PL195368B1 - Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku sulfonoamidowego zawierającego grupę tetrahydrofuranylową - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku sulfonoamidowego zawierającego grupę tetrahydrofuranylową

Info

Publication number
PL195368B1
PL195368B1 PL96322877A PL32287796A PL195368B1 PL 195368 B1 PL195368 B1 PL 195368B1 PL 96322877 A PL96322877 A PL 96322877A PL 32287796 A PL32287796 A PL 32287796A PL 195368 B1 PL195368 B1 PL 195368B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
hiv
additional antiviral
agent
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PL96322877A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322877A1 (en
Inventor
Roger D. Tung
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL322877A1 publication Critical patent/PL322877A1/xx
Publication of PL195368B1 publication Critical patent/PL195368B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierajaca substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczal- ny nosnik, adiuwant lub podloze, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera: a) 4-amino-N-((2syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)- -butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonoamid (zwiazek 168); b) dodatkowy srodek przeciwwirusowy wybrany z grupy obejmujacej zydowudyne (AZT), dida- nozyne (ddl), 935U83, 1592U89 (abakawir, Ziagen®) i 524W91. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku sulfonoamidowego zawierającego grupę tetrahydrofuranylową. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ilek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku są szczególnie odpowiednie do hamowania aktywności proteazy HIV-1 i HIV-2 i w konsekwencji zatem, mogą być z powodzeniem stosowane jako środek przeciwwirusowy przeciw wirusom HIV-1 i HIV-2.
Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) jest czynnikiem przyczynowym zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS), choroby charakteryzującej się niszczeniem układu odpornościowego, a zwłaszcza limfocytów T CD4-, z towarzyszącą temu podatnością na zakażenia oportunistyczne, oraz jego prekursora, kompleksu związanego z AIDS (ARC), zespołu charakteryzującego się takimi symptomami jak przewlekła uogólniona limfadenopatia, gorączka i spadek wagi.
Jak w przypadku kilku innych retrowirusów, HIV koduje wytwarzanie proteazy, która po translacji rozszczepia prekursorowe polipeptydy w procesie niezbędnym dla tworzenia zakaźnych wirionów (S. Crawford i in., A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins”, J. Virol., 53, str. 889 (1985)). Takie produkty genowe obejmują pol, który koduje polimerazę DNA wiriona zależną od RNA (odwrotną transkryptazę), endonukleazę, proteazę HIV i gag, który koduje białka rdzenia wiriona (H. Tohi in., „Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus”, EMBO J.,4, str. 1267 (1985); L.H. Pearl i in., „A Structural Model for the Retroviral Proteases”, Nature, str. 329-351 (1987); M.D. Power i in. , „Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficieny Syndrome Retrowirus”, Science, 231, str. 1567 (1986)).
Opracowano wiele syntetycznych środków przeciwwirusowych, które są przeznaczone do działania w różnych etapach cyklu replikacji HIV. Środki te obejmują związki, które blokują wiązanie się wirusa z CD4+ limfocytów T (np. rozpuszczalnej CD4) i związki, które zakłócają replikację wirusa przez hamowanie wirusowej odwrotnej transkryptazy (np. didanozyna i zydowudyna (AZT)) oraz hamują integrację wirusowego DNA z komórkowym DNA (M.S. Hirsh i R.T. D'Aquilia, „Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection”, N. Eng. J. Med., 328, str. 1686 (1993)). Jednakże takie środki, które są głównie skierowane na wczesne etapy replikacji wirusa, nie zapobiegają produkcji zakaźnych wirionów w przewlekle zakażonych komórkach. Ponadto, podawanie niektórych z tych środków w skutecznych ilościach prowadzi do toksyczności komórkowej i niepożądanych efektów ubocznych, takich jak anemia i supresja szpiku kostnego.
Ostatnio, badania nad projektowaniem leku poszły w kierunku wytworzenia związków, które hamują wytwarzanie zakaźnych wirionów przez zakłócanie obróbki wirusowych prekursorów poliproteinowych. Obróbka tych prekursorowych białek wymaga działania proteaz kodowanych przez wirusa, które są bardzo istotne dla replikacji (N.E. Kohl i in., „Active HIV Protease is Reguired for Viral Infectivity” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, str. 4686 (1988)). Działanie przeciwwirusowe hamowania proteazy HIV demonstrowano stosując inhibitory peptydowe. Jednakże takie związki peptydowe są zwykle dużymi i złożonymi cząsteczkami, które wykazują słabą biodostępność i na ogół nie nadają się do podawania doustnego. Istnieje zatem w dalszym ciągu zapotrzebowanie na związki, które mogą skutecznie hamować działanie proteaz wirusowych i mogą być stosowane jako środki do zapobiegania i leczenia chronicznych i ostrych zakażeń wirusowych. Należy się spodziewać, że środki takie same będą działały jako skuteczne środki terapeutyczne. Ponadto, ponieważ działają one na innym etapie cyklu życiowego wirusa, niż opisane uprzednio środki przeciw retrowirusom, oczekuje się, że podawanie kombinacji środków zwiększy skuteczność terapeutyczną.
Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznej, która jako substancję farmaceutyczną zawiera nowy związek, 4-amino-N-((2syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonoamid (związek 168) oraz dodatkowy środek przeciwwirusowy wybrany z grupy obejmującej zydowudynę (AZT), didanozynę (ddl), 935U83, 1592U89 (abakawir, Ziagen®) i 524W91. Nowy związek obecny w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest inhibitorem proteaz aspartylowych, zwłaszcza proteazy aspartylowej HIV. Związek ten stosuje się do leczenia lub w profilaktyce zakażeń wirusowych sam lub w kombinacji z innymi przeciwwirusowymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi. Kompozycja według wynalazku zawiera także farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, adiuwant lub podłoże.
PL 195 368 B1
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku hamuje replikację wirusa HIV w ludzkich komórkach CD4+, łącznie z limfocytami T, liniami monocytarnymi, obejmującymi makrofagi i dendrocyty iinne komórki wrażliwe i jest użyteczna jako środek leczniczy i profilaktyczny do leczenia lub zapobiegania zakażeniom HIV-1 i pokrewnymi wirusami, które mogą powodować zbliżone zakażenia, zespół objawów związanych z AIDS („ARC”), zespół nabytego upośledzenia odporności lub podobne choroby układu odpornościowego.
