BG62488B1 - Сулфонамиди като инхибитори на hiv аспартилпротеаза - Google Patents

Сулфонамиди като инхибитори на hiv аспартилпротеаза Download PDF

Info

Publication number
BG62488B1
BG62488B1 BG99540A BG9954095A BG62488B1 BG 62488 B1 BG62488 B1 BG 62488B1 BG 99540 A BG99540 A BG 99540A BG 9954095 A BG9954095 A BG 9954095A BG 62488 B1 BG62488 B1 BG 62488B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
syn
hydroxy
phenyl
butyl
Prior art date
Application number
BG99540A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99540A (bg
Inventor
Roger D. Tung
Mark A. Murcko
Govinda R. Bhisetti
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of BG99540A publication Critical patent/BG99540A/bg
Publication of BG62488B1 publication Critical patent/BG62488B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нов клас сулфонамиди, които са инхибитори на аспартил протеаза. Един от обектите на това изобретение се отнася до нов клас инхибитори на HIV-аспартил протеаза, който се характеризира със специфична структура и i
физикохимични свойства. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат тези съединения. Съединенията и съставите съгласно изобретението са много подходящи за инхибиране на HIV-1 и HIV-2 протеазна активност и следователно могат изгодно да се използват като антивирусни средства срещу HIV-1 и HIV-2 вируси. Това изобретение се отнася също и до метод за инхибиране на активността на HIV аспартил протеаза, като се ί
използват съединенията съгласно изобретението, както и до I методи за изследване на съединенията за анти-HIV активност. I
Предшествуващо състояние на техниката
Вирусът на човешката имунна недостатъчност ( HIV ) е причинител на синдрома на придобита имунна недостатъчност ( AIDS i
(СПИН)) - заболяване, което се характеризира с разрушаване на имунната система, и по-специално на CD4+ Т-клетките, със съпътстваща податливост към инфекции, както и на неговия предшественик - СПИН-свързан комплекс ( ARC )- синдром, характеризиращ се със симптоми, като хронична обща лимфаденопатия, треска и загуба на тегло.
Както и в случаи на някои други ретровируси, HIV кодира продукцията на протеаза, която води до пост/транслационно деление на междинни полипептиди в процеса, необходим за формиране на инфекциозни вириони (S. Crawford et. al., A Deletion Mutation in the 5’ Part of pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins J. Virol. 53, стр. 899 (1985)). Тези генни продукти включват pol, който кодира вирион РНК-зависима ДНК полимераза (реверсивна транскриптаза) , ендонуклеаза, HIV протеаза, и gag, койта кодира протеини на ядрото на вириона (Н. Toh et al., “Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus, EMBO J, 4, стр. 1 267 (1985); L. H. Pearl et al., “A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nature, 4, стр. 329-351 (1987); M.D. Power et al., Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus, Science, 231, стр. 1 567 (1986)).
Голям брой синтетични антивирусни средства са разработени, за да защитават различни етапи в репликационния цикъл на HIV. Тези средства включват съединения, които блокират свързването на вируса с CD4 +Т-лимфоцити (напр. разтворим CD4), и съединения, които пречат на вирусната репликация чрез инхибиране на вирусната реверсивна транскриптаза (като напр. диданозин и цидовудин (AZT)) и инхибират интеграцията на вирусна
ДНК в клетъчна ДНК (M.S. Hirsh and R.T. D'Aqulia, Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N. Eng. J. Med,, 328, 1686 (1993)). Обаче такива средства, които са насочени предимно към ранните етапи на вирусната репликация;не могат да предотвратят продукцията на инфекциозни вириони в хронично инфектирани клетки. Освен това, приложението на някои от тези средства в ефективни количества води до токсичност към клетките и нежелани странични ефекти като анемия и потискане на костния мозък. '
В последно време задача при проектиране на антивирусни лекарства е да се създават вещества, които да инхибират образуването на инфекциозни вириони чрез противодействие на развитието на вирусните полипротеинови предшественици. Развитието на такива предшественици на протеини изисква действието на вирускодирани протеази, които са съществени за репликацията. (Kohl, N.E. et al. “Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity Proc. Natl. Acad. Sei, USA, 85, 4686(1988). Антивирусният потенциал за инхибиране на HIV протеаза се демонстрира при използване на пептидни инхибитори. Такива пептидни съединения обаче обичайно имат големи и комплексни молекули със свойството да проявяват лоша биологична пригодност и обикновено не са подходящи за орално приложение. Така че, все още съществува нуждата от съединения, които да могат ефективно да инхибират действието на вирусна протеаза, за да се използват при профилактика и лечение на хронични и акутни вирусни инфекции.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нов клас съединения и техни фармацевтично приемливи производни, които са полезни като инхибитори на аспартил протеази, по-специално на HIV-аспартил
- 4 протеаза. Тези съединения могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други терапевтични или профилактични средства, като антивирусни средства, антибиотици, имуномодулатори или ваксини, за лечение или профилактика на вирусни инфекции.
Съгласно предпочитаното осъществяване съединенията съгласно изобретението са способни да инхибират HIV вирусното възпроизвеждане в човешките CD4+ Т-клетки. Тези съединения са
полезни като терапевтични и профилактични средства за лечение и предпазване от инфекции, причинени от HIV-1 и сродни вируси, които могат да причинят асимптоматични инфекции, СПИН-свързан комплекс ( ARC ), синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) или подобни заболявания на имунната система.
Основен обект на изобретението е да осигури нов клас сулфонамиди, които са инхибитори на аспартил протеаза, и в частност инхибитори на HIV аспартил протеаза. Този нов клас сулфонамиди може да се представи с формула I
D
A-(B)x-N-^H-CH-CH2- n-so2—е
I I 1 I 2
Н OH D’ (I) в която
А е водород; Het; -R1 -С-|-Cg-алкил, който в даден случай е заместен с една или повече от групите хидрокси, С-|-Сд-алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) и -CO-N(R2)(R2); и -R1-C2-C6алкенил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите хидрокси, С-|-Сд-алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CON(R2)(R2) и -CO-N(R2)(R2);
- 5 всеки R1 е избран от групите -С(О)-, -S(O)2-, -С(О)-С(О)-,
-ОС(О)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-. -NR2-C(O)- и -NR2-C(O)-C(Ο)-, всеки Het е избран от групите Сз-Суциклоалкил, С5-С7циклоалкенил, Сз-С-|0-арил и 5-, 7-членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от N, N(R2), О, S, S(O)n, като хетероцикълът може по избор да е кондензиран с бензен и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, метилендиокси, -N(R2)-S(O)2-(R2)-, халоген, -CF3, -N02, Аг и -O-Ar, всеки R2 е избран от водород или СуСз-алкил, в даден случай заместен с арил (Аг), при условие, че когато R2 е C-j-Сз-алкил, заместен с Аг, то Аг не може да бъде заместен с остатък, съдържащ Аг,
В, когато е наличен?означава групата -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-, х е числото 0 или 1, всеки R3 е избран от Н, Het, С-рСз-алкил, Сз-Сз-алкенил, Сз-Сз-циклоалкил и С5-Сз-циклоалкенил, като всяка от посочените за R3 групи,с изключение на водорода;може да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR2, -C(O)-NH-R2-, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2-R2. -NR2-C(O)-R2, всяко n независимо от другите е числото 1 или 2,
D и D’ независимо един от друг означават Аг; СуСуалкил, който може да бъде заместен с една или повече от групите С3-С3циклоалкил, -OR2, -R3, -О-Аг и Аг; Сз-Суалкенил, който може да бъде заместен с една или повече от групите Сз-Сз-циклоалкил, -OR2, -R3, -О-Αγ и Аг, Сз-Сз-циклоалкил, който може да бъде по избор кондензиран с Аг; и С5-Сб-циклоалкенил, който може да бьде по избор заместен или кондензиран с Аг;
всеки Аг е избран от фенил, 3-, 6-членен карбоциклен пръстен и 5-, 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече от хетероатомите Ο, N, S, S(O)n и N(R2), като карбоцикленият или хетероцикленият пръстен е наситен или ненаситен и по избор е заместен с една или повече от групите okco,-OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, С-ι -Сз-алкил, заместен с -ОН и в даден случай с Ar, CN, CO2R2, C(O)-N(R2)(R2), халоген и CF3;
Е е избран от групите Het, О-Het, Het-Het, -OR3, -NR2r3, Ci-Cg-алкил, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het, C2-Cg-anкенил, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het, С3-Се-наситен карбоцикъл, по избор заместен с една или повече от групите R4 и Het, С5-Сб-ненаситен карбоцикъл, заместен с една или повече от групите R4 и Het, и всеки R4 независимо е избран от -OR2, -C(O)-NR2, -S(O)2-NHR2, халоген, -NR2-C(O)-R2 и -CN.
Обект на настоящето изобретение е също така осигуряване на фармацевтични състави, съдържащи сулфонамиди с формула 1^и методи за използването им като инхибитори на HIV-аспартил протеаза.
Друг обект на изобретението е да осигури нов клас от съединения, които са инхибитори на аспартил протеаза, които се характеризират с нова комбинация от структурни и физико-химични свойства, а именно, които притежават:
(1) първа и втора акцепторна част за участие във водородна връзка, най-малко едната от които е по-високо поляризуема в с.равнение с карбонилната група, като тези части са еднакви или различни и са в състояние да осъществят водородна връзка с
водородните атоми на включената водна молекула при HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(2) по същество хидрофобни части, които се асоциират към Р-| и Р-| ’ свързващите джобове на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(3) трета част от молекулата, способна да образува водородна връзка, която може да бъде или донор?или акцептор, способна да участва едновременно във водородна връзка с Asp25 и Asp25’ на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(4) допълнително зает обем от пространството, който е наймалко 100 А3, когато съединението е свързано към активния център на посочената HIV аспартил протеаза, като посоченото пространство се препокрива с обема от пространство, който би бил запълнен от нативния субстрат на посочената HIV аспартил протеаза или нейни нехидролизиращи изостери;
(5) деформационната енергия на свързването на съединението към посочената HIV аспартил протеаза е не повече от 10 kcal/mole; и (6) неутрален или благоприятен енталпиен фактор, определен от сумата на всички електростатични взаимодействия между съединението и протеазата, когато съединението е свързано към посочената HIV аспартил протеаза.
Друг предмет на настоящето изобретение е да осигури фармацевтични състави, съдържащи съединения с горепосочените показателни методи за тяхното използване като инхибитори на HIV аспартил протеаза.
Друг предмет на изобретението е да осигури метод за идентификация, проектиране или предвиждане на способността на вещества за инхибиране на HIV аспартил протеаза, който се състои от следните етапи:
(a) подбор на подходящо съединение с дефинирана химическа структура, включваща първа и втора акцепторни части;способни да участват в образуване на водородна връзка, като поне една от тях е по-силно поляризуема от карбонилна група, при което посочените части могат да бъдат еднакви или различни; трета способна да участва във водородна връзка част, която може да бъде донорна или акцепторна; и най-малко две по същество хидрофобни части;
(b) определяне на ниско енергетична конформация на свързване на посоченото съединение към активния център на HIV аспартил протеаза;
(c) оценяване на способността на посочените първа и втора акцепторни части за образуване на водородни връзки с включената (flap) водна молекула на посочената HIV аспартил протеаза, когато съответното съединение е свързано към нея в изследваната конформация;
(d) оценяване на способността на посочените по същество хидрофобни части да се асоциират с Р-| и Pj ’ свързващите джобове (вдлъбнатини) на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
(e) оценяване на способността на посочената трета участваща във водородна връзка част от молекулата да образува водородни връзки с Asp25 и Asp25' на посочената HIV аспартил протеаза, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
(f) оценяване на препокриването на заетия обем от посоченото съединение, когато то е свързано с посочената HIV аспартил протеаза в изследваната конформация и на заетия обем от нативния субстрат на HIV аспартил протеазата или нейни нехидролизиращи изостери, когато посоченият полипептид е свързан към посочената HIV аспартил протеаза;
(g) изследване на деформационната енергия на свързване на съединението към посочената HIV аспартил протеаза;
(h) изследване на енталпийния принос, определен от сумата на всички електростатични взаимодействия между съединението и протеазата, когато съединението е свързано към посочената HIV аспартил протеаза в посочената конформация; и (i) приемане или отхвърляне на изследваното съединение, като HIV протеазен инхибитор, основано на определенията и оценките и
получени в етапи от (Ь) до (h).
Описание на приложените фигури
Фигура 1 изобразява стерео^модел на нискоенергетична конформация на Съединение 140, предсказана чрез компютърно моделиране.·
Фигура 2 изобразява стерео^модел на реалната кристална структура на Съединение 140, наблюдавана чрез рентгенова кристалография;
Фигура 3 представлява стерео^мзображение на съотношението между предсказаната (с тънка линия) и наблюдаваната (с дебела линия) конформация на Съединение 140
Подробно описание на изобретението
За да може изобретението да се разбере по-добре,е изложено следващото по-подробно описание. Използвани са следните съкращения:
Обозначение Реагент или фрагмент
Ас ацетил
Ме метил
Et етил
Bzl бензил
Trityl трифенилметил
Asn D- или L-аспарагин
lie D- или L-изолевцин
Phe D- или L-фенилаланин
Vai D- или L-валин
Boc трет.бутоксикарбонил
Cbz бензилоксикарбонил (карбобензилокси
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
DCC дициклохексилкарбодиимид
DIG диизопропилкарбодиимид
EDO 1 -(3-ди метил аминопро пил вз-
етия карбоди им идхидрохло рид
HOBt 1 -хидроксибензотриазол
HOSu 1 - хидроксисукцинимид
TFA трифлуороцетна киселина
DIEA диизопропилетиламин
DBU V ·' 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен
EtOAc етилацетат
Използват се следните термини:
Доколкото не е посочено нещо друго термините -SO2
-S(O)2- се използват за обозначаване на сулфон или сулфонови производни (т.е. двете присъединителни групи са свързани към сярата), а не на сулфинатен естер.
За съединения с формула I и техните междинни съединения стереохимията на специално показаната хидроксилна група е дефинирана по отношение на D на съседния въглероден атом, когато молекулата е представена като разтеглен зиг-заг (като използвания за съединения с формула XI, XV, XXII, XXIII и XXXI).
- 11 Ако двете ОН и D са разположени от една и съща страна на равнината, определена от разширения скелет на съединението, то стереохимично хидроксилната група ще се отнася като “syn“. Ако ОН и D са разпооложени от противоположни страни на тази равнина стереохимично хидроксилната група ще се обозначи като anti,
Терминът хетероциклен се отнася до стабилни 5-7-членни моноциклени или до 8-11-членни бициклени хетероцикли, които са наситени или ненаситени и които?ако са моноциклени,по избор могат да бъдат кондензирани с бензен. Всеки хетероцикъл е изграден от въглеродни атоми и от един до четири хетероатома^ избрани от азот, кислород и сяра. Както се използват тук термините “азотни или серни хетероатоми, включват всяка окислена форма на азота и сярата, както и кватернерни форми на базичен азот. Хетероцикленият пръстен може да съдържа всеки хетероатом, който води до създаване на стабилна структура. Предпочитани хетероциклени пръстени от дефинираните по-горе са напр. бензимидазолил, имидазолил, имидазолиноил, имидазолидинил, хинолил, изохинолил, индолил, пиридил, пиролил, пиролинил, пиразолил, пиразинил, хиноксолил, пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, β-карболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофураноил, тиаморфолинил сулфон, бензоксазолил, оксопиперидинил, оксипиролидинил, оксоазепинил, азепинил, изоксазолил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, тиадиазолил, бензодиоксолил, тиофенил, тетрахидротиофенил, сулфоланил.
Термините HIV протеаза и HIV аспартил протеаза се използват равнозначно и се отнасят до аспартил протеаза, кодирана от човешки вирус на имунна недостатъчност от типа 1 или 2. В предпочитаното изпълнение на изобретението този
термин се отнася до вирус на човешка имунна недостатъчност от типа 1.
Терминът хидрофобен се отнася до част от молекулата, която не проявява склонност към лесно разтваряне във вода и често е маслено разтворима. Хидрофобните части включват^но не се ограничавват до въглеводороди, като алкани, алкени, алкини, циклоалкани, циклоалкени, циклоалкини и ароматни въглеводороди, като арили, някои наситени или ненаситени хетероцикли и
I други части, които са по същността си подобни на страничните вериги на хидрофобни природни или синтетични а-аминокиселини, като валин, левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, а- | аминоизобутанова, алоизолевцин, тирозин и триптофан.ΐ
Терминът по същество хидрофобен се отнася до хидрофобни
I части, които в даден случай могат да съдържат полярни атоми или групи в тази област на частта от молекулата, която е изложена поί посока на разтворителя, когато съединението е свързано към ·»’ активния център на аспартил протеазата.
Терминът свързваща част се отнася до група в съединението,' която се състои от верига от 1 до 6 атома, състояща се от въглерод, азот, кислород, сяра и фосфор, която е заместена, кондензирана или присъединена по друг начин с по същество хидрофобна група, способна да се присъедини към Р^ или Pi ’ свързващите кухини (джобове) на HIV аспартил протеазата, когато j съединението е свързано с нея. При алтернативно изпълнение на <
изобретението тези свързващи части могат в даден случай да бъдат заместени с група или групи, които заемат обема от пространство, препокриващо се с обема, който би бил запълнен с нативния субстрат на HIV аспартил протеазата или нейни нехидролизиращи се изостери. ,
- 13 Терминът по-високо лоляризуем от карбонил се отнася до част, която има по-висока поляризуемост (а) в сравнение с тази на карбонилната група на съответна алдехидна, кетонна, естерна или амидна част.
Терминът фармацевтично ефективно количество се отнася до количество, което е ефективно за третиране на HIV инфекции при пациенти. Терминът профилактично ефективно количество“ се отнася до количество, което е ефективно за предпазване на пациенти от HIV инфекции. Както се използва тук терминът пациент^ включва бозайници, включително човека.
Терминът фармацевтично приемлив носител или помощно средство се отнася до нетоксични носители или помощни средства, които могат да бъдат приложени на пациента заедно със съединенията съгласно изобретението и които няма да навредят на тяхната фармакологична активност.
Както се използва тук понятието съединения съгласно изобретението? включва съединенията с формула I, както и техните фармацевтично приемливи производни. Терминът фармацевтично приемливи производни означава всяка една фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер, образувани със съединение съгласно изобретението или всяко друго съединение, което след приложение върху пациента е в състояние да осигури (директно или индиректно) съединение съгласно изобретението или негов антивирусно активен метаболит или остатък.
Фармацевтично приемливите соли на съединенията съгласно изобретението включват производни, получени с фармацевтично приемливи неорганични или органични киселини или бази. Примери за подходящи киселини са солна, бромоводородна, сярна, азотна, перхлорна, фумарова, малеинова, фосфорна, гликолова, млечна, салицилова, сукцинова, толуен-р-сулфонова,
- 14 винена, оцетна, лимонена, метансулфонова, мравчена, бензоена, малонова, нафтален-2-сулфонова и бензенсулфонова киселини. Други киселини, като оксалова, доколкото сами по себе си не са фармацевтично приемливи, могат да се използват за получаване на соли, полезни като междинни продукти при производството на съединенията съгласно изобретението и на техни фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли.
Солите с подходящи бази включват соли с алкални метали (напр. натрий), с алкалоземни метали (напр. магнезий), амониеви и N-(C-) .д-алкил)+ соли.
Терминът тиокарбамати се отнася до съединения, съдържащи функционалната група N-SO2-O.
Съединенията съгласно изобретението съдържат един или повече асиметрични въглеродни атома и съществуват във вид на рацемати и рацемични смеси, единични енантиомери, диастереомерни смеси и индивидуални диастереомери. Всички тези изомерни форми изрично са включени в обхвата на настоящето изобретение. Всеки стереогенен въглерод може да бъде в R или S конфигурация. Специално посочения хидроксил е за предпочитане да бъде в syn положение спрямо D, в разгъната зиг-заг конформация между азотните атоми, която се наблюдава при съединения с формула I.
Комбинации от заместители и производни?предвидени съгласно изобретението^включват само тези, които водят до получаване на стабилни съединения. Терминът стабилен се използва за съединения, които притежават стабилност, позволяваща получаването и приложението на съединенията върху млекопитаещи по познатите методи. Обичайно такива съединения са стабилни в продължение поне на една седмица при температура 40°С или по-ниска, в
- 15 · отсъствие на влага или други условия за протичане на химическо взаимодействие.
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се използват под формата на соли с неорганични или органични киселини. Примери за такива киселинни соли са напр. следните: ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, етансулфонат, фумарат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2хидроксиетансулфонат, лактат, малеинат, метансулфонат, 2нафталенсулфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Изобретението предвижда също и кватернизиране на всяка базична азотгсъдържаща група на съединенията съгласно изобретението. Базичният азот може да бъде кватернизиран с » каквито и да са реагенти, познати на специалистите в тази област, включващи напр. нисши алкилхалогениди, като метил, етил, пропил и бутилхлорид, бромиди и йодиди; диалкилсулфати, като диметил, диетил, дибутил и диамилсулфати; дълговерижни халогениди, като j
I децил, лаурил, миристил и стеарилхлориди, бромиди и йодиди; и арилалкилхалогениди, като бензил, и фенил бромиди. При тази J кватернизация могат да се получат водоразтворими или маслено разтворими продукти или дисперсии.
Новите сулфонамиди, съгласно изобретението имат формула I
-16D
I
Λ - (В) - Ν - СН - СН - СН?- N - SOr Е х I I 2 I 2 ,п
Н OH D* в която
А е водород, Het, -R1-Het, -R1-C-j-Cg-алкил, в даден случай заместен с една или повече от групите хидрокси, -С-|-С^алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) и -CO-N(R2)(r2); и -r1-C2-C6алкенил, в даден случай заместен с една или повече от групите хидрокси, С-|-С4-алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CO-N(R2)(r2) и -C0-N(R2)(r2)i всеки R1 е избран от групите -С(О)-, -S(O)2-, -С(О)-С(О)-, -О-С(О)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-. -NR2-C(O)- и -NR2-C(O)-C(Ο)-, всеки Het е избран от групите Сз-Су-циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, Cg-C-iQ-apnn и 5 до 7-членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от N, N(R2)( О, S, S(O)n> като хетероцикълът може по избор да е кондензиран с бензен и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, -OR2, -r2| ,N(R2)(r2)i .r2.0H, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2)i -S(O)2-N(R2)(R2)i -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2( -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, метилендиокси, -N^^SiO^-iR2)халоген, -CF3, -NO2, Ar и -O-Ar, всеки R2 θ избран от водород или Cf-Сз-алкил, в даден случай заместен с арил (Аг), при условие, че когато R2 е С1-С3алкил заместен с Аг, то този Аг не може да бъде заместен с остатък, съдържащ Аг,
В, когато е наличен;означава групата -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-, х е числото 0 или 1,
17всеки R3 е избран от групата на Н, Het, Ci-Cg-алкил, C2-Cgалкенил, Сз-Сб-циклоалкил и Сб-Сб-циклоалкенил, като всяка от посочените за R3 групите изключение на водорода^може по избор да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2-R2, -NR2-C(O)-R2, всяко n,независимо от другите?е числото 1 или 2,
D и D' независимо един от друг означават Аг, С^-Сд-алкил, който може по избор да бъде заместен с една или повече от групите Сз-С(з-циклоалкил, -OR2> -R^, -О-Аг и Аг, С2-С4-алкенил, който може по избор да бъде заместен с една или повече от групите Сз-Сб-циклоалкил, -OR2, -R2, -О-Ar и Аг, Сз-Cgциклоалкил, който може по избор да бъде кондензиран с Аг; и ^5‘Сб’Циклоалкенил. който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг;
всеки Аг е избран от групата: фенил, 3-, до 6-членен карбоциклен пръстен и 5-, до 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече от хетероатомите Ο, N, S, S(O)n и N(R2), като карбоцикленият или хетероцикленият пръстен е наситен или ненаситен и по избор е заместен с една или повече от групите оксо,OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, С-|-Сз-алкил, заместен с -ОН и в даден случай с Ar; CN, CO2R2, C(O)-N(R2)(R2), халоген и CF3;
Е е избран от групите Het, О-Het, Het-Het, -O-R^, -NR2R2, C-|-Cg-алкил, заместен по избор с една или повече от групите R4 и Het, С2-С0-алкенил, заместен по избор с една или повече от групите R4 и Het, Сз-С0-наситен карбоцикъл, заместен по избор с една или повече от групите R4 и Het, Сб-Сб-ненаситен карбоцикъл, заместен по избор с една или повече от групите R4 и Het, и
всяка от R4 независимо е избрана от групите -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, халоген, -NR2-C(O)-R2 и -CN.
Освен в случаите, когато изрично е посочено нещо друго, значенията на заместителите A, R*-R4, Het, В, х, n, D, D1, Аг и Е са такива, както е посочено по-горе за съединенията с формула I.
Съгласно едно от осъществяването на това изобретение един подклас от съединения с формула I и техни фармацевтично приемливи соли са тези, при които значенията на заместителите са следните:
А е водород; -R1-Het; -R1 -Cj-С^-апкия, който в даден случай е заместен с една или повече от групите хидрокси, С·,-С^алкокси, Het, -O-Het; и -R1-C2-C6 -алкенил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите хидрокси, С1-С4алкокси, Het, -O-Het;
всеки R1 независимо от другите е избран от групите -С(О)-, S(O)2-, -С(О)-С(О)-, -О-С(О)-, -O-S(Q)2 и -NR2-S(O)2;
всеки Het независимо от другите заместители е избран от групите Сз-Суциклоалкил; С5-С7-циклоалкенил; Сб-С-ю-арил; и 5 до 7 членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от Ν, О, S, при което хетероцикълът може по избор да бъде кондензиран с бензен; и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), R2-OH, -CN, -CO2R2. -C(O)-N(R2)(R2), S(O)2-N(R2)(R2);
всеки R2 независимо от другите заместители е избран от групата, съдържаща водород или С-|-Сз-алкил;
В;когато е наличен^означава групата -NH-CH(R3)-C(O)-;
х е числото 0 или 1;
всеки R3 независимо от другите е избран от Het, С-рСб-алкил, С2-Сб-алкенил, Сз-Сб-циклоалкил и Сб-Сб-Циклоалкенил и всяка
- 19 от посочените за R2 групи може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR2, -C(O)-NH-R2, -S (O)n-N(R2) (R2), Het и -CN, n е числото 1 или 2, . D и D’ независимо един от друг означават Аг, С-|-Сд-алкил, който може по избор да бъде заместен с Сз-Сз-циклоалкил или Аг, Сз-Сд-алкенил, който може по избор да бъде заместен Сз-Cgциклоалкил или Аг, Сз-С^-циклоалкил, който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг и Сй-Сз-циклоалкенил, който може да бъде по избор заместен или кондензиран с Аг, при условие, че когато D е присъединен към N, то D не може да означава метил или С2*алкенил,
Аг е избран от групите фенил, 3-, до 6-членен карбоциклен пръстен и 5- до 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече от хетероатомите Ο, N и S, като карбоцикленият или хетероцикленият пръстен е наситен или ненаситен и по избор е заместен с една или повече от групите οκοο,-OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, Cf-Сз-алкил, заместен с -ОН и в даден случай с Ar; CN, CO2R2, C(O)-N(R2)(R2), халоген и -CF3;
Е е избран от групите Het, -OR2, -NR2R5, С-|-Сз-алкил, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het, Ο2-Οθалкенил, по избор заместен с една или повече от групите R4 или Het, Сз-С0-наситен карбоцикъл, заместен по избор с една или повече от групите R4 или Het, С5-Сз-ненаситен карбоцикъл, заместен по избор с една или повече от групите R4 или Het, и всеки R4 независимо е избран от -OR2, -C(O)-NR2, -S(O)2NHR2, халоген и -CN; и всеки R5 независимо е избран от групата на Н и R2, при условие^че поне един от заместителите R5 е различен от водород.
- 20 Предпочитан подклас от съединения, съгласно настоящето изобретение е този, при който съединението с формула I има молекулно тегло?по-ниско от около 700 g/mole. По-предпочитан е подклас от съединения с формула I е този, при който съединенията имат молекулно тегло?по-ниско от около 600 g/mole.
Друг предпочетен подклас от съединения съгласно изобретението са съединенията с формули XXII, XXIII и XXXI:
D’ (XXII) (XXIII)
(XXXI) • 21 в които A, R3, Het, D, D', X и Е имат посочените по-горе при формула I значения. За удобство двата R3 заместителя във формула XXXI са обозначени като R3 и R3'.
От съединенията с формула XXII най-предпочитани са тези, при които А е R1-Het и D’ е C-j-Сз-алкил или Сз-алкенил, при което тези алкилови или алкенилни групи могат в даден случай да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от Сз-Сз-циклоалкил, ι
-OR2, -О-Ar и Аг (с всички други заместители, които са дефинирани I по-горе за съединенията с формула I). От съединенията с формула I XXIII най-предпочитани са тези, при които R3 е C-j-Cg-алкил, С2Cg-алкенил, Cg-Cg-unKnoanKMn, С5-Сз-циклоалкенил или 5-6 членен наситен или ненаситен хетероцикъл, при което всеки член от изброените значения за R3 е в даден случай заместен с един или повече заместителя, избрани от групата на -OR2, -C(O)-NH-R2, I
S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN-, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2; и D'e Cr Сз-алкил или Сз-алкенил, при което тези алкилови или алкенилни ; групи могат в даден случай да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от Сз-Се-циклоалкил, -OR2, -О-Ar и Аг (с всички други заместители, които са дефинирани по-горе за съединенията с формула I).
От съединенията с формула XXXI най-предпочитани са тези, при които А е R^-Het, всеки R3 независимо от другите заместители означава C-i-Cg-алкил, който в даден случай е заместен с заместител, избран от групата на -OR2, -C(O)-NH-R2, S(O)nN(R2)(R2), Het, -CN-, -SR2, -CO2R2 и NR2-C(O)-R2; O’ е СрСдалкил, който може в даден случай да бъде заместен с група, избрана от C3-Cg-4HKnoanKMn, -OR2, -О-Аг; и Е е Het, Het-Het и -NR2R3.
Сулфонамидите, съгласно изобретението обхващат следните специфични съединения, включени в следващите Таблици I до VI.
- 22 В Таблици от I до IV и VI са дадени съединения, при които А е присъединена с дясно ориентирана връзка, ако не е посочено изрично нещо друго. Всички други заместители, посочени в Таблици от I до Vl?ca присъединени чрез ляво ориентирана връзка, ако не е посочено изрично нещо друго.
- 23 ТАБЛИЦА I
- 24 i’ I
4 оШ 0 Ϊ -=<о 4} 4CF3
5 ;; 0 Ϊ -e<0 S. ^NHCOCH, 5-Τ СНз
6 Ο ϊ 'X'CH2x^NH2 N—0
7 а/ / Ο /° СО2Н
8 а/ 0 'X‘CH2'/^NH2 сн3
9 0 ϊ ^0 NV N
10 CO1' 0 Ϊ -Q SO2NH2
11 co1 0 -«O сн, / ά —N сн3
12 cc+ О=К f4 ο / СНз /-CHj -CHj
13 co1 0 СНз /-СНз —Ch-Q 7^0
14 сс+ 0 XCH2'x^xNH2 СНз /-СНз - сн2 ч>
15 оУ 0 СНз /-СНз —СН2 ——NHCOC нз
16 crT 0 Ϊ Αη/Ά^ СНз /-CH, -СНз NHCOCH3
17 ссЛ 0 Ϊ ''''ΟΗ/'Άη, СНз /СНз -CHj --NHCOC Н,
18 осЛ 0 ϊ \η/Ά СНз /-СНз -СНз S^JWCOCHj -рГ СН,
19 аУ o' СНз /-СНз —сА 'NHCOCH, -F
20 а/ 0 ЧСН/Ац СНз /-СН3 —сн2 — '0'
21 сс+ o СНз /-СНз —СНз сн3 —N СН3
22 Η ο СГЛ CFjCOO’ СН3 Α«, ru /-СН, ~CH2 —NHCOCH3
23 CF3COO' CH3 А„, CH, }-СНз -CH2 —NHCOCH3
24 Η ο CF3COO' СН3 А„, СНз /-СНз -СНз СН3 —N СН3
25 CFjCOO’ 11 0 СН3 А„, СНз /-СНз -сн2
26 Η ο ΑΛ CF3COO' СН3 An, СНз /“СНз - сн2
ТАБЛИЦА II
Съед. А D’ Е
27 0 СНз /СНз -CHj V --—NHCOCHj
28 0 СНз /-сн3 -СН2 --NHCOCHj
29 γγ 1 0 СНз /-СНз -сн2 --NHCOCHj
30 Υϊ 0 СНз }-СНз -CHj —Q-nhcoch3
31 frV CH, )-СНз —CHj --—NHCOC Н J
32 γγ 0 СНз -CHj
33 СГЛ СНз /-СНз -СНз --—NHCOC Н j
34 с^о^°у' ό 1 о <? --NHCOCHj
35 /—\ θ CXA СНз /-СН, -СН2
36 Η 0 СНз /-сн, -сн2 --NHCOCHj
37 <λΑ СН, /-СНз -СН2
38 сгл СНз /“СНз -СН2 -£b
S3 39 γγ 1 0 СНз /-СНз —сн2 —NHCOCH3
40 0 sA Αν Η 0 СНз /-СНз -СН2 --'ξ//- NHC ОС Hj
41 Η 0 ύΥ СНз /-СНз -СН2 --NHCOCH3
42 0 0 СНз /~СНз -СНз --NHC ОС Нз
43 0 νη\< 0 СНз /-СНз -СНз —Q-nhcoch,
44 0 СНз /-СНз -СНз —NHCOCH3
45 ΥΥ 1 0 СНз /-СНз -СН2 о
46 γγ 0 СНз /-СНз -СН2 СН3
47 γγ 1 0 СНз /-СНз -СНз Y F
48 °Υ°Υ '—' 0 /“CH3 -СНз —//—NHC ос Из
49 γγ 0 СН3 /СНз -СНз F
50 γγ 0 СНз /-СНз -СНз Y F
51 <γγ \----! 0 СНз }~СНз -сн2 yY
52 Υ+ '—' 0 СН3 /-СНз —сн2 --/>—F
53 °CrV '—' 0 СН3 /-СНз —сн2 --NHCOCHj Cl
54 γν 0 СНз /-СНз -СН2 NHCOCHj
55 w СНз /“СНз -СН^ NHCOCH3
56 СНз 0 СНз ГСНз —СНз ν.0,ν
57 0 и СНз СНз —сн2 r? VN
58 rr СНз /СНз —сн2 Y VN
59 Olv бн3 Ο СНз —СНз -У
IT И CH, /СНз —сн2 Υ V
61 сгл СНз ΥСНз —сн2 —</Y>—nhcoch^
62 γγ 0 СНз /-СНз -СНз -^2/ΝΗ2 νο2
634 ' cY СНз /-СНз -сн2 -<Υνη2 νο2
64 γγ 0 СНз /-СНз —сн2 h ΖΝ 0
65 Ο~Λ СН3 /-СНз -сн2 h ΖΝ Ο
66 τΥΥ '—' 0 СНз /СНз —сн2 ь ΝΌζΝ
67 0 Λ. Ο NH ΝΗ-, NHf ΝΗ 0 СНз /“СНз - СНз -Q—NHC ос Нз
68 γγ 0 СНз /СНз -СНз сн3 / 13 —N СН3
69 ΥΥ \----! Q V к' СНз )—СНз -СНз СН3 —N сн3
70 NHCOCH3 F—^2y^~S°2- СН3 /-СНз —сн2 NHCOCH, Иг
71 сн3 'ν— so2- сн3 СНз /-СНз -СНз Y VN
i il
72 CH3 V-so2/ z CH3 СНз /-СНз -CH-2 сн3 —N сн3
73 OCH, d- 6ch3 СНз /-СНз -СНз NHCOCH3
74 >] r°Y 0 —сн2^] ΑΖΥ
75 r°Y 0 сн3 —\ сн3
76 > r°Y 0 —г/ 0 \ / -Of
77 AY -ч-ф-уг СН3 YY
78 γγ 0 /Υ
79 Yr -—СНг-СН;-^ \| М
80 γγ 0 --СН2-- -ΥΥ
. ν 81 ^°γ 0 CHY }-сн3 -сн2 Ли
82 cYv ο сн3 СНз -сн2 h Г ZN Ο
83 ^°Υ 0 сн3 /~сн3 -сн2 ——NHC 00 Cl
84 γγ 0 —СН2— CI —V~с|
85 «Οχ^’γ' Ο СН3 /-СНз -сн2 CI —У~С1
86 Ο-Λ сн3 /“ СИз -сн2 —NHCOCH3
87 ^γ 0 сн3 )~~ СН3 -сн2 NHCOCHa
88 !—\ 0 \ ο сн3 )— СИз -сн2 NHCOCH3
89 ^Υ 0 сн3 )~ СН3 -сн2 Cl —/^~С|
90 0 сн3 )— СН3 -сн2 —Q-nhcoc^ Cl
91 /----\ C <Χα сн3 Ан= -сн2 NHCOCH3 -б
92 сн3 /~сн3 -СН2 --—NHC ОС Нз
93 °αΛ сн3 )—сн3 -сн2 θ Ρ
94 °αΑ СНз /-снз -сн2 --NHC ос Нз
95 <41 СН3 )~ СН3 -сн2 /SXCI ЧХ CI
96 Ύ 0Η3 )— 0Η3 -сн2 --NHCOCHj
97 0 сн3 /СН3 -сн2 -Q-f
98 0lv 0 сн3 }-сн3 -сн2 Ο-
'99 /—\ 0 οί X X сн3 /-сн3 -сн2 ч7Ус'
100 !—\ 0 0. X X сн3 /-сн3 -сн2 --ОС Нз
101 У—\ 0 οί X X сн3 --NHCOCHj
• 41 -
102 II 0 сн3 /~с н3 -сн2 ——NHC0C Нз
103 У° ο \ сн3 }—СН3 -сн2 Yr-
104 У° о \ сн3 /~сн3 -сн2 о-
105 '-'V 0 сн3 /-сн3 -сн2 --NHCOC Нд
106 Uy 0 сн3 СН3 -сн2 CI —с ^~~С|
107 Υγ 0 сн, ННз -сн2
108 Η 0 CF3COO’ CH3 }— CH3 -СН2 ^Л Р F
109 Оч Ч-NH o^V 0 сн3 /~ СНз -сн2
110 оч Ч—NH °^v 0 СН3 /~сн3 -сн2 --—NHCOC Hj
111 Cav 0 —сн2—ζ Ί ’-АА
112 /—\ 0 %ХД СНз }~ СНз -сн2 ΑΊ V so2nh2
113 !—t o ч-ЧА сн3 /—СН3 -сн2 Aj
114 0 --CH2-- ΥΓ
115 Υ 0 --CH2-- ο
116 --CH2-- -СУ“
117 0 CH2— -СУ“
118 ο --CH2-- У1У“
119 0 CH3 )—CH3 -СН2 AJ““
120 У° ο ) CH3 /~снз -CH2 --<//>—NHC ОС Нз
121 0 CH3 /-CH3 -CH2
122 0 CH3 /~CH3 -CH2
123 CH3 /-СНз -CH2 — OCH3
124 /---\ θ <XA CH3 ННз -CH2 hQ-f F
125 /—\ θ CU --CH2-- —NHC0CH3
126 'Ύ 0 сн3
127 γγ 1 0 сн3 γγ
128 о о \ СНз ——NHCOCH3
129 (Ύ 0 0. -CH2YJ
130 > уо о сн2
131 > Г°г 0 СНо —Q-TO
132 /—\ ο <λΑ -ch2-^J -YY
133 /----\ θ OsA CL· ~CH2_Xj -Y/—NHC ОС Нз
134 /—\ 0 CH, ACH, --—NHCOCH3
135 !----\ 0 °С\Л CH, A.CH, 0-
136 !---\ θ СчА ~cH2~\3
137 /----\ θ _CH2~O —YY~ nhcochj
138 !—\ 0 0 k JL CH, /“CH3 -CH2 Cl Y
139 04 4-NH °^°Y 0 —CH2— --У~С1
140 !—\ 0 %.\A --CH2-- —^У-ОСИз
141 > ° —CH2— 4Y
142 0 --CH2--
143 o *H --CH2-- -^У-ОСНз
144 <λΑ 0Η3 /—сн3 -сн2 ДП CF3COO* н
145 Ο-Α сн3 /—сн3 -сн2 Ν—0
146 0 —сн2— --NHC ОС Нз
'>' 147 γ СР3СОО’ Ц ο —сн2— --NHCOCH3
148 C3A —сн2— о
149 °ΟΑ СН2—Q АЗ
150 /---\ ° θί A JL CH3 )—CH3 -CH2
151 /---y 0 “ДА --CH2-- —^A-ocf3
152 /---y 0 ο .V A CH3 )--CH3 -CH2 -СУ0^
153 tXv o CH3 - )—CH3 -CH2
154 0 CH3 )— СНз -CH2
155 o CH3 }— CH3 -CH2 --^Д>—NHC ОС Нз
156 0 —CH2— yP' \_/ СОСНз
157 /----\ 0 <ΧΑ --CH2-- ~С/косн,
158 !----\ 0 <Χα —СН2-ЛЛ —^^-ОСНз
159 /----\ θ ' <Χα —
160 —СН2-ЛЛ --—NHC ОС Нз
161 сн3 }—СНз -сн2 Λ”λ —Ν\__
162 Ο CH2 -Zj --^~~У-ОСНз
163 СУ1 CH3 /-CH3 -CH2 -CY*
164 iXy. CH3 )--CH3 -CH2 --<^Yr— NHC ОС Нз
465 (U CH3 )—CH3 -CH2 ~KZYH3
166 Y o ь —CH2— YZYh
167 ,—\ 0 o. X x 0 CH3 )—CH3 -CH2 YYn°2
168 /---\ ° 0 ,V JL сн3 )—СНз -сн2
169 !—\ 0 °Αλ —θΗ2— ~ХГ/~он
170 ΧΛ —сн2— ^θ~Ν°2
V 171 !—\ 0 .κ JL X Υ) ~сн2_^О --^-~ΝΗ2
172 /—\ 0 V JL —сн2— “^Ο-*02 νο2
173 /---у 0 X 0 —сн2— Ο“νη2 νη2
174 /---\ 0 θκ X JL сн3 )— сн3 -сн2 Ή
175 !—\ 0 °х.-\А сн3 /~сн3 -сн2 ——он
176 /—\ 0 %.-ЧА —СН2— h °xz°
177 .дгл --СН2--
178 о с.°ухроА —сн2—<\22? --—ОСНз
179 ОСИ, 0 --СН2--
19Л /.....\ 0 C\A --CH2-- 9
181 —CH2— --CN
182 !---\ θ СКА --CH2-- -O-'
183 /—\ 0 Скл —CH2y^J Cl 4j~ci
184 Wa --CH2--
185 /---\ θ ογ*η2νΥ^οΥ —CH 2— 4ZY
- 55 ТАБЛИЦА III
Съед. А D’ Е
186 сгл —СН2—(Д -сн2—
187 сгл СНз NHCOCH3
γ-СНз -сн2 ф-
188 оУ СНз /-СН3 -сн2 NHCOCH,
- 56 ТАБЛИЦА IV
NHCOCH3
- 57 ТАБЛИЦА V
Съед. Е
191 F _____/ NHCOC Н3 /
Y —NHCOC Н3 ♦
\---У (2:1)
- -
192
193 о —NHCOCH3
194 м N-0
- 58 ТАБЛИЦА VI
Предпочитани съединения съгласно настоящето изобретението са: *(поради разликите в различните конвенции, за да се избегне объркване в номенклатурата, в Таблици I до IV по-горе са посочени структурите на съединения 1 до 195, съгласно изобретението).
