EA001221B1 - Тгф-содержащие сульфонамидные ингибиторы аспартил-протеазы - Google Patents

Тгф-содержащие сульфонамидные ингибиторы аспартил-протеазы Download PDF

Info

Publication number
EA001221B1
EA001221B1 EA199700331A EA199700331A EA001221B1 EA 001221 B1 EA001221 B1 EA 001221B1 EA 199700331 A EA199700331 A EA 199700331A EA 199700331 A EA199700331 A EA 199700331A EA 001221 B1 EA001221 B1 EA 001221B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
compound
group
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA199700331A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700331A1 (ru
Inventor
Роджер Д. Тунг
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of EA199700331A1 publication Critical patent/EA199700331A1/ru
Publication of EA001221B1 publication Critical patent/EA001221B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к композициям, содержащим класс ТГФ-содержащих сульфонамидов, которые являются ингибиторами аспартил-протеазы, в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими средствами. Фармацевтические композиции по данному изобретению особенно пригодны для ингибирования активности ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз и, следовательно, могут быть успешно использованы в качестве антивирусных агентов против ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вирусов. Кроме того, данное изобретение относится к способам ингибирования активности ВИЧ аспартил-протеазы, использующим композиции по данному изобретению.

Description

Данное изобретение относится к композициям, содержащим класс ТГФ-содержащих сульфонамидов, которые представляют собой ингибиторы аспартил-протеазы в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими агентами. Фармацевтические композиции по данному изобретению особенно хорошо подходят для ингибирования активности ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз и, следовательно, могут быть с успехом использованы в качестве антивирусных средств в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вирусов. Кроме того, данное изобретение относится к способам ингибирования активности ВИЧ аспартил-протеазы с использованием композиций по данному изобретению.
Предшествующий уровень техники
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) - заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системы, в частности, СЭ4- Т-клеток, сопровождающегося восприимчивостью к условнопатогенным инфекциям - и его предшественника СПИД-связанного комплекса (ССК), - синдрома, характеризующегося симптомами, такими как персистентная общая лимфаденопатия, лихорадка и потеря веса.
Как в случае некоторых других ретровирусов, ВИЧ кодирует продуцирование протеазы, которая осуществляет посттрансляционное расщепление предшественников полипептидов в процессе, необходимом для образования инфекционных вирионов (8. С’га\\Тогб е! а1., Α Эе1е11оп Ми!айоп ίη !Не 5' Рат! оТ !Не ро1 Оеие оТ Мо1опеу Митте Ьеикет1а У1ги8 В1окз Рго!ео1уйс Ргосеззтд оТ !Не дад апб ро1 Ро1урго!еш8, 1. Упо1., 53, р. 899 (1985)). Эти генные продукты включают пол, который кодирует вирион РНКзависимую ДНК полимеразу (обратную транскриптазу), эндонуклеазу, ВИЧ протеазу, и гаг, который кодирует кор-протеины вирионов (Н. Той е! а1., С1озе 8!тис!ига1 ВезетЫапсе Вейтееп Ри!айуе Ро1утегазе оТ а ЭгоюрНПа ТтапзрозаЫе Оеиейс Е1етеп! 17.6 апб ро1 депе ртобис! оТ Мо1опеу Митте Ьеикет1а Уиик, ЕМВО 1., 4, р. 1267 (1985); Ь.Н. Реаг1 е! а1., А 8!гис!ига1 Мобе1 Тог 1ке Ре1гоу|га1 Рго!еа8е8, Иа!иге, рр. 329-351 (1987); М.Э. Ро\тег е! а1., Иис1еоббе 8ес.|иепсе оТ 8КУ-1, а Туре Ό 81т1ап Асс.|шгеб 1ттипе Иейс1епсу 8упбготе Кейоу1ги8, 8с1епсе, 231, р. 1567 (1986)).
Ряд синтетических антивирусных агентов был сконструирован для того, чтобы отметить различные стадии в цикле репликации ВИЧ. Эти агенты включают соединения, которые блокируют вирусное связывание СЭ4' Т-лимфоцитов (например, растворимых СЭ4), и соединения, которые мешают вирусной репликации за счет ингибирования вирусной обратной транскриптазы (например, диданозин и зидовудин (ΑΖΤ)), и ингибируют интеграцию вирусной ДНК в кле точную ДНК (М.8. Н1Г8Й апб В.Т. □'Ацийа, Тйегару Тог Нитап 1ттипобейс1епсу У1ги8 1пТесйоп, N. Епд. 1. Меб., 328, р. 1686 (1993)). Однако такие агенты, которые направлены, главным образом, на ранние стадии вирусной репликации, не предотвращают продуцирование инфекционных вирионов в хронически инфицированных клетках. Кроме того, введение некоторых таких агентов в эффективных количествах приводит к клеточной токсичности и нежелательным побочным эффектам, таким как анемия и угнетение костного мозга.
Совсем недавно усилия по конструированию лекарственных средств были направлены на создание соединений, которые ингибируют образование инфекционных вирионов за счет нарушения процессинга предшественников вирусных полипротеинов. Процессинг этих белков-предшественников требует действия вирускодируемых протеаз, которые существенны для репликации (Кой1, Ν.Ε. е! а1. Асйуе Ηΐν Рго!еазе 18 Вес.|шгеб Тог νίτη1 1пТесйУЙу Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А, 85, р. 4686 (1988)). Антивирусный потенциал ингибирования ВИЧ протеазы был продемонстрирован с использованием пептидных ингибиторов. Такие пептидные соединения, однако, представляют собой обычно большие и сложные молекулы, которые имеют тенденцию демонстрировать слабую биодоступность и которые обычно не годятся для перорального применения. Таким образом, все еще существует потребность в соединениях, которые могут эффективно ингибировать действие вирусных протеаз, для использования в качестве агентов для предотвращения и лечения хронических и острых вирусных инфекций. Такие средства, как можно предположить, действуют как эффективные терапевтические средства. Кроме того, поскольку они действуют на отдельной стадии в жизненном цикле вируса в отличие от ранее описанных противоретровирусных средств, введение комбинации агентов, как ожидают, как можно предположить, приведет к повышению терапевтической эффективности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новой композиции, содержащей класс соединений и их фармацевтически приемлемых производных, которые могут использоваться в качестве ингибиторов аспартил-протеаз, в частности, ВИЧ аспартил-протеазы. Эти композиции содержат ингибиторы аспартил-протеаз, которые могут использоваться в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими средствами, такими как антивирусные агенты, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины, для лечения или профилактики вирусной инфекции, при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеаз.
Согласно предпочтительному варианту воплощения, соединения по данному изобретению способны ингибировать репликацию ВИЧ вируса в СЭ4+ клетках человека, включая Т-клетки, в моноцитных линиях, включая макрофаги и дендроциты, и в других пермиссивных клетках. Эти соединения могут использоваться в качестве терапевтических и профилактических средств для лечения или предотвращения инфицирования ВИЧ-1 и родственными вирусами, что может привести к асимптоматической инфекции, СПИД-связанному комплексу (ССК), синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД), или аналогичному заболеванию иммунной системы.
Главным объектом данного изобретения является композиция, содержащая соединение класса ТГФ-содержащих сульфонамидов, которые являются ингибиторами аспартил-протеазы, и, в частности, ингибиторами ВИЧ аспартилпротеазы, в сочетании с другим терапевтическими или профилактическими средствами, при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеазы. Этот класс ТГФсодержащих сульфонамидов представлен формулой I ϋ ОН О' ΐ I 1 >
тнр-в1-нн-сн-сн-сн2-н-зо2-е (ΐ) где каждый К1, независимо, выбран из группы, включающей -С(О)-, -8(ОД-, -С(О)-С(О)-, -ОС(О)-, -О-8(ОД-, -ΝΚ2-8(Θ)2-, ^К2-С(О)- и ^К2-С(О)-С(О)-;
каждый Ие1, независимо, выбран из группы, включающей С3-С7 карбоцикл; С6-С10 арил; фенил, конденсированный с гетероциклом; и гетероцикл; где любой член указанного Не! может быть, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей оксо, -ОК2, -К2, -Ν(Κ2)(Κ2), -ΝΗΟΗ, -К2-ОН, -СЧ -СО2К2, -С(О)Ν(Κ2)(Κ2), -8(О)2-Ч(К2)(К2), -Ч(К2)-С(О)-К2, -С(О)-К2, -8(О)П-К2, -ОСГз, -8(О)п-К6, -Ν(Κ2)8(О)2-(К2), галоген, -СЕ3, -Ю* -К6 и -О-К6;
каждый К2, независимо, выбран из группы, включающей Н и С1-С3 алкил, необязательно замещенный К6;
каждый К3, независимо, выбран из группы, включающей Н, Не!, С1-С6 алкил и С2-С6 алкенил, где любой член указанного К3, кроме Н, может быть, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из 22 группы, включающей -ОК, -С( О )-Ν 11-1К ,
-8(О)п-ЧК2)(К2), Не!, -СЧ -8К2, -СО2К2, -Ν^С(О)-К2;
каждый п, независимо, равен 1 или 2;
каждый Ό и Ό', независимо, выбран из группы, включающей К6; С1-С5 алкил, который может быть необязательно замещен одной или 2 несколькими группами, выбранными из -ОК2, -К3, -О-К6, -8-К6 и К6; С2-С4 алкенил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из -ОК2, -К3, -О-К6 и К6; и С3-С6 карбоцикл, который мо жет быть необязательно замещен или конденсирован с К6;
каждый Е, независимо, выбран из группы, включающей Не!; -О-Не!; Не!-Не!; -О-К3; -Ν^^; С1-С6 алкил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей К4 или Не!; и С2-С6 алкенил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей К4 или Не!;
каждый К4, независимо, выбран из группы, включающей -ОК2, -С^^НК2, -^ОД^НК2, галоген, ^К^С^ДК2 и -ΟΝ; и каждый К5, независимо, выбран из группы, включающей Н и С1-С4 алкил, необязательно замещенный арилом; и каждый К6, независимо, выбран из группы, включающей арил, карбоцикл или гетероцикл, где указанные арил, карбоцикл или гетероцикл могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей оксо, -ОК5, -К5, -ЧК5)(К5), -ЧК5)С(О)-К5, -К5-ОН, -СЧ -СО2К5, -С(О)-ЧК5)(К5), галоген и -СЕ3.
Объектом данного изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие ТГФ-содержащие сульфонамиды формулы I и другие противовирусные агенты, антибиотики или иммуномодуляторы, включая 3ТС, 935ϋ83, 1592ϋ89, 524\\'91 и делавирдин, при условии, что композиция не содержит второй ингибитор протеазы.
Еще одним объектом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие ТГФ-содержащие сульфонамиды формулы I, и способы их применения в качестве ингибиторов ВИЧ аспартил-протеазы.
Подробное описание изобретения
Для того чтобы более полно понять описываемое здесь изобретение, ниже следует его детальное описание. В описании использованы следующие сокращения:
Обозначение
Ас
Ме
Е!
Вп
Тритил
Азп
11е
РИе
Уа1
Вос
С^
ИСС
ДБУ
И1С
ΌΙΕΑ
ΌΜΡ
ИМ8О
ЕИС
Е!ОАс
Реагент или фрагмент ацетил метил этил бензил трифенилметил Ό- или Ь-аспарагин О- или Ь-изолейцин О- или Ь-фенилаланин О- или Ь-валин трет-бутоксикарбонил бензилоксикарбонил (карбобензилокси) дициклогексилкарбодиимид 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен диизопропилкарбодиимид диизопропилэтиламид диметилформамид диметилсульфоксид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид этилацетат
Етос 9-флуоренилметоксикарбонил
ΗΘΒΐ 1-гидроксибензотриазол
НО8и 1-гидроксисукцинимид
1Ви изобутил
ТЕЛ трифторуксусная кислота
ТНР тетрагидропиран
ТНЕ тетрагидрофуран
ТМ8С1 хлортриметилсилан
В описании применяются следующие термины.
Если не оговорено особо, используемые здесь термины -8О2- и -8(О)2- относятся к сульфону или производному сульфона (т.е. обе прилагаемые группы связаны с 8), а не к сложному эфиру сульфината.
Термин основная цепь относится к структурному изображению соединения по данному изобретению, представленного на фигурах, показанных в данной заявке. Термин основная цепь не включает переменных, показанных на этих фигурах.
Для соединений формулы I и для промежуточных соединений для их синтеза, стереохимия точно показанного гидроксила определяется относительно Ό на соседнем атоме углерода, когда молекула изображена в виде вытянутого зигзага (так, как это показано для соединений формулы VI). Если и ОН и Ό остаток находятся по одну и ту же сторону от плоскости, определяемой вытянутой основной цепью, стереохимию гидроксила обычно называют син. Если ОН и Ό остаток находятся на противоположных сторонах от этой плоскости, стереохимию гидроксила обычно называют анти.
Используемый здесь термин алкил, один или в сочетании с любым другим термином, относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему определенное число атомов углерода, или в случае, когда это число не оговорено, предпочтительно содержащему 1-10 и более предпочтительно содержащему 1-5 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, нгексил и т. п.
Термин алкенил, один или в сочетании с любым другим термином, относится к моноили полиненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему определенное число атомов углеводорода, или, в случае, когда это число не оговорено, предпочтительно содержащему 2-10 атомов углерода, или более предпочтительно содержащему 2-6 атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают, но ими не ограничиваются, этенил, Е- и Ζпропенил, изопропенил, Е- и Ζ-бутенил, Е- и Ζизобутенил, Е- и Ζ-пентенил, Е- и Ζ-гексенил, Е,Е-, Ε,Ζ-, Ζ,Ζ-гексадиенил и т.п.
Термин арил, один или в сочетании с другим термином, относится к карбоциклическому ароматическому радикалу (такому как фенил или нафтил), содержащему определенное число атомов углерода, предпочтительно от 614 атомов углерода и более предпочтительно от 6-10 атомов углерода. Примеры арильных радикалов включают, но ими не ограничиваются, фенил, нафтил, инденил, инданил, азуленил, флуоренил, антраценил и т.п.
Термин циклоалкил, один или в сочетании с любым другим термином, относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, содержащему конкретное число атомов углерода, предпочтительно от 3-7 атомов углерода. Примеры циклоалкильных радикалов включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.
Термин циклоалкенил, один или в сочетании с любым другим термином, относится к циклическому углеводородному радикалу, содержащему определенное число атомов углерода, по крайней мере, с одной эндоциклической углерод-углеродной связью. В случае когда число атомов углерода не оговорено особо, циклоалкенильный радикал предпочтительно имеет от 5-7 атомов углерода. Примеры циклоалкенильных радикалов включают, но ими не ограничиваются, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и т.п.
Термин ТГФ относится к тетрагидрофурановому кольцу, присоединенному по любому углероду кольца с образованием стабильной структуры, но предпочтительно присоединенному по 3-му положению тетрагидрофуранового кольца (т.е. тетрагидрофуран-3-ил). Предпочтительно хиральный углерод ТГФ находится в (8) конфигурации.
Термин карбоцикл относится к стабильному радикалу неароматического 3-8-членного углеродного кольца, который может быть насыщенным, мононенасыщенным или полиненасыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к любому эндоциклическому атому углерода с образованием стабильной структуры. Предпочтительные карбоциклы имеют 5-6 углеродов. Примеры карбоциклических радикалов включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и т.п.
Термин гетероцикл, если здесь не оговорено особо, относится к стабильному 3-7членному моноциклическому гетероциклическому кольцу или 8-11-членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое является либо насыщенным, либо ненасыщенным, и которое может быть, необязательно, бензоконденсированным, если оно моноциклическое. Каждый гетероцикл состоит из одного или более атомов углерода и от одного до четырех ге
Ί тероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Используемые здесь термины азот- и сера-гетероатомы включают любую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму любого основного азота. Кроме того, любой азот кольца может быть необязательно замещен заместителем К2, как определено здесь для соединений формулы I. Гетероцикл может быть присоединен к любому эндоциклическому углероду или гетероатому, что приводит к образованию стабильной структуры. Предпочтительные гетероциклы включают 5-7членные моноциклические гетероциклы и 8-10членные бициклические гетероциклы. Определенные выше предпочтительные гетероциклы включают, например, бензимидазолил, имидазолил, имидазолиноил, имидазолидинил, хинолил, изохинолил, индолил, индазолил, индазолинолил, пергидропиридазил, пиридазил, пиридил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразинил, хиноксолил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, морфолинил, тиаморфолинил, фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, βкарболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофураноил, тиаморфолинил сульфон, оксазолил, бензоксазолил, оксопиперидинил, оксопирролдинил, оксоазепинил, азепинил, изоксазолил, изотиазолил, фуразанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиадиазоил, диоксолил, диоксинил, оксатиолил, бензодиоксолил, дитиолил, тиофенил, тетрагидротиофенил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидрофуротетрагидрофуранил, тетрагидропиранотетрагидрофуранил, тетрагидрофуродигидрофуранил, тетрагидропиранодигидрофуранил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидрофуротетрагидрофуранил, дигидропиранотетрагидрофуранил, сульфоланил и т.п.
Термин галоген относится к радикалу фтора, хлора, брома или иода.
Термины ВИЧ протеаза и ВИЧ аспартил-протеаза используют взаимозаменяемо, и они относятся к аспартил-протеазе, кодируемой вирусом иммунодефицита человека типа 1 или 2. В предпочтительном варианте воплощения данного изобретения эти термины относятся к аспартил-протеазе вируса иммунодефицита человека типа 1.
Термин антивирусный агент или противоретровирусное средство относится к соединению или лекарственному средству, которое обладает ингибирующей вирус активностью. Такие средства включают ингибиторы обратной транскриптазы (включая нуклеозидные и ненуклеозидные аналоги) и ингибиторы протеаз. Предпочтительно ингибитором протеаз является ингибитор ВИЧ протеазы. Примеры нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы включают, но ими не ограничиваются, зидовудин (ΑΖΤ), дидезоксицитидин (ббС), диданозин (бб1), ставудин (б4Т), 3ТС, 935И83,
1592И89 и 524ХУ91. Примеры ненуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы включают, но ими не ограничиваются, делавирдин (И90) и невирапин. Примеры ингибиторов ВИЧ протеазы включают, но ими не ограничиваются, саквинавир (Ко 31-8959), МК 639, АВТ 538 (А80538), АО 1343, ХМ 412, ХМ 450, ВМ8 186318 и СРО 53 437.
Термин уходящая группа или УГ относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как амин, спирт, фосфористый или тиольный нуклеофил или их соответствующие анионы. Такие уходящие группы хорошо известны и к ним относятся карбоксилаты, Νгидроксисукцинимид, N -гидроксибензотриазол, галоген (галогениды), трифлаты, тозилаты, мезилаты, алкокси, тиоалкокси, фосфинаты, фосфонаты и т. п. К другим потенциальным нуклеофилам относятся органометаллические реагенты, известные специалистам в данной области. Кроме того, предполагается, что термин уходящая группа или УГ, охватывает предшественников уходящей группы (т.е. части, которые легко могут быть превращены в отщепляемую группу с помощью простых синтетических способов, таких как алкилирование, окисление или протонирование). Такие предшественники уходящей группы и способы превращения их в уходящие группы хорошо известны специалистам в данной области. К предшественникам уходящей группы относятся, например, вторичные и третичные амины. В качестве примера, радикал -Ν(Κ3)(Κ4), хотя он сам по себе не является уходящей группой, охватывается термином уходящая группа или УГ, потому что ее можно легко превратить в уходящую группу, такую как -НСН3(К3)(К4).
Термин защитная группа относится к подходящей химической группе, которая может быть присоединена к функциональной группе и которая может быть удалена на более поздней стадии, открывая незатронутую функциональную группу. Примеры подходящих защитных групп для различных функциональных групп описаны Т.^. Огееие аиб Р.О.М. ^и1к, Рго1есбуе Огоирк ίη Огдайс 8уййек1к, 2б. Еб., 1о1т \Убеу апб 8опк (1991); Ь. Г1екег апб М. Г1екег, Г1екег апб Некег'к Кеадейк Гог Огдайс 8уййек1к, 1ойп ^11еу апб 8опк (1994); Ь. Расщепе, еб. Епсус1ореб1а оГ Кеадейк Гог Огдашс 8уййек1к, 1ойп ^11еу апб 8опк (1995).
Термин силил относится к тризамещенному радикалу кремния, в котором заместителями являются, независимо, С1-С8 алкил, С5-С7 арил или С5-С7 карбоцикл. Примеры силильных групп включают, но ими не ограничиваются, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдиизопропилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трифенилсилил, циклогексилдиметилсилил и т. п.
Термин фармацевтически эффективное количество относится к количеству средства, эффективному при лечении ВИЧ инфекции у пациента либо путем монотерапии, либо в комбинации с другими средствами. Используемый здесь термин лечение относится к облегчению симптомов определенного заболевания у пациента или к улучшению установленного показателя, ассоциируемого с конкретным расстройством. В частности, в отношении ВИЧ, эффективное лечение с использованием соединений и композиций данного изобретения должно приводить к улучшению установленного показателя, ассоциированного с ВИЧ. Такие показатели включают, но ими не ограничиваются, снижение вирусной нагрузки в плазме или другом определенном тканевом компартменте, измеряемой, например, с помощью КТ-РСК. или разветвленной ДНК ПЦР или показателей культивируемого вируса, уровни β-2 микроглобулина или р24, число СО4 + клеток или отношение СО4+/СО8+ клеток, или функциональные маркеры, такие как улучшение качества жизни, способности выполнять нормальные функции, снижение деменции (слабоумие) или действия, родственные иммунодепрессии, включая, но не ограничиваясь, условно -патогенные инфекции и опухоли. Термин профилактически эффективное количество относится к количеству, эффективному для предотвращения ВИЧ инфекции у пациента. Указанный здесь термин пациент относится к млекопитающему, включая человека.
Термин фармацевтически пригодный носитель или адъювант относится к носителю или адъюванту, который можно ввести пациенту вместе с соединением по данному изобретению, и который не разрушает его фармакологическую активность и нетоксичен при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества противоретровирусного средства.
Термин место присоединения относится к атому, при помощи которого часть присоединяется к указанной структуре.
Термин замещенный, независимо от того выражает или подразумевает и или ему предшествует термин необязательно, относится к замене одного или более водород-радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Когда более чем одно положение в данной структуре может быть замещено заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть либо одинаковыми, либо различными в каждом положении. Обычно, когда структура может быть необязательно замещенной, предпочтительно, чтобы она имела 0-3 замещения, и наиболее предпочтительно, чтобы она имела 0-1 замещение. Наиболее предпочтительными заместителями являются те, которые усиливают активность ингибирования протеазы или внутриклеточную противовирусную актив ность в пермиссивных клетках млекопитающего или иммортализованных клеточных линиях млекопитающего, или которые увеличивают способность к доставке путем повышения характеристик растворимости или усиления фармакокинетических или фармакодинамических профилей по сравнению с незамещенным соединением. К другим наиболее предпочтительным заместителям относятся заместители, используемые в соединениях, представленных в табл. 1.
Предполагается, что соединения, используемые в композициях по данному изобретению, включающие соединения формулы I, охватывают их фармацевтически пригодные производные или их пролекарственные средства. Фармацевтически пригодное производное или пролекарство означает любую фармацевтически пригодную соль, сложный эфир, соль сложного эфира, или другое производное соединения по данному изобретению, которое при введении реципиенту может обеспечить (прямо или косвенно) соединение по данному изобретению или его метаболит или его остаток с активным ингибирующим действием. В частности, предпочтительными производными и пролекарствами являются те, которые увеличивают биодоступность соединений данного изобретения, когда такие соединения вводят млекопитающему (например, позволяя перорально вводимому соединению более легко абсорбироваться в кровь), или которые усиливают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, мозг или лимфатическая система) по сравнению с исходным видом. К предпочтительным пролекарствам относятся производные, где группа, которая усиливает растворимость в воде или активный транспорт через кишечную мембрану, присоединена к точно указанному гидроксилу в формуле (I) или к Е в формуле (I).
Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. К примерам приемлемых кислот относятся хлористо-водородная, бромистоводородная, серная, азотная, перхлорная, фумаровая, малеиновая, фосфорная, гликолевая, молочная, салициловая, янтарная, п-толуолсульфоновая, винная, уксусная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, муравьиная, бензойная, малоновая, нафталин-2-сульфоновая и бензолсульфоновая кислоты. К предпочтительным кислотам относятся хлористоводородная, серная, метансульфоновая и этансульфоновая кислоты. Метансульфоновая кислота наиболее предпочтительна. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя сами по себе фармацевтически не приемлемы, могут быть использованы для получения солей, используемых в качестве промежуточных продуктов при полу чении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.
К солям, полученным из соответствующих оснований, относятся соли щелочного металла (например, натрий), щелочно-земельного металла (например, магний), аммония и Ν-(Οι-4 алкил)/.
Термин тиокарбаматы относится к соединениям, содержащим функциональную группу Ν-8Ο2-Ο.
Соединения, используемые в композициях по данному изобретению, содержат один или более асимметрических атомов углерода и поэтому могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Все такие изомерные формы этих соединений также включены в данное изобретение. Каждый стереогенный углерод может иметь как К, так и 8 конфигурацию. Предпочтительно также, чтобы идентифицированный гидроксил находился в син-положении по отношению к Ό, в конформации растянутой зигзагообразной конформации между азотами, указанными в соединениях формулы I.
Комбинации заместителей и переменных, предусмотренные данным изобретением, являются только такими комбинациями, которые приводят к образованию стабильных соединений. Используемый здесь термин стабильный относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для того, чтобы обеспечить их получение, и сохранить целостность соединения на протяжении периода времени, достаточного для его использования в целях, подробно изложенных здесь (например, терапевтическое или профилактическое введение млекопитающему или для использования в аффинной хроматографии). Обычно, такие соединения стабильны при температуре 40°С или ниже, в отсутствии влаги или других химически активных условий, на протяжении, по крайней мере, недели.
Соединения, используемые в композициях по данному изобретению, могут использоваться в виде солей, получаемых из неорганических или органических кислот. К таким солям кислот, например, относятся следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Кроме того, данное изобретение охватывает кватернизованные формы любых основных азотсодержащих групп рассматриваемых здесь соединений. Основной азот может быть кватернизован любыми средствами, известными специалистам в данной области, включая, например, галогениды низших алкилов, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкил сульфаты, включая диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды; и аралкил галогениды, включая бензил- и фенэтилбромиды. Путем такой кватернизации можно получить водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
ТГФ-содержащие сульфонамиды, используемые в композициях по данному изобретению, представляют собой соединения формулы I
О ОН ϋ'
ΊΉΡ-Ε1-ΝΗ-ΟΗ-ΟΗ-ΟΗ2-Ν-3θ2-Ε (I) где каждый К1, независимо, выбран из группы, включающей -С(О)-, -8(0)2-, -С(О)-С(О)-, -ОС(О)-, -0-8(0)2-, -ΝΚ2-8(Ο)2-, -ΝΚ2-Ο(Ο)- и -\1К2-С(0)-С(О)-; предпочтительно каждый К1 представляет -О-С(О)- или -С(О)-; более предпочтительно каждый К1 представляет -О-С(О)-;
каждый Не!, независимо, выбран из группы, включающей С3-С7 карбоцикл; С6-С10 арил; фенил, конденсированный с гетероциклом; и гетероцикл, где любой член указанного Не! может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей оксо, -0К2, -К2, -Ν(Κ2)(Κ2), -ΝΗΟΗ, -К2-0Н, -0Ν, -С02К2, -С(0)Ν(Κ2)(Κ2), -8(Ο)2-Ν(Κ2)(Κ2), -Ν(Κ2)-Ο(Ο)-Κ2, -С(0)-К2, -8(0)П-К2, -ОСТз, -8(0)П-К6, -Ν(Κ2)8(0)2-(К2), галоген, -СТз, -Ν02, -К6 и -0-К6;
каждый К2, независимо, выбран из группы, включающей Н и С1-С3 алкил, необязательно замещенный К6;
каждый К3, независимо, выбран из группы, включающей Н, Не!, С1-С6 алкил и С2-С6 алкенил, где любой член указанного К3, кроме Н, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -0К2, -Ο(Ο)-ΝΗ-Κ2, -8(Ο)η-Ν(Κ2)(Κ2), Не!, -ΟΝ, -8К2, -С02К, -Ν(Κ2)С(0)-(К2);
каждый η, независимо, равен 1 или 2;
каждый Ό и Ό', независимо, выбран из группы, включающей К6; С1-С5 алкил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из -0К2, -К3, -О-К6 и К6; С2-С4 алкенил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей -0К2, -К3, -0-К6 и К6; С3-С6 карбоцикл, который может быть необязательно замещен или конденсирован с К6; и С5-С6 циклоал кенил, который может быть необязательно замещен или конденсирован с К6; предпочтительно каждый Ό представляет, независимо, С1-С5 алкил, который может быть необязательно замещен одной или более Не!; более предпочтительно Ό представляет С1-С5 алкил, который может быть необязательно замещен одной группой, выбранной из С6-С10 арила и С3-С6 циклоалкила; еще более предпочтительно Ό выбран из бензила, изобутила, циклопентилметила и циклогексилметила; и наиболее предпочтительно Ό представляет бензил или изобутил; предпочтительно каждый Ό', независимо, выбран из группы, включающей С1-С6 алкил, необязательно замещенный К6; более предпочтительно Ό' выбран из группы, включающей С1-С4 алкил, необязательно замещенный одним 3-6членным карбоциклом или одним 5-6-членным гетероциклом; наиболее предпочтительно Ό' выбран из группы, включающей изобутил, циклопентилметил и циклогексилметил;
каждый Е, независимо, выбран из группы, включающей Не!; -Ο-Не!; Не!-Не!; -О-К3; -ΝΚ2Κ3; С1-С6 алкил, который может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, включающей К4 или Не!; С2-С6 алкенил, который может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из группы, включающей К4 или Не!; и фенил, конденсированный с 5-6членным гетероциклом, и предпочтительно каждый Е представляет Не! и более предпочтительно Е представляет фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, -ОСН3, -N42,
N№00^, -8Н, и -СН3; или фенил, конденсированнный с 5-6-членным гетероциклом, и наиболее предпочтительно Е представляет фенил, замещенный ^Н2 (предпочтительно в мета- или параположении);
каждый К4, независимо, выбран из группы, включающей -ОК2, -С(О)^НК2, -8(О)2^НК2, галоген, -^К2)-С(О)-(К2) и -С^ каждый К5, независимо, выбран из группы, включающей Н и С1-С4 алкил, необязательно замещенный арилом; предпочтительно каждый К5 выбран из группы, включающей Н и С1-С3 алкил, и каждый К6, независимо, выбран из группы, включающей арил, карбоцикл или гетероцикл, где указанные карбоцикл или гетероцикл могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, включающей оксо, -ОК5, -К5, ^К5)(К5), ^(К5)-С(О)-К5, -К5ОН, <Ν, -СО2К5, -С(О)-\(1К\)(1К\), галоген и СЕ3; предпочтительно каждый К6, независимо, выбран из группы, включающей 3-6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, где указанные гетероцикл и карбоцикл могут быть необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, включающей оксо, -ОК5 , -К5, -\(1К\)(1К\), -\(1К\)-С(О)-1К\ -К5
ОН, <Ν, -СО2К5, -С( О)-Ν( К5)(К5), галоген и СЕзЕсли не оговорено особо, термин [переменная], как определено в формуле I, относится к определениям, указанным непосредственно выше.
Предпочтительные соединения формулы I, используемые в композициях по данному изобретению, включают соединения, имеющие, по крайней мере, одну переменную, определяемую как предпочтительное, более предпочтительное, еще более предпочтительное или наиболее предпочтительное определение, указанное выше. Более предпочтительные соединения формулы I, используемые в композициях по данному изобретению, включают соединения, имеющие, по крайней мере, две-три переменные, определяемые независимо как предпочтительные, более предпочтительные, еще более предпочтительные или наиболее предпочтительные определения, указанные выше. Наиболее предпочтительные соединения формулы I, используемые в композициях по данному изобретению, включают соединения, имеющие, по крайней мере, четыре-пять переменных, определяемых независимо как предпочтительные, более предпочтительные, еще более предпочтительные или наиболее предпочтительные определения, указанные выше.
Табл. 1 иллюстрирует предпочтительные соединения, используемые в композициях по данному изобретению:
52 В.5 СИН -=^-0 сна .У-СНз -СН2 О-
53 5 СИН -^03 рсн, -СН --^2^—МНС ОС Нз С1
60 СИН СНз )—СН3 -СН2 Ν. >Ν хо
66 5 СИН сн3 /—СНз -СНз &
69 5 СИН рсНз -СНз сн3 / л —N сн3
86 К.5 СИН —сн2-£} СН3 /—сн3 ~сн2 --—МНСОСНэ
88 5 ' СИН ^-О сн3 /-СНз —сн2 ЫНСОСНз
91 £ СИН -СН-0 СНз /-СНз -сн2 МНС ОС Нз
93 К СИ н -СНз-0 СНз }-сн3 -сн2 -о-
94 К СИН -сн,^0 СНз /—СН3 -сн2 --—МНС осн.
95 5 СИН —СНз—^0 сн3 0Н3 -сн2 С1
99 8 СИН —СНз—/0 сн3 /-СНз -сн2 00-С!
100 8 СИН --о 1 о 0П? о <? —^2/—ОСН,
101 8 СИН -СН00 сн3 --—МНСОСНз
112 £ Син -сн00 СНз /—СН3 -СН2 8Ο2ΝΗ2
из 8 СИН -СН0Э СНЭ /-СНз -сн2
116 8 СИН -'О —СНз02] ~СУС|
123 8 с» _СН?00 сн3 /-СНз -сн2 —^0осн, осн3
124 8 СИН “^00 СНз /—сн3 -СН2 Р
125 £ Син -СН300 -сн,0^ --—МНСОСНз
132 СИН -СНз-О (X -СН200 -О-
133 £ СИН -СН300 Ск ~СН20Л --ЫНСОСНз
134 8 СИН -СНЗ-/0 СН, -АсНз --ЫНСОСНэ
135 8 СИН —сн200 сн2 -0Нз О
136 5 СИН -СИг-0 -ΟΗ2^θ
137 $ СИН _сн2_О --ИНСОСНз
138 СИН -^-о снэ )-сн3 -сн2 С1 Ж
140 8 син —-О —сн20Д -иСУ-^Из
144 8 СИН -“'-О сн3 )-сн3 —сн2 ж СРзСОО’н
145 8 СИН —Сп2—0) сн, )—сн3 -сн2 Ν—0
158 8 СИН -СН0Э -с00 —0—ОС Из
159 8 СИН -СН03 _СН00
160 8 СИН -'О -СН00 .—θ-жсосн,
161 $ СИН —о сн, )-СНз -сн2 —Ν\ /°
165 5 СИН -СН2—0/ сн, 0Н3 -сн2 00-сНз
167 8 СИН —сн2—(0> СН, сн3 -сн2 00-н°2
148 8 СИН -СН-Н0 —СН2—0] о
149 8 СИН ^00 —сн2—0 о
150 СИН -<=00 сн3 /-сн3 -сн2 -о
151 8 СИН -сн^О -сн 2-0 —^0-ОСЕэ
152 8 СИН —сн,— сн3 /-СН3 -сн2 --//^—001=3
157 8 СИН -сн2—<0 --СН2-- жР- \_/ СОСНз
168 8 СИН -СН2-0 сн, У-СНэ -сн2 -00¾
169 8 СИН -СН20Э —сн2—0 0~0Н
170 5 СИН ^40 —сн2—0 —00Ν°2
171 8 СИН -с00 —сн2-^0 -00¾
172 8 СИН —СН2—ХД 0 Ζ о
173 8 —сн2—0^ -СН2-0 -00ΝΗ* νη2
174 5 СИН -°Η2-θ сн3 /—СН3 -сн2 х1'
175 8 СИН _сн2^О сн3 /-сн3 —сн2 ——он
176 8 СИН -си2-<2) δ
180 8 СИН -о —СН2— δ
181 8 СИН —сн2— -снг~О --ΟΝ
182 8 СИН —сн2— _СН2Х^ О’
200 8 СИН -СН,— —СН2—<0 | —м<сн,)з
201 8 СИН —СНз^/З СНз /-СН3 -сн2 —ШСНзЬ
202 СИН —СН2— —сн2—/Д --( )—ΟΕΙ
203 8 анти снэ /—сн3 -сн2 -сн^ --ОСН;
204 8 СИН сн3 /-СНз -СН2 —сн2^0) --ГСИд
205 5 СИН снэ /—СН3 -сн2 —сн2— ^//-№2
183 8 си„ —сн,— —сн2—<УУ С1 Ч^с|
195 8 СИН -с^ЧЭ —СН2— --—ОСНз
196 СИН СН3 )— снэ -сн2 СНз /-СНз -сн2 --(2/-ОСН,
197 8 СИН -СНз-^3 СН3 /-сн3 -сн2 --ЗСНз
198 8 СИН —сн2— -сн2^3 --зснз
199 8 СИН сн3 )— СНз -сн2 СНз /—СН3 -сн2 --У~ ОСНз
206 8 СИН СН3 /—СНз -сн2 —СН2—<// —( —он
207 8 анти СНз /—СНз -СН2 —сн2—<уу —)—он
208 8 СИН сн3 /-СНз -СН2 -сн2-<) -Ηθ-ΝΗ2
209 8 СИН -СН,—(// —СН2—θ -О-|-=н=
210 $ СИН -СН.-0 сн3 /-СНз -сн2 о-ь
211 8 СИН -сн2-//)> —сн2—<// -<0-00,^
212 9 СИН СНЭ /—СН3 -сн2 ——он
213 £ СИН сн3 )- сн3 -сн2 — ЧЗИ
214 син снэ /-сн3 - сн, ЧСНЛ-0 —0Ьмн2
215 £ СИН сн3 }~сн 3 -сн2 -снгО
216 £ СИН —С «2— —сн2—0 __/ΝΗ,
217 8 СИН —сн,00 сн3 /—сн3 -сн2 __/ΝΗ,
224 8 СИН —сн,00 —<СНг)г—<0 —( 3—осн,
225 8 СИН —сн2— —сн,—( \-н --—ОСНз
226 СИН —СН,—^0 -00ОСН,
227 8 СИН -СН200 —СН;—^Ν-СОСК} --/~0СНз
228 8 СИН —сн2—ζ0 —<\ У^001*3
229 8 СИН —СН00 --^Ν-СОСНд 00-осн,
218 8 СИН —СНг— —сн,—0 __ДО2 000°^
219 8 СИН —сн,—^0 —сн,—0 __ —ζ у—осн3
220 СИН -СНг-0^ сн3 /-сн, -сн2 ^,ΝΗ2 -О~он
221 £ СИН —СН2-0^> сн3 )—сн3 -сн, -о<
222 8 СИН —СИ^Д сн3 /~СНз —сн2 . -о
223 8 СИН —сн,— —(СНг)2-н0 --ОСНз
230 8 СИН -СН200 —(СНЛ-/0 --—ОСН3
231 8 СИН —( сн, 00°^
232 СИН —сн,—0^> СН3 —СН2-С-0Н сн3 --ОСН3
233 8 СИН —сн,—0у> СНз —СНз-С—СНзОН СНз --—ОСНз
234 8 СИН —сн,—0) Ч» --У~ОСНд
235 8 СИН —сн,—<0 —N 11 --У~0Снз
Более предпочтительные соединения, используемые в композициях по данному изобретению, выбраны из группы, состоящей из соединения 35; соединения 37; соединения 48; соединения 52; соединения 60; соединения 66; соединения 86; соединения 88; соединения 91; соединения 93; соединения 94; соединения 95; соединения 99; соединения 100; соединения 112; соединения 113; соединения 116; соединения 124; соединения 125; соединения 132; со23 единения 134; соединения 135; соединения 138; соединения 140; соединения 144; соединения 145; соединения 148; соединения 149; соединения 150; соединения 151; соединения 152; соединения 157; соединения 158; соединения 159; соединения 160; соединения 165; соединения 167; соединения 168; соединения 169; соединения 170; соединения 171; соединения 173; соединения 175; соединения 176; соединения 180; соединения 181; соединения 182; соединения 183; соединения 195; соединения 196; соединения 197; соединения 198; соединения 200; соединения 201; соединения 202; соединения 203; соединения 204; соединения 205; соединения 206; соединения 208; соединения 209; соединения 210; соединения 211; соединения 212; соединения 213; соединения 216; соединения 217; соединения 218; соединения 219; соединения 220; соединения 221; соединения 222; соединения 224; соединения 227; соединения 233, где каждое соединение имеет формулу, представленную в табл. 1.
Еще более предпочтительные соединения, используемые в композициях по данному изобретению, выбраны из группы, состоящей из соединения 48; соединения 100; соединения 116; соединения 140; соединения 148; соединения 158; соединения 160; соединения 168; соединения 169; соединения 171; соединения 173; соединения 175; соединения 176; соединения 180; соединения 181; соединения 195; соединения 197; соединения 198; соединения 202; соединения 206; соединения 211; соединения 216; соединения 217; соединения 219; соединения 220, где каждое соединение имеет формулу, представленную в табл. 1.
Наиболее предпочтительные соединения, используемые в композициях по данному изобретению, выбраны из группы, состоящей из соединения 140; соединения 168; соединения 169; соединения 171; соединения 175; соединения 216; соединения 217, где каждое соединение имеет формулу, представленную в табл. 1.
ТГФ-содержащие сульфонамиды по данному соединению можно синтезировать, используя стандартные способы. Преимущественно, эти соединения удобно синтезировать из легко доступных исходных веществ.
Соединения, используемые в композициях по данному изобретению, являются одними из наиболее легко синтезируемых известных ингибиторов ВИЧ протеазы. Ранее описанные ингибиторы ВИЧ протеазы часто содержат четыре или более хиральных центра, многочисленные пептидные связи и/или требуют чувствительных к атмосфере реагентов (таких как металлоорганические комплексы) для их эффективного синтеза. Относительная легкость, с которой соединения по данному изобретению можно синтезировать, представляет огромное преимущество при больших масштабах производства этих соединений.
Обычно ТГФ-содержащие сульфонамиды, используемые в композициях по данному изобретению, удобно получать из α-аминокислот и их производных, имеющих общую формулу II (ν)(0)Ν-ϋΗ(ϋ)-Υ (II) где V представляет водород или Р; Р представляет подходящую аминозащитную группу; О представляет водород, бензил или А-К1-; Υ представляет -С(О)ОН, -С(О)Н или -СН2ОН; и Ό и А-К1- такие, как описано выше для соединений формулы I. XV и О могут быть также соединены вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием гетероцикла. Например, такое строение имеет фталимид. Подходящие аминозащитные группы описаны в многочисленных ссылках, включая Τ.ν. Сгееие апб Р.С.М. νυΐκ, Рго1ес1|уе Сгоирк ΐη Огдашс 8упШекй, 2б. Еб., 1ойп ΧνίΚν апб 8опк (1991); Ь. Иекег апб М. Иекег, Иекег апб Иекег'к Кеадейк £ог Огдашс 8уййек1к, 1ойп ΧνίΕν апб 8опк (1994); Ь. Расщепе, еб. Епсус1ореб1а о£ Кеадейк £ог Огдайс 8уййек1к, 1ойп ΧνίΕν апб 8опк (1995). Примеры таких аминозащитных групп включают, но ими не ограничиваются, Вос, СЬх и А11ос. Альтернативно, амин может быть защищен в виде алкильного производного, такого как Ν,Νдибензил или тритил. Такие производные αаминокислоты часто коммерчески доступны или их удобно получать из коммерчески доступных производных α-аминокислоты, используя известные способы. Хотя изобретение предусматривает использование рацемических смесей таких исходных веществ, отдельный энантиомер (предпочтительно в 8 конфигурации) предпочтителен.
Используя известные способы, производные α-аминокислоты общей формулы Ρ-Ν(Ο)СН(Э)-СООН можно легко преобразовать в производное аминокетона общей формулы РМ0)-СН(О)-СО-СН2-Х. где Р, О и Ό являются такими, как определено для соединений формул II, и X представляет уходящую группу, которая соответствующим образом активирует αуглерод (т.е. увеличивает восприимчивость метилена к нуклеофильной атаке). Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области и включают галогениды, соли диалкилсульфония и сульфонаты, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат или 4толуолсульфонат. Х может быть, кроме того, гидроксилом, который образуется в процессе реакции в уходящую группу (например, путем обработки с триалкил- или триарилфосфином в присутствии диалкилазодикарбоксилата). Способы получения таких производных аминокетона хорошо известны специалистам в данной области (см., например, 8.1. Ийкаи, 1. Ргакк Сйет., 315, р. 1037 (1973)). Кроме того, некоторые производные аминокетона коммерчески доступны (например, от Васйет Вюкаепсек, Шс., РЫ1абе1рЫа, РеппкуКайа).
Затем производные аминокетона можно восстановить в соответствующий аминоспирт, представленный формулой Ρ-Ν(())-ί.Ί 1(Т))СН(ОН)-СН2-Х, где Р, О и Ό являются такими, как определено для соединений формул II, и Х представляет уходящую группу, как определено выше. Альтернативно, производное аминокетона может быть восстановлено в соответствующий спирт затем по схеме синтеза. Специалистам в данной области хорошо известно много способов восстановления аминокетоновых производных, таких как Р-^Р)-СН(И)-СО-СН2-Х (Θ.Ι. ОнаШсК апб Т.М. АоосЫР Тейайебгоп Ьей., 34, р. 785 (1993) и цитированные там ссылки; и Ьагоск, КС. Сошрейепз1уе Огдашс ТгапзГогшайопз, рр. 527-547, УСН РиЪНзйегз, 1пс.® 1989 и цитированные там ссылки). Предпочтительным восстанавливающим агентом является боргидрид натрия. Реакцию восстановления обычно проводят при температуре от около -40°С до около 40°С (предпочтительно от около 0°С до около 20°С), в подходящей системе растворителей, такой как, например, водный или чистый тетрагидрофуран или низший спирт, такой как метанол или этанол. Хотя данное изобретение предусматривает как стереоспецифическое, так и нестереоспецифическое восстановление аминокетонового производного ΡΝ(Ό)-01(Т))-СХ)-С112-Χ, стереоспецифическое восстановление предпочтительно. Стереоселективное восстановление можно осуществлять с использованием хиральных реагентов, известных в данной области, или с использованием нехирального восстанавливающего агента на хиральном субстрате. В данном изобретении стереоселективное восстановление может быть удобно проведено, например, в нехелатирующих восстанавливающих условиях, когда хиральное введение вновь образуемой гидроксильной группы устанавливается посредством стереохимии Ό группы (т.е. Ре1кш-Айп присоединение гидрида). Особенно предпочтительны стереоселективные восстановления, в которых образующийся гидроксил находится в син-положении к Ό. Обнаружено, что когда гидроксильная группа находится в синположении к Ό, то конечный сульфонамидный продукт является более сильнодействующим ингибитором ВИЧ протеазы, чем его антидиастереомер.
Гидроксильная группа аминоспирта может быть необязательно защищена с помощью любой известной кислородзащитной группы (такой как триалкилсилил, бензил, ацеталь или алкилоксиметил) с получением защищенного аминоспирта, имеющего формулу Ρ-Ν(Ρ)-ΟΗ(Ό)С(ОК7)-СН2-Х, где Р, О и Ό являются такими, как определено для соединений формулы II, и Х представляет определенную выше уходящую группу, и К7 представляет Н или подходящую гидроксизащитную группу. Некоторые используемые защитные группы описаны Т.А. Огеепе апб Р.О.М. Аи!з, Рго!ес11уе Огоирз ΐπ Огдашс 8уп1йез1з, 2б. Еб., 1оКп Айеу апб 8опз (1991); Е. Кезег апб М. Кезег, Пезег апб Кезег'з Кеадеп1з Гог Огдашс 8упШез1з, .1о1ш Айеу апб 8опз (1994); Е. Рациейе, еб. Епсус1ореб1а о! Кеадеп1з Гог Огдашс 8упШез1з, 1оЬп Айеу апб 8опз (1995).
Затем аминоспирт может быть подвергнут взаимодействию с нуклеофильным соединением амина с образованием промежуточного продукта формулы III
где А, С) и Ό такие, как определено для формулы II, К7 представляет Н или любую подходящую кислородзащитную группу и Е представляет либо Ό' (как описано для соединений формулы I), либо водород.
Альтернативно, аминокислотное производное может быть подвергнуто взаимодействию с нуклеофильным нитросоединением (например, анион нитрометана или его производное), которое можно восстановить в одну или более стадий с образованием интермедиата формулы III.
По особенно преимущественной схеме синтеза одновременная активация метилена и защита спирта могут достигаться путем образования Ν-защищенного аминоэпоксида из кислорода и его соседнего метилена с получением промежуточного соединения формулы IV
где А, О и Ό такие, как определено для соединений формулы II.
Приемлемые системы растворителей для получения Ν-защищенного аминоэпоксида включают этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид и т.п. (включая их смеси). К предпочтительным основаниям для получения эпоксида относятся гидроксиды щелочного металла, трет-бутоксид калия, ДБУ и т.п. Предпочтительным основанием является гидроксид калия.
Альтернативно, Ν-защищенный аминоэпоксид можно получить путем взаимодействия дианиона (алкилтио) или (фенилтио)уксусной кислоты с циклическим Ν-карбоксиангидридом защищенной α-аминокислоты (такой как ВОСРКеЖСА, доступный из пропептида). Предпочтительным дианионом уксусной кислоты является дианион (метилтио)уксусной кислоты. Затем полученный аминокетон можно восстановить (например, боргидридом натрия). Полученный аминоспирт легко превращают в аминоэпоксид путем кватернизации (например, метилиодидом) с последующим закрытием кольца (используя, например, гидрид натрия).
Взаимодействие Ν-защищенного аминоэпоксида (или другого подходящим образом активированного интермедиата) с амином выполняют как таковые, т.е. в отсутствии растворителя, или в присутствии полярного растворителя, такого как низшие алканолы, вода, диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакцию удобно проводить при температуре от около -30°С до 120°С, предпочтительно между около -5°С и 100°С. Альтернативно, реакцию можно проводить в присутствии активирующего агента, такого как активированный оксид алюминия в инертном растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или трет-бутил метиловый эфир, удобно от комнатной температуры до около 110°С, как описано Розпег апб Кодегз, 1. Ат. СЕет. 8ос. 99, р. 8208 (1977). Другие активирующие реагенты включают производное низшего триалкилалюминия, такое как триэтилалюминий, или производное диалкилалюминийгалогенида, такое как диэтилалюминийхлорид (Оуегтап апб ЕЕррт, ТеБгаЕебгоп ЬеНетз, р. 195 (1981)). Реакции, включающие эти производные, удобно проводить в инертных растворителях, таких как дихлорметан, 1 ,2дихлорэтан, толуол или ацетонитрил, при температуре от около 0°С до около 110°С. Известны другие способы вытеснения уходящих групп, или раскрытия эпоксидов с помощью аминов или других эквивалентов, таких как азиды или триметилсилилцианид (Оаззтап апб ОиддепЕе1т, 1. Ат. СЕет. 8ое. 104, р.5849 (1982), и они очевидны для специалистов в данной области.
Соединения формул II, III и IV, и их функционально-защищенные производные, используют в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I. В тех случаях, когда Ь представляет Ώ', соединения формулы III могут быть преобразованы в соединения формулы I путем взаимодействия с сульфонилактивированным производным с получением сульфонамидов, сульфонилмочевин, тиокарбаматов и т. п. Способы получения таких сульфонилактивированных производных хорошо известны специалистам в данной области. Обычно для получения сульфонамидов используют сульфонилгалогениды. Многие сульфонилгалогениды коммерчески доступны, другие можно легко получить, используя обычные стандартные способы синтеза (СПЬег!, Е.Е. Кесеп! 1)еуе1ортеп1з т РтерагаЕуе 8и1£опаЕоп апб 8и1£аЕоп 8уп!Еез1з 1969: 3 (1969) и ссылки, цитируемые там; Нойтап, Κ.ν. МТпПпого1пе111у1-Ьеп/епезп11опу1 СЫопбе Огд. 8уп!Е. Со11. Vо1. VII, 1оЕп А11еу апб 8опз (1990); Наг!тап, Ο.Ώ. е! а1. 4-8иЬзй1и1еб ТЕюрЕепе- апб Еигап-2-зи1£опат1без аз Тор1са1 СатЬоше АпЕубгазе IпЕ^Ь^ίо^з I. Меб. СЕет., 35, р.3822 (1992) и ссылки, цитируемые там. Сульфонилмочевины обычно получают взаимодействием амина с сульфурилхлоридом или подходящим эквивалентом, таким как сульфурил-бис имидазол или сульфурил-бис-Ы-метилимидазол. Тиокарбаматы обычно получают взаимодействием спирта с сульфурилхлоридом или подходящим эквивалентом, таким как сульфурил-бисимидазол или сульфурил-бис-Ы-метилимидазол.
В случае соединений формулы III, где Е обозначает водород, превращение полученного первичного амина во вторичный амин можно осуществить с помощью известных способов. Такие способы включают взаимодействие с алкилгалогенидом или алкилсульфонатом, или воссстановительное алкилирование альдегидом или карбоновой кислотой, или их активированным производным, используя, например, каталитическое гидрирование или цианборгидрид натрия (ВогсЕ е! а1., I. Ат. СЕет. 8ос., 93, р. 2897 (1971)). Альтернативно, первичный амин можно ацилировать с последующим восстановлением бораном или другим подходящим восстанавливающим реагентом, например, как описано СизЕтап е! а1., I. Огд. СЕет., 56, р. 4161 (1991). Этот способ особенно используют для соединений формулы III, где представляет защитную группу, такую как третбутоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (СЬ7), и 0 представляет Н, или где как ^, так и 0 являются бензилом.
Если переменные и 0 конкретного соединения формулы V представляют удаляемые защитные группы, то удаление любой или обеих групп с последующим взаимодействием полученного амина с соответствующим активированным реагентом преимущественно приводит к получению другого соединения формулы V. Например, соответствующий амид обычно получают взаимодействием с активированным карбоксилатом, таким как ацильное галоидное соединение (например, фторангидриды, хлорангидриды и бромангидриды), активированным сложным эфиром, таким как 2- или 4-нитрофениловые сложные эфиры, галогенарильными сложными эфирами (например, пентафторфенильным или пентахлорфенильным) или 1 гидроксисукцинимидным (НО8и) сложным эфиром, производным активированного карбодиимида, ангидридом, таким как симметричный ангидрид (например, изобутиловый ангидрид), или смешанными ангидридами угольнойфосфорной кислот или угольной-фосфиновой кислот. Мочевины можно получить реакцией с изоцианатами или аминами в присутствии бисактивированных производных угольной кислоты, таких как фосген или карбонилдиимидазол (КДИ). Карбаматы можно получить реакцией с хлоркарбонатами, карбонатами, эстерифицированными отщепляемыми группами, такими как 1-гидроксибензотриазол (НОБТ), НО8и, или 4-нитрофенолом или спиртами в присутствии бис-активированных производных угольной кислоты, таких как фосген или его синтетические эквиваленты, включая дифосген и трифосген, или карбонилдиимидазол. Примером такого карбоната является №сукцинимидил-(38)тетрагидрофуран-3-ил карбонат. Легко предвидеть, что для облегчения протекания конкретных реакций, может потребоваться защита одной или более потенциально реакционноспособных групп с последующим удалением этой защитной группы. Такая модификация в реакционных схемах, описанных в общих чертах выше, очевидна для специалиста в данной области.
Ниже представлена особенно используемая схема синтеза для получения предпочтительных сульфонамидных промежуточных соединений формулы VIII, где для соединений формул VI, VII и VIII, и О такие, как определены выше для соединений формулы II, Ό' и Е такие, как определены для соединений формулы I, и Р' представляет Н или аминозащитные группы
Соединения формулы VIII могут быть преимущественно синтезированы из легко доступных исходных веществ, таких как эпоксид VI (см. О.Р. Ое!тап, I. Меб. С1ет., 36, р. 288 (1993) и В.Е. Еуапк е! а1., I. Огд. С1ет., 50, р. 4615 (1985)). Каждая стадия вышеупомянутой схемы синтеза может быть осуществлена, как описано выше.
С точки зрения специалиста в данной области, предполагается, что вышеупомянутые схемы синтеза не включают исчерпывающий перечень всех способов, с помощью которых могут быть синтезированы соединения, описанные в этой заявке. Специалистам в данной области совершенно очевидны другие способы. Кроме того, различные синтетические стадии, описанные выше, могут быть осуществлены в альтернативной последовательности или порядке с получением требуемых соединений.
Соединения, используемые в композициях по данному изобретению, можно модифициро вать с помощью присоединяемых подходящих функциональных групп, чтобы повысить селективные биологические свойства. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, которые повышают биологическое проникновение в данный биологический компартмент (например, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), повышают пероральную доступность, повышают растворимость, что позволяет осуществить введение при помощи инъекций, позволяет изменять метаболизм и изменять скорость выведения.
Соединения, используемые по данному изобретению, являются превосходными лигандами для аспартил-протеаз, в частности ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Таким образом, эти соединения способны помечать и ингибировать протекание поздней стадии при ВИЧ репликации, т. е. процессинг вирусных полипротеинов ВИЧ кодируемыми протеазами. Такие соединения ингибируют протеолитический процессинг предшественников вирусных полипротеинов путем ингибирования аспартил-протеазы. Поскольку аспартил-протеаза является существенной для продуцирования зрелых вирионов, ингибирование такого процессинга эффективно блокирует распространение вируса путем ингибирования получения инфекционных вирионов, в частности из хронически инфицированных клеток. Соединения, используемые в композициях по данному изобретению, успешно ингибируют способность ВИЧ-1 вируса инфицировать иммортализованные Т клетки человека на протяжении периода дней, определяемого с помощью анализа экстрацеллюларного р24 антигена специфического маркера вирусной репликации. Другие антивирусные анализы подтвердили эффективность этих соединений.
Соединения, используемые в композициях по данному изобретению, могут быть использованы обычным способом для воздействия на вирусы, такие как ВИЧ и НТЕМ что зависит от аспартил-протеаз для облигатных событий в их жизненном цикле. Такие способы воздействия, их уровни дозирования и требования могут быть выбраны специалистом в данной области из доступных способов и техник. Например, композиции по данному изобретению содержат аспартил-протеазу в сочетании с одним или несколькими дополнительными противовирусными агентами и иммуностимуляторами и фармацевтически приемлемым адъювантом для введения вирусноинфицированному пациенту фармацевтически приемлемым способом и в количестве, эффективном для уменьшения тяжести вирусной инфекции или облегчения патологических воздействий, связанных с ВИЧ инфекцией или иммунодепрессией, таких как условнопатогенные инфекции или различные злокачественные новообразования, при условии, что композиции не содержат второй ингибитор протеаз.
Альтернативно, композиции по данному изобретению можно использовать для профилактики и способов защиты индивидуумов от вирусной инфекции во время конкретного случая, такого как роды, или на протяжении длительного периода времени. При такой профилактике можно использовать композиции, которые содержат ингибитор аспартил-протеазы вместе с другими противоретровирусными средствами для повышения эффективности каждого средства. Как таковые, новые композиции по данному изобретению можно применять в качестве средств для лечения или предотвращения ВИЧ инфекции у млекопитающего.
Соединения формулы ΐ, используемые в композициях по данному изобретению, в частности, имеющие молекулярную массу менее чем около 700 г/моль, могут легко абсорбироваться в кровоток млекопитающих после перорального применения. Соединения формулы ΐ, имеющие молекулярную массу менее чем около 600 г/моль и растворимость в воде выше, чем или равную 0,1 мг/мл, наиболее вероятно демонстрируют высокую и логичную пригодность для орального применения. Эта неожиданно впечатляющая пригодность для орального применения делает эти соединения превосходными средствами для лечения путем перорального применения и схем предотвращения ВИЧ инфекции.
Помимо оральной биодоступности, соединения, используемые в композициях по данному изобретению, также имеют впечатляюще высокий терапевтический индекс (который измеряет токсичность в зависимости от антивирусного действия). Таким образом, соединения, используемые в композициях по данному изобретению, эффективны при более низких уровнях доз, чем многие ранее описанные обычно используемые противоретровирусные средства, и позволяют избежать многих из тяжелых токсичных воздействий, связанных со стандартными лекарственными средствами. Потенциал этих подлежащих доставке соединений при дозах, значительно превышающих их эффективные противовирусные уровни, благоприятен (полезен) для замедления или предотвращения возможности развития устойчивых форм.
Соединения, используемые в композициях по данному изобретению, вводят здоровому или ВИЧ-инфицированному пациенту в сочетании с другими антивирусными средствами, которые мешают циклу репликации ВИЧ, при условии, что композиция не содержит второй ингибитор протеазы. При введении соединений, используемых в композициях по данному изобретению, с другими антивирусными средствами, которые отмечают различные стадии в жизненном цикле вируса, терапевтическое действие этих соединений усиливается. Например, совме стно введенное антивирусное средство может быть одним, которое на ранней стадии отмечает процесс в жизненном цикле вируса, такие как проникновение в клетку, обратная транскрипция и интеграция вирусной ДНК (ΌΝΑ) в клеточную ДНК (ΌΝΑ). Противо-ВИЧ средства, отмечающие такие ранние процессы жизненного цикла, включают диданозин (бб1), дидезоксицитидин (ббС), б4Т, зидовудин (ΑΖΓ), 3ТС, 935И83, 1592И89, 524А91, полисульфированные полисахариды, зТ4 (растворимый СЭ4), ганикловир, тринатрий фосфонформиат, эфлорнитин, рибавирин, ацикловир, альфа интерферон и триметрексат. Кроме того, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как Т1ВО, делавирдин (И90) или невирапин, можно использовать для усиления действия соединений, используемых в композициях по данному изобретению, как могут это делать ингибиторы декапсидации вириона, ингибиторы транс-активирующих белков, таких как тат или рев, или ингибиторы вирусной интегразы.
Комбинированная терапия согласно данному изобретению проявляет дополнительное или синергическое действие при ингибировании ВИЧ репликации, так как каждый компонентагент комбинации действует на различный сайт ВИЧ репликации. Использование таких комбинационных терапий приводит также к полезному уменьшению дозы даваемого стандартного противоретровирусного средства, которая обычно требуется для желаемого терапевтического или профилактического действия, по сравнению с тем, когда такое средство применяют в виде монотерапии. Такие комбинации могут уменьшить или устранить побочные действия стандартных терапий с использованием только одного противоретровирусного средства, не мешая противоретровирусной активности этих средств. Эти комбинации понижают потенциал устойчивости к терапиям с использованием только одного средства, сводя к минимуму любую связанную с ними токсичность. Эти комбинации могут также повысить эффективность стандартного средства без увеличения связанной с ним токсичности. В частности, нами обнаружено, что в сочетании с другими противо-ВИЧ средствами, соединения по данному изобретению действуют дополнительным или синергическим способом в предотвращении репликации ВИЧ в Т клетках человека. Предпочтительные комбинированные терапии включают применение композиций по данному изобретению, содержащих ингибитор аспартилпротеазы, такой как ΑΖΧ ббТ, ббС, б4Т, 3ТС, 935И83, 1592И89, 524А91 или их комбинацией.
Композиции по данному изобретению содержат аспартил-протеазу в сочетании с ингибиторами ретровирусной обратной транскриптазы, такими как нуклеозидные производные, включая составные комбинации, содержащие 3 средств. Заявители полагают, что совместное применение аспартил-протеазы с ингибиторами ретровирусной обратной транскриптазы может оказывать значительное добавочное или синергическое действие, тем самым предотвращая, значительно понижая или полностью устраняя вирусную репликацию или инфекцию или и то, и другое, и симптомы, связанные с ними. Кроме того, поскольку вирусы способны достаточно быстро развить устойчивость к некоторым ингибиторам аспартил-протеазы, мы полагаем, что применение комбинации агентов может способствовать замедлению развития устойчивых вирусов по сравнению с применением только единственных агентов.
Композиции по данному изобретению могут также содержать ингибитор аспартилпротеазы в сочетании с иммуномодуляторами и иммуностимуляторами (например, бропиримин, анти-человек альфа интерферон антитело, 1Ь-2, СМ-С8Р, интерферон альфа, диэтилдитиокарбамат, фактор некроза опухоли, налтрексон, тускаразол, и гЕРО); и антибиотиками (например, пентамидин изетиорат), чтобы предотвратить или бороться с инфекцией и болезнью, связанными с ВИЧ инфекциями, такими как СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ССК) и ВИЧ-ассоциируемые злокачественные опухоли.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут включать комбинацию ингибитора аспартил-протеазы и одного или несколько терапевтических или профилактических средств, при условии, что композиция не содержит второй ингибитор протеазы.
Хотя данное изобретение фокусируется на использовании композиций, описанных здесь для предотвращения и лечения ВИЧ инфекции, композиции по данному изобретению можно также использовать в качестве ингибирующих средств для других вирусов, которые зависят от аналогичных аспартил-протеаз для облигатных событий в их жизненном цикле. Эти вирусы включают другие СПИД-подобные заболевания, вызываемые ретровирусами, такими как вирусы иммунодефицита обезьяны, НТЬУ-1 и НТЬУ-П. Кроме того, композиции по данному изобретению можно также использовать для ингибирования других аспартил-протеаз, и, в частности, других аспартил-протеаз человека, включая ренин и аспартил-протеазы, которые процессируют предшественников эндотелина.
Фармацевтические композиции по данному изобретению включают любые соединения по данному изобретению, и фармацевтически приемлемые их соли, с любым фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители, которые можно использовать в фармацевтических композициях этого изобретения, включают, но ими не ограничиваются, ион-обменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, системы доставки самоэмульгирующихся лекарственных средств (8ΕΌΌ8), такие как άα-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, или другие подобные полимерные матрицы доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий кислый фосфат, калий кислый фосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, магний трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок полимеры, полиэтилен-гликоль и жир для волос. Циклодекстрины, такие как α-, β-, и γ-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-в-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные, также полезно использовать для повышения доставки соединений формулы I.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно применять орально, парентерально, путем ингаляции с помощью распыления, местно, ректально, назально, букально, вагинально или через имплантированный резервуар. Предпочтительно оральное введение или введение путем инъекции. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать любые нетоксичные фармацевтически пригодные носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях, рН состава может быть доведен фармацевтически пригодными кислотами, основаниями или буферами для усиления стабильности введенного в состав соединения или его формы доставки. Используемый здесь термин парентеральный включает подкожное, внутрикожное, внутривенное, внутримышечное, интраартикулярное, внутрисуставное, внутригрудинное, внутриоболочечное, внутриопухолевое, и внутричерепное введение или техники инфузии.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъецируемого препарата, например, в виде стерильной водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть составлена согласно известным в данной области техникам с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов (таких как, например, Твин 80) или суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции также может представлять стерильный раствор или суспензию для инъекции в нетоксичном, пригодном для парентерального применения, разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиола. К пригодным носителям и растворителям, кото рые можно применять, относятся маннит, вода, Кшдег'з раствор и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. В этом случае, можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применяют при приготовлении препаратов для инъецирования, каковыми являются природные фармацевтическипригодные масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти растворы масел или суспензии могут также включать длинноцепочечный спирт-разбавитель или диспергирующее вещество, такое как Р11. Не1у или аналогичный спирт.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно применять перорально в любой орально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь, капсулы, таблетки и водные суспензии и растворы. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для орального применения в виде капсул, используемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водную суспензию вводят орально, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости, можно добавить некоторые сластители и/или отдушки, и/или красители.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить в форме суппозиториев для ректального применения. Эти композиции можно получить путем смешения соединения по данному изобретению с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым веществом при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в ректуме, освобождая активные компоненты. Такие вещества включают, но ими не ограничиваются, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Местное применение фармацевтических композициий по данному изобретению особенно полезно, когда требуемое лечение включает поверхности или органы, легко доступные для местного применения. Для местного применения к коже, фармацевтическую композицию следует составлять с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного применения соединений по данному изобретению включают, но ими не ограничиваются, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, эмульгирую щий воск и вода. Альтернативно, фармацевтическую композицию можно составить с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. К подходящим носителям относятся, но ими не ограничиваются, минеральное масло (вазелиновое масло), сорбитан моностеарат, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры воска, цетариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Кроме того, фармацевтические композиции по данному изобретению можно применять местно к области нижнего кишечного тракта, используя ректальный состав для суппозиториев или подходящий состав для клизмы. Трансдермальные повязки для местного применения также включены в данное изобретение.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно применять в виде назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают согласно способам, общепринятым в данной области технологии приготовления лекарственного средства, и их можно получить в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеводороды, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие средства, известные в данной области.
Для предотвращения или лечения вирусной инфекции, включая ВИЧ инфекцию, используют уровни доз от около 0,01 до около 100 мг/кг веса в день, предпочтительно от около 0,5 до около 75 мг/кг веса в день, активного ингредиента-соединения. Обычно фармацевтические композиции по данному изобретению применяют от 1 до 5 раз в день или альтернативно в виде длительного вливания. Такое применение можно использовать при лечении хронических и острых заболеваний. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществами-носителями для получения разовой лекарственной формы, может варьироваться в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Обычный препарат может содержать от около 5 до около 95% активного соединения (вес/вес). Предпочтительно такие препараты содержат от около 20 до около 80% активного соединения.
После улучшения состояния пациента, при необходимости, можно применять поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации по данному изобретению. Затем дозу или частоту применения, или и то, и другое можно уменьшить, как функцию симптомов заболевания, до уровня, при котором улучшенное состояние сохраняется, после того как симптомы облегчаются до требуемого уровня, лечение следует прекратить. Пациентам, однако, может потребоваться периодическое лечение в течение длительного времени после рецидива симптомов заболевания.
Для специалистов в данной области очевидно, что могут потребоваться более низкие или более высокие дозы, чем цитированные выше. Конкретная доза и схемы лечения для любого конкретного пациента обычно зависят от ряда факторов, включая активность используемого конкретного соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени приема, степени выделения, комбинации лекарственного средства, тяжести и течения инфекции, предрасположения пациента к инфекции и оценки лечащего врача.
Соединения по данному изобретению также используют как коммерческие реагенты, которые эффективно связываются с аспартилпротеазами, особенно ВИЧ аспартил-протеазой. Как коммерческие реагенты, соединения по данному изобретению, и их производные, можно использовать для блокирования протеолиза пептида-мишени или их можно превратить в производное для того, чтобы связать со стабильной смолой в качестве связываемого субстрата для применения в аффинной хроматографии. Например, соединение формулы I можно связать с аффинной колонкой, чтобы очистить рекомбинантно полученную ВИЧ протеазу. Дериватизация соединений по данному изобретению с получением смол для аффинной хроматографии и способы, используемые для очистки протеаз, использующие такие смолы, хорошо известны и очевидны для специалистов в данной области. Эти и другие применения, которые характеризуют коммерческие ингибиторы аспартил-протеаз, очевидны для специалистов в данной области (см. В1йепйоике, е! а1. Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип. 171, р. 60 (1990) и НетЬасй, 1.С. е! а1. 1Ый 164, р. 955 (1989)).
Для более полного понимания данного изобретения представлены нижеследующие примеры. Эти примеры носят только иллюстративный характер и их не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо путем объем данного изобретения.
Основные вещества и способы
Все температуры выражают в градусах Цельсия. Тонкослойную хроматографию (ТСХ, ТЬС) осуществляют, используя Е. Мегск силикагеля 60 Е254 пластины толщиной 0,25 мм и элюирование указанной системой растворителей. Обнаружение соединений осуществляют путем обработки пластины соответствующим визуализирующим агентом, таким как 10% раствор фосфорно-молибденовой кислоты в этаноле или 0,1% раствор нингидрина в этаноле, с последующим нагреванием и/или последующей экспозицией УФ-светом или парами иода, когда целесообразно. Толстослойную хроматографию на силикагеле осуществляют, используя Е. Мегск 60 Е254 пластины (преп пластины) тол щиной 0,5, 1,0, или 2,0 мм. После проявления пластины, полосу диоксида кремния, содержащую требуемое соединение, изолируют и элюируют соответствующим растворителем. Аналитическую ВЭЖХ (НРЬС) осуществляют, используя \Уа1ег'к Эе11а Рак, 5 мкМ диоксид кремния, колонку с С18 обращенной фазой, 3,9 мм ВД (Ш) х 15 см Д (Ь), при скорости протока 1,5 мл/мин, используя следующую таблицу: Мобильная фаза: А=0,1% СГ3СО2Н в Н2О
В=0,1% СГ3СО2Н в СН3СЫ Градиент: Т=0 мин, А (95%), В (5%)
Т=20 мин, А (0%), В (100%) Т=22,5 мин, А (0%), В (100%)
Препаративную ВЭЖХ (НРЬС) также осуществляют, используя среды с С18 обращенной фазой. Времена удерживания в методе ВЭЖХ регистрируются в минутах. Спектральные данные ЯМР записывают, используя Вгикег АМХ500, снабженный либо реверсивным, либо ΟΝΡ датчиком, при 500 МГц, и спектр снимают в указанном растворителе.
Нами определены константы ингибирования каждого соединения по отношению к ВИЧ1 протеазе, используя способ, описанный, в основном, М.\У. Репп1пд1оп е! а1., Рерййек 1990, 61те1, Е. и Ό. Апбге\у. Ебк., Ексот; Ге1беп. №1йег1апбк (1990).
Соединения формулы I испытывают на их противовирусную эффективность в нескольких вирологических анализах. В первом анализе соединения добавляют в виде раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО, ΌΜ8Ο) к культуре клеток теста ССВМ-СЕМ клеток, штамму СЭ4+ клеток Т-клеток лимфомы человека, ранее остро инфицированных ВИЧШЬ, используя стандартные протоколы (см. Меек, Τ.Ό. е! а1., ’ТпЫЬйюи оГ Н1У-1 рто!еаке ш 1пГес!ей Т-1утрйосу!ек Ьу куййейс рерййе апа1одиек, №!ите, 343, р. 90 (1990). Предпочтительными соединениями являются соединения, которые способны ингибировать 90% вирусной инфективности при концентрации 1 мкМ или менее. Более предпочтительными соединениями являются соединения, которые способны ингибировать 90% вирусной инфективности при концентрации 100 нМ или менее.
Действие соединений на ингибирование репликации вируса измеряют путем определения концентрации ВИЧ внеклеточного р24 антигена, используя коммерческий иммуноферментный анализ (полученный от Сои1!ег Согротайоп, Н1а1еай, ГЬ).
В зависимости от типа клетки и требуемого считывания данных в качестве отсчета противовирусной активности можно использовать образование синцития, активность обратной транскриптазы (ВТ) или цитопатическое действие, анализируемое с помощью метода поглощения красителя. См. Н.Мйкиуа апб Б.Втойет, IпЫЬ^йои оГ !йе ш уйто шГесБуйу апб су1ора11ис еГГес! оГ йитап ТЧутрйойорк У1тик 1уре
Ш/1утрЬоайепора!Ьу-аззос1а!ей νίπΐ3 (НТЬУШ/ЬЛУ Ьу 2', 3'-й1йеохупис1еоз1йез, Ргос. №!1. Асай. 8с1. И8А, уо1. 83, рр. 1911-1915 (1986). Действие соединений формулы I на клинические изоляты других ВИЧ-1 штаммов определяют путем получения низко-пассажного (1о\\раззадез) вируса от ВИЧ-инфицированных пациентов и анализа действия ингибиторов на предотвращение инфекции ВИЧ вируса в свежеполученных одноядерных клетках периферической крови человека (РВМСз).
Поскольку соединения формулы I способны ингибировать репликацию ВИЧ вируса в Тклетках человека и, кроме того, могут доставляться перорально млекопитающим, то представляется очевидным их клиническое использование для лечения ВИЧ инфекции. Эти тесты предсказывают способность соединений ингибировать ВИЧ протеазу ίη у1уо.
Пример 1. Синтез соединения 35.
A. Соединение VII (И'=изобутил, №=трстбутоксикарбонил, р=Н, Р'=Н). Раствор 4,1 г эпоксида VI (№=Вос, Р=Н) в 30 мл этанола обрабатывают 22,4 мл изобутиламина и нагревают при температуре кипения флегмы в течение 1 ч. Смесь концентрируют, получая названное соединение в виде белого твердого вещества, которое используют без последующей очистки.
ЯМР (СИС13) : δ 0,91 (д, 3Н); 0,93 (д, 3Н); 1,37 (с, 9Н); 1,68 (ш с, 2Н); 2,40 (д, 2Н); 2,68 (д, 2Н); 2,87 (дд, 1Н); 2,99 (дд, 1Н); 3,46 (дд, 1Н); 3,75 (ш с, 1Н); 3,80 (ш с, 1Н); 4,69 (д, 1Н); 7,197,32 (м, 4Н).
B. Соединение 32. Раствор 391 мг полученного соединения примера 1А в 4:1 смеси СН2С12/насыщенный водный ИаНСО3 обрабатывают последовательно при температуре окружающей среды в атмосфере азота, 271 мг 4фторбензолсульфонил хлорида и 117 мг бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 14 ч, разбавляют СН2С12, промывают насыщенным №С1, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией низкого давления на силикагеле, используя 5% диэтиловый эфир в СН2С12 в качестве элюента, получая 420 мг названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ (ТЬС): КР=0,20, 5% диэтиловый эфир в СН2С12. ВЭЖХ (НРЬС): К!=17,41 мин; ('Н)-ЯМР (СИС13) соответствует структуре.
C. Соединение VIII (№=Н, р=Н, И'= изо- бутил, Е=4-фторфенил, гидрохлоридная соль). Раствор 398 мг полученного соединения примера 1В в этилацетате обрабатывают при -20°С НС1-газом. НС1 пробулькивают через смесь в течение 20 мин, и на протяжении этого времени температура смеси поднимается до 20°С. Затем смесь пробулькивают азотом еще в течение 15 мин и растворитель удаляют в вакууме, получая 347 мг названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К!=0,82, 5:10:85
ИН4ОН/СН3ОН/СН2С12; ('Н)-ЯМР (СИС13) соответствует структуре.
И. Соединение 35. Раствор 111 мг полученного соединения примера 1С в СН2С12 добавляют при температуре окружающей среды в атмосфере азота к раствору 118 мг Νсукцинимидил-(8)-3 -тетрагидрофуранил карбоната (здесь и далее ТГФ-ОСу (ТНР-О8и)) и 133 мг Ν,Ν-диизопропилэтиламина в СН2С12. Смесь перемешивают в течение 14 ч, разбавляют СН2С12, промывают насыщенным NаНСО3 и насыщенным №С1, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя 5% СН3ОН в СН2С12, получая 98,8 мг названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КР=0,48, 5% СН3ОН в СН2С12. ВЭЖХ (НРЬС): К!=15,18 мин; (!Н)-ЯМР (СИС13) соответствуют структуре.
Пример 2. Синтез соединения 101.
A. Соединение VII (№=трет-бутоксикарбонил, Р=Н, И'=метил, Р'=Н). К раствору соединения VI (№=Вос, Р=Н) (1,7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют газ метиламина при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Раствор перемешивают на протяжении ночи, затем концентрируют при пониженном давлении, получая 0,47 г названного соединения, которое используют без последующей очистки. ТСХ: КР=0,19, 1:10:90 ]\1Н4ОН/метанол/СН2С12, (!Н)-ЯМР (СИС13) соответствует структуре.
B. Соединение 128. К раствору продукта примера 2А (0,15 г, 0,51 ммоль) в СН2С12 (6 мл) добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (3 мл) с последующим добавлением твердого бикарбоната натрия (90 мг, 1,0 ммоль), а затем ацетамидобезолсульфонил хлорида (0,24 г, 1,02 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Органику экстрагируют в 100 мл СН2С12, сушат над безводным Мд8О4, концентрируют при пониженном давлении, затем очищают с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле, используя градиентную систему СН2С12, затем смесь 5:95 Е!ОАс/СН2С12, а затем 10:90 Е!ОАс/СН2С12. Получают 244 мг названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КР=0,13, 3:97 метанол/СН2С12, ВЭЖХ: К! = 13,47 мин; (!Н)-ЯМР (СИС13) соответствует структуре.
C. Соединение 101. Это соединение получают из полученного соединения примера 2В путем обработки газом-хлористым водородом, как описано в примере 1С, и последующей реакции этого вещества с ТГФ-ОСу (ТНР-О8и) по способу, описанному в примере 1И. После обработки и очистки при помощи препаративной ВЭЖХ с С18 обращенной фазой, используя линейный градиент 35-100% СН3СЩН2О с 0,1% ТФК (ТРА) в качестве элюента, части неочищенной смеси, получают 4,2 мг названного со единения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КГ=0, 2, 4% МеОН/СН2С12. ВЭЖХ: Κι 11,53 мин; ('Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Пример 3. Синтез соединения 116.
A. Аминометилциклопентан. К раствору Ь1А1Н4 (38 г, 1,0 моль) в диэтиловом эфире (2 л) добавляют циклопентанкарбонитрил (73,2 г, 0,77 моль) в виде раствора в 250 мл эфира. Раствор перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды и затем гасят путем добавления органики к 3 л насыщенного раствора тартрата калия, натрия. Амин экстрагируют в 3 л эфира, сушат над безводным К2СО3, затем концентрируют дистилляцией до приблизительно 400 мл суммарного объема. Неочищенный продукт очищают при помощи дистилляции, получая 58,2 г названного соединения в виде бесцветного масла. (!Н)-ЯМР (СОС13) соответствует структуре.
B. Соединение VII (\У=трет- бутоксикарбонил, Р=Н, Ό-циклопентилметил, Р'=Н). К полученному соединению примера ЗА (20 г, 0,2 моль) добавляют соединение VI (^= Вос, Р=Н) (5,84 г) и смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток растирают с гексаном и твердое вещество собирают фильтрацией отсасыванием и промывают гексаном, получая 7,08 г белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки. ТСХ: КГ= 0,59 (1:10:90 концентрированный №14ОН/метанол/СН2С12), (!Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
C. Соединение VIII (^=трет-бутоксикарбонил, Р=Н, Ό-циклопентилметил, Е=4хлорфенил). Полученное соединение примера 3В (252 мг) подвергают взаимодействию с 4хлорбензолсульфонилхлоридом (175 мг) по способу, описанному в примере 8Н. Обработка и очистка хроматографией на силикагеле, используя Е!ОАс/СН2С12 в качестве элюента, дает продукт в виде белого твердого вещества; (1Н)-ЯМР (ί.'Όί.Ί3) соответствует структуре.
Ό. Соединение VIII (^=Н, Р=Н, Ό-циклопентилметил, Е=4-хлорфенил, гидрохлоридная соль). Раствор 320 мг полученного соединения примера ЗС в 20 мл Е!ОАс обрабатывают безводным НС1-газом в течение 5 мин. Реакционную смесь продувают азотом, затем концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество, которое используют непосредственно для последующей реакции.
Е. Соединение 116. К раствору 63,4 мг полученного соединения примера 3Ό в 1 мл ТГФ (ТНГ) добавляют последовательно 54 мкл диизопропилэтиламина и раствор 39,9 мг ТГФ-ОСу (ТНГ-О8и) в 1 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 24 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией низкого давления на силикагеле, используя 20%
Е!ОАс в СН2С12 в качестве элюента, получая 0,62 г названного соединения. ТСХ: КГ=0,71, 40% Е!ОАс/СН2С12. ВЭЖХ: К!=16,88 мин. (Ή)ЯМР (СОС13) соответствует структуре.
Пример 4. Синтез соединения 132.
A. Соединение VII (^=трет-бутоксикарбонил, Р=Н, О'=(2-тетрагидрофурил)-метил, Р'=Н). К раствору соединения VI (^=Вос, Р=Н) (3,3 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют тетрагидрофурфуриламин (1,03 мл, 10 ммоль). Смесь нагревают до 85°С и перемешивают на протяжении ночи. Раствор фильтруют и раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 1,29 г названного соединения, которое используют без последующей очистки. ТСХ: КГ=0,52, 1:10:90 NН4ОН/метанол/СН2С12.
B. Соединение 129. К раствору полученного соединения примера 4А (200 мг, 0,55 ммоль) в СН2С12 (6 мл) добавляют 4-фторбензолсульфонил хлорид (320 мг, 1,6 ммоль), а затем насыщенный раствор бикарбоната натрия (3 мл) и твердый бикарбонат натрия (0,1 г, 1,2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Раствор разбавляют 100 мл СН2С12, органический слой отделяют, сушат над безводным Мд8О4 и органику концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают при помощи жидкостной хроматографии среднего давления, используя систему градиентного растворителя СН2С12, затем раствор 5:95 эфир/СН2С12, затем раствор 10:90 эфир/СН2С12, получая 130 мг названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КГ=0,35, 3:97 метанол/СН2С12, ВЭЖХ: К!= 16,37 мин, (Ή)ЯМР (СОС13) соответствует структуре.
C. Соединение VIII (№=Н, ОН, Ό'=(2тетрагидрофурил)-метил, Е=4-фторфенил, гидрохлоридная соль). К раствору полученного соединения примера 4В (30 мг, 0,057 ммоль) в Е!ОАс (3 мл) добавляют 30% вес/вес НС1 в Е!ОАс (1 мл). Смесь перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 16 мг названного соединения в виде белого твердого вещества, которое используют без последующей очистки. ТСХ: КГ= 0,60 (1:10:90 NН4ОН/метанол/СН2С12).
Ό. Соединение 132. К раствору полученного соединения примера 4С (16 мг) в СН2С12 (5 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль) с последующим добавлением ТГФ-ОСу (ТНГО8и) (20 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают при помощи колоночной хроматографии среднего давления, используя 20:80 Е!ОАс/СН2С12 в качестве системы растворителя, получая 7,4 мг. КГ=0,37 (3:97 метанол/СН2С12), ВЭЖХ: К!= 14,19 мин, ('Н)-ЯМР (СОС13) соответствует структуре.
Пример 5. Синтез соединения 134.
A. Соединение VII (А=трет-бутоксикарбонил, Р=Н, О'=(изобутенил, Р'=Н). К раствору соединения VI (А=трет-бутоксикарбонил, Р=Н) (2,5 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют раствор 2-металлиламин гидрохлорида (1,34 г, 12,5 ммоль) и КОН (0,70 г, 12,5 ммоль) в этаноле (20 мл). Смесь перемешивают 30 мин при температуре окружающей среды. Растворы объединяют и нагревают до 85°С в течение 24 ч. Раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 0,82 г названного соединения, которое используют без последующей очистки. ТСХ: РТ=0,45, 1:10:90 концентрированный ХН4ОН/метанол/СН2С12.
B. Соединение 131. К раствору полученно- го соединения примера 5А (200 мг, 0,60 ммоль) в СН2С12 (6 мл) добавляют 4-ацетамидобензолсульфонил хлорид (410 мг, 1,76 ммоль), с последующим добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (3 мл) и твердого бикарбоната натрия (0,1 г, 1,2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Раствор разбавляют 100 мл СН2С12, органику отделяют, сушат над безводным Мд§О4 и органику концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают жидкостной хроматографией среднего давления, используя систему градиентного растворителя СН2С12, а затем раствор 30:70 ΕΐОΑс/СΗ2С12, получая 140 мг названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КТ=0,19, 3:97 метанол/СН2С12, ВЭЖХ: К1=15,06 мин, (1Н)-ЯМР (СПС13) соответствует структуре.
C. Соединение VIII (А=Н, Р=Н, Ό-изобутенил, Е=4-ацетамидофенил, гидрохлоридная соль). К раствору полученного соединения примера 5В (40 мг, 0,075 ммоль) в ΕΐОΑс (5 мл) добавляют 30% вес/вес НС1 в ΕΐОΑс (2 мл). Смесь перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют при пониженном давлении, получая названное соединение, которое используют без последующей очистки. ТСХ: РТ=0,38, 1:10:90 ХН4ОН/метанол/СН2С12.
Ό. Соединение 134. К раствору полученного соединения примера 5 С в СН2С12 (5 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль), а затем ТГФ-ОСу (ТНЕ-О8и) (26 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают при помощи колоночной хроматографии среднего давления, используя систему градиентного растворителя СН2с12, затем 1:99 метанол/СН2С12, и затем 3:97 метанол/СН2С12 в качестве системы растворителя, получая 10,1 мг названного соединения. ВТ= 0,11 (3:97 метанол/СН2С12), ВЭЖХ: В1 12,86 мин, ('Н)-ЯМР (СЭСБ) соответствует структуре.
Пример 6. Синтез соединения 136.
A. Соединение VII (А=трет-бутоксикарбонил, Р=Н, Э'=2-фурфурил. Р'=Н). К раствору соединения VI (А=Вос, Р=Н) (2,5 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют фурфуриламин (0,67 мл, 7,5 ммоль) и смесь нагревают до 85°С в течение 24 ч. Раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 0,80 г названного соединения, которое используют без последующей очистки. ТСХ: РТ=0,38, 1:10:90 концентрированный ХН4ОН/метанол/СН2С12.
B. Соединение VIII (А=трет-бутоксикарбонил, Р=Н, Ό-2-фурил, Е=4-фторфенил). К раствору продукта примера 6А (0,20 г, 0,60 ммоль) в СН2С12 (6 мл) добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (3 мл) с последующим добавлением твердого бикарбоната натрия (0,1 г, 1,2 ммоль), затем п-фторбензолсульфонил хлорида (0,32 г, 1,6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Органику экстрагируют 100 мл СН2С12, сушат над безводным Мд8О4, концентрируют при пониженном давлении, затем очищают при помощи хроматографии среднего давления на силикагеле, используя градиентную систему СН2С12, а затем 1:99 метанол/СН2С12. Названное соединение получают в виде белого твердого вещества (86,1 мг). ТСХ: КТ=0,17, 3:97 метанол/СН2С12, ВЭЖХ: В1 16,5 мин; ('Н)-ЯМР (СЭСБ) соответствует структуре.
C. Соединение VIII (А=Н, О II, Ό'=2фурил, Е=4-фторфенил, гидрохлоридная соль). К раствору полученного соединения примера 6В (16 мг, 0,031 ммоль) в ΕΐОΑс (3 мл) добавляют 30% вес/вес НС1 в ΕΐОΑс (1 мл). Смесь перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют при пониженном давлении, получая названное соединение, которое используют без последующей очистки. ТСХ: РТ=0,48, 1:10:90 N Н 4О Н/метанол/СН2С12.
Ό. Соединение 136. К раствору полученного соединения примера 6С в СН2С12 (5 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль), а затем ТГФ-ОСу (ТНЕ-О8и) (11 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают при помощи колоночной хроматографии среднего давления, используя систему градиентного растворителя СН2С12, а затем 20:80 ΕίΌΑ^№2Ο2 в качестве системы растворителя, получая 4,9 мг. ТСХ: ВТ= 0,28 (3:97 метанол/СН2С12), ВЭЖХ: В! 14,57 мин, ('Н)-ЯМР (СЭСЕ,) соответствует структуре.
Пример 7. Синтез соединения 158.
А. Соединение VII (А=трет-бутоксикарбонил, Р=Н, Ό-циклогексилметил, Р'=Н). К раствору соединения VI (А=Вос, Р=Н) (5,0 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют циклогексилметиламин (3,25 мл, 2,83 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,49 г белого твердого вещества, которое используют непосредственно для последующей реакции. ТСХ: К£=0,14, 3:97 метанол/СН2С12. (!Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
B. Соединение VIII ^=трет-бутоксикарбонил, Р=Н, Ό-циклогексилметил, Е=4метоксифенил). К раствору полученного соединения примера 7 А (400 мг, 1,06 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют 4-метоксибензолсульфонил хлорид (0,66 г, 3,1 ммоль) с последующим добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (3 мл) и 0,18 г твердого бикарбоната натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Раствор разбавляют 200 мл СН2С12, органику отделяют, сушат над безводным Мд8О4 и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают при помощи жидкостной хроматографии среднего давления, используя СН2С12, а затем 1:90 метанол/СН2С12 в качестве системы растворителя, получая 340 мг названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К£=0,39, 3:97 метанол/СН2С12, (Ή)ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
C. Соединение VIII (ν=4, Р=Н, Ό-циклогексилметил, Е=4-метоксифенил, гидрохлоридная соль). К раствору полученного соединения примера 7В (0,34 г, 0,62 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавляют 30% вес/вес НС1 в ЕЮАс (5 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 0,3 г белого твердого вещества, которое используют непосредственно для последующей реакции. ТСХ: К£=0,12, 3:97 метанол/СН2С12.
Ό. Соединение 158. К раствору полученного соединения примера 7С (100 мг, 0,21 ммоль) в СН2С12 (8 мл) добавляют триэтиламин (0,2 мл, 1,44 ммоль), а затем ТГФ-ОСу (ТНЕ-О8и) (71 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Раствор разбавляют СН2С12 (200 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), органику отделяют, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают при помощи колоночной хроматографии среднего давления, используя систему градиентного растворителя СН2С12, а затем 10:90 Е1ОАс/СН2С12 в качестве системы растворителя, получая 84,9 мг названного соединения. ТСХ: К£=0,48, 3:97 метанол/СН2С12, ВЭЖХ: К1=16,35 мин; ('Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
Пример 8. Синтез соединения 195.
А. Соль 3(8)-амино-2(син)-гидрокси-4фенил-1-хлорбутан формиата. К суспензии 16,33 г 10% палладий на углероде (25% по весу) в метаноле и тетрагидрофуране (400 мл, 1:1) добавляют под Ν2 65,35 г 3(8)-№(-бензил оксикарбонил)-амино-1-хлоро-2(син)-гидрокси4-фенилбутана (195,77 ммоль) в виде раствора в метаноле и тетрагидрофуране (1,2 л). К этой суспензии добавляют 540 мл муравьиной кислоты. Спустя 15 ч, реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют досуха. Полученное масло суспензируют в толуоле и испаряют, затем растирают последовательно с диэтиловым эфиром и СН2С12, получая 47,64 г продукта в виде гранулированного желтовато-коричневого твердого вещества. ТСХ: К£=0,17, 5% уксусная кислота/этилацетат.
B. 3(8)-№(3(8)-тетрагидрофурилоксикарбонил)-амино-1 -хлоро-2(син)-гидрокси-4-фенилбутан. К раствору полученного соединения примера 8 А (1,97 г, 7,95 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл), а затем твердый бикарбонат натрия (1,33 г, 17,9 ммоль) и ТГФ-Осу (2,0 г, 8,7 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Раствор разбавляют 200 мл СН2С12, органику отделяют, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая 1,01 г названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К£= 0,35, 3:97 метанол/СН2С12. (1Н)-ЯМР (СОС13) соответствует структуре.
C. Соединение VI (ν=4, О=3(8)-тетрагидрофурилоксикарбонил). К раствору полученного соединения примера 8В (1,0 г, 3,2 ммоль) в абсолютном этаноле (15 мл) добавляют твердый КОН (0,21 г, 3,8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,0 ч. Раствор фильтруют через подкладку целита, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают эфиром (100 мл), промывают соляным раствором, сушат над Мд8О4, концентрируют при пониженном давлении, получая 0,88 г названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: К£=0,49 (3:97 метанол/СН2С12). ('Н)-ЯМР (СПС13) соответствует структуре.
Ό. Соединение III (ν=4, О=(8)-3-тетрагидрофурилоксикарбонил, О=бензил, Ό-циклопентилметил, К7=Н, Ь=Н). Полученное соединение примера 8С (0,88 г, 3,2 моль) добавляют к полученному соединению примера ЗА (5,0 г, 50,4 ммоль) и перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток растирают с гексаном и твердое вещество собирают фильтрацией отсасыванием и промывают гексаном, получая 0,93 г названного соединения. ТСХ: К£=0,44, 1:10:90 концентрированный NН4ОН/метанол/СН2С12; ('Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
Е. Соединение VII (ν=4, О=(8)-3-тетрагидрофурил, Ό-циклопентилметил, Р'=третбутоксикарбонил). К раствору 264 мг полученного соединения примера 8Ό в 10 мл СН2С12 добавляют 0,14 мл диизопропилэтиламина и 175 мг ди-трет-бутилпирокарбоната. После перемешивания в течение 4 ч, смесь разбавляют 50 мл СН2С12, промывают 0,5Ν НС1 и соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 364 мг названного соединения в виде белого твердого вещества, которое используют без последующей очистки. ТСХ: КГ=0,58, 40% Е!ОАс/СН2С12.
Р. Раствор 334 мг полученного соединения примера 8Е в 5 мл этанола гидрируют при давлении водорода 2,109 кг/см2 (30 ры) в присутствии 80 мг оксида платины (IV) в течение 24 ч. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 20% Е!ОАс в СН2С12 в качестве элюента, получая 268 мг названного соединения. ТСХ: КР= 0,55, 40% Е!ОАс/СН2С12. (1Н)-ЯМР (СОС13) соответствует структуре.
С. Раствор 268 мг полученного соединения примера 8Р в 10 мл Е!ОАс обрабатывают безводным НС1-газом в течение 5 мин. Реакционную смесь пробулькивают азотом, затем концентрируют в вакууме и полученное белое твердое вещество используют без последующей очистки для последующей реакции.
Н. Соединение 195. К раствору 233 мг неочищенного полученного соединения примера 8С в 10 мл СН2С12 добавляют 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 149 мг 4-метилоксибензолсульфонил хлорида. Спустя 3 ч, полученную смесь разбавляют СН2С12, промывают бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии низкого давления на силикагеле, используя 0-20% Е!ОАс/СН2С12, получая 225 мг названного соединения в виде белого твердого вещества. ТСХ: КГ 0.40. 20% Е!ОАс/СН2С12; ВЭЖХ: К!= 15,65 мин; (1Н)-ЯМР (СЦС13) соответствует структуре.
Пример 9. Синтез соединения 196.
A. (18,2 син)-N-(1-изобутил-3-хлоро-2-гидроксипропил)бензилоксикарбониламин. К раствору Ν-СЬх-лейцин хлорметил кетона (2,0 г) в 20 мл метанола добавляют при 0°С 1,0 г борогидрида натрия и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между 20 мл насыщенного водного раствора ХН4С1 и 500 мл диэтилового эфира. Органическую фракцию отделяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 1,8 г белого твердого вещества.
B. (18,28)-\-(1-Изобутил-2,3-эпоксипропил)бензилоксикарбониламин. К раствору полученного соединения примера 9А (300 мг) в абсолютном этаноле добавляют 67 мг порошко образного КОН. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды, фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, сушат над Мд8О4 и концентрируют, получая 230 мг бесцветного масла, которое используют непосредственно для следующей реакции.
С. (2К,3 8)-N3-Карбобензилокси-N1 -изобутил-1,3-диамино -2-гидрокси-5 -метилгексан. 230 мг порцию полученного соединения примера 9В суспендируют в 5 мл изобутиламина и смесь перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрируют в вакууме, получая названный продукт в виде 179 мг белого твердого вещества, которое используют непосредственно для последующей реакции.
Ό. Соединение V (^=бензилоксикарбонил, Р=Н, О=изобутил, К7=Н, Е=4-метоксифенил, (8)-гидрокси). Следуя методике, описанной в примере 8Н, раствор полученного соединения примера 9С (170 мг) в СН2С12 подвергают обработке 4-метоксибензолсульфонил хлоридом (150 мг) в присутствии водного NаНСО3. Обработка и хроматография на силикагеле дает 90 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Е. Соединение V (^=Н, Р=Н, О=изобутил. Ό-изобутил, К7=Н, Е=4-метоксифенил, (син)гидрокси). Раствор полученного соединения примера 9Ό (90 мг) в этаноле обрабатывают 50 мг 10% палладий на углероде и смесь перемешивают в атмосфере водорода. После завершения реакции смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 60 мг названного соединения, которое используют непосредственно для дальнейшей реакции.
Р. Соединение 196. Продукт реакции - соединение примера 9Е (60 мг) в СН2С12 подвергают взаимодействию с ТГФ-ОСу (ТНР-О8и) (150 мг), как описано ранее, получая после водной обработки, сушки над Мд8О4, фильтрации, и концентрирования в вакууме остаток, который очищают хроматографией на силикагеле, используя метанол/СН2С12 в качестве элюента, получая 40 мг названного продукта в виде белого твердого вещества. ('Н)-ЯМР (СЦС13) соответствует структуре.
Пример 10. Синтез соединения 203.
А. Эпоксид, полученный в примере 9В (0,430 г, 1,63 ммоль), и циклопентилметиламин (2,50 г, 25,0 ммоль) перемешивают при К.Т. (К.Т.) в течение 48 ч. Раствор разбавляют 25 мл этанола и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают при помощи СДЖХ (жидкостная хроматография среднего давления, МРЬС) (градиент: СН2С12; 1% МеОН/СН2С12; СН2С12/МЕОН/!\1Н4ОН, 95:5:1), получая 430 мг (73%) аминового продукта. ('Н)-ЯМР (СЭСР) соответствует структуре.
B. Амин, полученный в примере 10А (0,120 г, 0,331 ммоль), подвергают процедуре, описанной в примере 7В. Очистка неочищенного вещества при помощи СДЖХ (градиент: СН2С12; 2% Е!20/СН2С12) дает 10 мг фракции А (2 син, 38 изомер) и 70 мг фракции В (2К, 38 изомер). (' Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
C. СЬх-аминовую фракцию А, полученную в примере 10В (0,010 г, 0,019 ммоль), поглощают 5 мл абсолютного спирта и добавляют Рб/С (15 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 24 ч. Раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая аминовый продукт с количественным выходом. Это вещество используют без дальнейшей очистки.
Ό. Амин, полученный в примере 10С (0,010 г, 0,025 ммоль), используют в способе, описанном в примере 1Ό. Очистка неочищенного вещества при помощи СДЖХ (МРЬС) (градиент: СН2С12; 1% МеОН/СН2С12) дает 2,8 мг (29%) соединения 203.
Пример 11. Синтез соединения 212.
A. 1,12 часть безводного ДМФ охлаждают до 0°С и обрабатывают по каплям 2,06 г сульфурил хлорида. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин, затем обрабатывают 1,50 г бензилфенилового эфира. Смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч, затем охлаждают, экстрагируют соляным раствором и метиленхлоридом и сушат над Мд804. Хроматографирование на силикагеле (ί-РгОН/гексаны) дает 4-бензилоксибензолсульфонил хлорид.
B. Амин, полученный в примере 7А (0,150 г, 0,398 ммоль), и 4-(фенилметокси)бензолсульфонил хлорид (0,170 г, 0,601 ммоль) используют в способе, описанном в примере 7В, получая после СДЖХ (МРЬС) очистки (градиент: СН2С12; 5% ЕШСН2С12; 10% ЕШСН2С12) 120 мг (48%) СЬх-амина. (1 Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
C. СЬх-амин. полученный в примере 11В (0,120 г, 0,214 ммоль), подвергают процедуре, описанной в примере 10С, получая 50 мг (59%) неочищенного амина, который используют без дальнейшей очистки.
Ό. Амин, полученный в примере 11С (0,050 г, 0,125 ммоль), используют в способе, описанном в примере 1Ό. Очистка неочищенного вещества при помощи СДЖХ (МРЬС) (градиент: СН2С12; 1% Ме0Н/СН2С12; 2%
Ме0Н/СН2С12) дает соединение 212. (1Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
Пример 12. Синтез соединения 213.
А. Эпоксид, описанный в примере 9В (0,53 г, 2,01 ммоль), подвергают взаимодействию с 2фенилэтиламином (5,0 мл, 40 ммоль), как описано в примере 9С, получая 640 мг (83% выход) амина после СДЖХ очистки (градиент: СН2С12; 1%, затем 5%, затем 10% Ме0Н/СН2С12).
B. Амин, полученный в примере 1 2А (0,150 г, 0,39 ммоль), подвергают процедуре, описанной в примере 11В, получая после СДЖХ очистки (градиент: СН2С12; 5%, затем 10% Ме0Н/СН2С12) 110 мг (45%) СЬх-амина. ('Н)ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
C. СЬх-амин, полученный в примере 12В (0,110 г, 0,177 ммоль), подвергают обработке, как описано в примере 10С, получая 40 мг (56%) амина, который используют без дальнейшей очистки. ('Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
Ό. Амин, полученный в примере 12С (0,040 г, 0,098 ммоль), подвергают обработке, как описано в примере 1Ό. Очистка неочищенного вещества при помощи СДЖХ (МРЬС) (градиент: СН2С12; 1% Ме0Н/СН2С12; 2%
Ме0Н/СН2С12) дает соединение 213. ('Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
Пример 13. Синтез соединения 223.
A. Осуществляют процедуру, описанную в примере 1А, используя 30 мг эпоксида VI (^= Вос, О=Н и 2-пирролидинилэтиламин (0,200 г, 1,75 ммоль), получая 25 мг (58%) Вос-амина после хроматографирования (СНС13/МеОН, 2:1). (' Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
B. Осуществляют процедуру, описанную в примере 7В, используя амин, полученный в примере 13А (0,040 г, 0,106 ммоль) и замещая бикарбонат натрия на бикарбонат калия (как в форме твердого вещества, так и форме водного раствора), получая 30 мг (52%) ВОС-амин сульфонамида после хроматографирования (СНС13/МеОН, 5:1). ('Н)-ЯМР (СПС13) соответствует структуре.
C. ВОС-амин сульфонамид, полученный в примере 13В (0,008 г, 0,015 ммоль) растворяют в ацетонитриле и обрабатывают 2Ν НС1. Растворители удаляют и вещество сушат над Мд804. Это неочищенное вещество подвергают процедуре, описанной в примере 1Ό, получая 5 мг (59%) соединения 223 после хроматографирования (СНС13/МеОН, 10:1). ('Н)-ЯМР (СПС13) соответствует структуре.
Пример 14. Синтез соединения 224.
A. Циклопентилуксусную кислоту (5,2 г, ммоль) и тионил хлорид (10 мл) объединяют, затем добавляют ДМФ (0,2 мл) и раствор перемешивают 1,5 ч при К.Т. (К.Т.). Добавляют дихлорметан (10 мл) и раствор охлаждают на бане со льдом, после чего добавляют 25% водный аммиак и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Раствор экстрагируют СН2С12 (3Х) и объединенные экстракты промывают 1Ν НС1, сушат над Мд804 и концентрируют, получая циклопентилацетамид (2,699 г, 52%). ('Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
B. Циклопентилацетамид (2,70 г, 21,0 ммоль) растворяют в 100 мл Е!20, после чего добавляют литийалюминийгидрид (2,2 г, 58 ммоль) и смесь нагревают до 60°С в течение 4 ч. После стандартных условий обработки неочи щенное вещество дистиллируют, получая 2циклопентилэтиламин (750 мг, 32%); т.к.: 78°С при 40 мм Нд. (1 Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
С. Осуществляют процедуру, описанную в примере 1А, используя 14 мг эпоксида VI (^= Вос, Р=Н) и 2-циклопентилэтиламин (0,045 г, 0,40 ммоль), получая 12 мг (64%) Вос-амина после хроматографирования (СНС13/МеОН/ ЫН4ОН, 90:10:1). (1Н)-ЯМР (СВС13) соответствует структуре.
Ό. ВОС-амин, полученный в примере 14С (0,188 г, 0,5 ммоль), растворяют в СН2С12 и добавляют ТЭА (ТЕА) (0,09 мл) и 4метоксибензолсульфонил хлорид (0,124 г, 0,6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч смесь промывают насыщенным водн. ЫаНСО3 (3Х), 10% водн. НС1 (3Х) и сушат над Мд8О4, получая 240 мг (88%) ВОС-амин сульфонамида после хроматографирования (гексаны/ЕЮЛс; 8:2). (1Н)-ЯМР (СОС13) соответствует структуре.
Е. ВОС-амин сульфонамид, полученный в примере 14Ό (0,235 г, 0,43 ммоль) поглощают ЕЮАс и обрабатывают НС1, получая 214 мг (количественно) неочищенной амин-НС1 соли, которую используют без дальнейшей очистки.
Р. Неочищенную амин-НС1 соль, полученную в примере 14Е (0,211 г, 0,43 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 1Ό, получая 178 мг (74%) соединения 224. (1Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
Пример 15. Синтез соединения 225.
A. 4-Пиперидинкарбоксамид (10,2 г, 78,0 ммоль) в ДМСО (10 мл) обрабатывают бензил бромидом (20,0 мл, 168 ммоль). Смесь разбавляют ЕЮ Ас и промывают 1Ν водн. НС1, 5Ν водн. №1ОН. сушат над Мд8О4, концентрируют, получая 5,90 г (35%) Ы-бензил-4-пиперидинкарбоксамида. (1Н)-ЯМР (СЭСЕ,) соответствует структуре.
B. Ы-бензил-4-пиперидинкарбоксамид (2,19 г, 10 ммоль) обрабатывают, как описано в примере 14В, получая 2,01 г (98%) амина. (1Н)ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
C. Осуществляют процедуру, описанную в примере 1А, используя 100 мг эпоксида VI (^= Вос, Р=Н) и амин, полученный в примере 15В (0,100 г, 0,78 ммоль), получая 25 мг (14%) Восамина после хроматографирования (гексаны: ЕЮАс; 10:1). (1Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Ό. Осуществляют процедуру, описанную в примере 14Ό, используя ВОС-амин, полученный в примере 15С (0,106 г, 0,23 ммоль), получая 92 мг (65%) сульфонамида. (1Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
Е. Сульфонамид, полученный в примере 15Ό (0,065 г, 0,10 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 1 4Е, получая 64 мг неочищенной амин-Нс1 соли. (1Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
Р. Неочищенную амин-НС1 соль, полученную в примере 15Е (0,055 г, 0,092 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 1Ό, получая 51 мг (85%) Ν-бензилпиперидина. (1Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
6. Ν-бензилпиперидин (0,055 г, 0,092 ммоль), полученный в примере 15Р, обрабатывают, как описано в примере 1 0С, получая неочищенный продукт, который после очистки при помощи хроматографии ((СН2С12/МеОН/ ЫН4ОН, 90:10:1) дает соединение 225. (1Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Пример 16. Синтез соединения 228.
A. 4-Гидроксипиперидин (10,8 г, 107 ммоль) и Е!3Ы (17 мл, 123 ммоль) в 80 мл СН2С12 охлаждают на бане со льдом, после чего добавляют бензил хлорформиат (16,3 мл, 114 ммоль). После перемешивания 1,5 ч при К.Т. (К.Т.) смесь подвергают стандартным условиям обработки, получая 13,9 г (55%) №СЬх-пиперидина после хроматографирования (СНС13/МеОН; 10:1). (1Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
B. Раствор ЭЕАО (1,61 мл, 10,2 ммоль) в мл ТГФ (ТНР) добавляют к раствору трифенилфосфина (2,69 г, 10,3 ммоль), Ы-СЬхпиперидина, полученного в примере 16А (2,36 г, 100 ммоль) и фталимида (1,50 г, 10,2 ммоль) в 80 мл ТГФ (ТНР). После перемешивания 10,5 ч при К. Т. (К.Т.) смесь гасят водой, экстрагируют ЕЮАс (3Х) и объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над Ыа28О4 и концентрируют, получая неочищенный продукт. Очистка этого вещества с помощью хроматографии (гексаны/ЕЮЛс; 2:1) дает 1,81 г (50%) 1-бензилоксикарбонил-4-фталимидилпиперидина. ('Н)-ЯМР (СЭСЕ) соответствует структуре.
C. 1 -Бензилоксикарбонил-4-фталимидилпиперидин (1,50 г, 4,27 ммоль), полученный в примере 1 6В, поглощают в 20 мл этанола. К этому раствору добавляют гидразин моногидрат (35 мл, 700 ммоль) и эту смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. Добавляют соляной раствор (40 мл) и 10% водн. К2СО3 (60 мл) и смесь экстрагируют 5% МеОН/СНС13 (3Х). Объединенные экстракты промывают 2Ν водн. НС1, 2Ν водн. ЫаОН, соляным раствором, сушат над Ыа28О4 и концентрируют, получая 0,847 г (85%) 4-амино-1-бензилоксикарбонилпиперидина. ('Н)-ЯМР (СЮСЕ) соответствует структуре.
Ό. Осуществляют процедуру, описанную в примере 1А, используя 132 мг эпоксида VI (^= Вос, Р=Н) и 4-амино-1-бензилоксикарбонилпиперидин (0,353 г, 1,51 ммоль), полученный в примере 1 6С, получая 168 мг (67%) Вос-амина после хроматографирования (СНС13/МеОН/ N4-104; 95:5:1). (!Н)-ЯМР (СОС1з) соответствует структуре.
Е. Осуществляют процедуру, описанную в примере 14Ό, используя ВОС-амин, полученный в примере 16Ό (0,059 г, 0,320 ммоль), получая неочищенный продукт, который после хро53 матографирования (СНС13/МеОН/МН4ОН;
95:5:1) дает 141 мг (66%) сульфонамида. (!Н)ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Р. Сульфонамид, полученный в примере 16Е (0,050 г, 1,57 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 14Е, получая 971 мг неочищенной амин-НС1 соли. (1 Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
6. Неочищенную амин-НС1 соль, полученную в примере 16Р (0,118 г, 0,207 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 1Ό, получая 147 мг неочищенного карбамата. ('Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Н. Неочищенный карбамат, полученный в примере 166 (0,116 г, 0,163 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 10С. Очистка неочищенного вещества с помощью хроматографии (СНС13/МеОН/ЫН4ОН, 95:5:1) дает 28 мг (31%) соединения 228. (1Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Пример 17. Синтез соединения 233.
A. Осуществляют процедуру, описанную в примере 1А, используя эпоксид VI (А=Вос, 0= Н) (0,030 г, 0,11 ммоль) и 2,2-диметил-3гидроксипропиламин (0,24 г, 0,23 ммоль), получая 42 мг (количественно) Вос-амина после хроматографирования (СНС13/МеОН/ЫН4ОН; 100:10:1). ('Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
B. Осуществляют процедуру, описанную в примере 14Ό, используя ВОС-амин, полученный в примере 17А (0,030 г, 0,082 ммоль), получая неочищенный продукт, который после хроматографирования (СНС13/МеОН/ЫН4ОН;
150:10:1) дает 42,8 мг (95%) сульфонамида. (1 Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
C. Сульфонамид, полученный в примере 17В (0,030 г, 0,056 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 14Е, получая 29,3 мг неочищенной амин-НС1 соли. (1 Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Ό. Неочищенную амин-НС1 соль, полученную в примере 17С (0,029 г, 0,061 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 1Ό, получая 21,1 мг (69%) соединения 233. (Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Пример 18. Синтез соединения 234.
A. Осуществляют процедуру, описанную в примере 1А, используя эпоксид VI (А=Вос, 0= Н) (0,200 г, 0,76 ммоль) и 2-аминотиазол (1,2 г, 12,0 ммоль), получая 150 мг (54%) Вос-амина после хроматографирования (СНС13/МеОН, 10:1). ('Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
B. Осуществляют процедуру, описанную в примере 14Ό, используя ВОС-амин, полученный в примере 18А (0,004г, 0,011 ммоль), получая неочищенный продукт, который после хроматографирования (СНС13/Е1ОАс; 3:4) дает сульфонамид. ('Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
С. Сульфонамид, полученный в примере 18В (0,010 г, 0,019 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 1 4Е, получая неочищенную амин-НС1 соль. Это вещество подвергают процедуре, описанной в примере 1Ό, получая 6 мг (58% для двух стадий) соединения 234 после хроматографирования (СНС13/МеОН; 10:1). ('Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Пример 19. Синтез соединения 235.
A. 4-Метоксибензолсульфонил хлорид (0,035 г, 0,169 ммоль) растворяют в пиридине и добавляют 4-амино-1,2,4-триазол (0,17 г, 0,202 ммоль). После 4 дней при К.Т. смесь подвергают стандартным условиям обработки, получая 33 мг сульфонамида.
B. Сульфонамид, полученный в примере 19А (0,356 г, 0,140 ммоль), обрабатывают КОН (0,078 г, 0,139 ммоль), получая соответствующую соль калия.
C. Эпоксид VI (А Вос, 0=Н) (0,049 г, 0,168 ммоль) и калиевую соль амина, полученную в примере 19В (0,044 г, 0,169 ммоль), подвергают взаимодействию в ДМСО (ΌΜ8Ο) при 80°С в течение 2 дней, получая 9 мг (10%) Восамина. ('Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Ό. Сульфонамид, полученный в примере 19С (0,143 г, 0,276 ммоль), обрабатывают, как описано в примере 1 4Е, получая неочищенную амин-НС1 соль. Это вещество подвергают процедуре, описанной в примере 1Ό, получая 97 мг (66% для двух стадий) соединения 235 после перекристаллизации (СН2С12/МеОН). ('Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
Пример 20. Синтез соединений 167 и 168.
A. Соединение 167. Раствор 102 мг N-((2син,38)-2-гидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-№изобутилбензолсульфонамида в 4:1 СН2С12/насыщенный водный NаНСО3 обрабатывают последовательно при температуре окружающей среды в атмосфере азота 65 мг п-нитробензолсульфонил хлорида и 51 мг бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 14 ч, разбавляют СН2С12, промывают насыщенным ЫаС1, затем сушат над Мд§О4, фильтруют, и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией низкого давления на силикагеле, используя 20% диэтиловый эфир/СН2С12 в качестве элюента, получая 124 мг названного продукта в виде белого твердого вещества. ТСХ: Ш=0,36, 20% диэтиловый эфир/СН2С12. ВЭЖХ: Я1=15,15 мин. (!Н)-ЯМР (СЭС13) соответствует структуре.
B. Соединение 168. Раствор 124 мг соединения 167 в этилацетате обрабатывают при температуре окружающей среды 13 мг 10% палладий на углероде. Смесь перемешивают в течение 14 ч в атмосфере водорода, фильтруют через подкладку целитного фильтрующего средства и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают препаративной ВЭЖХ, получая 82 мг названного продукта в виде белого твердого веще ства. ТСХ: Ш=0,10, 20% эфир/СН2С12. ВЭЖХ: К!=13,16 мин. ('Н)-ЯМР (СЭСБ) соответствует структуре.
Пример 21.
Нами измерены константы ингибирования соединений, перечисленных в табл. II, против Вич-1 (НГУ-1) протеиназы, используя вышецитированный способ Рептпд1оп е! а1.
Нами также измерена антивирусная эффективность соединений в ССКМ-СЕМ клетках при помощи цитированного выше способа Меек е! а1. Результаты представлены в табл. III. В нижеследующих таблицах К1 и 1С90 значения выражены в нМ. Обозначение ΝΏ используют, когда данное соединение не подвергают испытанию.
В табл. III использованы следующие обозначения:
А: ингибирует ВИЧ репликацию при концентрации 100 нМ или менее.
В: ингибирует ВИЧ репликацию при концентрации между 101 и 1000 нМ.
С: ингибирует ВИЧ репликацию при концентрации между 1001 и 10000 нМ.
Ό: ингибирует ВИЧ репликацию при концентрации между 10001 и 40000 нМ.
Таблица II
Соединение к; Соединение к; Соединение к;
35 4.0 168 0.6 229 11.0
37 0.1 169 <0.1 230 9.300
48 1.4 170 0.2 231 1.400
51 ΝΏ 171 0.2 232 20.0
52 0.4 172 21 233 4.0
53 27 173 0.6 234 10.000
54 22 174 10 235 1.700
60 4.0 175 0.1 236 700.0
66 0.4 176 <0.1 237 ΝΏ
69 42 180 <0.1
86 5.0 181 0.3
88 1.4 182 0.2
91 2.5 183 0.1
93 0.8 195 0.2
94 1.7 196 ΝΏ
95 1.3 197 <.1
99 0.24 198 <.1
100 0.16 199 10.0
101 250 200 2.4
112 4.0 201 7.5
113 3.0 202 .1
116 <0.1 203 60.0
123 10 204 4.0
124 1.1 205 5.0
125 0.3 206 .50
132 6.0 207 33.0
133 24 208 5.5
134 8.4 209 .8
135 2.7 210 6.0
136 18 211 <0.1
137 26 212 1.0
138 1.4 213 5.0
140 <0.1 214 110.0
144 8.0 215 11.0
145 1.4 216 <0.1
148 0.2 217 0.3
149 1.7 218 5.0
150 6.0 219 1.0
151 0.8 220 0.2
152 2.5 221 1.0
157 0.7 222 0.5
158 <0.1 223 3.800
159 0.2 224 1.0
160 1.0 225 1.500
161 20 226 3.000
165 0.4 227 9.0
167 0.45 228 4.550
Таблица III
Соединение Κ90 Соединение ГС90
35 В 169 А
37 В 170 В
48 В 171 А
51 С 172 ΝΏ
52 В 173 А
53 ΝΏ 174 ΝΏ
60 С 175 А
66 В 176 ΝΏ
69 ΝΏ 180 ΝΏ
86 В 181 ΝΏ
88 В 182 В
91 В 183 В
93 В 195 А
94 В 196 ΝΏ
95 С 197 ΝΏ
99 В 198 ΝΏ
100 А 199 ΝΏ
101 ΝΏ 200 ΝΏ
112 В 201 ΝΏ
113 В 202 ΝΏ
116 А 203 ΝΏ
123 ΝΏ 204 ΝΏ
124 Б 205 ΝΏ
125 В 206 В
132 ΝΏ 207 ΝΏ
133 ΝΏ 208 ΝΏ
134 ΝΏ 209 В
135 С 210 ΝΏ
136 ΝΏ 211 А
137 ΝΏ 212 В
138 В 213 ΝΏ
140 А 214 ΝΏ
144 В 215 ΝΏ
145 В 216 А
148 А 217 А
149 В 218 ΝΏ
150 В 219 А
151 С 220 А
152 ΝΏ 221 В
157 В 222 ΝΏ
158 А 223 ΝΏ
159 В 224 ΝΏ
160 А 225 ΝΏ
161 ΝΏ 226 ΝΏ
165 В 227 ΝΏ
167 В 228 ΝΏ
168 А 229 ΝΏ
Соединение ГСро
230 ΝΏ
231 ΝΏ
232 ΝΏ
233 ΝΏ
234 ΝΏ
235 ΝΏ
236 ΝΏ
237 ΝΏ
Как следует из табл. II и III, все из испытываемых соединений демонстрируют ингибирующую и антивирусную активность. Кроме того, некоторые из этих соединений демонстрируют уровни активности, которые находятся среди самых высоких известных на сегодняшний день уровней для ингибиторов ВИЧ протеаз.
Хотя нами описан ряд вариантов воплощения данного изобретения, очевидно, что возможны изменения наших основных конструкций с целью получения других вариантов воплощения, которые используют продукты и способы данного изобретения. Поэтому следует иметь в виду, что объем данного изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые представлены при помощи примера.

Claims (11)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая
а) фармацевтически приемлемое количество ингибитора протеазы - соединения формулы I ϋ ОНИ'
1 I -II
ТНГ—Η—ΝΗ — СН—СН—сн2—Ν—ЗО2—Е(I) где каждый В1 независимо выбран из группы, включающей -С(О)-, -8(О)2-, -С(О)-С(О)-, -ОС(О)-, -Ο-δ(Ο)2, -ΝΒ2-8(Ο)2-, -ЫВ2-С(О)- и -ΝΒ2С(О)-С((О)-;
каждый Не! независимо выбран из группы, включающей С3-С7 карбоцикл; С6-С10 арил; фенил, конденсированный с гетероциклом; и гетероцикл; где любой член указанного Не! может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей оксо, -ОВ2, -В2, -Ν(Β2)(Β2), -ΝΉΌΗ, -В2ОН, -€Ν, -СО2В2, -С(О)Х(В2)(В2), -8(О)2-ЖВ2)(В2), -Ы(В2)-С(О)-В2, -С(О)-В2, -8(О)п-В2, -ОСР3, -8(О)п-В6, -\(В2)8(О)2(В2), галоген, -СР3, -ЫО2, -В6 и -О-В6;
каждый В2 независимо выбран из группы, включающей Н и С1-С3 алкил, необязательно замещенный В6;
каждый В3 независимо выбран из группы, включающей Н, Не!, С1-С6 алкил и С2-С6 алкенил, где любой член указанной В3, кроме Н, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -ОВ2, -С(О)-ХН-В2, -8(О)п-^В2)(В2), Не!, -€Ν, -8В2, -СО2В2, -\В;С(О)-В2;
каждый η независимо равен 1 или 2;
каждый Ό и Ό' независимо выбран из группы, включающей В6; С1-С5 алкил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из -ОВ2, -В3, -О-В6, -8-В6 и В6; С2-С4 алкенил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из -ОВ2, -В3, -О-В6 и В6; и С3-С6 карбоцикл, который может быть необязательно замещен или конденсирован с В6; и С5-С6 циклоалкенил, который может быть необязательно замещен или конденсирован с В6;
каждый Е независимо выбран из группы, включающей Не!; -О-Не!; Не!-Не!; -О-В3; -ЫВ2В3; С1-С6 алкил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей В4 или Не!; и С2-С6 алкенил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей В4 или Не!;
каждый В4 независимо выбран из группы, включающей -ОВ2, -С(О)-ХНВ2, -8(О)2-ЫНВ2, галоген, -ХВ2-С(О)-В2 и -ΟΝ;
каждый В5 независимо выбран из группы, включающей Н и С1-С4 алкил, необязательно замещенный арилом; и каждый В6 независимо выбран из группы, включающей арил, карбоцикл или гетероцикл, где указанные карбоцикл или гетероцикл могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей оксо, -ОВ5, -В5, -Ы(В5)(В5), -Ы(В5)С(О)-В5, -В5-ОН, -СИ, -СО2В5, -С(О)-Ы(В5)(В5), галоген и -СР3;
b) одно или несколько дополнительных ан- тивирусных агентов и иммуностимуляторов, независимо выбранных из группы, включающей (2В,цис)-4-амино-1 -(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он (3ТС, ламивудин, ЕрМг®), [4-(1,3-диметил-2,6-диоксо2,3,6,9-тетерагидро-1Н-пурин-8-ил)фенокси] уксусную кислоту (935И83), сульфатную соль (2:1) (18, цис) -4- [2-амино -6 -(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил-2-циклопентен-1-метанола (1592И89, абакавир, Ζ^адеи®), 4-амино-5-фтор1-[(2В,58)-2-гидроксиметил)-1,3-оксотиолан-5ил]-2(1Н)-пиримидинон (524^91), пиперазин-1[3-[( 1 -метилэтил)амино]-2-пиридинил] -4-[[5метилсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил]карбонил]монометансульфонат (делавирдин, И90) и 4-[(2-формил-3-гидроксифенокси)метил]бензойную кислоту (тускаразол); и
c) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеазы.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая
а) фармацевтически приемлемое количество 4-амино-Ы-((2син,38)-2-гидрокси-4-фенил-3((8)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино) бутил)-Н-изобутилбензолсульфонамид (соединение 168);
b) одно или несколько дополнительных ан- тивирусных агентов и иммуностимуляторов, независимо выбранных из группы, включающей (2К,цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он (3ТС, ламивудин, Ερίνίτ®), [4-(1,3-диметил-2,6-диоксо2,3,6,9-тетерагидро-1Н-пурин-8-ил)фенокси] уксусную кислоту (935И83), сульфатную соль (2:1) (18,цис)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил-2-циклопентен-1-метанола (1592И89, абакавир, Ζίαβοη®). 4-амино-5-фтор1-[(2К,58)-2-гидроксиметил)-1,3-оксотиолан-5ил]-2(1Н)-пиримидинон (524А91), пиперазин-1[3-[( 1 -метилэтил)амино]-2-пиридинил] -4-[[5метилсульфонил)амино]- 1Н-индол-2 -ил] карбонил]монометансульфонат (делавирдин, И90) и 4-[(2-формил-3-гидроксифенокси)метил]бензойную кислоту (тускаразол); и
c) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеазы.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая
a) фармацевтически приемлемое количество 4амино-Ы-((2син,38)-2-гидрокси-4-фенил-3 -((8)тетрагидрофуран-3 -илоксикарбониламино)бутил)-Ыизобутилбензолсульфонамид (соединение 168);
b) (2К,цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-
1,3-оксатиолан-5 -ил) -(1Н)-пиримидин-2-он (3ТС, ламивудин, Ερίνίτ®); и
c) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеазы.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая
a) фармацевтически приемлемое количество 4-амино-Ы-((2син,38)-2-гидрокси-4-фенил-3((8)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино) бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединение 168);
b) сульфатную соль (2:1) (18,цис)-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил-2циклопентен-1-метанола (1592И89, абакавир, Ζίαβοη®); и
c) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеазы.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая
a) фармацевтически приемлемое количество 4-амино-Ы-((2син,38)-2-гидрокси-4-фенил-3((8)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино) бутил)-Н-изобутилбензолсульфонамид (соединение 168);
b) [4 -(1,3-диметил-2,6 -диоксо -2,3,6,9тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)фенокси]уксусную кислоту (935И83); и
с) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеазы.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая
a) фармацевтически приемлемое количество 4-амино-Ы-((2син,38)-2-гидрокси-4-фенил-3 -((8)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)Ν-изобутилбензолсульфонамид (соединение 168);
b) 4-амино-5-фгор-1-[(2К,58)-2-гидроксиметил)-1,3 -оксотиолан-5-ил] -2( 1Н)-пиримидинон (524А91); и
c) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеазы.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая
a) фармацевтически приемлемое количество 4-амино-№((2син,38)-2-гидрокси-4-фенил-3((8)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино) бутил)-№изобутилбензолсульфонамид (соединение 168);
b) пиперазин-1 -[3-[( 1 -метилэтил)амино]-2пиридинил]-4-[[5-метилсульфонил)-амино]-1Ниндол-2-ил]карбонил]монометансульфонат (делавирдин, И90); и
c) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеазы.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая
a) фармацевтически приемлемое количество 4-амино-№((2син,38)-2-гидрокси-4-фенил-3((8)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино) бутил)-№изобутилбензолсульфонамид (соединение 168);
b) 4-[(2-формил-3 -гидроксифенокси)метил] бензойную кислоту (тускаразол); и
c) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; при условии, что композиция не содержит второго ингибитора протеазы.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где указанная фармацевтическая композиция вводится перорально.
10. Способ предупреждения ВИЧинфекции у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-9.
11. Способ лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-9.
EA199700331A 1995-04-19 1996-04-18 Тгф-содержащие сульфонамидные ингибиторы аспартил-протеазы EA001221B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/424,819 US5723490A (en) 1992-09-08 1995-04-19 THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
PCT/US1996/005475 WO1996033184A1 (en) 1995-04-19 1996-04-18 Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700331A1 EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
EA001221B1 true EA001221B1 (ru) 2000-12-25

Family

ID=23684005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700331A EA001221B1 (ru) 1995-04-19 1996-04-18 Тгф-содержащие сульфонамидные ингибиторы аспартил-протеазы

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723490A (ru)
EP (1) EP0846110B1 (ru)
JP (1) JP3046357B2 (ru)
KR (1) KR19990007824A (ru)
CN (1) CN1181755A (ru)
AP (1) AP950A (ru)
AT (1) ATE222761T1 (ru)
AU (1) AU706732B2 (ru)
BG (1) BG63677B1 (ru)
BR (1) BR9608032A (ru)
CA (1) CA2217737C (ru)
CY (1) CY2317B1 (ru)
CZ (1) CZ291054B6 (ru)
DE (1) DE69623298T2 (ru)
DK (1) DK0846110T3 (ru)
EA (1) EA001221B1 (ru)
EE (1) EE04307B1 (ru)
ES (1) ES2181882T3 (ru)
GE (1) GEP20012415B (ru)
HU (1) HU224027B1 (ru)
IS (1) IS2155B (ru)
NO (1) NO317734B1 (ru)
NZ (1) NZ306903A (ru)
PL (1) PL195368B1 (ru)
PT (1) PT846110E (ru)
RO (1) RO119302B1 (ru)
SK (1) SK284785B6 (ru)
TR (1) TR199701199T1 (ru)
UA (1) UA54392C2 (ru)
WO (1) WO1996033184A1 (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
EP0810209B1 (en) 1992-08-25 2002-06-05 G.D. Searle & Co. Alpha - and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
KR20000022225A (ko) * 1996-06-25 2000-04-25 그레이엄 브레레톤;레슬리 에드워즈 Hiv 치료에 사용하기 위한 vx478, 지도부딘 및(또는)1592u89를 포함하는 배합물
US6544961B1 (en) * 1996-06-25 2003-04-08 Smithkline Beecham Corporation Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatments of HIV
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US6121273A (en) 1996-12-31 2000-09-19 Gpi Nil Holdings, Inc N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
CA2289654A1 (en) * 1997-05-17 1998-11-26 Glaxo Group Limited Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US20020131972A1 (en) * 1998-05-21 2002-09-19 Daniel Sem Multi-partite ligands and methods of identifying and using same
ATE285396T1 (de) * 1998-06-19 2005-01-15 Vertex Pharma Sulfonamide als aspartyl-protease-inhibitoren
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
WO1999067417A2 (en) 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fitness assay and associated methods
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AUPP818099A0 (en) * 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
DK1159278T3 (da) * 1999-02-12 2006-04-10 Vertex Pharma Inhibitorer af aspartylprotease
TNSN00027A1 (fr) * 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
AP1459A (en) 1999-10-06 2005-08-22 Tibotec Pharm Ltd Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3- YL-N-{3-[(1,3- benzodioxol-5- ylsufonyl) (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as retroviral protease inhibitor.
ATE401298T1 (de) 1999-12-23 2008-08-15 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s- n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)- - nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
CA2404687A1 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Nemichand B. Jain Sustained release beadlets containing stavudine
US6495358B1 (en) * 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
PL216539B1 (pl) 2001-12-21 2014-04-30 Tibotec Pharm Ltd Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030180797A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Lin Yu Identification of ligands for a receptor family and related methods
AP2126A (en) * 2002-08-14 2010-06-03 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIVprotease inhibitors
EP1565428A1 (en) * 2002-11-27 2005-08-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006104646A1 (en) * 2005-03-11 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
KR20080015861A (ko) * 2005-06-14 2008-02-20 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제로서의 화합물의 제조방법 및용도
TWI385173B (zh) * 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
TWI432438B (zh) * 2005-11-28 2014-04-01 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US9808527B2 (en) * 2006-11-21 2017-11-07 Purdue Research Foundation Methods and compositions for treating HIV infections
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009091941A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Purdue Research Foundation Small molecule inhibitors of hiv proteases
EP2307345A4 (en) 2008-07-01 2012-05-02 Purdue Research Foundation NON-PEPTIDINHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE
EP2304043A4 (en) * 2008-07-09 2012-05-30 Purdue Research Foundation HIV PROTEASE INHIBITORS AND METHOD FOR THEIR USE
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
BR112020009361A2 (pt) 2017-11-17 2020-10-13 Cellix Bio Private Limited composto de fórmula i, composição farmacêutica para tratar um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, método de síntese de composto, método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo que precisa do mesmo e uso de um composto

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (ru) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) * 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (ru) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
ES2059289T3 (es) * 1990-11-19 1997-10-16 Monsanto Co Inhibidores de la proteasa retroviral.
ATE136888T1 (de) * 1990-11-19 1996-05-15 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
JPH06505963A (ja) * 1990-11-19 1994-07-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
JPH06502866A (ja) * 1990-11-19 1994-03-31 モンサント　カンパニー レトロウィルスプロテアーゼ阻害物質
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
CA2195027C (en) * 1991-11-08 2000-01-11 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
ES2091000T3 (es) * 1992-05-20 1996-10-16 Searle & Co Metodo para elaborar intermedios utiles en la sintesis de inhibidores de proteasas retroviricas.
EP0957093A3 (en) * 1992-05-21 2000-04-12 Monsanto Company Retrovial protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
EP0810209B1 (en) * 1992-08-25 2002-06-05 G.D. Searle & Co. Alpha - and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1994004491A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
ATE183499T1 (de) * 1992-10-30 1999-09-15 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamins uren verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US6156768A (en) * 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
WO1994018192A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (ru) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
EP0715618B1 (en) * 1993-08-24 1998-12-16 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (ru) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Способ лечения ретровирусных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
US5723490A (en) 1998-03-03
NO974722L (no) 1997-10-13
AU706732B2 (en) 1999-06-24
CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
UA54392C2 (ru) 2003-03-17
CZ291054B6 (cs) 2002-12-11
NO974722D0 (no) 1997-10-13
NO317734B1 (no) 2004-12-13
BG63677B1 (bg) 2002-09-30
NZ306903A (en) 2000-02-28
PL322877A1 (en) 1998-03-02
PT846110E (pt) 2002-12-31
EP0846110B1 (en) 2002-08-28
EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
JP3046357B2 (ja) 2000-05-29
AP9701119A0 (en) 1997-10-31
AU5559696A (en) 1996-11-07
HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
TR199701199T1 (xx) 1998-03-21
RO119302B1 (ro) 2004-07-30
IS4574A (is) 1997-10-02
HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
CA2217737A1 (en) 1996-10-24
SK284785B6 (sk) 2005-11-03
BR9608032A (pt) 1999-01-12
CN1181755A (zh) 1998-05-13
IS2155B (is) 2006-11-15
GEP20012415B (en) 2001-04-25
ATE222761T1 (de) 2002-09-15
JPH10509739A (ja) 1998-09-22
AP950A (en) 2001-03-28
CY2317B1 (en) 2003-11-14
ES2181882T3 (es) 2003-03-01
WO1996033184A1 (en) 1996-10-24
EE04307B1 (et) 2004-06-15
PL195368B1 (pl) 2007-09-28
KR19990007824A (ko) 1999-01-25
DK0846110T3 (da) 2002-12-23
BG102048A (en) 1998-08-31
DE69623298T2 (de) 2003-09-11
SK143197A3 (en) 1998-04-08
DE69623298D1 (de) 2002-10-02
CA2217737C (en) 2009-04-07
HU224027B1 (hu) 2005-05-30
EP0846110A1 (en) 1998-06-10
EE9700266A (et) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001221B1 (ru) Тгф-содержащие сульфонамидные ингибиторы аспартил-протеазы
KR100485237B1 (ko) 아스파르틸단백분해효소의억제제인산소화된헤테로사이클함유설폰아미드
EP0749421B1 (en) Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
JP5250732B2 (ja) Ｈｉｖアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としての芳香族誘導体
RO118747B1 (ro) Sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei hiv, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi metodă de tratament
MXPA97008055A (en) Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG TM RU

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ MD TJ