UA44694C2 - Сульфонамідні інгібітори hiv-аспартил протеази, фармацевтична композиція, спосіб лікування, спосіб ідентифікації інгібітора - Google Patents

Сульфонамідні інгібітори hiv-аспартил протеази, фармацевтична композиція, спосіб лікування, спосіб ідентифікації інгібітора Download PDF

Info

Publication number
UA44694C2
UA44694C2 UA95048318A UA95048318A UA44694C2 UA 44694 C2 UA44694 C2 UA 44694C2 UA 95048318 A UA95048318 A UA 95048318A UA 95048318 A UA95048318 A UA 95048318A UA 44694 C2 UA44694 C2 UA 44694C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
syn
hydroxy
phenyl
butyl
Prior art date
Application number
UA95048318A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Роджер Д. Танг
Марк А. МЕРКО
Говінда Рао Бісетті
Original Assignee
Вертекс Фармас'Ютікалс Інкорпорейтід
Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтид
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармас'Ютікалс Інкорпорейтід, Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтид filed Critical Вертекс Фармас'Ютікалс Інкорпорейтід
Publication of UA44694C2 publication Critical patent/UA44694C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Винахід відноситься до нового класу сульфонамідів, що являють собою інгібітори аспартил-протеази. Винахід відноситься до нового класу інгібіторів аспартил-протеази ВІЛ, які відзначаються специфічними структурними та фізико-хімічними характеристиками. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. Сполуки і фармацевтичні композиції цього винаходу особливо пасують для інгібування протеазної активності ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Їх можна застосовувати як противірусні агенти, що діють на ці віруси. Винахід відноситься також до способів інгібування активності аспартил-протеази ВІЛ за рахунок використання сполук, описаних в цьому винаході, та до способів скринування сполук за їх анти-ВІЛ активністю.

Description

Опис винаходу
МИзобретение оотносится ок новому оклассу сульфонамидов, которье являются иИнгибиторами 2 аспартил-протеазь. В одном варианте настоящеє изобретениє относится к новому классу ингибиторов. НІМ аспартил-протеазьї, отличающихся специфическими структурньми и физиохимическими характеристиками.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим зти соединения.
Соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения особенно хорошо подходят для ингибирования НІМ-1 и НІМ-2 протеазной активности, и, соответственно, могут бьіть с вьігодой использовань! в 70 качестве вирусньїх Агентов против НІМ-1 и НІМ-2 вирусов. Настоящее изобретение относится также к способам ингибирования активности НІМ аспаратил-протеазьї за счет использования соединений настоящего изобретения и способам скринирования соединений по поводу их анти-НІМ активности.
Вирус иммунодефицита человека ("НІМ") является Агентом, вьізьівающим синдром приобретенного иммунодефицита ("АІЮ5") - заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системьї, особенно СОЯ" 72 Т-клеток, сопровождающегося подверженностью другим инфекциям - и его предшественник АІО5-связанньй комплекс ("АКС")-синдром, характеризующийся такими симптомами как персистентная общая лимфаденопатия, лихорадка и потеря веса.
Как и в случаеє некоторьїх других ретровирусов, НІМ кодируеєет продуцирование протеазь), которая осуществляет посттрансляционное расщепление предшественников полипептидов в процессе, необходимом для образования инфекционньїх вирионов (5. Стамлога еї аІ., "А ЮОеіекйоп Миїайоп іп 5 Равіої (пе ре! депе ої
Моіопеу Мигіпе ІеиКетіа Мігив Віоске Ргойеоїуїйс Ргосезвіпд ої (Ше дад апа рої Роїіургоїеіпв", 9. Мігої., 53, р. 899 (1985)). Зти генньіе продуктьї включают ро1, которьій кодирует вирион РНК-зависимую ДНК полимеразу (обратную транскриптазу), зндонуклеазу, НІМ протеазу и дад, которьій кодирует кор-протеиньі! вирионов (Н. Той еї аіІ.,, "Сіове Бігисішга! Кезетбріапсе Вейуееп Риїайме РоіІутегазе ої ОРіозорпйа Тгапзрозаріе Сепеїйїс ЕІетепі с 29 17,6 и рої генньій продукт Моіопеу Мигіпе ІешКетіа Мігив", ЕМВО )3., 4, р. 1267 (1985), І Н. Реагі еї аї., "А Ге)
Зігисішга! Модеї їог (Ше Кеїгоміга! Ргоїеазе", Маїшге, рр 329-351 (1987), М. О. Ромжег еї аї., "Мисіеойіде
Зедцепсе ої 5КМ-1, Туре 0, Зітіап Асодцігей Іттипе Оеїїсіепсу Зупаготе Кеїгомігив", Зсіепсе, 231, р. 1567 (1986)).
Ряд синтетических антивирусньїх Агентов бьіл сконструирован для того, чтобьі отметить различнье стадии в М 30 й цикле репликации НІМ. Зти Агентьі включают соединения, которьне блокируют вирусное связьивание СО4 (о)
Т-лимфоцитов (например, растворимьїх СО4), и соединений, которне мешают вирусной репликации за счет ингибирования вирусной обратной транскриптазьі! (например, диданозин и зидовудин (А2Т)) и ингибируют ее, интеграцию вирусной ДНК в клеточную ДНК (М. 5. Нігвй апа Р. у. р'Адшіїа, "Ппегару ог Нитап Іттипаейсієпсу «ф
Мігив Іпбесіоп", М. Епо, У. Меа., 328, р. 1686 (1993)). Однако, такие Агентьії, которье направлень, главньм 35 образом, на ранниє стадии вирусной репликации, не предотвращают продуцированиеє инфекционньхх вирионов М в хронически инфицированньїх клетках Более того, введение некоторьх таких Агентов в зффективньх количествах приводит к клеточной токсичности и нежелательньм побочньм зффектам, таким как анемия и подавление костного мозга. «
Позднее все внимание по конструированию антивирусньїх лекарств бьло сосредоточено на созданий З 40 соединений, которьє ингибируют образованиє инфекционньх вирионов за счет нарушения процессинга с вирусньїх полипротеийновьїх предшественников. Процессинг зтих предшественников протеинов требует
Із» действия вирус-кодирующих протеаз, которне существенньії для репликации (Ко, М. Б. еї аї!., "Асіїме НІМ
Ргоїеазе із Кедиігей їог Міга! Іптесіїмйу", Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА, 85, р. 4686 (1988)). Антивирусньй потенциал НІМ протеазного ингибирования бьіл продемонстрирован с использованием пептидньїх ингибиторов. 45 Такие пептиднье соєдинения, однако, обьічно являются крупньіми и сложньіми молекулами, которніє имеют е тенденцию демонстрировать слабую биодоступность и обьічно не годятся для орального приема. См. также «» международную патентную заявку МУО-А-92 08701 и у. К. Ний, доигтпаї! ої Медісіпа! Спетівігу, 34/8/ рр 2305-14 (1991). Соответственно, все еще существует необходимость в соединениях, которье могут зффективно б ингибировать действие вирусньїх протеаз, для использования в качестве Агентов для предотвращения и
Те) 20 лечения хронических и острьх вирусньїх инфекций.
В настоящем изобретений предложен новьій класс соединений и их фармацевтически приемлемьїх
Т» производньїх, которье полезньі в качестве ингибиторов аспартил-протеаз, в частности, НІМ аспартил-протеаз.
Зти соединения можно использовать отдельно или в сочетаниий с другими терапевтическими или профилактическими Агентами, такими как антивирусньсе Агенть, антибиотики, иммуномодуляторь или вакцинь, для лечения или профилактики вирусной инфекции.
ГФ) В ссоответствий с предпочтительньм вариантом соединения настоящего изобретения способнь 7 ингибировать НІМ вирусную репликацию в СО4" Т-клетках человека. Зти соединения пригодньі в качестве терапевтических и профилактических Агентов для лечения или предотвращения инфицирования НІМ-1 и родственньми вирусами, что может привести к асимптоматической инфекции, АІО5-связанньм комплексом бо САКС"), синдрому приобретенного иммунодефицита ("АІЮ5"), или аналогичньм заболеваниям иммунной системьі. Основной целью настоящего изобретения является создание нового класса сульфонамидов, которье являются ингибиторами аспартил-протеазьі, и особенно ингибиторами НІМ аспартил-протеазь!. Зтот новьй класс сульфонамидов представлен формулой І: б5
В)
А-/В/, -п-св-сн-ся, -К-БоЕ 1)
Н он т
А внібирают из группьї, состоящей из Н; Неї; -В7-Неї; -1-с.-Св алкила, которьій может бьіть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньїх из группьї, состоящей из гидрокси, С41-С; алкокси, Нес-о-, Неї, -МВ2-со-ще 282) и -СО-ЩА2Х22) и -27-Со-Св алкенила, которьій может необязательно бьіть замещен одной или более из групп, вьбранньх из группьі, состоящей из гидрокси, С 4-Со алкокси; Неї -О-Неї, -МВ2-со-Щ8 282) и -СО-ЩВ2ХВ2); то каждьій ВК! независимо вьібирают из группьі, состоящей из -С(0)-, -5(0), -С(0)-С(0)-, -0-С(0)-, -0-5(0) »-, -МАК2. 5(0)5-, -МБВ2-С(0)- и МЕ(0)-С(0); каждьй Неї независимо вьбирают из группь, состоящей из
С.-С,-циклоалкила, Св-С7 циклоалкенила, Се-Сіо-арила, и 5 - 7 членного насьщенного или ненасьіщенного гетероцикла, содержащего один или более из гетероатомов, вьібранньмх из М, М(В2), 0, З и 5(О)п, где 75 указанньій гетероцикл может бьіть необязательно конденсирован с ароматическим кольцом и где любой член указанного Неї может бьіть необязательно замещен одним или более из заместителей, вьібранньх из группь, состоящей из оксо, -ОВ 2, -2, М(В2уВ2), -82-ОН, -СМ, -сС0282, -сС(0)-Щ(В282),. -8(05-ЖЩ(В2ХВ2), -М(82)-с(03-82, -С(0)-К2, -(0)4-82, -«ОСЕз, -8(О)п-Аг, метилендиокси, -Щ(22)-8(0)5(82), галоида, -СЕз, МО», Аг и -О-Аг, каждьй К2 независимо вьібирают из группьії, состоящей из Н и С.-Сз-алкила, необязательно замещенного
Аг,
В, если присутствуєт, представляєт -М(К2)-С(ВХ(23)-С(0О)-, х представляет 0 и 1, сч каждьій ВЗ независимо вьібирают из группьії, состоящей из Н, Меї, С.4-Св алкила, Со-Св-алкенила, Сз3-Св циклоалкила и Св-Св-циклоалкенила, причем любой из членов указанного КУ, за исключением Н, может бьть і9) необязательно замещен одним или более из заместителей, вьібранньх из группьі, состоящей из -ОВ. 2, -с(0)-мнН-В2, -(0)4-Щ(В2Х22), Неї -СМ, -582, -С0282, МВ2-С(0)-82, каждьй п независимо представляет 1 или 2, «
О и 0 независимо вьібирают из группьі, состоящей из Аг, Сі-С;-алкила, которьій может бьіть необязательно Фо замещен одной или более из групп, вьібранньїх из С3-Се циклоалкила, -ОК», -83, О-Аги Аг, Со-С. алкенила, которьій может бьіть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньїх из группьії, состоящей из со
С3-Св циклоалкила, -оОв2, 23, -О-Аги Аг, С3-Св циклоалкила, которьій может бьіть необязательно замещен или «І конденсирован с Аг, и С5-Св-циклоалкенила, которьій может бьіть необязательно замещен или конденсирован с
А, « каждьй Аг независимо вьібирают из группьі, состоящей из фенила, З - б членного карбоциклического кольца и 5 - 6 членного гетероциклического кольца, содержащего один или более из гетероатомов, вьібранньх из о, М, 8, (Оп и Щ(В2), причем указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо может бьть насьшщенньм « или ненасьіщенньїм, и необязательно замещенньм одной или более из групп, вьібранньх из группьі, состоящей -о с 79 ав оксо, -ОВ2, -В2, -«ЩВ2Х(22), -Щ(82)-С(0)-82, -22-ОН, -СМ, -СО282, -С(0)-Щ(В2(22), галоида и -СЕз,
Е Вьібирают из группь, состоящей из Неї, О-Неї, Неї-Неї, -0/83, -Мв2в3, С.-Св алкила, которьій может бьїть ;» необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньїх из группьі, состоящей из КВК 7 и Неї; Со-Св алкенила, которьій может бьть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньїх из группь, состоящей из К7 и Неї; Сз-Св насьіщенного карбоцикла, которьій может бьіть необязательно замещен одной или - более из групп, вьібранньїх из группьі, состоящей из В" и Неї, и Св-Св ненасьіщенного карбоцикла, которьй ї» может бьіть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньх из группьі, состоящей из В" и Неї, и каждьй Б" независимо вьібирают из группьі, состоящей из -ОВ 2, -С(0)-МНЕ?, -5(0)5-МНВ2, галоида
Ф -МВ2-С(0)-82 и -СМ. (Се) 50 Целью настоящего изобретения является также создание фармацевтических композиций, содержащих
Т» сульфонамидь формульі І, и способьї их использования в качестве ингибиторов НІМ аспартил-протеазь..
Еще одной целью настоящего изобретения является создание нового класса НІМ аспартил-протеазу ингибирующих соединений, отличающихся новьім сочетанием структурньїх и физико-химических характеристик: (1) первьій и второй акцепторньій фрагмент водородной связи, по крайней мере, один из которьїх более 99 сильно поляризуем, нежели карбонил, причем указаннье фрагменть! одинаковьії или различньі, и способнь
ГФ) образовьівать водородную связь с атомами водорода "щитковой" молекуль! водьі НІМ аспартилпротеазь, если т зто соединение с ней связано, (2) существенно гидрофобнье фрагменть), которье связань с Ро и Ру связьвающими "карманами" указанной НІМ аспартил-протеазь, если зто соединение с ней связано, бо (3) третий фрагмент, осуществляющий водородную связь, которьій может бьть либо донором, либо акцептором водородной связи, способньій одновременно образовьшвать водородную связь с Азр25 и Авзр25' указанной НІМ аспартил-протеазь, если зто соединение с ней связано, (4) дополнительно занятьй обьем пространства, величиной, по крайней мере 100Е З, если зто соєдинение дь связано с активньм сайтом указанной НІМ аспартил-протеазьі, причем указанное пространство перекрьівается с обьемом пространства, которое должно бьть заполнено нативньм субстратом указанной НІМ аспартил-протеазьі или ее негидролизуемой изостерой (ізозіеге); (5) знергия деформации связьввания соединения с указанной НІМ аспартил-протеазой не более 10ккал/моль, и (б) нейтральньй или благоприятньй вклад ознтальпиий за счет суммь всех злектростатических взаймодействий между зтим соединением и протеазой, если зто соединение связано с указанной НІМ аспартил-протеазой.
Целью настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, содержащих соединения, обладающие указанньіми характеристиками, и способов их использования в качестве ингибиторов 7/0. НІМ аспартил-протеазь.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа идентификации, конструирования или предсказания ингибиторов НІМ аспартил-протеазьї, включающий следующие стадии: (а) отбора соединений-кандидатов с определенной химической структурой, содержащих первьій и второй акцепторньій фрагмент водородной связи, по крайней мере, один из которьїх более сильно поляризуется, /5 нежели карбонил, причем указаннье фрагментьї одинаковьі или различньі), третий фрагмент, образующий водородную связь, которьій может бьіть либо донором, либо акцептором водородной связи, и по крайней мере, два существенно гидрофобньїх фрагмента, (Б) определения низкознергетической конформации для связьшвания указанного соединения с активньм сайтом НІМ аспартил-протеазь,, (с) оценки способности указанньх первого и второго акцепторньїх фрагментов водородной связи к образованию водородньїх связей с "щитовьми" молекулами водьі указанной НІМ аспартил-протеазь;, если указанное соединение связано с ней в указанной конформации, (4) оценки способности указанньх существенно гидрофобньх фрагментов к ассоциации с Рі и Р связьвающими карманами указанной НІМ аспартил-протеазьї, если указанное соединение с ней связано в с ов указанной конформации, (е) оценки способности указанного третьего фрагмента, образующего водородную связь, к образованию і) водородньїх связей с Азр25 и Авзр25' указанной НІМ аспартил-протеазьі, если указанное соединение связано с ней в указанной конформации, (7 оценки перекрьвания обьема, занимаемого указанньмм соединением, если указанное соединение связано («ж зо 5 указанной НІМ аспартил-протеазой в указанной конформации, и обьема, занимаемого субстратом НІМ аспартил-протеазьії или ее негидролизуемьм изостером, если указанньійй полипептид связан с указанной НІМ б» аспартил-протеазой, «о (9) оценки знергии деформации связьвания указанного соединения с указанной НІМ аспартил-протеазой, (п) оценки вклада знтальпии за счет суммь! всех злектростатических взаймодействий между указанньім - з5 боединением и указанной НІМ аспартил-протеазой, если указанное соединение с ней связано в указанной «г конформации, и (ЇЇ принятия или отклонения указанного соединения-кандидата в качестве ингибитора НІМ протеазь, на оснований определения и оценок, осуществленньмх на стадиях (Б)-(П).
Краткое описание рисунков «
Фиг. 1 представляєт собой стереоизображение низкознергетической конформации соединения 140, з с предложенного в результате компьютерного моделирования.
На фиг. 2 предложено стереоизображение реальной кристаллической структурь! соединения 140 по данньім ;» рентгено-кристаллографии.
На фиг. З представлено стереоизображение корреляции между предсказанной (тонкая линия) и наблюдаемой (жирная линия) конформацией соединения 140. ї5» Подробное описание изобретения.
Для более полного описания настоящего изобретения предлагаєтся подробное описание. В зтом описаний о использованьі следующие сокращения:
Ге» Обозначение - Реагент или фрагмент
Ас - ацетил і, Ме - метил ї» Ег- зтил
Вл - бензил
ТИЦІ - трифенилметил
Авп 0 или 2-аспарагин
Ле О- или 7-изолейцин
Ф) Рпебр- или 2-фенилаланин ка Ма! р- или 2-валин
Вос - трет-бутоксикарбонил 60 Ср - бензилоксикарбонил (карбобензилокси)
Епос - З-фторенилметиоксикарбонил рес - дициклогексилкарбодиимид
Вус - диизопропилкарбодиийимид
ЕБС - 1-/3-диметиламинопропил/-3-зтилкарбодиимида гидрохлорид 65 Нові - 1-гидроксибензотриазол
Нози - 1-гидроксисукцинимид
ТРА - трифторуксусная кислота
ОЕА - диизопропилотиламин рви - 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен
ЕЮОАс - зтилацетат
Мспользованьії следующие терминь. Если нет других указаний, терминь! "ЗО2-" и "5(О)5-" относятся к сульфону или производному сульфона (то есть, обе группь! связаньі с атомом серь), но не к сложному зфиру-сульфинату.
Для соединений формуль І и их промежуточньїх соединений стереохимия, указанная для гидроксила, 7/0 определяется относительно О на соседнем атоме углерода, если молекула представлена в виде растянутого зигзага (так как зто показано для соединений формул ХІ, ХМ, ХХІ! и ХХХІ). Если и ОН и О находятся по одно сторону от плоскости, определяемой растянутой основной цепью соединения, стереохимия гидроксила определяется как "син" (зуп). Если ОН и О расположен по разнье стороньі от зтой плоскости, стереохимия гидроксида указьшваєтся как "анти" Термин "гетероцикл" относится к стабильньм 5 - 7 членньм /5 Моноциклическим или 8 - 11 членньм бициклическим гетероциклам, которьне могут бьіть либо насьшщенньми, либо ненасьщенньми и которье в случаеє моноциклических гетероциклов могут бьть конденсировань! с бензольньім кольцом. Каждьй гетероцикл состоит из гетероатомов, вьібранньх из группьі, состоящей из азота, кислорода и серьі. В том смьісле, как здесь использован, термин "гетероатомь! - азот и сера" включает любье окисленнье формь азота и серь, и четвертичнье кватернизованнье формь любого основного азота. Гетероциклическое кольцо может бьть присоединено за счет любого гетероатома цикла, что приводит к образованию стабильной структурь. Предпочтительнье гетероцикльі, определеннье вьше, включают, например, бензимидазолил, имидазолил, имидазолиноил, имидазолидинил, хинолил, изохинолил, индолил, пиридил, пирролил, пирролинил, пиразолил, пиразинил, хиноксолил, пиперидинил, морфолинил, тиамофолинил, фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, ВД-карболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофураноил, с тиаморфолинилсульфон, бензоксазолил, оксопиперидинил, оксопирролидинил, оксоацепинил, азепинил, изоксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиадиазолил, бензодиоксолил, тиофенил, о тетрагидротиофенил и сульфоланил.
Терминьі "НІМ протеаза" и "НІМ аспартил-протеаза" используют взаймозаменяемо, и они относятся к аспартил-протеазе, кодируемой вирусом иммунодефицита человека типа 1 или 2. В предпочтительном -«ф Варианте изобретения зти терминь! относятся к аспартил-протеазе вируса иммунодефицита человека типа 1.
Термин "гидрофобньй" относится к фрагменту, которьій плохо растворим в воде и часто бьівает растворим в іа жирах Гидрофобнье фрагментьі включают (но не ограничиваются ими) такие углеводородь;, как алкань, Ге) алкеньї, алкиньї, циклоалканьії, циклоалкеньі, циклоалкиньії и ароматические углеводородьі, такие как ариль, некоторье насьіщеннье и ненасьіщеннье гетероцикль!, и фрагментьї, которне практически аналогичнь!і боковь!м З з5 цепям гидрофобньх природньх и синтетических о-аминокислот, включая валин, лейцин, изолейцин, метионин, -«ф фенилаланин, д-аминоизобутилмасляную кислоту, аллоизолейцин, тирозин и триптофан.
Термин "существенно гидрофобньй" относится к гидрофобному фрагменту, которьій может необязательно содержать полярнье атомьї или группьї на том участке фрагмента, которьій зкспонирован растворителю, если « соединение связано в активном сайте аспартил-протеазь.
Термин "линкерньій фрагмент" относится к группе внутри соединения, причем указанная группа состоит из - с скелета из 1 - б атомов, вьібранньх из группьї, состоящей из С, М, О, 5 и Р, причем указанньїй скелет замещен ц или конденсирован с,) или каким-либо другим образом ассоциирован с существенно гидрофобной группой, "» способной к ассоциации с Р. или Р. связьивающим "карманом" НІМ аспартил-протеазь), если указанное соединения с ней связано. В альтернативньїх вариантах настоящего изобретения такие линкернье фрагменть! могут бьть необязательно замещень группой или группами, которше занимают обьем пространства, ї перекрьівающийся с обьемом пространства, которое должно бьть заполнено нативньім субстратом НІМ їз аспартил-протеазьі, или ее негидролизуемьм изостером.
Термин "более сильно поляризуемьій нежели карбонил" относится к фрагменту, обладающему более
Ге) вьісокой поляризуемостью (а) нежели у карбонильной группьі соответствующего альдегидного, кетонного, с 50 сложнозфирного или амидного фрагмента.
Термин "фармацевтически зффективное количество" относится к количеству, которое зффективно при
ЧТ» лечений НІМ инфекции у пациента. Термин "профилактически зффективное количество" относится к количеству, которое зффективно для предотвращения НІМ инфицирования пациента. В том смьісле, как здесь использован, термин "пациент" относится к млекопитающим, включая человека.
Термин "фармацевтически приемлемь!й носитель или адьювант" относится к нетоксичному носителю или адьюванту, которьій можно вводить пациенту вместе с соединением настоящего изобретения, и которьій не о нарушает его фармакологической активности. ко В том смьісле, как здесь использовано, соединения настоящего изобретения, включая соединения формуль!
І включают и их фармацевтически приемлемье производнье. Термин "фармацевтически приемлемое бо производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложньй зфир или соль такого зфира соединения настоящего изобретения или любого другого соединения, которое, после его введения реципиенту, способно обеспечить (прямо или косвенно) соединение настоящего изобретения или его антивирусноактивньй метаболит или остаток.
Фармацевтически приемлемье соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученньюе из 65 фармацевтически приемлемьх неорганических и органических кислот и оснований. Примерь! подходящих кислот включают соляную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлоркислоту, фумаровую, малеиновую,
фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-парасульфокислоту, винно-каменную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфокислоту. Такие другие кислотьї, как щавелевая, можно использовать (хотя они сами и не являются фармацевтически приемлемьми) для получения солей, пригодньїх в качестве промежуточньїх соединений для получения соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемьїх солей присоединения кислот.
Соли, полученнье из соответствующих оснований, включают соли щелочньїх металлов (например, натрия), соли щелочноземельньх металлов (например, магния), аммония и М-(С4./-алкил);" соли. 70 Термин "тиокарбамать!" относится к соединениям, содержащим функциональную группу М-505-0.
Соединения настоящего изобретения содержат один или более асимметричньх атомов углерода и существуют в виде рацематов и рацемических смесей, отдельньїх знантиомеров, смесей диастереоизомеров и отдельньїх диастереоизомеров. Все такие изомернье формь! зтих соединений включень! в настоящее изобретение. Каждьй стереогенньій углерод может иметь как К, так и 5 конфигурацию. Предпочтительно также, 75 Чтобьї идентифицированньй гидроксил бьіл в положениий "син" к О, в растянутой зигзагообразной конформации между азотами, указанньіми в соединениях формульі І.
Комбинациями заместителей и переменньїх, предусматриваемьми настоящим изобретением, являются лишь те, которье приводят к образованию стабильньїх соединений. Термин "стабильньій" в том смьісле, как здесь использован, относится к соединениям, которне обладают стабильностью, достаточной для того, чтобь обеспечить изготовление и введение млекопитающему в соответствии осо способами, известньми специалистам. Обьічно такие соединения стабильнь! при температуре 40"С или меньше, в отсутствии влаги или других химически реактивньїх условий, в течение, по крайней мере, одной недели.
Соединения настоящего изобретения можно использовать в форме солей, полученньїх из органических или неорганических кислот. Можно указать, среди других таких солей кислот, например, следующие: ацетат, адипат, су альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, зтансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, і) глицерофосфат, полу-сульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройиодид, 2-гидроксизтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилати «ф унлеканоат.
Настоящее изобретение охватьшваеєт также кватернизованнье формь! любьїх основньїх азотсодержащих б групп соединений, обсуждавшихся ранее. Основной азот может бьіть кватернизован за счет любьх агентов, Ге) известньїх специалистам, включая, например, такие галоидьії низших алкилов, как метил-, зтил-, пропил- и бутил-хлоридь, бромидь и иодидь!; такие диалкилсульфать, как диметилдизтил-, дибутил- и диамил-сульфать; З з5 такие длинноцепочечнье галоидь;, как децил-, лаурил-, миристил и стеарил-хлоридь,, бромидь и иодидь; и «ж аралкилгалоидьії включая бензил и фензтилбромид В результате такой кватернизациийи можно получать маслорастворимье или диспергируемьсе продукть. "Нове сульфонамидь! настоящего изобретения представлень! следующей формулой І: ї « - 2
АСВ МССНОСНОСН, -7БО,Е п) с но он р "» где А вьібирают из группьі, состоящей из Н, Неї, -К 1.Не., -87-с.1-Св алкила, которьій может бьть " необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньїх из группьі, состоящей из гидрокси, Со 4-Су алкокси, Неї, -О-, Неї, -МК2-СО-ЩВ222) и -СО/Щ(В2Х2), и -1-Со-Св-алкенила, которьій может бьть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньїх из группьі, состоящей из гидрокси, С 4-Су ть алкокси, Неї, -«О-Неї, -«МЕ2-СО-ЩВ 282) и -«СО-ЩЕ2ХВ2), ве каждьй В независимо вьібирают из группь), состоящей из -С(0)5(О 2)-, -С(0)-С(0)-, -О-С(0)-, -0-8(0)»-, бо -МВ2-С(О) и -МВ2-С(0)-С(0)-, каждьй Неї независимо вьібирают из группьі, состоящей из Сз-С-циклоалкила; Св-С7 циклоалкенила, Св-С10 і, арила; и 5 - 7 членньїх насьщенньїх или ненасьшщенньіїх гетероциклов, содержащих один или более из
Чл» гетероатомов, вьібранньїх из М, М(22), О, 58 и 5(0), причем указанньйй гетероцикл может необязательно бьть сконденсирован с бензольньі!м кольцом, и где любой член из указанньїх Неї может бьіть необязательно замещен одним или более из заместителей, вьібранньїх из группьі, состоящей из оксо, -ов 2, -Щв2ув2), -В2-ОН, -СМ, -60587, -С(0)-МЩ(К2ХВ2), -8(0)5-МЩ(В2ХВ2), -М(В2)-С(0)-5о, -С(0)-Б», -8(0)0-К2, -ОСЕ5, -8(О)п-Аг, о метилендиокси, -М(К2)-5(0)5(22), галоида, -СЕз, -МО», Аг и -О-Аг, юю каждьй К2 независимо вьібирают из группьї, состоящей из Н и С1-Сз алкила, необязательно замещенного
Аг, В (если присутствуєт) представляет -Щ(22)-С(В3(83)-С(О)-, х равен 0 или 1, во каждьій ВЗ независимо вьібирают из группьі, состоящей из Н, Неї, С1-Св алкила, Со-Св алкенила, С3-Св циклоалкила и Св-Св циклоалкенила, причем каждьй член из указанной группьі КУ, за исключением Н, может бьть необязательно замещен одним или более из заместителей, вьібранньїх из группьі, состоящей из -ОВ 2, -с(03-мМН-В2, -5(0)-Щ(В2(22), Неї, -СМ, -882, МВ2-С(0)-82, каждьй п независимо равен 1 или 2. 65 О и р независимо вьібирают из группьі, состоящей из Аг, Сі-С; алкила, которьій может бьіть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньїх из С3-Се циклоалкила, -ОК», -83, -О-Аг и Аг; Со-С; алкенила,
которьій может бьіть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньїх из группьії, состоящей из
С3-Св циклоалкила, -ов2, -83, -О-Аги Аг; С3-Св циклоалкила, которьій может бьіть необязательно замещен или конденсирован с Аг; и Св-Св циклоалкенила, которьійй может бьіть необязательно замещен или сконденсирован с
Аг; каждьй Аг независимо вьібирают из группьї, состоящей из фенила З - 6 членного карбоциклического кольца и 5 - 6 членного гетероциклического кольца, содержащего один или более из гетероатомов, вьібранньх из группь! о, М, 5, (Ор и М(22), причем указанноє карбоциклическоеє или гетероциклическое кольцо может бьть насьшщенньм или ненасьшщенньім, и необязательно замещенньм одной или более из групп, вьібранньїх из группьі, состоящей из оксо, -ОВ 2, -82, -Щ(В2Х2), -Щ(2)-С(0)82, -К2-ОН, -СМ, -СО»82, -С(0)-Щ(В2Х2), 170 галоида и -СЕ»з,
Е рьібирают из группь, состоящей из Неї, О-Неї, Нег-Неї; -0-83:-Мв283; С.-Св алкила, которьій может бьть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньх из группьі, состоящей из В 7 и Неї; Со-Св алкенила, которьій может бьть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньїх из группь, состоящей из В" и Неї; Сз-Св насьіщенного карбоцикла, которьій может бьіть необязательно замещен одной или щі более из групп, вьібранньїх из группьі, состоящей из К 7 и Неї; и Се-Сб ненасьщенного карбоцикла, которьй может бьіть необязательно замещен одной или более из групп, вьібранньх из группьі, состоящей из В" и Неї, и каждьй Б независимо вьбирают из группь), состоящей из -ОВ 2, -С(0)-МНА2, -8(0)-МНЕ2, галоида, -МВ2-С(0)-82 и -СМ. 20 За исключением тех случаев, когда имеются другие указания, определения переменньх А, К 1.7, Неї, В, х, п, Ю, Оу, Аги Е соответствуют вьиішеприведенньїм значениям, указанньім для соединений формуль! І.
В соответствие с одним вариантом изобретения подклассом соединений являются соединения формуль | и их фармацевтически приемлемьсе соли, где:
А вьібирают из группьі, состоящей из Н, -К 1-Неї-; -К!-С.4-Св-алкила, которьій может бьіть необязательно с 25 замещен одной или более из групп, вьібранньх из группьії, состоящей из гидрокси, С4-Су алкокси, Неї и -О-Неї; г) и -21-С2-Св алкенила, которьій может бьіть необязательно замещен одной или более из групп, необязательно вьібранньх из гидрокси, С4-Су алкокси, Неї и -О-Неї, каждьй ВК! независимо вьібирают из группьі, состоящей из -0)-5(0) 5», -(0)-С(0)-, -0-СО-, -0-5(0)5- и - зо МА?-8(0)2-, каждьй Неї независимо вьібирают из группьі, состоящей из С3-С7 циклоалкила; Св-С7 цикпоалкенила; Св-С10 Ме) арила; и 5 - 7 членного насьщенного или ненасьщенного гегероцикла, содержащего один или более из «о гетероатомов, вьібранньхх из М, О и 5, которьій может бьть необязательно сконденсирован с бензольньім кольцом; причем каждьй член указанного Неї может бьть необязательно замещен одним или более из «
З5 заместителей, вьібранньх из группьі, состоящей из оксо, -ОК 2, -К2, -М(В2)», -А2-ОН, -СМ, -СО2Н2, -С(0)-МЩ(К?)2 с «ф и -5(0)5-МЩ(В2)», каждьй 2 независимо вьібирают из группь, состоящей из Н и С.-Сз алкила.
В (если присутствует) представляєт -«МН-СН(В3)-С(О)-, х равноб или 1, «
ВЗ вьібирают из группьі, состоящей из Неї, С 1-Сб алкила, Со-Св алкенила, Сз-Св циклоалкила и Св-Св циклоалкенила, причем любой член из указанньїх КЗ может бьіть необязательно замещен одним или более из не с заместителей, вьібранньх из группьі, состоящей из -ОВ2, -С(0)-МН-В2, -8(0)и-МЖ(В2)», Неї и -СМ, :з» п равно 1 или 2,
О и р независимо вьібирают из группьі, состоящей из Аг; Сі-С; алкила, которьій может бьіть необязательно замещен С3-Све циклоалкилом или Аг; Со-С,. алкенила, которьій может бьїть необязательно замещен С 3-Св 1» 35 циклоалкилом или Аг; С3-Се циклоалкила, которьій может бьіть необязательно замещен или сконденсирован с
Аг; и С5-Св циклоалкенила, которьійй может бьіть необязательно замещен или сконденсирован с Аг; при условии, ї что если О присоединен к М, О не может бьіть метилом или Соалкенилом,
ФУ Аг вьібирают из группьії, состоящей из фенила, З - б членного карбоциклического кольца и 5 - 6 членного гетероциклического кольца, содержащего один или более из гетероатомов, вьібранньїх из О, М и 5, причем се) 50 указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо может бьть насьщенньм или ненасьщенньм и
Ї» необязательно замещенньм одной или более из групп, вьібранньх из группьі, состоящей из оксо, -ОВ. 2, -К2,
Мм(к2),, -Щ(82)-с(о)82, -2-ОН, -СМ, -С0»82, с-(0)-Щ(В2)», галоида и -СЕ»,
Е рьібирают из группь, состоящей из Неї, -0-83,-МВ2р5, С.-Св алкила, которьій может бьіть необязательно замещен одним или более из В" или Неї; Со-Св алкенила, которьій может бьіть необязательно замещен одним
Ге) или более из В" или Неї; Сз-Св насьщенного карбоцикла, которьій может бьіть необязательно замещен одним или более из В" или Неї; и Св-Св ненасьіщенного карбоцикла, которьій может бьіть необязательно замещен о одним или более из В или Нес во каждьфй КВ" независимо вьібирают из группьї, состоящей из -ОК2, -С(0)-МНЕ2, -5(0)5-МНЕ2, галоида и -СМ; й каждьй КО независимо вьібирают из группьі, состоящей из Н и КЗ, при условии, что по крайней мере, один К5 не представляеєт Н.
Предпочтительньм подклассом соединений настоящего изобретения являются соединения формуль |, с молекулярньмм весом менее чем около 700г/моль. Более предпочтителен подкласс соединений формуль | с 65 молекулярньім весом менее чем около бОбг/моль.
Другими предпочтительньїми подклассами настоящего изобретения являются соединения формул ХХІЇ, ХХ и ХХХІ: их -50 -Е па МИ 8 (ХК) 70 7
Н ОН о ' неє-(сн.) 7 у -Е 0) 2 х о 2 з с ве й І" ково (ХХХІ)
М о! где А, ВЗ, Неї, О, 0", х и Е имеют указаннье ранее значения для соединений формульї І. Для удобства ссьІілок два КЗ фрагмента в формуле ХХХІ бьіли обозначень как ВЗ и ВУ,
Для соединений формуль! ХХІЇ найболее предпочтительнь! соединения, в которьїх А представляет К 1-Неї, с 29 ар представляеєт С.1-Сз алкил или Сзалкенил, причем указаннье алкил или алкенил могут бьіть необязательно (3 замещень одной или более из групп, вьібранньїх из группьі, состоящей из С3-Се-циклоалкила, -ОК»о, -О-Аг и Аг (причем все остальнье переменнье имеют значения, указаннье ранее для соеєдинений формуль! 1). Для соединений формуль! ХХІЇЇ наийболее предпочтительньмми соединениями являются те, в которьх К З « представляет С 4-Св алкил, Со-Св алкенил, Св-Св циклоалкил, С5-Св циклоалкенил или 5 - б членньй насьіщенньй или ненасьіщенньй гетероцикл, в котором любой член из указанньїх В? может бьіть необязательно /-Ф) замещен одним или болеє из заместителей, вьібранньх из группь, состоящей из -ОВ 2, -С(0)-МНА2, «со -(О)ЩВ ХВ), Неї, «СМ, -«8К2, -С(0)2827 и МА?-С(0)-82, а р" представляєт С.4-Сз алкил или Сзалкенил, причем указанньійй алкил или алкенил могут бьіть необязательно замещень! одной или более из групп, вьібранньх из З группьі, состоящей из Сз-Св циклоалкила, -ОК», -О-Аг и Аг (причем все остальнье переменньюе имеют указаннье «ф ранее значения для соединений формульі 1).
Для соединений формуль! ХХХІ найболее предпочтительнь! соединения, в которьїх А представляєт В 1-Неї, каждьй ВЗ представляет независимо С1-Се алкил, которьій может бьть необязательно замещен заместителем, « вьібранньм из группь, состоящей из -ОБ 2, -С(0)-МН-В2, -8(0)0М(82(22), Не -СМ, 882, -С0О»В2 и 70 -МЕ2-С(0)-82, р" представляет С.-Су алкил, которьій может бьіть необязательно замещен группой, вьібранной 8 с из группьї, состоящей из С3-Св циклоалкила, -о82,-0-Агає представляет Неї, НеЇ-Неї и -Ме2в83, :з» Сульфонамидь! настоящего изобретения включают следующие конкретнье соединения, представленнье в таблицах І-МІ. В таблицах І-ІМ и МІ А присоеєдинен за счет правой связи, если нет других указаний. Все остальнье заместители в таблицах І-МІ (см. в конце описания) присоединень! за счет левьїх связей, если нет їз 15 других указаний.
Предпочтительнье соединения настоящего изобретения (специалистам должно бьїть ясно, что возможнь! т. различнье вариантьїь найменований химических соединений, позтому в таблицах І-МІ представлень! их б структурь!): (5)-М-1-(3-(3-ацетиламино-4-фторбензолсульфонил)-бензиламино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2(( (Се) 50 хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид и
ГТ» (5)-М-1-(3-(4-ацетиламино-3-фторбензолсульфонил)-бензил-амино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидрокси-пропил)-2-((х инолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 2), (5)-М-1-(3-(5-ацетиламино-3-метил-тиофен-2-сульфонил)-бензиламино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропи л)-2-(хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 5), (5)-М-1-(1-бензил-3-(бензил)-5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сульфонил)-амино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипр
ГФ) опил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 6), 7 (5)-М-1-(3-(бензо-І(1,2,5)-оксадиазол-4-сульфонил)-бензиламино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидрокси-пропил)-2-(( хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 9),
М-1-(1-(5)-бензил-3-(бензил-3-сульфамоил-бензолсульфонил)-амино)-2-(син)-гидроксипропил)-2-((хинолин-2- 60 карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 10), (5)-М-1-(1-(5)-бензил-2-(син)-гидроксил-3-(изобутил)-5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сульфонил)-амино)-пропил)-2- ((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 12), (5)-М-1-(3-(4-бензолсульфонил-тиофен-2-сульфонил)-изобутил-амино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил 3-2-(хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 13), бо (5)-М-1-(1-(5)-бензил-3-((4-фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-2-(син)-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-ка рбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 14), (5)-М-1-(3-(4-ацетиламино-3-фторбензолсульфонил)-изобутил-амино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил) -2-(хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 15), (5)-М-1-(3-(3-ацетиламино-4-фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил)- 2-(хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 16), (5)-М-1-(1-(5)-бензил-3-((4-ацетиламино-бензосульфонил)-изобутиламино)-2-(син)-гидроксипропил)-2-(хинол ин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 17), (5)-М-1-(3-(5-ацетиламино-3-метил-тиофен-2-сульфонил)-изобутил-амино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипро 70 пил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 18), (5)-М-1-(3-(3-ацетиламино-бензолсульфонил)-изобугиламино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-((хин олин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 19), (5)-М-1-(3-((бензо-І(1,2,5)-оксадиазол-4-сульфонил)-изобутиламино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-( (хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 20),
М-1-4415,2син)-1-бензил-2-гидрокси-3-(1-изобутил-3,3-диметилсульфонилмочевина)-пропил)-2-((хинолин-2-ка рбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 21),
М-1-(3-(4-ацетиламино-бензолсульфонил)-изобутиламино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-(пиридин -2-ил-метоксикарбонил)-сукцинамид (соединение 22), (М)-1-(3-(4-ацетиламино-бензолсульфонил)-изобутиламино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-пириди н-4-ил-метоксикарбонил)-сукцинамид (соединение 23),
М-1-(3-((4-фтор-бензолсульфонил)-изобутиламино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-(пиридин-2-ил-м етоксикарбонил)-сукцинамид (соединение 26), 4-фтор-М-(2-син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобути лбензолсульфонамид (соединение 35), сч 3,4-дихлор-М-(22син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изоб утилбензолсульфонамид (соединение 37), і)
М-(4-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сульфамоил)- фенил)-ацетамид (соединение 44), 2,4-диметил-тиазол-5-сульфокислоть! «г зо (1,1-диметил-зтоксикарбониламино)-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-бутил)-изобутиламид (соединение 46),
ІМ-І4-(«(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сульф Ме амоил)-фенилі|-ацетамид (соединение 48), Ге
А-фтор-М-(2р ин,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(К)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензолсульфона в
Миди « 4-фтор-М-(2рин,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(К)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбен золсульфонамид (соединение 52), бензо-І(1,2,5|-оксадиазол-5-сульфокислоть « ((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-3-ил)-метоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид (соединение 66),
М-(4-«((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(К)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониалмино)-бутил)-изобутил-суль - с фамоил-фенилацетамид и а М-(4-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сульфам "» оил)-фенил)-ацетамид (соединение 86),
М-(2-фтор-5-((2-син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониалмино)-бутил)-изобут илсульфамоил)-фенил)-ацетамид (соединение 88),
Її ІМ-(3-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониалмино)-бутил)-изобутилсульф їз амоил)-фенил)-ацетамид (соединение 91), 4-фтор-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(К)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил-М-изобутил (о) бензолсульфонамид (соединение 93), с 50 М-(4-«(син)-2-гидрокси-(5)-4-фенил-3-((тетрагидрофуран-(К)-3-ил)-оксикарбониламино)-бутил)-изобутил-суль фамоил)-фенил)-ацетамид (соединение 94), ль» 4-фтор-М-(2р ин,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((тетрагидрофуран-(К)-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензолсуль фонамид и 59 4-фтор-М-(2рин,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(тетрагидрофуран-(5)-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил
ГФ! бензосульфонамид (соединение 97), 4-фтор-М-(2р ді ин,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединение 98), 60 4-хлор-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илкарбониламино)-бутил)-изобутилбензол сульфонамид (соединение 99),
М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)-бутил-М-изобутил-4-меток сибензолсульфонамид (соединение 100), 4-фтор-М-(2-(син)-гидрокси-3-((2-оксазолидон)-(5)-4-ил)-метоксикарбониламино)-4-(5)-фенил-бутил)-М-изобут бо ил-бензолсульфонамид (соединение 109),
бензол-1,3-дисульфокислоть 1-амид-3-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-ам ид (соединение 112), фуран-3З-сульфокислоть (2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-амид (соединение 113),
М-(З-аллилоксикарбониламино)-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-бутил)-М-циклопентилметил-4-фторбензолсул ьфонамид (соединение 114), 70 М-циклопентилметил-М-((3-зтоксикарбониламино)-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-бутил)-4-фторбензолсульфо намид (соединение 115), 4-хлор-М-циклопентил-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бут ил)-бензолсульфонамид (соединение 116), 4-хлор-М-циклопентилметил-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-3-илметоксикарбонил)-бутил)-бенз /5 олсульфонамид (соединение 118),
М-(4 (р иклопентилметил-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-сульф амоил)-фенил)-ацетамид (соединение 125),
З-хлор-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбонила-мино)-бутил)-М-изобутил- бензолсульфонамид (соединение 138), 4-хлор-циклопентилметил-М-(2(син)-гидрокси-3-((2-оксазолидон-4-(5)-илметил)-оксикарбониламино)-4-фенил -бутил)-бензолсульфонамид (соединение 139),
М-циклопентилметил-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бути л)-4-метокси-бензолсульфонамид (соединение 140), с
М-(З-аллилоксикарбониламино)-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-бутил)-М-циклопентилметил-4-метокси-бензо лсульфонамид (соединение 141), о
М-циклопентилметил-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(З-пиридин-3-ил-метоксикарбониламино-бутил-4-ме токсибензолсульфонамид (соединение 142), пеиридин-3-сульфокислоть! «І «(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид, соль трифторуксусной кислоть! (соединение 144), іа 5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сульфокислоть Ге) ((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-амид (соединение 145), -
М-(4-3-аллилоксикарбониламино)-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенилбутил)-циклопентилметилсульфамоил)-фени «І л)-ацетамид (соединение 146),
М-(4--циклопентилметил)-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-суль фамоил)-фенил)-ацетамид (соединение 147),
М-циклопентилметил-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бути « л)-бензолсульфонамид (соединение 148), шщ с пиридин-З-сульфокислоть! й циклопентилметил-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-амид и? (соединение 148), пиперидин-1-сульфокислоть! (2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид «їз» (соединение 150),
М-4-((2-(син)-гидрокси-3-((2-метоксиметил-аллилоксикарбониламино)-4-(5)-фенилбутил)-изобутилсульфамой ть л)-фенил)-ацетамид (соединение 155), б 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-б-сульфокислоть! «аллилоксикарбониламино)-(2-син,35)-2-гидрокси-4-фенилбутил)-циклопентилметил-амид (соединение 156), іс, 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-б-сульфокислоть!
Та» циклопентилметил-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3((5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)-амид (соединение 157),
М-циклогексилметил-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониалмино)-бути 5Б л)-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 158),
М-циклогексилметил-4-фтор-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламин іФ) о)-бутил)-бензол сульфонамид (соединение 159), ко М-4-(циклогексилметил)-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониалмино)-бут ил)-сульфамоилфенил)-ацетамид (соединение 160), во М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-4-илметоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-4-метокси-бензол сульфонамид (соединение 163),
М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((син)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониалмино)-бутил)-М-изобутил-4-мет илбензолсульфонамид (соединение 165),
М-циклопентилметил-4-гидрокси-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-б бб утил)-бензосульфонамид (соединение 166),
М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-4-нитроб ензолсульфонамид (соединение 167), 4-амино-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобути лбензолсульфонамид (соединение 168),
М-циклопентилметил-4-гидрокси-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбонил амино)-бутил)-бензолсульфонамид (соединение 169),
М-циклопентилметил-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-буги л)-4-нитробензол-сульфонамид (соединение 170), 4-амино-циклопентилметил-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламин 70 о)-бутил)-бензолсульфонамид (соединение 171), 2,4-диамино-М-циклопентилметил-М-((2-син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбон иламино)-бутил-бензол сульфонамид (соединение 173). 4-гидрокси-М-(2-син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобу тилзолсульфонамид (соединение 175).
М-циклопентилметил-4-фтор-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбонилами но)-бутил)-бензолсульфонамид (соединение 182). 3,4-дихлор-М-циклопентилметил-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбонил амино)-бутил)-бензолсульфонамид (соединение 183), бензилоксикарбонил-(5)-изолейцин-М-(5-(3-амино-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенилбутил)-изобутил)-сульфамо
Мл)-2-фтор-фенил)-ацетамид (соединение 187) й
М-((2-син,35)-4-циклогексил-2-гидрокси-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)-бутил)-М-циклопент илметил-4-метокси-бунзолсульфонамид (соединение 195).
Найболее предпочтительнье соединения настоящего изобретения: (5)-М-1-(1-53-бензил-2-(син)-гидрокси-3-(изобутил-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сульфонил)-амино)-пропил)-2-((х сч инолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 12), (5)-М-1-(1-(5)-бензил-3-((4-фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-2-(син)-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-ка і) рбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 14), (5)-М-1-(3-(4-ацетиламино-3-фторбензолсульфонил)-изобутил-амино)-(15,2син)-1-бензил-2-гидроксипропил) -2-(хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 15), «г зо (5)-М-1-(3-((бензо-І(1,2,5)-оксидиазол-4-сульфонил)-изобутиламино)-(15,2син)-1-бензил-гидроксипропил)-2-((х инолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 20), Ме
М-1-4415,2син)-1-бензил-2-гидрокси-3-(1-изобутил-3,3-диметилсульфонилмочевина)-пропил)-2-((хинолин-2-ка Ге рбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 21),
ІМ-І4-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутилсульф « амоил)-фенил) ацетамид (соединение 48), «Е
М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)-бутил-М-изобутил-3-меток сибензолсульфонамид (соединение 100), 4-хлор-М-циклопентилметил-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламин о)-бутил)-бензолсульфонамид (соединение 116), «
М - с иклопентилметил-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)-бутил)-4-м й етокси-бензолсульфонамид (соединение 140), "» М-циклопентилметил-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(З-пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил)-4-м етоксибензол сульфонамид (соединение 142),
М-циклопентилметил-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бути «їз» л)-бензолсульфонамид (соединение 148),
М-циклогексилметил-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)бутил шк )-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 158), б М-(4-(циклогексилметил)-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бут
Мл)-сульфамоил-фенил)-ацетамид (соединение 160), о М-циклопентилметил-4-гидрокси-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-б
Та» утил)-бензолсульфонамид (соединение 166), 4-амино-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)-бутил-М-изобути л-бензолсулфонамид (соединение 168), 4-амино-М-циклопентилметил-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбонилам ино)-бутил)-бензолсульфонамид (соединение 171), іФ) 2,4-диамино-М-циклопентилметил-М-((2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбони ко ламино)-бутил)-бензолсульфонамид (соединение 173), 4-гидрокси-М-(2син,35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)-1-изобут бо илбен-золсульфонамид (соединение 175), и
М-(2син,35)-4-циклогексил-2-гидрокси-3-(5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-циклопент илметил-4-метокси-бензолсульфонамид (соединение 195).
Сульфонамидь настоящего изобретения можно получить, используя обьічнье методики. Удобно синтезировать зти соединения обьічньіми способами, синтезируя их из легко доступньїх исходньїх материалов. 65 Соединения настоящего изобретения относятся к найболее легко синтезируемь!м НІМ протеазньім ингибиторам (из уже известньїх). Описаннье ранее ингибиторь!і НІМ протеазь! часто содержат четьіре или более центра, ряд пептидньїх связей и/или требуют анти-смьісловьїх реагентов (таких, как металлоорганические комплексь), для осуществления их синтеза. Относительная простота, с которой можно получать соединения настоящего изобретения, представляет ряд преимуществ при крупномасштабном производстве зтих соединений.
Обьічно, сульфонамидь формуль І! удобно получать из производньїх о-аминокислот общей формуль!
А-(8В),-МН-СН(Б)-СООН, где символь А, В, Х и О имеют указаннье ранее значения для соединений формульі І.
Такие производнье о-аминокислот часто являются коммерчески доступньіми или их можно легко получить из коммерчески доступньїх производньїх 5-аминокислот известньіми способами. См., например, 9. МУ. Сгееп апа Р. с. М. МУців, "Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів", 2 па. Еа., дойп УМіеу апа бопз (1991). Хотя в обьем 70 изобретения входят использование рацемических смесей таких исходньх материалов (если х - 0), предпочтительньї отдельнье знантиомерь! в З конфигурации.
Используя известнье методики, производнье о-аминокислот общей формульі А-(В))-МН-СН(В)-СОО0О можно легко превратить в производнье аминокетона общей формуль!
А-(В),-МН-СН(БВ)-СО-СНО-Х, где Х представляет отщепляемую группу, которая подходящим образом активирует о-углерод (т. е. переводит метилен в состояние, доступное для нуклеофильной атаки). Подходящие отщепляемьсе группь! хорошо известньї специалистам и включают галидьй и сульфонать, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат или 4-толуолсульфонат. Х может также представлять гидрокси, которьй ин ситу превращается в отщепляемую группу (например, за счет обработки триалкил- или триалилфосфином в присутствий диалкилазодикарбоксилата). Способь! получения таких производньїх аминокетона также хорошо известньї специалистам (см., например, Рійкац, 9У. Ргакї Спет., 315, р. 1037 (1973). В другом варианте некоторье производнье аминокетонов коммерчески доступньі (например, от Васпет Віозсіепсе, Іпс.,
Рпйадеїрпіа, Реппзуїмапіа).
Затем производное аминокетона можно восстановить до соответствующего аминоспирта, представленного СМ формулой: о
А-(ВХЖ-МН-СН(Б)-СН(ОН)-СН о-Х.
Специалистам известньі многие методики восстановления производньх аминокетонов, таких как
А-(8В),-МН-СН(Б)-СО-СНО-Х (Гагоск, К. С. "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтаопе", р. 527-547, УСН
Риб-іїспегв, Іпс., 1989 и приведеннье там ссьілки). Предпочтительньім восстанавливающим агентом является - боргидрид натрия. Реакцию восстановления ведут при температуре от около -40"С до около 40 Ф (предпочтительно при температуре от около 0"С до около 207"С) в подходящем растворителе или системе растворителей, например в водном или чистом тетрагидрофуране или низшем спирте, таком как зтанолили метанол. Хотя настоящее изобретение охватьшаеєт как стереоспецифичное, так и нестереоспецифичное « восстановление производного аминокетона общей формуль! А-(В),-МН-СН(Б)-СО-СНО-Х, предпочтительно
Зо стереоспецифическоє восстановлениє. Стереоселективноє восстановлениє можно осуществить за счет « использования хиральньх реагентов, которье известньї специалистам. В настоящем изобретений стереоселективного восстановления достигают, например, в условиях нехелатирующего восстановления, когда хиральное индуцирование вновь образуемьх гидроксильньїх групп задается стереохимией О группь! (т. е. « присоединение гидрида по РеїЇКкіп-Апп). Особенно предпочтительно стереоселекгивное восстановление, когда образующийся гидроксил находится в син-положений по отношению к О. Бьіло обнаружено, что если гидроксил в) с находится в син-положений по отношению к 0, конечньій сульфонамид является ингибитором НІМ протеазь, "» обладающим большей зффективностью, нежели антидиастереоизомер. " Гидроксильная группа аминоспирта может бьіть необязательно защищена любой из известньїх защищающих кислород групп (таких, как триалкилсилил, бензил или алкилоксиметил) до получения защищенного аминоспирта формуль! А-(В),-МН-СН(2)-С(ОВ 5)-СНо-Х, где КУ представляет Н или любую подходящую ть гидроксизащищенную группу. Некоторне подходящие защитньсе группьї описань у Т. МУ. Сгеепе и Р. б. М. МУців ї» "Ргогесіїме Сгоцшрз іп Огдапіс Зупіпевів". 2пй Ед, допп У/іеу апа 5опв, 1991).
Затем аминоспирт можно подвергнуть взаимодействию с нуклеофильньі!м соединением амина до получения
Фо промежуточного соединения формульі (ПІ) о 50 о
А-В-МНАСНА-СН -СНО-МН (111) їз» їв 1
ОВ 2 где О и ВЗ имеют указаннье ранее значения, а 7 представляет либо р" (как указано для соединений формульїі І), либо водород.
В наиболее вьігодной схеме синтеза одновременную активацию метилена и защиту спирта можно о осуществить за счет образования М-защищенного аминозпоксида из кислорода и соседнего с ними метилена до іме) получения промежуточного соединения формульі:
А-В-МНАСН(В) товувв, (1) 60 где А, В и О имеют указаннье ранее значения для соединений формуль І. Подходящие системь растворителей для получения М-защищенного аминозпоксида включают зтанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид и т. п. (включая их смеси). Подходящими основаниями для получения зпоксида являются гидроксидьії щелочньх металлов, трет.-бутоксид калия, ОВО и т. д.
Предпочтительньіїм основанием является гидроксид калия. бо Реакцию М-защищенного аминозпоксида или другого подходящим образом активированного промежуточного соединения с амином ведут в чистом (то есть без растворителя) виде или в таком полярном растворителе, как низшие спиртьії, вода, диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакцию удобно вести при температуре от
ОС до 1207С и предпочтительно от около 20"С до 1007"С. В другом варианте реакцию можно вести в Пприсутствий активирующего агента, такого как активированная окись алюминия, в инертном растворителе, предпочтительно в зфире, таком как дизтиловьій зфир, тетрагидрофуран, диоксан или трет.-бутилметиловьй зфир, обьічно при температуре от комнатной до около 110"С, по способу Розпег апа Кодегв, У. Ат. Спет. 5ос., 99, р. 8208 (1977).
Другие активирующие реагентьі включают такие низшие соединения триалкилалюминия, как 70 тризтилалюминий или диалкилалюминий - галидьї, например дизтилалюминийхлорид (Омегтап апа Ріїірріп,
Тегапейдгоп 7ецегв, р 195 (1981)). Реакции, которне включают зти соединения, обьічно ведут в таких инертньх растворителях, как дихлорметан, 1,2-дихлорзтан, толуол или ацетонитрил, при температуре от 0"С до около 1107С. Другие способьї удаления защитньїх групп или раскрьтия зпоксидов аминами или их зквивалентами, такими как азидьі или триметилсилилцианид (Саззтап апа Сциддеппем, 9. Ат. Спет. 5ос., 104, р. 5849 (1982)), 7/5 известньї и очевиднь! для специалистов.
Соединения формул ЇЇ и І, а также их функционально-защищеннье производнье пригодньі в качестве промежуточньїх соединений для получения соединений формуль І. В тех случаях, когда 7 представляет СУ, соединения формуль, ШІ можно превратить в соединение формуль,й | за осчет ореакции с сульфонил-активированньми соединениями до получения сульфонамидов, сульфонилмочевин, тиокарбаматов
М т. п. Способьі получения таких сульфонил-активированньїх соєдинений хорошо известнь! специалистам.
Обьчно для получения сульфонамидов используют сульфонилгалоидь. Многие сульфонилгалоидь! коммерчески доступнь; другие можно легко получить, используя обьічнье методики синтеза (сірегі, В. є "Кесепі Юемеіортепі іп Ргерагайме ЗиМопайоп апа ЗиМайоп", Зупіпевзіз, 1969: З (1969) и в указанньїх там ссьілках: Нойтап, К. М. "М-Ттійиоготе(уІрепгепевзийопу! СпВіогіде" Ого. зЗупій. СоїЇ. Мої. МИ, дойп МУУпеу су ре апа Зопв/1990/; Напітап, б. 0. еї аї., "4-Зурвійшей Тпіорпепе- апа Ригап-2-ЗиМопатідез аз Торіса! Сагропіс
АпПуагазе Іппіріюгв", У. Мед. Спет., З5, р. 3822 (1992) и в указанньїх там ссьілках. Сульфонилмочевинь! обьічно і) получают в результате взаймодействия амина с сульфурилхлоридом или с подходящим зквивалентом, таким как сульфурил-бис-имидазол или сульфурил-бис-М-метилимидазол. Тиокарбамать! обьічно получают при взаймодействии спирта с о сульфурилхлоридом или таким подходящим зквивалентом, как «І сульфурил-бис-имидазол или сульфурил-бис-М-метилимидазол.
В случае соединений формульі ІІІ, где 7 представляет водород, конверсию полученного первичного амина во б вторичньій амин можно оосуществить известньми способами. Такие методики включают реакцию с со алкилгалоидом или алкилсульфонатом, или за счет восстановительного алкилирования альдегида или карбоновой кислотьії или ее активированного производного с использованием, например каталитического З з5 гидрирования, или с помощью цианоборгидрида натрия (Вогсп еї аї.,.). Ат. Спет. 5ос., 93 р. 2897 (1971)). В «І другом варианте первичньій амин можно ацилировать, а затем восстановить с помощью борана или другого подходящего восстанавливающего агента, например, по способу Сизптап еї аї., У. Огу. Спет., 56, р. 4161 (1991). Зта методика особенно подходит для соединений формуль І, в которьїх В отсутствуєт, а А « представляет такую защитную группу, как трет.-бутоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (СЬБ2).
Если переменная А в конкретном соединений формуль! | представляет удаляемую защитную группу, - с удаление зтой защитной огруппьі с опоследующей реакцией полученного амина с соответствующим ц активированньім реагентом приведет к получению другого соединения формуль! І. Так, например, реакция с "» активированньмм карбоксилатом, таким как ацилгалоид, (например, фторангидридом, хлорангидридом и бромангидридом), таким активированньм сложньм зфиром, как нитрофениловьй сложньй зфир или сложньй
Ззфир І--идроксисукцинимида (НОЗІ), или таким ангидридом, как симметричньй ангидрид или г» изобутил-ангидрид, или смешаннье угольно-фосфорньй или угольно-фосфиновьй ангидридь), приведет к получению соответствующего амида. Мочевиньї можно получить при взаймодействий с изоцианатами или т аминами в оприсутствии бис-активированньїх производньх угольной кислотьІ, таких как фосген или
Ге») карбонилдиимидазол. Карбаматьї можно получить при взаиймодействии хлоркарбонатов с карбонатами, зтерифицированньіми такими отщепляемьми группами, как 1-гидроксибензотриазол (НОВТ) или НОБИ, или со шо спиртами в присутствиий производньїх бисактивированной угольной кКислоть, таких как фосген или «з» карбонилдиимидазол. Легко понять, что для облегчения специфических реакций может понадобиться защита одной или более из потенциально реакционноспособньїх групп, с последующим удалением зтих групп. Такие модификации схем реакций, указанньїх ранее, очевиднь! для специалистов.
Если переменная В в конкретном соединениий формуль! | отсутствует, а переменная А представляет удаляемую защитную группу, удаление А с последующей реакцией полученного амина с аминокислотой или с і) соответствующим образом М-защищенньім производньім, с последующей реакцией свободного у-амина, если ко он присутствует, как указано ранее, приводят к получению соединения формуль І. Присоединение аминокислот и их производньїх осуществляют хорошо известньми способами пептидного синтеза. Некоторье из зтих 60о способов раскрьть Вопапз2ку и Водапз2Ку в Тйе Ргасіїсе ої Реріїде БЗупіпезіз" Зргіпдег-Мепад, Вегіїйп,
Септапу/1984/, и в книге Те Реріідев" бСгозв апа Меїіппоїе/Еадвз/; Асадетіс Ргевзв, 1979, Мої. І-ІЇ (включень сюда по ссьІлке).
Обьічно для синтеза пептидов в растворе о-амин подлежащей присоединению аминокислотьї защшищают
Вое, СЬБ7, аллилоксикарбонилом (Аїос) или 9-фторенилметоксикарбонилом (Етос), в то время как свободньй 65 карбоксил активируют за счет взаймодействия с таким карбодиимидом, как дициклогексилкарбодиимид (ДОС), 1-"3-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимидгидрохлорид (ЕС), или диизорпропилкарбодиимид /(ОІС),
необязательно в присутствий такого катализатора как НОВТ, НОБИ или диметиламинопиридин (ОМАР). Можно использовать и другие способь, которше включают применение активированньїх сложньх зфиров, хлорангидридов, знзим-активированньїх аминокислот и ангидридов, включая М-карбокси-ангидридь, бимметричнье ангидридь, смешаннье угольнье ангидридь, угольно-фосфоновье и угольно-фосфорнье ангидридьі. После образования пептида защитнье группьі можно удалить такими способами, известньми из приведенньїх ранее ссьлок, как гидрирование в присутствий палладиевого, платинового или родиевого катализаторов, за счет обработки о натрием в жидком оаммиаке, соляной, фтористоводородной, бромистоводородной, муравьиной, трифторметансульфоновой или трифторуксусной кислотой, вторичньіми /о аминами, ионами фтора, триметилсилилгалоидами, включая бромид и йодид, или щелочью.
Одна из найболее подходящих схем для получения сульфонамидов формуль! ХУ, представлена далее:
Н Н п о о, ві ОН
І5 чи мА ї в) (в)
Х ХІ
! о г.
РН С Н в" ще он
З о Ї ОН І 2 Ж --- о сч з УЖ і й о о о)
ХПІ М
« о о Ф , ; (Те)
Ной М" он 7 Н.М її он 7 и у, їй 0 -Е | | і 2 « хіх ХУ «
Соединения формульі Х можно с успехом получить из легко доступньїх исходньїх материалов (см. 0. Р. Сеїтап, У. Мед. Спет., 36, р. 288 (1983)). Каждую стадию вьішшеприведенной схемь! синтеза можно вести, как - с описано ранее. а Найболее подходящая схема синтеза для получения предпочтительньїх сульфонамидов формуль! ХХІЇ ,» представлена далее: ї ев о -д гч и, МА щ» (22) хх ХХІ о 50 с н ОН
І Н ма -50Е
Ф) іме)
ХХІІ/ 60 б5 нн он у Їде вва он 0"
А - об, -А
Й о
ХХІ
ХХХ в ді ОН п ки Кн,
І о
І шо
ХХХІ
Соединения формуль! ХХ можно с успехом получить из легко доступньїх исходньїх материалов (см. В. Е
Емапз еї аї., 9. Огд. Спет., 50, р. 4615 (1985)).
Каждую стадию вьшеприведенной схемь синтеза можно осуществлять в соответствии с приведенньм описанием.
После превращения соединения формульй ХХ в соединение формуль! ХХІ, как подробно раскрьто в предшествующей схеме, соединение формульй ХХ! можно альтернативно подвергнуть взаймодействию с аминокислотой или производньм аминокислоть, как раскрьто ранее, до получения предпочтительного с соединения формуль! ХХХІ. Найболее подходящая схема синтеза, в которой используется такой подход, Го) представлена на стр. 83.
Как должно бьть очевидно специалистам, вьшеуказаннье схемь! синтеза не должнь включать исчерпьивающий список всех способов, с помощью которьїх описаннье и заявленнье соединения могут бьїіть синтезированьі. Специалистам должнь бьіть очевиднь и другие способь. З
Соединения настоящего изобретения можно модифицировать, вводя соответствующие функциональности Ге»! для улучшения селективньїх биологических характеристик Такие модификации известньі! специалистам и включают те, которье повьшают биологическое проникновение в биологическую систему (то есть, кровь, ее, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повьішают доступность при пероральном приеме, «ф повьішают растворимость для того, чтобьі обеспечить возможность введения за счет иньекций, меняют метаболизм и изменяют скорость вьведения. З
Соединения формуль | характеризуются превосходной способностью ингибировать активность НІХ протеазьі и вирусную репликацию. Мь считаем, что зто связано со специфическими стерическими и злектронньіми взаимодействиями между протеазой и соединениями формуль І. Зто предположение основано «4 на анализе структурньїх оснований для активности соединений формульі І, с учетом известньїх кристаллических структур НІМ протеазьій и таких связанньїх ингибиторов, как структурьії, описанньюе МіМег ей аї,, "ЗігисіШге ої не) с Сотріех ої Зупіпеїййс НІМ-1 Ргоїеазе м/йй а ЗиЇбвігаге-Вазей ІпріБбійог аї 2,3 А Кезоїшіоп", Зсіепсе, Мої. 246, з» рр 1149-1152 (1989)), (включено сюда по ссьілке), а также структур, определенньїх в наших лабораториях, В соответствии с зтими структурами активньій сайт НІМ аспартил-протеазьь определяют с использованием глубоких канавок, содержащих субкармань! для накопления различньїх боковьїх цепей протеазного субстрата - назьіваемьх Рі-Ра и Р.У-РУуУ, в соответствии с обьічной номенклатурой для протеазь. В центре канавки ть расположень два остатка аспарагиновой кислоть (Авр 25 и Азр25,, в соответствии с системой нумерации МШег ї» еї а), так как зто типично для активньїх сайтов аспартатов известньїх аспартиловьїх протеаз, которье, как считают, являются каталитическими остатками знзима. Канавка покрьта двумя С 2-симметрично б расположенньіми "щитками", которне также осуществляют различнье непосредственнье и косвенньюе контакть!
Ге) 20 со связанньми субстратами.
Миь считаем, что заместители А, О, С и Е соединений формуль | ассоциируются с НІ У оротеазой за счет
Т» гидрофобньїх сил в связьівающих карманах знзима. Мьі также считаем, что водород сульфонамидной группь! прочно связьівается с молекулой водьії, удерживаемой за счет водородньїх связей на "щитках" протеазь ("молекуль! водьї на щитках"; молекуль! водь 511, в соответствии с системой нумерации Мегїег еї а/.). 99 С учетом зтого откриьітия, альтернативньїй вариант настоящего изобретения относится к новьім ингибиторам
ГФ) НІМ протеазь, обладающим определенньми структурньми и физико-химическими особенностями. Мьї кю обнаружили, что соединения, обладающие следующими новьіми сочетаниями отличительньх черт, удивительно зффективнь в качестве ингибиторов НІМ протеазь: (1) первьій и второй фрагмент-акцептор водородной связи, по крайней мере, один из которьїх более сильно 60 поляризуется, нежели карбонил, причем указаннье фрагментьь одинаковьі или различнь и способнь образовьшвать водородную связь с атомами водорода молекуль! водьі "щитка" НІМ аспартил-протеазь, если соединение с ней связано, (2) существенно гидрофобнье фрагменть, которне связань с Р. и Р/, связьівающими карманами указанной аспартил-протеазь, если соединение с ней связано, бо (3) третий фрагмент, связьвающий водород, которьій может бьїть донором или акцептором водородной связи, способньій к одновременному водородному связьіванию с Азр25 и Авзр25", указанной аспартил-протеазь, если соединение с ней связано, (4) дополнительно занять обьем пространства, по крайней мере, 100Е З, если соединение связано с активньм сайтом указанной аспартил-протеазьї, причем указанное пространство перекрьіваєтся с обьемом пространства, которьіій должен заполниться нативньмм субстратом указанной НМІ аспартил-протеазь или ее негидролизуемь!м изостером, (5) знергия деформации связи соединения указанной НМІ аспартил протеазь! с указанньім соединением не превьішает 1Оккал/моль и (6) нейтральньй или благоприятньій вклад знтальпии от суммь! всех злектростатических взайимодействий между соединением и протеазой, когда соединение связано с указанной НМІ аспартил-протеазой.
Соединения, обладающие вьішеперечисленньми особенностями, можно легко идентифицировать или сконструировать известньмми специалистам способами, используя сочетания химических соображений и расчетньїх способов. Так, например, специалисть! могут легсо идентифицировать или вьібрать связьівающие 75 водород и гидрофобнье фрагменть или группьі, отвечающие условиям п. (1) - (3), при зтом особенности (4) - (6) можно определить, используя хорошо известнье расчетнье способьі определения структур (например, конформацией) и знергетические свойства молекул.
Более того, соединения, характеризующиеся особенностями (1) - (6), перечисленньми ранее, можно получить, используя обьічнье методики, включая химический синтез и вьіделение природньїх продуктов, Мь! предпочитает схему синтеза, подробно описанную ранее для соединений формуль! І.
Миь обнаружили, что если ингибитор НМІ протеазьі образует водороднье связи с молекулой водь! "щитка" за счет двух связьівающих водород фрагментов, по крайней мере, один из которьїх более сильно поляризуется нежели карбонил, способность зтих соединений ингибировать активность НМ! протеазьі очень сильно возрастает по сравнению с обьічньіми ингибиторами НМІ протеазь. с
Без какого-либо желания ограничиваться теорией мь! считаем, что сильнье водороднье связи, которье создаются между молекулой водьі "цитка" и двумя связьівающими водород фрагментами, по крайней мере, і) один из которьїх более сильно поляризуется, нежели карбонил, снижает полную связьвающую знергию ингибитора. Большинство ингибиторов НМ! протеазьі из известньїх специалистам используют только карбонильнье группьі для связьивания с молекулой водьі щитка и позтому хуже ингибиторов настоящего «Її изобретения. Мьї считаем, что возрастание поляризации за счет большего дипольного момента сильно поляризуемого связьиівающего водород фрагмента (по сравнению с дипольньм моментом карбонильного б фрагмента) создает более сильную и прочную водородную связь с молекулой водьі щитка. Мьі предпочитаем «о использовать четьтрехвалентную окисленную серу, шестивалентную окисленную серу и пятивалентньй окисленньій фосфор в качестве сильно поляризуемого связьвающего водород фрагмента. Найиболее З предпочтительньі! четьірехвалентная окисленная сера и шестивалентная окисленная сера в качестве сильно «І поляризуемого связьвающего водород фрагмента. Шестивалентная окисленная сера (-50О 2-) найболее предпочтительна.
Мьі обнаружили, что если сильно поляризуемьй связьвающий водород фрагмент представляет « сульфонамид, полная знергия связьіувания ингибитора особенно низка. Мь! считаем, что такое увеличение 70 стабильности связано с конкретньіми конформационньми характеристиками сульфонамидной 3-М связи. - с Конкретно, сульфонамидная 5-М связь существует только в двух низко-знергетичньїх ротамерах (см. .). В. ц Міспоїаз еї аїЇ., 9. Рпуз. Спет., 95, р. 9803 (1991) и К 0. Віпдаз еї ай, 9. Ат. Спет. Зос., 112, р. 7861 "» (1990). Зто оказьивает зффект фиксации зтой части молекуль! в блАгоприятной конформации, где один или оба сильно поляризуемьх 5-О кислорода могут бьіть включень! во взаймодействия водородньїх связей со щитковой
ВОДОЙ. «» Остальньсе пять структурньїх и физико-химических особенностей, перечисленньх ранее (т. е. особенностей (2) - (6) обнічно рассматриваются специалистами, как повьішающие способность соединения к конкурирующей ве активности и игибированию НІМ протеазьі. Хотя существуют несколько других отличительньїх особенностей, б которье, как считают, улучшают ингибирующую особенность (как, например, связьвание основной цепи Мнгибитора с знзимом), мьї обнаружили, что комбинация только пяти вьішеуказанньїх злементов, вместе с іш новьім злементом (1), типифицирует зффективнье НІМ протеазнье ингибиторьі. Вообще, знергия связьівания
ГТ» конкретного ингибитора протеазьії понижается, если гидрофобнье фрагменть! ингибитора расположень! так, чтобьі ассоциировать с гидрофобньми связьвающими карманами знзима. В случає НІМ-1 протеазь расположение и природа Р». и Ру" связнівающих карманов известньі специалистам (см., например, М. МіШег еї аї. ранее). Существенно гидрофобньсе боковне цепи, которніе входят в хорошо определенньєе Р, Р." связьівающие кармань, также известнь! специалистам. Предпочтительнье боковне цепи расположень! внутри 4Е знзима, если о связаньі с НІМ протеазой. Предпочтительнье гидрофобнье бокове цепи включают те, которне практически ко аналогичньї цепям гидрофобньїх природньїх и синтетических о-аминокислот, включая аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, д-аминоизобутилмасляную кислоту, аллоизолейцин, тирозин и триптофан. бо До тех пор, пока часть зтой боковой цепи находится в контакте с обьемнь!м растворителем, или простирается наружу из знзима, нельзя считать, что она полностью находится в Р 5 или Р. и может содержать такую полярную функциональность, как заряженньй амин в зтом положении.
Бьіло также установлено специалистами, что наличие гидроксильной группьі внутри водородной связи вблизи к двум каталитическим остаткам ас-парАгиновой кислоть! НІМ протеазьі (Азр25 и Авр25), является 65 важной особенностью для зффективного ингибитора НІМ протеазь (см., например, К. Вопе еї аї., "Х-гау Стгузіа! зігисішге ої (Пе НІМ Ргоїеазе Сотріех м/йй І -700417 ап Іппірйог мйй Рзецао Со Зуттейгу", У. Ат. Спет. Зос. 113,
р. 9382-84 (1991)). Кроме того, следует учитьівать, что геометрия Азр-связанного водородной связью фрагмента является особенно важной. Хотя мьі и предпочитаем использовать в зтом положении гидроксильную группу, приемньм может бьть любой фрагмент, образующий водородную связь, которьій способен образовьівать Водороднье связи с Авр остатаками. Такие образующие водородньюе связи фрагменть! хорошо известнь специалистам (например, фосфиновая кислота (0. СгобеїНу еї аї, Ві-оспет. Віорпуз. Кез. Соттип., 169 р. 1111 (1990)). Следует также учитьівать, что связьівание конкурирующих ингибиторов с НІМ протеазой оптимальнь!м образом осуществляется за счет наличия ингибиторного пересечения обьема, перекривающего обьем, занятьй нативньім поли-пептидньім субстратом, если он связан с активньмм сайтом знзима. Зффективнье ингибиторь 7/0. НІМ протеазьі обьічно имеют относительно небольшую разницу в знергий между их связью и свободньм состоянием (то есть, небольшую знергию деформации связьвания). Найболее предпочтительнье ингибиторь!
НІМ протеазьі настоящего изобретения имеют знергию деформации связьшания не более чем 10ккал/моль (предпочтительно не более 7ккал/моль). Однако, следует отметить, что ингибиторь! НІМ протеазь! могут взаймодействовать с НІМ протеазой более чем в одной конформации, которая аналогична полной знергий 7/5 бвязьвания (см. К. Н. Миру, У. Ної. Спет. 267 (1992)). В зтих случаях знергия деформации связьвания принимается равной разности между знергией свободного соединения и средней знергией конформацией, наблюдаемьіх в тех случаях, когда ингибитор связан с знзимом.
Кроме того, следует учитьшвать, что большинство зффективньх ингибиторов протеазьь не имеет отталкивающих злектростатических взаймодействий с целевой протеазой в их связанном состоянии. Такие 2о некомплементарньсе (например, злектростатические) взаймодействия включают отталкивающие заряд-заряд, диполь-диполь и заряд-диполь взаймодействия. Более конкретно, в большинстве предпочтительньмх ингибиторов НІМ протеазь! настоящего изобретения сумма всех злектростатических взаимодействий между соединением и знзимом, если соединение связано с знзимом, составляет нейтральньй или блАгоприятньй вклад в знтальпию связьвания. с 25 Предпочтительнье соединения, отличающиеся вьшеуказанньми чЧчертежами (1) - (6), являются соединениями формуль ХІІ: о 271-0141-М412-02-72, (Х) где 207 и 22 независимо представляют акцепторньій фрагмент водородной связи, способньй связьваться с атомами водорода молекульі водьі щитка НІМ аспартил-протеазь), при условии, что, по крайней мере, один «ЖЕ 30 из 01 ули 22 более сильно поляризуется, нежели карбонил. о
М вівляется связьвающим водород фрагментом, которьій может бьіть либо донором, либо акцептором водородной связи, способньм ок одновременному связьвшанию с Авзр25 и Авзр25 указанной НІМ ісе) аспартил-протеазь, «т 7 и 77 являются независимо ациклическими или циклическими линкерньіми фрагментами и
Зо каждьй из 7! и 72 может присутствовать необязательно, и, если присутствует, его независимо вьібирают из т групп, которне занимают обьем пространства, перекрьівающийся с обьемом пространства, которое должно бьїіть занято нативньім субстратом указанной НІМ аспартил-протеазь..
Более предпочтительнье соєдинения формуль! Хі содержат, по крайней мере, одну группу 2 или С, « содержащую-5О052-. Найболее предпочтительнье соединения формуль! Хі содержат, по крайней мере, одну з с группу 0! или 22, содержащую замещенньїй сульфонамид.
В одном варианте настоящего изобретения соединения формуль Хі могут бьть дополнительно :з» "затрудненьі" "конформационньми блокировками", такими как макроциклические кольцевье структурьі. Такие затруднения хорошо известньі специалистам пептидомиметики и могут привести Кк соединениям с вьІсокКой биологической активностью. См., например, Ойапоа, О. 5. еї аі. Те Зупіпевіз ої Роїепі Мас-госусіїс Кепіп їх Іппірйоге" Темапедгоп Ген. 33, 1725 1992) апа Ріупп, б. А еї аї. "Ап АсуІ-Міпішт оп Сусіігайоп Коціе (о а Моме! СопіогтаїййопайПйу КевзвігіссФей Оіреріде ММіс: Арріїсайопе (о Апдіоїепзіп-Сопмегіпуд Епгуте Іппірйіоп" пи У. Ат. Спет. ос, 109, 7914 (1989)).
ФО Настоящее изобретение включает также новье способь! для точной идентификации, конструирования или предсказания НІМ ингибиторов, отличающихся структурньіми и физико-химическими отличительньіми со особенностями (1) - (6). С помощью зтих способов специалисть! могут легко предсказать и получить особенно
Їх» зффективньсе ингибиторь НІМ протеазньі.
Мьї обнаружили, что найболее зффективньї следующие способьї идентификации, конструирования или предсказания зффективньїх ингибиторов НІМ протеазь: (а) вибор соединения-кандидата определенной химической структурьі, которое содержит первьій и второй акцепторньій фрагмент для образования водородной связи, причем, по крайней мере, один из них более (Ф. поляризуем, нежели карбонил, и указаннье фрагментьй одинаковьі или различнь; третий фрагмент,
ГІ образующий водородную связь, которьій может бьіть либо донором, либо акцептором водородной связи; и по крайней мере, два существенно гидрофобньїх фрагмента, во (Б) определение низкознергетической кон-формации для связьшвания указанного соединения с активнь!м сайтом НІМ аспартил-протеазь,, (с) оценка способности указанньїх первого и второго акцепторньїх фрагментов, образующих водородную связь, к образованию водородной связи с молекулой водьі щитка указанной НІМ аспартил-протеазь,, если указанное соединение связано с ней в указанной конформации, в5 (4) оценка способности указанньїх существенно гидрофобньх фрагментов к ассоциации с Рі и Р связьвающими карманами указанной аспартил-протеазьі, если указанное соединение связано с ней в указанной конформации; (е) оценка способности указанного третьего образующего водородную связь фрагмента образовьвать водороднье связи с Азр25 и Азр25' указанной НІМ аспартил-протеазьі, если указанное соединение связано с ней в указанной конформации, () оценка перекрьівания обьема, занятого указанньм соединением, если указанное соединение связано с указанной НІМ аспартил-протеазой в указанной конформации, и обьема, занятого на-тивньім субстратом НІМ аспартил-протеазьіь или ее негидролизуемьм изостером, если указанньй полипептид связан с указанной аспартил-протеазой, 70 (9) оценка знергии деформации связьівания указанного соединения с указанной аспартил-протеазой, (п) оценка вклада в знтальпию суммь! всех злектростатических взаймодействий указанного соединения и указанной НІМ аспартил-протеазьї, если указанное соединение связано с ней в указанной конформации, и () принятие или отклонение указанного соединения-кандидата в качестве ингибитора НІМ протеазь, на оснований определений и оценок, осуществленньх в п. (б) - (М).
Используя новьіе комбинации изложенньїх ранее стадий в способе скринирования, специалисть! могут с успехом избежать потерь времени и дорогостоящих зкспериментов для определения знзима-тивной ингибирующей активности конкретньїх соединений. Зтот способ также пригоден для облегчения рационального конструирования ингибиторов НІМ протеазьь и анти-НІМ-вирусньїх агентов, включая терапевтические и профилактические агентьі против НІМ инфекций. Соответственно, настоящее изобретение относится к таким Мнгибиторам и антивирусньїм агентам, которне получают в результате описанного способа скринирования.
Для осуществления вьішеописанньїх оценок можно использовать различнье обьічнье методики. Обьічно зти способьї включают определение положения и близости связьввания указанного фрагмента, обьем пространства, занимаемьй связанньм соединением, знергию деформации связьшвания указанного соединения и знергий злектростатического взаймодействия. Примерь! обьічньїх методик, подходящих для вьішеуказанньїх оценок, с ге Включают методьі квантовой механики, молекулярной динамики, способ Монте-Карло, способь систематического поиска и дистанционной геометрии (0. К. МагегпаїІ, Апп, Кеї. Рпагтасої. То-хісої!., 27, р. 193 (8) (1987)). Для осуществления зтих способов бьіли созданьї специальнье компьютернье программь!ї. Примерь таких программ включают: Саизвіап 92, вариант С, (М. 9. Егівсп, Сацзвіап, Іпс., РІНербигой, РА о 1992); АМВЕК, мегвіоп 3.0 (0. С. 5іпой, Опімегейу ої Саїйогпіа аг Зап ЕРгапсізсо, о 1992); ООАМТА/СНАКММ (Моїіесшаг «ф зо ЗМШшайнопз, Іпс., Вигіпдіоп, МА с 1992), апа ІнзіднЕ ІМОівсомег (Віовузт Тесппоіодієз Іпс. Зап Оіедо, СА о 1992). Зти программьї можно дополнить, например, используя 5Зіїсоп ОСгарпіев Ууогквіайоп, ІКІЗ 40/35 ог ІВМ іа
КІЗС/6000 мжмогкКвїаноп тоае! 550. Ге)
Остальнье системь! обеспечения и пакетьь программ известнь, и их применение очевидно для специалистов. З
Дополнительньйй анализ реальньїх детализированньїх взаймодействий комплекса НІМ протеа-за-ингибитор /«ф можно использовать для более конкретного определения связьвающих ассоциаций между знзимом и связанньмм ингибитором. Такой анализ можно осуществить, например, изучая раствор комплекса с помощью одномерньїх и многомерньїх методик ЯМР. Вьгодно по возможности обогатить знзим и/или ингибитор такими « стабильньмми изотопами, как 7ЗС, 79М и ?Н для более точного определения связьвающей конформации й расстояний. Для повьішения разрешения при наблюдений взаймодействий можно использовать такие методики, щей) с как введение изотопов. ц В качестве дополнительньїх или альтернативньїх исследований комплекса НІМ протеаза-ингибитор можно "» изучать дифракцию рентгеновских лучей. Процесс определения структур комплексов протеин/ингибитор с использованием рентгеноскопических методик, описанньїх ранее, хорошо известен и уже использовался для многих различньїх комплексов (см. М. У. Віспаеі апа Її М. удопйпзоп, Ргоївіп СгузіаІодгарпу, Асадетіс Ргезв5 г» (1976) апа Меййодвз іп Епіутоіоду, Мої. 114 апа 115, Н. МУ. УУускої еї аї., едв., Асадетіс Ргезз (1985)).
Зтот способ можно использовать, например, с вьісокой степенью очистки препаратами НІМ протеазь, е закомплексованньмми с представляющим интерес ингибитором в буферированном растворе (обьічно при рН от
Ге») около 4,5 до около 8,0). Комплексь! дают возможность закристаллизоваться в присутствий осаждающего агента со 50 (например, сульфата аммония) в условиях, которне приводят к образованию отдельньїх кристаллов комплекса.
Конкретнье условия для кристаллизациий НІМ протеазьь с различньми ингибиторами бьли хорошо «з» документировань! (см. например, с. В. ЮОгеуеп еї аї., Віоспетівзігу, З1, р. 6646 (1992)). Применение сфокусированного пучка рентгеновских лучей и соответствующим образом подготовленного и установленного кристалла (предпочтительно пучка рентгеновских лучей от вращающегося анодного генератора рентгеновских лучей или синхротрона) обеспечивает получение дифракционной картиньі от отраженного пучка рентгеновских лучей. о Определение дифракционной картиньіь можно осуществить с помощью визуализации на фотобумаАге, іме) зкспонируемой рентгеновским лучом, или в другом варианте, используя специальньй детектор (такой, как изготовляемь!й Зіетепз Апаїміса! Х-Кау Іпзігитепів, Іпс. (Мадізоп, МУ) или систему изображений К-ахі І! от 60 Кідаки Согрогайоп (поставляемую Моіесшціаг Зігисішге Согрогайоп, (пе УУоодіапаз, ТХ). Другие системь! для создания и обработки данньїх по дифракции рентгеновских лучей известньі! специалистам.
Расшифровка данньх по дифракции рентгеновских лучей дает трехмерную структуру. Для зтой расшифровки создана компьютерная программа (Х-РОК) Маїе Опімегайу, 1992, распространяемая Моїіесшаг зЗітшацйоп, Іпс.). 65 Вообще, используя вьішеописаннье методики с о соответствующим образом подготовленньім кристаллическим комплексом, можно определять структуру с точностью около 2-3Е (при К - 0,25 или менее).
Как очевидно специалистам, зти значения достаточньі! для определения взайимодействий между НІМ протеазой и данньїм соединением, так что становится ясно, вбіполняются ли условия (1) - (6) и, соответственно, является ли данное соединение ингибитором НІМ аспартил-протеазь. Итак, в соответствии с настоящим изобретением могут бьть сконструированьі и предсказаньі исполнительнье ингибиторьі она оснований /сочетания кристаллографической структурной информации и расчетньїх методов.
Так, например, для того, чтобьі предсказать связьшвание предполагаемого ингибитора по способу настоящего изобретения, зтот ингибитор исследуют на предмет определения того, содержит ли зта молекула функциональности, которне не достаточно хорошо представлень в существующих моделях силового поля в 7/0. ЗНАКММ (Моїесшаг Зітшайоп Іпсогрогаїед Вигпіпдіоп, МА) или АМВЕК (профессор. Р. А Коїтап, ОС ЗЕ). Если какая-либо функциональность представлена недостаточно хорошо, мь исследуем всю опубликованную информацию по структурам для молекул, содержащих такие функциональности, и в некоторьїх случаях проводим вьісокозффективнье ар іпйо расчеть! на простьїх молекулах, содержащих такие функциональности, для определения их предпочтительньїх конформаций и разностей знергий между различньіми конформациями. /5 Более точньюе параметрьі, описьвающие зти функциональнье группьї, можно затем получить для силовьх полей СНАКММ и/или АМВЕК и использовать их в дальнейших расчетах.
Далее, предполагаемьй ингибитор располагают в трехмерном пространстве наряду с другими, родственньми ингибиторами, конформаций связей для которьїх бьли ранее определеньй с помощью кристаллографических исследований рентгеновских лучей. Для управления процессом сравнения используют 2о как Ван-дер-Вальсовский обьем, так и злектростатические потенциаль. Такое сравнение обьічно осуществляют с помощью таких программ, как Очапаї! (Моіесцаг Зітиіаєопв) или Іпзідні 11 (Віозвут Тесппоіодієз, Зап Оіедо,
СА).
Такое сравнение можно осуществить и вручную, используя зти программь, или за счет автоматизированной процедурь! в таких программах (например, методом "наложения" или Оцапіа или "АРЕХ" модулей Іпзідні 11). сч об Результат такого сравнения является первой информацией о конформации "связей" кандидата в ингибиторь.
Затем зтот ингибитор помещают в активньій сайт НІМ протеазьі и минимизируют знергию конформаций при і) фиксированньх в пространстве атомах знзима. Такую минимизацию обьічно осуществляют, используя СНАКММ или АМВЕК силовье поля.
Так как ингибиторь! могут иногда связьіваться в множественнье или неожиданнье конформаций внутри «Е зо активного сайта, мь часто осуществляем дополнительнье поиски конформаций связей комплекса знзим-ингибитор. Так, например, можно использовать различнье методики поиска Монт-Карло (как, например, в б»
Сопіогтаїйопа! Зеагсп Моадшіе ої Оцапіа), наряду с вьісокотемпературной динамикой и симулированньім отжигом. Ге
Зти методьі поиска позволяют определить, существуют ли альтернативнье, разумнье низкознергетические конформаций, в которьїх ингибитор может бьіть связан с знзимом. Зффект сольвации и десольвации при - з5 образований различньїх комплексов знзим-ингибитор может бьіть оценен за счет таких программ, как ОЕ2РНІ1 «г (Віозут), Роїагів (МоІесшаг ЗМиїайопв) и АМЗОЇ (профессор С. Статег, Опімегейу ої Міппезоїа).
В результате таких поисков получают набор из одной или более связанньїх конформаций для кандидата в ингибиторнь!.
Для каждой из таких низкознергетических конформаций можно затем добавить молекуль! водьї к активнь!м « 70 сайтам знзима и релаксировать всю систему. И, наконец, симуляции молекулярной динамики можно в с использовать для изучения подробньїх движений знзима, ингибитора и связанньїх молекул водьі.
Окончательньй набор оставшихся низкознергетических конформаций (обьічно их остается очень мало) ;» представляет предполагаемье конформаций связей кандидата в ингибиторьі. Каждая конформация включает нашу оценку динамической гибкости всей системь! (ингибитор, знзим и молекуль! водьї).
Для изучения первьїх нескольких соединений в серии обьчно используют более усовершенствованную ї5» методику, если существуют очень большие неопределенности возможньїх типов связьівания в активном сайте знзима. Для остальньх соединений в серии низкознергетические конформерьі), полученнье в результате о исследований первьїх соединений, обеспечивают информацию для возможньїх знергетических конформеров б ингибиторньїх соединений. Кроме того, кристаллографическая информация о конформации связанньх Комплексов первьїх соединений в серии часто бьівает доступна. Такие предварительньсе расчеть и структурнье і, исследования значительно облегчают предсказания конформаций связей молекул-кандидатов в ингибиторь. ї» В качестве примера указанного способа скри-нирования мьї осуществили следующую оценку соединения 140 (таблица Ії), предпочтительного соединения настоящего изобретения, как указано далее.
Предсказание конформации и знергии связьівания соединения 140 с НІМ протеазой.
Силовое поле для бензолсульфонамидной части соединения 140 получают из аб іпйо расчетов и включают в АМВЕК силовое поле. Последние СНАКММ параметрь! силового поля для зтого фрагмента, как оказалось, (Ф, соответствовали результатам, полученньмм при исследований минимизации знергии, и бьіли использовань! во ка всех Оцапіа/СНАКММ расчетах.
Низкознергетические конформерь), полученнье в результате конформационньх исследований первьїх во соединений в ряду сульфонамидов (таких, как соединение 16), обеспечили информацию о возможньх низкознергетических конформерах соединения 140. Зти низкознергетические конформерь сравнивают в трехмерном пространстве с другими родственньми ингибиторами, для которьїх конформации связей бьли ранее определеньі! кристаллографически с использованием рентгеновских лучей. Такой процесс сравнения осуществляют с помощью Сцапіа и, в некоторьїх случаях, с помощью "конформационного поиска", 65 необязательного для Сіапіа. При таком сравнений в качестве сравнительной кристаллической структурь используют комплекс НІМ-1 протеазь! с соединением 16. Знергию зтой структурьі ингибитора минимизируют в активном сайте знзима, используя Оцапіа/СНАКММ. В процессе такой минимизации атомь! знзима остаются фиксированньми. Включают только воду "щитков". Последние симуляции позволяют знзиму релаксировать и используют различнье дизлектрические приближения. Получают единственную низкознергетическую
Конформацию, которая согласуется со всеми полученньми ранее конформационньми симуляциями и кристаллографическими данньіми (см. фиг. 1). Как бьіло позднее обнаружено, предсказанная конформация связьввания находится практически в соответствии с результатами, полученньіми с помощью кристаллографии с использованием рентгеновских лучей (см. фиг. 2 и 3).
Как обсуждалось ранее, нове соединения настоящего изобретения являются превосходньмми лигандами 7/0 для аспартил протеаз, особенно НІМ-1 и НІМ-2 протеаз. Соответственно, зти соединения способньі метить и ингибировать последние стадии НІМ репликации, то есть процессинг вирусньїх полипротеинов НІМ кодируемьми протеазами. Такие соединения ингибируют протеолитический процессинг предшественников вирусньх полипротеинов за счет ингибирования аспартил-протеазь. Так как аспартил-протеаза существенна для продуцирования зрельх вирионов, ингибирование такого процессинга зффективно блокирует размножение /5 Вирусов за счет ингибирования инфекционньїх вирионов, особенно из хронически инфицированньїх клеток
Соединения настоящего изобретения с успехом ингибируют способность НІМ-1 вирусов инфицировать иммортализированнье Т клетки человека на протяжениий дней, что определено в анализе внеклеточного р24 антигена - специфического маркера вирусной репликации. Остальнье антивируснье анализь! подтвердили зффективность зтих соединений.
Соединения настоящего изобретения можно использовать обьічньм образом для борьбь! с вирусами, такими как НІМ и НТУ, которье зависят от аспартил-протеаз для обязательньїх актов в их жизненном цикле.
Такие способьї лечения, уровни доз и другие требования могут бьіть подобрань! специалистами на оснований доступньїх методик и способов. Так, например, соединение настоящего изобретения можно обьединить с фармацевтически приемлемьм адьювантом для введения инфицированному вирусом пациенту с фармацевтически приемлемьм способом и в количестве, зффективном для уменьшения серьезности вирусной инфекции. і)
В другом варианте соединения настоящего изобретения можно использовать в вакцинах и в способах защить! индивидуумов от вирусной инфекции на протяжении длительного промежутка времени. Зти соединения можно использовать в таких вакцинах либо отдельно, либо вместе с другими соединениями настоящего «Е зо Мзобретения способом, соответствующим обьчному применению ингибиторов протеазьі в вакцинах Так, например, соединение настоящего изобретения можно обьединить с фармацевтически приемлемьми б» адью-вантами, которьіе обьічно используют в профилактически зффективньх количествах для защить «о индивидуумов на протяжении длительного промежутка времени против НІМ инфекции. Как таковье, новье ингибиторь! протеазьі настоящего изобретения можно вводить как агенть! для лечения или предотвращения НІМ - з5 инфицирования млекопитающих. «г
Соединения формульї І, особенно те, которне имеют молекулярньій вес менее чем около 700г/моль, можно легко абсорбировать в потоке крови млекопитающих при пероральном приеме. Соединения формуль | с молекулярньм весом менее чем около бОбг/моль в большинстве своем, по-видимому, демонстрируют пригодность при пероральном введений. Такая столь удивительная пероральная доступность делает такие « соединения превосходньми агентами для лечения и профилактики с пероральньм введением против НІМ в с инфекции.
Соединения настоящего изобретения можно вводить здоровьм или НІМ инфицированньїм пациентам либо в ;» виде единственного агента, либо в сочетаниий с другими антивирусньми агентами, которне нарушают цикл репликации НІМ. За счет введения соединений настоящего изобретения с другими антивирусньіми агентами, Которне нацеленьі на различнье актьї жизненного цикла вирусов, терапевтический зффект зтих соединений ї5» повьішается. Так, например, совместно вводимьїй антивирусньїй агент может бьіть таким, которьій нацелен на ранние актьь жизненного цикла вирусов, например, на проникновение в клетку, обратную транскрипцию и ве интеграцию вирусной ДНК в клеточную ДНК. Анти-НІМ агенть!, которше нацелень на такие ранние акть! в
Ге» жизненньїх циклах вирусов, включают диданозин (да), альцитабин (4асС), а47, зидовудин (АЛ), 5р полисульфатированнье полиса-харидь, / ЗТ4 (растворимьшй СО4), ганикловир, ди-деоксицитидин, ік тринатрийфосфоноформат, злфорнитрин, рибавирин, ацикловир, альфа-интерферон и трименотрексат. Кроме ї» того, не-нуклеозиднье ингибиторьі обратной транскриптазьї, такие как ТВО или невирапин, можно использовать для усиления зффекта соединений настоящего изобретения, а также такие, как ингибиторь утрать! вирусной оболочки, ингибиторьі! транс-активирующих протеинов, такие как їаї или гем, или ингибиторь ВИирусной интегразь.
Обьединеннье терапии способа настоящего изобретения обладают синергетическим действием при (Ф, ингибирований НІМ репликации, так как каждьій компонент-агент комбинации действует на различньсе сайть! НІМ ка репликации. Использование таких комбинаций также вьгодно снижает дозьі данного /обьічного антиретровирусного, которье должнь бьли бь понадобиться для целевого терапевтического или бо профилактического зффекта, при сравнений с тем, если бь зтот агент вводили как монотерапевтический. Зти комбинации могут снизить или исключить побочньое зффекть! обьічньїх отдельньїх антиретровирусньїх терапий, и при зтом не ухудшить антиретровирусную активность зтих агентов. Такие комбинации снижают потенциал устойчивости при терапии за счет одного агента, минимизируя при зтом сопутствующую токсичность. Зти комбинации могут также повьісить зффективность обьічньїх агентов, не повьішая при зтом их токсичности. В 65 частности, мьі обнаружили, что зти соединения действуют синергетически по предотвращению репликации НІМ в Т клетках человека. Предпочтительнье комбинированнье терапиий включают введение соединения настоящего изобретения с АТ, аа, ас или а4т.
В другом варианте, соединения настоящего изобретения можно вводить совместно с другими ингибиторами
НІМ протеазь, такими как Ко 31-8959 (Коспе), 2-735524 (Мегск), ХМ 323 (Юи-Ропі Мегск) 9 А-80987 (АрроЮ для повьішения зффекта лечения или профилактики против различньїх вирусньїх мутантов или членов других квази-видов НІМ.
Мьї предпочитаем введение соединений настоящего изобретения в виде отдельньїх Агентов или в сочетаний с ингибиторами обратной транскриптазьь ретровирусов, например, производньми А/лтТ, или другими ингибиторами НІМ аспартил-протеазь. Нам кажется, что совместное введение соединений настоящего 7/0 Мзобретения с ингибиторами обратной транскриптазь! ретровирусом или ингибиторами НІМ аспартил-протеазь может оказьшвать существенньй синергетический зффект, за счет чего наблюдаєется предотвращение, существенное снижение или полное исключение вирусной инфекционности и связанньїх с зтим симптомов.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить в сочетаниий с иммуномодуляторами (например, бропиримином, антиальфаинтерферон человека антителами, 1-2, (М-С5Е, метиони-нзнкефалином, 7/5 альфа-интерфероном, дизтилди-тиокарбаматом, фактором некроза опухоли, налт-рексоном и гЕРО) и антибиотиками (например, пентамидиниззтиоратом) для предотвращения или борьбьї с инфекциями и заболеваниями, связанньіми с НІМ инфекциями, такими как АІОЗ и АКС.
Если соединения настоящего изобретения вводят в комбинированной терапии с другими агентами, их можно вводить последовательно или одновременно. В другом варианте фармацевтические или профилактические
Композиции настоящего изобретения могут содержать комбинацию ингибитора аспартил-протеазьі! настоящего изобретения и другого терапевтического или профилактического агента.
Хотя настоящее изобретение сфокусировано на использований раскрьтьх здесь соединений для предотвращения и лечения НІМ инфекции, соединения настоящего изобретения можно также использовать в качестве ингибиторньїх агентов для других вирусов, которье зависят от аналогичньїх аспартил-протеаз для с обязательньїх актов своих жизненньїх циклов. Зти вирусьь включают также как и другие АІЮО5-подобнье заболевания, вьізьіваемье ретровирусами, такими как вирусьї иммунодефицита зМіап (но не ограничиваются о ими) НТІМ-1 и НТІМ-П. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно также использовать для ингибирования других аспартил-протеаз, и, в частности, других аспартил-протеаз человека, включая ренин, и аспартил-протеазьії, которне процессируют предшественники зндотелина. «І
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержит любое из соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемье соли с любьіми фармацевтически приемлемьми носителями, о адьювантами или разбавителями. Фармацевтически приемлемьсе носители, адьюванть и разбавители, которье («о можно использовать в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают (хотя и не ограничиваются ими) ионообменньє агенть, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, протеинь! сьіворотки, З з5 такие как альбумин сьіворотки человека, такие буфернье вещества, как фосфать!, глицин, сорбиновую кислоту, «р сорбат калия, частичнье глицериднье смеси насьшщенньїх растительньїх жирньїх кислот, воду, соли или злектролить!, такие как протамин-сульфат, динатрий кисльій фосфат, кисльій фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозь, полизтиленгликоль, карбоксиметилцел-люлозу, полиакрилать, воски, блок-сополимерь « полизтилен-полиоксизтилена, полизтиленгликоль и ланолин. 8 с Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить перорально, парзнтерально, за счет й ингаляций, поверхностно, ректально, через нос, под язьікК, вАгинально или с помощью имплантаций контейнера. "» Предпочтительньі! пероральное введение и иньекции. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать любье обьічнье нетоксичнье, фармацевтически-приемлемье носители, адью-ванть! или наполнители. Термин парзнтерально, используемьй здесь, включаєт подкожноеє, внут-рикожноеє, внутривенное, ї» внутримьшечное, внутрисуставное, внутрисиновиальное, внутригрудинное, внутрикапсульное, внутриязвенное и внутриопухолевое введение за счет иньекций или инфузий. шк Фармацевтические композиции могут бьіть в форме стерильньїх препаратов для иньекций, например, в виде
Ге») стерильньїх водньїх или масляньїх суспензий для иньекций. Зти суспензии могут бьіть полученьі известнь!ми 5р специалистам способами с применением диспергирующих или смачивающих агентов (таких, как например, Твин о 80) и суспендирующих агентов. Стерильнье препаратьь для иньекций могут бьть также стерильньми
Та» растворами или суспензиями для иньекций в нетоксичном, парзнтерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которье можно использовать, примерами могут служить маннит, вода, раствор Рингера и изотоничньйй раствор 5Б Ххлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующей средьй обьчно используют стерильнье фиксированнье масла. Для зтих целей можно использовать любье смешаннье масла, включая іФ) синтетические моно- и диглицеридь. Жирнье кислотьі, такие как олеиновая кислота и ее диглицериднье ко производнье, можно использовать для получения препаратов для иньекций, таких как природнье фармацевтически приемлемье масла, например ооливковое или касторовое масло, особенно в их бо полизтоксилированном виде. Такие маслянье растворь или суспензий могут также содержать длинноцепочечнье спиртовне растворители или дисперсанть, такие как Рі. Неїм или аналогичньй спирт.
Фармацевтичесикие композиции настоящего изобретения можно вводить перорально в любьїх приемлемьх для перорального приема дозовьїх формах, включая (но не ограничиваясь ими) капсульі, таблетки и воднье суспензиий и растворь. В случае таблеток для перорального применения, носители, которье обьічно б5 Мспользуют, включают лактозу и кукурузньій крахмал. Такие скользящиеє, как стеарат магния, также обьічно добавляют. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и вьісушенньй кукурузньій крахмал. Если перорально принимают воднье суспензии, активньй ингредиент соединяют с змульгирующим и суспендирующим агентами. При желаний можно добавлять подслащивающие, и/или ароматизирующие, и/или окрашивающие агенть.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Такие композиции можно приготовить за счет перемешивания соединения настоящего изобретения с подходящим нераздражающим зксципиентом, которьій остаєется твердьм при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и позтому плавится в ректуме с вьісвобождением активньїх компонентов. Такие материаль! включают (хотя и не ограничиваются ими) масло 7/о Какао, пчелиньй воск и полизтиленгликоли.
Поверхностное нанесение фармацевтических композиций настоящего изобретения особенно подходит, если желательное лечение включает участки или органьї, легко доступнье при поверхностном нанесений. Для поверхностного нанесения на кожу фармацевтические композиции должнь бьть сформулировань! с подходящими мазями, содержащими активнье компонентьї, суспензиро-ваннье или раствореннье в носителе. 7/5 Носители для поверхностного введения соединений настоящего изобретения включают (но не ограничиваются ими), минеральнье масла, жидкую нефть, бельй петролеум, пропиленгликоль, соединения полиоксиз-тилен-полиоксипропилена, змульгирующий воск и воду. В другом варианте фармацевтические композиции можно получить из подходящих лосьонов или кремов, содержащих активное соединение, суспензированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают (но не ограничиваются ими) 2о минеральнье масла, сорбитанмонос-теарат, полисорбат 60, воск цетиловьїх сложньїх зфиров, цетеариловьй спирт, 2-октилдодеканол, бензиновьій спирт и воду. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно также наносить поверхностно на нижнюю часть кишечного тракта с помощью композиций ректальньх суппозиториев или в виде подходящих клизм. В обьем настоящего изобретения включень! также поверхностно-трансдермальнье повязки. с
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить в виде азрозолей через нос или за счет ингаляций. Такие композиции приготавливают в соответствии с о хорошо известньіми і) специалистам-фармацевтам способами, и могут бьіть приготовленьь в виде физиологических растворов с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, ускорителей абсорбции для повьішения биодоступности, фторуглеводородов и/или других солюбилизирующих агентов, известньх «Е
Зо специалистам.
Уровни доз от около 0,01 до около 100мг/кг веса тела в день, предпочтительно от около 0,5 до около Ме) 5Омг/кг веса тела в день активного соединения, представляются подходящими для предотвращения и лечения «о вирусньїх инфекций, включая НІМ инфекцию. Обьічно фармацевтические композиции настоящего изобретения принимают от 1 до 5 раз в день, или, в другом варианте, в виде непрерьівньїх вливаний. Такое лечение можно - з5 применять в качестве терапий острьїх или хронических состояний. Количество активного ингредиента, которое «г можно обьединить с материалами носителя для получения единичной дозовой формьі, будет меняться в зависимости от подлежащего лечению хозяина и конкретного способа введения. Обьічно препарат содержит от около 595 до около 9595 активного соединения (вес/вес). Предпочтительно, чтобь! такие препарать! содержали от около 2095 до около 8095 активного соединения. «
После улучшения состояния пациента поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации в с настоящего изобретения можно вводить при желанийи. Соответственно, доза или частота приема или оба они могут бьїть уменьшень), в зависимости от симптомов, до уровня, при котором улучшившееся состояние ;» сохраняется, когда симптомь! бьівают снижень! до нужного уровня, лечение следует прекратить. Для пациента, однако, может понадобиться промежуточное лечение на длительной основе после возврата симптомов
Ззаболевания. ї5» Как должно бьть очевидно специалистам, более низкие или более вьісокие дозьії, нежели те, которне указаньі ранее, могут понадобиться. Конкретнье дозьі и схему лечения для каждого конкретного пациента о определяют различнье факторьі, включающие активность конкретно используемого соединения, возраст, вес б тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время приема, скорость вьіведения, комбинацию лекарств, 5р тяжесть и ход заболевания, предрасположенность пациента к инфекции и точку зрения лечащего врача. і, Соединения настоящего изобретения могут бьїть полезньі также в качестве коммерческих реагентов, ї» которье зффективно связьшшваются с аспартил-протеазами, особенно НІМ аспартил-протеазой. В качестве коммерческих реагентов соединения настоящего изобретения и их производнье можно использовать для блокировки протеолиза целевьх пептидов или можно получить их производньюе, которье свяжутся со дв стабильной смолой в качестве связанного субстрата для применения в афинной хроматографии. Зти и другие применения, которне характеризуют коммерческие ингибиторь! аспар-тил-протеазьі, должнь! бьіть очевиднь (Ф, специалистам. ка Для более полного понимания настоящего изобретения далее приводятся следующие примерь!. Зти примерь дань! только в иллюстративньїх целях и никоим образом не ограничивают обьем изобретения. 60 Общие материаль и способь
Все температурь дань в градусах Цельсия. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляют, используя Е МегскК силикагель 60 ові пластиньь толщиной 0,25мм и злюируя указанной системой растворителей. Детектирование соединений осуществляют, обрабатьвая пластиньі соответствующим визуализирующим агентом, таким как 1095 раствор фосфомолибденовой кислотьії в зтаноле, или 0,190 б5 раствором нингидрина в зтаноле с последующим нАгреванием и/или зкспонированием. УФ свету или парам иода, Хроматографию на толстом слое силикагеля также осуществляют на пластинах Мегск 60 Е од ("преп пластинь!") толщиной 0,5, 1,0 или 2,О0мм. После проявления пластин полоски силикагеля, содержащие целевое соединение, вьіделяют и злюируют соответствующим растворителем. Аналитическую ВЗЖХ осуществляют, используя Ууаїег Оейа Рак, 5мкм двуокись кремния, колонку с обращенной фазой С18, З, 9мм внутр. диаметр х 15см длинь при скорости потока 1,5мл/мин, используя следующую таблицу:
Подвижная фаза: А - 0,190СЕ3СО»5Н в НьЬО
В 0,196 СРЗ3СООН в СНЗСМ
Градиент: Т - Омин, А (9596), В (595)
Те 20мин, А(О095), В (10096) 70 Те 22,5мМиНн, А (Ов), В (10095)
Препаративную ВОЗЖХ осуществляют так же, используя среду с обращенной фазой С18. Времена удерживания для ВЗЖХ фиксируют в минутах Спектра ЯМР записаньі на спектрометре ВгиКег АМХ 500, снабженном либо обратньім, либо ОМР зондом, на 5О0ОМГЦ, и получень в указанном растворителе.
Бьіли определеньі константьь ингибирования для каждого соединения относительно НІМ-1 протеазь с /5 Мспользованием метода, описанного в основном М. МУ. Реппіпдюп еї аї., Рерііїдез 1990, ОМеї, Е апа 0, Апагем,
Еазв., Евсот; І еідеп, Ме(пегіапаз (1990).
Соединения формуль і тестируют по их антивирусной зффективности в нескольких вирологических анализах. В первом анализе соединения добавляют в виде раствора в ДМСО к культуре тестовьїх клеток
ССЕМ-СЕМ, штамма СО4" Т-клеток лимфомь! человека, предварительно остро инфицированньїх НІМ||в, В 2о соответствии со стандартньм протоколом (см. МЕЕК, Т. 0. еї аї., Іппібйіоп ої НІМ-1 рго(еазе іп іптесівй
Т-Іутрпосуїез ру зупіпеїйіс реріїде апаіодцев", Майте 343, р. 90 (1990). Предпочтительньми соединениями являются те, которне способньі ингибировать 9095 вирусной инфективности при концентрациях 1мкМ или менее. Более предпочтительньіми соединениями являются те, которье способньі! ингибировать 9095 вирусной инфекционности при концентрациях 100НМ или менее. Га
Действие соединений на ингибирование репликации вирусов измеряют, определяя концентрацию НІМ внеклеточного р24 антигена, используя коммерческий знзимньій иммуноанализ (от Сошег Согрогайоп, Ніаієай, і9)
Е. 2.
В зависимости от типа клеток и нужньх значений, образование синцитий, активность обратной транскриптазьі (КТ) или цитопатический зффект в результате способа захвата красителя можно также «І использовать как величиньї антивирусной активности. См. Н. Міїзиуа апа 5. Вгодег, "Іппірйіоп ої (Ше іп мйго іптесіїму апа суюрайіс еПесі Ге) Ппитап Т-ІутрПоїігоріс мігив їуре о
ПЛутрпоадепораїНну-дідеохуписіеовідев", Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА у. 83, рр. 1911-1915 (1986). Действие «о соединений формуль! | на клинические изолять! других НІМ-1 штаммов определяют, получая (Іом/-раззадед) вирус от НіІМ-инфицированньхх пациентов и анализируя действие ингибиторов в плане предотвращения З инфицирования НІМ вирусами в свежеприготовленньїх моноядерньїх клетках периферической крови человека «І (РВМО).
Поскольку соединения формуль І способньії ингибировать репликацию НІМ вируса в Т-клетках человека, и, кроме того, их можно поставлять млекопитающим перорально, очевидно, что они имеют клиническую « применимость для лечения НІМ инфекции. Зти тесть! предсказьівают способность соединений ингибировать НІМ 70 протеазу ин виво. - с Пример 1 ц А. Соединение ХІ ((син)-ОН, 00 - бензил). 184г нейтральной окиси алюминия (Вгосктап БЗирег 1) "» суспендируют в достаточном количестве дизтилового зфира, для того, чтобь! получить перемешиваемую густую суспензию, и обрабатьвают 7,48мл бензиламина. После перемешивания в течение 5 минут добавляют 7,28г 450 (15,25)-1-(М-бензилоксикарбонил)-амино-2-фенилзтил-оксирана, и полученную смесь перемешивают в течение «г» 15 часов. Полученную смесь обрабатьівают 15,28г. ди-трет-бутилпирокарбоната и 4,7Омл диизопропилзтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 3,5 часа, затем обрабатьвают бООмл ве метанола, оставляют вьістаийваться в течение 3,5 часа и фильтруют до получения масла желтого цвета, которое б очищают хроматографически на силикагеле, используя градиент от 0,5 до 1,595 метанола в метиленхлориде до получения 3,88г целевого продукта в виде белого твердого вещества. После дальнейших промьвок ї-о фильтровальной лепешки метанолом и 395 огидроксидом оаммония в метаноле, получают 2,2г
Чл» 4-бензиламино-2-М-бензилоксикарбониламино-3-гидрокси-1-фенилбутана в нескольких порциях. Каждую из зтих порций обрабатьівают отдельно, в виде раствора в метиленхлориде, 1,1 молярньіми зкивалентами каждого из ди-трет-бутилпирокарбоната и диизопропилотиламина, с последующей обработкой водой, 1095 водньім КНЗО,Х
М рассолом, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Обьединеннье продукть! зтих реакций очищают хроматографически на силикагеле, используя градиент от 595 до 15956 дизтилового зфира в о метиленхлориде. Полученнье чистье фракции собирают и комбинируют с очищенньм ранее продуктом, іме) получая 5,49г белого твердого вещества. ТСХ: БК; - 0,56 метанол (СНоСі»), "Н-/ЯМР/СОСІ»в/ соответствуєт структуре. 60 В. Соединение ХІЇ ((син)-ОН, С" - бензил). Раствор 5,49г полученного соединения примера 1А в 40мл зтанола гидрируют при слегка избьіточном давлениий водорода в присутствии З8Омг 1095 палладия на угле в течение 16 часов. После фильтрования и концентрирования в вакууме целевой продукт получают в виде 4,03г белого твердого продукта. ТСХ: К, - 0,21, 95: 5: 0,5 (СНЬСІ») (метанол) концентрированньй МНАОН.
С. Соединение ХІЇ! ((син)-ОН, А - бензилоксикарбонил, 2" - бензил). Раствор 3,02г соединения, полученного 65 в примере 18, в 150мл метиленхлорида ообрабатьшают 4,35г Мо-Ср2-М5-тритиласпарагина, 1,16г гидроксибензотриазолгидрата и 1,64г 1-"3-диметиламинопропил)-3-зтил-карбодиимидгидрохлорида.
Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, разбавляют З обьемами дизтилового зфира и промьіївают последовательно водой, насьіщенньм бикарбонатом натрия, 1095 раствором КН5БО у и рассолом.
После сушки над сульфатом магния и концентрирования в вакууме, получают масло желтого цвета, которое хроматографически очищают на колонке Ріогізії, используя градиент от 0 до 25956 ЕЮАс в СН»ОоСі»ь в качестве злюента до получения 8,00г указанного в заглавии соединения в виде белой пеньі. ТСХ: К, - 0,51, 596 метанол) (СНоСІгИ Н/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
С. Соединение ХІМ ((син)-ОН, А - Н, р" - бензил)
Раствор 7,90г соединения примера 1С в 150мл зтанола гидрируют при несколько избьіточном давлений 70 водорода в присутствии 550мг 1095 палладия на угле в течение 2,5 часа, затем добавляют примерно 50мг 1095 палладия на угле, полученную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме до получения целевого продукта в виде 6,6бг белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки, ТСХ: К, - 0,26, 95:5:0,5
СНоСІ» (метанол) концентрированньій МНАОН.
Е. Роєединение ХІМ ((син)-ОН, А - зинолин-2-карбонил, 0 - бензил). Суспензию 1,51г хинальдиновой кислоть 75 и 6,17г соединения, полученного в примере 10, в 15О0мл ацетонитрила, обрабатьвают 1,52мл диизопропилотиламина и 3,58г ВОР реагента. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, затем концентрируют в вакууме. Смолистьїй остаток разделяют между зфиром и водой, органический слой промьівают последовательно рассолом, насьіщенньім раствором Мансо», водой, 1095 КНБО, раствором и рассолом, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Последующая хроматографическая очистка на силикагеле с использованием от 0 до 8,595 растворителя А в метиленхлориде (где растворитель А представляет смесь 90:10:11 мети-ленхлорид/метанол/концентрированньй гидроксид аммония), дает 5,79г указанного в заглавии соединения в виде белой пеньі, наряду с бО0Омг слегка загрязненньїх боковьїх фракций.
Тех: В, - 0,41, 595 метанол/СН»Сі», / Н/-ЯМР/СОСІ 5/ соответствует структуре.
Е. Соединение 1. Порцию в 58мг соединения, полученного в примере 1Е, обрабатьвают їмл 9095 водного С
ТЕА и оставляют вьістаиваться в течение 17 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, а остаток (5) помещают в Змл СНоСі», обрабатьвают 100мкл ОШЕА и охлаждают до 0"С. К зтому раствору добавляют 2бмкл бензолсульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов, медленно нагревая до комнатной температурь. После концентрирования зтой смеси в вакууме, остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя 595 МеоН/снН Сі» в качестве злюента, а затем с Ж помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 40 до 100960 Фу
СНЗСМ/Н2О с 0,196 ТРА для злюирования, до получения 8,3мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: К г: 0,50, 59о МеОН/СНЬьЬСІ». ВОЖУХ: Кт - 17,вмин. (Се)
ЯМР(ІДМСО-й5)5: 2,62 (дд, 1Н), 2,76 (дд, 2Н), 2,80 (дд, 1Н), 3,116 (д, 2Н), 3,34 (дд, 1Н), 4,59 (шир. « с., 1Н), 4,68 (шир. с., 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4,20 (д, 71Н), 4,35 (д, 1Н), 4,68 (дд, 71Н), 6,39 (д, 1Н), 6,74 (т, 1Н), 6,81 (т, 2Н), 6,93 (д, 2Н), 7,12-7,24 (м, 6Н), 7,51 (т, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,77 (т, 2). Ж 7,97 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н).
Пример 2
Соединение 2. Порцию в 150О0мг соединения, полученного в примере 1Е, растворяют в їмл 9095 водного ТЕА « и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток неочищенной соли ТЕА растворяют в 7мл сухого метиленхлорида, и рН раствора устанавлвают рН 8 с помощью т с 1н МаонН. 5бмг смеси 4-фтор-3-ацетамидобензолсульфонилхлорида и 3-фтор-4-ацетамидобензолсульфонил "» хлорида (примерно 1:1) добавляют, и полученную смесь интенсивно перемешивают в течение З часов, после " чего добавляют еще 25мг, и реакции дают протекать еще 12 часов. Затем реакционную смесь разбавляют 5О0мл зтиленхлорида, и органический слой промьшвают последовательно водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сьтрой остаток очищают, используя флеш-хроматографию на колонке с - силикагелем, используя градиент от З до 590 МеОН в метиленхлориде в качестве злюента до получения боОмг їх указанньїх в заглавии соединений. ТСХ: К,- 0,50, 19о МеЕОН/СНьЬСІ», ВЗЖХ: Кт - 13,9Змин.
ЯМР (СОСІ5): 8: 0,5 (с, 1Н), 8,65 (д, 0,5Н), 8,58 (т, 0,5Н), 8,20 (дд, 0,5Н), 7,85 (д, 1Н), 7,74 (м,
Ме, 0,5Н), 7,45 - 7,63 (м, 1,5Н), 7,14 - 7,25 (м, 6Н), 6,78 - 6,95 (м, 5Н), 6,70 (д, 1Н), 6,41 (с, 0,5Н), 6,25 о 20 (с, 0ОБН), 6,18 (с, 0О,5Н), 6,10 (с, 05Н), 4,88 (а, 05Н), 4,81 (м, 0,5Н), 4,37 (д, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,21 (д, 1), 4,00 (м, 1), 3,46 (м, 0,5), 3,35 (м, 0,5Н) 3,27 (д, 0,5Н), 3,16 (д, 0,5Н), 3,14 (д, 1Н), 2,45 -
Т» 2,715 (м, 5Н), 2,16, 2,20 (2с, ЗН все).
Пример 3.
Соединение 3. Порцию в 2Змг соединения, полученного в примере 1Е, обрабатьвают тмл 9095 водного ТЕА 22 и оставляют вьістрайваться в течение 15 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, а остаток
Ф! помещают на 2мл СНьоСі», обрабатьвают бмкл ЮОЕА и охлаждают до 0"С. К зтому раствору добавляют 23мМг 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов, медленно де нагревая до комнатной температурьі. После концентрирования смеси в вакууме остаток очищают с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой Сів, используя линейньій градиент от 3595 до 10090 60 СНО/СМ/НЬО с 0,195 ТРА для злюирования до получения 1,1мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: К ; 0,55, 10960 МЕОН/СНьЬСІ». ВЗЖХ: Кт - 14,5мин. ГНАЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 4.
Соединение 4. Порцию в ЗЗмг соединения, полученного в примере 1Е, обрабатьвают тмл 9095 водного ТЕА и оставляют вьістаиваться в течение 15 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, и остаток бо помещают в Змл СНоСі», обрабатьвают 1бмкл ЮОЕА и охлаждают до 0"С. К зтому раствору добавляют 10мкл
З-трифторметилбензолсульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов, медленно нагревают до комнатной температурьі. После концентрирования смеси в вакууме остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Св, используя линейньй градиент от 3595 до 10095 СН з3СМ/НьО с 0196 ТРА для злюирования до получения 1,1мг указанного в заглавий соединения. ТСХ: КО; - 0,55, 1095 мМеон/сньсіь. ВЗЖУХ: Кт - 14,5мин. ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 5.
Соединение 5. Порцию в 20мг соединения, полученного в примере 1Е, обрабатьвают тмл 9095 водного ТЕА и оставляют вьістаиваться в течение 18 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, а остаток 70 помещают в їмл СНоСі», обрабатьвают 1Омкл ЮОЕА и охлаждают до 0"С. К зтому раствору добавляют 13мг 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолсульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают в течение 17 часов, медленно нагревали до комнатной температурьі. После концентрирования смеси в вакууме остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сов, используя линейньй градиент от 3595 до 10095
СНЗСМ/Н2О с 0,195 ТРА для злюирования до получения 0,40мг указанного в заглавии соединения. ТСХ:І КК; 75...0,5, 10960 МеоОн/СНьСІ». ВЗЖХ: Кт - 13,вмин. ГН-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 6.
Соединение 6. Порцию ЗЗмг соединения, полученного в примере 1Е, обрабатьвают Тмл 9095 водного ТРА и оставляют вьістаиваться в течение 16 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, а остаток помещают в 2мл СНьЬсСіІ», обрабатьвают і1бмкл ООЕА и охлаждают до 0"С. К зтому раствору добавляют 13Змг 20 5-(изоксазол-3-ил)-тиофен-2-сульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов, медленно нагревая до комнатной температурьі. После концентрирования смеси в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сов, используя линейньй градиент от 3595 до 10095
СНЗСМ/Н2О с 0,195 ТРА для злюирования до получения 1,5мг указанного в заглавии соединения. ТСХ: К ; 0,7, 1096 МЕОН/СНь»СІ». ВЗЖХ: Вт - 14,7мин. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. с 25 Пример 7. о
Соединение 7. Порцию в 35,5мг соединения, полученного в примере 1Е, обрабатьшвают Тмл 9095 водного
ТЕА и оставляют вьістаиваться в течение 18 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, а остаток помещают в Змл СНоСі», обрабатьшают 1бмкл ЮОЕА и охлаждают до 0"С. К зтому раствору добавляют 1Омг
З-хлорсульфонилбензойной кислотьі, и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, медленно Ж 30 нагревая до комнатной температурьі. После концентрирования смеси в вакууме, остаток очищают с помощью Фу препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Св, используя линейньй градиент от 3595 до 10095 СН з3СМ/НьО с 0,195 ТЕА для злюирования до получения 1,6мг указанного в заглавий соеєдинения. ТСХ: ВК о; - 0,7 1095. (о
Меон/сн»сі». ВЗЖХУ: Ет - 13,бмин. / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствуєт структуре. «г
Пример 8.
Зо Соединение 8. 0,04ммоля соединения примера 10А превращают в свободное основание, разделяя между «
ЕЮАс со насьщщенньм МанНсСоОз. Обработка полученного соединения избьтком 1956 НСуМмеон и концентрирование в вакууме дает гидрохлоридную соль в виде белого твердого вещества. Зто соединение суспендируют в СНЬСІ» и обрабатьвают достаточньмм количеством ЮОЕА для того, чтобьі довести рН до более « (влажная рН индикаторная бумага). Полученньій раствор обрабатьшают 7 молярньми зквивалентами хлорметилсилана и перемешивают в течение 15 часов в атмосфере азота, затем обрабатьввают 0,0бммолями З с метансульфонилхлорида и перемешивают в течение 1 часа. Полученную смесь концентрируют до небольшого "» обьема, наносят непосредственно на толстую пластину силикагеля и злюируют 7965 Меон/снН 5Сі». Основную " поглощающую УФ полосу вьіделяют и далее очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой до получения указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: Ко; - 0,65, 1095 їх 45 СНЗОН/СНоСІ», ВЗЖХ: Ех - 12,Змин. /Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Примерь 9 и 192 «г» А. Соединение ХІМ ((син, анти-ОН. А - хинолин-2-карбонил, 0 - изобутил). Раствор 317мг (0,425ммолей) соединения, полученного в примере 17В, диастереоизомера В, и 0,11мл (0,637ммолей) диизопропилотиламина б в 7мл дихлорметана обрабатьшают 139,1мг (0,637ммоля) ди-трет-бутилдикарбоната. Спустя 24 часа (се) 20 полученную смесь разбавляют дихлорметаном. Полученную смесь промьівают водой, 596 Мансо з, 0,5н. НОСІ, рассолом, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученньїй остаток
Т» очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя 2090 зтилацетат/дихлорметан в качестве злюента до получения 81,2мг бістро перемещающегося гидроксильного диастереизомера, 65,8мг медленно перемещающегося гидроксил-диастереизомера и 6б5,8мг смеси 59 диастереизомеров, ТСХ: Р, - 0,67, 4095 ЕЮАсС/СН»СІ», / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
ГФ) В. Соединения 9 и 192. Раствор З35,1мг (0,041ммоля) полученной смеси диастереизомеров (1:1) примера 7 9/192А в 0,вмл дихлорметана обрабатьївают О0,вмл трифторуксусной кислотьі. Спустя 4 часа полученную смесь концентрируют в вакууме. ТСХ: К, - 0,11, 10950 СНЗзОН/СНьЬСІ». К раствору полученной соли трифторуксусной кислотьі (весь вьїход) в 7мл дихлорметана последовательно добавляют 0,З3мл насьщенного Мансо з, 60 небольшое количество твердого Мансо» и 11,8мг (0,054ммоля) бензофуразан-4-сульфонилхлорида. Спустя З часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном. Два слоя разделяют, и водньій слой зкстрагируют один раз дихлорметаном. Обьединенньій органический слой промьівают рассолом, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 2,0мг соединения 9 в виде белого твердого вещества: ТСХ: К, - 0,20, 596 СНЗОН/СНьоСІ», ВЗЖЧУЧ, Ку - 14 2мин. 2,7мМг бо соединения 192 также получают в виде белого твердого вещества, которое по данньм ЯМР и ВЗЖХ содержит примерно 2595 соединения 9: ТСХ: К, - 0,20, 596 СНЗзОН/СНьЬСІ», ВЗОЖУХ, Кут - 14 2мин /Н/ЯМР соответствует структуре.
Пример 10.
А. Соединение ХМ ((син)-ОН, А - хинолин-2-карбонил, С - бензил; ТРА соль). Раствор при 07С 1,027г соединения, полученного в примере 1Е, в мл СН осі», обрабатьвшают бмл ТРА и оставляют вьістаиваться в течение З часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме до получения 0,95г указанного в заглавий соединения, которое используют без дальнейшей очистки.
В. Соединение 10. Раствор 30,2мг соединения, полученного в примере 10А, в Змл СН»сСі», обрабатьвают 70. 0,3Змл БОЕА и 31,1мг т-бензолсульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов, затем обрабатьвают 2мл концентрированного водного гидроксида аммония. Двухфазную смесь перемешивают еще в течение 16 часов, концентрируют в вакууме, а остаток разделяют между зтилацетатом и рассолом.
Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, а остаток очищают с помощью препаративной хроматографии на толстом слое силикагеля, используя 396 Меон/СН»сСі» в качестве злюента до 75 получения 4,5мг указанного в заглавий соединения. ТСХ: К ; - 0,5, 390 Меон/СНьЬсСІ». ВЗЖХ: Кт - 13,4мин.
ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 11
Соединение 11. Раствор 57,9мг соединения, полученного в примере 10А, в 5мл СНьЬСі», обрабатьнвают ЗОмкл
ООЕА и 9,Змкл диметилсульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 12 часов, затем обрабатьвают дополнительньми ЗОмкл СОЕА и 9,Змкл диметилсульфамоилхлорида и реакцию ведут еще 12 часов. Полученную смесь разбавляют затем СНьЬсСі» и промьівают насьіщенньім МНАСІ, водньій слой промьіївают
СНосСі», а обьединеннье органические зкстракть! сушат над сульфатом магния. В результате фильтрования и концентрирования получают остаток, которьій обрабатьвают на хрома-тографической колонне, используя 2,590
Меон-/ ЕЮАс в качестве злюента. Получают продукт с небольшими примесями, его далееочищаютспомощью СМ препаративной ВЗЖХ, используя линейньй градиент от 3595 до 10095 СНЗУСМ/Н2О с 0,195 ТРА для злюирования. о
ВОЖХ: Кт - 13,0мин. ЯМР (СОСІз): 5 9,15 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,22 (д, 71Н), 8,18 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,80 (т, 1), 7,65 (т, 1Н), 7,16 - 7,38 (м, 5Н), 7,05 (д, 1Н). 6,95 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 5,85 (шир. с, 1Н), 5,62 (шир. с, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,59-2,94 (м, 4Н), 2,81 (с, 6Н).
Пример 12. «
А. Соединение ХІМ ((син)-ОН, А - хинолин-2-карбонил, Б - бензил, соль трифторуксусной кислоть!). К Ф раствору 1,027г (1,164ммоля) соединения, полученного в примере 1Е, в СН Сі» (5мл), при температуре от 0 до 5"С добавляют трифторметансульфоновую кислоту (бмл). После перемешивания в течение 3 часов ре) реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения 0,95г светло-желтого, смолистого продукта, « содержащего один зквивалент трифенилметанола, которьійй используют без последующей очистки.
Зо В. Соединение 12. К раствору 30,2мг (0,038ммоля) соединения, полученного в примере 12А, в СН 5сСі5 « (Змл), добавляют диизопропизтиламин (0,3Змл, 0,189ммолей) и 2-(пирид-2-ил)-тиофен-5-сульфонил хлорид (1Змг, 0,249ммоля). Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют зтилацетатом, промьівают насьщенньім рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью « препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 595 - 10095 градиент Н 5О/ацетонитрила в качестве злюента, до получения указанного в заглавийи продукта. в) с Пример 13. "» Соединение 13. К раствору ЗОмг (0,038ммолей) соединения, полученного в примере 12А, в СН Сі» (Змл) " добавляют диизопропилзтиламин (0,3Змл, 0,189ммолей) и 2-(3-фенил-сульфонил)-тиофенсульфонилхлорид (0,113ммоля). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь разделяют на две фазьї, добавляя 3095 раствор гидроксида аммония (2мл). После перемешивания в течениє дополнительньх 16 часов ве полученную смесь концентрируют в вакууме, снова растворяют в зтилацетате, промьмшвают насьщенньм їх рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сушат в вакууме. В результате очистки с помощью препаративной хроматографии получают целевое соединение. ме) Пример 14. о 20 Соединение 14. Соединение, полученное в примере 17В, диастереоизомер В (17Омг) обрабатьшвают мл 9095 водной ТРА и оставляют вьістайваться в течение 12 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, а ї» остаток помещают в 5мл сухого СНЬСіІ». К зтому раствору добавляют Змл насьшщенного водного бикарбоната натрия и 5Омг 4-фторбензолсульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают в течение З часов.
Полученную смесь разбавляют СНьЬСі» и промьівают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют. После 22 концентрирования смеси в вакууме часть остатка очищают с помощью препаративной хроматографий с
ГФ! обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 3595 до 100 СНЗСМ/Н2О с 0,195 ТРА для злюирования до получения З,Омг указанного в заглавий соединения. ТСХ: Ко; - 0,25, 596 СНЗОН в СНьЬСІ». ВЗЖХ: Кт о- о 14,78мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 15. бо Соединение 15. Образец смеси 4-фтор-3-ацетамидобензолсульфонилхлорида и
З-фтор-4-ацетамидобензолсульфонилхлорида (примерно, 1:1, полученньій от Маубгідде СпетісаІв) разделяют на соответствующие регисизомерьї с помощью хроматографии на силикагеле, используя 1095 изопропиловьй спирт/гексан в качестве злюента. Раствор 4-ацетамидо-3-фторбензолсульфонилхлорида (ЗОмг) и соединения, полученного в примере 17В, диастереизомер В (8Омг) в 10мл СНоСі», подвергают взаимодействию по способу бо примера 14. После обработки и очистки части продукта с помощью препаративной хроматографий с обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 3595 до 100 СН 3СМ/НьО с 0,195 ТЕА в качестве злюента, получают указанное в заглавий соединение в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,25, 590
СНЗОН в СНЬСІ». ВЗЖХУ: Вт - 12,91мин, / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 16.
Соединение 16. 8Омг соединения, полученного в примере 17В, диастереоизомера В, подвергают взаймодействию с 45мг З-ацетамидо-4-фторбензолсульфонилхлорида по способу примера 14. После обработки и очистки части продукта с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 3595 до 10096 СНУСМ/НьЬО с 0,195 ТРА в качестве злюента, получают 1,4мг указанного в 70 заглавий соединения. ТСХ: Б, - 0,25, 595 СНУОН в СНоСІ». ВЗЖХ: Вт о- 12,91мин /Н/-ЯМР (СОС) соответствует структуре.
Пример 17.
А. (25)-2-(15, 2к, син, анти)-3-(2-метилпропил)-амино-1-бензил-2-гидроксипропил)-М-хинолин-карбонил)-амино)-М "-тритилсукцинамид.
Раствор 683,1мг (0,9бммолей) соединения, полученного в примере 191Д, и 1,9мл (19,2ммоля) изобутиламина в 10мл ацетонитрила в запаянной ампуле нагревают при 90 - 100"С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температурьї полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток помещают в дихлорметан и промьївают водой, рассолом, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 783,8мг смеси диастереоизомеров. ТСХ: Ко; - 0,11, 1095. СНЗОН/СНОоСІ», ГНАЯМР (СОСІ»5) соответствует структуре.
В. Соединение ХІЇЇ (син, анти)-ОН, А - хинолин, -2-карбонил, ФО - изобутил). Раствор 583,3мг соединения, полученного в примере 17А, и 0,2мл диизопропилотиламина в 1Омл дихлорметана, обрабатьшвают 256мг ди-трет-бутилдикарбоната. Спустя 24 часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном. Полученную смесь промьмшвают водой, 595 МанНсСОз, 0,5н НС, рассолом, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и с концентрируют в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя 2095 г) зтилацетат/дихлорметан в качестве злюента до ополучения 154,б6мг бьістрого перемещающегося диастереоизомера А, которьй, как бьіло обнаружено позднее, обладает антиконфигурацией по гидроксильному центру, 98,8мг более медленно перемещающегося диастереоизомера В, обладающего син-конфигурацией по гидроксильному центру, и 204 бмг смеси диастереоизомеров А и В. ТСХ: КК, - 0,60, 0,67, 4096 ЕЮАс/СН»оСі». «
С. Соединение 17. Раствор 64,бмг соединений, полученньїх в примере 17В, диастереоизомера В в 1,5мл Ге! дихлорметана обрабатьвают 1,5мл трифторуксусной кислотьі. Спустя 4 часа полученную смесь концентрируют в вакууме до получения соли амина и трифторуксусной кислотьї, ТСХ: КК; - 0,11, 1095 СНЗзОН/СНьЬСІ».. К ісе) раствору 17,8мг полученной соли трифторуксусной кислоть! в їмл дихлорметана последовательно добавляют «Е
О,Змл насьщенного Ммансо», небольшое количество твердого Ммансо»з и 10,7мМг 32 д4-ацетамидобензолсульфолнилхлорида. Спустя З часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном. Два - слоя разделяют, и водньій слой зкстрагируют один раз дихлорметаном. Обьединенньій слой промьівают рассолом, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 14,4мг указанного в заглавий соединения в виде твердого « вещества белого цвета. ТСХ: В; - 0,54, 1095 СНЗОН/СНоСІ», ВЗЖХ: Вт - 13,58мин, /Н/-ЯМР (СОСІз) З т0 соответствует структуре. с Пример 18 з» Соединение 18. К раствору 20,вмг (0,041ммоля) неочищенной соли трифторуксусной кислоть!ї, полученной, как в примере 178, диастереоизомера В, в їмл дихлорметане последовательно добавляют 0,Змл насьищенного раствора Ммансо», небольшое количество твердого Ммансо»з и 13,бмг (0,054ммоля) 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолсульфонихлорида. Спустя З часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном. е Два слоя разделяют, и водньій слой зкстрагируют один раз дихлорметаном. Обьединенньїй органический слой «» промьївают рассолом, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 4, 8мг указанного в заглавии соединения в виде белого
Ф твердого вещества. ТСХ: ВК, - 0,50, 1096 СНЗОН/СНЬСІ» ВЗЖХ: Кт - 13,35мин. / Н/-ЯМР (СОСІз). соответствует со структуре.
ГТ» Пример 19.
А. 3-Ацетамидобензолсульфонат натрия. Раствор 118,бмг (0,55ммоля) З-ацетамидобензолсульфоновой кислотьі в 0,бмл водьі обрабатьшают 0,55мл (0,55ммоля) 1,0н МасН при 0"С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов полученную смесь концентрируют досуха и используют без 59 дальнейшей очистки.
ГФ) В. 3-Ацетамидобензолсульфонилхлорид. Неочищенную смесь примера 19А охлаждают до 0"С, и добавляют 7 0,29г (1,3в8ммоля) пятихлористого фосфора. Полученную смесь твердую перемешивают в течение З часов, затем добавляют 5мл дихлорметана. Спустя 24 часа полученную суспензию фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 81,4мг твердого продукта, которьій используют без дальнейшей очистки. ТСХ: К, - 0,50, 60 до; ЕЮДдС/СНоСІ».
С. Соединение 19. Раствор 82,7мг (0,098ммоля) диастереоизомера В, полученного в примере 17В, в 2мл дихлорметана обрабатьвают 2мл трифторуксусной кислотьі. Спустя 4 часа полученную смесь концентрируют в вакууме до получения соли амина и трифторуксусной кислоть!, которую используют без дальнейшей очистки:
ТСХ: Кк, - 0,11, 1095 СНЗзОН/СНЬСІ». Раствор зтой соли (весь вьіїход) в 2мл дихлорметана обрабатьвают бо последовательно 0,5мл насьщенного МансСоО»з, небольшим количеством твердого МанСО»з и раствором 81,4мМг
(0,04бммоля) соединения, полученного в примере 198. Спустя З часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном. Два слоя разделяют, и водньій слой зкстрагируют один раз дихлорметаном. Обьединенньй органический слой промьівают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 24,7мг указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого вещества, ТСХ: К, - 0,42, 1095 СНЗОН/СНоСІ», ВЗЖХ: Кут - 13,вмин. ГНАЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 20.
Соединение 20. Раствор 209,Омг (0,24ммоля) соединения, полученного в примере 178, диастереоизомера В, 70 в БбБмл дихлорметана, обрабатьвают бмл трифторуксусной кислоть. Спустя 4 часа полученную смесь концентрируют в вакууме. ТСХ: К, - 0,11, 1096 СНЗзОН/СН»ОСІ». К раствору зтого остатка в 2мл дихлорметана последовательно добавляют 0,5мл насьщенного Мансо з, небольшое количество твердого МанСОз и 70,2мг (0,32ммоля) бензофуран-4-сульфонилхлорида. Спустя З часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном.
Два слоя разделяют, и водньій слой зкстрагируют один раз дихлорметаном. Обьединенньїй органический слой 75 промьввают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 108,0 мг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого веществ, ТСХ: В, - 0,60, 1096 СНЗОН/СНьЬСІ», ВЗЖХ: Вт - 14,95мин, /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 21.
Соединение 21. Соединение, полученное в примере 17В, диастереоизомер В, (228мг, 0,27ммоля) 20 растворяют в 1:11 СН 5СІ0/ТРА (1О0мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 часа, затем концентрируют досуха до получения соли трифторуксусной кислоть! в виде желтого твердого вещества, которое используют в следующей реакции без очистки. К раствору зтого остатка (34,7мг, О0,05ммоля) в СН »Сі» (Змл) добавляют основание Хеунига (41мкл, 0,24ммоля) и диметилсульфамоилхлорида (11мкл, 0,09ммоля), и реакционную смесь перемешивают в течение 17 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь С 25 разбавляют СНоСіІ» и промьівают насьщщенньім МНАСІ, а органический слой сушат над сульфатом магния. После о фильтрования и концентрирования получают остаток, которьій обрабатьввают на хроматографической колонке с силикагелем, используя 896 СН з3ОН/СН»ьЬСіІ» в качестве злюента, получая целевое соединение, которое затем очищают с помощью препаративной ВЗЖХ. ВЗЖХУ: Б - 13,8мин. ТСХ: Ву - 0,40, 896 СНЗОН/СН»Сі». / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. «І 30 Пример 22. Фо
А. Мо-изоциано-Ї. валина метиловьій сложньій зфир. К соли НСІ метилового сложного зфира валина (2,08Гг, 12,40Оммоля) в 20мл толуола добавляют 2095 раствор фосгена в толуоле (З32мл, 62,0ммоля), и полученньй со раствор нагревают до кипения с обратньм холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают « до комнатной температурь и концентрируют в вакууме до получения бледно-желтой жидкости, которую 35 используют в последующей реакции без дополнительной очистки. ТСХ: Бк - 0,88, 5095 гексан/ЕІОАс, / Н/-ЯМР З (СОСІз) соответствует структуре.
В. Мо-/2-пиридилметил/-оксикарбонил-Ї -валина метиловьій сложньй зфир. Смесь 2-пиридилкарбинола (941мкл, 9,/бммоля) и соединения, полученного в примере 22А (1,28г, 8,12ммоля), оставляют при « перемешиваниий в СНоСі» (Умл) в течение 12 часов, затем реакционную смесь концентрируют, а остаток З обрабатьшвают хроматографически, злюируя 5095 гексан/Е(ОАс до получения 2,03г указанного в заглавий с соединения в виде бесцветного масла. ТСХ: КК, - 0,26, 5095 гексан/Е(ОАс, ГЛ Н/ЯМР (СОСІЗ3) соответствует :з» структуре.
С. Мо-/2-пиридилметил/-оксикарбонил-І -валин. Раствор соединения, полученного в примере 228 (634мг, 415 2,3в8ммолей) в смеси 1/1 1н НСІ/ГФ (бмл), содержащей 12н НСЇ (0,5мл), оставляют при перемешиваний при ї» комнатной температуре в течение 15 часов, но по данньм ТСХ присутствует все еще много исходного материала. Затем добавляют 1мл НСЇІ (более 12н), и реакционную смесь перемешивают еще 48 часов. Затем т. реакционную смесь концентрируют досуха и разбавляют СН»оСі», получая целевую карбоновую кислоту в виде о нерастворимой смольі, которую затем промьівают дополнительной порцией СНоСі», получая соединение 22С, 5р МОторое содержит небольшие количества 228. Зтот материал используют в последующей реакции без ік дальнейшей очистки. ТСХ: Ку - 0,11, 896 СНЗОН/СНьСІ», / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
ГТ» О. Соединение ХХХ (А -/2-пиридилметил/-оксикарбонил, ВЗ -изопропил, в" -НнН,Оо бзобутил, А" - трет.-бутоксикарбонил). К соединению, полученному в примере 218 (277мг, 0,82ммоля), в СН Сі» (Бмл), добавляют 1-/3-диметиламино-пропил/-3-зтилкарбодиимидгидрохлорид (21Омг, 1,1ммоля), кислоту 22С (402мг, 1,1Оммоля), 1-гидроксибензотриазол гидрат (148мг, 1,10ммолей). Реакция протекает в течение 12 часов при комнатной температуре, затем реакционную смесь разбавляют СН Сі» и промьвают последовательно і) насьіщенньім МНАСІ и Мансо», а органический слой сушат над сульфатом магния. В результате фильтрования ко и концентрирования получают остаток, которьій обрабатьшвают на хроматографической колонке с силикагелем, используя 1795 ТНЕ/СН»СіІ» в качестве злюента, в результате чего получают ЗОбмг продукта. ТСХ: К, - 0,26, 6о 01796 ТНЕ/СНЬСІ», / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Е. Роединение 22. Соединение, полученное в примере 220 (396бмг, 0,69ммоля), растворяют в 9095 водной
ТЕА (11 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение З часов при комнатной температуре, затем концентрируют досуха. К раствору зтого остатка (231мг, 0,3Зммоля) в СНьЬСІі» (5мл) добавляют избьіток твердого
Мансо»з (приблизительно 1г) и насьлщенньй водньійй МансСоО»з (20мкл), а затем М-ацетилсульфанилхлорид 65 (116бмг, О0,5О0ммоля), и реакцию ведут 12 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют СН Сі» и промьївают насьщенньм Мансо»з, и органический слой сушат над сульфатом магния.
После фильтрования и концентрирования получают остаток, которьій обрабатьшвают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве злюента 895 СН зОН/СНьЬСіІ». Полученньій остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ (76,1мг). ВЗОЖХ: Кт - 12,1 минуть. ТСХ: К, - 0,46, 896 СНЗзОН/СНьЬСІ», ЯМР (СОСІ3), 8,76 (д, 1Н), 8,40 (шир. с., 1Н), 8,26 (т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 7,37 (д, 1), 7,25 (м, 4Н), 7,16 (шир. д, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 5,65 (д, 1Н), 5,26 (д, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 3,83 (м, 71Н), 3,23 (д, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,68-3,10 (м, ЗН), 2,22 (м, ЗН), 2,0 (м, 7Н), 1,82 (м, 1Н), 0,85 (д, ЗН), 0,80 (д, ЗН), 0.71 (д, ЗН), 0,65 (д, ЗН).
Пример 23. 70 Соединение 23. Получают по способу примера 22, за исключением того, что 4-пиридилкарбонил используют в реакции с продуктом примера 22А. ВОЖХ, Кт - 12, О0мин. ТСХ: К, - 0,50 (895. СНЗзОН/СН»СІ»). Г НЯМ (СОСІ)) соответствует структуре.
Пример 24
Соединение 24. Раствор соединения, полученного после удаления защить! трифторуксусной кислотой у 75 соединения примера 220 (по способу примера 22Е, 215мг, 0,3їммоля) в СН 2Сі» при комнатной температуре, обрабатьшают диизопропилотиламином (214мкл, 1,2З3ммоля) и диметилсульфамоилхлоридом (40мкл, 0О,37ммоля) в СН »Сі»о при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют и обрабатьвшают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве злюента 590
СНЗзОн/СНЬСНо. Получают целевое соединение, которое затем очищают с помощью препаративной
Хроматографии (ВЗОЖХ, вьїход 9,5мг). ВЗЖУХ: КІ - 144мин. ТСХ: Кк, - 0,88, 1195 СНзЗОН/СНьЬСН», /НИЯМеР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 25.
Соединение 25. Зто соединение получают по способу примера 22, за исключением того, что
З-пиридинкарбонил используют для реакции с соединением примера 22А, а в реакции, соответствующей 22Е, с материал с удаленной защитой (трифторацетат) подвергают взаймодействию с о бензофуран-4-сульфонилхлоридом. ВЗЖХ: Кт - 9,4мин. ТСХ: Р, - 0,10, 1195 СНЗОН/СН»оСІ», / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствует структуре.
Пример 26.
Соединение 26. Раствор соединения, полученного после удаления трифторуксусной кислотой защить! у - соединения примера 220 (как указано в примере 22Е, 27мг, 0,14ммолей), в СН Сі» обрабатьвают избьтком Ге! твердого Мансо» (пример 1г), и насьщенньім Мансо» (7мкл), затем интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение З часов. Реакционную смесь декантируют от твердого вещества, концентрируют, затем ісе) остаток очищают непосредственно с помощью препаративной ВЗЖХ (З3,Омг белого твердого вещества - вьїход). «г
ВЗЖХ: Кт - 14,7мин, ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Зо Пример 27. М
Соединение 27. Раствор ЗЗмг соединения, полученного в примере 40А, в СН 25Сі», обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 20мг М,М-диизопропилзтиламина и 9,Змг аллилхлорформата. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. «
Остаток помещают в зтилацетат и промьівают О,5н НСІ и насьищщенньм Масі, затем сушат над безводньім - т0 сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной с тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя 2:1 смесь (5:10:85 МНАОН/СНЗОН/СН»оСІ»): дизтиловьй з» зфир до получения 24мг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К,; - 0,53, 5:10:85 МН.ОН/СНЗОН/СНОСІ». ВОЖУХ: Кт - 14,53мин. ГН/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 28. 1» 75 Соединение 28. Раствор 47,5мг соединения, полученного в примере 40А, в СН 25Сі» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 28,7мг М,М-диизопропилотиламина и 15,2мг ї изобутилхлорформата. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме.
Фу Остаток помещают в зтилацетат и промьвают 0,5н НСІ и насьищщенньм Масі, затем сушат над сульфатом 5р Магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной (Се) хроматографии на силикагеле, используя 2:11 смесь (5:10:85 МН ХОН/СНЗОНн/СН»СІ»): дизтиловьій зфир до
Т» получения 45мг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: МК, - 0,60, 5:10:85
МНАОН/СНЗОН/СНьСІ». ВЗЖХ: Ву - 15,58мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 29.
Соединение 29. Раствор З35,бмг соединения, полученного в примере 40А, в СН 25Сі» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 21,5мг М,М-диизопропилотиламина и 0,08Знл (Ф) 1,0М изопропилхлорформата. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в ко вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьшвают 0,5н НСІ и насьищщенньм Масі, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной во тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя 2:1 смесь (5:10:85 МНАОН/СНЗОН/СН»СІ»); дизтиловьй зфир до получения 33,2мг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КК, - 0,56, 5:10:85 МНАОН/СНЗОН/СНьСІЬ. ВЗЖХ: Ех - 14,81мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 30.
А. (2-Пирролидинонил-гидроксизтил-М-гидроксисукцинимидилкарбоната). Раствор 572мМг б5 0 1-(2-гидроксизтил)-2-пирролидинона и 1,70г М,М-дисукцинимидилкарбоната в ацетонитриле обрабатьвают при комнатной температуре в атмосфере азота, 1717мг М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов и концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают насьщенньм Мансо», насьіщенньім Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 200мг белого твердого веществ. ТСХ: МК; - 0,56, 1095 изопропанол в СНьСі», / Н/-ЯМР («СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение 30. Раствор бЗмг соединения, полученного в примере З0ОА, в СН 5Сі» добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору З2мг соединения, полученного в примере 40А, и ЗО9мг
М,М-диизопропилатиламина в СНьСі». Полученную смесь перемешивают в течение 4 часов, разбавляют
СНь»СІ», промьівают насьіщенньім Мансо» и насьшщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют 70 м концентрируют в вакууме. Остаток обрабатьшвают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя 2:1 смесь (5:10:85 МН.ОН/СНзЗОН/СН»СІ»): дизтиловьій зфир до получения 45мг остатка.
Около 20Омг зтого остатка очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 13,5мг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КК, - 0,47, 5:10:85 МНАОН/СНЗОН/СНоСІ». ВЗЖХ: Кт о - 12,79мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 31.
Соединение 31. Раствор 39,7мг соединения, полученного в примере 40А, в СН 25Сі» обрабатьвают последовательно, при комнатной температуре в атмосфере азота 24мг М,М-диизопропилотиламина и 14,5мг фенилхлорфор-мата. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме.
Остаток помещают в зтилацетат и промьвают 0,5н НСІ и насьищщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя 2:11 смесь (5:10:85 МН ХОН/СНЗОН/СН»оСІ»/: дизтиловьій зфир, до получения 39,7мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: К,. - 0,53, 5:10:85 МН.ОН/СНЗОН/СНьЬСІЬ. ВОЖХ: Кт - 15,22мин. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 32. с
Соединение 32. Раствор 391мг соединения, полученного в примере З9А, в 4:11 СНЬСі» (насьіщенном водном Ге)
МансСоОз) обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 271мг 4-фторбензолсульфонилхлорида и 117мг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН 5Сі», промьивают насьщенньм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с « силикагелем, используя 595 дизтиловьій зфир в СНоСі» в качестве злюента до получения 420мг указанного в Ф заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,20, 595 дизтиловьій зфир в СНосСі». вЗЖХ: Вк - 17,41мин, / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. о
Пример 33. «І
Соединение 33. Раствор ЗОмг соединения, полученного в примере 40А, в СН 25Сі», обрабатьвают последовательно при комнатной температуре, в атмосфере азота 18,1мг М,М-фиизопропилзтиламина и 9,Змг в бензилизоцианата. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, а затем концентрируют в вакууме.
Остаток помещают в зтилацетат и промьвают 0,5н НСІ и насьищщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии «5 на силикагеле, используя смесь 5:10:85 МН ХОН/СНЗОН/СНьЬСІ», до получения З0,2мг указанного в заглавий З соединения в виде белого 30,2мг указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КК; с - 0,56, 5:10:85 МН.ОН/СНЗОН/СНь»СІ». ВЗЖХ: Ех - 14,Збмин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. :з» Пример 34.
Соединение 34. Раствор 55мг соеєдинения примера 40А в СН 5СіІ» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре, в атмосфере азота 33,3мМг М,М-диизопропилзтиламина и 17 вмг 1» 35 2-метоксизтилхлорформата. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьшвают О,бн НСІ и насьищенньм Масі, затем сушат над т» сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной
ФУ тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя смесь 2:1 (5:10:85 МНАОН/СНЗОН/СН»оСІ»): дизтиловьй 50 зфир, до получения 48,1мг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КК; - іс) 0,56, 5:10:85 МНАОН/СНЗОН/СНьСІЬ. ВЗЖХ: Ех - 13,4Змин, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Їх» Пример 35.
А. Соединение ХХІ (0 - изобутил, А" - 4-фторфенил-гидрохлорид). Раствор З98мг соединения, полученного в примере 32, в зтилацетате обрабатьвают при -207С газообразной НСІ. НС! барботируют через смесь в дво течение 20 минут, причем за зто время температура повьішается до 20"С. Затем через смесь барботируют азот в течение 15 минут, и растворитель удаляют в вакууме до получения 347мг указанного в заглавии соединения в
Ф) виде белого твердого вещества. ТСХ: Р, - 0,82, 5:10:85 МНАОН/СНЗОН/СН»СІ», / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует ка структуре.
В. Соединение 35. Добавляют раствор Пмг соединения, полученного в примере ЗБА, в СН 5Сі», при бо Комнатной температуре и атмосферном давлении азота, к раствору 118мг соединения, полученного в примере 48А и 13З3мг М,М-биизопропилзтиламина в СНЬСі»ь. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН 2Сі», промьівают насьщенньм МанНсСоО»з и насьшщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатьвают хроматографически с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя 595 СНЗОН в СНьСі»о до получения 98,8мг указанного в б5 Заглавии соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: Кк, - 0,48, 590 СНЗОН в СНоСІ». ВЗЖХ: Кт 15,18мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 36.
Соединение 36. Раствор 48мг соединения, полученного в примере 40А, в СН 5СіІ» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 29,0мг М,М-диизопропиламина и 15,1мг
З-бутенилхлорформата. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме.
Остаток помещают в зтилацетат и промьівают О,5н НС, насьщенньм Масі, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя смесь 2:1 (5:10:85 МН ХОН/СНЗОН/СН»СІ»): дизтиловьй зфир, до получения 43,8мг указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: Кк, - 0,83, 5:10:85 70. МнНАОнН/СНЗОН/СНоСІ», К, - 0,24, 595 дизтиловьій зфир в СНоСі». ВЗЖХ: Кт - 14,7бмин, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 37.
Соединение 37. Раствор 99мг соединения, полученного в примере 510 в 4:11 СНьЬСІіІ» (насьщенном водном
МансСоОз) ообрабатьшвшают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 83,2мг 75 З,4-дихлорбензолсульфонилхлорида и 29мг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН Сі», промьивают насьищщенньм МасСі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатьвают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 595 СНЗОН в СНьЬСі» до полученийи 107мг указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого продукта. ТСХ: Ву - 0,35 (595 СНЗОН в СНоСІ») ВЗЖХ: Вт- 17,27мин, / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 38.
Соединение 38. К раствору 3З2мг соединения, полученного в примере З5А, в СН 5Сі» добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота 14мг бензилхлорформата и 21мг М,М-диизопропилзтиламина.
Полученную смесь перемешивают в течение 4 часов, разбавляют СН»оСі», промьівают насьщенньм МансСоз и насьшщенньім Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остатокочищаютс «І помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 1095 дизтиловьій зфир в СН»оСі»о в качестве (5) злюента, до получения ЗЗмг продукта, ТСХ: К, - 0,62, 1096 дизтиловьій зфир в СНЬСІ». ВЗЖХ: Кт о - 17,27Ммин.
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 39.
А. Соединение ХХІ (0 - изобутил, А - трет. бутоксикарбонил, А" - Н). Раствор 4,1г зпоксида ХХ (А - Вос) - в ЗОмл зтанола обрабатьвают 22,4мг изобутиламина и нагревают при кипячений с обратньім холодильником в б течение 1 часа. Полученную смесь концентрируют до получения указанного в заглавий соединения в виде белого твердого продукта, которьій используют без последующей очистки. ЯМР (СОСІ5): 6 0,91 (д, ЗН), 0,93 ісе) (д, ЗН), 1,937 (с, 9Н), 1,68 (шир. с. 2Н), 2,40 (д, 2Н), 2,68 (д, 2Н), 2,87 (дд, 2Н), 2,99 (дд, 1Н), 3,46 (дд, «ф 1Н), 3,75 (шир. с. 1Н), 3,80 (шир. с. 1Н), 4,69 (д, 1Н), 7,19-7,32 (м.4Н).
В. Соединение 39. К раствору 514,1мг соединения, полученного в примере З9А, в дихлорметана (1Омл), в добавляют водньій бикарбонат натрия (бмл) и М-ацетилсульфанилилхлорид (428,4мг). Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют зтилацетатом, промьівают бикарбонатом натрия, насьщенньїм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии « низкого давления на колонке с силикагелем, используя 2095 зтилацетат в дихлорметане в качестве злюента, до получения 714 4мг указанного в заглавии продукта. ТСХ: К, - 0,63, 6096 зтилацетат/дихлорметан, ВЗЖХ: Кт о - но) с 15,Змин. /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. з Пример 40.
А. Соединение ХХІЇ (0 - изобутил, А - Н, Е - 4-ацетамидофенил), гидрохлорид. Через раствор 691,4мг (1,296бммоля) соединения, полученного в примере 398, в 20мл зтилацетата при -207"С барботируют безводньй 75 газообразньій НСІ в течение 10 минут. Ледяную баню удаляют, и спустя еще 15 минут реакционную смесь е продувают азотом, затем концентрируют в вакууме до получения б1іОмг указанного в заглавиий продукта, щ» которьій используют без дополнительной очистки.
В. Соединение 4. Раствор 41,5мг неочищенного соединения примера 40А в БбБмл дихлорметана
Ф обрабатьвшают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 18,1мг І-дигидрооротовой (се) 20 кислоть, 0,031мл (0,176 ммоля) диизопропилотиламина, 15,5мг (0,115ммолей) 1-гидроксибензотриазолгидрата,
Т» 22мг (0,115ммоля) ЕДС. Спустя 1 час суспензию обрабатьшают 1їмл диметилформамида. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьшвают водой, насьщщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя (1/2/17 99 обьем/обьем/обьем) 3095 гидроксид аммония/метанол/дихлорметан/ в качестве злюента, до получения 34,2мМг
ГФ) указанного в заглавий продукта. ТСХ: Ж; - 0,33, 1/2/17 обьем/обьем/обьем 3095 гидроксид
Ге аммония/метанол/дихлорметан/. ВЗЖХ: Вт - 11,Змин, / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствуєт структуре.
Пример 41. во Соединение 41. К раствору 42,8мг соединения, полученного в примере 40А, в бмл дихлорметана последовательно добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота 17,2мг М-трет.-бутилглиоксалевой кислотьі, 0,032мл диизопропилотиламина, 1бмг гидрата 1-гидроксибензотриазола, 22,6мг ЕДС. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают водой, 0,5н соляной кислотой, промьївают бикарбонатом натрия, насьіщенньім рассолом, сушат над б сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 4095 зтилацетат/дихлорметан в качестве злюента до получения 14,9мг указанного в заглавийи продукта. ТСХ: К, - 0,47, 4095 зтилацетата/дихлорменан, ВЗЖХ: Кт - 15,2мин, ГН/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 42.
Соединение 42. К раствору 43,5мг неочищенного соединения, полученного в примере 40А, в 5бмл дихлорметана, добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 13,0мг сукцинамовой кислоть!ї, 0,024мл диизопропилзтиламина, 15,0мг 1-гидроксибензотриазолгидрата и 21,3мг ЕДС.
Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьвают бикарбонатом натрия, насьщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, 70 фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью тонкослойной препаративной хроматографии, используя /1/2/11 обьем/обьем/обьем 3095 гидроксид аммония/-метанол/дихлорметан/ в качестве злюента до получения 35,3мг указанного в заглавий продукта. ТСХ: Ко; - 025, 1/2/11 обьем/обьем/обьем 3095 гидроксид аммония/метанол/дихлорметан, ВЗЖХ: Ко т - 11,бмин; /ЛНАЯМР (СОСІ») соответствует структуре.
Пример 43
Соединение 43. К раствору 42,в8мг соединения, полученного в примере 40А, в 5мл дихлорметана добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 14,1мг І -пироглутамовой кислоть, 0,024мл диизопропилотиламина, 14,вмг 1-гидроксибензотриазол гидрата, 20,9мг ЕДС. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьіївают водой, 0,5н соляной кислотой, промьшвают бикарбонатом натрия, насьищенньім рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью опрепаративной тонкослойной хроматографии, используя /1/2/11 обьем/обьем/обьем 3095 гидроксид аммония/-метанол/дихлорметан/ в качестве злюента до получения 29,9мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: Ко; - 0,33, 1/2/11 обьем/обьем/обьем 3095 гидроксид аммония/метанол/дихлорметан, ВЗЖУХ: Кт - 11,7мин; ГНАЯМР (СОСІз) с соответствует структуре. о
Пример 44
А. З-пиридилметил-М-гидроксисукцинимидилкарбонат.
К раствору 181,0мг З-пиридинкарбинола в 5мл ацетонитрила добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 0,72мл диизопропилотиламина и 354,1мг М,М-дисукцинимидилкарбоната. (Я Спустя 4 часа полученную смесь концентрируют в вакууме до получения твердого вещества желтого цвета, Фу которое используют без дополнительной очистки.
В. Соединение 44. К раствору 59,1мг неочищенного соединения, полученного в примере 40А, в Змл (Се) дихлорметана, добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 0,075мМл « диизопропилотиламина и 46б,3мг согдинения, полученного в примере 44А. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в дизтиловьій зфир и зкстрагируют Ж
Зх25мл 0,б5н НОСІЇ. Обьединеннье воднье зкстрактьіь доводят до рН 8 твердьм бикарбонатом натрия и зкстрагируют З3Зх25мл зтилацетата. Обьединеннье органические зкстрактьї промьівают насьшщщенньім рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью « тонкослойной препаративной хроматографии, используя /1/2/17/20 об/об/об. 3095 гидроксид аммония/метанол/дихлорметан/дизтиловьій зфир/в качестве злюента, до получения 10,3мг указанного в - с заглавий соединения. тоХ: Кк Е ж О,4, 1/2/17/20, об./об./06/3090 гидроксид » аммония/метанол/дихлорметан/дизтиловьій зфир, ВОЖХ: Кот - 11,вмин; ГН/ЯМР (СОСІ3) соответствует структуре.
Пример 45.
Соединение 45. К раствору 28,3мг соединения, полученного в примере З9А, в 4мл дихлорметана добавляют о 1Т1мл насьщенного водного раствора бикарбоната натрия, 9,2мг бикарбоната натрия и 0,01Змл ї5» бензолсульфонилхлорида. Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют зтилацетатом, промьвают насьіщенньїм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают
Ме, с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 1095 дизтиловьій зфир/дихлорметан в
Ге) 20 качестве злюента до получения 19,3мг указанного в заглавий соединения. ТСХ: Ко; - 0,84, 2595 дизтиловьй зфир/дихлорметан, ВЗЖХ: Кт - 17,2мин; ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Т» Пример 46
Соединение 46. К раствору 47,О0мг (0,140ммолей) соединения, полученного в примере З9А, в 4мл дихлорметана добавляют імл насьщенного водного раствора бикарбоната натрия, 17,бмг твердого бикарбоната натрия и 41,1мг 2,4-диметилтиазол-5--сульфонилхлорида. Спустя 14 часов полученную смесь
ГФ) разбавляют зтилацетатом, промьшвают насьщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, о используя 2590 зтилацетат/дихлорметан в качестве злюента, до получения 34,бмг указанного в заглавий продукта. ТСХ: К, - 0,44, 2595 дизтиловьій зфир/дихлорметан, ВЗЖХ: Кт - 16,4мин; ГЛ Н/ЯМР (СОСІ») бо соответствует структуре.
Соединение 47. К раствору 50,7мг соединения, полученного в примере З9А, в 4мл дихлорметана, добавляют
Тмл насьщенного водного раствора бикарбоната натрия, 15,2мг бикарбоната натрия и 2-фторбензолсульфонилхлорида 35,2мг. Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют зтилацетатом, промьївают насьщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. 65 Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 1095 дизтиловьІй зфир/дихлометан в качестве злюента, до получения 40,5мг указанного в заглавии продукта. ТСХ: К, - 0,44, 2595 дизтиловьйй зфир/дихлорметан, ВЗЖХ: Кт - 17,2мин; / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 48
А. М-сукцинимидил-/5/-3-тетрагидрофурилкарбонат.
К раствору 12,5мл 1,93М фосгена в толуоле при 0-57С, добавляют 1,Зг /5//-/4/-3-гидрокситетрагидрофурана.
После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь продувают азотом, а затем концентрируют досуха в вакууме до получения 1,48бг неочищенного хлорформата. Зтот материал помещают в 1Омл ацетонитрила и обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 1,17г М-гидроксисукцинимида и 70. З,4А1мл тризтиламина. После перемешивания в течение 14 часов, реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения 3,44г указанного в заглавийи продукта в виде белого твердого вещества.
В. Соединение 48. К раствору 87,2мг соединения, полученного в примере 40А, в 5мл дихлорметана, добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 0,113мл диизопропилотиламина пропилотиламина и б8мг соединения, полученного в примере 48А. Полученную смесь перемешивают в течение 75 16 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают водой, 0,5н НС, насьшщенньм бикарбонатом натрия, насьщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя /3/6/20/65 об./об./о06б./0б. 3095 гидроксид аммония/метанол/дизтиловьій зфир/дихлорметан/ в качестве злюента, с последующей кристаллизацией из смеси дихлорметана, дизтилового зфира и гексане до получения 58мг указанного в заглавии продукта. ТСХ: К, - 0,17, 7596 зтилацетат/дихлорметан, ВЗЖХ: Кт - 13, мин; ГНАЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 49
Соединение 49. В соответствии со способом примера 83 раствор соединения, полученного в примере З9А, в
СНоСІ», подвергают взаймодействию с 2,4-дифторбензолсульфонилхлоридом в присутствии водьії и Мансо». с
После разбавления дополнительньім количеством СН »Сі» и обработки водой полученньій продукт сушат над о сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя соответствующую систему растворителей, до получения указанного в заглавий продукта.
Пример 50
Соединение 50. Раствор ЗОмг соединения, полученного в примера 58, и Умкл диметилсульфамоилхлоридав чЕ
ЗОмл СНЬСІ» подвергают взаймодействию по способу примера 14. После обработки и очистки с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой С, используя линейньій градиент от 3595 до 10095 СН зСМ/НьО и Ф 0,195 ТЕА в качестве злюента, получают б,5мг указанного в заглавий соединения. ТСХ: К,- 02,39 СНзОН в «о
СНьЬСІ», ВЖОХ: Кт - 15,96бмин. ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. «
Пример 51
А. Соединение ХХІ /А-трет-бутоксикарбонил, С - оизобутил, А" - бензилоксикарбонил/. К раствору Ж соединения, полученного в примере ЗО9А /2,5г, 7,4Зммоля/ в СН 5СіІ» (5Омл), добавляют тризтиламин (2,1мл, 14,9ммоля) с последующим добавлением бензилового зфира хлоругольной кислоть (1,2мл, 8,1ммоля). Смесь оставляют при перемешиваний при комнатной температуре в течение 6 часов. Раствор разбавляют 1л СН Сі» « и промьшвают водой. Органические слой сушат над безводньм Мао5зО), концентрируют при пониженном давлениий, затем чистят с помощью хроматографии на силикагеле. Система с градиентом растворителя: т с СНь»СІ», затем 3:97 метанол/СНьосСі». Указанньй в заглавий продукт (2,97г) получают в виде бесцветного масла. "» ТОСХ: К,- 0,14, 3:97 метанол/СНосСі»/, ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. " В. Соединение ХХІ /А - Н, ро - изобутил, А" - бензилоксикарбонил, гидрохлорид/. В раствор 1,5г (3,187ммоля) соединения, полученного в примере 51А, в зтил ацетате (25мл) продувают безводньй газ НСІ в течение 10мин. Удаляют баню со льдом, и после зтого реакционную смесь дополнительно продувают в течение те 15мин азотом, затем концентрируют в вакууме до получения 1,29г указанного в заглавии продукта в виде белого їх твердого вещества, которое используют непосредственно для последующей реакции. ТСХ: К, - 0,14, 1090 метанол/СНосСі».
Ме, С. Соединение ХХІ /А - /5/-З-тетрагидрофурилоксикарбонил, Б - изобутил, А" - бензилоксикарбонил/. К
Ге) 20 раствору 1,077г неочищенного соединения, полученного в примере 518 (2,647ммоля) в ацетонитриле (1Омл), последовательно добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота 1,6бімл (9,26Зммоля)
Т» диизопропилотиламина и 91Омг (3,97ммоля) соединения, полученного в примере 48А. После перемешивания в течение З часов добавляют дополнительно 223мг (0,97Зммоля) соединения, полученного в примере 48А. Смесь перемешивают в течение 16 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и 255 промьівают водой, 0,5 НСІ, насьщенньм раствором бикарбоната натрия, насьщенньмм рассолом, сушат над
Ф! сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток чистят с помощью хроматографии на колонке с силикагелем при низком давлении, используя градиент от 1095 до 25956 зтилацетата с СН Сі» в о качестве злюента, с вьіходом 1.025г указанного в заглавии продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,10, зтилацетат /СНоСів/, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствуєт структуре. 60 О. Соединение ХХІ /А - (5)-З-тетрагидрофурилоксикарбонил, 0 - изобутил, А" - Н/. Раствор 872мМг /1,799ммоля/ соединений, полученньїх в примере 51С, в (1Омл) зтилового спирта добавляют, при комнатной температуре в атмосфере азота, к суспензии 87мг (1Овес.9о) 1095 палладия на угле в (5мл) зтилового спирта и гидрируют в течение 16 часов при небольшом положительном давлений водорода. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 553,2мг указанного в заглавий продукта в виде бесцветного стекла, бо которое используют непосредственно в последующей реакции. ТСХ: К, - 0,46, 1095 метанол/СНосСі».
Е. Роединение 51. К раствору 72,7мг (0,207ммоля) соединения, полученного в примере 510, в СН 2СіІ» (4мл) добавляют водньій раствор бикарбоната натрия (мл), твердого бикарбоната натрия 22,бмг (0,27ммоля) и 2-Іпирид-2-ил/--иофен-5-сульфонилхлорида 64,бмг (0,249ммоля). Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют зтилацетатом, промьівают насььщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью тонкослойной препаративной хроматографии, используя 15-3096 зтилацетат/СН»сСі» в качестве злюента до получения 53Змг указанного в заглавии продукта в виде белого твердого вещества, ТСХ: К, - 0,25, 25956 зтилацетат/сНьоСіІ», ВЗЖХ: Кт - 15,Змин, ГНАЯМР соответствует структуре. 70 Пример 52
А. М-гидроксисукцинимидил-/К5/-3-гидроксил-тетрагидрофурилкарбонат. Указанное в заглавиий соединение получают, как описано в примере 48А, исходя из 0,1г /к5/-3З-гидрокси-тетрагидрофурана и получая 2,33г твердого белого продукта.
В. Соединение 52. К раствору 105мг соединения, полученного в примере З5БА, в СН Сі» добавляют при 75 комнатной температуре в атмосфере азота, 112мг соединения, полученного в примере 52А, и 126бмг
М,М-диизопропилатиламина. Смесь перемешивают в течение 4 часов, разбавляют СН 5Сі», промьівают насьщенньм Мансо»з и насьіщщенньім масі, затем сушат над М95О), фильтруют и концентрируют в вакууме.
Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 595 СН зОН в СНьЬСІ» в качестве злюента, с виходом продукта 101,4мг. ТСХ: К, - 0,52, 596 СНЗОН в СНЬСІ», ВЗЖХ: Кт - 15,05мин. 20 ПНІ-ЯМР (СОСІЗз) соответствует структуре.
Пример 53
Соединение 53. К раствору 72,3мг (0,19ммоля) соединения, полученного в примере 510, в СН 25Сі» (4мл) добавляют водньій раствор бикарбоната натрия (мл), твердьій бикарбонат натрия 19,2мг (0,228ммоля), и 4-ацетамидо-З-хлорбензолсульфонилхлорид 61,1мг (0,228ммоля). Спустя 14 часов полученную смесь с 259 разбавляют ЕАс, промьвают насьшщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и Ге) концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя 20-4596 Е(Ас/СН»сСІі» в качестве злюента, до получения 49,1мг указанного в заглавийи продукта. ТСХ: Ку - 0,29, 5095 ЕЮАс/СНЬСІ», ВЗЖХУ: Ет - 13,9мин, /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 54 в 30 Соединение 54. Раствор 26б0мг соединения, полученного в примере З9А, и 45мМг Ф
З-ацетамидо-4-фторбензолсульфонилхлорида в 1О0мл СНьЬСіІ» подвергают взаимодействию по способу примера 14. После обработки и очистки с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньй о градиент от 3595 до 10096 СНУСМ/НьО и 0,195 ТЕА в качестве злюента, получают 1,4мг указанного в заглавий «І соединения. ТСХ: К, - 0,25, 596 СНЗОН в СНоСІ». ВЗЖХ: Кт - 15,6Змин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует 35 структуре. т
Пример 55
Соединение 55. З5,О0мг соединения, полученного в примере 54, обрабатьвают мл 9095 водного раствора
ТЕА и оставляют на 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток помещают в 1їОмл сухого СН 5Сі», « обрабатьшвают З4мкл СІЕА (0,2Зммоля) и 20мг 1-бензил-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбонилхлорида. Смесь З7З 70 перемешивают в течение 1,5 часов, затем разбавляют СН 5Сі» и промьшвают 1Н раствором НСІ. После с вьісушивания над Ма5О), и концентрирования в вакууме часть смеси очищают с помощью препаративной ВЗЖХ "з с обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 35956 до 10095 СН з3СМ/НьО и 0,195 ТРА для злюирования до получения 1,1мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: К, - 0,8, 5906 СНЗОН в СНЬСІ». ВОЖХ:
Вк - 18,25мин, /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. ї» Пример 56
А. 5/-І/-1-фенилотил-М-гидроксисукцинимидил карбонат. т» Указанное в заглавий соединение получают из 9,Бмкл ЗІ-І-1-фенилозтанола и ЗОмМг
ФО М,М-дисукцинимидилкарбоната по способу примера 44А. Полученное вещество используют без последующей со 50 ОЧИСТКИ; ГН/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение 56, 45,0мг соединения, полученного в примере 58, обрабатьввают мл 9095 водного раствора
ГТ» ТЕА и оставляют на 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток помещают в 15мл сухого СН Сі», обрабатьшвшают смешанньмм ангидридом, приведенньм вьше, и ббмкл тризтиламина, Смесь перемешивают в течение 14 часов, затем разбавляют зтилацетатом и промьівают насьіщщенньім раствором бикарбоната натрия, насьщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Часть смеси очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя градиент от 3595 до 10095 іФ) СНЗСМ/Н2О и 0,195 ТЕА для злюирования до получения 1,1мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: К ; іме) 0,5, 395 СНЗОН в СНЬСІЬ. ВЗЖХ: Бут - 17 44мин, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 57 60 Соединение 57. ЗОмг соединения, полученного в примере 58, обрабатьвают Тмл 9095 водного ТЕА и оставляют на 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток помещают в 25мл сухого СНЬСіІ», промьівают насьшщенньім раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Раствор 14мг полученного свободного оамина в Т7О0мл СНоСі» обрабатьшвшают бмкл феноксиацетилхлорида и 12мкл тризтиламина. Смесь перемешивают в инертной атмосфере в течение 1 часа, 65 затем разбавляют СНьСі» и промьівают 1н раствором НС. После вьісушивания над Моа5О) и концентрирования в вакууме часть смеси очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 3595 до 10095 СНЗзСМ/Н2О и 0,195 ТРА в качестве злюента до получения 16,5мг указанного в заглавий соединения. ТСХ: КК; - 025, 390 МеоН в СНЬСІ». ВЗЖХ: Кт - 16,бмин, ГНАЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 58
Соединение 58. Раствор 500мг соединения, полученного в примере ЗО9А, и З70мМг бензофуразан-4-сульфонилхлорида в 10мл СНоСі» подвергают взаймодействию по способу примера 14. После обработки получают соединение, указанное в заглавии, кристаллизацией из горячего зтанола, дальнейшая очистка зтого вещества с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньй 70 градиент от 3595 до 10095 СНзСМ/НьО и 0,190 ТРА в качестве злюента, дает 2,0мг указанного в заглавий соеєдинения. ТСХ: Б, - 0,35, 396 СНЗОН в СНЬСІ». ВЗЖХ: Кт - 17,00мин, / Н-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 59
А. К/н-1-фенилотил-М-гидроксисукцинимидилкарбонат.
Указанное в заглавий соединение получают из по К/1/-1-фенилотанола по способу примера 56А с получением белого твердого вещества. Полученное вещество используют непосредственно для последующей реакции; /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение 59. порцию в Збмг соединения, полученного в примере 58, и 0,21мк ммоля полученного соединения 59А подвергают взаймодействию по способу, описанному в примере 568. После обработки и очистки с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Св, используя линейньій градиент от 3595 до 10096 СНЗСМ/НьЬО и 0,195 ТРА в качестве злюента, получают 1,0мг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,45, 390 МеоН в СНьЬСІ». ВЗЖХ: Кт о - 17,34мин, ГЛ Н/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 60 с
Соединение 60. К раствору 7Омг соединения, полученного в примере 5ІО, в їО0мл СНьЬСіІ» добавляют Змл г) насьщенного водного раствора бикарбоната натрия, 5Омг бикарбоната натрия и /5Змг бензофуразан-4-сульфонихлорида. Смесь интенсивно перемешивают в течение 4 часов, затем полученную смесь разбавляют СН Сі», промьівают насьщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют.
После концентрирования смеси в вакууме остаток очищают с помощью хроматографии на толстом слое - силикагеля, используя 595 МеоОнН/СН 5Сі»о в качестве злюента до получения 8Омг указанного в заглавий Ге! соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КК, - 0,80, 590 МеоН в СНоСІ», ВЗЖХ: Кт - 14,96бмин,
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. ї-о
Пример 61 «І
Соединение 61. К раствору З35,5мг (0,07бммоля) соединения, полученного в примере 16, в імл дихлорметана, последовательно добавляют 27,бмкл (0,159ммоля) диизопропилзтиламина и 12мкл (0,083ммоля) т бензилхлорформата. Спустя 1 час смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с 5095 смесью зтилацетат/дихлорметан в качестве злюента до получения 38,7мМг указанного в заглавий ссоединения, в виде белого твердого вещества. ТСХ: Ко; - 0,63, 5095 « 20 зтилацетат/дихлорметан, ВЗЖХ: Кт - 15,45мин, ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. ш-в
Пример 62 с А. Бензофуран-4-сульфоновая кислота. К раствору 252,0мг (1,05ммоля) натриевой /-соли :з» о-нитроанилин-м-сульфоновой кислотьі в їмл водьі добавляют 0,52мл 2н раствора НСІ. Спустя 1/2 часа добавляют 0,б8З8мл (1,05ммоля) гидроокиси тетрабутиламмония (4095 в воде). Спустя 2 часа смесь
Концентрируют в вакууме. Раствор остатка в 7мл уксусной кислоть! подвергают обработке 488,5мг (1,10ммоля) їз тетраацетата свинца. Спустя 24 часа осадок фильтруют и промьшвают небольшим количеством уксусной кислотьі. Твердоеє вещество далее сушат в вакууме до получения 267, Умг продукта. ТСХ: К, - 0,09, 1096 - СНЗзОН/СНьС. б В. Бензофуразан-4-сульфонилхлорид. К раствору 137,0мг (0,522ммоля) трифенилфосфина в 0,5мл 5р дихлорметана медленно добавляют 47мкл (0,594ммоля) хлористого сульфурила при 0"С. Удаляют баню со іс) льдом и медленно добавляют неочищенное соединение, полученное в примере 62А, в О0,5мл дихлорметана.
Ї» Спустя З часа смесь подвергают обработке ЗОмл 5095 смеси зфир/гексан. Декантируют надосадочную жидкость в сухую склянку и концентрируют в вакууме. Остаток очищают фильтрованием через прессованньій силикагель 2590 зтилацетатом в качестве злюента до получения 23 мг продукта. ТСХ: КК, - 0,6, 1095 СНЗзОН/СНьоСІ»,
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
С. Соединение 62. К раствору 55,7мг (ОДббммоля) соединения, полученного в примере З9А, в мл іФ) дихлорметана последовательно добавляют 0,5мл насьщенного Мансо з, небольшое количество твердого ко МансСОз и соединение, полученное в примере 628. Спустя З часа смесь разбавляют дихлорметаном.
Разделяют два слоя, и водньій слой зкстрагируют один раз дихлорметаном. Обьединенньй органический слой бо промьвают рассолом, затем сушат над Ма5О), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 5,3мг указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: Б, - 0,40, 5095 зтилацетат/дихлорметан, ВЗЖХ Вт - 16,5мин, / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 63 65 А. Раствор З,Омг (0,0058ммоля) соединения, полученного в примере 62, в 2мл зтилацетата подвергают обработке газом НСІ (умеренньій поток) в течение З минут. Смесь концентрируют в вакууме до получения неочищенной гидрохлоридной соли амина. ТСХ: К,- 0,20, 1095 СНЗОН/СН»СІ».
В. Соединение 63. К раствору неочищенного соединения, полученного в примере 6ЗА, в їмл дихлорметана последовательно добавляют 2,мкл (0,0121ммоля) диизопропилотиламина и 0б,Омкл (0,006б4ммоля) бензилхлорформата. Спустя 1 час смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии 9095 смесью дихлорметан/метанол в качестве злюента, до получение 2,бмг указанного в заглавий соединения в виде обелого твердого вещества. ТСХ: МК о, - 0,34, 5095 зтилацетат/дихлорметан, ВЗЖХ, Бут - 17,1 мин, / Н/-ЯМР (СОСІ») соответствует структуре.
Пример 64 70 А. 5-/-Диметиламино/тиоксометокси/-бензофуразан. К раствору 500мг (3,67ммоля) 5-гидроксибензофуразана в 10 ДМФА добавляют 140мг (4, 59ммоля) Ман небольшими порциями. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не прекратится вьіделение газа. Затем склянку погружают в холодную водяную баню и добавляют 540мг (4,41ммоля) диметилтиокарбамоилхлорида (от Аїагісп). Спустя 5 минут водяную баню удаляют, и смесь нагревают до 80"С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной 75 температурь,, смесь вніливают в 20мл 0,5н Маон три раза и три раза в воду. Твердое вещество сушат в вакууме до получения 580мг продукта, которьій используют в следующей реакции без дальнейшей очистки, ТСХ: К, - 0,20, 2096 зтилацетат/гексан, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. 5-"/Диметиламинокарбонил/тиобензофуразан.
Неочищенньй продукт, 51Омг (2,28ммоля) из примера 64А, нагревают до 1907 в запаянной трубке. Спустя 5 часов его охлаждают до комнатной температурь, и добавляют зтилацетат. Раствор фильтруют через прессованньій силикагель и концентрируют в вакууме до получения ЗбОмг продукта, которьій вновь используют в следующей реакции без дальнейшей очистки. ТСХ: К, - 0,20, 2095 зтилацетат/гексан.
С. 5-Меркаптобензофуразан. К раствору 357 4мг (1,6бммоля) соединения, полученного в примере 648, в 2мл метанола добавляют 7мл бн Маон. Смесь нагревают до 90"С в течение 2 часов. Смесь вьіливают в 100мл льна. «С
М подкисляют концентрированной НСІ. Суспензию фильтруют и промьівают три раза водой. Остаток сушат в о вакууме до получения 145,бмл продукта. ТСХ: Бо; - 0,70, 2095 зтилацетат/гексан, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Ор. Бензофуразан-5-сульфонилхлорид. Газообразньій хлор пробулькивают через раствор 39,9мг (0,2бммоля) соединения, полученного в примере 64С, в смеси мл зтилацетата и 0,5мл водь в течение З минут. Затем смесь «І неоднократно промьівают рассолом, до тех пор, пока осадок больше не образуется. Органический слой сушат Фу над МазоО), фильтруют и концентрируют до получения ЗОмг продукта (5295). ТСХ: К,; - 0,22, 2096
Зтилацетат/гексан. (Се)
Е. Роединение 64. Раствор соединений, полученньїх в примерах 520 и З9А (суммарньсєе вьїходьї) в смеси Тмл « дихлорметана, 0О,Змл насьщенного раствора МанНсСоОз и о небольшого количества твердого Мансо»з
Зо перемешивают при комнатной температуре в течениє 2 часов. Раствор разбавляют ЗОмл дихлорметана, и « разделяют два слоя. Водньій слой один раз зкстрагируют дихлорметаном. Обьединенньій органический слой промьмшвают рассолом, сушат над М9505 и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии 9095 смесью дихлорметан/зфир в качестве злюента до получения ЗОмг указанного « в заглавий продукта в виде белого твердого вещества, ТСХ: К, - 0,46, 1095 ЕБО/СНьЬСІ», ВЗЖХ Кт - 17,6 мин, З 70 ИНіЯМР (СОСІ3): 6 8,45 (с), 1Н, 7,96 (д), 1Н, 7,65 (д), 1Н, 7,25 (м), 5Н, 4,65 (д), ІН, 3,85 (м), 1Н, 3,78 с (м), 1Н, 3,30 (д), 2Н, 3,10 (м), 2Н, 2,90 (м), 2Н, 1,90 (м), 1Н, 1,40 (с), 9Н, 0,90 (д), 6Н. :з» Пример 65
Соединение 65. Раствор 13,1 (0,025ммоля) соединения, полученного в примере 64Е, в 1,5мл зтилацетата обрабатьівают газообразньім НС (равномерньїй поток) при 0"С в течение З минут. Растворитель удаляют до 1» 35 получения твердого остатка, которбій используют в следующей реакции без дальнейшей очистки, ТСХ: К,; - 0,52, 1095 СНзЗОнН/СНЬСІ». Раствор зтой гидрохлоридной соли (полньій вьход) в імл дихлорметана ї последовательно обрабатьшают 9,2мкл (0,053ммоля) диизопропилотиламина и 4,Омкл (0,028ммоля) б бензилхлорформата. Спустя З часа смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографиийи 9095 смесью дихлорметан/зфир, в качестве злюента до получения 11,7 мг указанного в заглавий іс), соединения в виде белого твердого вещества, ТСХ: К - 0,65, 1096 ЕБ2О/СНьЬСІ», ВЗЖХ Кт - 17,бмин, ГЛ Н/ЯМР
Ї» (СОСІ3): 6 8,45 (с), 1Н, 7,96 (д), 1Н, 7,65(д), 1Н, 7,25 (м), ТОН, 5,00 (м), 2Н, 4,85 (д), ІН, 3,86 (м), 2Н, 3,60 (шир. с.) 1Н, 3,25 (м), 12Н, 3,05 (д), 2Н, 2,96 (м), 1Н, 2,98 (м), 1Н, 1,88 (м), 1Н, 0,90 (дд), 6Н.
Пример 66 5Б Соединение 66. Раствор 100мг (0,4бммоля) соединения, полученного в примере 640, и 101мг (0,28бммоля) соединения, полученного в примере 48А, в смеси 2мл дихлорметана и 0О,5мл насьщенного раствора МансСО»з и (Ф. небольшого количества твердого МансСО»з, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ко Раствор разбавляют 5Омл дихлорметана, и разделяют два слоя. Водньій слой зкстрагируют один раз дихлорметаном. Обьединенньій органический слой промьівают рассолом, сушат над М950,у и концентрируют. бо Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии 2095 смесью зтилацетат/гексан в качестве злюента до получения 82мг указанного в заглавий продукта в виде неочищенного светло-желтого твердого вещества. Вещество далее очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с линейньм градиентом системь! растворителя от 35956 до 10095 ацетонитрил/водьі (0,196 ТЕА) в течение 80 минут. После удаления растворителей получают 5Омг белого твердого вещества. ТСХ: Кк, - 0,46, 1095 ЕБО/СНЬСІ», ВЗЖХ, Кт - 65 17,бмин, ГН/ЯМР (СОСІз): 5 8,45 (с), 1Н, 7,96 (д), 1Н, 7,65 (д), ІН, 7,25 (м), 5Н, 5,15 (м), 1Н, 4,85 (д), 1Н, 3,82 (м), 4Н, 3,68 (д), 1Н, 3,20 (м), 2Н, 3,05 (д), 2Н, 2,96 (м), 1Н, 2,88 (м), 1Н, 2,14 (м), 1Н, 1,92
(м), 2Н, 1,50 (шир. с), 1Н, 0,90 (дд), 6Н.
Пример 67
Соединение 67. В соответствии со способом примера 408, раствор соединения, полученного в примере 40А,
В СНоСі» подвергают обработке бис-/карбоксамидо/-амино/-уксусной кислотой, диизопропилотиламином, НОВІ и ЕОС в 1:1:1:1:11 молярном отношений. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, в то же время защищая от влаги, затем дополнительно разбавляют СН »Сі» и последовательно промьівают НьО, насьщенньм раствором МанНнсСоО»з и рассолом, затем сушат над М95О) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя соответствующий злюент до получения 7/о Ууказанного в заглавий продукта.
Пример 68
Соединение 68. Зто соединение получают в соответствии со способом, описанньм в примере 26, за исключением того, что в качестве амина для взаймодействия используют соединение, полученное в примере
З9А (146бмг, 0,4Зммоля), и в качестве ацилирующего агента 4-фторфенилсульфонилхлорид (27мг, 0,14ммоля). 7/5 После хроматографической очистки на колонке с силикагелем с использованием 896 СНзОН/СН»оСІ» в качестве злюента получают 92,8мг указанного в заглавий соединения. ВЗЖХ: Кот - 15,9 минут. ТСХ: К, - 0,54 890
Меон/СНесі», / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 69
А. Соединение, полученное в примере 68 (72,1мг, 0,1б7ммоля), растворяют в 9095 ТЕА (3,Змл), и реакционную смесь перемешивают в течение З часов при комнатной температуре, затем концентрируют досуха.
ТСХ: К,- 0,29, в9у6 МеОН/СН»оСІ».
В. Соединение 69. К раствору соединения, полученного в примере 69А (41,7мг, О,09ммоля), в СН Сі» (2мл) добавляют диизопропилзтиламин (47мкл, 0,27ммоля) и соединение, полученное в примере 48А (ЗЗмг,
О,1бммоля), и позволяют реакции протекать в течение 14 часов при комнатной температуре. Затем Га реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя 896 ТГФ/СН Сі» в качестве злюента, получая желаемое соединение, которое далее подвергают о очистке с помощью препаративной ВЗЖХ, получая 7,8мг белого твердого вещества. ВЗЖХ: Кт - 13,5 минут.
ТОСХ: К,- 0,36, 895 ТЕА/СНЬьЬСІ», ГНАЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 70 Й
Соединение (70. Раствор ЗОмг соединения, полученного в примере 54, и 17 бмг
З-ацетамидо-4-фторбензолсульфонилхлорида в їОмл СНоСі» подвергают взаймодействию в соответствии со Ф способом примера 14. После обработки и очистки с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Св, (се) используя линейньій градиент от 3595 до 10095 СН 2СІ2/НьЬО и 0,10 ТРА в качестве злюента, получают 2,0мг « указанного в заглавиий соединения. ТСХ: ВК, - 0,5, 1096 СНЗОН/СН»СІ». ВЗЖХ: Кт - 13,74мин. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. «
Пример 71
Соединение 71. Порцию в ЗОмг соединения, полученного в примере 58, подвергают взаймодействию с трифторуксусной кислотой для снятия защитьі, и полученное соединение подвергают взаймодействию с Умкл « диметилсульфамоилхлорида в 1Омл СНоСі» в соответствии со способом примера 14. После обработки и очистки с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньій градиент от 3595 до т с 100 СНЗСМ/Н2О и 0,195 ТРА в качестве злюента, получают 6б,5мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: К; - "з 0,2, 390 МеОН в СНЬСІ». ВЗЖХ: Ку - 15,96мин, ГЛ Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. " Пример 72
Соединение 72. К раствору соединения, полученного после снятия защить! трифторуксусной кислотой в примере 69А (31мг, 0,07ммоля) в СН Сі» (2мл) добавляют диизопропилотиламин (47мкл, 0,27ммоля) и о диметилсульфамоилхлорид (22мкл, 0,20ммоля), и реакция протекает в течение 16 часов при комнатной ї5» температуре. Реакционную смесь концентрируют, и остаток подвергают хроматографированию на пластине с толстьм слоем силикагеля (1,00мм), используя 5956 ТГФ/СН 25Сі»о в качестве злюента, получая желаемоеє
Ме. соединение, которое далее подвергают очистке с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 7,8мг белого «со 050 твердого вещества. ВЗЖХ: Кт - 14,8мин, ТОХ: Кк - 0,44, 596 ТГФ/СН»оСі».
Пример 73
Т» Соединение 73. Порцию в 4Змг соединения, полученного в примере 54, подвергают обработке тїмл 9095 водного раствора ТРА и оставляют на 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток помещают в 5мл
СНьЬСІ». К зтому раствору добавляют Змл насьщенного водного раствора бикарбоната натрия и 25мг 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида, и смесь перемешивают в течение 12 часов, позволяя медленно
Ф! нагреваться до комнатной температурь!і. После концентрирования смеси в вакууме остатокочищают с помощью хроматографии на толстом слое силикагеля, используя 396 Меон/сСнН 5Сіо» в качестве злюента с последующей де очисткой с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньїй градиент от 3595 до 10095 и 0,195 ТЕА в качестве злюента до получения 5,5мг указанного в заглавий соединения. ТСОХ: КК; - 0,20, 60 зоб Меонуусньсі». ВЗЖХ: Кут - 15,15МминН. ГНАЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 74
А. Соединение ХХІ /А - трет-бутоксикарбонил, Ю - циклопропилметил, А" - Н/. К раствору соединения ХХ /А - трет-бутоксикарбонил/ (0,8г, 2,67ммоля) в зтаноле (ЗОмл) добавляют раствор КОН (0,18г, 3,2ммоля) в зтаноле (20мл), и смесь перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. В отдельной склянке к раствору бо циклопропилметиламингидрохлорида (1,44г, 13,3ммоля) в зтаноле (20мл) добавляют КОН (0,75г, 13,3мМмоля).
Смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворьї обьеединяют и нагревают при 85"С в течение З часов. Раствор концентрируют при пониженном давлениий, и остаток помещают в дизтиловьй зфир и фильтруют. Зфирньй слой концентрируют до получения 0,32г белого твердого вещества, / "Н/-ЯМР («СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение 74. К раствору соединения, полученного в примере 74А (0,1г, О,3Оммоля), в СН Сі» (2Омл) добавляют насьіщенньій раствор бикарбоната натрия, с последующим добавлением твердого бикарбоната натрия (ЗОмг, 0,Збммоля), затем 4-фторбензолсульфонилхлорида (0,07г, О,З3бммоля). Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. Органическую часть зкстрагируют 250мл 70. СНосСі», сушат над безводньім Ма95О4, концентрируют при пониженном давлении, затем очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя градиент СН 5Сіо, затем 0,5:99,5 метанол/СНьосСі», затем 1:99 метанол/СНьЬсСіІ». Получают З5мг указанного в заглавиий соединения в виде бесцветной пеньі. ВЗЖХ:
Вт - 16,вмин, ТСХ: Б, - 0,32, 3:97 метанол/СН»Сі», / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 75
А. Соединение ХХІ /А - трет-бутоксикарбонил, 0 - изопропил, А - Н/. Раствор соединения ХХ /А - трет-бутоксикарбонил/ (1,67ммоля) в зтаноле (1О0мл) подвергают обработке изопропиламином (1Омл). Раствор нагревают до 857С в течение 72 часов. Раствор фильтруют затем концентрируют при пониженном давлений до получения 0,56г указанного в заглавии соединения, которое используют без последующей очистки. / "Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение 75. К раствору соединения, полученного в пример 75А (0,2г, О,б5ммоля) в СН 25Сі» (1Омл) добавляют насьшщенньй раствор бикарбоната натрия (Змл), с последующим добавлением твердого бикарбоната натрия (0,11г, 1,3їммоля), затем р-фторбензолсульфонилхлорида (0,25г, 1,28ммоля). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органическую часть зкстрагируют 100мл СНоСі», сушат над безводньм МаозЗО;, концентрируют при пониженном давлении, затем очищают с помощью СМ хроматографии, среднего давления на силикагеле, используя систему с градиентом СН 525Сі», затем 1:99 о метанол/СНьЬсСі». Получают 200мг указанного в заглавий соединения в виде бесцветной пень. ТСОХ: КК, - 0,22, 3:97 метанол/СНьсСіІ», ВЗЖХ: Ех - 16,48мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 76
А. Соединение ХХІ /А - трет-бутоксикарбонил, ОС - морфолинил, А - Н/. К раствору соединения ХХ /А - Вос/ - в зтаноле добавляют З молярньїх зквивалента М-аминоморфолина. Смесь нагревают при кипячений с обратньм б холодильником в течение 12 часов, охлаждают, и смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя линейньй градиент от 595 до 10090 ісе) ацетонитрил/НоО в качестве злюента, до получения указанного в заглавии соединения. «Е
В. Соединение 76. В соответствии со способом примера 81, раствор соединения, полученного в примере
Зо 76А, в СНоСіІ» подвергают взаймодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом в присутствии водь и «
Мансо»з. После разбавления дополнительной порцией СНоСіІ» и водной обработки полученньій продукт сушат над Ма95О), фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя соответствующую систему растворителей, до получения указанного в заглавии продукта. /«ф
Пример 77
А. Соединение ХХІ /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - 4-/М,М-диметиламино/-бензил, А" - Н/, К раствору о) с соединения ХХ /А - Вос/ в зтаноле добавляют З молярньїх зквивалента 4-аминометил-/М,М-диметил/анилина, "» Смесь нагревают при кипячений с обратньм холодильником в течение 12 часов, охлаждают и смесь " концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя соответствующую систему растворителя в качестве злюента, до получения указанного в названий продукта.
В. Соединение 77. В соответствии со способом примера 81, раствор соединения, полученного в примере о 77А, в СНьЬСІ» подвергают взаймодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом в присутствии водь и ї5» Мансо»з. После разбавления дополнительной порцией СНоСіІ» и водной обработки полученньій продукт сушат над Ма5О), фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают с помощью хроматографии на
Ме. силикагеле, используя соответствующую систему растворителей, до получения указанного в заглавий продукта. со 020 Пример 78
А. Соединение ХХІ /А - трет-бутоксикарбонил, 0'- циклопентил, А" - Н/.
Т» К раствору соединения ХХ /А - Вос/ в зтаноле добавляют 10 молярньїх зквивалентов циклопентиламина.
Смесь нагревают при кипячении с обратньм холодильником в течение 12 часов, и смесь концентрируют в вакууме. Остаток используют без последующей очистки. 59 В. Соединение 78. В соответствии со способом примера 81, раствор соединения, полученного в примере
ГФ) 78А, в СНьЬСІ» подвергают взаймодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом в присутствии водь и
Мансо»з. После разбавления дополнительной порцией СНоСіІ» и водной обработки полученньій продукт сушат де над Ма5О), фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя соответствующую систему растворителей до получения указанного в заглавий продукта. 6о Пример 79
А. Соединение ХХІ /А - трет-бутоксикарбонил, С" - 2-/4-пиридил/зтил А" - Н/. К раствору соединения ХХ /А - Вос/ в зтаноле добавляют З молярньїх зквивалента 4-аминозтилпиридина. Смесь нагревают при кипяченийи с обратньїм холодильником в течение 12 часов, охлаждают и смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя линейньій градиент от 595 до 10090 бо ацетонитрил/НоО в качестве злюента, до получения указанного в заглавий продукта.
В. Соединение 79. По способу примера 81 раствор соединения, полученного в примере 79А, в СН Сі» подвергают взаймодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом в присутствий водьї и МанНсСоО»з. После разбавления дополнительньм количеством СН 2Сі» и обработки водой полученньй продукт сушат над бульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя соответствующую систему растворителей, до получения указанного в заглавий продукта.
Пример 80
А. 4-цианотетрагидро-4Н-пиран. В соответствии со способом Уопеда, К "Суапорпозрпайе: Зффективнье промежуточнье соединения для превращения карбонильньїх соединений в нитриль!", Тейгапедгоп І ей, 30, 3681 7/0 1989), раствор тетрагидро-4Н/пиранона (9,9г, 97,9ммоля) в сухом ТГФ (50мл) подвергают взаймодействию с цианидом лития (9,7г, 294ммоля) и дизтилцианофосфонатом (24г, 14бммоля). Смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакцию гасят добавлением 100мл Н 20. Продукт зкстрагируют 1,5/л дизтилового зфира, сушат над безводньім М950О,) и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в сухом ТГФ (ЗОмл) и третбутиловом спирте (7,25г, 97,8ммоля). Зтот раствор медленно добавляют к 7/5. ТЗмл 1М раствора Зті». Смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакцию гасят добавлением 100 мл насьіщенного водного раствора МН.АСІ. Образующуюся смесь зкстрагируют дизтиловь!м зфиром и органические слой сушат над безводньім Ма5ЗО,) и концентрируют при пониженном давлений. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле дает указанньй в заглавий продукт.
В. 4--аминометил/тетрагидро-4Н-пиран.
К раствору соединения примера 80А (10г, 849,9ммоля) в абсолютированном зтаноле (200мл) добавляют
Никель Ренея (2,0г, 5095 суспензия в воде). Смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре при давлений водорода 2,8кг/см2. Раствор фильтруют через целит, и раствор концентрируют при пониженном давлений. Остаток помещают в зфир (2л) и промьівают рассолом, сушат над безводньім Ма5ЗО»4, затем концентрируют при пониженном давлений до получения указанного в заглавии соединения. с с. о /155,22У-М-И-Бензил-3-/М-/4-/(аминометил/тетрагидро-4Н-пиран//-2-гидроксипропил/-трет.-бутоксикарбониламин.
К раствору соединения примера 808 (5г, 48,5ммоля) в абсолютированном зтаноле (20мл) добавляют соединение ХХ /А - Вос/ (2,55г, 9,7ммоля). Смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Раствор концентрируют при пониженном о давлении, и сьрой продукт очищают на «Ж Ххроматографической колонке до получения указанного в заглавий соединения.
О. Соединение ХХІЇ /А - Вос, 2 «/4-тетрагидро-4Н-пиранил/метил А" - Н/. К раствору соединения ХХ /А - о
Вос/ в зтаноле добавляют З молярньїх зквивалента соединения, полученного в примере 80С. Смесь нагревают (Те) при кипяченийи с обратньмм холодильником в течение 12 часов, охлаждают и смесь концентрируют в вакууме.
Остаток очищают с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя линейньй М градиент от 595 до 10095 ацетонитрил/Н2О в качестве злюента до получения указанного в заглавии соединения. «Її
К раствору соединения ХХ /А - Вос/ в зтаноле добавляют З молярньїх зквивалента М-аминоморфолина.
Смесь нагревают при кипячений с обратньм холодильником в течение 12 часов, охлаждают и смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, « используя линейньй градиент от 595 до 10095 ацетонитрил/НьО в качестве злюента, до получения указанного в 70 заглавий соединения. - с Е. Роединение 80. В соответствии со способом примера 81, раствор соединения, полученного в примере ц 800, в СНьЬСІ» подвергают взаймодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом в присутствии водь и ,» Мансо»з. После разбавления дополнительной порцией СНоСіІ» и водной обработки полученньій продукт сушат над Ма5О), фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле до получения указанного в заглавии соединения. г» Пример 81 їз А Соединение ХХІ /А - трет.-бутоксикарбонил. 0 - изобутил, Е - 3,4-дихлорфенил/. Раствор З316бмг соединения, полученного в примере ЗОА, в смеси 4:11 СН 5Сіо/насьщенньй водньй раствор Мансо»з (22) последовательно подвергают обработке при комнатной температуре в атмосфере азота, 276бмг. с 50 З3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида и 95мг бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН 5Сі», промьшают насьщенньм раствором МасСі, затем сушат над Мо950;, фильтруют и чз» концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 5956 дизтиловьій зфир/СН»сСі» в качестве злюента до получения 490мг продукта. ТСХ: КК, - 0,26, 595 дизтиловьій зфир в СНЬСІ». ВЗЖХ: Кт - 18,92мин. ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. 52 В. Соединение ХХІ /А - Н, 0 - изобутил, Е - 3,4-дихлорфенил, гидрохлоридная соль/. Раствор 467мг
Ф! соединения, полученного в примере 814А, в зтилацетате подвергают обработке при -207С газообразньїм НОСІ. НСІ пробулькивают через смесь в течение 20 минут, время, в течение которого температуре позволяют подняться о до 20"С. Затем через смесь пробулькивают азот в течение 15 минут, и удаляют растворитель в вакууме до получения 412мг продукта в виде белого твердого вещества, которое используют без последующей очистки. бо С. Соединение 81. Раствор 9Імг соединения, полученного в примере 818, в СН Сі» последовательно подвергают обработке при комнатной температуре в атмосфере азота 25мг аллилхлорформата и 52мг
М,М-диизопропилотиламина. Смесь перемешивают в течение 4 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьвают О,5н НСІ и насьиіщенньм раствором Масі, затем сушат над МозоО,, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 89мг указанного в заглавий продукта в виде белого бо твердого вещества. ТСХ: К, - 0,53, 5956 дизтиловьій зфир в СНЬСІ. ВЗЖХ: Кт - 17,95мин, ГНИЯМеР (СОСІ»з)
соответствует структуре.
Пример 82
А. /З-Пиридил/-метил-4-нитрофенил-карбонат. К раствору 3,65г бис-/нитрофенил/карбоната в 25мл. СНьСі» при 0"С о последовательно добавляют 0,97мл З-пиридилкарбинола и 1,3мл 4-метилморфина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов полученную смесь разбавляют 100мл СН Сі», промьївают насьшщенньім раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают фильтрованием через прессованньій силикагель, используя 0-40956 ЕЮ6АсС/СН»Сі» в качестве злюента, до получения 1,68г указанного в заглавий продукта. ТСХ: К; ую: 0,19, 5095 ЕТОАс/гексан.
В. Соединение ХХІЇ /"А - трет.-бутоксикарбонил, Б" - изобутил, Е - 3,4-бензофуразан/. К раствору 498,бмг соединения, полученного в примере З9А, в їОмл СН 5Сі» последовательно добавляют 2мл насьшщенного раствора бикарбоната натрия, небольшое количество твердого бикарбоната натрия и 518, 4мг соединения, полученного в примере 640. После перемешивания при комнатной температуре в течение З часов полученную /5 бМмесь разбавляют бОмл СН»Сі», промьівают насьщенньім раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя 595 дизтиловьій зфир/гексан в качестве злюента, до получения ЗО0Омг белого твердого вещества, ТСХ: К,- 0,80, 5096 ЕЮюАс/гексан.
С. Соединение ХХІ /А - Н, р - изобутил, Е - 3,4-бензофуразан, гидрохлоридная соль/. Раствор 60,3мг го соединения, полученного в примере 828, в Змл ЕТОАсм при -20"С подвергают обработке безводньм газообразньіїм НОСІ в течение 5 минут. Удаляют баню со льдом, и после дополнительньїх 10 минут реакционную смесь подвергают барботированию азотом, а затем концентрируют в вакууме, и получающееся белое твердое вещество используют без последующей очистки для последующей реакции.
О. Соединение 82. К раствору соединения, полученного в примере 82С (полньій вьіход), в 2мл СН Сі», с последовательно добавляют 45мкл диизопропилзтиламина и З5,1мг соединения, полученного в примере 82А.
Смесь перемешивают в течение 24 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью о препаративной тонкослойной хроматографии, используя 6095 зфир/СН»сСі» в качестве злюента с последующей очисткой с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньїй градиент от 4095 до 10096 СНЗСМ/Н2О и 0,196 ТРА в качестве злюента. Полученную ТЕА соль соединения, указанного в заглавии, «І промьівают насьіщенньїм раствором бикарбоната натрия до получения 6,5мг указанного в заглавии соединения.
ТСХ: Вк - 0,15, 2095 ЕЮАСс/СНЬСІ», ВЗЖХ: Ет - 13,52мин / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. Ф
Пример 83 (Се)
А. Соединение ХХІ /А - трет-бутоксикарбонил, 0 - изобутил, Е - 4-ацетамидо-З-хлорфенил/. Раствор З39мМг . . - « соединения, полученного в примере З9А, в 4:11 СНьЬСІі», насьіщенньй водньїй раствор МанСО»з последовательно подвергают обработке при комнатной температуре в атмосфере азота, З2амг ЧЕ 4-ацетамидо-3-хлорбензолсульфонилхлоридай 102мг бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН»оСі», промьівают насьищщенньім раствором Масі, затем сушат над Мао5О), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, « используя 2095 дизтиловьій зфир в СН»сСі» в качестве злюента, до получения 498мг продукта, ТСХ: К, - 0,27 /2095 дизтиловьій зфир в СНоСі»/. ВЗЖХ: Бут - 16,20мин, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. т с В. Соєединение ХХІ! /А - Н, СУ - изобутил, Е - 4-ацетамидо-3З-хлорфенил, гидрохлоридная соль/. Раствор "» 474мг соединения, полученного в примере 83А, в зтилацетате подвергают обработке при -207С газообразньм " НОЇ. НС пробулькивают через смесь в течение 20 минут, время, в течение которого позволяют температуре подняться до 20"С. Затем через смесь пробулькивают азот в течение 15 минут и растворитель удаляют в вакууме до получения 421мг продукта в виде белого твердого вещества, которое используют без последующей ве очистки. ї5» С. Соединение 83. Раствор 92мг соединения, полученного в примере 83В, в СН Сі» последовательно подвергают обработке при комнатной температуре в атмосфере азота, 24мг аллилхлорформата и 52мг
Ме, М,М-диизопропилотиламина. Смесь перемешивают в течение 4 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток
Ге! 20 помещают в зтилацетат и промьівают 0,б5н НСІ и насьшщенньм раствором Масі, затем сушат над Ма5О,, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 10бмг указанного в заглавий продукта в виде белого
Т» твердого вещества. ТСХ: К, - 0,38 /2096 дизтиловьій зфир в СНьЬСІ»/. ВЗЖХ: К, - 15,28мин. Г НЯМ (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 84 29 Соединение ХХІ! /А - трет-бутоксикарбонил, 0 - изобутил, Е-3,4-дихлорфенил/. К раствору соединения,
ГФ) полученного в примере 510 (220Омг, 0,6б1ммоля), в СНЬСІ» (10мл) добавляют 3,4-дихлорбензолсульфонил хлорид т (З00мг, 1,22ммоля) с последующим добавлением насьщенного раствора бикарбоната натрия (Змл) и с последующим добавлением 0,1г твердого бикарбоната натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют 100мл СН Сі», органическую часть отделяют, сушат над 60 безводньім М9505, и органическую часть концентрируют при пониженном давлений до получения 0,17г сьірого продукта. Сьтрой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя
СНьЬСІ» с последующей обработкой смесью 0,5:99,5 метанол/СН»еоСі», а затем раствором 1:99 метанол/СНосСі» в качестве системь! растворителей до получения 10Змг указанного в заглавии соединения в виде белого твердого б вещества. ТСХ: КК, - 0,56 /3:97 метанол/СНосСіо/. ВЗЖХ: Вт - 19,78мин. /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 85
А. /З-тетрагидрофурил/-метил-4-нитрофенил карбонат. К раствору 1,21г паранитрофенилхлорформата в 2О0мл СНьЬСІі» при 07Сб добавляют последовательно 0,51г тетрагидро-З3-фуранметанола и 0,ббмл 4-метилморфолина. Перемешивают в течение 2 часов и смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают за счет фильтрования через лепешку силикагеля, используя 0-50956 ЕТЮОАс/СН 5Сі» в качестве злюента до получения 1,17г указанного в заглавий соединения в виде бледно-желтого твердого продукта. ТСХ: К, - 0,20, 506 ЕЮоАс/гексан.
В. Соединение 85. К раствору 7Омг соединения, полученного в примере 8188, в їмл ТГФ добавляют 7/0 последовательно 5бмкл диизопропилозтиламина и раствор 46,бмг соединения, полученного в примере 85А в Тмл
ТГФ. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют бОмл СН 5СіІ», промьивают 595 бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 120мг неочищенного продукта. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 2096 ЕАс/СН»СіІ» в качестве злюента до 75 получения 82мг указанного в заглавий соединения. ТСХ: КО - 0,4, 2090 ЕЮАсС/СН СІ». ВОЖХ: Кт - 17,0вмин.
ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 86
Соединение 86. Раствор 42мг соединения, полученного в примере 40А, в СН 5СіІ» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 41мг продукта примера 52А и 46бмг 20 М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН 5Сі», промьівают насьщенньм МансСо»з и насьщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента зтилацетат, до получения 4Змг продукта. ТСХ: К ; - 0,44 (2090 зтилацетата). ВЗЖХ: Кт - 13,14мин. / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствуєт структуре. с 25 Пример 87 о
А. Соединение ХХІ /А - Н, р - изобутил, Е - 4-ацетамидо, 3-фторо/. Раствор 25мг соединения, полученного в примере 54, в ЕІЮАс (10мл) при 07С обрабатьввают безводньїм газообразньім хлористьім водородом в течение минут, и оставляют вьістаиваться в течение 12 часов, при зтом раствор нагревается до комнатной температурь. Затем полученную смесь концентрируют в вакууме до получения соединения в виде белого « твердого продукта, которьій используют без последующей очистки в последующей реакции. Ф
В. Соединение 87. Порцию в 0,045ммолей соединения, полученного в примере 87А, помещают в бмл
СНьЬСІ». К зтому раствору добавляют 40мкл диизопропилотиламина и бмкл аллилхлорформата при ОС, и ре) полученную смесь перемешивают в течение 12 часов, медленно нагревая до комнатной температури. «
Полученную смесь разбавляют СН»Сі», промьівают насьщенньм рассолом, сушат над безводньім сульфатом
Зо магния и фильтруют. После концентрирования в вакууме остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с « обращенной фазой Сів, используя линейньійй градиент от 3595 до 10095 СН 3СМ/НьЬО с 0,190 ТЕА в качестве злюента, до получения 11,бмг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: К, - 0,20, 596 Меон/СНьЬСІ» ВЗЖХ: Ко 14 бмин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. «
Пример 88
Соединение 88. Порцию в 0,03Зммоля соединения, полученного в примере 87А, помещают в 5мл СН»оСі». К не) с зтому раствору добавляют 2бмкл тризтиламина и 12мг соединения, полученного в примере 48А, и "» перемешивают в течение 12 часов. Полученную смесь разбавляют СН Сі», промьівают насьщенньм водньм " раствором бикарбоната натрия и насьщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют. После концентрирования смеси в вакууме остаток очищают с помощью хроматографии на толстом слое силикагеля, используя 595 Меон/уснН Сі» в качестве злюента, с последующей препаративной ВЗЖХ с обращенной т- фазой Сів, используя линейньій градиент от 3595 до 10095 СН 3СМ/НьЬО с 0,195 ТРА в качестве злюента, до
Сг» получения 7,5мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: КК. - 0,30, 590 Меон/СНьЬСІ». ВОЖУХ: К, - 13,38мин;
Фу ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 89 (Се) Соединение 89. Раствор 28мг соединения, полученного в примере 818, в СН 5СіІ» обрабатьвают
І» последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, мг н-пропилхлорформата и 17мг
М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат, и промьвают 0,5н НОСІ и насьщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения З1імг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого продукта. ТСХ: К, - 0,35 /595 дизтиловьій зфир в СНЬСІ»/ ВЗЖХ: К, - 18,12мин, ГЛ Н/ЯМР (Ф. (СОСІз) соответствует структуре. ко Пример 90
Соединение 90. Раствор 28мг соединения, полученного в примере 83В, в СН 5Сі» обрабатьвают бо последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 7/мг н-пропилхлорформата и 15мг
М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьшвают О,бн НСІ и насьищенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения ЗОмг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,47 /2095 дизтиловьій зфир в СНосСіІ»/. ВЗЖХ: Кт о - 15,41мин. 65. /НІ-ЯМР (СОСІЗз) соответствует структуре.
Пример 91
А. З-ацетамидобензосульфоновая кислота. Раствор 1,48г З-амидобензолсульфоновой кислоть! в 1:1 смеси тетрагидрофуран/вода обрабатьшвают при 0"С 1,43г бикарбоната натрия. Спустя 5 минут прикальзвают 1,30г уксусного ангидрида, и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурьї в атмосфере азота в течение 14 часов. Реакционную смесь пропускают через колонку ионообменной смоль! Атрбегпуві 15, злюируют водой и концентрируют в вакууме до получения масла, которое после обработки бензолом и азеотропного удаления водь в вакууме получают 1,8г указанного в заглавий продукта в виде белого кристаллического твердого продукта. /Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
В. З-ацетамидобензолсульфоновой кислотьі, натриевая соль. Соединение, полученное в примере 91А, в 70 воде обрабатьівают при 0"С 8,5мл 1н гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение З часов и концентрируют в вакууме до получения масла, которое после обработки бензолом и азеотропного удаления водь! в вакууме дает указанньй в заглавийи продукт в виде твердого продукта желто-коричневого цвета, которьй используют непосредственно в следующей реакции.
С. З-ацетамидобензолсульфонилхлорид. Соединение, полученное в примере 918, в СНЬСІ» обрабатьвают 75 при 0"С 4,5г пентахлорида фосфора в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, зкстрагируют СНоСі» и концентрируют в вакууме до получения 1,7г указанного в заглавий продукта в виде масла коричневого цвета. ТСХ: КВ, - 0,21 /1:1 толуол/дизтиловьй зфир/. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
О. Соединение ХХІ! /А - трет, бутоксикарбонил, 0 - изобутил, Е - З-ацетамидофенил/. Раствор 280мг соединения, полученного в примере ЗОА в смеси 4:11 СН 5Сіо/насьіщенньій водньій Мансо»з, обрабатьзвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 252мг соединения, полученного в примере 91С, и 105мг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 60 часов, разбавляют СН Сі», промьївают насьщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя в качестве злюента 20906 дизтиловьій зфир в СНЬСІ» до получения 156бмг указанного в заглавий продукта. ТСХ: К, - 0,14 /2095..Ш СМ дизтиловьй зфир в СНоСі»/. ВЗЖХ: 15,3Омин. /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. Ге)
Е. Роединение ХХІЇ /А - Н, С" - изобутил, Е - З-ацетамидофенил гидрохлорид/. Раствор 123мг соединения, полученного в примере 9ІО, в зтилацетате, обрабатьввают при -207С газообразньім НС. НСІ барботируют через смесь в течение 20 минут, и за зто время температура смеси повьішаєется до 20"С. Затем через смесь продувают азот в течение 15 минут, растворитель удаляют в вакууме до получения 118мг указанного в заглавий в продукта в виде твердого белого вещества, которое используют непосредственно в последующих реакциях. Ге!
Е. Соединение 91. Раствор 49мг соединения, полученного в примере 91Е, в СН 5Сі» добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору 48мг соединения, полученного в примере 48А, и 54мг ікс,
М,М-диизопропилоатиламина в СНоСі». Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют «
СНьЬСІ», промьівают насьщенньм МансСоО»з и насьіщенньм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатьвают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, - используя 596 СНЗОН в СНьЬСі» до получения 42мг продукта. ТСХ: К, - 0,32 /590 СНЗОН в СНьЬСІ»/. ВЗЖХ: Кут 13,27мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 92 «
Соединение 92. К раствору 63,5мг соединения, полученного в примере 17В, диастереоизомера В, в їмл ТГФ З 70 добавляют последовательно 52мМкл диизопропилотиламина, и раствор 43,3мг соединения, полученного в с примере 85А, в їмл ТГФ. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем концентрируют в "з вакууме. Остаток разбавляют бОмл СН 2Сі», промьшвают 595 бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 70,7мг неочищенного продукта.
Остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Св, используя линейньй градиент от
ЗО до 10095 СНаУСМ/НьО с 0,196 ТРА в качестве злюента, до получения 43,9мг указанного в заглавий ть соединения. ТСХ: Б. - 0,29, 10095 ЕоАс. ВЗЖХ: Б - 13,24мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. т» Пример 93
ФУ А. М-гидроксисукцинимидил-/К/-3-гидрокситетрагидрофурил-карбонат. Указанное в заглавиий соединение получают по способу примера 48А, исходя из 81мг /К/-3З-гидрокситетрагигидрофурана, до получения 5бмг іс) указанного в заглавий соединения и виде белого твердого вещества. /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Їх» В. Соединение 94. К раствору 43мг соединения, полученного в примере З5А, в СН 5СІі» добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота 27мг соединения, полученного в примере 9ЗА, и ЗО9мг
М,М-диизопропиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СНьЬСі», промьівают Ннасьщенньм МансСоО»з и насьшщенньм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии в силикагеле, используя (Ф; 296 СНЗОН в СНЬСІ» в качестве злюента, до получения 45мг указанного в заглавии продукта в виде белого км твердого вещества. ТСХ: К, - 0,52/596 СНЗОН, СНоСІ»/. ВЗЖХ: Вт - 14,94мин. / Н/-ЯМР (СОСІз). соответствует структуре. 60 Пример 94
Соединение 94. Раствор 47мг соединения, полученного в примере 40А, в СН 5СіІ» обрабатьвают последовательно, при комнатной температуре в атмосфере азота 28мг продукта, полученного в примере 93ЗА, и
Зо9мг М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН Сі», промьшвают насьщенньм МансСоОз и насьищенньм МасСі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и 65 Концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически, используя 596 метанол в СНоСі» в качестве злюента до получения 4Омг указанного в заглавиий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,38
(зтилацетат). ВОЖХ: Кут - 13,09мин. ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 95
Соединение 95. К раствору 72,0мг (0,189ммолей) соединения, полученного в примере 510, в СН»Сі» (4мл) добавляют водньій раствор бикарбоната натрия (мл), бикарбонат натрия (19,1мг, 0,227ммоля) и 57,1мг 2,3-дихлортиофенсульфонилхлорида (0,227ммоля). Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют ЕЮАс, промьївают насьщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя от 595 до 12956 ЕЮАс/СНьЬСІ» в качестве злюента, до получения 49,1мг указанного в заглавиий продукта. ТСХ: К,; - 0,62, 70 2595 ЕМОАсС/СНЬСІ»/, ВЗЖХ: Вт - 17,Змин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 96
А. /4-ацетамидо/-фенилметил-4-нитрофенилкарбонат. К раствору 242,в8мг р-нитрофенилхлорформата в б5мл ацетонитрила при 0"С добавляют последовательно 165,2мг 4-ацетамидобензилового спирта и 0,1Змл 4-метилморфолина. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов и концентрируют в вакууме. Остаток 75 помещают в СНоСі», и промьівают 595 бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 320мг указанного в заглавиий соегдинения. ТСХ: КК; - 0,23 506 ЕЮоАс/гексан.
В. Соединение 96. К раствору соединения, полученного в примере 40А, в їмл ТНЕ добавляют последовательно 5бмкл диизопропилотиламина и бЗмг соединения, полученного в примере 96А. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов, концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 1095 метанол/СН 5Сі» в качестве злюента, с последующей обработкой с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 3095 до 10095 СНУСМ/НьО, с 0,195 ТЕА в качестве злюента, до получения 50,2мг указанного в заглавий соєдинения. ТСХ: Б; - 0,43 1095 метанол/СНоСіІ»/. ВЗЖХ: Вт - 13,54мин. /Н/-ЯМР (СОСІз) с соответствует структуре. о
Пример 97
Соединение 97. К раствору бОомг соединения, полученного в примере З5А, в їмл ТНЕ добавляют последовательно 54мкл диизопропилотиламина и раствор 48,9мг соединения, полученного в примере 85А, в 1Тмл ТНЕ. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток Ж разбавляют бОомл СН Сі», промьівают 5906 бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния, о фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью опрепаративной тонкослойной хроматографии, используя в качестве злюента 2095 ЕЮАсС/СН 2СіІ», до получения 46б,9г мг указанного в (Се) заглавий соєдинения. ТСХ: Бо; - 0,31, 20956 ЕЮАс/СНоСІ», ВЗЖХ: Вт - 15,18мин. /Н/-ЯМР (СОСІз) « соответствует структуре.
Зо Пример 98 «
Соединение 98. К раствору 61,0мг соединения, полученного в примере ЗБА, в їмл ТНЕ, добавляют последовательно 49мкл диизопропилзтиламина и раствор 44мг соединения, полученного в примере 82А в мл
ТНЕ. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов, концентрируют в вакууме. Остаток очищают с « помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 595 метанол/СН Сі» в качестве злюента до получения 61,0мг в виде белого твердого вещества. ТСХ: К;- 0,19, 595 метанол/СНьЬсСіІ»/. ВЗЖХ: КІ - в) с 13,28мин; /1Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствуєт структуре. "з Пример 99
Соединение 99. Раствор 75мг соединения, полученного в примере 510, и А45Мг 4-хлорбензолсульфонилхлорида подвергают взаймодействию по способу примера 60. После обработки и 79 очисткис помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, с использованием линейного градиента от е 3596 до 10095 СНУСМ/Н2О с 0,195 ТЕА в качестве злюента, получают 24,бмг указанного в заглавиий соединения. т. ТСХ: В, - 0,3, 496 МЕОН/СНЬСІ»/. ВЗЖХ: Вт - 15,87мин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. бу Пример 100
Соединение 100. Раствор 40мг соединения, полученного в примере 510, и 45мМг (се) 50 4-метоксибензолсульфонилхлорида подвергают взаймодействию по способу примера 60. После обработки и
ГТ» очистки с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньйй градиент от 3595 до 10096 СНУСМ/Н2О с 0,195 ТРА в качестве злюента, получают 21,4мг указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: Кк, - 0,2, 490 Меон/СНЬсСІ. ВЗЖХ: Кт о - 14,85Бмин; ГНАЯМР (СОСІ») вв боответствуеєт структуре.
Пример 101 (Ф; Соединение 101. Зто соединение получают из соединения, полученного в примере 128, за счет обработки
ГІ газообразньім хлористьім водородом и последующего взаймодействия с соединением, полученньмм в примере 48А по способу примера 132. После обработки и очистки с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой во Сів, используя линейньй градиент от 3595 до 10095 СН 3зСМ/НьО с 0,1 ТРА в качестве злюента на порцию неочищенной смеси, получают 4,2мг указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого вещества. ТОСХ:
Вк - 0,2, 496 МЕОН/СНЬСІ». ВЗЖХ: Ех - 11,5Змин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 102
Соединение 102. Раствор Збмг соединения, полученного в примере 40А, в СН 5Сі» обрабатьвают б5 последовательно в атмосфере азота 8мг метилхлорформата и 22мг М,М-биизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают 0,5н НСІ и насьищенньім Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя З09о дизтиловьій зфир с СНоСі»о в качестве злюента, до получения 27мг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества, ТСХ: Ку - 0,10 (3095 дизтиловьій зфир в СНоСІ») ВОЖХ: Кт - 13,49мин. ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 103
Соединение 103. Раствор 103. Раствор 29мг соединения, полученного в примере 818, с СН 5сі5 обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, бмг метилхлорформата и 17мг 70 М,М-диизопропилзтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьшвают О,бн НСІ и насьищенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографий низкого давления на силикагеле, используя 3095 дизтиловьій зфир в СН Сі» в качестве злюента до получения 27мг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,10 /3095 дизтиловьй зфир в 75 СНьЬСІ»!. ВЖОХ: Кт - 13,49мин. ГН/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Соединение 103
Соединение 103. Раствор 29мг соединения, полученного в примере 818, в СН 5Сі» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, бмг метиленхлорформата и 17мг
М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьшвают О,бн НСІ и насьищенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 3095 дизтиловьій зфир в СНоСі» в качестве злюента до получения 27мг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,10 (3095 дизтиловьій зфир в СНЬСІ»). ВЗЖХ: Кт - 13,49мин. / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствуєт структуре. с
Пример 103 о
Соединение 103. Раствор 29мг соединения, полученного в примере 818, в СН 5Сі» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота бмг метилхлорформата и 17мг
М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьшвают 0,5н НСІ и насьшщенньм Масі, затем сушат над Ж сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке Фу низкого давления на силикагеле, используя 596 дизтиловьій зфир/СН 5Сі» в качестве злюента, до получения 29мг указанного в заглавии продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: БК, - 0,24 (595 дизтиловьій зфирв «(
СН»СІ»). ВЗЖХ: Вт - 17,07мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствуєт структуре. «г
Пример 104
Зо Соединение 104. Раствор Зімг соединения, полученного в примере 85А, в СН 5Сі» обрабатьвают « последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 8мг ометилхлорформата и 21мг
М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьшвают О,бн НСІ и насьищенньм Масі, затем сушат над « сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографий низкого давления на силикагеле, используя 595 дизтиловьй зфир/СН»сСі» в качестве злюента до получения 24мг в) с указанного в заглавиий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,23 (595 дизтиловьій зфир в з» СНьоСІ»), ВЗЖХ: Вт - 15,41мин. / Н/-ЯМР (СОСІз)соответствуєт структуре.
Пример 105
А. М-гидроксисукцинимидилметаллилкарбонат. К раствору 2,9мл 1,93М фосфогена в толуоле при -107С добавляют 857мг металлилового спирта. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при -107С до е получения 1,9М раствора указанного в заглавий соединения, которое используют непосредственно в «» последующих реакциях.
В. Сравнение 105. Раствор ЗОмг соединения, полученного в примере 40А, в СН 5СіІ» обрабатьвают б последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, О0,05мл соединения, полученного в примере (се) 20 1О5А, и 24мг М,М-зиизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем
Т» концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают 0,5н НСІ и насьіщенньім Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии, используя зтилацетат в качестве злюента, до получения 18мг указанного в 5 заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,67 (зтилацетат). ВЗЖХ: Кт - 14,97мин.
ГП Н/-ЯМР (СОСІз)соответствует структуре (Ф. Пример 106 ко Соединение 106. Раствор Зімг соединения, полученного в примере 818, в СН 5Сі» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 0,04 мл соединения, полученного в примере во 1О5А, и 18мг М,М-биизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают 0,5н НСІ и насьіщенньім Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления, используя 595 дизтиловьій зфир/СН Сі» в качестве злюента до получения 19мг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,34 /590 дизтиловьй 65 Ззфир/СН»СІ»/. ВЗЖХ: Кт - 18,24мин. ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 107
Соединение 107. Раствор 28мг соединения, полученного в примере З5БА, в СН 5Сі» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, О0,05мл соединения, полученного в примере 1О5А, и т19мг М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем Концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают О,5н НСІ и насьщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 5956 дизтиловьій зфир в СН»оСі»ь в качестве злюента до получения 18мг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: КК, - 0,25 (595 дизтиловьій зфир в СНЬСІ»). ВЗ3ЖХ: Ет - 16,68мин. /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. 70 Пример 108
Соединение 108. К о раствору 62,5мг 1248 в мл ТНЕ добавляют последовательно 5бмкл диизопропилотиламина и раствор 49,бмг соединения, полученного в примере 82А, в їмл ТЕ. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 5095 ЕЮАс/СН»сСі» в качестве злюента, с последующей 75 обработкой с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньій градиент от 3095 до 10095 СНаУСМ/НьО с 0,195 ТРА в качестве злюента на порцию неочищенной смеси, в результате чего получают 4,2мг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КК, - 0,16, 1090 метанол/СНьсСі». ВЗЖХ: Ех - 13,67мин. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 109 20 А. /5/-4-метоксикарбонил-оксазолидин-2-он. К раствору 4,88г гидрохлорида серинового сложного зфира в 25мл водьі добавляют 6,94г карбоната калия. Полученную смесь охлаждают до 0"С, и прикальтвают 19,5мл фосгена. После перемешивания при 0"С в течение З часов воду удаляют и получают белое твердое вещество, которое промьівают большим количеством СНьоСі». Затем органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 3,2бг указанного в заглавиий продукта в виде прозрачного масла, с 25. //НІ-ЯМР (020): 5 - 3,82 (с, ЗН), 4,43 (дд, 1Н), 4,53 (дд, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 6,29 (с, 1Н). о
В. /5/-4--гидроксиметилоксазолидин-2-он. К раствору 3,26г соединения, полученного в примере 109А, в 20мл зтанола при 0"С добавляют 0,85г боргидрида натрия небольшими порциями. Ледяную баню удаляют, и спустя еще З часа к полученной смеси добавляют 20мл 2,0н хлористого водорода; смесь концентрируют до получения масла. Остаток зкстрагируют ЕОАс, и органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и « 30 концентрируют до получения 2,50г указанного в заглавии соединения. / "Н/-ЯМР (СОСІз): 5 - 2,48 (с, 1Н), 3,69 Ф (дд, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н).
С. 4-нитрофенил-//5/-4-оксазолидин-2-онил/-метилкарбонат. К раствору 1,04г р-нитрофенилхлорформата в і-й 20мл СНЬСІ» при 0"С добавляют последовательно 0,5г соединения, полученного в примере 1098, и 0О,бмл «І 4-метилморфолина. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем
Зо концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с З силикагелем, используя 2096 Е(ОАс в СН»оСіІ» в качестве злюента, до получения 0,57г указанного в заглавийи соединения, ТСХ: К, - 0,10, 5096 ЕЮАс/гексан.
О. Соединение 109. К раствору бОомг соединения, полученного в пример ЗБА, в їмл ТНЕ добавляют « последовательно 5бмкл диизопропиламина и раствор 51,1мг соединения, полученного в примере 109С в мл З ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток с очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 595 метанол/СН Сі» в качестве "з злюента до получения 60,4мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: К, - 0,38 595 метанол/СНьсСі». ВЗЖХ: Кт - 14,11мин. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 110 ї» 15 Соединение 110. К раствору бОомг соединения полученного в примере 40А, їмл ацетонитрила добавляют последовательно 5імкл диизопропилотиламина и раствор 46,8мг соединения, полученного в примере 109С в т» 1мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают в течение 48 часов, а затем концентрируют в вакууме.
ФУ Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 1095 метанол/СН Сі» в качестве злюента, с последующей обработкой с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Св, (се) 50 используя линейньїй градиент от 3595 до 10095 СН з3СМ/Н2О с 0,1 ТРА в качестве злюента, до получения 1бмг
Їх» указанного в заглавиий соединения, ТСХ: К, - 0,28, 5090 ЕЮАс/СНьЬСІ». ВОЖУХ: К - 12,47мМин. ГНАЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 111
К раствору 0,067ммоля соединения, полученного в примере 114Д, в 5мл тетрагидрофурана добавляют 20мкл диизопропилотиламина, а затем прикальявают раствор соединения, полученного в примере 82А, в 5мл (Ф) тетрагидрофурана в течение 1 часа. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, затем
ГІ концентрируют в вакууме. Неочищенньй остаток очищают с помощью хроматографии на толстом слое силикагеля, используя 590 МеоОнН/Сн 5Сі» в качестве злюента до получения 21,8мг указанного в заглавий бр соединения. ТОХ: Кк - 0,45, 5960 МЕОН/СНОСІ»; ЛН/-ЯМР (СОСІЗз) соответствует структуре.
Пример 112
А. Соединение ХХІ /А - трет.-бутоксикарбонил, Ю' - изобутил Е - З3-сульфонамидофенил/. К раствору 96,бмг (0,287ммоля) соединения, полученного в примере З9А, в СН Сі» (4мл) добавляют водньій бикарбонат натрия (Імл), бикарбонат натрия 36,2мг (0,431ммоля) и м-бензолдисульфонилхлорид 86,9мг (1,08ммоля). После б5 перемешивания в течение 1 часа добавляют 3095 гидроксид аммония (1Омл). Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют СН Сі», промьівают насьщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, используя градиент от 095 до 10096 метанол/СНьсСі» в качестве злюента, до получения 49,3мг указанного в заглавии продукта. /1НАЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ /А - Н, р - изобутил, Е - З-сульфонамидофенил, гидрохлорид/. Раствор 49,3мг (0,089ммоля) соединения, полученного в примере 112А, в ЕЮАс (10мл) при-20"С обрабатьвают безводньм газообразньм НСІ в течение 10 минут. Ледяную баню убирают, и спустя еще 15 минут реакционную смесь продувают азотом, концентрируют в вакууме до получения 53,1мг указанного в заглавии продукта в виде соли
НС. /Н/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
С. Соединение 112. К раствору 53,1мг соединения, полученного в примере 1128 (0,089ммоля) в СН 5Сі5 (Змл) добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 0,031мл (0,177ммолей) диизопропилотиламина и 24,З3мг (0,10бммолей) соединения, полученного в примере 48А. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в СНоСі»ь и промьівают насьшщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученньй 75 остатокочищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагалем, используя градиент от 596 до 2095 Е(ОАс в СНьЬСІі» в качестве злюента до получения 10,8мг указанного в заглавиий продукта. ТСХ: К; 0,4 2596 ЕЮАс в СНЬ»СІ». ВЗЖХ: Вт - 13,Змин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 113
А. З-фурансульфонилхлорид. В вьісушенной в пламени стеклянной колбе в атмосфере азота к раствору 428мг (2,909ммоля) 3З-бромфурана в безводном тетрагидрофуране при -78"С добавляют 2,О0мл н-бутиллития (З2ммоля при 1,6 молярном растворе в гексане). Спустя 45 минут полученньій раствор через канюлю добавляют к 207"С раствору сульфурилхлорида в дизтиловом зфире (5мл ж 2мл смоль!). Через 1 час реакцию гасят О,5н соляной кислотой, и зкстрагируют дизтиловьім зфиром. Зфирньсе зкстракть! промьівают насьіщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 158мгуказанного СМ в заглавий продукта. / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствует структуре. Го)
В. Соединение ХХІ! /А - трет.-бутоксикарбонил, С - изобутил, Е - З-фурил/. К раствору 289,7мМг (0,861ммоля) соединения, полученного в примере З9А, в СН»Сі» (мл) добавляют водньій раствор бикарбоната натрия (2мл), твердьйй бикарбонат натрия (108мг, 1,292ммоля) и полученньій в примере 113А продукт (157,8мг, 1,08ммоля). После перемешивания в течение 1 часа добавляют 3095 гидроксид аммония (1Омл). Спустя 14 т цасов полученную смесь разбавляют СНьЬСІі», промьівают насьщщенньім рассолом, сушат над сульфатом магния, ФдФ) фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, используя градиент от 195 до 1596 ЕЮАс/СНоСІ». іш
С. Соединение ХХІ /А - Н, р - изобутил, Е - З-фурил, гидрохлорид/. Раствор 217,З3мг (0,581ммоля) «І соединения, полученного в примере 113В, в ЕЮАс (15мл) при -207С обрабатьввают безводньім газообразньм
НОЇ в течение 10 минут. Ледяную баню удаляют, и после еще 15 минут реакционную смесь продувают азотом, З затем концентрируют в вакууме до получения 228мг указанного в заглавийи продукта в виде НСІ соли. ТСХ: К; - 0,52 1095 метанол/СНоСі».
Д. Соединение 113. К раствору 65,Змг соединения, полученного в примере 113С (0,162ммоля), в З мл СНьЬСІі» « добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 0,05бмл (0,324ммоля) -о диизипропиламина и 44,бмг (0,194ммоля) соединения, полученного в примере 48А. Полученную смесь с перемешивают в течение 16 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в СНоСі»ь и промьівают з насьіщенньїм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя градиент от З9о до 2090
ЕЮОДАс в СНЬСІ», до получения 10,8мг указанного в заглавиий продукта. ТСХ: К, - 0,6, 2595 ЕІДОсС/СН СІ. ВОЖХ: Кт 5 13,9мин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответственно ст їх , ' З руктуре.
Пример 114 т» А. Аминометилциклопентан. К раствору ГіІАІН; (З38г, 1,0ммоль) в 2л дизтилового зфира добавляют о циклопентанкарбонитрил (73,2г, 0,77ммоля) в виде раствора в 250мл зфира. Зтот раствор перемешивают в 5р Течение ночи при комнатной температуре, а затем гасят, добавляя органику к Зл насьіщенного раствора калий, іс), натрий тартрата. Амин зкстрагируют З зфира, сушат над безводньім К»СОз, затем концентрируют перегонкой до
Т» примерно 400мл полного обьема. Неочищенньй продукт очищают перегонкой, получая 58,2г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла. /Н/-ЯМР (СОСІ») соответствует структуре.
В. Соєединение ХХІ /А - трет.-бутоксикарбонил, Ю' - циклопентил метил, А" - Н/. К полученному в примере 5Б 114А соединению (20г, 0,2ммоля) добавляют соединение ХХ (А-Вос) (5,84г), и полученную смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Полученньій раствор концентрируют перегонкой при (Ф. пониженном давленийи. Остаток тщательно растирают с гексаном, и твердую часть собирают фильтрованием с ко подсосом и промьівают гексаном до получения 7,08г белого твердого продукта, которьій используют без дальнейшей очистки. ТСХ: В, - 0,59 (1:10:90 конц. МНАОН/метанол. СНоСІ»/, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует бо структуре.
С. Соединение ХХІ! /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - циклопентилметил, Е - 4-фторфенил/. К раствору соединения, полученного в примере 1148 (200мг, О,55ммоля) в сн 2Сі2 (1Омл) добавляют 4-фторбензолсульфонилхлорид (21Омл, 1,їммоля), а затем добавляют насьшщенньій раствор бикарбоната натрия (Змл), и твердьій бикарбонат натрия (0,1г, 1,2ммоля). Полученную смесь оставляют вьістаиваться при 65 комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют 100мл СН Сі», органическую часть вьіделяют, сушат над сульфатом магния и органику концентрируют при пониженном давлении до получения 0,33 неочищенного продукта. Зтот материал очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя СН 2Сіо», а затем 0,5:99,5 метанол/СНьЬСі», после чего 1:99 раствор метанол/СНоСі» в качестве системь! растворителей до получения 120Омг (вьїход 42965) указанного в заглавий соегдинения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КК; - 0,48 /3:97 метанол/СНЬоСІі»; ВЗЖХ: Кт - 18,22 минути. ГН/-ЯМР (СОСІЗз) соответствует структуре.
Д. Соединение ХХІ /А - Н, 0 - циклопентилметил, Е - 4-фторфенил, гидрохлорид/. Раствор 26бмг соединения, полученного в примере 114С, в зтилацетате обрабатьввают при -207С газообразньїм НСІ в течение минут, причем за зто время температура повьішаєется до 20"С. Затем через смесь продувают азот в течение 70 15 минут, и растворитель удаляют в вакууме до получения 224мг белого твердого вещества, которое используют непосредственно в дальнейшей реакции.
Е. Роединение 114. Раствор Зімг соединения, полученного в примере 1140, В СН 5Сі», обрабатьівают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, Омг аллилхлорформата и 19Ммг,
М,М-диизопропилоатиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, затем концентрируют в 75 вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьшают 0,5н НОСІ и насьщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения З4мг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: Б, - 0,34 (595 дизтиловьій зфир в СНоСі»). ВЗЖХ: Вт - 17,21мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 115 20 Соединение 115. Раствор Зімг соединения, полученного в примере 114В, в СН Сі», обрабатьввают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота Змг озтилхлорформата и 19мг
М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перешивают в течение З часов, затем концентрируют в вакууме.
Остаток помещают в зтилацетат и промьшвают 0,5н НСІ и насьщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения ЗБмг указанного в заглавий продукта в виде белогой -:СМ 29 твердого вещества. ТСХ: К, - 0,32 (5956 дизтиловьій зфир). /СНьСІо/ ВЗЖХ: ЕТ - 16,8бмин. / Н/-ЯМР (СОСІз) ге) соответствует структуре.
Пример 116
А. Соединение ХХІ! /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - циклопентилметил, Е - 4-хлорфенил/. Соединение, полученное в примере 1148 (252мг), подвергают взаймодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом (175мг) З по способу примера 166А После обработки и чистки с помощью хроматографии вна силикагеле с (од) использованием ЕЮАс/СНЬСІ» в качестве злюента, получают продукт в виде белого твердого вещества, со
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ /А - Н, р" - циклопентилметил, Е - 4-хлорфенил, гидрохлорид/. Раствор 320мг Ж
Зз5 сСоединения, полученного в примере 116А, в 20мл ЕЮАс обрабатьівают безводньїм газообразньїм НСІ в течение « 5 минут. Реакционную смесь продувают азотом, затем концентрируют в вакууме до получения белого твердого вещества, которое используют непосредственно в последующей реакции.
С. Соединение 116. К раствору 63,4мг соединения, полученного в примере 1168, в мл ТНЕ, добавляют последовательно 54мкл диизопропилотиламина и раствор 39,9мг соединения, полученного в примере 484А, в « 20 Тмл ТНЕ. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток у с очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя 2096 ЕЮАс в
СНьЬсСіІ» в качестве злюента, до получения 0,62г указанного в заглавий соединения. ТСХ: КК ; - 0,71, 4090 ;» ЕЮАсС/СНьЬСІЬ. ВОЖУХ: Кт - 16,88мин, ГНАЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Соединение 117. Раствор 66б,1мг соединения, полученного в примере 1168, в їмл ТНЕ обрабатьївают последовательно 5бмкл диизопропилотиламина и 19,3мкл аллилхлорформата. Полученную смесь ї» перемешивают в течение 4 часов, и концентрируют в вакууме. Остаток помещают в 50мл ЕЮАс, и промьіївают 1,0н НС, насьшщенньм бикарбонатом натрия, рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и ть концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, б используя 2095 ЕОАс в гексане в качестве злюента, до получения 69,7мг указанного в заглавиий соединения.
ТСХ: В- 0,20, 2095 ЕІЮОАс/гексан. ВЗЖХ: Вт - 17,8Змин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. ї-о п 118 ример
Я» Соединение 118. К раствору 65,3мг соединения, полученного в примере 116В, в їмл ТНЕ, добавляют последовательно 55мкл диизопропилотилена и раствор 49,2мг соединения, полученного в примере 82А, в мл
ТНЕ. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя 40956 ЕМЮОАс в СН 2Сіо в качестве злюента, а затем с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньй
ІФ) градиент от 4095 до 8095 СНаУСМ/НьО для злюирования, в результате чего получают 70,7мг указанного в іме) заглавий соединения. ТСХ: Ко; - 0,27, 40956 ЕЮАс/СНЬСІ». ВОЖХ: Кт - 14,85мМин, ГНАЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. 60 Пример 119
Соединение 119. Раствор 2бмг соединения, полученного в примере 818, в СН 5Сі» обрабатьвают последовательно, при комнатной температуре в атмосфере азота, бмг зтилхлорформата и 15мг
М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат, и промьівают 0,5н НС, насьіщщенньм Масі, сушат над сульфатом 65 магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления, на колонке с силикагелем, используя 5956 дизтиловьій зфир/СН 5Сі» в качестве злюента, до получения 2бмг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,19/595 дизтиловьій зфир в
СНьСІ»/. ВЗЖХ: Вт - 17,50мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 120
Соединение 120. Раствор ЗОмг соединения, полученного в примере 40А, в СН 5Сі», обрабатьввают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, Змг озтилхлорформата и 18мг
М,М-диизопропилотилена. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат, и промьівают 0О,5н НСІ и насьщенньм Масі, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной 70 тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента до получения 25мг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого продукта. ТСХ: К, - 0,60 (зтилацетат). ВЗ3ЖХ: Кт - 13,8бмин.
ГЛ Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 121
Соединение 121. Раствор 2бмг соединения, полученного в примере З5БА, в СН 5Сі» обрабатьвают 75 последовательно, при комнатной температуре в атмосфере оазота мг озтилхлорформата и 17мг
М,М-диизопропиламина. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, а затем концентрируют в вакууме.
Остаток помещают в зтилацетат и промьівают 0,5н НСІ и насьиіщенньм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя в качестве злюента 595 дизтиловьій зфир/СН 5Сі», до получения 22мг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,14 (595 дизтиловьій зфир/СН СІ). ВЗ3ЖХ: Кт - 15,95мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 122
Соединение 122. Раствор 27мг соединения, полученного в примере З5БА, в СН 5Сі» обрабатьвают последовательно, при комнатной температуре в атмосфере азота, 8 мг аллилхлорформата и 8мг СМ
М,.М-диизопропиламина. Полученную смесь перемешивают в в течение З часов, а затем концентрируют в о вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают 0,5н НСІ и насьшщенньім Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя в качестве злюента 595 дизтиловьій зфир в СНЬСІ». ВЗЖХ: Кт - 16,28мин. /Н/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. З
Пример 123 Ге»!
А. Соединение ХХІЇ /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - изобутил, Е - 3,4-диметоксифенил/. К раствору 401мг (1,192ммоля) соединения, полученного в примере З9А, в СН Сі» (12мл) добавляют водньій бикарбонат натрия шо (Змл), твердьій бикарбонат натрия (13Омг, 1,549ммоля) и 3,4-диметоксибензолсульфонилхлорид (33,8мг, ч;Е 1,4Зммоля). Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют Е(ОАс, промьівают насьіщенньім рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью т флеш-хроматографии, используя в качестве злюента градиент от 595 до 2595 ЕЮАсС/СН Сі» до получения 440,1мг указанного в заглавийи продукта. ТСХ: К, - 0,72, 20960 ЕЮАсС/СН»оСі».
В. Соединение ХХІ /А - Н, С - изобутил, Е - 3,4-диметоксифенил гидрохлорид/. Раствор 44Омг (0,820ммоля) « дю соединения, полученного в примере 123А, в ЕЮАс (15мл) при -207С обрабатьввают безводньім газообразньм -
НОЇ в течение 10 минут. Ледяную баню удаляют, и после дополнительньїх 15 минут, реакционную смесь с продувают азотом, затем концентрируют в вакууме до получения 6б10мг указанного в заглавий продукта в виде :з» соли НОСІ. ТОХ: К, - 0,44, 1095 метанол/СНосСі».
С. Соединение 123. Раствор 38,9мг соединения, полученного в примере 123В (0,17О0ммоля), в СН 5Сі» (Змл) обрабатьшают последовательно при комнатной температуре, в атмосфере азота, 04Омл (0,28З3ммоля) ї» 15 диизопропилотиламина и 6б,9мг (169,бммоля) соединения, полученного в примере 48А. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в СНЬСі» и промьівают т» насьшщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают б с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя градиентное злюирование (1095 до 2595 дизтиловьій зфир в СНосСі» до получения 57,бмг указанного в заглавии продукта. ТСХ: К,; - 0,39, ре) 2595 зтиловьій зфир/СНьСІ». ВЗЖХ: Ет - 14,Змин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Їх» Пример 124
А. Соединение ХХІЇ /А-трет.-бутоксикарбонил, Б - изобутил, Е - 3,4 дифторфенил/. К раствору 332,7мМг (0,989ммоля) соединения, полученного в примере З9А, в СН Сі» (12мл), добавляют Змл водного бикарбоната ов натрия, 125мг твердого бикарбоната натрия (1,48З3ммоля) и 3,4-дифторбензолсульфонилхлорид (231мгГ, 1,08в8ммоля). Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют СН»Сі», промьявают насьіщенньім рассолом, сушат (Ф. над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ка флеш-хроматографии, используя градиентное злюирование /от 595 до 2595 дизтиловьій зфир/СН 2Сі»/ до получения 313,бмг указанного в заглавий продукта. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. во В. Соединение ХХІ /А - Н, С - изобутил, Е - 3,4-дифторфенил, гидрохлорид/. Раствор 312,бмг (0,610ммоля) соединения, полученного в примере 124А в ЕЮАс (15мл) при -20"С обрабатьвают безводньїм газообразньм
НОЇ в течение 10 минут. Ледяную баню удаляют, и спустя еще 15 минут реакционную смесь продувают азотом, затем концентрируют в вакууме до получения 280мг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,46, 1090 метанол/СНоСі». 65 С. Соединение 124. К раствору 64,7мг соединения, полученного в примере 1248 (0,144ммоля) в СН 5Сі5 (Змл), добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота О,05Омл (0,288ммоля) -БО0-
диизопропилотиламина и 39,бмг (172,9ммоля) соединения, полученного в примере 48А. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в СНоСі»ь и промьівают насьіщенньїм рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью Хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя градиентное злюирование /от 595 до 20906 дизтиловьій зфир в СНьЬСіІ»/ до получения 44мг указанного в заглавий продукта. ТСХ: КК, - 0,54, 2590 дизтиловьій зфир/СНьоСіІ». ВЗЖХ; Кт - 15,4мин. ГН/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 125
Соединение 125. Зто соединение получают из соединения, полученного в примере 146В, по способу 70 примера 88. После обработки и очистки с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Св, с использованием линейного градиента злюента (от 35956 до 10095 СНьзСМ/НьО/ с добавлением 0,195 ТЕА), получают 10,5мг указанного в заглавий соеєдинения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,4, 495
Меон/сньсі» ВЗЖХ: Ех - 14,0бмин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 126
А. Соединение ХХІ /А - трет, бутоксикарбонил, Ю - метил, А1 - Н/. К раствору соединения ХХ /1,7ммоля/ в 20мл зтанола добавляют газообразньійй метиламин при комнатной температуре, в течение 30 минут. Зтот раствор перемешивают в течение ночи, концентрируют при пониженном давлении, до получения 0,47г указанного в заглавии соединения, которое используют без дополнительной очистки, ТСХ: ЖК, - 0,19, 1:10:90
МНАОН!/метанол/СНьсі», / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение 126. К раствору продукта примера 126бА /0,15г, О,51ммоля/ в СН 5Сі» (1Омл) добавляют насьіщенньй раствор бикарбоната натрия /Змл/, затем добавляют твердьй бикарбонат натрия (9Омг, 1,1ммоля), затем добавляют З3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (0,25г, 1,0ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органическую часть зкстрагируют 100мл СНоСі», сушат над безводньім сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлениий, а затем очищают с помощью хроматографии с среднего давления на силикагеле, используя градиентную систему злюирования: СН осі», а затем 5:95 о зфир/СНьЬСІ». Указанное в заглавим соединение получают в виде бесцветной пеньі (210мг). СХ: ГЕ; - 0,42 /3:97 метанол/СНьсСі»/, ВЗЖХ: Кт - 17 2мин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 127
Соединение 127. К раствору продукта примера 126А /0,15г 0,5їммоля/ в СН 2Сі» (1Омл) добавляют - насьищщенньй раствор бикарбоната натрия (Змл), затем добавляют твердьй бикарбонат натрия (100мг, б 1,О0ммоля), затем добавляют 4-фторбензолсульфонилхлорид (0,20г, 1,О0ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органику зкстрагируют 100мл СНоСі», сушат над ісе) безводньм сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлениий, затем очищают с помощью «Е хроматографии среднего давления на силикагеле, используя градиентное злюирование: СН Сі», а затем 5:95 32 зфир/СН»сСі». Указанное в заглавии соеєдинение получают в виде белого твердого вещества /104мг/. ТСХ: В, - « 0,36, 3:97 метанол/СНьсСі». ВЗЖХ: Ет - 15,85мин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 128
Соединение 128. К раствору продукта примера 126А (0,15г, 0,5іммоля /в СН 5СіІ»/ бмл) добавляют « насьіщенньй раствор бикарбоната натрия (Змл), затем добавляют твердьїй бикарбонат натрия (9Омг, 1,0ммоля), З 740 затем добавляют ацетамидобензолсульфонилхлорид (0,24г, 1,02ммоля). Полученную смесь перемешивают при с комнатной температуре в течение ночи. Органику зкстрагируют 100мл СНьЬСі», сушат над безводньім сульфатом
Із» магния, концентрируют при пониженном давлении, очищают с помощью хроматографиий среднего давления на силикагеле, используя градиент системь! растворитель: СН Сі», а затем 5:95 ЕЮАс/СНьЬСіІ», а затем 10:90
ЕЮФАс/СН»СІі». Указанное в заглавиий соединение получают в виде 244мг белого твердого вещества. ТОХ: К, - 1» 15 0,13, 3:97 метанол/СНьсіІ», ВЗЖХ: Ет - 13,47мин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 129 т» А. Соединение ХХІ /А - трет. бутоксикарбонил, 0 - /2-тетра-гидрофурил/-метил, А" - Н/. К раствору б соединения ХХ /3,Зммоля/ в ЗОмл зтанола добавляют тетрагидрофурфуриламин (1,0Змл, 1Оммолей).
Полученную смесь нагревают до 857С и перемешивают в течение ночи. Раствор фильтруют, концентрируют при се) 50 пониженном давлениий до получения 1,29г указанного в заглавиий соединения, которое используют без
ГТ» дополнительной очистки. ТСХ: К, - 0,52, 1:10:90 МН.АОН/метанол/СН»есСі».
В. Соединение 129. К раствору соединения, полученного в примере 129А /200мг, О,55ммоля/ в СНоСі» (бмл) добавляют 4-фторбензолсульфонилхлорид (32Омг, 1,бммоля), затем насьіщенньїй раствор бикарбоната натрия (Змл) и твердьй бикарбонат натрия (0,1г, 1,2ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Зтот раствор разбавляют 1О00мл СН 2СіІ», органику вьіделяют, сушат над
ГФ) сульфатом магния, органику концентрируют при пониженном давлений. Сьірой продукт очищают с помощью 7 жидкостной хроматографии среднего давления, используя градиент системь! растворителей /СН 5Сі»о, затем 5:95 зфир/СНьЬСіІ» затем 10:90 зфир/СНьЬСіІ», до получения 130мг указанного в заглавий соединения в виде во белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,35, 3:97 метанол/СНьЬсСІ», ВЗЖХ: Кт - 16,37мин. / НИ ЯМР (СОСІ») соответствует структуре.
Пример 130
А. Соединение ХХІ /А - трет.-бутоксикарбонил, 01 - изобутил, А" - Н/. К раствору соединения ХХ /А - трет.-бутоксикарбонил/ (2,5ммоля) в ЗОмл зтанола добавляют раствор 2-метилаллиамингидрохлорида (1,34г, 65 12,5ммоля) и КОН (0,70г, 12,5ммоля) в зтаноле (20мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворьі обьеединяют и нагревают при 857"С в течение 24 часов. Полученньй раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлениий до получения 0,82г указанного в заглавий соединения, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ: Ко; - 0,45, 11:10:90 конц.
МН;аОН/метанол/СнН»есСі».
В. Соединение 130. К раствору продукта примера 130А (0,20г, 0,бОммоля) в СН 5Сі» (бмл) добавляют насьшщенньй раствор бикарбоната натрия (Змл), затем твердьій бикарбонат натрия (0,1г, 1,2ммоля), а затем р-фторбензолсульфонилхлорид (0,35г 1,78ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Органику зкстрагируют 100мл СНьЬСІ», сушат над безводньм сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении, а затем очищают с помощью хроматографии среднего /о давления на силикагеле, используя градиентную систему СН СІ, затем 1:99 метанол/СН 25Сі». Указанное в заглавиий соединение получают в виде белого твердого вещества (180мг) ТСХ: К, - 0,35, 3:97 метанол/СНосСі». вВЗЖХ: Вт - 16,82мин; / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 131
Соединение 131. К раствору соединения, полученного в примере 130А (200мг, О,бОммоля), в бмл СН 5Сі»5 75 добавляют 4-ацетамидобензолсульфонилхлорид (41Омг, 1,7бммоля), затем насьщщенньій раствор бикарбоната натрия (Змл) и твердьйй бикарбонат натрия (0,1г, 1,2ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученньй раствор разбавляют 100мл СН»оСі», органику вьіделяют, сушат над сульфатом магния, органику концентрируют при пониженном давлений. Сьірой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СН Сі», затем 30:70 ЕЮДАсС/СНЬСІ», до получения 140мг указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого вещества.
ТСХ: Вк - 0,19, 3:97 метанол/СНьсСіІ», ВЗЖХ: Ет - 15,06мин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 132
А. Соединение ХХІІ /"А - Н, р - /2-тетрагидрофурил/-метил, Е - 4-фторфенил, гидрохлорид/. К раствору соединения, полученного в примере 1298 (ЗОмг, 0,057ммоля), в Змл ЕЮАс добавляют 3095 вес/вес НСІ в ЕЮАс с (мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученньій раствор (5) концентрируют при пониженном давлений до получения 1бмг указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого вещества, которое используют без опоследующей очистки. ТСХ: Кк, - 0,60 2 /1:10:90/
МН;АОН/метанол/СН»есСі»/.
В. Соединение 132. К раствору соєдинения, полученного в примере 132А (1бмг), в СНьСІ» (бмл) добавляют Ж тризтиламин (0О,їмл, О0,72ммоля), затем соединение примера 48А (20мг, 0, 09ммоля). Полученную смесь Фу перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор концентрируют при пониженном давлений, и сьірой продукт очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем, «( используя 20:80 Е(ФАс/СН»Сі» в качестве растворителя, до получения 7,4мг указанного в заглавий соединения. «
Вк - 0,37 /3:97 метанол//СНьЬСі»/, ВЗЖХ: Вт -14,19 мин; / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Зо Пример 133 «
А. Соединение ХХІ! /А - трет, бутоксикарбонил, 0 - /2-тетрагидрофурил/-метил, Е - 4-ацетамидофенил/. К раствору полученного в примере 129А соединения (200мг, О,5бБммоля) в СН 25Сі» (бмл) добавляют 4-ацетамидобензолсульфонилхлорид (З8Омг, 1,бммоля), затем насьіщенньїй раствор бикарбоната натрия (Змл) « и твердьй бикарбонат натрия (0,1, 1,2ммоля), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученньй раствор разбавляют 100мл СН Сі», органику вьіделяют, концентрируют при З с пониженном давлениий. Сьтрой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, "з используя градиентную систему растворителей: СН »сСі», затем 10:90 ЕЮАс/СНоСі», затем 30:70 ЕЮАс/СНьСІ» " до получения 120мг указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,13, 3:97 метанол/СНьсі», / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ! /А - Н, ру - /2-тетрагидрофурил/-метил, Е - 4-ацетамидофенил, гидрохлорид/. К раствору е соединения, полученного в примере 133А (12Омг, 0,22ммоля) в бмл ЕЮАс, добавляют 3095 вес/вес НСІ в ЕЮАс г» (2мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученньій раствор концентрируют при пониженном давлений до получения указанного в заглавий соединения, которое используют
Ф без дополнительной очистки. ТСХ: К, - 0,50, 1:10:90 МН.ОН/метанол/СНьосСі». (Се) 20 С. Соединение 133. К раствору соединения, полученного в примере 133В, в СН 5СіІ» (мл) добавляют
Їх тризтиламин (0,2мл, Іммоля), затем соединения примера 48А (7Змг, 0,32ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор концентрируют при пониженном давлении, и сьірой продукт очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке, используя градиентную систему растворителей: СНьСі», затем 1:99 метанол/СНьЬсСіІ», затем 3:97 метанол//СНосСі», до 25 получения 87,8мг указанного в заглавий соединения ТСХ: Ко; - 0,09, 3:97 метанол/СНьЬсСі», ВОЖУХ: Кт -
ГФ) 12,5Змин, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
ГФ Пример 134
А. Соединение ХХІ! /А - Н, Б'-изобутенил, Е - 4-ацетамидофенил, гидрохлорид/. К раствору соединения, бо полученного в примере 131 /40мг, О0,075ммоля/ в ЕЮАс (мл) добавляют 3095 вес/вес НСІ в ЕЮАс (2мл).
Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют при пониженном давлениий до получения указанного в заглавий соединения, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ: К, - 0,38, 1:10:90 МН.ОН/метанол/СНь» Сі».
В. Соединение 134. К раствору соединения, полученного в примере 134А, в СН 5Сі» (мл) добавляют ве тризтиламин (0О,їмл, 0,72ммоля), затем соединение примера 48А (2бмг, О0,11ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор концентрируют при пониженном давлениийи, и сьрой продукт очищают на хроматографической колонке среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СНьоСі», затем 1:99 метанол/СНьЬсСіІ», затем 3:97 метанол/СНоСі»о до получения 10,їмг указанного в заглавий соединения. К ; - 0,11 /3:97 метанол/СНьСіІ»/, ВЗЖХ - 12,8бмин, /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 135
А. Соединение ХХІ /А - Н, р -/изобутенил, Е - 4-фторфенил, гидрохлорид/. К раствору соединения, полученного в примере 1308 (5Омг, О0,1Оммоля) в ЕЮАс (5мл) добавляют 3095 вес/вес НСІ в ЕЮАс (мл).
Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученньй раствор 70 концентрируют при пониженном давлений до получения указанного в заглавий соединения, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ: МК, - 0,48, 1:10:90 МН.ОН/метанол/СНьосСі».
В. Соединение 135. К раствору соединения, полученного в примере 135А, в СН Сі» /5Бмл/ добавляют тризтиламин (0,1мл, 0,72ммоля), затем соединение примера 48А (З5мг, 0,15ммолей). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Раствор концентрируют при пониженном 75 давлении, и сьірой продукт очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке, используя градиентную систему растворителей: СНьЬСі», затем 20:80 ЕЮАс/СНоСі» в качестве системь! растворителей, до получения 12мг указанного в заглавии продукта. ТСХ: К; - 0,34, 3:97 метанол/СНьСіІ», ВЗЖХ: Кт - 14, б4мин.
ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре,
Пример 136
А. Соединение ХХІ /А - трет,-бутоксикарбонил, Б - 2-фурфурил, А" - Н/. К раствору соеєдинения ХХ (2,5ммоля) в зтаноле (ЗОмл) добавляют фурфуриламин (0,67мл, 7,5ммоля), полученную смесь нагревают до 85"С в течение 24 часов. Полученньій раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения 0,80г указанного в заглавии соединения, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ: К г - 0,38, 1:10:90 конц. МНАОН /метанол/СН»осСі». с
В. Соединение ХХП/А - трет.-бутоксикарбонил, ОО - 2-фурил, Е - 4-фторфенил/. К раствору продукта (39 примера 13З6А (0,20г, О0,609ммоля/ в СНьсСі» (бмл) добавляют насьщенньй раствор бикарбоната натрия (Змл), затем добавляют твердьй бикарбонат натрия (01г, 1,2ммоля), затем р-фторбензолсульфонилхлорид /0,32Гг, 1,6бммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Органику зкстрагируют 100мл СНьЬСіІ», сушат над безводньм сульфатом магния, концентрируют при пониженном в давлений, очищают с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле, используя градиентную Ге»! систему: СНоЬСі», затем 1:99 метанол/СНьСі». Указанное в заглавий соединение получают в виде белого твердого вещества (86,1мг). ТСХ: К,; - 0,17, 3:97 метанол/СНьсСІі», ВЗЖХ: Кт - 16,5мин; ГНАЯМР (СОСІ»з) іш соответствует структуре. чу
С. Соединение ХХІ /А - Н, С - 2-фурил, БЕ - 4-фторфенил, гидрохлорид/. К раствору соединения, полученного в примере 136В (1бмг, 0,03їммоля) в ЕЮАс (Змл) добавляют 30905 вес/вес НСІ в ЕЮАс (мл). ч
Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученньй раствор концентрируют при пониженном давлений до получения указанного в заглавий соединения, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ: МК, - 0,48, 1:10:90 МН.ОН/метанол/СНьосСі». «
О. Соединение 136. К раствору соединения, полученного в примере 136С (5мл) добавляют тризтиламин - то (О0,мл, 0,72ммоля), затем соединение, полученное в примере 48А (11мг, О,05ммоля). Полученную смесь с перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученньій раствор концентрируют при :з» пониженном давлении, и сьірой продукт очищают с помощью хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СНьосСі», затем 20:80 ЕЮАс/СНьЬСІ», до получения 4,9мг указанного в 75 Заглавиий соединения. ТСХ: в, - 0,28 /3:97 метанол/СНоСІ», ВЗЖХ: Вт - 14,57мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) їз соответствует структуре.
Пример 137 ве А. Соединение ХХІ /А - трет, бутоксикарбонил, С" - 2-фурил, Е - 4-ацетамидофенил/. К раствору б соединения, ополученного в примере 1368 /200мг, О5БбБммоля/ в СН 2Сі» (бмл) добавляют 4-ацетамидобензолсульфонилхлорид (З39Омг, 1,7ммоля), затем насьіщенньїй раствор бикарбоната натрия (Змл) ісе) и твердьйй бикарбонат натрия (0,1г, 1,2ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в ї» течение ночи. Зтот раствор разбавляют 100мл СН осі», органику вбіделяют, сушат над безводньім сульфатом магния, и органику концентрируют при пониженном давлений. Сьтрой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СН 25Сі», затем 10:90 5Б ЕЮАсС/СН»СІ», затем 30:70 ЕЮАс/СНьСІ», до получения 100мг указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: Б, - 0,19, 3:97 метанол/СНьСі». / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. іФ) В. Соєединение ХХІ /А - Н, 0-2 фурил, Е - 4-ацетамидофенил, гидрохлорид/. К раствору соединения, ко полученного в примере 137А /ЗОмг, 0,054ммоля/ в ЕЮАс (Змл) добавляют 3095 вес/вес НСІ в ЕЮАс (мл).
Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Зтот раствор концентрируют при бо пониженном давлений до получения указанного в заглавии соединения, которое используют без последующей очистки. ТСХ: КК; 0,37 /1:10:90 МН.ОН/метанол/СНьСІ»/.
С. Соединение 137. К раствору соединения, полученного в примере 137А, в СН 5СіІ» (мл) добавляют тризтиламин (0,їмл, 0,72ммоля), затем соединение примера 48А (19мг, 0,08Зммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор концентрирую при пониженном 65 давленийи, и сьірой продукт очищают с помощью хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СНосСі», затем 1:99 метанол/СНьсСі», затем 3:97 метанол/СНосСі» до получения 8,5мМг указанного в заглавий соединения. ТСХ: КК; - 0,11 /3:97 метанол/СНьсі/, ВОЖУХ: Кт - 12,69мин; ГНАЯМР (СОСІ)5) соответствует структуре.
Пример 138
Соединение 138. Раствор 75мг соединения, полученного в примере 510, и 45мМг
З-хлорбензолсульфонилхлорида подвергают взаймодействию по способу примера 60. После обработки и очистки с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньйй градиент от 3595 до 10096 СНЗСМ/НОО с 0,195 ТРА в качестве злюента, получая 29,7мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ К, - 0,3, 496 МЕОН/СНЬСІ»; ВЗЖХУ: Вт - 15,8Змин. /Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 139
Соединение 139. К раствору 67,9мг соединения, полученного в примере 116В, в їмл ТНЕ добавляют последовательно 57мкл диизопропи-лзтиламина и раствор 52,бмг соединения, полученного в примере 109С, в 1мл ТНЕ. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной хроматографии в толстом слое силикагеля, используя в качестве злюента 795 метанол в СНьЬСі» до получения 70,Омг указанного в заглавии соединения. ТСХ: К, - 0,30, 5956 метанол/СНоСі». ВЗЖХ: Кт - 15,78мин. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 140
А. 3/5/-амино-2/син/-гидрокси-4-фенил-1-хлорбутанформат (соль). К суспензии 16,33г 1095 палладия на угле /25 вес.б/ в метаноле и тетрагидрофуране /400О0мл, 1:1/ добавляют в атмосфере азота 65,35г 3/8/-М-/бензилоксикарбонил/-амино-1-хлор-2/син/-гидрокси-4-фенилбутана/ 195,77ммоля/ в виде раствора в метаноле и тетрагидрофуране /1,2/л/. К зтой суспензиий добавляют 540мл муравьиной кислотьї. Спустя 15 часов, реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют досуха. Полученное масло суспендируют в толуоле и вьіпаривают, затем тщательно растирают последовательно в дизтиловом зфире и
СНьЬСІ» до получения 47,64г продукта в виде гранул твердого вещества желто-коричневого цвета. ТСХ: К; - с 0,17, 5965 уксусная кислота/зтилацетат. о
В. /3/57/-М-/3/5/-тетрагидрофурилоксикарбонил/-амино-1-хлор-2/син/-гидрокси-4-фенилбутан. К раствору соединения, полученного в примере 140А /1,97г, 7,95ммоля/ в СН 5Сі» /2омл/ добавляют насьіщенньй раствор бикарбоната натрия (5мл), затем твердьій бикарбонат натрия (1,33г, 17,9ммоля) и полученное в примере 48А соединение (2,0г, 8,7ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. -
Раствор разбавляют 200мл СН Сі», органику вьіделяют, сушат над безводньм сульфатом магния и Ге! концентрируют при пониженном давлений. Остаток перекристаллизовьвают из смеси зтилацетат/гексан до получения 1,01г указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: Ко; - 0,35, 3:97 ре) метанол//СН»Сі»/. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. «Її
С. Соединение ХХ /А - 3/5/-тетрагидрофурилоксикарбонил/. К раствору соединения, полученного в примере
Зо 1408 Лог, З,2ммоля/ в абсолютированном зтаноле (15мл) добавляют твердь КОН (0,21г, З3,вммоля). в
Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 часа. Зтот раствор фильтруют через слой Целита, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в зфир (1О0Омл), промьіївают рассолом, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлений до получения «
О,88г указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: Ко; - 0,49 /3:97 - 70 метанол/СН»сСі»/, / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. с О. Соединение ХХІ /А - /5/-3-тетрагидрофурилоксикарбонил, 0 - циклопентилметил, А" - Н/. Соединение, :з» полученное в примере 140С (0,88г, 3,2ммоля), добавляют к соединению, полученному в примере 114А (5,ОГг, 5О04ммоля), и перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Полученньій раствор концентрируют при пониженном давленийи. Остаток тщательно растирают с гексаном, твердую часть собирают 1» 15 фильтрованием с подслоем, и промьівают гексаном до получения 0,93г указанного в заглавиий соединения. ТОСХ:
Вк - 0,44, 1:10:90 конц. МНАОН/метанол/СНоСі»/; / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. - Е. Роединение 140. К раствору соединения, полученного в примере 1400 (0,93г, 2,47ммоля) в СН»сСі» (20мл)
Ф добавляют насьщенньій раствор бикарботана натрия (5мл), а затем добавляют твердьійй бикарбонат натрия (0,42г, 4,94ммоля) и 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,61г, 2,9бммоля), полученную смесь перемешивают се) при комнатной температуре в течение 4 часов. Раствор разбавляют 200мл СН»Сі», органику вьіделяют, сушат
Їх» над безводньімм сульфатом магния, и органику концентрируют при пониженном давлении. Сьрой продукт очищают с помощью жидкостной хрома-тографии среднего давления, используя СН Сі», а затем 1:99 метанол/СНосСі» раствор в качестве системь!ї злюентов, до получения 1,28г указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,26, 3:97 метанол/СНосСі»/, ВЗЖХ: Кт - 15,6бмин. ГЛ НАЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. іФ) Пример 141 ко А. Соединение ХХІ /А - Н, р - циклопен-тилметил, Е - 4-метоксифенил, гидрохлорид/. Раствор 71,3мМг соединения, полученного в примере 166А, в 25мл ЕЮАс при 0"С обрабатьївают безводньїм НСІ в течение 10 бо минут, оставляют вьістайваться 12 часов при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлений, и полученное белое твердое вещество используют без очистки в последующей реакции.
В. Соєединение 141. Соединение, полученное в примере 141А (0,134ммоля), подвергают взайимодействию с аллилхлорформатом по способу примера 878. После концентрации смеси в вакууме и обработки остаток очищают с помощью хроматог-рафии в толстом слое силикагеля, используя 596 МеонН/СН 5Сі» в качестве 65 злюента, а затем с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 3595 до 10095 СНаУСМ/НьО с 0,196 ТРА в качестве злюента до получения 21,бмг указанного в заглавий -Б4-
соединения. ТСХ: К,- 0,45, 596 МеОН/СНьоСІ»/. ВЗЖХ: Кт - 16,9бмин.
Пример 142
Соединение 142. К раствору 0,4г соединения, полученного в примере 141А, в 45мл ТНЕ добавляют последовательно 1,96бмл диизопропилоти-ламина и раствор 2,68г соединения, полученного в примере 82А, в 45мл ТНЕ. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов и концентрируют в вакууме. Остаток помещают в СНьЬсСі», промьівают насьіщенньім бикарбонатом натрия и рассолом сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя от 2095 до 40956 ЕЮАс в гексане в качестве злюента, до получения З3,69г указанного в /р Заглавий соединения. ТОХ: КК- 0,41, 5095 ЕЮАсС/СН»оСІ».
Пример 143
Соединение 143. Раствор 3,69г соединения, полученного в примере 142, в 1О0О0мл зтилового зфира обеспечивают безводньім газообразньм НСІ в течение 10 минут. Через реакционную смесь продувают азот, затем фильтруют Твердую часть помещают в метанол и концентрируют до получения З3,71г указанного в 75 заглавиий соединения. ТСХ: К, - 0,62, 90:10:11 СНЬСЬ/МеОнН/ЕЮН. ВЗЖХ: Кт о - 13,87мин. / Н/-ЯМР (СОС) соответствует структуре.
Пример 145
Соединение ХХІ! /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - изобутил, Е - 2-/5-изоксазол-З-ил/-тиофен/. К раствору 342,5мг (1,02ммоля) соединения, полученного в примере З9А в СН 5Сі» (мл), добавляют водньій бикарбонат натрия (2мл), твердьій бикарбонат натрия 257мг (3З,1ммоля) и 5-/изоксазол-З-ил/-тиофенсульфонил хлорида 254,2мг (1,02ммоля). Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют СН 5Сі», промьшвают насьіщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, используя 595 до 2590 Е(АсС/СН осі» в качестве злюента, и перекристаллизовьувают из смеси зфир/СНьЬСі» до получения 228,бмг указанного в заглавии продукта. /ТН/ЯМР (СОСІЗ) соответствуетуД/ СМ структуре. о
В. Соєдинение ХХІ! /А - Н, 2 - изобутил, Е - 2-/5-дзоксазол-З3-ил/-тиофен, гидрохлорид/. Раствор 228,бмг (0,41бммоля) соединения, полученного в примере 145А, в ЕЮАс (15мл) при -20"С обрабатьвают безводньм газообразньїм НОСІ в течение 10 минут. Ледяную баню удаляют, и после дополнительньїх 15 минут реакционную смесь продувают азотом, концентрируют в вакууме до получения 223,бмг указанного в заглавиий соединения в «І виде соли НСІ. ТСХ: К, - 0,48, 10956 метанол/СНьсСі». Фу
С. Соединение 143. Раствор 78,5мг соединения, полученного в примере 1458 (0,162ммоля) в СН Сі» (Змл) обрабатьшают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 0,07мл (0,408ммоля) (Се) диизопропилотиламина и 55,бмг (0,24З3ммоля) соединения, полученного в примере 48А. Полученную смесь « перемешивают 16 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в СНоСі» и промьвают насьшщенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остатокочищают «ЖЕ с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 48,7мг указанного в заглавий продукта. ТСХ: К, - 0,36, 2590
ЕЮАС/СНьСІЬ. ВЗЖХУ: Вт - 15,2мин; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 146 «
А. Соединение ХХІ/А - трет,-бутоксикарбонил, 0" - циклопентилметил, Е - 4-ацетамидофенил/. К раствору соединения, полученного в примере 1148 (З0Омг, 0О,Зммоля), в СН СІ» (15мл) добавляют З с 4-ацетамидобензолсульфонилхлорид (580Омг, 2,4в8ммоля), а затем добавляют насьіщенньй раствор бикарбоната "з натрия (4мл) и твердьй бикарбонат натрия (0,14г, 1,67ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной " температуре в течение ночи. Зтот раствор разбавляют 150мл СН 25Сі», органику вьіделяют, сушат над безводньім сульфатом магния, органику концентрируют при пониженном давлений. Сьірой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей: ве СНоСІ», затем 10:90 ЕІЮДАсС/СНьЬСІ», до получения З1Омг указанного в заглавий соединения в виде белого ьч твердого вещества. ТСХ: К,; - 0,10, 3:97 метанол/СНьЬСІі», ВЗЖХ: Кт - 15,96бмин. / НИ ЯМР (СОСІ») соответствует структуре. б В. Соединение ХХІ! /А - Н, Фр - циклопентилметил, Е - 4-ацетамидогидрохлорид/. К раствору соединения, (се) 50 полученного в примере 146А (210мг, 0,3вммоля), добавляют 3096 вес/вес НСІ в ЕЮАс (15мл). Полученную
Т» смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Раствор концентрируют при пониженном давлении до получения 180мг указанного в заглавиий соединения, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ: К, - 0,14, 1:10:90 МН.ОН/метанол/СН»оСі».
С. Соединение ХХІЇ /А - аллилоксикарбонил, Б" - циклопентилметил, Е - 4-ацетамидофенил/. К раствору соединения, полученного в примере 1468 (100г, 0,20ммоля) в СН 5СіІ» (1Омл) добавляют тризтиламин (0,1мл,
ГФ) 0,72ммоля), затем аллилхлорформат (0,04мл, О,Зммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной з температуре в течение 24 часов. Зтот раствор разбавляют 150мл СН 5СіІ», промьівают водой, сушат над безводньім сульфатом магния, и органику концентрируют при пониженном давлений. Сьірой продукт очищают с во помощью хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СН 5Сі», затем 1:99 метанол/СНосСі», затем 3:97 метанол/СНьсСі» до получения 10Змг продукта. К, - 0,22, 3:97 метанол/СНьсСі», вВЗЖХ: В, - 15,29мин. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 147
Соединение 147. К раствору соединения, полученного в примере 1468 (8Омг, 0,1бммоля) в СН 25Сі» (5мл) в5 добавляют тризтиламин (0,07мл, 0,48ммоля), затем медленно добавляют за З часа соединение, полученное в примере 82А (53мг, 0,1Уммоля) в виде раствора в СН 5Сі» (Змл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор разбавляют 100мл СН»Сі», промьівают водой, сушат над безводньім сульфатом магния, органику концентрируют при пониженном давлениий. Сьірой продукт очищают с помощью хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СН Сі», затем 1:99 метанол/СНьсСі», затем 2:98 метанол/СНьсСі», до получения 71,7мг указанного в заглавии соединения. К,; - 0,06; 3:97 метанол/СНьЬсСіІ», ВЗЖХ: Кт - 12,61мин. ГН/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 148
А. Соединение ХХІ! /А - трет.-бутоксикарбонил, С - циклопентилметил, ЕЕ - фенил/. Раствор 297мМг соединения, полученного в примере 114В, в 4:11 СН 5Сіб//насьщенном водном МансСоО»з обрабатьвают 70 последовательно, при комнатной температуре в атмосфере азота, 217мг бензолсульфонилхлорида и 10Змг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение б часов, разбавляют СН 5Сі», промьівают насьсщенньм МасСі, сушат над безводньм сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 42бмг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К ; - 0,32,
БоУбдизтиловьійзфир/СН 25Сі». / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. 15 В. Соединение ХХІ! /"А - Н, Ш - циклопентилметил, Е - фенил, гидрохлорид/. Раствор 400мг соединения, полученного в примере 148А, в зтилацетате обрабатьшают при -207С газообразньім НСІ в течение 20 минут, причем за зто время температуре дают повьіситься до 20"С. Через смесь продувают азот в течение 15 минут, и растворитель удаляют в вакууме до получения 349мг белого твердого продукта, которьій используют непосредственно в следующей реакции. 20 С. Соединение 148. Раствор 40мг соединения, полученного в примере 1488, в СН Сі», добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору Зімг соединения, полученного в примере 48А, и З5мг
М,М-диизопропилоатиламина в СНоСі». Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют
СНьоСІ», промьівают насьщщенньім МансСо» и насьіщенньїм Масі, затем сушат на сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматог-рафии низкого давления на силикагеле, с 25 используя 2095 дизтиловьій зфир/СН 2Сі»о в качестве злюента, до получения 45 мг указанного в заглавий о продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,46, 2095 дизтиловьій зфир/СНЬСІ». ВЗЖХ: Кто - 15,48мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 149
А. Соединение ХХІЇ /"А - трет-бутоксикарбонил, Б" - циклопентил-метил, Е - З-пиридил/. К раствору 153мМг - 30 (0,422ммоля) соединения, полученного в примере 1148, в СН Сі» (4мл) добавляют водньій бикарбонат натрия Ге»! (Імл), твердьій бикарбонат натрия (141,7мг, 1,69ммоля), и полученное в примере 144А соединение (156,1мгГг, 0,879ммоля). Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют СНьСі», промьівают насьіщенньім рассолом, сушат ее, над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью «І флеш-хроматографии, используя от 2095 до 4095 ЕЮАсС/СН Сі» в качестве злюента, до получения 64,7мг 325 указанного в заглавийи продукта. ТСХ: К, - 0,24, 2096 ЕоАс/СНоСІ». в
В. Соединение ХХІЇ /А - трет.-бутоксикарбонил, ШУ - циклопентилмел, Е - З-пиридил гидрохлорид/. Раствор 273, 1мг ммоля (0,572ммоля) соединения, полученного в примере 149А, в ЕЮАс (15мл) при -207С обрабатьївают безводньмм НС (газообразньм) в течение 10 минут. Ледяную баню удаляют, и спустя еще 15 минут « реакционную смесь продувают азотом, затем концентрируют в вакууме. К раствору полученного остатка в З
СНЬСІ» (Змл) добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 0,07бмл с (0,437ммоля) диизопропилзтила-мина и 34,Змг (0,150ммоля) соединения, полученного в примере 48А. "з Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в
СНьЬСІ», промьівают насьищенньм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматог-рафии низкого давления на колонке с силикагелем, используя їз 35 градиент до 200 до 5095 в СНоСіо в качестве злюента до получения 11Змг указанного в заглавиий соединения.
ТОСХ: К,- 0,15 4096 ЕЮАсС/СНьЬСІ». ВЗЖУХ: Кт - 13,7мин, ГЛ Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. т» Пример 150 бу А. 1-пиперидинсульфонилхлорид. Раствор 4г сульфонилхлорида в ацетонитриле обрабатьівают, прикальівая 861мг пиперадина при комнатной температуре в атмосфере азота. После окончания добавления (се) 50 полученную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 18 часов, охлаждают до комнатной
ГТ» температурь! и концентрируют в вакууме до получения указанного в заглавии соединения в виде масла красного цвета. ТСХ: В, - 0,86 СНьСі». / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ! /А - трет. бутоксикарбонил, ОС - изобутил, Е - пиперидинил/. Раствор 7Змг соединения, в Пполученного в примере З9А, в СНоСї» обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 121мг соединения полученного в примере 150А, и 84мг М,М'-диизопропилзтиламина. Полученную смесь (Ф, перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН»оСі», промьувают насьщенньім масі, сушат над безводньім ко сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографий низкого давления на силикагеле, используя 596 дизтиловьій зфир/СН Сі» в качестве злюента, до получения бо "7Омг указанного в заглавии продукта в виде белого твердого вещества. ТОХ: К, - 0,21 /596 дизтиловьй зфир в
СНьСІ»/. ВЗЖХ: Вт - 17,40мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
С. Соединение ХХІ /А - Н, р - Изобутил, Е - пиперидинил, гидрохлорид/. Раствор 7Омг полученного в примере 1508 соединения, в зтилацетате, обрабатьввают при -207С газообразньїм НСІ в течение 20мин, причем за зто время температуре дают возможность повьіситься до комнатной (2072). Затем через смесь продувают 65 азот в течение 15 минут, растворитель удаляют в вакууме до получения вязкого масла, которое используют непосредственно в следующей реакции. -58в-
О. Соединение 150. Раствор соединения, полученного в примере 150С, в СНЬСІ», добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота, к раствору 5Омг соединения, полученного в примере 48А, и 5бмг
М,М-диизопропилоатиламина в СНоСі». Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют
СН2Сі», промьівают насьіщенньм Мансо» и насьіщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хрома-тофафии низкого давления на силикагеле, используя 2095 дизтиловьій зфир/СН 2Сі» в качестве злюента, до получения 1бмг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: МК, - 0,45 /095 дизтиловьй зфир/СНЬСІ. ВЗЖХ: Кт - 15,00мин. /1Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствуєт структуре.
Пример 151
А. Соединение ХХІ /А - трет,бутоксикарбонил, 0 - циклопентилметил, Е - 4-трифторметоксифенил/.
Раствор 71мг соединения, полученного в примере 114В, в смеси 4:11 СН 5Сіо/насьіщенньій водньій МанНсСоОз, обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 7бмг 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорида и 25мг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в 75 течение 14 часов, разбавляют СН 5СіІ», промьуивают насьщщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления, на силикагеле, используя 595 дизтиловьій зфир/СН Сі» в качестве злюента, до получения 92мг указанного в заглавии продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,34, 596 дизтиловьій зфир/СНоСів/. ГНАЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ /А - Н, р - циклопентилметил, Е - 4-трифторметоксифенил, гидрохлорид/. Раствор 92мМг соединения, полученного в примере 1514А, в зтилацетате, обрабатьвают при -207С газообразньїм НСЇІ в течение 20 минут, причем за зто время температура повьішаєтся до 20"С. Затем через смесь барботируют азот в течение 15 минут, растворитель удаляют в вакууме до получения 8Змг белого твердого вещества, которое используют непосредственно в последующей реакции. Ге!
С. Соединение 151. Раствор 22мг соединения, полученного в примере 1518, в СН Сі», добавляют при (5) комнатной температуре в атмосфере азота, к раствору 15 мг соединения, полученного в примере 48А, и 16бмг
М,М-диизопропилоатиламина в СНоСі». Полученную смесь перемешивают в течение 60 часов, разбавляют
СНьЬСІ», промьівают насьщенньм МансСоО»з и насьіщенньм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматог-рафии низкого давления на силикагеле, « используя 2095 дизтиловьій зфир/СНь»сСі» в качестве злюента до получения 2Змг указанного в заглавии продукта Ф в виде белого твердого вещества. ТСХ: К; - 0,44, 2095 дизтиловьій зфир/СНьЬСІ». ВЗЖХ: Кт - 16,99мин.
ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. ке,
Пример 152 «
А. Соединение ХХІЇ /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - изобутил, Е - 4-трифторметоксифенил/. Раствор 97мМг соединения, полученного в примере ЗОА, в смеси 4:11 СН 5Сіо/насьіщенньій водньій МансСоОз, обрабатьввают в последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 113мг 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорида и Збмг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН 2Сі», промьівают насьщенньм Масі, затем сушат над сульфатом магния, « фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на З т0 силикагеле, используя в качестве злюента 595 дизтиловьій зфир/СН 5СІ» до получения 120мг указанного в с заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,34, 595 дизтиловьій зфир/СНьЬСІЬ». ВЗЖХ: Кт - :з» 18,54мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ /А - Н, 0 - изобутил, Е - 4-трифторметоксифенил гидрохлорид/. Раствор 100мг соединения, полученного в примере 152А, в зтилацетате, обрабатьвают при -207С газообразньїм НСІ в течение 1» 15 20 минут, причем за зто время температура повьішаєтся до 20"С. Азот барботи-руют через смесь в течение 15 минут, растворитель удаляют в вакууме до получения 89мг твердого белого вещества, которое используют т. непосредственно в последующей реакции. б С. Соединение 152. Раствор 41мг соединения, полученного в примере 1528, в СН Сі» добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору 28мг соединения, полученного в примере 4А, и 32мМг (Се) 50 М,М-диизопропилоатиламина в СНоСі». Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют
ГТ» СНьЬСІ», промьівают насьщщенньм МанНсСоОз и насьищенньм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя в качестве злюента 595 дизтиловьій зфир/СН 2Сі», до получения ЗОмг указанного в заглавий соединения в виде белого твердого продукта. ТСХ: К, - 0,08 /595 дизтиловьій зфир/СНьЬСіІо/. ВЗЖХ: Кт - 25 16,52мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. (Ф) Пример 153
ГІ А. Соединение ХХІ! /А - трет, бутоксикарбонил, Б" - изобутил, Е - 4-метоксифенил/. К раствору соединения, полученного в примере З9А /6б0Омг, 1,77ммоля/ в СН»Сі» (1О0мл) добавляют 4-метоксибензосульфонилхлорид во (0,55г, 2,6бммоля), а затем добавляют насьищенньій раствор бикарбоната натрия (Змл) и 0,30г твердого бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют 200мл СН »Сі», и органику концентрируют при пониженном давленийи. Сьірой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей:
СНьоСІ», затем 5:95 зфир/СНьСі», до получения 6ЗОмг указанного в заглавии соединения в виде белого твердого 65 Вещества. ТСХ: В, - 0,48, 3:97 метанол/СНьСі». / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ /А - Н, р - изобутил, Е - 4-метоксифенил, гидрохлорид/. К раствору соединения,
полученного в примере 153А /0,63г, 1,24ммоля/, в ЕЮАс (5мл) добавляют 3090 вес/вес НСІ в ЕЮАс (5мл).
Полученную смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. Раствор концентрируют при пониженном давлений, получая 0,59г белого твердого вещества, которое используют непосредственно в последующей реакции. ТСХ: К, - 0,12, 3:97 метанол/СНоСі».
С. Соединение ХХІ! /А - /З-пиридил/метоксикарбонил, С - изобутил, Е - 4-метоксифенил/. К раствору соединения, полученного в примере 153В /100мг, 0,2Зммоля/, в СНьЬСі» (5мл) добавляют за З часа соединения, полученное в примере 82А (75мг, 0,27ммоля) в виде раствора в СНьЬСіЬ (5мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Органику концентрируют при пониженном давлении, и сьірой 7/0 продукт очищают на хроматографической колонке среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СНоСі», затем 1:99 метанол/СНосСі», затем 3:97 метанол/СНосСі» до получения 49,Змг указанного в заглавии соєдинения. Ех - 0,33, 3:97 метанол/СНосСі». ВОЖХ: Вт - 13,18мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствуєт структуре.
Пример 154
Соединение 154. К раствору соединения, полученного в примере 153В (100мг, 0,20ммолей), в СН»Сі» (Бмл) добавляют тризтиламин (0,25мл, 1,8ммоля), а затем аллилхлорформат (0,1мл, О0,94ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученньій раствор концентрируют при пониженном давлении, и сьрой продукт очищают на хроматографической колонке среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СН 5Сіо; затем 1:99 метанол/СНьСі» до получения 94мМг указанного в заглавий соединения. К; - 0,71, 3:97 метанол/СНьсСі», ВЗЖУХ: К, - 16,12мин. /ЛНАЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 155
А. М-гидроксисукцинимидил-1-метоксипропан-З-карбонат. К раствору З55мг 2-метилен-1,3-пропандиола в ацетонитриле (ЗОмл) добавляют последовательно при комнатной температуре б5мг гидрида натрия и 0,25мл Ге
Мйодометана. Полученную смесь перемешивают в течение 12 часов и концентрируют в вакууме. Остаток (5) помещают в 15мл ацетонитрила и обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 1,3г М,М-дисукцинимидилкарбоната и 1,бмл тризтиламина. После перемешивания в течение 14 часов реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток разбавляют СН 5Сі», промьвают насьшщенньм бикарбонатом натрия и насьщенньмм рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в «І вакууме. Остаток очищают с помощью хроматофафии на силикагеле, используя в качестве злюента Е(ОАс, до Фу получения 95мг указанного в заглавий соєдинения. / "Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
В. Соединение 155. Раствор 0,05бммолей соединения, полученного в примере 40А, подвергают іс), взаймодействию с о соеєдинением, полученньм в примере 155А, по способу примера 132. После « концентрирования смеси в вакууме и обработки остаток очищают с помощью хроматографии в толстом слое
Зо силикагеля, используя 796 Меон/СН 5Сі» в качестве злюента, а затем с помощью препаративной ВЗЖХ с « обращенной фазой Сів, используя линейньійй градиент от 3595 до 10095 СН 3СМ/НьЬО с 0,190 ТЕА в качестве злюента, до получения З,7мг указанного в заглавии соединения. ТСХ: К, - 0,45, 7у6о МеОнН/СНЬСІЬ ВЗОЖХ: Кт о 13,7в8мин. «
Пример 156
А. 1-ацетилиндолин-бо--сульфонилхлорид Порцию в 1,02г, 1-ацетилиндолина обрабатьвают 2мл о) с хлорсульфоновой кислотьі при 0"С. Полученную смесь нагревают при 60"С в течение 2 часов, затем "» обрабатьвают измельченньім льдом, фильтруют и сушат до получения 1,3г указанного в заглавии соединения, " которое используют непосредственно в последующей реакции. ТСХ: Б, - 0,18, 5096 ЕЮАс/гексан. /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ /А - трет, бутоксикарбонил, Б - циклопентилметил, Е - 5-/В-ацетил/-индолин. К ть раствору бОмг соединения, полученного в примере 1148, в 15мл СНоСіІ» добавляют 5мл насьшщщенного водного ї» раствора бикарбоната натрия, 50,0мг бикарбоната натрия и бОмг соединения, полученного в примере 156А.
Спустя 4 часа полученную смесь разбавляют СНоСі», промьявают насьшщенньім рассолом, сушат над сульфатом б магния и фильтруют. Полученную смесь концентрируют в вакууме до получения целевого продукта, которьй (Се) 50 используют непосредственно в последующей реакции. /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Т» С. Соединение 156. Раствор З/мг соединения, полученного в примере 1568, в ЕТАс (15мл) при 0 обрабатьівают безводньїм газообразньїм НС в течение 10 минут и оставляют вьістаийваться в течение 12 часов, причем за зто время температура повьшается до комнатной. Зтот сьрой материал подвергают взаймодействию с аллилхлорформатом по способу примера 878. После концентрирования смеси в вакууме и 59 обработки остаток очищают с помощью хроматофафии в толстом слое силикагеля, используя в качестве
ГФ) злюента 796 Меон/СнНьсі», а затем с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя 7 линейньй градиент от 3595 до 10095 СНУСМ/Н2О с 0,1 ТРА в качестве злюента до получения 10,5мг указанного в заглавий соединения. ТСХ: Ко; - 0,75, 1095 Меон/СНьЬсСІ». ВОЗЖХ: Кт - 15,78мин; ГНИЯМеР (СОСІ»з) до сСоответствуєт структуре.
Пример 157
Соединение 157. Раствор З/мг соединения, полученного в примере 156В, в ЕТАс (1бмл) при 0 обрабатьівают безводньїм газообразньїм НС в течение 10 минут и оставляют вьістаийваться в течение 12 часов, при зтом температура повьішается до комнатной. Зтот сьірой материал затем подвергают взаймодействию с б соединением, полученньім в примере 48А, по способу примера 88. После концентрирования смеси в вакууме остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньій градиент растворителей от 3595 до 10095 СНЗСМ/Н2О с 0,195 ТРА до получения 17,9мг указанного в заглавиий соединения.
Тех: в, - 0,6, 1096 МЕОН/СНЬСІ». ВЗЖХ: Ех - 14,68мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствуют структуре.
Пример 158
А. Соединение ХХІ! /А - трет.-бутоксикарбонил, С - циклогексилметил, Е - Н/. К раствору соединения ХХ /А - Вос/ (5О0ммоля) в 20мл зтанола добавляют циклогексилметиламин (3,25мл, 2,83ммоля), и полученную смесь перемешивают в течение З часов при комнатной температуре. Зтот раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлений до получения 1,49г белого твердого вещества, которое используют непосредственно в последующей реакции. ТСХ: Р, - 0,14, 3:97 метанол/СНоСі». / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. 70 В. Соединение ХХІ! /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - циклогексилметил, Е - 4-метоксифенил/. К раствору соединения, полученного в примере 158А (400мг, 1,0бммоля), в СН 25СІі» (1Омл) добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,66бг, З,їммоля) с последующим добавлением насьшщенного раствора бикарбоната натрия (Змл) и 0,18г твердого бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Зтот раствор разбавляют 200мл СН»оСі», органику вьіделяют, сушат над 75 безводньім сульфатом магния, органику концентрируют при пониженном давлении. Сьтрой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя СН 5Сі», затем 1:90 метанол/СНоСіо в качестве системь! растворителей, до получения 340мг указанного в заглавиий соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: Б, - 0,39, 3:97 метанол/СНьСі». / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
С. Соединение ХХІ /А - Н, О-циклогексилметил, Е - 4-метоксифенил, гидрохлорид/. К раствору соединения, полученного в примере 1588 (0,34г, О0,б2ммоля) в їОмл Е(Ас, добавляют бмл 3095 вес/вес НСІ в ЕЮОАс.
Полученную смесь перемешивают в течение З часов при комнатной температуре. Зтот раствор концентрируют при пониженном давлений до получения 0,Зг белого твердого вещества, которое используют непосредственно в последующей реакции ТСХ: К, - 0,12, 3:97 метанол/СНьоСі».
О. Соединение 158. К раствору соединения, полученного в примере 158С (100мг, О0,21ммоля), в СН 5Сі5 с (вмл) добавляют тризтиламин (0,2мл, 1,44ммоля), затем соеєдинениє, полученноє в примере 48А (71мг, Ге) 0,Зїммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Зтот раствор разбавляют СН 5СіІ» (200мл), промьшвают насьшщенньм раствором бикарбоаната натрия (ЗОмл), органику вьіделяют, сушат над безводньмм сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, а сьірой продукт очищают с помощью хроматографии среднего давления, используя градиентную систему « растворителей: СНоСі», затем 10:90 ЕЮАс/СН»оСіІ», до получения 84,9мг указанного в заглавиий соединения. Ф
ТОСХ: К,- 0,48, 3:97 метанол/СНьоСіІ», ВЗЖХ: Кт - 16,35мМин; ГН/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 159 о
А. Соединение ХХІ /А - трет.-бутоксикарбонил, С - циклогексилметил, Б - 4-фторфенил/. К раствору «Щ соединения, полученного в примере 158А (400мг, 1,0бммоля), в лОмл СН 2Сі» добавляют 4-фторбензолсульфонилхлорид (0,62г, З3,2ммоля), а затем добавляют насьшщенньй раствор бикарбоната натрия З (Змл) и 0,18г твердого бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученньій раствор разбавляют 200мл СН Сі», органику вьіделяют, сушат над безводньім сульфатом магния, органику концентрируют при пониженном давлений. Сьірой продукт очищают с помощью «5 жидкостной хроматографии среднего давления, используя в качестве системь! растворителей СН оСіо», затем - 70 1:99 метанол/СНосСі», до получения 280мг белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,47, 3:97 метанол/СНьосСі». с //Н/-ЯМР соответствует структуре. :з» В. Соєединение ХХІ! /А - Н, С - циклогексилметил, Е - 4-фторфенил, гидрохлорид/. К раствору соединения, полученного в примере 159А, (0,28г, 0,52ммоля) добавляют 1Омл 3095 вес/вес НСІ в ЕЮАс. Полученную смесь перемешивают в течение З часов при комнатной температуре. Раствор концентрируют при пониженном ї» давлений до получения 0,23г белого твердого вещества, которое используют непосредственно в последующей реакции. ТСХ: ВЕ, - 0,13 /3:97 метанол/СНьсСі», / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. шк С. Соединение 159. К раствору соединения, полученного в примере 1592 (100мг, 0,21ммоля), в СН 5Сі2
Ге»! (дмл) добавляют тризтиламин (0,2мл, 1,44ммоля), затем соединениє, полученное в примере 48А (7Змг, 0,З2ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение б часов. Зтот раствор о разбавляют СН 2Сі», (200мл), промьівают насьщенньм раствором бикарбоната натрия (ЗОмл), сушат над
Та» безводньім сульфатом магния, органику концентрируют при пониженном давлении, и сьірой продукт очищают с помощью хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СН 5Сі», затем 10:90 ЕЮАс/СНЬСІ», до получения 54мг указанного в заглавий соединения. ТСХ: Ко; - 046 3:97 метанол/СНьсСі». ВЗЖХ: Кт - 16,48мин; ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 160 о А. Соединение ХХІ! /А - трет.-бутоксикарбонил, Ю - циклогексилметил, Е - 4-ацетамидофенил/. К раствору іме) соединения, полученного в примере 158А (400мг, 1,0бммоля), в СН 25СІі» (1Омл) добавляют 4-ацетамидобензолсульфохлорид (0,75г, 3З,2ммоля), затем добавляют насьшщенньй раствор бикарбоната 6о натрия (Змл) и 0,18г твердого бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Зтот раствор разбавляют 200мл СН 25СіІ», органику вьіделяют, сушат над безводньім сульфатом магния, организму концентрируют при пониженном давлений. Сьтурой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя СН 2Сіо», затем 1:99 метанол/СНосСі» в качестве системь! растворителей до получения 290мг указанного в заглавии соединения в виде белого твердого 65 вещества. ТСХ: В, - 0,14, 3:97 метанол/СНьсСі», / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ /А - Н, р' - циклогекси-метил, Е - 4-ацетамидофенил, гидрохлорид/. К соединению,
полученному в примере 160А (0,29г, О0,51ммоля) добавляют 3095 вес/вес НСІ в ЕЮАс (10мл). Полученную смесь перемешивают в течение З часов при комнатной температуре. Зтот раствор концентрируют при пониженном давлений до получения 0,28г белого твердого вещества, которое используют непосредственно в последующей реакции. ТОХ: К, - 0,10, 3:97 метанол/СНосСі».
С. Соединение 160. К раствору соединения, полученного в примере 1608 (10Омг, 0,2О0ммоля), в СН 25Сі5 (дмл) добавляют тризтиламин (2мл, 1,44ммоля) затем соединение, полученное в примере 48А (б67мг,
О,ЗОммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение б часов. Зтот раствор разбавляют СН 5СіІ» (200мл), промьшвают насьищенньм раствором бикарбоната натрия (ЗОмл), сушат над 7/0 безводньм сульфатом магния, органику концентрируют при пониженном давлений и сьірой продукт очищают на хроматографической колонке среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СН 5сСі», затем 10:90 ЕоАс/СН»оСІ», затем 20:80 ЕЮФАсС/СН»СІ», до получения 56,8мг белого твердого вещества. ТСХ: К,; - 0,17, 3:97 метанол/СНьсі», ВЗЖХ: Вт - 14,65мин. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 161
А. 4-морфолинсульфонилхлорида. Раствор 4,бг сульфурилхлорида в ацетонитриле обрабатьвают, прикальівая 99бмг морфолина при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершения добавления полученную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 16 часов, охлаждают до комнатной температурьі, концентрируют в вакууме до получения указанного в заглавий продукта в виде масла красного цвета. ТСХ: В, - 0,65 СНоСі». / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствуеєт структуре.
В. Соединение ХХІ! /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - изобутил, Е - морфолинил/. Раствор 98мг соединения, полученного в примере З9А, в смеси 4:11 СНЬСІ» насьщенньй водньій МанСОз обрабатьввают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 270мг соединения, полученного в примере 161А, 122мг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН 5Сі», сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографий с низкого давления на силикагеле, используя в качестве злюента СН 5Сі», а затем с помощью препаративной о
ВЗЖХ до получения 22мг указанного в заглавии продукта в виде маслянистого твердого вещества. ТОХ: К,; - 0,46, 2095 дизтиловьй зфир/СНьСіІ». ВЗЖХ: Ву - 15,50мин, /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
С. Соединение ХХІ /А - Н, р - изобутил, Е - морфолинил, гидрохлорид/. Раствор 22мг соединения, полученного в примере 1618, в зтилацетате обрабатьвают газообразньм НСІ при -207С. Затем через смесь Ж барботируют азот в течение 15 минут, и растворитель удаляют в вакууме до получения маслянистой Фу полутвердой массьї, которую используют непосредственно в последующей реакции.
О. Соединение 161. Раствор соединения, полученного в примере 161С, в СНЬСІ» добавляют при комнатной (Се) температуре в атмосфере азота к раствору 16 мг соединения, полученного в примере 48А, в 18мг «
М,М-диизопропилоатиламина в СНоСі». Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют
СНьосСі», промьівают насьщщенньм МансСоОз и насьшщенньмм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и « концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 21мг указанного в заглавий продукта в виде маслянистого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,22 2095 дизтиловьій зфир/СНосСі»,
ВЗЖХ: Кт - 13,01мин. ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. «
Пример 162
Соединение 162. Раствор ЗОмг соединения, полученного в примере 166А, обрабатьвают газообразньм З с хлористьім водородом для удаления защить, и полученное соединение подвергают взаймодействию с "» соединением, полученньім в примере 155А по способу примера 1558. После концентрирования смеси в вакууме " и соответствующей обработки, остаток очищают с помощью хроматографии в толстом слое силикагеля, используя в качестве злюента 596 Меон//СН»сі», затем с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой
Сів, используя линейньій градиент от 3595 до 10095 СН 3з3СМ/НьО с 0,1 ТРА в качестве злюента до получения е б,2мг указанного в заглавий соединения. ТСХ: КК, - 0,65, 596 Меон/СнНьЬсіІ». ВЗЖХ: Кт - 15,9Змин. ГНАЯМР «г» (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 163
Фо Соединение 163. Порцию 120,Змг соединения, полученного в примере 153В, подвергают взаймодействию с (се) 20 соединением, полученньм в примере 82А, по способу примера 828. После обработки и концентрирования в вакууме остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя в
Т» качестве злюента 509560 ЕОАс в СНоСі», затем с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Св, используя линейньій градиент от 4095 до 10095 ацетонитрил/вода для злюирования, до получения 44,З3мг указанного в заглавии соединения. ТСХ: ВК, - 0,18, 5095 ЕЮАс/СН»СІ»/ ВЗЖХ: Вт - 13,1Змин. / Н/-ЯМР (СОСІз) 59 соответствует структуре.
ГФ) Пример 164. 7 А. /М-гидросисукцинимидил-/2-фенил/зтилкарбонат. Раствор ЗОбмг фензтилового оспирта и 5З35мМг
М,М-дисукцинимидилкарбоната в ацетонитриле обрабатьшвают при комнатной температуре в атмосфере азота, 810мг М,М-диизопропилотиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 60 часов и концентрируют в 60 вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают насьщенньм МансСо», насьіщенньім Масі, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения указанного в заглавий продукта в виде масла желтого цвета. ТСХ: В - 0,40 /595 метанол в СНьСі»/. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
В. Соединение 164. Раствор 81мг соединения, полученного в примере 164А, в СН Сі», добавляют при 65 комнатной температуре в атмосфере азота к раствору 41 мг соединения, полученного в примере 40а, 45мМг
М,М-диизопропилатиламина в СНьСі». Полученную смесь перемешивают в течение 4 часов, разбавляют
СНь»СІ», промьівают насьщщенньм Мансо» и насьщенньїм Масі, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатьвают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 18мг указанного в заглавий продукта. ТСХ: Ку - 0,83 /5:10:85 МНАОН/СНЗОН/СН»СІ»/ ВЗЖХУ: Ех - 15,78мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 165
Соединение 165. Раствор Збмг соединения, полученного в примере 510, в смеси 4:1 СН 5СіІо/насььщенньй водньй МанНсСоО»з обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 20мг р-толуолсульфонилхлорида и 18мг бикарбаната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение З часов, 70 разбавляют СНоСі», промьівают насьіщщенньїм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя в качестве злюента 595 дизтиловьій зфир СНоСі»о до получения З8Змг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: ЕК, - 0,15, 595 дизтиловьй зфир/СН СІ. ВЗЖХ: Кт - 15,27мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 166
А. Соединение ХХІЇ /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - циклопентилметил, Е - 4-метоксифенил/. К раствору соединения, полученного в примере 1148 (1,8г, 4,Обммоля) в лОмл СН 2Сі» добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид /2,10г, 9,9З3ммоля/, затем добавляют насьшщенньій раствор бикарбоната натрия (Змл) и 0,83г твердого бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор разбавляют 200мл СН 5СіІ», органику вьіделяют, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давленийи. Сьірой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя СН »сСі», затем 1:99 метанол/СНьосСі»; затем 2:98 метанол//СНьсСі» в качестве системь! растворителей, до получения 1,49г указанного в заглавий соединения в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: Ву - 0,37, 3:97 метанол/СНоСі»; / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствуєт структуре. с
В. Соединение ХХІЇІ /А - Н, 0 - циклопентилметил, Е - 4-гидроксифенил/. Раствор соединения, полученного о в примере 166А /1,11г, 2,08ммоля/ в 20мл СН»оСі» добавляют к раствору трехбромистого бора в СНЬСІ» /1,0М, 10,4мл/. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор вьіливают в 40мл насьіщенного раствора бикарбоната натрия. Водньій слой зкстрагируют 250мл СНоСі»о, затем зкстрагируют 250мл ЕЮАс. Обьединенную органику сушат над сульфатом магния, концентрируют при « пониженном давлений, и сьірой продукт очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке, Фу используя градиентную систему растворителей:; СН о5Сі», затем 1:99 метанол/СНосСіІ», затем 9:98 метанол/СНоЬсСі», затем 1:5:95 конц. МНАОН/метанол/СНьЬсСі», до получения 0,38г указанного в заглавий |се) соєединения. ТСХ: В, - 0,18, 3:97 метанол/СН»осСі». / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствуєт структуре. «г
С. Соединение 166. К соединению, полученному в примере 1668 (З0Омг, О,бОммоля), в СН Сі» (Б5мл)
Зо добавляют тризтиламин (0,12мл, 8,бммоля), затем медленно добавляют за З часа соединение, полученное в « примере 82А (0,21г, 0,77ммоля) в виде раствора в СН 5Сі» (5мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор разбавляют 250мл СНь»сСі», промьівают водой, сушат над безводньімм сульфатом магния, и органику концентрируют при пониженном давлении. Сьрой продукт « очищают с помощью хроматографии среднего давления на колонке, используя градиентную систему растворителей: СНоСі», затем 1:99 метанол/СНоСі», затем 2:98 метанол/СНоСі» в качестве злюента до З с получения 110мг твердого вещества белого цвета. ТСХ: КК, - 0,14 /3:97 метанол/СНьЬсСіІ», ВОЗЖХ: КІ - » 12,69мин, /1Н/-ЯМР (СОСІз) соответствуєет структуре.
Пример 167
Соединение 167. Раствор 102мг соединения, полученного в примере 510, в смеси 4:11 СНоЬСіо/насьіщенньй 15 водньій МанНсСоОз, обрабатьвают последовательно, при комнатной температуре в атмосфере азота б5мг те р-нитробензолсульфонилхлорида и 51мг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 14 т» часов, разбавляют СН 5Сі», промьивают насьщенньм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле,
Ф используя в качестве злюента 2095 дизтиловьій зфир/СН »Сі», до получения 124мг указанного в заглавий (Се) 250 соединения в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: К, - 0,36, 2095 дизтиловьій зфир/СНосСіІ». ВЗЖХ: Кт
І» - 15,15мин, / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 168
Соединение 168. Раствор 124мг соединения, полученного в примере 167, в зтил ацетате обрабатьввают при 5 комнатной температуре 1Змг 1095 палладия на угле. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов в атмосфере азота, фильтруют через слой Целита, концентрируют в вакууме. Остаток обрабатьвают с помощью (Ф) пре-паративной ВЗЖХ до получения 82мг указанного в заглавии продукта в виде белого твердого вещества. ко ТОХ: Вк - 0,10, 2095 зфир/СНьоСІ»/. ВЗЖХ: Бут - 13,16мин, / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 169 во Соединение 169. К раствору соединения, полученного в примере 1668 /8Омг, О,18ммоля/, в СН 2СіІ» (15мл) добавляют насьшщенньій раствор бикарбоната натрия (5мл), затем соеєдинение, полученное в примере 48А (55мг, 0,24ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Раствор разбавляют ЗОО0мл СН»Сі», органику вьбіделяют, сушат над безводньім сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлениий. Сьтрой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, дБ / Мспользуя СН 5Сі», затем 1:99 метанол/СНоСі» в качестве системь! растворителей, до получения 5бмг указанного в заглавий соединения в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: Ко; - 0,24, 3:97 метанол/СНьсСіь. ВЗЖХ: Кт - 14 29мин. ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 170
А. Соединение ХХІІ /А - трет.-бутоксикарбонил, 0 - циклопентилметил, Е - 4-нитрофенил/. К раствору соединения, полученного в примере 1148 (25Омг, 0,б9ммоля), в СН Сі» (15мл) добавляют насьіщенньй раствор бикарбоната натрия (5мл), затем твердьій бикарбонат натрия (0,12г, 1,37ммоля) и 4-нитробензолсульфонил хлорид (200мг, О,9ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов.
