JP4818124B2 - （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法ならびに該方法に使用する中間体に関する。さらに具体的には、本発明は、４−アミノ−Ｎ〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド中間体を利用する（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法に関し、そしてそれは工業的規模拡大に適する方法である。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を起こすウイルスは、さまざまな名称で知られておりそれには、Ｔ−リンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＶＬ−ＩＩＩ）またはリンパ節腫関連ウイルス（ＬＡＶ）またはＡＩＤＳ関連ウイルス（ＡＲＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が含まれる。現在まで、二種の区別されたファミリー、すなわちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定されている。以下では、ＨＩＶはそれらのウイルスを総称的に示すものとして使用する。

レトロウイルスライフサイクル中の重要な経路の一つは、レトロウイルスプロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセシングである。例えば、ＨＩＶウイルスの複製サイクルの間に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子転写産物がタンパク質として翻訳され、次いでそれらはウイルスにコードされたプロテアーゼによりプロセシングされてウイルス酵素およびウイルスコアの構造タンパク質を産生する。最も一般的には、ｇａｇ前駆タンパク質がコアタンパク質にプロセシングされそしてｐｏｌ前駆体タンパク質がウイルス酵素、例えば逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにプロセシングされる。レトロウイルスプロテアーゼによる前駆タンパク質の正しいプロセシングは、感染性ウイルスの構築のために必要であり、従って、レトロウイルスプロテアーゼは、抗ウイルス治療の魅力的な標的となる。特にＨＩＶ処置のためには、ＨＩＶプロテアーゼが魅力的な標的である。

数種のプロテアーゼ阻害剤が市販または開発されている。ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば４−アミノベンゼンヒドロキシエチルアミノスルホンアミドは、野生型および変異ＨＩＶウイルスに対して有利な薬理学的および薬物動態学的性質を有することが記載されている。アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）は、プロテアーゼ阻害剤のこの４−アミノベンゼンヒドロキシエチルアミノスルホンアミド類の市場で入手できる代表である。アンプレナビルを合成する方法は、特許文献１中に記載されている。

４−アミノベンゼンヒドロキシエチルアミノスルホンアミドは、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および非特許文献１（それらはすべて引用することにより本明細書に編入される）に記載の方法に従って製造してもよい。具体的には、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート（本明細書中では式（６）の化合物と称する）およびその製造方法は、特許文献３および特許文献５中に公開されて見出すことができる。

特許文献６は、ベンゼンスルホンアミド誘導体の結晶を製造する方法に関する。具体的には、該特許は（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの晶出を提供し、それは（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造のために重要な中間体である。この重要な中間体は、開示に従うと、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンから出発し、それにイソブチルアミンを反応させ、次いでｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドのカップリングにより（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドが生成し、それを同時に還元および脱保護して重要な中間体が得られる。具体的には、該経路はベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）を中心分子のアミノ保護基として利用している。（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド中で同時に行うアミノ部分の還元およびＣｂｚ脱保護は、激しい発熱反応をもたらすことが観察されている。可能な場合には、発熱反応は回避するか、または最小の範囲に限定すべきであり、その理由は発熱反応では反応温度の制御がさらに困難となるからであり、すなわち、反応温度が低すぎると反応速度が小さくなりそして長時間を要し；反応温度が高すぎると、反応速度が大きくなり過ぎて攪拌が不十分となり、不均一な反応、形成される製品の分解（燃焼）を招くか、もしくは望ましくない副反応が起きて製品選択率が低下する結果となる。反対に、特許文献６中で開示された接触還元は、酸処理を含まないことも観察される。酸処理を行わないと、還元およびＣｂｚ脱保護の間に使用する触媒が、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドからの硫黄による被毒を予想される。被毒した触媒は不可避的に副産物の出現をもたらし、それにより製品の選択率が低下する。
国際特許出願公開ＷＯ９９／４８８８５号明細書（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．） 欧州特許第７１５６１８号明細書 国際特許出願公開ＷＯ９９／６７４１７号明細書（ＵＳＡ，ＴｈｅＳｅｃｒｅｔａｒｙ，Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ） 米国特許第６，２４８，７７５号明細書 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／５０１７６号明細書（Ｔｉｂｏｔｅｃ Ｎ．Ｖ．） 国際特許出願公開ＷＯ０３／０５７６６５号明細書（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＫＫ） Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第８巻，６８７−６９０ページ，１９９８，"Ｐｏｔｅｎｔ ＨＩＶ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｐ２−ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ （Ｒ）−（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ｉｓｏｓｔｅｒｅ"

工業規模に適合する化学的経路のためには、許容できる収率および純度で化合物を製造し、一方では実施が容易かつ簡単であり、さらに費用効率が高くなければならない。そのようなものとして、工業規模に適合する式（６）の化合物を合成する新規の方法を発見した。

具体的には、本発明は、式（６）の化合物およびその中間体、付加塩、多形形態物および／または擬似多形形態物の工業規模での製造に好都合な方法を提供する。さらに具体的には、本発明は、許容できる純度および収率で、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの改善されそして費用効率的な晶出からさらに利益を受ける式（６）の化合物の合成のために適切な経路を包含する。さらに具体的には、本発明は、分離した還元および酸処理を包含する脱保護反応を提示し、すべてさらに制御可能、選択的そして費用効率的な方法をもたらす。

一つの態様では、本発明は、指定された範囲内でのｐＨおよび濃度制御を利用する改善された晶出を提供するが、一方特許文献６による晶出は、収率を改善するために極性溶剤中で溶液を加熱するか、または精製を改善するために極性溶剤溶液中に存在する結晶を溶解するために加熱する（３０〜８０℃）ことのみを述べている。

本発明は、市場で入手できる出発物質、例えば１−オキシラニル−２−フェニル−エチチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを使用するというさらなる利点を有する。さらに、式（６）の化合物の前駆体、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドすなわち式（５）の化合物は、ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）操作により製造でき、それは反応器の効率的な利用および中間精製工程の省略をもたらす。さらに、該反応に使用される試薬は、安全でありそして大量に入手できる。さらに、該方法の各工程は制御可能な条件で行われそして最適な収率で所望の化合物をもたらす。さらに、該方法の各工程は立体選択的に行われ、それは所望の化合物の純粋な立体異性体形態物の合成を可能とする。

本発明のその他の目的および利点は、下記の実施例と関連させて、下記の詳細な説明から明らかとなるであろう。

欧州特許（ＥＰ）第０７５４６６９号明細書（Ｋａｎｅｋａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、アルファ−ハロケトン、アルファ−ハロヒドリンおよびエポキシドの製造方法を記載している。欧州特許（ＥＰ）第１０２９８５６号明細書（Ｋａｎｅｋａ Ｃｏｒｐ．）は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１，２−オキシランの製造方法を開示しており、Ｋａｎｅｋａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによる欧州特許（ＥＰ）第１０６７１２５号明細書は、トレオ−１，２−エポキシ−３−アミノ−４−フェニルブタンの製造方法に関するものである。欧州特許（ＥＰ）第７７４４５３号明細書（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ｃｏ．Ｉｎｃ）は、３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法を記載している。国際特許出願公開ＷＯ０１／１２５９９号明細書（Ｓａｍｃｈｕｌｌｙ ＰｈａｒｍＣｏ．Ｌｔｄ．）は、新規のエチルアジリジン誘導体およびそれらの製造方法が記載している。国際特許出願公開ＷＯ０１／４６１２０号明細書（Ａｅｒｏｊｅｔ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ）は、２Ｓ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド ヒドロクロリドおよび２−ヒドロキシ−１，３−ジアミンのその他の誘導体の改善された製造方法を開示している。国際特許出願公開ＷＯ９６／２８４１８号明細書（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）は、スルホニルアルカノイルアミノ ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤を開示している。国際特許出願公開ＷＯ９４／０４４９２号明細書（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なアルファ−およびベータ−アミノ酸ヒドロキシエチエルアミノスルホンアミドを開示している。国際特許出願公開ＷＯ９７／２１６８５号明細書（Ａｂｂｏｔｔ）は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤としてのペプチド類似体の製造を開示している。国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６３９号明細書（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ＨＩＶ−１アスパルチルプロテアーゼのスルホンアミド阻害剤を記載している。

発明の詳細な説明
本発明は、式（６）

の化合物、その付加塩、多形および／または擬似多形形態物の製造方法であって、
（ｉ）式（１）

〔式中、
ＰＧはアミノ保護基を表し、
Ｒ_１は水素またはＣ_１−６アルキルである〕
の化合物中にイソブチルアミノ基を導入し、
（ｉｉ）得られた工程（ｉ）の化合物中にｐ−ニトロフェニルスルホニル基を導入し、
（ｉｉｉ）得られた工程（ｉｉ）の化合物のニトロ部分を還元し、
（ｉｖ）得られた工程（ｉｉｉ）の化合物を脱保護し、そして
（ｖ）得られた工程（ｉｖ）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル誘導体とカップリング
して式（６）の化合物を形成することを含んでなる方法に関する。

一つの態様では、本発明は、式（１’）

の化合物中にイソブチルアミノ基を導入して、式（２’）

の化合物を得て、式（２’）の化合物中にｐ−ニトロフェニルスルホニル基を導入して式（３’）

の化合物を得て、式（３’）の化合物のニトロ部分を還元して式（４’）

の化合物を得て、式（４’）の化合物を脱保護して式（５）

の化合物を得て、式（５）の化合物を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル誘導体とカップリングして式（６）の化合物を得る工程を含んでなることを特徴とする、
式（６）の化合物を製造する方法に関する。

このように、本発明は式（５）

の中間体を介する式（６）の化合物、その付加塩、多形および／または擬似多形形態物の製造方法を含む。

好ましくは、式（５）の化合物は遊離塩基として晶出される。あるいは、式（５）の化合物は強酸、例えば塩酸、臭素酸、メタンスルホン酸、硫酸、シュウ酸、クエン酸などとの塩として晶出される。式（５）の化合物の晶出は、その純度および収率を改善し、その双方共に式（６）の化合物を製造するために有益な因子である。あるいは、式（５）の化
合物はその多形および／または擬似多形形態物として晶出されてもよい。

好ましくは、式（６）の化合物は擬似多形形態物、例えばアルコラートとして、さらに好ましくはエタノラートとして晶出される。

式（１）の化合物
式（１）の化合物は、

〔式中、
ＰＧはアミノ保護基を表し、
Ｒ_１は水素またはＣ_１−６アルキルである〕
である。

本明細書中に使用される「アミノ保護基」の用語は、合成操作の間に望ましくない副反応に対してアミノ官能性を遮断または保護するために一般的に使用されるアミノ基上の１個もしくはそれ以上の選択的に取外しが可能な置換基を指し、そしてすべての慣用のアミノ保護基を含む。アミノ保護基の例には、ウレタン遮断基、例えばｔ−ブトキシ−カルボニル（“Ｂｏｃ”）、２−（４−ビフェニリル）プロピル（２）オキシカルボニル（“Ｂｐｏｃ”）、２−フェニルプロピル（２）オキシカルボニル（“Ｐｏｃ”）、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチル（１）−オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロピル（１）オキシカルボニル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル（２）−オキシカルボニル（“Ｄｄｚ”）、２−（ｐ−５−トルイル）プロピル（２）オキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、９−フルオロエルメトキシカルボニル（“Ｆｍｏｃ”）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、２−エチニル（２）プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（“Ｚ”または“Ｃｂｚ”）、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシ−カルボニル、α−２，４，５−テトラメチルベンジルオキシカルボニル（“Ｔｍｚ”）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニルなど；ベンゾイルメチルスルホニル基、ジチアスクシノイル（“Ｄｔｓ”）基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基（“Ｎｐｓ”）、ジフェニルホスフィンオキシド基などを含む。使用されるアミノ保護基の種類は、誘導化されたアミノ基がその後の反応の条件に対して安定でしそして化合物の残りの部分を破壊することなく適当な点で取り外せる限り、通常は重要ではない。

アミノ保護基の別の例には、フェニルアセチル、ホルミル（“Ｆｏｒ”）、トリチル（Ｔｒｔ）、アセチル、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、ベンゾイル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、フタリルまたはフタルイミド、スクシニル、アラニル、ロイシル、および８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、２−ニトロフェニルチオ、２，４−ジニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル、２−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、トリフェニルメチル、トリメチルシラン、フェニルチオカルボニル、パラニトロベンジルカルボニルを含む。

その他のアミノ保護基は、２，７−ジ−ｔ−ブチル−〔９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオ−キサンチル）〕メチルオキシカルボニル；２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル；２−フェニルエチルオキシカルボニル；１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル；１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）−エチルオキシカルボニル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルオキシカルボニル、５−ベンジイソキサゾリルメチルオキシカルボニル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルオキシカルボニル；ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル；ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル；３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ｐ−デシルオキシベンジルオキシカルボニル、２，２−ジメトキシカルボニルビニルオキシカルボニル、ジ（２−ピリジル）メチルオキシカルボニル、２−フラニルメチルオキシカルボニル、ジチアスクシンイミド、２，５−ジメチルピロール、５−ジベンジルスベリル、および、メタンスルホンアミドを含む。好ましいアミノ保護基はＢｏｃである。

アミノ保護基のさらなる例は、有機合成およびペプチド業界では周知でありそして例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，第７章、１９９１；Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第一および第二改訂版，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４および１９９３；Ｓ
ｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ
１９８３；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されている。適当なアミノ保護基は、例えば国際特許出願公開ＷＯ９８／０７６８５号明細書中にも記載されている。

基または基の一部としての「Ｃ_１−６アルキル」の用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素を定義し、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどである。

好ましくは、式（１）の化合物は下記の式（１’）の化合物であり、式中、ＰＧはｔ−ブチルオキシカルボニルまたは“Ｂｏｃ”でありそしてＲ_１は水素である。式（１）および（１’）の化合物は市場で入手可能であり、そして文献、例えば国際特許出願公開ＷＯ９５／０６０３０号明細書（Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．）の記載として、欧州特許第０７５４６６９号、欧州特許第１０２９８５６号および欧州特許第１０６７１２５号中のＫａｎｅｋａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによる記載として、および欧州特許第１０８１１３３号および欧州特許第１２１５２０９号中のＡｊｉｎｏｍｏｔｏ ＫＫの開示として利用できる各種の方法で製造してもよい。

式（２）の化合物
式（１）の化合物はエポキシドをアミノ化されて式（２）の化合物をもたらす。

本明細書中で使用される場合に、「アミノ化」の用語は、第一級アミンすなわちイソブ
チルアミンが式（１）の有機分子中に導入される過程を指す。式（１）の化合物のアミノ化は、文献、例えば国際特許出願公開ＷＯ９５／０６０３０号明細書（これは引用することにより本明細書に編入される）中に記載のようにな種々の方法で遂行されてもよい。

好ましい態様では、式（１’）の化合物はイソブチルアミンと反応して式（２’）の化合物をもたらす。

エポキシドのアミノ化は、例えばＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６８−６９、第３版（１９８５）およびＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，３ Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１７７（１９７３）（これらは引用することにより本明細書に編入される）中に記載されている。好ましくは、式（２）および（２’）の化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９７／１８２０５号明細書中に記載の方法に従って製造されてもよい。

アミノ化剤であるイソブチルアミンは溶剤としても機能してもよく、その場合には、過剰のイソブチルアミンを加える。別の態様では、該アミノ化プロセスは、イソブチルアミン以外の１種もしくはそれ以上の溶剤の存在下で行われる。好ましい態様では、該溶剤は式（２）および（２’）の化合物の仕上げ（ｗｏｒｋ ｕｐ）にも使用される。

適合する溶剤には、プロトン性、非プロトン性および双極性非プロトン性有機溶剤、例えば溶剤がアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなど；ケトン、例えばアセトン；エーテル、例えばジオクチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど；エステル、例えば酢酸エチル；アミン、例えばトリエチルアミン；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミド；塩素化溶剤、例えばジクロロメタンおよびその他の溶剤、例えばトルエン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびそれらの混合物であるものを含む。好ましい溶剤はトルエンである。

好都合には、反応は広範囲の温度、例えば約−２０℃〜約２００℃で行うことができるが、しかし好ましくは、必須というわけではないが、溶剤が還流する温度、すなわち４０℃〜１００℃、さらに好ましくは６０℃〜９０℃で行われる。

好適には、式（１）の化合物とアミノ化剤との当量比率は、それぞれ１：１〜１：９９である。好ましくは、式（２）の化合物とアミノ化剤との当量比率は、１：５〜１：２０、さらに好ましくは１：１０〜１：１５である。

本発明の一つの態様において、アミノ化反応はイソブチルアミン約１５当量の存在下、溶剤としてトルエンを用い、そして約７９℃で還流するまで加熱して行われる。

式（３）の化合物
式（３）の化合物は、スルホニル部分、すなわちｐ−ニトロベンゼン−ＳＯ_２を式（２）の中間体内に導入して製造される。

従って、好ましい態様では、式（３’）の化合物は式（２’）の化合物をスルホニル化して製造される。

このように、式（２）および（２’）の化合物はスルホニル化剤と反応して式（３）および（３’）の化合物に変換される。

本明細書中で使用される場合に「スルホニル化」の用語とは、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル部分が式（２）および（２’）の有機分子中に導入される過程を指す。本明細書中で使用される場合に「スルホン化」の用語とは、スルホニル化剤が製造される過程を指す。「スルホニル化剤」の用語とは、ｐ−ニトロベンゼン−スルホニル誘導体、例えばｐ−ニトロベンゼンスルホニル ハロ誘導体を指す。

スルホニル化剤、そして特定するとｐ−ニトロベンゼンスルホニル ハロ誘導体は、注意して制御した条件下、水の存在中で塩素を用いるチオールの塩化スルホニルへの酸化により製造できる。追加して、スルホン酸は、ＰＣｌ_５のような試薬を用いてハロゲン化スルホニルに、そして適合する脱水試薬を用いて無水物に転換してもよい。一方、スルホン酸は、当該技術分野では周知の方法を用いて製造してもよい。かかるスルホン酸は、市場でも入手できる。スルホニル化剤は、“Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，Ｅ．Ｅ．Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｒ．Ｅ．Ｋｒｉｅｇｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ，Ｎ．Ｙ．（１９７７）、“Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ”，Ｈ．Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅ
ｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＮＹ（１９６８）、および米国特許第６４５５７３８号“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｒｏｍａｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ”（これらはすべて引用することにより本明細書に編入される）中に記載されているスルホン化法により製造されてもよい。

スルホニル化剤を用いる式（２）および（２’）の化合物の処理は、加熱中の溶剤の存在下、約２５℃〜２５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で攪拌しながら遂行できる。スルホン化の後、残留したいずれのスルホニル化剤および塩も好ましくは、必須というわけではないが、反応混合物から除去される。この除去は、水を用いる反復洗浄、ｐＨの変化、有機相と水相との分離、限外濾過、逆浸透、遠心分離、および／または濾過などにより遂行できる。

式（３）および（３’）を有する化合物は、スルホニル化剤と式（２）および（２’）の化合物とを適合する溶剤中、アルカリ性条件下で反応させて製造される。適合するアルカリ性条件は、慣用の非求核性無機または有機塩基および／または酸捕そく剤を含む。慣用の非求核性無機または有機塩基は、例えばアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アミド、アルコラート、酢酸塩、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化カルシウム、および金属アミド、例えばナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムヘキサメチルジシラジド、および金属アルカン、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、または炭酸アンモニウム、および塩基性有機窒素化合物、例えばトリアルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−ノン−５−エン（ＤＢＮ）、または１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれ、または過剰の適切なピペリジン化合物を使用してもよい。好ましくはトリエチルアミンが使用される。

適切な溶剤は、上記の式（２）および（２’）の製造中に示され、不活性溶剤が好ましく、例えばトルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランである。

好都合には、式（１）または（１’）の化合物とスルホニル化剤とから算出した当量比はそれぞれ１：１〜１：３の範囲である。好ましくは、基（１）または（１’）の化合物とスルホニル化剤との当量の比は、１：１〜１：２であり、さらに好ましくは比は１：１．１５の近傍である。

式（４）の化合物
式（４）および（４’）の化合物は、還元剤を用い、場合により水素雰囲気下で式（３）および（３’）の中間体のニトロ部分をそれぞれ還元して得られる。

ニトロ部分の還元に適する還元剤は、金属還元剤、例えばボラン錯体、ジボラン、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム−ＬｉＣｌ、水素化アルミニウムリチウム、または水素化ジイソブチルアルミニウム；金属、例えば鉄、アエン、スズなど；および遷移金属、例えばパラジウム−炭素、酸化白金、ラネイニッケル、ロジウム、ルテニウムなどである。接触還元が用いられる場合には、ギ酸アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒドラジンが水素源として使用されてもよい。

ニトロ部分の還元に適する溶剤は、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、エステル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホルムアミド、酢酸、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、１，４−チオキサン、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、またそれらの混合物から選択されてもよい。一般に、化学的還元方法中に使用されると考えられるいずれの溶剤を使用してもよい。

該還元工程は、−７８℃〜５５℃、好ましくは−１０℃〜５０℃の範囲内の温度で実行でき、好ましい温度は０℃と５０℃との間、さらに好ましくは５℃〜３０℃の間にある。反応時間は３０分間〜２日間、さらに好ましくは１時間〜２４時間の範囲であってもよい。好ましい態様に従うと、還元工程は、メタノール中に懸濁した活性炭担持パラジウムを用いて行われる。別の好ましい態様では、追加量の活性炭を使用してもよい。

式（３）または（３’）の化合物と水素との間の当量の比は、それぞれ１：１〜１：１０の範囲である。好ましくは、式（３）または（３’）の化合物と水素との間の当量の比は、１：１〜１：５、さらに好ましくは１：３の近傍である。

式（５）の化合物
式（５）の化合物は、慣用の酸性条件下で式（４）および（４’）の化合物を脱保護して得られる。あるいは塩基性条件を適用してもよい。

アミノ保護基の取外しは、分子の残部に影響しない条件下で達成できる。それらの方法は、当該技術分野では周知であり、そして酸加水分解、水素化分解等を含み、従って適合する溶剤中で一般に公知の酸を用いる。

アミノ保護基の取外しに使用される酸の例は、無機酸、例えば塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸およびリン酸、有機酸、例えば酢酸、トルフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ルイス酸、例えば三フッ化ヨウ素；酸性陽イオン交換樹脂、例えばＤｏｗｅｘ５０Ｗ^ＴＭを含む。それらの酸の中で、無機酸および有機酸が好ましい。塩酸、硫酸、リン酸、およびトリフルオロ酢酸がさらに好ましく、そして塩酸が最も好ましい。

式（４）および（４’）の中間体の脱保護の間に使用される溶剤は、それが反応に不利な影響を持たずそして少なくともある程度の範囲で出発物質を溶解する限り、殊には限定はされない。適合する溶剤は、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタンおよび石油エーテル、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレン、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素よびジクロロエタン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタン、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノール、エステル、例えば酢酸メチル、酢酸オクチル、プロピオン酸メチルおよびプロピオン酸エチル、亜硝酸エステル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物である。芳香族炭化水素、アルコールおよびエステルが好ましい。アルコールおよび水がさらに好ましく、そして水、イソプロパノール、エタノールおよびメタノールが特に好ましい、メタノール、水およびイソプロパノールまたはエタノールの混合物、そしてエタノールと水の混合物も好ましい。

使用する反応温度は、出発物質、溶剤および酸の性質など種々の因子に依存する。しかし、通常は−２０℃〜１５０℃、そして好ましくは３０℃〜１００℃、さらに好ましくは還流温度である。使用する反応時間は反応温度等に依存する。それは典型的には５分間〜７２時間、そして好ましくは１５分間〜４時間である。

アミノ保護基からアミンを脱保護するための試薬および方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ
Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１（引用することにより本明細書に編入される）中に追加して見出すことができる。

当該技術分野の専門家が認めるように、プロセスの前段階で使用するアミノ保護基の選択は、該アミノ保護基を取り外す際に使用される試薬および操作を決定する。

溶剤中の式（３）または（３’）の化合物と酸との当量比は、それぞれ１：２〜１：５０の範囲であろう。好ましくは、式（３）または（３’）の化合物と酸との当量は１：２〜１：８、さらに好ましくは比が１：２の近傍である。

本発明の好ましい態様では、式（５）の化合物は晶出される。式（５）の化合物の晶出は、式（５）の化合物を溶剤系中に溶かし、溶液のｐＨを調整しそして式（５）の化合物の濃度を調整して行われる。あるいは、式（５）の化合物の種晶を加えてもよい。

晶出に使用する溶剤系は、１種もしくはそれ以上の水に混合可能な溶剤と水を含んでなるか、あるいは別の形では、溶剤系は１種もしくはそれ以上の水に不溶性の溶剤と水とを含んでなる。

水と混合可能な溶剤の例は、Ｃ１−Ｃ４アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、上記の溶剤相互の混合物または水との混合物、または水自体を包含する。

水に不溶性の溶剤の例は、炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、Ｃ４−Ｃ８エステル、例えばギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、Ｃ４−Ｃ８エーテル、例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、塩素化溶剤、例えば塩化メチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはそれらの二元もしくは多元混合物である。かかる水−不溶性溶剤を使用する場合には、式（５）の化合物は有機および水相の分離により単離される。

式（５）の化合物の濃度の調整は、水またはその他の適当な溶剤の添加により、または溶剤の蒸発、蒸留により、またはいずれかのその他の同等の濃縮技術により達成されてもよい。好ましい晶出においては、式（５）の化合物は０．１〜４０％（重量／重量）、好ましくは１％〜３０％、さらに好ましくは２％〜２０％、その上さらに好ましくは４％〜１５％（重量／重量）の濃度に保持される。

溶液内の式（５）の化合物の濃度の値の監視またはプロセス内制御は、当該技術分野の専門家には公知のいずれかの方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、密度測定、滴定などにより行ってもよい。

好ましくは、式（５）の化合物の晶出の間に使用される溶剤は、式（４）または（４’）の中間体の脱保護の間に使用される溶剤と同一である。あるいは、１種を越える溶剤が使用される場合には、式（５）の化合物の晶出の間に使用される１種もしくはそれ以上の溶剤は、式（４）または（４’）の中間体の脱保護の間に使用される１種もしくはそれ以上の溶剤と同一である。

式（５）の化合物を含む溶液のｐＨの調整は、塩基性化合物、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アンモニア、ヒドラジン、水酸化カルシウム、メチルアミン、エチルアミン、アニリン、エチレンジアミン、トリエチルアミン、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、Ｃ２−Ｃ１８アミン、Ｃ４−Ｃ１８アンモニウムヒドロキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、Ｃ１−Ｃ４有機塩基、上記の塩基のいずれかおよびそれらの混合物の添加により達成されてもよい。式（５）の化合物を含む溶液のｐＨは、塩基性範囲内、好ましくは７を越えるｐＨ、さらに好ましくは８を越えるｐＨ、そしてその上さらに好ましくは９を越えるｐＨに保持される。

一つの態様では、塩基の添加の後、懸濁液をさらに１時間〜４８時間、好ましくは１〜１０時間、さらに好ましくは１〜５時間攪拌する。

式（５）の化合物の沈殿の間に使用される操作温度は、−２０〜５０℃の範囲であってもよい。好ましくは、沈殿の間の操作温度は−１５〜１０℃の範囲、さらに好ましくは−１０〜１０℃、最も好ましくは５℃の近傍である。別の態様では、式（５）の化合物は遠心分離で捕集されそして約６５℃の減圧下で乾燥される。

好ましい式（５）の晶出化合物は、遊離塩基である。あるいは、その他の適当な化合物は塩形態物での式（５）の晶出化合物であり、ここで塩は塩酸塩、臭素酸塩、トリフロロ酢酸塩、フマル酸塩、クロロ酢酸塩およびメタンスルホン酸塩などから選択される。

式（５）中間体もレトロウイルスプロテアーゼの活性阻害剤である。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル誘導体
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールおよびその前駆体は、国際特許出願公開ＷＯ０３／０２２８５３号明細書中に記載のようにして合成されてもよい。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールおよびその前駆体は、カップリング剤を用いて適切に活性化されて（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル誘導体を生成し、それは式（５）の化合物を用いるカルバモイル化を受けてもよい。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールおよびその前駆体のカップリング剤を用いる活性化は、好ましくは式（５）の化合物とのカップリングの前に行う。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールおよびその前駆体の該活性化および式（５）の化合物とのそれらのカップリングは、活性化中間体の単離を必要としないので、ワンポット操作である追加の利点を有する。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールの前駆体は、アルコール官能性の酸素がＯ−保護基、例えばｔ−ブチルエーテル（“Ｂｏｃ”）、アセテート、ベンジル基、ベンジルエーテル、アリル、シリル保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、アルコキシアルキル基、例えばメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＥ）などを用いて保護されている化合物である。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールの前駆体を使用する場合には、脱保護はカップリングの前または同時に行われる。アルコール保護基の取外しは、酸性または塩基性条件で達成されてもよく、酸性条件が好ましい。保護基は当該技術分野では周知であり、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１参照。

あるいは、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールおよびその前駆体は、ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールのラセミ混合物の動的ジアステレオ選択性分割を介して得てもよい。かかる場合には、適切な溶剤および試薬、例えば無水酢酸、および酢酸ビニルの存在下で、一定の酵素、例えばブタ膵リパーゼ、カンジダ・シリンドラッカ（ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｃａ）、パンクレアチンなどの作用を受ける。この代替経路は、所望の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）
−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オール鏡像異性体のその場での精製を可能とし、それはワンポット操作で好都合に活性化される。望ましくない異性体はブロックまたは不活性化される。

カルバモイル化反応に使用されるカップリング剤の例は、炭酸エステル、例えばビス−（４−ニトロフェニル）カルボナート、ジスクシンイミジルカルボナート（ＤＳＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。その他のカップリング剤は、クロロホルマート、例えばｐ−ニトロフェニルクロロホルマート、ホスゲン、例えばホスゲンおよびトリホスゲンを含む。

詳細には、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールをジスクシンイミジルカルボナートで処理すると、１−（〔〔（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イルオキシ〕カルボニル〕オキシ）−２，５−ピロリジンジオンが得られる。該化合物は好ましい（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル誘導体である。

カップリング剤を用いる（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールおよびその前駆体の活性化のためには、アルコールが濃度１％〜２０％（重量／重量）、好ましくは濃度２％〜１５％（重量／重量）、さらに好ましくは濃度４％〜１０％（重量／重量）で存在することが推奨される。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル誘導体と式（５）の化合物との反応は、適合する溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタンまたはクロロホルムの存在下で、そして場合により塩基、例えばトリエチルアミンと一緒に行われるが、さらには本明細書中で以上に開示した溶剤および塩基との組み合わせも包含される。溶剤の中では、好ましい溶剤は非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどである。

一つの態様では、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル誘導体と式（５）の化合物とのカップリングの間には、該誘導体は濃度１％〜１５％（重量／重量）、好ましくは濃度５％〜１２％（重量／重量）、さらに好ましくは濃度８％〜１２％（重量／重量）で存在する。

カルバモイル化反応は、温度−７０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃で行うと適当である。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル誘導体と式（５）の化合物とのカップリングから得られる化合物は、式（６）の化合物である。式（６）の化合物は、好ましくはアルコール、例えばエタノール、メタノールで溶剤和され、エタノラート溶剤和形態物が好ましい。式（６）の化合物の溶剤和は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／５０１７６号（Ｔｉｂｏｔｅｃ Ｎ．Ｖ．、引用することにより本明
細書に編入される）に記載されている。

上記のそれぞれの製造法において、反応生成物、例えば式（３）、（３’）、（４）、（４’）、（５）の化合物および式（６）の最終製品化合物は、反応媒体から単離されそして必要な場合には、さらに当該技術分野では一般的に公知の方法、例えば抽出、晶出、蒸留、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーにより更に精製されてもよい。

治療に使用するために、本発明による化合物の塩は、対イオンが製薬学的または生理学的に許容できるものである。しかし、製薬学的に許容できない対イオンを有する塩でも、例えば本発明の製薬学的に許容できる化合物の製造または精製に用途を見出すことができる。製薬学的に許容できるか否かにかかわらず、すべての塩は本発明の範囲内にある。

本発明による化合物の製薬学的に許容できる塩、すなわち水溶性、油溶性、または分散性製品の形態物のものは、例えば無機または有機の酸または塩基から形成される慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。かかる酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、およびアミノ酸例えばサルギニン（ｓａｒｇｉｎｉｎｅ）、リシンとの塩、などを含む。また、塩基性窒素含有基も低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、硫酸ジアルキル、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル−臭化物などの薬剤と第四級化されてもよい。その他の製薬学的に許容できる塩には、硫酸塩エタノラートおよび硫酸塩が含まれる。

「多形形態物」の用語は、無定形形態物、多形形態物、結晶硬度、形状および大きさが変化する異なる構造を有する結晶形態物で存在する式（５）および（６）の化合物の性質を指す。異なる結晶形態物は、結晶学技術によりまたは間接的にそれぞれ特定の多形に関
連する物理的および／または化学的性質の違いを評価して検出できる。異なる多形は、物理的性質、例えば溶解度、溶解、固体状態安定性ならびに錠剤成形の際の粉末の流れおよび圧密化の見地から加工挙動が変化する。

「擬似多形形態物」または「溶剤和」の用語は、モル／モルを基本にしそして種々の溶剤和の程度において溶剤分子で捕そくまたはそれと複合体を形成された式（６）の化合物の分子およびその塩からなる凝集物を指す。

本発明による中間体は、それらの互変異性体の形態物で存在してもよい。かかる形態物は本明細書中に記載の化合物中に明示して指示はされないけれども、本発明の範囲内に含まれると意図する。

本明細書中に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体形態物は、該化合物または中間体の同一の基本分子構造の鏡像異性体またはジアステレオマー形態物を本質的に含まない異性体として定義される。特定すると、「立体異性体的に純粋」の用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち一つの異性体が最低９０％そして他の可能な異性体が最高１０％）から１００％の立体異性体過剰（すなわち一つの異性体が１００％そして他のものが無い）を有する化合物または中間体、さらに特定すると、９０％〜１００％の立体異性体過剰を有する化合物または中間体、その上さらに特定すると、９４％を越え１００％までの立体異性体過剰を有する化合物または中間体、最も特定すると、９７％を越え１００％までの立体異性体過剰を有する化合物または中間体に関する。「鏡像異性体的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」の用語は、同様の様式で理解されるべきであるが、しかしこの場合には問題の混合物の鏡像異性体的過剰およびジアステレオマー過剰にそれぞれ関係する。

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態物は、当該技術分野では公知の操作を適用して得られる。例えば、鏡像異性体は、光学活性の酸または塩基を用いるジアステレオマー塩の選択的晶出により互いに分離できるであろう。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸であろう。あるいは、鏡像異性体はキラルな固定相を用いるクロマトグラフィー技術により分離できるであろう。該純粋立体化学的異性体形態物は、反応が立体特異的に起きる限り、適切な出発物質の相応する純粋に立体化学的な異性体の形態物からも誘導できるであろう。好ましくは、特定の立体異性体を望む場合には、該化合物は立体特異的方法により合成される。それらの方法は、鏡像異性体的に純粋な物質を使用すると有利である。

本発明の化合物および中間体のジアステレオマー的ラセミ化合物は、慣用の方法により分離して得ることができる。有利に利用できる適切な物理的分離法は、例えば選択晶出法およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー法である。

当該技術分野の専門家には、本発明の化合物および中間体が、少なくとも２個の不斉中心を有し、従って異なる立体異性体形態物で存在するであろうことは明らかである。それらの不斉中心は、以下の図では星印（^＊）で表される。

本発明の化合物および中間体内に存在するであろう不斉中心のそれぞれの絶対的立体配置は立体化学的記述子ＲおよびＳで表され、このＲおよびＳの記号はＰｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０中に記載の法則に従う
本発明は本化合物に存在する原子のすべての同位体を含むとことも意図する。同位体は、同一の原子番号を有するがしかし異なる質量数を有するそれらの原子を含む。一般的な例示としてそして例外なしで、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含む。炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。

本明細書中で使用される試薬および溶剤は、その機能的な代替品または機能的な誘導体で代替してもよく、それは当該技術分野の専門家には公知である。反応条件、例えば攪拌時間、精製および温度も反応条件を最適化するように調整してもよい。同様に、反応生成物を媒体から単離してもよくそして、必要な場合には、当該技術分野では一般的に公知の方法で精製、例えば抽出、晶出、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーに従ってさらに精製してもよい。前述の製造法中に使用される多数の中間体および出発物質は公知の化合物であり、他のものは該化合物または類似化合物の製造のために当該技術分野では公知の方法に従って製造してもよい。

立体異性体的に純粋な化合物の形成に導く式（５）の化合物およびすべての中間体は、国際特許出願公開ＷＯ９５／０６０３０号、ＷＯ９６／２２２８７号、ＷＯ９６／２８４１８号、ＷＯ９６／２８４６３号、ＷＯ９６／２８４６４号、ＷＯ９６／２８４６５号、ＷＯ９７／１８２０５号、およびＷＯ０２／０９２５９５号（すべて引用することにより本明細書に編入される）の各明細書中に公開されているように、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として、４−アミノベンゼンスルホンアミド化合物、そしてなかでも式（６）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物、そしてそのあらゆる付加塩、多形および／または擬似多形形態物の製造において特に重要である。

従って、本発明は、本明細書中に記載するいずれかの中間体を用いて得られるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば式（６）の化合物およびそのあらゆる製薬学的に許容できる塩、多形または擬似多形形態物にも関し、ここで中間体および式（６）の化合物の両者は、本発明中に記載のようにして製造される。

従って、本発明は、中間体として式（５）の化合物を用いて得られるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば式（６）の化合物およびそのあらゆる製薬学的に許容できる塩、多形または擬似多形形態物にも関し、ここで式（５）の化合物および式（６）の化合物の両者は、本発明中に記載のようにして製造される。

下記の実施例は、本発明を説明することを意図する。実施例は本発明を例示するために提示され、そして本発明の範囲を限定するとみなされてはならない。
実施例

（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
イソブチルアミン１５４．４ｋｇに、（１−オキシラニル−２−フェニル−エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５３．３ｋｇ）を加え、次いで溶液を還流しながら加熱した。減圧下でイソブチルアミンを反応混合物から取り出し、次いでトルエンと交換した。

（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
トリエチルアミン２６．７ｋｇを実施例１で製造した溶液に加え、そして得られた溶液を８２〜８８℃に加熱した。この溶液にトルエン中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５３ｋｇ）の溶液を少しずつ加えそして攪拌した。得られた反応混合物を水を用いて洗浄した。

（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの洗浄した溶液を加熱し、次いでトルエンおよびｎ−ヘキサンを加えた。この溶液を冷却し、そして（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの結晶を種晶として加えた。結晶の析出が観察された後に、引き続き溶液を攪拌し次いで２０〜３０℃にゆっくりと冷却した。得られた結晶を濾過して取り出しそしてトルエンおよびｎ−ヘキサンから成る混合溶剤を用いて洗浄すると、（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの湿潤結晶が得られた（（１−オキシラニル−２−フェニル−エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルに基づく収率８７〜９１％）。

（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの湿潤結晶をエタノール（約９５０Ｌ）中に懸濁し、次いで約５〜３０℃で１０重量％パラジウム炭素の存在下で水添した。得られた反応混合物を濾過してパラジウム炭素を除去した後、濾液を減圧下で濃縮すると、エタノール中の（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液が得られた。

４−アミノ−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
実施例３で得られた（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を還流しながら加熱し、次いで濃塩酸（３５〜３７ｋｇ）を加えた。溶液を攪拌した。

次いで得られた溶液を４０±３℃に冷却し、次いで水を加えた。水酸化ナトリウムの水溶液を用いて溶液のｐＨを約９．５に調整すると、４−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドの結晶が得られた。追加の水をこの溶液に加えて、４−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドの濃度を５．５〜５．８重量％に調整し、次いでこの溶液を６±４℃に冷却した。得られた結晶を濾過分離しそして水とエタノールからなる混合溶液を用いて洗浄し次いで水を用いて洗浄した。得られた湿潤結晶を減圧乾燥すると、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの製品が得られた。（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルに基づく収率７５〜８５％であった。

４−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−（イソブチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
国際特許出願公開ＷＯ９９／４８８８５号、ＷＯ０１／１２５９９号、およびＷＯ０１／４６１２０の各明細書に記載の手順に従って製造した（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル５０．００ｇ、エタノールアミン２モル％および活性炭担持パラジウムをメタノール中に懸濁し、不活性としそして排気した。内部温度２２〜３０℃で水素約３．０当量を加圧状態で加えた。次いで触媒を濾過して取り除いた。無色（ないしわずかな黄色気味）の溶液を３７％塩酸２１．７０ｇを用いて処理しそして還流しながら２時間加熱した。完全に転換した後、メタノールを蒸留して除去した。溶剤ＭｅＯＨ／水／ＩＰＡ混合物の１：８：６．５の混合溶剤中で沈殿させた。温度０〜７℃でｐＨ値＞１２．５に達するまで３０％水酸化ナトリウムを加えた。４〜４８時間後に白色沈殿物を濾過しそして水とイソプロパノールを用いて洗浄した。湿潤生成物を減圧下、６５℃で乾燥した。この方法で白色ないし淡黄色粉末３６．９４ｇが得られた。

４−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル）ベンゼンスルホンアミドの製造
国際特許出願公開ＷＯ９９／４８８８５号、ＷＯ０１／１２５９９号、およびＷＯ０１／４６１２０の各明細書に記載の手順に従って製造した（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル５０．００ｇ、および活性炭担持パラジウムをエタノール中に懸濁し、不活性としそして排気した。内部温度２２〜３０℃で水素３．０当量を加圧状態で加えた。次いで触媒を濾過して除去した。アルコールを蒸留した後、（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルが無色の発泡体として収率９７％で残った。（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−〔イソブチル−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをメタノール中に溶解し、３７％塩酸２１．７０ｇを用いて処理しそして還流しながら２時間加熱した。完全に転換した後、大部分のアルコールを蒸留して除去した。４−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル）ベンゼンスルホンアミドの塩酸塩を蒸留で大部分のアルコールを除去しそして４０℃の温溶液にジクロロメタンを加えると沈殿した。攪拌して室温まで冷却すると、塩酸塩が直ちに沈殿した。４−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル）ベンゼンスルホンアミドの沈殿は、塩酸塩を溶剤ＥｔＯＨ／水混合物の１：１混合溶剤中に溶解して行った。温度０〜７℃で、ｐＨ値＞１２．５に達するまで３０％水酸化ナトリウムを加えた。４〜４８時間後に白色沈殿物を濾過しそして水を用いて洗浄しそして減圧下で乾燥した。この方法で黄色ないし黄色がかった粉末３３．７８ｇが得られた。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート エタノラートの製造
酢酸エチル中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オール１００ミリモルをアセトニトリル中のジスクシミジル（ｓｕｃｃｉｍｉｄｙｌ）カルボナート（９５％）１２０ミリモル上に加えた。次いで、酢酸エチル中のトリエチルアミン１４０ミリモルの溶液を加えそして攪拌した。混合物を冷却しそして酢酸エチル中の４−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−（イソブチル）ベンゼンスルホンアミド９２ミリモルの懸濁液を用いて処理した。エタノール中の４１％水溶液のメチルアミン２０ミリモルを加えそして混合物を加温した。反応物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を用いて２回そして水を用いて洗浄した。溶剤を蒸発しそしてエタノールを加えた。溶剤の残りの部分を蒸留除去した。温度は約４０〜４５℃に維持しそして種晶を加えて晶出を開始させた。攪拌の後、混合物を冷却し、さらに９０分間攪拌し、冷却しそして再び６０分間攪拌した。沈殿物を濾過しそしてエタノールを用いて洗浄した。湿潤生成物を減圧下、４０℃で乾燥した。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート４３．５ｇを純エタノール中に懸濁しそして溶解した。透明な溶液を冷却しそして種晶を加えた。混合物を冷却する間に晶出が起きた。さらに６０分間攪拌を続け、次いで冷却、攪拌そして生成物を濾過して取得し、それを冷純エタノールを用いて洗浄した。湿潤生成物を減圧下、４０℃で乾燥した。収率４２．１ｇ＝７１％。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート エタノラートの製造
酢酸エチル中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オール１００ミリモルをアセトニトリル中のビス−（４−ニトロフェニル）カルボナート１０５ミリモル上に加えた。次いで、酢酸エチル中のトリエチルアミン２５０ミリモルの溶液を加えそして攪拌した。混合物を酢酸エチル中の４−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−（イソブチル）ベンゼンスルホンアミド９５ミリモルの懸濁液を用いて処理した。エタノール中の４１％水溶液のメチルアミン２０ミリモルを加えた。反応物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いて３回そして水を用いて洗浄した。溶剤を蒸発しそしてエタノールを加えた。溶剤の残りの部分を蒸留除去した。温度を約４０〜４５℃に維持しそして種晶を加えて晶出を開始させた。攪拌の後、混合物を冷却し、さらに９０分間攪拌し、冷却しそして再び６０分間攪拌した。沈殿物を濾過しそしてエタノールを用いて洗浄した。湿潤生成物を減圧下、４０℃で乾燥した。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート４３．５ｇを純エタノール中に懸濁しそして溶解した。透明な溶液を冷却しそして種晶を加えた。混合物を冷却する間に晶出が起きた。さらに６０分間攪拌を続け、次いで冷却、攪拌および生成物を濾過して取得し、それを冷純エタノールを用いて洗浄した。湿潤生成物を減圧下、４０℃で乾燥した。収率４７．９ｇ＝８１％。

（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート エタノラートの製造
アセトニトリル中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オール１００ミリモルをアセトニトリル中のスクシミジルカルボナート（９５％）１１０ミリモル上に加えた。次いで、ピリジン３００ミリモルを加えそして攪拌した。混合物を冷却しそしてアセトニトリル中の４−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−（イソブチル）ベンゼンスルホンアミド９５ミリモルの懸濁液、次いでトリエチルアミン１００ミリモルを用いて処理した。エタノール中の４１％水溶液のメチルアミン２０ミリモルを加えそして溶液を加温した。溶剤８０ｇを蒸留して除去し、ＭＴＢＥを加えそして１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、硫酸中の硫酸ナトリウムの混合物そして再び１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を用いて反応混合物を洗浄した。溶剤を蒸発しそしてエタノールを加えた。溶剤の残りの部分を蒸留して除去した。温度を約４０〜４５℃に維持しそして種晶を加えて晶出が開始させた。攪拌の後、混合物を冷却し、さらに９０分間攪拌し、冷却しそして再び６０分間攪拌した。沈殿物を濾過しそしてエタノールを用いて洗浄した。湿潤生成物を減圧下、４０℃で乾燥した。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマート４３．５ｇを純エタノール中に懸濁しそして溶解した。透明な溶液を冷却しそして種晶を加えた。混合物を冷却する間に晶出が起きた。さらに６０分間攪拌を続け、次いで冷却、攪拌および生成物を濾過して取得し、それを冷純エタノールを用いて洗浄した。湿潤生成物を減圧下、４０℃で乾燥した。収率４８．１ｇ＝８１％。

Claims (14)

1. 式（６）
   

   

   の化合物、その付加塩、多形および／または擬似多形形態物の製造方法であって、
   （ｉ）式（１'）
   

   

   の化合物中にイソブチルアミノ基を導入して式（２’）
   

   

   の化合物を得る工程、
   （ｉｉ）式（２’）の化合物中にｐ−ニトロフェニルスルホニル基を導入して式（３’）
   

   

   の化合物を得る工程、
   （ｉｉｉ）式（３’）の化合物のニトロ部分を還元して式（４’）
   

   

   の化合物を得る工程、
   （ｉｖ）式（４’）の化合物を脱保護して式（５）
   

   

   の化合物を得る工程、および
   （ｖ）式（５）の化合物を、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールもしくはその前駆体の活性化により得られる３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル誘導体とカップリング剤を用いるカルバモイル化によりカップリングする工程を含んでなり、かつ、
   （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールの前駆体がアルコール官能基の酸素がｔ−ブチルエーテル、アセテート、ベンジル基、ベンジルエーテル、アリル、シリル保護基、アルコキシアルキル基およびテトラヒドロピラニルから選ばれるＯ−保護基により保護されている化合物を含む、
   ことを特徴とする方法。
2. 工程（ｉ）がトルエン中で行われる、請求項１に記載の方法。
3. 工程（ｉｉ）がトルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフラン中で行われる、請求項１または２に記載の方法。
4. 工程（ｉｉｉ）が、水素雰囲気中で活性炭担持パラジウムを伴う第一級または第二級アミン１０モル％未満の存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 工程（ｉｖ）が、酸性または塩基性条件下で行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 式（５）の化合物を溶剤系内に溶解し、９を越えるｐＨに調整しそして溶液中の式（５）の化合物の濃度を４％〜１５％（重量／重量）の値に保持して晶出させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 式（５）の化合物を０℃〜１０℃の温度で晶出させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 式（５）の化合物の種結晶を晶出の間に加える、請求項６または７に記載の方法。
9. 溶剤系が１種もしくはそれ以上の水と混合可能な溶剤および水を含んでなる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 溶剤系が１種もしくはそれ以上の水と混合不能な溶剤および水を含んでなる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
11. 溶剤系が、それぞれ比率１：６．５：８のメタノール、イソプロパノール、および水である、請求項９に記載の方法。
12. （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールまたはその前駆体を、式（５）の化合物にカップリングさせる前に、ビス−（４−ニトロフェニル）カルボナートと反応させる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールまたはその前駆体を、式（５）の化合物にカップリングさせる前に、ジスクシンイミジルカルボナートと反応させる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
14. （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−オールまたはその前駆体と炭酸誘導体との反応を塩基により活性化させる、請求項１２または１３に記載の方法。