JP6595463B2 - 気道に影響する増殖性疾患の処置に有用な製剤 - Google Patents

気道に影響する増殖性疾患の処置に有用な製剤 Download PDF

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Description

本発明は、医療分野、より具体的には気道に影響する腫瘍又はがんといった、気道に影響する増殖性疾患の処置の分野に属する。本発明によって、気道に影響する腫瘍性細胞への特異的及び選択的な抗腫瘍剤の投与が可能になり、気道に影響する増殖性疾患の処置に有用な用途、方法及び製品が提供される。
肺癌は世界で最も頻度の高いがんの１つであり、最も致命的ながんである。世界保健機関（ＷＨＯ）によると、２００８年には約１２７０万のがんの新しい事例が診断され、そのうち約１６０万が肺癌の新しい事例であり、三番目に頻度の高いがんである。さらに、ＷＨＯの統計によると、２００８年には、同年のがんによる約７６０万の死亡件数のうち約１４０万人の患者が肺癌で亡くなっており、肺癌は世界で最も致命的ながんである。
肺癌には、２つの主要な種類、すなわち小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）があり、その細胞組織学に従って名づけられ、原発性肺癌の約１５％及び約８５％をそれぞれ占める（Molina et al., Mayo Clin Proc 83:584-594, 2008）。
ＳＣＬＣは、最も悪性である形態であり、急速に成長する種類の肺癌である。その細胞は小さく、急速に成長して大きな腫瘍を形成する。これらの腫瘍は、しばしば、脳、骨及び肝臓といった身体の他の部分に急速に転移する。ＮＳＣＬＣは最もよく見られる種類の肺癌であるが、通常、ＳＣＬＣよりも成長及び転移の速度は遅い。
上記の増殖性疾患に加え、肺は、前立腺癌、胸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、頭頸部癌並びに肉腫及び黒色腫からの転移といった、異なる臓器からの転移の部位としてもよく見られる部位である（Erhunmwunsee et al., Ann Thorac Surg 88:2052-2060, 2009）。
気道の増殖性疾患に利用可能な処置は、疾患の病期によって異なり、通常は外科手術、放射線療法、及び／又は化学療法から成る（Molina et al., supra）。
化学療法剤は現在、経口投与又は静脈内注射によって投与され、したがって、両者の投与経路では、化学療法剤は、腫瘍又はがんに到達する前に体全体、すなわち全身的に送達される。よって、化学療法剤が患者に重度の全身的な毒性を引き起こすことは避けられない。正常な細胞に対し、腫瘍又はがん細胞といった腫瘍性細胞に対する化学療法剤の選択性の欠如は、骨髄、胃腸粘膜、皮膚及び生殖腺といった分裂する組織に急速に影響を及ぼし、吐き気及び嘔吐、骨髄抑制並びに脱毛症といった有害な副作用を引き起こすことが多い（Parfitt, Martindale - 32th edition. Pharmaceutical Press, London, 1999）。副作用の重度は用量を制限し得、処置の中断を引き起こし得、例えば、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル及びビノレルビンに関して骨髄抑制が生じる場合がある。処置の中断はまた、シスプラチンに関する神経毒性又はパクリタキセルに関する神経毒性の場合もある。化学療法剤の毒性は、送達する用量をかなり制限し、しばしば、血漿内濃度は腫瘍又はがん部位で治療上有効である十分な高さにならない。また、正常な組織が回復するのを可能にする処置の中断によって、腫瘍又はがん細胞の再増殖が様々な臓器で並行して起こる（Smyth et al., Informa Healthcare, pp81-111, 2008）。さらに、全身性処置は、損傷した血管、カテーテルの導入部位での感染又は静脈ラインを介した空気塞栓が挙げられる複数の有害な事象とも関連している（Jain, Methods Mol Biol 437:1-50, 2008）。
今日、治療上のプラトーには、ＮＳＣＬＣに関して用いられる様々な種類の処置及び化学療法によって到達している。実際に、米国（ＵＳＡ）でのＮＳＣＬＣ患者の５年の生存率は、１９９９年から２００６年の期間で、約１６％である。この割合は疾患の病期に強く依存し、局部、局所又は進行期に関してそれぞれ５３％、２４％及び４％である（Howlader et al., SEER Cancer Statistic Review, 1975-2008, 2011）。
腫瘍性細胞に対する化学療法剤の選択性を増大し、正常な細胞が化学療法剤にさらされることを最小限にするため、葉酸受容体（ＦＲ）−媒介性薬物送達の使用が近年提唱されている。葉酸（folate）又は葉酸（folic acid）は、ヌクレオチド及びＤＮＡ合成のために、真核細胞によって必要とされる。したがって、葉酸受容体及び多くの葉酸に関わる細胞周期関連遺伝子は、腫瘍又はがん細胞といった急速に増殖する細胞で多く発現され、おそらくこれは、これらの細胞による、細胞増殖に必要な葉酸の要求が増大した結果である。ＦＲ、特にＦＲアルファ又は葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）は、卵巣、肺、腎臓、子宮内膜、胸、脳、結腸といった多くのがん及び造血系統の骨髄系細胞で過剰発現する（Xia and Low, J Med Chem 53:681１−6824, 2010）。医薬を化学療法剤と一緒に製剤化する場合、葉酸代謝を利用して、葉酸を化学療法剤に結合させることで、非選択性化学療法剤を特にＦＲ−発現腫瘍性細胞に運び得る。ＦＲによる葉酸の認識及び／又はＦＲ−発現腫瘍性細胞による内部移行の後に化学療法剤が放出されるので、ＦＲ−媒介性標的化によって、ＦＲ−陰性組織又は低ＦＲ−発現組織への所望されない効果を回避することが可能になる（Xia and Low, supra）。
例えば、国際公開第２０１１／０１４８２１号は、腫瘍に対して機能的に活発である葉酸受容体を検知及び評価する方法、及び、そのような腫瘍に関連する処置の方法に関する。国際公開第２０１１／０１４８２１号も、卵巣、子宮内膜又は非小細胞肺癌腫瘍が挙げられる葉酸受容体発現上皮腫瘍を、ドキソルビシンと併用して葉酸−ビンカアルカロイド結合体（一般的に「ＥＣ１４５」として知られる）で処置するための方法及び組成物に関する。
気道に影響する腫瘍又はがんといった気道に影響する増殖性疾患の処置のための、さらなる、及び／又は、改善された製剤への必要性は明らかである。
本発明者らは、葉酸受容体（ＦＲ）−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤が吸入によってうまく投与され得、かつ所望する治療効果を達成し得ることを、予想外にも発見した。この事実は、医療分野、特に気道に影響する増殖性疾患の処置で、効果的に利用され得る。
したがって、一態様では、本発明は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤を提供し、ここで、医薬製剤は吸入による投与のために構成されている。
好ましくは、一態様では、本発明は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤を提供し、ここで、医薬製剤は吸入による投与のために構成され、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物はマイクロ粒子中に含まれているナノ粒子中に含まれている。
さらなる態様では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置での使用のための、本明細書で教示する医薬製剤が提供される。
さらなる態様では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置での使用のための、抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤が提供される。
本発明の原理を具現化した医薬製剤は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物の気道への局部又は特異的投与を可能にし、抗腫瘍物質又は組成物の全身性送達に関わる有害な副作用を回避する。本発明者らはまた、吸入による投与のために構成された本医薬製剤は、腫瘍性細胞といった葉酸受容体−発現細胞を選択的に標的化し、腫瘍又はがん部位での抗腫瘍剤の濃度が高くなることにつながることを発見した。さらに、本医薬製剤は、生理液体に接触すると所望する速度の溶解を示し、それによって腫瘍又はがん部位での抗腫瘍剤の調節された放出を提供し得る。また、本医薬製剤は、生体接着特性を示し、及び／又は、気道での長時間の滞留を示し、したがって医薬製剤を気道に保持し得る。よって、本医薬製剤は、気道での滞留時間の最大化に対応する一方で抗腫瘍剤の全身性吸収及び排出を最小化にし、最適な薬物動態学的挙動を抗腫瘍剤に提供する。
吸入による本医薬製剤の気道への投与によって、効果的に、製剤の局部送達が可能になり、それによってＦＲ−標的化の寄与を最大にし、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置の選択性を増大する。さらに、吸入による医薬製剤の気道への局部投与によって、投与された抗腫瘍剤の用量は、腫瘍又はがん部位に到達する前に体循環で希釈されず、よって、治療可能比を著しく強化する。よって本医薬製剤の吸入は、処置の効力を向上させ、また、有害作用による処置の中断を軽減又は抑制まですることを可能にし、よって、腫瘍性細胞再増殖の克服を手助けする。吸入による本製剤の投与は、腫瘍性細胞による直接的な取り込みを可能にするが、また、気道を流れる局部循環での抗腫瘍剤の吸収によって、血流を介して腫瘍性細胞を標的化し得る。
したがって、関連する態様は：
- 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置に関する医薬の製造のための、本明細書で教示する医薬製剤の使用；
-前記処置が必要な対象の気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患を処置する方法であって、本明細書で教示する医薬製剤を治療上又は予防上有効な量で対象に投与することを含む、方法。
-気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置のための医薬の製造に関する、抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤の使用；
-前記処置が必要な対象の気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患を処置する方法であって、抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤を治療上又は予防上有効な量で対象に投与することを含む、方法。
本発明の、これら及びさらなる態様並びに好ましい実施形態が、次のセクション及び添付の特許請求の範囲で説明される。以下の節では、本発明の異なる態様が詳細に定義される。そのように定義された各態様は、その逆が明示的に指示されない限りは、いずれかの他の態様（単数）又は態様（複数）と組合され得る。具体的に、好ましい又は効果的であると示されるあらゆる特徴が、好ましい又は効果的であると示されるいずれかの他の特徴と組合され得る。よって添付の特許請求の範囲の主題は、本明細書に明確に組込まれる。
独立請求項及び従属請求項は、本発明の具体的及び好ましい特徴を提示する。従属請求項の特徴は、独立請求項又は他の従属請求項の特徴と、適切に組合され得る。
図１は、治療剤のＦＲ−陽性がん細胞への葉酸−媒介性送達の略図である（Lu and Low, Adv Drug Deliv Rev 54:675-693, 2002）。 図２は、実施例７に従って調製したＴＭＺ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ １ ＮＰ（ｎ＝３）の、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社（Malvern Instruments）、英国、ウスターシャー）で測定したレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである。 図３は、実施例１０に従って調製したＴＭＺ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ １ ＮＰ（ｎ＝３）のレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである（ゼータサイザーナノＺＳ、マルバーン社、英国、ウスターシャー）。 図４は、実施例３１に従って調製したＴＭＺ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ １ ＮＰ（ｎ＝３）の、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社、英国、ウスターシャー）で測定したレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである。 図５は、実施例３４に従って調製したＰＴＸ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ １ ＮＰ（ｎ＝３）の、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社、英国、ウスターシャー）で測定したレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである。 図６は、実施例３７に従って調製したＰＴＸ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ １ ＮＰ（ｎ＝３）の、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社、英国、ウスターシャー）で測定したレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである。 図７は、実施例３９に従って調製したＴＭＺ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ １ ＮＰ（ｎ＝３）のレーザー回折粒径分布（Ｚ平均）を示すグラフである（ゼータサイザーナノＺＳ、マルバーン社、英国、ウスターシャー）。 図８は、本発明の実施形態に従った医薬製剤、すなわち実施例４３、実施例４４及び実施例５２で調製した医薬製剤の、インビトロでの肺沈着（パーセンテージ）及び微粒子分画（ＦＰＦ、パーセンテージ）を示すグラフである。ＤＰＩ：乾燥粉末吸入器、ＦＰＦ：微粒子分画。 図９は、本発明の実施形態に従った医薬製剤、すなわち実施例４５及び実施例５４で調製した医薬製剤の、インビトロの肺沈着（パーセンテージ）及び微粒子分画（ＦＰＦ、パーセンテージ）を示すグラフである。ＤＰＩ：乾燥粉末吸入器、ＦＰＦ：微粒子分画。 図１０は、本発明の実施形態に従ったＤＰＩ製剤（標的化−実施例４５）、葉酸の存在下にある本発明の実施形態に従ったＤＰＩ製剤（標的化−実施例４５＋葉酸）、非標的化製剤（非標的化）又はパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の水溶性製剤でインキュベートした細胞のパクリタキセルの濃度との関数で生存細胞のパーセンテージを示したグラフである。 図１１は、本発明の実施形態に従ったＤＰＩ製剤（標的化−実施例５４）、葉酸の存在下にある本発明の実施形態に従ったＤＰＩ製剤（標的化−実施例５４＋葉酸）、非標的化製剤（非標的化）又はパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の水溶性製剤でインキュベートした細胞のパクリタキセルの濃度との関数で生存細胞のパーセンテージを示したグラフである。 図１２は、新鮮な培地（ネガティブコントロール）、ＤｉＯ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ １ ＮＰ（製剤実施例６１）を含有する新鮮な培地、ＤｉＯ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ １ ＮＰ及び葉酸を含有する新鮮な培地（製剤実施例６１＋葉酸）、及び、ＤｉＯ−添加ＰＥＯ−ＨＴＣＣ ＮＰ（非標的化）を含有する新鮮な培地での、ＦＲ−発現細胞のインキュベーションから３０分後及び３時間後の細胞１００００個当りの平均緑色蛍光シグナル（ＦＬ１平均）（ＦＲ−発現細胞と相互作用しているナノ粒子の数に比例）を示す。 図１３は、新鮮な培地（ネガティブコントロール）、ＤｉＯ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ １ ＮＰ（製剤実施例６２）を含有する新鮮な培地、ＤｉＯ−添加葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ １ ＮＰ及び葉酸を含有する新鮮な培地（製剤実施例６２＋葉酸）及びＤｉＯ−添加ＰＥＯ−ＨＭＤ ＮＰ（非標的化）を含有する新鮮な培地でのＦＲ−発現細胞のインキュベーションから３０分後及び３時間後の細胞１００００個当りの平均緑色蛍光シグナル（ＦＬ１平均）（ＦＲ−発現細胞と相互作用しているナノ粒子の数に比例）を示す。
本明細書で使用される、単数形態「１つ（a）」、「１つ（an）」及び「その（the）」
は、文脈によって明らかに逆のことが指示されない限り、単数及び複数の双方を包含する。
本明細書で使用される「含んでいる（comprising）」、「含む（comprises）」及び「から成る（comprised of）」という語句は、「含んでいる（including）」、「含む（includes）」又は「含んでいる（containing）」、「含む（contains）」の類義語であり、包含的又はオープンエンドであり、追加の記述されていないメンバー、要素又は方法工程を除外しない。これらの語句はまた、「から成る（consisting of）」及び「から本質的に成る（consisting essentially of）」も包含する。
端点による数的範囲の記述は、それぞれの範囲内に含まれる全ての数及び分数並びに記述された端点を包含する。
パラメーター、量、時間的な継続等といった測定可能な値に言及する際の本明細書で使用される「約」という語句は、特定した値の差異及び特定した値からの差異、具体的には＋／−１０％以下、好ましくは＋／−５％以下、より好ましくは＋／−１％以下及びさらにより好ましくは＋／−０．１％以下の、特定した値の差異及び特定した値からの差異を包含することを意味し、そのような差異が開示される発明で実行するのに適切であることが前提である。「約」という修飾語が指す値は、とりわけ及び好ましくは、それ自体が開示されることが理解される。
メンバーのグループの１又は複数のメンバーといった「１又は複数の」という語句はそれ自体で明らかであるが、さらなる例証として、該語句はとりわけ、前記メンバーのいずれかの１つ、又は、例えば前記メンバーの≧３、≧４、≧５、≧６又は≧７等のいずれか及び最大で前記メンバーの総数といった、前記メンバーの２以上を言及することを包含する。
本明細書全体を通して「１つの実施形態」又は「一実施形態」に言及する際、実施形態に関係して説明される具体的な特色、構造又は特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に包含されることを意味する。したがって、「１つの実施形態では」又は「一実施形態では」という句が本明細書全体を通して様々な場所で現れることは、必ずしも全て同一の実施形態を指しているのではないが、得る。さらに、本開示の分野の当業者には明らかである通り、具体的な特色、構造又は特徴は、１又は複数の実施形態で、いずれかの適切な方法で組合され得る。また、当業者に理解される通り、本明細書に記載されるいくつかの実施形態が、他の実施形態に包含されるいくつかの特色を包含するが他の特色は包含しない一方で、異なる実施形態の特色の組合せが本明細書の範囲内であり、異なる実施形態を形成する。例えば、以下の特許請求の範囲では、請求されるあらゆる実施形態がいずれかの組合せで用いられ得る。
本明細書で参照する文献は全て、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
別で指定されない限り、本発明を開示するのに用いられる語句は全て、技術的及び科学的用語も含め、本発明が属する該技術分野の当業者が通常理解する通りの意味である。さらなる指示によって、本発明の教示をより良く理解するために語句の定義が含まれ得る。
留意される通り、本発明者らは、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤が吸入によってうまく投与され、それによって気道に影響する腫瘍性細胞を選択的及び特異的に標的化し、並びに、気道に影響する腫瘍又はがんといった気道に影響する増殖性疾患の処置に有用な医薬製剤を作製し得ることを発見した。
したがって、第１の態様では、本発明は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤を提供し、ここで、医薬製剤は吸入による投与のために構成されている。上記の通り、本発明の原理を具現化した医薬製剤は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物の気道への局部又は特異的投与を可能にし、抗腫瘍物質又は組成物の全身性送達に関わる有害な副作用を回避する。本発明者らはまた、吸入による投与のために構成された本医薬製剤が、腫瘍性細胞といった葉酸受容体−発現細胞を選択的に標的化し、腫瘍又はがん部位での抗腫瘍剤の濃度が高くなることにつながることも発見した。
本医薬製剤は、例えば放射線といった他の種類の治療に対する腫瘍細胞の感度を増大するのにも有用であり得、また、医薬製剤の吸入によって腫瘍部位周辺及び内部での抗腫瘍剤のより高い濃度を得ることが可能になるということにより、抗腫瘍剤による腫瘍への損傷を増強又は向上することにも有用であり得る。
本明細書で使用される医薬製剤の「特異性」という語句は、特定の他の細胞、組織又は臓器ではなく、ある特定の細胞、組織又は臓器に投与される医薬製剤の能力を指す。本明細書で教示する医薬製剤は吸入のために構成されており、したがって、気道の細胞への特異的な投与を可能にする。本明細書で教示する医薬製剤の特異性は、医薬製剤の全身性送達、したがって医薬製剤の非特異的な送達を可能にするだけである先行技術の製剤とは対照である。
本明細書で使用される医薬製剤の「選択性」という語句は、特定の他の細胞に結合、標的化、衝突せず、ある特定の細胞に結合、標的化、衝突する医薬製剤の能力を指す。本明細書で教示する医薬製剤は、葉酸受容体を発現する細胞に選択的に結合し、他の細胞には結合しない。
本明細書で開示する医薬製剤は、本明細書に記述される他の要素に加えて１又は複数の薬剤的に許容される賦形剤を含んでいようとなかろうと、医療での使用のために構成される。したがって、「医薬製剤」及び「製剤」という語句は、本明細書では同じ意味で用いられ得る。
特定の実施形態では、医薬製剤は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含み得る。特定の実施形態では、医薬製剤は、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含み得、好ましくは、医薬製剤は吸入による投与のために構成されている。
本明細書で使用される「ＦＲ−標的化」という記述は、葉酸受容体の標的化を指す。
「ＦＲ−標的化抗腫瘍物質」という記述は、ＦＲ−標的化部分及び抗腫瘍剤を含む物質又は化合物を指し、ここで、ＦＲ−標的化部分及び抗腫瘍剤は共有結合的に会合又は結合しており、すなわちこれらは、物質又は化合物（例えば分子）を構成する。ＦＲ−標的化部分及び抗腫瘍剤は、直接的な共有結合を介して（によって）、又は、リンカーを介して（によって）互いに共有結合的に会合又は結合している。
「ＦＲ−標的化抗腫瘍組成物」という記述は、ＦＲ−標的化部分及び抗腫瘍剤を含む組成物を指し、ここで、ＦＲ−標的化部分又はＦＲ−標的化部分を含む物質（例えば賦形剤）及び抗腫瘍剤は、非共有結合的に会合している。例えば、ＦＲ−標的化部分又はＦＲ−標的化部分を含む物質（例えば賦形剤）及び抗腫瘍剤は、ナノ粒子中に含まれ得る。
本明細書で使用される「吸入による投与のために構成された」という記述は、気道への医薬製剤の局部又は排他的な送達を可能にする本明細書で教示する医薬製剤の特性を指す。
本発明の好ましい記述（特色）及び実施形態が本明細書の以下で示される。そのように定義される本発明の各記述及び実施形態は、逆のことが明らかに指示されない限り、いずれかの他の記述及び／又は実施形態と組合せられ得る。特に、好ましい又は効果的であると示されるあらゆる特徴は、好ましい又は効果的であると示されるいずれかの特色又は特色若しくは記述と組合せられ得る。本発明は特に、以下の番号付けした態様及び記述１〜２５のうち１つ以上と、いずれかの他の記述及び／又は実施形態との組合せによってとらえられる。
１． 葉酸受容体（ＦＲ）−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、吸入により投与されるように構成されている、前記医薬製剤。
２． 葉酸受容体（ＦＲ）−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、吸入により投与されるように構成されており、前記ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物はナノ粒子中に含まれており、該ナノ粒子は、マイクロ粒子中に含まれている、前記医薬製剤。
３． 葉酸受容体（ＦＲ）−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、吸入により投与されるように構成されており、前記ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤とを含み、前記ＦＲ−標的化賦形剤は、多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合した少なくとも１つの葉酸部分を含む葉酸−多糖類結合体であり、前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、単結合又はリンカーを介して葉酸部分に共有結合的に結合され、前記リンカーは、ポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物又はこれらの２又はそれ以上の組合せを含む、前記医薬製剤。
４． 乾燥粉末として製剤されている、記述１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
５． ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物が、ナノ粒子中に含まれる、記述１〜４のいずれかに１項に記載の医薬製剤。
６． 前記ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物が、少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤とを含む、記述１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
７． 前記抗腫瘍剤及び前記ＦＲ−標的化賦形剤が、ナノ粒子中に含まれており、好ましくは、前記抗腫瘍剤及び前記ＦＲ−標的化賦形剤は、前記ナノ粒子中で非共有結合的に会合している、記述３〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
８． ＦＲ−標的化が、少なくとも１つの葉酸部分により行われる、記述１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
９． 前記ＦＲ−標的化賦形剤が、多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合した少なくとも１つの葉酸部分を含む葉酸−多糖類結合体である、記述３〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
１０． 前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類が、キトサン及び官能的に修飾されたキトサン；Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣ）及びその塩；Ｎ−トリメチルキトサン（ＴＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｏ−カル
ボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；疎水性的に修飾されたキトサン（ＨＭＣ）及びその塩；デキストラン及び官能的に修飾されたデキストラン；疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）及びその塩；デンプン及び官能的に修飾されたデンプン；ヒドロキシプロピルデンプン；アミロース及び官能的に修飾されたアミロース；アミロペクチン及び官能的に修飾されたアミロペクチン；セルロース及び官能的に修飾されたセルロース；メチルセルロース及びその塩；カルボキシメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルセルロース及びその塩；エチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシプロピルセルロース及びその塩；ヒプロメロース及びその塩；酢酸コハク酸ヒプロメロース；フタル酸ヒプロメロース；クロスカルメロース及びその塩；キチン；シクロデキストリン；デキストレート；デキストリン；マルトデキストリン；プルラン；並びにグアーガムから選ばれる、記述３〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
１１． 前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類が、単結合又はリンカーを介して葉酸部分に共有結合的に結合され、前記リンカーは、ポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物又はこれらの２又はそれ以上の組合せを含み、好ましくは、前記リンカーは、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、及びＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーから選択されるポリエーテルを含み又は該ポリエーテルから本質的に成り、さらに好ましくは、前記リンカーは、ＰＥＯを含み又はＰＥＯから本質的に成る、記述３〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
１２． 前記ＦＲ−標的化賦形剤が、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、及びＸＩｅ、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物及び溶媒和物、並びにそれらのいずれかのサブグループから成る群より選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体である記述３〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
Figure 0006595463
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ３０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
ここで、
Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群よ
り選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５ア
ルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は
複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
Ｘ３は、葉酸部分；好ましくはＸ３は、構造式ＸＩＩを持つ葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及
び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１
つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる。
１３． 前記抗腫瘍剤が、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びこれらの組合せから選ばれる、記述４〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
１４． 前記ナノ粒子は、マイクロ粒子中に含まれている、記述３〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
１５． 記述１〜１４のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む吸入器、好ましくは記述１〜１４のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む粉末吸入器、さらに好ましくは、記述１〜１４のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む乾燥粉末吸入器。
１６． 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の治療に用いるための記述１〜１４のいずれか１項に記載の前記医薬製剤。
１７． 抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の治療に用いるための医薬製剤。
１８． 前記医薬製剤が、吸入、好ましくは、乾燥粉末吸入により投与される、記述１７記載の医薬製剤。
１９． 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響するがんである、記述１４〜１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
２０． 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、記述１６〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
２１． 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、気道の少なくとも一部に影響する転移性腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響する転移性がんである、記述１６〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
２２． 記述１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）（ｉ）少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物と、（ｉｉ）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第１の組成物を第１の溶媒中に調製する工程であって、前記少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物が前記第１の溶媒中の溶液であり、前記任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が前記第１の溶媒中に溶解又は分散されている、工程と；
（ｂ）（ｉ’）ＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉ’）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第２の組成物を第２の溶媒中に調製する工程であって、前記ＦＲ−標的化賦形剤が前記第２の溶媒中の溶液又は分散液であり、前記任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が前記第２
の溶媒中に溶解又は分散されており、前記少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、前記第２の溶媒よりも前記第１の溶媒中によりよく溶解する、工程と；
（ｃ）工程（ａ）の前記第１の組成物と、工程（ｂ）の前記第２の組成物を混合してナノ粒子（溶媒混合物中）を生成させる工程であって、該ナノ粒子は、少なくとも１種の前記ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む、工程、を含む前記方法。
２３． 以下の工程を含む、記述２２に記載の方法。
（ａ）（ｉ）少なくとも１種の抗腫瘍物質と、（ｉｉ）少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉｉ）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第１の組成物を第１の溶媒中に調製する工程であって、前記少なくとも１種の抗腫瘍剤と、前記少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤が前記第１の溶媒中の溶液であり、前記任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が前記第１の溶媒中に溶解又は分散されている、工程；
（ｂ）（ｉ’）少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉ’）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第２の組成物を第２の溶媒中に調製する工程であって、前記ＦＲ−標的化賦形剤が前記第２の溶媒中の溶液又は分散液であり、前記任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が前記第２の溶媒中に溶解又は分散されており、前記少なくとも１種の抗腫瘍剤は、前記第２の溶媒よりも前記第１の溶媒中によりよく溶解する、工程：
（ｃ）工程（ａ）の前記第１の組成物と、工程（ｂ）の前記第２の組成物を混合してナノ粒子を生成させる工程であって、前記少なくとも１種の抗腫瘍剤は、前記少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤に少なくとも部分的にコーティングされ又はこれに分散されている、工程。
２４． 以下の工程を含む、乾燥粉末吸入のために構成されたマイクロ粒子を調製する、記述２２又は２３に記載の方法。
（ａ”）（ｉ”）工程（ｃ）で生成されたナノ粒子と、（ｉｉ”）任意的に少なくとも１種の担体と、（ｉｉｉ”）１又は複数の界面活性剤とを含む組成物を溶媒中に調製する工程であって、前記ナノ粒子が前記溶媒中に分散され、前記任意的な担体が前記溶媒中に懸濁、溶解又は分散され、前記１又は複数の界面活性剤が前記溶媒中に溶解されている、工程、
（ｂ”）工程（ａ”）の前記組成物を乾燥、好ましくは噴霧乾燥して前記ナノ粒子を含むマイクロ粒子を生成させる工程。
２５． 前記マイクロ粒子を水系媒体中に溶解又は分散させてナノ粒子を再構成させることをさらに含み、再構成されたナノ粒子の少なくとも１０％の粒径分布が、マイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応する、記述２４に記載の方法。
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、少なくとも１種の抗腫瘍剤及び少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤を含む。
本明細書で教示する製品（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤といった）、使用又は方法の特定の実施形態では、ＦＲ−標的化は少なくとも１つの葉酸部分の影響を受ける。そのような葉酸部分は効果的に本発明の医薬製剤が他の細胞に結合、標的化、衝突せず、葉酸受容体を発現する細胞に選択的に結合、標的化、衝突することを可能にする。
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、葉酸部分を含み得る。
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、少なくとも１つの葉酸部
分を含み得る。特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、本明細書で教示する単結合又はリンカーを介して（すなわちＸ１を介して）、本明細書で教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に結合している葉酸部分を少なくとも１つ含む。
本明細書で使用される「葉酸部分」又は「葉酸」という語句は、葉酸若しくはその誘導体（例えば還元型葉酸）から成る部分、又は、葉酸のサブグループ（例えばプテロイル酸部分）若しくはその誘導体（例えば還元型プテロイル酸）なる部分を指す。
本明細書で教示する葉酸部分は、葉酸受容体に特異的に結合し得る。本明細書で教示する葉酸部分は、約５．１０−９Ｍ以下又は約１．１０−９Ｍ以下といった、約１．１０−８Ｍ以下の親和性（解離定数又はＫｄ）で葉酸受容体に結合し得る。
本明細書で使用される「葉酸（folate）」又は「葉酸（folic acid）」という語句は、水溶性のビタミンＢ９の形態を指す。葉酸（folate）又は葉酸（folic acid）は、ＣＡＳ番号５９−３０−３として、又は、ビタミンＭ、ビタミンＢ９、ビタミンＢｃ（又はホラシン）、プテロイル−Ｌ−グルタミン酸（すなわちｐｔｅ−ｇｌｕ）、及びプテロイル−Ｌ−グルタメートとしても知られている。
本明細書で使用される「還元型葉酸」という語句は、葉酸の誘導体を指し、葉酸の１又は複数の官能基が還元されている。還元型葉酸の非制限的な例としては、ジヒドロ葉酸（すなわちＤＨＦ）、テトラヒドロ葉酸（すなわちＴＨＦ）、５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸（すなわちロイコボリン）、又は５−メチル−テトラヒドロ葉酸（すなわち５ＭＴＨＦ）が挙げられる。
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、プテロイル酸部分を含み得る。
本明細書で使用される「プテロイル酸部分」という語句は、プテロイル酸、又は、還元型プテロイル酸といったプテロイル酸誘導体から成る部分を指す。還元型プテロイル酸の非制限的な例としては、ジヒドロプテロイル酸（すなわちＤＨＰ）又はテトラヒドロプテロイル酸（すなわちＴＨＰ）が挙げられる。
本明細書で教示される生産物（ＦＲ−標的化抗腫瘍剤若しくは組成物又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある実施形態では、葉酸部分は、構造式ＸＶを有していてもよく、又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物、及び溶媒和物であってもよい。
Figure 0006595463
Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ
２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２５に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２５に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２４は、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；Ｑ２２５は、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；Ｑ２２４及びＱ２２５の少なくとも１つは、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表す。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は構造式ＸＶａを有し又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、本明細書で教示するように構造式ＸＶ又はＸＶａを有し、Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ‘がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２４は、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；Ｑ２２５は、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合
であり；Ｑ２２４及びＱ２２５の少なくとも１つは、水素、又は葉酸部分を、本明細書で教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくは本明細書で教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表す。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、構造式ＸＶｂを有していてもよく、又はその又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有する。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ又はＸＶｂを有していてもよく、Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり； Ｑ
２２４は、水素、又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカー（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）に結合する単結合であり；Ｑ２２５は、水素、又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）であり；Ｑ２２４及びＱ２２５の少なくとも１つは、水素、又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表す。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、又はＸＶｂを有していてもよく、Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３Ｏから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、 Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、及びＱ２２５から選ばれ；並びにｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、又はＸＶｂを有していてもよく、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、又はＸＶｂを有していてもよく、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、構造式ＸＶｃを有していてもよく、又はその又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２４、Ｑ２２５、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有する。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、ＸＶｂ、又はＸＶｃを有していてもよく、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２４は、水素、又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）であり；Ｑ２２５は、水素又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）であり；Ｑ２２４及びＱ２２５の少なくとも１つは、水素又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）である。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、ここで教示する構造式ＸＶ、ＸＶａ、ＸＶｂ、又はＸＶｃを有していてもよく、Ｑ２２４は水素であり、Ｑ２２５は、水素又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）である。
ある好ましい実施形態では、葉酸部分は、構造式ＸＶｄを有していてもよく、又はその又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｑ２２５は、水素又は葉酸部分を、ここで教示する多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはここで教示するリンカーに結合する単結合（すなわち、葉酸部分をＸ１に結合する）である。
ある実施形態では、葉酸部分の塩は、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩であり得る。
ここで教示する生産物（医薬製剤又は前記ＦＲ−標的化抗腫瘍剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍剤又は組成物は、少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤とを含み得る。ある実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍剤又は組成物は、抗腫瘍剤と、ＦＲ−標的化賦形剤とを含み得る。
「ＦＲ−標的化賦形剤」及び「ＦＲ−標的化化合物」という語は、互換的に用いられ得る。
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合した少なくとも１つの葉酸部分を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
ここで用いられる「葉酸−多糖類結合体」という語は、少なくとも葉酸部分と多糖類又は官能的に修飾された多糖類を含む化合物であって、葉酸部分と多糖類又は官能的に修飾された多糖類が（少なくとも１つの単結合又は少なくとも１つのリンカーを介して）互いに共有結合的に結合されているものを言う。「葉酸−多糖類結合体」という語は、葉酸−多糖類結合体及び葉酸−官能的に修飾された多糖類結合体を包含する。
ある実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は、キトサン及び官能的に修飾されたキトサン；Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣ）及びその塩；Ｎ−トリメチルキトサン（ＴＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；
Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；疎水性的に修飾されたキトサン（ＨＭＣ）及びその塩；デキストラン及び官能的に修飾されたデキストラン；疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）及びその塩；デンプン及び官能的に修飾されたデンプン；ヒドロキシプロピルデンプン；アミロース及び官能的に修飾されたアミロース；アミロペクチン及び官能的に修飾されたアミロペクチン；セルロース及び官能的に修飾されたセルロース；メチルセルロース及びその塩；カルボキシメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルセルロース及びその塩；エチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシプロピルセルロース及びその塩；ヒプロメロース及びその塩；酢酸コハク酸ヒプロメロース；フタル酸ヒプロメロース；クロスカルメロース及びその塩；キチン；シクロデキストリン；デキストレート；デキストリン；マルトデキストリン；プルラン；並びにグアーガムから選ばれる多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合された少なくとも１つの葉酸部分を含み得る。
１つの実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、葉酸−キトサン結合体及び葉酸−官能的に修飾されたキトサン結合体；葉酸−ＨＴＣ結合体；葉酸−ＴＭＣ結合体；葉酸−Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ結合体；葉酸−Ｎ−Ｎ−ＣＭＣ結合体；葉酸−Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ結合体；葉酸−Ｏ−ＣＭＣ結合体；葉酸−ＨＭＣ結合体；葉酸−デキストラン結合体ｏｒ葉酸−官能的に修飾されたデキストラン結合体；葉酸−ＨＭＤ結合体；葉酸−デンプン結合体及び葉酸−官能的に修飾されたデンプン結合体；葉酸−ヒドロキシプロピルデンプン結合体；葉酸−アミロース結合体及び葉酸−官能的に修飾されたアミロース結合体；葉酸−アミロペクチン結合体及び葉酸−官能的に修飾されたアミロペクチン結合体；葉酸−セルロース結合体及び葉酸−官能的に修飾されたセルロース結合体；葉酸−メチルセルロース結合体；葉酸−カルボキシメチルセルロース結合体；葉酸−ヒドロキシエチルセルロース結合体；エチルセルロース結合体；葉酸−ヒドロキシエチルメチルセルロース結合体；葉酸−ヒドロキシプロピルセルロース結合体；葉酸−ヒプロメロース結合体；葉酸−酢酸コハク酸ヒプロメロース結合体；葉酸−フタル酸ヒプロメロース結合体；葉酸−クロスカルメロース結合体；葉酸−キチン結合体；葉酸−シクロデキストリン結合体；葉酸−デキストレート結合体；葉酸−デキストリン結合体；葉酸−マルトデキストリン結合体；葉酸−プルラン結合体；並びに葉酸−グアーガム結合体から成る群より選ばれる葉酸−多糖類結合体であり得る。
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、及びＸＩｅ、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物、及び溶媒和物、並びにそれらのいずれかのサブグループから成る群より選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
Figure 0006595463
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ３０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
ここで、
Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６
アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６
アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）
Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選
ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
Ｘ３は、葉酸部分；好ましくはＸ３は、構造式ＸＩＩを持つ葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｘ２２１は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−
１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる。
有利なことに、本願発明者らは、ここで教示するＦＲ−標的化賦形剤が、生体に投与後、良好な安定性と物理的一体性を有し、同時に、生理学的媒体と一旦接触すると所望の溶解速度を示すナノ粒子を形成することを見出した。また、ここで教示するＦＲ−標的化賦形剤は、気道内において、生物接着性及び／又は長時間の維持を示し、それによって、本医薬製剤を気道内に維持する。
さらに、本願発明者らは、驚くべきことに、ここで教示するＦＲ−標的化賦形剤が、抗腫瘍剤（親水性抗腫瘍剤を包含する）と相互作用することができ、これらの相互作用が抗腫瘍剤を、有利に医薬製剤中により良く捕捉及び／又は封入することを見出した。したがって、このようなＦＲ−標的化賦形剤を用いることにより、高い薬物封入効率及び薬物負荷が可能になる。
ここで用いる「単位」という語は、単糖単位又は官能的に修飾された単糖単位を意味する。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、ここで教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、又はＸＩｅで表される、１又は複数の単位のような少なくとも１個の単位、例えば、ここで教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、又はＸＩｅで表される少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、少なくとも１００個、少なくとも２００個、少なくとも３００個、少なくとも４００個、少なくとも５００個、少なくとも６００個、少なくとも７００個、少なくとも８００個、少なくとも９００個、少なくとも１０００個、少なくとも１５００個、少なくとも２０００個、又は少なくとも２５００個の単位を含み得る。例えば、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、ここで教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、又はＸＩｅで表される、約５０個から約２０００個、約１００個から約１０００個、又は約２００から約５００個の単位を含み得る。
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｂ、ＸＩｇ及び／若しくはＸＩｍで表される少なくとも１個の単位、又はそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくはそれらのいずれかのサブグループの少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
Figure 0006595463
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくはここで教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（
ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選
ばれ；
Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、Ｘｉｐ、及び／若しくはＸＩｑで表される少なくとも１個の単位、又はそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物、若しくはそれらのいずれかのサブグループの少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
Figure 0006595463
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくはここで教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'
、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６
アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
ここで教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、ここで教示する式ＸＩｄ又はそのいずれかのサブグループの少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ３０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくはここで教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル、及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ３０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、ここで定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５ア
ルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、
Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは −Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）、使用又は方法のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｅで表される単位又はそのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくは本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であって
Ｒ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５ア
ルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有する。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を１個又は複数含む葉酸−多糖類結合体であり得、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有する。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄで表される、１又は複数の単位のような少なくとも１個の単位、例えば、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、Ｘｉｐ、又はＸＩｑで表される少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、少なくとも１００個、少なくとも２００個、少なくとも３００個、少なくとも４００個、少なくとも５００個、少なくとも６００個、少なくとも７００個、少なくとも８００個、少なくとも９００個、少なくとも１０００個、少なくとも１５００個、少なくとも２０００個、又は少なくとも２５００個の単位を含み得る。例えば、多糖類又は官能的
に修飾された多糖類は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、又はＸＩｑで表される、約５０個から約２０００個、約１００個から約１０００個、又は約２００から約５００個の単位を含み得る。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ及び／若しくはＸＩｋで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｘ１及びＸ３、本明細書で定義したのと同じ意味を有する。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ及びＸＩｋから成る群より選ばれる式で表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得る。ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、若しくはＸＩｋで表される少なくとも１個の単位、又はそれらのいずれかのサブグループの少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ及び／若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｘ１及びＸ３、本明細書で定義したのと同じ意味を有する。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ及びＸＩｑから成る群より選ばれる式で表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得る。ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及びＸＩｑ並びにそれらのいずれかのサブグループから成る群より選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ互いに独立して、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ、互いに独立して、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニル、から成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニル、から成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ、互いに独立して水素又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニル；から成る群より選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ
−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり、
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２３アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ１３−２１アルケニルカルボニル、及びＣ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４から選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水
素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）Ｒ１１２、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）Ｒ１１２、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）Ｒ１１２、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルケニルカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、及びエチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素、メチル及びエチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素、メチル及びエチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素、メチル及びエチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素、メチル及びエチルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルケニルカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシルメチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びメチルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２は、それぞれ独立して、水素、並びにメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレンＮ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリル酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にラウリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリスチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にステアリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にベヘン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にリグノセリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にセロチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリストレイン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミトレイン酸アミド部分若しくはサピエン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分若しくはα−リノレン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキドン酸アミド部分若しくはエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよく）、又はｎ−ヘンイコセニルカルボニ
ル（例えば、それが結合している窒素と共にエルカ酸アミド部分若しくはドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよく）、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカーであり、好ましくは、Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、好ましくは、Ｘ１は、単結合又は式Ｘで表されるリンカーであり、
−Ａ１−Ｌ１−Ａ２− （Ｘ）
式Ｘで表されるリンカーの左側はＸ２に結合され、右側はＸ３に結合され、
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、メチレン、エチレン、又はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり、
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ、互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６ｌアルキル及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４ｌアルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３ｌアルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり、
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくは本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有する。好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は、単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり
、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくはＸ３は、構造式ＸＩＩｃを持つ葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有する。好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくはＸ３は、構造式ＸＩＩｄを持つ葉酸部分又はその立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物であり、
Figure 0006595463
Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる。
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及びＸＩｑ並びにそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体であり得る。
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及
びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１１は、水素、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから
成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２１は、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ２１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボ
ニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル
部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換
されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカーであり、好ましくは、Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、好ましくは、好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１
−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）であり；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ、互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６ｌアルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４ｌアルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結
合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくは本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２
２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５
、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ、ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２
アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
ある好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、好ましくは、Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、式中、
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、ここで、Ｒ１０３は、水素又はＣ１−６アルキル、好ましくは、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、ここでＲ１０３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくは、Ｘ２は−ＮＨ−であり；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、好ましくは、Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、メチレン、エチレン、又はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１
２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ、互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６ｌアルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４ｌアルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、葉酸部分、好ましくは本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、
−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は
、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１０は、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ１０は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカ
ルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ
１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１１は、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ１１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エス
テル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｘ２、Ｘ１及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２１は、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ２１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部
分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つ、例えば１つ、２つ、又は３つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、 好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ
−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、メチレン、エチレン、又はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４は、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ、互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６ｌアルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４ｌアルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ
）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は
、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又
はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２
アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６ア
ルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及
びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロ
ソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニ
ルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、 Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｘ２は−ＮＨ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；
好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群
より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルで
あり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｘ２は−ＮＨ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、 Ｒ１１は、水素、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、Ｒ２１は、水素、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｘ２は−ＮＨ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；Ｒ１は、−ＯＲ１１であり、 Ｒ１１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ２は、−ＯＲ２１であり、 Ｒ２１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン
酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、好ましくは、Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３又は−ＯＲ２０であり、式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、好ましくは、Ｘ２は−Ｏ−であり；
Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカー、
好ましくは、Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、 好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ
−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は葉酸部分であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から
選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共に
ピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及
び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１
２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基であ
る、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５ア
ルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成し
てもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカル
ボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つ、例えば１つ、２つ、又は３つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０であり、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；Ｘ１は、単結合、又はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）、Ｃ１−６アルキレンオキサイド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド単糖類若しくは多糖類を含むリンカーであり、 好ましくは、Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞ
れ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、ポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）；好ましくは、Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは
、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｌ２２０は、
Figure 0006595463
又は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２２７）−、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ６−１０アリーレン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−６シクロアルキレン−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキレン、−Ｎ（Ｒ２２８）−、−Ｎ（Ｒ２２８）−（ＣＯ）−、及び−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２２８）−から選ばれる基であって、各基は、独立してヒドロキシル及びＣ１−６アルキルから選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｙ２２２はＱ２２２に結合され、−ＮＨ−は−（ＣＯ）−に結合され、又は、各基の左側がＱ２２２に結合され、各基の右側が−（ＣＯ）−に結合され；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は
単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；ｓは、１から２０から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２７は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；各Ｒ２３１は独立して、水素、並びにアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンのアミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ２３２は、水素、又はＲ２３１、及びＲ２３２は、これらが結合している原子と共にピロリジン環を形成し；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２
５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１
２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコ
キシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し、Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０であり、 Ｘ２は−Ｏ−であり；Ｘ１は、単結合又は本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ
１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーであり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり、
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩａを有する葉酸部分であり、ここで、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは先に定義したのと同じ意味を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ又はＸＩＩａを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'
、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、−Ｎ（Ｒ２２９）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ２３０）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｌ２２２は単結合、Ｃ６−１０アリーレン、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；ｔは、１、２、３、及び４から選ばれる整数であり；Ｒ２２６は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２３０は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２
５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し；Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し；Ｙ２、Ｒ３、及び
Ｒ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０であり、Ｘ２は−Ｏ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ； 好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、２０〜１２０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、ヒドロキシル及びＣ１−３アルキルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細
書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ、ＮＲ２２１、及びＯから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ、ＮＲ２２３、及びＯから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ、ＮＲ２２４、及びＯから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＲ２２４及びＯから選ばれ；Ｒ２２１は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'、ここでＲ'はＨ又はＣ１−８アルキル、から選ばれる基、から選ばれ；Ｒ２２２は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ２２５、−ＣＯ−Ｒ１２５、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２５、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）Ｒ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯ−Ｒ'、−ＣＯ−ＯＲ'、及び−ＮＨＲ'から成る群より選ばれ、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２２３は、水素、並びにＣ１−１２アルキル、ニトロソ、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から成る群より選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｒ２２４は、水素、並びにニトロソ、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、及びハロゲン置換−ＣＯＲ'から選ばれる基であってＲ'がＨ又はＣ１−８アルキルである基、から選ばれ；Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；点線結合は、単結合又は二重結合を表し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１はＮ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＲ２２１から選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＲ２２３から選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＲ２２４から選ばれ；Ｘ２２５はＮＲ２２４であり、Ｒ２２１、Ｒ２２２、Ｒ２２３、Ｒ２２４、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｘ２２１は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２２は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２３は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２４は、Ｎ及びＮＨから選ばれ；Ｘ２２５は、ＮＨであり、Ｒ２２２、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、又はＸＩＩｂを有する葉酸部分であり、式中、Ｒ２２２は、−ＮＨＲ２２５、水素、Ｃ１−１２アルキル、及び−ＯＲ２２５から成る群、好ましくは−ＮＨＲ１２５及び−ＯＲ２２５から成る群より選ばれ、Ｒ２２５は水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、及び−ＮＨＲ’から成る群より選ばれ、Ｒ’は水素又はＣ１−８アルキルであり、Ｘ２２１、Ｘ２２２、Ｘ２２３、Ｘ２２４、Ｘ２２５、Ｒ２２６、Ｌ２２０、Ｌ２２２、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｔは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示
する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し；
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し；Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示するＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０であり、Ｘ２は−Ｏ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、４０〜１１０から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、メチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ互いに独立して、水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、Ｙ２２１、Ｙ２２２、Ｑ２２１、Ｑ２２２、及びｍは、先に定義したのと同じ意味を有し； 好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｙ２２１は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２９）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ２２２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ２２９−、及び−Ｓ−から選ばれ；ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｒ２２９は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｑ２２１は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２２は、水素、又はＸ１に結合した単結合であり；Ｑ２２１及びＱ２２２の少なくとも１つはＸ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、又はＸＩＩｃを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２１は、水素であり；Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；好ましくは、Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し；Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；Ｘ２、Ｘ１、及びＸ３は、本明細書で定義したのと同じ意味を有し；Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含む葉酸−多糖類結合体であり得、ここで、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０であり、 Ｘ２は−Ｏ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右
側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ２０は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、 Ｒ３１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボ
ニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｒ４１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは −Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３である。
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ
、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／又はＸＩｑ並びにそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位、並びに式Ｖで示される少なくとも１つの単位、その立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物を含んでいてもよく；
Figure 0006595463
Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ３、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｘ４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ２０、Ｘ１、及びＸ３は、先に定義したのと同じ意味を有し；
Ｒ１ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１ａは、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ１ａは、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合してい
る酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ２ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ２ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ２ａは、水素、又はＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基であり；好ましくは、Ｒ２ａは、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エ
ステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ６ａは、アミノ、アンモニウム、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ９ａ、及び−Ｎ＋Ｒ８ａＲ９ａＲ１０ａから選ばれ、ここで、
Ｒ８ａは、Ｃ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ８ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ８ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２３アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレンＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、
Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ８ａは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ１３−２１アルケニルカルボニル、及びＣ１−３アルキレンＣＯ−ＯＲ１１４から選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ８ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、エチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、ｎ−プロピレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルキレンカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、及びエチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素、メチル、及びエチルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ８ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルキレンカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル及びメチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びメチルから選ばれる基である、から選ばれ；Ｒ８ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレン−Ｎ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリル酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にラウリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリスチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にステアリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にベヘン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にリグノセリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にセロチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリストレイン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミトレイン酸アミド部分若しくはサピエン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノ
エライジン酸アミド部分若しくはα−リノレン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキドン酸アミド部分若しくはエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にエルカ酸アミド部分若しくはドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ９ａは、Ｃ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ９ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ９ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２３アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ９ａは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ１３−２１アルケニルカルボニル、及びＣ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４から選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ９ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、エチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、ｎ−プロピレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルキレンカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、及びエチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素、メチル、及びエチルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ９ａは、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルキレンカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル及びメチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びメチルから選ばれる基である、から選ばれ；Ｒ９ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレン−Ｎ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリル酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にラウリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリスチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にステアリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にベヘン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にリグノセリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にセロチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリストレイン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミトレイン酸アミド部分若しくはサピエン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分若しくはα−リノレン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキドン酸アミド部分若しくはエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にエルカ酸アミド部分若しくはドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ１０ａは、Ｃ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから成る群より選
ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２３アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０ａは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ１３−２１アルケニルカルボニル、及びＣ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４から選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、エチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、ｎ−プロピレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルキレンカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、及びエチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素、メチル、及びエチルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１０ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２１アルキレンカルボニルから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル及びメチルから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びメチルから選ばれる基である、から選ばれ；Ｒ１０ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレン−Ｎ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリル酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にラウリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリスチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にステアリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノ
ナデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にベヘン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にリグノセリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にセロチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリストレイン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミトレイン酸アミド部分若しくはサピエン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分若しくはα−リノレン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキドン酸アミド部分若しくはエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にエルカ酸アミド部分若しくはドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個含んでいてもよく、式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ３、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｘ４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ２０、Ｘ１、及びＸ３は、先に定義したのと同じ意味を有する。
Ｒ１ａは、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ２ａは、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ６ａは、アミノ、アンモニウム、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ９ａ、及び−Ｎ＋Ｒ８ａＲ９ａＲ１０ａから選ばれ、ここでＲ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレン−Ｎ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリル酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にラウリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリスチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にステアリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にベヘン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にリグノセリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にセロチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリストレイン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共に
パルミトレイン酸アミド部分若しくはサピエン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分若しくはα−リノレン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキドン酸アミド部分若しくはエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にエルカ酸アミド部分若しくはドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／又はＸＩｑ並びにそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位、並びに式ＩＸで示される少なくとも１つの単位、その立体異性体、互変異性体、塩、水和物若しくは溶媒和物を含んでいてもよく；
Figure 0006595463
Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ３、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｘ４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ２０、Ｘ１、及びＸ３は、先に定義したのと同じ意味を有し；
Ｒ１１ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニ
ル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１１ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１１ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
Ｒ１２ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１２ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１２ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル
部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１２ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１２ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
Ｒ１３ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１３ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−６アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレンＣＯＯＲ１２、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置
換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−４アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１３ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−４アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＯＨ、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１３ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリグリコシル部分、並びにＣ１−３アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルから選ばれる基、から選ばれ；好ましくは、Ｒ１３ａは、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれ；
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個、並びに、本明細書で教示する式ＩＸで表される単位を少なくとも１個含んでいてもよく、式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ３、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｘ４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ２０、Ｘ１、及びＸ３は、先に定義したのと同じ意味を有する；Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａは、それぞれ独立して、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、
それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれる。
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、又はＸＩｑ並びにそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位（好ましくは、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ、若しくはＸＩｍ、又はそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位） 、並びに式Ｖａで示される少なくとも１つの単位、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含んでいてもよく；
Figure 0006595463
Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ３、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｘ４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ２０、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ６ａは、本明細書で定義したのと同じ意味を有し；
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のあ
る好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、又はＸＩｑ並びにそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位（好ましくは、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ、若しくはＸＩｍ、又はそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位）、並びに式ＶＩａ、ＶＩＩａ、及び／若しくはＶＩＩＩａで示される少なくとも１つの単位、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含んでいてもよく；
Figure 0006595463
Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ３、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｘ４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ２０、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１ａ、及びＲ２ａは、本明細書で定義したのと同じ意味を有し；
ある好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ、若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個（好ましくは、本明細書で教示する式ＸＩｍ、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個）、並びに、本明細書で教示する式Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、又はＶＩＩＩａで表される単位を少なくとも１個含んでいてもよく、式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ６ａは、本明細書で定義したのと同じ意味を有する；
ある実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｇ若しくはＸＩｍで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個（好ましくは、本明細書で教示する式ＸＩｍ又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個）、並びに、本明細書で教示する式Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、又はＶＩＩＩａで表される単位を少なくとも１個含んでいてもよく、式中、；
Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｘ２は−ＮＨ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ１は−ＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコ
サペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ２は−ＯＲ２１であり、ここでＲ２１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ１ａは、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それ
が結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ２ａは、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ６ａは、アミノ、アンモニウム、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ９ａ、及び−Ｎ＋Ｒ８ａＲ９ａＲ１０ａから選ばれ、ここでＲ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレン−Ｎ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリル酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にカプリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にラウリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリスチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミチン酸アミド
部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にステアリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にベヘン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にリグノセリン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にセロチン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にミリストレイン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にパルミトレイン酸アミド部分若しくはサピエン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分若しくはα−リノレン酸アミド部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にアラキドン酸アミド部分若しくはエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している窒素と共にエルカ酸アミド部分若しくはドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
本明細書で教示する生産物（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤のような）又は使用のある好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、又はＸＩｑ並びにそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位（好ましくは、本明細書で教示する式ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／若しくはＸＩｑ、又はそれらのいずれかのサブグループから選ばれる少なくとも１個の単位） 、並びに式ＩＸａで示される少なくとも１つの単位、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含んでいてもよく；
Figure 0006595463
Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ３、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｘ４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ２０、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａは、本明細書で定義したのと同じ意味を有し；
ある好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｃ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個（好ましくは、本明細書で教示する式ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／若しくはＸＩｑ、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個）、並びに、本明細書で教示する式ＩＸａで表される単位を少なくとも１個含んでいてもよく、式中、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ２０、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａは、本明細書で定義したのと同じ意味を有する；
ある好ましい実施形態では、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する式ＸＩｃ、Ｘ
Ｉｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、若しくはＸＩｑで表される単位、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個（好ましくは、本明細書で教示する式ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／若しくはＸＩｑ、又はそれらのいずれかのサブグループの単位を少なくとも１個）、並びに、本明細書で教示する式ＩＸａで表される単位を少なくとも１個含んでいてもよく、式中、
Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０であり、Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；Ｘ２は−Ｏ−であり；Ｘ１は、本明細書で教示する式Ｘで示されるリンカーであり、式Ｘで示されるリンカーの左側は、Ｘ２に結合され、右側はＸ３に結合され；
Ａ１は、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−から成る群より選ばれ、各基の右側はＬ１に結合され、左側はＸ２に結合され、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８は、それぞれ互いに独立してエチレンであり；
Ｌ１は、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−を有するポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは、６０〜９０から選ばれる整数であり；
Ａ２は、単結合、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−から成る群より選ばれ、各基の左側はＬ１に結合され、右側はＸ３に結合され、Ｌ１９及びＬ２０は、それぞれ互いに独立して、エチレンであり；
Ｘ３は、本明細書で教示する構造式ＸＩＩｄを有する葉酸部分であり、式中、Ｑ２２２は、Ｘ１に結合した単結合であり；
Ｒ２０は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合してい
る酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ３１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ４１は、水素、又はメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレ
イン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基であり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａは、互いに独立して、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリル酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にカプリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にラウリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリスチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にステアリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ヘンイコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にベヘン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にセロチン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にパルミトレイン酸エステル部分若しくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ペプタデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分若しくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にアラキドン酸エステル部分若しくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく）、及びｎ−ヘンイコセニルカルボニル（例えば、それが結合している酸素と共にエルカ酸エステル部分若しくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく）から選ばれる基、から選ばれる。
このようなＦＲ−標的化賦形剤は、有利なことに、本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類と、本明細書中に教示する抗腫瘍剤（本明細書中に教示する親水性抗腫瘍剤を含む）との相互作用を可能にし、これらの相互作用が、有利なことに、本明細書中に教示する抗腫瘍剤（本明細書中に教示する親水性抗腫瘍剤を含む）の、製剤時の捕捉及び／又は封入を改善する。
いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する葉酸部分を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書中に教示する、多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合している葉酸部分を含んでいてもよい。
「多糖類」という用語は、一般にグリコシド結合した単糖単位からなるポリマー又は高分子を指す。多糖類は直鎖状又は分枝状であり得る。本明細書中に用いられる場合、「多糖類又は官能的に修飾された多糖類」という用語は、実質的な比率のアミノ糖残基を含む多糖類又は官能的に修飾された多糖類を含む。
「多糖類」及び「多糖類部分」という用語は本明細書中で交換可能に用いられる。
「官能的に修飾された多糖類」及び「官能的に修飾された多糖類部分」という用語は本明細書中で交換可能に用いられる。
本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、約２０から約５０００の単糖単位、例えば、約３０から約４０００の単糖単位、約４０から約３０００の単糖単位、又は約４０から約２５００の単糖単位を含み得る。
本明細書中に用いられる場合、「官能的に修飾された多糖類」という用語は、１又は複数の官能基が、例えば１又は複数の化学的又は物理的性質を変えるために化学的に修飾された多糖類を指す。
官能的に修飾された多糖類は、１又は複数の単糖単位の１又は複数の官能基、例えば、（グルコース単位又はガラクトース単位等の中の）ヒドロキシル基、又は（グルコサミン単位又はガラクトサミン単位等の中の）アミン基が官能的に修飾された多糖類を含み得る。
官能的に修飾された多糖類は、１又は複数の単糖単位の１又は複数の官能基、例えば、（グルコース単位又はガラクトース単位等の中の）ヒドロキシル基、又は（グルコサミン単位又はガラクトサミン単位等の中の）アミン基が、当該多糖類の疎水性を変えるために、例えば増加又は減少増加させるために、修飾された多糖類を含み得る。
官能的に修飾された多糖類は、１又は複数の単糖単位の１又は複数の官能基、例えば、（グルコース単位又はガラクトース単位等の中の）ヒドロキシル基、又は（グルコサミン単位又はガラクトサミン単位等の中の）アミン基が、当該多糖類の疎水性を増加させるために、修飾された多糖類を含み得る。
官能的修飾は、当該多糖類の疎水性を変えるために、例えば増加又は減少させるために、当該多糖類の１又は複数の単糖単位の１又は複数の官能基、例えば、（グルコース単位又はガラクトース単位等の中の）ヒドロキシル基、（グルコサミン単位又はガラクトサミン単位等の中の）アミン基、又は（グルコサミン単位又はガラクトサミン単位等の中の）ヒドロキシル基及びアミン基を修飾することを含み得る。官能的修飾は、当該多糖類の疎水性を増加させるために、当該多糖類の１又は複数の単糖単位の１又は複数の官能基、例えば、（グルコース単位又はガラクトース単位等の中の）ヒドロキシル基、及び／又は（グルコサミン単位又はガラクトサミン単位等の中の）アミン基を修飾することを含み得る。
「疎水性」という用語は一般に分子が水にはじかれる物理的性質を指す。
いくつかの実施形態において、官能的に修飾された多糖類は疎水性的に修飾された多糖類であり得る。
本明細書中に用いられる場合、「疎水性的に修飾された多糖類」という記述は、当該多
糖類の疎水性を増加させるために１又は複数の官能基を修飾した多糖類を指す。
多糖類の疎水性は、多糖類鎖への（疎水性）官能基のグラフト率判定（例えば、本明細書中の定義による脂肪酸のグラフト率判定）、多糖類粉末の湿潤性、又は水性溶媒への可溶性により調べることができる。
官能的に修飾された多糖類は、当該多糖類の疎水性を変えるために、例えば増加又は減少させるために、１又は複数の単糖単位の１又は複数の官能基、例えば、（グルコース単位又はガラクトース単位等の中の）ヒドロキシル基、及び／又は（グルコサミン単位又はガラクトサミン単位等の中の）アミン基を、飽和又は不飽和の脂肪酸で修飾（例えば、ヒドロキシル基のエステル化及び／又はアミノ基のアミド化）した多糖類を含み得る。
官能的に修飾された多糖類は、当該多糖類の疎水性を変えるために、例えば増加又は減少させるために、当該多糖類の１又は複数の単糖単位のヒドロキシル基の水素原子、又はそのアミン基の１又は複数の水素原子が、以下からなる基で置換された多糖類を含み得るものであり、その群はＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールからなり、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる；好ましくは、その群はＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルからなり、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる；好ましくは、その群はＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルからなり、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる；好ましくは、その群はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ１３−２５アルケニルカルボニル、及びＣ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４からなり、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから
選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる；好ましくは、その群はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、エチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、ｎ−プロピレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレンＣＯ−ＯＲ１１４、エチレンＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレンＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルからなり、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、及びエチルの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１１は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素、メチル、及びエチルから選ばれる；好ましくは、その群はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルからなり、各基は、ヒドロキシル及びメチルの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びメチルから選ばれる；好ましくは、その群は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレン−Ｎ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリル酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにカプリル酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにカプリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにラウリン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにラウリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリスチン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにミリスチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミチン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにパルミチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにステアリン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにステアリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキジン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにアラキジン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘニコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにベヘン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにベヘン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにリグノセリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにセロチン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにセロチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにミリストレイン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミトレイン酸エステル部分もしくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにパルミトレイン酸アミド部分もしくはサピエン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデセニルカルボニル（例えば、結合し
ている酸素とともにオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分、もしくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分、もしくはα−リノレン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキドン酸エステル部分、もしくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにアラキドン酸アミド部分もしくはエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよい）、又はｎ−ヘニコセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにエルカ酸エステル部分もしくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともに、エルカ酸アミド部分もしくはドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよい）からなる。
官能的修飾は、多糖類の疎水性を増加させるために、当該多糖類の１もしくは複数の単糖単位の１もしくは複数の官能基、例えば１もしくは複数のヒドロキシル基又は１もしくは複数のアミン基を、飽和もしくは不飽和の脂肪酸で置換すること（例えば、ヒドロキシル基のエステル化又はアミノ基のアミド化）、又は、当該多糖類の１もしくは複数の単糖単位の、ヒドロキシル基の水素原子又はアミン基の１もしくは複数の水素原子を、以下からなる群から選ばれる基で置換することを含み得る。その群はＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールからなり、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる；好ましくは、その群はＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−４アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ３−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、カルボキシルＣ１−４アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ６−１０アリーレンカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルからなり、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−４アルキルから選ばれる；好ましくは、その群はＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ５−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、カルボキシルＣ１−３アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、及びＣ２−３アルキニルからなり、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる；好ましくは、その群はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ１３−２５アルケニルカルボニル、及びＣ１−３アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４からなり、各基は、ヒ
ドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３アルコキシの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−３アルキルから選ばれる；好ましくは、その群はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、エチレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、ｎ−プロピレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルからなり、各基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、及びエチルの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１１は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素、メチル、及びエチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素、メチル、及びエチルから選ばれる；好ましくは、その群はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、エチレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、ｎ−プロピレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、メチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、エチレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、ｎ−プロピレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、及びＣ１３−２５アルケニルカルボニルからなり、各基は、ヒドロキシル及びメチルの中からそれぞれ独立して選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１１１は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びメチルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びメチルから選ばれる；好ましくは、その群は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレン−Ｎ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリル酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにカプリル酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにカプリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにラウリン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにラウリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリスチン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにミリスチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミチン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにパルミチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにステアリン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにステアリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキジン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにアラキジン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘニコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにベヘン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにベヘン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにリグノセリン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにリグノセリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにセロチン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにセロチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリストレイン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにミリストレイン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−
ペンタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミトレイン酸エステル部分もしくはサピエン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにパルミトレイン酸アミド部分もしくはサピエン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分、もしくはα−リノレン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分、もしくはα−リノレン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキドン酸エステル部分、もしくはエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともにアラキドン酸アミド部分もしくはエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよい）、又はｎ−ヘニコセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにエルカ酸エステル部分もしくはドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよく、又は、結合している窒素とともに、エルカ酸アミド部分もしくはドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよい）からなる。
いくつかの実施形態において、官能的に修飾された多糖類の官能的修飾の割合は、約１％から約１００％である。例えば、官能的に修飾された多糖類の官能的修飾の割合は、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、約１５％から約５０％であってもよい。例えば、官能的に修飾された多糖類の官能的修飾の割合は、約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約２０％以上、約３０％以上、約５０％以上、約７０％以上、又は約９０％以上であってもよい。
本明細書において、化合物（即ち、葉酸多糖類結合体における官能的に修飾された多糖類）の「官能的修飾の割合」又は「官能的修飾の程度」という表現は、化合物（即ち、官能的に修飾された多糖類）中の官能的に修飾された官能基（例えばヒドロキシル基及び／又はアミン基）の相対存在量を化合物（即ち、官能的に修飾された多糖類）中の官能基（即ち、修飾されていない官能基と官能的に修飾された官能基）の相対存在量で除し、便宜のために百分率で表したものを指す。官能的修飾の割合は、官能的に修飾された多糖類での、官能的に修飾された官能基の百分率に相当する。官能的修飾の割合は、１Ｈ−ＮＭＲにより測定できる。
いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤の脂肪酸グラフト率（ＦＡ−ＧＲ）は約１％以上としてもよい。例えば、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよい。例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＦＡ−ＧＲは、約１から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書において、化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）の「脂肪酸グラフト率」又は「ＦＡ−ＧＲ」という表現は、化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）中の脂肪酸の相対存在量を、化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）中の多糖類（即ち、官能的に修飾された多糖類）の官能基（即ち、修飾されていない官能基、及び官能的に修飾された官能基）の相対存在量で除し、便宜のために百分率で表したものを指す。ＦＡ−ＧＲは脂肪酸に結合している官能的に修飾された多糖類の官能基の百分率に相当する。
脂肪酸グラフト率（ＦＡ−ＧＲ）は１Ｈ ＮＭＲ（例えば２９３ＫでのＤＭＳＯ−ｄ６
中）により決定することができる。脂肪酸グラフト率は１Ｈ ＮＭＲにより決定し適当な等式を用いて計算することができる。
例えば、ＨＭＤの脂肪酸グラフト率は等式（２）を用いて計算することができる。
Figure 0006595463
ここで「［（ＣＨ３）ＦＡ］」はこの脂肪酸の０．８５ｐｐｍ（ＣＨ３ＣＨ２）のプロトンのピークの積分であり、「［（ＣＨＯ）ＧＬＣ］」はグルコース単量体の４．６８ｐｐｍ（ＣＨＯ）のピークの積分であり、「９」はＣＨ３中のＨ＋の数（即ち３）とグルコース単位ごとのヒドロキシル基の数（即ち３）の積である。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類の分子量の範囲は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａとしてもよい。例えば、多糖類又は官能的に修飾された多糖類の分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、多糖類又は官能的に修飾された多糖類の分子量の範囲は、約１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
本明細書において、「分子量」又は「分子質量」という用語は、分子の質量を指す。分子質量は質量分析法を用いて直接計測することができる。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）、用途、又は方法に関するいくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、以下の中から選んでもよい。キトサン又は官能的に修飾されたキトサン；Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）、例えばＨＴＣＣ（即ち塩化物塩）；Ｎ−トリメチルキトサン（ＴＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；疎水性的に修飾されたキトサン（ＨＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；デキストラン又は官能的に修飾されたデキストラン；疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；デンプン又は官能的に修飾されたデンプン；ヒドロキシプロピルデンプン；アミロース又は官能的に修飾されたアミロース；アミロペクチン又は官能的に修飾されたアミロペクチン；セルロース又は官能的に修飾されたセルロース；メチルセル
ロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；カルボキシメチルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；ヒドロキシエチルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；エチルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；ヒドロキシエチルメチルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；ヒドロキシプロピルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；ヒプロメロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；酢酸コハク酸ヒプロメロース；フタル酸ヒプロメロース；クロスカルメロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；キチン；シクロデキストリン；デキストレート；デキストリン；マルトデキストリン；プルラン；並びにグアーガム。
本明細書に教示する、製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、以下の中から選んでもよい。キトサン又は官能的に修飾されたキトサン；ＨＴＣ及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）、例えばＨＴＣＣ（即ち塩化物塩）；ＴＭＣ及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｎ−ＣＭＣ及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｏ−ＣＭＣ及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；ＨＭＣ及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；デキストラン又は官能的に修飾されたデキストラン；並びにＨＭＤ及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）．
本明細書に教示する、製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、以下からなる群の中から選んでもよい。キトサン；ＨＴＣＣ；ＨＴＣ及びその酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩；ＴＭＣ及びその塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩；Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ及びその塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩；Ｎ−ＣＭＣ及びその塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩；Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ及びその塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩；Ｏ−ＣＭＣ及びその塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩；ＨＭＣ及びその塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩；デキストラン；並びにＨＭＤ及びその塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩。
有利なことに、本発明者らは、このような多糖類又は官能的に修飾された多糖類、特に、疎水性的に修飾された多糖類は、生体内投与後の良好な安定性と物理的完全性を有しかつ生理的媒体に接触すると望ましい溶解速度を示すナノ粒子の形成を可能とすることを見出した。また本明細書中に教示するように、このような多糖類又は官能的に修飾された多糖類、特に、疎水性的に修飾された多糖類は、生体接着性を示し、及び／又は長い気道内保持時間を示し、これにより本医薬製剤を気道内に保持する。
また本発明者らは、多糖類又は官能的に修飾された多糖類が抗腫瘍剤（親水性抗腫瘍剤を含む）と相互作用し、有利なことに、その相互作用によって抗腫瘍剤が医薬製剤中により良く捕捉及び／又は封入されることを驚きとともに見出した。従って、そのような多糖類又は官能的に修飾された多糖類を用いることで、薬剤のカプセル封入効率と薬効成分比率を高めることができる。
「キトサン」という用語は一般に、ランダムに分布するβ−（１，４）−結合したＤ−グルコサミン（脱アセチル化された単位）及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（アセチル化された単位）からなる直鎖状多糖類を指す。
いくつかの実施形態において、キトサンの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、キトサンの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、キトサンの分子量の範囲は、約１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
本明細書中に用いられる場合、「ＨＴＣＣ」又は「Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン塩化物」という用語は、構造式ＸＩＩＩの構造を持つ官能的に修飾された単糖により１又は複数のＤ−グルコサミン及び／又はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位が修飾、交換、又は置換された官能的に修飾されたキトサンを指す。
Figure 0006595463
ＨＴＣＣの置換割合は、約１％から約１００％の範囲としてもよい。例えば、ＨＴＣＣの置換割合の範囲は、約５％から約９９％、約１０％から約９０％、約１５％から約８０％、約２０％から約７０％、約２５％から約６０％、又は約３０％から約５０％としてもよい。好ましくは、ＨＴＣＣの置換割合の範囲は、約２０％から約４０％としてもよい。例えば、ＨＴＣＣの置換割合は、約１％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約５０％以上、約７０％以上、又は約９０％以上としてもよい。ＨＴＣＣの置換割合は１Ｈ−ＮＭＲにより測定できる。
本明細書において、化合物（即ち、葉酸多糖類結合体における官能的に修飾された多糖類）の「置換割合」又は「置換度」という表現は、化合物（即ち、官能的に修飾された多糖類）中の官能的に修飾された単糖単位の相対存在量を、化合物（即ち、官能的に修飾された多糖類）中の単糖単位（即ち、修飾されていない単糖単位と官能的に修飾された単糖単位）の相対存在量で除し、便宜のために百分率で表したものを指す。置換割合は、官能的に修飾された多糖類での、官能的に修飾された単糖単位で置換された単糖単位の百分率
に相当する。置換割合は、１Ｈ−ＮＭＲにより測定できる。
ＨＴＣＣのアセチル化の程度は、約１％から約１００％としてもよい。例えば、ＨＴＣＣのアセチル化の程度は、約５％から約９９％、約１０％から約９０％、約１５％から約８０％、約２０％から約７０％、約２５％から約６０％、又は約３０％から約５０％としてもよい。好ましくは、ＨＴＣＣのアセチル化の程度は、約１０％から約３０％、例えば約２０％としてもよい。アセチル化の程度は、公知技術により１Ｈ−ＮＭＲにより測定できる。
いくつかの実施形態において、ＨＴＣＣの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、ＨＴＣＣの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、ＨＴＣＣの分子量の範囲は、約１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。例として、ＨＴＣＣの分子量の範囲は、約５０ｋＤａから約１５０ｋＤａ、例えば約７０ｋＤａから約１２０ｋＤａ、例えば約８０ｋＤａ、約９０ｋＤａ、約１００ｋＤａ、又は約１１０ｋＤａとしてもよい。
以下に、例示的で限定を意図しないＨＴＣＣの調製方法を示す。例えば、ＨＴＣＣの調製は、Xiao et al.（Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 91 168- 174, 2012）が開示するように、修正されたLim and Hudson（Carbohydr. Res., 339, 313, 2004）の方法により行われる。この修正された方法においては、３ｇのキトサン粉末を３０ｍＬの脱イオン水に懸濁させる。キトサンは、公知の方法（Mima et al., J. Appl. Polym. Sci. 28, 2003）によりキチンを高度に脱アセチル化して得られる。要約すると、キチンはカニChionoecetes oplioの殻から調製される。カニの殻は、最大の辺が２〜５ｃｍ未満となるように細断する。これは反応ビーカー中の処理を容易にするためである。細断した殻を約８０℃の１Ｎ ＮａＯＨ溶液で３時間処理し、水で洗ってタンパク質と脂質を除去する。次いで室温で１Ｎ ＨＣｌ溶液で１２時間温浸する。このアルカリと酸の処理を２回繰り返す。キチンをアセトンで還流し脱色する。得られた生成物は雪白色で、灰分は０．１７％未満である。要約すると、キチンからキトサンを調製する方法は以下のとおりである。キチンを窒素雰囲気下、１１０℃（又は６ＯＯＣ）で１（又は２）時間、Ｎｉのるつぼに入れた４７％ ＮａＯＨ溶液で、試料をより小さくすることなく、処理する。このアルカリ処理で得られたキトサン生成物を約８０℃の水で洗い中性にする。初回の処理による脱アセチル化は約８０％以下である。キトサンは水で洗った後、更に脱アセチル化するため再度アルカリ溶液で処理する。９０〜９５％脱アセチル化したキトサン生成物を得るためアルカリ処理と水洗浄を２回以上繰り返す。これより更に脱アセチル化するためには、２％酢酸を含む１．５〜２％キトサン水溶液を大量の１Ｎ ＮａＯＨ溶液に細流にして注ぎ入れることにより、糸状のキトサンを調製する。次いで糸状のキトサンをアルカリ処理する。脱イオン水中の粉末キトサンの混合物を３０分間撹拌した後、撹拌を継続しながらグリシジルトリメチルアンモニウムクロリド（ＧＴＭＡＣ）を滴下して加える。ＧＴＭＡＣはフルカ（Fluka）（ブフス（Buchs）、スイス）から入手可能である。ＧＴＭＡＣのキトサンに対する重量比は０．６：１から１．８：１まで変えることができ、生成されるＨＴＣＣの四級化度（ＤＱ）はそれぞれ１２．４％±１．２％、２８．１％±３．７％、４３．７％±２．５Ｖ（伝導度滴定により測定し、数値は平均値±標準偏差、ｎ＝３）である。反応混合物を８５℃で６時間撹拌する。沈殿させ熱いアルコールで洗浄し、生成物を濾過して採取する。採取したポリマーは蒸留水に溶かして蒸留水で５日間透析（ＭＷＣＯ＝３５００）し、凍結乾燥できる。
例示的な代替法として、Lim and Hudsonの元来の方法によれば、Lang et al.（米国特許第４，９２１，９４９号、１９９０年）を修正した方法でＨＴＣＣを調製できると記載している。要約すると、脱アセチル化したキトサン（６ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を８５℃の蒸留水（６０ｍＬ）に分散させる。ＧＴＭＡＣ（２１．３ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ、フルカ化学社（Fluka Chemical Co.）から購入）を３回（７．１ｍＬずつ）に分けて２時間おきに加える。１０時間反応させた後、透明で黄色がかった反応溶液を撹拌しながら冷たいアセトン（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、一夜冷蔵庫に置く。翌日、アセトンをデカントし、残ったゲル様の生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かす。溶液を４：１アセトン−エタノール（２５０ｍＬ）中で沈殿させる。濾過により白色の生成物を採取し、Soxhlet抽出器を用い、２４時間、熱いＥｔＯＨで洗浄することにより更に精製する。最終生成物を７０℃で一夜乾燥させる。Lim and Hudsonの方法において、基礎物質としての低分子量キトサン（カニの殻由来）は韓国キトサン社（Korea Chitosan Co., Ltd.）から購入可能である。キトサンの脱アセチル化のため、キトサン（２０ｇ）を抗酸化剤としてＮａＢＨ４（２ｇ）を含む２００ｍＬの１０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ溶液に分散させる。１１０℃で５時間撹拌した後、混合物をガラスフィルターで濾過し、ｐＨ試験紙で中性になるまで蒸留水で洗浄する。このキトサンを更にＭｅＯＨとアセトンで洗浄し、真空下、７０℃で一夜乾燥させる。
他の例示的代替法としては、ＨＴＣＣはLang et al.（米国特許第４，９２１，９４９号、１９９０年）の方法で調製される。
ＨＴＣＣはＣＡＳ １０６６０２−１８−０と表示してもよい。
本明細書において、「ＴＭＣ」、「Ｎ−トリメチルキトサン」、又は「Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルキトサン」という用語は、構造式ＸＩＶの構造を持つ官能的に修飾された単糖により１又は複数のＤ−グルコサミン及び／又はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位が修飾、交換、又は置換された官能的に修飾されたキトサンを指す。
Figure 0006595463
ＴＭＣの置換割合は、約１％から約１００％としてもよい。例えば、ＴＭＣの置換割合は、約５％から約９９％、約１０％から約９０％、約１５％から約８０％、約２０％から約７０％、約２５％から約６０％、又は約３０％から約５０％としてもよい。例えば、ＴＭＣの置換割合は、約１％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約５０％以上、約７０％以上、又は約９０％以上としてもよい。ＴＭＣの置換割合は、１Ｈ−ＮＭＲにより測定することができる。
いくつかの実施形態において、ＴＭＣの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、ＴＭＣの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、ＴＭＣの
分子量の範囲は、約１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
本明細書において、「Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ」又は「Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン」という用語は、構造式ＸＶＩの構造を持つ官能的に修飾された単糖により１又は複数のＤ−グルコサミン及び／又はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位が修飾、交換、又は置換された官能的に修飾されたキトサンを指す。
Figure 0006595463
Ｎ，Ｏ−ＣＭＣの置換割合は約１％から約１００％としてもよい。例えば、Ｎ，Ｏ−ＣＭＣの置換割合は、約５％から約９９％、約１０％から約９０％、約１５％から約８０％、約２０％から約７０％、約２５％から約６０％、又は約３０％から約５０％としてもよい。例えば、Ｎ，Ｏ−ＣＭＣの置換割合は、約１％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約５０％以上、約７０％以上、又は約９０％以上としてもよい。Ｎ，Ｏ−ＣＭＣの置換割合は、１Ｈ−ＮＭＲにより測定することができる。
いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｏ−ＣＭＣの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、Ｎ，Ｏ−ＣＭＣの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、Ｎ，Ｏ−ＣＭＣの分子量の範囲は、約１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
本明細書において、「Ｎ−ＣＭＣ」又は「Ｎ−カルボキシメチルキトサン」という用語は、構造式ＸＶＩＩの構造を持つ官能的に修飾された単糖により１又は複数のＤ−グルコサミン及び／又はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位が修飾、交換、又は置換された官能的に修飾されたキトサンを指す。
Figure 0006595463
Ｎ−ＣＭＣの置換割合は、約１％から約１００％としてもよい。例えば、Ｎ−ＣＭＣの置換割合は、約５％から約９９％、約１０％から約９０％、約１５％から約８０％、約２０％から約７０％、約２５％から約６０％、又は約３０％から約５０％としてもよい。例えば、Ｎ−ＣＭＣの置換割合は、約１％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約５０％以上、約７０％以上、又は約９０％以上としてもよい。Ｎ−ＣＭＣの置換割合は１Ｈ−ＮＭＲにより測定することができる。
いくつかの実施形態において、Ｎ−ＣＭＣの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、Ｎ−ＣＭＣの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、Ｎ−ＣＭＣの分子量の範囲は、約１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
本明細書において、「Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ」又は「Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン」という用語は、構造式ＸＶＩＩＩの構造を持つ官能的に修飾された単糖により１又は複数のＤ−グルコサミン単位及び／又はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位が修飾、交換、又は置換された官能的に修飾されたキトサンを指す。
Figure 0006595463
Ｎ，Ｎ−ＣＭＣの置換割合は、約１％から約１００％としてもよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ＣＭＣの置換割合の範囲は、約５％から約９９％、約１０％から約９０％、約１５％から
約８０％、約２０％から約７０％、約２５％から約６０％、又は約３０％から約５０％としてもよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ＣＭＣの置換割合の範囲は、約１％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約５０％以上、約７０％以上、又は約９０％以上としてもよい。Ｎ，Ｎ−ＣＭＣの置換割合は１Ｈ−ＮＭＲにより測定することができる。
いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ−ＣＭＣの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ＣＭＣの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ＣＭＣの分子量の範囲は、約１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
本明細書において、「Ｏ−ＣＭＣ」又は「Ｏ−カルボキシメチルキトサン」という用語は、構造式ＸＩＸの構造を持つ官能的に修飾された単糖により１又は複数のＤ−グルコサミン及び／又はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位が修飾、交換、又は置換された官能的に修飾されたキトサンを指す。
Figure 0006595463
Ｏ−ＣＭＣの置換割合は、約１％から約１００％としてもよい。例えば、Ｏ−ＣＭＣの置換割合は、約５％から約９９％、約１０％から約９０％、約１５％から約８０％、約２０％から約７０％、約２５％から約６０％、又は約３０％から約５０％としてもよい。例えば、Ｏ−ＣＭＣの置換割合は、約１％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約５０％以上、約７０％以上、又は約９０％以上としてもよい。Ｏ−ＣＭＣの置換割合は１Ｈ−ＮＭＲにより測定することができる。
いくつかの実施形態において、Ｏ−ＣＭＣの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、Ｏ−ＣＭＣの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、Ｏ−ＣＭＣの分子量の範囲は、１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
本明細書において、「ＨＭＣ」又は「疎水性的に修飾されたキトサン」という用語は、
１又は複数のＤ−グルコサミン単位の１又は複数の官能基、好ましくはアミン基が、本明細書中の定義による飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸によって修飾（例えばアミド化）された官能的に修飾されたキトサンを指す。
いくつかの実施形態において、ＨＭＣの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、ＨＭＣの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、ＨＭＣの分子量の範囲は、１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
いくつかの実施形態において、ＨＭＣの本明細書中の定義による脂肪酸グラフト率（ＦＡ−ＧＲ）は、約１％以上としてもよい。例えば、ＨＭＣの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよい。例えば、ＨＭＣの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書において、「デキストラン」という用語は、α−グリコシド結合により結びついたＤ−グルコース単位からなる多糖類を指す。一般に、クラス１デキストランは、α−（１，２）、α−（１，３）、及びα−（１，４）−結合したＤ−グルコース分枝を伴う小さな側鎖で修飾されたＤ−グルコピラノシル単位がα−（１，６）−結合してできた主鎖を含む。クラス２デキストラン（又はアルテルナン（alternans））は、α−（１，３）−結合した分枝を伴い、α−（１，３）結合とα−（１，６）−結合が交互に現れるＤ−グルコピラノシル単位からなる主鎖構造を含む。クラス３デキストラン（又はムタン（mutans））はα−（１，３）−結合したＤ−グルコピラノシル単位とα−（１，６）−結合した分枝が連続する主鎖構造を持つ。
いくつかの実施形態において、デキストランの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、デキストランの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、デキストランの分子量の範囲は、約１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
本明細書において、「ＨＭＤ」又は「疎水性的に修飾されたデキストラン」という用語は、１又は複数のＤ−グルコース単位の１又は複数のヒドロキシル基が、本明細書中の定義による飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸によって修飾（即ちエステル化）された官能的に修飾されたデキストランを指す。
いくつかの実施形態において、ＨＭＤの本明細書中の定義による脂肪酸グラフト率（ＦＡ−ＧＲ）は、約１％以上としてもよい。例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上
、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよい。例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
いくつかの実施形態において、ＨＭＤの分子量は、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの範囲としてもよい。例えば、ＨＭＤの分子量の範囲は、約５ｋＤａから約５００ｋＤａ、約１０ｋＤａから約４５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約４００ｋＤａ、約９０ｋＤａから約３１０ｋＤａ、又は約１００ｋＤａから約３００ｋＤａとしてもよい。例えば、ＨＭＤの分子量の範囲は、１ｋＤａ以上、約５ｋＤａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約３０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上、約５０ｋＤａ以上、約６０ｋＤａ以上、約７０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約９０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１５０ｋＤａ以上、約２００ｋＤａ以上、約２５０ｋＤａ以上、又は約３００ｋＤａ以上としてもよい。
本明細書中に教示する、製品（例えば医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、及び／又はＩＶｃの一単位以上、又はそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物又は溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループを含んでいてもよく、
Figure 0006595463
Ｙ６は、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から選ばれる基であり、
Ｙ７は、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から選ばれる基であり、
Ｙ８は、−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ３０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から選ばれる基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１００、Ｒ１０
１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｘ２、及びＸ４は本明細書中の定義によるものと同じ意味を有し、
Figure 0006595463
は多糖類又は官能的に修飾された多糖類を本明細書中に教示するように葉酸部分に、又は本明細書中に教示するようにリンカーに結合する（linking or connecting）共有結合を表す（即ち、多糖類又は官能的に修飾された多糖類を−Ｘ１−Ｘ３に結合）。
有利なことに、本発明者らは、本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、生体内投与後の良好な安定性と物理的完全性を有しかつ生理的媒体に接触すると望ましい溶解速度を示すナノ粒子の形成を可能とすることを見出した。また本明細書中に教示するように、このような多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、生体接着性を示し、及び／又は長い気道内保持時間を示し、これにより本医薬製剤を気道内に保持する。
また本発明者らは、本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類が抗腫瘍剤（親水性抗腫瘍剤を含む）と相互作用し、有利なことに、その相互作用によって抗腫瘍剤が医薬製剤中により良く捕捉及び／又は封入されることを驚きとともに見出した。従って、そのような多糖類又は官能的に修飾された多糖類を用いることで、薬剤のカプセル封入効率と薬効成分比率を高めることができる。
本明細書中に教示する、製品（例えば医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、式Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の一単位以上、又はそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物又は溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループを含んでいてもよく、
Figure 0006595463
Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、及びＲ４１は本明細書中の定義によるものと同じ意味を有し、
Figure 0006595463
は多糖類又は官能的に修飾された多糖類を本明細書中に教示するように葉酸部分に、又は本明細書中に教示するようにリンカーに結合する（linking or connecting）共有結合を表す（即ち、多糖類又は官能的に修飾された多糖類を−Ｘ１−Ｘ３に結合）。
本明細書において「単位」という用語は、単糖又は官能的に修飾された単糖を指す。
「単糖」という用語は（オリゴ糖又は多糖に対して）一般に、他の同様の単位とグリコシド結合していない単独の単位を指す。
本明細書中に教示する式の各単位は、本明細書中に教示する前記式の複数の単位からなる群から独立して選ぶようにしてもよいことが理解されねばならない。．
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の、１以上、例えば１又は複数の単位、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の、例えば２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、６００以上、７００以上、８００以上、９００以上、１０００以上、１５００以上、２０００以上、又は２５００以上の単位を含んでいてもよい。例えば、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の、約５０から約２０００、約１００から約１０００、又は約２００から約５００の単位を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の１又は複数の単位は、多糖類又は官能的に修飾された多糖類中にランダムに分布していてもよい。
本明細書において「ランダムに分布した」又は「ランダムに配置された」という用語は、多糖類又は官能的に修飾された多糖類中の各単位（即ち、単糖単位又は官能的に修飾された単糖単位）の配置について、各単位の配置が単位の相互配置と独立しているものを指す。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の１単位以上を含んでいてもよく、ここでＲ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、及びＲ４１はそれぞれ独立して、水素、又は以下からなる群から選ばれる。メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリル酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにラウリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリスチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにステアリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキジン酸エステル部分）、ｎ−ヘニコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにベヘン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにリグノセリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペ
ンタコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにセロチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリストレイン酸を形成してもよい）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミトレイン酸エステル部分又はサピエン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分、又はα−リノレン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキドン酸エステル部分又はエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよい）、及びｎ−ヘニコセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにエルカ酸エステル部分又はドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよい）。官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義による脂肪酸グラフト率（ＦＡ−ＧＲ）は、約１％以上としてもよく、例えば官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、ＩＩａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の１単位以上、並びに本明細書中に教示する式Ｖの１単位以上を含んでいてもよく、ここでＹ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｘ２、Ｘ４、
Figure 0006595463
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ６ａは本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、ＩＩａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の１単位以上、並びに本明細書中に教示する式ＩＸの１単位以上を含んでいてもよく、ここでＹ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｘ２、Ｘ４、
Figure 0006595463
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａは本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、及び／又はＩＩｃ１の、並びに本明細書中に教示する式Ｖ及び／又はＩＸの、ランダムに分布した単位を含み、本質的にこれらの単位からなり、又はこれらの単位からなるようにしてもよい。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、及び／又はＩＩｃ１の、並びに本明細書中に教示する式Ｖ及び／又はＩＸの、ランダムに分布した単位を含み、本質的にこれらの単位からなり、又はこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位がαグリコシド結合で結合されるようにしてもよい。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、及び／又はＩＩｃ１の、並びに本明細書中に教示する式Ｖ及び／又はＩＸの、ランダムに分布した単位を含み、本質的にこれらの単位からなり、又はこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位がα−（１，２）、α−（１，３）、α−（１，４）、及び／又はα−（１，６）グリコシド結合で結合されるようにしてもよい。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、及び／又はＩＩｃ１の、並びに本明細書中に教示する式Ｖ及び／又はＩＸの、ランダムに分布した単位を含み、本質的にこれらの単位からなり、又はこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位がβグリコシド結合で結合されるようにしてもよい。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、及び／又はＩＩｃ１の、並びに本明細書中に教示する式Ｖ及び／又はＩＸの、ランダムに分布した単位を含み、本質的にこれらの単位からなり、又はこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位がβ−（１，２）、β−（１，３）、β−（１，４）、及び／又はβ−（１，６）グリコシド結合で結合されるようにしてもよい。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、及び／又はＩＩｃ１、の、並びに本明細書中に教示する式Ｖ及び／又はＩＸの、ランダムに分布した単位を含み、本質的にこれらの単位からなり、又はこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位がαグリコシド結合及び／又はグリコシド結合で結合されるようにしてもよい。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、及び／又はＩＩｃ１、の、並びに本明細書中に教示する式Ｖ及び／又はＩＸの、ランダムに分布した単位を含み、本質的にこれらの単位からなり、又はこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位がα−（１，２）、α−（１，３）、α−（１，４）、α−（１，６）、β−（１，２）、β−
（１，３）、β−（１，４）、及び／又はβ−（１，６）グリコシド結合で結合されるようにしてもよい。
「グリコシド結合」という用語は、一般に、単糖類、オリゴ糖類、又は多糖類のヘミアセタール又はヘミケタールのヒドロキシル基と、第２の化合物（即ち、単糖類、オリゴ糖類、多糖類）のヒドロキシル基の結合（及びこれに伴う脱水）を指す。
「αグリコシド結合」又は「アルファグリコシド結合」という用語は、アノマー炭素に結合しているヒドロキシル基と、エーテルの隣の別の炭素に結合している−ＣＨ２ＯＨ基がシス型配置になっているグリコシド結合を指す。
「βグリコシド結合」又は「ベータグリコシド結合」という用語は、アノマー炭素に結合しているヒドロキシル基と、エーテルの隣の別の炭素に結合している−ＣＨ２ＯＨ基がトランス型配置になっているグリコシド結合を指す。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２、又はそれらの任意のサブグループ（好ましくは、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉａ１、Ｉａ２、又はそれらの任意のサブグループ）の、並びに本明細書中に教示する式Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、及び／又はＶＩＩＩａの、ランダムに分布した単位を含み、本質的にこれらの単位からなり、又はこれらの単位からなるようにしてもよく、ここでＹ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｘ２、Ｘ４、
Figure 0006595463
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ６ａは本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉａ１、又はＩａ２、又はそれらの任意のサブグループ（好ましくは、本明細書中に教示する式Ｉａ２、又はその任意のサブグループ）の、並びに本明細書中に教示する式Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、及び／又はＶＩＩＩａの、ランダムに分布した単位を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位がβ−（１，４）グリコシド結合で結合されるようにしてもよく、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、
Figure 0006595463
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、及びＲ６ａは本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｖａの単位はＤ−グルコサミン部分である。
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｖａの単位はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン部分である。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ２の、並びに本明細書中に教示する式Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、及び／又はＶＩＩＩａの、ランダムに分布した単位を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにし、これら単位がβ−（１，４）グリコシド結合で結合されるようにしてもよく、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ１ａ、及びＲ２ａ、並びに
Figure 0006595463
は本明細書中の定義によるものと同じ意味であり、
Ｒ６ａはアミノ、アンモニウム、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ９ａ、又は−Ｎ＋Ｒ８ａＲ９ａＲ１０ａから選ばれ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａはそれぞれ独立して以下からなる群から選ばれる。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレン−Ｎ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにカプリル酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにカプリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにラウリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにミリスチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにパルミチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにステアリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにアラキジン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘニコシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにベヘン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにリグノセリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにセロチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにミリストレイン酸アミドを形成してもよい）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにパルミトレイン酸アミド部分又はサピエン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分、又はα−リノレン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにアラキドン酸アミド部分又はエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよい）、及びｎ−ヘニコセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにエルカ酸アミド部分又はドコサヘキサエン酸アミド部分を形成してもよい）。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ２の、及び本明細書中に教示する式Ｖａの、ランダムに分布した
単位を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位がβ−（１，４）グリコシド結合で結合されるようにしてもよく、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ１ａ、及びＲ２ａ、並びに
Figure 0006595463
は本明細書中の定義によるものと同じ意味であり、
Ｒ６ａはアミノ、アンモニウム、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ９ａ、又は−Ｎ＋Ｒ８ａＲ９ａＲ１０ａから選ばれ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａはそれぞれ独立して以下からなる群から選ばれる。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピレン−Ｎ＋（ＣＨ３）３、メチレン−ＣＯ−ＯＨ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにカプリル酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにカプリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにラウリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにミリスチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにパルミチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにステアリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにアラキジン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘニコシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにベヘン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにリグノセリン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにセロチン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにミリストレイン酸アミドを形成してもよい）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにパルミトレイン酸アミド部分又はサピエン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにオレイン酸アミド部分、エライジン酸アミド部分、バクセン酸アミド部分、リノール酸アミド部分、リノエライジン酸アミド部分、又はα−リノレン酸アミド部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにアラキドン酸アミド部分又はエイコサペンタエン酸アミド部分を形成してもよい）、及びｎ−ヘニコセニルカルボニル（例えば、結合している窒素とともにエルカ酸アミド部分又はドコサヘキサエン酸アミド部分）。官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義による脂肪酸グラフト率（ＦＡ−ＧＲ）は、約１％以上、例えば、例えば官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％としてもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ２の、並びに本明細書中に教示する式ＶＩａ、ＶＩＩａ、及び／
又はＶＩＩＩａの、ランダムに分布した単位を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにしてもよく、Ｒ１１、Ｒ２１、
Figure 0006595463
Ｒ１ａ及びＲ２ａは本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ２の、並びに本明細書中に教示する式ＶＩａ、ＶＩＩａ、及び／又はＶＩＩＩａの、ランダムに分布した単位を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位がβ−（１，４）グリコシド結合で結合されるようにしてもよく、Ｒ１１、Ｒ２１、
Figure 0006595463
Ｒ１ａ及びＲ２ａは本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２、又はそれらの任意のサブグループ（好ましくは本明細書中に教示する式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２、又はそれらの任意のサブグループ）の、並びに本明細書中に教示する式ＩＸａの、ランダムに分布した単位を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにしてもよく、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｘ２、Ｘ４、
Figure 0006595463
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａは本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２、又はそれらの任意のサブグループ、（好ましくは本明細書中に教示する式ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２、又はそれらの任意のサブグループ）の、並びに本明細書中に教示する式ＩＸａの、ランダムに分布した単位を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにし、かつこれら単位
がα−（１，６）グリコシド結合で結合され、α−（１，２）、α−（１，３）、及び／又はα−（１，４）グリコシド結合で分岐し、好ましくはα−（１，３）グリコシド結合で分岐するようにしてもよく、ここでＹ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ３００、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｘ２、Ｘ４、
Figure 0006595463