Раствор разбавляют 200мл СН 5Сі», органику вьіделяют, сушат над безводньм сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлениий. Сьірой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографийи 70 среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СН 5Сі», затем 1:99 метанол/СНоСіо до получения ЗбОмг указанного в заглавиий соединения оранжевого цвета. ТСХ: КК, - 0,45, 3:97 метанол/СНосСі».
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ /А - Н, 0 - циклопен-тилметил, Е - 4-нитрофенил, гидрохлорид/. К соединению, полученному в примере 170А (ЗбОмг, 0,ббммоля), добавляют 1095 вес/вес НСІ в ЕЮАс (15мл). Полученную 75 смесь перемешивают в течение З часов при комнатной температуре. ЗОтот раствор концентрируют при пониженном давлениий до получения З1Омг указанного в заглавий соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое используют непосредственно в последующей реакции. ТСХ: К,; - 0,70, 1:10:90
МН;аОН/метанол/СнН»есСі».
С. Соединение 170. К раствору соединения, полученного в примере 1708 (31Омг О,б4іммоля), в СН 25Сі» (15мл) добавляют насьіщенньій раствор бикарбоната натрия (5мл), затем добавляют твердьй бикарбонат натрия (0,11г, 1,М)ммоля) и соединение, полученное в примере 48А (0,18г, 0,77ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор разбавляют 150мл СН 5Сі», органику вьіделяют, сушат над безводньмм сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.
Сьрой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя в качестве с системь растворителей: СНоСі», затем 1:99 метанол/СНьЬсСі», до получения 0,32г указанного в заглавий Ге) соединения в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: КК. - 0,28, 3:97 метанол/СНьосСІі», ВЗЖХ: КІ - 16,О0бмин, / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 171
Соединение 171. Раствор соединения, полученного в примере 170С (0,19г, О0,З4ммоля), в ЕЮАс (1Омл) З обрабатьшвшают при комнатной температуре 5Омг 1095 палладия на угле и гидрируют в течение 72 часов при Ге) несколько избьточном давлении водорода. Полученную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, а неочищенньій продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, СН»Сі», затем 1:99 і-й метанол /СНьСі», затем 3: 97 метанол/СНьсСі», затем 10:90 метанол/СНоСіІо в качестве системь! растворителей, «Ж до получения 97мг указанного в заглавий соединения в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: КК, :- 0,25 3:97 метанол/СНьсСіІ», ВЗЖХ: Ех - 14,28мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. ч
Пример 172
А. Соединение ХХІЇ /А - трет.-бутоксикарбонил, У - циклопентилметил, Е - 2,4-динитрофенил/. К раствору соединения, полученного в примере 1148 (500мг, 1,38ммоля), в СН 5Сі» добавляют насьіщенньій раствор « 20 бикарбоната натрия (бмл), затем твердьй бикарбонат натрия (023г, 2,7бммопя) и -в 2,4-динитробензолсульфонилхлорид (440мг, 1,65ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной с температуре в течение 2 часов. Зтот раствор разбавляют 200мл СН 25СіІ», органику вьіделяют, сушат над :з» безводньім сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлений. Сьрой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя градиентную систему растворителей: СН Сі», затем 415 1:99 метанол/СНьЬСі» до получения 7О0Омг указанного в заглавий соединения в виде твердого вещества ї5» коричневого цвета. ТСХ: К, - 0,48, 3:97 метанол/СНосСі». ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
В. Соединение ХХІ! /А - Н, р' - циклопентилметил, Е - 2,4-динитрофенил, гидрохлорид/. К соединению, ть полученному в примере 172А (7ООмг, 1,13ммоля) добавляют 1095 вес/вес НСІ в ЕЮАс (20мл). Полученную смесь
Ф перемешивают в течение З часов при комнатной температуре. Зтот раствор концентрируют при пониженном 5р давлений до получения 590 мг указанного в заглавии соєдинения в виде твердого вещества коричневого цвета, ее, которое используют без дополнительно очистки, ТСХ: ЕК, - 0,55, 1:10:90 МНАОН/метанол/СН»осСі».
Та» С. Соединение 172. К раствору соединения, полученного в примере 1728 (590мг, 1,11ммоля) в СН 25Сі5 (15мл) добавляют насьщенньій раствор бикарбоната натрия (бмл), затем твердьій бикарбонат натрия (0,19, 2,2ммоля), и соединение, полученное в примере 48А (0,31г, 1,3ммоля). Полученную смесь перемешивают при дв Комнатной температуре в течение 24 часов. Зтот раствор разбавляют 150мл СНоСі», органику вьіделяют, сушат над безводньімм сульфатом магния, и органику концентрируют при пониженном давлении. Сьрой продукт іФ) очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя градиентное злюирование ко СНЗОН/СНЬСІ», до получения продукта в виде белого твердого вещества (0,59г). ВЗЖХ: Кот - 16,3бмин,
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. 60 Пример 173
Соединение 173. Раствор соединения, полученного в примере 172 (0,20г, О0,3Зммоля) в їОмл ЕЮАс обрабатьшвшают при комнатной температуре 5Омг 1095 палладия на угле и гидрируют в течение 72 часов при несколько избьіточном давлений водорода. Полученную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, а сьірой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давления, используя в качестве системь 65 растворителей: СНоСі», затем 1:99 метанол/СНоСі», затем 3:97 метанол/СНоСі» и 10:90 метанол/СНоСі» до получения 120,2мг указанного в заглавийи соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ТОХ:
КР: 0,17, 3:97 метанол/СНоСіІ», ВЗЖХ: Кут - 13,47 мин. ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 174
А. 4-бензилоксибензолсульфонилхлорид. К 0,87г диметилформамида при 07С в атмосфере азота добавляют 1,617 сульфорилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут и обрабатьвают 2,0г бензилфенилового зфира. Полученную смесь нагревают при 100"С в течение 1,5 часа, охлаждают до около 40"С, вьіливают на лед, зкстрагируют СНЬСІ», сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 1090 зтилацетат в гексане в качестве злюента до получения 0,78г указанного в заглавий соединения в виде белого 70. твердого вещества. ТСХ: Б, - 0,46, 1095 зтилацетат в гексане. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение 174. Раствор ЗОмг соединения, полученного в примере 510, в смеси 4:11 СНоСі»/насьіщенньй водньй МанНсСоОз, обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 24мМг соединения, полученного в примере 174А, и 18мг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СНьЬСІі», промьівают насьіщенньїм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют 75 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 2095 дизтиловьій зфир/СНосСі» в качестве злюента до получения 14мг указанного в заглавий продукта в виде твердого белого цвета. ТСХ: К, - 0,43, 2095 дизтиловьій зфир/СНьЬСІ». ВЗЖХ: Кт - 17,01мин. ГЛ Н/ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 175
Соединение 175. Раствор 11мг соединения, полученного в примере 1748, в зтил ацетате обрабатьвают при комнатной температуре 2мг 1095 палладия на угле. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов в атмосфере водорода, фильтруют через слой Целита, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 1096 метанол в СН 5Сі» в качестве злюента до получения Умг указанного в заглавии продукта в виде твердого продукта белого цвета. ТСХ: К; - СМ 0,38, 1095 метанол в СНЬСІ». ВЗЖХ: Вт - 13,37мин. ГЛ Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. г)
Пример 176
А. 1,2-бензодиоксол-5-сульфонилхлорид. К 3,50г диметилформамида при 0"7С в атмосфере азота добавляют 6,47г сульфурилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут и обрабатьвают 5,32г 1,3-бензодиоксола. Полученную смесь нагревают при 1207С в течение 45 минут, охлаждают до примерно 402С, - вьливают на лед, зкстрагируют СНоСі», сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. б
Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 4095 СН Сі» в гексане в качестве злюента, до получения 2,7г указанного в заглавий соединения в виде твердого вещества ісе) желтого цвета. ТСХ: В. - 0,37, 4095 СНоСі» в гексане. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре. «І
В. Соединение ХХІ! /А - трет,-бутокси, Ю' - изобутил, Е - 3,4-бензодиоксол/. Раствор 49мг соединения,
Зо полученного в примере З9А, в смеси 4:11 СНЬСіІо/насьіщенньій водньій МанСО»з обрабатьмшвают последовательно т при комнатной температуре в атмосфере азота 45мг соединения, полученного в примере 176А, и 28мг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 14 часов, разбавляют СН 5Сі», промьівают насьшщенньім Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с « помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 2095 дизтиловьій зфир/СН»Сіо в качестве -о 70 злюента до получения 71мг указанного в заглавий продукта в виде воско-образного твердого продукта. ТСХ: К, с - 0,65, 2095 дизтиловьій зфир/СНоСі». ГЛ Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. :з» С. Соединение ХХІ /А - Н, С - изобутил, Е - 3,4-бензодиоксол, гидрохлорид/. Раствор 71мг соединения, полученного в примере 176В, в зтилацетате обрабатьшвают -20"С газообразньм НОСІЇ. НСІ барботируют через бмесь в течение 20 минут, причем за зто время температура повьішаєтся до 20"С. Затем через смесь їз барботируют азот в течение 15 минут, растворитель удаляют в вакууме до получения ббмг указанного в заглавий продукта в виде твердого вещества белого цвета, которое используют непосредственно в ве последующей реакции.
ФО О. Соединение 176. Раствор 18мг соединения, полученного в примере 176С, в СН »Сі» добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору 1З3мг соединения, полученного в примере 48А, и 14мг іс) М,М-диизопропилоатиламина в СНоСі». Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, разбавляют
Їх» СНьЬСІ», промьівают насьщенньм МансСоО»з и насьіщенньм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученньій остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя в качестве злюента 595 дизтиловьій зфир/СН 5Сі», до получения Умг указанного в 5в Заглавий продукта в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: К,- 0,14, 5956 дизтиловьій зфир/СНьЬСіІ». ВЗЖУХ:
Вт - 15,52мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствуеєт структуре. (Ф, Пример 177 ка А. /4-метоксифенил/-метил-4-нитрофенилкарбонат. К раствору 1,50г р-нитрофенилхлорформата в ЗОмл
СНоСІЬ при 07С добавляют последовательно 0,77мл 4-метоксибензилового спирта и 0,82мл 4-метилморфолина. бо После перемешивания в течение получаса при комнатной температуре полученную смесь разбавляют СН 2Сі», промьшвают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, до получения бледно-желтого твердого вещества, которое тщательно растирают со смесью СНоСіо/гексан и фильтруют до получения 1,51г указанного в заглавии соединения. ТСХ: К, - 0,40, 20956 Е(ЮАс/гексан.
В. Соединение 177. К раствору 96,/мг соединения, полученного в примере 141А, в 2мл СН 5Сі5 б5 последовательно добавляют 9Омкл диизопропи-лзтиламина и 81,3мг соединения, полученного в примере 178А.
После перемешивания в течение 24 часов полученную смесь разбавляют СН 5Сі», промьивают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя в качестве злюента 5906 метанол в СН Сі», до получения 104,8мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: КК, - 0,4, 20906 ЕЮАс/гексан. ВЗОЖХ: Кт - 17 ббмин. /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 178
А. /З-метоксифенил/-метил-4-нитрофенилкарбонат. Получают по способу примера 177А, за исключением того, что в реакции с р-нитрофенилхлорформатом используют З-метоксибензиловьй спирт, до получения указанного в заглавии соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,40, 2095 ЕЮАс/гексан. 70 В. Соединение 178. К раствору 97,8мг соединения, полученного в примере 141А, в 2мл СН»ьЬСі» добавляют последовательно 9Іімкл диизопропи-лотиламина и 82,2мг соединения, полученного в примере 179А. После перемешивания в течение 24 часов полученную смесь разбавляют СН СІ, промьівают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя 5906 метанол в СН 5Сі» в качестве злюента, до получения 25,7мМг 75 указанного в заглавий соединения. ТСХ: Р; - 0,4, 2096 ЕІОАс/гексан, ВЗЖХ: Вт - 17,75мин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 179
А. /2-метоксифенил/-метил-4-нитрофенилкарбонат. Получают тем же способом, что и в примере 177А, за исключением того, что в реакции с р-нитрофенилхлорформатом используют 2-метоксибензиловьій спирт, до получения указанного в заглавий соединения в виде бледно-желтого твердого продукта. ТСХ: КК, - 0,40 2090
ЕЮОАс/гексан.
В. Соединение 179. К раствору 97,8мг соединения, полученного в примере 141А, в 2мл СН»ьЬСі» добавляют последовательно З9мкл диизопропи-лотиламина и 89,2мг соединения, полученного в примере 179А. После перемешивания в течение 24 часов полученную смесь разбавляют СН Сі», промьшшают водой и рассолом, СМ сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью о препаративной тонкослойной хроматографии, используя 5956 метанол в СН 2Сі» в качестве злюента, до получения 107,О0мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: КК, - 0,4, 20906 ЕЮАс/гексан, ВЗЖХ: Кт - 17,58мин.
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 180 З
А. 2,3-дигидробензофуран-5-сульфонилхлорид. Ге»!
К 3,35г диметилформамида при 0"С в атмосфере азота добавляют 6,18г сульфурилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут и обрабатьіївают 4,69г 2,3-дигидробензофурана. Полученную смесь о нагревают при 100"С в течение 1,5 часа, охлаждают до около 40"С, вьіливают на лед, зкстрагируют СНоСі», «Її сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат, охлаждают до 5"С в течение 16 часов, й полученньюе кристалльй розового цвета собирают вакуумньм З фильтрованием до получения 6,12г указанного в заглавии продукта. ТСХ: К, - 0,41, 1095 зтилацетат в гексане.
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
В. Соединение 180. Раствор З2мг соединения, полученного в примере 1400, в смеси 4:11 СНЬСіІ»/насьіщенньй « 20 водньй МанНсСоО»з обрабатьвают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 22мг ш-в соединения, полученного в примере 180А, и 18мг бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивают в с течение 14 часов, разбавляют СН 5Сі», промьвают насьщенньм Масі, сушат над сульфатом магния и :з» концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на силикагеле, используя дизтиловьій зфир/СН»сСі» в качестве злюента до получения 20мг указанного в заглавий продукта, в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,52, 2096 дизтиловьій зфир/СНьЬСІ». ВЗЖХ: Кт - 15,49мин. ГНАЯМР їх (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 181 ве Соединение 181. К раствору соединения, полученного в примере 1400 (15Омг, О,4ммоля), в СН Сі» (1Омл) б добавляют насьіщенньй раствор бикарбоната натрия (5мл), затем твердьїй бикарбонат натрия (0,1г, 1,2ммоля) вом 4-цианобензолсульфонилхлорид (0,1г, 0,48ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной ік температуре в течение 4 часов. Зтот раствор разбавляют 200мл СН 5Сіо органику вьіделяют, сушат над ї» безводньім сульфатом магния, и органику концентрируют при пониженном давлений. Сьірой продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давленя, используя СН 25Сі», затем 1:99 метанол/СНоСі» в качестве системь! растворителей, до получения 0,19г (вьіход 8695) указанного в заглавий соединения в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: К, - 0,40, 3:97 метанол/СНьсСі», ВЗЖХ: Кт - 15,02мин. /НИАЯМР (СОСІ») соответствует структуре.
Ф, Пример 182 ко Соединение 182. Зто соединение получают из соединения, полученного в примере 1140), и соединения, полученного в примере 48А, по способу примера 88. После обработки и очистки с помощью препаративной 6о ВОЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньій градиент злюента от 3595 до 10095 СН зСМ/НьО с 0,195
ТЕА, получают указанное в заглавий соединение, ТСХ: К, - 0.25, 495 Меон/СНьЬсСІ». ВЗЖХ: Кт - 16,бмин;
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 183
Соединение 183. Зто соединение получают из соединения, полученного в примере 84, за счет обработки 65 газообразньм НСІ и последующим взаймодействием с соединением, полученньім в примере 48А, по способу примера 132. После обработки и очистки с помощью кристаллизации из Е(Ас получают 33,Омг указанного в заглавий в виде белого твердого вещества. ТСХ: К, - 0,25, 496 Меон/СНьЬСІ». ВЗЖХ: Кт - 17,71мин; ГНАЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 184
А. 0 /Ю-трет.-бутоксикарбонил-/к/-3-пирролидинил-М-гидроксисукцинимидилкарбонат. К раствору 1,0г /к)-3-гидроксипирролидина в 5Омл тетрагидрофурана добавляют последовательно при комнатной температуре 3,75г ди-трет-бутилдикарбоната и їмл 2н гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное соединение подвергают взаймодействию с
М,М-дисукцинимидилкарбонатом по способу примера 155А. После обработки и очистки с помощью 70 хроматографии в толстом слое силикагеле, используя в качестве злюента Е(ОАс, получают указанное в заглавий соединение в виде твердого вещества белого цвета. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
В. Соєединение 184. Раствор З5Омг соединения, полученного в примере 166А, обрабатьвают газообразньм
НСЇ для удаления защить, и полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением, полученньім в примере 184А, по способу примера 88. После концентрирования полученной смеси в вакууме и последующей 75 обработки остаток очищают с помощью хроматографии в толстом слое силикагеля, используя 796 Меон/СНь»сСі» в качестве злюента, до получения 120мг указанного в заглавии соединения, ТСХ: К, - 0,45, 5960 Меон/СнНосСі». вЗЖХ: Вт - 16,97мин. / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 185
Соединение 185. Раствор 120мг соединения, полученного в примере 1848, в Е(Ас (25мл) при 0 обрабатьвают безводньм газообразньїм НОСІ в течение 10 минут, оставляют вьістайваться в течение 12 часов, причем температура при зтом повьішается до комнатной. После концентрирования в вакууме получают 110мг указанного в заглавиий соединения. ТСХ: К, - 0,35, 1090 МеОн/8996 СНьЬСІ»/190 МНАОН. ВЗЖХ: Кт о - 13,72мин.
ГН/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 186 с 29 А. Соединение ХХХ //син, анти/ОН, А карбобензилокси, ві - /8/-втор.-бутил, ВЗ - Н, о - бензил, А - (У трет, бутоксикарбонил/. Раствор 1,37г соединения, полученного в примере 18, в 150мл метиленхлорида обрабатьвают 1,03г СЬ,-Пе, 523мг НОВТ.НьЬО и 742мг ЕДС. Полученную смесь перемешивают в течение 18 часов, разбавляют З обьемами дизтилового зфира и промьвают последовательно водой, насьіщенньм «
Мансо», 1095 раствором КОН и рассолом. После сушки над сульфатом магния и концентрирования в вакууме остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя градиент от 195 до 1,590 (22)
Меон в метилхлориде в качестве злюента, до получения 2,10г указанного в заглавиий соединения в виде белой со пень. ТСХ: Ку: 0,51, 59ометанол/СНоСі».
В. Соединение ХХХ //син, анти/-ОН, А - карбобензилокси, ві - /8/-втор.-бутил, в Н, А - Н)/, - зв Гидрохлорид. Раствор 6б5Омг соединения, полученного в примере 186А, в 12мл зтилацетата охлаждают в бане « лед/вода и обрабатьвают медленньм потоком газообразного НСІ в течение приблизительно бмин при интенсивном перемешиваний. Полученную смесь закривают и перемешивают еще 10 минут, затем продувают потоком азота в течение 15 минут и концентрируют в вакууме до получения белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ: К, - 0,18, 95:5:0,5 СНЬСіІо/метанол/концентрированньій МНАОН. «
С. Соединение 186. Раствор 20мг соединения, полученного в примере 186В, в О,8мл метиленхлорида 2 с охлаждают в смеси лед/метанол /пример 15"С/, затем обрабатьшвшают 138мкл ООЕБА, затем 7,бмг альфа-толуолсульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 15 часов, медленно нагревая до з комнатной температурь. Полученную смесь концентрируют в вакууме до небольшого обьема, помещают на препаративную пластину толщиной О,5мм и злюируют 3,590 Меон/СНьЬсСі». Полосу, содержащую целевой диастереоизомер, вьіделяют и злюйруют 896 Меон/сн 5Сі», до получения 4,8мг указанного в заглавий ї5» соединения. ТСХ: К, - 0,42, 1596 дизтиловьій зфир/СНьЬСІ». ВОЖХ: Кт - 17,81. ЯМР (СОСІ»з): 0,78 (ДД, 6Н), 0,84 (м, 1), 1,07 (м, 71), 1,76 - 1,86 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,87 (дд, 1Н), ве 3,58 (м, 1Н), 4,01 (д, 1Н), 4,14 (д, 1Н), 4,26 (д, 71Н), 4,35 (д, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 5,97 (д,
Ф 1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,17 (т. 1Н), 7,20 - 7,40 (м, 17Н).
Пример 187 ре) Соединение 187. 100мг соединения, полученного в примере 54А, обрабатьвшают їмл 9095 водной ТРА и
Їх» оставляют вьістаиваться в течение 12 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, а остаток помещают в 1Омл сухого СНЬСІ», обрабатьвают б5мг М-Сьг-І -изолейцина (0,235ммоля), ХОмкл ЮОЕА (0,27ммоля), ЗОмг
НОВІ (0,2ммоля) и 42мг 1-/З3-диметиламинопропил/3-зтилкарбодиимидгидрохлорида (0,22ммоля). Полученную смесь перемешивают в течение З часов, разбавляют СНьЬСі», промьівают последовательно водой, насьіщенньм
Мансо)» раствором и рассолом. После сушки над сульфатом магния и концентрирования в вакууме полученную (Ф. смесь очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя 5956 СНЗОН в СНьЬСі» в качестве ко злюента, до получения указанного в заглавиий соединения, часть которого очищают с помощью препаративной
ВОЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 3595 до 10095 СН 3СМ/НьЬО с 0,195 ТРА в бор качестве злюента до получения Зб,Омг соединения, со степенью чистоть! 9995. ТСХ: К; - 0,25, 590 СНЗОН в
СНьЬСІ», ВЗЖХ: Ех - 16,45мин; / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 188
Соединение 188. Раствор 51мг соединения, полученного в примере 187А, в 15мл метанола, гидририруют при слегка позитивном давлениий водорода в присутствий 1Омг 1095 палладия/ОН/о в течение 14 часов. После 65 фильтрования и концентрирования в вакууме неочищенную смесь помещают в 1Омг СН 2СіІ» и обрабатьввают 0,20Змл ФЕА, и 19,О0мг 2-хиноксалоилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение б часов, затем разбавляют СН»оСі» и промьмшвают водой. После сушки над сульфатом магния и концентрирования в вакууме порцию зтой смеси очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенной фазой Сів, используя линейньй градиент от 3595 до 10095 СНЗСМ/Н2О с 0,195 ТЕА в качестве злюента до получения 2 1мг указанного в заглавий
Соединения. ТСХ: КК, - 0,25, 690 СНЗОН в СНЬСІ». ВЗЖХ: Кт о- 16,21мин; /Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 189
А. Соединение ХХІ! /0 - изобутил, А - Н, Е - 4-ацетамидофенил, соль трифторуксусной кислоть/. К раствору 89,З3мг (0,167ммоля) соединения, полученного в примере 39В, в СН 5Сі» (Імл) при 0-5"С добавляют 70 трифторметансульфоновую кислоту (1мл). После перемешивания в течение 0,5 часа полученную смесь концентрируют в вакууме, и полученную смолу желтого цвета используют без последующей обработки.
В. Соединение 189. Раствор соединения, полученного в примере 189А (0,167ммоля), в СН 5Сі5 обрабатьшают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 44,2 (0,217ммоля)
М-Вос--аминоизомасляной кислотьі, 0,044мл (0,251ммоля) диизопропиламина, 27,1мг (0,201ммоля) 75. 1-гидроксибензотриазолгидрата, 38,5Мг (0,20ммоля) 1--3-диметиламинопропил/-3-зтил-карбодиимидгидрохлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьівают водой, 0,5н. соляной кислотой, промьівают бикарбонатом натрия, насьіщенньім рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя от 1095 до 3590 градиентное злюирование зтилацетат/СН Сі», до получения 69,3мМг указанного в заглавий продукта в виде белого твердого продукта. ТСХ: К, - 0,46, 6095 зтилацетат/СНьосСі»/. вВЗЖХ: Вт - 15,Омин. / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
Пример 190
А. Соединение ХХХІ /А - Н, ві - метил, в метил, БЮ - изобутил, Е - 4-амидофенил, гидрохлорид/. К с 29 раствору 60,1мг соединения, полученного в примере 1898, в СН 2СІ» (1Імл) при 0-52С добавляют 1мл Ге) трифторметансульфоновой кислотьі. После перемешивания в течение 0,75 часа полученную смесь концентрируют в вакууме, и полученное белое вещество используют без дополнительной очистки в последующей реакции.
В. Соединение 190. К раствору З7мг (0,059ммоля) соединения, полученного в примере 190А, в СН»оСі» (мл) - добавляют последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, 15,4мг (0,089ммоля) б 1-гидроксибензотриазолгидрата, и 17,8мг (0,089ммоля) ЕДС. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в Е(ОАс и промьівают насьшщщенньїм рассолом, сушат ке, над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на /«К колонке с силикагелем, используя 5095 Е(Ас в СНьСі» в качестве злюента до получения 32,5мг указанного в заглавий продукта. ТСХ: К, - 0,35, 5090 ЕЮАсС/СНьЬСІ», ВЗЖХ: Кт - 15,65мМин /ЛН/-ЯМР (СОСІз) соответствует М структуре.
Пример 191
А. /25,3Е7-5-амино-1-хлор-2-гидрокси-4-фенилбутані/. Раствор 2,24г (6,71ммоля) « /15,2кК5/-М-1/-бензил-3-хлор-2-гидроксипропил/-бензилоксикарбониламина в Ббмл метанола добавляют при 70 комнатной температуре в атмосфере азота к суспензии 0,22г (10 вес.9о) 1095 палладия на угле в бОомл метанола, не с и гидрируют в течение 24 часов при несколько избьіточном давлений водорода. Полученную смесь фильтруют и "з концентрируют в вакууме до получения 1,34г смешанньїх диастереоизомерньїх продуктов. ТСХ: К, - 0,33, 1090
СснНЗОонН/СНоСІ».
В. /25/-2-бензилоксикарбониламино-М -/15,285/-1-бензил-3-хлор-2-гидроксипропил/-М "-тритилсукцинамид. ї» 15 Раствор 1,34г (6,71ммоля) соединения, полученного в примере 191А, в бОмл дихлорметана обрабатьївают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота, З3,58г (7,05ммоля) СЬ2-М8-тритил-аспарагина. т» 0,95г (7,05ммоля) 1-гидроксибензотриазолгидарата. 1,35 г (7,05 ммоля) ЕДС. Полученную смесь перемешивают бо в течение 24 часов, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в зтилацетат и промьзвают водой, 5р /масьщенньм Ммансо»з, насьщенньм МасСі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в іс), вакууме. Остаток очищают с помощью хрома-тографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя
Т» 1095 смесь зтилацетат/дихлорметан в качестве злюента до получения З3,08г смешанньїх диастереоизомерньх продуктов. ТСХ: Б, - 0,75, 0,83, 4096 ЕЮАсС/СНь»СІ», / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре. с. 0 /25/-2-амино-М1-/15,285/-1-бензил-3-хлор-2-гидроксипропил/-М "-тритилсукцинамид. Раствор /2,80г (4,0бммоля) соединений, полученньїх в примере 1918, в 5мл метанола, добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота к суспензии 0,28г (1Овес.9о) 1096 палладия на угле в 100мл метанола и гидрируют в течение
Ф, 24 часов при слегка избьіточном давлений водорода. Полученную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме ко до получения 2,26г смешанньїх диастереоизомерньїх продуктов. ТСХ: Ку - 0,42, 10960 СНЗОН/СН»оСі». р. 60 1251-2-/18,2181-1-бензил-З-хлор-2-гидроксипропил/-М 1-//хинолин-2-карбонил/-амино-М "-тритилсукцинамид.
Раствор 2,26г (4, 0бммоля) соединений, полученньїх в примере 191С, в бОмл дихлорметана обрабатьївают последовательно при комнатной температуре в атмосфере азота 0,74г (4,27ммоля) хинальдиновой кислоть, 0,58г (4,27ммоля) 1-гидроксибензотриазолгидрата, и 0,82г (4,27ммоля) ЕДС. Спустя 24 часа добавляют ЗОмл дихлорметана. Полученную смесь промьівают водой, 595 МанНсСО»з раствором, насьщенньм Масі, сушат над 65 сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 5095 смеси зтилацетат/гексан, и фильтруют через слой силикагеля. После удаления растворителей, получают 2,30г смешанньх диастереоизомерньїх продуктов. ТСХ: К, - 0,53, 0,58, 40956 ЕОАс/СНьоСІ»; ГНАЯМР (СОСІ3) соответствует структуре.
Е. /25/-2-/18,285 /-1-бензил-2-гидрокси-3-иодопропил/-М 1-//-хинолин-2-карбонил/-амино-тритилсукцинамид.
Раствор 1,05г (1,48ммоля) соединений, полученньїх в примере 1910, и 0,36бг (2,37ммоля) иодида натрия в 15мл метилотилкетона нагревают при кипячении с обратньім холодильником в течение 24 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температурь, а затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в дихлорметан, промьівают водой, насьіщщенньім масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 1,3г смешанньїх диастереоизомерньїх продуктов. ТСХ: МК; - 0,58, 0,65, 40905 70. ЕЮАСс/СНЬСІ»; / Н/-ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Е. 1/281-2-/18,2син,анти/-3-/2-метилпропил/амино-1-бензил-2-гидроксипропил-/М 1-//хинолин-2-карбонил/-амино-М7 -тритилсукцинамид.
Раствор 207,бмг (0,2бммоля) соединений, полученньїх в примере 191Е, и 0,5мл (5,17ммоля) изобутиламина в 72 Омл ацетонитрила в запаяной ампуле при кипячениий с обратньм холодильником в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температурьї полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток помещают в дихлорметан и промьшвают водой, насьщенньм МасСі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 209,2мг смеси диастереоизомерньїх продуктов. ТСХ: К; - 0,11 1095
СНЗОН/СНоСІ»; / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
С. Соединение ХІМ //син.анти/-СОН, А - хинолин-2-карбонил, 0 - изобутил/. Раствор 192,9мг (0,2бммоля) соединений, полученньїх в примере 191Е, 0,07мл (0,38вммоля) диизопропилотиламина в 5мл дихлорметана обрабатьівают 112,9мг (0,517ммоля) ди-трет.-бутилдикарбоната. Спустя 24 часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном, промьмшвают водой, 596 Мансо»з, 0,5н НСІ, насьщенньм Масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на с 22 колонке с силикагелем, используя 4095 зтилацетат/дихлорметан в качестве злюента до получения 147,3мМг Ге) смешанньїх диастереоизомерньїх продуктов. ТСХ: МК, - 0,60, 0,67, 4090 Е(ОАс/СНьЬсСІ»; ГНАЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Н. Роєдинение 191. Раствор 147,Змг (0,174ммоля) соединений, полученньїх в примере 1910, в 2мл дихлорметана обрабатьвают 2мл трифторуксусной кислотьі. Спустя 4 часа полученную смесь концентрируют в ч вакууме. ТСХ: ЖК, - 0,11, 10965 СНЗОН/СНЬСІ». К раствору полученного соединения в 2мл дихлорметана (о) последовательно добавляют 0,5мл насьищенного Мансо з, небольшое количество твердого МанСОз и 6б7мг (0,226бммоля) смеси 4-ацетамидо-3-фторбензолсульфонилхлорида и ї-о
З-ацетамидо-4-фторбензолсульфонилхлорида. Спустя З часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном. «І
Два слоя разделяют, и водньій слой зкстрагируют один раз дихлорметаном. Обьединеннье органические слой промьіївают насьшщенньім масі, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток ч очищают с помощью хроматог-рафии низкого давления на колонке с силикагелем, используя смесь 295 метанол/дихлорметан в качестве злюента до получения бімг диастереоизомеров и регисизомеров, которье далее очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 18,9мг смешанньх регисизомеров, содержащих « 20 соединения 191 в виде белого твердого продукта. ТСХ: К, - 0,14, 595 СНзЗОН/СНьЬСІ»; ВЗЖХ, К - 13,3бмин. з с ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 193 ;» Соединение 193. Раствор 81,2мг (0,09бммоля) полученного в примере 9/192А диастереоизомера с низким
К, в Змл дихлорметана обрабатьшают Змл трифторуксусной кислоть. Спустя 4 часа полученную смесь
Концентрируют в вакууме. ТОХ: Ку - 0,11, 1096 СНзОН/СНоСІ». К раствору 20,бмг (0,0431ммоля) полученного їх остатка в їмл дихлорметана последовательно добавляют 0,Змл насьіщенного МанСО»з, небольшое количество твердого МансСоО»з и 12,4мг (0,053ммоля) 4-ацетамидобензолсульфонилхлорида. Спустя З часа полученную о смесь разбавляют дихлорметаном. Два слоя разделяют, и водньій слой зкстрагируют один раз дихлорметаном. б Обьединенньй органический слой промьшвают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и Концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ до получения 8,Змг указанного в ісе) заглавий соединения в виде белого твердого продукта: ТСХ: К, - 0,10, 596 СНЗОН/СНьЬСІ», ВЗЖУ, Ку - 12,7мин; /
Чл» ТН/-ЯМР (СОСІЗз) соответствуеєт структуре.
Пример 194
Соединение 194. К раствору 13,О0мг (0,02бммоля) продукта, полученного в примере 193 после удаления защить! трифторуксусной кислотой, в їмл дихлорметана последовательно добавляют 0,Змл насьіщщенного
Мансо», небольшое количество твердого Ммансо»з и 8,4мМг (0,03Зммоля)
Ф, 5-/изоксазол/3-ил/тгиофен-2-сульфонилхлорида. Спустя З часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном. ко Два слоя разделяют, и водньй слой зкстрагируют дихлорметаном. Обьединенньй органический слой промьівают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с бо помощью препаративной ВЗЖХ, до получения 5,1мг указанного в заглавии продукта в виде твердого вещества белого цвета; ТСХ: КК, - 0,27, 596 СНЗзОН/СНьЬСІ»; ВЗЖХ, Кт - 14,4мин; ГНАЯМР (СОСІ3) соответствует структуре.
Пример 195
А. Соединение ХХІ! /А /-5/-З-тетрагидрофурил, 0 - циклопентилметил, А" - трет.-бутоксикарбонил/. К 65 раствору 26б4мг соединения, полученного в примере 1400, в лОмл СН 25СіІ», добавляют 0,14мл диизопропилотиламина и 175мг ди-трет-бутилпропилотиламина и 175мг ди-трет.-бутилпропилкарбоната. После перемешивания в течение 4 часов полученную смесь разбавляют 5Омл СН 25Сі», промьівают 0О,5н НСІ и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения Зб4мг указанного в заглавий соеєдинения в виде белого твердого продукта, которьій используют без последующей очистки.
ТСХ: К- 0,58, 4096 ЕЮАс/СН»оСІ».
В. Раствор ЗЗ34мг соединения, полученного в примере 195А, в бмл зтанола, гидрируют при давлений 2,109кг/см? в присутствим 8Омг оксида платиньі /М/ в течениє 24 часов. Полученную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на хроматографической колонке, используя в качестве злюента 2095 ЕЮОАс в СН »Сі» до получения 26б8мг указанного в заглавий 70 соединения. ТСХ: Р, - 0,55, 40 ЕЮоАс/СН»оСІ». / Н/-ЯМР (СОСІз) соответствует структуре.
С. Раствор 268 мг соединения, полученного в примере 195 В, в 10 мл ЕЮАс обрабатьвают безводньм газообразньїм НСІ в течение 5 минут. Реакционную смесь продувают азотом, затем концентрируют в вакууме и полученное твердое вещество белого цвета используют без дополнительной очистки в последующих реакциях.
О. Соединение 195. К раствору 233мг неочищенного соединения, полученного в примере 195С, в 1Омл 75. СНосСІ» добавляют 2мл водного бикарбоната натрия и 149мг 4-метилоксибензолсульфонилхлорида. Спустя З часа полученную смесь разбавляют СНьоСі», промьівают бикарбонатом натрия, рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя в качестве злюента Об - 2095 ЕАсС/СН 5Сі», до получения 225мМг указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: К, - 0,40. 20956 ЕЮоАс/СНоСі»; 2 ВвЗЖХ: Кт: 15,65мин. ГН/ЯМР (СОСІ»з) соответствует структуре.
Пример 196
А. /15,25/-1М4-/И1-изобутил-З-хлор-2-гидроксипропил/бензилоксикарбониламин. К раствору
М-СЬь,-лейцинхлорметилкетона (2,0г) в 20мл метанола добавляют при 0"С 1,0г боргидрида натрия, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течениє 24 часов. Раствор концентрируют при пониженном СМ давлений и остаток разделяют между 2О0мл насьщенного водного МН СІ и 5ООмл дизтилового зфира. о
Органическую фракцию вьіделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, а остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, до получения 1,8г белого твердого вещества.
В. /15/-1-1/5//карбобензилокси/амино/-2-изобутилоксиран. К раствору соединения, полученного в примере 196 /З00мг/ в абсолютированном зтаноле добавляют б7мг порошка КОН. Полученную смесь перемешивают в « течение З часов при комнатной температуре, фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Фу
Остаток растворения в дизтиловом зфире, сушат над сульфатом магния, и концентрируют до получения 230мг бесцветного масла, которое используют непосредственно в последующей реакции. (Се) с. 0 /28,35/-МЗ-карбобензилокси-М -изобутил-1,3-диамино-2-гидрокси-б-метилгексан. Порцию в 23Омг «г соединения, полученного в примере 1968, суспендируют в БбБмл изобутиламина, и полученную смесь 32 Пперемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрируют в вакууме до - получения указанного в заглавий продукта в виде 179мг белого твердого вещества, которое используют непосредственно в последующей реакции.
Соединение 1 /А - трет.-бутоксикарбонил, х - О, 00 - изобутил, Е - 4-метоксифенил, /5/-гидрокси/. По « способу примера 81, раствор соединения, полученного в примере 196С /170мг/, в СН 5Сі» подвергают взаймодействию с 4-метоксибензол хлоридом (150мг) в присутствий водного МансСО»з. После обработки и З с хроматографической очистки на силикагеле получают ЗОмг продукта в виде белого твердого вещества. "» Е. Роединение 1 /А - Н, х - 0, 0 - изобутил, Е - 4-метоксифенил, /5/-гидрокси/. Раствор соединения, " полученного в примере 1960 (9Омг), в зтаноле обрабатьвают 5Омг 1095 палладия на угле, и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода. После завершения реакции полученную смесь фильтруют и 42 концентрируют в вакууме до получения бОмг указанного в заглавий соєдинения, которое используют шк непосредственно в последующей реакции. ї» Е. Соединение 196. Продукт реакции соединения примера 196Е (бОмг) в СНЬСІ» подвергают взаимодействию с продуктом примера 48А (150мг), получая после водной обработки, сушки над сульфатом магния, б фильтрования и концентрирования в вакууме, остаток, которьій очищают с помощью хроматографии на
Те) 20 силикагеле, используя смесь метанол/СНьсСі» в качестве злюента, указанное в заглавии соединение в виде 40мг
Т» белого твердого продукта. / Н/-ЯМР (СОСІЗз) соответствует структуре.
Пример 197
Бьіли измерень константь! ингибирования соединений, перечисленньїх в таблице МІ против НІМ-1 протеазь по способу Реппіпдіоп еї аї. 59 Бьіли измереньї также антивируснье зффективности соединений в ССКМ-СЕМ клетках по способу Меек еї
ГФ) аІ. В таблице далее К; и ИКоо вьіражень в НМ. т В таблице МІ использована следующая классификация:
А: ингибирует НІМ репликацию в концентрации 100НМ или менее.
В: ингибирует НІМ репликацию в концентрации от 101 до 1000ОнМ. 60 С: ингибирует НІМ репликацию в концентрации от 1001 до 10000ОнМ. р: ингибирует репликацию НІМ в концентрации от 10000 до 40000нМ.
МО: тест не проводился.
Как показано в таблицах МІЇ и МІ все тестированнье соединения демонстрируют ингибирующую и антивирусную активности. Более того, некоторье из зтих соединений демонстрируют уровни активности, 65 значительно превосходящие ровни активности для известньїх ингибиторов НІМ протеазь.
Хотя бьл описан ряд вариантов изобретения, очевидно, что основнье конструкции могут бьіть измененьі, с тем чтобь обеспечить другие варианть, в которьїх использованьі продуктьії и процессь! настоящего изобретения. Позтому следует учитьввать, что обьем изобретения определяєется прилагаемой формулой Мзобретения, а не конкретньми его вариантами, которне бьіли представлень в примерах.
Таблица
ВЗ оно 70 А. Мн А М. ЕЕ чую (9; " Є о
Ш-ч Ж -
Ї | сн; Мн, сн; с (8) о -о 2 Ж т кет Мн. Мнеосн, сно « у несн б вол ! те о Ге! « 3 М те - о « - сн, МН, сн; Ї - с з
ЧК»
ЧК» (о) о 50 «з»
Ф) ко 60 б5
(о) о зош опа,
СЕЗ
70 о вк Мі зош чною: ст сн, - ошатна о о с 7 су ей НО : сть « з0 о о Фо
М Сн (Се) с чен, ей « «І о о « с 40 соус «єни в ей що, ші
І» бе" с» с»
Ф о 50
Я» (Ф; о 60 65 о о ю н со зони нн | з о - сн; ож, оз Й
Сени нн, вн сн із Кк зош ати них о о сн, 5 В, см
М б,
Нз
Щ со ен тн, Щі г о 5 « о Ге) сна (о) м н ( у
Е со Зони, віз їй «І 7 о сн, дн 15 М. з « с
Фа зони» кн, вд й Е - с ;» ШИ їх їх
Ф о 50
Ї» (Ф)
По) бо 65 шо о ге! сн» / ;
М Е во й 1 Що о Ге) сн
І? М з -4 У ннсосн, з-ст соус они нн, -сн,
Ге) сн. 5. АМНСОсН, я пт соує они нн )-ст у -сн, сн о о сну чнооснь сч го " «Ж )-снз о
СНИ МН, сн, «І о о сн. б 20 М )-с (ге; ов сени в, кт що, «
Мо «І 21 М Ї ре зн» СНз «
У сн - со Тен свв, -сн " М - 2 сн с 3 з їз їз
Ф о 50
Т» (Ф. о) бо б5 й о СН сну - у--нисосну р ра ст » й Сну |-св сЕзСсо 70 СНз СН» ннсосн» ух Х сн, В, сеусоу сн. -сн, и | св сн сн»
С АЖ )-е з - » стісбо СН, -сн, сна
Що сну СН» сч 25 А )-сн о
Сну | сю сеКсО 1 С:
Зал м т
Ге)
ЩІ і сн сна 26 ре що ре сн, / ) є їй свасосу СНУ -сн; « | «І
Таблица ЇЇ « он о - с МАМ 5 А щи 505 є "о їх їх (е)) сг їз» (Ф) ко 60 65 в, І С
Й но --У 0. с мнеосн ей Х-ст ' 0 -сн, 70 сн, - У -кисосн»
АХ, о )-е Нз в -сн,
Ге) о сне т ж і на -ї У нос, о -сН; с о «І о (се) «І « « - с з с» с»
Ге) со
Я»
Ф) ко 60 65 зо тя СН» -4 У -ннсосн, їй о веж с ут (в; -н, в) ст й в )-св -
М. (в) -сн, о сн, / у , сч і зо й м зер ее в -й4 У знсось, со -сн, « « (в) сн « в с 40 о, о Ж вед - що з ї» ї» (о) со 50
Т» (Ф) ко бо 65
Ем
У -сн, 70 37 о сні СІ
НА ко і - с о сь 7 сот О-
Еш " е) | -н, «
Ф ро б | я у Є « но о сн, ; « " КИ» де з ее 2 - й » о їх їх (о) со ї»
Ф) ко 60 65 о Сн - У -ннсосн»
Щ у й мно -сн,
Ге) 70 в І сн, -4 У нюось он -сн, 9) о сну
ДІ бе ось су те Го (Ф) сні се ер рр о о -сн; «І 7 Ге) сн сн Ф з 5 З ши шеф Я о -н, М «І сн. «І о сн; « 41 то й г з й, не с й Е з їх їх
Ге) со
Т»
Ф. ко 60 65
МЕшЕш о -сн, в! сну
На Е
Ме
Е о СНУ « і
ЩшЕЕШК о -н,
Е г! сн. с
Го) доль м «І
Ф
СУ и о « о; сн, « и УСІ; св суне з с о; -сн, сі з ї ї (22) «со 20 ї»
Ф) іме) 6о 65 о сн. МнсСОосН,
НУ / . шк 70 У лій чнсСОосН.
На беру в -5- сн,
Ф Ге
Нз я ваше у сно М М о о сне сч 57
Деу і . . Мо р їй
Ф о сн
Ж ст Ф (в) -н, «г
Мо « сн, « й С )-е й; о) с 40 : в -сн, з» сн о ко їх їх
Ф о 50 ї»
Ф) т бо 65 о СН» (9) Нз , Се
Мо
Оу у ге -9у- уй о) -сн, Мо о сн с на МН о др ет ія
Мо; «
Фо о; СН 4 е) иа; : ку « о че 5 сна - роти В ;» Ки їх їх
Ф о 50
Ї»
Ф)
По) бо б5 о СН
СУТІ ще -сн,
Ми 70 сн; -Ук 67 нсСОосну (в) «Кн, / СН, мнАиТ мн о
Го; сн Сн.
Щж щи й не - о й Сн; о ст СН с і й / що 9 в )-о На -к о о І -сн; сна «І кнсОосн, сн чнсОсну (о) 70 ) сну Ге) « сна сну « 71 С ю й-80;- )-сн о сн -сн. с Кк :» Мо с» с»
Ге) со
Я» (Ф) ко 6о 65
СНУ сн, сн, 72 -8о- )-сн -к
І тон, сн сн. З нео 70 в осн, сн ну На з и ж в ч У Е 0) о Нн с за 75 й на і с! - о ої Сну «
Ге) в)
Б х 7 ших -ГУ. їй 0) --/ « «І 7 й -У і Е « о сн - с з с» с» (е)) с
Я» (Ф. ко бо 65 о; ї ) 78 й ва -7 Е 9 о о 79 р. в --снисни і - 8) р-ну -ГУ о ре рин сн» сі с ваша о
ОО | -сн. сі «
Фо 82 й СН (Се) о - СН» « -сн.
Ге) ку т - о я сна -у он « )-сн с - с в, -сно ;з» їх їх
Ф о 50 ї»
Ф) о; 60 б5
С ваше й (в) сі 70 М, о СНУ сі (2) -сн, СІ о сн, Мнеоснь
ОД
Ге) -Сно
Мнсос зв 87 й ен На с і )- З Е і) -сн, « за ї У МнсОосну їй
Зе о -сн, Е - « б І- Сну - с сн; СІ з ї» ї»
Ге) с їз»
Ф) ко 60 65 а й СН» у носн о / ев» с -сн.
Сн МчнесОосн, 0 им Х )-сн -ї3 оо -сН
СН» -4 У знсосн,
ХМ, /) тон -сн, се о сн» 93
Е о
СК 1-0. о й р-он сн, «
Фо о СНУ -4 ннсосн те) -сн. « о сн; 5. с « бом сн о) » й мій 1, 2 ч» Сі ї» ї» (е)) о 50 ї» (Ф. ко бо б5 се Сну -4 У ноосв, )-св 9 -сн, 70 сн, 97
Оу |- у пе; -сн,
М сн, ї )
СЯ /д СН,»
Я -сн, в о сне т см
СІ
"вчу )- СН» о -сн, «І
Ф
6; сн. / )
На (Се) "фе )- СН» « -сн, « 101 о сну -ЙЇ У. ннсосн, « ; ве 5 с 7 Ге. з їх їх (о) с
Та» (Ф. ко бо 65 ак СН; -Й У ннсось
Ге )- Нв -сн,
Ге сн СІ ра З й ст о -сН, СІ " а о! сна р ва )- Нз / у о -сНо
СН» -Я У мнсосн см 7 Аллу )-сн, і)
Ге: І - на «
Фо сн СІ б З (Се)
Аю Йон» -сн, с З о «І
Сн « 107
А з )-сна -У в) с Ге! -сн, з їз їз
Ф о 50
Т» (Ф. о) бо б5 н о сн
Ї З
; - вч св, У -Сно сгусос Р
Ге) р Ми Не -3 МЕ ваше -сн, "ан СН» - У--кнсосна о но )- СН» т -н, с ооо. : во в) й «
Ф о сн 112 З (Се) о, у. я ІФ | - ? « 50ОМН. о сн» о ч ! г - х с йо ак ві з
ЧК»
ЧК» (о) со «з» (Ф, ко бо б5 ян -н-
Е
Що 7 70 ер -н- - у 2 о п 0-0 що а й и? -и -4 Ус (о)
Ге; «
Фо о
Ж -н- --ХУ с що о і «І « в )-снь в) с о -сн. сі з ї» ї»
Ф о 50
Т»
Ф.
По) бо б5 чи СН, - У -ннсосн,
Що 7 й 2 є -сн,
Гу СО
З о -сн. ва У сн, Е о -сн, с о сн. іх о
ОК те 0 -сн. осну « о о сна т
Е
«а й 07 Сн, У З
Е «
ОД сне» 5 -- сн, - с то о ши вч з г» г» (22) сг
ЧТ»
Ф) іме) бо б5 о сн» с! стр в. о СІ то о сн 17 р м з -уя о 128 де -4 У носось, о о о сч і у нн о 6) «
Фо
Е шо -5- й « цк 4 сн, -4 У ннсосн, « о дай «Ж 2 с і; Сну :з» їх їх
Ф о 50
Т»
Ф) о бо 65
ГУ. Її о - )я - сон
Он УК - то о МнсОсн; 133 в Х Х -н- -У зн" "о 15 . рова о КИ -и то СН, о сн, Ї с
Е о "де --
З УК «Ж «І
Ф о (о; (Се) -Сн Е (че -ї 8 І «І 137 о о -Й4 У ннсосн, ч до Ж -н-Ї - с -оо з ї» ї» (е)) со їз» (Ф. ко 5) 65
ЗУ. ; СНУ сі о, УК /) ен»
Ге) ун а
Оу у
СУК 1-0 усе б ? в ва зу с -в- -4 М осв (5)
Її «
Фо чн опаде і тп; ов : «
Х їх 13 се -н- -- М ов - кн с Фу з їз їз
Ге; о 50
Т» (Ф) о) бо 65
Ой о (в) ай сн, я зе" То -сн, МН
СЕЗСО0 70 о СНз ХУ
ГУ. у сн се вво суто о нн с
Що о » о сЕзЗСОС ва, . (в;
Ф очна вний, :
Об вч «Її - о М « - сн. е Очна д; 5 з їх їх (о) «со 20
ЧТ»
Ф) ко бо 65 о ст к "ве Ж сн - у " -оо Ід й 70 гу. о) сн і ) Е - 3
Он вч й о сну
Е. "Че а ад мі -сн, с ту у 153 з н. о
СХ )- щі
І -сн о « зо Ф с )- СН в й « о -сн. « : М св -Є У ос їх петуте )-свв - з ї» ї» (о) с
Т»
Ф, ко бо 65 соло сосну (о;
ПУ оді-нно-я -- К о, см о Ж сосн, оно
О, м 7 о о! с «оно -о- : о, ши вв « зо Ф оного : зи" о «г « о СНУ /т « -М (о;
Он Й сн» о, с ке вч -сн, Ки з їх їх (о) со
Т»
Ф) ко во 65 о
І62 сн, Ж -н- -4 У осн, ; ер о сн. 163 ЖД н.
Ні аа сі о Сн. неосн» во )-сн С -сн, о сн с
Що |-О- :
О, вч І- Сну -сн, « о» о
Дін 31- Йо їй
С й «І о сн (7 « 167 З м с й. вх -сн, з їз їз (е)) со 50
Т» (Ф. ко во 65
ГУ. о сн. « ; МН ) с 2
Ос вч Н. -сн., ї н кА
І / х ХГ -снн -е
О, ин о т т о сн -7 й -он; - о
Он УК « о
КА ння :
І бобчо «4 о; « о) « 1 ГО -н- 7 )--кнн с 40 | о и о Ж 2 -
І» з їх їх (о) со
Т»
Ф) ко 60 65 у щшрове -о5 Ж ) сн ДУ го -сн 70 о сн 175 З Н "век /--снь - те о -сн. о)
ІБ г --
О и ва У 0,0 о се 17 Ду -н- -04У он, (о) с «
Ф
178 сну Ж -сни -У ов, (Се)
Фа ч «І 9 осна їх 20 17 с ХХ сни) -- У св - с Ге) з т» т» (е)) со «с» (Ф) ко 6о 65 о.
ОКО о, вч (0) о) 181 Гу -н- - У о о о|-0-
Ор Ж о сі с 183 сн)
М о 7 а - чи «І о я ен 3-0 се» г «І « о нон | сення : - с з
Таблица Ії
Сг»
Сг» о дн о сю А МН Мн ит во їз» о Є (Ф. ко бо б5 соединениє о
МО -нО
С о Її сн - МнсОосН, 187 і З , бо йн -сн, 188 (в) сн» кнсОосн, х- СН» - їй с о
Таблица ІМ «
Е он Ф
А, А МН Е М. мн чи вои0 У ннсосн, Ф о - "Є « « роєлинение А т с ;» ай в) г» г»
Ф о о 50 : со
Ф! Таблица М й СОМ во (о) Но он
М Мн М.
МН а 505 в! - б5 "
шен 00008
Е МНСОосН» бе. (У. (2:1) "о -Й У внсось, с о 194 в « щ-о0 Ге»! (Се)
Таблица МІ З « он У
МН ит М, пут ув 5 29 0 6 З с з
Й
ЧК» (22) о 50 «з»
СН» сна 196 )-сн Й-свь -сн -н, (ФІ 2 іме) 60 Таблица МІЇ
Соединение величина4,0 Соединение ве5б5чина Кі Соединение величина К, 2 2,0 56 60 110 28 3 32 57 200 бо А 19 58 ЗА 111 03
2,0 БО 206 112 40 6 30 во 40 113 30 7 8,0 114 0,35 5 8 8БО 6140 115 0,5 9 40 622 116 «01 40 63. то 117 0,26 6430 118 «01 11 за 6Б 07 119 18 70 12 ом вб о 120 11 13 02 67 70 14 ом 68120 121 2,0 «0 6942 122 12 16 «0 7025 123 10 15 17 «0 124 1и 18 «0 т1 то 125 0,3 19 «0 т2. 4000 126 зо ом 73140 127 вБО тм 128 »БООО 20 21 0,7 ТБ 290 129 19 22 то тб Мо 130 14 23 15 тт Мо 24 32,500 тв Мо 131 во 3,000 т9 Мо 132 во с 25 26 ом во Мо 133 24 о 27 8,0 134 ВА 2в 17 8123 135 27 29 17 8215 136 18 зо 61 83. Мо 137 26 М 8414 138 14 Ге)
КИ Тв) 85.40 139 12 32 2,5 886 БО 140 «01 ї-оі 33 во 87 ло «І зв за 17 вва 141 ом « 8920 142 «01 зв 19 9093 143 «01 37 ом 144 8,0 зв 15 9 25 145 14 « й 39 17 9220 146 2,0 -о с 40 100 93 ов 147 1,6 9417 148 02 :з» дл 220 Б 13 149 17 42 46 96 во 1БО во 43 4,200 9725 їз 44 БО 9805 151 0,8 45 во 99. 0,24 152 2,5 ть 46 154 100016 153 02 б 41 40 154 0,5 48 14 101. 25О 155 17 ї-о 49 90 102. З3 156 2,8 їз» БО 11 103.45 157 0,7 10455 15В «01
БІ Мо 10575 159 02
Б2 ОА 10614 160 10 о 53 27 10714
БА 22 т08 20 161 20 ко 162 0,5 163 0,5 6о 164 130 165 ОА 166 «01 167 ОА 168 0,6 бо 169 «01 170 02 171 -103- 172 21
173 0,6 174 10 175 ом 176 «01 177 «01 178 ом 179 04 180 «01 181 0,3 182 02 183 ом 184 50 185 35 186 140 187 0,3 188 11,5 189 5,500 190 Ів) 191 з3 192 67 193 400 194 35О 195 02 с 196 Тв) о
Таблица МІЇЇ
Соединение ИКоо Интервал Соединение ИКоо Интервал чІ 1 с 55 Ів) б» 2 в 56 Ів)
З с 57 Ів) (Се) 4 с 58 Ів) - 5 в 59 Ів) 6 в во с « 7 ор 8 Ів) 61 с 9 в 62 Ів) « 10 в 63 с м Мо 64 с но) с 12 А 65 с з» 13 А 66 в 14 А 67 Ів) 15 А 68 Ів) 15 16 в 69 Ів) е 17 в 70 Ів) г» 18 в б» 19 в 71 Ів) 20 А 72 Ів) (Се) 20 21 А 73 Ів)
ГТ» 22 в 74 Ів) 23 в 75 Ів) 24 Ів) 16 Ів) 25 Ів) 77 Ів) 26 в 78 Ів) (Ф) 27 с 79 Ів) ко 28 Ів) 80 Ів) 29 с 60 зо Ів) 81 с 31 Ів) 82 с 32 с 83 Ів) 33 Ів) 84 с 34 Ів) 85 с 65 35 в 86 в 36 Ів) 87 с
37 в 88 в зв с 89 с 39 с 90 Мо 40 Мо 91 в дл Мо 92 Мо 42 Мо 93 в 43 Мо 94 в 70 44 в 95 с 45 с 96 Мо 46 Мо 97 в 41 с 98 в 48 в 99 в 49 с 100 А
БО с 101 Мо
БІ с 102 Мо
Б? в 103 с 53 Мо 104 с
Бі с 105 Мо 106 с 107 с 108 с с 109 в 163 в о мо Мо 164 Мо 165 в м с 166 А 112 в 167 в М 113 в 168 А б 114 в 169 А 115 в 170 в ї-оі 116 А « 117 с 171 А 118 в 172 Мо ч 119 с 173 А 120 Мо 174 Мо 115 А « з 121 с 176 Мо 7 с 122 с 177 Мо 123 Мо 178 Мо :з» 124 о 179 Мо 125 в 180 Мо 15 126 Мо їз 127 Мо 181 Мо 128 Мо 182 в ть 129 Мо 183 в
Ф 130 Мо 184 Мо с 50 185 ІмІв) 131 Мо 186 Мо «г» 132 ІхІв) 187 в 133 Мо 188 с 134 Мо 189 Мо 135 с 190 Мо о 136 Мо 137 Мо 191 с ко 138 в 192 с 139 в 193 Мо 5) 140 А 194 Мо 195 А 141 в 196 Мо 142 А 143 А бо 144 в 145 в 146 -105- 147 в
148 А 149 в 150 в 151 с 152 Ів) 153 Ів) 154 Ів) 155 в 156 в 157 в 158 А 159 в 160 А 181 Ів) 162 с | , ( й / ит
І сч о «
Фо (Се) « «
Ффиг.2 ' « / ші с . | Й | те и? ! ! щ» їх й о че о 50
Я» 7 Фиг.З
ИГ.
Ф) іме)

Claims (26)

Формула винаходу бо
1. Сульфонамидь! формуль!
р . АЗІЇ) -К-сНАСН-Св -К-50 -Е в5 х ! І а І. а ь но Ов р где А вьібран из группьї, включающей Н; Не -к!-Нек -87!- С.-Св-алкил, которьій может бьть необязательно замешен одной или несколькими группами, вьібранньїми из гидрокси, С.--Су-алкокси, Неї, -О-Неї, -МЕ2-сСо-Щ(В2) (2) и -СО-Щ(В2) (82); и -К7-Со-Св-алкенил, которьій может бьіть необязательно замешен одной или несколькими группами, вьібранньїми из гидрокси и С.4-С алкокси; каждьй В, независимо, вьібран из группьі, состоящей из -С(О)-, -5(0)2-, -О-С(0)-, -МА2-8(0)»-, -МА2-С(0)-. и -МВ2 -С(0)-С(0)-; каждьй Неї независимо, вьібран из группьї, включающей Се-Сіо-арил; 5-7 членньй насьщенньй или ненасьіщенньй гстероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, вьібранньїх из М, ЩЕ), О и 5, где указанньій гетероцикл может бьіть необязательно конденсирован с бензольньім кольцом и где любой член из указанньїх Неї может бьіть необязательно замешен одним или несколькими заместителями, вьібранньми из группьі, включающей оксо, -ОВ2, -82, -Щ(В2) (2), -СМ, -СО282, -8(035-МЩ(82) (22), -МЩ(82)-С(0)-82, -С(0)-22, -ОСЕз, -5(0)Аг, метилендиокси, галоген, -СЕз и -МО», каждьй К2, независимо, вьібран из группьі, состоящей из Н и С.4-Сз алкила, необязательно замещенного Аг; В, если присутствует, представляєт - ЩЕ2)-С(В3Е3), С(О)-; х-0 или 1; каждьй в, независимо, вьбран из группьї, включающей Н, Неї С.і-Свалкил, Со-Св-алкенил и
С.-С-циклоалкил, где любой член из указанньх ВЗ, за исключением Н, может бьть, необязательно, замещен одним или несколькими -с(03-МН-В2,; О и 0", независимо, вьібрань! из группьї, включающей Аг; С--Слалкил, которьій может бьіть необязательно замешен одной или несколькими группами, вьібранньми из С3-Св-циклоалкила, -ОК»о и Аг; Со-С;-алкенил и Сз-Св-циклоалкил; с каждьй Аг, независимо, вьібран из группьї, включающей фенил, 3-6 членное карбоциклическое кольцо и 5-6 г) членное гетероциклическое кольцо, содержащие один или несколько гетероатомов, вьібранньїх из О, М, З и М(К2), где указанное карбоциклическоє или гетероциклическое кольцо может бьть насьщенньм или ненасьщенньм и необязательно замещено одной или несколькими группами, вьібранньми из группь, ч зо Содержащей -ов2, -2; и - (82) (82); Е вьібран из группьї, включающей Неї; Нес-Неї; -МК2ВУ; С.-Свалкил, которьій может бьїть, необязательно, (є) замещен одной или несколькими группами, вьібранньїми из В" и Неї; «я и каждьй БК, независимо, вьібран из группьї, включающей -ОБ2, -С(0)-МНК2, -5(0)5-МНА2, галоген, « -МВ2-С(0)-82 и -СМ.
2. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет структурную формулу ХХІЇ «І 1 І он о І : А ик ито, -Е « А : Й шщ с т . І» 7 | , х о гае А, Ю' и Е имеют указанньєв в п. 1 значения. «г»
3. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет структурную формулу ХХІ Ф г о 50 й ен й 1 Нек-(С8 нена пох | Н 2 . -і -З й: (Ф) где х, Неї, в, р'и Е имеют указанньєв в п. 1 значения. ко
4. Соединение по п. 1, где указанное соегдинение имеет структурную формулу ХХХІ 60 б5
2 р:м ; чЧ З А Ми А ОО М-50 -Е чу Укл: шк : но а й | ' ще где А, ВЗ, р'й Е имеют указанньє в п. 1 значения.
5. Соединение формуль І, где А вьібран из группьі, включающей Н; -К1-Неї; -К!-Сі-Свалкил, которьій может бьїть необязательно замещен одной или несколькими группами, вьібранньіми из гидрокси, С у-С;алкокси; и 75 -В8/-С5- Свалкенила, которьій может бьть, необязательно, замешен одной или несколькими группами, вьібранньїми из гидрокси, С4-С; алкокси, Неї и -О-Неб каждьй В, независимо, вьібран из группьі, включающей -С(О)-, -8-(0)2-, -О-С(0)- и -МВ2-8(0)5-; каждьй Неї, независимо, вьібран из группьї, включающей Се-Сірарил и 5-7 членньй насьщенньй или ненасьшщенньїй гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, вьібранньїх из М, О и 5, которьй может бьіть необязательно конденсирован с бензольнь!м кольцом, где любой член из указанньїх Неї может бьіть необязательно замешен одним или несколькими заместителями, вьібранньми из группьї, включающей оксо, -Оп22, -к2, -М(В2)», -СМ, -СО282 и -5(0)5-Щ(В 2)»; каждьй В2, независимо, вьібран из группь, состоящей из Н и С.і-Сз алкила; В, если присутствует, представляет -«МН-СН(В )-С(О)-; см хо или 1; о ВЗ вьібран из группьї, включающей Неї, Сі-Свалкил, Со-Свалкенил, Сз-Свециклоалкил, где любой член указанного В? может бьіть необязательно замещен одним или несколькими -С(0)-МН-В2; О и 0", независимо, вьібрань! из группьї, включающей Аг; С--Слалкил, которьій может бьіть необязательно «І замещен С3-Св циклоалкилом или Аг; Со-Слалкенил и Сз-Свциклоалкил; Аг вьбран из группьі, включающей фенил; 3-6 членное карбоциклическое кольцо и 5-6 членное о гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, вьібранньх из О, М и 5, где «о указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо может бьть насьищенньм или ненасьшщенньм и, необязательно, замещено одной или несколькими группами, вьібранньіми из ОК, -В2 и -М(В2)»; З Е вьібран из группьі, включающей Неї, -«МК2В?, С.-Свалкил, которьій может бьіть необязательно замешен « одним или несколькими Б" или Неї; каждьй КВ", независимо, вьібран из группьї, включающей -ОВ2, -С(0)-МНА2, -5(0)5-МНЕ2, галоген и СМ; каждьй В, независимо, вьібран из группьї, состоящей из Н и КЗ. « 20
6. Соєдинение по п. 2, где А представляєт К -Не( и р" вьібран из группьі, включающей С.і-Сзалкил и которьй ш-в с может бьіть необязательно замешен одной или несколькими группами, вьібранньмми из Сз-Сециклоалкила, -ОВ2 и Аг; и Сз алкенил.
з
7. Соединение по п. 3, где К вьібран из группьї, включающей С.і-Свалкил, Со-Свалкенил, Сб-Св циклоалкил, где любой член указанного КУ может бьть, необязательно, замешен одним или несколькими заместителями, ввібранньіми из группьі, включающей -С(0)-МН-В2; т» р" внібран из группьї, включающей С.і-Сзалкил, которьій может бьіть, необязательно, замещен одной или їз несколькими группами, вьібранньіми из С3-Св циклоалкила, -ОВ2 и Аг; и Сзалкенил.
8. Соединение по п. 4, где А представляет К 1-Неї; каждьй ВЗ представляет, независимо, С 4-Свалкил, Ме, которьій может бьіть необязательно замещен заместителем, вьібранньім из группьї, включающей -С(0)-МН-К и со 20 р представляет С 4-Слалкил, которьій может бьжть, необязательно, замешен группой, вьібранной из Сз-Свциклоалкила, -ОВ? и Аг; и Е вьібран из группьї, состояшей из Неї, Не-Неї и -Ммв2в3, т»
9. Соединение по п. 1, вьібранное из группьії, включающей: (5)-М-І-(3-(3-ацетиламино-4-фторбензолсульфонил)-бензиламино)-(15, 2 син)-1-бен-зил-2-гидроксипропил-2-((хинолин-2-карбонил)-амино) сукцинамид и 59 (5)-М-1-(3-(4-ацетиламино-3-фторбензолсульфонил)-бензиламино)-(15, 2 ГФ) син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 2); т (5)-М-1-(3-(5-ацетиламино-3-метилтиазол-2-сульфонил)бензиламино)-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2((хинолин-2-карбонил)-амино)сукцинамид (соединение 5); (5)-М-1-(1-бензил-3-(бензил-(5-изоксазол-З3-илтиофен-2-сульфонил)-амино)-(15, 2 60 син)-2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соединение 6); (5)-М-1-(3-(бензо(1,2,5)оксадиазол-4-сульфонил)бензиламино)-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил) амино)сукцинамид (соединение 9); М-1-(1-(5)-бензил-3-(бензил-(3-сульфамоил бензолсульфонил)-амино-2-(син)-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соединение 10); бо (5)-М-1-(1-(5). -бензил-2-(син-гидроксил-3-«изобутил-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)амино)
пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино) сукцинамид (соединение 12); (5)-М-1-(3-(4-бензолсульфонилтиофен-2-сульфонил) изобутиламино)-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соединение 13); (5)-М-1-(1-(5)-бензил-3-((4-фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-2-(син)-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-ка рбонил)амнно)-сукцинамид(соединение 14); (5)-М-1-(3-(4-ацетиламино-3-фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)сукцинамид (соединение 15); (5)-М-1-(3-(3-ацетиламино-4-фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-(15, 2 70 снн)-1-бензил-2-гидроксипропил-2-((хннолин-2-карбонил)-амино)сукцинамид (соединение 16); (5)-М-1-(1-(5)-бензил-3-((4-ацетиламинобензолсульфонил)изобутиламино)-2-(син)-гидроксипропил)-2-((хинол ин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соединение 17); (5)-М-1-(3-(5-ацетиламино-3-метилтиазол-2-сульфонил)изобутиламино)-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидроксипропил-2-((хинолин-2-кар бонил)-амино) сукцинамид (соединение 18); (5)-М-1-(3-(3-ацетиламинобензолсульфонил)изобутиламино)-(15, 2 син)-1-бензнл-2-гидрокснпропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соединение 19); (5)-М-1-(3-(бензо(1,2,5)оксадиазол-4-сульфонил)-изобутиламино)-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соединение 20); М-1-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидрокси-3-(1-изобутил-3,3-диметнлсульфамид) пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)ами но) сукцинамид (соединение 21); М-1-(3-(4-ацетиламинобензолсульфонил)изобутиламино)-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2--(пиридин-2-илметоксикарбониламино)-3-5-метилбутирамид (соединение 22); М-1-(3-(4-ацетиламинобензолсульфонил)изобутиламино)-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидро-ксипропил)-2--(пиридин-4-илметоксикарбониламино) -3-5-метилбутирамид (соединение сч 23); М-1-(3-(4-фторбензолсульфонил) изобутиламино)-(15, 2 і) син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2--(пиридин-2-илметоксикарбониламино)-3-5-метилбутирамид (соединение 26); 4-фтор-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензолсульфонами «г зо в (соединение 35); З,4-дихлор-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фе Ме нил-3-((5)-тетрагидрофуран-З-илокснкарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединение 37); Ге ІМ-(4-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-3-илметоксикарбониламино) бутил)изобутилсульфамоил)фенил)-ацетамид (соединение 44); « (1,1-диметилотоксикарбониламино)-(2 син, «Е 35)-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутиламид2,4-диметилтиазол-5-сульфокислоть! (соединение 46); -(4--(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил) изобутилсульфамоил) фенил) ацетамид (соединение 48); 4-фтор-М-((2 син, « 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(Р)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-нзобутилбензолсульфонами з с д(соединение 52); . (2 син, 35)-2-гидроксн-4-фенил-3--(пиридин-3-илметоксикарбониламино)бутил)изобутиламидбензо(1,2,5) и?» оксадназол-5-сульфоновой кислоть! (соединение 82); -(4--(2 син, 35)-2-гидрокси-4-феннл-3-(К)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил) изобутилсульфамоилфенил) ацетамид и -(4--(2 син, їх 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбоннламино)бутил)изобутилсульфамоил)фенил) ацетамид (соединение 86); ве М-(2-фтор-5-((2 син, Ге» 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)изобутилсульфамоил)фенил)аце 5о тамид (соединение 88); ік М-(3-((2. син, ї» 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)изобутилсульфамойил)-фенилац етамид (соединение 91); 4-фтор-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(К)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединение 93); Ф) М-(4-«(син)-2-гидрокси-(5)-4-фенил-3-(тетрагидрофуран)-(К)-3-илоксикарбониламино)бутил)изобутилсульфа ка моил)фенил)ацетамид (соединение 94); 4-фтор-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((тетрагидрофуран-(К)-3-илметоксикарбониламино) во бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид и 4-фтор-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((тетрагидрофуран) - (5) -З-илметоксикарбониламино)бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединения 97); 4-фтор-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-феннл-3-«(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединение 98); 65 4-хлор-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)бутил) изобутилбензолсльфонамид (соединение 99);
М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)-М-изобутил-4-метоксибензолсул ьфонамид (соединение 100);
4-фтор-М-(2-(син)-гидрокси-3-((2-оксазолидон-(5)-4-ил)метоксикарбониламино)-4-(5)-фенилбутил)-М-изобути лбензолсульфонамид (соединение 109);
1-амид-3-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(3-(5)-тетрагидрофуран-5з-илоксикарбониламино)бутил)изобутиламид бензол-1,3-дисульфоновой кислоть! (соединение 112);
70 (2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетра-гидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил) -изобутиламид фуран-3-сульфоновой кислоть! (соединение 113);
М-(З-аллилоксикарбониламино)-(2 син, 35)-
2-гидрокси-4-фенилбутил)-М-циклопентилметил-4-фторбензолсульфонамид (соединение 114);
М-циклопентилметил-ІМ-((3-зтоксикарбонил амино)-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенилбутил)
-4-фторбензолсульфонамид (соединение 115);
4-хлор-М-циклопентилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)бензолсульфонамид (соединение 116);
4-хлор-М-циклопентилметил-М-((2 син,
35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-3-илметоксикарбонил)бутил)бензолсульфонамид (соединение 118);
М-(4--(циклопентилметил)-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-сульфамоил)-фенил)ацетамид (соединение 125);
З-хлор-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино) бутил сч
)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединение 138);
4-хлор-М-циклопентилметил-М-(2-(син)-гидрокси-3-(2-оксазолидон-4-(5)-илметил) і) оксикарбониламино)-4-фенилбутил)-бензолсульфонамид (соединение 139);
М-циклопентилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)бутил)-4-метоксибензолсульфонамид «г зо (соединение 140);
М-(З-аллилоксикарбониламино)-(2 син, Ме 35)-2-гидрокси-4-фенилбутил)-М-циклопентилметил-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 141); Ге
М-циклопентилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(З-пиридин-3-илметоксикарбониламино)бутил) -4-метоксибензолсульфонамид (соединение 142); «
трифторуксусная соль (2 син, «Е 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)изобутиламида пиридин-З-сульфоновой кислоть! (соединение 144); (2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)бутил)изобутиламид 5-изоксазол-З-илтиофен-2-сульфоновой кислоть! (соединение 145); « М-(4-(3-«аллилоксикарбониламино)-(2 син, 35) -2-гидрокси-4-фенилбутил)-ЦИКлЛопентил о -птв) с метилсульфамоил)фенил) ацетамид (соединение 146); . М-(4--(циклопентилметил)-((2 син, и?» 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-3-илметоксикарбониламино)бутил)сульфамоил)-фенил)ацетамид соединение 147); М-циклопентилметил-М-((2 син, їх 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)бензолсульфонамид (соединение 148); ве циклопентилметил-((2 син, Ге» 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)іамидпиридин-3-сульфоновой КИСслОТтЬ (соединение 149); ік (2 син, ї» 35)-2-гидроксн-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)бутил)изобутиламидпиперидин-1-суль фоновой кислоть (соединение 150); М-4-((2-(син)-гидрокси-3- ((2-метоксиметилаллилоксикарбониламино)-4-(5) -фенилбутил)изобутилсульфамоил)фенил)-ацетамид (соединение 155); ((аллилоксикарбониламино)-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-бутил)-циклопентилметиламид (Ф) 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-б6-сульфоновой кислоть! (соединение 156); ка циклопентилметил-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)амид во 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-б6-сульфоновой кислоть! (соединение 157);
М-циклогексилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)тетратидрофуран-З3-илоксикарбониламино)бутил)-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 158);
М-циклогексилметил-4-фтор-М-((2 син,
65 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)бензолсульфонамид (соединение 159);
М-4-(циклогексилметил)-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)усульфамоилфенил)ацетамид (соединение 160);
М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-4-илметилоксикарбониламино)бутил)-М-изобутил-4-метоксибензолсульфона мид (соединение 163);
М-(2 син,
35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((син)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)бутил)-М-изобутил-4-метилбензолсу 70 льфонамид (соединение 165);
М-циклопентилметил-4-гидрокси-ІМ-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-3-илметоксикарбониламино)бутил)-бензолсульфонамид (соединение 166);
М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)-М-изобутил-4-нитробензолсуль фонамид (соединение 167);
4-амино-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединение 168);
М-циклопентилметил-4-гидрокси-ІМ-((2 син,
35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)-бензолеульфонамид (соединение 169);
М-циклопентилметил-М-(2 син, З 5)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)-4-нитробензолсульфонамид (соединение 170); сч
4-амино-М-циклопентилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)-4-бензолсульфонамид і) (соединение 171);
2,4-диамино-М-циклопентилметил-Іч-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)
-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-бензолеульфонамид (соединение 173); «г зо 4-гидрокси-М-(2 син,
35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид Ме
(соединение 175); Ге
4-фтор-М-циклопентилметил-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-
тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)-бутил)бензолсульфонамид (соединение 182); « З,4-дихлор-М-циклопентилметил-М((2 син, «Е
35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-бензолеульфонамид
(соединение 183);
бензилоксикарбонил-(І )-изолейцин-М-(5-(3-амино)-(2 син,
35)-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутилсульфамоил)-2-фторфенил)-ацетамид (соединение 187) и М-(2 син, « 35)-4-циклогексил-2-гидрокси-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)бутил)-М-циклопентилметил-4-ме з с токсибензолсульфонамид (соединение 195). Й
10. Соединение по п. 9, где указанное соединение вьібрано из группьії, включающей: и?» (5)-М-І-(І1-(5)-бензил-2-(син)-гидроксил-3-«(изобутил-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)амино)пропил)-2-((хи нолин-2-карбонил) амино)сукцинамид (соединение 12); (5)-М-І-(І1-(5)-бензил-3-((4-фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-2-(син)-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карб їх онил)амино)сукцинамид (соединение 14); (5)-М-1-(3-(4-ацетиламино-3-фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-(15, 2 ве син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соединение 15); Ге» (5)-М-І-(3-((бензо(І,2,5)оксадиазол-4-сульфонил)-изобутиламино)-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидрокснпропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соединение 20); ік М-1-(15, 2 син)-1-бензил-2-гидрокси-3-(1-изобутил-3,3-диметилсульфамид) ї» пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соединение 21);
-(4--(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбонилами но)бутил)изобутилсульфамоил)фенил)ацетамид (соединение 48); М-(2 син, 35)-2-гидрокси.-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)-м-изотбуил-4-метоксибензолсу (Ф) льфонамид (соединение 100); ка 4-хлор-М-циклопентилметил-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран -З-илоксикарбониламино)-бутил)бензолсульфонамид (соединение 116); во М-циклопентилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 140); М-циклопентилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(3-пиридин-3-илметоксикарбоннламино)бутил-4-метоксибензолсульфонамид 65 (соединение 142); М-циклопентилметил-М-((син,
35)-2-гидрокси-4-феннл-3-(5)-тетрагидрофуран-3З-илоксикарбониламино)бутил)бензолсульфонамид (соединение 148); М-циклогексилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 158); М-(4-(циклогексилметил)-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)-сульфамоилфенил)ацетамид (соединение 160); 70 М-циклопентилметил-4-гидрокси-ІМ-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-«(пиридин-3-илметоксикарбониламино)-бутил)бензолсульфонамид (соединение 166); 4-амино-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединение 169); 4-амино-М-циклопентилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)бензолеульфонамид (соединение 171); 2,4-диамино-М-циклопентилметил-М-((2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-бензолеульфонамид (соединение 173); 4-гидрокси-М-(2 син, 35)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-З3-илоксикарбониламино)бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединение 175) и М-(2 син, сч 35)-4-циклогексил-2-гидрокси-3-((5)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)-М-циклопентилметил-4-ме токсибензолсульфонамид (соединение 195). і)
11. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет молекулярную массу менее или равную 700 г/моль.
12. Соединение по п. 11, где указанное соединение имеет молекулярную массу менее или равную 600 г/моль. «г зо
13. Способ идентификации, конструирования или предсказания ингибитора ВИЧ протеазьії, включающий стадии: а) виібора соединения-кандидата определенной химической структурьі, содержащего первьій и второй б» акцепторнье фрагменть! водородной связи, по крайней мере один из которьїх более сильно поляризуется, «о нежели карбонил, причем указаннье фрагментьї одинаковьі или различньі), третий образующий водородную связь фрагмент, которьій может бьіть либо донором, либо акцептором водородной связи, и по крайней мере два « з5 Ссущественно гидрофобньх фрагмента; Ь) определение низкознергетической конформации для связьівания «г указанного соединения с активньім сайтом ВИЧ аспартилпротеазь!; с) оценки способности указанного первого и второго акцепторньїх фрагментов, образующих водороднье связи, образовьшвать водороднье связи со « щитковьіми молекулами водьі указанной ВИЧ аспартил-протеазьі, если указанное соединение связано с ней в 70 указанной конформации; Ф оценки способности указанньхх существенно гидрофобньх фрагментов к ПП - ассоциации с Рі и Р'ї, связьвающими карманами указанной ВИЧ аспартил-протеазь, если указанное ,» соединение связано с ней в указанной конформации; е) оценки способности указанного третьего фрагмента, образующего водородную связь, к образованию водородньїх связей с Азр 25 и Авр 25 указанной ВИЧ аспартил-протеазь,, если указанное соединение с ней связано в указанной конформации; Її) оценки т. перекрьівания обьема, занятого указанньім соединением, если указанное соединение связано с указанной ВИЧ їз аспартил-протеазой в указанной конформации, и обьема, занятого нативньм субстратом ВИЧ аспартил-протеазьії или ее негидролизуемьм изостером, если указанньій полипептид связан с указанной ВИЧ (22) аспартил-протеазой; З оценки знергии деформации связьівания указанного соединения с указанной ВИЧ о 50 5 аспартил-протеазой; в оценки вклада знтальпий суммь всех злектростатических взаймодействий с» указанного соединения и указанной ВИЧ аспартил-протеазь, если указанное соединение связано с ней в указанной конформации и ії) принятия или отклонения указанного соединения - кандидата в качестве ингибитора 29 ВИЧ протеазь на оснований определений и оценок, осуществленньх на стадиях (Б)-(Й). Ф!
14. Соединение, обладающее свойствами ингибитора ВИЧ протеазьї и имеющее следующие структурнье и физико-химические характеристики: 1) первьій и второй акцепторньіе фрагменть! водородной связи, по крайней о мере один из которьїх более сильно поляризуется, нежели карбонил, причем указанньіе фрагменть! одинаковь! или различньії и способньії образовьвать водороднье связи с атомами водорода "щитковьіх" молекул водь 60 аспартил-протеазь, если соединение с ней связано; 2) существенно гидрофобнье фрагменть, которье ассоциируются с Ру и Р", связьівающими карманами указанной ВИЧ аспартил-протеазь, если соединение с ней связано: 3) третий связьвающий водород фрагмент, которьій может бьїть либо донором, либо акцептором водородной связи, способньій одновременно образовьівать водороднье связи с Азр 25 и Азр 25 указанной аспартил-протеазьї, если соединение с ней связано; 4) дополнительно занятьй обьем пространства, по крайней б5 мере - , если соединение связано с активньім сайтом указанной ВИЧ аспартил-протеазьі, причем й Ї00 9 указанное пространство перекрьівается с обьемом пространства, которьій должен бьть заполнен нативньм субстратом указанной ВИЧ аспартил-протеазьь или ее негидролизуемьм изостером; 5) знергия деформации связьівания соединения с указанной ВИЧ аспартил-протеазой не более чем 10 ккал/мол и 6) нейтральньй или благоприятньій вклад знтальпии от суммь! всех злектростатических взаимодействий соединения и протеазь, если соединение связано с указанной ВИЧ аспартил-протеазой.
15. Соединение по п. 14, обладающее свойствами ингибитора ВИЧ протеазьі, идентифицированное, сконструированное или предсказанное по способу п. 13.
16. Соединение по п. 14, где указанное соединение имеет структуру формуль! ХЕ 1 1 1 2 2 2 яв й - У -И-М-І/- 0-57, где с" и си независимо, представляют акцепторнье фрагменть! водородной связи, способнье связьшваться с атомами водорода "щитковой" молекульї водьї ВИЧ аспартил-протеазьі, при условии, что по крайней мере один из 1 или 2 поляризуется сильнее, чем поляризуется карбонил; о о М представляет связьівающий водород фрагмент, которьій может бьїть либо донором, либо акцептором водородной связи, способньій одновременно образовьівать водородньсе связи с Авр 25 и Азр 25 указанной ВИЧ аспартил-протеазь; ІЇ и І: независимо, представляют ациклические или циклические лннкерньюе фрагменть и с о каждьй из ві и 5 2 может, необязательно, присутствовать, и, если присутствует, он независимо вьібран из группьї, которая занимает обьем пространства, перекриівающийся с обьемом пространства, которьій должен бьіть заполнен нативньіїм субстратом указанной ВИЧ аспартил-протеазь. «І
17. Соединение по п. 16, где по крайней мере один из о" или о" представляет замещенньй б» сульфонамид. (Се)
18. Соединение по п. 15 или 16, обладающее свойствами ингибитора ВИЧ протеазь!), где указанньй « ингибитор имеет структуру формуль! Хі, з 1 1 1 2 2 2 З п -0--М-І/- 0-5, где с" и си представляют независимо акцепторнье фрагментьі, образующие водороднье связи с « атомами водорода "щитковьїх" молекул водьї ВИЧ аспартил-протеазьі, при условии, что по крайней мереодин ей с из о" или се поляризуется более сильно, нежели карбонил; ;» , М представляет фрагмент, образующий водородную связь, которьій может бьть либо донором, либо акцептором водородной связи, способньмм к одновременному образованию водородньїх связей с Авр 25 и Авр 25 указанной ВИЧ аспартил-протеазь;
т. І! и 12 независимо, представляют ациклические или циклические линкерньюе фрагменть и їх й каждьйй из 1и 2 может необязательно присутствовать, и если присутствуєт, то его независимо Ф ов с 50 Ввібирают из группьі, которая занимает обьем пространства, перекрьівающийся с обьемом пространства, которьїй должен бьіть заполнен нативньїм субстратом указанной ВИЧ аспартил-протеазь. чз» 19. Соединение по любому из пп.1-4 и 14-16 в качестве терапевтического агента против вирусной инфекции, если указанному вирусу для осуществления ообязательньх актов жизненного цикла необходима аспартил-протеаза.
20. Соединение по п. 19, где указанньім вирусом является ВИЧ-1, ВИЧ-2 или НТІМ.
21. Соединение по любому из пп. 1-4 и 14-16 для ингибирования знзиматической активности о аспартил-протеазь.. іме)
22. Соединение по п. 21, где указанной аспартил-протеазой является ВИЧ протеаза.
23. Фармацевтическая композиция, зффективная против вирусной инфекции, содержащая фармацевтически 60 зффективное количество соединения по любому из пп. 1-4 и 14-16, и фармацевтически приемлемьйй носитель.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антивирусньй агент, адьювант или наполнитель.
25. Способ предотвращения или лечения ВИЧ инфицирования у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему фармацевтически зффективного количества фармацевтической 65 кКоМпоЗзиИцЦиИИ по п. 23 или 24.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанная стадия введения включаєт пероральное введение или введение за счет иньекции. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) « (22) (Се) « « -
с . и? щ» щ» (22) о 50 с» Ф) іме) 60 б5
UA95048318A 1992-09-08 1993-09-07 Сульфонамідні інгібітори hiv-аспартил протеази, фармацевтична композиція, спосіб лікування, спосіб ідентифікації інгібітора UA44694C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94198292A 1992-09-08 1992-09-08
PCT/US1993/008458 WO1994005639A1 (en) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44694C2 true UA44694C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=25477403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA95048318A UA44694C2 (uk) 1992-09-08 1993-09-07 Сульфонамідні інгібітори hiv-аспартил протеази, фармацевтична композиція, спосіб лікування, спосіб ідентифікації інгібітора

Country Status (41)

Country Link
US (7) US5585397A (uk)
EP (2) EP0659181B1 (uk)
JP (1) JP3012002B2 (uk)
KR (1) KR100262056B1 (uk)
CN (1) CN1061339C (uk)
AP (1) AP390A (uk)
AT (2) ATE178598T1 (uk)
AU (1) AU691160B2 (uk)
BG (1) BG62488B1 (uk)
BR (1) BR1100824A (uk)
CA (1) CA2143208C (uk)
CO (1) CO4870779A1 (uk)
CY (1) CY2164B1 (uk)
CZ (1) CZ289475B6 (uk)
DE (3) DE69333012T2 (uk)
DK (2) DK0885887T3 (uk)
ES (2) ES2131589T3 (uk)
FI (1) FI120685B (uk)
GE (1) GEP20012579B (uk)
GR (1) GR3030719T3 (uk)
HK (2) HK1012631A1 (uk)
HU (1) HU228198B1 (uk)
IL (1) IL106927A (uk)
IS (1) IS2334B (uk)
LT (1) LT3302B (uk)
LU (1) LU90736I2 (uk)
MX (1) MXPA03010538A (uk)
MY (1) MY142901A (uk)
NL (1) NL300039I2 (uk)
NO (2) NO303444B1 (uk)
NZ (2) NZ314376A (uk)
PH (1) PH31251A (uk)
PL (1) PL185635B1 (uk)
PT (1) PT885887E (uk)
RO (1) RO118747B1 (uk)
RU (1) RU2135496C1 (uk)
SG (1) SG43862A1 (uk)
SK (1) SK281360B6 (uk)
TW (1) TW254927B (uk)
UA (1) UA44694C2 (uk)
WO (1) WO1994005639A1 (uk)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2502730C2 (ru) * 2008-06-05 2013-12-27 Асахи Касеи Фарма Корпорейшн Сульфонамидные соединения и их применение

Families Citing this family (297)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5642292A (en) * 1992-03-27 1997-06-24 Akiko Itai Methods for searching stable docking models of biopolymer-ligand molecule complex
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE218541T1 (de) * 1992-08-25 2002-06-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6743929B1 (en) 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69326077T2 (de) * 1992-10-30 2000-01-27 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsäuren verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US7831470B1 (en) * 1996-09-04 2010-11-09 Walker Digital, Llc Method and apparatus for facilitating electronic commerce through providing cross-benefits during a transaction
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
ATE382041T1 (de) * 1995-01-20 2008-01-15 Searle Llc Bis-sulfonamid-hydroxyethylamino-derivate als inhibitoren retroviraler proteasen
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU717598B2 (en) * 1995-03-10 2000-03-30 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
EP1097919A3 (en) 1995-11-17 2003-08-06 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing 4-amino-3-oxo-butanoic acid ester
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AP1150A (en) * 1996-03-22 2003-03-14 Glaxo Group Ltd Compositions comprising an HIV protease inhibitor such as Vx 478 and a water soluble vitamin E compound such as vitamin E-TPGS.
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TR199802703T2 (xx) * 1996-06-25 1999-03-22 Glaxo Group Limited HIV tedavisinde Vx478, Zidov�din, ve/veya 1592U89 i�eren kombinasyonlar�n kullan�m�.
EP0938321B1 (en) * 1996-06-25 2004-01-14 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) * 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
IN183408B (uk) * 1996-11-20 1999-12-25 Kuraray Co
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
SK57899A3 (en) 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
EA002593B1 (ru) 1996-12-31 2002-06-27 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
NZ336898A (en) 1997-04-28 2001-10-26 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
BR9815469A (pt) * 1997-05-08 2001-03-06 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
GB9712253D0 (en) * 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
US6180634B1 (en) * 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
AU2012199A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
CA2316218A1 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
AU770459B2 (en) 1998-06-03 2004-02-19 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
AU1708099A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Amgen, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
BR9912169A (pt) 1998-06-19 2001-04-10 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de protease de aspartil
DK1088098T4 (en) 1998-06-23 2015-09-14 Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services Fitnessassay and methods for reducing HIV resistance to therapy
AU4862799A (en) 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
CN1316008A (zh) 1998-07-24 2001-10-03 三星精密化学株式会社 制备α－(1,4)－连接的寡糖的方法
US6713290B2 (en) 1998-07-24 2004-03-30 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
PT1159278E (pt) * 1999-02-12 2006-06-30 Vertex Pharma Inibidores de aspartil-protease
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1222192B8 (en) 1999-10-06 2008-10-01 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hexahydrofuro¬2,3-b furan-3-yl-n- 3-¬(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino -1-benzyl-2-hydroxypropyl carbamate as retroviral protease inhibitor
ATE401298T1 (de) 1999-12-23 2008-08-15 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s- n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)- - nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6391919B1 (en) 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
JP4769400B2 (ja) 2000-01-19 2011-09-07 アボット・ラボラトリーズ 改良された医薬配合物
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CZ304273B6 (cs) 2001-02-14 2014-02-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(Substitovaná-amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
OA12464A (en) * 2001-04-09 2006-05-24 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors.
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
US7109230B2 (en) * 2002-01-07 2006-09-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US7462608B2 (en) 2002-04-26 2008-12-09 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MXPA04011466A (es) * 2002-05-17 2005-02-14 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores de la proteasa de hiv de benzisoxazol sulfonamida sustituida de amplio espectro.
AU2003276047A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
CA2493940C (en) * 2002-08-14 2011-11-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
PT1546088E (pt) * 2002-10-03 2015-03-16 Novaremed Ltd Compostos para utilização no tratamento de doenças auto-imunes, de doenças imuno-alérgicas e de rejeição de órgãos ou tecidos transplantados
US6713639B1 (en) 2002-10-28 2004-03-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone
WO2004043916A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2003293155A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 Elan Pharmaceutical, Inc. Substituted ureas and carbamates
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
EA200501676A1 (ru) * 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
CN100432038C (zh) * 2003-09-19 2008-11-12 宇部兴产株式会社 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
WO2005028410A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Ube Industries, Ltd. ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
EP1706405B1 (en) * 2003-12-22 2009-03-04 Gilead Sciences, Inc. 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
CA2560922C (en) * 2004-03-26 2014-01-07 New Era Biotech, Ltd. Improvements in or relating to compounds for use in the treatment of aids and other viral diseases and hiv-related infections and compositions containing such compounds, methods of treating such diseases and infections and methods of making such compounds and compositions
EP2258376B1 (en) 2004-07-27 2019-02-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US20060116397A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of saquinavir as a radiation sensitizer
US20060135510A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of amprenavir as a radiation sensitizer
AU2005311251A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Devgen Nv 5-carboxamido substituted thiazole derivatives that interact with ion channels, in particular with ion channels from the Kv family
DK1941798T3 (da) * 2004-12-17 2012-08-27 Devgen Nv Nematicide præparater
EP1855672A4 (en) * 2005-03-11 2011-11-30 Glaxosmithkline Llc HIV PROTEASE INHIBITORS
US20080009517A1 (en) * 2005-10-13 2008-01-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of nelfinavir as a radiation sensitizer
ES2542344T3 (es) * 2006-05-09 2015-08-04 Novaremed Ltd. Uso de inhibidores de tirosina cinasa Syk para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
PT2152667E (pt) 2007-04-27 2011-04-06 Tibotec Pharm Ltd Processos para a preparação de derivados de n-isobutil-n- (2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobenzenosulfonilamida
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
CA2700132A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
GB0804213D0 (en) * 2008-03-06 2008-04-16 New Era Biotech Ltd A method of printing or preventing pain
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
WO2010002994A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Purdue Research Foundation Nonpeptide hiv-1 protease inhibitors
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
WO2010138338A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
US8802734B2 (en) * 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20120328568A1 (en) 2010-02-12 2012-12-27 Emory University Compositions and uses of lectins
ES2426410T3 (es) 2010-03-02 2013-10-23 Amakem Nv Amidas heterocíclicas como inhibidores de la ROCK
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
EP2579892A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment
JP2013533239A (ja) 2010-06-25 2013-08-22 ファキュルテ ユニヴェルシテール ノートル−ダム ド ラ ペ 増殖性疾患の治療に有用なβカルボリン誘導体
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
CA3052927C (en) 2010-08-18 2023-01-03 Scott D. Boden Compounds and compositions for ossification and methods related thereto
WO2012022780A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Université Libre de Bruxelles 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity
EP2614055A2 (en) 2010-09-10 2013-07-17 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
CA2816022C (en) 2010-10-29 2019-09-10 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
ES2607604T3 (es) 2010-12-03 2017-04-03 Emory University Moduladores del receptor CXCR4 de quimiocina y usos relacionados con los mismos
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
US8691777B2 (en) 2011-01-27 2014-04-08 Emory University Combination therapy
CA2827392A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
WO2012116137A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
WO2012135296A2 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Emory University Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
WO2012145234A2 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Emory University Cyclopropyl derivatives and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
JP2014518859A (ja) 2011-05-09 2014-08-07 ユニバーシタット アントウェルペン ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子に対する活性依存型プローブ
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
CA2839956A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
EP2744775B1 (en) 2011-08-19 2018-03-07 Emory University Bax agonist, compositions, and methods related thereto
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
KR20140072879A (ko) 2011-08-31 2014-06-13 아마켐 엔브이 신규한 약한 rock 억제제
ES2583477T3 (es) 2011-09-30 2016-09-21 Ipsen Pharma S.A.S. Inhibidores macrocíclicos de cinasa de LRRK2
KR20140078710A (ko) 2011-09-30 2014-06-25 온코디자인 에스.에이. 거대고리 flt3 키나제 억제제
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
PL2810198T3 (pl) 2012-01-30 2024-01-22 Universiteit Gent Związki przeciwinwazyjne
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
US20150110723A1 (en) 2012-05-31 2015-04-23 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2014018741A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
KR20150053971A (ko) 2012-09-11 2015-05-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hiv 프로테아제 억제제
WO2014059034A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
CN107868071B (zh) 2012-11-05 2021-07-20 爱默蕾大学 7,8-二羟黄酮和7,8-取代的黄酮衍生物、组合物及其相关方法
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
ES2629762T3 (es) 2013-01-29 2017-08-14 Redx Pharma Plc Derivados de piridina como inhibidores de ROCK suaves
US9586975B2 (en) 2013-03-15 2017-03-07 Oncodesign S.A. Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015038596A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Emory University Nucleotide and nucleoside compositions and uses related thereto
WO2015055796A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Université Libre de Bruxelles Formulations useful in the treatment of proliferative diseases affecting the respiratory tract
CA2929203C (en) 2013-11-12 2023-04-18 Vrije Universiteit Brussel Rna transcription vector and uses thereof
WO2015095276A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
AU2015239108A1 (en) 2014-04-01 2016-10-20 Institut Jules Bordet New strategies for treating melanoma
AU2015256266B2 (en) 2014-05-05 2019-01-17 Emory University BH4 antagonists and methods related thereto
WO2015175855A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
US10023602B2 (en) 2014-07-08 2018-07-17 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
EA032838B1 (ru) 2014-09-17 2019-07-31 Онкодизайн С.А. Макроциклические ингибиторы lrrk2-киназы
BR112017004035B1 (pt) 2014-09-17 2023-11-14 Oncodesign Precision Medicine (OPM) Inibidores macrocíclicos de rip2 quinase e composições farmacêuticas
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
WO2016099982A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
KR20230130175A (ko) 2014-12-26 2023-09-11 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
CA2984379A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Newsouth Innovations Pty Limited Targeting nad+ to treat chemotherapy and radiotherapy induced cognitive impairment, neuropathies, and inactivity
WO2016196297A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
JP6913101B2 (ja) 2016-02-29 2021-08-04 オンコデザイン エス．ア． 放射性標識大環状ｅｇｆｒ阻害剤
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
US11192914B2 (en) 2016-04-28 2021-12-07 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2017198753A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Universiteit Antwerpen Bis(acetamidophenyl) guanidinophenylethylphosphonates for use in the prevention and/or treatment of par-related diseases
BE1023757B1 (nl) 2016-06-30 2017-07-12 Yun NV Bewaring van micro-organismen
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
CN109923123B (zh) 2016-10-14 2024-01-23 爱默蕾大学 具有结合或阻断pd-l1的分子的纳米颗粒及其在治疗癌症中的用途
WO2018081442A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Emory University Polyoxometalate complexes and uses in managing cancer
US10738002B2 (en) 2016-11-24 2020-08-11 Universitair Ziekenhuis Antwerpen Halogenated benzotropolones as ATG4B inhibitors
WO2018111580A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Emory University Polypeptides for managing viral infections
US20190388426A1 (en) 2017-01-30 2019-12-26 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
WO2018156595A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Emory University Chemokine cxcr4 receptor modulators and uses related thereto
US11548881B2 (en) 2017-05-11 2023-01-10 Remynd N.V. Compounds for the treatment of epilepsy, neurodegenerative disorders and other CNS disorders
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
MX2020004666A (es) 2017-11-17 2022-01-26 Cellix Bio Private Ltd Compuestos de pilocarpina con ácido lipoico para el tratamiento de trastornos oculares.
AU2018378832B9 (en) 2017-12-07 2021-05-27 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
EP3773562A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
JP2021530459A (ja) 2018-06-29 2021-11-11 リジュービネイト，バイオメド 加齢性疾患及び／又は変性疾患に使用される医薬配合剤
US11987589B2 (en) 2018-08-07 2024-05-21 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
CN114206864B (zh) 2019-05-14 2024-05-24 苏州四体康宸医药科技有限公司 喹唑啉-2.4-二酮衍生物作为parp抑制剂
EP4110777A1 (en) 2020-02-24 2023-01-04 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Pyrrolopyridine and imidazopyridine antiviral compounds
GB202003240D0 (en) 2020-03-05 2020-04-22 Ecosynth Nv Antiviral treatment
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
KR20240063881A (ko) 2021-07-30 2024-05-13 콘포 테라퓨틱스 엔.브이. 통증, 특히 신경병증성 통증, 및/또는 at2r 및/또는 at2r 매개 신호전달과 연관된 다른 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023105283A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Nucleoside reverse transcriptase inhibitors for use in down syndrome and alzheimer`s disease therapy
WO2023111683A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Ascletis Bioscience Co., Ltd. N4-hydroxycytidine derivatives and use thereof as antiviral agent
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
WO2023139402A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023180567A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Fundacion Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Cyclodextrins for use in coronavirus infection therapy
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
US20240025885A1 (en) 2022-07-08 2024-01-25 Ascletis BioScience Co., Ltd Triazine derivatives and methods of use thereof
CN115504968B (zh) 2022-11-21 2023-04-18 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
HU9203505D0 (en) * 1990-06-01 1993-01-28 Du Pont Merck Pharma 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds
TW225540B (uk) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
EP0558630B1 (en) * 1990-11-19 1998-04-08 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DE69126987T2 (de) * 1990-11-19 1998-03-05 Monsanto Co Retrovirale protease-inhibitoren
ATE196466T1 (de) 1990-11-19 2000-10-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
DK0558673T3 (da) 1990-11-19 1996-07-29 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitorer
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
SG52731A1 (en) 1991-11-08 1998-09-28 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
AU4253193A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 G.D. Searle & Co. Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors
EP0957093A3 (en) * 1992-05-21 2000-04-12 Monsanto Company Retrovial protease inhibitors
ATE218541T1 (de) * 1992-08-25 2002-06-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
ATE154800T1 (de) * 1992-08-25 1997-07-15 Searle & Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
AU669223B2 (en) * 1992-08-25 1996-05-30 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DE69326077T2 (de) * 1992-10-30 2000-01-27 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsäuren verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US6156768A (en) * 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
WO1994018192A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
JP3419539B2 (ja) * 1993-02-17 2003-06-23 中外製薬株式会社 インドリン−２−オン誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2502730C2 (ru) * 2008-06-05 2013-12-27 Асахи Касеи Фарма Корпорейшн Сульфонамидные соединения и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08501299A (ja) 1996-02-13
FI951059A0 (fi) 1995-03-07
ATE241602T1 (de) 2003-06-15
EP0659181A1 (en) 1995-06-28
DK0659181T3 (da) 1999-10-18
CA2143208A1 (en) 1994-03-17
ES2131589T3 (es) 1999-08-01
EP0885887B1 (en) 2003-05-28
DE10199024I2 (de) 2006-04-06
HU9500685D0 (en) 1995-04-28
CA2143208C (en) 2003-01-07
BG62488B1 (bg) 1999-12-30
SG43862A1 (en) 1997-11-14
AU4852093A (en) 1994-03-29
ES2200243T3 (es) 2004-03-01
IS2334B (is) 2008-02-15
WO1994005639A1 (en) 1994-03-17
HK1012631A1 (en) 1999-08-06
DE69333012T2 (de) 2004-04-01
PL185635B1 (pl) 2003-06-30
HK1023561A1 (en) 2000-09-15
NO950876L (no) 1995-05-08
GR3030719T3 (en) 1999-11-30
KR100262056B1 (ko) 2000-07-15
PL307858A1 (en) 1995-06-26
US7608632B2 (en) 2009-10-27
CZ58795A3 (en) 1995-12-13
SK281360B6 (sk) 2001-02-12
CY2164B1 (en) 2002-08-23
NL300039I2 (nl) 2001-09-03
DE10199024I1 (de) 2001-07-12
DE69333012D1 (de) 2003-07-03
IL106927A0 (en) 1993-12-28
IL106927A (en) 2001-01-11
EP0885887A3 (en) 1999-02-03
RU2135496C1 (ru) 1999-08-27
US20030069222A1 (en) 2003-04-10
MY142901A (en) 2011-01-31
LU90736I2 (fr) 2001-05-07
RO118747B1 (ro) 2003-10-30
CN1087347A (zh) 1994-06-01
PH31251A (en) 1998-05-05
NO2001012I1 (no) 2001-07-23
DE69324369D1 (de) 1999-05-12
CZ289475B6 (cs) 2002-01-16
SK29395A3 (en) 1995-09-13
US20060189810A1 (en) 2006-08-24
PT885887E (pt) 2003-10-31
US6372778B1 (en) 2002-04-16
LTIP917A (en) 1994-11-25
US20080293727A1 (en) 2008-11-27
BR1100824A (pt) 1999-08-31
AP9300572A0 (en) 1993-10-31
NZ256238A (en) 1997-04-24
NO950876D0 (no) 1995-03-07
EP0885887A2 (en) 1998-12-23
NZ314376A (en) 1998-10-28
HUT71892A (en) 1996-02-28
FI120685B (fi) 2010-01-29
LT3302B (en) 1995-06-26
BG99540A (bg) 1995-11-30
JP3012002B2 (ja) 2000-02-21
MXPA03010538A (es) 2011-12-16
DE69324369T2 (de) 1999-08-26
DK0885887T3 (da) 2003-09-22
FI951059A (fi) 1995-04-18
US5856353A (en) 1999-01-05
EP0659181B1 (en) 1999-04-07
IS4068A (is) 1994-03-09
CN1061339C (zh) 2001-01-31
AU691160B2 (en) 1998-05-14
ATE178598T1 (de) 1999-04-15
CO4870779A1 (es) 1999-12-27
HU228198B1 (en) 2013-01-28
US20100210603A1 (en) 2010-08-19
RU95109928A (ru) 1997-03-20
NO303444B1 (no) 1998-07-13
GEP20012579B (en) 2001-11-26
AP390A (en) 1995-08-02
US5585397A (en) 1996-12-17
TW254927B (uk) 1995-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44694C2 (uk) Сульфонамідні інгібітори hiv-аспартил протеази, фармацевтична композиція, спосіб лікування, спосіб ідентифікації інгібітора
US6392046B1 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US11993581B2 (en) Pyridazine compounds for inhibiting Nav1.8
TW500714B (en) Cell adhesion inhibitors
US6436989B1 (en) Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EA001221B1 (ru) Тгф-содержащие сульфонамидные ингибиторы аспартил-протеазы
PT99553A (pt) Processo para a preparacao de compostos hidroxietilamina,contendo ureia,inibidores de protease retroviral
PT99551A (pt) Processo para a preparacao de compostos heteroxietilamina-peptidicos, contendo ureia. inibidores de protease retroviral
MXPA00006315A (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors