HU228198B1 - Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease, pharmaceutical compositions containing the sulfonamides and process for preparing them - Google Patents

Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease, pharmaceutical compositions containing the sulfonamides and process for preparing them Download PDF

Info

Publication number
HU228198B1
HU228198B1 HU9500685A HU9500685A HU228198B1 HU 228198 B1 HU228198 B1 HU 228198B1 HU 9500685 A HU9500685 A HU 9500685A HU 9500685 A HU9500685 A HU 9500685A HU 228198 B1 HU228198 B1 HU 228198B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
amino
phenyl
carbonyl
syn
Prior art date
Application number
HU9500685A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500685D0 (en
HUT71892A (en
Inventor
Govinda Rao Bhisetti
Mark A Murcko
Roger D Tung
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of HU9500685D0 publication Critical patent/HU9500685D0/hu
Publication of HUT71892A publication Critical patent/HUT71892A/hu
Publication of HU228198B1 publication Critical patent/HU228198B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgyát jellegzetes szerkezeti és fizikai-kémiai tulajdonságokkal bíró, aszpartil-pFOteáz inhibitor hatású, ennélfogva elsősorban a HlV-aszpartií-proteáz működését gátolni képes, a szulfonamídok családjába tartozó új vegyüietek, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint ezen hatóanyagok alkalmazásával a HiV-aszpartii-proteáz gátlását eredményező eljárások, továbbá a HIV-eilenes aktivitású vegyüietek kiszűrésére alkalmas eljárások képezik. A találmány szerinti vegyüietek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények kiváltképpen alkalmasak a HIV-1 és HIV-2 virüsproteázok működésének gátlására, következésképpen előnyösen alkalmazhatók HIV-1 és HIV-2 okozta fertőzések esetében vírusellenes szerként.
Az ember immunhlányos állapotát előidéző vírus ~~ az angol nyelvű szakirodalom nyomán elterjedt rövidítéssel: HÍV (humán imrnundeficinecy vírus) — okozza ismereteink szerint a szerzett ímmunhíányos tünetcsoport néven ismert, vagy másképpen, az Acquired Immuné Oefioiency Syndrome rövidítéséből származó betűszóval AIOSnek nevezett betegséget — ez a betegség, elsősorban a CD4+ T-sejíek pusztulásából adódóan, az immunrendszer teljes összeomlásával jár, aminek közvetlen kísérő következménye a szervezet eííenáiíőképességének csökkenése az alkalomszerű fertőzésekkel szemben továbbá ugyancsak a HÍV az okozója egy, az AIDS-hez hasonló, de azzal nem teljesen azonos, inkább az AIDS előzményének tekinthető, az AIDS related complex'1 rövidítéséből származtatható betűszóval ARC-nek nevezett kóros állapotnak, amelynek jellemző tünetei az állandósult és generalizálódott nyirokcsomóbántalom, a vele járó láz és a testtömeg csökkenése.
dó néhány más retrovírushoz hasonlóan, a HÍV kódolja egy proteáz szintézisét, amely a transzlációt követően, az elsődlegesen keletkezett prekurzor polipeptidet elhasltja, ez a művelet ugyanis elengedhetetlen a fertőző vtrion létrejöttéhez (S, Crawford et ál: A Deietion Mutation in the 5’ Part of the pol Gene of Molony Muhne Leukémia Vírus Blocks Proteolyoíte Processing of the gag and pol Polyproíeines, d. Vírol. 53* 89S (1965)1 A vírusgénem részét képező pol és gag kódolják a virusfehérjéket az előbb említett a virion funkcionális enzimjeit, az RNS-t mintaként használó DNS-poíimerází vagy más néven reverz transzkriptázt, egy endonukleázt és a HÍV-proteázokat az
»φχ
X * ♦ Φ »& «V gr ♦ ♦ · ♦ ·
X « » Α φ * :♦ ♦ ♦ * ♦ ♦ >» ·χ ϋ utóbbi pedig a magfehérjéket (H. Toh et al.; ”Close Structural Rssembiance Between Putabve Poiymerase őf a Drosophila Transposabíe Genetic Elemen! 17.6 and pol Gene Rroduct of Molooey Muríne Leukémia Vírus”, EM8O J. 4, 1267 (1986); L.H. Pearí et aló ”A Structural Model fór the Retroviral Proteases”, Natúré, 329-351 (1987); M.D. Power et. at; “Nucleotide Seguence of SRV-1, a Type D Simian Acquíred Immuné- Defíoiency Syndrome Petrovírus”, Science 231,1567 (1986)),
Számos szintetikus vírusellenes hatóanyagot célzottan úgy fejlesztettek ki a közelmúltban, hogy azok a HÍV replikációjának különböző fázisaiban tegyék lehetővé a beavatkozást, így például vannak olyan hatóanyagok, amelyek a vírusnak a CD4 T-límtocítákhoz való kötődését gátolják, ilyen többek között az oldható CD4; más hatóanyagok, például a dídanozin és a zldovudln (AZT) a vírus által kódolt reverz transzknpláz működésének és a vírus- DNS-nek a ceííyíáhs DNS~be való beépülésének gátlásával akadályozzák a vírus replikáeióját (M.S. Hirsh and R.T. D’Aquiia: ”Therapy fór Humán immunodeflciency Vírus Infeotlon”, N. Eng. d, Med. 328, 1686 (1993)). Ezek a hatóanyagok azonban, amelyek közvetlenül a vlrusreplikáció első vagy kezdeti fázisait veszik célba, nem képesek megakadályozni fertőző vírlon létrejöttét a krónikusan fertőzött sejtekben, azonfelül ezen hatóanyagok némelyikének a hatékony dózisai már jelentős cítofoxikus hatást is kifejtenek, továbbá nemkívánatos mellékhatásokat, így vérszegénységet és csontveíő-szuppresszióf okoznak.
Legújabban a vírusellenes hatóanyagok kifejlesztése során arra irányultak az erőfeszítések, hogy olyan vegyűieteket sikerüljön találni, amelyek a vírusíehérjék prekurzoraiként elsődlegesen teweiödö polipeptld oríásmolekuiák további átalakítását zavarják. Ezeknek a prekurzoroknak az átalakítása a vírus által kódolt proteázok aktivitása révén megy végbe, így tehát a megfelelő proteáz termelődése és adekvát működése elengedhetetlenül fontos része a vírus szaporodásának [H,E, Kohl et al.: Active HÍV Protease is Pequíred fór Vlral Infeotivíty”, Proc. Natt Acad. Sok USA 85, 4886 (1988)). A HIV-proteáz inhibitorok vírusellens hatékonyságát pepiid szerkezetű vegyöletekkel bizonyítani lehetett, azonban ezek a peptidek rendszerint nagy kiterjedésű, komplex molekulák, amelyek biológiai hozzáférhetősége általában csekély, és többnyire más okból sem felelnek meg az orális alkalmazás feltételeinek, következésképpen
X
4 4«
V « 4
V 4 .<
4 4 továbbra is a kutatás fontos területe olyan vegyületek keresése, amelyek hatékonyan gátolni képesek a virusprofeázok működését, ennélfogva a krónikus és akut vírusfertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak.
A találmány tárgyát tehát egy olyan új vegyüíeicsaíád — a győgyszerészeííieg elfogadható sókat is beleértve — képezi, amelynek tagjai képesek az aszpartif-proteázok, elsősorban a HIV-aszpartíl-proteázok működését gátolni. Ezeket a vegyületeket akár önmagukban, akár más, kezelés vagy megelőzés céljára használatos hatóanyagokkal, így vírusellenes szerekkel, antibiotikumokkal, immunmodulátorokkal vagy vakcinákkal kombinálva, a vírus okozta fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk.
A találmány lényeges eleme, hogy a találmány szerinti vegyületek a humán CD4* T-sejtekben gátolni képesek a HÍV replikációját, Ezek a vegyületek kezelés vagy megelőzés céljára szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, és ilyen módon lehetőség nyílik arra, hogy a HIV-1 és a vele rokonságot mutató vírusok okozta, adott esetben tünetmentes fertőzéseket, így az AIDS vagy ARC néven Ismert kóros állapotokat, továbbá az immunrendszer más, hasonló betegségeit kezeljük vagy megelőzzük.
A találmány tárgya és egyben meghatározó jelentőségű eleme egy új szulfonamld-vegyületcsaíád. Az e családba tartozó vegyületek az aszpartil-proteázok, de kiváltképpen a HlV-aszpartíl-propteáz hatékony Inhibitorai. Az új szuífonamidok az (I) általános képlettel jellemezhetők, amely általános képletben, Iliéivé a szubsztituenseket leiró általános képletekben
A jelentése hidrogénatom; Hét- vagy Hef-R1- általános képletű csoport; (1-6 szénatomos alkil)-R1- általános képletű csoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttaí, Illetve Hét-, Het-O-, R2R2IM-CÖ-NR':'- vagy R2R2N-CO~ általános képletű csoporttal szubsztltuált; vagy (2-8 szénatomos alkenil)-Ráltalános képletű csoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttaí, illetve Hét-, Het-O-, R2R2H-CO-NR2- vagy R^R^N-CÖ- általános képletű csoporttal szubsztituálf;
R'! jelentése karbont!- vagy szulfonilcsoport, -CO-CO-, -O-CO- vagy -O-SOs- kép
4« «<· * * » * *»♦ ♦ » · *
Jt * t « 0 x M '< X χ
X * X « χ.
* »* 0* fetü csoport, Illetve -NR2~SO2~f -RR2~CG- vagy -NR2~CO-CO- általános képletü csoport;
Hét jelentése, több ilyen szübsztltuens· esetén egymástól függetlenül, 3-7 szénatomos clkloalkil- vagy 5-7 szénatomos cikioaikenilcsoport, 6-1Ö szénatomos árucsoport, és 5-, 6- vagy 7~tagü , telített vagy telítetlen, egy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható heteroatomot, adott esetben ~NR*‘vagy -SÖn- általános képletü csoportként magában foglaló, továbbá adott esetben benzolgyürüvei kondenzált heterociklusos vegyületből származtatható csoport, amely adott esetben egy vagy több, az oxo-, R2~ö~, R2-, R2R2N~, HO-RS ciano-, R2-CO2-, R2R2N~CÖ~ R2R2N-SOr, R2-CO-NR2-, R2~CO~, R2SÖn~, trifluor-metoxl-, Ar-SOa~, metllén-dioxi-, R2-SÖ2“NR2- csoportok, halogénatom;, thSuor-metik nitro-, Ar- és ArÖ~ csoportok közül választható szubsztituenst hordoz;
R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és adott esetben Ar- csoporttal «η szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a fenntartással, hogy ha R<; jelentése Ar csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, akkor Ar egy Ar-t tartalmazó csoporttal szubsztituáittői eltérő jelentésű;
B jelentése, ha jelen van, egy -NR2-CR3R4-CO- általános képletü csoport; x értéke nulla vagy 1;
R0 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom, Hét általános képletü csoport, 1-6 szénatomos aikil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos olkloalkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkenilosoport, amelyek mindegyike, a hidrogénatomok kivételével, adott esetben egy vagy több, az R2-G~, R2NH~€O~, R2R2-SO!-,-, Hetáltalános képletü csoportok, clanocsoport, R2-S~, R2~Ö~CÖ~ vagy R2~CO~NR2~ általános képletü csoportok közül választott szubsztituenst hordozhat;
n értéke 1 vagy 2;
D és D' jelentése egymástól függetlenül Ar- általános képletü csoport; adott esetben •egy vagy több 3-6 szénafomos cikloalkiícsoporttal, R2-O-, R3-, Ar~Q~ vagy Ar- általános képletü csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több 3-6 szénatomos cikloalkiícsoporttal, R2-O~, R\ Ar~O~ vagy Ár-általános képletü csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniicsoport;
68.243,'HA2is>2· adott esetben egy Ar szimbólumnak, megfelelő csoporttal szubsztituáít vagy kondenzált 3-8 szénatomos cikioaikiiosoport; vagy adott esetben egy Ár szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituáít vagy kondenzált 8-8 szénatomos cikloaikeniicsoport;
Ar jelentése, ha ugyanabban a molekulában több is előfordul, egymástól függetlenül fenilcsoport, 3-8-tagü karbocikiusos vagy 5-8-tagú. egy vagy több, az oxigén-, nitrogén-, kénatom, -80,-,- és -NR2- általános képletü csoportok közöl közül választható heteroatomot tartalmazó részt magában foglaló heterociklusos csoport, ahol mind a karbocikiusos, mind a heterociklusos csoport lehet telített vagy telítetlen és adott esetben egy vagy több az oxo-, R2~G~, R2-, R2R2N-, R2-CO~NR2-, hidroxlcsoporttal és adott esetben Ar csoporttal szubsztituáít 1-3 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, R2~Ö-€O~, RZ:R2M-CO- általános képletü csoport halogénatom és trifluor-mefil-osoport közül választott csoporttal szubsztltu ált;
£ jelentése Hét-, Het-O-, Het-Het-, R5O- vagy Η2Κ~Ή~ általános képletü csoport; í-8 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4- vagy Hét- általános képlefü csoporttal szubsztituáít alkilcsoport; 2-8 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4- vagy Hét- általános képletü csoporttal szubsztituáít alkenllcsoport; 3-6· szénatomos, adott esetben egy vagy több R4 vagy Hat- általános képletü csoporttal szubsztituáít, telített karbocikiusos csoport; vagy 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4- vagy Hét- általános képletü csoporttal szubsztituáít, telitetln karbocikiusos csoport; és
R4 jelentése halogénatom, cianocsoport, illetve az R2-Q-, R2NH-SO2~, R2NH-COvagy RZ-CO-NR2- általános képletü csoportok bármelyike, egymástól függetlenül, amennyiben ugyanazon molekulában több R4- általános képletü csoport fordul elő.
A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletü szulfonamidokat tartalmazó gyógyszerkészítmény, és eljárás ezeknek a HlV-aszpartií-proteáz működésének gátlását eredményező alkalmazására. A találmány tárgyát képez fooialő ·· R&.líipZ vegyülefesaíád, amelyek a következő jellegzetes szerkezeti és fizikai-kémiai tulajdonságok kombinációjának köszönhetően HlV-aszparfil-proteáz inhibitor hatást mutatnak:
a) a molekulának van egy elsődleges- és egy másodlagos, hidrogénhíd (protonkötés) kialakítására képes, akceptor típusú kötőhelye, amelyek közül legalább az egyik polarizálhatősága meghaladja, a karbonílcsoportét; ezek a kötőhelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, és amikor a vegyület a HfV-aszpartii-proteázhoz kapcsolódik, készségesen alakítanak ki protonkötést az enzim bizonyos régiójához tartozó bidrátviz-moiekula (”fíap water) hidrogénatomjaival;
b) a molekulának vannak alapvetően hidroföb kötőhelyei, amelyek kölcsönhatásra lépnek a HIV-aszpartil-proteáz Pi és Pr· üregszerű kötőhelyeivel, amikor a vegyület és az enzim között a kapcsolat létrejön;
c) a molekulának van egy harmadik hidrogénhíd kialakítására alkalmas kötőhelye, amely egyaránt lehet donor és akceptor típusú, és amely képes egyidejű protonkötés létesítésére a HlV-aszpartíí-proteáz Asp25 és Asp2S! részével, ha a vegyület az enzimhez kapcsolódik;
d) a molekulának van egy legalább 0,1 nm (100 A) térkitöltésű része, amely a vegyületnek a HIV-aszpartil-proteáz aktív centrumához való kapcsolódásakor elfedi a térnek azt a részét, amit a HIV-aszpartil-proteáz természetes szubsztrátja vagy annak valamely nem hidrolizálható Izosztérje töltene ki;
e) a molekula deformációs energiája a vegyületnek a HlV-aszpartil-proteázhoz való kötődésekor nem haladja meg a 10 kcaí/moí értéket; és
f) az entalpla-számstás szerint, előnyös vagy legalábbis nem előnytelen a vegyület és a HIV-aszpartil-proteáz kötődésekor az elektrosztatikus kölcsönhatások összegeződése révén kialakult energiaállapot.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik a fenti sajátságokkal bíró vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá az eljárások, amelyek ezeknek az alkalmazásával a HIV-aszpartil-proteáz működésének gátlását eredményezik.
Mindezeken túlmenően a találmány tárgya eljárás a HIV-aszpartil-proteáz inhibitor molekulák felismerésére, tervezésére vagy a vegyületek ilyen hatásának előzetes becslésére, ami abból áll, hogy
C'Sto *♦ 4 « φ * φ « « « V 4 φ # 4 * ♦ * 4*
a) kiválasztjuk a jelöltnek tekintendő vegyületet, amelynek a molekulája meghatározott szerkezeti elemeket foglal magában, azaz van egy elsődleges és egy másodlagos, hídrogénhíd (protonkötés) kialakítására képes, akceptor típusú kötőhelye, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, és közülök legalább az egyik polarlzáíhatösága meghaladja a karbonilcsopodét: vagy azonfelül egy harmadik hidrogénhíd kialakítására alkalmas kötőhelye, amely lehet donor vagy akceptor típusú; és vagy legalább két, alapvetően hidrofób kötőhelynek tekinthető része;
b) meghatározzuk a molekulának a HlV-aszpartil-proteáz aktív centrumához való kötődésekor létrejött, alacsony energiatartalmú konformerjét;
c) megállapítjuk, hogy az elsődleges és másodlagos, akceptor típusú, protonkötés létesítésére rendelt kötőhelyek képesek-e hidrogénhíd kialakítására a HlV-aszpartil-proteáz bizonyos régiójához tartozó hldrátviz-molekuíával ffiap water), ha a vegyület az adott konformációban összekapcsolódik az enzimmel;
d) megállapítjuk, hogy a molekula alapvetően hidrofób csoportjai képesek-e illeszkedni a HlV-aszpartil-proteáz Pt és ΡΓ üregszerű kötőhelyeihez, ha a vegyület az adott konformációban összekapcsolódik az enzimmel;
e) megállapítjuk, hogy a molekula harmadik protonkötöheiye képes-e bldrogénhíd kialakítására a HlV-aszpartil-proteáz Asp25 és Asp25’ részével, ha a vegyület az adott konformációban összekapcsolódik az enzimmel:
f) megállapítjuk, hogy ha a vegyület az adott konformációban összekapcsolódik az enzimmel, a molekula térkitöltő csoportja eitedí-e a HIV~aszpartll~proteáznak azt a részét, amelyet az enzim természetes szubsztrátja, vagy annak valamely nem hldrollzálhafő izosztége töltene ki;
g) megállapítjuk a molekula deformációs energiáját, amely a HlV-aszpartil-proteáz és a vegyület összekapcsolódásához szükséges:
h) elvégezzük az entalpia-számítást arra vonatkozóan, hogy a HlV-aszpartil-proteáz és a vegyület adott kcoformerének összekapcsolódásakor az elektrosztatikus kölcsönhatások összegződése révén milyen energiaállapot jön létre: és
i) a b)~h) pontok szerinti megállapítások és értékelések alapján HlV-aszpartil-proteáz inhibitor jelöltként elfogadjuk vagy fejlesztésre alkalmatlannak nyilvánítjuk a szóban forgó vegyületet.
A találmányhoz tartozó ábrák közül az 1,. ábra a 140-es sorszámú vegyület alacsony energlatartaimú konformerének számítógépes modellezéssel kapott térszerkezeti rajzát mutatja.
A 2. ábrán láthatjuk a 140-es sorszámú vegyületnek rontgen-krisztailográfiás mérés alapján, a tényleges kristályszerkezetből adódó térszerkezeti rajzát.
A 3. ábrán azt mutatjuk be, hogy miként hozható fedésbe a 140-es sorszámú vegyület alacsony energiatartalmú konformációjának modellezéssel kapott (vékony vonal) és megfigyelt (vastag vonal) térszerkezeti rajza.
A találmány lényegének minél jobb megvilágítása végett a kővetkezőkben teljes részletességgel összeállított leírást adunk, Ebben a leírásban különböző, általánosan elterjedt rövidítéseket használunk, amelyek jelentését a félreértések elkerülése végett az alábbiakban közöljük:
Ac - acetilcsoport: Me - metilcsoport: Et = etilcsoport: Bzl = benzilcsoport; triíil - tníenií-meíil-csoport; Asn ~ D- vagy L-aszparagin; He ~ D- vagy L-izoleuein; Phe ~ D- vagy L-fenii-alanln; Val » D- vagy L-valin; Boc ~ (terc-butoxO-kasócnll-osoport: Cbz - (benziLoxij-karbonll-osoport: Fmoc - ((9-fluorenil)-metoxij-karbonll-csoport; DCC ~ dioiklohexil-karbödiimid; DIC ~ diizopropll-karbodiimid: EÖC - 1-[3-(dimetil-amino)-propiij~3-etil-karbodlimíd~hidroklorid; HÖBt ~ 1 -hidroxi-benzo-trtazol;
HOSu = 1-hidroxi~szukcinímid; TEA = triftugr-ecetsav; DlEA Η,Ν-diizopropil-etil-amln; DBU « 1,8~dlaza~blcikl0[5.4.ö]undec~7~én; EtöAc ~ etil-acetát.
Hacsak az adott helyen kifejezetten az ellenkezőjét nem állítjuk, itt a leírásban az -SO2- és -S(ö)2- képletü csoportok mindig szulfon szerkezetet jelölnek, azaz a hozzá kapcsolódó két csoport mindegyike a kénatommal áll közvetlen összeköttetésben, tehát a vegyület szulfon vagy szulfonszármazék és nem szulfinsav-észter.
Az (I) általános képletü vegyüíetek, továbbá a szintézis köztitermékei sztereokémiáját illetően a képletben kiirt hldroxiiosoport helyzetét mindig a szomszédos szénatomon található D szimbólumnak megfelelő csoporthoz képest adjuk meg. Azokban az esetekben, amikor a molekula szerkezetét kinyújtott, cikkcakkos vonalhoz kapcsolódó csoportokkal ábrázoljuk, mint például a (XI), (XV), (XXH), (XXIII) és (XXXI) áltálé
X * Φ
«-* nos képletek esetében,, a térhelyzeta képletből is kiolvasható. Ha a hidroxícsoport és a D szimbólumnak megfelelő csoport a molekulaváz által meghatározott sík azonos oh dalán helyezkedik el, akkor a hhároxicsoport a D csoporthoz viszonyítva szm-helyzefü, ellenkező esetben pedig, amikor a hidroxícsoport és a 0 csoport a sik szemben levő oldalán találhatók, a hidroxícsoportot ané-állásúnak mondjak.
A heterociklusos vegyület értelmezésünk szerint 5-, 6- vagy 7-tagú, monociklusos, illetve 8-11-tagú, biciklusos, stabil, telített vagy telítetlen vegyület, ahol a gyűrű, ha monociklusos, adott esetben benzolgyürűvel kondenzált gyűrörendszert képezhet, Minden heterociklusos vegyület szénatomokból és 1-4, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható heteroatomhöi épül fel, Á nitrogénatom és a kénatom, ahogy ebben a vonatkozásban ezeket a megjelöléseket használjuk, itt jelentheti ezeknek az atomoknak az oxidált formáit, illetve bázisos nitrogén esetében a kvaternerezett alakot is. A heterociklus bármely gyűrüíag atomjával kapcsolódhat más atomokhoz, ha ilyen módon stabil szerkezet jön létre. Az itt elmondottaknak megfelelő heterociklusos vegyületekböl származtatható csoportok közül előnyösnek tartjuk például a következőket: benzimídazolil··, Imidazoül--, imidazoiinil-, imldazoiidinil-, kinolll-ízokinolik indolil-, piridíl-·, pírrolih pirröSioil-, plrazolil-, plrazlnil-, kínoxalil-, piperidlníl-, morfolinil-, tiomorfolinih, furil-, tienlk triazolil-, tiazöiil-béta-karböliník teírazolik tiazolidinik benzo-furanil-, S,S-dioxldo-tiomorfolinil~, benzoxazoiíi-, oxo-pipendiníl-, oxo-pirrolídlnik oxc-azeplnik izoxazoiil-, tetrahidröpiranik tefrahldrofuranik tiadiazoük benzo-dioxolil-, liofenik tetrahld rötiofen 11 és szulfolaniícsoport.
A HiV-proteáz vagy HlV-aszpartll-proteáz kifejezéseket egymással felcserélhető értelemben használjuk, mindkettő az ember immunhiányos állapotát előidéző vírus 1 -es és 2-es típusa által kódolt aszpartíl-proteázra vonatkozik, bár a találmány hasznosítását illetően az ember immunhiányos állapotát előidéző vírus 1 -es típusa által kódolt aszpartil-proteáz gátlásának nagyobb a jelentősége.
A hldroföb csoport vagy hidrofób moiekularész alatt itt a leírásban olyan csoportokat értünk, amelyek a vizöldékonyságot rontják, és gyakran zsiroldhalóvá teszik a vegyületet Ilyen hidrofób csoportokra a korlátozás szándéka nélkül példaként említhetjük többek között a szénhidrogénekből, Így az alkánokból, aikénekből, atkinekbol,
60243 ** »Χ*Φ *Φ Φ* χ χ φ ' Φ ♦ * φχΦ φ Φ*» Φ * ♦ ' φ * * · Φ * * φχ *« * φ» Φ* cikioalkánokböl, Gikíoalkénekböi és oikioalkinekböl, az aromás szénhidrogénekből', továbbá bizonyos telített vagy teiítelen heterociklusos vegyületekből származtatható csoportokat, amelyek lényegében azonosak a természetben előforduló, illetve mesterségesen előállított alfa-amínosavak, például a valin, a leucin, az izolucin, a metionin, a fenii-alanín, az a-amíno-izovajsav, az alloizoleucm, a tlrozin és a trlptofán hldrofób oldallá ncaívaí.
Itt a leírásban előfordul az alapvetően hldrofób kifejezés, aminek a használatára akkor kerül sor, ha a szóban forgó hldrofób csoportok valamelyike adott esetben poláris atomokat vagy csoportokat foglal magában, és az adott molekulának ez a régiója kölcsönhatásra léphet az oldószerrel, ha a vegyület az aszpartil-proteáz aktív centrumához kötődik,
A távtartó vagy összekötő csoport, idegen szóval íinker a molekulának azt a részét jelöli, amelynek 1-6 atombői ~~ ez lehet szén-, nitrogén-, oxigén-, kén- és foszforatom — álló fölánca szuhsztíluensként kondenzált rendszerként vagy más módon hozzákötve hordozza azt az alapvetően hldrofőb csoportot, amely képes kölcsönhatásra lépni a HfV-aszpartíl-proteáz Pi és P? üregszerü kötőhelyeivel, ha a molekula össze van kapcsolva az enzimmel, A találmány szerinti vegyuleteknél a íinker adott esetben olyan csoporttal vagy csoportokkal szubsztítuált, amelyek tulajdonképpen térkitöltő csoportok, és az a szerepük, hogy elfoglalják a. térnek azt a részét, amelyet a HÍV-aszpartil-proteáz természetes szubsztrátja vagy annak valamely nem hidrolizálható izoszténe töltene ki.
A kifejezés, miszerint valamely csoport polanzálhatősága meghaladja a kafboniícsoportét azt jelenti, hogy a megfelelő aldehid, keton, észter vagy savamid karbonllcsoportjával ös szövetve jobb az adott csoport poiarizálbatósága (a).
Terápiásán hatékony mennyisége alatt itt a leírásban azt a dózist értjük, amely a kezeit egyednél a HíV-fertozésset szemben hatékonynak mutatkozik, A fertőzés megelőzésére alkalmas hatékony mennyiség az a dózis, amely képes megvédeni a pácienst a HlV-fertőzés kialakulásától. A páciens megjelölés itt a leírásban emlős fajok egyedelre — az embert is beleértve ~~ vonatkozik,
A gyógyszerészeti lég elfogadható vivöanyag vagy baiásjavítő szer kifejezéseket
a gyógyszerészeiben használt segéda nyagokkai kapcsolatban használjuk. Ezek a vivő- és egyéb segédanyagok, akkor tölthetik be a szerepüket, ha nem toxl'kusak, együtt adhatók a találmány szerinti hatóanyagokkal a páciensnek, és a hatóanyag terápiás hatását negatív irányban nem befolyásolják.
A találmány szerinti vegyületek vagy az (I)· általános képletű vegyületek meghatározásokat mindig úgy értelmezzük, hogy beleértjük a gyógyszerészetileg elfogadható származékokat is. A gyógyszerészetileg elfogadható származékok körébe tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható sók, észterek, az észterek sói, továbbá bármely olyan vegyüiet, amelyből az élő szervezetben történt beadás után közvetve vagy közvetlenül a találmány szerinti vegyületek valamelyike, illetve annak valamely vírusellenes hatású metabolitja vagy maradványa keletkezik.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg eifogahdató sói lehetnek szerves vagy szervetlen savakkal és bázisokkal képzett sók. A sóképzéshez alkalmas savak közül példaként a sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat perklórsavat, fumársavat, maleinsavat, foszforsavat, glikloisavat, tejsavat, szaiicilsavat, borostyánkösavat, p-toiuolszuifonsavat, borkősavat, ecetsavat, citromsavat, metánszülfonsavat, hangyasavat, benzoesavat, malonsavat 2~naftaiinszulfonssvaí és a benzoiszulfonsavat említhetjük, Más savak, például az oxálsav, amelyek maguk gyógyszerészetileg nem elfogadhatóak, arra használhatók, hogy köztitermékként olyan sókat képezzünk, amelyekből a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddioiós sóit állíthatjuk elő.
A megfelelő bázisokkal képzett sók köréből példaként többek között az alkálifémsökat, igy a nálriumsokat, az aikáliföldfémsókat, így a magnézium-sókat valamint az ammóniumsókat és a kvaterner ammóniumsókat — ez utóbbi esetben a ka•4··
Ilon az N<1 -4 szénatomos alkil}^ általános képlettel írható le — említhetjük.
A tiokarbamát megnevezést olyan vegyüteiékkel kapcsolatban használjuk, amelyek képletében az N-SO2O képletű funkciós csoport megtalálható.
A találmány szerinti vegyületek molekulájában mindig van egy vagy több aszlmrnetriaoentrum, ezért ezek a vegyületek létezhetnek racemátok, racérn keverékek, tiszta enantiomerek, diasztereomer elegyek vagy tiszta diasztereomerek íormájá« ♦» χ « ♦ χ e>
χ « « χ χχ *e bán. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek bármely izomer alakjáról legyen is szó, az mindenképpen beletartozik a találmány oltalmi körébe, akár R~, akár S-konflguráolólü az adott aszímmetriás szénatom. Az (I) általános képletben feltüntettünk egy hidroxicsoportot, amely a kiegyenesített vagy cikkcakkos vonallal ábrázolt szerkezeti képletben a két nitrogénatom között található. Ezzel kapcsolatban azt tartjuk előnyösnek, ha ez a hidroxilosoport a D szimbólumnak megfelelő szubsztítuenséhez viszonyítva sz/h-heiyzetö.
A találmány szerinti vegyületek közül csupán azokra terjed ki az oltalmi kör, amelyek a szubsztituensek és egyéb változtatható elemek adott kombinációja eredményeképpen létrejött stabil vegyületek. Itt a stabil meghatározást ügy értjük, hogy ezeknek a vegyüieleknek az általánosan Ismert gyógyszerészeti eljárásokkal történő kikészítéshez és emlős fajok egyebeinek való beadáshoz megfelelő a stabilitásuk. Tipikus eset, hogy ezek a vegyületek 40 °C vagy az alatti hőmérsékleten, a nedvesség és egyéb kémiailag reaktív körülmények kizárásával legalább egy hétig számottevő bomlás nélkül eltarthatok.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként alkalmazhatjuk szerves vagy szervetlen savakkal képzett sók formájában, ilyen só például a találmány szerinti vegyületekből kapott acélát, adípát, aígínát, aszpartát benzoál, benzolszuífonát hidragén-szulfát, bodrát, cifrát, kámfornál, kámforszulfonát oikíopentán-propionát, díglokonát, dodeeil-szuífál, etánszulfonát fémárát, gíukoheptanoát gliceril-föszfát, hemiszutfát, heptanoát, bexanoát, hidroklorld, hídrobromid, hidrojodíd, 2-hidroxi-etánszulfonát, laktál, maleát, metánszulfonát 2-naftalínszulfonát, nikolínát, oxalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3-fenil-propanoát, píkrát, pívalát, propionát, szukcinát, tartarát, tlocianát. p-toluolszulfonát és undekanoát.
A találmány magában foglalja továbbá azokat az {1} általános képletű vegyüleleket amelyek valamely bázisos nitrogénen kvaternerezefi származékok. Amint az közismert a kémiában jártas szakemberek előtt, a bázisos nitrogénatomok kvafernerezhelők például rövid szénlánoú alkií-haiogenidekkel, így metil-, etil-, propil- és butll-kloriddál, -bromiddal vagy -jodiddal; díalkll-szulfátokkal, így dimetik díetil-, díbutílvagy dipentil-szulfáttal, hosszú szénláncú alkkhalogemdekkeí, így decik, dodecil-, t * tetradeoll- vagy oktadecíl-kionddal, -komiddal és -jogiddal; valamint aralkli-halogenídekkel, így benzi!- vagy fenetil-bromlddai. Kvatemerazéssel vízben vagy olajokban oldható, illetve diszpergálható termékeket állíthatunk -elő.
A találmány- szerinti új szulfonamidokat az (!) általános- képlettel jellemezhetjük, amely általános képletben és a szubsztltuenseket leíró általános- képletekben A jelentése hidrogénatom; Hét- vagy Het-R'~ általános képletű csoport; (i~6 szénatomos alkilj-R1- általános kép-letö csoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxi-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttah Illetve Hét-, Het-O-, r2r2IM-~CO~IMR2- vagy R2R2N-CG- általános képletű csoporttal szubsztituált; vagy (2-8 szénatomos aikenii)-R1- általános képletű csoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxlosoporttal, illetve Hét-, Het-O, R2R2N-CO-NR2- vagy R2R2N-CÖ- általános képletű csoporttal szubsztituált;
R1 jelentése —C(ö)—, —${0)2—, -CO-CO-, ~G~CO~ vagy -O-SO2- képletű csoport, illetve -NR^SOa-, -RR‘'CQ- vagy -NR2-CÖ-CO- általános képletű csoport;
Hét jelentése, több ilyen szobsztltuens esetén egymástól függetlenül, 3-7 szénatomos cikloalkll- vagy 5-7 szénatomos clkloalken(lesöpört, 6-1Ö szénatomos árucsoport, illetve 5-, 8- vagy 7~tagá, telített vagy telítetlen, egy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható heteroatomot, adott esetben -MR - vagy -SOn- általános képletű csoportként magában foglaló, továbbá adott esetben benzolgyürűvel kondenzált heterociklusos vegyijeiből származtatható csoport, amely adott esetben egy vagy több, a következőkből választható szubsziiiuenst hordoz; halogénatom, 0x0-, ciano-, nitro-, tófluor-metíl-, irifluor-metoxívagy metllén-dioxi-csoport, valamint Ar~, ArÖ-, R2-, R2~ö~, R2R2N~, HO-R4-, R2-Ö~CO-, R2-CO-, R2;R2N-CO-( R2R2M-SÖ,-, R2-CO~NR2-s R2SOn-, Ar-SOn;vagy R2-SOn-NR2- általános képletű csoport;
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és adott esetben Ar- csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos aikílcsopod, azzal a fenntartással, hogy ha R2 jelentése Ar csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, akkor Ar egy Ár-t tartalmazó csoporttal szubsztituálitóí eltérő jelentésű;
B jelentése, ha jelen van, NR2«CRSR'3-OG« általános képletű csoport;
A2ip2 ··♦ t ♦ φ: ♦ * φ #t» * » φ · V Κ ♦ « φφ .».» χ értéke nulla vagy 1:
R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil·. 2-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, illetve 5 vagy 8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy Hét általános képletű csoport, amelyek mindegyike, a hidrogénatomok kivételével, adott esetben egy vagy több szubsztítuenst hordozhat az alábbiak közül; cianocsoport, illetve R2-G-, R‘'NH-CÖ~, R2R2-SOn-s Heh, R2-S-, R2-O-€O- vagy R2-CO-NR2~ általános képletű csoport;
n értéke 1 vagy 2;
D és D‘ jelentése egymástól függetlenül Ar- általános képletű csoport; 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több 3-6 szénatomos clkloalkilosoporttal, illetve R3-, R2-G~, Ar- vagy Ar-O- általános képletű csoporttal szubszfituált aikilcsoport; 2-4 szénatomos, adott esetben 3-8 szénatomos cikloaikilcsoportfai, illetve Ar-,· Ar-Ο-, R3- vagy R2-Ö- általános képletű csoporttal szuhsztituált aíkenilesoporf; 3-8 szénatomos, adott esetben egy az Ár szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cikloalkiicsoport; vagy 5-6 szénatomos, adott esetben egy, az Ár szimbólumnak megfelelő csoporttal szuhsztituált vagy kondenzált cikloalkenilcsoport;
Ar jelentése egymástól függetlenül fenllcsoport, 3-8~tagú karbociklusos vagy 5-8-tagú, egy vagy több, az oxigén-, nitrogén-, kénatom, -SOn- és -NR~- általános képletű csoportok közül közül választható heteroatomot tartalmazó részt magában foglaló heterociklusos csoport, ahol mind a karbociklusos, mind a heterociklusos csoport lehet telített vagy telítetlen és adott esetben egy vagy több az oxo-, R2-0-, R2-, R2RsN~, R2-CQ-NR2-, hidroxicaoporttal és adott esetben Ar csoporttal szuhsztituált 1-3 szénatomos aikilcsoport, cianocsoport, R2-Q~CO-, R2R2H-CG~ általános képletű csoport halogénatom és trlfiuor-metil-csoport közül választott csoporttal szubszfituált;
E jelentése Hét-., Het-Ο-, Het-Het-, R3~0~, vagy R:2R3H- általános képletű csoport; 1-8 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4~ vagy Hét- általános képletű csoporttal szubszfituált aikilcsoport; 2-5 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4- vagy Hét- általános képletű csoporttal szuhsztituált aikeniicsoport; 3-8 eO.243/RXKip2 *·* szénatomos, adott esetben egy vagy több R4 vagy Hét- általános képletö csoporttal szubsztituált, telített karbocikíusos csoport; vagy 5-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4- vagy Hét- általános képtetö csoporttal szubsztituált, telítetlen karbocikíusos csoport; és
R4 jelentése egymástól· függetlenül halogénatom, cianocsoport, R4-0~, R4NH-S02-, R2NH-CO- vagy Pc-CÖ-NR2- általános képietű csoport.
Hacsak kifejezetten az ellenkezőjét nem állítjuk az A, R\ R2, R3, R4, Hét, 8, x, n, D, Dl Ar és E szimbólumok jelentése az egész leírásban megegyezik az (!) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal.
A találmány szerinti vegyületeket különböző alcsoportokba oszthatjuk. Ezek egyikébe tartoznak azok az (!) általános képietű vegyületek — a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve —, amelyek képletében, valamint a szubsztituenseket leíró általános képletekben
A jelentése hidrogénatom; Het-R'- általános képietű csoport; (1-8 szénatomos alkilj-R5- általános képietű csoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxivagy 1-4 szén-atomos aíkoxícsoporttaí, illetve Hét- vagy Het-Ö- általános képietű csoporttal szubsztituált; vagy (2-6 szénatomos alkenll)~R'- általános képietű csoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, illetve Hét- vagy Het-Ö- általános képietű csoporttal szubsztituált;
R1 jelentése karbonil- vagy szulfoniicsoport, -CÖ-ÖO-, -O-CO- vagy -0-SÖ2- képletö csoport, illetve -NR^-SOs- általános képietű csoport;
Kei jelentése, több ilyen szubsztituens estén egymástól függetlenül, 3-7 szénatomos clkloalkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkeníicsoport, 6-10 szénatomos árucsoport, illetve 5-, 6- vagy 7-tagú, telített vagy telítetlen, egy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható hetercatomot magában foglaló, továbbá adott esetben benzolgyürövel kondenzált heterociklusos vegyüietből származtatható csoport, amely adott esetben egy vagy több, a következőkből választható- szubsztiíuenst hordoz; oxo- vagy cianocsoport, illetve Rz~. R^-O-, R2R2N- Hö-R2-, R2-G-CO- R2R2N~CÖ~ vagy R2R2N-SO2- általános képietű csoport;
R* jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, egymástól függetle60. .243/&&?.ip2 *<» *5 * 9 » * Χ»Φ ♦ » * ' φ· , * * «« ♦♦ nűi, ha több R2 található ugyanabban a csoportban:
B jelentése, ha jelen van, -NH-CHR'-CO- általános képletű csoport:
x értéke nulla vagy 1;
FV jelentése Hét- általános képletö csoport, Illetve 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos elkenik 3-6 szénatomos cikloalkil· vagy 5-6 szénatomos oikloalkenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, a cianocsoport, valamint a Hét-, R2~ö~, R2~NH-€Ö~ és R2R2N-SO«- általános képletű csoportok közül választható szubsztituenst hordozhat;
n értéke 1 vagy 2:
D és D’ jelentése egymástól függetlenül Ár- általános képletű csoport; 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több 3-6 szénatomos oikloalkllosoporttal vagy Áráltalános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport; 2-4 szénatomos, adott esetben 3-6 szénatomos ciktoalkilosöpörttal vagy Ar- általános képletű csoporttal szubsztituált alkenilcsoport: 3-6 szénatomos adott esetben egy az Ár szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cikloalkilcsoport; vagy 5-6 szénatomos, adott esetben egy az Ar szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cikloaikenilcsoport; azzal a megszorítással, hogy ha 0 a nitrogénatomhoz kapcsolódik, akkor D csak metilcsoporttól vagy 2 szénatomos aikenilcsopörttól eltérő jelentésű lehet;
Ar jelentése a fenilcsoport, 3-6-tagü karbociklusos és 5-6-fagű. egy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közöl választható heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport közül kiválasztott, ahol mind a karbociklusos, mind a heterociklusos csoport lehet telített vagy telítetten és adott esetben egy vagy több, az 0X0-, R2-Ö-, R2-, R2R2N~, R2-CO~IMR2-, hidroxicsoporttai és adott esetben Ár csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, R2-O-CO-t R2R2N-CO- általános képletö csoport, halogénatom és triftuor-metll-csoport áltat alkotott csoprtból kiválasztott csoporttal szubsztituált;
E jelentése Hét-, R*-Q~ vagy R2R5H- általános képletű csoport; 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4~ vagy Hét- általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport; 2-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4- vagy $
,0
Hét- általános képletű csoporttal szubsztltuált aikenilcsoport; 3-8 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4 vagy Hét- általános képletű csoporttal szubsztltuált, telített karbociklusos csoport; vagy 5-8 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4- vagy Hét- általános képletű csoporttal szubsztltuált, telítetlen karbociklusos csoport;
R4 jelentése halogénatom. cíanocsoport, illetve R2-ö-, RZ-IMH-CO- vagy R2NH-SO2~ álfalános képletű csoport, egymástól függetlenül, amennyiben ugyanazon molekulában több R4- általános képletű csoport fordul elő; és
R5 jelentése, több R° esetén egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R3- általános képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy legalább egy R3 jelentése híd rogénatomtől kü íönbözlk.
A találmány szerinti vegyületek közül kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek relatív molekulatömege kisebb, mint 7ÖÖ, és különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek relatív molekulatömege kisebb, mint 600.
A találmány szerinti vegyületek kiemelkedő jelentőségű alcsoportjait a (XXII), a (XXIII) és a (XXXI) általános képlettel írhatjuk le, amely általános képletekben A, R3, Hét, D, D' és E jelentése, valamint x értéke az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottak valamelyikével azonos. A vegyületcsoport pontos meghatározásának megkönnyítése végett a (XXXI) általános képletben az R3 szimbólumnak megfelelő két csoportot R3 és R3’ csoportként megkülönböztetjük.
A (XXII) általános képletű vegyületek közül kiváltképpen kiemelkedő jelentőségűek azok, amelyek képletében A Het-R'- általános képletű csoportot, és D’ 1-3 szénatomos alkil- vagy 3 szénatomos alkenilcsoportot — az alkíl- és aikenilcsoport adott esetben egy vagy több 3-6 szénatomos cikioaikílcsoporttál, illetve R2~ö~, Ar-O- vagy Ar- általános képletű csoporttal szubsztltuált lehet — jelent, a többi szimbólum jelentése pedig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű.
A legjelentősebbek azok a (XXIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R'y jelentése 1-8 szénatomos alkíl-, 2-6 szénatomos aíkenik 5-8 szénatomos.
cíkloaíkii- vagy 5-8 szénatomos cíkloalkenilosoport, illetve 5- vagy 8-tagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több cianocsoportot illetve R2~O~, RMMR-CO-, R2R2N-SO;-,~; Hét-, R2-S~, R2-O~CÖ- vagy R'-CQ-NR* általános képletö csoportot hordozhat; és
0' jelentése 1-3 szénatomos alkíl· vagy 3 szénatomos alkenilcseport, amely csoportok adott esetben egy vagy több 3-6 szénatomos dkloaikllcsoporttal, illetve R2-O-, Ar-O- vagy Ar- általános képletö csoporttal szubsztltuáltak;
miközben az összes többi szimbólum vagy egyéb változó elem jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott lehet,
A (XXXI) általános képletö vegyületek közül kiváltképpen kiemelkedő jelentőségűek azok, amelyek képletében A jelentése Hef-R1- általános képletö csoport;
R' jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénafomos, adott esetben clanoosoporttal, illetve az R2-G-, RS-NH-€Ö-, R2R2IM-SÖ„-, Het~, R2-S-, R2-O-€Ö- és R2-CO~ MR2- általános- képletű csoportok bármelyikével szubsztituáit aikilosoport;
D’ jelentése 1-4 szénatomos, adott esetben 3-6 szénatomos eíkíoaíkiiesoporttal vagy az R2-O- és Ar-O·- általános képíetü csoportok valamelyikével szubsztituáit alkilcsoport; és
E jelentése Hét-, Het-Het- vagy R2R2IM- általános képletö csoport.
A találmány szerinti szulfonamidokaí az 1-4. táblázatokban soroljuk fel· Az 1-4. táblázatokban az A szimbólumnak megfelelő csoportok kapcsolódási helyét a képlet jobb oldalán elhelyezkedő vegyértékvonal jelöli, hacsak az adott helyen nem szerepel ezzel ellentétes értelmű közlés. Az összes többi, az 1-4, táblázatokban megadott csoport esetében a kötés helyét a bal oldalon található vegyértékvonal jelzi, kivéve, ha valahol ettől eltérő jelölésre külön felhívjuk a figyelmet.
ΡΑ.
'ΝΗ χ^ ο
/RR » *
<r/>
4 3 /Ίλ?'.3.ίρ2 e e *· ♦
?ABLAZAT
OH O1
S0:
60.. 24 2-?'RR'Sip2
♦ * ♦ * *4
Κ »φ *
€ó..2-«3ZRft»i»2 * X * ♦ ♦ **·
δ Ο , Ζ 4 .$ /'ΒΑΖ.ϊΛ/χ·.
63.2'i3/K&Zip2
6S.243/PA2.Í »** « i » « . TÁBLÁSÁT
X >
'X CH D'
A-. X NH „.
cnz
Ov:
NH
.í 43/RRSÜ»;
«»♦ «« 4 « • 4 « *K «4
A találmány szerinti előnyös vegyületekböl néhányat név szerint is felsorolunk az itt kövekező részben. Tekintettel azonban arra, amit a kémiával foglalkozó szakemberek jól ismernek, hogy a kémiai elnevezések során számos konvencióval kell számot vetnünk, a félreértések elkerülése végett a nevekhez tartozó, az 1-6, táblázatokban megadott számokat is kiírjuk, Így a képietek alapján a vegyületek szerkezetének megállapítása minden kétséget kizáróan történhet.
