UA73957C2 - Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and use thereof - Google Patents

Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and use thereof Download PDF

Info

Publication number
UA73957C2
UA73957C2 UA2002043618A UA2002043618A UA73957C2 UA 73957 C2 UA73957 C2 UA 73957C2 UA 2002043618 A UA2002043618 A UA 2002043618A UA 2002043618 A UA2002043618 A UA 2002043618A UA 73957 C2 UA73957 C2 UA 73957C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally
substituted
carbon atoms
hydrogen
phenyl
Prior art date
Application number
UA2002043618A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of UA73957C2 publication Critical patent/UA73957C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується заміщених 2-тіо-3,5-диціано-4-арил-б-амінопіридинів, способу їх отримання і 2 використання як активних речовин для лікарських засобів.
Також об'єктом даного винаходу є використання селективних лігандів рецепторів аденозину для профілактики і/або лікування різних захворювань.
Аденозин, нуклеозид з аденіну і ЮО-рибози, є ендогенним фактором з клітинно-протективною активністю, особливо у випадках ушкодження клітин при обмеженому надходженні кисню і живильного середовища, 70 наприклад, при ішемії в різних органах (наприклад, у серці і головному мозку).
Аденозин утворюється всередині клітин при синтезі аденозин-5-монофосфату (АМФ) і
З-аденозилгомоцистеїнів як проміжний продукт, однак він може бути виділений з клітини, і потім за допомогою зв'язування зі специфічними рецепторами виконувати функції речовин, подібних до гормонів, або медіатора.
За нормальних умов концентрація вільного аденозину в позаклітинному просторі дуже низька. Однак 72 позаклітинна концентрація аденозину різко підвищується в уражених органах при ішемії або гіпоксії. Так, наприклад, відомо, що аденозин гальмує агрегацію тромбоцитів і підвищує кровопостачання в коронарних судинах серця. Крім того, аденозин впливає на частоту серцевих скорочень, на розподіл медіатора і на диференціювання лімфоцитів.
Завдяки зазначеній активності аденозину, відбувається підвищення надходження кисню або скорочення обміну речовин даних органів, що сприяє адаптації обміну речовин органів до кровопостачання органа при ішемії або гіпоксії.
Активності аденозину сприяють специфічні рецептори. Дотепер були відомі субтипи А1, Ага, А2Ь і АЗ.
Активності даних рецепторів аденозину усередині клітин сприяє інформаційна речовина ЦАМФ. У випадку зв'язування аденозину з рецепторами Ага або А2рЬ така дія відбувається через активацію аденілатциклази з с постійною мембраною до підвищення внутрішньоклітинного вмісту циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ) в. (У той час як зв'язування аденозину з рецепторами А1 або АЗ за допомогою інгібування аденілатциклази викликає скорочення внутрішньоклітинного вмісту ЦАМФ.
За даним винаходом під "селективними лігандами рецепторів аденозину розуміють такі речовини, що селективно зв'язані з одним або декількома субтипами рецепторів аденозину, і причому можуть або наслідувати - дії аденозину (агоністи аденозину) або блокувати дію аденозину (антагоністи аденозину). ю
Можливий розподіл селективних лігандів рецепторів аденозину по різних класах у залежності від селективності своїх рецепторів, таким чином, наприклад, на ліганди, що селективно зв'язані з А1- або Ме.
А2-рецепторами аденозину, і також, наприклад, на ліганди, що селективно зв'язані з Ага- або А2бЬ-рецепторами со аденозину. Також можливі ліганди рецепторів аденозину, що селективно зв'язані з декількома субтипами 325 рецепторів аденозину, таким чином, наприклад, ліганди, що селективно зв'язані з А1- або А2-, але не з -
АЗ-рецепторами аденозину.
Можливе визначення вищевказаної селективності рецепторів через активність речовин на клітинних лініях, що по стабільній трансфекції з відповідним кКДНК досліджують відповідні субтипи рецепторів (див. брошуру «
М.Е.Ола, Х.Рен, Дж.Островский, КА. Якобсон, Г.Л.Стайлс," Клонування, експресія і опис окремого бичачого З 50 рецептору аденозину. Дослідження зв'зку від сайту до сайту шляхом мутагенезізу в напрямку сайта" в журнале с Біологічна хімія 267 (1992) стор. 10764-10770. - М.Е. Оїай, Н. Кеп, У. ОвігомувКкі, КА. дасорзоп, с... ЗЩев,
Із» "Сіопіпу, ехргезвіоп, апа сНагасіегілайоп ої (Ше ипідше Боміпе АТ адепозіпе гесеріог. БЗіцдіев оп Ше Ідапа
Біпаіїпо зйе ру зйе Бу зіїе-дігесей тшиадепевів." іп 39. Віої. Спет. 267 (1992) Бейеп 10764-10770, що включена в посилання в повному обсязі).
Визначення активності зазначених речовин на таких клітинних лініях можливо біохімічним виміром і внутрішньоклітинного вмісту інформаційної речовини ЦАМФ (див. брошуру К.Н.Клотц, Дж.Хеслінг, Дж.Хеглер, оз К.Оумен, Б.Куль, Б.Б.Фредхольм, М.Дж.Лоус "Порівняльна фармакологія підтипів людських рецепторів аденозину - опис стабільно трансфікованих рецепторів в СНО клітинах" 1998, стор. 1-9. - К.М. Кіоїх, 3. ее, Незвіїпо, У. Несдіег, С. Омтап, В. Киї, В.В. Егедпоїт, М.). Гойзе, "Сотрагайме рпагтасоіоду ої питап сл 20 адеповіпе гесеріог зиИиБіурез - спагасіегігайоп ої віаріу (гапеїесіей гесеріогг іп СНО сеїйв" іп Машйпуп
Зсптіедерегоз Агсп. РНпаптасої. 357 (1998) Зейеп 1-9, що включена в посилання в повному обсязі). "м Лигандами, відомими з даного рівня техніки, що називають "специфічними лігандами рецептора аденозину", переважно називають похідні на основі природного аденозину (С.-А.Польсен та Р.Дж.Куїн "Рецептори аденозину: нові можливості для майбутних ліків" Біоорганічна і Медична Хімія 6 (1998) стор. 619-641. - 5.-А. Роцізеп па 25 В). Оціпп, "Адеповіпе гесеріогг: пем/ оррогпіипіевз ог їшшге агидв" іп Віоогдапіс апа Меаісіпаї Спетізігу 6
ГФ) (1998) бейеп 619-641). Однак істотним недоліком лігандів аденозину, відомих з даного рівня техніки, є те, що вони фактично не мають властивості специфічних рецепторів, менш ефективні, чим природний аденозин, або о після орального введення демонструє тільки дуже незначну ефективність. Тому на основі вищезгаданих недоліків дані ліганди використовують переважно для експериментальних цілей. 60 Задачею даного винаходу є виявлення або отримання сполук, що демонструють широкий терапевтичний спектр і можуть бути використані як активні речовини для профілактики і/або лікування різних захворювань.
Особливою задачею даного винаходу є виявлення або отримання речовин, що діють переважно в якості селективних лігандів рецепторів аденозину, і є придатними для профілактики і/або лікування різних захворювань, особливо захворювань серцево-судинної системи (кардіо-судинних захворювань) або запальних бо захворювань, також захворювань сечостатевої системи, дихальних шляхів, центральної нервової системи,
діабету (особливо цукрового діабету) і ракових захворювань.
Іншою задачею даного винаходу є виявлення або отримання селективних лігандів рецепторів аденозину з високою функціональною специфічністю для вищевказаних цілей.
Тому даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) ві ве в ке окт це);
Ж. в шк си в якій
В", в, ЕЗ є однаковими або різними і незалежно обрані з групи наступних замісників: водню; гідрокси; у разі потреби, заміщеного алкілу з 1-8 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеного арилу з 6-10 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеного алкокси з 1-8 атомами вуглецю; -0-(СНо).-СНАСН», де п--0, 1 або 2; галогеном; нітро; ціано; -Ф(0)-в5; -Ф(0)-Мв 987; с 25. МВбВ7, і) -мМАе5-с(0)-88; -0-с(0)-88; -5802-МЕ 8 7 ії -МЕ9-50288, причому:
В є: воднем; ге 30 гідрокси; ІС о) у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним алкокси з 1-8 Ф атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним «9 арилокси з 6-10 атомами вуглецю; або 35 -0-(СНо)п-(Сб-С10)-арилі, де Н-1, 2? або З, - причому група арилу з 6-10 атомами вуглецю може бути анельована над двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, або « 20 В? є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або -о с багаторазово заміщений оксогрупою (-0); галогеном; :з» у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; 45 ціано; -1 гідрокси; у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; або о алкокси з 1-8 атомами вуглецю, со або 50 В? є, у разі потреби, заміщеним, 5-б--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: 1 азот, кисень і/або сірка, "М причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю, або, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, 55 !
В є однаковими або різними і означають водень;
Ф, у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-8 атомами вуглецю; ко у разі потреби, заміщений арил з 6-10 атомами вуглецю; або у разі потреби, заміщений 5-6--ленний гетероарил, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень бо і/або сірка або
В5 Її В" разом з атомом азоту, з яким вони, у разі потреби, зв'язані, утворять 5-7--ленний, насичений або ненасичений гетероцикл, що має до З гетероатомів вибраних вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (-0); б5 галогеном; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; арилом з 6-10 атомами вуглецю; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, і
В є: гідрокси;
МеВ, де 2? і 27 такі, як визначені вище; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1 -8 атомами вуглецю; алкокси з 1-8 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; арилокси з 6-10 атомами вуглецю; або 70. -0О-(СНо)-(КСв-Сло)-арилі, де п-1, 2 або 3, і
В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-8 атомами вуглецю або алкенілом з 2-8 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщені гідрокси; галогеном; ціано; -С(0)-В5, де ЕЕ? таке, як визначено вище; -С(0)-МЕ 987, де КУ і В "7 такі, як визначені вище; -МВУВ 7, де КО і В" такі, як визначені вище; 720 -МЕ 5-с(0)-8, де ВК ії 28 такі, як визначені вище; -505-МА В 7, де К9 і 27 такі, як визначені вище; -М25-505-28, де 25 і ВЗ такі, як визначені вище; -С(0)-(СН)н-С(0)-88, де п-0-2 і З таке, як визначено вище; Га! алкокси з 1-8 атомами вуглецю; о у разі потреби, заміщеним арилокси з 6-10 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним 5-б--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка; у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; або - 5-7--ленним насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному й заміщений оксогрупою (-0); галоген; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; арилом з 6-10 ДЦ ОС) атомами вуглецю; або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома о сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю, ї- або
В" є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, « і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (-0); галогену; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; арилом з 6-10 атомами т с вуглецю; або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, і ч» який, у разі потреби, може бути анельован із двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, " заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю або, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, та їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, однак виключаючи наступні сполуки загальної формули (І), в якій значення радикалів К", В2, ВЗ і 27 такі: і В'-В?-водень; ЕЗ-пара-ОН; В7--СНо-7, де 7-ціано, С(0)-ОСоН»ь, 4-Ві-СеНа-СО, 4-н-бутил-СеНа-С, водень, оз феніл, С(0)-0О-СНо.СеНь, С(0)-ОСНз, С(0)-ОН, 2-оксо-бензо-піраніл-З-карбоніл, 4-СІ-СН.-СО, 3-ВІ-СеНу-С, со 4-СеНь.СеНу-С, 4-СНз.СеН,-С, 3,4-СІ». СеНз-С;
В'-К?-водень; КЗ-мета-ОН; БК7--СНо-7, де 7-4-ВІ-СбНА-МН-СО, //2-оксо-бензо-піраніл-3-карбоніл, сі 70 д-сі-сьнусо; «м В'-К?-водень; КЗ-пара-О-С(0)-СНа; К7--СНо-7, де 7-4-СНа-СеНу/-СО, Н, 2-оксо-бензопіраніл-З-карбоніл, (Сна)з-СНз, 4-СеНь-СеНу; в'-к2-КЗ-водень; К7--СНо-7, де 7-СНа, СМ, 2-нафтил;
В'-К?-водень; КЗ-пара-бутокси; К7--СНо-7, де 7-4-СІ-СеНь, С(О)-ОСН», С(0О)-СеНь, СНАСН», С(О)-МН», Н, о а-виСенАсОо, 4-СІ-СеН.-СО, С(0)-ОСОНь, С(0)-0О-СНо-СеНь, 2-оксо-бензопіраніл-З-карбоніл, С(0)-МН-СбНв5, ціано; ко В'-К?-водень; БЗ-пара-бром; К7--СНо-7, де 7-4-ВІ-СбеН-СО, 4-СІ-С6Н/-СО, С(0)-МНо, С(0)-ОС», 4-С1-СНь, 4-ВІ-СеНА-МН-СО; 60 в'-к2-Н; КЗ-мета-фтор; К7--СН»-7, де 7-4-ВІ-СеНА-СО, С(0)-МНо, С(0)-О-СНо-СеНв, ціано;
В'-К?-водень; КЗ-пара-хлор; К7--СНо-7, де 7-2-нафтил, метил;
В'-К?-водень; КЗ-пара-ОСН»У; В7--СН»-7, де 7-2-нафтил, метил;
В'-К?-водень; КЗ-мета-МО»; В7--СНо-7, де 7-метил. 65 Вищевказані речовини, що відповідно до даного винаходу можуть бути використані для профілактики і/або лікування захворювань, почасти є новими, але також почасти відомими зі спеціальної літератури (див. Дяченко та інші, Російський журнал з хімії, том 33 Мо7, 1997, стор. 1014-1017 та том 34, Мо4, 1998, стор. 557-563;
Дяченко та інші, Хімія гетероциклічних сполук, том 34, 1998, стор. 188-194; Ельнагді та інші, Журнал з природознавства, том 47Б, 1992, стор. 572-578; Рігера та інші Юр.Дж.Мед.Хем. 33, 1998, стор.887-897;
Дж.Вакеро, Тезіс, Юніверсіті ов Алькала де Хенарес, Мадрід, Іспанія, 1981. ОбуаспепКо еїйа!., Кизвіап доигпаї ої СПпетівпу, Мої. 33, Мо7, 1997, Зейеп 1014-1017 па Мої. 34, Мо4, 1998, бейеп 557-563; ЮБуаспепко еа|.,
Спетівігу ої Нейегосусіс Сотроцпаз, Мої. 34, 1998, бейеп 188-194; ЕІпадаії ее аї, ейвспгй Тиг
Майшпогеспипо, Мої. 476, 1992, Зейеп 572-578; Кідцега еїаіЇ.,, Еиг. У.Мед. Спет. 33, 1998, бейеп 887-897; 9.
Мадцего, ТНезіз, Опімегейу ої АїЇсаїа де Непагез, Маагіа, Зрапіеп, 1981). Дотепер у літературі не було 7/0 описано терапевтичне використання відомих сполук. У рамках даного винаходу вперше описане терапевтичне використання зазначених сполук.
Тому об'єктом даного винаходу також є використання вищевказаних сполук загальної формули (І), а саме включаючи виключені вище сполуки, для профілактики і/або лікування захворювань.
Сполуки загальної формули (І) у залежності від замісників можуть мати стереоізомерні форми, що є 7/5 Зображенням і дзеркальним зображенням (енантіомери) або не є зображенням і дзеркальним зображенням (діастереомери). Даний винахід відноситься як до енантіомерів або діастереомерів, так і до їх відповідних сумішей. Рацемічні форми також придатні для розділення діастереомерів на стереоізомерні гомогенні складові відомим способом. Даний винахід також відноситься до інших таутомерів сполук формули (І) і їх солей.
Фізіологічно прийнятними солями сполук формули (І) можуть бути солі запропонованих за даним винаходом 2о речовин з мінеральними кислотами, карбоновими кислотами або сульфоновими кислотами. Найпереважними, наприклад, є солі хлороводневої кислоти, бромоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, трифторуксусної кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти або бензойної кислоти. сч
Придатними солями також можуть бути солі загально вживаних основ, наприклад, такі як солі лужних металів (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію або магнію) або солі і) амонію, похідні аміаку або органічних амінів, наприклад, такі як діетиламін, триетиламін, етилдіїзопропіламін, новокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, дигідроабіетиламін, 1-ефенамін або метилпіперидин. ї- зо Визначення в рамках даного винаходу - галоген є звичайно фтором, хлором, бромом або йодом, переважно фтором, хлором або бромом, о найпереважно фтором або хлором. б - алкіл з 1-8 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкіл з 1-4 атомами вуглецю в рамках даного винаходу є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом. Прикладами є: метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, о н-бутил, ізо-бутил, трет-бутив, н-пентил, ізо-пентил, н-гексил, ізо-гексил, н-гептил і н-октил. Переважним є ча нерозгалужений або розгалуженні алкіл, що має 1-6 томів вуглецю. Найпереважним є нерозгалужений або розгалуженні алкіл, що має 1-4 атомів вуглецю. - у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, таке визначення використовують у даному винаході, є вищезазначенним нерозгалуженим або « розгалуженим алкілом, що може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений. 7) с Причому замісниками можуть бути наступні сполуки: галоген (фтор, хлор, бром, йод); ціано; нітро; карбоксил; гідрокси; нерозгалужений або розгалуженні алкокси з 1-38 атомами вуглецю, переважно алкокси з 1-6 атомами ;» вуглецю, найпереважно алкокси з 1-4 атомами вуглецю, причому алкокси, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалужений або розгалуженні алкеніл з 2-34 атомами вуглецю, переважно алкеніл з 2-6 атомами вуглецю, найпереважно алкеніл с 2-4 атомами вуглецю, причому алкеніл, у разі потреби, може бути заміщений; арил з -І 6-10 атомами вуглецю, особливо феніл або нафтил, причому арил з 6-10 атомами вуглецю, у разі потреби, може бути заміщений; (С.4-С./)-алкілсульфонілокси, причому (С.-С))-алкілсульфонілокси, у разі потреби, може бути о заміщений; фенілсульфоніл або п-толілсульфоніл; нерозгалужений або розгалужений тіоалкіл з 1-6 атомами со вуглецю, причому тіоалкіл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалужений або розгалужений 5ор /Моногалоген-(С1-Св)-алкіл, дигалоген-(С4-Св)-алкіл або тригалоген-(С4і-Св)-алкіл, особливо трифторметил; о нерозгалужений або розгалужений моногалоген-(С.--Св)-алкокси, дигалоген-(С.4-Св)-алкокси і/або "М тригалоген-(С.і-Св)-алкокси, особливо трифторметокси; ацил; аміно; М-КСі-Св)-алкіл|-аміно і/або
М-ді-КС4-Св)-алкіл|-аміно, причому алкіл, у разі потреби, може бути заміщений; і (С4-Св)-алкоксикарбоніл, причому алкоксикарбоніл, у разі потреби, може бути заміщений. 5Б Арил з 6-10 атомами вуглецю в рамках даного винаходу є ароматичним радикалом. Переважними радикалами арилу є феніл і нафтил.
Ф) У разі потреби, заміщений арил з 6-10 атомами вуглецю в рамках даного винаходу є вищезазначенним ка ароматичним радикалом, що, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений, переважно галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); ціано; нітро; карбоксилом; гідрокси; бо нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-6 атомами вуглецю, переважно алкілом з 1-6 атомами вуглецю, найпереважно алкілом з 1-4 атомами вуглецю, причому алкіл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим алкокси з 1-8 атомами вуглецю, переважно алкокси з 1-6 атомами вуглецю, найпереважно алкокси з 1-4 атомами вуглецю, причому алкокси, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим алкенілом с 2-8 атомами вуглецю, переважно алкенілом з 2-6 атомами 65 Вуглецю, найпереважно алкенілом з 2-4 атомами вуглецю, причому алкеніл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим тіоалкілом з 1-38 атомами вуглецю, причому тіоалкіл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим /моногалоген-(С.-Св)-алкілом, дигалоген-(С.4-Св)-алкілом і/або тригалоген-(С4і-Св)-алкілом, особливо трифторметилом; нерозгалуженим або розгалуженим /моногалоген-(Сі-Св)-алкокси, дигалоген-(Сі-Св)-алкокси і/або тригалоген-(СгСв)-алкокси, особливо трифторметокси; ацилом; аміно; М-К(С4-Св)-алкілІ-аміно і/або М-ді-КС4-Св)-алкіл|-аміно, причому алкіл, у разі потреби, може бути заміщений; М-(С.4-Св)-алкокси|-алдимино; (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, причомуалкоксикарбоніл, уразі потреби, може бути заміщений; і арилом з 6-10 атомами вуглецю, особливо фенілом або нафтилом, причому арил з 6-10 атомами вуглецю, у разі потреби, може бути заміщений.
Арилокси з 6-10 атомами вуглецю є групою -О-арилу з 6-10 атомами вуглецю, особливо групою -О- фенілу 70 або -О-нафтилу, причому в іншому можливе посилання на зазначене вище визначення арилу з 6-10 атомами вуглецю.
У разі потреби, заміщений (Се-С40)-арилокси з 6-10 атомами вуглецю є визначеною вище групою -О-арилу з 6-10 атомами вуглецю, причому щодо замісників групи арилу з 6-10 атомами вуглецю можливе посилання на вищевказане визначення при, М разі потреби, заміщеному арилі з 6-10 атомами вуглецю.
Алкокси з 1-8 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, що використовують уданому винаході і також у визначеннях (С 4-Св)-алкоксикарбонілу, є нерозгалуженим або розгалуженим радикалом алкокси. Прикладами є: метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, ізо-пентокси, н-гексокси, ізо-гексокси, н-гептокси і / н-октокси.
Переважним є нерозгалужений або розгалуженні алкокси, що має 1-6 атомів вуглецю. Найпереважним є нерозгалужений або розгалуженні алкокси, що має 1-4 атомів вуглецю.
У разі потреби, заміщенні алкоксн з 1-8 атомами вуглецю, алкоксн з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, у рамках даного винаходу є вищевизначенним, нерозгалуженим або розгалуженим алкокси, що, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений, переважно наступними замісниками: галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); ціано; нітро; карбоксилом; гідрокси; сч г Ннерозгалуженим або розгалуженим алкенілом з 2-8 атомами вуглецю, переважно алкенілом з 2-6 атомами вуглецю, найпереважно алкенілом з 2-4 атомами вуглецю, причому алкеніл, у разі потреби, може бути і) заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим тіоалкілом з 1-38 атомами вуглецю, причому тіоалкіл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим /моногалоген-(С.-Св)-алкілом, дигалоген-(С.4-Св)-алкілом і/або тригалоген-(С4і-Св)-алкілом, особливо трифторметилом; нерозгалуженим або М зо розгалуженим /моногалоген-(С4-Св)-алкокси, дигалоген-(С1-Св)-алкокси або тригалоген-(С.4-Св)-алкокси, особливо трифторметокси; ацилом; аміно; М-КС4-Св)-алкіл|-аміно і/або М-ді-КС4-Св)-алкіл|І-аміно, причому о алкіл, у разі потреби, може бути заміщений; або (С.--Св)-алкоксикарбонілом, причому алкоксикарбоніл, у разі ду потреби, може бути заміщений.
Циклоалкіл з 3-7 атомами вуглецю в рамках даного винаходу звичайно є кільцем вуглецю, що має 3-7 атомів ме) з5 Вуглецю, наприклад, таким як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. ча
У разі потреби, заміщений циклоалкіл з 3-7 атомами углеродав рамках даного винаходу звичайно є вищезазначенним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю, що, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений, особливо алкілом з 1-8 атомами вуглецю, переважно алкілом з 1-6 атомами вуглецю , найпереважно алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що знову може бути однократно або « багаторазово заміщений, як визначено вище. в с 5-6--ленний ароматичний гетероцикл, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: сірка, азот і/або кисень, у рамках даного винаходу звичайно є моноциклическими гетероароматическими циклами, що зв'язані через атом ;» вуглецю гетероароматичного кільця, у разі потреби, через атом азоту гетероароматичного кільця. Прикладами є: фураніл (наприклад, фуран-2-іл, фуран-З-іл), піроліл (наприклад, пірол-1-іл, пірол-2-іл, пірол-З-іл), тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл. Переважними є піридил, -І піримідил, піридазиніл, фураніл, імідазоліл і тіазоліл.
У разі потреби, заміщений 5-6--ленний ароматичний гетероцикл. що має до З гетероатомів вибраних з ряду: о 5, М і/або О, у рамках даного винаходу звичайно є вищезазначенним гетероциклом, що однократно або
Ге) багаторазово, однаково або по-різному може бути заміщений нітро; аміно; гуанідино; амінокарбонілом; 5о Галогеном, переважно хлором або фтором; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю, о переважно алкілом з 1-4 атомами вуглецю, як визначено вище; або, у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10
І атомами вуглецю.
У рамках даного винаходу переважними сполуками є сполуки загальної формули (І), в якій: 2", 2, З є однаковими або різними і незалежно один від одного обрані з групи наступних замісників: водень; гідрокси;
Ф, у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-6 атомами вуглецю; ко у разі потреби, заміщений феніл або нафтил; у разі потреби, заміщенні алкокси з 1-6 атомами вуглецю; во -0-(СНо)-СН:СН», де п-1 або 2; фтор, хлор, бром; нітро; ціано; -б(0)-в5; 65 -ФК(0)-мА в 7; -МА В 7;
-МАВ 5-с(0)-88; -0-с(0)-88; -505-МА В 7, і 9 -м2 5-50, причому:
В є: воднем; гідрокси; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним алкокси з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом; у разі потреби, заміщеним фенілокси або нафтилокси; або -0-(СнНо)д-фенілом, де п-1, 2 або 3, причому група фенілу або нафтилу може бути анельована з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, або
В є 5-7-членним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або багаторазово заміщений оксогрупою (-0); фтором, хлором, бромом; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; с 29 гідрокси; Ге) у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, або
В? є, у разі потреби, заміщеним, 5-б--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: їч- азот, кисень і/або сірка, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома М) сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом, або, у разі потреби, Фо заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, і со 25 В є однаковими або різними і означають ї- водень; у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщений феніл або нафтил; або у разі потреби, заміщений 5-6--ленний гетероарил, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: « азот, кисень і/або сірка з с або ц ВЗ Її В" разом з атомом азоту, з яким вони, у разі потреби, зв'язані, утворюють 5-7--ленний, насичений або "» ненасичений гетероцикл, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений -І оксогрупою (0); фтором, хлором, бромом; о алкілом з 1-6 атомами вуглецю; (Се) нітро; ціано; іні 7 гідрокси; "І фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, і
В є: о МАВ, де К5 Її ВЕ" такі, як визначені вище; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; де алкокси з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом; 60 фенілокси або нафтилокси; або -0-(СнНо)д-фенілом, де п-1, 2 або 3, і
В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-6 атомами або вуглецю алкенілом з 2-6 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщені бо гідрокси;
фтором, хлором, бромом; ціано; -С(0)-В5, де ЕЕ? таке, як визначено вище; -С(0)-МЕ 987, де КУ і В "7 такі, як визначені вище; -МВУВ 7, де КО і В" такі, як визначені вище; -МАВ 9-с(0)-88, де 2 і ЕЗ такі, як визначені вище; -502-МА В", де В і В" такі, як визначені вище; -М29-505-28, де КЕ і 23 такі, як визначені вище; то -С(0)-(СНо)д-С(0)-88, де п--0-2 і КЗ таке, як визначено вище; алкокси з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним фенілокси або нафтилокси; у разі потреби, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка; у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом; або 5-7--ленним насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (50); фтор, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом, або сч
В є 5-7--ленним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або (8) по-різному заміщений оксогрупою (-0); фтор, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, і який, у разі потреби, може бути анельован із двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі М зо потреби, заміщеним фенілом або нафтилом або, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, юю і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, Ге! однак крім наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів ЕК", 2, ВЗ і 27 такі:
В'-К?-водень; КЗ-пара-ОН; К7--СНо-7, де 7-СМ, С(0)-ОСоНь, 4-ВІі-СеНа-СО, 4-н-бутил-СеН.-С, водень, о феніл, С(0)-0О-СНо.СеНь, С(0)-ОСНз, С(0)-ОН, 2-оксо-бензо-піраніл-З-карбоніл, 4-СІ-СбН.-СО, 3-ВІі-СеНА-С, їх 4-СеНь.СеНу-С, 4-СНз.СеН,-С, 3,4-СІ1».СеНа-С; вВ'-ко-водень; КЗ-мета-ОН; Б/--СНо-7, де 7-4-ВІ-СЄНА-МН-СО, //2-оксо-бензо-піраніл-З-карбоніл, 4-СІ-С.Н,-СО; « в'-К?-нН; вЗ-С(0)-СНаУ; К7--СНо-7, де 7-4-СНа-СеНу-С, Н, 2-оксо-бензопіраніл-З-карбоніл, (СНо)з-СН», - 70 А-с.оНв-СеНу; с В'-К?-КЗ-водень; К7--СНо-7, де 7-метил, ціано, 2-нафтил; з В'-К?-водень; КЗ-пара-бутокси; Б7--СНо-7, де 7-4-СІ-СеН5, С(ФО)-ОСНУ, С(0)-СеНь, СНАСН», С(О)-МН», водень, 4-ВІ-СеН-СО, 4-СІ-СбНА-СО, С(0)-ОСоНь, С(0)-0О-СН» СеНвБ, 2-оксо-бензопіраніл-3-карбоніл, 45. Ф(0)-МН-СеНь, ціано; -І В -в2-водень; КЗ-пара-бром; --СНьо-7, де 7-4-ВІ-С6НА-СО, 4-СІ-СбНА-СО, С(Ф)-МН», о С(0)-ОС у 4-СІ-С ОН, 4-Ві-СеНА-МН-СО;
В'-К?-водень; КЗ-мета-фтор; К7--СНо-7, де 7-4-ВІ-С5Н.-СО, С(0О3-МНо, С(0)-О-СНо.СеНь, Ціано; се) В'-К?-водень; КЗ-пара-хлор; К7--СНо-7, де 7-2-нафтил, метил; ся 70 В'-К?-водень; КЗ-пара-ОСНз; К7--СНо-7, де 7-2-нафтил, метил; -ч В'-в2-водень; ЕЗ-мета-БІО»; В7--СНо-7, де 7-метил.
Найпереважними сполуками є сполуки загальної формули (І), в якій: 2", 2, ЕЗ є однаковими або різними і незалежно один від одного обрані з групи наступних замісників: водень; гідрокси; (Ф) у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-4 атомами вуглецю; г у разі потреби, заміщений феніл; у разі потреби, заміщенні алкокси з 1-4 атомами вуглецю; во -0-(СНо)-СнеСНео, де п-1; фтор, хлор; нітро; ціано; -Ф(0)-85; 65 -Ф(0)-ме 87; -МА В 7;
-МАВ 5-с(0)-88; -0-с(0)-88; -505-МЕ 987; ії -МЕ5-80288, причому:
В є: воднем; гідрокси; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним алкокси з 1-4 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним фенілом; у разі потреби, заміщеним фенілокси; або -0-(СнНо)п-фенілом, де п-1, причому група фенілу може бути анельована з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, або
В? є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або багаторазово заміщений оксогрупою (0); фтором, хлором; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; у разі потреби, заміщеним фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, с або о
В? є, у разі потреби, заміщеним, 5-б--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома - сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним фенілом, або, у разі потреби, заміщеним о циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, і (22) 25 В є однаковими або різними і означають водень; со у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-4 атомами вуглецю ; у разі потреби, заміщений феніл; або - у разі потреби, заміщений 5-6--ленний гетероарил, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень мМабо сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл, « дю або | | Й Й -о 25 Її ВК" разом з атомом азоту, з яким вони, у разі потреби, зв'язані, утворять 5-7-ч-ленний, насичений або с ненасичений гетероцикл, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, у разі :з» потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (0); - фтором, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; і95) нітро; о ціано; гідрокси; 1 фенілом; або «м алкокси з 1 -4 атомами вуглецю, і 28 є:
МАВ, де К5 Її ВЕ" такі, як визначені вище; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю;
Ф, алкокси з 1-4 атомами вуглецю; ко у разі потреби, заміщеним фенілом; фенілокси; або во -0-(СнНо)п-фенілом, де п-1, і
В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами або вуглецю алкенілом з 2-4 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщені гідрокси; фтором, хлором; 65 ціано; -С(0)-В5, де ЕЕ? таке, як визначено вище;
-С(0)-МЕ 987, де ВЗ і В" такі, як визначені вище; -МЕ В", де 5 ії В" такі, як визначені вище; -МЕ 5-с(0)-8, де ВК ії 28 такі, як визначені вище; -505-МА В 7, де К9 і 27 такі, як визначені вище; -М25-50.-К8, де К5 і ВЗ такі, як визначені вище; -С(0)-(СНо)д-С(0)-88, де п--0-2 і КЗ таке, як визначено вище; (С4-Сі)-алкокси; у разі потреби, заміщеним фенілокси; то у разі потреби, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, |імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл; у разі потреби, заміщеним фенілом; або 5-7--ленним насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, т кисень і/або сірка і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (50); фтор, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним фенілом, або
В" є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і, у разі потреби, однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (50); фтор, сч ов ХпОром; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, і який, у разі потреби, може бути анельован із двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, (о) заміщеним або фенілом, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, однак крім наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів ЕК", 2, ВЗ і 27 такі: М зо В'-К?-водопод; КЗ-пара-ОН; К7--СНо-7, де 7-ціано, С(О)-ОСоНь, 4-Ві-СеН.-СО, 4-н-бутил-СеНА-С, водень, феніл, С(0)-0О-СНо СеНв, С(0)-ОСНь, С(0)-ОН, 2-оксо-бензо-піраніл-З-карбоніл, 4-СІ-СеН.-СО, 3-ВІ-СеН,-С, о 4-СеНь.СенНА-С, 4-СНа-СеНу-С, 3,4-С15. СеНаз-С; Ге»! вВ'-ко-водень; КЗ-мета-ОН; Б/--СНо-7, де 7-4-ВІ-СЄНА-МН-СО, //2-оксо-бензо-піраніл-З-карбоніл, 4-СІ-С.Н,-СО; со ва ,
Зо в'-Во-водень; В3З-С(0)-СНа; В2--СНо-7, де 7-4-СНаУСеН,;-С, водень, 2-оксо-бензопіраніл-З-карбоніл, Ге (СНО)З-СНуз, 4-СеНь-СзНу;
В'-К?-КЗ-водень; К7--СНо-7, де 7-СН», ціано;
В'-К?-водень; КЗ-пара-бутокси; К7--СНо-7, де 7-4-СІ-СеНь, С(О)-ОСН», С(0О)-СеНь, СНАСН», С(О)-МН», Н, « 20 4-Ві-СеН.-СО, 4-СІ-С6Н.-СО, ФС(0)-ОСОНь, С(0)-0О-СНо.СеНь, 2-оксо-бензопіраніл-З-карбоніл,8 С(0)-МН-Сенвб, ш-в с ціано; . В'-К?-водень; КЗ-мета-фтор; К7--СНо-7, де 7-4-ВІі-С5Н.-СО, С(0О)-МНо, С(0)-О-СНо.СеНь, ціано; и"? В'-К?-водень; КЗ-пара-хлор; К7--СНо-7, де 7-2-нафтил, метил;
В'-К?-водень; КЗ-пара-ОСНУ; В7--СН»-7, де 7-2-нафтил, метил;
В'-К?-водень; КЗ-мета-БІО»; В7--СНо-7, де 7-метил. - За даним винаходом особливо переважними є сполуки загальної формули (І), в якій: 2) В", В, ВЗ є однаковими або різними і незалежно обрані з групи наступних замісників: водень; се) гідрокси; ся 70 метил; трифторметил; "м метокси; радикали формул -0О-СН.-СНО-ОН, -0-СН.-СООН або -0О-СН.-СНАСН»; фтор, або хлор бром; 99 нітро;
ГФ) ціано; -ФЩЧоОонН або -С(О)ОСН»; де -С(О)МН»; аміно; 60 -МН-С(0)-СН»; -0-С(0)-СН»з або -С(0)-СоНрь; радикали формул -К , - или -55 ; бо і
-МН-5БО»СНз або -МН-5О»СеНв, і
В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщений гідрокси; аміно; -ФСКФОСН»; -Ф«ОМН», -ФКО)НМС», -С(0)-НМСьНвь, або -С(0)-НМСеНв; -МНТесооуМмно, -МНСсОМНне Ні, -МНС(О)МНОС»Нв, -МНС(О)ОСН» або -МНС(ОЮС»НБ; 70 -502-МН»; -МН-5БО»-СНУЗ або - МН-5О2-Со Нв; метокси; фенілом, що може бути заміщений нітро, ціано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонілом або п-толілсульфонілметилом; піридилом, фурилом, імідазолілом, бензимідазолілом або тіазолілом, що відповідно однократно або дворазово, однаково або по-різному може бути заміщений метилом, нітро або хлором; оксадіазолілом, що може бути заміщений фенілом або метоксифенілом; або радикалом формули ве
М
Сх
В с » або (о)
В є алілом або 3,3-диметилалілом, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, однак крім наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів ЕК", 2, ВЗ і 27 такі: рч-
В'-К?-водень; КЗ-пара-ОН; К7--СНо-7, де 7-водень, феніл, С(О)-ОСН»; о
В'-К?-водень; КЗ-С(0)-СНу; В7--СНо-7, де 7-водень;
В'-К?-КЗ-водень; К7--СНо-7, де 7-метил; (22)
В'-К?-водень; КЗ-мета-фтор; К7--СНо-7, де 7-С(0)-МН»; со в'-к2-водень; ЕЗ-пара-хлор; Б7--СНо-7, де 7-метил; ча в'-к2-водень; ЕЗ-пара-ОСН»У; В7--СНо-7, де 7-метил;
В'-К?-водень; КЗ-МетТа-МО»; В7--СНо-7, де 7-метил.
