EP1240145A2 - Substituierte 2-thio-3,5-dicyyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre verwendung als adenosin-rezeptorliganden - Google Patents

Substituierte 2-thio-3,5-dicyyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre verwendung als adenosin-rezeptorliganden

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Publication number
EP1240145A2
EP1240145A2 EP00967705A EP00967705A EP1240145A2 EP 1240145 A2 EP1240145 A2 EP 1240145A2 EP 00967705 A EP00967705 A EP 00967705A EP 00967705 A EP00967705 A EP 00967705A EP 1240145 A2 EP1240145 A2 EP 1240145A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
phenyl
hydroxy
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00967705A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Rosentreter
Rolf Henning
Marcus Bauser
Thomas Krämer
Andrea Vaupel
Walter Hübsch
Klaus Dembowsky
Olga Salcher-Schraufstätter
Johannes-Peter Stasch
Thomas Krahn
Elisabeth Perzborn
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines, a process for their preparation and their use as active ingredients for
  • the present invention furthermore relates to the use of adenosine receptor-selective ligands for the prophylaxis and / or treatment of various diseases.
  • Adenosine a nucleoside of adenine and D-ribose, is an endogenous factor with cell-protective activity, especially under cell-damaging conditions with limited oxygen and substrate supply, e.g. with ischemia in various organs (e.g. heart and brain).
  • Adenosine arises intracellularly during the breakdown of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosylhomocyte as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosylhomocyte as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • adenosine Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. The extracellular concentration of adenosine increases dramatically in the affected organs under ischemic or hypoxic conditions. For example, it is known that adenosine inhibits platelet aggregation and increases blood flow to the coronary arteries. It also affects the heart rate, the release of neurotransmitters and lymphocyte differentiation.
  • adenosine aim to increase the oxygen supply of the affected organs or to reduce the metabolism of these organs in order to do so to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ blood flow under ischemic or hypoxic conditions.
  • adenosine The action of adenosine is mediated via specific receptors. So far, the subtypes AI, A2a, A2b and A3 are known. The effects of these adenosine
  • Receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP.
  • the messenger cAMP In the case of the binding of adenosine to the A2a or A2b receptors, activation of the membrane-bound adenylate cyclase leads to an increase in the intracellular cAMP, while the binding of the adenosine to the AI or A3 receptors results in a decrease in the adenylate cyclase intracellular cAMP content caused.
  • adenosine receptor-selective ligands refer to substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and which either mimic the action of the adenosine (adenosine
  • Agonists or block its effects (adenosine antagonists).
  • Adenosine receptor-selective ligands can be divided into different classes according to their receptor selectivity, e.g. in ligands that bind selectively to the AI or A2 receptors of adenosine, in the latter also, for example, those that bind selectively to the A2a or A2b receptors of adenosine.
  • Adenosine receptor ligands are also possible, which bind selectively to several subtypes of the adenosine receptors, e.g. Ligands that bind selectively to the AI and A2, but not the A3 receptors of adenosine.
  • the previously mentioned receptor selectivity can be determined by the action of the substances on cell lines which, after stable transfection with the corresponding cDNA, express the respective receptor subtypes (see in this regard the publication ME Olah, H. Ren, J. Ostrowski ⁇ KA Jacobson, GL Stiles , "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine AI adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis.” In J Biol. Chem. 267 (1992) Pages 10764-10770, the disclosure of which is hereby fully incorporated by reference).
  • ligands known from the prior art which are considered to be “adenosine receptor-specific", are predominantly derivatives based on natural adenosine (S.-A. Poulsen and RJ Quinn, "Adenosine receptors: new oppor- tunities for future drugs "in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)
  • the object of the following invention is now to find or provide compounds which have a wide therapeutic range and can serve as active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of various diseases.
  • diseases of the cardiovascular system cardiovascular diseases
  • inflammatory diseases besides also Disorders of the genitourinary system, the respiratory tract, the central nervous system, diabetes (especially diabetes mellitus) and cancer.
  • Another object of the present invention is to find or provide adenosine receptor-selective ligands of high activity specificity for the aforementioned purposes.
  • the present invention thus relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: hydrogen;
  • R 5 denotes:
  • R 5 represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
  • heterocycle and the heteroaryl ring each have two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -C ⁇ o) aryl or optionally substituted (C 4 -C) -
  • Cycloalkyl can be fused
  • R 6 and R 7 are the same or different and are for
  • Hydrogen optionally substituted (-CC 8 ) alkyl; optionally substituted (C 6 -C ⁇ o) aryl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
  • R 4 represents straight-chain or branched (dC 8 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) alkenyl, which are optionally substituted one or more times with
  • heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl,
  • the present invention therefore also relates to the use of the abovementioned compounds of the general formula (I), including the compounds excepted above, for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • the compounds of the formula (I) can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the present invention also relates to the other tautomers of the compounds of the
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of formula (I) can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • mineral acids for example, particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • Sulfuric acid phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or
  • Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine or iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred. Fluorine or are very particularly preferred
  • (-C 8 ) alkyl, (C] -C 6 ) alkyl or (C r C 4 ) alkyl in the context of the present invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8; 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples include:
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred.
  • Optionally substituted (dC 8 ) -alkyl, (-CC 6 ) -alkyl or (-C-C 4 ) -Akkyl stands for a straight-chain or branched alkyl radical as defined above with 1 to 8; 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which in turn can be substituted one or more times, identically or differently.
  • substituents can be mentioned in particular as substituents: halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); cyano; nitro; carboxyl; hydroxy; straight-chain or branched (dC 8 ) alkoxy, preferably (dC 6 ) alkoxy, in particular (C] -C 4 ) alkoxy, the alkoxy radical in turn being optionally substituted; straight-chain or branched (C -C 8 ) alkenyl, preferably (C 2 -C 6 ) alkenyl, in particular (C 2 -C) alkenyl, it being possible for the alkenyl radical in turn to be optionally substituted; (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, in particular phenyl or naphthyl, where the (C 6 -C 10 ) aryl radical may in turn be optionally substituted; (C] -C 4 ) -alkylsulfonyloxy, where the (dC) )
  • aryl in the context of the present invention is an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • optionally substituted (C 6 -C] p) aryl in the context of the present invention stands for an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms as defined above, which in turn can be substituted one or more times, identically or differently, in particular with: halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); cyano; nitro; carboxyl; hydroxy; straight-chain or branched (dC 8 ) -alkyl, preferably (-C-C 6 ) -alkyl, in particular (dC) -
  • Alkyl where the alkyl radical may in turn be optionally substituted; straight-chain or branched (-C-C 8 ) alkoxy, preferably (dC 6 ) alkoxy, in particular (dC 4 ) alkoxy, where the alkoxy radical in turn can be optionally substituted; straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) alkenyl, preferably (C 2 -C 6 ) alkenyl, in particular (C 2 -C 4 ) alkenyl, it being possible for the alkenyl radical in turn to be optionally substituted; straight-chain or branched (dC 8 ) thioalkyl, where the thioalkyl radical in turn can be optionally substituted; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (C 1 -C 8 ) alkyl, in particular trifluoromethyl; straight-chain or branched mono-, di- and / or trihalo (-C-C 8 ) al
  • (C 6 -C ⁇ 0 ) aryloxy stands for a group -O- (C 6 -C ⁇ o) aryl, in particular a group -O-phenyl or -O-naphthyl, where otherwise the previous definition of (C 6 - C ⁇ o) aryl can be referenced.
  • Optionally substituted (C 6 -C ⁇ 0 ) aryloxy denotes a group as defined above -O- (C 6 -C 10 ) aryl, with regard to the substituents of the (C 6 -C 10 ) aryl group on the above definition under optionally substituted (C 6 -C 10 ) aryl can be referenced.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred.
  • Optionally substituted (-C 8 -C) alkoxy, (-C 6 -C) alkoxy or (-C -C 4 ) alkoxy in the context of the present invention denotes a straight-chain or branched alkoxy radical as defined above with 1 to 8, 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, in particular with the following substituents tuenten: halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine); cyano; nitro; carboxyl; hydroxy; straight-chain or branched (C -C 8 ) alkenyl, preferably (C 2 -C 6 ) alkenyl, in particular (C 2 -C 4 ) alkenyl, it being possible for the alkenyl radical in turn to be optionally substituted; straight-chain or branched (-C-C 8 ) thioalkyl, where the thioalkyl radical may in turn be optionally
  • (C 3 -C 7 ) cycloalkyl generally represents a carbon ring having 3 to 7 carbon atoms, such as, for example, cyclopropyl,
  • Optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl in the context of the invention generally represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl radical as defined above, which can optionally be substituted one or more times, identically or differently, in particular with a (-C 8 ) alkyl group, preferably a (C 6 -C 6 ) alkyl group, very particularly preferably a (C 1 -C 8) alkyl group, which in turn can be substituted one or more times as previously defined.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O generally stands for a monocyclic heteroaromatic in the context of the invention, which has a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also a ring nitrogen atom of Heteroaromatics, is linked.
  • Examples include: furanyl (e.g. furan-2-yl, furan-3-yl), pyrrolyl (e.g. pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl),
  • heterocycle as defined above which can be substituted one or more times, identically or differently, with nitro; amino; guanidino; aminocarbonyl; Halogen, preferably chlorine or fluorine; in turn optionally substituted (dC 6 ) alkyl, preferably (C 1 -C 4 ) alkyl, as previously defined; or with in turn optionally substituted (C 6 -C ⁇ o) aryl as previously defined.
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: hydrogen;
  • R> 5 denotes:
  • Hydrogen hydroxy; optionally substituted (-C-C ⁇ ) alkyl; optionally substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; optionally substituted (dd) alkoxy; optionally substituted phenyl or naphthyl; optionally substituted phenyloxy or naphthyloxy; or
  • phenyl or naphthyl gum can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 4 -C 7 ) cycloalkyl,
  • R 5 represents optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S,
  • heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or naphthyl or optionally substituted (C -C) cycloalkyl,
  • R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen; optionally substituted (-CC 6 ) alkyl; optionally substituted phenyl or naphthyl; or represent optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
  • R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; optionally substituted (-C-C ö ) alkyl; (C, -C 6 ) alkoxy; optionally substituted phenyl or naphthyl;
  • Phenyloxy or naphthyloxy; or -O- (CH 2 ) n -phenyl with n 1, 2 or 3,
  • R 4 stands for straight-chain or branched (-CC 6 ) -alkyl or (C 2 -C 6 ) -alkenyl, which are optionally substituted one or more times with
  • heteroatoms from the series N, O and / or S optionally substituted phenyl or naphthyl; or with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn may be one or more, identical or different, with an oxo group
  • heterocycle and the heteroaryl ring each have two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or
  • Particularly preferred compounds are the compounds of the general formula
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents: Hydrogen;
  • R 5 denotes:
  • phenyl group can be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted (C 5 -d) cycloalkyl, or
  • R 5 for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl having up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group consisting of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl,
  • heterocycle and the heteroaryl ring can in each case be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
  • R 6 and R 7 are the same or different and are for Hydrogen; optionally substituted (-CC 4 ) alkyl; optionally substituted phenyl; or for optionally substituted 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is selected from the group of furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, Pyrimidyl and pyridazinyl
  • R 8 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 as previously defined; optionally substituted (-CC) alkyl; (dC 4 ) alkoxy; optionally substituted phenyl; phenyloxy; or denotes -O- (CH 2 ) n -phenyl with n - 1,
  • R 4 represents straight-chain or branched (-CC 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, which are optionally substituted one or more times with hydroxy; Fluorine, chlorine;
  • phenyl or can be substituted with (CC 4 ) - alkoxy and which can optionally be fused via two adjacent ring atoms with optionally substituted phenyl or optionally substituted (C 5 -C 6 ) cycloalkyl,
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
  • R 4 represents straight-chain or branched (-CC 4 ) alkyl, which is optionally substituted one or more times with hydroxy;
  • Phenyl which can be substituted by nitro, cyano, fluorine, methoxy, difluoromethoxy, methoxycarbonyl or p-tolylsulfonylmethyl;
  • Oxadiazolyl which may be substituted by phenyl or methoxyphenyl; or a residue of the formula
  • R 4 represents allyl or 3, 3-dimethylallyl
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different and are independently selected from the group of the following substituents:
  • Radicals of the formulas -O-CH 2 -CH 2 -OH, -O-CH 2 -COOH or -O-CH 2 -CH CH 2 ; Fluorine or chlorine; nitro;
  • R 4 stands for straight-chain or branched (CC 4 ) alkyl, which is optionally substituted one or more times with
  • R 4 represents allyl
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I).
  • the compounds of the general formula (I) are prepared by:
  • X represents a nucleofugic group (preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate, triflate or 1-imidazolyl),
  • R 6 where R and R are as previously defined,
  • the compounds of the general formula (I) can also alternatively be prepared by first reacting the compounds of the general formula (II) with 2-bromoethylamine to give the compounds of the general formula (IV)
  • R y has the meaning -C (O) -R 8 , -C (O) -OR 8 , -C (O) -NR .6 ° rR> 7 ', -SO 2 -R 8 with R ⁇ as previously defined
  • Y represents a nucleofugic group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate, triflate or 1-imidazolyl,
  • R, 9 y has the meaning R b
  • the nucleofugic group X sometimes also referred to as a leaving or leaving group, can be added to the reaction separately or else according to the usual methods
  • Methods are generated in situ, e.g. about the so-called Mitsunobu reaction.
  • Suitable solvents for the process according to the invention are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, dimethylsulfoxide (DMSO), chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane or dichloromethane, chlorobenzene dichloromethane, chlorobenzene dichloromethane, chlorobenzene dichloromethane, chlorobenzenemethane, chlorobenzene. Water is also suitable as a solvent. Dimethyl
  • bases are suitable as bases.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium hydrogen carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or Lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium or amines such as
  • Triethylamine and pyridine Triethylamine and pyridine.
  • the alkali carbonates and bicarbonates are preferred.
  • the base can be present in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, in particular 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compounds of the general
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably in the range from -78 ° C. to + 40 ° C., in particular at room temperature.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure. Numerous modifications to the aforementioned conditions are known to the person skilled in the art, which lie within the average technical skill and do not depart from the scope of the present invention.
  • the compounds of the general formula (II) can also be prepared from compounds of the general formula (VI) by reaction with an alkali metal sulfide. This production method can be explained using the following formula scheme:
  • the alkali sulfide used is preferably sodium sulfide in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, in particular 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (VI).
  • All organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide, pyridine and acetonitrile. N, N-Dimethylformamide is particularly preferred. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned above.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from + 20 ° C. to the reflux temperature, preferably in the range from + 20 ° C. to + 120 ° C., in particular at + 60 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of the general formula (I) have an unforeseeable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases. It has now been found, unexpectedly, that the substances of the formula (I) above are suitable for the prophylaxis and / or treatment of a whole series of diseases, for example in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases); Diseases of the genitourinary system; Respiratory diseases; inflammatory and neuroinflammatory diseases; Diabetes, especially diabetes mellitus; Cancer; and finally also neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease, as well as painful conditions.
  • cardiovascular diseases for example, to understand in particular the following diseases: coronary heart disease; Hypertension (high blood pressure); Restenosis such as Restenosis after balloon dilation of peripheral blood vessels; Arteriosclerosis; tachycardia; arrhythmias; peripheral and cardiac vascular diseases; stable and unstable angina pectoris; and atrial fibrillation.
  • the compounds of the general formula (I) are also suitable for reducing the myocardial area affected by an infarction.
  • the compounds of the general formula (I) are also suitable for the treatment and prophylaxis of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transient ischemic attacks.
  • Another area of indication for which the compounds of the general formula (I) are suitable are the prophylaxis and / or therapy of diseases of the
  • Urogenital area such as irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, such as asthma and inflammatory dermatoses, of neuroinflammatory diseases of the central nervous system, such as conditions after a cerebral infarction, Alzheimer's disease, also neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and pain.
  • inflammatory diseases such as asthma and inflammatory dermatoses
  • neuroinflammatory diseases of the central nervous system such as conditions after a cerebral infarction, Alzheimer's disease, also neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and pain.
  • Another area of indication is diseases of the respiratory tract such as asthma, chronic bronchitis, pulmonary emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
  • the compounds of the general formula (I) can also be used for the prophylaxis and / or therapy of liver fibrosis and cirrhosis.
  • the compounds of the general formula (I) can also be used for the prophylaxis and / or therapy of diabetes, in particular diabetes mellitus.
  • the present invention thus also relates to the use of the substances of the general formula (I) for the production of medicaments and pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned
  • the present invention further relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned clinical pictures with the substances of the general formula (I).
  • the pharmaceutical activity of the aforementioned compounds of the general formula (I) can be determined by their action as selective ligands on one or more subtypes of the adenosine receptors, in particular as selective ligands on adenosine Al, adenosine A2a and / or adenosine Explain A2b receptors, preferably as selective ligands on adenosine Al and / or adenosine A2b receptors.
  • selective means those adenosine receptor ligands in which, on the one hand, a clear effect on one or more adenosine receptor subtypes and, on the other hand, none or one significantly weaker activity can be observed on one or more other adenosine receptor subtypes, reference being made to the test methods described in section A. II.
  • compounds of the general formula (I) in which R 4 is (-C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by a group of the formula -C (O) NR 6 R 7 , where R 6 and R 7 are identical or are different and are hydrogen or optionally substituted (-C 3 ) alkyl, generally selectively on adenosine A2b receptors.
  • compounds of the general formula (I) in which R represents (C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by one or more hydroxyl groups generally act selectively on adenosine-Al receptors.
  • This receptor selectivity can be determined by the biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP in cells which specifically express only a subtype of the adenosine receptors.
  • agonists an increase in the intracellular cAMP content is observed, in the case of antagonists a decrease in the intracellular cAMP content after pre-stimulation with adenosine or adenosine-like substances (see B. Kuli, G. Arslan, C. Nilsson, C Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, BB Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem.
  • the present invention therefore also relates to the use of selective adenosine receptor ligands, in particular of selective adenosine Al,
  • Adenosine A2a and / or adenosine A2b receptor ligands for the manufacture of medicaments and pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of diseases, e.g. in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases); Diseases of the genitourinary system; inflammatory and neuroinflammatory diseases; neurodegenerative diseases; Respiratory diseases; Liver fibrosis, cirrhosis; Cancer; and finally diabetes, in particular diabetes mellitus, reference being made to the above explanations regarding the individual indication areas.
  • compounds of the general formula (I) which bind selectively to adenosine-A1 receptors are preferred, preferably for myocardial protection and for the prophylaxis and / or treatment of tachycardias, atrial arrhythmias, heart failure, acute kidney failure, diabetes and pain.
  • Compounds of the general formula (I) which bind selectively to adenosine A2a receptors are, on the other hand, preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of thrombo-embolic diseases, of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and for wound healing.
  • Compounds of the general formula (I) which bind selectively to adenosine A2b receptors are in turn preferably suitable for the prophylaxis and / or therapy of liver fibrosis, heart attack, neuroinflammatory diseases, Alzheimer's disease, urogenital incontinence and respiratory diseases such as for example asthma and chronic bronchitis.
  • the present invention therefore furthermore relates to pharmaceuticals and pharmaceutical compositions which comprise at least one selective adenosine and / or adenosine A2b receptor ligands, preferably at least one compound of the general formula (I), together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use for the aforementioned purposes.
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, rectal or external, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • compositions can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups,
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, i.e. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g.
  • Ethanol, glycerin Ethanol, glycerin
  • glycols e.g. polyethylene glycol
  • solid carriers such as natural Liche or synthetic rock powder (e.g. talc or silicates)
  • sugar e.g. milk sugar
  • emulsifiers e.g. polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium sulfate
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • the amount is approximately 0.1 to approximately 10 mg / kg, preferably approximately 0.5 to approximately 5 mg / kg, in particular approximately 1 to approximately 4 mg / kg of body weight.
  • anesthetized rats have their hearts quickly removed and inserted into a conventional Langendorff apparatus.
  • the coronary arteries are perfused at a constant volume (10 ml / min) and the resulting perfusion pressure is registered via a corresponding pressure transducer.
  • a decrease in the perfusion pressure in this arrangement corresponds to a relaxation of the coronary arteries.
  • the pressure that is developed by the heart during each contraction is measured via a balloon inserted into the left ventricle and another pressure transducer.
  • the frequency of the isolated beating heart is calculated from the number of contractions per unit of time.
  • Cells of the CHO (Chinese Hamster Ovary) permanent line were stably transfected with the cDNA for the adenosine receptor subtypes AI, A2a, A2b and A3.
  • Binding of the substances to the A2a or A2b receptor subtypes was determined by measuring the intracellular cAMP content in these cells using a conventional radioimmunological assay (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Germany).
  • the reference compound used in these experiments was the adenosine-analogue compound NECA (5-N-ethylcarboxamido-adenosine), which does not bind selectively but with high affinity to all adenosine receptor subtypes and has an agonistic effect
  • the adenosine receptors AI and A3 are coupled to a Gi protein, i.e. stimulation of these receptors leads to an inhibition of adenylate cyclase and thus to a lowering of the intracellular cAMP level.
  • the adenylate cyclase is stimulated with forskolin.
  • additional stimulation of the A1 / A3 receptors inhibits adenylate cyclase, so that Al / A3 receptor agonists can be detected via a comparatively low level of cAMP in the cell.
  • the recombinant cells transfected with the corresponding receptor were used
  • NECA pre-stimulated and the effect of the substances on a reduction of the intra- cellular cAMP content was investigated by this pre-stimulation.
  • XAC xanthine amine congener
  • the intracellular cAMP content in CHO cells that were transfected with the cDNA for the AI receptor was determined.
  • the percentage cAMP concentration in all cells of a well of a microtiter plate is given based on the control value without exposure to the substance, but after pre-stimulation with 1 ⁇ M forskolin for 15 min (the cAMP content without forskolin pre-stimulation is 18% in these measurements):
  • the compound from Example A 1 thus has a clear agonistic effect on cells which express the adenosine receptor A2b and has almost no effect
  • the compounds from Examples A 43 and A 104 have a pronounced agonistic effect on cells with the AI receptor, almost no effect on cells with A2a receptors and a significantly weaker effect on cells with the A2b receptor and thus provide selective adenosine Al receptor agonists.
  • the compound from Example A 379 on the other hand shows one significant agonistic effect on cells with the A2b receptor, almost no effect on cells with A2a receptors and a comparatively weaker effect on cells with the AI receptor and is therefore a selective adenosine A2b receptor agonist.
  • the crystals are dissolved in 1 ml of CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 1: 1 mixture and a few drops of concentrated ammonia are added (removal of diacylated by-product). The mixture is stirred at RT for 5 hours. When the reaction solution is concentrated, the product crystallizes out. It is suctioned off and washed with methanol.
  • the mixture is stirred at -20 ° C for 30 minutes, then the mixture is allowed to come to 0 ° C within 1 hour.
  • the mixture is concentrated in vacuo, mixed with 4 ml of a 2 molar NH 3 solution in methanol and stirred at RT for 1 hour.
  • the mixture is then concentrated, dissolved in 600 ⁇ l DMSO and purified by preparative HPLC.
  • reaction solution is purified by preparative HPLC.
  • reaction solution was purified by preparative HPLC.
  • Examples A 1 to A 413 were either isolated as crystals or, if they did not crystallize directly from the reaction solution, purified by preparative HPLC.
  • a group -NH- is always meant for structures which contain a group -N- and a group -NH 2 is always meant for structures which contain a group -N.

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Abstract

Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als pharmakologisch wirksame Substanzen für ein breites medizinisches Indikationsspektrum. Des weiteren werden selektive Adenosin-Rezeptorliganden, vorzugsweise selektive Adenosin-A1-, Adenosin-A2a- und/oder Adenosin-A2b-Rezeptorliganden, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen bereitgestellt, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen; Erkrankungen des Urogenitalbereichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; neurodegenerativen Erkrankungen; Schmerzzuständen; Krebs; sowie Leberfibrose und Leberzirrhose.

Description

Substituierte 2-Thio-3,5-dicvano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-amino- pyridine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe für
Arzneimittel.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Adenosin- rezeptor-selektiven Liganden zur Prophylaxe und/oder Behandlung von verschie- denen Erkrankungen.
Adenosin, ein Nucleosid aus Adenin und D-Ribose, ist ein endogener Faktor mit zellprotektiver Wirksamkeit, insbesondere unter zellschädigenden Bedingungen mit begrenzter Sauerstoff- und Substratversorgung, wie z.B. bei Ischämie in verschieden- sten Organen (z.B. Herz und Gehirn).
Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocy stein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.
Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosin im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispielsweise bekannt, dass Adenosin die Throm- bozyten-Aggregation hemmt und die Durchblutung der Herzkranzgefaße steigert. Weiterhin wirkt es auf die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotrans- mittem und auf die Lymphozyten-Differenzierung.
Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen.
Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen AI, A2a, A2b und A3. Die Wirkungen dieser Adenosin-
Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der Bindung von Adenosin an die A2a- oder A2b-Rezeptoren kommt es über eine Aktivierung der membranständigen Adenylatzyklase zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP, während die Bindung des Adenosin an die AI- oder A3-Rezeptoren über eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehalts bewirkt.
Als "Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungsgemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosinrezep- toren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin-
Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin- Antagonisten) können.
Adenosinrezeptor-selektive Liganden lassen sich nach ihrer Rezeptorselektivität in verschiedene Klassen einteilen, so z.B. in Liganden, die selektiv an die AI- oder die A2-Rezeptoren des Adenosin binden, bei letzteren auch beispielsweise solche, die selektiv an die A2a- oder die A2b-Rezeptoren des Adenosin binden. Auch sind Adenosinrezeptor-Liganden möglich, die selektiv an mehrere Subtypen der Adenosinrezeptoren binden, so z.B. Liganden, die selektiv an die AI- und an die A2-, jedoch nicht an die A3 -Rezeptoren des Adenosin binden.
Die zuvor genannte Rezeptor- Selektivität lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren (siehe hierzu die Druckschrift M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski^ K.A. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine AI adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis." in J Biol. Chem. 267 (1992) Seiten 10764-10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch bio- chemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe hierzu die Druckschrift K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kuli, B.B. Fredholm, M . Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Ar eh. Pharmacol. 357 (1998) Seiten 1-9, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als "adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins (S.-A. Poulsen und R.J. Quinn, "Adenosine receptors: new oppor- tunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)
Seiten 619-641). Die aus dem Stand der Technik bekannten Adenosin-Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, dass sie nicht wirklich rezeptorspezifisch wirken, schwächer wirksam sind als das natürliche Adenosin oder nach oraler Applikation nur sehr schwach wirksam sind. Daher werden sie aufgrund der zuvor genannten Nachteile überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet.
Aufgabe der folgenden Erfindung ist nunmehr die Auffindung bzw. Bereitstellung von Verbindungen, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen und als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Krankheiten dienen können.
Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Substanzen aufzufinden oder bereitzustellen, die vorzugsweise als Adenosinrezeptor-selektive Liganden wirken und für die Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedenster Erkrankungen geeignet sind, insbesondere Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (kardiovaskuläre Erkrankungen) oder inflammatorischer Erkrankungen, daneben aber auch Erkrankungen des Urogenitalsystems, der Atemwege, des Zentralnervensystems, des Diabetes (insbesondere Diabetes mellitus) und Krebserkrankungen.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist das Auffinden oder Bereitstellen von Adenosinrezeptor-selektiven Liganden hoher Wirkspezifität für die zuvor genannten Zwecke.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (C]-C8)-Alkoxy; -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 0, 1 oder 2;
Halogen;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5; -C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8;
- -SSOO22--NNRR66RR77;; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy; oder -O-(CH2)n-[(C6-C10)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3,
wobei die (C6-C]0)-Arylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C -C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C8)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cι0)-Aryl; oder mit (C1-C8)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substi- tuiertem (C6-Cιo)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-
Cycloalkyl anelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cιo)-Aryl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);
Halogen; (C.-C8)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
(C6-Cιo)-Aryl; oder
(C1-C8)-Alkoxy,
und
R8 Hydroxy;
NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (CrC8)-Alkyl;
(C]-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (Cό-C1o)-Aryl; (C6-C \ o)- Aryloxy ; oder
-O-(CH2)n-[(C6-Cιo)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3 bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Halogen; Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (C C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (C]-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cι0)-Aryl; oder mit (C]-C8)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl anelliert sein können,
oder
R für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (Cι-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-C10)-Aryl; oder mit (d-C8)-Alkoxy substituiert sein kann, und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-Cι0)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-
Cycloalkyl anelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben: R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br- C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-CeI rNH-CO, 2-oxo- benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;
• R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4; • R1 - R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN , 2-Naphthyl;
• Rl = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3- carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN; • R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO,
4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;
• R! = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 - -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3; • R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z - 2-Naphthyl, CH3 ;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
Die zuvor genannten Substanzen, die gemäß der vorliegenden Erfindung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, sind teils neu, teils aber auch literaturbekannt (siehe Dyachenko et al, Russian Journal of
Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, No. 4, 1998, Seiten 557-563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, Seiten 188-194; Elnagdi et al, Zeitschrift für Naturforschung, Vol. 47b, 1992, Seiten 572-578; Riguera et al, Eur. J. Med. Chem. 33, 1998, Seiten 887-897; J. Vaquero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). Jedoch ist in der Literatur für die bekannten Verbindungen eine therapeutische Anwendung bisher nicht beschrieben worden. Dies geschieht erstmals im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung der zuvor genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), und zwar einschließlich der oben ausgenommenen Verbindungen, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung auch die übrigen Tautomeren der Verbindungen der
Formel (I) und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel (I) können Salze der erfmdungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfon- säure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin. Definitionen im Rahmen der vorliegenden Erfindung:
• Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom. Ganz besonders bevorzugt sind Fluor oder
Chlor.
• (Cι-C8)-Alkyl, (C]-C6)-Alkyl bzw. (CrC4)-Alkyl steht im Rahmen der vorüegenden Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8; 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
• Gegebenenfalls substituiertes (d-C8)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl bzw. (Cι-C4)-AJkyl, wie der Begriff bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, steht für einen wie zuvor definierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8; 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der seinerseits ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann. Hierbei können als Substituenten insbesondere die folgenden Substituenten genannt werden: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod); Cyano; Nitro; Carboxyl; Hydroxy; geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Alkoxy, vorzugsweise (d-C6)-Alkoxy, insbesondere (C]-C4)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettiges oder verzweigtes (C -C8)-Alkenyl, vorzugsweise (C2-C6)-Alkenyl, insbesondere (C2-C )-Alkenyl, wobei der Alkenylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; (C6-Cι0)-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, wobei der (C6-C10)-Arylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; (C]-C4)-Alkylsulfonyloxy, wobei der (d-C )-Alkyl- sulfonyloxyrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; Phenyl- sulfonyl oder p-Tolylsulfonyl; geradkettiges oder verzweigtes (d-C8)-Thio- alkyl, wobei, der Thioalkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Mono-, Di- und/oder Trihalogen- (Cι-C8)-alkyl, insbesondere Trifluoraiethyl; geradkettiges oder verzweigtes Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(Cι-C8)-alkoxy, insbesondere Trifluor- methoxy; Acyl; Amino, N-[(Cι-C8)-Alkyl]-amino und/oder N-Di-[(Cι-C8)- alkyl]-amino, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; und (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxycarbonylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann.
• (C6-Ciö)-Aryl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
• Der Begriff gegebenenfalls substituiertes (C6-C]p)-Aryl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen wie zuvor definierten aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann, insbesondere mit: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod); Cyano; Nitro; Carboxyl; Hydroxy; geradkettigem oder ver- zweigtem (d-C8)-Alkyl, vorzugsweise (Cι-C6)-Alkyl, insbesondere (d-C )-
Alkyl, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (Cι-C8)-Alkoxy, vorzugsweise (d-C6)- Alkoxy, insbesondere (d-C4)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (C2- C8)-Alkenyl, vorzugsweise (C2-C6)-Alkenyl, insbesondere (C2-C4)-Alkenyl, wobei der Alkenylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (d-C8)-Thioalkyl, wobei der Thioalkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(C1-C8)-alkyl, insbesondere Tri- fluormethyl; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalo- gen-(Cι-C8)-alkoxy, insbesondere Trifluormethoxy; Acyl; Amino, N-[(d- C8)-Alkyl] -amino und/oder N-Di-[(C]-C8)-alkyl]-amino, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; N-[(Cι-C6)-Alkoxy]- aldimino; (Cι-C8)-Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxycarbonylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; und (C6-Cιo)-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, wobei der (C6-Cιo)-Arylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann.
• (C6-Cι0)-Aryloxy steht für eine Gruppe -O-(C6-Cιo)-Aryl, insbesondere eine Gruppe -O-Phenyl oder -O-Naphthyl, wobei ansonsten auf die vorangehende Definition von (C6-Cιo)-Aryl verwiesen werden kann.
• Gegebenenfalls substituiertes (C6-Cι0)-Aryloxy bezeichnet eine wie zuvor definierte Gruppe -O-(C6-C10)-Aryl, wobei hinsichtlich der Substituenten der (C6-C10)-Arylgruppe auf obige Definition unter gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl verwiesen werden kann.
• (Cι-C8)- Alkoxy, (C]-C6)-Alkoxy bzw. (Cι-C4)- Alkoxy, wie es in der vorliegenden Erfindung und auch in den Definitionen von (d-C8)-Alkoxycarbonyl verwendet wird, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8; 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, n-Hexoxy, Isohexoxy, n-Heptoxy und n-Octoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
• Gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)- Alkoxy, (Cι-C6)- Alkoxy bzw. (Cι-C4)- Alkoxy bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erfindung einen wie zuvor definierten, geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann, insbesondere mit den folgenden Substi- tuenten: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod); Cyano; Nitro; Carboxyl; Hydroxy; geradkettigem oder verzweigtem (C -C8)-Alkenyl, vorzugsweise (C2-C6)-Alkenyl, insbesondere (C2-C4)-Alkenyl, wobei der Alkenylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder ver- zweigtem (Cι-C8)-Thioalkyl, wobei der Thioalkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(Cι-C8)-alkyl, insbesondere Trifluormethyl; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(C1-C8)-alkoxy, insbesondere Trifluormethoxy; Acyl; Amino, N-[(d-C8)-Alkyl]-amino und/oder N-Di-[(d-C8)-alkyl]-amino, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; oder (d-C8)-Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxycarbonylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann.
• (C3-C7)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Kohlenstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
• Gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen f r einen wie zuvor definierten (C3-C7)-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann, insbesondere mit einem (Cι-C8)- Alkylrest, vorzugsweise einem (Cι-C6)- Alkylrest, ganz besonders bevorzugt einem (Cι-C )- Alkylrest, der seinerseits wiederum ein- oder mehrfach wie zuvor definiert substituiert sein kann.
• Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen monocyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Furanyl (z.B. Furan-2-yl, Furan-3-yl), Pyrrolyl (z.B. Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl),
Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furanyl, Imidazolyl und Thiazolyl.
• Ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 6-gliedriger aromatischer Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O steht im
Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen wie zuvor definierten Heterocyclus, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Nitro; Amino; Guanidino; Aminocarbonyl; Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor; seinerseits gegebenenfalls substituiertem (d-C6)-Alkyl, vor- zugsweise (Cι-C4)-Alkyl, wie zuvor definiert; oder mit seinerseits gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl wie zuvor definiert.
Im Rahmen der Erfindung bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in der:
R1 , R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-A_kyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)- Alkoxy; -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1 oder 2;
Fluor, Chlor, Brom;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5; -C(O)-NR6R7;
-NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und -NR6-SO2R8,
wobei:
R >5 bezeichnet:
Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-Cό)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (d-d)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3,
wobei die Phenyl- oder Naphthylgnippe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor, Brom; gegebenenfalls substituiertem (Cι-d)-Alkyl;
Nitro; Cyano;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit (C C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C -C )-Cycloalkyl anelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor, Brom;
(d-C6)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl oder Naphthyl; oder
(Cι-C6)- Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (Cι-Cö)-Alkyl; (C,-C6)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder -O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3 bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy; Fluor, Chlor, Brom;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6-S02-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (d-C6)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy oder Naphthyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebe- nenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe
(=O); Fluor, Chlor, Brom; (Cι-d)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder
Naphthyl anelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (C C6)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C - C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate, aus genommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
• R' = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5,
C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo- benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-dELrCO; • R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(Ö)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO,
H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2) -CH3, 4-C6H5-C6H ; R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN , 2-Naphthyl;
• R' = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-dHs, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6EU- CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-
NH-C6H5, CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, 4-C1- C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3) 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)- NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3; R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in der:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes (d-C4)- Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1;
Fluor, Chlor;
Nitro;
Cyano; -C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C -C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1,
wobei die Phenylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C5-d)-Cycloalkyl anelliert sein kann, oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C )-Alkyl; Nitro; Cyano;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring je- weils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cyclo- alkyl anelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (d-C4)-Alkyl; Nitro;
Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder (Cj-C )-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C )-Alkyl; (d-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; Phenyloxy; oder -O-(CH2)n-Phenyl mit n - 1 bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit Hydroxy; Fluor, Chlor;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert; -C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (Cι-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C.-C )-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (Cι-C )-Alkoxy substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl anelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (Cι-C )-Alkyl; Nitro; Cyano;
Hydroxy; Phenyl; oder mit (C C4)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br- C5H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-dHrCO, 3-Br-dÄ-CO, 4-C6H5-C6B -CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO; • R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo- benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H -CO; • R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-Q5H4-CO,
H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-C6H5-C6H4; R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN; • R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-
OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH- C6H5, CN;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)- NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN; • R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
• R! = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
• R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in der:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
Methyl;
Trifluormethyl; Methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder
-O-CH2-CH=CH2;
Fluor, Chlor oder Brom;
Nitro; Cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3;
-C(O)NH2;
-NH2;
-NH-C(O)-CH3; -O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;
Resten der Formeln — N und
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit Hydroxy;
Amino;
-C(O)-OCH3;
-C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5;
-OCH3;
Phenyl, das durch Nitro, Cyano, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Methoxycarbonyl oder p-Tolylsulfonylmethyl substituiert sein kann;
Pyridyl, Furyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl oder Thiazolyl, die jeweils ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Nitro oder Chlor substituiert sein können;
Oxadiazolyl, das durch Phenyl oder Methoxyphenyl substituiert sein kann; oder einem Rest der Formel
oder
R4 für Allyl oder 3 ,3 -Dimethylallyl steht,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
R1 = R2 = H; R3 - para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-OCH3;
R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H;
R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 - -CH2-Z mit Z = CH3.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in der:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff; Hydroxy; Methyl; Methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder -O-CH2-CH=CH2; Fluor oder Chlor; Nitro;
Cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3; -C(O)NH2; - NH2; -NH-C(O)CH3;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5; Resten der Formeln
und
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit
Hydroxy;
Amino;
-C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder
-NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 oder -NΗ-SO2-C2H5; -OCH3; Phenyl; ortho-Nitrophenyl; oder einem Rest der Formel
oder
R4 für Allyl steht,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-OCH3;
R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H;
R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Gemäß einer ersten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher die Reste R , R und R die zuvor angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-X (III),
in welcher R die zuvor angegebene Bedeutung hat
und
X für eine nucleofuge Gruppe (vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1-Imidazolyl) steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
(I)
(II) Für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (I) der Rest R4 die Bedeutung von
Alkyl, substituiert durch die Reste -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-SO2-R8
hat, wobei die Reste R > 6 , R und R wie zuvor definiert sind,
können gemäß einer zweiten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch alternativ dadurch hergestellt werden, dass zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit 2-Bromethylamin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt werden
und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R9-Y (V),
in welcher
Ry die Bedeutung -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR .6°rR> 7', -SO2-R8 mit Rδ wie zuvor definiert hat
und Y für eine nucleofuge Gruppe steht, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1 -Imidazolyl,
oder aber
R , 9y die Bedeutung Rb hat
und
Y für die Gruppe O=C=N- steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
Die zuvor beschriebene zweite Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Die nucleofuge Gruppe X, bisweilen auch als Abgangs- oder Austrittsgruppe be- zeichnet, kann der Reaktion separat zugeführt werden oder aber auch nach üblichen
Methoden in situ generiert werden, z.B. über die sogenannte Mitsunobu-Reaktion.
Als Lösemittel für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich alle organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chlorbenzol oder Dichlorethan oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Wasser ist als Lösemittel ebenso geeignet. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natriumoder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder aber Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorgani- sehe Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium oder aber auch Amine wie
Triethylamin und Pyridin. Bevorzugt sind die Alkalicarbonate und -hydrogen- carbonate.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol, insbesondere 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) bzw. (IV) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +40°C, insbesondere bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Dem Fachmann sind zahlreiche Abwandlungen von den zuvor genannten Bedingungen geläufig, die im durchschnittlichen fachmännischen Können liegen und den Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht verlassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) sind dem Fachmann ebenfalls an sich bekannt oder nach üblichen, literaturbekannten Methoden herstellbar. Insbesondere kann auf die folgenden Druckschriften verwiesen werden, deren jeweiliger Inhalt durch Bezugnahme eingeschlossen wird:
• Dyachenko et al, Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, No. 4, 1998, Seiten 557-563;
• Dyachenko et al, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, No. 2, 1998, Seiten 188-194;
• Ointela et al, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, Seiten 887-897; • Kandeel et al. , Zeitschrift für Naturforschung 42b, 107-111 (1987).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) durch Umsetzung mit einem Alkalisulfid hergestellt werden. Diese Herstellungsmethode kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
(VI) (II)
Als Alkalisulfid wird vorzugsweise Natriumsulfid in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt 1 bis 5 Mol, insbesondere 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt. Als Lösungsmittel geeignet sind alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören N,N-Dimethylformamid, N-Methyl- pyrrolidinon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Pyridin und Acetonitril. Besonders bevorzugt ist N,N-Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von +20°C bis +120°C, insbesondere bei +60°C bis +100°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Dem Fachmann sind zahlreiche Abwandlungen von den zuvor genannten Bedingungen geläufig, die im durchschnittlichen fachmännischen Können liegen und den Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht verlassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) sind dem Fachmann ebenfalls an sich bekannt oder nach üblichen, literaturbekannten Methoden herstellbar. Insbesondere kann auf die Druckschrift Kambe et al, Synthesis, 531 (1981) verwiesen werden, deren Inhalt durch Bezugnahme eingeschlossen wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (V) sind entweder käuflich oder dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbe- sondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet. Denn es wurde nun in unerwarteter Weise gefunden, dass die Substanzen der obenstehenden Formel (I) geeignet sind zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer ganzen Reihe von Erkrankungen, so z.B. insbesondere Erkrankungen des Herzkreislaufsystems (kardiovaskulären Erkrankungen); Erkrankungen des Urogenitalbe- reichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; Krebs; und schließlich auch von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z.B. Morbus Parkinson, sowie von Schmerzzuständen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herz-Kreislauf-
Systems bzw. kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise insbesondere die folgenden Erkrankungen zu verstehen: Koronare Herzkrankheit; Hypertonie (Bluthochdruck); Restenose wie z.B. Restenose nach Ballondilatation von peripheren Blutgefäßen; Arteriosklerose; Tachykardien; Arrhythmien; periphere und kardiale Gefäßerkrankungen; stabile und instabile Angina pectoris; und Vorhofflimmem.
Weiterhin eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs.
Des weiteren eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen ischämischen Attacken.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen, sind die Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des
Urogenitalbereiches, wie z.B. Reizblase, erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Asthma und entzündlichen Dermatosen, von neuroinflammatorischen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Zustände nach Hirninfarkt, die Alzheimer-Erkrankung, weiterhin auch neurodegene- rative Erkrankungen wie die Parkinson-Erkrankung, sowie von Schmerzzuständen. Ein weiteres Indikationsgebiet sind Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise Asthma, chronische Bronchitis, Lungenemphysem, Bronchiektasien, zystische Fibröse (Mukoviszidose) und pulmonale Hypertonie.
Des weiteren kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch für die Prophylaxe und/oder Therapie von Leberfibrose und Leberzirrhose in Betracht.
Schließlich kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch für die Pro- phylaxe und/oder Therapie von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Substanzen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten
Krankheitsbilder.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder mit den Substanzen der allgemei- nen Formel (I).
Die pharmazeutische Wirksamkeit der zuvor genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lässt sich durch ihre Wirkung als selektive Liganden an einzelnen oder mehreren Subtypen der Adenosin-Rezeptoren, insbesondere als selektive Liganden an Adenosin-Al-, Adenosin- A2a- und/oder Adenosin- A2b-Rezeptoren, vorzugsweise als selektive Liganden an Adenosin-Al- und/oder Adenosin- A2b- Rezeptoren erklären.
Als "selektiv" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Adenosin- rezeptor-Liganden bezeichnet, bei denen einerseits eine deutliche Wirkung an einem oder mehreren Adenosin-Rezeptor-Subtypen und andererseits keine oder eine deutliche schwächere Wirkung an einem oder mehreren anderen Adenosin-Rezeptor- Subtypen zu beobachten ist, wobei bezüglich der Testmethoden für die Wirk- Selektivität Bezug genommen wird auf die im Abschnitt A. II. beschriebenen Testmethoden.
Gegenüber Adenosinrezeptor-Liganden des Standes der Technik wirken die Substanzen der allgemeinen Formel (I) viel selektiver. So wirken beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 für (Cι-C )-Alkyl steht, das durch eine Gruppe der Formel -C(O)NR6R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 gleich oder ver- schieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (Cι-C3)-Alkyl bedeuten, im allgemeinen selektiv an Adenosin- A2b-Rezeptoren.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für (Cι-C4)-Alkyl steht, das durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, wirken andererseits im allgemeinen selektiv an Adenosin-Al -Rezeptoren.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für (d-C )-Alkyl steht, das durch Imidazolyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl substituiert ist, wirken wiederum im allgemeinen selektiv an Adenosin-Al- und Adenosin- A2b-Rezeptoren.
Diese Rezeptorselektivität kann bestimmt werden durch die biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP in Zellen, die spezifisch nur einen Subtyp der Adenosinrezeptoren exprimieren. Im Falle von Agonisten wird dabei ein Anstieg des intrazellulären cAMP-Gehaltes, im Falle von Antagonisten eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehaltes nach Vorstimulation mit Adenosin oder Adenosin ähnlichen Substanzen beobachtet (siehe Druckschriften B. Kuli, G. Arslan, C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, B.B. Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem. Pharmacol, 57 (1999) Seiten 65-75; und S.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells", Br. J. Pharmacol, 119 (1996) Seiten 1286-90, deren jeweilige Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von selektiven Adenosin-Rezeptorliganden, insbesondere von selektiven Adenosin-Al-,
Adenosin-A2a- und/oder Adenosin-A2b-Rezeptorliganden, zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, so z.B. insbesondere Erkrankungen des Herzkreislaufsystems (kardiovaskulären Erkrankungen); Erkrankungen des Urogenitalbe- reichs; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; neuro- degenerativen Erkrankungen; Erkrankungen der Atemwege; Leberfibrose, Leberzirrhose; Krebs; und schließlich Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, wobei bezüglich der einzelnen Indikationsgebiete auch auf die obigen Ausführungen verwiesen wird.
So eignen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die selektiv an Adenosin- Al -Rezeptoren binden, bevorzugt zur Myokard-Protektion und zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Tachykardien, Vorhof- Arrhythmien, der Herzinsuffizienz, von akutem Nierenversagen, Diabetes sowie von Schmerzzuständen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die selektiv an Adenosin-A2a-Rezeptoren binden, sind andererseits bevorzugt zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thrombo-emboli- schen Erkrankungen, von neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson sowie zur Wundheilung geeignet. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die selektiv an Adenosin-A2b-Rezeptoren binden, wiederum eignen sich bevorzugt zur Prophylaxe und/oder Therapie der Leberfibrose, des Herzinfarkts, von neuroinflammatorischen Erkrankungen, der Alzheimer-Erkrankung, von urogenitaler Inkontinenz sowie von Atemwegserkrankungen wie beispielsweise Asthma und chronischer Bronchitis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens einen selektiven Adenosin- und/oder Adenosin-A2b-Rezeptorliganden, vorzugsweise mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), zusammen mit einem oder mehreren pharmakolo- gisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation
Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10.000 μg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1.000 μg/kg, insbesondere etwa 1 μg/kg bis etwa 100 μg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg, insbe- sondere etwa 1 bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikations weg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken, sondern nur helfen sollen, die Erfindung besser zu verstehen. A. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
I. Nachweis der kardiovaskulären Wirkung Langendorff-Herz der Ratte:
Narkotisierten Ratten wird nach Eröffnung des Brustkorbes das Herz schnell entnommen und in eine konventionelle Langendorff- Apparatur eingeführt. Die Koronararterien werden volumenkonstant (10 ml/min) perfundiert und der dabei auftretende Perfusionsdruck wird über einen entsprechenden Druckauf- nehmer registriert. Eine Abnahme des Perfusionsdrucks in dieser Anordnung entspricht einer Relaxation der Koronararterien. Gleichzeitig wird über einen in die linke Herzkammer eingeführten Ballon und einen weiteren Druckaufheh- mer der Druck gemessen, der vom Herzen während jeder Kontraktion entwickelt wird. Die Frequenz des isoliert schlagenden Herzens wird rechne- risch aus der Anzahl der Kontraktionen pro Zeiteinheit ermittelt.
In dieser Versuchsanordnung wurden folgende Werte für den koronaren Perfusionsdruck erhalten (der prozentual angegebene Wert bezieht sich auf die prozentuale Absenkung des koronaren Perfusionsdruckes bei der jeweiligen Konzentration):
Die getesteten Substanzen hatten in den angegebenen Konzentrationen weder eine Wirkung auf den während der Kontraktion entwickelten Druck in der linken Herzkammer noch auf die Herzfrequenz. Dadurch konnte gezeigt werden, dass die Substanzen selektiv nur auf die Koronardurchblutung wirken. II. Nachweis der Rezeptorselektivität (Adenosin-Al-, A2a-, A2b- und A3- Rezeptorselektivität)
Zellen der permanenten Linie CHO (Chinese Hamster Ovary) wurden stabil mit der cDNA für die Adenosin-Rezeptor-Subtypen AI, A2a, A2b und A3 transfiziert. Die
Bindung der Substanzen an die A2a- oder A2b-Rezeptorsubtypen wurde bestimmt durch Messung des intrazellulären cAMP-Gehaltes in diesen Zellen mit einem konventionellen radioimmunologischen Assay (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Deutschland).
Im Falle der Wirkung der Substanzen als Agonisten kommt es als Ausdruck der Bindung der Substanzen zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP-Gehaltes. Als Referenzverbindung diente in diesen Experimenten die Adenosin-analoge Verbindung NECA (5-N-Ethylcarboxamido-adenosin), die nicht selektiv, aber mit hoher Affinität an alle Adenosin-Rezeptor-Subtypen bindet und eine agonistische Wirkung besitzt
(Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, Kuli, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9).
Die Adenosin-Rezeptoren AI und A3 sind an ein Gi-Protein gekoppelt, d.h. eine Stimulation dieser Rezeptoren führt zu einer Inhibition der Adenylatcyclase und somit zu einer Senkung des intrazellulären cAMP-Spiegels. Zur Identifizierung von A1/A3 -Rezeptor- Agonisten wird die Adenylatcyclase mit Forskolin stimuliert. Eine zusätzliche Stimulation der A1/A3 -Rezeptoren hemmt jedoch die Adenylatcyclase, so dass Al/A3-Rezeptor-Agonisten über einen vergleichsweise geringen Gehalt der Zelle an cAMP detektiert werden können.
Für den Nachweis einer antagonistischen Wirkung an Adenosin-Rezeptoren wurden die mit dem entsprechenden Rezeptor transfizierten, rekombinanten Zellen mit
NECA vorstimuliert und die Wirkung der Substanzen auf eine Reduktion des intra- zellulären cAMP-Gehalts durch diese Vorstimulation untersucht. Als Referenzverbindung diente in diesen Experimenten XAC (xanthine amine congener), die nicht selektiv, aber mit hoher Affinität an alle Adenosinrezeptor-Subtypen bindet und eine antagonistische Wirkung besitzt (Müller, C.E., Stein, B., Adenosine receptor anta- gonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical
Design, 2 (1996), 501-530).
In den nachstehenden Experimenten wurde der intrazelluläre cAMP-Gehalt in CHO- Zellen, die mit der cDNA für den A2b-Rezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Angegeben ist die prozentuale cAMP -Konzentration in allen Zellen einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte bezogen auf den Kontrollwert ohne Substanzeinwirkung:
Die Wirkung aller Substanzen konnte in diesen Experimenten durch den unselektiven, aber für Adenosin-Rezeptoren hochspezifischen Antagonisten XAC blockiert werden. In den folgenden Experimenten wurde der intrazelluläre cAMP-Gehalt in CHO- Zellen, die mit der cDNA für den A2a-Rezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Angegeben ist die prozentuale cAMP-Konzentration in allen Zellen einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte bezogen auf den Kontrollwert ohne Substanzeinwirkung:
Die Wirkung aller Substanzen konnte in diesen Experimenten durch den unselektiven, aber für Adenosin-Rezeptoren hochspezifischen Antagonisten XAC blockiert werden. In den folgenden Experimenten wurde der intrazelluläre cAMP-Gehalt in CHO- Zellen, die mit der cDNA für den AI -Rezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Angegeben ist die prozentuale cAMP -Konzentration in allen Zellen einer Vertiefung einer Mikrotiterplatte bezogen auf den Kontrollwert ohne Substanzeinwirkung, aber nach Vorstimulation mit 1 μM Forskolin für 15 min (der cAMP-Gehalt ohne Forskolin- Vorstimulation beträgt bei diesen Messungen 18%):
Die Verbindung aus Beispiel A 1 besitzt somit eine deutliche agonistische Wirkung an Zellen, die den Adenosinrezeptor A2b exprimieren, und nahezu keine Wirkung an
Zellen mit dem A2a-Rezeptor. Die Verbindungen aus Beispiel A 43 und A 104 haben dagegen eine deutliche agonistische Wirkung an Zellen mit dem AI-Rezeptor, nahezu keine Wirkung an Zellen mit A2a-Rezeptoren und eine deutlich schwächere Wirkung an Zellen mit dem A2b-Rezeptor und stellen somit selektive Adenosin-Al - Rezeptoragonisten dar. Die Verbindung aus Beispiel A 379 andererseits zeigt eine deutliche agonistische Wirkung an Zellen mit dem A2b-Rezeptor, nahezu keine Wirkung an Zellen mit A2a-Rezeptoren und eine vergleichsweise schwächere Wirkung an Zellen mit dem AI -Rezeptor und ist somit ein selektiver Adenosin- A2b- Rezeptoragonist.
B. Synthesebeispiele
Beispiel 1
2-f[6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenvπ-2-pyridinyllsulfanyl}-N-methyl- acetamid
53,6 mg (0,2 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbo- nitril und 45,6 mg (0,3 mmol) N-Methylbromacetamid werden in 0,5 ml Dimethylformamid (DMF) zusammen mit 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 4 Stunden bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (DC) (CH2Cl2/CH3OH 10:1) zeigt eine vollständige Umsetzung. Das Ganze wird mit Wasser und Essigester (EE) verdünnt, die EE-Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol.
Ausbeute: 45 mg ( 66,3 % d.Th.), weiße Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 339, gefunden [M+H] =340.3 Beispiel 2
2-{[6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenylV2-pyridinyl1sulfanyl}-N,N- diethvlacetamid
53,6 mg (0,2 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbo- nitril und 58,2 mg (0,3 mmol) N,N-Diethylbromacetamid werden in 0,5 ml DMF zusammen mit 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 4 Stunden bei RT gerührt. Die DC- Kontrolle (CH2Cl2/CH3OH 10:1) zeigt vollständige Umsetzung. Das Ganze wird mit Wasser und Essigester verdünnt, die EE-Phase mit MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol. Ausbeute: 50 mg ( 65,5 % d.Th.), weiße Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 381, gefunden [M+H]+=382
Beispiel 3
2-{f6-Amino-3.5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenvI)-2-pyridinvIlsulfanv -N- ethvlacetamid
0,76 g (2 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbonitril und 0,5 g (3 mmol) N-Ethylbromacetamid werden in 5 ml DMF zusammen mit 0,34 g (4 mmol) NaHCO3 4 Stunden bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert, die Essigester-Phase mit MgSO4 getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der feste Eindampfrückstand wird mit Methanol verrührt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,49 g (69,5 % d.Th..), Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 353, gefunden [M+H]+=:354.2
Beispiel 4
2-Amino-6-K2-aminoethyl)sulfanyll-4-(4-hvdroxyphenyl)-3,5-pyridinedicarbo- nitril
268 mg (1 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbonitril, 105 mg (1 mmol) 2-Bromethylamin-Hydrobromid und 168 mg (2 mmol) NaHCO3 werden in 1 ml DMF 1 Stunde gerührt. Das Ganze wird mit einigen Millilitern 1 N
HC1 verdünnt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 200 mg (64,2 % d.Th.), gelbe Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 311, gefunden [M+H] =312
Beispiel 5
N-(2- 6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenvπ-2-pyridinyllsulfanyl}ethvπ- acetamid
60 mg (0,2 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril und 30 mg (0,3 mmol) N-Acetylimidazol werden in 0,5 ml DMF 1 Stunde bei RT gerührt. Langsam wird Wasser zugetropft, nach Entstehen einer leichten Trübung kristallisiert das Rohprodukt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 53 mg gelbe Kristalle. Die Kristalle werden in 1 ml CH2Cl2/CH3OH l:l-Gemisch gelöst und mit einigen Tropfen konzentriertem Ammoniak versetzt (Entfernung von diacyliertem Nebenprodukt). Es wird 5 Stunden bei RT gerührt. Beim Einengen der Reaktionslösung kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen.
Ausbeute: 37 mg (52,3 % d.Th.), nahezu weiße Kristalle Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 353, gefunden [M+H]+=354 Beispiel 6
2-{f6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenyl)-2-pyridinvnsulfanyl)methyl- carbamat
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspen- diert und auf -20 bis -25 °C gekühlt. 30,3 mg (0,3 mmol) Triethylamin und 28,3 mg
(0,3 mmol) Chlorameisensäuremethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben.
Es wird 30 Minuten bei -20 °C nachgerührt, dann lässt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0 °C kommen. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, mit 4 ml einer 2molaren NH3-Lösung in Methanol versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 600 μl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nm
Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ; 8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 600 μl DMSO-Lösung Ausbeute: 21,7 mg (58,7 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 369, gefunden [M+H]+=370.1
Beispiel 7
2-{[6-Amino-3.5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenyl)-2-pyridinyllsulfanyl)ethyl- carbamat
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspendiert und auf -20 bis -25°C gekühlt. 30,3 mg (0,3 mmol) Triethylamin und 32,6 mg (0,3 mmol) Chlorameisensäureethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -20°C nachgerührt, dann lässt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0 °C kommen. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, mit 4 ml einer
2molaren NH3-Lösung in Methanol versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 600 μl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. HPLC-Bedingungen: Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm
Wellenlänge: 220 nm Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure 0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ; 8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 600 μl DMSO-Lösung Ausbeute: 20,5 mg (53,5 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 383, gefunden [M+H]+=384.2
Beispiel 8
4-[2-Amino-3,5-dicvano-6-({2-[(methoxycarbonvI aminolethyl)sulfanyl)-4-pyri- dinyllphenyl-methylcarbonat
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspendiert und auf -20 bis -25°C gekühlt. 10,1 mg (0,1 mmol) Triethylamin und 9,4 mg (0,1 mmol) Chlorameisensäuremethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -20°C nachgerührt, dann lässt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0 °C kommen. Dann wird der Ansatz eingeengt in 600 μl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. HPLC-Bedingungen:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nm Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure 0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ;
8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 600 μl DMSO-Lösung Ausbeute: 1 1,2 mg (26,2 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 427, gefunden [M+H] = 428.2
Beispiel 9
4-f2-Amino-3,5-dicvano-6-({2-f(methoxycarbonvπamino]ethyl)sulfanvπ-4-pyri- dinyllphenyl-ethylcarbonat
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspendiert und auf -20 bis -25 °C gekühlt. 10,1 mg (0,1 mmol) Triethylamin und 10,9 mg (0,1 mmol) Chlorameisensäureethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben.
Es wird 30 Minuten bei -20 °C nachgerührt, dann lässt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0 °C kommen. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 600 μl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. HPLC-B edingungen: Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nm Flussrate: 25 ml/min Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure
B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A
8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 600 μl DMSO-Lösung
Ausbeute: 15,2 mg (33,4 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 455, gefunden [M+H]+= 456.2
Beispiel 10 N-(2-{[6-Amino-3,5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenvO-2-pyridinyllsulfanv - ethyl)harnstoff
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden in 0,91 ml IN HCl suspendiert und mit 8,1 mg (0,1 mmol) Kaliumcyanat versetzt. Nach Zugabe von einigen Tropfen Methanol wird insgesamt 10 Stunde bei 50°C gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser und Ether gewaschen. Ausbeute: 16 mg (45,1 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 354, gefunden [M+H] = 355.1 Beispiel 11
N-(2-([6-Amino-3.5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenyl)-2-pyridinvnsulfanyl)ethyl)-
N'-methvlharnstoff
62,2 mg (0,2 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden in 0,4 ml DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit 11,4 mg (0,2 mmol) Methylisocyanat versetzt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nm Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure
B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ;
8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 400 μl DMF-Lösung
Ausbeute: 45,9 mg (62,3 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 368, gefunden [M+H] =369.2 Beispiel 12
N-(2-{[6-Amino-3.5-dicvano-4-(4-hvdroxyphenyl)-2-pyridinvHsulfanyl}ethyl)-
N'-methvlharnstoff
62,2 mg (0,2 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden in 0,4 ml DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit 14,2 mg (0,2 mmol) Ethylisocyanat versetzt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC -Bedingungen:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 X 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 nm
Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ; 8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 μl DMF-Lösung
Ausbeute: 37,6 mg (49,2 % d.Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 382, gefunden [M+H]+=383.2 Beispiel 13
3,5-Dicvano-4-(3,5-dichlor-4-hvdroxyphenyl)-2-carbamoylmethyl-6-amino- pyridin
337,2 mg (1 mmol) 2-Amino-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyri- dindicarbonitril und 207 mg (1,5 mmol) Bromacetamid werden in 4 ml DMF gelöst, mit 336 mg (4 mmol) NaHCO versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 1 N
HCl angesäuert, die entstandene Kristalle abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 180 mg (45,7 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 393, gefunden [M+H]+=394.1
Beispiel 14
2-f(6-Amino-3,5-dicvano-4-{4-f(4-methylpiperazino,sulfonyl.phenyl|-2-pyri- dinvPsulfanyll acetamid
84 mg (0,163 mmol) 2-Amino-4-{4-[(4-methylpiperazino)sulfonyl]phenyl}-6- sulfanyl-3,5-pyridindicarbonitril-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 53,3 mg (0,244 mmol) Bromacetamid und 54,7 mg (0,65 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative
HPLC vorgereinigt. Die isolierte Fraktion wird im Vakuum wieder eingedampft, der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Ausbeute: 14 mg (18,2 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 471, gefunden [M+H]+=472.1
Beispiel 15
2-(|6-Amino-3,5-dicvano-4-f4-(piperidinosulfonyl)phenyll-2-pyridinvU- sulfanvQacetamid
82 mg (0,164 mmol) 2-Amino-4- {4-( piperidinosulfonyl)phenyl}-6-sulfanyl-3,5- pyridindicarbonitril-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 53,5 mg
(0,246 mmol) Bromacetamid und 55 mg (0,65 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.
HPLC -Bedingungen:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Wellenlänge: 220 mm
Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B = Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10 %; 1,75 Min. 10 % A; 5,5 Min. 90 % A; 8 Min. 90 % A; 8,1 Min. 10 % A; 9 Min. 10 % A
Injektionsvolumen: 400 μl DMF-Lösung
Ausbeute: 42,8 mg (57,2 % d.Th.) Produkt NMR [400 MHz, DMSO-d6j: 1,4 m (2H), 1,6 m (4H), 3,0 tr (4H), 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 s (1H), 7,8 d (2H), 7,9 d (2H), 8,1 s breit (2H)
Beispiel 16
2-({6-Amino-3,5-dicvano-4-f4-(morpholinosulfonyl)phenyll-2-pyridinyl)- sulfanvDacetamid
90 mg (0,179 mmol) 2-Amino-4- {4-( morpholinosulfonyl)phenyl}-6-sulfanyl-3,5- pyridindicarbonitril-N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 58,5 mg
(0,269 mmol) Bromacetamid und 60 mg (0,71 mmol) NaHC03 in 0,5 ml DMF über
Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.
HPLC-B edingungen : Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 x 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Wellenlänge: 220 mm
Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B = Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10 %; 1,75 Min. 10 % A; 5,5 Min. 90 % A; 8 Min. 90 % A; 8,1 Min. 10 % A; 9 Min. 10 % A Injektionsvolumen: 400 μl DMF-Lösung
Ausbeute: 43,7 mg (53,2 % d.Th.) Produkt
NMR[400 MHz, DMSO-d6]: 2,9 tr (4H), 3,65 tr (4H), 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 s
(1H), 7,85 d (2H), 7,95 d (2H), 8,15 s breit (2H)
Beispiel 17
2-(4-{2-Amino-6-f(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyll-3,5-dicvano-4-pyridinv - phenoxy)essigsäure
135 mg (0,316 mmol) 2-[4-(2-Amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)phenoxy]- essigsäure-N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 103,3 mg (0,474 mmol) Bromacetamid und 106,1 mg (1,263 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC vorgereinigt. Die isolierte Fraktion wird im Vakuum wieder eingedampft, der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Ausbeute: 14 mg (11,6 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 383, gefunden [M+Na]+=406.2 Beispiel 18
4-{2-Amino-6-K2-amino-2-oxoethyl)sulfanyll-3,5-dicvano-4-pyridinyl)- benzoesäure
72 mg (0,18 mmol) 2-[4-(2-Amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)benzoesäure- N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 59,2 mg (0,27 mmol) Bromacetamid und 60,9 mg (0,72 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC vorgereinigt. Die isolierte Fraktion wird im Vakuum wieder eingedampft, der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Ausbeute: 11 mg (17,2 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 353, gefunden [M+H]+=353.9
Beispiel 19
4-{2-Amino-6-f(2-amino-2-oxoethyl sulfanyll-3.5-dicvano-4-pyridinyl}-methyl- benzoat
89 mg (0,216 mmol) 4-(2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)-benzoesäure- methylester-N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 70,7 mg (0,324 mmol) Bromacetamid und 72,7 mg (0,86mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.
HPLC-B edingungen :
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ 50 x 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Wellenlänge: 220 mm Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0, 1 % Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10 %; 1,75 Min. 10 % A; 5,5 Min. 90 % A; 8 Min. 90 % A;
8,1 Min. 10 % A; 9 Min. 10 % A Injektionsvolumen: 400 μl DMF-Lösung
Ausbeute: 40,4 mg (50,8 % d.Th.) Produkt
NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 3,9 s (2H), 7,25 s (IH), 7,5 s (IH), 7,7 d (2H), 8,1 d (2H), 8,1 s breit (2H) Beispiel 20
2-({4-[4-(Acetylamino)phenyll-6-amino-3,5-dicvano-2-pyridinvUsulfanyl)- acetamid
44 mg (0,11 mmol) N-[4-(2-Amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)phenyl]- acetamid-N-methylmoφholiniumsalz werden zusammen mit 35 mg (0,16 mmol) Bromacetamid und 36 mg (0,43 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt.
Nach Filtration wurde die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.
HPLC -Bedingungen:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Wellenlänge: 220 mm
Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B = Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10 %; 1,75 Min. 10 % A; 5,5 Min. 90 % A; 8 Min. 90 % A; 8,1 Min. 10 % A; 9 Min. 10 % A
Injektionsvolumen: 400 μl DMF-Lösung
Ausbeute: 18,3 mg (46,6 % d.Th.) Produkt NMR [400 MHz, DMSO-d6]: 2,1 s (3H), 3,9 s (2H), 7,25 s (IH), 7,5 d (3H), 7,7 d (2H), 8,0 s breit (2H), 10,25 s (IH)
Beispiel 21 2-Amino-6-[(2-hvdroxyethyl)sulfanyll-4-(4-hvdroxyphenyl)-3,5-pyridindi- carbonitril
26.8 mg (0,1 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbo- nitril werden in 0,2 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 20 mg (0,238 mmol) festem Natriumhydrogencarbonat wird eine Lösung 18.74 mg (0,15 mmol) 2- Bromethanol in 0,06 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht geschüttelt und nach Filtration durch präparative HPLC gereinigt. HPLC-Bedingungen:
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 X 20 mm Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm Wellenlänge: 220 um Flussrate: 25 ml/min Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure
B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A ; 1,75 Min. 10% A ; 5,5 Min. 90% A ; 8 Min. 90% A ; 8,1 Min. 10% A ; 9 Min. 10% A Injektionsvolumen: 300 μl DMSO-Lösung Retentionszeit: 3.97 Min
Ausbeute: 14,1 mg (45,1 % d.Th.) Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 312, gefunden [M+H]+=313
Beispiel 22
1. Stufe:
N-[4-(2.2-dicvanovinyl)phenvπacetamid
32,6 g (0,2 Mol) 4-Acetaminobenzaldehyd und 13,74 g (0,208 Mol) Malononitril werden in 140 ml Ethanol vorgelegt und mit 24 Tropfen Piperidin versetzt. 30 min. wird unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 38,6 g (90,6 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 211 , gefunden [M+H]+ = 212
2. Stufe N-(4-f2-amino-3,5-dicvano-6-(phenylsulfanyl)-4-pyridinyllphenyl)acetamid
19 g (0,09 Mol) N-[4-(2,2-dicyanovinyl)phenyl]acetamid, 5,95 g (0,09 Mol) Malono- nitril und 9,91 g (0,09 Mol) Thiophenol werden in 120 ml Ethanol vorgelegt und mit 0,4 ml Triethylamin versetzt. 2 h wird unter Rückfluss gerührt, dabei findet Kristallisation statt. Nach Abkühlen wird das Produkt abgesaugt und i.V. getrocknet. Ausbeute: 10,25 g (29,6 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 385, gefunden [M+H] = 386
3. Stufe N-[4-(2-amino-3,5-dicvano-6-sulfanyl-4-pyridinv0phenV-]acetamid
1,16 g (3 mmol) N-{4-[2-amino-3,5-dicyano-6-(phenylsulfanyl)-4-pyridinyl]- phenyl} -acetamid werden in 10 ml DMF unter Argon gelöst, 0,78 g (10 mmol) Natriumsulfid werden zugegeben und 2 h bei 80°C gerührt. Danach wird mit 20 ml
IN HCl versetzt, die dabei entstandenen Kristalle abgesaugt und i.V. getrocknet. Ausbeute: 428 mg (46,1 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 309, gefunden [M+H] = 310.1
4. Stufe
2-K{4-f4-(AcetΛ,lamino)phenyll-6-amino-3,5-dicvano-2-pyridinyl}sulfanyl)- methyll-lH-imidazol-1-ium trifluoracetat
309 mg (1 mmol) N-[4-(2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)phenyl]- acetamid, 241 mg (1 mmol) 2-(Brommethyl)-lH-imidazol-Hydrobromid und 336 mg
(4 mmol) NaHCO3 werden in 2 ml DMF bei RT gerührt. Nach 2 h wird mit 4 bis 5 ml Wasser versetzt, die beigen Kristalle abgesaugt und i.V. getrocknet. Die Kristalle
(310 mg) werden in DMSO gelöst und durch präp. HPLC in 9 Injektionen gereinigt.
Die entsprechende Fraktion wird i.V. eingedampft, der kristalline Rückstand in
Wasser suspendiert, abgesaugt und i.V. getrocknet.
HPLC-Bedingungen: Säule: Kromasil 100 C18 5μm 50 X 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15μ 10 X 20 mm
Wellenlänge: 220 nm
Flussrate: 25 ml/min
Gradient: A = Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure B= Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A ; 2 min. 10% A ; 6 min. 90% A ; 7 min. 90% A ; 7,1 min. 10% A ; 8 min. 10% A
Injektionsvolumen: 500 μl DMSO-Lösung
Retentionszeit: 3,6 Min
Ausbeute: 234 mg (60 % d.Th.) Produkt Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 389, gefunden [M+H] = 390.1
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 s (3H), 4,7 s (IH), 7,4 d (2H), 7,55 s (IH),
7,7 d (2H), 8,1 s breit (2H), 10,25 s (IH), 14,2 s breit (IH)
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen (Beispiele A 1 bis A 377,
A 378 bis A 413 und B 1 bis B 375) wurden analog zu den zuvor aufgeführten Vorschriften hergestellt. Die Identität und Reinheit der Verbindungen wurde durch LC-MS nachgewiesen.
Die Verbindungen der Beispiele A 1 bis A 413 wurden entweder als Kristalle isoliert oder, wenn sie nicht direkt aus der Reaktionslösung kristallisierten, durch präparative HPLC gereinigt.
Die Verbindungen der Beispiele B 1 bis B 375 wurden im 10-μmol-Maßstab analog zu den obigen Vorschriften hergestellt. Die Reinigung und Identifizierung dieser
Verbindungen erfolgte über ein präparatives HPLC-MS-System.
In den folgenden Tabellen ist bei Strukturen, die eine Gruppe -N- enthalten, stets eine Gruppe -NH- gemeint, und bei Strukturen, die eine Gruppe -N enthalten, stets eine Gruppe -NH2 gemeint.
257

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-C]o)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (CrC8)- Alkoxy; -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 0, 1 oder 2; Halogen; Nitro; Cyano; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und -NR6-SO2R8,
wobei: R bezeichnet: Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cι0)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (Cό-Ciö)-Aryloxy; oder
10 -O-(CH2)n-[(C6-Cιo)-Aryl] mit n - 1, 2 oder 3,
wobei die (C6-Cι0)-Arylgrupρe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C -C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
15 oder
R einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit 20 einer Oxogruppe (=O);
Halogen; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C8)-Alkyl;
Nitro;
Cyano; 25 Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (Cι-C8)- Alkoxy substituiert sein kann,
30 oder R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
5 wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-
Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-Cycloalkyl anelliert sein können,
10 und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; 15 gegebenenfalls substituiertes (C6-Cι0)-Aryl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen
20 oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus
25 der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O); Halogen;
30 (C,-C8)-Alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy;
(C6-Cιo)-Aryl; oder (C,-C8)- Alkoxy, 5 und
R8 Hydroxy;
NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 10 gegebenenfalls substituiertes (C i -C8)- Alkyl;
(C]-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
(C6-Ciö)-Aryloxy; oder
-O-(CH2)n-[(C6-Cι0)-Aryl] mit n - 1, 2 oder 3 15 bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (CrC8)-Alkyl oder (C2-C8)- 20 Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Halogen;
Cyano; 25 -C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 30 -NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)π-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (C1-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cι0)-Aryl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (CrC8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (Cι-C8)- Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substi- tuiertem (C6-Cι0)-Aryl anelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (d-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (d-C8)- Alkoxy substituiert sein kann, und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-do)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C -C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate, ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, CGH5, C(O)-O-CH2-C6H5,
C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4- CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;
R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H -CO;
R' = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4;
• R1 = R2 = R3 = H; R4 - -CH2-Z mit Z = CH3, CN , 2-Naphthyl; • R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5,
C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzo- pyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, 4- Cl-CeHU-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 - -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3; R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3; • R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkoxy; 5 -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1 oder 2;
Fluor, Chlor, Brom; Nitro; Cyano; -C(O)-R5; 10 -C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
15 -NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
20 Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)- Alkoxy; 25 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3, wobei die Phenyl- oder Naphthylgnippe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-Cyclo- alkyl anelliert sein kann,
5 oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); 10 Fluor, Chlor, Brom; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C6)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy; 15 gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
20
R für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
25 wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-
Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein können,
30 und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; 5 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen
10 oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus
15 der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom;
20 (d-C6)-Alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder
25 (d-C6)-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 30 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl;
(CI-CÖ)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder -O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3 bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl oder (C -C6)-
Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Fluor, Chlor, Brom;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert; -C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR°R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(d-C6)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy oder Naphthyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (d-Cö)- Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (d-
C6)-Alkoxy substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl anelliert sein können,
oder
R für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (Cι-C6)- Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (d- C6)-Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)- OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)- O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3- carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4- CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO; • R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4- NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;
R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4- CH dFLrCO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3- CH3, 4-C6H -C6H ;
R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN , 2-Naphthyl;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-C1- C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br- CÄ-CO, 4-CI-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2- oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;
R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-
C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5,
4-Br-C6H4-NH-CO;
R1 = R2 - H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br- C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2- Naphthyl, CH3;
R' = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2- Naphthyl, CH3; • R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)- Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1; Fluor, Chlor; Nitro; Cyano; -C(O)-R5; 5 -C(O)-NR6R7;
-NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und 10 -NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet: 15 Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)- Alkoxy; 20 gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1,
wobei die Phenylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit 25 gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
oder R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C4)-Alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl- Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, 5 Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, stehen
oder
10
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der 15 seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor;
(C,-C4)-Alkyl; 20 Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl; oder
(Cι-C )- Alkoxy,
25 und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; 30 (d-C4)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; Phenyloxy; oder -O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1 bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (d-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-
Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit Hydroxy;
Fluor, Chlor;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; -NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (C C4)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (Cι-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl anelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C]-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (Cj-C4)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-ρyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4- CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2- C6H3-CO; R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-Cö^-CO; R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3- CöFLrCO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-C6H5-C6E_4; • R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-CeH5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4- Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl- 3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN; • R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO,
C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
• R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
• R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3; R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
Methyl;
Trifluormethyl; Methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder
-O-CH2-CH=CH2;
Fluor, Chlor oder Brom;
Nitro; Cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3; -C(O)NH2;
-NH2;
-NH-C(O)-CH3;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;
Resten der Formeln
und -NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit
Hydroxy;
Amino;
-C(O)-OCH3;
-C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5;
-OCH3; Phenyl, das durch Nitro, Cyano, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy,
Methoxycarbonyl oder p-Tolylsulfonylmethyl substituiert sein kann;
Pyridyl, Furyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl oder Thiazolyl, die jeweils ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Nitro oder
Chlor substituiert sein können; Oxadiazolyl, das durch Phenyl oder Methoxyphenyl substituiert sein kann; oder einem Rest der Formel
oder
R4 für Allyl oder 3 ,3 -Dimethylallyl steht,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), in denen die Reste R , 1 , R>2 , r R> 3 und R die nachstehende Bedeutung haben:
R1 = R2 = H; R3 - para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-
OCH3;
R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H;
R1 = R2 <= R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2;
R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
R1 = R2 = H; R3 - meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei: R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy; Methyl;
Methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder
-O-CH2-CH=CH2;
Fluor oder Chlor; Nitro;
Cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3;
-C(O)NH2;
- NH2; -NH-C(O)CH3;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;
Resten der Formeln
und
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C )-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit Hydroxy; Amino; -C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(0)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5;
-OCH3;
Phenyl; ortho-Nitrophenyl; oder einem Rest der Formel
oder
R4 für Allyl steht,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-
OCH3;
R1 = R" = H; RJ = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H; R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3; R1 = R2 - H; R3 - meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2; R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3; R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3; R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
wobei:
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher die Reste R1, R2 und R3 die zuvor angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-X (III),
in welcher R4 die zuvor angegebene Bedeutung hat
und
X für eine nucleofuge Gruppe (vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1 -Imidazolyl) steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für den Fall, dass in der allgemeinen Formel (I) der Rest R4 die Bedeutung von
Alkyl, substituiert durch die Reste -NR -C(O)-R\ -NR -C(O)-NR 6°Rr> 7
-NR6-SO2-R8
hat, wobei die Reste R , R und R wie zuvor definiert sind,
wobei:
zunächst die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (II) mit 2-Bromethylamin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt werden
und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R9-Y (V),
in welcher
Ry die Bedeutung -C(O)-Rs, -C(O)-O-Rs, -C(O)-NR > 6°Rr.7', mi -t. n R8s wie zuvor definiert hat und
Y für eine nucleofuge Gruppe steht, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1 -Imidazolyl,
oder aber
R9 die Bedeutung R6 hat
und
Y für die Gruppe O=C=N- steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cιo)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkoxy; -O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 0, 1 oder 2; Halogen; 5 Nitro;
Cyano; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; 10 -NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und -NR6-SO2R8,
15 wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy; 20 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C )-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (C]-C8)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cι0)-Aryl; gegebenenfalls substituiertes (C6-C]0)-Aryloxy; oder 25 -O-(CH2)n-[(C6-Cι0)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3,
wobei die (C6-Cι0)-Arylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)- Cycloalkyl anelliert sein kann,
30 oder R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); 5 Halogen; gegebenenfalls substituiertem (Cι-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; 10 gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (Cι-C8)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
15
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
20 wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-
Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-do)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-Cycloalkyl anelliert sein können,
25 und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; 30 gegebenenfalls substituiertes (C.-C8)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cιo)-Aryl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen
5 oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 10 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);
Halogen; 15 (Cι-Cg)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
(C6-Cιo)-Aryl; oder 20 (d-C8)- Alkoxy,
und
R Hydroxy; 25 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C8)-Alkyl;
(Cι-Cs)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes (C6-Cιo)-Aryl;
(C6-C10)-Aryloxy; oder 30 -O-(CH2)n-[(C6-Cι0)-Aryl] mit n = 1 , 2 oder 3 bedeutet, und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C8)-Alkyl oder (C2-C8)- 5 Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Halogen;
Cyano; 10 -C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 15 -NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(Cι-C8)-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 20 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder 25 verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (Cι-C8)-Alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cι0)-Aryl; oder mit (C C8)- Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring 30 jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-Cι0)-Aryl anelliert sein können, oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (d-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-Cιo)-Aryl; oder mit (C]-C8)- Alkoxy substituiert sein kann,und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-Cιo)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C )-Cycloalkyl anelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und
Alkoholate,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 8,
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)- Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1 oder 2; Fluor, Chlor, Brom; Nitro; Cyano; -C(O)-R5; 5 -C(O)-NR6R7;
-NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; und 10 -NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet: 15 Wasserstoff;
Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)- Alkoxy; 20 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3,
25 wobei die Phenyl- oder Naphthylgnippe über zwei benachbarte
Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C )- Cycloalkyl anelliert sein kann,
oder
30 R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; 5 gegebenenfalls substituiertem (Cι-C6)-Alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder 10 mit (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
15 R für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl- 20 Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein können,
25 und
R und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl; 30 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen
5 oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 10 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor, Brom; 15 (Ci-Qd-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl oder Naphthyl; oder 20 (C,-C6)-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 25 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C6)-Alkyl;
(Ci-QD-Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3 30 bedeutet, und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl oder (C -C6)-
Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind 5 mit
Hydroxy;
Fluor, Chlor, Brom;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert; 10 -C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; 15 -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(d-C6)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy oder Naphthyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S; 20 gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (d-C6)- 25 Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (d-
C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls 30 substituiertem Phenyl oder Naphthyl anelliert sein können, oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (Cι-C6)- Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (d- C6)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 8 oder 9,
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff; Hydroxy; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C )-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)- Alkoxy;
-O-(CH2)π-CH=CH2 mit n - 1 ; Fluor, Chlor;
Nitro; Cyano; -C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
10 wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy; 15 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C )-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy; oder 20 -O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1 ,
wobei die Phenylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
25 oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit 30 einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor; gegebenenfalls substituiertem (C]-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; 5 gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder
10
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl 15 und Pyridazinyl, steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl- Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit 20 gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein können,
und
25 R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl 30 mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl, stehen
5 oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 10 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor; 15 (C,-C4)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl; oder 20 (C,-C4)-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert; 25 gegebenenfalls substituiertes (Cι-C4)-Alkyl;
(Cι-C4)- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
Phenyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1 30 bedeutet, und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl oder (C2-C )-
Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind 5 mit
Hydroxy;
Fluor, Chlor;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert; 10 -C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert; 15 -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(Cι-C )- Alkoxy; gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus 20 der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder 25 S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (Cι-C4)-Alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl anelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S steht, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (Cι-C4)-Alkyl;
Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sein kann und der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl anelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
Methyl; Trifluormethyl;
Methoxy; Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder -O-CH2-CH=CH2; Fluor, Chlor oder Brom; Nitro; Cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2;
-NH-C(O)-CH3; -O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;
Resten der Formeln
und
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit
Hydroxy;
Amino;
-C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 oder -NΗ-SO2-C2H5; -OCH3; Phenyl, das durch Nitro, Cyano, Fluor, Methoxy, Difluormethoxy, Methoxycarbonyl oder p-Tolylsulfonylmethyl substituiert sein kann; Pyridyl, Furyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl oder Thiazolyl, die jeweils ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Methyl, Nitro oder Chlor substituiert sein können;
Oxadiazolyl, das durch Phenyl oder Methoxyphenyl substituiert sein kann; oder einem Rest der Formel
oder
R4 für Allyl oder 3,3-Dimethylallyl steht,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten: Wasserstoff; Hydroxy; Methyl; Methoxy;
Resten der Formeln -0-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder -O-CH2-CH=CH2; Fluor oder Chlor;
Nitro; Cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2;
-NH-C(O)CH3;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;
Resten der Formeln
und
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,
und
für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit
Hydroxy;
Amino; -C(O)-OCH3;
-C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder -NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2; -NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5; -OCH3;
Phenyl; ortho-Nitrophenyl; oder einem Rest der Formel
oder
R4 für Allyl steht,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 8 bis 12.
14. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen selektiven Adenosin-Rezeptorliganden, vorzugsweise einen selektiven Adenosin-Al-, Adenosin- A2a- und/oder Adenosin- A2b-Rezeptorliganden.
15. Arzneimittel nach Anspruch 13 oder 14, enthaltend des weiteren pharma- kologisch unbedenkliche Trägerstoffe und Hilfsstoffe.
16. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 13 oder 14 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Er- krankungen; Erkrankungen des Urogemtalbereichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; neurodegenerativen Erkrankungen; Schmerzzuständen; Krebs; sowie Leberfibrose und Leberzirrhose.
17. Verwendung von selektiven Adenosin-Rezeptorliganden, vorzugsweise selektiven Adenosin-Al-, Adenosin- A2a- und/oder Adenosin- A2b- Rezeptorliganden, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen; Erkrankungen des Urogenitalbereichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; neurodegenerativen Erkrankungen; Schmerzzuständen; Krebs; sowie Leberfibrose und Leberzirrhose.
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Inventor name: HUEBSCH, WALTER

Inventor name: KRAEMER, THOMAS

Inventor name: SALCHER-SCHRAUFSTAETTER, OLGA

Inventor name: ROSENTRETER, ULRICH

Inventor name: DEMBOWSKY, KLAUS

Inventor name: VAUPEL, ANDREA

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