A találmány szerinti vegyületek közül az előnyösek a következők: (8>Ν1-{3-({(3-(.30β^3Πΐΐηο}~4-8υ^“ίβπΐΙ1-δζυ·!ίοηΙίΗ3βηζΗ-3Γπΐη0]·Ί-(8)“0βηζ8-2-(δζΙη)> -hidroxi-propli}-2-[(2~kinolil”karbonll)-amino]-szukoinamid és (S)-NT{3-j:{[4~(acefil-amino)-3-fluor-fénllj-szulfonil}-benzii-aminoj“1-(S}-benzil-2-(szin)~ -bidroxl-propil}-2-[(2-kÍnol!Í~karbonil)-amino]-szukcinamld (2-es számú vegyületek); (S)-N'-{3^{j'5.(acetH-amino)-3~metil-fiazol-2-ilj-szulfonil}-benzii-aminoj-1-(S)~benzil-2-(szln)~hidroxi-propil)~2-((2~kinolii-karbonil)-aminö]-szukcinamid (5-ös számú vegyület): (S)~N1~{1;-(S)~benzil-3-[benz!l-{(5~(3-izoxazöiil)-tiofén-2-H]-szuifoní1}-amino]-2-(sz!n)-hidroxi~propil)~2-((2~kinolil-karbonil)-amino)~szükcinamid (6-os számú vegyület); (S)-N'~[1-(S)~benzil-3~{benzil-((2,1f3-benzoxadiazol-4~il)-szulfoniiJ-amino}~2-(szin)~hidroxi-propii}-2-((2-kinolü-karbonil)-amine)~szukcinamid (9-es számú vegyület); (S)-N1-[i-(S)~benzil-3~(benzil-f(3~szulfamoll-fenil)-szulfonil]-amino}-2~(szin)-hidroxi~propii}-2-f(2-kinolíi-karbonil)-amlnoj-szukcinamid (1 Ö-es számú vegyület); (S)~N'-{1-(S)-benziÍ-2~(szin)-hidroxl-3-[izobuíil-{(5-(2-piridil)-tiofén-2-ilj-szulfonil}-amínoj-propil-2-f(2~kinoiii~karbonil)-aminoj-szukcinamid (12-es számú vegyület); (S)-N1-{1-(S)-benzil-3-[{(4-(fenil-szulfonil)-tiofén-2~ilj-szuÍfonil}-izobutil-amlnoj-2-(szin)-hidroxi-propii)-2-[(2-kinofil-karbonll)-aminoj-szukoinamid (13-as számú vegyület); (S)-N’-[1-(S)-benzil~3-{{(4~f1uor-fenil)-szuifoninlzobutil-amino}-2-(szio)-hidroxi-propli}-2~((2-kinolil~karbonil)-aminoj-szukcinamid (14-es számú vegyület);
(S)-N1-(3-({(4-(acetil·amino)~3-fluor~fenil]-szulfonil}~izobutil-amlno]-1-(S)-benzil-2~(szin)-hidroxi~propil}-2-((2-kinoi”karbonil)-amlnoHzukcinamid (15-ös számú vegyület); (S).-N1-{3“[{(3(acetil-amtno}>44lyoF-fen!lJrSzuífónil^-izöbutít-amfnQ]-1-(S)H3enzil-2-(szin)~hidröXÍ-propil}-2-[(2-kinolil-karboníl)~amino)-szukdnamid (16-os számú vegyület); (S)~N’-{3-[{H-(acetil-aminö)~fenil]-szuifönil)-izöhütil-amino]-1-(S)-benzil-2-(szin)-hidroxi-propil}-2-((2-kinoiii~karbonit)-aminol~szukcinamid (17~es számú vegyüiet); (S)-N1~{34{í6~(aeetiÍ-ammo)-3'-metil-tiazol-2~li]-szulfonil}-izobutíl-aminoj“1~(S)-benzll-2-($zio)-bidroxl-pmpil}~2-((2-kmolil-karbonil)~amino)-szukclnamid (18-as számú vegyüiet); (S)-N1-(3-(((3-(aceül-ammH^:iökSzulfoni}izO'butil-amino]-1-(S)-benzii-2-(szin)-hidroxí“ -propii}~2-[(2-kineiii-karbenfl)~emmo]~szukcinamid (19-es számú vegyüiet); (S}~N^1~(5)~benzíÍ~3~{[(2; 1,3~benzoxadiazol-44l)~szülfonii}-izebutii~amíno)'-2-(szin)-hidroxi-propil}-2~((2-kinoiil-karbonil)~aminö)~szukdnamid (20-as számú vegyüiet): (S)-N1-{'1-(S)-benzíl-2-(szin)-hídroxí-3~((H1H-dimefli~szulfamido)-ízobutii~amtno)-propil}-2-{(2-kínoiíl-karbonil)-amino)-szukclnlmid (21 ~es számú vegyüiet);
N'-{3-KÍ4~(acetil-emino)-fenll}-szuifönil}-izobutsl-amine]-1-(S)-beozil-2-(szso)~bidfoxi~propll}~ -2-(((2-plridii)-metoxil~karbonil~am!no}-3-S-metii~butiramid (22-es számú vegyüiet); N^-{34n4-(acetiúamieo)~fenii}-szutfoníl}-izobebí-amino)-1~(S>-benzíi2-(szin)-bidroxí-propii}~2-{{(4~pkidil)-metoxí)-karbonil-a:mino}-3-S~metíl-butiramld (23-as számú vegyüiet); N'-[i«(S)»3~(((4-tiuor-férsk)-szelfonit]-izobofit-ammo)~2-(szin)-hidroxi-prQpÍI}-2-{((2-píddíl)-metexil-karbonil-ammo}-3~S~mefil-bufiramid (26-os számú vegyüiet); N-H4éoil-2-(szio)-hidroxi-3-(S)-{({((S)~tetrahidrofurán~3-ilÍ-oxi}-karbonli)-amino}-butil)-4~fiuer~N-izobutii-benzolszoifonamid (35-ös számú vegyüiet):
N~(4-fenii-2-(szin)~hidrox5-3-(S)~0(S)-tetrabidrofurán-3-Ü]-oxi}-karbenill-amioe)-butil)-N~ízobütii-3:4-díkió4benzolszufonamid (37-es számú vegyüiet); N~{4~(N~{4~fenil-2-(szm)~hidroxi-3-(S)-(f(3~pindíi)-metoxi}-karbonil)-amino}-butil}~H·-izobutii-szuifamoii)-feníi}-aeetamíd (44-es számú vegyüiet):
N-{3-(8)-{[(tere-butoxi)-karbonii]-amino}-44enii-2-(szin)-hidrexs-butiÍ)~M-izobubi-2Í4-dimetíi-S-tiazelszulfonamid (46-os számú vegyüiet);
Ν-{4-(Ν44~ί«η)Ι-2-(Β2ΐη)^Ν0ίθχί-3-(δΗΚΙ(δ)4©^3ΗϊείΓθΤαΓ3Π-3-8]-οχ!}-Κ3ΐ1>οηΙΙ3-3Γη'ίπ·ό}-butÍI)-N-izobufil-szulfamoii}-tenii)-aeefamid (48-as számú vegyüiet); N~(4-fenil-2-(szín)-hidroxí-3-(S)-{({|(S)-tetrahidrafafán-3-il)-oxi}-karbonii)~amíne}~butíO-4-fiuor-N-izobuí ü-benzolszu ifonam id és
N-[4~fenil-2~(szin)-bidroxi-3-(S)-{[{[(R)-tetrahidrofarán-3-íl]“Oxi}-karbonil}~amino}-butili-4-fluor-N-izebütii-benzolszulfonamid (62-es számú vegyüietek); N-{4~fenil-2-(szin)-hidrpxi-3-(S)-(([(3“pindíl)~mefoxtpkarbonil}-amino]-butii)-N-izobutH34
-2,1!3-benzoxadiazok5-szutfonamid^ (82~es számú vegyület);
N~{4-{N-[4~fem1~2-(szín)~hidroxk3-(SHK{(R)-tetrabidrofurán-3-H]-oxí}-karboníi)-amíno}-butíiJ-N-tzobutíl-szulfamöfQ-fenifj-scetamid és
N-(4-{N-(4-fenil-2-(szín)-bíd?Oxi-3-(S)-((f(S)~tetrahídrofurán~3-ilj~oxl}~karbonil)-ammo}-butll]~N-izobutll-szülfamoil}-feniO-aeetamld (86-os számú vegyületek); N-(5-{N-(4-fenll-2-(szin)-hídroxl-3~(SH({((S)~tetrabidrofurán~3-lij~oxi}-karbonil)-amíno}-butilj-N-izobutil-szulfameill-feniri-acetamld (88-as számú vegyület); N-j3-{N~(4-fe?úl-2-(szín)-bldroxl-3-(S)-{|(((S)-tetrahldrofufán-3~iO-oxi}-karboníl}-amíno}~feutil)~H-izobutll-szulfarnoit)-fenil]-acetamíd (91 -es számú vegyület); N-í4-fenll-2~(szln)-bldrexi~3-(S)~{in(R)fefrabidmfurán-3-llj-oxl)~karbonil]~amíno}-butil]-4-fluor-N-lzobutll~szolfonamld (93~as számú vegyület);
H-(4~{N-(4-fenil-2~(szin)-hidmxi-3-(S)-0{[(R)-tetrahídrofurán-3-in~<5xi}-karboml)-smino}~ -bütil)-N-ízebutil-szulfame!l)~fenlf)-aoetamid^ (84-es számú vegyület); N~(4-feníl-2-(szín)-bidröxí-3-(S)~{({((R)-tetrabldrofurán-3-li}-oxÍ}-karboníll-ammo}-bufH)~ -4~fl uor-N-izobütikbenzolszulfonamid; és
N~{4-fenll-2-(szln)~bldrexi-3-(S)-{((((S)~tetFahídrofarán~3-iO~oxi}-karbonil)-amino}-butíl)-4-8uer-N~izobutibbenzotszulfonamid (97-es számú vegyületek); N-(4-feník2-(s2án)~bidro>!:l~3-<S>(|'(3-pifíd:i>metO3d-kartx>'n0>amíno>~butÍt]-N-t2obutiil-4fiuor-benzoiszulfonamíd (98-as számú vegyület);
H-[4-fenil~2-(szin)-bidroxl~3-(S)~{[{|(S)-tetrahidmfurán-3-H)-oxi}-karbeníl)-smíoo}-butll}~N-izebetil~4-klór~benzeszulfbnamld (99-es számú vegyület);
N-[4~feníl-2~(szln)-hsdroxl-3-(S)-{[{[(S)-tetrabidrofurán-3-íll-exí}-kerbonll}~amíno)-butíl)-N-izobufil-4~metexi-benzolszulfenamíd (180-as számú vegyület); N44~fenil-2~(szln)-hidroxl-3-(S)“{({[(S)-'2-exO'Oxazolidin-4~í!~metoxi}-karbonll)-amíno}~ -betíl)-4~fluor-N-izobubl-beozolamld (102-es számú vegyület); N-(4'>fenil-2-(szin)~hldröXí“3~(S)-((f(S)-tetrahldrofürán-3-II-exi}-kerbonll]~amino)-botilj-N-lzobetll-3-szulfameikbenzolszulténamid (112-es számú vegyület); N44-feníl-2-(szin)-h3droxi-3-(S)-(I{KS)-tetrabídFOfurán-3-H]-ox!}-karbon0j~amíno)but!!)-N-izobüfil-3-feráriSzulfonamid (113-as számú vegyület);
Ν-Ρ»(3ΗΚ3Μ-οχΗ8Γΐχ>ηίΙ}-8πιίη0}~4~ίβηΒ-2-(δζΐη)4ιΙ<ΐΓθχί-ύυΐίΙΙ-Ν-(αΐ!:1ορ0'ΠΐΐΙ-π}βίίΙ>'
6υ j .·’ R&2· J.p2 « · * «
X « φφ φ·
-4-fiuor«benzolszulfonamid (114-es számú vegyület):;.
N -(dk fopentil~meW)-N ~{3-(S)-<(etoxí -ka rbo n i l~am i ho]-4-fen ií~2.-£szin)- h id raxebiítí l> -4-fluer-benzölszdTonamíd (115-ös számú vegyület);
H“(dktopentsl~metH)-H-(4-fenll-2~(sz5n)-hldroxi-3-(S)-{Kí(S)-tetrahÍdrQfurán-3-sl]~oxl}-karboníl]-amlno}-butíll-4-klór-benzelszufenamj)d (118~os számú vegyület); N-(cíklopentil-metll)-lM-{4-fenl1~2-(szln)-bidroxt-3~(S)-({[(3-ptrldii)-metoxí)-karboní1}~ -amíno]~batH}-4-któr-benzolszalfonamld (118-as számú vegyület); N-(4~(N-(ciktopentH-metíl)~N-(4-feníl-2-(szm)-'hldroxi-3-(S)-{K[(S)-tetrahi:drofüFán-3-íl)-öxi)-kaFfoonil|-am«no}-butil'Rs2ulfamofl}-femlaeetam:!d (125-ös számú vegyület): N~(4~fesqil-2-(szie)-h1droxi-3~(S)-{({((S)-tetrahídroftirán-3-ühoxi}-karboniO-am!no}~butil}-N-izobath-3~ktör-benzolszulfonamld (138-as számú vegyület); N-(elklopentH-metí1)-N-(4-feail-2-(szsn)-hldroxi-3-0{((S)-2~oxo~oxazokd1n-4~sl)~metoxi}-karbenll)-ammo)-but4]-4-klör-benzdszulfoeamld: (139-es számú vegyület); N-(ciktopentíl~metil)-N-(4-fenll-2-(szin)-hldroxi-3-(S)-{t(((S)-tetFah!drofeFán-3-ll]-ox)}-karboníl]-amln£>)-butil]-4-metoxi~feenzolszülfonamsd (14ü-es számú vegyület); Ν-(3·>($)~(|(βΙΙΙΙ-αχί)-Ι<9ί0οπίΙ1-3Γη1πο}-4^0η^-2-<.δΖίη)«{ΊΐάΓθΧ^υϋΙ]-Ν4('θϊΚΙορβπ1ΐ}-ΓΏ©ΙίΙ)-4-metoxl-benzolszelfonamld (141-es számú vegyület);
N-(ctklöpentH-metl1)-N-{4-fehll-2-(szln)~bldroxi~3-(S)-{({((3~plridl})-metoxi)-karbonil}-amino}-butö)-4-metoxi-benzolszulfonamid (142-es számú vegyület); N-(4~fenil-2-(szm)-hldroxl-3-(S)-{({[(S)-tetrahldrofurán~3-ll]~oxl}~karbonH)-amino}-batH)-N~ízobat4-3~plrsdínszulfonamld-(trlíluor-acetát) (144-es számú vegyület); N-(4-fen!l-2-(szi:n)-h1drGxí-3-(S)-{{{((S)-tetFahidreforán-3-H)-oxi}-karbonH]-amino}-beti)]-N-lzobutH-5-(3~lzoxazoöl)-2-tbfénszulfenamíd {145-ös számú vegyület); N-[4~{N-|3-(SHI(aW»oxi)«karbonil]-aminóH*fö^'’2“(szinRbfdroxhbutfl]-N-(ciklopentÍI-metsl)-szulfamell}-fenil)~aeetam1tí (145-es számú vegyület);
N-{4-'(N-(cíkfepen51~medl)-N44-fení]-2-(sztn)-hldrexk3~(S)-{({K3”pffidH)~metGxl)-kaFbonil}~ammö]-bütil)-szülfameil]-fenll}~acetamid (14?-es számú vegyület); N-(clkbpeatil-mets1)-N-[4-fenH-2-(szln)-bldrGxi-3-(8)-{({((S)~tetrabidrofurán-3-H]-exl)-karbonH}~ammo}-betiO~be:nzölszulfonamid (148-as számú vegyület); N-(cíklöpentil~metíl)-N-(4-fenlk2~(szm)-bídFöxl-3-(S)-{({((S)-tetrahidrofurán-3-iO-öxi)~ . d / ?.A ~karbonílj-amlno}-butll]-3-plddinszolfonamid (149-es számú vegyület);
N-I4-fenií“2“{szfn)*hídrox!-3-(S)-n{((S) fúrán-3~ti]-öxi}-ka.dx>nÖ}-amino}-but!r
-N-izobutü-l-pindinszulfonamíd (150-es számú vegyület);
N-{4~{N-(4-fenil-(szín)~bidroxí-3-(S)-{({f2-(metoxi-mefil)-2-pmpén-1-íll-oxl}-karboníl)-amino}-but5lj“N^zobu0kszulfaíní>fl>fenill>acetamkí (155-ös számú vegyület); 1-acetil-N-[3-(S)-{((a1IO~oxi)~karboníll~amlno}-4~fenil-2~(szin)~hidroxi-butlipN~(oíkiopentrl· -metil)-2,3-dlbidro-1H-ind<5l-6~szulfQnamid (158~os számú vegyület); 1-acetil-N~(oíklopentíÍ-metll)-H-(4-fenil-2-(szin)-bídrexi-3-(S)-{[{[(S)-tetrahidrof!jrán-3-in-oxi}-karbonil]-amtno}~botil)~2,3-dihidro-H-indol-8-szulfonamid (157-es számú vegyület); N-(ciklohexii-metsl)-IM-;Í4-feníl-2-(szin)-hidroxi-3-(S)-|{[(S)~tetrahidmáKán-3-H)-oxi)-karbeniH-amino)-butH)-4~metoxl-benzolszuifonamid (158-as számú vegyület); N~(cíklohexil-metÍl)-N-(4-fenll-2-(sz!n)-hidroxi-3-(S)-{({((S)-tetrahidrofurán-3-il)-oxí}-karboni0-amino}-butll)~4-8uer~benzölszulfönamid (159-es számú vegyület); N-{4-{N-(ciklohexii-metíl)~N-[4-fenll-2-(szm)-hldroxl-3-(S)-{K((S)-tetrahídrofurán-3-IO-ox!}-karbonll]-amino}~butllj-szulfamoil}-feníO-acetamíd (Ί60~as számú vegyület); N-{4-fenil-2~(szln)-hídroxl-3-(S)-({((4-pkldíl)-metoxí}-karbonll}-aminoj-butíl}-N~ízobutn-4-metoxí-beozölszulfonamíd (183-as számú vegyület);
N-(4-feníl~2-(szín)-bidroxi-3-(8)-[{((S)-tebahidrofurán-3~ÍIJ-oxí}-karboníl)-amino}-bufil)~ -N-:ZöbutN-4-toluölszulfonamíd (185-ös számú vegyület);
N-(cíklopentil-mefll)-N-{4-fen4-2-(szin)-hidröxi-3-(S)-([{[(3-pindH)-metoxí}-karboníl}-amínoj~' ~batll}-4-hídroxí-benzoiszulfonamld (168-os számú vegyület); N-(4-fenil-2~(szin)-hídroxi-3~(S)-({[(S)-tetrabídroforám3-il]-oxí)-karbonii}-amíno}-batil1-N-izobotíl-4-nitro-benzolszulfonamid (187-es számú vegyület); 4>amlno-N>{4-fenl-2-(szín5-^ídroxt-3”(S)-S.0(SH^:fabrdröfurán-34ll-oxi}~k.atboníl]-arnino} -butiipN-izobutil-benzolszulfonamld (163-as számú vegyület); N-(ölklopentll”metíl)-N-(4-fenil-2-(szm)~bidroxl-3-(S)-(((nS)-tetrahidrofarán-3~íl)-öXÍ)~ -karbonilj-amino^-butilH-hídroxi-benzolszulfonamid (189-es számú vegyület); N-(dklepentil-metíO~N-(4~fenil-2~(szin)-hídroxi~3-(S)-(({[(S)~tetrahÍ€lmfurán-3~ill-oxi}~
-butíl1-4-nitro-benzolszaifonamid (17Ö-es számú vegyület);
4”amino-N-(ci
-πΐδ1Η)-Ν-(4-ίΘηίΙ-2-(&ζίη)-8ΙάΓδχί-3-(δ)“{[{Κ8)4ο(;
80.2.4 3/8A2.Í
* * ♦ W ♦ * * φ
-oxi}-karbonil)-amino)-butil]-benzolszuifonamld^ (171-es számú vegyidet};
2,4-dfamino-N;-(ciki<^entíl-metil)-N44-fenit-2-(szln)-bidroxf-3-(S)-{[{«SH©^ahií1rofU'rán-S-iO-oxil-karbonilj-amineJ-botlIpbenzolszulfonamld; (173-as számú vegyület); N-[4-fenlÍ-2~(szin)-hÍdroxi-3-(S)~{[f(S)-tetrab5dmfurán-3-ii]-oxi)-karboníl)-amino}-butíO-4»bidroxi~benzolszoifonamid (175-ös számú vegyület);
N~(ciklopentil~metil)-N-[4-feníl“2-(szÍn)-bidroxi-3-(S)-{[{[(S)-tetrabidrofyrán-3-ii]~oxi}~karboníl)-amino}~butll3-4-flüor-benzolszolfonamid (182-es számú vegyület); Ν-(ΰΙΚίορβη1Η~ΓηβΙΙΙ)’Ν-[4-ί6ηίΗ2-<δΖ!:Π)-Κϊ0Γθχί-3-(δ)-([Π(δ)46ΐΓ3Ηί0ΓθΐυΓ3η-34Ι}-οχΐ}’ -karboníO-amlnol-botlIj-S.A-benzolszulföoamid (183-as számú vegyület): N-{5~[N-{3-(S)-({N-((benzii-oxi)-karbonii]-L~izoleucli}-amino)-4-fenil-2-(szin)-bidroxi-buíiO-N-ízobetíbszulfamoiO-S-fluor-fénill-acetamld (187-es számú vegyület); és N-(4-ciklobexil-2-(szín)-hidroxi-3-(S)-([f(S)-tetrahidroforán-3~ll)-oxi}-karboniO-amíno}-butil)-N-(cíklopent}1~metll) -4-metoxi-benzölszulfonamid (195-ös számú vegyület).
A találmány szerinti előnyösebb vegyületek a következők: (S)-H'!~{i-(S)-benzil~2-(szln)-hidroxi~3-[izobutil'{[5-(2-píridíl)-ttofén-2-íl)-szulfönll}-amíno]~ -propil)-2-[(2-kinolil-karbonil)-amlno)-szukddmíd (12-es számú vegyület); (S)-N'41-(S)-benzll-3-(((4-floor4eníl)-szulfonil}-izGbütll-amino}-2~(szm)-bldroxí-propli)~ -2~j)2-kínoííi-karbeníl)~szukcínemid (14-es számú vegyület);
(S)-N1-{34{H-(®<íe^ham}no)-3-fluor-fenil)-szelfonil}~izűbufil-amino)-l-(S)-benzil-2~(szin)-bidroxl-propil}-2~í(2-kinolíbkarbonil)-amlnoj-szykcínímld (15-ös számú vegyület); (S)-N1-(1-(S)-benzíl~3-{K3( 1 !3-benzoxadiazol-4-íl)-s2ulfonll)-izobut!l-amÍno}-2-(szln)-h id roxi-propi l)-2-{(2~ki n ofI l-karbon s l)~am I not-szokelna m id (20~as szá mú vegyület); N'-fl-fSj-benzíl^-tszinj-hidroxí-S-KN^-dimetsI-szulfamidoj-izobotil-amtnoj-propil)-2~((2-kínolfl~karbonil)-amíno)-szukdnfmíd (21-es számú vegyület);
N-(4-{N-^4-fenll~2-(szin)~btdroxí-3-(8)-{[f[(S)-tetrabidroforán-3-ii]-oxí}-karbonii)-amino}-botiij-IM-lzobotíl~szulfamoíl}-feniO-aeetamid; (48-as számú vegyület); N~{4~fenH-2-(szin)-bidfoxi~3-(S)-{[n(S)-tetrahidrofurán-3-il]~őxi}-karboniíj-amino}~butilj-N-izobutíM-metexl-benzolszulfonamid (100-as számú vegyület); N-(o!k;lopentil-metií)-N-H~fenil-2-{szin)~bidroxí-3-(S)-{K[(S)-tetrahídroforán-3-il]~oxi}-karboniö-sminö}-buü|-4-klór-benzöiszü1fonamid (116-os számú vegyület);
lü. 24 3/SXJ5ÍO2
♦ X *♦
X *·
Mciklopentil-imetíl>-N-[4-fenil-2-<szfn)-hidFOxi-3-(SH[{KSHetrahidrofurán-:3-ií3-oxj|-kartjonilj-arninöl-bu^H-meíoxf-benzölsziilfórtamld (140-es számú vegyület); N-(oikiopentii“mefH)~N-{4-fénH-2-{szin)~hidroxl-3~(SHK[(3-piridi1)~metoxi)-karbonil}-amino}~butll}-4-metoxi~benzoiszuifonamíd (142-es számú vegyület); N-(cíklopentsl-metíi)-N-(4-fensl-2-(szin)-hÍdröxi-3-(S)~{K[(S)~tetrah!drofurán~3-H]-oxí}-karbonlll-amlnol-butilj-benzolszulfonamld (148-as számú vegyület); N-(ciklopenfil-metih-N-(4-fenl1-2-(szin}-hidröxi-3-(S)-{(([{S)-fetrahidrofurán~3-il)-oxi}-karbonill-aminöl-butílH-metöxJ-benzolszü^onamftí (158-as számú vegyület); H~(4~{N-(oiklohexii-metiÍ)~N-(4-fenil-2-(szin)-hidroxi~3-(S)~{({({S)~tetrahídrofurán-3-ii)-oxl}-karbonil}~amlno}-butil)-szulfamoll)-fenii)-aoetamld (.16Q~as számú vegyület); N-(oiklopentii-metil)-N-{4~fenil-2-(szin)-bidroxi-3-(S)-{(0(3-piridil)-metoxi)-karfoonH}~amlno}-butil)-4-bldröxi~benzoiszulfonamld (166-os·számú vegyület); 4-amino~N~(4~fenii-2-(szin)-bidroxi-3-(S)-{({((S)-tetrahidrofurán-3-il]-oxi)-karboníl-3mlno}~butii]-H~lzobutil-benzolszuifonamld (163-as számú vegyület); 4-amino-N~(ciklopentil-metil)-N-[4-fen1i~2-{szin)~hidroxi-3~(S)~{K[(S)~fetrahidrofurán~3-lH~ -oxi}~karboníl~amino}-büfill-benzo1szulfonamid (171 -es számú vegyület); 2!4-dlamíno-N-{ciklopentíl~mefil)-N-j4-fenil-2~(szin)-hidroxl-3-(S)-{(l(S)-tetrabidrofurán-3-il)-oxi}-karbonil-amlno)~butil)-benzolszulfonamíd (173-as számú vegyület); N-í4-fenli-2(szm)-hldroxi-3-(S)-(íl{S)'fetrabidrofurán-3-iiloxi}-karbonil-amínoVbutil)-4-b1droxi~benzolszeltonamld (175-ös számú vegyület); és
N-[4~clklohexrl-2-(s2án)-hidroxi~3-(SHlíKS)-W^^rt)ftjrán-3-i!]~oxf}-ka!bonH-.ammo}-butli]-N~(ciklopentil~metil)-4~metoxi-benzolszuifonamid (195-ös számú vegyület).
A találmány szerinti szulfönamidok előállítása a szintetikus kémiában általános alkalmazott eljárásokkal történhet. Rendkívül előnyös, hogy a találmány szerinti vegyületeket könnyen hozzáférhető kiindulási vegyületekböl állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyüíetek ismereteink szerint a legkönnyebben előállítható HlV-preteáz Inhibitorok. A korábbról ismert HIV-profeáz inhibitorok molekuláiban gyakran négy vagy több klrális centrum és számos peptldkötés található, és/vagy előállításukhoz levegőre érzékeny reagensek, például fémorganikus komplex vegyüíetek szükségesek. A találmány szerinti vegyüíetek előállítására szolgáló, viszonylag egy39 φ* szerű szintézisét azzal a felbecsülhetetlen előnnyel is jár, hogy az eljárás minden nehézség nélkül nagyobb léptékben is kivitelezhető
Az (!) általános képletű szulfonamidokat általában könynyen előállíthatjuk egy A-(B)X-NH-CH(D>COOH általános képleté a-amínosav-származékhól, amelynek képletében A, B és 0 jelentése, valamint x értéke az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos. Ezeket az a-aminosav-származékokat többnyire kereskedelmi árúként is megvásárolhatjuk, illetve ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk azokat a kereskedelemben kapható a-amínosav-származékokbóí [lásd például T.W. Greene and P.G.M Wuts: ”Protective Groups in Qrganíc Synthesis”, 2. kiadás, John Wíley and Sons Bár a találmány az előzőekben elmondottak éheimében nem zárja ki, hogy racérn keverékeket használjunk kiindulási vegyüiefként, ha x értéke nulla, előnyösebbnek tartjuk egyetlen enantiomerbői, mégpedig az (S)-konflgurációjú vegyüietbői kiindulni.
Az A-(B}x-NH-CH(D}-CGOH általános képletű a-amlnosav-származékokaf ismert eljárásokkal könnyen átalakíthatjuk egy A-(B)x-NH-CH(Dj-CO~CH2~X általános képletű amínoketon-származékká. A képletben X egy kilépő csoportot jelent, amely aktiválja az a-helyzetű szénatomot, azaz nukleofil támadással szemben reaktívvá teszi a metílénosoportot. Ilyen, a óéinak megfelelő kilépő csoportot a kémiai szakirodalomban számosat leírtak már, ezek közé sorolhatjuk például a haiogénatomokat és a szuifonsav-észterekből származtatható csoportokat, így a metánszulfonii-oxi-, a (trlfluor-metánszulfonil)-oxí-vagy a 4-toluoiszulfoníl-oxi-csoportot. X jelenthet azonfelül bidroxicsoportot is, amelyet például valamilyen diaikil-(azo~díkarboxilát)-taI és egy triaikil- vagy tharil-foszfinnal reagáltatva a vegyületet, ín sítu alakíthatunk át egy kilépő csoporttá. Ugyancsak jól ismertek a kémiában jártas szakemberek előtt azok az eljárások, amelyekkel a szóban forgó amínoketon-származékők előállíthatok [lásd például S.J. Flttkau: J. Prakt. Chem. 315, 1037 (1973)). Említésre érdemes, hogy bizonyos amínoketon-származékők beszerezhetők a kereskedelemből, ilyet kínál például a Bachem Bíosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania.
A következő lépésben a fenti amínoketon-származékokat a megfelelő A-(B)>;-NH-CH(O)~Cí'1(OH)-CH2X általános képiefű amínoalkoboilá redukáljuk. Számos
♦ *χ · technikai megoldás közöl választhatunk, ha egy Ilyen A“(B)x~NH-CH(Q)-CO~CH2~X általános képletű amino-keton-származékot redukálni akarunk — ilyen eljárások ismerete a szakember köteles tudásához tartozik, és a szakirodalom is bőségesen foglalkozik ezekkel [lásd R.C, Larock; Comprehensive Organic Transfonnatsons”, pp. 527-547, VCH Publishers, Inc., 1989, és az ott megadott hivatkozásokat] —, mégis a nátrium~[tetrabidhdo~borátj~tal történő redukciót tartjuk előnyösnek. Rendszerint -40 ÖC és 4-40 X, előnyösen 0 X és 20 X közötti hőmérsékleten, alkalmas reakció-közegben, például vizes vagy tiszta tetrahidrofuránban vagy valamilyen rövid szénláncú alkoholban, így metanolban vagy etanolban végezzük a redukciót. A találmány egyaránt vonatkozik az A-(B)x-NH-CH(D)-CO-CH2-X általános képletö amínoketon-származékok sztereospeclfikus és nem sztereospeclfikus redukciójára. Előnyösnek tartjuk a sztereoszelektív redukciót, amit a szintetikus kémiában általánosan ismert királís reagensek alkalmazásával érhetünk el. A találmány szerint, ha például a kelátképzödést kizáró körülmények között végezzük a redukciót, az sztereoszelekfiv módon megy végbe, mivel az újonnan keletkeze hídroxiesoporí királís indukciója a D szimbólumnak megfelelő csoport sztereokémiái közreműködésével (Felkln-Ahn-féle hibrid addlció) történik. Kiváltképpen előnyös, ha a sztereoszelektlv redukció olyan terméket eredményez, amelynek a bidroxíesoportja a D szimbólumnak megfelelő szobsztítuenshez viszonyítva szín-állású. Azt találtuk ugyanis, hogy olyan köztitermékből kiindulva, amelynek a molekulájában a hldroxlcsoport a D szimbólumnak megfelelő csoporthoz képest színhelyzetet foglal el, a végtermékként kapott, szuifenamid HiV-prcteáz inhibitor hatása felülmúlja az anti-állású dlasztereomerbcl előállított termékét.
A fent leírtak szerint kapott aminoalkohoi bidroxlosoporíjál adott esetben az ismert vércsoportok — például trialkil-szilil-, benzil- vagy alkcxi-melii-esoport — bármelyikével; védbetjük, amikor is egy A-(B)x-NH-CH(D)“C(ORs)~CH£-X általános képletű védett amíno-alkohöít — a képletben Re< jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő védöcsoport — kapunk, A védóoscpcrtokkal kapcsolatban bővebb ismereteket szerezhetünk T.W. Green és P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis (2. kiadása, John Wiley and Sons, 1991) című müvéből·
A következő reakcíólépésben a fenti aminoalkoholt egy nukíeofii amínove gyülettei resgáltatva, egy Oh) általános képletú köztiterméket állítunk elő, eme:
képletében 0 és R° az előzőeken pedig vagy az (!) általános képlettel kapcsolatban a D' szimbólum jelentéseként felsoroltak valamelyike, vagy hidrogénatom.
A metiléncsoport aktiválásának és a hldroxlcsoport egyidejű megvédésének egyik különlegesen előnyös módja, ha a szintézist úgy vezetjük, hogy először az oxigénatommal, az azt hordozd szénatommal és a szomszédos szénatommal gyűrűt képezve, egy (h) általános képletö, N-védett aminoepoxid köztíterméket — a képletben A, B és D az előzőekben, az (i) általános képlettel kapcsolatban megadott jeíentésüek — álhtunk elő. Az N-védett aminoepoxid előállításánál alkalmazható oldószerek többek között a metanol, etanot, izopropil-alkohol, dioxán, tetrahldrofurán, N,N~dimetil-formamld és hasonlók, beleértve ezek eíegyeít is. Bázisként az epoxidok előállítása során használhatunk például alkálifém-hídroxidökaí, káíium-(tere-buflíát)~of, diaza-öicíkíö{5.4.0]undec-7-ént (DBU) és más efféléket. Előnyősnek tartjuk a felsoroltak közül a kálíum-bídroxldot
A szóban forgó N-védett aminoepoxid vagy más, aktivált köztitermék reagáltatását egy amínnal végezhetjük oldószer nélkül, vagy valamilyen poláris oldószer jelenlétében, például rövid széníáncú alkoholokban, vízben, N,N~dimetií-íormarmdöan vagy dimetii-szoífoxídban, Célszerű, ha a reagáltatás hőmérsékletét úgy választjuk meg, hogy az a Ö ÖC és 120 ’C, előnyösen a 20 X és 100 eC közötti tartományba essék. Egy másik eljárásváltozat szerint úgy is eljárhatunk, hogy a Posner és Rogers [J. Am, Chem. Söc. 09, 8208 (1977)] által leírtakat követve, valamilyen aktiválószer, például aktivált alumínium-oxíd jelenlétében, valamilyen ínért oldószerben, például dietíhéterben, tetrahídrofuránhan vagy (terc~butil)-metíl~éterben, célszerűen szobahőmérséklet és 110 X közötti hőmérsékleten hajijuk végre a reakciót. Aktlválószerként alkalmazhatunk más reagenseket Is, elsősorban tríalkll-aiumíníum-vegyületeket, így trletíl-alumíniumot vagy dialkíl-slumíníum-halogehídekef, így díefíl-aíumínium-kloridot [Overman and Eíippín: Tetrahedron Letters, 195 (1981)]. Ezen aktiválószerek jelenlétében kivitelezve a reakciót, az oldószer célszerűen valamilyen Inért oldószer, például metííén-dikloríd, etiién-diklond, toluoi vagy acetonítril, a reagáltatás hőmérséklete 0 X és 1ÖÖ X között •Se - z 3/RAS- Ipa « Jt * « « « »»« φ β *
tehet; A kémiában jártas szakember előtt még további eljárások is ismeretesek az epoxigyűrü felnyitására vagy a kilépő csoport lecserélésére valamilyen aminnal, vagy egy azzal egyenértékű reagenssel például valamilyen aziddai vagy ciano-trimetií-szilánnal (Gassman and Guggenheim: J. Am. Cbem. Soc. 104, 5849 (1982)j.
A (ti) és (IN) általános képietű vegyüietek, valamint ezeknek a funkciós csoportjain védett származékai az (I) általános képietű vegyüietek szintézisének fontos köztitermékei. Azokban az esetekben, amikor L jelentése a D’ szimbólum jelentéseként megadottak valamelyikével azonos a fentiek szerint kapott (NI) általános képietű vegyületet aktivált szulfonií-reagensekkei reagáitatva átalakíthatjuk a megfelelő (I) általános képietű vegyületté, aminek eredményeképpen egy szulfonamid, szóltam id-származék vagy tiokarbamáf keletkezik. Az. aktivált szuifonll-reagensek előállításának ismerete hozzátartozik a szakembertől elvárható ismeretekhez. Tipikusan ilyen reagensek például a szulfonil-halogenidek, amelyek a szulfonamídok előállításához használhatók. Számos szulfonll-hategenld kereskedelmi árúként megvásárolható, többet pedig könnyen előállíthatunk a szokásos eljárásokkal [E.E. Gilbert: Recenl Developments in Preparatíve Sulfonafion and Sulfation”, Synthesis 1969, 3 (1969), és a közleményben megadott hivatkozások, R.V. Hoffman: Tnftuoromethyibenzenesulfonyl Chloríde, Org. Snyth. Coll. Vöt. VII, John Wiley and Sons (1990): G.D.. Rartman et al: 4-Substiluted Thiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topicel Carbonio Anbydrase inhibitors”, J. Med. Chem. 35, 3822 (1992), és a közleményben megadott hivatkozások). A szuifamid származékokat rendszerint a megfelelő aminból és szulfoníí-kterídhől vagy valamely azzal egyenértékű reaktánsbóí, például szulfonil-dlimidazolból vagy szulfonií-bisz(N-metil4midazol)-ból állíthatjuk elő, míg a tlokarbamátok tipikus előállítási módja, hogy valamilyen alkoholt reagáítatunk szulfonil-kloriddai vagy más. alkalmas reagenssel, például az előbb már említett szulfonil-dlímidazoltel vagy szulfonll-blsz(N-metil-d íim Idazoi) · lat.
Ha egy olyan (IN) általános képietű vegyületet kaptunk, amelynek képletében L hidrogénatomot jelent, akkor ezt a primer amint általában Ismert eljárásokkal ~~ például aikíl-hategenidekkel vagy alkíl-szulfonátokkal reagátlatva, továbbá úgynevezett reduktív alkiiezéssel amikor Is a reagens egy aldehid vagy karbonsav, Illetve annak va43 * * ♦.· iamely aktivált származéka, és a redukciót például katalitikus hidrogénezéssel vagy nátrium-jciano-trihldrído-borátj-fat végezzük fSorch et al.: J, Am. Chem.. Soc, 93, 2897 (1971) — alakíthatjuk át szekunder amlnná. Egy másik eljárásváltozat szerint a primer amint először acilezzük, majd az acilezett terméket boránnaf vagy más alkalmas redukálószerreí, például a Cushman és munkatársai [J, Org. Chem. 58, 4181 (1891)) által leírtakat követve redukáljuk, Különös jelentőséggel hír ez az eljárásváltozat azokban az esetekben, amikor a (111) általános képletü vegyület szerkezete olyan, hogy nincs jelen a molekulában a 8 szimbólumnak megfelelő csoport, és a képletben A valamilyen védőcsoportot, például (terc-butoxi)-karbonll-csoportot (Boc) vagy (benzíi-od)-karbonil-osoportot (Cbz) jelent.
Amennyiben egy adott (1) általános képletü vegyület képletében az A szimbólum jelentése valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoport,. akkor ennek a védocsoportnak az eltávolításával, majd a kapott amint valamilyen aktivált reagenssel reagáltatva, kedvező lehetőség nyílik egy újabb, az előzőtől különböző (I) általános képletü vegyület előállítására. Az aktivált reagens, amellyel a savamid típusú származékot állíthatjuk elő, lehet például valamilyen aktív karbonsav-származék, így savhaíogenid, például savklohd, savfíuorld vagy savbromld, lehet egy aktív észter, például (nitro-fenil)-észter vagy 1-hldroxi-szukcinímíddel képzett észter, továbbá lehet savanhiddd, így szimmetrikus anhídrid vagy izbhuíil-anhídrld, valamint vegyes, elsősorban karbonsav-foszforsav-anhidrid vagy karbonsav-foszfínsav-anbidrid. Karharnldszármazékokat kaphatunk valamilyen ízöclanáííal vagy valamilyen amin jelenlétében egy blíunkciós reagenssel, Így foszfénnel vagy karbonil-díimidazoílal reagáltatva a megfelelő aminovegyületet, míg klór-hangyasav-észíerekkel vagy* megfelelő kilépő csoportot, eredményező reagensekkel, ~~~ ilyen például az 1-hldfoxi-benzo-triázöÍ (HOB-T) vagy az M-hídroxi-szukcinirníd (HOSu) — észteresííetí szénsav-észterekkel, valamint megfelelő bifunkclös reagens. Így foszgén vagy karbonil-dílmldazol jelenlétében alkoholokkal karbamátok keletkeznek. Nyilvánvaló, hogy a reakció megfelelő eredménnyel akkor megy végbe, ha a molekulában adott esetben jelen lévő egy vagy több reaktív csoportot megfelelő védőcsőporttal latjuk el, majd a reagáltatás végeztével ezeket a védőcsoportokat eltávolítjuk a molekulából. A fentebb tárgyalt bármely szintézisül Ilyen jellegű .módosításai magától értetődően hozzátartoznak a szakember kötetes tudásához.
Ha valamely (I) általános képietű vegyületet. amelynek képletében nincs jelen a δ szimbólumnak megfelelő csoport, vagyis x értéke nulla, és A jelentése valamely könnyen eltávolítható védőcsoport,. ezen védocsoport lehasltását kővetően egy aminosavval vagy annak valamely N~védett származékával reagáltatjuk, akkor az Így kapott vegyület α-helyzetü szabad amteocsoportján a fent leírtak szerint további átalakítást végezhetünk, és így újabb (I) általános képietű vegyületeket állíthatunk elő. Az amínosavval vagy annak származékával történő kapcsolás a peptldszíntézis jól ismert módszerei közé tartozik, ilyen eljárások általános leírását megtalálhatjuk például Bodanszky és Bodanszky The Pracfice of Pepiibe Syníhesis (Spnnger-Verlag, Berlin, Germany, 1984) című könyvében, valamint a The Peptides'''’ (szerkesztők: Gross és Meinhofer, Academic Press, 1979, MII. kötet) címmel megjelent monográfiában. Ezek a munkák csupán hivatozásként épülnek be a találmányi leírásba.
Tipikus esetben, az oldatban kivitelezett peptidszintézlseknél a kapcsolandó aminosav aminoesoportjáf (terc~bufoxi)~karbonii-csoporttai (Boc), (benzií~oxs}~karhonil-csoporttal (Cbz), (allil-öxi)-karhoníl~csoportial (Alloc) vagy j(9-fluorenll)~metoxij-karboníl-csoportfal (Ernőé} védjük, és a szabad karboxicsoportot, valamilyen karbodiimíddei, például diciklohexlhkarbódiimlddel (DCC), 1-(3-(dimetii-amino}-propil]~ -3-etil-karbodiimld~hldroklohddal (EDO) vagy diízopropil-karhödiímlddel (DIC), adott esetben valamilyen katalizátor, például 1 -hidroxi-benzo-triazol (HOBT), IM-hldroxiszukoinimid (HOSu) vagy (dlmetil-aminoj-plhdln (DMAP) jelenlétében reagáltatva a vegyületet, aktiváljuk. Természetesen eljárhatunk úgy is, hogy a kapcsolást valamilyen aktív észter vagy savhalogeníd köztiterméken keresztül, vagy enzim-aktivált amínosavakkai, továbbá savanhídrídekkel — beleértve az H-karboxi-anhidrideket, a szimmetrikus anhidrideket, a vegyes karbonsavanbidndeket, valamint a karbonsav-foszforsav és a karbonsav-foszfinsav vegyes anhidrideket — hajtjuk végre. Miután kialakítottuk a pepfidkótést, a védő-csoportokat a már fentebb tárgyalt és irodalmi hivatkozásokkal alátámasztott eljárások valamelyikét — ilyen eljárás többek között a katalitikus hldrogépezés palládium-, platina- vagy rádium katalizátor jelen létében, a reagáltatás fémnátríummai cseppfolyós ammóniában, a savas kezelés sósavval, hidrogén-fluohddal, híd45 rogén-bromiddaí, hangyasavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy trífluor-ecetsawaí, azonfelül történhet a védőcsoport íehasíiása szekunder amínokkaí, íiuoridionokkal, halogén-, Igy bróm- vagy jód-trimetíl-szilánna! vagy lúgos hidrolízissel — követve eltávolítjuk a molekulából.
A (XV) általános képletű vegyületek egyik különlegesen jól használható szintézisét az [Aj reakcióvázlaton mutatjuk be. A (X) általános képletű vegyületeket könnyen hozzáférhető kiindulási vegyüietekpől állíthatjuk elő [lásd D.P. Getman: J. Med. Chent 36, 238 (1993)}. A szintézis minden egyes lépését a tárgyalt általános ismertetés alapján kivitelezhetjük.
A (XXII) általános képletű, kiemelkedően jelentős szulfonamidok előnyős szintézisét láthatjuk a [8] reakcíóváziaton,
A (XX) általános képletű vegyületeket könnyen hozzáférhető kiindulási vegyüíetekböl állíthatjuk elő [lásd E.E. Evans et al.: J. Org, Chem. 5Ö, 4815 (1985)}. Az egyes reakcióiépések a fentebb már általánosságban ismertetett reakciókörülmények között kiviteiezhetök.
Miután egy (XX) általános képletű vegyületet a [8] reakcíóváziaton látható szintézisúton átalakítottunk a megfelelő (XXI) általános képletű vegyöletté, a kapott terméket adott esetben egy aminosavvaí vagy amínosav-származékkal reagáítatva a fentebb általánosságban már Ismertetett körülmények között, egy (XXXI) általános képletű vegyüíelbez — ezek a. vegyületek a találmány szerint kiemelkedő jelentőségűek — juthatunk. A szintézis lépéseit a [Cj reakclóvázíaf szemlélteti.
A kémiában jártas szakember bizonyára könnyen belátja, hogy a bemutatott reakcióvázlatokkal nem lehetett az a szándékunk, miszerint átfogó képet nyújtsunk az összes lehetséges szintézísütroi, amelyen keresztül a találmány oltalmi körébe tartozó és Itt a leírásban Ismertetett vegyületek előállíthatok, Úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló további eljárások a szakterület ismerői szá mára teljesen nyilvánva
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét r a molekulába egyes biológiai tulajdonságok e olyan módon, tétele végett különböző funkciós csoportokat építünk be a molekulába. Ezek a változtatások a szakterület mö63. SS- j/KíiKipií
X ♦ velői előtt jól ismertek, és általuk elérhetjük például hegy javul a vegyület bejutása egyes biológiai rendszerekbe, például a vérrendszerbe, a nyirokrendszerbe vagy a központi idegrendszerbe, megnövekszik orális alkalmazás esetén a biológiai hozzáférhetőség, nő az oldékonyság, aminek eredményeképpen injekció formájában is headbatóvá válik a hatóanyag, vagy megváltozik a metaolízmus és a kiválasztás sebessége.