Stosowane w opisie określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość” odnosi się do ilości skutecznej w leczeniu zakażeń HIV u pacjenta, zarówno w przypadku monoterapii, jak i w kombinacji z innymi środkami. Stosowane tu określenie leczenie odnosi się do łagodzenia objawów konkretnych zaburzeń u pacjenta lub do potwierdzonego za pomocą pomiaru polepszenia stanu związanego z konkretnym zaburzeniem. W odniesieniu do HIV skuteczne leczenie z zastosowaniem związku i kompozycji według wynalazku powoduje polepszenie stanów związanych z HIV potwierdzone pomiarami. Pomiary takie obejmują, ale nie wyłącznie, zmniejszenie ilości wirusów w osoczu krwi lub w innych tkankach, asą dokonywane za pomocą, np. pomiaru RT-PCR lub PCR rozgałęzionego łańcucha DNA lub pomiaru wirusa możliwego do hodowli, pomiaru poziomu mikroglobuliny b-2 lub p24, pomiaru liczby komórek CD4+ lub stosunku CD4+/CD8+, lub za pomocą znaczników czynnościowych, takich jak poprawa jakości życia, zdolność do podejmowania normalnych funkcji, zmniejszenie demencji lub skutków związanych z immunosupresją, obejmujących, ale nie wyłącznie zakażenia oportunistyczne i nowotwory. Określenie profilaktycznie skuteczna ilość odnosi się do ilości skutecznej w zapobieganiu zakażeniom HIV u pacjenta. Stosowane tu określenie pacjent odnosi się do ssaka, z człowiekiem włącznie.
Termin farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancja pomocnicza odnosi się do nośnika lub substancji pomocniczej, który może być podawany pacjentowi razem ze związkami określonymi powyżej, nie niszcząc ich działania farmakologicznego, i który jest nietoksyczny przy podawaniu w dawkach wystarczających do zapewnienia skutecznej terapeutycznie ilości środka przeciwwirusowego.
Nowy związek, który jest składnikiem kompozycji według wynalazku obejmuje też jego farmaceutycznie dopuszczalne pochodne lub proleki. Termin farmaceutycznie dopuszczalna pochodna lub prolek oznacza dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester lub sól takiego estru, lub inną pochodną związku, która po podaniu przyjmującemu jest zdolna do dostarczenia (pośrednio lub bezpośrednio) żądanego związku lub jego hamująco aktywnego metabolitu lub reszty. Szczególnie korzystnymi pochodnymi lub prolekami są takie, które zwiększają biodostępność związku, gdy jest podawany ssakom (np. sprawiając, że podawany doustnie związek jest łatwiej absorbowany do krwi) lub które zwiększają dostarczanie związku macierzystego do kompartmentów organizmu (np. mózgu lub układu limfatycznego) w porównaniu z macierzystym związkiem. Korzystne proleki obejmują pochodne, w których grupa zwiększająca rozpuszczalność w wodzie lub aktywny transport przez błonę jelitową jest przyłączona do grupy hydroksylowej.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związku obejmują sole, które są pochodnymi farmaceutycznie dopuszczalnych nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i benzenosulfonowy. Korzystnymi kwasami są kwas solny, siarkowy, metanosulfonowy i etanosulfonowy. Najbardziej korzystny jest kwas metanosulfonowy. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, chociaż same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być stosowane do wytwarzania soli użytecznych jako półprodukty dla związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Sole pochodzące od odpowiednich zasad obejmują sole metali alkalicznych (np. sodu), metali ziem alkalicznych (np. magnezu), sole amonowe i sole z kationem N- (C1-4alkil)4+.
Nowy związek (168), który jest składnikiem kompozycji według wynalazku, jest związkiem stabilnym, to znaczy wykazuje wystarczającą trwałość, aby mógł zostać wytworzony, i utrzymany bez rozkładu w czasie wystarczającym do stosowania w wymienionych tutaj celach (np. do terapeutycznego lub profilaktycznego podawania ssakom lub do stosowania w chromatografii powinowactwa). Taki związek jest trwały w temperaturze 40°C lub niższej, w nieobecności wilgoci lub innych chemicznie reaktywnych warunków, przez co najmniej tydzień.
Związek ten można stosować w postaci soli pochodzących od kwasów nieorganicznych lub organicznych. Wśród takich soli kwasów są następujące: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopen4
PL 195 368 B1 tanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, palminian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian.
Zasadowy azot w związku (168) można czwartorzędować za pomocą znanych specjalistom, stosowanych do tego celu środków, obejmujących na przykład, niższe halogenki alkilowe, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilowe, obejmujące siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; halogenki długołańcuchowe, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; i halogenki aralkilowe obejmujące bromek benzylu i fenetylu. Przez takie czwartorzędowanie można wytworzyć produkty rozpuszczalne lub dyspergujące się w wodzie lub oleju.
Związek (168) można syntetyzować stosując konwencjonalne techniki. Korzystnie syntetyzuje się go z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych.
Związek (168) można zaliczyć do najłatwiej syntetyzowanych inhibitorów proteazy HIV. Opisane wcześniej inhibitory proteazy HIV często zawierają cztery lub więcej centrów chiralnych, kilka wiązań peptydowych i/lub wymagają do przeprowadzenia syntezy reagentów, które są wrażliwe na powietrze (takich jak kompleksy metaloorganiczne). Łatwość syntetyzowania związku (168) oznacza ogromne korzyści w produkcji tego związku na dużą skalę.
Na ogół, związek (168), który zawiera grupę sulfonoamidową i THF wytwarza się dogodnie z odpowiedniego a-aminokwasu i jego pochodnych z chronioną grupą aminową.