(S)-N-1 -(3-((3-ацетил ами но-4-флуоробензенсул фонил )-бензиламино)-(1Б, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид и (S)-N-1 - (3-((4-ацетиламино-Зфлуоробензенсулфонил)-бензиламино)-(1 S, 2 syn)-1-бензил-2хидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 2);
(S)-N-1 -(3-((5-ацетил ами но-З-метил-тиазол-2-сул фонил )бензиламино)-(1в, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-
2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 5);
(SJ-N-1 - (1 - бензил-3- (бензил-(5-изоксазол-3-ил-тиофен-2сулфонил)-амино)-(1 S, 2 зуп)-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 6);
(S)-N-1 -(3-((бензо(1,2,5)-оксадиазол-4-сулфонил)-бензиламино)-(1в, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 9);
N-1 - (1 -(в)-бензил-З-(бензил-(З-сулфамоил-бензенсулфонил)амино)-2-(зуп)-хи дро кс ипро пил )-2-( (хинолин-2-карбон ил)амино)сукцинамид (съединение 10);
(S)-N-1-(1-(S)-6eH3nn-2-(syn)-xHflpoKcnn-3-(H3o6yTHn-(5пи ри дин-2-ил-тиофен-2-сул фонил)-амино) пропил-2-((хи нолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 12);
(S)-N-1 -(3-((4-бензенсулфонил-тиофен-2-сулфонил)-изобутиламино)-(18, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 13);
-БО(S)-N-1 -(1 -(8)-бензил-3-((4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутиламино)-2-(зуп)-хидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (съединение 14);
(S)-N-1 -(3-((4-ацетил ами но-3-флуоро-бензенсул фонил )-изобутил-амино)-(18, 2зуп)-1-бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 15);
(S)-N-1 - (3-((3-ацетилам и но-4-флуоро- бензенсул фонил )-изобутил-амино)-(18, 2 syn)-1 - бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 16);
(S)-N-1 -(1 -(S)-бензил-3-((4-ацетил ами но-бензенсулфонил)изобутил-амино)-2- (syn)-xnflpo кси пропил)-2- ((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 17);
(S) - N -1 - (3-((5-ацети лами но-З-метил-тиазол-2-сулфо нил )изобутил-амино)-(1 S, 2 syn)-1-бензил-2-хидроксипропил)-2((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 18);
(S)-N-1 -(3- ((3-ацетил ами но- бензен сул фонил )-изобути лами но) (1 S, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 19);
(S)-N-1 -(3-( (бе н зо(1,2,5)-оксадиазол-4-сулфонил)-изобутиламиho)-(1S, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 20);
N-1 -((1 S, 2 зуп)-1-бензил-2-хидрокси-3-(1-изобутил-3,3дим етил сулфамид) пропил)-2-( (хинолин-2-карбон ил)амино)сукцинамид (съединение 21);
N-1 -(3-((4-ацетиламино-бензенсулфонил)-изобутиламино)-(1 S, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((пиридин-2-илметоксикарбониламино)-3-8-метилбутирамид (съединение 22);
N-1 - (3-((4-ацетил ами н о-бензен сул фонил)-и зо бутил ами но)-(1 S, 2 syn)-1 - бензил-2-хидроксипропил)-2-(пиридин-4-ил-метоксикарбониламино)-3-8-метилбутирамид (съединение 23);
- Б1И-1-(3-((4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутиламино)-(1 S, 2 syn)1 -бензил-2-хидро кс и προ пил )-2-(пи риди н-2-ил- метокси карбониламино)-3-Б-метилбутирамид (съединение 26);
4-Φηγορο-Ν-(2 syn, 33)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Б)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 35);
3.4- Дихлоро-М-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3-ил-окс и карбон иламино)-бутил)-N-изобутилбензенсулфонамид (съединение 37);
N-(4-(((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-изобутилсулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 44);
2.4- Диметилтиазол-5-сулфонова кисел и на-(1,1 - ди метил ето ксикарбониламино)-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенилбутил)-изобутиламид (съединение 46);
N-(4-(((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-
3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-изобутил сулфамоил)фенилацетамид (съединение 48);
4-Φπγορο-Ν-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Я)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид и 4-φπγορο-Ν-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Р)тетрахи дро фуран-3-и л-окс и карбон ил амин ο)-6γτπη)-Ν-и зобутилбензенсулфонамид (съединение 52);
Бензо(1,2,5)оксадиазол-5-сулфонова киселина-(2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)бутил)изобутиламид (съединение 82);
N-(4-(((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((И)-тетрахидрофуран-
3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-изобутилсулфамоил)фенилацетамид и N-(4-(((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)-
- 62 тетрахид рофу pa н-3-ил о кси карбонил амино)-бутил)-изобутилсулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 86);
М-(2-флуоро-5-(((2 8уп,Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((5)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутилсулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 88);
N-(3-(((2 syn, Зв)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3ило кси карбон ил ами но)-бутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил )ацетамид (съединение 91);
4-Флуоро-И-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Р)тетрахи дрофуран-3-ил о кси карбонил амино)-бутил )-1Ч-изобутилбензенсулфонамид (съединение 93);
N-(4-(((syn)-2-Хидро кси-(в)-4-фенил-3-( (тетрахидрофуран-(R)-3ил)-окс и карбонил ами но)-бутил)-изобутил-сулфамо ил)- фенил )ацетамид (съединение 94);
4-Флуоро-М-((2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((тетрахидрофуран-(В)-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-Мизобутил-бензенсулфонамид и 4-флуоро-1Ч-((2 syn, 38)-2-хидрокси4-фе нил-3-( (-тетрахид рофу ран-(в)-3-ил метокси карбон ил амино)бутил)-М-изобутил-бензенсулфонамид (съединение 97);
4-флуоро-1М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((пиридин-3ил мето кс и карбон ил амино)-бутил)-И- изобутил-бензенсулфонамид (съединение 98);
4-Xnopo-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-илоксикарбо нил амино)-бутил)- изобутилбензенсулфонамид (съединение 99);
N-((2 syn, 38)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3-ил)оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 100);
- 63 4-Флуоро-Ц-(2 зуп)-хидрокси-3-((2-оксазолидон-(8)-4-ил)метоксикарбониламино)-4- (в)-фенил-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 109);
Бензен-1,3-дисулфонова киселина 1-амид 3-((2-syn, 3S)-2хи дро кс и-4-фе н и л-3-(3-(S)-тетрахи дрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-амид (съединение 112);
Фуран-З-сулфонова киселина (2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид (съединение 113);
М-((3-Алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенилбутил)-Ц-циклопентилметил-4-флуоро-бензенсулфонамид (съединение 114);
N-Циклопентилметил-М-((3-етоксикарбониламино)-(2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-бутил)-4-флуоро-бензенсулфонамид (съединение 115);
4-Хлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-
3- ((S)-тетрахи дрофуран-3-ил окс икарбо нил амино)- бутил)бензенсулфонамид (съединение 116);
4-Хлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-
3- (пиридин-3-ил-метоксикарбонил)-бутил)-бензенсулфонамид (съединение 118);
N-(4-(Циклопентилметил-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-ил окс и карбонил амино)-бутил)-сулфамо ил )фенил)-ацетамид (съединение 125);
3- Хлоро-1М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Б)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 138);
4- Хлоро-М-циклопентил метил-N-(2-(syn)-хи дро кси-3-((2оксазолидон-4-(8)-ил-метил )-окс икарбо нил амино)-4-фенилбутил)бензенсулфонамид (съединение 139);
- 64 К1-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)тетрахидрофуран-3-илоксикарбо нил амин о)-бутил )-4-мето ксибензенсулфонамид (съединение 140);
М-((3-Алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенилбутил )-N-цикл one нтилметил-4-мето кс и-бензенсулфо нам ид (съединение 141);
ГМ-Циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-(3пиридин-3-ил-мето ксикарбониламино)-бутил-4-мето ксибензенсулфонамид (съединение 142);
Пиридин-З-сулфонова киселина ((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-
3-((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид, сол на трифлуорооцетна киселина (съединение 144);
5-Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина ((2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-З- ((8)-тетрахидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-амид (съединение 145);
1М-(4-((3-(Алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-бутил)-циклолентилметилсулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 1 46);
ГМ-(4-(-Циклопентилметил-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил)-сулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 147);
М-Циклолентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахи дрофуран-3-ил окс и карбон ил ами но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 148);
Пиридин-З-сулфонова киселина циклопентилметил-((2 syn, 3S)-
2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-амид (съединение 149);
Пиперидин-1 -сулфонова киселина ((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)изобутил-амид (съединение 150);
- 65 М-4'((2-(вуп)-Хидрокси-3-((2-метоксиметилалилоксикарбониламино)-4-(Б)-фенил-бутил)-изобутилсулфамоил)фенил)-ацетамид (съединение 155);
-Ацетил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-сулфонова киселина ((алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-бутил)циклопентилметил-амид (съединение 156);
-Ацетил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-сулфонова киселина циклопентилметил-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-
3-оксикарбониламино)-бутил-амид (съединение 157);
М-Циклохексилметил-М-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Б)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 158);
М-Циклохексилметил-4-флуоро-М-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4фенил-3-((Б)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 159);
М-(4-(Циклохексилметил)-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Б)тетрахидрофуран-3-ил окси карбонил ами но)-бутил)сулфамоилфенил)-ацетамид (съединение 160);
N-((2 syn, ЗБ)-2-Хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-4илметоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 163);
N-((2 syn, ЗБ)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((зуп)-тетрахидрофуран-3ило кси карбонил амино)-бутил)-М-изобутил-4-метилбензенсулфонамид (съединение 165);
М-Циклопентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4фенил-3- (пиридин-З-ил-метоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 166);
N-((2 syn, ЗБ)-2-Хидрокси-4-фенил-3-((С)-тетрахидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-И-изобутил-4-нитробензенсулфонамид (съединение 167);
- £6 -
4-Amhho-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 168);
1М-Циклопентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, 38)-2-хидроксй-4фенил-3- ((S)-тетрахидрофуран-3-и л-о кси карбон ил ами но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 169);
N-Циклопентилметил-М-((2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-4-нитробензенсулфонамид (съединение 170);
4-Амино-М-циклопентилметил-1Ч-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 171);
2.4- Диамино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-
4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 173);
4-Хидрокси-ГМ-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 175);
4-флуоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 182);
3.4- Дихлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 183); и
Бензилоксикарбонил-(1_)-изолевцин-М-(5-((3-амино-(2 syn, 3S)-
2-хи дрокси-4-фенил-бутил)-изобутилсулфамо ил )-2-флуорофенил)ацетамид (съединение 187);
N-((2 syn, 38)-4-циклохексил-2-хидрокси-3-((8)-тетрахидрофу ран-3-ило кси карбо нил ами но)бутил)-1М-цикл о ленти л метил-4метокси-бензенсулфонамид (съединение 195).
- 67По-предпочитани съединения съгласно изобретението са следните:
(8)-М-1-(1-(5)-бензил-2-(зуп)-хидроксил-3-(изобутил-(5пиридин-2-ил-тиофен-2-сулфонил)-амино)-пропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 12);
(S)-N-1 -(1 -(8)-бензил-3-((4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутиламино)-2-(зуп)-хидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (съединение 14);
(S)-N-1 - (3- ((4-ацетиламино-3-флуоро-бензенсулфонил)-изобутил-амино)-(1в, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 15);
(S)-N-1 -(3-( (бе нзо(1,2,5)-оксадиазол-4-сулфонил)-изобутиламиho)-(1S, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 20);
N-1-((S, 2 зуп)-1-бензил-2-хидрокси-3-(1-изобутил-3,3-диметилсулфамид)пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 21);
N-(4-(((2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-
3-и л-оксикарбонилам ино )-бутил)-изобутилсулфамоил) фенил )ацетамид (съединение 48);
N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3ил окс и карбон иламино)-бути л)-И-изобутил-4-мето кси-бе нзенсулфонамид (съединение 100);
4-Хлоро-М-циклопентилметил-Г\1-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3- ((Б)-тетрахидрофу ран-3-ил-о кси карбон ил ами но)-бут Mjp)бензенсулфонамид (съединение 116);
М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-ил-о кс и карбон ил ами но)-бутил )-4-ме то ксибензенсулфонамид (съединение 140);
- 68 М-Циклопентилметил-1М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-(3пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 142);
М-Циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 148);
ГЧ-Циклохексилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидро фуран-3-ило кс икарбо нил ами но)-бутил-4-мето ксибензенсулфонамид (съединение 158);
М-(4-(Циклохексилметил)-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофу ран-3-ило кс и карбон ил амино)-бутил )сулфамоилфенил)-ацетамид (съединение 160);
М-Циклолентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фе нил-3-(пиридин-3-ил-метокс и карбон ил ами но)-бутил )бензенсулфонамид (съединение 166);
4-Ammho-N-((2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахи дро фуран-3-илоксикарбони лами но)-бутил)-N-изобутилбензенсулфонамид (съединение 168);
4-Амино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-
3- ((S)-тетрахидрофуран - 3-ило кс и карбо н ил ам и но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 171);
2,4-Диамино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3- ((S)-Te трахидро фу ран - 3-ил окс икарбонил амино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 173);
4-Хидрокси-ГЧ-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)- те трахидро фуран- 3-ило кс и карбо нил ами но)-бутил)-N- изобутилбензенсулфонамид (съединение 175); и
N-((2 syn, 38)-4-Циклохексил-2-хидрокси-3-((в)тетрахи дрофуран-3-ило кси карбо нил ами но)-бутил )-Nциклопентилметил-4-метокси-бензенсулфонамид (съединение 195).
- 69 Сулфонамидите, съгласно изобретението могат да се синтезират при използване на познати методи. Преимуществено те се получават от достъпни изходни продукти.
Съединенията съгласно изобретението са между най-лесно получаващите се HIV протеазни инхибтори. По-рано описаните HIV протеазни инхибитори често съдържат четири или повече хирални центъра, голям брой пептидни звена и/или изискват при получаването си използването на чувствителни спрямо въздуха реагенти (напр. органометални комплекси). Относително лесният начин за получаване на съединенията съгласно настоящето изобретение дава голямо предимство при много случаи на получаване на тези съединения.
Общо взето, сулфонамидите с формула I могат да се получат от производни на а-амино-хиселини, които имат формула
A-(B)X-NH-CH(D)-COOH, в която А, В, X и D имат значенията, определени по-горе за съединенията с формула I. Такива производни на а-аминоисиселини са често търговски достъпни или могат да се получат по познат начин от търговски достъпни производни на а-амино>киселини при използване на позната техника. Виж напр. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-po издание, John Wiley and Sons (1991). Макар че съгласно изобретението се предвижда използването на рацемични смеси от изходните материали, в случаи когато х = 0 се предпочита използването на единичен енантиомер в S конфигурация.
Като се използва позната техника, производните на а-аминокиселини, с формула A-(B)X-NH-CH(D)-COOH могат лесно да се превърнат в производни на амино^кетони, с формула A-(B)X-NHCH(D)-CO-CH2-X, където X е напускаща група, която активира по подходящ начин α-въглеродния атом (т.е. прави метиленовата група
- 70 чувствителна спрямо нуклеофилно въздействие). Подходящи напускащи групи са добре познати на специалистите в тази област и включват халогениди и сулфонати, като метансулфонат, трифлуорометансулфонат или 4-толуенсулфонат. X може също да бъде хидроксил, който се превръща ин ситу в напускаща група (напр. чрез обработване с триалкил- или триарилфосфин в присъствие на диалкилазодикарбоксилат). Методи за получаване на такива аминокетонови производни също са добре известни на специалистите в тази област (виж напр. S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, стр. 1037 (1973)). Алтернативно, някои аминокетонови производни са търговски достъпни (напр. от Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).
Аминокетоновото производно може след това да се редуцира до съответния аминоалкохол, представен с формула A-(B)X-NH-CH(D)СН(ОН)-СН2-Х. На специалистите са известни с& много методи за редукция на аминокетони, такива като A-(B)x-NH-CH(D)-CO-CH2-X. (виж Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, стр 527-547, VCH Publishers, Inc. 1989 и литературата, цитирана там). Предпочитан редуктор е натриевият борхидрид. Редукцията се провежда при температура от около -40°С до около 40°С, за предпочитане от около 0°С до около 20°С, в подходяща система от разтворители, като напр. воден или неводен тетрахидрофуран или нисш алкохол, като метанол или етанол. Макар че, съгласно изобретението се предвижда провеждането както на стереоспицифична, така и на нехтереоспецифична редукция на производни на аминокетони с формула A-(B)x-NH-CH(D)-CO-CH2-X, то е предпочитана стереоселективна редукция.
Стереоселективната редукция може да се проведе при използване на хирални реагенти, познати на специалистите. В настоящето изобретение стереоселективната редукция може да се
проведе при използване на позната техника, напр. при нехелатни редукционни условия, при които хиралната индукция на новообразуваната хидроксилна група е поставена под стереохимията на групата D (т.е. присъединяване на хидрид по реакцията на FelkinAhn). Особено се предпочита стереоселективна редукция, при която полученият хидроксил е ''syn спрямо D. Сега е установено, че когато хидроксилната група е syn спрямо D, крайният сулфамиден продукт е по-силен инхибитор на HIV протеазата в сравнение с anti диастереомера.
Хидроксилната група на аминоалкохола може в даден случай да бъде защитена с помощта на всяка позната кислородхзащитна група (като триалкилсилил, бензил или алкилоксиметил) до получаване на защитен аминоалкохол с формула
A-(B)x-NH-CH(D)-C(OR6)-CH2-X, в която R$ е Н или друга подходяща хидрокси/защитна група. Някои подходящи за използване защитни групи са описани от T.W. Green и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., John Wiley and Sons (1991). Аминоалкохолът може тогава да реагира с нуклеофилен амин до получаване на междинен продукт с формула III
D
А—В—NH—СН—СН—СН?—NH I z I
OR6 L (Ш) в която D и R® имат посочените по-горе значения и L означава или D' (както е посочено за съединенията с формула I) или водород.
Особено предпочитана схема за синтез се осъществява чрез едновременно активиране на метилена и защита на алкохола, при
- 72 което се образува N-защитен аминоепоксид от кислорода и съседната на него метиленова група, до получаване на междинен продукт с формула II:
D
A-B-NH-^H-CH-CH, \ / 0 (И)
в която А, В и D имат значенията, посочени по-горе при формула I.
Подходящи разтворители за получаване на N-защитения амино епоксид са етанол, метанол, изопропанол, тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид и други подобни (включително и техни смеси), Подходящи бази за получаване на епоксида са алкалометални хидроксиди, калиев t-бутоксид, DBU и други подобни. Подходаща база е калиевият хидроксид.
Взаимодействието на N-защитения аминоепоксид или на други подходящи активирани междинни продукти с амин се провежда без разредител, т.е. в отсъствие на разтворител, или в присъствие на полярен разтворител като нисши алканоли, вода, диметилформ амид или диметилсулфоксид. Реакцията може да се проведе найчесто при температура между 0°С и 120°С, за предпочитане между 20°С и 100°С. Алтернативно, реакцията може да се проведе в присъствие на активиращо средство, като активиран двуалуминиев триоксид в инертен разтворител, за предпочитане етер, като диетилетер, тетрахидрофуран, диоксан или трет. бутилметилетер, при подходяща температура от стайна до около 110°С, както е описано от Posner and Rogers, J. Am Chem. Soc. 99, стр.8208 (1977). Други подходящи активиращи реагенти са тринисшалкилалуминиеви реагенти, като триетилалуминий, или
диалкилалуминиеви халогениди, като диетилалуминиев хлорид (Overman and Flippin, Tetrahedron Letters, стр. 195 (1981)). Реакциите, при които се използват такива реагенти^обичайно се провеждат в инертен разтворител като дихлорметан, 1,2дихлоретан, толуен или ацетонитрил при температури между 0°С и 110°С. Други методи за отцепване на напускащи групи или за отваряне на епоксидни пръстени с амини или техни подобни съединения, като азиди или триметилсилил цианиди (Gassman and Guggenheim, J. Am Chem. Soc. 104, стр. 5849 (1982)) са известни и биха били достъпни за специалистите в тази област.
Съединения с формули II и III, и техните производни одзащитени функционални групи са полезни като междинни продукти за получаване на съединенията с формула I. В случай, когато L означава D’,съединенията с формула III могат да се превръщат в съединения с формула I при взаимодействие със сулфонилактивирани производни, при което се получават сулфонамиди, » . V сулфонилкарбамиди, тиокарбамати и други подобни. Методи за получаване на сулфонил-активирани произодни са добре известни на специалистите в областта. Обикновено за получаване на сулфонамиди се използват сулфонилхалогениди. Много от сулфонилхалогенидите са търговски достъпни. Други от тях могат да се получат лесно при използване на познатите методи за синтез (виж Gilbert, Е.Е. Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation Synthesis 1969: 3 (1969), както и литературните източници цитирани там; Hoffman, R.V. M-Trifluoromethylbenzensulfonyl Chloride Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G.D. et al. ‘^-Substituted Thiophene- and Furan-2sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors, J. Med. Chem., 35, 3822 (1992), както и литературните източници цитирани там). Сулфонилкарбамиди се получават обикновено при
- 74 взаимодействие на амин с&сулфурилхлорид. или подобно действащ реагент, като сулфурилбисимидазол или сулфурилбис-Nметилимидазол. Тиокарбамати обичайно се получават при взаимодействие на алкохол със сулфурилхлорид или подобно действащ реагент, като сулфурилбисимидазол или сулфурилбис-Nметилимидазол.
В случаи, когато L е водород в съединения с формула III, превръщането на получения първичен амин във вторичен амин може да се осъществи по познати методи, като взаимодействие с алкилхалогенид или алкилсулфонат, или като се използва редуктивно алкилиране с алдехид или карбоксилна киселина или нейно активирано производно, като се използва напр. каталитично хидрогениране или взаимодействие с натриев цианоборхидрид (виж Borch et al., J. Am. Chem. Soc.,93, 2897 (1971)). Алтернативно, първичните амини могат да се ацилират последвано от редукция с боран или друг подходящ редукционен реагент , напр. както е ' V описано от Cushman et al., J. Org. Chem., 56, 4161 (1991). Този метод е особено подходящ за приложение за съединения с
f) формула III, при които В отсъства и А означава защитна група като трет.бутоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (Cbz).
Ако заместителят А на определено съединение с формула I означава защитна група,способна да се отстрани, то при отстраняването на тази група, последвано от взаимодействие с получения амин с подходящ активиран реагент?ще се получи по предпочетен начин друго съединение с формула I. Така напр. при взаимодействие с активиран карбоксилат, като ацилхалогенид (напр. киселинен флуорид, киселинен хлорид и киселинен бромид), с активиран естер като нитрофенилестер или 1-хидроксисукцинимид (HOSu)ecTep, с анхидрид като симетричен анхидрид или изобутиланхидрид или смесен анхидрид на карбонилфосфорната
- 75 или карбонилфосфиновата киселина ще се получи съответния амид. Карбамиди могат да се получат при взаимодействие с изоцианати или амини в присъствие на бис-активирани производни на карбонови киселини, като фосген или карбонилдиимидазол. Карбамати могат да се получат при реакция с хлорокарбонати, с карбонати естерифицирани с напускащи групи, като 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) или хидроксисукцинимид, или с алкохоли в присъствие на бис-активирано производно на карбонова киселина,
да се улесни специфичното взаимодействие^може да е необходима защитата на една или повече потенциално реактивни групи; последвана от следващото им отстраняване. Такива изменения в реакционните схеми;описани по-горе;са в границите на рутинните изменения ^познати на специалистите в тази област.
Ако заместителят В на определено съединение с формула I не е наличен и заместителят А на това съединение е напускаща защитна група.могат да се получат други съединения с формула I чрез отстравяване на А, последвано от взаимодействие на получилия се амин с аминокиселина или подходящо нейно N-защитено производно, последвано от следваща реакция на свободния аамин, ако такъв е наличен, по начина^описан по-горе, което ще доведе до получаване на съединение с формула I. Присъединяването на аминокиселини и техни производни се извършва по добре известните в пептидния синтез методи. Някои от тези методи са описани от Bodanszky и Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1984) и в The Peptides, Gross and Meinhofer (издатели) ; Academic Press, 1979, Томове l-lll, които публикации се включват тук чрез посочването им.
Обикновено при методите за синтез на пептиди?които протичат в разтворител, за да се осъществи присъединяването, а-амините
- 76 на аминокиселините се защитават с групите трет.бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), алилоксикарбонил (Alios) или 9флуоренилметоксикарбонил (Fmos), докато свободната карбоксилна група се активира при взаимодействие с карбодиимид, Ndiu дициклохексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC) или диизопропилкарбодиимид (DIC), в даден случай в присъствие на катализатори като НОВТ, HOSu или диметиламинопиридин (DMAR). Подходящи за
приложение са и други методи, които протичат при използване като междинни продукти на активирани естери, киселинни халогениди, ензимхактивирани аминокиселини и анхидриди, включително N-карбоксианхидриди, симетрични анхидриди, смесени карбонилни анхидриди, карбонилни-фосфинилни и карбонилни-фосфорни анхидриди. След като пептидът се получи, защитните групи могат да се отстранят по методи, описани в литературата посочена по-горе ’ -j като напр. чрез хидрогениране в присъствие на паладиеви, платинови или родиеви катализатори, обработване с натрий в течен амоняк, хлороводородна, флуороводородна, бромоводородна, мравчена, трифлуорометансулфонова или трифлуорооцетна киселина, вторични амини, флуориден йон, триметилсилилхалогениди, като бромид или йодид, или основа.
Една особено подходяща реакционна схема за получаване на сулфонамидите с формула XV е посочена по-долу:
Съединения с формула X могат с предпочитание да се получат от лесно достъпни изходни продукти (виж D.P. Getman, J. Med. Chem., 36, 288 (1993)). Всеки етап в посочената по-горе схема за получаване може да се проведе..както най-общо е описано по горе.
- 78 Особено подходяща реакционна схема за получаване на предпочетените сулфонамиди с формула XXII е дадена по-долу:
Н OH D'
XXI
XXII
Съединения с формула XX могат с предпочитане да се получат от лесно достъпни изходни продукти (виж В.Е. Evans, et al.,J. Org. Chem., 50, 4615 (1985)). Всеки етап в посочената по-горе схема за получаване може да се проведе?както най-общо е описано по горе.
- 79 След превръщане на съединение с формула XX в съединение с формула XXI, както по-подробно е показано на предишната схема, съединението с формула XXI може алтирнативно да взаимодейства с аминокиселина или производно на аминокиселина, както е описано по-горе, до получаване на предпочитаните съединения с формула XXXI. Особено подходяща реакционна схема за използване на този подход е описана по-долу:
XXXI
Както може да се разбере от специалистите в тази област, посочените по-горе схеми нямат за цел да обхванат всички методи, по които съединенията, които са описани тук и за които се претендира в настоящето изобретение^могат да бъдат получени. За специалистите в тази област са очевидни и други подходящи методи.
Съединенията, съгласно изобретението могат да се модифицират чрез присъединяване на подходящи функционални групи за селективно подобряване на биологичните свойства. Такива модификации са известни в тази област и се отнасят до модификации, които повишават биологичното проникване вдадена биологична система (напр. кръв, лимфатична система, централна нервна система), повишаване на пригодността за орално приложение, повишаване на разтворимостта-за да стане възможно приложение чрез инжектиране, промяна на метаболизма и промяна на скоростта на изхвърляне от организма.
Съединенията с формула I се отличават с висока способност за инхибиране на HIV протеазната активност и вирусната репликация. Съгласно изобретението се смята, че това се дължи на специфичното пространствено и електронно взаимодействие между протеазата и съединенията с формула I. Това убеждение се основава на проведените анализи на структурата, като база за активността на съединенията с формула I от гледна точка на известната кристална структура на HIV протеазата и свързващите инхибитори, напр. структурата, описана от Miller et al. в публикацията Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with o a Substrat-Based Inhibitor at 2.3 A Resolution, Science, Tom. 246, стр. 1 149-1 1 52 (1989), която се включва тук чрез цитирането й, както и на структурните определения^направени в нашите лаборатории. Съгласно тези структури активният център на HIV аспартил протеазата е определен от дълбока вдлъбнатина, съдържаща джобове за настаняване на различни странични вериги на протеазния субстрат, обозначени като Р-|-Рп и Р-f ’-Рп’ съгласно приетата номенклатура на протеазата. В центъра на вдлъбнатината се намират двата остатъка от аспарагиновата киселина (Asp25 и Asp25* съгласно номерационната система на Miller и др.) по начин,
типичен за активните центрове на аспартати на познатите аспартил протеази, за които се смятаме са каталитичните остатъци на ензима. Вдлъбнатината е покрита от две С2-симетрично разположени клапи, които също осъществяват различни директни и индиректни контакти със свързаните вубстрати.
Съгласно изобретението се приема, че заместителите A, D, D’ и Е на съединенията с формула I, се свързват с HIV протеаза по пътя на хидрофобни сили в свързващите джобове на ензима. Сега се приема от нас също, че водорода на сулфонамидната група се свързва здраво с водната молекула чрез водородни връзки, при което се захваща към клалите на протеазата ( включена водна молекула; водната молекула 511, съгласно номерационната система на Miller et al., цитирана по-горе).
От гледна точка на горепосочените открития, алтернативно изпълнение на настоящето изобретение се отнася до нови инхибитори на HIV протеаза, притежаващи определени структурни и физикохимични признаци. Сега е установено, че съединенията, които притежават следната нова комбинация от характеристики^са изненадващо ефективни инхибитори на HIV протеаза:
(1) първа и втора акцепторна част за участие във водородна връзка, най-малко едната от които е по-високо поляризуема в сравнение с карбонилната група, като тези части са еднакви или различни и са в състояние да осъществят водородна връзка с водородните атоми на включената водна молекула при HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(2) по същество хидрофобни части, които се асоциират към Р-| и Р-| ’ свързващите джобове на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(3) трета част от молекулата, способна да образува водородна връзка, която може да бъде или донор^или акцептор, способна да
участва едновременно във водородна връзка с Asp25 и Asp25' на
HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с нея;
(4) допълнително зает обем от пространството, който е наймалко 100 Αθ, когато съединението е свързано към активния център на посочената HIV аспартил протеаза, като посоленото пространство се препокрива с обема от пространство, който би бил запълнен от нативния субстрат на посочената HIV аспартил протеаза или нейни нехидролизиращи изостери;
(5) деформационната енергия на свързването на съединението към посочената HIV аспартил протеаза е не повече от 10 kcal/mole; и (6) неутрален или благоприятен енталпиен фактор, определен от сумата на всички електростатични взаимодействия между съединението и протеазата, когато съединението е свързано към посочената HIV аспартил протеаза.
Съединенията с цитираните по-горе характеристики могат да бъдат лесно идентифицирани или проектирани по един от обичайните за специалиста в тази област начини при използване на комбинация от химически съображения и изчислителни методи. Напр. специалистът може да идентифицира или да избере водород свързващи и хидрофобни части или групи, които отговарят на изискваните в точки от (1) до (3) признаци, докато характеристиките, описани в точки от (4) до (б)^могат да бъдат осигурени чрез използване на добре познати изчислителни методи, за определяне на структурните (конформационни) и енергетични свойства на молекулите.
Освен това, съединения, характеризиращи се с качествата от (1) до (6), изброени по-горе^могат да се получат при използване на познатите методи, включващи химически синтез^както и чрез изолиране от природни продукти. Предпочита се за получаване на съединенията с формула I използването на схемите за синтез, описани подробно по-горе.
Сега е установено, че когато инхибиторът на HIV протеазата образува водородни връзки с включената водна молекула чрез цвете части, образуващи водородна връзка, най-малко едната от които е по-силно поляризираща се от карбонилна група, способността на тези съединения да инхибират HIV протеазната активност значително се подобрява в сравнение с тази на познатите инхибитори на HIV протеаза.
За разлика от теоретичните очаквания, сега е установено, че здравите водородни връзки, които се образуват между включената водна молекула и двете части, способни да образуват водородни връзки^като най-малко едната от тях е по-силно поляризуема от корбонилна група, намаляват общата свързваща енергия на инхибитора. Повечето от познатите в тази област инхибитори на
HIV протеаза използват единствено образуване на водородна връзка с карбонилни групи за включената водна молекула и по този начин са по-малоценни в сравнение с инхибиторите
съгласно настоящето изобретение. Сега е установено, че увеличената поляризация, която е резултат от големия диполен момент на високополяризуемата част, участваща във водородна връзка (сравнен с диполния момент на карбонилна група)^ осигурява по-силна и по-здрава водородна връзка с включената водна молекула. Предпочита се използването на четиривалентна сяра^свързана с кислород, шествалентна сяра?свързана с кислород, и петвалентен фосфор, свързан с кислород като високополяризуеми групи, участващи в образуването на водородна връзка. Особено се предпочита използването на четиривалентна сяра^свързана с кизлород^и шествалентна сяра^свързана с кислород?като високополяризуеми части от молекулата, участващи
- 84 в образуването на водородна връзка. Най-предпочитана е шествалентната сяра, свързана с кислород, т.е. групата -SO2-.
Сега е установено, че когато високополяризуемата част, участваща в образуването на водородна връзка,е сулфонамидна, то общата свързваща енергия на инхибитора е особено ниска. Предполага се, че тази увеличена стабилност се дължи на специфичните конформационни характеристики на сулфонамидната
S-Ν- връзка.
По-специално сулфонамидната S-Ν връзка съществува само във вид на два нискоенергетични ротамери (вижУ.В. Nicholas et al., J. Phys. Chem.,95, стр. 9803 (1991) и R.D. Bindal et al., J. Am. Chem. Soc., 112, стр. 7861 (1990). Това определя разполагането на тази част от молекулата в подходяща конформация, в която една или и двете от високополяризираните S=O кислородни атоми могат да участват в образуване на водородна връзка, взаимодействайки с включената вода.
Останалите пет структурни и физикохимични показателя,
посочени по-горе (т.е. качествата^посочени в точки от (2) до (6))„ са общоизвестни на специалистите в тази област като увеличаващи способността на съединението конкурентно да инхибира HIV протеазната активност. Макар че има и някои други качества, за които се смята?че увеличават инхибиторните свойства (напр.свързване на инхибиторния скелет към ензима) установено че единствено комбинацията от посочените по-горе пет елемента заедно с новия елемент (1) определя ефективността на инхибиторите на HIV протеаза съгласно изобретението.
Най-общо свързващата енергия на специфичните протеазни инхибитори се понижава, когато хидрофобните групи на инхибитора са разположени така, че да могат да се асоциират със свързващите хидрофобни джобове на ензимите. В случая на HIV-1 протеазата, разположението и природата на Р-| и Ρ·| ’ свързващите джобове е позната на специалистите в тази област^виж напр. М. Miller et al., цитиран по-горе). По същество хидрофобните странични групи, които пасват на добре дефинираните Р-, и Р·)' свързващи джобове?са също добре познати на специалистите в тази област. Предпочитаните странични части на молекулата са о разположени в 4 А на ензима при свързването с HIV протеаза. Предпочитаните хидрофобни странични групи са в същността си подобни на тези на хидрофобните природни и синтетични а-аминокиселини, включително аланин, валин, левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, α-аминоизобутанова киселина, ало-изолевцин, тирозин и триптофан.
Доколкото части от тези странични вериги са в контакт с обемисти разтворители или изпъкнали части на ензимите, то не може да се очаква, че тези части ще се вместят напълно в Р-| или Р-|’ и ще могат да съдържат полярна функционална група, като ’ V напр.зареден амин при това разположение,
Сега също е установено, че присъствието на хидроксилна група, участваща във водородна връзка в съседство с двата каталитични остатъка на аспарагиновата киселина в HIV протеазата (Asp25 и Asp25’)re едно важно свойство за ефективността на инхибиторите на HIV протеаза. (виж напр. R. Bone et al., X-ray Crystal Structure of the HIV Protease Complex with L-700, 41 7, an Inhibitor with Pseudo C2 Symmetry, J. Am. Chem. Soc., 113, стр. 9382-84 (1991)). Освен това трябва да се разбира, че геометрията на Asp-свързващата водородхсвързваща част на молекулата е от особено значение. Макар че е за предпочитане да се използва хидроксилна група в тази позиция, то всяка водородхсвързваща група, която е в състояние да образува водородни връзки с Aspостътъка^е приемлива за използване. Такива водородхсвързващи
- 86 части на молекулата са познати на специалистите в тази област, (виж напр. фосфинова киселина, D. Grobelny et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, стр. 1 1 1 1 (1990)).
Освен това трябва да е ясно, че избирателното свързване на инхибиторите с HIV протеазата оптимално се осъществява, когато инхибиторът препречва препокриването на обема, който е зает от нативните полипептидни субстрати, когато той е свързан с активния център на ензима. Ефективните HIV протеазни инхибитори обичайно имат относително малка разлика в енергията;когато са в свързано и когато са в свободното състояние (т.е. малка деформационна енергия на свързване). Най-предпочитаните HIV протеазни инхибитори съгласно изобретението имат деформационна енергия на свързване^не по-голяма от 10 Kcal/mole (за предпочитане не поголяма от 7 kcal/mole). Трябва да се отбележи, че HIV протеазните инхибитори могат да взаимодействат с HIV протеазата в повече от една конформации, които са подобни по отношение на общата свързваща енергия (виж К.Н.М. Murthy, J. Biol. Chem., 267, (1992)). В тези случаи деформационната енергия на свързване предста
влява разликата между енергията на свободното съединение и средната енергия на конформацията, наблюдавана, когато инхибиторът е свързан към ензима.
Освен това трябва да се разбира, че най-ефективните инхибитори на протеаза не притежават отблъскващо електростатично въздействие спрямо конкретната протеаза, когато са в свързано състояние. Такива не>допълващи (т.е. електростатични) взаимодействия включват отблъскване, като взаимодействие заряд-заряд, дипол-дипол, заряд-дипол. По-специално при по-предпочетените инхибитори на HIV протеаза, съгласно изобретението сумата от всички електростатични взаимодействия между съединението и ензима, когато съединението е свързано с HIV протеазата^се
- 87 характеризира с неутрално или благоприятно разпределение на енталпията на свързването,
Предпочетени съединения, които се характеризират с изброените по-горе признаци (1) до (6)?са съединенията с формула XL:
(XL) в която Q1 и Q2 означават независимо един от друг акцепторни части на водородна връзка, способни да се свързват с водородните атоми на включената водна молекула на HIV аспартил протеазата, при условие7че най-малко единият от Q1 и Q2 е повисоко поляризуем в сравнение с карбонилна група;
М е водородхсвързваща част от молекулата, която може да бъде или донор^или акцептор на водородна връзка, способна да участва едновременно във водородни връзки с Asp и Asp' на HIV аспартил протеазата;
V
L1 и L2 са независимо един от друг ациклични или циклични свързващи части; и всяка от групите Z1 и Z2 може да присъства в даден случай и? ако са налични,независимо една от друга са избрани от групи, които заемат обем от пространството, който се препокрива с обема от пространство, което би било запълнено от нативния субстрат на посочената HIV аспартил протеаза.
По-предпочитани съединения с формула XL съдържат най-малко една от групите Q1 или Q2, която да съдържа групата -SO2-. Найпредпочетени са съединенията с формула XL, които съдържат наймалко една от групите Q1 или Q2, съдържаща заместен сулфонамид.
При едно от изпълненията на настоящето изобретение съединения с формула XL могат да бъдат допълнително
- 88 принудително фиксирани чрез конформационни захващания, като напр. във вид на макроциклична пръстенна структура. Такива фиксирания са добре известни на специалистите в областта на пептидния синтез и могат да доведат до съединения с висока биологична активност. Виж напр. Dhanoa, D. S. et al. The Synthesis of Potent Macrocyclic Renin Inhibitors Tetrahedron Lett. 33, 1725 (1992) и Flynn, G. A. et al. An Acyl-lminium Ion Cyclization Route to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Applications to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition J. Am. Chem. Soc. 109, 791 4 (1989)).
Изобретението се отнася също до нови методи за точно идентифициране, проектиране или предсказване на HIV инхибитори, които се характеризират със структурни и физикохимични характеристики, описани в (1) до (6). Съгласно тези методи специалистът може по рутинен начин да предскаже и да получи особено ефективни HIV протеазни инхибитори.
Сега е установено, че по-долу изложениятметод за идентифициране, проектиране или предсказване на ефективни инхибитори на HIV протеаза е особено полезен. Той се състои от следните етапи:
(а) подбор на подходящо съединение с дефинирана химическа структура, включваща първа и втора акцепторни части^способни да участват в образуване на водородна връзка, като поне една от тях е по-силно поляризуема от карбонилна група, при което посочените части могат да бъдат еднакви или различни; трета? способна да участва във водородна връзка^част, която може да бъде донорна или акцепторна; и най-малко две по същество хидрофобни части;
(b) определяне на ниско енергетична конформация на свързване на посоченото съединение към активния център на HIV аспартил протеаза;
(c) оценяване на способността на посочените първа и втора акцепторни части, способни да образуват водородни връзки^да образуват водородни връзки с включената водна молекула на посочената HIV аспартил протеаза, когато съответното съединение е свързано към нея в изследваната конформация;
(d) оценяване на способността на посочените по същество хидрофобни части да се асоциират със Р] и P-j ’ свързващите джобове на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
(e) оценяване на способността на посочената трета^участваща във водородна връзка^част от молекулата да образува водородни връзки с Asp25 и Asp25’ на посочената HIV аспартил протеаза, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация;
(f) оценяване на препокриването на заетия обем от посоченото съединение, когато то е свързано с посочената HIV аспартил протеаза в изследваната конформация и на заетия обем от нативния субстрат на HIV аспартил протеазата или на нейни нехидролизиращи изостери, когато посоченият полипептид е свързан към посочената HIV аспартил протеаза;
(д) оценяване на деформационната енергия на свързване на съединението към посочената HIV аспартил протеаза;
(h) оценяване на енталпийния принос, определен от сумата на всички електростатични взаимодействия между съединението и протеазата, когато съединението е свързано към посочената HIV аспартил протеаза в посочената конформация; и
- 90 (i) приемане или отхвърляне на изследваното съединение, като HIV протеазен инхибитор, основано на определенията и оценките и получени в етапи от (Ь) до (h).
Като се използва новата комбинация от етапите на този метод за изследване, изложби по-горе^специалистът може с предимство да избегне загуба на време и скъпи експерименти, за да определи инхибиторната активност спрямо ензимите на конкретни съединения. Този метод е приложим също за улесняване на рационалното проектиране на инхибитори на HIV протеаза и на анти-HIV вирусни средства, включително на лечебни и профилактични средства срещу HIV инфекции. Съответно настоящето изобретение се отнася до такива инхибитори и антивирусни средства, които са получени чрез използване на метода за проучване и оценяване, описан по-горе.
Различни познати техники могат да се използват за провеждане на всяко от посочените по-горе определения. Общо взето тези начини-включват определяне на разположението и способността за свързване на съседни части, на заетия обем от пространство на свързаното съединение, на деформационната енергия на свързване на дадено съединение и на електростатичните енергии на взаимодействие. Примери за такива познати техники, приложими за оценяване на съединенията по метода?описан по-горе;включват: квантова механика, молекулна механика, молекулна динамика, изпробване по метода Моите Карло, систематични изследвания и геометрични методи за определяне на разстояния (виж. G.R. Marshall, Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27, стр. 193 (1987)). За осъществяването на тези методи са създадени специфични компютърни програмни продукти. Примери за такива програми са: Gaussian 92, revision С (M.J. Frisch, Gaussian, Inc., Pittsburgh, PA 1992); AMBER, version 3.0 (U.C. Singh, University of California at San
- 91 Francisco, 1992); QUANTA/CHARMM (Molecular Simulations, Inc., Burlington, MA 1992); и Insight ll/Discover (Biosysm Technologies Inc., San Diego, CA 1992). Тези програми могат да бьдат приложени при използване напр. на Silicon Graphics работна станция, IRIS 4D/35 или IBM RISC/6000 работна станция модел 550. Други хардуерни системи и софтуерни пакети са познати или очевидни за използване от специалистите в тази област.
Допълнителни анализи на актуални конкретни взаимодействия на комплексите HIV протеаза-инхибитор могат да се използват^за да се изследват по-специфично връзките между ензима и свързания инхибитор. Такива анализи могат да се проведат например при изучаване на разтвори на комплекса чрез единични и мултидименсионални ЯМР изследвания. За предпочитане ензимът и/или инхибиторът могат да се обогатят на стабилни изотопи, като Ч3С, 15n и 2Н за по-лесно определяне на свързващата конформация и близост на разположението. Техника като изотопно белязане ' , S3 може да се използва за повишаване на достоверността на наблюдаваните взаимодействия.
Като алтернативен метод или като допълнителен метод за анализ комплексите HIV-протеаза- инхибитор могат да се изследват и чрез монокристална рентгенова дифракция. Метод за определяне на структурата на протеин/инхибиторен комплекс при използване на рентгеновия анализ, описан по-гбре^е добре познат и е използван за изследване на много различни комплекси (виж T.L. Blundel and L.N.Johnson, Protein Crystallography, Academic Press, (1976) и Methods in Enzymology, томове 114 и 115, H.W. Wyckoff et al., eds., Academic Press (1985).
При тази техника напр. може да се използва високо пречистен препарат от HIV протеазен комплекс с инхибитор, който представлява интерес за изследване в буферен разтвор
- 92 (обичайно при pH между 4.5 до около 8.0). Комплексът се оставя да кристализира в присъствие на утаително средство (като напр. амониев сулфат) при такива условия, че да се получат единични кристали от комплекса. В литературата са описани специфични условия за кристализация на HIV протеаза с различни инхибитори (виж. напр. G.B. Dreyer et al., Biochemistry, 31, стр. 6646 (1992)). Приложението на фокусирани рентгенови лъчи към един подходящо получен и поставен кристал (за предпочитане рентгеновият лъч е получен от рентгенов генератор с ротиращ анод или синхротрон) ще доведе до получаване на дифракционна картина от отразения рентгенов лъч.
Детекцията на дифракционните лъчи може да се регистрира визуално върху фотографска хартия, която е изложена на облъчване с дифракционните рентгенови лъчи или алтернативно чрез използване на многожичен детектор (като този, произведен от Siemens Analytical X-Ray Instruments, Inc. (Madison,Wl)) или R-axis II image plate system от Rigaku Corporation (предлагана от Molecular Structure Corporation, The Woodlands, TX). Други системи за генериране и регистриране на рентгенови дифракционни данни са познати на специалистите в тази област.
Обработката на рентгеново-дифракционните данни води до получаване на триразмерни структури. За такава обработка е създаден компютърен софтуер (като напр. този на X-PLOR (Yale University, 1992, разпространявана от Molecular Simulations, Inc.).
Общо взето, използвайки посочените по-горе техники с подходящо приготвяне на кристален комплекс, структурата може о
да бъде регистрирана до около 2-3 А с R-стойност около 0.25 или по-ниска. Както специалистът в тази област може да разбере, тези стойности са подходящи за определяне на взаимодействията между HIV протеазата и дадено съединение, тъй като би било ясно, дали
- 93 качествата от (1) до (6) са налични и съответно дали даденото съединение е инхибитор на HIV аспартил протеаза. Така че допълнителни инхибитори съгласно изобретението могат да бъдат проектирани и предсказани на базата на комбинация от информацията^получена от кристалографския структурен анализ и изчислителния анализ.
Така напр. за предвиждане на способноста за свързване на предполагаем инхибитор съгласно изобретението инхибиторът се изпитва за определяне на това, дали молекулата му съдържа функционални групи, които не са добре представени в съществуващите модели на силови полета в CHARMM (Molecular Simulations Incorporated, Burlington, МА) или AMBER (Професор Р.А. Kollman, UCSF). Ако някоя от функционалните групи не е добре представена, тогава трябва да се изследва цялата публикувана структурна информация за молекули, съдържащи такива функционални групи, и в някои случаи се осъществяват начални изчисления от високо ниво за прости молекули, съдържащи такива групи, за да се определи тяхната предпочитана конформация и енергийната разлика между различните конформации. По-точни параметри, характеризиращи тези функционални групи^могат след това да се приведат към силовите полета за CHARMM и/или AMBER и да се използват при следващите изчисления.
След това потенциалният инхибитор се подрежда в тридименсионното пространство с други сродни инхибитори, чиито конформации на свързване предварително са били определени чрез рентгенова кристалография. Както Ван дер Валсовият обем, така и електростатичните потенциали се изпалзват^за да направляват процеса на подреждане. Подреждането обичайно се прави със софтуерни продукти като Quanta (Molecular Simulations) или Insightll (Biosym Technologies. San Diego, СА). Това
- 94 подреждане може да се прави ръчно с този софтуерен продукт или могат да се използват по-автоматизирани процедури на подреждане с помощта на софтуерна програма ( напр. избор чрез суперподреждане на Quanta или APEX модул на Insightll). Резултатите ©т roiaa подреждане са първото предположение за конформацията на свързване на изследвания потенциален инхибитор. Този инхибитор след това се разполага в активния център на HIV протеазата и конформационната енергия се свежда до минимум чрез фиксиране на атомите на ензима в пространството. Това намаляване до минимум обичайно се осъществява при използване на CHARMM или AMBER силовите полета.
Тъй като инхибиторите понякога могат да се свържат в многобройни и неочаквани конформации в активния център, често е необходимо да се проведат следващи изследвания на конформацията на свързване на ензим-инхибиторния комплекс. Така напр. могат да се използват варианти на изследователската техника Monte Carlo ( напр.както е установено в изследователския модул за изследване на програмата Quanta), заедно с изследване на високотемпературната динамика и симулирано каляване. Тези методи разкриват, дали има алтернативни, приемливи нискоенергийни конформации, в които инхибиторът може да се свърже с ензима. Ефектите на солватация или разрушаване на образуването на различни ензим-инхибиторни комплекси може да се изчислят с програми, като DELPHI (Biosym), Polaris (Molecular Simulations) и AMSOL (Проф. C. Cramer, Университета в Минесота). В резултат от тези изследвания се получават една или повече конформации на свързване за този потенциален инхибитор.
За всяка от ниско енергитичните конформации след това може да се прибави вода към активния център на ензима и цялата система се отпуска. Накрая може да се използва симулиране на
- 95 молекулната динамика, за да се изследва по-подробно движението на ензима, инхибитора и свързаните водни молекули.
Крайния брой от продължаващи да съществуват ниско-енергийни конформации (обичайно много малко на брой) представляват полученото предсказване на конформацията на свързване на потенциалния инхибитор. Всяка конформация включва получената оценка за динамична подвижност на цялата система (инхибитор, ензим и вода).
Следваща по-прицизна методология на изследване се прилага обичайно за изследване на първите няколко съединения от тази серия, когато съществува несигурност по отношение на възможния начин на свързване в активния център на ензима. За следващи съединения от тази серия ниската конформационна енергия., получена при изследване на предишните съединения-осигурява информация за възможно ниска енергия на конформерите на инхибиторните съединения. Освен това, кристалографската информация за конформацията на свързаните комплекси на попредните съединения в тази серия често е налице. Тази предварителна изчислителна и структурна работа изгодно улеснява предвижданията за конформацията на свързване на молекулите на потенциалния инхибитор.
За да се даде пример за провеждане на описания по-горе метод за подбор^е описан начинът за оценяване на Съединение 140 (Таблица II), предпочитано съединение съгласно това изобретение както следва:
Предвиждане на Конформацията и енергията на свързване на Съединение 140 спрямо HIV протеаза
Силовото поле на бензенсулфонамидната група на Съединение 140 се получава от началните изчисления и обхванатите в AMBER силови полета. При изследването се установява, че последните
- 96 CHARMM параметри на силовите полета за тази част на молекулата са адекватни на изследваните минимални енергии и се използват при цялото изчисление Quanta/CHARMM.
Нискохнергийни конформери, получени от изследвания на конформацията на предишни съединения от серията на сулфонамидите ( като съединение 16)^осигуряват информация за възможните нискохнергитични конформери на съединение 140. Тези нискохнергитични конформери се подреждат в тридименсионалното пространство с други сродни инхибитори, чиято конформация на свързване предварително е била определена чрез рентгенова кристалография. Този процес на подреждане се провежда ръчно с Guanta и в някои случаи се подпомага от опцията коонформационно издирване с Guanta. Кристалната структура^позната от литературата, използвана при това подреждане^е комплексът от HIV протеаза със съединение 16. Енергията на тази структура на инхибитора се свежда до минимум в активния център на ензима при използване на Quanta/CHARMM. Атомите на ензима се оставят фиксирани при този процес на свеждане на енергията до минимум. Само включената вода се взема предвид при изследването. Следващите симулации позволяват ензимът да се отпусне и използват различни диелектрични приближения. Установява се единична нискоенергитична конформация, която е съвместима с всички предишни конформационни симулирания и кристалографски данни (виж. Фигура 1). По-късно е установено, че тази предвидена конформация на свързване е по същество в съответствие с резултатите, получени чрез рентгенова кристалография (виж Фигури 2 и 3).
Както е дискутирано по-горе, новите съединения съгласно изобретението са отлични лиганди за аспартил протеаза, в
- 97 частност за HIV-1 и HIV-2 протеази. Във връзка с това тези съединения са в състояние да защитят и инхибират по-късните стадии на HIV репликацията, т.е. продуцирането на вирусни полипротеини чрез HIV кодирани протеази. Такива съединения инхибират протеолитичното продуциране на вирусни полипротеинови предшественици чрез инхибиране на аспартил протеаза. Тъй като аспартил протеазата е важна за продукцията на зрели вириони, инхибирането на тази продукция ефективно блокира разпространението на вируса чрез инхибиране на продукцията на инфекциозни вириони, в частност от хронично инфектирани клетки. Съединенията съгласно изобретението инхибират за предпочитане способността на HIV-1 вирусите да инфектират човешките Т клетки за период от дни, както е определено чрез опит с екстрацелуларни р24 антигени - специфични маркери на вирусна репликация. Други опити за антивирусна активност потвърждават силата на съединенията съгласно изобретението като инхибитори.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват по познат начин за борба с вируси, като HIV и HTLV, които зависят от аспартил протеазата като задължителен етап в техния жизнен цикъл. При такива методи за борба нивото на дозиране и изискванията за приложението им могат да се подберат от специалиста при използване на познати методи и техника на приложение. Така напр. съединението, съгласно изобретението може да се комбинира с фармацевтично приемлив носител за приложение върху инфектиран с вируси пациент по фармацевтично приемлив начин и в количество, ефективно,за да намали силата на вирусната инфекция.
Алтернативно съединенията съгласно изобретението могат да се използват във ваксини и методи за индивидуална защита срещу вирусна инфекция в един по-продължителен период от време.
- 98 Съединенията могат да се използват в такива ваксини както самостоятелно, така и заедно с други съединения от това изобретение по начин, съвместим с този, използван обичайно за приложение на инхибитори на протеази във ваксини. Така напр. съединение от изобретението може да се комбинира с фармацевтично приемливи добавки, обичайно използвани във ваксини^и да се приложи в ефективни за тази цел количества за индивидуална защита срещу HIV инфекции в един продължителен период от време. Като такива, новите протеазни инхибитори съгласно изобретението могат да се прилагат като средства за лечение или предпазване от HIV инфекции на бозайници.
Съединенията съгласно изобретението с формула I, специално тези, които имат молекулно теглово-малко от около 700 д/то1е?могат лесно да се абсорбират в кръвния поток на бозайника при орално приложение. Съединенията с формула I, които имат молекулно тегло^по-малко от около 600 g/mole^ca още по-подходящи за орално приложение. Тази изненадваща възможност за орално приложение прави такива съединения отлични средства за третиране чрез орално приложение и предпазване от HIV инфекции.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат на здрави или HIV-заразени пациенти или самостоятелно7или в комбинация с други антихвирусни средства, които влияят върху репликационния цикъл на HIV. При приложение на съединенията съгласно изобретението заедно с други антивирусни средства, които влияят на други етапи от жизнения цикъл на вирусите, то терапевтичният ефект на тези съединения се засилва. Така напр. едновременното приложение на антивирусното средство може при едни от тях да пречи на по-ранния стадий в цикъла на развитие на вируса, като навлизане в клетката, реверсивна транскрипция и
- 99 вирусна ДНК интеграция в клетъчната ДНК. Анти HIV средства, целещи този по-ранен етап от цикъла на развитие на вируса^са напр. диданозин (ddl), алцитабин (ddC), d4T, цидовудин (AZT), полисулфат-полизахариди, sT4 (разтворим CD4), ганикловир, дидеоксицитидИМ, тринатриев фосфонформиат, ефлорнитин, рибавирин, ацикловир, алфа-интерферон и трименотрексат. Освен това не-^нуклеозидни инхибитори на реверсивната транскриптаза, като TIBO или невирапин могат да се използват за подсилване на ефекта на съединенията съгласно настоящето изобретение, като вирусно непокриващи инхибитори, инхибитори на трансхактивиращи протеини, като ’tat или геу?или инхибитори на вирусна интеграза.
Комбинираната терапия съгласно изобретението води до синергетичен ефект при инхибиране на HIV репликацията, тъй като всяко отделно активно вещество от комбинацията въздейства върху различен център на HIV репликацията. Използването на такива комбинации дава също предимство, тъй като се намалява количеството при дозиране на активните вещества, в сравнение с обичайно използваните антихретровирусни средства, които се изискват за получаване на желания ефект на лечение или профилактика, когато тези средства се използват самостоятелно. Тези комбинации могат да намалят или да избегнат получаването на странични ефекти при терапията в сравнение със случаите на самостоятелно прилагане на известните антивирусни средства, при които не се използва въздействието на антщфетровирусната активност на тези средства. Тези комбинации също така понижават силата на резистентност спрямо единичните средства за терапия, като намаляват до минимум свързаната с тях токсичност. Комбинациите могат също да повишат ефективността на известните средства^без да повишават токсичността. В частност, сега е установе
- 100 но, че тези съединения действат синергитично за предотвратяване на репликацията на HIV в човешките Т клетки. Предпочитани комбинации за терапия включват приложение на съединенията съгласно изобретението заедно с AZT, ddl, ddC или d4T.
Алтернативно, съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат също заедно с други инхибитори на HIV протеаза, като напр. Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), ХМ 323 (Du-Pont Merck) и A-80,987 (Abbott) за повишаване на ефекта на лечение или профилактика на различни вирусни мутанти или на други подобни HIV видове.
За предпочитане е съединенията съгласно изобретението да се прилагат самостоятелно или в комбинация с инхибитори на ретровирусна реверсивна транскриптаза, като напр. производни на AZT или с други инхибитори на HIV аспартил протеаза. Ние сме убедени, че комбинираното приложение на съединенията съгласно изобретението с инхибитори на ретровирусна реверсивна транскриптаза или с инхибитори на HIV аспартил протеаза може да доведе по същество до синергнтичен ефект, при което да се постигне предпазване и всъщност намаляване или напълно прекратяване на вирусната инфекция и свързаните с нея симптоми.
Съединенията съгласно изобретението могат също така да се прилагат в комбинация с имуномодулатори (напр. бропиримин, антихчовешки алфа интерферон антитяло, IL-2, GM-CSF, метионин енкефалин, интерферон алфа, диетилдитиокарбамат, тумор некрозис фактор, налтрексон и гЕРО); и антибиотици (напр. пентамидин изетиорат) за предотвратяване или борба с инфекции и заболявания, свързани с HIV инфекции като СПИН и неговия предшественик СПИН-свързан комплекс.
Когато съединенията съгласно изобретението се прилагат в комбинирана терапия с други агенти, те могат да се приложат
- 101 последователно или едновременно върху пациента. Алтернативно, фармацевтичните или профилактичните състави съгласно изобретението могат да съдържат комбинации на инхибитори на аспартил протеаза съгласно настоящето изобретение заедно с друго терапевтично или профилактично средство.
Макар че това изобретение е насочено към използване на съединенията^разкрити тук за предпазване и лечение на HIV инфекции, съединенията съгласно изобретението могат да се използват като инхибитори и на други вируси, които зависят от подобни аспартил протеази и техния задължителен цикъл на развитие. Такива вируси са други ретровируси^причиняващи СПИН-подобни заболявания, като маймунски вирус на имунна недостатъчност, но не се ограничават до вирусите HTLV-I HTLV-II. Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да се използват за инхибиране на други аспартил протеази и в частност на други човешки аспартил протеази, включително ренин и аспартил протеази, които произвеждат предшественици на ендотелин.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението съдържат всяко едно от съединенията с формула I или техни фармацевтично приемливи соли, заедно с всеки един фармацевтично приемлив носител, помощно средство или пълнител. Фармацевтично приемливите носители, помощни средства и добавки, които могат да се използват във фармацевтичните състави, съгласно изобретението^включват^но не се ограничават до йонообменни вещества, алуминиев оксид, алуминиев стеарат, лецитин, серумни протеини, като човешки серумен албумин, буферни вещества, като фосфати, глицини, сорбинова киселина, калиев сорбат, частични глицеридни смеси на наситени растителни мастни киселини, вода, соли или електролити, като протаминсулфат, динатриев хидроген
- 102 фосфат, калиев хидроген фосфат, натриев хлорид, цинкови соли; колоиден силиций, магнезиев трисиликат, поливинил пиролидон, целулозни производни, полиетилен/гликол, натриева карбоксиметилцелулоза, полиакрилати, восъци, полиетиленполиоксипропилен-блокполимери, полиетиленгликол и ланолин.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагат орално, парентерално, чрез инхалационен спрей, локално, ректално, през носа, през устата, вагинално или чрез имплантирани резервоари. Предпочита се оралното приложение или приложение чрез инжектиране, фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да съдържат обичайните нетоксични фармацевтично приемливи носители, помощни средства и добавки. Терминът парентерално,както се използва тук^включва субкутанно, интракутанно, интравенозно, интрамускулно, интраартикуларно, интрасиновиално, интрастернално, интратекално, интралесионално и интракраниално инжектиране или чрез инфузионна техника.
Фармацевтичните състави могат да бъдат под форма на стерилни препарати за инжектиране, напр. стерилни инжекционни водни маслени суспензии. Тези суспензии могат да се приготвят по познатите за целта техники, при използване на подходящи диспергиращи или омокрящи средства (като напр. Tween 80) и суспендиращи средства. Стерилните форми за инжектиране могат да се получат също като стерилни разтвори или суспензии за инжектиране в нетоксични парентерално приемливи разредители или разтворители, напр. като разтвори в 1,3-бутандиол. Между приемливите носители и ратворители могат да се използват манитол, вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това обичайно се използват стерилни, стабилни масла като разтворители или като среда за суспендиране. За тези
- 103 цели може да се използва всяко леко, стабилно масло, включително синтетични моно- или диглицериди. Мастни киселини, като олеинова киселина и нейните глицериди са полезни за получаване на форми за инжектиране, като природни фармацевтично приемливи масла, както и маслинено масло или рициново масло, както и в даден случай техни полиоксиетилирани производни. Тези маслени разтвори или суспензии могат да съдържат също като разредителни или диспергаторни средства дълговерижни алкохоли, като Ph. Helv или подобни алкохоли.
фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагат орално във вид на всяка позната приемлива за орално приложение форма за дозиране, включващи капсули, таблети, водни суспензии и разтвори, но без да се ограничават до тях. За приготвяне на таблети за орално приложение се използват обичайните носители като напр. лактоза и зърнени нишестета. Обичайно се добавят също смазващи средства, като магнезиев стеарат. За орално приложение под форма на капсули са полезни разредители като лактоза или сухи нишестета. Когато водните суспензии се прилагат орално, активният инградиент се комбинира с емулгиращи и суспендиращи средства. При желание могат да се добавят също подслаждащи, подобряващи вкуса и/или оцветяващи средства.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагат също под формата на супозитории за ректално приложение. Тези състави могат да се получат при смесване на съединението съгласно изобретението с подходящи недразнещи добавки, които са твърди при стайна температура, но са течни при ректална температура и се стопяват в ректума, като освобождават активното съединение. Такива материали включват какаово масло, пчелен восък и полиетилец/Тликоли, но не се ограничават до тях.
- 104 Локалното приложение на фармацевтичните състави съгласно изобретението е полезно, когато неоходимото лечение обхваща области или органи^лесно достъпни за локално приложение. За локално приложение върху кожата фармацевтичните състави трябва да се приготвят във вид на подходящи мехлеми, съдържащи активното вещество, суспендирано или разтворено в носител.
Подходящи носителите за локално приложение на съединенията
съгласно изобретението включват,но не се ограничават до минерални масла, течен парафин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетилен, полиоксипропилен, емулгиращи се восъци и вода. Алтернативно, фармацевтичните състави могат да се приготвят под формата на подходящи лосиони или кремове, съдържащи активното вещество^диспергирано или разтворено в носител. Подходящо е използването на носители като минерални масла, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, цетилестерни восъци, цетарилалкохол, 2октилдодеканол, бензилалкохол и вода, без да се ограничават до тях. Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат също
да се приложат локално в ниския интестинален тракт чрез ректални форми за приложение или като подходяща форма за приложение чрез клизма. Локално-трансдермален начин на приложение също се включва в обхвата на изобретението.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагатсъщо през носа под формата на аерозоли или чрез инхалация. Такива състави се приготвят по познатите начини, като разтвори във физиологичен разтвор, при използване на бензилалкохол или други подходящи стабилизатори, активатори, средства^които променят биологичната пригодност:флуоровъглероди и/или други разтворители^или диспергиращи средства, познати на специалистите в тази област.
- 105 Полезно за предотвратяване или лечение на вирусни инфекции, включително и на HIV инфекции е ниво на дозиране на активното вещество в граници от 0.01 mg до около 100 mg/kg телесно тегло на ден, за предпочитане между 0.5 до 50 mg/kg телесно тегло на д^н. Обичайно, фармацевтичните състави съгласно изобретението трябва да се прилагат от 1 до 5 пъти на ден, или алтернативно чрез непрекъсната инфуция. Такъв начин на приложение може да се използва за терапия на хронични или акутни заболявания. Количеството на активното вещество, което може да се комбинира с носители, за да се получат подходящи единични форми за дозиране?може да варира в зависимост от състоянието на третирания пациент и в частност от начина на приложение. Обичайно формите за приложение съдържат от 5 % до около 95 % от активното вещество (тегл./тегл.). За предпочитане тези форми за приложение съдържат от около 20 % до около 80 % от активното вещество.
От подобрението на състоянието на пациента се определя дозата на съединението, състава или ако е необходимо,се прилагат комбинации съгласно изобретението. Дозата или честотата на приложение могат да се понижават последователно или и двете едновременно в съответствие със симптомите до количесто, при което подобряването на състоянието се задържа на желано ниво и лечението може да се прекъсне. При някои пациенти може обаче да се изисква периодично третиране в един по-дълъг период при повтаряне на симптомите на болестта.
За специалистите е ясно, че може да са необходими по-ниски или по-високи дози, в сравнение с посочените по-горе. Специфичното дозиране и режим на лечение за конкретния пациент зависи от много фактори, включително от активността и специфичността на използваното съединение, от възрастта, телесното тегло,
- 106 общото състояние на организма, пола, диетата, продължителността на приложение, скоростта на изхвърляне, комбинацията от лекарства, сериозността и развитието на инфекцията и от решенията на лекуващия лекар.
Съединенията съгласно изобретението също са полезни като търговски реагенти, които се свързват ефективно с аспартил протеази и в частност с HIV аспартил протеаза. Като търговски продукти съединенията съглтгасно изобретението и техни производни могат да се използват за блокиране на протеолизата на целевия пептид или могат да се получат техни производни, които да се присъединят към стабилни смоли, като свързващ субстрат за приложение в афинитетна хроматография. Тези и други случаи на използване, които характеризират търговските и други случаи на приложение на инхибитори на аспартил протеаза^биха били очевидни за специалистите в тази област.
Примери за изпълнение на изобретението ♦ V
За да бъде по-добре изяснено изобретението са дадени следващите примери. Те имат за цел да илюстрират, но в никакъв > случай не трябва да се смятат като ограничаващи обхвата на това изобретение.
Основни материали и методи
Всички температури са дадени в градуси по Целзий. Тънкослойната хроматография (TLC) се провежда при използване на плочи със силикагел Е. Merck, 60 F254, с дебелина 0.25 mm и елуиране с посочената във всеки конкретен случай система от разтворители. Детекцията на съединенията се провежда чрез обработване на плочата с подходящо подобряващо визуалното отчитане средство, като напр. 10 % разтвор на фосфомолибденова киселина в етанол или 0.1 % разтвор на нинхидрин в етанол, последвано от нагряване, и/или чрез излагане на ултравиолетово
- 107 облъчване^или на въздействието на йодни пари, когато това е подходящо. Дебелослойната хроматография със силикагел се провежда също при използване на . Merck, 60 F254, плочки (препаративни плочи) с дебелина 0.5, 1.0, или 2.0 mm. След разработване на плочката ивицата от силикагел, съдържаща желаното съединение,се изолира и се елуира с подходящ разтворител. Аналитичната високоефективна течна хроматография (HPLC) се провежда с апарат Water's Delta Рак, 5 μΜ силикагел, С1 з колона с обърнати фази, 3.9 mm ID х 15 cm L със скорост на потока 1.5 ml/min, като се използват следните условия:
Подвижна фаза: А = 0.1 % CF3CO2H в Н2О
В = 0.1 % CF3CO2H в CH3CN
Градиент: Т = 0 min., А (95 %), В (5 %)
Т = 20 min., А (0 %), В (100 %) Т = 22.5 min., А (0 %), В (100 %) Препаративната високоефективна течна хроматография (HPLC) се провежда също^като се използва С^з среда с обърнати фази. Времето на задържане при високоефективната течна хроматография се отчита в минути. NMR-спектралните данни са записани при използване на апарат Bruker АМХ500, съоръжен или с реверсивна или с QNP проба, при 500 MHz и се провежда в посочения
I разтворител.
j
Направени са измервания на инхибиторните константи на всяко едно от съединенията срещу HIV-1 протеаза, при използване на i метода„описан по същество от M.W. Pennington et al., в Peptides 1990, Gimet, Е. и D. Andrew, Издателство Escom; Лайден, Холандия(1 990)
Съединенията с формула I са изпитани за тяхната антивирусна ! активност по няколко теста. При първия от тях съединенията се прибавят във вид на разтвор в диметилсулфоксид (DMSO) към
I
- 108 -
опитна клетъчна култура от CCRM-CEM клетки, щам на CD4 + човешки Т-клетъчна лимфоцити, предварително подложени на остро инфектиране с HIV|||b при използване на стандартни условия (виж. Meek, T.D. et al., Inhibition of HIV-1 protease in infected Tlymphocytes by synthetic peptide analogues, Nature, 343, стр. 90. (1990). Предпочитани съединения са тези, които са в състояние да инхибират 90 % от вирусната инфекция в концентрации от 1μΜ или по-ниски. По-предпочитани са тези съединения, които са в състояние да инхибират 90 % от вирусната инфекция в концентрация от 100 пМ или по-ниска.
Ефективността на съединенията да инхибират репликацията на вируса се измерва чрез определяне на концентрацията на HIV екстрацелуларни р24 антигени при използване на търговски достъпни ензимни методи за изследване на имунна защита (предлагани от Coulter Corp. Hialeah, Fl).
В зависимост от типа на клетките и от желаните показатели, като образуване на синцития, активност на реверсивна транскриптаза (RT) или цитопатичен ефект, могат да се използват също подобрени методи чрез оцветяване и други за получаване на данни за оценяване на антивирусната активност. Виж H.Mitsuya и S. Broder, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of | human T-lymphotropic virus type lll/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2’,3’-dideoxynucleosides, Proc. Natl. Acad.i
Sci. USA, Tom 83, стр. 191 1 -1915 (1986). Ефектът на съединенията с формула I върху клинично изолирани други HIV-1 щамове се\ определя чрез получаване на бавно-преминаващи вируси от HIV-j i инфектирани пациенти, при което се изследва ефекта на инхибиране и предотвратяване на инфекцията от HIV вирус в свежо приготвени препарати от човешки мононуклеарни клетки от периферална кръв (PBMCs).
- 109 Тъй като съединенията с формула I са способни да инхибират репликацията на HIV-вирус в човешки Т-клетки и освен това могат да се прилагат орално при бозайници, те са очевидно полезни за клинично приложение за третиране на HIV инфекции. Тези опити служат за предвиждане на възможностите на съединенижа да инхибират HIV протеазата ин виво.
Пример 1 .
А. Съединение XI ((syn)-OH, D' = бензил). 184 g Неутрален алуминиев оксид (качество Brockman Super I) се суспендира в достатъчно количество диетилетер до получаване на гъста суспензия, която да може да се разбърква и се обработва с 7.48 ml бензиламин. След разбъркване в продължение на 5 минути се прибавя 7.28 g (1 S,2S)-1 - (М-бензилоксикарбонил)-амино-2фенилетил-оксиран и сместа се бърка в продължение на 15 часа Получената реакционна смес се обработва с 15.28 g ди-трет. бутилпирокарбонат и 4.70 ml диизопропилетиламин. Тази смес се бърка 3.5 часа, обработва се с 600 ml метанол и се оставя да престои 3.5 часа, след което се филтрира до получаване на жълто масло, което се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване като елуент на градиентна система от 0.5 до 1.5 % метанол в метиленхлорид. Получава се 3.88 g от желания продукт във вид на бяло твърдо вещество. При следващо промиване на филтърния остатък с метанол и с 3 % амониев хидроксид в метанол се получава 2.2 g 4-бензиламино-2-М-бензилоксикарбониламино-3хидрокси-1-фенилбутан в няколко порции. Всяка от тези порции се обработва поотделно, като разтвор на метиленхлорид с 1.1 моларни еквивалент от ди-трет. бутилпирокарбонат и от диизопропилетиламин, последвано от обработване с вода, 10 % воден разтвор на KHSO4, и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във
- 110 вакуум. Обединените продукти от тези проби се пречистват чрез хроматография със силикагел, като се използва градиент от 5 % до 15 % разтвори на диетилетер в метилен хлорид. Получените чисти фракции се събират и се обединяват с предварително пречистения продукт. Получава се 5.49 g бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.56, 5 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
B. Съединение XII ((syn)-OH, D’ = бензил). Разтвор на 5.49 g от съединението, получено в Пример 1А в 40 ml етанол се хидрогенира под слабо налягане от водород в присъствие на 380 mg от 10 % паладий върху въглен в продължение на 16 часа. След филтриране и концентриране във вакуум се получават 4.03 g от желания продукт във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.21, 95:5:0.5 дихлорметан/метанол/концентриран NH4OH;
C. Съединение XIII ((syn)-OH, А = бензилоксикарбонил, D’ = бензил). Разтвор на 3.02 g от съединението, получено в Пример 1В в 150 ml дихлорметан се обработва с 4.35 g от Ма-СЬг-Ь15-тритил аспарагин, 1.16 g хидроксибензотриазол хидрат и 1.64 g 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид. Сместа се бърка в продължение на 16 часа, след което се разрежда с 3 обема диетилетер и се промива последователно с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат, 10 % разтвор на калиев бисулфат и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над магнезиев сулфат и концентриране във вакуум се получава жълто масло, което се пречиства чрез хроматография през Florirsil-колони, като се използва като елуент градиентна система от 0 % до 25 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 8.00 g от съединението, посочено в заглавието?във вид на бяло пянообразно вещество. TLC: Rf = 0.51, 5 % метанол/дихлорметан; (^H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
- 111 -
D. Съединение XIV ((syn)-OH, A = H, Dl = бензил). Разтвор на 7.90 g от съединението, получено в Пример 1С в 150 ml етанол се хидрогенира под слабо налягане от водород в присъствие на 550 mg от 10 % паладий върху въглен в продължение на 2.5 часа. Прибавя се още икило 50 mg 10 % паладий върху въглен. След това реакционната смес се филтрира и концентрира във вакуум. Получава се 6.66 g от желания продукт във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.26, 95:5:0.5 дихлорметан/метанол/концентриран NH4OH;
E. Съединение XIV ((syn)-OH, А = хинолин-2-карбонил, D' = бензил). Разтвор на 1.51 g хиналдинова киселина и 6.17 g от съединението, получено в Пример 1D в 150 ml ацетонитрил се обработва с 1.52 ml диизопропилетиламин и 3.58 g ВОР-реагент. Сместа се бърка в продължение на 14 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият смолообразен остатък се разпределя между етер и вода и полученият органичен слой се промива последователно с наситен разтвор на натриев хлорид, наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода, 10 % разтвор на калиевбисулфат, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, като се използва от 0 % до 8.5 % от разтворителната система А в дихлорметан (където А означава смес от 90:10:1 от разтворителите дихлорметан/метанол/концентриран амониев хидроксид). Получава се 5.79 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло пянообразно вещество, както и около 600 mg слабо онечистени странични фракции. TLC: Rf = 0.41, 5 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
- 112 -
F Съединение 1. Порция от 58 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуорооцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 17 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 3 ml дихлорметан и след това с 100 μΐ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 26 μΙ бензенсулфонил хлорид и сместа се бърка в продължение на 18 часа, при което бавно се загрява до стайна температура. След концентриране на θ сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент и след това, чрез препаративна високоефективна течна хроматография - С-jθ с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 40 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 8.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC; Rf = 0.50, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.8 min. NMR (DMSO-dg) δ 2.62 (dd, 1H); 2.76 (d, 2H); 2.80 (dd, 1H); 3.11 (d, 2H); 3.34 (dd, 1H); 4.59 (br s, 1H); 4.68 (br s, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.35 (d, 1H);
O 4.68 (dd, 1H); 6.39 (d, 1 H); 6.74 (t, 1H); 6.81 (t, 2H); 6.93 (d, 2H); 7.12
-7.24 (m, 6H); 7.51 (t, 2H); 7.57 (t, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.77 (t, 2H);
7.96 (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.31 (d, 1 H); 8.53 (d, 1H).
Пример 2
Съединение 2. Порция c тегло 150 mg от съединението, получено в Пример 1Ехе разтваря в 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина и се бърка при стайна температура в продължение на една нощ, след което се концентрира във вакуум. Суровият остатък, който представлява сол с трифлуороцетна киселина.се разтваря в 7 ml сух метиленхлорид и pH на разтвора се нагласява до pH 8 с 1 N натриева основа. Прибавя се 56 гид смес на 4флуоро-З-ацетамидобензен сулфонилхлорид и З-флуоро-4
- 113 ацетамидобензен сулфонилхлорид (приблизително 1:1) и реакционната смес се бърка интензивно в продължение на 3 часа, след което се прибавя допълнително количество от 25 mg от горната смес и реакцията се оставя да продължи още 12 часа. Тогава реакционната смес се разрежда с 50 mi етиленхлорид и органичните слоеве се промиват последователно с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез флаш хроматография при използване на колони със силикагел и като елуент се използва градиентна система от 3 % до 5 % метанол в дихлорметан. Получава се 60 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.50, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.93 min. NMR (CDCI3): δ 9.05 (s, 1 H); 8.65 (d, 0.5Н); 8.58 (t, 0.5H); 8.20 (dd, 0.5H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (m, 0.5H); 7.45-7.63 (m, 1.5H); 7.14-7.25 (m, 6H); 6.78-6.95 (m, 5H); 6.70 (d, 1H); 6.41 (s, 0.5H); 6.25 (s, 0.5H); 6.18 (s, 0.5H); 6.10 (s, 0.5H); 4.88 (m, 0.5H); 4.81 (m, 0.5H); 4.37 (d, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.21 (d, 1H); 4.00 (m, 1H); 3.46 (m, 0.5H); 3.35 (m, 0.5H), 3.27 (d, 0.5H); 3.16 (d, 0.5H); 3.14 (d, 1 H); 2.45-2.75 (m, 5H); 2.16, 2.20 (2s, ЗН общо).
Пример 3.
Съединение 3. Порция от 23 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 15 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 2 ml дихлорметан и след това с 6 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 23 mg 3,5-диметилизоксазол4-сулфонил хлорид и сместа се бърка в продължение на 18 часа, при което бавно се загрява до стайна температура. След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна С-|g-високоефективна течна хроматография с
- 114 -
обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 1.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.55, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.5 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 4.
Съединение 4. Порция от 33 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 15 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 3 ml дихлорметан и след това с 16 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 10 μΙ 3трифлуорометилбензен сулфонилхлорид и сместа се бърка в продължение на 18 часа, при което бавно се загрява до стайна температура. След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна С-|3-високоефективна течна хроматография с обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 1.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.55, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.5 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
П р и м е р 5 .
Съединение 5. Порция от 20 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 1 ml дихлорметан и след това с 10 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 13 mg 2-ацетамидо-4метил-5-тиазолсулфонилхлорид и сместа се бърка в продължение на 17 часа, при което бавно се загрява до стайна температура.
I
- 115 След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна С^д-високоефективна течна хроматография с обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 0.4 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.5, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.8 min. (^H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 6 ·
Съединение 6. Порция от 33 гпд от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 16 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 2 ml дихлорметан и след това с 16 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 11 mg 5-(изоксазол-
3-ил)тиофен-2-сулфонилхлорид и сместа се бърка в продължение на 18 часа, при което бавно се загрява до стайна температура. След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна С-| g-високоефективна течна хроматография с обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 1.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.7, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.7 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 7,
Съединение 7. Порция от 35.5 mg от полученото в Пример 1Е съединение се обработва с 1 ml 90 % водна трифлуороцетна киселина (TFA) и се оставя да престои в продължение на 18 часа.
Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 3 ml дихлорметан и след това с 16 μΙ диизопропилетиламин и се охлажда до 0°С. Към този разтвор се прибавя 10 mg 3-хлоро- 116 сулфонилбензоена киселина и сместа се бърка в продължение на 16 часа, при което бавно се загрява до стайна температура. След концентриране на сместа във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна С-|θ-високоефективна течна хроматография с обърнати фази при Използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 1.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf - 0.7, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.6 min. (4H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 8 .
Съединение 8. 0.04 mmol от съединението, получено в Пример
0А се превръща в свободна база при разпределение между етилацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. При обработване на полученото съединение с излишък от 1 % HCI/метанол и концентриране еъв вакуум се получава хидрохлоридната сол във вид на бяло твърдо вещество. Това съединение се суспендира в дихлорметан и се обработва с достатъчно количество диизопропилетиламин до получаване на pH по-високо от 10 (определено с влажен хартиен индикатор за pH). Разтворът се обработва с 7 моларни еквивалента от хлоротриметилсилан и се бърка в продължение на 15 часа под азотна атмосфера, след което се обработва с 0.06 mmol метансулфонилхлорид и се бърка 1 час. '
Получената смес се концентрира до малък обем и се подлага I директно на пречистване чрез дебелослойна хроматография върху плоча със силикагел и се елуира с 7 % метанол/дихлорметан. Първичната UV-погасена ивица се изолира и се подлага на следващо пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография с обърнати фази, до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf =
- 117 0.65, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.3 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Примери 9 и 192,
A. Съединение XIV ((syn, anti-OH, A = хинолин-2-карбонил, D' = изобутил). Разтвор на 317 mg (0.425 mmol) от съединението, получено в Пример 17В, диастереомер В, и 0.11 ml (0.637 mmol) диизопропилетиламин в 7 ml дихлорметан се обработва с 139.1 mg (0.637 mmol) ди-трет. бутилдикарбонат. След 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Сместа се промива с вода, с 5 % разтвор на натриев бикарбонат, с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 81.2 mg от бързо предвижващ се хидроксил-диастереомер, 65.8 mg от бавно придвижващ се хидроксил-диастереомер и 65.8 mg от смесени диастереомери. TLC: Rf = 0.6, 0.67, 40 % етилацетат в дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
B. Съединения 9 и 192. Разтвор на 35.1 mg (0.041 mmol) от получената смес от диастереомери (приблизително 1:1), получена в Пример 9/192А?в 0.8 ml дихлорметан се обработва с 0.8 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан. Към разтвор на получената трифлуорацетатна сол (целият добив) в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и
11.8 mg (0.054 mmol) бензофуран-4-сулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Получените два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на
- 118 - натриев хлорид, след което се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 2.0 mg от съединение 9 -’ъв вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.20, 5 % медния в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.2 min. Получават се също 2.7 mg от съединение 192 във вид на бяло твърдо вещество, което при анализ чрез NMR и HPLC показва наличие на приблизително 25 %
от съединение 9: TLC: Rf = 0.20, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.2 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 10.
A. Съединение XV ((syn)-OH, А = хинолин-2-карбонил, D' = бензил; трифлуорацетатна сол). Разтвор на порция от 1.027 g от съединението, получено в Пример 1Е в разтвор на 5 ml дихлорметан при 0°С се обработва с 5 ml трифлуороцетна киселина и се оставя да престои 3 часа. Сместа се концентрира във вакуум до получаване на 0.95 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване.
B. Съединение 10. Разтвор на 30.2 mg от съединението, получено в Пример 10А?в 3 ml дихлорметан се обработва с 0.33 ml диизопропилетиламин и 31.1 mg m-бензендисулфонилхлорид. Сместа се бърка 2 часа, след което се обработва с 2 ml концентриран воден разтвор на амониев хидроксид. Двуфазната смес се бърка още 16 часа, концентрира се във вакуум и полученият остатък се разпределя между етилацетат и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на 3 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се
4.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf =0.5, 3 %
- 119 - метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.4 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 11.
Съединение 11. Разтвор на 57.9 mg от съединението, получено е Пример ЮА^в 5 ml дихлорметан се обработва с 30 μΙ диизопропилетиламин и 9.3 μΙ диметилсулфамоилхлорид. Сместа се бърка 12 часа, след което се обработва допълнително с 30 μΙ диизопропилетиламин и 9.3 μΙ диметилсулфамоилхлорид и реакционната смес се оставя да реагира още в продължение на 12 часа. След това реакционнта смес се разрежда с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на амониев хлорид. Водният слой се промива с дихлорметан и обединените органични екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел, при използване на 2.5 % метанол/дихлорметан като елуент, при което се получава слабо онечистен продукт, който се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография, при Q използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се съединението, посочено в заглавието. HPLC: Rt = 13.0 min. NMR (CDCI3): δ 9.15 (d, 1 H); 8.34 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.80 (t, 1 H); 7.65 (t, 1H); 7.16-7.38 (m, 5H); 7.05 (d, 1H); 6.95 (t, 1 H); 6.87 (t, 1 H); 5.85 (br s, 1H); 5.62 (br s, 1 H); 4..87 (m, 1H); 4.46 (s, 2H); 4.08 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 3.30 (m, 2H); 2.59- 2.94 (m, 4H); 2.81 (s, 6H).
Пример 12 .
А. Съединение XIV. ((syn)-OH, A = хинолин-2-карбонил, D' = бензил; трифлуорацетатна сол). Към разтвор на 1.027 g (1.164 mmol) от съединението, получено в Пример 1 Е?в разтвор на 5 ml дихлорметан при 0°С до 5°С се прибавя 5 ml трифлуорометан
- 120 сулфонова киселина. След разбъркване на реакционната смес в продължение на 3 часа сместа се концентрира във вакуум до получаване на 0.95 д светложълт лепкав продукт, който съдържа един еквивалент трифенилметанол и се използва без пречистване в следващата реакция.
В. Съединение 12. Към разтвор на 30.2 mg (0.038 mmol) от съединението, получено в Пример 12А в 3 ml дихлорметан се прибавя 0.33 ml (0.189 mmol) диизопропилетиламин и 13 mg (0.249 ?'· mmol) 2-(пирид-2-ил)-тиофен-5-сулфонилхлорид. След 14 часа получената реакционна смес се разрежда с етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази при използване на градиентна система от 5 % до 100 % вода/ацетонитрил като елуент. Получава се съединението, посочено в заглавието.
Пример 13.
Съединение 13. Към разтвор на 30 mg (0.038 mmol) от > съединението, получено в Пример 12А в дихлорметан (3 ml ) се прибавя диизопропилетиламин (0.33 ml, 0.189 mmol) и 2-(3фенилсулфонил)тиофен сулфонилхлорид (0.113 mmol). След разбъркване в продължение на два часа към реакционната смес се прибавя 30 % разтвор на амониев хидроксид (2 ml), при което се образуват две фази. След разбъркване още 16 часа получената смес се концентрира във вакуум, остатъкът се обработва с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. След пречистване чрез препаративна тънкослойна хроматография се получава желаното съединение.
- 121 Пример 14,
Съединение 14. Полученото в Пример 17В съединение диастереомер В (170 mg) се третира с 1 ml 90 % воден TFA и се оставя да стои 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 5 гПI сух дихлорметан. Към този разтвор се прибавя 3 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 50 mg 4-флуоробензенсулфонилхлорид и сместа се бърка в продължение на 3 часа. Получената реакционна смес се разрежда с дихлорметан и се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се филтрира. След концентриране във вакуум проба от остатъка се пречиства чрез препаративна С]θ високоефективна течна хроматография с обратни фази и елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA до получаване на съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 5 % СН3ОН в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.78 min; (1H)-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
4 V
Пример 15 .
Съединение 15. Проба, съдържаща смес от 4-флуоро-Зацетамидобензенсулфонилхлорид и З-флуоро-4-ацетамидобензенсулфонилхлорид (приблизително 1:1; продукт на Maybridge Chemicals),се разделя на нейните позиционни изомери чрез хроматография със силикагел при използване на 10 % изопропилалкохол в хексан като елуент. Разтвор на 4-ацетамидо-З-флуоробензенсулфонилхлорид (30 mg) и полученото в Пример 17В съединение, диастереомер В (80 mg) взаимодейства в 10 ml дихлорметан по начина, описан в Пример 14. След обработване и пречистване на проба от продукта чрез препаративна C-jq високоефективна течна хроматография с обратни фази и елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получава 1,2 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо
- 122 вещество. TLC: Rf = 0.25, 5 % CH3OH в дихлорметан. HPLC: Rt = 12.91 min; (1H)-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
Пример 16 «
Съединение 16. 80 mg от полученото в Пример 17В съединение диастереомер В (80 mg) взаимодейства с 45 mg З-ацетамидо-4флуоро-бензенсулфонилхлорид по начина, описан в Пример 14. След обработване и пречистване на проба от продукта чрез препаративна Сj3 високоефективна течна хроматография с обратни фази и елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получава 1,4 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 5 % СН3ОН в дихлорметан. HPLC: Rt = 12.91 rnin; (Ύ-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
Пример 1 7.
A. (2S)-2-((1S, 2R syn, апМ)-3-(2-метилпропил)амино-1-бензил-2хидроксипропил)-М1 -((хинолин-2-карбонил)-амино)-И4-тритил сукци намид.
Разтвор на 683.1 mg (0.96 mmol) от полученото в Пример 191D съединение и 1.9 ml (19.2 mmol) изобутиламин в 10 ml ацетонитрил се нагрява 24 часа при 90-100°С в затворен съд. След охлаждане до стайна температура сместа се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум до получаване на 783.8 mg от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.11 10 % СН3ОН в дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
B. Съединение XIII, ((syn, anti)-OH, A = хинолин-2-карбонил, D’ = изобутил). Разтвор на 583.8 mg от съединение, получено в Пример 17А?и 0.2 ml диизопропилетиламин в 10 ml дихлорметан се обработва с 256 mg ди-трет. бутил дикарбонат. След 24 часа сместа се разражда с дихлорометан. Сместа се промива с вода, с
- 123 - % натриев бикарбонат, с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел под ниско налягане, при използване като елуент на 20 % етилацетаг/дихлорметан. Получава се 154.6 mg от по-бързо предвижващия се диастереомер А, за който по-късно се установява, че има анти конфигурация при хидроксилния център; 98.8 mg от по-бавно предвижващия се диастереомер В, който има syn конфигурация при хидроксилния център и 204.6 mg смес от диастереомерите А и В. TLC: Rf = 0.60, 0.67, 40 % етилацетат/дихлорметан.
С. Съединение 17. Разтвор на 64.6 mg от съединение, получено в Пример 1 7В, диастереомер В, в 1.5 ml дихлорметан се обработва с 1.5 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум до получаване на аминтрифлуороацетатна сол. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан. Към разтвор на
17.8 mg от получената трифлуорацетатна сол в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количества от твърд натриев бикарбонат и 10.7 mg 4-ацетамидобензенсулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Получените два слоя се разделят и
I водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан.
Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на ' натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат, след което се филтрират и концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 14.4 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.54, 10 % метанол/дихлорметан; HPLC, Rt = 13.58 min; (1H)-NMR (CDCI3) потвърждава структурата.
- 124
Пример 18.
Съединение 18. Към разтвор на 20.8 mg (0.041 mmol) от суровата трифлуорацетатна сол, получена както е описано по-горе от съединението от Пример 1 7В, диастереомер В, в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количества от твърд натриев бикарбонат и 13.6 mg (0.054 mmol) 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолсулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Получените два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат, след което се филтрират и концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 4.8 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.50, 10 % метанол/дихлорметан; HPLC: Rt = 13.35 min; (1H)-NMR (CDCI3) потвърждава структурата.
Пример 19»
A. Натриев 3-ацетамидобензенсулфонат. Разтвор на 118.6 mg (0.55 mmol) 3-ацетамидобензенсулфонова киселина в 0.5 ml вода се обработва с 0.55 ml (0.55 mmol) 1.0 N разтвор на натриева основа при 0°С. След бъркане при стайна температура в продължение на 4 часа сместа се концентрира до сухо и се използва, без следващо пречистване.
B. 3-Ацетамидобензенсулфонилхлорид. Суровата реакционна смес от Пример 19А се охлажда до 0°С и се прибавя 0.29 g (1.38 mmol) фосфорен пентахлорид. Сместа от твърди вещества co бърка 3 часа и след това се прибавя 5 ml дихлорметан. След 24 часа суспензията се филтрира и концентрира във вакуум до получаване на 81.4 mg твърд продукт, който се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.50, 40 % етилацетат/дихлорметан.
С. Съединение 19. Разтвор на 82.7 mg (0.098 mmol) от диастереомер В, получен в Пример 17В в 2 ml дихлорметан се обработва с 2 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум до получаване на аминтрифлуорацетатна сол, която се използва без по-нататъчно пречистване; TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан. Разтвор на тази сол (целият добив) в 2 ml дихлорметан се обработва последователно с 0.5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество от твърд натриев бикарбонат и разтвор на 81.4 mg (0.046 mmol) от съединението, получено в Пример 19В. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Двата слоя се разделят и водният слой се се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се сушат над магнезиев сулфат, филтрират и концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 24.7 mg от съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество; TLC: Rf - 0.42, 10 % метанол/дихлорметан; HPLC: Rt = 13.8 min; (4|H)-NMR (CDCI3) потвърждава структурата.
Пример 20.
Съединение 20. Разтвор на 209.00 mg (0.24 mmol) от съединението, получено в Пример 17В, диастереомер В, в 5 ml дихлорметан се обработва с 5 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа реакционната смес се концентрира във вакуум до получаване на остатък. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан, Към разтвор на този остатък в 2 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество от твърд натриев бикарбонат и разтвор на 70.2 mg (0.32 mmol)
- 126 бензофуран-4-сулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Двата слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се сушат над магнезиев сулфат, филтрират и концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 108.0 mg от съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество; TLC: Rf = 0.60, 10 % метанол/дихлорметан; HPLC: Rt = 14.95 min; (^H)-NMR (CDCI3) потвърждава структурата.
Пример 21,
Съединение 21. Съединението;получено в Пример 1 7В, диастереомер В (228 mg , 0.27 mmol) се разтваря в смес 1:1 от дихлорметан/трифлуороцетна киселина (10 ml) и реакционната смес се бърка 3.5 часа, концентрира се до сухо, при което се получава продукта като трифлуорацетатна сол във вид на жълто твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване. Към разтвор на този остатък (34.7 mg, 0.05 mmol) в дихлорметан (3 ml) се прибавя база на Heunig (41 μΙ, 0.24 rnmol) и диметилсулфамоилхлорид (11 μΙ, 0.09 mmol) и реакционната смес се бърка 17 часа при стайна температура. След това сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен амониев хлорид и органичният слой се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране се получава остатък, който се хроматографира през колона със силикагел, при използване на 8 % метанол/дихлорметан като елуент. Полученият продукт се подлага на следващо пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография. HPLC: Rt = 13.8 минути. TLC: Rf = 0.40, 8 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
- 127
Пример 22.
А. Ма-изоциано-1_-валин метилестер. Към разтвор на хидрохлоридна сол на валии метилестер (2.08 д, 12.40 mmol) в толуен (20 ml) се прибавя 20 % разтвор на фосген в толуен (32 ml, 62.00 mmol) и разтворът се на1рява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа. След това реакционната смес
се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум до получаване на бледо жълта течност, която се използва в следващата реакция без пречистване. TLC: Rf = 0.88, 50 % хек.сан/етилацетат; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
В. Να-(2-пиридилметил)-оксикарбонил-1_-валин метилестер.
Смес от 2-пиридилкарбинол (941 μΙ, 9.75 mmol) и съединението, получено в Пример 22А (1.28 д, 8.12 mmol) се бърка в дихлорметан (7 ml) в продължение на 12 часа, след което реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография с елуент 50 % хексан/етилацетат до получаване на 2.03 g от съединението, посочено в заглавието във вид на безцветно масло. TLC: Rf = 0.26, 50 % хексан/етилацетат; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
С. Ма-(2-пиридилметил)-оксикарбонил-1-валин. Разтвор на полученото в Пример 22В съединение (634 mg, 2.38 mmol) в смес 1:1 от 1N HCI/THF (6 ml), съдържаща 12N HCI (0.5 ml)^ce оставя при стайна температура да се бърка в продължение на повече от 15 часа. При анализ с тънкослойна хроматография се установява, че доста от изходния материал не е прореагирал. Поради това се добавя още 12 N HCI (1 гпI) и реакционната смес се бърка още 48 часа. След това сместа се концентрира до сухо и се разрежда с дихлорметан, при което се получава желаната карбоксилна киселина във вид на неразтворима смола, която се промива с допълнително количество дихлорметан и представлява продукта,
- 128 посочен в заглавието, обозначен като 22С, който съдържа малки количества от изходния продукт 22В. Този продукт се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.TLC: Rf = 0.11, 8 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
D. Съединение XXX (А = (2-пиридилметил)-оксикарбонил, R3 = изопропил, R3' = Н, D' - изобутил, А' = трет. бутоксикарбонил). Към съединението, получено в Пример 21В (277 mg, 0.82 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя 1-(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид (210 mg, 1.10 mmol), киселината от Пример 22С (402 mg, 1.10 mmol) и 1-хидроксибензотриазол хидрат (148 mg, 1.10 mmol). Реакцията протича 12 часа при стайна температура, след това реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с наситени разтвори на амониев хлорид и натриев бикарбонат, след което органичният слой се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране се получава остатък, който се подлага на колонна хроматография със силикагел при използване като елуент на 17 % тетрахидрофуран/дихлорметан. Получава се 396 mg от продукта.
TLC: Rf - 0.26, 17 % тетрахидрофуран/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
E. Съединение 22. Съединението?получено в Пример 22D (396 mg, 0.69 mmol)jCe разтваря в 90 % воден TFA (11 ml) и реакционната смес се бърка 3 часа при стайна температура, след което се концентрира до сухо. Към разтвор на този остатък (231 mg, 0.33 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя излишък от твърд натриев бикарбонат (приблизително 1 грам), наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 μΙ), и след това N-ацетилсулфанилилхлорид (116 mg, 0.50 mmol) и реакцията протича в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда след
- 129 - това с дихлорметан и се промива с наситен натриев бикарбонат, органичният слой се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране се получава остатък, който се хроматографира през колона със силикагел, при използване на 8 % Метанол/дихлорметан като елуент. Получава се желаното съединение, което след това се подлага на пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография. (получават се 76.1 mg от 3).
HPLC: Rt = 12.1 min. TLC: Rf = 0.46, 8 % метанол/дихлорметан;
NMR (С DCI3): 8.76 (d I, 1 H), 8.4 0 (br s, 1 H), 8.26 (t, 1 H), 7 .72 (d, 2H),
7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.16 (b r d, 1H).
6.47 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.91 (t, 1H) , 3.83
(m, 1Н) , 3.23 (d, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.68 - 3. 10 ( m, 3H), 2. 22 (m, 3H),
2.0 (m, 1H), 1 .82 (m, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.71 (d. 3H) , 0.65
(d, ЗН).
Пример 23 ·
Съединение 23. Съединението се получава по същия начин, както е описано в Пример 22, с изключение на това, че с продукта от Пример 22А взаимодейства 4-пиридилкарбинол. HPLC: Rt = 12.0 min. TLC: Rf - 0.50, 8 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (СОС1з):съответства на структурата.
Пример 24.
Съединение 24. Разтвор на съединението, получено след отстраняване на защитната група от трифлуороцетната киселина от Пример 22D (както е описано в Пример 22Е; 215 mg, 0.31 mmol) в дихлорметан взаимодейства при стайна температура с диизопропилетиламин (214 μΙ, 1.23 mmol) и диметилсулфамоил хлорид (40 μΙ, 0.37 mmol) в продължение на 12 часа. Реакционната смес се концентрира и хроматографира през колона със силикагел при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава
- 130 -
се желаното съединение, което след това се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография (получени 9.5 mg). HPLC: Rt = 14.4 min. TLC: Rf = 0.88, 11 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (СОС13):съответства на структурата.
Пример 25.
Съединение 25. Съединението се получава по същия начин, както е описано в Пример 22, с изключение на това, че с продукта от Пример 22А взаимодейства 3-пиридилкарбинол и по начина, описан в Пример 22Е трифлуорацетатният продукт, от който е отстранена защитната група взаимодейства с бензофуразан-4-сулфонилхлорид. HPLC: Rt - 9.4 min. TLC: Rf = 0.10, 11 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (СОС13):съответства на структурата.
Пример 26,
Съединение 26. Разтвор на съединението, получено след отстраняване на защитната група от трифлуороцетната киселина от Пример 22D (както е описано в Пример 22Е; 27 mg, 0.14 mmol) в дихлорметан взаимодейства при стайна температура с излишък от твърд натриев бикарбонат (приблизително 1 грам) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (7 μΙ) в продължение на 3 часа при интензивно разбъркване. Реакционната смес се отдекантира от твърдото вещество, концентрира се и след това остатъкът се пречиства чрер препаративна високоефективна течна хроматография (получава се 3.0 mg бяло твърдо вещество).HPLC: Rt = 14.7 min.; (1H)-NMR (СОС13):съответства на структурата.
Пример 27,
Съединение 27. Разтвор на 33 mg от съединението, получено в Пример 40А^в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 20 mg Ν,Ν
- 131 диизопропилетиламин и 9.3 mg алилхлорформиат. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнедиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от (5:10:85 ИЩОН/СНзОН/СНзС^^Диетилетер. Получава се 24 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf - 0.53, 5:1 0:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2· .HPLC: Rt = 14.53 min.; ('H)-NMR (CDCI3):съответства на структурата.
Пример 28.
Съединение 28. Разтвор на 47.5 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 28.7 mg Ν,Νдиизопропилетиламин и 15.2 mg изобутилхлорформиат. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CI ^С^диетилетер. Получава се 45 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.60, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt - 15.58 min.; (1H)-NMR (CDCI3) :съответства на структурата.
Пример 29.
Съединение 29. Разтвор на 35.6 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 21.5 mg Ν,Ν
- 132 диизопропилетиламин и 0.083 nl_ от 1.0 М изопропилхлорформиат. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2.Ί смес от 5.10:85 ИЩОН/СНзОН/СЬ^С^Диетилетер. Получава се 33.2 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.56, 5:1 0:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 14.81 min.; (iH)-NMR (СОС1з):съответства на структурата.
Пример 30
А. 2-Пиролидинонил-хидроксиетил-М-хидроксисукцинимидил карбонат. Разтвор на 572 mg 1-(2-хидроксиетил)-2-пиролидинон и 1.70 g Ν,Ν’-дисукцинимидил карбонат в ацетонитрил се обработва при стайна температура в атмосфера на азот с 1717 mg Ν,Νдиизопропилетиламин. Сместа се разбърква в продължение на 14 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с ,Υ етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум до получаване на 200 mg бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.56, 10 % изопропанол в дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение 30. Разтвор на 68 mg от полученото в Пример ЗОА съединение в дихлорметан се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот към разтвор на 32 mg от съединението, получено в Пример 40А и 39 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Реакционната смес се бърка в продължение на 4 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор
- 133 на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 ПН4ОН/СНзОН/СН2С12-Диетилетер. Получава сег 43 шу остатък. Около 20 mg от този остатък се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 13.5 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.47, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 12.79 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 31
Съединение 31. Разтвор на 39.7 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 24 mg Ν,Νдиизопропилетиламин и 14.5 mg фенилхлорформиат. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 ИЩОН/СНзОН/СН^С^Диетилетер. Получава се 39.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.53, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 15.22 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 32
Съединение 32. Разтвор на 391 mg от полученото в Пример ЗОА съединение в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под
- 134 атмосфера на азот последователно с 271 mg 4-флуоробензенсулфонилхлорид и 117 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография под ниско налягане върху силикагел, при използване на 5 % диетилетер в дихлоретан като елуент. Получава се 420 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.20, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.41 min.; (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 33»
Съединение 33. Разтвор на 30 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 18.1 mg Ν,Νдиизопропилетиламин и 9.3 mg бензилизоцианат. Реакционната * . \·* смес се бърка в продължение на 14 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на смес от 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2· Получава се 30.2 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.56, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 14.36 min.; (1H)NMR (СОС1з):съответства на структурата.
Пример 34,
Съединение 34. Разтвор на 55 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 33.3 mg Ν,Ν- 135 диизопропилетиламин и 17.8 mg 2-метоксиетилхлорформиат.
Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 ИЩОН/СНзОН/СР^С^Диетилетер. Получава се 48.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.56, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 13.43 min.; (1H)-NMR (CDCI3): 5 съответства на структурата.'
Пример 35.
A. Съединение XXI (D’ = изобутил, A’ = 4-флуорфенил;
хидрохлоридна сол). Разтвор на 398 mg от полученото в Пример 32 съединение в етилацетат се обработва при -20°С с хлороводороден газ. Той се пропуска през сместа в продължение на 20 минути,' . _л през което време температурата се оставя да се повиши до 20°С.|
Тогава през сместа се пропуска азот в продължение на 15 минути и разтворителят се отстранява във вакуум. Получава се 347 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо1 вещество. TLC: Rf = 0.82, 5:1 0:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 35. Разтвор на 111 mg от полученото в Пример
35А съединение в дихлорметан се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот към разтвор на 118 mg от съединението, получено в Пример 48А и 133 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин вj дихлорметан. Реакционната смес се бърка в продължение на 14ί часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във
- 136 вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 5 % СН3ОН в CH2CI2. Получава се 98.8 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.48, 5 % СН3ОН в CH2CI2. HPLC: κι = 15.18 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 36.
Съединение 36. Разтвор на 48 mg от съединението, получено в ( Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при i стайна температура под атмосфера на азот с 29.0 mg Ν,Νдиизопропилетиламин и 15.1 mg 3-бутенилхлорформиат. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 2:1 смес от 5:10:85 ИЩОН/СНзОН/СР^С^Диетилетер. Получава се 43.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.83, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2; Rf = 0.24, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.76 min.; (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 37.
Съединение 37. Разтвор на 99 mg от полученото в Пример 51D съединение в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 83.2 mg 3,4-дихлоробензенсулфонилхлорид и 29 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се
- 137 суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на 5 % метанол в дихлоретан като елуент. Получава се 107 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.35, (5 % метанол в дихлорметан). HPLC: Rt = 17.27 min.; (1 Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 38.
Съединение 38. Към разтвор на 32 mg от съединението, получено в Пример 35А е дихлорметан се прибавя при стайна температура и под атмосфера от азот 14 mg бензилхлорформиат и 21 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Реакционната смес се бърка в продължение на 4 часа, разражда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел, при използване на 10 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 33 mg от продукта. TLC: Rf = 0.62, 10 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt - 17.27 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 39.
А. Съединение XXI (D’ = изобутил, А = трет. бутоксикарбонил, А’ = Н). Разтвор на 4.1 g епоксид с формула XX (А=Вос) в 30 ml етанол се обработва с 22.4 ml изобутиламин и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. NMR (CDCI3) δ 0.91 (d, ЗН); 0.93 (d, ЗН); 1.37 (s, 9Н); 1.68 (br s, 2Н); 2.40 (d, 2Н); 2.68 (d, 2Н); 2.87 (dd,
138 1Н); 2.99 (dd, 1Н); 3.46 (dd, 1Н); 3.75 (br s, 1H); 3.80 (br s, 1H); 4.69 (d, 1H); 7.19 - 7.32 (m, 4H).
В. Съединение 39. Към разтвор на 514.1 mg от полученото в Пример 39А съединение в дихлорметан (10 ml) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и N-ацетилсулфанилил хлорид (428.4 mg). След 14 часа получената смес се разрежда с етилацетат, промива се с натриев бикарбонат, наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при ниско налягане със силикагел при използване на 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. I
Получава се 714.4 mg от съединението, посочено в заглавието.
TLC: Rf = 0.63, 60 % етилацетат в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.3 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 40.
A. Съединение XXII (D’ = изобутил, А = Н, Е = 4ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). През разтвор на 691.4 mg t (1.296 mmol) от полученото в Пример 39В съединение в етилацетат (20 ml) при -20°С се пропуска безводен хлороводороден газ в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през реакционната смес се пропуска азот и се концентрира във вакуум. Получава се 610 mg от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване.
B. Съединение 40. Разтвор на 41.5 mg от суровия продукт получен в Пример 40А в (5 ml ) дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с i
18.1 mg L-дихидрооротова киселина, 0.031 ml (0.176 mmol) диизопропилетиламин, 15.5 mg (0.115 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 22 mg (0.115 mmol) EDC. След един час получената суспензия се обработва с 1 ml диметилформамид.
- 139 -
Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване като елуент на смес от 1/2/17 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. Получава се 34.2 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.33, 1/2/17 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 11.3 min.; (*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 41 .
Съединение 41. Към разтвор на 42.8 mg от съединението, получено в Пример 40А?в 5 mlдихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 17.2 mg N-трет. бутил-глиоксалова киселина, 0.032 ml диизопропилетиламин, 16 mg 1-хидроксибензотриазол хидрат и 22.6 mg EDC. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, 0.5 N солна киселина, разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване като елуент на 40 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 14.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.47, 40 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.2 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 140 Пример 42,
Съединение 42. Към разтвор на 43.5 mg от суровия продукт получен в Пример 40А в 5 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 13.0 mg Гч-фенилнолуамид на янтарна киселина, 0.024 ml диизопропилетиламин, 15.0 mg 1-хидроксибензотриазолхидрат и
21.3 mg EDC. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване като елуент на смес от 1/2/11 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. Получава се 35.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 1/2/11 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 11.6 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 43.
Съединение 43. Към разтвор на 42.8 mg от съединението, получено в Пример 40А в 5 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот
14.1 mg L-пироглутаминова киселина, 0.024 ml диизопропилетиламин, 14.8 mg 1-хидроксибензотриазол хидрат и 20.9 mg EDC. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, с 0.5 N солна киселина, натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване
- 141 -
като елуент на смес от 1/2/11 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. Получава се 29.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.33, 1/2/11 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 11.7 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 44 ·
A. З-Пиридилметил-М-хидроксисукцинимидил карбонат.
Към разтвор на 181.0 mg 3-пиридинкарбинол в 5 ml ацетонитрил се прибавя последователно при стайна температура под ι
I атмосфера на азот 0.72 ml диизопропилетиламин и 354.1 mg N.N'- | дисукцинимидил карбонат. След 4 часа получената реакционна смес се концентрира във вакуум до получаване на жълто твърдо !
вещество, което се използва без допълнително пречистване,
B. Съединение 44. Към разтвор на 58.1 mg от суровия продукт получен в Пример 40А в 3 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 0.075 ml i диизопропилетиламин и 46.3 mg от съединението, получено ί
Пример 44А. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с диетилетер и се екстрахира с 3 х 25 ml от 0.5 N солна киселина. Обединените водни екстракти се алкализират до pH 8 с твърд натриев бикарбонат и се екстрахират с 3 х 25 ml етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване като елуент на смес от 1/2/17/20 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан/диетилетер. Получава се 10.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 1/2/17/20
- 142 -
обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/дихлорметан/диетилетер. HPLC: Rt = 11.8 min.; (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 45.
Съединение 45. Към разтвор на 28.3 mg от съединението, получено в Пример 39А в 4 ml дихлорметан се прибавя последователно 1 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 9.2 mg натриев бикарбонат и 0.013 ml бензенсулфонилхлорид. След 14 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване като елуент на 10 % диетилетер/дихлорметан. Получава се 19.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.84, 25 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Яш = 17.2 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 46,
Съединение 46. Към разтвор на 47.0 mg (0.140 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в 4 ml дихлорметан се прибавя последователно 1 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 17.6 mg твърд натриев бикарбонат и 41.4 mg 2,4диметилтиазол-5-сулфонилхлорид. След 14 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване като елуент на 25 % етилацетат/дихлорметан. Получава се 34.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.44, 25 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.4 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 143 Пример 47,
Съединение 47, Към разтвор на 50.7 mg от съединението, получено в Пример 39А в 4 ml дихлорметан се прибавя 1 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 15.2 mg твърд натриев бикарбонат и 35.2 mg 2-флуоробензенсулфонилхлорид. След 14 часа получената реакционна смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване като елуент на 10 % диетилетер I дихлорметан. Получава се 40.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.44, 25 % диетилетер/дихлорметан, HPLC: Rt = 17.2 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 48.
А. М-Сукцинимидил-(5)-3-тетрахидрофурил карбонат. Към разтвор на 12.5 ml 1.93 М фосген в толуен при 0-5°С се прибавя
- V
1.3 g (5)-( + )-3-хидрокси-тетрахидрофуран. След разбъркване в продължение на 2 часа реакционната смес се продухва с азот и тогава се концентрира до сухо във вакуум. Получава се 1.486 g суров хлороформиат. Този материал се разтваря в 10 ml ацетонитрил и след това при стайна температура и в атмосфера на азот се обработва последователно с 1.17 g N-хидроксисукцинимид и 1.41 ml триетиламин. След разбъркване в продължение на 14 часа реакционната смес се концентрира във вакуум до получаване на
3.44 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
В Съединение 48. Към разтвор на 87.2 mg от получения в Пример 40А продукт в 5 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 0.113 ml диизопропилетиламин и 68 mg от съединението, получено е Пример
- 144 -
48А. Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, 0.5 N солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при използване като елуент на смес от 3/6/20/65 обемни части от 30 % амониев хидроксид/метанол/диетилетер/дихлорметан, последвано от прекристализация из смес от дихлорметан, диетилетер и хексан, до получаване на 58 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.17, 75 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.1 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 49 .
Съединение 49. Като се работи аналогично на метода, описан в Пример 83, разтвор на съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан взаимодейства с 2,4-дифлуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. След разреждане с допълнително количество дихлорметан и обработка с вода полученият продукт се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при използване на подходяща система от разтворители за елуиране, при което се получава продукта, посочен в заглавието.
Пример 50.
Съединение 50. Разтвор на 30 mg от съединението, получено в Пример 58?и 9 μΙ_ диметилсулфамоилхлорид в 10 ml дихлорметан взаимодействат по начина, описан в Пример 14. След разработване на реакционната смес и пречистване чрез препаративна С-|3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази при
- 145 -
използване като елуент на система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 %TFA се получава 6.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.2, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.96 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 51.
A. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D' = изобутил, А’ = бензилоксикарбонил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 39А (2.5 д, 7.43 mmol) в 50 ml дихлорметан се прибавя триетиламин (2.1 ml, 14.9 mmol) последвано от прибавяне на бензил хлорформиат (1.2 ml, 8.1 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с 1 I дихлорметан и се промива с вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат, концентрира се под понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел. Изполва се градиентна система от разтворители: дихлорметан, последван от 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се съединението, посочено в заглавието (2.97 д) във вид на безцветно масло. TLC: Rf = 0.14, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXI (А = Н, D' = изобутил, А’ = бензилоксикарбонил, хидрохлоридна сол). През разтвор на 1.5 g (3.187 mmol) от полученото в Пример 51А съединение в етилацетат (25 ml) се пропуска при -20°С безводен хлороводороден газ в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и 15 минути след това през сместа се пропуска азот. Разтворителят се отстранява във вакуум. Получава се 1.29 g от съединението, посочено в заглавието,във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC: Rf = 0.14, 10 % CH3OH/CH2CI2.
- 146 -
C. Съединение XXI (А = (8)-3-тетрахидрофурилоксикарбонил, 0' = изобутил, А' = бензилоксикарбонил). Към разтвор на 1.077 g от суровия продукт получен в Пример 51В (2.647 mmol) в ацетонитрил (10 ml) се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот последователно 1.61 ml (9.263 mmol) диизопропилетиламин и 910 mg (3.97 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Реакционната смес се бърка в продължение на 3 часа и след това се прибавя допълнително 223 mg (0.973 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Реакционната смес се бърка 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с етилацетат и се промива последователно с вода, 0.5N солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при ниско налягане върху силикагел, при използване като елуент на 10 % до 25 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 1.025 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 10 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (ΟϋΟΙβ): съответства на структурата.
D. Съединение XXI (А = (8)-3-тетрахидрофурилоксикарбонил, D’ = изобутил, А’ = Н). Разтвор на 872 mg (1.799 mmol) от съединението, получено в Пример 51С;в етилалкохол (10 ml) се прибавя при стайна температура и в атмосфера на азот към суспензия на 87 mg (10 тегл.%) 10 % паладий върху въглен в етилалкохол (5 ml) и се подлага на хидрогениране в продължение на 16 часа под слабо налягане на водород. Реакционната смес се филтрира и концентрира във вакуум при което се получава 553.2 mg от съединението, посочено в заглавието?във вид на безцветно
- 147 стъклообразно вещество, което се използва директно в следващата реакция, TLC: Rf = 0.46, 10 % метанол/дихлорметан.
Е. Съединение 51. Към разтвор на 72.7 mg (0.207 mmol) от съединението, получено в Пример 51D в дихлорметан (4 ml) се прибавя ведем разтвор на натриев бикарбонат (1 ml), твърд натриев бикарбонат 22.6 mg (0.27 mmol) и 2-(пирид-2-ил)тиофен-5сулфонилхлорид в количество 64.6 mg, (0.249 mmol). След 14 часа получената реакционна смес се разрежда с етилацетат и се промива последователно с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване като елуент на 15 % до 30 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 53 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.25, 25 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.3 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 52.
А. М-Хидроксисукцинимидил-(Я8)-3-хидроксилтетрахидрофурил карбонат. Съединението се получава по начина, описан в Пример 48А, като се излиза от 1.0 g (RS)-3-XMflpoKcnтетрахидрофуран, при което се получава 2.33 g бяло твърдо вещество.
В. Съединение 52. Към разтвор на 105 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот 112 mg от съединението, получено в Пример 52А и 126 mg N,N-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 4 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум.
- 148 -
Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силигагел при ниско налягане, при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 101.4 mg от продукта. TLC: Rf = 0.52, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.05 min; (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 53.
Съединение 53. Към разтвор на 72.3 mg (0.19 mmol) от съединението, получено в Пример 51D.B дихлорметан (4 ml) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (1 ml), твърд натриев бикарбонат 19.2 mg (0.228 mmol) и 4-ацетамидо-Зхлорбензен сулфонилхлорид 61.1 mg, (0.228 mmol). След 14 часа получената реакционна смес се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силигагел при ниско налягане, при използване на 20 % до 45 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 49.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.29, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.9 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 54.
Съединение 54. Разтвор на 260 mg от съединението, получена в Пример 39А^и 45 mg З-ацетамидо-4-флуоробензенсулфонилхлорид в 10 ml дихлорметан се подлага на взаимодействие по начина, описан в Пример 14. След разработване на реакционната смес и пречистване на продукта чрез препаративна С-|θ високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент се получава 1.4 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.63 min; (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 149 Пример 55,
Съединение 55. 35.0 mg от съединението, получено в Пример 54, се обработват с 1 ml 90 % воден TFA и сместа се оставя да стои в продължение на 12 часа. Получената смес се концентрира във всхгхуум и остатъкът се обработва с 10 ml сух дихлорметан и след това с 34 μΙ DIEA (0.23 mmol) и 20 mg 1-бензил-3-трет. бутил-1Нпиразол-5-карбонилхлорид. Сместа се бърка в продължение на час
и половина, след което се разрежда с дихлорметан и се промива с 1 N солна киселина. След сушене над магнезиев сулфат и концентриране във вакуум проба от реакционната смес се пречиства чрез препаративна С-| 3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % от смеси на CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент се получава 1.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.8, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 18.25 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 56 .
A. S-(-)-1 -фенилетил-И-хидроксисукцинимидил карбонат. Съединението, посочено в заглавието?се получава от 9.5 μΙ S(-)-1фенилетанол и 30MG Ν,Ν-дисукцинимидил карбонат по начина, описан в Пример 44А. Полученият материал се използва без следващо пречистване. (”'H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 56. 45.0 mg от полученото в Пример 58 съединение се обработва с 1 ml 90 % воден TFA и се оставя да престои 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 15 ml сух дихлорметан и след това се прибавя по-горе получения смесен анхидрид и 65 μΙ триетиламин. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа и след това се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбо150 нат и с наситен разтвор на натриев хлорид. След като се суши над магнезиев сулфат, филтира и концентрира във вакуум проба от реакционната смес се пречиства чрез препаративна С-| 3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент. Получава се 1.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.5, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.44 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 57,
Съединение 57. 30 mg от полученото в Пример 58 съединение се обработва с 1 ml 90 % воден TFA и се оставя да престои 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 25 ml сух дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Разтвор на 14 mg от получения свободен амин в 10 mlдихлорметан се обработва с 6 μΙ феноксиацетил-
хлорид и 12 μΙ триетиламин. Реакционната смес се бърка в продължение на 1 час в инертна атмосфера и след това се разрежда с етилацетат, промива се с 1Ν солна киселина , СУШИ СЕ над магнезиев сулфат и концентрира във вакуум. Пр оба от реакционната смес се пречиства чрез препаративна Сj3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от
CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент. Получава се 16.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.6 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 151 -
Пример 58.
Съединение 58. Разтвор на 500 mg от съединението, получене в Пример 39А,и 370 mg бензофуразан-4-сулфонилхлорид в 10 ml дихлорметан се подлага на взаимодействие по начина, описан в Пример 14. След разработване на реакционната смес продуктът посочен в заглавието се получава чрез кристализация из горещ етанол. При следващо пречистване на продукта чрез препаративна Сίз високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент се получава 2.0 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.35, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.00 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 59.
A. R( + )-1-фенилетил-И-хидроксисукцинимидил карбонат. Съединението, посочено в заглавието,се получава от R( + )-1фенилетанол по начина, описан в Пример 56А?във вид на бяло твърдо вещество. Полученият материал се използва в следващото взаимодействие без пречистване. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 59. Проба от 36 mg от полученото в Пример 58 съединение и 0.21 цгпо1 от съединението, получено в Пример δθΑ^ взаимодействат по начина, описан в Пример 56В. След разработване на реакционната смес и пречистване на продукта чрез препаративна С-| 3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % на смеси от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуент се получава 1.0 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.45, 3 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.34 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 152 -.
Пример 60.
Съединение 60. Към разтвор на 70 rrig от съединението, получено в Пример 51D в дихлорметан (10 ml) се прибавя 3 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, 50 mg твърд натриев бикарбонат, 53 mg и бензофуразан-4-сулфонилхлорид. След 4 часа интензивно разбъркване получената реакционна смес се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силигагел, при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 80 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.80, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt =
14.96 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 61.
Съединение 61. Към разтвор на 35.5 mg (0.076 mmol) от съединението, получено в Пример 16 в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 27.6 μΙ (0.159 mmol) диизопропилетиламин и 12 μΙ (0.083 mmol) бензилхлорформиат. След 1 час реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез тънкослойна хроматография с 50 % етилацетат /дихлорметан като елуент. Получават се 38.7 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.63, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.45 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 62.
А. Бензофуразан-4-сулфонова киселина. Към разтвор на 252.0 mg (1.05 mmol) о-нитроанилин-т-сулфонова киселина, натриева сол в 1 ml вода се прибавя 0.52 ml 2.0 N HCI. След половин час се прибавя 0.68 ml (1.05 mmol) тетрабутиламониев хидроксид (40 %
- 153 във вода). След два часа сместа се концентрира във вакуум.
Разтвор на получения остатък в 7 ml оцетна киселина се обработва с 488.5 mg (1.10 mmol) оловен тетраацетат. След 24 часа получената утайка се отделя чрез филтриране и се промива с малко количество оцетна киселина. Твърдият продукт се суши допълнително във вакуум до получаване на 267.9 mg от съединението. TLC: Rf = 0.09, 10 % метанол/дихлорметан.
В. Бензофуразан-4-сулфонил хлорид. Към разтвор на 137.0 mg (0.522 mmol) трифенилфосфин в 0.5 ml дихлорметан бавно се прибавя 47 μΙ (0.594 mmol) серен хлорид при 0°С. Ледената баня се j отстранява и към реакционната смес бавно се прибавя разтвор на ί суровия продукт, получен в Пример 62А в 0.5 ml дихлорметан. След ι
часа сместа се обработва с 30 ml 50 % етер/хексан. Горният слой се отдекантира в суха колба и се концентрира във вакуум.
ί
Остатъкът се пречиства чрез филтриране през слой от силикагел.} при използване на 25 % етилацетат като елуент. Получава се 23 mg ΐ от продукта. TLC: Rf = 0.6, 10 % метанол/дихлорметан. (1H)-NMRι (CDCI3): съответства на структурата.
I
С. Съединение 62. Към разтвор на 55.7 mg (0.166 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в 1 ml дихлорметан се прибавя последователно 0.5 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и съединението, получено в Пример 62В. След 3 часа реакционната смес се разрежда с дихлорметан. Двата слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография. Получава се 5.3 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо
- 154 вещество. TLC: Rf = 0.40, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.5 min.; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 63.
А Разтвор на 3.0 mg (0.0058 mmol) от съединението, получено в Пример 62 в 2 ml етилацетат се обработва с хлороводороден газ (умерен поток) в продължение на 3 минути. Реакционната смес се концентрира във вакуум, при което се получава амин хидрохлоридната сол като суров продукт. TLC: Rf = 0.20, 10 % метанол/ди-
хлорметан.
В. Съединение 63. Към разтвор на суровия продукт, получен в
Пример 63А в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 2.1 ul (0.0121 mmol) диизопропилетиламин и 0.9 ul (0.0064 mmol) бензилхлорформиат. След 1 час реакционната смес се концентрира
във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография с 90 % дихлорметан/метанол като елуент. Получават се 2.6 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.1 min; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 64.
А. 5-((Диметиламино)тиоксометокси)-бензофуразан. Към разтвор на 500 mg (3.67 mmol) 5-хидроксибензофуразан в 10 ml диметилформамид се прибавя на малки порции 140 mg (4.59 mmol) NaH. Получената смес се бърка при стайна температура докато спре отделянето на газ. След това колбата се потопява в студена водна баня и се прибавя 540 mg (4.41 mmol) диметилтиокарбамоилхлорид (производство на Aldrich). След 5 минути водната баня се отстранява и реакционната смес се нагрява до 80°С 1 час. След като се охлади до стайна температура сместа се излива в 20 ml 0.5N натриева основа три пъти и във вода три пъти. Отделеното
- 155 твърдо вещество се суши във вакуум, при което се получава 580 mg от продукта, който се използва без допълнително пречистване в следващата реакция. TLC: Rf = 0.20, 20 % етилацетат/хексан; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. 5-((Диметиламинокарбонил ) ;тио-бензофуразан. Суровият продукт от Пример 64А (510 mg, 2.28 mmol) се нагрява в затворана тръба при 190°С. След 5 часа тя се охлажда до стайна температура и се прибавя етилацетат. Разтворът се филтрира през слой от силикагел и се концентрира във вакуум до получаване на 360 mg от продукта, който отново се използва в следващата реакция без допълнително пречистване. TLC: Rf = 0.20, 20 % етилацетат/хексан.
C. 5-Меркаптобензофуразан. Към разтвор на 357.4 mg (1.60 mmol) от полученото в Пример 64В съединение в 2 ml метанол се прибавя 7 ml 6N натриева основа. Реакционната смес се нагрява до 90°С 2 часа. Сместа се излива в 100 ml лед и се подкислява с концентрирана солна киселина. Суспензията се филтрира и се промива три пъти с вода. Остатъкът се суши във вакум до получаване на 145.6 гпд от продукта. TLC: Rf = 0.70, 20 % етилацетат/хексан; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
D. Бензофуразан-5-сулфонилхлорид. Газообразен хлор се пропуска през разтвор на 39.9 mg (0.26 mmol) от продукта, получен в Пример 64С в смес от 1 ml етилацетат и 0.5 ml вода в продължение на 3 минути. Реакционната смес тогава се промива няколкократно с наситен разтвор на натриев хлорид докато не се образува повече утайка. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира до получаване на 30 mg он продукта (52 %). TLC: Rf = 0.22, 20 % етилацетат/хексан.
Е. Съединение 64. Разтвор на съединенията, получени в Примери 52D и 39А (тоталните добиви) в смес от 1 ml дихлорметан, 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат и малко количество
- 156 -
твърд натриев бикарбонат се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се разрежда с 30 ml дихлорметан и двата слоя се разделят. Водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан хлорид. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 90 % дихлорметан/етер като елуент. Получава се 30 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 10 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.6 min.; (1H)-NMR (CDCI3): δ 8.45 (s), 1Η; 7.96(d), 1 Η; 7.65 (d), 1 Η; 7.25 (m), 5H; 4.65 (d), 1 Η; 3.85 (m), 1 Η; 3.78 (m), 1 Η; 3.30 (d), 2H; 3.10 (m), 2H; 2.90 (m), 2H; 1.90 (m), 1H; 1.40 (s), 9H; 0.90 (d), 6H.
Пример 65 .
Съединение 65. Разтвор на 13.1 mg (0.025 mmol) от съединението, получено в Пример 64Е в 1.5 ml етилацетат се обработва с газообразен хлороводород (умерен поток) в продължение на 3 минути при 0°С температура. Разтворителят се отстранява до получаване на твърд остатък, който се използва в следващата реакция без пречистване. TLC: Rf = 0.52, 10 % метанол/дихлорметан. Разтвор на тази хидрохлоридна сол (целият добив) в 1 ml дихлорметан се обработва последователно с 9.2 μΙ (0.053 mmol) диизопропилетиламин и 4.0 μΙ (0.028 mmol) бензилхлорформиат. След 3 часа реакционната смес се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография с 90 % дихлорметан/етер като елуент. Получават се 11.7 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.65, 10 % диетилетер/дихлорметан. HPLC; Rt = 17.6 min; (1H)-NMR (CDCI3): δ 8.45 (s), 1 Η; 7.96 (d), 1Η; 7.65 (d), 1 Η; 7.25 (m), 10Η; 5.00 (m), 2H; 4.85 (d), 1 Η; 3.86 (m), 2H;
- 157 -
3.60 (bs), 1 Η; 3.25 (m), 12H; 3.05 (d), 2H; 2.96 (m), 1 H; 2.98 (m), 1H; 1.88 (m), 1H; 0.90 (dd), 6H.
Пример 66.
Съединение 66. Разтвор на 100 mg (0.46 mmol) от полученото в Пример 64D съединение и 101 mg (0.286 mmol) от съединението, получено в Пример 48А в смес от 2 ml дихлорметан, 0.5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат и малко количество твърд натриев бикарбонат се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се разрежда с 50 ml дихлорметан и двата слоя се разделят. Водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 20 % етилацетат/хексан като елуент. Получава се 82 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на леко замърсено бледожълто твърдо вещество. Този продукт се пречиства допълнително чрез препаративна високоефективна течна хроматография с линеен градиент от 35 % до 80 % на система от разтворителите ацетонитрил/вода (0.1 % TFA) повече от 80 минути. След отстраняване на разтворителите се получава 50 mg бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 10 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.6 min.; (1H)-NMR (CDCI3): δ
8.45 (s), 1Η; 7.96(d), 1 Η; 7.65 (d), 1 Η; 7.25 (m), 5H; 5.15 (m), 1 Η;
4.85 (d), 1H; 3.82 (m), 4H; 3.68 (d), 1 Η; 3.20 (m), 2H; 3.05 (d), 2H;
2.96 (m), 1 Η; 2.88 (m), 1H; 2.14 (m), 1H; 1.92 (m), 2H; 1.50 (bs), 1 Η; 0.90 (dd), 6H.
Пример 67,
Като се работи по начина, описан в Пример 40В^разтвор на съединението^получено в Пример 40А?в дихлорметан се обработва с бис-((карбоксамидо)-амино)-оцетна киселина, диизопропил
- 158 етиламин, HOBt и EDC в моларно съотношение 1:1:1:1:1.
Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа при стайна температура, като се предпазва от влага, след това се разрежда с допълнително количество дихлорметан и се промива последователно с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, като се използва подходящ елуент, до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 68.
Съединение 68. Съединението се получава по начина, описан в
Пример 26, с изключение на това, че като амин при взаимодействието се използва съединението получено в Пример 39А (146 mg, 0.43 mmol) и ацилиращият реагент е 4-флуорофенил сулфонилхлорид (27 mg, 0.14 mmol). След хроматографско пречистване през колона със силикагел, при използване на 8 % метанол/дихлорметан като елуент се получава 92.8 mg от съединението, посочено в заглавието. HPLC: Rt = 15.9 min. TLC: Rf = 0.54, 8 % метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 69 .
A. Съединението, получено в Пример 68 (72.1 mg, 0.167 mmol)^ се разтваря във 90 % воден TFA (3.3 ml), и реакционната смес се бърка 3 часа при стайна температура, след което се концентрира до сухо. TLC: Rf = 0.29, 8 % метанол/дихлорметан
B. Към разтвор на продукта от Пример 69А (41.7 mg, 0.09 mmol) в дихлорметан (2 ml) се прибавя диизопропилетиламин (47 μΙ, 0.27 mmol) и съединението, получено в Пример 48А (33 mg, 0.15 тто()7и реакционната смес се оставя да взаимодейства в продължение на 14 часа при стайна температура. След това сместа се концентрира
- 159 -
и се подлага на хроматографско пречистване през колона със силикагел, при използване на 8 % тетрахидрофуран/дихлорметан като елуент, след което желаното съединение се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография. Получава се 7.8 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. HPLC: Rt = 13.5 min. TLC: Rf = 0.36, 8 % тетрахидрофуран/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 70.
Съединение 70. Разтвор на 30 mg от съединението, получено в Пример 54,и 17.6 mg З-ацетамидо-4-флуоробензенсулфонилхлорид в 10 ml дихлорметан взаимодействат по начина, описан в Пример
14. След разработване и пречистване на продукта чрез препаративна С-| g високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване като елуент на система с линеен градиент 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получава 2.0 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.5, 10 % метанол в дихлорметан; HPLC: Rt = 13.74 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 71.
Съединение 71. 30 mg от съединението, получено в Пример 58, се освобождава от защитната група с помощта на трифлуороцетна киселина и полученото съединение взаимодейства с 9 μΙ диметилсулфамоил хлорид в 10 ml дихлорметан по начина описан в Пример 14. След разработване и пречистване на продукта чрез препаративна C-jg високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване като елуент на система с линеен градиент 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получава 6.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf - 0.2, 3 %
- 160 метанол в дихлорметан; HPLC: Rt = 15.96 min. (4H)-NMR (CDCI3):
съответства на структурата.
Пример 72 .
Съединение 72. Към разтвор на продукта от Пример 69А (31 mg, 0.07 mmol) след отцепване на защитната група с трифлуороцетна киселина в дихлорметан (2 ml) се прибавя диизопропилетиламин (47 μΙ, 0.27 mmol) и диметилсулфамоилхлорид (22 μΙ, 0.20 mmol) и реакционната смес се оставя да взаимодейства в продължение на 16 часа при стайна температура. След това сместа се концентрира и се подлага на дебелослойна хроматография през слой от силикагел (1.0 mm), при използване на 5 % тетрахидрофуран в дихлорметан като елуент, след което желаното съединение се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна високоефективна течна хроматография. Получава се 7.8 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. HPLC: Rt = 14.8 min. TLC: Rf = 0.44, 5 % тетрахидрофуран/дихлорметан.
Пример 73 .
Съединение 73. 43 mg от съединението, получено в Пример 54^ се обработва с 1 ml 90 % воден TFA и се оставя да стои в продължение на 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разтваря в 5 ml дихлорметан. Към този разтвор се прибавя 3 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 25 mg 2,5-диметоксибензенсулфонилхлорид и реакционната смес се бърка в продължение на 12 часа при бавно затопляне до стайна температура. След концентриране сместа се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на 3 % метанол/дихлорметан като елуент, след което желаното съединение се подлага на допълнително пречистване чрез препаративна С-|3 високоефективна течна хроматография с
- 161 -
обърнати фази при използване като елуент на система с линеен градиент 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се
5.5 mg от съединението, посочено в заглавието. HPLC: Rt = 15.15 min. TLC: Rf = 0.20, 3 % метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): GbuiBeicTea на структурата.
Пример 74 ,
A. Съединение XXI (A = трет. бутоксикарбонил, D' = циклопропилметил, A' = Н). Към разтвор на съединение XX (А = трет. бутоксикарбонил) (0.8 д, 2.67 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя разтвор на КОН (0.18 д, 3.2 mmol) в етанол (20 ml) и сместа се бърка 45 минути при стайна температура. В отделна колба към разтвор на циклопропилметиламин хидрохлорид (1.44 д,
13.3 mmol) в етанол (20 ml) се прибавя КОН (0.75 д, 13.3 mmol). Сместа се бърка 30 минути при стайна температура. Двата разтвора се обединяват и сместа се нагрява при 85°С в продължение на 3 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се суспендира в диетилетер и се филтрира. Етерните слоеве се концентрират до получаване на 0.32 g бяло твърдо вещество; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 74. Към разтвор на полученото в Пример 74А съединение (0.1 д, 0.30 mmol) в дихлорметан (20 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това допълнително твърд натриев бикарбонат (30 mg, 0.36 mmol), последвано от прибавяне на 4-флуоробензенсулфонилхлорид (0.07 д, 0.36 mmol). Сместа се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Органичната фаза се екстрахира с 250 ml дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез течна хроматография с умерено налягане, при използване на градиентна система от дихлорметан, след това 0.5:99.5 метанол:дихлорметан, и след
- 162 - това 1:99 метанол:дихлорметан. Съединението, посочено в заглавието?се получава като безцветно пянообразно вещество - 35 mg. HPLC: Rt = 16.8 min. TLC: Rf = 0.32, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 75»
A. Съединение XXI (A = трет. бутоксикарбонил, D’ = изопропил, А' = Н). Към разтвор на съединение XX (А = трет. бутоксикарбонил) (1.67 mmol) в етанол (10 ml) се прибавя изопропиламин (10 ml) и сместа се нагрява при 85°С 8 продължение на 72 часа. Разтворът се филтрира и концентрира при понижено налягане до получаване на 0.56 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване; (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 75. Към разтвор на полученото в Пример 75А съединение (0.2 д, 0.65 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и след това допълнително твърд натриев бикарбонат (0.11 д, 1.31 mmol), последвано от прибавяне на р-флуоробензенсулфонилхлорид (0.25 д, 1.28 mmol). Сместа се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Органичната фаза се екстрахира с 100 ml дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел с умерено налягане, при използване на градиентна система от дихлорметан и след това 1:99 метанол.дихлорметан. Съединението, посочено в заглавието^се получава като безцветно пянообразно вещество (200 mg). HPLC: Rt = 16.48 min. TLC: Rf = 0.22, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 163 -
Пример 76.
A. Съединение XXI (A = трет. бутоксикарбонил, D’ = морфолинил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А = Вос) в етанол се прибавя 3 моларни еквивалента N-аминоморфолин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази, като се използва линейна градиентна система от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
B. Съединение 76. Като се използва начина на работа, описан в Пример 81, разтвор на полученото в Пример 76А съединение в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с допълнително количество дихлорметан, разработва се с вода и полученият продукт се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на подходяща система от елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 77.
А. Съединение XXI (А - трет. бутоксикарбонил, D’ = 4-N.Nдиметиламино)-бензил, А' = Н). Към разтвор на съединение XX (А = Вос) в етанол се прибавя 3 моларни еквивалента от 4аминометил-(1Ч,М-диметил)-анилин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при използване на подходяща система от разтворители като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
- 164 В. Съединение 77. Използва се начина на работа, описан в Пример 81, като разтвор на полученото в Пример 77А съединение в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с допълнително количество дихлорметан, разработва се с вода и полученият продукт се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на подходяща система от елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 78.
A. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D' = циклопентил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А = Вос) в етанол се прибавя 10 моларни еквивалента от циклопентиламин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се използва без следващо пречистване.
B. Съединение 78. Използва се начина на работа, описан в Пример 81, като разтвор на полученото в Пример 78А съединение в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с допълнително количество дихлорметан, разработва се с вода и полученият продукт се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на подходяща система от елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 79 ,
А. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D‘ = 2-(4пиридил)етил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А - Вос) в
- 165 етанол се прибавя 3 моларни еквивалента 4-аминоетилпиридин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази, при използване на градиентна система от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода като елуент, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
В. Съединение 79. Използва се начина на работа, описан в Пример 81, като разтвор на полученото в Пример 79А съединение в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с допълнително количество дихлорметан, разработва се с вода и полученият продукт се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на подходяща система от елуенти до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 80.
А. 4-Цианотетрахидро-4Н-пиран. Като се следва по същество начина на работа, описан от Yoneda, R. в публикацията Cyanophosphate: An Efficient intermediate for Conversion of Carbonyl compounds to Nitriles, Tetrahedron Lett., 30, 3681 (1989), разтвор на тетрахидро-4Н-пиранон (9.9 g, 97.8 mmol) в сух тетрахидрофуран (50 ml) реагира с литиев цианид (9.7 д, 294 mmol) и диетилцианофосфонат (24 д,146 mmol). Реакционната смес се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. След това реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 100 ml вода. Продуктът се екстрахира в 1.5 I диетилетер, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в сух тетрахидрофуран (30 ml) и трет.
- 166 бутилалкохол (7.25 g, 97.8 mmol). Този разтвор се прибавя бавно към 75 ml от 1 М разтвор на Sml2. Реакционната смес се бърка 15 часа при стайна температура. Тогава реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 100 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид. Получената смес се екстрахира с диетилетер и органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. След пречистване чрез хроматография със силикагел се получава съединението, посочено в заглавието.
B. 4-(Аминометил)тетрахидро-4Н-пиран
Към разтвор на съединението, получено в Пример80А (10 д, 89.9 mmol) в абсолютен етанол (20 ml) се прибавя ренейникел (2.0 д, 50 % суспензия във вода). Реакционната смес се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура под налягане от водород 40 psig. Разторът се филтрира през целит и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с етер (2 I), промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието.
C. (1 S,2R)-N-(1 -Бензил-3-(М-(4-аминометил)тетрахидро-4Нпиран))-2-хидроксипропил)-трет. бутоксикарбониламин.
Към разтвор на съединението от Пример 80В (5 д, 48.5 mmol) в абсолютен етанол (20 ml) се прибавя съединение XX (А = Вос)(2.55 д, 9.7 mmol). Сместа се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография до получаване на съединението, посочено в заглавието.
D. Съединение XXII (А=Вос, D’ = (4-тетрахидро-4Нпиранил)метил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А=Вос) в етанол се прибавя 3 молни еквивалента от съединението, получено в Пример 80С. Реакционната смес се нагрява при кипене под
- 167 - обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази, при използване като елуент на система с линеен градиент от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Към разтвор на съединение XX (А = Вос) в етанол се прибавят 3 молни еквивалента N-аминоморфолин. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна хроматография с обърнати фази, при използване като елуент на система с линеен градиент от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Е. Съединение 80. Като се работи по начина, описан в Пример 81, разтвор на съединението, получено в Пример 80D в дихлорметан взаимодейства с 4-флуоробензенсулфонилхлорид в присъствие на вода и на натриев бикарбонат. След разраждане с допълнително количество дихлорметан и разработване с вода полученият продукт се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът след това се пречиства чрез хроматография със силикагел до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 81.
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 3,4-дихлорфенил). Разтвор на 316 mg от съединението, получено в Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 276 mg 3,4дихлоробензенсулфонилхлорид и 95 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа, разрежда
- 168 -
се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография под ниско налягане със силикагел, при използване на 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получава се 490 mg от продукта. TLC: Rf = 0.26, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 18.92 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 3,4-дихлорфенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 467 rng от съединението, получено в Пример 81А в етилацетат се обработва при -20°С с газообразен хлороводород, който се пропуска през сместа в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°
С. След това през реакционната смес се пропуска поток от азот в продължение на 15 минути и разтворителят се изпарява във вакуум. Получава се 412 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество, който се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
C. Съединение 81. Разтвор на 91 mg от полученото в Пример 81В съединение в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 25 mg алилхлорформиат и 52 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 4 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат, промива се с 0,5 N солна киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 89 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.53, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rf = 17.95 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 169 Пример 82 .
A. (3-Пиридил)-метил-4-нитрофенилкарбонат. Към разтвор на
3.65 g бис-(нитрофенил)карбонат в 25 ml дихлорметан при 0°С се прибавя последователно 0.97 ml 3-пиридилкарбинол и 1.3 ml 4метилморфин. След бъркане при стайна температура в продължение на 24 часа реакционната смес се разрежда с 100 ml дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез филтриране през слой от силикагел, като се използва 0-40 % етилацетат/дихлорметан като елуент.
Получава се 1.68 g от съединението, посочено в заглавието. TLC:
ί
Rf = 0.19, 50% етилацетат/хексан.
i
B. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D' = изобутил,
Е = 3,4-бензофуразан). Към разтвор на 498.6 mg от съединението, ί получено в Пример 39А в 10 ml дихлорметан се прибавя ι последователно 2 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и 518.4 mg от съединението, получено в Пример 64D. След бъркане при стайна температура в продължение на 3 часа получената смес се разрежда с 60 ml дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на 5 % диетилетер/хексан като елуент. Получава се 300 mg бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.80, 50 % етилацетат/хексан.
C. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутил; Е = 3,4-бензофуран, хидрохлоридна сол). Разтвор на 60.3 mg от съединението, получено в Пример 82В7в 3 ml етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 5 минути.
- 170 -
Ледената баня се отстранява и след 10 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
D. Съединение 82. Към разтвор на съединението, получено в Пример 82С (целият добив) в 2 ml дихлорметан се прибавя последователно 45 μΙ диизопропилетиламин и 35.1 mg от съединението, получено в Пример 82А. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 60 % етер/дихлорметан като елуент, последвано от препаративна C-jg HPLC хроматография с обърнати фази, при използване на система с линеен градиент от 40 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получената сол на съединението, посочено в заглавието с трифлуороцетна киселина се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат до получаване на 6.5 mg от съединението, посочено в заглавието.
TLC: Rf = 0.15, 20 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.52
min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 83.
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 4-ацетамидо-З-хлорфенил). Разтвор на 339 mg от съединението, получено в Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 324 mg 4ацетамидо-3-хлоробензенсулфонилхлорид и 102 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез
- 171 хроматография под ниско налягане със силикагел. при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получава се 498 mg от продукта. TLC: Rf = 0.27 (20 % диетилетер в дихлорметан). HPLC: Rt = 16.20 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 4-ацетамидо-Зхлорфенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 474 mg от съединението, получено в Пример 83А в етилацетат се обработва при -20°С с газообразен хлороводород, който се пропуска през сместа в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С. След това през реакционната смес се пропуска поток от азот в продължение на 15 минути и разтворителят се изпарява във вакуум. Получава се 421 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
С. Съединение 83. Разтвор на 92 mg от полученото в Пример
83В съединение в дихлорметан се обработва последователно при
стайна температура под атмосфера на азот с 24 mg алилхлорформиат и 52 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 4 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат, промива се с 0.5 N солна киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 106 mg от съединението, посочено в заглавието,във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.38, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.28 min. (1H)-NMR (CDCI3); съответства на структурата.
Пример 84,
Съединение XXII (А = трет. бутилоксикарбонил, D' = изобутил,
Е - 3,4-дихлорфенил). Към разтвор на съединението, получено в
- 172 Пример 51D (220 mg, 0.61 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя
3,4-дихлорбензенсулфонилхлорид (300 mg, 1.22 тто1)?след което се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и 0.1 g твърд натриев бикарбонат. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан, органичните слоеве се сушат над безводен магнезиев сулфат, след което се концентрират при понижено налягане до получаване на 0.17 g суров продукт. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография под умерено налягане при
използване на разтворител на система от дихлорметан, след това на 0.5:99.5 метанол/дихлорметан, последвано от 1:99 метанол/дихлорметан. Получава се 103 mg от съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.56, (3:97 метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 19.78 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 85.
А. (3-Тетрахидрофурил)-метил-4-нитрофенил-карбонат. Към разтвор на 1.21 g р-нитрофенилхлорформиат в 20 ml дихлорметан
при 0°С се прибавя последователно 0.51 g тетрахидро-3фуранметанол и 0.66 ml 4-метилморфолин. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа и се концентрира във вакуум.
Остатъкът се пречиства чрез филтриране през слой от силикагел, като се използва 0-50 % етилацетат/дихлорметан за елуент.
Получава се 1.17 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бледо жълто твърдо вещество. TLC: Rf = 0.20, 50 % етилацетат/хексан.
В. Съединение 85. Към разтвор на 70 mg от съединението, получено в Пример 81В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 46.6 mg от съединението, получено в Пример 85А в 1 ml тетрахидрофуран.
- 173 -
Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с 60 ml дихлорметан, промива се с 5 % натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум до получаване на 120 mg суров продукт. Този остатък се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване на 20 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 82 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, (20 % етилацетат/дихлорметан). HPLC: Rt = 17.08 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 86.
Съединение 86. Разтвор на 42 mg от съединението, получено в
Пример 40А в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 41 mg от продукта от Пример 52А и 46 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат и се филтрира и концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел, при използване на етилацетат като елуент. Получава се 43 mg от продукта. TLC: Rf = 0.44, (20 % етилацетат). HPLC: Rt = 13.14 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 87,
А. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутил; Е = 4-ацетамидо, 3флуоро). Разтвор на 25 mg от съединението, получено в Пример 54 в 10 ml етилацетат при 0°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути и се оставя да престои 12 часа, през което време реакционната смес се затопля до стайна температура. Получената смес се концентрира във вакуум и
- 174 -
се получава бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
D. Съединение 87. Порция от 0.045 mmol от съединението, получено в Пример 87Аусе обработва с 5 ml дихлорметан. Към този разтвор се прибавя при 0°С 40 μΙ диизопропилетиламин и 6 μΙ алилхлорформиат. Сместа се бърка в продължение на 12 часа^през което време бавно се затопля до стайна температура. Получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се филтрира. След концентриране във вакуум остатъкът се пречиства чрез препаративна C-jg високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуентна система. Получава се
11.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.20, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.6 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 88,
Съединение 88. Порция от 0.033 mmol от съединението, получено в Пример 87А се обработва с 5 ml дихлорметан. Към този разтвор се прибавя 26 μΙ триетиламин и 12 mg от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 12 часа. Получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се филтрира. След концентриране във вакуум остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент и след това чрез препаративна С-[з високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA като елуентна система. Получава се 7.5 mg от
- 175 съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.30, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.38 min. (1H)-NMR (CDCI3):
съответства на структурата.
Пример 89.
Съединение 89. Разтвор на 28 mg от съединението, получено в Пример 81В в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 8 mg п-пропилхлорформиат и 17 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Получава се 31 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.35, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 18.12 min. (’'HJ-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 90»
Съединение 90. Разтвор на 28 mg от съединението, получено в Пример 83В в дихлорметан се обработва последователно при стайна температура под атмосфера на азот с 7 mg п-пропилхлорформиат и 15 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 30 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.47, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.41 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 176 Пример 91,
A. З-Ацетамидобензенсулфонова киселина. Разтвор на 1.48 g 3аминобензенсулфонова киселина в 1:1 тетрахидрафуран/вода се обработва при 0°С с 1.43 g натриев бикарбонат. След 5 min се прибавя на капки 1.30 g оцетен анхидрид и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура под атмосфера на азот в продължение на 14 часа. След това реакционната смес се пропуска през колона с йонообменна смола Амберлист 15 при използване на вода като елуент и се концентрира във вакуум. Получава се масло, което се третира с бензен и след азеотропно отстраняване на водата във вакуум се получава 1.8 g от съединението, посочено в заглавиета във вид на бели кристали. (Y)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. 3-Ацетамидобензенсулфонова киселина, натриева сол.
Полученото в Пример 91А съединение във вода се обработва при 0°С с 8.5 ml 1N натриев хидроксид. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и се концентрира във вакуум до получаване на масло, което се обработва с бензен и водата се отстранява чрез азеотропна дестилация във вакуум. Получава се продукта във вид на червеникавокафяво твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
C. З-Ацетамидобензенсулфонилхлорид. Съединението, получено в Пример 91В в дихлорметан се обработва при 0°С с 4.5 g фосфорен пентахлорид под атмосфера на азот. Сместа се бърка 14 часа, екстрахира се с дихлорметан и се концентрира във вакуум, при което се получава 1.7 g от съединението, посочено в заглавието във вид на кафяво масло. TLC: Rf = 0.21 (1:1 толуен/диетилетер). (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
D. Съединение XXII (А - трет. бутоксикарбонил, D1 = изобутил, Е = 3-ацетамидофенил). Разтвор на 280 mg от съединението,
- 177 -
получено в Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан/наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 252 mg от съединението, получено в Пример 91С и 105 mg натриев бикарбонат. Реакционната смес се бърка в продължение на 60 часа, разражда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография под ниско налягане със силикагел, при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получава се 156 mg от продукта. TLC: Rf = 0.14 (20 % диетилетер в дихлорметан). HPLC: Rt = 15.39 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
E. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 3-ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 123 mg от съединението, получено в Пример 91А в етилацетат се обработва при -20°С с газообразен хлороводород, който се пропуска през сместа в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С. След това през реакционната смес се пропуска поток от азот в продължение на 15 минути и разтворителят се изпарява във вакуум. Получава се 118 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
F. Съединение 91. Разтвор на 49 mg от полученото в Пример 91Е съединение в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към разтвор на 48 mg от съединението, получено в Пример 48А и 54 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид,
- 178 - след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 42 mg от продукта. TLC: Rf = 0.32, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.27 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 92.
Съединение 92. Към разтвор на 63.5 mg от съединението,
Чй· получено в Пример 17В, диастереомер В, в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последавателно 52 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 43.3 mg от съединението, получено в Пример 85А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с 60 ml дихлорметан, промива се с 5 % натриев бикарбонат и с наситен
разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум до получаване на 70.7 mg суров продукт. Този остатък се пречиства чрез препаративна С-ιθ HPLC хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 30 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се 43.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf - 0.29, 100 % етилацетат. HPLC: Rt = 13.24 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 93 .
А. М-Хидроксисукцинимидил-(Р)-3-хидрокситетрахидрофурил карбонат. Съединението, посочено в заглавието?се получава по начина,описан в Пример 48А, при използване на 81 mg (R)-3хидрокситетрахидрофуран като изходно вещество. Получава се 56 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 179 -
В. Съединение 93. Към разтвор на 43 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот 27 mg от съединението, получено в Пример 93А и 39 mg N,N-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране във вакуум се получава остатък, който се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел, при използване на 2 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 45 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.52, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.94 min. (1H)-NMR (CDCI3):
съответства на структурата.
Пример 94,
Съединение 94. Разтвор на 47 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан при стайна температура и под атмосфера на азот се обработва последователно с 28 mg от съединението, получено в Пример 93А и 39 mg N,N-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране във вакуум се получава остатък, който се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел, при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 40 mg от съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.38, (етилацетат). HPLC: Rt = 13.09 min. (^Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 180 Пример 95.
Съединение 95. Към разтвор на 72.0 mg (0.189 mmol) от съединението, получено в Пример 51D в дихлорметан (4 ml) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (1 ml), твърд натриев бикарбонат 19.1 mg (0.227 mmol) и 2,3-дихлоротиофенсулфонилхлорид (57.1 mg, 0.227 mmol). След 14 часа получената реакционна смес разрежда се с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране във вакуум се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография под ниско налягане със силикагел, при използване на 5 до12 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се 49.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.62, 25 % етилацетат в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.3 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 96.
A. (4-Ацетамидо)-фенилметил-4-нитрофенил-карбонат. Към разтвор на 242.8 mg р-нитрофенилхлорформиат в 5 ml ацетонитрил при 0°С се прибавя последователно 165.2 mg 4-ацетамидобензил алкохол и 0.13 ml 4-метилморфолин. След разбъркване в продължение на 24 часа сместа се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с 5 % разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 320 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.23, 50 % етилацетат/хексан.
B. Съединение 96. Към разтвор на съединението, получено в Пример 40А в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙ диизопропилетиламин и 63 mg от съединението, получено в Пример 96А. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване като елуент на 10 % метанол в дихлорметан и след това чрез С-|g високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 30 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се 50.2 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.43, 10 % метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 13.54 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 97.
Съединение 97. Към разтвор на 60 mg от съединението, получено в Пример 35А в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 54 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 48.9 mg от съединението, получено в Пример 85А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с 60 ml дихлорметан, промива се с 5 % натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване на 20 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 46.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.31, (20 % етилацетат/дихлорметан). HPLC: Rt = 15.18 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 98.
Съединение 98. Към разтвор на 61.0 mg от съединението, получено в Пример 35А в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 49 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 44 mg от съединението, получено в Пример 82А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, при използване на 5 % метанол/дихлорметан като
- 182 елуент. Получава се 61.0 mg от съединението, посочено в заглавието?във вид на бял твърд продукт. TLC: Rf = 0.19, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.28 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 99.
Съединение 99. Разтвор на 75 mg от съединението, получено в Пример 51D и 45 mg 4-хлоробензенсулфонилхлорид взаимодейства по начина, описан в Пример 60. След разработване на сместа продуктът се пречиства чрез препаративна С-| 3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 24.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.3, 4 % метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 15.87 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 100,
Съединение 100. Разтвор на 40 mg от съединението, получено в Пример 51D и 45 mg 4-метоксибензенсулфонилхлорид взаимодейства по начина, описан в Пример 60. След разработване на сместа продуктът се пречиства чрез препаративна C-jq високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 21.4 mg от съединението, посочено в заглавието,във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf ~ 0.2, 4 % метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 14.85 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 101 ,
Съединение 101. Съединението се получава от продукта, получен в Пример 128, чрез обработване с газообразен хлороводород и следващо взаимодействие със съединението, получено в Пример 48А, по начин?аналогичен на описания в
- 183 Пример 132. След разработване на сместа порция от продукта се пречиства чрез препаративна C-jq високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 4.2 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.2, 4 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 11.53 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 102.
Съединение 102. Разтвор на 36 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 8 mg метил-хлорформиат и 22 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 30 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 27 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 30 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.49 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 103.
Съединение 103. Разтвор на 29 mg от съединението, получено в Пример 81В в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 6 mg метилхлорформиат и 17 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с
- 184 наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 5 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 29 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.24, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.07 min. (*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 04.
Съединение 104. Разтвор на 31 mg от съединението, получено в
Пример 35А в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 8 mg метилхлорформиат и 21 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 5 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 24 mg от съединението, посочено в заглавието,във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.23, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.41 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 105,
А. N-Хидроксисукцинимидил металил карбонат. Към разтвор на
2.9 ml 1.93 М фосген в толуен се прибавя при температура -10°С
857 mg металилалкохол. Сместа се бърка в продължение на 2 часа при -10°С, при което се получава 1.9 М разтвор на съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващите реакции,
- 185 В. Съединение 105. Разтвор на 39 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 0.05 ml от продукта от Пример 105А и 24 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел, като за елуент се използва етилацетат. Получава се 18 mg от съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.67, етилацетат. HPLC: Rt = 14.97 min. (1Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример106.
Съединение 106. Разтвор на 31 mg от съединението, получено в Пример 81 В в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 0.04 ml от продукта от Пример 105А и с 18 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 5 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 19 mg от съединението, посочено в заглавието?във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 18.24 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 186 Пример 1 07.
Съединение 107. Разтвор на 28 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 0.05 ml от продукта от Пример Ю5А и с 1У mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N солна киселина, с наситен разтвор на натриев хлорид и тогава се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 5 % диетилетер в дихлорметан. Получава се 18 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.25, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.68 min. (”'H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 108.
Съединение 108. Към разтвор на 62.5 mg от съединението, получено в Пример 124В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 49.6 mg от съединението, получено в Пример 82А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 50 % етилацетат/дихлорметан като елуент, последвано от пречистване на порция от суровата смес чрез препаративна С-|3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 30 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA на порция от суровата смес. Получава се 4.2 mg от съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество.TLC: Rf =
- 187 0.16, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.67 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 109.
А. (в)-4-Метоксикарбонил-оксазолидин-2-он. Към разтвор на 4.88 g серинметилестер хидрохлорид в 25 ml вода се прибавя 6.94 g калиев карбонат. Сместа се охлажда до 0°С и на капки се прибавя 19.5 ml фосген. След бъркане при 0°С в продължение на 3 часа водата се отстранява до получаване на бяло твърдо вещество, което се промива изобилно с дихлорметан. След това органичният разтвор се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира до получаване на 3.26 g от съединението, посочено в заглавието във вид на прозрачно масло. (”*Н) NMR (D2O): δ = 3.82 (s, ЗН), 4.43 (dd, 1Н), 4.53 (dd, 1 Η), 4.67 (t, 1 Η), 6.29 (s, 1Η).
B. (8)-4-Хидроксиметил-оксазолидин-2-он. Към разтвор на 3.26 g от съединението, получено в Пример 109А в 20 ml етанол се прибавя на малки порции 0.85 g натриев борхидрид при температура 0°С. Ледената баня се отстранява и след още 3 часа към сместа се прибавя 20 ml 2.0 N HCI, след което реакционната смес се концентрира до получаване на масло. Остатъкът се екстрахира с етилацетат и органичният разтвор се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Получава се 2.50 g от съединението, посочено в заглавието.(1 Н) NMR (CDCI3): δ =
2.48 (s, ЗН), 3.69 (dd, 1 Н), 4.08 (т, 1 Н), 4.31 (t, 1Н), 4.57 (t, 1Н).
C. 4-Нитрофенил-((5)-4-оксазолидин-2-онил)-метил карбонат. Към разтвор на 1.04 g р-нитрофенилхлорформиат в 20 ml дихлорметан се прибавя при температура 0°С последователно 0.5 g от съединението, получено в Пример 109В и 0.6 ml 4метилморфолин. Реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура и след това се концентрира във
- 188 - вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане, като се използва 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се 0.57 g от съединението, ' посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.10, 50 % етилацетат/хексан.
D. Съединение 109. Към разтвор на 60 mg от съединението, получено в Пример 35А в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 51.1 mg. от съединението, получено в Пример 109С в 1 ml ацетонитрил. Сместа се бърка 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 60.4 mg от съединението, посочено в заглавието.TLC: Rf = 0.38, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt =
14.11 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 110,
Съединение 110. Към разтвор на 60 mg от съединението,
- , S3 получено в Пример 40А в 1 ml ацетонитрил се прибавя последователно 51 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 46,8 mg от съединението, получено в Пример 109С в 1 ml ацетонитрил. Сместа се бърка 48 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 10 % метанол/дихлорметан като елуент, последвано от пречистване чрез препаративна С-,θ високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 30 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се 16 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.28, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.47 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 189 Пример 111^
Съединение 111. Към разтвор на 0.067 mmol от съединението, получено в Пример 114D в 5 ml тетрахидрофуран се прибавя 20 μΙ диизопропилетиламин и след това на капки се прибавя разтвор на съединението, получено в Пример 82А в 5 ml тетрахидрофуран в продължение на 1 час. Сместа се бърка 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез дебело-, слойна хроматография със силикагел при използване на 5 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 21.8 mg от съединението, посочено в заглавието.TLC: Rf = 0.45, 5 % метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 112,
A. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 3-сулфонамидофенил). Към разтвор на 96.6 mg (0.287 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан (4 ml) се прибавя последователно воден разтвор на натриев бикарбонат (1 ml), твърд натриев бикарбонат (36.2 mg, 0.431 mmol) и 86.9 mg (1.08 mmol) m-бензендисулфонилхлорид.. След бъркане при стайна температура в продължение на 1 час се прибавя 30 % амониев хидроксид (10 ml ). След 14 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на 0 % до 10 % метанол/дихлорметан като елуент. Получават се 49.3 mg от продукта посочен в заглавието. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил; Е = 3-сулфонамидофенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 49.3 mg (0.089 mmol) от съединението, получено в Пример 112А в 10 ml етилацетат при -20°
-.190С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след още 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 53.1 mg от продукта, посочим в аа1лаьието като хидрохлоридна сол. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
С. Съединение 112. Към разтвор на 53.1 mg от съединението, получено в Пример 112В (0.089 mmol) в 3 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура 0.031 ml (0.177 mmol) диизопропилетиламин и 24.3 mg (0.106 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 5 % до 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се
10.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 25 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.3 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 113.
А. 3-фурансулфонилхлорид. Към разтвор на 428 mg (2.909 mmol) от 3-бромфуран в безводен тетрахидрофуран в стъклен съд, сушен на пламък под атмосфера от азот се прибавя при -78°С 2.0 ml п-бутиллитий (3.2 mmol, 1.6 моларен разтвор в хексан). След 45 минути полученият разтвор се прибавя чрез канула към разтвор на сулфурилхлорид в диетилетер с температура 20°С (5 ml и 2 ml за проплакване). След 1 час реакцията се прекратява с 0.5 N солна киселина и реакционната смес се екстрахира с диетилетер. Етерните екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев
- 191 хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират във вакуум. Получава се 158 mg от съединението, посочено в заглавието. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение ХХН (А = грет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 3-фурил). Към разтвор на 289.7 mg (0.861 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан (8 ml) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (2 ml), твърд натриев бикарбонат 108 mg (1.292 mmol) и 157.8 mg (1.08 mmol) от продукта, получен в Пример 113А. След бъркане в продължение на 1 час се прибавя 30 % амониев хидроксид (10 ml ). След 14 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на 1 % до 15 % етилацетат/дихлорметан като елуент.
V
С. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил; Е = 3-фурил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 217.3 mg (0.581 mmol) от съединението, получено в Пример 113В в 15 ml етилацетат при -20° С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след още 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 228 mg от продукта, посочен в заглавието като хидрохлоридна сол. TLC: Rf = 0.52 10 % метанол/дихлорметан.
С. Съединение 113. Към разтвор на 65.3 mg от съединението, получено в Пример 113С (0.162 mmol) в 3 ml дихлорметан се прибавя последователно при стайна температура под атмосфера на азот 0.056 ml (0.324 mmol) диизопропилетиламин и 44.6 mg (0.194 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се
- 192 бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 3 % до 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се 10.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.6, 25 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.9 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 114,
A. Аминометилциклопентан. Към разтвор на L1AIH4 (38 д, 1.0 mol) в диетилетер (2 I) се прибавя циклопентанкарбонитрил (73.2 д, 0.77 mol), като разтвор в 250 ml етер. Разтворът се бърка в продължение на една нощ при стайна температура и след това реакцията се прекъсва чрез прибавяне на органичния слой към 3 I наситен разтвор на калиев, натриев тартарат. Аминът се екстрахира с 3 I етер, суши се над безводен К2СО3 и се концентрира чрез дестилация до приблизително 400 ml общ обем. Суровият продукт се пречиства чрез дестилация, при което се получава 58.2 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, А’ = Н). Към съединението, получено в Пример 114А (20 д, 0.2 mol)^ce прибавя съединение XX (А = Вос) (5.84 д) и сместа се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира чрез дестилация при понижено налягане. Остатъкът се обработва с хексан и твърдото вещество се отделя чрез вакуум филтруване и се промива с хексан до получаване на 7.08 g бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.59, (1:10:90 концентриран
- 193 ИНдОН/метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D' = циклопентилметил, Е = 4-флуорфенил) Към разтвор на съединението, получено в Пример 114В (200 mg, 0.55 mmol) е дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-флуоробензенсулфонилхлорид (210 mg, 1.1 mmol) последвано от наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). След бъркане в продължение на една нощ при стайна температура получената смес се разрежда с 100 ml дихлорметан, органичният слой се отделя и се суши над безводен магнезиев сулфат се и се концентрира при понижено налягане до получаване на 0.33 g суров продукт. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, при използване на дихлорметан, последвано от следната система от разтворители: 0.5:99.5 метанол/дихлорметан, Г.99 метанол/дихлорметан, до получаване на 120 mg (42 % добив) от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.48 (3:97 метанол/дихлорметан); HPLC: Rt = 18.22 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
D. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил; Е = 4флуорофенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 266 mg от съединението, получено в Пример 11 4С в етилацетат се обработва при -20° С с газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С. След това през сместа в продължение на 15 минути се пропуска азот и разтворителят се отстранява във вакуум. Получава се 224 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
E. Съединение 114. Към разтвор на 31 mg от съединението, получено в Пример 114D в дихлорметан се прибавя последова-
- 194 телно при стайна температура под атмосфера на азот 9 mg алилхлорформиат и 19 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N НС! и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 34 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.21 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 115»
Съединение 115. Разтвор на 31 mg от съединението, получено в Пример 114В в дихлорметан се обработва при стайна температура под атмосфера на азот последователно с 8 mg етилхлорформиат и 19 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 35 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.32, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.86 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 116.
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 4-хлорофенил). Полученото в Пример 114В съединение (252 mg) взаимодейства с 4-хлоробензенсулфонилхлорид (175 mg) по начина, описан в Пример 166А. След разработване и пречистване чрез хроматография със силикагел, при използване на етилацетат/дихлорметан като елуент се получава продукта^посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 195 -
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил; Е = 4хлорфенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 320 mg от съединението, получено в Пример 116А в 20 ml етилацетат се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 5 минути. През реакционната смес се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава продукта, посочен в заглавието като бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
C. Съединение 116. Към разтвор на 63.4 mg от съединението, получено в Пример 116В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 54 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 39.9 mg от съединението, получено в Пример 48А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се 0.62 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.71, 40 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.88 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 11 7,
Съединение 117. Към разтвор на 66.1 mg от съединението, получено в Пример 116В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 56 μΙ диизопропилетиламин и 19.3 μΙ алилхлорформиат. Сместа се бърка в продължение на 4 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с 50 ml етилацетат и се промива с 1.0 N HCI, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 20 % етилацетат в хексан
- 196 като елуент. Получава се 69.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.20, 20 % етилацетат/хексан. HPLC: Rt = 17.83 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 118.
Съединение 118. Кьм разтвор на 65.3 mg от съединението, получено в Пример 116В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 55 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 49.2 mg от съединението, получено в Пример 82А в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 40 % етилацетат в дихлорметан като елуент и след това с препаративна Cj3 HPLC хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 40 % до 80 % CH3CN/H2O. Получава се 70.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.27, 40 % етилацетат/дихлорметан. HPLC:
' . V
Rt = 14.85 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 119.
Съединение 119. Разтвор на 26 mg от съединението, получено в Пример 81 В в дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 6 mg етилхлорформиат и 15 mg N,N-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира и концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 26 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.19, 5 %
- 197 диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.50 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 120»
Съединение 120. Разтвор на 30 mg от съединението, получено в Пример 40А в дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 8 mg етилхлорформиат и 18 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография със силикагел при използване на етилацетат като елуент. Получава се 25 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.60, (етилацетат). HPLC: Rt = 13.86 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 21,
Съединение 121, Разтвор на 26 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 7 mg етилхлорформиат и 17 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 22 mg от съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 5 %
- 198 диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.95 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 122»
Съединение 122. Разтвор на 27 mg от съединението, получено в Пример 35А в дихлорметан се обработва при 1емн«ратура и под атмосфера на азот последователно с 8 mg алилхлорформиат и 18 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с 0.5 N HCI и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 23 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.33, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.28 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 23,
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D' = изобутил, Е = 3,4-диметоксифенил). Към разтвор на 401 mg (1.192 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан (12 ml) се прибавя последователно воден разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), твърд натриев бикарбонат 130 mg (1.549 mmol) и 33.8 mg (1.43 mmol) 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид. След 14 часа получената смес се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използвана на 5 % до 25 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получават се 440.1 mg от
- 199 -
продукта посочен в заглавието. TLC: Rf = 0.72, 20 % етилацетат/дихлорметан.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутил; Е = 3,4диметоксифенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 440 mg (0.82 ΓιιΓΓινϊ) ит съединението, получено в Пример 123А в 15 ml етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получават 610 mg от продукта, посочен в заглавието като хидрохлоридна сол. TLC: Rf 0.44, 10 % метанол/дихлорметан.
C. Съединение 123. Към разтвор на 38.9 mg от съединението, получено в Пример 123В (0.170 mmol) в 3 ml дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя последователно 0.049 ml (0.283 mmol) диизопропилетиламин и 66.9 mg (169.6 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на градиентна система от 10 % до 25 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 57.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.39, 25 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.3 min. (IH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 24♦
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 3,4-дифлуорофенил). Към разтвор на 332.7 mg (0.989 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан (12 ml) се
- 200 прибавя последователно воден разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), твърд натриев бикарбонат 125 mg (1.483 mmol) и 231 mg (1.088 mmol) 3,4-дифлуоробензенсулфонилхлорид. След 14 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на 5 % до 25 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 313.6 mg от продукта^посочен в заглавието. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил; Е = 3,4дифлуорофенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 312.6 mg (0.610 mmol) от съединението, получено в Пример 124А в 15 ml етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 280 mg от продукта, посочен в заглавието^като бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 10 % метанол/дихлорметан.
C. Съединение 124. Към разтвор на 64.7 mg от съединението, получено в Пример 124В (0.144 mmol) в 3 ml дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя последователно 0.050 ml (0.288 mmol) диизопропилетиламин и 39.6 mg (172.9 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на градиентна система от 5 % до 20 % диетилетер в
- 201 - дихлорметан като елуент. Получава се 44 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.54, 25 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.4 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 125»
Съединение 125. Това съединение се получава от съединението получено в Пример 146В по начин, аналогичен на описания в Пример 88. След разработване на реакционната смес и а пречистване на продукта чрез препаративна Ci3 високоефективна >· течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получават 10.5 ml съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.4, 4 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 14.06 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 126.
A. Съединение XXI (А = трет, бутоксикарбонил, D’ = метил, А' = Н). Към разтвор на съединение XX (1.7 mmol) в етанол (20 ml) се > прибавя газообразен метиламин при стайна температура в продължение на 30 минути. Разтворът се бърка в продължение на една нощ след което се концентрира при понижено налягане. Получава се 0.47 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.19, 1:10:90 ИЩОН/метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 126. Към разтвор на продукта от Пример126А (0.15 д, 0.51 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (90 mg, 1.1 mmol), последвано от прибавяне на 3,4-дихлоробензенсулфонилхлорид (0.25 д, 1.0 mmol). Сместа се
- 202 - бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Органичните вещества се екстрахират в 100 ml дихлорметан и екстрактът се суши над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като са иаползаа градиентна система от дихлорметан, след това 5:95 етер/дихлорметан. Получават се 210 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на безцветна пяна. TLC: Rf = 0.42, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.2 min. ('IH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 127.
Съединение 127. Към разтвор на продукта от Пример126А (0.15 д, 0.51 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (100 mg, 1.0 mmol), последвано от прибавяне на 4флуоробензенсулфонилхлорид (0.20 д, 1.0 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Органичните вещества се екстрахират в 100 ml дихлорметан и екстрактът се суши над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от дихлорметан, след това 5:95 етер/дихлорметан. Получават се 104 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.36, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.86 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 128.
Съединение 128. Към разтвор на продукта от Пример126А (0.15 д, 0.51 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев
- 203 бикарбонат (90 mg, 1.0 mmol), последвано от прибавяне на ацетамидобензенсулфонилхлорид (0.24 д, 1.02 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Органичните вещества се екстрахират в 100 ml дихлорметан и екстрактът се суши над безводен магнезиев сулфат, гчинцен ι рира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от дихлорметан, след това 5:95 етилацетат/дихлорметан, последвано от 10:90 етилацетат/дихлорметан. Получават се 244 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.13, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.47 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 129,
A. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = (2тетрахидрофурил)-метил, А' = Н). Към разтвор на съединение XX (3.3 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя тетрахидрофурфуриламин (1.03 ml, 10 mmol). Сместа се загрява до 85°С и се бърка в продължение на една нощ. Разтворът се филтрира и се концентрира при понижено налягане. Получава се 1.29 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.52, 1:10:90 ИНдОН/метанол/дихлорметан.
B. Съединение 129. Към разтвор на продукта от Пример129А (200 mg, 0.55 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя 4флуоробензенсулфонилхлорид (320 mg, 1.6 mmol), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хромато- 204 -
графия при умерено налягане, като се използва градиентна система от дихлорметан, след това 5:95 етер/дихлорметан, последвано от 10:90 етер/дихлорметан. Получават се 130 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.35, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.37 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 30,
A. Съединение XXI (А = трет. бутоксикарбонил, D' = (изобутенил), А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (А = трет. бутоксикарбонил) (2.5 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя разтор на
2-метилалиламин хидрохлорид (1.34 д, 12.5 mmol) и КОН (0.70 д,
12.5 mmol) в етанол (20 ml). Сместа се бърка при стайна температура 30 минути. Разтворите се обединяват, загряват се до 85°С в продължение на 24 часа. След това разтворът се филтрира и се концентрира при понижено налягане. Получава се 0.82 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без * ч* следващо пречистване. TLC: Rf = 0.45, 1:10:90 концентриран ИЩОН/метанол/дихлорметан.
B. Съединение 130. Към разтвор на продукта от Пример130А (0.20 д, 0.60 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след това твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol) и тогава се прибавя р-флуоробензенсулфонилхлорид (0.35 д, 1.78 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Органичните вещества се екстрахират с 100 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан. Получават се 180 mg от съединението,
- 205 - посочено в заглавието вьв вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.35, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.82 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 131·
Съединение <31. Кьм разтвор на продукта от Пример 130А (200 mg, 0.60 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя 4-ацетамидобензенсулфонил хлорид (410 mg, 1.76 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан и органичният слой се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 30:70 етилацетат/дихлорметан. Получават се 140 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.19, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.06 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 32.
А. Съединение XXII (А = Н, D’ = (2-тетрахидрофурил)-метил, Е = 4-флуорофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 129В (30 mg, 0.057 mmol) в етилацетат (3 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (1 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 16 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.60 (1:10:90 ИЩОН/метанол/дихлорметан).
- 206 В. Съединение 132. Към разтвор на полученото в Пример 132А съединение (16 mg) в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (20 mg, 0.09 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при използване на система от разтворители 20:80 етилацетат/дихлорметан. Получава се 7,4 mg от продукта. TLC: Rf ’·. = 0.37, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.19 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 133♦
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = (2тетрахидрофурил)-метил, Е = 4-ацетамидофенил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 129А (200 mg, 0.55 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя 4-ацетамидобензенсулфонилхлорид (380 mg, 1.6 mmol) , след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след което се прибавя твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в ) продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан и органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, 10:90 етилацетат/дихлорметан, последвано от 30:70 етилацетат/дихлорметан.Получават се 120 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.13, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение XXII (А = Н, D’ = (2-тетрахидрофурил)-метил, Е
- 4-ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на
- 207 съединението, получено в Пример 133А (120 mg, 0.22 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (2 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.50, 1:10:90 NH4OH/M етанол/дихлорметан.
С. Съединение 133. Към разтвор на полученото в Пример 133А съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.2 ml, 1.4 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (73 mg, 0.32 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан и накрая 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се 87.8 mg от продукта. TLC: Rf = 0.09, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.53 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 34 ,
A. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутенил, Е = 4ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 131 (40 mg, 0.075 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (2 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.38 1:10:90 МЩОН/метанол/дихлорметан.
B. Съединение 134. Към разтвор на полученото в Пример 134А съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml,
- 208 -
0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (26 mg, 0.11 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан и накрая 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се 10.1 mg от продукта. TLC: Rf = 0.11, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.86 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 135.
A. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутенил, Е = 4-флуорофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 13ОВ (50 mg, 0.10 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 30 % (тегл./тегл.) от HCI в етилацетат (1 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.48, 1:10:90 ИНдОН/метанол/дихлорметан.
B. Съединение 135. Към разтвор на полученото в Пример 135А съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (35 mg, 0.15 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез коленна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 20:80 етилацетат в дихлорметан. Получава се 12 mg от продукта. TLC: Rf = 0.34, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.64 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 209 -
Пример 136.
A. Съединение XXI (A = трет. бутоксикарбонил, D* = 2ФУРФУРил, А’ = Н). Към разтвор на съединение XX (2.5 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя фурфуриламин (0.67 ml, 7.5 mmol) и cMecta се загрява при 85°С в продължение на 24 часа. След това разтворът се филтрира и се концентрира при понижено налягане. Получава се 0.80 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.38, 1:10:90 концентриран N ЩО Н/метанол/дихлорметан.
B. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = 2-фурил, Е = 4-флуорофенил). Към разтвор на продукта от Пример136А (0.20 д, 0.60 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml), след това твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol) и тогава се прибавя р-флуоробензенсулфонилхлорид (0.32 д, 1.6 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Органичните вещества се екстрахират с 100 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това Г.99 метанол/дихлорметан. Получават се 86.1 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.17, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt =
16.5 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
С. Съединение XXII (А = Н, D’ = 2-фурил, Е = 4-флуорфенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 136В (16 mg, 0.031 mmol) в етилацетат (3 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (1 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира
- 210 при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.48, 1:10:90 МЩОН/метанол/дихлорметан.
D. Съединение 136. Към разтвор на полученото в Пример 136С съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (11 mg, 0.05 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 20:80 етилацетат в дихлорметан. Получава се 4.9 mg от продукта. TLC: Rf = 0.28, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.57 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 137,
А. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = 2-фурил, Е = 4-ацетамидофенил). Към разтвор на продукта от Пример 136В (0.20 д, 0.55 mmol) в дихлорметан (6 ml) се прибавя 4-ацетамидобензенсулфонилхлорид (390 mg, 1.7 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 10:90 етилацетат/дихлорметан и накрая 30:70 етилацетат/дихлорметан. Получават се 100 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо
- 211 вещество. TLC: Rf = 0.19, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение XXII (А = Н, D’ = 2-фурил, Е = 4-ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 137А (Зо mg, U.U54 mmol) в етилацетат (3 ml) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (1 ml). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на
съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.37, 1:10:90 МЩОН/метанол/ди хлорметан.
С. Съединение 137. Към разтвор на полученото в Пример 137А съединение в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (19 mg, 0.083 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено ’ . V налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане, при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се
8.5 mg от продукта. TLC: Rf = 0.11, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.69 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 38.
Съединение 138. Разтвор на 75 mg от съединението, получено в Пример 51D и 45 mg 3-хлорбензенсулфонилхлорид взаимодействат по начина, описан в Пример 60, След разработване и пречистване на сместа чрез препаративна С-|3 високоефективна течна хроматография с обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 TFA
- 212 се получава 29.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = о.З, 4 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.83 min. (1Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 39 <Съединение 139. Към разтвор на 67.9 mg от съединението, получено в Пример 116В в 1 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 57 μΙ диизопропилетиламин и разтвор на 52.6 mg от съединението, получено в Пример 109С в 1 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез препаративна дебелослойна хроматография със силикагел и при използване на 7 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 70.0 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.30, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.78 min. (1Н) NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 140.
А. 3(8)-амино-2(зуп)-хидрокси-4-фенил-1-хлоробутан формиатна сол. Към суспензия от 16.33 g 10 % паладий върху въглен (25 тегл. %) в метанол и тетрахидрофуран (400 ml, 1:1) се прибавя под атмосфера на азот 65.35 g 3(S)-N-(бензилоксикарбонил)-амино-1 хлоро-2(зуп)-хидрокси-4-фенилбутан (195.77 mmol) като разтвор в метанол и тетрахидрофуран (1.2 I). Към тази суспензия се прибавя 540 ml мравчена киселина. След 15 часа реакционната смес се филтрира през диатомеева пръст и се концентрира до сухо. Полученото масло се диспергира в толуен и се подлага на изпаряване, след което се обработва последователно с диетилетер и дихлорметан до получаване на 47.64 g от продукта във вид на гранули с жълтеникавокафяв цвят. TLC: Rf = 0.17, 5 % оцетна кисел ина/етил ацетат.
- 213 -
B. 3(S)-N -(3(8)-тетрахидрофурилоксикарбонил)-амино-1 -хлоро2(зуп)-хидрокси-4-фенилбутан. Към разтвор на съединението получено в Пример 140А (1.97 д, 7.95 mmol) в дихлорметан (20 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml ), след това твърд натриев бикарбонат (1.33 д, 17.9 mmol) и полученото в Пример 48А съединение (2.0 д, 8.7 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира из етилацетат/хексан до получаване на 1.01 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.35, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
C. Съединение XX (А = З(З)-тетрахидрофурилоксикарбонил). Към разтвор на съединението от Пример 140В (1.0 д, 3.2 mmol) в абсолютен етанол (15 ml) се прибавя твърда калиева основа (0.21 д, 3.8 mmol). Сместа се бърка при стайна температура 1 час. ' Полученият разтвор се филтрира през слой от Целит и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с етер (100 ml), промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Получават се 0.88 g от съединението, посочено в заглавието във вид на твърдо бяло вещество. TLC: Rf = 0.49, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
D. Съединение XXI (А = (З)-З-тетрахидрофурилоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, А’ = Н). Съединението, получено в Пример 140С (0.88 д, 3.2 mol) се прибавя към съединението от Пример 114А (5.0 д, 50.4 mmol) и се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира чрез дестилация при
- 214 - понижено налягане. Остатъкът се обработва с хексан и отделеното твърдо вещество се отделя чрез вакуум филтриране, и се промива с хексан. Получава се 0.93 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.44, 1:10:90 концентриран ИНдОН/метанол/дихлорметан; (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Е. Съединение 140. Към разтвор на съединението получено в Пример 140D (0.93 д, 2.47 mmol) в дихлорметан (20 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml ), след това твърд натриев бикарбонат (0.42 д, 4.94 mmol) и 4-метоксибензенсулфонил хлорид (0.61 д, 2.96 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при обикновено налягане, като се използва елуентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 *
метанол/дихлорметан, до получаване на 1.28 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.26, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.66 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 141.
А. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил, Е = 4метоксифенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 71.3 mg от съединението,получено в Пример 166А в етилацетат (25 ml) при 0° се обработва с безводен газообразен HCI в продължение на 10 минути и се оставя да стои 12 часа, през което време температурата се повишава до стайна. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и полученото бяло вещество се използва без пречистване в следващата реакция.
- 215 В. Съединение 141. Съединението, получено в Пример 141А (0.134 mmol) взаимодейства с алил хлорформиат по начина;описан в Пример 87В. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й полученият остатък се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел, като се използва 5 % метанол/дихлорметан за елуент и след това чрез препаративна C-jg високоефективна течна хроматография с обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 TFA. Получава се 21.6 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.45, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.96 min.
Пример 1 42 ,
Съединение 142. Към разтвор на 4.0 g от съединението, получено в Пример 141А в 45 ml тетрахидрофуран се прибавя последователно 1.96 ml диизопропилетиламин и разтвор на 2.68 g от съединението, получено в Пример 82А в 45 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка в продължение на 24 часа и след това се концентрира във вакуум. Полученият остатък се обработва с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % до 40 % етилацетат в хексан като елуент. Получава се 3.69 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.41, 50 % етилацетат/дихлорметан.
Пример 143 .
Съединение 143. Разтвор на 3.69 g от съединението, получено в Пример 142 в 100 ml етилетер се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. През
- 216 реакционната смес се пропуска азот, след което сместа се филтрира. Твърдото вещество се обработва с метанол и разтворът се концентрира до получаване на 3.71 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.62, 90:10:1 дихлорметан/метанол/АсОН. HPLC: Rt = 13.87 min. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
Пример 144.
Съединение 144. Не е посочен конкретен начин на получаване. Пример 145.
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 2-(5-изоксазол-3-ил)тиофен). Към разтвор на 342.5 mg (1.02 mmol) от съединението, получено в Пример 39А в дихлорметан (8 ml) се прибавя последователно воден разтвор на натриев бикарбонат (2 ml), твърд натриев бикарбонат 257 mg (3.1 mmol) и 254.2 mg (1.02 mmol) 5-(изоксазол-3-ил)-тиофенсулфонилхлорид. След 14 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при използване на 5 % до 25 % етилацетат/дихлорметан като елуент. След прекристализация из етер/дихлорметан се получават 228.6 mg от продукта посочен в заглавието. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение XXII (А = Н, D1 = изобутил; Е = 2-(5-изоксазол-
3-ил)тиофен, хидрохлоридна сол). Разтвор на 228.6 mg (0.416 mmol) от съединението, получено в Пример 145А в 15 ml етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 223.6 mg от продукта,
- 217 - посочен в заглавието като HCI сол. TLC: Rf = 0.48, 10 % метанол/дихлорметан.
С. Съединение 145. Към разтвор на 78.5 mg от съединението, получено в Пример 145В (0.162 mmol) в 3 ml дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя последователно 0.07 ml (0.408 mmol) диизопропилетиламин и 55.6 mg (0.243 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография. Получава се 48.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.36, 25 % етилацетат в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.2 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 146.
А. Съединение XXI. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 4-ацетамидофенил). Към разтвор на продукта от Пример 114В (300 mg, 0.83 mmol) в дихлорметан (15 ml) се прибавя 4-ацетамидобензенсулфонилхлорид (580 mg, 2.48 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (4 ml) и твърд натриев бикарбонат (0.14 д, 1.67 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 150 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 5:95 етилацетат/дихлорметан и накрая 10:90 етилацетат/дихлорметан. Получават се 310 mg от съединението, посочено
- 218 в заглавието?във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.96 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил, Е = 4ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 146А (210 mg, 0.38 mmol) се прибавя 30 тегл. % от HCI в етилацетат (15 ml). Сместа се бърка в продължение на един час при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 180 mg от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.14, 1:10:90 МН4ОН/метанол/дихлорметан.
C. Съединение XXII. (А = алилоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 4-ацетамидофенил). Към разтвор на полученото в Пример 146В съединение (100 mg, 0.20 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя алилхлорформиат (0.04 ml, 0.3 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 150 ml дихлорметан, промива се с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и органичната фаза се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 3:97 метанол/дихлорметан. Получава се 103 mg от продукта. TLC: Rf = 0.22, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.29 min. (1Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 147Съединение 147. Към разтвор на съединението, получено в Пример 146В (80 mg, 0.16 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя
- 219 триетиламин (0.07 ml, 0.48 mmol), след което бавно в продължение на 3 часа се прибавя разтвор на съединението, получено в Пример 82А (53 mg, 0.19 mmol) в дихлорметан (3 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа.Разтворът се разрежда с 100 ml дихлорметан, промива се с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и органичната фаза се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 2:98 метанол/дихлорметан. Получава се 71.7 mg от продукта. TLC: Rf = 0.06, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.61 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 148,
A. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = фенил). Към разтвор на продукта от Пример114В (297 mg) в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот последователно 217 mg бензенсулфонилхлорид и 103 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира при понижено налягане. Получават се 426 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.32, 5 % диетилетер/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = циклопентилметил, Е = фенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 400 mg от съединението, получено в Пример 148А в етилацетат при -20°С се обработва с безводен
- 220 газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С и след това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 349 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
С. Съединение 148. Разтвор на 40 mg от съединението, получено в Пример 148В в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към 31 mg от съединението, получено в Пример 48А и 35 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 14 часа разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 45 mg от съединението, посочено в заглавието като бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.78 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 149.
А. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 3-пиридил). Към разтвор на 153 mg (0.422 mmol) от продукта от Пример 11 4В в дихлорметан (4 ml ) се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат (1 ml ), 141.7 mg (1.69 mmol) твърд натриев бикарбонат и 156.1 mg (0.879 mmol) от съединението, получено в Пример 144А. След 14 часа полученият разтвор се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум.
- 221 Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография при използване на 20 % до 40 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получават се
64.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.24, 20 % етилацетат/дихлорметан.
В. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 3-пиридил, хидрохлоридна сол). Разтвор на
273.1 mg (0.572 mmol) от съединението, получено в Пример 149А в етилацетат (15 ml) при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути. Ледената баня се отстранява и след 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Към разтвор на от получения остатък в дихлорметан (3 ml) при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя последователно 0.076 ml (0.437 mmol) диизопропилетиламин и 34.3 mg (0.150 mmol) от съединението, получено в Пример 48А. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на линеен градиент от 20 % до 50 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получават се 11.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.15, 40 % етилацетат в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.7 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 150.
А. 1-Пиперидинсулфонилхлорид. Разтвор на 4 g сулфурилхлорид в ацетонитрил се обработва чрез прибавяне към него на капки от 861 mg пиперидин при стайна температура и под атмосфера на азот. След приключване на прибавянето, сместа се
- 222 кипи под обратен хладник в продължение на 18 часа, охлажда се до стайна температура и се концентрира във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на червено масло. TLC: Rf = 0.86, дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = пиперидинил). Разтвор на 73 mg от продукта от Пример 39А в дихлорметан при стайна температура и под атмосфера на азот се обработва последователно с 121 mg от съединението, получено в Пример 150А,и 84 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, полученият разтвор се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане при използване на 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 70 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.21, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 17.40 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXII (А = Н, D' = изобутил, Е = пиперидинил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 70 mg от съединението, получено в Пример 150В в етилацетат при -20°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време температурата се повишава до 20°С. След това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум до получаване на вискозно масло, което се използва директно в следващата реакция.
- 223 -
D. Съединение 150. Разтвор на продукта, получен в Пример 1 50С в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към 50 mg от съединението, получено в Пример 48А и 56 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 14 часа и се разрежда с дихлорметан, след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 16 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.45, (0 % диетилетер/дихлорметан). HPLC: Rt = 15.00 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 151,
А. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 4-трифлуорметоксифенил). Към разтвор на 71 mg от продукта получен в Пример 114В в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот последователно 76 mg 4-трифлуорометоксибензенсулфонилхлорид и 25 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 92 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 5 %
- 224 диетилетер/дихлорметан. ('HJ-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил, Е = 4трифлуорметоксифенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 92 mg от съединението, получено в Пример 151А в етилацетат при -20°С се обработва с газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С и след това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 83 mg от продукта, посочен в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
C. Съединение 151. Разтвор на 22 mg от съединението, получено в Пример 1 51 В в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към 15 mg от съединението, получено в Пример 48А и 16 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 60 часа, разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 23 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.44, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.99 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 52,
А. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 4-трифлуорметоксифенил). Към разтвор на 97 mg от продукта получен в Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан и
- 225 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя последователно при стайна температура и под атмосфера на азот 113 mg 4-трифлуорометоксибензенсулфонилхлорид и 36 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 120 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.34, 5 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 18.54 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 4трифлуорметоксифенил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 100 mg от съединението, получено в Пример 152А в етилацетат при -20°С се обработва с газообразен хлороводород в продължение на 20 минути, през което време сместа се оставя да се затопли до 20°С и след това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава 89 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
C. Съединение 152. Разтвор на 41 mg от съединението, получено в Пример 152В в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към разтвор на 28 mg от съединението, получено в Пример 48А и 32 mg Ν,Νдиизопропилетиламин в дихлорметан, Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат,
- 226 -
филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 30 mg от съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.08, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.52 min. (Ύ-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 53,
A. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 4-метоксифенил). Към разтвор на продукта от Пример 39А (600 mg, 1.77 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя
4-метоксибензенсулфонилхлорид (0.55 д, 2.66 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и 0.30 g твърд натриев бикарбонат. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при нормално налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 5:95 етер/дихлорметан. Получават се 630 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.48, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 4метоксифенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 153А ( 0.63 д, 1.24 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 30 % (тегл./тегл.) солна киселина в етилацетат (5 ml). Сместа се бърка в продължение на 6 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване
- 227 на 0.59 g от съединението, посочено в заглавието?във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC: Rf = 0.12, 3:97 метанол/дихлорметан.
С. Съединение XXII. (А = (З-пиридил)-метилоксикарбонил, D’ = изобутил, Е = 4-метоксифеМил). Към разтвор на полученото в Пример 153В съединение (100 mg, 0.23 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.1 ml, 0.72 mmol) и след това се прибавя бавно в продължение на повече от 3 часа съединението от Пример 82А (75 mg, 0.27 mmol) във вид на разтвор в дихлорметан (5 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Органичните извлеци се концентрират при понижено налягане и полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 3:97 метанол в дихлорметан. Получава се 49.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.33, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.18 min. (1Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 54.
Съединение 154. Към разтвор на полученото в Пример 153В съединение (100 mg, 0.20 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.25 ml, 1.8 mmol) и след това се прибавя алилхлороформиат (0.1 ml, 0.94 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол в дихлорметан. Получава се 94 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf - 0.71, 3:97 метанол/дихлорметан.
- 228 -
HPLC: Rt = 16.12 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 155,
A. М-хидроксисукцинимидил-1-метоксипропан-3-карбонат. Към разтвор на 355 mg 2-метилен-1,3-пропандиол в ацетонитрил (30 ml) се прибавя при стайна температура последователно 65 mg натриев хидрид и 0.25 ml йодметан. Сместа се бърка в продължение на 12 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с 15 ml ацетонитрил и се третира последователно при стайна температура и под атмосфера на азот с 1.3 g Ν,Ν-дисукцинимидил карбонат и с
1.6 ml триетиламин. След разбъркване в продължение на 14 часа реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на етилацетат като елуент. Получава се 95 mg от съединението, посочено в заглавието. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 155. Разтвор на 0.056 mmol от полученото в Пример 40А съединение взаимодейства със съединението, получено в Пример 155А по начина, описан в Пример 132. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й се получава остатък, който се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел при използване на 7 % метанол/дихлорметан като елуент и след това, чрез препаративна високоефективна течна хроматография - С13 с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 3.7 mg от
- 229 - съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.45, 7 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.78 min.
Пример 1 56.
A. 1 -Ацетилиндолин-5-сулфонилхлорид. Порция от 1.02 g от 1ацетилиндолин се обработва с 2 ml хлорсулфонова киселина при температура 0°С.Сместа се нагрява при 60°С в продължение на 2 часа и след това се обработва с начукан лед, филтрира се и се суши до получаване на 1.3 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва директно, без допълнително пречистване в следващата реакция. TLC: Rf = 0.18, 50 % етилацетат/хексан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = i циклопентилметил, Е = 5-(1М-ацетил)-индолин). Към разтвор на 60 i mg от съединението, получено в Пример 114В в 15 ml дихлорметан
I се прибавя (5 ml) наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, I
50.0 mg твърд натриев бикарбонат и 60 mg от съединението, получено в Пример 156А. След 4 часа получената реакционна смес се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се филтрира. Сместа се концентрира във вакуум до получаване на желания продукт, който се използва директно в следващата реакция. (^Н)NMR (CDCI3): съответства на структурата.
С. Съединение 156. Разтвор на 37 mg от полученото в Пример 156В съединение в етилацетат (15 ml) при 0°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути, след което се оставя в продължение на 12 часа, през което време се затопля до стайна температура. Този суров материал след това взаимодейства с алилхлорформиат по начина, описан в Пример 87В. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й, остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със
- 230 силикагел при използване на 7 % метанол/дихлорметан като елуент и след това, чрез препаративна С-| g-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TEA. Получават се 10.5 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.75, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.78 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 157.
Съединение 157. Разтвор на 37 mg от полученото в Пример
56В съединение в етилацетат (15 ml) при 0°С се обработва с безводен газообразен хлороводород в продължение на 10 минути, след което се оставя в продължение на 12 часа, през което време се затопля до стайна температура. Този суров материал след това взаимодейства със съединението, получено в Пример 48А по начина, описан в Пример 88. След концентриране на сместа във вакуум, остатъкът се пречиства чрез препаративна Сддвисокоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 С % °т CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 17.9 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.6, 10 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.68 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример158·
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклохексилметил, Е = Н). Към разтвор на съединение XX (А = Вос) (5.0 mmol) в етанол (20 ml) се прибавя циклохексилметиламин (3.25 ml, 2.83 mmol) и сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се филтрира и се концентрира при понижено налягане до получаване на 1.49 g бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC:
- 231 -
Rf = 0.14, 3:97 метанол/дихлорметан. (*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклохексилметил, Е = 4-метоксифенил). Към разтвор на съединение ю, получено в Пример 158А (400 mg, 1.06 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-метоксибензенсулфонилхлорид (0.66 д, 3,1 mmol) и след това наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и 0.18 g твърд натриев бикарбонат. Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичният слой се отделя и се суши над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва разтворителна система от дихлорметан и след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 340 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.39, 3:97 метанол/дихлорметан. (”'H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXI (А = Н, D’ = циклохексилметил, Е = 4метоксифенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 158В (0.34 д, 0.62 mmol) в етилацетат (10 ml) се прибавя 30 % (тегл.тегл.) солна киселина в етилацетат (5 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 0.3 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.12 (3:97 метанол/дихлорметан).
D. Съединение 158. Към разтвор на полученото в Пример 158С съединение (100 mg, 0.21 mmol)) в дихлорметан (8 ml) се прибавя триетиламин (0.2 ml, 1.44 mmol) и след това се прибавя
- 232 съединението от Пример 48А (71 mg, 0.31 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан (200ml), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане при използване на ( ί градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това
10:90 етилацетат/дихлорметан. Получава се 84.9 mg от продукта ί посочен в заглавието. TLC: Rf = 0.48, 3:97 метанол/дихлорметан.
HPLC: Rt = 16.35 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
! Пример 159.
i А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклохексилметил, Е = 4-флуорофенил). Към разтвор наj съединението, получено в Пример 158А (400 mg, 1.06 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-флуоробензенсулфонилхлорид (0.62 д, 3.2 mmol) и след това наситен воден разтвор на натриевι бикарбонат (3 ml) и 0.18 д твърд натриев бикарбонат. Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичният слой се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва разтворителна система от дихлорметан
I и след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получава се ί
280 mg от продукта, посочен в заглавието.във вид на бяло твърдо ‘ вещество. TLC: Rf = 0.47, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 233 -
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклохексилметил, Е = 4флуорфенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 159А (0.28 д, 0.52 mmol) се прибавя 30 % (тегл./тегл.) от HCI в етилацетат (10 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 0.23 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC: Rf = 0.13 (3:97 метанол/дихлорметан). (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение 159. Към разтвор на полученото в Пример 159В съединение (100 mg, 0.21 mmol)) в дихлорметан (8 ml) се прибавя триетиламин (0.2 ml, 1.44 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (73 mg, 0.32 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан (200ml), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан и след това 10:90 етилацетат/дихлорметан. Получава се 54 mg от продукта?посочен в заглавието. TLC: Rf = 0.46, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt =
16.48 min. (*H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 160,
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклохексилметил, Е - 4-ацетамидофенил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 158А (400 mg, 1.06 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-ацетамидобензен сулфонилхлорид (0.75 д, 3.2 mmol) и след това наситен воден разтвор на
- 234 натриев бикарбонат (3 ml) и 0.18 g твърд натриев бикарбонат.
Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичният слой се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва разтворителна система от дихлорметан и след това 1:99 метанол/дихлорметан, последвано от 2:98 метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 290 mg от продукта, посочен в заглавието.във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклохексилметил, Е = 4ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към съединението, получено в Пример 160А (0.29 д, 0.51 mmol) се прибавя 30 % (тегл./тегл,) от HCI в етилацетат (10 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 0.28 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без пречистване в следващата реакция. TLC: Rf = 0.10 (3:97 метанол/дихлорметан).
C. Съединение 160. Към разтвор на полученото в Пример 160В съединение (100 mg, 0.20 mmol)) в дихлорметан (8 ml) се прибавя триетиламин (0.2 ml, 1.44 mmol) и след това се прибавя съединението от Пример 48А (67 mg, 0.30 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 6 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан (200 ml), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна
- 235 -
хроматография при умерено налягане при използване като елуент на градиентна система от разтворителите дихлорметан, 10:90 етилацетат/дихлорметан и след това 20:80 етилацетат/дихлорметан. Получава се 56.8 mg от продукта посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.17, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.65 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 61.
A. 4-Морфолинсулфонилхлорид. Към разтвор на 4.6 g сулфурилхлорид в ацетонитрил се прибавя на капки при стайна температура и под атмосфера на азот 996 mg морфолин. След приключване на прибавянето сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 16 часа, охлажда се до стайна температура и се концентрира във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на червено масло. TLC: Rf = 0.65 дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII. (А = трет. бутоксикарбонил, D' = изобутил, Е = морфолинил). Разтвор на 98 mg от продукта от Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 270 mg от съединението, получено в Пример 161А и 122 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на дихлорметан като елуент и след това с препаративна високоефективна течна хроматография. Получават се 22 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на маслообразно твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 20 %
- 236 диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.50 min. (1H)-NMR (CDCI3):
съответства на структурата.
C. Съединение XXII (A = H, D' = изобутил, Е = морфолинил, хидрохлоридна сол). Разтвор на 22 mg от съединението, получено в Пример 161В в етилацетат при -20°С се обработва с газообразен хлороводород и след това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се получава маслообразна полу-твърда маса, която се използва директно в следващата реакция.
D. Съединение 161. Разтвор на съединението, получено в
Пример 161С в дихлорметан при стайна температура под атмосфера на азот се прибавя към разтвор на 16 mg от съединението, получено в Пример 48А и 18 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 14 часа ? разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаратична високоефективна течна хроматография. Получава се 21 mg от съединението, посочено в заглавието като маслообразно твърдо вещество. TLC: Rf = 0.22, 20 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.01 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата
Пример 162.
Съединение 162. Разтвор на 30 mg от съединението, получена в Пример 166А се освобождава от защитната група с газообразен хлороводород и полученото съединение взаимодейства със съединението, получено в Пример 155А по начина, описан в Пример 155В. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й, остатъкът се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на 5 % метанол в
- 237 дихлорметан като елуент и след това, чрез препаративна С13високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % от CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получават се 6.2 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.65, 5 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.93 min.
Пример 1 63.
Съединение 163. Порция от 120.3 mg от съединението, получено в Пример 153В взаимодейства със съединението, получено в Пример 82А по начина, описан в Пример 82В. След концентриране на сместа във вакуум и разработването й, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 50 % етилацетат в дихлорметан като елуент и след това чрез препаративна С13високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 40 % до 100 % от CH3CN/H2O. Получават се 44.3 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.18, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.13 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 164,
А. N-хидроксисукцинимидил-(2-фенил)етил карбонат. Разтвор на 306 mg фенетилалкохол и 535 mg Ν,Ν'-дисукцинимидил карбонат в ацетонитрил се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот с 810 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин. Реакционната смес се бърка в продължение на 60 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум, до получаване
- 238 на продукта във вид на жълто масло. TLC: Rf = 0.40 (5 % метанол в дихлорметан). (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение 164. Разтвор на 81 mg от съединението, получено в Пример 164А в дихлорметан се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот към разтвор на 41 mg от съединението, получено в Пример 40А и 45 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в дихлорметан. Реакционната смес се бърка в продължение на 4 часа, разрежда се с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 18 mg от продукта. TLC: Rf = 0.83 (5:10:85 амониев хидроксид/метанол/дихлорметан). HPLC: Rt = 15.78 min. (‘IH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 165,
Съединение 165. Разтвор на 36 mg от съединението, получено в Пример 51D в 4:1 дихлорметан/воден наситен разтвор на натриев бикарбонат се обработва последователно при стайна температура и под атмосфера на азот с 20 mg р-толуенсулфонил хлорид и 18 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 3 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане при използване на 5 % диетилетер в дихлорметан като елуент. Получава се 38 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.15 5 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.27 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 239 Пример 166.
A. Съединение XXII. (A = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 4-метоксифенил). Към разтвор на продукта от Пример 114В (1.8 д, 4.96 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя 4-метоксилбензенсулфонилхлорид (2.10 д, 9.93 mmol), след това наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и 0.83 g твърд натриев бикарбонат. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография със силикагел при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан и накрая 2:98 метанол/дихлорметан. Получават се 1.49 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.37, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D’ = циклопентилметил, Е = 4хидроксифенил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 166А ( 1.11д, 2.08 mmol) в дихлорметан (20 ml) се прибавя борен трибромид в дихлорметан (1.0 М, 10.4 ml). Сместа се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. Разтворът се излива в 40 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се екстрахира с 250 ml дихлорметан и след това с 250 ml етилацетат. Обединеният органичен извлек се суши над безводен магнезиев сулфат, концентрира се при понижено налягане до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан, 9:98 метанол/дихлорметан и накрая 1:5:95
- 240 - концентриран амониев хидроксид/метанол/дихлорметан. Получават се 0.38 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.18, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
С. Съединение 166. Към разтвор на полученото в Пример ι66β съединение (300 mg, 0.69 mmol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя триетиламин (0.12 ml, 8.6 mmol) и след това се прибавя бавно, в продължение на повече от 3 часа съединението, получено в Пример 82А (0.21 д, 0.77 mmol) във вид на разтвор в дихлорметан (5 ml ). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 250 ml дихлорметан, промива се с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и органичната фаза се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография при умерено налягане и при използване на градиентна система от разтворителите дихлорметан след това 1:99 метанол в дихлорметан и след това 2:98 метанол/дихлорметан. Получава се 110 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 12.69 min. (4H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 167,
Съединение 167. Към разтвор на 102 mg от продукта от Пример 51D в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот последователно 65 mg р-нитробензенсулфонилхлорид и 51 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено
- 241 налягане и при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 124 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.36, 20 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.15 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 168.
Съединение 168. Разтвор на 124 mg от съединението, получено в Пример 167 в етилацетат се обработва при стайна температура с 13 mg 10 % паладий върху въглен. Сместа се бърка в продължение на 14 часа под атмосфера на водород, филтрира се през слой от целит и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 82 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 20 % етер в дихлорметан. HPLC: Rt = 13.16 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 69.
Съединение 169. Към разтвор на съединението, получено в Пример 166В (80 mg, 0.18 mmol) в дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и след това съединението, получено в Пример 48А (55 mg, 0.24 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 5 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получават се 56 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо
- 242 вещество. TLC: Rf = 0.24, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt =
14.29. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 70.
A. Съединение XXII. (A = трет. бутоксикарбонил, D' = циклопентилметил, Е = 4-нитрофенил). Към разтвор на продукта от Пример 114В (250 mg, 0.69 mmol) в дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и твърд натриев бикарбонат (0.12 д, 1.37 mmol) и 4-нитробензенсулфонилхлорид (200 mg, 0.9 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан Получават се 360 mg от съединението, посочено в заглавието във
V вид на оранжево твърдо вещество. TLC: Rf = 0.45, 3:97 метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = циклопентилметил, Е = 4нитрофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на съединението, получено в Пример 170А (360 mg, 0.66 mmol) се прибавя 10 % (тегл./тегл.) HCI в етилацетат (15 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 310 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на оранжево твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция. TLC: Rf =0.70, 1:10:90 МЕЦОН/метанол/дихлорметан.
C. Съединение 170. Към разтвор на съединението, получено в Пример 170В (310 mg, 0.64 mmol) в дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml), след това твърд
- 243 -
натриев бикарбонат (0.11 g, 1.3 mmol) и след това съединението, получено в Пример 48А (0.18 д, 0.77 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 150 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получават се 0.32 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.28, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.06 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 171,
Съединение 171. Разтвор на полученото в Пример 170С съединение (0.19 д, 0.34 mmol) в етилацетат (10 ml) се обработва при стайна температура с 50 mg 10 % паладий върху въглен и се хидрогенира в продължение на 72 часа под слабо налягане от водород. Сместа се филтрира и концентрира във вакуум до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез течна хроматография с умерено налягане, при използване на градиентна разтворителна система от следните разтворители: дихлорметан, 1:99 метанол/дихлорметан, 3:97 метанол/дихлорметан и накрая 10:90 метанол/дихлорметан. Получават се 97 mg от съединението посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.25, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 14.28 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 72 ,
А. Съединение XXII (А = трет. бутоксикарбонил, D’ = циклопентилметил, Е = 2,4-динитрофенил). Към разтвор на съединението, получено в Пример 114В (500 mg, 1.38 mmol) в
- 244 дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и след това твърд натриев бикарбонат (0.23 д, 2.76 mmol) и 2,4-динитробензенсулфонилхлорид (440 mg, 1.65 mmol). Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан, органичният слой се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна разтворителна система от дихлорметан и след това 1:99 метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 700 mg от продукта, посочен в заглавието във вид на кафяво твърдо вещество. TLC: Rf = 0.48, 3:97 метанол/дихлорметан. (IH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII (А = Н, D' = циклопентилметил, Е = 2,4динитрофенил, хидрохлоридна сол). Към съединението, получено в Пример 172А (700 mg, 1.18 mmol) се прибавя 10 % (тегл./тегл.) от HCI в етилацетат (20 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на 590 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на кафяво твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.55 (1:10:90 амониев хидро кс и д/метанол/дихлорметан).
C. Съединение 172. Към разтвор на полученото в Пример 1 72В съединение (590 mg, 1.11 mmol)) в дихлорметан (15 ml) се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и след това твърд натриев бикарбонат (0.19 д, 2.2 mmol) и съединението от Пример 48А (0.31 д, 1.3 mmol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се разрежда с 150 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над
- 245 - безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане при използване като елуент на градиентна система от разтворителите метанол и дихлорметан заглавието във вид на
Получава се 0.59 g от продукта посочен в = 16.36 min. (1H)-NMR (CDCI3):
бяло твърдо вещество. HPLC:
Rt съответства на структурата.
Пример
173.
Съединение 173. Разтвор на съединение (0.20 д, 0.33 mmol) в полученото в Пример 1 72С етилацетат (10 ml) се обработва % паладий върху въглен и се при стайна температура с 50 mg хидрогенира в продължение на 72 часа под слабо налягане от водород. Сместа се филтрира и концентрира във вакуум до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез течна хроматография с умерено налягане, при използване на градиентна разтворителна система от следните разтворители: дихлорметан, 1:99 метанол/дихлорметан, 3:97 метанол/дихлорметан и накрая 10:90 метанол/дихлорметан. Получават се 120.2 mg от съединението посочено в заглавието във вид на светло кафяво твърдо вещество. TLC: Rf = 0.17, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 13.47 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 174.
А. 4-Бензилоксибензенсулфонил хлорид. Към 0.87 g диметилформамид при 0°С и под атмосфера на азот се прибавя
1.61 g сулфурилхлорид. Сместа се бърка в продължение на 15 минути и се обработва с 2.00 g бензилфенилетер. След това реакционната смес се загрява при 100°С в продължение на час и половина, охлажда се до около 40°С и се излива в лед. Сместа се екстрахира с дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се
- 246 пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 10 % етилацетат в хексан. Получава се 0.78 g от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 10 % етилацетат в хексан. (1h)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
В. Съединение 174. Към разтвор на 30 mg от продукта получен в Пример 51D в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се прибавя последователно при стайна температура и под атмосфера на азот 24 mg от съединението, получено в Пример 174А и 18 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 14 mg от съединението, посочено в заглавието?във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.43, 20 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.01 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 75.
Съединение 175. Разтвор на 11 mg от полученото в Пример
74В съединение в етилацетат се обработва при стайна температура с 2 mg 10 % паладий върху въглен. Сместа се бърка в продължение на 14 часа под атмосфера на водород, след което се пропуска през слой от целит, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел при ниско налягане, при използване на 10 % метанол в дихлорметан като еулуент. Получават се 9 mg от съединението^посочено в заглавието;във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.38, 10 % метанол в
- 247 дихлорметан. HPLC: Rt = 13.37 min. (^H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 176.
A. 1,3-Бензодиоксол-5-сулфонилхлорид. Към 3.50 g диметилформамид при 0°С и под атмосфера на азот се прибавя 6.47 g сулфурилхлорид. Сместа се бърка в продължение на 15 минути и се обработва с 5.32 g 1,3-бензодиоксол. След това реакционната смес се загрява при 120°С в продължение на 45 минути, охлажда се до около 40°С и се излива в лед. Сместа се екстрахира с дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като за елуент се използва 40 % дихлорметан в хексан. Получава се 2.70 g от съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество. TLC: Rf = 0.37, 40 % дихлорметан в хексан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение XXII. (А = трет. бутокси, D’ = изобутил, Е = 3,4бензодиоксол). Разтвор на 49 mg от продукта от Пример 39А в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 45 mg от съединението, получено в Пример 176А и 28 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получават се 71 mg от съединението, посочено в заглавието^във вид на восъкообразно твърдо вещество. TLC: Rf = 0.65, 20 %
- 248 диетилетер/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. Съединение XXII (А = Н, D’ = изобутил, Е = 3,4бензодиоксол, хидрохлоридна сол). Разтвор на 71 mg от съединението, получено в Пример 1 76В в етилацетат при -20°С се обработва с газообразен хлороводород, чрез пропускането му в продължение на 20 минути през сместа, през което време температурата на сместа се повишава до 20°С. След това в продължение на 15 минути през сместа се пропуска азот. Разтворителят се отстранява във вакуум и се получава 66 mg от съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващите реакции.
D. Съединение 176. Разтвор на 18 mg от съединението, получено в Пример 176С в дихлорметан се прибавя при стайна температура под атмосфера на азот към 13 mg от съединението, получено в Пример 48А и 14 mg Ν,Ν-диизопропилетиламин в * V дихлорметан. Сместа се бърка в продължение на 16 часа, разрежда се с дихлорметан и след това се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, като се използва 5 % диетилетер/дихлорметан като елуент. Получава се 9 mg от съединението, посочено в заглавието,във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 5 % диетилетер в дихлорметан. HPLC: Rt = 15.52 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 177,
А. (4-Метоксифенил)-метил-4-нитрофенил карбонат. Към разтвор на 1.50 g р-нитрофенилхлорформиат в 30 ml дихлорметан при 0°С се прибавя последователно 0.77 ml 4-метоксибензил
- 245 алкохол и 0.82 ml 4-метилморфолин. След разбъркване в продължение на половин час при стайна температура получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се бледо<жълт твърд остатък, който се обработва със смес от дихлорметан и хексан и след филтриране се получават 1.51 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.40, 20 % етилацетат/хексан.
В. Съединение 177. Към разтвор на 96.7 mg от съединението, получено в Пример 141А в 2 ml дихлорметан се прибавя последователно 90 μΙ диизопропилетиламин и 81.3 mg от съединението, получено в Пример 178А. След разбъркване в продължение на 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 104.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 20 % етилацетат в хексан. HPLC: Rt = 17.66 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата
Пример 178.·
A. (3-Метоксифенил)-метил-4-нитрофенил карбонат. Продуктът се получава по начина, описан в Пример 177А, с тази разлика, че 3-метоксибензил алкохол взаимодейства с р-нитрофенилхлорформиат. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на бледоокълт твърд продукт. TLC: Rf = 0.40, 20 % етилацетат/хексан.
B. Съединение 178. Към разтвор на 97.8 mg от съединението, получено в Пример 141А в 2 ml дихлорметан се прибавя последователно 91 μΙ диизопропилетиламин и 82.2 mg от
- 250 съединението, получено в Пример 178А. След разбъркване в продължение на 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 25.7 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 20 % етилацетат в хексан. HPLC: Rt = 17.75 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата
Пример 1 79.
A. (2-Метоксифенил)-метил-4-нитрофенил карбонат. Продуктът се получава по начина, описан в Пример 177А, с тази разлика, че
2-метоксибензил алкохол се използва за взаимодействието с рнитрофенилхлорформиат. Получава се съединението, посочено в заглавието, във вид на бледо-окълт твърд продукт. TLC: Rf = 0.40, 20 % етилацетат/хексан.
B. Съединение 179. Към разтвор на 97.8 mg от съединението, получено в Пример 141А в 2 ml дихлорметан се прибавя последователно 99 μΙ диизопропилетиламин и 89.2 mg от съединението, получено в Пример 179А. След разбъркване в продължение на 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получава се 107.0 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.4, 20 % етилацетат в хексан. HPLC: Rt = 17.58 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 251 Пример 180.
A. 2,3-Дихидробензофуран-5-сулфонилхлорид. Към 3.35 g диметилформамид при 0°С и под атмосфера на азот се прибавя 6.18 g сулфурилхлорид. Сместа се бърка в продължение на 15 минути и се обработва с 4.69 g 2,3-дихидробензофуран. След това реакционната смес се загрява при 100°С в продължение на 90 минути, охлажда се до около 40°С и се излива в лед. Сместа се екстрахира с дихлорметан, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат, охлажда се до 5°С и се държи при тази температура 16 часа. Получават се розови кристали, които се отделят чрез вакуумфилтриране, при което се получава 6.12 g от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.41, 10 % етилацетат в хексан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 180. Разтвор на 32 mg от продукта от Пример 140D в смес 4:1 от дихлорметан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 22 mg от съединението, получено в Пример 180А и 18 mg натриев бикарбонат. Сместа се бърка в продължение на 14 часа. Разтворът се разрежда с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат, след което се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 20 % диетилетер/дихлорметан като елуент.. Получават се 20 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.52, 20 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.49 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 252 Пример 1 81,
А. Съединение 181. Към разтвор на продукта от Пример 140D (150 mg, 0.4 mmol) в дихлорметан (10 ml) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml), твърд натриев бикарбонат (0.1 д, 1.2 mmol) и 4-цианобензенсулфонилхлорид (0.1 д, 0.48 mmol),. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворът се разрежда с 200 ml дихлорметан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при умерено налягане, като се използва градиентна система от разтворителите дихлорметан, след това 1:99 метанол/дихлорметан Получават се 0.19 g (86 % добив) от съединението, посочено в заглавието?във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.40, 3:97 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.02 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 182 .
Съединение 182. Съединението се получава при взаимодействие на продукта, получен в Пример 114D и съединението, получено в Пример 48А по начина описан в Пример 88. След разработване на реакционната смес и причистването й чрез препаративна Cig-високоефективна течна хроматография с обърнати фази при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA се получават
32.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 4 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.06 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 183.
Съединение 183. Съединението се получава при взаимодействие на продукта, получен в Пример 84?с газообразен хлороводород и след това със съединението, получено в Пример
- 253
48А по начина, описан в Пример 132. След разработване на реакционната смес и пречистването й чрез кристализация из етилацетат се получават 33.0 mg от съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.25, 4 % метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.71 min. OHj-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 84.
A. (N-трет. бутоксикарбонил)-(Н)-3-пиролидинил-1Мхидроксисукцинимидил карбонат. Към разтвор на 1.0 g (R)-3хидроксипиролидин в тетрахидрофуран (50 ml) се прибавя при стайна температура последователно 3.75 g ди-трет. бутил дикарбонат и 1 ml 2N натриев хидроксид. Сместа се бърка в продължение на 1 час, след което се филтрира и концентрира във вакуум. Полученият продукт взаимодейства с Ν,Ν-дисукцинимидил карбонат по начина описан в Пример 155А. След разработване на реакционната смес и пречистване на продукта с дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на етилацетат като елуент се получава съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
B. Съединение 184. Разтвор на 350 mg от съединението, получено в Пример 166А се подлага на отцепване на защитната група чрез обработване с газообразен хлороводород и полученото съединение взаимодейства с продукта?получен в Пример 184А по начина, описан в Пример 88. След концентриране на сместа във вакуум и разработване се получава остатък, който се пречиства чрез дебелослойна хроматография със силикагел, при използване на 7 % метанол в дихлорметан като елуент. Получават се 120 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.45, 5 %
- 254 метанол/дихлорметан. HPLC: Rt = 16.97 min. (1H)-NMR (CDCI3):
съответства на структурата.
Пример 185,
Съединение 185. Разтвор на 120 mg от съединението, получено в Пример 184В в етилацетат (25 ml) при 0°С се обработва с безводен хлороводороден газ в продължение на 10 минути и се оставя в продължение на 12 часа, през което време се затопля до стайна температура. След концентрация във вакуум се получава 110 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.35, 10 % метанол/89% дихлорметан/1 % амониев хидроксид.. HPLC: Rt = 13.72 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 86
Съединение XXX ((syn, anti)-OH, A = карбобензилокси, R3 = (s)-ceK. бутил ,R3’ = H, D’ = бензил, A’ = трет. бутоксикарбонил). Разтвор на 1.37 g от съединението, получено в Пример 1В в 150 ml метилен хлорид се обработва с 1.03g Cbz-lle, 523 mg НОВТ.Н2О и 742 mg EDC. Сместа се бърка в продължение на 18 часа и се разрежда с 3 обема диетилетер, след което се промива последователно с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат, 10 % разтвор на калиев бисулфат и с наситен разтвор на натриев хлорид. След изсушаване над магнезиев сулфат и концентриране във вакуум се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел, при използване на градиентна система от 1 % до 1.5 % метанол в дихлорметан като елуент. Получават се 2.10 g от съединението, посочено в заглавието?във вид на бяло пянообразно вещество. TLC: Rf = 0.51, 5 % метанол/дихлорметан.
В. Съединение XXX ((syn, anti)-OH, A = карбобензилокси, R3 = (s)-ceK. бутил ,R3 = H, D* = бензил, A’ = H, хидрохлоридна сол). Разтвор на 650 mg от съединението, получено в Пример 186А в 12 ml етилацетат се охлажда в баня от лед и вода и се обработва с
- 255 бавна струя от хлороводороден газ приблизително 6 минути при интензивно разбъркване. Сместа се запушва и се бърка още 10 минути, след което през нея се пропуска поток от азот в продължение на 15 минути. При концентриране във вакуум се получава бяло твърдо вещество, което се използва в следващата реакция без допълнително пречистване. TLC: Rf = 0.18, 95:5:0.5 метанол/дихлорметан/ концентриран амониев хидроксид.
С. Съединение 186. Разтвор на 20 mg от съединението, получено в Пример 186В в 0.8 ml метиленхлорид се охлажда в баня с лед/метанол (приблизително до 15°С) и тогава се обработва с
13.8 μΙ DIEA и след това с 7.6 mg α-толуен сулфонилхлорид. Сместа се бърка в продължение на 15 часа, през което време бавно се повишава температурата й до стайна температура. Сместа се концентрира до малък обем и се подлага на пречистване върху препаративна плоча с 0.5 mm дебелина при елуиране с 3.5 % метанол/дихлорметан. Ивицата, съдържаща желания диастереомер?
* - . V се изолира и се елуира с 8 % метанол/дихлорметан, до получаване на 4.8 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.42, 15 % диетилетер/дихлорметан. HPLC: Rt = 17.81 min. NMR (CDCI3): 0.78 (dd, 6H); 0.84 (m, 1H); 1.07 (m, 1H); 1.76- 1.86 (m, 2H); 2.72 (m,
2H); 3.14 (s, 2H); 3.94 (dd, 1H); 3.87 (dd, 1H); 3.58 (m, 1H); 4.01 (d,
1H); 4.14 (d, 1H); 4.26 (d, 1H); 4.35 (d, 1H); 4.90 (m, 1H); 5.05 (s,
2H); 5.97 (d, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.17 (t, 1H); 7.20 - 7.40 (m, 17H).
Пример 1 87,
Съединение 187. 100 mg от съединението, получено в Пример 54А?се обработва с 1 ml 90 % воден тетрахидрофуран и се оставя да стои в продължение на 12 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с 10 ml сух дихлорметан и след това се прибавят последавателно 65 mg N-Cbz-L-изолевцин (0.235 mmol), 50 μΙ диизопропилетиламин (0.27 mmol), 30 mg бутанол (0.22
- 256 mmol) и 42 mg 1-(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.22 mmol). Сместа се бърка 3 часа и се разрежда с дихлорметан, промива се последователно с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел, при използване на 5 % метанол в дихлорметан като елуент до получаване на продукта, посочен в заглавието. Порция от този продукт се пречиства чрез препаративна Ci g-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се 36.0 mg от съединението, посочено в заглавието с чистота 99.0 %. TLC: Rf = 0.25, 5 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.45 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 188♦
Съединение 188. Разтвор на 51 mg от съединението, получено в Пример 187 в 15 ml метанол се хидрогенира под слабо налягане от водород в присъствие на 10 mg 10 % паладиев хидроксид в продължение на 14 часа. След филтриране и концентриране във вакуум суровият продукт се обработва с 10 ml дихлорметан и след това с 0.203 ml диизопропилетиламин и 19.0 mg 2-хиноксалоил хлорид. Сместа се бърка 6 часа, разрежда се с дихлорметан, промива се с вода и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Порция от продукта се пречиства чрез препаративна C-ig-високоефективна течна хроматография с обърнати фази, при използване на елуентна система с линеен градиент от 35 % до 100 % CH3CN/H2O с 0.1 % TFA. Получава се
2.1 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.25, 6
- 257 % метанол в дихлорметан. HPLC: Rt = 16.21 min. (*H)-NMR (CDCI3):
съответства на структурата.
Пример 189.
А. Съединение XXII (D’ = изобутил, А = Н, Е = 4ацетамидофенил, трифлуорацетатна сол). Към разтвор на 89.3 mg (0.167 mmol) от съединението, получено в Пример 39В в дихлорметан (1 ml) при 0° до 5°С се прибавя трифлуорометан сулфонова киселина (1 ml ). След разбъркване в продължение на половин час получената смес се концентрира във вакуум^при което се получава жълта смола, която се използва без следващо пречистване.
В. Съединение 189. Разтвор на полученото в Пример 189А съединение (0.167 mmol) в дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 44.2 mg (0.217 mmol) от N-Вос-а-аминоизобутанова киселина, 0.044 ml (0.251 mmol) диизопропилетиламин, 27.1 mg (0.201 mmol) 1хидроксибензотриазол хидрат и 38.5 mg (0.201 mmol) 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид. Сместа се бърка в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, 0.5 N солна киселина, разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, като се използва елуентна система с градиент от 10 % до 35 % от етилацетат/дихлорметан. Получават се 69.3 mg от съединението, посочено в заглавието,във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.46, 60 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.0 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 258 Пример 190.
А. Съединение XXXI ( A = Н, R^ = метил, R3’= метил, D’ = изобутил, Е = 4-ацетамидофенил, хидрохлоридна сол). Към разтвор на 60.1 mg от съединението, получено в Пример 189В в дихлорметан (1 ml) при 0° до 5°С се прибавя трифлуорометан сулфонова киселина (1 ml ). След разбъркване в продължение на 0.75 часа получената смес се концентрира във вакуум^при което се получава бяло твърдо вещество, което се използва директно без пречистване в следващата реакция.
В. Съединение 190. Към разтвор на 37 mg от полученото в Пример 190А съединение (0.059 mmol) в дихлорметан (3 ml) се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот последователно 15.4 mg (0.089 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 17.8 mg (0.089 mmol) 1-(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид (EDC). Сместа се бърка в продължение на 16 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез тънкослойна колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 50 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получава се 32.5 mg от продукта, посочен в заглавието. TLC: Rf = 0.35, 50 % етилацетат/дихлорметан. HPLC: Rt = 15.65 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 191,
A. (2S,3RS)-S-Amhho-1 -хлоро-2-хидрокси-4-фенилбутан. Разтвор на 2.24 g (6.71 mmol) от (1S, 2RS)-N-(1 -бензил-З-хлоро-2хидроксипропил)-бензилоксикарбониламин в 5 ml метанол се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот към суспензия на 0.22 g (10 тегл.%) 10 % паладий върху въглен в 60 ml
- 259 метанол и се хидрогенира в продължение на 24 часа под слабо налягане на водород. Сместа се филтрира и концентрира във вакуум до получаване на 1.34 g смес от диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.33, 10 % метанол/дихлорметан.
B. (2Б)-2-Бензилоксикарбониламино-М1-((1 S, 2RS)-1-бензил-3хлоро-2-хидроксипропил)-М4-тритилсукцинамид. Разтвор на 1.34 g (6.71 mmol) от получените в Пример 191А съединения в 60 ml дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 3.58 g (7.05 mmol) от Cbz-Nsтритил-аспарагин, 0.95 g (7.05 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 1.35 g (7.05 mmol) 1 -(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид (EDC). Сместа се бърка в продължение на 24 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и се промива с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване като елуент на 10 % етилацетат/дихлорметан. Получават се общо 3.08 g от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.75, 0.83, 40 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
C. (2S)-2-Ammho-N1 -((1 S, 2RS)-1-бензил-З-хлоро-2-хидроксипропил)-1\14-тритил сукцинимид. Разтвор на 2.80 g (4.06 mmol) от съединението, получено в Пример 191 В в 5 ml метанол се прибавя при стайна температура и под атмосфера на азот към суспензия на 0.28 g (10 тегл.%) 10 % паладий върху въглен в 100 ml метанол и се хидрогенира в продължение на 24 часа под слабо налягане на водород. Сместа се филтрира и концентрира във вакуум до
- 260 получаване на 2.26 g смес от диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.42, 10 % метанол/дихлорметан.
D. (2S)-2-((1 S, 2RS)-1-Бензил-3-хлоро-2-хидроксипропил)-М1((хинолин-2-карбонил)-амино)-М4-тритилсукцинамид. Разтвор на ' 2.26 g (4.06 mmol) от получените в Пример 191С съединения в 60 ml· дихлорметан се обработва при стайна температура и под атмосфера на азот последователно с 0.74 g (4.27 mmol) хиналдинова киселина, 0.58 g (4.27 mmol) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 0.82 g (4.27 mmol) 1-(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид. След 24 часа към сместа се прибавя 30 ml дихлорметан. Сместа се промива с вода, 5 % разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 % етилацетат/хексан и се филтрира през слой от силикагел. След отстраняване на разтворителите се получават 2.30 g от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.53, 0.58, 40 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
E. (2S)-2-((1S, 2RS)-1 -Бензил-2-хидрокси-3-йодопропил)-М1 ((хинолин-2-карбонил)-амино)-М4-тритил сукцинамид. Разтвор на 1.05 g (1.48 mmol) от съединенията, получени в Пример 19Ю;и 0.36 g (2.37 mmol) натриев йодид в 15 ml метилетилкетон се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва в дихлорметан и се промива с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 1.3 g от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.58, 0.65, 40 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
- 261 -
F. (2S)-2-((1S, 2 syn, апИ)-3-(2-метилпропил)амино-1-бензил-2хи дрокси пропил)-^ -((хинолин-2-карбонил)-амино)-М4-тритил сукцинамид. Разтвор на 207.6 mg (0.26 mmol) от съединенията, получени в Пример 191 Е,и 0.5 ml (5.17 mmol) изобутиламин в 9 ml ацетонитрил се нагрява при кипене в затворен съд в продължение на 24 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва в дихлорметан и се промива с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 209.2 mg от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
G. Съединение XIV ((syn, anti)-OH, A = хинолин-2-карбонил, D’ = изобутил. Разтвор на 192.9 mg (0.26 mmol) от съединенията, получени в Пример 191 F и 0.07 ml (0.388 mmol) диизопропилетиламин в 5 ml дихлорметан се обработва с 112.9 mg (0.517 mmol) дитрет. бутилдикарбонат. След 24 часа сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с вода, 5 % разтвор на натриев бикарбонат, 0.5 N солна киселина, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при понижено налягане, при използване на 40 % етилацетат/дихлорметан като елуент. Получава се 147.3 mg от смес на диастереомерните продукти. TLC: Rf = 0.60, 0.67, 40 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
H. Съединение 191. Разтвор на 147.3 mg (0.174 mmol) от съединенията, получени в Пример 191G в 2 ml дихлорметан се обработва с 2 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол в
- 262 дихлорметан. Към разтвор на полученото съединение в 2 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и 67 mg (0.226 mmol) от смес на 4-ацетамидо-З-флуоробензен сулфонилхлорид и З-ацетамидо-4-флуоробензен сулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Образувалите се два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединеният органичен слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и използване на 2 % метанол/дихлорметан като елуент. Получава се 64 g смес от диастереомери и региоизомери, които след това се пречистват чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 18.9 mg смесени региоизомери, съдържащи съединенията 191, във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.14, 5 % метанол/дихлорметан; HPLC, Rt = 13.36 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 193.
Съединение 193. Разтвор на 81.2 mg (0.096 mmol) на получените в Пример 9/192А диастереомери с нисък Rf показател в 3 ml дихлорметан се обработва с 3 ml трифлуороцетна киселина. След 4 часа сместа се концентрира във вакуум. TLC: Rf = 0.11, 10 % метанол в дихлорметан. Към разтвор на 20.6 mg (0.0431 mmol) от получения остатък в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и 12.4 mg (0.053 mmol) от 4ацетамидобензен сулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Образувалите се два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединеният
- 263 органичен слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 8.3 mg от съединението посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.10, 5 % метанол/дихлорметан; HPLC, Rt = 12.7 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 194,
Съединение 194. Към разтвор на 13.0 mg (0.026 mmol) от продукта, получен в Пример 193 след отцепване на защитната трифлуороцетна киселина, в 1 ml дихлорметан последователно се прибавя 0.3 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, малко количество твърд натриев бикарбонат и 8.4 mg (0.033 mmol) от 5(изоксазол-3-ил)тиофен-2-сулфонилхлорид. След 3 часа сместа се разрежда с дихлорметан. Образувалите се два слоя се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с дихлорметан. Обединеният органичен слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография до получаване на 5.1 mg от съединението посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.27, 5 % метанол в дихлорметан; HPLC, Rt =
14.4 min. (1H)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 195.
А. Съединение XXII (А = (Б)-З-тетрахидрофурил, D’ = циклопентилметил, А’ = трет. бутоксикарбонил). Към разтвор на 264 mg от съединението, получено в Пример 140D в 10 ml дихлорметан се прибавя 0.14 ml диизопропилетиламин и 175 mg ди-трет. бутил пирокарбонат. След разбъркване в продължение на 4 часа сместа се разрежда с 50 ml дихлорметан, промива се с 0.5 N HCI и с
- 264 наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Получава се 364 mg от съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което се използва без следващо пречистване. TLC: Rf = 0.58, 40 % етилацетат/дихлорметан.
B. Разтвор на 334 mg от съединението, получено в Пример 195А в 5 ml етанол се хидрогенира под водородно налягане 30 psi в присъствие на 80 mg платинов (IV) оксид в продължение на 24 часа. Сместа се филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 20 % етилацетат в дихлорметан като елуент. Получават се 268 mg от съединението, посочено в заглавието. TLC: Rf = 0.55, 40 % етилацетат/дихлорметан. (1H)-NMR (CDCI3) съответства на структурата.
C. Разтвор на 268 mg от съединението, получено в Пример 195В в 10 ml етилацетат се обработва с безводен газообразен HCI в продължение на 5 минути. Реакционната смес се продухва с азот и се концентрира във вакуум. Полученото бяло твърдо вещество се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
D. Съединение 195. Към разтвор на 233 mg от суровия продукт, получен в Пример 195С в 10 ml дихлорметан се прибавя 2 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 149 mg 4метилоксибензен сулфонилхлорид. След 3 часа получената смес се разрежда с дихлорметан, промива се с натриев бикарбонат, с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при ниско налягане и при използване на 0 % до 20 % етилацетат в дихлорметан. Получава се 225 mg от съединението?посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.40, 20 % етилацетат в
- 265 дихлорметан; HPLC, Rt = 15.65 min. (iH)-NMR (CDCI3): съответства на структурата.
Пример 1 96.
A. (1 S,2S)-N-(1 -Изобутил-З-хл ο ро-2-хи дрокси προ пил )-бензилоксикарбониламин. Към разтвор на N-Cbz-левцин хлорометил кетон (2.0 д) в 20 ml метанол при температура 0°С се прибавя 1.0 д натриев борхидрид и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разпределя между 20 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид и 500 ml диетилетер. Органичната фракция се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел до получаване на 1.8 g бяло твърдо вещество.
B. (1 S)-1-1 (в)(Карбобензилокси)амино-2-изобутилоксиран. Към разтвор на съединението, получено в Пример 196А (300 mg) в абсолютен етанол се прибавя 67 mg калиева основа на прах. Сместа се бърка в продължение на 3 часа при стайна температура, филтрира се през диатомитова пръст и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в диетилетер, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на 230 mg безцветно масло, което се използва директно в следващата реакция.
C. (2R, 3S)-N3-Kap6o6eH3nnoKcn-N4-изобутил-1,3-диамино-2хидрокси-5-метилхексан. Порция от 230 mg от съединението, получено в Пример 196В се суспендира в 5 ml изобутиламин и сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Сместа се концентрира във вакуум до получаване на 179 mg от съединението, посочено в заглавието,във вид на бяло твърдо вещество, което се използва директно в следващата реакция.
- 266 -
D. Съединение I (A = трет. бутоксикарбонил, x = 0, D = изобутил, Е = 4-метоксифенил, (в)-хидрокси). Като се следва начинът на работа, описан в Пример 81, разтвор на съединението, получено в Пример 196С (170 mg) в дихлорметан взаимодейства с
4-метоксибенаенксулфоил хлорид (150 mg) в присъствие на воден разтвор на натриев бикарбонат. След разработване на сместа и хроматография със силикагел се получават 90 mg от продукта във вид на бяло твърдо вещество.
E. Съединение I (А = Н, х = 0, D = изобутил, Е = 4метоксифенил, (в)-хидрокси). Разтвор на съединението, получено в Пример 196D (90 mg) в етанол се обработва с 50 mg 10 % паладий върху въглен и сместа се бърка под атмосфера от водород. След приключване на реакцията сместа се филтрира и се концентрира във вакуум до получаване на 60 mg от съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващата реакция.
F. Съединение 196. Взаимодейстието на съединението, получено в Пример 196Е (60 mg) в дихлорметан със съединението, получено в Пример 48А (150 mg) се осъществява по начина, описан по-горещи след разработване с вода, сушене над магнезиев сулфат, филтриране и концентриране във вакуум, полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, при използване на метанол/дихлорметан като елуент, до получаване на 40 mg от съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество. (1H)-NMR (CDCI3) отговаря на структурата.
Пример 197.
Измерени са константите на инхибиране (Kj) на съединенията, посочени в Таблица VII, срещу HIV-1 протеаза, като изследванията са направени по цитирания по-горе метод на Pennington et al.
Направени са също и измервания на противовирусната активност на съединенията в CCRM-CEM клетки по метода на Меек
- 267 et al. В следващите Таблици VII и VIII стойностите на константите к, и ICgQ са изразени в пМ.
В Таблица VIII за изразяване на обхвата на константата ICgo се използва следната класификация:
А: инхибира HIV репликацията по-ниски.
В: инхибира HIV репликацията между 101 и 1,000 пМ.
С: инхибира HIV репликацията между 1,001 и 10,000 пМ.
D: инхибира HIV репликацията между 10,001 и 40,000 пМ.
в концентрации от 100 пМ или при концентрации в граници при концентрации в граници при концентрации в граници
ND: означава, че съединението не е изследвано
- 268 ТАБЛИЦА VII
Съед Kj. Съед. Ki- Съед. K|
1 4.0 55 430 109 6.0
2 2.0 56 60 110 28
3 32 57 200
4 19 58 34 111 0.3
5 2.0 59 206 112 4.0
6 3.0 60 4.0 113 3.0
7 8.0 114 0.35
8 850 61 4.0 115 0.5
9 4.0 62 72 116 <0.1
10 4.0 63 7.0 117 0.26
64 3.0 118 <0.1
11 34 65 0.7 119 1.8
12 0.1 66 0.4 120 11
13 0.2 67 7,400
14 0.1 68 120 121 2.0
15 <0.1 69 42 122 1.2
16 <0.1 70 25 123 10
17 <0.1 124 1.1
18 <0.1 71 470 125 0.3
19 <0.1 72 4000 126 310
20 0.1 73 140 127 650
74 11 128 >5000
21 0.7 75 290 129 19
22 1.0 76 ND 130 14.
23 1.5 77 ND
24 32,500 78 ND 131 60
25 3,000 79 ND 132 6.0
26 0.1 80 ND 133 24
27 8.0 134 8.4
28 17 81 2.3 135 2.7
29 17 82 1.5 136 18
30 61 83 ND 137 26
84 1.4 138 1.4
31 ND 85 4.0 139 1.2
32 2.5 86 5.0 140 <0.1
33 80 87 10
34 17 88 1.4 141 0.1
35 4.0 89 2.0 142 <0.1
36 19 90 93 143 <0.1
37 0.1 144 8.0
38 1.5 91 2.5 145 1.4
39 17 92 20 146 2.0
40 1,100 93 0.8 147 1.6
94 1.7 148 0.2
41 220 95 1.3 149 1.7
42 46 96 8.0 150 6.0
43 4,200 97 2.5
44 5.0 98 0.5 151 0.8
45 6.0 99 0.24 152 2.5
46 154 100 0.16 153 0.2
47 4.0 154 0.5
48 1.4 101 250 155 1.7
49 9.0 102 33 156 2.8
50 11 103 4.5 157 0.7
104 5.5 158 <0.1
51 ND 105 7.5 159 0.2
52 0.4 106 1.4 160 1.0
53 27 107 1.4
54 22 108 2.0 161 20
- 269 ТАБЛИЦА VII (продължение)
Съед. К|. Съед. Κ·|. Съед. «Ι
162 0.5
163 0.5
164 130
165 0.4
166 <0.1
167 0.45
168 0.6
169 <0.1
170 0.2
171 0.2
172 21
173 0.6
174 10
175 0.1
176 <0.1
177 <0.1
178 0.1
179 0.4
180 <0.1
181 0.3
182 0.2
183 0.1
184 5.0
185 3.5
186 140
187 0.3
188 11.5
189 5,500
190 ND
191 33
192 67
193 400
194 350
195 0.2
196 ND
- 270 ТАБЛИЦА VIII
Съединение IC90.
Съединение IC9Q.
1 С 55 ND
2 В 56 ND
3 С 57 ND
4 С ND
5 В 59 ND
6 В 60 C
7 D
8 N0 61 C
9 В 62 ND
10 В 63 C
11 ND 64 C
12 А 65 C
13 А 66 B
14 А 67 ND
15 А 68 ND
16 В 69 ND
17 В 70 ND
18 В
19 В 71 ND
20 А 72 ND
21 А 73 ND
22 В 74 ND
23 В 75 ND
24 ND 76 ND
25 ND 77 ND
26 В 78 ND
27 С 79 ND
28 ND 80 ND
29 С
30 ND 81 C
31 ND 82 C
32 С 83 ND
33 ND 84 C
34 ND 85 C
35 В 86 B
36 ND 87 C
37 В 88 B
38 С 89 C
39 С 90 ND
40 ND
91 B
41 ND 92 ND
42 ND 93 B
43 ND 94 B
44 В 95 C
45 C 96 ND
46 ND 97 B
47 C 98 B
48 B 99 B
49 C 100 A
50 C
101 ND
51 c 102 ND
52 B 103 C
53 ND 104 C
54 C 105 ND
106 C
107 C
108 C
- 271 ТАБЛИЦА VIII (продължение)
Съединение ICqq- Съединение 1^90
109 В 163 B
110 ND 164 ND
165 B
111 С 166 A
112 В 167 B
113 в 168 A
114 в 169 A
115 в 170 B
116 А
117 С 171 A
118 В 172 ND
119 С 173 A
120 ND 174 ND
175 A
121 С 176 ND
122 С 177 ND
123 ND 178 ND
124 D 179 ND
125 В 180 ND
126 ND
127 ND 181 ND
128 ND 182 B
129 ND 183 B
130 ND 184 ND
185 ND
131 ND 186 ND
132 ND 187 B
133 ND 188 C
134 ND 189 ND
135 C 190 ND
136 ND
137 ND 191 C
138' B 192 c v
139 B 193 ND
140 A 194 ND
195 A
141 B 196 ND
142 A
143 A
1.44 B
145 B
146 B
147 B
148 A
149 B
150 B
151 C
152 ND
153 ND
154 ND
155 B
156 B
157 B
158 A
159 B
160 A
161 ND
162 C
- 272 Както е демонстрирано в Таблици VII и VIII, всички от изследваните съединения притежават инхибиторна и антивирусна активност. Още повече, някои от тези съединения притежават ниво на активност^значително по-високо от това на познатите инхибитори на HIV протеаза.
Тъй като тук са описани определен брой изпълнения на настоящето изобретение, очевидно е,че основният подход, описан тук?може да се променя и да осигури други варианти на осъществяване, при използване на продуктите и методите съгласно настоящето изобретение. Трябва да се разбира, че обхватът на настоящето изобретение се определя от следващите патентни претенции и не се ограничава от специфичните изпълнения, които са дадени в примерите.

Claims (23)

1. Съединение с формула I (I) в която
А е водород, Het, -Rl-Het, -R1 -С-|-Cg-алкил, в даден случай заместен с една или повече от групите хидрокси, -С-|-С^алкокси, Het, -О-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) и -CO-N(R2)(R2); и -R1-C2-Cgалкенил, който в даден случай може да бъде заместен с една или повече от групите хидрокси, С]-С^алкокси, Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) и -CO-N(R2)(R2), всеки R1 е избран от групите -С(О)-, -S(O)2-, -С(О)-С(О)-,
-О-С(О)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- и -NR2-C(O)-C(O)-, всеки Het е избран от групите Сз-Суциклоал кил, С5-С7циклоалкенил, Cg-C-iQ-арил и 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от N, N(R2), О, S, S(O)n, като хетероцикълът може по избор да е кондензиран с бензен и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, метилендиокси, -N(R2)-S(O)2-(R2)-, халоген, -CF3, -NO2, Ar и -O-Ar,
- 274 всеки R2 е избран от водород или С-|-Сз-алкил, в даден случай заместен с арил (Аг), при условие, че когато R2 е С-рСзалкил заместен с Аг, то този Аг не може да бъде заместен с остатък, съдържащ Аг,
В, когато е наличен, означава групата -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-, х е числото 0 или 1, всеки R3 е избран от Н, Het, С-|-Cg-алкил, C2-Cg-anкенил, Сз-Сб-циклоалкил и Сб-Сб-циклоалкенил, като всяка от посочените за R3 групите изключение на водорода?може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2-R2, -NR2-C (O)-R2, всяко n независимо от другите е числото 1 или 2,
D и D’ независимо един от друг са избрани от групата Аг, С-|-Сд-алкил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите Сз-Сб-Циклоалкил, -OR2, -R3, -О-Аг и Аг, С2-Сд-алкенил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите Сз-Сб-Циклоалкил, -OR2, -R3, -О-Ar и Аг, Сз-Сб-циклоалкил, който може в даден случай да бъде заместен или кондензиран с Аг; и Сб-Сб-Циклоалкенил, който може в даден случай да бъде заместен или кондензиран с Аг;
всеки Аг е избран от групата: фенил, 3-6-членен карбоциклен пръстен и 5-6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече от хетероатомите Ο, N, S, S(O)n и N(R2), като карбоцикленият или хетероцикленият пръстен е наситен или ненаситен и по избор е заместен с една или повече от групите okco,-OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, СГС3 -алкил, заместен с -ОН и в даден случай с Ar, -CN, CO2R2, C(O)-N(R2)(R2), халоген и CF3;
- 275 Е е избран от групите Het, О-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, С·]-Cg-алкил, в даден случай заместен c една или повече от групите R4 и Het, C2-Cg-anKeHnn, в даден случай заместен с една или повече от групите R4 и Het, Сз-С0-наситен карбоцикъл, в даден случай заместен с една или повече от групите R4 и Het, и Сб-Сз-ненаситен карбоцикъл, в даден случай заместен с една или повече от групите R4 и Het, и всяка R4 група е избрана от -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)2-NHR2, халоген, -NR2-CO-R2 и -CN.
2. Съединение съгласно претенция 1 със структурна формула XXII:
(XXII) в която A, D’ и Е имат дефинираните в претенция 1 значения.
3. Съединение съгласно претенция 1 със структурна формула
XXIII:
Het - (СН2)Х
О (XXIII) в която х, Het, R3, D’ и Е и мат дефинираните в претенция 1 значения.
4. Съединение съгласно претенция 1, със структурна формула
XXXI:
(XXXI)
- 276 - в която A, R3, D' и Е имат дефинираните в претенция 1 значения,
5. Съединение с формула I, в която
А е избран от водород, R1-Het, -R1 -Сд-Сз-алкил, в даден случай заместен с една или повече от групите хидрокси, -СД-С4алкокси, Het и -O-Het; и -R1-С-Сз-алкенил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече от групите хидрокси, С-|-С4-алкокси, Het и -O-Het, всеки R1 е избран от групите -С(О)-, -S(O)2-, -С(О)-С(О)-, -О-С(О)-, -O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, всеки Het е избран от групите Сз-Су-циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, Сз-Сдд-арил и 5- до 7-членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатоми, избрани от Ν, О и S, като хетероцикълът може по избор да е кондензиран с бензен и всяка част от Het може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от оксо, -OR2, -R2, _N(r2)(r2)> .r2.0H, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(r2)> _S(O)2-N(R2)(R2)i всеки R2 е избран от водород или Сд-Сз-алкил,
В, когато е наличен, означава групата -N(R2)-CH(R3)-C(O)-, х е числото 0 или 1,
- 277 всеки R3 е избран от Het, С-|-С6-алкил, С2-Се-алкенил, C3-Cgциклоалкил и С5-С0-циклоалкенил, като всяка от посочените за R3 групи може по избор да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от -OR?, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2)i Het и -CN, n е числото 1 или 2,
D и D' независимо един от друг означават Аг, С-|-С4-алкил, който в даден случай може да бъде заместен с една или повече от групите Сз-Се-циклоалкил или Аг, С2-С4-алкенил, който в даден може да бъде заместен с една или повече от групите C3-Cgциклоалкил, който в даден случай може да бъде заместен или кондензиран с Аг; и С5-Сз-циклоалкенил, който в даден случай може да бъде заместен или кондензиран с Аг;
Аг е избран от групата: фенил, 3- до 6-членен карбоциклен пръстен и 5- до 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече от хетероатомите Ο, N и S, като карбоцикленият или хетероцикленият пръстен е наситен или ненаситен и по избор е заместен с една или повече от групите okco.-OR3, -R2_ _|\|(r2j(r2)i -N(R2)-C(O)-R2, Cj-С3-алкил, заместен c -OH и в даден случай с Аг, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(r2), халоген и CF3;
Е е избран от групите Het, -OR3, -NR2r3, Ci-Cg-алкил, в даден случай заместен с една или повече от групите R4 или Het, C2-Cgалкенил, в даден случай заместен с една или повече от групите R4 или Het; С3-Сб-наситен карбоцикъл, в даден случай заместен с една или повече от групите R4 или Het; и Cg-Cg-HeHacnTeH карбоцикъл, заместен с една или повече от групите R4 или Het, и всяка R4 група е избрана от групата на -OR2, -C(O)-NH-R2,
-S(O)2-NHR2, халоген и -CN; и всяка R5 група е избрана от Н и R3.
- 278 -
6. Съединение съгласно претенция 1, при което
А е R1 -Het и
D' е избран от групата на С-рСз-алкил и Сз-алкенил, при което алкиловата или алкениловата групи могат в даден случай да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от Сз-С^циклоалкил, -OR2, -О-Ar и Аг.
7. Съединение съгласно претенция 3, при което
R3 е избран от групата С-рСз-алкил, С2-Сб-алкенил, Cg-Cgциклоалкил, Cg-Cg-циклоалкенил и 5- до 6-членен наситен или ненаситен хетероциклен пръстен, при което всяка от посочените за R2 групи може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместителя, избрани от групата на -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -C(O)2R, NR2-C(O)-R2 и
D’ е избран от групата на С-рСз-алкил и Сз-алкенил, при което алкиловата и алкениловата групи могат в даден случай да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от C3-Cgциклоалкил, -OR2, -О-Ar и Аг.
8. Съединение съгласно претенция 4, при което
А е R”·-Het, всеки R3 е избран от С-|-Cg-алкил, който може в даден случай да бъде заместен с един или повече заместителя, избрани от групата на -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, C(O)2R, -NR2-C(O)-R2 и
D' е групата C-|-Сд-алкил, който може в даден случай да бъде заместен с една или повече групи, избрани от Сз-Сб-циклоалкил, -OR2, -О-Ar и Аг; и
- 279 Е е избран от групата на Het, Het-Het и -NR2R3.
9. Съединение, избрано от групата на:
(S)-N-1 - (3-((3-ацетил ами но-4-флуо робе нзенсул фон ил)-бе нзиламино)-(1в, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид и (S)-N-1-(3-((4-ацетиламино-3флуоробензенсулфонил)-бензиламино)-(1 S, 2 зуп)-1-бензил-2хидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 2);
(S)-N-1 -(3-((5-ацетиламино-3-метил-тиазол-2-сулфонил)бензиламино)-(1в, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-
2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 5);
(S)-N-1-(1-6eH3nn-3- (бензил - (5-изоксазол-3-ил-тиофен-2сулфонил)-амино)-(1 S, 2 зуп)-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 6);
(S)-N-1 -(3-( (бе н зо(1,2,5)-оксадиазол-4-сулфонил)-бензилaMHHo)-(1S, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 9);
N-1 - (1 -(в)-бензил-З-(бензил-(З-сулфамоил-бензенсулфонил)амино)-2-(вуп)-хидроксипропил)-2- ((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (съединение 10);
(S)-N-1-(1-(S)-6eH3Mn-2-(syn)-XHflpoKcnn-3- (и з обути л-(5пиридин-2-ил-тиофен-2-сулфонил)-амино)пропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 12);
(S)-N-1 - (3-((4-бе нзенсул фонил-тиофен- 2-сулфонил)-и зо бутиламино)-(18, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 13);
- 280 (S)-N-1 -(1 -(S)-бензил-3- ((4-флуоро-бензенсул фонил)-изобутил ами но)-2- (syn)-хидрокси пропил)-2- ((хинол ин-2-карбонил) амино)сукцинамид (съединение 14);
(S) - N-1 -(3-((4-ацетиламино-3-флуоро-бензенсулфонил)-изобутил-амино)-(1в, 2вуп)-1-бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 15);
(S)-N-1 - (3- ((З-ацетиламино-4-флуоро-бензенсулфонил)изобутил-амино)-(1 S, 2 syn)-1-бензил-2-хидроксипропил)-2((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 16);
(S)-N-1 -(1 -(в)-бензил-З-((4-ацетил ами но-бензенсул фонил)и зо бутил-ами но)-2- (зуп)-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 17);
(S)-N-1 - (3-((5-ацетил ами но-З-метил-тиазол-2-сул фонил )изобутил-амино)-(1 S, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 18);
(S)-N-1 - (3- ((3-ацетил ами но-бензенсул фонил)-изобутил амино)(1S, 2 syn)-1-бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 19);
(S)-N-1 - (3-( (бензо(1,2,5-о кс ад и азол- 4-сулфонил)- изобутил ами но)-(1 S, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 20);
N-1-((1S, 2 syn)-1-бензил-2-хидрокси-3-(1-изобутил-3,3ди метилсулфами д) пропил)-2-((хинолин-2-карбо нил)амино)сукцинамид (съединение 21);
N-1 -(3 - ((4-ацети лами но-бензенсул фонил)-изобутил ами но)-(1 S, 2 syn)-1 - бензил-2-хидроксипропил)-2- ((пиридин-2-илмето кейкарбониламино)-3-в-метилбутирамид (съединение 22);
- 281 N-1 -(3-((4-ацетиламино-бензенсулфонил)-изобутиламино)-(1 S, 2 syn)-1 -бензил-г-хидроксипропилрг-Спиридин-Д-ил-метоксикарбониламино^З-З-метилбутирамид (съединение 23);
N-1-(3-((4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутиламино)-(1 S, 2 syn)1 - бе н зил-2-хидро кси προ пил )-2-(пиридин-2-ил-метоксикарбо ниламино)-3-8-метилбутирамид (съединение 26);
4-Флуоро-И-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 35);
3.4- Дихлоро-Ц-(2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-Н-изобутилбензенсулфонамид (съединение 37);
N-(4-(((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-илметокс и карбо пил ами но)-бутил)-изобутил сулфамо ил )-фенил)ацетамид (съединение 44);
2.4- Диметилтиазол-5-сулфоновакиселина-(1, 1 - диметилетоксикарбониламино)-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенилбутил)изобутиламид (съединение 46);
N-(4-(((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-
3-ил-окс и карбо нил амино )-бутил)- изобутил сулфамо ил) фенилацетамид (съединение 48);
4-Флуоро-И-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((R)-TeTpaхидрофуран-3-ил-о кси карбо нил ами но)-бутил)-И-изобутил бензенсулфонамид и 4-φπγορο-Ν-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((R)тетрахидрофуран-3-ил-о кси карбон и лами но)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 52);
- 282 Бензо(1,2,5)оксадиазол-5-сулфонова киселина-(2 syn, 3S)-2хи дро кс и-4-фенил-З-(π иридин-3-ил-метокси карбо нил амино)бутил)изобутиламид (съединение 82);
N-(4-(((2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Н)-тетрахидрофуран-
3-ил-о кси карбо нил ами но)-бутил)-изобутилсулфамоил)фенилацетамид и N-(4-(((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Б)-тетрахи дрофуран-3-ил-о кси карбо нил амино )-бутил)-изобути лсулфамоил)фенил-ацетамид (съединение 86)
И-(2-Флуоро-5-(((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрахи дро фуран-3-ил-о кси карбо нил ами но) -бутил)- и зо бутил сул фамоил)фенил)ацетамид (съединение 88);
N-(3-(((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран3-ил-о кси карбо нил ами но) -бутил )-изо бутил сул фам оил )-фе нил) ацетамид (съединение 91);
4-Флуоро-И-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((R)тетрахи дро фуран-3-ил-окс и карбо нил амин о)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 93);
М-(4-(((зуп)-2-хидрокси-(8)-4-фенил-3-(тетрахидрофуран-(Р)-3ил-оксикарбониламино)-бутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил)ацетамид (съединение 94);
4-флуоро-И-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3((тетрахидрофуран-(Р)-З-ил-метоксикарбо нил амино)-бутил)-Nизобутил-бензенсулфонамид и 4-$nyopo-N-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3-(тетрахидрофуран-(S)-3-ил-мето кс и карбо нил ами но)-бутил )N-изобутил-бензенсулфонамид (съединение 97);
4-Флуоро-И-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-илмето кси карбон ил ам и но)-бутил)- N-изобутил-бензенсулфонамид (съединение 98);
- 283 4-Xnopo-N-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((5)тетрахид рофуран-(5)-3-и л-o кс икарбо н ил ами но)-бутил)-изобутилбензенсулфонамид (съединение 99);
N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Б)-тетрахидрофуран-3-илокс икарбонил амино)-бут ил )-N-из обути л-4-мето кс и-бензен сулфонамид (съединение 100);
4-флуоро-М-(2-(зуп)-хидрокси-3-((2-оксазолидон-(8)-4-ил)метоксикарбониламино)-4- (в)-фен ил-бутил)-М- из обути л бензенсулфонамид (съединение 109);
Бензен-1,3-дисулфонова киселина 1-амид-3-((2 syn, 3S)-2хидрокси-4-фенил-3-(3- (S)-тетрахидрофуран-3-ил о кси карбон иламино)-бутил)-изобутиламид (съединение 112);
фуран-3-сулфонова киселина (2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4-фенил-33-(8)-тетрахидрофуран-3-ило кси карбонил ами но )-бутил)изобутиламид (съединение 113);
М-((3-алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенилбутил)-М-циклопентилметил-4-флуоро-бензенсулфонамид (съединение 114);
М-Циклопентилметил-М-((3-етоксикарбониламино)-(2-зуп, 3S)-
2-хи д ро кс и-4-фе н ил-бутил)-4-фл у оро-бензен сулфонамид (съединение 115);
4-Хлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фе нил- 3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил-о кс икарбо нил ами но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 116);
4-Хлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4фенил-3- (пиридин-3-и л- мето кс икарбо нил)бутил) бензенсулфонамид (съединение 118);
- 284 М-(4-(циклопентилметил-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-ил-о кси карбон ил ами но)-бутил)-сул фамоил)фенил)-ацетамид (съединение 125);
3- Xnopo-N-((2-(syn, 3в)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбонил амино )бутил)-М-и зобутил-бензенсулфонамид (съединение 138);
4- Χπορο-Ν-циклопентил метил-N-(2-(syn)-хидрокси-3-((2оксазол идон-4-(3)-ил- метил )о кс икарбо нил ами но)-4-фе нил бутил)бензенсулфонамид (съединение 139);
ГМ-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 140);
М-((3-алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенилбутил)-М-циклопентил метил-4-метокси-бензенсулфонамид (съединение 141);
М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-(3пиридин-3-ил метоксикарбониламино)-бутил)-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 142);
Пиридин-З-сулфонова киселина ((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3-ил окс и карбон ил ами но)-бутил)изобутиламид, трифлуороацетат (съединение 144);
5- Изоксазол-3-ил-тиофен-2-сулфонова киселина ((2 syn, 3S)-
2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид (съединение 145);
М-(4-((3-(алилоксикарбониламино)-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фен ил-бутил)- циклопентил метил сулфамоил)-фе нил )-ацетамид (съединение 1 46);
- 285 Ь1-(4-(циклопентилметил-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3(п иридин-3-ил-мето кси карбон ил ами но)-бутил)-сулфамоил)-фенил )ацетамид (съединение 147);
N-циклопентилметил-N-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)тетрахидрофуран-3-ил-о кси карбон иламино)-бутил)-бензенсулфонамид (съединение 148);
Пиридин-З-сулфонова киселина циклопентилметил-((2 syn, 3S)2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-амид (съединение 149);
Пиперидин-1 -сулфонова киселина ((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)изобутил-амид (съединение 150);
N-4-((2-(syn)-xnflpoKCH-3- (метоксиметилалилоксикарбониламино)-4-(8)-фенилбутил)-изобутил-сулфамоил)-фенил)-ацетамид (съединение 1 55);
1 -Ацетил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-сулфонова киселина ((алилаксикарбониламино)-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенилбутил)циклопентилметил-амид (съединение 156);
1 -Ацетил-2,3-дихидро-1 Н-индол-6-сулфонова киселина циклопентиламино-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-амид (съединение 157);
N-циклохексилметил-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран -3-и локсикарбониламино)- бутил)-4-мето ксибензенсулфонамид (съединение 158);
N-циклохексилметил-4-флуоро-И-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фе н ил-3-((З)-тетрахидрофуран-З-ило кси карбонил ами но )-бутил)бензенсулфонамид (съединение 159);
- 286
М-(4-(циклохексилметил)-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3((З)-тетрахидрофуран-З-ил о кси карбон ил ами но)-бутил)-сул фамоилфенил)-ацетамид (съединение 160);
N-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-(пиридин-4-ил-метоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-4-метокси-бензенсулфонамид (съединение 163);
N-(2 syn, 35)-2-хидрокси-4-фенил-3-((вуп)-тетрахидрофуран-Зил окси карбон ил ами но )-бутил)-1М-изобутил- 4- метил-бе нзенсулфонамид (съединение 165);
М-циклопентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3 - (пиридин-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-бе нзенсулфонамид (съединение 166);
N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3ил окси карбонил ами но) -бутил)-М- изобутил-4- нитро -бе нзен сул фонамид (съединение 167);
4-Amhho-N-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-М-изобутилбензенсулфонамид (съединение 168);
М-Циклопентилметил-4-хидрокси-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 169);
Ь1-Циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)-4-нитробензенсулфонамид (съединение 170);
4-Амино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4фенил-3-((Б)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 171);
- 287 -
2.4- Диамино-1\1-циклопентилметил-М-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3-ил-о кси карбонил ами но)-бутил )бензенсулфонамид (съединение 173);
4-Хидрокси-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((Б)-тетрахидрофуран-3-ил-о кс и карбонил ами но)-бутил)-М и зобутил бензенсулфонамид (съединение 175);
4-флуоро-М-циклопентилметил-М((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси-4фенил-3-((Б)-тетрахидрофуран-З-ил-окси карбон ил ами но)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 182);
3.4- Дихлоро-Мциклопентилметил-М-((2 syn, ЗБ)-2-хидрокси4-фенил-З- ((Б)-тетрахидрофуран-З-ил-о кси карбонил амино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 183);
Бензилоксикарбонил-(1_)-изолевцин-М-(5-((3-амино-(2 syn, 3S)2-хидрокси-4-фенил-бутил)-изобутилсулфамоил)-2-флуорофенил)ацетамид (съединение 187); и
N-((2 syn, ЗБ)-4-циклохексил-2-хидрокси-3-((3)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-М- циклопентил метил-4метокси-бензенсулфонамид (съединение 195).
10. Съединение съгласно претенция 9, избрано от групата:
(S)-N-1-(1-(S)-6eH3nn-2-(syn)-xnflpoKcnn-3- (и зобутил-(5пиридин-2-ил-тиофен-2-сулфонил)-амино)пропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 12);
(в)-М-1-(1-(Б)-бензил-3-((4-флуоро-бензенсулфонил)-изобутиламино)-2-(8уп)-хидро кс ипро пил )-2-( (хинолин-2-карбон ил)амино)сукцинамид (съединение 14);
- 288 (S)-N-1 -(3-((4-ацетил ами но -3-флуоро-бе нзенсул фон ил)- изобутил-амино)-(1в, 2 syn)-1 - бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 15);
(S) - N -1 -(3-((бензо(1,2,5-о ксадиазол -4-сул фон ил)- изобутил ами ho)-(1S, 2 syn)-1 -бензил-2-хидроксипропил)-2-((хинолин-2карбонил)-амино)-сукцинамид (съединение 20);
N-1-((S, 2 syn)-1-бензил-2-хидрокси-3-(1-изобутил-3,3-диметилсулфамид)пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амино)-сукцинамид (съединение 21);
N-(4-(((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-
3-ил-оксикарбонил ами но)-бутил)-изобутил сул фамоил)фе ни лацетамид (съединение 48);
N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-М-изобутил-4-метокси- бензенсулфонамид (съединение 100);
4-Хлоро-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фенил-3- ((в)-тетрахидрофуран-3-ил-оксикарбониламино)-бутил)бензенсулфонамид (съединение 116);
М-циклопентилметил-N-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((S)тетрахидрофуран-3-ил-о кс и карбон ил амин о)-бутил)-4-мето кс ибензенсулфонамид (съединение 140);
М-циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-(3-пиридин-3-илметоксикарбониламино)-бутил)-4-метоксибензенсулфонамид (съединение 142);
М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)тетр ахидрофуран-3-ил- оксикарбонил а мино) -бутил)-бензенсулфонамид (съединение 148);
- 289 N-циклохексилметил-N-(2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-ил o ксикарбо нил амин o)-бутил )-4-м етоксибензенсулфонамид (съединение 158);
И-(4-(циклохексилметил-((2 syn, Зв)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)тетрахидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)-сулфамоилфенил)-ацетамид (съединение 160);
М-циклопентилметил-4-хидрокси-Н-(2 syn, 38)-2-хидрокси-4фе нил -3-(пи риди н-3-ил мето кс и карбонил ами но)-бутил)-бензенсулфонамид (съединение 166);
4-Amhho-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((в)-тетрахидрофуран-3-ил-о кси карбон ил ами н о)-бутил)-N- изобутил бензенсулфонамид (съединение 168);
4-Амино-М-циклопентилметил-М-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4фе нил- 3-((в)-тетрахид рофура н-3-ил-о ксикарбо нил амино)- бутил )бензенсулфонамид (съединение 171);
2,4-Диамино-^циклопентилметил-М-((2 syn, Зв)-2-хидрокси4-фенил-З- ((S)-тетрахидрофуран- 3-ил -окс и карбонил ами но)-бутил )бензенсулфонамид (съединение 173);
4-XnflpoKcn-N-((2 syn, 38)-2-хидрокси-4-фенил-3-((8)-тетрахидрофуран-3- ил-о ксикарбо нил ами но)-бутил)- N-изобутилбензенсулфонамид (съединение 175);
N-((2 syn, 38)-4-циклохексил-2-хидрокси-3-((8)-тетрахидрофу ран-3-ило ксикарбонил ами Ho)6yTMn)-N-цикл опентил мети л-4метокси-бензенсулфонамид (съединение 195).
11. Съединение, съгласно претенция 1, с молекулно тегло, по-ниско или равно на около 700 g/mol.
- 290 -
12. Съединение съгласно претенция 11, с молекулно тегло, по-ниско или равно на около 600 g/mol.
13. фармацевтичен състав, ефективен срещу вирусни инфекции, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, заедно с фармацевтично приемлив носител, добавка или разтворител.
14. Фармацевтичен състав съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че съдържа също допълнително антивирусно средство.
15. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 4 като терапевтично средство срещу вирусни инфекции, при които вирусът се нуждае от аспартил протеаза като задължителен елемент в жизнения си цикъл.
16. Използване съгласно претенция 15, при което вирусът е HIV-1 , HIV-2 или HTLV.
17. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 4 за инхибиране на ензимната активност на аспартил протеаза.
18. Използване съгласно претенция 17, при което аспартил протеазата е HIV протеаза.
19. Метод за предотвратяване на HIV-инфекции в бозайници, характеризиращ се с това, че съдържа етап на приложение на фармацевтично ефективно количество от фармацевтичен състав съгласно претенции 13 или 14.
- 291 -
20. Метод за лечение на HIV-инфекции в бозайници?характеризиращ се с това, че съдържа етап на приложение на фармацевтично ефективно количество от фармацевтичен състав съгласно претенции 1 3 или 14.
21. Метод съгласно претенции 19 или 20, характеризиращ се с това, че етапът на приложение се осъществява орално или чрез инжектиране.
22. Метод за получаване на съединенията съгласно претенции 1-12, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
a) подбор на подходящо съединение с дефинирана химическа структура, включваща първа и втора акцепторни части, способни да свързват водород, като поне едната от тях е по-силно поляризуема в сравнение с карбонилна група, при което посочените части могат да бъдат еднакви или различни; трета, свързваща водород група, която може да бъде или донор или акцептор на водородна връзка и най-малко две по същество хидрофобни части,
b) определяне на ниско енергетична конформация на свързване на посоченото съединение към активния център на HIV аспартил протеаза,
c) оценяване на способността на посочените първа и втора акцепторни части да образуват водородни връзки с включената водна молекула на посочената аспартил протеаза, когато съответното съединение е свързано към нея в посочената конформация,
d) оценяване на способността на посочените по същество хидрофобни части да се асоциират с Р-| и Р-| ’ свързващите джобове на HIV аспартил протеазата, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация,
- 292 -
e) оценяване на способността на посочената трета образуваща водородна връзка част от молекулата да образува водородни връзки с Asp25 и Asp25‘ на посочената HIV аспартил протеаза, когато съединението е свързано с тях в посочената конформация,
f) оценяване на припокриването на заетия обем от посоченото съединение, когато то е свързано с посочената HIV аспартил протеаза в изследваната конформация и на заетия обем от нативния субстрат на HIV аспартил протеазата или на нейни нехидролизпращи изостери, когато посоченият полипептид е свързан към посочената HIV аспартил протеаза,
д) оценяване на деформационната енергия на свързване на съединението към посочената HIV аспартил протеаза,
h) оценяване на енталпийния принос, определен от сумата на всички електростатични взаимодействия между съединението и протеазата, когато съединението е свързано към посочената HIV аспартил протеаза в посочената конформация и
i) приемане или отхвърляне на изследваното съединение, като HIV протеазен инхибитор, на основата на определенията и оценките получени в етапи от Ь) до h).
23. Съединение съгласно претенции 1 до 12, получено по метода съгласно претенция 22.
BG99540A 1992-09-08 1995-04-03 Сулфонамиди като инхибитори на hiv аспартилпротеаза BG62488B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94198292A 1992-09-08 1992-09-08
PCT/US1993/008458 WO1994005639A1 (en) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99540A BG99540A (bg) 1995-11-30
BG62488B1 true BG62488B1 (bg) 1999-12-30

Family

ID=25477403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99540A BG62488B1 (bg) 1992-09-08 1995-04-03 Сулфонамиди като инхибитори на hiv аспартилпротеаза

Country Status (41)

Country Link
US (7) US5585397A (bg)
EP (2) EP0659181B1 (bg)
JP (1) JP3012002B2 (bg)
KR (1) KR100262056B1 (bg)
CN (1) CN1061339C (bg)
AP (1) AP390A (bg)
AT (2) ATE178598T1 (bg)
AU (1) AU691160B2 (bg)
BG (1) BG62488B1 (bg)
BR (1) BR1100824A (bg)
CA (1) CA2143208C (bg)
CO (1) CO4870779A1 (bg)
CY (1) CY2164B1 (bg)
CZ (1) CZ289475B6 (bg)
DE (3) DE69324369T2 (bg)
DK (2) DK0659181T3 (bg)
ES (2) ES2131589T3 (bg)
FI (1) FI120685B (bg)
GE (1) GEP20012579B (bg)
GR (1) GR3030719T3 (bg)
HK (2) HK1023561A1 (bg)
HU (1) HU228198B1 (bg)
IL (1) IL106927A (bg)
IS (1) IS2334B (bg)
LT (1) LT3302B (bg)
LU (1) LU90736I2 (bg)
MX (1) MXPA03010538A (bg)
MY (1) MY142901A (bg)
NL (1) NL300039I2 (bg)
NO (2) NO303444B1 (bg)
NZ (2) NZ256238A (bg)
PH (1) PH31251A (bg)
PL (1) PL185635B1 (bg)
PT (1) PT885887E (bg)
RO (1) RO118747B1 (bg)
RU (1) RU2135496C1 (bg)
SG (1) SG43862A1 (bg)
SK (1) SK281360B6 (bg)
TW (1) TW254927B (bg)
UA (1) UA44694C2 (bg)
WO (1) WO1994005639A1 (bg)

Families Citing this family (299)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
ATE199109T1 (de) * 1992-03-27 2001-02-15 Akiko Itai Verfahren zur analyse der struktur von stabilen zusammengesetzten biopolymerligandmolekuelen
US6743929B1 (en) 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
CA2140929C (en) * 1992-08-25 2006-09-12 Michael L. Vazquez Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
EP0885881B1 (en) * 1992-10-30 2003-03-12 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US6156768A (en) 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US7831470B1 (en) * 1996-09-04 2010-11-09 Walker Digital, Llc Method and apparatus for facilitating electronic commerce through providing cross-benefits during a transaction
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
ES2303337T3 (es) * 1995-01-20 2008-08-01 G.D. Searle Llc Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida.
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0815124B1 (en) 1995-03-10 2002-12-04 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
CA2190570C (en) 1995-11-17 2005-05-03 Yutaka Honda Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP0906107B1 (en) * 1996-03-22 2003-01-08 Glaxo Group Limited Compositions comprising vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
WO1997049410A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 for use in the treatment of hiv
BR9709939A (pt) * 1996-06-25 1999-08-10 Glaxo Group Ltd Combinação formulação farmacêutica processo de tratamento de uma infecção por hiv em um animal infectado usos de éster tetraidro-3-furanila do ácido 3s[3r*(1r*,2s*)]-[-3-[[4-amino-fenil)sulfonil](2-metilprop ril)-amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]-carbâmico de zidovudina e de (2r,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1h)-pirimidin-2-ona e pacote para paciente
US5925759A (en) * 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
IN183408B (bg) * 1996-11-20 1999-12-25 Kuraray Co
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
EA002593B1 (ru) 1996-12-31 2002-06-27 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров
EP0959882A4 (en) * 1996-12-31 2001-12-05 N-LINKED UREAS AND CARBAMATES OF HETEROCYCLIC THIOESTERS
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
DE69829558T2 (de) 1997-04-28 2006-02-16 Encysive Pharmaceuticals Inc., Bellaire Sulfonamide für die behandlung von störungen durch endothelin vermittelt
KR20010012325A (ko) * 1997-05-08 2001-02-15 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 프로테아제 억제제
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
GB9712253D0 (en) * 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CA2295239A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
US6180634B1 (en) * 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
WO1999033795A1 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
BR9814484A (pt) * 1997-12-24 2000-10-10 Vertex Pharma "pró-drogas de inibidores de aspartil protease"
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
PL348661A1 (en) 1998-06-03 2002-06-03 Gpi Nil Holdings N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
CA2334204A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
NZ508855A (en) 1998-06-19 2003-10-31 Vertex Pharma Sulfonamide inhibitors of HIV aspartyl protease
ES2362404T5 (es) 1998-06-23 2015-11-25 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ensayo de aptitud y métodos para reducir la resistencia del VIH a terapia
AU4862799A (en) * 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6713290B2 (en) 1998-07-24 2004-03-30 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone
AU5067699A (en) 1998-07-24 2000-02-14 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure ((s))-3-hydroxy-gama-butyrolactone
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
SI1159278T1 (sl) * 1999-02-12 2006-06-30 Vertex Pharma Inhibitorji aspartil proteaze
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2001025240A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HEXAHYDROFURO'2,3-B&excl;FURAN-3-YL-N- {3'(1,3-BENZODIOXOL -5- YLSULFONYL) (ISOBUTYL) AMINO&excl; -1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYL} CARBAMATE AS RETROVIRAL PROTEASE INHIBITOR
EP2314562A3 (en) 1999-12-23 2012-03-21 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6548706B2 (en) 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6391919B1 (en) 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
DK2269591T3 (en) 2000-01-19 2018-07-16 Abbvie Inc IMPROVED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
SI1370543T1 (sl) 2001-02-14 2007-04-30 Tibotec Pharm Ltd Sirokospektralni 2-(substituirani-amino)-benzotiazol sulfonamidni inhibitorji HIV proteaze
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
EE05384B1 (et) 2001-04-09 2011-02-15 Tibotec�Pharmaceuticals�Ltd. LaiaspektrilisedÁ2-(asendatudÁamino)bensoksasoolsulfoonamiididÁkuiÁHIVÁproteaasiÁinhibiitorid,ÁnendeÁkasutamine,ÁfarmatseutilineÁkompositsioonÁjaÁmeetodÁretroviiruseÁreplikatsiooniÁinhibeerimiseks
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
AU2003202914A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sequoia Pharmaceuticals Broad spectrum inhibitors
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
UA80819C2 (en) 2002-04-26 2007-11-12 Gilead Sciences Inc Phosphonate analogs of compounds inhibiting hiv proteases, pharmaceutical composition on their basis and their use
ES2292976T3 (es) * 2002-05-17 2008-03-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Inhibidores de amplio espectro de tipo bencisoxazol-sulfonamida sustituida de la proteasa del vih.
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
MXPA05001792A (es) * 2002-08-14 2005-04-25 Tibotec Pharm Ltd Oxindolsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana de amplio espectro.
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
AU2005225239B2 (en) * 2002-10-03 2012-06-14 Novaremed Ltd Compounds for treating AIDS and other diseases
ES2535975T3 (es) * 2002-10-03 2015-05-19 Novaremed Ltd. Compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inmunoalérgicas y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos
US6713639B1 (en) 2002-10-28 2004-03-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone
ATE443043T1 (de) 2002-11-12 2009-10-15 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
BR0316629A (pt) * 2002-11-27 2005-10-11 Elan Pharm Inc Uréias e carbamatos substituìdos
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
EP1620109A2 (en) * 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
EP1628685B1 (en) * 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US7300953B2 (en) 2003-09-19 2007-11-27 Ube Industries, Ltd Process for preparing nitrile compound, carboxylic acid compound or carboxylic acid ester compound
CN100432038C (zh) * 2003-09-19 2008-11-12 宇部兴产株式会社 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7427624B2 (en) * 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
NZ547907A (en) * 2003-12-22 2010-07-30 Gilead Sciences Inc 4'-Substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with HIV and HCV antiviral activity
ME01059B (me) 2003-12-23 2012-10-20 Janssen Sciences Ireland Uc Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
ME01945B (me) 2004-07-27 2011-12-31 Gilead Sciences Inc Nukleozid-fosfonatni konjugati kao sredstva protiv hiv-a
US20060116397A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of saquinavir as a radiation sensitizer
US20060135510A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of amprenavir as a radiation sensitizer
WO2006058905A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Devgen Nv 5-CARBOXAMIDO SUBSTITUTED THIAZOLE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH ION CHANNELS, IN PARTICULAR WITH ION CHANNELS FROM THE Kv FAMILY
EP1835807A1 (en) * 2004-12-17 2007-09-26 Devgen N.V. Nematicidal compositions
EP1855672A4 (en) * 2005-03-11 2011-11-30 Glaxosmithkline Llc HIV PROTEASE INHIBITORS
US20080009517A1 (en) * 2005-10-13 2008-01-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of nelfinavir as a radiation sensitizer
JP5225264B2 (ja) * 2006-05-09 2013-07-03 ノベアメド・リミテッド 細胞増殖障害の処置
EP2131865B1 (en) 2007-03-12 2014-12-17 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
CN101668734A (zh) 2007-04-27 2010-03-10 泰博特克药品有限公司 N-异丁基-n-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物的制备方法
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
JP2010540517A (ja) * 2007-09-25 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
GB0804213D0 (en) * 2008-03-06 2008-04-16 New Era Biotech Ltd A method of printing or preventing pain
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
RU2502730C2 (ru) * 2008-06-05 2013-12-27 Асахи Касеи Фарма Корпорейшн Сульфонамидные соединения и их применение
WO2010002994A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Purdue Research Foundation Nonpeptide hiv-1 protease inhibitors
PT2307435E (pt) * 2008-07-08 2012-09-19 Gilead Sciences Inc Sais de compostos inibidores de vih
JP2012528160A (ja) 2009-05-27 2012-11-12 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
US8802734B2 (en) * 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20120328568A1 (en) 2010-02-12 2012-12-27 Emory University Compositions and uses of lectins
SG183285A1 (en) 2010-03-02 2012-09-27 Amakem Nv Heterocyclic amides as rock inhibitors
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
EP2579892A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment
EP2585463A1 (en) 2010-06-25 2013-05-01 Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
EP3187197B1 (en) 2010-08-18 2020-01-01 Emory University Compounds and compositions for ossification and methods related thereto
WO2012022780A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Université Libre de Bruxelles 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity
WO2012032389A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
EP2632895B1 (en) 2010-10-28 2018-10-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
WO2012058211A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
AU2011336397B2 (en) 2010-12-03 2016-12-15 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
US8691777B2 (en) 2011-01-27 2014-04-08 Emory University Combination therapy
WO2012116137A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
CA2827392A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
EP2691095B1 (en) 2011-03-31 2017-07-05 Emory University Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
US20140045936A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Wake Forest University Health Sciences Cyclopropyl derivatives and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
EP2707034A1 (en) 2011-05-09 2014-03-19 Universiteit Antwerpen Activity-based probes for the urokinase plasminogen activator
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
EP2721011B1 (en) 2011-06-20 2017-09-06 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
EP2744775B1 (en) 2011-08-19 2018-03-07 Emory University Bax agonist, compositions, and methods related thereto
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
AU2012300833B2 (en) 2011-08-31 2016-06-30 Amakem Nv Novel soft ROCK inhibitors
CN103930427B (zh) 2011-09-30 2016-03-09 昂科迪塞恩股份有限公司 大环flt3激酶抑制剂
UA113186C2 (xx) 2011-09-30 2016-12-26 Макроциклічні інгібітори lrrk2 кінази
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
PL2810198T3 (pl) 2012-01-30 2024-01-22 Universiteit Gent Związki przeciwinwazyjne
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
US20150110723A1 (en) 2012-05-31 2015-04-23 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
US9593125B2 (en) 2012-07-27 2017-03-14 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
AU2013315833A1 (en) 2012-09-11 2015-03-05 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US9877981B2 (en) 2012-10-09 2018-01-30 President And Fellows Of Harvard College NAD biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
JP6479670B2 (ja) 2012-11-05 2019-03-06 エモリー ユニバーシティー ７，８−ジヒドロキシフラボンおよび７，８−置換フラボン誘導体、組成物、およびそれらに関連する方法
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
EA029653B1 (ru) 2013-01-29 2018-04-30 Амакем Нв Пиридиновые производные в качестве легкоразлагаемых ингибиторов rock
AU2014230125A1 (en) 2013-03-15 2015-10-29 Oncodesign S.A. Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
HRP20220911T1 (hr) 2013-09-11 2022-10-28 Emory University Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba
WO2015055796A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Université Libre de Bruxelles Formulations useful in the treatment of proliferative diseases affecting the respiratory tract
HUE058792T2 (hu) 2013-11-12 2022-09-28 Univ Brussel Vrije RNS-transzkripciós vektor és felhasználása
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
WO2015150472A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Université Libre de Bruxelles New strategies for treating melanoma
WO2015171589A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Emory University Bh4 antagonists and methods related thereto
WO2015175855A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
EP3166955B1 (en) 2014-07-08 2018-05-02 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
AU2015316801B2 (en) 2014-09-17 2019-03-07 Oncodesign S.A. Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
UA121315C2 (uk) 2014-09-17 2020-05-12 Онкодизайн С.А. Макроциклічні інгібітори кінази rip2
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
KR20170110591A (ko) 2014-12-15 2017-10-11 에모리 유니버시티 B형 간염 치료용 포스포르아미테이트
KR20230130175A (ko) 2014-12-26 2023-09-11 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
US10603334B2 (en) 2015-04-28 2020-03-31 NewSouth Innovation Pty. Limited Targeting NAD+ to treat chemotherapy and radiotherapy induced cognitive impairment, neuropathies and inactivity
EP4272820A3 (en) 2015-05-29 2024-01-03 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
US10716869B2 (en) 2016-02-29 2020-07-21 Oncodesign Sa Radiolabeled macrocyclic EGFR inhibitor
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
JP2019516715A (ja) 2016-05-19 2019-06-20 ユニバーシタット アントウェルペン Ｐａｒ関連疾患の予防および／または治療における使用のためのビス（アセトアミドフェニル）グアニジノフェニルエチルホスホネート
BE1023757B1 (nl) 2016-06-30 2017-07-12 Yun NV Bewaring van micro-organismen
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
US20190256573A1 (en) 2016-10-14 2019-08-22 Emory University Nanoparticles Having Molecules That Bind or Block PD-L1 and Uses In Treating Cancer
US11331297B2 (en) 2016-10-26 2022-05-17 Emory University Polyoxometalate complexes and uses in managing cancer
EP3544952A1 (en) 2016-11-24 2019-10-02 Universiteit Antwerpen Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors
CN110325206A (zh) 2016-12-13 2019-10-11 埃默里大学 用于管理病毒感染的多肽
WO2018138358A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
AU2018225556A1 (en) 2017-02-21 2019-10-03 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
EA201992397A1 (ru) 2017-05-11 2020-03-16 Реминд Н.В. Соединения для лечения эпилепсии, нейродегенеративных нарушений и других нарушений цнс
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate
AU2018367909B2 (en) 2017-11-17 2022-03-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of eye disorders
EP3706762A4 (en) 2017-12-07 2021-09-01 Emory University N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT
CA3135420A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
AU2019294573B2 (en) 2018-06-29 2022-03-31 Rejuvenate Biomed Pharmaceutical combination for use in age-related and/or degenerative diseases
US11987589B2 (en) 2018-08-07 2024-05-21 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
WO2020229595A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Molecular Targeted Radiopharmaceuticals Holding Gmbh (Mtr) Quinazoline-2,4-dione derivatives as parp inhibitors
AR121403A1 (es) 2020-02-24 2022-06-01 Univ Leuven Kath Compuestos derivados de pirrolopiridina e imidazopiridina con actividad antiviral
GB202003240D0 (en) 2020-03-05 2020-04-22 Ecosynth Nv Antiviral treatment
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
KR20240063881A (ko) 2021-07-30 2024-05-13 콘포 테라퓨틱스 엔.브이. 통증, 특히 신경병증성 통증, 및/또는 at2r 및/또는 at2r 매개 신호전달과 연관된 다른 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023105283A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Nucleoside reverse transcriptase inhibitors for use in down syndrome and alzheimer`s disease therapy
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
WO2023111683A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Ascletis Bioscience Co., Ltd. N4-hydroxycytidine derivatives and use thereof as antiviral agent
WO2023139402A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
KR200498007Y1 (ko) 2022-01-20 2024-05-17 주식회사 다우기업 내용물 유출 방지 기능이 향상된 윤활유 용기
WO2023180567A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Fundacion Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Cyclodextrins for use in coronavirus infection therapy
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
US20240025885A1 (en) 2022-07-08 2024-01-25 Ascletis BioScience Co., Ltd Triazine derivatives and methods of use thereof
CN116514783A (zh) 2022-11-21 2023-08-01 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (bg) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0532693A1 (en) * 1990-06-01 1993-03-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1,4-diamino-2,3-dihydroxybutanes
TW225540B (bg) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
AU662309B2 (en) * 1990-11-19 1995-08-31 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
JPH06503092A (ja) 1990-11-19 1994-04-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
ES2059293T3 (es) * 1990-11-19 1998-12-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
DK0554400T3 (da) * 1990-11-19 1998-02-16 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitorer
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
DE69224703T2 (de) 1991-11-08 1998-10-15 Merck & Co Inc HIV-Protease-Inhibitoren verwendbar in der AIDS-Behandlung
CA2131182C (en) * 1992-05-20 2005-04-26 John S. Ng Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
AU667376B2 (en) * 1992-05-21 1996-03-21 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
EP0656886B1 (en) * 1992-08-25 1997-06-25 G.D. Searle & Co. N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
CA2140929C (en) * 1992-08-25 2006-09-12 Michael L. Vazquez Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE69316223T2 (de) * 1992-08-25 1998-05-28 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als retrovirale protease-inhibitoren
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0885881B1 (en) * 1992-10-30 2003-03-12 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US6156768A (en) * 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (bg) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
DE69324369T2 (de) 1999-08-26
GR3030719T3 (en) 1999-11-30
DE10199024I1 (de) 2001-07-12
DE69333012D1 (de) 2003-07-03
JP3012002B2 (ja) 2000-02-21
US20030069222A1 (en) 2003-04-10
HUT71892A (en) 1996-02-28
US5856353A (en) 1999-01-05
PT885887E (pt) 2003-10-31
ATE241602T1 (de) 2003-06-15
CO4870779A1 (es) 1999-12-27
HK1023561A1 (en) 2000-09-15
NZ314376A (en) 1998-10-28
HK1012631A1 (en) 1999-08-06
NL300039I2 (nl) 2001-09-03
SK29395A3 (en) 1995-09-13
IS4068A (is) 1994-03-09
IL106927A0 (en) 1993-12-28
CA2143208A1 (en) 1994-03-17
RU95109928A (ru) 1997-03-20
CN1087347A (zh) 1994-06-01
FI120685B (fi) 2010-01-29
RO118747B1 (ro) 2003-10-30
PH31251A (en) 1998-05-05
NO950876D0 (no) 1995-03-07
BR1100824A (pt) 1999-08-31
PL185635B1 (pl) 2003-06-30
FI951059A0 (fi) 1995-03-07
NO2001012I1 (no) 2001-07-23
EP0885887A2 (en) 1998-12-23
EP0885887A3 (en) 1999-02-03
ES2131589T3 (es) 1999-08-01
KR100262056B1 (ko) 2000-07-15
PL307858A1 (en) 1995-06-26
US6372778B1 (en) 2002-04-16
DK0885887T3 (da) 2003-09-22
WO1994005639A1 (en) 1994-03-17
RU2135496C1 (ru) 1999-08-27
CZ289475B6 (cs) 2002-01-16
HU228198B1 (en) 2013-01-28
AU691160B2 (en) 1998-05-14
US20100210603A1 (en) 2010-08-19
FI951059A (fi) 1995-04-18
ATE178598T1 (de) 1999-04-15
LTIP917A (en) 1994-11-25
LT3302B (en) 1995-06-26
IS2334B (is) 2008-02-15
CY2164B1 (en) 2002-08-23
CA2143208C (en) 2003-01-07
ES2200243T3 (es) 2004-03-01
MY142901A (en) 2011-01-31
NZ256238A (en) 1997-04-24
BG99540A (bg) 1995-11-30
IL106927A (en) 2001-01-11
AU4852093A (en) 1994-03-29
NO303444B1 (no) 1998-07-13
US7608632B2 (en) 2009-10-27
US20060189810A1 (en) 2006-08-24
EP0659181B1 (en) 1999-04-07
GEP20012579B (en) 2001-11-26
EP0885887B1 (en) 2003-05-28
US20080293727A1 (en) 2008-11-27
EP0659181A1 (en) 1995-06-28
AP9300572A0 (en) 1993-10-31
LU90736I2 (fr) 2001-05-07
SK281360B6 (sk) 2001-02-12
CZ58795A3 (en) 1995-12-13
TW254927B (bg) 1995-08-21
NO950876L (no) 1995-05-08
DE10199024I2 (de) 2006-04-06
AP390A (en) 1995-08-02
MXPA03010538A (es) 2011-12-16
JPH08501299A (ja) 1996-02-13
DE69333012T2 (de) 2004-04-01
CN1061339C (zh) 2001-01-31
DE69324369D1 (de) 1999-05-12
US5585397A (en) 1996-12-17
UA44694C2 (uk) 2002-03-15
SG43862A1 (en) 1997-11-14
HU9500685D0 (en) 1995-04-28
DK0659181T3 (da) 1999-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62488B1 (bg) Сулфонамиди като инхибитори на hiv аспартилпротеаза
US6392046B1 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
BG63677B1 (bg) Тетрахидрофурансъдържащи сулфонамиди като инхибитори на аспартилпротеаза
KR100762188B1 (ko) 아스파르틸 프로테아제의 억제제
PT99552A (pt) Processo para a preparacao de inibidores da protease retroviral
CA2440931C (en) Hiv protease inhibitors based on amino acid derivatives
ES2254156T3 (es) Inhibidores de aspartil-proteasa.