CN102584748B - 夫沙那韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含有氧原子作为仅有的杂环原子的杂环化学技术领域。具体为夫沙那韦(Fosamprenavir)中间体的制备方法。上述制备方法为以(S)-四氢呋喃-3-醇为原料与氯甲酸酯在碱性条件下进行反应，所得到的活性酯式(4)化合物可与下列的式(7)化合物直接作用制备得到下列的式(8)化合物，式(8)化合物是用于制备夫沙那韦的关键中间体。本发明在由式(4)化合物制备式(8)化合物过程中也可以加入催化剂，提高反应收率。同时本发明在制备式(8)化合物过程中各步反应中所得到的各中间体化合物可不经分离，直接进行后继反应，即可进行一锅法反应。其中R1为烷基或芳烃基。
Description
技术领域
本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含有氧原子作为仅有的杂环原子的杂环化学技术领域。
背景技术
式8化合物为1S-苄基-2R-羟基-3-[异丁基-(4-硝基苯磺酰基)氨基]丙基-氨基甲酸四氢呋喃-3S基酯，CAS号为160231-69-6，结构式如下：
它是合成夫沙那韦(Fosamprenavir)的关键中间体：
夫沙那韦商品名Lexiva，是由英国GSK和美国Vertex公司共同开发的治疗艾滋病的高效蛋白酶抑制剂(PI)。夫沙那韦是具有高度水溶性的低活性磷酸酯，用药方便，有很好的发展前景。该药品已于2007年6月14日由FDA正式批准在美国上市。
目前式8化合物的常见合成路线如下：
路线一：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，13(15)，2523-2526；2003中公布路线如下：
其中Boc为叔丁氧羰基，TFA为三氟乙酸。
由式m化合物经过酯交换反应可以制备得到式n化合物，但发明人按照文献中提供的方法进行重复试验，发现收率很低，低收率无疑会造成高成本，使大规模生产无法进行。
路线二：Organic & Biomolecular Chemistry，2(14)，2061-2070；2004；Yutaka Honda等人，公布路线如下：
其中LDA为二异丙基锂，p-NBSCl为4-硝基苯磺酰氯。
对式a化合物进行羰基还原成式b化合物过程中，会产生(2S，3S)构型异构体，而文献中并没有提供很好的分离方法，而是不经手性分离继续后继反应，这样无疑会浪费更多的反应试剂，使成本增加。用化学反应方程式表示如下：
由式7化合物合成式8化合物过程中所使用的(S)-四氢呋喃-3-氯甲酸酯活性低，反应过程需要3天，大规模生产时则需要更长的时间。从反应路线我们可以看出，此种合成式8化合物的方法，反应步骤长，总收率低，致使大规模生产难以进行。
路线三：Organic Letters，3(15)，2349-2351；2001，B.Moon Kim等人，公布路线如下：
其中p-TsOH为对甲苯磺酸，Boc为叔丁氧羰基，TBS为叔丁基二甲基硅烷基，TBAF为四丁基氟化铵三水合物，p-NBSCl为4-硝基苯磺酰氯。
其所使用的虽然活性很高，但目前其合成方法中都要使用价格昂贵的N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯与(S)-四氢呋喃-3-醇进行反应制备得到，收率有限，成本高，不利于大规模生产。例如WO2005056519中公布的路线如下：
鉴于夫沙那韦良好的药物前景，有必要开发一种新的夫沙那韦中间体的制备方法，来降低反应成本，使其可以进行大规模的生产。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术中，酯交换反应收率低，(S)-四氢呋喃-3-氯甲酸酯活性低，所使用的N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯活性试剂价格昂贵，所得到的活性酯收率低等缺点，提供了一种新的夫沙那韦中间体的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为，提供了一种制备下列的式8结构化合物的制备方法，包括如下步骤：由下列的式4化合物在碱存在下与下列的式7化合物作用制备得到，
其中R1为烷基，芳烃基，苄基或取代苄基。
其中所述烷基优选为C1～C12支链或直链烷基；其中所述芳烃基优选为苯基或取代苯基。所述支链或直链烷烃具体可以为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基；所述苯基或取代苯基具体可以为苯基，甲基苯基，乙基苯基，硝基苯基，氯苯基；所述取代苄基优选为对氯苄基。
所述碱优选为碱金属碱或有机碱。
所述碱金属碱优选为氯氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯；所述有机碱优选为胺类或吡啶，所述胺类优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N，N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，三乙胺或吡啶。
所述反应中可以加入催化剂，所述催化剂为1-羟基苯并三唑(HOBt)或具有下列式5结构的化合物：
其中A为芳香环或烷烃环，Y为取代基团，n＝4，5，6或0。
其中Y优选为氢，卤素，硝基或烷基。
其中所述卤素优选为F，Cl，Br；所述烷基优选为甲基，乙基，正丙基，异丙基。
所述的式4化合物与所述的碱的摩尔用量比优选为1∶(1～2.5)。
所述的式4化合物与所述的式7化合物摩尔用量比为1∶(0.9～1.1)。
所述的式4化合物与所述的催化剂的摩尔用量比为1∶(0.01～5)，优选为1∶(0.05～2)。
所述反应所用溶剂优选为醚类，酯类，卤代烷类，芳烃类或乙腈；所述醚类溶剂具体可以为乙醚、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、异丙醚或四氢呋喃；所述酯类溶剂具体可以为醋酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯或醋酸甲酯；所述卤代烷类具体可以为二氯甲烷或氯仿；所述芳烃类溶剂具体可以为甲苯、二甲苯、异丙基苯或氯苯。所述溶剂用量为所述式3的10～50倍，优选为20～30倍。
所述反应的反应温度为-20～80℃，优选为-10～45℃。反应时间为4～24小时，优选为8～12小时。
其中所述式4化合物由下述方法制备得到：
由下列的式3化合物在碱存在下与(S)-四氢呋喃-3-醇作用制备得到，
其中R1与上述定义相同。
所述碱优选为碱金属碱或有机碱。
所述碱金属碱优选为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯；所述有机碱优选为胺类或吡啶，所述胺类优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N，N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，三乙胺或吡啶。
所述的式3化合物与所述的碱的摩尔用量比优选为1∶(1～2.5)。
所述的式3化合物与所述的(S)-四氢呋喃-3-醇摩尔用量比优选为1∶(0.1～2)。
所述反应所用溶剂优选为醚类，酯类，卤代烷类，芳烃类或乙腈；所述醚类溶剂具体可以为乙醚、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、异丙醚或四氢呋喃；所述酯类溶剂具体可以为醋酸乙酯、甲酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯或醋酸甲酯；所述卤代烷类具体可以为二氯甲烷或氯仿；所述芳烃类溶剂具体可以为甲苯、二甲苯、异丙基苯或氯苯。所述溶剂用量为所述式3的10～50倍，优选为20～30倍。
所述反应的反应温度为-20～80℃，优选为-10～60℃。反应时间为4～24小时，优选为8～12小时。
其中所述式7化合物可参考J.Med.Chem.2005，48，1813-1822中的方法，其公布路线如下：
其中所述式8化合物合成夫沙那韦可参考Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals，53(3)，147-151；2010中的方法，具体为：将式8化合物与三氯氧磷反应使式8化合物的2R位羟基形成磷酸酯然后再进行氢化还原即可得到夫沙那韦。
同时本发明还对文中所提供的工艺路线进行了优化，各步产物可不经分离直接进行下一步反应，即可进行一锅法反应，以利于工业化生产。
本发明给出的夫沙那韦中间体的制备方法，具有的有益效果为：以(S)-四氢呋喃-3-醇为原料与廉价的氯甲酸酯进行反应即可得到活性很高的四氢呋喃活性酯，且本发明各步反应中可以使用小分子碱，具有反应类型简单，易于操作的特点；与此同时，本发明在制备夫沙那韦中间体式8化合物过程中所得到的其它各中间体化合物，都可不经分离直接进入下一步反应，进行连续操作，因此，本发明在制备夫沙那韦方面，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式4-1化合物的制备
(S)-四氢呋喃-3-醇(3.52g，0.04mol)和三乙胺(5.05g，0.05mol)混合溶于30ml二氯甲烷，将氯甲酸甲酯(4.25g，0.045mol)滴加至反应器，滴加完毕，于30～50℃继续反应3～10小时，TLC检测原料消失，得到定量的式4-1化合物粗品。
实施例2：式4-2化合物的制备
按照实施例1的方法取氯甲酸苯酯(6.24g，0.04mol)和碳酸钠(8.48g，0.08mol)同法操作，得到定量的式4-2化合物。
实施例3：式4-3化合物的制备
按照实施例1的方法取氯甲酸苄酯(6.8g，0.04mol)和吡啶(4.74g，0.06mol)同法操作，得到定量的式4-2化合物。
实施例4：式8化合物的制备
将实施例1中得到的式4-1化合物(1.46g，0.01mol)滴加到式7化合物(4.21g，0.01mol)的40ml四氢呋喃溶液中，并加入三乙胺(1g，0.01mol)滴加完毕，于30～50℃，反应6～12小时，TLC检测原料消失，加入水分液萃取，取上层浓缩，得4.38g式8化合物，收率81.9％。
实施例5：式8化合物的制备
按照实施例4的方法取式4-2化合物(2.29g，0.011mol)同法操作，得到4.86g式8化合物，收率90.8％。
实施例6：式8化合物的制备
将实施例1中得到的式4-1化合物(1.46g，0.01mol)滴加到式7化合物(4.21g，0.01mol)的40ml四氢呋喃溶液中，并加入三乙胺(1g，0.01mol)和1-羟基苯并三唑(0.14g，0.001mol)滴加完毕，于30～50℃，反应6～12小时，TLC检测原料消失，加入水分液萃取，取上层浓缩，得4.87g式8化合物，收率91.1％。
实施例7：式8化合物的制备
将实施例2中得到的式4-2化合物(2.29g，0.011mol)滴加到式7化合物(4.21g，0.01mol)的40ml四氢呋喃溶液中，并加入吡啶(0.8g，0.01mol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.15g，0.0013mol)滴加完毕，于30～50℃，反应6～12小时，TLC检测原料消失，加入水分液萃取，取上层浓缩，得5.2g式8化合物，收率97.2％。
实施例8：一锅法制备式8化合物
(S)-四氢呋喃-3-醇(3.52g，0.04mol)和三乙胺(10.1g，0.10mol)混合溶于30ml二氯甲烷，将氯甲酸甲酯(4.25g，0.045mol)滴加至反应器，滴加完毕，于30～50℃继续反应3～10小时，TLC检测原料消失；再滴加式7化合物(16.8g，0.04mol)的二氯甲烷溶液40mL，滴加完毕，于30～50℃，反应6～24小时，TLC检测原料消失，加入水分液萃取，取上层浓缩，得17.05g式8化合物，收率79.7％。
实施例9：一锅法制备式8化合物
将(S)-四氢呋喃-3-醇(3.52g，0.04mol)和碳酸钠(12.72g，0.12mol)混合溶于40ml甲苯中，将氯甲酸苯酯(6.24g，O.04mol)滴加至反应器，滴加完毕，于30～50℃继续反应3～10小时，TLC检测原料消失；再滴加式7化合物(16.8g，0.04mol)的甲苯溶液40mL，滴加完毕，于30～50℃，反应6～24小时，TLC检测原料消失，加入水分液萃取，取上层浓缩，得18.68g式8化合物，收率87.3％。
实施例10：一锅法制备式8化合物
将(S)-四氢呋喃-3-醇(3.52g，0.04mol)和吡啶(8.7g，0.11mol)混合溶于40ml甲苯中，将氯甲酸苄酯(6.8g，0.04mol)滴加至反应器，滴加完毕，于30～50℃继续反应3～10小时，TLC检测原料消失；再滴加式7化合物(16.8g，0.04mol)的甲苯溶液40mL，滴加完毕，于30～50℃，反应6～24小时，TLC检测原料消失，加入水分液萃取，取上层浓缩，得19.2g式8化合物，收率89.7％。
实施例10：一锅法制备式8化合物
将(S)-四氢呋喃-3-醇(3.52g，0.04mol)和吡啶(8.7g，0.11mol)混合溶于40ml甲苯中，将氯甲酸苄酯(6.8g，0.04mol)滴加至反应器，滴加完毕，于30～50℃继续反应3～10小时，TLC检测原料消失；再滴加式7化合物(16.8g，0.04mol)的甲苯溶液40mL，和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.16g，0.001mol)，滴加完毕，于30～50℃，反应6～24小时，TLC检测原料消失，加入水分液萃取，取上层浓缩，得20.7g式8化合物，收率96.8％。
综上所述，本发明涉及夫沙那韦中间体的制备方法。上述制备方法为以(S)-四氢呋喃-3-醇为原料与氯甲酸酯在碱性条件下进行反应，所得到的活性酯式4化合物可与下列的式7化合物直接作用制备得到所述的式8化合物，式8化合物是用于制备夫沙那韦的关键中间体。本发明在由所述的式4化合物制备所述的式8化合物过程中也可以加入催化剂，提高反应收率。同时本发明在制备式8化合物过程中各步反应中所得到的各中间体化合物可不经分离，直接进行后继反应，即可进行一锅法反应。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (4)
1.一种夫沙那韦中间体的制备方法，由下列的式(4)化合物在碱存在下与下列的式(7)化合物作用制备得到下列的式(8)化合物，
其中R1为C1～C12支链或直链烷基，苄基或取代苄基。
2.根据权利要求1所述的夫沙那韦中间体的制备方法，其中所述反应中加入了催化剂，所述催化剂为1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。
3.根据权利要求1所述的夫沙那韦中间体的制备方法，其中所述式(4)化合物由下列的式(3)化合物在碱存在下与(S)-四氢呋喃-3-醇作用制备得到，
其中R1的定义与权利要求1定义相同。
4.根据权利要求1或3所述的夫沙那韦中间体的制备方法，其中所述碱为碱金属碱或有机碱，所述碱金属碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾，所述有机碱为胺类。
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