Odpowiednie grupy ochronne dla grupy aminowej są opisane w wielu publikacjach, obejmujących T.W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. 2, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser i M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, wyd. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Przykłady takich grup ochronnych dla grupy aminowej obejmują, ale nie wyłącznie, Boc, Cbz i Alloc. Alternatywnie, aminę można chronić grupami ochronnymi typu alkilowego, takimi jak grupa N,N-dibenzylowa lub tritylowa. Takie pochodne a-aminokwasów są często dostępne na rynku lub można je łatwo wytworzyć z dostępnych w handlu pochodnych a-aminokwasów przy użyciu znanych metod. Aczkolwiek możliwe jest stosowanie mieszanin racemicznych jako materiałów wyjściowych, korzystne jest stosowanie pojedynczego enancjomeru.
Stosując znane techniki, pochodną a-aminokwasu można łatwo przeprowadzić w pochodną aminoketonową. Sposoby wytwarzania takich aminoketonowych pochodnych są dobrze znane fachowcom (patrz np. S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, str. 1037 (1973)). Ponadto, niektóre pochodne aminoketonowe są dostępne w handlu (np. firmy Bachem Biosciences, Inc., Filadelfia, Pennsylvania).
Pochodną aminoketonową można następnie zredukować do odpowiedniego aminoalkoholu. W technice znanych jest wiele metod redukcji pochodnych aminoketonowych (G.J. Quallich i T.M. Woodall, Tetrahedron Lett., 34, str. 785 (1993) i cytowane tam publikacje; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, str. 527-547, VCH Publishers, Inc., 1989 i cytowane tam publikacje). Korzystnym środkiem redukującym jest borowodorek sodu. Reakcję redukcji prowadzi się typowo w temperaturze od około -40°C do około 40°C (korzystnie w około 0°C do około 20°C), w odpowiednim układzie rozpuszczalników, takim jak np. wodny lub nierozcieńczony tetrahydrofuran lub niższy alkohol, taki jak metanol lub etanol. Aczkolwiek można prowadzić zarówno stereospecyficzną jak i niestereospecyficzną redukcję pochodnej aminoketonowej P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, korzystna jest redukcja stereoselektywna. Stereoselektywną redukcję można przeprowadzić stosując znane w technice reagenty chiralne lub przy użyciu achiralnego środka redukującego na chiralnym podłożu. Stereoselektywną redukcję można np. dogodnie przeprowadzić w warunkach redukujących niechelatujących, gdzie indukcja chiralna nowoutworzonej grupy hydroksylowej jest ustalona przez stereochemię wobec grupy D (tj. przez addycję Felkin-Ahna wodorku). Stwierdziliśmy, że gdy grupa hydroksylowa ma stereochemię syn wobec grupy benzylowej, końcowy produkt sulfonoamidowy jest silniejszym inhibitorem proteazy HIV niż jego diastereomer anty.
Grupę hydroksylową aminoalkoholu można ewentualnie ochronić dowolną znaną grupą ochronną dla tlenu (taką jak trialkilosilil, benzyl, acetal lub alkiloksymetyl), z wytworzeniem chronionego aminoalkoholu. Kilka użytecznych grup ochronnych jest opisanych w T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser i M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); oraz L. Paquette, wyd. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
PL 195 368 B1
Aminoalkohol można następnie poddać reakcji z nukleofilowym związkiem aminowym, z wytworzeniem produktu przejściowego.
Alternatywnie pochodną aminokwasu można poddać reakcji z nukleofilowym związkiem nitrowym (np. z anionem nitrometanowym lub jego pochodną), który można zredukować w jednym lub kilku etapach, z wytworzeniem takiego samego produktu przejściowego.
W szczególnie korzystnym schemacie syntezy równoczesną aktywację metylenu i ochronę alkoholu można prowadzić przez wytworzenie N-chronionego aminoepoksydu z tlenu i sąsiadującego z nim metylenu.
Układy rozpuszczalników odpowiednie do wytwarzania N-chronionego aminoepoksydu obejmują etanol, metanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid itp. (włącznie z ich mieszaninami). Zasady odpowiednie do wytwarzania epoksydu obejmują wodorotlenki metali alkalicznych, t-butanolan potasu, DBU, itp. Korzystną zasadą jest wodorotlenek potasu.
Alternatywnie, N-chroniony aminoepoksyd można wytworzyć przez reakcję dianionu kwasu (alkilotio)- lub (fenylotio)octowego z cyklicznym N-karboksybezwodnikiem chronionego a-aminokwasu (takim jak Boc-Phe-NCA, dostępnym z Propeptide). Korzystnym dianionem kwasu octowego jest dianion kwasu (metylotio)octowego. Wytworzony aminoketon można następnie zredukować (np. borowodorkiem sodu). Uzyskany aminoalkohol łatwo przeprowadza się w aminoepoksyd przez czwartorzędowanie (np. jodkiem metylu), a następnie zamknięcie pierścienia (stosując, na przykład, wodorek sodu).
Reakcję N-chronionego aminoepoksydu (lub innych odpowiednio aktywowanych związków przejściowych) z aminą prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w obecności polarnego rozpuszczalnika, takiego jak niższe alkohole, woda, dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylu. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze w zakresie około -30°C i 120°C, korzystnie od około -5°C do 100°C. Alternatywnie, reakcję można prowadzić w obecności czynnika aktywującego, takiego jak aktywowany tlenek glinu, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze, takim jak eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan lub eter tert-butylowometylowy, dogodnie w temperaturze od około pokojowej do około 110°C, jak opisali Posner i Rogers w J. Am. Chem. Soc., 99, str. 8208 (1977). Inne reagenty aktywujące obejmują związki trialkiloglinowe z niższym alkilem, takie jak trietyloglin lub halogenek dialkiloglinu, taki jak chlorek dietyloglinu (Overman i Flippin, Tetrahedron Letters, str, 195 (1981)). Reakcje, w których biorą udział te związki, dogodnie prowadzi się w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan, toluen lub acetonitryl, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 110°C. Inne metody zastąpienia grup opuszczających lub otwarcia epoksydów za pomocą amin lub ich równoważników takich jak azydki lub cyjanek trimetylosililu (Gassman i Guggenheim, J. Am. Soc., 104, str. 5849 (1982)), są znane i oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie techniki.
Gdy związkiem przejściowym jest aminoalkohol, można go przeprowadzić w związek (168) przez reakcję z aktywowanymi związkami sulfonylowymi z wytworzeniem sulfonoamidów.
