CN100432038C - 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种通式(2)所示的腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，在金属催化剂的存在下，使通式(1)：式中：R表示氰基、羧基或酯基，R¹和R²分别表示可以具有取代基并且不参与反应的基团，另外，R¹和R²可以相互结合形成环，所示的醋酸化合物发生脱碳酸反应，所述通式(2)结构如下：式中：R、R¹和R²所表示的含义同上。

Description

腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及由醋酸化合物制备腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的方法。本发明还涉及由4-取代四氢吡喃-4-羧酸或者双(2-卤乙基)醚和2-取代醋酸酯制备4-取代四氢吡喃的方法。另外，本发明还涉及由4-氰基四氢吡喃制备4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐的方法。腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物、4-取代四氢吡喃(4-氰基四氢吡喃、四氢吡喃-4-羧酸)以及4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐，是作为医药、农药等的原料或合成中间体有用的化合物。

背景技术

以往，作为由醋酸化合物制备腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的方法，例如已知有将氰基醋酸加热到160℃以上而得到乙腈的方法(例如参照Chem.Ber.，7，1382(1874))、或者在p-氧化偶氮苯甲醚中将丙二酸加热到141℃而得到醋酸的方法(例如参照J.Indian chem.Soc.，58，868(1981))。但是，在上述的任一方法中，必须要达到高的反应温度，并且收率低或者没有关于收率的记载等，因此作为腈化合物、羧酸化合物或者羧酸酯化合物的工业制备方法，尚不能令人满意。

另外，作为由4-取代四氢吡喃-4-羧酸或者由双(2-卤乙基)醚和2-取代醋酸酯制备4-取代四氢吡喃的方法，例如已知有如下方法，即，使双(2-氯乙基)醚和氰基醋酸乙酯反应，生成4-氰基四氢吡喃-4-羧酸乙酯后，对其进行水解，得到4-氰基四氢吡喃-4-羧酸，然后将其加热到180～200℃，以12.2％的综合收率制备4-氰基四氢吡喃(例如参照J.Chem.Soc.，1930，2525)。另外，已知有如下的制备方法，即，使双(2-氯乙基)醚与丙二酸二乙酯反应，生成四氢吡喃-4，4-二羧酸二乙酯后，对其进行水解，得到四氢吡喃-4，4-二羧酸，然后将其加热到180℃，以31.8％的综合收率制备四氢吡喃-4-羧酸(例如参照Helv.Chim.Acta.，80，1528(1997))。但是，上述的任一方法，均必须达到高的反应温度，并且收率低，作为4-取代四氢吡喃的工业制备方法尚不能令人满意。

另外，作为由4-氰基四氢吡喃制备4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐的方法，例如已知有在拉尼镍的存在下，在无水乙醇中使4-氰基四氢吡喃与氢反应的方法(例如参照国际公开第94/05639号公报)。但是，在该方法中，作为目的物的4-氨基甲基四氢吡喃的收率低，会生成大量的副产物(双(4-四氢吡喃基甲基)胺)等，因此作为4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐的制备方法尚不能令人满意。

发明内容

本发明的课题是解决上述问题点，提供在温和的条件下、通过简便的方法能够以高收率由醋酸化合物、特别是4-取代四氢吡喃-4-羧酸或双(2-卤乙基)醚和2-取代醋酸酯制备腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物特别是4-取代四氢吡喃的适合工业化的腈化合物、羧酸化合物或者羧酸酯化合物的制备方法。

本发明的另一课题是解决上述问题点，提供能够以高收率由4-氰基四氢吡喃制备4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐的工业上特别适合的4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐的制备方法。

本发明的实施方式1涉及在含有选自铜、铁、镍及锌中的至少一种金属的金属催化剂的存在下，使通式(1)：

式中：R表示氰基、羧基或酯基、R¹和R²分别表示氢原子、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、卤原子、羟基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、羰基或氨基，或者，R¹和R²相互结合形成环，所示的醋酸化合物发生脱碳酸反应(decarbonation reaction)的、通式(2)所示的腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法。

式中：R、R¹和R²所表示的含义同上。

本发明的实施方式2涉及在金属催化剂的存在下，使通式(3)：

式中：R所表示的含义同上、

所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸发生脱碳酸反应的通式(4)：所示的4-取代四氢吡喃的制备方法。

式中：R所表示的含义同上。

本发明实施方式3涉及含有下述(A)、(B)及(C)工序的4-取代四氢吡喃的制备方法：

(A)在碱的存在下，使通式(5)：

式中：X表示卤原子、所示的双(2-卤乙基)醚和通式(6)：

式中：R³表示烃基，R所表示的含义同上，所示的2-取代醋酸酯在有机溶剂中发生反应，得到通式(7)：

式中：R和R³所表示的含义同上、所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯和通式(3)：

式中：R所表示的含义同上、所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物的环化反应工序；

(B)接着，使上述混合物进行水解，得到通式(3)：

式中：R所表示的含义同上、所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的水解工序；

(C)进而，在金属催化剂的存在下，使4-取代四氢吡喃-4-羧酸发生脱碳酸反应，得到通式(4)：

式中：R所表示的含义同上、所示的4-取代四氢吡喃的脱碳酸工序。

本发明的实施方式4涉及在拉尼镍(Raney nickel)的存在下，在含有氨的溶剂中，使上述式(4)中R为氰基的式(8)：

所示的4-氰基四氢吡喃与氢反应的、式(9)：所示的4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐的制备方法。

具体实施方式

本发明实施方式1和2的脱碳酸反应中所使用的醋酸化合物或4-取代四氢吡喃-4-羧酸，如上述通式(1)或(3)所示。在该通式(1)或(3)中，R表示氰基、羧基或酯基。作为酯基，只要是能够与羧基形成酯基的基团就没有特别限定，例如可以举出羧基烷基酯基、羧基芳烷基酯基、羧基芳基酯基、羧基环烷基酯基等。作为羧基烷基酯基可以举出结合有碳原子数1～6的直链或支链烷基的羧基烷基酯基，具体可以举出羧基甲基酯基、羧基乙基酯基、羧基正丙基酯基、羧基异丙基酯基、羧基正丁基酯基、羧基异丁基酯基、羧基叔丁基酯基等。作为羧基芳烷基酯基，可以举出在芳基上结合有碳原子数1～3的直链或支链烷基的羧基芳烷基酯基，具体可以举出羧基苄基酯基、羧基苯乙基酯基、羧基苯基丙基酯基等。作为羧基芳基酯基，可以举出结合有碳原子数6～20的芳基的羧基芳基酯基，具体可以举出羧基苯基酯基、羧基甲苯基酯基、羧基二甲苯基酯基、羧基-2，4，6-三甲苯基酯基、羧基萘基酯基等。作为羧基环烷基酯基可以举出结合有碳原子数3～6的环烷基的羧基环烷基酯基，具体可以举出羧基环丙基酯基、羧基环丁基酯基、羧基环戊基酯基、羧基环己基酯基等。其中优选羧基烷基酯基，更优选羧基甲基酯基或羧基乙基酯基。

另外，通式(1)中的R¹和R²分别表示可以具有取代基的不参与反应的基团，具体的例如表示氢原子、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、卤原子、羟基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、羰基或氨基。另外R¹和R²也可以相互结合形成环。作为形成了环的化合物的特别优选的具体例子，可以示例出本发明的实施方式2中的R¹和R²经由氧原子形成了环的上述式(3)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸。

作为上述烷基例如可以举出碳原子数1～10的直链或支链烷基，更具体的可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。另外这些基团可以含有各种异构体。

作为上述环烷基例如可以举出碳原子数3～10的环烷基，更具体地说可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

作为上述芳烷基例如可以举出结合在碳原子数1～3的直链或支链烷基上的芳基，更具体地说可以举出苄基、苯乙基、苯丙基等。另外这些基团包括各种异构体。

作为上述芳基例如可以举出碳原子数6～20的芳基，更具体地说可以举出苯基、对甲苯基、萘基、蒽基等。另外，这些基团包括各种异构体。

作为上述卤原子例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

作为上述烷氧基例如可以举出碳原子数1～6的直链或支链烷氧基，更具体地说可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基等。另外，这些基团包括各种异构体。

作为上述烷硫基例如可以举出碳原子数1～10的直链或支链烷硫基，更具体地说可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基等。另外，这些基团包括各种异构体。

上述烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基可以具有取代基。作为该取代基可以举出经由碳原子结合的取代基、经由氧原子结合的取代基、经由氮原子结合的取代基、经由硫原子结合的取代基、卤原子等。

作为上述经由碳原子结合的取代基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等碳原子数1～10的直链或支链烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳原子数3～10的环烷基；乙烯基、烯丙基、丙烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等碳原子数2～10的烯基；吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻蒽基等杂环基；苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基等碳原子数6～20的芳基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、三甲基乙酰基、环己基羰基、苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯酰基等碳原子数1～10的酰基(可以被缩醛化)；甲氧基羰基、乙氧基羰基等的碳原子数2～10的烷氧基羰基；苯氧基羰基等的碳原子数7～20的芳基氧基羰基；三氟甲基等的碳原子数1～10卤化烷基；氰基等。另外，这些基团包括各种异构体。

作为上述经由氧原子结合的取代基，例如可以举出羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、苄氧基、哌啶氧基、吡喃氧基等的碳原子数1～10的烷氧基；苯氧基、甲苯氧基、萘氧基等的碳原子数6～20芳基氧基等。另外，这些基团包括各种异构体。

作为上述经由氮原子结合的取代基，例如可以举出甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、环己基氨基、苯基氨基、萘基氨基等伯胺基；二甲基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、甲基乙基氨基、甲基丁基氨基、二苯基氨基等的仲胺基；吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、吡咯烷基、吲哚基等杂环式氨基；亚氨基等。另外，这些基团包括各种异构体。

作为上述经由硫原子结合的取代基，例如可以举出巯基；硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基等的碳原子数1～6的硫烷氧基；硫代苯氧基、硫代甲苯氧基、硫代萘氧基等的碳原子数6～20的硫代芳基氧基等。另外，这些基团包括各种异构体。

作为上述卤原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

作为本发明实施方式1中的式(1)所示的醋酸化合物的具体例，例如可以举出氰基醋酸、丙二酸、2-甲基氰基醋酸、2，2-二甲基氰基醋酸、丙二酸单甲基酯、2-甲基丙二酸、2，2-二甲基丙二酸等。

作为本发明实施方式2中式(3)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的具体例，可以举出4-氰基四氢吡喃-4-羧酸、四氢吡喃-4，4-二羧酸、四氢吡喃-4，4-二羧酸单甲基酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸单乙基酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸单正丙基酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸单异丙基酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸单正丁基酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸单异丁基酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸单叔丁基酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸单环丙基酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸单苄基酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸单苯基酯等。

所谓本发明的脱碳酸反应中使用的金属催化剂，是指选自铜、铁、镍、锌中的至少一种金属催化剂，具体地说，例如可以举出铜粉、氧化铜(I)、氧化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、臭化铜(I)、臭化铜(II)等的铜催化剂；还原铁、氧化铁(II)、氧化铁(III)、氯化铁(II)、氯化铁(III)、臭化铁(II)、臭化铁(III)等的铁催化剂；氧化镍(II)、氧化镍(III)、氯化镍(II)、臭化镍(II)、乙酰丙酮镍(II)、拉尼镍等的镍催化剂；锌粉、氯化锌、臭化锌等的锌催化剂，但其中优选使用铜粉、氧化铜(I)、还原铁、乙酰丙酮镍(II)、锌粉，更优选铜粉、氧化铜(I)，特别优选使用氧化铜(I)。另外，这些金属催化剂可以单独使用或两种以上混合使用。

上述金属催化剂的使用量，以金属原子换算，相对于1摩尔醋酸化合物或4-取代四氢吡喃-4-羧酸，优选为0.001～10摩尔、更优选0.001～1.0摩尔、特别优选0.01～0.5摩尔。

本发明的脱碳酸反应优选在溶剂中进行。作为使用的溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如可以举出水；二丁基胺、哌啶、2-哌可啉等仲胺类；三乙胺、三丁胺等叔胺类；吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等吡啶类；喹啉、异喹啉、甲基喹啉等喹啉类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；N，N’-二甲基咪唑烷酮等尿素类；二甲基亚砜、环丁砜等亚砜类；正丙醇、正丁醇等醇类；二异丙醚、二氧杂环己烷、环丙基甲基醚等醚类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；醋酸乙酯、醋酸丁酯等醋酸酯类，其中优选使用叔胺类、吡啶类、酰胺类、亚砜类、或这些与芳香族烃类或醋酸酯类的混合溶剂，更优选使用三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N’-二甲基咪唑烷酮、二甲基亚砜、或这些与甲苯、醋酸乙酯或醋酸丁酯的混合溶剂。另外，这些溶剂可以单独使用或两种以上混合使用。

上述溶剂的使用量可以根据反应液的均匀性、搅拌性而进行适宜调节，但是相对于1g醋酸化合物或4-取代四氢吡喃-4-羧酸，优选为0.1～100ml、更优选0.5～50ml、特别优选1～10ml。

本发明的脱碳酸反应，例如通过混合醋酸化合物、金属催化剂和溶剂，边搅拌边使其反应的方法等进行。此时的反应温度优选50～150℃、更优选80～130℃，对于反应圧力没有特别限制。

另外，作为最终产物的通式(2)所示的腈化合物或羧酸化合物或通式(4)所示的4-取代四氢吡喃，例如可以通过反应结束后经过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、柱色谱层析等一般的方法进行离析精制。

作为在本发明的实施方式1中得到的式(2)所示的腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的具体例子，例如可以举出乙腈、丙腈、异丁腈、醋酸甲酯、酢酸、丙酸、2-甲基丙酸等。

作为在本发明实施方式2中得到的式(4)所示的4-取代四氢吡喃的具体例子，可以举出4-氰基四氢吡喃、四氢吡喃-4-羧酸、四氢吡喃-4-羧酸甲酯、四氢吡喃-4-羧酸乙酯、四氢吡喃-4-羧酸正丙酯、四氢吡喃-4-羧酸异丙酯、四氢吡喃-4-羧酸正丁酯、四氢吡喃-4-羧酸异丁酯、四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸环丙酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸苄酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸苯酯等。

下面，对本发明实施方式3的4-取代四氢吡喃的制备方法进行说明。

(A)环化反应工序

本发明的环化反应工序中，在碱的存在下，使双(2-卤乙基)醚和2-取代醋酸酯在有机溶剂中反应，得到4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯与4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物。

在本发明的环化反应工序中使用的双(2-卤乙基)醚，如上述通式(5)所示。在该通式(5)中，X是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子。

作为在本发明的环化工序中使用的通式(5)所示的双(2-卤乙基)醚的具体例子，可以举出双(2-氟乙基)醚、双(2-氯乙基)醚、双(2-溴乙基)醚、双(2-碘乙基)醚等。

在本发明的环化反应工序中使用的2-取代醋酸酯，如上述通式(6)所示。在该通式(6)中，R表示上述的基团，R³表示烃基。作为上述烃基例如可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等碳原子数1～6的直链或支链烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳原子数3～10的环烷基；苄基、苯乙基、苯基丙基等在芳基上结合有碳原子数1～3的直链或支链烷基的芳烷基；苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基等碳原子数6～20的芳基，其中优选烷基、更优选甲基或乙基。另外，这些基团也包括各种异构体。

作为在本发明的环化工序中使用的通式(6)所示的2-取代醋酸酯的具体例子，可以举出氰基醋酸甲酯、氰基醋酸乙酯、氰基醋酸正丙酯、氰基醋酸异丙酯、氰基醋酸正丁酯、氰基醋酸异丁酯、氰基醋酸叔丁酯、氰基醋酸环丙酯、氰基醋酸环丁酯、氰基醋酸环戊酯、氰基醋酸环己酯、氰基醋酸苄酯、氰基醋酸苯酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二正丁酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二环丙酯、丙二酸二苄酯、丙二酸二苯酯等。

上述2-取代醋酸酯的使用量，相对于1摩尔双(2-卤乙基)醚，优选1.0～20摩尔、更优选2.0～4.0摩尔。

作为在本发明的环化反应工序中使用的碱，例如可以举出氢化钠、氢化钾等的碱金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，其中优选使用碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱金属碳酸盐。另外，这些碱可以单独使用或两种以上混合使用。

上述碱的使用量，相对于1摩尔双(2-卤乙基)醚，优选1.0～10.0摩尔、更优选2.0～5.0摩尔。

作为在本发明的环化反应工序中使用的有机溶剂，只要是不阻碍反应的有机溶剂，就没有特别限制，例如可以举出N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；N，N’-二甲基咪唑烷酮等尿素类；二甲基亚砜、环丁砜等亚砜类；乙腈、丙腈等腈类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙基醇、正丁醇、叔丁醇等醇类；二异丙醚、二氧杂环己烷、环丙基甲基醚等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮类，其中优选使用酰胺类、亚砜类。另外，这些有机溶剂可以单独使用或两种以上混合使用。

上述有机溶剂的使用量，可以根据反应液的均匀性或搅拌性进行适宜调节，相对于1g双(2-卤乙基)醚，优选1～50g、更优选2～20g。

本发明的环化反应工序，例如可以通过将双(2-卤乙基)醚、2-取代醋酸酯、碱和有机溶剂混合并搅拌等方法进行。此时的反应温度优选20～150℃、更优选50～130℃，对于反应圧力没有特别限制。

通过本发明的环化反应工序，可以得到含有通式(7)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯与通式(3)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物的溶液，在本发明中，通常是使该溶液直接进入下一工序，或者浓缩后进入下一工序。但是，不同情况下，也可以将生成的4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯和4-取代四氢吡喃-4-羧酸，例如过滤、晶析、重结晶、蒸馏、柱色谱层析等一般的方法，先进行离析精制后而进行下一工序。

作为通过本发明的环化反应工序得到的通式(7)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯的具体例子，可以举出4-氰基四氢吡喃-4-羧酸甲酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸乙酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸正丙酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸异丙酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸正丁酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸异丁酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸环丙酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸苄酯、4-氰基四氢吡喃-4-羧酸苯酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二甲酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二乙酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二正丙酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二异丙酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二正丁酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二异丁酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二叔丁酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二环丙酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二苄酯、四氢吡喃-4，4-二羧酸二苯酯等。另外，作为通式(3)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的具体例子，可以举出上述羧酸。

(B)水解工序

本发明的水解工序是，对通式(7)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯和通式(3)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物进行水解，得到通式(3)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的工序。

本发明的水解工序，一般来说只要能够使羧酸酯水解的方法就没有特别限制，优选在酸或碱的存在下，在水、水溶性溶剂或水与水溶性溶剂的混合溶剂中进行。

作为在本发明的水解工序中使用的酸，例如可以举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氯代硫酸、硝酸等无机酸类；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸类；氯代酢酸、二氯代酢酸等卤代羧酸类，其中优选使用无机酸类、有机磺酸类、更优选使用无机酸类。另外，这些酸可以单独使用或两种以上混合使用。

上述酸的使用量，相对于1摩尔4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯与4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物，优选0.01～10摩尔、更优选2.0～5.0摩尔。

作为在本发明的水解工序中使用的碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；甲醇钠、甲醇钾等碱金属醇盐，其中优选使用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、更优选碱金属氢氧化物。另外，这些碱可以单独使用或两种以上混合使用。

上述碱的使用量，相对于1摩尔4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯与4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物，优选0.01～10摩尔、更优选2.0～5.0摩尔。

作为上述所谓水溶性溶剂或水与水溶性溶剂的混合溶剂，例如优选使用醇或水与醇的混合溶剂。

上述水的使用量，相对于1g的4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯与4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物、优选0.01～20g、更优选0.1～10g。

作为上述醇，例如可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、乙二醇、三甘醇等，其中优选使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，更优选使用甲醇、乙醇、异丙醇。另外，这些醇可以单独使用也可以两种以上混合使用，也可以含有水。

上述醇的使用量，相对于1g的4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯与4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物，优选0.01～20g、更优选0.1～10g。

本发明的水解工序，例如可以通过对4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯与4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物、酸或碱和水溶性溶剂进行混合、搅拌等的方法进行。此时的反应温度优选-30～80℃、更优选-10～40℃，对于反应圧力没有特别限制。

通过本发明的水解工序，可以得到4-取代四氢吡喃-4-羧酸，在本发明中，也可以通过例如反应结束后的过滤、浓缩、晶析、重结晶、蒸馏、柱色谱层析等一般的方法，先进行离析精制后进行下一工序，但是也可以不进行离析精制，而是直接进行下一工序或者将溶剂替换成下一工序中使用的溶剂后进行下一工序。

(C)脱碳酸工序

本发明的脱碳酸工序中，在金属催化剂的存在下，使通式(3)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸发生脱碳酸反应而得到通式(4)所示的4-取代四氢吡喃，可以通过与上述实施方式1和2中的脱碳酸工序相同的方法进行。作为通式(4)所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的具体例子可以举出上述的羧酸。

下面，对本发明实施方式4中式(9)所示的4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐的制备方法进行说明。4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐的制备方法中利用的是，在上述式(4)中R为氰基的式(8)所示的4-氰基四氢吡喃的基于氢的还原反应。

本发明的还原反应中使用的拉尼镍，是指以镍和铝为主成分的合金，优选使用镍的含量为10～90重量％、更优选为40～80重量％的合金。通常使用经展开处理的拉尼镍(developed raney nickel，用酸或者碱溶解后只取出有活性的镍)，但是也可以使用通过各种方法进行前处理的拉尼镍、稳定化的拉尼镍。另外，也可以使用在拉尼镍中含有钴、铁、鉛、铬、钛、钼、钒、锰、锡、钨等金属的拉尼镍。

上述拉尼镍的使用量，以镍原子换算，相对于1g的4-氰基四氢吡喃，优选为0.01～1.0g、更优选为0.05～0.5g。

在本发明的反应中使用的含有氨的溶剂中氨浓度，优选0.1～50质量％、更优选1～35质量％。

作为在本发明的反应中使用的溶剂，只要是不阻碍反应就没有特别限制。例如可以举出水；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯等芳香族烃类；氯仿、二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；二乙基醚、四氢呋喃、二异丙醚等醚类，优选使用水、醇类，更优选水、甲醇、乙醇、异丙醇。另外，这些有机溶剂，可以单独使用或两种以上混合使用。

上述溶剂的使用量，可以根据反应液的均匀性或搅拌性等进行适宜调节，相对于1g的4-氰基四氢吡喃，优选0.1～100ml、更优选1.0～10ml。

在本发明的反应中使用的氢的量，相对于1摩尔4-氰基四氢吡喃，优选0.1～20摩尔、更优选0.2～10摩尔。

本发明的反应例如可以通过将4-氰基四氢吡喃、拉尼镍和含有氨的溶剂混合、搅拌的同时使之与氢反应的方法等进行。此时的反应温度优选0～150℃、更优选5～120℃、特别优选5～80℃，反应圧力优选0.1～10MPa、更优选0.1～1MPa。另外，在反应结束后，也可以使4-氨基甲基四氢吡喃与適当的酸反应，形成4-氨基甲基四氢吡喃的酸盐。作为在本发明中使用的酸盐，例如可以举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸等无机酸的盐，甲酸、酢酸、丙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、对溴苯磺酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、安息香酸等有机酸的盐等。

另外，作为最终产物的式(9)所示的4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐，例如可以通过反应结束后的过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、柱色谱层析等一般的方法进行离析精制。另外，在反应结束后，优选使用三乙胺、四乙撑五胺、五乙撑六胺等胺类对反应液进行后处理。通过使用这些胺类，可以获得如下效果，例如可以防止在4-氨基甲基四氢吡喃的蒸馏中拉尼镍凝集，釜内的液体固化；可以由副产物4-氨基甲基四氢吡喃的碳酸盐除去二氧化碳而生成游离的4-氨基甲基四氢吡喃；或者可以防止在4-氨基甲基四氢吡喃中混入氨等。

实施例

下面列举实施例对本发明进行具体说明，但是本发明的范围并不局限于此。

实施例1

(乙腈的合成)

在备有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积50ml的玻璃制烧瓶中，加入氧化铜(I)200mg(1.40mmol)、二甲基亚砜25ml和纯度95％的氰基醋酸5.0g(55.8mmol)，在氮气气氛下，边搅拌边使其在110～120℃反应30分钟。在反应结束后、将反应液冷却至室温并利用气相色谱法对反应液进行分析(内标法)，结果生成乙腈2.17g(反应收率：95.0％)。

实施例2

(乙腈的合成)

除了将实施例1中的溶剂替换为N，N-二甲基甲酰胺之外，其余的通过与实施例1同样的方式进行反应。其结果生成乙腈2.25g(反应收率：98.3％)。

实施例3

(乙腈的合成)

除了将实施例2中的氧化铜(I)替换为锌粉91mg(1.40mmol)、反应时间替换为3小时之外，其余的与实施例2进行同样的反应。其结果生成乙腈2.13g(反应收率：93.1％)。

实施例4

(乙腈的合成)

除了将实施例2中的氧化铜(I)替换为氯化铁(III)226mg(1.40mmol)、将反应时间替换为5小时之外，其余的与实施例2进行同样的反应。其结果生成乙腈2.12g(反应收率：92.7％)。

实施例5

(乙腈的合成)

除了将实施例2中的氧化铜(I)替换为拉尼镍125mg(相对于1g氰基醋酸使用0.025g)、将反应时间替换为3小时之外，其余的与实施例2进行同样的反应。其结果生成乙腈2.06g(反应收率：89.8％)。

实施例6

(酢酸的合成)

在备有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积50ml的玻璃制烧瓶中，加入氧化铜(I)170mg(1.19mmol)、二甲基亚砜25ml和纯度99％的丙二酸5.0g(47.6mmol)，在氮气气氛下，边搅拌边使其在110～120℃反应1.5小时。反应结束后、将反应液冷却至室温并利用气相色谱法对反应液进行分析(内标法)，结果生成酢酸2.86g(反应收率：100％)。

实施例7

(酢酸的合成)

除了将实施例6中的溶剂替换为N，N-二甲基甲酰胺之外，与实施例6进行同样的反应。其结果生成酢酸2.86g(反应收率：100％)。

实施例8(4-氰基四氢吡喃的合成)

在备有搅拌装置、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器的内容积2L的玻璃制烧瓶中，在氮气气氛下，加入氧化铜(I)4.6g(31.9mmol)和吡啶200g，边搅拌边升温至100℃。然后，在将反应液的温度保持在100～110℃的同时，缓慢滴加在吡啶400g中溶解了纯度99％的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸200g(1.28mol)的溶液，使其在100～110℃反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，边搅拌边依次加入水500ml、浓盐酸650ml(7.80mol)和甲苯500ml。分离水层和有机层(甲苯层)，对水层用甲苯500ml萃取3次后，合并该有机层和甲苯萃取液，在减压下浓缩。对所得浓缩液进行减压蒸馏(100～120℃、2.0～2.7kPa)，得到作为无色液体的纯度99％(基于气相色谱法的面积百分率)的4-氰基四氢吡喃133.5g(离析收率：93％)。

4-氰基四氢吡喃的物性值如下所示。

CI-MS(m/e)；112(M+1)

¹H-NMR(CDCl₃，δ(ppm))；1.63～1.74(2H，m)、1.80～1.89(2H，m)、3.04～3.11(1H，m)、3.43～3.50(2H，m)、3.67～3.75(2H，m)

实施例9(4-氰基四氢吡喃的合成)

在备有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积30ml的玻璃制烧瓶中，在氮气气氛下，加入纯度98％的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸2.0g(12.76mmol)、氧化铜(I)46mg(0.319mmol)和N，N-二甲基甲酰胺6.0ml，边搅拌边使其在110～120℃下反应1小时。反应结束后、将反应液冷却至室温，通过气相色谱法进行分析(内标法)，结果生成4-氰基四氢吡喃1.41g(反应收率：100％)。

实施例10～38(4-氰基四氢吡喃的合成)

除了改变实施例9中的催化剂、溶剂、反应时间之外，进行和实施例9同样的反应。其结果表示在表1中。

表1

实施例	催化剂	溶剂<sup>c)</sup>	反应时间(h)	反应收率(％)
					10	氧化铜(I)	三乙胺	0.5	98
11	氧化铜(I)	三丁胺	0.5	98
					12	氧化铜(I)	N-甲基吡咯烷酮	0.5	96
13	氧化铜(I)	N，N-二甲基乙酰胺	0.5	100
					14	氧化铜(I)	N，N-二甲基咪唑烷酮	0.5	100
15	氧化铜(I)	二甲基亚砜	0.5	98
					16	氧化铜(I)	2-皮考啉	1	98
17	氧化铜(I)	喹啉	1	100
					18	氧化铜(I)	正丁醇	1	84
19	氧化铜(I)	环丙基甲基醚	3	92
					20	氧化铜(I)	甲苯/三乙胺(5/1)	1.5	99
21	氧化铜(I)	甲苯/N，N-二甲基甲酰胺(5/1)	1.5	98
					22	氧化铜(I)	甲苯/N，N-二甲基乙酰胺(5/1)	1.5	100
23	氧化铜(I)	甲苯/二甲基亚砜(5/1)	1.5	100
					24	氧化铜(I)	水/N，N-二甲基甲酰胺(1/1)	1.5	93
25	氧化铜(I)	醋酸乙酯/N，N-二甲基甲酰胺(1/5)	1.5	100
					26	氧化铜(I)	醋酸乙酯/N，N-二甲基乙酰胺(1/5)	1.5	100
27	氧化铜(I)	醋酸乙酯/二甲基亚砜(1/5)	1.5	100
					28	氧化铜(I)	醋酸丁酯/N，N-二甲基甲酰胺(5/1)	1.5	100
29	氧化铜(I)	醋酸丁酯/N，N-二甲基乙酰胺(5/1)	1.5	100
					30	氧化铜(I)	醋酸丁酯/二甲基亚砜(3/2)	1.5	100
31	铜粉	吡啶	5	90
					32	铜粉	N，N-二甲基甲酰胺	5	95
33	还原铁<sup>a)</sup>	N，N-二甲基甲酰胺	5	97
					34	氯化铁(III)	N，N-二甲基甲酰胺	5	96
35	乙酰丙酮镍(II)<sup>b)</sup>	吡啶	1.5	97
					36	拉尼镍<sup>b)</sup>	N，N-二甲基甲酰胺	5	83
37	锌粉	N，N-二甲基甲酰胺	3	100
					38	氯化锌	N，N-二甲基甲酰胺	5	100

a)相对于1摩尔的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸使用0.1摩尔。

b)相对于1g的4-氰基四氢吡喃-4-羧酸使用0.025g。

c)括号内表示溶剂的容量比。

实施例39(四氢吡喃-4-羧酸的合成)

在备有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积50ml的玻璃制烧瓶中，在氮气气氛下，加入纯度100％的四氢吡喃-4，4-二羧酸1.0g(5.74mmol)、氧化铜(I)21mg(0.14mmol)和吡啶3.0ml，边搅拌边使其在110～120℃下反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，依次加入水5ml、浓盐酸5ml(60mmol)和醋酸乙酯10ml。分离水层和有机层(醋酸乙酯层)，对水层用醋酸乙酯10ml萃取3次后，合并有机层和醋酸乙酯萃取液，减压下浓缩，作为白色结晶得到纯度100％(基于差示折射率的分析值)的四氢吡喃-4-羧酸534mg(离析收率：72％)。

四氢吡喃-4-羧酸的物性值如下所示。

熔点；83～84℃

CI-MS(m/e)；131(M+1)

¹H-NMR(DMSO-d₆，δ(ppm))；1.45～1.60(2H，m)、1.68～1.76(2H，m)、2.40～2.52(1H，m)、3.28～3.37(2H，m)、3.77～3.83(2H，m)、12.19(1H，brs)

实施例40(四氢吡喃-4-羧酸的合成)

在备有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积50ml的玻璃制烧瓶中，在氮气气氛下，加入四氢吡喃-4，4-二羧酸1.0g(5.74mmol)、还原铁32mg(0.57mmol)和吡啶3.0ml，边搅拌边使其在110～120℃下反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，依次加入水5ml、浓盐酸5ml(60mmol)和醋酸乙酯10ml。分离水层和有机层(醋酸乙酯层)，对水层用醋酸乙酯10ml萃取3次后，合并有机层和醋酸乙酯萃取液，减压下浓缩，作为白色结晶得到纯度100％(基于差示折射率的分析值)的四氢吡喃-4-羧酸548mg(离析收率：73％)。

实施例41(4-氰基四氢吡喃的合成)

在备有搅拌装置、温度计和滴液漏斗的内容积10L的玻璃制烧瓶中，在氩气气氛下，加入N，N-二甲基甲酰胺4.72L和甲醇钠1486g(27.5mol)，将内温冷却至0℃后，边搅拌边缓慢滴加纯度99％的氰基醋酸甲酯2753g(27.5mol)。滴加结束后，在室温搅拌3小时，合成含有氰基醋酸甲酯的钠盐的溶液。

在备有搅拌装置、温度计、回流冷凝器和滴液漏斗的内容积20L的玻璃制烧瓶中，加入纯度99％的双(2-氯乙基)醚1589g(11.0mol)，使液温升温至64℃后，缓慢滴加含有上述氰基醋酸甲酯的钠盐的溶液。滴加结束后，在氮气气氛下，在80℃使其环化9小时。

在反应结束后，使反应液冷却至0℃，缓慢滴加50％氢氧化钠水溶液1760g(22.0mol)。滴加结束后，使其在室温水解1小时。反应结束后，使反应液冷却至0℃，缓慢滴加35％盐酸2.21L(26.5mol)。滴加结束后，在室温搅拌30分钟。

然后，向反应液中加入甲苯4.72L后，在50℃、减压下(4.67kPa)使其共沸脱水。然后，使反应液中残存的甲苯量为4.72L，之后加热至50℃并进行过滤。过滤物用甲苯3.15L清洗，与所得滤液合并得到含有4-氰基四氢吡喃-4-羧酸的有机溶液。

在备有搅拌装置、Dean-Stark装置、温度计和滴液漏斗的内容积20L的玻璃制烧瓶中，加入上述含有4-氰基四氢吡喃-4-羧酸的有机溶液、甲苯1.57L和氧化铜(I)39.5g(275mmol)，在氩气气氛下，蒸馏除去低沸点化合物，同时在115℃进行1.5小时的脱碳酸反应。

反应结束后，冷却至室温过滤反应液，过滤物用甲苯1.57L清洗。另外，在滤液中加入水1.57L和35％盐酸64ml，使反应液的pH为1.8后，分离水层，用甲苯3.15L萃取。将上述滤液和萃取液合并，在60℃、减压下(10.67kPa)浓缩。在浓缩物中加入醋酸乙酯2650ml，用饱和氯化钠水溶液660ml清洗后，浓缩有机层。对浓缩液进行减压蒸馏(120℃、1.33kPa)，得到纯度99％(基于气相色谱法的面积百分率)的4-氰基四氢吡喃529.3g(离析收率：42.9％)。

实施例42(四氢吡喃-4-羧酸的合成)

在备有搅拌装置、温度计和滴液漏斗的内容积200ml的玻璃制烧瓶中，在氮气气氛下，加入N，N-二甲基甲酰胺115.6ml和甲醇钠13.51g(0.25mol)，将内温冷却至5℃后，边搅拌边缓慢滴加丙二酸二甲酯33.02g(0.25mol)。滴加结束后，在室温下搅拌3小时，合成含有丙二酸二甲酯的钠盐的溶液。

在备有搅拌装置、温度计、回流冷凝器和滴液漏斗的内容积200ml的玻璃制烧瓶中，加入纯度99％的双(2-氯乙基)醚14.45g(0.10mol)，将液温升温至80℃后，缓慢滴加上述含有丙二酸二甲酯的钠盐的溶液。滴加结束后、在氮气气氛下，在85℃使其环化反应20小时。

在反应结束后，过滤反应液，用N，N-二甲基甲酰胺30ml清洗滤液。使濾液与清洗液合并，使液温冷却至5℃，缓慢滴加50％氢氧化钠水溶液36.0g(0.45mol)。滴加结束后，加入水52ml，在室温下水解反应3小时。反应结束后，使反应液冷却至5℃，缓慢滴加35％盐酸44ml(0.45mol)。滴加结束后，在室温下搅拌30分钟，然后将反应液在减压下浓缩。在浓缩液中加入醋酸乙酯200ml和水100ml后进行分液，然后，所得有机层用饱和氯化钠水溶液20ml清洗，之后，在减压下浓缩。在所得浓缩物中加入甲基异丁基酮30ml过滤，得到四氢吡喃-4，4-二羧酸的结晶。

在备有搅拌装置、温度计和滴液漏斗的内容积50ml的玻璃制烧瓶中，加入上述四氢吡喃-4，4-二羧酸、吡啶17.6ml和氧化铜(I)123.1mg(0.86mmol)，在氮气气氛下，在110～120℃进行1小时脱碳酸反应。反应结束后，冷却至室温，依次加入水30ml、浓盐酸30ml(360mmol)和醋酸乙酯60ml，然后对水层和有机层进行分液。水层用醋酸乙酯60ml萃取3次后，合并萃取液和有机层，减压下浓缩，作为白色结晶得到纯度100％(基于差示折射率的分析值)的四氢吡喃-4-羧酸3.15g(离析收率：24.2％)。

实施例43(4-氨基甲基四氢吡喃的合成)

在备有搅拌装置、温度计和压力计的内容积200ml的不锈钢制高压釜中，加入4-氰基四氢吡喃10.0g(90.0mmol)、22质量％氨甲醇溶液50.0g和展开的拉尼镍(日挥化学制；sponge镍N154D)2.0g(作为镍原子含17.0mmol)，在氢气气氛下(0.51～0.61MPa)，边搅拌边使其在45～55℃反应17小时。反应结束后过滤不溶物，过滤物用甲醇30ml清洗。合并滤液与清洗液，减压浓缩后，对浓缩物进行减压蒸馏(73～74℃、2.67kPa)，作为无色液体得到4-氨基甲基四氢吡喃7.94g(离析收率；76.6％)。

4-氨基甲基四氢吡喃的物性值如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆，δ(ppm))；1.02～1.16(2H，m)、1.10～1.50(2H，brs)、1.34～1.45(1H，m)、1.56～1.61(2H，m)、2.39(2H，d，J＝6.3Hz)、3.20～3.29(2H，m)、3.81～3.86(2H，m)

CI-MS(m/e)；116(M+1)、99

实施例44(4-氨基甲基四氢吡喃盐酸盐的合成)

在备有搅拌装置、温度计和压力计的内容积25L的不锈钢制高压釜中，加入65.9质量％4-氰基四氢吡喃的甲苯溶液1685.8g(含有4-氰基四氢吡喃15.2mol)、5.86质量％氨甲醇溶液8.8kg、展开的拉尼镍(日挥化学制；sponge镍N154D)337.2g(作为镍原子含有2.86mmol)和甲醇2.1L，在氢气气氛下(0.51～0.61MPa)，边搅拌边使其在50～60℃反应7小时。反应结束后，过滤不溶物，过滤物用甲醇2.0L清洗后，合并滤液与清洗液，在减压下浓缩。

在备有搅拌装置和温度计的内容积3L玻璃制反应容器中，加入该浓缩液和四乙撑五胺833ml，在105～115℃搅拌2小时。搅拌结束后，对该溶液进行减压蒸馏(70～80℃、1.73～4.67kPa)，得到含有甲基四氢吡喃的蒸馏液1430.2g。

在备有搅拌装置、温度计和滴液漏斗的内容积20L玻璃制反应容器中，加入正丁醇8.3L和37质量％盐酸1232ml(15.0mol)，在食盐冰浴中，在使液温保持在0℃付近的同时，缓慢滴加该蒸馏液，滴加结束后，在室温下搅拌30分钟。将所得溶液减压浓缩后反复两次加入正丁醇5.0L进行浓缩的操作。然后，在食盐冰浴中，对浓缩物进行50分钟搅拌，此时有固体析出，进行过滤。过滤物用甲苯1.7L清洗后，在减压、60℃下干燥，作为白色结晶得到4-氨基甲基四氢吡喃盐酸盐1692.9g(离析收率：73.6％)。

4-氨基甲基四氢吡喃盐酸盐的物性值如下所示。

熔点；190～193℃

¹H-NMR(DMSO-d₆，δ(ppm))；1.13～1.26(2H，m)、1.63～1.68(2H，m)、1.78～1.92(1H，m)、2.67(2H，d，J＝7.1Hz)、3.22～3.30(2H，m)、3.82～3.87(2H，m)、8.21(3H，brs)

CI-MS(m/e)；116(M+1-HCl)、99

实施例45(4-氨基甲基四氢吡喃的合成)

在备有搅拌装置、温度计和压力计的内容积200ml的不锈钢制高压釜中，加入4-氰基四氢吡喃10.0g(90.0mmol)、22质量％氨甲醇溶液100ml和展开的拉尼镍(日挥化学制；sponge镍N154D)2.0g(作为镍原子含有17.0mmol)，在氢气气氛下(0.51～0.61MPa)，边搅拌边使其在50～60℃反应5小时。反应结束后，滤过不溶物，然后过滤物用甲醇30ml清洗，合并滤液与清洗液。通过气相色谱法分析该溶液(内标法)，结果生成有4-氨基甲基四氢吡喃8.84g(反应收率：85.3％)。另外，没有生成副产物双(4-四氢吡喃基甲基)胺。

比较例1(4-氨基甲基四氢吡喃的合成)

在备有搅拌装置、温度计和压力计的内容积200ml的不锈钢制高压釜中，加入4-氰基四氢吡喃10.0g(90.0mmol)、甲醇100ml和展开的拉尼镍(日挥化学制；sponge镍N154D)2.0g(作为镍原子含有17.0mmol)，在氢气气氛下(0.51～0.61MPa)，边搅拌边使其在50～60℃反应5小时。反应结束后，滤过不溶物，然后过滤物用甲醇30ml清洗，合并滤液与清洗液。通过气相色谱法分析该溶液(内标法)，结果生成有4-氨基甲基四氢吡喃7.19g(反应收率：52.7％)。另外，生成了副产物双(4-四氢吡喃基甲基)胺4.28g。

产业上的利用

通过本发明可以提供适合工业化的腈化合物或羧酸化合物或4-取代四氢吡喃的制备方法，即可以在温和的条件下通过简便的方法，以高收率由醋酸化合物或4-取代四氢吡喃-4-羧酸合成腈化合物或羧酸化合物或4-取代四氢吡喃。

另外，通过本发明可以提供适合工业化的4-取代四氢吡喃的制备方法，即，可以在温和的条件下通过简便的方法，以高收率由双(2-卤乙基)醚和2-取代醋酸酯制备出4-取代四氢吡喃。

通过本发明得到的腈化合物或羧酸化合物或4-取代四氢吡喃，可以用作医药、农药等的原料或合成中间体。

另外，通过本发明可以提供适合工业化的4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐的制备方法，即可以以高收率由4-氰基四氢吡喃制备出4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐，从而。

通过本发明得到的4-氨基甲基四氢吡喃及其酸盐，可以用作医药、农药等的原料或合成中间体。

Claims (14)

1.一种通式(2)所示的腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，在含有选自铜、铁、镍及锌中的至少一种金属的金属催化剂存在下，使通式(1)：

式中：R表示氰基、羧基或酯基，R¹和R²分别表示氢原子、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、卤原子、羟基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、羰基或氨基，或者R¹和R²相互结合形成环，

所示的醋酸化合物在溶剂中发生脱碳酸反应，所述通式(2)如下所示：

式中：R、R¹和R²所表示的含义同上。

2.根据权利要求1所述的腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，金属催化剂是选自铜粉、氧化铜(I)、氧化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(I I)；还原铁、氧化铁(II)、氧化铁(III)、氯化铁(II)、氯化铁(III)、溴化铁(II)、溴化铁(III)；氧化镍(II)、氧化镍(III)、氯化镍(II)、溴化镍(II)、乙酰丙酮镍(II)、拉尼镍；锌粉、氯化锌、溴化锌的至少一种金属催化剂。

3.根据权利要求1所述的腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，溶剂为选自叔胺类、吡啶类、喹啉类、酰胺类、尿素类、亚砜类、醇类、醚类、芳香族烃类、醋酸酯类的至少一种溶剂。

4.根据权利要求3所述的腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，溶剂是选自三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N’-二甲基咪唑烷酮、二甲基亚砜、或这些与甲苯、醋酸乙酯或醋酸丁酯的混合溶剂的至少一种溶剂。

5.根据权利要求1所述的腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，脱碳酸反应温度是50～150℃。

6.一种通式(4)所示的4-取代四氢吡喃的制备方法，其特征在于，在含有选自铜、铁、镍及锌中的至少一种金属的金属催化剂的存在下，使通式(3)：

式中：R表示氰基、羧基或酯基，

所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸在溶剂中发生脱碳酸反应，通式(4)如下所示：

式中：R所表示的含义同上。

7.根据权利要求6所述的4-取代四氢吡喃的制备方法，其特征在于，金属催化剂是选自铜粉、氧化铜(I)、氧化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)；还原铁、氧化铁(II)、氧化铁(III)、氯化铁(II)、氯化铁(III)、溴化铁(II)、溴化铁(III)；氧化镍(II)、氧化镍(III)、氯化镍(II)、溴化镍(II)、乙酰丙酮镍(II)、拉尼镍；锌粉、氯化锌、溴化锌的至少一种金属催化剂。

8.根据权利要求6所述的4-取代四氢吡喃的制备方法，其特征在于，溶剂为选自叔胺类、吡啶类、喹啉类、酰胺类、尿素类、亚砜类、醇类、醚类、芳香族烃类、醋酸酯类的至少一种溶剂。

9.根据权利要求8所述的4-取代四氢吡喃的制备方法，其特征在于，溶剂是选自三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N’-二甲基咪唑烷酮、二甲基亚砜、或这些与甲苯、醋酸乙酯或醋酸丁酯的混合溶剂的至少一种溶剂。

10.根据权利要求6所述的4-取代四氢吡喃的制备方法，其特征在于，脱碳酸反应温度为50～150℃。

11.一种4-取代四氢吡喃的制备方法，其特征在于，包括以下(A)-(C)工序：

(A)在碱的存在下，使通式(5)：

式中：X表示卤原子，

所示的双(2-卤乙基)醚与通式(6)：

式中：R表示氰基、羧基或酯基、R³表示烃基，

所示的2-取代醋酸酯在有机溶剂中发生反应，得到通式(7)：

式中：R和R³所表示的含义同上，

所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸酯与通式(3)：

式中：R所表示的含义同上，

所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的混合物的环化反应工序；

(B)然后，对上述混合物进行水解得到通式(3)：

式中：R所表示的含义同上，

所示的4-取代四氢吡喃-4-羧酸的水解工序；

(C)进而，在含有选自铜、铁、镍及锌中的至少一种金属的金属催化剂的存在下，使4-取代四氢吡喃-4-羧酸在溶剂中发生脱碳酸反应，得到通式(4)：

式中：R所表示的含义同上，

所示的4-取代四氢吡喃的脱碳酸工序。

12.一种式(9)所示的4-氨基甲基四氢吡喃或其盐的制备方法，其特征在于，在拉尼镍的存在下，在含有氨的选自水、醇类、芳香族烃类、卤代脂肪族烃类及醚类的至少一种溶剂中，使下式(8)：

所示的4-氰基四氢吡喃与氢反应，所述通式(9)如下所示：

13.根据权利要求12所述的4-氨基甲基四氢吡喃或其盐的制备方法，其特征在于，溶剂是选自水、甲醇、乙醇及异丙醇的至少一种溶剂。

14.根据权利要求12所述的4-氨基甲基四氢吡喃或其盐的制备方法，其特征在于，反应结束后，使用胺类对反应液进行后处理。