DE69333012T2 - Sulfonamide Inhibitore von HIV-Aspartyl Protease - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

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Description

  • Technischer Bereich der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Sulfonamiden, die Aspartylproteasehemmstoffe sind. In einer Ausführungsform betrifft diese Erfindung eine neue Klasse von HIV-Aspartylproteasehemmstoffen, die durch spezifische Struktur- und physikalisch-chemische Merkmale gekennzeichnet sind. Diese Erfindung betrifft ebenfalls Arzneimittel, die diese Verbindungen umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimittel sind besonders gut zur Hemmung der HIV-1- und HIV-2-Proteaseaktivität geeignet und können daher vorteilhaft als Antivirusmittel gegen die HIV-1- und HIV-2-Viren verwendet werden. Diese Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Hemmung der HIV-Aspartylproteaseaktivität unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zum Screenen von Verbindungen auf Anti-HIV-Aktivität.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das menschliche Immunschwäche-Virus ("HIV") ist der Verursacher des erworbenen Immunmangelsyndroms ("AIDS ") -- einer Krankheit, die durch die Zerstörung des Immunsystems, insbesondere der CD4+-T-Zellen gekennzeichnet ist, mit einer begleitenden Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, -- und seines Vorstadiums, der AIDS-related-Complex ("ARC") -- ein Syndrom, das durch Symptome, wie andauernde allgemeine Lymphadenopathie, Fieber und Gewichtsverlust, gekennzeichnet ist.
  • Wie bei verschiedenen anderen Retroviren codiert HIV die Herstellung einer Protease, die die posttranslationale Spaltung der Vorläufer-Polypeptide in einem Prozeß durchführt, der zur Bildung infektiöser Virionen notwendig ist (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol. 53 (1985), 899). Diese Genprodukte schließen pol ein, das die RNA-abhängige DNA-Polymerase der Vironen (Reverse Transkriptase) codiert, eine Endonuklease, HIV-Protease und gag, das die Core-Proteine des Virions codiert (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J. 4 (1985), 1267; L. H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature (1987), 329–351; M. D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Typ D Simian Acquved Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science 231 (1986), 1567).
  • Eine Vielzahl von synthetischen Antivirusmitteln wurde entwickelt, um auf die verschiedenen Stadien des Replikationszyklus von HIV zu zielen. Diese Mittel schließen Verbindungen ein, die die virale Bindung an CD4+-T-Lymphozyten blockieren (zum Beispiel lösliches CD4+) und Verbindungen, die durch Hemmung der viralen Reversen Transkriptase die Virus-Replikation beeinflussen (zum Beispiel Didanosin und Zidovudin (AZT)) und die die Integration der Virus-DNA in die zelluläre DNA hemmen (M. S. Hush und R. T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J. Med. 328 (1993), 1686). Solche Mittel, die primär auf frühe Stadien der Virus-Replikation gerichtet sind, verhindern jedoch nicht die Produktion von infektiösen Virionen in chronisch infizierten Zellen. Weiterhin führte die Verabreichung von einigen dieser Mittel in wirksamen Mengen zu Zell-Toxizität und unerwünschten Nebenwirkungen, wie Anämie und Knochenmarksuppression.
  • Vor kurzem war das Hauptaugenmerk des Antivirus-Drug-Designs darauf gerichtet, Verbindungen zu schaffen, die die Bildung von infektiösen Virionen hemmen, indem sie in das Processing der Virus-Polyproteinvorläufer eingreifen. Das Proccesing dieser Vorläufer-Proteine erfordert die Wirkung von Virus-codierten Proteasen, die für die Replikation wichtig sind (N. E. Kohl et al., "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 35 (1988), 4686). Das anti-Virus-Potential der HIV-Protease-Hemmung wurde unter Verwendung von Peptid-Hemmstoffen gezeigt. Solche Peptid-Verbindungen sind jedoch üblicherweise große und komplexe Moleküle, die dazu neigen eine schlechte Bioverfügbarkeit aufzuweisen und die im allgemeinen nicht oral verabreicht werden können. Folglich besteht noch Bedarf an Verbindungen, die die Wirkung von Virus-Proteasen wirksam hemmen können, zur Verwendung als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von chronischen und akuten Virus-Infektionen.
  • WO92/08701, Monsanto Co. und G. D. Searle & Co. (veröffentlicht am 29. Mai 1992) beschreibt harnstoffhaltige Hydroxyethylamin-retrovirale Proteashemmer.
  • Joel R. Huff, J. Med. Chem. 34 (1991) 2305–2314 beschreibt Proteasehemmer, wobei die nichthydrolisierbaren Dipeptidisosteren für die schissile Amidbindung in üblichen Heptapeptidmatrizen ersetzt sind. Die Gruppe der Dipeptidisosteren schließen Statin, Hydroxyethylen, Dihydroxyethylen, Hydroxyethylamin, Phosphinat und reduzierte Amidisosteren ein.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, die als Hemmstoffe von Aspartylproteasen, insbesondere von HIV-Aspartylprotease, verwendbar sind. Diese Verbindungen können alleine oder in Kombination mit anderen Heil- oder Präventivmitteln, wie Antivirusmitteln, Antibiotika, Immunmodulatoren oder Impfstoffen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen eingesetzt werden.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV-Virus-Replikation in menschlichen CD4+-T-Zellen hemmen. Diese Verbindungen sind als Heil- und Präventivmittel zum Behandeln oder Verhindern von Infektionen durch HIV-1 und verwandten Viren verwendbar, die asymptomatische Infektionen, den AIDS-related-Complex ("ARC"), das erworbene Immunmangelsyndrom ("AIDS") oder ähnliche Krankheiten des Immunsystems, hervorrufen können.
  • Es ist eine Hauptaufgabe dieser Erfindung neue Sulfonamide zur Verfügung zu stellen, die Aspartylproteasehemmstoffe und insbesondere HIV-Aspartylproteasehemmstoffe sind. Diese neuen Sulfonamide werden von Formel I
    Figure 00030001
    umfasst,
    wobei
    A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom; einem Rest Ht; -R1-Ht; -R1-C1-C6-Alkyl, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxylgruppen, Resten C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)(R2) und -CO-N(R2)(R2); und -R1-C2-C6-Alkenyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxylgruppen, Resten C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)(R2) und -CO-N(R2)(R2);
    jeder Rest R1 unabhängig ausgewählt ist aus den Resten -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- und -NR2-C(O)-C(O)-;
    jeder Rest Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-C7-Cycloalkyl-, C5-C7-Cycloalkenyl-, C6-C10-Arylresten und 5-7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Resten N(R2), Sauerstoff-, Schwefelatomen und Resten S(O)n, wobei die Heterocyclen gegebenenfalls an Benzolringe kondensiert sein können; und wobei jeder Rest Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Oxogruppen, den Resten -OR2, -R2,– N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R7, Methylendioxygruppen, den Resten -N(R2)-S(O)2(R2), Halogenatomen, -CF3- und -NO2-Gruppen, den Resten R7 und -O-R7;
    jeder Rest R2 unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-C3-Alkylesten, die gegebenenfalls mit R7 substituiert sind, mit der Maßgabe, dass wenn R2 ein C1-C3-Alkylrest ist, substituiert mit R7, R7 nicht mit einer R7-enthaltenden Einheit substituiert sein kann;
    der Rest B, wenn er vorhanden ist, den Rest -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)- bedeutet;
    x den Wert 0 oder 1 hat;
    jeder Rest R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Resten Ht, C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C6-Cycloalkyl- und C5-C6cycloalkenylresten, wobei jeder Rest R3, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus den Resten -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, – CO2R2, NR2-C(O)-R2;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 bedeutet;
    D und D' unabhängig ausgewählt sind aus den Resten R7; C1-C4-Alkylresten, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkylresten, den Resten -OR2, -R3, -O-R7 und R7; C2-C4-Alkenylresten, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkylresten, den Resten -OR2, -R3, -O-R7 und R7; C3-C6-Cycloalkylresten, die gegebenenfalls mit Resten R7 substituiert oder kondensiert sein können; und C5-C6-Cycloalkenylresten, die gegebenenfalls mit Resten R7 substituiert oder kondensiert sein können;
    jeder Rest R7 unabhängig ausgewählt ist aus Phenylgruppen; 3-6-gliedrigen carbocyclischen Ringen und 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen, Resten S(O)n und N(R2), wobei die carbocyclischen oder heterocyclischen Ringe gesättigt oder ungesättigt sein können und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus Oxogruppen, den Resten -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, mit OH-substituierten C1-C3-Alkylresten, die gegebenenfalls mit R7 substituiert sind, -CN-Gruppen, den Resten -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), Halogenatomen und -CF3-Gruppen;
    E ausgewählt ist aus den Resten Ht; O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; -NR2R3; C1-C6-Alkylresten, die gegebenenfalls substituiert sein können mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus den Resten R4 und Ht; C2-C6-Alkenylresten, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus den Resten R4 und Ht; C3-C6 gesättigten Carbocyclen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus den Resten R4 und Ht; und C5-C6 ungesättigten Carbocyclen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus den Resten R4 und Ht; und jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus den Resten -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, Halogenatomen, den Resten -NR2-C(O)-R2 und -CN-Gruppen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Endung, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen und Verfahren zu ihrer Verwendung als Hemmstoffe für die HIV-Aspartylprotease.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, die neuen HIV-Aspartylprotease hemmenden Verbindungen, die durch die folgende neue Kombination von Strukturmerkmalen und physikalisch-chemischen Merkmalen gekennzeichnet sind, zur Verfügung zu stellen:
    • (1) Eine erste und zweite Wasserstoflbrückenbindungsakzeptoreinheit, wobei zumindest eine davon stärker polarisierbar ist als eine Carbonylgruppe und die Einheiten gleich oder verschieden sein können und fähig sind mit den Wasserstoffatomen des Flap-Wassermoleküls einer HIV-Aspartylprotease eine Wasserstoffbrückenbindung einzugehen, wenn die Verbindung daran gebunden ist;
    • (2) im wesentlichen hydrophobe Einheiten, die sich mit den P1- und P1'-Bindungstaschen der HIV-Aspartylprotease assoziieren, wenn die Verbindung daran gebunden ist;
    • (3) eine dritte Wasserstoffbindungseinheit, die entweder ein Wasserstoffbrückendonor oder -akzeptor sein kann, die fähig ist, gleichzeitig eine Wasserstoffbrückenbindung zu Asp25 und zu Asp25' der HIV-Aspartylprotease zu bilden, wenn die Verbindung daran gebunden ist;
    • (4) ein zusätzliches besetztes Raumvolumen von zumindest 100 Å3, wenn die Verbindung an die aktive Stelle der HIV-Aspartylprotease gebunden ist, wobei dieser Raum mit dem Raumvolumen überlappt, das von einem nativen Substrat der HIV-Aspartylprotease oder einem nicht-hydrolysierbaren Isosteren davon ausgefüllt wäre;
    • (5) eine Verformungsenergie der Bindung der Verbindung an die HIV-Aspartylprotease, die nicht größer als 10 kcal/Mol ist; und
    • (6) ein neutraler oder bevorzugt enthalpischer Beitrag aus der Summe aller elektrostatischer Wechselwirkungen zwischen der Verbindung und der Protease, wenn die Verbindung an die HIV-Aspartylprotease gebunden ist.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, Arzneimittel, umfassend Verbindungen mit den oben genannten Eigenschaften, und Verfahren für ihre Verwendung als HIV-Aspartylproteasehemmstoffe zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, das Verfahren zum Erkennen, Gestalten oder Vorhersagen von HIV-Aspartylproteasehemmstoffen zur Verfügung zu stellen, welches folgende Schritte umfasst:
    • (a) Auswählen eines Kandidaten von definierter chemischer Struktur, der eine erste und eine zweite Wasserstoffbrückenbindungsakzeptoreinheit enthält, wobei zumindest eine davon stärker polarisierbar ist als eine Carbonylgruppe und die Einheiten gleich oder verschieden sein können; eine dritte Wasserstoffbindungseinheit, die entweder ein Wasserstoffbrückendonor oder -akzeptor sein kann; und zumindest zwei im wesentlichen hydrophobe Einheiten;
    • (b) Bestimmen einer Niedrig-Energie-Konformation zur Bindung der Verbindung an die aktive Stelle einer HIV-Aspartylprotease;
    • (c) Beurteilen der Fähigkeit der ersten und zweiten Wasserstoffbrückenbindungsakzeptoreinheit mit dem Flap-Wassermolekül der HIV-Aspartylprotease Wasserstoffbrückenbindungen einzugehen, wenn die Verbindung in dieser Konformation daran gebunden ist;
    • (d) Beurteilen der Fähigkeit der im wesentlichen hydrophoben Einheiten, sich mit den P1- und P1'-Bindungstaschen der HIV-Aspartylprotease zu assoziieren, wenn die Verbindung in dieser Konformation daran gebunden ist;
    • (e) Beurteilen der Fähigkeit der dritten Wasserstoffbrückenbindungseinheit, Wasserstoffbrücken zu Asp25 und zu Asp25' der HIV-Aspartylprotease zu bilden, wenn die Verbindung in dieser Konformation daran gebunden ist;
    • (f) Beurteilen der Überlappung des besetzten Volumens der Verbindung, wenn die Verbindung in dieser Konformation an die HIV-Aspartylprotease gebunden ist und des besetzten Volumens eines nativen Substrats der HIV-Aspartylprotease oder eines nicht-hydrolysierbaren Isosteren davon, wenn dieses Polypeptid an die HIV-Aspartylprotease gebunden ist;
    • (g) Beurteilen der Verformungsenergie der Bindung der Verbindung an die HIV-Aspartylprotease;
    • (h) Beurteilen des enthalpischen Beitrags der Summe aller elektrostatischen Wechselwirkungen zwischen der Verbindung und der HIV-Aspartylprotease, wenn die Verbindung in dieser Konformation daran gebunden ist; und
    • (i) Annehmen oder Ablehnen des Kandidaten als HIV-Proteasehemmstoff auf Grund der Bestimmungen und Beurteilungen, die in den Schritten (b) bis (h) durchgeführt wurden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt eine Stereozeichnung einer Niedrig-Energie-Konformation von Verbindung 140, wie sie durch Computer-Modellierung vorhergesagt wurde.
  • 2 zeigt eine Stereozeichnung der aktuellen Kristallstruktur von Verbindung 140, wie sie durch Röntgenkristallographie beobachtet wurde.
  • 3 zeigt eine Stereozeichnung der Korrelation zwischen der vorhergesagten (dünne Linie) und der beobachteten (dicke Linie) Konformation der Verbindung 140.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Damit die hier beschriebene Erfindung besser verstanden werden kann, wird die folgende genaue Beschreibung dargebracht. In der Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    Bezeichnung Reagens oder Reste
    Ac Acetylgruppe
    Me Methylgruppe
    Et Ethylgruppe
    Bzl Benzylgruppe
    Trityl Triphenylmethylgruppe
    Asn D- oder L-Asparagin
    IIe D- oder L-Isoleucin
    Phe D- oder L-Phenylalanin
    Val D- oder L-Valin
    Boc tert.-Butoxycarbonyl
    Cbz Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy)
    Fmoc 9-Fluorenyhnethoxycarbonyl
    DCC Dicyclohexylcarbodiimid
    DIC Düsopropylcarbodiimid
    EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
    HOSu 1-Hydroxysuccinimid
    TFA Trifluoressigsäure
    DIEA Diisopropylethylamin
    DBU 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
    EtOAc Ethylacetat
  • Die folgenden Ausdrücke werden hier verwendet:
  • Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, beziehen sich die Ausdrücke "-SO2-" und "-S(O)2-", so wie sie hier verwendet werden, auf ein Sulfon oder ein Sulfonderivat (d. h., beide anhängenden Gruppen sind mit dem Schwefelatom verbunden) und nicht auf einen Sulfinsäureester.
  • Für die Verbindungen der Formel I und Zwischenprodukte davon ist die Stereochemie der ausdrücklich gezeigten Hydroxylgruppe relativ zu dem Rest D am benachbarten Kohlenstoffatom definiert, wenn das Molekül mit einer langestreckten zig-zag-Darstellung gezeichnet ist (wie bei den Verbindungen der Formeln XI, XV, XXII, XXIII und XXXI). Wenn sich sowohl die Hydroxylgruppe als auch der D-Rest auf derselben Seite der Ebene befinden, die durch die langgestreckte Hauptkette der Verbindung definiert ist, wird die Stereochemie der Hydroxylgruppe als "syn" bezeichnet. Wenn sich die Hydroxylgruppe und der D-Rest auf entgegengesetzten Seiten dieser Ebene befinden, wird die Stereochmie der Hydroxylgruppe als "anti" bezeichnet.
  • Der Ausdruck "heterocyclisch" bezieht sich auf einen stabilen 5-7-gliedrigen Monocyclus oder einen 8-11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist und der gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert ist, wenn er monocyclisch ist. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und aus einem bis vier Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen. Wie es hier verwendet wird, schließen die Ausdrücke "Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefelatomen und die quarternisierte Form jedes basischen Stickstoffatoms ein. Der heterocyclische Ring kann an jedes Heteroatom des Rings gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte Heterocyclen, wie sie vorstehend definiert sind, schließen zum Beispiel Benzimidazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolinoyl-, Imidazolidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Chinoxolyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Furyl-, Thienyl-, Triazolyl-, Thiazolyl-, β-Carbolinyl-, Tetrazolyl-, Thiazolidinyl-, Benzofuranoyl-, Thiamorpholinylsulfon-, Benzoxazolyl-, Oxopiperidinyl-, Oxopynoldinyl-, Oxoazepinyl-, Azepinyl-, Isoxazolyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Thiadiazolyl-, Benzodioxolyl-, Thiophenyl-, Tetrahydrothiophenyl- und Sulfolanylgruppen, ein.
  • Die Ausdrücke "HIV-Protease" und "HIV-Aspartylprotease" werden untereinander austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Aspartylprotease, die durch das menschliche Immunschwäche-Virus Typ 1 oder 2 codiert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung beziehen sich diese Ausdrücke auf die Aspartylprotease des menschlichen Immunschwäche-Virus-Typ 1.
  • Der Ausdruck "hydrophob" bezieht sich auf eine Einheit, die nicht leicht in Wasser löslich ist und oft fettlöslich ist. Hydrophobe Einheiten schließen Kohlenwasserstoffe, wie Alkane, Alkene, Alkine, Cycloalkane, Cycloalkene, Cycloalkine und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Aryle, bestimmte gesättigte und ungesättigte Heterocyclen und Einheiten ein, die im wesentlichen den Seitenketten von hydrophoben natürlichen und nicht-natürlichen α-Aminosäuren, einschließlich Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, α-Aminoisobuttersäure, Alloisoleucin, Tyrosin und Tryptophan, ähnlich sind, sie sind jedoch nicht hierauf beschränkt.
  • Der Ausdruck "im wesentlichen hydrophob" bezieht sich auf eine hydrophobe Einheit, die gegebenenfalls in dem Bereich der Einheit, der dem Lösungsmittel ausgesetzt ist, wenn die Verbindung an die aktive Stelle einer Aspartylprotease gebunden ist, polare Atome oder Gruppen enthält.
  • Der Ausdruck "Linker-Einheit" bezieht sich auf eine Gruppe innerhalb einer Verbindung, wobei diese Gruppe aus einer Hauptkette von 1–6 Atomen besteht, die ausgewählt sind aus Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- und Phosphoratomen und wobei die Hauptkette mit einer im wesentlichen hydrophoben Gruppe substituiert, kondensiert oder anderweitig verbunden sein kann, die fähig ist, sich mit der P1- oder P1'-Bindungstasche einer HIV-Aspartylprotease zu verbinden, wenn die Verbindung daran gebunden ist. In alternativen Ausführungsformen dieser Erfindung können solche Linker-Einheiten gegebenenfalls mit einer Gruppe oder Gruppen substituiert sein, die ein Raumvolumen besetzen, das mit dem Raumvolumen überlappt, das von einem nativen Substrat der HIV-Aspartylprotease oder einem nicht-hydrolysierbaren Isosteren davon ausgefüllt wäre.
  • Der Ausdruck "stärker polarisierbar als eine Carbonylgruppe" bezieht sich auf eine Einheit, die eine Polarisierbarkeit (α) aufweist, die größer ist als die einer Carbonylgruppe einer entsprechenden Aldehyd-, Keton-, Ester- oder Amideinheit.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die bei der Behandlung eines Patienten mit einer HIV-Infektion wirksam ist. Der Ausdruck "prophylaktisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die wirksam ist, einer HIV- Infektion bei einem Patienten vorzubeugen. Wie hier verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf Säugetiere einschließlich dem Menschen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger oder Hilfsmittel" bezieht sich auf einen nicht-toxischen Träger oder Hilfsmittel, der einem Patienten zusammen mit einer endungsgemäßen Verbindung verabreicht werden kann und der die pharmakologische Wirksamkeit davon nicht zerstört.
  • Wie hier verwendet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen so definiert, dass sie pharmazeutisch verträgliche Derivate davon enthalten. Ein "pharmazeutisch verträgliches Derivat" ist jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Ester oder Salz solcher Ester einer erfindungsgemäßen Verbindung oder jede andere Verbindung, die nach der Verabreichung an einen Empfänger (direkt oder indirekt) eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen antiviral aktiven Metaboliten oder Rest davon zur Verfügung stellen kann.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen solche ein, die von pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und Basen abstammen. Beispiele geeigneter Säuren schießen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäure, ein. Andere Säuren, wie Oxalsäure können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch verträglich sind, zur Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendbar sind.
  • Salze, die von geeigneten Basen abstammen, schließen Alkalimetalle (z. B. Natrium), Erdalkalimetalle (z. B. Magnesium), Ammonium und N-(C1-4-Alkyl)4 +-Salze, ein.
  • Der Ausdruck "Thiocarbamate" bezieht sich auf Verbindungen, die die funktionelle Gruppe N-SO2-O enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und treten daher als Racemate und racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und einzelne Diastereomere auf. Alle solche isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich von der vorliegenden Erfindung umfasst. Jedes stereogene Kohlenstoffatom kann in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Es wird ebenfalls bevorzugt, dass die in der langestreckten zig-zag-Konformation zwischen den Stickstoffatomen ausdrücklich gezeigte Hydroxylgruppe, wie sie in den Verbindungen der Formel I gezeigt ist, syn zu D ist.
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, wie sie durch diese Endung vorgestellt werden, sind nur solche, aus denen stabile Verbindungen entstehen. Der Ausdruck "stabil", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen, die ausreichende Stabilität aufweisen, um die Herstellung und Verabreichung an ein Säugetier durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, zuzulassen. Üblicherweise sind solche Verbindungen bei einer Temperatur von 40°C oder weniger in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen für zumindest eine Woche stabil.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abstammen. Eingeschlossen in solche Säuresalze sind zum Beispiel die Folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethylsulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerinphosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethylsulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Quaternisierung von beliebigen basischen Stickstoffhaltigen Gruppen der hier offenbarten Verbindungen. Das basische Stickstoffatom kann durch jedes Mittel, das dem Durchschnittsfachmann bekannt ist, quaternisiert werden, einschließlich zum Beispiel Nieder-Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -Bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten, einschließlich Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten; langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -Bromiden und -iodiden; und Aralkylhalogeniden einschließlich Benzyl- und Phenethylbromiden. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Sulfonamide werden durch Formel I
    Figure 00140001
    dargestellt, wobei
    A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; einem Rest Ht; -R1-Ht; -R1-C1-C6-Alkyl, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxylgruppen, Resten C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)(R2) und -CO-N(R2)(R2); und -R1-C2-C6-Alkenyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxylgruppen, Resten C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)(R2) und -CO-N(R2)(R2);
    jeder Rest R1 unabhängig ausgewählt ist aus den Resten -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- und -NR2-C(O)-C(O)-;
    jeder Rest Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-C7-Cycloalkyl-, C5-C7-Cycloalkenyl-, C6-C10-Arylresten und 5-7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Resten N(R2), Sauerstoff-, Schwefelatomen und Resten S(O)n, wobei die Heterocyclen gegebenenfalls an Benzolringe kondensiert sein können; und wobei jeder Rest Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Oxogruppen, den Resten -OR2, -R2, – N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, – C(O)-R2, -S(O)n R2, -OCF3, -S(O)n R7, Methylendioxygruppen, den Resten -N(R2)-S(O)2(R2), Halogenatomen, -CF3- und -NO2-Gruppen, den Resten R7 und -O-R7; jeder Rest R2 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen und C1-C3-Alkylresten, die gegebenenfalls mit R7 substituiert sind, mit der Maßgabe, dass wenn R2 ein C1-C3-Alkylrest ist, substituiert mit R7, R7 nicht mit einer R7-enthaltenden Einheit substituiert sein kann; der Rest B, wenn er vorhanden ist, den Rest -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)- bedeutet; x den Wert 0 oder 1 hat; jeder Rest R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Resten Ht, C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C6-Cycloalkyl- und C5-C6-Cycloalkenylresten, wobei jeder Rest R3, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus den Resten -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, – CO2R2, NR2-C(O)-R2;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 bedeutet;
    D und D' unabhängig ausgewählt sind aus den Resten R7; C1-C4-Alkylresten, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkylresten, den Resten -OR2, -R3, -O-R7 und R7; C2-C4-Alkenykesten, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkylresten, den Resten -OR2, -R3, -O-R7 und R7; C3-C6-Cycloalkylresten, die gegebenenfalls mit Resten R7 substituiert oder kondensiert sein können; und C5-C6-Cycloalkenylresten, die gegebenenfalls mit Resten R7 substituiert oder kondensiert sein können;
    jeder Rest R7 unabhängig ausgewählt ist aus Phenylgruppen; 3-6-gliedrigen carbocyclischen Ringen und 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff und Schwefelatomen, Resten S(O)n und N(R2), wobei die carbocyclischen oder heterocyclischen Ringe gesättigt oder ungesättigt sein können und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus Oxogruppen, den Resten -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, mit OH-substituierten C1-C3-Alkylresten, die gegebenenfalls mit R7 substituiert sind, -CN-Gruppen, den Resten -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), Halogenatomen und -CF3-Gruppen;
    E ausgewählt ist aus den Resten Ht; O-Ht; Ht-Ht; -O-R3; -NR2R3; C1-C6-Alkylresten, die gegebenenfalls substituiert sein können mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus den Resten R4 und Ht; C2-C6-Alkenylresten, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus den Resten R4 und Ht; C3-C6 gesättigten Carbocyclen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus den Resten R4 und Ht; und C5-C6 ungesättigten Carbocyclen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus den Resten R4 und Ht; und
    jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus den Resten -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, Halogenatomen, den Resten -NR2-C(O)-R2 und -CN-Gruppen.
  • Wenn es nicht ausdrücklich anders angegeben ist, sind die Definitionen der Variablen A, R1-R4, Ht, B, x, n, D, D', R7 und E hier so, wie sie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieser Erfindung besteht eine Unterklasse der Verbindungen aus solchen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, in denen
    A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom; einem Rest -R1-Ht; -R1-C1-C6-Alkyl, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxylgruppen, Resten C1-C4-Alkoxy, Ht und -O-Ht; und -R1-C2-C6-Alkenyl, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxylgruppen, Resten C1-C4-Alkoxy, Ht und -O-Ht; jeder Rest R1 unabhängig ausgewählt ist aus den Resten -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2 und -NR2-S(O)2-.
    jeder Rest Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-R7-Cycloalkyl-, C5-C7-Cycloalkenyl-, C6-C10-Arylresten und 5-7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, die gegebenenfalls an Benzolringe kondensiert sein können;
    wobei jeder Rest Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Oxogruppen, den Resten -OR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, – C(O)-N(R2)2 und -S(O)2-N(R2)2;
    jeder Rest R2 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen und C1-C3-Alkylresten;
    der Rest B, wenn er vorhanden ist, den Rest -NH-CH(R3)-C(O)- bedeutet; x den Wert 0 oder 1 hat;
    der Rest R3 ausgewählt ist aus Resten Ht, C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C6-Cycloalkylund C5-C6-Cycloalkenylresten, wobei jeder Rest R3, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus den Resten -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n N(R2)2, Ht und -CN;
    n den Wert von 1 oder 2 hat;
    D und D' unabhängig ausgewählt sind aus den Resten R7; C1-C4-Alkylresten, die gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl- oder R7-Resten substituiert sein können; C2-C4-Alkenylresten, die gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl- oder R7-Resten substituiert sein können; C3-C6-Cycloalkylresten, die gegebenenfalls mit Resten R7 substituiert oder kondensiert sein können; und C5-C6-Cycloalkenylresten, die gegebenenfalls mit Resten R7 substituiert oder kondensiert sein können, mit der Maßgabe, dass wenn D an N gebunden ist, D keine Methylgruppe oder kein C2-Alkenylrest sein kann;
    R7 ausgewählt ist aus Phenylgruppen; 3-6-gliedrigen carbocyclischen Ringen und 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen, wobei die carbocyclischen oder heterocyclischen Ringe gesättigt oder ungesättigt sein können und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus Oxogruppen, den Resten – OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, mit OH- substituierten C1-C3-Alkylresten, die gegebenenfalls mit R7 substituiert sind, -CN-Gruppen, den Resten -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, Halogenatomen und -CF3-Gruppen;
    E ausgewählt ist aus den Resten Ht; -O-R3; -NR2R5; C1-C6-Alkylresten, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste R4 oder Ht substituiert sein können; C2-C6-Alkenylresten, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste R4 und Ht substituiert sein können; C3-C6 gesättigten Carbocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste R4 und Ht substituiert sein können; und C5-C6 ungesättigten Carbocyclen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste R4 und Ht substituiert sein können;
    jeder Rest R4, unabhängig ausgewählt ist aus den Resten -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, Halogenatomen und -CN-Gruppen; und
    jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus H und den Resten R3, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R5 kein H ist.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 700 g/Mol aufweisen. Stärker bevorzugt wird die Unterklasse der Verbindungen der Formel I, die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 600 g/Mol aufweist.
  • Andere bevorzugte Unterklassen dieser Erfindung sind solche Verbindungen der Formeln XXII, XXIII und XXXI:
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    wobei A, R3, Ht, D, D', x und E wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind. Zur leichteren Bezugnahme wurden die zwei R3-Einheiten in der Formel XXXI als R3 und R3' bezeichnet.
  • Von den Verbindungen der Formel XXII sind die am stärksten bevorzugten Verbindungen solche, in denen A ein Rest R1-Ht ist und D' ein C1-C3-Alkyl- oder C3-Alkenylrest ist, wobei die Alkyl- oder Alkenykeste gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus den Resten C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -O-R7 und R7 (alle anderen Variablen sind wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert).
  • Von den Verbindungen der Formel XXIII sind die am stärksten bevorzugten Verbindungen solche, in denen R3 ein C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C5-C6-Cycloalkyl-, C5-C6-Cycloalkenylrest oder ein 5-6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus ist, wobei jedes Glied des Restes R3 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substitüenten substituiert sein kann, ausgewählt aus den Resten -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, - C(O)2R2 und NR2-C(O)-R2 und D' ein C1-C3-Alkyl- oder C-Alkenylrest ist, wobei die Alkyl- oder Alkenylreste gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus des Resten C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -O-R7 und R7 (alle anderen Variablen sind wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert).
  • Von den Verbindungen der Formel XXXI sind die am stärksten bevorzugten Verbindungen solche, in denen A ein Rest R1-Ht ist, jeder Rest R3 unabhängig ein C1-C6-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus den Resten – OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -C(O)2-R2 und NR2-C(O)-R2; D' ein C1-C4-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus des Resten C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -O-R7; und E ein Rest Ht, Ht-Ht und -NR2R3 ist.
  • Die erfindungsgemäßen Sulfonamide sind in den Tabellen I–VI zusammengefasst. In den Tabellen I–IV und VI ist A durch die am weitesten rechtsliegende Bindung gebunden, wenn es nicht anders angegeben ist. Alle anderen Substituenten in den Tabellen I–VI sind über die am weitesten linksliegende Bindung gebunden, wenn es nicht anders angegeben ist.
  • Tabelle I
    Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Tabelle II
    Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Tabelle III
    Figure 00530001
  • Tabelle IV
    Figure 00540001
  • Tabelle V
    Figure 00550001
  • Tabelle VI
    Figure 00560001
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind :
    (S)-N-1-(3-((3-Acetylamino-4-fluorbenzolsulfonyl)-benzylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid und (S)-N-1-(3-((4-Acetylamino-3-fluorbenzolsulfonyl)-benzylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindungen 2);
    (S)-N-1-(3-((5-Acetylamino-3-methylthiophen-2-sulfonyl)-benzylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 5);
    (S)-N-1-(1-Benzyl-3-(benzyl-(5-isoxazol-3-ylthiophen-2-sulfonyl)-amino)-(1S,2 syn)-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 6);
    (S)-N-1-(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonyl)-benzylamino)-(15,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 9);
    N-1-(1-(S)-Benzyl-3-(benzyl-(3-sulfamoylbenzolsulfonyl)-amino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 10);
    (S)-N-1-(1-(S)-Benzyl-2(syn)-hydroxyl-3-(isobutyl-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)-amino)-propyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 12);
    (S)-N-1-(3-((4-Benzolsulfonylthiophen-2-sulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 13);
    (S)-N-1-(1-(S)-Benzyl-3-((4-fluorbenzolsulfonyl)-isobutylamino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 14)
  • (S)-N-1-(3-((4-Acetylamino-3-fluorbenzolsulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hy-droxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 15);
    (S)-N-1-(3-((3-Acetylamino-4-fluorbenzolsulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hy-droxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 16);
    (S)-N-1-(1-(S)-Benzyl-3-((4-acetylaminobenzolsulfonyl)-isobutylamino)-2(syn)-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 17);
    (S)-N-1-(3-((5-Acetylamino-3-methylthiophen-2-sulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 18);
    (S)-N-1-(3-((3-Acetylaminobenzolsulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 19);
    (S)-N-1-(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 20);
    N-1-((15,2 syn)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-(1-isobutyl-3,3-dimethylsulfonylharnstoff)-propyl)-2-((chino-lin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 21);
    N-1-(3-((4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-(pyridin-2-ylmethoxycarbonyl)-succinamid (Verbindung 22);
    N-1-(3-((4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-(pyridin-4-ylmethoxycarbonyl)-succinamid (Verbindung 23);
    N-1-(3-((4-Fluorbenzolsulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-(py-ridin-2-ylmethoxycarbonyl)-succinamid (Verbindung 26);
    4-Fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-bu-tyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 35);
    3,4-Dichlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 37);
    N-(4-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindung 44);
    2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-isobutylamid (Verbindung 46);
    N-(4-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindung 48);
    4-Fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 52);
    Benzo(1,2,5)oxadiazol-5-sulfonsäure-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-isobutylamid (Verbindung 66);
    N-(4-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoylphenyl)-acetamid und N-(4-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindungen 86);
    N-(2-Fluor-5-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindung 88);
    N-(3-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindung 91);
    4-Fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 93);
    N-(4-(((syn)-2-Hydroxy-(S)-4-phenyl-3-((tetrahydrofuran-(R)-3-yl)-oxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindung 94);
    4-Fluor-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((tetrahydrofuran-(R)-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid und 4-Fluor-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((tetrahydrofuran-(S)-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindungen 97);
    4-Fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-yl-methoxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 98);
    4-Chlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 99);
    N-((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 100);
    4-Fluor-N-(2-(syn)-hydroxy-3-((2-oxazolidon-(S)-4-yl)-methoxycarbonylamino)-4-(S)-phenylbutyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 109);
    Benzol-1,3-disulfonsäure-1-amid-3-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(3-(S)-tetrahydrofuran-
    3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylamid (Verbindung 112);
    Furan-3-sulfonsäure-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylamid (Verbindung 113);
    N-((3-Allyloxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-cyclopentylmethyl-4-fluorbenzolsulfonamid (Verbindung 114);
    N-Cyclopentylmethyl-N-((3-ethoxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-4-fluorbenzolsulfonamid (Verbindung 115);
    4-Chlor-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yl-oxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 116);
    4-Chlor-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxycarbonyl)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 118);
    N-(4-(Cyclopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-sulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindung 125);
    3-Chlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid(Verbindung 138);
    4-Chlor-N-cyclopentylmethyl-N-(2-(syn)-hydroxy-3-((2-oxazolidon-4-(S)-ylmethyl)-oxycarbonylamino)-4-phenylbutyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 139);
    N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 140);
    N-((3-Allyloxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-cyclopentylmethyl-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 141);
    N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(3-pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 142);
    Trifluoressigsäuresalz des Pyridin-3-sulfonsäure-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylamids (Verbindung 144);
    5-Isoxazol-3-ylthiophen-2-sulfonsäure-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylamid (Verbindung 145);
    N-(4-((3-(Allyloxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-cyclopentylmethylsulfamoyl)-phenyl)acetamid (Verbindung 146);
    N-(4-(Cyclopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-sulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindung 147);
    N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 148);
    Pyridin-3-sulfonsäure-cyclopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-amid (Verbindung 149);
    Piperidin-1-sulfonsäure-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylamid (Verbindung 150);
    N-4-((2-(syn)-Hydroxy-3-((2-methoxymethylallyloxycarbonylamino)-4-(S)-phenylbutyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindung 155);
    1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsäure-((allyloxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-cyclopentylmethylamid (Verbindung 156);
    1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsäurecyclopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-amid (Verbindung 157);
    N-Cyclohexylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 158);
    N-Cyclohexylmethyl-4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 159);
    N-(4-(Cyclohexylmethyl)-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-sulfamoylphenyl)-acetamid (Verbindung 160);
    N-((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-4-yl-methoxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 163);
    N-((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((syn)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-4-methylbenzolsulfonamid (Verbindung 165);
    N-Cyclopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 166);
    N-((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzolsulfonamid (Verbindung 167);
    4-Amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 168);
    N-Cyclopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 169);
    N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-4-nitrobenzolsulfonamid (Verbindung 170);
    4-Amino-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 171);
    2,4-Diamino-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 173);
    4-Hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 175);
    N-Cyclopentylmethyl-4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 182);
    3,4-Dichlor-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 183);
    Benzyloxycarbonyl-(L)-isoleucin-N-(5-((3-amino-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-isobutylsulfamoyl)-2-fluorphenyl)-acetamid (Verbindung 187); und
    N-((2syn, 3S)-4-Cyclohexyl-2-hydroxy-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-cyclopentylmethyl-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 195).
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    (S)-N-1-(1-(S)-Benzyl-2(syn)-hydroxyl-3-(isobutyl-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)-amino)-propyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 12);
    (S)-N-1-(1-(S)-Benzyl-3-((4-fluorbenzolsulfonyl)-isobutylamino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 14)
    (S)-N-1-(3-((4-Acetylamino-3-fluorbenzolsulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 15);
    (S)-N-1-(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 20);
    N-1-((1S,2 syn)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-(1-isobutyl-3,3-dimethylsulfamid)-propyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid (Verbindung 21);
    N-(4-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid (Verbindung 48);
    N-((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 100);
    4-Chlor-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 116);
    N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 140);
    N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(3-pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 142);
    N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 148);
    N-Cyclohexyhnethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 158);
    N-(4-(Cyclohexylmethyl)-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-sulfamoylphenyl)-acetamid (Verbindung 160);
    N-Cyclopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-yl-methoxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 166);
    4-Amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 168);
    4-Amino-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 171);
    2,4-Diamino-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid (Verbindung 173);
    4-Hydroxy-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylami-no)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 175); und
    N-((2 syn,3S)-4-Cyclohexyl-2-hydroxy-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-cyclopentylmethyl-4-methoxybenzolsulfonamid (Verbindung 195).
  • Die erfindungsgemäßen Sulfonamide können durch übliche. Techniken synthetisiert werden.
  • Vorteilhafterweise werden diese Verbindungen geeignet aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören zu den am leichtesten synthetisierbaren bekannten HIV-Proteasehemmstoffen. Früher beschriebene HIV-Proteasehemmstoffe enthalten oft vier oder mehr chirale Zentren, zahlreiche Peptidbindungen und/oder erfordern luftempfindliche Reagenzien (wie metallorganische Komplexe), für ihre Synthese. Die relative Leichtigkeit, mit der die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, stellt einen enormen Vorteil für die Herstellung dieser Verbindungen in großem Maßstab dar.
  • Im allgemeinen werden Sulfonamide der Formel I geeigneterweise aus α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel A-(B)x NH-CH(D)-COOH erhalten, wobei A, B, x und D; wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind. Solche α-Aminosäurederivate sind oft kommerziell erhältlich oder können leicht unter Verwendung bekannter Techniken aus kommerziell erhältlichen α-Aminosäurederivaten hergestellt werden. Siehe zum Beispiel T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.Aufl. John Wiley and Sons (1991). Obwohl diese Erfindung die Verwendung racemischer Gemische solcher Ausgangsmaterialien vorsieht, wird jedoch ein einzelnes Enantiomer in der S-Konfiguration bevorzugt, wenn x = 0 ist.
  • Unter Verwendung bekannter Techniken können die α-Aminosäurederivate der allgemeinen Formel A-(B)x NH-CH(D)-COOH leicht in ein Aminoketonderivat der allgemeinen Formel A-(B)x NH-CH(D)-CO-CH2-X überführt werden, wobei X eine Abgangsgruppe ist, die das α-Kohlenstoffatom geeignet aktiviert (d. h., es macht die Methylengruppe für einen nukleophilen Angriff empfänglich). Geeignete Abgangsgruppen sind im Stand der Technik gut bekannt und schließen Halogenide und Sulfonate ein, wie Methansulfonat, Trifluormetliansulfonat oder 4-Toluolsulfonat. X kann ebenfalls eine Hydroxylgruppe sein, die in sitze in eine Abgangsgruppe überführt wird (z. B. durch Behandeln mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin in Gegenwart. eines Dialkylazodicarboxylats). Dem Fachmann sind die Verfahren zur Herstellung solcher Aminoketonderivate ebenfalls gut bekannt (siehe, zum Beispiel S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem. 315 (1973), 1937). Alternativ dazu sind bestimmte Aminoketonderivate kommerziell erhältlich (z. B. von Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).,
  • Das Aminoketonderivat kann dann zu dem entsprechenden Aminoalkohol reduziert werden, der durch die Formel A-(B)X NH-CH(D)-CH(OH)-CH2-X dargestellt wird. Viele Techniken zur Reduktion von Aminoketonderivaten, wie A-(B)x NH-CH(D)-CO-CH2-X sind dem Durch-schnittsfachmann gut bekannt (R. C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Verlag, Inc., ©(1989), 527–547 und darin zitierte Druckschriften)Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reduktionsreaktion wird bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa 40°C (bevorzugt bei etwa 0°C bis etwa 20°C) in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie zum Beispiel wässrigem oder reinem Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Obwohl diese Erfindung sowohl stereospezifische als auch nicht-stereospezifische Reduktionen des Aminoketonderivats A-(B)x NH-CH(D)-CO-CH2-X vorsieht, ist die stereoselektive Reduktion bevorzugt.
  • Stereoselektive Reduktionen können unter Verwendung von chiralen Reagenzien, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. In der vorliegenden Erfindung können stereoselektive Reduktionen zum Beispiel geeigneterweise unter nicht-chelatbildenden Reduktionsbedingungen durchgeführt werden, bei denen die chirale Induktion der neu gebildeten Hydroxylgruppe durch die Stereochemie des D-Rests festgelegt wird (d. h., Felkin-Ahn-Addition von Hydriden). Wir bevorzugen insbesondere stereoselektive Reduktionen bei denen die entstehende Hydroxylgruppe syn zu D ist. Wir haben herausgefunden; dass das Sulfonamid-Endprodukt ein HIV-Proteasehemmstoff mit höherer Wirksamkeit als das Anti-Diastereomer ist, wenn die Hydroxylgruppe syn zu D ist.
  • Die Hydoxylgruppe des Aminoalkohols kann gegebenenfalls durch jede bekannte Sauerstoff-Schutzgruppe (wie eine Trialkylsilyl-, Benzyl- oder Alkyloxymethylgruppe) geschützt werden, wodurch ein geschützter Aminoalkohol der Formel A-(B)x NH-CH(D)-C(OR6)-CH2-X erhalten wird, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder eine beliebige geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe ist. Verschiedene verwendbare Schutzgrupper sind in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., John Wiley and Sons (1991) beschrieben.
  • Der Aminoalkohol kann dann mit einer nukleophilen Aminverbindung umgesetzt werden; wodurch ein Zwischenprodukt der Formel III
    Figure 00680001
    erhalten wird, in dem D und R6 wie vorstehend beschrieben sind und L entweder D' (wie für die Verbindungen der Formel I beschrieben) oder ein Wasserstoffatom ist.
  • In einem besonders vorteilhaften Syntheseschema kann die gleichzeitige Aktivierung der Methylengrupe und der Schutz des Alkohols unter Bildung eines N-geschützten Aminoepoxids aus dem Sauerstoffatom und seiner benachbarten Methylengruppe durchgeführt werden, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel II
    Figure 00680002
    erhalten wird, in dem A, B und D wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind. Geeignete Lösungsmittelsysteme zur Herstellung des N-geschützten Aminoepoxids schließen Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und dergleichen (einschließlich Gemischen davon) ein. Geeignete Basen zur Herstellung des Epoxids schließen Alkalimetallhydroxide, Kalium-t-butoxid, DBU und dergleichen ein. Eine bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid.
  • Die Umsetzung des N-geschützten Aminoepoxids oder anderer geeigneter aktivierter Zwischenprodukte mit einem Amin wird in Masse durchgeführt, d. h., in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie niederen Alkanolen, Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann geeigneterweise zwischen etwa 0°C und 120°C, bevorzugt zwischen etwa 20°C und 100°C, durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die Umsetzung in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie aktiviertem Aluminiumoxid in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran; Dioxan oder tert.-Butylmethylether, geeigneterwiese von etwa Raumtemperatur bis etwa 110°C durchgeführt werden, wie es von Posner und Rogers, J. Am. Chem. Soc. 99 (1977), 8208 beschrieben ist. Andere Aktivierunsmittel schließen niedere Trialkylaluminiumverbindungen, wie Triethylaluminium- oder Dialkylaluminiumhalogenidverbindungen, wie Diethylaluminiumchlorid ein (Overman und Flippin, Tetrahedron Letters (1981), 195). Umsetzungen, die diese Verbindungen umfassen, werden geeigneterweise in inerten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Acetonitril, zwischen etwa 0°C und etwa 110°C durchgeführt. Weitere Verfahren zum Entfernen von Abgangsgruppen oder Öffnen von Epoxiden mit Aminen oder ihren Äquivalenten, wie Aziden oder Trimethylsilylcyanid (Gassman und Guggenheim J. Am. Chem. Soc. 104 (1982), 5849) sind dem Durchschnittsfachmann bekannt und für ihn ersichtlich.
  • Verbindungen der Formeln II und III und Derivate davon mit geschützten Funktionalitäten sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I geeignet. In solchen Fällen in denen L die Bedeutung von D' hat; können Verbindungen der Formel III durch Umsetzen mit Sulfonyl-aktivierten Verbindungen in Verbindungen der Formel I überführt werden, um Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe, Thiocarbamate und dergleichen zu erhalten. Verfahren zur Herstellung solcher Sulfonyl-aktivierten Verbindungen (Arten?) sind dem Fachmann gut bekannt. Üblicherweise werden Sulfonylhalogenide verwendet um Sulfonamide zu erhalten. Viele Sulfonylhalogenide sind kommerziell erhältlich; andere können leicht unter Verwendung üblicher Synthesetechniken erhalten werden (E. E. Gilbert "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation" Synthesis 1969 (1969), 3 und darin zitierte Druckschriften; R. V. Hoffman "M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride" Org. Synth. Coll. Vol. VII John Wiley and Sons (1990); G. D. Hartman et al., "4-Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors" J. Med. Chem. 35 (1992), 3822 und darin zitierte Druckschriften). Sulfonylharnstoffe werden üblicherweise durch Umsetzen eines Amins mit Sulfurylchlorid oder einem geeigneten Äquivalent, wie Sulfuryl-bis-imidazol oder Sulfuryl-bis-N-methylimidazol, erhalten. Thiocarbamate werden üblicherweise durch das Umsetzen eines Alkohols mit Sulfurylchlorid oder einem geeigneten Äquivalent, wie Sulfuryl-bis-Imidazol oder Sulfuryl-bis-N-methylimidazol, erhalten.
  • In dem Fall in dem L in den Verbindungen der Formel III ein Wasserstoffatom ist, kann die Überführung des entstandenen primären Amins in ein sekundäres Amin mit bekannten Techniken durchgeführt werden. Solche Techniken schließen Umsetzungen mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfonat ein oder die reduzierende Alkylierung mit einem Aldehyd oder einer Carbonsäure oder einem aktivierten Derivat davon, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung oder Natriumcyanborhydrid (Borch et al., J. Am. Chem. Soc. 93 (1971), 2897). – Alternativ dazu kann das primäre Amin acyliert werden, gefolgt von der Reduktion mit Boran oder anderen geeigneten Reduktionsmitteln, wie es zum Beispiel von Cushman et al., J. Org. Chem. 56 (1991), 4161 beschrieben ist. Diese Technik ist besonders bei Verbindungen der Formel III geeignet, in denen B nicht vorhanden ist und A eine Schutzgruppe ist, wie tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Wenn die Variable A einer bestimmten Verbindung der Formel I eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, wird vorteilhafterweise durch das Abspalten dieser Gruppe, gefolgt von der Umsetzung des entstandenen Amins mit einem geeignet. aktivierten Reaktionspartner eine andere Verbindung der Formel I erhalten. Zum Beispiel wird durch das Umsetzen eines aktivierten Carboxylats, wie einem Acylhalogenid (z. B. Säurefluoride, Säurechloride und Säurebromide), einem aktivierten Ester, wie Nitrophenylester oder 1-Hydroxysuccinimid (HOSu), einem Anhydrid, wie einem symmetrischen Anhydrid oder Isobutylanhydrid oder gemischten Kohlenstoff-Phosphor- oder Kohlenstoff-Phosphin-Anhydrid, das entsprechende Amin erhalten. Harnstoffe können durch Umsetzen von Isocyanaten oder Aminen in Gegenwart von bis-aktivierten Kohlensäurederivaten, wie Phosgen oder Carbonyldiimidazol, erhalten werden. Carbamate können durch Umsetzen von Chlorkohlensäureestern mit Carbonaten, die mit Abgangsgruppen, wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder HOSu verestert sind oder mit Alkoholen in Gegenwart von bis-aktivierten Kohlensäurederivaten, wie Phosgen oder Carbonyldiimidazol, erhalten werden. Es ist leicht zu erkennen, dass der Schutz von einer oder mehreren potentiellen reaktiven Gruppen gefolgt von dem anschließenden Entfernen dieser Gruppen erforderlich sein kann, um spezifische Umsetzungen zu , erleichtern. Solche Abänderungen der Reaktionsschemata, wie sie vorstehend dargestellt sind, sind dem Durchschnittsfachmann bekannt.
  • Wenn die Variable B einer bestimmten Verbindung der Formel I nicht vorhanden ist und die Variable A dieser Verbindung eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, wird durch das Abspalten von A, gefolgt von der Umsetzung des entstandenen Amins mit einer Aminosäure oder einem geeigneten N-geschützten Derivat davon, gefolgt von einer anschließenden Umsetzung des freien α-Amins, falls es vorhanden ist, wie vorstehend beschrieben, eine weitere Verbindung der Formel I erhalten. Die Zugabe von Aminosäuren und ihren Derivaten wird durch bekannte Verfahren der Peptidsynthese durchgeführt. Einige dieser Verfahren werden allgemein in Bodanszky und Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, Deutschland (1984) und in "The Peptides", Gross und Meinhofer (Herausg.), Academic Press Vols. I–III (1979), die hier unter Bezugnahme aufgenommen sind, erläutert.
  • Üblicherweise wird bei der Lösungsphasensynthese von Peptiden das α-Amin der Aminosäure, die gekoppelt werden soll, mit Boc, Cbz, Allyloxycarbonylgruppen (Alloc) oder 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppen (Fmoc) geschützt, während die freie Carboxylgruppe durch Umsetzen mit einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie HOBT; HOSu oder Dimethylamino-pyridin (DMAP) aktiviert wird. Andere Verfahren, die übel aktivierte Ester, Säurehalogenide; Enzym-aktivierte Aminosäuren und Anhydride einschließlich N-Carboxylanhydride, symmetrische Anhydride, gemischte Kohlensäureanhydride, Kohlenstoff-Phosphin- und Kohlenstoff-Phosphoranhydride vonstatten gehen, sind ebenfalls geeignet. Nachdem das Peptid gebildet worden ist, können die Schutzgruppen durch die in den vorstehend beschriebenen Druckschriften aufgeführten Verfahren entfernt werden, wie durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-, Platin- oder Rhodiumkatalysators, durch Umsetzen mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Chlorwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Ameisen-, Trifluormethansulfon- oder Trifluoressigsäure, sekundären Aminen, Fluoridionen, Trimethylsilylhalogeniden einschließlich Bromiden und Iodiden oder Alkali.
  • Ein besonders nützliches Syntheseschema zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel XV wird nachstehend gezeigt:
  • Figure 00720001
  • Verbindungen der Formel X können vorteilhafterweise aüs leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (siehe D. P. Getman, J. Med. Chem. 36 (1993), 288). Jeder Schritt des vorstehenden Syntheseschemas kann wie vorstehend allgemein beschrieben, durchgeführt werden.
  • Ein besonders nützliches Syntheseschema zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel XXII wird nachstehend gezeigt:
    Figure 00730001
  • Verbindungen der Formel XX können vorteilhafterweise aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (siehe B. E. Evans et al., J. Org. Chem. 50 (1985), 4615). Jeder Schritt des vorstehenden Syntheseschemas kann wie vorstehend allgemein beschrieben, durchgeführt werden.
  • Nach dem Überführen von einer Verbindung der Formel XX in eine Verbindung der Formel XXI, wie es ausführlich in dem vorstehenden Reaktionsschema beschrieben ist, kann die Verbindung der Formel XXI alternativ dazu mit einer Aminosäure oder einem Aminosäurederivat, wie vorstehend allgemein beschrieben, umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der Formel XXXI erhalten wird. Ein besonders nützliches Syntheseschema, das diese Vorgehensweise verwendet, wird nachstehend gezeigt:
    Figure 00740001
  • So wie es von einem Fachmann anerkannt wird, ist es nicht beabsichtigt, dass die vorstehenden Syntheseschemata eine vollständige Liste aller Mittel umfasst, mit denen die in dieser Anmeldung beschriebenen und beanspruchten Verbindungen synthetisiert werden können. Weitere Verfahren sind dem Durchschnittsfachmann geläufig.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Hinzufügen von geeigneten Funktionalitäten verändert werden, wodurch selektive biologische Eigenschaften verbessert werden. Solche Veränderungen sind im Stand der Technik bekannt und schließen solche ein, die das biologische Eindringen in ein gegebenes biologisches System (z. B. Blut, Lymphsystem, zentrales Nervensystem) verbessern, die orale Verfügbarkeit erhöhen, die Löslichkeit erhöhen, damit die Verabreichung durch Injektion ermöglicht wird, den Metabolismus und die Ausscheidungsgeschwindigkeit verändern.
  • Die Verbindungen der Formel I sind durch eine erhöhte Fähigkeit gekennzeichnet, die HIV-Proteaseaktivität und Virus-Replikation zu hemmen. Wir glauben, dass dies auf den spezifischen sterischen und elektronischen Wechselwirkungen zwischen der Protease und den Verbindungen der Formel I beruht. Diese Annahme beruht auf unserer Analyse der strukturellen Grundlage für die Aktivität der Verbindungen der Formel I im Hinblick auf die bekannten Kristallstrukturen der HIV-Protease und der gebundenen Hemmstoffe, wie die Struktur, über die in Miller et al., "Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease wich a Substrate-Based Inhibitor at 2,3 Å Resolution", Science Vol. 246 (1989), 1149–1152, berichtet wird, die hier durch Bezugnahme aufgenommen wird, wie auch die Strukturen, die in unseren Laboratorien bestimmt wurden. Gemäß dieser Strukturen wird die aktive Stelle der HN-Aspartylprotease durch eine tiefe Einkerbung definiert, die Untertaschen für die Aufnahme der verschiedenen Seitenketten des Proteasesubstrats enthält -- die entsprechend der üblichen Proteasennomenklatur als P1-Pn und P1'-Pn' bezeichnet werden. Im Zentrum der Einkerbung liegen zwei Asparaginsäurereste (Asp25 und Asp25' entsprechend dem Numeriei-ungssystem von Miller et al.) in einer Weise, die typisch ist für die Aspartasen der aktiven Stellen der bekannten Aspartylproteasen, von denen angenommen wird, dass sie die katalytischen Reste des Enzyms sind. Die Einkerbung wird von zwei C2-symmetrisch angeordneten "Flaps" überdeckt, die ebenfalls verschiedene direkte und indirekte Kontakte mit gebundenen Substraten herstellen.
  • Wir glauben, dass die Substituenten A, D, D' und E der Verbindungen der Formel I mit der HIV-Protease über hydrophobe Kräfte in den Bindungstaschen des Enzyms verbunden sind. Wir glauben ebenfalls, dass die Sulfonamidgruppe über eine feste Wasserstoffbrückenbindung an ein Wassermolekül bindet, das über Wasserstoffbrückenbindungen an den Flaps der Protease gehalten wird ("das Flap-Wassermolekül"; Wassermolekül 511, nach dem Numerierungssystem von Miller et al.).
  • Angesichts der vorstehend genannten Feststellung bezieht sich eine alternative Ausführungsform dieser Erfindung auf neue HIV-Proteasehemmstoffe, die bestimmte strukturelle und physikalisch-chemische Merkmale aufweisen. Wir haben festgestellt, dass Verbindungen, die die folgenden neuen Merkmal-Kombinationen aufweisen, überraschenderweise wirksame HIV-Proteasehemmstoffe sind:
    • (1) Eine erste und zweite Wasserstoffbrückenbindungsakzeptoreinheit, wobei zumindest eine davon stärker polarisierbar ist als eine Carbonylgruppe und die Einheiten gleich oder verschieden sein können und fähig sind mit den Wasserstoffatomen des Flap-Wassermoleküls einer HIV-Aspartylprotease eine Wasserstoffbrückenbindung einzugehen, wenn die Verbindung daran gebunden ist;
    • (2) im wesentlichen hydrophobe Einheiten, die sich mit den P1- und P1'-Bindungstaschen der HIV-Aspartylprotease assoziieren, wenn die Verbindung daran gebunden ist;
    • (3) eine dritte Wasserstoffbindungseinheit, die entweder ein Wasserstoffbrückendonor oder -akzeptor sein kann, die fähig ist, gleichzeitig eine Wasserstoffbrückenbindung zu Asp25 und zu Asp25' der HIV-Aspartylprotease zu bilden, wenn die Verbindung daran gebunden ist;
    • (4) ein zusätzliches besetztes Raumvolumen von zumindest 100 Å3, wenn die Verbindung an die aktive Stelle der HIV-Aspartylprotease gebunden ist, wobei dieser Raum mit dem Raumvolumen überlappt, das von einem nativen Substrat der HIV-Aspartylprotease oder einem nicht-hydrolysierbaren Isosteren davon ausgefüllt wäre;
    • (5) eine Verformungsenergie der Bindung der Verbindung an die HIV-Aspartylprotease, die nicht größer als 10 kcal/Mol ist; und
    • (6) ein neutraler oder bevorzugt enthalpischer Beitrag aus der Summe aller elektrostatischer Wechselwirkungen zwischen der Verbindung und der Protease, wenn die Verbindung an die HIV-Aspartylprotease gebunden ist.
  • Verbindungen, die die vorstehend zitierten Merkmale aufweisen, können leicht von einem Durchschnittsfachmann unter Verwendung einer Kombination aus chemischen Ableitungen und rechnerischen Verfahren erkannt oder entwickelt werden. Zum Beispiel kann ein Durchschnittsfachmann leicht Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophobe Einheiten oder Gruppen erkennen oder auswählen, die den Merkmalen (1) – (3) genügen, während die Merkmale (4) – (6) unter Verwendung bekannter Computerverfahren zur Bestimmung von strukturellen (z. B. Konformations-) und energetischen Eigenschaften der Moleküle ermittelt werden können.
  • Weiterhin können die Verbindungen, die durch die vorstehend aufgeführten Merkmale (1) bis (6) gekennzeichnet sind, unter Verwendung üblicher Techniken, einschließlich chemischer Synthese und die Isolierung natürlicher Produkte, erhalten werden. Wir bevorzugen die Verwendung der vorstellend ausführlich aufgeführten Syntheseschemata für die Verbindungen der Formel I.
  • Wir haben herausgefunden, dass wenn ein HIV-Proteasehemmstoff über zwei Wasserstoffbrückenbindungseinheiten von denen zumindest eine stärker polarisierbar ist als eine Carbonylgruppe Wasserstoffbrückenbindungen zu dem Flap-Wassermolekül bildet, die Fähigkeit solcher Verbindungen die HIV-Proteaseaktivität zu hemmen dramatisch verbessert wird, verglichen mit üblichen HIV-Proteasehemmstoffen.
  • Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, glauben wir, dass die starken Wasserstoffbrückenbindungen, die zwischen dem Flap-Wassermolekül und den beiden Wasserstoffbrückenbindungseinheiten gebildet werden, von denen zumindest eine stärker polarisierbar ist als eine Carbonylgruppe, die gesamte Bindungsenergie des Hemmstoffs vermindert. Die meisten im Stand der Technik bekannten Proteasehemmstoffe verwenden nur Carbonylgruppen zur Wasserstoffbrückenbindung an das Flap-Wassermolekül und sind daher denen der vorliegenden Erfindung unterlegen. Wir glauben, dass die erhöhte Polarisierbarkeit, die von dem großen Dipolmoment der stark polarisierbaren Wasserstoffbrückenbindungseinheit hervorgerufen wird (verglichen mit dem Dipolmoment einer Carbonyleinheit) eine stärkere und festere Wasserstoffbrückenbindung mit dem Flap-Wassermolekül erzeugt. Als stark polarisierbare Wasserstoffbrückenbindungseinheit bevorzugen wir die Verwendung von vierwertigem oxygenierten Schwefel, sechswertigem oxygenierten Schwefel und fünfwertigem oxygenierten Phosphor. Der vierwertige oxygenierte Schwefel und der sechswertige oxygenierte Schwefel sind als stark polarisierbare Wasserstoffbrückenbindungseinheit stärker bevorzugt. Am stärksten bevorzugt ist sechswertiger oxygenierter Schwefel (-SO2-).
  • Wir haben herausgefunden, dass wenn die stark polarisierbare Wasserstoffbrückenbindungseinheit ein Sulfonamid ist, die gesamte Bindungsenergie des Hemmstoffs besonders gering ist. Wir glauben, dass diese erhöhte Stabilität von den besonderen Konformationscharakteristika der S-N-Bindung des Sulfonamids hervorgerufen wird. Genauer liegt die S-N-Bindung des Sulfonamids nur in zwei Rotameren niedriger Energie vor (siehe J. B. Nicholas et al., J. Phys. Chem. 95 (1991), 9803 und R. D. Bindal et al., J. Am. Chem. Soc. 112 (1990), 7861). Dies hat zur Folge, dass der Teil des Moleküls in eine günstige Konformation fixiert wird, in der eine oder beide der stark polarisierten S=O Sauerstoffatome an den Wasserstoffbrückenbindungs-Wechselwirkungen mit dem Flap-Wasser beteiligt sein können.
  • Im Stand der Technik ist es im allgemeinen anerkannt, dass die restlichen fünf vorstehend zitierten Strukturmerkmale und physikalisch-chemischen Merkmale (d. h., Merkmale (2) bis (6)) die Fähigkeit einer Verbindung die HIV-Proteaseaktivität kompetitiv zu hemmen, verbessern. Obwohl angenommen wurde, dass verschiedene andere Merkmale die Hemmeigenschaften verbessern (wie die Bindung der Hemmstoffhauptkette an das Enzym), haben wir entdeckt, dass allein die Kombination der fünf vorstehend zitierten Elemente zusammen mit dem neuen Element (1), wirksame HIV-Proteasehemmstoffe kennzeichnen.
  • Im allgemeinen wird die Bindungsenergie eines bestimmten Proteasehemmstoffs erniedrigt, wenn hydrophobe Einheiten auf dem Hemmstoff so lokalisiert sind, dass sie mit den hydrophoben Bindungstaschen des Enzyms binden. Im Falle der HIV-1-Protease ist die Anordnung und Natur der P1- und P1'-Bindungstaschen dem Fachmann bekannt (siehe zum Beispiel M. Miller et al., vorstehend zitiert). Im wesentlichen sind die hydrophoben Seitenketten, die in die gut definierten P1- und P1'-Bindungstaschen passen, dem Fachmann ebenfalls bekannt. Bevorzugte Seitenketten befinden sich innerhalb von 4Å von dem Enzym, wenn es an die HIV-Protease gebunden ist. Bevorzugte hydrophobe Seitenketten schließen solche ein, die denen der hydrophoben natürlichen und nicht-natürlichen α-Aminosäuren, einschließlich Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, α-Aminoisobuttersäure, Alloisoleucin, Tyrosin und Tryptophan, im wesentlichen ähnlich sind. In soweit, wie ein Teil dieser Seitenkette in Kontakt mit dem Bulk-Lösungsmittel steht oder aus dem Enzym herausragt, wird nicht mehr angenommen, dass sie sich gänzlich innerhalb von P1 oder P1' befindet und sie kann an der Stelle polare Funktionalitäten, wie ein geladenes Amin, enthalten.
  • Es hat sich im Stand der Technik ebenfalls etabliert, dass die Gegenwart einer Hydroxylgruppe in Wasserstoffbrückenbindungsnähe zu den zwei katalytischen Asparaginsäureresten der HIV-Protease (Asp25 und Asp25') ein wichtiges Merkmal eines wirksamen HIV-Proteasehemmstoffs ist (siehe zum Beispiel, R. Bone etal., "X-ray Crystal Structure of the HIV Protease Complex with L-700,417, an Inhibitor with Pseudo C2 Symmetry", J. Am. Chem. Soc. 113 (1991), 9382-84). Es wird weiterhin verstanden, dass die Geometrie der an Asp-bindenden Wasserstoffbrückenbindungseinheit von besonderer Bedeutung ist. Obwohl wir die Verwendung einer Hydroxylgruppe an dieser Position bevorzugen, ist jede Wasserstoffbrückenbindungseinheit annehmbar, die fähig ist, mit den Asp-Resten Wasserstoffbrückenbindungen auszubilden. Solche Wasserstoffbrückenbindungseinheiten sind dem Fachmann bekannt (z. B., Phosphinsäure (D. Grobelny et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 169 (1990), 1111)).
  • Es wird weiterhin verstanden, dass die Bindung von kompetitiven Hemmstoffen an die HIV-Protease bestmöglich erreicht wird, wenn der Hemmstoff ein Volumen aufweist, das mit dem überlappt, das von dem nativen Polypeptid-Substrat besetzt ist, wenn es an die aktive Stelle des Enzyms gebunden ist. Wirksame HIV-Proteasehemmstoffe weisen üblicherweise einen verhältnismäßig geringen Energieunterschied zwischen ihrer Bindung und ihren freien Zuständen auf (d. h., eine geringe Verformungsenergie der Bindung). Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen HIV-Proteasehemmstoffe weisen eine Verformungsenergie der Bindung auf, die nicht größer als 10 kcal/Mol ist (bevorzugt nicht größer als 7 kcal/Mol). Es sollte jedoch angemerkt werden, dass HIV-Proteasehemmstoffe mit HIV-Protease in mehr als einer Konformation wechselwirken können, die in der Gesamt-Bindungsenergie ähnlich ist, (siehe K. H. M. Murthy J. Biol. Chem. 267 (1992)). In solchen Fällen wird die Verformungsenergie der Bindung als der Unterschied zwischen der Energie der freien Verbindung und der mittleren Energie derjenigen Konformationen angegeben, die man beobachtet, wenn der Hemmstoff an das Enzym bindet.
  • Weiterhin wird verstanden, dass es den besonders wirksamen Proteasehemmstoffen in ihrem gebundenen Zustand ebenfalls an abstoßenden elektrostatischen Wechselwirkungen mit der Zielprotease mangelt. Solche nicht-komplementären (z. B. elektrostatische) Wechselwirkungen schließen abstoßende Ladungs-Ladungs-, Dipol-Dipol- und Ladungs-Dipol-Wechselwirkungen ein. Genauer leistet bei den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen HIV-Proteasehemmstoffen die Summe aller elektrostatischer Wechselwirkungen zwischen der Verbindung und dem Enzym, wenn die Verbindung an die HIV-Protease gebunden ist, einen neutralen oder günstigen Beitrag zur Bindungsenthalphie.