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａは本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２、又はそれらの任意のサブグループ（好ましくは本明細書中に教示する式ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２、又はそれらの任意のサブグループ）のランダムに分布した単位、並びに本明細書中に教示する式ＩＸａの１単位以上を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにしてもよく、ここでＲ２０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａはそれぞれ独立して水素、モノ−、オリゴ−、もしくはポリ−グリコシル部分、又は以下からなる群から選ばれる。メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリル酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにラウリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリスチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにステアリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキジン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘニコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにベヘン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにリグノセリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにセロチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリストレイン酸を形成してもよい）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミトレイン酸エステル部分又はサピエン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分、又はα−リノレン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキドン酸エステル部分又はエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよい）、及びｎ−ヘニコセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにエルカ酸エステル部分又はドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよい）。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、ＩＩａ２
、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２、又はそれらの任意のサブグループ（好ましくは本明細書中に教示する式ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２、又はそれらの任意のサブグループ）のランダムに分布した単位、並びに本明細書中に教示する式ＩＸａの１単位以上を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにしてもよく、ここでＲ２０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａはそれぞれ独立して水素、モノ−、オリゴ−、若しくはポリ−グリコシル部分、又は以下からなる群から選ばれる。メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリル酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにラウリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリスチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにステアリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキジン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘニコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにベヘン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにリグノセリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにセロチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリストレイン酸を形成してもよい）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミトレイン酸エステル部分又はサピエン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分、又はα−リノレン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキドン酸エステル部分又はエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよい）、及びｎ−ヘニコセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにエルカ酸エステル部分又はドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよい）。官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義による脂肪酸グラフト率（ＦＡ−ＧＲ）は、約１％以上、例えば、例えば官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％としてもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２のランダムに分布した単位、並びに本明細書中に教示する式ＩＸａの１単位以上を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにしてもよく、ここでＲ２０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａはそれぞれ独立して以下から選ばれる。水素、モノ−、オリゴ−、もしくはポリ−グリコシル部分、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリル酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにラウリン酸エステル部分を形
成してもよい）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリスチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにステアリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキジン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘニコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにベヘン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにリグノセリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにセロチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリストレイン酸を形成してもよい）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミトレイン酸エステル部分又はサピエン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分、又はα−リノレン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキドン酸エステル部分又はエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよい）、及びｎ−ヘニコセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにエルカ酸エステル部分又はドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよい）。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２のランダムに分布した単位、並びに本明細書中に教示する式ＩＸａの１単位以上を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにしてもよく、ここでＲ２０、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａはそれぞれ独立して以下から選ばれる。水素、モノ−、オリゴ−、もしくはポリ−グリコシル部分、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリル酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにカプリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ウンデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにラウリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリスチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにステアリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキジン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘニコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにベヘン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにリグノセリン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ペンタコシルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにセロチン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−トリデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにミリストレイン酸を形成してもよい）、ｎ−ペンタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにパルミトレイン酸エステル部分又はサピエン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ヘプタデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにオレイン酸エステル部分、エライジン酸エステル部分、バクセン酸エステル部分、リノール酸エステル部分、リノエライジン酸エステル部分、又はα−リノレン酸エステル部分を形成してもよい）、ｎ−ノナデセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにアラキドン酸エステル部分又はエイコサペンタエン酸エステル部分を形成してもよい）、及びｎ−ヘニコセニルカルボニル（例えば、結合している酸素とともにエルカ酸エステル部分又はドコサヘキサエン酸エステル部分を形成してもよい）。官能的に修飾された多糖類の本明細書中の
定義による脂肪酸グラフト率（ＦＡ−ＧＲ）は、約１％以上、例えば、例えば官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、官能的に修飾された多糖類の本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の１単位以上、並びに本明細書中に教示する式Ｖ、Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ、及び／又はＩＸａの１単位以上を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにしてもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の、並びに本明細書中に教示する式Ｖ、Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ、及び／又はＩＸａのランダムに分布した単位を含み、これらの単位からなり、又は本質的にこれらの単位からなるようにしてもよい。
いくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の、１以上、例えば１又は複数の単位、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の、例えば２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、６００以上、７００以上、８００以上、９００以上、１０００以上、１５００以上、２０００以上、又は２５００以上の単位、並びに本明細書中に教示する式Ｖ、Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ、及び／又はＩＸａの、１以上、例えば１又は複数の単位、本明細書中に教示する式Ｖ、Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ、及び／又はＩＸａの例えば２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、６００以上、７００以上、８００以上、９００以上、１０００以上、１５００以上、２０００以上、又は２５００以上の単位を含んでいてもよい。例えば、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、本明細書中に教示する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｉａ１、ＩＩａ１、ＩＩｂ１、ＩＩｃ１、Ｉａ２、ＩＩａ２、ＩＩｂ２、及び／又はＩＩｃ２の、約５０から約２０００、約１００から約１０００、又は約２００から約５００の単位、並びに本明細書中に教示する式Ｖ、Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ、及び／又はＩＸａの、約５０から約２０００、約１００から約１０００、又は約２００から約５００の単位を含んでいてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）、用途、又は方
法に関するいくつかの実施形態において、多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、単結合（即ち共有結合）又はリンカーを介し葉酸部分に共有結合的に結合され、リンカーはポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、又はそれらの２以上の組み合わせを含んでいてもよい。
リンカーの使用により葉酸部分が多糖類又は官能的に修飾された多糖類（これはナノ粒子のコアに含まれてもよい）から空間的に延び、これにより葉酸部分の柔軟性を増し、葉酸部分と標的の葉酸受容体との最適な相互作用を確保する。
また、リンカーの使用により少なくとも部分的に葉酸部分の水系媒体への溶解度を高めることができ、これにより葉酸部分と葉酸受容体の相互作用が増大する。有利なことに、リンカーの使用により細胞の多糖類又は官能的に修飾された多糖類に対する許容度を増すこともできる。
「ポリエーテル」という用語は、エーテル基（即ち、２つのアルキル又はアリール基と結合した１つの酸素原子）を２つ以上含む有機化合物の一群を一般的に指す。リンカーとして用いられるポリエーテルの、限定を意図しない例としては、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）（即ち、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位が結合したもの）、ポリプロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯ及びＰＰＯのブロックコポリマーが挙げられる。
「ポリアミン」という用語は、アミン基（即ち、２又は３のアルキル又はアリール基と結合した１つの窒素原子）を２つ以上含む有機化合物の一群を一般的に指す。リンカーとして用いられるポリアミンの、限定を意図しない例としては、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリプロピレンイミン（ＰＰＩ）、又はＰＥＩ及びＰＰＩのブロックコポリマーが挙げられる。
「炭水化物」という用語は、炭素、水素、及び酸素のみを含む有機化合物を一般的に指す。リンカーとして用いられる炭水化物の、限定を意図しない例としては、単糖類又は多糖類が挙げられる。
いくつかの実施形態において、リンカーは、ポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、もしくはこれらの２以上の組み合わせを含むか、又は本質的にそれからなっていてもよい。
いくつかの実施形態において、リンカーポリ（Ｃ１−６アルキレンオキシド）、Ｃ１−６アルキレンオキシド、アミン、ポリ（イミノＣ１−６アルキレン）、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、単糖類、又は多糖類を含むか、又は本質的にそれからなっていてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、リンカーは、ＰＥＯ、ＰＰＯ、又はＰＥＯ及びＰＰＯのブロックコポリマーから選ばれるポリエーテルを含むか、又は本質的にそれからなっていてもよい。いくつかの実施形態において、リンカーは、ＰＥＯを含むか、又は本質的にそれからなっていてもよい。
いくつかの実施形態において、リンカーはポリエチレンオキサイドを含むか、又は本質的にそれからなっていてもよく、ＦＲ−標的化賦形剤のポリエチレンオキサイドのグラフト率（ＰＥＯ−ＧＲ又はＧＲ）は約１％以上としてもよい。例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上
、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよい。例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書において、化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）の「グラフト率」、「ＧＲ」、「ポリエチレンオキサイドグラフト率」、「ＰＥＯ−ＧＲ」、「ＰＥＧ−ＧＲ」という表現は、化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）中のＰＥＯ（即ち、ポリエチレンオキサイド）の相対存在量を、化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）中の多糖類（即ち、多糖類又は官能的に修飾された多糖類）の単糖単位の相対存在量で除し、便宜のために百分率で表したものを指す。ＧＲは、官能的に修飾された多糖類での、ポリエチレンオキサイド鎖に結合している単糖単位の百分率に相当する。
グラフト率は１Ｈ ＮＭＲ（例えば２９３ＫでＤ２Ｏ中）で測定できる。グラフト率は１Ｈ ＮＭＲにより決定し適当な等式を用いて計算することができる。
例えば、ＨＴＣＣ上のＰＥＯのグラフト率は等式（１）で計算できる。
Figure 0006595463
ここで「［ＰＥＧ］」は、ＰＥＯの３．７ｐｐｍ（ＣＨ２Ｏ）のプロトンのピークの積分であり、「ＤＱ」は、ＨＴＣＣの四級化度又は置換度（％表記）であり、「９」はＮ＋（ＣＨ３）３中のＨ＋の数、「ｎＨ＋ＰＥＧ」はＰＥＯの分子量に応じたＰＥＯ鎖のプロトンの数、「［Ｎ＋（ＣＨ３）３］」は３．３ｐｐｍ（Ｎ＋（ＣＨ３）３）のピークの積分である。
等式（１）において、比［ＰＥＧ］／ｎＨ＋ＰＥＧは、化合物中のＰＥＯの相対存在量である。化合物中のＨＴＣＣのグルコサミン単位の相対存在量については、グルコサミン単位の１つのピークを特定することはできない。このため、Ｎ＋（ＣＨ３）３が選ばれ、ＨＴＣＣ四級化度（ＤＱ）又は置換度が知られているので、グルコサミン単位の相対存在量を推定することが可能である。
例えば、ＨＭＤ上のＰＥＯのグラフト率は等式（４）により求められる。
Figure 0006595463
ここで「１２」はＣＨ２ＣＨ２中のＨ＋の数（即ち４）と、グルコース単位ごとのヒドロキシル基の数（即ち３）の積、「［ＰＥＧ］」はＰＥＯの３．７ｐｐｍ（ＣＨ２Ｏ）の
プロトンピークの積分、「［ＳＵ−ＧＲ］」はＨＭＤ−ＣＯＯＨのＳＵ−グラフト率（％表記）、「ｎＨ+ＰＥＧ」はＰＥＧの分子量に応じたＰＥＯ鎖ごとのプロトンの数、「［（ＣＨ２ＣＨ２）ＳＵ］」はコハク酸の２．５１及び２．７１ｐｐｍ（ＣＨ２ＣＨ２）のプロトンピークの積分である。．
等式（４）において、［ＰＥＧ］／ｎＨ+ＰＥＧは、化合物中のＰＥＯの相対存在量である。化合物中のＨＭＤのグルコース単位の相対存在量のため、コハク酸の２．５１及び２．７１ｐｐｍが選ばれ、［ＳＵ−ＧＲ］が決定できるので、グルコース単位の相対存在量を推定することが可能である。
いくつかの実施形態において、ＧＲによって化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）の葉酸グラフト率の推定が可能になり得る。葉酸に結合するＰＥＯの百分率は実験によって求められるので、ＰＥＯ−ＧＲを決定することで葉酸グラフト率を決定できる。例えば、約９０％のＰＥＯが葉酸と結合する場合、ＰＥＯ−ＧＲを決定することで葉酸グラフト率（これはＰＥＯ−ＧＲの約９０％である）を決定できる
いくつかの実施形態において、リンカーは式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−で表されるポリエチレンオキサイドを含むか、又は本質的にそれからなっていてもよく、ここでｑは２０から１２０までから選ばれる整数であり、例えば、ｑは４０から１１０まで、５０から１００まで、又は、６０から９０までから選ばれる整数である。
このようなポリエチレンオキサイド鎖の長さであれば、例えば、多糖類又は官能的に修飾された多糖類がナノ粒子に含まれる場合の葉酸部分とナノ粒子表面との間の距離など、葉酸部分と多糖類又は官能的に修飾された多糖類との間の距離を最適にすることが可能になる。
いくつかの実施形態において、リンカーは平均分子量が約５００Ｄａから約７５００Ｄａの範囲のポリエチレンオキサイドを含むか、又は本質的にそれからなっていてもよい。例えば、リンカーは、平均分子量が約１０００Ｄａから約５０００Ｄａ又は約２０００Ｄａから約４０００Ｄａの範囲のポリエチレンオキサイドを含むか、又は本質的にそれからなっていてもよい。例えば、リンカーは、平均分子量が約５００Ｄａ以上、約１０００Ｄａ以上、約１５００Ｄａ以上、約２０００Ｄａ以上、約２５００Ｄａ以上、約３０００Ｄａ以上、約３５００Ｄａ以上、又は約４０００Ｄａ以上のポリエチレンオキサイドを含むか、又は本質的にそれからなっていてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、リンカーは式Ｘの構造を有していてもよく、
−Ａ１−Ｌ１−Ａ２− （Ｘ）
ここで式Ｘのリンカーの左側は本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に結合（即ちＸ２に結合）し、式Ｘのリンカーの右側は本明細書中に教示する葉酸部分に結合（即ちＸ３に結合）し；
Ａ１は−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−からなる群から選ばれ、ここで各基の右側はＬ１に結合（attached or connected）し、各基の左側は本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に結合（即ちＸ２に結合）し、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８はそれぞれ独立してＣ１−６アルキレンであってヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１６及びＲ１７はそれぞ
れ独立して水素又はＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−からなる群から選ばれ、ここで各基の右側はＬ１に結合し、各基の左側は本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に結合（即ち、Ｘ２に結合）し、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレンであってヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−からなる群から選ばれ、ここで各基の右側はＬ１に結合し、各基の左側は本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に結合（即ちＸ２に結合）し、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８はそれぞれ独立してＣ１−３アルキレンであってヒドロキシル及びＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１７）−からなる群から選ばれ、ここで各基の右側はＬ１に結合し、各基の左側は本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に結合（即ちＸ２に結合）し、Ｌ１４はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８はそれぞれ独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ１は−ＣＯ−Ｌ１４−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１５−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｌ１６−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ１７−、及び−ＣＯ−Ｌ１８−ＣＯ−ＮＨ−からなる群から選ばれ、ここで各基の右側はＬ１に結合し、各基の左側は本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に結合（即ちＸ２に結合）し、Ｌ１４はｎ−プロピレンであり；Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、及びＬ１８はそれぞれ独立してエチレンであり；
Ｌ１はポリ（Ｃ１−６アルキレンオキサイド）であり；好ましくは、Ｌ１はポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、又はＰＥＯ及びＰＰＯのブロックコポリマーから選ばれ；好ましくは、Ｌ１は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−の式で表されるポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；好ましくは、Ｌ１は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−の式で表されるポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは４０から１１０の中から選ばれる整数であり、；好ましくは、Ｌ１は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑ−又は−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｑ−の式で表されるポリエチレンオキサイドであり、ここでｑは６０から９０の中から選ばれる整数であり；
Ａ２は単結合であるか、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０−Ｏ−、からなる群から選ばれ、ここで各基の左側はＬ１に結合し、各基の右側は本明細書中に教示する葉酸部分に結合（即ち、Ｘ３に結合）し、Ｌ１９及びＬ２０はそれぞれ独立してＣ１−６アルキレンであってヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は単結合であるか、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｏ−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−からなる群から選ばれ、ここで各基の左側はＬ１に結合し、各基の右側は本明細書中に教示する葉酸部分に結合（即ち、Ｘ３結合）し、Ｌ１９及びＬ２０はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレンであってヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は単結合であるか、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及
び−Ｌ２０Ｏ−からなる群から選ばれ、ここで各基の左側はＬ１に結合し、各基の右側は本明細書中に教示する葉酸部分に結合（即ち、Ｘ３に結合）、Ｌ１９及びＬ２０はそれぞれ独立してＣ１−３アルキレンであってヒドロキシル及びＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して水素又はＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は単結合であるか、又は−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｒ１９）−、及び−Ｌ２０Ｏ−からなる群から選ばれ、ここで各基の左側はＬ１に結合し、各基の右側は本明細書中に教示する葉酸部分に結合（即ちＸ３に結合）し、Ｌ１９及びＬ２０はそれぞれ独立してメチレン又はエチレンであり；Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して水素又はＣ１−３アルキルから選ばれ；好ましくは、Ａ２は単結合であるか、又は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｌ１９−Ｎ（Ｈ）−、及び−Ｌ２０Ｏ−からなる群から選ばれ、ここで各基の左側はＬ１に結合し、各基の右側は本明細書中に教示する葉酸部分に結合（即ちＸ３に結合）し、Ｌ１９及びＬ２０はそれぞれ独立してエチレンである。
いくつかの実施形態において、リンカーは本明細書中に教示する式Ｘの構造を有していてもよく、Ａ１及びＡ２は本明細書中に定義されるものと同じ意味であり、Ｌ１はポリエチレンオキサイドであり、ＦＲ−標的化賦形剤のポリエチレンオキサイドグラフト率（ＰＥＯ−ＧＲ又はＧＲ）は、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよい。例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％としてもよい。
いくつかの実施形態において、リンカーは本明細書中に教示する式Ｘの構造を有していてもよく、Ｌ１及びＡ２は本明細書中に定義されるものと同じ意味であり、Ａ１はＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ−（即ちコハク酸部分）を含み（即ち、Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−であり）、ＦＲ−標的化賦形剤のコハク酸グラフト率（ＳＵ−ＧＲ）は、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書において、化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）の「コハク酸グラフト率」又は「ＳＵ−ＧＲ」という表現は、化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）中のコハク酸又はコハク酸部分（即ち−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−）の相対存在量を、化合物（即ち、ＦＲ−標的化賦形剤）中の多糖類（即ち、官能的に修飾された多糖類）の官能基の相対存在量で除し、便宜のために百分率で表したものを指す。ＳＵ−ＧＲは、官能的に修飾された多糖類での、コハク酸に結合されている官能基の百分率に相当する。
コハク酸グラフト率は１ＨＮＭＲ（例えば２９３ＫでのＤ２Ｏ中）により決定することができる。コハク酸グラフト率は１ＨＮＭＲにより決定し適当な等式を用いて計算することができる。
例えば、ＨＭＤのコハク酸グラフト率は等式（３）を用いて計算することができる。
Figure 0006595463
ここで「［（ＣＨ２ＣＨ２）ＳＵ］」は、コハク酸の２．５１及び２．７１ｐｐｍ（ＣＨ２ＣＨ２）のプロトンのピークの積分であり、「４」はコハク酸のＣＨ２ＣＨ２中のＨ＋の数（即ち４）、「［（ＣＨＯ）ＧＬＣ］」は、３．３０ｐｐｍと４．５０ｐｐｍ（ＣＨＯ）の間のグルコースモノマーのピークの積分である。
等式（３）において、［（ＣＨ２ＣＨ２）ＳＵ］／４は（３ｘ［（ＣＨ２ＣＨ２）ＳＵ］）／１２）であり、ここで「［（ＣＨ２ＣＨ２）ＳＵ］／１２」は、化合物中のコハク酸の相対存在量である。化合物中のＨＭＤのグルコース単位の相対存在量については、３．３０ｐｐｍと４．５０ｐｐｍの間のグルコースモノマーのピークが選ばれた。等式（３）の「４」は、コハク酸のＣＨ２ＣＨ２中のＨ＋の数（即ち４）にグルコース単位あたりのヒドロキシル基の数（即ち３）を乗じ、グルコース単位のＣＨＯのＨ+の数（即ち３。Ｃ２、Ｃ３及びＣ４はヒドロキシル基がエステル化されているためＣ５及びＣ６のＨ＋に相当）で除したものである。
いくつかの実施形態において、リンカーは本明細書中に教示する式Ｘの構造を有していてもよく、ここでＡ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ−（即ち、コハク酸部分）を含み（即ち、Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−であり）、Ｌ１はポリエチレンオキサイドであり、Ａ２は本明細書中の定義によるものと同じ意味であり、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に、単結合を介して共有結合的に結合している本明細書中に教示する葉酸部分を含んでいてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に、本明細書中に教示するリンカーを介して共有結合的に結合している本明細書中に教示する葉酸部分を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は式ＸＩａで表される構造を有して
いてもよい。
Figure 0006595463
ここでＰｏｌｙｓａｃｃｈは本明細書中の定義による多糖類又は官能的に修飾された多糖類であり、Ｘ１単結合又はリンカーであり、リンカーは、ポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、又はこれらの２以上の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は式ＸＩａの構造を有していてもよく、ここで、Ｐｏｌｙｓａｃｃｈは本明細書中の定義による多糖類又は官能的に修飾された多糖類であり、Ｘ１は本明細書中に教示する式Ｘの構造を有するリンカーである。
いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は式ＸＩの構造を有していてもよく、
Figure 0006595463
ここでＰｏｌｙｓａｃｃｈは本明細書中の定義による多糖類又は官能的に修飾された多糖類であり、Ａ１、Ｌ１、及びＡ２は本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、Ｐｏｌｙｓａｃｃｈは、以下から選ばれる多糖類又は官能的に修飾された多糖類である。キトサン又は官能的に修飾されたキトサン；Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）、例えばＨＴＣＣ（即ち塩化物塩）；Ｎ−トリメチルキトサン（ＴＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；疎水性的に修飾されたキトサン（ＨＭＣ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；デキストラン又は官能的に修飾されたデキストラン；疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）及びその塩（例えば、塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、又は乳酸塩）；デンプン又は官能的に修飾されたデンプン；ヒドロキシプロピルデンプン；アミロース又は官能的に修飾されたアミロース；アミロペクチン又は官能的に修飾されたアミロペクチン；セルロース又は官能的に修飾されたセルロース；メチルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；カルボキシメチルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；ヒドロキシエチルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；エチルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；ヒドロキシエチルメチルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；ヒドロキシプロピルセルロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；ヒプロメロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；酢酸コハク酸ヒプロメロース；フタル酸ヒプロメロース；クロスカルメロース及びその塩（例えば、酢酸塩又は酢酸フタル酸塩）；キチン；シクロデキストリン；デキストレート；デキストリン；マルトデキストリン；プルラン；並びにグアーガム。またＡ１、Ｌ１、及びＡ２は本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここでＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）３Ｏ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−である。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）３Ｏ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３
％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−であり；Ｌ１は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−ＮＨ−である。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−であり；Ｌ１は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−であり；Ｌ１は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２−であり；Ｌ１は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１
５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−である。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００
％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−である。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（Ｃ
Ｈ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＦＡ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−である。
いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４
％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％
以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＭＤであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２ＮＨ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＨＭＤの本明細書中の定義によるＦＡ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（
ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は−（ＣＨ２）２Ｏ−である。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は単結合又は−（ＣＨ２）２Ｏ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は単結合又は−（ＣＨ２）２Ｏ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
本明細書に教示する製品（例えば、医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤）又は用途に関するいくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は本明細書中に教示する式ＸＩの構造を有していてもよく、ここで、ＰｏｌｙｓａｃｃｈはＨＴＣＣであり；Ａ１は−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ−であり；Ｌ１は式（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑで表されるポリエチレンオキサイドであってｑは２０から１２０の中から選ばれる整数であり；Ａ２は単結合又は−（ＣＨ２）２Ｏ−であり；ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよく；ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、又は約１５％以上としてもよく、例えば、ＦＲ−標的化賦形剤のＳＵ−ＧＲは、約１％から約１００％、約１％から約８０％、約５％から約７０％、約１０％から約６０％、又は約１５％から約５０％の範囲としてもよい。
また本発明者らは、このようなＦＲ−標的化賦形剤が本明細書中に教示する抗腫瘍剤（親水性抗腫瘍剤を含む）と相互作用し、有利なことに、その相互作用によって抗腫瘍剤が医薬製剤中により良く捕捉及び／又は封入されることを驚きとともに見出した。従って、
そのようなＦＲ−標的化賦形剤を用いることで、現行の医薬製剤中の抗腫瘍剤のカプセル封入効率と薬効成分比率を高めることができる。
本発明は、本明細書中に教示するＦＲ−標的化賦形剤、好ましくは、本明細書中に教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及びＸＩｑの単位からなる群から選ばれる１又は複数の単位を含むＦＲ−標的化賦形剤、又はそれらの任意のサブグループをも包含し、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｘ１、及びＸ３は本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書中に教示する葉酸−多糖類結合体としてもよい。いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書中に教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、及び／又はＸＩｑの１又は複数の単位、又はそれらの任意のサブグループを含む葉酸−多糖類結合体としてもよく、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｘ１、及びＸ３は本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書中に教示する式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｊ、ＸＩｋ、ＸＩｍ、ＸＩｎ、ＸＩｐ、又はＸＩｑの１又は複数の単位、又はその任意のサブグループを含む葉酸−多糖類結合体としてもよく、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｘ１、及びＸ３は本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
本発明は、本明細書中に教示する式ＸＩ又はＸＩａで表されるＦＲ−標的化賦形剤をも包含し、ここでＰｏｌｙｓａｃｃｈ、Ｘ１、Ａ１、Ｌ１、及びＡ２は本明細書中の定義によるものと同じ意味である。
本発明は、本明細書中に教示するＦＲ−標的化賦形剤の医薬賦形剤としての使用をも包含する。そのようなＦＲ−標的化賦形剤の使用により、有利なことに、薬効成分又は他の構成成分のカプセル封入効率と医薬製剤中の薬効成分比率を高めることができる。
本発明の別の局面は、賦形剤としての、好ましくは、本明細書中に教示する疾患に対する医薬賦形剤としての、より好ましくは、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患（例えば、好ましくは、気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又はがんであるが、それらに限られない）の処置における医薬賦形剤としての使用のため、１又は複数の薬効成分とともに、好ましくは、本明細書中に教示する１又は複数の抗腫瘍剤とともに生体に投与される、本明細書中に教示するＦＲ−標的化賦形剤をも包含する。さらに、本明細書中に教示する疾患、好ましくは、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患（例えば、好ましくは、気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又はがんであるが、それらに限られない）の処置を、その処置を必要とする対象に施す方法が提供され、その方法は、前記対象に対し、本明細書中に教示するＦＲ−標的化賦形剤を医薬賦形剤として１又は複数の薬効成分とともに、好ましくは、本明細書中に教示する１又は複数の抗腫瘍剤とともに投与することを含む。
本発明は、本明細書中に教示するＦＲ−標的化賦形剤の調製工程をも包含する。記載される反応において、ヒドロキシル基、アミノ基、又はカルボキシル基等の反応性官能基が最終生成物中に望まれる場合には、これら官能基が反応に関わらないように保護する必要
があり得る。これには通常の保護基を標準的な方法で用いることができる。例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999を参照。
いくつかの実施形態において、Ｘ１が本明細書中に教示するリンカーのとき、ＦＲ−標的化賦形剤は次の調製方法で合成することができる。本発明によるＦＲ−標的化賦形剤の調製方法は、まず本明細書中に教示する葉酸部分（−Ｘ３）を本明細書中に教示するリンカー（−Ｘ１−）にカップリングし、次いでＸ１−Ｘ３を本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類に（−Ｘ２−を介し）カップリングすることからなる。
まず、葉酸部分のカルボン酸基をリンカーの遊離しているヒドロキシル官能又はアミン官能に結合させる。これにはそれぞれエステル基又はアミド基を形成するための適当な方法が用いられる。使用する方法は、エステル化もしくはアミド化合成法（例えば、シュテークリヒのエステル化、シュテークリヒのアミド化、塩化アシル法）又はペプチド合成法（例えば、液相合成、固相合成）とすることができる。
多糖類又は官能的に修飾された多糖類は、例えば無水コハク酸を用いてカルボン酸基とカップリングしてもよい。
次いで、多糖類又は官能的に修飾された多糖類の官能基（例えば、ヒドロキシル基、アミン基、又はカルボキシル基）をリンカーとカップリングする。これにはエステル基又はアミド基を形成するための適当な方法が用いられる。使用する方法は、エステル化もしくはアミド化合成法（例えば、シュテークリヒのエステル化、シュテークリヒのアミド化、塩化アシル法）又はペプチド合成法（例えば、液相合成、固相合成）とすることができる。
いくつかの実施形態において、Ｘ１が式Ｘのリンカーのとき、まず葉酸又はその誘導体の一又は両方のカルボン酸基を式（Ａ）Ｈ−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｈ、又は（Ｂ）ＨＯ−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−Ｈの化合物とカップリングし、式（Ａ１）Ｈ−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−葉酸、又は（Ｂ１）ＨＯ−Ａ１−Ｌ１−Ａ２−葉酸の化合物を得て、次いで本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類と反応させることができる。
式Ａ、Ｂの化合物、又は葉酸、又はその誘導体は、カップリング工程として説明したカップリング手順に干渉する官能基を含んでいる場合がある。その場合は、公知の方法でカップリング手順の実行前に式Ａ、Ｂの化合物、又は葉酸、又はその誘導体を適切に保護することができ、またカップリング工程後には公知の方法で化合物を脱保護する必要があることが理解される。
一実施形態において、カップリング工程は公知のカップリング方法、例えば塩基性条件下でカップリング剤を用いて行うことができ、適当なカップリング剤の非限定的な例は、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−７Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸塩（ＨＢＴＵ）から選ぶことができる。適当な塩基にはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。カップリング反応は、約−２０℃から約９０℃の温度で、例えば約０
℃から５０℃で、例えば約０℃から３０℃で、例えば室温で行うことができる。
別の実施形態において、Ｘ１が単結合のとき、葉酸又はその誘導体の一又は両方のカルボン酸基、好ましくは、葉酸又はその誘導体のガンマカルボン酸基を、本明細書中に教示する多糖類又は修飾された多糖類と直接カップリングすることができる。一実施形態において、この工程は公知のカップリング方法、例えば塩基性条件下でカップリング剤を用いて行うことができ、適当なカップリング剤の非限定的な例は、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、又はＨＢＴＵから選ぶことができる。適当な塩基にはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。カップリング反応は、約−２０℃から約９０℃の温度で、例えば約０℃から５０℃で、例えば約０℃から３０℃で、例えば室温で行うことができる。
本明細書中に教示する単位又は化合物の記述にあたり、使用されている用語は、文脈からそうでないことが明らかでない限り、以下の定義に従って解釈されなければならない。
医薬用として、本明細書中に教示する単位又は化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基、及び／又は薬剤的に許容できる酸付加塩及び／もしくは塩基付加塩（例えば、無毒の有機もしくは無機の酸もしくは塩基により得られるもの）の形で、水和物、溶媒和物、及び／もしくは錯体の形で、及び／又はエステル等のプロドラッグもしくはプリドラッグの形で用いることができる。本明細書において、他に断りのない限り「溶媒和物」という用語は、本明細書中に教示する単位又は化合物が、適当な無機溶媒と（例えば水和物）又は有機溶媒と形成するあらゆる組み合わせを含み、有機溶媒にはアルコール、ケトン、エステル等が含まれるがこれらに限定されない。そのような塩、水和物、溶媒和物等、及びその調製は、当業者には明らかであり、例えばUS-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087、及びUS-A-6,372,733記載の塩、水和物、溶媒和物等が参照される。
本発明において「置換され」という用語が用いられる場合は常に、「置換され」を用いた表現で指定された原子上の１又は複数の水素原子が、その指定された原子の通常の結合価を超えない限り、指定された群から選ばれたもので置き換わったこと、そして置換の結果、化学的に安定した化合物、即ち、反応混合物から有用な純度まで単離でき、治療薬に製剤できるほど丈夫であることを表すことが意図される。
複数の基が任意的に置換されてよい場合は、それら基は１又は複数の、例えば、１、２、又は３の置換基で置換されてよい。置換基は、例えば、ヒドロキシル、アルキル、又はアルコキシを含む群から選ばれてよいが、これらに限られない。
本明細書において用いられる「アルキル、アリール、又はシクロアルキル、それぞれが…で任意的に置換され」又は「…で任意的に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」のような用語は、「…で任意的に置換されたアルキル」、「…で任意的に置換されたアリール」、及び「…で任意的に置換されたシクロアルキル」を含む。
「アルキル」という用語は、基又は基の一部としては、式ＣｎＨ２ｎ+１で表されるヒドロカルビル基を指し、ｎは１以上の数である。アルキル基は直鎖状、又は分岐状であってもよく、本明細書に示すように置換されていてもよい。一般に、アルキル基は１から２０の炭素原子、好ましくは１から１２の炭素原子、好ましくは１から１０の炭素原子、好ましくは１から６の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５、６の炭素原子を含む。本明細書中で炭素原子の後に下付き文字が用いられる場合は、その下付き文字は、指定された基に含まれ得る炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ１−２５アルキル」は、基又は基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ+１で表されるヒドロカルビル基でｎが１から２５の範囲のものを指す。従って、例えば、Ｃ１−２５アルキル基は、炭素数１から２５の全ての直
鎖状又は分岐状のアルキル基を含み、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル、及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）；ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、オクチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、デシル及びその異性体、ウンデシル及びその異性体、ドデシル及びその異性体、トリデシル及びその異性体、テトラデシル及びその異性体、ペンタデシル及びその異性体、ヘキサデシル及びその異性体、ヘプタデシル及びその異性体、オクタデシル及びその異性体、ノナデシル及びその異性体、イコシル及びその異性体、ヘニコシル及びその異性体、ドコシル及びその異性体、トリコシル及びその異性体、テトラコシル及びその異性体、ペンタコシル及びその異性体等を含む。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、炭素数１から１０の全ての直鎖状又は分岐状のアルキル基を含み、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）；ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、オクチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、デシル及びその異性体等を含む。例えば、Ｃ１−６アルキルは、炭素数１から６の全ての直鎖状又は分岐状のアルキル基を含み、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体を含む。アルキル基に関連して接尾辞「エン」が用いられる場合、即ち「アルキレン」となる場合、これは本明細書中の定義によるアルキル基が２つの単結合を他の基との結合点として持っていることを意味する。例えば、Ｃ１−６アルキレンは、炭素数１から６の全ての直鎖状又は分岐状のアルキレン基を含み、従って、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ブチレン及びその異性体、ペンチレン及びその異性体、ヘキシレン及びその異性体を含む。同様に、本明細書中の定義によるアルケニル基及び本明細書中の定義によるアルキニル基が、それぞれ、他の２つの基との結合点として単結合を持っている２価の基である場合、それぞれ「アルケニレン」及び「アルキニレン」と呼ばれる。
「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、基又は基の一部としては、１又は複数の炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖状、分岐状、又は環状の不飽和ヒドロカルビル基を指す。アルケニル基は、好ましくは２から６の炭素原子、好ましくは２から４の炭素原子、より好ましくは２から３の炭素原子を含む。アルケニル基の、限定を意図しない例として、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル及びその異性体、２−ヘキセニル及びその異性体、２，４−ペンタジエニル等がある。
「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、基又は基の一部としては、１又は複数の炭素−炭素の三重結合の存在により不飽和となる一価の不飽和ヒドロカルビル基の一群を指す。従ってアルキニル基は、好ましくは２から６の炭素原子、好ましくは２から４の炭素原子、より好ましくは２から３の炭素原子を含む。限定を意図しないアルキニル基の例として、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及びその異性体、２−ヘキシニル及びその異性体等がある。
「シクロアルキル」という用語は、基又は基の一部としては、一価の飽和ヒドロカルビル基で１又は複数の環状構造を持つ環状アルキル基で、３から１２の炭素原子、より好ましくは３から９の炭素原子、より好ましくは３から６の炭素原子、さらにより好ましくは５から６の炭素原子を含むものを指す。シクロアルキルは、１又は複数の環を持つ全ての飽和炭化水素基を含み、単環及び二環の基も含む。多環式シクロアルキルのそれ以上の環は、１又は複数のスピロ原子を介して縮合、架橋、及び／又は結合されていてもよい。「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、本明細書中に用いられる場合、３から６の炭素原子、より好ましくは５から６の炭素原子を含む環状アルキル基を指す。限定を意図しな
いＣ３−６シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルがある。シクロアルキル基は、この後に述べる単素環の部分集合と考えることもできる。シクロアルキル基に関連して接尾辞「エン」が用いられる場合、即ちシクロアルキレンとなる場合、これは本明細書中の定義によるシクロアルキル基が２つの単結合を他の基との結合点として持っていることを意味する。
「単素環」という用語は基又は基の一部としては、環原子が炭素原子のみを含む環を指す。限定を意図しない単素環の例は、シクロアルキル、シクロアルケニルがあるが、シクロアルキルの方が好ましい。環炭素原子がヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素、又は硫黄で置き換わる場合、その置換により生じた、ヘテロ原子を含む環を本明細書中では複素環と言う。環の複数の炭素原子が置き換わって複数のヘテロ原子を持つ複素環が形成されてもよい。
「Ｃ１−６アルコキシ」又は「Ｃ１−６アルキルオキシ」という用語は、基又は基の一部としては、式−ＯＲａで表される基を指し、Ｒａは上記の定義によるＣ１−６アルキルである。限定を意図しない適当なＣ１−６アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシがある。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」という用語は、基又は基の一部としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで表される基を指し、Ｒａは上記の定義によるＣ１−６アルキルである。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ」という用語は、基又は基の一部としては、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａで表される基を指し、Ｒａは上記の定義によるＣ１−６アルキルである。
「Ｃ６−１２アリール」という用語は、基又は基の一部としては、多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基であって、１つの環を持ち（即ちフェニルの場合）、又は、縮合（例えばナフタレンの場合）もしくは共有結合的に結合した複数の芳香環を持ち、典型的には６から１２の原子を含み、少なくとも１つの環が芳香環であるものを指す。芳香環はそれに縮合する１から２の追加的な環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール）を任意的に含んでいてもよい。限定を意図しない適当なアリールの例として、Ｃ６−１０アリール、より好ましくはＣ６−８アリールがある。限定を意図しないＣ６−１２アリールの例には、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、又は１−又は２−ナフタレニル；５−又は６−テトラリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−アズレニル、４−、５−、６又は７−インデニル、４−又は５−インダニル、５−、６−、７−又は８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、及び１，４−テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基に関連して接尾辞「エン」が用いられる場合、これは本明細書中の定義によるアリール基が２つの単結合を他の基との結合点として持っていることを意味する。限定を意図しないＣ６−１２アリーレンの例には、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、インデニレン等が含まれる。アリール基の炭素原子がヘテロ原子で置き換わると、その結果生じた環を本明細書中ではヘテロアリール環と言う。
「カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル」という用語は、基又は基の一部としては、本明細書中の定義によるＣ１−６アルキレンカルボニルが１又は複数のカルボキシルで置換されたものを指す。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、基又は基の一部としては、本明細書中の定義によるＣ１−６アルキルが１又は複数のヒドロキシル基で置換されたものを指す。
「カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル」という用語は、基又は基の一部としては、式Ｒｄ−（Ｃ＝Ｏ）−で表され、Ｒｄが本明細書中の定義によるＣ６−１２アリーレンである基が、１又は複数のカルボキシルで置換されたものを指す。
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、本明細書中に用いられる場合、−ＯＨ基を指す。
「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を指す。
「アンモニウム」という用語は−ＮＨ３ ＋基を指す。
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、基又は基の一部としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
「ハロゲン置換」という用語は、本明細書中に用いられる場合、１以上の水素の代わりにハロゲン部分を持つアルキル基を指す。
「ニトロソ」という用語は、本明細書中に用いられる場合、−Ｎ＝Ｏ基を指す。
「Ｃ１−２５アルキルカルボニル」という用語は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇで表され、Ｒｇが上記の定義によるＣ１−２５アルキルである基を指す。一般に、アルキルカルボニル基の一部としてのアルキル基は、本明細書中に用いられる場合、１から２５の炭素原子、好ましくは１から６の炭素原子、より好ましくは１から４の炭素原子、さらにより好ましくは１から３の炭素原子、さらにより好ましくは１から２の炭素原子、又は代替的に、好ましくは３から２５の炭素原子、好ましくは５から２５の炭素原子、より好ましくは７から２５の炭素原子、より好ましくは１１から２３の炭素原子、さらにより好ましくは１１から１７の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状又は分岐状であってもよく、また本明細書中に示すように置換されてもよい。本明細書中に用いられる場合、アルキルカルボニルは、結合している酸素とともに飽和脂肪酸部分を形成してもよい。本明細書中に教示する、限定を意図しない適当な飽和脂肪酸部分の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸がある。
「Ｃ２−２５アルケニルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｈで表される基を指し、Ｒｈは上記の定義によるアルケニルである。一般に、アルケニルカルボニル基の一部としてのアルケニル基は、本明細書中に用いられる場合、２から２５の炭素原子、好ましくは２から６の炭素原子、より好ましくは２から４の炭素原子、さらにより好ましくは２から３の炭素原子、又は代替的に、好ましくは３から２５の炭素原子、より好ましくは５から２３の炭素原子、より好ましくは１１から２１の炭素原子、さらにより好ましくは１３から２１の炭素原子を含む。アルケニル基は直鎖状又は分岐状であってもよく、また本明細書中に示すように置換されてもよい。本明細書中に用いられる場合、アルケニルカルボニルは、結合している酸素とともに不飽和脂肪酸部分をを形成してもよい。本明細書中に教示する、限定を意図しない適当な不飽和脂肪酸部分の例としては、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、及びドコサヘキサエン酸がある。
「脂肪酸」という用語は、炭素原子の飽和又は不飽和の脂肪鎖を持つカルボン酸を一般に指す。本明細書中に用いられる場合、脂肪酸は、エステル結合又はアミド結合により、多糖類又は官能的に修飾された多糖類の１又は複数の単糖単位に結合されている。「脂肪酸」という用語は飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸を含む。脂肪酸又は脂肪酸部分は、天然又は合成の脂肪酸又は脂肪酸部分である得る。
「飽和脂肪酸」という用語は、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨで表される炭素原子の脂肪鎖を持つカルボン酸を指し、ｎは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４から選ばれる整数である。飽和脂肪酸は、４から２６の炭素原子、好ましくは６から２６の炭素原子、より好ましくは８から２６の炭素原子、より好ましくは１２から２４の炭素原子、さらにより好ましくは１２から１８の炭素原子を含む。限定を意図しない適当な飽和脂肪酸の例としては、カプリル酸（即ち、オクタン酸）、カプリン酸（即ち、デカン酸）、ラウリン酸（即ち、ドデカン酸）、ミリスチン酸（即ち、テトラデカン酸）、パルミチン酸（即ち、ヘキサデカン酸）、ステアリン酸（即ち、オクタデカン酸）、アラキジン酸（即ち、エイコサン酸）、ベヘン酸（即ち、ドコサン酸）、リグノセリン酸（即ち、テトラコサン酸）、及びセロチン酸（即ち、ヘキサコサン酸）がある。
「不飽和脂肪酸」という用語は、炭素原子間に１又は複数の二重結合を持つ炭素原子の脂肪鎖を持つカルボン酸を指す。不飽和脂肪酸は、４から２６の炭素原子、好ましくは６から２４の炭素原子、より好ましくは１２から２２の炭素原子、より好ましくは１４から２２の炭素原子を含む。限定を意図しない適当な不飽和脂肪酸の例としては、ミリストレイン酸（即ち、（Ｚ）−テトラデカ‐９−エン酸、又は９−ｃｉｓ−テトラデセン酸）、パルミトレイン酸（即ち、ヘキサデカ‐９−エン酸、又は９−ｃｉｓ−ヘキサデセン酸）、サピエン酸（即ち、（Ｚ）−６−ヘキサデセン酸、又はｃｉｓ−６−ヘキサデセン酸）、オレイン酸（即ち、（９Ｚ）−オクタデカ‐９−エン酸、又はｃｉｓ−９−オクタデセン酸）、エライジン酸（即ち、（Ｅ）−オクタデカ‐９−エン酸）、バクセン酸（即ち、（Ｅ）−オクタデカ‐１１−エン酸）、リノール酸（即ち、（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸）、リノエライジン酸（即ち、（９Ｅ，１２Ｅ）−オクタデカ‐９，１２−ジエン酸、又はｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−９，１２−オクタデカジエン酸）、α−リノレン酸（即ち、（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、アラキドン酸（即ち、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（即ち、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−イコサペンタエン酸）、エルカ酸（即ち、Ｚ）−ドコサ‐１３−エン酸）、及びドコサヘキサエン酸（即ち、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ‐４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸）がある。
「モノグリコシル部分」又は「モノグリコシル」という用語は、本明細書中に用いられる場合、ヘミアセタール性ヒドロキシル基によって多糖類又は官能的に修飾された多糖類のヒドロキシル基と結合している単糖を指す。
「オリゴグリコシル部分」又は「オリゴグリコシル」という用語は、本明細書中に用いられる場合、ヘミアセタール性ヒドロキシル基によって多糖類又は官能的に修飾された多糖類のヒドロキシル基と結合しているオリゴ糖を指す。
「ポリグリコシル部分」又は「ポリグリコシル」という用語は、本明細書中に用いられる場合、ヘミアセタール性ヒドロキシル基によって多糖類又は官能的に修飾された多糖類のヒドロキシル基と結合している多糖類を指す。
「オリゴ糖」という用語は、一般に、２から２０単糖単位がグリコシド結合によってつながった化合物を指す。単位の数により、二糖類、三糖類、四糖類、五糖類等という。
いくつかの実施形態において、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、１以上の抗腫瘍剤と１以上のＦＲ−標的化賦形剤を含む。
「抗腫瘍剤」という用語は、本明細書中に用いられる場合、広範かつ一般的に、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置に有用な薬理活性を持つ物質又は組成物を指す。
本明細書中に用いられる場合、「薬剤」という用語は本明細書中に教示する抗腫瘍剤を指す。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は化学療法薬、又は生体分子、又はその組み合わせとしてもよい。そのような抗腫瘍剤は、例えば気道の少なくとも一部に影響する原発性又は二次性腫瘍のような、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置に有用である。
「化学療法薬」という用語は、増殖性疾患の処置に有用として知られているあらゆる薬剤を指す。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置に有用な化学療法薬、又は気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置に有用な生体分子、又はその組み合わせとしてもよい。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、アルキル化剤、細胞毒性化合物、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、又はトポイソメラーゼ阻害剤としてもよい。
「アルキル化剤」という用語は、一般に生理的条件下で求核性官能基をアルキル化できる薬剤を指す。
例示的なアルキル化剤は、シクロホスファミド、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、メルファラン（塩酸塩）、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファンを含むがこれらに限られない。
「細胞毒性化合物」という用語は、一般に細胞に対する毒性のある薬剤を指す。
例示的な細胞毒性化合物は、アクチノマイシン（ダクチノマイシンとしても知られる）；ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、及びエピルビシン等のアントラサイクリン；ブレオマイシン；プリカマイシン；ミトキサントロン；ならびにマイトマイシンを含むがこれらに限られない。
「代謝拮抗剤」という用語は、一般にプリン又はピリミジン等の代謝産物の利用を阻害できる薬剤を指す。代謝拮抗剤は、細胞周期のＳ期においてプリン及びピリミジンがＤＮＡに取り込まれるのを妨げ、正常な発育と分裂を停止させる。
例示的な代謝拮抗剤は、アザチオプリン、フルオロウラシル、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、及びペメトレキセドを含むがこれらに限定されない。
植物性アルカロイド及びテルペノイドは植物由来で、微小管の機能を妨げることにより細胞分裂を阻害する。限定を意図しない例にはビンカアルカロイド及びタキサンが含まれる。
例示的なビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、及びビンデシンを含むがこれらに限定されない。
例示的なタキサンは、パクリタキセル及びドセタキセルを含むがこれらに限定されない。
「トポイソメラーゼ阻害剤」という用語は、一般にＤＮＡの形態を維持する酵素を指す。限定を意図しない例にはＩ型及びＩＩ型のトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
例示的なＩ型トポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン及びトポテカン等のカンプトテシンが含まれる。
例示的なＩＩ型のトポイソメラーゼ阻害剤には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、及びテニポシドが含まれる。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、ジゴキシン、ジギトキシン、ヒペリシン、シコニン、ウォゴニン、ソラフェニブ、エベロリムス、イマチニブ、ゲルダナマイシン、パノビノスタット、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン（塩酸塩）、クロラムブシル、イホスファミド、ブスルファン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アナストロゾール、エキセメスタン、ボスチニブ、イリノテカン、バンデタニブ、ビカルタミド、ロムスチン、クロファラビン、カボザンチニブ、シタラビン、シトキサン、デシタビン、デキサメタゾン、ヒドロキシ尿素、デカルバジン、リュープロリド、エピルビシン、アスパラギナーゼ、エストラムスチン、ビスモデギブ、アミフォスチン、フルタミド、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、デガレリクス、フルダラビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、ゲムシタビン、カルムスチンウェハー、エリブリン、アルトレタミン、トポテカン、アキシチニブ、ゲフィチニブ、ロミデプシン、イクサベピロン、ルキソリチニブ、カバジタキセル、カルフィルゾミブ、クロラムブシル、サルグラモスチム、クラドリビン、リュープロリド、ミトタン、プロカルバジン、メゲストロール、メスナ、塩化ストロンチウム８９、マイトマイシン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、ソラフェニブ、ニルタミド、ペントスタチン、タモキシフェン、ペガスパルガーゼ、デニロイキンジフチトクス、アリトレチノイン、カルボプラチン、プレドニゾン、アルデスロイキン、メルカプトプリン、ゾレドロン酸、レナリドマイド、インターフェロンアルファ−−２ａ、オクトレオチド、ダサチニブ、レゴラフェニブ、ヒストレリン、スニチニブ、ペグインターフェロンアルファ−−２ｂ、オマセタキシン、チオグアニン、エルロチニブ、ベキサロテン、デカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、サリドマイド、ＢＣＧ、テムシロリムス、ベンダムスチン塩酸塩、トリプトレリン、三酸化ヒ素、ラパチニブ、膀胱内バルルビシン、トレチノイン、アザシチジン、パゾパニブ、テニポシド、ロイコボリン、クリゾチニブ、カペシタビン、エンザルタミド、ジブ‐アフリベルセプト、ストレプトゾシン、ベムラフェニブ、ゴセレリン、ボリノスタット、ゾレドロン酸、及びアビラテロンからなる群から選ばれてもよい。
本明細書中に教示する医薬製剤、用途、又は方法に関するいくつかの実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、又はその組み合わせ、例えばその１又は複数の組み合わせ、例えばその２，３、４，５，又はそれ以上の組み合わせから選ばれてもよい。本明細書中に教示する本医薬製剤、用途、又は方法に関するいくつかの実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びビンクリスチンからなる群から選ばれてもよい。そのような抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置において充分に効果的である。
いくつかの好ましい実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、テモゾロミド又はパクリタキセルとしてもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、パクリタキセルとしてもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、１又は複数のアルキル化剤としてもよい。いくつかの実施形態において、アルキル化剤は、シクロホスファミド、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、メルファラン（塩酸塩）、クロラムブシル、イホスファミド、及びブスルファンからなる群から選ばれてもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬はシクロホスファミドとしてもよい。シクロホスファミドはシトホスファン、エンドキサン、シトキサン、ネオサール、プロシトックス、及びレビムン（Revimmune）としても知られる。
いくつかの好ましい実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、１又は複数の細胞毒性抗生物質としてもよい。いくつかの実施形態において、細胞毒性抗生物質は、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、及びマイトマイシンからなる群から選ばれてもよい。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、疎水性抗腫瘍剤としてもよい。限定を意図しない適当な疎水性抗腫瘍剤の例として、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、及びビンクリスチンがある。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には化学療法薬は、親水性抗腫瘍剤としてもよい。限定を意図しない適当な親水性抗腫瘍剤の例として、テモゾロミド、シスプラチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、シクロホスファミド、及びドキソルビシンがある。
有利なことに、本発明者らは、本明細書中に教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類が、本明細書中に教示する抗腫瘍剤（本明細書中に教示する親水性抗腫瘍剤を含む）と相互作用し、その相互作用によって本明細書中に教示する抗腫瘍剤（本明細書中に教示する親水性抗腫瘍剤を含む）が医薬製剤中により良く捕捉及び／又は封入されることを見出した。
「疎水性化合物」という用語は、この文脈においては、特に２５℃で蒸留水に実質的に
不溶な化合物、つまり、最大で約０．０５重量％しか水に溶けない化合物を指すことがある。
「親水性化合物」という用語は、この文脈においては、２５℃で蒸留水に実質的に溶解する化合物を指すことがある。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は生体分子、例えば、好ましくはタンパク質、（ポリ）ペプチド、ペプチド、核酸、又は小分子（例えば、一次代謝産物、二次代謝産物、又は天然物）、又はその任意の２つ、任意の３つ、任意の４つの組み合わせとしてもよい。限定を意図しない適当な生体分子の例としては、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、タソネルミン、及びトラスツズマブがある。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は治療用タンパク質、ペプチド、核酸、又は（ポリ）ペプチド、詳細にはインターロイキン、サイトカイン、抗サイトカイン及びサイトカイン受容体、ワクチン、インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、酵素、又は抗体としてもよい。
「生体分子」という用語は、生物によって生産されるあらゆる分子を指す。
「タンパク質」又は「ポリペプチド」という用語は、ゲノムのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）によりコードされたタンパク質を一般的に含む。単一のＯＲＦがタンパク質前駆体をコードし、それが処理されて１、２又はそれ以上の成熟タンパク質になる場合、この語はタンパク質前駆体と処理後の成熟タンパク質の両方を含む。
本明細書中でタンパク質又はポリペプチドに言及するとき、そのような言及は当該タンパク質又はポリペプチドの断片及び／又は変異体をも包含し、特に当該タンパク質又はポリペプチドの機能的断片及び／又は変異体を含むものと理解されなければならない。
「断片」という用語は、一般に、Ｎ−末端及び／又はＣ−末端で切断された形のタンパク質又はポリペプチドを意味する。好ましくは、断片は、前記タンパク質又はポリペプチドのアミノ酸配列の長さの約３０％以上、例えば、５０％以上又は７０％以上、好ましくは８０％以上、例えば、８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、又は約９９％をも含んでいてもよい。
与えられたタンパク質又はポリペプチドの「変異体」という用語は、当該タンパク質又はポリペプチドとアミノ酸配列が実質的に同一な（即ち、大部分同一だが全体が同一ではない）、例えば、約８５％以上同一、例えば、好ましくは約９０％以上同一、例えば、９１％以上同一、９２％同一、より好ましくは約９３％以上同一、例えば、９４％同一、さらにより好ましくは約９５％以上同一、例えば、約９６％以上同一、さらにより好ましくは約９７％以上同一、例えば、９８％以上同一、そして最も好ましくは９９％以上同一なタンパク質又はポリペプチドを指す。好ましくは、変異体は、配列アラインメントにおいて、言及されたタンパク質の全配列（即ち配列全体の同一性）を調べたときに、言及されたタンパク質又はポリペプチドとの間でこの程度の同一性を示すものであるとよい。
配列同一性の決定は、配列アラインメントを実行するための適当なアルゴリズムと自体公知の配列決定法を用いて行うことができる。例示的で限定を意図しないアルゴリズムには、Altschul et al. 1990（J Mol Biol 215: 403-10）に最初に記載されたBasic Local Alignment Search Tool（BLAST）に基づくもの、例えば、Tatusova and Madden 1999（FEMS Microbiol Lett 174: 247-250）に記載された「Blast 2 sequences」アルゴリズムが
含まれる。例えば文献に記載された初期設定又は他の適当な設定（例えば、BLASTNアルゴリズム向けには：cost to open a gap = 5, cost to extend a gap = 2, penalty for a mismatch = -2, reward for a match = 1, gap x_dropoff = 50, expectation value = 10.0, word size = 28；又はBLASTPアルゴリズム向けには：matrix = Blosum62, cost to open a gap = 11, cost to extend a gap = 1, expectation value = 10.0, word size =
3等）を用いる。
一実施形態において、与えられたタンパク質又はポリペプチドの変異体は、当該タンパク質又はポリペプチドの相同体（例えば、オーソログ又はパラログ）としてもよい。本明細書中に用いられる場合、「相同性」という用語は、一般に、同じ又は異なる分類群からの２つの巨大分子の間、特に２つのタンパク質又はポリペプチド又はポリヌクレオチドの間の、共通の祖先を持つことに由来する構造上の類似性を意味する。
「機能的」という用語は、断片及び／又は変異体が、言及されたタンパク質又はポリペプチドの生物活性又は機能性を少なくとも部分的に保持していることを意味する。好ましくは、そのような機能的断片及び／又は変異体は、対応する言及されたタンパク質又はポリペプチドに比し、約２０％以上、例えば、３０％以上、又は４０％以上、又は５０％以上、例えば、６０％以上、より好ましくは７０％以上、例えば、８０％以上、さらにより好ましくは８５％以上、さらにより好ましくは９０％以上、そして最も好ましくは９５％以上又は１００％以上の活性を保持するようにしてもよい。例えば、そのような機能的断片及び／又は変異体は、言及されたタンパク質又はポリペプチドの生物活性の１又は複数の側面、例えば、複合体への参加能力、細胞経路への参加能力等を保持するようにしてもよい。
「ペプチド」という用語は、本明細書中に用いられる場合、ペプチド（アミド）結合により結合された５０以下のアミノ酸のポリマーを意味する。
「核酸」という用語は、本明細書中に用いられる場合、本質的にヌクレオチドで構成される任意の長さのポリマー、例えば、デオキシリボ核酸及び／又はリボ核酸を意味する。核酸は、プリン及び／もしくはピリミジン塩基、及び／又は他の天然の（例えば、キサンチン、イノシン、ヒポキサンチン）、化学的もしくは生化学的に修飾（例えば、メチル化）された、非天然の、又は誘導体化されたヌクレオチド塩基を含み得る。核酸の主鎖構造は、典型的にはＲＮＡ又はＤＮＡに見られるように糖とリン酸基、及び／又は１又は複数の修飾もしくは置換された糖（例えば、２'−Ｏ−アルキル化、例えば、２'−Ｏ−メチル化又は２'−Ｏ−エチル化；又は２'−Ｏ，４'−Ｃ−アルキル化、例えば、２'−Ｏ，４'−Ｃ−エチル化糖）、及び／又は１又は複数の修飾もしくは置換されたリン酸基（例えば、リン酸ジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホン酸、ホスホルアミダート、アルキルホスホトリエステル、スルファマート、３'−チオアセタール、メチレン（メチルイミノ）、３'−Ｎ−カルバマート、モルホリノカルバマート、及びペプチド核酸（ＰＮＡ））を含み得る。「核酸」という用語はさらに、好ましくはＤＮＡ、ＲＮＡ、及びＤＮＡ／ＲＮＡ混成分子を含み、具体的にはｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ前駆体、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、増産産物、オリゴヌクレオチド、及び合成（例えば、化学合成）ＤＮＡ、ＲＮＡ又はＤＮＡ／ＲＮＡ混成分子を含む。核酸は天然由来、例えば、自然に存在し又は自然から単離することができ、組み換え、即ちＤＮＡ組み換え技術により生成することができ、及び／又は、一部もしくは全体的に化学的もしくは生化学的に合成することができる。「核酸」は、二本鎖、部分的に二本鎖、又は一本鎖であり得る。一本鎖のところでは、核酸はセンス鎖又はアンチセンス鎖であり得る。また、核酸は環状又は直鎖状であり得る。
「コーディング」は、核酸配列又はその一部が、対象となっている生物の遺伝暗号によ
り特定のアミノ酸配列、例えば、１又は複数の望まれるタンパク質又はポリペプチドのアミノ酸配列に対応することを意味する。
好ましくは、１又は複数のタンパク質又はポリペプチド（例えば、本明細書中に教示する複合体に参加する１又は複数のタンパク質）をコードする核酸は、当該タンパク質又はポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含んでいてもよい。「オープンリーディングフレーム」又は「ＯＲＦ」は、翻訳開始コドンで始まり自体公知の翻訳終止コドンで終わるコーディングヌクレオチド三つ組（コドン）の連続で、インフレームの翻訳終止コドンを含まず、潜在的にタンパク質又はポリペプチドをコードできるものを指す。従って、この語は関連技術分野で用いられる「コード配列」と同義である。
タンパク質の発現は、当該タンパク質をコードする核酸配列又はＯＲＦを、例えば、生体外、宿主細胞内、宿主組織及び／又は宿主生物内での核酸又はＯＲＦの発現を可能にする制御配列と機能的に結合することを通じて得られる。そのような発現は、例えば、適当な（培養）条件下又は誘導因子の添加により（例えば、誘導性の制御配列が用いられる場合）得ることができる。
「機能的結合（operable linkage）」は、制御配列と発現させたい配列とが当該発現を可能とするように結合している結合である。一例を上げると、例えば、プロモーターとＯＲＦといった配列は、当該配列間の結合の性質上、（１）フレームシフト変異の導入をもたらさず、（２）ＯＲＦの転写を指示するプロモーターの能力に干渉せず、（３）ＯＲＦがプロモーター配列から転写される能力に干渉しなければ、機能的に結合していると言うことができる。
制御配列又は発現に必要な要素の厳密な性質は発現環境により異なるが、典型的にはプロモーターと転写終止暗号を含み、またエンハンサーを含んでいてもよい。
「プロモーター」又は「エンハンサー」への言及は、その最も広範な文脈で理解されなければならず、正確な転写開始に必要な転写制御配列を含み、当てはまる場合には、遺伝子発現、又は内的もしくは外的な（例えば、外因性の）刺激等に対する反応の正確な空間的及び／又は時間的制御を含む。より詳細には、「プロモーター」は、核酸分子、好ましくはＤＮＡ分子上の、ＲＮＡポリメラネーゼが結合し転写を開始する領域を表すことがある。プロモーターは、不可欠ではないが好ましくは、転写が制御される配列の上流、即ち、５’に位置する。典型的には、原核生物におけるプロモーター領域は、プロモーターそのものと、ＲＮＡに転写されるとタンパク質合成の開始をシグナルする配列（例えば、シャイン・ダルガルノ配列）の両方を含んでいることがある。
実施形態において、本明細書中で考慮されるプロモーターは恒常性又は誘導性であり得る。
「終止暗号」又は「転写終止暗号」という用語は、一般に、転写単位の末尾にあり転写の終止をシグナルする配列要素を指す。例えば、終止暗号は通常、関心が持たれているポリペプチドをコードするＯＲＦの下流、即ち３’に位置する。例えば、組み換え核酸が２以上のＯＲＦ、例えば、連続的に順序づけられ、ともにマルチシストロン転写単位を構成するＯＲＦを含む場合、転写終止暗号は有利には最も下流のＯＲＦの３’に位置することができる。
「ベクター」という用語は、一般的に、核酸分子、典型的にはＤＮＡで、そこに核酸断片が挿入及びクローニング、即ち、増幅されるものを指す。従って、ベクターは典型的に
は１又は複数の独自の制限部位を含み、特定の宿主又は媒介生物内での自律複製能力を持ち、複製配列を再現できるようにしてもよい。ベクターは、限定を加えることなく、プラスミド、ファージミド、バクテリオファージ、バクテリオファージ由来ベクター、ＰＡＣ、ＢＡＣ、直鎖核酸、例えば、直鎖ＤＮＡ、ウイルスベクター等が適宜含まれ得る。発現ベクターは一般に、望まれる発現系内、例えば、生体外、宿主細胞内、宿主組織及び／又は宿主生物内で、ベクター内に導入された核酸又はＯＲＦの発現を可能とするように、及び／又は発現させるように構成される。例えば、発現ベクターは有利には適当な制御配列を含んでいてもよい。
「小分子」という用語は、医薬品に一般に用いられる有機分子と同等の大きさの化合物、好ましくは有機化合物を指す。この語には、生体高分子（例えば、タンパク質、核酸等）は含まれない。好ましい有機小分子の大きさは、約５０００Ｄａ以下、例えば、約４０００以下、好ましくは３０００Ｄａ以下、より好ましくは２０００Ｄａ以下、さらにより好ましくは約１０００Ｄａ以下、例えば、約９００、８００、７００、６００以下、又は約５００Ｄａ以下の範囲である。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は抗体としてもよい。
本明細書中で使用される場合、「抗体」はその最も広い意味で用いられ、一般にあらゆる免疫学的結合剤を指す。この語は具体的に、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価（例えば、２価−、３価−又はそれ以上の価の）、及び／又は２以上のインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重又はそれ以上に特異的な抗体）、及び望まれる生物活性（詳細には、関心が持たれている抗原と特異的に結合する能力）を示す抗体断片、さらに多価及び／又は多重特異的な、それら断片の複合体を含む。「抗体」という用語は、免疫化を含む方法で生成された抗体を含むばかりでなく、関心が持たれている抗原の抗原決定基と特異的に結合できる１以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むようにした、いかなるポリペプチド、例えば、組み換え技術で発現させたポリペプチドをも含む。従って、この用語は、そのような分子であれば生体外、細胞培養、生体内のいずれで生産されたかに関係なく当てはまる。
いくつかの実施形態において、抗体はＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭのクラスのいずれとしてもよく、好ましくはＩｇＧクラス抗体である。
いくつかの実施形態において、抗体は、ポリクローナル抗体、例えば、抗血清、又はそれから精製（例えば、親和性精製）した免疫グロブリンとしてもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、抗体は、１つのモノクローナル抗体又は複数のモノクローナル抗体の混合物としてもよい。モノクローナル抗体は、より高い選択性と再現性をもって、特定の抗原又は抗原内の特定の抗原決定基を標的とすることができる。
限定ではなく例示として述べるならば、モノクローナル抗体はKohler et al. 1975（Nature 256: 495）によって最初に記述されたハイブリドーマ法によって作ることができ、又はＤＮＡ組み換え法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載）によって作ることができる。また、モノクローナル抗体は、例えば、Clackson et al. 1991（Nature 352: 624-628）及びMarks et al. 1991（J Mol Biol 222: 58１−597）に記述された技法を用いてファージ抗体ライブラリから単離することもできる。
さらなる実施形態において、抗体剤は抗体断片としてもよい。「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部を含み、その部分は抗原結合領域又は可変領域を含む。限定を意図しない抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片；二重
特異性抗体；直鎖抗体；単鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多価及び／又は多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体、三重特性抗体、及び多重特異性抗体が含まれる。上記のＦａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ等の表記は、関連技術分野で確立されている意味を持つことが意図されている。
「抗体」という用語は、動物種、好ましくは、例えば鳥類と哺乳類を含む脊椎動物種を元とするか、又は、それらに由来する１又は複数の部分を含む抗体を含む。限定することなく、抗体はニワトリ、シチメンチョウ、ガチョウ、アヒル、ホロホロチョウ、ウズラ、又はキジであり得る。これも限定することなく、抗体は、ヒト、ネズミ（例えば、ハツカネズミ、クマネズミ等）、ロバ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、モルモット、ラクダ重鎖抗体ＶＨＨも含めラクダ（例えば、Camelus bactrianus及びCamelus dromaderius）、ラマ重鎖抗体ＶＨＨも含めラマ（例えば、Lama paccos、Lama glama、又はLama vicugna）、又はウマであり得る。
抗体には、１又は複数のアミノ酸の削除、付加、及び／又は置換（例えば、保存的置換）が、その変更によりそれぞれの抗原との結合が失われない限り、含まれ得ることを当業者は理解するであろう。抗体には、抗体を構成するアミノ酸残基（例えば、グリコシル化等）の１又は複数の自然又は人工の修飾も含まれ得る。
ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体ならびにその断片の生産方法は関連技術分野で公知であり、組み換え抗体又はその断片の生産方法も公知である（例えば、Harlow and Lane, “Antibodies: A Laboratory Manual”, Cold Spring Harbour Laboratory, New York, 1988； Harlow and Lane, “Using Antibodies: A Laboratory Manual”, Cold Spring Harbour Laboratory, New York, 1999, ISBN 0879695447； “Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques”, by Zola, ed., CRC Press 1987, ISBN 0849364760； “Monoclonal Antibodies: A Practical Approach”, by Dean & Shepherd, eds., Oxford University Press 2000, ISBN 0199637229； Methods in Molecular Biology, vol. 248: “Antibody Engineering: Methods and Protocols”, Lo, ed., Humana Press 2004, ISBN 1588290921を参照）。
提示担体（presenting carrier）に任意的に融合され、又は共有結合的もしくは非共有結合的に結合され（linked）、結束され（bound）、又は吸収された免疫抗原（例えば本明細書中に開示する複合体等）を用いて、動物、例えば、実験動物又は家畜等の非ヒト動物を免疫化する方法、及び、免疫血清からの抗体又は細胞試薬の調製方法は自体公知であり、また本明細書中の他の箇所で引用した文献に記載されている。免疫化される動物にはあらゆる動物種、好ましくは温血動物種、より好ましくは例えば鳥類、哺乳類を含む脊椎動物種が含まれ得る。限定することなく、抗体はニワトリ、シチメンチョウ、ガチョウ、アヒル、ホロホロチョウ、ウズラ、又はキジであり得る。これも限定することなく、抗体は、ヒト、ネズミ（例えば、ハツカネズミ、クマネズミ等）、ロバ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、モルモット、ラクダ、ラマ又はウマであり得る。「提示担体」又は「担体」という用語は、一般に、免疫原性分子であって、第２の分子に結合したときに後者に対する免疫応答を、通常、細胞抗原決定基の追加供給を通じて、強化するものを表す。提示担体は、（ポリ）ペプチド構造又は非ペプチド構造、例えば、中でもグリカン、ポリエチレングリコール、ペプチドミメティック、合成ポリマー等であってもよい。限定を意図しない例示的な担体には、ヒトＢ型肝炎ウイルスコアタンパク質、複数のＣ３ｄドメイン、破傷風毒素Ｃ断片、又は酵母Ｔｙ粒子が含まれる。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は、標的がん細胞又は腫瘍細胞に対し細胞傷害性又は細胞増殖抑制性をもつ治療用抗体としてもよい。 例えば、抗腫瘍剤は、がん細胞に特異な、又は腫瘍細胞に特異な抗原に結びつき、標的がん細胞又は腫瘍細胞に対し細胞
傷害性又は細胞増殖抑制性をもつ治療用抗体としてもよい。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は、１又は複数の抗がん又は抗腫瘍の治療用抗体としてもよい。いくつかの実施形態において、抗がん又は抗腫瘍の治療用抗体は、毒素、放射性同位体、サイトカイン又は他の活性結合体の送達のために修飾してもよい。いくつかの実施形態において、抗がん又は抗腫瘍の治療用抗体は、標的抗原及び結合体細胞又はエフェクター細胞の両方にＦａｂ領域で結びつくことのできる二重特異性抗体としてもよい。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤はモノクローナル抗がん治療用抗体としてもよい。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤、詳細には抗がん治療用抗体は、リツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アレムツズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、デノスマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ランブロリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選んでもよい。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤はワクチンであってもよい。例えば、抗腫瘍剤は、標的がん細胞又は腫瘍細胞に対し細胞傷害性又は細胞増殖抑制性をもつワクチンであってもよい。
いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は、１又は複数のがん又は腫瘍ワクチン、例えば１又は複数の治療用がん又は腫瘍ワクチンであってもよい。
「ワクチン」という語句は、特定の疾患に対する免疫を高める生物学的製剤を指す。
「がん又は腫瘍ワクチン」という語句は、標的がん細胞又は腫瘍細胞に対して細胞傷害性又は細胞分裂停止性であるワクチンを指す。
「治療用のがん又は腫瘍ワクチン」という語句は、標的がん細胞又は腫瘍細胞に対して細胞傷害性又は細胞分裂停止性であり、それによって少なくとも部分的に増殖性疾患を処置するワクチンを指す。
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、本明細書で教示する抗腫瘍剤及び本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤を含み得る。
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、及びビンクリスチンから成る群から選択される抗腫瘍剤、並びに、Ｐｏｌｙｓａｃｃｈが本明細書で教示する多糖類又は官能的に修飾された多糖類であり、Ａ１、Ｌ１、及びＡ２が本明細書で定義するのと同じ意味である式ＸＩを有するＦＲ−標的化賦形剤を含み得る。
特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、及びビンクリスチンから成る群から選択される抗腫瘍剤、並びに、本明細書で教示する式ＸＩを有するＦＲ−標的化賦形剤を含み得、ここで、Ｐｏｌｙｓａｃｃｈは、キトサン又は官能的に修飾されたキトサン；Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣ）及びその塩（塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩又は乳酸塩といった）、例えばＨＴＣ（す
なわち塩化物塩）；Ｎ−トリメチルキトサン（ＴＭＣ）及びその塩（塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩又は乳酸塩といった）；Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩（塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩又は乳酸塩といった）；Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩（塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩又は乳酸塩といった）；Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩（塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩又は乳酸塩といった）；Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩（塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩又は乳酸塩といった）；疎水性的に修飾されたキトサン（ＨＭＣ）及びその塩（塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩又は乳酸塩といった）；デキストラン又は官能的に修飾されたデキストラン；疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）及びその塩（塩化物塩、酢酸塩、グルタミン酸塩又は乳酸塩といった）；デンプン又は官能的に修飾されたデンプン；ヒドロキシプロピルデンプン；アミロース又は官能的に修飾されたアミロース；アミロペクチン又は官能的に修飾されたアミロペクチン；セルロース又は官能的に修飾されたセルロース；メチルセルロース及びその塩（酢酸塩は酢酸フタル酸塩といった）；カルボキシメチルセルロース及びその塩（酢酸塩は酢酸フタル酸塩といった）；ヒドロキシエチルセルロース及びその塩（酢酸塩は酢酸フタル酸塩といった）；エチルセルロース及びその塩（酢酸塩は酢酸フタル酸塩といった）；ヒドロキシエチルメチルセルロース及びその塩（酢酸塩は酢酸フタル酸塩といった）；ヒドロキシプロピルセルロース及びその塩（酢酸塩は酢酸フタル酸塩といった）；ヒプロメロース及びその塩（酢酸塩は酢酸フタル酸塩といった）；酢酸コハク酸ヒプロメロース；フタル酸ヒプロメロース；クロスカルメロース及びその塩（酢酸塩は酢酸フタル酸塩といった）；キチン；シクロデキストリン；デキストレート；デキストリン；マルトデキストリン；プルラン；又はグアーガムから選択される多糖類又は官能的に修飾された多糖類であり；Ａ１、Ｌ１、及びＡ２は本明細書で定義するのと同じ意味である。
本明細書で教示する製品（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤といった）、使用又は方法の特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、ナノ粒子中に含まれ得る。特定の実施形態では、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、ナノ粒子中に製剤化され得る。
本明細書で説明する通り、ＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含み得る。本明細書で教示する製品（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤といった）、使用又は方法の特定の実施形態では、本明細書で教示する抗腫瘍剤及び本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤は、ナノ粒子中に含まれ得る。特定の実施形態では、本明細書で教示する抗腫瘍剤及び本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤は、ナノ粒子を形成又は構成し得、すなわち、ナノ粒子は本明細書で教示する抗腫瘍剤及び本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤からなり得る、又は本質的になり得る。
特定の実施形態では、本明細書で教示する抗腫瘍剤及び本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤は、ナノ粒子中に含まれ得、ここで、抗腫瘍剤及び多糖類又は官能的に修飾された多糖類はナノ粒子コア中に含まれ得、葉酸部分は、例えば本明細書で教示するリンカーを介して、ナノ粒子の表面から延びている。
本発明の医薬製剤をナノ粒子として製剤化することで、先行技術のリポソームと比較して、インビボ投与後の本医薬製剤の安定性及び物理的な完全性が向上する。
本医薬製剤をナノ粒子として製剤化及び／又は投与することによって、医薬製剤は生物学的な障害を克服し、腫瘍に蓄積することが可能になる。さらに、本医薬製剤をナノ粒子として製剤化及び／又は投与することで、肺胞マクロファージによる粒子食作用が回避され、したがって、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置の効力が向上する。
特定の実施形態では、本明細書で教示する抗腫瘍剤及び本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤は、ナノ粒子中で非共有結合的に会合していてもよい。
本明細書で使用される「ナノ粒子」という語句は、粒子を含むコロイドを指し、ここで、粒子のＺ−平均粒径は、約２ｎｍから約１０００ｎｍ（動的光散乱法で測定される）の範囲である。ナノ粒子は溶媒混合物中で分散されていてもよい。
本明細書で使用される「ナノ粒子」という語句は、ナノミセルを包含する。
本明細書で使用される「ナノミセル」という語句は、極性の界面活性分子の球状又は層状の集合体から成るナノ粒子を指す。分子の親水性部分は水溶液の他のメンバーと相互に作用（すなわち水中で外側に向かって配向）し；疎水性の末端はミセル内で束にまとまる。
特定の実施形態では、ナノ粒子は、本質的に球状であり得る。特定の実施形態では、ナノ粒子は、動的光散乱法（ＤＬＳ）で測定される、最大約１０００ｎｍのＺ−平均粒径を有し得る。例えば、ナノ粒子は、ＤＬＳで測定される、最大約９００ｎｍ、最大約８００ｎｍ、最大約７００ｎｍ、最大約６００ｎｍ、最大約５００ｎｍ、最大約４００ｎｍ、最大約３００ｎｍ、最大約２００ｎｍ又は最大約１００ｎｍのＺ−平均粒径を有し得る。例えば、ナノ粒子は、ＤＬＳで測定される、少なくとも約２ｎｍ、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約２０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約４０ｎｍ又は少なくとも約５０ｎｍのＺ−平均粒径を有し得る。例えば、ナノ粒子は、ＤＬＳで測定される、約２ｎｍから約５００ｎｍ、約５ｎｍから約５００ｎｍ、約１０ｎｍから約４００ｎｍ、約２０ｎｍから約３００ｎｍ又は約５０ｎｍから約２００ｎｍの範囲であるＺ−平均粒径を有し得る。
ナノ粒子のＺ−平均粒径又は粒径分布は、例えば溶媒混合物中で、例えば、内部標準としてナノスフィア（Nanosphere）（商標）サイズ標準物（デューク・サイエンティフィック・コーポレーション（Duke Scientific Corporation）社、米国、カリフォルニア、パロアルト、カタログ番号３３００）を用いたゼータサイザーナノＺＳ（マルバーン社、英国、ウスターシャー）を使用する、ＤＬＳによって測定され得る。
特定の実施形態では、ナノ粒子は、動的光散乱法（ＤＬＳ）で測定される、１０００ｎｍ未満の粒径を有し得る。例えば、ナノ粒子は、ＤＬＳで測定される、最大約９００ｎｍ、最大約８００ｎｍ、最大約７００ｎｍ、最大約６００ｎｍ、最大約５００ｎｍ、最大約４００ｎｍ、最大約３００ｎｍ、最大約２００ｎｍ又は最大約１００ｎｍの粒径を有し得る。例えば、ナノ粒子は、ＤＬＳで測定される、少なくとも約２ｎｍ、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約２０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約４０ｎｍ又は少なくとも約５０ｎｍの粒径を有し得る。例えば、ナノ粒子は、ＤＬＳで測定される、約２ｎｍから約５００ｎｍ、約５ｎｍから約５００ｎｍ、約１０ｎｍから約４００ｎｍ、約２０ｎｍから約３００ｎｍ又は約５０ｎｍから約２００ｎｍの範囲である粒径を有し得る。
特定の実施形態では、ナノ粒子の少なくとも５０％は、動的光散乱法（ＤＬＳ）で測定される、７００ｎｍ未満の粒径を有し得る。例えば、ナノ粒子の少なくとも５０％は、ＤＬＳで測定される、６００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、２００ｎｍ又は１００ｎｍ未満の粒径を有し得る。
特定の実施形態では、ナノ粒子約−３５ｍＶから約＋３５ｍＶの範囲であるゼータ電位
（ＺＰ）を有し得る。例えば、ナノ粒子は、約−３０ｍＶから約＋３０ｍＶ、約−２５ｍＶから約＋２５ｍＶ、約−２０ｍＶから約＋２０ｍＶ又は約−１５ｍＶから約＋１５ｍＶの範囲であるＺＰを有し得る。
ナノ粒子のゼータ電位は、例えば溶媒混合物中で、ゼータ電位トランスファー標準物（Zeta potential Transfer Standard）（マルバーン社、英国、ウスターシャー、カタログ番号ＤＴＳ１２３０）を用いるゼータサイザー（ゼータサイザーナノＺＳ、マルバーン社、英国、ウスターシャー）を使用して測定され得る。
特定の実施形態では、ナノ粒子の薬物負荷は、少なくとも約０．５％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、ナノ粒子の薬物負荷は少なくとも約０．６％（ｗ／ｗ）、少なくとも約０．７％（ｗ／ｗ）、少なくとも約０．８％（ｗ／ｗ）、少なくとも約０．９％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．１％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．２％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．３％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．４％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．６％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．７％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．８％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．９％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９．０（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）又は少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、ナノ粒子の薬物負荷は、約０．５％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約１．０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約２．０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約３．０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）又は約４．０％（ｗ／ｗ）から約８．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
本明細書で使用される、ナノ粒子の「薬物負荷」又は「ＤＬ」という語句は、本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤に少なくとも部分的にコーティング又は分散されている本明細書で教示する抗腫瘍剤の質量（グラムで表す）の、使用する抗腫瘍剤及び賦形剤（すなわち、ＦＲ−標的化賦形剤、及び、高分子賦形剤及び／又は脂質賦形剤及び／又は張力作用性剤といったいずれかの追加の賦形剤）の質量の合計（グラムで表す）に対する割合を指し、適切にパーセンテージで表される。
薬物負荷は、逆相クロマトグラフィー、例えば（ＵＶ）検知器を備えた逆相クロマトグラフィーといった、該技術分野では公知のいずれかの技術を用いて測定され得る。
特定の実施形態では、ナノ粒子の封入効率は、少なくとも約１．０％（ｗ／ｗ）有り得る。例えば、ナノ粒子の封入効率は少なくとも約１．１％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．２％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．３％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．４％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．６％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．７％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．８％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１．９％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８．０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９．０（ｗ／ｗ）、少なくとも約９．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１１％（
ｗ／ｗ）、少なくとも約１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）又は少なくとも約１００％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、ナノ粒子の封入効率は、約１．０％（ｗ／ｗ）から約１００％（ｗ／ｗ）、約２．０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約４．０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約６．０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約８．０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
本明細書で使用される、ナノ粒子の「封入効率」又は「ＥＥ」という語句は、本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤に少なくとも部分的にコーティング又は分散されている本明細書で教示する抗腫瘍剤の質量（グラムで表す）の、本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤に添加した本明細書で教示する抗腫瘍剤の合計質量（グラムで表す）に対する割合を指し、適切にパーセンテージで表される。
封入効率は、逆相クロマトグラフィー、例えば（ＵＶ）検知器を備えた逆相クロマトグラフィーといった、該技術分野では公知のいずれかの技術を用いて測定され得る。
本明細書では、本明細書で教示する医薬製剤を調製する方法が提供され、該方法は：
（ａ）（ｉ）本明細書で教示する少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物と、（ｉｉ）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第１の組成物を第１の溶媒中に調製する工程であって、少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物が第１の溶媒中の溶液であり、任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が第１の溶媒中に溶解又は分散されている、工程と；
（ｂ）（ｉ’）本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉ’）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第２の組成物を第２の溶媒中に調製する工程であって、ＦＲ−標的化賦形剤が第２の溶媒中の溶液又は分散液であり、任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が第２の溶媒中に溶解又は分散されており、少なくとも１種の抗腫瘍剤は、第２の溶媒よりも第１の溶媒中によりよく溶解する、工程と；
（ｃ）工程（ａ）の第１の組成物と、工程（ｂ）の第２の組成物を混合してナノ粒子（溶媒混合物中）を生成させる工程であって、該ナノ粒子は、少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む、工程、を含む。
本明細書ではまた、本明細書で教示する医薬製剤を調製する方法が提供され、該方法は：
（ａ）（ｉ）本明細書で教示する少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物と、（ｉｉ）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第１の組成物を第１の溶媒中に調製する工程であって、少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物が第１の溶媒中の溶液であり、任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が第１の溶媒中に溶解又は分散されている、工程と；
（ｂ）（ｉ’）本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉ’）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数
の張力作用性剤を含む第２の組成物を第２の溶媒中に調製する工程であって、ＦＲ−標的化賦形剤が第２の溶媒中の溶液又は分散液であり、任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が第２の溶媒中に溶解又は分散されており、少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物は、第２の溶媒よりも第１の溶媒中によりよく溶解する、工程と；
（ｃ）工程（ａ）の第１の組成物と、工程（ｂ）の第２の組成物を混合してナノ粒子（溶媒混合物中）を生成させる工程であって、該ナノ粒子は、少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物を含む、工程、を含む。
例えば、第１の溶媒は、水混和性有機溶媒、非水混和性有機溶媒、水性緩衝液又はこれらのうち２又は３のいずれかの組合せであり得る。
例えば、第２の溶媒は、水混和性有機溶媒、非水混和性有機溶媒、水性緩衝液又はこれらのうち２又は３のいずれかの組合せであり得る。
「溶液」又は「溶解されている」という語句は通常、１つの相のみで構成される均一混合物を指す。溶液中では、溶質が、溶媒として知られる別の物質に溶解している。
「分散液」又は「分散されている」という語句は通常、２つ以上の相を含み、少なくとも１つの相が、持続した相中で分散した、しばしばコロイドサイズ範囲である、細かく分割した相ドメインから成る、材料を指す。分散液には主に３つの種類：懸濁（粗雑分散液）、コロイド及び溶液がある。
「懸濁液」という語句は、沈降するのに十分大きな固体粒子を含んでいる不均一混合物を指す。通常、粒子は１マイクロメートルよりも大きい。典型的には、特定の賦形剤又は懸濁剤の利用と共に機械撹拌を介して、内相（固体）が外相（液体）中全体に分散されている。
「コロイド」という語句は、別の物質中全体に光学顕微鏡的に分散されている物質を指す。分散されている相の粒子は一般的に、約２ｎｍと約１マイクロメートル、さらに一般的には約２ｎｍと約５００ｎｍとの間の直径を有する。
上記した工程（ａ）の第１の組成物及び上記した工程（ｂ）の第２の組成物は、１又は複数の高分子賦形剤及び／又は１又は複数の脂質賦形剤及び／又は１又は複数の張力作用性剤を含み得る。
適切な高分子賦形剤の非制限的な例としては、キトサン誘導体（ＨＴＣ、ＴＭＣ、ＣＭＣ、キトサン）及びその塩（塩酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩又は乳酸塩といった）又はデキストランが挙げられる。
適切な脂質賦形剤の非制限的な例としては、リン脂質、レシチン、脂質（コレステロールといった）又はビタミン（セイブ（save）（ＧＲＡＳ）−修飾ビタミンとして一般的に見なされるものといった）が挙げられる。リン脂質は、ホスファチン酸（phosphatic acid）、ホスファチジルコリン（飽和及び不飽和）、ホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥといった）、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン又はホスファチジルイノシトールが挙げられる。
適切な張力作用性剤又は界面活性剤の非制限的な例としては、リン脂質、レシチン、脂質、コール酸誘導体及びその塩（グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム）、ビタミン（セイブ（ＧＲＡＳ）−修飾ビタミンとして一般的に見なされるものといっ
た）又はこれらのいずれかの組合せが挙げられる。リン脂質は、ホスファチン酸、ホスファチジルコリン（飽和及び不飽和）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン又はホスファチジルイノシトールから選択され得る。
本明細書で教示する方法の特定の実施形態では、工程（ｃ）は、エネルギー源の添加によって達成され得る。エネルギー源の添加は、均一化効率を効果的に向上させ得る。エネルギー源の非制限的な例としては、磁気攪拌、超音波プローブ、高速ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー等が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書で教示するナノ粒子を調製する方法は：
（ａ）（ｉ）本明細書で教示される少なくとも１種の抗腫瘍物質と、（ｉｉ）本明細書で教示される少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉｉ）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第１の組成物を第１の溶媒中に調製する工程であって、少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤は第１の溶媒中の溶液であり、任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が第１の溶媒中に溶解又は分散されている、工程；
（ｂ）（ｉ’）本明細書で教示されるＦＲ−標的化賦形剤と、（ｉｉ’）任意的に１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤を含む第２の組成物を第２の溶媒中に調製する工程であって、ＦＲ−標的化賦形剤が第２の溶媒中の溶液又は分散液であり、任意的な１若しくは複数の高分子賦形剤及び／又は１若しくは複数の脂質賦形剤及び／又は１若しくは複数の張力作用性剤が第２の溶媒中に溶解又は分散されており、少なくとも１種の抗腫瘍剤は、第２の溶媒よりも第１の溶媒中によりよく溶解する、工程：
（ｃ）工程（ａ）の第１の組成物と、工程（ｂ）の第２の組成物を混合してナノ粒子を生成させる工程であって、少なくとも１種の抗腫瘍剤は、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤に少なくとも部分的にコーティング又は分散されている、工程を含み得る。
本明細書ではまた、本明細書で教示する少なくとも１種のＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物又は本明細書で教示される少なくとも１種の抗腫瘍剤を、本明細書で教示される少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤と混合してナノミセルを生成させる工程を含む、本明細書で教示する医薬製剤を調製する方法が提供される。
特定の実施形態では、本明細書で教示する医薬製剤を調製する方法は：
（ａ）本明細書で教示される少なくとも１種の抗腫瘍剤を含む第１の組成物を第１の溶媒中に調製する工程であり、少なくとも１種の抗腫瘍剤が溶媒中の溶液である、工程；
（ｂ）本明細書で教示される少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤を含む第２の組成物を第２の溶媒中に調製する工程であり、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤が溶媒中の溶液又は分散液である、工程
（ｃ）工程（ａ）の第１の組成物と、工程（ｂ）の第２の組成物を混合してナノミセルを生成させる工程であり、少なくとも１種の抗腫瘍剤が少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤に少なくとも部分的にコーティング又は分散されている、工程を含み得る。
第１の溶媒及び第２の溶媒は同一であってもよく、又は、異なっていてもよい。
本明細書で教示する医薬製剤は、１又は複数の薬剤的に許容される賦形剤を、本明細書で記述する他の要素（例えばＦＲ−標的化抗腫瘍物質又は組成物又は抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤）に加えて含み得る。
本明細書で使用される「薬剤的に許容される」という語句は該技術分野で一貫しており、医薬製剤の他の成分と適合し、その受取人に有害でないことを意味する。
本明細書で使用される「賦形剤」は、いずれか及びあらゆる溶媒、希釈剤、緩衝剤（例えば中性緩衝生理食塩液又はリン酸緩衝生理食塩液といった）、溶解剤、コロイド、分散媒、媒介物、充填剤、キレート化剤（例えばＥＤＴＡ又はグルタチオン）、アミノ酸（例えばグリシンといった）、タンパク質、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、浸潤剤、乳化剤、甘味剤、着色料、香味料、芳香剤、増粘剤、デポー効果を達成する剤、コーティング剤、抗真菌薬、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、吸収遅延剤等を包含する。医薬製剤に関してそのような媒体及び剤を使用することは、該技術分野では公知である。従来の媒体又は剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、治療用組成物でのこれらの使用が企図され得る。
本明細書で教示する製品（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤といった）、使用又は方法の特定の実施形態では、ナノ粒子はマイクロ粒子中に含まれていてもよい。
本明細書で使用される「マイクロ粒子」という語句は、粒子を含み、その粒子の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が約０．１μｍから約１０μｍの範囲である、乾燥粉末を指す。この範囲は、粒子が気道下部といった気道に十分に到達することが可能になるのに役立つ。
「マイクロ粒子」、「ナノに含まれているマイクロ粒子」、「ＮＣＭ」、「ナノに包含されているマイクロ粒子」又は「ＮＥＭ」という語句は、本明細書で同じ意味で使用され得る。
特定の実施形態では、マイクロ粒子は、最大約１０．０μｍの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有し得る。例えば、マイクロ粒子は、最大約９．０μｍ、最大約８．０μｍ、最大約７．０μｍ、最大約６．０μｍ、最大約５．０μｍ、最大約４．０μｍ又は最大約３．０μｍのＭＭＡＤを有し得る。特定の実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも約０．１μｍのＭＭＡＤを有し得る。例えば、マイクロ粒子は、少なくとも約０．２μｍ、少なくとも約０．３μｍ、少なくとも約０．４μｍ、少なくとも約０．５μｍ、少なくとも約０．６μｍ、少なくとも約０．７μｍ、少なくとも約０．８μｍ、少なくとも約０．９μｍ又は少なくとも約１．０μｍのＭＭＡＤを有し得る。特定の実施形態では、マイクロ粒子は、約０．１μｍから約１０．０μｍ、約０．５μｍから約５．０μｍ、約１．０μｍから約５．０μｍ、約３．０μｍから約５．０μｍ又は約１．０μｍから約３．０μｍの範囲であるＭＭＡＤを有し得る。
不規則な粒子の「空気力学径」又は「ｄａｅ」は、１ｇ／ｃｍ３の密度及び不規則な粒子と同じ沈降速度を有する球状の粒子の直径として定義される。すなわち、粒子の空気力学径は、静止空気中で、対象の粒子と同じ沈降速度を有し、単位密度（すなわち、１ｇ／ｃｍ３の密度）を伴う球体の直径として定義され得る。
空気力学径は、吸入可能な粒子の便利な尺度を提供し、その空気力学的特性に影響を及ぼす要素を考慮する。空気力学径を用いて、異なる物理的な大きさの小滴を比較し得、空気力学径はその大きさだけでなく粒子の密度も考慮する。
実験の結果では通常、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）として表される。ＭＭＡＤは、粒子の５０％（ｗ／ｗ）がより小さい直径を有し、５０％（ｗ／ｗ）がより大きい直径を有する、インパクター内に沈降される粒子の直径を指す。換言すれば、ＭＭＡＤは、空気力学径に関して、浮遊する粒子の質量の分布の中央値を指す。ＭＭＡＤは通常、粒径分布のばらつきを特徴付ける、幾何標準偏差（ｇ又はシグマｇ）が付随する。
実験的には、空気力学径は、重力による沈降方法を用いることで決定され得、粒子の集合体が特定の距離で沈降するまでの時間を利用して粒子の空気力学径を直接推量する。空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を測定する間接的な方法は、ガラスインピンジャー、マルチステージリキッドインピンジャー（ＭｓＬＩ）、アンダーセン（Andersen）カスケードインパクター又は次世代インピンジャー（ＮＧＩ）といったインパクター又は衝突装置を用いる、欧州又はＵＳ薬局方に記載される方法である。
例えば、空気力学的質量中央径は、特に乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が挙げられる薬用エアゾールから作製された粒子の空気力学径を測定するよう調整された、吸入セルを備えるスプレーテック（Spraytec）（登録商標）（マルバーン社、英国、ウスターシャー）の回折ベースのデバイスを用いたレーザー回折技術を利用して決定され得る。該技術では吸入セルによって定位置に保持され、ＭｓＬＩ又はＮＧＩと連結したスロートを備えるスプレーテック（登録商標）装置を利用する。アセンブリ全体は閉じたシステムであり、測定ゾーンで調節された空気流量（小抵抗デバイスで２．４秒の間に１００ｌ／分）を可能にする。これによって、ＤＰＩ製剤のサイズ特性（空気力学的質量中央径、空気力学的プロフィール、微粒子用量、微粒子分画及び粒径分布）を擬似的な通常の呼吸条件下で測定することが可能になる。インパクターの各ステージでサンプルを取った抗腫瘍剤の量を、そのステージのカットオフ径に対してプロットし、収集効率曲線がもたらされ得る。５μｍ未満の空気力学径を有する粒子の総用量は、収集効率曲線の内挿によって算出され得、微粒子用量（ＦＰＤ）又は微粒子分画（ＦＰＦ）として見なされ、抗腫瘍剤の総用量（放出される用量ではなく）のパーセンテージで表される。
「放出される用量」という語句は、吸入器によって患者又はインパクターデバイスに送達された用量を指す。したがって、放出される用量は、作動化の前にＤＰＩデバイスにあらかじめ含まれていた用量から（抗腫瘍剤の総用量）、吸入の後にＤＰＩデバイスに残った用量の分画を除いた用量に対応する。
「（インビトロ）肺沈着」という語句は、名目上の用量の質量（すなわち、吸入デバイスにロードされた用量の質量）に対する、インパクター（例えばＤＰＩ、スロート、ステージ１から５）の各ステージでサンプルを取った抗腫瘍剤の質量の割合を指す。
「微粒子用量」又は「ＦＰＤ」という語句は通常、名目上の用量の質量（すなわち、吸入デバイスにロードされた用量の質量）に対する、５μｍ未満の空気力学径を有する粒子の質量を指す。
微粒子用量又は微粒子分画は、深く吸入され得、理論上薬理学的な作用のために利用可能な医薬製剤の分画を指す（Dunbar et al, Kona 16: 7-45, 1998）。
特定の実施形態では、マイクロ粒子は本質的に球状である。特定の実施形態では、マイクロ粒子は、約０．１μｍから約３０．０μｍ、ｆｒｏｍ約０．５μｍから約２０．０μｍ、ｆｒｏｍ約１．０μｍから約１０．０μｍ、ｆｒｏｍ約１．０μｍから約５．０μｍ又はｆｒｏｍ約１．０μｍから約３．０μｍの範囲である幾何質量中央径（ＭＭＧＤ）を有し得る。
「幾何質量中央径（ＭＭＧＤ）」、「粒径（ＰＳＤ）」、「中央径」又は「質量中央径（ＭＭＤ）」という語句は、同じ意味で用いられ得る。
粒子の粒径、例えば、ＭＭＧＤは、上記した、吸入セルを備えるスプレーテック（登録商標）（マルバーン社、英国、ウスターシャー）の回折ベースのデバイスを用いたレーザ
ー回折技術を用いて測定され得る。粒径を測定する他の方法は、欧州又はＵＳ薬局方に記載される。
特定の実施形態では、ナノ粒子は、可逆的に凝集してマイクロ粒子（例えば（噴霧）乾燥工程の間）を形成する。
特定の実施形態では、ナノ粒子は少なくとも１種の担体と組合され得る（すなわち、少なくとも１種の担体中に分散されていてもよく、包含されていてもよく、又は少なくとも１種の担体と物理的に混合されていてもよい）。
特定の実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも１種の担体を含み得る。特定の実施形態では、マイクロ粒子は、ナノ粒子及び少なくとも１種の担体を含み得る。
特定の実施形態では、担体は、糖アルコール類；ポリオール類（ソルビトール、マンニトール及びキシリトールといった）；単糖類（グルコース、アラビノースといった）及び二糖類（ラクトース、マルトース、サッカロース、ブドウ糖、トレハロース、マルチトールといった）を包含する結晶糖類；無機塩（塩化ナトリウム及び炭酸カルシウムといった）；有機塩（乳酸ナトリウム、リン酸カリウム又はリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、尿素といった）；多糖類（デキストラン、キトサン、デンプン、セルロース及びその誘導体といった）；オリゴ糖類（シクロデキストリン及びデキストリンといった）；二酸化チタン；二酸化ケイ素；ステアリン酸マグネシウム；レシチン；アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、トレオニン、リシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニンといった）；アミノ酸の誘導体（アセスルファームＫ、アスパルテームといった）；ラウリン酸又は誘導体（エステル及び塩といった）；パルミチン酸又は誘導体（エステル及び塩といった）；ステアリン酸又は誘導体（エステル及び塩といった）；エルカ酸又は誘導体（エステル及び塩といった）；ベヘン酸又は誘導体（エステル及び塩といった）；フマル酸ステアリルナトリウム；ステアリル乳酸ナトリウム；ホスファチジルコリン；ホスファチジルグリセロール；天然及び合成肺界面活性剤；ラウリン酸及びその塩（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムといった）；トリグリセリド；糖エステル；リン脂質；コレステロール；タルクから選択され得る。
特定の好ましい実施形態では、担体はマンニトール、デキストラン又はラクトースである。
特定の好ましい実施形態では、担体はリン脂質又はコレステロールである。
特定の好ましい実施形態では、担体はマンニトール、デキストラン、ラクトース、リン脂質又はコレステロールである。特定の好ましい実施形態では、担体はマンニトール、デキストラン、リン脂質又はコレステロールである。そのような担体は、マイクロ粒子中に含まれているナノ粒子が、マイクロ粒子が生理媒体といった水系媒体中に溶解又は分散される時に、ナノ粒子として放出及び／又は再形成されることを効果的に可能にする。
特定の実施形態では、担体と組合せたナノ粒子は、マイクロ粒子中に構成、形成又は含まれていてもよい。特定の実施形態では、担体と組合せたナノ粒子は、乾燥粉末吸入のために構成されるマイクロ粒子中に構成、形成又は含まれていてもよい。
特定の実施形態では、マイクロ粒子中に含まれている、本明細書で教示するナノ粒子の質量（グラムで表す）は、マイクロ粒子の総質量（グラムで表す）に対して、又は比較して、少なくとも約１％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、マイクロ粒子中に含まれている本明細書で教示するナノ粒子の質量（グラムで表す）は、マイクロ粒子の総質量（グラムで
表す）に対して、又は比較して、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約３５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）又は約１００％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、マイクロ粒子中に含まれている本明細書で教示するナノ粒子の質量（グラムで表す）は、約５％（ｗ／ｗ）から約９５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約７０％（ｗ／ｗ）又は約４０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
本明細書で教示する製品（医薬製剤又はＦＲ−標的化賦形剤といった）、使用又は方法の特定の実施形態では、本明細書で教示する医薬製剤は、乾燥粉末として製剤化され得る。そのような乾燥粉末ベースの医薬製剤は効果的に固体状態であり、これは、長期保管でより安定しており、抗腫瘍剤といった、水に難溶性である薬剤により良好に適応する。
本明細書で使用される、「乾燥粉末」及び「マイクロ粒子」という語句は、同じ意味で用いられ得る。
本明細書で使用される「乾燥粉末」という語句は粒子を指し、ここで、粒子の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は約０．１μｍから約１０μｍの範囲である。この範囲は、気道の下部といった気道に粒子が十分に到達するのを可能にするのに役立つ。
「乾燥粉末吸入製剤」、「乾燥粉末吸入医薬製剤」、「ＤＰＩ製剤」又は「ＤＰＩ医薬製剤」という語句は本明細書では同じ意味で用いられ得、乾燥粉末として製剤化された製剤又は医薬製剤を指す。
特定の実施形態では、したがって、本明細書で教示する医薬製剤は乾燥粉末吸入のために構成され得る。
特定の実施形態では、乾燥粉末吸入のために構成されるマイクロ粒子を調製するための方法は：
（ａ”）（ｉ”）本明細書で教示するナノ粒子と、（ｉｉ”）任意的に少なくとも１種の本明細書で教示する担体と、（ｉｉｉ”）１又は複数の界面活性剤とを含む組成物を（好ましくは溶媒中に）調製する工程であって、ナノ粒子が溶媒中に分散され、任意的な担体が溶媒中に懸濁、溶解又は分散され、１又は複数の界面活性剤が溶媒中に溶解されている、工程、及び、
（ｂ”）工程（ａ”）の組成物を乾燥、好ましくは噴霧乾燥してナノ粒子を含むマイクロ粒子を生成させる、工程を含み得る。
そのような方法によって、本発明の医薬製剤のバルク密度、流動性及び分散性といった、マクロの特性に加え、中央粒径及び粒径分布、粒子の形状及び密度を操作及び調節するのが効果的に可能になる。
例えば、溶媒は、水混和性有機溶媒、非水混和性有機溶媒、水性緩衝液又はこれらのうち２又は３のいずれかの組合せであり得る。
適切な界面活性剤の非制限的な例は、リン脂質、レシチン、脂質、コール酸誘導体及びその塩（グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム）、ビタミン（ＧＲＡＳ−修飾ビタミンといった）、ソルビタンエステル（例えばＳＰＡＮ８５）、ポリエトキシ化ソルビタン（例えばＴｗｅｅｎ８０）又はそれらのいずれかの組合せが挙げられる。リ
ン脂質は、ホスファチン酸、ホスファチジルコリン（飽和及び不飽和）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール又は天然又は合成肺界面活性剤から選択され得る。
特定の実施形態では、本明細書で定義されるマイクロ粒子は、水溶液中に溶解又は分散され、マイクロ粒子中に含まれているナノ粒子を再構成し得る。本明細書で使用される「再構成されたナノ粒子」という語句は、生理溶液又は体液といった水系媒体中での本明細書で定義されるマイクロ粒子の溶解又は分散後に放出及び／又は再形成されるナノ粒子を指す。
本明細書で教示する医薬製剤、吸入器、使用及び方法の特定の実施形態では、再構成されたナノ粒子の少なくとも１０％が、マイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応する粒径分布を有し得る。例えば、再構成されたナノ粒子の少なくとも２０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも３０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも４０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも５０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも６０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも７０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも８０％又は再構成されたナノ粒子の少なくとも９０％がマイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応する粒径分布を有し得る。
本明細書で教示する医薬製剤、吸入器、使用及び方法の特定の実施形態では、本明細書で定義するマイクロ粒子を生理溶液又は体液といった水系媒体中に溶解又は分散させた後に、再構成されたナノ粒子の少なくとも１０％の粒径分布は、マイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応し得る。例えば、本明細書で定義するマイクロ粒子を生理溶液又は体液といった水系媒体中に溶解又は分散させた後に、再構成されたナノ粒子の少なくとも２０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも３０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも４０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも５０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも６０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも７０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも８０％又は再構成されたナノ粒子の少なくとも９０％の粒径分布は、マイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応し得る。
乾燥粉末吸入のために構成されるマイクロ粒子を調製する方法の特定の実施形態では、方法は水系媒体にマイクロ粒子を溶解又は分散させてナノ粒子を再構成させることをさらに含み得る。
乾燥粉末吸入のために構成されるマイクロ粒子を調製する方法の特定の実施形態では、方法は、水系媒体にマイクロ粒子を溶解又は分散させてナノ粒子を再構成させることをさらに含み、ここで、再構成されたナノ粒子のうち少なくとも１０％の粒径分布は、マイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応する。例えば、乾燥粉末吸入のために構成されるマイクロ粒子を調製する方法は、水系媒体にマイクロ粒子を溶解又は分散させてナノ粒子を再構成させることをさらに含み得、ここで、再構成されたナノ粒子の少なくとも２０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも３０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも４０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも５０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも６０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも７０％、再構成されたナノ粒子の少なくとも８０％又は再構成されたナノ粒子の少なくとも９０％の粒径分布が、マイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応する。
本発明は、本明細書で教示する医薬製剤を含む吸入器も包含する。さらなる態様では、本明細書で教示する医薬製剤を含む粉末吸入器が提供される。さらに別の態様では、本明細書で教示する医薬製剤を含む乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が提供される。そのようなＤＰＩは、多くの効果を提供する。実際に、ＤＰＩによって、固体状態で医薬製剤を保管する
ことが可能になり、これは、長期保管でより安定しており、抗腫瘍剤といった水に難溶性である薬剤により良好に適応する。さらに、そのようなＤＰＩは、患者の吸気流量によって始動及び作動され、要する投与時間が短い。さらに、ＤＰＩは簡単に輸送可能で大きな装置のセットを要しないため、使用者の快適度を高める。また、本ＤＰＩは、値段がより低く、必要なメンテナンスがより少なく、周囲環境での混入を制限する使い捨て吸入器として製造され得る。
「乾燥粉末吸入器」又は「ＤＰＩ」という語句は通常、医薬製剤といった医薬を、例えば肺へといった、気道の少なくとも一部に乾燥粉末の形態で送達する（医療用）デバイスを指す。ＤＰＩは、ネブライザー又は定量吸入器（又はＭＤＩ）として一般的に知られるエアゾールベースの吸入器の代替手段である。
本発明の医薬製剤をＤＰＩで用い得る。ＤＰＩは例えば、複数用量システム（蓄積システム）、又は、粉末が事前にいずれかのカプセル（硬ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又は他の薬剤的に許容されるカプセル）又はブリスター（Islam and Gladki, Int J Pharm 360:１−11, 2008）に包装されている単一システムであり得る。
一態様は、医薬としての使用に関する、本明細書で教示する医薬製剤を提供する。
さらなる態様では、本明細書で教示する、限定しないが好ましくは気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又はがんといった、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置での使用に関する、本明細書で教示する医薬製剤が提供される。本明細書で教示する、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置における医薬製剤は、呼吸系の少なくとも一部に影響する抗腫瘍性細胞を選択的及び特異的に標的化するので、効果的である。
本発明に従うと、限定はしないが好ましくは気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又はがんといった、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための本明細書で教示する医薬製剤の使用も提供される。
本発明に従うと、限定はしないが好ましくは気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又はがんといった、処置が必要な対象の気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患を処置するための方法も提供され、前記対象に本明細書で教示する医薬製剤を治療上又は予防上有効な量で投与することを含む。
さらなる態様では、限定はしないが好ましくは気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又はがんといった気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置での使用に関する、抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤が提供される。本明細書で教示する医薬製剤、使用又は方法の特定の実施形態では医薬製剤は、吸入で投与され得る。特定の好ましい実施形態では、医薬製剤は乾燥粉末吸入によって吸入され得る。気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置における抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤の使用は、医薬製剤が呼吸系の少なくとも一部に影響する抗腫瘍性細胞に選択的及び特異的に標的化することを可能にするので、効果的である。
本発明に従うと、限定はしないが好ましくは気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又はがんといった、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の処置のための医薬の製造に関する抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤の使用も提供される。
本発明に従うと、限定はしないが好ましくは気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又はがんといった、処置が必要な対象の気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患を処置す
るための方法も提供され、前記対象に抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤を治療上又は予防上有効な量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤は、パーツキット内、好ましくは医薬パーツキット内に含まれ得る。したがって、さらなる態様では、本明細書で教示する抗腫瘍剤及び本明細書で教示するＦＲ−標的化賦形剤を含むパーツキット好ましくは医薬パーツキットが提供され、ここで、抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤は、本明細書で教示する医薬製剤の作製を可能にするよう構成される。
「増殖性疾患又は障害」という語句は通常、良性、前悪性又は悪性であろうと、腫瘍性細胞の成長及び増殖によって特徴付けられるいずれかの疾患又は障害を指す。増殖性疾患という語句は通常、全ての形質転換した細胞及び組織並びに全てのがん細胞及び組織を包含する。増殖性疾患又は障害は、限定はしないが、異常な細胞成長、良性腫瘍、前悪性又は前がん病変、悪性腫瘍及びがんを包含する。
「気道」という語句は通常、呼吸プロセスに関わる組織を指す。気道は通常、３つのセグメントに分けられる：（１）鼻及び鼻道、副鼻腔及び喉又は咽頭を含む上部気道、（２）咽頭又は喉頭、気管、気管支及び気管支梢を含む呼吸気道、並びに（３）呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢及び肺胞を含む肺である。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部は肺又は肺の少なくとも一部であり得る。
本明細書で使用される「気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患」という記述は、気道の少なくとも一部に影響する原発性の増殖性疾患（小細胞肺癌又は非小細胞肺癌といった）、気道の少なくとも一部に影響する続発性の増殖性疾患（気道の少なくとも一部に影響する転移性腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響する転移性がん）又はこれらの組合せを指す。
「原発性増殖性疾患」という語句は増殖性疾患を指し、腫瘍性細胞は、対象の身体の二次的な部位、すなわち本来の腫瘍又はがんの部位以外の部位に移動していない。
「続発性増殖性疾患」という語句は、転移から生じる増殖性疾患を指し、腫瘍性細胞は、対象の身体の二次的な部位、すなわち本来の腫瘍又はがんの部位とは異なる部位に移動している。
気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の非制限的な例は、気道のいずれかの組織又は臓器に所在する良性、前悪性及び悪性の腫瘍である。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患は、気道の少なくとも一部に影響する気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又はがんであり得る。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患は、気道の少なくとも一部に影響する腫瘍であり得、又は気道の少なくとも一部に影響する腫瘍の存在によって特徴付けられ得る。
本明細書で使用される、「腫瘍」又は「腫瘍組織」という語句は、過剰な細胞分割に起因する異常な組織の塊を指す。腫瘍又は腫瘍組織は、異常な成長特性を有し、有益な身体上の機能を一切持たない腫瘍性細胞である「腫瘍細胞」を含む。腫瘍、腫瘍組織及び腫瘍細胞は良性、前悪性又は悪性であり得、又はがんの可能性が一切ない病変であり得る。腫瘍又は腫瘍組織はまた、「腫瘍関連非腫瘍細胞」、例えば血管を形成して腫瘍又は腫瘍組
織を供給する血管細胞を含み得る。非腫瘍細胞は、腫瘍細胞に誘発されて複製及び成長し得、例えば、腫瘍又は腫瘍組織における血管新生である。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患は、気道の少なくとも一部に影響する悪性病変であり得る。
本明細書で使用される「悪性病変」という語句は、非良性腫瘍又はがんを指す。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患は、気道の少なくとも一部に影響するがんであり得る。
本明細書で使用される「がん」という語句は、制御されなくなった、又は、制御されていない細胞成長を特徴とする悪性の腫瘍を指す。
「がん」という語句には、原発性の悪性細胞又は腫瘍（例えば、その細胞が対象の本来の悪性病変又は腫瘍の部位以外の身体の部位に移動していないもの）及び続発性の悪性細胞又は腫瘍（例えば、悪性細胞又は腫瘍細胞から本来の腫瘍の部位とは異なる第２の部位への移動である転移から生じるもの）が包含される。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患、特に気道の少なくとも一部に影響する原発性の増殖性疾患は、扁平細胞がん（例えば上皮系扁平上皮癌）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌又は肺の大細胞癌を包含する肺癌であり得る。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患、特に気道の少なくとも一部に影響する原発性の増殖性疾患は、ＳＣＬＣ又はＮＳＣＬＣであり得る。ＳＣＬＣ又はＮＳＣＬＣを患う対象を本明細書で教示する医薬製剤又は抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤で処置することは、効果的に、腫瘍の成長を緩和し、未処置の対象と比べ、その対象の生存率を高め得る。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患、特に気道の少なくとも一部に影響する続発性の増殖性疾患は、気道の少なくとも一部に影響する転移性の腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響する転移性がんであり得る。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患、特に気道の少なくとも一部に影響する続発性の増殖性疾患は、気道の少なくとも一部に影響する転移であり得る。
「転移性」又は「転移」という語句は通常、１つの臓器又は組織から別の非隣接臓器又は組織にがんが広がることを指す。別の非隣接臓器又は組織における増殖性疾患の発症は転移と称される。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患、特に気道の少なくとも一部に影響する続発性の増殖性疾患、扁平上皮癌（例えば上皮系扁平上皮癌）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を包含する胃癌（gastric cancer）又は胃癌（stomach cancer）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌、頭頚部癌から成る群から選択され得る。
本発明の文脈では、本明細書で教示する医薬製剤及び抗腫瘍剤及びＦＲ−標的化賦形剤を含む医薬製剤は、葉酸受容体の発現を含む細胞によって選択的に吸収されることが理解される。
特定の実施形態では、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患は、葉酸受容体を発現する細胞を含み得る。
「葉酸受容体」という語句は、葉酸及び還元型葉酸誘導体に結合し、テトラヒドロ葉酸を細胞内部へ送達することを仲介するいずれかの細胞系受容体を指す。
「葉酸受容体」及び「葉酸結合タンパク質」という語句は、本明細書で同じ意味で用いられ得る。
ヒト葉酸受容体としては、葉酸受容体アルファ、葉酸受容体ベータ、葉酸受容体ガンマ及びレトビンディン（Retbindin）が挙げられる。
「葉酸受容体アルファ」又は「ＦＲアルファ」という語句は、同じ意味で用いられ得る。
例示的なヒト葉酸受容体アルファタンパク質の配列は、ＮＣＢＩジェンバンク（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）受託番号ＮＰ＿０５７９３６．１又はＮＰ＿０５７９３７．１のもとで記される通りであり得る。
「葉酸受容体ベータ」、「ＦＲベータ」、「ベータＨＦＲ」又は「ＦＢＰ／ＰＬ １」という語句は、同じ意味で用いられ得る。
例示的なヒト葉酸受容体ベータタンパク質の配列は、ＮＣＢＩジェノバンク（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）受託番号ＮＰ＿０００７９４．３、ＮＰ＿００１１０７００７．１、ＮＰ＿００１１０７００６．１又はＮＰ＿００１１０７００８．１のもとで記される通りであり得る。
「葉酸受容体ガンマ」、「ＦＲガンマ」、「ＦＲ Ｇ」又は「ガンマＨＦＲ」という語句は、同じ意味で用いられ得る。
例示的なヒト葉酸受容体ガンマタンパク質の配列は、ＮＣＢＩジェノバンク（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）受託番号ＮＰ＿０００７９５．２のもとで記される通りであり得る。
「レトビンディン（Retbindin）」又は「ＲＴＢＤＮ」という語句は、同じ意味で用いられ得る。
例示的なヒトＲＴＢＤＮタンパク質の配列は、ＮＣＢＩジェノバンク（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）受託番号ＮＰ＿１１３６１７．１又はＮＰ＿００１２５７３６９．１のもとで記される通りであり得る。
ある細胞がある特定のマーカーに対して陽性である（又は、ある特定のマーカーを発現若しくはその発現を含む）と言う場合、これは、当業者であれば、適切な測定を実行している際に、適切なコントロールと比較して、そのマーカーに関して、例えば抗体−検知可能なシグナル、又は、逆転写ＰＣＲによる検知によるシグナルといった、明確なシグナルの存在又は証拠と結論付ける。方法がマーカーの量的評価を可能にする場合は、陽性の細
胞は、平均してコントロールと顕著に異なるシグナルを、例えば、限定はしないがコントロールが生成するシグナルよりも例えば少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍又はもっと高いといった、少なくとも１．５倍高く生成するだろう。
ヒト葉酸受容体アルファの検知に適した抗体の非制限的な例としては、家兎抗葉酸受容体アルファ抗体、ポリクローナル（ＬＳ−Ｂ５７２７、ライフスパンバイオサイエンス（Lifespan Biosciences）社又はＰＡ５−２７４６５、サーモフィッシャーサイエンティフィック（Thermo Fisher Scientific, Inc.）社）又は家兎抗葉酸受容体アルファ抗体、モノクローナル［ＥＰＲ４７０８（２）］（ＬＳ−Ｃ１３９００１、ライフスパンバイオサイエンス社）が挙げられる。ヒト葉酸受容体ベータの検知に適した抗体の非制限的な例としては、家兎抗葉酸受容体ベータ抗体、ポリクローナル（ＬＳ−Ｃ４６８８３、ライフスパンバイオサイエンス社又はＰＡ５−２４９５３、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）又はマウス抗葉酸受容体ベータ抗体、モノクローナル［４Ｂ１２］（Ｈ００００２３５０−Ｍ０４、アブノヴァ（Abnova）社）が挙げられる。
上記の細胞特異性マーカーの発現は、免疫細胞化学又は親和性吸着、ウェスターンブロット分析、ＦＡＣＳ、ＥＬＩＳＡ等といった該技術分野では公知のあらゆる適切な免疫学的な技術、又は、酵素作用によるあらゆる適切な生化学的アッセイ、又は、例えばノーザンブロット、半定量又は定量ＲＴ−ＰＣＲ等といった、マーカーｍＲＮＡの量を測定するあらゆる適切な技術によって検知され得る。本開示で列挙する分子の配列データは公知であり、ジェノバンク（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）といった公共のデータベースから取得可能である。
しかし、いずれかの特定の患者に関する特定の用量レベル及び投薬の頻度は異なり得、使用する特定の抗腫瘍物質又は組成物の作用、その抗腫瘍物質又は組成物の代謝安定性及び作用の長さ、呼吸パターン（すなわち流量、呼吸体積及び吸気後の息こらえ）、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与形態及び時間、排泄速度、活性化合物の組合せ、特定の状態の重度並びに治療を受ける対象を包含する様々な要因に依存する。
使用する本発明の医薬製剤の投与量及び量は、任意的に投与する１又は複数の他の活性化合物と組合せてもよく、それぞれのケースで異なり、従来のように、最適な効果を達成するために、それぞれの状況に適応させる。したがって、処置される障害の性質及び重度、並びに性別、年齢、体重、一般的な健康状態、食事、投与形態及び時間及び処置されるヒト又は動物のそれぞれの応答性、効力、使用される化合物の代謝安定性及び作用の長さ、治療が急性型又は慢性型又は予防的なのか、又は、他の活性化合物が本発明の剤（複数可）に加えて投与されるのか否かにも依存する。
制限しないが、疾患の種類及び重度により、上記の要因次第で、本医薬製剤の通常の１日の投与量は、体重１ｋｇ当り約１μｇから１ｇ以上の範囲であり得る。例えば、本医薬製剤の１日の投与量は、体重１ｋｇ当り約１ｍｇから１ｇであり得る。数日以上にわたって繰り返し投与する場合は、状態によって、疾患の症状の所望する抑制が生じるまで処置を持続する。本医薬製剤の好ましい投与量は、体重１ｋｇ当り約１０．０ｍｇから約５００ｍｇの範囲であり得る。したがって、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ又は５００ｍｇ／ｋｇ（又はこれらのいずれかの組合せ）の１又は複数の用量が患者に投与され得る。そのような用量は、断続的に、例えば毎日、毎週又は２週間又は３週間ごとに投与され得る。
特定の実施形態では、本明細書で教示する医薬製剤は、単独、又は、気道の少なくとも
一部に影響する増殖性疾患の処置において適切な１又は複数の活性化合物と組合せて用いられ得る。後者では、本明細書で教示する医薬製剤の投与前、投与後又は同時に投与され得る。
「活性化合物」又は「活性医薬成分」という記述は、本明細書で教示する医薬製剤以外の他の物質又は組成物を指す。
「活性化合物」又は「活性医薬成分」という記述における「活性」という語句は、薬理学的に活性であることを指す。
明記される場合を除いて、「対象」又は「患者」は同じ意味で用いられ、動物、好ましくは温血動物、より好ましくは脊椎動物、さらにより好ましくは哺乳動物類、さらにより好ましくは霊長類を指し、具体的にはヒト患者及び非ヒト哺乳動物類及び霊長類が挙げられる。好ましい患者はヒト対象である。
「哺乳動物」という語句は、限定はしないが、ヒト、家庭及び家畜動物、動物園の動物、スポーツ用の動物、ペット用動物、コンパニオンアニマル、並びに、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、モルモット、ウシ、雌ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ及び例えばサル及び類人猿といった霊長類といった実験用動物として分類される、あらゆる動物が包含される。特に好ましいのは、双方の性別及びその全ての年齢層を包含するヒト対象である。
本明細書で使用される「疾患にかかっている対象」という語句は、気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響するがんといった、気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患と診断される又は該増殖性疾患を有する対象を指す。
本明細書で使用される「処置が必要な対象」といった句は、ある状態、具体的には増殖性疾患の処置から利益を得る対象を包含する。そのような対象としては、限定しないが、前記状態と診断された対象、前記状態が進行しやすい対象及び／又は前記状態が予防される対象が挙げられる。
「処置する」又は「処置」という語句は、既に進行している増殖性疾患の治療といった、既に進行した疾患又は状態の治療的処置、並びに、目的が、増殖性疾患の発症、発達及び進行を防止するといった、所望しない病気の発生の可能性を防止又は軽減することである、予防又は阻止的な措置の双方を包含する。効果的又は所望される臨床結果としては、限定しないが、１又は複数の症状又は１又は複数の生物学的マーカーの軽減、疾患の度合いの減少、疾患の安定（すなわち悪化しない）状態、疾患の進行を遅延又は遅らせること、疾患状態の改善又は緩和等が挙げられる。「処置」はまた、治療を受けない場合に予想される生存に比べて生存期間を長くすることも意味し得る。
「予防上有効な量」という語句は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって得られた、対象の障害の発症を阻止又は遅らせる、活性化合物又は医薬剤の量を指す。本明細書で使用される「治療上有効な量」という語句は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって得られた、治療される疾患又は状態の症状の緩和がとりわけ挙げられ得る生物学的又は医療的な応答を対象に引き出す、活性化合物又は医薬剤の量を指す。本明細書で教示する医薬製剤の治療上及び予防上有効な用量を決定するための方法は該技術分野では公知である。
上記の態様と実施形態は、以下の非限定的な実施例によってさらに裏付けられる。
実施例１：本発明の一実施形態によるＦＲ−標的化賦形剤（葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１）の合成
まず、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., Bioconjugate Techniques, 2ndEdition,
Academic Press, Elsevier, 2008）を用いて、葉酸のカルボキシル基を、Ｏ−［２−アミノエチル］−Ｏ’−［３−カルボキシプロピル］ポリエチレングリコール（ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＰＥＯ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ）（Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Germany、カタログ番号（cat. num.）PEG1096, 3000 Da）の遊離第一級アミンと結合させた。手短に言えば、１．１ｇの葉酸（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号F7876）を、７００μＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0886）を含有する１５ｍｌの無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号276855）中に、超音波処理によって溶解させた。１ｇのＮ，Ｎ’−ジシルクロヘキシルカルボジイミド（Dicylclohexylcarbodiimide）（ＤＣＣ）（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号D80002）、５８０ｍｇのＮ−ヒドロキシサクシンイミド（ＮＨＳ）（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号130672）、及び６０ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号522805）をこのＤＭＳＯ溶液に加え、混合物を暗所で室温下一夜撹拌した。析出した副生成物であるＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を濾過し、濾液をアセトン（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号179124）／ジエチルエーテル（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号32203）（３０：７０）の無水溶液３５０ｍｌに０℃で滴下して加えた。得られた黄色の析出物を回収し、２０ｍｌの冷たいアセトン／ジエチルエーテル溶液で３回洗い、いかなる微量の試薬もＤＭＳＯも除いた。活性化した葉酸に相当するこの析出物を、７００μｌのＴＥＡを含有する１５ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、１．６ｇのＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＰＥＯ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨの存在下、溶解させた。この溶液を暗所で室温下２４時間撹拌した。まず、ＤＭＳＯを除くために、反応混合物をＮａＯＨ ０．１Ｍに対して透析し（分画分子量（ＭＷＣＯ）＝１ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Netherlands）、ＮａＯＨ ０．１Ｍに対して、そして超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、最後に凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。葉酸−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＰＥＯ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号633178）中、２９３Ｋで確認した。化学シフト（δ）は、トリメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。
1H NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 3.71 (PEO), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
葉酸含有値を、メタノール中葉酸−多糖類結合体の定量的ＵＶ吸光分光分析によって、２８５ｎｍのλｍａｘで、２８４００Ｍ−１ｃｍ−１の葉酸消衰係数ε値を用いて、決定した（Agilent 8453 UV/Visible Spectrophotometer, Agilent, Santa Clara, California, USA）。葉酸含有値は、０．２３４±０．００２ｍｍｏｌ／ｇ（理論値すなわち０．２７０ｍｍｏｌ／ｇの８７．６±０．９％）であった。
この後、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＰＥＯ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨの遊離カルボキシル基を、９２ｋＤａの分子量（Ｍｗ）、２０％のアセチル化度（８０％の脱アセチル化度に相当）、及び３３％の（ＨＴによる）修飾度を有するＮ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサンクロライド（ＨＴＣＣ）（Kitozyme, Herstal, Belgium）の遊離第一級アミンと結合させた。手短に言えば、４２０ｍｇのＨＴＣＣを３５ｍｌの超純水中に、磁気撹拌しながら溶解させた。１．１５ｇの葉酸−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＰＥＯ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、１００ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカル
ボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA、カタログ番号E6383）、及び７５ｍｇのＮＨＳをこの水溶液に加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、０．００１Ｍ ＨＣｌに対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、次いで凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。
葉酸−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＰＥＯ−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯ−ＨＴＣＣ１（本明細書では、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ともいう）分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで確認し、ＨＴＣＣ上のＰＥＯのグラフト比（ＧＲ）を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで、次の式（１）を用いて決定した：
Figure 0006595463
式中、
［ＰＥＧ］は、３．７ｐｐｍでのＰＥＯのプロトンピーク（ＣＨ２Ｏ）の積分であり；
ＤＱは、供給業者によって与えられた、ＨＴＣＣの四級化度又は置換度（％）（ＤＱ＝３３％）であり；
９は、Ｎ＋（ＣＨ３）３中Ｈ＋の数であり；
ｎＨ＋ＰＥＧは、供給業者によって与えられた、ＰＥＯの分子量による、ＰＥＯ鎖当りのプロトンの数であり（Ｍｗ＝３２１９Ｄａ、ｎＨ＋ ＰＥＧ＝２８８）；
［Ｎ＋（ＣＨ３）３］は、３．３ｐｐｍでのピーク（Ｎ＋（ＣＨ３）３）の積分である。
1H-NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 2.06 (s, 3H, -CO-CH3), 2.78 (s, 2H, -NH-CH2-CH-), 3.23 (s, 9H, -N+(CH3)3), 3.71 (PEG, s, 288H, -CH2-O-), 4.30 (s, 1H, -CH2-CHOH-CH2-), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
ＨＴＣＣ上のＰＥＯのグラフト比（ＧＲ）は７％であった。
実施例２：本発明の一実施形態によるＦＲ−標的化賦形剤（葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２）の合成
まず、無水コハク酸（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号239690）を用いて、カルボキシル基を、Ｂｏｃ−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨ２（Iris Biotech
GmbH, Marktredwitz, Germany、カタログ番号PEG1068、3000Da）上にグラフトした。手短に言えば、２ｇのＢｏｃ−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨ２及び３４０ｍｇの無水コハク酸を、５０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号443484）中に、磁気撹拌しながら溶解させ、混合物を室温で一夜撹拌放置した。ＤＣＭを真空蒸発し、得られた粉末を２０ｍｌの超純水に溶解させた。溶液を超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。Ｂｏｃ−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、ＤＭＳＯ−ｄ６（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号156914）中、２９３Ｋで確認した。化学シフト（δ）は、ＤＭＳＯに対してｐｐｍで与えられる。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, δppm): 3.50 (PEG), 2.1 and 2.2 (スクシナート), 1.37
(Boc)
次いで、第一級アミンを形成するために、Ｂｏｃ−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨのＢｏｃ基を除去した。Ｂｏｃ−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨを、１０ｍｌのＤＣＭ中に、磁気撹拌しながら溶解させた。１０ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号302031）を加え、混合物を一夜撹拌放置した。ＤＣＭを真空蒸発した。得られたＴＦＡ溶液を、１１．２５ｇのＮａＨＣＯ３と１３ｇの氷を含むビーカー中に直接、慎重に滴下して加えた。ＣＯ２形成に伴う気泡の発生が終わるまで、中和が起こる。反応混合物を、超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。ＮＨ２−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨを形成する第一級アミンの脱保護を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によってＤＭＳＯ−ｄ６中、２９３Ｋで評価した。
次いで、カルボジイミド化学（Ｈermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸のカルボキシル基をＮＨ２−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨの遊離第一級アミンと結合させた。手短に言えば、１．１ｇの葉酸（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号F7876）を、７００μＬのＴＥＡ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0886）を含有する１５ｍｌの無水ＤＭＳＯ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号276855）中に、超音波処理によって溶解させた。１ｇのＤＣＣ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号D80002）、５８０ｍｇのＮＨＳ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号130672）、及び６０ｍｇの（ＤＭＡＰ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号522805）をこのＤＭＳＯ溶液に加え、混合物を暗所で室温下一夜撹拌した。析出した副生成物であるＤＣＵを濾過し、濾液をアセトン（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号179124）／ジエチルエーテル（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号32203）（３０：７０）の無水溶液３５０ｍｌに０℃で滴下して加えた。得られた黄色の析出物を回収し、２０ｍｌの冷たいアセトン／ジエチルエーテル溶液で３回洗い、いかなる微量の試薬もＤＭＳＯも除いた。活性化した葉酸に相当するこの析出物を、７００μｌのＴＥＡを含有する１５ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、１．６ｇのＮＨ２−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨの存在下、溶解させた。この溶液を暗所で室温下２４時間撹拌した。まず、ＤＭＳＯを除くために、反応混合物をＮａＯＨ ０．１Ｍに対して透析し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Nederlands）、ＮａＯＨ ０．１Ｍに対して、そして超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、最後に凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。葉酸−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって確認し、葉酸含有値を、結合体の定量ＵＶ吸光分光分析（Agilent 8453 UV/Visible Spectrophotometer, Agilent, SantaClara, California, USA）によって決定した。葉酸含有値の１Ｈ ＮＭＲ分析及び決定を、実施例１に記載の通りに実施した。
1H NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 2.1 及び 2.2 (スクシナート), 3.71 (PEG), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
葉酸含有値は、０．２４０±０．００１ｍｍｏｌ／ｇ（理論値０．２７ｍｍｏｌ／ｇの８９．７±０．６％）であった。
この後、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨの遊離カルボキシル基を、ＨＴＣＣ（９２ｋＤａのＭｗ、２０％のアセチル化度（８０％の脱アセチル化度に相当）、及
び３３％の（ＨＴによる）修飾度（Kitozyme, Herstal, Belgium））の遊離第一級アミンと結合させた。手短に言えば、４２０ｍｇのＨＴＣＣを３５ｍｌの超純水中に、磁気撹拌しながら溶解させた。１．１５ｇの葉酸−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、１００ｍｇのＥＤＣ（Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA、カタログ番号E6383）、及び７５ｍｇのＮＨＳをこの水溶液に加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ ０．００１Ｍに対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、次いで凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。
葉酸−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＨＴＣＣ２（本明細書では、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ともいう）分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで確認し、グラフト比（ＧＲ）を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで、式（１）を用いて決定した。
1H-NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 2.06 (s, 3H, -CO-CH3), 2.78 (s, 2H, -NH-CH2-CH-), 3.23 (s, 9H, -N+(CH3)3), 3.71 (PEG, s, 288H, -CH2-O-), 4.30 (s, 1H, -CH2-CHOH-CH2-), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
ＧＲは７％であった。
実施例３：本発明の一実施形態によるＦＲ−標的化賦形剤（葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３）の合成
まず、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸のカルボキシル基を、Ｏ−（２−アミノエチル）ポリエチレンオキサイド（ＨＯ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨ２）（Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Germany、カタログ番号PEG1007）の遊離第一級アミンと結合させた。手短に言えば、１．１ｇの葉酸を、７００μＬのＴＥＡを含有する１５ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、超音波処理によって溶解させた。１ｇのＤＣＣ、５８０ｍｇのＮＨＳ、及び６０ｍｇのＤＭＡＰをこのＤＭＳＯ溶液に加え、混合物を暗所で室温下一夜撹拌した。析出した副生成物であるＤＣＵを濾過し、濾液を、７００μｌのＴＥＡに、１．６ｇのＨＯ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨ２の存在下、加えた。この溶液を暗所で室温下２４時間撹拌した。まず、ＤＭＳＯを除くために、反応混合物をＮａＯＨ
０．１Ｍに対して透析し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda,
The Nederlands）、ＮａＯＨ ０．１Ｍに対して、そして超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、最後に凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＯＨ分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって確認し、葉酸含有値を、葉酸−多糖類結合体の定量的ＵＶ吸光分光分析によって決定した（Agilent 8453 UV/Visible Spectrophotometer, Agilent, Santa Clara, California, USA）。葉酸含有値の１ＨＮＭＲ分析及び決定を、実施例１に記載の通りに実施した。
1H NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 3.71 (PEG), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
葉酸含有値は、０．２４２２±０．０００１ｍｍｏｌ／ｇ（理論値すなわち０．２７ｍｍｏｌ／ｇの９０．５９±０．０５％）であった。
無水コハク酸を用いて、カルボキシル基を葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＯＨ上にグラフトした。手短に言えば、１．１ｇの葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＯＨを、３０ｍｌのＣＨＣｌ３（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号472476）中に、室温で磁気撹拌しながら溶解させた。１７０ｍｇの無水コハク酸（Sigma-Aldrich,
St. Louis, MO, USA、カタログ番号239690）、２２０μｌのＴＥＡ、及び３７ｍｇのＤＭＡＰを加え、混合物を５０℃で一夜撹拌した。ＣＨＣｌ３を真空蒸発し、生成物を超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt,
Germany）、最後に凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−Ｏ−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで確認した。
1H NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 2.6 及び 2.7 (スクシナート), 3.71 (PEG), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)
この後、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−Ｏ−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨの遊離カルボキシル基を、ＨＴＣＣ（９２ｋＤａのＭｗ、２０％のアセチル化度（８０％の脱アセチル化度に相当）、及び３３％の（ＨＴによる）修飾度（Kitozyme, Herstal, Belgium））の遊離第一級アミンと結合させた。手短に言えば、４２０ｍｇのＨＴＣＣを３５ｍｌの超純水中に、磁気撹拌しながら溶解させた。１．１５ｇの葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−Ｏ−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、１００ｍｇのＥＤＣ、及び７５ｍｇのＮＨＳをこの水溶液に加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、次いで凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。
葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−Ｏ−（ＣＯ）（ＣＨ２）２（ＣＯ）−ＨＴＣＣ３（本明細書では、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ともいう）分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで確認し、グラフト比（ＧＲ）を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで、式（１）を用いて決定した。
1H-NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 2.06 (s, 3H, -CO-CH3), 2.78 (s, 2H, -NH-CH2-CH-), 3.23 (s, 9H, -N+(CH3)3), 3.71 (PEG, s, 288H, -CH2-O-), 4.30 (s, 1H, -CH2-CHOH-CH2-), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
ＧＲは７％であった。
実施例４：本発明の一実施形態によるＦＲ−標的化賦形剤（葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１）の合成
まず、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸のカルボキシル基を、Ｂｏｃ−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨ２（Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Germany、カタログ番号PEG1068）の遊離第一級アミンと結合させた。手短に言えば、１．５１ｇの葉酸を、４２０μＬのＴＥＡを含有する１０ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、超音波処理によって溶解させた。６３０ｍｇのＤＣＣ、３５０ｍｇのＮＨＳ、及び４０ｍｇのＤＭＡＰをこのＤＭＳＯ溶液に加え、混合物を暗所で室温下一夜撹拌した。析出した副生成物であるＤＣＵを濾過し、濾液を、４２０μｌのＴＥＡに、１．１ｇのＢｏｃ−ＮＨ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨ２の存在下、加えた。この溶液を暗所で室温下２４時間撹拌した。まず、ＤＭＳＯを除くために、反応混合物をＮａＯＨ ０．１Ｍに対して透析し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Nederlands）、ＮａＯＨ ０．１Ｍに対して、そして超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、最後に凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨ−Ｂｏｃ分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって確認し、葉酸含有値を、葉酸−多糖類結合体の定量的ＵＶ吸光分光分析によって決定した（Agilent 8453 UV/Visible Spectrophotometer, Agilent, Santa Clara, California, USA）。葉酸含有値の１Ｈ ＮＭＲ分析及び決定を、実施例１に記載の通りに実施した。
1H NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 1.37 (Boc), 3.71 (PEG), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
葉酸含有値は、０．２６±０．０１ｍｍｏｌ／ｇ（理論値すなわち０．２７ｍｍｏｌ／ｇの９８±５％）であった。
次いで、第一級アミンを形成するために、葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨ−ＢｏｃのＢｏｃ基を除去した。葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨ−Ｂｏｃを、４ｍｌのＤＣＭ中に、磁気撹拌しながら溶解させた。４ｍｌのＴＦＡを加え、混合物を一夜撹拌放置した。ＤＣＭを真空蒸発した。得られたＴＦＡ溶液を、４．５ｇのＮａＨＣＯ３と５ｇの氷を含むビーカー中に直接、慎重に滴下して加えた。ＣＯ２形成に伴う気泡の発生が終わるまで、中和が起こる。反応混合物を、超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨ２を形成する第一級アミンの脱保護を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によってＤＭＳＯ−ｄ６中、２９３Ｋで評価した。
デキストランの疎水性を増加させるために、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、ステアリン酸のカルボキシル基をデキストランのヒドロキシル基上にグラフトした。手短に言えば、１００ｍｇのデキストラン（Pharmacosmos, Holbaek, Denmark、カタログ番号55100010）を７ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、磁気撹拌しながら溶解させた。９０ｍｇのステアリン酸（Fagron, Waregem, Belgium、カタログ番号610688）、１３５ｍｇのＤＣＣ、および２０ｍｇのＤＭＡＰをこのＤＭＳＯ溶液に加え、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を超純水に対して透析し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Nederlands）、副生成物ＤＣＵと未反応ＤＣＣ及びステアリン酸を除くために、透析物を濾過した。最後に、濾液を凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）の分子構造を１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、ＤＭＳＯ−ｄ６中、２９３Ｋで確認した。化学シフト（δ）は、ＤＭＳＯに対してｐｐｍで与えられる。脂肪酸−グラフト比（ＦＡ−ＧＲ）を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、ＤＭＳＯ−ｄ６中、２９３Ｋで、次の式（２）を用いて決定した：
Figure 0006595463
式中、［（ＣＨ３）ＦＡ］は、ステアレートの０．８５ｐｐｍでのプロトンピーク（ＣＨ３ＣＨ２）の積分であり；９は、ＣＨ３中のＨ＋の数（即ち、３）にグルコース単位当りのヒドロキシル基の数（即ち、３）を掛けたものであり；［（ＣＨＯ）ＧＬＣ］は、グルコースモノマーの４．６８ｐｐｍでのピーク（ＣＨＯ）の積分である。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, δppm): 0.85 及び 1.24 (ステアレート), 3.00-4.00, 4.68 (グルコース), 4.47, 4.90 (グルコース−ステアレート)。
ＦＡ−ＧＲは３％であった。また、無水コハク酸を用いて、カルボキシル基をデキストラン上にグラフトした。手短に言えば、１００ｍｇのＨＭＤを、８ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、室温で磁気撹拌しながら溶解させた。３０ｍｇの無水コハク酸、８０μｌのＴＥＡ、及び１２ｍｇのＤＭＡＰを加え、混合物を４０℃で一夜撹拌した。反応混合物を超純水に対して透析し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Neder
lands）、最後に凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon１−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。ＨＭＤ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで確認した。化学シフト（δ）は、ＴＭＳに対してｐｐｍで与えられる。スクシナート−グラフト比（ＳＵ−ＧＲ）を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、次の式（３）を用いて決定した：
Figure 0006595463
式中、［（ＣＨ２ＣＨ２）ＳＵ］は、スクシナートの２．５２及び２．７１ｐｐｍでのプロトンピーク（ＣＨ２ＣＨ２）の積分であり；４は、スクシナートのＣＨ２ＣＨ２中のＨ＋の数（即ち、４）に、グルコース単位当りのヒドロキシル基の数（即ち、３）を掛け、グルコース単位のＣＨＯのＨ＋の数（即ち、３であり、Ｃ２、Ｃ３、及びＣ４がそのヒドロキシル基をエステル化されているので、Ｃ５及びＣ６のＨ＋に対応する）で割ったものであり；［（ＣＨＯ）ＧＬＣ］は、グルコースモノマーの３．３０と４．５０ｐｐｍの間におけるピーク（ＣＨＯ）の積分である。
1H-NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 0.91 及び 1.29 (ステアレート), 2.52, 2.71 (スクシナート), 3.30-4.50 (グルコース)。
ＳＵ−ＧＲは１３％であった。
この後、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨ２の遊離第一級アミン基を、ＨＭＤ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨの遊離カルボキシル基と結合させた。手短に言えば、４５ｍｇのＨＭＤ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨを、１０ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、２１０ｍｇの葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨ２の存在下、磁気撹拌しながら溶解させた。２５ｍｇのＤＣＣ、１５ｍｇのＮＨＳ、１６μｌのＴＥＡ、及び５ｍｇのＤＭＡＰをこの溶液に加え、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。ＤＭＳＯを除くために、反応混合物を超純水に対して透析し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Nederlands）、７０％（体積／体積）エタノール溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。エタノールを真空蒸発し、得られた水溶液を凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon１−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−（ＣＯ）−ＨＭＤ（本明細書ではまた、葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ともいう）分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで確認した。化学シフト（δ）は、ＴＭＳに対してｐｐｍで与えられる。ＨＭＤ上のＰＥＧのグラフト比（ＧＲ）を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで、次の式（４）を用いて決定した：
Figure 0006595463
式中、１２は、ＣＨ２ＣＨ２中のＨ＋の数（即ち、４）に、グルコース単位当りのヒドロキシル基の数（即ち、３）を掛けたものであり；［ＰＥＧ］は、ＰＥＧの３．７ｐｐｍでのプロトンピーク（ＣＨ２Ｏ）の積分であり；［ＳＵ−ＧＲ］は、ＨＭＤ−ＣＯＯＨのＳＵ−グラフト比（％で表現）であり；ｎ Ｈ＋ ＰＥＧは、供給業者によって与えられた、ＰＥＧの分子量による、ＰＥＧ鎖当りのプロトンの数であり（Ｍｗ＝３３１７、ｎ Ｈ＋ ＰＥＧ＝２８８）；［（ＣＨ２ＣＨ２）ＳＵ］は、スクシナートの２．５２及び２．７１ｐｐｍでのプロトンピーク（ＣＨ２ＣＨ２）の積分である。
1H-NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 0.91 (t, 3H, CH2-CH3) 及び 1.29 (s, 28H, C14H28-CH3) (ステアレート), 2.52, 2.71 (2s, 4H, -NH-CO-CH2CH2-COO-, スクシナート), 3.30-4.50 (m, CHO, グルコース), 3.7 (s, 288H, -CH2-O-, PEG), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
ＧＲは１２％であった。
実施例５：本発明の一実施形態によるＦＲ−標的化賦形剤（葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２）の合成
まず、実施例３に記載の通りに、カルボジイミド化学を用いて、葉酸のカルボキシル基を、ＨＯ−ＰＥＯ−（ＣＨ２）２ＮＨ２の遊離第一級アミンと結合させた。この後、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＯＨの遊離ヒドロキシル基を、ＨＭＤ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ（実施例４に従って合成）の遊離カルボキシル基と結合させた。手短に言えば、４５ｍｇのＨＭＤ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨを、１０ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、２１０ｍｇの葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＯＨの存在下、磁気撹拌しながら溶解させた。２５ｍｇのＤＣＣ、１５ｍｇのＮＨＳ、１６μｌのＴＥＡ、及び５ｍｇのＤＭＡＰをこの溶液に加え、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。ＤＭＳＯを除くために、反応混合物を超純水に対して透析し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The
Nederlands）、７０％（体積／体積）エタノール溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。エタノールを真空蒸発し、得られた水溶液を凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon１−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−（ＣＯ）−ＨＭＤ（本明細書ではまた、葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ともいう）分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで確認し、ＨＭＤ上のＰＥＧのグラフト比（ＧＲ）を、１Ｈ
ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで、式（４）を用いて決定した。
1H NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 0.91 (t, 3H, CH2-CH3) 及び 1.29 (s, 28H, C14H28-CH3) (ステアレート), 2.60, 2.71 (2s, 4H, -OOC-CH2CH2-COO-, スクシナート), 3.30-4.50 (m, CHO, グルコース), 3.7 (s, 288H, -CH2-O-, PEG), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
ＧＲは１２％であった。
実施例６：本発明の一実施形態によるＦＲ−標的化賦形剤（葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４）の合成
まず、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸のカルボキ
シル基を、ＨＯ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ（Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Germany、カタログ番号PEG1093）の遊離ヒドロキシル基と結合させた。手短に言えば、１．１ｇの葉酸を、７００μＬのＴＥＡを含有する１５ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、超音波処理によって溶解させた。１ｇのＤＣＣ、５８０ｍｇのＮＨＳ、及び６０ｍｇのＤＭＡＰをこのＤＭＳＯ溶液に加え、混合物を暗所で室温下一夜撹拌した。析出した副生成物であるＤＣＵを濾過し、濾液を、アセトン／ジエチルエーテル（３０：７０）の無水溶液３５０ｍｌに、０℃で滴下して加えた。得られた黄色の析出物を回収し、２０ｍｌの冷たいアセトン／ジエチルエーテル溶液で３回洗い、いかなる微量の試薬もＤＭＳＯも除いた。活性化した葉酸に相当するこの析出物を、７００μｌのＴＥＡを含有する１５ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、１．６ｇのＨＯ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨの存在下、溶解させた。この溶液を暗所で７０℃で４８時間撹拌した。まず、ＤＭＳＯを除くために、反応混合物をＮａＯＨ ０．１Ｍに対して透析し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Nederlands）、ＮａＯＨ ０．１Ｍに対して、そして超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、最後に凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。葉酸−ＰＥＯ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって確認し、葉酸含有値を、葉酸−多糖類結合体の定量的ＵＶ吸光分光分析によって決定した（Agilent 8453 UV/Visible Spectrophotometer, Agilent, Santa Clara, California, USA）。葉酸含有値の１Ｈ ＮＭＲ分析及び決定を、実施例１に記載の通りに実施した。
1H NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 3.71 (PEG), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
葉酸含有値は、０．１４±０．０３ｍｍｏｌ／ｇ（理論値すなわち０．２７ｍｍｏｌ／ｇの５１±４％）であった。
この後、カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、葉酸−ＰＥＯ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨの遊離カルボキシル基を、Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣＣ）（９２ｋＤａのＭｗ、２０％のアセチル化度（８０％の脱アセチル化度に相当）、及び３３％の（ＨＴによる）修飾度）（Kitozyme, Herstal, Belgium）の遊離第一級アミンと結合させた。手短に言えば、４２０ｍｇのＨＴＣＣを３５ｍｌの超純水中に、磁気撹拌しながら溶解させた。１．１５ｇの葉酸−ＰＥＯ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、１００ｍｇのＥＤＣ、及び７５ｍｇのＮＨＳをこの水溶液に加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、超純水に対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、次いで凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ
GmbH, Osterode, Germany）。
葉酸−ＰＥＯ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＨＴＣＣ４（本明細書ではまた、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ともいう）分子構造を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで確認し、ＨＴＣＣ上のＰＥＧのグラフト比（ＧＲ）を、１Ｈ ＮＭＲ（Bruker Avance 300 分光計, Bruker, Wissembourg, France）によって、Ｄ２Ｏ中、２９３Ｋで、式（１）を用いて決定した。
1H-NMR (D2O, 300 MHz, δppm): 2.06 (s, 3H, -CO-CH3), 2.78 (s, 2H, -NH-CH2-CH-), 3.23 (s, 9H, -N+(CH3)3), 3.71 (PEG, s, 288H, -CH2-O-), 4.30 (s, 1H, -CH2-CHOH-CH2-), 6.86, 7.69, 8.76 (葉酸)。
ＧＲは７％であった。
実施例７：本発明の一実施形態によるナノ粒子（テモゾロミドを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ）の調製
テモゾロミド（ＴＭＺ）を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ナノ粒子（ＮＰ）を、制
御ナノ析出法によって室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１を、実施例１に従って合成した。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１を、ＤＭＳＯ／ｐＨ５酢酸緩衝液（０．１Ｍ）（４：１０ 体積／体積）中に、７．１５ｍｇ／ｍｌの濃度で、磁気撹拌しながら溶解させた。溶液中に６ｍｇ／ｍｌのＴＭＺ（Shilpa Madicare Ld, Raichur, India）をある量加え、ＴＭＺ−飽和溶液を調製するために、溶液を室温で少なくとも４８時間撹拌した。次いで、この溶液を遠心分離し、上清を回収した。ＤＭＳＯ／ＰＨ５酢酸緩衝液中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１の存在下におけるＴＭＺの飽和濃度を、ＵＶ検出器を組み合せた有効な高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって、三重反復で決定した。クロマトグラフシステム（HP1200 シリーズ, Agilent Technologies, Brussels, Belgium）は、クォータナリポンプ（quaternary pump）、オートサンプラー、及びダイオードアレイ検出器を備えていた。分離を、逆相Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ−１８カラム（５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（Thermo Fisher Scientific, Waltham, USA）で実施した。移動相は、０．５体積／体積％の水性の酢酸／アセトニトリル（９０：１０ 体積／体積）からなり、これを１．０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送った。定量化は、３２９ｎｍで実施した。校正曲線は、１〜２５０μｇ／ｍｌの範囲でリニアであった。ＴＭＺ試料及び校正標準を移動相中に希釈した。注入量は１０μｌで、温度は２５℃に設定し、分析時間は１０分であった。ｐＨ５酢酸緩衝液中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１の存在下における、ＴＭＺの飽和濃度は、５．７±０．４ｍｇ／ｍｌであった。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１を含有するＴＭＺ飽和溶液を、０．０５ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）を含有するイソプロパノール（ＴＭＺ溶液−イソプロパノールの体積比は０．０．３５であった）の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、析出が直ちに起こった。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、磁気撹拌下、５分間、振幅＝４０％、で適用した。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、Ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ（商標）粒径標準（Duke Scientific Corporation, Palo Alto, California, USA、カタログ番号3300）を内部標準として用いて、動的光散乱法（ＤＬＳ）（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。粒径分布を図２に示す。Ｚ−平均粒径は１８６±４ｎｍであった。多分散性指数：０．３９±０．０５。
図２は、実施例７に従って調製された、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの、レーザー回折粒径分布（Ｚ−平均）（ｎ＝３）（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を示す。
ＮＰのゼータ電位（ＺＰ）を、Ｚｅｔａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ（Malvern Instruments, Worcestershire, UK、カタログ番号DTS1230）を用いたゼータサイザー（zetasizer）（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。ナノ粒子のゼータ電位は、１６±１ｍＶであった。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収した。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷（ＤＬ）及びカプセル化効率（ＥＥ）を、それぞれ式（５）及び式（６）を用いて決定した。
薬物負荷（ＤＬ）を、式（５）を用いて決定した：
Figure 0006595463
上清中の抗腫瘍剤（即ち、テモゾロミド）の量を、上に記載の通りに、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定した。薬物負荷は、４．１±０．２％であった。
カプセル化効率（ＥＥ）を、式（６）を用いて決定した：
Figure 0006595463
上清中の抗腫瘍剤（即ち、テモゾロミド）の量を、上に記載の、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定した。カプセル化効率は７．５±０．１％であった。
実施例８：本発明の一実施形態によるナノ粒子（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰ）の調製
テモゾロミド（ＴＭＺ）を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ナノ粒子（ＮＰ）を、制御ナノ析出法によって室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２を、実施例２に従って合成する。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２を、ＤＭＳＯ／ｐＨ５酢酸緩衝液（０．１Ｍ）（４：１０ 体積／体積）中に、７．１５ｍｇ／ｍｌの濃度で、磁気撹拌しながら溶解させる。溶液中に８ｍｇ／ｍｌのＴＭＺをある量加え、ＴＭＺ−飽和溶液を調製するために、溶液を室温で少なくとも４８時間撹拌する。次いで、この溶液を遠心分離し、上清を回収する。ＤＭＳＯ／ＰＨ５酢酸緩衝液中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２の存在下におけるＴＭＺの飽和濃度を、（実施例７に記載の）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。ＰＨ５酢酸緩衝液中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２の存在下における、ＴＭＺの飽和濃度＝５．７±０．４ｍｇ／ｍｌ。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２を含有するＴＭＺ飽和溶液を、０．０５ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウムを含有するイソプロパノール（ＴＭＺ溶液−イソプロパノールの体積比＝０．０３５である）の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、析出が直ちに起こる。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、磁気撹拌下、５分間、振幅＝４０％、で適用する。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例７に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定する。結果は、実施例７で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例７に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malve
rn Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定する。結果は、実施例７で得られたものに合致する。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収する。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例８に記載の、）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定する。結果は、実施例７で得られたものに合致する。
実施例９：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰを、制御ナノ析出法によって室温で生成させる。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３を、実施例３に従って合成する。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３を、ＤＭＳＯ／ｐＨ５酢酸緩衝液（０．１Ｍ）（４：１０ 体積／体積）中に、７．１５ｍｇ／ｍｌの濃度で、磁気撹拌しながら溶解させる。溶液中に８ｍｇ／ｍｌのＴＭＺをある量加え、ＴＭＺ−飽和溶液を調製するために、溶液を室温で少なくとも４８時間撹拌する。次いで、この溶液を遠心分離し、上清を回収する。ＤＭＳＯ／ＰＨ５酢酸緩衝液中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３の存在下におけるＴＭＺの飽和濃度を、（実施例７に記載の）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。ＰＨ５酢酸緩衝液中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３の存在下における、ＴＭＺの飽和濃度＝５．７±０．４ｍｇ／ｍｌ。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３を含有するＴＭＺ飽和溶液を、０．０５ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウムを含有するイソプロパノール（ＴＭＺ溶液−イソプロパノールの体積比＝０．０３５）の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、析出が直ちに起こる。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、磁気撹拌下、５分間、振幅＝４０％、で適用する。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例７に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定する。結果は、実施例７で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例７に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定する。結果は、実施例７で得られたものに合致する。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収する。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例７に記載の、）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定する。結果は、実施例７で得られたものに合致する。
実施例１０：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰを、制御ナノ析出法によって室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１を、実施例４に従って合成した。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１を、ＤＭＳＯ中に、５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、磁気撹拌しながら溶解させた。溶液中に４０ｍｇ／ｍｌのＴＭＺをある量加え、ＴＭＺ−飽和溶液を調製するために、溶液を室温で少なくとも４８時間撹拌した。次いで、この溶液を遠心分離し
、上清を回収した。ＤＭＳＯ中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１の存在下におけるＴＭＺの飽和濃度を、（実施例７に記載の）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定した。ＤＭＳＯ中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１の存在下における、ＴＭＺの飽和濃度は、２４．４±０．２ｍｇ／ｍｌであった。溶液を、０．１ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウムを含有するイソプロパノール（ＤＭＳＯ／イソプロパノールの体積比＝１／４０）の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、析出が直ちに起こった。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、磁気撹拌下、５分間、振幅＝４０％、で適用した。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例７に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。Ｚ−平均粒径は１２２±１ｎｍであった。多分散性指数：０．１５±０．０６。
図３は、実施例１０に従って調製された、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの、レーザー回折粒径分布（Ｚ−平均）（ｎ＝３）（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を示す。
ＮＰのＺＰを、実施例７に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。ＮＰのゼータ電位は、３５±１ｍＶであった。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収した。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例７に記載の、）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定した。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定した。
薬物負荷は、６±１％であった。カプセル化効率（ＥＥ）は１０±２％であった。
実施例１１：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰを、制御ナノ析出法によって室温で生成する。葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２を、実施例５に従って合成する。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２を、ＤＭＳＯ中に、５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、磁気撹拌しながら溶解させる。溶液中に４０ｍｇ／ｍｌのＴＭＺをある量加え、ＴＭＺ−飽和溶液を調製するために、溶液を室温で少なくとも４８時間撹拌する。次いで、この溶液を遠心分離し、上清を回収する。ＤＭＳＯ中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２の存在下におけるＴＭＺの飽和濃度を、（実施例７に記載の）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。ＤＭＳＯ中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２の存在下における、ＴＭＺの飽和濃度＝２４．４±０．２ｍｇ／ｍｌ。溶液を、０．１ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウムを含有するイソプロパノール（ＤＭＳＯ／イソプロパノールの体積比＝１／４０）の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、析出が直ちに起こる。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、磁気撹拌下、５分間、振幅＝４０％、で適用する。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定する。結果は、実施例１０で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定する。結果は、実施例１０で得られたものに合致する。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収した。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例７に記載の、）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定する。結果は、実施例１０で得られたものに合致する。
実施例１２：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰを、制御ナノ析出法によって室温で生成させる。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４を、実施例６に従って合成する。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４を、ＤＭＳＯ／ｐＨ５酢酸緩衝液（０．１Ｍ）（４：１０ 体積／体積）中に、７．１５ｍｇ／ｍｌの濃度で、磁気撹拌しながら溶解させる。溶液中に８ｍｇ／ｍｌのＴＭＺをある量加え、ＴＭＺ−飽和溶液を調製するために、溶液を室温で少なくとも４８時間撹拌する。次いで、この溶液を遠心分離し、上清を回収する。ＤＭＳＯ／ＰＨ５酢酸緩衝液中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４の存在下におけるＴＭＺの飽和濃度を、（実施例７に記載の）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。ＰＨ５酢酸緩衝液中、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４の存在下における、ＴＭＺの飽和濃度＝５．７±０．４ｍｇ／ｍｌ。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４を含有するＴＭＺ飽和溶液を、０．０５ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウムを含有するイソプロパノール（ＴＭＺ溶液−イソプロパノールの体積比＝０．０３５）の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、析出が直ちに起こる。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、磁気撹拌下、５分間、振幅＝４０％、で適用する。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例７に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定する。結果は、実施例７で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例７に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。結果は、実施例７で得られたものに合致する。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収する。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例７に記載の、）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定する。結果は、実施例７で得られたものに合致する。
実施例１３：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰを、実施例７に従って調製した。
ナノ埋込みマイクロ粒子（nano-embedded microparticle）（ＮＥＭ）を、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言
えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０）の混合液中、１％（重量／体積）のマンニトールの溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量２．７ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約２８℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例１４：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰを、実施例７に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）及びロイシン（Merck, Darmstadt, Germany、カタログ番号105020）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０）の混合液中、０．７％（重量／体積）のマンニトール及び０．３％（重量／体積）のロイシンの溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量２．７ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約２８℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例１５：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰを、実施例８に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０
体積／体積）の混合液中、１％（重量／体積）のマンニトール及び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例１６：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰを、実施例８に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）及びロイシン（Merck, Darmstadt, Germany、カタログ番号105020）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０ 体積／体積）の混合液中、０．７％（重量／体積）のマンニトール、０．３％（重量／体積）のロイシン、及び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例１７：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰを、実施例９に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０
体積／体積）の混合液中、１％（重量／体積）のマンニトール及び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例１８：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰを、実施例９に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）及びロイシン（Merck, Darmstadt, Germany、カタログ番号105020）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０ 体積／体積）の混合液中、０．７％（重量／体積）のマンニトール、０．３％（重量／体積）のロイシン、及び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例１９：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰを、実施例１０に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０ 体積／体積）の混合液中、１％（重量／体積）のマンニトール及び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例２０：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰを、実施例１０に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）及びロイシン（Merck, Darmstadt, Germany、カタログ番号105020）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０ 体積／体積）の混合液中、０．７％（重量／体積）のマンニトール、０．３％（重量／体積）のロイシン、及び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例２１：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰを、実施例１１に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０）の混合液中、１％（重量／体積）のマンニトール及び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例２２：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰを、実施例１１に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）及びロイシン（Merck, Darmstadt, Germany、カタログ番号105020）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０ 体積／体積）の混合液中、０．７％（重量／体積）のマンニトール、０．３％（重量／体積）のロイシン、及
び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例２３：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰを、実施例１２に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０
体積／体積）の混合液中、１％（重量／体積）のマンニトール及び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例２４：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰを、実施例１２に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）及びロイシン（Merck, Darmstadt, Germany、カタログ番号105020）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０ 体積／体積）の混合液中、０．７％（重量／体積）のマンニトール、０．３％（重量／体積）のロイシン、及び０．０１％（重量／体積）のタウロコール酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号T0750）の溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量３．８ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約３３℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。Ｎ
Ｐの凝集とＴＭＺの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例２５：シスプラチンを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ及びマンニトールを含有する、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製
シスプラチンを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰを、実施例７に記載するのと同様に調製する。
ナノ埋込みマイクロ粒子（nano-embedded microparticle）（ＮＥＭ）を、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）の存在下、シスプラチンを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させる。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０）の混合液中、１％（重量／体積）のマンニトールの溶液に対して限外濾過する（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥する（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量２．７ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約２８℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とシスプラチンの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持する。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例２６：パクリタキセルを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ及びマンニトールを含有する、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製
パクリタキセルを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰを、実施例７に記載するのと同様に調製する。
ナノ埋込みマイクロ粒子（nano-embedded microparticle）（ＮＥＭ）を、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）の存在下、パクリタキセルを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させる。手短に言えば、ＮＰの分散液を、イソプロパノール／超純水（７０：３０）の混合液中、１％（重量／体積）のマンニトールの溶液に対して限外濾過する（ＭＷＣＯ＝３００ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥する（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量２．７ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約２８℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。ＮＰの凝集とパクリタキセルの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持する。本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
同様に、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、及びビンクリスチンより選択される抗腫瘍剤を含む、本発明を例証する医薬製剤と、Ｆｒ−標的化賦形剤とを調製する。本発明を例証する得られた医薬製剤を、その空気動力学プロファイル、空気動力学的中央粒子径、及び粒径分布を決定することによって評価する。本発明を例証するＤＰＩ用製剤の空気動力学的中央粒子径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜５μｍの範囲にある。従って、本発明を例証する医薬製剤は、吸入による投与に適合する。
実施例２７：ＦＲ発現細胞に対する、本発明の一実施形態による乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の抗増殖特性の選択性の生体外評価
ＦＲ除去細胞（ネズミＢ１６Ｆ１０メラノーマのセルラインを含む）と比較して、ＦＲ発現細胞（ヒトＨｅＬａ子宮頸部腺がん及びネズミＭ１０９肺がんのセルラインを含む）に対する、本発明を例証する乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の細胞毒性効果を、比色分析の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号M2128）（本明細書ではＭＴＴという）のアッセイによって決定する。この試験は、ミトコンドリアによる還元によって黄色の生成物のＭＴＴを青色の生成物のホルマザン色素に変換することのできる、代謝的に活性な生細胞の数を測定する。分光光度計によって測定する、実験の最後に得られるホルマザンの量は、生細胞の数に正比例する。このようにして、光学的な密度決定により、調べられる製剤の効果を、コントロール条件（未処置細胞）及び／又は、ＴＭＺ溶液など他の参照物と比較して、定量的に測定することが可能となる。
アッセイを実施するために、細胞を、平底を有する９６−ウェルプレート中、用いる細胞型により５，０００〜８，０００細胞／ウェルで、ウェル当り１００μｌの量の細胞懸濁液にして、成長させる。各セルラインを、それに適切な培地中に播種する。
詳しい実験手順は次の通りである：３７℃での２４時間のインキュベーションの後、培地を、本発明を例証するＤＰＩ製剤（実施例１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４に従って調製）が前もって次のＴＭＺ相対モル濃度：５．１０−７Ｍ、１０−６Ｍ、５．１０−６Ｍ、１０−５Ｍ、５．１０−５Ｍ、１０−４Ｍ、５．１０−４Ｍ、及び１０−３Ｍで分散されている１００μｌの新鮮培地によって、置き換える。各実験を６回実施する。
本発明を例証するＤＰＩ製剤のない場合（コントロール条件）又はある場合（実験条件）で、３７℃での３〜６日間のインキュベーションの後、培地を、ＲＰＭＩ（フェノールレッド無しの１６４０）中に０．５又は１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させた１００μｌ ＭＴＴによって、置き換える。続けて、マイクロウェルを３７℃で３時間半インキュベートし、２００ｘｇで１０分間遠心分離する。ＭＴＴを除去し、形成されたホルマザン結晶を１００μｌのＤＭＳＯ中に溶解させる。マイクロウェルを５分間振盪し、分光光度計上で、５７０ｎｍの波長（最大ホルマザン吸光度）で読む。
有利なことに、本発明の実施形態によるＤＰＩ製剤が、ＦＲ除去細胞（例えば、ネズミＢ１６Ｆ１０メラノーマセルライン）に対してよりも、ＦＲ発現細胞（例えば、ヒトＨｅＬａ子宮頸部腺がん及びネズミＭ１０９肺がんのセルライン）に対して高い細胞毒性効果を有することが観察される。この結果は、ＦＲ発現細胞に対する、本発明を例証する製剤の選択性と、本発明を例証する製剤中に含まれる抗腫瘍剤の薬理学的有効性と例証する。
実施例２８：ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの、ＦＲ除去細胞と比較したＦＲ発現細胞中への優先的取込みの生体外評価
ＦＲ除去細胞（例えば、ネズミＢ１６Ｆ１０メラノーマセルライン）と比較した、ＦＲ
−発現細胞（例えば、ヒトＨｅＬａ子宮頸部腺がん及びネズミＭ１０９肺がんのセルライン）の中への、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ（実施例１３に従って調製）の取込みを、蛍光顕微鏡技術（及びフローサイトメトリー技術）を用いて評価する。
蛍光色素（ＦＩＴＣ）を、ＴＭＺ−を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰに結合する。
アッセイを実施するために、細胞を、平底を有する６−ウェルプレート中、用いる細胞型により５，０００〜８，０００細胞／ウェルの量で、成長させる。各セルラインを、それに適切な培地中に播種する。
詳しい実験手順は次の通りである：３７℃での２４時間のインキュベーションの後、培地を、本発明を例証する製剤が前もって分散されている新鮮培地によって、置き換える。各ウェルを、蛍光顕微鏡で３０分後と３時間後に観察する。各実験を三重反復（３回）、実施する。
有利なことには、ＦＲ除去細胞（例えば、ネズミＢ１６Ｆ１０メラノーマセルライン）に比べて、ＦＲ発現細胞（例えば、ヒトＨｅＬａ子宮頸部腺がん及びネズミＭ１０９肺がんのセルライン）の中には、より高い蛍光が観察され、本発明を例証する製剤が、ＦＲ除去細胞中ではなく、ＦＲ発現細胞に選択的に組み込まれることを例証する。
実施例２９：本発明を例証するＮＰの粘膜付着特性の生体外評価
本発明を例証するＮＰの生体外粘膜付着特性（実施例７〜１２に従って調製）を水性培地中のムチン及びＮＰの間の相互作用を評価することによって決定する。ムチンを、水性緩衝液中、本発明を例証するＮＰ（実施例７〜１２に従って調製）の存在下、インキュベートし、ＮＰ表面のムチンの吸着量を決定する。
結果は、キトサン又は官能的に修飾されたキトサンを含む、本発明を例証するナノ粒子が、従来技術のナノ粒子に比べて、良好な生体接着特性を有することを例証する。
実施例３０：ＦＲ発現Ｍ１０９肺がん保有マウスに対するＤＰＩ製剤の有効性の生体内評価
Ｍ１０９肺がん腫瘍を、ＢＡＬＢ／ｃマウスに対する１．４×１０６のＭ１０９細胞（２０μｌ）の葉内注射（左肺）によって得る。腫瘍移植後６日目にマウスをランダム化し、処置が腫瘍移植後７日目に始まる。
実験群は：
・コントロール群：１１２．５ｍｇ／ｋｇ体重のケタミン及び１．５ｍｇ／ｋｇ体重のキシラジンの腹腔内注射による麻酔性薬物の投与、
・群１：静脈内（ｉ．ｖ．）注射によるテモゾロミド（ＴＭＺ）の投与（４０ｍｇ／ｋｇ体重）、
・群２：ＴＭＺを負荷した非標的化ＮＰを含有するＤＰＩ製剤の投与（製剤及び用量は決定する）、
・群３：ＴＭＺを負荷した葉酸標的化ＮＰを含有する、本発明を例証するＤＰＩ製剤（実施例１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４に従って調製）の投与（製剤及び用量は決定する）。
ＴＭＺを、３週間連続で週に３回、静脈経由で（２００μｌの静脈注射用溶液を０．４％ＴＭＺ（質量／体積）で尾静脈に）投与する。ＤＰＩ製剤を、３週間連続で週に３回、
先に記載（Duret et al., Eur J Pharm Biopharm 81:627-634, 2012）の通りに、マウス用乾燥粉末気管内注入器装置ｔｈｅ Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ ＤｒｙＰｏｗｄｅｒ Ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ（DP-4M（登録商標））を用いて、肺に直接投与する。
マウスの生存を１日に２回確認した。マウスの重量を週に３回記録した。各Ｍ１０９肺がん保有マウスを、それが重量の２０％を（腫瘍移植のときに決定された重量と比較して）失った場合又はそれが窒息しつつある場合に、屠殺した。肺を取り除き、緩衝ホルマリンに固定し、パラフィンに埋め込み、次いで、従来法の病理組織学的分析のために処理した。
生存の測定に基づき、本発明の製剤の有効性が、全身的に（即ち、静脈内に）投与される製剤又は吸入によって投与される非ＦＲ−標的化製剤の有効性との比較において、有意により高いことが観察される。
実施例３１：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（テモゾロミドを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ）
テモゾロミド（ＴＭＺ）を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ナノ粒子（ＮＰ）を、制御ナノ析出法によって室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１を、実施例１に従って合成した。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１を、ｐＨ５酢酸緩衝液（０．１Ｍ）中、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、５０℃で超音波浴中、溶解させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１を完全に溶解させた後、同じ温度で緩衝液中に６ｍｇ／ｍｌのＴＭＺをある量可溶化させた。第２のＴＭＺ溶液をＤＭＳＯ中に６５ｍｇ／ｍｌの濃度で５０℃で調製した。次いで、２つのＴＭＺ溶液を室温で冷却し、１ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウムを含有するＴＭＺ飽和イソプロパノール溶液の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、直ちにＮＰが析出することとなった（緩衝液−ＤＭＳＯ−イソプロパノールの比率は１９．９／０．４／７９．７）。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、５分間、振幅＝４０％、で適用した。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、Ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ（商標）粒径標準（Duke Scientific Corporation, Palo Alto, California, USA、カタログ番号3300）を内部標準として用いて、動的光散乱法（ＤＬＳ）（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。粒径分布を図４に示す。Ｚ−平均粒径は９９±２ｎｍであった。多分散性指数：０．２５±０．０１。
図４は、実施例３１に従って調製された、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１
ＮＰの、レーザー回折粒径分布（Ｚ−平均）（ｎ＝３）（Zetasizer nano ZS, Malvern
Instruments, Worcestershire, UK）を示す。
ＮＰのゼータ電位（ＺＰ）を、Ｚｅｔａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ（Malvern Instruments, Worcestershire, UK、カタログ番号DTS1230）を用いたゼータサイザー（zetasizer）（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。ナノ粒子のゼータ電位は、１４±１ｍＶであった。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収した。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷（ＤＬ）及びカプセル化効率（ＥＥ）を、それぞれ式（５）及び式（６）を用いて決定した。
薬物負荷（ＤＬ）を、式（５）を用いて決定した：
Figure 0006595463
上清中の抗腫瘍剤（即ち、テモゾロミド）の量を、上に記載の通りに、ＵＶ検出器を組み合せた有効な高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって、三重反復で決定した。クロマトグラフシステム（HP1200 シリーズ, Agilent Technologies, Brussels, Belgium）は、クォータナリポンプ（quaternary pump）、オートサンプラー、及びダイオードアレイ検出器を備えていた。分離を、逆相Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ−１８カラム（５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（Thermo Fisher Scientific, Waltham, USA）で実施した。移動相は、０．５体積／体積％の水性の酢酸／アセトニトリル（９０：１０ 体積／体積）からなり、これを１．０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送った。定量化は、３２９ｎｍで実施した。校正曲線は、１〜２５０μｇ／ｍｌの範囲でリニアであった。ＴＭＺ試料及び校正標準を移動相中に希釈した。注入量は１０μｌで、温度は２５℃に設定し、分析時間は１０分であった。薬物負荷は、９±１％であった。
カプセル化効率（ＥＥ）を、式（６）を用いて決定した：
Figure 0006595463
上清中の抗腫瘍剤（即ち、テモゾロミド）の量を、上に記載の、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定した。カプセル化効率は１４±１％であった。
実施例３２：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ナノ粒子（ＮＰ）を、制御ナノ析出法によって室温で生成させる。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２を、実施例２に従って合成する。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２を、ｐＨ５酢酸緩衝液（０．１Ｍ）中、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、５０℃で超音波浴中、溶解させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２を完全に溶解させた後、同じ温度で緩衝液中に６ｍｇ／ｍｌのＴＭＺをある量可溶化させた。第２のＴＭＺ溶液をＤＭＳＯ中に６５ｍｇ／ｍｌの濃度で５０℃で調製した。次いで、２つのＴＭＺ溶液を室温で冷却し、１ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウムを含有するＴＭＺ飽和イソプロパノール溶液の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、直ちにＮＰが析出することとなった（緩衝液−ＤＭＳＯ−イソプロパノールの比率は１９．９／０．４／７９．７）。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、５分間、振幅＝４０％、で適
用した。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定する。結果は、実施例３１で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定する。結果は、実施例３１で得られたものに合致する。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収する。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例３１に記載の、）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定する。結果は、実施例３１で得られたものに合致する。
実施例３３：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰを、制御ナノ析出法によって室温で生成させる。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３を、実施例３に従って合成する。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３を、ｐＨ５酢酸緩衝液（０．１Ｍ）中、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、５０℃で超音波浴中、溶解させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３を完全に溶解させた後、同じ温度で緩衝液中に６ｍｇ／ｍｌのＴＭＺをある量可溶化させた。第２のＴＭＺ溶液をＤＭＳＯ中に６５ｍｇ／ｍｌの濃度で５０℃で調製した。次いで、２つのＴＭＺ溶液を室温で冷却し、１ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウムを含有するＴＭＺ飽和イソプロパノール溶液の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、直ちにＮＰが析出することとなった（緩衝液−ＤＭＳＯ−イソプロパノールの比率は１９．９／０．４／７９．７）。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、５分間、振幅＝４０％、で適用した。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定する。結果は、実施例３１で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定する。結果は、実施例３１で得られたものに合致する。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収する。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例３１に記載の、）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定する。結果は、実施例３１で得られたものに合致する。
実施例３４：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（パクリタキセルを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ）
パクリタキセル（ＰＴＸ）を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ又はＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ １をコーティングした固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を、制御ナノ析出法によって室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１は、実施例１に従って合成した。
最初に、ＰＴＸを負荷した固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を調製した。アセトン中１．５ｍｇ／ｍｌのＰＴＸ（Carbosynth Limited, Berkshire, United Kingdom、カタログ番号FP10637）、５ｍｇ／ｍｌのステアリン酸グリセリル（Geleol, Gattefosse, Saint-Priest, France、カタログ番号5154）、及び３０ｍｇ／ｍｌのコレステロール（Fagron, Waregem, Belgium、カタログ番号610546）を含有する溶液を、超音波浴中、調製した。溶液を、０．１５ｍｇ／ｍｌのｄ−アルファトコフェロールポリエチレングリコールスクシナート（ＴＰＧＳ）（Fagron, Waregem, Belgium、カタログ番号610972）及び０．１ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウム（アセトン／水の体積比＝１／１０）を含有する超純水の中に磁気撹拌下（１３００ＲＰＭ）注ぐと、析出が直ちに起こった。
ＳＬＮのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。Ｚ−平均粒径は１８６±１６ｎｍであった。多分散性指数：０．２２±０．０３。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。ＮＰのゼータ電位は、１７±１ｍＶであった。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Amicon, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収した。ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰのＰＴＸ薬物負荷及びカプセル化効率を、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定した。クロマトグラフシステム（HP1200 シリーズ, Agilent Technologies, Brussels, Belgium）は、クォータナリポンプ（quaternary pump）、オートサンプラー、及びダイオードアレイ検出器を備えていた。分離を、逆相Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ−１８カラム（５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（Thermo Fisher Scientific, Waltham, USA）で実施した。移動相は、超純水／アセトニトリル（４７：５３ 体積／体積）からなり、これを１．０ｍｌ／ｍｉｎの流量で送った。定量化は、２２７ｎｍで実施した。校正曲線は、５０〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲でリニアであった。ＰＴＸ試料及び校正標準を移動相中に希釈した。注入量は１００μｌで、温度は３０℃に設定し、分析時間は１０分であった。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定した。
薬物負荷は、５．９±０．２％であった。カプセル化効率（ＥＥ）は９９．０±０．３％であった。
次いで、ＰＴＸを負荷したＳＬＮを葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１でコーティングした。超純水中に葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１を１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で磁気撹拌下溶解させた。次いで、この溶液をＳＬＮ分散液に注いだ。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。Ｚ−平均粒径は３１３±４１ｎｍであった。多分散性指数：０．３９±０．０９。
図５は、実施例３４に従って調製された、ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１
ＮＰの、レーザー回折粒径分布（Ｚ−平均）（ｎ＝３）（Zetasizer nano ZS, Malvern
Instruments, Worcestershire, UK）を示す。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。ＮＰのゼータ電位は、３３．２±０．８ｍＶであった。
実施例３５：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（パクリタキセルを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰ又はＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ ２をコーティングした固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を、制御ナノ析出法によって室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２を、実施例２に従って合成した。
最初に、ＰＴＸを負荷したＳＬＮを、実施例３４に記載の通りに調製した。
次いで、ＰＴＸを負荷したＳＬＮを葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２でコーティングした。超純水中に葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２を１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で磁気撹拌下溶解させた。次いで、この溶液をＳＬＮ分散液に注いだ。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。結果は、実施例３４で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。結果は、実施例３４で得られたものに合致する。
実施例３６：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（パクリタキセルを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰ又はＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ ３をコーティングした固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を、制御ナノ析出法によって室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３を、実施例３に従って合成した。
最初に、ＰＴＸを負荷したＳＬＮを、実施例３４に記載の通りに調製した。
次いで、ＰＴＸを負荷したＳＬＮを葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３でコーティングした。超純水中に葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３を１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で磁気撹拌下溶解させた。次いで、この溶液をＳＬＮ分散液に注いだ。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。結果は、実施例３４で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。結果は、実施例３４で得られたものに合致する。
実施例３７：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰを、制御ナノ析出法によって、透析膜の存在下室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１を、実施例４に従って合成した。
ＤＭＳＯ中６７ｍｇ／ｍｌの濃度の葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１及び１ｍｇ／ｍｌの濃度のＰＴＸを含有する溶液を、超音波浴中、調製した。溶液を超純水に対して透析すると（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Nederlands）、ＮＰの形成が漸次起こる。
ＮＰの粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、動的光散乱法（Zetasizernano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。
図６は、実施例３７に従って調製された、ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの、レーザー回折粒径分布（ｎ＝３）（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を示す。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。ＮＰのゼータ電位は、−１４±２ｍＶであった。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Amicon, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収した。ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰのＰＴＸ薬物負荷及びカプセル化効率を、実施例３４に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定した。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定した。
薬物負荷は、１．２±０．２％であった。カプセル化効率（ＥＥ）は９９±２％であった。
実施例３８：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰ又はＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ナノミセルを、透析によって、室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２を、実施例５に従って合成した。
ＤＭＳＯ中６７ｍｇ／ｍｌの濃度の葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２及び１ｍｇ／ｍｌの濃度のＰＴＸを含有する溶液を、超音波浴中、調製した。溶液を超純水に対して透析すると（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Nederlands）、ＮＰの形成が漸次起こる。
ＮＰの粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、動的光散乱法（Zetasizernano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。結果は、実施例３７で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。結果は、実施例３７で得られたものに合致する。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Amicon, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収した。ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰのＰＴＸ薬物負荷及びカプセル化効率を、実施例３４に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定した。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定した。
結果は、実施例３７で得られたものに合致する。
実施例３９：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰを、共可溶化（co-solubilization）法によって、生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１を、実施例４に従って合成した。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１を１ｍｇ／ｍｌの濃度で４ｍｇ／ｍｌのＴＭＺの存在下５０℃で超音波浴中、溶解させた。次いで、分散液を室温で冷却したところ、ＮＰの形成が漸次起こる。
ＮＰの粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、動的光散乱法（Zetasizernano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。
図７は、実施例３９に従って調製された、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの、レーザー回折粒径分布（ｎ＝３）（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を示す。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。ＮＰのゼータ電位は、０．７±０．２ｍＶであった。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Amicon, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収した。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例３１に記載した、）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定した。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定した。
薬物負荷は、１．３±０．５％であった。カプセル化効率（ＥＥ）は３±１％であった。
実施例４０：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰを、共可溶化（co-solubilization）法によって、生成させる。葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２を、実施例５に従って合成する。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１を３ｍｇ／ｍｌの濃度で４ｍｇ／ｍｌのＴＭＺの存在下５０℃で超音波浴中、溶解させた。次いで、分散液を室温で冷却したところ、ＮＰの形成が漸次起こる。
ＮＰの粒径分布を、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定する。結果は、実施例３９で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定する。結果は、実施例３９で得られたものに合致する。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収した。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例３１に記載した、）ＵＶ検出器を組み合せた有効
なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定する。結果は、実施例３９で得られたものに合致する。
実施例４１：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰを、制御ナノ析出法によって、室温で生成させる。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４を、実施例６に従って合成した。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４を、ｐＨ５酢酸緩衝液（０．１Ｍ）中、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、５０℃で超音波浴中、溶解させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４を完全に溶解させた後、同じ温度で緩衝液中に６ｍｇ／ｍｌのＴＭＺをある量可溶化させた。第２のＴＭＺ溶液をＤＭＳＯ中に６５ｍｇ／ｍｌの濃度で５０℃で調製した。次いで、２つのＴＭＺ溶液を室温で冷却し、１ｍｇ／ｍｌのタウロコール酸ナトリウムを含有するＴＭＺ飽和イソプロパノール溶液の中に、超音波プローブ（Vibra-Cell VCX 500, Sonics and Materials, Newtown, USA）を用いて超音波処理下で注ぐと、直ちにＮＰが析出することとなった（緩衝液−ＤＭＳＯ−イソプロパノールの比率は１９．９／０．４／７９．７）。超音波処理は、温度の上昇を避けるために、氷浴中、次の条件、即ち、５分間、振幅＝４０％、で適用した。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定する。結果は、実施例３１で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。結果は、実施例３１で得られたものに合致する。
製剤を限外濾過し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、濾液を回収する。ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ ＮＰのＴＭＺ薬物負荷及びカプセル化効率を、（実施例３１に記載した、）ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣ法によって、三重反復で決定する。薬物負荷及びカプセル化効率を、それぞれ式（５）及び（６）を用いて決定する。結果は、実施例３１で得られたものに合致する。
実施例４２：本発明の一実施形態によるナノ粒子の調製（パクリタキセルを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰ又はＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ ４をコーティングした固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を、制御ナノ析出法によって室温で生成させた。葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４を、実施例６に従って合成した。
最初に、ＰＴＸを負荷したＳＬＮを、実施例３４に記載の通りに調製した。
次いで、ＰＴＸを負荷したＳＬＮを葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４でコーティングした。超純水中に葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４を１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で磁気撹拌下溶解させた。次いで、この溶液をＳＬＮ分散液に注いだ。
ＮＰのＺ−平均粒径及び粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。結果は、実施例３４で得られたものに合致する。
ＮＰのＺＰを、実施例３１に記載の通りに、ゼータサイザー（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）を用いて測定した。結果は、実施例３４で得られたものに合致する。
実施例４３：本発明の一実施形態による、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰを、実施例３１に従って調製した。
ナノ埋込みマイクロ粒子（nano-embedded microparticle）（ＮＥＭ）を、マンニトール（Paerlitol 400 DC, Roquette, Lestrem, France）の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。手短に言えば、ＮＰの分散液を、限外濾過（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore,
Darmstadt, Germany）によって濃縮した（係数２）。濃縮したＮＰ分散液中にマンニトールを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、氷浴中、１分間超音波プローブを４０％で用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４５℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。実際のＴＭＺ含有量＝１０．７±０．３％。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、Ａｘａｈａｌｅｒ（登録商標）（SMB Laboratories, Brussels, Belgium）乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）（１００Ｌ／分、２．４秒、及び２０ｍｇの乾燥粉末を充填したＮｏ．３ＨＰＭＣカプセル、１カプセル当り３放出、１試験当り１カプセル、ｎ＝３）からの、マルチステージリキッドインピンジャー（Multi-Stage Liquid Impinger）（ＭＳＬＩ）を用いた衝突試験（impaction test）を実施することによって、その生体外肺沈着、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）、及び微細粒子画分（ＦＰＦ）を決定することにより、評価する。この流量でのカットオフ径は、ステージ２〜３の間、３〜４の間、及び４〜５の間、それぞれ５．２７、２．４０、及び１．３２μｍであった。ＦＰＦを、送達した用量ではなく、回収した合計用量のパーセンテージとして表現した。本発明の一実施形態による医薬製剤の生体外肺沈着及び微細粒子画分（ＦＰＦ）を、図８に示す。ＦＰＦ＝３０．０±０．７％、ＭＭＡＤ＝４．６±０．９μｍ。
実施例４４：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ及び脂質を含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰを、実施例３１に従って調製した。
ＮＥＭを、コレステロール及びリン脂質の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰの分散液を、限外濾過（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ）によって濃縮した（係数２）。濃縮したＮＰ分散液中にコレステロール（Fagron, Waregem, Belgium、カタログ番号610546）とリン脂質（Phospholipon 90H, Nattermann Phospholipid GmbH, Koeln, Germany、カタログ番号368174）をそれぞれ９ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌの濃度で、氷浴中、１分間超音波プローブを４０％で用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４５℃の出口温度に対応する入口温度８０℃
。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。実際のＴＭＺ含有量＝１２．４５±０．０１％。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４３に記載の通りに衝突試験を実施することによって衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。本発明の一実施形態による医薬製剤の生体外肺沈着及び微細粒子画分を、図８に示す。ＦＰＦ＝５１±３％、ＭＭＡＤ＝２．８±０．５μｍ。
実施例４５：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ及びデキストランを含有するＮＥＭ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰを、実施例３４に従って調製した。
ＮＥＭを、デキストランの存在下、ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰ分散液中にデキストラン（Pharmacosmos, Holbaek, Denmark、カタログ番号55100010）を、２８．４ｍｇ／ｍｌの濃度で、室温で超音波浴を用いて、溶解させた。分散液を氷浴に入れ、２５％（体積／体積）のイソプロパノールを分散液に加えた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．７５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４３℃の出口温度に対応する入口温度１００℃。ＮＰの凝集とＰＴＸの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＰＴＸ含有量は、実施例３４に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。実際のＰＴＸ含有量＝０．５８±０．０３％。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、Ａｘａｈａｌｅｒ（登録商標）ＤＰＩ（１００Ｌ／分、２．４秒、及び２０ｍｇの乾燥粉末を充填したＮｏ．３ＨＰＭＣカプセル、１カプセル当り３放出、１試験当り１カプセル、ｎ＝３）からの、ＭＳＬＩを用いた衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。この流量でのカットオフ径は、段階２〜３の間、３〜４の間、及び４〜５の間、それぞれ５．２７、２．４０、及び１．３２μｍであった。微細粒子画分（ＦＰＦ）を、送達した用量ではなく、回収した合計用量のパーセンテージとして表現した。本発明の一実施形態による医薬製剤の生体外肺沈着及びＦＰＦを、図９に示す。ＦＰＦ＝３４±２％、ＭＭＡＤ＝２．９±０．２μｍ。
実施例４６：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰを、実施例３２に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトールの存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰの分散液を、限外濾過（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ）によって濃縮した
（係数２）。濃縮したＮＰ分散液中にマンニトールを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、氷浴中、１分間超音波プローブを４０％で用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４５℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。結果は、実施例４３で得られたものに合致する。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４３に記載の通りに衝突試験を実施することによって衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例４３で得られたものに合致する。
実施例４７：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰ及び脂質を含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰを、実施例３２に従って調製した。
ＮＥＭを、コレステロール及びリン脂質の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰの分散液を、限外濾過（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ）によって濃縮した（係数２）。濃縮したＮＰ分散液中にコレステロールとリン脂質をそれぞれ９ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌの濃度で、氷浴中、１分間超音波プローブを４０％で用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４５℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。結果は、実施例４４で得られたものに合致する。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４３に記載の通りに衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例４４で得られたものに合致する。
実施例４８：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰ及びデキストランを含有するＮＥＭ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰを、実施例３５に従って調製した。
ＮＥＭを、デキストランの存在下、ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰ分散液中にデキストランを、２８．４ｍｇ／ｍｌの濃度で、室温で超音波浴を用いて、溶解させた。分散液を氷浴に入れ、２５％（体積／体積）のイソプロパノールを分散液に加えた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．７５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４３℃の出口温度に対応する入口温度１００℃。ＮＰの凝集とＰＴＸの溶解
を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４５に記載の通りに使用を行う衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例４５で得られたものに合致する。
実施例４９：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰを、実施例３３に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトールの存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰの分散液を、限外濾過（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ）によって濃縮した（係数２）。濃縮したＮＰ分散液中にマンニトールを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、氷浴中、１分間超音波プローブを４０％で用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４５℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。結果は、実施例４３で得られたものに合致する。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４３に記載の通りに衝突試験を実施することによって衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例４３で得られたものに合致する。
実施例５０：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰ及び脂質を含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰを、実施例３３に従って調製した。
ＮＥＭを、コレステロール及びリン脂質の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰの分散液を、限外濾過（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ）によって濃縮した（係数２）。濃縮したＮＰ分散液中にコレステロールとリン脂質をそれぞれ９ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌの濃度で、氷浴中、１分間超音波プローブを４０％で用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４５℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。結果は、実施例４４で得られたものに合致する。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４３に記載の通りに衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例４４で得られたものに合致する。
実施例５１：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰ及びデキストランを含有するＮＥＭ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ３ ＮＰを、実施例３６に従って調製した。
ＮＥＭを、デキストランの存在下、ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰ分散液中にデキストランを、２８．４ｍｇ／ｍｌの濃度で、室温で超音波浴を用いて、溶解させた。分散液を氷浴に入れ、２５％（体積／体積）のイソプロパノールを分散液に加えた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．７５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４３℃の出口温度に対応する入口温度１００℃。ＮＰの凝集とＰＴＸの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４５に記載の通りに衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例４５で得られたものに合致する。
実施例５２：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰを、実施例３９に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール及びロイシンの存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰ分散液中にマンニトール及びロイシンを、それぞれ２７．４ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌの濃度で、室温で超音波浴を用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil,
Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．４ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約６９℃の出口温度に対応する入口温度１６０℃。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。実際のＴＭＺ含有量＝８．４±０．２％．
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４３に記載の通りに衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。得られた製剤の生体外肺沈着及びＦＰＦを、図８に示す。ＦＰＦ＝４８±６％、ＭＭＡＤ＝３．４±０．５μｍ。
実施例５３：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰを、実施例４０に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール及びロイシンの存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰ分散液中にマンニトール及びロイシンを、それぞれ２７．４ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌの濃度で、室温で超音波浴を用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil,
Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．４ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約６９℃の出口温度に対応する入口温度１６０℃。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。結果は、実施例５２で得られたものに合致する。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４３に記載の通りに衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例５２で得られたものに合致する。
実施例５４：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰを、実施例３７に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール及びロイシンの存在下、ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、それぞれ２ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、及び８ｍｇ／ｍｌの濃度のＦ−ＰＥＧ−ＨＭＤ、マンニトール、及びロイシンを有するように、マンニトール及びロイシンを含有する溶液中にＮＰ分散液を希釈した。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約５５℃の出口温度に対応する入口温度１３０℃。ＰＴＸの溶解を防ぐために、処理の間、分散液を氷浴で保持した。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＰＴＸ含有量は、実施例３４に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。実際のＰＴＸ含有量＝０．０６８±０．００２％．
本発明を例証する得られた医薬製剤を、Ａｘａｈａｌｅｒ（登録商標）ＤＰＩ（１００Ｌ／分、２．４秒、及び３０ｍｇの乾燥粉末を充填したＮｏ．３ＨＰＭＣカプセル、１カプセル当り３放出、１試験当り２カプセル、ｎ＝３）からの、ＭＳＬＩを用いた衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。この流量でのカットオフ径は、段階２〜３の間、３〜４の間、及び４〜５の間、それぞれ５．２７、２．４０、及び１．３２μｍであった。ＦＰＦを、送達した用量ではなく、回収した合計用量のパーセンテージとして表現した。得られた製剤の生体外肺沈着及びＦＰＦを、図９に示す。ＦＰＦ＝４８±３％、ＭＭＡＤ＝３．１±０．２μｍ。
実施例５５：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰ、マンニトール、及びロイシンを含有するＮＥＭ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰを、実施例３８に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトール及びロイシンの存在下、ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ２ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、それぞれ２ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、及び８ｍｇ／ｍｌの濃度のＦ−ＰＥＧ−ＨＭＤ、マンニトール、及びロイシンを有するように、マンニトール及びロイシンを含有する溶液中にＮＰ分散液を希釈した。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約５５℃の出口温度に対応する入口温度１３０℃。ＰＴＸの溶解を防ぐために、処理の間、分散液を氷浴で保持した。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＰＴＸ含有量は、実施例３４に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。結果は、実施例５４で得られたものに合致する。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、Ａｘａｈａｌｅｒ（登録商標）ＤＰＩ（１００Ｌ／分、２．４秒、及び３０ｍｇの乾燥粉末を充填したＮｏ．３ＨＰＭＣカプセル、１カプセル当り３放出、１試験当り２カプセル、ｎ＝３）からの、ＭＳＬＩを用いた衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。この流量でのカットオフ径は、段階２〜３の間、３〜４の間、及び４〜５の間、それぞれ５．２７、２．４０、及び１．３２μｍであった。ＦＰＦを、送達した用量ではなく、回収した合計用量のパーセンテージとして表現した。結果は、実施例５４で得られたものに合致する。
実施例５６：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰ及びマンニトールを含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰを、実施例４１に従って調製した。
ＮＥＭを、マンニトールの存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰの分散液を、限外濾過（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ）によって濃縮した（係数２）。濃縮したＮＰ分散液中にマンニトールを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、氷浴中、１分間超音波プローブを４０％で用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４５℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。結果は、実施例４３で得られたものに合致する。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４３に記載の通りに衝突試験を実施することによって衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例４３で得られたものに合致する。
実施例５７：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰ及び脂質を含有するＮＥＭ）
ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰを、実施例４１に従って調製した。
ＮＥＭを、コレステロール及びリン脂質の存在下、ＴＭＺを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰの分散液を、限外濾過（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ）によって濃縮した（係数２）。濃縮したＮＰ分散液中にコレステロールとリン脂質をそれぞれ９ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌの濃度で、氷浴中、１分間超音波プローブを４０％で用いて、溶解させた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４５℃の出口温度に対応する入口温度８０℃。
本発明の一実施形態による得られた医薬製剤の実際のＴＭＺ含有量は、実施例３１に記載した、ＵＶ検出器を組み合せた有効なＨＰＬＣを用いて決定する。結果は、実施例４４で得られたものに合致する。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４３に記載の通りに衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例４４で得られたものに合致する。
実施例５８：本発明の一実施形態による、ＤＰＩ用製剤の調製（ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰ及びデキストランを含有するＮＥＭ）
ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰを、実施例４１に従って調製した。
ＮＥＭを、デキストランの存在下、ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ４ ＮＰの分散液を噴霧乾燥することによって生成させた。
手短に言えば、ＮＰ分散液中にデキストランを、２８．４ｍｇ／ｍｌの濃度で、室温で超音波浴を用いて、溶解させた。分散液を氷浴に入れ、２５％（体積／体積）のイソプロパノールを分散液に加えた。分散液を、次の条件下で噴霧乾燥した（Mini Spray Dryer B-290, Buchi Laboratory-Techniques, Flawil, Switzerland）：スプレーエアー流量８００ｌ／時；ドライ用エアー流量３５ｍ３／時；溶液供給量４．７５ｇ／分；ノズル直径０．７ｍｍ；約４３℃の出口温度に対応する入口温度１００℃。ＮＰの凝集とＰＴＸの溶解を防ぐために、噴霧乾燥処理の間、ＮＰ分散液を氷浴で保持した。
本発明を例証する得られた医薬製剤を、実施例４５に記載の通りに使用を行う衝突試験を実施することによって、その生体外肺沈着、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦを決定することにより、評価する。結果は、実施例４５で得られたものに合致する。
実施例５９：ＦＲ発現細胞に対する、本発明の一実施形態によるＤＰＩ用製剤の抗増殖特性の生体外評価
ＦＲ発現細胞（ヒトＨｅＬａ子宮頸部腺がんセルライン）に対する、本発明を例証するＤＰＩ用製剤の細胞毒性効果を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号M2128）（本明細書ではＭＴＴという）を用いる比色分析アッセイによって決定した。この試験は、ミトコンドリアによる還元によって黄色の生成物のＭＴＴを青色の生成物のホルマザン色素に変換することのできる、代謝的に活性な生細胞の数を測定する。分光光度計によって測定する、実験の最後に得られるホルマザンの量は、生細胞の数に正比例する。このようにして、光学的な密度決定により、調べられる製剤の効果を、コントロール条件（未処置細胞）及び／又は、パクリタキセル溶液など他の参照物と比較して、定量的に測定することが可能となる。
アッセイを実施するために、細胞を、平底を有する９６−ウェルプレート中、１８００
細胞／ウェルで、ウェル当り１００μｌの細胞懸濁液の量にして、成長させた。ＨｅＬａセルラインを、１０％の胎児ウシ血清（Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号16000036）を添加した葉酸非含有ＲＰＭＩ１６４０培地（Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号27016021）中に播種した。
詳しい実験手順は次の通りとした：３７℃での２４時間のインキュベーションの後、培地を、本発明を例証するＤＰＩ製剤（実施例４５に従って調製）が前もって次のＰＴＸ相対モル濃度：１０−１０Ｍ、５．１０−１０Ｍ、１０−９Ｍ、５．１０−９Ｍ、１０−８Ｍ、５．１０−８Ｍ、１０−７Ｍ、５．１０−７Ｍ、１０−６Ｍで分散された１００μｌの新鮮培地によって、置き換えた。各実験を６回実施した。
本発明を例証するＤＰＩ製剤のない場合（コントロール条件）又はある場合で、３７℃での２時間のインキュベーションの後、培地を新鮮培地によって置き換え、細胞を通常の培養条件下でインキュベートするよう放置した。３日間のインキュベーションの後、培地を、ＲＰＭＩ（フェノールレッド無しの１６４０）中に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させた１００μｌ ＭＴＴによって、置き換えた。続けて、マイクロウェルを３７℃で３時間インキュベートし、２００ｘｇで５分間遠心分離した。ＭＴＴを除去し、形成されたホルマザン結晶を１００μｌのＤＭＳＯ中に溶解させた。マイクロウェルを５分間振盪し、分光光度計上で、５７０ｎｍの波長（最大ホルマザン吸光度）で読んだ。
本発明を例証するＤＰＩ製剤（実施例４５に従って調製）を、葉酸非含有ＲＰＭＩ中又は葉酸（RPMI1640培地、Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号61870044）の存在下、インキュベートした。葉酸の存在する場合、葉酸は、葉酸受容体に対して、本発明を例証するＤＰＩ製剤と競合することになり、本発明を例証するＤＰＩ製剤と葉酸受容体との間の相互作用を阻害することがある。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１中の葉酸の、標的化剤としての役割を調べるために、非標的化製剤を、実施例４５に記載されるものと同じプロトコルにより、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１の代わりに非標的化賦形剤、ＰＥＯ−ＨＴＣＣ（下に記載の合成）を用いて調製した。
パクリタキセルの水溶性製剤を、次の濃度：１０−９Ｍ、５．１０−９Ｍ、１０−８Ｍ、５．１０−８Ｍ、１０−７Ｍ、５．１０−７Ｍ、１０−６Ｍ、５．１０−６Ｍ、１０−５Ｍで、ポジティブコントロール（組成：パクリタキセル６ｍｇ／ｍｌ、エタノール中Cremophor EL（BASF, Limburgerhof, Germany）５０％（体積／体積））として用いた。
ＰＴＸ濃度の関数として生存細胞のパーセンテージを図１０に示す。
本発明の一実施形態によるＤＰＩ製剤は、ＦＲ発現細胞に対して、パクリタキセル及び非標的化製剤よりも高い細胞毒性効果を有することが観察された。この結果は、本発明を例証する乾燥粉末製剤における、ＦＲ発現細胞に対する標的化剤としての葉酸の役割と、本発明を例証する製剤に含まれる抗腫瘍剤の薬理学的有効性とを例証する。
ＰＥＯ−ＨＴＣＣの合成：カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＰＥＯ−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ（Iris Biotech GmbH,
Marktredwitz, Germany、カタログ番号PEG1093）の遊離カルボキシル基を、９２ｋＤａの分子量（Ｍｗ）、２０％のアセチル化度（８０％の脱アセチル化度に相当）、及び３３％の（ＨＴによる）修飾度を有するＮ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサンクロライド（ＨＴＣＣ）（Kitozyme, Herstal, Belgium）の遊離第一級アミンと結合させた。手短に言えば、４２０ｍｇのＨＴＣＣを３５ｍｌの超純水中
に、磁気撹拌しながら溶解させた。１．１５ｇのＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＰＥＯ−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、１００ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA、カタログ番号E6383）、及び７５ｍｇのＮＨＳをこの水溶液に加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、０．００１Ｍ ＨＣｌに対して限外濾過し（ＭＷＣＯ＝３０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）、次いで凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon １−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。
実施例６０：ＦＲ発現細胞に対する、本発明の一実施形態によるＤＰＩ用製剤の抗増殖特性の生体外評価
ＦＲ発現細胞（ヒトＨｅＬａ子宮頸部腺がんセルライン）に対する、本発明を例証するＤＰＩ用製剤の細胞毒性効果を、実施例５９に記載される通りに比色分析ＭＴＴアッセイによって決定した。
本発明を例証するＤＰＩ製剤（実施例５４に従って調製）を、葉酸非含有ＲＰＭＩ中又は葉酸（ＲＰＭＩ１６４０培地、Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号61870044）の存在下、インキュベートした。葉酸の存在する場合、葉酸は、葉酸受容体に対して、本発明を例証する製剤と競合することになり、本発明を例証する製剤と葉酸受容体との間の相互作用を阻害する。
葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１中の葉酸の、標的化剤としての役割を調べるために、非標的化製剤を、実施例５９に記載されるものと同じプロトコルにより、葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１の代わりに非標的化賦形剤、ＰＥＯ−ＨＭＤ（下に記載の合成）を用いて調製した。
ＰＴＸ濃度の関数として生存細胞のパーセンテージを図１１に示す。
本発明の一実施形態によるＤＰＩ製剤は、ＦＲ発現細胞に対して、非標的化製剤よりも高い細胞毒性効果を有することが観察された。この結果は、本発明を例証する製剤における、ＦＲ発現細胞に対する標的化剤としての葉酸の役割と、本発明を例証する製剤に含まれる抗腫瘍剤の薬理学的有効性とを例証する。
ＰＥＯ−ＨＭＤの合成：最初に、ＨＭＤ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨを、実施例４に記載の通りに合成した。カルボジイミド化学（Hermanson G.T., 2008、上掲）を用いて、ＨＯ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨ２（Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Germany、カタログ番号PEG1007）の遊離第一級アミン基を、ＨＭＤ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨの遊離カルボキシル基と結合させた。手短に言えば、４５ｍｇのＨＭＤ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨを、１０ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に、２１０ｍｇの葉酸−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＰＥＯ−ＮＨ２の存在下、磁気撹拌しながら溶解させた。２５ｍｇのＤＣＣ、１５ｍｇのＮＨＳ、１６μｌのＴＥＡ、及び５ｍｇのＤＭＡＰをこの溶液に加え、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。ＤＭＳＯを除くために、反応混合物を超純水に対して透析し（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Spectra/Por, Spectrum Labs, Breda, The Nederlands）、７０％（体積／体積）エタノール溶液に対して限外濾過した（ＭＷＣＯ＝１０ｋＤａ、Ultracel, Merck Millipore, Darmstadt, Germany）。エタノールを真空蒸発し、得られた水溶液を凍結乾燥した（Freeze-dryer Epsilon１−6, Martin Christ GmbH, Osterode, Germany）。
実施例６１：過塩素酸３．３’−ジオクタデシルオキサカルボシアニン（ＤｉＯ）を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの、ＦＲ発現細胞中への取込みの生体外評価
フローサイトメトリー技術を用いて、ＦＲ発現細胞（例えば、ヒトＨｅＬａ子宮頸部腺がん）の中への、ＤｉＯ−を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの取込みを、Ｄｉ
Ｏを負荷したＰＥＯ−ＨＴＣＣの取込みと比較した。
実施例３４に従い、アセトン溶液中、ＰＴＸの代わりにＤｉＯ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号D4292）を０．０５ｍｇ／ｍｌの濃度で用いて、ＤｉＯ−を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰを調製した。実施例３４に従い、アセトン溶液中、ＰＴＸの代わりに０．０５ｍｇ／ｍｌの濃度で用い、葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１の代わりにＰＥＯ−ＨＴＣＣ（実施例５９に記載の合成）を用いて、ＤｉＯ−を負荷したＰＥＯ−ＨＴＣＣ ＮＰを調製した。
アッセイを実施するために、細胞を、Ｔ２５培養フラスコの中で、１０％の胎児ウシ血清を添加した葉酸非含有ＲＰＭＩ１６４０中、コンフルエントになるまで成長させた。
詳しい実験手順は次の通りとした：細胞がコンフルエントになったら、培地を取り除き、細胞を３ｍｌの冷たいリン酸緩衝食塩水（PBS, Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号10010015）で洗った。次いで、ＮＰ製剤（ＤｉＯ−を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰ又はＤｉＯ−を負荷したＰＥＯ−ＨＴＣＣ ＮＰ）を分散させた新鮮培地を、フラスコの中に加えた。各フラスコを３７℃でインキュベートした。インキュベーションの３０分後又は３時間後に、細胞を、冷たいＰＢＳで洗い、トリプシン−ＥＤＴＡ（Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号25200056）処理によって剥離し、遠心分離し、０．５ｍｌの冷たいＰＢＳ中に懸濁させた。細胞の懸濁液を、フローサイトメーターＱｕａｎｔａ ＳＣフロー（flow）（Beckman Coulter Analis, Suarlee, Belgium）で分析した。結果を、細胞１００００個当りの平均緑色蛍光信号（ＦＬ１平均）として表現し、これは、ＦＲ発現細胞と相互作用するナノ粒子の数と正比例する。日を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（Microsoft Corporation, Redmond, USA）を用いて、スチューデントｔ検定により分析した。実験条件を三重反復で実施した。
ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰを、葉酸非含有ＲＰＭＩ中又は葉酸（ＲＰＭＩ１６４０培地、Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号61870044）の存在下、インキュベートした。葉酸の存在する場合、葉酸は、葉酸受容体に対して、ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰと競合することになり、ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰと葉酸受容体との間の相互作用を阻害する。
結果を図１２に示す。
３０分のインキュベーション時間の後、ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰと細胞の間に相互作用の差は観察されなかった。
３時間のインキュベーション時間の後、葉酸非含有培地中でインキュベートした、ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰは、非標的化ＮＰ（即ち、ＤｉＯを負荷したＰＥＯ−ＨＭＤ ＮＰ）と比較して、細胞との最も高いレベルの相互作用を示した。さらに、培地中葉酸の存在下での同じＤｉＯ負荷葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰのインキュベーションは、葉酸非含有培地中でのインキュベーションと比較して、統計的に有意な低レベルの相互作用につながる。これらの結果は、ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰが、葉酸受容体にもかかわらず、細胞と少なくとも部分的に相互作用することを示す。したがって、これらの結果は、本発明を例証する製剤が、有利なことには、その葉酸受容体にもかかわらず、ＦＲ発現細胞と少なくとも部分的に相互作用することを示す。
実施例６２：過塩素酸３．３’−ジオクタデシルオキサカルボシアニン（ＤｉＯ）を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの、ＦＲ発現細胞中への取込みの生体外評価
フローサイトメトリー技術を用いて、ＦＲ発現細胞（例えば、ヒトＨｅＬａ子宮頸部腺がん）の中への、ＤｉＯ−を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの取込みを、ＤｉＯを負荷したＰＥＯ−ＨＭＤの取込みと比較した。
実施例３９に従い、ＤＭＳＯ中、ＰＴＸの代わりにＤｉＯ（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA、カタログ番号D4292）を０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で用いて、ＤｉＯ−を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰを調製した。実施例３９に従い、ＤＭＳＯ中、ＰＴＸの代わりに０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で用い、葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１の代わりにＰＥＯ−ＨＭＤ（実施例６０に記載の合成）を用いて、ＤｉＯ−を負荷したＰＥＯ−ＨＭＤ ＮＰを調製した。
アッセイを実施するために、細胞を、Ｔ２５培養フラスコの中で、１０％の胎児ウシ血清を添加した葉酸非含有ＲＰＭＩ１６４０中、それらがコンフルエントになるまで成長させた。
詳しい実験手順は次の通りとした：細胞がコンフルエントになったら、培地を取り除き、細胞を３ｍｌの冷たいリン酸緩衝食塩水（PBS, Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号10010015）で洗った。次いで、ＮＰ製剤（ＤｉＯ−を負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰ又はＤｉＯ−を負荷したＰＥＯ−ＨＭＤ ＮＰ）を分散させた新鮮培地を、フラスコの中に加えた。各フラスコを３７℃でインキュベートした。インキュベーションの３０分後又は３時間後に、細胞を、冷たいＰＢＳで洗い、トリプシン−ＥＤＴＡ（Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号25200056）処理によって剥離し、遠心分離し、０．５ｍｌの冷たいＰＢＳ中に懸濁させた。細胞の懸濁液を、フローサイトメーターＱｕａｎｔａ ＳＣフロー（flow）（Beckman Coulter Analis, Suarlee, Belgium）で分析した。結果を、細胞１００００個当りの平均緑色蛍光信号（ＦＬ１平均）として表現し、これは、ＦＲ発現細胞と相互作用するナノ粒子の数と正比例する。日を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（Microsoft Corporation, Redmond, USA）を用いて、スチューデントｔ検定により分析した。実験条件を三重反復で実施した。
ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰを、葉酸非含有ＲＰＭＩ中又は葉酸（ＲＰＭＩ１６４０培地、Life Technologies, Gent, Belgium、カタログ番号61870044）の存在下、インキュベートした。葉酸の存在する場合、葉酸は、葉酸受容体に対して、ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰと競合することになり、ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰと葉酸受容体との間の相互作用を阻害する。
結果を図１３に示す。
３０分のインキュベーション時間の後、ＤｉＯを負荷したＰＥＯ−ＨＭＤ ＮＰと細胞との相互作用のレベルは、葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰと細胞との相互作用よりわずかに高かった。しかしながら、相互作用のこの相対的な高いレベルは、３時間のインキュベーション時間の結果との関連では、目立たないものにしか過ぎないように思われた。３時間のインキュベーション時間の後、葉酸非含有培地中でインキュベートした、ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰは、細胞との最も高いレベルの相互作用を示した。これらの結果は、ＤｉＯを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰが、葉酸受容体にもかかわらず、細胞と少なくとも部分的に相互作用することを示す。したがって、これらの結果は、本発明を例証する製剤が、有利なことには、その葉酸受容体にもかかわらず、ＦＲ発現細胞と少なくとも部分的に相互作用することを示す。
実施例６３：水系媒体中への、本発明を例証するＤＰＩ製剤の分散
実施例６３は、最初のＮＰ（即ち、噴霧乾燥処理前のＮＰ）を水系媒体中に再形成する
ことのできるＤＰＩ製剤を生成させる、本発明に記載される噴霧乾燥法の可能性を示す。
実施例３４に従って調製したＮＰの粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、動的光散乱法（ＤＬＳ）（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰの、直径９５５．４ｎｍより下での平均強度％値（ＭＩ＜９５５．４）の合計を１００％であるとみなした。
実施例４５に従って調製した１０ｍｇのＤＰＩ製剤を、ボルテックスを６０秒間×２回用いて、１．５ｍｌの超純水中に分散させた。再構成したＮＰの粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＴＣＣ１ ＮＰのＭＩ＜９５５．４を１００％とみなすことによって、直径９５５．４ｎｍより下での平均強度％値の合計を計算し、パーセンテージ（ＭＩ＜９５５．４）として表現した。実施例４５に従って調製した、分散されたＤＰＩ製剤のＭＩ＜９５５．４は４８％であった。
実施例６４：水系媒体中への、本発明を例証するＤＰＩ製剤の分散
実施例６４は、最初のＮＰ（即ち、噴霧乾燥処理前のＮＰ）を水系媒体中に再形成することのできるＤＰＩ製剤を生成させる、本発明に記載される噴霧乾燥法の可能性を示す。
実施例３７に従って調製したＮＰの粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰの、直径６１５．１ｎｍより下での平均強度％値（ＭＩ＜６１５．１）の合計を１００％であるとみなした。
実施例５４に従って調製した１０ｍｇのＤＰＩ製剤を、ボルテックスを６０秒間×２回用いて、１．５ｍｌの超純水中に分散させた。ＮＰの粒径分布を、実施例３１に記載の通りに、ＤＬＳ（Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Worcestershire, UK）によって測定した。ＰＴＸを負荷した葉酸−ＰＥＯ−ＨＭＤ１ ＮＰのＭＩ＜６１５．１を１００％とみなすことによって、直径６１５．１ｎｍより下での平均強度％値の合計を計算し、パーセンテージ（ＭＩ＜６１５．１）として表現した。実施例５４に従って調製した、分散されたＤＰＩ製剤のＭＩ＜６１５．１は９３％であった。

Claims (17)

  1. 少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種の葉酸受容体（ＦＲ）−標的化賦形剤を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、吸入により投与されるように構成されており、前記少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種のＦＲ−標的化賦形剤はナノ粒子中に含まれており、該ナノ粒子は、マイクロ粒子中に埋め込まれており、
    前記ＦＲ−標的化が、少なくとも１つの葉酸部分により行われ、
    前記葉酸部分が、構造式ＸＶｃ又はその塩を有し、
    Figure 0006595463
     式中、ｍは、１、２、及び３から選ばれる整数であり；Ｙ ２２１ は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ２２９ ）−、及び−Ｓ−から選ばれ；Ｙ ２２２ は、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ２２９ ）−、−Ｎ（Ｒ ２２９ ）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ ２３０ ）−及び−Ｓ−から選ばれ；Ｒ ２２９ は水素又はＣ １−６ アルキルであり；Ｒ ２３０ は水素又はＣ １−６ アルキルであり；Ｑ ２２４ は、水素、又は葉酸部分を、多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、
    若しくはリンカーに結合する単結合であり；Ｑ ２２５ は、水素又は葉酸部分を、多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはリンカーに結合する単結合であり；Ｑ ２２４ 及びＱ ２２５ の少なくとも１つは、水素又は葉酸部分を、多糖類若しくは官能的に修飾された多糖類に、若しくはリンカーに結合する単結合である、前記医薬製剤。
  2. 前記葉酸部分が、葉酸又はその塩である、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 乾燥粉末として製剤されている、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  4. 前記抗腫瘍剤及び前記ＦＲ−標的化賦形剤が、前記ナノ粒子中で非共有結合的に会合している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  5. 前記ＦＲ−標的化賦形剤が、多糖類又は官能的に修飾された多糖類に共有結合的に結合した少なくとも１つの葉酸部分を含む葉酸−多糖類結合体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  6. 前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類が、キトサン及び官能的に修飾されたキトサン；Ｎ−［（２−ヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサン（ＨＴＣ）及びその塩；Ｎ−トリメチルキトサン（ＴＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｎ，Ｎ−カルボキシメチルキトサン（Ｎ，Ｎ−ＣＭＣ）及びその塩；Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）及びその塩；疎水性的に修飾されたキトサン（ＨＭＣ）及びその塩；デキストラン及び官能的に修飾されたデキストラン；疎水性的に修飾されたデキストラン（ＨＭＤ）及びその塩；デンプン及び官能的に修飾されたデンプン；ヒドロキシプロピルデンプン；アミロース及び官能的に修飾されたアミロース；アミロペクチン及び官能的に修飾されたアミロペクチン；セルロース及び官能的に修飾されたセルロース；メチルセルロース及びその塩；カルボキシメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルセルロース及びその塩；エチルセルロース及びその塩；ヒドロキシエチルメチルセルロース及びその塩；ヒドロキシプロピルセルロース及びその塩；ヒプロメロース及びその塩；酢酸コハク酸ヒプロメロース；フタル酸ヒプロメロース；クロスカルメロース及びその塩；キチン；シクロデキストリン；デキストレート；デキストリン；マルトデキストリン；プルラン；並びにグアーガムから選ばれる、請求項５に記載の医薬製剤。
  7. 前記多糖類又は官能的に修飾された多糖類が、単結合又はリンカーを介して葉酸部分に共有結合的に結合され、前記リンカーは、ポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物又はこれらの２又はそれ以上の組合せを含み、好ましくは、前記リンカーは、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、及びＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーから選択されるポリエーテルを含み又は該ポリエーテルから本質的に成り、さらに好ましくは、前記リンカーは、ＰＥＯを含み又はＰＥＯから本質的に成る、請求項５又は６に記載の医薬製剤。
  8. 前記ＦＲ−標的化賦形剤が、式ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、及びＸＩｅ、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、塩、水和物、及び溶媒和物、並びにそれらのいずれかのサブグループから成る群より選ばれる少なくとも１個の単位を含む葉酸−多糖類結合体である請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
    Figure 0006595463
     Ｙ１は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１００）Ｒ１０１、及び−Ｎ＋（Ｒ１００）（Ｒ１０１）Ｒ１０２から成る群より選ばれ、
    Ｙ２は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２００）Ｒ２０１、及び−Ｎ＋（Ｒ２００）（Ｒ２０１）Ｒ２０２から成る群より選ばれ、
    Ｙ３は、−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３、又は−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３００）Ｒ３０１、及び−Ｎ＋（Ｒ３００）（Ｒ３０１）Ｒ３０２から成る群より選ばれ、
    Ｒ１は、−ＯＲ１１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
    Ｒ２は、−ＯＲ２１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
    Ｒ３は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
    Ｒ４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
    Ｒ３４は、−ＯＲ３１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
    Ｒ４３は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
    Ｒ４４は、−ＯＲ４１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
    Ｒ５３は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
    Ｒ５４は、−ＯＲ５１又は−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり、
    Ｙ１、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
    Ｙ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
    Ｙ３、Ｒ４３、及びＲ５３の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
    Ｒ３４、Ｒ４４、及びＲ５４の少なくとも１つは−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
    Ｒ１０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ１１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アル
    キル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ２０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ２１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ３０は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ３１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ４１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ５１は、水素、モノ−、オリゴ−、及びポリ−グリコシル部分、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１２、カルボキシルＣ１−６アルキレンカルボニル、ヒドロキシＣ
    １−６アルキル、カルボキシルＣ６−１２アリーレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから成る群より選ばれる基であって各基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選ばれる１若しくは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１２は水素又はＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ１００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ１０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ１０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）Ｒ１１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ１１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ１１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１３は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ１１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ２００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ２０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１
    −６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ２０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ２１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ２１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ３００は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ３０１は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｒ３０２は、水素、並びにＣ１−２５アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ２１１）Ｒ２１２、Ｃ１−６アルキレン−Ｎ＋（Ｒ２１１）（Ｒ２１２）Ｒ２１３、Ｃ１−２５アルキルカルボニル、Ｃ２−２５アルケニルカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＯＲ３１４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ６−１０アリールから選ばれる基であって、各基は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選ばれる１又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒ３１１は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１２は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１３水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ、Ｒ３１４は水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる基である、から選ばれ；
    Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１０３）−であり、Ｒ１０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれ；
    Ｘ１は、単結合、又はポリエーテル、エーテル、アミン、ポリアミン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド若しくは炭水化物若しくはこれらの２以上の組合せを含むリンカーであり；
    Ｘ３は、葉酸部分であり；
    Ｘ４は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４０３）−であり、Ｒ４０３は、水素及びＣ１−６アルキルから選ばれる。
  9. 前記抗腫瘍剤が、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、エトポシド、イリノテカン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びこれらの組合せから選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む吸入器、好ましくは請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む粉末吸入器、さらに好ましくは、請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記医薬製剤を含む乾燥粉末吸入器。
  11. 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患の治療に用いるための請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記医薬製剤。
  12. 前記医薬製剤が、吸入、好ましくは、乾燥粉末吸入により投与される、請求項１１に記載の医薬製剤。
  13. 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、気道の少なくとも一部に影響する腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響するがんである、請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  14. 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  15. 気道の少なくとも一部に影響する増殖性疾患が、気道の少なくとも一部に影響する転移性腫瘍又は気道の少なくとも一部に影響する転移性がんである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  16. 以下の工程を含む、請求項１〜９の何れか１項に記載のマイクロ粒子を調製する方法。（ａ）少なくとも１種の抗腫瘍剤と、少なくとも１種の葉酸受容体（ＦＲ）−標的化賦形剤を含むナノ粒子を生成する工程であって、前記ＦＲ−標的化が少なくとも１つの葉酸部分によって行われるものであり、前記葉酸部分が請求項１又は２において定義されるものである、工程、
    （ｂ）（ｉ）工程（ａ）で生成されたナノ粒子と、（ｉｉ）任意的に少なくとも１種の担体と、（ｉｉｉ）１又は複数の界面活性剤とを含む組成物を溶媒中に調製する工程であって、前記ナノ粒子が前記溶媒中に分散され、前記任意的な担体が前記溶媒中に懸濁、溶解又は分散され、前記１又は複数の界面活性剤が前記溶媒中に溶解されている、工程、
    （ｃ）工程（ｂ）の前記組成物を乾燥、好ましくは噴霧乾燥して前記ナノ粒子を含むマイクロ粒子を生成させる工程。
  17. 前記マイクロ粒子を水系媒体中に溶解又は分散させてナノ粒子を再構成させることをさらに含み、再構成されたナノ粒子の少なくとも１０％の粒径分布が、マイクロ粒子中に含まれる（以前の）ナノ粒子の粒径分布に対応する、請求項１６に記載の方法。
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