Az (I) általános képletű vegyületek fontos tulajdonsága, hogy a képesek gátolni a HíV-proleázok működését és ezáltal a vírus szaprodásál. Úgy véljük, hogy az (íj általános képletű vegyületek és a proteáz enzim között a térszerkezetből és elektronikus tényezőkből adódóan speciális kölcsönhatás alakul ki. Ezt a vélekedésünket alátámasztják a szerkezet és hatás közötti összefüggésekre alapozott elemzések, a HÍVproteáz és a hozzákapcsolódott inhibitor ismert kristályszerkezete, amelyet Miller és munkatársai (Structure of Compiex of Syntbetic HIV-1 Protease with a SuhstrateBased Inhibitor at 2,3 A Resolútion’'1, Science, 246, 1149-1152 (1989)] tettek közzé, és amelyre itt a leírásban hivatkozunk, továbbá az általunk meghatározott, saját laboratóriumainkban eszközölt mérésekkel feltárt szerkezeti jellemzők. A térbeli szerkezet illetően megáiiapítást nyert, hogy a HÍV-aszpartlí-proteáz aktív centruma egy mély, hengeres üreg, amelyben mellékuregek találhatók, és ezekben helyezkednek el a szufeszírát oldailáncal amelykre a proteázokkaí foglalkozó szakirodalom a Pi-Pn és Pt’”PR’ megjelöléseket használja. A hengeres üreg centrumában két aszparaginsav-maradék — Miller és munkatársai számozása szerint Asp25 és Asp25’ ~~ található, tipikus, az ismert aszpartll-proteázok aktív centrumában levő aszpartátokra jellemző elrendezésben, amelyekről úgy gondoljuk, hogy ezek az enzim katalitikus helyei. A hengeres üreget két, €2-szimmetdkusan elhelyezkedő, benyúló rész, úgynevezett szárny, az angol nyelvű szakirodalomban használt kifejezéssel flap takarja, amelyek szintén különböző közvetlen és közvetett kapcsolatban állnak a kötődött szubsztráttal
Feltételezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek A, D, Dj és E szimbólumokkal jelölt szubsztltuensei hidroföb kötésekkel kapcsolódnak a HiV-proteáz üreges kötőhelyeihez. Úgy véljük továbbá, hogy a szulfonamidcsoport erős hidrogénhidkötést létesít a proteáz imént említett ”szárny“~részéhez ugyancsak protonkötéssel kapcsolt vízmolekulával, amely ”flap water molecule” néven szerepel az angol nyelvű szakíró
P'<
> »♦ dalomban és a Miller és munkatársai által bevezetett számozási rendszer szerint az 511-as számú vízmolekula.
Tekintettel a fenti felismerésre, a találmány tárgyát képezik azok az új HiVproteáz inhibitorok, amelyek ezen hatásukat megbatározott szerkezeti és fizikai-kémiai tulajdonságaik révén fejtik ki. Azt találtuk ugyanis, hogy azok a vegyüietek, amelyeknél bizonyos jellegzetes tulajdonságok kombinációjával találkozunk, meglepően hatékony HIV-proteáz inhibitorok.
A jellegzetes tulajdonságok a következők:
a) a molekulának van egy elsődleges és egy másodlagos, hldrogénhíd (protonkőtés) kialakítására képes, akceptor típusú kötőhelye, amelyek közül legalább az egyik polarizálhatósága meghaladja a karbonílcsoportét; ezek a kötőhelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, és amikor a vegyület a HiV-aszpartil-proteázhoz kapcsolódik, készségesen alakítanak ki protonkőtésf az enzim bizonyos régiójához tartozó bídráívíz-molekuia fflap water) hidrogénatomjaival;
b) a molekulának vannak alapvetően hidrofób kötőhelyei, amelyek kölcsönhatásra lépnek a HIV-aszpartli-proteáz P-5 és Ps, üregszerü kötőhelyeivel, amikor a vegyület és az enzim között a kapcsolat létrejön;
c) a molekulának van egy harmadik hldrogénhíd kialakítására alkalmas kötőhelye, amely egyaránt lehet donor és akceptor típusú, és amely képes egyidejű protonkötés létesítésére a HlV-aszpartil-proteáz Asp25 és Asp25' részévet, ha a vegyület az enzimhez kapcsolódik;
«V _ «X
d) a molekulának van egy legalább 0,1 nnV (100 A } térkíföltésü része, amely a vegyületnek a HIV-aszpartli-proteáz aktív centrumához való kapcsolódásakor elfedi a térnek azt a részét, amit a HIV-aszpartlí-profeáz természetes szubsztrátja vagy annak valamely nem hldrolizálható izoszíérje töltene ki;
e) a molekula deformációs energiája a vegyületnek a HlV-aszparííl-proteázhoz való kötődésekor nem haladja meg a 10 kcal/mol értéket; és
f) az entalpia-számitás szerint előnyös vagy legalábbis nem előnytelen a vegyület és a HIV-aszpartli-proteáz kötődésekor az elektrosztatikus kölcsönhatások összegeződése révén kialakult energiaállapot.
Φ X * ♦ Φ Φ φ ♦ * ♦ * *♦ φ φ ♦
ΦΧ φ* ** φ φ φ *
X * Φ Φ φ # » * » XX· Φφ
Az átlagos képzettségű szakember számára is könnyen megoldható feladat, hogy kémikus szemlélet és bizonyos számítások alapján felismerjen vagy tervezzen olyan vegyületeket amelyek rendelkeznek a fenti tulajdonságokkal. A szakember például minden nehézség nélkül képes kiválasztani azokat a hidrogénhídkötés létesítésére alkalmas vagy hidrofőb alkotóelemeket — molekularészeket vagy csoportokat —, amelyek szükségesek ahhoz, hogy az a)~c) pontokban megfogalmazott feltételek teljesüljenek, míg a d)-~f) pontokban megadott, a molekula szerkezetével és energiaállapotával kapcsolatos paraméterek jól ismert számítási módszerekkel meghatározhatók.
Elmondhatjuk továbbá, hogy a fenti a)~f) pontokban felsorolt kritériumoknak megfelelő vegyűletekhez könnyen hozzájuthatunk akár kémiai szintézissel,, akár természetes anyagok izolálásával. Ami a kémiai szintéziseket illeti, a magunk részéről az [Aj, [B] és [C] reakcióváziatokon bemutatott lépéseket magában foglaló szintézist kiváltképpen előnyősnek tartjuk az (!) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmány alapját képező felismerésnek egyik lényeges eleme, hogy ha a HÍV-proleáz inhibitor molekulának az enzim bizonyos régiójához tartozó hidrátviz fflap water} molekulával protonkötést létesítő két kötőhelye közül legalább az egyiknek a polarizáihatósága meghaladja a karbonilcsoportét, akkor az eddig ismert HiV-proteáz inhibitorokhoz képest a vegyölefnek az enzim működését gátló képessége drámai módon megnövekszik.
Nem kívánunk elméletekhez ragaszkodni, mégis úgy gondoljuk, hogy az enzim bizonyos régiójához tartozó vizmoiekuía fflap water”) és az inhibitor két kötőhelye — melyek közül legalább az egyik polarizáihatósága meghaladja a karbonilcsoportét — között kialakuló erős hidrogénhídkötés összességében csökkenti az inhibitor kötési energiáját. Á legtöbb Ismert HiV-proteáz inhibitor csupán karbonücsoportokkai létesít protonkötést az adott régióhoz tartozó vizmoíekulávai fflap water”), éppen ezért ezeknek a vegyületeknek a hatékonysága alatta, marad a találmány szerinti vegyületek hatékonyságának. Úgy véljük, hogy ha a karbonilcsöporthoz viszonyítva nagyobb dlpolusmomenfumból adódóan a hidrogénhíd kialakításában résztvevő kötőhely polarizálhatósága növekszik, akkor ez a kötőhely erősebb és szorosabb kötést alakit ki a szóban forgó vízmolekulával. Ilyen, a karbonilcsoportét felülmúló polarizált
ΦΓ-Φ*« **X » * * Φ» « φ « *' φ «φφ «ί » φ * X » ♦ » ÍX ΦΦ csoportként előnyősnek tartjuk a négyértékű kénatom oxigénatommal szubsztituált formáját, a hatértékű kénatom oxigénatomokkal szubsztituált formáját és az ötértékű foszforatom oxigénatomokkal szubsztituált formáját, de ezek közül is elsősorban a négy- és hatértékű kénatom oxigénatommal szubsztituált formáját, mindazonáltal legelőnyösebb a hatértékű kénatom oxigénatomokkal szubsztituált formája, azaz az -SÖ2képletű szulfonilcsoport.
Azt találtuk, hogy ha a molekulába a karbonilcsoportét felülmúló polarizálhatóságú csoportként szuifonamidcsoportot visszük be, akkor az inhibitor összesített kötési energiája különösen alacsony, és úgy véljük, hogy ez a megnövekedett stabilitás a szulfonamid-kotés különleges, a konformációval összefüggő tulajdonságainak köszönhető. Bővebben kifejtve, a fent említett stabilitás abból adódik, hogy a szulfonamidökban a kénatom és a nitrogénatom között kialakult kötésnek csak két alacsony energiájú rotamene létezik [lásd J. B. Nicholas et.; J, Phys. Chem. 95, 9883 (1991); és R.D, Sindaí et ál,; J. Am. Chem. Soc. 112, 7881 (1990)]. Mindez azt eredményezi, hogy a molekulának ez a része egy előnyös konformációban rögzítve van, és az egyik vagy mindkét erősen polarizált oxigénatom részese lehet hidrogénhid létesítése révén az enzim adott régiójához tartozó vlzmolekulával kialakítandó kölcsönhatásnak.
A további öt, az előzőekben b)-f) pontokban ismertetett kritériumról az Irodalomban közöltek szerint már korábban felismerték, hogy azoknak szerepük lehet a kompetitiv HIV-profeáz inhibitorok hatékonyságának fokozásában. Bár több más kritériumot is — ilyen például az inhibitor vázát képező láncnak a kötődése az enzimhez — emlegetnek a hatékonyságot befolyásoló tényezőként a HIV-proteáz inhibitorokkal kapcsolatban, meg vagyunk arról győződve, hogy csupán a felsorolt öt elem, az a) pontban ismertetett újonnan felfedezettel kombinációban megadja azt a vegyöiettipust, amely hatékonyan gátolni képes a HlV-proteázokaf.
Általánosságban, ha az inhibitor molekulában a hidrofőb csoportok úgy helyezkednek el, hogy azok képesek kapcsolódni az enzim üregszerú hidrofób kötőhelyeivel, akkor ennek a bizonyos proteáz inhibitornak a kötési energiája csökken. A HIV-1 proteáz esetében a P-j és P7 kötőhelyek tulajdonságai és elhelyezkedésük a szakterület művelői előtt ismert (lásd például Miller és munkatársai már Idézett közleményét).
oC. .<43/?.AZ-j.p2 *«<··<
* « X X* Φ
Φ* «X
Φ X * <ΦΦ X Φ » * φ « ** φφ
Ugyancsak ismeretesek azok az alapvetően hidrofőb oldalláncok, amelyek képesek illeszkedni a Pt és P? üreges kötőhelyekhez. Azok az'oldalláncok bizonyultak előnyösnek, amelyek 0,4 nm~nél kisebb távolságra vannak az enzimtől, amikor ez inhibitorral összekapcsolódik. Az előnyös hidroíöb oldalláncok köre lényegében megegyezik a természetben előforduló és mesterségesen előállított α-aminosavak, így az alanin, valin, leuoin, izoleucín, metlonin, féniialanin, α-amíno-izovajsav, ailoizoleuoin, tírozín és tríptofán oldalláncaíval. Amennyiben az oidellánc valamely része szoívatálva van, vagy kinyúlik az enzimből, már nem teljesen a Fi és P< üreges kötőhelyen beiül található, és poláris csoportokat, például töltéssel bíró amlnocsoportot is hordozhat
A szakirodalomban közöltek szerint megállapítást nyert továbbá, hogy minden hatékony HIV-proteáz inhibitor molekulában, hidrogénkötés kialakítása megfelelő közelségben az. enzim katalitikus helyén található két aszparginsav-maradékhöz (Asp2ő és Asp25’) hidroxlcsoportnak kell Jelen lennie [lásd például R. Boné et al.: X-ray Crystai Structure of the HÍV Froíease Compiex wíth 1-700,417, an Inhibitor wíth Fseodo C2 Symmetry, J. Am. Chem. Sec. 113, 9382-84 (1991)].. Az is könnyen belátható, hogy különös jelentősége van az aszparagínsav-maradékkal hidrogénkotést létesítő kötőhely geometriai paramétereinek. Bár a magunk részéről e helyen a hidroxicsoportot tartjuk előnyősnek, mindazonáltal bármilyen, az aszparaginsav-maradékkal hidrogénkötést létesíteni képes csoport szóba jöhet. Ezek részletezésétől eltekintünk, mivel a szakterület művelői előtt a bldrogénhid kialakítására megfelelő csoportok [például a foszfinsawaí kapcsolatban lásd D. Grobelny et al: Biochem. Blophys. Rés. Commín. 189, 1111 (1890)) jól Ismertek.
Azonfelül az sem vitatható, hogy a kompetiíív inhibitorok kötődése a HIV-proteázhoz akkor optimális, ha az inhibitor molekula méretei folytán éppen azt a teret képes betölteni, ahol a természetes szubsztrát polípeptid helyezkedne ef, amikor az enzim aktív centrumához kapcsolódik. A hatékony HlV-proteázok fontos jellemzőié, hogy kies? a különbség a kötött és a szabad forma energiaállapota között, azaz kicsi a kötési deformációs energia. A találmány szerinti jelentősebb HIV-proteáz inhibitorok deformációs energiája kötődéskor nem haladja meg a 101 kcal/mol, előnyösen a 7 kcal/mol értéket. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy a HIV-proteáz inhibitorok és az enzim kőGG. 24 G/RftSipG
X*
Λ ί * * * * «Λ* * * * « (» * X * * * * «« ϊ» X ** *·>
zött a kölcsönhatás több konformációban is létrejöhet az összesített kötési energia csaknem azonos értékei mellett (lásd K.H.M Horthy: J. Bíol, Chere,, 287 (1992}), Ezekben az esetekben a kötődés deformációs energiáját a szabad forma és az enzimhez kötött inhibitor észlelt konformációinak átlagos energiája közti különbségként kapjuk.
Ugyancsak nem szorul különösebb magyarázatra, hogy a leghatékonyabb proteáz inhibitorok esetében, kötött állapotban az Inhibitor molekula és az enzim között nincs taszító elektrosztatikus kölcsönhatás. Az Ilyen nem komplementer kölcsönhatások, például az elektrosztatikus kölcsönhatások körébe beleértjük a töltések közötti, a dipólus és dipólus közötti, valamint a töltés és dipólus közötti taszító kölcsönhatásokat. A találmány szerinti legjelentősebb HIV-proteáz inhibitorokat illetően azt mondhatjuk, hogy az entaipia-számitás alapján a HIV-proteáz és az inhibitor molekula kötődésekor az elektrosztatikus kölcsönhatások összegeződése révén kialakult energiaállapot előnyös vagy legalábbis nem előnytelen, azaz semleges.
A már felsorolt, a)-f) pontokban meghatározott kritériumok alapján előnyös, ha a vegyüiet a (XL) általános képlettel jellemezhető, ahol €f és Q4 egymástól függetlenül hidrogénkötés létesítésére alkalmas, akceptor típusú kötőhelyeket jelentenek, amelyek képesek a HlV-aszpartíS-proteaz bizonyos régiójához tartozó hldrátvíz-motekuie (”flap watert) hidrogénatomjaival hidrogénhidat kialakítani, és legalább egyikük polarízálhatősága meghaladja a karbont!csoportét;
M jelentése hídrogénhld kialakítására alkalmas kötőhely, amely egyaránt lehet donor vagy akceptor típusú, és amely képes egyidejű protonkötést létesíteni a HIV-aszpartli-proteáz Asp25 és Asp25’ részévei;
L' és L2 jelentése egymástól függetlenül acikfusos vagy cikiusos távtartó vagy Összekötő csoport, úgynevezett linkért; és
Z3 és Za jelentése, ha jelen van a molekulában, míveí jelenléte csak esetleges, egymástól függetlenül olyan térkitöltő csoport, amely elfedi a térnek azt a részét, amint az érintett HlV-aszpartil-proteáz természetes szubsztrátja töltene ki.
A (XL) általános képlettel jellemezhető vegyüietek közül különösen jelentősek azok, amelyek képletében a Q1 és Q2 szimbólumok legalább egyike olyan kötőhelyet ,2O/RA2Íp;
.«««-» *·*· .j* > * !f#« * 0' «( » 0 « 0 * íí X JÍ-V 0 0 lefent, amelyben sznlfonilcsoport található, és a legjelentősebb vegyületeknéi G1 és Q2 legalább egyike szubsztituált szulfonamld molekularészt foglal magában.
A találmány szerinti (XL) általános képletü vegyüíetek térszerkezetét úgynevezett konformációs zár’-ral még inkább kedvező állásba kényszerithetjük, például makrociklusos szerkezetűvé alakítva a molekulát. A térszerkezet Ilyen rögzítése a peptidomimetlkumok területén jól ismert, és alkalmazása fokozott biológiai aktivitású vegyületeket eredményez {lásd például D.S., Dbanoa et al.: The Synthesis of Potent Macrocycllc Renin Inbibitors, Teirahedron Lett. 33, 1725 (1992); és G.A. Flynn etaí: An Acyl-lminium ion Cyclazlfion Route to a Hővel Coníormationaily Restrlcted Dipeptlóe Mimié: Applications to Angiötensín-Corveríing Enzyme lohibifíon, J. Am. Cnem. Soo. 109, 7914 (1989)1.
A találmány egyik lényeges elemét képezik azok az. új eljárások, amelyekkel a korábban megfogalmazott és az a)-f) pontokban ismertetett szerkezeti vagy fizikai-kémiai jellemzők alapján a HIV-proteáz inhibitorok meglehetős pontossággal felismerhetők, tervezhetők, vagy adott vegyület ilyen hatása előzetesen felbecsülhető. Ezen eljárásokkal a megfeleld jártassággal bíró szakember rutinszerűen végezhet Ilyen, a hatékonyságra vonatkozó becsléseket, illetve tervezhet kiemelkedően hatékony HÍV-proteáz inhibitorokat.
Azt találtuk, hogy a HIV-proteáz inhibitorok felismerésére, tervezésére, vagy a vegyüíetek HIV-proteáz inhibitorok hatásának előzetes becslésére különösen jói használható az az eljárás, amely abból áll, hogy
a) kiválasztjuk a jelöltnek tekintendő vegyületet, amelynek a molekulája meghatározott szerkezeti elemeket foglal magában, azaz van egy elsődleges és egy másodlagos, hidrogénhíd (protonkötés) kialakítására képes, akceptor típusú kötőhelye, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, és közülök legalább az egyik polanzálhaíósága meghaladja a karbonlloscpörtét; vagy azonfelül egy harmadik hidrogénhíd kialakítására alkalmas kötőhelye, amely lehet donor vagy akceptor típusú; és vagy legalább két, alapvetően hídrofób kötőhelynek tekinthető része;
b) meghatározzuk a molekulának a HlV-aszpadil-proteáz aktív centrumához való kötődésekor létrejött, alacsony energiatartalmú kcnformerjet:
Φ* ** » $ « e β » * « Kor* 4 *** * * φ χ » * « β » * ο>β ** * ♦ * Λ* ej megállapítjuk, hogy az elsődleges és másodlagos, akceptor típusú, protonkötés létesítésére rendelt kötőhelyek képesek-e hidrogénhíd kialakításéra a HlV-aszpartil-proteáz bizonyos régiójához tartozó hidrátvíz-molekulával fflap water”), ha a vegyület az adott konformációban összekapcsolódik: az enzimmel;
d) megállapítjuk, hogy a molekula alapvetően hidrofób csoportjai képesek-e illeszkedni a HlV-aszpartil-proteáz Pi és P? üregszerű kötőhelyeihez, ha a vegyület az adott konformációban összekapcsolódik az enzimmel:
e) megállapítjuk, hogy a molekula harmadik protonkötöheiye képes-e hidrogénhíd kialakítására a HlV-aszparíil-proteáz Asp25 és Asp25! részévei, ba a vegyület az adott konformációban összekapcsolódik az enzimmel;
f) megállapítjuk, hogy ha a vegyület az adott konformációban összekapcsolódik az enzimmel, a molekula térkitöltő csoportja elfedi-e a RiV-aszpartil-proteáznak azt a részét, amelyet az enzim természetes szubsztrátja. vagy annak valamely nem bidrofizálhatő izosztérje töltene ki;
g) megállapítjuk a molekula deformációs energiáját, amely a HlV-aszpartil-proteáz és a vegyület összekapcsolódásához szükséges;
h) elvégezzük az entaípla-számitást arra vonatkozóan, hegy a RÍV-aszpartlí-proteáz és a vegyület adott konformerének összekapcsolódásakor az elektrosztatikus kölcsönhatások összegződése révén milyen energiaáílapöf jön létre; és
i) a b)-b) pontok szerinti megállapítások és értékelések alapján HlV-aszpartil-proteáz inhibitor jelöltként elfogadjuk, vagy fejlesztésre alkalmatlannak nyílvánítjuk a szóban forgó vegyületet.
A lépések fenti, újszerű kombinációjával a szakterületen kellő jártasságot szerzett szakember igen előnyösen időt és kísérleti költségeket takaríthat meg adott vegyüietek enzimgátló hatás alapján történő szűrővizsgálata során. Ugyancsak kiválóan alkalmas az eljárás RIV-proteáz inhibitorok és HIV-ellenes hatású, ennélfogva HÍV-fertőzések gyógyszeres kezelésére vagy megelőzésére használható vegyületek racionális tervezésére. Következésképpen a találmány részének kell tekinteni mindazokat az enziminhibitorokat és vírusellenes hatású hatóanyagokat, amelyek a fenti szűrővizsgálat eredményeképpen jöttek létre.
4» ·-♦ « Φ » φ ♦ » φ Φ «
Φ»
A fenti műveletek során egy sor tudományág hagyományos módszereit alkalmazzuk annak érdekében, hogy egy adott molekula sorsát illetően meghozzuk a helyes döntést. Igy például rendszerint meghatározzuk valamely molekularész helyzetét és a kötéstávolságot, az enzimhez kötött molekula térkitöltését, a kötődéshez szükséges deformációs energiát, továbbá az elektrosztatikus kölcsönhatások erősségét. Mindezekhez többek között a kvantummechanika, a molekuláris mechanika és a molekuláris dinamika módszereit, továbbá az ilyen célra kifejlesztett szisztematikus kutatóprogramokat — Monté Carlo mintavételezés, távolsággeometriai eljárások — használhatjuk [G.R. Marshal: Ann. Rét Pharmacol. Toxicol. 27, 193 (1987)). Speciális szoftvereket fejlesztettek ki a fenti módszerekhez, ezek közül néhányat mutatóba felsorolunk: Gaussian 92, ttC” javított változat (M J. Priscb, Gaussian. Inc., Pittsburg, PA, 1992): AMBER 3.0 változat (U.C. Singh, Universily of Califomia at San Francisco, 1992): GUANTA/CHARMM (Moleoular Simulatíons, Inc,, Burlington, MA, 1992); és Insight ll/Discover (Biosysm Technologies Inc.,. San Diego, CA, 1992).
Ezekhez a szoftverekhez Silicon Graphics, IRIS 4D/35 vagy IBM RISC/SOQö, Model 550 berendezéseket használhatunk, de más hardver-rendszerek, amelyek a szakterület művelői előtt általában jót ismertek, szintén alkalmasak lehetnek az adott programokhoz.
A fentieken kívül a HíV-proteáz és az inhibitor összekapcsolódásával létrejött komplex rendszer minden részletére kiterjedő analitikus vizsgálatokra is szükség lehet, hogy minél pontosabban megismerjük az enzim és a hozzákötődőtt inhibitor molekula között fellépő kölcsönhatásokat. Ebben a körben sor kerülhet például a komplex oldatának egy- és többdimenziós NMR-spektrimetriás vizsgálatára. Előnyös lehet stabil izotóppal, például 13C, vagy 2H nukleoidokkal jelölni az enzimet és/vagy az inhibitort, ami megkönnyítheti a kötési konformációk és távolságok meghatározását. Az ízotóptechnika jelentősen javíthatja a kölcsönhatások feltérképezésének pontosságát.
Akár a fenti vizsgálatok helyett, akár azok kiegészítéseként, a HÍV-profeáz—inhibifor komplexet egykristály röntgendiffrakciós vizsgalatnak vethetjük alá. A protein-inhibitor komplexek szerkezetének meghatározása röntgenkrisztallográfiás analízissel jól ismert eljárás, és számos különböző esetben alkalmazást nyert az el60.2 mű! években pásé T.L, Blundeí and L N. Johnson; Protein Crysfailögrphy, Academic Press, 1976; és Mefhods in Enzymology, 114. és 115, kötet, szerkesztők: H.W. Wyckoff és munkatársai, Academic Press, 1985], Ennek a technikának ez alkalmazásához nagytisztaságú HIV-proteáz enzimpreparátum szükséges, amelyből pufféra! oldatban, rendszerint 4,5 és 8,0 közötti pH-jö oldatban, az érintett Inhibitort hozzáadva, elkészítjük s komplexet, majd azt valamilyen kicsapószer például ammónium-szulfát jelenlétében kristályosodni hagyjuk, mégpedig olyan körülmények között, hogy m« lelő egykristály keletkezzék a komplexből. Ezeket a körülményeket meglehetős pontossággal leírták már HIV~proteázok és különböző inhibitorok esetében (lásd például G,B. Dreyer et al,; Bloohemistry 31, 6646 (1992}j, Fókuszált röntgensugárral — előnyösen forgöanódos röntgensugár-generátort vagy szinkrotront alkalmazunk — a megfelelően készített és rögzített kristályt besugározva, az eltérített röntgensugarak jellegzetes diffrakciós
Az elhajlifötf sugarak detektálása történhet fotograhkus úton, fényérzékeny papírra exponálva a diffrakciós képet, illetve alkalmazhatunk műszeres detektálást, például a Siemens Anaíytical X-Ray Instruments, Inc. (kfadison, Wi) sokcsatornás detektorát vagy a Rigaku Corporation (Moieoular Struktúra Corporation, The Woodlands, TX) ilyen célra kifejlesztett R-axís II leképző rendszerét. Természetesen a röntgensugárforrásokat és detektáló berendezéseket illetően semmiféle megkötéssel nem kívánunk élni, mivel a szakterület művelői sok más ilyen készüléket ismerhetnek,
A rőntgendiffrakcíös adatok finomításával háromdimenziós szerkezeti képet kapunk. Különböző számitógépes szoftvereket fejlesztettek ki erre a célra, ilyen például Moieoular Simulatons, Inc. cégtől beszerezhető X-PLOR (Yale Universify, 1992).
Általános az ismertetett technikai megoldásokkal, megfelelően preparált kristályos komplex birtokában, a szerkezet finomítása 0,2-0,3 nm~ig történhet, az P-érték 6,25 vagy kisebb. A szakember ebből azonnal láthatja, hogy ezek az értékek elégségesek ahhoz, hogy meghatározzuk a HiV-proteáz és egy adott vegyület között fellépő köles nhatásokat, és ennek alapján könnyű megítélni, hogy az a)-f) pontokban felsorolt kritériumoknak a vegyület megfelel-e vagy sem, következésképpen eldönthetjük egy adott vegyületről, hogy HiV-proteáz inhibitornak teklnthetö-e vagy sem. Az elmondottak alapján azt állítjuk, hogy a találmány szennti eljárással, a krisztailográfiás szerkezet-felderítése adatainak számitógépes analízisével további Inhibitor molekulákat tervezhetünk, illetve adob vegyületek Ilyen hatását előzetesen felbecsülhetjük.
Egy adott, inhibitor jelöltként kiválasztott molekula kötődésének vizsgálatához a találmány szerint először is megállapítjuk, hogy van-e olyan funkciós csoport a molekulában, amelyet a hozzáférhető erőtér-modellek — CHARMM (Moleouiar Slmulaflons Incorporated, Burlington, MA) vagy AMBER (Professzor PA Kollman, UCSF) nem megfelelően ábrázolnak. Amennyiben találunk ilyen funkciós csoportot, átvizsgáljuk az összes korábban publikált, mindazon molekulák szerkezetére vonatkozó adatokat, amelyekben az érintett funkciós csoport előfordul. Néhány esetben magas szintű számításokat végzünk egyszerű, a szóban forgó funkciós csoportot hordozó molekulákra vonatkozóan, hogy meghatározzuk a kedvező konformációkat, illetve az egyes konformációk közötti energiakülönbséget, Minél pontosabbak az adott funkciós csoportra vonatkozó paraméterek, annál használhatóbb adatokhoz jutunk a CHARMM és/vagy AMBER szerinti eröférmodellekhez, illetve az ezekkel való számításokhoz.
A következő lépésben összehasonlítjuk a kiválasztott molekula háromdimenziós térszerkezet modelljét más, hasonló inhibitorokéval, amelyeknek a kötődéskor felvett konformációját előzőleg rőntgenkdsztaiiögráfiával már meghatározták. Ezt a műveletet a Van dér Wells térfogat és az elektrosztatikus potenciálok figyelembevételével is elvégezzük, Tipikusan Ilyen célra alkalmas szoftver például a Quanta (Moleouiar Simuiations) vagy az Inslghtll (Siosym Technologies, San Diego,. CA). Magát az illesztést az említett szoftveren beiül manuálisan is végezhetjük, de rendelkezésre állnak teljesen automatizált eljárások, például a suparímposé” alternatíva a. Quanta, vagy az APEX” modul az Insglhtll programban. Az összevetés eredményét a kiválasztott molekula kötött konformációjára vonatkozóan csak az első közelítésnek tekintjük. Az inhibitort ezután összekapcsoljuk a HlV-proteáz enzim aktív centrumával, és az enzim atomjainak rögzített térhelyzete mellett meghatározzuk az energiamlnlrnallzáít konformert. A művelet elvégzéséhez megfelelő támpotot a CHARMM vagy AMBER eröférmodellek adnak.
Mivel az inhibitorok néha többféle vagy nem várt konformációban is kötödbet63 ♦ *« « nek az aktív centrumhoz, gyakran további vizsgálatokat végzünk az enzim-inhibitor komplex konformációjának felderítésére. Ebben a munkában nagy segítséget jelentenek például a Mente Cárié kereső programváltozatok, amelyek a Quanta Conformafional Seareh Módúi részel, a magas hőmérsékletű dinamikai adatok és a szimulált feszültségmentesítés.
Az említett kereső programok segítségével megállapítjuk, hogy létezik-e olyan alternatív, kedvező konformáció, amelyet felvéve a molekula hozzákapcsolódhat az enzimhez. A szolvatáoíós és deszoívatációs hatásokat a különböző enzim-inhibitor komplexeket illetően különböző programok, például a DELPHI (Bíosym), a Poláris (Molecular Slmulatlons) és az AMSÖL (professzor C. Cramer, University of Minnesota) programok segítségévei becsülhetjük meg. Mindezek alapján, a különböző kereső programok alkalmazásával végül is megkapjuk a kiválasztott molekula egy vagy több kötött állapotú konformációját
Minden egyes alacsony energiatartalmú konformáció esetéen vizet adunk az enzim aktív centrumához, és az egész rendszert relaxáljuk. Végül molekuláris dinamikai szimulációval a legapróbb részletekbe menően tanulmányozzuk az enzim, az inhibitor és az érintett vízmolekulák mozgását.
Végeredményben az Így talált, rendszerint nagyon kis számú alacsony energiatartalmú konformer reprezentálja a kiválasztott molekula vélt kötött konformációit. Ezek mindegyike magában hordozza az egész rendszert — beleértve az inhibitort, az enzimet és a vízmolekulákat — érintő, a dinamikus flexibilitásra vonatkozó feltételezéseinket.
A legfejlettebb technikát igénylő vizsgálatokat tipikus esetben egy sorozatnak csak az első néhány tagjával végezzük el, amikor az enzim aktív centrumához való kötődés lehetséges módozatát vagy módozatait illetően a legnagyobb a bizonytalanság. Később, egy adott sorozaton belül a vegyüietek alacsony energiatartalmú konformereínek meghatározásánál a korábban szerzek kutatási eredményekre támaszkodhatunk, Azonfelül gyakran rendelkezésre állnak az összekapcsolt komplex konformációjára vonatkozóan egy sorozatén: beiül a korábbi vegyületekkei kapcsolatos krisztallográfiás információk, így az a munka, amelyet számítások formájában vagy a szerkezetfelderítés különböző műveletei során előzőleg: befektettünk, egy újabban kiválasztott ***« »x «V «X
molekula kötőt állapotú konformereinek meghatározásánál bőségesen kamatozhat.
Az itt tárgyalt szűrővizsgálati eljárást és értékelést elvégeztük a 140-es számú (2. táblázat) vegyüíetteí, amely a találmány szerinti vegyületek egyik kiemelkedő jelentőségű reprezentánsa, és a következőkben ezt a folyamatot példaképpen ismertetjük:
A 140-es számú vegyölet benzoszultonamid részének erőterére vonatkozó adatainkat saját számításaink alapján nyertük, és beépítettük az AMSER programba. Az erre a molekularészre vonatkozó legújabb CHARMM erőtér-paramétereket alkalmasnak találtuk az energíamínímaíizácios tanulmányokhoz,, ezt használtuk az összes
A szulfonamid típusú, korábban konformációs analízisnek alávetett vegyületek — például a 18-os számú vegyölet — adatai megfelelő információt nyújtottak a 140-es számú vegyölet lehetséges alacsony energiatartalmú konformációit illetően. Ezekről a vélt alacsony energiatartalmú konformerekröl azután háromdimenziós térszerkezeti képet készítetünk, és azt összevetettük más, hasonló típusú, röntgenkrisztaíiográfiás vizsgálatokkal már igazolt szerkezetű Inhibitor molekulák kötött állapotban felvett konformációival Az illesztést A Quanla programon belül manuálisan végeztük, azonban néhány esetben segítségünkre volt a Gyanta conformatíonal search” kiegészítő program. Referenciaként az illesztés során a HIV-1 proteázból és a 16-os számú vegyűletből kapott komplex kristályszerkezete szolgált. Az enzim aktív centrumához kötött Inhibitor molekulával elvégeztük a Guanta/CHARMM program szerinti energiaminimalízálást, mégpedig oly módon, hogy közben az enzim atomjait rögzítettnek tekintettük. Csak a '''szárny~régíöhoz tartozó vizet (’Tlap water”) vettük figyelembe. A későbbi szimulációs műveletek során, az enzimmolekula reíaxált állapotában több különböző dieiektromos közelítést alkalmaztunk. Az így kapott egyetlen alacsony energiatartalmú konformáció, amely az összes előző konformációs szimuláció eredményeivel és a krísztallográfíás adatokkal is összhangban levőnek bizonyult, az 1. ábrán látható. Az igy megjósolta molekula kötött állapotára vonatkozó konformáció és a későbbi rőntgenkrísztalíográfíás képpel (lásd a 2. és 3, ábrát) jó egyezést mutatott.
Amint az a fent leírtakból világosan látható, a találmány szerinti új vegyületek a HlV-proteázek, de kiváltképpen a HIV-I és HIV-2 proteázok elsőrendű iigandumjai,
következésképpen ezek a vegyületek alkalmasak arra, hegy célba vegyük és gátoljuk a HÍV replikáoiójánák későt fázisait, azaz a vírus»fehéqék ‘'érleléséi”, amely feladatot a HÍV által kódolt proteázok látják el. Ezek a vegyületek a vírusfehérjék pollprotein prekurzorainak proteohtikus átalakítását akadályozzák meg azáltal, hogy gátolják az aszpartil-proteáz működését. Tekintve, hogy az aszpartil-proteáz működése alapvető eleme az érett vldon létrejöttének, ennek a működésnek a gátlása megakadályozza a vírus terjedését, mivel ilyen módon nem keletkezhetnek fertőző vírusrészek, és különösen jelentős, hogy ez a gátlás a krónikusan fertőzött sejtekben történik. A találmány szerinti vegyületek előnyösen napokon át blokkolni képesek halhatatlanná tett humán T-sejtekben a HIV-1 fertőzés kifejlődését, amint azt az extraceíluiáris p24 antigénnel — ez a vlrusrepllkáció egy specifikus markerje — végzett vizsgálatokból megállapítottuk. Más, a vírusellenes hatás meghatározására alkalmas vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy ezek a vegyületek e területen hatékonyak.
A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon alkalmazhatók vírusfertőzések kezelésére, amit bizonyos vírusok, például a HÍV vagy a HTLV (humán T-sejt limfofrofikus vírus) — e vírusok jellemezője, hogy életciklusukban meghatározó szerepet játszanak az aszpartil-proteázok — okoznak. Az eljárást, ahogyan az Ilyen kezelésekét végezzük, valamint a dózisszinteket és egyéb feltételeket az e területen jártas szakember könnyen kiválaszthatjuk a hasonló, már korábban alkalmazott kezelésnek tapasztalataira támaszkodva, A találmány szerinti vegyületeket például kombinálhatjuk gyögyszerészefileg elfogadható hatásjavítő szerekkel a virusfertőzött páciensnek való beadás céljából, ami természetesen a gyógyászatban általánosan elfogadott módon történhet, és olyan mennyiségű hatóanyagot feltételezve, hogy az hatékonyan csökkentse a vírusfertőzés súlyosságát ,
Másrészt azonban a találmány szerinti vegyületek alkalmazást nyerhetnek vakcinákban, továbbá olyan kezeléseknél, amelyek célja, hogy megvédjek az egyént a vírusfertőzéssel szemben egy hosszabb perióduson át, Vakcinákban a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk egyedül vagy más hatóanyagokkal — ezek szintén lehetnek a találmány szerinti vegyületek — együtt szem előtt tartva, hogy az alkalmazás módja összeférhető legyen a proteáz inhibitorok vakcinákban történő szokásos alkat60 mazásával. Ezúttal Is kombinálhatjuk a találmány szerinti vegyületeket például olyan gyógyszerészeti hatásiavífó szerekkel
Imazást nyertek vakcinákban, és ilyen tormában, a megelőzés hatékonyságához szükséges mennyiségben beadva bizonyos egyéneknek, hosszabb Időtartamon keresztül megvédhetjük őket a HÍV fertőzéstől. A találmány szerinti új proteáz Inhibitorok tehát kedvező biológiai hatásuknál fogva emlősök HIV-fertőzésének kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
Az 0) általános képletö vegyületek, különösen azok, amelyek relatív molekulatömege 700-náí kisebb, orális beadás esetén is gyorsan bekerülnek a véráramba. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek relatív molekula tömege a 60Ö-at sem éri el, még: jobb biológiai hozzáférhetőséget mutatnak orális alkalmazása esetén. Ez a meglepően jó hatásfokú biológiai hozzáférhetőség, amit orális adás után tapasztalhatunk, ezeket a vegyületeket kiválóan alkalmassá teszi arra, hogy orálisan adható, a HlV-fetozések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosítsuk őket.
A találmány szerinti vegyületeket akár egyetlen hatóaanyagként, akár más vírusellenes, a HíV replíkáciös ciklusába valamilyen módon beavatkozni képes hatóanyagokkal kombinál va, beadhatjuk egészséges vagy HlV-fertozőtt pácfc Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket más, a vírus életciklusának különbözefázisaiban beavatkozni képes hatóanyagokkal együtt alkalmazzuk, a vegyületek egymás terápiás hatását erősítik, Például, a találmány szerinti vegyületek valamelyikével együtt adott vírusellenes hatóanyag a vírus életciklusának korai fázisait, így a sejtbe való behatolást, a reverz transzkrlptáz működését vagy a vírus DNS beépülését a ceiluláris DNS-fee gátolhatja. Ilyen, a vírus életciklusának korai fázisaira irányuló HIVelienes hatóanyagok közül sorolunk fel az alábbiakban néhányat: didanozin (ddl), alcitabin (ddC), d4T, zídovudin (AZT), pollszulfafált pollszacharidok, sT4 (oldható CD4), gencikíovír, didezoxlcitidin, trinátrium-(foszfono~fcrmiát), eflornítin, rtbavínn, aoiklovir, alfa-interferon és trimenotrexát. Ezeken kívül a reverz transzkrlptáz nem nukleozid fipusü Inhibitorait, ilyen például a TíBO vagy a nevirapín, szintén használhatjuk a találmány szerinti vegyületek hatásának, erősítésére, továbbá ide sorolhatjuk a ví rusnak a burkából való kiszabadítását gátló hatóanyagokat az úgynevezett transzakiiválö fehérjék, Így a tat vagy a rév inhibitorait és a vírus-lntegrázok Inhibitorait,
A találmány szerinti kombinációs terápia a szinergetlkus hatás következtében különösen eredményes lehet a HÍV replikációjának gátlásában, mivel az egyes hatóanyagok a vírusreplíkácíö különböző fázisaiba avatkoznak be. A kombinációs kezelés másik előnye, hogy csökkenthetjük az adott hagyományos vírusellenes szer dózisait ahhoz képest, amelyek alkalmazása a kívánt terápiás vagy megelőző hatás elérése végett monoterápia esetén mindenképpen szükséges lenne, A kombinált gyógyszerezéssel csökkenthetjük vagy teljesen: kiküszöbölhetjük a hagyományos, monoterápiában alkalmazott vírusellenes szer mellékhatásait anélkül, hogy az ilyen hatóanyagoknak a retrovírusok elleni aktivitása csökkenne. Egyetlen hatóanyag alkalmazásával szemben, a kombinációs terápia bevezetéséval kevésbé valószínűvé válik esetleges rezisztencia kialakulása, miközben a toxlcitás veszélyét a lehető legkisebbre redukálhatjuk. Előfordulhat olyan eset is, hogy kombinációban alkalmazva, a hagyományos hatóanyag hatékonysága jelentősen megnő, viszont ez a növekedés nem jár együtt a toxlcitás növekedésével. Végül a legfontosabb: felismertük, hogy ezek a vegyületek szinergetlkus hatást kifejtve megakadályozzák humán T-sejtekben a HÍV repllkáeiőját. A kombinációs terápia előnyős formáját valósítjuk meg, ha a találmány szerinti vegyületeket AZT, dói, ddC vagy d4T hatóanyagokkal együtt alkalmazzuk.
További lehetőség a találmány szerinti vegyületek alkalmazására, hogy együtt adhatjuk más HIV-proteáz inhibitorokkal - ilyenek például: Ro 31 8959 (Roche), l735 524 (Merck), XM 323 (Du~Pont Merck) és A-80 987 (Abbott) — is, ilyen módon fokozva a terápiás vagy megelőző hatást különböző vírusmutánsokkal vagy egyéb HÍV ”kvázífaj:ök>!-kal szemben.
Előnyösnek tartjuk a találmány szerinti vegyületek alkalmazását egyetlen hatóanyagként, csakúgy mint kombinációban retrovlrusos reverz transzkriptáz inhibitorokkal, így AZT-vel vagy más HlV-aszpartíl-proteáz inhibitorokkal. Úgy véljük, hogy a találmány szerinti vegyületek és retrovlrusos reverz transzkriptáz inhibitorok vagy HIV-aszpartil-proteáz Inhibitorok együttes alkalmazásánál jelentős lehet a szinergetlkus hatás, aminek eredményeképpen megelőzhetjük vagy kezeljük a vírus okozta fertőző
Φ* » » » ♦ * φ φ * ♦ Xφ X # * V &
» «λ « ♦ seket és azok tüneteit, illetve tetemesen csökkenthetjük vagy teljesen kiküszöbölhetjük a vírus fertőzésképességét. A találmány szerinti vegyületeket a fertőzés megelőzésére vagy leküzdésére, illetve a HtV-fertőzésekkel kapcsolatos betegségek, igy az AIDS vagy ARC megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatjuk immunmodulátorokkal — ezek közé tartoznak; feroplrlmin, entl-humán alfa-interferon antitest, IE-2, GM-CSF, metionin-enkefalin, interferon alfa, dletll-ditiekarbamát, tumor nekrózls faktor, naltrexon és rEPÖ — és antibiotikumokkal, például pentamidin-izetioráttal együttesen is.
A találmány szerinti hatóanyagokat más hatóanyagokkal kombinálva kezelés céljából adhatjuk a betegnek egymást követően vagy párhuzamosan, A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, akár kezelés, akár megelőzés céljára szolgálnak, a találmány szerint kombinált formában tartalmazhatják a találmány szerinti aszpartilproteáz inhibitorok valamelyikét egyéb, ugyancsak megelőzésre vagy kezelésre alkalmas hatóanyagokkal együtt.
A találmány szerinti vegyüíetek alkalmazását Illetően a találmány elsősorban a HIV-fertőzések megelőzésére és kezelésére helyezi a hangsúlyt, mindazonáltal nem téveszthetjük szem elől, hogy e vegyüíetek más vírusok szaporodását gátló hatóanyagként is hasznosak lehetnek, be ezeknek a vírusoknak az életciklusában meghatározó szerepet játszik valamely aszpartil-proteáz. Ezek a vírusok általában retrovirusok, amelyek az AIDS-hez hasonló betegségeket okozhatnak, ás anélkül, hogy ezekre korlátoznánk az alkalmazást, példaként említhetjük a majomfélék immunhiányos állapotát előidéző vírust, továbbá ilyen a HTLV-1 és HTLV-2. Mindezeken túlmenően a találmány szerinti vegyüíetek más aszpartil-proteázok, elsősorban humán aszpartii-profeázok, például a renin, valamint az endöielin prekurzorok átalakításában részt vevő aszpartil-proteázok inhibitoraként is hasznosíthatók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyüíetek — beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is — valamelyikét tartalmazzák hatóanyagként, gyógyszerészetileg elfogadható vivő- és töltőanyagokkal valamint hatásjavító adalékokkal együtt. A gyógyszerészetileg elfogadható vivő- és töltőanyagok vagy hafásjavitó adalékok, amelyek a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazást nyerhetnek, anélkül, begy ilyen módon szándékunkban lenne korlátozni φφ «ΦΦΦ φX *fc
«. > * * * X « » ΦΦ * φ φ X Φ Φ Φ ezek körét, példád a következők: Ioncserélők, aíumíníum-oxld, alumíníum-sztearát, lecítín, szérumfehérjék, így humán szérumaíbumín, pufferanyagok, így foszfátok, glicin, szorbinsav, káíium-szorhát, növényi eredetű, telített zsírsavak parciális glicerinésztereinek keverékei, víz, sók vagy elektrolítek, így protamin-szuífát, dinátrium-hidrogén-foszfát kálium-díhídrogén-foszfát, nátrium-kiorid, cínksók, kolloid sziíícíum-dioxíd, magnézíum-thszííikát, poii(vinll-pírrolídon}, cellulóz alapú anyagok, poiietilénglikol, (karboxi-metii)-ceílulóz nátriumsója, poliakriiátok, viaszok, polletilén-poíí(oxi-propiíén) blokk-kopolimerek. poiietilénglikol és lanolin.
A. találmány szerinti vegyűieteket különböző gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan, Inhalációs permetként, helyileg, rektálisan, nazálisán, bukkálisan, vagináhsan valamint Implantátumként. Előnyösnek tartjuk az orális vagy az injekció formájában történő alkalmazást. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármilyen hagyományos, nem toxikus, gyógyszerészetiieg elfogadható vivőanyagot, hatásjavító szert vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazhatnak, A parenterálls alkalmazás alatt itt a leírásban szubkután,. intrakután, intravénás, intramuszkuláris, íntraszinoválís,, íntraszíernáíis, intratekálís. íntraíézionáíis vagy intrakranálls injekciót, illetve infúziót értünk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehet steril, injekcióként beadható készítmény, például steril, injekcióként beadható vizes vagy olajos szuszpenzió. Ilyen szuszpenzió előállítása a gyógyszergyártás jói ismert technológiai folyamatai közé tartozik, és ugyancsak jól ismertek az e célra felhasználható diszpergálő- vagy nedvesiiöszerek — hogy csak egyet említsünk, például a Tween 80 —, illetve· szuszpendáíószerek. A steril, Injekcióként beadható készítmény — szuszpenzió vagy oldat — készülhet nem toxikus, a parenterálls alkalmazásnak megfelelő hígító- vagy oldószerekkel, ilyen készítmény lehet például az 1,3-butándiollai készült oldat, A megfelelő hígítóvagy oldószerek, illetve gyógyszerészeti segédanyagok közül említhetjük még a mannítot, a vizet, a Ringer-féíe oldatot és az ízotöníás nátnum-klond-oldatoí, de rendszeresen alkalmaznak oldó- vagy szuszpendáíószerkénf nem mérgező, állandó összetételű olajokt, köztük szintetikus mono- vagy digllcerideket. Zsírsavak, például oiajsav, továbbá ezek glicend-származékai szintén használhatók injekciós készítményekben,
Φ Φ φ * * * * χ Φ Φ Φ χ ♦ »X X * χ χ X φ. * V Φ ♦ φφ Χφ * ΦΦ φ« csakúgy mint a természetes eredetű, gyógyszerészetileg elfogadható olajok, így az olívaolaj vagy a ricinusolaj, de különösen ezek polioxietilezett változatai. Az olajos oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak azonfelül hígltöszerként vagy dlszpergáló adalékként hosszú széníáncú alkoholokat.
A találmány szerinti, orális beadásra szánt gyógyszerkészítmény bármely ilyen célra használatos, ismert gyógyszerforma, többek között — anélkül, hogy ezekre korlátoznánk — kapszula, tabletta, vizes szuszpenzió vagy oldat lehet. Az orálisan adható tabletta készitsekor a leggyakrabban használt vivőanyag a laktóz és a kukorlcakeményitö, de többnyire sikosítóanyagokat, például magnézium-szfearátot Is adunk a keverékhez. A kapszula rendszerint szintén laktóz és szárított kukonekeményitö felhasználásával készül Az orális beadásra szánt vizes szuszpenzió készítéséhez a hatóanyagot emulgáló- és szuszpendálőszerekkel kombináljuk. Kívánt esetben alkalmazhatunk édesítő- és/vagy ízesítő- és/vagy színezőanyagokat is.
A találmány szerinti hatóanyagokat alkalmazhatjuk rektálís gyógyszerkészítmény, például végbélkúp formájában, amely a gyógyszerészeiben általánosan ismert eljárásokkal állítható elő, például úgy, hogy valamely, a találmány szerinti hatóanyagot nem irritáló tulajdonságú, Ilyen célra alkalmas vívőanyaggal — ezek szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotúak, de a végbél hőmérsékletén folyékonyak, következésképpen a végbélben megolvadnak, lehetővé téve a hatóanyag szabaddá válását — anélkül hogy ezekre korlátoznánk, például kakaóvajjal méhviasszal vagy poííetíiéngíikoílaí összekeverjük,
A találmány szerinti, helyileg alkalmazandó gyógyszerkészítmények különösképpen előnyösen használhatók azokban az esetekben, amikor a kezelés célpontja valamely külsőleg könnyen hozzáférhető felület vagy szerv. A bőrre juttatandó készítmény rendszerint egy kenőcs, amely a hatóanyagot a vivőanyagban oldva vagy szuszpendálva tartalmazza. A helyi alkalmazásra szánt készítményben a találmány szerinti vegyületek vivőanyagai — anélkül, hogy ezekre kodátozni szándékoznánk — például a következek lehetnek: ásványi olajok, petróleum, paraffin, propíléngííkoí, polí(oxí-etllén)- és polifoxi-propilénj-származék, emulgáló viasz és víz. A helyileg alkalmazandó gyógyszerformák között említhetjük azonfelül a borogatószereket és kréftö χ·
A * t* * meket, amelyek szintén alkalmas vivőanyagban szuszpendáiva vagy oldva tartalmazzák a hatóanyagot. Ezekben a készítményekben vivőanyagként használatosak —anélkül, hogy ezekre korlátoznánk — többek között az alábbiak; ásványi olajok, szorbitán-monosztearát, poíiszorbát 80, eetil-észier alapú viaszok, oeteadl-alkohol, 2-oktíí-dodekanoi, benzíl-alkohoi és víz. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket helyileg alkalmazhatjuk az alsó béltraktus kezelésérem amikor Is a megfelelő győgyszerforma a végbélkúp vagy a beöntés.. A helyileg alkalmazandó, úgynevezett Iranszóermáiis tapaszok szintén megfelelő gyógyszerformának tekint hetek a találmány szerinti vegyüietek alkalmazásához,
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhetjük a betegeket nazális vagy inhaiádós aeroszol formájában. Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az előállítása ugyancsak jói ismert technológiai folyamat a gyógyszergyártásban és gyógyszerkiszerelésben. A hatóanyag lehet például nátrium-kioridof is tartalmazó vizes oldatban, amelyhez rendszerint benzíl-alkohoit vagy más alkalmas tartósítószert Is adunk, azonfelül ilyen készítmények előállításához általában a felszívódást elősegítő adalékokat, a biológiai hozzáférhetőséget javító adalékokat, fluorozott szénhidrogéneket és/vagy egyéb, a gyógy szerészetben jól ismert szoíubíiízáló- vagy diszpergálószereket Is használunk.
A hatóanyagnak a testtömegre számítót napi 0,1 és 100 mg/kg közötti, előnyösen 0,5-50 mg/kg-os dózisait alkalmazhatjuk a vírusok, köztük a HÍV okozta fertőzések megelőzésére vagy kezelésére. Tipikus esetben a találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel a kezelés napi 1-5 alkalommal történik, de lehetséges olyan megoldás is, hogy folyamatos infúzió formájában kapja a gyógyszert a beteg. A hatóanyag — amelyet rendszerint vívöanyagokkal kombinált, egységnyi dózisokat tartalmazó gyógyszerformában használunk fel a kezelésekre ~~ mennyisége széles határok között változhat, elsősorban a kezelendő egyedtöí és az alkalmazás módjától függően. A gyógyszerkészítmények tipikus hatóanyag-tartalma 5 és 95 tőmegszázaiék között van, előnyösnek azt tartjuk azonban,, hogy a készítmény 20 % és 80 % közötti mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot.
A páciens állapotában beállt javulást követően, ha szükséges a találmány sze60.2437 hint — adott esetben kombinált — gyógyszerkészítményeket úgynevezett fenntartó dózisoknak megfelelő mennyiségben adjuk, majd ezt követően vagy a dózisokat, vagy a kezelés gyakoriságát, esetleg mindkettőt csökkentjük a tünetek elmaradásának függvényében, végül, amikor a javulás állandósult, illetve a tünetek egy kívánt szintre redukálódtak, a győgyszerezést beszüntetjük. Előfordulhat azonban, hogy a páciensnek hosszú időn át folytatandó, időszakos kezelésre van szüksége a betegség tüneteinek kiujüíása miatt.
A szakember számára könnyen belátható, hogy esetenként az imént tárgyalt szélsőértékeknél Is alacsonyabb vagy magasabb dózisok alkalmazására lehet szükség. A speciális dózisszintek és a kezelés formái egy sor tényezőtől függően változhatnak egy adott beteget illetően. Ilyen fényezők például: sz alkalmazott hatóanyag, a páciens kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és étrendje, a gyógyszer beadásának ideje és a kiválasztás sebessége, a gyógyszer-kombináció, a fertőzés súlyossága és lefolyása, a beteg fertőzésre való hajlama és a kezelőorvos megítélése,
A találmány szerinti vegyületeket hasznosíthatjuk iparilag előállítható reagensként is, amely hatékonyan képes megkötni az aszpadil-proteázokat, kiváltképpen a HIV~aszpartil~proteázt Reagensként a találmány szerinti vegyületek és származékaik felhasználhatók bizonyos célpeptidek proteollzi-sének blokkolására, továbbá szilárd hordozóhoz, például gyantához kapcsolva, rögzített szubszírátként afflnitéskromatográfiával történő tisztítási műveleteknél. Az Ilyesféle és még több más alkalmazási terület, amelyek a kereskedelmi árúként beszerezhető aszparfil-proteázokra jellemzőek, nyilvánvalóan ismertek a szakterület művelői előtt.
Az itt kővetkező részben a találmány szerinti vegyületek előállítását példákon is bemutatjuk, azonban ezek a példák kizárólag illusztrációként szolgálnak, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek a találmány oltalmi körét Illetően.
Az itt következő műveleti leírásokban a hőmérsékletet mindig “C-ban adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz 0,25 mm vastagságú, gyárilag készült kromatográfiás lemezeket (E, Merck, silica gél 80 F25.4) használhatunk, az oldószerrendszert minden esetben közöljük. A kromafogramok láthatóvá tétele végett a ki< »#« * « A A fejlesztett lemezeket megfelelő előhívó reagenssel például feszfermöiibdénsav 10 %-os etanolos oldatával vagy 0,1 %-os etanolos ninhidrínoldatfal — a nlnhidrines előhívásnál a lemezeket meg is melegítjük — bepermefeztük, és/'vagy UV-fénybem illetve jódgáz hatásának kitéve a lemezt, állapítottuk meg a foltok helyét, A vastagrétegen történő elválasztásokhoz szintén gyárilag: készült (E. Merck 60 F254 prep plates) lemezeket használtunk. Az adszorbens 0,5 1,0 vagy 2,0 mm vastag szliikagél réteg, amelyről a kromatogram kifejlesztését követően a kívánt anyagnak megfelelő csikót lekapartuk és alkalmas oldószerrel eluáltuk.
A nagynyomású-folyadékkromatográfiás analíziseket Water Delta Pák 5 μΜ siilca, C18 fordított fázisú oszlopon végeztük. Az oszlop belső átmérője; 3,9 mm, a hossza 15 cm, az átfolyási sebesség:: 1,5 mi/perc. Az eluálás az alábbi program szerint történt;
Mobil fázis; A - 0,1 % frifluor-ecefsav vízben
B ~ 0,1 % trifluor-ecetsav acetonltrilben
Grádiens; T ~ 0 perc; A (95 %), B (5 %)
T « 20 perc; A (0 %), 8 (100 %)
T « 22,5 perc; A (0 %), B (100 %),
A preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiához szintén fordítót fázisú Cl 8 oszlopot használtunk, a retenciós időket percben regisztráltuk.
Az NMR-sepkfremokat Bróker AMX50G készüléken —- a készülék inverz geometriáié mérőfejjel és GHP-mérdfejjel egyaránt fel van szerelve — 500 MHz-nél vettük fel a megadott oldatban,
Minden egyes vegyületnek mértük HIV-1 proteázzal szemben az inhlbiciós állandóját, lényegében azonos módon, mint ahogyan azt M.W. Pennington és munkatársai leírták (Peptides 1990 szerkesztők: E. Gimet és D, Andrew, Escom; Leiden, Hollandia, 1990),
Az (I) általános képietű vegyületeket vírusellenes hatásra teszteltük néhány e célra kifejlesztett szűrővizsgálati módszerrel. Az egyik ilyen vizsgálat során a vegyűletek dimetll-szulfoxiddal készült oldatát adjuk CCRM-CEM sejtek (a CD4* humán T-sejt lymphoma-sejtek egyik törzse, amelyet előzőleg akutan megfertőztünk HiV^ vírusΦ X Φ φ
Φ Φ φ χ törzzsel a szabványos elöiratot követve; lásd T. D. Msek et el: inhifeition of HIV-1 profease in infected T-íympocytes by synthetic pepiibe analogues, Natúré 343. 90 (1990)] kísérleti sejttenyészetéhez, Jelentősnek Ítéltük azokat a vegyületeket, amelyek a vírus fertőzöképességél tekintve 0,1 μΜ vagy ennél kisebb koncentrációban 90 %-os gátlást okoztak. Kiemelkedő jelentőséget tulajdonítottunk azoknak a vegyüíeteknek, amelyek a vírus fertőzőképességének 90 %-os gátlását eredményezték 100 nM vagy az alatti koncentrációban.
A vegyöleteknek a vírus repíikáciőját gátló hatását a HÍV extraceiluláhs p24 antigén-koncentráció meghatározásával mértük. A vizsgálathoz a kereskedelemben kapható (Coulter Corporation, Hialeah, Ft) enzím-immunoassay készletet használtuk.
A sejttípustól és az adatgyűjtés kívánt módjától függően a szlncioium-képződóst, a reverz transzkrlptáz aktivitást vagy a festési eljárással egybekötött sejtkárosító hatásvizsgálat eredményét szintén felhasználhatjuk a vegyületek vírusellenes hatásának megállapításához pásó H. Mitsuya and S. Sroder; ”ínhibition of the in vítro infectivity and cytopatbíc effect of humán T-íymphotropic vírus type líl/lymphoadenopathy assöolated vírus (HTLV-HI/LAV) by 2,,3'~dideoxynucleosides<<, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 1911-1915 (1985)].
Az (I) általános képletű vegyületek hatását kiínikaiíag Izolált más HIV-1 törzsekkel szemben is teszteltük. Ezeket a vizsgálatokat HIV-fertözött páciensektől származó, kisszámú áfcltás után kapott vírusokkal végeztük. Vizsgáltuk továbbá, hogy az inhibitorok milyen mértékben képesek kivédeni a frissen preparált humán, perifériás mononukíeáns vérsejtek (PBMCs) HIV-fertözését.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek képesek gátolni a HÍV repíikáciőját humán ϊ-sejtekben, azonfelül emlősöknek orálisan beadhatók, nyilvánvalóan a HÍV-fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk azokat. Az ismertetett vizsgálatok eredményei a vegyületek in vivő HIV-proteáz inhibitor hatására nézve tájékoztató értékűek.
a) >0,2437PA2ío2
184 g Brockman Super i-es aktivitásfokozafú, neutrális alumíniumoxldot felszuszpendáiunk annyi dietil-éterben, hogy sűrű, keverhető szuszpenzíót kapjunk, majd beadagolunk 7,48 mi benzíí-arnint 5 percig keverjük az elegyet, azután hozzáadunk 7,28 g ((1S,2S)~1-n(benzlí-oxi)-karboulij-amino)-2-fenll-etilj-oxiránt, és folytatjuk a kevertetést 15 órán át. Ezt követően 15,28 g di(tero-butlt)~díkarbonátot és 4,70 ml N,N~ -düzcpropil-etil-amint, majd újabb 3,5 órányi kevertetés után 600 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, 3,5 óra hosszáig állni hagyjuk, azután szűrjük. A szörletbői kinyert sárga olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, grádlenselúciót alkalmazva, melynek során a metanol™metílén-díklorid elegyben a metanol arányát 0,5 %-róí 1,5 %-ra növeljük. Az így kapott 3,88 g fehér, szilárd anyag a kívánt vegyület.
A szűrőn maradt adszorbens metanollal, valamint 3 % ammónlum-hidroxldot tartalmazó metanollal mosva, több részletben, összesen 2,2 g 4-{benzii-amino)-2-{((benzll-oxi)-karbonlíj-amíno)-1-fenit-bután-3-oit kapunk. Minden egyes így kinyert adagot külön-külön, metilén-dikiondos oldatban 1,1 rnóíekvivalens díítéro-butili-díkarbonáttai és N(N~dilzopropil-etil-aminnal reagáltatunk, majd vízre öntés után a szerves fázist 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattaí és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, A reakciótermékeket ebben a fázisban egyesítjük és kromatográfiás eljárással sziílkagélen tisztítjuk, melynek során gradienst képezve 5-15 %-os dietil-éter—meülén-dikíond eieggyel eluáijuk az oszlopot. A tiszta frakciókban található anyagot hozzáadjuk az előzőleg megtisztítod termékhez, aminek eredményeképpen 5,49 g fehér, szilárd anyagot kapunk, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,58 (5 % metanol metilén-dikloridban). Az 1H-HMR-speklrum (CDCIy) összhangban van a szerkezettel.
b) (XII) általános képletű vegyüiet f(szin)-hidroxi-, D‘ - benziícsoportl
5,49 g, az 1. (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint kapott terméket 40 mi etanolban, 388 mg 10 %-os csontszenes palíádiumkatallzáfor jelenlétében, kis túlnyomáson, 16 érán át hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a szüdetet vákuumban bepároiva, 4,03 g fehér, szilárd anyagként a várt vegyüíetet kapjuk, A termék vékonyréfeg-kroma-togárífás Rj-értéke: 0,2:1 (metilén~diklond;metanol:tőmény ammóniumhidroxid^ 95:5:0,5).
•X » X <
♦ φ Φ φ χ χ * Φ φ > φ * *Φ
ο) (Χ01) általános képletü vegyület Kszinj-hidroxi-, A ~ (benzíl~oxi)~karbonll~csopert;
D'~ berszliosoportl
150 ml metilén-díkloddban feloldunk 3,02 g, az 1. (referencia) példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd az oldathoz 4,35 g N^-Cbz-NT'-tofií-aszparagint, 1,16 g 1-hídroxkbenzo-tríazol—-víz (1/1) reagenst és 1,64 g 1-(3-(dimetil-amino)-propilj-3-etii-karbodiimid-hídroklondof adunk, A reakcióeiegyet 16 óra hosszáig keverjük, azután meghlg ifjúk háromszoros térfogatú dfetli-éterrei, majd egymást követően vízzel, telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattaí, 10 %-os kálium-hídrogén-szulfát-oídattaí és telített nátnum-kiohd-oídattaí mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároíjuk, A visszamaradó sárga olajat kromatográfiás eljárással Florisíl oszlopon tisztítjuk, grádlenselücíöt alkalmazva, melynek során az eluálást metííén-dlkíoríddaí kezdjük, majd fokozatosan etíí-aoetátot adunk hozzá és annak arányát egészen 25 %-íg növeljük. Az így kapott 8,00 g fehér hab a címben megnevezett vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (5 % metanol metilén-diklohdban). A térnék -spektrum (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
d) (XIV) általános képletü
7,90 g fenti, az 1. (referencia) példa c) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet 150 ml etanolban, 550 mg 10 %-os osontszenes paíládiumkataíizátör jelenlétében, csekély túlnyomáson hidrogénezünk 2,5 éra hosszáig. Ezt követően további, mintegy 50 mg 10 %-os csontszenes palládium-katalizátort adunk az elegybez, majd szűrjük az oldatot és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az Így kapott 6,66 g fehér, szilárd anyag a várt vegyület, amelyet minden további tisztítás nélkül, felhasználunk a következő reakciólépéshez, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,26 (metilén-diklond:metanol: tömény ammónium-hídroxid « 95:5:0,5).
Bemérünk 1,51 g kinaldínsavat, 6,17 g fenti, az 1. (referencia) példa d) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet és 150 ml acetonitrilt, majd az Így keletkezett szuszpenzióhoz 1,52 ml H,N~dilzopropíÍ-etíl-amint és 3,58 g BOP-reagenst ~~~ {((henzoηζί ,.ί:4.'ί;'Ρ.ί·.2:ϊρ2
4ή3ζοΙ-1-ϋ)-οχί}-^δ'ζ(<ίΐΓηβίΐΗδ}^ΐηθ')··ίοδζίόη1απ5}-|Ηβχ8<1υοΓθ-{θ5ζίέ1] — adunk, A reakcíőeiegyet 14 órán át keverjük, azután vákuumban bepároijuk. A ragacsos maradékot dietíl-éter és víz között megoszlatjuk, rnajd a szerves fázist egymást kővetően telített nátrium-klorid-oldattal, telített nátöum-hidrogémkarbonát-oldattal, 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, végül Ismét telített náfríum-klorid-oldattai mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk, A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, grádienselúoiót alkalmazva, ami abból áll, hogy meíilén-díkíoridhoz fokozatosan mefilén-diklorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyét adjuk, amíg annak aránya eléri a 8,5 %-ot. Ilyen módon fehér bab formájában 5,79 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, mintegy 600 mg, kissé szennyezett frakciókból származó anyaggal együtt. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke; 0,41 (5 % metanol metilén-dikloridban); az ΊΗ~Ν MR -spektruma (CDGb) összhang bán van a várt szerkezettel.
2. példa
2-es számú vegyüiet
150 mg, az 1. (referencia) példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 1 ml SO % vizes tnfloor-eoetsavban, az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd másnap vákuumban bepároijuk. A visszamaradó trífiuor-eoetsavas sót feloldjuk 7 ml vízmentes metilén-dikloridban, és az oldat pH-ját 1 M nátrium-hídroxíd-oldattal 8-as értékre állítjuk. 58 mg, hozzávetőlegesen 1:1 arányú 3-(acetll-amíno)-4-fluor-benzílszulfoníl~kloríd és 4~(acetil-amino)-3-fluör-benzoiszulfonií-klorid anyagkeveréket adunk az oldathoz, 3 óra hosszáig erőteljesen keverjük az elegyet, majd további 25 mg fenti anyagkeverék hozzáadása után még 12 órán át folytatjuk a kevertetést. Ezt kővetően a reakciőelegyet 50 ml etiíén-dikioriddal meghlgítjuk, a szerves fázist egymás után vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk végül vákuumban bepároijuk. A párlási maradékot fíash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, amikor is gradienst képezve, 3-5 %-os metanol—metilén-dikloríd eleggye! eluáljuk az oszlopot. Ilyen módon 80 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:
«
0,50 (10 % metanol metílén-dlkloddban}; a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciős Idő 13,83 perc.
NMR-spektrum (CDCb, Ö): 9,05 (ds, 1H); 8,85 (d, Ö,5H); 8,58 (f, 0,5H); 8,20 (dd, Ö,5H); 7,85 (d, 1 H)(; 7,75 (m, 0,5H); 7,45-7,63 (m, 1,5R)· 7,14-7,25 (m, 8H); 8,788,95 (m, SH); 8,70 «, 1H): 8,41 (s, 0,5H); 8,25 (s, 0..5H); 8,18 (s, 0,5H); 8,10 (s, Q,5H); 4,88 (m, 0,5H); 4,81 (m, 0,5H); 4,37 (d, 1H): 4,35 (m, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,46 (m, 0,5H); 3,35 (m, 0,5H); 3,27 (d, 0,5H); 3,18 (d, G,5H); 3,14 (d, 1H); 2,45-2,75 (m, 5H); 2,18 és 2,20 (2 s, összesen 3H), mg, az 1, (referencia) példa e) pontjában leírtak szerint kapott vegyelethez 1 ml 80 %-os vizes trihuor-eoetsavat adunk, 18 ára hosszáig állni hagyjuk az elegyet, utána vákuumban bepároljuk. A páriáéi maradékot felvesszük 1 ml mefilén-dikloridban, majd 10 μ! Ν,Ν-diízopropil-etil-amin hozzáadása után az oldatot lehűtjük 0 cC-ra. Ezt követően beadagolunk 13 mg 2-(acetíi~amino)-4-mefíl~S-fiazoiszulfonil~kloridot, és a reakcióelegyet 17 érán át keverjük, miközben lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, A reakcióidő leteltével vákuumban bepároljuk az elegye!, és a visszamaradó nyersterméket fordított fázisú C^g oszlopon preparatív nagynyomásúíkkromatogátlás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot 8,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó acefonitrií-vtz eleggyel eluáljuk, lineáris gradienst képezve, ami abból áll, hogy az acetonltrií arányát 35 %-ról fokozatosan 100 %-ra növeljük. Ilyen módon 0.40 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a termék vékonyréteg-kromatográfiás Rcéfté'ke; 0,5 (10 %· metanol metilén-dikíoridban); nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencíós idő 13,8 perc. Az 1H-HMR-spektrom (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel,
8-os szénié vegyület mg, az 1, (referencia) példa e) pontjában leírtak szerint kapott vegyelethez 1 ml 90 %-os vizes trifluor-ecetsavat adunk, és 16 órányi állás után az elegyet vá~ ♦ ♦
kuumban bepároijuk.. A párlásl maradékot felvesszük 2 mi metllén-diklondban, 16 pl N,N-diízöpröpil~etií-armnt adunk hozzá, majd az oldatot lehűtjük 0 X-ra. Ezt követően beadagolunk 11 mg 5-(3~izoxaofil)-2~tiofénszulfoníl~klorídot, azután a reakciőelegyet 18 órán át keverjük, miközben lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióidő letelte után vákuumban bepároijuk az. elegyet, és a visszamaradó nyersterméket fordított fázisú Ctg oszlopon preparatlv nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot 0,1 % trifluor-ecefsavat tartaimaző acélomtól™víz eieggyel eíuálj'uk oly módon, hogy lineáris gradienst képezve, az acetonitót arányát 35 %-ről 100 %-ra növeljük. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület. amelynek a tömege 1,5 mg, a vékonyréteg-kromatográfiás Rréréke: 0,7 (10 % metanol metiién-diklondban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencíős idő 14,7 perc. Az ’H-NMR-spektrum (CDCIg) összhangban van a várt szerkezettel.
8. példa
8-as számú vegyület
0,04 mmol, a 1G. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet etíl-acetái és telített náfnum-hldrogén-karbonát-oldat között megoszlatva szabad bázissá alakítunk, majd bázishoz feleslegben; 1 %-os metanoíos hídrogén-klorldot adunk és vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó fehér, szilárd hídroklorídsót felszuszpendáljuk rnetilén-dlkíoridban, majd annyi N,N~dlízopropli-etil-amint adunk a szuszpenzíóhoz, hogy nedves pH-papírraí mérve a pH-ja 10 feletti legyen. Ezt követően az oldathoz először 7 mólekvívafens klór-trimetll-szllánt, majd 15 órányi nitrogéngáz alatt folytatott kevertetés után 0,06 mmol metánszulfoníl-kiohöot adunk, és még 1 óra hosszat folytatjuk a keverést. A reakcióidő leteltével kis térfogatra betöményítjük az elegye! és közvetlenül feívisszük egy preparatlv szíllkagél lemezre, A kromatogramot 7 % metanolt és mefiíén-öikíondot tartaimaző oidószereleggyel kifejlesztjük, a főtérmákként jelentkező, UV-fényben a fluoreszcenciát kioltó sávot lekaparjuk, és az Így elkülönített terméket fordított fázisú oszlopon preparafív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vepyülei, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,85 (10 % metanol metlién63.24:.·,·«Λ2:
♦ * ♦ * * · Φ « φ *
-dlklohdban); a nagynyomású-foiyadékkrömatog-ráfiás retenoiós idő 12,3 perc. Az 1:H~ -NMR-spektrum (CDCí/j összhangban van a várt szerkezettel
9. és 192. példa
a) (X|V) általános képletö vegyület ((szlnl-hidroxi-, A ~ 2-kínohn^karbonil-csoport(
D~ Izobutllcsoport]
317 rag (0,425 mmol), a 17. példa h) pontjában leírtak szerint kapott Ί3” diasztereomer, 0,11 ml (0,637 mmol) NN-diizopropii-etil-amin és 7 ml metilén-diklond elegyéhez 139,1 mg (0.637 mmol) di(tero-bufil)-dlkarbonáfot adunk. 24 órával később a reakcióelegyet metilén-dikloriddal meg h lg ltj uk, majd vízzel, 5 %~os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 0,5 M sósavval és telített náfnum-klorld-oidattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot szilikagéllei töltött oszlopon kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 % etll-acetátot és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereieggyet végezve az eluálást Ilyen módon 81,2 mg gyorsabban vándorló diasztereomert, 85,8 mg lassabban vándorló diasztereomert és 85,8 mg diasztereomer keveréket kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,80 és 0,87 (40 % etii-acefát metiién-dikloridban). Az WMMR-spektrum (CDCI3) Összhangban van a várt szerkezettel.
b) 9-es és 192-es számú vegyületek
35,1 mg (0,041 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott, hozzávetőleg 1:1 arányú diasztereomer keveréket feloldunk 0,8 mi metiién-dikloridban, az oldathoz 0,8 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd 4 óra múlva az elegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó trsfiuer-eoetsavas sőt, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,11 (10 % metanol metiién-dikloridban), feloldjuk 1 mi metiién-dikloridban, majd egymás után 0,3 ml telített nátrium-hldrogén-klarbenát-oidatot, kevés szilárd náthum-hldrogén-karbonátot és 11,8 mg (0,054 mmol) benzo-furazán-4-szulfoníl-kíoridot adunk az oldathoz. 3 órányi reagáltatás után az elegyet metilén-dikloriddal meghatjuk, a két nem elegyedő fázist elválasztjuk és a vizes részt még egyszer metllén-diklonddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot felitett nátríum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban be60v2'43./PAZip2
Φ * X φ
V ♦ * »φ« * χ ♦ φφ pároljuk. A pádásl maradékot preparatív nagynyomású-folyadékkromato^ánás eljárással tisztítjuk,, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 2,0 mg 9-es számú vegyületet és .2,7 mg 192-es számú vegyületet kapunk, de az utóbbi NMR-spektrum és nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján mintegy 25 % 9-es számú vegyülettel szennyezett. A 9-es számú vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,20 (5 % metanol metiíén-diklondban: a nagynyomású-folyadékkromatográfiás reienciós idő 14,2 perc,, és ugyanezeket az értékeket kaptuk a 192-es számú vegyületre is. Az ’B-NMR-spektrum {CÖCI3} összhangban van a vád szerkezettel.
10. példa
a) (XV) általános képletű vegyület {(szín)hidroxí-, A - 2-kinoljn-karbonil-csoport,
D ~ benzilcsoport: trífluor-eoetsavas sói
1,027 g, az 1. (referencia) példa e) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 5 ml metllén-dikioridban, 5 mi trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz, utána az eiegyet 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 0.,95 g nyerstermék a címben megadott vegyület, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a kővetkező reakeiólépéshez.
b) 10-és számú vegyület
30,2 mg fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket feloldunk 3 ml metílén-diklorídban, majd az oldathoz 0,33 ml N,N-diízopropi!-etil~amlnl és 31,1 mg 1,3-benzoldlszulfoníl-dlklorídot adunk. A reakcioelegyet 2 óra hosszáig keverjük, majd beadagolunk 2 ml tömény, vizes ammóníum-hidroxidot. A keletkezett kétfázisú eiegyet további 18 érán át keveredni hagyjuk, azután vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot etil-acetát, valamint telített nátrium-klorid-cldat között megoszlatjuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket preparatív szillkagél rétegen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 3 % metanolt és metiíén-díkioridot tartalmazó oldószereíeggyel kifejlesztve a kromatogramoí Ilyen ódon 4,5 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rí-értéke: 0,5 (3 % metanol meülén-díklöhdbán; a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retendős idd 13,4 perc. Az Ή-IMMR* * 4 ·?·/» /Ο
XX ♦· 4
X » 4 « 9
4
-spektrum (CDGb) összhangban van a várt szerkezettel.
12. példa
a) (XIV) általános képletű vegyület j(szln)-hidroxl-· A ~ 2-Κΐηο1ΐη-Η3Φοη11~οβοροΓΐ,
D'~ benzllcsaporf; trifiuer-ecefsavas sói
1,027 g (1,164 mmol), az 1, (referencia) példa e) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 5 ml metílén-dikSorídhan, majd a ö ’C-ra hűtött oldathoz 5 mi trítluor-mefánszuifonsavat adunk. Az eiegyet 3 óra hosszat keverjük, azután vákuumban bepároijuk, aminek eredményeképpen 0,95 g világossárga mézgát kapunk. A terméket, amely 1 ekvivalens trifeníl-metanolt tartalmaz, minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakcióiépéshez.
b) 12-es számú vegyület
30,2 mg (0,038 mmol), a 12. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyület 3 mi metilén-dikloriddal készült oldatához 0,33 mi (0,189 mmol) N,N-díizopropll-etll-amint és 13 mg (0,249 mmol) 2-(2-piddtl)-5-tíofénszulfonil-kiorldot adunk, A reakcióelegyet 14 órán át keverjük, majd etíl-acetáttal megbigítjuk, telített nátrium-kiohd-oldattai mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároijuk. A páriasi maradékot preparatlv fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens viz-acetonítni elegy, melynek az összetételét gradienst képezve 5 % 100 % között változtatjuk, Az így kapott termék a cím szerinti vegyület.
13. példa
13-as számú vegyület •30 mg (0,038 mmol), a 12. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 3 ml metllén-dikloddban, és az oldathoz 0,33 ml (0.180 mmol) N.N-diízopropíi-etil-amint továbbá 0,113 mmol 3-(feníl-szukonil)-2-fiofénszu!fonli~,kiorldot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, ekkor beadagolunk 2 ml 30 %-os ammónium-hídroxidot és a keletkezett kétfázisú eiegyet további 16 órán át keveredni hagyjuk. A reakcióidő letelte után vákuumban bepereljük az eiegyet, a pártáéi maradékot feiveszszük etihacetátban, telített nátrium-kioríd-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magφφφφ nézium-szuííáton szárítjuk, szögük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítva a terméket, a kívánt vegyületet kapjuk.
14. (referencia) példa
14-es számú vegyüiet
170 mg a 17. példa b) pontjában leírtak szerint kapott ”8 diaszlereomerhez 1 ml 90 %-os vizes tritluor-ecetsavat adunk, majd 12 órányi állás után az ©legyet vákuumban bepároljuk, és a páriáéi maradékot 5 ml vízmentes metiíén-díkloridban feloldjuk. 3 ml telített, vizes nátnum-hidrogén-karbonát-oídat, valamint 50 mg 4-fiuor-benzölszulfonil-klodd hozzáadása után az eíegyet 3 óra hosszáig keverjük, majd meghígitjuk metilén-diklöriddai, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlásl maradék egy részét fordított fázhisú C-j§ oszlopon preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 0,1 % trífíuor-eoetsavat tartalmazó acetonitrií-víz eleggyel eíuáiva az oszlopot. Az eiuens összetételét ügy változtatjuk, hogy lineáris gradienst képezve, az acetonitrií arányát 35 %-ról 100 %-ra növeljük, ilyen módon 3,0 mg, a címben megadott terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (5 % metanol metiíén-díkloridban): a nagynyomásü-foíyadékkromatográhás reteneiós idő 14,78 perc. Az M-NívlR-spektrum (CDCís) összhangban van a várt szerkezettel.
15. példa
15-ös számú vegyüiet
A Maybridge Chemicals cégtől vásárolt, hozzávetőlegesen 1:1 arányban 3~(acefíl~amlno)-4~fluor-benzolszuífonli-kíöndot és 4~(acetii~amino)-3-fluor-benzoiszulfonll~ -kloriöoi tartalmazó anyagkeveréket kromatográfiás eljárással, szilikagélen, 10 %-os izopropli-aikohoi™hexán eleggyel eíuáiva az oszlopot, a megfelelő regionizomerekre választjuk szét. Ezt követően 30 mg 4~(acetíl-amino)3-fluor~benzoiszulfonil~kíorídot 10 ml meílíén-dikioridban 80 mg, a 17. példa b) pontjában leírtak szerint előállított B” díaszfereomerrel reagáltatunk, azonos módon eljárva, mint ahogyan azt a 14. (refe78 ♦ *·»« χ« ΦΦφφ «« κ « Φ « χ * ♦*« φ «ΦΧ '♦ * * Φ ♦ #Φ »* « φ«
Tencia) példában megadtuk, A reakcióelegy feldolgozása, után- a nyerstermék egy részét fordított Cia oszlopon preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során 0,1 % frifluor-ecetsavat tartalmazó aoetonitnl-vfz eleggyel végezzük az eluálás úgy, hogy lineáris gradienst képezve az acetonitrii arányát 35 %-rdl 100 %-ra növeljük. Az igy kapott 1,2 mg fehér, szilárd anyag a cím szerinti vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,25 (5 % metanol metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 12,91 perc. Az ’H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
16, példa
16-os számú vegyület mg, a 17, példa b) pontjában leírtak szerint előállított B diaszteromert 45 mg 3-(aoetil-amino)~4-fluor-benzolszulfonil-kloriddai reagáltatunk, pontosan követve a 14, (referencia) példában bemutatott eljárást, A reakcióelegy feldolgozása után a nyerstermék egy részét fordított fázisú C;s oszlopon preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 0,1 % trlfiuor-ecetsavat tartalmazó aeetoníthl-viz eleggyel végezve az eluálást oly módon, hogy az acetonitrii arányát lineáris gradienst képezve 35 %-ről löö-ra növeljük, Ilyen módon 1,4 mg 16-os számú vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,25 (5 % metanol metanoldikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 12,91 perc. Az W-NMR-spektrum (CDCR) összhangban van a várt szerkezettel.
17. példa
a) (2S}-2-[ 1 ~(S)~BenziÍ-2~fR, szln/anti)-htoroxí-3~ffzobütil-amlnöhproeoilRN'-Κ'2-kinollO-karoonlfi-N4-trifll-szukolnamid
883,1 mg (0.98 mmol), a 191, (referencia) példa d) pontjában- leírtak szerint előállított vegyület, 1,9 ml <19,2 mmol) Izobutil-amln és 10 ml acetonitrii elegyét zárt csőben felmelegítjük 90-100 ’C-ra és 24 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt kővetően szobahőmérsékletre hütjük az elegyet, vákuumban bepereljük, majd a páriási maradékot feloldjuk ímetilén-díklorídhan, azután vízzel és telített nátrium-klorid-oldal79 ♦ * * χ ♦ * »»♦ « » >
’ * * X X χχ »+ « χχ
tál mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végűi vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, ilyen módon 783.8 mg, diasztereomerek keverékéből álló terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,11 (10 % metanol metiíén-dikloridban). Az 1H-NMR-spektrum (CüCis) összhangban van a várt szerkezettel.
b) (XIII) általános képletű vegyület Kszínfanflj-hidroxi-, A - 2~klnöiín~kajboníi-csoöort,
D - izobutliosoport]
583.8 mg fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet 0,2 ml N,N-diizopropíl-aminnal együtt feloldunk 10 ml metítén-díkloridban, és az oldathoz 256 mg di(terc-butll)-dikarbonáiot adunk. 24 óra múlva az eiegyet meiüén-díkloflddat meghígítjuk, vízzel, 5 %-os nátrium-bidrogén-karbonát-oldaPai, 0,5 M sósavval és telített nátrlem-klorid-oldattá! mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk szűrjük és vákuumban bepereljük. A páriási maradékot szillkagéllel töltött oszlopon kisnyomású-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 % etll-acetátot és metilén-díkioridot tartalmazó oldószereieggyei eluálva az oszlopot. A gyorsabban vándorló vegyület az ”A’' díasztereomer, amelyről később bebizonyosodott, hogy a hídroxiesoport ebben az esetben anti-állású, ennek a tömege 184,6 mg. A lassabban vándorló vegyület, amelynek a tömege 98,8 mg, elnevezésünk szerint a ”B” díasztereomer, amelyben szin-áilásű híd roxiesoport található, azonfelül az A” és B” diasztereomerek keverékeként kapunk még 204,6 mg terméket. A vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értékek: 6,68 és 0,67 (48 % etíl-aoetát metilén-díkioridban).
c) 17-es számú vegyület
84.8 mg, a 17. példa b) pontjában leírtak szerint kapott B<! díasztereomer vegyületet feloldunk 1,5 ml metilén-diklorídban, az oldathoz 1,5 ml trífiuor-ecetsavat adunk, majd 4 óra múlva az eiegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyag az amin trifleor-ecetsavas sója, amelynek a vékonyrétegkromatográfíás Rf-értéke: 0,11 (10 % metanol metilén-díkloridhan).
17.8 mg fenti trifluor-ecetsavas só 1 ml mefllén-dikíoridóal készült oldatához 0,3 ml telített nátríum-hidrogén-karbonát-oidatot, kevés szilárd náthum-hldrogén-karbönátof és 10,7 mg 4-(acetil-amíno}-benzolszu1fonll-klorÍdot adunk, majd 3 órányi reagáltaíás után az eiegyet metilén-dlkSoriddal meghígítjuk, A két nem elegyedő fázist eiváeO.2«/i?Aí
X * »«* « Φ X X
X « χ κ «»♦ * Μ ♦ Φ ♦ Φ «X 5>
* * -χ φ* «ί « « * X Φ κ *♦ fe.« íasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk metilén-dikíoriddaf, azután az egyesített szerves fázist telített nátríum-klorid-őldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, végöl az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, A visszamaradó nyersterméket preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott 14,4 mg fehér, szilárd termék a cím szerinti vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatog ráfiás Rf-értéke; 0,54 (10 % metanol metiíén-diklohdban); a nagynyomású-folyadékkromatográfíás retenolós idő 13,58 perc. Az !H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a vád szerkezettel.
18-as számú vegyület
20,8 mg (0,041 mmol), a 17. példa b) pontjában leírtak szerint előállított ”8 díasztereomertsöl nyerstermékként kapott frifluor-ecetsavas sót feloldunk 1 ml metiléndikloridban, hozzáadunk egymás után 0,3 ml telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldatot, kevés szilárd náthum-hldrogén-karbonátot és 13,8 mg (0,054 mmol) 2-(acetil-amino)~ ~4-metií-8-tíazöíszulföníl-klorídot, 3 órányi reagálfatás után az elegye! meghigítjuk metííén-dikíonddat, a két nem elegyedő fázist elválasztjuk és a vizes részt még egyszer mefilén-dikloríddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telíted nátríum-kíorídoidattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A párlásí maradékot preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 4,8 mg 18-as számú vegyületet kapunk, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,50 (10 % metanol metííén-díkíendban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenolós idő 13,35 perc. Az M-NMR-spektrum (COCA) összhangban van a várt szerkezettel.
a) ÍMáfrlnm-í3-íaoetil-amlno)-benzolszulfonáfl
118,8 mg (0,55 mmol) 3-{acefil-amíno)-benzoíszuifonsav 0,5 ml vízzel készült és 0 ’C-ra hűtött oldatához 0,55 ml (0,55 mmol) 1,0 M náthum-hídroxid-oldatot adunk, 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegye!, majd szárazra pároljuk, és az ?4 3/RAZi»2.
**v* «Φ »»χχ.
» X φ Μ φ * ««· .» «*« * ♦ * » * * * * » »♦ ·*·*· így kapott termékei minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a kővetkező reakciólépéshez.
b) 3-(Acetif-ammo)-bángQls2ylfmit-Mond
A fenti a) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 0,28 g (1.38 mmol) íoszfor-peniakloridoí. A szilárd keverékei 3 óra hosszáig keverteijük, utána 5 ml mefilén-dikloridof adunk hozzá, majd 24 óra múlva a szuszpenziót megszűrjük, és a szürletet vákuumban bepereljük. Az így kapott 81,4 mg szilárd terméket, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,50 (40 % etil-acetát metilén-dikloridban), minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez,
82,7 mg (0,088 mmol), a 17. példa b) pontjában leírtak szerint kapott WB” díasztereomert feloldunk 2 ml metilén-dikloridban, és az oldathoz 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. 4 óra múlva az eíegyet vákuumban bepároljuk, és a trifluor-eeetsavas só formájában visszamaradó amint, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrénéke: 0,11 (10 % metanol metilén-diklohdban), minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
A fenti só 2 ml merilén-dikloriddaí készült oldatához egymás után 0,5 ml telített nátrlum-hidrogén-karbonát-oldatot, kevés szilárd nátrium-hldrogén-karbonátot és 81,4 mg (0,048 mmol), a 18. példa b) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet adunk. 3 órányi reagáltatás után az eíegyet megbigitjuk meiilén-dikloriddal, a két réteget elválasztjuk, és a vizes részt metilén-dikloríddal még egyszer extraháijuk. Az egyesített szerves fázist telített nátnum-kbrld-oidattaí mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, azután a visszamaradó nyersterméket preparativ nagynyomásü-folyadékkromatográáás eljárással tisztítjuk. Az így kapott 24,7 g, fehér, szilárd anyag a cím szerinti vegyület, amelynek a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,42 (10 % metanol metilén-diklohdban); a nagynyomásúfolyadékkromatográfiás retendós idő 13,8 perc. Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
'··>:> Λ » * X x »»» » β» V
Φφ φΜ 'Φ·>.φ k * »
V ·'*.
β φ * φ.φ * « * φ « *
209,0 mg .(0,24 mmol), a 17, példa b) pontjában leírtak szerint kapott ”8* díasztereomer 5 ml metííén-díkioríddaí készült oldatához 5 ml trífíuor-ecetsavat adunk, majd 4 órával később az eiegyet vákuumban bepároljuk. A páriáéi maradékot, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rí-érféke: ö· 11 (10 % metanol mefilén-dsklorídban), feloldjuk 2 ml metiíén-díkíoudbam azután egymást követően hozzáadunk 0,5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, kevés szilárd nátnum-hídrogén-karbonátot és 70,2 mg (0,32 mmol) benzoi~furazán~4-szuifonií-kioridot, 3 órányi reagáltatás után az elegye! metiíén-dikíondda! meghigifjek, a két fázist elválasztjuk, és a vizes részt még egyszer metilén-dikíoriddaí extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített náthum-klorld-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, végűi az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott 108,0 mg fehér, szilárd anyag a cím szerinti vegyület, A termék vékonyréteg-kromatográfiás R»-értéke: Ö,6Ö (10 % metanol metilén-diklondban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencjós idő 14,95 perc. Az M-NMR-spektrum (CDGÍs) összhangban van a várt szerkezettel.
21-es számú vegyület
228 mg (0,27 mmol), a 17. példa b) pontjában leírtak szerint kapott ”8” díasztereomert feloldunk 10 ml 1:1 arányú metlién-dlklond—trifluor-ecetsav eiegyben, az oldatot 3,5 óra hosszáig keveredni hagyjuk, majd szárazra pároljuk, és a sárga szilárd anyagként visszamaradó frífluor-ecetsavas sót minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciéiépésbez.
34,7 mg (0.05 mmol) fenti maradék 3 ml metiíén-dikíonddal készült oldatához 41 μ| (0,24 mmol) Hueníg-bázíst és 11 pl (0,09 mmol) N;N-dlmetíl-sznlfamoil-kloddot adunk. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána meghígítjuk metíién-díkloridban, telített ammóníum-klorid-oidattaí mossuk, és a szerves fázist magnézium-szuf párlási maradékot kromatográfiás el% metanolt és metilén-dlklorídot tar83 talmazö oídószereíeggyei eluáiva az oszlopot,, majd a megfelelő frakciókból kinyert terméket preparativ nagynyomásű-folyadékkromafográfiás eljárással tovább tisztítjuk. A retenciós idő 13,8 perc, a kapott anyag vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (8 % metanol metiíén-díkloridhan), Az. ^H-NMR-spektrum (COCb) összhangban van a várt szerkezettel·
22. példa
a) N-ízoolano-L-valln-metíl-észter
Bemérünk 2,08 g (12,40 mmol) vaíin-metihészter-hídroklondot és 20 ml toiuolt, majd 32 ml (82,00 mmol) 20 %-os foluolos foszgénoldat hozzáadása után a reakcióelegye! 12 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével az ©legyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároíjuk, majd a visszamaradó sárga folyadékot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,88 (50 %-os hexán—etil-acélát elegy); az 'H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) N-n(2-Ríndin-metoxjl-karboníl)-L-valin-metii-észter
941 pl (9,75 mmol) (2-píhdil)-metanol· 1,28 g (8,12 mmol), a 22. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyölet és 7 ml metilén-diklorid elegyét 12 óra hosszáig keveredni hagyjuk, majd bepároljuk, és a pádási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 59 %-os hexán—etíl-acetát eleggyei eluálva az oszlopot. Az Igy kapott 2,03 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyölet, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,28 (50 %-os hexán— etil-acetát elegy). Az Ή-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) N-rt(2-Rlridll)-mefoxil-karboníi}-L-valln
834 mg (2,.38 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez 6 ml, 1 M sósavból és tefrahidrofuránbóí 1:1 arányban összeöntött, és még 0,5 ml 12 M sósavat Is tartalmazó elegye! adunk. 15 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat még sok kiindulási vegyölet jelenlétét mutatja, ezért beadagolunk újabb 1 ml 12 M sósavat, és a reakcióelegyet további 48 órán át keverjük. Ezt követően szárazra pároljuk az elegyek a maradékhoz metilén-dikloridot
23O/W2ÍK *« adunk, amikor is oldhatatlan gyanta formájában megkapjuk a kívánt karbonsavat. További metllén-díkloriddal mosva az így kapott terméket az csupán etenyésző mennyiségű fenti, b) pont szerinti kiindulási vegyületet fartamaz, ezért minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a kővetkező reakciólépéshez. A vegyüíet vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,11 (8 % metanol metitén-diklondban). Az H-NMR-spektrum (CDCfe) összhangban van a várt szerkezettel.
d) (XXX) általános képietű veovület (A - K2-píridli)~metoxí1-karbonil-csoport,
-ka rbonll-csoportl
277 mg (0,82 mmol), a 21. példa b) pontjában leírtak szerint kapott vegyülethez [(XII) (szín)-OH, D: - izohutil] előbb 5 ml metilén-diklondot, majd soriéban 210 mg (1,10 mmol) l-ÍS-íídímefll-aminoj-propilj-Ő-etil-kafbödiímid-hIdrokloridot. 402 mg (1,10 mmol), a 22. példa c) pontja szerinti savat és 148 mg (1,1 ö mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol—víz (1/1) reagenst adunk, 12 órányi szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás után az elegyet metllén-dskioriddal meghígítjuk, majd egymás után telített ammőnium-kloríd-oldattal és nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, végül hepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 17 % tetrahldrofuránt és metilén-diklondot tartalmazó oldószereieggyel eiuálva az oszlopot, aminek eredményéképpen 396 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,26 (17 %-os tetrahidrofurán metílén-diklohdban). Az M-NMR-speklrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel
e) 22-es számú vegyüíet
396 mg (0,89 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 11 ml 96 %-os vizes trifluor-ecetsavban, az oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot 5 ml metilén-dikloridban oldjuk, azután feleslegben szilárd nátríum-hidrogén-karbonátot (hozzávetőleg 1 g), 20 pl telített, vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldatot, valamint 118 mg (0,50 mmol) N-acetil-szulfanílíl-klorídot adunk hozzá. 12 órányi szobahőmérsékleten folytatott reágáltafás után az elegyet metílén-diklorlddal meghígítjuk, telített nátrium-hidrogénoO . 243/
Φ X Φ « φ φ φφ
-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepereljük, A párlásí maradékot kromatográfiás eljárással szlllkagélböi készített oszlopon tisztítjuk, 8 % metanolt és metiíén-dikíondöt tartalmazó oldőszereieggyeí eiuálva az oszlopot, majd a megfelelő frakciókból visszanyert terméket preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az így kapott 78,1 mg termék retenciős Ideje 12,1 perc; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (8 % metanol metilén-dikí
W-NMR-spektmm (COCÍ3): 8,78 (d, 1H); 8,40 (széles s, 1H); 8,28 (t, 1H); 7,72 (d, 2H): 7,87 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,25 (m, 4H); 7,18 (széles d, 1H); 5,47 (d, 1H); 5,65 (d, 1H): 5,28 (d, 1H>; 4,32 (m, 1H); 3,91 (t, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,23 (d, 1H); 3,05 (m, 2H); 2,68-3,10 (m, 3H); 2,22 (m, 3H); 2,0 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 0,85 (d, 3Hj; 0,30 (d, 3H); 0,71 (d, 3H); 0,65 (d, 3H).
A vegyöletet ugyanazon a színtézisúíon állítjuk elő, mint ahogyan azt a 22, példában megadtuk, azzal a különbséggel, hogy itt (4»pindlí)-metanolí reagállatunk a 22. példa a) pontja szerinti vegyúlettel. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Fö-értéke: 0,50 (8 % metanol metilén-dikíohdbsn}: a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenclos idő 12,0 perc. Az Ή-NMR-spektrum <CO€t3) összhangban van a várt szerkezettel.
26. példa
26-os számú vegyület mg (0,14 mmol), a 22. példa d) pontjában leírtak szerint előállított, és a 22, példa e) pontjában megadott eljárást követve, ínfíuor-ecetsavvai a megszabadított vegyület metilén-dikloriddal készült oldatához feleslegben vett, hozzávetőleg 1 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 7 pl telített, vizes nátnum-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 3 órán át. Ezt kővetően az oldatot a szilárd anyagról dekantáíiuk, bepároljuk, és a párlásí vetjük alá
Ιϋ. SVs/X&SipS·
Az így kapott 3,0 mg fehér, szilárd anyag a cím szerinti vegyület, amelynek a nagynyemásü-fplyadékkromatográflás retenciős ideje 14,7 perc. Az ^H-NMR-spektrum (CDCia) összhangban van a várt szerkezettel (referencia) példa
Négy rész metiíén-diklohdbóí és egy rész telített, vizes nátnum-hidrogén-karbonát-oldatból összeöntött elegyben feloldunk 391 mg, a 39. (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, azután az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 271 mg 4-fluor-benzolszulfoníl-klortdotés 117 mg nátrium-hídrogén-karbonátot adunk, A reakcióelegyet 14 órán át keverjük, majd meghígítjuk metílén-dikloriddaí, telített nátrium-kloríd-oldaltal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlásl maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5 % dietíl-étert és metlíén-dlkloridot tartalmazó oldószereleggyel elválva az oszlopot. Az Így kapott 420 mg fehér, szilárd anyag a cím szerinti vegyület, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,20 (6% díetíl-éter metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciős idő 17,41 perc. Az 'H-NMR~spektrum (CÖGI3) összhangban van a várt szerkezettel.
35. példa
a) (XXI) általános képletű vegyület ÍD* ~ Izcbutilcsoport, A1 - 4-fluof-fen.li-csoport.; hidrokíondsól
398 mg, a 32. (referencia) példában leírtak szerint előállított vegyület etíl-acetáttal készült oldatába -20 *'C~on· hídrogén-kSond-gázf vezetünk 20 percig. A gáz átbuöorékoltatását követően hagyjuk, hogy az oldat 20 sC-ra melegedjék, ekkor 15 percig nitrogéngázt buborékoítatunk át rajta, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott 347 mg fehér, szilárd anyag a cím szerinti vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,82 (ammóníum-hidroxíd:metanokmetiíén-díklond ~ 5:10:85). Az Ή-NMR-spektrum (COCI3) Összhangban van a várt szerkezettel.
111 mg fenti, a) pont szerinti vegyületet feloldunk metilén-dikloridban, majd ipS
A Μ « A *♦ ♦ ♦♦ szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 118 mg, a 48, példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyület és 133 mg N,N:-diizopropií-etli-amln metllén-dikíoriddal készült oldatát A reakcióelegyet 14 órán át keverjük, utána megbígítjuk metíién-dikSoriddal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldaítal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A páriáéi maradékot preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással sziíikagéien tisztítjuk, 5 % metanolt és metiíén-díkioridot tartalmazó oídoszereíegyben kifejlesztve a kromatogramot. Az így kapott 98,8 mg fehér, szilárd' anyag a cím szerinti vegyület, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,48 (5 % metanol metilén-dikiondban); a nagy» nyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 15,18 perc. Az 'H-NMR-spekfrum (CDCIg) összhangban van a várt szerkezettel,
37. példa
Négy rész mefilén-dikíoridból és egy rész telített., vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatból összeóntött elegyben feloldunk 99 mg, az 51. (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd szobahőmérsékleten, nltrogéngáz atmoszférában, egymás után 83,2 mg 3,4-diklór-benzoszuíonil-kioridot és 29 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, A. reakcióelegyet 14 órányi kevertetés után metilén-díkloriddaí meghígítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szeífáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással sziíikagéien tisztítjuk, 5 % metanolt és metilén-díkioridot tartalmazó oldószereieggyei kifejlesztve a kromatogramot, Az így kapott 107 mg, fehér, szilárd anyag a cím szerinti vegyület A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,35 (5 % metanokmetlién-dikloridban); a nagynyomásü-folyadékkromatográfiás retenciós idő 17,27 perc. Az ^H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
a)
39. (referencia) példa (XXI) általános képietű vegyület FD‘ ~ izobütiícsoport, A ~ íferc-butoxiÁ-karbonií♦ 4
4
4,1 g (XX) általános képletű epoxidot. amelynek a képletében A ítere-butoxl}karbonll-csoportot jelent, feloldunk 30 ml eladóiban, majd az oldathoz 22,4 ml izobutlí-amlnt .adunk Az eiegyet 1 éra hosszat visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, azután bepároijuk és az így kapott fehér, szilárd terméket, amely a címben megnevezett vegyület minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
HMR-spektrum (CDCb, δ): 0,91 (d, 3H): 0,93 íd. 3H); 1,37 (s, SH); 1,68 (széles s, 2H); 2,40 (d, 2H); 2,68 (d, 2H); 2,87 (dd, IH); 2,99 (dd, IH); 3,46 (dd, ÍR): 3,75 (széles s, 1H); 3,80 (széles s, 1H); 4,89 (d, IH); 7,19-7,32 (m, 4H).
b) 514,1 mg, a 39, (referncia) példa a) pontjában kapott vegyület 10 ml metilén-díkíohddai készült oldatához 5 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 428,4 mg N-acetil-szulfanií-kloudot adunk. 14 órányi reagáltatás után az elgyet etíl-acetáttal meghlgitjuk, nátnum-hídrogén-karbonáí-oidattal és telített náthum-kiohd-oldatta! mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végűi vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és mefilén-dlklorldef tartalmazó oldószerelegyet használva eluensként. Ilyen módon 714,4 mg óim szerinti vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,63 (80 % etíí-aoefát mefilén-dikloddban); a nyomású-folyadékkromatográfiás retenclös idő 15,3 perc. Az ’H-NMF (COCI3) összhangban van a várt szerkezettel
a) ÍXX1I) általános képletű vegyület (P' - Izohufilcsoport, A ~ hidrogénatom,
691,4 mg (1,298 mmol), a 39, (refrencla) példa b) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 20 ml efii-acefátban, majd -20 °C-on, 10 percig száraz hldrogén-kierid-gázt buborékoltatunk át az oldaton. Ezt követően eltávolítjuk a jeges fürdőt, azután további 15 perc múlva nitrogéngázzal átfúvafjuk az eiegyet, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 610 mg cím szerinti terméket minden további tisztítás nélkül luk a I
Sí).?.5 3/Rft2ip2
b) 41,5 mg, a 40. (refrénére) példa a) pontjában nyersterméket feloldunk 5 ml metilén-díklondban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymás után 18,1 mg L-dirtidroorotsavat, 0,031 ml (0,176 mmol) NjiM-diízopropíl-etíi-amfnt, 15,5 mg (0,115 mmol) 1-bidiwi-benzö-triazol—víz (1/1} reagenst és 22 mg 0,115 mmol 1-í3~(dlmetil-amlno}-propilj-3-etll-karbodiim;d-hldrokloridöt adunk. 1 órányi reagáitatás után a szuszpenzióboz 1 ml ΙΜ,ΙΜ-dimetil-formamldot adunk, majd az elegyet 16 órán át keverjük és vákuumban bepároijuk. A párlási maradékot felvesszük eiil-acetátban, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30 % ammónium-hldroxid, metanol és metilén-dikloríd 1:2:17 térfogatarányu elegyével kifejlesztve a kromatogramot, aminek eredményeképpen 34,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,33 (30 %-os ammónium-h1dröxid:metanol:mefslén-diklond « 1:2:17); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciös idő 11,3 perc. Az WMMR-spekirum (CDCIg) összhangban van a várt szerkezettel.
161,0 mg (3-píridil)-metanol 5 ml aceton itrlllel készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymás után 0,72 ml N,N-díizopropil-etil~amint és 354,1 mg H^-szukcínímidfl-karbonátot adunk. 4 órányi reagáitatás után az elegyet vákuumban bepároijuk, és az így kapott sárga, szilárd terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) 44-es számú vegyüiet
58,1 mg, a 40. {referncía} példa a) pontjában kapott nyersterméket feloldunk 3 ml metllén-dikíorídban, azután szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt előbb 0,075 ml N,N-dilzopropíl~etll~amint, majd 46,3 mg, a 20. példa a) pontjában előállított vegyületet adunk az oldathoz, A reakciőelegyet 16 órányi kevertetés után vákuumban bepároijuk, a párlási maradékot felvesszük dietlbéterben, és az éteres oldatot háromszor 25 mi *>ö · 243/RftZ ip2
0,5 M sósavval extraháljuk, A vizes extraktumokat egyesítjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-asra állítjuk a pH-ját, majd ezúttal háromszor 25 mi etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyerstermékei preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30 %-os ammóníum-hidroxid, metanol, metílén-díklorid és dletil-éter 1:2:17:20 térfogatarányú elegyében kifejlesztve a kromatogramot. Ilyen módon 10,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,4 (30 %-os ammónlum-hídroxid:metanei:metílén-diklorió;dietií-éter ~ 1:2:17:20); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenclós idő 11,8 perc. Az WRMR-spektrum (COCA.) összhangban van a várt szerkezettel.
45-os számú vegyület
47,0 mg (0,140 mmol), a 39. (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyület 4 ml metílén-dikloriddal készült oldatához 1 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbcnát-oldatot, 17,6 mg szilárd nátnum-hldrogén-karhonátot és 41,4 mg 2,4-dimetií-5~tiazöíszuífoní!~kiorídof adunk. 14 órányi reagáltatás után az eiegyet etil-acetáttal meghígítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, szúrjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 25 % etil-acetátot és metiíén-díkioridot tartalmazó oldószereíeggyel kifejlesztve a kromatogramot, aminek eredményeképpen 34,6 mg, a cím szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,44 (25 % diefli-éter mefíién-díkforidban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenclós idő 16,4 perc, Az 'H-RMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
a) (N-Szükcinímldil)-f(S)-tefrahidrofurán-3-in-karbonáf
12,5 ml 1,93 M toluolos foszfénoídáthoz 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten 1,3 g . /4 Λ'./ :Ά.Ο
** »·χ (S)-(*)~3-hidroxi-fetrahidrofuránt adunk, a reakcióeiegyet 2 óra hosszáig keverjük, utána ndrogéngázzal átfúvatjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, A visszamaradó 1,486 g klór-formiát nyersterméket felvesszük 10 ml acetonítríiben, azután szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt hozzáadunk 1,17 g N-hldroxi-szukoínímldet és 1,41 mi trietil-amint, A reakcióeiegyet 14 órán át keveredni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, A visszamaradó 3,44 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület,
b) 48-as számú vegyület
87,2 mg, a 40. (referneia) példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 5 ml metílén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymás után 0,113 ml N,N-dilzopropíl-etii-amlnt és 68 mg fenti a) pont szerinti vegyületet adunk, A reakcióeiegyet 18 órán át keveredni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot felvesszük etil-acetátban, vízzel, 0,5 M sósavval, telített nátríum-hldrogén-karbonát-öldattai és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással sziilagélen tisztítjuk, 30 % ammónium-hidroxid, metanol, dietil-éter és metitén-dikloud 3:8:20:85 térfogatarányú eíegyével végezve az eluálást. A kromatográfiás tisztítást követően a terméket metiién-dikiorid, dietil-éter és hexán elegyéfoől átkristályosífjuk, aminek eredményeképpen 58 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. Az anyag vékonyréteg-kromatográfiás Ríértéke: 0,17 (75 % etíl-acetát metílén-diklorídban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás refeneiós idő 13,1 perc. Az ’H-NMR-spekirum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
51. (referencia) példa (XXI) általános képletü vegyület [A - (ferc-butoxíl-karfoonil-osppprf,
2,5 g (7,43 mmol), a 39, (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml metílén-dikíoridhan, azután 2,1 ml (14,9 mmol) trietil-amint és 1,2 ml (8,1 mmol) benzil-(klór-formiát)-ot adunk az oldathoz. A reakcióeiegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 6 óra hosszáig, utána 1000 mi metílén-dikloriddal
Ríí, 2-43 meghlgltjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepárö|uk, majd a párlásl maradékot kromatográfiás eljárással szilíkagélen tisztítjuk, Grádienselúoiót alkalmazunk, ami annyit tesz, hogy az eluálást metilén-diklodddal indítjuk, majd metanol és metilén-diklorid 3:97 arányú elegyével fejezzük be. Az így kapott 2,97 g színtelen olaj a címben megadott vegyüiet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,14 (metanoí:metiíén-díklorid » 3:97). Az ’H-NMR-spektrum (COCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) (XXI) általános képletű vegyüiet ÍA - hidrogénatom, D1 - ízohutílcsoport,
A’ - (benzíl-oxil-karbonil-osoport; bídreklondsól
1,5 g (3,187 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 25 ml efil-aoetátban, majd -20 'C-on, 10 percig száraz hídrogén-klorid-gázt bűberékoítatunk át az. oldaton. Ezt követően a jeges fürdőt eltávolítjuk, 15 perccel később nitrogéngázzal átfűvatjuk a reakcíóelegyet majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,29 g fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyüiet amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakcíoíépéshez, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,14 (10 % metanol metilén-dlkíorídban).
1,077 g (2,647 mmol) fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet 10 ml acetonitrillei készült oldatához szobahőmérsékleten, nífrogéngáz atmoszférában előbb 1,61 ml (9,263 mmol) N.IM-dilzopropií-etií-arnint majd 916 mg (3,97 mmol), a 48. példa a) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet adunk. A reakcíóelegyet 3 óra hosszáig keveredni hagyjuk utána további 223 mg (.973 mmol), a 48. példa a) pontja szerinti vegyületet aduk hozzá, és folytatjuk a kevertetést újabb 16 érán át. A reakcióidő letelte után az eíegyet vákuumban bepároljuk, a páríási maradékot felvesszük etil-acetátban, majd vízzel, 0,5 M sósavval telített nátnum-hídrogén-karbonát-oidattal és telített nátrium-klorid-oidattal^ mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szögük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kísnyomású-folyadékkromafográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk, grádienselúcíöt alkalmazva, melynek során az etíl-acetát—metlíén-díklond eiegyben az efil-acetát arányát 10 %-ról
6.0, %ra növeljük. Az igy kapott 1,025 g fehér, szilárd -anyag a címben megadott vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,10 (10 % etil-acetát metílén-diklondban). Az 'H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
d)
D' - izobutílcsoport, A! ~ hidrogénatoml
872 mg (1,799 mmol), a fenti c) pontban leírták szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml etanolban majd a kiindulási vegyület tömegére számítva 10 % mennyiségű, azaz 87 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor 5 ml etanofos szuszpenzióját adjuk szobahőmérsékleten, nitrogéngáz. alatt az oldathoz. Az elegyet kis túlnyomás mellett 15 órán át hidrogénezzük, majd megszűrjük és vákuumban bepároljuk. Az Így kapott 553,2 mg színtelen, üvegszerű maradék a címben megadott vegyület.. amelyet minden további- tisztítás nélkül felhasználunk a kővetkező reakciőlépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,48 (18 % metanol metilén-dikloridban). e) 72,7 mg (0,207 mmol) fenti d) pontban leírták szerint kapott vegyület 4 ml metilén-dikioriddal készült oldatához 1 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, 22,8 mg (0,27 mmol) szilárd nátrium-hídrogén-karbonátot és 84,8 mg (0-,249 mmol) 2-(2~piddil)~5-fiofénszulfonil-klohdot adunk 14 órányi reagáltatás után az elegyet meghigltjuk etii-acetáttal, majd telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepereljük. A párlási maradékot preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 15-30 % etil-acetátot és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel kifejlesztve a kromatogramot. Az így kapott 53 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R?~ értéke; 0,25 (25 % etii-acelát metiién-díkiöridhan); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 15,3 perc. Az 'Ή-NMR-spektrum (CDCI3 összhangban van a várt szerkezettel.
i-tef ra h id rof u rá n bói
QM-szu kei n Imid il)-[(RSVtetra h k A címben megnevezett vegyületet 1,0 g (RS)-3-l Iva állítjuk elő, a 48. példa a) pontjában megadottak szerint. Ilyen módon 2,33 g ♦« fehér, szilárd anyagot kapunk.
b) 52-es számú vegyütet
105 mg, a 35. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyütet metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 112 mg fenti, a) pont szerinti vegületet és 125 mg iN.N-díizopropíl-etíl-amint adunk. A reakcioelegyet 4 éra hosszáig keveredni hagyjuk, utána meghígítjuk metílén-dikloríddal, majd telített nátríum-bídrogán-karbonát-oídattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk.. A párlásí maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szílikagéien tisztítjuk, 5 % metanolt és metílén-díkiorldot tartalmazó oídöszereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 101,4 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (5 % metanol metlíén-dlklorídban); a nagynyomású-foíyadékkromatográfíás retencíós Idő 15,05 perc. Az ’H-NMR-spektrum (CDCIg) összhangban van a várt szerkezettel.
54. (referenciái példa
54-es számú vegyület
260 mg, a 39. (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet és 45 mg 3-(acetll-amíno}-4-fluor-benzolszuifonll~kloridot 10 mi metilén-dikíoridban, a 14. (referencia) példában megadott eljárást követve reagáltatunk. Á reakcióeíegy feldolgozása után a nyersterméket preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú oszlopon tisztítjuk, 0,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó aeetonitnl-vlz eleggyel végezve az eluálást oly módion, hogy lineáris gradienst képezve az acetonitní arányát 35 %-ról 100 %-ra növeljük. 1,4 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (5 % metanol metilén-dikloridbán); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencíós idő 15,63 perc. Az 1H~NMR-spektrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel.
58, (referencia) példa
A 14. (referencia) példában megadott eljárást követve 500 mg, a 39. (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet és 370 mg henzo-furazán~4-szulfonll-kíoridot reagáltatunk 10 ml metilén-dikloridban. A reakcíóeiegy feldoldezása után forró elánéiból kristályosítjuk a terméket, majd preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú C^g oszlopon tovább tisztítjuk, .Az eluens aoetonitril és víz 0,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó elegye, amelyben az aoetonitril arányát lineáris grádienst képezve 35 %-ról 100 %-ra növeljük, ilyen módon 2,0 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (3 % metanol metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás réténdós idő 17,00 perc. Az !H-NMR-spektrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel
60. (referencia) példa mg, az 51. (referncla) példa d) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml mefiién-diklöridban, azután 3 ml telített, vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oidatoí, 50 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 53 mg benzo-furazán-4-szuifonli-kloridof adunk az oldathoz. Á reakclóelegyet 4 óra hosszáig erőteljesen keverjük, majd metílén-dikioriddal meghlgitjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot szílíkagélen, preparativ rétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 % metanolt és metitén-dlkloridöt tartalmazó oldószerefeggyel kifejlesztve a kromatogramot. Ilyen módon 80 mg, a címben megadott terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,80 (5 % metanol metilén-dikloridban): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás reteneiós Idő 14,08 perc. Az ’H-HMR-spekfrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel.
3)
500 mg (3,87 mmol) S-hidroxi-benzo-furazán 10 ml N,N~dimetll-formamíddal készített oldatához kis részletekben 140 mg (4,59 mmol) nátrium-hidridel adunk, Az elegyet a gázfejlödés megszűntéig szobahőmérsékleten keverjük, majd a lombikot hideg vízfürdőbe merítjük, és beadagolunk 540 mg (4,41 mmol) N,N~dimetií-tfekarbamoib
S.ö ip2
Λ * * ** ί Λ * * *
« ·♦ * * χ'»
-ktorídot (Aldnch).. 5 perc múlva a vízfürdőt eltávolítjuk, a reakoíóefegyet felmelegítjük 80 °C~ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet 20 ml Ö,;5 M nátrluni-hidroxid-oldatra öntjük és háromszor mossuk, majd vízzel Is háromszor mossuk, A szilárd anyag tömege vákumban megszorítva 580 mg. Ezt a terméket, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,20' (20 % etil-acetát hexánban), minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a kővetkezőreakclólépéshez. Az 'H-NMR-spektrum (COCI3) összhangban van a várt szerkezettel
b) 5-{(N.N-Dimefll-karbamQil)-fio1-benzo-furazán
510 mg (2,28 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket zárt csőben felmelegitünk 190 C-ra, és a csövet ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 óra hoszszáig. Ezt követően szobahőmérsékletre bűtjök a reakciőelegyet, etil-acetátot adunk hozzá, majd az oldatot átszűrjük egy rövid, szlilkagéiböl készített oszlopon és vákuumban bepároijuk. Az Így kapott 380 mg terméket, amelynek a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke; 0,20 (20 % etil-acetát hexánban), ismét további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező reakciólépéshez,
c) 5-Merkapfo-beozo-furazán
357,4 mg (1,68 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 2 ml metanolban, 7 mi 8 M nátrium~bldroxid~oidatot adunk hozzá, majd az elegyef feímelegítjük 90 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után 109 ml jégre öntjük a reakclóelegyet, tömény sósavval megsavanyitjuk, majd a keletkezett szuszpenzlőt megszűrjük, és a szűrön maradt anyagot vízzel háromszor egymást kővetően mossuk. Ezt a terméket vákuumban megszárítva 145,8 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke; 0,70 (20 % etil-acetát hexánban). Az. ’H-NMR-apektrem (CDCIg) összhangban van a várt szerkezettel.
d) Benzo-furazán-5-szulfonll-klorld
39,9 mg (0,.26 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint kapott vegyület 1 ml efil-acetát és 0,5 ml víz elegyével készült oldatán 3 percig klórgázt buborékolfafunk keresztül, Ezt kővetően az elegyet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, mindaddig Isméteíve a műveletet, amíg már nem keletkezik csapadék. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároíjuk, aminek eredményeképpen 30 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 52 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrédéke; 0,22 (20 % etil-acetát hexánban),
e) Az 52. példa d> pontja és a 39. referencia) példa a) pontja szerint kapott vegyületek teljes mennyiségét feloldjuk 1 ml mefilén-díklondban, hozzáadunk 0,3 mi telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldetot és kevés szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyek A reakcióidő leteltével 30 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk az oldatot, a két nem elegyedő fázist elválasztjuk, azután a vizes részt metilén-dikloriddal még egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített náfrlum-klohd-oldattal, mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároíjuk, és a visszamaradó nyersterméket preparativ vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 90 % metilén-dikloridot és díetíl-étert tartalmazó oidőszerelegyben kifejlesztve a kromatogramot. Az így kapott 30. mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyölet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,46 (10 % etíl-acetát metllén-diklcrídban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 17,8 pere.
WhíMR-spektrum (CDCI3, ő); 8,45 (s, IHj; 7,96 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,25 (m, 5H); 4,65 (d, 1H); 3,85 (m, 1 H>; 3,78 (m, ÍH); 3,30 (ó, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,90 (m, 2W>; 1,90 (m, 1H); 1,40 (s, 9H); 0,90 (d, 8R),
86-os számú vegyölet
100 mg (0,46 mmol), a 64. (referencia) példa d) pontjában, és 101 mg (0,288 mmol), a 48. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyölet,. valamint 2 ml metilén-diklorid,
8,5 ml telített nátnum-hidrogén-karbonát-oldat és kevés szilárd nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével 50 ml mefiién-dikíodddal meghígífjuk az elegyek a két nem elegyedő réteget elválasztjuk, és a vizes részt metilén-dikloriddal még egyszer exiraháíjuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátríum-klohd-oldattaímossuk, magnézium-szulfáton
243/R«£ip>2 szárítjuk és bepároljuk. A páriáéi maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás elük, 20 % etil-acetátot és hexánt tmazo οι.
kifejlesztve a kromatogramot, aminek eredményeképpen 82 mg halványsárga, szilárd anyagként kissé szennyezett terméket kapunk. Ezt preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk. 8,1 % trífluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril-víz elegyet használva eluensként, melynek az összetételét úgy változtajuk, hogy lineráís gradienst képezve az acetonitril arányát 80 perc alatt 35 %-ról SÖ-ra növeljék. Ilyen módon az oldószer elpárologtatós után 50 mg szilárd anyagot kapunk, ez a szilárd anyag a címben megadott vegyület, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (10 % dietil-éter mefíién-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenoiós idő 17.8 perc.
•H-NMR-spektrum (CDCIS( Ó): 8,45 (s, 1H); 7,98 (d, 1R); 7,85 (d, 1H); 7,25 (m, SH); 5,15 (m, 1H); 4,85 (d, 1H): 3,8:2 <m, 4H); 3,88 (d, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,05 (d, 2H); 2,98 (m, 1H); 2,88 fm, ÍR); 2,14 (m, 1H); 1,92 (m, 2H); 1,50 (széles s, 1H); 0,90 (dd, 5H).
a) in-karbonát
3,85 g bisz(nltro-fenil)-karbonát 25 ml metiíén-dikiorlddal készült és 0 0C-ra hűtött oldatához egymás után 0,97 ml (3-píndíl)-metanolt és 1,3 ml N-metíí-morfolint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 100 ml metilén-díkloriddal meghlgítjuk, majd telített nátnum-hídrogén-karbonát-oídattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk, A páriásí maradékot egy rövid szillkagél oszlopon átengedjük, és a terméket 0-40 %-os etíl-acetát—metilén-dlklorid eleggyel eluáijuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyüíetet kapjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,13 (50 % etil-acetát hexánban).
b) (XXI0 általános képletű vegyüiet IA ~ (tero-butoxi)-karbonli-csoport,
D! ~ izobutilesooort. E ~ benzo-furazán-S-í
498,6 mg, a 33. (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyüíetet feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, majd egymás után beadagolunk 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, kevés szilárd nátríom-hidrogén-karbonátoí és 518,4 mg, a 84. (referencia) példa d) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 60 mi metiíén-dlkioríddai meghígítjuk, telített nátrlum-hídrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5 % dietil-étert és hexánt tartalmazó oldószereieggyel eiuálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 300 mg fehér, szilárd anyagot kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,80 (50 %~ os etií-acetát hexán elegy).
c) (XXII) általános képietű vegyüíet IA - hidrogénatom, D1 ~ Izobutilosoporf,
E ~ benzo-furazán-5-ii-csoport; hldroklorldsoj
80,3 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml etíl-aceiátban, majd -20 °C-on, 5 percig vízmentes hidrogén-klorid-gázf vezetünk az oldatba. Ezt követően eltávolítjuk a jeges fürdőt, majd újabb 10 perc múlva nitrogéngázzal átfúvatjuk az oldatot és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott fehér, szilárd terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakoiélépéshez.
d) A fenti o) pontban kapott nyersterméket feloldjuk 2 ml metilén-díkioridban, azután egymást követően 45 pl Ν,Ν-diizopropil-etii-amint és 35,1 mg, a 82. példa a) pontjában megadottak szerint előállított vegyülefet adunk az oldathoz. A reakoióelegyet 24 órán át keveredni hagyjuk, utána vákuumban bepereljük, és a párlási maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 80 % dietil-étert és metiíén-diklorídot tartalmazó oidoszereiegyben kifejlesztve a kromatogramot Az egyszer tisztított terméket ezután fordított fázisú oszlopon preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, ahol az eíuens 0,1 % frifiuor-ecelsavat tartalmazó aeetonitfíí-viz elegy, és az acetnífht arányát lineáris grádíenst képezve 48 %-röi 108 %~ ra növeljük. Az eíuátumból kinyert trifíuor-ecetsavas sót telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, aminek eredményeképpen 8,5 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 8,15 (20 % etif-acetát metilén-díkioridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 13.52 perc,. Az ’H-NMR-spefejm (CDCfe) összhangban van a várt szerkezettel.
100 * * ♦ *
9t
84, (referencia) Példa
220 mg (0,81 mmol), az 51. (referencia) példa d) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml metitén-diklorídban, azután előbb 300 mg (1,22 mmol) 3,4-dikíör-benzöiszuifoníl-kiondot, majd 3 ml telített náthum-hldrogén-karbonát-oldatot és 0,1 g szilárd nátnum-hídrogén-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük ..utána meghigítjuk 100 ml metíién-dikloriddaí, és a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároijuk. A visszamaradó 0,17 g nyersterméket kbzepesnyomású-foiyadékkromafog ráfiás eljárással tisztítjuk, metíién-díklodddaí indítva, majd előbb metanol és metilén-diklohd 0,5:99,5 arányú elegyével, azután metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegyével folytatva az eluálást. Az így kapott 103 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R<-értéke: 0,15 (metanobmetilén-dlklohd - 3:07); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenolós idő 19,78 perc. Az ^H-NMR-spektrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel.
a) (4-N lt rc-fenil )-(fefra híd rof u rá n-3~il)~karbooáf
1,21 g (4~nifro~fenil)-(klór-formíáf) 20 ml metiién-díklonddal készült és 0 ’C-ra hűtött oldatához egymást kővetően 0,51 g: (tetrahidrofurán~3-ií)-metanolf és 0,88 ml 4metil-morfollní adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, utána vákuumban bepároljuk. A párlásí maradékot átengedjük egy rövid szííikagé! oszlopon, és a terméket 0-50 %-os etil-acetát—metilén-diklorid eleggyei eiuáijuk. Az így kapott 1,17 g halványsárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke; 0,20 (50 %-os etil-acetát—hexán elegy).
88-os számú vegyület mg, a 40. (referencia) példa a) pontjában megadottak szerint kapott vegyOíe101 tét feloldunk metiién-dikloridban, majd szöbabőmérékleten, nitrogéngáz atmoszférában egymás után beadagolunk 41 mg, az 52. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyöietet és 46 mg N.N-diizoprcpil-etil-amlnt A reakcióelegyet 14 óra hosszáig keverjük, utána metilén-dikloriddal meghigltjuk, telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattaí és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot preparaísv vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal kifejlesztve a kromatogramot. Az így kapott termék tömege 43 mg; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,44 (20 %-os etll-soetát); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciős idő 13,14 perc. Az Ή-NMR-speklrum (CDCR) összhangban van a megadott szerkezettel.
aj általános képletü vegyület |A ~ hidrogénatom, D! ~ izcbufHcsoport or-fenik mg, az 54, (referencia) példában leírtak szerint kapott vegyület 10 ml etil-acetátta! készült és 0 X-ra hűtött oldatába 10 percig száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk, majd 12 órát állni hagyjuk az elegyet, miközben hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjék. Ezt követően vákuumban bepároljuk az elegyet, és az így kapott fehér, szilárd terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakció-lépéshez.
b) 0,045 mól fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyüietet feloldunk 5 mi metiién-dikloridban, majd 0 ’X-on beadagolunk 40 μ.Ι Ν,Ν-diizopropit-etil-amint és 6 pl aiíil-(klóf-íormiát}-ot A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, miközben hagyjuk, hogy lassan szobahőmérsékletre melegedjék, azután metilén-dikloriddal meghigltjuk és telített nátrium-klorid-oldattal mosuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot fordított fázisú C^g oszlopon preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens Ö, 1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril-víz elegy, amelyben az acetonítrii arányát lineáris gradienst képezve 35 %-ról 1ÖÖ %4g növeljük, ilyen módon 11,6 mg, a címben megadott termeket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,20
102 * *
(5 % metanol metiíén-díkioridban); a nagynyomású-folyadékkromatográöás retenciós
X idő 14,6 perc. Az Ή-NMR-spektrum (C'DCb) összhangban van a várt szerkezettel
88,
0,033 mmol, a 87, (referencia) példa a) pontjában megadottak szerint kapott vegyüietet feloldunk 5 ml metilén-diklondban, az oldathoz 28 μ! trietií-amint és 12 mg, a 48, példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyüietet adunk, majd az eiegyet 12 órán át keverjük, A reakcióidő lejárta után metilén-dikloriddal meghígltjuk az eiegyet, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumben bepároljuk, A párlási maradékot először preparativ réfegkromatográflás eljárással szííikagéien, 5 % metanolt és metiíén-dikloridöt tartalmazó oldószereieggyei kifejlesztve a kromatögramot majd preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú C^§ oszlopon tisztítjuk. Az eiuens 0,1% trifluor-eoetsavat tartalmazó acetonítril-vlz elegy, amelyben az acetonítril arányát lineáris gradienst képezve 38 %-ról TGÖ-ra növeljük. Ilyen módon 7,8 mg, a címben megadott vegyüietet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,30 (5 % metanol metiién-díklorídban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós Idő 13,38 perc. Az Ή-NMR-spektrum (COCI3) összhangban van a várt szerkezettel
91. példa
S-fAcefil-arnineAbenzoíszeSfonsav
1,48 g 3-amíno-benzoiszuifonsav 1:1 arányú tefrahídrofurán-viz eleggyel készült és 0 sC~ra hűtött oldatához 1,43 g náthum-bldrogén-karbonátot adunk. 5 perc múlva cseppenkénf beadagolunk 1,30 g ecetsavanhidridet, azután az eiegyet nitrogéngáz atmoszférában 14 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően a reakcióelegyet Amberlyst 15 Ioncserélő gyantával töltött oszlopon átengedjük, az oszlopot vízzel eluáljuk, majd az eluátumot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot a víz eltávolítása végett vákuumban benzollal azeotrop desztiliácíónak vetjük alá, ami103
X « ♦ φ nek eredményeképpen fehér, kristályos termékként 1,8 g, a címben megadott vegyüietét kapunk. Az ’H-NIVIR-spektrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel.
A fenti a) pontban leírtak szerint kapott terméket vízzel elkeverjük, majd 0 °C«on hozzáadunk 8,5 ml 1 M náfrium-hidroxíd-oldafot. Az eiegyet 3 óra hosszáig keverjük, utána vákuumban bepároijuk, és a visszamaradó olajat a víz eltávolítása végett vákuumban benzollal azeotrop desztitlácionak vetjük alá. Az így kapott cserszínü, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez.
c) il-amlno)-benzoszuifonil-kiorid
A fenti b) pontban leírtak szerint kapott termék és metiién-dlklorid elegyéhez nitrogéngáz alatt, 0 “G-en 4,5 g foszfor(V)-kiorldot adunk. A reakcíoeíegye 14 órán át keveredni hagyjuk, majd metílémdíkioribdai extrabáljuk, és az extrakfumot vákuumban bepároljuk, Az így kapott 1,7 g barna olaj a címben megnevezett vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R;-ériéke: 0,21 (totuol:dietll~éter ~ 1:1). Az !H-NMR-spektrum (C ÖC Is) összhangban van a várt szerkezettel.
d) (XXil) általános képletű vegyület [A ~ (terc-butoxil-karbonii-csoport,
D~ izobutliosoport, E - 3-(acetií-amlno)-fenil~cseport1
280 mg, a 39, (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk négy rész mefílén-dikloridhól és egy rész telített, vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldatból készült elegyben, majd szobahőmérsékleten, nítrogéngáz atmoszférában, egymás után 252 mg, a fenti c) pontban megadottak szerint kapott vegyületet, valamint ÍÖ5 mg nátrium-hldrogén-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 88 órán át keverjük, utána metilén-dikloriddal meghígítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároijuk. A páriási maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 % dletll-étert és metílén-diklorídot tartalmazó oldószereieggyei eluálva az oszlopot. Ilyen módon 158 mg, a címben megadott terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,14 (20 % díetii-éfer metilén-diklorldan): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenclős idő 15,39 perc. A -spektrum (CDCb) összhangban
104
van a várt szerkezettel.
e) (XXII) általános képietű vegyület [A ~ hidrogénatom, 0' ~ izobütiícsoport,
E ~ 3-(acefll-amino)-fenil-csoport; hidrokloridsó;
123 mg, a fenti d) pontban leírtak szerint kapott vegyület etil-acetáttal készült oldatába -20 *C~on hldrogén-kforid gázt vezetünk. 20' percig folytatjuk a hidrogén-klorid gáz átbuborékoítatását, miközben az oldatot hagyjuk +20 'C-ra melegedni. Ezt követően nítrogéngázt bubörékoltatenk át az oldaton 15 percig, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott 118 mg fehér, szilárd, a címben megadott terméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
f) 91 -es számú vegyület mg, a fenti e) pontban megadottak szerint kapott: vegyület metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, nltrogéngáz. alatt, metilén-díkloridban oldva 48 mg, a 48. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet és 54 mg N,N~ .-dlizopropil-etll-amlnf adunk. A reakcióelegyet 14 órán át keverjük, utána metilén-dikloriddal meghigitjuk és telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldatfal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással sziíikagéien tisztítjuk, 5 % metanolt és mefiién-díkloridot tartalmazó oldószereieggyei kifejlesztve a kromatogramot. Ilyen módon 42 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,32 (5 % metanol metilén-díkloridban}; a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós Idő 13,27 perc. Az ^H-NMR-spektrum (CDGI3) összhangban van várt szerkezettel.
93. példa
A címben megnevezett vegyületet a 48. példa a) pontjában leírtak szerint 81 mg CRI-S-hidroxi-tetrahldrofuránból állítjuk elő. Ilyen módon 56 mg fehér, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyület, Az ’H-NMR-spektrum (CDCI3) Összhangban van a várt szerkezettel.
b) 93-es számú vegyület
10* « * ♦ ♦♦ φ mg, a 35. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyület metilén-dikíohddaí készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 27 mg, a fenti a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet és 39 mg N,N-diízopropil-etíl-amínf adunk A reakcióelegyet 14 órányi kevertetés után metíién-dikioriddal meghígítjuk, telített nátríum-hídrogén-karbonát-oldatfal és telített nátríum-kíoríd-oldattaí mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban hepároljuk. A párlásl maradékot preparatlv vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2 % metanolt és metílén-dlkioridof tartalmazó oldószereleggyel kifejlesztve a kromatogramot Az így kapott 45 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréisg-kromatográfiás Rf-értéke: 0.52 (5 % metanol metilén-dikloridban); a nagynyomásű-folyadékkromatográfiás retencíós idő 14,94 perc. Az ^-NMR-spektrum (CDCls)· összhangban van a várt szerkezettel.
94-es számú vegyület mg, a 40, példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk metilén-dikloridban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymás után hozzáadunk 28 mg, a 93. példa a) pontjában megadottak szerint kapott terméket és 39 mg Ν,Ν-dlízopropil-etil-amínt, A reakcióelegyet 14 óra hosszáig keverjük, utána meghígítjuk metilén-díkloriddaí, majd telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátríum-klorld-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. .A párlásl maradékot preparatlv vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5 % metanolt és metilén-díkloridot tartalmazó öidósezrelegyben kifejlesztve a kromatogramot. Ilyen módon 40 mg fehér, szilárd terméket kapunk. Ez a termék a címben megadott vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (etil-acetát); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciős Idő 13,09 perc. Az ^H-NMRspektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
108
97-es szé mg, a 35, példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyöletet feloldunk 1 ml tetrahldrofuránban, majd beadagolunk előbb 54 μί H,H-díizopropii~efii-amint, azután. 1 ml tetrahldrofuránban oldva 48,9 mg, a 85. (referencia) példa a) pontjában megadottak szerint kapott vegyöletet, A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk. A párlásí maradékot 68 mi melííén-dikloriddai meghfgitjuk, 5 %-os nátriem-hídrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20 % etil-acetátoí és metiién-dikiortdd tartalmazó oldószerelegyhen 'kifejlesztve a kromatogramot, aminek eredményeképpen 46,9 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,31 (29 % etil-acetát metiíén-dlkíohdban): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenclós idő 15,18 perc.
rum
99. példa
99-es számú vegyület mg, az 51, példa d) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 45 mg 4~klór~benzöiszolíoníí-kíoríddal reagállatunk, azonos módon eljárva, mint ahogyan azt a 80, példában megadtuk. A reakciőelegy feldolgozása után a nyersterméket preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú Cé.a oszlopon tisztítjuk, az eluens 0,1 % tníluor-eoeísavat tartalmazó acetonitní-viz elegy, amelyben az acetonlínl arányát lineáris gradienst képezve 35 %-ról 189 %-ra növeljük. Az így kapott
24,8 mg anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke; 0,3 (4 % metanol metiiémdíkloridban)- a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciős ído 15,87 perc. Az ^H-NMR-spektrum (CDCú.) összhangban van a várt szer100-as számú vegyület
107 ♦* mg, az 51, (referencia) példa d) pontjában megadottak szerint előállított vegyűletet 45 mg 4-mefoxí-benzolsziiifonil-kloríddal reagáltatunk, azonos módon eljárva, mint ahogyan azt a 60. (referencia) példában megadtuk, A reakeióelegy feldolgozása után a nyersterméket preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú Ctg oszlopon tisztitjuk, az eiuens 0,1 % frifluor-ecetsavsi tartalmazó aoetonithl-vlz elegy, amelyben az acetonitrtl arányát lineáris gradienst képezve 35 %ról 100 %-ra növeljük. Az így kapott 21,4 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyüiet, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,2 (4 % metanol metilén-díkiondban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciös idő 14,85 perc, Az 5H-IMMR-spektmm (CÖCI3) összhangban van a várt szerkezettel
a) 1SI-4-{ Metoxl -ka rbon i Γ?-2 -oxazol id in o n
4,88 g szerin-metíl-észter-hidrokirldot feloldunk 25 mi vízben, majd az oldathoz 8,04 g kálium-karbonátot adunk. Ezt követően az elegyet lehűtjük 0 °€~ra, és cseppenként beadagolunk 10,5 mi foszgént, 0 ’C-on keverjük a reakeiéelegyet ezután 3 óra hosszáig, majd eltávolítjuk a vizet, és a keletkezett fehér, szilárd anyagot bőséges mennyiségű metiíén-diklorlddat mossuk. A szerves oldószeres oldatot magnézíum-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároijuk, aminek eredményeképpen víztiszta olajként 3,28 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
^H-NHR-spektrum (Ö2O, ö); 3,82 (s, 3H); 4,43 (dd, IH); 4,53 (dd, 1.H); 4,87 (t, 1H); 8,29 (s, IH).
b) (S)“4-(Hidroxi-metii)-2-oxazoüdk
3,28 g, a fenti a) pontban leírtak szedni kapott termék 20 etanohal készült és ö “C-ra hűtött oldatához kis részietekben 0,85 g nátrium-jtetrahldridö-borátj-ot adunk. Az adagolás végeztével a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd újabb 3 óra múlva 20 ml 2,0 M sósavat adunk az elegyhez, utána bepároijuk, és az olajos maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 2.50 g, a címben megnevezett vegyületet ,243/
108
Μ-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 2,48 (s, IH); 3,89 (dd, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,31 (t, IH); 4,57 (t, ÍR).
c) (4~Nitro-fenil)-{h,S)-2-oxo-öxazoiidin-4-il1-metii}-karbcnát
1,04 g (4-nltro~fenii)-(kiőr-formiát) 20 mi metilén-dikloriddal készük és 0 ®C~ra hűtött oldatához 0,5 g, a fenti fa) pontban leírtak szerint kapott vegyületet és 0,8 ml 4-metll~morfolint adónk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároijuk, és a párlási maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és metllén-dikloridöt tartalmazó oldőszereleggyei eluálva az oszlopot, ilyen módon 0,57 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,10 (50 %-os etil-acetát—hexán elegy).
d) 109-es számú vegyület mg, a 35, példa a) pontjában leírtaknak megfelelően előállított vegyület 1 ml tetrahldrofuránnal készült oldatához először 58 μΐ Ν,Ν-diizopropil-eíii-am'mt, majd 1 mi acetonltrliben oldva 51,1 mg, a fenti c) pontban megadottak szerint kapott vegyületet •adunk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, utána vákuumban bepároijuk, és a párlási maradékot preparatlv vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 % metanolt és mefllén-diklobdot tartalmazó oldőszereleggyei kifejlesztve a kromafogramot. ilyen módon 80,4 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (5 % metanol metiién-dlkloridhan): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis során mért retenclös Idő 14,11 perc. Az Ή-NMR-spekírem (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
96,8 mg (0,287 mmol),. a 39. (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 4 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 1 mi vizes nátnum-hldrogén-karbonát-oldatot 36,2 mg (0,431 mmol) szilárd nátriom-hidrogén-karöonáíot és 88,9 mg (1,08 mmol) 1,3~benzoldiszulfonll-kloridot adunk. 1 órányi keverfetés után beadagolunk
109 ml 30 %-os ammóníum-hidroxidot, majd további 14 órán át keverjük az eiegyet, Ezt kővetően meghigítjuk a reakcióelegyet metilén-diklorlddal, utána telített nátrium-klorid» -oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromafográfiás eljárással tisztítjuk, 0-10 % metanolt és metílén-dikloridot tartalmazó oldószereíeggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 49,3 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. Az ’H-NMR-spektrum (C'DCis) összhangban van a várt szerkezettel.
b) . fXXH) általános képletű vegyület fA ~ hidrogénatom, D>iS izobutííesöport,
E - 3-szuífamolí-fenil-csoport: hidroklehdsél
49,3 mg (01,089 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyület 10 ml etil-acetáttal készült és -20 ’C-ra hűtött oldatába 10 percig száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Ezt követően eltávolítjuk a jeges fürdőt, majd újabb 13 perc múlva nitrogéngázzal átfúvatjuk az eiegyet, azután vákuumban bepároljuk. Ilyen módon a címben megadott vegyület hldrokioridsöjáf kapjuk, amelynek a tömege 53,1 mg. Az -spektrem (CÖCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) 112-es számú vegyület
53,1 mg (0,089 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 3 ml metíién-dikloridban, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymás után beadagolunk 0,031 ml (0,177 mmol) N.N-diízepropíi-efil-amint és
24,3 mg (0,108 mmol), a 48, példa a) pontjában leírtaknak megfelelően előállított vegyületet A reakciőelegyet 18 óra hosszáig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük metílén-diklorídban, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végűi az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szíiikagéíen tisztítjuk, grádiensetúciót alkalmazva, melynek során 5-20 % etil-acetátot és metiíén-díkioridot tartalmazó oldószereíeggyel végezzük az eiuálást. Ilyen módon
10,8 mg 112-es számú vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rr -értéke: 0,4 (25 % etil-acetát metilén-dikloridhan); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenclós ide 13,3 perc. Az 1H-NMR-spektrum (CDCU.) összhangban van a várt szerkezettel.
110
8) 3-Furánszulfoníl-kiorid
Egy lánggal kiszárított lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 428 mg (2,909 mmol) 3-hrom-fufánt, feloldjuk vízmentes tetrahidrofuránban, majd -78 '°C-on hozzáadunk 2,0 ml (3,2 mmol) 1,8 M hexános butil-lltíum-oldatot. 45 perc múlva a keletkezett oldatot egy fecskendő segítségével szulfoníkkiodd dietil-éterrel készült, 20 cC-os oldatához adjuk, 2 ml dietil-éterrel átöblítjük a fecskendőt, majd újabb 1 órányi reagáltatást követően 0,5 SV1 sósavval megbontjuk az elegyet, és a terméket dietll-éíerrei extrabáljuk. Az éteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároíjuk, aminek eredményeképpen 158 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Az 'H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel
b) (XXII) általános képletü vegyület l’A - (tero-butoxi)-karbonil-esoport,
D! izobutlicsoport, E - 3-furil-esoportl
289.8 mg (0,881 mmol), a 39. (referencia) példa a) pontjában közűiteknek megfelelően előállított vegyületet feloldunk 8 ml metilén-dikloridban, majd beadagolunk 2 ml vizes náfrium-hídrogén-karbonát-oldafot, 108 mg (1,292 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 157,8 mg (1,08 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet, 1 órányi kevertetés, majd 10 ml 30 %-os ammónium-hidroxid hozzáadása után az elegyet további 14 óra hosszáig keverjük, végül metilén-dikloriddal meghlg ltjuk, A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároíjuk, A párlási maradékot flasb-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1-15 % etil-acetátot és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyei eluálva az oszlopot.
c) (XXII) általános képletü vegyület (A ~ hidrogénatom, D* -izobutil-csoport,
E ~ 3-furií-cseport; hldrokloridsól
217.8 mg (0,581 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 15 ml etil-acetáttal készült és -20 °C-ra hütött oldatába 10 percig száraz hidrogén-kiond-gázt vezetünk. Ezt kővetően eltávolítjuk a bűtőfürdöt, majd újabb 15 perc elteltével az elegyet nitrogéngázzal átfúvatjuk, azután vákuumban bepároíjuk. Ilyen módon
111 .*·** * * ♦·* a címben megadott vegyület hidrokloridsóját kapjuk, amelynek a tömege 228 mg, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 8,52 (10 % metanol metilén-dikloridban).
d) 113-as számú vegyület
65,3 mg (0,152 mmol), a fenti c) pontban magadottak szerint kapott vegyület 3 ml metiién-dikbóddal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymás után 0,058 ml (0,324 mmol) MjN-diizopropii-ettl-amint és 44,5 mg (0,194 mmol), a 48. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szíiikagélen tisztítjuk, 3-20 % etil-acetátot és metilén-dlkiondöt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 10,8 g 113-as számú vegyülefet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,6 (25 % etil-acetát metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 13,9 perc. Az 1H-NMR~spektrum (COCk) összhangban van a várt szerkezettel.
a) (Amino-metii-oiklopentán g (1,0 mól) ntium-ítetrabidrldo-aluminétl-ot 2080 ml dietll-éterben oldunk, majd beadagoljuk 73,2 g (0,77 mól) cikíopentánkarbönstril 250 ml dietií-éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap ráöntjük 3000 ml telített káiium-náthum-tartarát-oldafra. Az amint 3000 ml dielil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, azután mintegy 4ÖÖ ml térfogatra bepároljuk. A nyersterméket desztülációval tisztítjuk, aminek eredményeképpen 58,2 g színtelen olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) (XXII) általános képletű vegyület [A ~ (ferc-butoxi)-karbonii-csooort,
D! ciklöpentil-metíl-csoport, A1 ~ hidrogénatom) g (0,2 mól), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez 5,84 g olyan (XX) általános képletű vegyületet adunk, amelynek képletében A jelentése (tere-butoxi)-karbonil-osoport. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagy
112 juk, utána vákuumban bepároljuk, és a párlásí maradékot hexánnal eldörzsöljük. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük és hexánnal mossuk, aminek eredményeképpen 7,08 g fehér, szilárd anyagot kapunk, Ezt az anyagot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,59 (tömény ammónium-hidroxid'.metanol;metílén~diklorid = 1:10:90). Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel,
ο) (XXII) általános képletü vegyület IA - (terc-butoxi)-karboníí-osoport,
D1 ciklopentll-mefii-csoport, E ~ 4-furil-eseportl
200 mg (0.55 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint kapóit vegyület 10 mi metilén-díkloriddai készült oldatához először 210 mg (1,1 mmol) 4-fluor-benzolszuifonil-klohdot, majd 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáf-oldatot és 0,1 g (1,2 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd másnap 100 ml mefílén-dikloríddal meghlgitjuk. A szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, azután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 0,33 g nyersterméket közepesnyomású-foíyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, mefiién-dikloríddaí indítva, majd előbb metanol és metíién-dikíond 0,5:89,5 arányú elegyével, végül metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegyével folytatva az eluálást. Az Így kapott 120 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 42 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:: 0,48 (metanokmetlién-díkiorld ~ 3:97); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencíós idő 18,22 perc. Az 'H-NMR-spektrum (COCI3) összhangban van a várt szerkezettel,
d) (XXli) általános képletü vegyület FA - hidrogénatom, D’ ciklopentil-metíi-csoport,
E - 4-fluor-feníl-csoport; hidroklohdsól
266 mg, a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyület etil-acetáttal készült és -20 C-ra hűtött oldatába 20 percig hidrogén-klorid-gázt vezetünk, miközben a hőmérsékletei hagyjuk +20 °C-ig emelkedni. Ezt követően nitrogéngázt buborékoifatunk át az elegyen 15 percig, azután vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott 224 mg fehér, szilárd terméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
e) 114-es számú vegyület mg, a fenti d> pontban leírtak szerint kapott vegyületet mefilén-dikloridban ol69
9/ p?
113
V * » * « β V »
♦ X * * φ* φ
Xíí ♦'ΪΦΦ «
* * φ V * « φφ
dunk, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymás után beadagolunk 8 mg allll-(klór~formiát)-ot és 19 mg H,N~dilzopropíl-'etíi-amlnt. A reakcíóelegyet 3 óra hosszáig keverjük, utána vákuumban bepároijuk, majd a párlásl maradékot etilacetátban felvesszük, 5,5 M sósavval, valamint telített nátrum-klohd-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott 34 mg fehér, szilárd anyag a 114-es számú vegyüiet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-ertéke; 0,34 (5 % dietil-éter metiíén-díkloridban); a nagynyomésó-folyadékkromatográfiás reteneiós idő 17,21 perc. Az Ή-NMR-spektrum (COCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
mg, a 114. példa b) pontjában leírtak szerint kapott vegyüiet metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt, egymás után 8 mg etil~(klór~formíát)-ot és 19 mg Ν,Η-dilzopropii-etii-amínt adunk, A reakcíóelegyet 3 éra hosszat keveredni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, majd a páríási maradékot etíl-acetátban felvesszük és 0,5 M sósavval, valamint telített nátrium-klorid-oidattal mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 35 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék fehér, szilárd anyag, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,32 <5 % dietil-éter metiíén-díkloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás reteneiós Idő 15,86 perc. Az1 H-NMR-spektrum (CDCÍ3) összhangban van a várt szerkezettel.
115. példa
a) (XXII) általános képletű vegyüiet JA - (tero-bufoxi)-karboníi-csoport.
252 mg, a 114. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 175 mg 4-kíór-benzoíszulfonlí-klorlddal reagáltatunk, azonos módon eljárva, mint ahogyan azt a 168. példa a) pontjában megadtuk. A reakcióelegy feldolgozása után a nyerstermé
114 * φ φφ φ» * JÍ φφφ •φ φφ **** φ« » β * *φ<* ♦ » ·* Α Λ 5 * « κ két kromatográfiás eljárással szííikagéien tisztítjuk, etíí-acelát és metiíén-dikioríd elegyét használva eluensként. Az így kapott fehér, szilárd anyag Ή-NMR-spektrum
b) (XXI II általános
E 4-klór-fenll-csoport; hidrokloridsól
320 mg, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 20 ml etí készült oldatába 5 percig száraz hídrogén-kloríd-gázt vezetünk. Ezt kővetően az eiegyet nitrogéngázzal átfüvatjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó fehér, szilárd terméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakclólépéshez.
c) 116-os számú vegyület
83,4 mg, a fenti b) pontban leírtak szerint kapott terméket feloldunk 1 ml tetrahidrofuránban, azután előbb 54 μ! N^N-díizopropílfetíl-amint, majd 1 ml letrahídrofuránban oldva 39,9 mg, a 48. példa a) pontjában leírtaknak megfelelően előállított vegyületet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 órán át keveredni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kísnyomású-foíyadékkrömatográfiás eljárással szílikagélen tisztítjuk, 20 % etii-acetátot és mefilén-dskíoridot tartalmazó oídószerelegygyei eíuáíva az oszlopot. Ilyen módon 0,62 mg 116-os számú vegyüietet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,71 (40 % etil-acetát metíién-díkíondbán); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 16,88 perc. Az Ή-ΝΜΚ-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
118-as számú vegyület
Bemérünk 85,3 mg, a 118. példa b) pontjában közöltöknek megfelelően kapott vegyüietet, feloldjuk 1 mi tetrahídrofuránban, majd egymás után beadagolunk 55 μ! N,N-dilzopropíl~etil-amínt és 1 ml tetrahídrofuránban oldva 49,2 mg, a 82. (referencia) példa a) pontjában megadottak szerint előállított vegyüietet. A reakcióelegyet 24 órán át keveredni hagyjuk, utána vákuumban djuk, és a párlási maradékot előbb kisnyomásúról
-dikiorídot tartalmazó ol eljárássá! szsi a^ ;er % etií-aoetátot és metlléneluensként, majd nagy60.2.43/ft&Zd.p?
115 nyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú Cig oszlopon tisztítjuk. A nagynyomású-folyadékkromatográfiás tisztítás során az eluens acefonitril és víz elegye, amelyben az aceíonítril arányát lineáris grádienst képezve 40 %-ról 100 %-ra növeljük. Az így kapott 118-as számú vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,27 (40 % etil-acetát metilén-dikloridban): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciős idő 14,85 perc. Az 'H-NMR-spektrum (COCÍ3} összhangban van a vártszerkezettel
125-ös számú vegyület
Ezt a vegyületet a 148. példa b) pontjában közöltek szerint kapott vegyüietből állítottuk elő a 88. példában közöltek szerint. A reakcíóeiegy feldolgozása és fordított fázisú preparativ Cig oszlopon 35%-100% acetonitrlI/HyO és 0,1% tufluor-ecetsav lineáris gradiens eluens alkalmazásával nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással végzett tisztítás után 18,5 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 8,4 (4 % metanol meíiíén-díkíohdban);
a nagynyomású-folyadékkromatográfiás reteneiós idő 14,08 perc. Az ’H-NMR-spektrum ÍCDCW összhangban: van a várt szerkezettel
129. (referencia) példa
a) (XXI) általános képletü vegyület (A - (ferc-bufoxl’i-karboníl-csoport,
3,3 mmol (XX) általános képletü vegyület feloldunk 30 ml etanolban, majd 1,83· ml (10 mmol) fetrahídrofurfuril-amínt adunk az oldathoz. Az eíegyet feimeiegitjük 85 ’G-ra és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd másnap az oldatot megszűrjük, és a szúríetet vákuumban bepároljuk. 1,29 g, a címben megadott vegyületet kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakcíóíépésbez, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 8,52 (ammönium~hidroxíd:me~ tanolmetiíén-diklodd = 1:10:90).
b) 200 mg (0,85 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 8 ml metiíén-díkioridban, azután egymást követően beadagolunk 320 mg (1,8
116 «<*φ
Φ » » X » * »
Φ *:»» « ♦.** » <
* βι Φ * * X Φ Φ » Φ «« ·. Φ φ: φ χ mmol) 4~fluor-benzolszultonil-kloridot, 3 ml telített nátnum-hldrogén-karbonát-oidatot és 0,1 g (1,2 mmol) szilárd nátrium-bídrogén-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni éjszakán át, másnap 100 mi metiién-díkiodddal meghlgítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-foíyadékkromatográfíás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve metilén-dikíoriddal indítjuk, azután dietíl-éter és metííén-diklorid először 5:95 arányú elgyével, majd 10:90 arányú elegyével folytatjuk az eluálást Az így kapott 130 mg fehér, szilárd anyag a címben, megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rfédéke: 0,35 (metanokmetilén-díkíorid ~ 3:96); a nagynyomásü-folyadékkromatográfiás reteneios idő 16,37 perc. Az 1H~NMR~spektrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel,
a) (XXII) általános képletű vegyület [A - hidrogénatom, D’ (fetrahidrofurán-2-il)30 mg (0,057 mmol), a 129. (referencia) példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml eííi-aeetáthan, majd hozzáadunk 1 ml, etil-acetáttal készített, 30 tőmegszázaiékos hidrogén-kloríd-oldatof. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, azután vákuumban bepároijuk, aminek eredményeképpen 16 mg, a címben megadott, vegyületet kapunk. A termék fehér, szilárd anyag, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,80 (ammonlum~hidroxíd:metiíén-diklorid ~ 1:10:90). Ezt a terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a köb) 16 mg, a fenti a) pontban megadottak szerint kapott vegyület 5 ml metílén-dlkloriddal készült oldatához előbb 6,1 ml (0,72 mmol) trietil-amint, majd 20 mg (0,09 mmol), a 48, példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át, azután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és metilén-diklorid 20:80 arányú elegyével eluáiva az oszlopot. Az így kapott 132-es számú vegyület tömege 7,4 mg; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:
117 ί φ φ « » «.
«Μ * « Κ Φ φ
Φ 4> Κ « φ ♦ · ♦ Φ «
0,37 (metanol.meíiién-diktorid = 3:97): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencíős idő 14,19 perc. Az 1H-;NMR-spe;ktru;m (CDCI3) összhangban van a. várt .szerkezettel.
138. példa
138-as számú vegyület mg, az 51. (referencia) példa d) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 45 mg 3-klór-benzoiszulfonil-kloriddal reagáltatunk, azonos módon eljárva, mint ahogyan azt a 80. (referencia) példában megadtok. A reakoióelegy feldolgozása után a nyersterméket fordított fázisú C1;§ oszlopon; preparatlv nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluens 0,1 % tnfluor-ecetsavat tartalmazbó acefonithl-vlz elegy, amelyben az acetonllnl arányát lineáris gradienst képezve 35 %-rói 100 %-ra növeljük. Ilyen módon 29,7 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (4 % metanol metllén-diklondban): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencíős idő 15,83 perc. Az ^H-NMR-spektrom CCuCh) összhangban van a várt szerkezettel.
139. példa
139-es számú vegyület
67,9 mg. a 118. példa b) pontjában megadottak szerint kapott vegyület 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához előbb 57 μ! Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd 1 ml tefrahldrofuránban oldva 52,8 mg, a 109, példa 0) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk. 24 órányi kevertetés után a reakciőelegyet vákuumban bepároijuk, és a párlásl maradékot preparatlv rétegkromatográflás eljárással tisztítjuk, 7 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oidószereleggyel kifejlesztve a kromatogramot. Az Így kapott 70,0 mg 139-es számú vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rí-értéke: 0,38 (5 % metanol metilén-dikloridban): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencíős idő 15,78 perc. Az 'H-MMR-spektrum (CDCb) összhangban van a vért szerkezettel.
s) 3-(S)-Amino-4-fenii-2(szin)-hldroxi-1~k;iór-bután hangyasavas só
18,33 g, a kiindulási vegyület tömegének 25 %át kitevő mennyiségű 10 %-os £V,34 3/SA2íí32
118 » « « * « « 1 csontszen.es patládiumkatallzátort feiszuszpendáíunk 400 ml 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben, majd nitrogéngáz alatt beadagoljuk 85,358 g (195,77 mmol) 3-(S)-{[(benzll-oxi)-karbonilj-amino}-4-fenii-2~(szín)~bidroxi-1 -klór-bután 1200 ml metanol-tetrahidrofurán eleggyei készült oldatát. Ezt követően 540 ml hangyasavat adunk a szuszpenzíőboz, és 15 órányi reagálfatás után az elegyet díatomaföldön átszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk, A visszamaradó olajat toluoilal elkeverjük, utána az oldószert elpárologtatjuk, majd a párlásl maradékot egymást követően dletil-éterrel és metilén-dikloriddal eldörzsöljük. Az igy kapott 47,54 g cserszínű, szemcsés, szilárd anyag a címben megadott vegyölet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke;
0,17 (5 % ecetsav etil-acetáfban):
fej 4-Fení l-2~(szín)~hid roxl-1 -klór-3-(S)-fí{| (S)-fetrahid rofu rá η-3-l íl-oxil-karboníll1,97 g (7,95 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 20 ml metííén-dikíöriban, majd egymást követően beadagolunk 5 ml telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldatot, 1,33 g (17,9 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,0 g (8,7 mmol), a 48. példában közélteknek megfelelően előállított vegyületet. A reakciőeíeqyet szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át, azután meghígítjuk 200 ml metilén-dikloriddal, a szerves fázist elválasztjuk és izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldatot vákuumban bepároljuk. A párlásl maradékot etil-acetát és hexán eíegyéböi átkristáíyositva 1,01 g fehér, szilárd: anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (metanokmetílén-diklorid = 3:97). Az 'H-NMR~spektrum (CDGI3) összhangban van a várt szerkezettel,
c) (XX) általános képletű vegyülef [A ~ ff(S)-tetrahídrofurán-3-in-Qxl|~karbonil-csoport1
1,0 g (3,2 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 15 ml vízmentes etanolban, majd Q.,2.1 g (3,8 mmol) szilárd káííum-bídroxídot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, utána Celíte-rétegen megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlásl maradékot feloldjuk 100 ml dietlí-éterben, telített nátrium-klorid-öídattaí mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumben elpárologtatjuk. Az így kapott 0,88 g fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,49
119 « XX 9 (metanoí:metHén-cjiklond ~ 3:97). Az 1H~NMR-spektrum (CDCE) összhangban van a várt szerkezettel
d) (XXQ általános képietű vegyüíet fA - f((S)-tetrabidrofurán-34II-oxh“karbonit-csoport, D! ~ cikíooentil-metil-csoport, A'~ hidrogénatom]
Bemérünk 0,.88 g {3,2 mmol), a fenti c) pontban, valamint 5,0 g (50,4 mmol) a 114, példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet, azután az eiegyef szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át Ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexánnal eidőrzsöljük. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, leszívafjuk, majd hexánnal mossuk, aminek eredményeképpen 0,93 g, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,44 (tömény ammónlum“hídroxid:metanol:metílén~dlkloríd » 1:10:90). Az Ή-NMR-spektrum (CDCIs) összhangban van a várt szerkezettel.
e) 140-es számú veovület
0,93 g (2,47 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml mefilén-diklohdban, majd egymást kővetően beadagolunk 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidafot, 0,42 g (4,94 mmol) szilárd nátríum-hidrogén-karbonátot és 0,61 g (2,98 mmol) 4~metoxí-benzolszulfoníl~kioridot. A reakoióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána meghígítjuk 208 ml metílén-diklonddal majd a szerves fázist elválasztjuk, izzított megnézlum-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradd nyersterméket közepesnyomású-foiyadékkromatográfíás eljárással tisztítjuk, melynek során grádíenst képezve metilén-dikíoríddal indítjuk, majd metanol és metilén-díklohd 1:99 arányú elegyével folytatjuk az eiuáíásL Az igy kapott 1,28 g fehér, szilárd anyag a 140-es számú vegyüíet. Á termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,26 (metanolmetllén-diklörid ~ 3:97); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós Idő 15,66 perc. Az \H-NMR-spektrum (COCA) összhangban van a várt szerkezettel
a)
E~ 4-méfoxkfenibőSPport; hidroklortdsol . 243/!V>.2íp2
120
71,3 mg, a 188, példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyület 25 ml etll-aoeíátíal készült és 0 X~:ra hütött oldatába 10 percig száraz hidrogén-korid-gázt vezetünk. Ezt követően az elegyet 12 óra hosszáig állni hagyjuk, miközben szobahőmérsékletre melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez,
b) 141-es számú vegyület
0,134 mmol, a fenti aj pontban leírtak szerint kapott vegyüietet allll-(klór-formlát)~tal reagáltatok, azonos módon eljárva, mint ahogyan azt a 87. (referencia) példa b) pontjában megadtuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd: a feldolgozást követően a visszamaradó nyersterméket előbb preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással, fordított fázisú CRg oszlopon tisztítjuk. Az eluens ö, 1 %· trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril-víz elegy, amelyben az acetonítrii arányát lineáris gradienst képezve 35 %-ról 100 %-ra növeljük. Ilyen módon 21,8 mg 141-es számú vegyüietet kapunk, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (5 % metanol mefilén-dikloridben); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciős idő 16,96 perc.
142-es számú vegyület
4,0 g, a 141. példa a) pontjában leírtaknak megfelelően kapott vegyüietet feloldunk 45 ml tetrahidrofurában, az oldathoz előbb 1,96 ml N,N-diiz.oproptl-etil-amint adunk, majd beadagoljuk 2,88 g, a 82. példa a) pontjában közöltek szerint előállított vegyület 45 ml tetrahldrofuránnal készült oldatát. 24 órányi kevertetés után a reakciéelegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot metiién-dikloridban felvesszük, azután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldaftal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20-40 % etll-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,89 g 142-es számú vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,41 (50 %-os etíi-acetátijmetilén-diklorid).
6<5.24 3/:>Aiíp£
121
145, példa
a) (ΧΧΠ) általános képietű vegyület [A (ferc-butoxíj-karbonll-csoport,
D‘ ~ izobütiícsoport, E ~ 2-f3-ízQxazo111Miolen-S-li-r Bemérünk 342,5 mg (1,02 mmol), a 39. (referencia) példa a) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet, feloldjuk 8 ml metilén-dikiondban, majd egymás után beadagolunk 2 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáf-oldatot, 257 mg (3,1 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 254,2 mg (1,62 mmol) 5-(3~ízoxazo1íi)-2-tiofénszulfonil-kioridot. 14 órányi reakcióidő után az eiegyet metilén-dikloriddal meghígitjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot Bash-kromafográflás eljárással tisztítjuk, 5-25 % etil-acetáfot és metilén-dikioridot tartalmazó oldószereieggyei eiuálva az oszlopot, majd dietíl-éter és metilén-diklorid elegyéból átkristályosítjuk a terméket, ilyen módon 228,8 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. Az ÍH-NMR-spektrum (COCíj) összhangban van a várt szerkezettel,
b) (XXIÖ... á(tatános..ké:pletü.vegyület JA.r..h;idfpgénaJemA..D - izobütiícsoport, noTen-o-js-csoport; bldrokloridsól
228,8 mg (0,418 mmol), a fenti aj pontban leírtak szerint kapott vegyület 15 ml efil-aestáltai készült és -20 °G-ra hűtött oldatába 10 percen át száraz hidrogén-kiorid-gázt vezetünk. Ezt követően eltávolítjuk a jeges fürdőt, majd újabb 15 perc elteltével az eiegyet nitrogéngázzal átfüvatjuk, azután vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 223,8 mg, a címben megadott bidrogénklorldsót kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (10 % metanol metilén-díkloridban).
78,5 mg (0,162 mmol). a fenti b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 3 ml metiién-diklorihan, azután szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában előbb 0,07 ml (6,408 mmol) Ν,Ν-dilzopföpil-etil-aminl, majd 55,8 mg (6,243 mmol), a 48. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot felvesszük felvesszük metilén-díkloridban és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban
S0 .J.'SS/iV'.KipS
122 «♦ · ft* ««♦* ««
V ««# ♦ ««» « « * « « ♦ « ar ««« tt v « ♦ ♦ « « elpárologtatjuk. A viszszamaradő nyersterméket preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, amínerk eredményeképpen 48.7 mg, a címben megadott vegyüíetet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (25 % etil-acetát metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenoiós idő 15,2 perc. Az ’H-RMR-spektrum (CDCh) összhangban van a várt szerkezettel.
a)
D’:í)~karbon'd~osoporf.
enfll-metíl-esopotl £ - 4-(aoetil-amino)-osoportl
308 mg (8,83 mmol), a 114, példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyüíetet, feloldjuk 15 mi meti- íén-dlkloridban, majd egymás után beadagolunk 580 mg (2,48 mmol) 4~(acetíl-amino)-benzolszulfoníl~klorídot, 4 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidatot és 0,14 g (1,87 mmol) szilárd nátrium-hldrogén-karbonátot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 150 ml metilén-dikloriddal meghlgítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, Izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. A visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-foiyadékkromafográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádlenselúciót alkalmazva tiszta metllén-dikíoríddaí indítjuk, azután előbb etil-acetát és metilén-dlklorid 5;85 arányú elegyével, majd etil-acetát és metílén-dikiorid 10:90 arányú elegyével folytatjuk az eluálásé Az így kapott 310 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 8,10 (metanokmetiién-diklond 3:97); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás refenciós idő 15,98 perc. Az ’R-NMR-spektrum (CDCÍ3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) (XXII) általános képletű vegyüiet ÍA ~ hidrogénatom, D~ ciklopeotil-metii-csöport
E -· 4-(acefil-aminpl4enÍhcsopori..;..hidrokiondsöj
210 mg (0,38 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület oldatához 15 ml, 30 tőmegszázalékos, etil-acetáttal készített hidrogén-kiohdot adunk, A reakclőelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, majd vákuumban bepároljuk. Így ISO mg, a címben megadott vegyüíetet kapunk, amelyet mindén további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez, A termék vékonyréteg-kroma123 tográfiás Rf-értéke: 0,14 <ammönium-Wroxid:mefanoí;metílén-díklortd ~ 1:10:90).
c) (XXH) általános képletű vegyület JA ~ (alíil-oxíj-karbonil-csoport, D’~ cikíopenííl-mefil-csoport, E ~ 4~(aoetíl-amlno)-fenii-csoportl (146-os számú vegyület)
100 mg (0,20 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, majd előbb 0,1 ml (0,72 mmol) triefil-amint, azután 0,04 ml (0,3 mmol) ailíi-(klór~lormiát)-of adunk az oldathoz, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 őrén át, utána 150 ml metiién-dikloriddal meghigítjuk, vízzel mossuk, Izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó nyersterméket közepesnyomású-foiyadékkromatográfíás eljárással tisztítjuk, melynek során grádlenselúclót alkalmazva tiszta metiién-dikloriddal Indítjuk, majd előbb metanol és melilén-díklorid 1:99 arányú elegyével, azután metanol és metilén-dikíorid 3:97 arányú elegyével folytatjuk az eluálást. ilyen módon 103 mg, a címben megadott terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,22 (metanol:metilén~diklGrid = 3:97); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenoíós idő 13,29 perc. Az 'H-NMR-spektrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel.
147. példa
Bemérünk 80 mg (0.16 mmol), a 146. példa b) pontjában leírtaknak megfelelően előállított vegyületet, feloldjuk 5 mi metilén-dikloridban, majd Ö,Ö7 ml (0,48 mmol) triefil-amint adunk az oldathoz. Ezt kővetően lassú ütemben, mintegy 3 óra alatt beadagoljuk a 82. (referencia) példa a) pontjában megadottak szerint kapott vegyület 3 mi metiién-dikloriddal készült oldatát, azután az elegye! szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A reakcióidő letelte után 109 mi metiién-dikloriddal meghígítjuk az elegye!, vízzel mossuk, majd a szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-foiyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienselúciót alkalmazva tiszta metlién-dikíoríddal indítjuk, maid előbb metanol és metllén-dikioríd 1:99 arányú eiegyével, azután metanol és metílén-dikloríd 2:98 arányú eiegyével folytatjuk az eluálást. Az így kapott 71,1 mg 147-es számú vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,06 €ö.243/W.i»2
124 (mefanobmetlién-dikiorid « 3:97); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenclős idő 12,81 perc. Az ’R-NIVtR-spektrum (CÖCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
148. példa
a)
Négy rész metílén-dikloridbdl és egy rész telített, vizes nálrium-hídrogén-karbonát-oldathól összeöntött elegyben feloldunk 297 mg, a 114. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd szobahőmérsékleten, nítrogéngáz atmoszférában, egymás után beadagolunk 217 mg benzolszulfonil-kíoridof és 103 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. 8 órányi kevertetés után a reakcióelegyet metilén-dikloriddal meghigifjuk, telített nátrium-klorid-oldattai mosok, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szántjuk, szűrjük és vákuumban bepároijuk. Az így kapott 428 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,32 (5 % díetii-éfer metlién-dikloridban). Az ^H-NMR-spektrum (CDClg) összhangban van a várt szerkezettel.
400 mg, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület etil-acetáttal készült és -20 *C~ra hűtött oldatába 20 percig hidrogén-kiorid-gázf vezetünk, miközben az eiegyet hagyjuk *20 °C-ra melegedni. Ezt követően nitrogéngázt huhorékoltatunk át az oldaton 15 percig, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó 349 mg fehér, szilárd: terméket közvetlenül felhasználjuk a kövekezó reakciólépéshez,
c) 148-as számú vegyület mg, a fenti b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk metííén-diklondban, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában beadagoljuk 31 mg, a 48. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyület és 35 mg N,M~ -diízopropil-eíil-amín metilén-dikloriddal készült oldatát. 14 órányi kevertetés után az eiegyet metilén-dikloriddal meghigifjuk, telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattai és telített nátrium-klorid-oldattai mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül
125 vákuumban bepároljuk. A páríásl maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagéien tisztítjuk, 20 % díetíl-étert és metilén-diklortdot tartalmazd oldószereleggyei eiuálva az oszlopot, aminek eredményeképen 45 mg, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék fehér, szilárd anyag, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (20 % dletil-éter metllén-dikioridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenclós idő 15.78 perc. Az Μ-NMR-spekírum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel
149, példa
a) (XXII) általános képletű vegyület (A ~ (terc-bufoxij-karböníl-csoport,
D* ~ ciklopenfii-metil-csoport, E ~ 3-piridil-csoporti
153 mg (0,422 mmol). a 114. példa b) pontjában közölteknek megfelelően előállított vegyületet feloldunk 4 ml mefííén-dikioridban, majd egymás után beadagolunk 1 ml vizes nálrium-htdrogén-karbonáí-oldatot, 141,7 mg (89 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 156,1 mg (0,879 mmol), a 144. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet. A reakcióelegyet 14 órán át keveredőn! hagyjuk, utána metllén-dikloriddal megblgítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szúrjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlásí maradékot fíash-kromafográfiás eljárással tisztítjuk, 20-40 % etil-aoetátot és metiién-dikíondot tartalmazó oídőszereleggyel eiuálva az oszlopot, ilyen módon 84,7 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,24 (20 % etil-acetát mettlén-díkloridban).
b) (XXII) általános képletű vegyület [A ~ (terc-butoxi)-karboníl-csoport,
D! - cikiopentil-metll-csoport, E ~ 3-pirídll-csoport; hidrokloridsól
273,1 mg (0,572 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 15 mi etil-acetáttal készült és -20 °C-ra hűtött oldatába 10 percen át száraz hídrogén-klorid-gázt vezetünk. Ezt kővetően eltávolítjuk a jeges fürdőt, majd újabb 15 perc múlva az elegyet nitrogéngázzai átfóvaíjuk, azután vákuumban bepároljuk. A párlásí maradékot feloldjuk 3 ml metilén-díkloridban, azután szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymás után 0,076 ml (0.437 mmol) Ν,Ν-dHzopropil-ettl-amint és 34,3 mg
128 ♦»*» ί» »00 0 * Μ »
00* V 00« « 0
Λ 0 0 « * 0 0 *
0« 00 » V0 0» (0,150 mmol), a 48. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adok az oldathoz. 18 órányi kevertetés után az elegyet vákuumban bepároijuk, a maradékot metílén-díkíoridban felvesszük, telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szögök, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során grádienst képezve 20-40 % etíl-acetátof és metilén-díkbrídot tartalmazó oldószereleggyeí eluáljuk az oszlopot, Ilyen módon 11,3 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,15 (40 % etil-acetát metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás refencíós idő 13,7 perc. Az 'H-MMR-spektrum (CÜCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
150. példa g szulfenií-klorid acetonifrlilel készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, cseppenként 881 mg piperidlnt adunk. Az adagolás végeztével az elegyet visszafoíyató hütö alatt forraljuk 18 órán át, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös olaj a címben megnevezett termék, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,88 (metiién-dikiood). Az ^H-NMR-spektrum (CÖCI3) összhangban van a várt szerkezettel,
b) (XXII) általános képletü vegyüiet IA ~ (ferc-butoxi)-karbonil-osoport,
D; - Izobufllosoport. E - piperidinllcsoportl mg, a 39, (referencia) példa a) pontjában megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk metilén-dikloridban, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt, egymás után 121 mg, a 180. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet és 84 mg N,N-dhzopropil-etil-amint adunk az oldathoz, A reakeiéelegyet 14 órán át keverjük, utána metílén-díklöriddal meghlgítjuk és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároijuk, A párlási maradékot kisnyomású-folyadékkrornafográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% dietli-étert és mefilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyeí eluálva az oszlopot,
127 «44« ** »♦♦♦ 4V « 4 » X * 4 * • 4»·» » 4X4 4 «
X 4 4 4 X 4 4
4 ** < 4 4 4«
Az így kapott 70 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyüíef, A termék vékonyréteg-kromatográfiás R?~értéke: 0,21 <5 % dletll-éter metílén-dikloddban): a nagynyomásö-folyadékkromatográfiás retenclös idő 17,40 perc. Az Ή-NMR-spektrum (CDCÍ3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) íXXil) általános képletű vegyület ÍA - hidrogénatom, D* - izobutílcsooort., mg, a fenti b) pontban leírtaknak megfelelően kapott vegyüíet etil-aoetáttal készük és -20 <:C-ra hűtött oldatába 20 percig hídrogén-klond-gázl vezetünk, miközben hagyjuk, hogy az oldat hőmérséklete +20 °C-lg emelkedjék. Ezt követően 15 percig nit~ rogéngázf buborékoltatunk át az oldaton, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó viszkózus olajat közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióiépéshez.
d) 150-es szám ú vegyület
A fenti c) pontban leírtak szerint kapott terméket feloldjuk methén-díklondban, maid szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában beadagoljuk 50 mg, a 48. példa a) pontjában megadottak szerint előállított vegyület és 56 mg N.N-diizopropll-etli-amin metilén-dikiondda! készült oldatot. 14 órányi keverfetés után az eiegyet mefilén-dikioríddal meghígítjuk, telített náfrium-hidrogén-karbcnát-cldattai és telített náthum-kiond-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároijuk. A párlási maradékot kisnyomású-fölyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 % dietil-étert és metilén-dikiondot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 18 mg fehér, szilárd anyag a 150-es számú vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (0 % dietü-éter metiién-diklorídban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenclös idő 15,00 perc. Az 1H~NMR-speklrum (GDGI3) összhangban van a várt: szerkezettel.
a) (3-Metoxl-propií)-(N-szukcínímidii)-karbonát
355 mg 2-mefiÍén-1,3-propándíoif téloldunk 30 mi aceíonitbíben, majd szobahőmérsékleten, egymás után 65 mg nátríum-hidndet és 0,25 ml metii-jodidet adunk az iíí. 243Zms»2
128 «X Κ««Φ Φ» «» oldathoz. 12 órányi kevertetés után az elegyet vákuumban bepároíjuk, a párlási maradékot felvesszük 15 ml aoetonítrilben, azután szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, sorjában beadagolunk 1,3 g N^'-diszukcinímidil-karbonátot és 1,6 ml trietH-amint. A reakcióeiegyet ezúttal 14 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, majd a maradékot métáén-dikloríddaJ meghígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végűi az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással sziílkagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 95 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Az ^H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) 155-ös számé vegyület
0,056 mmol, a 40. (referencia) példa a) pontjában leírtaknak megfelelően előállított vegyületet reagáitatunk a fenti, a) pont szerinti termékkel, azonos módon eljárva, mint ahogyan a 132. (referencia) példában megadtuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a feldolgozást követően visszamaradó nyersterméket preparativ rétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 7 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószerelegyben kifejlesztve a kromafogramot Az így elkülönített terméket ezután preperatív nagynyomású-kromatográfiás eljárással fordított fázisú Chg oszlopon tovább tisztítjuk. Az eluens 0,1 % thílucr-ecetsavat tartalmazó acetonifril-vlz elegy, amelyben az acetonítrií arányát lineáris gradienst képezve 35 %-ról 100 %-ra növeljük. Ilyen módon 3,7 mg 155-ös számú vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás retenoiós idő 13,78 perc.
a) l-Acetíl-5-indoiínszulfenll-klorld
Bemérünk 1,02 g 1-acetiMndolint, 0 *G-on hozzáadunk 2 ml klór-kénsavat, majd az elegyet felmelegltjük 60 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 őrs hosszáig. A reakcióidő leteltével tört jégre öntjük az elegyet, kiszűrjük és megszárítjuk a terméket, így 1,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kroma
129
ΦΧ * φφ
X Φ Φ « Φ ·' X φ φ«* φ φφφ φ φ φ ♦ * φ φ ♦ « β
ΦΦ ΦΦ Φ XX ΦΦ iás Rf-értéke; 0,18 (50 %-os etil-acetát—hexán elegy). Az Ή-NMR-spektmm >Cb) összhangban van a várt szerkezettel. A nyersterméket közvetlenül feíhasznáía kővetkező reakeiólépéshez.
D! - oiklopentíl-metil-cseport, E ~ N-acefiklndoíin-5-íi-csoportj 60 mg, a 114. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk I S ml mefilén-dlkíorídban, majd beadagolunk 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, 50,ö mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 80 mg, a fenti a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet. 4 órányi reagáltatás után az eiegyet mefilén-díkloriddal meghigítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. ilyen módon a kívánt terméket kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakcióiéi bán van a várt szerkezettel.
Az 1H~RMR~spektrum (CDCb) összhangc) 158-os számú vegyület mg, a fenti b) pontún leírtak szerint kapott vegyület 15 ml etil-acetáttal készített és 0 °C-ra hűtött oldatába 10 percig száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk, majd az eiegyet 12 órányi időtartamra félretesszük, miközben hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjék. Az így kapott nyersterméket ezután aiiíl-(kíór-formiát)-tal resgáltatjuk, azonos módon eljárva, mint ahogyan azt a 87. (referencia) példa b) pontjában megadtuk, A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a feldolgozást követően visszamaradó nyersterméket előbb preparatív réteg-kromatográfiás eljárással szíiikagéíen, 7 % metanolt és metiién-díkloridot tartalmazó oidószerelegyben kifejlesztve a kromatogramot, majd preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú Ctg oszlopon tisztítjuk. Az eíuens 0,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonítni-víz ©légy, amelyben lineáris gradienst képezve az acetonitrii arányát 35 %~rói 100 %-ra növeljük. Ilyen módon 10,5 mg 158-os számú vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,75 (10 % metanol metiién-dikloridbanj: a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 15,78 perc. Az 'H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
p2.
130 ♦ Χ«ΐ »» ***♦ φφ φ » φ ♦ φ φ φ
Φ #ΛΦ Φ ΦΧ« » « > Φ Φ « Φ φ « φ φ» ΦΦ X ΦΦ Φ*
157. példa
157-es számú vegyület mo, a 158. példa b) pontjában megadottak szerint kapót vegyület 15 ml etil-acetáttai készült és 0 cC-ra hütött oldatába 10 percen át száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk, majd 12 órányi Időtartamra félretesszük az. elegyet, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az Igy kapott nyerstermékjet ezután a 48. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyölettel reagáltatjuk, azonos módon eljárva,, mint ahogyan azt a 88. példában megadtuk. A reakclőeiegyef vákuumban bepároljuk, és a feldolgozást követően visszamaradó nyersterméket preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú C-ss oszlopon tisztítjuk, az eluens 0,1 % frifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril-viz elegy, amelyben lineáris gradienst képezve az acetonitrii arányát 35 %-rói 100 5-ra növeljük. Ilyen módon 17,8 mg 157-es számú vegyületet kapunk, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,8 (10 % metanol metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós Idő 14,68 perc. Az 1H~HMR-spekfrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
s 58. példa
a)
D’ ciklopentll-metil-csoport, E ~ hldrogénatoml mi etanolban feloldunk 5,8 mmol olyan (XX) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében A joientése(terc-butoxi)-karbonil-csoport. 3,25 ml (2,83 mmol) (ciklohexil-metíi)-amint adunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az oldatot megszűrjük és vákuumban bepároljuk, ilyen módon 1,49 g fehér, szilárd terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,14 {metanokmetiién-diklorid « 3:97), Ez a termék a címben megadott vegyület, az WMMR-spektrem (CDOI3) összhangban van a várt szerkezettel. A terméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióiépéshez. b) (ΧΧΠ) általános képlefű vegyület l.A ~ (tero-butoxQ-karonll-csoport,
D-' ~ ciklohexii-metil-osoport, E ~ 4-mefexí-fenll~csQuortl
400 mg (1,00 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet felé
131 φφ »»*< «φ Φ » $ X « ΦΦΧ * β φ φφ * φφ dunk 10 ml metilén-dlkíorídban, majd egymás után beadagolunk 0,66 g (3,1 mmol) 4-metoxi~benzolszülfonií-kiondot, 3 mi telített nátrlum-hldrogén-karbonát-oldafot és 0,18 g szilárd náfrium-bidrogén«karb.onátot A reakcíóelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, másnap meghígitjuk 200 ml metilén-díkiorídda!, majd a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kőzepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve tiszta meíilén-díklonddaí indítjuk, azután metanol és metilén-diklorid 1 ;99 arányú elegyével folytatjuk az eluálást. Az igy kapott 340 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyüiet. A termék vékonyréteg-kromatográfi’ás Rf-értéke; 0,39 (metanol;mefilén~díkloríd ~ 3:97), Az 1H-NMR-spekfrum (GDCb.) összhangban van a várt szerkezettel.
c) (XXQ általános kéoletü vegyüiet (A ~ hidrogénatom, D' = oikíohexil-mefil-osoport,
E - 4-mefoxi-fenil-osoport; bldrokoridső]
Bemérünk 0,34 g (0,62 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyúíetet, feloldjuk 10 ml efil-aoetátban, majd hozzáadunk 5 mi 30 tömegszázaiékos, etil-aoetáttai készült hídrogén-kiohd-oldatot. A reakoióetegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszáig, azután vákuumban bepároijuk, aminek eredményeképpen 0,3 g fehér, szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,12 (metanokmetíién-diklond « 3:97); közvetlenül felhasználjuk a következő reakciőiépéshez.
100 mg (0,21 mmol), a fenti c) pontban megadottak szerint kapott terméket feloldunk 8 ml metilén-dlkbddban, azután előbb 0,2 ml (1.44 mmol) thelil-aminf, majd 71 mg, (0,31 mmol), a 48. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 óra hosszáig, utána 200 ml metilén-dikíoriddal meghigstjuk, 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároijuk, A visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-folyadékkromatográfíás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienselúcíöt alkalmazva tiszta metilén-dikíoriddai indítjuk, azután efil-acetát és metitén-dikíoríd 10:90 arányú elegyével foly132 » *0 0 * *
♦ *0 « X 0 00 * 0 * * '
Χ00 0 ♦'«·«·
0 0 tatjuk az oszlop eluálását Ilyen módon 84,9 mg 158-as számú vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (metanobmetilén-diklorid» 3:97)·; a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencíós idő 18,35 perc. Az 'H-NMR-spektrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezetei.
aj (XXII) általános képletü vegyület lA ~ ('terő-butoxij-karboníl-csooort,
D> - clklopentH-metikcsoport, E ~ 4-fluor-fenil-csoporh
400 mg <1,06 mmöl}, a 158. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk tö mi mefilén-dikloridban, azután hozzáadunk előbb 0,82 g (3,2 mmol) 4~fiuör-Penzöiszulfonji-klondot, majd 3 ml telített náírium-hklrogén-karbonábodlatot és 0,18 g szilárd nátrium-hldrogén-karbonátot A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 2ÖÖ ml metiién-diklPriddai meghlgitjuk, majd a. szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-íoiyadékkromatográíiás eljárással tisztítjuk, melynek során meíilén-dikloriddal Indítjuk, azután metanol és mefilén-dlklond 1:99 arányé elegyével folytatjuk az oszlop eluálását Az így kapott 280 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R?-éftéke: 0,47 (metanot;metilén-dikioríd = 3:97). Az 1H~NMR~spektrum (CDCIg) összhangban van a várt szerkezettel.
bj (XXII) általános képletü vegyület fA - hidrogénatom. D; - cíklohexjkneíil-ceopoít,
E ~ 4-fluor-fenii-eseport hidrokiorldsól
Bemérünk 0,23 g (0,52 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, feloldjuk, majd hozzáadunk 10 mi, etil-acetáttal készített, 30 tömegszázalékos bidrogén-klorid-oidafof. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk, A visszamaradó 0,23 g fehér, szilárd terméket, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,13 (metanol:meflién-diklorid ~ 3:97), közvetlenül felhasználjuk a következő reakoiólépésbez. Az sH-NIV1R-spekfrum (CDCtg) összhangban van a várt szerkezettel.
c) 159-es számú vegyület
SG,243?PA2.ix
133 φφ φφ φ
Φ Φ 4 jí jt « Φ * Φ » * <.»*'»* V * * φ X φ φ φ ίί «Φ «' ΦΦ »ν
100 mg (0,21 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott terméket feloldunk 8 ml metilén-dikloridban; azután előbb 0,2 ml (1,44 mmol) trietil-amint,. majd 73 mg (0,32 mmol), a 48, példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk az oldathoz. A reakclóelegyet szobahőmérsékleten keverjük 8 óra hosszáig, utána 208 ml mefiién-díkloriddal meghlgitjuk, 38 mi telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A viszszamarabö nyersterméket közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádíenselúciót alkalmazva tiszta metHén-díkloriddai indítjuk, majd etil-acetát és metiíén-díklorid 18:98 arányú elegyével folytatjuk az oszlop eíuálását. Ilyen módon 54 mg 159-es számú vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rí-értéke; 0,48 (metanokmetilén-dikloríd - 3:97): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenoiós Idő 18,48 perc,. Az H-HMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
a) (XXII) általános képletü vegyület 1A ~ (terc-butoxij-kerbontl-csoport,
D1 - cikiohexil-metll-cscpoít, E ~ 4-(aeetii-amino)-fénn-csoportl
Bemérünk 488 mg (1,06 mmol), a 158. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet, feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, majd egymást követően beadagolunk 0,75 g (3,2 mmol) 4-(ac.etii-amíno>-benzolszuífoníi-kloridot, 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 0,18 g szilárd nátrium-hldrogén-karbonátot. A reakclóelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 200 ml metílén-dikioriddal meghígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kbzepesnyomású-foíyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, először tiszta mefilén-diklorlddai, utána előbb metanol és metílén-dlkloríd 1:99 arányú elegyével, maid metanol és metiíén-díklorid 2:98 arányú eiegyével eíuáíva az oszlopot. Az így kapott 290 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A vékonyréteg-kromatográfiás Rf-édéke: 0,14 (metanokmetilén-dikiorid ~ 3.97). Az ^H-IWR-spektrum (CÖCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) (XXII) általános képletü vegyület (Á - hidrogénatom, D* ~ cik1ohexíi-metii~cscport;
E - 4-(acetil-amino)-fenil-csoport; hldrokloridsól
134
ΦΧ φφφ* «« ΦΦ φ * Α • 9»* φ «»>'
Αν Φ χ ·
Φ·φ ΦΧ 9 Φφ *Α
Φ
A 9
X * •9 *
0,29 g (0,51 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez 10 mi, etil-acetáttal készített, 30 tömegszázalékos hidrogén-klond-oídatot adunk. Az elegyet 3 éra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk, A viszszamaradé 0,28 g fehér, szilárd: terméket, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: Ö,1Ö (mefanol:mefilén-dí:klorid « 3:97), közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
o) 180-as számú vegyület
100 mg (0,20 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott terméket feloldunk 8 ml metiién-dikloridban, azután előbb 0,2 ml (1,44 mmol) thelii-aminí, majd 87 mg (0,30 mmol), a 48. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyüietet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 200 ml metilén-dikloriddal meghigltjuk, majd 3Ö ml telített nátdum-hidrogén-karbönát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket közepesnyornásű-fötyadékkrömatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádíenselócíót alkalmazva tiszta metilén-dikloriddal Indítjuk, majd előbb etil-acetát és metllén-dikiorid 10:90 arányú elegyével, azután etil-acetát és metilén-diklond 20:80 arányú elegyével: folytatjuk az oszlop eiuálását. Az Így kapott 58,8 mg fehér, szilárd anyag a 160-as számú vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,17 (metanokmetilén-díklorid 3:97); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciős idő 14,65 perc. Az ^R-NMR-spekfrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
165-ös számú vegyület
Négy rész metilén-dikíondból és egy rész telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldatból összeőntött efegyben feloldunk 36 mg, az 51. (referencia) példa d) pontjában leírtak szerint előállított vegyüietet, azután szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymást követően beadagolunk 20 mg 4-foluolszulfonii-kloridot és 18 mg nátríum-hidrogén-karbonátot A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, utána metílén-dikloriddal meghígítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepáro|uk, A párlási maradékot kisnyomású:43/KA2i;
-folyadékkromatográfiás eljárással szllikagélen tisztítjuk, 5 % díetil-étert és metlién-díkiondot tartalmazó oidószereleggyel efuálva az oszlopot, Az így kapott 38 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,15 (5 % dietil-éter metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retencíós Idő 15,27 perc. Az !H-NMR-spektrum (CDCk?) összhangban van a várt szerkezettel.
D! ~ elkiopentsl-metíl-cseport, £ - 4-metoxl-fenii-csopord
1,8 g (4,98 mmol), a 114, példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10· ml metllén-diklondban, majd sorjában hozzáadunk 2,10 g (9,93 mmol) 4-metoxi~benzoiszulíonií-klobdof, 3 ml telített nátnum-híárogén-karbonát-öldatoi és 0,83 g szilárd nátrlom-hidrogén-karbonátot, A reakclóelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 24 órán át, utána 200 ml metllén-diklorlddal meghígltjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepárol. A visszamaradd nyersterméket kczepesnyomású-foiyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádlensefúciőt alkalmazunk, Így tiszta metllén-díkloriddal indítjuk, azután előbb metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegyével, majd metanol és metilén-dikioríd 2:98 arányú eiegyével folytatjuk az oszlop eluálását Az így kapott 1,49 g fehér, szilárd anyag a 188-os számú vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 9,37 (metanol: metilén-diklorid ~ 3:97), Az ^H-NMR-spektrum (CDÖ3) összhangban van a várt szerkezettel.
E - 4-hidroxi-fenii-csoportj
10,4 ml 1,0 M metilén-diklondos bör-fribromíd-oldalhoz 20 ml metiién-díklondban oldva 1,11 g (2,98 mmol), a fenti a) pontban teírtak szerint előállított vegyületet adunk. A reakclóelégyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 24 órán át, azután az oldatot 40 ml telített nátrum-hfdrogén-karbonát-oldatra öntjük. A vizes részt előbb 250 mi metilén-díkloriddai, majd 250 ml etil-acetáttai extraháljuk, és az egyesített szerves oldószeres extraktumot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepá60, 2
138 φφ»« *φ ♦ φ * * .«♦# ♦ « « ♦ * <6 Φ χφ roljuk, A visszamaradó nyersterméket kézepesnyomású-folyadékkromafográfíás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienselűclöt alkalmazva tiszta meíilén-díkloriddai Indítjuk, majd először metanol és mefilén-dlklohrt 1:9-9 arányú eíegyével, ezután metanol és metíién-diklorid 2:98 arányú eíegyével, végül tömény ammőnlum-hídroxld, metanol és metilén-diklorid 1:5:95 arányú elejével folytatjuk az eluálást. Ilyen módon 0,38 g, a címben megadod vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,18 (metanotmetilén-diklorid ~ 3:97). Az ^R-NMR-spektrum (CDCb) Összhangban van a várt szerkezettel.
c) 166-os számú vegyület
308 mg (0,80 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 5 ml metilén-dtkiorldban, azután hozzáadunk előbb 8,12 ml (8,8 mmol) trietil-amint, majd lassú ütemben, mintegy 3 óra alatt beadagoljuk 0,21 g (8,77 mmi), a 82. (referencia) példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyülef 5 ml metilén-díklonddai készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 24 órán át, utána 258 ml mefilén-dlklonddaí meghigítjuk, vízzel mossuk, és a szerves fázist Izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároijuk. A visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-folyadékkromatográfíás eljárással tisztítjuk, grádienselúciót alkalmazva, ami annyit tesz, hogy tiszta metllén-dlklorlddai indítjuk, azután előbb metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegyével· majd metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével folytatjuk az oszlopot eluálást. Az igy kapott 110 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,14 (metanolmetílén-díkfortd ~ 3:97): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenolós idő 12,69 perc. Az 'H-NMR-spektrum (CDCl·?) összhangban van a várt szerkezettel.
167 példa
167-es számú vegyület
Négy rész mettlén-díkloridbóí és egy rész telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatból összeóntött elegyben feloldunk 102 mg, az 51. (referencia) példa d) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz t-nítro-benzolszulfoníl-kloridot, va137 » « * ♦ * * < 9 y 9 9 ♦ ♦ » ♦ * «κ 9· »: « iamínf 51 mg nátríum-hidrogén-karbonátot. 14 órányi kevertetés után a reakeióeíegyet metílén-diktodddal meghígítjuk, telített nátnum-kiond-oldattai mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, szögük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kisnyomásű-föíyadékkromafográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 % dietil-étert és metilén-diklondot tartalmazó oldószereieggyel eiuálva az oszlopot. Az így kapott 124 mg fehér, szilárd anyag a 187-es számú vegyüíet, A termék vékonyréteg-kromatográfiás R.~értéke: 0.,36 (20 % dietíl-éter metilén-dikloddban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 15,15 pere. Az 1H-NMR-spektmm (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
165-as számú vegyüíet
124 mg, a 187. példában leírtak szerint előállított vegyüíet etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten 13 mg 10 %-os csontszenes paliádiumkatalizátort: adunk. Az elegyet hidrogéngáz atmoszférában 14 órán át keverjük, majd Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük és a szűrietet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítva 82 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, A termék fehér, szilárd anyag, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke'. 0,10 (20 % dietíl-éter metilén-díkioridban): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 13,18 perc. Az ’H-NMR-spektrum (CDCIs) összhangban van a várt szerkezettel.
Bemérünk 80 mg (0,1-8 mmol), a 168, példa b) pontjában közöíteknek megfelelően előállított vegyületet, feloldjuk 15 ml metiíén-díkloriban, majd hozzáadunk előbb 5 mi telített náínum-hldrogén-karbonát-oldatot, azután 55 mg (0,24 mmol), a 48. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet, A reakoióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 óra hosszáig, utána 200 mi meíitén dikloriddai meghígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, Izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A p2
138 visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve először metilén-dikloriddal, majd metanol és metiién-diklörid 1:99 arányú elegyével eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 58 mg fehér, szilárd anyag a 169-es számú vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,24 (metanol:metiién-diklörid = 3:9?'): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 14,2.9 perc. Az }H~NMR-spektrum (COCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
a) (XXII) általános képíetű vegyület [A ~ (te:rc-butoxi'bkarbp.nllzcsoport,
250 mg (0,89 mmol) a 114, példa b) pontjában leírtaknak megfelelően előállított vegyüietet feloldunk 15 ml metííén-díkloridban, majd egymás után beadagolunk 5 mi telített nátríum-hídrogén-karbonátot és 208 mg (0,9 mmol) 4-nítro~benzolszülfoníl-kioridot A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 24 órán át, utána 2ÖÖ ml metilén-dikíoriddaí meghígítjuk, majd; szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban; bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket közepesnyomásü-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienselúciót alkalmazva tiszta metilén-dikloriddal indítjuk, majd metanol és metiíén-diklond 1:99 arányú elegyével folytatjuk az eiuáíást. Az így kapott 360 mg narancsszínű, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (meíano!:metllén~dikiorid ~ 3:97). Az ’H-NMR-spekfrum (GDGI3) ősszhanoban van a várt szerkezettel.
b)
D‘ ciklopentil-metii-csoport,
Bemérünk 380 mg (0,58 mmol) a 170. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyüietet és hozzáadunk 15 ml 15 tömegszárzalékcs, etil-acetáttal készült hídrogén-kíorld-oldatot. Az eiegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszáig, utána vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó narancsszínű, szilárd anyagot, amely a címben megadott vegyület, minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakcíólépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,70 (ammőniurn-hídro139 ♦ X · « x x Φ χ * :« * χ *** * ♦ χ ♦ * η « »* »# χ ** χ xld:mefanol:metílé;n~dlklohd ~ 1:10:90).
e) 170-es számú vegyület
310 mg (064 mmol), a fenti b) pontban leírtaknak megfelelően kapott vegyületet feloldunk 15 ml metíién-dlkloridban, majd egymás után beadagolunk 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidaíof, 0,11 g (1,3 mmol) szilárd nátrium-hldrogén-karbonátot és 0,18 g (0,77 mmol), a 48, példa a) pontjában megadottak szerint kapott vegyületet. A reakcíőelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 24 órán át, utána 150 ml metlién-díkloriddal meghlgítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, először tiszta metilén-dikloriddal, azután metanol és metílén-dikloríd 1:99 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,32 g fehér, szilárd anyag: a 170-es számú vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,28 (metanokmetííén-dikícrid ~ 3:97). Az ’H-NMR-spektrum (CÖCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
171, példa
171-es számú vegyület
0,19 g (0.,34 mmol), a 170:, példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 mi etil-acetátban, az oldathoz szobahőmérsékleten 50 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután az eiegyet kis túlnyomáson 72 órán át hidrogénezzük. A reakcióidő leteltével az oldatot megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároijuk, és a visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-folyadékkromatográfíás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienselúciót alkalmazva tiszta metílén-dikloríddaí indítjuk, majd először metanol és metílén-dikloríd 1:99 arányú elegyével, azután metanol és metilén-díkiorid 3:97 arányú elegyével, végül metanol és metilén-díkiorid 10:90 arányú elegyével folytatjuk az oszlop eluálását Az így kapott 97 mg fehér, szilárd anyag a 171-es számú: vegyület, amelynek a vékonyréfeg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,25 (metanofmetílén-dikloríd ~ 3:97): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idó 14,28 perc, Az ^H-IMMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
140
172. (referencia) példa
3) (ΧΧΠ) általános képletű vegyület [A ~ (terc-butoxí)-karbonH-csoport,
D* ~ clklopentil-metii-osoport, E ~ 2,4-dínitro-fenílcsoport]
500 mg <1,38 mmol) a 114. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 15 mi metilén-dikloridban, azután egymást kővetően beadagolunk 5 ml telített nátnum-hidrogén-karbonát-oldatot, 0,23 g (2,76 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 440 mg (1,85 mmol) 2,4~dinitro-benzolszulfonil-kloridot A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 200 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, Izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket közepesoyomásúfolyadékkromatográflás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve metílén-dikioriddal indítjuk, majd metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegyével folytatjuk az eluálást. Az így kapott 700 mg barna, szilárd: anyag: a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrédéke: 0.45 (metanokmefllén-diklorid » 3:07). Az ’H-NIVIR-spektrum (CDGb) összhangban van a várt szerkezettel.
b) (XXII) általános képletű vegyület (A = hidrogénatom, 0' ~ oiklopenfil-metll-osoport,
Bemérünk 700 mg (1,18 mmol) a fenti a) pontban leírták szerint kapott vegyületet, hozzáadunk 20 ml 10 tömegszázalékos, etil-acetáttal készített hidrogén-klorid-oldatot, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk. Ilyen módon barna, szilárd anyagként 950 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a kővetkező reakciófépéshez. A termék vékonyréteg-kromafografiás Rf-értéke; 0,55 (am~ mónium-hióroxid:metanol::metifén-diklorid ~ 1:10:90).
o) 590 mg (1,11 mmol), a fenti b) pontban leírtaknak megfelelően kapott vegyületet feloldunk 15 ml metiíén-díkferidban, majd sorjában beadagolunk 5 ml: telített nátrium-hídrogén-karbonát-őldatot, 0,19 g (2,2 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,31 g (1,3 mmol), a 48. példa a) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 24 órán át, utána megbígltjuk 150 ml mefllén-diklorlddal, majd: a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnéziumbü . 24 3 R.A.2 i p 2
A A « ΑΛΑ A A * * » A
Λ A * » ♦»·«·>
» X A A > A A A X
-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-foiyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádíenst képezve metanol és roetiién-diklond elegyével eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 0,59 g fehér, szilárd anyag a 172-es számú vegyület, A termék nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízise során mért retenciós idő 16,36· pere. Az ^H-NMR-spektrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel.
173, példa
173-as számú vegyület ml etil-acefátban feloldunk 0,20 g (0,33 mmol), a 172. (referencia) példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, szobahőmérsékleten 50 mg 10 %-os osonfszenes paliádiumkataiizátort adunk az oldathoz, azután az eiegyet kis túlnyomáson 72 órán át hidrogénezzük. A reakcióidő leteltével a katalizátort kiszűrjük, és a szörletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során tiszta metilén-dikloriddal Indítjuk, majd először metanol és metilén-diklorid 1.99 arányú elegyével, azután metanol és metailén-díklorid 3:97 arányú elegyével, végül metanol és metilén-diklorid 10:90 arányú elegyével folytatjuk az eiuálást Azt Így kapott 120,2 mg barna, szilárd anyag a 173-as számú vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,17 (metanokmetilén-díkiorid ~ 3:97): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciós idő 13,47 perc. Az ^H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel,
174. (referencia) példa a) á-(8enzíí-oxi)-benzolszulfonll-klohd
0,87 g Ν,Ν-dimefíl-forma midhez 0 cC-on, nltrogéngáz atmoszférában 1,61 g szulfonii-kloridot adunk. Az elegye! 15 percig keverjük, majd beadagolunk 2,00 g benzíl-fenil-éíert, utána 1,5 órán át 1ÖÖ aC~on folytatjuk a reagáitaíást A reakcióidő leteltével lehűtjük az elegye! 40 ’C-ra, jégre öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepereljük, és a párlási maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljá0 0Κ »*00 0 0 «0 ♦ 0 » 0 ♦ 0 0 0 *00 0 Χ 00 0 0
Λ * X * 0 V « »0 0* * 0* 00 rással szHíkagéten tisztítjuk, 1δ % etíi-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyeí eluálva az oszlopot. Az így kapott 078 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyüiet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf--értéke; 0,46 (10 % etil-acetát hexánban). Az 1R-RMR~spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel,
b) 174-es számú vegyüiet
Négy rész metilén-dikloridből és egy rész telített, vizes nátrium-hldrogén-karbonáf-oldatból összeőntött elegyben feloldunk 30 mg, az 51. (referencia) példa d) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában beadagolunk 24 mg, a 174, (referencia) példa aj pontjában megadottak szerint kapott terméket és 18 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. 14 órányi kevertetés után a reakcióelegyet metílén-diklonddal megbihitjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szögük, végül vákuumban bepároijuk. A párlási maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk,. 20 % dletil-éfert és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyeí eluálva az oszlopot. Az így kapott 14 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyüiet. A termék vékonyréteg-kromatográfíás Rf-értéke; 8,43 (28 % dietíl-éter metanoiimetilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás retenciös idő 17,01 perc. Az ’H-NMR-spektrum
175. példa m g a 174, (referencia) példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyüiet etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten 2 mg 10 %-os osontszenes palládiumkatallzátort adunk. Az elegyet 14 órán át hidrogéngáz atmoszférában keverjük, utána Celite-bőt készített szűrőágyon megszűrjük, majd a szürietef vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyeí eluálva az oszlopot. Az így kapott S mg fehér, szilárd anyag a 175-ös számú vegyüiet, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,38 (10 % méta nol ; metiién-dlklorld) ; a nagynyomású-folyadékkrometográtlás retenciös idő 13,37 perc, Az ’H-NMR-spektrum
60' - 2 4 í73X«.SÍ *»»Χ X Λ <*·♦ φ« χφ * φ » * * « « * «4» φ 4ΧΦ Φ » * » ♦ * * * Λ» φ
4» X* * 4» *4 (CDCk) összhangban van a várt szerkezete
182. példa
Ezt a vegyületet a 114. példa d) pontjában, valamint a 48. példa a) pontjában leírtak szerint kapott vegyületekböl állítjuk elé, azonos módon eljárva, mint ahogyan azt a 88. példában leírtuk. A reakcióelegy feldolgozását követően a nyersterméket preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú oszlopon tisztítjuk, az eluens acetonítrií és víz 0,1 % trifluor-eeetsavaf tartalmazó elegye, amelyben az acetonítrií arányát lineáris gradienst képezve 35 %-ról 100 %-ra növeljük. Így 32,8 mg 182-es számú vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke; 0,25 (4 % metanol metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás refenclós idő 18,08 perc. Az 'N-NMR-speklrurn (CDCU.) összhangban van a vári szerkezettel.
183. példa
Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy először a 84, (referencia) példában leírtak szerint kapott vegyületet hidrogén-klorid-gázzai kezeljük, majd az így keletkezett terméket a 48. példa a) pontjában közoiteknek megfelelően előállított vegyülettel reagáltatjuk, azonos módon eljárva mint ahogyan azt a 132. (referencia) példában bemutatottak. A reakcióelegy feidoigozásáf követően a nyersterméket etíl-acetáfbói átkristályosítjuk, Így fehér, kristályos anyag formájában 33,0 mg 183-as számú vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,25 (4 % metanol metllén-dikloridban); a nagynyömásü-foiyadékkromatográfiás retenciős idő 17,71 perc. Az ^H-NMR-spektrum (CDC-b) összhangban van a várt szerkezettel.
187~es számú vegyület mg, az 54, (referencia) példában leírtak szerint előállított vegyülethez 1 ml
50. 2 5.í/Rftái.p3
144
Φ X ΦΦ ♦ Φ Φ « * φ φ
Φ ΦΦΦ * »** Φ X φ φ » φ « β φ ς * Φ * * φφ χ * %-os, vizes tríüuoeeoetsavat adunk. Az elegyet 12 éra hosszat állni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, és a pádásl maradékot 10 ml vízmentes metilén-dikloridban felvesszük. 65 mg (0,235 mmol (N-Cbz-L-ízoíe -ucín, 50 μΙ <0,27 mmol) N,N-díizopropii~ -etil-amin, 30 mg (0,22 mmol) 1-hidroxí-benzo-tna2ol]]viz (1/1) és 42 mg (0,22 mmol) 1 -[3-(dirnetiÍ-amino)-pfopil>3-etil4t3ft>odlÍmid-hldroklond beadagolása után a reakcióelegye! 3 érán át keverjük, majd metiién-dikloriddal meghigítjuk és egymást követően vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztijük, 5 % metanolt és metilén-díkloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az Így elkülönítet 187-es számú vegyület egy részét ezután preparatlv nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással fordított fázisú CXg, oszlopon tisztijük. Az eluens aeetonltríl és víz 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó elegye, amelyben az acetonltríl arányát lineáris grádienst képezve 35 %-ről 100 %-ra növeljük. Ilyen módon 36,0 mg 99,0 %-os tisztaságú anyagot kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (5 %· metanol metilén-dikloridban); a nagynyomású-folyadékkromatográfiás réténélós idő 16,45 perc. Az 1H~NMR~spektrum (CDCIg) összhangban van a várt szerkezettel,
191. (referencia) példa
a) (2S, 3RS)-3~Amfne~4-fenil-1 -klór-bután-2-ol
2,24 g (6,71 mmol) (IS, 2RSM-benz8~1-$(benzil-oxi)-kafbonil]*amino}-3-klőr~ -propán~2-ol 5 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 0,22 g, a kiindulási vegyület tömegére számítva 10 %-nak megfelelő mennyiségű, 10 %~ os csontszenes palládiumkatalizátort adunk 60 ml metanolban szuszpendálva. Az elegye! kis túlnyomáson 24 óra hosszáig hidrogénezzük , majd megszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk, ilyen módon díasztereomerek keverékeként 1,34 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,33 (10 % metanol metilén-dikloridban),
b) N1-[(2S,. 2RS)-1 -Benzil-2-bidroxl-34tldr-^opiO~2-(S.)-ff(benz!i-0'Xl)-ka?b.onjlj-'aminQ)-N^-trifll-szukclnamld
SS , 2 S.J Z RftZ j.p2 ** φ φ
Φ Φ X Φ Χ»Φ φ φ φ
Κ« ΦΦ
1,34 g (6,71 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 60 mi metilén-dildoridban, majd szobahőmérsékleten, nítrogéngáz alatt, egymás után beadagoljuk a következő reagenseket; 3,58 g (7.85 mmol) N^'-Cbz-IM^-tritil-aszparagin, 0,95 g (7,05 mmol) 1-bidroxí-benzo-triazol-—viz (1/1) és 1,35 g (7,05 mmol) 1-(3~(dlmetií-arníno)-propílj~3-etií-karbodlímid~hidrokloríd. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük., utána vákuumban bepereljek. A párlásí maradékot felvesszük etll-acetátfean, azután vízzel. telített nátrium-hldroqén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szögük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagéien tisztítjuk, 10 % etil-acetát és metílén-dikloridot tartalmazó oldőszereieggyeí eiuálva az. oszlopot. Ilyen módon díasztereomerek keverékét kapjuk, amelynek a tömege '3,08· g; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,75 és 0,83 <40 % efil-aoetát mebíén-dikloriban). Az iH-NMR-spektrurn. (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) 2~{S)~Amino-N !4(1 S, 2R$)~1 -benzij-2-hidroxl-3-kiór-propjíj-N '-tntil-s
2,80 g (4,08 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml metanolban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 8,28 g, a kiindulási vegyület tömegére számítva 10 %~nak megfelelő mennyiségű, 10 %~ os csontszenes paíládiumkafatizátor 108 ml metanollal készült szuszpenzióját adjuk.
Az elegyet kis túlnyomáson 24 órán át hk rzuk, utána szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk.. A visszamaradó 2,26 g termék díasztereomerek keveréke, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,42 (10 % metanol metílénd) 2-{SH(1S, 2RS)-1-Benzll~2-bÍdroxí-3-klór-propin-N^K2-kinoíil-karboníl)-amsnol-N-tritil
Bemérünk 2,28 g (4,86 mmol), a fenti c) pontban megadott szerint kapott vegyülhet, feloldjuk 80 ml metiíén-dikSeridbao, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, egymás után 8,74 g (4,27 mmol) kinaidínsavat, 0,58 g( 4,27 mmol) 1-bidroxí-benzo-tdazol—víz (1/1) reagenst és 8,82 g (4,27 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)~ -propilj-3~etíl-karbodilmld-hídrokloridot adunk .az oldathoz, 24 órányi reagálfatás után
146 az eiegyet 30 ml metflén-dikloriddaí meghiglljuk, utána vízzel, 5 %-os nátrium-hídrogén-karbonáf-oldattal és telített náttum-klond-oldatal mossuk,, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A párlási maradékot feloldjuk 50 %-os etíí-acetát—hexán elegyben, és az oldatot átengedjük egy rövid, szilikagélből készített oszlopon. Az oldószert elpárologtatva diasztereomerek keverékeként 2,30 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,53 és 0,58 (40 % etil-acetát metilén-diklonban). Az 'H-NMR-spektrurn (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
e) 2-{S)~K1S, 2RS)-1>be.nzll^2-hldro)ö-3í.ód-propii1-NXít2-kinoiíl-karbonil)-aminö|-.N4-trítilszekcinarnid
Bemérünk 1,48 g <1,48 mmol), a fenti d) pontban ieirtak szerint előállított vegyületet, 0,-36 g (2,37 mmol) nátrium-jodidot és 15 ml etíí-meíii-kefont. Az így kapott oldatot visszafolyatő hűtő alatt forraljuk 24 órán át, utána íehüt-jük szobahőmérsékletre, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük metllén-dikloddban, vízzel és telített nátrium-kioríd-oldattal mossuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, A termék diasztereomerek keveréke, a tömege 1,3 g: a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,58 és 0,85 (40 % etil-acetát metiléo-dikiordíban). Az ’H-NMR-speklrum (CDC-I3) összhangban van a várt szerkezettel, f) il-amlno1-NA[(2-kínolil~karbonil)·
-aminol-IM4-tritil-szukoinamid
Bemérünk 207,8 mg (0,26 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint kapott terméket, 0,5 ml (5,17 mmol) izöbutil-aminí és 9 ml acetonltnlf.. Az így kapott oldatot zárt csőben forrásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át. Ezt kővetően lehűtjük az eiegyet szobahőmérsékletre, vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot felvesszük mefilén-dikloridban és vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 209,2 mg diaszíereomer keveréket kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,11 (10 % metanol meiiién-dikiöndban), Az WNMR-speklrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel
147 «♦ >**« «» +Λ, * χ ♦ » » ♦ a « 4«r* V *** * ♦ « » * « * x * « »« «« X «« X*
g) (XIV) általános képletű vegyüiet hszinZanth-bidrcxl-, A ~ 2-kinollnkarbcnil-cscport,
D! - izofeütilcsoportl
192,9 mg (0,26 mmol), a fenti f) pontban leírtak szerint kapott termék és 8,07 ml (0,388 mmol) Η,Ν-diízopropll-etil-amin 5 ml metííén-dikíoriddal készült oldatához 112,9 mg (0,517 mmol) di(terc-butíl)-dikarbonátct adunk. 24 órányi reagáltatás után a reakcióelegyet meghlgítjuk metlíén-díklondösl, majd vízzel 5 % nátrium-hidrogén-karhonát-oldattal, 0,5 M sósavval és telített nátrlüm-klorid-oldattai mossuk, magnézium-szulfátén szántjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlásí maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40 % etil-aeetáfot és metilén-dikloridot tartalmazó oldőszereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott diasztereomer keverék tömege 147,3 mg; a vékenyréteg-kromatográiás Ráérték; 0,50 és 0,87 (40 % etil-acetát metilén-dikloridban). Az ' H-HMR-spektrem (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel.
h) 147,3 mg (0,174 mmol), a 191. példa g) pontjában leírtak szenet előállított vegyüíetet feloldunk 2 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 2 ml frifluor-ecetssvat adunk, 4 óra múlva az elegyet vákuumban bepároijuk, a páriásí maradék vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke; 0,11 (10 % metanol metilén-dikloridban). Ezt a maradékot feloldjuk 2 ml metilén-dikloridban, azután egymást követően beadagolunk 0,5 ml telített nátrium-hidrcgén-karbonáf-oldatof, kevés szilárd náfrium-hidrogén-karbonáf-oldatot, kevés szilárd nátrlum-hidrogén-karbonát és 87 mg (0,228 mmol), 4-(acetii-amino)~ -3-8ucr-benzol-szulfcníl-klorídböi és 3-(acelil-amlnö)-4~fluor-benzö!szuífonil-kíondból álló keveréket. 3 órányi reagáitatás után az elegyet mefilén-dikíonddaí meghlgítjuk, a két nem elegyedő fázist elválasztjuk, és a vizes részt még egyszer extraháljuk metllén-diklorlddaí. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó nyersterméket kisnyomásű-fclyadékkromatográflás eljárással szílikagélen tisztítjuk, 2 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó cldószereleggyel eluálva az oszlopot Az így elkülönített anyagot, amely díaszlereomerek és regioizomerek keveréke, preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk, így regioizomerek keverékeként 18,9 mg 191-es számú vegyüíetet kapunk, A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 9,14 (5 % metanol metilén-dikloridban); a nagy<>ε·,243/ΑΑΖίρ2 «φφ φ
φ « nyomású-folyadékkromatográfiás analízis során mért retenciós idő 13,36 perc. Az 1H-NMR-spektrum (CDC-b) összhangban van a várt szerkezettel.
195. példa
a) (XXII) általános képletű vegyidet fA ~ (S)-fefrahidrofurán-3-il-csoport,
D; ~ eiklepenfll-metll-osopert, A1 ~ (terc-bufoxi)-karbonll-osoportl
264 mg, a 140. példa d) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 10 mi metllén-díkloriddal készített oldatához 0,14 ml N^-díizopropíl-etíi-amlnt és 175 mg díftero-butiíj-dikarhonátöt adunk. 4 órányi kevertetés után a reakcióelegyet meghigltjuk 50 ml metilén-dikioriddal, majd 0,5 M sósavval, valamint telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítja, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. Az igy kapott. 364 mg fehér, szilárd anyag: a címben megadott vegyület, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakcióiépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,63 (49 % metanol metilén-dikloridban).
b) 334 mg, a fenti a) pontban leírtak szerint kapott terméket 5 mi etanollai készített oldatban, 80 mg piatina<!V}-oxid jelenlétében 2,06 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában, 24 órán át hidrogénezünk, Az elegyet szűrjük, a szűrietet bepároljuk, majd a párlási maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szllikagélen tisztítjuk, 20 % etil-acetátot és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, Az Így kapott termék tömege 268 mg; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,65 (40 % etil-acetát metilén-dikloridban); Az 1H-NMR-spekirum (CDCI3} összhangban van a várt szerkezettel.
o) 268 mg, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 mi etii-acetáttal készült oldatába 5 percig száraz hidrogén-kiond-gázt vezetünk. Ezt követően az elegye! nitfogéngázzaí átfüvatjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó fehér, szilárd terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakcióiépéshez.
d) 195-ös számú vegyület
233 mg, a fenti c) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket feloldunk 10 mi metilén-dikloridban, majd beadagolunk 2 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát149 χ * χ~ «
* X«»
Φ Α « * * * X Λ ♦ ♦ X φ X Φ * ♦ Φ
X φ * V Φ # »♦ φ χ» φφ
-oldatot és 149 mg 4~mefoxí-benzolszultdnil~kloridot. 3 óra elteltével a reakcióelegyet metílén-dikloriddal meghigítjuk, nátriom-hidrogén-karbonát-oldattl és telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kisnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szíiikagéíen tisztítjuk, 0-20 % etil-acetátot és metílén-dikloridot tartalmazó oldószereíeggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 225 mg fehér, szilárd anyag a 195-ös számú vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (20 % metanol metílén-diklorídban): a nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis során mért retenciós idő 15,85 perc. Az H-NMR-spektrum (CDCb) összhangban van a várt szerkezettel.
Pennington és munkatársai korábban már tárgyalt módszerével meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek inbíbioiös állandóját HIV-1 vírusproteázzal szemben. Az eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.
Ugyancsak mértük a találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatékonyságát CCRM-CEM sejtekben Meek és munkatársai korábban már idézett módszerével, Az alábbi táblázatokban a K,~ és IC&c-ériékeket nM-ban adtuk meg.
A 8. táblázatban a következő osztályozásokat alkalmaztuk:
A - a HÍV replíkácíőját 100 nM vagy kisebb koncentrációban gátolja;
~ a HÍV replíkácíőját 101 és 1090 nM közötti koncentrációban gátolja:
C « a HÍV replíkácíőját 1001 és 10 ÖÖO nM közötti koncentrációban gátolja;
D - a HÍV repiíkációját 10 ÖÖ1 és 40 000 nM közötti koncentrációban gátolja;
N ~ nem vizsgáltuk.
5. TÁBLÁZAT
gyület 2 5 8 Ki érték 2,0 2,0 3,0 Vegyület 66 88 88 K: érték 0,4 5,0 1,4 Vegyü let 142 144 145 Ki érték <0.1 8,0 1,4
9 4,0 91 2,5 148 2,0
150 **'
X φ * «φ « φ * '♦ φ »Φφ φ ΧΦφ Φ * # Φ * φ Φ κ »ϊ β «X Φ φ
Vegyüiet Kj érték 10 4.0
Ki érték 0,8
147
Ki érték 1,6
12 13 15 0,1 0,2 <0,1 94 97 99 1,7 2,5 0,24 148 149 150 0,2 1,7 8,0
18 <0,1 100 Λ V , · V 165 0,4
17 <0,1 109 6,0 165 <0,1
18 <0,1 112 4,0 167 0,45
19 <0.1 113 3,0 158 0,6
20 0,1 114 0,35 169 <0,1
21 0,7 115 0.5 170 0,2
22 1,0 116 <0,1 171 0,2
23 1,5 118 <0,1 173 0,6
28 0,1 125 0,3 175 0,1
35 4,0 138 1,4 152 0,2
X’í'** O/ 0,1 139 1,2 183 0,1
44 5,0 140 <0,1 187 0,3
46 154 141 0,1 195 0,2
6.TÁBLÁZAT
Vegyüiet ICqo tartómén y Vegyüiet ICso tartomány
2 8 115 B
5 B 116 A
δ B 118 8
9 8 125 B
10 B 138 8
12 A 139 B
13 A 140 A
15 A 141 8
18 B 142 A
7 8 144 B
18 B 145 B
19 B 146 B
20 A 147 B
21 A 148 A
22 B 149 B
151
X* 0 »
9 X 9 « « * β*9 9 9*Χ X «9 9«
23 8, TÁBLÁZ/ B VT (folytatás) 150 8
28 δ 155 B
OK wv B 155 B
37 B 157 B
44 δ 158 A
46 N 159 8
48 B 180 A
99 B 165 8
52 B 188 A
68 B 187 8
88 B 166 A
88 B 169 A
91 8 170 δ
93 B 171 A
97 B 173 A
100 A 5 í A
109 8 182 8
112 B 183 8
4 O $ ! 8 187 S
114 B 195 A
Amint .az 5, és 8, táblázatban bemutattuk, az összes vizsgált vegyüíet inhibitor és vírusellenes hatást fejtett ki. Továbbá, ezen vegyüietek .közül néhány sokkal magasabb szintű aktivitást fejtett ki, mint az ismert HÍV proteáz inhibitorok.
Bár a találmány számos megvalósítását leírtuk, nyilvánvaló, hogy az alapszerkezet változtatásával más megvalósítások is lehetségesek a találmány szerinti termékek és eljárások hasznosítására. Ennélfogva magától értetődő, hogy a. találmány oltalmi körét inkább a mellékelt igénypontok határozzák meg, mint a példaként megadott spécié lie meg valósítások.

Claims (18)

1, Egy (XXII), (XXIII) vagy (XXXI) általános képletű vegyület, amely képletekben:
A jelentése hidrogénatom; Hét- vagy Het-R1- általános képletű csoport; adott esetben egy vagy több, a hldroxi-, 1-4 szénatomos alkoxí-csoport, Kel-, Het-O··, R^N-CO-NRG és R2R2N-CO- általános képletű csoportok által alkotott csoportból választott csoporttal szubsztituált (1-8 szénatomos alkiíj-R1- általános képletű csoport; és adott esetben egy vagy több, a hldroxi-, 1-4 szénatomos alkoxí-csoport, Hét-, Het-O-, R2R2N-CO-NR2~ és R2R2N-CO- általános képletű csoportok által alkotott csoportból választott csoporttal szubsztituált (2-8 szénatomos alkenil)-R1- általános képletű csoport;
R* jelentése egymástól függetlenül a ™C(O)~, -S(Q)z~, ~€(Ö)~C(G)~, -G-C(ö)-, -O-S(O)2- képletö csoportok, ~NRZ-S(Q)2~, ~NR2-C(Oj- és ~NR2-C(Ö)~C(O>· általános képletű csoportok által alkotott csoportból kiválasztott csoport;
Hét jelentése, több Ilyen szubsztituens esetén egymástól függetlenül, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 5-7 szénatomos cikloaikenilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, illetve 5-, 8- vagy 7-tagú , telített vagy telítetlen, egy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható heteroatomot, adott esetben -HR4vagy -SOn- általános képletű csoportként magában foglaló, továbbá adott esetben benzolgyürüvel kondenzált heterociklusos csoport, amely Hét csoport bármely tagja adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, oxo-, ciano-, nitro-, trif luor-metil-, trlfluor-metoxl- vagy metilén-díoxi-csoportok, Ar-, ArO-, R-, FT-Ö-, R2R2N-, HG-R2-, R2-O-CO-; R2-CO-, R2R2N-CO~, R2R2N-SOír, R2-CO-NR2-, R2SOn~> Ar-SOn~ vagy R^-SOp-NR2- általános képletű csoportok közöl választható szubsztituenst hordozhat;
R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben Ar-csoporttal szubsztituált, 1-3 szénatomos alkilcsoport;
azzal a fenntartással, hogy ha R2 jelentése Ar-csoporttal szubsztituált, 1-3 szénatomos alkilcsoport, akkor Árjelentése egy Ar-tartalmú csoporttal szubszdtuálttól eltérő;
153 *0** X0 ·♦·* *0 0» * X 0 X « X'
0 00 * 0 ♦ ** * 0 0 0 X X 0X0 0
0· *0 * *♦ ♦*
Λ Λ
Β jelentése — amennyiben jelen van —NR ~CR°R -Cö- általános képletü csoport;
R”' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos aikil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos clkloalkil-, 5- 8 szénatomos cikloaikenii-osoport vagy Hét általános képleté csoport, amelyek mindegyike, a hidrogénatomot kivéve, adott esetben egy vagy több, a clanocsoport, R2-O-, R^'NH-CG-, RARA-SOn~,
Hét-, R-S-, R*-O-CO~ és R^-CG-NR4- általános képlete csoportok közül választható szubsztituenst hordozhat;
n értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2;
D és D‘ jelentése egymástól függetlenül Ar- általános képletü csoport; 1 -4 szénatomos, adott esetben egy vagy több 3-8 szénatomos cikloalkiícsoporttal, R3-, R2-O~, Arvagy Ar-O- általános képletü csoporttal szubsztituált aikilcsopod; 2-4 szénatomos, adott esetben 3-8 szénatomos cikloaikilosoporttai, Ar-, Ar-Ο-, R - vagy R-Oáltalános képletü csoporttal szubsztituált alkeniicsoport; 3-8 szénafomos, adott esetben egy az Ar szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cikloalkilcsoport; vagy 5-8 szénatomos, adott esetben egy az Ar szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cikloalkenilosoport;
Ar jelentése, egymástól függetlenül fenilcsoport, 3-8-fagú karbociklusos, illetve 5- vagy 8-tagü, egy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható heteroatomot, adott esetben -NRG vagy -SOB- általános képletü csoportként magában foglaló heterociklusos csoport, ahol mind a karbociklusos, mind a heterociklusos csoport lehet telített vagy telítetlen és adott esetben egy vagy több, a balogénatomok, oxo~, ciano- vagy trltluor-mefli-csoport, R -, R*-O-,. R&RAN~, RGCO~NR2~, R2-O-GG~ vagy R2R2N-CO- általános képletü csoportok és HQcsoporttal és adott esetben Ar csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport közöl választott csoporttal szubsztituált;
E jelentése Hét-, Het-O-, Het~Heí~, R3-G-, RXR4N- általános képletü csoport; 1-8 szénatomos, adott esetben egy vagy több RT. vagy Hét- általános képletü csoporttal szubsztituált alkilcsoport; 2-8 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4- vagy Hat- általános képletü csoporttal szubsztituált alkeniicsoport;. 3-8
154
Χ·« φ φ * φ· * φ φ
Φ»χ φ φφφ φ « «» ΧΦ Φ XX ΦΦ •szénatomos,, adott esetben egy vagy több R - vagy Hét- általános képletü csoporttal szubsztituált, telített karbocikíusos csoport; vagy 5-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több R4- vagy Hét- általános képletö csoporttal szubsztituált, telítetlen karbociklusos csoport; és
R jelentése egymástól függetlenül a halogénatomok, cianocsopcrt, R -Ö-, R^NH-CÖ-,
RNH-SO2- és R -COáttalános képíefű csoportok által alkotott csoportból választható csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely vegyület (XXII) általános képletö, és A, D! és E jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely vegyület (XXIII) általános képletű, és x értéke, valamint Hét, R3, Ö! és E jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely vegyület (XXXI) általános képleX tö, és A, R', D* és E jelentése az 1. i énypontban megadott.
5. Az 1. igénypont szerinti (XXII) általános képletö vegyület, amelyben;
A jelentése hidrogénatom, Het-R1- általános képletö csoport; (1-8 szénatomos alkíi)-Ráltalános képletü csoport, amely adott esetben egy vagy több, a hidroxl-, 1-4 szénatomos alkoxiosoport, Hét- vagy Het-O- általános képletü csoportok közül választható csoporttal szubsztituált; vagy (2-8 szénatomos alkeniij-R1általános képletü csoport, amely adott esetben egy vagy több, a hidroxl-, 1-4 szénatomos aikoxlcsoport, Hét- vagy Het-Ö- általános képletü csoportok közül választható csoporttal szubsztituált;
R' jelentése egymástól függetlenül a -C(O)-, -S(O)s-, -CO-CO-, -O-CO-, -O-S(öh~ képletü és -NR2-SO;?~ általános képletü csoportok közül választható;
Hét jelentése, egymástól függetlenül 3-7 szénatomos eikloaíkik 5-7 szénafomos oikíoalkeník 8-10 szénatomos ariicsoport, illetve 5-, 8- vagy 7-fagú, telített vagy telítetlen, egy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható heteroatomot magába foglaló, továbbá adóit esetben benzolgyürűvel kondenzált heterociklusos csoport, ahol Hét bármely tagja adott esetben egy vagy több, az 0X0-, cianocsopcrt, R2-, pAo-, R2R2H-, HO-R2-,. R2-O-CO-, R2R2N-CO- és R2~R2N~SGrr általános képletü csoportok közül választható csoporttal lehet
155
Φ*Φφ ΦΦ *Χ*Φ ΦΦ «« · φ Μ Φ φ * « φ ♦ »»♦ Φ Φ«* φ Μ ♦ φ * « * « * Φ ♦β ΦΦ X ΦΦ Χ« szubsztituáiva;
R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-3 szénatomos alkiicsoport közül választható;
B jelentése — ha jelen van —· -NH-CHR^-CO- általános képletü csoport; x értéke 0 vagy 1;
R4 jelentése a Hét- általános képletü csoport, 1-8 szénatomos alkil-, 2-
6 szénatomos alkenll-, 3-8 szénatomos clkloalkíl- és 5-6 szénatomos cikloaikenilosoportok által alkotott csoportból választott, ahol bármely R0 adott esetben egy vagy több, a olanocsoport, Hét-, R2~O~, R2NH-CO- és R2R2-N~SOn- általános képletü csoportok által alkotott csoportból választható szubsztltuenst hordozhat;
n értéke 1 vagy 2;
D és D‘ jelentése egymástól függetlenül az Ar- általános képletü csoport; adott esetben egy vagy több 3-8 szénatomos clkloalkllesoportfal vagy Ar- általános képletü csoporttal szubsztituáit 1-4 szénatomos alkiicsoport; adott esetben egy vagy több 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy Ar- általános képletü csoporttal szubsztituáit 2-4 szénatomos alkenilesoport; adott esetben Ar- általános képletü csoporttal szubsztituáit vagy kondenzált 3-6 szénatomos cíkloaikilcsoport; és adott esetben Ar- általános képletü csoporttal szubsztituáit vagy kondenzált 5-6 szénatomos cikloalkeniicsoport;
Ar jelentése fenllcsoport; 3-8-tagó kafboclkiusos és 5-8-fagú, egy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható heteroatomo-t magában foglaló heterociklusos csoport, ahol mind a karbociklusos, mind a heterociklusos csoport lehet telített vagy telítetten, és adott esetben egy vagy több a halogénatomok, OXO-, ciano- éstrífloor-metlkcsoportok, R2-, Rz~0~, R*R2N-, R2-CÖ-NR\ R2~ö~CO~ és R2R H-CÖ- általános képletü csoportok által alkotott csoportból választott szubsztituenssel szubsztituáit,
E jelentése Hét-, R3-Ö~, R2R3H- általános képletü csoport: 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több R4- vagy Hét- általános képletü csoporttal lehet szubszíltuálva; 2-8 szénatomos alkenilesoport, amely adott esetben egy vagy főbb R4- vagy Hét- általános képletü csoporttal lehet
63.243./SA2.ír.
szubsztituálva; 3-6 szénatomos telített karhoeiklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több R4- vagy Hét- általános képletö csoporttal lehet szubsztituálva; vagy 5-8 szénatomos, telítetlen karboctkiusos csoport, amely adott esetben egy vagy több R - vagy Hét- általános képletö csoporttal lehet szubsztituálva;
R jelentése egymástól függetlenül a halogénatom, cianocsoport, R^-G-, R NH-CGés R^-NH-SGs- általános képletö csoportok által alkotott -csoportból· kiválasztott:. és
R5 jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom és R° általános képletú csoportok közül kiválasztott.
8. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol;
A jelentése Het-R2- általános képletö csoport; és
0' jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy 3 szénatomos alkenilcsoport közül kiválasztott, ahol alkil-- vagy alkenilcsoport adott esetben egy vagy főbb, a 3-8 szénatomos cikloalkiiosoportok, R2-0-: Ar-Q- és Ar- általános képletö csoportok által alkotott csoportból választható szubsztituenst hordozhat.
7 A 3 igénypont szerinti vegyület, ahol:
R3 jelentése az 1-
8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 5-8 szénatomos oikíoalkíl-, 5-8 szénatomos clkloalkeníl-csoportok és 5-8~fagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoportok által alkotott csoportból kiválasztott, ahol bármely R3 csoport adott esetben egy vagy több a cianocsoport, R2-0~, R2~NH~CG-, R2R2N-SOn-, Hét-, R2-S-, R2-O~CG- és R2-CO-NR2~ általános képíetű csoportok által alkotott csoportból kiválasztott szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
D’ jelentése az 1-3 szénatomos alkil- vagy 3 szénatomos alkenilcscportok közül kiválasztott, ahol bármely alkil - vagy alkenilcsoport adott esetben egy vagy több, a 3-8 szénatomos oiklcaikilcsoportck, R2-0-, Ar-O- vagy Ar- általános képletö csoportok által alkotott csoportból választható szubsztituenst hordozhat.
3. A 4. Igénypont szerinti vegyület. ahol:
A jelentése Het-R1» általános képletö csoport;
Λ
R jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben clanoosopcrttal, R2-G-, R2-NH~CG-, R2R2N-SOn-, Hét-, R£-S-, R2-0~C0- és R2-CÖ-RK2~ általános képlete csoportok bármelyikével lehet szubsztituálva;
157 ♦ Φ*
0’ jelentése 1-4 szénatomos alkllcsoport amely adott esetben 3-6 szénatomos akioalkll-csoporttal, R -0-, Ar-O- és Ar- általános képletü csoporttal lehet szubsztituálva; és
E jelentése a Het~, Het-Het- és R&R3H- általános képletü csoportok közül kiválasztott
9. Egy vegyület az:
(S)~N'-{3-Kt3“(acetil-amine)-4-fluor~fenllj~szulfonll}-benzll~amino]~1-(S)”benzH-2-(szín)~bidroxépropil}-2-((2-kinolll~karbon)l)-aminoj-szokoínamid és (S)-N'-{3-(H4-(aceti)-amino)-3-flüor~fenifi-szo)fon)l%benzil’aminoj-1-(S)~benzil-2-(szin)-bidroxi-propi1}-2-[(2- -kinolii-karbonilj-aminoj-szokcinamid (2-es számú vegyüietek); (S)-N’43-{(5~(acetíl-amino)-3~metii-fíazof-2-ilj-szuifonll}-benziO-amlne}-1-(S)-beozil-2-(szin)~ -bldroxi-propil}-2~((2-klnolil~karbonil)-amino]-szukcinamid (5~ős számé vegyület); (S)-N'i-(1-(S)-benzii-3-(benzil-{(5~(3~izöxazolil)-tiofén-2-il1~szolfonii}-aminoj~2-(szlo)~ -(bídroxi-pröpll)-2-[(2-klnolil-karbooil)-amino]-szukcinamid (6~os számé vegyidet); (S)-hP~[1 -(S)-benzii-3~{benzil-((2,1 !3-benzoxadiazol-4~il)-szalfonil]-amino}~2-(szin)-bídroxi-pröpli}-2-[(2-klnolil-karbond)-amlno]-szukcinamid (9-es számú (S)-N-[1-(S)-benzll-3-{benzil-((3-szolfamoil-tenii)-szulfonil)~amino}-2~(szin>hidroxi-propil%2-((2-kinolíl-karbonll)~amlnoj-szukclnamld (10-es számú vegyület); (S)-N1-{1~(S)~benzil-2-(szln)-hidröxi~3-pzobotil-|5-(2-plndil)-fiotén-2-llj~szultoaii)-amlnoj~propll-2~((2-kinoli1-karbonll)~amino]-szukoinamld (12-es számú vegyület); (S)-IM1-{i.(S)-beozil~3-({j4-(fenll-szoifonll)-tioféa-2-ilj~szultonil}-lzebutil-aminoj-2-(szin)-hidroxi~prop)l)-2~((2-kinoid-karbonií)-aminoj-szckclnamíd (13~as számú vegyület); (S)-N1-(1-(S)-benzii-3-(((4-fluor-fénll)~szultenil]-izobutil~amino}~2-(szin)~bidroxi~propil)~2-K2-kinolii-karbonil)-amino)-szokcinamid (14-es számú vegyület);
(S)~N'-{3-({(4-(acetil-amÍno)-3-5uor-feni1}-szolfoniÍ}-izobotli-amino]-1-(S)-benzil~2-(szín)~bidroxí-propil}-2-((2-klnolil~karbonii)-amino)-szokcínamid (15-ös számú vegyület); (S)-N'-{3-({f3-(acetll-aminö)~4-tluor-feoil]-szülfonil}-1zobutil-amíno}-1-(S)-benzi)-2-(szin)-bidroxi-propil)-2~((2-klnoiil-karbonil)-ammo)-szokomamld (16-os számú vegyület); (Sí-N^^-Kté^aoetil-aminoj-feRilj-szulfoníQ-lzobotil-aminoj-l-fSJ-benzli-S-Cszinj-hídröxi-propil}-2-((2~kinolí1~karbonil)-amino)-szukcinamid (17-es számú vegyület); (S)-N1-{3-[{f5-(acetil-amioo)-3-metlMlazo)-2-ill-szolfonn)-izobotii-amlno]-1-(S)-benzil~2-(szin)-hidroxi-propsl}-2-[(2-kinolll~karbonil)-am)no)~$zukcinamid (18-as számú vegyület);
Λ φ« « φ r-φφ « « » * φ * φ φ
Φ *Χ* Φ ΦΦ· Φ « * * ♦ Φ Φ φ X Φ ♦X ΦΦ ♦ ΦΦ »Μ (S)-N!-{34{[3~(aoetái--amino)-fenil)-szulfonil}izobufll-aminol-1~(8)~benzsl-2-(szm)-bidroxl-PFopí!)~24(2“kino0í-karbonH)-ammo:]-szukcinafnid (1 δ-es számú vegyület); (S)-N,-^.(S}~óen^p3„g(2s1,3“benzoxadiazol-4-il)-szulfönil}-izobutü-aminö}-2~(5ZÍn)~hídroxi-pfepü)--2-{(2-kinol4-karbonii)-amínöl-szukcmamid (2Ö~as számú vegyület);
(3)ι-Ν1-'{1”(δ)-όοηζίΙ~2-<κζ5η)-Η10Γθχ1-3>-|(Ν:!Ν-8ίΓηβΙϊΙ-δζαΙ1;3Γηίόο)-Ιζοόυί!ΐ-9ΓηΐΠ0|-ρΓορίΙ)~2~[C2~kinHÍI~kaíboml}~amíno)- -szakcinimid (21 -es számú vegyület);
ΝΤ{3„[{[4.(3οοίΙΙ-ηΦΐηοΗοηΙΙ)-8ζυΙίοηίΐΗζο5ν5Ι-3ΐη1ηο)-1-(8)-0οηζίΙ·-2-(5ζΙη)~όί0ΓθχΙ-propii}~2-í{((2-pindli)-metoxi)-karbonil}-amino)-3-S-metil-butlramid (22-es számú vegyület); N143-({(4-(acetíkamlnö)-feníiij-szu!feníil}-ízobutll-aminol-1-(S)-benzíl-2-(szín)-hidroxi-propll)-2-t{((4-plridÍl)-metoxi)-karbonii)-amíao]-3-S-metil-batkamid (23-as számú vegyület); N1-[1-(S)-3-{{(4-8uor-feníil)-szulfon!Í]-izobutit-amino)-2-(szin)-hidröxÍ-propii}~2-[{((2-piridil)~metöxi]-karbonil}-amiao)-3-S-metil-butimmldi (28-os számú vegyület);
N-[4~fen!l-2-(szln)-hidröxé3“(S)-{({[(S)-tetrahldrafurán-3~íl)-oxí}~karboaílJ-amino}-but!n~ -4~fluor-H4zobutil~benzo- szulfonamid (35-ös számú vegyület); N-i4-fenil-2-(szín)-hjdrc»d-3-<S)-{({((SHetahidrofürán-3-t1]-oxt>karbonín-’amfno}-butj|]~ -N-izobutikS^-di^ór-benzotszutfoRamM (37-es számú vegyület); N~{4-(N-{4-fenik2-(szln)~hidroxí-3-(S)-(0(3-píndil)-metoxi]-karboníl}-amino]~butil}~
-izobutis-szb iij-feníí}14-es számú vegyület); N-{3~(S)~(í(terc-butoxi)-karbönil)-amino)-4~fenil-2~(szln)-hÍdrexi-batll)~N~izobufil-2<4-dimetll-5-tiazoiszeífonamid (46-os számúi vegyület);
N~(4-{N-[4-feník2-(szin)~bldroxl-3-(S)-{(0(S)-tefrahídrofarán-3-ii]-oxi}-karbonlipamino}~· -butlIj-N-izobetíl-szülfamoílHenilj-acetamíd (48-as számú vegyület);
N44-feníi-2-(sztn)~hidwxií-34S)-([{KS)-tetrahidrofürán-34l}-oxi}-karboniíj-am!no}-butiO~4-flüor-N~ízobütil-benzolszyifonamíd és
N-í4-feníl~2-(szín)~bidroxí-3~(S)-{[{((^)~tef^riídmfurán-3-ill-exi}-karbonil]-amlne)-bütllj~ ~4-flüor-H~ízobutlt-benzolszüifonamíd (52-es számú vegyüíetek); N~{4-fenil~2-(szm)~hidroxi-3~(S)-({|(3~plridil)-metoxO-karbonil}-amino]-butil)-H-izobüfil-2,1 (S-benzoxadiazoi-S-szulfonamid (82~es számú vegyület);
N-f4-{H-(4-fenLl-2~(szln)-hidroxi~3-(S)~{[{[(RHetrahldrofürán~3-ll]~oxi}~karbenii]-amlno}~ ül-szalfamoil}-fenil]-aeetamid és
N-(4-{N-(4-fen3-2~(szin)-hldroxi~3-(S)-0{[(S)~tetrahsdrofurán-3-li)-oxi)-kaFbonHj-amlno}~ -butill-N-izobutil-szulfamoil)-feniO~acetamid (86-os számú vegyületek); N~(5-{N-(4-fenll-2-(szln)-hidroxi-3-(S)-{|{((S)-tetrahldrofuFán-3-ii]-oxi}-karbonil)~amino}-butli]~N-izobubi~szultamoil)~fenil)-acetamid (88-as számú vegyület); N-{3-{N-(4~fenH~2-(szln)~bidroxl-3~(S)-f{[(S)-tetr3bldroturán~3-H)~oxi}-karbonil)-amino)-butfl]~N-izobüO-szulfamí>íi>-fenlíj-acetamtd (91 -es számú vegyület); N-(4-fenM-2-(szh)-b?dFö5d-34(SH((|(R}-tefrahidrofurán-340-oxi}-karboní1]-amíno}-butil)“4~íluöF~N“izobuti!~szuifonamid (93-es számú vegyület);
N~(4-(N-(4~tenit-2-(szln)-hidroxi-3-(S)-{[|(R)-tetFabldrofurán-3-il)-oxí)-karbonilJ-amino}~ -but5i)-IM-izobutíl-szolfamoil)-feoil)-acetamid (94-es számú vegyület); N~[4-fenil-2-(szin)-hidroxi-3-(S)-ö|(R)-tetr3b!dröturáo-3-!l)-oxs)~karbonil)-ammo}-butii)-4-fluor-N-izobutii-benzoiszulfonamid és
N-(4-fenii-2-(szín)-hidroxi-3-(S)~{({((S)-tetfabidF0furán~3-íl)-oxi}-karbonil}~amlno)-bufH)~ ~4-fluor-N-izobutil~benzolszuifonamid (97-es számú vegyületek); H;-[4-FenH«2-(szjn)-hidro)d-3-(SH((3-p}ddO)-metaxí-karboni{}-amlno>foutH)-Ndzobütil-4-fluor-benzolszulfoaamld (98~as számú vegyület);
N-(4~fenil-2-(szin)~bidroxi-3-(S)~{[{((3Hetrabidrefurán-3-iö-oxi}-karbonHl-amino}~butil)-N-i2obutil-4-klér-benzöszulfonamid (93-es számú vegyület);
Ν-{4-ίβηίΙ;-2-(δΖίη)^ίΰΓθχΕ3-(δΗ1(Κ8Η6ΐΓ8Κί8Γ0ίϋ·Γάπ-3-1Ι]”θχΙ}-ΚΒΦοηΟ]3Γηϊπο)-0υ8Ι]-N~izöbutil-4-metöxí-benzolszuifonamid (10Ö~as számú vegyület);
bl-[4-fenil-2-{szln)-bldFOxl-3-(S)-f{[(S)-2~oxo-oxazolldin-4-ii-metoxi}~karbonii)-amino}~ -buti1]-4-fíuor-N-izobutii~benzolamld (1 Ö9-es számú vegyület); N-[4-fenil-2-(szin)~hidroxí-3~(S)-®í(S)~tetrabidmferán-3-ll]-Pxi}-karboniiHmioo)-bofiO-N-ízobutikS-szulfamotl-benzolszülfonamid (112-es számú vegyület); N-H-feníl^'CsjdnHidroxR-CSHffiSHölratiíd'rofurán-S’íll-ox^ksrbonll-arnlnol-butiO-N-izobutii-3-furáoszulfooamid (113-as számú vegyület):
N43“(S)-(Kailil-oxl)~karboníl>amino)-4-fenil’2“(szm)-hidrexi-biÍtli]-N-(dklopentil-metil)-4-fiuor-benzPÍszulfenamid^ (114-es számú vegyület);
N-CcSt^entil-metiO-N-fS-CSHCetoxí-kartJon^amínoH-fe’^^-S^szin^-hidroxi-butO)” -4-íLcv-benzolszulfonamld (115-ös számú vegyület);
160 #»9
9#
N-(ciklopeatil~meti1>N-(4-fenil-2~(szín)~hidroxi-3-(S)-{({[(S)-tetrabidrofurán-3-in-oxi}~ -karbönil)-amlno}~butü]-4~klpr-beRzolszuifonamld (116-os számú vegyület); Ν-(οϊΗΙορ6ηίΐί-ΓΠ«Β)-Ν-(4-ί6ηί1~2-(δΖϊη)-ηί0ΓθΧί-3-(δ)-Κ[(3-ρίηόίΙ)-πΐ6ΐοχΐ]ί-Κ3Γ0οηϋ}-3Γηίηο]-betll)-4-klór-benzolszulfonamid (118-as számú vegyület);
N-[4-(N-(ciklopenfil-metíl)-N-(4-fen!l-2-(szin)-hidroxl-3-(S)~{[{KSHetrahfdrofurán-340-oxí}-karbönil)~aminopbutíl]-szülfamoiO-fenilacetamíd: (125-ös számú vegyület); N-(4-fenil-2-(szin)-hldröxi~3-(S)~{(([(S)-tetrahidrofurán-3-iO-oxi}~karbonil}-amino}-butíl1-N-lzobutü-3-klór-benzolszulfonamid (138-as számú vegyület); N~(cíkiopentil-mefll)-N44~fenil-2-(szin)-hídroxi-3-{({[(S)-2-oxo-oxazokdin~4-ll}-metoxi}-karbonil)-ammo)-butil)~4-kiártbenzoiszulfonamíd (139-es számú vegyület); N~(cikiopentll-metil)-N~[4-fenlb2-(szin)-bidroxi-3-(S)-{({í(S)-tetrabidrofurán-3-ll]~oxi}-karboniO-aminopbuttlH-^etoxi-benzolszuifonamíd (140-es számú vegyület); N-|3-(S)<(allO~oxl>-ka^önSl~:aminoH~fen^.-(szm).-bídroxj-b'UtiO-M-(cÍklopeníö-meW)~4-metöxl-benzoiszuiíonamid (141-es számú vegyület);
N-(elklopenfli-metit)-N-{4~fenii~2-{szln)~hldrQxi~3-(S)-{|{((3-píddll)-metoxO-karbonH}~3mlnol-butil)-4~metoxi~benzolszu)fonamid (142-es számú vegyület);
N-(4~fenH-2~(szin)-bidmxi-3-(S)-{({((S)~tetrahidrofurán-3~ii)-oxi}-karbonH)-amino}-butii^ -N-lzobütil-S-pirídinszulfonamld-CtriiuöF-acetát) (144-es számú vegyület); N-(4~fenil-2-(szín)-hídroxi-3-(SH[(((SH®trah!drofurán-34]-oxí}-karbQnií]“amtno>-butiS)-N-izobüfH-5~-(3-izoxazoifl)-2~tbfénszulfonamíd (145-ös számú vegyület); N44-{N-(3~(S)-n(atlk~oxi)-karbonil)~amino}-4~feail-2-(szm)-hidmx!~butll]-N-(dklopenfil-maf4)-szulfamo)l}-teníl)-acetamid (.146-os számú vegyület);
N~(4-(N-(clklopentil-mefiÚ~N-{4-fenll-2-(szín)-bidrexi~3-(S)~{({[(3-pirídii)~metoxí]-karbonil}-amino)-but!l}~szuifamöilj-fenll}-acetamid (147-es számú vegyület); N-(dkbpentil-metih-N-[4-fentl-2-(szm)-hldroxi~3-(S)~{({[(S)~tetrabidrofurán~3-1i)-oxi}~karbonk]-amino}~butíO-benzolszulfonamld (143-as számú vegyület); N-(cikbpentll-meS)-N-;(4-feníl-'2-(szln)~hidroxi-3-'(S)-{({[(S)-tetrahidrofurán-3-lll -karbonilj'-amino}-butil1-3-pkidlnszalfonamld (149-es számú vegyület); N-(4-fenii-2~(szin)-b5droxl~3-(S)-{[{Í(S)-tetrahidrcsfurár?-3-H)-oxi}-karbonii)-amine} -N-izebütlkl-pindinszulfonamid (150-es számú vegyület);
éO, 2Í3/RAS W2
161
Φ ««Μ Φ φφ» φ X
Φ « * * * Φ Φ « ♦♦ φφ ♦ Sd »«
N-(4-^|-(4-fenlt-(szin)~hld.roxl-3-(S)-{[{(2-Cmeíoxl«meiií)-2-pFOpén-1-IO-oxí>4<arboní;Ö-aminá)-butsll4<l-izobutt!~szulfam'0ö)-feni]-ace!amlíl (155-ös számú vegyület); 1-acetil~N-(3-(S)~{Kallíl~oxi)-karbonll)-amino}-4-feníl-2-(szin)-bidröxi-butíll-N-(ciklopeotii-metií)~2,3~dlhidrö-1 H-indol-6-szulfonamld (156-os számú vegyület); 1-3δβίΙΙ-Ν-(ο(ΚίορβηίίΙ-πι«ί!ΐ)-Ν-{44βη!ΐ-2-(5ζίη)^ί0ΓθΧ5-3-(Β)-β<(8)-!®!Γ3510Γθίυί3η~3-Ι0-οχΙ)-karbonlil-amino}~butii)~2,3-dihídro~H-lndPÍ~8-szelfonamid (157-es számú vegyület); N-(cíklöhexíl~metll)-N-(4-feoil-2-(szin)-hldfOX!-3-(S)4K[(S)~tetrabidrofurán-3-in~oxi}-karbenllpamlno)-bütiíj~4-rnetoxi4)enzolszulfonam!d (158-as számú vegyület): Ν-(ο^Ιο5®χΙΙ-Γηβ51)-Ν-(4-1όηΙΙ-2~(&2ίη)~5Ι8Γθχί-3-(5Η(Ι(^)-1βίΓδ5ί5ΓθίυΓ3η~3-ίΙ)-οχΙ)~karbonilj-amino)-butíl)-4-fluor-benzolszuitonamíd (159-es számú vegyület); f^-(4-(N~(dklohexíl-met!'l)-N-(4-fenl;l-2-(sztn)-hldrGxi-3-<S)-((([(SHetrabídrofu.rán-3-íll-oxi}-karbonil)-amino)-butll)-szolfamoii)-feoíl)-acetamld (160-as számú vegyület); N-{4-fentl-2-(szin)-hídröxl~3-(S)4{X(4-pk!dtl)~metoxl)-karboníi}~aminol~butil)-N-Ízobutn-4-metoxi-benzolszuifonamíd (163-as számú vegyület);
N-{4-fenli~2-(szln)-hídroxi-3-(S)-({((S)-teffahídrotürán-3-il)-oxl)-karboníl)~amino}-butllJ-N-izöbutií-4-toiuoiszulfonamid (165-ös számú vegyület);
N-(clkiopentÍbmetíl)~IM44-fenii-2-(szio)-bidroxi-3-(S)-{«(3-piddil)~metoxí)-karboni|~ ~aminol-bulií}-4-hidröxí~benzölszulfonamid (186-os számú vegyület); N-(4-fenll-2-(s2ín:)-hidroxl-3-(S)-K((S)-tetFahkílofután-34íl-öxl}-:karbönil]-amino}-t5ütH]-N-izofeuriM-nitro-benzoíszuifonamld (167-es számú vegyület); 4-amino-N-(4“fenÍ!-2-(szío)-bldroxi-3-(S)4(Í(S)-tetrahidrofurán~3-iij~oxi}-karboníl]~amlno}-bu5l)~N-lzobutii-beozelszulfönamíd (168-as számú vegyület); N-(cikiopentil-metíl)-N-(4~feoil-2-(szin)-hldröxi-3-(S)-{í{((S)~fetrahidrofurán-3-ll]-oxi)~karbonií|-amíno}-butil)-4-bídroxi-benzoíszulfonamid (T59~os számú vegyület); N-(ciklopentii-metil)-N-(4-fenil~2~(szlo)~bidroxí-3~(SH({|(S)~tetrabidroforán-3-íQ~oxl)~ -karbonll]-amino)-butii)-4-nitro-benzolszu1fpnamid (17ö~os számú vegyület); 4-amino-N-(oíklopentil-metil)-N44~feníl-2-(szin)-hldroxl~3-(S)4({í(S)-tetrahídrofurán-3-ilJ-oxipkarboní1j-amlno}~butil}-berizelszelfonamid (171 -es számú vegyület); 2,4-diamíno-N-(cikíopentlkmetH)-N-(4~fenil~2-(szln)-hidroxl-3-{S)~|{((S)-tetrahidroforán-340-oxi}~ka:rbonil]-amíne}-butiO-benzoiszulfonamid (173~as számú vegyület);
2 <5 3/SAS ü
182
V Φ »« *Φ·> φφ * φ »
X «*« « φ * β « Μ Φ * «» χν
N444enil-2’-(szin>-htóFöxi~3-(S)-(|0<SHefe,abfdmfu:Fán~3“il)-oxi}-karbonii]-amínö}-butjn-4-bidroxi~benzolszulfonamid (175-ös számú vegyület);
N-(c}klöpentil-meti)-N-(4-fenili-2-(sz:in)-h!droxA3“(S)-(l{«S)-tetrah{dFofurán--3-H]«oxj}-kaFbonil|-amjneH>utílH-fiuor-benzolszuífonamM (182~os számú vegyület); N~(dktopentiS-metil)-N-(4-feníl-2-(szin)-hídroxí-3-(S)-{[n(S)-tetráhídrofurán“3-!l]-oxí}-karbonilj-amíno}-buttO~3,4~benzolszu:lfonamíd (183-as számú vegyület): N-{5-(H-(^-(S)~KM^®n23l-oxt>kartx>nill-L-4zoteud|-amfnoH-feib^~2-(szín>hidroxi43UtH}-N-ízobutll-szuifamoiO-2-fluor-feníl)~aeetamid (187-es számú vegyület); és N-[4-ciklohexíl~2-(szin)-bidroxí-3-(S)~{í{[(S)-tetrahídrofurán-3-íl)-oxi}~karbonll)-amino)-butii)4M-(ciklopentii-metíl)~4-metoxi~benzolszulfonamid (195-ös számú vegyület) által alkotott csoportból kiválasztva.
10. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely vegyület az: (S)-N'~{1-(S)-benzíl-2-(szln)-h:idroxí-34izobütiHí6é2-pindil)-tlofén-2-iO-szulfönil)-amino)-propií}-2~{(2-kineitl-ka:rbonsl)~amino)-szukoinimid (12-es számú vegyület): (S)-N'-p„(S)-benzll~3-([(4-flüer-ténl))-szültonli]-lzobufíl~amlnö}~2-(szin)-bidroxl-propíl]~ -2~í)2-kínoiíl~karbonil)-szu:kclnamíd (14~es számú vegyület);
(S)-H1-{3-in4-(3cet!l-amino)-3-ttüor-feniO'-sz.ulfoniiH2:o^u^“amíno}-1~'(S>benz9-2-(s?in)-hldroxi~propiip2-[(2-klnolibk3rbonil)-amÍnoÁszukcinlmid (15-ös számú vegyület);
(S)-N 1-(1 ~(S)-benz5l-3-{((3,1,3-benzöxad}azöM4i)-szuífoniÖ4zobutiÍ-amino}-2-(szi.n> -hídroxi-prop4)-2-((2-kinekl-karbonll)-amíno)-szukcinamld (20-as számú vegyület); Nk{i4S)-benzii-2~(szín)-bidroxi~3-((N,N-dimetii-szelfam3mldo)~lzobutil~amino]-propil}~2-[(2-kinokl-karbonii)~aminol~szukclnimld: (21-es számú vegyület);
H.j4-{R^4-feni:l-2-(szin)-Ndmxi~3~(S)-{[{[(S)-tefrabidrotdrán-3-il}-oxi}-karbonil]-amlno}-butll)-N4zobutti-szulíamoll)-feniO-acetamld (48-as számú vegyület); R-(4~fentl-2-(szin)-bidroxi-3-(S)-{[{(ÍS)-tetrabídrofurán-340-oxi}-karbonil]~amino)-butlÍ]~ -N~izobutii-4~metoxí-benzolszulfonamid (10ü-as számú vegyület); N-{ciklopentii~mefi:l)-H-[4-fenil-2-(szln)~bidroxi-3-(S)-mj(S)-tetr3hidroturán-3-il]-exi}~ ~karbonll)-amino)-bufit]-4-klór-benzolszulfonamíd (116-os számú vegyület); R-(ciklopentil-mefli)-H~(4-ténil~2-(sztn)-bidröXí-3-(S)-{[{KS)-tefrahidrofürán~3-il)-oxl}-karbeniO-amioo^-butilH-metoxl-benzolszultonamid (140-es számú vegyület);
163 *»«» λ., « ♦ * 0 0 φ « κ «0» κ «κ* <e * 0 0 * 0 Κ 0 φ
0 0 »* » XX 0 0
N4ciklopenttl-metíl)-H-(4-fenil-2-(S2!n}-hidrüxlk3^S)-|{((3-plridÍI)-meto)ö]-kari3CMiil}>aminol-buW}-4-metoxi-benzo!s2uifonamld (142-es számú: vegyüiet); ^-(c3kiopentH-me^i)-N-(4-fen:ii-2-(szm)-htóFoxi--3-<SH{((SHeírah:rdrofurán-3éll-oxf>~ -karbonii]-amino}~bufil)-benzolszuifonamíd (143-as számú vegyüiet); N-(ciklopenfll~metil)-N-H-fenil~2-{szln)~bldroxi-3-(S)-{K(S)~tetrahidrofurán-3~il]-oxl}~ íilH-metoxi-benzolszulfonamid (158-as számú vegyüiet); M44-{N-(ciklohexil-mefli)~H-(4-fonil-2-(szln)-hldroxi~3-(S)-{({|(S)-tetrahidrofurán-3-!Í)-oxb lO-amlnol-butiil-szulfamoiO-fenlij-acetamid (160-as számú vegyüiet);
N-(clk1opentil-met8)-N-{4-'femi“2-(szin)-íhidm>d-3-(SH({K3-pi:rldii)-metoxil-karboniJ}-am{no]:-butlQ-4-hldroxi-benzolszulfonamfd (168-os számú vegyüiet);
4-amíno-'N-(4-fenil~2-(szln)-hidröxi-3”(S)-0(S)-tetrabldrofuráo~3-ll)-oxi}~karboníl~amino}~ -butilbN-izobutti-benzoiszúifonamid (188-as számú vegyüiet);
4-amino-metil)íf-2~(szín)-hldroxi-3~(S)-{({((S)-tetrabidrofurán~3-i1)“ -oxi}-karbonil-amino}~butii)~benzolezulfonamid (171-es számú vegyüiet); 2,4~diamino-N-(ciklopentil-mefii)-N-(4~fenil~2-(szin)-hidroxi-3-(S}-{[{[(S)-tetrahldrofurán-3~ll}-oxl}-karbonil-amino}~bufil]~benzolszulfonamid (173-as számú vegyüiet); N~(4-fenil-2-(szin)~bidroxl-3~(S)-{({[(S)-tetrahidroturán-3~iO-oxi}-karbonil~amioo}-bufiiJ-4-hidroxi-benzolszulfonamid (175~as számú vegyüiet); és
N-(4-ciklohe.xit~2-(szln)~hldroxi-3~(S)-{[{((S)~tetrahidrofürán-3~iiroxi}-karbonil·amíno)~ ~butil]~N-(cikiopentil-mefiÍ)-4-metoxi-benzolszulfonamid (195-ős számú vegyüiet) áltat alkotott csoportból kiválasztott.
11, Az 1. Igénypont szerinti vegyüiet, amelynek molekulatömege kisebb, mint 788 g/mol, vagy azzal közel egyenlő.
12. A 11, igénypont szerinti: vegyüiet, amelynek molekulatömege kisebb, mint 6öö g/mol, vagy azzal közel egyenlő.
13, Vírusfertőzés ellen hatásos gyógyszerkészítmény, amely egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet győgyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza és egy győgyszerészetileg elfogadható hordozót, adjuvánst vagy segédanyagot.
14. A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy további vírusellenes hatóanyagot la tartalmaz.
184 . V
X :« X Φ r * * # ««X β Ψ
Φ Φ 4 9 Φ « Φ φ :*·»' *♦ '* «χ φ«
15. Α 14, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan vírusfertőzés elleni terápiás szerként való alkalmazásra, ahol a vírusnak aszpartíl-proteázra van szüksége életciklusában meghatározó eseményhez.
16. A 15, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az Illető vírus HIV-1, HIV-2 vagy HTLV.
17. A 14. vagy 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény egy aszpartil-proteáz enzimaktivitás gátlásában való alkalmazásra.
18. A 17, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az említett aszpartil-proteáz HiV-proteáz.
HU9500685A 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease, pharmaceutical compositions containing the sulfonamides and process for preparing them HU228198B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94198292A 1992-09-08 1992-09-08
PCT/US1993/008458 WO1994005639A1 (en) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500685D0 HU9500685D0 (en) 1995-04-28
HUT71892A HUT71892A (en) 1996-02-28
HU228198B1 true HU228198B1 (en) 2013-01-28

Family

ID=25477403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500685A HU228198B1 (en) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease, pharmaceutical compositions containing the sulfonamides and process for preparing them

Country Status (41)

Country Link
US (7) US5585397A (hu)
EP (2) EP0659181B1 (hu)
JP (1) JP3012002B2 (hu)
KR (1) KR100262056B1 (hu)
CN (1) CN1061339C (hu)
AP (1) AP390A (hu)
AT (2) ATE241602T1 (hu)
AU (1) AU691160B2 (hu)
BG (1) BG62488B1 (hu)
BR (1) BR1100824A (hu)
CA (1) CA2143208C (hu)
CO (1) CO4870779A1 (hu)
CY (1) CY2164B1 (hu)
CZ (1) CZ289475B6 (hu)
DE (3) DE69333012T2 (hu)
DK (2) DK0659181T3 (hu)
ES (2) ES2131589T3 (hu)
FI (1) FI120685B (hu)
GE (1) GEP20012579B (hu)
GR (1) GR3030719T3 (hu)
HK (2) HK1012631A1 (hu)
HU (1) HU228198B1 (hu)
IL (1) IL106927A (hu)
IS (1) IS2334B (hu)
LT (1) LT3302B (hu)
LU (1) LU90736I2 (hu)
MX (1) MXPA03010538A (hu)
MY (1) MY142901A (hu)
NL (1) NL300039I2 (hu)
NO (2) NO303444B1 (hu)
NZ (2) NZ256238A (hu)
PH (1) PH31251A (hu)
PL (1) PL185635B1 (hu)
PT (1) PT885887E (hu)
RO (1) RO118747B1 (hu)
RU (1) RU2135496C1 (hu)
SG (1) SG43862A1 (hu)
SK (1) SK281360B6 (hu)
TW (1) TW254927B (hu)
UA (1) UA44694C2 (hu)
WO (1) WO1994005639A1 (hu)

Families Citing this family (298)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
DE69329920T2 (de) * 1992-03-27 2001-09-27 Akiko Itai Verfahren zur analyse der struktur von stabilen zusammengesetzten biopolymerligandmolekuelen
EP0810209B1 (en) 1992-08-25 2002-06-05 G.D. Searle & Co. Alpha - and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6743929B1 (en) 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
ATE183499T1 (de) * 1992-10-30 1999-09-15 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamins uren verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US7831470B1 (en) * 1996-09-04 2010-11-09 Walker Digital, Llc Method and apparatus for facilitating electronic commerce through providing cross-benefits during a transaction
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
EP0804428B1 (en) 1995-01-20 2007-12-26 G.D. Searle LLC. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CA2215022A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) * 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
EP0774453B1 (en) 1995-11-17 2002-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
AP1150A (en) * 1996-03-22 2003-03-14 Glaxo Group Ltd Compositions comprising an HIV protease inhibitor such as Vx 478 and a water soluble vitamin E compound such as vitamin E-TPGS.
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6544961B1 (en) * 1996-06-25 2003-04-08 Smithkline Beecham Corporation Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatments of HIV
KR20000022225A (ko) * 1996-06-25 2000-04-25 그레이엄 브레레톤;레슬리 에드워즈 Hiv 치료에 사용하기 위한 vx478, 지도부딘 및(또는)1592u89를 포함하는 배합물
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
IN183408B (hu) * 1996-11-20 1999-12-25 Kuraray Co
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6121273A (en) 1996-12-31 2000-09-19 Gpi Nil Holdings, Inc N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
SG100767A1 (en) 1997-04-28 2003-12-26 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
WO1998050342A1 (en) * 1997-05-08 1998-11-12 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
GB9712253D0 (en) * 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
KR20010014183A (ko) 1997-06-27 2001-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co 술폰아미드 화합물 및 그의 의약 용도
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
US6180634B1 (en) * 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2012199A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
KR20010033595A (ko) * 1997-12-24 2001-04-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6274617B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
HUP0102935A3 (en) 1998-06-03 2002-01-28 Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres and pharmaceutical compositions containing them
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
ATE285396T1 (de) * 1998-06-19 2005-01-15 Vertex Pharma Sulfonamide als aspartyl-protease-inhibitoren
WO1999067417A2 (en) 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fitness assay and associated methods
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
JP3364482B2 (ja) * 1998-07-24 2003-01-08 サムスン ファイン ケミカルズ カンパニー リミテッド 光学的に純粋な（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの連続的な製造方法
US6713290B2 (en) 1998-07-24 2004-03-30 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
DK1159278T3 (da) * 1999-02-12 2006-04-10 Vertex Pharma Inhibitorer af aspartylprotease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
AP1459A (en) 1999-10-06 2005-08-22 Tibotec Pharm Ltd Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3- YL-N-{3-[(1,3- benzodioxol-5- ylsufonyl) (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as retroviral protease inhibitor.
ATE401298T1 (de) 1999-12-23 2008-08-15 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s- n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)- - nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6391919B1 (en) 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
JP4769400B2 (ja) 2000-01-19 2011-09-07 アボット・ラボラトリーズ 改良された医薬配合物
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
EE05385B1 (et) * 2001-02-14 2011-02-15 Tibotec�Pharmaceuticals�Ltd. LaiaspektrilisedÁ2-(asendatudÁamino)bensotiasoolsulfoonamiididÁkuiÁHIVÁproteaasiÁinhibiitorid,ÁnendeÁvalmistamismeetodÁjaÁkasutamineÁningÁfarmatseutilineÁkompositsioon
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
NZ528954A (en) * 2001-04-09 2005-04-29 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
EP1472536A4 (en) * 2002-01-07 2007-02-14 Sequoia Pharmaceuticals VERSATILE INHIBITORS
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20070010489A1 (en) 2002-04-26 2007-01-11 Arimilli Murty N Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds
IL165043A0 (en) 2002-05-17 2005-12-18 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
CA2489095A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
AP2126A (en) * 2002-08-14 2010-06-03 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIVprotease inhibitors
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
ES2535975T3 (es) * 2002-10-03 2015-05-19 Novaremed Ltd. Compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inmunoalérgicas y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos
US6713639B1 (en) 2002-10-28 2004-03-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone
CA2505098A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1565428A1 (en) * 2002-11-27 2005-08-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
NZ542342A (en) * 2003-04-25 2009-05-31 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7300924B2 (en) * 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
JP2006524710A (ja) 2003-04-25 2006-11-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターホスホネート抱合体
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP4788343B2 (ja) * 2003-09-19 2011-10-05 宇部興産株式会社 ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法
CN100432038C (zh) * 2003-09-19 2008-11-12 宇部兴产株式会社 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7427624B2 (en) * 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
KR20060127906A (ko) * 2003-12-22 2006-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-치환된 카보버와 아바카비어 유도체 및 ｈｉｖ와 ｈｃｖ항바이러스 활성을 갖는 관련 화합물
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
UA85567C2 (en) 2003-12-23 2009-02-10 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
EP1750691B1 (en) * 2004-03-26 2016-08-10 Novaremed Ltd. Compounds for treatment of aids and other diseases
EP3539546A1 (en) 2004-07-27 2019-09-18 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of hiv inhibitor compounds
US20060135510A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of amprenavir as a radiation sensitizer
US20060116397A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of saquinavir as a radiation sensitizer
US20080125432A1 (en) 2004-12-01 2008-05-29 Devgen Nv 5-Carboxamido Substituted Thiazole Derivatives that Interact With Ion Channels, In Particular With Ion Channels From the Kv Family
EP1835807A1 (en) * 2004-12-17 2007-09-26 Devgen N.V. Nematicidal compositions
WO2006104646A1 (en) * 2005-03-11 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
US20080009517A1 (en) * 2005-10-13 2008-01-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of nelfinavir as a radiation sensitizer
PT2026775E (pt) * 2006-05-09 2015-08-05 Novaremed Ltd Utilização de inibidores da tirosina cinase syk para o tratamento de distúrbios de proliferação celular
MX2009009850A (es) 2007-03-12 2009-09-24 Nektar Therapeutics Conjugados de inhibidor de oligomero-proteasa.
BRPI0810609A2 (pt) 2007-04-27 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Métodos para a preparação de derivados de n-isobutil-n-(2-hidróxi-a-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobe nzenossulfonilamida
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
GB0804213D0 (en) * 2008-03-06 2008-04-16 New Era Biotech Ltd A method of printing or preventing pain
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
JP5025795B2 (ja) * 2008-06-05 2012-09-12 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物及びその用途
EP2307345A4 (en) 2008-07-01 2012-05-02 Purdue Research Foundation NON-PEPTIDINHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE
AU2009268681B2 (en) * 2008-07-08 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
EP2435037B1 (en) 2009-05-27 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
US8802734B2 (en) * 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
EP2533793B1 (en) 2010-02-12 2015-12-09 Emory University GAL-4 for use in the treatment of infectious diseases
KR101794009B1 (ko) 2010-03-02 2017-11-07 주식회사 피에이치파마 Ｒｏｃｋ 저해제로서 헤테로고리 아미드
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
CN114010776A (zh) 2010-06-09 2022-02-08 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
WO2011161256A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
CA3052927C (en) 2010-08-18 2023-01-03 Scott D. Boden Compounds and compositions for ossification and methods related thereto
WO2012022780A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Université Libre de Bruxelles 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity
US8877947B2 (en) 2010-09-10 2014-11-04 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2886120B1 (en) 2010-10-29 2019-06-19 Emory University Quinazoline derivatives, compositions and uses related thereto
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
AU2011336397B2 (en) 2010-12-03 2016-12-15 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
US8691777B2 (en) 2011-01-27 2014-04-08 Emory University Combination therapy
EP2678052B1 (en) 2011-02-24 2018-09-26 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
US9295754B2 (en) 2011-02-24 2016-03-29 Emory University Noggin inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
WO2012135296A2 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Emory University Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
EP2699539B1 (en) 2011-04-21 2019-03-06 Emory University Cyclopropyl derivatives and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
CA2835217A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Universiteit Antwerpen Activity-based probes for the urokinase plasminogen activator
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
WO2012177618A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
CA2848726C (en) 2011-08-19 2019-09-10 Emory University Bax agonist, compositions, and methods related thereto
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
EP2751080B1 (en) 2011-08-31 2015-10-28 Amakem NV Novel soft rock inhibitors
BR112014007654A8 (pt) 2011-09-30 2018-06-12 Ipsen Pharma Inibidores de lrrk2 quinase macrocíclicos.
KR20140078710A (ko) 2011-09-30 2014-06-25 온코디자인 에스.에이. 거대고리 flt3 키나제 억제제
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
EP2810198B1 (en) 2012-01-30 2023-07-12 Universiteit Gent Anti-invasive compounds
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
WO2013181135A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
CN104487429B (zh) 2012-07-27 2017-07-14 爱默蕾大学 杂环黄酮衍生物、组合物及与其相关的方法
EP2895482B1 (en) 2012-09-11 2016-10-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2014059034A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
EP3369730B1 (en) 2012-11-05 2020-08-05 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9682963B2 (en) 2013-01-29 2017-06-20 Redx Pharma Plc Pyridine derivatives as soft rock inhibitors
BR112015022650A8 (pt) 2013-03-15 2018-01-23 Oncodesign Sa inibidores de quinase induzível por sal macrocíclico.
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
PL3043803T3 (pl) 2013-09-11 2022-11-07 Emory University Kompozycje nukleotydowe i nukleozydowe oraz ich zastosowanie
WO2015055796A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Université Libre de Bruxelles Formulations useful in the treatment of proliferative diseases affecting the respiratory tract
EP3068888B1 (en) 2013-11-12 2018-01-31 Vrije Universiteit Brussel Rna transcription vector and uses thereof
WO2015095276A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
EP3125940A2 (en) 2014-04-01 2017-02-08 Université Libre de Bruxelles New strategies for treating melanoma
US9980936B2 (en) 2014-05-05 2018-05-29 Emory University BH4 antagonists and methods related thereto
WO2015175855A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
US10023602B2 (en) 2014-07-08 2018-07-17 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
DK3194407T3 (da) 2014-09-17 2020-01-27 Oncodesign Sa Makrocykliske RIP2-kinaseinhibitorer
SG11201701936WA (en) 2014-09-17 2017-04-27 Oncodesign Sa Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
BR112017012859A2 (pt) 2014-12-15 2017-12-26 Univ Emory fosforamidatos para o tratamento do vírus da hepatite b
EP3236972B1 (en) 2014-12-26 2021-07-28 Emory University Anti-viral n4-hydroxycytidine derivatives
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
PT3288637T (pt) 2015-04-28 2022-10-11 Newsouth Innovations Pty Ltd Visar nad+ para tratar comprometimento cognitivo, neuropatias e inatividade induzidos por quimioterapia e radioterapia
WO2016196297A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
US10716869B2 (en) 2016-02-29 2020-07-21 Oncodesign Sa Radiolabeled macrocyclic EGFR inhibitor
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
JP7129703B2 (ja) 2016-04-28 2022-09-02 エモリー ユニバーシティー アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用
JP2019516715A (ja) 2016-05-19 2019-06-20 ユニバーシタット アントウェルペン Ｐａｒ関連疾患の予防および／または治療における使用のためのビス（アセトアミドフェニル）グアニジノフェニルエチルホスホネート
BE1023757B1 (nl) 2016-06-30 2017-07-12 Yun NV Bewaring van micro-organismen
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
CN109923123B (zh) 2016-10-14 2024-01-23 爱默蕾大学 具有结合或阻断pd-l1的分子的纳米颗粒及其在治疗癌症中的用途
EP3532289B1 (en) 2016-10-26 2024-03-06 Emory University Polyoxometalate complexes and uses in managing cancer
WO2018096088A1 (en) 2016-11-24 2018-05-31 Universiteit Antwerpen Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors
EP3909598A1 (en) 2016-12-13 2021-11-17 Emory University Polypeptides for managing viral infections
US20190388426A1 (en) 2017-01-30 2019-12-26 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
IL292923B2 (en) 2017-02-21 2024-05-01 Univ Emory CXCR4 cytokine receptor modulators and related uses
DK3621963T3 (da) 2017-05-11 2024-04-15 Remynd N V Forbindelser til behandling af epilepsi, neurodegenerative lidelser og andre CNS-lidelser
ES2969496T3 (es) 2017-08-01 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
BR112020009361A2 (pt) 2017-11-17 2020-10-13 Cellix Bio Private Limited composto de fórmula i, composição farmacêutica para tratar um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, método de síntese de composto, método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo que precisa do mesmo e uso de um composto
CA3082191C (en) 2017-12-07 2021-09-21 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
US20210145838A1 (en) 2018-04-05 2021-05-20 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
CA3104397C (en) 2018-06-29 2023-08-01 Rejuvenate Biomed Pharmaceutical combination for use in age-related and/or degenerative diseases
WO2020033604A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
AU2020274407B2 (en) 2019-05-14 2023-09-28 Suzhou Four Health Pharmaceuticals Co., Ltd Quinazoline-2,4-dione derivatives as PARP inhibitors
BR112022016733A2 (pt) 2020-02-24 2022-10-11 Univ Leuven Kath Compostos antivirais de pirrolpiridina e imidazopiridina
GB202003240D0 (en) 2020-03-05 2020-04-22 Ecosynth Nv Antiviral treatment
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
KR20240063881A (ko) 2021-07-30 2024-05-13 콘포 테라퓨틱스 엔.브이. 통증, 특히 신경병증성 통증, 및/또는 at2r 및/또는 at2r 매개 신호전달과 연관된 다른 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023105283A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Nucleoside reverse transcriptase inhibitors for use in down syndrome and alzheimer`s disease therapy
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
WO2023111683A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Ascletis Bioscience Co., Ltd. N4-hydroxycytidine derivatives and use thereof as antiviral agent
WO2023139402A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023180567A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Fundacion Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Cyclodextrins for use in coronavirus infection therapy
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
US20240025885A1 (en) 2022-07-08 2024-01-25 Ascletis BioScience Co., Ltd Triazine derivatives and methods of use thereof
CN115504968B (zh) 2022-11-21 2023-04-18 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (hu) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) * 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (hu) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
ATE136888T1 (de) 1990-11-19 1996-05-15 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
ES2059289T3 (es) 1990-11-19 1997-10-16 Monsanto Co Inhibidores de la proteasa retroviral.
JPH06505963A (ja) * 1990-11-19 1994-07-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
JPH06502866A (ja) * 1990-11-19 1994-03-31 モンサント　カンパニー レトロウィルスプロテアーゼ阻害物質
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
CA2195027C (en) 1991-11-08 2000-01-11 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
ES2091000T3 (es) * 1992-05-20 1996-10-16 Searle & Co Metodo para elaborar intermedios utiles en la sintesis de inhibidores de proteasas retroviricas.
EP0957093A3 (en) * 1992-05-21 2000-04-12 Monsanto Company Retrovial protease inhibitors
WO1994004491A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
EP0810209B1 (en) * 1992-08-25 2002-06-05 G.D. Searle & Co. Alpha - and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US6156768A (en) * 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
ATE183499T1 (de) * 1992-10-30 1999-09-15 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamins uren verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
WO1994018192A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (hu) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
EP0659181B1 (en) 1999-04-07
DE10199024I2 (de) 2006-04-06
WO1994005639A1 (en) 1994-03-17
DE69324369D1 (de) 1999-05-12
EP0885887A2 (en) 1998-12-23
BR1100824A (pt) 1999-08-31
ATE241602T1 (de) 2003-06-15
US20030069222A1 (en) 2003-04-10
RU95109928A (ru) 1997-03-20
AP9300572A0 (en) 1993-10-31
HU9500685D0 (en) 1995-04-28
JPH08501299A (ja) 1996-02-13
NO950876D0 (no) 1995-03-07
US20060189810A1 (en) 2006-08-24
IS4068A (is) 1994-03-09
US5585397A (en) 1996-12-17
NO950876L (no) 1995-05-08
IL106927A0 (en) 1993-12-28
CA2143208C (en) 2003-01-07
EP0659181A1 (en) 1995-06-28
EP0885887B1 (en) 2003-05-28
RU2135496C1 (ru) 1999-08-27
US5856353A (en) 1999-01-05
CA2143208A1 (en) 1994-03-17
NO303444B1 (no) 1998-07-13
CY2164B1 (en) 2002-08-23
CO4870779A1 (es) 1999-12-27
NZ256238A (en) 1997-04-24
KR100262056B1 (ko) 2000-07-15
PL307858A1 (en) 1995-06-26
US7608632B2 (en) 2009-10-27
US20080293727A1 (en) 2008-11-27
AU691160B2 (en) 1998-05-14
FI951059A0 (fi) 1995-03-07
BG99540A (bg) 1995-11-30
IL106927A (en) 2001-01-11
ES2200243T3 (es) 2004-03-01
CN1087347A (zh) 1994-06-01
SG43862A1 (en) 1997-11-14
CZ289475B6 (cs) 2002-01-16
AP390A (en) 1995-08-02
LU90736I2 (fr) 2001-05-07
EP0885887A3 (en) 1999-02-03
HUT71892A (en) 1996-02-28
DE10199024I1 (de) 2001-07-12
DE69333012D1 (de) 2003-07-03
ATE178598T1 (de) 1999-04-15
FI951059A (fi) 1995-04-18
TW254927B (hu) 1995-08-21
RO118747B1 (ro) 2003-10-30
IS2334B (is) 2008-02-15
DK0659181T3 (da) 1999-10-18
US6372778B1 (en) 2002-04-16
AU4852093A (en) 1994-03-29
DK0885887T3 (da) 2003-09-22
LTIP917A (en) 1994-11-25
DE69333012T2 (de) 2004-04-01
SK29395A3 (en) 1995-09-13
CZ58795A3 (en) 1995-12-13
US20100210603A1 (en) 2010-08-19
CN1061339C (zh) 2001-01-31
HK1012631A1 (en) 1999-08-06
SK281360B6 (sk) 2001-02-12
PL185635B1 (pl) 2003-06-30
GEP20012579B (en) 2001-11-26
NO2001012I1 (no) 2001-07-23
LT3302B (en) 1995-06-26
NZ314376A (en) 1998-10-28
BG62488B1 (bg) 1999-12-30
JP3012002B2 (ja) 2000-02-21
FI120685B (fi) 2010-01-29
UA44694C2 (uk) 2002-03-15
PH31251A (en) 1998-05-05
NL300039I2 (nl) 2001-09-03
HK1023561A1 (en) 2000-09-15
MY142901A (en) 2011-01-31
GR3030719T3 (en) 1999-11-30
MXPA03010538A (es) 2011-12-16
DE69324369T2 (de) 1999-08-26
ES2131589T3 (es) 1999-08-01
PT885887E (pt) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228198B1 (en) Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease, pharmaceutical compositions containing the sulfonamides and process for preparing them
US6720335B2 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
JP5250732B2 (ja) Ｈｉｖアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としての芳香族誘導体
JPH08500825A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
PT99552A (pt) Processo para a preparacao de inibidores da protease retroviral
DE60221508T2 (de) Aminosäurederivate als hiv-protease-inhibitoren
EP1480941B1 (en) Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors
MXPA00006316A (es) Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa