RU2267482C2 - Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование - Google Patents

Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование Download PDF

Info

Publication number
RU2267482C2
RU2267482C2 RU2002111569/04A RU2002111569A RU2267482C2 RU 2267482 C2 RU2267482 C2 RU 2267482C2 RU 2002111569/04 A RU2002111569/04 A RU 2002111569/04A RU 2002111569 A RU2002111569 A RU 2002111569A RU 2267482 C2 RU2267482 C2 RU 2267482C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
nhc
carbon atoms
och
substituted
Prior art date
Application number
RU2002111569/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002111569A (ru
Inventor
Ульрих РОЗЕНТРЕТЕР (DE)
Ульрих РОЗЕНТРЕТЕР
Рольф ХЕННИНГ (DE)
Рольф ХЕННИНГ
Маркус БАУЗЕР (DE)
Маркус БАУЗЕР
Томас КРЭМЕР (DE)
Томас КРЭМЕР
Андреа ФАУПЕЛЬ (DE)
Андреа Фаупель
Вальтер ХЮБШ (DE)
Вальтер Хюбш
Клаус ДЕМБОВСКИ (US)
Клаус ДЕМБОВСКИ
Ольга ЗАЛЬХЕР-ШРАУФШТЕТТЕР (DE)
Ольга ЗАЛЬХЕР-ШРАУФШТЕТТЕР
Йоханнес-Петер ШТАШ (DE)
Йоханнес-Петер Шташ
Томас КРАН (DE)
Томас КРАН
Элизабет ПЕРЦБОРН (DE)
Элизабет ПЕРЦБОРН
Original Assignee
Байер Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Акциенгезельшафт filed Critical Байер Акциенгезельшафт
Publication of RU2002111569A publication Critical patent/RU2002111569A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2267482C2 publication Critical patent/RU2267482C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретения относится к соединениям общей формулы (I) и фармацевтической композиции на их основе, обладающей свойствами лиганда, избирательно связывающего с рецепторами аденозина.
Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 3 з.п.ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридинам, способу их получения и использованию в качестве активных веществ для лекарственных средств.
Также объектом настоящего изобретения является использование селективных лигандов рецепторов аденозина для профилактики и/или лечения различных заболеваний.
Аденозин, нуклеозид из аденина и Д-рибозы, является эндогенным фактором с клеточно-протективной активностью, особенно в случаях повреждения клеток при ограниченном поступлении кислорода и питательной среды, например, при ишемии в различных органах (например, в сердце и головном мозге).
Аденозин образуется внутри клеток при синтезе аденозин-5'-монофосфата (АМФ) и S-аденозилгомоцистеина в качестве промежуточного продукта, однако он может быть выделен из клетки и затем посредством связывания со специфическими рецепторами выполнять функции веществ, подобных гормонам, или медиатора.
При нормальных условиях концентрация свободного аденозина во внеклеточном пространстве очень низка. Однако внеклеточная концентрация аденозина резко повышается в пораженных органах при ишемии или гипоксии. Так, например, известно, что аденозин тормозит агрегацию тромбоцитов и повышает кровоснабжение в коронарных сосудах сердца. Кроме того, аденозин воздействует на частоту сердечных сокращений, на распределение медиатора и на дифференцирование лимфоцитов.
Благодаря указанной активности аденозина, происходит повышение поступления кислорода или сокращение обмена веществ данных органов, что способствует адаптации обмена веществ органов к кровоснабжению органа при ишемии или гипоксии.
Активности аденозина способствуют специфические рецепторы. До настоящего времени были известны субтипы А1, А2а, А2b и A3. Активности данных рецепторов аденозина внутри клеток способствует информационное вещество цАМФ. В случае связывания аденозина с рецепторами А2а или А2b такое действие происходит через активацию аденилатциклазы с постоянной мембраной до повышения внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), в то время как связывание аденозина с рецепторами А1 или A3 посредством ингибирования аденилатциклазы вызывает сокращение внутриклеточного содержания цАМФ.
В соответствии с настоящим изобретением под «селективными лигандами рецепторов аденозина» понимают такие вещества, которые селективно связаны с одном или несколькими субтипами рецепторов аденозина и причем могут или подражать действию аденозина (агонисты аденозина) или блокировать действие аденозина (антагонисты аденозина).
Возможно распределение селективных лигандов рецепторов аденозина по различным классам в зависимости от селективности своих рецепторов, таким образом, например, на лиганды, которые селективно связаны с А1-или А2-рецепторами аденозина, и также, например, на лиганды, которые селективно связаны с А2а- или А2b-рецепторами аденозина. Также возможны лиганды рецепторов аденозина, которые селективно связаны с несколькими субтипами рецепторов аденозина, таким образом, например, лиганды, которые селективно связаны с А1- или А2-, но не с А3-рецепторами аденозина.
Возможно определение вышеуказанной селективности рецепторов через активность веществ на клеточных линиях, которые по стабильной трансфекции с соответствующим кДНК исследуют соответствующие субтипы рецепторов (см. брошюру М.Е. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, «Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site by site-directed mutagenesis.» in J. Biol. Chem. 267 (1992) Seiten 10764-10770, которая включена в ссылку в полном объеме).
Определение активности указанных веществ на таких клеточных линиях возможно биохимическим измерением внутриклеточного содержания информационного вещества цАМФ (см. брошюру K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, С. Owman, В. Kull, В.В. Fredholm, M.J. Lohse, «Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells» in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) Seiten 1-9, которая включена в ссылку в полном объеме).
Лигандами, известными из данного уровня техники, которые называют «специфическими лигандами рецептора аденозина», преимущественно называют производные на основе природного аденозина (S.-A. Poulsen und R.J. Quinn, «Adenosine receptors: new opportunities for future drugs» in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998) Seiten 619-641). Однако существенным недостатком лигандов аденозина, известных из данного уровня техники, является то, что они фактически не обладают свойствами специфических рецепторов, менее эффективны, чем природный аденозин, или после орального введения демонстрирует только очень незначительную эффективность. Поэтому на основе вышеназванных недостатков данные лиганды используют преимущественно для экспериментальных целей.
Задачей настоящего изобретения является нахождение или получение соединений, которые демонстрируют широкий терапевтический спектр и могут быть использованы в качестве активных веществ для профилактики и/или лечения различных заболеваний.
Особенно задачей настоящего изобретения является нахождение или получение веществ, которые действуют предпочтительно в качестве селективных лигандов рецепторов аденозина и являются подходящими для профилактики и/или лечения различных заболеваний, особенно заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиососудистых заболеваний) или воспалительных заболеваний, однако также заболеваний мочеполовой системы, дыхательных путей, центральной нервной системы, диабета (особенно сахарного диабета) и раковых заболеваний.
Другой задачей настоящего изобретения является нахождение или получение селективных лигандов рецепторов аденозина с высокой функциональной специфичностью для вышеуказанных целей.
Поэтому настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
Figure 00000003
R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы следующих заместителей:
водорода;
гидрокси;
в случае необходимости, замещенного алкила с 1-8 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенного арила с 6-10 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенного алкокси с 1-8 атомами углерода;
-O-(CH2)n-CH=CH2, где n=0, 1 или 2;
галогеном;
нитро;
циано;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-CO-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; и
-NR6-SO2R8,
причем:
R5 является:
водородом;
гидрокси;
в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-8 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным цикпоалкилом с 3-7 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным алкокси с 1-8 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным арилокси с 6-10 атомами углерода; или
-O-(CH2)n-[(С6-С10)-арил], где n=1, 2 или 3,
причем группа арила с 6-10 атомами углерода может быть аннелирована над двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,
или
R5 является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, который, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен
оксогруппой (=O);
галогеном;
в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-8 атомами углерода;
нитро;
циано;
гидрокси;
в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода; или алкокси с 1-8 атомами углерода,
или
R5 является, в случае необходимости, замещенным, 5-6-членным гетероарилом, который имеет до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера,
причем в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода, или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,
и
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и обозначают водород;
в случае необходимости, замещенный алкил с 1-8 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенный арил с 6-10 атомами углерода; или
в случае необходимости, замещенный 5-6-членный гетероарил, который имеет до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера
или
R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они, в случае необходимости, связаны, образуют 5-7-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен
оксогруппой (=O);
галогеном;
алкилом с 1-8 атомами углерода;
нитро;
циано;
гидрокси;
арилом с 6-10 атомами углерода; или
алкокси с 1-6 атомами углерода,
и
R8 является:
гидрокси;
NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-8 атомами углерода;
алкокси с 1-8 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода;
арилокси с 6-10 атомами углерода; или
-O-(CH2)n-[(С6-С10)-арил], где n=1, 2 или 3,
и
R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-8 атомами углерода или алкенилом с 2-8 атомами углерода, которые, в случае необходимости, однократно или многократно замещены
гидрокси;
галогеном;
циано;
-C(O)-R5, где R5 такое, как определено выше;
-C(O)-NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
-NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
-NR6-C(O)-R8, где R6 и R8 такие, как определены выше;
-SO2-NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
-NR6-SO2-R8, где R6 и R8 такие, как определены выше;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, где n=0-2 и R8 такое, как определено выше;
алкокси с 1-8 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным арилокси с 6-10 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера;
в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода; или
5-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); галогеном; алкилом с 1-8 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; арилом с 6-10 атомами углерода; или алкокси с 1-8 атомами углерода,
причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода,
или
R4 является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); галогеном; алкилом с 1-8 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; арилом с 6-10 атомами углерода; или алкокси с 1-8 атомами углерода, и
который, в случае необходимости, может быть аннелирован с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,
и к их таутомерам, а также к их соответствующим солям, гидратам и алкоголятам,
однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R1, R2, R3 и R4 следующие:
- R1=R2=водород; R3 = пара-ОН; R4=-CH2-Z, где Z = циано, С(O)-OC2H5, 4-Br-С6Н4-СО, 4-н-бутил-С6Н4-СО, водород, фенил, С(O)-O-CH2-С6Н5, С(O)-OCH3, С(O)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-CI-С6Н4-СО, 3-Br-С6Н4-СО, 4-С6Н5-С6Н4-СО, 4-CH3-С6Н4-СО, 3,4-Cl2-С6Н3-СО;
- R1=R2=водород; R3 = мета-ОН; R4=-CH2-Z, где Z=4-Br-С6Н4-NH-СО, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-Cl-С6Н4-СО;
- R1=R2=водород; R3 = пара-O-С(O)-CH3; R4=-CH2-Z, где Z=4-CH3-С6Н4-СО, Н, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, (CH2)3-CH3, 4-С6Н5-С6Н4;
- R1=R2=R3=водород; R4=-CH2-Z, где Z=CH3, CN, 2-нафтил;
- R1=R2=водород; R3 = пара-бутокси; R4=-CH2-Z, где Z=4-Cl-С6Н5, С(O)-OCH3, С(O)-С6Н5, CH=CH2, C(O)-NH2, Н, 4-Br-С6Н4-СО, 4-Cl-С6Н4-СО, C(O)-OC2H5, С(O)-O-CH2-С6Н5, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, С(O)-NH-С6Н5, циано;
- R1=R2=водород; R3 = пара-бром; R4=-CH2-Z, где Z=4-Br-С6Н4-СО, 4-Cl-С6Н4-СО, C(O)-NH2, С(O)-OCH3, 4-Cl-С6Н5, 4-Br-С6Н4-NH-СО;
- R1=R2=H; R3 = мета-фтор; R4=-CH2-Z, где Z=4-Br-С6Н4-СО, С(O)-NH2, С(O)-O-CH2-С6Н5, циано;
- R1=R2=водород; R3 = пара-хлор; R4=-CH2-Z, где Z=2-нафтил, метил;
- R1=R2=водород; R3 = пара-OCH3; R4=-CH2-Z, где Z=2-нафтил, метил;
- R1=R2=водород; R3 = мета-NO2; R4=-CH2-Z, где Z = метил.
Вышеуказанные вещества, которые в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для профилактики и/или лечения заболеваний, отчасти являются новыми, но также отчасти известными в специальной литературе (см. Dyachenko et al., Russian Journal of Chemisrty, Vol. 33, №7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, №4, 1998, Seiten 557-563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, Seiten 188-194; EInagdi et al., Zeitschrift für Naturforschung, Vol. 47b, 1992, Seiten 572-578; Riguera et al., Eur. J.Med. Chem. 33, 1998, Seiten 887-897; J. Va-quero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). Тем не менее, до настоящего времени в литературе не было описано терапевтическое использование известных соединений. В рамках настоящего изобретения впервые описано терапевтическое использование указанных соединений.
Поэтому объектом настоящего изобретения также является использование вышеуказанных соединений общей формулы (I), а именно включая исключенные выше соединения, для профилактики и/или лечения заболеваний.
Соединения общей формулы (I) в зависимости от заместителей могут иметь стереоизомерные формы, которые являются изображением и зеркальным изображением (энантиомеры) или не являются изображением и зеркальным изображением (диастереомеры). Данное изобретение относится как к энантиомерам или диастереомерам, так и к их соответствующим смесям. Рацемические формы также пригодны для разделения диастереомеров на стереоизомерные гомогенные составляющие известным способом. Равным образом настоящее изобретение также относится к остальным таутомерам соединений формулы (I) и их солям.
Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) могут являться соли предложенных в соответствии с настоящим изобретением веществ с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами. Наиболее предпочтительными, например, являются соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.
Подходящими солями также могут являться соли обычных оснований, например, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция или магния) или соли аммония, производные аммиака или органических аминов, например, такие как диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, новокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабиетиламин, 1-эфенамин или метилпиперидин.
Определения в рамках настоящего изобретения
- галоген является обычно фтором, хлором, бромом или йодом, предпочтительно фтором, хлором или бромом, наиболее предпочтительно фтором или хлором.
- алкил с 1-8 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода в рамках настоящего изобретения является неразветвленным или разветвленным алкилом. Примерами являются:
- метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, н-гексил, изо-гексил, н-гептил и н-октил. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 томов углерода. Наиболее предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атомов углерода.
- В случае необходимости, замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, такое определение используют в настоящем изобретении, является вышеопределенным неразветвленным или разветвленным алкилом, который может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен. Причем заместителями могут являться следующие соединения: галоген (фтор, хлор, бром, йод); циано; нитро; карбоксил; гидрокси; неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкокси с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкокси с 1-4 атомами углерода, причем алкокси, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленный или разветвленный алкенил с 2-8 атомами углерода, предпочтительно алкенил с 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкенил с 2-4 атомами углерода, причем алкенил, в случае необходимости, может быть замещен; арил с 6-10 атомами углерода, особенно фенил или нафтил, причем арил с 6-10 атомами углерода, в случае необходимости, может быть замещен; (С1-С4)-алкилсульфонилокси, причем (C1-C4)-алкилсульфонилокси, в случае необходимости, может быть замещен; фенилсульфонил или п-толилсульфонил; неразветвленный или разветвленный тиоалкил с 1-6 атомами углерода, причем тиоалкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленный или разветвленный моногалоген-(С1-С8)-алкил, дигалоген-(С1-С8)-алкил и/или тригалоген-(С1-С8)-алкил, особенно трифторметил; неразветвленный или разветвленный моногалоген-(С1-С8)-алкокси, дигалоген-(С1-С8)-алкокси и/или тригалоген-(С1-С8)-алкокси, особенно трифторметокси; ацил; амино; N-[(С1-С8)-алкил]-амино и/или N-ди-[(С1-С8)-алкил]-амино, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; и (C1-C8)-алкоксикарбонил, причем алкоксикарбонил, в случае необходимости, может быть замещен.
- Арил с 6-10 атомами углерода в рамках настоящего изобретения является ароматическим радикалом. Предпочтительными радикалами арила являются фенил и нафтил.
- В случае необходимости, замещенный арил с 6-10 атомами углерода в рамках настоящего изобретения является вышеопределенным ароматическим радикалом, который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен, предпочтительно галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); циано; нитро; карбоксилом; гидрокси; неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода, предпочтительно алкилом с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкилом с 1-4 атомами углерода, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным алкокси с 1 -8 атомами углерода, предпочтительно алкокси с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкокси с 1-4 атомами углерода, причем алкокси, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным алкенилом с 2-8 атомами углерода, предпочтительно алкенилом с 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкенилом с 2-4 атомами углерода, причем алкенил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным тиоалкилом с 1-8 атомами углерода, причем тиоалкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С1-С8)-алкилом, дигалоген-(С1-С8)-алкилом и/или тригалоген-(С1-С8)-алкилом, особенно трифторметилом; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С1-С8)-алкокси, дигалоген-(С1-С8)-алкокси и/или тригалоген-(С1-С8)-алкокси, особенно трифторметокси; ацилом; амино; N-[(С1-С8)-алкил]-амино и/или N-ди-[(С1-С8)-алкил]-амино, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; N-[(С1-С6)-алкокси]-алдимино; (С1-С8)-алкоксикарбонилом, причем алкоксикарбонил, в случае необходимости, может быть замещен; и арилом с 6-10 атомами углерода, особенно фенилом или нафтилом, причем арил с 6-10 атомами углерода, в случае необходимости, может быть замещен.
- Арилокси с 6-10 атомами углерода является группой -O-арила с 6-10 атомами углерода, особенно группой -O-фенила или -O-нафтила, причем в остальном возможна ссылка на указанное выше определение арила с 6-10 атомами углерода.
- В случае необходимости, замещенный (С6-С10)-арилокси с 6-10 атомами углерода является определенной выше группой -O-арила с 6-10 атомами углерода, причем относительно заместителей группы арила с 6-10 атомами углерода возможна ссылка на вышеуказанное определение при, в случае необходимости, замещенном ариле с 6-10 атомами углерода.
- Алкокси с 1-8 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода, который используют в настоящем изобретении и также в определениях (С1-С8)-алкоксикарбонила, является неразветвленным или разветвленным радикалом алкокси. Примерами являются: метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изо-пентокси, н-гексокси, изо-гексокси, н-гептокси и н-октокси. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода. Наиболее предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкокси, имеющий 1-4 атомов углерода.
- В случае необходимости, замещенный алкокси с 1-8 атомами углерода. алкокси с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода, в рамках настоящего изобретения является вышеопределенным неразветвленным или разветвленным алкокси, который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен, предпочтительно следующими заместителями: галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); циано; нитро; карбоксилом; гидрокси; неразветвленным или разветвленным алкенилом с 2-8 атомами углерода, предпочтительно алкенилом с 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкенилом с 2-4 атомами углерода, причем алкенил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным тиоалкилом с 1-8 атомами углерода, причем тиоалкил, в случае необходимости, может быть замещен; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С1-С8)-алкилом, дигалоген-(С1-С8)-алкилом и/или тригалоген-(С1-С8)-алкилом, особенно трифторметилом; неразветвленным или разветвленным моногалоген-(С1-С8)-алкокси, дигалоген-(С1-С8)-алкокси и/или тригалоген-(С1-С8)-алкокси, особенно трифторметокси; ацилом; амино; N-[(С1-С8)-алкил]-амино и/или N-ди-[(С1-С8)-алкил]-амино, причем алкил, в случае необходимости, может быть замещен; или (С1-С8)-алкоксикарбонилом, причем алкоксикарбонил, в случае необходимости, может быть замещен.
- Циклоалкил с 3-7 атомами углерода в рамках настоящего изобретения обычно является кольцом углерода, имеющим 3-7 атомов углерода, например, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
- В случае необходимости, замещенный циклоалкил с 3-7 атомами углерода в рамках настоящего изобретения обычно является вышеопределенным циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен, особенно алкилом с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкилом с 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно алкилом с 1-4 атомами углерода, который снова может быть однократно или многократно замещен, как определено выше.
- 5-6-членный ароматический гетероцикл. имеющий до 3 гетероатомов из ряда сера. азот и/или кислород, в рамках настоящего изобретения обычно является моноциклическими гетероароматическими соединениями, которые связаны атомом углерода кольца гетероароматических соединений, в случае необходимости, атомом азота кольца гетероароматических соединений. Примерами являются: фуранил (например, фуран-2-ил, фуран-3-ил), пирролил (например, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил), тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил. Предпочтительными являются пиридил, пиримидил, пиридазинил, фуранил, имидазолил и тиазолил.
- В случае необходимости, замещенный 5-6-членный ароматический гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, в рамках настоящего изобретения обычно является вышеопределенным гетероциклом, который однократно или многократно, одинаково или различно может быть замещен нитро; амино; гуанидино; аминокарбонилом; галогеном, предпочтительно хлором или фтором; в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода, предпочтительно алкилом с 1-4 атомами углерода, как определено выше; или, в случае необходимости, замещенным арилом с 6-10 атомами углерода.
В рамках настоящего изобретения предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I),
в которой:
R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих заместителей:
водород;
гидрокси;
в случае необходимости, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенный фенил или нафтил;
в случае необходимости, замещенный алкокси с 1 -6 атомами углерода;
-O-(CH2)n-CH=CH2, где n=1 или 2;
фтор, хлор, бром;
нитро;
циано;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; и
-NR6-SO2R8,
причем:
R5 является:
водородом;
гидрокси;
в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 3-7 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным алкокси с 1-6 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом;
в случае необходимости, замещенным фенилокси или нафтилокси; или
-O-(CH2)n-фенилом, где n=1, 2 или 3,
причем группа фенила или нафтила может быть аннелирована с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,
или
R5 является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, который, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен
оксогруппой (=O);
фтором, хлором, бромом;
в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода;
нитро;
циано;
гидрокси;
в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом;
или алкокси с 1-6 атомами углерода,
или
R5 является, в случае необходимости, замещенным, 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера,
причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом, или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,
и
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и обозначают водород;
в случае необходимости, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенный фенил или нафтил; или
в случае необходимости, замещенный 5-6-членный гетероарил,
имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера
или
R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они, в случае необходимости, связаны, образуют 5-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен
оксогруппой (=O);
фтором, хлором, бромом;
алкилом с 1-6 атомами углерода;
нитро;
циано;
гидрокси;
фенилом или нафтилом; или алкокси с 1 -6 атомами углерода,
и
R8 является:
NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода;
алкокси с 1 -6 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом;
фенилокси или нафтилокси; или
-O-(CH2)n-фенилом, где n=1, 2 или 3,
и
R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода или алкенилом с 2-6 атомами углерода, которые, в случае необходимости, однократно или многократно замещены
гидрокси;
фтором, хлором, бромом;
циано;
-C(O)-R5, где R5 такое, как определено выше;
-C(O)-NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
-NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
-NR6-C(O)-R8, где R6 и R8 такие, как определены выше;
-SO2-NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
-NR6-SO2-R8, где R6 и R8 такие, как определены выше;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, где n = 0-2 и R8 такое, как определено выше;
алкокси с 1-6 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным фенилокси или нафтилокси;
в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера;
в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом; или 5-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором, бромом; алкилом с 1-6 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом или нафтилом; или алкокси с 1-6 атомами углерода,
причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом,
или
R4 является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором, бромом; алкилом с 1-6 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом или нафтилом; или алкокси с 1-6 атомами углерода, и который, в случае необходимости, может быть аннелирован с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или нафтилом или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 4-7 атомами углерода,
и их таутомеры, а также их соответствующие соли, гидраты и алкоголяты,
однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R1, R2, R3 и R4 следующие:
- R1=R2=водород; R3 = пара-ОН; R4=-Cl2-Z, где Z=CN, С(O)-ОС2Н5, 4-Br-С6Н4-СО, 4-н-бутил-С6Н4-СО, водород, фенил, С(O)-O-CH2-С6Н5, С(O)-OCH3, С(O)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-Cl-С6Н4-СО, 3-Br-С6Н4-СО, 4-С6Н5-С6Н4-СО, 4-CH3-С6Н4-СО, 3,4-Cl2-С6Н3-СО;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-ОН; R4 = -CH2-Z, где Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-CI-C6H4-CO;
- R1 = R2 = h; R3 = пара-O-С(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, где Z = 4-CH3-С6Н4-СО, H, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, (CH2)3-CH3, 4-С6Н5-С6Н4;
- R1 = R2 = R3 = водород; R4 = -CH2-Z, где Z = метил, циано, 2-нафтил;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-бутокси; R4 = -CH2-Z, где Z = 4-Cl-С6Н5, С(O)-OCH3, С(O)-С6Н5, CH = CH2, C(O)-NH2, водород, 4-Br-С6Н4-СО, 4-Cl-С6Н4-СО, С(O)-ОС2Н5, С(O)-O-CH2-С6Н5, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, C(O)-NH-C6H5, циано;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-бром; R4 = -CH2-Z, где Z =4-Br-С6Н4-СО, 4-Cl-С6Н4-СО, C(O)-NH2, С(O)-OCH3, 4-Cl-С6Н5, 4-Br-С6Н4-NH-СО;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-фтор; R4 = -CH2-Z, где Z =4-Br-С6Н4-СО, С(O)-NH2, С(O)-O-CH2-С6Н5, циано;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-хлор; R4 = -CH2-Z, где Z = 2-нафтил, метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-OCH3; R4 = -CH2-Z, где Z = 2-нафтил, метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-NO2; R4 = -CH2-Z, где Z = метил.
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I),
в которой:
R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих заместителей:
водород;
гидрокси;
в случае необходимости, замещенный алкил с 1-4 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенный фенил;
в случае необходимости, замещенный алкокси с 1-4 атомами углерода;
-O-(CH2)n-CH=CH2, где n=1;
фтор, хлор;
нитро;
циано;
-C(O)-R5;
-С(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; и
-NR6-SO2R8,
причем:
R5 является:
водородом;
гидрокси;
в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 3-7 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным алкокси с 1-4 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным фенилом;
в случае необходимости, замещенным фенилокси; или
-O-(CH2)n-фенилом, где n=1,
причем группа фенила может быть аннелирована с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 5-6 атомами углерода,
или
R5 является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, который, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен
оксогруппой (=O);
фтором, хлором;
в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода;
нитро;
циано;
гидрокси;
в случае необходимости, замещенным фенилом; или
алкокси с 1-4 атомами углерода,
или
R5 является, в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, который выбирают из группы фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил,
причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом, или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 5-6 атомами углерода,
и
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и обозначают водород;
в случае необходимости, замещенный алкил с 1-4 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенный фенил, или
в случае необходимости, замещенный 5-6-членный гетероарил, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, который выбирают из группы фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил,
или
R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они, в случае необходимости, связаны, образуют 5-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен
оксогруппой (=O);
фтором, хлором;
алкилом с 1-4 атомами углерода;
нитро;
циано;
гидрокси;
фенилом; или
алкокси с 1-4 атомами углерода,
и
R8 является:
NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода;
алкокси с 1-4 атомами углерода;
в случае необходимости, замещенным фенилом;
фенилокси; или
-O-(CH2)n-фенилом, где n=1,
и
R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода или алкенилом с 2-4 атомами углерода, которые, в случае необходимости, однократно или многократно замещены гидрокси;
фтором, хлором;
циано;
-C(O)-R5, где R5 такое, как определено выше;
-C(O)-NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
-NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
-NR6-C(O)-R8, где R6 и R8 такие, как определены выше;
-SO2-NR6R7, где R6 и R7 такие, как определены выше;
-NR6-SO2-R8, где R6 и R8 такие, как определены выше;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, где n=0-2 и R8 такое, как определено выше;
(С1-С4)-алкокси;
в случае необходимости, замещенным фенилокси;
в случае необходимости, замещенным 5-6-членным гетероарилом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, который выбирают из группы фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил;
в случае необходимости, замещенным фенилом; или 5-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера и который, в случае необходимости, может быть однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором; алкилом с 1-4 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом; или алкокси с 1-4 атомами углерода,
причем, в случае необходимости, гетероцикл и кольцо гетероарила могут быть аннелированы соответственно с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом,
или
R4 является 5-7-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда азот, кислород и/или сера, и, в случае необходимости, однократно или многократно, одинаково или различно замещен оксогруппой (=O); фтором, хлором;
алкилом с 1-4 атомами углерода; нитро; циано; гидрокси; фенилом; или алкокси с 1-4 атомами углерода, и
который, в случае необходимости, может быть аннелирован с двумя соседними кольцевыми атомами с, в случае необходимости, замещенным фенилом или, в случае необходимости, замещенным циклоалкилом с 5-6 атомами углерода,
и их таутомеры, а также их соответствующие соли, гидраты и алкоголяты,
однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R1, R2, R3 и R4 следующие:
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z, где Z = циано, С(O)-OC2H5, 4-Br-С6Н4-СО, 4-н-бутил-С6Н4-СО, водород, фенил, С(O)-O-CH2-C6H5, С(O)-OCH3, С(O)-ОН, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-CI-С6Н4-СО, 3-Br-С6Н4-СО, 4-С6Н5-С6Н4-СО, 4-CH3-С6Н4-СО, 3,4-Cl2-С6Н3-СО;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-ОН; R4 = -CH2-Z, где Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-оксо-бензо-пиранил-3-карбонил, 4-Cl-С6Н4-СО;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-O-С(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, где Z = 4-CH3-С6Н4-СО, водород, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, (CH2)3-CH3, 4-С6Н5-С6Н4;
- R1 = R2 = R3 = водород; R4 = -CH2-Z, где Z = CH3, циано;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-бутокси; R4 = -CH2-Z, где Z = 4-Cl-С6Н5, С(O)-OCH3, С(O)-С6Н5, CH = CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-С6Н4-СО, 4-Cl-С6Н4-CO, C(O)-OC2H5, С(O)-O-CH2-С6Н5, 2-оксо-бензопиранил-3-карбонил, С(O)-NH-С6Н5, циано;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-фтор; R4 = -CH2-Z, где Z =4-Br-С6Н4-СО, C(O)-NH2, С(O)-O-CH2-С6Н5, циано;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-хлор; R4 = -CH2-Z, где Z = 2-нафтил, метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-OCH3; R4 = -CH2-Z, где Z = 2-нафтил, метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-NO2; R4 = -CH2-Z, где Z = метил.
В соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I),
в которой:
R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы следующих заместителей:
водород;
гидрокси;
метил;
трифторметил;
метокси;
радикалы формул -O-CH2-CH2-ОН, -O-CH2-СООН или -O-CH2CH=CH2;
фтор, хлор или бром;
нитро;
циано;
-С(O)ОН или -С(O)OCH3;
-C(O)NH2;
амино;
NH-C(O)-CH3
-O-C(O)-CH3 или -O-C(O)-C2H5;
радикалы формул
Figure 00000004
и
-NH-SO2CH3 или -NH-SO2C6H5,
и
R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;
амино;
-С(O)OCH3;
-C(O)NH2, -С(O)HNCH3, -C(O)-HNC2H5, или -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 или
-NHC(O)ОС2Н5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 или - NH-SO2-C2H5;
метокси;
фенилом, который может быть замещен нитро, циано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонилом или п-толилсульфонилметилом;
пиридилом, фурилом, имидазолилом, бензимидазолилом или тиазолилом, который соответственно однократно или двукратно, одинаково или различно может быть замещен метилом, нитро или хлором; оксадиазолилом, который может быть замещен фенилом или метоксифенилом;
или
радикалом формулы
Figure 00000005
или
R4 является аллилом или 3,3-диметилаллилом,
и их таутомеры, а также их соответствующие соли, гидраты и алкоголяты,
однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R1, R2, R3 и R4 следующие:
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-OH; R4 = -CH2-Z, где Z = водород, фенил, С(O)-OCH3;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-O-С(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, где Z = водород;
- R1 = R2 = R3 = водород; R4 = -CH2-Z, где Z = метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-фтор; R4 = -CH2-Z, где Z = С(O)-NH2;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-хлор; R4 = -CH2-Z, где Z = метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-OCH3; R4 = -CH2-Z, где Z = метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-NO2; R4 = -CH2-Z, где Z = метил.
В соответствии с настоящим изобретением совершенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I),
в которой:
R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы следующих заместителей:
водород;
гидрокси;
метил;
метокси;
радикалы формул -O-CH2-CH2-ОН, -O-CH2-СООН или -O-CH2CH=CH2;
фтор или хлор;
нитро;
циано;
-С(O)ОН или -С(O)OCH3;
-С(O)NH2;
амино;
-NH-С(O)-CH3;
-O-С(O)-CH3 или -O-С(O)-С2Н5;
радикалы формул
Figure 00000004
и
-NH-SO2CH3 или -NH-SO2C6H5,
и
R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;
амино;
-С(O)OCH3;
-С(O)-NH2, -С(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, или -С(O)-HNC6Н5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 или -NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 или - NH-SO2-C2H5;
метокси;
-фенилом;
орто-нитрофенилом; или
радикалами формулы
Figure 00000006
или
R4 является аллилом,
и их таутомеры, а также их соответствующие соли, гидраты и алкоголяты,
однако исключая следующие соединения общей формулы (I), в которой значения радикалов R1, R2, R3 и R4 следующие:
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-ОН; R4 = -CH2-Z, где Z = водород, фенил, С(O)-OCH3;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-O-С(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, где Z = водород;
- R1 = R2 = R3 = водород; R4 = -CH2-Z, где Z = метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-фтор; R4 = -CH2-Z, где Z = С(O)-NH2;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-хлор; R4 = -CH2-Z, где Z = метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = пара-OCH3; R4 = -CH2-Z, где Z = метил;
- R1 = R2 = водород; R3 = мета-NO2; R4 = -CH2-Z, где Z = метил.
Объектом настоящего изобретения также является способ получения соединений общей формулы (I).
В соответствии с первым вариантом предложенного способа получение соединений общей формулы (I) проводят способом, по которому
соединения общей формулы (II)
Figure 00000007
в которой значения радикалом R1, R2 и R3 такие, как указаны выше,
подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (III)
R4-X (III),
в которой значение R4 такое, как указано выше
и
Х является нуклеофильной группой (предпочтительно галогеном, особенно хлором, бромом или йодом, или мезилатом, тозилатом, трифлатом или 1-имидазолилом),
в инертных растворителях, в случае необходимости, в присутствии основания.
Проведение вышеописанного способа показано, например, на следующей схеме реакции:
Figure 00000008
В том случае, если в общей формуле (1) R4 является
алкилом, замещенным радикалами -NR6-С(О)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-SO2-R8,
причем значения радикалов R6, R7 и R8 такие, как определены выше
в соответствии со вторым вариантом предложенного способа также возможно альтернативное получение соединений общей формулы (I), отличающееся тем, что вначале соединения общей формулы (II) подвергают взаимодействию с 2-бромэтиламином с получением соединений общей формулы (IV)
Figure 00000009
которые затем подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы V
R9-Y (V),
в которой
R9 является -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2-R8, где значение R8 такое, как определено выше
и
Y является нуклеофильной группой (предпочтительно галогеном, особенно хлором, бромом или йодом, или мезилатом, тозилатом, трифлатом или 1-имидазолилом),
или
R9 является R6
и
Y является группой O=C=N-,
в инертных растворителях, в случае необходимости, в присутствии основания.
Проведение вышеописанного второго варианта предложенного в соответствии с настоящим изобретением способа показано, например, на следующей схеме реакции:
Figure 00000010
Нуклеофильная группа, иногда обозначаемая как отделяемая или отщепляемая группа, может быть введена в реакцию отдельно или же также генерирована in situ обычными способами, например, с использованием, так называемой реакции Митцунобу.
В предложенных в соответствии с настоящим изобретением способах в качестве растворителя подходящими являются все органические растворители, которые инертны при реакционных условиях. Подходящими растворителями являются спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, ациклические и циклические простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, сложные эфиры, такие как этиловый эфир уксусной кислоты или бутиловый эфир уксусной кислоты, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан или циклогексан, диметилформамид, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлорбензол или дихлорэтан или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Вода также является подходящим растворителем. Наиболее предпочтительным растворителем является диметилформамид. Также возможно использование смесей вышеназванных растворителей.
В качестве оснований подходящими являются обычные неорганические или органические основания. Подходящими основаниями предпочтительно являются гидроксиды щелочи, например, такие как гидроксид натрия или калия, или карбонаты щелочи, такие как карбонат натрия или калия, или гидрокарбонат натрия или калия, или метанолат натрия или калия, или этанолат натрия или калия, или трет-бутилат калия, а также амиды, такие как амид натрия, литий-бис-(триметилсилил)амид или литийдиизопропиламид, или металлорганические соединения, такие как бутиллитий или фениллитий, а также амины, такие как триэтиламин и пиридин. Предпочтительными являются карбонаты и гидрокарбонаты щелочи.
Причем количество используемого основания составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль, особенно от 1 до 4 моль, относительно 1 моль соединений общей формулы (II) или (IV).
Реакцию обычно проводят при температуре от -78°С до температуры флегмы, предпочтительно в области от -78°С до +40°С, особенно при комнатной температуре.
Проведение превращения возможно при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в области от 0,5 до 5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.
Специалисту в данной области известны многочисленные вариации вышеназванных условий, которые находятся на уровне знаний среднего специалиста и не выходят за рамки настоящего изобретения.
Соединения общей формулы (II) также известны специалисту в данной области или могут быть получены обычными, известными в специальной литературе способами. Предпочтительно приводят следующие публикации, которые приведены в качестве ссылки:
- Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, №7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, №4, 1998, Seiten 557-563;
- Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, №2, 1998, Seiten 188-194;
- Qintela et al., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, Seiten 887-897;
- Kandeel et al., Zeitschrift fur Naturforschung 42b, 107-111 (1987).
Соединения общей формулы (II) также могут быть получены из соединений общей формулы (VI) путем взаимодействия с сульфидом щелочи. Данный способ получения показан, например, на следующей схеме реакции:
Figure 00000011
В качестве сульфида щелочи предпочтительно используют сульфид натрия в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль, особенно от 1 до 4 моль, относительно 1 моль соединений общей формулы (VI).
В качестве растворителя подходящими являются все органические растворители, которые инертны в реакционных условиях. Подходящими растворителями являются N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, пиридин и ацетонитрил. Наиболее предпочтительным является N,N-диметилформамид. Также возможно использование смесей вышеназванных растворителей.
Реакцию обычно проводят при температуре от +20°С до температуры флегмы, предпочтительно в области от +20°С до +120°С, особенно при +60°С до +100°С.
Проведение взаимодействия возможно при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в области от 0,5 до 5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.
Специалисту в данной области известны многочисленные вариации вышеназванных условий, которые находятся в средних специальных знаниях и не выходят за рамки настоящего изобретения.
Соединения общей формулы (VI) также известны специалисту в данной области или могут быть получены обычными, известными в специальной литературе способами. Предпочтительно указывают на публикацию Kambe et al.. Synthesis, 531 (1981), содержание которой включено в качестве ссылки.
Соединения общих формул (III) или (V) или коммерчески доступны, или известны специалисту в данной области, или могут быть получены в соответствии с обычными способами.
Неожиданно соединения общей формулы (I) демонстрируют непредсказуемый, имеющий важное фармакологическое значение спектр действия и поэтому являются особенно подходящими для профилактики и/или лечения заболеваний.
Таким образом, теперь неожиданно найдено, что вещества вышеуказанной формулы (I) являются подходящими для профилактики и/или лечения целого ряда различных заболеваний, например особенно заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиососудистых заболеваний); заболеваний мочеполовой системы; заболеваний дыхательных путей; воспалительных и нейровоспалительных заболеваний; диабета, особенно сахарного диабета; рака; и также нейродегенеративных заболеваний, например, таких как болезнь Паркинсона, а также болевых синдромов.
Более конкретно в настоящем изобретении под заболеваниями сердечно-сосудистой системы или кардиососудистыми заболеваниями понимают, например, следующие заболевания: коронарную болезнь сердца; гипертонию (повышенное кровяное давление); рестеноз, например рестеноз после баллонной дилатации периферийных кровеносных сосудов; артериосклероз; тахикардию; аритмию; периферийные и кардиальные ангиопатии; стабильную и нестабильную стенокардию; и мерцание предсердий.
Кроме того, соединения общей формулы (I) также являются подходящими для восстановления области миокарда, пораженной инфарктом.
Кроме того, соединения общей формулы (I) также являются подходящими для лечения и профилактики тромбоэмболитических заболеваний и ишемии, например, таких как инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг, временные ишемические приступы.
Другой областью индикации, для которой являются подходящими соединения общей формулы (I), является профилактика и/или терапия заболеваний мочеполовой системы, например, таких как гиперестезия мочевого пузыря, дисфункция эрекции и женские сексуальные дисфункции, кроме того, профилактика и/или лечение воспалительных заболеваний, например, таких как астма и воспалительные дерматозы, нейровоспалительных заболеваний центральной нервной системы, например, такие как состояния после инфаркта мозга, болезнь Альцгеймера, кроме того, также нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, а также болевых синдромов.
Другой областью индикации являются заболевания дыхательных путей, например, таких как астма, хронический бронхит, эмфизема легких, бронхоэктазия, цистический фиброз (муковисцидоз) и легочная гипертония.
Кроме того, также возможно использование соединений общей формулы (I) для профилактики и/или терапии фиброза печени и цирроза печени.
Наконец, также возможно использование соединений общей формулы (I) для профилактики и/или терапии диабета, особенно сахарного диабета.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к использовании веществ общей формулы (I) при получении лекарственных средств и фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения вышеназванной картины заболеваний.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения вышеназванной картины заболеваний с использованием веществ общей формулы (I).
Фармацевтическая активность вышеназванных соединений общей формулы (I) объяCHяется их активностью в качестве селективных лигандов к отдельным или многим субтипам рецепторов аденозина, особенно в качестве селективных лигандов к рецепторам аденозина-А1, аденозина-А2а и/или аденозина-А2b, предпочтительно в качестве селективных лигандов к рецепторам аденозина-А1 и/или аденозина-А2b.
В рамках настоящего изобретения под «селективными» понимают такие лиганды рецептора аденозина, у которых, с одной стороны, наблюдают четкое действие в отношении одного или нескольких субтипов рецептора аденозина, и с другой стороны, не наблюдают или наблюдают незначительное действие в отношении одного или нескольких других субтипов рецептора аденозина, причем относительно методов исследования функциональной селективности ссылка на методы исследования, описанные в разделе А. II.
Вещества общей формулы (I) действуют намного селективное, чем лиганды рецептора аденозина, известные из данного уровня техники. Таким образом, например, соединения общей формулы (I), в которой R4 является алкилом с 1-4 атомами углерода, который замещен группой формулы -C(O)NR6R7, причем R6 и R7 одинаковы или различны и являются водородом или, в случае необходимости, замещенным алкилом с 1-3 атомами углерода, обычно селективно действуют в отношении рецепторов аденозина-А2b.
С другой стороны, соединения общей формулы (I), в которой R4 является алкилом с 1-4 атомами углерода, который замещен одной или несколькими группами гидрокси, обычно селективно действует в отношении рецепторов аденозина-А1.
В свою очередь, соединения общей формулы (I), R4 является алкилом с 1-4 атомами углерода, который замещен имидазолилом или, в случае необходимости, замещенным бензилом, обычно селективно действует в отношении рецепторов аденозина-А1 и аденозина-А2b.
Возможно определение данной селективности рецепторов посредством биохимического измерения внутриклеточного содержания информационного вещества цАМФ в клетках, которые специфически исследуют только один субтип рецепторов аденозина. Причем в случае агонистов наблюдают повышение внутриклеточного содержания цАМФ, а в случае антагонистов наблюдают понижение внутриклеточного содержания цАМФ после предварительной стимуляции аденозином или веществами, подобными аденозину (см. публикации В. Kull, G. Arslan, С. Nilsson, С. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, В. В. Fredholm, «Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors», Bio-chem. Pharmacol., 57 (1999) Seiten 65-75; und S.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells», Br. J. Pharmacol., 119 (1996) Seiten, содержание которых включено в качестве ссылки).
Поэтому объектом настоящего изобретения также является использование селективных лигандов рецептора аденозина, особенно селективных лигандов рецептора аденозина-А1, аденозина-А2а и/или аденозина-А2b, при получении лекарственных средств и фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения заболеваний, например, особенно заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиососудистых заболеваний); заболеваний мочеполовой системы; воспалительных и нейровоспалительных заболеваний; нейродегенеративных заболеваний; заболеваний дыхательных путей; фиброза печени, цирроза печени; рака; и, наконец, диабета, особенно сахарного диабета, причем относительно отдельных областей индикаций ссылка также на вышеуказанное изложение.
Таким образом, соединения общей формулы (I), которые селективно связаны с рецепторами аденозина-А1, являются подходящими предпочтительно для воздействия на миокард и для профилактики и/или лечения тахикардии, предсердной аритмии, сердечной недостаточности, острой почечной недостаточности, диабета, а также болевых синдромов. С другой стороны, соединения общей формулы (I), которые селективно связаны с рецепторами аденозина-А2а, являются подходящими предпочтительно для профилактики и/или лечения тромбоэмболитических заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, а также для заживления ран. Кроме того, соединения общей формулы (I), которые селективно связаны с рецепторами аденозина-А2b, являются подходящими предпочтительно для профилактики и/или лечения фиброза печени, инфаркта сердца, нейровоспалительных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, мочеполового недержания, а также заболеваний дыхательных путей, например, таких как астма и хронический бронхит.
Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства и фармацевтические препаративные формы, которые содержат, по крайней мере, один селективный лиганд рецептора аденозина и/или аденозина-А2b, предпочтительно, по крайней мере, одно соединение общей формулы (I), вместе с одним или несколькими фармакологически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями, а также способ их использования для вышеуказанных целей.
Для введения соединений общей формулы (I) используют все обычные формы использования, то есть оральное применение, парентеральное применение, ингаляцию, носовое применение, подъязычное применение, прямокишечное введение или наружное применение, например, чрескожное применение, наиболее предпочтительно оральное или парентеральное применение. При парентеральном применении предпочтительным является внутривенный, внутримышечный, подкожный способ, например, в качестве подкожного депо. Совершенно предпочтительным является оральный способ применения.
Причем активные вещества могут быть выданы самостоятельно или в форме композиций. Для орального применения в качестве композиций подходящими являются, в частности, таблетки, капсулы, пилюли, драже, грануляты, твердые или жидкие аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы. Причем количество активного вещества должно быть оптимальным для достижения терапевтического эффекта. Обычно концентрация активного вещества составляет от 0,1 до 100 мас.%, особенно от 0,5 до 90 мас.%, предпочтительно от 5 до 80 мас.%. Предпочтительная концентрация активного вещества должна составлять от 0,5 до 90 мас.%, то есть количество активного вещества должно быть достаточным для получения указанных возможностей дозировки.
Для данной цели возможно превращение активных веществ известным способом в обычные композиции. Такие превращения проводят с применением инертных, нетоксичных, фармацевтически подходящих носителей, вспомогательных веществ, растворителей, лекарственных основ, эмульгаторов и/или диспергаторов.
В качестве вспомогательных веществ подходящими являются, например, вода, нетоксичные органические растворители, например, такие как парафины, растительные масла (например, кунжутное масло), спирты (например, этанол, глицерин), гликоли (например, полиэтиленгликоль), твердые носители, такие как природные или синтетические порошкообразные вещества из горных пород (например, тальк и силикаты), сахар (например, молочный сахар), эмульгаторы, диспергаторы (например, поливинилпирролидон) и смазки (например, сульфат магния).
В случае орального применения таблетки, разумеется, также могут содержать добавки, например, такие как цитрат натрия, вместе с наполнителями, такими как крахмал, желатин и тому подобные. Кроме того, при оральном применении водные композиции могут быть смешены с добавками для улучшения вкуса или красителями.
Для достижения эффективных результатов при парентеральном применении предпочтительное количество лекарственного средства обычно составляет от около 0,1 до около 10000 мкг/кг, предпочтительно от около 1 до около 1000 мкг/кг, особенно от около 1 до около 100 мкг/кг массы тела. При оральном применении количество лекарственного средства составляет от около 0,1 до около 10 мг/кг, предпочтительно от около 0,5 до 5 мг/кг, особенно от около 1 до около 4 мг/кг веса тела.
Несмотря на вышесказанное, в случае необходимости, возможны отклонения от указанного количества, а именно в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуальной реакции на активное вещество, вида композиции и времени или интервала, по которым проводят применение.
Следующие примеры более подробно пояCHяют настоящее изобретение, однако никоим образом не ограничивают его, а только помогают лучше понять данное изобретение.
А. Анализ физиологической активности
I. Подтверждение кардиососудистого действия
Исследование Лангендорфа на сердце крысы
У крыс под наркозом после вскрытия грудной клетки быстро вынимают сердце и помещают его в обычный аппарат Лангендорфа. В коронарных артериях поддерживают постоянный кровоток (10 мл/мин) и полученное перфузийное давление регистрируют с помощью соответствующего датчика давления. В данном исследовании понижение перфузийного давления соответствует релаксации коронарных артерий. Одновременно с помощью баллона, введенного в левый желудочек сердца, и другого датчика давления измеряют давление в желудочке, возникающее во время каждого сокращения. Частоту изолированного бьющегося сердца определяют на основе расчета числа сокращений на единицу времени.
В данном исследовании получают следующие значения коронарного перфузийного давления (указанное в процентах значение относится к процентному понижению коронарного перфузийного давления при соответствующей концентрации):
  Процентное понижение коронарного перфузийного давления при концентрации:
Используемое соединение формулы (1)
Figure 00000012
 10-7 г/мл 10-6 г/мл
R1= R2 = водород
R3 =пара-CH3
R4 = -CH2-CH(OH)(CH2OH)
(соединение из примера А198)		 Никакого эффекта Около 26%
R1 = R2 = водород
R3 = пара-CH3
R4 = -CH2-фенил (соединение из примера А189)		 Никакого эффекта Около 37%
R1 = R2 = водород
R3 = мета-ОН
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 43)		 Около 42% Около 68%
R1 = R2 = водород
R3 = пара-ОН
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 21)		 Около 40% Около 75%
R1 = R2 = водород
R3 = пара-ОН
R4 = 2-имидазолилметил (соединение из примера А 379)		 Около 64% Около 63%
Исследуемые вещества в указанных концентрациях не оказывают действия ни на давление в левом желудочке сердца, возникающее во время сокращений, ни на частоту сердечных сокращений. Вследствие этого доказано, что вещества селективно воздействуют только на коронарный кровоток.
II. Подтверждение селективности рецепторов (селективности рецепторов аденозина А1, А2а, А2b и A3)
Клетки перманентной линии CHO (китайского хомячка Ovary) стабильно совмещают с кДНК для субтипов рецепторов аденозина А1, А2а, А2b и A3. Связь веществ с субтипами рецептора А2а или А2b определяют измерением внутриклеточного содержания цАМФ в данных клетках с помощью условного радиоиммунного пробирочного анализа (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Deutschland).
В случае действия веществ в качестве агонистов происходит связь веществ с понижением внутриклеточного содержания цАМФ. В случае соединения сравнения в данных исследованиях используют соединение аналогичное аденозину NECA (5-N-этилкарбоксамидо-аденозин), которое не селективно, но с высоким сродством связано со всеми субтипами рецепторов аденозина и обладает агонистическим действием (Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, В., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cell, Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9).
Рецепторы аденозина А1 и A3 связаны с Gi-протеином, то есть стимуляция данных рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы и вследствие к понижению внутриклеточного уровня цАМФ. Для идентификации агонистов А1/А3-рецетора аденилатциклазу стимулируют форсколином. Однако дополнительная стимуляция А1/А3-рецепторов ингибирует аденилатциклазу, так что агонисты А1/А3-рецептора могут быть определены сравнительно низким содержанием клеток с цАМФ.
Для подтверждения антагонистического действия рецепторов аденозина совмещенные, рекомбинационные клетки предварительно стимулируют NECA и исследуют действие веществ на сокращение внутриклеточного содержания цАМФ. В качестве соединения сравнения в данных исследованиях применяют ХАС (родственный ксантинамину), которое не селективно, но с высоким сродством связано со всеми субтипами рецептора аденозина и обладает антагонистическим действием (Muller, C.E., Stein, В., Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical design, 2 (1996), 501-530).
В нижеследующих исследованиях определяют внутриклеточное содержание цАМФ в клетках CHO, которые совмещают с кДНК для А2b-рецептора. Процентной концентрация цАМФ во всех ячейках углубления плиты для микротитрования указана относительно контрольного значения без воздействия предложенных веществ:
  Концентрация внутриклеточного содержания цАМФ в процентах при концентрации:
Используемое соединение формулы (1)
Figure 00000013
 10-9 М 10-8 М 10-7 М 10-6 М 10-5 М
NECA (сравнение) 363 340 858 1226 1263
R1 = R2 = водород
R3 = пара-OH
R4 = -CH2-C(O)NH2 (соединение из примера А1)		     837 947 900
R1 = R2 = водород
R3 = пара-ОН
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 21)		     253 432 384
R1 = R2 = водород
R3 = мета-ОН
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 43)		     347 674 784
R1 = R2 = водород
R3 = мета-ОН
R4 = -CH2-CH(CH2)ОН (соединение из примера А 46)		     463 716 753
R1 = R2 = водород
R3 = водород
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 104)		 100 178 438 586 571
R1 = R2 = водород
R3 = пара-ОН
R4 = 2-имидазолилметил (соединение из примера А 379)		 870 846 861 936 1140
В указанных исследованиях действие всех веществ блокировано неселективными, но высокоспецифическими для рецепторов аденозина антагонистами ХАС.
В нижеследующих исследованиях определяют внутриклеточное содержание цАМФ в клетках CHO, которые совмещают с кДНК для А2а-рецептора. Процентная концентрация цАМФ во всех ячейках углубления плиты для микротитрования указана относительно контрольного значения без воздействия предложенных веществ
  Концентрация внутриклеточного содержания цАМФ в процентах при концентрации:
Используемое соединение формулы (1)
Figure 00000013
 10-9 М 10-8 М 10-7 М 10-6 М 10-5 М
NECA (сравнение) 585 800 1301 1992 2075
R1 = R = водород
R3 = пара-OH
R4 = -CH2-C(O)NH2 (соединение из примера А1)		     92 117 208
R1 = R2 = водород
R3 = пара-ОН
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 21)		     143 117  
R1 = R2 = водород
R3 = мета-ОН
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 43)		     117 200 317
R1 = R2 = водород
R3 = мета-ОН
R4 = -CH2-CH(CH3)ОН (соединение из примера А 46)		     67 108 183
R1 = R2 = водород
R3 = водород
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 104)		 104 107 107 146 212
R1 = R2 = водород
R3 = пара-ОН
R4 = 2-имидазолилметил (соединение из примера А 379)		 93 160 218 235 291
В указанных исследованиях действие всех веществ блокировано неселективными, но высокоспецифическими для рецепторов аденозина антагонистами ХАС.
В следующих исследованиях определяют внутриклеточное содержание цАМФ в клетках CHO, которые совмещают с кДНК для А1-рецептора. Процентная концентрация цАМФ во всех ячейках углубления плиты для микротитрования указана относительно контрольного значения без воздействия предложенных веществ, но после предварительной стимуляции 1 мкМ форсколином в течение 15 мин (для данных измерений содержание цАМФ без предварительной стимуляции форсколином составляет 18%):
  Концентрация внутриклеточного содержания цАМФ в процентах при концентрации:
Используемое соединение формулы (I)
Figure 00000013
 10-7 М 10-6 М 10-5 М
NECA (сравнение) 24 24 28
R1 = R = водород
R3 = мета-ОН
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 43)		 18 24 22
R1 = R2 = водород
R3 = водород
R4 = -CH2-CH2OH (соединение из примера А 104)		 28 23 21
R1 = R2 = водород
R3 = пара-ОН
R4 = 2-имидазолилметил (соединение из примера А 379)		 34 34 35
Таким образом, соединение из примера А1 оказывает четкий агонистический эффект на клетки, которые исследуют рецептор аденозина А2b, и практически никакого эффекта на клетки с А2а-рецептором. Напротив, соединения из примера А 43 и А 104 оказывают четкий агонистический эффект на клетки с А1 -рецептором, практически никакого эффекта на клетки с А2а-рецептором и более слабый эффект на клетки с А2b-рецептором, и, таким образом являются селективными агонистами рецептора аденозина А1. С другой стороны, соединение из примера А 379 демонстрирует четкий агонистический эффект на клетки с А2b-рецептором, практически никакого эффекта на клетки с А2а-рецептором и сравнительно слабый эффект на клетки с А1-рецептором, и, таким образом, является селективным агонистом рецептора аденозина А2b.
В. Примеры синтеза
Пример 1
2-{[6-Амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-N-метилацетамид
Figure 00000014
53,6 мг (0,2 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пири-диндикарбонитрила и 45,6 мг (0,3 ммоль) N-метилбромацетамида перемешивают в 0,5 мл диметилформамида (ДМФ) вместе с 33,6 мг (0,4 ммоль) NaHCO3 в течение 4 часов при комнатной температуре (КТ). Тонкослойная хроматография (ТХ) (CH2Cl2/CH3ОН 10:1) показывает полное превращение. Полученный продукт разбавляют водой и сложным эфиром уксусной кислоты (ЕЕ), ЕЕ-фазу сушат MgSO4 и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из метанола.
Выход: 45 мг (66,3% по теории) белых кристаллов.
Масс-спектр: искомая молярная масса: 339, найденная [М+Н]+=340,3.
Пример 2
2-{[6-Амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-N,N-диэтилацетамид
Figure 00000015
53,6 мг (0,2 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрила и 58,2 мг (0,3 ммоль) N,N-диэтилбромацетамида перемешивают в 0,5 мл ДМФ вместе с 33,6 мг (0,4 ммоль) NaHCO3 в течение 4 часов при KT. ТХ-контроль (CH2Cl2/CH3ОН 10:1) показывает полное превращение. Полученный продукт разбавляют водой и сложным эфиром уксусной кислоты (ЕЕ), ЕЕ-фазу сушат MgSO4 и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из метанола.
Выход: 50 мг (65,5% по теории) белых кристаллов.
Масс-спектр: искомая молярная масса: 381, найденная [М+Н]+=382.
Пример 3
2{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-N-этилацетамид
Figure 00000016
0,76 г (2 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридинди-карбонитрила и 0,5 г (3 ммоль) N-этилбромацетамида перемешивают в 5 мл ДМФ вместе с 0,34 г (4 ммоль) NaHCO3 в течение 4 часов при KT. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты, фазу сложного эфира уксусной кислоты сушат MgSO4 и выпаривают в вакууме. После выпаривания твердый остаток перемешивают с метанолом. Кристаллы отделяют и сушат в вакууме.
Выход: 0,49 г (69,5% по теории) кристаллов.
Масс-спектр: искомая молярная масса: 353, найденная [M+H]+=354,2.
Пример 4
2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил
Figure 00000017
268 мг (1 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридин-дикарбонитрила, 105 мг (1 ммоль) 2-бромэтиламин-гидробромида и 168 мг (2 ммоль) NaHCO3 перемешивают в 1 мл ДМФ в течение 1 часа. Полученный продукт разбавляют несколькими миллилитрами 1Н HCI. Кристаллы отделяют и сушат в вакууме.
Выход: 200 мг (64,2% по теории) желтых кристаллов.
Масс-спектр: искомая молярная масса: 311, найденная [M+H]+=312.
Пример 5
N-(2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]-сульфанил}этил)-ацетамид
Figure 00000018
60 мг (0,2 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила и 30 мг (0,3 ммоль) N-ацетилимидазола перемешивают в 0,5 мл ДМФ в течение 1 часа при KT. Затем к смеси медленно по каплям добавляют воду, после возникновения легкого помутнения полупродукт выкристаллизовывают, затем отделяют, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 53 мг желтых кристаллов. Кристаллы растворяют в 1 мл CH2Cl2/CH3ОН (смесь 1:1) и смешивают с несколькими каплями концентрированного аммиака (удаляют диацилированный пробочный продукт). Смесь перемешивают в течение 5 часов при KT. При концентрировании реакционного раствора продукт выкристаллизовывают, затем отделяют и промывают метанолом.
Выход: 37 мг (52,3% по теории) почти белых кристаллов.
Масс-спектр: искомая молярная масса: 353, найденная [M+H]+=354.
Пример 6
2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-метил)-карбамат
Figure 00000019
31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 1-2 мл дихлорметана в присутствии аргона при KT и охлаждают при температуре от -20 до -25°С. Затем к полученной смеси добавляют 30,3 мг (0,3 ммоль) триэтиламина и 28,3 мг (0,3 ммоль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при указанной температуре. Смесь перемешивают дополнительно в течение 30 минут при температуре -20°С, затем позволяют полученной смеси прибывать в течение 1 часа при температуре 0°С. Продукт концентрируют в вакууме, смешивают с 4 мл 2-молярного раствора NH3 в метаноле и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем продукт концентрируют, растворяют в 600 мкл ДМСО и очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 5 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 600 мкл раствора ДМСО
Выход: 21,7 мг (58,7% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 369, найденная [М+Н]+=370,1.
Пример 7
2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}-этил)-карбамат
Figure 00000020
31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 1-2 мл дихлорметана в присутствии аргона при KT и охлаждают при температуре от -20 до -25°С. Затем к полученной смеси добавляют 30,3 мг (0,3 ммоль) триэтиламина и 32,6 мг (0,3 ммоль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при указанной температуре. Смесь перемешивают дополнительно в течение 30 минут при температуре -20°С, затем позволяют полученной смеси прибывать в течение 1 часа при температуре 0°С. Продукт концентрируют в вакууме, смешивают с 4 мл 2-молярного раствора NH3 в метаноле и перемешивают в течение 1 часа при KT. Затем продукт концентрируют, растворяют в 600 мкл ДМСО и очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 5 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 600 мкл раствора ДМСО
Выход: 20,5 мг (53,5% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 383, найденная [М+Н]+=384,2.
Пример 8
4-[2-амино-3,5-дициано-6-({2-[(метоксикарбонил)амино]этил}сульфанил)-4-пиридинил]фенил-метилкарбонат
Figure 00000021
31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 1-2 мл дихлорметана в присутствии аргона при KT и охлаждают при температуре от -20 до -25°С. Затем к полученной смеси добавляют 10,1 мг (0,1 ммоль) триэтиламина и 9,4 мг (0,1 ммоль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при указанной температуре. Смесь перемешивают дополнительно в течение 30 минут при температуре -20°С, затем позволяют полученной смеси прибывать в течение 1 часа при температуре 0°С. Затем продукт концентрируют, растворяют в 600 мкл ДМСО и очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 600 мкл раствора ДМСО
Выход: 11,2 мг (26,2% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 427, найденная [M+H]+=428,2.
Пример 9
4-[2-амино-3,5-дициано-6-({2-[(метоксикарбонил)амино]этил}сульфанил)-4-пиридинил]фенил-этилкарбонат
Figure 00000022
31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 1-2 мл дихлорметана в присутствии аргона при KT и охлаждают при температуре от -20 до -25°С. Затем к полученной смеси добавляют 10,1 мг (0,1 ммоль) триэтиламина и 10,9 мг (0,1 ммоль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при указанной температуре. Смесь перемешивают дополнительно в течение 30 минут при температуре -20°С, затем позволяют полученной смеси прибывать в течение 1 часа при температуре 0°С. Затем продукт концентрируют, растворяют в 600 мкл ДМСО и очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 600 мкл раствора ДМСО
Выход: 15,2 мг (33,4% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 455, найденная [М+Н]+=456,2.
Пример 10
N-(2{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}этил)-мочевина
Figure 00000023
31,1 мг (0,1 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 0,91 мл 1 Н HCI и смешивают с 8,1 мг (0,1 ммоль) цианата калия. К смеси добавляют несколько капель метанола и перемешивают в течение 10 часов при температуре 50°С. Кристаллы отделяют и промывают водой и простым эфиром.
Выход: 16 мг (45,1% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 354, найденная [M+H]+=355,1.
Пример 11
N-(2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}этил)-N'-метилмочевина
Figure 00000024
62,2 мг (0,2 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 0,4 мл ДМФ и смешивают с 11,4 мг (0,2 ммоль) метилизоциаката при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ
Выход: 45,9 мг (62,3% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 368, найденная [М+Н]+=369,2.
Пример 12
N-(2-{[6-амино-3,5-дициано-4-(4-гидроксифенил)-2-пиридинил]сульфанил}этил)-N'-метилмочевина
Figure 00000025
62,2 мг (0,2 ммоль) 2-амино-6-[(2-аминоэтил)сульфанил]-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрила суспендируют в 0,4 мл ДМФ и смешивают с 14,2 мг (0,2 ммоль) этилизоцианата при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ
Выход: 37,6 мг (49,2% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 382, найденная [М+Н]+=383,2.
Пример 13
3,5-дициано-4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-карбамоилметил-6-аминопиридин
Figure 00000026
337,2 мг (1 ммоль) 2-амино-4-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрила и 207 мг (1,5 ммоль) бромацетамида растворяют в 4 мл ДМФ, смешивают с 336 мг (4 ммоль) NaHCO3 и перемешивают в течение 8 часов при KT. Смесь разбавляют водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу подкисляют 1Н HCI, полученные кристаллы отделяют и сушат.
Выход: 180 мг (45,7% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 393, найденная [M+H]+=394,1.
Пример 14
2-[(6-амино-3,5-дициано-4-{4-[(4-метилпиперазин)сульфанил]фенил}-2-пиридинил)сульфанил]ацетамид
Figure 00000027
84 мг (0,163 ммоль) соли 2-амино-4-{4-[(4-метилпиперазино)сульфанил]фенил}-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрил-N-метилморфолиния перемешивают вместе с 53,3 мг (0,244 ммоль) бромацетамида и 54,7 мг (0,65 ммоль) NaHCO3 в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор предварительно очищают препаративной ЖХВР. Изолированную фракцию выпаривают в вакууме, остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией.
Выход: 14 мг (18,2% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 471, найденная [М+Н]+=472,1.
Пример 15
2-[{6-амино-3,5-дициано-4-[-(пиперидинсульфонил)фенил]-2-пиридинил}-сульфанил)ацетамид
Figure 00000028
82 мг (0,164 ммоль) соли 2-амино-4-[4-(пиперидинсульфонил)фенил}-6-сульфанил-З.6-пиридиндикарбонитрил-М-метилморфолиния перемешивают вместе с 53,5 мг (0,246 ммоль) бромацетамида и 55 мг (0,65 ммоль) NaHCO3 в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ
Выход: 42,8 мг (57,2% по теории) продукта
ЯМР [400 MHz, ДМСО-d6]: 1,4 м (2Н), 1,6 м (4Н), 3,0 т (4Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,8 д (2Н), 7,9 д (2Н), 8,1 д широкий (2Н).
Пример 16
2-[{6-амино-3,5-дициано-4-[-(морфолинсульфонил)фенил]-2-пиридинил}-сульфанил)ацетамид
Figure 00000029
90 мг (0,179 ммоль) соли 2-амино-4-{4-(морфолинсульфонил)фенил}-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрил-N-метилморфолиния перемешивают вместе с 58,5 мг (0,269 ммоль) бромацетамида и 60 мг (0,71 ммоль) NaHCO3 в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода +0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ
Выход: 43,7 мг (53,2% по теории) продукта
ЯМР [400 MHz, ДМСО-d6]: 2,9 тр (4Н), 3,65 тр (4Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,85 д (2Н), 7,95 д (2Н), 8,15 д широкий (2Н).
Пример 17
2-(4-{2-амино-6-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфанил]-3,5-дициано-4-пиридинил}-фенокси)уксусная кислота
Figure 00000030
135 мг (0,316 ммоль) соли 2-(4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)фенокси]-уксусной кислоты-N-метилморфолиния перемешивают вместе с 103,3 мг (0,474 ммоль) бромацетамида и 106,1 мг (1,263 ммоль) NaHCO3 в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор предварительно очищают препаративной ЖХВР. Изолированную фракцию выпаривают в вакууме, остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией.
Выход: 14 мг (11,6% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 383, найденная [М+Н]+=406,2.
Пример 18
4-{2-амино-6-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфанил]-3,5-дициано-4-пиридинил}-бензойная кислота
Figure 00000031
72 мг (0,18 ммоль) соли 2-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)фенокси]-уксусной кислоты-N-метилморфолиния перемешивают с 59,2 мг (0,27 ммоль) бромацетамида и 60,9 мг (0,72 ммоль) NaHCO3 в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор предварительно очищают препаративной ЖХВР. Изолированную фракцию выпаривают в вакууме, остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией.
Выход: 11 мг (17,2% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 353, найденная [М+Н]+=353,9.
Пример 19
4-{2-амино-6-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфанил]-3,5-дициано-4-пиридинил}-метилбензоат
Figure 00000032
89 мг (0,216 ммоль) соли 4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)-сложного метилового эфира бензойной кислоты-N-метилморфолиния перемешивают с 70,7 мг (0,324 ммоль) бромацетамида и 72,7 мг (0,86 ммоль) NaHCO3 в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ
Выход: 40,4 мг (50,8% по теории) продукта
ЯМР [400 MHz, ДМСО-d6]: 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,7 д (2Н), 8,1 д (2Н),8,1 с широкий (2Н).
Пример 20
2-({4-[4-ацетиламино)фенил]-6-амино-3,5-дициано-2-пиридинил}сульфанил)ацетамид
Figure 00000033
44 мг (0,11 ммоль) соли N-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)фенил]-ацетамид-N-метилморфолиния перемешивают с 35 мг (0,16 ммоль) бромацетамида и 36 мг (0,43 ммоль) NaHCO3 в 0,5 мл ДМФ в течение ночи. После фильтрации реакционный раствор очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 400 мкл раствора ДМФ
Выход: 18,3 мг (46,6% по теории) продукта
ЯМР [400 MHz, ДМСО-d6]: 2,1 с (3Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 д (3Н), 7,7 д (2Н), 8,0 с широкий (2Н), 10,25 с (1Н).
Пример 21
2-Амино-6-[(2-гидроксиэтил)сульфанил1-4-(4-гидроксифенил)-3,5-пиридиндикарбонитрил
Figure 00000034
26,8 мг (0,1 ммоль) 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-6-сульфанил-3,5-пиридиндикарбонитрила растворяют в 0,2 мл диметилфомамида. Затем к смеси добавляют 20 мг (0,238 ммоль) твердого гидрокарбоната натрия и раствор 18,74 мг (0,15 ммоль) 2-бромметанола в 0,06 мл диметилформамида.
Реакционную смесь взбалтывают в течение ночи, и после фильтрации очищают препаративной ЖХВР.
Условия ЖХВР:
Колонка: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5 мк 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 1,75 мин 10% А; 5,5 мин 90% А; 8 мин 90% А; 8,1 мин 10% А; 9 мин 10% А
Объем инъекции: 300 мкл раствора ДМСО
Время удержания: 3,97 мин.
Выход: 14,1 мг (45,1% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 312, найденная [М+Н]+=313.
Пример 22
1. Стадия
N-[4-(2,2-дициановинил)фенил]ацетамид
Figure 00000035
32,6 г (0,2 моль) 4-ацетаминобензальдегида и 13,74 г (0,208 моль)нитрила малона помещают в 140 мл этанола и смешивают с 24 каплями пиперидина. Смесь перемешивают в течение 30 мин в присутствии флегмы. После охлаждения кристаллы отделяют и сушат.
Выход: 38,6 г (90,6% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 211, найденная [М+Н]+=212.
2. Стадия
N-{4-[2-амино-3,5-дициано-6-(фенилсульфанил)-4-пиридинил]фенил}-ацетамид
Figure 00000036
19 г (0,09 моль) N-[4-(2,2-дициановинил)фенил]ацетамида, 5,95 г (0,09 моль) нитрила малона и 9,91 г (0,09 моль) тиофенола помещают в 120 мл этанола и смешивают с 0,4 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 30 мин в присутствии флегмы, причем происходит кристаллизация. После охлаждения продукт отделяют и сушат в вакууме.
Выход: 10,25 г (29,6% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 385, найденная [М+Н]+=386.
3. Стадия
N-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)фенил]-ацетамид
Figure 00000037
1,16 г (3 ммоль) N-{4-[2-амино-3,5-дициано-6-(фенилсульфанил)-4-пиридинил]фенил}-ацетамида растворяют в 10 мл ДМФ в присутствии аргона, добавляют 0,78 г (10 ммоль) сульфида натрия и перемешивают в течение 2 часов при температуре 80°С. Затем смесь смешивают с 20 мл 1Н HCl, полученные в результате кристаллы отделяют и сушат в вакууме.
Выход: 428 мг (46,1% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 309, найденная [M+H]+=310,1.
4. Стадия
Трифторацетат 2-[({4-[4-(ацетиламино)фенил]-6-амино-3,5-дициано-2-пиридинил}сульфанил)-метил]-1Н-имидазолил-1-ия
Figure 00000038
309 мг (1 ммоль) N-[4-(2-амино-3,5-дициано-6-сульфанил-4-пиридинил)-фенил]-ацетамида, 241 мг (1 ммоль) 2-(бромметил)-1Н-имидазол-гидробромида и 336 мг (4 ммоль) NaHCO3 перемешивают в 2 мл ДМФ при KT. Через 2 часа смесь разбавляют 4-5 мл воды, полученные кристаллы бежевого цвета отделяют и сушат в вакууме. Кристаллы (310 мг) растворяют в ДМСО и очищают препаративной ЖХВР в 9 инъекциях. Соответствующую фракцию выпаривают в вакууме, кристаллический остаток суспендируют в воде, отделяют и сушат в вакууме.
Условия ЖХВР:
Колонка: Kromasil 100 С18 5 мкм 50x20 мм
Первичная колонка: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15 мк 10x20 мм
Длина волны: 220 нм
Скорость потока: 25 мл/мин
Градиент: А = ацетонитрил +0,1% трифторуксусной кислоты
В = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты
0 мин: 10% А; 2 мин 10% А; 6 мин 90% А; 7 мин 90% А; 7,1 мин 10% А; 8 мин 10% А
Объем инъекции: 500 мкл раствора ДМСО
Время удержания: 3,6 мин.
Выход: 234 мг (60% по теории) продукта
Масс-спектр: искомая молярная масса: 389, найденная [М+Н]+=390,1.
1H-ЯМР [300 MHz, ДМСО-d6]: δ=2,1 с (3Н), 4,7 с (1Н), 7,4 д (1Н), 7,55 с (1Н),7,7д(2Н),8,1 с широкий (2Н), 10,25 с (1Н), 14,2 с широкий (1Н).
Соединения, приведенные в нижеследующих таблицах (примеры А 1 - А 377, А 378 - А 413 и В 1 - В 375) получают аналогично вышеописанным способам. Идентичность и чистоту соединений подтверждают ЖХ-МС.
Соединения примеров А 1 - А 413 или изолируют в виде кристаллов или, если они не кристаллизованы непосредственно из реакционного раствора, очищают препаративной ЖХВР.
Соединения примеров В 1 - В 375 получают в масштабе 10 мкмоль аналогично вышеописанным способам. Очистку и идентификацию таких соединений проводят посредством системы ЖХВР-МС.
В следующих таблицах в структурах, содержащих группу -N-, всегда подразумевают группу -NH-, а в структурах, содержащих группу -N, всегда подразумевают группу -NH2.
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая Молярная масса Найденная [M+H]+ Выход (% по теории)
A1
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
 325 326 57,5
А2
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000041
 326 327 7,0
A3
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000041
 326 327 52,7
А4
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000041
 339 340 67,5
А5
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000041
 340 341 60,8
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая Молярная масса Найденная [M+H]+ Выход (% по теории)
А6
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000041
 354 355 53,6
А7
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000041
 366 367 30,0
А8
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000041
 386 387 57,2
А9
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000041
 394 395 12,2
A10
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000041
 404 405 393
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая Молярная масса Найденная [M+H]+ Выход (% по теории)
A11
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000041
 415 416 58,2
А12
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000041
 430 431 25,1
А13
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000041
 446 447 28,1
А14
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000041
 456 457 29,6
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая Молярная масса Найденная [M+H]+ Выход (% по теории)
A15
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000041
 470 471 62,2
A16
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000041
 342 343 54,0
A17
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000041
 352 353 73,8
A18
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000041
 402 403 65,6
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая Молярная масса Найденная [M+H]+ Выход (% по теории)
А19
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000041
 416 417 51,9
А20
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
 341 342 29,7
А21
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000080
 354 355 84,4
А22
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000080
 355 356 10,0
А23
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000080
 355 356 35,2
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая Молярная масса Найденная [M+H]+ Выход (% по теории)
А24
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000080
 368 369 77,1
А25
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000080
 369 370 70,9
А26
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000080
 354 384 68,1
А27
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000080
 395 396 60,2
А28
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000080
 415 416 58,0
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
А29
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
 423 424 31,2
А30
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000099
 433 434 36,2
А31
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000099
 444 445 51,1
А32
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000099
 459 460 46,7
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
А33
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000099
 475 476 49,7
A34
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000099
 485 486 47,1
A35
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000099
 499 500 64,0
А36
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000099
 507 508 37,5
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A37
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000099
 521 522 61,5
A38
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000099
 371 372 63,8
A39
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000099
 381 382 50,3
A40
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000099
 431 432 40,8
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A41
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000099
 445 446 71,9
A42
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000099
 445 446 32,6
A43
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
 312 313 60,8
A44
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000128
 325 326 78,4
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
А45
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000128
 326 327 13,9
А46
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000128
 326 327 17,8
А47
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000128
 339 340 89,6
А48
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000128
 340 341 77,6
А49
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000128
 354 355 56,2
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A50
Figure 00000141
Figure 00000094
Figure 00000128
 366 367 47,5
A51
Figure 00000142
Figure 00000096
Figure 00000128
 386 387 36,5
A52
Figure 00000143
Figure 00000098
Figure 00000128
 394 395 20,5
A53
Figure 00000144
Figure 00000101
Figure 00000128
 404 405 58,8
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A54
Figure 00000145
Figure 00000103
Figure 00000128
 415 416 18,3
A55
Figure 00000146
Figure 00000105
Figure 00000128
 430 431 29,8
A56
Figure 00000147
Figure 00000107
Figure 00000128
 446 447 42,2
A57
Figure 00000148
Figure 00000109
Figure 00000128
 456 457 9,2
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
А58
Figure 00000149
Figure 00000113
Figure 00000128
 478 479 54,2
А59
Figure 00000150
Figure 00000115
Figure 00000128
 492 493 66,3
А60
Figure 00000151
Figure 00000117
Figure 00000128
 342 343 73,6
А61
Figure 00000152
Figure 00000119
Figure 00000128
 352 353 68,1
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
А62
Figure 00000153
Figure 00000121
Figure 00000128
 402 403 41,2
А63
Figure 00000154
Figure 00000123
Figure 00000128
 416 417 52,1
А64
Figure 00000155
Figure 00000125
Figure 00000128
 416 417 52,6
А65
Figure 00000156
Figure 00000127
Figure 00000157
 314 315 62,7
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
А66
Figure 00000158
Figure 00000130
Figure 00000157
 327 328 58,0
А67
Figure 00000159
Figure 00000132
Figure 00000157
 328 329 17,1
А68
Figure 00000160
Figure 00000134
Figure 00000157
 328 329 53,9
А69
Figure 00000161
Figure 00000136
Figure 00000157
 341 342 57,7
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A70
Figure 00000162
Figure 00000138
Figure 00000157
 342 343 35,6
A71
Figure 00000163
Figure 00000140
Figure 00000157
 356 357 49,7
A72
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000157
 360 361 43,3
A73
Figure 00000166
Figure 00000094
Figure 00000157
 368 369 14,7
A74
Figure 00000167
Figure 00000096
Figure 00000157
 388 389 17,5
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
А75
Figure 00000168
Figure 00000103
Figure 00000157
 417 418 31,1
А76
Figure 00000169
Figure 00000109
Figure 00000157
 458 459 19,5
А77
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000157
 472 473 41,8
А78
Figure 00000172
Figure 00000113
Figure 00000157
 480 481 32,9
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
А79
Figure 00000173
Figure 00000115
Figure 00000157
 494 495 29,0
А80
Figure 00000174
Figure 00000117
Figure 00000157
 344 345 45,6
А81
Figure 00000175
Figure 00000119
Figure 00000157
 354 355 37,2
А82
Figure 00000176
Figure 00000121
Figure 00000157
 404 405 37,6
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A83
Figure 00000177
Figure 00000123
Figure 00000178
 418 419 63,3
A84
Figure 00000179
Figure 00000125
Figure 00000178
 418 419 21,5
A85
Figure 00000180
Figure 00000127
Figure 00000181
 331 332 71,3
A86
Figure 00000182
Figure 00000130
Figure 00000181
 344 345 66,9
A87
Figure 00000183
Figure 00000134
Figure 00000181
 345 346 76,3
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A88
Figure 00000184
Figure 00000136
Figure 00000181
 358 359 83,8
A89
Figure 00000185
Figure 00000138
Figure 00000181
 359 360 89,7
A90
Figure 00000186
Figure 00000140
Figure 00000181
 373 374 70,5
A91
Figure 00000187
Figure 00000094
Figure 00000181
 385 386 12,2
A92
Figure 00000188
Figure 00000096
Figure 00000181
 405 406 84,0
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A93
Figure 00000189
Figure 00000098
Figure 00000181
 413 414 12,1
A94
Figure 00000190
Figure 00000101
Figure 00000181
 423 424 23,6
A95
Figure 00000191
Figure 00000103
Figure 00000181
 434 435 67,3
A96
Figure 00000192
Figure 00000171
Figure 00000181
 488 489 67,4
A97
Figure 00000193
Figure 00000113
Figure 00000181
 496 497 90,2
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A98
Figure 00000194
Figure 00000115
Figure 00000181
 510 511 55,7
A99
Figure 00000195
Figure 00000117
Figure 00000181
 361 362 103,1
A100
Figure 00000196
Figure 00000119
Figure 00000181
 371 372 48,3
A101
Figure 00000197
Figure 00000121
Figure 00000181
 421 422 97,9
A102
Figure 00000198
Figure 00000123
Figure 00000181
 435 436 51,7
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A103
Figure 00000199
Figure 00000125
Figure 00000181
 435 436 63,7
A104
Figure 00000200
Figure 00000127
Figure 00000201
 296 297 82,0
A105
Figure 00000202
Figure 00000130
Figure 00000201
 309 310 75,6
A106
Figure 00000203
Figure 00000134
Figure 00000201
 310 311 72,5
A107
Figure 00000204
Figure 00000136
Figure 00000201
 323 324 84,4
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A108
Figure 00000205
Figure 00000138
Figure 00000201
 324 325 67,8
A109
Figure 00000206
Figure 00000140
Figure 00000201
 338 339 71,8
A110
Figure 00000207
Figure 00000165
Figure 00000201
 342 343 44,7
A111
Figure 00000208
Figure 00000094
Figure 00000201
 350 351 18,5
A112
Figure 00000209
Figure 00000096
Figure 00000201
 370 371 73,2
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A113
Figure 00000210
Figure 00000098
Figure 00000201
 378 379 46,8
A114
Figure 00000211
Figure 00000101
Figure 00000201
 388 389 91,4
A115
Figure 00000212
Figure 00000103
Figure 00000201
 399 400 17,5
A116
Figure 00000213
Figure 00000105
Figure 00000201
 414 415 16,7
A117
Figure 00000214
Figure 00000107
Figure 00000201
 430 431 31,4
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A118
Figure 00000215
Figure 00000171
Figure 00000201
 454 455 58,4
A119
Figure 00000216
Figure 00000113
Figure 00000201
 462 463 77,1
A120
Figure 00000217
Figure 00000115
Figure 00000201
 476 477 13,0
A121
Figure 00000218
Figure 00000117
Figure 00000201
 326 327 89,8
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A122
Figure 00000219
Figure 00000119
Figure 00000201
 336 337 69,3
A123
Figure 00000220
Figure 00000121
Figure 00000201
 386 387 73,2
A124
Figure 00000221
Figure 00000123
Figure 00000201
 400 401 66,9
A125
Figure 00000222
Figure 00000125
Figure 00000201
 400 401 74,2
A126
Figure 00000223
Figure 00000127
Figure 00000224
 331 332 72,6
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A127
Figure 00000225
Figure 00000130
Figure 00000224
 344 345 68,1
A128
Figure 00000226
Figure 00000134
Figure 00000224
 345 346 70,2
A129
Figure 00000227
Figure 00000136
Figure 00000224
 358 359 72,4
A130
Figure 00000228
Figure 00000138
Figure 00000224
 359 360 44,3
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A131
Figure 00000229
Figure 00000140
Figure 00000224
 373 374 57,7
A132
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000224
 377 378 17,2
A133
Figure 00000230
Figure 00000094
Figure 00000224
 385 386 14,0
A134
Figure 00000231
Figure 00000096
Figure 00000224
 405 406 8,9
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A135
Figure 00000232
Figure 00000098
Figure 00000224
 413 414 17,2
A136
Figure 00000233
Figure 00000101
Figure 00000224
 423 424 12,8
A137
Figure 00000234
Figure 00000103
Figure 00000224
 434 435 10,1
A138
Figure 00000235
Figure 00000105
Figure 00000224
 448 449 10,0
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A139
Figure 00000236
Figure 00000109
Figure 00000224
 474 475 52,1
A140
Figure 00000237
Figure 00000171
Figure 00000224
 488 489 52,3
A141
Figure 00000238
Figure 00000113
Figure 00000224
 496 497 50,2
A142
Figure 00000239
Figure 00000115
Figure 00000224
 510 511 43,5
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A143
Figure 00000240
Figure 00000117
Figure 00000224
 361 362 56,0
A144
Figure 00000241
Figure 00000123
Figure 00000224
 435 436 3,7
A145
Figure 00000242
Figure 00000125
Figure 00000224
 435 436 67,4
A146
Figure 00000243
Figure 00000127
Figure 00000244
 331 332 64,1
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A147
Figure 00000245
Figure 00000130
Figure 00000244
 344 345 70,7
A148
Figure 00000246
Figure 00000136
Figure 00000244
 358 359 72,7
A149
Figure 00000247
Figure 00000138
Figure 00000244
 359 360 58,8
A150
Figure 00000248
Figure 00000140
Figure 00000244
 373 374 56,3
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A151
Figure 00000249
Figure 00000165
Figure 00000244
 377 378 55,5
A152
Figure 00000250
Figure 00000094
Figure 00000244
 385 386 64,2
A153
Figure 00000251
Figure 00000096
Figure 00000244
 405 406 32,4
A154
Figure 00000252
Figure 00000098
Figure 00000244
 413 414 55,7
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A155
Figure 00000253
Figure 00000096
Figure 00000244
 423 424 53,9
A156
Figure 00000254
Figure 00000103
Figure 00000244
 434 435 74,9
A157
Figure 00000255
Figure 00000105
Figure 00000244
 448 449 67,0
A158
Figure 00000256
Figure 00000107
Figure 00000244
 464 465 72,0
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A159
Figure 00000257
Figure 00000109
Figure 00000244
 474 475 73,0
A160
Figure 00000258
Figure 00000171
Figure 00000244
 488 489 75,2
A161
Figure 00000259
Figure 00000113
Figure 00000244
 496 497 75,5
A162
Figure 00000260
Figure 00000115
Figure 00000244
 510 511 67,4
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A163
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000244
 371 372 75,2
A164
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000244
 421 422 57,7
A165
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000244
 435 436 71,3
A166
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000244
 435 436 54,0
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A167
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
 326 327 50,9
A168
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000271
 339 340 76,3
A169
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000271
 353 354 50,4
A170
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000271
 372 373 30,6
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A171
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000271
 418 419 13,6
A172
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000271
 430 431 63,8
A173
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000271
 444 445 26,2
A174
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000271
 460 461 32,2
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A175
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000271
 470 471 96,9
A176
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000271
 484 485 18,2
A177
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000271
 492 493 78,5
A178
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000271
 356 357 17,1
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A179
Figure 00000294
Figure 00000262
Figure 00000271
 366 367 31,1
A180
Figure 00000295
Figure 00000264
Figure 00000271
 416 417 80,0
A181
Figure 00000296
Figure 00000266
Figure 00000271
 430 431 66,2
A182
Figure 00000297
Figure 00000268
Figure 00000271
 430 431 73,6
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A183
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
 310 311 28,4
A184
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000300
 323 324 39,3
A185
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000300
 324 325 41,9
A186
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000300
 337 338 40,9
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A187
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000300
 338 339 11,5
A188
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000300
 352 353 29,2
A189
Figure 00000311
Figure 00000277
Figure 00000300
 356 357 51,9
A190
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000300
 364 365 77,4
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A191
Figure 00000314
Figure 00000281
Figure 00000300
 414 415 51,8
A192
Figure 00000315
Figure 00000283
Figure 00000300
 428 429 58,2
A193
Figure 00000316
Figure 00000285
Figure 00000300
 444 445 58,2
A194
Figure 00000317
Figure 00000287
Figure 00000300
 454 455 29,5
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A195
Figure 00000318
Figure 00000289
Figure 00000300
 468 469 43,8
A196
Figure 00000319
Figure 00000291
Figure 00000300
 476 477 51,7
A197
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000300
 490 491 73,9
A198
Figure 00000322
Figure 00000293
Figure 00000300
 340 341 37,9
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A199
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000300
 350 351 80,8
A200
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000300
 400 401 48,4
A201
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000300
 414 415 20,7
A202
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000300
 414 415 61,0
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A203
Figure 00000331
Figure 00000299
Figure 00000332
 341 342 55,4
A204
Figure 00000333
Figure 00000302
Figure 00000332
 354 355 38,4
A205
Figure 00000334
Figure 00000306
Figure 00000332
 368 369 70,6
A206
Figure 00000335
Figure 00000308
Figure 00000332
 369 370 49,5
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A207
Figure 00000336
Figure 00000310
Figure 00000332
 383 384 65,5
A208
Figure 00000337
Figure 00000313
Figure 00000332
 395 396 14,2
A209
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000332
 415 416 22,9
A210
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000332
 433 434 40,8
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A211
Figure 00000342
Figure 00000281
Figure 00000332
 444 445 70,2
A212
Figure 00000343
Figure 00000283
Figure 00000332
 459 460 21,6
A213
Figure 00000344
Figure 00000285
Figure 00000332
 475 476 57,5
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A214
Figure 00000345
Figure 00000287
Figure 00000332
 485 486 41,5
A215
Figure 00000346
Figure 00000289
Figure 00000332
 499 500 43,1
A216
Figure 00000347
Figure 00000291
Figure 00000332
 507 508 56,2
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A217
Figure 00000348
Figure 00000293
Figure 00000332
 371 372 62,5
A218
Figure 00000349
Figure 00000324
Figure 00000332
 381 382 39,9
A219
Figure 00000350
Figure 00000326
Figure 00000332
 431 432 55,6
А220
Figure 00000351
Figure 00000328
Figure 00000332
 445 446 32,6
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A221
Figure 00000352
Figure 00000299
Figure 00000353
 352 353 61,3
A222
Figure 00000354
Figure 00000302
Figure 00000353
 365 366 80,2
A223
Figure 00000355
Figure 00000304
Figure 00000353
 366 367 73,1
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A224
Figure 00000356
Figure 00000275
Figure 00000353
 379 380 81,7
A225
Figure 00000357
Figure 00000308
Figure 00000353
 380 381 71,0
A226
Figure 00000358
Figure 00000310
Figure 00000353
 394 395 65,9
А227
Figure 00000359
Figure 00000277
Figure 00000353
 398 399 76,3
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A228
Figure 00000360
Figure 00000313
Figure 00000353
 407 408 79,7
A229
Figure 00000361
Figure 00000339
Figure 00000353
 427 428 40,8
A230
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000353
 434 435 22,1
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A231
Figure 00000364
Figure 00000341
Figure 00000353
 444 445 9,7
A232
Figure 00000365
Figure 00000281
Figure 00000353
 456 457 15,6
A233
Figure 00000366
Figure 00000283
Figure 00000353
 470 471 43,7
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A234
Figure 00000367
Figure 00000285
Figure 00000353
 486 487 71,1
A235
Figure 00000368
Figure 00000287
Figure 00000353
 496 497 96,4
A236
Figure 00000369
Figure 00000289
Figure 00000353
 510 511 84,6
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A237
Figure 00000370
Figure 00000291
Figure 00000353
 518 519 41,7
A238
Figure 00000371
Figure 00000321
Figure 00000353
 532 533 28,8
A239
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000353
 382 383 83,7
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A240
Figure 00000374
Figure 00000324
Figure 00000353
 392 393 54,8
A241
Figure 00000375
Figure 00000326
Figure 00000353
 443 444 75,0
A242
Figure 00000376
Figure 00000328
Figure 00000353
 457 458 50,2
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A243
Figure 00000377
Figure 00000330
Figure 00000353
 457 458 44,9
A244
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
 352 353 54,5
A245
Figure 00000381
Figure 00000302
Figure 00000380
 369 370 85,5
А246
Figure 00000382
Figure 00000304
Figure 00000380
 370 371 60,7
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A247
Figure 00000383
Figure 00000308
Figure 00000380
 384 385 59,1
A248
Figure 00000384
Figure 00000293
Figure 00000380
 386 387 79,7
A249
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000380
 370 371 51,6
А250
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000380
 370 371 49,4
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A251
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000380
 448 449 70,4
A252
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000380
 426 427 39,0
A253
Figure 00000393
Figure 00000379
Figure 00000394
 324 325 66,9
А254
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000394
 328 329 90,1
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A255
Figure 00000397
Figure 00000302
Figure 00000394
 341 342 114,5
A256
Figure 00000398
Figure 00000304
Figure 00000394
 342 343 70,7
A257
Figure 00000399
Figure 00000308
Figure 00000394
 356 357 77,7
А258
Figure 00000400
Figure 00000277
Figure 00000394
 374 375 87,1
Пример Продукт Выделенное вещество А Выделенное вещество В Искомая молярная масса Найденная [M+H]* Выход (% по теории)
A259
Figure 00000401
Figure 00000386
Figure 00000394
 343 343 85,3
A260
Figure 00000402
Figure 00000388
Figure 00000394
 342 343 73,3
A261
Figure 00000403
Figure 00000390
Figure 00000394
 419 420 91,3
А262
Figure 00000404
Figure 00000392
Figure 00000394
 397 398 66,2
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
Пример Продукт Моляр. масса
В1
Figure 00000442
 419
В2
Figure 00000443
 465
В3
Figure 00000444
 439
В4
Figure 00000443
 465
B5
Figure 00000445
 450
Пример Продукт Моляр. масса
В6
Figure 00000446
 455
В7
Figure 00000447
 435
В8
Figure 00000448
 498
В9
Figure 00000449
 419
B10
Figure 00000450
 484
Пример Продукт Моляр. масса
В11
Figure 00000451
 406
В12
Figure 00000452
 406
В13
Figure 00000453
 541
В14
Figure 00000454
 481
B15
Figure 00000455
 423
Пример Продукт Моляр. масса
В16
Figure 00000456
 473
В17
Figure 00000457
 474
В18
Figure 00000458
 450
В19
Figure 00000459
 515
B20
Figure 00000460
 439
Пример Продукт Моляр. масса
В21
Figure 00000461
 474
В22
Figure 00000462
 430
В23
Figure 00000463
 434
В24
Figure 00000464
 443
B25
Figure 00000465
 507
Пример Продукт Моляр. масса
В26
Figure 00000466
 406
В27
Figure 00000467
 469
В28
Figure 00000468
 515
В29
Figure 00000469
 540
Пример Продукт Моляр. масса
В30
Figure 00000470
 476
В31
Figure 00000471
 463
В32
Figure 00000472
 497
В33
Figure 00000473
 461
B34
Figure 00000474
 541
Пример Продукт Моляр. масса
В35
Figure 00000475
 562
В36
Figure 00000476
 486
В37
Figure 00000477
 473
В38
Figure 00000478
 373
Пример Продукт Моляр. масса
В39
Figure 00000479
 434
В40
Figure 00000480
 560
В41
Figure 00000481
 433
В42
Figure 00000482
 474
Пример Продукт Моляр. масса
В43
Figure 00000483
 451
В44
Figure 00000484
 515
В45
Figure 00000485
 419
В46
Figure 00000486
 556
Пример Продукт Моляр. масса
В47
Figure 00000487
 369
В48
Figure 00000488
 631
В49
Figure 00000489
 550
В50
Figure 00000490
 492
Пример Продукт Моляр. масса
В51
Figure 00000491
 545
В52
Figure 00000492
 515
В53
Figure 00000493
 479
В54
Figure 00000494
 484
Пример Продукт Моляр. масса
В55
Figure 00000495
 381
В56
Figure 00000496
 527
В57
Figure 00000497
 417
В58
Figure 00000498
 396
Пример Продукт Моляр. масса
В59
Figure 00000499
 397
В60
Figure 00000500
 460
В61
Figure 00000501
 373
В62
Figure 00000502
 415
Пример Продукт Моляр. масса
В63
Figure 00000503
 357
В64
Figure 00000504
 400
В65
Figure 00000505
 384
В66
Figure 00000506
 430
Пример Продукт Моляр. масса
В67
Figure 00000507
 430
В68
Figure 00000508
 400
В69
Figure 00000509
 400
В70
Figure 00000510
 463
Пример Продукт Моляр. масса
В71
Figure 00000511
 384
В72 371
В73
Figure 00000513
 371
В74
Figure 00000514
 371
Пример Продукт Моляр. масса
В75
Figure 00000515
 474
В76
Figure 00000516
 388
В77
Figure 00000517
 438
В78
Figure 00000518
 415
Пример Продукт Моляр. масса
В79
Figure 00000519
 408
В80
Figure 00000520
 473
В81
Figure 00000521
 371
В82
Figure 00000522
 434
Пример Продукт Моляр. масса
В83
Figure 00000523
 481
В84
Figure 00000524
 442
В85
Figure 00000525
 428
В86
Figure 00000526
 463
Пример Продукт Моляр. масса
В87
Figure 00000527
 528
В88
Figure 00000528
 452
В89
Figure 00000529
 438
В90
Figure 00000530
 338
Пример Продукт Моляр. масса
В91
Figure 00000531
 399
В92
Figure 00000532
 398
В93
Figure 00000533
 417
В94
Figure 00000534
 481
Пример Продукт Моляр. масса
В95
Figure 00000535
 384
В96
Figure 00000536
 334
В97
Figure 00000537
 516
В98
Figure 00000538
 457
Пример Продукт Моляр. масса
В99
Figure 00000539
 481
В100
Figure 00000540
 445
В101
Figure 00000541
 399
В102
Figure 00000542
 456
Пример Продукт Моляр. масса
В103
Figure 00000543
 346
В104
Figure 00000544
 382
В105
Figure 00000545
 361
В106
Figure 00000546
 362
Пример Продукт Моляр. масса
В107
Figure 00000547
 426
В108
Figure 00000548
 338
В109
Figure 00000549
 380
В110
Figure 00000546
 322
Пример Продукт Моляр. масса
В111
Figure 00000550
 379
В112
Figure 00000551
 435
В113
Figure 00000552
 419
В114
Figure 00000553
 465
Пример Продукт Моляр. масса
В115
Figure 00000554
 465
В116
Figure 00000555
 498
В117
Figure 00000556
 419
В118
Figure 00000557
 406
Пример Продукт Моляр. масса
В119
Figure 00000558
 406
В120
Figure 00000559
 406
В121
Figure 00000560
 481
В122
Figure 00000561
 423
Пример Продукт Моляр. масса
В123
Figure 00000562
 473
В124
Figure 00000563
 450
В125
Figure 00000564
 443
В126
Figure 00000565
 507
Пример Продукт Моляр. масса
В127
Figure 00000566
 469
В128
Figure 00000567
 515
В129
Figure 00000568
 476
В130
Figure 00000569
 562
Пример Продукт Моляр. масса
В131
Figure 00000570
 486
В132
Figure 00000571
 473
В133
Figure 00000572
 373
В134
Figure 00000573
 434
Пример Продукт Моляр. масса
В135
Figure 00000574
 451
В136
Figure 00000575
 515
В137
Figure 00000576
 415
В138
Figure 00000577
 419
Пример Продукт Моляр. масса
В139
Figure 00000578
 369
В140
Figure 00000579
 492
В141
Figure 00000580
 484
В142
Figure 00000581
 427
Пример Продукт Моляр. масса
В143
Figure 00000582
 381
В144
Figure 00000583
 417
В145
Figure 00000584
 396
В146
Figure 00000585
 397
Пример Продукт Моляр. масса
В147
Figure 00000586
 460
В148
Figure 00000587
 373
В149
Figure 00000588
 357
В150
Figure 00000589
 414
B151
Figure 00000590
 416
Пример Продукт Моляр. масса
В152
Figure 00000591
 416
В153
Figure 00000592
 416
В154
Figure 00000593
 444
В155
Figure 00000594
 453
Пример Продукт Моляр. масса
В156
Figure 00000595
 550
В157
Figure 00000596
 573
В158
Figure 00000597
 444
В159
Figure 00000598
 462
Пример Продукт Моляр. масса
В160
Figure 00000599
 425
В161
Figure 00000600
 494
В162
Figure 00000601
 602
В163
Figure 00000602
 391
Пример Продукт Моляр. масса
В164
Figure 00000603
 427
В165
Figure 00000604
 407
В166
Figure 00000605
 471
В167
Figure 00000606
 424
Пример Продукт Моляр. масса
В168
Figure 00000607
 430
В169
Figure 00000608
 461
В170
Figure 00000609
 435
В171
Figure 00000608
 461
Пример Продукт Моляр. масса
В172
Figure 00000610
 445
В173
Figure 00000611
 451
В174
Figure 00000612
 430
В175
Figure 00000613
 430
Пример Продукт Моляр. масса
В176
Figure 00000614
 493
В177
Figure 00000615
 414
В178
Figure 00000616
 401
В179
Figure 00000617
 401
Пример Продукт Моляр. масса
В180
Figure 00000618
 401
В181
Figure 00000619
 477
В182
Figure 00000620
 418
В183
Figure 00000621
 468
Пример Продукт Моляр. масса
В184
Figure 00000622
 469
В185
Figure 00000623
 445
В186
Figure 00000624
 435
В187
Figure 00000625
 425
Пример Продукт Моляр. масса
В188
Figure 00000626
 430
В189
Figure 00000627
 439
В190
Figure 00000628
 503
В191
Figure 00000629
 401
Пример Продукт Моляр. масса
В192
Figure 00000630
 425
В193
Figure 00000631
 464
В194
Figure 00000632
 511
В195
Figure 00000633
 472
Пример Продукт Моляр. масса
В196
Figure 00000634
 458
В197
Figure 00000635
 493
В198
Figure 00000636
 457
В199
Figure 00000637
 558
Пример Продукт Моляр. масса
В200
Figure 00000638
 482
В201
Figure 00000639
 468
В202
Figure 00000640
 368
В203
Figure 00000641
 430
Пример Продукт Моляр. масса
В204
Figure 00000642
 429
В205
Figure 00000643
 469
В206
Figure 00000644
 447
В207
Figure 00000645
 511
Пример Продукт Моляр. масса
В208
Figure 00000646
 364
В209
Figure 00000647
 546
В210
Figure 00000648
 487
В211
Figure 00000649
 475
Пример Продукт Моляр. масса
В212
Figure 00000650
 480
В213
Figure 00000651
 493
В214
Figure 00000652
 479
В215
Figure 00000653
 423
Пример Продукт Моляр. масса
В216
Figure 00000654
 429
В217
Figure 00000655
 486
В218
Figure 00000656
 605
В219
Figure 00000657
 376
Пример Продукт Моляр. масса
В220
Figure 00000658
 412
В221
Figure 00000659
 391
В222
Figure 00000660
 392
В223
Figure 00000661
 456
Пример Продукт Моляр. масса
В224
Figure 00000662
 410
В225
Figure 00000663
 352
В226
Figure 00000664
 409
В227
Figure 00000665
 457
Пример Продукт Моляр. масса
В228
Figure 00000666
 441
В229
Figure 00000667
 487
В230
Figure 00000668
 487
В231
Figure 00000669
 457
Пример Продукт Моляр. масса
В232
Figure 00000670
 457
В233
Figure 00000671
 441
В234
Figure 00000672
 427
В235
Figure 00000673
 427
Пример Продукт Моляр. масса
В236
Figure 00000674
 427
В237
Figure 00000675
 503
В238
Figure 00000676
 444
В239
Figure 00000677
 494
Пример Продукт Моляр. масса
В240
Figure 00000678
 471
В241
Figure 00000679
 456
В242
Figure 00000680
 465
В243
Figure 00000681
 529
Пример Продукт Моляр. масса
В244
Figure 00000682
 427
В245
Figure 00000683
 490
В246
Figure 00000684
 498
В247
Figure 00000685
 485
Пример Продукт Моляр. масса
В248
Figure 00000686
 519
В249
Figure 00000687
 584
В250
Figure 00000688
 456
В251
Figure 00000689
 455
Пример Продукт Моляр. масса
В252
Figure 00000690
 473
В253
Figure 00000691
 537
В254
Figure 00000692
 441
Пример Продукт Моляр. масса
В255
Figure 00000693
 390
В256
Figure 00000694
 572
В257
Figure 00000695
 513
Пример Продукт Моляр. масса
В258
Figure 00000696
 567
В259
Figure 00000697
 501
В260
Figure 00000698
 443
Пример Продукт Моляр. масса
В261
Figure 00000699
 455
В262
Figure 00000700
 512
В263
Figure 00000701
 402
B264
Figure 00000702
 439
Пример Продукт Моляр. масса
В265
Figure 00000703
 417
В266
Figure 00000704
 418
В267
Figure 00000705
 482
B268
Figure 00000706
 394
Пример Продукт Моляр. масса
В269
Figure 00000707
 436
В270
Figure 00000708
 414
В271
Figure 00000709
 461
B272
Figure 00000710
 398
Пример Продукт Моляр. масса
В273
Figure 00000711
 445
В274
Figure 00000712
 445
В275
Figure 00000713
 429
B276
Figure 00000714
 435
Пример Продукт Моляр. масса
В277
Figure 00000715
 414
В278
Figure 00000716
 414
В279
Figure 00000717
 477
B280
Figure 00000718
 398
Пример Продукт Моляр. масса
В281
Figure 00000719
 385
В282
Figure 00000720
 385
В283
Figure 00000721
 385
B284
Figure 00000722
 461
Пример Продукт Моляр. масса
В285
Figure 00000723
 402
В286
Figure 00000724
 452
В287
Figure 00000725
 453
В288
Figure 00000726
 429
Пример Продукт Моляр. масса
В289
Figure 00000727
 419
В290
Figure 00000728
 409
В291
Figure 00000729
 414
В292
Figure 00000730
 423
Пример Продукт Моляр. масса
В293
Figure 00000731
 487
В294
Figure 00000732
 385
В295
Figure 00000733
 409
В296
Figure 00000734
 448
Пример Продукт Моляр. масса
В297
Figure 00000735
 495
В298
Figure 00000736
 456
В299
Figure 00000737
 443
В300
Figure 00000738
 477
Пример Продукт Моляр. масса
В301
Figure 00000739
 542
В302
Figure 00000740
 466
В303
Figure 00000741
 452
В304
Figure 00000742
 352
Пример Продукт Моляр. масса
В305
Figure 00000743
 414
В306
Figure 00000744
 413
В307
Figure 00000745
 453
В308
Figure 00000746
 431
Пример Продукт Моляр. масса
В309
Figure 00000747
 495
В310
Figure 00000748
 398
В311
Figure 00000749
 348
В312
Figure 00000750
 611
Пример Продукт Моляр. масса
В313
Figure 00000751
 530
В314
Figure 00000752
 471
В315
Figure 00000753
 525
Пример Продукт Моляр. масса
В316
Figure 00000754
 459
В317
Figure 00000755
 407
В318
Figure 00000756
 401
В319
Figure 00000757
 413
Пример Продукт Моляр. масса
В320
Figure 00000758
 470
В321
Figure 00000759
 360
В322
Figure 00000760
 396
В323
Figure 00000761
 375
Пример Продукт Моляр. масса
В324
Figure 00000762
 376
В325
Figure 00000763
 440
В326
Figure 00000764
 414
В327
Figure 00000765
 352
Пример Продукт Моляр. масса
В328
Figure 00000766
 394
В329
Figure 00000767
 336
В330
Figure 00000768
 393
В331
Figure 00000769
 435
Пример Продукт Моляр. масса
В332
Figure 00000770
 419
В333
Figure 00000771
 465
В334
Figure 00000772
 465
В335
Figure 00000773
 435
Пример Продукт Моляр. масса
В336
Figure 00000774
 435
В337
Figure 00000775
 419
В338
Figure 00000776
 406
В339
Figure 00000777
 406
Пример Продукт Моляр. масса
В340
Figure 00000778
 406
В341
Figure 00000779
 481
В342
Figure 00000780
 423
В343
Figure 00000781
 473
Пример Продукт Моляр. Масса
В344
Figure 00000782
 434
В345
Figure 00000783
 443
В346
Figure 00000784
 406
В347
Figure 00000785
 469
Пример Продукт Моляр. Масса
В348
Figure 00000786
 515
В349
Figure 00000787
 476
В350
Figure 00000788
 562
В351
Figure 00000789
 486
Пример Продукт Моляр. Масса
В352
Figure 00000790
 473
В353
Figure 00000791
 373
В354
Figure 00000792
 434
В355
Figure 00000793
 433
Пример Продукт Моляр. Масса
В356
Figure 00000794
 451
В357
Figure 00000795
 515
В358
Figure 00000796
 419
В359
Figure 00000797
 369
Пример Продукт Моляр. Масса
В360
Figure 00000798
 550
В361
Figure 00000799
 515
В362
Figure 00000800
 479
В363
Figure 00000801
 484
Пример Продукт Моляр. Масса
В364
Figure 00000802
 422
В365
Figure 00000803
 433
В366
Figure 00000804
 490
В367
Figure 00000805
 381
Пример Продукт Моляр. Масса
В368
Figure 00000806
 417
В369
Figure 00000807
 396
В370
Figure 00000808
 397
В371
Figure 00000809
 460
Пример Продукт Моляр. Масса
В372
Figure 00000810
 373
В373
Figure 00000811
 415
В374
Figure 00000812
 357
В375
Figure 00000813
 414

Claims (6)

1. Производные 4-арил-6-аминопиридина общей формулы (I)
Figure 00000814
в которой
R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих значений:
водород; гидрокси; метил; трифторметил; метокси; радикалы формул -O-СН2-СН2-ОН, -O-CH2-COOH или -O-СН2-СН=СН2; фтор, хлор или бром; нитро; циано; -С(O)ОН или -С(O)ОСН3; -С(O)NH2; амино; -NH-С(O)-СН3; -O-С(O)-СН3 или -O-С(O)-С2Н5; радикалы формул
Figure 00000815
и
-NH-SO2СН3 или -NH-SO2C6H5,
и
R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;
амино; -С(O)ОСН3; -С(O)NH2, -С(O)HNCH3, -С(O)-HNC2Н5, или -С(O)-HNC6Н5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2Н5, -NHC(O)ОСН3 или -NHC(O)OC2Н5; -SO2-NH2; -NH-SO2-СН3 или - NH-SO2-С2Н5; метокси; фенилом, который может быть замещен нитро, циано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонилом или п-толилсульфонилметилом; пиридилом, фурилом, имидазолилом, бензимидазолилом или тиазолилом, который соответственно однократно или двукратно, одинаково или различно может быть замещен метилом, нитро или хлором; оксадиазолилом, который может быть замещен фенилом или метоксифенилом; или радикалом формулы
Figure 00000816
или
R4 является аллилом или 3,3-диметилаллилом,
при этом соединения общей формулы (I), в которой радикалы R1, R2, R3 и R4 имеют следующие значения, исключены:
R1=R2=водород; R3=пара-ОН; R4=-CH2-Z, где Z=водород, фенил, С(O)-ОСН3, С(O)-NH2;
R1=R2=водород; R3=пара-O-С(O)-СН3; R4=-CH2-Z, где Z=водород, СН3;
R1=R2=R3=водород; R4=-CH2-Z, где Z=метил, С(O)-ОСН3;
R1=R2=водород; R3=мета-фтор; R4=-CH2-Z, где Z=С(O)-NH2;
R1=R2=водород; R3=пара-хлор; R4=-CH2-Z, где Z=метил;
R1=R2=водород; R3=пара-ОСН3; R4=-CH2-Z, где Z=метил;
R1=R2=водород; R3=мета-NO2 ;R4=-CH2-Z, где Z=метил.
2. Производные 4-арил-6-аминопиридина общей формулы (I) по п.1, причем R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих значений:
водород; гидрокси; метил; метокси; радикалов формул -O-СН2-СН2-ОН, -O-СН2-СООН или -O-СН2-СН=СН2; фтор или хлор; нитро; циано; -С(O)ОН или -С(O)ОСН3; -C(O)NH2; амино; -NH-С(O)-СН3; -O-С(O)-СН3 или -O-С(O)-С2Н5; радикалы формул
Figure 00000815
и
-NH-SO2СН3 или -NH-SO2C6H5,
R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;
амино; -С(O)ОСН3; -С(O)-NH2, -С(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2Н5, или -С(O)-HNC6Н5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2Н5, -NHC(O)ОСН3 или -NHC(O)ОС2Н5; -SO2-NH2; -NH-SO2-СН3 или - NH-SO2-С2Н5; метокси; фенилом; орто-нитрофенилом; или радикалами формулы
Figure 00000817
или
R4 является аллилом,
при этом соединения общей формулы (I), в которой радикалы R1, R2, R3 и R4 имеют следующие значения, исключены:
R1=R2=водород; R3=пара-ОН; R4=-CH2-Z, где Z=водород, фенил, С(O)-ОСН3, C(O)-NH2;
R1=R2=водород; R3=пара-O-С(O)-СН3; R4=-CH2-Z, где Z=водород, СН3;
R1=R2=R3=водород; R4=-CH2-Z, где Z=метил, С(O)-ОСН3;
R1=R2=водород; R3=мета-фтор; R4=-CH2-Z, где Z=С(O)-NH2;
R1=R2=водород; R3=пара-хлор; R4=-CH2-Z, где Z=метил;
R1=R2=водород; R3=пара-ОСН3; R4=-CH2-Z, где Z=метил;
R1=R2=водород; R3=мета-NO2 ;R4=-CH2-Z, где Z=метил.
3. Производные 4-арил-6-аминопиридина общей формулы (I)
Figure 00000818
в которой
R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих значений:
водород; гидрокси; метил; трифторметил; метокси; радикалы формул -O-СН2-СН2-ОН, -O-СН2-СООН или -O-СН2-СН=СН2; фтор, хлор или бром; нитро; циано; -С(O)ОН или -С(O)ОСН3; -C(O)NH2; -NH2; -NH-С(O)-СН3; -O-С(O)-СН3 или -O-С(O)-С2Н5; радикалов формул
Figure 00000815
и
-NH-SO2СН3 или -NH-SO2C6Н5,
R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;
амино; -С(O)ОСН3; -С(O)NH2, -С(O)HNCH3, -C(O)-HNC2Н5, или -С(O)-HNC6Н5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2Н5, -NHC(O)ОСН3 или -NHC(O)OC2Н5; -SO2-NH2; -NH-SO2-СН3 или - NH-SO2-С2Н5; метокси; фенилом, который может быть замещен нитро, циано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонилом или п-толилсульфонилметилом; пиридилом, фурилом, имидазолилом, бензимидазолилом или тиазолилом, который соответственно однократно или двукратно, одинаково или различно может быть замещен метилом, нитро или хлором; оксадиазолилом, который может быть замещен фенилом или метоксифенилом; или радикалом формулы
Figure 00000816
или
R4 является аллилом или 3,3-диметилаллилом, в качестве средства, обладающего свойствами лиганда, избирательно связывающего с рецепторами аденозина.
4. Производные 4-арил-6-аминопиридина общей формулы (I) по п.3, причем R1, R2, R3 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы следующих значений:
водород; гидрокси; метил; метокси; радикалы формул -O-СН2-СН2-ОН, -О-CH2-СООН или -O-СН2-СН=СН2; фтор или хлор; нитро; циано; -С(O)ОН или -С(O)ОСН3; -С(O)NH2; амино; -NH-С(O)-СН3; -O-С(O)-СН3 или -О-С(O)-С2Н5; радикалы формул
Figure 00000819
и
-NH-SO2СН3 или -NH-SO2C6Н5,
R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, который, в случае необходимости, однократно или многократно замещен гидрокси;
амино; -С(O)ОСН3; -С(O)NH2, -С(O)HNCH3, -C(O)-HNC2Н5, или -С(O)-HNC6Н5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2Н5, -NHC(O)ОСН3 или -NHC(O)OC2Н5; -SO2-NH2; -NH-SO2-СН3 или - NH-SO2-С2Н5; метокси; фенилом; орто-нитрофенилом; или радикалами формулы
Figure 00000817
или
R4 является аллилом,
в качестве средства, обладающего свойствами лиганда, избирательно
связывающего с рецепторами аденозина.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами лиганда, избирательно связывающего с рецепторами аденозина, содержащая по крайней мере одно соединение общей формулы (I) по одному из пп.1-4.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая дополнительно фармакологически приемлемые носители или вспомогательные вещества.
RU2002111569/04A 1999-10-01 2000-09-19 Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование RU2267482C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947154.1 1999-10-01
DE19947154A DE19947154A1 (de) 1999-10-01 1999-10-01 Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002111569A RU2002111569A (ru) 2004-01-20
RU2267482C2 true RU2267482C2 (ru) 2006-01-10

Family

ID=7924036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002111569/04A RU2267482C2 (ru) 1999-10-01 2000-09-19 Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7135486B1 (ru)
EP (1) EP1240145A2 (ru)
JP (1) JP2003511371A (ru)
KR (2) KR100832934B1 (ru)
CN (1) CN1407971A (ru)
AU (1) AU775159B2 (ru)
BG (1) BG106546A (ru)
BR (1) BR0014679A (ru)
CA (1) CA2386147A1 (ru)
CU (1) CU20020064A7 (ru)
CZ (1) CZ301202B6 (ru)
DE (1) DE19947154A1 (ru)
EE (1) EE200200175A (ru)
HK (1) HK1054386A1 (ru)
HR (1) HRP20020375A2 (ru)
HU (1) HUP0202810A3 (ru)
IL (1) IL148545A0 (ru)
MA (1) MA25688A1 (ru)
MX (1) MXPA02003271A (ru)
NO (1) NO323848B1 (ru)
PL (1) PL353969A1 (ru)
RU (1) RU2267482C2 (ru)
SK (1) SK4342002A3 (ru)
UA (1) UA73957C2 (ru)
WO (1) WO2001025210A2 (ru)
ZA (1) ZA200201806B (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110438A1 (de) * 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6916850B2 (en) 2001-05-03 2005-07-12 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate derivatives
CA2441801A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Endacea Inc. Methods and formulations for increasing the affinity of a1 adenosine receptor ligands for the a1 adenosine receptor
DE10134481A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US7319109B2 (en) 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
CN102558155A (zh) 2003-01-14 2012-07-11 阿伦纳药品公司 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗
CA2545821C (en) 2003-12-22 2010-09-21 Basilea Pharmaceutica Ag Aroylfuranes and aroylthiophenes
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CA2602514A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
DE102006009813A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006046410A1 (de) * 2006-09-20 2008-03-27 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung oder Diagnostik von ischämischen Krankheiten
DE102006044696A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2297104B1 (de) * 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
EP2405917B1 (en) 2009-03-13 2014-04-23 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds
KR101146010B1 (ko) * 2009-09-10 2012-05-16 서울대학교산학협력단 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 조성물
JP5843778B2 (ja) 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
US9301952B2 (en) 2010-04-23 2016-04-05 Kineta, Inc. Diarylpyridine anti-viral compounds
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
AU2011303420B2 (en) 2010-09-13 2014-03-20 Impetis Biosciences Ltd. Purine compounds as prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013169631A2 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
CN102924372B (zh) * 2012-11-01 2015-03-25 中国药科大学 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法
US20140256698A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors
CN103980193B (zh) * 2014-05-27 2016-05-04 北京理工大学 2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶化合物的一锅法合成
KR20230151072A (ko) 2015-01-06 2023-10-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
HUE060476T2 (hu) 2015-06-22 2023-03-28 Arena Pharm Inc (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra
PL3464336T3 (pl) 2016-06-01 2022-05-16 Athira Pharma, Inc. Związki
PE20190971A1 (es) 2016-06-13 2019-07-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos quimicos
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153900A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN109745317A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 俞为群 腺苷受体激动剂的应用及评价方法及治疗膀胱泌尿功能障碍的药物
TR202002071A2 (tr) * 2020-02-11 2021-08-23 Bahcesehir Ueniversitesi Bcl-2 i̇nhi̇bi̇törü olarak kullanilan yeni̇ küçük terapöti̇k bi̇leşi̇kleri̇n fi̇zi̇k odakli olarak keşfi̇

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5227485A (en) * 1990-06-19 1993-07-13 Griffith University Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with adenosine-like binding affinities
US5939432A (en) * 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor

Also Published As

Publication number Publication date
UA73957C2 (en) 2005-10-17
BR0014679A (pt) 2002-07-02
CA2386147A1 (en) 2001-04-12
CU20020064A7 (es) 2008-07-24
MA25688A1 (fr) 2003-04-01
KR100832934B1 (ko) 2008-05-27
KR20020032634A (ko) 2002-05-03
EE200200175A (et) 2003-04-15
SK4342002A3 (en) 2002-08-06
HUP0202810A2 (hu) 2002-12-28
PL353969A1 (en) 2003-12-15
NO20021449L (no) 2002-05-07
ZA200201806B (en) 2003-05-28
DE19947154A1 (de) 2001-10-04
MXPA02003271A (es) 2002-11-04
BG106546A (bg) 2003-03-31
US20060264432A1 (en) 2006-11-23
NO20021449D0 (no) 2002-03-22
EP1240145A2 (de) 2002-09-18
RU2002111569A (ru) 2004-01-20
HK1054386A1 (zh) 2003-11-28
CZ20021143A3 (cs) 2002-07-17
AU775159B2 (en) 2004-07-22
JP2003511371A (ja) 2003-03-25
CZ301202B6 (cs) 2009-12-09
WO2001025210A2 (de) 2001-04-12
HUP0202810A3 (en) 2003-02-28
US7504421B2 (en) 2009-03-17
KR20070106051A (ko) 2007-10-31
WO2001025210A3 (de) 2001-10-11
CN1407971A (zh) 2003-04-02
AU7778000A (en) 2001-05-10
HRP20020375A2 (en) 2005-04-30
IL148545A0 (en) 2002-09-12
US7135486B1 (en) 2006-11-14
NO323848B1 (no) 2007-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2267482C2 (ru) Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование
US8114873B2 (en) 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of p38 map kinase
CA3227138A1 (en) Compositions and methods for inhibition of ras
US20090318513A1 (en) Compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
US20200239460A1 (en) Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
CN101130526B (zh) 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
CA2557746A1 (en) Ion channel modulators
EP4384169A1 (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of heart failure
WO2023026185A1 (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor for the treatment or prevention of renal cystic disease and cardiorenal syndrome
CN117916238A (zh) 用于抑制ras的组合物和方法
NZ618912B2 (en) Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
JP2008110998A (ja) トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20090806

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100920