  • Bevorzugte Verbindungen, die durch die vorstehenden Merkmale (1)–(6) gekennzeichnet sind, sind Verbindungen der Formel XL: Z1-Q1-L1-M-L2-Q2-Z2 (XL), wobei
    Q1 und Q2 unabhängig voneinander Wasserstoffbrückenbindungsakzeptoreinheiten sind, die fähig sind mit den Wasserstoffatomen des Flap-Wassermoleküls einer HIV-Aspartylprotease zu binden, mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste Q1 oder Q2 stärker polarisierbar ist als eine Carbonylgruppe;
    M eine Wasserstoffbindungseinheit ist, die entweder ein Wasserstoffbrückendonor oder -akzeptor sein kann, die fähig ist, gleichzeitig eine Wasserstoffbrückenbindung zu Asp25 und Asp25' der HIV-Aspartylprotease zu bilden; L1 und L2 unabhängig voneinander acyclische oder cyclische Linker-Einheiten sind; und
    jeder der Reste Z1 und Z2 gegebenenfalls vorhanden sein kann und falls vorhanden, unabhängig voneinander aus Resten ausgewählt sind, die ein Raumvolumen besetzen, das mit dem Raumvolumen überlappt, das von einem nativen Substrat der HIV-Aspartylprotease ausgefüllt würde.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel XL enthalten zumindest einen der Reste Q1 oder Q2, umfassend die Gruppe -SO2-. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel XL enthalten zumindest einen der Reste Q1 oder Q2, umfassend ein substituiertes Sulfonamid.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung können Verbindungen der Formel XL durch "Konformations-Sperren", wie eine makrocyclische Ringstruktur; gehindert werden. Solche Hinderungen sind im Stand der Technik der Peptidomimetik gut bekannt und können in Verbindungen mit starker biologischer Wirksamkeit resultieren. (Siehe zum Beispiel D. S. Dhanao et al., "The Synthesis of Potent Macrocyclic Renin Inhibitors" Tetrahedron Lett. 33 (1992), 1725 und G. A. Flynn et al., "An Acyl-Iminium Ion Cyclization Route to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Applications to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition" J. Am. Chem. Soc. 109 (1989), 7914).
  • Diese Erfindung beinhaltet auch neue Verfahren zur genauen Identifikation, Entwicklung und Vorhersage der durch die strukturellen und physiochemischen Merkmale (1) bis (6) charakterisierten HIV-Hemmstoffe. Dank dieser Verfahren, kann der Fachmann routinemäßig besonders wirksame HIV-Proteasehemmstoffe vorhersehen und herstellen.
  • Wir haben festgestellt, dass das folgende Verfahren zum Erkennen, Entwickeln oder zur Vorhersage von wirksamen HIV-Proteasehemmstoffen besonders geeignet sind:
    • (a) Auswählen eines Kandidaten von definierter chemischer Struktur, der eine erste und eine zweite Wasserstoffbrückenbindungsakzeptoreinheit enthält, wobei zumindest eine davon stärker polarisierbar ist als eine Carbonylgruppe und die Einheiten gleich oder verschieden sein können; eine dritte Wasserstoffbindungseinheit, die entweder ein Wasserstoffbrückendonor oder -akzeptor sein kann; und zumindest zwei im wesentlichen hydrophobe Einheiten;
    • (b) Bestimmen einer Niedrig-Energie-Konformation zur Bindung der Verbindung an die aktive Stelle einer HIV-Aspartylprotease;
    • (c) Beurteilen der Fähigkeit der ersten und zweiten Wasserstoffbrückenbindungsakzeptoreinheit mit dem Flap-Wassermolekül der HIV-Aspartylprotease Wasserstoffbrücken-Bindungen einzugehen, wenn die Verbindung in dieser Konformation daran gebunden ist;
    • (d) Beurteilen der Fähigkeit der im wesentlichen hydrophoben Einheiten, sich mit den P1- und P1'-Bindungstaschen der HIV-Aspartylprotease zu binden, wenn die Verbindung in dieser Konformation daran gebunden ist;
    • (e) Beurteilen der Fähigkeit der dritten Wasserstoffbrückenbindungseinheit, Wasserstoffbrücken zu Asp25 und zu Asp25' der HIV-Aspartylprotease zu bilden, wenn die Verbindung in dieser Konformation daran gebunden ist;
    • (f) Beurteilen der Überlappung des besetzten Volumens der Verbindung, wenn die Verbindung in dieser Konformation an die HIV-Aspartylprotease gebunden ist und des besetzten Volumens des nativen Substrats der HIV-Aspartylprotease oder eines nicht-hydrolysierbaren Isosteren davon, wenn dieses Polypeptid an die HIV-Aspartylprotease gebunden ist;
    • (g) Beurteilen der Verformungsenergie der Bindung der Verbindung an die HIV-Aspartylprotease;
    • (h) Beurteilen des enthalpischen Beitrags der Summe aller elektrostatischen Wechselwirkungen zwischen der Verbindung und der HIV-Aspartylprotease, wenn die Verbindung in dieser Konformation daran gebunden ist; und
    • (i) Annehmen oder Ablehnen des Kandidaten als HIV-Proteasehemmstoff auf Grund der Bestimmungen und Beurteilungen, die in den Schritten (b) bis (h) durchgeführt wurden.
  • Unter Verwendung dieser Kombination von Schritten; wie sie in diesem Screening-Verfahren dargelegt sind, kann der Fachmann vorteilhafterweise zeitaufwendige und kostspielige Experimente zur Bestimmung der Wirksamkeit bestimmter Verbindungen zur enzymatischen Hemmung vermeiden. Dieses Verfahren ist ebenfalls zur Erleichterung der rationellen Entwicklung von HIV-Proteasehemmstoffen und Anti-HIV-Virusmitteln, einschließlich von Heilmitteln und prophylaktischen Mitteln gegen HIV-Infektionen, verwendbar. Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung solche Hemmstoffe und Anti-Virusmittel, die mit dem vorstehend beschriebenen Screening-Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Vielfalt von üblichen Techniken kann zur Durchführung von jeder der vorstehenden Auswertungen verwendet werden. Im allgemeinen umfassen diese Techniken die Bestimmung der Stelle und der Bindungsnähe einer gegebenen Einheit, des besetzten Raumvolumens einer gebundenen Verbindung, der Verformungsenergie der Bindung einer gegebenen Verbindung und der elektrostatischen Wechselwirkungsenergien. Beispiele für übliche Techniken, die in den vorstehenden Bestimmungen verwendbar sind, schließen Quantenmechanik, Molekularmechanik, Molekulardynamik, Monte Carlo-Simulationen, systematische Suchen und Abstands-Geometrie-Verfahren ein (G. R. Marshall, Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol. 27 (1987), 193). Zur Verwendung bei der Durchführung dieser Verfahren wurde eine spezielle Computer-Software entwickelt. Beispiele für Programme, die für solche Verwendungen entwickelt wurden, schließen Gaussian 92, Revision C (M. J. Frisch, Gaussian Inc., Pittsburgh, PA ©1992); AMBER, Version 3.0 (U. C. Singh, University of California bei San Francisco, 1992); QUANTA/CHARMM (Molecular Simulations, Inc:, Burlington, MA ©1992); und Insight II/Discover (Biosysm Technologies Inc., San Diego, CA 1992) ein. Diese Programme können zum Beispiel unter Verwendung einer Silicon Graphics Workstation, IRI5 4D/35 oder einer IBM RISC/6000 Workstation Model 550 verwendet werden. Andere Hardware-Systeme und Software-Pakete sind dem Fachmann bekannt und offensichtlich anwendbar.
  • Zusätzliche Untersuchungen der tatsächlichen genauen Wechselwirkungen des HIV-Protease-Hemmstoff-Komplexes können durchgeführt werden, damit die Bindungsassoziationen zwischen dem Enzym und dem gebundenen Hemmstoff noch spezifischer ermittelt werden können. Solche Untersuchungen können zum Beispiel durchgeführt werden, indem man eine Lösung des Komplexes mit ein- und mehrdimensionalen NMR-Techniken untersucht. Vorteilhafterweise können das Enzym und/oder der Hemmstoff mit stabilen Isotopen, wie 13C 15N und 2H angereichert sein, wodurch die Bindungskonformation und -nähe leichter bestimmbar ist. Techniken, wie die Isotopen-Editierung, können zur Verbesserung der Auflösung mit der die Wechselwirkungen beobachtet werden, verwendet werden.
  • Entweder als eine alternative oder als eine ergänzende Untersuchung kann der HIV-Protease-Hemmstoff-Komplex durch Einkristall-Röntgenbeugung beobachtet werden. Das Verfahren zur Bestimmung der Strukturen des Protein/Hemmstoff-Komplexes unter Verwendung von Röntgenstrahltechniken, wie vorstehend beschrieben, ist gut bekannt und wurde für viele verschiedene Komplexe verwendet (siehe T. L. Blundel und L. N. Johnson, Protein Crystallography, Academic Press (1976) und Methods in Enzymology Vol. 114 und 115, H. W. Wyckoff et al., Hersg., Academic Press (1985)).
  • Bei dieser Technik kann man zum Beispiel ein sehr reines Präparat eines Komplexes von HIV-Protease mit einem interessierenden Hemmstoff in einer gepufferten Lösung (üblicherweise bei einem pH-Wert zwischen etwa 4,5 und etwa 8,0) verwenden. Der Komplex wird in Gegenwart eines Fällungsmittels (wie . Ammoniumsulfat) unter Bedingungen mit denen Einkristalle des Komplexes erhalten werden, auskristallisiert. Spezifische Bedingungen zur Kristallisation von HIV-Protease mit verschiedenen Hemmstoffen sind gut dokumientiert (siehe zum Beispiel, G. B. Dreyer et al., Biochemistry 31 (1992), 6646). Durch die Anwendung eines konzentrierten Röntgenstrahlenbündels auf einen geeigneterweise hergestellten und vorgelegten Kristall (bevorzugt ein Röntgenstrahlenbündel aus einem Röntgenstrahl-Generator mit rotierender Anode oder einem Synchroton) wird durch das reflektierte Röntgenstrahlenbündel ein Beugungsmuster erhalten.
  • Der Nachweis der gebeugten Strahlen kann dadurch erfolgen, dass man Photopapier, das den gebeugten Röntgenstrahlen ausgesetzt wurde, sichtbar macht oder alternativ dazu unter Verwendung eines Flächendetektors ( wie der, der von Siemens Analyticyl X-Ray Instruments, Inc. (Madison, WI) hergestellt wird) oder eines. R-Achse II-Bildplattensystems von Rigaku Corporation ( vertrieben von Molecular Structure Corporation, The Woodslands, TX). Andere Systeme zum Erzeugen und Aufnehmen von Röntgenstrahlbeugungsdaten sind dem Durchschnittsfachmann bekannt.
  • Durch eine Nachbearbeitung der Röntgenstrahlbeugungsdaten wird eine dreidimensionale Struktur erhalten. Zur Durchführung dieser Nachbearbeitung wurde Computer-Software entwickelt (wie X-PLOR (Yale University, 1992, vertrieben durch Molecular Simulations, Inc.)).
  • Im allgemeinen kann eine Struktur unter Verwendung der vorstehenden Techniken mit einem geeignet hergestellten kristallinen Komplex bis auf etwa 2–3 Å mit einem R-Wert von etwa 0,25 oder weniger, aufgelöst werden. Wie der Fachmann erkennt, sind diese Werte ausreichend, um die Wechselwirkungen zwischen HIV-Protease und einer gegebenen Verbindung zu bestimmen, so dass klar wird, ob die Merkmale (1) bis (6) vorhanden sind und folglich ob die gegebene Verbindung ein HIV-Aspartylproteasehemmstoff ist. Daher können auf Grund einer Kombination aus kristallographischer Strukturinformation und Computeranalyse zusätzliche erfindungsgemäße Hemmstoffe entwickelt und vorhergesagt werden.
  • Um zum Beispiel die Bindung eines erfindungsgemäßen Hemmstoffkandidaten vorherzusagen, wird der Hemmstoff untersucht, damit bestimmt werden kann, ob das Molekül Funktionalitäten enthält, die durch die bestehenden Kraftfeld-Modelle des CHARMM (Molecular Simulations Incorporated, Burlington, MA) oder AMBER (Professor P. A. Kollman, UCSF) nicht gut dargestellt sind. Falls irgendeine Funktionalität nicht gut vertreten ist, untersuchen wir dann alle veröffentlichten Strukturinformationen über Moleküle, die solche Funktionalitäten enthalten, und führen in einigen Fällen auf hohem Niveau ab initio Berechnungen an einfachen Molekülen durch, die diese Funktionalitäten enthalten, um ihre bevorzugten Konformationen und die Energieunterschiede zwischen verschiedenen Konformationen zu bestimmen. Noch genauere Parameter, die diese funktionellen Gruppen beschreiben, können dann aus den CHARMM- und/oder AMBER- Kraftfeldern erhalten werden und bei den anschließenden Berechnungen verwendet werden.
  • Als nächstes wird der Hemmstoffkandidat zusammen mit anderen verwandten Hemmstoffen, deren Bindungskonformationen früher durch Röntgenkristallographie bestimmt worden sind, dreidimensional angeordnet. Sowohl das van-der Waalssche Volumen als auch die elektrostatischen Potentiale werden für die Anordnung verwendet. Die Anordnung wird üblicherweise mit Software, wie Quanta (Molecular Simulations) oder InsightII (Biosym Technologies, San Diego, CA) durchgeführt. Die Anordnung kann manuell innerhalb dieser Software vorgenommen werden oder es können stärker automatisierte Anordnungsverfahren innerhalb der Software verwendet werden (z. B., die "eingeblendete" Wahlmöglichkeit von Quanta oder dem "APEX"-Modul von InsightIn. Das Ergebnis dieser Anordnung ist eine erste Vermutung über die "Bindungs"-Konformation des Kandidaten für einen Hemmstoff. Dieser Hemmstoff wird dann an die aktive Stelle der HIV-Protease gekoppelt und die Konformation mit den im Raum fest angeordneten Enzymatomen wird hinsichtlich der Energie minimiert. Diese Minimierungen werden üblicherweise durch Verwendung der CHARMM- oder AMBER-Kraftfelder durchgeführt.
  • Da die Hemmstoffe innerhalb der aktiven Stelle manchmal in mehreren oder unerwarteten Konformationen binden können, führen wir dann oft weitere Untersuchungen über die Bindungskonformation des Enzym-Hemmstoff-Komplexes durch. Zum Beispiel kann eine Vielzahl von Monte Carlo-Suchtechniken (z. B., wie sie im Konformations-Such-Modul von Quanta vorhanden sind) zusammen mit Hochtemperatur-Dynamik und simuliertem Tempern verwendet werden. Diese Suchtechniken offenbaren, ob es alternative sinnvolle Niedrig-Energie-Konformationen gibt, in denen der Hemmstoff an das Enzym binden kann. Die Wirkungen des Solvatisierens und Desolvatisierens bei der Bildung der verschiedenen Enzym-Hemmstoff-Komplexe können mit Programmen, wie DELPHI (Biosym), Polaris (Molecular Simulations) und AMSOL (Professor C. Cramer, University of Minnesota) abgeschätzt werden. Das Ergebnis dieses Suchens besteht aus einem Satz von einem oder mehreren Bindungskonformationen für den Hemmstoffkandidaten.
  • Für jede der Niedrig-Energie-Konformationen können dann an die aktive Stelle des Enzyms Wassermoleküle hinzugefügt werden und das gesamte System kann relaxiert werden. Schließlich können molekulardynamische Simulationen verwendet werden, um die einzelnen Bewegungen des Enzyms, des Hemmstoffs und der damit in Zusammenhang stehenden Wassermoleküle zu untersuchen.
  • Der schließlich erhaltene Satz der restlichen Niedrig-Energie-Konformationen (üblicherweise in einer sehr geringen Anzahl) stellt unsere Vorhersage über die Bindungskonformation des Hemmstoffkandidaten dar. Jede Konformation schließt unsere Abschätzung der dynamischen Flexibilität des gesamten Systems ein (Hemmstoff, Enzym und Wassermoleküle).
  • Die stärker entwickelte Methodik wird üblicherweise für die Untersuchung der eisten wenigen Verbindungen einer Serie verwendet, wenn es die größten Unsicherheiten über die mögliche(n) Bindungsformen) an die aktive Stelle des Enzyms gibt. Für die weiteren Verbindungen innerhalb einer Serie stellen die Niedrig-Energie-Konformeren, die aus den Suchvorgängen bei vorhergehenden Verbindungen erhalten wurden, Informationen über die möglichen Niedrig-Energie-Konformeren der Hemmstoffverbindungen zur Verfügung. Zusätzlich sind oft kristallographische Informationen über die Konformation der gebundenen Komplexe von vorhergehenden Verbindungen innerhalb einer Serie verfügbar. Diese früheren rechnerischen und strukturellen Arbeiten erleichtern vorteilhafterweise die Vorhersage der Bindungs-konformation von Hemmstoffmolekülkandidaten.
  • Beispielhaft für das vorstehende Screening-Verfahren haben wir die folgende Beurteilung der Verbindung 140 (Tabelle II), einer bevorzugten -erfindungsgemäßen Verbindung, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt.
  • Vorhersage der Bindunskonformation und -energie der Verbindung 140 an die HIV-Protease
  • Das Kraftfeld des Benzolsulfonamidanteils der Verbindung 140 wurde aus ab initio Berechnungen erhalten und in das AMBER Kraftfeld eingebracht: Die neusten C Kraftfeld-Parameter für diese Einheit wurden für Energie-Minimierungs-Untersuchungen als ausreichend befunden und sie wurden bei allen Quanta/CHARMM Berechnungen verwendet.
  • Die Niedrig-Energie-Konformeren, die aus Konformationsuntersuchungen an vorhergehenden Verbindungen der Sulfonamid-Serie erhalten worden waren (wie Verbindung 16), lieferten Informationen über die möglichen Niedrig-Energie-Konformeren der Verbindung 140. Diese Niedrig-Energie-Konformeren wurden zusammen mit anderen verwandten Hemmstoffen, deren Bindungskonformationen zuvor durch Röntgenkristallographie bestimmt worden waren, dreidimensional angeordnet. Diese Anordnungsverfahren wurden manuell innerhalb von Quants durchgeführt und in einigen Fällen von der "Konformationssuche"-Option von Quaeta unterstützt. die Referenz-Kristallstruktur, die in dieser Anordnung verwendet wurde, war der Komplex der HIV-1-Protease mit Verbindung 16. Diese Hemmstoffstruktur wurde unter Verwendung von Quanta/CHARMM an der aktiven Stelle des Enzyms hinsichtlich der Energie minimiert. Die Enzymatome waren während der Minimierung fest. Nur das Flap-Wasser wurde aufgenommen. Spätere Simulationen erlaubten es dem Enzym zu relaxieren und verwendeten eine Vielzahl von dielektrischen Näherungen. Es wurde eine einzelne Niedrig-Energie-Konformation erhalten, die mit allen früheren Konformationssimulationen und kristallographischen Daten in Einklang stand (siehe 1). Es wurde später herausgefunden, dass diese vorhergesagte Bindungskonformation im wesentlichen in Einklang steht mit den durch die Röntgenkristallographie erhaltenen Ergebnissen (siehe 2 und 3).
  • Wie vorstehend erörtert, sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ausgezeichnete Liganden für Aspartylproteasen, insbesondere für HIV-1- und HIV-2-Proteasen. Entsprechend sind diese Verbindungen fähig, auf späte Stufen der HIV-Replikation gezielt anzusprechen und zu hemmen, d. h., das Processing des Virus-Polyproteins durch HIV-codierte Proteasen. Solche Verbindungen hemmen das proteolytische Processing des Virus-Polyprotein-Vorläufers durch Hemmen der Aspartylprotease. Da die Aspartylprotease für die Herstellung von reifen Virionen wesentlich ist, blockiert die Hemmung dieses Processings wirksam das Ausbreiten des Virus durch Hemmung der Herstellung von infektiösen Virionen, insbesondere aus chronisch infizierten Zellen. Erfindungsgemäße Verbindungen hemmen vorteilhafterweise über einen Zeitraum von Tagen die Fähigkeit des HIV-1-Virus, unsterbliche menschliche T-Zellen zu infizieren, wie es durch eine Untersuchung des extrazellulären p24-Antigens ermittelt wurde -- eines spezifischen Markers der Virus-Replikation. Andere Anti-Virus Untersuchungen haben die Wirksamkeit dieser Verbindungen bestätigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise zur Behandlung von Viren, wie HIV und HTLV verwendet werden, die Aspartylproteasen für notwendige Entwicklungsstufen in ihrem Lebenszyklus benötigen. Solche Behandlungsverfahren, ihre Dosisspiegel und -anforderungen können von dem Durchschnittsfachmann aus verfügbaren Verfahren und Techniken ausgewählt werden. Zum Beispiel kann eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff zur Verabreichung an einen Virus-infizierten Patienten in einer pharmazeutisch verträglichen Weise und in einer wirksamen Menge verabreicht werden, um die Schwere der Virusinfektion zu verringern.
  • Alternativ dazu können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Impfstoffen und Verfahren zum Schutz des Einzelnen gegen Virusinfektionen über einen längeren Zeitraum verwendet werden. Die Verbindungen können in solchen Impfstoffen entweder alleine oder zusammen mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen so verwendet werden, wie Proteasehemmstoffe üblicherweise in Impfstoffen verwendet werden. Zum Beispiel kann eine erfindungsgemäße Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen kombiniert werden, die üblicherweise in Impfstoffen verwendet werden und in prophylaktisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um Einzelne über einen längeren Zeitraum gegenüber HIV-Infektionen zu schützen. Dadurch können die neuen erfindungsgemäßen Proteasehemmstoffe als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von HIV-Infektionen bei Säugern verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, insbesondere solche mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 700 g/Mol, können nach der oralen Verabreichung leicht von dem Blutstrom des Säugers absorbiert werden. Verbindungen der Formel I, die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 600 g/Mol aufweisen, zeigen am ehesten orale Verwendbarkeit. Diese überraschenderweise beeindruckende orale Verwendbarkeit macht solche Verbindungen zu ausgezeichneten Mitteln für oral zu verabreichende Behandlungen und vorbeugende Therapien gegen HIV-Infektionen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem gesunden oder mit HIV infizierten Patienten entweder als einzelnes Mittel oder in Kombination mit anderen Anti-Virusmitteln verabreicht werden, die den Replikationszyklus von HIV stören. Durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Anti-Virusmitteln, die verschiedene Stufen im viralen Lebenszyklus ansprechen, wird die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen verstärkt. Zum Beispiel kann das co-verabreichte Anti-Virusmittel eines sein, das auf frühe Stufen im Lebenszyklus des Virus, wie Zelleintritt, Reverse Transkription und Integration der Virus-DNA in die zelluläre DNA, anspricht. Anti-HIV-Mittel, die solche frühen Stufen des Lebenszyklus ansprechen, schließen Didanosin (ddI, Alcitabin (ddC), d4T, Zidovudin (AZT), mit Polysulfatgruppen versehene Polysaccharide, sT4 (lösliches CD4), Ganiclovir, Dideoxycytidin, Trinatriumphosphonoformiat, Eflornithin, Ribavirin, Acyclovir, alpha-Interferon und Trimenotrexat, ein. Zusätzlich können nicht-nukleoside Hemmstoffe der Reversen Transkriptase, wie TIBO oder Nevirapin, verwendet werden, um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verstärken, oder auch virale-uncoating-Hemmstoffe, Hemmstoffe von transaktivierenden Proteinen, wie Tat oder Rev oder Hemmstoffe der viralen Integrase.
  • Erfindungsgemäße Kombinationstherapien wirken synergistisch bei der Hemmung der HIV-Replikation, da jeder Bestandteil der Kombination auf eine unterschiedliche Stelle der HIV-Replikation wirkt. Die Verwendung solcher Kombinationen verringert ebenfalls vorteilhaft die Dosierung eines gegebenen üblichen anti-retroviralen Mittels, das für eine gewünschte therapeutische oder prophylaktische Wirkung erforderlich ist, verglichen mit derjenigen, die eingesetzt werden müsste, wenn das Mittel in einer Monotherapie verabreicht wird. Diese Kombinationen können die Nebenwirkungen der üblichen Einzel-Therapien mit anti-retroviralen Mitteln verringern oder beseitigen, während die anti-retrovvale Wirksamkeit solcher Mittel nicht beeinträchtigt wird. Diese Kombinationen verringern die. Möglichkeit einer Resistenz gegenüber Einzel-Mittel-Therapien, während sie jegliche damit verbundene Toxizität minimieren. Diese Kombinationen können ebenfalls die Wirksamkeit der üblichen Mittel erhöhen ohne die damit verbundene Toxizität zu erhöhen. Insbesondere haben wir herausgefunden, dass diese Verbindungen bei der Prävention der HIV-Replikation in menschlichen T-Zellen synergistisch wirken. Bevorzugte Kombinationstherapien schließen die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit AZT, ddI, ddC oder d4T ein.
  • Alternativ dazu können die endungsgemäßen Verbindungen ebenfalls mit anderen HIV-Proteasehemmstoffen, wie Ro 31-8959 -(Roche), L.735 524 (Merck), XM 323 (Du-Pont-Merck) und A-80 987 (Abbott) co-verabreicht werden, um die Wirkung der Therapie oder der Prophylaxe gegen veischiedene Virusmutanten oder Mitglieder anderer Quasi-HIV-Arten zu erhöhen.
  • Wir bevorzugen die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Einzelmittel oder in Kombination mit Hemmstoffen der retroviralen Reversen-Transkriptase, wie Derivaten von AZT oder anderen HIV-Aspartylproteasehemmstoffen. Wie glauben, dass die Co-Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hemmstoffen der retroviralen Reversen-Transkriptase oder der HIV-Aspartylprotease einen beträchtlichen synergistischen Effekt zeigen kann, wodurch die vitale Inaktivität und damit verbundene Symptome verhindert, erheblich reduziert oder vollständig beseitigt werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit Immunmodulatoren (z. B., Bropirimin, anti-human alpha-Interferon Antikörper, IL-2, GM-CSF, Methionin-Enkephalin, alpha-Interferon, Diethyldithiocarbamat, Tumor-Nekrose-Faktor, Naltrexon und rEPO) und Antibiotika (z. B., Pentamidinisethiorat) verabreicht werden, um Infektionen und Krankheiten, die mit HIV-Infektionen, wie AIDS und ARC verbunden sind, vorzubeugen oder zu bekämpfen.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombinationstherapien zusammen mit anderen Mitteln verabreicht werden, können sie dem Patienten aufeinanderfolgend oder gleichzeitig verabreicht werden. Alternativ dazu können erfindungsgemäße Arzneimittel oder prophylaktische Mittel eine Kombination aus einem erfindungsgemäßen Aspartylproteasehemmstoff und einem anderen Heilmitteln oder prophylaktische Mittel umfassen.
  • Obwohl der Schwerpunkt dieser Erfindung in der Verwendung der hier offenbarten Verbindungen zur Prävention und Behandlung von HIV-Infektionen liegt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls als Hemmstoffe für andere Viren verwendet werden, die für notwendige Stufen in ihrem Lebenszyklus von ähnlichen Aspartylproteasen abhängen. Diese Viren schließen, sowie auch andere AIDS-ähnliche Krankheiten, die durch Retroviren, wie die Simian-Immunschwächeviren, hervorgerufen werden HTLV-I und HTLV-II ein, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Hemmung anderer Aspartylproteasen verwendet werden und insbesondere anderer menschlicher Aspartylproteasen einschließlich Renin und Aspartylproteasen, die Endothelin-Vorläufer herstellen.
  • Erfindungsgemäße Arzneimittel umfassen beliebige der erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit jedem pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Vehikel. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden, schließen Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridgemische von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, auf Cellulose basierende Substanzen, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Woolwachs, ein, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal; nasal, bukkal, vaginal oder über ein inplantiertes Reservoir verabreicht werden. Wir bevorzugen die orale Verabreichung oder die Verabreichung durch Injektion. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können beliebige übliche nicht-toxische pharmazeutisch verträglche Träger, Hilfsstoffe oder Vehikel enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie er hier verwendet wird, schließt subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intrartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
  • Die Arzneimittel können in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung, zum. Beispiel, als eine sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann entsprechend Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel (wie zum Beispiel, Tween 80) und Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die angewendet werden können, befinden sich Mannit, Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile fette Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Aus diesem Grund kann jedes blande fette Öl, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride, verwendet werden. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate sind bei der Zubereitung von Injektionsmitteln, genau wie auch natürliche pharmazeutisch verträgliche Ölen, wie Olivenöl, Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen, geeignet. Diese Öl-Lösungen oder Suspensionen können ebenfalls einen langkettigen Alkohol als Verdünnungsmittel oder Dipersionsmittel, wie Ph. Hely oder einen ähnlichen Alkohol, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral in jeder oral annehmbaren Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung, schließen die Träger, die üblicherweise verwendet werden, Laktose und Maisstärke ein. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, werden ebenfalls üblicherweise hinzugefügt. Für die orale Verabreichung in Kapselform schließen verwendbare Verdünnungsmittel Laktose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspensionsmitteln kombiniert. Wenn es gewünscht wird, können bestimmte Süßungs- und/oder Geschmacksund/oder Farbmittel hinzugefügt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können ebenfalls in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest, bei rektaler Temperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmilzt, wobei der Wirkstoff freigesetzt wird. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole ein, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist besonders geeignet, wenn die gewünschte Behandlung Bereiche und Organe umfasst, die für die topische Anwendung leicht zugänglich sind. Für die topische Anwendung auf der Haut sollte das Arzneimittel mit einer geeigneten Salbe formuliert werden, die die Wirstoffe in einem Träger suspendiert oder gelöst enthält. Träger für die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen – schließen Mineralöl, flüssiges Mineralöl; Weißöl, Propylenglykol, Polyoxyethylen-polyoxypropylenverbindung, Emulgier-Wachs und Wasser, ein, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt. Alternativ dazu kann das Arzneimittel mit einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die den Wirkstoff in einem Träger suspendiert oder gelöst enthält. Geeignete Träger schließen Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachse, Cetylalkohol, 2- Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser, ein, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können ebenfalls topisch am unteren Intestinaltrakt durch rektale Suppositorium-Formulierung oder in einer geeigneten Klistier-Formulierung angewendet werden. Topisch-transdermale Auflagen sind ebenfalls von dieser Erfindung umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können durch Nasal-Aerosole oder Inhalation verabreicht werde. Solche Zusammensetzungen werden entsprechend den Techniken, die im Stand der Technik für pharmazeutische Formulierungen gut bekannt sind, hergestellt und können als Lösungen in physiologischer Kochsalzlösung hergestellt werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptionsbeschleuniger zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit, fluorierte Kohlenwasserstoffe und/oder andere Solubilisierungs- und Dispersionsmittel, die im Stand der Technik bekannt sind, verwendet werden.
  • Dosierungen zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt zwischen etwa 0,5 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag an Wirkstoff sind zur Prophylaxe und Behandlung von Virus-Infektionen, einschließlich HIV-Infektionen, verwendbar. Üblicherweise werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel etwa 1 bis etwa 5mal pro Tag verabreicht oder alternativ dazu als eine kontinuierliche Infusion. Solche Verabreichungen können als eine chronische oder akute Therapie verwendet werden. Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien zu einer Einheitsdosisform kombiniert werden kann, variiert abhängig von dem Wirt, der behandelt werden muss und insbesondere von der Verabreichungsart. Eine übliche Zubereitung enthält etwa 5% bis etwa 95% des Wirkstoffs (Gew./Gew.). Bevorzugt enthalten solche Zubereitungen etwa 20% bis etwa 80% des Wirkstoffs.
  • Nachdem sich der Zustand eines Patienten verbessert hat, kann, falls dies notwendig ist, zur Aufrechterhaltung eine Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination verabreicht werden. Anschließend kann die Dosierung oder die Häufigkeit der Verabreichung oder beides als eine Funktion der Symptome verringert werden bis zu einer Konzentration, bei der der verbesserte Zustand erhalten bleibt, wenn die Symptome auf den gewünschten Stand verringert wurden, wird die Behandlung eingestellt. Patienten können jedoch eine diskontinuierliche Behandlung auf einer Langzeit-Basis benötigen, sollten die Krankheitssymptome wieder auftreten.
  • So wie es der Fachmann anerkannt, können niedrigere oder höhere Dosen als die vorstehend dargelegten, erforderlich sein. Spezifische Dosierungs- und Behandlungstherapien für jeden Patienten hängen von einer Vielfalt von Faktoren ab, einschließlich der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Arzneimittelkombination, der Schwere und Verlauf der Infektion, der Disposition des Patienten gegenüber der Infektion und der Beurteilung des behandelnden Arztes.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als kommerzielle Reagenzien verwendbar, die sich wirksam an Aspartylproteasen, insbesondere an die HIV-Aspartylprotease binden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Derivate können als kommerzielle Reagenzien verwendet werden, um die Proteolyse eines Ziel-Peptids zu blockieren oder sie können derivatisiert werden, um als Fest-Substrat bei Affinitätschromatographie-Anwendungen an ein stabiles Harz zu binden. Diese und andere Verwendungen, die die kommerziellen Aspartylproteasehemmstoffe kennzeichnen, sind für den Durchschnittsfachmann offensichtlich.
  • Damit diese Erfindung besser verstanden wird, werden die folgenden Beispiele ausgeführt.
  • Diese Beispiele dienen nur zu Illustrationszwecken und sollen den Umfang der Erfindung in keinster Weise einschränken.
  • Allgemeine Materialien und Verfahren
  • Alle Temperaturen wurden in Grad Celsius gemessen. Die Dünnschichtchromatographie (DC) wurde unter Verwendung von 0,25 mm dicken E. Merck Kieselgel 60 F254-Platten durchgeführt, und mit dem angegebenen Lösungsmittelsystem eluiert. Der Nachweis der Verbindungen wurde durch Behandeln der Platte mit einem geeigneten sichtbarmachenden Mittel durchgeführt, wie einer 10%igen Lösung von Phosphormolybdänsäure in Ethanol oder einer 0,1 %igen Lösung von Ninhydrin in Ethanol, gefolgt von Erhitzen und/oder Aussetzen gegenüber UV-Licht oder Ioddämpfen, wenn geeignet. Die Dickschicht-Kieselgel-Chromatographie wurde ebenfalls unter Verwendung von E. Merck 60 F254-Platten ("Präp-Platten") mit einer Dicke von 0,5, 1,0 oder 2,0 mm durchgeführt. Bei der folgenden Entwicklung der Platte wurde das Kieselgelband, das die gewünschte Verbindung enthielt, abgetrennt und mit einem geeigneten Lösungsmittel eluiert. Die analytische HPLC wurde unter Verwendung eines Water's Delta Paks, 5 μM Kieselgel, C18 reversed-phase-Säule, 3,9 mm ID × 15 cm L mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/min. unter Verwendung der folgenden Tabelle durchgeführt:
    Mobile Phase: A = 0,1% CF3CO2H in H2O B = 0,1% CF3CO2H in CH3CN
    Gradient: T = 0 min., A (95%), B (5%) T = 20 min., A (0%), B (100%) T = 22,5 min., A (0%), B (100%)
  • Die präparative HPLC wurde ebenfalls unter Verwendung eines C18 reversed-phase Medium durchgeführt. Die HPLC-Retentionszeiten wurden in Minuten aufgezeichnet. Die Daten des NMR-Spektrums wurden unter Verwendung eines Bruker AMX500, der entweder mit einer reverse oder QNP-Sonde ausgestattet war bei 500 MHz aufgezeichnet und das Spektrum wurde in dem angegebenen Lösungsmittel aufgenommen.
  • Wir haben die Hemmkonstanten jeder Verbindung gegen HIV-1-Protease bestimmt, wobei das Verfahren verwendet wurde, das im wesentlichen von M. W. Pennington et al., Peptides 1990, E. Gimet und D. Andrew, Hersg. Escom; Leiden, Niederlande (1990) beschrieben wurde.
  • Die endungsgemäßen Verbindungen wurden in verschiedenen virologischen Versuchen auf ihre antivirale Wirksamkeit untersucht. In dem ersten Versuch wurden die Verbindungen als eine Lösung in Dimethylsulfoxid (DMSO) einer Versuchs-Zellkultur von CCRM-CEM-Zellen, einem Stamm von CD4+-menschlichen T-Zell-Lymphomzellen zugesetzt, die zuvor unter Verwendung von Standardprotokollen akut mit HIV, infiziert worden waren, (siehe T. D. Meek et al., "Inhibition of HIV-1-Protease in infected T-Lymphocytes by synthetic peptide analogues", Nature 343 (1990), 90). Bevorzugte Verbindungen sind solche, die bei einer Konzentration von 1 μM oder weniger fähig sind, 90% der Virus-Infektiosität zu hemmen. Stärker bevorzugte Verbindungen sind solche, die bei einer Konzentration von 100 nM oder weniger fähig sind 90% der Virus-Infektiosität zu hemmen.
  • Die Wirkung der Verbindungen zur Hemmung der Virus-Replikation wurde unter Verwendung eines kommerziellen Enzymimmunoassay (erhalten von der Coulter Corporation, Hialeah, FL) durch Bestimmen der HIV extrazellulären p24-Antigenkonzentration bestimmt.
  • Abhängig von der Zellart und dem gewünschten Ausdruck, können die Synzytiobildung, Reverse-Transkriptase (RT)-Aktivität oder zytopathischer Effekt, bestimmt über ein Farbstoffaufnahmeverfahren, ebenfalls als Ausdruck antiviraler Aktivität verwendet werden. Siehe H. Mitsuya und S. Broder, "Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type IIUlymphoadenopathy-associated virus (HTLV-IIULAV) by 2',3'-dideoxynucleosides", Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 83 (1986), 1911–1915. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf klinische Isolate anderer HIV-1-Stämme wurde bestimmt, indem "low-passaged virus" von HIV-infizierten Patienten gewonnen und die Wirkung der Hemmstoffe untersucht wurde, eine Infektion mit dem HIV-Virus von frisch hergestelltem menschlichen peripheren einkernigen Blutzellen (PBMC's) zu verhindern.
  • In so weit wie die erfindungsgemäßen Verbindungen die Replikation des HIV-Virus in menschlichen T-Zellen hemmen und weiterhin den Säugetieren oral verabreicht werden können, sind sie offensichtlicht für die Behandlung von HIV-Infektionen klinisch verwendbar. Diese Versuche lassen die Fähigkeit der Verbindungen vorhersagen, die HIV-Protease in vivo zu hemmen.
  • Beispiel 1
  • A. Verbindung XI ((syn)-OH, D' = Benzylgruppe). 184 g neutrales Aluminiumoxid von der Qualität Brockman Super I wurden in ausreichend Diethylether aufgeschlämmt, wobei eine dicke, rührbare Suspension gebildet wurde, und es wurde mit 7,48 ml Benzylamin umgesetzt. Nachdem 5 Minuten gerührt worden war, wurden 7,28 g (1S,2S)-1-(N-Benzyloxycarbonyl)amino-2-phenylethyloxiran hinzugefügt und das Gemisch wurde 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 15,28 g Di-tert.-Butylpyrocarbonat und 4,70 ml Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden gerührt und dann mit 600 ml Methanol versetzt, 3,5 Stunden stehen gelassen und abfiltriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 0,5 bis 1,5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt wurde, wodurch 3,88 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten wurde. Durch weiteres Waschen des Filterkuchens mit Methanol und 3%iger Aminoniumhydroxidlösung in Methanol wurden 2,2 g von 4-Benzylamino-2-N-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-1-phenylbutan in verschiedenen Anteilen erhalten. Jeder dieser Anteile wurde einzeln in Methylenchlorid mit 1,1 molaren Äquivalenten von jeweils Di-tert.-Butylpyrocarbonat und Diisopropylethylamin umgesetzt, gefolgt von einer Aufarbeitung mit Wasser, 10%iger wässriger KHSO4 und Kochsalzlösung, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die vereinigten Produkte dieser Umsetzungen wurden durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 5% bis 15% Diethylether in Methylenchlorid gereinigt. Die entstandenen reinen Fraktionen wurden gesammelt und mit dem vorher gereinigten Produkt vereinigt, wodurch 5,49 g eines weißen Feststoffs erhalten würden. DC: Rf = 0,56, 5% Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XII ((syn)=OH, D' = eine Benzylgruppe). Eine Lösung aus 5,49 g der durch Beispiel 1A erhaltenen Verbindung in 40 ml Ethanol wurden 16 Stünden unter einem leichten Wasserstoff-Überdrück in Gegenwart von 380 mg von 10% Palladium auf Kohle hydriert. Nach dem Abfiltrieren und Einengen unter vermindertem Druck wurden 4,03 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten. DC: Rf = 0,21; 95 : 5: 0,5 CH2Cl2/Methariol/konzentrierte NH4OH-Lösung.
  • C. Verbindung XIII ((syn)-OH, A = eine Benzyloxycarbonylgruppe, D' = eine Benzylgruppe). Eine Lösung aus 3,02 g der durch Beispiel 1B erhaltenen Verbindung in 150 ml Methylenchlorid wurden mit 4,35 g Nα-Cbz-Nδ-Tritylasparagin, 1,16 g Hydroxybenzotriazolhydrat und 1,64 g von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, dann mit 3 Volumina an Diethylether verdünnt und anschließend mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung; 10%iger KHS4-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Tröcknen über MgSO4 und Einengen unter vermindertem Druck wurde ein gelbes Öl erhalten, das durch Chromatographie über eine Florisil-Säule unter Verwendung eines Gradienten von 0% bis 25% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt würde, wodurch 8,00 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurden. DC: Rf = 0,51, 5% Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • D. Verbindung XIV ((syn)-OH, A = ein Wasserstoffatom, D' = eine Benzylgruppe). Eine Lösung aus 7,90 g der durch Beispiel 1C erhaltenen Verbindung in 150 ml Ethanol wurde 2,5 Stünden unter. einem leichten Wasserstoff-Überdruck in Gegenwart von 550 mg von 10% Palladium auf Kohle hydriert,dann wurden nochmals ca. 50 mg von 10% Palladium auf Kohle hinzugefügt, das Gemisch wurde dann abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 6,66 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden. DC: Rf = 0,26, 95 : 5: 0,5 CH2Cl2/Methanol/konzentrierte NH4OH-Lösung.
  • E. Verbindung XIV ((syn)-OH; A = eine Chinolin-2-carbonylgruppe, D' = eine Benzyl- gruppe). Eine Suspension von 1,51 g Chinaldinsäure und 6,17 g der durch Beispiel 1D erhaltenen Verbindung in 150 ml Acetonitril wurden mit 1,52 ml Diisopropylethylamin und 3,58 g BOP-Reagenz umgesetzt: Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der gummiartige Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt und die organische Phase würde anschlieliend mit Kochsalzlösung; gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser, 10%iger KHSO4-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch anschließende Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel, unter Verwendung von 0% bis 8,5% des Lösungsmittels A in Methylenchlorid (wobei das Lösungsmittel A definiert ist als 90 : 10 : 1 Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte Ammoniumhydroxidlösüng), wurden 5,79 g der Titelverbindung als weißer Schaum zusammen mit ca. 600 mg leicht unreiner Nebenfraktionen erhalten. DC: Rf = 0,41, 5% Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • F. Verbindung 1. Ein 58 mg Anteil der in Beispiel 1E erhaltenen Verbindung wurde in 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA gelöst und 17 Stunden stehen gelasen: Das Gemisch würde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 3 ml CH2Cl2 aufgenommen, mit 100 μl DIEA umgesetzt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 26 μl Benzolsulfonylchloid hinzugefügt und das Gemisch wurde für 18 Stunden gerührt und langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach der Einengung des Gemischs unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Dickschichtchromatogräphie über Kieselgel unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, gefolgt von der präparativen reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 40% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution, gereinigt, wodurch 8,3 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,50, 5% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,8 Min., NMR (DMSO-d6): δ 2,62 (dd, 1H), 2,76 (9d, 2H), 2, 80 (dd, 1H), 3,11 (d, 2H), 3,34 (dd, 1H) 4,59 (br. s, 1H ), 4,68 (br. s, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 4, 35 (d, 1H), 4,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,81 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,12–7,24 (m, 6H), 7,51 (t, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,77 (t, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8, 31 (d, 1H, 8,53 (d, 1H).
  • Beispiel 2
  • Verbindung 2. Ein 150 mg Anteil der durch Beispiel 1E erhaltenen Verbindung wurde in 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA gelöst und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand des rohen TFA-Salzes wurde in 7 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde mit 1N NaOH auf pH 8 eingestellt. 56 mg eines Gemischs aus 4-Fluor-3-acetamidobenzol-sulfonylchlorid und 3-Fluor-4-acetamidobenzolsulfonylchlorid (~1 : 1) wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden heftig gerührt worauf zusätzliche 25 mg hinzugefügt wurden und die Umsetzung für zusätzliche 12 Stunden andauern gelassen wurde. Die Umsetzung wurde dann mit 50 ml Ethylenchlorid verdünnt und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flashchromatographie-Säule über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 3% bis 5% MeOH in Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 60 mg der Titelverbindungen erhalten wurden. DC: Rf = 0,50, 10% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,93 Min.; NMR (CDCl3): δ 9,05 (s, 1H), 8,65 (d, 0,5H), 8,58 (t, 0,5H), 8,20 (dd, 0,5H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (m, 0,5H), 7,45–7,63 (m, 1,5H), 7.14–7,25 (m, 6H), 6,78–6,95 (m, 5H), 6,70 (d, 1H), 6,41 (s, 0,5H), 6,25 (s, 0,5H), 6,18 (s, 0,5H), 6,10 (s, 0,5H), 4,88 (m, 0,5H), 4,81 (m, 0,5H), 4,37 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,46 (m, 0,5H), 3,35 (m, 0,5H), 3,27 (d, 0,5H), 3,16 (d, 0,5H), 3,14 (d, 1H), 2,45–2,75 (m, 5H), 2,16, 2,20 (2s, 3H gesamt).
  • Beispiel 3
  • Verbindung 3. Ein 23 mg Anteil der in Beispiel 1E erhaltenen Verbindung wurde in 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA gelöst und 15 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 2 ml CH2Cl2 aufgenommen, mit 6 μl DIEA umgesetzt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 23 μl 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid hinzugefügt und das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach dem Einengen der Konzentration unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative reversed-phase C19-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution, gereinigt, wodurch 1,1 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,55, 10% McOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,5 Min., (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 4
  • Verbindung 4. Ein 33 mg Anteil der durch Beispiel 1E erhaltenen Verbindung wurde in 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA gelöst und 15 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 3 ml CH2Cl2 aufgenommen, mit 16 μl DIEA umgesetzt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 10 μl 3-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid hinzugefügt und das Gemisch würde für 18 Stunden gerührt und langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach der Einengung des Gemischs unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution, gereinigt, wodurch 1,1 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,55, 10% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,5 Min., (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 5
  • Verbindung 5. Ein 20 mg Anteil der durch Beispiel 1E erhaltenen Verbindung wurde mit 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA umgesetzt und 18 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch würde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand würde in 1 ml CH2Cl3 aufgenommen, mit 10 μl DIEA umgesetzt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung würden 13 mg 2-Acetamido-4-methyl-5-thiazolsulfonylchlorid hinzügefügt, das Gemisch wurde 17 Stünden gerührt und langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative reversd-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution, gereinigt, wodurch 0,40 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,5 10% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,8 Min.; (1H-NMR (CDCl3); stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 6
  • Verbindung 6. Ein 33 mg Anteil der durch Beispiel 1E erhaltenen Verbindung wurde in 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA umgesetzt und 16 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 2 ml CH2Cl2 aufgenommen, mit l6 μl DIEA umgesetzt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 11 mg 5-(Isoxazol-3-yl)thiophen-2-sulfonylchlorid hinzugefügt, das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution, gereinigt, wodurch 1,5 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,7, 10% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,7 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 7
  • Verbindung 7. Ein 35,5 mg Anteil der durch Beispiel 1E erhaltenen Verbindung wurde in 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA gelöst und 18 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 3 ml CH2Cl2 aufgenommen, mit 16 μl DIEA umgesetzt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 10 mg 3-Chlorsulfonylbenzoesäure hinzugefügt und das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt und langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach dem Einengen der Konzentration unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution, gereinigt, wodurch 1,6 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,7, 10% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,6 Min., (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 8
  • Verbindung B. 0,04 mmol der durch Beispiel 10A erhaltenen Verbindung wurden durch Verteilen zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung in die freie Base überführt. Durch Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einem Überschuß an 1% HCl/MeOH und Einengen unter vermindertem Druck wurde das Hydrochloridsalz als weißer Feststoff erhalten. Diese Verbindung wurde in CH2Cl2 suspendiert und mit ausreichend DIEA umgesetzt, um den pH-Wert auf >10 (feuchtes pH-Papier) einzustellen. Die Lösung wurde mit 7 molaren Äquivalenten an Chlortrimethylsilan umgesetzt, 15 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann mit 0,06 mmol Methansulfonylchlorid umgesetzt und 1 Stunde gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zu einem kleinen Volumen eingeengt, das direkt auf eine Dickschicht-Kieselgel-Platte aufgebracht und mit 7% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde. Das primäre UV-quenching-Band wurde abgetrennt und weiterhin mit präparativer reversed-phase-HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. DC: Rf = 0,65, 10% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,3 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiele 9 und 192
  • A. Verbindung XIV ((syn), anti-OH, A = Chinolin-2-carbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe). Eine Lösung von 317 mg (0,425 mmol) der durch Beispiel 17B erhaltenen Verbindungen, Diastereomer B und 0,11 ml (0,637 mmol) Diisopropylethylamin in 7 ml Dichlormethan wurden mit 139,1 mg (0,637 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat umgesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser, 5%iger NaHCO3-Lösung, 0,5 N HCl, und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 81,2 mg des sich schnell bewegenden Hydroxyl-Diastereomers, 65,8 mg des sich langsamer bewegenden Hydroxyl-Diastereomers und 65,8 mg der gemischten Diastereomere erhalten wurden. DC : Rf = 0,60, 0,67, 40% EtOAc/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindungen 9 und 192. Eine Lösung von 35,1 mg (0,041 mmol) der durch Beispiel 9/192A erhaltenen gemischten Diastereomere (~1 : 1) in 0,8 ml Dichlormethan wurden mit 0,8 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. DC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2Cl2. Zu einer Lösung des erhaltenen Trifluoressigsäuresalzes (gesamte Ausbeute) in 1 ml Dichlormethan wurden nacheinander 0,3 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung, eine kleine Menge festes NaHCO3 und 11,8 mg (0,054 mmol) Benzofurazan-4-sulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die zwei Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, wurde dürch präparative HPLC gereinigt, wodurch 2,0 mg von Verbindung 9 als ein weißer Feststoff erhalten wurden: DC: Rf = 0,20, 5% CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,2 Min.. Es wurden ebenfalls 2,7 mg von Verbindung 192 als ein weißer Feststoff erhalten, wobei durch NMR und HPLC bestimmt wurde, das er mit ~25% von Verbindung 9 verunreinigt ist: DC : Rf = 0,20, 5% CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,2 Min.; (1H)-NMR: stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 10
  • A. Verbindung XV ((syn)-OH, A = eine Chinolin-2-carbonylgruppe, D' = eine Benzylgruppe; TFA-Salz). Eine Lösung eines Anteils von 1,027 g der in Beispiel 1E erhaltenen Verbindung in 5 ml CH2Cl2 wurde bei 0°C mit 5 ml TFA umgesetzt und 3 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,95 g der Titelverbindung erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden.
  • B. Verbindung 10. Eine Lösung aus 30,2 mg der in Beispiel 10A erhaltenen Verbindung in 3 ml CH2Cl2 wurde mit 0,33 ml DIEA, und 31,1 mg m-Benzoldisulfonylchlorid umgesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, dann mit 2 ml konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxidlösung umgesetzt. Das zweiphasige Gemisch wurde zusätzliche 16 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch präparative Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 3% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 4,5 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,5, 3% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,4 Min; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 11
  • Verbindung 11 Eine Lösung aus 57,9 mg der in Beispiel 10A erhaltenen Verbindung in 5 ml CH2Cl2 wurde mit 30 μl DIEA und 9,3 μl Dimethylsulfamoylchlorid umgesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden gerührt, dann mit zusätzlichen 30 μl DIEA und 9,3 μl Dimethylsulfamoylchlorid umgesetzt und die Reaktion wurde zusätzliche 12 Stunden ablaufen gelassen. Das Gemisch wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung gewaschen; die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte über MgSO4 getrocknet. Filtrieren und Einengen stellten einen Rückstand bereit, der über eine Säule mit Kieselgel unter Verwendung von 2,5% MeOH//EtOAc als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wodurch ein leicht verunreinigtes Produkt erhalten wurde, das weiter durch präparative HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution, gereinigt wurde. HPLC: Rt = 13,0 Min.; NMR (CDCl3): 69,15 (d, 1H), 8,34 (d, 1H, 8,22 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,16–7,38 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,85 (br. s, 1H), 5,62 (br. s, 1H), 4,87 (M, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,59–2,94 (m, 4H); 2,81 (s, 6H).
  • Beispiel 12
  • A. Verbindung XIV ((syn)-OH, A = Chinolin-2-carbonylgruppe, D' = Benzylgruppe; Trifluoressigsäuresalz). Zu einer Lösung aus 1,027 g (1,164 mmol) der in Beispiel 1E erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (5 ml) wurde bei 0°C bis 5°C Trifluormethansulfonsäure (5 ml) hinzugefügt. Nach 3stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,95 g eines hellgelben, gummiartigen Produkts, das ein Äquivalent Triphenylmethanol enthält, erhalten wurden, das ohne anschließende Reinigung verwendet wurde.
  • B. Verbindung 12. Zu einer Lösung aus 30,2 mg (0,038 mmol) der in Beispiel 12A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (3 ml) wurden Diisopropylethylamin (0,33 ml, 0,189 mmol) und 13 mg (0,249 mmol) 2-(Pyrid-2-yl)-thiophen-5-sulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative reversed-phase-Chromatographie unter Verwendung von einem 5% bis 100% H2O/Acetonitril-Gradienten als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 13
  • Verbindung 13. Zu einer. Lösung aus 30 mg (0,038 mmol) der in Beispiel 12A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (3 ml) wurden Diisopropylethylamin (0,33 ml, 0,189 mmol) und 2-(3-Phenylsulfonyl)-thiophensulfonylchlorid (0,113 mmol) hinzugefügt. Nach 2stündigem Rühren wurde das Gemisch durch Zugabe von 30% iger Ammoniumhydroxidlösung (2 ml) zweiphasig gemacht. Nachdem zusätzlich 16 Stunden gerührt worden war, wurde das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Durch. Reinigung mit präparativer Dünnschichtchromatographie wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Beispiel 14
  • Verbindung 14. Die in Beispiel 17B erhaltene Verbindung, Diastereomer B (170 mg), wurde mit 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 5 ml trockenem CH2Cl2 aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden 3 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogen-carbonatlösung und 50 mg 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid hinzugefügt und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck wurde ein Anteil des Rückstands durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution, gereinigt, wodurch 3,0 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,25, 5% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,78 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 15
  • Verbindung 15. Eine Probe eines Gemischs aus 4-Fluor-3-acetamidobenzolsulfonylchlorid und 3-Fluor-4-acetamidobenzolsulfonylchlorid (etwa 1 : 1; erhalten von Maybridge Chemicals) wurde durch Chromatographie über Kieselgel, unter Verwendung von 10% Isopropylalkohol/Hexan als Eluierungsmittel, in seine betreffenden Regioisomeren gespalten. Eine Lösung aus 4-Acetamido-3-fluorbenzolsulfonylchlorid (30 mg) und der durch Beispiel 17B erhaltenen Verbindung, Diastereomer B (80 mg), in 10 ml CH2Cl2, wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 beschrieben, umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung eines Produktanteils durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 1,2 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten. DC: Rf = 0,25, 5% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,91 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 16
  • Verbindung 16. 80 mg der in Beispiel 17B erhaltenen Verbindung, Diastereomer B, wurde mit 45 mg 3-Acetamido-4-fluorbenzolsulfonylchlorid auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung eines Produktanteils durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel; wurden 1,4 mg der Titelverbindung erhalten. DC: Rf = 0,25, 5% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,91 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 17
  • A. (2S)-2-((1S, 2R syn, anti)-3-(2-Methylpropyl)amino-1-benzyl-2-hydroxy-propyl)-N1-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-N4-tritylsuccinamid. Eine Lösung aus 683,1 mg (0,96 mmol) der in Beispiel 191D erhaltenen Verbindungen und 1,9 ml (19,2 mmol) Isobutylamin in 10 ml Acetonitril wurde 24 Stunden bei 90–100°C in einem verschlossenen Rohr erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 783,8 mg der gemischten Diastereomeren-Produkte erhalten wurden. DC: Rf = 0,11; 10% CH3OH/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XIII ((syn, anti)-OH, A = eine Chinolin-2-carbonylgruppe, D' = eine Isobutylgruppe). Eine Lösung aus 583,8 mg der in Beispiel 17A erhaltenen Verbindungen und 0,2 ml Diisopropylethylamin in 10 ml Dichlormethan wurde mit 256 mg Di-tert.-butyldicarbonat umgesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser, 5%iger NaHCO3-Lösung, 0,5 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt: Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 154,6 mg des sich schnell bewegenden Diastereomeren A; es wurde später festgestellt, daß es die anti-Koniguration am Hydroxylzentrum aufweist; 98,8 mg des sich langsamer bewegenden Diastereomeren B, das die syn-Konfiguration am Hydroxylzentrum aufweist und 204,6 mg der gemischten Diastereomere A und B erhalten wurden. DC: Rf = 0,60, 0,67; 40% EtOAc/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 17. Eine Lösung aus 64,6 mg der in Beispiel 17B erhaltenen Verbindungen, Diastereomer B, in 1,5 ml Dichlormethan wurde mit 1,5 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das Amintrifluoressigsäuresalz erhalten wurde. DC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2Cl2. Zu einer Lösung aus 17,8 mg des erhaltenen Trifluoressigsäuresalzes in 1 ml Dichlormethan wurden nacheinander 0,3 ml gesättigte NaHCO3-Lösung, eine kleine Menge festes NaHCO3 und 10,7 mg 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die zwei Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 14,4 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,54, 10% CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,58 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 18
  • Verbindung 18. Zu einer Lösung aus 20,8 mg (0,041 mmol) des in Beispiel 17B, erhaltenen rohen Trifluoressigsäuresalzes, Diastereomer B, in 1 ml Dichlormethan wurden nacheinander 0,3 ml gesättigte NaHCO3-Lösung, eine kleine Menge festes NaHCO3 und 13,6 mg (0,054 mmol) 2-Acetamido-4-methyl-5-thiazolsulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die zwei Phasen würden abgetrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 4,8 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,50, 10% CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,35 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 19
  • A. Natrium-3-acetamidobenzolsulfonat. Eine Lösung aus 118,6 mg (0,55 mmol) 3-Acetamidobenzolsulfonsäure in 0,5 ml Wasser wurde mit 0,55 ml (0,55 mmol) 1,0 N NaOH bei 0°C umgesetzt. Nachdem 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Gemisch zur Trockne eingeengt und ohne anschließende Reinigung verwendet.
  • B. 3-Acetanaidobenzolsulfonylchlorid. Das rohe Gemisch aus Beispiel 19A wurde auf 0°C gekühlt und es wurden 0,29 g (1,38 mmol) Phosphorpentachlorid hinzugefügt. Das Feststoffgemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann wurden 5 ml Dichlormethan hinzugefügt. Nach 24 Stunden wurde die Aufschlämmung abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt; wodurch 81,4 festes Produkt erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden. DC: Rf = 0,50. 40% EtOAc/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 19. Eine Lösung aus 82,7 mg (0,098 mmol) des in Beispiel 17B erhaltenen Diastereomers B in 2 ml Dichlormethan wurde mit 2 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das Amintrifluoressigsäuresalz erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. DC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2Cl2. Eine Lösung dieses Salzes (gesamte Ausbeute) in 2 ml Dichlormethan wurde nacheinander mit 0,5 ml gesättigter NaHCO3-Lösung, einer kleinen Menge festen NaHCO3 und einer Lösung aus 81,4 mg (0,046 mmol) der in Beispiel 19B erhaltenen Verbindung umgesetzt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die zwei Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 24,7 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,42, 10% CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,8 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 20
  • Verbindung 20. Eine Lösung aus 209,0 mg (0,24 mmol) der in Beispiel 17B erhaltenen Verbindung, Diastereomer B, in 5 ml Dichlormethan wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. DC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2Cl2. Zu einer Lösung dieses Rückstandes in 2 ml Dichlormethan wurden nacheinander 0,5 ml gesättigte NaHCO3-Lösung, eine kleine Menge festes NaHCO3 und 70,2 mg (0,32 mmol) Benzofurazan-4-sulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die zwei Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 108,0 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,60, 10% CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,95 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 21
  • Verbindung 21. Die in Beispiel 17B erhaltene Verbindung, Diastereomer B, (228 mg, 0,27 mmol) wurde in 1 : 1 CH2Cl2/TFA (10 ml) gelöst und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingeengt, wodurch das Produkt, Trifluoressigsäuresalz; als gelber Feststoff erhalten wurde, der ohne Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet wurde. Zu einer Lösung dieses Rückstands (34,7 mg, 0,05 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurden Heunig's-Base (41 μl, 0,24 mmol) und Dimethylsulfamoylchlorid (11 μl, 0,09 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NH4Cl-Lösung gewaschen und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Durch Filtration und Einengen wurde ein Rückstand zur Verfügung gestellt, der auf einer Säule über Kieselgel, unter Verwendung von 8% CH3OH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, chromatographiert wurde, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde, die einer weiteren Reinigung durch präparative HPLC unterworfen wurde. HPLC: Rt = 13,8 Min.; DC: Rf = 0,40, 8% CH3OH/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 22
  • A. Nα-Isocyano-L-valinmethylester. Zu dem HCl-Salz des Valinmethylesters (2,08 g, 12,40 mmol) in Toluol (20 ml) wurde eine 20%ige Lösung aus Phosgen in Toluol (32 ml, 62,00 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Umsetzung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch eine blassgelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die ohne Reinigung in der anschließenden Umsetzung verwendet wurde. DC: Rf = 0,88, 50% Hexan/EtOAc; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Nα-(2-Pyridylmethyl)-oxycarbonyl-L-valinmethylestcr. Ein Gemisch aus Pyridin-2-methanol (941 μl, 9,75 mmol) und der durch Beispiel 22A erhaltenen Verbindung (1,28 g, 8,12 mmol) wurde 12 Stunden in CH2Cl2 (7 ml) gerührt, dann wurde die Umsetzung eingeengt und der Rückstand mit 50% Hexan/EtOAc chromatographiert, wodurch 2,03 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden. DC: Rf = 0,26, 50% Hexan/EtOAc; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Nα-(2-Pyridylmethyl)-oxycarbonyl-L-valin. Eine Lösung aus der in Beispiel 22B erhaltenen Verbindung (634 mg, 2,38 mmol) in einem 1/1 Gemisch aus 1 N HCl/THF (6 ml), das 12 N HCl (0,5 ml) enthält, wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; bei der Dünnschichtchromatographie war jedoch noch viel Ausgangsmaterial vorhanden. Deshalb wurde noch mehr 12 N HCl (1 ml) hinzugefügt und die Umsetzung wurde zusätzliche 48 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde dann zur Trocknen eingeengt und mit CH2Cl2 verdünnt, wodurch die gewünschte Carbonsäure als ein unlösliches Harz erhalten wurde, das mit zusätzlichem CH2Cl2 gewaschen wurde, wodurch die Verbindung 22C, die geringe Mengen der Verbindung (?) 22B enthielt, zur Verfügung gestellt wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in der anschließenden Umsetzung verwendet. DC: Rf = 0,11, 8% CH3OH/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • D. Verbindung XXX (A = eine (2-Pyridylmethyl)-oxycarbonylgruppe, R3 = eine Isopropylgruppe, R3' = ein Wasserstoffatom, D' = eine Isobutylgruppe, A' = eine tert.-Butoxycarbonylgruppe). Zu der in Beispiel 21 B erhaltenen Verbindung XII ((syn)-OH, D'= eine Isobutylgruppe) (277 mg, 0,82 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (210 mg, 1,10 mmol), die Säure (des Beispiels?) 22C (402 mg, 1,10 mmol) und 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat (148 mg, 1,10 mmol) hinzugefügt. Die Umsetzung lief 12 Stunden bei Raumtemperatur ab, dann wurde mit CH2Cl2 verdünnt und nacheinander mit gesättigter NH4Cl- und NaHCO3-Lösung gewaschen und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Durch Filtration und Einengen wurde ein Rückstand zur Verfügung gestellt, der über eine Säule mit Kieselgel unter Verwendung von 17% THF/CH2Cl2 als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wodurch 396 mg des Produkts erhalten wurden. DC: Rf = 0,26, 17% THFICH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • E. Verbindung 22. Die in Beispiel 22D (396 mg, 0,69 mmol) erhaltene Verbindung wurde in 90%iger wässriger TFA (11 ml) gelöst und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde zur Trocknen eingeengt. Zu einer Lösung dieses Rückstands (231 mg, 0,33 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurden ein Überschuß an festem NaHCO3 (etwa 1 g) und gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (20 μl) gefolgt von N-Acetylsulfanilyl- chlorid (116 mg, 0,50 mmol) hinzugefügt und die Umsetzung lief 12 Stunden bei Raumtemperatur ab. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Durch Filtration und Einengen wurde ein Rückstand zur Verfügung gestellt, der über eine Säule mit Kieselgel unter Verwendung von 8% CH3OH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde, die weiterhin einer Reinigung durch präparative HPLC unterworfen wurde (es wurden 76,1 mg von 3 erhalten). HPLC: Rt = 12,1 Min.; DC: Rf = 046, 8% CH3OH/CH2Cl2; NMR (CDCl3): 8,76 (d, 1H), 8,40 (br. s, 1H), 8,26 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,16 (br. d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,68–3,10 (m, 3H), 2,22 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,85 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,71 (d, 3H), 0,65 (d, 3H).
  • Beispiel 23
  • Verbindung 23. Sie wurde auf dieselbe Weise hergestellt, wie es in Beispiel 22 beschrieben ist, mit der Ausnahme, daß Pyridin-4-methanol für die Umsetzung mit dem Produkt des Beispiels 22A verwendet wurde. HPLC: Rt = 12,0 Min.; DC: Rf = 0,50, 8% CH3OH/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 24
  • Verbindung 24 Eine Lösung der Verbindung, die durch Abspalten der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Beispiel 22D erhalten wurde (wie in Beispiel 22E beschrieben; 215 mg, 0,31 mmol) in CH2Cl2 bei Raumtemperatur, wurde mit Diisopropylethylamin (214 μl, 1,23 mmol) und Dimethylsulfamoylchlorid (40 μl, 0,37 mmol) in CH2Cl2 bei Raumtemperatur für 12 Stunden in CH2Cl2 bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit 5% CH3OH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, chromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde, die einer weiteren Reinigung durch präperative HPLC unterworfen wurde (9,5 mg erhalten). HPLC: Rt = 14,4 Minuten; DC: Rf = 0,88, 11% CH3OH/CH2Cl2; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 25
  • Verbindung 25 Sie wurde auf dieselbe Weise hergestellt wie es in Beispiel 22 beschrieben ist, mit der Ausnahme, dass Pyridin-3-methanol für die Umsetzung mit dem Produkt des Beispiels 22A verwendet wurde und daß in der Bespiel 22E entsprechenden Reaktion das mit Trifluoressigsäure-4-sulfonyl geschützte Material mit Benzofurazan-4-sulfonylchlorid umgesetzt wurde. HPLC: Rt = 9,4 Min.; DC: Rf = 0,10, 11% CH3OH/CH2Cl2; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 26
  • Verbindung 26. Eine Lösung der Verbindung, die durch Abspalten der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Beispiel 22D erhalten wurde (wie in Beispiel 22E beschrieben; 27 mg, 0,14 mmol) in CH2Cl2 wurde mit einem Überschuß an NaHCO3 (etwa 1 g) und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (7 μl) umgesetzt und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von den Feststoffen abdekantien, eingeengt und der Rückstand wurde direkt durch präparative HPLC gereinigt (es wurden 3,0 mg eines weißen Feststoffs erhalten). HPLC: Rt = 14,7 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 27
  • Verbindung 27 Eine Lösung aus 33 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 20 mg N,N-Diisopropylethylamin und 9,3 mg Allylchlorformiat umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über 4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 1 Gemischs aus (5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : Diethylether gereinigt, wodurch 24 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,53, 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,53 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 28
  • Verbindung 28. Eine Lösung aus 47,5 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 28,7 mg N,N-Diisopropylethylamin und 15,2 mg Isobutylchlorformiat umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 1 Gemischs aus (5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : Diethylether gereinigt, wodurch 45 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,60, 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,58 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 29
  • Verbindung 29 Eine Lösung aus 35,6 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 21,5 mg N,N-Diisopropylethylamin und 0,083 nl 1,0 M Isopropylchlorformiat umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 1 Gemischs aus (5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : Diethylether gereinigt, wodurch 33,2 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,56, 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,81 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 30
  • A. (2-Pyrrolidinonyl-hydroxyethyl-N-hydroxysuccinmidylcarbonat) Eine Lösung aus 572 mg 1-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidinon und 1,70 g N,N'-Disuccinimidylcarbonat wurde in Acetonitril bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1717 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 200 mg eines weißen Feststoffes erhalten wurden. DC: Rf = 0,56, 10% Isopropanol in CH2Cl2; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 30 Eine Lösung aus 68 mg der in Beispiel 30A in CH2Cl2 erhaltenen Verbindung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 32 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung und 39 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde präparativer Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 1 Gemischs aus (5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : Diethylether unterworfen, wodurch 45 mg des Rückstands erhalten wurden. Etwa 20 mg dieses Rückstands wurden durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 13,5 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,47, 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,79 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 31
  • Verbindung 31 Eine Lösung aus 39,7 mg der in Beispiel 40A in CH2Cl2 erhaltenen Verbindung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 24 mg N,N-Diisopropylethylamin und 14,5 mg Phenylchlorformiat umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 1 Gemischs aus (5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : Diethylether gereinigt, wodurch 39,7 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,53, 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,22 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 32
  • Verbindung 32 Eine Lösung aus 391 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 271 mg 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid und 117 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 420 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,20, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,41 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 33
  • Verbindung 33 Eine Lösung aus 30 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 18,1 mg N,N-Diisopropylethylamin und 9,3 mg Benzylisocyanat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemischs aus 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2 gereinigt, wodurch 30,2 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,56, 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,36 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 34
  • Verbindung 34 Eine Lösung aus 55 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 33,3 mg N,N-Diisopropylethylamin und 17,8 mg 2-Methoxyethylchlorformiat umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 1 Gemischs aus (5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : Diethylether gereinigt, wodurch 48,1 mg. der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. HPLC: Rt = 13,43 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 35
  • A. Verbindung XXI (D' = eine Isobutylgruppe, A' = eine 4-Fluorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 398 mg der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C mit HCl-Gas umgesetzt. Das HCl-Gas wurde 20 Minuten durch das Gemisch hindurchperlen gelassen, wobei die Temperatur während dieser Zeit auf 20°C ansteigen gelassen wurde. Es wurde dann Stickstoff 15 Minuten durch das Gemisch hindurchperlen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Drück entfernt, wodurch 347 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,82, 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B: Verbindung 35. Eine Lösung aus 111 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einet Lösung aus 118 mg der durch Beispiel 48A erhaltenen Verbindung und 133 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt: Der Rückstand wurde präparativer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5% CH3OH in CH2Cl2 unterworfen, wodurch 98,8 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,48, 5% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,18 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 36
  • Verbindung 36 Eine Lösung aus 48 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung iri CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 29,0 mg N,N-Diisopropylethylamin und 15,1 mg 3-Butenylchlorformiat umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Drück eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 1 Gemischs aus -(5 : 10: 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) : Diethylether gereinigt, wodurch 43,8 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden DC: Rf = 0,83, 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2, Rf = 0,24, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt =14,76 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 37
  • Verbindung 37. Eine Lösung aus 99 mg der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 83,2 mg 3,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid und 29 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet; filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rükstand wurde einer betriebsbereiten Dünnschichtchroinatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% CH3OH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel unterworfen, wodurch 107 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,35, (5% CH3OH in CH2Cl2); HPLC: Rt = 17,27 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 38
  • Verbindung 38 Zu einer Lösung aus 32 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Lösung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 14 mg Benzylchlorformiat und 21 mg N,N-Diisopropylethylamin hinzugefΰgt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt; mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 10% Diethylether in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 33 mg des Produktes erhalten wurden. DC: Rf = 0,62; 10% Diethylether in CH2 Cl2; HPLC: Rt 17,27 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 39
  • A. Verbindung XXI. (D' = eine Isobutylgruppe, A = eine tert.-Butoxycarbonylgruppe; A' = ein Wasserstoffatom). Eine Lösung aus 4,1 g des Epoxids XX (A = eine Boc-Gruppe) in 30 ml Ethanol würde mit 22,4 ml Isobutylamin umgesetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. NMR (CDCl3): 6 0,91 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,68 (br. s, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,75 (br. s, 1H), 3,80 (br. s, 1H), 4,69 (d, 1H), 7,19–7,32 (m, 4H).
  • B. Verbindung 39. Zu einer Lösung aus 514,1 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in Dichlormethan (10 ml) wurden wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) und N-Acetylsulfanilylchlorid (428,4 mg) hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Niederdruck-Chromatographiesäule über Kieselgel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 714,4 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC: Rf = 0,63, 60% Ethylacetat/Dichlormethan; HPLC: Rt = 15,3 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 40
  • A. Verbindung XXII (D' = eine Isobutylgruppe, A = ein Wasserstoffatom, E = eine 4-Acetamidophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Durch eine Lösung aus 691,4 mg (1,296 mmol) der in Beispiel 39B erhaltenen Verbindung in Ethylacetat (20 ml) wurde bei –20°C für 10 Minuten wasserfreies HCl-Gas perlen gelassen. Das Eisbad wurde entfernt und nach zusätzlichen 15 Minuten wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 610 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden.
  • B. Verbindung 40 Eine Lösung aus 41,5 mg, der in Beispiel 40A erhaltenen rohen Verbindung in 5 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 18,1 mg L-Dihydroorotsäure, 0,031 ml (0,176 mmol) Diisopropylethylamin, 15,5 mg (0,115 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 22 mg (0,115 mmol) EDC umgesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Aufschlämmung mit 1 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von (1/2/17 V/V/V 30% Ammoniumhydroxidlösung/Methanol/Dichlormethan) als Eluierungsmittel gereinigt wodurch 34,2 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC: Rf = 0,33, 1/2/17 V/V/V 30% Ammoniumhydroxidlösung/Methanol/Dichlormethan; HPLC: Rt = 11,3 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 41
  • Verbindung 41 Zu einer Lösung aus 42,8 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in 5 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander 17,2 mg N-tert.-Butylglyoxalsäure, 0,032 ml Düsopropylethylamin, 16 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 22,6 mg EDC hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, 0,5 N Salzsäure gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 14,9 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC: Rf = 0,47, 40% Ethylacetat/Dichlormethan; HPLC: Rt = 15,2 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 42
  • Verbindung 42 Zu einer Lösung aus 43,5 mg der in Beispiel 40A erhaltenen rohen Verbindung in 5 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander 13,0 mg Succinamidsäure, 0,024 ml Diisopropylethylamin, 15,0 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 21,3 mg EDC hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von (1/2/11 V/V/V 30% Ammoniumhyroxidlösung/Methanol/Dichlormethan) als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 35,3 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC: Rf = 0,25, 1/2/11 V/V/V 30% Ammoniumhyroxidlösung/MethanoUDichlormethan; HPLC: Rt = 11,6 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 43
  • Verbindung 43 Zu einer Lösung aus 42,8 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in 5 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander 14,1 mg L-Pyroglutaminsäure, 0,024 ml Düsopropylethylamin, 14,8 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 20,9 mg EDC hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, 0,5 N Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von (1/2/11 V/V/V 30% Ammoniumhyroxidlösung/Methanol/Dichlormethan) als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 29,9 mg des Titelprodukts zur Vefügung gestellt wurden. DC: Rf = 0,33, 1/2/11 V/V/V 30% Ammoniumhyroxidlösung/Methanol/Dichlormethan; HPLC: Rt = 11,7 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 44
  • A. 3-Pyridylmethyl-N-hydroxysuccinimidylcarbonat. Zu einer Lösung aus 181,0 mg Pyridin-3-methanol in 5 ml Acetonitril wurden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander 0,72 ml Diisopropylethylamin und 354,1 mg N,N'-Disuccinimidylcarbonat hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein gelber Feststoff zur Verfügung gestellt wurde, der ohne anschließende Reinigung verwendet wurde.
  • B. Verbindung 44. Zu einer Lösung aus 58,1 mg der in Beispiel 40A erhaltenen rohen Verbindung in 3 ml Dichlormethan wurden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander 0,075 ml Diisopropylethylamin und 46,3 mg der in Beispiel 20A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und mit 3 x 25 ml einer 0,5 N HCl extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit festem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit 3 x 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von (1/2/17/20 V/V/V/V 30% Ammoniumhydroxidlösung/Methanol/Dichlormethan/Diethylether) als Eluierungsmittel gereinigt wodurch 10,3 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,4, 1/2/17/20 V/V/V/V 30% Ammoniumhydroxidlösung/Methanol/Dichlormethan/Diethylether; HPLC: Rt = 11,8 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 45
  • Verbindung 45 Zu einer Lösung aus 28,3 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 ml Dichlormethan wurde 1 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, 9,2 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,013 ml Benzolsulfonylcailorid hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 10% Diethylether/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 19,3 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC: Rf = 0,84, 25% Diethylether/Dichlormethan; HPLC: Rt = 17,2 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 46
  • Verbindung 46. Zu einer Lösung aus 47,0 mg (0,140 mmol) der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 ml Dichlormethan wurden 1 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, 17,6 mg festes Natriumhydrogencarbonat und 41,4 mg 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Dichlor-methan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 34,6 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC: Rf = 0,44; 25% Diethylether/Dichlormethan; HPLC: Rt = 16,4 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 47
  • Zerbindung 47 Zu einer Lösung aus 50,7 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 ml Dichlormethan wurde 1 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, 15,2 mg festes Natriumhydrogencarbonat und 35,2 mg 2-Fluorbenzolsulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 10% Diethylether/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 40,5 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC: Rf = 0,44, 25% Diethylether/Dichlormethan; HPLC: Rt = 17,2 Min.; (1H)-NMR(CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 48
  • A. N-Succinimidyl-(S)-3-tetrahydrofurylcarbonat. Zu einer Lösung aus 12,5 ml von 1,93 M Phosgen in Toluol wurden bei 0–5°C 1,3 g (S)-(+)-3-Hydroxytetrahydrofuran hinzugefügt. Nach 2stündigem Rühren wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen und dann zur Trockne eingeengt, wodurch 1,486 g von rohem Chlorformiat zur Verfügung gestellt wurden. Dieses Material wurde in 10 ml Acetonitril aufgenommen und bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 1,17 g N-Hydroxysuccinimid und 1,41 ml Triethylamin umgesetzt. Nach 14stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 3,44 g des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden.
  • B. Verbindung 48. Zu einer Lösung aus 87,2 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in 5 ml Dichlormethan wurden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander 0,113 ml Diisopropylethylamin und 68 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser, 0,5 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von (3/6/20/65 V/V/V/V 30% Ammoniumhydroxidlösung/Methanol/ Diethyl-ether/Dichlormethan) als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus einem Gemisch aus Dichlormethan, Diethylether und Hexanen, wodurch 58 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,17, 75% Ethylacetat/Dichlormethan; HPLC: Rt = 13,1 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 49
  • Verbindung 49 Gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 83 beschrieben wird eine Lösung aus der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 mit 2,4-Difluorbenzolsulfonylchlorid in Anwesenheit von Wasser und NaHCO3 umgesetzt. Im Anschluss an die Verdünnung mit zusätzlichem CH2Cl2 und wässriger Aufarbeitung wird das erhaltene Gemisch über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 50
  • Verbindung 50. Eine Lösung aus 30 mg der in Beispiel 58 enthaltenen Verbindung und 9 μl Dimethylsulfamoylchlorid in 10 ml CH2Cl2 wurde wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt. Nach der Aufarbeitung und Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100%CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel wurden 6,5 mg der Titelverbindung erhalten. DC: Rf = 0,2, 3% CH3OH in CH2Cl; HPLC: Rt = 15,96 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 51
  • A. Verbindung XXI (A = eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = eine Isobutylgruppe, A' eine Benzyloxyearbonylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung (2,5 g, 7,43 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde Triethylamin (2,1 ml, 14,9 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von Benzylchlorformiat (1,2 ml, 8,1 mmol). Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 1 l CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen würden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und dann durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt. Gradienten-Lösungssystem: CH2Cl2 gefolgt von 3 : 97 Methanol/CH2Cl2. Die Titelverbindung (2,97 g) wurde als ein farbloses Öl erhalten. DC : Rf = 0,14, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXI (A = ein Wasserstoffatom, D' = eine Isobutylgruppe, A' = eine Benzyloxycarbonylgruppe, Hydrochloridsalz). Durch eine Lösung aus 1,5 g (3,187 mmol) der in Beispiel 51A erhaltenen Verbindung in Ethylacetat (25 ml) würde bei –20°C für 10 Minuten wasserfreies HCl-Gas perlen gelassen. Das Eisbad wurde entfernt und nach zusätzlichen 15 Minuten wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen und dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 1,29 g des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden, die direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurden. DC : Rf = 0,14, 10% Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung XXI (A = eine (S)-3-Tetrahydrofuryloxycarbonylgruppe, D' = eine Isobutylgruppe, A' = eine Benzyloxycarbonylgruppe). Zu einer Lösung aus 1,077 g der in Beispiel 51B erlaltenen rohen Verbindung (2,647 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 1,61 ml (9,263 mmol) Diisopropylethylamin und 910 mg (3,97 mmol) der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Nach 3stündigem Rühren wurden zusätzliche 223 mg (0,973 mmol) der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, 0,5 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, uber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand würde durch Niederdruck-Säulenchromatographie ΰber Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 10% bis 25% Ethylacetat in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 1,025 g des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,10, 10% Ethylacetat/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • D. Verbendung XXI (A = (S)-3-Tetrahydrofuryloxycarbonylgruppe, D' = eine Isobutylgruppe, A' = ein Wasserstoffatom). Eine Lösung aus 872 mg (1,799 mmol) der in Beispiel 51C erhaltenen Verbindungen in Ethylalkohol (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Aufschlämmung aus 87 mg (10 Gewichtsprozent) von 10% Palladium auf Kohle in Ethylalkohol (5 ml ) hinzugefügt und es wurde 16 Stunden unter einem leichten Wasserstoff-Überdruck hydriert. Das Gemisch wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 553,2 mg des Titelprodukts als ein farbloses Glas erhalten wurden, die direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurden. DC: Rf = 0,46, 10% Methanol/CH2Cl2.
  • E. Zu einer Lösung aus 72,7 mg (0,207 mmol) der durch Beispiel 51D erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (4 ml) wurden wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml), 22,6 mg (0,27 mmol) festes Natriumhydrogencarbonat und 64,6 mg (0,249 mmol) 2-(Pyrid-2-yl)-thiophen-5-sulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet; filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 15% bis 30% Ethylacetat/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 53 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,25, 25% Ethylacetat/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,3 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 52
  • A. N-Hydroxysuccinimidyl-(RS)-3-hydroxyltetrahydrofurylcarbonat. Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 48A beschrieben hergestellt, wobei von 1,0 g (RS)-3-Hydroxytetrahydrofuran ausgegangen wurde und 2,33 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
  • B. Verbindung 52. Zu einer Lösung aus 105 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 112 mg der in Beispiel 52A erhaltenen Verbindung und 126 mg N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% CH3OH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 101,4 mg des Produkts erhalten wurden. DC : Rf = 0,52, 5% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,05 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 53
  • Verbindung 53 Zu einer Lösung aus 72,3 mg (0,19 mmol) der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (4 ml) wurde wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml), festes Natriumhydrogencarbonat (19,2 mg, 0, 228 mmol) und 4-Acetamido-3-chlorbenzolsulfonylchlorid (61,1 mg, 0,228 mmol) hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% bis 45% EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 49,1 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC: Rf = 0,29, 50% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,9 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 54
  • Verbindung 54. Eine Lösung aus 260 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung und 45 mg 3-Acetamido-4-fluorbenzolsulfonylchlorid in 10 ml CH2Cl2 wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 1,4 mg der Titelverbindung erhalten. DC : Rf = 0,25, 5% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,63 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 55
  • Verbindung 50 Eine Lösung aus 35 mg der in Beispiel 54 erhaltenen Verbindung wurde mit 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in 10 ml trockenes CH2Cl2 aufgenommen und mit 34 μl DIEA (0,23 mmol) und 20 mg 1-Benzyl-3-tert-butyl-1H-pyrazol-5-carbonylchlorid umgesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt, dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Einengen unter vermindertem Druck wurde ein Anteil des Gemischs durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution gereinigt, wodurch 1,1 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC: Rf = 0,8, 5% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 18,25 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 56
  • A. S(-)-1-Phenylethyl-N-hydroxysuccinimidylcarbonat. Die Titelverbindung wurde aus 9,5 μl S(-)-1-Phenylethanol und 30 m N,N-Disuccinimidylcarbonat wie in Beispiel 44A beschrieben, hergestellt. Das dadurch erhaltene Material wurde ohne anschließende Reinigung verwendet. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 56. 45,0 der in Beispiel 58 erhaltenen Verbindung wurden mit 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in 15 ml trockenem CH2Cl2 aufgenommen, mit dem vorstehend gemischten Anhydrid und 65 μl Triethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Ein Anteil des Gemischs wurde durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution gereinigt, wodurch 1,1 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC: Rf = 0,5, 3% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,44 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 57
  • Verbindung 57 30 mg der in Beispiel 58 erhaltenen Verbindung wurde mit 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in 25 ml trockenes CH2Cl2 aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Lösung aus 14 mg des entstandenen freien Amins in 10 ml CH2Cl2 wurde mit 6 μl Phenoxyacetylchlorid und 12 μ1 Triethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde unter einer inerten Atmosphäre 1 Stunde gerührt, dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Einengen unter vermindertem Druck wurde ein Anteil des Gemischs durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel gereinigt, um 16,5 mg der Titelverbindung zu erhalten. DC : Rf = 0,25, 3% MeOH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,6 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 58
  • Verbindung 58. Eine Lösung aus 500 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung und 370 mg Benzofurazan-4-sulfonylchlorid in 10 ml CH2Cl2 wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten wurde die Titelverbindung durch Kristallisation aus heißem Ethanol erhalten. Durch weitere Reinigung dieses Materials durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 2,0 mg der Titelverbindung erhalten. DC : Rf = 0,35, 3% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,00 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 59
  • A. R(+)-1-Phenylethyl-N-hydroxysuccinimidylcarbonat. Die Titelverbindung wurde aus R(+)-1-Phenylethanol, wie in Beispiel 56A beschrieben, hergestellt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Das entstandene Material wurde direkt für die anschließende Umsetzung verwendet. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 59. Ein 36 mg Anteil der in Beispiel 58 erhaltenen Verbindung und 0,21 μmol der in Beispiel 59A erhaltenen Verbindung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56B beschrieben hergestellt. Nach dem Aufarbeiten und Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 1,0 mg als ein weißer Feststoff erhalten. DC : Rf = 0,45, 3% MeOH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,34 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 60
  • Verbindung 60. Zu einer Lösung aus 70 mg der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung in 10 ml CH2Cl2 wurden 3 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 mg Natriumhydrogencarbonat und 53 mg Benzofurazan-4-sulfonylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden heftig gerührt, dann wurde das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nachdem das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 80 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,80, 5% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,96 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 61
  • Verbindung 61. Zu einer Lösung aus 35,5 mg (0,076 mmol) der in Beispiel 16 erhaltenen Verbindung in 1 ml Dichlormethan wurden nacheinander 27,6 μl (0,159 mmol) Diisopropylethylamin und 12 μl (0,083 mmol) Benzylchlorformiat hinzufügt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie mit 50% Ethylacetat/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 38,7 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,63, 50% Ethylacetat/Dichlormethan; HPLC: Rt = 15,45 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 62
  • A. Benzofurazan-4-sulfonsäure. Zu einer Lösung aus 252,0 mg (1,05 mmol) o-Nitroanilinm-sulfonsäure-Natriumsalz in 1 ml Wasser wurden 0,52 ml 2,0 N HCl hinzugefügt. Nach einer halben Stunde wurden 0,68 ml (1,05 mmol) Tetrabutylammoniumhydroxid (40% in Wasser) hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in 7 ml Essigsäure wurde mit 488,5 mg (1,10 mmol) Bleitetraacetat umgesetzt. Nach 24 Stunden wurde der Niederschlag filtriert und mit einer geringen Menge an Essigsäure gewaschen. Der Feststoff wurde weiter unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 267,9 mg des Produkts erhalten wurden. DC : Rf = 0,09, 10% CH3OH/CH2Cl2.
  • B. Benzofurazan-4-sulfonchlorid. Zu einer Lösung aus 137,0 mg (0,522 mmol) Triphenylphosphin in 0,5 ml Dichlormethan wurden langsam 47 μl (0,594 mmol) Schwefelchlorid bei 0°C hinzugefügt. Das Eiswasserbad wurde entfernt und das in Beispiel 62A erhaltene rohe Produkt in 0,5 ml Dichlormethan wurde langsam hinzugefügt. Nach drei Stunden wurde das Gemisch mit 30 ml 50% Ether/Hexan umgesetzt. Der Flüssigkeitsüberstand wurde in einen trocken Kolben dekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Filterung durch einen Kieselgelpropfen mit 25% Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 23 mg des Produkts erhalten wurden. DC : Rf = 0,6, 10% CH3OH/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung 62. Zu einer Lösung aus 55,7 mg (0,166 mmol) der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 1 ml Dichlormethan wurden nacheinander 0,5 ml gesättigte NaHCO3-Lösung, eine geringe Menge an festem NaHCO3 und die in Beispiel 62B entstandene Verbindung hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 5,3 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,40, 50% Ethylacetat/Dichlormethan; HPLC: Rt = 16,5 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 63
  • A. Eine Lösung aus 3,0 mg (0,0058 mmol) der in Beispiel 62 erhaltenen Verbindung in 2 ml Ethylacetat wurde mit HCl-Gas (mittlerer Gasstrom) für 3 Minuten umgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das rohe Aminhydrochloridsalz erhalten wurde. DC : Rf = 0,20, 10% CH3OH/CH2Cl2.
  • B. Verbindung 63. Zu einer Lösung der in Beispiel 63A erhaltenen rohen Verbindung in 1 ml Dichlormethan wurden nacheinander 2,1 μl (0,0121 mmol) Diisopropylethylamin und 0,9 μl (0,0064 mmol) Benzylchlorformiat hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit 90% Dichlormethan/Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 2,6 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,34, 50% Ethylacetat/Dichlormethan; HPLC: Rt = 17,1 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 64
  • A. 5-(Dimethylamino)thioxomethoxy)-benzofurazan. Zu einer Lösung aus 500 mg (3,67 mmol) 5-Hydroxybenzofurazan in 10 ml DMF wurden 140 mg (4,59 mmol) NaH in kleinen Anteilen hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt bis sich kein Gas mehr entwickelte. Der Kolben wurde dann in ein kaltes Wasserbad eingetaucht und es wurden 540 mg (4,41 mmol) Dimethylthiocarbamoylchlorid (von Aldrich) hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde das Wasserbad entfernt und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 80°C erwärmt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde das Gemisch in 20 ml 0,5 N NaOH (dreimal) und Wasser (dreimal) gegossen. Der Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 580 mg des Produkts erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wurden. DC : Rf = 0,20, 20% Ethylacetat/Hexan; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. 5-((Dimethylaminocarbonyl)thio)-benzofurazan. 510 mg (2,28 mmol) des in Beispiel 64A erhaltenen Rohprodukts wurden in einem verschlossenen Rohr auf 190°C erwärmt. Nach 5 Stunden wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde Ethylacetat hinzugefügt. Die Lösung wurde durch einen Kieselgelpfropfen filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 360 mg des Produkts erhalten wurden, die wiederum ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wurden. DC : Rf = 0,20, 20% Ethylacetat/Hexan.
  • C. 5-Mercaptobenzofurazan. Zu einer Lösung aus 357,4 mg (1,60 mmol) der in Beispiel 64B erhaltenen Verbindung in 2 ml Methanol wurden 7 ml einer 6 N NaOH hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Gemisch wurde in 100 ml Eis gegossen und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die Aufschlämmung wurde abfiltriert und dreimal mit Wasser gespült. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 145,6 mg des Produkts erhalten wurden. DC : Rf = 0,70, 20% Ethylacetat/Hexan; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • D. Benzofurazan-5-sulfonylchlorid. Durch eine Lösung aus 39,9 mg (0,26 mmol) der in Beispiel 64C erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 1 ml Ethylacetat und 0,5 ml Wasser wurde für 3 Minuten Chlorgas hindurchperlen gelassen. Das Gemisch wurde dann wiederholt mit Kochsalzlösung gewaschen bis sich kein Niederschlag mehr abschied. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 30 mg des Produkts (52%) erhalten wurden. DC : Rf = 0,22, 20% Ethylacetat/Hexan.
  • E. Verbindung 64. Eine Lösung der in Beispiel 52D und Beispiel 39A erhaltenen Verbindungen (gesamte Ausbeuten) in einem Gemisch aus 1 ml Dichlormethan, 0,3 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einer kleinen Menge an festem Natriumhydrogencarbonat wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 30 ml Dichlormethan verdünnt und die zwei Phasen wurden abgetrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit 90% Dichlormethan/Ether als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 30 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,46, 10% Et2O/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,6 min.; (1H)-NMR (CDC13): δ 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 4,65 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,30 (d, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, 6H).
  • Beispiel 65
  • Verbindung 65. Eine Lösung aus 13,1 mg (0,025 mmol) der in Beispiel 64E erhaltenen Verbindung in 1,5 ml Ethylacetat wurde 3 Minuten mit gasförmigem HCl (mittlerer Gasstrom) bei 0°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde, der bei der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde. DC : Rf = 0,52, 10% CH3OH/CH2Cl2. Eine Lösung dieses Hydrochloridsalzes (gesamte Ausbeute) in 1 ml Dichlormethan wurde nacheinander mit 9,2 μl (0,053 mmol) Diisopropylethylamin und 4,0 μl (0,028 mmol) Benzylchlorformiat umgesetzt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie mit 90% Dichlormethan/Ether als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 11,7 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,65, 10% Et2O/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,6 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): δ 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (m, 10H), 5,00 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,60 (bs, 1H), 3,25 (m, 12H), 3,05 (d, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H).
  • Beispiel 66
  • Verbindung 66. Eine Lösung aus 100 mg (0,46 mmol) der in Beispiel 64D erhaltenen Verbindung und 101 mg (0,286 mmol) der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 2 ml Dichlormethan, 0,5 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und einer kleinen Menge an festem NaHCO3 wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und die zwei Phasen wurden abgetrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit 20% Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 82 mg des Titelprodukts als leicht unreiner blaßgelber Feststoff erhalten wurden. Das Material wurde weiterhin durch präparative HPLC mit einem linearen Gradientensystem von 35% bis 80% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) über 80 Minuten gereinigt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wurden 50 mg eines weißen Feststoffs erhalten. DC: Rf = 0,46, 10% Et2O/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,6 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): δ 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 5,15 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,68 (d, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,05 (d, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,50 (bs, 1H), 0,90 (dd, 6H).
  • Beispiel 67
  • Verbindung 67. Gemäß dem in Beispiel 40B beschriebenen Verfahren wird eine Lösung der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 mit Bis-((carboxamido)-amino)essigsäure, Diisopropylethylamin, HOBt und EDC in einem Molarverhältnis von 1 : 1 : 1 : 1 : 1 behandelt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei es von Feuchtigkeit ferngehalten wird, dann mit zusätzlichem CH2Cl2 verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.
  • Beispiel 68
  • Verbindung 68. Diese Verbindung wurde auf die in Beispiel 26 beschriebene Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß das reagierende Amin die in Beispiel 39A erhaltene Verbindung (146 mg, 0,43 mmol) und das Acylierungsmittel 4-Fluorphenylsulfonylchlorid (27 mg, 0,14 mmol) war. Nach der chromatographischen Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 8% CH3OH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel wurden 92,8 mg der Titelverbindung erhalten. HPLC: Rt = 15,9 Min.; DC : Rf = 0,54, 8% MeOH/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 69
  • A. Die in Beispiel 68 enthaltene Verbindung (72,1 mg, 0,167 mmol) wurde in einer 90%igen wässrigen TFA (3,3 ml) gelöst und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingeengt. DC : Rf = 0,29, 8% MeOH/CH2Cl2.
  • B. Verbindung 69. Zu einer Lösung der in Beispiel 69A erhaltenen Verbindung (41,7 mg, 0,09 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurden Diisopropylethylamin (47 μl, 0,27 mmol) und die in Beispiel 48A erhaltene Verbindung (33 mg, 0,15 mmol) hinzugefügt und die Reaktion lief 14 Stunden bei Raumtemperatur ab. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde in einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 8% THF/CH2Cl2 als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde, das weiterhin einer Reinigung durch präparative HPLC unterworfen wurde, wodurch 7,8 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden. HPLC: Rt = 13,5 Min.; DC : Rf = 0,36, 8% THF/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 70
  • Verbindung 70. Eine Lösung aus 30 mg der in Beispiel 54 erhaltenen Verbindung und 17,4 mg 3-Acetamido-4-fluorbenzolsulfonylchlorid in 10 ml CH2Cl2 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben, umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 2,0 mg der Titelverbindung erhalten. DC: Rf = 0,5, 10% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,74 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 71
  • Verbindung 71. Von einem 30 mg Anteil der in Beispiel 58 erhaltenen Verbindung wurde die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure abgespalten und die erhaltene Verbindung, umgesetzt mit 9 μl Dimethylsulfamoylchlorid in 10 ml CH2CL2, wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben, umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 6,5 mg der Titelverbindung erhalten. DC: Rf = 0,2, 3% MeOH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,96 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 72
  • Verbindung 72. Zu einer Lösung der durch Abspaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Beispiel 69A erhaltenen Verbindung (31 mg, 0,07 mmol) wurden Diisopropylethylamin (47 μl, 0,27 mmol) und Dimethylsulfamoylchlorid (22 μl, 0,20 mmol) hinzugefügt, und die Reaktion lief 16 Stunden bei Raumtemperatur ab. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand wurde auf einer Dickschichtchromatographie-Kieselgelplatte (1,0 mm) unter Verwendung von 5% THF/CH2Cl2 als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch das erwünschte Produkt erhalten wurde, das weiterhin einer Reinigung durch präparative HPLC unterworfen wurde, wodurch 7,8 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden. HPLC: Rt = 14,8 Min.; DC : Rf = 0,44, 5% THF/CH2Cl2.
  • Beispiel 73
  • Verbindung 73. Ein 43 mg Anteil der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung wurde mit 1 ml einer wässrigem TFA umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 5 ml CH2Cl2 aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde eine 3 ml gesättigte wässriges Natriumhydrogencarbonatlösung und 25 mg 2,5-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid hinzugefügt und das Gemisch wurde 12 Stunden gerührt, wodurch es sich langsam auf die Umgebungstemperatur erwärmte. Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 3% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 5,5 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,20, 3% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,15 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 74
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopropylmethylgruppe, A' = Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe) (0,8 g, 2,67 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde eine Lösung aus KOH (0,18 g, 3,2 mmol) in Ethanol (20 ml) hinzugefügt und das Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. In einem separaten Kolben wurde einer Lösung aus Cyclopropylmethylaminhydrochlorid (1,44 g, 13,3 mmol) in Ethanol (20 ml) KOH (0,75 g, 13,3 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungen wurden vereinigt und bei 85°C 3 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Diethylether aufgeschlämmt und filtriert. Die Ether-Phase wurde eingeengt, wodurch 0,32 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 74. Zu einer Lösung der in Beispiel 74A erhaltenen Verbindung (0,1 g, 0,30 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, gefolgt von der Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat (30 mg, 0,36 mmol), hinzugefügt, anschließend 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,07 g, 0,36 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde in 250 ml CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, dann durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung eines linearen Gradientensystems von CH2Cl2 und einer 0,5 : 99,5 Methanol/CH2Cl2-, gefolgt von einer 1 : 99 Methanol/CH2Cl2-Lösung, gereinigt. Die Titelverbindung wurde als 35 mg eines farblosen Schaums erhalten. HPLC: Rt = 16,8 Min.; DC : Rf = 0,32, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 75
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isopropylgruppe, A'= Wasserstoffatom). Eine Lösung der Verbindung XX (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe) (1,67 ml) in Ethanol (10 ml) wurde mit Isopropylamin (10 ml) umgesetzt. Die Lösung wurde bei 85°C 72 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde filtriert, dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,56 g der Titelverbindung erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 75. Zu einer Lösung aus der in Beispiel 75A erhaltenen Verbindung (0,2 g, 0,65 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml), gefolgt von der Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat (0,11 mg, 1,31 mmol), anschließend p-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,25 g, 1,28 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wurde in 100 ml CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, dann durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung eines Gradientensystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 1 : 99 Methanol/CH2Cl2-Lösung gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein farbloser Schaum erhalten (200 mg). DC : Rf = 0,22, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,48 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 76
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Morpholinylgruppe, A '= Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (A = Boc-Gruppe) in Ethanol werden 3 molare Äquivalente N-Aminomorpholin hinzugefügt. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative reversed-phase Chromatographie unter Verwendung eines linearen Gradienten von 5% bis 100% Acetonitril/H2O als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • B. Verbindung 76. Gemäß dem in Beispiel 81 beschriebenen Verfahren wird eine Lösung der in Beispiel 76A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Wasser und NaHCO3 umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit zusätzlichem CH2Cl2 und wässrigem Aufarbeiten wird das erhaltene Produkt über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines geeigneten Lösungssystems als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.
  • Beispiel 77
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = 4-(N,N-Dimethylamino)-benzylgruppe, A'= Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (A = Boc-Gruppe) in Ethanol werden 3 molare Äquivalente von 4-Aminomethyl-(N,N-dimethyl)-anilin hinzugefügt. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines geeigneten Lösungssystems gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.
  • B. Verbindung 77. Gemäß dem in Beispiel 81 beschriebenen Verfahren wird eine Lösung der in Beispiel 77A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Wasser und NaHCO3 umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit zusätzlichem CH2Cl2 und wässrigem Aufarbeiten wird das erhaltene Produkt über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie über Kieslegel unter Verwendung eines geeigneten Lösungssystems gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.
  • Beispiel 78
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylgruppe, A'= Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (A = Boc-Gruppe) in Ethanol werden 10 molare Äquivalente Cyclopentylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird ohne anschließende Reinigung verwendet.
  • B. Verbindung 78. Gemäß dem in Beispiel 81 beschriebenen Verfahren wird eine Lösung der in Beispiel 78A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Wasser und NaHCO3 umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit zusätzlichem CH2Cl2 und wässrigem Aufarbeiten wird das erhaltene Produkt über MgSO4 filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines geeigneten Lösungssystems gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.
  • Beispiel 79
  • A. Verbindung XXI. (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = 2-(4-Pyridyl)ethylgruppe, A'= Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (A = Boc-Gruppe) in Ethanol werden 3 molare Äquivalente von 4-Aminoethylpyridin hinzugefügt. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative reversed-phase Chromatographie unter Verwendung eines linearen Gradienten von 5% bis 100% Acetonitril/H2O als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.
  • B. Verbindung 79. Gemäß dem in Beispiel 81 beschriebenen Verfahren wird eine Lösung der in Beispiel 79A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Wasser und NaHCO3 umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit zusätzlichem CH2Cl2 und wässrigem Aufarbeiten wird das erhaltene Produkt über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines geeigneten Lösungssystems gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.
  • Beispiel 80
  • A. 4-Cyanotetrahydro-4H-pyran. Im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Yoneda, R. „Cyanophosphate: An Efficient Intermediate for Conversion of Carbonyl compounds to Nitriles", Tetrahedron Lett., 30 (1989), 3681, wird eine Lösung aus Tetrahydro-4H-pyranon (9,9 g, 97,8 mmol) in trockenem THF (50 ml) mit Lithiumcyanid (9,7 g, 294 mmol) und Diethylcyanophosphonat (24 g, 146 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 ml H2O gequencht. Das Produkt wird in 1,5 l Diethylether extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in trockenem THF (30 ml) und tert.-Butylalkohol (7,25 g, 97,8 mmol) gelöst. Diese Lösung wird langsam 75 ml einer 1 M Lösung aus SmI2 hinzugefügt. Die Umsetzung wird zur Zugabe von 100 ml gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung gequencht. Das erhaltene Gemisch wird mit Diethylether extrahiert und die organischen Phasen werden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch die Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel wird die Titelverbindung erhalten.
  • B. 4-(Aminomethyl)tetrahydro-4H-pyran. Zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 80A (10 g, 89,9 mmol) in absolutem Ethanol (200 ml) wird Raney Nickel (2,0 g, 50% Aufschlämmung in Wasser) hinzugefügt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur unter 40 Psig Wasserstoff gerührt. Die Lösung wird durch Celit filtriert und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ether (2 1) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, in wasserfreiem MgSO4 getrocknet, dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • C. (1S,2R)-N-(1-Benzyl-3-(N-(4-(aminomethyl)tetrahydro-4H-pyran))-2-(hydroxypropyl)-tert-butoxycarbonylamin. Zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 80B (5 g, 48,5 mmol) in absolutem Ethanol (20 ml) wird die Verbindung XX (A = Boc-Gruppe) (2,55 g, 9,7 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wird einer Säulenchromatographie unterzogen, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • D. Verbindung XXII (A = Boc-Gruppe, D' = (4-Tetrahydro-4H-pyranyl)methylgruppe, A'= Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (A = Boc-Gruppe) in Ethanol werden 3 molare Äquivalente der in Beispiel 80C erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative reversed-phase Chromatographie unter Verwendung eines linearen Gradienten von 5% bis 100% Acetonitril/H2O als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • Zu einer Lösung der Verbindung XX (A = eine Boc-Gruppe) in Ethanol werden 3 molare Äquivalente von N-Aminomorpholin hinzugefügt. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative reversed-phase Chromatographie unter Verwendung eines linearen Gradienten von 5% bis 100% Acetonitril/H2O als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • E. Verbindung 80. Gemäß dem in Beispiel 81 beschriebenen Verfahren wird eine Lösung der in Beispiel 80D erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Wasser und NaHCO3 umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit zusätzlichem CH2Cl2 und wässrigem Aufarbeiten wird das erhaltene Produkt über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.
  • Beispiel 81
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isopropylgruppe, E = 3,4-Dichlorphenylgruppe). Eine Lösung aus 316 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmophäre nacheinander mit 276 mg 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid und 95 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 490 mg des Produkts erhalten wurden. DC : Rf = 0,26, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 18,92 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B Verbindung XXII. (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Dichlorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 467 mg der in Beispiel 81A erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C mit HCl-Gas umgesetzt. Das HCl wurde 20 Minuten durch das Gemisch hindurchperlen gelassen, wobei die Temperatur auf 20°C erwärmt wurde. Stickstoff wurde dann 15 Minuten durch das Gemisch hindurchperlen gelassen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 412 mg des Produkts als ein weißer Feststoff erhalten wurden, welche ohne anschließende Reinigung verwendet wurden.
  • C. Verbindung 81. Eine Lösung aus 91 mg der in Beispiel 81B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmophäre nacheinander mit 25 mg Allylchlorformiat und 52 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 89 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,53, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,95 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 82
  • A. (3-Pyridyl)-methyl-4-nitrophenylcarbonat. Zu einer Lösung aus 3,65 g Bis(nitrophenyl)carbonat in 25 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C nacheinander 0,97 ml Pyridin-3-methanol und 1,3 ml 4-Methylmorphin hinzugefügt. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das erhaltene Gemisch mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Filtration durch einen Kieselgelpfropfen unter Verwendung von 0–40% EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 1,68 g des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,19, 50% EtOAc/Hexan.
  • B. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Benzofurazangruppe). Zu einer Lösung aus 498,6 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 10 ml CH2Cl2 wurden nacheinander 2 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, eine kleine Menge an festem Natriumhydrogencarbonat und 518,4 mg der in Beispiel 64D erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatw wurde das erhaltene Gemisch mit 60 ml CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 300 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden. DC: Rf = 0,80, 50% EtOAc/Hexan.
  • C. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Benzofurazangruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 60,3 mg der in Beispiel 82B erhaltenen Verbindung in 3 ml EtOAc wurde bei –20°C für 5 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Das Eisbad wurde nach zusätzlichen 10 Minuten entfernt. Es wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen, dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltenen weiße Feststoff wurde ohne anschließende Reinigung für die anschließende Umsetzung verwendet.
  • D. Verbindung 82. Zu einer Lösung der in Beispiel 82C erhaltenen Verbindung (gesamte Ausbeute) in 2 ml CH2Cl2 wurden nacheinander 45 μl Diisopropylethylamin und 35,1 mg der in Beispiel 82A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 60% Ether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 40% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, gereinigt. Das erhaltene TFA-Salz der Titelverbindung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, wodurch 6,5 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,15, 20% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,52 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 83
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 4-Acetamido-3-chlorphenylgruppe). Eine Lösung aus 339 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 324 mg 4-Acetamido-3-chlorbenzolsulfonylchlorid und 102 mg Natriumhydrogencarbonatl umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 498 mg des Produkts erhalten wurden. DC : Rf = 0,27, 20% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,20 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 4-Acetamido-3-chlorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 474 mg der in Beispiel 83A erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C mit HCl-Gas umgesetzt. Das HCl wurde 20 Minuten durch das Gemisch hindurchperlen gelassen, wobei die Temperatur auf 20°C erwärmt wurde. Stickstoff wurde dann 15 Minuten durch das Gemisch hindurchperlen gelassen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 421 mg des Produkts als ein weißer Feststoff erhalten wurden, welche ohne anschließende Reinigung verwendet wurden.
  • C. Verbindung 83. Eine Lösung aus 92 mg der in Beispiel 83B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmophäre nacheinander mit 24 mg Allylchlorformiat und 52 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 106 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,38, 20% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,28 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 84
  • Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Dichlorphenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung (220 mg, 0,61 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurden 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (300 mg, 1,22 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml), gefolgt von der Zugabe von 0,1 g festen Natriumhydrogencarbonats. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,17 g des Rohprodukts erhalten wurden. Das Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 gefolgt von 0,5 : 99,5 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 103 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,56, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 19,78 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 85
  • A. (3-Tetrahydrofuryl)-methyl-4-nitrophenylcarbonat. Zu einer Lösung aus 1,21 g p-Nitrophenylchlorformiat in 20 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C nacheinander 0,51 g Tetrahydro-3-furanmethanol und 0,66 ml 4-Methylmorpholin hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Filtration durch einen Kieselgelpfropfen unter Verwendung von 0–50% EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 1,17 g des Titelprodukts als blaßgelber Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,20, 50% EtOAc/Hexan.
  • B. Verbindung 85. Zu einer Lösung aus 70 mg der in Beispiel 81B erhaltenen Verbindung in 1 ml THF wurden nacheinander 56 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 46,6 mg der in Beispiel 85A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurd mit 60 ml CH2Cl2 verdünnt, mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 120 mg des Rohprodukts erhalten wurden. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 20% EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 82 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,4, 20% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,08 min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 86
  • Verbindung 86. Eine Lösung aus 42 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 41 mg des in Beispiel 52A erhaltenen Produkts und 46 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 43 mg des Produkts erhalten wurden. DC : Rf = 0,44, 20% Ethylacetat; HPLC: Rt = 13,14 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 87
  • A. Verbindung XXII (A = ein Wasserstoffatom, D' = eine Isobutylgruppe, E = eine 4-Acetamidogruppe, ein 3-Fluoratom). Eine Lösung aus 25 mg der in Beispiel 54 erhaltenen Verbindung in EtOAc (10 ml) wurde bei 0°C 10 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt und 12 Stunden zum Erwärmen auf Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne anschließende Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
  • B. Verbindung 87. Ein 0,045 mmol Anteil der in Beispiel 87A erhaltenen Verbindung wurde in 5 ml CH2Cl2 aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden bei 0°C 40 μl Diisopropylethylamin und 6 μl Allylchlorformiat hinzugefügt und das Gemisch wurde 12 Stunden gerührt, während es sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmte. Das erhaltene Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, gereinigt, wodurch 11,6 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,20, 5% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,6 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 88
  • Verbindung 88. Ein 0,033 mmol Anteil der in Beispiel 87A erhaltenen Verbindung wurde in 5 ml CH2Cl2 aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden bei 26 μl Triethylamin und 12 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung hinzugefügt und 12 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, gereinigt, wodurch 7,5 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,30, 5% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,38 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 89
  • Verbindung 89. Eine Lösung aus 28 mg der in Beispiel 81B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 8 mg n-Propylchlorformiat und 17 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 31 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,35, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 18,12 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 90
  • Verbindung 90. Eine Lösung aus 28 mg der in Beispiel 83B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 7 mg n-Propylchlorformiat und 15 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 30 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,47, 20% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,41 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 91
  • A. 3-Acetamidobenzolsulfonsäure. Eine Lösung aus 1,48 g 3-Aminobenzolsulfonsäure in 1 : 1 Tetrahydrofuran/Wasser wurde bei 0°C mit 1,43 g Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach 5 Minuten wurden tropfenweise 1,30 g Essigsäureanhydrid hinzugefügt und die Umsetzung wurde 14 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde über eine Säule mit Amberlyst 15 Ionenaustauscherharz geschickt, mit Wasser eluiert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde, aus dem nach dem Behandeln mit Benzol und azeotropen Entfernens des Wassers unter vermindertem Druck 1,8 g des Titelprodukts als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Natriumsalz der 3-Acetamidobenzolsulfonsäure. Die in Beispiel 91A erhaltene Verbindung in Wasser wurde bei 0°C mit 8,5 ml 1 N Natronlauge umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde, aus dem nach dem Behandeln mit Benzol und azeotropen Entfernens des Wassers unter vermindertem Druck das Titelprodukt als ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurde, der direkt für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
  • C. 3-AcetamidobenzoLsulfonylchlorid. Die in Beispiel 91B erhaltene Verbindung in CH2Cl2 wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 4,5 g Phosphorpentachlorid umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 extrahiert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 1,7 g des Titelprodukts als braunes Öl erhalten wurden. DC : Rf = 0,21, 1 : 1 Toluol/Diethylether; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • D. Verbindung XXII (A = eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = eine Isobutylgruppe, E = eine 3-Acetamidophenylgruppe). Eine Lösung aus 280 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 252 mg der in Beispiel 91C erhaltenen Verbindung und 105 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 60 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 156 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC : Rf = 0,14, 20% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,39 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • E. Verbindung XXII (A = ein Wasserstoffatom, D' = eine Isobutylgruppe, E = eine 3-Acetamidophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 123 mg der in Beispiel 91D erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C mit HCl-Gas umgesetzt. Das HCl-Gas wurde 20 Minuten durch das Gemisch hindurchperlen gelassen, während dieser Zeit wurde die Temperatur auf 20°C ansteigen gelassen. Es wurde dann für 15 Minuten Stickstoff durch das Gemisch perlen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 118 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden, die direkt für die anschließenden Umsetzungen verwendet wurden.
  • F. Verbindung 91. Eine Lösung aus 49 mg der in Beispiel 91E erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 48 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung und 54 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde präparativer Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% CH3OH in CH2Cl2 unterworfen, wodurch 42 mg des Produkts erhalten wurden. DC : Rf = 0,32, 5% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,27 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 92
  • Verbindung 92. Zu einer Lösung aus 63,5 mg der in Beispiel 17B erhaltenen Verbindung, Diastereomer B in 1 ml THF, wurden nacheinander 52 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 43,3 mg der in Beispiel 85A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 60 ml CH2Cl2 verdünnt, mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 70,7 mg des Rohprodukts erhalten wurden. Der Rückstand wurde durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 43,9 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,29, 100% EtOAc; HPLC: Rt = 13,24 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 93
  • A. N-Hydroxysuccinimidyl-(R)-3-hydroxyltetrahydrofurylcarbonat. Die Titelver-Bindung wurde wie in Beispiel 48A beschrieben, hergestellt, wobei von 81 mg (R)-3-Hydroxytetrahydrofuran ausgegangen wurde und 56 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 93. Zu einer Lösung aus 43 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 27 mg der in Beispiel 93A erhaltenen Verbindung und 39 mg N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 2% CH3OH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 45 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,52 (5% CH3OH in CH2Cl2); HPLC: Rt = 14,94 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 94
  • Verbindung 94. Eine Lösung aus 47 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 28 mg des in Beispiel 93A erhaltenen Produkts und 39 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 40 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,38 Ethylacetat; HPLC: Rt = 13,09 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 95
  • Verbindung 95. Zu einer Lösung aus 72,0 mg (0,189 mmol) der in Beispiel 51 D erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (4 ml) wurde wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml), festes Natriumhydrogencarbonat (19,1 mg, 0,227 mmol) und 2,3-Dichlorthiophensulfonyl (57,1 mg, 0,227 mmol) hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5 bis 12% EtOAC/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 49,1 mg der Titelverbindung zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,62, 25% EtOAC/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,3 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 96
  • A. (4-Acetamido)-phenyhnethyl-4-nitrophenylcarbonat. Zu einer Lösung aus 242,8 mg p-Nitrophenylchlorformiat in 5 ml Acetonitril wurden bei 0°C nacheinander 165,2 mg Acetamidobenzylalkohol und 0,13 ml 4-Methylmorpholin hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 320 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,23, 50% EtOAC/Hexan.
  • B. Verbindung 96. Zu einer Lösung der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF wurden nacheinander 56 μl Diisopropylethylamin und 63 mg der in Beispiel 96A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, gefolgt von präperativer reversed-phase C1 8-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, gereinigt, wodurch 50,2 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,43, 10% Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,54 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 97
  • Verbindung 97. Zu einer Lösung aus 60 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF wurden nacheinander 54 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 48,9 mg der in Beispiel 85A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 60 ml CH2Cl2 verdünnt, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 20% EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 46,9 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,31, 20% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,18 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 98
  • Verbindung 98. Zu einer Lösung aus 61,0 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF wurden nacheinander 49 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 44 mg der in Beispiel 82A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 61,0 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden. DC : Rf = 0,19, 5% Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,28 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 99
  • Verbindung 99. Eine Lösung aus 75 mg der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung und 45 mg 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 60 beschrieben umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 24,6 mg der Titelverbindung erhalten. DC : Rf = 0,3, 4% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,87 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 100
  • Verbindung 100. Eine Lösung aus 40 mg der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung und 45 mg 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 60 beschrieben umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 21,4 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten. DC : Rf = 0,2, 4% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,85 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 101
  • Verbindung 101. Diese Verbindung wurde aus der in Beispiel 128 erhaltenen Verbindung durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas und anschließender Umsetzung mit der in Beispiel 48A hergestellten Verbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 132 beschrieben, hergestellt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC, unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel auf einen Anteil des Rohgemischs, wurden 4,2 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten. DC : Rf = 0,2, 4% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 11,53 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 102
  • Verbindung 102. Eine Lösung aus 36 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 8 mg Methylchlorformiat und 22 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30% Diethylether in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 27 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,10, 30% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,49 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 103
  • Verbindung 103. Eine Lösung aus 29 mg der in Beispiel 81B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 6 mg Methylchlorformiat und 17 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 29 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,24, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,07 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 104
  • Verbindung 104. Eine Lösung aus 31 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 8 mg Methylchlorfomiat und 21 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 24 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,23, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,41 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 105
  • A. N-Hydroxysuccinimidyl-Methallylcarbonat. Zu einer Lösung aus 2,9 ml 1,93 M Phosgen in Toluol wurden bei –10°C 857 mg Methallylalkohol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei –10°C gerührt, wodurch eine 1,9 M Lösung der Titelverbindung umgesetzt wurde, die direkt für die anschließende Reaktionen verwendet wurde.
  • B. Verbindung 105. Eine Lösung aus 39 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,05 ml der in Beispiel 105A erhaltenen Verbindung und 24 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 18 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,67, Ethylacetat; HPLC: Rt = 14,97 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 106
  • Verbindung 106. Eine Lösung aus 31 mg der in Beispiel 81B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,04 ml der in Beispiel 105A erhaltenen Verbindung und 18 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 19 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,34, 5% Diethylether in CH2Cl2; HFLC: Rt = 18,24 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 107
  • Verbindung 107. Eine Lösung aus 28 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,05 ml der in Beispiel 105A erhaltenen Verbindung und 19 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 18 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,25, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,68 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 108
  • Verbindung 108. Zu einer Lösung aus 62,5 mg des Beispiels 124B in 1 ml THF würden nacheinander 56 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 49,6 mg der in Beispiel 82A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann uter verminderterii Drück eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 50% EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 30% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel auf einem Anteil des Rohgemischs gereinigt; wodurch 4,2 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden DC: Rf = 0,16, 10% Methanol/CH2Cl2; HPLG: Rt = 13,67 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 109
  • A. (S)-4-Methoxycarbonyloxazolidin-2-on. Zu einer Lösung aus 4,88 g Serinmethylesterhydrochlorid in 25 ml Wasser wurden 6,94 g Kaliumcarbonat hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und es wurden tropfenweise 19,5 ml Phosgen hinzugefügt. Nach 3stündigem Rühren bei 0°C wurde das Wasser entfernt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit reichlich CH2Cl2 gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 3,26 g des Titelprodukts als klares Öl erhalten wurden. (1H)-NMR (D2O). δ = 3,82 (s, 3H), 4,43 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,67 (t, 1H), 6,29 (s, 1H).
  • B. (S)-4-Hydroxymethyloxazolidin-2-on. Zu einer Lösung aus 3,26 g der in Beispiel 109A erhaltenen Verbindung in 20 ml Ethanol wurden bei 0°C 0,85 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und nach zusätzlichen 3 Stunden wurden dem Gemisch 20 ml 2,0 N Salzsäure hinzugefügt, das dann eingeengt wurde, wodurch ein Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 2,50 g der Titelverbindung erhalten wurden. (1H)-NMR (CDCl3). 6 = 2,48 (s, 1H), 3,69 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,57 (t, 1H).
  • C. 4-Nitrophenyl-((S)-4-oxazolidin-2-onyl)-methylcarbonat. Zu einer Lösung aus 1,04 g p-Nitrophenylchlorformiat in 20 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C nacheinander 0,5 g der in Beispiel 109B erhaltenen Verbindung und 0,6 ml 4-Methylmorpholin hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 0,57 g der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,10, 50% EtOAc/Hexan.
  • D. Verbindung 109. Zu einer Lösung aus 60 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF wurden nacheinander 56 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 51,1 mg der in Beispiel 109C erhaltenen Verbindung in 1 ml Acetonitril hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 60,4 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,38, 5% Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,11 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 110
  • Verbindung 110. Zu einer Lösung aus 60 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in 1 ml Acetonitril wurden nacheinander 51 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 46,8 mg der in Beispiel 109C erhaltenen Verbindung in 1 ml Acetonitril hinzugefügt. Das Gemisch wurde 48 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 10% Methanol/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 30% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 16 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,28, 50% EtOAC/CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,47 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 111
  • Eine Lösung aus 0,067 mmol der in Beispiel 114D erhaltenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran wurden 1 Stunde 20 μl Diisopropylamin hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer in Beispiel 82A erhaltenen Lösung in 5 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rohrückstand wurde durch Dickschichtchromatographie unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 21,8 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,45, 5% MeOH/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 112
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 3-Sulfonamidophenylgruppe). Zu einer Lösung aus 96,6 mg (0,287 mmol) der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (4 ml) wurden wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml), 36,2 mg (0,431 mmol) festes Natriumhydrogen-carbonat und 86,9 mg (1,08 mmol) m-Benzoldisulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 1stündigem Rühren wurde eine 30%ige Ammoniumhydroxidlösung (10 ml) hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 0% bis 10% Methanol/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 49,3 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 3-Sulfonamidophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 49,3 mg (0,089 mmol) der in Beispiel 112A erhaltenen Verbindung in EtOAc (10 ml) wurde bei –20°C für 10 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und nach zusätzlichen 15 Minuten wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 53,1 mg des Titelprodukts als HCl-Salz zur Verfügung gestellt wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung 112. Eine Lösung aus 53,1 mg (0,089 mmol) der in Beispiel 112B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,031 ml (0,177 mmol) Diisopropylethylamin und 24,3 mg (0,106 mmol) der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 5% bis 20% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 10,8 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC : Rf = 0,4, 25% EtOAc in CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,3 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 113
  • A. 3-Furansulfonylchlorid. Zu einer Lösung aus 428 mg (2,909 mmol) 3-Bromfuran in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei –78°C in flammengetrockneten Glaswaren unter einer Stickstoffatmosphäre 2,0 ml n-Butyllithium (3,2 mmol bei 1,6 molar in Hexan) hinzugefügt. Nach 45 Minuten wurde die erhaltene Lösung über eine Kanüle zu einer 20°C Lösung von Sulfurylchlorid in Diethylether (5 ml plus einer 2 ml Spülung) hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde die Umsetzung mit 0,5 N Salzsäure gequencht und in Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 158 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 3-Furylgruppe). Zu einer Lösung aus 289,7 mg (0,861 mmol) der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (8 ml) wurden wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (2 ml), 108 mg (1,292 mmol) festes Natriumhydrogencarbonat und 157,8 mg (1,08 mmol) des in Beispiel 113A erhaltenen Produkts hinzugefügt. Nach 1stündigem Rühren wurde eine 30%ige Ammoniumhydroxidlösung (10 ml) hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 1% bis 15% EtOAc/CH2Cl2 gereinigt.
  • C. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 3-Furylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 217,3 mg (0,581 mmol) der in Beispiel 113B erhaltenen Verbindung in EtOAc (15 ml) wurde bei –20°C für 10 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und nach zusätzlichen 15 Minuten wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 228 mg des Titelprodukts als HCl-Salz erhalten wurde. DC : Rf = 0,52, 10% Methanol/CH2Cl2.
  • D. Verbindung 113. Eine Lösung aus 65,3 mg (0,162 mmol) der in Beispiel 113C erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,056 ml (0,324 mmol) Diisopropylethylamin und 44,6 mg (0,194 mmol) der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 3% bis 20% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 10,8 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC : Rf = 0,6, 25% EtOAc in CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,9 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 114
  • A. Aminomethylcyclopentan. Zu einer Lösung aus LiAlH4 (38 g, 1,0 Mol) in Diethylether (2 L) wurde Cyclopentancarbonitril (73,2 g, 0,77 Mol) als eine Lösung in 250 ml Ether hinzugefügt. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Zugabe der organischen Phase zu 3 l einer gesättigten Kaliumnatriumtartratlösung und Natriumtartratlösung gequencht. Das Amin wurde in 31 Ether extrahiert, über wasserfreiem K2CO3 getrocknet und dann durch Destillation auf ein Gesamtvolumen von etwa 400 ml eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt, wodurch 58,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethyl-gruppe, A' Wasserstoffatom). Zu der in Beispiel 114A erhaltenen Verbindung (20 g, 0,2 Mol) wurde Verbindung XX ( A = Boc-Gruppe) (5,84 g) hinzugefügt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit Hexan gewaschen, wodurch 7,08 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. DC : Rf = 0,59, 1 : 10 : 90 konzentrierte NH4OH/Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentyl-methylgruppe, E = 4-Fluorphenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung (200 mg, 0,55 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (210 mg, 1,1 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml), gefolgt von der Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,33 g des Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Material wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 gefolgt von 0,5 : 99,5 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 120 mg (42% Ausbeute) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,48, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 18,22 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • D. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Fluorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 266 mg der in Beispiel 114C erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C für 20 Minuten mit HCl-Gas umgesetzt, währenddessen die Temperatur auf 20°C ansteigen gelassen wurde. Es wurde dann für 15 Minuten Stickstoff durch das Gemisch perlen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 224 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden, die direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurden.
  • E. Verbindung 114. Eine Lösung aus 31 mg der in Beispiel 114D erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 9 mg Allylchlorformiat und 19 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 34 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,34, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,21 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 115
  • Verbindung 115. Eine Lösung aus 31 mg der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 8 mg Chlorameisensäureethylester und 19 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 35 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,32, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,86 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 116
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentyl-methylgruppe, E = 4-Chlorphenylgruppe). Die in Beispiel 114B erhaltene Verbindung (252 mg) wurde mit 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid (175 mg) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 166A beschrieben, umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch Chromato-graphie über Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, wurde das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Chlorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 320 mg der in Beispiel 116A erhaltenen Verbindung in 20 ml EtOAc wurde 5 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde Stickstoff perlen gelassen und es wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurde.
  • C. Verbindung 116. Zu einer Lösung aus 63,4 mg der in Beispiel 116B erhaltenen Verbindung in 1 ml THF wurden nacheinander 54 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 39,9 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 0,62 g der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,71, 40% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,88 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 117
  • Verbindung 117. Zu einer Lösung aus 66,1 mg der in Beispiel 116B erhaltenen Verbindung in 1 ml THF wurden nacheinander 56 μl Diisopropylethylamin und 19,3 μl Allylchlorformiat hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml EtOAc aufgenommen und mit 1,0 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 69,7 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,20, 20% EtOAc/Hexan; HPLC: Rt = 17,83 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 118
  • Verbindung 118. Zu einer Lösung aus 65,3 mg der in Beispiel 116B erhaltenen Verbindung in 1 ml THF wurden nacheinander 55 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 49,2 mg der in Beispiel 82A erhaltenen Verbindung in 1 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 40% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 40% bis 80% CH3CN/H2O zur Elution gereinigt, wodurch 70,7 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,27 40% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,85 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 119
  • Verbindung 119. Eine Lösung aus 26 mg der in Beispiel 81B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 6 mg Ethylchlorformiat und 15 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 26 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,19, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,50 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 120
  • Verbindung 120. Eine Lösung aus 30 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 8 mg Ethylchlorformiat und 18 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präperative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 25 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,60, Ethylacetat; HPLC: Rt = 13,86 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 121
  • Verbindung 121. Eine Lösung aus 26 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 7 mg Ethylchlorformiat und 17 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 22 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,14, 5% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,95 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 122
  • Verbindung 122. Eine Lösung aus 27 mg der in Beispiel 35A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 8 mg Allylchlorformiat und 18 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 0,5 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 23 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,33, 5% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,28 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 123
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Dimethoxyphenylgruppe). Zu einer Lösung aus 401 mg (1,192 mmol) einer in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (12 ml) wurden wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml), festes Natriumhydrogencarbonat (130 mg, 1,549 mmol) und 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid (33,8 mg, 1,43 mmol) hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit EtOAC verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 5% bis 25% EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 440,1 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,72, 20% EtOAc/CH2Cl2.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 440 mg (0,820 mmol) der in Beispiel 123A erhaltenen Verbindung in EtOAc (15 ml) wurde 10 Minuten bei –20°C mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und nach zusätzlichen 15 Minuten wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 610 mg des Titelprodukts als HCl-Salz zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,44, 10% Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 123. Eine Lösung aus 38,9 mg der in Beispiel 123B erhaltenen Verbindung (0,170 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 0,049 ml (0,283 mmol) Diisopropylethylamin und 66,9 mg (169,6 mmol) der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten mit 10% bis 25% Diethylether in CH2Cl2 als Eluierungsmittel, wodurch 57,6 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC : Rf = 0,39, 25% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,3 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 124
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Difluorphenylgruppe). Zu einer Lösung aus 332,7 mg (0,989 mmol) einer in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (12 ml) wurden wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml), festes Natriumhydrogencarbonat (125 mg, 1,483 mmol) und 3,4-Difluorbenzolsulfonylchlorid (231 mg, 1,008 mmol) hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 5% bis 25% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 313,6 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Difluorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 312,6 mg (0,610 mmol) der in Beispiel 124A erhaltenen Verbindung in EtOAc (15 ml) wurde 10 Minuten bei –20°C mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und nach zusätzlichen 15 Minuten wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 280 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,46, 10% Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 124. Eine Lösung aus 64,7 mg der in Beispiel 124B erhaltenen Verbindung (0,144 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,050 ml (0,288 mmol) Diisopropylethylamin und 39,6 mg (172,9 mmol) der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten mit 5% bis 20% Diethylether in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 44 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC : Rf = 0,54, 25% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,4 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 125
  • Verbindung 125. Diese Verbindung wurde aus der in Beispiel 146B erhaltenen Verbindung in der in Beispiel 88 beschriebenen Weise hergestellt. Nach dem Aufarbeiten und dem Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 10,5 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten. DC : Rf = 0,4, 4% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,06 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 126
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Methylgruppe, D' = Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (1,7 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur Methylamingas hinzugefügt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,47 g des Titelprodukts erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden. DC : Rf = 0,19, 1 : 10 : 90 NH4OH/Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 126. Zu einer Lösung des in Beispiel 126A erhaltenen Produkts (0,15 g, 0,51 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat (90 mg, 1,1 mmol), gefolgt von der Zugabe von 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (0,25 g, 1,0 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wurde in 100 ml CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, dann durch Mitteldruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 5 : 95 Ether/CH2Cl2-Lösung, gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein farbloser Schaum (210 mg) erhalten. DC : Rf = 0,42, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,2 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 127
  • Verbindung 127. Zu einer Lösung des in Beispiel 126A erhaltenen Produkts (0,15 g, 0,51 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat (100 mg, 1,0 mmol), gefolgt von der Zugabe von 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,20 g, 1,0 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wurde in 100 ml CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, dann durch Mitteldruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 5 : 95 Ether/CH2Cl2-Lösung, gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff erhalten. DC : Rf = 0,36, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,86 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 128
  • Verbindung 128. Zu einer Lösung des in Beispiel 126A erhaltenen Produkts (0,15 g, 0,51 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wurden gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat (90 mg, 1,0 mmol), gefolgt von der Zugabe von Acetamidobenzolsulfonylchlorid (0,24 g, 1,02 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wurde in 100 ml CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, dann durch Mitteldruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems von CH2Cl2, gefolgt von 5 : 95 EtOAc/CH2Cl2-, gefolgt von einer 10 : 90 EtOAc/CH2Cl2-Lösung gereinigt. Die Titelverbindung wurde als 244 mg eines weißen Feststoffs erhalten. DC : Rf = 0,13, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,47 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 129
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = (2-Tetrahydrofuryl)-methylgruppe, A' = Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (3,3 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde Tetrahydrofurylamin (1,03 ml, 10 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 85°C erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 1,29 g der Titelverbindung erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden. DC : Rf = 0,52, 1 : 10 : 90 NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • B. Verbindung 129. Zu einer Lösung der in Beispiel 129A erhaltenen Verbindung (200 mg, 0,55 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wurde 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (320 mg, 1,6 mmol) hinzugefügt, gefolgt von einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) und festem Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 5 : 95 Ether/CH2Cl2-, gefolgt von einer 10 : 90 Ether/CH2Cl2-Lösung gereinigt, wodurch 130 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,35, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,37 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 130
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutenylgruppe, A' = Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe) (2,5 mmol) in Ethanol (30 ml) wurden eine Lösung aus 2-Methylallylaminhydrochlorid (1,34 g, 12,5 mmol) und KOH (0,70, 12,5 mmol) in Ethanol (20 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungen wurde vereinigt und 24 Stunden auf 85°C erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,82 g der Titelverbindung erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden. DC : Rf = 0,45, 1 : 10 : 90 konzentriertes NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • B. Verbindung 130. Zu einer Lösung des in Beispiel 130A erhaltenen Produkts (0,20 g, 0,60 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) hinzugefügt, gefolgt von festem Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol), und dann p-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,35 g, 1,78 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wurde in 100 ml CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, dann durch Mitteldruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 1 : 99 Methanol/CH2Cl2-Lösung, gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (180 mg) erhalten. DC : Rf = 0,35, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,82 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 131
  • Verbindung 131. Zu einer Lösung der in Beispiel 130A erhaltenen Verbindung (200 mg, 0,60 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wurden 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid (410 mg, 1,76 mmol) hinzugefügt, gefolgt von einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) hinzugefügt und festem Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenlösungsystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 30 : 70 EtOAc/CH2Cl2-Lösung gereinigt, wodurch 140 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,19, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,06 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 132
  • A. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = (2-Tetrahydrofuryl)-methylgruppe, E = 4-Fluorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 129B erhaltenen Verbindung (30 mg, 0,057 mmol) in EtOAc (3 ml) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAc (1 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 16 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden. DC : Rf = 0,60, 1 : 10 : 90 NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • B. Verbindung 132. Zu einer Lösung der in Beispiel 132A erhaltenen Verbindung (16 mg) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (20 mg, 0,09 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 : 80 EtOAc/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 7,4 mg erhalten wurden. DC : Rf = 0,37, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,19 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 133
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = (2-Tetrahydrofuryl)-methylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 129A erhaltenen Verbindung (200 mg, 0,55 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wurde 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid (380 mg, 1,6 mmol) hinzugefügt, gefolgt von einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) und festem Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 10 : 90 EtOAc/CH2Cl2-, gefolgt von einer 30 : 70 EtOAc/CH2Cl2-Lösung gereinigt, wodurch 120 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,13, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = (2-Tetrahydrofuryl)-methylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 133A erhaltenen Verbindung (120 mg, 0,22 mmol) in EtOAc (5 ml) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAc (2 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. DC : Rf = 0,50, 1 : 10 : 90 NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 133. Zu einer Lösung der in Beispiel 133B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Verbindung des Beispiels 48A (73 mg, 0,32 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 3 : 97 Methanol/CH2Cl2 als Lösungsystem, gereinigt, wodurch 87,8 mg erhalten wurden. DC : Rf = 0,09, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,53 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 134
  • A. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutenylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung aus der in Beispiel 131 erhaltenen Verbindung (40 mg, 0,075 mmol) in EtOAc (5 ml) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAC (2 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. DC : Rf = 0,38, 1 : 10 : 90 NHaOH/Methanol/CH2Cl2.
  • B. Verbindung 134. Zu einer Lösung der in Beispiel 134A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Verbindung des Beispiels 48A (26 mg, 0,11 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 3 : 97 Methanol/CH2Cl2 als Lösungsystem gereinigt, wodurch 10,1 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,11, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,86 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 135
  • A. Verbindung XXI (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutenylgruppe, E = 4-Fluorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 130B erhaltenen Verbindung (50 mg, 0,10 mmol) in EtOAc (5 ml) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAC (1 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. DC : Rf = 0,48, 1 : 10 : 90 NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • B. Verbindung 135. Zu einer Lösung der in Beispiel 135A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Verbindung des Beispiels 48A (35 mg, 0,15 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 20 : 80 EtOAC/CH2Cl2 als Lösungsystem gereinigt, wodurch 12 mg erhalten wurden. DC : Rf = 0,34, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,64 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 136
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = 2-Furfurylgruppe, A = Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX (2,5 mmol) in Ethanol(30 ml) wurde Furfurylamin (0,67 ml, 7,5 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 24 Stunden auf 85°C erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,80 g der Titelverbindung erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. DC : Rf = 0,38, 1 : 10 : 90 konzentriertes NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • B. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = 2-Furylgruppe, E = 4-Fluorphenylgruppe). Zu einer Lösung des in Beispiel 136A erhaltenen Produkts (0,20 g, 0,60 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol), und dann p-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,32 g, 1,6 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wurde in 100 ml CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, dann durch Mitteldruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 1 : 99 Methanol/CH2Cl2-Lösung gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (86,1 mg) erhalten. DC : Rf = 0,17, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,5 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = 2-Furylgruppe, E = 4-Fluorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 136B erhaltenen Verbindung (16 mg, 0,031 mmol) in EtOAc (3 ml) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAc (1 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. DC : Rf = 0,48, 1 : 10 : 90 konzentriertes NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • D. Verbindung 136. Zu einer Lösung der in Beispiel 136C erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (11 mg, 0,05 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 20:80 EtOAc/CH2Cl2 als Lösungsystem gereinigt, wodurch 4,9 mg erhalten wurden. DC : Rf = 0,28, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,57 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 137
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = 2-Furylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 136B erhaltenen Verbindung (200 mg, 0,55 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wurde 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid (390 mg, 1,7 mmol) hinzugefügt, gefolgt von einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) und festem Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSOa getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 10 : 90 EtOAc/CH2Cl2-, gefolgt von einer 30 : 70 EtOAc/CH2Cl2-Lösung gereinigt, wodurch 100 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,19, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXll (A = Wasserstoffatom, D' = 2-Furylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 137A erhaltenen Verbindung (30 mg, 0,054 mmol) in EtOAc (3 ml) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAc (1 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. DC : Rf = 0,37, 1 : 10 : 90 konzentriertes NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 137. Zu einer Lösung der in Beispiel 137A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (19 mg, 0,083 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 3 : 97 Methanol/CH2Cl2 als Lösungsystem gereinigt, wodurch 8,5 mg des Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,11, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,69 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 138
  • Verbindung 138. Eine Lösung aus 75 mg der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung und 45 mg 3-Chlorbenzolsulfonylchlorid wurden auf die in Beispiel 60 beschriebene Weise umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 29,7 mg der Titelverbindung erhalten. DC : Rf = 0,3, 4% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,83 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 139
  • Verbindung 139. Zu einer Lösung aus 67,9 mg der in Beispiel 116B erhaltenen Verbindung in 1 ml THF wurden nacheinander 57 μl Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 52,6 mg der in Beispiel 109C erhaltenen Verbindung in 1 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 7%o Methanol in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 70,0 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,30, 5% Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,78 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 140
  • A. Formiatsalz von 3(S)-Amino-2(syn)-hydroxy-4-phenyl-1-chlorbutan. Zu einer Aufschlämmung von 16,33 g von 10% Palladium auf Kohle (25 Gewichtsprozent) in Methanol und Tetrahydrofuran (400 ml, 1 : 1) wurden unter Stickstoff 65,35 g (195,77 mmol) 3(S)-N-(Benzyloxycarbonyl)-amino-1-chlor-2(syn)-hydroxy-4-phenylbutan als eine Lösung in Methanol und Tetrahydrofuran (1,2 L) hinzugefügt. Zu dieser Aufschlämmung wurden 540 ml Ameisensäure hinzugefügt. Nach 15 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert und zur Trockne eingeengt. Das daraus erhaltene Öl wurde in Toluol aufgeschlämmt und abgedampft und dann nacheinander mit Diethylether und CH2Cl2 verrieben, wodurch 47,64 g des Produkts als körniger gelbbrauner Feststoff erhalten wurde. DC : Rf = 0,17, 5% Essigsäure/Ethylacetat.
  • B. 3(S)-N-(3(S)-Tetrahydrofuryloxycarbonyl)-amino-1-chlor-2(syn)-hydroxy-4-phenylbutan. Zu einer Lösung der in Beispiel 140A erhaltenen Verbindung (1,97 g, 7,95 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml), gefolgt von festem Natriumhydrogencarbonat (1,33 g, 17,9 mmol) und der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (2,0 g, 8,7 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 1,01 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,35, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung XX (A = 3(S)-Tetrahydrofuryloxycarbonylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 140 B erhaltenen Verbindung (1,0 g, 3,2 mmol) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde festes KOH (0,21 g, 3,8 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,0 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch eine Celiteauflage filtriert, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether (100 ml) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,88 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,49, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • D. Verbindung XXI (A = (S)-3-Tetrahydrofuryloxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethylgruppe, A' = Wasserstoffatom). Zu der in Beispiel 140C erhaltenen Verbindung (0,88 g, 3,2 Mol) wurde die in Beispiel 114A erhaltene Verbindung (5,0 g, 50,4 mmol) hinzugefügt und 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit Hexan gewaschen, wodurch 0,93 g der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,44, 1 : 10 : 90 konzentrierte NH4OH/Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • E. Verbindung 140. Zu einer Lösung der in Beispiel 140D erhaltenen Verbindung (0,93 g, 2,47 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml), gefolgt von festem Natriumhydrogencarbonat (0,42 g, 4,94 mmol) und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,61 g, 2,96 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2-Lösung als Eluierungssystem gereinigt, wodurch 1,28 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,26 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,66 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 141
  • A. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Methoxyphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 71,3 mg der in Beispiel 166A erhaltenen Verbindung in EtOAc (25 ml) wurde bei 0°C für 10 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen, währenddessen die Temperatur auf Umgebungstemepratur anstieg, dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene weiße Feststoff wurde ohne Reinigung für die anschließende Umsetzung verwendet.
  • B. Verbindung 141. Die in Beispiel 141A erhaltene Verbindung (0,134 mmol) wurde mit Allylchlorformiat in der Weise, wie es in Beispiel 87B beschrieben ist, umgesetzt. Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck und Aufarbeiten wurde der Rückstand durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wodurch 21,6 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,45, 5% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,96 Min.
  • Beispiel 142
  • Verbindung 142. Zu einer Lösung aus 4,0 g der in Beispiel 141A erhaltenen Verbindung in 45 ml THF wurden nacheinander 1,96 ml Diisopropylethylamin und eine Lösung aus 2,68 g der in Beispiel 82A erhaltenen Verbindung in 45 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% bis 40% EtoAC in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 3,69 g der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,41, 50% EtOAc/CH2Cl2.
  • Beispiel 143
  • Verbindung 143. Eine Lösung aus 3,69 g der in Beispiel 142 erhaltenen Verbindung in 100 ml Ethylether wurde 10 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Es wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen, dann filtriert. Der Feststoff wurde in Methanol aufgenommen und eingeengt, wodurch 3,71 g der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,62, 90/10/1 CH2Cl2/MeOH/AcOH; HPLC: Rt = 13,87 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 145
  • A. Verbindung XXII. (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = eine Isobutylgruppe, E = 2-(5-Isoxazol-3-yl)-thiophengruppe). Zu einer Lösung aus 342,5 mg (1,02 mmol) der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (8 ml) wurden wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (2 ml), 257 mg (3,1 mmol) festes Natriumhydrogencarbonat und 254,2 mg (1,02 mmol) 5-(Isoxazol-3-yl)-thiophensulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 5% bis 25% EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt und aus Ether/CH2Cl2 umkristallisiert, wodurch 228,6 mg des Titelprodukts erhalten wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 2-(5-isoxazol-3-yl)-thiophenhydrochloridsalz). Eine Lösung aus 228,6 mg (0,416 mmol) der in Beispiel 145A erhaltenen Verbindung in EtOAc (15 ml) wurde bei –20°C für 10 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Das Eisbad wurde nach zusätzlichen 15 Minuten entfernt, es wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 223,6 mg des Titelprodukts als HCl-Salz erhalten wurden. DC : Rf = 0,48, 10% Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 145. Eine Lösung aus 78,5 mg der in Beispiel 145B erhaltenen Verbindung (0,162 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,07 ml (0,408 mmol) Diisopropylethylamin und 55,6 mg (0,243 mmol) der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 48,7 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC : Rf = 0,36, 25% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,2 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 146
  • A. Verbindung XXI (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung (300 mg, 0,83 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid (580 mg, 2,48 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) und festem Natriumhydrogencarbonat (0,14 g, 1,67 mmol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 150 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von einer 5 : 95 EtOAc/CH2Cl2-, gefolgt von einer 10 : 90 EtOAc/CH2Cl2-Lösung gereinigt, wodurch 310 mg die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,10, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,96 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 146A erhaltenen Verbindung (210 mg, 0,38 mmol) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAc (15 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 180 mg die Titelverbindung erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden. DC : Rf = 0,14, 1 : 10 : 90 NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung XXII (A = Allyloxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethyl-gruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 146B erhaltenen Verbindung (100 mg, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde Triethylamin (0,1 mmol, 0,72 mmol), gefolgt von Allylchlorformiat (0,04 ml, 0,3 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 150 ml CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 3 : 97 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 103 mg erhalten wurden. DC : Rf = 0,22, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,29 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 147
  • Verbindung 147. Zu einer Lösung der in Beispiel 146B erhaltenen Verbindung (80 mg, 0,16 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin hinzugefügt (0,07 ml, 0,48 mmol), gefolgt von der langsamen Zugabe über 3 Stunden der in Beispiel 82A erhaltenen Verbindung (53 mg, 0,19 mmol) als eine Lösung in CH2Cl2 (3 ml). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 2 : 98 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 71,7 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,06, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,61 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 148
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentyl-methylgruppe, E = Phenylgruppe). Eine Lösung aus 297 mg der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 217 mg Benzolsulfonylchlorid und 103 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 426 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,32, 5% Diethylether/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = Phenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 400 mg der in Beispiel 148A erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C für 20 Minuten mit HCl-Gas umgesetzt, währenddesse die Temperatur auf 20°C ansteigen gelassen wurde. Es wurde dann für 15 Minuten Stickstoff durch das Gemisch perlen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 349 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden, die direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurden.
  • C. Verbindung 148. Eine Lösung aus 40 mg der in Beispiel 148B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 31 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung und 35 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 45 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,46, 20% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,78 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 149
  • A. Verbindung XXII. (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethyl-gruppe, E = 3-Pyridylgruppe). Zu einer Lösung aus 153 mg (0,422 mmol) der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (4 ml) wurden wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (1 ml), 141,7 mg (1,69 mmol) festes Natriumhydrogencarbonat und 156,1 mg (0,879 mmol) der in Beispiel 144A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Nach 14 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 20% bis 40% EtOAc/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 64,7 mg des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,24, 20% EtOAc/CH2Cl2.
  • B. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 3-Pyridylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 273,1 mg (0,572 mmol) der in Beispiel 149A erhaltenen Verbindung in EtOAc (15 ml) wurde bei –20°C für 10 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und nach zusätzlichen 15 Minuten wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen, dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu einer Lösung des erhaltenen Rückstands in CH2Cl2 (3 ml) wurden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander 0,076 ml (0,437 mmol) Diisopropylethylamin und 34,3 mg (0,150 mmol) der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 20% bis 50% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 11,3 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC : Rf = 0,15, 40% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,7 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 150
  • A. 1-Piperidinsulfonylchlorid. Eine Lösung aus 4 g Sulfurylchlorid in Acetonitril wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 861 mg Piperidin umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das Titelprodukt als rotes Öl erhalten wurde. DC : Rf = 0,86, CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = Piperidinylgruppe). Eine Lösung aus 73 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 121 mg der in Beispiel 150A erhaltenen Verbindung und 84 mg N,N-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 70 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,21, 5% Diethylether in CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,40 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = Piperidinylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 70 mg der in Beispiel 150B erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C für 20 Minuten mit HCl-Gas umgesetzt, währenddessen die Temperatur auf 20°C ansteigen gelassenn wurde. Es wurde dann für 15 Minuten Stickstoff durch das Gemisch perlen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch ein viskoses Öl erhalten wurde, das direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurde.
  • D. Verbindung 150. Eine Lösung der in Beispiel 150C erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 50 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung und 56 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 16 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,45, 0% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,00 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 151
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Trifluormethoxyphenylgruppe). Eine Lösung aus 71 mg der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 76 mg 4-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid und 25 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 92 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,34, 5% Diethylether/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Trifluormethoxyphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 92 mg der in Beispiel 151A erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C für 20 Minuten mit HCl-Gas umgesetzt, währenddessen die Temperatur auf 20°C ansteigen gelassen wurde. Es wurde dann für 15 Minuten Stickstoff durch das Gemisch perlen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 83 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden, die direkt für die anschließende Reaktion verwendet wurden.
  • C. Verbindung 151. Eine Lösung aus 22 mg der in Beispiel 151B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 15 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung und 16 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 60 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 23 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,44, 20% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,99 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 152
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 4-Trifluormethoxyphenylgruppe). Eine Lösung aus 97 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 113 mg 4-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid und 36 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 120 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,34, 5% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 18,54 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 4-Trifluormethoxyphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 100 mg der in Beispiel 152A erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C für 20 Minuten mit HCl-Gas umgesetzt, währenddessen die Temperatur auf 20°C ansteigen gelassenn wurde. Es wurde dann für 15 Minuten Stickstoff durch das Gemisch perlen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 89 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden, die direkt für die anschließende Reaktion verwendet wurden.
  • C. Verbindung 152. Eine Lösung aus 41 mg der in Beispiel 152B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 28 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung und 32 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 30 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,08, 5% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,52 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 153
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 4-Methoxyphenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung (600 mg, 1,77 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,55 g, 2,66 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) und 0,30g festen Natriumhydrogencarbonats. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2 gefolgt von einer 5 : 95 Ether/CH2Cl2-Lösung gereinigt, wodurch 630 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,48, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 4-Methoxyphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 153A erhaltenen Verbindung (0, 63 g, 1,24 mmol) in EtOAc (5 ml) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAc (5 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,59 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden, die direkt für die anschließende Reaktion verwendet wurden. DC : Rf = 0,12, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung XXII (A = (3-Pyridyl)-methoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 4-Methoxyphenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 153B erhaltenen Verbindung (100 mg, 0,23 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der 3-stündigen langsamen Zugabe der in Beispiel 82A erhaltenen Verbindung (75 mg, 0,27 mmol) als eine Lösung in CH2Cl2 (5 ml). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2 gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 3 : 97 Methanol/ CH2Cl2 als Eluierungssystem gereinigt, wodurch 49,3 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,33, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,18 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 154
  • Verbindung 154. Zu einer Lösung der in Beispiel 153B erhaltenen Verbindung (100 mg, 0,23 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol), gefolgt von Allylchlorformiat (0,1 ml, 0,94 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2 gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 als Eluierungssystem gereinigt, wodurch 94 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,71, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,12 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 155
  • A. N-Hydroxysuccinimidyl-1-methoxypropan-3-carbonat. Zu einer Lösung aus 355 mg 2-Methylen-l,3-propandiol in Acetonitril (30 ml) wurde bei Umgebungstemperatur nacheinander 65 mg Natriumhydrid und 0,25 ml Iodmethan hinzugefügt. Das Gemisch wurde 12 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann in 15 ml Acetonitril aufgenommen und bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 1,3 g N,N-Disuccinimidylcarbonat und 1,6 ml Triethylamin umgesetzt. Nach 14stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 95 mg der Titelverbindung erhalten wurden. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 155. Eine Lösung aus 0,056 mmol der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung wurde mit der in Beispiel 155A erhaltenen Verbindung auf die Weise, wie sie in Beispiel 132 beschrieben ist, umgesetzt. Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck und Aufarbeiten wurde der Rückstand durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 7% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wodurch 3,7 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,45, 7% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,78 Min.
  • Beispiel 156
  • A. 1-Acetylindolin-5-sulfonylchlorid. Ein 1,02 g Anteil von 1-Acetylindolin wurde bei 0°C mit 2 ml Chlorsulfonsäure umgesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C erwärmt, dann mit gestoßenem Eis versetzt, filtriert und getrocknet, wodurch 1,3 g der Titelverbindung erhalten wurden, die direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurden. DC : Rf = 0,18, 50% EtOAc/Hexan; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethyl-gruppe, E = 5-(N-Acetyl)-indolingruppe). Zu einer Lösung aus 60 mg der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung in 15 ml CH2Cl2 wurden gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml), 50,0 mg festes Natriumhydrogencarbonat und 60 mg der in Beispiel 156A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Nach 4 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde, das direkt zur anschließenden Umsetzung verwendet wurde. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung 156. Eine Lösung aus 37 mg der in Beispiel 156B erhaltenen Verbindung in EtOAc (15 ml) wurde bei 0°C für 10 Minuten mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen, um auf Umgebungstemperatur zu erwärmen. Dieses Rohmaterial wurde dann mit Allylchlorformiat in der im Beispiel 87B beschriebenen Weise umgesetzt. Nach dem Eingeengen des Gemischs unter vermindertem Druck und Aufarbeiten wurde der Rückstand durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 7% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wodurch 10,5 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,75, 10% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,78 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 157
  • Verbindung 157. Eine Lösung aus 37 mg der in Beispiel 156B erhaltenen Verbindung in EtOAc (15 ml) wurde bei 0°C für 10 Minuten mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen, um auf Umgebungstemperatur zu erwärmen. Dieses Rohmaterial wurde dann mit der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung in der wie im Beispiel 88 beschriebenen Weise umgesetzt. Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck und Aufarbeiten wurde der Rückstand durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 17,9 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,6, 10% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,68 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 158
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclohexylmethyl-gruppe, E = Wasserstoffatom). Zu einer Lösung der Verbindung XX ( A = Boc-Gruppe) (5,0 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde Cyclohexylmethylamin (3,25 ml, 2,83 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 1,49 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden, die direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurden. DC : Rf = 0,14, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclohexylmethylgruppe, E = 4-Methoxyphenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 158A erhaltenen Verbindung (400 mg, 1,06 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,66 g, 3,1 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) und 0,18 g festen Natriumhydrogencar-bonats. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und. die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 340 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,39, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung XXI (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclohexylmethylgruppe, E = 4-Methoxyphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 158B erhaltenen Verbindung (0,34 g, 0,62 mmol) in EtOAc (10 ml) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAc (5 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,3 g weißer Feststoff erhalten wurden, die direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurden. DC : Rf = 0,12, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2.
  • D. Verbindung 158. Zu einer Lösung der in Beispiel 158C erhaltenen Verbindung (100 mg, 0,21 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,44 mmol), gefolgt von der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (71 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 (200 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 10 : 90 EtOAc/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 84,9 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,48, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,35 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 159
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclohexylmethylgruppe, E = 4-Fluorphenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 158A erhaltenen Verbindung (400 mg, 1,06 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,62 g, 3,2 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) und 0,18 g festen Natriumhydrogencar-bonats. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2-Lösung als Lösungssystem gereinigt, wodurch 280 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden. DC: Rf = 0,47, 3:97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclohexylmethylgruppe, E = 4-Fluorphenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 159A erhaltenen Verbindung (0,28 g, 0,52 mmol) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAc (10 ml) hinzugefügt.
  • Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,23 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden, die direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurden. DC : Rf = 0,13, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung 159. Zu einer Lösung der in Beispiel 159C (oder 159B?) erhaltenen Verbindung (100 mg, 0,21 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,44 mmol), gefolgt von der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (73 mg, 0,32 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 (200 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 10 : 90 EtOAc/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 54 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,46, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,48 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 160
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclohexylmethylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 158A erhaltenen Verbindung (400 mg, 1,06 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 4-Acetamido-benzolsulfonylchlorid (0,75 g, 3,2 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) und 0,18 g festen Natriumhydrogencarbonats. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 und 2 : 98 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 290 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,14, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclohexylmethylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung der in Beispiel 160A erhaltenen Verbindung (0,29 g, 0,51 mmol) wurde 30% Gew./Gew. HCl in EtOAc (10 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,28 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden, die direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurden. DC : Rf = 0,10, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 160. Zu einer Lösung der in Beispiel 160B erhaltenen Verbindung (100 mg, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,44 mmol), gefolgt von der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (67 mg, 0,3 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 (200 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 10 : 90 EtOAc/CH2Cl2, gefolgt von 20 : 80 EtOAc/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 56,8 mg als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,17, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,65 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 161
  • A. 4-Morpholinsulfonylchlorid. Eine Lösung aus 4,6 g Sulfonylchlorid in Acetonitril wurde tropfenweise bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 996 mg Morpholin umgesetzt. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das Titelprodukt als rotes Öl erhalten wurde. DC: Rf = 0,65, CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = Morpholinylgruppe). Eine Lösung aus 98 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 270 mg der in Beispiel 161A erhaltenen Verbindung und 122. mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von präparativer HPLC, wodurch 22 mg des Titelprodukts als ein öliger Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,46, 20% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,50 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = Morpholinylgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 22 mg der in Beispiel 161B erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C umgesetzt. Es wurde dann für 15 Minuten Stickstoff durch das Gemisch perlen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch eine ölige Halbfeststoffmasse erhalten wurde, die direkt für die anschließende Reaktion verwendet wurde.
  • D. Verbindung 161. Eine Lösung der in Beispiel 161C erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 16 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung und 18 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit NaHCO3- Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und gesättigt, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 21 mg des Titelprodukts als ein öliger Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,22, 20% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,01 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 162
  • Verbindung 162. In Lösung wurde von 30 mg der in Beispiel 166A erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffgas die Schutzgruppe entfernt, und die erhaltene Verbindung wurde mit der in Beispiel 155A erhaltenen Verbindung auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 155B beschrieben, umgesetzt. Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck und Aufarbeiten wurde der Rückstand durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel, gefolgt von präparativer reversed phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 6,2 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,65, 5% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,93 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 163
  • Verbindung 163. Ein 120,3 mg Anteil der in Beispiel 153B erhaltenen Verbindung wurde mit der in Beispiel 82A erhaltenen Verbindung wie in Beispiel 82B beschrieben, umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 50% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von präparativer reversed-phase C18-HPLC unter unter Verwendung eines linearen Gradienten von 40% bis 100% Acetonitril/Wasser zur Elution gereinigt, wodurch 44,3 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,18, 5% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,13 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 164
  • A. N-Hydroxysuccinimidyl-(2-phenyl)ethylcarbonat. Eine Lösung aus 306 mg Phenethylalkohol und 535 mg N,N'-Disuccinimidylcarbonat in Acetonitril wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 810 mg N,N-Düsopropylethylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde 60 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das Titelprodukt als gelbes Öl erhalten wurde. DC: Rf = 0,40, 5% Methanol in CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 164. Eine Lösung aus 81 mg der in Beispiel 164A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung aus 41 mg der in Beispiel 40A erhaltenen Verbindung und 45 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde präparativer HPLC unterworfen, wodurch 18 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC: Rf = 0,83, 5 : 10 : 85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,78 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 165
  • Verbindung 165. Eine Lösung aus 36 mg der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 20 mg p-Toluolsulfonylchlorid und 18 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 38 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,15, 5% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rf = 15,27 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 166
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Methoxyphenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung (1,8 g, 4,96 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (2,10 g, 9,93 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 ml) und 0,83 g festen Natriumhydrogencar-bonats. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 2 : 98 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 1,49 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,37, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Hydroxyphenylgruppe). Eine Lösung der in Beispiel 166A erhaltenen Verbindung (1,11 g, 2,08 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde zu einer Lösung aus Bortribromid in CH2Cl2 (1,0 M, 10,4 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 40 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit 250 ml CH2Cl2 extrahiert, gefolgt von einer Extraktion mit 250 ml EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 9 : 98 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 1 : 5 : 95 konzentrierte NH4OH/Methanol/CH2Cl2-Lösung als Lösungssystem gereinigt, wodurch 0,38 g der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,18, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung 166. Zu einer Lösung der in Beispiel 166B erhaltenen Verbindung (300 mg, 0,69 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,12 ml, 8,6 mmol) hinzugefügt, gefolgt von der langsamen Zugabe über 3 Stunden der in Beispiel 82A erhaltenen Verbindung (0,21 g, 0,77 mmol) als eine Lösung in CH2Cl2 (5 ml). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 250 ml CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 2 : 98 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 110 mg als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,14 (3 : 97 Methanol/CH2Cl2); HPLC: Rt = 12,69 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 167
  • Verbindung 167. Eine Lösung aus 102 mg der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 65 mg p-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 51 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 124 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,36, 20% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,15 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 168
  • Verbindung 168. Eine Lösung aus 124 mg der in Beispiel 167 erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei Umgebungstemperatur mit 13 mg von 10% Palladium auf Kohle umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, durch eine Celitefilterauflage filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde präparativer HPLC unterworfen, wodurch 82 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,10, 20% Ether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,16 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Verbindung 169
  • Verbindung 169. Zu einer Lösung der in Beispiel 166B erhaltenen Verbindung (80 mg, 0,18 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe der durch Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (55 mg, 0,24 mmol). Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 56 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,24, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,29 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 170
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentyl-methylgruppe, E = 4-Nitrophenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung (250 mg, 0,69 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) hinzugefügt, gefolgt von festem Natriumhydrogencar-bonat (0,12 g, 1,37 mmol) und 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (200 mg, 0,9 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 gereinigt, wodurch 360 mg der Titelverbindung als ein oranger Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,45, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 4-Nitrophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu der in Beispiel 170A erhaltenen Verbindung (360 mg, 0,66 mmol) wurde 10% Gew./Gew. HCl in EtOAc (15 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 310 mg der Titelverbindung als ein oranger Feststoff erhalten wurden, der direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurde. DC : Rf = 0,70, 1 : 10 : 90 NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 170. Zu einer Lösung der in Beispiel 170B erhaltenen Verbindung (310 mg, 0,64 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat (0,11 g, 1,3 mmol) und der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (0,18 g, 0,77 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 150 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 0,32 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,28, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,06 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 171
  • Verbindung 171. Eine Lösung der in Beispiel 170C erhaltenen Verbindung (0,19 g, 0,34 mmol) in EtOAc (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit 50 mg von 10% Palladium auf Kohle umgesetzt und 72 Stunden unter einem leichten Wasserstoff-Überdruck hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Chromatographie unter Verwendung von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 3 : 97 Methanol/CH2Cl2, gefolgt von 10 : 90 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 97 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,25, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,28 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 172
  • A. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 2,4-Dinitrophenylgruppe). Zu einer Lösung der in Beispiel 114B erhaltenen Verbindung (500 mg, 1,38 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) hinzugefügt, gefolgt von festem Natriumhydrogen-carbonat (0,23 g, 2,76 mmol) und 2,4-Dinitrobenzolsulfonylchlorid (440 mg, 1,65 mmol). Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungssystems von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 gereinigt, wodurch 700 mg der Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,48, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Cyclopentylmethylgruppe, E = 2,4-Dinitrophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu der in Beispiel 172A erhaltenen Verbindung (700 mg, 1,18 mmol) wurde 10% Gew./Gew. HCl in EtOAc (20 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 590 mg der Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verendet wurden. DC : Rf = 0,55, 1 : 10 : 90 NH4OH/Methanol/CH2Cl2.
  • C. Verbindung 172. Zu einer Lösung der in Beispiel 172B erhaltenen Verbindung (590 mg, 1,11 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) hinzugefügt, gefolgt von festem Natriumhydrogencarbonat (0,19 g, 2,2 mmol) und der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung (0,31 g, 1,3 mmol). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 150 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung eines CH3OH/CH2Cl2-Gradienten als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 0,59 g des Produkts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. HPLC: Rt = 16,36 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 173
  • Verbindung 173. Eine Lösung der in Beispiel 172C erhaltenen Verbindung (0,20 g, 0,33 mmol) in EtOAc (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit 50 mg von 10% Palladium auf Kohle umgesetzt und 72 Stunden unter einem leichten Wasserstoff-Überdruck hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2 und 10 : 90 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 120,2 mg der Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,17, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,47 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 174
  • A. 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid. Zu 0,87 g Dimethylformamid wurden bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre 1,61 g Sulfurylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und mit 2,00 g Benzylphenylether umgesetzt. Das Gemisch wurde dann 1,5 Stunden bei 100°C erwärmt, auf etwa 40°C abgekühlt, auf Eis gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 0,78 g des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,46, 10% Ethylacetat in Hexan; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 174. Eine Lösung aus 30 mg der in Beispiel 51D erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 24 mg der in Beispiel 174A erhaltenen Verbindung und 18 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 14 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,43, 20% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,01 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 175
  • Verbindung 175. Eine Lösung aus 11 mg der in Beispiel 174B erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei Umgebungstemperatur mit 2 mg von 10% Palladium auf Kohle umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, durch eine Celitefilterauflage filtriert, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 10% Methanol in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 9 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,38, 10% Methanol in CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,37 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 176
  • A. 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid. Zu 3,50 g Diemethylformamid wurden bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre 6,47 g Sulfurylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und mit 5,32 g 1,3-Benzodioxol umgesetzt. Das Gemisch wurde dann 45 Minuten bei 120°C erwärmt, auf etwa 40°C abgekühlt, auf Eis gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 40% CH2Cl2 in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 2,70 g des Titelprodukts als ein gelber Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,37, 40% CH2Cl2 in Hexan; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung XXII (A = tert.-Butoxygruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Benzodioxolgruppe). Eine Lösung aus 49 mg der in Beispiel 39A erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 45 mg der in Beispiel 176A erhaltenen Verbindung und 28 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 71 mg des Titelprodukts als ein wachsartiger Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC: Rf = 0,65, 20% Diethylether/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Verbindung XXII (A = Wasserstoffatom, D' = Isobutylgruppe, E = 3,4-Benzodioxolgruppe, Hydrochloridsalz). Eine Lösung aus 71 mg der in Beispiel 176B erhaltenen Verbindung in Ethylacetat wurde bei –20°C mit HCl-Gas umgesetzt. Das HCl-Gas wurde 20 Minuten durch das Gemisch hindurchperlen gelassen, währenddessen die Temperatur auf 20°C ansteigen gelassen wurde. Es wurde dann Stickstoff 15 Minuten durch das Gemisch hindurchperlen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 66 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden, die direkt für weitere Reaktionen verwendet wurden.
  • D. Verbindung 176. Eine Lösung aus 18 mg der in Beispiel 176C erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 13 mg der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung und 14 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylehter/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 9 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,14, 5% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,52 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 177
  • A. (4-Methoxyphenyl)-methyl-4-nitrophenylcarbonat. Zu einer Lösung aus 1,50 g p-Nitrophenylchlorformiat in 30 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C nacheinander 0,77 ml 4-Methoxybenzylalkohol und 0,82 ml 4-Methylmorpholin hinzugefügt. Nach einem halbstündigen Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein blaßgelber Feststoff erhalten wurde, der mit CH2Cl2/Hexan verrieben und filtriert wurde, wodurch 1,51 g der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,40, 20% EtOAC/Hexan.
  • B. Verbindung 177. Zu einer Lösung aus 96,7 mg der in Beispiel 141A erhaltenen Verbindung in 2 ml CH2Cl2 wurden nacheinander 90 μl Diisopropylethylamin und 81,3 mg der in Beispiel 178A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Nach 24stündigem Rühren wurde das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 104,8 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,4, 20% EtOAc/Hexan; HPLC: Rt = 17,66 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 178
  • A. (3-Methoxyphenyl)-methyl-4-nitrophenylcarbonat. Die Herstellung erfolgt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 177A beschrieben, mit der Ausnahme, dass 3-Methoxybenzylalkohol für die Umsetzung mit p-Nitrophenylchlorformiat verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde. DC : Rf = 0,40, 20% EtOAc/Hexan.
  • B. Verbindung 178. Zu einer Lösung aus 97,8 mg der in Beispiel 141A erhaltenen Verbindung in 2 ml CH2Cl2 wurden nacheinander 91 μl Diisopropylethylamin und 82,2 mg der in Beispiel 178A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Nach 24stündigem Rühren wurde das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 25,7 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,4, 20% EtOAc/Hexan; HPLC: Rt = 17,75 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 179
  • A. (2-Methoxyphenyl)-methyl-4-nitrophenylcarbonat. Die Herstellung erfolgt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 177A beschrieben, mit der Ausnahme, dass 2-Methoxybenzylalkohol für die Umsetzung mit p-Nitrophenylchlorformiat verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde. DC : Rf = 0,40, 20% EtOAc/Hexan.
  • B. Verbindung 179. Zu einer Lösung aus 97,8 mg der in Beispiel 141A erhaltenen Verbindung in 2 ml CH2Cl2 wurden nacheinander 99 μl Diisopropylethylamin und 89,2 mg der in Beispiel 179A erhaltenen Verbindung hinzugefügt. Nach 24stündigem Rühren wurde das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 107,0 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,4, 20% EtOAc/Hexan; HPLC: Rt = 17,58 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 180
  • A. 2,3-Dihydrobenzofuran-5-sulfonylchlorid. Zu 3,35 g Dimethylformamid wurden bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre 6,18 g Sulfurylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und mit 4,69 g 2,3-Dihydrobenzofuran umgesetzt. Das Gemisch wurde dann 1,5 Stunden bei 100°C erwärmt, auf etwa 40°C abgekühlt, auf Eis gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, 16 Stunden auf 5°C abgekühlt und die erhaltenen pinkfarbenen Kristalle wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, wodurch 6,12 g des Titelprodukts zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,41, 10% Ethylacetat in Hexan; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 180. Eine Lösung aus 32 mg der in Beispiel 140D erhaltenen Verbindung in 4 : 1 CH2Cl2/gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 22 mg der in Beispiel 180A erhaltenen Verbindung und 18 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 20 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff zur Verfügung gestellt wurden. DC : Rf = 0,52, 20% Diethylether/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 181
  • Verbindung 181. Zu einer Lösung der in Beispiel 140D erhaltenen Verbindung (150 mg, 0,4 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) hinzugefügt, gefolgt von festem Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol) und 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (0,1 g, 0,48 mmol). Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2, gefolgt von 1 : 99 Methanol/CH2Cl2 als Lösungssystem gereinigt, wodurch 0,19 g (86% Ausbeute) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,40, 3 : 97 Methanol/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 182
  • Verbindung 182. Diese Verbindung wurde aus der in Beispiel 114D erhaltenen Verbindung und der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung auf dieselbe Weise wie es in Beispiel 88 beschrieben ist, hergestellt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA als Eluierungsmittel, wurden 32,8 mg der Titelverbindung erhalten. DC : Rf = 0,25, 4% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,06 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 183
  • Verbindung 183. Diese Verbindung wurde aus der in Beispiel 84 erhaltenen Verbindung durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas und anschließender Umsetzung mit der in Beispiel 48A erhaltenen Verbindung auf dieselbe Weise wie es in Beispiel 132 beschrieben ist, hergestellt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch Kristallisation aus EtOAc wurden 33,0 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. DC : Rf = 0,25, 4% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,71 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 184
  • A. (N-tert.-Butoxycarbonyl)-(R)-3-pyrrolidinyl-N-hydroxysuccinimidylcarbonat. Zu einer Lösung aus 1,0 g (R)-3-Hydroxypyrrolidin in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden bei Umgebungstemperatur nacheinander 3,75 g Di-tert.-butyldicarbonat und 1 ml 2N Natriumhydroxid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene Verbindung wurde mit N,N-Disuccinimidylcarbonat auf die in Beispiel 155A beschriebenen Weise hergestellt. Durch das Aufarbeiten und die Reinigung durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • B. Verbindung 184. Eine Lösung aus 350 mg der in Beispiel 166A erhaltenen Verbindung wurde mit Chlorwasserstoffgas entschützt und die erhaltene Verbindung wurde mit der in Beispiel 184A erhalten Verbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 88 beschrieben, umgesetzt. Nach dem Einengen des Gemischs unter vermindertem Druck und Aufarbeiten wurde der Rückstand durch Dickschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 7% MeOH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 120 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,45, 5% MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,97 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 185
  • Verbindung 185. Eine Lösung aus 120 mg der in Beispiel 184B erhaltenen Verbindung in EtOAc (25 ml) wurde bei 0°C mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas für 10 Minuten umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen, während es sich auf Umgebungstemperatur erwärmte. Durch Einengen unter vermindertem Druck wurden 110 mg der Titelverbindung erhalten. DC : Rf = 0,35, 10% MeOH/89% CH2Cl2/1% NH4OH; HPLC: Rt = 13,72 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 186
  • A. Verbindung XXX ((syn, anti)-OH, A = Carbobenzyloxygruppe, R3 = (S)-sec-Butylgruppe, R3' = Wasserstoffatom, D' = Benzylgruppe, A' = tert.-Butoxycarbonylgruppe). Eine Lösung aus 1,37 g der in Beispiel 1B erhaltenen Verbindung in 150 ml Methylenchlorid wurde mit 1,03 Cbz-Ile, 523 mg HOBT × H2O und 742 mg EDC umgesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt, dann mit 3 Volumen Diethylether verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung, 10% KHSO4-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 und Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten mit 1% bis 1,5% MeOH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 2,10 g der Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten wurden. DC: Rf = 0,51, 5% Methanol/CH2Cl2.
  • B. Verbindung XXX ((syn, anti)-OH, A = Carbobenzyloxygruppe, R3 = (S)-sec-Butylgruppe, R3' = Wasserstoffatom, D' = Benzylgruppe, A' = Wasserstoffatom). Eine Lösung aus 650 mg der in Beispiel 12A erhaltenen Verbindung in 12 ml Ethylacetat wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und 6 Minuten mit einem langsamen HCl-Gasstrom unter heftigem Rühren umgesetzt. Das Gemisch wurde bedeckt und weitere 10 Minuten gerührt, dann wurde 15 Minuten ein Stickstoffstrom hindurchperlen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. DC : Rf = 0,18, 95 : 5 : 0,5 CH2Cl2/Methanol/konzentrierte NH4OH.
  • C. Verbindung 186. Eine Lösung aus 20 mg der in Beispiel 186B erhaltenen Verbindung in 0,8 ml Methylenchlorid wurde in Eis/Methanol gekühlt (etwa 15°C), dann mit 13,8 μl DIEA, gefolgt von 7,6 mg α-Toluolsulfonylchlorid, umgesetzt. Das Gemisch wurde 15 Stunden gerührt, um es langsam auf Umgebungstemperatur zu erwärmen. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, auf eine 0,5 mm dicke Präp.-Platte aufgebracht und with 3,5% MeOH/CH2Cl2 eluiert. Das Band, dass das gewünsche Diastereomer enthielt, wurde isoliert und mit 8% MeOH/CH2Cl2 eluiert, wodurch 4,8 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Rf = 0,42, 15% Diethylether/CH2Cl2; HPLC: Rt = 17,81 Min.; NMR (CDCl3): 0,78 (dd, 6H), 0,84 (m 1H), 1,07 (m, 1H), 1,76–1,86 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,49 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,01 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,97 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,20–7,40 (m, 17H).
  • Beispiel 187
  • Verbindung 187. 100 mg der in Beispiel 54A erhaltenen Verbindung wurden mit 1 ml einer 90%igen wässrigen TFA umgesetzt und 12 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 10 ml trockenem CH2Cl2 aufgenommen und mit 65 mg N-Cbz-L-Isoleucin (0,235 mmol), 50 μl DIEA (0,27 mmol), 30 mg HOBt (0,22 mmol) und 42 mg 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,22 mmol) umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, dann mit CH2Cl2 verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 und Einengen unter vermindertem Druck wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5% CH3OH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, ein Anteil wurde durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten mit 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution gereinigt, wodurch 36,0 mg 99,0%ig reine Verbindung erhalten wurden. DC: Rf = 0,25, 5% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,45 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 188
  • Verbindung 188. Eine Lösung aus 51 mg der in Beispiel 187A erhaltenen Verbindung in 15 ml Methanol wurde 14 Stunden unter einem leichten Wasserstoff-Überdruck in Gegenwart von 10 mg 10% Pd(OH)2 hydriert. Nach dem Filtern und Einengen unter vermindertem Druck wurde das Rohgemisch in 10 ml CH2Cl2 aufgenommen und mit 0,203 ml DIEA und 19,0 mg 2-Chinoxaloylchlorid umgesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt, dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 und Einengen unter vermindertem Druck wurde das Gemisch durch präparative reversed-phase C18-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH3CN/H2O mit 0,1% TFA zur Elution gereinigt wurde, wodurch 2,1 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,25, 6% CH3OH in CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,21 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 189
  • A. Verbindung XXII (D' = Isobutylgruppe, A = Wasserstoffatom, E = 4-Acetamidophenylgruppe, Trifluoracetatsalz). Zu einer Lösung aus 89,3 mg (0,167 mmol) der in Beispiel 39B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (1 ml) wurde bei 0°C bis 5°C Trifluormethansulfonsäure (1 ml) hinzugefügt. Nach dem halbstündigen Rühren wurde das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene gelbe Gummi wurde ohne anschließende Reinigung verwendet.
  • B. Verbindung 189. Eine Lösung der in Beispiel 189A erhaltenen Verbindung (0,167 mmol) in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 44,2 mg (0,217 mmol) N-Boc-α-aminoisobuttersäure, 0,044 ml (0,251 mmol) Diisopropylethylamin, 27,1 mg (0,201 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 38,5 mg (0,201 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid umgesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und 0,5 N Salzsäure gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines linearen Gradienten von 10% bis 35% Ethylacetat/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 69,3 mg des Titelprodukts als ein weißer Festoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,46, 60% Ethylacetat/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,0 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 190
  • A. Verbindung XXXI (A = Wasserstoffatom, R3 = Methylgruppe, R3' = Methylgruppe, D' = Isobutylgruppe, E = 4-Acetamidophenylgruppe, Hydrochloridsalz). Zu einer Lösung aus 60,1 mg der in Beispiel 189B erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (1 ml) wurde bei 0°C bis 5°C Trifluormethansulfonsäure (1 ml) hinzugefügt. Nach dem 45minütigen Rühren wurde das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene weiße Feststoff wurde direkt für die anschließende Umsetzung verwendet.
  • B. Verbindung 190. Zu einer Lösung aus 37 mg (0,059 mmol) der in Beispiel 190A erhaltenen Verbindung in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander 15,4 mg (0,089 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 17,8 mg (0,089 mmol) EDC hinzugfügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Dünnschicht-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 50% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 32,5 mg des Titelprodukts erhalten wurden. DC : Rf = 0,35, 50% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,65 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 191
  • A. (2S, 3RS)-S-Amino-1-chlor-2-hydroxy-4-phenylbutan. Eine Lösung aus 2,24 g (6,71 mmol) (1S, 2RS)-N-(1-Benzyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)-benzyloxycarbonylamin in 5 ml Methanol wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatomosphäre zu einer Aufschlämmung von 0,22 g (10 Gewichtsprozent) von 10% Palladium auf Kohle in 60 ml Methanol hinzugefügt und 24 Stunden unter einem leichten Wasserstoff-Überdruck hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 1,34 g der gemischten Diastereomeren-Produkte erhalten wurde. DC : Rf = 0,33, 10% CH3OH/CH2Cl2.
  • B. (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-N1-((1S,2RS)-1-benzyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)-N4-tritylsuccinamid. Eine Lösung aus 1,34 g (6,71 mmol) der in Beispiel 191A erhaltenen Verbindungen in 60 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 3,58 g (7,05 mmol) Cbz-Nδ-Tritylasparagin, 0,95 g (7,05 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 1,35 g (7,05 mmol) EDC umgesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch insgesamt 3,08 g der gemischten Diastereomer-Produkte erhalten wurden. DC : Rf = 0,75, 0,83, 40% EtOAc/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. (2S)-2-Amino-N1-((1S,2RS)-1-benzyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)-N4-trityl-succinamid. Eine Lösung aus 2,80 g (4,06 mmol) der in Beispiel 191B erhaltenen Verbindungen in 5 ml Methanol wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoff-atomosphäre zu einer Aufschlämmung von 0,28 g (10 Gewichtsprozent) von 10% Palladium auf Kohle in 100 ml Methanol hinzugefügt und 24 Stunden unter einem leichten Wasserstoff-Überdruck hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 2,26 g der gemischten Diastereomer-Produkte erhalten wurde. DC : Rf = 0,42, 10% CH3OH/CH2Cl2.
  • D. (2S)-2-((1S,2RS)-1-Benzyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)-N1-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-N4-tritylsuccinamid. Eine Lösung aus 2,26 g (4,06 mmol) der in Beispiel 191C erhaltenen Verbindungen in 60 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,74 g (4,27 mmol) Chinaldinsäure, 0,58 g (4,27 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 0,82 g (4,27 mmol) EDC umgesetzt. Nach 24 Stunden wurden 30 ml Dichlormethan hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser, 5%iger NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 50% Ethylacetat/Hexan aufgelöst und durch einen Kieselgelpfropfen filtriert. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wurden 2,30 g der gemischten Diastereomer-Produkte erhalten. DC : Rf = 0,53, 0,58, 40% EtOAc/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • E. (2S)-2-((1S,2RS)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-iodpropyl)-N1-((chinolin-2-carbo-nyl)-amino)-N4-tritylsuccinamid. Eine Lösung aus 1,05 g (1,48 mmol) der in Beispiel 191D erhaltenen Verbindungen und 0,36 g (2,37 mmol) Natriumiodid in 15 ml Methylethylketon wurden 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 1,3 g der gemischten Diastereomer-Produkte erhalten wurden. DC : Rf = 0,58, 0,65, 40% EtOAc/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • F. (2S)-2-((1S,2syn,anti)-3-(2-Methylpropyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypro-pyl)-N1-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-N4-tritylsuccinamid. Eine Lösung aus 207,6 mg (0,26 mmol) der in Beispiel 191E erhaltenen Verbindungen und 0,5 ml (5,17 mmol) Isobutylamin in 9 ml Acetonitril wurden in einer verschlossenen Röhre 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 209,2 mg der gemischten Diastereomer-Produkte erhalten wurden. DC : Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • G. Verbindung XIV ((syn, anti)-OH, A = Chinolin-2-carbonylgruppe, D' = Isobutylgruppe). Eine Lösung aus 192,9 mg (0,26 mmol) der in Beispiel 191F erhaltenen Verbindungen und 0,07 ml (0,388 mmol) Diisopropylethylamin in 5 ml Dichlormethan wurden mit 112,9 mg (0,517 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat umgesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser, 5%iger NaHCO3-Lösung, 0,5 N HCl und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 147,3 mg der gemischten Diastereomer-Produkte erhalten wurden. DC : Rf = 0,60, 0,67, 40% EtOAc/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • H. Verbindungen 191. Eine Lösung von 147,3 mg (0,174 mmol) der in Beispiel 191G erhaltenen Verbindungen in 2 ml Dichlormethan wurden mit 2 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. DC : Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2Cl2. Zu einer Lösung der erhaltenen Verbindung in 2 ml Dichlormethan wurden nacheinander 0,5 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung, eine kleine Menge festes NaHCO3 und 67 mg (0,226 mmol) eines Gemischs aus 4-Acetamido-3-fluorbenzolsulfonylchlorid und 3-Acetamido-4-fluorbenzolsulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die zwei Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 64 mg der gemischten Diastereomeren und Regioisomeren erhalten wurden, die weiterhin durch präparative HPLC gereinigt wurden, wodurch 18,9 mg der gemischten Regioisomeren, umfassend die Verbindungen 191 als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC: Rf = 0,14, 5% CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,36 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 193
  • Verbindung 193. Eine Lösung aus 81,2 mg (0,096 mmol) der in Beispiel 9/192A erhaltenen Nieder-Rf-Diastereomer in 3 ml Dichlormethan wurde mit 3 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. DC : Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2Cl2. Zu einer Lösung aus 20,6 mg (0,0431 mmol) des erhaltenen Rückstands in 1 ml Dichlormethan wurden nacheinander 0,3 ml gesättigte NaHCO3-Lösung, eine kleine Menge an festem NaHCO3 und 12,4 mg (0,053 mmol) 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die beiden Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 8,3 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden: DC : Rf = 0,10, 5% CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 12,7 Min.; (1H)-NMR: stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 194
  • Verbindung 194. Zu einer Lösung aus 13,0 mg (0,026 mmol) des in Beispiel 193 beschriebenen, durch Trifluoressigsäure von der Schutzgruppe befreiten Produkts in 1 ml Dichlormethan wurden nacheinander 0,3 ml gesättigte NaHCO3-Lösung, eine kleine Menge an festem NaHCO3 und 8,4 mg (0,033 mmol) 5-(Isoxazol-3-yl)thiophen-2-sulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die beiden Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch 5,1 mg des Titelprodukts als ein weißer Feststoff erhalten wurden: DC : Rf = 0,27, 5% CH3OH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,4 Min.; (1H)-NMR: stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 195
  • A. Verbindung XXII (A = (S)-3-Tetrahydrofurylgruppe, D' = Cyclopentyl-methylgruppe, A' = tert.-Butoxycarbonylgruppe). Zu einer Lösung aus 264 mg der in Beispiel 140D erhaltenen Verbindung in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,14 ml Düsopropylethylamin und 175 mg Di-tert.-butylpyrocarbonat hinzugefügt. Nach 4stündigem Rühren wurde das Gemisch mit 50 ml CH2Cl2 verdünnt, mit 0,5 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 364 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurden. DC : Rf = 0,58, 40% EtOAc/CH2Cl2.
  • B. Eine Lösung aus 334 mg der in Beispiel 195A erhaltenen Verbindung in 5 ml Ethanol wurden 24 Stunden unter 30 psi Wasserstoff in Gegenwart von 80 mg Platin(IV)oxid hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch 268 mg der Titelverbindung erhalten wurden. DC : Rf = 0,55, 40% EtOAc/CH2Cl2; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • C. Eine Lösung aus 268 mg der in Beispiel 195B erhaltenen Verbindung in 10 ml EtOAc wurde 5 Minuten mit wasserfreiem HCl-Gas umgesetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde Stickstoff perlen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene weiße Feststoff wurde ohne anschließende Reinigung für die anschließende Umsetzung verwendet.
  • D. Verbindung 195. Zu einer Lösung aus 233 mg der in Beispiel 195C erhaltenen rohen Verbindung in 10 ml CH2Cl2 wurden 2 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 149 mg 4-Methyloxybenzolsulfonylchlorid hinzugefügt. Nach 3 Stunden wurde das erhaltene Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Niederdruck-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 0% bis 20% EtOAc/CH2Cl2 gereinigt, wodurch 225 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurden. DC : Rf = 0,40, 20% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,65 Min.; (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 196
  • A. (1S,2S)-N-(1-Isobutyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)benzyloxycarbonylamin. Zu einer Lösung von N-Cbz-Leucinchlormethylketon (2,0 g) in 20 ml Methanol wurde bei 0°C 1,0 g Natriumborhydrid hinzugefügt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 20 ml gesättigter wässriger NH4Cl-Lösung und 500 ml Diethylether aufgeteilt. Der organische Teil wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wodurch 1,8 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
  • B. (1S)-1-1(S)-(Carbonylbenzyloxy)amino-2-isobutyloxiran. Zu einer Lösung der in Beispiel 196A erhaltenen Verbindung (300 mg) in absolutem Ethanol wurden 67 mg gepulvertes KOH hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wodurch 230 mg eines farblosen Öls erhalten wurden, die direkt für die anschließende Reaktion verwendet wurde.
  • C. (2R,3S)-N3-Carbobenzyloxy-N1-isobutyl-1,3-diamino-2-hydroxy-5-methylhexan. Ein 230 mg Anteil der in Beispiel 196B erhaltenen Verbindung wurde in 5 ml Isobutylamin gehalten und das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das Titelprodukt als 179 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurde, die direkt für die anschließende Reaktion verwendet wurden.
  • D. Verbindung I (A = tert.-Butoxycarbonylgruppe, x = 0, D = Isobutylgruppe, E = 4-Methoxyphenylgruppe, eine (S)-Hydroxygruppe). Gemäß dem in Beispiel 81 beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung der in Beispiel 196C erhaltenen Verbindung (170 mg) in CH2Cl2 mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (150 mg) in Gegenwart einer wässrigen NaHCO3-Lösung umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten und der Chromatographie über Kieselgel wurden 90 mg des Produkts als ein weißer Feststoff erhalten.
  • E. Verbindung I (A = Wasserstoffatom, x = 0, D = Isobutylgruppe, E = 4-Methoxyphenylgruppe, eine (S)-Hydroxygruppe). Eine Lösung der in Beispiel 196D erhaltenen Verbindung (90 mg) in Ethanol wurde mit 50 mg 10%igem Palladium auf Kohle umgesetzt und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Umsetzung wurde das Gemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 60 mg der Titelverbindung erhalten wurden, die direkt für die anschließende Reaktion verwendet wurden.
  • F. Verbindung 196. Durch Umsetzung der in Beispiel 196E erhaltenen Verbindung (60 mg) in CH2Cl2, die mit dem in Beispiel 48A erhaltenen Produkt (150 mg), wie vorstehend beschrieben, wurde nach wässrigem Aufarbeiten, Trocknen über MgSO4, Filtern und Einengen unter vermindertem Druck, ein Rückstand erhalten, der durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Methanol/CH2Cl2 als Eluierungmittel gereinigt wurde, wodurch das Titelprodukt als 40 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurde. (1H)-NMR (CDCl3): stimmt mit der Struktur überein.
  • Beispiel 197
  • Wir bestimmten die Hemmkonstanten der in Tabelle VII aufgeführten Verbindungen gegenüber HIV-1-Protease unter Verwendung des vorstehend erwähnten Verfahrens nach Pennington et al.
  • Wir bestimmten ebenfalls das antivirale Potential der Verbindungen in CCRM-CEM-Zellen mit dem vorstehend erwähnten Verfahren nach Meek et al.. In den unten stehenden Tabellen sind die Ki- und IC90-Werte in nM angegeben.
  • In Tabelle VIII wurden die folgenden Klassifizierungen angewendet:
  • Figure 02240001
  • Tabelle VII
    Figure 02250001
  • Tabelle VII (fortgesetzt)
    Figure 02260001
  • Tabelle VIII
    Figure 02270001
  • Tabelle VIII (fortgesetzt)
    Figure 02280001
  • Wie in den Tabellen VII und VIII gezeigt wird, weisen alle untersuchten Verbindungen hemmende und antivirale Wirksamkeit auf. Ferner weisen mehrere dieser Verbindungen Wirksamkeiten auf, die viel größer sind als die bekannter HIV-Proteasehemmstoffe.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 02300001
    wobei A ausgewählt ist aus H, Ht, -R1-Ht, -R1-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten ausgewählt aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)(R2) und -CO-N-(R2)(R2) und -R1-C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten ausgewählt aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)(R2) und -CO-N-(R2)(R2); jeder Rest R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -(O)-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C-(O)- und -NR2-C(O)-C(O)-; jedes Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-C7-Cycloalkyl, C5-R7-Cycloalkenyl, C6-C10-Aryl und einem 5-7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, N(R2), O, S und S(O)n, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls benzokondensiert sein kann und wobei jegliches Glied von Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N-(R2)(R2), -S(O)2-N-(R2)(R2), -N-(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n R2-, -OCF3, -S(O)nR7, Methylendioxy, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3, -NO2, R7 und -O-R7; jeder Rest R2 unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R7, mit der Maßgabe, dass wenn der Rest R2 für C1-C3-Alkyl steht, das mit R7 substituiert ist, R7 nicht mit einer R7-enthaltenden Einheit substituiert sein kann; B, falls vorhanden, für -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)- steht; x für 0 oder 1 steht, jeder Rest R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3 C6-Cycloalkyl und C5-C6-Cycloalkenyl, wobei jedes Glied von R3, außer H, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -C2R2, -NR2-C(O)-R2; jedes n unabhängig für 1 oder 2 steht, D und D' unabhängig ausgewählt sind aus R7, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-R7 und R7, C2-C4-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -R3, -O-R7 und R7; C3-C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit R7 substituiert oder daran kondensiert sein kann und C5-C6-Cycloalkenyl, das gegebenenfalls mit R7 substituiert oder daran kondensiert sein kann; jeder Rest R7 unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, einem 3-6gliedrigen carbocyclischen und einem 5-6gliedrigen heterocylischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus O, N, S, S(O)n und N(R2), wobei der carbocyclische oder der heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls mit ein oder mehreren Resten substituiert sein kann die ausgewählt sind aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N-(R2)-C(O)-R2, C1-C3-Alkyl, substituiert mit -OH und gegebenenfalls substituiert mit R7, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), Halogen und -CF3; E ausgewählt ist aus Ht, O-Ht, Ht-Ht, -O-R3, -NR2R3, C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten ausgewählt aus R4 und Ht, C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten ausgewählt aus R4 und Ht, einem gesättigtem C3-C6-Carbocyclus, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten ausgewählt aus R4 und Ht, und einem ungesättigtem C5-C6-Carbocyclus, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten ausgewählt aus R4 und Ht; und jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, Halogen, -NR2-C(O)-R2 und -CN, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht ausgewählt ist aus: (S)-N-1-(3-((3-Acetylamino-4-fluorbenzolsulfonyl)-benzylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydraxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid und (S)-N-1-(3-((4-Acetylamino-3-fluorbenzolsulfonyl)-benzylanzino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(3-((5-Acetylamino-3-methylthiazol-2-sulfonyl)-benzylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl}-amino)-succinamid; (S)-N-1-(1-Benzyl-3-(benzyl-(5-isoxazol-3-ylthiophen-2-sulfonyl)-amino)-(3S,2 syn)-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonyl)-benzylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; N-1-(1-(S)-Benzyl-3-(benzyl-(3-sulfamoylbenzolsulfonyl)-amino)-2-(syn)-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(1-(S)-Benzyl-2(syn)-hydroxyl-3-(isobutyl-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)-ami- no)-propyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(3-((4-Benzolsulfonylthiophen-2-sulfonyl)-isubutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(3-((4Acetylamino-3-fluorberizolsulfanyl)-isabutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(3-((3-Acetylamino-4-fluorbenzolsulfonyl)-isobutylamino}-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(1-(S)-Benzyl-3-((4acetylaminobenzolsulfonyl)-isobutylamino)-2(syn)-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(3-((5-Acetylamino-3-methylthiazol-2-sulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(3-((3-Acetylaminobenzolsulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; (S)-N-1-(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-((chinolin-3-carbonyl)-amino)-succinamid; N-1-((1S,2 syn)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-(1-isobutyl-3,3-dimethylsulfamid)-propyl)-2-((chinolin-2-carbonyl)-amino)-succinamid; N-1-(3-((4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-isobutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-(pyridin-2-ylmethoxycarbonyl-amino)-3-S-methylbutyramid; N-1-(3-((4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-isobutylamino}-(1S,2- syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-(pyridin-4-ylmethoxycarbonyl-amino)-3-S-methylbutyramid; N-1-(3-((4-Fluorbenzolsulfonyl)-isubutylamino)-(1S,2 syn)-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-2-(pyridin-2-ylmethoxycarbonyl-amino)-3-S-methylbutyramid; 4-Fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-bu- tyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid; 3,4-Dichlor-N-((2 -syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid; N-(4-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid; 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonsäure-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino}-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-isobutylamid; N-(4-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-3-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid; 4-Fluor-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid und 4-Fluor-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3- ((R)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-benzolsulfonamid; Benzo (1,2,5)oxadiazol-5-sulfonsäure-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pryidin-3-ylmeth- oxycarbonylamino)-butyl)-isobutylamid; N-(4-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylaminn)-butyl)-isobutylsulfamoylphenyl)-acetamid und N-(A-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid; N-(2-Fluor-5-(((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isoutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid; N-(3-(((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid; 4-Fluor-N-((3 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid; N-(4-(((syn)-2-Hydroxy-(S)-4-phenyl-3-((tetrahydrofuran-(R)-3-yl)-oxycarbonylamino)-butyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid; 4-Fluor-N-(2 syn,3S) 2-hydroxy-4-phenyl-3-((tetrahydrofuran-(R)-3-ylmethoxycarbonyl-amino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid und 4-Fluor-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((tetrahydrofuran-(S)-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylbenzolsulfonamid; N-((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-4-methoxybenzolsulfonamid; 4-Fluor-N-(2-(syn)-hydroxy-3-((2-oxazolidon-(S)-4-yl)-methoxycarbonylamino)-4-(S)-phenylbutyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid; Benzol-l,3-disulfonsäure-1-amid-3-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(3-(S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylamid; Fwan-3-sulfonsäure-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((5)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonyl- amino)-butyl)-isobutylamid; N-((3-Allyloxycarbonylamino)-(3 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-cyclopentylmethyl-4-fluorbenzolsulfonamid; N-Cyclopentylmethyl-N-((3-ethoxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-4-fluorbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxycarbonyl)-butyl)-benzolsulfonamid; N-(4-(Cyclopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-sulfamoyl)-phenyl)-acetamid; 3-Chlor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-yl-isobutylbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-cyclopentylmethyl-N-(2-(syn)-hydroxy-3-((2-oxazolidon-4-(S)-ylmethyl)-oxycarbonylamino)-4-phenylburyl)-benzolsulfonamid; N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((5)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-4-methoxybenzolsulfonamid; N-((3-Allyloxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-cyclopentylmethyl- methoxybenzolsulfonamid; N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(3-pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl-4-metloxybenzolsulfonamid; Trifluoressigsäuresalz des Pyridin-3-sulfonsäure-((3 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylamids; 5-Isoxazol-3-ylthiophen-2-sulfonsäure-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-isobutylarnid; N-(4((3-(Allyloxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-cyclopentylmethylsulfamoyl)-phenyl)acetamid; N-(4(Cyclopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-sulfamoyl)-phenyl)-acetamid; N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid; Pyridin-3-sulfonsäure-cyclopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-amid; Piperidin-1-sulfonsäure-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycar- bonylamino)-butyl)-isobutylamid; N-4-((2-(syn)-Hydroxy-3-((2-methoxymethylallyloxycarbonylamino)-4-(S)-phenylbutyl)-isobutylsulfamoyl)-phenyl)-acetamid; 1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsäure-((allyloxycarbonylamino)-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-cyclopentylmethylamid; 1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonsäurecyclopentylmethyl-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-amid; N-Cyclohexylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycabonylamino)-butyl)-4-methoxybenzolsulfonamid; N-Cyclohexylmethyl-4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yl- oxycarbonylamino)-butyl)-benzulsulfonamid; N-(4(Cyclohexylmethyl)-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-sulfamoylphenyl)-acetamid; N-((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4phenyl-3-((syn)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-4-methylbenzolsulfonamid; N-Cyclopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(pyridin-3-ylmethoxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid; N-((2 syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofwan-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutyl-4-nitrobenzolsulfonamid; 4 Amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid; N-Cyclopentylmethyl-4-hydroxy-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid; N-Cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-4-nitrobenzolsulfonamid; 4-Amino-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-4-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid; 2,4-Diamino-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid; 4-Hydroxy-N-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylami- no)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid; N-Cyclopentylmethyl-4-fluor-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid; 3,4-Dichlor-N-cyclopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran- 3-yloxycarbonylamino)-butyl)-benzolsulfonamid; Benzyloxycarbonyl-(L)-isoleucin-N-(5-((3-amino-(2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-iso- butylsulfamoyl)-2-fluorphenyl}-acetamid und N-((2 syn,3S)-4-Cyclohexyl-2-hydroxy-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-cyclopentylmethyl-4-methoxybenzolsulfonamid.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Struktur der Formel XXII aufweist
    Figure 02390001
    und A, D' und E wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Struktur der Formel XXIII aufweist
    Figure 02390002
    und x, Ht, R3, D' und E wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Struktur der Formel XXXI aufweist
    Figure 02390003
    und A, R3, D' und E wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindung der Formel I, wobei A ausgewählt ist aus H, -R1-Ht, -R1-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Resten ausgewählt aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht und -R1-C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Resten ausgewählt aus , Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht und -O-Ht; jeder Rest R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-CO-, -O-S(O)2- und -NR2-S(O)2-; jedes Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-R7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, C6-C10-Aryl und, einem 5-7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, O und S, und gegebenenfalls benzokondensiert sein kann, wobei jegliches Glied von Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, und -S(O)2-N(R2)2; jeder Rest R2 unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-C3-Alkyl; B, falls vorhanden, für -NH-CH(R3)-C-(O)- steht; x für 0 oder 1 steht, der Rest R3 ausgewählt ist aus Ht, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl und C5-C6-Cycloalkenyl, wobei jedes Glied von R3 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)2, Ht und -CN; n für 1 oder 2 steht, D und D' unabhängig ausgewählt sind aus R7, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C3-C6-Cycloalkyl oder R7; C2-C4-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit C3-C6-Alkyl oder R7; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R7 oder daran kondensiert, und C5-C6-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit R7 oder daran kondensiert; der Rest R7 ausgewählt ist aus Phenyl, einem 3-6gliedrigen carbocyclischen und einem 5-6gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus O, N und S, wobei der carbocyclische oder der heterocyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls mit ein oder mehreren Resten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N-(R2)-C(O)-R2, C1-C3-Alkyl, substituiert mit -OH und gegebenenfalls substituiert mit R7, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, Halogen und -CF3; E ausgewählt ist aus Ht, -O-R3, NR2R5, C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten R4 oder Ht, C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Resten R4 oder Ht, einem gesättigtem C3-C6-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit ein oder mehreren Resten R4 oder Ht substituiert sein kann und einem ungesättigtem C5-C6-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit ein oder mehreren Resten R4 oder Ht substituiert sein kann; jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist aus -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, Halogen und -CN; und jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus H und dem Rest R3.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei A für R1-Ht steht und D' ausgewählt ist aus C1-C3-Alkyl und C3-Alkenyl, wobei der Alkyl- oder Alkenylrest gegebenenfalls mit ein oder mehreren Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -O-R2 und R7.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei der Rest R3 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C5-C6-Cycloalkyl und C5-C6-Cycloalkenyl und einem 5-6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, wobei jedes Glied von R3 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -C(O)2R2, NR2-C(O)-R2, und D' ausgewählt ist aus C1-C3-Alkyl und C3-Alkenyl, wobei der Alkyl- oder Alkenylrest gegebenenfalls mit ein oder mehreren Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -O-R7 und R7.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei A für R1-Ht steht; jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)2, Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2; und D' für C1-C4-Alkyl steht, gegebenenfalls. substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -O-R7 und R7; und E ausgewählt ist aus Ht, Ht-Ht und -NR2R3.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Molekulargewicht von weniger als oder gleich etwa 700 g/mol aufweist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei die Verbindung ein Molekulargewicht von weniger als oder gleich etwa 600 g/mol aufweist.
  11. Arzneimittel, das gegen eine Virusinfektion wirksam ist, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Vehikel.
  12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, das weiterhin ein zusätzliches Antivirusmittel umfasst.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer HIV-Infektion bei einem Säugetier.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung einer HIV-Infektion bei einem Säugetier.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei die HIV-Infektion HIV-1, HIV-2 oder HTLV ist.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion formuliert ist.
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