SK4342002A3 - Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and the use thereof - Google Patents

Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and the use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK4342002A3
SK4342002A3 SK434-2002A SK4342002A SK4342002A3 SK 4342002 A3 SK4342002 A3 SK 4342002A3 SK 4342002 A SK4342002 A SK 4342002A SK 4342002 A3 SK4342002 A3 SK 4342002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
group
carbon atoms
phenyl
optionally
Prior art date
Application number
SK434-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Rosentreter
Rolf Henning
Marcus Bauser
Thomas Kramer
Andrea Vaupel
Walter Hubsch
Klaus Dembowsky
Olga Salcher-Schraufstatter
Johannes-Peter Stasch
Thomas Krahn
Elisabeth Perzborn
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK4342002A3 publication Critical patent/SK4342002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

SUBSTITUOVANÉ 2-TIO-3,5-DIKYANO-4-ARYL-6-AMINOPYRIDÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6aminopyridínov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako účinných látok v liečivách.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej použitie adenozínreceptorselektívnych ligandov na profylaxiu a/alebo ošetrenie rôznych ochorení.
Doterajší stav techniky
Adenozín, nukleozid z adenínu a D-ribózy, je endogénny faktor s bunkovo-protektívnou účinnosťou, obzvlášť za bunky poškodujúcich podmienok s obmedzeným zásobovaním kyslíkom a substrátom, ako napríklad pri ischémii v najrôznejších orgánoch.
Adenozín vzniká intracelulárne pri odbúravaní adenozín-5'-monofosfátu (AMP) a S-adenozylhomocysteínu ako medziprodukt, môže sa však z bunky uvoľňovať a pôsobí potom väzbou na špecifické receptorové funkcie ako hormónu podobná látka alebo neuroprevádzač.
Za normoxických podmienok je koncentrácia voľného adenozínu v extracelulárnom priestore veľmi nízka. Extracelulárna koncentrácia adenozínu sa však dramaticky zvyšuje v postihnutých orgánoch za ischemických, prípadne hypoxických podmienok. Tak je napríklad známe, že adenozín inhibuje agregáciu trombocytov a zvyšuje prekrvenie srdcových venóznych ciev. Ďalej pôsobí na srdcovú frekvenciu, na rozdelenie neuroprevádzačov a na diferenciáciu lymfocytov.
Tieto účinky adenozínu smerujú k tomu, aby sa zvýšila ponuka kyslíka postihnutým orgánom, prípadne aby sa potlačila látková výmena týchto
31907/H orgánov, aby sa tým za ischemických alebo hypoxických podmienok dosiahlo prispôsobenie látkovej výmeny orgánu prekrveniu orgánu.
Účinok adenozinu sa sprostredkuje špecifickými receptormi. Známe sú doteraz subtypy A1, A2a, A2b a A3. Účinky týchto adenozínových receptorov sú sprostredkované intracelulárne transportnou látkou cAMP. V prípade väzby adenozinu na A2a- alebo A2b-receptory dochádza cez aktiváciu v membránach prítomnej adenylátcyklázy k vzostupu intracelulárnej cAMP, zatiaľ čo väzba adenozinu na A1- alebo A3-receptory cez inhibíciu adenylátcyklázy spôsobuje zníženie obsahu intracelulárnej cAMP.
Ako „adenozínreceptor-selektívne ligandy,, sa podľa predloženého vynálezu označujú také látky, ktoré sa selektívne viažu na jeden alebo viacero subtypov adenozínových receptorov a pritom môžu buď účinok adenozinu napodobňovať (adenozín-agonisty) alebo jeho účinok blokovať (adenozínantagonisty).
Adenozínreceptor-selektívne ligandy sa dajú podľa svojej receptorovej špecifity rozdeliť do rôznych tried, tak napríklad na ligandy, ktoré sa selektívne viažu na A1- alebo A2-receptory adenozinu, u posledných tiež napríklad také, ktoré sa selektívne viažu na A2a- alebo A2b-receptory adenozinu. Tiež sú možné adenozínreceptor-ligandy, ktoré sa selektívne viažu na viacero subtypov adenozínových receptorov, tak napríklad ligandy, ktoré sa selektívne viažu na A1-receptory a na A2-receptory, avšak nie na A3-réceptory adenozinu.
Vyššie uvedená receptorová selektivita sa dá zistiť účinkom látok na bunkové línie, ktoré po stabilnej transfekcii so zodpovedajúcou cDNA exprimujú zodpovedajúce receptorsubtypy (pozri publikácia M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, „Cloning, expression, and characterisation of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the iigand binding site by site-directed mutagenesis,, v J. Biol. Chem., 267, (1992), str. 10 764 až 10 770, ktorej obsah je v celom rozsahu v predloženej prihláške vzatý do úvahy).
Účinok látok na takýchto bunkových líniách sa dá zistiť biochemickým
31907/H meraním intracelulárnou transportnou látkou cAMP (pozri publikácia K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kuli, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, „Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypescharacterisation of stably transfected receptor in CHO cells,, v Naunyn Schmiedebergs Árch. Pharmacol., 357 (1998), str. 1 až 9, ktorej obsah je v celom rozsahu v predloženej prihláške vzatý do úvahy).
U zo stavu techniky známych ligandov, platných ako „adenozínreceptoršpecifické,, sa jedná prevažne o deriváty na báze prírodného adenozínu (S. - A. Poulsen a R. J. Quinn, „Adenosine receptors: new opportunities for future drugs,, v Bioorganic and Medicinal Chemistry, 6 (1998), str. 619 až 641). Zo stavu techniky známe adenozín-ligandy majú však väčšinou tú nevýhodu, že nepôsobia receptoršpecificky, sú slabšie účinné ako prírodný adenozín alebo sú po orálnej aplikácii len veľmi slabo účinné. Preto sa na základe vyššie uvedených nevýhod používajú prevažne na experimentálne účely.
Úlohou predloženého vynálezu je teda nájdenie, prípadne príprava zlúčenín, ktoré by mali veľký terapeutický rozsah a ktoré by mohli slúžiť ako účinné látky na profylaxiu a/alebo ošetrenie rôznych ochorení.
Obzvlášť je úlohou predloženého vynálezu nájdenie látok alebo ich príprava, ktoré výhodne pôsobia ako adenozínreceptor-selektívne ligandy a sú vhodné na profylaxiu a/alebo ošetrenie najrôznejších ochorení, obzvlášť ochorení srdcového obehového systému (kardiovaskulárne ochorenia) alebo inflamatórnych ochorení, okrem toho ale tiež ochorení urogenitálneho systému, dýchacích ciest, centrálneho nervového systému, diabetes (najmä diabetes mellitus) a rakovinových ochorení.
Ďalšou úlohou predloženého vynálezu je nájdenie alebo príprava adenozínreceptor-selektívnych ligandov s vysokou špecifitou účinku pre vyššie uvedené účely.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu teda sú substituované 2-tio-3,531907/H dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny všeobecného vzorca I:
v ktorom:
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, skupinu -0(CH2)n-CH=CH2, kde n = 0, 1 alebo 2, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu -C(O)-R5, -C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, pričom
R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo skupinu -0-(CH2)n-[(C6-C1o)-aryl], kde n = 1, 2 alebo 3,
31907/H pričom arylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami môže byť anelovaná cez dva susedné kruhové atómy s prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, alebo
R5 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný oxoskupinou (=0), atómom halogénu, prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alebo
R5 znamená prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom prípadne heterocyklus a heteroarylový kruh môže byť cez dva susedné kruhové atómy anelovaný s prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru,
31907/H alebo
R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú prípadne viazané, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný oxoskupinou (=0), atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, a
R8 znamená hydroxyskupinu, skupinu NR6R7, pričom skupiny R6 a R7 sú definované vyššie, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo skupinu -0-(CH2)n-[(C6-Cio)-aryl], kde n = 1, 2 alebo 3, a
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát substituované hydroxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, pričom R5 je definovaný vyššie, skupinou -C(O)-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-C(O)-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -SO2-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-SO2-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -C(O)(CH2)n-C(O)-R8, pričom n = 0 až 2 a R8 je definovaný vyššie, alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou
31907/H aryloxyskupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý samotný môže byť prípadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom prípadne môže byť heterocyklus alebo heteroarylový kruh anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo
R4 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami a ktorý môže byť prípadne anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 ďalej uvedené významy:
31907/H
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = CN, C(O)-OC2Hs, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-butyl-C6H4-CO, vodíkový atóm, fenylová skupina, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-O-CH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzopyranyl-3karbonylová skupina, 4-CI-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3C6H4-CO a 3,4-CI2-C6H3-CO;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-Br-CeH4NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl a 4-CI-C6H4-CO;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4CH3-C6H4-CO, vodíkový atóm, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3-CH3 a 4-C6H5-C6H4;
- R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina, kyanoskupina a 2-naftylová skupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-butoxyskupina; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-CI-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5i CH=CH2i C(O)-NH2i vodíkový atóm, 4-BrC6H4-CO, 4-CI-C6H4CO, C(O)-O-C2H5i C(O)-O-CH2-C6H5i 2-oxobenzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-C6H5 a kyanoskupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-bróm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-BrC6H4-CO, 4-CI-C6H4CO, C(O)-NH2i C(O)-OCH3i 4-CI-C6H5 a 4-Br-C6H4-NHCO;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-BrC6H4-CO, C(O)-NH2i C(O)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 2naftylová skupina a metylová skupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = naftylová skupina a metylová skupina a
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
Vyššie uvedené látky, ktoré sa môžu podľa predloženého vynálezu použiť na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení, sú sčasti nové, ale sčasti tiež
31907/H z literatúry známe (pozri Dyachenko a kol., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, č. 7, 1997, str. 1014 až 1017 a Vol. 34, č. 4, 1998, str. 557 až 563; Dyachenko a kol., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, str. 188 a 194; Elnagdi a koľ, Zeitschrift fur Naturforschung, Vol. 47b, 1992, str. 572 až 578; Riguera a kol., Eur. J. Med. Chem., 33, 1998, str. 887 až 897; J. Vaquero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Španielsko, 1981). V literatúre však doteraz nebolo pre známe zlúčeniny opísané terapeutické použitie. Toto sa vyskytuje prvýkrát v rámci predloženého vynálezu.
Preto je predmetom predloženého vynálezu tiež použitie vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I a síce i so zahrnutím vyššie vylúčených zlúčenín, na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu v závislosti od substitučného vzoru existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich ľubovoľných zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť známymi spôsobmi na stereoizomérne jednotné súčasti. Rovnako tak sa týka predložený vynález tiež ostatných tautomérov zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí.
Fyziologicky neškodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou a kyselinou benzoovou.
31907/H
Ako soli sa môžu uviesť tiež soli s bežnými bázami, ako sú napríklad soli s alkalickými kovmi (napríklad sodné alebo draselné soli), soli s kovmi alkalických zemín (napríklad vápenaté alebo horečnaté soli) alebo amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad dietylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, prokaín, dibenzylamín, Nmetylmorfolín, dihydroabietylamín, 1-efénamín alebo metylpiperidín.
V rámci predloženého vynálezu znamenajú:
Atóm halogénu znamená všeobecne atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Výhodný je fluór, chlór alebo bróm, obzvlášť výhodný je fluór alebo chlór.
Alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne 1 až 4 uhlíkovými atómami, znamená v rámci predloženého vynálezu priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8, 1 až 6, prípadne 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady možno uviesť metylovú, etylovú, npropylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, ŕerc-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, n-hexylovú, izohexylovú, n-heptylovú a n-oktylovú skupinu. Výhodná je priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a obzvlášť výhodná je priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Pripadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne 1 až 4 uhlíkovými atómami, používaná ako pojem podľa predloženého vynálezu, znamená, ako je vyššie definované, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8, 1 až 6, prípadne 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne. Pritom možno ako substituenty uviesť atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, výhodne alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a obzvlášť výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkoxylový zvyšok môže byť prípadne samotný substituovaný, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, výhodne alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť alkenylovú skupinu s
31907/H až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkenylový zvyšok môže byť prípadne sám substituovaný, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, obzvlášť fenýlovú alebo naftylovú skupinu, pričom arylový zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami môže byť prípadne sám substituovaný, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkylsulfonyloxyzvyšok môže byť prípadne sám substituovaný, fenylsulfonylovú alebo p-tolylsulfonylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú tioalkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom tioalkylový zvyšok môže byť sám prípadne substituovaný, priamou alebo rozvetvenou mono-, di- a/alebo trihalogénalkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovou skupinou, priamu alebo rozvetvenú mono-, dia/alebo trihalogénalkoxylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami a/alebo N-dialkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylový zvyšok samotný môže byť prípadne substituovaný a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, pričom alkoxykarbonylový zvyšok môže byť sám substituovaný.
Arylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami. Výhodné arylové zvyšky sú fenylová a naftylová skupina.
Výraz prípadne substituovaná arylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu vyššie definovaný aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý sám môže byť substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne. Pri tom možno ako substituenty uviesť atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkylový zvyšok môže byť prípadne sám substituovaný, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a obzvlášť výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkoxylový zvyšok môže byť prípadne samotný
31907/H substituovaný, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, výhodne alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkenylový zvyšok môže byť prípadne sám substituovaný, priamu alebo rozvetvenú tioalkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom tioalkylový zvyšok môže byť sám prípadne substituovaný, priamou alebo rozvetvenou mono-, di- a/aiebo trihalogénalkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovou skupinou, priamu alebo rozvetvenú mono-, di- a/alebo trihalogénalkoxylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinu, acylovú skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami a/alebo N-dialkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylový zvyšok samotný môže byť prípadne substituovaný, Nalkoxyaldiminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, pričom alkoxykarbonylový zvyšok môže byť sám substituovaný a arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, obzvlášť fenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom arylový zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami môže byť prípadne sám substituovaný.
Aryloxyskupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami znamená -O-arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, obzvlášť -O-fenylovú alebo -0naftylovú skupinu, pričom možno inak poukázať na definíciu arylovej skupiny so 6 až 10 uhlíkovými atómami.
Prípadne substituovaná aryloxyskupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami znamená vyššie definovanú -O-arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, pričom so zreteľom na substituenty možno poukázať na definíciu prípadne substituovanej arylovej skupiny so 6 až 10 uhlíkovými atómami.
Alkoxyskupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, používaná v predloženom vynáleze a tiež v definícii alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, znamená priamy alebo rozvetvený alkoxyzvyšok s 1 až 8, 1 až 6, prípadne 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako
31907/H príklady možno uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, ŕerc-butoxyskupinu, npentoxyskupinu, izopentoxyskupinu, n-hexoxyskupinu, izohexoxyskupinu, nheptoxyskupinu a n-oktoxyskupinu. Výhodný je priamy alebo rozvetvený alkoxyzvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami a obzvlášť výhodný je priamy alebo rozvetvený alkoxyzvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Prípadne substituovaná alkoxyskupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, znamená v rámci predloženého vynálezu vyššie definovaný alkoxyzvyšok s 1 až 8, 1 až 6, prípadne 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný, obzvlášť nasledujúcimi substituentmi: atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkenylovou skupinou s 2 až 8 uhlíkovými atómami, výhodne alkenylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť alkenylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkenylový zvyšok môže byť prípadne sám substituovaný, priamou alebo rozvetvenou tioalkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom tioalkylový zvyšok môže byť sám prípadne substituovaný, priamou alebo rozvetvenou mono-, di- a/alebo trihalogénalkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou mono-, di- a/alebo trihalogénalkoxylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť trifluórmetoxyskupinou, acylovou skupinou, aminoskupinou, N-alkylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami a/alebo Ndialkylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylový zvyšok samotný môže byť prípadne substituovaný a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, pričom alkoxykarbonylový zvyšok môže byť prípadne sám substituovaný.
Cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne uhľovodíkový kruh s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ako je napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová,
31907/H cyklohexylová alebo cykloheptylová skupina.
Prípadne substituovaná cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne vyššie definovaný cykloalkylový zvyšok s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne, obzvlášť alkylovým zvyškom s 1 až 8 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovým zvyškom s 1 až 6 uhlíkovými atómami, celkom obzvlášť výhodne alkylovým zvyškom s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorý sám môže byť opäť raz alebo viackrát substituovaný, ako je definované vyššie.
Päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne monocyklický heteroaromát, ktorý je pripojený cez uhlíkový atóm kruhu heteroaromátu, prípadne tiež cez dusíkový atóm kruhu heteroaromátu. Ako príklady možno uviesť furanylovú (napríklad furán-2-ylovú a furán-3-ylovú), pyrolylovú (napríklad pyrol-1-ylovú, pyrol-2-ylovú a pyrol-3-ylovú), tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu. Výhodná je pyridylová, pyrimidylová, pyridazinylová, furanylová, imidazolylová a tiazolylová skupina.
Prípadne substituovaný päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne niektorý z vyššie definovaných heterocyklov, ktorý môže byť raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný nitroskupinou, aminoskupinou, guanidinoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, atómom halogénu, výhodne chlórom alebo fluórom, prípadne ako je definované vyššie, substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo prípadne, ako je uvedené vyššie, substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami.
Výhodné zlúčeniny sú v rámci predloženého vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
31907/H
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -O-(CH2)n-CH=CH2, kde n = 1 alebo 2, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu -C(O)-R5, -C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR8-SO2R8, pričom
R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú fenyloxyskupinu alebo naftyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)n-fenyl, kde n = 1, 2 alebo 3, pričom fenylová alebo naftylová skupina môže byť anelovaná cez dva susedné kruhové atómy s prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, alebo
R5 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
31907/H
R5 znamená prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom prípadne heterocyklus a heteroarylový kruh môže byť cez dva susedné kruhové atómy anelovaný s prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, alebo
R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú prípadne viazané, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
31907/H a
R8 znamená skupinu NR6R7, pričom skupiny R6 a R7 sú definované vyššie, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, fenyloxyskupinu alebo naftyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)nfenyl, kde n = 1, 2 alebo 3, a
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, pričom R5 je definovaný vyššie, skupinou -C(O)NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-C(O)-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -SO2-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-SO2-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, pričom n = 0 až 2 a R8 je definovaný vyššie, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou fenyloxyskupinou alebo naftyloxyskupinou, prípadne substituovanou päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý samotný môže byť pripadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom prípadne môže byť heterocyklus alebo heteroarylový kruh
31907/H anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou, alebo
R4 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 ďalej uvedené významy:
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = CN, C(0)OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-butyl-C6H4-CO, vodíkový atóm, fenylová skupina, C(O)-O-CH2-C6H5, C(0)-0-CH3i C(O)-OH, 2-oxo-benzopyranyl-3karbonylová skupina, 4-CI-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3C6H4-CO a 3,4-C!2-C6H3-CO;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-Br-C6H4NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl a 4-CI-C6H4-CO;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4CH3-C6H4-CO, vodíkový atóm, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3-CH3 a 4-C6H5-C6H4;
- R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina, kyanoskupina a 2-naftylová skupina;
31907/H
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-butoxyskupina; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-CI-C6H5, C(O)-OCH3i C(O)-C6H5i CH=CH2i C(O)-NH2i vodíkový atóm, 4-BrC6H4-CO, 4-CI-C6H4CO, C(O)-O-C2H5i C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxobenzopyranyl-3-karbonyl, C(0)-NH-CeH5 a kyanoskupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-bróm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-BrC6H4-CO, 4-CI-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3i 4-CI-C6H5 a 4-Br-C6H4-NHCO;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-BrC6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 2naftylová skupina a metylová skupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = naftylová skupina a metylová skupina a
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinu-O-(CH2)n-CH=CH2, kde n = 1, atóm fluóru alebo chlóru, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu -C(0)-R5, C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)-R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6SO2R8, pričom
31907/H
R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú fenyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)n-fenyl, kde n = 1, pričom fenylová skupina môže byť anelovaná cez dva susedné kruhové atómy s prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R5 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, pripadne substituovanou fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R5 znamená prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, zvolenú zo skupiny zahrňujúcej furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, pričom prípadne heterocyklus a heteroarylový kruh môže byť cez dva susedné kruhové atómy anelovaný s prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atómami, a
31907/H
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorá je zvolená zo skupiny zahrňujúcej furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, alebo
R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú prípadne viazané, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a
R8 znamená skupinu NR6R7, pričom skupiny R6 a R7 sú definované vyššie, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, fenyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)n-fenyl, kde n = 1, a
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, pričom R5 je definovaný vyššie, skupinou -C(O)-NR6R7, pričom
31907/H
R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-C(O)-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -SO2-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-SO2-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, pričom n = 0 až 2 a R8 je definovaný vyššie, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou fenyloxyskupinou, prípadne substituovanou päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, vybranou zo skupiny zahrňujúcej furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý samotný môže byť prípadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom prípadne môže byť heterocyklus alebo heteroarylový kruh anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s pripadne substituovanou fenylovou skupinou, alebo
R4 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s
31907/H prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 ďalej uvedené významy:
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = CN, C(O)OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-butyl-C6H4-CO, vodíkový atóm, fenylová skupina, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-O-CH3i C(O)-OH, 2-oxo-benzopyranyl-3karbonylová skupina, 4-CI-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3C6H4-CO a 3,4-CI2-C6H3-CO;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-Br-C6H4NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl a 4-CI-C6H4-CO;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4CH3-C6H4-CO, vodíkový atóm, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3-CH3 a 4-C6H5-CgH4;
- R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina a kyanoskupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-butoxyskupina; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-CI-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2i C(O)-NH2i vodíkový atóm, 4-BrC6H4-CO, 4-CI-C6H4CO, C(O)-O-C2H5i C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxobenzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-C6H5 a kyanoskupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-BrC6H4-CO, C(O)-NH2i C(O)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina a
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
31907/H
Obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, zvyšky vzorcov -O-CH2-CH2OH, -O-CH2-COOH alebo -O-CH2-CH=CH2, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -NH2, -NH-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH3 alebo -O-C(O)-C2H5, zvyšky vzorcov:
a -NH-SO2CH3 alebo -NH-SO2C6H5 a
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(0)-NH2, -C(O)HNCH3, -C(O)-HNC2H5i -C(O)HNC6H5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3i -NHC(O)OC2H5, -SO2-NH2i -NH-SO2-CH3i -NH-SO2-C2H5 alebo -OCH3l fenylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, metoxykarbonylovou skupinou alebo p-tolylsulfonylmetylovou skupinou, pyridylovou, furylovou, imidazolylovou, benzimidazolylovou alebo tiazolylovou skupinou, ktoré môžu byť substituované raz alebo viackrát metylovou skupinou, nitroskupinou alebo atómom chlóru, oxadiazolylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná fenylovou alebo
31907/H metoxyfenylovou skupinou alebo zvyškom vzorca:
O alebo
R4 znamená alylovú skupinu alebo 3,3-dimetylalylovú skupinu, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 d’alej uvedené významy:
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = vodíkový atóm, ΟβΗδ a C(O)-O-CH3;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = vodíkový atóm;
- R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = C(O)NH2;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
31907/H
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina a
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
Celkom obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, zvyšky vzorcov -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH alebo -O-CH2-CH=CH2, atóm fluóru alebo chlóru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH alebo -C(O)OCH3, -NH2, -NH-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH3 alebo -O-C(O)-C2H5, zvyšky vzorcov:
N—CH, íl Γ~\ o —' alebo
a -NH-SO2CH3 alebo -NH-SO2C6H5 a
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)HNCH3, -C(O)-HNC2H5, -C(O)HNC6H5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5i -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC2H5i -SO2-NH2i -NH-SO2-CH3i -NH-SO2-C2H5 alebo -OCH3, fenylovou skupinou, orto-nitrofenylovou skupinou alebo zvyškom vzorca:
31907/H alebo
R4 znamená alylovú skupinu, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 ďalej uvedené významy:
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = vodíkový atóm, C6H5 a C(O)-O-CH3,
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = vodíkový atóm;
- R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = C(O)NH2;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina a
- R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I.
Podľa prvého variantu spôsobu podľa predloženého vynálezu sa výroba zlúčenín všeobecného vzorca I vykonáva tak, že sa: zlúčeniny všeobecného vzorca II:
31907/H
(Π), v ktorom majú zvyšky R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III:
R4-X (III) v ktorom má R4 vyššie uvedený význam a
X znamená nukleofúgnu skupinu, výhodne atóm halogénu, obzvlášť chlóru, brómu alebo jódu alebo mesylát, tosylát, triflát alebo 1-imidazolyl, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
Vyššie uvedený spôsob nasledujúcej reakčnej schémy:
možno napríklad znázorniť pomocou
V prípade, že vo všeobecnom vzorci I znamená R4 alkylovú skupinu, substituovanú zvyškami -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7 a -NR6-SO2-R8, pričom zvyšky R6, R7 a R8 majú vyššie uvedený význam, sa môžu podľa druhého variantu spôsobu podľa predloženého vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež alternatívne vyrobiť tak, že sa najprv nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II s 2-brómetylamínom na
31907/H zlúčeniny všeobecného vzorca IV:
a tieto sa potom nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca V:
R9 - Y (V), v ktorom:
R9 znamená skupinu -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2-R8, pričom R8 je definovaný vyššie a
Y znamená nukleofúgnu skupinu, výhodne atóm halogénu, obzvlášť chlóru, brómu alebo jódu alebo mezylát, tozylát, triflát alebo 1-imidazolyl, alebo tiež
R9 má význam R6 a
Y znamená skupinu O=C=N-, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
Vyššie opísaný druhý variant spôsobu podľa predloženého vynálezu sa môže napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
31907/H
Nukleofúgna skupina X, niekedy označovaná tiež ako odštiepiteľná alebo nahraditeľná skupina, sa môže do reakcie privádzať separátne alebo sa tiež môže generovať in situ pomocou bežných metód, napríklad pomocou tzv. Mitsunobuovej reakcie.
Ako rozpúšťadlá pre spôsoby podľa predloženého vynálezu sú vhodné všetky organické rozpúšťadlá, ktoré sú za daných reakčných podmienok inertné. K týmto patria alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol a izopropylalkohol, ketóny, ako je acetón a metyletylketón, acyklické a cyklické étery, ako je dietyléter a tetrahydrofurán, estery, ako je etylester kyseliny octovej alebo butylester kyseliny octovej, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán alebo cyklohexán, ďalej dimetylformamid, acetonitril, pyridín, dimetylsulfoxid (DMSO), chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chlórbenzén alebo dlchlóretán alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je ako rozpúšťadlo vhodná voda. Obzvlášť výhodný je dimetylformamid. Rovnako je možné použiť zmesi vyššie uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy sú vhodné bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný, metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný, terc-butylát draselný, amidy, ako je amid sodný, lítium-bis-(trimetylsilyl)amid alebo
31907/H lítiumdiizopropylamid, organokovové zlúčeniny, ako je butyllítium alebo fenyllítium, ale tiež amíny, ako je trietylamín a pyridín. Výhodné sú uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov.
Bázy sa pri tom používajú v množstve 1 až 10 mol, výhodne 1 až 5 mol, obzvlášť 1 až 4 mol, vztiahnuté na 1 mol zlúčenín všeobecného vzorca II, prípadne III.
Reakcie sa vykonávajú všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až teplota varu pod spätným chladičom, výhodne v rozmedzí -78 °C až 40 °C, obzvlášť pri teplote miestnosti.
Reakcie sa môžu vykonávať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Odborníkom sú bežné mnohé obmeny vyššie uvedených podmienok, ktoré sú obvyklé v bežnej odbornej praxi a neprekračujú rámec predloženého vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú odborníkom rovnako známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných, z literatúry známych metód. Obzvlášť možno poukázať na nasledujúce publikácie, ktorých obsah je tu zahrnutý:
- Dyachenko a kol., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, č. 7, 1997, str. 1014 až 1017 a Vol. 34, č. 4, 1998, str. 557 až 563;
- Dyachenko a kol., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, č, 2, 1998, str. 188 až 194;
- Qíntela a kol., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, str. 887 až 897;
- Kandeel a kol., Zeitschrift fur Naturforschung 42b, 107 až 111 (1987).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu tiež vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca VI reakciou so sírnikom alkalického kovu. Táto výrobná metóda sa môže znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
31907/H
HjN
NC
R' .CN
Η2Ν N SH (VI)
Ako sulfid alkalického kovu sa výhodne použije sulfid sodný v množstve 1 až 10 mol, výhodne 1 až 5 mol, vztiahnuté na 1 mol zlúčenín všeobecného vzorca VI.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné všetky organické rozpúšťadlá, ktoré sú za reakčných podmienok inertné. K týmto patria Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidinón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, pyridín a acetonitril. Obzvlášť výhodný je Ν,Ν-dimetylformamid. Rovnako je možné použiť zmesi vyššie uvedených rozpúšťadiel.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu pod spätným chladičom, výhodne v rozmedzí 20 °C až 120 °C, obzvlášť v rozmedzí 60 °C až 100 °C.
Reakcia sa môže vykonávať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Pre odborníkov sú bežné mnohé obmeny vyššie uvedených podmienok, ktoré sú zvyčajné v bežnej odbornej praxi a neprekračujú rámec predloženého vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú odborníkom rovnako známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných, z literatúry známych metód. Obzvlášť možno poukázať na publikáciu Kambe a kol., Synthesis, 531 (1981), ktorej obsah je tu zahrnutý.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo V sú buď komerčne dostupné alebo sú odborníkom známe alebo vyrobiteľné pomocou bežných metód.
31907/H
Prekvapujúco vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I nepredpokladateľné cenné spektrum farmakologického účinku, a preto sú obzvlášť vhodné na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení.
V súčasnosti sa teda nečakane zistilo, že látky vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú vhodné na profylaxiu a/alebo ošetrenie celého radu ochorení, ako sú napríklad obzvlášť ochorenia srdcového obehového systému (kardiovaskulárne ochorenia), ochorenia urogenitálnej oblasti, ochorenia dýchacích ciest, inflamatórne a neuroinflamatórne ochorenia, diabetes, najmä diabetes mellitus, rakovina a konečne tiež neurodegeneratívne ochorenia, ako je napríklad Parkinsonova choroba, ako i bolestivé stavy.
V zmysle predloženého vynálezu je možné pod ochoreniami srdcového obehového systému, prípadne kardiovaskulárnymi ochoreniami, chápať napríklad obzvlášť nasledujúce ochorenia: koronárne ochorenie srdca, hypertónia (vysoký krvný tlak), restenózy, ako je napríklad restenóza po balondilatácii periférnych krvných ciev, artérioskleróza, tachykardia, arytmia, ochorenia periférnych a kardiálnych ciev, stabilná a instabilná angína pectoris a kmitanie komory.
Ďalej sú vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež na redukciu infarktom zasiahnutej oblasti myokardu.
Ďalej sú tiež vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na ošetrenie a profylaxiu tromboembolytických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica transitorické ischemické ataky.
Ďalšou indikačnou oblasťou, pre ktorú sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné, je profylaxia a/alebo terapia ochorení urogenitálnej oblasti, ako je napríklad podráždenie močového mechúra, erektilná dysfunkcia a ženská sexuálna dysfunkcia, okrem toho ale tiež profylaxia a/alebo terapia inflamatórnych ochorení, ako je napríklad astma a zápalové dermatózy, neuroinflamatórnych ochorení centrálneho nervového systému, ako sú napríklad stavy po mozgovom infarkte, Alzheimerovej choroby, ďalej neurodegeneratívnych ochorení, ako je Parkinsonova choroba, ako i
31907/H bolestivých stavov.
Ďalšou indikačnou oblasťou sú ochorenia dýchacích ciest, ako je napríklad astma, chronická bronchitída, zápal pľúc, bronchiektáza, cystická fibróza (mukoviszidose) a pulmonálna hypertónia.
Ďalej prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež do úvahy na profylaxiu a/alebo terapiu fibrózy pečene a cirhózy pečene.
Konečne prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I do úvahy tiež na profylaxiu a/alebo terapiu diabetes, obzvlášť diabetes mellitus.
Predmetom predloženého vynálezu je teda tiež použitie látok všeobecného vzorca I na výrobu liečiv a farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie vyššie uvedených prejavov ochorení.
Predložený vynález sa týka ďalej spôsobu profylaxie a/alebo ošetrenia vyššie uvedeného súhrnu ochorení pomocou látok všeobecného vzorca I.
Farmaceutická účinnosť vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I sa dá objasniť ich účinkom ako selektívnych ligandov na jednotlivé subtypy alebo viacero subtypov adenozínových receptorov, obzvlášť ako selektívne ligandy na adenozín-A1-, adenozín-A2a- a adenozín-A2b-receptory, výhodne ako selektívne ligandy na adenozín-A1- a/alebo adenozín-A2b-receptory.
Ako „selektívne,, sa v rámci predloženého vynálezu označujú také ligandy adenozínových receptorov, u ktorých možno pozorovať jednak výrazný účinok na jednom alebo viacerých subtypoch adenozínových receptorov a jednak žiaden alebo výrazne slabší účinok na jednom alebo viacerých subtypoch adenozínových receptorov, pričom so zreteľom na testovacie metódy pre selektivitu účinku sa berie ohľad na testovacie metódy, opísané v odseku A.II.
31907/H
V porovnaní s ligandmi adenozínových receptorov podľa stavu techniky pôsobia látky všeobecného vzorca I oveľa selektívnejšie. Tak pôsobia napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná skupinou vzorca -C(O)-NR6R7, pričom R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, všeobecne selektívne na adenozín-A2b-receptory.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, pôsobia na druhej strane všeobecne selektívne na adenozín-A1 -receptory.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná imidazolylovou skupinou alebo prípadne substituovanou benzylovou skupinou, pôsobia opäť všeobecne selektívne na adenozín-A1- a adenozín-A2b-receptory.
Táto receptorové selektivita sa dá zistiť biochemickým meraním intracelulárnej transportnej látky cAMP v bunkách, ktoré exprimujú len jeden subtyp adenozínových receptorov. V prípade agonistov sa pritom pozoruje vzostup obsahu intracelulárnej cAMP, v prípade antagonistov úbytok obsahu intracelulárnej cAMP, po predchádzajúcej stimulácii adenozínom alebo adenozínu podobnými látkami (pozri publikácia B. Kuli, G. Arslan, C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, B. B. Fredholm, „Différences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors,,, Biochem. Pharmacol., 57 (1999), str. 65 až 75; a S. P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S. J. Hill, „Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) celíš,,, Br. J. Pharmacol., 119 (1996), str. 1286 až 1290, pričom tieto publikácie sú tu výslovne zahrnuté).
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu tiež použitie selektívnych ligandov adenozínových receptorov, obzvlášť selektívnych adenozín-A1-, adenozín-A2a- a/alebo adenozín-A2b-receptorových ligandov, na výrobu liečiv
31907/H a farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení, ako sú napríklad ochorenia srdcového obehového systému (kardiovaskulárne ochorenia), ochorenia urogenitálnej oblasti, ochorenia dýchacích ciest, inflamatórne a neuroinflamatórne ochorenia, neurodegeneratívne ochorenia, diabetes, obzvlášť diabetes mellitus, fibróza pečene, cirhóza pečene a rakovina, pričom so zreteľom na jednotlivé indikačné oblasti sa poukazuje tiež na vyššie uvedené.
Tak sú vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa selektívne viažu na adenozín-A1-receptory, výhodne na protekciu myokardu a na profylaxiu a/alebo ošetrenie tachykardií, arytmií predsiene, srdcovej nedostatočnosti, akútne zlyhanie obličiek, diabetes, ako i bolestivých stavov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa selektívne viažu na adenozín-A2areceptory, sú na druhej strane vhodné na profylaxiu a/alebo ošetrenie tromboembolických ochorení, neurodegeneratívnych ochorení, ako je Parkinsonova choroba, ako i na liečenie rán. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa selektívne viažu na adenozín-A2b-receptory, sú vhodné obzvlášť na profylaxiu a/alebo terapiu fibrózy pečene, srdcového infarktu, neuroinflamatórnych ochorení, Alzheimerovej choroby, urogenitálnej inkontinencie, ako i ochorení dýchacích ciest, ako je napríklad astma a chronická bronchitída.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú ďalej liečivá a farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú aspoň jeden selektívny adenozína/alebo adenozín-A2b-receptorový ligand, výhodne aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, spoločne s jednou alebo viacerými farmakologicky neškodnými pomocnými alebo nosnými látkami, ako i ich použitie k vyššie uvedeným účelom.
Na aplikáciu zlúčenín všeobecného vzorca I prichádzajú do úvahy všetky bežné aplikačné formy, to znamená teda orálne, parenterálne, inhalatívne, nazálne, sublinguálne, rektálne alebo zvonka, ako napríklad transdermálne. Obzvlášť výhodná je aplikácia orálna alebo parenterálna. Pri parenterálnej aplikácii možno uviesť obzvlášť intravenóznu, intramuskulárnu a subkutánnu aplikáciu, napríklad ako subkutánny depot. Celkom obzvlášť výhodná je orálna
31907/H aplikácia.
Pri tom sa môžu účinné látky aplikovať samotné alebo vo forme prípravkov. Na orálnu aplikáciu sú vhodné ako prípravky okrem iného tablety, kapsuly, pelety, dražé, pilulky, granuláty, pevné a kvapalné aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky. Pritom sa musí účinná látka vyskytovať v takom množstve, aby sa dosiahol terapeutický účinok. Zvyčajne sa účinná látka vyskytuje v koncentrácii 0,1 až 100 % hmotnostných, obzvlášť 0,5 až 90 % hmotnostných, výhodne 5 až 80 % hmotnostných. Obzvlášť by mala koncentrácia účinnej látky byť 0,5 až 90 % hmotnostných, to znamená, že by mala byť účinná látka prítomná v množstve, ktoré je dostatočné na dosiahnutie daného účinného priestoru dávky.
Na tento účel sa môžu účinné látky previesť známymi spôsobmi na bežné prípravky. Toto sa vykonáva s použitím inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov, pomocných látok, rozpúšťadiel, vehikúl, emulgátorov a/alebo dispergačných činidiel.
Ako pomocné látky možno napríklad uviesť: vodu, netoxické organické rozpúšťadlá, ako sú napríklad parafíny, rastlinné oleje (napríklad sezamový olej), alkoholy (napríklad etylalkohol a glycerol), glykoly (napríklad polyetylénglykol), pevné nosiče, ako sú prírodné alebo syntetické horninové múčky (napríklad mastenec alebo kremičitany), cukor (napríklad mliečny cukor), emulgačné prostriedky, dispergačné prostriedky (napríklad polyvinylpyrolidón) a mazivá (napríklad síran horečnatý).
V prípade orálnej aplikácie môžu tablety obsahovať samozrejme tiež prísady, ako je citrát sodný, spoločne s prísadami, ako sú škroby, želatína a podobne. Vodné prípravky na orálnu aplikáciu sa môžu ďalej upraviť tiež látkami zlepšujúcimi chuť alebo farbivami.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné aplikovať pri parenterálnej aplikácii kvôli dosiahnutiu účinných výsledkov množstvo účinnej látky asi 0,1 pg/kg až asi 10 000 pg/kg, výhodne asi 1 pg/kg až asi 1000 pg/kg, obzvlášť asi 1 pg/kg až asi 100 pg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii je toto množstvo asi 0,1
31907/H mg/kg až asi 10 mg/kg, výhodne asi 0,5 mg/kg až asi 5 mg/kg, obzvlášť asi 0,5 mg/kg až asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť ale potrebné sa od uvedených množstiev odchýliť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta, aplikačnej cesty, individuálneho správania voči účinnej látke, typu prípravku a okamihu, pripadne intervalu aplikácie.
Predložený vynález je objasnený pomocou nasledujúcich príkladov vyhotovení, ktoré však vynález nijako neobmedzujú, ale slúžia na to, aby bol vynález lepšie pochopený.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Hodnotenie fyziologického účinku
I. Dôkaz kardiovaskulárneho účinku Langendorff-Herz u krýs
Narkotizovaným krysám sa po otvorení hrudnej dutiny rýchlo odoberie srdce a zavedie sa do konvenčnej Langendorffovej aparatúry. Koronárna artéria sa objemovo konštantné (10 ml/min) perfunduje a pri tom sa vyskytujúci perfúzny tlak sa registruje zodpovedajúcim tlakovým záznamovým zariadením. Zníženie perfúzneho tlaku v tomto usporiadaní zodpovedá relaxácii koronárnej artérie. Súčasne sa cez balón, zavedený do ľavej srdcovej komory, a ďalšie tlakové záznamové zariadenie meria tlak, vznikajúci v srdci v priebehu každej kontrakcie. Frekvencia izolovaného bijúceho srdca sa zisťuje výpočtom z počtu kontrakcií na časovú jednotku.
V tomto usporiadaní pokusu sa získajú nasledujúce hodnoty pre koronárny perfúzny tlak (percentuálne uvádzané hodnoty sa týkajú percentuálneho zníženia koronárneho perfúzneho tlaku pri zodpovedajúcej koncentrácii):
31907/H
Percentuálny pokles koronárneho perfúzneho tlaku pri koncentrácii
Zlúčenina vzorca I
&Ri nc\/L/cn XX s H/r N s 10'7 g/ml 10’6 g/ml
R1 = R2 = H R3 = para-CH3 R4 = -CH2-CH(OH)(CH2OH) (zlúčenina z pr. A 198) nepozoroval sa žiaden efekt ca. 26 %
R1 = R2 = H R3 = para-CH3 R4 = -CH2-fenyl (zlúčenina z pr. A 189) nepozoroval sa žiaden efekt ca. 37 %
R1 = R2 = H R3 = meta-OH R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 43) ca. 42 % ca. 68 %
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 21) ca. 40 % ca. 75 %
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = 2-imidazolylmetyl (zlúčenina z pr. A 379) ca. 64 % ca. 63 %
31907/H
Testované látky nemali v uvedených koncentráciách ani účinok na v priebehu kontrakcie vznikajúci tlak v ľavej srdcovej komore, ani na srdcovú frekvenciu. Tým sa mohlo ukázať, že látky pôsobia selektívne iba na koronárne prekrvenie.
II. Dôkaz receptorovej selektivity (adenozín-A1-, A2a-, A2b- a A3-receptorovej selektivity)
Bunky permanentnej línie CHO (Chinese Hamster Ovary) sa stabilne transfikujú cDNA pre adenozín-receptorové subtypy A1, A2a, A2b a A3. Väzba látok A2a- alebo A2b-receptorových subtypov sa zisťuje meraním intracelulárneho obsahu cAMP v týchto bunkách pomocou konvenčného rádioimunologického assay (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Deutschland).
V prípade účinku látok ako agonistov dochádza ako prejav väzby látok k vzostupu intracelulárneho obsahu cAMP. Ako referenčná zlúčenina slúži v tomto experimente adenozín-analógna zlúčenina NECA (5-Netylkarboxamido-adenozín), ktorá nie je selektívna, ale s vysokou afinitou sa viaže na všetky adenozín-receptorové subtypy a má agonistický účinok (Klotz,
K. N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kuli, B., Fredholm, B. B., Lohse, M. J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells. Naunyn Schmiederbergs Árch Pharmacol., 357 (1998), 1 až 9).
Adenozín-receptory A1 a A3 sú viazané na Gi-proteín, to znamená, že stimulácia týchto receptorov vedie k inhibícii adenylátcyklázy, a tým k zníženiu hladiny intracelulárnej cAMP. Kvôli identifikácii A1/A3-receptor-agonistov sa adenylátcykláza stimuluje forskolínom. Prídavná stimulácia A1/A3-receptorov inhibuje však adenylátcyklázu, takže A1/A3-receptor-agonisty sa môžu detekovať cez pomerne nepatrný obsah cAMP v bunkách.
Kvôli dôkazu antagonistického účinku adenozínových receptorov sa zodpovedajúcim receptorom transfikované, rekombinantné bunky predstimulovali pomocou NECA a skúšal sa účinok látok na redukciu
31907/H intracelulárneho obsahu cAMP touto predstimuláciou. Ako referenčná zlúčenina slúži v tomto experimente XAC (xanthine amine congener), ktorá nie je selektívna, ale viaže sa s vysokou afinitou na všetky subtypy adenozínových receptorov a vykazuje antagonistický účinok (Míiller, C. E., Stein, B., Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical Design, 2 (1996), 501 - 530),
V nasledujúcich experimentoch sa zisťoval obsah intracelulárnej cAMP v CHO-bunkách, ktoré sa transfikovali cDNA pre A2b-receptor. Uvádza sa percentuálna cAMP-koncentrácia vo všetkých bunkách jamky mikrotitračnej doštičky, vztiahnuté na kontrolnú hodnotu bez pôsobenia substancie:
31907/H
Koncentrácia intracelulárnej cAMP v % pri koncentrácii
Zlúčenina vzorca I O~r3 NCxA-CN T T RJ 10'9M 10'8M 10’7M 10'6M 10'5M
NECA (referenčná) 363 340 858 1226 1263
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = -CH2-C(O)NH2 (zlúčenina z pr. A 1) 837 947 900
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 21) 253 432 384
R1 = R2 = H R3 = meta-OH R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 43) 347 674 784
R1 = R2 = H R3 = meta-OH R4 = -CH2-CH(CH3)OH (zlúčenina z pr. A 46) 463 716 753
R1 = R2 = H R3 = H R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 104) 100 178 438 586 571
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = 2-imidazolylmetyl (zlúčenina z pr. A 379) 870 846 861 936 1140
Pôsobenie všetkých substancií sa mohlo v týchto experimentoch blokovať neselektívnymi, ale pre adenozínové receptory vysoko špecifickými
31907/H antagonistami XAC.
V nasledujúcich experimentoch sa určoval intracelulárny cAMP-obsah v CHO-bunkách, ktoré sa transfikovali cDNA pre A2a-receptor. Uvádza sa percentuálna cAMP-koncentrácia vo všetkých bunkách jamky mikrotitračnej doštičky, vztiahnuté na kontrolnú hodnotu bez pôsobenia substancie.
31907/H
Koncentrácia intracelulárnej cAMP v % pri koncentrácii
Zlúčenina vzorca I -.1 R* í> “XX“, 10'9M 10·® M 10’7M 10·® M 1O‘SM
NECA (referenčná) 585 800 1301 1992 2075
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = -CH2-C(O)NH2 (zlúčenina z pr. A 1) 92 117 208
R1 = R4 = H R3 = para-OH R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 21) 143 117
R1 = R2= H R3 = meta-OH R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 43) 117 200 317
R1 = R2 = H R3 = meta-OH R4 = -CH2-CH(CH3)OH (zlúčenina z pr. A 46) 67 108 183
R1 = R2 = H R3 = H R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 104) 104 107 107 146 212
R1 = R4 = H R3 = para-OH R4 = 2-imidazolylmetyl (zlúčenina z pr. A 379) 93 160 218 235 291
Pôsobenie všetkých substancií mohlo byť v týchto experimentoch blokované neselektívnymi, ale pre adenozínové receptory vysoko špecifickými
31907/H antagonistami XAC.
V nasledujúcich experimentoch sa určoval intracelulárny cAMP-obsah v CHO-bunkách, ktoré sa transfikovali cDNA pre A1-receptor. Uvádza sa percentuálna cAMP-koncentrácia vo všetkých bunkách jamky mikrotitračnej doštičky, vztiahnuté na kontrolnú hodnotu bez pôsobenia substancie, ale po predstimulácii 1 μΜ forskolínu po 15 minútach (cAMP-obsah bez predstimulácie forskolínom je pri týchto meraniach 18 %):
31907/H
Koncentrácia intracelulárnej cAMP v % pri koncentrácii
Zlúčenina vzorca I
C· R*' Κ-5Κ Ν Ξ 10‘7M lO^M W5M
NECA (referenčná) 24 24 28
R1 = R2 = H R3 = meta-OH R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 43) 18 24 22
R1 = R2 = H R3= H R4 = -CH2-CH2OH (zlúčenina z pr. A 104) 28 23 21
R1 = R2 = H R3 = para-OH R4 = 2-imidazolylmetyl (zlúčenina z pr. A 379) 34 34 35
Zlúčenina z príkladu A 1 má teda výrazný antagonistický účinok na bunky, ktoré exprimujú adenozínový receptor A2b a prakticky žiaden účinok na bunky s A2a-receptorom. Zlúčeniny z príkladu A 43 a A 104 majú oproti tomu výrazný agonistický účinok na bunky s A1-receptorom, prakticky žiaden účinok na bunky s A2a-receptormi a pomerne slabší účinok na bunky s A2breceptorom a predstavujú teda selektívne adenozín-A1-receptor-agonisty. Zlúčenina z príkladu A 379 na druhej strane vykazuje výrazný agonistický
31907/H účinok na bunky s A2b-receptorom, prakticky žiaden účinok na bunky s A2areceptormi a pomerne slabší účinok na bunky s A1-receptorom a je teda selektívny adenozín-A2b-receptor-agonista.
B. Syntézne príklady
Príklad 1
2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]-sulfanyl}-Nmetylacetamid
53,6 mg (0,2 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridíndikarbonitrilu a 45,6 mg (0,3 mmol) N-metylbrómacetamidu sa v 0,5 ml dimetylformamidu (DMF) mieša spoločne s 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Chromatografia na tenkej vrstve (DC) (CH2CI2/CH3OH 10 : 1) ukazuje úplnú reakciu. Celá reakčná zmes sa zriedi vodou a etylesterom kyseliny octovej, etylacetátová fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylalkoholu.
Výťažok: 45 mg (66,3 % teórie) bielej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 339, zistená [M+H]+ = 340,3.
31907/H
Príklad 2
2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]-sulfanyl}-N,Ndietylacetamid
53,6 mg (0,2 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridíndikarbonitrilu a 58,2 mg (0,3 mmol) Ν,Ν-dietylbrómacetamidu sa v 0,5 ml DMF mieša spoločne s 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Chromatografia na tenkej vrstve (CH2Cl2/CH3OH 10 : 1) ukazuje úplnú reakciu. Celá reakčná zmes sa zriedi vodou a etylesterom kyseliny octovej, etylacetátová fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylalkoholu.
Výťažok: 50 mg (65,5 % teórie) bielej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 381, zistená [M+H]+ = 382.
Príklad 3
2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]-sulfanyl}-Netylacetamid
31907/H
Ί
0,76 g (2 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridíndikarbonitrilu a 0,5 g (3 mmol) N-etylbrómacetamidu sa v 5 ml DMF mieša spoločne s 0,34 g (4 mmol) NaHCO3 počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Po zriedení vodou sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, etylacetátová fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získaný pevný zvyšok po odparení sa rozmieša s metylalkoholom, vytvorené kryštály sa odsajú a vo vákuu sa usušia.
Výťažok: 0,49 g (69,5 % teórie) kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 353, zistená [M+H]+ =
354,2.
Príklad 4
2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-315-pyridínkarbonitril
31907/H
268 mg (1 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridíndikarbonitrilu, 105 mg (1 mmol) hydrobromidu 2-brómetylamínu a 168 mg (2 mmol) NaHCO3 sa miešajú v 1 ml DMF počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi niekoľkými mililitrami 1 N kyseliny chlorovodíkovej, vytvorené kryštály sa odsajú a vo vákuu sa usušia.
Výťažok: 200 mg (64,2 % teórie) žltej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 311, zistená [M+H]+ = 312.
Príklad 5
N-(2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]-sulfanyl}etyl)acetamid
mg (0,2 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)3,5-pyridíndikarbonitrilu a 30 mg (0,3 mmol) N-acetylimidazolu sa v 0,5 ml DMF mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pomaly prikvapká voda a po vzniku ľahkého zákalu vykryštalizuje surový produkt. Tento sa odsaje, premyje sa vodou a vo vákuu sa usuší. Získa sa takto 53 mg žltej kryštalickej látky, táto sa rozpustí v 1 ml zmesi CH2CI2/CH3OH 1:1a zmieša sa s niekoľkými kvapkami koncentrovaného amoniaku (odstránenie diacylovaného vedľajšieho produktu). Zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti, načo pri zahustení reakčnej zmesi produkt vykryštalizuje. Vytvorené kryštály sa
31907/H odsajú a premyjú sa metylalkoholom.
Výťažok: 37 mg (52,3 % teórie) prakticky bielej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 353, zistená [M+H]+ = 354.
Príklad 6
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)3,5-pyridíndikarbonitrilu sa pod argónovou atmosférou pri teplote miestnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu -20 až -25 °C. Potom sa pri tejto teplote pridá 30,3 mg (0,3 mmol) trietylamínu a 28,3 mg (0,3 mmol) metylesteru kyseliny chlórmravčej, reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 30 minút a potom sa v priebehu 1 hodiny zahreje na teplotu 0 °C. Vsádzka sa potom vo vákuu zahustí, zmieša sa so 4 ml 2 M roztoku NH3 v metylalkohole a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa vsádzka zahustí, zvyšok sa rozpustí v 600 μΙ dimetylsulfoxidu (DMSO) a čistí sa pomocou preparatívnej HPLC.
HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
31907/H
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A
Injekčný objem: 600 μΙ DMSO-roztoku.
Výťažok: 21,7 mg (58,7 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 369, zistená [M+H]+ = 370,1.
Príklad 7
2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]-sulfanyl}-etylkarbamát
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)3,5-pyridíndikarbonitrilu sa pod argónovou atmosférou pri teplote miestnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu -20 až -25 °C. Potom sa pri tejto teplote pridá 30,3 mg (0,3 mmol) trietylamínu a 32,6 mg (0,3 mmol) metylesteru kyseliny chlórmravčej, reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 30 minút a potom sa v priebehu 1 hodiny zahreje na teplotu 0 °C.
31907/H
Vsádzka sa potom vo vákuu zahustí, zmieša sa so 4 ml 2 M roztoku NH3 v metylalkohole a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa vsádzka zahustí, zvyšok sa rozpustí v 600 μΙ dimetylsulfoxidu (DMSO) a čistí sa pomocou preparatívnej HPLC.
HPLC-podmienky;
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4ΗΕ15μ10χ20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10% A
Injekčný objem: 600 μΙ DMSO-roztoku.
Výťažok: 20,5 mg (53,5 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 383, zistená [M+H]+ =
384,2.
Príklad 8
4-[2-amino-3,5-dikyano-6-({2-[(metoxykarbonyl)amino]etyl}sulfanyl)-4pyridinyljfenylmetylkarbonát
31907/H
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)3,5-pyridíndikarbonitrilu sa pod argónovou atmosférou pri teplote miestnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu -20 až -25 °C. Potom sa pri tejto teplote pridá 10,1 mg (0,1 mmol) trietylamínu a 9,4 mg (0,1 mmol) metylesteru kyseliny chlórmravčej, reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 30 minút a potom sa v priebehu 1 hodiny zahreje na teplotu 0 °C. Vsádzka sa potom vo vákuu zahustí, zvyšok sa rozpustí v 600 μΙ dimetylsulfoxidu a čistí sa pomocou preparatívnej HPLC.
HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4ΗΕ15μ10χ20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A
31907/H
Injekčný objem: 600 μΙ DMSO-roztoku.
Výťažok: 11,2 mg (26,2 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 427, zistená [M+H]+ =
428,2.
Príklad 9
4-[2-amino-3,5-dikyano-6-({2-[(metoxykarbonyl)amino]etyl}sulfanyl)-4pyridinyljfenyletylkarbonát
OH
O
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)3,5-pyridíndikarbonitrilu sa pod argónovou atmosférou pri teplote miestnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu -20 až -25 °C. Potom sa pri tejto teplote pridá 10,1 mg (0,1 mmol) trietylamínu a 10,9 mg (0,1 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej, reakčná zmes sa mieša pri teplote -20 °C počas 30 minút a potom sa v priebehu 1 hodiny zahreje na teplotu 0 °C. Vsádzka sa potom vo vákuu zahustí, zvyšok sa rozpustí v 600 μΙ dimetylsulfoxidu a čistí sa pomocou preparatívnej HPLC.
HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
31907/H
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A
Injekčný objem: 600 μΙ DMSO-roztoku.
Výťažok: 15,2 mg (33,4 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 455, zistená [M+H]+ =
456,2.
Príklad 10
N-(2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}etyl)močovina
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)3,5-pyridíndikarbonitrilu sa suspenduje v 0,91 ml 1N kyseliny chlorovodíkovej a zmieša sa s 8,1 mg (0,1 mmol) kyanidu draselného. Po prídavku niekoľkých kvapiek metylalkoholu sa reakčná zmes mieša počas 10 hodín pri teplote 50 °C. Vytvorené kryštály sa odsajú a premyjú sa vodou a dietyléterom.
31907/H
Výťažok: 16 mg (45,1 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 354, zistená [M+H]+ =
355,1.
Príklad 11
N-(2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}etyl)-N'metylmočovina
62,2 mg (0,2 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)3,5-pyridíndikarbonitrilu sa suspenduje v 0,4 ml DMF a pri teplote miestnosti sa zmieša s 11,4 mg (0,2 mmol) metylizokyanátu. Vsádzka sa mieša cez noc, prefiltruje sa a čistí sa pomocou preparatívnej HPLC.
HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4ΗΕ15μ10χ20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 %
31907/H
A; 9 min 10 % A
Injekčný objem: 400 μΙ DMF-roztoku.
Výťažok: 45,9 mg (62,3 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 368, zistená [M+H]+ =
369,2.
Príklad 12
N-(2-{[6-amino-3,5-dikyano-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}etyl)-N'metylmočovina
62,2 mg (0,2 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)3,5-pyridíndikarbonitrilu sa suspenduje v 0,4 ml DMF a pri teplote miestnosti sa zmieša so 14,2 mg (0,2 mmol) etylizokyanátu. Vsádzka sa mieša cez noc, prefiltruje sa a čistí sa pomocou preparatívnej HPLC.
HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
31907/H
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A
Injekčný objem: 400 μΙ DMF-roztoku.
Výťažok: 37,6 mg (49,2 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 382, zistená [M+H]+ =
383,2.
Príklad 13
3,5-dikyano-4-(3,5-dichlór-4-hydroxyfenyl)-2-karbamoylmetyl-6-aminopyridín
337,2 mg (1 mmol) 2-amino-4-(3,5-dichlór-4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl]3,5-pyridíndikarbonitrilu a 207 mg (1,5 mmol) brómacetamidu sa rozpustí v 4 ml DMF, zmieša sa s 336 mg (4 mmol) NaHCC>3 a reakčná zmes sa mieša počas 8 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi vodou a premyje sa etylesterom kyseliny octovej. Vodná fáza sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vzniknuté kryštály sa odsajú a usušia.
Výťažok: 180 mg (45,7 % teórie) produktu.
31907/H
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 393, zistená [M+H]+ =
394,1.
Príklad 14
2-[(6-amino-3,5-dikyano-4-{4-[(4-metylpiperazino)sulfonyl]fenyl}-2-pyridinyl)sulfanyljacetamid
mg (0,163 mmol) 2-amino-4-{4-[(4-metylpiperazino)sulfonyl]fenyl}-6sulfanyl-3,5-pyridínkarbonitril-N-metylmorfolínovej soli sa spoločne s 53,3 mg (0,244 mmol) brómacetamidu a 54,7 mg (0,65 mmol) NaHCO3 v 0,5 ml DMF mieša cez noc. Po filtrácii sa reakčný roztok predčistí pomocou preparatívnej HPLC. Izolovaná frakcia sa vo vákuu opäť odparí a získaný zvyšok sa čistí pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve.
Výťažok: 14 mg (18,2 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 471, zistená [M+H]+ =
472,1.
Príklad 15
2-({6-amino-3,5-dikyano-4-[4-(piperidínsulfonyl)fenyl]-2-pyridinyl}sulfanyl)31907/H acetamid
H,N o
N m
NH
NH.
N
O' mg (0,164 mmol) 2-amino-4-{4-(piperidínsulfonyl)fenyl}-6-sulfanyl3,5-pyridínkarbonitril-N-metylmorfolínovej soli sa spoločne s 53,5 mg (0,246 mmol) brómacetamidu a 55 mg (0,65 mmol) NaHCO3 v 0,5 ml DMF mieša cez noc. Po filtrácii sa reakčný roztok čistí pomocou preparatívnej HPLC. HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová dĺžkä: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A
Injekčný objem: 400 μΙ DMF-roztoku.
Výťažok: 42,8 mg (57,2 % teórie) produktu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 3,0 (tr, 4H), 3,9 (s,
31907/H
Príklad 16
2-({6-amino-3,5-dikyano-4-[4-(morfolínsulfonyl)fenyl]-2-pyridinyl}sulfanyl)acetamid .o.
mg (0,179 mmol) 2-amino-4-{4-(morfolínsulfonyl)fenyl}-6-sulfanyl-3,5pyridínkarbonitril-N-metylmorfolínovej soli sa spoločne s 58,5 mg (0,269 mmol) brómacetamidu a 60 mg (0,71 mmol) NaHCC>3 v 0,5 ml DMF mieša cez noc. Po filtrácii sa reakčný roztok čistí pomocou preparatívnej HPLC.
HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
31907/H
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A
Injekčný objem: 400 μΙ DMF-roztoku.
Výťažok: 43,7 mg (53,2 % teórie) produktu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2,9 (tr, 4H), 3,65 (tr, 4H), 3,9 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (široký s, 2H).
Príklad 17
Kyselina 2-(4-{2-amino-6-[(2-amino-2-oxoetyl)sulfanyl]-3,5-dikyano-4pyridinyl}fenoxy)octová
135 mg (0,316 mmol) N-metylmorfolínovej soli kyseliny 2-[4-(2-amino3,5-dikyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)fenoxy]octovej sa spoločne so 103,3 mg (0,474 mmol) brómacetamidu a 106,1 mg (1,263 mmol) NaHCO3 v 0,5 ml DMF mieša cez noc. Po filtrácii sa reakčný roztok čistí pomocou preparatívnej HPLC, izolované frakcie sa vo vákuu opäť odparia a získaný zvyšok sa čistí pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve.
Výťažok: 14 mg (11,6 % teórie) produktu.
31907/H
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 383, zistená [M+H]+ =
406,2.
Príklad 18
Kyselina 4-{2-amino-6-[(2-amino-2-oxoetyl)sulfanyl]-3,5-dikyano-4-pyridinyl}benzoová
mg (0,18 mmol) N-metylmorfolínovej soli kyseliny 2-[4-(2-amino-3,5dikyano-6-sulfanyl)-4-pyridinyl)benzoovej sa spoločne s 59,2 mg (0,27 mmol) brómacetamidu a 60,9 mg (0,72 mmol) NaHCO3 v 0,5 ml DMF mieša cez noc. Po filtrácii sa reakčný roztok predčistí pomocou preparatívnej HPLC, izolované frakcie sa vo vákuu odparia a získaný zvyšok sa čistí pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve.
Výťažok: 11 mg (17,2 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 353, zistená [M+H]+ = 353,9.
Príklad 19
4-{2-amino-6-[(2-amino-2-oxoetyl)sulfanyl]-3,5-dikyano-4-pyridinyl}metyl31907/H benzoát
H,N'
o.
o
N
N
SH .N
O' mg (0,216 mmol) N-metylmorfolínovej soli metylesteru kyseliny 4-(2amino-3,5-dikyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)benzoovej sa spoločne so 70,7 mg (0,324 mmol) brómacetamidu a 72,7 mg (0,86 mmol) NaHCCb v 0,5 ml DMF mieša cez noc. Po filtrácii sa reakčný roztok čistí pomocou preparatívnej HPLC. HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A
Injekčný objem: 400 μΙ DMF-roztoku.
Výťažok: 40,4 mg (50,8 % teórie) produktu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,9 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d,
31907/H
2Η), 8,1 (d, 2H), 8,1 (široký s, 2H).
Príklad 20
2-({4-[4-(acetylamino)fenyl]-6-amino-3,5-dikyano-2-pyridinyl}sulfanyl)-acetamid
mg (0,11 mmol) N-[4-(2-amino-3,5-dikyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)fenyl]acetamid-N-metylmorfolínovej soli sa spoločne s 35 mg (0,16 mmol) brómacetamidu a 36 mg (0,43 mmol) NaHCO3 v 0,5 ml DMF mieša cez noc. Po filtrácii sa reakčný roztok čistí pomocou preparatívnej HPLC.
HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 %
31907/H
A; 9 min 10% A
Injekčný objem: 400 μΙ DMF-roztoku.
Výťažok: 18,3 mg (46,6 % teórie) produktu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (d, 3H), 7,7 (d, 2H), 8,0 (široký s, 2H), 10,25 (s, 1H).
Príklad 21
2-amino-6-[(2-hydroxyetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridíndikarbonitril
OH
MU
26,8 mg (0,1 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridíndikarbonitrilu sa rozpustí v 0,2 ml dichlórmetánu a po prídavku 20 mg (0,238 mmol) pevného hydrogénuhličitanu sodného sa pridá roztok 18,74 mg (0,15 mmol) 2- brómetanolu v 0,06 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa trepe cez noc a po filtrácii sa roztok čistí pomocou preparatívnej HPLC.
HPLC-podmienky:
Stĺpec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
31907/H
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10 % A
Injekčný objem: 300 μΙ DMSO-roztoku.
Retenčný čas: 3,97 min
Výťažok: 14,1 mg (45,1 % teórie).
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 312, zistená [M+H]+ = 313.
Príklad 22
1. stupeň:
N-[4-(2,2-dikyanovinyl)fenyl]acetamid
32,6 g (0,2 mol) 4-acetarr obenzaldehydu a 13,74 g (0,208 mol) malononitrilu sa predloží do 14 i etylalkoholu a zmieša sa s 24 kvapkami piperidínu. Reakčná zmes r iieša počas 30 minút za varu pod spätným chladičom a po ochladení' yívorené kryštály odsajú a usušia.
Výťažok: 38,6 mg (90,6 °/ .eórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 211, zistená [M+H]+ = 212.
2. stupeň
31907/H
N-{4-[2-amino-3,5-dikyano-6-(fenylsulfanyl)-4-pyridinyl]fenyl}acetamid
g (0,09 mol) N-[4-(2,2-dikyanovinyl)fenyl]acetamidu, 5,95 g (0,09 mol) malononitrilu a 9,91 g (0,09 mol) tiofenolu sa predloží do 120 ml etylalkoholu a zmieša sa s 0,4 ml trietylaminu, načo sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín za varu pod spätným chladičom, pričom nastáva kryštalizácia. Po ochladení sa produkt odsaje a za vákua sa usuší.
Výťažok: 10,25 g (29,6 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 385, zistená [M+H]+ = 386.
3. stupeň:
N-[4-(2-amino-3,5-dikyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)fenyl]acetamid
1,16 g (3 mmol) N-{4-[2-amino-3,5-dikyano-6-(fenylsulfanyl)-4-pyridinyl]fenyljacetamidu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml DMF, pridá sa 0,78 g (10 mmol) sulfidu sodného a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri
31907/H teplote 80 °C. Potom sa zmieša s 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, pritom vzniknuté kryštály sa odsajú a za vákua sa usušia.
Výťažok: 428 mg (46,1 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 309, zistená [M+H]+ = 310,1.
4. stupeň:
2-[({4-[4-(acetylamino)fenyl]-6-amino-3,5-dikyano-2-pyridinyl}sulfanyl)metyl]1H-imidazol-1-ium trifluóracetát
309 mg (1 mmol) N-[4-(2-amino-3,5-dikyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)fenyl]acetamidu, 241 mg (1 mmol) hydrobromidu 2-(brómmetyl)-1H-imidazolu a 336 mg (4 mmol) NaHCO3 sa v 2 ml DMF mieša pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa zmes zmieša so 4 až 5 ml vody, vytvorené béžové kryštály sa odsajú a za vákua sa usušia. Tieto kryštály (310 mg) sa rozpustia v dimetylsulfoxide a čistia sa pomocou preparatívnej HPLC v 9 injekciách. Zodpovedajúce frakcie sa za vákua odparia, kryštalický zvyšok sa suspenduje vo vode a vo vákuu sa usuší.
HPLC-podmienky:
Stĺpec: Kromasil 100 C18 5 pm 50 x 20 mm
Predstípec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová dĺžka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
31907/H
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluóroctová
B = voda + 0,1 % kyselina trifluóroctová min: 10 % A; 2 min 10 % A; 6 min 90 % A; 7 min 90 % A; 7,1 min 10 % A; 8 min 10 % A
Injekčný objem: 500 μΙ DMSO-roztoku.
Retenčný čas: 3,6 min
Výťažok: 234 mg (60 % teórie) produktu.
Hmotnostné spektrum: hľadaná molekulová hmotnosť: 389, zistená [M+H]+ = 390,1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,1 (široký s, 2H), 10,25 (s, 1H), 14,2 (široký s, 1H).
Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcich tabuľkách (príklady A 1 až A 377, A 378 až A 413 a B 1 až B 375) sa vyrobia analogicky ako je opísané vo vyššie uvedených predpisoch. Identita a čistota zlúčenín sa zisťovala pomocou LCMS.
Zlúčeniny z príkladov A 1 až A 413 sa buď izolujú ako kryštály alebo pokiaľ nekryštalizujú priamo z reakčného roztoku, čistia sa pomocou preparatívnej HPLC.
Zlúčeniny z príkladov B 1 až B 375 sa v 10-μιηοΙ - meradle vyrobia analogicky ako je opísané vo vyššie uvedených predpisoch. Čistenie a identifikácia týchto zlúčenín sa vykonáva cez HPLC-MS-systém.
V nasledujúcich tabuľkách sa u štruktúr, ktoré obsahujú skupinu -N-, vždy myslí skupina -NH- a u štruktúr, ktoré obsahujú skupinu -N, sa vždy myslí skupina -NH2.
31907/H
H 1
Ό s < m 0 ä JJ n >m o j-
n) '(0 ΣΓ7 J4 H
Η o S 5 c ® p 5 w A d *— N 0 0 )N d) id jj JJ
Ή Η CL P-, £J W - Ό 0 31 ••c
CH
HO, Ή 0 II fX
Al vG J Ϊ /S 1 Η,Ν V N llL O 325 326 57,5
N^z Λζ·Ν 0 <ζΧΝΗ,
Y A
NH, ΧΛ SH
”X N
OH
HOS G λΝ 0
Α2 r -A/ lí ' Sv } HO Ι^,βΓ N llL ό 326 327 7,0
\z>N z ík
0 OH A
NH, II SSH
H,NZ N
OH
ΗΟχ G xN
A/ X OH 1 ό
Α3 I H,C x N ,[L 326 327 52,7
nG L·» 1 Br
Ä 'X
NH, O
«x N SH
HO, ý 0 OH
1, <A
JL 'l H/Č X/Br N IlL Q
Α4 u j. y 0- 1 CH, >A 339 340 67,5
NH, L i
hX N *^SH
H°x OH
. A <X
γλ |f Ί bX Y CH3 N llk O
Α5 u γΝο< X 0 | ll 0 340 341 60,8
NH, CH, U.
H,NX N SH
31907/H
Ό (β J* □ < m m á mol. osť + >rt Zľ M H
3 3 - C C (3 S 0 0
-o T3 m P ® + >N Φ
»rl H CM cu cu CU -ti o /31 Λ 5 s N n) -P +J
OH
HO, ΤΊ f 0^ Γ 1 Br j rA
A6 'v AA° A^n ch, 1 c N m T Yl An 354 355 53,6
NH, XJ ΈΗ
OH
HO, ΤΊ HLC H3V i D VBr A
V- Á-s Z
A7 AJ „Á/CH, T N lll T 366 367 30,0
yy 0 Λ CK ΥΎ A
NH, CH, hX 1 1 x ^SH
HOS Q 0 OH
Ä Ά Ί
AX > ífY T
A8 0 y°\a u N UJ $s 386 387 572
t i Az ^N
NH, A
hX N SH
HOX n 0 II c .
Vs Aa Ä n í Ί
V-Bc N lll v
A9 v γ0Χ\ >«, J-N \J rr XiS 394 395 122
0 zk
N 'SH
HOX A 0 OH
1 I II <Ai
StAs. M I AAs r A r V3r N A
A10 v JU T 404 405 39,3
nh, Vy 1- N
\Ä
''SH
31907/H
Ό 22 < a á mol. 9 ť + -1 «•«x
rt SM? 22 C 0 rt C Ό +J rt 0 SI »rt í_,' c K Λ! H 0 0
λ:· Ή Η CM c čľ •o W *o w - <d + ti s H ·—1 H N d) rt -P '-P
OH
HO
T ΐ íl 0 Λ
Y Υί 0 %z l·. Jt .Br N γ CH N
All 'X lf f M s T 415 416 58,2
NH, 1 υπ. n Ύν
Ä
-SS /+·
v H,NZ N 'SH
OH
HO. Ol 1 ί -X QO f W* xY Q
Α12 3>N os X Y 0 N llL A 430 431 25,1
>«, ΓΪ
k A
A N 'SH -
HOV A Λ OH
YA. A H,C. ίιΊ
«J Y A 1
0. Q L XX
Α13 W, ό X N l( x«5s 446 447 28,1
YAnXY7
T ríľ
1 ,0 1} 'ks 7+
r hX N ''SH
CH,
/—\ OH
l \ XY o
HOS ΤΊ c I Π iA H 1
kA k N III
Α14 Tí XX l Br 456 457 29,6
II f r ll IU Λ -x
NH, L. JJ hX -ks ^s N 'SH
31907/H
Príklad Produkt Edukt A Edukt B hľadaná mol. hmotnosť + '5 ri? C ÍM 0) + tä S •H N vytazok (% teor.)
H0X CK 0 0 /Br OH A
• N
A15 <Ί L· A 470 471 62(2
NH, u B Mľ A>J
YY
A N SH
OH
HO, n bA γ X0H /A I
A16 íV I OH N A v 342 343 54,0
A^N Y HO A
NH, OH A xA N SH
OH
H0x fl 0 % Γθ ífl
A/A A/s\ \
ΐίπ / N
A17 (J 0 Br ΥΊ 352 353 73,8
NH, H/ľ AJ XSH
Η0χ Λ OH
0 OH Ξ\ '
J r A (fS
A .S. 0^\ /
Ί 7 'oh Z A J N IU
A18 M Ύ r NH, A ) / Br V n A 402 403 65,6
Ls Y
Η,Ν^ N SH
31907/H
31907/H
Príklad Produkt l < ω EduklB hladaná mol. hmotnosť _ zistená [M+H] + výťažok (% teor.)
0
A II. Ϊ 0 \ <0
A24 A W' A N I. 0 368 369 77,1
Jy-o- ^NH, ch3 D Xn
NH, hX XSH
0 XX
í II II. '%7 bXvSh, G . X N
A25 ťYK 11 0 X vX\ 1. 0 369 370 70,9
AN cX X v =N
NH, I CH, 'SH
n. Y^O Br χΧ,
A26 0 A»7 yv Η,ιΑ^Ύ x XX / o 383 384 68,1
AJ OS 0 A Xn
NH, hX X Y XSH
0 II. 0 XX
A ^-Vkz0r T < <0 N
A27 -Yš- XX Ach, T CH, X Λ 1. 0 '-—N 395 396 60,2
G γ o ''SH
NH, CH,
0 IL 0 n
A ✓Br ψ
A28 A Ír} Γί N 1. 0 415 416 58,0
x Y v Ά M A Χν
k U
31907/H
Príklad 5 c c_ < <a^ □J Edukt B hladaná mol. ’ . Hmotnosť _ + 'S w* c w « + S 2 •H ‘-J N výťažok (% teor.) .
0 II. N 0 0 ZY fí
n °7 x Y \ <o N
A29 Yl Tí\. N ÍT \ ,Br \J x. γΑ 1. 0 423 424 31,2
Sr4. O °Y =C‘^sXZ HX T i N XSH
0 II. -N 0 XA, í
A °7 XiK A zBf YA Y°
A30 LA zz J T v A 1. 0 ^=N 433 434 36,2
Y •^s z\ 'SH
NH,
0
II. /Y
'XN 1 9 fí
í T w Χ..Λ 4' Y \ <o
YA Lz N
A31 XIX N 1. 0 444 445 51,1
f? 'γ Ο^ΊΙ I I CHj A ^=N
Λ zks ý
U HX XSH
0 IL . f1 A
rr Y s rr (f V v- ĽA < .-0 N '
A32 YY aJ ch, A J δ v rir 1. 0 ^=N 459 460 46,7
NH, 1 Y A
sSH
31907/H
Ό
π)
Η
Λ!
Ή
Ή &
C ι_
Ρ.
CQ •σ ω
ο a +j
W 'rt ο
S P Ό o íl
Ä
Ji H O O >N φ rt -P P t*
A33
„Br
475
476
49,7
A34
a ťn
x/
I ľ
NHj
485
486
47,1
A35
499
500
64,0
A36
N CH,
H,C 'N
507
508
37,5
31907/H
31907/H
31907/H
31907/H
CQ ω
% >n) w c o n) Č O P a) o
X P O O >n a* (β -P 'P f*
Br
366
367
47,5
36,5
20,5
58,8
31907/H
Príklad Produkt Edukl A cq M *5 ω hľadaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + výtažok (% teor.)
OH /V z0H
N
I I 1 0 ň T
rii I IzV N γ Ly
Uk Ί zSY^ K y?
A54 I Z? O^N CH, n 415 416 183
vr I Z. V ^SH
NH, Λ «X N
u
OH I l·3 /V OH
Ód I aW ŕ VY'3' NK y y
A55 u os Η,Ο^ x 0 Γΐ 430 431 29,8
NH, V Jk
kX N 'SH
OH z0H
ΓΪΙ I (f A
I S °s A s Ly
A56 I d? NH, O*TI Λ kAjA v M Z 446 447 423
V hX N XSH
I z
I OS
OH f—\ n OH
N I 0 A o
n I V CJ /o v
A57 \ y .S. X x γο N0 A> yN 456 457 93
X T
í l) 1 /Ss s Xh
NH, U HjN
31907/H
Príklad Produkt ί Edukl A oo .2 -a UJ hľadaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + výťažok (% teor.)
a a XXf I ZOH
OH 4 pil ή
A58 ÓJ II I x 0 rV XyX Y 0 JL·* X. T Ä X 478 479 54,2
II /l 4* C») H,C N I 4 Λ
CH, «X N sSH
OH 0 II Ay z0H
Λ I I f) ifY Q
H Xx
Ί T w Λ Nx zX
A59 II zíN A x n 492 493 66,3
Q N l U
NH. Vi x x
4 V N sSH
U
OH /0H
I M | AV
Λ I I BrX V^OH AV
A60 X/X I Ύ I OH X X 342 343 73,6
X z I I
r ho x X XSH
NH, OH hX N
OH N n liX z0H
A 0 l Λ
A61 UL tí X- Λ bV U x T xx X 352 353 68,1
II x· N U T I
x χ
vr hX N Χη
NH,
31907/H
31907/H
31907/H
31907/H
Príklad 32 — -a p £ Edukt A Edukt B hladaná mol: _ hmotnosť _ zistená [M+H] + | vytazok 1 (% teor.)
N F
Fx n I I zCH, AA 0 ή
•SV Br
I Ί T N AA
A75 J? z^N 0 N CH, X X 417 418 31,1
Λ M
1 Λν A
x/ HjNz N Ah
F
N 1 Q AA í?
Fs AA I Y ĽA 0 zA, í
A76 II j ,S Ά Br Ας Y X 458 459 19,5
z/ A
|) 1
m, A II hX Ax ĽA N SH
N 0 F
Fx A I A /Br Λ
s. AA v 41,8
A77 J tí? v A V r¥ X 472 473
W, x kÁ
N SH
a a F
ή AA aA
Fx A ' I 0 9° 1 Jí u
A78 UU H N'CH, ’ς. X 480 481 32,9
II /Ί Íh, H3C/^‘N'Z^' A n N
NH, CH, HjNz Ah
31907/H
.1 rH —
0
TJ M < CQ tí -M W + -γ
to i—1 λ: -5 o 32 3 >10 0 c c n) P 'í ffi C M ai + ϋ u O 0 N d)
Ή £ cu ĽQ . Ό 0 rt š ti Š rt -P P
cu H Λ ň •r| *—» ' N
N 0 F
Fx n1 1 p? \ Jk/Br rX
V\/ •J .Sx yX. f ô U
j?
A79 fNO< 74 I x T 494 495 29,0
NH, S Til
J H/ XS > N XSH
N F
Fx X 1 X^OH rX
Uk zs. Br Q
A80 1 Ί OH N<x 344 345 45,6
X\ /X
s/ HC>
NH, OH H,NZ 1 I >5s A N SSH
F
b
rx u 1 1 'Ss , 0 % r°\ z\, Q
A81 |j 0 / N<x P? 354 355 37,2
z / n /ť
Brz
NH, H/T X A N sSH
Fs h I OH F
1 1 0 J p\ ίιΊ
UL ΌΗ 0' \ U 37,6
A82 j / Br X Xv X 404 405
r J 1 1
NH, x/ ks»· X, N 'SH
31907/H
Príklad Produkt Edukt A Edukt B hľadaná mol .· hmotnosť + «4 c a ® + tä a •H —‘ N výťažok (% teor.)
F
N 0^
1 1 3 n Λ
Ux X X X U v y 418
A83 u Ä 1 Br K AX 419 63,3
1 kÄ N
NH, X/ H// SH
N F
II
UL Br\. -0 -0 ZX, h
A84 J // > LU ^0 iľ Q V- y 418 419 21,5
X I
«S Z x rii .x
u I 1 As >
Η/f N Xh
a I *1 A a
Λ ' 1 zBr
A85 UL· I U /S> 1 HcZ A v xZ X 331 332 713
Zl r x L· í 1
k «X X
a I ŕ A za
ή ' D y
A86 UL· n X II zBr X n A 344 345 66,9
II X] κ Z <L k», H/l x
M, hX N
za
í N OH XX
Λ 1 H 1
I
A87 U\/ I x Uqh I^C' Z\ Ί A rií x 345 346 763
X /.N 1 Br
7 kj
NH, hX N xs
31907/H
31907/H
Príklad Produkt Edukt A O w hľadaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + výťažok (% teor.)
a n N ! 0 « 0 0 /a
A93 tyr )ľ Ί z>N NH, oXz\ ty 0 N N U Λ ^Br x Ύ ó N ty xs' 413 414 12,1
a 1 0 A ZCI
Λ I ^/Br U
A94 h ,S. í T Ύ X 423 424 23,6
11 ty 0 ipi A A Xr
X F □ N
NH, Us H^Z Y'
□ N | /ΑΧ
Λ 1 ty\ 0
A95 Ux μ f 'SXZCHj cndi 1 K Br CHj Yx. x fi x 434 435 673
NH, n Αχ ž Ά. _.
H/ľ N s
V
a 1 0 XA za
A96 Ók 1 fí 1 Ί aJO ΧΑΥ zBr X Q ty 488 489 67,4
ty. z^K A
x ι 1 j X J N
NH, U % «X xs
a xCl
a x% xw·
a N ľil U
A97 ά I II X 0 5γ^Χαι, 0 ji Br K n χ 496 497 903
x \<>n Η,σ'Ν Y LJi
NH, C», hX xs
31907/H ο
ä -ρ (0 >rt ο š 5 τι ο
Ό
r)
Η
Λ’
Ή
Η
Λ <
*3 w
m •3 ω
Μ Μ Ο Ο >ν <υ rt 4J χ>
Α98
510
511
55,7
Α99
Α I I
kÄ Ί
γ “ί
Β< ' ΌΗ ΟΗ
Ρ
τ
ΝΚ ΓΪ
ηΧ I Ν
361
362
103,1
Α100
Br νθ
371
372
48,3
Α101
Π I I
Uk Ί ,S.
X pN
NHj U
421
422
97,9
Α102
r Ίι I I
Uk Ί
x/ f
NHj U
435
436
51,7
31907/Η
31907/H
Príklad Produkt I Ednkl A Edukt B hľadaná mol. hmotnosť + '« Eľ c w d) 4. P M to A N a H 0 0 N (U n) -P +J
N
n 1 Br x Y Xh, XX u
A108 j X II 0 Ας rií X 324 325 67,8
/.N Λ
N^ o 0 1 CH, H/ľ x y N X'
XX h 1 1 o'01· Br XX í ]
1 1 X XX
A109 LX I X X ch3 X M x 338 339 71,8
ú? CH, c
X x
NH, H,NZ N x
N
n 1 1 xx ^Br 0
A110 jí X AJ M X M 342 343 44,7
hX X Λ
NH, s
N
Alll Ol 1 1 K X 1 H.C HjKJ X x^Bľ NK 0 XN 350 351 18,5
II K? JV s/X CH, ώ
NH, OS hX N X
OJ 1 3 XX
x-x -XXBr o 73,2
A112 I 1 Νχ ώ 370 371
ŕ Xs M
NHj S Ύ hX N 's
31907/H
Príklad Produkt Edukt A Edukt B hľadaná mol. hmotnosť _ SEJ Q) J. tä s rl l—l N výťažok (% teor.)
t I 0 0 YX,
A í 1
A113 Q yP I ‘Vx N n *** <Ατ\ H ý-'N 0 <Χ“ K h/ M u N Y 378 379 46,8
N II ί^'Ί 0 YX
a r Q
A114 x/ J T o L· A J ^x Π 388 389 91,4
vr í Χλ
NHj k hX N s
N A
Ux il S v X
A115 5 J. 1 1 i %/ Jl Xx sBr N γ Y ť. 399 400 17,5
' Λ CH, hX Ayv
Q Í 0 í A* 9
A116 J k A 0 K n Y 414 415 16,7
NH. A/·
«X N s
N
A 1 A
Uk Y
l i, 1 D^Si Οχ γΊι s T r Y
A117 k A UkJL·31 j 430 431 31,4
Y £> X >
H-Y 4
r
31907/H
31907/H
Príklad Produkt Edukt A CQ K> •o w hladaná mol hmotnosť _ zistená [M+H] + výťažok (% teor.)
n I 0 % 2 9
A122 AA Y Ί /A | 0 > Y 3 336 337 69,3
A^N NH, Br H,NZ 0 ‘S*
N
i I 0 OH (Ί
Y / \ y
.S. Jk o^\ / //
A123 32 n Y OH Λ Z Br AA V Λ Y 386 387 73,2
vr xks Jí
NH, η,ν' N ''s
h I I 0 A Γ9
f l Y s w
-Sv xk 0
A124 I * Y x0 Br k X 400 401 66,9
32 Ä/ A
AJi
NH, xs’
N
γΊι III
kA .s. Br^V 0K j 0 U
A125 utf 0 ^0 I í 0 \> Ä 2' 400 401 74,2
NH, O
I N Ss
w
N a
CJ\ >T I
|| I I IÍY
A126 A II ¥ Y kcY ,Br Y U .>N 331 332 72,6
22^ Az>N Y CH rY 22
NH, H,NZ S
31907/H
100
31907/H
101
31907/H
102
31907/H
103
31907/H
104
Ό
π)
Η λ:
Ή
Μ
Λ ο
U.
¢-,
CQ •C
W ο θ -Ρ οι 'Π» 0
S h ο ο
Λ
Λ! Μ Ο Ο >Ν φ « -μ •Ρ
Α143
Br
OH
OH
361
362
56,0
Α144
N
ll θ'“·
,S
r ll
NH, I)
435
436
3,7
Α145
435
436
67,4
Α146
H/f N SH
331
332
64,1
31907/H
105
Ό n> 5 kt A C2 SS á mol. osť — + '(D ľľľ — Λ! H
H u c a H c S 0 0
Ή M P- w ĽJ Ό 0 íl 43 ti S flj 4J 4->
P4 •H i—í N t e
ΧΎ ,α X A
í I r U M
A147 kA Τ'! Λ x „X SNHj H,N L Ar x X Z^N 344 345 70,7
X Y 0 O N
NH, κ,ν' XSH
A ,G X z F D fA
u Y z í .Br v kx Ka
A148 Ύύ ' Á/ rt HjN r ľlľ z^n 358 359 72,7
γ 0 CH,
NHj h/F x x N sSH
Ar ^ci χ 0. XX
kA Χγ Ί bX^ ll r ch3 kk sa
A149 Λχ Z L I c X iA Z^N 359 360 58,8
X Y o 0 l
k CH, hX X X N Xh
XV a χ 0^ Br I ifA
A150 Ux ÁSY x X n z °XCH, NK kx 'o 373 374 56,3
Xzn ch. 0 Ä Z^N
k o
HjNz ''SH
31907/H
106
Príklad Produkt s ÍT* G 52 w hladaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + vytazok (% teor.)
X Cl /.N ľ n x. AAr χχ
χχ. Á x χχ VA Ka
A151 y/ u M x 377 378 55,5
vr 1 NH, YiT x^N
hX ίΑΧκ
xci χ z r 0 XX
A152 U \χχχ s Ä 1 3' X VA XCI 385 386 64,2
X\^n -V\/CH3 Αχ x^N
NH, 0 /f H3C CH, CH, H/|Z x X N XSH
Cl ,α χ,ν 0 1 zBr n
XX Ar ΓΎ A XA xci
A153 y» ifA U X Tiľ Z^N 405 406 32,4
NH, VA x X
hX N XSH
x ,a >>n r 0 0 XX
AA yV' Λ VA Ka x^N
A154 i 0 NH, y N N' EJ \ ^Br x n X Y' 413 414 55,7
0 H.NZ A XSH
31907/H
107
Príklad Produkt I < <z UJ Edukt B hladaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + vytazok (% teor.)
^VC1 / 0 II ZA
I ľ Γ z-K A ^Er I
Χχ í X AX a
A155 Λ A Ά H P Λ z^N 423 424 53,9
P I
. NH, t p ^p X Jx SH
H/ N
f P 0 n
GrW X, 1« f, AP Ά
A156 p 3 O N N NK 434 435 74,9
Λ CH, p\ z^N
0 HjNZ V XSH
ŕVf“ 0 I zOS P ZA
A157 Uvv^Az z? v OS yp V o 448 449 69,0
f*S Λ z^N
X x
Hp N SSH
AYa f ZA,
ifi Ί \X Z^N
A158 X Λ os Gp NK X\ 464 465 72,0
Ψ X J[
r° hX N' xsh
OS
31907/H
108
Ό
η) rd
Λ!
Ή
Μ (h <
•3 «
Ό
PJ rH o , a p o >n) o c c rt +> Ό O
Äl
Λ
Λ! M O O >n a) rt 4J +j
Α159
474
475
73,0
Α160
Η/Γ N 'SH
488
489
75,2
A161
HjC N
H/ Y 'SH
496
497
75,5
A162
HjN N SH
510
511
67,4
31907/H
109
31907/Η
110
•d π) rd Ž < wd a ná mol osť + 'rt ľľľ x-·» ϋ H
Μ Ή O c r5 •Sh c K Φ + 0 o N 01
Η CU c- c2 ώ - n) o « S rt -p 4J
•d 1—» S N
Γ1 Ν A*’
0. α ι \y5r xL í 1
Y
Η 1 HO LL 326
Α167 l 'OH K 3' 327 50,9
ΝΗ, M
Ύ X
hX N 's
N II 0
οχ A .Br u
Cl Τι A -S. Ί h2n 0
Α168 II Ύ x 339 340 76,3
NH, 0' ^NH, u
As /
Ηχ N xs
N 0 O \ $
οχ A II A K/Br Ai
uu As/ A h/L Y O
Α169 I t/ / 0' ^NH, CH3 x tAt >N 353 354 50,4
NH, kA
N 's
N 1 -o \ £
L A ABr /A
Α170 I A j>N \x AL M u n x 372 373 30,6
NH,
H,NZ N xs
31907/Η
111
Príklad Produkt I I Edukt A Edukt B hľadaná mol hmotnosť zistená [M+H] + Λ! U 0 0 )N Φ (β -P 4J
u 1 Ί 1 í Ä 0^ Λ í J
A171 I y A T p] NH, AA M X X 418 419 13,6
HX x A - N S
A N II ΪΙ 8
UA ll ψγ<*> u X X .Br N γ Λ
A172 II y fNoU * A CH, x x 430 431. 63,8
XX
H/ Mv
A173 ΌΧ 1 í /r »«2 aA K X- x (X ό Xx ľil 444 445 26,2
«X ΆΆ
φ, í 1 x
uu Ov Ά n Λ
A174 Azh x ’ ó UVM X y X x Ml 460 461 32,2
r° >yr V V
K
31907/H
112
31907/H
113
CQ
O
U4 o
a p
M 'rt o c c ns P Ό O
X
M
O O >N Q) (fl -P 'P ť*
366
367
31,1
416
417
80,0
A182
430
431
73,6
31907/H
114
H Γ—
τ) 2 < a S 0) —
H. Ό 2 . 0 C C 'rt ľľ c S A! P 0 0
Ή H CU o 1— É •5 w - rt -P o 0 •41 0) + ti S N d) .rt P P
•H «—* N
Vs X 1 Ί 1 l·3
T 1 ^/ΒΓ xS
LJZ ŕ ΤΊ HCX 0
A183 Z II X k Z OH Z n Z 310 311 28,4
NH,
/Z z
H,NZ N Ss
N °S
HA x 1 XX
XÄ \/Br U
A184 Jľ ΤΊ fN oX, h2nz Z ríľ ZN 323 324 39,3
NH, 1 Zs Z
HX N x
OS
H,C yx r 1 w OH xS
A185 Li Z f γδχ-Α·ΟΗ z>N h3cx Ί Br Z T rX z - 324 325 41,9
NH, ΚΛ N
hX 's
N
A 1 0 II \/Br zX
Uk l-ljlí 0
A186 nX U Á Y 0X NH, 1 CH, Nx Tif >N 337 338 40,9
NH, U
H,NZ N Ss
31907/H
115
Príklad Produkt 1 Edukt A Edukt B hladaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + výťažok (% teor.)
N CH,
V A 1 1 Y bA r '°xch3 Ô
A187 j ./Z 1 D Y ríí u 338 339 11,5
Cr 0
N^ NH, 1 CH, KN' Λ JU N Y
N Br ľ3
“A 1 <A
ľ 1 Wv Ύ Y^o H,cA °CH,
A188 II ZN 1 <*, 0 Y Ϊ rif z 352 353 29,2
NH, JU
H/ N ''s
N ľ1
A 11 A T
UJ Ύ X) A Αέγ
A189 n X A 356 357 51,9
N^[ w
yl
H,NZ s
N C»,
Άϋ 1 H,C 0 u Z Ú
ΥΆ/ .s A
Y
A190 II lA f 0 AyC», 'Z A? Z 364 365 77,4
NH, H,C CH, X J
hX N Ύ
31907/H
116
Príklad Produkt 1 Edukt A Edukt B hľadaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + Λ! H 0 0 n <v R) -P P
K,C I I X || 0 ch,
kl L k^ II t/ \.8γ Λ
J Z.N A y
A191 0' N I CH, X 414 415 51,8
»*s ó X Γιί
u Á J
H/ N x
N C»,
LU I I 0 CH,
Uv I v xV lí π ΊΓ8' Ď
A192 y x K xN 428 429 583
«n, M
k X
Η,Χ N ‘S
«ŕ XTl N IH x ľ3
u-y. X, 1 CL ΙίΊ
I x tXi 0
A ^4* 1 1 Q Jkx la 583
A193 k Λ v v x 444 445
rií
r° W, hX JkJ N x*
I-1 C»,
/ \ ζχ o
H,C ΊΠ I i v u x Ό Λ
U T Br V
A194 X Γ Ä v rií 454 455 29,5
NH, AX jyi
hX X
31907/H
117
Ό rt r-l x
Ή
P
CM
P3
Ό
W
O a +> n 'rt o c c id P Ό o íl
Λ
5i M O O )N dl n) -P '-P '>1 OP
A195
468
469
43,8
A196
N CH,
HjC N
476
477
51,7
A197
490
491
73,9
A198
NH, OH
Br
OH
OH
340
341
37,9
31907/H
118
Príklad Produkt < Sí tu Edukl B hladaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + výtažok (% teor.)
n 1 *1 1 0 % r°\ Ή
XA 1 v /s' 1 0 J (íl
A199 nA II z^N Br X Ylf V 350 351 80,8
NH,
A_a
H,NZ N s
CH,
HjCx A I I 1 1 0 OH J V, A
Uk Ί a ach y A? y
A200 1 /.N A Br Y· XŽ.N 400 401 48,4
Ίι rV /<z
X
K Λ
• HX N Ss
N ľ3
1 1 0 n (id
X s. Ά M AA kx
A201 i y r í Br NK v 414 415 20,7
vr J n
NH, X
X X
hX N Ks
ιΊ ' 1 ErX-c ľ3
ll Y k A) íl
A202 ii 1 «r\ 0J k k n 0 NK xy z 414 415 61,0
u X J
H,NZ N ''S
31907/H
119
31907/H
120 ο
a -ρ m
-rt 0 § 5
Ό Ο í á
X!
Ό
η)
Η
Λί
Ή
Μ &
Ο
LCPd •σ
W .2 m
Μ
Ο Ο >ν αι <ο Ρ 'Ρ f e
Α207
Η/Γ N SH
383
384
65,5
Α208
I I
I Ί
x v NH,
Η,C Η,Ο3
CH,
Br
395
396
14,2
A209
f 0^ x
NH, u
A210
Η,Ν N SH
415
433
416
434
22,9
40,8
31907/H
121
31907/H
122
Príklad Produkt < 22 3 τ? Ľ) Edukt B hladaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + vytazok (% teor.)
0' I. λλ I I 0 A s Os ..0 XN
A
A214 A/ j Ľz Z Zs Y x0 T 485 486 41,5
x? Y Ά [ 0 Z M Z
NH, zz
z^s A
HjN' N sSH
o I. I I A 0 0^ ..0' XN
kA v· I \Ζςζ Hl zA, ň i
A215 Y u. Y 0 u Λ A Y Y 499 500 43,1
vr | u
NH, M Y ríf Y
HjN' N 'SH
0' a (A a Os Y XN
I. N /A, í I
°AYi I I 0 T AA
UL II
A216 Ľ SAch, T θ II Y 507 508 56,2
rX Η,σΑ'ηΖ0, V ΓΪ Z
W, I CH,
Zs Y
ty/ N SH
31907/H
123
Ό n>
Η
Λ!
»Η
Μ
CU
Α217
Α218
A219
A220 •σ ο
ο a
•(U c
rt
Ό
η)
Μ h
Λ! Η Ο Ο >Ν ® Π) -Ρ 4J
tyl I
uu n Ί
Jl X
X''
NH,
ΒΓ
OH
OH
Η2Ν N SH
371
372
62,5
381
431
445
382
432
446
39,9
55,6
32,6
31907/H
124
31907/H
125
31907/H
126
31907/H
127
31907/H
128
Ό m
Λ!
Ή
Μ &
Μ
Ό
Ο m
ω ο
% 'Λ η c ο S c Τ3 +j m ο u
ο ο >Ν φ (β Ρ Ρ t e
Α234
486
487
71,1
Α235
I I
I άΧ Ί ,Ξ.
\ζ>Ν
ΝΗ,
496
497
96,4
Α236
1 1
%zU Ί
ΛζΝ
X ί
NH,
510
511
84,6
31907/Η
129
31907/H
130
31907/H
131
31907/H
132
31907/H
133
Príklad Produkt Edukt A Edukt B hľadaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + vytazok (% teor.)
0^ N 0^
0 A I 0 , xA^ch,
Ay y ť?
A251 j x θ Br 'o X 448 449 70,4
NH, k// \c
ο'Ύ H/ ΧΆη
.čh,
í» 0. ο'ος A N I . Oí CH, X β,-'Ύ“ A ch3 0 ’ áa
A252 x j -é: YSA0 Y X M X x Ly 426 427 39,0
NH, X X
hX N SH
HO. X Z? OH Χί
HO' Λ x
A253 A \χ A N III 324 325 66,9
NH, in Axn
Y A N SH
HO. ΤΊ HOX OH Χί
HO' Λ A A Y .OH
ll Άν Br χΑ
A254 X N III 328 329 90,1
NH, l|l |ΑχΥΝ
• 1
31907/H
134
Ό η) r4 Λ! Ή U 04 Produkt Edukt Α Edukt Β hľadaná mol hmotnos ť zistená [M+H] + vytazok (% teor.)
Η0χ Ηθ' 0 Α γΑ η2Χ • · ✓”*** 0 ΙΑ Ί ΟΗ
Α255 ζ γ (ΥνΗ, k Ν X X Ά 341 342 114,5
\ Υ X ,,
Η,ν Ν SH
Η<\ Ζ^Ν ΟΗ
ΑΧ I ί”1 ΟΗ Η0\
Ηθ' XJ vAxSxA-oh X Λ
Α256 V II Α/ν ηΑ Ί Βγ Ν ιχ Υ 342 343 70,7
ΝΗ, Αχ Υν
Υ Ν \η
ΗΟΧ ΑΧ Α ΟΗ
ΗΟ' V ύΥί βΑΥ υ ΗΟ ό
C/ 0 I 1 0 Ν ΐχ
Α257 Υ 356 357 77,7
NH, CH, Μ
ν
Ν Χη
ΟΗ
ΗΟχ ΑΧ V Α ΗΟ <χ 1 1
Η0Ζ Α AXJ Α Γ^61
II Ν ιΐι ΧΑ
Α258 •V Χ/Ν Μ . 374 375 87,1
ΝΗ, Λ Υ
x X
η,Α Ν Χη
135
Príklad Produkt Edukt A ffi 3 •5 W hľadaná moľ hmotnosť zistená [M+H] + P u 0 0 N 01 rt p P
A259 nOy\ J? ΝχζΚ/Ν NH, 5r\/V0H OH hoyS N W ιιί^ν HjhrTí'SH 342 343 85,3
A260 ΝθχΧΧ X JUsJy^o·^ Uy NH, Br. .CH. OH y N γ 'UV ll(^N HjNT'n'SH 342 343 733
A261 Vy \ b L//° /> OH “yk N UĽY ΛΛ HjN K SH 419 420 913
A262 CH, CH, Xy y U NyÄyN NH, BXy° A CH, CH, OH y N Y^ LzV || | N Η,Ν'^Ι'Γ'ΈΗ 397 398 66,2
31907/H
136
31907/H
137
Príklad Produkt Edukt A Edukt B hľadaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + — A! H 0 0 N φ (β +j 4J
0
sA x A n >0
u Vr Aj A Αέγ
II X/N M rii
A266 NH, N V 400 401 53,4
llt υαΑ
A zJ
Ηχ N SH
0
aá X Br\Z X/0H 0 ..0
A ΧγΖ^/χ^ΟΗ
II (At
N^. >
A267 V NH, N M 368 369 48,9
l[l X ZS
AA
x zA
HX rr sH
0 r3
aj A °χζΡ
Br\X V*
A
^>X í
A268 *s N v 368 369 31,8
lll Xs
A Js
Ηχ N SH
31907/H
138
Ό Α ο < ca á mol. osť + «β zr rV
Η u Τ3 o C C c W 0 0
Ή Ο k· Ä w ĽU T3 ca Ό 0 ť 5 .A JJ
Cm L-μ 31 λ •d *—« N ť*
•0
οΧ I Γ b/X^0 C .0
XX n 1 N\ ch3 Ml
Α269 •χ Ύ Ao N l v 381 382 30,2
NH, CH, . M Y.
η,ν' ‘SH
0 cn.
ΗΑ °ι G f AG u N -sX0 YX. Υθ Er^Y A °\Y>°
Α270 I ll γχχ N llt n x> 423 424 17,0
ι!η, CH, CH, Yx
vA/ Ti
o
hX N SH
0Η -O \ £
0, η Λ* A OH
Α271 υ <Jk/£ k Ň u 338 339 71,2
γ· Yyn A γΧ xX
NH, AX
HX N \h
?* 0Η 0^
0, |ί b/^°H Y? CH
Α272 Η V rV M N m í 1 x Y>, 342 343 50,8
NH, γΧ T X
X ť
N Xh
31907/Η*
139
•Príklad Produkt Edukt A Edukt B hladaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + vytazok (% teor.)
OH Ί (Y
0. 1 A J Br ŕiT χ0Η
yA Άγ Η,ΙΨ y
A273 II As/N k NH, N ' III 355 356 96,0
NH, 0 III γΑγ y 1
Aá1
H/ N XSH
CH, OH
1 0. J A A /k/! r sX„„ H,ť OH T ,0H 356 357 69,0
A274 N
Y A/N Br iíY A
NH, H/ AyĹ. 'SH
F> OH o x
0 A 3? k A , OH
A275 [Ϊ 's' ζ 1 c Z CH, N 0 370 371 80,5
y' NH, oz 1 CH, ΪΊ <Al
A -0
N Ah
OH A-CH3
0 ( A s. bA Ί ^OH Λ oh
OH N III
A276 Y 3 Y^ HO Y 372 373 85,4
NH, •OH IU A
A 3'
N Yh
31907/H
140
Ό id H 34 *rl H Cu i Produkt i I Edukl A Edukt B hladaná mol. hmotnosť _ zistená [M+H] + vytazok (% teor.)
CH
0 I Bľs . /\ z OH Λ ZOH
AsyXS\zz\-/0H ľ II
A277 v H Αχ,ν N III XX 356 357 69,3
V Ay I Al
L k
H, A N sSH
OH
0 [ V Bi\ A z0H
Α*νγ°ι í
A278 T ii ΑχΝ N III χχ zcS- 356 357 58,9
NH, Γί
VA
η,Α XSH
OH z“,
ox Ί 0
Ϊ Vnh, ZOH
B As AA T il i · Λ
A279 v sA X N III χχ 434 435 84,4
nh, Ia
(ŕ> f Ί
k A
N sSH
OH °S CHj _/CH3
I 0 |í Ί sA f x JySxA° 8/γ A υ Ô ΧΧ /0H 412 80,2
A280 V ÁSzN CH, CH, N III 411
NH, III M /X
A U XSH
31907/H
141
31907/H
142
31907/H
143
31907/H
144
•o (d »H <rl H Λ Produkt I Edukt A Edukt B hľadaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + výťažok (% teor.)
HRA*, PCH, ľ^|h <jX
f Br\X\z0H H,ď γΑ
A293 t \ AA γΑΧ I · χ^/Α/0Η N iii X. 1) <v 439 440 50,2
Αχ γΑ γ^Ν
NH, As . II
N Ά
r1 OH
o> Αγ
HOX rii Y H;C^Bľ N ( sY
A294 Uk R i Αγ AN 352 353 68,7
Nxx Χχ l Xxk N
tyr ‘SH
NH,
OH
o> y\ XH íf Αγ O^CH,
HOx Ä Λ* Br N II X
A295 1 XXX k H Αγ An 356 357 73,5
aJ k II
y NH, OH hX SH
Γ3 OH
2 0 Ay <χ^
HO Ά X ΑυΒγ- H,N N ( χ
A296 ii xXX V X l|[ Ύ Αγ An 369 370 92,9
u y 0 ^NH, tyľ Jl N ‘SH
NH,
31907/H
145
Príklad č cZ Ľ ω o £ hľadaná mol. hmotnosť . zistená [M+H] + vytazok (% teor.)
F*1 OH
ý OH Ay YH,
A297 HOS A UL Z s Z W\AAa h3X Br N ly u X 370 371 78,6
Χγ NH. \ A. N SH
Z OH
A Αλ
A298 HOX Ó f s ιζ X Χγ’ 0A NH. CH, erA c N iy y Au* 384 385 71,0
ť s. X N SH
P CH
HOX y A U U X Y N 111 HyT Az- CH,
A299 uAxxJ I 11 Xy NH. M Y A u pAAA xaAh 402 403 843
Ci j * CH
0^ Y 'CH,
A300 H°x Á x AX Y HC > B A γ Ah OH N iy u 586 387 100,9
H_V ILA
NH. OH
31907/H
146
rM
0 .
•d 32 . < CQ ä +j (0 + ***»
Π) —1 .(í 0 '(ú L/ X4 H
C d c c 5G 0 0
Λ! Ή H Oi o u. UJ *3 tu - rd 4-í Ό 0 31 Λ ai + p 5 «1 žt •H —1 N vyťaž (% te
L·» OH
Hd </ Λ y •°A
Br x /K OH N
A301 UL TXzSx-/x^'QH Hs /S. 370 371 100,4
ΐίΎ A
Ls/N 1
NH, X Ά ‘SH
P OH
o> Ά
HOV Xl ý Br. s /CH. y
A302 Vx N 111 370 371 82,3
II <X Ai
N<J
-X Sx
w, T N ‘SH
l·1 OH
A/ A
Til X/* ZS N y
A303 xx\. Äa o lli 448 449 82,0
NíX li vN S f Ύ
v k A
NH, X N SH
í* / ’*o
OH
A304 p Λ u CH, CH. f u Xa an Br rk A A Ä/ u N T 111. i u Η,Ν 74 .0^04, A ‘SH 426 427 60,2
NH,
31907/H
147
31907/Η
148
31907/H
149
31907/Η
150
Ό d J3 •5 < o CC hladaná mol. hmotnosť + 'rt C? c W i— Λ! H 0 0
Λί Ή ο k. C- Ľ •c cu ® + « S >N dl rt -P 4J
cu N
CH, CH l1 _/CH,
I οχ Ó x U
0 ΖΊ z0H
πρ/ I ΡΧ ΆΧ A 'l H.A^Ľr
I ii I L X 368 68,9
Α317 Αρ Ah, N III 369
NH, III Xp A
c X
H/r N Ah
CH CH, CL ,zcL
οχ Λ X bA ,ΌΗ OH
H’cv V Τϊ zSs Ί Χχ
Α318 Α H A>/n Ah N III p 372 373 77,6
NH, III Χχ A
< X
Η,!Ψ N Ah
CH, CH Τ’ Q. .Λ
I 0 Λ X υ zoh
X αΛ rY s Ηχ \xEr Xp
Α319 V II ÄS/N L, N III 385 386 107,4
NH, IN Χχ
í X
Η,Ν N Arl
C1 CH p 0 |í X
I °Τ1 >ρλλ X Αχ p CH 1 U X z0H
Α320 tí PN HjC Sr H N III sX 386 387 64,2
NH: III |í X
II x
H,bX N Ah
31907/H
151
31907/Η
152
Príklad o £ < ĽJ Edukt B hladaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + “výťažok (% teor.)
CH, CH CH, CH, U Y N \Av/-s\A0 C”, -o \ Γ) JE
Sr^Y° .n. I 0. A·, \zJ z°H
A325 x I ii A/N n N 442 443 85,6
CH, CH, lll Xx
NH, A zXN
x X
Η,Υ N Xh
X OH
Ύι H;Y' H,C. xx
ΑΛ H,C A v [Y Ί N lll t z>
A326 V γ X zx, 322 323 53,0
NH, Y I /XN
kk X,
N SH
X OH
HO.
Ay r η,Α XX
ΑΛ /Yx X^\ /OH
Π! Br N itix k X
A327 v AA k γ OH NH, XX AA 326 327 19,3
K z>
pyX N Ah
OH
HO. XN
x 0 η,Α xA
H ) »uXBr N lll k x
A328 VN x Y (X NH, Η,Ν 339 340 88,1
NH. í xA
X X
Η,Χ N Ah
153
31907/Η
154
I Príklad I Produkt < v> č e o ’C £4 hlada,ná mol. hmotnosť zistená j [M+H]+ J výtazok (% teor.)
HO, OH
X ii
/ ll x/ Yif <5\Χ\χΟΗ Br \X\/0H A J s
A Αχ N Y L L
Α333 NH, x k A 340 341 47,0
γ L
HjN N SH
HO, γΑ OH
H/ i [Ύ Br. ^/Χ0Λ H,C, n
v Αχ N 11) kx
Α334 NH, X>>, 340 341 60,5
lll
ι Ί A
A x
N xsh
H0x X OH
/ Uk 1 s IU 1 M
V ΧχΝ bX s, -0 N lll U
Α335 w, u 418 419 80,5
/x IH A
XN A
H,ŕf SH
OH
H<\ 0 u SUy B /γ° N H,C íl
Α336 A A fí Αχ SX Sg n CH, CH, N lll 395 396 74,6
NH, I l> L A
κχ N Sn
31907/Η
155
Ό
π) rH λ;
Ή
Μ
CU
C
u.
CA337
h2c
Α338
OX NH, h2n
A339
HOX M
Al
HO' UL Aa
N^x II As/J
NH,
OH
A340
4x,y
O
Br
Br
CH,
Br
OH
Ί x°\ C!
γ
Ί
xA
N SH
OH
n
A A
Y
A.
A ^N
x
N 'SH
OH
Ί X
γ
A
z
N 'SH
OH
Ά X
A
A
Ύ
N XSH
Ο a-p 'rt ω c ο rt c τ3 -P nt o
SI
354
371
372
386 h
o o >N d) (í P 4J ť S i
355
372
373
387
56,4
47/
68,5
81,0
31907/H
156
Príklad s»* c 1_ C- 1 l Edukt A i ω »·< 'w* UJ hľadaná mol. hmotnosť __ + 'to M c SC φ + -P S m A •H «—» N Γ výťažok (% teor.)
X xN HO, OH Αχ I „0,
HOV A A CH,
ho' I 1 Λχχ f il 0 A AAr N fll u
A341 404 405 77,1
v XzN xA lll ΑΧγ 1 An
NH, t A
”Y N SH
z OH
HO Αχ 1 T „0,
HO, xT f x' ' CH,
1 z^X 1 ζ bA> z xoh N lll \A
A342 HO' TT' 1 OH Zs 388 389 64,1
X ΧχΛ Y Αχ ΆΝ
z Y HU i I I
1 CH Η,Χ k A N X
0^ OH
HOX Λ XN HO, Αχ 1 T Y
A343 HOZ II χζ. SrX „OH N lll x 372 373 65,5
n<,J Z/N lll X
n an
NH, t J
hY N 'SH
0'^ OH
Η°χ Xi) XN HO, Αχ X
A344 HO''” xz. -cA Br xo XH3 N 1)1 u 372 373 67,9
XX γΝ lll Zs
Tr Ά
NH, 1 I
W x SH
31907/H
157
Príklad Proclukl < f T ’ a C hľadaná mol. _ hmotnosť zistená [M+H] + výťažok (% teor.)
0^ OH
aA f 0 HO A Ah,
A345 I 1 c Α/\ζ\Α ko Y y x“\\ o . N lll A 450 451 77,0
ΝΑνΝ lll zZ
0 A
NH, \?/ A H.K 4 . A, N Ύ
ZCH, CH, C-L U N OH
0 k\A A Εγ^Α0 HO H A Ah,
A346 äAAa “ fY A [1 N A 427 428 77,2
Ay CH, CH, lí Άγ A
NH. II ·. zZ
A N Xh
«X Y OH
Ά f H,cLz zEr 0. lí Αγ Ah,
A347 TY L II N lll szJ 368 369 69,5
Λ/ l|l zZ
Z A H Αγ
NH. [1 Ak
A' Ύ ^SH
r- o' % Y OH I
A348 z o o x x jf A TY L eA^ OH 0 |í N lll 1 Ά Zh, 372 373 10,7
Y ÄY ΌΗ 1(1
Y Ύΐ
NH. Jí U
Η,Α N SH
31907/H
158
Príklad Produkt ty Edukt B hľadaná mol. hmotnosť zisťená [M+H] + výtazok (% teor.)
0^ OH
HO. f 0 0. Ii Αγ z°x CH,
A349 V'o I Yiľ ZS. Ί η2ιψ A z (I N lll sA 385 386 463
x Á/ 1(1 Axz
0 NH, XN
NK, II v A
ΗΧ N Xh
0^ cn, OH
OH 1
H0„ A CH, i 0. Αγ '°Xh,
l 1 Aa I Uqh Z A u N A
A350 X/ II %/N 1 Br lll z 386 387 75,6
k [í XN
. A
FUí x N Xh
OH
H0„ Άχ A r, /\ X x OL |í Αγ Άη,
11 Br Ί < CH3 H A
A351 riľ Ί 0 N lll 400 401 313
V ÄyN 0' K lll Αγ an
k . A
''SH
OH
HO Aj X A /\ Τ' v 0 Αγ zL CH,
1 A X T Ľľ (|
“A J Z Xz A
A352 T K N .x Ax.N XA N lll 418 419 90,8
Ύ' IU As
1 NH, lí Αγ XN
II A
HJf N ''SH
Á
31907/H
159
Príklad Produkt < UJ Edukt B hľadaná mol. hmotnosť + '2 C CM (U + ti S ri ·—* N 1 ^«k a u 0 0 N dl Π) -P p)
cn3 OH
0,
HO \ z 'S., , Az CH,
A r bA γ OH ll 3
A353 s\ 1 OH N lll y 402 403 92,4
ΝχΧ,Ν S^ γ HoA IH |í Az -SN
NH, OH II , x
H, A N XSH
cn, OH
H0x Ä £ Br\ OH 0 Az Άη,
A/ XAAy ZVCH s Z
A354 II Vy N lll ZS 386 387 Ί32
nh, |í Az Ά
II X
V N ''SH
OH
ά f Br\ S /CH3 0 0. H Az Ah,
A- W A'* [1 sX
A355 Ay N lll 386 387 55,6
1(1 Zy
«S |í Az A
II , X
HX N ^SH
I4 OH
KÍ X °VNH, CL |í Az x°x A
HA0J II s X
A356 II h-SzZsZ > 0 N lll 464 465 85,4
iii ZS
k y Ti ΖΊ Άι
on 1
0 < X
HJT N ''SH
31907/H
160
Ό π) r-l < c á mol.' osť + »rt ľ?7 . H
Λ! >Η · c rt 5 tí w ® í O 0 N dl rt 4J 4J ££
Η CM C- ι2 ĽJ - /51 Λ n Š rl —‘ N
0 Ηχ ζ
Η.Ν' ο Y [Ύ Αχ X ζ\ χΟΗ Br X Ί
Α357 Ά L N III Α 339 340 58,9
ΝΗ, l|! lf As ζΑν
η2ν Ά Ν Αη
0 Η,ΝΧ /ζΟ
Η/ α π Αχ Α ΟΗ K3cA χ Ί
Α358 'V Br Ν III Υ 353 354 89,1
ΝΗ. III | Ί Υ
Υ I X 'Ν Αη
0 Ηχ .0
π Υ ΓΪ Υ Ί ΒΓ-χΥΗ, 0 ( Ί
Α359 V 0' Α Ν III 367 368 61,5
ΝΗ, I CH, III íf Ας γ
Ηχ |Ι Αη
31907/H
161
31907/H
162
31907/H
163
1 H 1
Ό — < n a 4J (0 + rf·*»
ιΰ “X 'flj 0 -rt Γ7 44 M
c c £ K 0 0
Λ! Ή Μ CU δ L. C. r1 w ω n) -M fl o íl Λ Q) + M S H >—1 N 1 N Φ Π) +J +J *
Ν k
fl AA A ΎιΓ X A <Ά y k
Α366 ] 0 N k f 349 350 413
Zs/N NH, A 1 CH, 'k z k A
X,Z X...
h2na N dri
Ν A
ΙΙί Ή f n íA /Ar zX
XA H Xy S/ kz I
Α367 v \Z N III 367 368 453
IN z
NH, / A 1
1 s>
HjNA N SH
Ν
n A Bľs/ X/0H ζχ
XX A \^0Η AJ
Α368 X SyN N III 335 336 50,1
IH ZSS
NH, A Ί X
1
Khí x N 'SH
HO. AA A OH
cr 1 ✓XZ Ar A ^Br c» s. í| X
Ns 1 í X CH, η,Α |l y
Α369 Aj/N 4 N 'Ί /šis 343 344 75,6
NH, Z x an
HjZ N SH
31907/H
164
Príklad p < O Ľ P k> p hľadaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + vytazok (% teor.)
A370 Ηθγγχ A AAA Αχ/ < γ oh NH; /A /OH 5' OH °yS N XA Y A HjN N SH 347 348 89,4
A371 HOvx X αΑ/ΧΧΧ nXv a Ύ Y 0x NH, NH, 0 Jk/Er H.N Ĺ CH αΌ irK ΙΐΊ A Yx Η,Ν N SH 360 361 81,7
A372 KO. Z>N A f X “YX^0 N^xA/N NH, OH hX] Br OH x VXY /X A HrN N SH 361 362 89,0
A373 «°yx S αΛλλ II I í/γ' /'í NH. CH, Er^XjJz°x'CH. 0 OH X A H.N N SH 375 376 60,8
165
Príklad Produkt Edukt A Edukt B hľadaná mol. _ hmotnosť _ + xi ľ? tí K 01 -L ϊ s •H ·—* N výťažok (% teor.)
ho. ΤΊ X» A x. AAr Ck OH
cť AyA\ Ax AA íl X
II zX/N V X A
A374 X N III 393 394 69,5
x . III A X aa
y /s
M N Ah
HO, m XN OH
a' II Y .S, rY /VCH \x0H Ck Ax I
Ny>- zXX M
A375 NH, N III Ax x 361 362 21,9
[I 7
HjN N Ah
OH
H0s XX XN
T ň a.
ď I y/A A a ΓΪ M*· Br\X 0 n
N<, . X/N x A
A376 NH, N X x I X Xn 361 362 56,5
I X. A A..
HjA N
H0x XX X OH
I ck
XXX o A < X
oľ Ml
X·/ A i k /Ά
A377 NH, «/> 0 N x X I x Xn 433 439 90,7
[I x A.,
H/A N 5ri
31907/H
166
+ Λ
Ό <Q az < C 0 . ä -M stená M+H] 44 M
H Λ Ή Έ Ο- ι. V 10 0 >N Φ (0 «Ρ ‘P
M CM P- u ,r3 >3 1 λ •H ·—» N ?*
X OH . CIH Cl. M]
A 378 XI A A o„ F A III 476 477 40,3
NH. HjC UJ X >s |ψ
piAN /
H2N n SH
X 0 OH Br y BrH M ] hr H
XI Ma fXX N Ó
A 379 ψ A A) F X 462 463 16,4
XA
1, i ll
HjN N SH
J x Br BrH Mz } M H
A 380 OJ I ..Y 5\ä y f hk y a XN L A. i 446 447 71,7
NH, h/ N S
Br I X i 4 I (M 0
A381 OJ II ΎΊ K JA H,XBr 388 389 74?
M y oA HjN' SOsh
OH
V 1 c ΥΎΊ N l|í Ó Ύ^Βγ 76,4
A 382 .O. 336 337
M z\z>N 'SyCJI, HjN' Cjl C 3 N SH kN
CHj
Vi X CH 1
kA i c íV J I N 111 J fXBr
A 383 M II ί 1 y A | || 1 xTN Ô fam 376 377 68,3
NH, LX tur N SH N 1
F
31907/H
167
Príklad Produkt < -x* ω Edukl B rH 0 ‘P n 'd o c c 4$ £ zistená [M+H] + výťažok (% teor.) 1
A 384 ΧψΆ NH, MA OH Ä*N ň H_N N SH 1 FXX.Br 376 377 66,4
A 385 NH, CH (°J ΗΛ N SH 1 X .0 388 389 64,9
A 386 ΝΥχΑΧ X Y J 2 0 n‘=o 0' A Π N Γ°Ί HjN N SH 1 oyíYA N 0 0 393 394 57,7
A 387 TOXXxXX NxlzN L m YA »4, W □ CH .<? Ä 0 1 cYNVxci ΛΝ Cl H 431 432 23,4
A 388 OH .ô $£ Φ i clXXci 400 401 46,5
A 389 HO . u H.C—0 >A k N—0' \ XMjY NH, OH & XN r°i HJ,^~Sŕl Y 1 k X° 456 457 5,5
31907/H
168
Príklad Produkt < » či a Č «w* . ĽJ hladaná mol. 1 hmotnosť · + ίο 27 c ÍE <u + % S •H fc-« N výťažok (% teor.)
A 390 MA Oh HjH N SH t θΜ) 386 387 62,9
A391 il 0 OH J& φ 1 %* Oker ó 403 404 604
A 392 HH, OH k Φ t A0' 0 416 417 18,0
A 393 r »Υγ Ä Ah, kJL OH n H/l N~5H V 1 NxO^Br 383 384 55,6
A 394 XXxpxX NH, OH A hji tďat » Βχ FyF ό° 424 425 56,5
A 395 Ύί f A -Af* S k Φ 1 ErjCXjA U 527 528 67,8
A 396 x x N xjy kôf H-N N SH Λ Ν^-θΜ 367 368 13,6
31907/H
169
Ό (β Η J4 Ή 0< Produkt < o Ľ Edukt B hladariá mol. 1 hmotnosť < _________1 + _j ; c w 1 <D + ti 2 !·η >—» N výťažok (% teor.)
Α397 γο Ν«, ru Y ty \Xx H^n N SH pyBr BľH Y 343 344 23,6
Α398 π ΑΆ/ Υ' ί Y i s íy AZ 'Ύ-'ν UN γ/γγ εγα 384 385 15,6
Α399 h Λ 1 ΑχΧχ ι Ν X nkXxn FLnH^SH X γ Br 367 363 72,4
Α400 0J ϊ 1 ΤΊ t Hl «, V\. Yn YYY hXnY ν$<Ο^Βγ 367 368 7,1
Α401 h Α 1 ΑχΥ/ ϊ Υ Ν Υί Y A—0 «, kj Y tyl HjNYASH BU FyF σ° 408 409 78,1
Α 402 ΓΊ ί ίΊ Ar Y »s YjCx hjYiYsh x edOJU 511 512 45,0
31907/H
170
+
Ό A 4—» 44 ffl 0 . á -m w zri IC « Ai H O O
rd Λ! mH ' •σ o s> 11 ffl + « S N 01 A JJ JJ
H CL C- c2 ra M J3 Λ •H *—* N
0 0
HlX 0
II í Ί ''Ν'ΧΖ^Γ
A 403 u N γ N lil N Ui X zS H 380 381 21,8
ni i II Vn
y zX.
XX n x 0 <*, H/l N SH
°Y°S 1 0 A
Ta β m Λ 0 .JY.Br 399 47,3
A 404 χΧ ΪΤ N III γ N H 400
k Jí
H/J 'nsh
Ογ^ Ν·γΧ s Y 0 HhX HcMBr
i 1 Ί
A 405 x Yt k j N ID Ύ 353 354 56,6
γΛγ Xh X xvS
v γ y γΥ
NH, Η/Γ Ash
0
°γ^ A X
Ύ ll iŕS
A 406 XX ΥΎ N u hKM 367 368 43,3
Y 1« u íl N
««, h2n' Ysh
o^ch, 0
Y N Y\ G OH ην^
A 407 11 ΎΥ N l( ó - OH Λ 367 363 49,8
ΝγγΝ Á z«5S Br
γγ*Ν
NH, A X
HjN N SH
31907/H
171
Príklad S r < u Edukt n hľadaná mol. hmotnosť zistená [M+H] + výťažok (% teor.)
A 408 [f r Tx HZN Ax X k Y / >νχ JL /-x x0H f f NCxJ\zCN h^PAsh H(X^Br 364 365 68,6
A 409 Ý |í Oo U f f NCxJyCN HJlP ôH X 0 0 HN^N-A^E r 446 447 57,3
A410 r: í M Ax Hy n / Λ II 0 F.T 1 F NCxJ\zCN HjN'tAsh 0 H?rMr 377 378 15,5
A 411 •nA\n ^nVs h Pn p iN A 1 XxAp h/tTAsk ειχΝ HCI S 332 333 35,4
31907/H
172
Príklad Produkt I i Edukt A c 'U tu H 0 e iJ n .re o IS s5 + >rt wľ c W 0) 4- í s u Λ! M 0 0 >N φ Π) P 4J t*
A A)
|<X
IX A Y /s l% XX MeO^Br
A412 LI Av // 310 311 86,4
H,N s i I
2 s Os h2n Sa SH
A OH (Ar ,0H
O MeO^Br
IX X XX A γχ
A ýY 326 46,4
A413 IJ A 327
FÍN' ;s h2n' K .X ‘S H
Ĺ s Os N
31907/H
173
31907/H
174
31907/Η
175
31907/H
176
31907/Η
177
31907/Η
178
31907/H
179
31907/Η
180
31907/H
181
31907/Η
182
31907/H
183
31907/Η
184
31907/Η
185
31907/H
186
31907/H
187
31907/Η
188
31907/Η
189
31907/H
190
Príklad
B75
Produkt
XX γ mol. hmotnosť
447
B76
X^X
XX
388 x-X -A/V
N x
XX xx
31907/H
191
31907/Η
192
31907/Η
193
31907/H
194
31907/Η
195
31907/Η
196
31907/H
197
31907/Η
198
31907/Η
199
31907/H
200
Pŕiklad
Produkt mol. hmotnosť*
BI 15
465
BI 16
NHj
498
BI 17
NHj
419
B118
406
31907/H
201
31907/Η
202
31907/H
203
Β130
562
31907/Η
204
31907/H
205
31907/Η
206
31907/H
207
31907/Η
208
Príklad
B147
B148
B149
B150
Produkt
I
A /
N
CH,
B151
mol. hmotnosť
460
373
357
414
416
31907/H
209
31907/Η
210
31907/Η
211
31907/Η
212
31907/Η
213
31907/Η
214
31907/Η
215
31907/Η
216
31907/Η
217
31907/Η
218
31907/Η
219
31907/Η
220
31907/Η
221
31907/Η
222
31907/H
223
Produkt
Príklad mol. hmotnosť*
31907/H
224
31907/Η
225
Príklad
B216
B217
B218
B219
Produkt
H,C
CH.
°sX\ ' I n
AZ XZ H J
S CH,
sx
mol. hmotnost
429
486
605
376
31907/H
226
31907/H
227
31907/H
228
31907/Η
229
31907/H
230
31907/H
231
31907/Η
232
31907/Η
233
31907/H
234
31907/H
235
31907/Η
236
31907/Η
237
NH,
31907/H
238
31907/H
239
Príklad
B269
Produkt hmotnos
436
NH,
I
31907/H
240
31907/Η
241
31907/H
242
31907/Η
243
31907/H
244
31907/H
245
31907/Η
246
31907/H
247
31907/H
248
31907/Η
249
31907/H
250
31907/H
251
31907/Η
252
31907/H
253
31907/H
254
31907/Η
255
31907/H
256
31907/H
257
31907/H
258
31907/Η
259
31907/H
260
31907/H
261
31907/Η
262
31907/H
263
NH,
31907/H
264
31907/H
265
31907/H

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny všeobecného vzorca I:
    v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, skupinu -O-(CH2)n-CH=CH2, kde n = 0, 1 alebo 2, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu -C(O)-R5, -C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, pripadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo skupinu -0-(CH2)n-[(C6-Cio)-aryl], kde n = 1, 2 alebo 3, pričom
    31907/H
    267 arylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami môže byť anelovaná cez dva susedné kruhové atómy s prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný oxoskupinou (=0), atómom halogénu, prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom prípadne heterocyklus a heteroarylový kruh môže byť cez dva susedné kruhové atómy anelovaný s prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, alebo
    31907/H
    268
    R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú prípadne viazané, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný oxoskupinou (=0), atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, a
    R8 znamená hydroxyskupinu, skupinu NR6R7, pričom skupiny R6 a R7 sú definované vyššie, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo skupinu -O-(CH2)n-[(C6-C10)-aryl], kde n = 1, 2 alebo 3, a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát substituované hydroxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, pričom R5 je definovaný vyššie, skupinou -C(O)-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-C(O)-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -SO2-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-SO2-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, pričom n = 0 až 2 a R8 je definovaný vyššie, alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou aryloxyskupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až
    31907/H
    269
    3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý samotný môže byť prípadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom prípadne môže byť heterocyklus alebo heteroarylový kruh anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo
    R4 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami a ktorý môže byť prípadne anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 ďalej uvedené významy:
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = CN, C(O)OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-butyl-C6H4-CO, vodíkový atóm, fenylová skupina,
    31907/H
    270
    C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-O-CH3i C(O)-OH, 2-oxo-benzopyranyl-3karbonylová skupina, 4-CI-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3C6H4-CO a 3,4-CI2-C6H3-CO;
    R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-Br-C6H4NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl a 4-CI-C6H4-CO;
    R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4CH3-C6H4-CO, vodíkový atóm, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3-CH3 a 4-C6H5-C6H4;
    R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina, kyanoskupina a 2-naftylová skupina;
    R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-butoxyskupina; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-CI-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5i CH=CH2, C(O)-NH2i vodíkový atóm, 4-BrC6H4-CO, 4-CI-C6H4CO, C(O)-O-C2H5i C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxobenzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-C6H5 a kyanoskupina;
    R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-bróm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-BrC6H4-CO, 4-CI-C6H4CO, C(O)-NH2i C(O)-OCH3i 4-CI-C6H5 a 4-Br-C6H4-NHCO;
    R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-BrC6H4-CO, C(O)-NH2i C(O)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
    R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 2naftylová skupina a metylová skupina;
    R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = naftylová skupina a metylová skupina a
    R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
    31907/H
    271
  2. 2. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, pripadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -O-(CH2)n-CH=CH2, kde n = 1 alebo 2, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu -C(O)-R5, -C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, pripadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú fenyloxyskupinu alebo naftyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)n-fenyl, kde n = 1, 2 alebo 3, pričom fenylová alebo naftylová skupina môže byť anelovaná cez dva susedné kruhové atómy s prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, pripadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo
    31907/H
    272 alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom prípadne heterocyklus a heteroarylový kruh môže byť cez dva susedné kruhové atómy anelovaný s prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, alebo
    R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú prípadne viazané, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a
    R8 znamená skupinu NR6R7, pričom skupiny R6 a R7 sú definované
    31907/H
    273 vyššie, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenýlovú alebo naftylovú skupinu, fenyloxyskupinu alebo naftyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)nfenyl, kde n = 1,2 alebo 3, a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, pričom R5 je definovaný vyššie, skupinou -C(O)-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-C(O)-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -SO2-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-SO2-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, pričom n = 0 až 2 a R8 je definovaný vyššie, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou fenyloxyskupinou alebo naftyloxyskupinou, prípadne substituovanou päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý samotný môže byť prípadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom prípadne môže byť heterocyklus alebo heteroarylový kruh anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou
    31907/H
    274 fenylovou alebo naftylovou skupinou, alebo
    R4 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 ďalej uvedené významy:
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-butyl-C6H4-CO, vodíkový atóm, fenylová skupina, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-O-CH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzopyranyl-3karbonylová skupina, 4-CI-C6H4-CO, 3-Br-CeH4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3C6H4-CO a 3,4-CI2-C6H3-CO;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-Br-C6H4NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl a 4-CI-C6H4-CO;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4CH3-C6H4-CO, vodíkový atóm, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3-CH3 a 4-C6H5-C6H4;
    31907/H
    275
    - R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina, kyanoskupina a 2-naftylová skupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-butoxyskupina; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-CI-C6H5, C(O)-OCH3i C(O)-C6H5i CH=CH2, C(O)-NH2i vodíkový atóm, 4-BrC6H4-CO, 4-CI-C6H4CO, C(O)-O-C2H5i C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxobenzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-C6H5 a kyanoskupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-bróm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-BrC6H4-CO, 4-CI-C6H4-CO, C(O)-NH2i C(O)-OCH3i 4-CI-C6H5 a 4-Br-C6H4-NHCO;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-BrC6H4-CO, C(O)-NH2i C(O)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 2naftylová skupina a metylová skupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = naftylová skupina a metylová skupina a
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-N02; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
  3. 3. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s
    1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinu -O-(CH2)n-CH=CH2, kde n = 1, atóm fluóru alebo chlóru, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu -C(O)-R5, C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)-R8, -0-C(0)-R8, -SO2-NR6R7 a
    -NR6-SO2R8, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú
    31907/H
    276 alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú fenyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)n-fenyl, kde n = 1, pričom fenylová skupina môže byť anelovaná cez dva susedné kruhové atómy s prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, zvolenú zo skupiny zahrňujúcej furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, pričom prípadne heterocyklus a heteroarylový kruh môže byť cez dva susedné kruhové atómy anelovaný s prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atómami, a
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, prípadne
    31907/H
    277 substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorá je zvolená zo skupiny zahrňujúcej furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, alebo
    R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú prípadne viazané, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a
    R8 znamená skupinu NR6R7, pričom skupiny R6 a R7 sú definované vyššie, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, fenyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)n-fenyl, kde n = 1, a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, pričom R5 je definovaný vyššie, skupinou -C(O)-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6R7, pričom R6 a R7 sú
    31907/H
    278 definované vyššie, skupinou -NR6-C(O)-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -SO2-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-SO2-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, pričom n = 0 až 2 a R8 je definovaný vyššie, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou fenyloxyskupinou, pripadne substituovanou päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, vybranou zo skupiny zahrňujúcej furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý samotný môže byť prípadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom prípadne môže byť heterocyklus alebo heteroarylový kruh anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou fenylovou skupinou, alebo
    R4 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s pripadne substituovanou fenylovou skupinou alebo prípadne
    31907/H
    279 substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 ďalej uvedené významy:
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = CN, C(O)OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-butyl-C6H4-CO, vodíkový atóm, fenylová skupina, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-O-CH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzopyranyl-3karbonylová skupina, 4-CI-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3C6H4-CO a 3,4-CI2-C6H3-CO;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-Br-CeH4NH-CO, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl a 4-CI-C6H4-CO;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-CH3-C6H4-CO, vodíkový atóm, 2-oxo-benzopyranyl-3-karbonyl, (CH2)3-CH3 a 4-C6H5-C6H4;
    - R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina a kyanoskupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-butoxyskupina; R4 = -CH2-Z, pričom Z =
  4. 4-CI-C6H5, C(O)-OCH3i C(O)-C6H5, CH=CH2i C(O)-NH2i vodíkový atóm, 4-Br-C6H4-CO, 4-CI-C6H4CO, C(O)-O-C2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxobenzopyranyl-3-karbonyl, C(O)-NH-CeH5 a kyanoskupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5 a kyanoskupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
    31907/H
    280
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina a
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
    4. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, zvyšky vzorcov -O-CH2-CH2»
    OH, -O-CH2-COOH alebo -O-CH2-CH=CH2, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -NH2, -NH-C(O)-CH3i -O-C(O)-CH3 alebo -O-C(O)-C2H5, zvyšky vzorcov:
    XVCH3 · _'Y_y0 alebo O x' O λ— o a -NH-SO2CH3 alebo -NH-SO2C6H5 a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)HNCH3, -C(O)-HNC2H5, -C(O)HNC6H5i -NHC(O)NH2i -NHC(O)NHCH3i -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3i -NHC(O)OC2H5i -SO2-NH2, -NH-SO2-CH3i -NH-SO2-C2H5 alebo -OCH3, fenylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou,
    31907/H
    281 metoxykarbonylovou skupinou alebo p-tolylsulfonylmetylovou skupinou, pyridylovou, furylovou, imidazolylovou, benzimidazolylovou alebo tiazolylovou skupinou, ktoré môžu byť substituované raz alebo viackrát metylovou skupinou, nitroskupinou alebo atómom chlóru, oxadiazolylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná fenylovou alebo metoxyfenylovou skupinou, alebo zvyškom vzorca:
    alebo
    R4 znamená alylovú skupinu alebo 3,3-dimetylalylovú skupinu, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 ďalej uvedené významy:
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = vodíkový atóm, ΟθΗδ a C(O)-O-CH3;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = vodíkový atóm;
    - R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = C(O)NH2;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina a
    31907/H
    282
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
  5. 5. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, zvyšky vzorcov -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH alebo -O-CH2-CH=CH2, atóm fluóru alebo chlóru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH alebo -C(O)OCH3, -NH2, -NH-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH3 alebo -O-C(O)-C2H5, zvyšky vzorcov:
    H —S-N O II \ /
    O X' alebo a -NH-SO2CH3 alebo -NH-SO2C6H5 a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)HNCH3, -C(O)-HNC2H5i -C(O)HNC6H5i -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3i -NHC(O)NHC2H5i -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC2H5, -SO2-NH2i -NH-SO2-CH3i -NH-SO2-C2H5 alebo -OCH3, fenylovou skupinou, orto-nitrofenylovou skupinou alebo zvyškom vzorca:
    31907/H
    283 alebo
    R4 znamená alylovú skupinu, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú zvyšky R1, R2, R3 a R4 ďalej uvedené významy:
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z, pričom Z = vodíkový atóm, C6H5 a C(O)-O-CH3,
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = vodíkový atóm;
    - R1 = R2 = R3 = vodíkový atóm; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = meta-fluór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = C(O)NH2;
    - R1 = R2 - vodíkový atóm; R3 = para-chlór; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina;
    - R1 = R2 = vodíkový atóm; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina a
    - R1 = r2 = vodíkový atóm; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z, pričom Z = metylová skupina.
  6. 6. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, pri ktorom sa: zlúčeniny všeobecného vzorca II
    31907/H
    284 v ktorom majú zvyšky R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III
    R4-X (III) v ktorom má R4 vyššie uvedený význam a
    X znamená nukleofúgnu skupinu, výhodne atóm halogénu, obzvlášť chlóru, brómu alebo jódu alebo mesylát, tosylát, triflát alebo 1-imidazolyl, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
  7. 7. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, pri ktorom sa v prípade, že vo všeobecnom vzorci I znamená R4 alkylovú skupinu, substituovanú zvyškami -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7 a -NR6-SO2-R8, pričom zvyšky R6, R7 a R8 majú vyššie uvedený význam, najprv nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II s 2-brómetylamínom na zlúčeniny všeobecného vzorca IV a tieto sa potom nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca V:
    R9 - Y (V), v ktorom:
    R9 znamená skupinu -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2R8, pričom R8 je definovaný vyššie a
    Y znamená nukleofúgnu skupinu, výhodne atóm halogénu, obzvlášť
    31907/H
    285 chlóru, brómu alebo jódu alebo mezylát, tozylát, triflát alebo 1-imÍdazolyl, alebo tiež
    R9 má význam R6 a
    Y znamená skupinu O=C=N, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
  8. 8. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny všeobecného vzorca I:
    v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, skupinu -O-(CH2)n-CH=CH2, kde n = 0, 1 alebo 2, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu -C(O)-R5, -C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR8-SO2R8, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10
    31907/H
    286 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo skupinu -0-(CH2)n-[(C6-Cio)-aryl].
    kde n = 1, 2 alebo 3, pričom arylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami môže byť anelovaná cez dva susedné kruhové atómy s prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný oxoskupinou (=0), atómom halogénu, prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, pripadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená pripadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom prípadne heterocyklus a heteroarylový kruh môže byť cez dva susedné kruhové atómy anelovaný s pripadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, pripadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými
    31907/H
    287 atómami alebo prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, alebo
    R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú prípadne viazané, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný oxoskupinou (=0), atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, a
    R8 znamená hydroxyskupinu, skupinu NR6R7, pričom skupiny R6 a R7 sú definované vyššie, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo skupinu -0-(CH2)n-[(C6-Cio)-aryl], kde n = 1, 2 alebo 3, a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát substituované hydroxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, pričom R5 je definovaný vyššie, skupinou -C(O)-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-C(O)-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -SO2-NR8R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou
    31907/H
    288
    -NR6-SO2-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, pričom n = 0 až 2 a R8 je definovaný vyššie, alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanou aryloxyskupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom prípadne môže byť heterocyklus alebo heteroarylový kruh anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo
    R4 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami a ktorý môže byť prípadne anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty,
    31907/H
    289 na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení.
  9. 9. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinu -O-(CH2)n-CH=CH2, kde n = 1 alebo 2, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu -C(O)-R5, -C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a -NR6-SO2R8, pričom
    R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituovanú fenyloxyskupinu alebo naftyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)n-fenyl, kde n = 1, 2 alebo 3, pričom fenylová alebo naftylová skupina môže byť anelovaná cez dva susedné kruhové atómy s prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, prípadne
    31907/H
    290 substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, pripadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom prípadne heterocyklus a heteroarylový kruh môže byť cez dva susedné kruhové atómy anelovaný s prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo pripadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, alebo
    R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú prípadne viazané, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť pripadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
    31907/H
    291 a
    R8 znamená skupinu NR6R7, pričom skupiny R6 a R7 sú definované vyššie, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, fenyloxyskupinu alebo naftyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)nfenyl, kde n = 1,2 alebo 3, a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, pričom R5 je definovaný vyššie, skupinou -C(O)-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-C(O)-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -SO2-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-SO2-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, pričom n = 0 až 2 a R8 je definovaný vyššie, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou fenyloxyskupinou alebo naftyloxyskupinou, prípadne substituovanou päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
    31907/H
    292 pričom prípadne môže byť heterocyklus alebo heteroarylový kruh anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou, alebo
    R4 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou so 4 až 7 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení.
  10. 10. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny podľa nároku
    8 alebo 9 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, pripadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinu -O-(CH2)n-CH=CH2, kde n = 1, atóm fluóru alebo chlóru, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu -C(O)-R5, C(O)-NR6R7, -NR6R7, -NR6-C(O)-R8, -O-C(O)-R8, -SO2-NR6R7 a
    -NR6-SO2R8, pričom
    R8 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, prípadne substituovanú
    31907/H
    293 alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú fenyloxyskupinu alebo skupinu -O-(CH2)n-fenyl, kde n = 1, pričom fenylová skupina môže byť anelovaná cez dva susedné kruhové atómy s prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo
    R5 znamená prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, zvolenú zo skupiny zahrňujúcej furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, pričom prípadne heterocyklus a heteroarylový kruh môže byť cez dva susedné kruhové atómy anelovaný s prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atómami, a
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, prípadne
    31907/H
    294 substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorá je zvolená zo skupiny zahrňujúcej furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, alebo
    R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú prípadne viazané, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaný oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a
    R8 znamená skupinu NR6R7, pričom skupiny R6 a R7 sú definované vyššie, prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, fenyloxyskupinu alebo skupinu -0-(CH2)n-fenyl, kde n = 1, a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát substituované hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, skupinou -C(O)-R5, pričom R5 je definovaný vyššie, skupinou -C(O)-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6R7, pričom R6 a R7 sú
    31907/H
    295 definované vyššie, skupinou -NR6-C(O)-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -SO2-NR6R7, pričom R6 a R7 sú definované vyššie, skupinou -NR6-SO2-R8, pričom R6 a R8 sú definované vyššie, skupinou -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, pričom n = 0 až 2 a R8 je definovaný vyššie, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanou fenyloxyskupinou, prípadne substituovanou päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, vybranou zo skupiny zahrňujúcej furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, triazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne substituovaný raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom prípadne môže byť heterocyklus alebo heteroarylový kruh anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou fenylovou skupinou, alebo
    R4 znamená päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, ktorý sám môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný, rovnako alebo rôzne oxoskupinou (=0), atómom fluóru alebo chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne anelovaný cez dva susedné atómy kruhu s prípadne substituovanou fenylovou skupinou alebo prípadne
    31907/H
    296 substituovanou cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 uhlíkovými atómami, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení.
  11. 11. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny podľa niektorého z nárokov 8 až 10 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, zvyšky vzorcov -O-CH2-CH2OH, -O-CH2-COOH alebo -O-CH2-CH=CH2, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NHZ, -NH2i -NH-C(O)-CH3i -O-C(O)-CH3 alebo -O-C(O)-C2H5, zvyšky vzorcov:
    II /~\
    S-N N-CH, alebo a -NH-SO2CH3 alebo -NH-SO2C6H5 a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)HNCH3, -C(O)-HNC2H5i -C(O)HNC6H5i -NHC(O)NH2i -NHC(O)NHCH3i -NHC(O)NHC2H5i -NHC(O)OCH3i -NHC(O)OC2H5, -SO2-NH2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5 alebo -OCH3, fenylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, metoxykarbonylovou skupinou alebo p-tolylsulfonylmetylovou skupinou,
    31907/H
    297 pyridylovou, furylovou, imidazolylovou, benzimidazolylovou alebo tiazolylovou skupinou, ktoré môžu byť substituované raz alebo viackrát metylovou skupinou, nitroskupinou alebo atómom chlóru, oxadiazolylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná fenylovou alebo metoxyfenylovou skupinou, alebo zvyškom vzorca:
    alebo
    R4 znamená alylovú skupinu alebo 3,3-dimetylalylovú skupinu, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení.
  12. 12. Substituované 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridíny podľa niektorého z nárokov 8 až 11 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, zvyšky vzorcov -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH alebo -O-CH2-CH=CH2, atóm fluóru alebo chlóru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH alebo -C(O)OCH3, -NH2, -NH-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH3 alebo -O-C(O)-C2H5, zvyšky vzorcov:
    II —S—N
    II
    O alebo —s—N Il \
    31907/H
    298 a -NH-SO2CH3 alebo -NH-SO2C6H5 a
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -0(0)-ΝΗ2, -C(O)HNCH3, -C(O)-HNC2H5i -C(O)HNC6H5i -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3i -NHC(O)NHC2H5i -NHC(O)OCH3i -NHC(O)OC2H5i -SO2-NH2i -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5 alebo -OCH3, fenylovou skupinou, orto-nitrofenylovou skupinou alebo zvyškom vzorca:
    NN- alebo
    R4 znamená alylovú skupinu, a ich tautoméry, ako i ich soli, hydráty a alkoholáty, na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení.
  13. 13. Liečivá alebo farmaceutické prípravky, obsahujúce aspoň jeden substituovaný 2-tio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridín podľa niektorého z nárokov 8 až 11 všeobecného vzorca I.
  14. 14. Liečivá alebo farmaceutické prípravky, obsahujúce aspoň selektívny adenozín-receptorový ligand, výhodne selektívny adenozín-A1-, adenozín-A2aa/alebo adenozín-A2b-receptorový ligand.
    31907/H
    299
  15. 15. Liečivá podľa nároku 13 alebo 14, obsahujúce ďalej farmakologicky neškodné nosiče a pomocné látky.
  16. 16. Liečivá podľa niektorého z nárokov 13 až 15 na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení, obzvlášť kardiovaskulárnych ochorení, ochorení urogenitálnej oblasti, ochorení dýchacích ciest, inflamatórnych a neuroinflamatórnych ochorení, diabetes, obzvlášť diabetes mellitus, neurodegeneratívnych ochorení, bolestivých stavov, rakoviny, ako i fibrózy pečene a cirhózy pečene.
  17. 17. Použitie selektívnych adenozín-receptorových ligandov, výhodne selektívnych adenozín-A1-, adenozín-A2a- a/alebo adenozín-A2breceptorových ligandov, na profylaxiu a/alebo ošetrenie ochorení, obzvlášť kardiovaskulárnych ochorení, ochorení urogenitálnej oblasti, ochorení dýchacích ciest, inflamatórnych a neuroinflamatórnych ochorení, diabetes, obzvlášť diabetes mellitus, neurodegeneratívnych ochorení, bolestivých stavov, rakoviny, ako i fibrózy pečene a cirhózy pečene.
SK434-2002A 1999-10-01 2000-09-19 Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and the use thereof SK4342002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947154A DE19947154A1 (de) 1999-10-01 1999-10-01 Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
PCT/EP2000/009153 WO2001025210A2 (de) 1999-10-01 2000-09-19 Substituierte 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre verwendung als adenosin-rezeptorliganden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4342002A3 true SK4342002A3 (en) 2002-08-06

Family

ID=7924036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK434-2002A SK4342002A3 (en) 1999-10-01 2000-09-19 Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and the use thereof

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7135486B1 (sk)
EP (1) EP1240145A2 (sk)
JP (1) JP2003511371A (sk)
KR (2) KR20070106051A (sk)
CN (1) CN1407971A (sk)
AU (1) AU775159B2 (sk)
BG (1) BG106546A (sk)
BR (1) BR0014679A (sk)
CA (1) CA2386147A1 (sk)
CU (1) CU20020064A7 (sk)
CZ (1) CZ301202B6 (sk)
DE (1) DE19947154A1 (sk)
EE (1) EE200200175A (sk)
HK (1) HK1054386A1 (sk)
HR (1) HRP20020375A2 (sk)
HU (1) HUP0202810A3 (sk)
IL (1) IL148545A0 (sk)
MA (1) MA25688A1 (sk)
MX (1) MXPA02003271A (sk)
NO (1) NO323848B1 (sk)
PL (1) PL353969A1 (sk)
RU (1) RU2267482C2 (sk)
SK (1) SK4342002A3 (sk)
UA (1) UA73957C2 (sk)
WO (1) WO2001025210A2 (sk)
ZA (1) ZA200201806B (sk)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE60228954D1 (en) 2001-05-03 2008-10-30 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
WO2002095391A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Endacea Inc. Methods and formulations for increasing the affinity of a1 adenosine receptor ligands for the a1 adenosine receptor
DE10134481A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US7319109B2 (en) 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
JP4805166B2 (ja) * 2003-12-22 2011-11-02 バジリア ファルマスーチカ アーゲー アロイルフランおよびアロイルチオフェン
TWI346109B (en) 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US20080194681A1 (en) * 2004-12-09 2008-08-14 Kalypsys, Inc. Novel Inhibitors of Histone Deacetylase for the Treatment of Disease
US20090221649A1 (en) * 2005-03-24 2009-09-03 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
DE102006009813A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006046410A1 (de) * 2006-09-20 2008-03-27 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung oder Diagnostik von ischämischen Krankheiten
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CA2726020C (en) * 2008-05-29 2016-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
JP5765239B2 (ja) 2009-03-13 2015-08-19 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物
KR101146010B1 (ko) * 2009-09-10 2012-05-16 서울대학교산학협력단 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 조성물
EP2499142B1 (en) 2009-11-09 2016-09-21 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused pyrimidine compounds, its preparation and uses thereof
CA2811989A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Diarylpyridine anti-viral compounds
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
EP2616470B1 (en) 2010-09-13 2016-10-12 Advinus Therapeutics Limited Purine compounds as prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
WO2013169631A2 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
CN102924372B (zh) * 2012-11-01 2015-03-25 中国药科大学 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法
US20140256698A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors
CN103980193B (zh) * 2014-05-27 2016-05-04 北京理工大学 2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶化合物的一锅法合成
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
NZ738862A (en) 2015-06-22 2023-12-22 Arena Pharm Inc Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
AU2017273857B2 (en) 2016-06-01 2021-08-19 Athira Pharma, Inc. Compounds
US10975056B2 (en) * 2016-06-13 2021-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as inhibitors of DNMT1
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2018153900A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
CN109651358B (zh) * 2017-10-11 2023-04-07 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN109745317A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 俞为群 腺苷受体激动剂的应用及评价方法及治疗膀胱泌尿功能障碍的药物
TR202002071A2 (tr) * 2020-02-11 2021-08-23 Bahcesehir Ueniversitesi Bcl-2 i̇nhi̇bi̇törü olarak kullanilan yeni̇ küçük terapöti̇k bi̇leşi̇kleri̇n fi̇zi̇k odakli olarak keşfi̇

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5227485A (en) 1990-06-19 1993-07-13 Griffith University Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with adenosine-like binding affinities
US5939432A (en) * 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor

Also Published As

Publication number Publication date
US20060264432A1 (en) 2006-11-23
HUP0202810A3 (en) 2003-02-28
EP1240145A2 (de) 2002-09-18
IL148545A0 (en) 2002-09-12
NO323848B1 (no) 2007-07-09
JP2003511371A (ja) 2003-03-25
CU20020064A7 (es) 2008-07-24
US7135486B1 (en) 2006-11-14
RU2002111569A (ru) 2004-01-20
CZ301202B6 (cs) 2009-12-09
CZ20021143A3 (cs) 2002-07-17
ZA200201806B (en) 2003-05-28
KR100832934B1 (ko) 2008-05-27
WO2001025210A3 (de) 2001-10-11
NO20021449L (no) 2002-05-07
WO2001025210A2 (de) 2001-04-12
DE19947154A1 (de) 2001-10-04
NO20021449D0 (no) 2002-03-22
US7504421B2 (en) 2009-03-17
CN1407971A (zh) 2003-04-02
BR0014679A (pt) 2002-07-02
KR20070106051A (ko) 2007-10-31
HK1054386A1 (zh) 2003-11-28
AU7778000A (en) 2001-05-10
MXPA02003271A (es) 2002-11-04
UA73957C2 (en) 2005-10-17
HUP0202810A2 (hu) 2002-12-28
EE200200175A (et) 2003-04-15
CA2386147A1 (en) 2001-04-12
MA25688A1 (fr) 2003-04-01
BG106546A (bg) 2003-03-31
KR20020032634A (ko) 2002-05-03
PL353969A1 (en) 2003-12-15
HRP20020375A2 (en) 2005-04-30
RU2267482C2 (ru) 2006-01-10
AU775159B2 (en) 2004-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4342002A3 (en) Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and the use thereof
JP4374449B2 (ja) 置換された２，６−ジアミノ−３，５−ジシアノ−４−アリールピリジンおよびアデノシン受容体選択性リガンドとしての該化合物の使用
RU2315757C2 (ru) Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-фенил-6-аминопиридины и лекарственное средство на их основе
JP4460834B2 (ja) 置換型２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用
JP5765753B2 (ja) トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
JP4511791B2 (ja) 置換２−オキシ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびそれらの使用
JP4524105B2 (ja) 置換２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよびアデノシン受容体−選択的リガンドとしてのその使用
EP2563362B1 (en) Cyclopropyl dicarboxamides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
JP4460835B2 (ja) アデノシン受容体結合活性を有する置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよび心臓血管調製物としての該化合物の使用
US20080125432A1 (en) 5-Carboxamido Substituted Thiazole Derivatives that Interact With Ion Channels, In Particular With Ion Channels From the Kv Family
SK286666B6 (sk) 5-Pyridyl-1,3-azolové zlúčeniny, spôsob výroby a použitia
US20210053951A1 (en) Salt Forms Of 4-Cyano-N-(4,4-Dimethylcyclohex-1-EN-1-YL)-6-(2,2,6,6-Tetramethyltetrahydro-2H-Pyran-4-YL)Pyridin-3-YL)-1H-Imidazole-2-Carboximide
CA3160801A1 (en) Novel functionalized lactams as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use
WO2011030872A1 (ja) スルホンアミド化合物
NO326445B1 (no) Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-fenyl-6-aminopyridiner, anvendelse av samme, medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application