За даним винаходом найпереважними є сполуки загальної формули (І), в якій: «
В", В, ВЗ є однаковими або різними і незалежно обрані з групи наступних замісників: - с водень; ц гідрокси; "» метил; метокси; радикали формул -0О-СН.-СНО-ОН, -0-СН.-СООН або -0О-СН.-СНАСН»; -І фтор або хлор; нітро; о ціано; (Се) -ФЩЧОонН або -С(О)ОСН»; 5000 О(ОМНЬ»; іні аміно; "І -МН-С(0)-СН»; -0-К(0)-СН» або -С(0)-СьНь; радикали формул тро -- 7 - '
ГФ) і
ГФ "МН-ЗО2СНз або -МН-5О»СеНв, і
В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або бо багаторазово заміщений гідрокси; аміно; -ФСКФОСН»; -Ф(0)-МН», -С(О0)-НМСз, -С(0)-НМСЬНь, або -С(0)-НМСеНв; -МНТесооуМмно, -МНСсОМНне Ні, -МНС(О)МНОС»Нв, -МНС(О)ОСН» або -МНС(ОЮС»НБ; 65 8вОУМН;
-МН-505-СН»з або - МН-505-Со Нв; метокси; -фенілом; орто-нітрофенілом; або радикалами формули 7 ів; її М КІ р 1-0
Кк 7 як Я " М н 7170 ! ее і або
В є алілом, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, однак крім наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів 2", В, ВЗ і 27 такі:
В'-К?-водень; КЗ-пара-ОН; К7--СНо-7, де 7-водень, феніл, С(О)-ОСН»;
В'-К?-водень; КЗ-С(0)-СНу; В7--СНо-7, де 7-водень;
В'-К?-КЗ-водень; К7--СНо-7, де 7-метил;
В'-К?-водень; КЗ-мета-фтор; К7--СНо-7, де 7-С(0)-МН»;
В'-К?-водень; КЗ-пара-хлор; К7--СНо-7, де 7-метил; в'-к2-водень; ЕЗ-пара-ОСН»У; В7--СНо-7, де 7-метил; в'-вк2-водень; ЕЗ-мета-МО»; В7--СНо-7, де 7-метил.
Об'єктом даного винаходу є також спосіб отримання сполук загальної формули (1). сч
Відповідно до першого варіанта запропонованого способу, отримання сполук загальної формули (1) проводять способом, за яким сполуки загальної формули (ІЇ) (о) ві в
З
Ме 5 см -
Зо І я в (п) ів) ж х 5 ' (22) в якій значення радикалів К 1, В2 і ВЗ такі як зазначено вище, піддають взаємодії зі сполуками загальної формули (ПІ) о і - ті-х (0), в якій значення КЕ" такі як зазначено вище і «
Х є нуклеофільною групою (переважно галогеном, особливо хлором, бромом або йодом, або мезилатом, тозилатом, трифлатом або 1-імідазолілом), - с в інертних розчинниках, у разі потреби, у присутності основи. з» Проведення вищеописаного способу показано, наприклад, на наступній схемі реакції: я вів? вів
ЇЇ е в і нс ув Лддрурорнвних сій ; ск і95) ва и ан (п) Мансози З07С тен в се)
ІК ітх о В тому випадку, якщо в загальній формулі (І) В" є "М алкілом, заміщеним радикалами -МК9-С(0)-88, -Ме9-с(0)-Ме 927, -МЕ5-505-К8, причому значення радикалів 259 вів, такі як визначені вище, у відповідності з другим варіантом запропонованого способу також можливо альтернативне отримання сполук загальної формули (І), що відрізняється тим, що спочатку сполуки загальної формули (ІІ) піддають о взаємодії з 2-брометиламіном з одержанням сполук загальної формули (ІМ) ві Кк ко у в. бо М хо си ! х- (ТМ) во осмос . І зн ; в які потім піддають взаємодії зі сполуками загальної формули М тм (У), в якій
ВЗ є -С(0)-88, -с(0)-0-88, -с(0)-МеУВ 7, -502-К, де значення КЗ таке як визначене вище і
М є нуклеофільною групою (переважно галогеном, особливо хлором, бромом або йодом, або мезилатом, тозилатом, трифлатом або 1-імідазолілом), або ве? ек? 70 і
МУ є групою О-С-М-, в інертних розчинниках, у разі потреби, у присутності основи.
Проведення вищеописаного другого варіанта запропонованого відповідно до даного винаходу способу показано, наприклад, на наступній схемі реакції: ві ве В В Й я | й І
Ме дим я ВВ-Я Мо. зум же | є т во" чу в н Й щих пух (у
Нуклеофільна група, іноді позначається як група, що відходить, може бути введена в реакцію окремо або також генерована іп зйи звичайними способами, наприклад, з використанням, так називаної реакції Митцунобу. Га
У запропонованих за даним винаходом способах в якості розчинника придатними є всі органічні розчинники, що інертні при реакційних умовах. Придатними розчинниками є спирти, такі як метанол, етанол і ізопропанол, і) кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, ациклічні і циклічні прості ефіри, такі як простий діетиловий ефір і тетрагідрофуран, складні ефіри, такі як етиловий ефір оцтової кислоти або бутиловий ефір оцтової кислоти, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан або циклогексан, диметилформамід, ацетонітрил, піридин, рч- диметилсульфоксид (ДМСО), хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлорбензол або дихлоретан або триамід гексаметилфосфорної кислоти. Вода також є придатним розчинником. Найпереважним розчинником є юю диметилформамід. Також можливе використання сумішей вищезгаданих розчинників. Ге»)
Як основи придатними є звичайні неорганічні або органічні основи. Придатними основами переважно є гідроксиди лугу, наприклад, такі як гідроксид натрію або калію, або карбонати лугу, такі як карбонат натрію о 3з5 або калію, або гідрокарбонат натрію або калію, або метанолат натрію або калію, або етанолат натрію або калію, зе або трет-бутилат калію, а також аміди, такі як амід натрію, літій-біс--триметилсиліл) амід або літійдиізопропіламід, або металорганічні сполуки, такі як бутиллітій або феніллітій, а також аміни, такі як триетиламін і піридин. Переважними є карбонати і гідрокарбонати лугу. «
Причому кількість використовуваної основи складає від 1 до 10 моль, переважно від 1 до 5 моль, особливо
Від 1 до 4 моль, відносно 1 моль сполук загальної формули (Ії) або (ІМ). - с Реакцію звичайно проводять при температурі від -782С до температури флегми, переважно в області від а -182С до н402С, особливо при кімнатній температурі. ,» Проведення перетворення можливо при нормальному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, в області від 0,5 до 5 бар). Звичайно працюють при нормальному тиску.
Фахівцю в даній області відомі численні варіації вищезгаданих умов, що знаходяться на рівні знань -і середнього фахівця і не виходять за рамки даного винаходу. сю Сполуки загальної формули (ІЇ) також відомі фахівцю в даній області або можуть бути отримані звичайними, відомими із спеціальної літератури способами. Переважно приводять наступні публікації, що приведені як се) посилання: сл 50 - БбуаспепКо еї аї., Кивзвіап доигпа! ої СПетівігу, Мої. 33, Мо7, 1997, Зейеп 1014-1017 па Мої. 34, Мо4, 1998, бЗейеп 557-563, (Дяченко та інші, Російський журнал з хімії, том 33 Мо7, 1997, стор. 1014-1017 та том що 34, Мо4, 1998, стор. 557-563);
БОуаспепко еї аї.,, Спетівігу ої Нейегосусіс Сотроцпаз, Мої. 34, Мо2, 1998, бейеп 188-194, (Дяченко та інші, Хімія гетероциклічних сполук, том 34, Мо2, 1998, стор. 188-194); - Оіпівеіа еї аЇ.,, Еигореап дошгпа! ої Медісіпаї Спетівігу, Мої. 33, 1998, Зейеп 887-897, (Квінтела та о інші, Європейський журнал медичної хімії, т.33, 1998, стор.887-897); - Капаееї! еї аї., 7ейвспгій їТиг Машпогеспипоа 425, 107-111(1987), ( Кандеєль та інші, Журнал природних іме) досліджень 426, 107-111 (1987)).
Сполуки загальної формули (Ії) також можуть бути отримані зі сполук загальної формули (МІ) шляхом бо взаємодії з сульфідом лугу. Даний спосіб отримання показаний, наприклад, на наступній схемі реакції: б5 вв вою ві в
Ме. лок панно й "й : і ді ; нал 5 на Мо С8Н слу що)
Як сульфід лугу переважно використовують сульфід натрію в кількості від 1 до 10 моль, переважно від 1 до 5 моль, особливо від 1 до 4 моль, відносно 1 моль сполук загальної формули (МІ).
Як розчинник придатними є всі органічні розчинники, які інертні в реакційних умовах. Придатними розчинниками є М,М-диметилформамід, М-метилпіролідинон, триамід гексаметилфосфорної кислоти, піридин і ацетонітрил. Найпереважним є М,М-диметилформамід. Також можливе використання сумішей вищезгаданих 72 розчинників.
Реакцію звичайно проводять при температурі від 20 «С до температури флегми, переважно в області від 2090 до 41202С, особливо при 4602С до 10096.
Проведення взаємодії можливо при нормальному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, в області від 0,5 до 5 бар). Звичайно працюють при нормальному тиску.
Фахівцю в даній області відомі численні варіації вищезгаданих умов, що знаходяться в межах середніх спеціальних знаннь і не виходять за рамки дійсного винаходу.
Сполуки загальної формули (МІ) також відомі фахівцю в даній області або можуть бути отримані звичайними, відомими зі спеціальної літератури способами. Переважно вказують на публікацію Катре еї аї, Зупіпевів, 531 (1981), вміст якої включено як посилання. сч 29 Сполуки загальних формул (І) або (М) або комерційно доступні або відомі фахівцю в даній області або (У можуть бути отримані відповідно до загально вживаних способів.
Неочіковано сполуки загальної формули (І) демонструють не передбачуваний спектр дії, що має важливе фармакологічне значення і тому є особливо придатними для профілактики і/або лікування захворювань.
Таким чином, тепер неочіковано знайдено, що речовини вищевказаної формули (І) є придатними для т профілактики і/або лікування цілого ряду різних захворювань, наприклад, особливо захворювань юю серцево-судинної системи (кардіо-судинних захворювань); захворювань сечостатевої системи; захворювань дихальних шляхів; запальних і нейрозапальних захворювань; діабету, особливо цукрового діабету; рака; і також о нейродегенеративних захворювань, наприклад, таких як хвороба Паркінсона, а також больових синдромів. со
Більш конкретно в даному винаході під захворюваннями серцево-судинної системи або кардіо-сосудистими
Зо захворюваннями розуміють, наприклад, наступні захворювання: коронарну хворобу серця; гіпертонію т (підвищений кров'яний тиск); рестеноз, наприклад, рестеноз після балонної дилатації периферійних кровоносних судин; артеріосклероз; тахікардію; аритмію; периферійні і кардіальні ангіопатії; стабільну і нестабільну стенокардію; і мерехтіння передсердь. «
Крім того, сполуки загальної формули (І) також є придатними для відновлення області міокарда, враженої З т0 інфарктом. с Крім того, сполуки загальної формули (І) також є придатними для лікування і профілактики "з тромбо-емболітичних захворювань і ішемії, наприклад, таких як інфаркт міокарда, крововилив у мозок, тимчасові ішемічні приступи.
Іншою областю індикації, для якої є придатними сполуки загальної формули (І), є профілактика і/або терапія захворювань сечостатевої системи, наприклад, таких як гіперестезія сечового міхура, дисфункція ерекції і жіночі сексуальні дисфункції, крім того, профілактика і/або лікування запальних захворювань, 9) наприклад, таких як астма і запальні дерматози, нейрозапальних захворювань центральної нервової системи, наприклад, такі як стан після інфаркту мозку, хвороба Альцгеймера, крім того, також нейродегенеративних шо захворювань, таких як хвороба Паркінсона, а також больових синдромів. (9! 20 Іншою областю індикації є захворювання дихальних шляхів, наприклад, таких як астма, хронічний бронхіт, ще емфізема легень, бронхоектазія, цистичний фіброз (муковісцидоз) і легенева гіпертонія.
Крім того, також можливе використання сполук загальної формули (І) для профілактики і/або терапії фіброзу печінки і цирозу печінки.
Нарешті також можливе використання сполук загальної формули (І) для профілактики і/або терапії діабету, 22 особливо цукрового діабету.
ГФ) Таким чином, даний винахід також відноситься до використання речовин загальної формули (І) при одержанні юю лікарських засобів і фармацевтичних композицій для профілактики і/або лікування вищезгаданих захворювань.
Крім того, даний винахід відноситься до способу профілактики і/або лікування вищезгаданих захворювань з використанням речовин загальної формули (1). 60 Фармацевтична активність вищезгаданих сполук загальної формули (І) пояснюється їх активністю в якості селективних лігандів до окремих або багатьом субтипам рецепторів аденозину, особливо в якості селективних лігандів до рецепторів аденозину-АТ, аденозину-А2а і/або аденозину-А?2Ь, переважно в якості селективних лігандів до рецепторів аденозину-А1 і/або аденозину-А2б.
У рамках даного винаходу під "селективними" розуміють такі ліганди рецептора аденозину, в яких з однієї бо сторони спостерігають чітку дію у відношенні одного або декількох субтипів рецептора аденозину, і з іншої сторони не спостерігають або спостерігають незначну дію у відношенні одного або декількох інших субтипів рецептора аденозину, причому щодо методів дослідження функціональної селективності посилання на методи дослідження, описані в розділі А.І.
Речовини загальної формули (І) діють набагато селективніше, чим ліганди рецептора аденозину, відомі з даного рівня техніки. Таким чином, наприклад, сполуки загальної формули (І), в якій В" є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що заміщений групою формули -С(О)МЕЗВ", причому КЗ ії ВК" однакові або різні і є воднем або, у разі потреби, заміщеним алкілом з 1 -3 атомами вуглецю, звичайно селективно діють у відношенні рецепторів аденозину-А2Ь.
З іншого боку, сполуки загальної формули (І), в якій БК є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що заміщений однією або декількома групами гідрокси, звичайно селективно діє у відношенні рецепторів аденозину-А1.
У свою чергу, сполуки загальної формули (І), В" є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що заміщений імідазолілом або, у разі потреби, заміщеним бензилом, звичайно селективно діє у відношенні рецепторів аденозину-А!1 і аденозину-А2р.
Можливе визначення даної селективності рецепторів за допомогою біохімічного виміру внутрішньоклітинного вмісту інформаційної речовини цАМФ у клітках, що специфічно досліджують тільки один субтип рецепторів аденозину. Причому у випадку агоністів спостерігають підвищення внутрішньоклітинного вмісту ЦАМФ, а у випадку антагоністів спостерігають зниження внутрішньоклітинного вмісту ЦАМФ після попередньої стимуляції аденозином або речовинами, подібними аденозину (див. публікації В. Киїї, б. АгвІап, С. Міїзвоп, С. Ом/тап, А. |огепгеп, ОО. бспмаре, В.В. Егедпоїт, "Ойегепсев іп (йе огдег ої роїепсу їог адопівів БШиї пої апіадопівів аї
Ппитап апа гаї адепозіпе А2А гесеріогв", Віоспет. Рпагтасої!., 57 (1999) Бейеп 65-75; па 5.Р. АІехапаег, 4.
Соорег, 9. Зпіпе, 5.9. НІіЇЇ, Спагасіегігайоп ої (Ше питап бБгаіп риїайме А2В адепозіпе гесеріог ехргеззей іп Спіпезе Ппатвіег омагу (СНО.А2В4) сеїІв", Вг. У. Рпагтасої., 119 (1996) Зейеп, (Б.Кул, ДжАслен, К.Нілсон,
К.Оуллен, А.Лоренцен, У.Швабе, Б.Б.Фредхольм "Різниця в ефективності агоністів, але не антагоністів аденазину ЄМ
А?А рецептора людини і щура", Біохімія, Фармакологія, 57 (1999) стор.65-75; та С.П.Елігзандер, Дж.Купер, г)
Дж.Шваін, С.Дж.Хіл "Ідентифікація путативних А2В аденозинових рецепторів мозку людини, що експресуються в яєчниках китайського хомячка (СНО.А2В4)", Брітанський Фармакологічний Журнал, 119 (1996), стор., вміст яких включено як посилання).
Тому об'єктом даного винаходу також є використання селективних лігандів рецептора аденозину, особливо - селективних лігандів рецептора аденозину-Ат, аденозину-Ага і/або аденозину-А2Ь, при одержанні лікарських ю засобів і фармацевтичних композицій для профілактики і/або лікування захворювань, наприклад, особливо захворювань серцево-судинної системи (кардіо-судинних захворювань); захворювань сечостатевої системи; Ме запальних і нейрозапальних захворювань; нейродегенеративних захворювань; захворювань дихальних шляхів; се фіброзу печінки, цирозу печінки; рака; і, нарешті, діабету, особливо цукрового діабету, причому щодо окремих 3о областей індикацій посилання також на вищевказаний виклад. в.
Таким чином, сполуки загальної формули (І), що селективно зв'язані з рецепторами аденозину-Ат, є придатними переважно для впливу на міокард і для профілактики і/або лікування тахікардії, предсердной аритмії, серцевої недостатності, гострої ниркової недостатності, діабету, а також больових синдромів. З « іншого боку, сполуки загальної формули (І), що селективно зв'язані з рецепторами аденозину-Ага, є придатними переважно для профілактики і/або лікування тромбо-емболітичних захворювань, нейродегенеративних З с захворювань, таких як хвороба Паркінсона, а також для загоєння ран. Крім того, сполуки загальної формули (І), "» що селективно зв'язані з рецепторами аденозину-А2Ь, є придатними переважно для профілактики і/або " лікування фіброзу печінки, інфаркту серця, нейрозапальних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, сечостатевого нетримання, а також захворювань дихальних шляхів, наприклад, таких як астма і хронічний бронхіт. ш- Іншим об'єктом даного винаходу є лікарські засоби і фармацевтичні препаративні форми, що містять, 2) принаймні, один селективний ліганд рецептора аденозину і/або аденозину-А2Ь, переважно, принаймні, одна сполука загальної формули (І), разом з одним або декількома фармакологічно прийнятними допоміжними ік речовинами або носіями, а також спосіб їх використання для вищевказаних цілей. с 20 Для введення сполук загальної формули (І) використовують усі звичайні форми використання, тобто оральне застосування, парентеральне застосування, інгаляцію, носове застосування, під'язичне застосування, "м прямокишкове введення або зовнішнє застосування, наприклад, підшкірне застосування, найпереважним є оральне або парентеральне застосування. При парентеральном застосуванні переважн є внутрішньовенний, внутрім'язовий, підшкірний спосіб, наприклад, в якості підшкірного депо. Найпереважним є оральний спосіб 22 застосування.
ГФ) Причому активні речовини можуть бути введені самостійно або у формі композицій. Для орального застосування як композиції придатними є, зокрема, таблетки, капсули, пігулки, драже, грануляти, тверді або де рідкі аерозолі, сиропи, емульсії, суспензії і розчини. Причому кількість активної речовини повинна бути оптимальною для досягнення терапевтичного ефекту. Звичайно концентрація активної речовини складає від 0,1 60 до 10095 мас, особливо від 0,5 до 9095 мас, переважно від 5 до 8095 мас. Краща концентрація активної речовини повинна складати від 0,5 до 9095 мас, тобто кількість активної речовини повинна бути достатньою для отримання зазначених можливостей дозування.
Для даної мети можливе перетворення активних речовин відомим способом у звичайні композиції. Такі перетворення проводять із застосуванням інертних, нетоксичних, фармацевтично придатних носіїв, допоміжних бо речовин, розчинників, лікарських основ, емульгаторів і/або диспергаторів.
Як допоміжні речовини придатними є, наприклад, вода, нетоксичні органічні розчинники, наприклад, такі як парафини, рослінні олії (наприклад, кунжутна олія), спирти (наприклад, етанол, гліцерин), гликолі (наприклад, поліетиленгликоль), тверді носії, такі як природні або синтетичні порошкоподібні речовини з гірських порід (наприклад, тальк і силікати), цукор (наприклад, молочний цукор), емульгатори, диспергатори (наприклад, полівінілпіролідон) і змащення (наприклад, сульфат магнію).
У випадку орального застосування таблетки, зрозуміло, також можуть містити добавки, наприклад, такі як цитрат натрію, разом з наповнювачами, такими як крохмаль, желатин і тому подібні. Крім того, при оральном застосуванні водяні композиції можуть бути смешени з добавками для поліпшення смаку або барвниками. 70 Для досягнення ефективних результатів при парентеральном застосуванні переважна кількість лікарського засобу звичайно складає від приблизно 0,1 до приблизно 1000Омкг/кг, переважно від приблизно 1 до приблизно 100Омкг/кг, особливо від приблизно 1 до приблизно 10Омкг/кг маси тіла. При оральном застосуванні кількість лікарського засобу складає від приблизно 0,1 до приблизно 1Омг/кг, переважно від приблизно 0,5 до Бмг/кг, особливо від приблизно 1 до приблизно 4мг/кг ваги тіла.
Незважаючи на вищесказане, у разі потреби, можливі відхилення від зазначеної кількості, а саме в залежності від ваги тіла, способу застосування, індивідуальної реакції на активну речовину, виду композиції і часу або інтервалу, по яких проводять застосування.
Наступні приклади більш докладно пояснюють даний винахід, однак ніяким чином не обмежують його, а тільки допомагають краще зрозуміти даний винахід.
А. Аналіз фізіологічної активності
Ї. Підтвердження кардіо-сосудистої дії
Дослідження Лангендорфа на серце пацюка
У пацюків під наркозом після розкриття грудної клітини швидко виймають серце і поміщають його в звичайний апарат Лангендорфа. У коронарних артеріях підтримують постійний кровоток (1Омл/хв) і отриманий перфузійний сч ов Тиск реєструють за допомогою відповідного датчика тиску. В даному дослідженні зниження перфузійного тиску відповідає релаксації коронарних артерій. Одночасно за допомогою балона, введеного в лівий шлуночок серця, і і) іншого датчика тиску вимірюють тиск у шлуночку, що виникає під час кожного скорочення. Частоту ізольованого серця, що б'ється, визначають на основі розрахунку числа скорочень на одиницю часу.
В даному дослідженні одержують наступні значення коронарного перфузійного тиску (зазначене у відсотках М зо значення відноситься до процентного зниження коронарного перфузійного тиску при відповідній концентрації): й
Й ) тиску при концентрації: Ге!) «Використовувана сполука.д Ії формули (І) І Ії со ві ве Н
І -в3 ! 107 сім то гімл - ! що. ср НИ
Її вк М ви ! «
І :
І в сврс Що уевевосу Шин в с ве--сСнАСНОНІСНОН ц (сполуказприкладу 198) Ї и? Ія'свРеводаь 000000 Ніяюгеєфеюку 0 Близеко8яю я" парах»
Ви ОН феніл Ї (сполука з прикладу А186) -І в'-вечводень 7 Близько4295 0 БЛИВОбІ 7
Ве -тмета-ОН І і
Ге) в'--СнНеСНЮН. і (сполука з прикпаду А 43) ; Й
В А е водень Ї Близько 4095 Близько 7595 о В з пара-ОН І у М В -сниснон В І (сполука з прикладу А 21) : Й
В'яВ:еводень 00303 БлизькобЯй | Блязько ба й
В - пара-ОН | І по о Досліджувані речовини в зазначених концентраціях не роблять дії ні на тиск в лівому шлуночку серця, що іме) виникає під час скорочень, ні на частоту серцевих скорочень. Внаслідок цього доведено, що речовини селективно впливають тільки на коронарний кровоток. 60 ІЇ. Підтвердження селективності рецепторів (селективності рецепторів аденозину А1. Ага. А2бБ і АЗ)
Клітки перманентної лінії СНО (китайського хом'ячка Омагу) стабільно сполучають із КДНК для субтипів рецепторів аденозину АТ, Ага, А2БЬ і АЗ. Зв'язок речовин із субтипами рецептора Ага або А2Ь визначають виміром внутрішньоклітинного вмісту ЦАМФ у даних клітках за допомогою умовного радіоіїмунного пробіркового аналізу (САМР-КІА, ІВ Стр, Натбриго, ОецізспіІапа). 65 У випадку дії речовин в якості агоністів відбувається зв'язок речовин зі зниженням внутрішньоклітинного вмісту ЦАМФ. У випадку сполуки порівняння в даних дослідженнях використовують сполуку, що аналогічна аденозину МЕСА (5-М-етилкарбоксамідо-аденозин), що не селективно, але з високою спорідненістю зв'язано з усіма субтипами рецепторів аденозину і володіє агоністичною дією (К.Н.Клотц, Дж.Хеслінг, Дж.Хеглер, К.Оумен,
Б.Куль, Б.Б.Фредхольм, М.Дж.Лоус "Порівняльна фармакологія підтипів людських рецепторів аденозину - опис стабільно трансфікованих рецепторів в СНО клітинах" 1998, стор.1-9. - К.М. Кіої?, У. Неззіїпо, у. Недіег, С
Омтап, В. Киї, В.В. ЕгедпоЇ!т, М.3. І ойзе, "Сотрагайме рпагтасоіїоду ої питап адепозіпе гесеріог зиріурев -спагасіегігайоп ої віабіу (гапетесіей гесеріогє іп СНО сеїЇв" іп Машпуп Зсптіедерегуоз Агсп. РНаптасої. 357 (1998) Зейеп 1-9).
Рецептори аденозину А1 і АЗ зв'язані з Сі-протеїном, тобто стимуляція даних рецепторів приводить до 70 інгібувння аденілатциклази і внаслідок до зниження внутрішньоклітинного рівня ЦАМФ. Для ідентифікації агоністів АТ/АЗ-рецетора аденілатциклазу стимулюють форсколіном. Однак додаткова стимуляція
А1/АЗ-рецепторів інгібує аденілатциклазу, так що агоністи АТ1/АЗ-рецептора можуть бути визначені порівняно низьким вмістом клітин з ЦАМФ.
Для підтвердження антагоністичної дії рецепторів аденозину сполучені, рекомбінаційні клітини попередньо 7/5 бтимулюють МЕСА і досліджують дію речовин на скорочення внутрішньоклітинного вмісту ЦАМФ. Як сполуку порівняння в даних дослідженнях застосовують ХАС (споріднений ксантинаміну), що не селективно, але з високою спорідненістю зв'язано з усіма субтипами рецептора аденозину і має антагоністичну дію (Мюллер К.Е.,
Штайн Б., Антагоністи рецептора аденозину: структура і потенціальне терапевтичне використання, Сучасне фармацевтичне проектування, 2 (19996), 501-530; МиМПег С.Е., бівеіп В., Адеповзіпе гесеріог апіадопівів: 2о ЗВігосійгез апа роїепііа! (Негареціїс арріїсайопв, Сигепі Рнагтасеціїса! девідп, 2 (1996), 501-530).
В нижченаведених дослідженнях визначають внутрішньоклітинний вміст ЦАМФ у клітках СНО, що сполучають з КДНК для А2гр-рецептора. Процентна концентрація ЦАМФ у всіх лунках пластинки для мікротитрування зазначена щодо контрольного значення без впливу запропонованих речовин:
Концентрація внутрішньоклітинного: вмісту ЦАМФ сі
Використовувана сполука формули (1). се ; й зем о|чо7м о юм о ом їм вин вит ! о несатореняння 0 |в65 з |В55 те тк
Р в параОн
В --СНАС(ІОМН» у (спопука з прикладу АТ);
В г е водень 253 432
ВО - лара«ОнН ваш (сполука з прикладу А 21)
В 2 мета"-ОнН. с і '--снАСТЬОН Й п (сполука з прикладу. А 43) . п » В я НИ: водень 4653 716. 753
ЛЕ я мета-ОН ! ве -СНеСН(СНЮН : -і Ва Ве яводень тоб 178 ав БВ Ей
РР « водень і с (сполука З прикладу А 104) Й
В АВС водень 870 846. 881 936 ча я з пара-ОН ш КІ (сполука з прикладу А 379). Я ШЕ
В зазначених дослідженнях дія всіх речовин блокована неселективними, але високо специфічними для рецепторів аденозину антагоністами ХАС. 59 В нижченаведених дослідженнях визначають внутрішньоклітинний вміст ЦАМФ у клітках СНО, що сполучають
ГФ) із КДНК для Ага-рецептора. Процентна концентрація ЦАМФ у всіх лунках пластинки для мікротитрування юю зазначена щодо контрольного значення без впливу запропонованих речовин. 60 б5
Ї Ї Концентрація внутрішньоклітинного вмісту ЧАМФ. у відсотках при концентрації:
Використовувана: сполука формули () вів
ВЗ зом о |ом злом 105 м - п си - ді пи Мови Ї тю |МЕсАтевнняня Бе (8 те о ре
В 5 Аз водень І 17
В -лара-ОН
В - «ОН С(ОМНе (сполука з прикладу А) А яв водень 119.
В паре-ОВ й
В ««бнУСНОН (сполука з'прикпаду А 21); І . де В: водень 11 200 317
В - мета-ОН в - -СНАСТЬОВ. Е (Сполука з прикладу А 43) в '- ве водень 57 183
В'є мета-ОН
В -СНУСН(СНУОН «сполука з прикладу А 46)
А - А - водень 104 107 107 146. 212 с
В? - водень в - -сниСснаОоН і9) (сполука з. прикладу. А 104)
ВА - В - водень 160 218 235 во: пара-ОН.
В - 2-імідазолілметил у (сполука з прикладу А:379)
ІФ)
В зазначених дослідженнях дія всіх речовин блокована неселективними, але високо специфічними для б» рецепторів аденозину антагоністами ХАС.
В наступних дослідженнях визначають внутрішньоклітинний вміст ЦАМФ у клітках СНО, що сполучають з со
КДНК для А1-рецептора. Процентна концентрація ЦАМФ у всіх лунках пластинки для мікротитрування зазначена м щодо контрольного значення без впливу запропонованих речовин, але після попередньої стимуляції тмкМ форсколіном протягом 15хв (для даних вимірів вміст ЦАМФ без попередньої стимуляції форсколіном складає 1890): . Концентрація. внутрішньоклітинного вмісту ЦАМФ « у відсотках при. концентрації: и -в
Використовувана сполука с формули (І) і воду :з» р то? М зом їо5 м
Мо. зу ся г
І а У вж мо 8 т Неба февйенннх 16000016 оз в'я водень 18 24 22
ВИ мета-ОН 4 (Се) В хбнисНОН (сполука з прикладу А 43). : - - - 1
А - В: водень: " і ЕР - водень в --снеснон (сполука з прикладу А 104).
А - Ве водень за оо В - пара-ОН
ГФ! В".- 2-імідазолілметил ісполука.з прикладу А 379)
Таким чином, сполука з прикладу АТ має чітку агоністичну дію на клітини в дослідженнях рецептора во аденозину Аг, і практично не проявляє ніякої дії на клітини з Аг2а-рецептором. Навпроти, сполуки з прикладу
А43 і А 104 мають чітку агоністичну дію на клітини з АТ-рецептором, практично ніякої дії на клітини з
Ага-рецептором і більш слабку дію на клітини з А2рб-рецептором, і, в такий спосіб є селективними агоністами рецептора аденозину АТ1. З іншого боку, сполука з прикладу А 379 демонструє чітку агоністичну дію на клітини з
А2р-рецептором, практично ніякої дії на клітини з А?га-рецептором і порівняно слабку дію на клітини з в А1-рецептором, і, таким чином, є селективним агоністом рецептора аденозину А2б.
В. Приклади синтезу
Приклад 1 2-Ц6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл|Ісульфаніл)-М-метилацетамід 2 оувх Ї т
Ї й Ж лет Фо і їч Її ва ще 53,бмг (0,2ммоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу і 45,бмг (0,Зммоль) 70. М-метилбромацетаміду перемішують у О0,5мл диметилформаміду (ДМФ) разом з 33,бмг (0,4ммоль) Мансоз протягом 4 годин при кімнатній температурі (КТ). Тонкошарова хроматографія (ТХ) (СН»оСІ.СНьЗОН 10:1) показує повне перетворення. Отриманий продукт розбавляють водою і складним ефіром оцтової кислоти (ЕЕ), ЕЕ-фазу сушать Мо950, і випарюють у вакуумі. Залишок кристалізують з метанолу.
Вихід: 45мг (66,395 по теорії) білих кристалів. 19 Мас-спектр: потрібна молярна маса: 339, знайдена (МАНІ -340,3.
Приклад 2 2-Ц6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл|сульфаніл)-М,М-діетилацетамід ве і
Ї й щ рок о. й Її КІ С на ке 53,бмг (0,2ммоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-б-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу і 58,2мг (0,Зммоль) СМ
М,М-діетилбромацетаміду перемішують у О,бмл ДМФ разом з 33,бмг (0,4ммоль) Ма!І-ІСО»з протягом 4 годин при о
КТ. ТХ-контроль (СНоСІ./СНЗОН 10:1) показує повне перетворення. Отриманий продукт розбавляють водою і складним ефіром оцтової кислоти (ЕЕ), ЕЕ-фазу сушать Мо5зоО, і випарюють у вакуумі. Залишок кристалізують з метанолу.
Вихід: 5Омг (65,595 по теорії) білих кристалів. о
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 381, знайдена (МАН) -382. ю
Приклад З 2-Ц6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл|сульфаніл)-М-етилацетамід ме)
ІН: со й і і -
ІА. М з | нак зи В виб см вн не « 0,7бмг (2ммоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу і 0,5мг (Зммоль)
М-етилбромацетаміду перемішують у мл ДМФ разом з 0,34мг (4Аммоль) МансСО»з протягом 4 годин при КТ. З с Потім суміш розбавляють водою і екстрагують складним ефіром оцтової кислоти, фазу складного ефіру оцтової "» кислоти сушать Моа5О, і випарюють у вакуумі. Після випарювання твердий залишок перемішують з метанолом. " Кристали відокремлюють і сушать у вакуумі. Вихід: 0,4Умг (69,590 по теорії) кристалів.
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 353, знайдена (МАНІ -354,2.
Приклад 4 і 2-аміно-6-((2-аміноетил)сульфаніл|/|-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрил (95) ск (Те) вдих
Ї ок -е- р (9) й ї я й ж ва
Кк на ДИ в Сл 268мг((мМмоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу, 105мМг (Іммоль) 2-брометиламін-гідроброміду і 168мг (2ммоль), МансСоО» перемішують у їмл ДМФ протягом 1 години. Отриманий вв продукт розбавляють декількома мілілітрами 1Н НС. Кристали відокремлюють і сушать у вакуумі.
Вихід: 200Омг (64,290 по теорії) жовтих кристалів.
Ф) Мас-спектр: потрібна молярна маса: 311, знайдена МАН) -312. ка Приклад 5
ІМ-(2-ЦП6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл|-сульсфаніл)етил)-ацетамід бо я як о
А т ше -я---- щ Ї ГУ ! і о АМС В т й Ї ль Й щи т бо бОмг (0,2ммоль) 2-аміно-6-(2-аміноетил)сульфаніл)-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу і ЗОмг
(0,Зммоль) М-ацетилімідазолу перемішують у О,бмл ДМФ протягом 1 години при КТ. Потім до суміші повільно по краплях додають воду, після виникнення легкого помутніння напівпродукт викристалізовують, потім відокремлюють, промивають водою і сушать у вакуумі. Одержують 5З3мг жовтих кристалів. Кристали розчиняють
У 1Т1мл СНЬСІ.СНЗОН (суміш 1:1) і змішують з декількома краплями концентрованого аміаку (видаляють діацильований пробочний продукт). Суміш перемішують протягом 5 годин при КТ. При концентруванні реакційного розчину продукт викристалізовують, потім відокремлюють і промивають метанолом.
Вихід: З7мг (52,395 по теорії) майже білих кристалів.
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 353, знайдена (МАН) -354. 70 Приклад 6 2-(6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл)сульфаніл)-метил)-карбамат
Є. А
Її ша: НИ о че о
Кт
З1,1мМг (0,Тммоль) 2-аміно-6-(2-аміноетил)сульфаніл|/|-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 1-2мл дихлорметану в присутності аргону при КТ і прохолоджують при температурі йд -20 до -2590. Потім до отриманої суміші додають З0,Змг (0,Зммоль) триетиламіну і 28,3мг (О0,Зммоль) складні метилові ефіри хлормурашиної кислоти при зазначеній температурі. Суміш перемішують додатково протягом 30 хвилін при температурі -202С, потім дозволяють отриманій суміші прибувати протягом 1 години при температурі 0 2С.
Продукт концентрують у вакуумі, змішують з 4мл 2-молярного розчину МН» в метанолі і перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім продукт концентрують, розчиняють у ббОмкл ДМСО і очищають препаративною ЖХВР. с 29 Умови ЖХВР: Ге)
Стовпчик: ЗОКОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ 5мк 5ОХ20мМмм
Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ Бмк 10Х20мм
Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти -
В-вода «т 0,1 95 трифтороцтової кислоти ю
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А
Обсяг ін'єкції: бОбОмкл розчину ДМСО Вихід: 21,7мг (58,795 по теорії") продукту Мас-спектр: потрібна о молярна маса: 369, знайдена (МАНІ -370,1. со
Приклад 7 2-(6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл|сульфаніл)-етил)-карбамат -
Ед бек й 1 ч я ї ль | дич - с З1,1мМг (0,Тммоль) 2-аміно-6-(2-аміноетил)сульфаніл|/|-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу :з» суспендують у 1-2мл дихлорметану в присутності аргону при КТ і прохолоджують при температурі від -20 до -2590. Потім до отриманої суміші додають З0,Змг (0,Зммоль) триетиламіну і 32,бмг (О0,Зммоль) складні метилові ефіри хлормурашиної кислоти при зазначеній температурі. Суміш перемішують додатково протягом 30 хвилін -І при температурі -202С, потім дозволяють отриманій суміші прибувати протягом 1 години при температурі 0 ес.
Продукт концентрують у вакуумі, змішують з 4мл 2-молярного розчину МН» у метанолі і перемішують протягом 1 о години при КТ. Потім продукт концентрують, розчиняють у ббОмкл ДМСО і очищають препаративною ЖХВР. (се) Умови ЖХВР:
Стовпчик: ЗКОМ-51Ї. 120 005 4 НЕ 5мк 50ОХ20мМм і-й Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ Бмк 10Х20мм "і Довжина хвилі: 220нм
Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти 5Б В-вода ж 0,195 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А
ІФ) Обсяг ін'єкції: ббОомкл розчину ДМСС іме) Вихід: 20,5мг (53,5965 по теорії) продукту
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 383, знайдена (МАНІ -384,2. бо Приклад 8 4-(2-аміно-3,5-диціано-6-(2-((метоксикарбоніл)аміно|)етил)сульфаніл)-4-піридиніліфеніл-метилкарбонат б5
Ж ша | и щи Иеюит Ся в
Фо. ак я ль 31,1мг((0,їммоль) 2-аміно-6-(2-аміноетил)сульфаніл/|-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 1-2мл дихлорметану в присутності аргону при КТ і прохолоджують при температурі від -20 до 70. -25960. Потім до отриманої суміші додають 10,1мг (0,їммоль) триетиламіну і 9У,4мг (О0,1ммоль) складні метилові ефіри хлормурашиної кислоти при зазначеній температурі. Суміш перемішують додатково протягом 30 хвилін при температурі -202С, потім дозволяють отриманій суміші прибувати протягом 1 години при температурі 0 2С.
Потім продукт концентрують, розчиняють у ббомкл ДМСО і очищають препаративною ЖХВР.
Умови ЖХВР:
Стовпчик: ОБОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ Бмк 5ОХ20мм
Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм
Довжина хвилі: 220нм
Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти
В-вода я 0,,1 95 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А
Обсяг ін'єкції: ббОомкл розчину ДМСС
Вихід: 11,2мг (26,296 по теорії) продукту
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 427, знайдена (МАНІ -428,2. с 29 Приклад 9 Ге) 4-(2-аміно-3,5-диціано-6-(32-((метоксикарбоніл)аміно|етилІісульфаніл)-4-піридиніліфеніл-етилкарбонат
Же
Ї ! Що їч- 7 К Ж Кот С | Іс) - чи й М вжлоя ї л в о
КС ль
З1,1мг (О,Тммоль) 2-аміно-6-(2-аміноетил)сульфаніл/-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 1-2мл дихлорметану в присутності аргону при КТ і прохолоджують при температурі вщ -20 до М -25900. Потім до отриманої суміші додають 10,їмг (0,1ммоль) триетиламіну і 10,9мг (0,1ммоль) складного метилового ефіру хлормурашиної кислоти при зазначеній температурі. Суміш перемішують додатково протягом
ЗО хвилін при температурі -202С, потім дозволяють отриманій суміші прибувати протягом 1 години при температурі 02С. Потім продукт концентрують, розчиняють у ббОмкл ДМСО і очищають препаративною ЖХВР. «
Умови ЖХВР: - с Стовпчик: ЗОКОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ 5мк 5ОХ20мМмм ц Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм "» Довжина хвилі: 220нм
Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти -І В-вода «т 0,1 95 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А, Охв. 1095 А
Мн Обсяг ін'єкції: ббОомкл розчину ДМСС (Се) Вихід: 15,2мг (33,496 по теорії) продукту сл 50 Мас-спектр: потрібна молярна маса: 455, знайдена |М-Н) 456,2.
Приклад 10 що М-((6б-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл|сульфаніл)етил)сечовина «би ) х КТ в
ГФ) шини Її ре
З1,1мМг (0,Тммоль) 2-аміно-6-(2-аміноетил)сульфаніл|/|-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу во суспендують у 0,91мл 1Н НСеСЇ і змішують з 8,1мг (0,Т1ммоль) ціанату калію. До суміші додають декілька крапель метанолу і перемішують протягом 10 годин при температурі 5020. Кристали відокремлюють і промивають водою і простим ефіром.
Вихід: 1бмг (45,1 9о по теорії) продукту
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 354, знайдена (МАНІ -355,1. 65 Приклад 11
ІМ-(2-ЦП6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл)сульфаніл)етил)-М'-метилмочевина
: ІН. б. Й м от б. й Ї їй ВТ о вл Ї же ох Ей й 62,2мМг (0,2ммоль) 2-аміно-6-(2-аміноетил)сульфаніл|/|-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 04мл ДМФ і змішують з 11,4мг (0,2ммоль) метилізоціанату при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішують протягом ночі, фільтрують і очищають препаративною ЖХВР. 10 .
Умови ЖХВР:
Стовпчик: ЗОКОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ 5мк 5ОХ20мМмм
Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм
Довжина хвилі: 220нм
Швидкість потоку: 25мл/хв т5 Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти
В-вода «т 0,1 95 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А
Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ
Вихід: 45,9мг (62,3965 по теорії) продукту
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 368, знайдена (МАНІ -369,2.
Приклад 12
М-(2-Ц6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл|сульфаніл)етил)-М'-метилмочевина й ! с - Ї
С. бля - ТИ, м (8) щу; тк вах зни тв є ї ва Ї ж у -К 62,2мг (О,2ммоль) 2-аміно-6-(2-аміноетил)сульфанілі|-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу їч- зо буспендують у О,4мл ДМФ і змішують з 14,2мг (0,2ммоль) етилізоціанату при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішують протягом ночі, фільтрують і очищають препаративною ЖХВР. іс)
Умови ЖХВР: Фо
Стовпчик: ЗОКОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ 5мк 5ОХ20мМмм
Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм (зе)
Довжина хвилі: 220нм їч-
Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти
В-вода «ж 0,195 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А « 20 Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ ш-в с Вихід: 37,бмг (49,296 по теорії) продукту . Мас-спектр: потрібна молярна маса: 382, знайдена (МАНІ -383,2. и? Приклад 13 3,5-диціано-4-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)-2-карбамоїлметил-б-амінопіридин ов сь. Ї ц - ен Фі
ГІ я о Ї (95) | Й «Те --- Ф Ї М (Се) яд зей хвн Й м Ки» с 50 9 337,2мг (Іммоль) 2-аміно-4-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу і 207мг що (1,5ммоль) бромацетаміду розчиняють у 4мл ДМФ, змішують з З3З3бмг (4Аммоль) Мансо» і перемішують протягом 8 годин при КТ. Суміш розбавляють водою і промивають складним етиловим ефіром оцтової кислоти. Водяну фазу підкисляють 1Н НОСІЇ, отримані кристали відокремлюють і сушать.
Вихід: 180мг (45,790 по теорії) продукту
Ге! Мас-спектр: потрібна молярна маса: 393, знайдена (МАНІ -394,1.
Приклад 14 де 2-(6б-аміно-3,5-диціано-4--4-(4-метилпіперазин)сульфоніл|феніл)-2-піридинілісульфаніліацетамід бквио ев й
Су М ! | я «т п мостах ак т 7 Невулно на ї вн Ї зн б5 с .
84мг (О0,163ммоль) солі 2-аміно-4--4-((4-метилпіперазино)сульфоніл|феніл)-б6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрил-М-метилморфолінію перемішують разом з 53,3мг (0,244ммоль) бромацетаміду і 54,7мг (О0,65ммоль) МансСо» у 0,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин попередньо очищають препаративною ЖХВР. Ізольовану фракцію випарюють у вакуумі, залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією.
Вихід: 14мг (18,295 по теорії) продукту
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 471, знайдена (МАНІ -472,1.
Приклад 15 70 2-К6-аміно-3,5-диціано-4-І--(піперидинсульфоніл)феніл|-2-піридиніл)-сульфаніл)ацетамід
С
Й сао
С -- Шевна, 18 ве; ні 1 нн.
І
82мг (0,164ммоль) солі 2-аміно-4--4--(піперидинсульфоніл)феніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрил-М-метийморфолінію перемішують разом з 53,5мг (0,24бммоль) бромацетаміду і 55мг (0,65ммоль) МансСО»з у О0,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин очищають препаративною ЖХВР.
Умови ЖХВР:
Стовпчик: ЗОКОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ 5мк 5ОХ20мМмм
Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм с 29 Довжина хвилі: 220нм Ге)
Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти
В-вода «ж 0,195 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А -
Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ ю
Вихід: 42,вмг (57,296 по теорії) продукту
ЯМР 400 МН, ДМСО-йав): 1,4мг (2Н), 1,бмг (4Н), 3,0 т (4Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1 Н), 7,5 с (1Н), 7,8 б д (2Н), 7,9 д (2Н), 8,1 д широкий (2Н). со
Приклад 16
Зо 2-(6-аміно-3.5-диціано-4-І-(іморфолінсульфоніл)феніл|-2-піридинілу-сульфаніл)ацетамід - си осчіно о С м « с валют ' зв; з» Са " 9Омг (0,17У9ммоль) солі 2-аміно-4--4--«морфолінсульфоніл)феніл)-б6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрил-М-метилморфолінію перемішують разом з 58,5мг (0,269ммоль) бромацетаміду і бОмг (0,71ммоль) МансСО»з у О0,5мл ДМФ протягом і ночі. Після фільтрації реакційний розчин очищають препаративною ЖХВР. оз Умови ЖХВР:
Стовпчик: ЗОКОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ 5мк 5ОХ20мМмм іш Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм 4! 250 Довжина хвилі: 220нм . Швидкість потоку: 25мл/хв і Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти
В-вода «ж 0,195 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А
Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ
ГФ) Вихід: 43,7мг (53,296 по теорії) продукту
ЯМР ОО МН, ДМСО-ав|: 2,9 тр (4Н), 3,65 тр (4Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,85 д (2Н), о 7,95 д (2Н), 8,15 д широкий (2Н).
Приклад 17 60 2-(4-(-2-аміно-6-((2-аміно-2-оксоетил)сульфаніл1-3,5-диціано-4-піридиніл)-(фенокси)оцтова кислота б5 ту . ї А з Ту сш Детна, 7 т з мн; т Ї. р г яд зв і ів
СА
135мМг (0,316бммоль) солі 2-(4--2-аміно-3,5-диціано-б6-сульфаніл-4-піридиніл)фенокси|-оцтової кислоти-ІЧ-метилморфолінію перемішують разом з 103,3мг (0,474ммоль) бромацетаміду і 106,1мг (1,26З3ммоль) то Мансо» у О,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин попередньо очищають препаративною
ЖХВР. Ізольовану фракцію випарюють у вакуумі залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією.
Вихід: 14мг (11,695 по теорії) продукту
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 383, знайдена (МАНІ -406,2.
Приклад 18 4-(2-аміно-6-(2-аміно-2-оксоетил)сульфаніл|-3,5-диціано-4-піридиніл)-бензойна кислота
З ду «о фо тою я З вн І чне
СЯ : 72мг (0,18ммоль) солі 2-І4-(2-аміно-3,5-диціано-б-сульфаніл-4-піридинілуфенокси| оцтової СМ кислоти-М-метилморфолінію перемішують з 59,2мг (0,27ммоль) бромацетаміду і 60,9мг (0,72ммоль) Мансо» у о
О,бмл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин попередньо очищають препаративною ЖХВР.
Ізольовану фракцію випарюють у вакуумі, залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією.
Вихід: 11мг (17,295 по теорії) продукту
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 353, знайдена МАН) -353,9. -
Приклад 19 ю 4-(2-аміно-6-(2-аміно-2-оксоетил)сульфаніл/|-3.5-диціано-4-піридиніл)-метилбензоат Ф ; шу ш по й ще со р " ей - сиве ів са 89мг (0,21бммоль) солі 4-(2-аміно-3,5-диціано-б-сульфаніл-4-піридиніл)-складного метилового ефіру « бензойної кислоти-М-метилморфолінію перемішують з 70,7мг (0,324ммоль) бромацетаміду і 72,7мг (0,8бммоль)
Мансо» у 0,Бмл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин очищають препаративною ЖХВР. З с Умови ЖХВР: "» Стовпчик: ЗОКОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ 5мк 5ОХ20мМмм " Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм
Довжина хвилі: 220нм
Швидкість потоку: 25мл/хв - Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти
Га В-вода «ж 0,195 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А ік Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ ся 70 Вихід: 40,4мг (50,895 по теорії) продукту
ЯМР |400 МН2, ДМСО- й: 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,7 д (2Н), 8,1 д (2Н), 8,1 с широкий (2Н). "м Приклад 20 2-44-(4-ацетиламіно)феніл)|-6-аміно-3.5-диціано-2-піридиніл)сульфаніл)ацетамід
Х в Х Фе о . о -- Меса ка ви ! ів
Са 60 44мг (0,11ммоль) солі М-(4-(2-аміно-3,5-диціано-б6-сульфаніл-4-піридиніл)феніл|-ацетамід-М-метилморфолінію перемішують з ЗБ5мг (0,1бммоль) бромацетаміду і Збмг (0,4З3ммоль) МансСо» у О,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин очищають препаративною ЖХВР.
Умови ЖХВР: 65 Стовпчик: ЗОКОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ 5мк 5ОХ20мМмм
Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм
Довжина хвилі: 220нм
Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти
В-вода «ж 0,195 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А
Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ
Вихід: 18,Змг (46,6965 по теорії) продукту
ЯМР 400 МН, ДМСО-йв|: 2,1 с (ЗН), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 д (ЗН), 7,7 д (2Н), 8,0 с широкий /у0. Н), 10,25 с (1Н).
Приклад 21 2-аміно-6-К(2-гідроксиетил)сульфаніл|/|-4-(4-гідроксифеніл)-3.5-піридиндикарбонітрил ов н дк о. дж М, щ Ї М МЕ. 26,6м((0,Тммоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-пири-диндикарбонітрилу розчиняють у 0,2мл диметилфомаміду. Потім до суміші додають 2Омг (0,23в8ммоль) твердого гідрокарбонату натрію і розчин 18,74мг (015ммоль) 2-бромметанолу в 0,0бмл диметилформаміду. Реакційну суміш збовтують протягом ночі, і після фільтрації очищають препаративною ЖХВР.
Умови ЖХВР:
Стовпчик: ЗОКОМ-5ІЇ. 120 005 4 НЕ 5мк 5ОХ20мМмм
Первинний стовпчик: ЗКОМ-51Ї. 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм
Довжина хвилі: 220нм сч
Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти і)
В-вода «ж 0,195 трифтороцтової кислоти
Охв: 1095 А; 1,75хв. 1095 А; 5,5хв. 9095 А; хв. 9095 А; 8,1хв. 1095 А; Охв. 1095 А
Обсяг ін'єкції: ЗООмкл розчину ДМСО М зо Час утримання: З3,97хв.
Вихід: 14,1мг (45,1965 по теорії) продукту юю
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 312, знайдена МАН) -313. Ге»!
Приклад 22 1. Стадія М-І4-(2,2-диціановініл)феніл|іацетамід о
Ж ве -
Ж ка - ню в - ФІ « 97 " я ся ; - с ! ще ! ! ц 32,бмг (0,2 моль) 4-ацетамінобензальдегіду і 13,74мг (0,208 моль) нітрилу малону поміщають у 140мл "» етанола і змішують з 24 краплями піперидину. Суміш перемішують протягом ЗОхв. у присутності флегми. Після охолодження кристали відокремлюють і сушать.
Вихід: 38,бмг (90,696 по теорії) продукту -і Мас-спектр: потрібна молярна маса: 211, знайдена МАНІ 212. с 2. Стадія
М-14-(2-аміно-3,5-диціано-6-(фенілсульфаніл)-4-піридиніл|Іфеніл)-ацетамід о 50 як о га "А є р Гу ій її А її
М Вон «и ве 19мг (0,09 моль) М-І4-(2,2-диціановініл)/феніліацетаміду, 5,95мг (0,09 моль) нітрилу малону і 9,91мг (0,09 моль) тіофенолу поміщають у 120мл етанолу і змішують з О4мл триетиламіну. Суміш перемішують протягом
ГФ) ЗОхв. у присутності флегми, при цьому відбувається кристалізація. Після охолодження продукт відокремлюють і 7 сушать у вакуумі.
Вихід: 10,25мг (29,696 по теорії) продукту во Мас-спектр: потрібна молярна маса: 385, знайдена (МАН) -386. 3. Стадія
ІМ-(4-(2-аміно-3,5-диціано-6-сульфаніл-4-піридиніл)феніл|-ацетамід б5 о Х
Ноя зу ве в й 1,16бмг (Зммоль) М-14-(2-аміно-3,5-диціано-6-(фенілсульфаніл)-4-піридиніл|феніл)-ацетаміду розчиняють у 10мл ДМФ у присутності аргону, додають 0,78мг (1Оммоль) сульфіду натрію і перемішують протягом 2 годин при 7/0 температурі 802С. Потім суміш змішують з 20мл 1Н НСІ, отримані в результаті кристали відокремлюють і сушать у вакуумі.
Вихід: 428мг (46,195 по теорії) продукту
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 309, знайдена МАН) -310,1. 4. Стадія
Трифторацетат 2-Щ4-(4-«(ацетиламіно)феніл|-6-аміно-3,5-диціано-2-піридиніл)сульфаніл|-метил-1Н-імідазоліл-1-іл вх з ве й к в щ м Й кі У оре й ; й т ч В ї А
Збо9мг о (Іммоль) /-М-І(4-(2-аміно-3,5-диціано-б6-сульфаніл-4-піридиніл)-феніл|-ацетаміду, 241мг (Іммоль) 2-(бромметил)-1Н-імідазол-гідро-броміду і З33бмг (Аммоль) МансСоО»з перемішують у 2мл ДМФ при КТ. Через 2 години суміш розбавляють 4-5мл води, отримані кристали бежевого кольору відокремлюють і сушать у вакуумі. Ге
Кристали (З31О0мг) розчиняють у ДМСО і очищають препаративною ЖХВР у 9 ін'єкціях. Відповідну фракцію о випарюють у вакуумі, кристалічний залишок суспендують у воді, відокремлюють і сушать у вакуумі.
Умови ЖХВР:
Стовпчик: Кготавії 100 С18 5мкм З5ОХ2ОМммМ
Первинний стовпчик: ОКОМ-5ІЇ 005 4 НЕ 15мк 10Х20мм їч-
Довжина хвилі: 220нм ю
Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: А:ацетонітрил ж 0,196 трифтороцтової кислоти (Ге)
В-вода «т 0,1 95 трифтороцтової кислоти со
Охв: 1095 А; 2хв. 1095 А; бхв. 9095 А; 7хв. 9095 А; 7,1хв. 1095 А; хв. 1095 А
Обсяг ін'єкції: 5Х00мкл розчину ДМСО Час утримання: 3,бхв. їч-
Вихід: 234мг (60905 по теорії) продукту
Мас-спектр: потрібна молярна маса: 389, знайдена (МАНІ -390,1. "Н-ЯМР ІЗОО МН, ДМСО-авІ: 5-2,1 с (ЗН), 4,7 с (1), 7,4 д (1Н), 7,55 с (1Н), 7,7 д (2Н), 8,1 с широкий « (2Н), 10,25 с (1Н), 14,2 с широкий (1Н).
Сполуки, приведені в нижченаведених таблицях (приклади А1-АЗ77, АЗ78-А413 і В1-В 375) одержують З с аналогічно вищеописаним способам. Ідентичність і чистоту сполук підтверджують ЖХ-МС. "з Сполуки прикладів А71-А413 або ізолюють у вигляді кристалів або, якщо вони не кристалізовані " безпосередньо з реакційного розчину, очищають препаративною ЖХВР. Сполуки прикладів У1-У375 одержують у масштабі 1О0мкмоль аналогічно вищеописаним способам. Очищення й ідентифікацію таких сполук проводять за допомогою системи ЖХВР-МС. - В наступних таблицях у структурах, що містять групу -М-, завжди мають на увазі групу -МН-, а в
Га структурах, що містять групу -М, завжди мають на увазі групу -МН». се) сл 50

Claims (1)

  1. Формула винаходу "м 1. Похідні 4-арил-б6-амінопіридину загальної формули (1): , ді д? що) : з В Ф) іме) . М во ї Т ЗОМ
    4
    Н.М М З в якій бо В", в, ЕЗ є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи наступних значень:
    водень; гідрокси; необов'язково, заміщений алкіл з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщений арил з 6-10 атомами вуглецю; необов'язково, заміщений алкокси з 1-8 атомами вуглецю; -0-(СНо)-СНеСН», де п - 0, 1 або 2; галоген; нітро; 70 ціано;
    5. -Ф(0)-К5; -Ф(0)-ме 87; -МА В 7; -МАе 5-с(0)-88; 19 -0-с(0)-в8; -505-МА9В і -М2 95-50, причому: Бе Ко є: воднем; гідрокси; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; сч необов'язково, заміщеним алкокси з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; і) необов'язково, заміщеним арилокси з 6-10 атомами вуглецю або -0-(СНо)-КСв-Сто)-арилі, де п - 1, 2 або 3, причому арил з 6-10 атомами вуглецю може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, М зо необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, або юю 2? є 5-7-членним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або ФУ багаторазово заміщений оксогрупою (0); галогеном; о необов'язково, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; - нітро; ціано; гідрокси; « необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, або ВЗ є, необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: - с азот, кисень і/або сірка, "з причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім " кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю, або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, і -і ВЗ ЇВ є однаковими або різними і означають с водень; необов'язково, заміщений алкіл з 1-8 атомами вуглецю; іс), необов'язково, заміщений арил з 6-10 атомами вуглецю; або с 20 необов'язково, заміщений 5-6--ленний гетероарил, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, "м або бів разом з атомом азоту, з яким вони, необов'язково, зв'язані, утворюють 5-7--ленний, насичений або ненасичений гетероцикл, що має до 3 гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (50); Ф! галогеном; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; о нітро; ціано; 60 гідрокси; арилом з 6-10 атомами вуглецю або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, і 28 є: б5 : . гідрокси;
    МеВ, де 2? і 27 такі, як визначено вище; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; алкокси з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; арилокси з 6-10 атомами вуглецю або -0-(СНо)-КСв-Сто)-арилі, де п - 1, 2 або 3, і В? є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-8 атомами вуглецю або алкенілом з 2-8 атомами 70 вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщені гідрокси; галогеном; ціано; -С(0)-В5, де 2? такий, як визначено вище; -С(0)-МВ 987, де 2 і В" такі, як визначено вище; -МВУВ 7, де КО і В" такі, як визначено вище; -МЕ 5-с(0)-К8, де ВК ії 28 такі, як визначено вище; -505-МВ В 7, де 29 і В" такі, як визначено вище; -М29-505-28, де КЕ і 2 такі, як визначено вище; -С(0)-(СНо)п-С(0)-88, де п - 0-2, і КЗ такий, як визначено вище; алкокси з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним арилокси з 6-10 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка; Га необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; або 5-7--ленним насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, і) кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (-0); галогеном; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; арилом з 6-10 атомами вуглецю або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, - причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю, о або Ге»! В" є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, о і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений - оксогрупою (0); галогеном; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; арилом з 6-10 атомами вуглецю або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, і який, необов'язково, може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним « арилом з 6-10 атомами вуглецю або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, а також їх таутомери, їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, - с за винятком наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів В", В7, ВЗ і В" є такими: "з В" - в: - водень; КЗ - пара-ОН; ВК" - -СНо-7, де 7 - ціано, С(0)-ОСоНь, 4-Ві-СеНу-СО, 4-н-бутил-СеНу-СО, " водень, феніл, С(0)-0О-СНо-СеНь, С(0)-ОСНз, С(0)-ОН, 2-оксобензопіраніл-З-карбоніл, 4-СІ-СН,-СО, 3-Ві-СеН.-СО, 4-СеНь-СенН,-СО, 4-СНа-СеН,-СО, 3,4-СІ»-СеНаз-СО; В" - в? - водень; КЗ - мета-ОН; КК? - -СНо-7, де 7 - 4-ВІ-СБН.-МН-СО, 2-оксобензопіраніл-3-карбоніл, і 4-СІ-СоНи-СО; о В! 0-8? - водень; БЗ - пара-0О-С(0)СНУ; В? 0-0 -СНО-Й, де 7 - 4-СН-СеН,А-СО, Н, со 2-оксо-бензопіраніл-3-карбоніл, (СНо)з-СН», 4-СеНь-СеНу; В'- 2 - ВЗ - водень; ВК" - -СНо-7, де 7 - СН, СМ, 2-нафтил; іні В" - 8? - водень; КЗ - пара-бутокси; К7 - -СНо-7, де 7 - 4-СІ-СеН5, С(0О)-ОСН», С(0)-СеНь, СН-СН», "І С(0)-МН., Н, 4-ВІ-СеН/-СО, 4-СІ-СеН.-СО, С(0)-ОСоНь, С(0)-0-СНо-СеНь, /2-оксобензопіраніл-З-карбоніл, С(0)-МН-СеНь, ціано; В! - в? - водень; КЗ - пара-бром; В" - -СНо-7, де 7 - 4-Ві-СеНА-СО, 4-СІ-С5Н.-СО, С(О)-МН»о, С(О)-ОСН», 4-СІ-СеНв, 4-ВІ-ССНА-МН-СО; Ге! В'-к2- Н;вЗ - мета-фтор; В" - -СНо-7, де 7 - 4-ВІ-С5Н.-СО, С(0)-МНо, С(0)-О-СНо-СеНв, ціано; юю В'- в? - водень; КЗ - пара-хлор; ВК" - -СНо-7, де 7 - 2-нафтил, метил; В'- в? - водень; КЗ - пара-ОСН»У; В? - -СНо-7, де 7 - 2-нафтил, метил; во В'- в? - водень; КЗ - мета-МО»; 7 - -СНо-7, де 7 - метил.
    2. Похідні 4-арил-б6-амінопіридину загальної формули (І) за п. 1, в якій 2", 2, З є однаковими або різними і незалежно один від одного вибрані з групи наступних значень: водень; гідрокси; 65 необов'язково, заміщений алкіл з 1-6 атомами вуглецю; необов'язково, заміщений феніл або нафтил;
    необов'язково, заміщений алкокси з 1-6 атомами вуглецю; -0-(СН»).-СН: СН», де п - 1 або 2; фтор, хлор, бром; нітро; ціано;
    5. -Ф0)-К7; -Ф(0)-ме 87; -МА В 7; -МАе 5-с(0)-88; -0-с(0)-88; -505-МАВ і -Мме 5-50, причому: ричому Ко є: воднем; гідрокси; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним алкокси з 1-6 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом; необов'язково, заміщеним фенілокси або нафтилокси або -0-(СнНо)д-фенілом, де п - 1, 2 або 3, с причому феніл або нафтил може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, і) або ВЕ? є 5-7-членним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або багаторазово заміщений - оксогрупою (0); фтором, хлором, бромом; юю необов'язково, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; Ге»! нітро; ціано; і. гідрокси; - необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, або « В? є, необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, - с причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім а кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом, або, необов'язково, заміщеним "» циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, і 25 В є однаковими або різними і означають -і водень; о необов'язково, заміщений алкіл з 1-6 атомами вуглецю; необов'язково, заміщений феніл або нафтил; або іс), необов'язково, заміщений 5-6--ленний гетероарил, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень сл 50 і/або сірка, або що б:р7 ' . : - - КУ Її КК" разом з атомом азоту, з яким вони, необов'язково, зв'язані, утворюють 5-7--ленний, насичений або ненасичений гетероцикл, що має до 3 гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений 59 оксогрупою (-0); Ф! фтором, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; о нітро; ціано; 60 гідрокси; фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, і 28 є: б5 й й МеВ, де 2? і 27 такі, як визначено вище;
    необов'язково, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; алкокси з 1-6 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом; фенілокси або нафтилокси або -0-(СнНо)д-фенілом, де п - 1, 2 або 3, і В? є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-6 атомами вуглецю або алкенілом з 2-6 атомами вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщені 70 гідрокси; фтором, хлором, бромом; ціано; -С(0)-Е5, де ВЕ? такий, як визначено вище; -С(0)-МВ 987, де 2 і В" такі, як визначено вище; -МВ 927, де КЗ і В" такі, як визначено вище; -МВ 9-с(0)-88, де 2 і ЕЗ такі, як визначено вище; -502-МВ В", де КЗ і В" такі, як визначено вище; -М29-505-28, де КЕ і 2 такі, як визначено вище; -С(0)-(СНо)п-С(0)-88, де п - 0-2, і КЗ такий, як визначено вище; алкокси з 1-6 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним фенілокси або нафтилокси; необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка; сч необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом; або 5-7--ленним насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів вибраних з ряду: азот, і) кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (-0); фтором, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або нафтилом; М зо або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім о кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом, Ге! або В" є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: о Зз5 азот, кисень і/або сірка, - і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (-0); фтором, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, і який, необов'язково, « може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом 70 або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, - с і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, а за винятком наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів КЕ", Б, ВЗ і В" є такими: ни В - в? - водень; КЗ - пара-ОН; К7 - -СНо-7, де 7 - СМ, С(0)-ОСоНв, 4-ВІі-СеН.-СО, 4-н-бутил-СеН.-СО, водень, феніл, С(0)-0О-СНо-СеНь, С(0)-ОСНз, С(0)-ОН, 2-оксобензопіраніл-З-карбоніл, 4-СІ-СН,-СО, 3-ВІі-С6Н.-СО, 4-СеНь-СенНу-СО, 4-СНУ-СеНу-СО, 3,4-СІ»-СеНа-СО; - В - в? - водень; ВЗ - мета-ОН; Б" - -СНо-7, де 7 - 4-ВІ-СЄНА-МН-СО, 2-оксобензопіраніл-З-карбоніл, оо 4-СІ-С.НА-СО; со В'- вк? - Н; КЗ - пара-0О-С(0)-СНу; В? - -СНо-7, де 7 - 4-СНа-СеН.-СО, Н, 2-оксобензопіраніл-З-карбоніл, (Сна)з-СНз, 4-СеНь-СеНу; 1 В'- 2 - ВЗ - водень; ВК" - -СНо-7, де 7 - метил, ціано, 2-нафтил; «м В" - 8? - водень; КЗ - пара-бутокси; К7 - -СНо-7, де 7 - 4-СІ-СеН5, С(0О)-ОСН», С(0)-СеНь, СН-СН», С(0)-МН., водень, 4-Ві-СеН.-СО, 4-СІ-СеН.-СО, С(0)-ОСоНь, С(0)-0-СНо-СеНь, 2-оксо-бензопіраніл-З-карбоніл, С(0)-МН-СеНь, ціано; В! - В? - водень; КЗ - пара-бром; Б? - -СНо-7, де 7 - 4-ВІ-С6НА-СО, 4-СІ-С5Н.-СО, С(О)-МН»о, С(О)-ОСН», о 4-СІ-СеНв, 4-ВІ-СеНА-МН-СО; В'- в? - водень; КЗ - мета-фтор; К7 - -СН»-7, де 7 - 4-ВІ-СеН/-СО, С(0)-МНо, С(0)-О-СНо-СеНв, ціано; о В'- в? - водень; КЗ - пара-хлор; ВК" - -СНо-7, де 7 - 2-нафтил, метил; В'- в2 - водень; ВЗ - пара-ОСН»; В? - -СН»-7, де 7 - 2-нафтил, метил; бо В'- в: - водень; КЗ - мета-МО»; В" - -СНо-7, де 7 - метил.
    3. Похідні 4-арил-б6-амінопіридину загальної формули (І) за п. 1 або 2, в якій 2", 2, ЕЗ є однаковими або різними і незалежно один від одного вибрані з групи наступних значень: водень; 65 гідрокси; необов'язково, заміщений алкіл з 1-4 атомами вуглецю;
    необов'язково, заміщений феніл; необов'язково, заміщений алкокси з 1-4 атомами вуглецю; -0-(СН2)-СН:СнН», де п :- 1; фтор, хлор; нітро; ціано; -Ф(0)-85; -Ф(0)-ме 87; 70 -МА В 7; -МАе 5-с(0)-88; -0-с(0)-88; -5025-МАВ 75 -м2 5-50, причому: В є: воднем; гідрокси; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним алкокси з 1-4 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним фенілом; необов'язково, заміщеним фенілокси або -0-(СНо)п-фенілом, де п - 1, сч причому феніл може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, і) або В? є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або багаторазово заміщений оксогрупою (0); рч- фтором, хлором; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; о нітро; (о) ціано; гідрокси; і. необов'язково, заміщеним фенілом; або - алкокси з 1-4 атомами вуглецю, або В? є, необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, « кисень і/або сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, |імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл, - с причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім а кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом, або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 5-6 ,» атомами вуглецю, і 25 В є однаковими або різними і означають водень; - необов'язково, заміщений алкіл з 1-4 атомами вуглецю ; с необов'язково, заміщений феніл; або необов'язково, заміщений 5-6--ленний гетероарил, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень іс), мМабо сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, с 20 піридил, піримідил і піридазиніл, або "м бів разом з атомом азоту, з яким вони, необов'язково, зв'язані, утворюють 5-7--ленний, насичений або ненасичений гетероцикл, що має до 3 гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений 59 оксогрупою (-0); ГФ) фтором, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; о нітро; ціано; 60 гідрокси; фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, і В є: МеВ, де 2? і 27 такі, як визначено вище; бо необов'язково, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю;
    алкокси з 1-4 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним фенілом; фенілокси або -0-(СнНо)п-фенілом, де п - 1, і В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю або алкенілом з 2-4 атомами вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщені гідрокси; 70 фтором, хлором; ціано; -С(0)-В5, де 2? такий, як визначено вище; -С(0)-МВ 987, де 2 і В" такі, як визначено вище; -МВУВ 7, де КО і В" такі, як визначено вище; -МЕ 5-с(0)-К8, де ВК ії 28 такі, як визначено вище; -505-МА В 7, де К9 і 27 такі, як визначено вище; -М25-505-28, де 25 і ВЗ такі, як визначено вище; -С(0)-(СНо)н-С(0)-88, де п - 0-2, і КЗ такий, як визначено вище; (С4-Су)-алкокси; необов'язково, заміщеним фенілокси; необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, |імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл; сч необов'язково, заміщеним фенілом; або 5-7--ленним насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, і) кисень і/або сірка і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (50); фтором, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, М зо причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом, що) або б В" є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і. і, необов'язково, однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (50); - фтором, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; « гідрокси; - с фенілом; або ц алкокси з 1-4 атомами вуглецю, і "» який, необов'язково, може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, -і за винятком наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів В", В, В і В" є такими: с В" - В? - водень; КЗ - пара-ОН; БК" - -СНо-7, де 7 - ціано, С(О)-ОСоНв, 4-ВІі-СеН.-СО, 4-н-бутил-СеНу-СО, водень, феніл, С(0)-0О-СНо-СеНь, С(0)-ОСНз, С(0)-ОН, 2-оксобензопіраніл-З-карбоніл, 4-СІ-СН,-СО, іс) 3-Ві-СеН.-СО, 4-СеНь-СенН,-СО, 4-СНа-СеН,-СО, 3,4-СІ»-СеНаз-СО; со 70 В - в? - водень; ВЗ - мета-ОН; Б" - -СН»-7, де 7 - 4-ВІ-СеНА-МН-СО, 2-оксобензопіраніл-З-карбоніл, -4 4-СІ-С.НА-СО; В - 8? - водень; КЗ - опара-О-С(0)СНУу; В - -СНо-7, де 7 - 4-СНа-СеН,-СО, водень, 2-оксобензопіраніл-3-карбоніл, (СН»)з-СНз, 4-СеНь-СеНу; В'- 2 - ВЗ - водень; ВК" - -СНо-7, де 7 - СН, ціано; В" - 8? - водень; КЗ - пара-бутокси; К7 - -СНо-7, де 7 - 4-СІ-СеН5, С(0О)-ОСН», С(0)-СеНь, СН-СН», Ф) С(0)-МН., Н, 4-Ві-СеНі-СО, 4-СІСеН-СО, С(0)-ОСоНь, С(0)-0-СНо-СеНь, 2-оксобензопіраніл-З-карбоніл, ко С(0)-МН-СеНь, ціано; В'- в: - водень; КЗ - мета-фтор; ВК" - -СНо-7, де 7 - 4-ВІ-СеНу-СО, С(0)-МНо, С(О)-О-СНо-СеНв, ціано; бо В'- в? - водень; КЗ - пара-хлор; ВК" - -СНо-7, де 7 - 2-нафтил, метил; В'- в? - водень; КЗ - пара-ОСН»У; В? - -СНо-7, де 7 - 2-нафтил, метил; В'- в? - водень; КЗ - мета-МО»; 7 - -СНо-7, де 7 - метил.
    4. Похідні 4-арил-6-амінопіридину загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, причому В", В, ВЗ є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи наступних значень: 65 водень;
    гідрокси; метил; трифторметил; метокси; радикали формул -0О-СН.-СНО-ОН, -0-СН.-СООН або -0О-СН.-СНАСН»; фтор, або хлор бром; нітро; ціано; 70 -ФЩЧоОонН або -С(О)ОСН»; -"ФОМН»; аміно; -МН-С(0)-СН»; -0-С(0)-СН»з або -0-С(0)-СоНБ; радикали формул о тт-- ,; є, тлу, або о ; 00-- 00-- В (в) , І -МН-БОСНз або -МН-5БО»СеНв, В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщений гідрокси; сч аміно; 7 со(оюсну і) -Ф«ОМН», -КО)НМСН», -С(О)-НМСьоН» або -С(0)-НМСевНвБ; -МНТесооуМмно, -МНСсОМНне Ні, -МНС(О)МНОС»Нв, -МНС(О)ОСН» або -МНС(ОЮС»НБ; -302-МН»о; ч- -МН-5БО»-СНУЗ або -МН-5О»-СоНбв; метокси; юю фенілом, що може бути заміщений нітро, ціано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонілом або Ге! п-толілсульфонілметилом; піридилом, фурилом, імідазолілом, бензімідазолілом або тіазолілом, що відповідно однократно або і) з5 дворазово, однаково або по-різному може бути заміщений метилом, нітро або хлором; ча оксадіазолілом, що може бути заміщений фенілом або метоксифенілом; або радикалом формули -ї ' « шо 7 вс І» Мн або - 75 ВЕ" є алілом або 3,3-диметилалілом, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, о за винятком наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів В", В7, ВЗ і В" є такими: со В'- в - водень; КЗ - пара-ОН; В? - -СНо-7, де 7 - водень, феніл, С(О)-ОСН»; сі В'- в: - водень; КЗ - пара-О-С(0)-СНу; В" - -СН»о-7, де 7 - водень; В'- 2 - ВЗ - водень; ВК" - -СНо-7, де 7 - метил; "м В'- в? - водень; КЗ - мета-фтор; К7 - -СН»-7, де 7 - С(О3-МН»; В'- в? - водень; КЗ - пара-хлор; ВК" - -СНо-7, де 7 - метил; В'- в? - водень; КЗ - пара-ОСН»У; В" - -СНо-7, де 7 - метил; 59 В'- в: - водень; КЗ - мета-МО»; В" - -СНо-7, де 7 - метил. (Ф) 5. Похідні 4-арил-б6-амінопіридину загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, в якій ЕК", В, ВЗ є однаковими г або різними і незалежно вибрані з групи наступних значень: водень; во гідрокси; метил; метокси; радикали формул -0О-СН.-СНО-ОН, -0-СН.-СООН або -0О-СН.-СНАСН»; фтор або хлор; 65 нітро; ціано;
    -ФЩЧоОонН або -С(О)ОСН»; -"ФОМН»; аміно; -МН-С(0)-СН»; -0-С(0)-СН з або -0-С(0)-СоНБ; радикали формул , або ; БИ Ди ю -8-М м-н, -8-М о -8-М 00 А-- 0 0- о і -МН-5О2СН» або -МН-505СеНв, В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщений гідрокси; аміно; -ФСКФОСН»; -Ф(0)-МН», -С(0)-НМСН»з, -С(0)-НМСоНь або -С(О0)-НМСенНБ5; -МНТесооуМмно, -МНСсОМНне Ні, -МНС(О)МНОС»Нв, -МНС(О)ОСН» або -МНС(ОЮС»НБ; -5025-МН»; -МН-505-СН»з або -МН-505-СоНБ; метокси; фенілом; Ге! орто-нітрофенілом або о радикалом формули М ЩО М або о ' М М ; М (в, Ї І Л що їй Н не КК. М Ф З н ж Н а або Зо В є алілом, в. і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, за винятком наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів КЕ", Б, ВЗ і В" є такими: В'- в2 - водень; ВЗ - пара-ОН; В? - -СНо-7, де 7 - водень, феніл, С(О)-ОСН»а; « дю В'- в: - водень; КЗ - пара-О-С(0)-СНу; В" - -СН»о-7, де 7 - водень; -о с В'- 2-3 - водень; В" - -СНо-7, де 7 - метил; . В'- в? - водень; КЗ - мета-фтор; К7 - -СН»-7, де 7 - С(О3-МН»; ,» В'- в? - водень; КЗ - пара-хлор; ВК" - -СНо-7, де 7 - метил; В'- в? - водень; КЗ - пара-ОСН»У; В" - -СНо-7, де 7 - метил; В'- в? - водень; КЗ - мета-МО»; 7 - -СНо-7, де 7 - метил. ш- 6. Похідні 4-арил-б-амінопіридину загальної формули (1): о ВД! де (0) се) дз с 50 що
    МО. ха ОМ | ру да Ф) ном МОВ де в якій В", В, ВЗ є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи наступних значень: 60 водень; гідрокси; необов'язково, заміщений алкіл з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщений арил з 6-10 атомами вуглецю; необов'язково, заміщений алкокси з 1-8 атомами вуглецю; бо -0-(СНо)-СН:СН», де п - 0, 1 або 2;
    галоген; нітро; ціано; -Ф(0)-в5; -Ф(0)-МА В; -мА УА"; -МАВ 5-с(0)-88; -0-с(0)-88; то -5025-МАВ і -м2 5-50, причому: В є: воднем; гідрокси; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним алкокси з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним арилокси з 6-10 атомами вуглецю або -0-(СНо)-КСв-Сто)-арилі, де п - 1, 2 або 3, причому арил з 6-10 атомами вуглецю може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, сч або В є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або і) багаторазово заміщений оксогрупою (0); галогеном; - необов'язково, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; о ціано; Ге»! гідрокси; необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, о або ї- В? є, необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім « кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю, або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, - с і ч ВЗ ЇВ є однаковими або різними і означають -» водень; необов'язково, заміщений алкіл з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщений арил з 6-10 атомами вуглецю; або - необов'язково, заміщений 5-6--ленний гетероарил, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень с і/або сірка, або ВЗ В разом з атомом азоту, з яким вони, необов'язково, зв'язані, утворюють 5-7--ленний, насичений ік або ненасичений гетероцикл, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, с 20 необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (0); "м галогеном; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; 99 ціано; ГФ) гідрокси; арилом з 6-10 атомами вуглецю; або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, о і 28 є: бо гідрокси; МАВ, де Кі 27 такі, як визначено вище; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; алкокси з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; бо арилокси з 6-10 атомами вуглецю або
    -0-(СНо)-КСв-Сто)-арилі, де п - 1, 2 або 3, і В? є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-8 атомами вуглецю або алкенілом з 2-8 атомами вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщені гідрокси; галогеном; ціано; -С(0)-В5, де 2? такий, як визначено вище; 70 -С(0)-МВ 987, де 2 і В" такі, як визначено вище; -МВ 927, де КЗ і В" такі, як визначено вище; -МВ 9-с(0)-88, де 2 і ЕЗ такі, як визначено вище; -502-МВ В", де КЗ і В" такі, як визначено вище; /5 -М25-50.-К8, де К5 і ВЗ такі, як визначено вище; -С(0)-(СНо)п-С(0)-88, де п - 0-2, і КЗ такий, як визначено вище; алкокси з 1-8 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним арилокси з 6-10 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, Кисень і/або сірка; необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; або 5-7--ленним насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (-0); галогеном; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; арилом з 6-10 сч ов атомами вуглецю; або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім і) кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю, або В" є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: - зо азот, кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений о оксогрупою (0); галогеном; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; Ге»! гідрокси; арилом з 6-10 атомами вуглецю; або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, і який, необов'язково, може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним о арилом з 6-10 атомами вуглецю або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, - та їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, як засіб, що має властивість ліганду, який селективно зв'язується з рецепторами аденозину.
    7. Похідні 4-арил-б6-амінопіридину загальної формули (І) за п. 6, в якій « 2", 2, ЕЗ є однаковими або різними і незалежно один від одного вибрані з групи наступних значень: водень; - с гідрокси; а необов'язково, заміщений алкіл з 1-6 атомами вуглецю; "» необов'язково, заміщений феніл або нафтил; необов'язково, заміщений алкокси з 1-6 атомами вуглецю; -0-(СНо)2-СН:СН», де п - 1 або 2; -і фтор, хлор, бром; с нітро; ціано; іс) -С(0)-85; ся 70 -Ф(0)-ме 87; -4 -мА УА"; -МАВ 5-с(0)-88; -0-с(0)-88; 5Б -505-МА9В і -м2 5-50, о причому: їх) В є: воднем; 60 гідрокси; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним алкокси з 1-6 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом; 65 необов'язково, заміщеним фенілокси або нафтилокси або -0-(СнНо)д-фенілом, де п - 1, 2 або 3,
    причому феніл або нафтил може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, або В є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або багаторазово заміщений оксогрупою (0); фтором, хлором, бромом; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; 70 нітро; ціано; гідрокси; необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, або В? є, необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом, або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, і В є однаковими або різними і означають водень; необов'язково, заміщений алкіл з 1-6 атомами вуглецю; с 25 необов'язково, заміщений феніл або нафтил; або о необов'язково, заміщений 5-6--ленний гетероарил, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, або вів разом з атомом азоту, з яким вони, необов'язково, зв'язані, утворюють 5-7--ленний, насичений або - ненасичений гетероцикл, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, ю необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (0); ме) фтором, хлором, бромом; со алкілом з 1-6 атомами вуглецю; Зо нітро; в. ціано; гідрокси; фенілом або нафтилом або « алкокси з 1-6 атомами вуглецю, ! ші с е8 є: Із» МАВ, де Кі 27 такі, як визначено вище; необов'язково, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; алкокси з 1-6 атомами вуглецю; - 15 необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом; фенілокси або нафтилокси або (95) -0-(СнНо)д-фенілом, де п - 1, 2 або 3, Ге) Ще К" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-6 атомами вуглецю або алкенілом з 2-6 атомами 1 вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщені «м гідрокси; фтором, хлором, бромом; ціано; -С(0)-В5, де 2? такий, як визначено вище; -С(0)-МВ 987, де 2 і В" такі, як визначено вище; ІФ) -МВ 927, де КЗ і В" такі, як визначено вище; ко -МЕ 5-с(0)-К8, де ВК ії 28 такі, як визначено вище; -502-МВ В", де КЗ і В" такі, як визначено вище; бо -М29-505-28, де КЕ і 2 такі, як визначено вище; -С(0)-(СНо)п-С(0)-88, де п - 0-2, і КЗ такий, як визначено вище; алкокси з 1-6 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним фенілокси або нафтилокси; необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, бо кисень і/або сірка;
    необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом; або 5-7--ленним насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (-0); фтором, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом, або В" є 5-7-членним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (5-0); фтором, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або 75 нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, і який, необов'язково, може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом або нафтилом або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, та їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, як засіб, що має властивість ліганду, який селективно зв'язується з рецепторами аденозину.
    8. Похідні 4-арил-б6-амінопіридину загальної формули (І) за п. 6 або 7, в якій 2", 2, ЕЗ є однаковими або різними і незалежно один від одного вибрані з групи наступних значень: водень; гідрокси; необов'язково, заміщений алкіл з 1-4 атомами вуглецю; Ге! необов'язково, заміщений феніл; о необов'язково, заміщений алкокси з 1-4 атомами вуглецю; -0-(СН2)-СН:СнН», де п :- 1; фтор, хлор; нітро; ч- ціано; ! 5 ІФ) -Ф(0)-К9; -с(0)-МА 587; ме) -МА 98 7; со зв -МеЕ 9-с(0)-88; ча -0-с(03-88; -505-МА9В і -м2 5-50, « причому: В є: - с воднем; "з гідрокси; " необов'язково, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним алкокси з 1-4 атомами вуглецю; -| необов'язково, заміщеним фенілом; с необов'язково, заміщеним фенілокси або -0-(СнНо)п-фенілом, де п - 1, (Се) причому група фенілу може бути анельована по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним сл 50 циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, або "м В є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або багаторазово заміщений оксогрупою (0); 22 фтором, хлором; Ге! необов'язково, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ко ціано; гідрокси; 60 необов'язково, заміщеним фенілом або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, або В? є, необов'язково, заміщеним, 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл, бо причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом, або, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, і 25 В є однаковими або різними і означають водень; необов'язково, заміщений алкіл з 1-4 атомами вуглецю; необов'язково, заміщений феніл; або необов'язково, заміщений 5-6--ленний гетероарил, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень 70 або сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл, або бів разом з атомом азоту, з яким вони, необов'язково, зв'язані, утворюють 5-7--ленний, насичений або ненасичений гетероцикл, що має до 3 гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, 75 необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (0); фтором, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, 28 є: МАВ, де Кі 27 такі, як визначено вище; с необов'язково, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; г) алкокси з 1-4 атомами вуглецю; необов'язково, заміщеним фенілом; фенілокси або -0-(СнНо)п-фенілом, де п - 1, - і ю В? є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю або алкенілом з 2-4 атомами вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщені б гідрокси; со фтором, хлором; ціано; - -С(0)-В5, де 2? такий, як визначено вище; -С(0)-МВ 987, де 2 і В" такі, як визначено вище; -МВ 927, де КЗ і В" такі, як визначено вище; « -МВ 9-с(0)-88, де 2 і ЕЗ такі, як визначено вище; з с -502-МВ В", де КЗ і В" такі, як визначено вище; "з -М29-505-28, де КЕ і 2 такі, як визначено вище; " -С(0)-(СНо)п-С(0)-88, де п - 0-2, і КЗ такий, як визначено вище; (С4-Су)-алкокси; необов'язково, заміщеним фенілокси; ш- необов'язково, заміщеним 5-6--ленним гетероарилом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, 2) кисень і/або сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, |імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл; се) необов'язково, заміщеним фенілом; або с 50 5-7--ленним насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, необов'язково, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному "М заміщений оксогрупою (50); фтор, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, причому, необов'язково, гетероцикл і гетероарил можуть бути анельовані відповідно по двом сусіднім 99 кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним фенілом, Ф! або юю В" є 5-7-ч-ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має до З гетероатомів, вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і, необов'язково, однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений 60 оксогрупою (0); фтор, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; бо гідрокси;
    фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, і який, необов'язково, може бути анельований по двом сусіднім кільцевим атомам з, необов'язково, заміщеним нафтилом або фенілом, необов'язково, заміщеним циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, та їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, як засіб, що має властивість ліганду, який селективно зв'язується з рецепторами аденозину.
    9. Похідні 4-арил-6-амінопіридину загальної формули (І) за будь-яким з пп. 6-8, причому В", в, ЕЗ є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи наступних значень: водень; гідрокси; метил; трифторметил; метокси; радикали формул -0О-СН.-СНО-ОН, -0-СН.-СООН або -0О-СН.-СНАСН»; фтор, хлор або бром; нітро; ціано; -ФЩЧоОонН або -С(О)ОСН»; 2000 «С(ОМНЬ»; аміно; -МН-С(0)-СН»; -0-С(0)-СН»з або -0-С(0)-СоНБ; радикали формул с , або 5 БИ, б / Ф о -525-М 000 -СН» -5-М є) ---М8, о " о М А/ о І - ! -МН-802СН»з або -МН-50»СенНв, о ) Ф В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщений о гідрокси; - аміно; -ФСКФОСН»; -Ф«ОМН», -КО)НМСН», -С(О0)-НМСьоНь» або -С(О0)-НМСьНв; « -МНТесооуМмно, -МНСсОМНне Ні, -МНС(О)МНОС»Нв, -МНС(О)ОСН» або -МНС(ОЮС»НБ; -302-МН»; - с -МН-5БО»-СНУЗ або - МН-5О2-Со Нв; й метокси; "» фенілом, що може бути заміщений нітро, ціано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонілом або п-толілсульфонілметилом; піридилом, фурилом, імідазолілом, бензімідазолілом або тіазолілом, що відповідно однократно або -І дворазово, однаково або по-різному може бути заміщений метилом, нітро або хлором; оксадіазолілом, що може бути заміщений фенілом або метоксифенілом; о або (Се) радикалом формули с -ї , ч Я А хм чн Ф) або ко В є алілом або 3,3-диметилалілом, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, во як засіб, що має властивість ліганду, який селективно зв'язується з рецепторами аденозину.
    10. Похідні 4-арил-6-амінопіридину загальної формули (І) за будь-яким з пп. 6-9, в якій В", В, ВЗ є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи наступних значень: водень; гідрокси; 65 метил; метокси;
    радикали формул -0О-СН.-СНО-ОН, -0-СН.-СООН або -0О-СН.-СНАСН»; фтор або хлор; нітро; ціано; -ФЩЧоОонН або -С(О)ОСН»; "ФО)МН»; аміно; -МН-С(0)-СН»; 70 -0-С(0)-СН з або -0-С(0)-СоНБ; радикали формул , , або ци тм М ї Мо т МО. - 52-М - СН -8- - 5-х ; ге; З є х / ТЕ о М / ІФ (в) і -МН-5О2СНз або -МН-5О»СенНвБ, і В" є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що, необов'язково, однократно або багаторазово заміщений гідрокси; аміно; -ФСКФОСН»; с -Ф(0)-МН», -С(0)-НМСН», -С(0)-НМСоНь або -С(О)-НМСенНв; -МНТесооуМмно, -МНСсОМНне Ні, -МНС(О)МНОС»Нв, -МНС(О)ОСН» або -МНС(ОЮС»НБ; і) -505-МН»; -МН-5БО»-СНУЗ або -МН-5О»-СоНбв; метокси; ї- зо фенілом; орто-нітрофенілом або о радикалами формули б , , М або Ге) ,
    / . / -щ Її М / / и / н М н Ніс тн « або шщ с В є алілом, а та їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, ,» як засіб, що має властивість ліганду, який селективно зв'язується з рецепторами аденозину.
    11. Фармацевтична композиція, що має властивість ліганду, який селективно зв'язується з рецепторами аденозину, що містить, принаймні, одну сполуку загальної формули (І) за будь-яким з пп. 6-10. -і 12. Фармацевтична композиція за п. 11, що має властивість ліганду, який селективно зв'язується з с рецепторами аденозину, що додатково містить фармацевтично прийнятні носії або допоміжні речовини. се) сл 50 що Ф) іме) 60 б5
UA2002043618A 1999-10-01 2000-09-19 Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and use thereof UA73957C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947154A DE19947154A1 (de) 1999-10-01 1999-10-01 Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
PCT/EP2000/009153 WO2001025210A2 (de) 1999-10-01 2000-09-19 Substituierte 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre verwendung als adenosin-rezeptorliganden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73957C2 true UA73957C2 (en) 2005-10-17

Family

ID=7924036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002043618A UA73957C2 (en) 1999-10-01 2000-09-19 Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and use thereof

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7135486B1 (uk)
EP (1) EP1240145A2 (uk)
JP (1) JP2003511371A (uk)
KR (2) KR20070106051A (uk)
CN (1) CN1407971A (uk)
AU (1) AU775159B2 (uk)
BG (1) BG106546A (uk)
BR (1) BR0014679A (uk)
CA (1) CA2386147A1 (uk)
CU (1) CU20020064A7 (uk)
CZ (1) CZ301202B6 (uk)
DE (1) DE19947154A1 (uk)
EE (1) EE200200175A (uk)
HK (1) HK1054386A1 (uk)
HR (1) HRP20020375A2 (uk)
HU (1) HUP0202810A3 (uk)
IL (1) IL148545A0 (uk)
MA (1) MA25688A1 (uk)
MX (1) MXPA02003271A (uk)
NO (1) NO323848B1 (uk)
PL (1) PL353969A1 (uk)
RU (1) RU2267482C2 (uk)
SK (1) SK4342002A3 (uk)
UA (1) UA73957C2 (uk)
WO (1) WO2001025210A2 (uk)
ZA (1) ZA200201806B (uk)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
ES2314100T3 (es) 2001-05-03 2009-03-16 Monsanto Technology Llc Derivados de piruvato.
JP2005518331A (ja) * 2001-05-24 2005-06-23 エンダシア，インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体に対するａ１アデノシン受容体リガンドの親和性を増大させる方法と製剤
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2004048349A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
ES2338060T3 (es) * 2003-12-22 2010-05-03 Basilea Pharmaceutica Ag Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer.
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US20080194681A1 (en) * 2004-12-09 2008-08-14 Kalypsys, Inc. Novel Inhibitors of Histone Deacetylase for the Treatment of Disease
US20090221649A1 (en) * 2005-03-24 2009-09-03 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
DE102006009813A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006046410A1 (de) * 2006-09-20 2008-03-27 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung oder Diagnostik von ischämischen Krankheiten
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
ES2428818T3 (es) * 2008-05-29 2013-11-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
AU2010222289B2 (en) 2009-03-13 2013-07-11 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds
KR101146010B1 (ko) * 2009-09-10 2012-05-16 서울대학교산학협력단 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 조성물
JP5843778B2 (ja) 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
US9301952B2 (en) 2010-04-23 2016-04-05 Kineta, Inc. Diarylpyridine anti-viral compounds
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
AU2011303420B2 (en) 2010-09-13 2014-03-20 Impetis Biosciences Ltd. Purine compounds as prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20150157633A1 (en) * 2012-05-11 2015-06-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
CN102924372B (zh) * 2012-11-01 2015-03-25 中国药科大学 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法
WO2014164844A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors
CN103980193B (zh) * 2014-05-27 2016-05-04 北京理工大学 2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶化合物的一锅法合成
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
AU2017273857B2 (en) 2016-06-01 2021-08-19 Athira Pharma, Inc. Compounds
SG11201809559UA (en) * 2016-06-13 2018-12-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018153900A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
CN109651358B (zh) * 2017-10-11 2023-04-07 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN109745317A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 俞为群 腺苷受体激动剂的应用及评价方法及治疗膀胱泌尿功能障碍的药物
TR202002071A2 (tr) * 2020-02-11 2021-08-23 Bahcesehir Ueniversitesi Bcl-2 i̇nhi̇bi̇törü olarak kullanilan yeni̇ küçük terapöti̇k bi̇leşi̇kleri̇n fi̇zi̇k odakli olarak keşfi̇

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5227485A (en) 1990-06-19 1993-07-13 Griffith University Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with adenosine-like binding affinities
US5939432A (en) 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200201806B (en) 2003-05-28
BR0014679A (pt) 2002-07-02
CN1407971A (zh) 2003-04-02
HK1054386A1 (zh) 2003-11-28
MA25688A1 (fr) 2003-04-01
MXPA02003271A (es) 2002-11-04
AU7778000A (en) 2001-05-10
HRP20020375A2 (en) 2005-04-30
CZ301202B6 (cs) 2009-12-09
US7504421B2 (en) 2009-03-17
RU2002111569A (ru) 2004-01-20
AU775159B2 (en) 2004-07-22
BG106546A (bg) 2003-03-31
KR20020032634A (ko) 2002-05-03
NO323848B1 (no) 2007-07-09
CA2386147A1 (en) 2001-04-12
CU20020064A7 (es) 2008-07-24
SK4342002A3 (en) 2002-08-06
KR20070106051A (ko) 2007-10-31
CZ20021143A3 (cs) 2002-07-17
JP2003511371A (ja) 2003-03-25
KR100832934B1 (ko) 2008-05-27
US7135486B1 (en) 2006-11-14
IL148545A0 (en) 2002-09-12
NO20021449D0 (no) 2002-03-22
NO20021449L (no) 2002-05-07
US20060264432A1 (en) 2006-11-23
HUP0202810A3 (en) 2003-02-28
EE200200175A (et) 2003-04-15
WO2001025210A3 (de) 2001-10-11
PL353969A1 (en) 2003-12-15
RU2267482C2 (ru) 2006-01-10
EP1240145A2 (de) 2002-09-18
DE19947154A1 (de) 2001-10-04
WO2001025210A2 (de) 2001-04-12
HUP0202810A2 (hu) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73957C2 (en) Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and use thereof
JP4460834B2 (ja) 置換型２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用
JP4460835B2 (ja) アデノシン受容体結合活性を有する置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよび心臓血管調製物としての該化合物の使用
US7855219B2 (en) Substituted 2-oxy-3,5-dicyano-4aryl-6-aminopyridines and use thereof
ES2324768T3 (es) 2,6-diamino-3,5-diciano-4-arilpiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptores de adenosina.
KR100958474B1 (ko) 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘 및그의 용도
ES2294186T3 (es) 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos del receptor de adenosina.
JP4374450B2 (ja) 置換された２−カルバ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシン受容体の選択性リガンドとしての該化合物の使用
WO2004000813A1 (ja) フェノキシピリジン誘導体又はその塩