Metody wytwarzania takich aktywowanych związków sulfonylowych są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Typowo, do wytworzenia sulfonoamidów stosuje się halogenki sulfonylu. Wiele halogenków sulfonylu jest dostępnych w handlu; inne można łatwo wytworzyć stosując konwencjonalne metody syntezy (E.E. Gilbert, Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation, Synthesis 1969: 3 (1969) i cytowane tam publikacje; R.V. Hoffman M-Trifluoromethylbenzenosulfonyl Chloride, Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); G.D. Hartman i in. 4-Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfonoamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors, J. Med. Chem., 35, str. 3822 (1992) i cytowane tam publikacje).
Jak może to stwierdzić specjalista w tej dziedzinie, powyższe schematy syntezy nie obejmują wyczerpującej listy wszystkich środków, przy pomocy których można syntetyzować związek (168). Inne metody są oczywiste dla przeciętnego specjalisty w tej dziedzinie. Ponadto, dla wytworzenia żądanego związku różne etapy syntezy prowadzić można w zmienionej kolejności.
Związek (168) można modyfikować przez dołączenie odpowiednich grup funkcyjnych w celu wzmocnienia selektywnych właściwości biologicznych. Modyfikacje te znane są w technice i obejmują takie, które zwiększają wnikanie biologiczne do danego układu biologicznego (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększają dostępność przy podawaniu doustnym, zwiększają rozpuszczalność umożliwiając podawanie przez iniekcję, zmieniają metabolizm i zmieniają szybkość wydalania.
Związek (168) jest doskonałym ligandem proteaz aspartylowych, zwłaszcza proteaz HIV-1 i HIV-2. Tak więc, jest zdolny do hamowania zjawisk zachodzących w późnym etapie replikacji HIV, tj. obróbki poliprotein wirusowych przez proteazy kodowane przez HIV. Taki związek hamuje proteoli6
PL 195 368 B1 tyczną obróbkę wirusowych prekursorów poliproteinowych przez hamowanie proteazy aspartylowej. Ponieważ proteaza aspartylowa jest istotna dla produkcji dojrzałych wirionów, zahamowanie tej obróbki skutecznie blokuje rozprzestrzenianie się wirusa przez hamowanie produkcji zakaźnych wirionów, zwłaszcza z chronicznie zakażonych komórek. Związek (168) korzystnie hamuje zdolność wirusa HIV-1 do zakażania nieśmiertelnych ludzkich limfocytów T przez okres kilku dni, jak określono za pomocą testu z pozakomórkowym antygenem p24, specyficznym markerem replikacji wirusowej. Inne testy przeciwwirusowe potwierdziły siłę działania tego związku.
Związek (168) można stosować w konwencjonalnym sposobie leczenia zakażeń wirusami takimi jak HIV i HTLV, w których cyklu życia konieczne procesy zależą od proteaz aspartylowych. Takie sposoby leczenia, poziom ich dawek i wymagania specjalista może dobrać spośród dostępnych metod i technik. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca jako jedną z substancji czynnych związek (168) może być podawana pacjentowi zakażonemu wirusem w sposób farmaceutycznie dopuszczalny i w ilości skutecznie zmniejszającej ostrość zakażenia wirusowego lub łagodzącej patologiczne skutki związane z zakażeniem HIV lub immunosupresją, takie jak zakażenia oportunistyczne lub rozmaite nowotwory.
Alternatywnie, kompozycję według wynalazku można stosować w profilaktyce i przy ochronie pacjentów przed zakażeniami wirusowymi w czasie konkretnych zdarzeń, jak urodzenie dziecka, lub też w ciągu dłuższego czasu.
Związek (168) jest łatwo absorbowany przez strumień krwi ssaków po podaniu doustnym i wykazuje największą i stałą dostępność przy podawaniu doustnym. Ta nieoczekiwana, nadzwyczajna dostępność przy podawaniu doustnym sprawia, że jest to doskonały środek do leczenia i zapobiegania zakażeniom HIV przez podawanie doustne.
Oprócz biodostępności przy podawaniu doustnym, wykazuje również nadzwyczajnie wysoki wskaźnik terapeutyczny (który mierzy się toksycznością w funkcji działania przeciwwirusowego), jest zatem skuteczniejszy przy niższych poziomach dawkowania niż opisane uprzednio konwencjonalne środki przeciwwirusowe, dzięki czemu unika się wielu poważnych skutków toksycznych związanych z takimi lekami. Siła tego związku przy dawkach znacznie przekraczających poziomy dawek skutecznych przeciwwirusowo jest korzystna przy zmniejszaniu lub zapobieganiu możliwości rozwoju opornych odmian.
Przez podawanie związku (168) razem z innymi środkami przeciwwirusowymi, które są skierowane na inne zdarzenia w cyklu życiowym wirusa, uzyskuje się zwiększone terapeutyczne działanie tego związku.
Kompozycja według wynalazku zawiera środki przeciwwirusowe działające na wczesne etapy cyklu życiowego wirusa, które obejmują didanozynę (ddl), zydowudynę (AZT), 935U83, 159U89 lub 524W91.
Terapia skojarzona, którą umożliwia kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, ma działanie pomocnicze lub synergistyczne w hamowaniu replikacji HIV, ponieważ każdy składnik kombinacji działa na inne miejsce replikacji HIV. Zastosowanie takiej terapii skojarzonej może także korzystnie zmniejszać dawkę podawanego konwencjonalnego środka przeciw-retrowirusowego, potrzebną do uzyskania żądanego działania terapeutycznego lub profilaktycznego w porównaniu z dawką tego środka podawaną w monoterapii. Takie kombinacje mogą zmniejszać lub eliminować efekty uboczne występujące w konwencjonalnych terapiach pojedynczym środkiem przeciw-retrowirusowym nie zakłócając aktywności tych środków przeciwko-retrowirusom. Takie kombinacje zmniejszają potencjalną oporność na terapię pojedynczym środkiem, zmniejszając jednocześnie do minimum towarzyszącą im toksyczność. Mogą także zwiększać skuteczność konwencjonalnego środka bez zwiększania związanej z nim toksyczności. Szczególnie odkryliśmy, że związki te w kombinacji z innymi środkami przeciw HIV działają wspomagająco lub synergistycznie w zapobieganiu replikacji HIV w ludzkich limfocytach T. Korzystne terapie skojarzone obejmują podawanie związku (168) z AZT, ddl, 935U83, 159U89, 524W91 lub z kombinacją tych środków.
Uważamy, że takie łączne podawanie związku (168) z inhibitorami retrowirusowej odwrotnej transkryptazy może wywierać zasadniczy efekt wspomagający lub synergistyczny, tym samym zapobiegając, zasadniczo redukując lub całkowicie eliminując replikację lub zakażenie, albo jedno i drugie, i związane z nimi objawy. Ponadto, ponieważ wirusy całkiem szybko stają się zdolne do rozwijania oporności na pewne inhibitory proteazy aspartylowej, uważamy, że podawanie kombinacji środków może być pomocne w spowolnieniu rozwijania oporności wirusów w porównaniu z pojedynczym środkiem.
Związek (168) i dodatkowy środek przeciwwirusowy jak w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku podaje się pacjentowi w terapii skojarzonej kolejno lub równocześnie. Alternatywnie, komPL 195 368 B1 pozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą obejmować kombinację inhibitora proteazy aspartylowej związku (168) i jednego lub więcej środków przeciwwirusowych.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie 4-amino-N-((2syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonoamidu (związku 168) oraz dodatkowego środka przeciwwirusowego wybranego z grupy obejmującej zydowudynę (AZT), didanozynę (ddl), 935U83, 1592U89 (abakawir, Ziagen®) i 524W91 do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniom HIV u ssaka. Związek (168) można również stosować jako inhibitor dla innych wirusów, w których cyklu życiowym konieczne zdarzenia są zależne od podobnych proteaz aspartylowych. Wirusy te obejmują inne podobne do AIDS choroby wywoływane retrowirusami, takimi jak małpie wirusy upośledzenia odporności, HTLV-I i HTLV-II. Ponadto, związek (168) można stosować do hamowania innych proteaz aspartylowych, a zwłaszcza innych ludzkich proteaz aspartylowych, w tym reniny i proteaz aspartylowych, które działają na prekursory endoteliny.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają obok substancji czynnych także dowolny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i rozcieńczalniki, które można stosować w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku, obejmują, ale nie wyłącznie żywice jonowymienne, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, samoemulgujące się układy dostarczania leku (SEDDS), takie jak da tokoferol-bursztynian polietylenoglikolu 1000 lub inne podobne polimeryczne matryce do dostarczania leku, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych kwasów roślinnych, woda, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen - polioksypropylen i lanolina. W celu zwiększenia dostarczania związków o wzorze I korzystnie stosować można cyklodekstryny, takie jak a-, b- i gcyklodekstryna, ich chemicznie modyfikowane pochodne, takie jak hydroksyalkilocyklodekstryny, łącznie z 2-i 3-hydroksypropylo-b-cyklodekstrynami, lub ich inne solubilizowane pochodne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub stosując wszczepiany zbiorniczek. Korzystne jest podawanie doustne lub przez iniekcję. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze lub rozcieńczalniki. W niektórych przypadkach, pH preparatu można regulować przy użyciu dopuszczalnych farmaceutycznie kwasów, zasad lub buforów dla zwiększenia trwałości związku lub jego postaci użytkowej. Stosowany tu termin pozajelitowo obejmuje techniki iniekcji lub infuzji podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziówkowe, domostkowe, dooponowe, do miejsca chorobowo zmienionego i wewnątrzczaszkowe.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci jałowych preparatów do iniekcji, na przykład, w postaci jałowej wodnej lub oleistej zawiesiny do iniekcji. Taką zawiesinę można wytwarzać według metod znanych w technice stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające (takie jak np. Tween 80) i środki zawieszające. Jałowe preparaty do iniekcji mogą być także jałowymi roztworami lub zawiesinami do iniekcji w nietoksycznym dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. roztworem w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych rozcieńczalników i rozpuszczalników, które można stosować, można wymienić mannitol, wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający stosuje się zwykle jałowe oleje. W tym celu stosować można każdy łagodny olej, łącznie z syntetycznymi monolub diglicerydami. Do wytwarzania preparatów do iniekcji nadają się kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w ich polietoksylowanej wersji. Te olejowe roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać długołańcuchowy alkoholowy rozcieńczalnik lub środek dyspergujący, taki jak Ph.Helv. lub podobny alkohol.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie w postaci użytkowej odpowiedniej do podawania doustnego, obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki i wodne zawiesiny i roztwory. W przypadku tabletek do stosowania doustnego, powszechnie stosowane nośniki obejmują laktozę i skrobię kukurydzianą. Zazwyczaj dodaje się również środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek do podawania doustnego użyteczne rozcieńczalniki obejmują laktozę i wysuszoną skrobię kukurydzianą. W wodnych zawiesinach do podawania
PL 195 368 B1 doustnego substancja czynna występuje łącznie ze środkiem emulgującym i zawieszającym. W razie potrzeby można dodać substancje słodzące i/lub smakowo-zapachowe i/lub barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można także podawać w postaci czopków doodbytniczych. Takie środki można wytwarzać przez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednią niedrażniącą substancją pomocniczą, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytnicy, zatem stopi się w odbytnicy, uwalniając składniki czynne. Takie materiały obejmują, ale nie wyłącznie, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Stosowanie miejscowe kompozycji farmaceutycznych według wynalazku jest szczególnie użyteczne, gdy żądane leczenie obejmuje obszary lub narządy, na które łatwo można nanosić środek. Przy podawaniu miejscowo na skórę, kompozycja farmaceutyczna powinna być wytworzona jako odpowiednia maść zawierająca składniki czynne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, ciekłą parafinę, wazelinę, glikol propylenowy, związek polioksyetylenopolioksypropylenowy, wosk emulgujący i wodę. Alternatywnie, kompozycja farmaceutyczna może mieć postać lotionu lub kremu zawierającego związek czynny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Odpowiednie nośniki obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitu, polisorbat 60, wosk typu estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także być stosowane miejscowo do dolnego odcinka przewodu pokarmowego poprzez stosowanie czopków doodbytniczych lub odpowiednich preparatów do wlewów. Wynalazkiem objęte są również stosowane miejscowo plastry przezskórne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane donosowo przez rozpylanie lub przez inhalację. Takie środki wytwarza się dobrze znanymi metodami i można je przygotowywać jako roztwory w solance, stosując alkohol benzylowy lub inne odpowiednie środki konserwujące, promotory absorpcji wzmacniające biodostępność, związki fluorowęglowe i/lub inne znane środki solubilizujące lub dyspergujące.
W zapobieganiu i leczeniu zakażeń wirusowych, w tym zakażeń HIV, stosuje się poziomy dawkowania w zakresie około 0,01 do około 100 mg związku czynnego/kg wagi ciała dziennie, korzystnie około 0,5 - 75 mg/kg wagi ciała dziennie. Typowo kompozycje farmaceutyczne według wynalazku podaje się od około 1do około 5 razy dziennie lub alternatywnie, jako ciągły wlew. Taki sposób podawania można stosować jako terapię przewlekłą lub ostrą. Ilość substancji czynnej, którą można łączyć z nośnikiem, aby wytworzyć jednostkową dawkę postaci użytkowej, zmienia się w zależności od leczonego osobnika i sposobu podawania. Typowy preparat zawiera od około 5% do około 95% związku czynnego (wag./wag.). Korzystnie takie preparaty zawierają od około 20% do około 80% związku czynnego.
Po poprawie stanu pacjenta, w razie konieczności, można podawać dawkę podtrzymującą związku, kompozycji lub kombinacji według wynalazku. Następnie, dawkę lub częstotliwość podawania lub oba parametry, można zmniejszyć w funkcji objawów, do poziomu, przy którym utrzymuje się lepszy stan, a gdy objawy uległy złagodzeniu, leczenie należy przerwać. Pacjenci mogą jednak wymagać leczenia okresowego w dłuższym czasie, po nawrocie objawów choroby.
Dla specjalisty jest zrozumiałe, że mogą być wymagane dawki mniejsze lub większe niż przedstawione powyżej. Konkretne dawki i reżim leczenia dla danego pacjenta będą zależeć od różnych czynników, w tym od aktywności stosowanych konkretnych związków, wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, powagi i przebiegu zakażenia, podatności pacjenta na zakażenie i oceny lekarza prowadzącego.
Związek (168) jest także użyteczny jako handlowy odczynnik, który skutecznie wiąże się z proteazą aspartylową, zwłaszcza proteazą aspartylową HIV. Jako taki odczynnik można go stosować do blokowania proteolizy peptydu docelowego lub można wytwarzać z niego pochodne przeznaczone do wiązania z trwałą żywicą, służące jako związane substraty dla chromatografii powinowactwa. Przykładowo, związek (168) można związać z kolumną do chromatografii powinowactwa wcelu oczyszczenia rekombinantowo wytworzonej proteazy HIV. Przekształcenie związku (168) w jego pochodne służące do wytwarzania żywic do chromatografii powinowactwa i sposoby oczyszczania proteaz z zastosowaniem takich żywic są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie.
Te i inne zastosowania, charakterystyczne dla handlowych inhibitorów proteazy aspartylowej będą oczywiste dla fachowca. (Patrz: J. Rittenhouse i in., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, str. 60 (1990) i J.C. Heimbach i in., I-bid, 164, str. 955 (1989)).
PL 195 368 B1
Dla pełniejszego zrozumienia wynalazku, przedstawiono następujące przykłady. Przykłady te przedstawiono jedynie w celu ilustracyjnym i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku. Ogólne materiały i metody.
Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzono stosując płytki z żelem krzemionkowym E. Mercka 60 F254 o grubości 0,25 mm, a eluowanie prowadzono przy użyciu wskazanego układu rozpuszczalników. Związki wykrywano traktując płytkę odpowiednim środkiem wywołującym, takim jak 10% roztwór kwasu fosfomolibdenowego w etanolu lub 0,1% roztwór ninhydryny w etanolu, następnie ogrzewając i/lub, w razie potrzeby, poddając ekspozycji na UV lub opary jodu. Grubowarstwową chromatografię na żelu krzemionkowym także prowadzono stosując płytki E. Mercka F254 (prep plates) o grubości 0,5, 1,0 lub 2,0 mm. Po rozwinięciu płytki pasmo krzemionki zawierające żądany związek izolowano i eluowano odpowiednim rozpuszczalnikiem. Analityczną HPLC prowadzono stosując kolumnę z odwróconymi fazami C18,
Water's Delta Pak, krzemionka 5 μm, 3,9 mm średnica wewnętrzna x 15 cm długość i szybkość przepływu 1,5 ml/min., stosując następujące parametry:
Faza ruchoma: A = 0,1% CF3CO2H w H2O
B = 0,1% CF3CO2H w CH3CN
Gradient: T = 0min., A (95%), B (5%)
T = 20 min., A (0%), B (100%)
T = 22,5 min., A (0%), B (100%)
Preparatywną HPLC także prowadzono stosując kolumnę z odwróconymi fazami C18. Czasy retencji HPLC zapisywano w minutach. Dane widma NMR uzyskano stosując aparat Bruker AMX 500, wyposażony w sondę odwrotną lub QNP, przy częstotliwości 500 MHz, z użyciem wskazanego rozpuszczalnika.
Przykład 1
Synteza związku (168)
A. Synteza związku wyjściowego o wzorze
Do roztworu 102 mg N-((2syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-ylokarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylobenzenosulfonoamidu w mieszanie 4:1 CH2Cl2/nasycony wodny roztwór NaHCO3, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, dodano kolejno 65 mg chlorku p-nitrobenzenosulfonylu i 51 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2Cl2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 20% eter dietylowy/CH2Cl2 i otrzymano 124 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,36, 20% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,15 min. Dane (1H)-NMR (CDCl3) zgodne ze strukturą.
B. Synteza związku (168) o wzorze
PL 195 368 B1
Do roztworu 124 mg otrzymanego jak powyżej związku wyjściowego 167 w octanie etylu w temperaturze otoczenia dodano 13 mg 10% palladu na węglu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin w atmosferze wodoru, przesączono przez wkładkę Celite i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej HPLC i otrzymano 82 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,10, 20% eter/CH2Cl2. HPLC: Rt = 13,16 min. Dane (1H)-NMR (CDCl3) zgodne ze strukturą.
P r zyk ł a d 2
Zmierzono stałą hamowania dla związku (168) wobec proteazy HIV-1 stosując metodę zasadniczo opisaną przez M.W. Penningtona i in., Peptides 1990, E. Gimet i D. Andrews, wyd. Escom; Leiden, Holandia (1990).
Związek (168) był badany pod kątem siły działania przeciwwirusowego w kilku testach wirusologicznych (IC90). W pierwszym teście związek w postaci roztworu w sulfotlenku dimetylu (DMSO) dodano do badanej kultury komórkowej komórek CCRM-CEM, komórek chłoniaka ludzkiego wywodzącego się z limfocytów T CD4+, uprzednio ostro zakażonych HIVIIIb i stosowano standardowy protokół (patrz T.D. Meek i in., Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues, Nature, 343, str. 90 (1990)). Związek (168) hamuje w 90% zakaźność wirusową w stężeniu 100 nM lub niższym.
Działanie związku hamuje replikację wirusa mierzono przez oznaczenie stężenia pozakomórkowego antygenu p24 HIV stosując handlowy enzymatyczny test immunologiczny (firmy Coulter Corporation, Hialeah, FC).
W zależności od rodzaju komórki i żądanego odczytu, jako miernik przeciwwirusowowej aktywności można wykorzystać tworzenie się syncytiów, aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) lub efekt cytopatyczny określony metodą pochłaniania barwnika. Patrz H. Mitsuya i S. Broder, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathyassociated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, str. 1911-1915 (1986). Wpływ związków o wzorze I na kliniczne izolaty innych szczepów HIV-1 określono przez otrzymanie niskopasażowanego wirusa od pacjentów zakażonych HIV i ocenę działania inhibitorów w zapobieganiu zakażeniu wirusem HIV w świeżo uzyskanych ludzkich jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.

Claims (19)

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, adiuwant lub podłoże, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera:
a) 4-amino-N-((2syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonoamid (związek 168);
b) dodatkowy środek przeciwwirusowy wybrany z grupy obejmującej zydowudynę (AZT), didanozynę (ddl), 935U83, 1592U89 (abakawir, Ziagen®) i 524W91.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowym środkiem przeciwwirusowym jest zydowudyna (AZT).
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowym środkiem przeciwwirusowym jest didanozyna (ddl).
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowym środkiem przeciwwirusowym jest 935U83.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowym środkiem przeciwwirusowym jest 1592U89 (abakawir, Ziagen®).
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowym środkiem przeciwwirusowym jest 524W91.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania doustnego.
8. Zastosowanie 4-amino-N-((2syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonoamidu (związku 168) oraz dodatkowego środka przeciwwirusowego wybranego z grupy obejmującej zydowudynę (AZT), didanozynę (ddl), 935U83, 1592U89 (abakawir, Ziagen®) i 524W91 do wytwarzania leku do leczenia zakażenia HIV u ssaka.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest zydowudyna (AZT).
PL 195 368 B1
10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest didanozyna (ddl).
11. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest 935U83.
12. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest 159U89 (abakawir, Ziagen®).
13. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest 524W91.
14. Zastosowanie 4-amino-N-((2syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonoamidu (związku 168) oraz dodatkowego środka przeciwwirusowego wybranego z grupy obejmującej zydowudynę (AZT), didanozynę (ddl), 935U83, 1592U89 (abakawir, Ziagen®) i 524W91 do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniom HIV u ssaka.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest zydowudyna (AZT).
16. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest didanozyna (ddl).
17. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest 935U83.
18. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest 159U89 (abakawir, Ziagen®).
19. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że dodatkowym środkiem przeciwirusowym jest 524W91.
PL96322877A 1995-04-19 1996-04-18 Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku sulfonoamidowego zawierającego grupę tetrahydrofuranylową PL195368B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/424,819 US5723490A (en) 1992-09-08 1995-04-19 THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
PCT/US1996/005475 WO1996033184A1 (en) 1995-04-19 1996-04-18 Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322877A1 PL322877A1 (en) 1998-03-02
PL195368B1 true PL195368B1 (pl) 2007-09-28

Family

ID=23684005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322877A PL195368B1 (pl) 1995-04-19 1996-04-18 Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku sulfonoamidowego zawierającego grupę tetrahydrofuranylową

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723490A (pl)
EP (1) EP0846110B1 (pl)
JP (1) JP3046357B2 (pl)
KR (1) KR19990007824A (pl)
CN (1) CN1181755A (pl)
AP (1) AP950A (pl)
AT (1) ATE222761T1 (pl)
AU (1) AU706732B2 (pl)
BG (1) BG63677B1 (pl)
BR (1) BR9608032A (pl)
CA (1) CA2217737C (pl)
CY (1) CY2317B1 (pl)
CZ (1) CZ291054B6 (pl)
DE (1) DE69623298T2 (pl)
DK (1) DK0846110T3 (pl)
EA (1) EA001221B1 (pl)
EE (1) EE04307B1 (pl)
ES (1) ES2181882T3 (pl)
GE (1) GEP20012415B (pl)
HU (1) HU224027B1 (pl)
IS (1) IS2155B (pl)
NO (1) NO317734B1 (pl)
NZ (1) NZ306903A (pl)
PL (1) PL195368B1 (pl)
PT (1) PT846110E (pl)
RO (1) RO119302B1 (pl)
SK (1) SK284785B6 (pl)
TR (1) TR199701199T1 (pl)
UA (1) UA54392C2 (pl)
WO (1) WO1996033184A1 (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
KR100336699B1 (ko) 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1997049411A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
CZ429398A3 (cs) * 1996-06-25 1999-05-12 Glaxo Group Limited Kombinace účinných látek a farmaceutický prostředek
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
NZ335480A (en) 1996-12-31 2001-04-27 Guilford Pharm Inc Neurotrophic low molecular weight N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters and their use as inhibitors of immunophilin proteins
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
NZ500868A (en) * 1997-05-17 2001-08-31 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations comprising 1592U89 and HIV protease inhibitors
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US20020131972A1 (en) * 1998-05-21 2002-09-19 Daniel Sem Multi-partite ligands and methods of identifying and using same
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DK1088098T4 (en) * 1998-06-23 2015-09-14 Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services Fitnessassay and methods for reducing HIV resistance to therapy
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AUPP818099A0 (en) 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
PT1159278E (pt) * 1999-02-12 2006-06-30 Vertex Pharma Inibidores de aspartil-protease
US6319946B1 (en) 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
CN1191256C (zh) 1999-10-06 2005-03-02 泰博特克药品有限公司 作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的六氢呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基－N－{3－[(1,3－苯并二氧杂环戊－5－基磺酰基)(异丁基)氨基)－1苄基－2－羟丙基}氨基甲酸酯
US6548706B2 (en) 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
EP2314562A3 (en) 1999-12-23 2012-03-21 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
CZ20023003A3 (cs) 2000-03-30 2002-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Perličky s trvalým uvolňováním obsahující stavudin
US6495358B1 (en) 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
HUP0500164A3 (en) * 2001-12-21 2009-03-30 Tibotec Pharm Ltd Heterocyclic substituted benzenesulfonamides as hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030180797A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Lin Yu Identification of ligands for a receptor family and related methods
KR100994759B1 (ko) * 2002-08-14 2010-11-16 티보텍 파마슈티컬즈 광역스펙트럼의 치환된 옥신돌 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
US7351738B2 (en) * 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
JP2008533017A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
ATE489370T1 (de) * 2005-06-14 2010-12-15 Schering Corp Herstellung und verwendung von verbindungen als aspartylproteasehemmer
TWI385173B (zh) * 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
TWI432438B (zh) * 2005-11-28 2014-04-01 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
EP2120562A4 (en) * 2006-11-21 2010-01-13 Purdue Research Foundation METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HIV INFECTIONS
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2244571A4 (en) 2008-01-17 2014-02-19 Purdue Research Foundation SMALL INHIBITORY MOLECULES OF HIV PROTEASES
US8791135B2 (en) * 2008-07-01 2014-07-29 Purdue Research Foundation Nonpeptide HIV-1 protease inhibitors
US8501961B2 (en) * 2008-07-09 2013-08-06 Purdue Research Foundation HIV protease inhibitors and methods for using
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CN111372576A (zh) 2017-11-17 2020-07-03 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗眼部病症的组合物和方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
HUT64738A (en) * 1990-06-01 1994-02-28 Du Pont Merck Pharma Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
TW225540B (pl) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
CA2096407C (en) * 1990-11-19 2007-10-02 Kathryn Lea Reed Retroviral protease inhibitors
HU9301447D0 (en) * 1990-11-19 1993-11-29 Monsanto Co Inhibitors of retrovirus protease
WO1993023388A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
ES2151618T3 (es) * 1990-11-19 2001-01-01 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
DE69126987T2 (de) * 1990-11-19 1998-03-05 Monsanto Co Retrovirale protease-inhibitoren
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
IL103613A (en) * 1991-11-08 1999-05-09 Merck & Co Inc VIH protease inhibitors, and the process of preparing intermediates and pharmaceutical preparations containing them.
EP0641325B1 (en) * 1992-05-21 2001-03-07 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
RU2146668C1 (ru) * 1992-08-25 2000-03-20 Джи Ди Сирл энд Компани Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз
KR100336699B1 (ko) * 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
ATE154800T1 (de) * 1992-08-25 1997-07-15 Searle & Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
CA2143191A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
WO1994010134A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
JP3419539B2 (ja) * 1993-02-17 2003-06-23 中外製薬株式会社 インドリン−２−オン誘導体
ES2127938T3 (es) * 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
AU706732B2 (en) 1999-06-24
ES2181882T3 (es) 2003-03-01
DE69623298T2 (de) 2003-09-11
EE04307B1 (et) 2004-06-15
CN1181755A (zh) 1998-05-13
EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
KR19990007824A (ko) 1999-01-25
CZ291054B6 (cs) 2002-12-11
HU224027B1 (hu) 2005-05-30
CA2217737C (en) 2009-04-07
US5723490A (en) 1998-03-03
BG102048A (en) 1998-08-31
EP0846110A1 (en) 1998-06-10
UA54392C2 (uk) 2003-03-17
SK143197A3 (en) 1998-04-08
JPH10509739A (ja) 1998-09-22
DK0846110T3 (da) 2002-12-23
NO974722D0 (no) 1997-10-13
IS4574A (is) 1997-10-02
AP9701119A0 (en) 1997-10-31
CA2217737A1 (en) 1996-10-24
WO1996033184A1 (en) 1996-10-24
HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
SK284785B6 (sk) 2005-11-03
IS2155B (is) 2006-11-15
AP950A (en) 2001-03-28
EP0846110B1 (en) 2002-08-28
NO974722L (no) 1997-10-13
RO119302B1 (ro) 2004-07-30
PT846110E (pt) 2002-12-31
EE9700266A (et) 1998-04-15
CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
NZ306903A (en) 2000-02-28
AU5559696A (en) 1996-11-07
GEP20012415B (en) 2001-04-25
TR199701199T1 (xx) 1998-03-21
HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
DE69623298D1 (de) 2002-10-02
PL322877A1 (en) 1998-03-02
ATE222761T1 (de) 2002-09-15
JP3046357B2 (ja) 2000-05-29
CY2317B1 (en) 2003-11-14
NO317734B1 (no) 2004-12-13
BR9608032A (pt) 1999-01-12
BG63677B1 (bg) 2002-09-30
EA001221B1 (ru) 2000-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195368B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku sulfonoamidowego zawierającego grupę tetrahydrofuranylową
AU712913B2 (en) Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU722850B2 (en) Treatment of the CNS effects of HIV with VX-478, alone or in combination with AZT or 3TC
Dorsey et al. L-735,524: the design of a potent and orally bioavailable HIV protease inhibitor
JP4282639B2 (ja) アスパルチルプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ
JP2000501111A (ja) アスパルチルプロテアーゼインヒビター
MXPA97008055A (en) Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle
MXPA00006316A (es) Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa