RO119302B1 - Compoziţii farmaceutice cuprinzând sulfonamide ce conţin thf şi utilizarea acestora ca inhibitori ai aspartil proteazei - Google Patents

Compoziţii farmaceutice cuprinzând sulfonamide ce conţin thf şi utilizarea acestora ca inhibitori ai aspartil proteazei Download PDF

Info

Publication number
RO119302B1
RO119302B1 RO97-01926A RO9701926A RO119302B1 RO 119302 B1 RO119302 B1 RO 119302B1 RO 9701926 A RO9701926 A RO 9701926A RO 119302 B1 RO119302 B1 RO 119302B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
het
compound
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
RO97-01926A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger D. Tung
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of RO119302B1 publication Critical patent/RO119302B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compoziţii farmaceutice cuprinzând sulfonamide ce conţin THF, precum şi la utilizarea acestora ca inhibitori ai activităţii proteazei HIV-1 şi HIV-2 şi de aceea, se pot utiliza ca agenţi antivirali împotriva virusurilor HIV-1 şi HIV-2. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice cuprinzând inhibitori ai aspartil proteazei, care aparțin unei clase de sulfonamide conținând THF și unul sau mai mulți agenți antivirali. Sulfonamidele conținând THF și compozițiile farmaceutice conform invenției sunt, în special, adecvate ca inhibitori ai activității proteazei HIV-1 și HIV-2, și prin urmare, pot fi utilizați ca agenți antivirali împotriva virusurilor HIV-1 și HIV-2. Invenția se referă, de asemenea, la utilizarea compușilor mai sus menționați pentru prevenirea sau tratamentul infecțiilor cu HIV la un mamifer, cu sulfonamide, conținând THF, inhibitoare ale activității aspartil proteazei HIV.
Virusul imunodeficienței umane (“HIV”) este agentul cauzal pentru sindromul imunodeficienței dobândite (“SIDA”) - o maladie caracterizată prin distrugerea sistemului imunitar, în special a celulelor T CD4+, cu susceptibilitate crescută la infecțiile oportuniste - și pentru complexul înrudit cu precursorul SIDA corespunzător (“ARC”) - un sindrom caracterizat prin simptome cum ar fi limfadenopatie persistentă generalizată, febră și pierdere în greutate.
Ca și în cazul altor retrovirusuri, HIV codifică producerea unei proteaze care realizează clivajul post-translațional al polipeptidelor precursoare într-un proces necesar pentru formarea virionilor infecțioși (S. Crawford și col., “A Deletion Mutation in the 5'Part of the pol Gene of Moloney Murine leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins”, J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Aceste produse genetice cuprind pol, care codifică virionul polimerazei ADN dependent de ARN (transcriptaza reversă), o endonuclează, protează HIV și gag, care codifică proteinele din nucleu ale virionului (H. Toh și col., “Glose Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transportable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus”, EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L. H. Pearletal., “A Structural Model for the Retroviral Protease”, Mature, pp. 329-351 (1987); M. D. Power et al., “Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiencx Syndrome Retrovirus”, Science, 231, p. 1567 (1986)).
Un număr de agenți anti-virali sintetici au fost desemnați ca diferite faze ținta în ciclul de replicatie al HIV. Acești agenți includ compușii care blochează legătura virală la limfocitele T CD4+ (de exemplu, CD4 solubil) și compușii care interferează cu replicarea virală prin inhibarea transcriptazei reverse virale (de exemplu, didanozina și zidovidina (AZT)) și inhibă integrarea AND în AND celular (M. S. Hirsh și R. T. D'AquIia, “Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection”, N. Eng. J. Med., 328, p. 1686 (1993)). Cu toate acestea, astfel de agenți care sunt îndreptați în primul rând către fazele timpurii ale replicației virale, nu previn producerea de virioni de infecție în celulele cronic infectate. Mai mult, adminstrarea unor astfel de agenți în cantități eficiente conduce la toxicitate celulară și la efecte secundare nedorite, cum ar fi anemie și reprimarea măduvei osoase.
Recent, eforturile pentru producerea de medicamente au fost îndreptate către crearea de compuși care să inhibe formarea de virioni de infecție, prin interferarea cu procesarea precursorilor poliproteinei virale. Procesarea proteinelor precursoare necesită acțiunea proteazelor conținând viruși care sunt esențiale pentru replicare (Kohl, N. E. și col., “Active HIV Protease is Requiredfor Viral Infectivity” ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)). Potențialul antiviral al inhibării proteazei HIV a fost demonstrat folosind inhibitori peptidici. Astfel de compuși peptidici, totuși, în mod tipic, molecule mari și complexe care tind să prezinte o biodisponibilitate slabă și, în general, nu sunt potriviți pentru o administrare orală, în conformitate cu aceasta, există încă nevoia de compuși care pot efectiv inhiba acțiunea proteazei virale, pentru a fi folosiți ca agenți de prevenire și tratare a infecțiilor virale cronice și acute. Astfel de agenți se presupune că acționează ca agenți terapeutici eficienți. în plus, deoarece ei acționează ca o etapă separată în ciclul de viață a virusului, dintre agenții antiretrovirali descriși anterior, administrarea unei combinații de agenți se presupune că ar putea să crească eficiența terapeutică.
RO 119302 Β1
WO 94/05639 se referă la o caisă de sulfonamide care sunt inhibitori ai aspartil pro- 50 teazei și prin urmare sunt, în special, adecvate pentru inhibarea activității proteazei HIV-1 și HIV-2 și sunt utilizate ca agenți antivirali împotriva virusurilor HIV-1 și HIV-2, în WO 95/06030 sunt descrise hidroxietilamino-sulfonamide utilizate ca inhibitori ai proteazei retrovirale și, în special, ca inhibitori ai proteazei HIV.
WO 95/33464 descrie utilizarea combinațiilor de inhibitori ai proteazei retrovirale 55 pentru prevenirea proliferării retrovirusurilor la mamifere. Este luată, de asemenea, în considerare utilizarea a cel puțin unui alt agent retroviral altul decât un inhibitor al proteazei.
Soluția tehnică a prezentei invenții constă în găsirea unei compoziții farmaceutice cuprinzând sulfonamide conținând THF utilizate ca inhibitori ai aspartil proteazei, în special ai HIV aspartil proteazei. 60
Conform unei realizări preferate, compușii din această invenție sunt capabili să inhibe replicarea virală HIV în celulele umane CD4+, inclusiv celulele T, tipuri de monocitice inclusiv celule macrofage și dendrocite și alte celule permisive. Acești compuși sunt utili ca agenți terapeutici și profilactici pentru tratarea sau prevenirea infecției cu HIV-1 și alți viruși înrudiți care pot rezulta în infecția asimptomatică, complexul referitor la SIDA (“ARC”), sindromul 65 imunodeficientei dobândite (“SIDA) sau boli similare ale sistemului imunitar.
Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică curpinzând o clasă de sulfonamide ce conțin THF, care sunt folosiți ca inhibitori ai aspartil proteazelor, în special, ai HIV aspartil proteazei. Acești compuși pot fi folosiți ca atare sau în combinație cu alți agenți terapeutici sau profilactici, cum ar fi antiviralele, antibioticele, imunomodulatorii sau 70 vaccinurile, pentru tratamentul sau profilaxia infecției virale.
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică care cuprinde:
a) un inhibitor de protează cu formula I:
D OH D'
III75 [THF-R1-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E](I) în care:
fiecare R1 este ales independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- și NR2-C(O)-C(O)-;80 fiecare Het este ales independent din grupul format din carbociclu C3-C7; arii C6-C10; fenil condensat cu un heterociclu monociclic cu 3-7 atomi, sau biciclic cu 8-11 atomi; heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 membri; în care, oricare membru al respectivului Het poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2 R2, -C(O)-N(RZ)(R2), 85
-S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2 R2), halogen, -CF3, -NO2, -R6 și -O-R6;
fiecare R2 este H sau alchil C,-C3 opțional substituit cu R6;
fiecare R3 este selectat independent din grupul format din H, Het, alchil Ο,-Οθ, alchenil C2-C6, în care, oricare membru al respectivului R3, cu excepția H, poate fi opțional 90 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul format din -O R2, -C(O)-NHR2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2 R2, -N R2-C(O)-R2;
fiecare n este independent 1 sau 2;
fiecare D și D' este selectat independent din grupul format din R6; alchil Ο,-Cg, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre -O R2, -R3, -O-R6, 95
-S-R6 și R6; alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări dintre -O R2, -R3, -O-R6 și R6; carbociclu C3-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6; și cicloalchenil C5-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6;
RO 119302 Β1 fiecare E este selectat independent din grupul format din Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3;
-N R2 R3; alchil C,-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre R4 și Het și alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări dintre R4 și Het;
fiecare R4 este selectat independent din grupul care constă din -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halogen, -NR2-C(O)-R2 și -CN; și fiecare R5 este selectat independent din grupul care constă din H și alchil Ο,-Ο^ opțional substituit cu arii; și fiecare R6 este selectat independent din grupul care constă din arii, carbocilu C3-C8 și heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 atomi, în care respectivul arii, carbociclu, heterociclu monociclic și heterociclu biciclic pot fi opțional substituiți cu una sau mai multe grupări selectate din grupul care constă din oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halogen și -CF3;
b) unul sau mai mulți agenți antivirali suplimentari și
c) un purtător, adjuvant sau vehicul acceptabil din punct de vedere farmaceutic; cu condiția ca această compoziție să nu cuprindă un al doilea inhibitor de protează.
Un alt obiect al acestei invenții se referă la utilizarea unui inhibitor de protează cu formula I:
D OH D' [THF-R1-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E] (I) în care:
fiecare R1 este ales independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2-, -N R2-S(O)2-, -N R2-C(O)- și N R2-C(O)-C(O)-;
fiecare Het este ales independent din grupul format din carbociclu C3-C7; arii C6-C10; fenil condensat cu un heterociclu monociclic cu 3-7 atomi, sau biciclic cu 8-11 atomi; heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 membri; în care, oricare membru al respectivului Het poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2R2), halogen, -CF3, -NO2, -R6 și -O-R6;
fiecare R2 este H sau alchil C^Cg opțional substituit cu R6;
fiecare R3 este selectat independent din grupul format din H, Het, alchil ΟΓΟ6, alchenil C2-C6, în care, oricare membru al respectivului R3, cu excepția H, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul format din -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2;
fiecare n este independent 1 sau 2;
fiecare D și D' este selectat independent din grupul format din R6; alchil C^Cj, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 și R6; alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări dintre -OR2, -R3, -O-R6 și R6; carbociclu C3-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6; și cicloalchenil C5-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6;
fiecare E este selectat independent din grupul format din Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3;
-N R2 R3; alchil Ο^Οθ, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre R4 și Het și alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări dintre R4 și Het;
fiecare R4 este selectat independent din grupul care constă din -OR2, -C(O)-NHR2,
-S(O)2-NHR2, halogen, -NR2-C(O)-R2 și -CN; și
RO 119302 Β1 fiecare R5 este selectat independent din grupul care constă din H și alchil opțional substituit cu arii; și fiecare R6 este selectat independent din grupul care constă din arii, carbocilu C3-C8 150 și heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 atomi, în care respectivul arii, carbociclu, heterociclu monociclic și heterociclu biciclic poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate din grupul care constă din oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halogen și -CF3;
unul sau mai mulți agenți antivirali suplimentari pentru prepararea unui medicament 155 pentru tratarea infecției HIV la un mamifer; cu condiția ca acest medicament să nu cuprindă un al doilea inhibitor de protează.
Un alt obiect al invenției se referă la utilizarea unui inhibitor de protează cu formula I:
D OH D'160
I II [THF-R1-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E](I) în care:
fiecare R1 este ales independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-,165
-O-C(O)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- și NR2-C(O)-C(O)-;
fiecare Het este ales independent din grupul format din carbociclu C3-C7; arii C6-C10; fenil condensat cu un heterociclu monociclic cu 3-7 atomi, sau biciclic cu 8-11 atomi; heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 membri, în care oricare membru al respectivului Het poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din 170 grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2R2), halogen, --CF3, -NOZ, -R6 și -O-R6;
fiecare R2 este H sau alchil CrC3 opțional substituit cu R6;
fiecare R3 este selectat independent din grupul format din H, Het, alchil Ο,-Οθ, 175 alchenil C2-C6, în care, oricare membru al respectivului R3, cu excepția H, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul format din OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2;
fiecare n este independent 1 sau 2;
fiecare D și D' este selectat independent din grupul format din R6; alchil C^Cg, care 180 poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 și R6; alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări dintre -OR2, -R3, -O-R6 și R6; carbociclu C3-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6; și cicloalchenil C5-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6; 185 fiecare E este selectat independent din grupul format din Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alchil Ο,-Cg, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate dintre R4 și Het și alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări dintre R4 și Het;
fiecare R4 este selectat independent din grupul care constă din -OR2, -C(O)-NHR2, 190
-S(O)2-NHR2, halogen, -NR2-C(O)-R2 și -CN; și fiecare R5 este selectat independent din grupul care constă din H și alchil C,-C4, opțional substituit cu arii; și fiecare R6 este selectat independent din grupul care constă din arii, carbocilu C3-C8 și heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 atomi, în care respectivul 195 arii, carbociclu, heterociclu monociclic și heterociclu biciclic poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate din grupul care constă din oxo, -OR5, -R5, -N(RS)(R5), -N(R5)C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halogen și -CF3;
RO 119302 Β1 unul sau mai mulți agenți antivirali suplimentari pentru prepararea unui medicament pentru prevenirea infecției HIV la un mamifer, cu condiția ca acest medicament să nu cuprindă un al doilea inhibitor de protează.
Pentru ca invenția descrisă aici să fie complet înțeleasă, sunt prezentate următoarele date ale descrierii. Se folosesc urmazoarele prescurtări în cadrul descrierii:
Prescurtare Reactiv sau fragment
Ac acetil
Me metil
Et etil
Bn benzii
Tritil trifenilmetil
As n aspargina D sau L
lle izoleucina D sau L
Phe fenilalanina D sau L
Val valina Ddd sau L
Boc tezț-butoxicarbonil
Cbz benziloxicarbonil (carbobenziloxi)
DCC diciclohexilcarbodiimida
DBU 1,8-diazabiciclo (5,4, 0) undec-7-ena
DIC diizopropilcarbodiimida
DIEA diizopropiletilamina
DMF dimetilformamidă
DMSO dimetilsulfoxid
EDC hidroclorura de 1-(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida
EtOAc acetat de etil
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonil
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
HOSu 1-hidrosuccinimida
iBu izobutil
NCA N-carboxianhidrida
t-Bu terțbutil
TFA acid trifluoracetic
THP tetrahidropiran
THF tetrahidrofuran
TNSCI clormetilsilan
RO 119302 Β1 în descriere se utilizează următorii termeni: 235 numai dacă nu se specifică altceva, termenii “-SO2-“ și “-S(O)2-“ așa cum sunt folosiți aici se referă la o sulfonă sau un derivat de sulfonă (adică, ambele grupări menționate sunt legate la S) și nu la un ester sulfinat.
Termenul de “șira spinării”(backbone) se referă la reprezentarea structurală a unui compus din această invenție, așa cum este prezentat în figurile din aceasta aplicație. 240 Termenul de “șira spinării” nu cuprinde variabilele desenate în acele figuri.
Pentru compușii cu formula I și intermediarii acestora, stereochimia hidroxilului prezentat explicit este definită față de D pe atomul de carbon adiacent, când molecula este prezentată într-o reprezentare extinsă în zig-zag (cum este cea desenată pentru compușii cu formula VI). Dacă atât OH cât și D sunt de aceeași parte a planului definit de șira spinării 245 a compusului, stereochimia hidroxilului este definită ca “sin”. Dacă OH și D sunt în părți opuse al planului, stereochimia hidroxilului va fi definită ca “anti”.
Așa cum este folosit aici, termenul “alchil”, ca atare sau în combinație cu orice alt termen, se referă la un radical hidrocarbonat alifatic saturat dintr-o catenă liniară sau o catenă ramificată conținând un număr specific de atomi de carbon, sau în care nu este specificat 250 numărul de atomi de carbon, preferabil de la 1 la 10 sau, mai preferabil de la 1 la 5 atomi de carbon. Exemplele de radicali alchil includ, dar nu se limitează la, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, seo-butil, tert-butil, pentil, izoamil, n-hexil sau alții asemenea.
Termenul de “alchenil”, ca atare sau în combinație cu orice alt termen, se referă la radicali hidrocarbonați alifatici mono- sau polinesaturați dintr-o catenă liniară sau o catenă 255 ramificată, conținând un număr specific de atomi de carbon, sau numărul de atomi de carbon nu este specificat, preferabil de la 2 la 10 atomi de carbon sau, și mai preferabil, de la 2 la 6 atomi de carbon. Exemplele de radicali alchenil includ, dar nu se limitează la, etenil, E- sau Z-propenil, izopropenil, E- și Z-butenil, E- și Z-izobutenil, E- și Z-pentenil, E- și Z-hexenil, E,E-, E,Z-, Z,E- și Ζ,Ζ-hexandienil și alții asemenea. 260
Termenul “alil”, ca atare sau în combinație cu orice alt termen, se referă la un radical aromatic carbociclic (cum ar fi fenil sau naftil) conținând un număr specificat de atomi de carbon, preferabil de la 6 al 14 atomi de carbon și, mai preferabil, de la 6 la 10 atomi de carbon. Exemplele de radical arii includ, dar nu se limitează la aceștia, fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil, antracenil și alții asemenea. 265
Termenul “cicloalchil”, ca atare sau în combinație cu orice alt termen, se referă la un radical hidrocarbonat saturat ciclic conținând un număr specificat de atomi de carbon, preferabil de la 3 la 7 atomi de carbon. Exemplele de radicali cicloalchil includ, dar nu se limitează la aceștia, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil și alții asemenea.
Termenul de “cicloalchenil”, ca atare sau în combinație cu orice alt termen, se referă 270 la un radical hidrocarbonat ciclic conținând un număr specific de atomi de carbon cu cel puțin o legătură endociclică carbon-carbon. Dacă numărul de atomi de carbon nu este specificat, un radical cicloalchenil are, preferabil de la 5 la 7 atomi de carbon. Exemplele de radicali cicloalchenil includ, dar nu se limitează la, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclopentadienil și alții asemenea. 275
Termenul “THR se referă la un inel de tetrahidrofuran legat de ciclu de atomi de carbon rezultând o structură stabilă, dar preferabil este atașat în poziția 3 de pe inelul de tetrahidrofuran (adică, tetrahidrofuran-3-il). Preferabil, atomul de carbon chiral de pe THF este în configurație (S).
Termenul de “carbociclu” se referă la un radical al unui inel de atomi de carbon 280 nearomatic cu 3 până la 8 atomi care poate fi saturat, mononesaturat sau polinesaturat. Carbociclul poate fi legat de un atom de carbon endociclic obtinându-se o structură stabilă. Carbociclii preferați conțin 5-6 atomi de carbon. Exemplele de radicali carbociclici includ, dar ·>
nu se limitează la aceștia, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclopentadienil și alții asemenea.
285
RO 119302 Β1
Termenul de “heterociclu”, dacă nu se specifică altfel, se referă la un inel heterociclic monociclic stabil cu 3 - 7 atomi sau un inel heterociclic biciclic cu 8 -11 atomi care este fie saturat fie nesaturat, și care poate fi în mod opțional benzofuzionat dacă este monociclic. Fiecare heterociclu constă din unu sau mai mulți atomi de carbon și din unu până la patru heteroatomi aleși dintre azot, oxigen sau sulf. Așa cum este folosit aici, termenul de “heteroatomi de azot și sulf include orice formă oxidată a azotului și sulfului, și forma cuaternară a oricărui azot bazic. în plus, orice inel care conține azot poate fi opțional substituit cu un substituent R2, așa cum a fost definit pentru formula I. Un heterociclu poate fi legat de orice carbon sau heteroatom endociclic rezultând o structură stabilă. Heterociclii preferați cuprind heterociclii monociclici cu 5-7 atomi și heterociclii biciclici cu 8-10 atomi. Heterociclii preferați definiți mai sus, includ, de exemplu, benzimidazolil, imidazolil, imidazolinoil, imidazolinil, chinolinil, izochinolinil, indolil, indazolil, indazolinoil, perhidropiridazil, piridazil, piridil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirazolil, pirazinil, chinoxolil, piperidinil, piranil, pirazolinil, piperazinil, pirimidinil, piridazinil, morfolinil, tiamorfolinil, furii, tienil, triazolil, tiazolil, β-carbolinil, tetrazolil, tiazolidinil, benzofuranoil, sulfonă de tiamorfolinil, oxazolil, benzoxazolil, oxopiperidinil, oxopiroldinil, oxoazepinil, azepinil, izoxazolil, izotiazolil, furazanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tiazolil, tiadiazoil, dioxolil, dioxinil, oxatiolil, benzodioxolil, ditiolil, tiofenil, tetrahidrotiefenil, dioxanil, dioxolanil, tetrahidrofurotetrahidrofuranil, tetrahidrofurodihidrofuranil, tetrahidropiranodihidrofuranil, dihidropiranil, dihidrofuranil, dihidrofurotetrahidrofuranil, dihidropiranotetrahidrofuranil, sulfolanil și alții asemenea.
Termenul de “halo” se referă la un radical al fluoruiui, clorului, bromului sau iodului.
Termenii de “HIV protează” și “HIV aspartil protează” se folosesc în același sens și se referă la aspartil proteaza care codifică virusul imunodeficienței umane de tip 1 sau 2. într-o realizare preferată a acestei invenții, acești termeni se referă la aspartil proteaza virusului imunocieficientei umane de tip 1.
Termenul de “agent antiviral” sau “agent antiretroviral” se referă la un compus sau medicament cu activitate de inhibare a virusului. Astfel de agenți includ inhibitorii transcriptazei reversibile (inluzând analogi ai nulcoezidelor și ne-nucloezidelor) și inhibitori ai proteazei. Preferabil, inhibitorul porteazei este un inhibitor al HIV proteazei. Exemple de inhibitori ai transciptazei reversibile ai analogilor nucleozidelor includ, dar nu se limitează la, zidovudina (AZT), dideoxicitidina (ddC), didanozina (ddl), stavudina (d4T), 3TC, 935U83,1592U89, și 524W91. Exemple de inhibitori ai transciptazei reversibile ai analogilor nenucleozidelor includ, dar nu se limitează la, delavirdina (U90) și rievirapina. Exemplele de inhibitori HIV proteazei includ, dar nu se limitează la, sachinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, BMS 186318 și CPG 53.437.
Termenul de “grupare mobilă” sau “LG” se referă la grupările care pot fi ușor înlocuite de un nucleofil, cum ar fi o amină, alcool, nucleofil fosforos sau tiol, sau anionii lor respectivi. Astfel de grupări mobile sunt bine cunoscute și cuprind carboxilați, N-hidrosuccinimida, Nhidrobenzotriazol, halogen (halogenuri), triflați, tosilați, mesilați, alcoxi, tioalcoxi, fosfinați, fosfonați și alții asemenea. Alte potențiale nucleofile inclus reactivii organornetalici cunoscuți specialiștilor în domeniu. în plus, termenul de “grupare mobilă” sau “LG” cuprinde precursorii grupărilor mobile (adică, fragmentele care pot fi ușor transformate într-o grupare mobilă prin procedee simple, cum ar fi alchilarea, oxidarea sau protonarea). Astfel de precursori ai grupărilor mobile și metode pentru transformarea acestora în grupări mobile sunt bine cunoscute specialiștilor din domeniu. Precursorii grupărilor mobile includ, de exemplu, amine secundare și terțiare. Fragmentul N(R3)(R4) deoarece nu este el însuși o grupare mobilă, este inlcus intermenul de “grupare mobilă” sau “LG” deoarece el poate fi transformat ușor într-o grupare mobilă cum ar fi -N+CH3(R3)(R4).
RO 119302 Β1
Termenul de “grupare protectoare” se referă la o grupare chimică care poate fi legată de o grupa funcțională și îndepărtată mai târziu lăsând gruparea funcțională intactă. 335 Exemple de grupări protectoare pentru diferite grupe funcționale sunt descrise de T.W. Greene și P.G.M. Wuts, Proiective Groups in Organic Synthesis, 2d, Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser arid Fieser's Reagents for Organic Sznthesis, John Wiley and Sons (1994) L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). 340
Termenul “silii” se referă la un radical siliconic trisubstituit în care substituenții sunt în mod independent, alchil cu 1 până la 8 atomi de carbon, arii cu 3 până la 7 atomi de carbon sau carbociclu cu 5 până la 7 atomi de carbon. Exemplele de grupări silii includ, dar nu se limitează la, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildiizopropilsilil, tbutildifenil, trifenilsilil, ciclohexildimetilsilil și alții asemenea. 345
Termenul de “cantitate eficientă farmaceutic” se referă la o cantitate eficientă în tratarea infecției cu HIV fie ca monoterapie, fie în combinație cu alți agenți.
Termenul de “tratare” se referă la alinarea simptomelor bolii la un pacient sau ia îmbunătățirea măsurilor ce trebuie luate în legătură cu boala. Mai exact, față de HIV, tratamentul eficient folosind compușii și compozițiile acestei invenții, va conduce la îmbunătățirea 350 măsurilor luate în cazul HIV. Astfel de măsuri cuprind, dar nu se limitează la, reducerea încărcării cu virus a plasmei sau a altui compartiment din țesuturi așa cum este măsurat prin, de exemplu, măsurarea RT-PCR sau PCR pe AND cu catenă ramificată sau pe culturi de viruși, nivele β-2 de microglobulină sau p24, numărul de celule CD4+ sau raportul de celule CD/ / CD8+ sau markerii funcționali cum ar fi îmbunătățirea calității vieții, capacitatea de a 355 avea funcții normale, reducerea efectelor legate de imunosupresie sau demența inclusiv, dar nu se limitează la, infecțiile și tumorile apărute din senin.
Termenul de “cantitate eficientă profilactic” se referă la o cantitate eficientă pentru prevenirea infecției cu HIV la un pacient. Așa cum este folosit aici, termenul de “pacient” se referă la un mamifer, inclusiv omul. 360
Termenul de “material purtător sau adjuvant acceptabil farmaceutic” se referă la un material purtător sau un adjuvant care poate fi administrat unui pacient, împreună cu un compus din această invenție și care nu distruge activitatea farmaceutică a acestuia și este netoxic atunci când, administrat în doze suficiente, furnizează cantitatea terapeutică de agent antiretroviral. 365
Termenul de “punct de legătură” se referă la atomul prin care un fragment este legat la o structură specifică.
Termenul de “substituit”, fie că exprimă, fie că insinuează și fie că este precedat sau nu de termenul “opțional”, se referă la înlocuirea unuia sau a mai multor radicali hidrogen dintr-o structură dată cu radicalul unui substituent specific. Dacă poate fi substituită mai mult 370 de o poziție dintr-o structură dată cu un substituent ales dintr-un grup specific, substituenții pot fi aceiași sau diferiți în fiecare poziție. în mod tipic, când o structură poate fi opțional substituită, sunt preferate 0-3 substituții, iar și mai preferate sunt 0-1 substituții. Substituenții cei mai preferați sunt aceia care măresc activitatea inhitoare a proteazei sau activitatea intracelulară antivirală din celulele permisive ale mamiferelor sau din liniile de celule imortalizate 375 din mamifere sau care măresc eliberarea prin creșterea caracteristicilor de solubilitate sau măresc profilele farmacocinetice sau farmacodinamice comparativ cu compușii nesubstituiți. Substituenții cei mai preferații includ pe aceia folosiți în compușii din tabelul I.
Așa cum este folosit aici, compușii din aceasta invenție, inclusiv compușii cu formula I, sunt definiți astfel încât să inlcudă derivații sau medicamentele acceptabile farma- 380 ceutic ale acestora. Un “derivat sau medicament acceptabil farmaceutic” înseamnă orice sare, ester, sare a unui ester acceptabili farmaceutic sau alt derivat al compusului din
RO 119302 Β1 această invenție, care, după administrare la un pacient, este capabil să furnizeze (în mod direct sau indirect) un compus al acestei invenții sau un metabolit sau reziduu al acestuia activ din punct de vedere al inhibării. Derivații și medicamentele favoriți în mod special sunt aceia care cresc bioacceptanța compușilor acestei invenții când astfel de compuși sunt admnistrați la un mamifer (de exemplu, prin adminstrare orală un compus va fi mai repede absorbit în sânge) sau cresc eliberarea compusului de origine în compartimentul biologic (de exemplu, creierul sau sistemul limfatic) față de speciile de origine. Medicamentele preferate includ derivații în care un grup care determină creșterea solubilității în apă sau a transportului activ prin membrana intestinului este prevăzut în mod explicit la hidroxilul din formula (I) sau la “E” în formula (I).
Sărurile acceptabile farmaceutic ale compușilor din această invenție le includ pe acelea derivate din acizii organici sau anorganici și bazele acceptabili farmaceutic. Exemplele de acizi includ acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, azotic, percloric, fumărie, maleic, fosforic, glicolic, lactic, salicilic, succinic, p-toluensulfonic, tartric, acetic, citric, metansulfonic, etansulfonic, formic, benzoic, malonic, naftalen-2-sulfonic și benzensulfonic. Acizii preferați sunt acidul clorhidric, sulfuric, metansulfonic și etansulfonic. Acidul metansulfonic este cel mai preferat. Alți acizi, cum ar fi oxalic, deoarece el însuși nu este acceptabil farmaceutic, poate fi folosit în prepararea sărurilor folosite ca intermediari în obținerea compușilor invenției și a sărurilor de adiție acide acceptabile farmaceutic.
Sărurile derivate din baze conțin săruri ale metalelor alcaline (de exemplu, sodiu), metalelor alcalino-pamântoase (de exemplu, magneziu), amoniu și N-alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon)/.
Termenul de “tiocarbamați” se referă la compușii care conțin gruparea funcțională N-SO2-O.
Compușii acestei invenții conțin unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici și astfel se obțin ca racemici sau amestecuri racemice, enantiomeri singuri, amestecuri diastereoizomere și diastereoizomeri individuali. Toate aceste forme izomere ale acestor compuși sunt incluși în mod expres în această invenție. Fiecare carbon stereogenic poate fi în configurație R sau S. Hidroxilul prezentat explicit este așadar de preferat să fie sin sau D, în configurație extinsă în zig-zag, între atomii de azot prezenți în compușii cu formula I.
Combinațiile de substituenți și variabile prezentate în această invenție sunt numai acelea care au ca rezultat formarea unor compuși stabili. Termenul de “stabil”, așa cum este folosit aici, se referă la compușii care au stabilitate suficientă pentru a permite fabricarea și care mențin integritatea compusului pe o perioadă de timp suficientă pentru a fi folosiți pentru scopurile detaliate aici (de exemplu, administrarea terapeutică sau profilactică la un mamifer sau pentru utilizarea în aplicațiile de cromatografie). în mod tipic, astfel de compuși sunt stabili la o temperatură de 40’C sau mai puțin, în absența umezelii sau a altor condiții de reactivitate chimică, timp de cel puțin o săptămână.
Compușii prezentei invenții pot fi utilizați sub forma de săruri derivate din acizi organici sau anorganici.De exemplu, astfel de săruri acide includ următoarele: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, canforsulfonat, ciclopentanpropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glucoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, 2-hidroxietansulfonat,.lactat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nicotinat, oxalat, palmoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, picrat, pivalat, propionat, succinat, tratrat, tiocianat, tosilat și undecanoat.
RO 119302 Β1
Această invenție prevede, de asemenea, cuaternizarea oricărei grupe bazice conținând azot ale compușilor descriși aici. Azotul bazic poate deveni cuaternar cu orice agenți 430 cunoscuți în literatura din domeniu incluzând, de exemplu, halogenuri de alchil inferior, cum ar fi clorurile, bromurile și iodurile de metil, etil, propil și butii; sulfații de dialchil incluzând sulf ații de dimetil, dietil, dibutil și diamil; halogenuri cu catenă lungă, cum ar fi cloruri, bromuri și ioduri de decil, laurii, miriștii și stearil; și halogenuri de aralchil cuprinzând bromuri de benzii și fenetil. Produsele solubile sau dispersabile în apă sau ulei pot fi obținute printr-o 435 astfel de cuaternizare.
Sulfonamidele conținând THF din aceasta invenție au formula I:
D OH D'
III 440 [THF-R1-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E] (I) în care:
fiecare R1 este în mod independent ales din grupul constând din -C(O)-, -S(O)2, C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- și -NR2-C (O) -C(O)-; preferabil 445 fiecare R1 este -O-C(O)- sau -C(O)-; mai preferabil, fiecare R1 este -O-C(O)-;
fiecare Het este ales în mod independent din grupul care constă din carbociclu cu până la 7 atomi de carbon; arii cu 6 până la 10 atomi de carbon; fenil fuzionat cu un heterociclu; și heterociclu; în care oricare membru al respectivului Het poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul care constă din oxo, -OR2, -R2, 450
-N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), halo, -CF3, -NO2, -R6 și -O-R6;
fiecare R2 este ales în mod independent din grupul care constă din H sau alchil cu până la 3 atomi de carbon opțional substituit cu R6;
fiecare R3 este ales în mod independent din grupul care constă din H, Het, alchil cu 455 până la 6 atomi de carbon și alchenil cu 1 până la 6 atomi de carbon, în care orice atom din R3, cu excepția H, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul care constă din -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2C(O)-R2;
fiecare n este în mod independent 1 sau 2; 460 fiecare D și D' este în mod independent ales din grupul care constă din R6; alchil cu până la 6 atomi de carbon, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre -OR2, -R3, -O-R6 și R6; alchenil cu 2 până la 4 atomi de carbon, care poate fi opțional substuit cu una sau mai multe grupări alese din grupul care constă din -OR2, -R3, -O-R6 și R6; și un carbociclu având 3 până la 6 atomi de carbon care poate fi opțional 465 substituit cu sau fuzionat cu R6; și cicloalchenil cu 5 până la 6 atomi de carbon, care poate fi opțional substituit sau fuzionat cu R6; preferabil, fiecare D este în mod independent alchil cu 1 până la 5 atomi de carbon, care poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți Het;
mai preferabil, D este alchil cu 1 până la 5 atomi de carbon, care poate fi opțional substituit cu o grupă aleasă dintre arii cu 6 până la 10 atomi de carbon și cicloalchil cu 3 până la 6 470 atomi de carbon; și mai preferabil, D este ales dintre benzii, izobutil, ciclopentilmetil și ciclohexilmetil; iar cel mai preferabil, D este benzii sau izobutil; preferabil, fiecare D' este în mod independent ales din grupul care constă din alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, opțional substituit cu R6; și mai preferabil, D' este ales din grupul constând din alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon opțional substituit cu un carbociclu având 3-6 atomi sau un heterociclu cu 475
5-6 atomi; și cel mai preferabil, D' este ales din grupul care constă din izobutil, ciclopentilmetil și ciclohexilmetil;
RO 119302 Β1 fiecare E este ales în mod independent din grupul care constă din Het; -O-Het; HetHet; -O-R3; -NR2R3; alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupe alese din grupul care constă din R4 și Het; și alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupe alese dintre R4 și Het; și fenil fuzionat cu un heterociclu cu 5-6 atomi de carbon; preferabil, fiecare E este Het și, mai preferabil, E este fenil substituit cu unul sau mai mulți substituenti aleși din grupul care constă din -OH, -OCH3, -NH2, -NHCOCH3, -SH și -CH3; sau fenil fuzionat cu un heterociclu cu 5-6 atomi, și, cel mai preferabil, E este fenil substituit cu -NH2 (preferabil, în poziția meta sau para);
fiecare R4 este ales în mod independent din grupul care constă din -OR2, -C(O)NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, -NR2-C(O)-R2 și -CN;
fiecare R5 este ales în mod independent din grupul care constă din H și alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, opțional substituit cu arii; preferabil, fiecare R5 este în mod independent ales din grupul care constă din H și alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon; și fiecare R6 este ales în mod independent din grupul care constă din arii, carbocilu și heterociclu, în care respectivul carbociclu sau heterociclu poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupe alese din grupul care constă din oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo și -CF3; preferabil fiecare R6 este ales în mod independent din grupul care constă din carbociclu cu 3-6 atomi și heterociclu cu 5-6 atomi, în care respectivul heterociclu sau carbociclu poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul care constă din oxo, OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R-OH, -CN, -CO2R, -C(O)-N(R5)(R5), halo și -CF3.
Termenul de “[variabilă] așa cum a fost definită în formula I” se referă la definițiile prezentate mai sus, când nu se specifică altceva.
Compușii preferați având formula I includ acei compuși care au cel puțin o variabilă definită ca preferată, mai preferată, chiar mai preferată sau cea mai preferată. Compușii cu formula I mai preferați includ acei compuși având cel puțin doua sau trei variabile definite în mod independent ca preferate, mai preferate, chiar și mai preferate și cele mai preferate. Compușii cu formula l cei mai preferați sunt acei compuși care au cel puțin patru până la cinci variabile definite în mod independent ca preferate, mai preferate, chiar și mai preferate și cele mai preferate.
Tabelul I prezintă compușii preferați ai acestei invenții:
O.
RO 119302 Β1
Tabelul I
• THF OH D D* £
35 s sin -CHj— CHs \___ yT^Unj “Ct4
37 s sin ..........'Crfy ' λ χ \—/ CH> λ-CH) -«4 /Cl —/y^c, wMSMK—
4t s sin CH) L-ch, —^^^h-WCOCH]
SI s sin CH) ><»% -«4
520
525
530
535
540
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
52 KS sin CH, LL-m_ z-—unj -Ch4
53 S sin ——Oțj—{ 2 CHj k-CHj -431¾ —^^^hnhcoch»
¢0 s sin —O^—< z CH> )-CHa -cf4
¢6 s sin -ΟΗ,-θ CH» k-CHj “C*4 N\/N
£9 s sin ^~O CH, pCH» -0¾ CH, Ά CH,
86 R.S sin -°^O CHj )-CH3 -0¾ -^y-NHCOCH»
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
580
88 S sin <?Ha /-CHs —CH? iteocHi 'Gr*
91 S sin CHa /—uh3 —c>4 NHCOCHj 43
93 R sin <?H3 J-CH3 -c4 o-*
94 R sin -CHr-/ ) \mmm/ /-chs —MHCOCHh
9S S sin CHa /~CH» -CHj CI
99 S sin CMa /-CHa -CHj -/~Vci
585
590
595
600
605
610
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
100 S sin CHa pCHs -Cfy
101 S sin —-CHj-—ζ X ΧμμΙκϊ/ ch3 —NHCOOH,
112 s sin />-ch8 “CHj Ό SOjNH?
113 s sin ch3 /“CH3 “O
116 s sin f~\ _CH2-G/ vrțj V 1 /— * 'f Q|
123 s sin -CHr-TS \=/ CH> CHj -CHj
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
650
124 S sin -—CHj—ς \ CH, -0¾ -0-r
125 S sin —n —/ V-RHC0CHt|
132 s sin «O -o
133 s sin “‘CHa’“£ I NHCOCH»
134 s sin Γ /\ -—<_V-*mcochj
135 6 sin î1* SssX^s‘CH3 ~o^
655
660
665
670
675
680
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
136 S sin -CHj-Q
»7 s sin *..........CHj -H^^-rfWCOCHi
»8 s sin CHj /—Ci% CI
140 s sin OCHj
144 s sin —CK^O CHș CH« <λ CFjCOCfH
145 s sin CHa /-CHj -CHj ‘'C
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
720
148 S sin —CH^— —ch2— ~o
149 s sin -o
190 s sin CHs CHj -ch2 -Ό
151 s sin -Q-ocf,
192 $ sin —CHj— QKa ““CHj Yow
157 s sin /A —qhj—/ y —CHz—
725
730
735
740
745
750
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
158 s sin —CHa— —CHj-/ \ --f J—OCH*
159 S sin —CHi-^y -O
160 s sin
161 s sin QHi >—CHa -o
165 s sin —OH^.......-f p CHa pCHa -CHa ^mmRni«Îr
167 s sin ΛΛ ........*“\ y CHa /-CHa -CHa -O-N0. \_f
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
16« S sin -ch,-/A QHb /-CK3 -CH2 ~O^
169 S sin -Q-oh
170 s sin -CHr-ΖΛ
171 s sin -CHr-0 --—ΝΗχ
172 s sin -CH 4“
173 ș sin -*Hr-Q —CHa—
820
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
174 S sin —CHa— CHș 2—01¾ -ch2 Xr^°
175 S sin CH3 /-CH, -ch2
17« S sîn -°*-Ο —0^— o
180 ș sin —CHr— δ
181 s sin —CH.—Ζ'Ί vfij \ J -O-
s sin _/~Vf \=y
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
860
s sin -·—CHj— ^Cl
IM s sin -CHs-Q ^-—OCH>
IM s sin CHa Jr· CHj /-CHa ~cf4
197 5 sin QHj J-CHa -c>4
m s sin *—CHa*™1 scHi
1« s sin CHj -oT*3 CHa pCHa -CH2
865
870
875
880
885
890
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
200 S sin .........Vrțj· \ 7 —ch2—
201 s sin —CH,—/ \ CH, /—CH,
202 5 sin y—— —CH^—Z 2 CH,—z j —f V-OEt
203 s Mti CH, pCH, -CH, —CH,— —h^^-och,
204 s sin CH, μ-cH, -c^ -θ-OCH,
205 s sin CHa CH, —CH, —ζ^-ΝΟ,
i i
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
930
206 S sin CHj /-CHj -CHg “^1^— -TV^ < /........ vn \esssstz
W s anii CHj /-0¾ —^—-OH
208 s sin CH3 /-ch3 -0¾ .........-....._________/ | fSSSSSl·^ —/ y—Nbfc
209 s sin —CHg—r y -ob
210 s sin —CHg—-c y 0¾ /-0¾ -0¾ * X^a<iR§«d4| w·/ JL
211 s sin -__jy X Mv z XjgSgXj^r 1
935
940
945
950
955
960
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
212 s sin CHa -ci4 *—CHj**/ y «—^ OH
211 s sin -CHz -o
214 s sin CFfe )—*CHg —ζ^-NHj
213 s sin QHs /-01¾ -Cî4 —’—CH;'**^
216 s sin -cht-Z ) -crș-^Q
2Π s sin —<JHj—2 CH3 J-CHa -ct4
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
218 S sin -ΟΗ,-θ ·—CHj—
21$ S sin /A -w-Q —4 1—-och»
220 & sin —o CH3 k-^CHj -CHj ——Z /—OH \_fr
221 s sin -°*O ? CHj /-CHa -Ct4 <x
222 $ sin CHa )—CH3 -01¾ _Z“\ \_/
223 s sin —< >—OQHj ''^SZSSUr *
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
224 S sin —-CHgr-—/ -(CH^ -θ-OCH,
225 $ sin _.. Ai|___Jr ........s a -__y \—ΛΛΜ \ /”VWrl|
226 s sin /“A —CH^—c 7
227 s sin -°*-Ο —OV*^~^*-COO^
228 s sin
224 s sin —CHj— —-^Aî-COCH, \ 7<Vwnj
RO 119302 Β1
Tabelul I (continuare)
1070
230 S sin r~\ -Mj
231 s sin —n -O-*5*
232 s sin W» It, -0-OW,
333 s sin CH, fWJI vnrV'wl 9
234 s sin \a«m/
235 s sin -o z”?
236 s sin -CH.-Q -O
1075
1080
1085
1090
1095
1100
1105
1110
Compușii mai preferați din această invenție sunt aleși din grupul care constă din compusul 35; compusul 37; compusul 48; compusul 52; compusul 60; compusul 66;
compusul 86; compusul 88; compusul 91; compusul 93; compusul 94; compusul 95;
compusul 99; compusul 100;. compusul 112; compusul 113; compusul 116; compusul 124;
compusul 125; compusul 132; compusul 134; compusul 135; compusul 138; compusul 140;
RO 119302 Β1 compusul 144; compusul 145; compusul 148; compusul 149; compusul 150; compusul 35; compusul 151; compusul 152; compusul 157; compusul 158; compusul 159; compusul 160; compusul 165; compusul 167; compusul 168; compusul 169; compusul 170; compusul 171; compusul 173; compusul 175; compusul 176; compusul 180; compusul 181; compusul 182; compusul 183; compusul 195; compusul 196; compusul 197; compusul 198; compusul 200; compusul 201; compusul 202; compusul 203; compusul 204; compusul 205; compusul 206; compusul 208; compusul 209; compusul 210; compusul 211; compusul 212; compusul 213; compusul 216; compusul 217; compusul 218; compusul 219; compusul 220; compusul 221; compusul 222; compusul 223; compusul 224; compusul 227; și compusul 233, în care fiecare compus are formula arătata în tabelul I.
Compușii chiar mai preferați din aceasta invenție sunt aleși din grupul care constă din compusul 48; compusul 100; compusul 116; compusul 140; compusul 148; compusul 158; compusul 160; compusul 168; compusul 169; compusul 171; compusul 173; compusul 175; compusul 176; compusul 180; compusul 181; compusul 195; compusul 197; compusul 198; compusul 202; compusul 206; compusul 211; compusul 216; compusul 217; compusul 219 și compusul 220, în care fiecare compus are formula arătată în tabelul I.
Compușii cei mai preferați din această invenție sunt aleși din grupul care constă din: compusul 140; compusul 168; compusul 169; compusul 171; compusul 175; compusul 216; și compusul 217, în care fiecare compus are formula arătată în Tabelul 1.
Sulfonamidele conținând THF din această invenție pot fi sintetizate folosind metode convenționale. în mod avantajos acești compuși pof fi sintetizați din materii prime ușor de procurat.
Compușii prezentei invenții sunt printre cei mai ușor de sintetizat compuși inhibitori ai proteazei HIV cunoscuți. Inhibitorii HIV proteazei anterior descriși conțin adesea patru sau mai mulți centri chirali, numeroase legături peptidice și/sau reactivi sensibili la aer (cum ar fi complecșii organometilici) necesari pentru sinteza acestora. Relativa ușurință cu care pot fi sintetizați compușii din această invenție, reprezintă un avantaj enorm în producerea pe scară largă a acestor compuși.
în general, sulfonamidele care conțin THF din această invenție se obțin în mod convenabil din α-aminoacizi și derivații acestora cu formula generală II:
(W))(Q)N-CH(D)-V (II) în care W este hidrogen sau P; P este o grupare amino protectoare; Q este hidrogen, benzii sau A-R1-; Y este -C(O)OH, -CH2OH; și D și A-R1- sunt așa cum au fost definiți mai sus pentru compușii cu formula I. W și Q pot fi luați împreună cu azotul de care sunt legați pentru a forma un heterociclu. Un astfel de exemplu de construcție este ftalimida. Grupările amino protectoare sunt descrise în numeroase documente, incluzând T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups în Organic Synthesis, 2d, Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieserand Fieser's Reagents for Organic Sznthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Exemple de astfel de grupări protectoare amino includ, dar nu se limitează, Boc, Cbz și Alloc. în mod alternativ, amina poate fi protejată și cu un derivat alchil, cum ar fi Ν,Ν-dibenzil sau tritil. Astfel de derivați de α-aminoacizi sunt adesea accesibili comercial sau pot fi preparați în mod convenabil din derivații α-aminoacizilor accesibili comercial folosind tehnicile cunoscute. Deși această invenție prezintă utilizarea amestecurilor racemice ca astfel de materii prime, este preferat un singur enantiomer (preferabil în configurațiaS).
RO 119302 Β1
Folosind metodele cunoscute, derivatul α-amino acidului cu formula generală PN(Q)-CH(D)-COOH poate fi ușor transformat într-un derivat de aminocetonă cu formula generală P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, în care P, Q și D sunt așa cum au fost definiți pentru compușii cu formula II, iar X este o grupare mobilă care activează carbonul a (adică, crește susceptibilitatea metilenei la atacul nucleofil). Grupările mobile sunt bine cunoscute în domeniu și sunt reprezentate de cloruri, săruri de dialchil sulfoniu și sulfonati, cum ar fi metansulfonat, trifluormetansulfonat sau 4-toluensulfonat. X mai poate fi, de asemena, un hidroxil care este transformat in situ într-o grupare mobilă) de exemplu, prin tratarea cu o trialchil sau triarilfosfina, în prezența unui dialchilazodicarboxilat). Metodele pentru formarea unor astfel de derivați de aminocetonă sunt, de asemenea, bine cunoscute specialiștilor în domeniu (vezi, de exemplu, S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, p. 1037 (1973)). în plus, câțiva derivați de aminocetonă sunt accesibili comercial (de exemplu, din Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).
Derivatul de aminocetonă se poate apoi reduce, la amino alcoolul corespunzător, reprezentat prin formula P-N(Q)-CH(OH)-CH2-X, în care P, Q și D sunt așa cum au fost definiți mai sus pentru compușii cu formula II iar X este o grupare, mobilă așa cum a fost definita mai sus. în mod alternativ, derivatul de aminocetonă poate fi redus la alcoolul corespunzător mai târziu în schema de sinteză. Multe metode pentru reducerea derivaților de aminocetone cum ar fi P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X sunt bine cunoscute specialiștilor în domeniu (G.J. Quallion and T.M. Woodall, Tetrahedron Lett., 34, p. 785 (1993) și în referințele citate aici; și Larock, R.C. “Comprehensive Organic Transformations”, pp. 527-547, VCH Publishers, Inc.® 1989 și referințele citate aici. Un agent de reducere preferat este borohidrura de sodiu. Reacția de reducere este condusă în mod tipic la o temperatură de la aproximativ -40°C până la aproximativ 40°C (preferabil, de la aproximativ 0‘C până la aproximativ 20°C), într-un mediu de solvent cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuran apos sau anhidru sau un alcool inferior, cum ar fi metanol sau etanol. Cu toate că această invenție prezintă atât reducerea stereospecifică, cât și pe cea nestereospecifică a derivatului de aminocetonă P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, este preferată reducerea stereoselaectivă. Reducerea stereoselectivă poate fi realizată prin folosirea unor reactivi chiarli cunoscuți în domeniu sau prin folosirea unui agent (reactiv) de reducere achiralic pe un suport chiral. în prezenta invenție, reducerea stereoselectivă poate fi realizată în mod convenabil, de exemplu, în condiții de reducere nechelative, unde inducerea chiralică a grupului, hidroxil nou format se realizează prin stereochimia grupei D (adică, adiția Felkin-Ahn a hidrurii). Este preferată reducerea stereoselectivă în care hidroxilui rezultat este sin la D. S-a descoperit că atunci când gruparea hidroxil este sin la D, produsul final, sulfonamidă, este un inhibitor mai puternic al HIV proteazei decât antidiastereoizomerul său.
Gruparea hidroxil a aminoalcolului poate fi în mod opțional protejată cu ajutorul oricărei grupări cunoscute oxigen protectoare (cum ar fi trialchilsilil, benzii, acetal sau alcoximetil), pentru a se obține un alcool amino protejat cu formula P-N(Q)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X, în care P, Q și D sunt așa cum au fost definiți pentru compușii cu formula II, X este o grupare mobilă așa cum a fost definită mai sus și R7 este H sau o grupare hidroxi protectoare. Câteva grupări protectoare utile au fost descrise în T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d, Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
1165
1170
1175
1180
1185
1190
1195
1200
1205
RO 119302 Β1
Aminoalcoolul poate să reacționeze cu o amină nucleofilă pentru a forma un intermediar cu formula III:
D
I [W-N(Q)-CH-CH-CH2-NH](III)
II
OR7L în care W, Q și D sunt așa cum au fost definiți în formula II, R7 este H sau orice grupare oxigen protectoare, iar L este fie D' (așa cum a fost descris pentru compușii cu formula I) fie hidrogen.
în mod alternativ, un derivat aminoacid poate fi reacționat cu un compus nitro nucleofilic (de exemplu, un anion nitrometan sau un derivat al acestuia), care poate fi redus în una sau mai multe etape, obținându-se intermediarul cu formula III.
într-o schemă de sinteză deosebit de avantajoasă, activarea simultană a metilenei și protejarea alcoolului pot însoțite de formarea unui epoxid amino N-protejat din oxigen și metilenă adiacentă, pentru a se obține un intermediar cu formula IV:
[ W-N(Q)-CH(D)-CH-CH2 ] (IV) \ / O în care W, Q și D sunt așa cum au fost definiți pentru compușii cu formula II. Sistemele de solvenți, pentru prepararea epoxidului amino N-protejat cuprind etanol, metanol, izopropanol, tetrahidrofuran, dioxan, dimetilformamidă și alții asemenea (inclusiv amestecuri ale acestora). Bazele pentru producerea epoxidului sunt reprezentate de hidroxizi de metale alcaline, f-butoxid de potasiu, DBU și alții asemenea. O bază preferată este hidroxidul de potasiu.
în mod alternativ, epoxidul amino N-protejat poate fi preparat prin reacționarea unui dianion al acidului alchiltio sau feniltioacetic cu o N-carboxianhidridă ciclică a unui a-amino acid protejat (cum ar fi BOC-Phe-NCA, accesibil de la Propeptide). Un dianion preferat al acidului acetic este dianionul acidului metiltioacetic. Amino cetona rezultată poate fi apoi redusă (de exemplu, cu borohidrura de sodiu). Amino alcoolul rezultat este ușor transformat în amino epoxid prin cuaternizare (de exemplu, cu iodura de metil) urmată de închiderea inelului (folosind, de exemplu, hidrura de sodiu).
Reacția amino epoxidului n-protejat (sau a altui intermediar activat) cu o amină este realizată uscat, adică în absența solventului, sau în prezența unui solvent polar, cum ar fi alcanolii inferiori, apa, dimetilformamidă sau dimetilsulfoxid. Reacția se poate desfășura în mod convenabil între aproximativ -30°C și 120’C, preferabil între aproximativ -5°C și 100°C. în mod alternativ, reacția se poate desfășura în prezența unui agent de activare, cum ar fi alumina activată într-un solvent inert, preferabil un eter, cum ar fi dietil eter, tetrahidrofuran, dioxan sau fert-butil metil eter, convenabil la o temperatură cuprinsă între aproximativ temperatura camerei și aproximativ 110°C, așa cum a fost descris de Posner and Rogers,
J. Am. Chem. Soc., 99, p. 8208 (1977). Alți agenți de activare sunt reprezentați de speciile de trialchilaluminiu inferior, cum ar fi trietilaluminiu sau speciile de cloruri de dialchilaluminiu, cum ar fi clorură de dietilaluminiu (Overman and Flippin, Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). Reacțiile în care sunt implicate acești reactivi se desfășoară, convenabil, în solvenți inerți, cum ar fi diclormetan, 1,2-dicloretan, toluen sau acetonitril, la o temperatură cuprinsă între aproxiamtiv 0°C și aproximativ 110°C. Metodele de înlocuire a grupărilor mobile sau deschiderea epoxizilor cu amine sau echivalentul acestora, cum ar fi azidele sau trimetilsilil cianura (Gassman and Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, p. 5849 (1982)), sunt cunoscute specialiștilor în domeniu.
RO 119302 Β1
1260
Compușii cu formulele II, III și IV, precum și derivații protejați funcțional ai acestora, se folosesc ca intermediari în prepararea compușilor cu formula I. în cazul în care L reprezintă D', compușii cu formula III pot fi transformați în compușii cu formula I prin reacționarea cu speciile sulfonil activate pentru a forma sulfonamide, sulfonil uree, tiocarbamați și alții asemenea. Metodele de preparare a speciilor de sulfonil activate sunt bine cunoscute specialiștilor în domeniu. în mod tipic, halogenurile de sulfonil se folosesc pentru obținerea sulfonamidelor. Multe halogenuri de sulfonil sunt accesibile comercial; altele pot fi ușor obținute prin metode de sinteză uzuale (Gilbert, E.E. “Recent Developments în Preparative Sulfonation and Sulfation” Synthesis 1969:3 (1969) și referințele citate aici; Hoffman, R.V. “M.TrifluoromethylbenzenesulfonylChloride’’Org. Synth. Coli. Voi. VII, JohnWileyand Sons (1990); Hartman, G.D. și col. “4-Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfoanamides as TopicalCarbonicAnhydrase lnhibitors”J. Med. Chem., 35, p. 3822 (1992) și referințele citate aici. Sulfonil ureea sunt obținuți în mod uzual prin reacția unei amine cu clorură de sulfuril sau cu un echivalent al acesteia, cum ar fi sulfuril-b/s-imidazol sau sulfuril-b/s-N-metil imidazol. Tiocarbamații sunt obținuți în mod tipic prin reacția unui alcool cu o clorură de sulfuril sau un echivalent al acesteia, cum ar fi sulfuril-b/s-imidazol sau sulfuril-b/s-N-metil imidazol.
în cazul în care compușii cu formula III în care L este hidrogen, transformarea aminei primare rezultate într-o amină secundară se poate efectua prin tehnici cunoscute. Astfel de tehnici includ reacția unei halogenuri de alchil sau a unui suifonat de alchil, sau prin alchilarea reductivă cu o aldehidă sau un acid carboxilic sau un derivat activat al acestora folosind, de exemplu, hidrogenarea catalitică sau cianoborohidrura de sodiu (Borch și col., J. Am. Chem. Soc., 93, p. 2897 (1971)). în mod alternativ, amina primară poate fi acilată, apoi redusă cu bor sau cu un alt reactiv de reducere, de exemplu, așa cum a fost descris de Cushman și col., J. Org. Chem., 56, p. 4161 (1991).
Aceasta metodă este utilă în special pentru compușii cu formula III unde W reprezintă o grupare protectoare cum ar fi terțbutoxicarbonil (Boc) sau benziloxicarbonil (Cbz), iar Q este H sau când ambele W și Q sunt benzii.
D
I [W-N(Q)-CH-CH-CH2-N-SO2-E ](V)
II
OR7D'
Dacă variabilele W și Q ale compusului cu formula (V) reprezintă grupări protectoare care se îndepărtează, îndepărtarea uneia sau a ambelor grupări, urmată de reacția aminei rezultante cu un reactiv activat, va conduce în mod avantajos la un compus cu formula V diferit. De exemplu, reacția cu un carboxilat activat, cum ar fi o halogenura acil (de exemplu, fluoruri acide, cloruri acide și bromuri acide), un ester activat, cum ar fi esterii 2- sau 4nitrofenil, esterii haloaril (de exemplu, pentafluorfenil sau pentaclorfenil) sau esterul 1hidroxisuccinimidă (HOSu), speciile activate de carbodiimidă, o anhidridă, cum ar fi o anhidridă simetrică (de exemplu, izobutil anhidrida), sau un amestec de anhidride carbonic-fosforic sau carbonic-fosfinic, va conduce la amida corespunzătoare. Ureea se poate obține prin reacția izocianaților sau aminelor în prezența derivaților de acid carbonic bisactivați, cum ar fi fosgenul sau carbonildiimidazol (“CDI”). Carbamații pot fi obținuți prin reacția cu clorcarbonați, cu clorcarbonați esterificați cu grupările mobile cum ar fi 1 -hidroxibenztriazol (“HOBT”), HOSu sau 4-nitrofenol sau cu alcolii în prezența derivaților de acid carbonic bisactivați, cum ar fi fosgenul sau echivalenții acestuia inclusiv difosgen sau trifosgen, sau carbonildiimidazol.
1265
1270
1275
1280
1285
1290
1295
1300
1305
RO 119302 Β1
Un exemplu de un astfel de carbonat este carbonatul de N-succinimidil-(3S)-tetrahidrofuran-3-il. Este ușor de recunoscut că, pentru a ușura reacțiile specifice, poate fi necesară protecția uneia sau mai multor potențiale grupări reactive urmată de îndepărtarea ulterioară a acelei grupări. Această modificare în schemele de reacție, prezentată mai sus, este cunoscută în domeniu.
O schemă de sinteză de mare utilitate pentru producerea intermediarilor preferați ai sulfonamidelor cu formula VIII este prezentată mai jos, în care compușii cu formulele VI, VII și VIII, W și Q sunt așa cum au fost definiți mai sus pentru compușii cu formula II, D' și E sunt așa cum au fost definiți pentru compușii cu formula I, iar P‘ este H sau grupări amino
VW
VW
Compușii cu formula VIII pot fi sintetizați în mod avantajos din materii prime ușor accesibile, cum ar fi epoxidul VI (vezi D. P. Getman, J. Med. Chem., 36, p. 288 (1993) și B. e: Evans și col., J. Org. Chem., 50, p. 4615 (1995)). Fiecare etapă a schemei de sinteză de mai sus se poate desfășura așa cum a fost descris la modul general mai sus.
După cum poate fi apreciat de specialiștii în domeniu, schemele de sinteză de mai sus nu intenționează să cuprindă o lista a tuturor mijloacelor cu ajutorul cărora se pot sintetiza compușii descriși și revendicați în această cerere de brevet de invenție. Metodele următoare sunt evidente pentru cei din domeniu. în plus, etapele variate de sinteză descrise mai sus se pot realiza într-o secvență sau ordine alternativă pentru obținerea compușilor doriți.
Compușii din aceasta invenție pot fi modificați prin adăugarea unor funcționalități corespunzătoare pentru a crește proprietățile biologice selective. Astfel de modificări sunt cunoscute în domeniu și cuprind pe acelea care cresc penetrarea biologică într-un compartiment biologic dat (de exemplu, sânge, sistemul limfatic, sistemul nervos central), cresc accesibilitatea orală, cresc solubilitatea pentru a permite administrarea sub formă de injecție, alterează metabolismul și rata de excreție.
RO 119302 Β1
1355
Noii compuși ai prezentei invenții sunt liganzi excelenți pentru aspartil proteaze, în special pentru HIV-1 și HIV-2 proteaze. în acest sens, acești compuși sunt capabili de țintire și inhibare în stadiile târzii din replicarea HIV, adică, procesarea poliproteinelor virale de către proteazele HIV codificate. Astfel de compuși inhibă procesarea proteolitică a precursorilor poliproteinelor virale prin inhibarea aspartil proteazei. Deoarece aspartil proteaza este esențială pentru producerea virionilor maturi, inhibarea acestor procese blochează efectiv răspândirea virusului prin inhibarea producerii de virioni infecțioși, în special din celule cronic infectate. Compușii conform acestei invenții inhibă în mod avantajos capacitatea virusului HIV-1 de a infecta celule T umane imortalizate pe o perioadă de mai multe zile, așa cum a fost determinat prin analiza antigenului extracelular p24- un marker specific al replicației virale. Alte analize antivirale au confirmat puterea acestor compuși.
Compușii din această invenție pot fi utilizați de o manieră convențională pentru tratamentul virusurilor, cum ar fi HIV sau HTLV, care depind de aspartil proteaze pentru cazurile obligatorii din ciclul lor de viață. Astfel de metode de tratament, nivelurile lor de dozare și cerințele pot fi alese de specialiști din metodele și tehnicile convenabile. De exemplu, un compus din această invenție poate fi combinat cu un adjuvant acceptabil farmaceutic pentru administrare la un pacient infectat cu virus, de o manieră acceptabilă farmaceutic și într-o cantitate efectivă pentru a scădea severitatea infecției virale sau pentru a îmblânzi efectele patologice asociate cu infecția HIV sau cu imunosupresia, cum ar fi infecțiile oportune sau diferite cancere.
în mod alternativ, compușii din această invenție pot fi folosiți în profilaxie și metode pentru protecție individuală împotriva infecției virale în timpul unor evenimente specifice, cum ar fi nașterea unui copil, sau pe o perioadă de timp mai îndelungată. Compușii pot fi utilizați în astfel de profilaxii fie ca atare, fie împreună cu un alt agent antiretroviral, pentru a crește eficiența fiecărui reactiv. Astfel, inhibitorii noi ai proteazei din această invenție pot fi administrați ca agenți pentru tratarea sau prevenirea infecției cu HIV într-un mamifer.
Compușii cu formual I, în special cei care care au o greutate moleculară mai mică decât aproximativ 700 g/mol, pot fi ușor absorbiți în sângele mamiferelor după administrare orală. Compușii cu formula I care au o greutate moleculară mai mică de aproximativ 600 g/mol și solubilitate în apă mai mare decât sau egală cu 0,1 mg/ml, pot demonstra accesibilitatea lor mare și puternică pe cale orală. Această accesibilitae orală surprinzătoare face din acești compuși excelenți agenți pentru tratamentul administrat pe cale orală și prevenirea față de infecțiile cu HIV.
în plus față de bioaccesibilitatea orală, compușii din această invenție au, de asemenea, un indice terapeutic mare (care măsoară toxicitatea față de efectul antiviral). în acest sens, compușii din această invenție sunt eficienți în doze mai mici decât mulți dintre agenții antiretrovirali descriși anterior și previn multe din efectele toxice severe asociate cu aceste medicamente. Capacitatea acestor compuși de a fi eliberați în doze de departe excepționale față de nivelurile antivirale eficiente este avantajoasă în încetinirea sau prevenirea posibilității de dezvoltare a variantelor rezistente.
Compușii acestei invenții pot fi administrați la un pacient sănătos sau la un pacient infectat cu HIV, fie ca atare, fie împreună cu un alt agent antiviral care interferează în ciclul de replicație al HIV. Prin admistrarea compușilor din această invenție împreună cu alți agenți antivirali care țintesc diferite evenimente din ciclul de viață al virusului, efectul terapeutic al acestor compuși este potențat. De exemplu, agentul antiviral coadministrat poate fi unul care țintește evenimentele timpurii ale ciclului de viață al virusului, cum ar fi intrarea celulară, transcripția reversă și integrarea AND în AND celular. Agenții anti-HIV care țintesc astfel de evenimente timpurii din ciclu includ didanozina (ddl), dideoxicitidina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polizaharide polisulfonate, s4T (CD4 solubil),
1360
1365
1370
1375
1380
1385
1390
1395
1400
RO 119302 Β1 ganiclovir, fosfonoformiat trisodic, efluornitina, ribavirin, aciclovir, interferonul alfa sitrimetrexatul. în plus, inhibitorii nenucleozidici ai transcriptazei reversibile, cum arfi TIBO, delavirdina (U90) sau nevirapina, pot fi utilizați pentru potențarea efectului compușilor din această invenție, ca inhibitori virali neacoperiți, inhibitori ai proteinelor de transactivare, cum ar fi tat sau rev, sau inhibitori ai ingrazei virale.
Terapiile combinate conform cu această invenție exercită un efect adăugat sau sinergetic în replicarea inhibării HIV, deoarece fiecare agent component al combinației acționează pe diferite porțiuni în replicarea HIV. Utilizarea unor astfel de terapii combinate reduce așadar în mod avantajos dozajul unui agent antiretroviral, dat în mod convențional, care ar fi necesar pentru obținerea, efectului terapeutic sau profilactic dorit, în comparație cu utilizarea acestui agent pentru administrare în monoterapie. Astfel de combinații pot reduce sau elimina efectele secundare ale terapiilor convenționale ale agentului antiretroviral, deoarece nu interfera cu activitatea antiretrovirală a acestor agenți. Aceste combinații reduc potențial rezistența la terapiile în care se utilizează un singur agent, deoarece minimizează orice toxicitate asociată cu acestea. Aceste combinații pot așadar crește eficiența agentului convențional fără să mărească toxicitatea asociată. în special, s-a descoperit că combinarea cu alți agenți anti-HIV, compușii din această invenție acționează într-un mod adițional sau sinergetic, în prevenirea replicației HIV în celulele T umane. Terapiile combinate preferate includ administrarea unui compus din această invenție cu AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 524W91 sau o combinație a acestora.
în mod alternativ, compușii din această invenție pot fi, de asemenea, co-administrați împreună cu alți inhibitori ai HIV proteazei, cum ar fi sachinavir (Ro 31-8959, Roche), MK 639 (Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS186318 (Bristol-Meyers Squibb) și CPG 53.437 (Ciba Geigy) sau promedicamente ale acestora sau compuși înrudiți pentru creșterea efectului terapiei sau profilaxiei față de diferiți mutanți virali sau membri ai unor specii cuasi HIV.
Este de preferat ca compușii din această invenție să fie administrați singuri sau în combinație cu inhibitori retrovirali ai transcriptazei revesibile, cum arfi derivații de nulceozide sau alți inhibitori ai HIV aspartil proteazei, inclusiv combinații multiple din 3-5 agenți. Se crede că, respectiv, coadminstrarea compușilor din această invenție cu inhibitorii retrovirali ai transcriptazei reversibile sau inhibitorii HIV aspartil proteazei pot exercita un efect adăugat sau sinergetic, prevenind, reducând în mod substanțial sau eliminând complet replicarea virală sau infecția, sau pe ambele, precum și simptomele asociate cu acestea. în plus, dacă virușii sunt capabili să dezvolte rezistența la anumiți inhibitori ai aspartil proteazei destul de repede, se crede că adminstrarea unei combinații de agenți poate ajuta la încetinirea dezvoltării virușilor rezistenți față de un singur agent.
Compușii din această invenție pot, de asemenea, fi adminstrați în combinație cu imunomodulatori și imunostimulatori (de exemplu, bropirimina, anticorpi anti-umani alfa interferon, IL-2, GM-CSF, interferon alfa, dietilditiocarbamat, factor de necrozare tumorală, naltrexona, tuscarasol și rEPO); și antibiotice (de exemplu, izetiorat de pentamidina) pentru a preveni sau combate infecția și boala asociate cu infecțiile HIV, cum ar fi SIDA, ARC sau cancerele asociate cu HIV.
Când compușii acestei invenții sunt administrați în terapii combinate împreună cu alți agenți, ei pot fi adminstrați secvențial sau în mod concurent la pacient. în mod alternativ, compozițiile farmaceutice conform acestei invenții, pot cuprinde o combinație de inhibitori ai aspartil proteazei din această invenție și unul sau mai mulți agenți terapeutici sau profilactici.
RO 119302 Β1
Deși această invenție pune accentul pe folosirea compușilor dezvăluiți aici pentru prevenirea și tratarea infecției cu HIV, compușii din această invenție pot, de asemenea, să fie folosiți ca agenți inhibitori pentru alți viruși care depind de aspartil proteaze similare pentru evenimetele obligatorii în ciclul lor de viață. Aceste virusuri inlcud alte maladii asemănătoare cu SIDA cauzate de retroviruși, cum ar fi virușii imunodeficienței simiene, HTLV-I și HTLV-II. în plus, compușii acestei invenții pot fi utilizați pentru inhibarea altor aspartil proteaze, și, în special, a altor aspartil proteaze umane, inclusiv renina și aspartil proteazele care prelucrează precursorii endotelinici.
Compozițiile farmaceutice din această invenție cuprind oricare dintre compușii acestei invenții, și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic, împreună cu orice material suport, adjuvant sau vehicul, acceptabile farmaceutic. Materialele suport, adjuvanții sau vehiculele acceptabile farmaceutic care se pot folosi în compozițiile farmaceutice din această invenție includ, fără a se limita la acestea, schimbători de ioni, alumina, stearatul de aluminiu, lecitina, sisteme de eliberare a medicamentului emulsifiate prin ele însele (SEDDS), cum ar fi da-tocoferol polietilenglicol 100 succinat sau alte matrice polimerice de eliberare similare, proteine serice, cum ar fi albumina umană din ser, substanțe tampon cum ar fi fosfați, glicina, acid sorbic, sorbat de potasiu, amestecuri de gliceride parțiale ale acizilor grași saturați vegetali, apa, săruri sau electroliți, cum ar fi sulfatul de protamină, fosfatul acid disodic, fosfatul acid de potasiu, clorură de sodiu, săruri de zinc, silice coloidală, trisilicat de magneziu, polivinil pirolidona, substanțe pe bază de celuloza, polietilenglicol, carboximetilceluloza de sodiu, poliacrilați, ceruri, polimeri bloc polietilen-polioxipropilena, polietilen glicol și grăsimea de pe firele de lână. Ciclodextrinele cum ar fi, α-, β- și y- ciclodextrina sau derivații modificați chimic, cum ar fi hidroxialchilciclodextrinele, inclusiv 2- și 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinele sau alți derivați solubilizati, pot fi de asemenea folosiți în mod avantajos pentru mărirea eliberării compușilor cu formula I.
Compozițiile farmaceutice din această invenție pot fi administrate oral, parental, sprayuri pentru inhalare, topic, rectal, nazal, bucal, vaginal sau prin rezerve implantate. Este preferată administrarea orală sau prin injecție. Compozițiile farmaceutice din această invenție pot conține orice materiale suport, adjuvanți sau vehicule convenționale, acceptabile farmaceutic. în unele cazuri, pH-ul formulării poate fi ajustat cu ajutorul acizilor, bazelor sau substanțelor tampon acceptabile farmaceutic, pentru a crește stabilitatea compusului formulat sau a formei sale de eliberare. Termenul de parental, utilizat aici, include administrarea injectabilă subcutanată, intracutanată, intravenoasă, intramusculară, intra-articulară, intrasinovială, intrasternală, intratecală, intralezională și intracraniană sau cu ajutorul tehnicilor de infuzie.
Compozițiile farmaceutice pot fi sub forma preparatelor injectabile sterile, de exemplu, sub forma unei suspensii apoase sau oleaginoase, injectabilă sterilă. Această suspensie poate fi formulată conform unor tehnici cunoscute în domeniu, folosind agenți de dispersare sau de umectare convenabili (cum ar fi, de exemplu, Tween 80) și agenți de suspensie. Preparatul injectabil steril poate fi așadar o soluție sau suspensie injectabilă sterilă într-un diluant sau solvent netoxic, acceptabil parental, de exemplu, sub forma unei soluții în 1,3butandiol. Printre vehiculii și solvenții acceptabili care pot fi utilizați se numără manitolul, apa, soluția Ringer și soluția de clorură de sodiu izotonică. în plus, uleiurile fixe, sterile, sunt utilizate în mod convențional ca solvent sau ca mediu de suspensie. Pentru acest scop, orice ulei fix neiritant poate fi utilizat, inclusiv mono- sau digliceridele sintetizate. Acizii grași, cum ar fi acidul oleic și derivații gliceridici ai acestora sunt utilizați în prepararea produselor injectabile, cum sunt uleiurile naturale acceptabile farmaceutic, de exemplu, uleiul de măsline sau uleiul de ricin, în special versiunile lor polioxietilate. Aceste soluții sau suspensii uleioase pot conține, de asemenea, un diluant sau un dispersant de tip alcool cu catenă lungă, cum ar fi Ph, Helv sau un alcool similar.
1455
1460
1465
1470
1475
1480
1485
1490
1495
1500
RO 119302 Β1
Compozițiile farmaceutice din această invenție pot fi administrate oral în orice formă de dozare orală acceptabilă, incluzând, dar nelimitându-se la acestea, capsule, tablete și soluții și suspensii apoase. în cazul tabletelor pentru administrare orală, materialele suport care sunt utilizate în mod uzual includ lactoza și amidonul de grâu. Agenții de lubrifiere, cum ar fi stearatul de magneziu, se pot de asemenea adăuga în mod uzual. Pentru adminstrarea orală sub forma de capsule, diluanții utilizați includ lactoza și amidonul de grâu uscat. Când suspensiile apoase sunt administrate oral, ingredientul activ este combinat cu agenți de emulsifiere și suspensie. Dacă se dorește, pot fi adăugați anumiți agenți de îndulcire și/sau aromatizanți și/sau coloranți.
Compozițiile farmaceutice din această invenție pot fi așadar administrate sub formă de supozitoare pentru adminstrare rectală. Aceste compoziții pot fi preparate prin amestecarea unui compus din această invenție cu un excipient corespunzător, neiritant, care este solid la temperatura camerei, dar devine lichid la temperatura rectală și de aceea se va topi la nivel rectal, pentru a elibera componenții activi. Astfel de materiale includ, dar nu se limitează la acestea, unt de cocos, ceară de albine și polietilenglicoli.
Administrarea topică a compozițiilor farmaceutice din această invenție este utilizată în special când tratamentul dorit implică zone sau organe cu adevărat accesibile pentru aplicare topică. Pentru aplicare topică pe piele, compozițiile farmaceutice vor fi formulate cu un unguent convenabil conținând componentele active suspendate sau dizolvate pe un material suport. Materialele suport pentru admnistrarea topică a compușilor din această invenție includ, dar nu se limitează la acestea, ulei mineral, petrol lichid, petrol alb, propilenglicol, compus polioxietilen polioxipropilen, ceară de emulsifiere și apă. în mod alternativ, compoziția farmaceutică poate fi formulată ca o loțiune sau o cremă convenabilă conținând compusul activ suspendat sau dizolvat într-un material suport. Materialele suport convenabile includ, fără a se limita la acestea, ulei mineral, monostearat sorbitan, polisorbat 60, ceara de tip ester cetilic, alcool cetearil, 2-octildodecanol, alcool benzilic și apă. Compozițiile farmaceutice din această invenție pot fi, de asemenea, aplicate topic la nivelul tractului intestinal inferior, prin formulări de supozitoare rectale sau sub forma unei formulări convenabile pentru clismă. Plasturii cu aplicare topică transdermală pot fi, de asemenea, incluși în această invenție.
Compozițiile farmaceutice din această invenție pot fi administrate cu ajutorul aerosolilor nazali sau prin inhalații. Astfel de compoziții sunt preparate conform unor tehnici binecunoscute în domeniu, formulărilor farmaceutice și pot fi preparate ca soluții în mediu salin, folosind alcoolul benzilic sau alți conservanti potriviți, promotori de absorbție pentru creșterea bioaccesibilitatii, fluorcarbonați, și/sau alți agenți de solubilizare sau dispersare cunoscuți în domeniu.
Nivele de dozare între aproximativ 0,01 și aproximativ 100 mg/kg greutate corporală pe zi, preferabil între aproximativ 0,5 și aproxiamtiv 75 mg/kg greutate corporală pe zi de ingredient activ, sunt folosite în prevenirea și tratamentul infecției virale, inclusiv infecția cu HIV. în mod tipic, compozițiile farmaceutice din această invenție pot fi administrate de la aproxiamtiv 1 până la aproximativ 5 ori pe zi sau alternativ, ca o infuzie continuă. O astfel de admnistrare poate fi folosită ca o terapie cronică sau acută. Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinată cu materiale suport pentru a avea o singură formă de dozare, va varia în funcție de organismul tratat și de modul special de administrare. O preparare tipică va conține de la aproximativ 5% până la aproximativ 95% de compus activ (gr/gr). Preferabil, astfel de preparate conțin de la aproxiamtiv 20% până la aproximativ 80% compus activ.
După îmbunătățirea stării pacientului, se poate administra, dacă este necesar, o doză de menținere a compusului, o compoziție sau o combinare din această invenție. Apoi, dozajul sau frecvența de administrare, sau ambele, pot fi reduse, în funcție de simptome, la un
RO 119302 Β1 nivel la care condiția este îmbunătățită; atunci când simptomele au fost ameliorate până la 1550 nivelul dorit, tratamentul poate înceta. Totuși, pacienții pot cere un tratament intermitent pe termen lung după orice apariție a simptomelor bolii.
După cum este apreciată de specialiștii în domeniu, pot fi solicitate doze mai mari sau mai mici decât cele de mai sus. Dozajul specific și regimul de tratament pentru orice pacient specific vor depinde de o varietate de factori, inlcusiv de activitatea compusului specific 1555 folosit, vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul, dieta, timpul de administrare, gradul de excreție, combinația de medicamente, severitatea și cursul infecției, disponibilitatea pacientului la infecție și judecata medicului care îi tratează.
Compușii din această invenție sunt, de asemenea, utilizați ca reactivi comerciali care se leagă efectiv de aspartil proteaze, în special de HIV aspartil proteaza. Ca reactivi corner- 1560 ciali, compușii din această invenție și derivații acestora, pot fi folosiți pentru blocarea proteolizei peptidei ținta sau pot fi derivatizați pentru prin legare de o rășină stabilă ca un substrat limitat pentru aplicațiile cromatografice cu care au afinitate. De exemplu, un compus cu formula I poate fi legat de o coloană pentru a purifica proteaza HIV produsă în mod recombinat. Derivatizarea compușilor din această invenție pentru a produce rășini cromato- 1565 grafice și metodele folosite pentru purificarea proteazelor folosind aceste rășini sunt binecunoscute în domeniu. Acestea și alte utilizări care caracterizează inhibitorii comerciali ai aspartil proteazei sunt evidente pentru cei din domeniu. (Vezi: Rittenhouse, J. și col. Biochem. Biophys. Res. CommunAH, p. 60 (1990) and Heimbach, J.C. et al. Ibid 164, p. 955(1989)). 1570 în vederea înțelegerii complete a acestei invenții, sunt prezentate următoarele exemple. Aceste exemple sunt numai pentru ilustrare și nu sunt construite pentru a limita scopul invenției în nici un fel.
Materiale și metode generale
Toate temperaturile sunt raportate în grade Celsius. Cromatografia în strat subțire 1575 (TLC) este efectuată folosind placi E. Merck cu silicagel 60 F254 de grosime 0,25 mm și eluare cu un sistem de solvent indicat. Detectarea compușilor se efectuează prin tratarea plăcii cu un agent de vizualizare corespunzător, cum ar fi o soluție 10% de acid fosfomolibdic în etanol sau o soluție 0,1% de ninhidrina în etanol, urmată de încălzire și/sau expunere la lumina UV sau vapori de iod. Cromatografia în strat subțire pe silicagel se poate efectua, de 1580 asemenea, folosind placi E. Merck 60 F254 (“placi de preparare”) de 0,5, 1,0 sau 2,0 mm grosime. După developarea plăcii, banda de silice conținând compusul dorit, este izolată și eluată cu un solvent corespunzător. HPLC analitică se desfășoară utilizând o coloană de fază inversă C18 Water's Delta Pak de 5 μΜ silice, 3,9 mm ID x 15 cm L cu un debit de 1,5 mL/min folosind următorul tabel: 1585
Faza mobilă: A = 0,1 % CF3C02H în H20
B = 0,1% CF3C02H în CH3CN
Gradient: T = 0 min, A (95%), B (5%)
T = 20 min, A (0%), B (100%) T = 22,5 min, A (0%), B (100%) 1590
HPLC preparativă se poate desfășura, de asemenea, folosind un mediu cu fază inversă C18. Timpii de retenție HPLC sunt înregistrați în minute. Datele spectrale RMN sunt înregistrate folosind un aparat Bruker AMX500 echipat fie cu sondă inversă fie cu una QNP, la 500 MHz, și este introdus într-un solvent indicat.
Sunt măsurate constantele de inhibiție ale fiecărui compus față de proteaza HIV-1 1595 folosind metoda descrisă în mod esențial de M.W. Pennington și col., Peptides 1990, Gimet,
E. and D. Andrew, Eds., Escom; Leiden, Netherlands (1990).
RO 119302 Β1
Compușii având formula I au fost testați pentru puterea lor antivirală în câteva analize - 1 viriologice. La prima analiză, compușii sunt adăugați la o soluție de dimetilsulfoxid (DMSO) într-o cultură de celule de testat din celule CCRM-CEM, o specie de celule limfoma T-celular uman CD4+, care anterior au fost infectate în mod acut cu HIVmb folosind protocoalele standard (vezi Meek, T. D. et al., “Inhibition of HIV-1 protease în infected T-lymphocytes by syntheticpeptide analogues”, Mature, 343, p. 90 (1990). Compușii preferați sunt aceia care sunt capabili să inhibe 90% din infecția virală la o concentrație de 1 μΜ sau mai mică. Compușii mai preferați sunt aceia care sunt capabili să inhibe 90% din infecția virală la o concentrație de 100 nM sau mai mică.
Efectul compușilor în inhibarea replicatiei virusului este măsurată prin determinarea concentrație HIV extracelulare din antigenul p24 folosind o imunoanaliză enzimatică (obținută de la Coulter Corporation, Hialeah, FL).
Formarea sincitiei, activitatea transcriptazei inverse (RT) sau efectul citopatic, dependente de tipul de celulă și de modul de citire dorit, care au fost analizate printr-o metodă de utilizare a colorantului, pot, de asemenea, să fie folosite pentru citirea activității antivirale. Vezi H. Mitsuya and S. Broder, “Inhibition of the în vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropicvirus type lll/lymphoadenopathy-associatedvirus (HTLV-III/LAV) by 2',3/dideoxynucleosides”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, yol. 83, pp. 1911/1915 (1986). Efectul compușilor cu formula I pe produse izolate clinic din alte specii HIV-1 a fost determinat prin obținerea virusului care a penetrat încet de la pacienții infectați cu HIV și prin analiza efectului inhibitorilor în prevenirea infecției cu virusul HIV în celule mononucleare proaspăt preparate cu sânge uman periferic (PBMCs).
Deoarece compușii cu formula I sunt capabili să inhibe replica virusului HIV în celulele T umane și, mai mult decât atât, pot fi eliberați pe cale orală în mamifere, ei sunt de o utilitate clinică evidentă pentru tratamentul infecției cu HIV. Aceste teste sunt prevăzute pentru compușii cu disponibilitate de inhibare a HIV proteazei in vivo.
Exemplul 1. Sinteza compusului 35
A. Compusul III (D' = izobutil, W = tert-butoxi carbonil, Q = Η, P'= H)
O soluție constituită din 4,1 g de epoxid VI (W = Boc, Q = H) în 30 ml de etanol, este tratată cu 22,4 ml de izobutilamină și încălzită sub reflux timp de 1 oră. Amestecul este concentrat obținându-se compusul din titlu sub forma unui solid alb care este ulterior utilizat fără o purificare ulterioară. RMN (CDCI3): δ 0,91 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,68 (br s, 2H); 2,40 (d, 2H); 2,68 (d, 2H); 2,87 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,75 (br s, 1H); 3,80 (br s, 1H); 4,69 (d, 1H); 7,19-7,32 (m, 4H).
B. Compusul 32
O soluție constituită din 391 mg din compusul rezultat în exemplul 1A în 4:1 CH2CI2 / soluție saturată apoasă de NaHCO3 este tratată în mod secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, cu 271 mg de clorură de 4-fluorbenzensulfonil și 117 mg de bicarbonat de sodiu. Amestecul este agitat timp de 14 ore, diluat cu CH2CI2, spălat cu soluție saturată de NaCI apoi uscată pe MgSO4, filtrată și concentrată în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie de joasă presiune pe silicagel, folosind 5% dietil eter în CH2CI2 drept eluent, obținându-se 420 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,20, 5% dietil eter în CH2CI2. HPLC: Rf = 17,41 min; 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Compusul VIII (W = Η, O = H, D' = izobutil, E = fluorfenil, clorhidrat sare)
O soluție constituită din 398 mg din compusul rezultat în exemplul 1B în acetat de etil, este tratat la -20°C cu HCI gazos. HCI este barbotat prin amestec timp de 20 min, după care temperatura este lăsata să crească la 20°C. Se barbotează azot prin amestec timp de min și solventul este îndepărtat în vid, obținându-se 347 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,82, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2; (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
RO 119302 Β1
1650
D. Compusul 35
O soluție constituită din 111 mg din compusul rezultat la exemplul 1C în CH2CI2 se adaugă, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, la o soluție constituită din 118 mg de carbonat de N-succinimidil-(S)-3-tetrahidrofuranil (aici ca “THF-Osu”) și 133 mg de N,Ndiizopropiletilamină în CH2CI2. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu CH2CI2, spălat cu soluție saturată de NaHCO3 și soluție saturată de NaCI, apoi uscat pe MgSO4, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este supus cromatografiei preparative în strat subțire pe silicagel, folosind 5% CH3OH în CH2CI2, obținându-se 98,8 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,48, 5% CH3OH în CH2CI2. HPLC: Rt = 15,18 min;1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 2. Sinteza compusului 101
A. Compusul VII (W= tert-butoxi carbonil, Q = H, P'= H)
La o soluție constituită din compusul VI (W = Boc, Q = H) (1,7 mmol) în etanol (20 ml) se adaugă metilamină sub formă gazoasă, timp de 30 min. Soluția este agitată peste noapte, apoi concentrată sub presiune redusă, obținându-se 0,47 g din compusul din titlu, care este utilizat fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,19,1:10:90 NH4OH/CH3OH/CH2CI2; (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. Compusul 128
La o soluție constituită din compusul din exemplul 2A (0,15 g, 0,51 mmol) în CH2CIZ se adaugă o soluție saturată de bicarbonat de sodiu (3 ml), urmată de adăugarea de bicarbonat de sodiu solid (90 mg, 1,0 mmol), urmată de adăugarea de clorură de acetamidobenzensulfonil (0,24 g, 1,02 mmol). Amestecul este agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Substanțele organice sunt extrase cu 100 ml de CH2CI2, uscate peste MgSO4 anhidru, concentrate sub presiune redusă și apoi purificate prin cromatografie de medie presiune pe silicagel, folosind un gradient de sistem în CH2CI2, urmată de 5:95 EtOAc/ CH2CI2, urmată de 10:90 EtOAc/ CH2CI2. Compusul din titlu este obținut intr-o cantitate de 244 mg sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,13, 3:97 metanol/CH2C!2. HPLC: Rt = 13,47 min; (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Compusul 101
Acest compus este preparat din compusul rezultat în exemplul 2B prin tratare cu acid clorhidric sub forma gazoasă, așa cum a fost descris în exemplul 1C și urmată de reacția acestui compus cu THF-OSu în modul descris în exemplul 1D. După prelucrare și purificare prin HPLC C18 preparativă în fază inversă se folosește un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% TFA ca eluant al unei porțiuni din amestecul brut, se obțin 4,2 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,2,4% MeOH/CH2CI2. HPLC: Rt = 11,53 min;1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 3. Sinteza compusului 116
A. Aminometilciclopentan
La o soluție din LiAIH4 (38g, 1,0 moli) în dietileter (21), se adaugă ciclopentancarbonitril (73,2 g, 0,77 mol) sub forma unei soluții în 250 ml eter. Soluția este agitată peste noapte la temperatura ambiantă și apoi este răcită prin adăugare la substanțele organice a 31 de soluție saturată de tartrat de potasiu și sodiu. Amina este extrasă în 31 de eter, uscată pe K2CO3 anhidră, apoi concentrată prin distilare la aproximativ 400 ml din volmul total. Produsul brut este purificat prin distilare, obținându-se 58,2 g din compusul din titlu, sub forma unui ulei incolor. (1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. .Compusul VII ( W = terț-butoxicarbonil, Q = Η, P'= H)
La compusul rezultat din exemplul 3A (20 g, 0,2 mol) se adaugă compusul VI (W =.
Boc, Q = H) (5,84 g) și amestecul este agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată prin distilare sub presiune redusă. Reziduul este triturat cu hexan, iar
1655
1660
1665
1670
1675
1680
1685
1690
1695
RO 119302 Β1 substanța solidă este colectată prin filtrare și spălată cu hexan, obținându-se 7,08 g de solid alb, care este utilizat fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,59 (1:10:90 NH4OH concentrat/CH3OH/CH2CI2), 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Compusul Vlll( W = terț-butoxi carbonil, Q = H, D' = ciclopentilmetil, E = 4clorfenil)
Compusul rezultat în exemplul 3B (252 mg) este reacționat cu clorură de 4-clorbenzensulfonil (175 mg) în modul descris în exemplul 8H. Prelucrarea și purificarea prin cromatografie pe silicagel folosind EtOAc/CH2CI2 ca eluant, conduce la produs sub forma unui solid alb; (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
D. Compusul Vlll( W=H,Q = H,D'= ciclopentilmetil, E = 4-clorfenil, sare clorhidrat)
O soluție din 320 mg din compusul rezultat în exemplul 3C în 20 ml de EtOAc este tratată cu HCI gazos anhidru timp de 5 min. Amestecul de reacție este purjat cu azot apoi este concentrat în vid, obținându-se un solid alb, care este utilizat direct fără o reacție ulterioară.
E. Compusul 116
La o soluție din 63,4 mg din compusul rezultată în exemplul 3D în 1 ml de THF se adaugă secvențial 54 pl de THF-OSu în 1 ml THF. Amestecul este agitat timp de 24 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie de joasă presiune pe coloană cu silicagel folosind 20% EtOAc în CH2CI2 ca eluant, obținându-se 0,62 g din compusul din titlu. TLC: Rf = 0,71, 40% EtOAc/CH2CI2. HPLC: Rt = 16,88 min. (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 4. Sinteza compusului 132
A. Compusul VII (W= terț-butoxicarbonil, Q=H,D'=(2/tetrahidrofuril)-metil, P‘= H) La o soluție constituită din compusul VI (W = Boc, Q = H) în 30 ml de etanol, se adaugă tetrahidrofurfurilamină (1,03 ml, 10 mmol). Amestecul este încălzit la 85’C și agitat peste noapte. Soluția este filtrată, iar din soluția concentrată sub presiune redusă se obțin 1,29 g din compusul din titlu sub forma unui solid alb care este utilizat fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,52,1:10:90 NH4OH/metanol/CH2CI2.
B. Compusul 129
La o soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 4A (200 mg, 0,55 mmol) în CH2CI2 (6 ml) se adaugă clorură de 4-fluorbenzensulfonil (320 mg, 1,6 mmoli) urmată de o soluție saturată de bicarbonat de sodiu (3 ml) și bicarbonat de sodiu solid (0,1 g, 1,2 mmol). Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Soluția este diluată cu 100 ml CH2CI2, substanțele organice se separă, sunt uscate pe MgSO4 anhidră, iar substanțele organice sunt concentrate în vid. Produsul brut este purificat prin cromatografie de medie presiune pe lichid, folosind drept gradient un sistem de solvenți din CH2CI2, urmată de 5:95 eter/ CH2CI2, urmată de 10:90 eter/ CH2CI2 obținându-se 130 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,35, 3:97 metanol/CH2CI2. HPLC: Rt = 16,37 min; 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Compusul VIII (W = Η, O = H, D' (2/tetrahidrofuril)/metil, E=4-fluorfenil, clorhidrat sare)
La o soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 4B (30 mg, 0,057 mmoli) în acetat de etil( 3 ml), se adaugă 30% g/g HCI în EtOAc (1 ml). Amestecul este agitat peste noapte la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată sub presiune redusă, obținânduse 16 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb, care este utilizat fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,60, 1:10:90 NH4OH/CH3OH/CH2CI2.
_____D. Compusul 132
La o soluție constituită din compusul rezultat la exemplul 4C (16 mg) în CH2CI2 (5 ml) se adaugă trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) urmată de THF-OSu. (20 mg, 0,09 mmol).
RO 119302 Β1
Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este concentrată sub presiune redusă, iar produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană de medie presiune, folosind 20:80 EtOAc/CH2CI2 drept sistem de solvent, obținându-se 7,4 mg. Rf = 0,37, (3:97 metanol/CH2CI2), HPLC: Rt = 14,19 min; (Ή-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 5. Sinteza compusului 134
A. Compusul VII (W = terț-butoxi carbonil, Q = H, D' = izobutenil, P‘= H )
La o soluție constituită din compusul VI (W = fert-butoxicarbonil, Q = H) în 30 ml de etanol, se adaugă o soluție de hiclorură de 2-metalilamină (1,34 g, 12,5 mmoli) și KOH (0,70 g, 12,5 mmoli) în etanol (20 ml). Amestecul este agitat timp de 30 min la temperatura ambiantă. Soluțiile sunt combinate și încălzite la 85’C timp de 24 h. Soluția este filtrată și concentrată sub presiune redusă, obținându-se 0,82 g din compusul din titlu, care este utilizat fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,45, 1:10:90 NH4OH concentrat/metanol/CH2CI2.
B. Compusul 131
La o soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 5A (200 mg, 0,60 mmol) în CH2CI2 (6 ml) se adaugă clorură de 4-acetamidobenzensulfonil (410 mg, 1,76 mmoli), urmată de o soluție saturată de bicarbonat de sodiu (3 ml) și bicarbonat de sodiu solid (0,1 g, 1,2 mmol). Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Soluția este diluata cu 100 ml CH2CI2, substanțele organice se separă, sunt uscate pe MgSO4 anhidră, iar substanțele organice sunt concentrate sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de medie presiune pe lichid, folosind drept gradient un sistem de solvenți din CH2CI2 urmată de 30:70 EtOAc/ CH2CI2 soluție, obținându-se 140 mg din compusul din titlu, sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,19, 3:97 metanol/CH2CI2. HPLC: Rt = 15,06 min; (Ή-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Compusul VIII (W=H,O = H,D'=izobuteil, E=4-acetamidofenil, clorhidrat sare)
La o soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 5B (40 mg, 0,075 mmoli) în acetat de etil (5 ml), se adaugă 30% g/g HCI în EtOAc (2 ml). Amestecul este agitat peste noapte la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată sub presiune redusă, obținânduse compusul din titlu care este utilizat fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,38, 1:10:90 NH4OH/CH3OH/CH2CI2.
D. Compusul 134
La o soluție constituită din compusul rezultat la exemplul 5C în CH2CI2 (5 ml) se adaugă trietilamină (0,1 ml, 0,72 mmol) urmată de THF-OSu (20 mg, 0,11 mmol). Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este concentrată sub presiune redusă, iar produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană de medie presiune, folosind un sistem de solvenți drept gradient din CH2CI2, urmat de 1:99 metanol/CH2C!2 drept sistem de solvent, obținându-se 10,1 mg din compusul din titlu. Rf = 0,11, (3:97 metanol/CH2C!2), HPLC: Rt = 12,86 min; (Ή-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 6. Sinteza compusului 136
A. Compusul VII (W = terț-butoxi carbonil, Q = H, D' = 2-furfuril, P'= H)
La o soluție constituită din compusul VI (W = Boc, Q = H) în 30 ml de etanol, se adaugă furfurilamina (0,67 ml, 7,5 mmol), iar amestecul este încălzit la 85°C timp de 24 h. Soluția este filtrată și concentrată sub presiune redusă, obținându-se 0,80 g din compusul din titlu care este utilizat fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,38, 1:10:90 NH4OH concentrat/metanol/CH2CI2.
B. Compusul VIII (W = terț-butoxi carbonil, Q = H, D' = 2-furil, E = 4-fluorfenil)
La o soluție constituită din compusul neuitat în exemplul 6A (0,20 g, 0,60 mmol) în
CH2CI2 (6 ml) se adaugă o soluție saturată de bicarbonat de sodiu (3 ml) și bicarbonat de sodiu solid (0,1 g, 1,2 mmol), apoi clorură de p-fluorbenzensulfonil (0,32 g, 1,6 mmol).
1750
1755
1760
1765
1770
1775
1780
1785
1790
1795
RO 119302 Β1
Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Substanțele organice sunt extrase în 100 ml CH2CI2, uscate pe MgSO4 anhidru, apoi purificate prin cromatografie de medie presiune pe silicagel, folosind drept gradient un sistem de CH2CI2 urmată de 1:99 metanol/ CH2CI2. Se obține compusul din titlu sub forma unui solid alb (86,1 mg). TLC: Rf = 0,17,3:97 metanol/CH2CI2. HPLC: Rt = 16,5 min; (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Compusul VIII (W = Η, O = H, D‘ = 2-furil, E = 4-acetaamidofenil, clorhidrat sare)
La o soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 6B (16 mg, 0,031 mmoli) în acetat de etil (3 ml), se adaugă 30% gr/gr HCI în EtOAc (1 ml). Amestecul este agitat peste noapte la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată sub presiune redusă, obținându-se compusul din titlu care este utilizat fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,48, 1:10:90 NH4OH/CH3OH/CH2CI2.
D. Compusul 136
La o soluție constituită din compusul rezultat la exemplul 6C în CH2CI2 (5 ml) se adaugă trietilamină (0,1 ml, 0,72 mmol) urmată de THF-OSu (11 mg, 0,05 mmol). Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este concentrată sub presiune redusă, iar produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană de medie presiune, folosind un sistem de solvenți drept gradient din CH2CI2, urmat de 20:80 EtOAc/CH2CI2 drept sistem de solvent, obținându-se 4,9 mg.TLC: Rf = 0,28, (3:97 metanol/CH2CI2) , HPLC: Rt = 14,57 min; (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 7. Sinteza compusului 158
A. Compusul VII (W = terț-butoxi carbonil, Q = H, D'= ciclohexilmetil, P'= H)
La o soluție constituită din compusul VI (W = Boc, Q = H) (5,0 mmoli) în 20 ml de etanol, se adaugă ciciohexilmetilamina (3,25 ml, 2,83 mmol), iar amestecul este agitat timp de 3 h la temperatura ambiantă. Soluția este filtrată și concentrată sub presiune redusă, obținându-se 1,49 g dintr-un solid alb, care este utilizat fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,14, 3:97 metanol/CH2CI2.1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. Compusul VIII (W = terț-butoxi carbonil, Q = H, D' = ciclohexilmetil, E=4-metoxifenil)
La o soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 7A (400 mg, 1,06 mmol) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă clorură de 4-metoxibenzensulfonil (0,66 g, 3,1 mmol), urmată de adăugarea unei soluții saturate de bicarbonat de sodiu (3 ml) și 0,18 g de bicarbonat de sodiu solid. Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Soluția este diluată cu 200 ml CH2CI2, substanțele organice se separă, sunt uscate pe MgSO4 anhidru, apoi substanțele organice sunt concentrate sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe lichid de medie presiune folosind CH2CI2, urmată de 1:99 metanol/ CH2CI2 drept sistem de solvenți, obținându-se 340 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,39, 3:97 metanol/CH2C!2, 1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Compusul VIII (W = Η, O = H, D' = ciclohexilmetil, E = 4-metoxifenil, sare clorhidrat)
La o soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 7B (0,34 g, 0,62 ramoli) în acetat de etil (10 ml), se adaugă 30% g/g HCI în EtOAc (5 ml). Amestecul este agitat timp de 3 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată sub presiune redusă, obținându-se 0,3 g dintr-un solid alb care este utilizat direct fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,12, 3:97 CH3OH/CH2CI2.
D. Compusul 158
La o soluție constituită din compusul rezultat la exemplul 7C (100 mg, 0,21 mmoli) în CH2CI2 (8 ml) se adaugă trietilamină (0,2 ml, 1,44 mmol) urmată de THF-OSu (71 mg,
0,31 mmol). Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 6 h. Soluția este diluată
RO 119302 Β1 cu CH2CI2, (200 ml) spălată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu (30 ml), substanțele organice se separă, sunt uscate pe MgSO4 anhidru și sunt concentrate sub presiune redusă, iar produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană de medie presiune, folosind un sistem de solvenți drept gradient din CH2CI2, urmat de 10:90 EtOAc/CH2CI2 drept sistem de solvent, obținându-se 84,9 mg din compusul din titlu. TLC: Rf = 0,48, (3:97 metanol/CH2CI2), HPLC: Rt = 16,35 min; 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 8. Sinteza compusului 195
A. Sare formiat de 3 (S)-amino-2(sin)-hidroxi-4-fenil-1-clorbutan
La o pastă constituită din 16,33 g de paladiu pe carbon 5% (25% în greutate) în metanol și tetrahidrofuran (400 ml, 1:1) se adaugă, sub azot, 65,35 g de 3 (S)-N-(benziloxicarbonil)-amino-1-clor-2(sin)-hidroxi-4-fenilbutan (195,77 mmol) sub formă unei soluții în metanol și tetrahidrofuran (1,21). La această pastă se adaugă 540 ml de acid formic. După 15 h, amestecul de reacție este filtrat prin pământ și concentrat până la uscare. Uleiul rezultat este introdus în toluen și evaporat, apoi triturat secvențial cu dietileter și CH2CI2 obținându-se 47,64 g de produs sub forma unui solid granular brun. TLC: Rf = 0,17,5% acid acetic/acetat de etil.
B. 3(S)-N-(3(3)-tetrahidrofuriloxicarbonil)-amino-1-clor-2(sin)-hidroxi-4-fenilbutan
La o soluție constituită din compusul rezultat la exemplul 8A (1,97 g, 7,95 mmoli) în CH2CI2 (20 ml) se adaugă o soluție saturată de bicarbonat de sodiu (5 ml), urmată de bicarbonat de sodiu solid (1,33 g, 17,9 mmol) și THF-OSu (2,0 g, 8,7 mmol). Amestecul este agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Soluția este diluată cu CH2CI2 (200 ml), substanțele organice se separă, sunt uscate pe MgSO4 anhidru și sunt concentrate sub presiune redusă. Reziduul este recristalizat din acetat de etil/hexan, obținându-se 1,01 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,35, (3:97 metanol/CH2CI2).1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Compusul VI (W=H, Q = 3(s)-tetrahidrofuriloxicarbonil)
La o soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 8B (1,0 g, 3,2 mmol) în etanol pur (15 ml) se adaugă KOH solid (0,21 g, 3,8 mmol). Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Soluția este filtrată printr-un strat Celitet, apoi este concentrat sub presiune redusă. Reziduul este trecut în eter (100 ml), spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, concentrat sub presiune redusă pentru a se obține 0,88 g din compusul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,49, (3:97 metanol/CH2CI2). 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
D. Compusul III (W = H,Q (S)-3-tetrahidrofuriloxicarbonil, D = benzii, D' ciclopentilmetil, R7 = H,L = H)
Compusul rezultat în exemplul 8C (0,88 g, 3,2 mol) este adăugat la compusul rezultat în exemplul 3A (5,0 g, 50,4 mmoli) și agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată prin distilare sub presiune redusă. Reziduul este triturat cu hexan, iar substanțele solide sunt colectate prin filtrare și spălate cu hexan, obținându-se 0,93 g din compusul din titlu. TLC: Rf = 0,44, 1:10:90 NH4OH concentrat/metanol/CH2CI2; 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
E. Compusul VII (W = H, Q = (s)-3-tetrahidrofuril, D'=ciclopentilmetil, P'=terțbutoxicarbonil)
La o soluție constituită din 264 mg din compusul rezultat în exemplul 8D în 10 ml de CH2CI2 se adaugă 0,14 ml de diizopropiletilamină și 175 mg de cHerțbutilpirocarbonat. După ce a fost agitată timp de 4 h, amestecul este diluat cu 50 ml de CH2CI2, spălat cu 0,5N de HCI și saramură, uscat pe sulfat de magneziu; filtrat și concentrat în vid, obținându-se 364 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb care se utilizează fără o purificare ulterioară. TLC: Rf = 0,58, 40% EtOAc/CH2CI2.
1850
1855
1860
1865
1870
1875
1880
1885
1890
RO 119302 Β1
F. O soluție constituită din 334 mg din compusul rezultat în exemplul 8E, în 5 ml de etanol, este hidrogenată sub o presiune de hidrogen de 2,15 kg/cm2, în prezența a 80 mg de oxid de paladiu (IV), timp de 24 h. Amestecul este filtrat și concentrat. Reziduul este purificat prin cromatografie de joasă presiune pe coloană cu silicagel folosind drept eluent o soluție 20% de EtOAc în CH2CI2, obținându-se 268 mg din compusul din titlu. TLC: Rf = 0,58, 40% EtOAc/CH2CI2.1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
G. O soluție constituită din 268 mg din compusul rezultat în exemplul 8F în 10 ml de EtOAc este tratată cu HCI gazos anhidru timp de 5 min. Amestecul de reacție este purjat cu azot, apoi este concentrat în vid, iar solidul alb rezultat este utilizat fără o purificare ulterioară într-o reacție următoare.
H. Compusul 195
La o soluție constituită din 233 mg de compus brut, rezultat din exemplul 8G în 10 ml de CH2CI2, se adaugă 2 ml de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și 149 mg de clorura de 4-metiloxibenzensulfonil. După 3 h, amestecul rezultat este diluat cu CH2CI2, spălat cu bicarbonat de sodiu, saramură, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe colană de joasă presiune, folosind o soluție de 0% până la 20% de EtOAc/ CH2CI2, obținându-se 225 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,40,20% EtOAc/CH2CI2; HPLC: Rt= 15,65 min; (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 9. Sinteza compusului 196
A. (1S,2sin)-N-( 1/izobutil-3-clor-2-hidroxipropil)benziloxicarbonilamina
La o soluție constituită din N-Cbz-leucină clormetilcetonă (2 g) în 20 ml de metanol, se adaugă, la 0°C, 1,0 g de borohidrură de sodiu, iar amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este concentrată sub presiune redusă, iar reziduul este împărțit între 20 ml de soluție apoasă saturată de NH4CI și 500 ml de dietil eter. Fracțiunea organică este separată, uscată pe MgSO4 și concentrată în vid, iar reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, obținându-se 1,8 g de solid alb.
B. (1S,2S)-N-(1-izobutil-2,3-epoxipropil)benziloxicarbonilamina
La o soluție constituită din compusul rezultat la exemplul 9A (300 mg) în etanol pur, se adaugă 67 mg de KOH pulbere. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 3 h. Reziduul este dizolvat în dietil eter, uscat pe MgSO4, și este concentrat, obținându-se 230 mg de ulei incolor, care se folosește direct pentru o reacție ulterioară.
C. (2R,3S)-hP-carbobenziloxi-N'-izobutil-1,3-diamino-2-hidroxi-5-metilhexan
O cantitate de 230 mg din compusul rezultat în exemplul 9B este suspendată în 5 ml de izobutilamină, iar amestecul este lăsat sub agitare toată noaptea, la temperatura ambiantă. Amestecul este concentrat în vid, obținându-se 179 mg din compusul din titlu sub forma unui solid alb, care este utilizat direct într-o reacție ulterioară.
D. Compusul V (W = benziloxicarbonil, Q = H, D = izobutil, D' = izobutil, R7 = H, E = 4-metoxifenil, (S)-hidroxi)
Urmând procedura descrisă în exemplul 8H, o soluție constituită din compusul rezultat din exemplul 9C (170 mg) în CH2CI2 este reacționat cu clorura de 4-metoxibenensulfonil (150 mg) în prezențasoluției apoase de NaHCO3. Prelucrarea prin cromatografie pe silicagel conduc la 90 mg de produs sub forma unui solid alb.
E. Compusul V (W = H, Q = H, D = izobutil, D' = izobutil, R7 = H, E = 4-metoxifenil, (sin)-hidroxi)
O soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 9D (90 mg) în etanol, este tratată cu 50 mg de paladiu pe carbon 5%, iar amestecul este agitat în atmosferă de hidrogen. După ce reacția este completă, amestecul este filtrat și concentrat în vid, obținându-se mg de compus din titlu, care se utilizează direct pentru o reacție ulterioară.
RO 119302 Β1
F. Compusul 196
O soluție constituită din compusul rezultat în exemplul 9E (60 mg ) în CH2CI2 este reacționată cu THF-OSu (150 mg) obținut, așa cum a fost descris anterior, urmând procedura în soluție apoasă, uscarea pe MgSO4, filtrarea și concentrarea în vid, iar reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel folosind drept eluant metanol/CH2CI2, obținându-se 40 mg de solid alb. (1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 10. Sinteza compusului 203
A. Epoxidul preparat în cadrul exemplului 9B (0,430 g, 1,63 mmol) și ciclopentilamina (2,50 g, 25,0 mmoli) sunt agitate la temperatura camerei timp de 48 de ore. Soluția este diluată cu 25 ml de etanol și concentrată sub presiune redusă. Materialul brut este purificat prin MPLC (gradient: CH2CI2. MeOH/CH2CI2; CH^iyMeOH/NH^H, 95:5:1), obținându-se 430 mg (73%) din produsul aminic.1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. Amina preparată în cadrul exemplului 10A (0,120 g, 0,331 mmoli) este supusă procedeului descris în exemplul 7B. Purificarea materialului brut prin MPLC (gradient: CH2CI2.2% Et2O/ CH2CI2) conducând la obținerea a 10 mg din fracțiunea A (izomer 2 sin, 3S) și 70 g din fracțiunea B (izomer 2R, 3S). (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structurile.
C. Fracțiunea A Cbz-amina, preparată în cadrul exemplului 10B (0,010 g, 0,019 mmoli), este introdusă în 5 ml de etanol pur și se adaugă Pd/C (15 mg ). Amestecul este agitat în atmosferă de hidrogen timp de 24 h. Soluția este filtrată și concentrată sub presiune redusă, iar produsul aminic este obținut cantitativ. Acest material este folosit fără o purificare ulterioară.
D. Amina preparată în cadrul exemplului 10 C (0,010 g, 0,025 mmoli) este utilizată în procedeul descris în exemplul 1D. Purificarea materialului brut prin MPLC (gradient: CH2CI21% MeOH/CH2CI2) conducând la 2,8 mg (29%) din compusul 203.
Exemplul 11. Sinteza compusului 212
A. O porțiune de 1,12 de DMF anhidru este răcită la 0°C și tratată cu 2,06 g de clorură de sulfuril adăugată cu picătura. Suspensia rezultată este agitată timp de 30 min, apoi este tratată cu 1,50 g de benzii fenil eter. Amestecul este încălzit la 90’C timp de 3 h, apoi este răcit, extras cu saramură și clorură de metilen, iar apoi este uscat pe MgSO4. în urma prelucrării prin cromatografie pe silicagel (l-PrOH/hexani) se obține clorură de 4-benziloxibenzensulfonil.
B. Amina preparată în cadrul exemplului 7A (0,150 g, 0,398 mmoli) și clorură de 4(fenilmetoxi)benzensulfonil (0,170 g, 0,601 mmoli) sunt utilizate în procedeul descris în exemplul 7B pentru a se obține, după purificare prin MPLC (gradient: CH2CI2. 5% Et2O/CH2CI2; 10% Et2O/ CH2CI2),120 mg (48%) din Cbz- amina.1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Cbz-amina preparată în cadrul exemplului 11B (0,120 g, 0,214 mmoli) este supusă procedeului descris în exemplul 10C pentru a se obține 50 mg (59%) de amină brută, care este utilizată fără o purificare ulterioară.
D. Amina preparată în cadrul exemplului 11C (0,050 g, 0,125 mmoli) este utilizată în procedeul descris în exemplul 1D. Purificarea materialului brut prin MPLC (gradient: CH2CI2.1% MeOH/CH2CI2; 2% MeOH/CH2CI2), conduce la compusul 212.1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 12. Sinteza compusului 213
A. Epoxidul descris în cadrul exemplului 9B (0,53 g, 2,01 mmoli) este reacționat cu
2-feniletilamină (5,0 ml, 40 mmoli) așa cum este descris în exemplul 9C, obținându-se
640 mg (randament 83%) din amină după o purificare prin MPLC (gradient: CH2CI2.1 %, apoi
5% apoi 10% MeOH/CH2CI2).
1945
1950
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
RO 119302 Β1
B. Amina preparată în cadrul exemplului 12A (0,150 g, 0,39 mmoli) este utilizată în procedeul descris în exemplul 11B, pentru a se obține, după purificare prin MPLC (gradient: CH2CI2; 5% apoi 10% MeOH/ CH2CI2), 110 mg (45%) din Cbz-amină. (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Cbz-amină preparată în cadrul exemplului 12B(0,110g, 0,177 mmoli) este supusă procedeului descris în exemplul 10C pentru a se obține 40 mg (56%) de amină care este utilizată fără o purificare ulterioară. (1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
D. Amina preparată în cadrul exemplului 12C (0,040 g, 0,098 mmoli) este utilizată în procedeul descris în exemplul 1D. Purificarea materialului brut prin MPLC (gradient: CH2CI2; 1% MeOH/CH2CI2; 2% MeOH/CH2CIJ, conduce la compusul 213. (HI-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
Exemplul 13. Sinteza compusului 223
A. Procedeul descris în cadrul exemplului 1A este realizat folosind 30 mg de epoxid VI (W=Boc, Q=H) și 2-pirolidinetilamină (0,200 g, 1,75 mmoli), obținându-se 25 mg (58%) de Boc-amină după cromatografiere (CHCIg/MeOH, 2:1). (1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
B. Procedeul descris în cadrul exemplului 7B este realizat folosind amina preparată în exemplul 13A (0,040 g, 0,106 mmoli) și bicarbonat de potasiu care este substituit cu bicarbonat de sodiu (în forma solidă și de soluție apoasă), pentru a se obține 30 mg (52%) de sulfonamidă Boc-amină după cromatografiere (CHCIJMeOH, 5:1). 1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
C. Sulfonamida Boc-amina preparată în cadrul exemplului 13B (0,008 g, 0,015 mmoli) este dizolvată în acetonitril și tratată cu HCI 2N. Solvenții sunt îndepărtați, iar substanța este uscată pe MgSO4. Această substanță brută este supusă procedeului descris în xemeplul 1D, obținându-se 5 mg (59%) de compus 223 după cromatografiere (CHCiyMeOH, 10:1). 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 14. Sinteza compusului 224
A. Acidul ciclopentilacetic (5,2 g, 41 mmoli) și clorură de tionil (10 ml) sunt combinate, apoi se introdue DMF (0,2 ml), iar soluția este agitată timp de 1,5 h la temperatura camerei. Se adaugă diclormetan (10 ml), iar soluția este răcită într-o baie de gheață, timp în care se adaugă soluție de amoniac 25% (30 ml), iar amestecul este agitat timp de 0,5 h. Soluția este extrasă cu CH2CI2 (3x), iar extractele combinate sunt spălate cu HCI 1N, uscate pe MgSO4 și concentrate, pentru a se obține ciclopentilacetamida (2,699 g, 52%). (1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. Ciclopentilacetamida (2,70 g, 21,0 mmoli) este dizolvată în 100 ml de Et2O, apoi se adaugă hidrură de litiu aluminiu (2,2 g, 58 mmoli), iar amestecul este încălzit la 60°C timp de 4 h. Conform condițiilor standard de prelucrare, substanța brută este distilată, obținânduse 2-ciclopentiletilamina (750 mg, 32%); p.f. 78°C la 40 mm Hg. 1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
C. Procedeul descris în cadrul exemplului 1A este realizat folosind 14 mg de epoxid VI (W=Boc, Q=H) și 2-ciclopentiletilamina (0,045 g, 0,40 mmoli), obținându-se 12 mg (64%) de Boc-amină după cromatograf iere (CHCIg/MeOH/N^OH; 90:10:1). 1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
D. Boc-amina preparată în cadrul exemplului 14C (0,188 g, 0,5 mmoli) este dizolvată în CH2CI2 și TEA (0,09 ml) și se adaugă clorură de 4-metoxibenzensulfonil (0,124 g, 0,6 mmoli). După ce este agitat timp de 2 h, amestecul este spălat cu soluție apoasă de NaHCO3 (3x), soluție apoasă de HC110% (3x), iar apoi este uscată pe MgSO4, obținându-se 240 mg (88%) de sulfonamida Boc-amina după cromatografiere (hexani/EtOAc; 8:2). fHRMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
RO 119302 Β1
E. Sulfonamidă Boc-amina preparată în cadrul exemplului 14D (0,235 g, 0,43 mmoli) este introdusă în EtOAc și tratată cu HCI, obținându-se 214 mg (cantitativ) de amina brutăsare a HCI care este folosita fără o purificare ulterioară.
F. Amina brută-sare a HCI preparată în cadrul exemplului 14E (0,211 g, 0,43 mmoli) este tratată așa cum este descris în exemplul 1D, obținându-se 178 mg (74%) de compus 224.1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
Exemplul 15. Sinteza compusului 225
A. 4-piperidincarboxamida (10,2 g, 78,0 mmoli) în DMSO (10 ml) este tratată cu bromura de benzii (20,0 ml, 168 mmoli). Amestecul este diluat cu EtOAc și spălat cu HCI apos 1N, HCI apos 5N, uscat pe MgSO4, și concentrat, pentru a se obține 5,90 g (35%) de N-benzil-4-piperidincarboxamida.1 H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. N-benzil-4-piperidincarboxamida (2,19 g, 10 mmoli) este tratată așa cum este descris în exemplul 14B, obținându-se 2,01 g (98%) de amină. 1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura, produsului.
C. Procedeul descris în cadrul exemplului 1A este realizat folosind 100 mg de epoxid VI (W=Boc, Q=H) și amina preparată în exemplul 15B (0,100 g, 0,78 mmoli), obținându-se 25 mg (14%) de Boc-amină după cromatografiere (hexani:EtOAc; 10:1). (1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
D. Procedeul descris în cadrul exemplului 14D este realizat folosind Boc-amina preparată în exemplul 15C (0,106 g, 0,23 mmoli), obținându-se 92 mg (65%) de sulfonamidă. 1 H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
E. Sulfonamidă preparată în cadrul exemplului 15D (0,065 g, 0,10 mmoli) este tratată așa cum este descris în exemplul 14E, obținându-se 64 mg de amina brută-sare a HCI. (’HRMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
F. Amina brută-sare a HCI preparată în cadrul exemplului 15E (0,055 g, 0,092 mmoli) este tratată așa cum este descris în exemplul 1D, obținându-se 51 mg (85%) de n-benzilpiperidină. 1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
G. N-benzilpiperidina (0,055 g, 0,092 mmoli) preparată în cadrul exemplului 15F este tratată așa cum este descris în exemplul 10C, obținându-se un produs brut care după purificare prin cromatografie (CHCI3/MeOH/NH4OH; 90:10:1) conducând la obținerea compusului 225.1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
Exemplul 16. Sinteza compusului 228
A. 4-hidroxipiperidină (10,8 g, 107 mmoli) și Et3N (17 ml, 123 mmoli) în 80 ml de CH2CI2, este răcită într-o baie de gheață timp în care se adaugă cloroformiat de benzii (16,3 ml, 114 mmoli). După ce este agitat timp de 1,5 h la temperatura camerei, amestecul este prelucrat în condițiile standard, obținându-se 13,9 g (55% de N-Cbz-piperidină după cromatografiere (CHClj/MeOH; 10:1). 1H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
B. O soluție de DEAD (1,61 ml, 10,2 mmoli) în 20 ml de THF se adaugă la o soluție constituită din trifenilfosfină (2,69 g, 10,3 mmoli), N-Cbz-piperidină preparată în cadrul exemplului 16A (2,36 g, 100 mmoli) și ftalimida (1,50 g, 10,2 mmoli) în 80 ml de THF. După ce este agitat timp de 10,5 h la temperatura camerei, amestecul este răcit cu apă, extras cu EtOAc (3x), iar extractele combinate sunt spălate cu saramură soluție, uscate pe Na2SO4 și concentrate pentru a se obține produsul brut. Purificarea acestei substanțe prin cromatografie (hexani: EtOAc; 2:1) conduce la 1,81 g (50%) de 1-benziloxicarbonil-4-ftalimidilpiperidină. (1 H-RMN (CDCIJ potrivit cu structura produsului.
C. 1-benziloxicarbonil-4-ftalimidilpiperidina (1,50 g, 4,27 mmoli), preparată în exemplul 16B, este absorbită în 20 ml de etanol. La aceasta soluție, se adaugă monohidrat de hidrazină (35 ml, 700 mmoli) iar acest amestec este încălzit la 100°C, timp de 3 h. Se adaugă soluția de saramură (40 ml) și soluția apoasă 10% de K2CO3 (60 ml), iar amestecul
2045
2050
2055
2060
2065
2070
2075
2080
2085
RO 119302 Β1 este extras cu 5% MeOH/CHCI3 (3x). Extractele combinate sunt spălate cu soluție apoasă de HCI 2N, soluție apoasă de NaOH 2N, soluție de saramură, uscate pe Na2SO4 și concentrate pentru a se obține 0,847 g (85%) de 4-amino-1 -benziloxicarbonilpiperidină. (’HRMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
D. Procedeul descris în cadrul exemplului 1A este realizat folosind 132 mg de epoxid VI (W=Boc, Q=H) și 4-amino-1 -benziloxicarbonilpiperidină (0,353 g, 1,51 mmoli), preparată în exemplul 16C, pentru a se obține 168 mg (67%) de Boc-amină după cromatografiere (CHCI3/MeOH/NH4OH; 95:5:1). 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
E. Procedeul descris în cadrul exemplului 14D este realizat folosind Boc-amina preparată în exemplul 16D (0,059 g, 0,320 mmoli) pentru a se obține produsul brut care, după cromatografiere (CHCIg/MeOH/N^OH; 95:5:1), conduce la obținerea a 141 mg (66%) de sulfonamida. 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
F. Sulfonamida preparată în cadrul exemplului 16E (0,050 g, 1,57 mmoli) este tratată așa cum este descris în exemplul 14E, pentru a se obține 971 mg de amina brută-sare a HCI. 1H-RMN (CDCI3), potrivit cu structura produsului.
G. Amina brută-sare a HCI preparată în cadrul exemplului 16F (0,118 g, 0,207 mmoli) este tratata așa cum este descris în exemplul 1D pentru a se obține 147 mg de carbamat brut. 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
H. Carbamatul brut preparată în cadrul exemplului 16G (0,116 g, 0,163 mmoli) este tratat așa cum este descris în exemplul 10C. Purificarea substanței brute prin cromatografie (CHCiyMeOH/NH^jOH; 95:5:1) conduce la obținerea a 28 mg (31%) de compus 228.1HRMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 17. Sinteza compusului 233
A. Procedeul descris în cadrul exemplului 1A este realizat folosind epoxidul VI (W=Boc, Q=H) (0,030 g, 0,11 mmoli) și 2,2-dimetil-3-hidroxipropilamină (0,24 g, 0,23 rnmoli) pentru a se obține 42 mg (cantitativ) de Boc-amină după cromatografiere (CHCIg/MeOH/N^OH; 100:10:1). (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. Procedeul descris în cadrul exemplului 14D este realizat folosind Boc-amina preparată în exemplul 17A (0,030 g, 0,082 mmoli) pentru a se obține produsul brut, care, după cromatografiere (CHCI3/MeOH/NH4OH; 150:10:1), conduce la obținerea a 42,8 mg (95%) de sulfonamidă. (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Sulfonamida preparată în cadrul exemplului 17B (0,030 g, 0,056 mmoli) este tratată așa cum a fost descris în exemplul 14E, pentru a se obține 29,3 mg de amina brutăsare a HCI. (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
D. Amina brută-sare a HCI preparată în cadrul exemplului 17C (0,029 g, 0,061 mmoli) este tratată așa cum a fost descris în exemplul 1D, pentru a se obține 21,1 mg (69%) de compus 233.1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 18. Sinteza compusului 234
A. Procedeul descris în cadrul exemplului 1A este realizat folosind epoxidul VI (W=Boc, Q=H) (0,200 g, 0,76 mmoli) și 2-aminotiazol (1,2 g, 12,0 mmoli) pentru a se obține 150 mg (54%) de Boc-amină după cromatografiere (CHCiyMeOH; 10:1). 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. Procedeul descris în cadrul exemplului 14D este realizat folosind Boc-amina preparată în exemplul 18A (0,004 g, 0,011 mmoli) pentru a se obține produsul brut, care, după cromatografiere (CHCIg/EtOAc; 3:4) conduce la obținerea sulfonamidei. 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
C. Sulfonamida preparată în cadrul exemplului 18B (0,010 g, 0,019 mmoli) este tratata așa cum a fost descris în exemplul 14E, pentru a se obține amina brută-sare a HCI. Această substanță este supusă procedeului descris în cadrul exemplului 1D pentru a se obține 6 mg (58% în două etape) de compus 234 după cromatografiere (CHCI3/MeOH; 10:1). 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
RO 119302 Β1
Exemplul 19. Sinteza compusului 235
A. Clorură de 4-metoxibenzensulfonil 9 0,035 g, 0,169 mmoli) este dizolvată în piridină și se adaugă 4-amino-1,2,4-triazol (0,17 g, 0,202 mmoli). După 4 zile la temperatura camerei, amestecul este supus condițiilor standard de prelucrare, obținându-se 33 mg de sulfonamidă.
B. Sulfonamida preparată în cadrul exemplului 19A (0,356 g, 0,140 mmoli) este tratată cu KOH (0,078 g, 0,139 mmoli) pentru a se obține sarea de potasiu corespunzătoare.
C. Epoxidul VI (W=Boc, Q=H) (0,049 g, 0,168 mmoli) și sarea de potasiu a aminei preparată în cadrul exemplului 19B (0,044 g, 0,169 mmoli) sunt reacționate în DMSO la 80’C, timp de 2 zile, obținându-se 9 mg (10%) de Boc-amina. (1 H-RMN CDCI3) potrivit cu structura produsului.
D. Sulfonamida preparată în cadrul exemplului 19C (0,143 g, 0,276 mmoli) este tratată așa cum a fost descris în cadrul exemplului 14E, obținându-se amina brută-sare a HCI. Această substanță este supusă procedeului descris în exemplul 1D pentru a se obține 97 mg (66% în două etape) de compus 235 după recristalizare (C^CiyMeOH). (1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 20. Sinteza compușilor 167 și 168
A. Compusul 167
O soluție constituită din 102 mg de N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzensulfonamidă în 4:1 C^CIg/soluție apoasă saturată de NaHCO3 este tratată secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, cu 65 mg de clorură de p-nitrobenzensulfonil și 51 mg de bicarbonat de sodiu. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu CH2CI2, spălat cu soluție saturată de NaCI, apoi uscat pe MgSO4, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie de joasă presiune pe silicagel folosind 20% dietil eter/ CH2CI2 drept eluent pentru a se obține 124 mg de produs din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,36, 20% dietil eter/CH2C!2. HPLC: Rt = 15,15 min; ’H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. Compusul 168
O soluție constituită din 124 mg din compusul 167 în acetat de etil este tratată, la temperatura ambiantă, cu 13 mg de paladiu de carbon 10%. Amestecul este agitat timp de 14 h în atmosferă de hidrogen, filtrat printr-un strat de agent de filtrare Cetite și concentrat în vid. Reziduul este supus HPLC preparative, obținându-se 82 mg din produsul din titlu sub forma unui solid alb. TLC: Rf = 0,10, 20% eter/CH2CI2. HPLC: Rt = 13,16 min; 1H-RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
Exemplul 21. Se măsoară constantele de inhibare ale compușilor enumerați în tabelul II față de pretează HIV-1, folosind metodele citate anterior din Pennington și col.
Totodată, se măsoară puterea antivirală a compușilor în celulele CCRM-CEM prin metodele citate anterior din Meek et al. Rezultatele sunt prezentate în tabelul III. în tabelele de mai jos, valorile K± și IC^sunt exprimate în nm. Prescurtarea “ND” se folosește atunci când un compus dat nu a fost testat.
în tabelul III, au fost folosite următoarele clasificări:
A: inhibă replicarea HIV la concentrații de 100 nm sau mai mică.
B: inhibă replicarea HIV la concentrații între 101 și 1.000 nM.
C: inhibă replicarea HIV la concentrații între 1.001 și 10.000 nM.
D: inhibă replicarea HIV la concentrații între 10.001 și 40.000 nM.
2145
2150
2155
2160
2165
2170
2175
2180
2185
RO 119302 Β1
Tabelul II
Compus Ki Compus Compus κ.
35 4,0 168 0,6 229 11,0
37 0,1 169 <0,1 230 9300
48 1,4 170 0,2 231 1400
51 ND 171 0,2 232 20,0
52 0,4 172 21 233 4,0
53 27 173 0,6 234 10000
54 22 174 10 235 1700
60 4,0 175 0,1 236 700,0
66 0,4 176 <0,1 237 ND
69 42 180 <0,1
86 5,0 181 0,3
88 1,4 182 0,2
91 2,5 183 0,1
93 0,8 195 0,2
94 1,7 196 ND
95 1,3 197 <0,1
99 0,24 198 <0,1
100 0,16 199 10,0
101 250 200 2,4
112 4,0 201 7,5
113 3,0 202 0,1
116 >0,1 203 60,0
123 10 204 4,0
124 1,1 205 5,0
125 0,3 206 0,50
132 6,0 207 33,0
133 24 208 5,5
134 8,4 209 0,8
135 2,7 210 6,0
136 18 211 <0,1
137 26 212 1,0
RO 119302 Β1
Tabelul II (continuare)
2220
Compus Ki Compus K, Compus Ki
138 1,4 213 5,0
140 <0,1 214 110,0
144 8,0 2151 11,0
145 1,4 216 <0,1
148 0,2 217 0,3
149 1,7 218 5,0
150 6,0 219 1,0
151 0,8 220 0,2
152 2,5 221 1,0
157 0,7 222 0,5
158 <0,1 223 3800
159 0,2 224 1,0
160 1,0 225 1500
161 20 226 3000
165 0,4 227 9,0
167 0,45 228 4550
2225
2230
2235
Tabelul III
Compus Ιθ90 Compus IC90
35 B 169 A
37 B 170 B
48 B 171 A
51 C 172 ND
52 B 173 A
53 ND 174 ND
60 C 175 A
66 B 176 ND
69 ND 180 ND
86 B 181 ND
88 B 182 B
91 B 183 B
93 B 195 A
94 B 196 ND
2240
2245
2250
RO 119302 Β1
Tabelul III (continuare)
Compus ic90 Compus IC90
95 c 197 ND
99 B 198 ND
100 A 199 ND
101 ND 200 ND
112 B 201 ND
113 B 202 ND
116 A 203 ND
123 ND 204 ND
124 D 205 ND
125 B 206 B
132 ND 207 ND
133 ND 208 ND
134 ND 209 B
135 C 210 ND
136 ND 211 A
137 ND 212 B
138 B 213 ND
140 A 214 ND
144 B 215 ND
145 B 216 A
148 A 217 A
149 B 218 ND
150 B 219 A
151 C 220 A
152 ND 221 B
157 B 222 ND
158 A 223 ND
159 B 224 ND
160 A 225 ND
161 ND 226 ND
165. B 227 ND
167 B 228 ND
168 A 229 ND
RO 119302 Β1
Tabelul III (continuare)
2290
Compus IC90
230 ND
231 ND
232 ND
233 ND
234 ND
235 ND
236 ND
237 ND
2295
2300
Așa cum s-a demonstrat în tabelele II și III, toți compușii testați prezintă activitate inhibitorie și antivirală. Mai mult, câțiva dintre acești compuși prezintă nivele de activitate care sunt printre cele mai ridicate nivele cunoscute pentru inhibitorii HIV proteazei.
în timp ce au fost descrise un număr de realizări ale acestei invenții, se pare că, respectiv, construcția de bază poate fi alterată prin furnizarea unei alte realizări care să utilizeze produșii și metodelele din această invenție. De aceea, se apreciază că scopul acestei invenții este mai degrabă de a se defini prin revendicările care se anexează, decât prin realizările specifice care au fost prezentate cu ajutorul exemplelor.

Claims (14)

1. Compoziție farmaceutică ce cuprinde:
a) un inhibitor de protează cu formula I:
D OHD'
I II [THF-R1-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E](I) în care:
fiecare R1 este ales independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- și NR2-C(O)-C(O)-;
fiecare Het este ales independent din grupul format din carbociclul C3-C7; arii C6-C1o; fenil condensat cu un heterociclu monociclic cu 3-7 atomi sau biciclic cu 8-11 atomi; heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 membri; în care orice membru al numitului Het poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), S(O)2- N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(OVR6, -N(R2)-S(O)2(R2), halogen, -CF3, -NO2, -R6 și -O-R6;
fiecare R2 este ales independent din grupul format din H și alchil CrC3 opțional substituit cu R6;
fiecare R3 este ales independent din grupul format din H, Het, alchil Ο,-Οβ și alchenil C2-C6, în care orice membru al numitului R3, cu excepția H, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n- N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, - NR2-C(O)-R2;
fiecare n este independent 1 sau 2;
2305
2310
2315
2320
2325
2330
RO 119302 Β1 fiecare D și D' este ales independent din grupul format din R6; alchil C^Cj, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 și R6; alchenil C2-C4 care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre -OR2, -R3, -O-R6 și R6; carbociclu C3-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6; și cicloalchenil C5-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6;
fiecare E este ales independent din grupul format din Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alchil Ο,-Οθ, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; și alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het;
fiecare R4 este ales independent din grupul format din -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2NHR2, halogen, -NR2-C(O)-R2 și -CN;
fiecare R5 este ales independent din grupul format din H și alchil CrC4 opțional substituit cu arii; și fiecare R6 este ales independent din grupul format din arii, carbociclu C3-C8; heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 membri, în care numitul carbociclu, heterociclu monociclic sau heterociclu biciclic poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -NR5-C(O)-R5, R5OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halogen și -CF3;
b) unul sau mai mulți din alți agenți antivirali suplimentari; și
c) un purtător, adjuvant sau vehicul acceptabil farmaceutic; cu condiția ca compoziția să nu cuprindă un al doilea inhibitor de protează.
2. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că celălalt agent antiviral este un inhibitor de revers transcriptază.
3. Compoziție conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că inhibitorul de revers transcriptază este un analog de nucleozidă.
4. Compoziție conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că analogul de nucleozidă este ales din grupul format din zidovudină (AZT), dideoxicitidină (ddC), didanozină(ddl), stavudină (d4T), 3TC (lamivudină, Epivir®), 935U83, 1592U89 (abacavir, Ziagen®) și 524W91.
5. Compoziție conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că inhibitorul de reverstranscriptază este un analog non-nucleozidic.
6. Compoziție conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că analogul nonnucleozidic este ales din grupul format din TIBO, delavirdină (U90) și nevirapină.
7. Compoziție farmaceutică conform cu oricare dintre revendicările 1...6 caracterizată prin aceea că numita compoziție farmaceutică este administrabilă oral.
8. Utilizare a unui inhibitor de protează cu formula I:
D OH D' [THF-R1-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E] (I) în care:
fiecare R1 este ales independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- și NR2-C(O)-C(O)-;
fiecare Het este ales independent din grupul format din carbociclu C3-C7, arii C6-C10; fenil condensat cu un heterociclu monociclic cu 3-7 atomi sau heterociclu biciclic cu 8-11 atomi; heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 atomi; în care orice membru al numitului Het poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenti aleși din grupul format din oxo, -OR2, -R2, _-N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-(F?), -C(O)-Ff, -S(OV-f?, -ocf3 , -S(O),-R , -N(R )S(O)2(R2), halogen, -CF3, -NO2, -R6 și -O-R6;
RO 119302 Β1 fiecare R2 este ales independent din grupul format din H și alchil Ct-C3 opțional substituit cu R6;
fiecare R3 este ales independent din grupul format din H, Het, alchil Ο,-Οθ și alchenil C2-C6, în care orice membru al numitului R3, cu excepția H, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n- N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2, fiecare n este independent 1 sau 2;
fiecare D și D' este ales independent din grupul format din R6; alchil Ct-Cs, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 și R6; alchenil C2-C4, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre grupul format din -OR2, -R3, -O-R6 și R6; carbociclu C3-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6; și cicloalchenil C5-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6;
fiecare E este ales independent din grupul format din Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alchil 0^, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; și alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het;
fiecare R4 este ales independent din grupul format din -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2NHR2, halogen, -NR2-C(O)-R2 și -CN;
fiecare R5 este ales independent din grupul format din H și alchil CrC4 opțional substituit cu arii; și fiecare R6 este ales independent din grupul format din arii, carbociclu C3-C8; heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 atomi în care numitul carbociclu, heterociclu monociclic sau heterociclu biciclic poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, R®-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halogen, și -CF3; și unul sau mai mulți alți agenți antivirali suplimentari pentru prepararea unui medicament pentru tratarea infecției HIV la un mamifer; cu condiția ca medicamentul să nu cuprindă un al doilea inhibitor de protează.
9. Utilizare a unui inhibitor de protează cu formula I:
D OHD'
I II [THF-R1-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E](I) în care:
fiecare R1 este ales independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- și NR2-C(O)-C(O)-;
fiecare Het este ales independent din grupul format din carbociclu C3-C7, arii C6-C10; fenil condensat cu un heterociclu monociclic cu 3-7 atomi sau biciclic cu 8-11 atomi; heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 membri; în care orice membru al numitului Het poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)N(R2)(R2), -S(O)2- N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-tf, -S(O),-^, -OCF3, -S(O1-R, -N(Ff )S(O)2(R2), halogen, -CF3, -NO2, -R6 și -O-R6;
fiecare R2 este ales independent din grupul format din H și alchil C^Cj opțional substituit cu R6;
fiecare R3 este ales independent din grupul format din H, Het, alchil ΟΓΟ6 și alchenil C2-C6, în care orice membru al numitului R3, cu excepția H, poate fi opțional st ihstiti iii cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n- N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2;
2385
2390
2395
2400
2405
2410
2415
2420
2425
2430
RO 119302 Β1 fiecare n este independent 1 sau 2; | fiecare D și D' este ales independent din grupul format din R6; alchil C^Cj, care poate | fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 și R6; alchenil C2-C41 care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din -OR2, -R3, -O-R6 și R6; carbociclu C3-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6; și cicloalchenil C5-C6, care poate fi opțional substituit cu sau condensat cu R6;
fiecare E este ales independent din grupul format din Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alchil C^-Cg, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; și alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het;
fiecare R4 este ales independent din grupul format din -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2NHR2, halogen, -NR2-C(O)-R2 și -CN;
fiecare R5 este ales independent din grupul format din H și alchil CrC4 opțional substituit cu arii; și fiecare R6 este ales independent din grupul format din arii, carbociclu C3-C8 și heterociclu monociclic cu 3-7 atomi și heterociclu biciclic cu 8-11 atomi, în care numitul carbociclu, heterociclu monociclic sau heterociclu biciclic poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(i^)-C(O)-R?, R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halogen, și -CF3; și unul sau mai mulți din alți agenți antivirali suplimentari pentru prepararea unui medicament pentru prevenirea infecției HIV la un mamifer; cu condiția ca medicamentul să nu cuprindă un al doilea inhibitor de protează.
10. Utilizare conform revendicării 8 sau 9, în care celălalt agent antiviral este un inhibitor de revers transcriptază.
11. Utilizare conform revendicării 10, în care inhibitorul de revers transcriptaza este un analog nucleozidic.
12. Utilizare conform revendicării 11, în care analogul nucleozidic este ales din grupul format din zidovudină (AZT), dideoxicitidină (ddC), didanozină (ddl), stavudină (d4T), 3TC(lamivudină, Epivir®), 935U83, 1592U89 (abacavir, Ziagen®) și 524W91.
13. Utilizare conform revendicării 10, în care inhibitorul de revers transcriptaza este unanalog non-nucleozidic.
14. Utilizare conform revendicării 13, în care analogul non-nucleozidic este ales din grupul format din TIBO, delavirdină (U90) și nevirapină.
RO97-01926A 1995-04-19 1996-04-18 Compoziţii farmaceutice cuprinzând sulfonamide ce conţin thf şi utilizarea acestora ca inhibitori ai aspartil proteazei RO119302B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/424,819 US5723490A (en) 1992-09-08 1995-04-19 THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
PCT/US1996/005475 WO1996033184A1 (en) 1995-04-19 1996-04-18 Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119302B1 true RO119302B1 (ro) 2004-07-30

Family

ID=23684005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01926A RO119302B1 (ro) 1995-04-19 1996-04-18 Compoziţii farmaceutice cuprinzând sulfonamide ce conţin thf şi utilizarea acestora ca inhibitori ai aspartil proteazei

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723490A (ro)
EP (1) EP0846110B1 (ro)
JP (1) JP3046357B2 (ro)
KR (1) KR19990007824A (ro)
CN (1) CN1181755A (ro)
AP (1) AP950A (ro)
AT (1) ATE222761T1 (ro)
AU (1) AU706732B2 (ro)
BG (1) BG63677B1 (ro)
BR (1) BR9608032A (ro)
CA (1) CA2217737C (ro)
CY (1) CY2317B1 (ro)
CZ (1) CZ291054B6 (ro)
DE (1) DE69623298T2 (ro)
DK (1) DK0846110T3 (ro)
EA (1) EA001221B1 (ro)
EE (1) EE04307B1 (ro)
ES (1) ES2181882T3 (ro)
GE (1) GEP20012415B (ro)
HU (1) HU224027B1 (ro)
IS (1) IS2155B (ro)
NO (1) NO317734B1 (ro)
NZ (1) NZ306903A (ro)
PL (1) PL195368B1 (ro)
PT (1) PT846110E (ro)
RO (1) RO119302B1 (ro)
SK (1) SK284785B6 (ro)
TR (1) TR199701199T1 (ro)
UA (1) UA54392C2 (ro)
WO (1) WO1996033184A1 (ro)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE69321845T2 (de) 1992-08-25 1999-04-29 Monsanto Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
PL330747A1 (en) * 1996-06-25 1999-05-24 Glaxo Group Ltd Vx478, zidovudin, ftc and/or 3tc containing combinations for use in treating hiv infections
PE87398A1 (es) * 1996-06-25 1999-01-15 Glaxo Group Ltd Combinaciones antivirales
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
NZ335480A (en) 1996-12-31 2001-04-27 Guilford Pharm Inc Neurotrophic low molecular weight N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters and their use as inhibitors of immunophilin proteins
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
JP2001525840A (ja) * 1997-05-17 2001-12-11 グラクソ、グループ、リミテッド 炭素環式ヌクレオシド１５９２ｕ８９を含有する抗ウイルス的組合せ
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US20020131972A1 (en) * 1998-05-21 2002-09-19 Daniel Sem Multi-partite ligands and methods of identifying and using same
PT1086076E (pt) * 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
EP1088098B2 (en) * 1998-06-23 2015-07-01 THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Fitness assay and methods for reducing resistance of hiv to therapy
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AUPP818099A0 (en) * 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
PE20010560A1 (es) * 1999-02-12 2001-05-04 Vertex Pharma Sulfonamidas y amidas como inhibidores de aspartil proteasa
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
DE60039244D1 (de) 1999-10-06 2008-07-31 Tibotec Pharm Ltd HEXAHYDROFUROi2,3-B FURAN-3-YL-N- 3-i(1,3-BENZODIOXOL-5-YLSULFONYL)(ISOBUTYL)AMINO -1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYL CARBAMAT ALS RETROVIRUSPROTEASEHEMMER
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
DE60039533D1 (de) 1999-12-23 2008-08-28 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
RU2239435C2 (ru) 2000-03-30 2004-11-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Гранулы пролонгированного высвобождения, содержащие ставудин
US6495358B1 (en) * 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
TWI336621B (en) * 2001-12-21 2011-02-01 Tibotec Pharm Ltd Broad spectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US20030180797A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Lin Yu Identification of ligands for a receptor family and related methods
NZ538714A (en) * 2002-08-14 2007-03-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
PE20040762A1 (es) * 2002-11-27 2004-11-06 Elan Pharm Inc Ureas substituidas y carbamatos utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
JP2008533017A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
CN101198597B (zh) * 2005-06-14 2011-11-16 先灵公司 作为天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的化合物的制备和用途
TWI432438B (zh) * 2005-11-28 2014-04-01 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物
AR057182A1 (es) * 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
US8247442B2 (en) * 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118853A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2491785A1 (en) * 2006-11-21 2012-08-29 Purdue Research Foundation Method and compositions for treating HIV infections
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2244571A4 (en) 2008-01-17 2014-02-19 Purdue Research Foundation SMALL INHIBITORY MOLECULES OF HIV PROTEASES
WO2010002994A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Purdue Research Foundation Nonpeptide hiv-1 protease inhibitors
US8501961B2 (en) * 2008-07-09 2013-08-06 Purdue Research Foundation HIV protease inhibitors and methods for using
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CA3081553C (en) 2017-11-17 2022-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of eye disorders

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (ro) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
BR9106540A (pt) * 1990-06-01 1993-05-25 Du Pont Merck Pharma 1,4-diamino-2,3-didroxibutanos
TW225540B (ro) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
EP0558673B1 (en) * 1990-11-19 1996-04-17 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
JPH06505963A (ja) * 1990-11-19 1994-07-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
DK0731088T3 (da) * 1990-11-19 2000-10-16 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitorer
DK0554400T3 (da) * 1990-11-19 1998-02-16 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitorer
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
ATE163926T1 (de) * 1991-11-08 1998-03-15 Merck & Co Inc Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung
AU4253193A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 G.D. Searle & Co. Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors
WO1993023379A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
CA2142998C (en) * 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
EP0656888B1 (en) * 1992-08-25 1998-01-07 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE69321845T2 (de) * 1992-08-25 1999-04-29 Monsanto Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69319351T2 (de) * 1992-10-30 1998-11-19 Monsanto Co Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
AU5665194A (en) * 1992-10-30 1994-05-24 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
MY128102A (en) * 1993-02-17 2007-01-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Indolin-2-one-derivatives
ES2127938T3 (es) * 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
NO317734B1 (no) 2004-12-13
NZ306903A (en) 2000-02-28
AP950A (en) 2001-03-28
BR9608032A (pt) 1999-01-12
SK143197A3 (en) 1998-04-08
CA2217737A1 (en) 1996-10-24
JP3046357B2 (ja) 2000-05-29
TR199701199T1 (xx) 1998-03-21
CA2217737C (en) 2009-04-07
AU706732B2 (en) 1999-06-24
EE04307B1 (et) 2004-06-15
ATE222761T1 (de) 2002-09-15
AU5559696A (en) 1996-11-07
CZ291054B6 (cs) 2002-12-11
CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
DE69623298D1 (de) 2002-10-02
SK284785B6 (sk) 2005-11-03
KR19990007824A (ko) 1999-01-25
DE69623298T2 (de) 2003-09-11
US5723490A (en) 1998-03-03
IS2155B (is) 2006-11-15
CN1181755A (zh) 1998-05-13
BG63677B1 (bg) 2002-09-30
EP0846110A1 (en) 1998-06-10
IS4574A (is) 1997-10-02
DK0846110T3 (da) 2002-12-23
UA54392C2 (uk) 2003-03-17
PT846110E (pt) 2002-12-31
GEP20012415B (en) 2001-04-25
HU224027B1 (hu) 2005-05-30
AP9701119A0 (en) 1997-10-31
BG102048A (en) 1998-08-31
PL195368B1 (pl) 2007-09-28
EA001221B1 (ru) 2000-12-25
JPH10509739A (ja) 1998-09-22
WO1996033184A1 (en) 1996-10-24
EP0846110B1 (en) 2002-08-28
ES2181882T3 (es) 2003-03-01
CY2317B1 (en) 2003-11-14
HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
EE9700266A (et) 1998-04-15
EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
NO974722D0 (no) 1997-10-13
NO974722L (no) 1997-10-13
HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
PL322877A1 (en) 1998-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119302B1 (ro) Compoziţii farmaceutice cuprinzând sulfonamide ce conţin thf şi utilizarea acestora ca inhibitori ai aspartil proteazei
EP1136479B1 (en) Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
RO118747B1 (ro) Sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei hiv, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi metodă de tratament
CA2183653A1 (en) Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
KR19990071750A (ko) Vx-478 단독으로 또는 지도부딘이나 3tc와 함께 vx-478을사용하여 인체 면역 결핍 비루스의 중추 신경계 효과를치료하는 방법
MXPA97008055A (en) Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle