ES2200243T3 - Inhibidores de tipo sulfonamida de la aspartil-proteasa de vih. - Google Patents

Inhibidores de tipo sulfonamida de la aspartil-proteasa de vih.

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ES2200243T3 ES98113921T ES98113921T ES2200243T3 ES 2200243 T3 ES2200243 T3 ES 2200243T3 ES 98113921 T ES98113921 T ES 98113921T ES 98113921 T ES98113921 T ES 98113921T ES 2200243 T3 ES2200243 T3 ES 2200243T3
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butyl
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Roger D. Tung
Mark A. Murcko
Govinda Rao Bhisetti
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA NUEVA CLASE DE SULFONAMIDAS QUE SON INHIBIDORES DE LA ASPARTIL PROTEASA, DE FORMULA (I). EN UNA REALIZACION DE LA INVENCION, SE PRESENTA UNA NUEVA CLASE DE INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASA DE VIH, CARACTERIZADOS POR PROPIEDADES ESTRUCTURALES Y FISICOQUIMICAS ESPECIFICAS. ASIMISMO, LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS. LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LA INVENCION SON ESPECIALMENTE ADECUADOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD PROTEASA DE VIH-1 Y VIH-2 Y, POR TANTO, PUEDES SER UTILIZADOS VENTAJOSAMENTE COMO AGENTES ANTIVIRALES FRENTE A LOS VIRUS VIH-1 Y VIH-2. SE PRESENTAN ASIMISMO METODOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LA ASPARTIL PROTEASA DE VIH UTILIZANDO LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION, Y METODOS PARA SELECCIONAR COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTI-VIH.

Description

Inhibidores de tipo sulfonamida de la aspartil-proteasa de VIH.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de sulfonamidas, que son inhibidoras de la aspartil-proteasa. En una de sus modalidades, la presente invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de la aspartil-proteasa de VIH caracterizados por sus características estructurales y fisicoquímicas específicas. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente bien adecuados para la inhibición de la actividad de las proteasas de VIH-1 y VIH-2 y consecuentemente pueden ser usados de manera provechosa como agentes antivirales contra los virus VIH-1 y VIH-2. Esta invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de la aspartil-proteasa de VIH usando los compuestos de la presente invención y a métodos para proteger los compuestos para la actividad anti-VIH.
Antecedentes de la invención
El virus de inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") - una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunológico, particularmente de las células CD4^{+}T, con susceptibilidad para la presentación de infecciones oportunistas - y su precursor, el complejo relacionado con el SIDA ("CRS") - un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.
Como en el caso de varios otros retrovirus, el VIH codifica la producción de una proteasa la cual lleva a cabo la escisión post-traduccional de los polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos ("A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins" por S. Crawford et al., publicado en J. Virol., 53, p. 899, (1985)). Estos productos gen incluyen pol, el cual codifica DNA-polimerasa dependiente RNA de virion (transcriptasa inversa), una endonucleasa, proteasa VIH, y gag, el cual codifica las proteínas del núcleo del virus ("Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus" de H. Toh et al., publicado en EMBO J. 4, p. 1267 (1985); y "A Structural Model for the Retroviral Proteases" de L. H. Pearl et al., publicado en Nature, pp. 329-351 (1987); "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus" por M. D. Power et al., publicado en Science, 231, p. 1567 (1986)).
Se han diseñado una cantidad de agentes anti-virales sintéticos para abordar distintas etapas en el ciclo de reproducción del VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean la unión del virus a los linfocitos CD4^{+}T (por ejemplo, el CD4 soluble), y compuestos que interfieren con la reproducción viral inhibiendo la transcriptasa viral inversa (por ejemplo, didanosina y zidovudina (AZT)) e inhiben la integración del DNA viral en el DNA celular ("Therapy for Human Inmunodeficiency Virus Infection" por M. S. Hirsh y R. T. D'Agulia, publicado en N. Eng. J. Med. 328, p. 1686 (1993)). Sin embargo, dichos agentes, los cuales se dirigen principalmente a las etapas tempranas de la replicación viral, no previenen la producción de virus infecciosos en las células infectadas crónicamente. Además, la administración de algunos de estos agentes, en cantidades efectivas, ha conducido a toxicidad celular y efectos laterales no deseados, tales como anemia y supresión de la médula ósea.
Más recientemente, el enfoque del diseño de fármacos anti-virales se ha dirigido a crear compuestos que inhiban la formación de virus infecciosos interfiriendo con el procesamiento de los precursores de poliproteína viral. El procesamiento de estas proteínas precursoras requiere de la acción de proteasas codificadas por virus las cuales son esenciales para la replicación ("Active VIH Protease is Required for Viral Infectivity" de Kohl, N. E. et al., publicado en Proc. Natl. Acad. Sci. USA 35, p. 4686 (1988)). El potencial de inhibición anti-viral de la proteasa de VIH ha sido demostrado usando inhibidores peptídicos. Dichos compuestos peptídicos, sin embargo, son moléculas típicamente grandes y complejas que tienden a exhibir una pobre biodisponibilidad y no son consistentes generalmente con la administración oral. De acuerdo con lo anterior, aún existe la necesidad de un compuesto que pueda inhibir efectivamente la acción de las proteasas virales, para ser usadas como agentes para la prevención y el tratamiento de infecciones virales crónicas y agudas.
El documento WO92/08701 de Monsanto Co and G. D. Searle & Co. (publicado el 29 de mayo de 1992) describe inhibidores de la proteasa retroviral de tipo hidroxietilamina que contienen urea.
Joel R. UHF, J. Med. Chem., 34, pag. 2305-2314 (1991) describe inhibidores de la protease, en los que diversos isósteros de dipéptidos no hidrolizables se sustituyen por el enlace amida fácilmente rompible en plantillas (moldes) heptapeptídicos ususales. El grupo de los isósteros de dipéptidos incluyen estatina, hidroxietileno, hidroxietilamina, fosfinato e isósteros de amida reducidos.
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Sumario de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, los cuales son útiles como inhibidores de las aspartil-proteasas, en particular, la aspartil-proteasa de VIH. Estos compuestos se pueden usar solos o combinados con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales como anti-virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales.
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de la presente invención son capaces de inhibir la replicación viral de VIH en células humanas CD_{4}^{+} T. Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para el tratamiento y prevención de la infección causada por el VIH-1 y los virus relacionados con el mismo, los cuales pueden dar como resultado una infección asintomática, el complejo relacionado con el SIDA ("CRS"), el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), o enfermedades similares del sistema inmunológico.
El principal objeto de la presente invención es proporcionar una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidoras de la aspartil-proteasa, y particularmente, inhibidoras de la aspartil-proteasa de VIH. Esta nueva clase de sulfonamidas se representa por la fórmula I:
(I)A--(B)_{x}--
\delm{N}{\delm{\para}{H}}
--
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}
H--
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}
H--CH_{2}-- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--SO_{2}--E
en la que:
A se selecciona del grupo consistente de H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de C_{1}-C_{6}; el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht, -O- Ht, -NR^{2}- -CO-N (R^{2})(R^{2}) y -CO-N-(R^{2})(R^{2}); y -R^{1}-alquenilo de C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})(R^{2}) y -CO-N(R^{2})(R^{2});
cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de -C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR^{2}-C(O)- y NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht independientemente se selecciona del grupo consistente de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de C_{5}-C_{7}; arilo de C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}, en donde dicho heterociclo puede estar benzo-condensado; y en donde cualquier miembro de dicho Ht puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})(R^{2}), -S(O)_{2}-N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)R^{2}, -S(O)_{n}R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{7}, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, R^{7} y -O-R^{7};
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo consistente en H y alquilo de C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido con R^{7}; con la condición de que cuando R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con R^{7}, dicho R^{7} no se puede sustituir con un resto que contiene R^{7};
B, cuando está presente, es -N(R^{2})-C(R^{3})(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo consistente en H, Ht, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
D y D' son independientemente seleccionados del grupo consistente de R^{7}; alquilo de C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; -OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7}; alquenilo de C_{2}-C_{4}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; -OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con o condensado con R^{7}; y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con o condensado con R^{7};
cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente en fenilo; anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)^{n} y N(R^{2}), en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar saturado o insaturado y sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido con -OH y opcionalmente sustituido con R^{7}, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})(R^{2}), halo y -CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht; O-Ht; Ht-Ht; -O-R^{3}; -NR^{2}R^{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en R^{4} y Ht; alquenilo de C_{2}-C_{6}; el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos consistentes en R^{4} y Ht; carbociclo de C_{3}-C_{6} saturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos consistentes en R^{4} y Ht; y carbociclo de C_{5}-C_{6} insaturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en R^{4} y Ht; y
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente en-OR^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2} y -CN.
También es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sulfonamidas de fórmula I y métodos para su uso como inhibidores de la aspartil-proteasa de VIH.
Es un objetivo más de esta invención proporcionar una nueva clase de compuestos inhibidores de aspartil-proteasa de VIH, caracterizados por la siguiente nueva combinación de características estructurales y fisicoquímicas:
(1) un primer y un segundo resto aceptor del enlace de hidrógeno, siendo por lo menos uno de ellos más altamente polarizable que un carbonilo, siendo dichos restos iguales o diferentes, y siendo capaces de enlazar el hidrógeno con los átomos de hidrógeno de la molécula de agua de la aleta de una aspartil-proteasa de VIH, cuando el compuesto está enlazado a los mismos;
(2) restos sustancialmente hidrófobos, los cuales se asocian con las bolsas de enlace P_{1} y P_{1}' de dicha aspartil-proteasa de VIH cuando el compuesto está enlazado a los mismos;
(3) un tercer resto de enlace de hidrógeno, el cual puede ser un donador o receptor de enlace de hidrógeno, capaz de enlazar hidrógeno simultáneamente a Asp25 y Asp25' de dicha aspartil-proteasa de VIH cuando el compuesto está enlazado al mismo;
(4) un volumen de espacio adicional ocupado de por lo menos 100 \ring{A}^{3} cuando el compuesto está enlazado al sitio activo de dicha aspartil-proteasa de VIH, estando dicho espacio solapado con el volumen de espacio que sería llenado por un sustrato natural de dicha aspartil-proteasa de VIH o un isóstero no hidrolizable de la misma;
(5) una energía de deformación del enlace del compuesto a dicha aspartil-proteasa de VIH no mayor que 10 kcal/mol; y
(6) una contribución entálpica neutral o favorable de la suma de todas las interacciones electrostáticas entre el compuesto y la proteasa cuando el compuesto está enlazado a dicha aspartil-proteasa de VIH.
También es un objetivo de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos que tienen las características mencionadas anteriormente y métodos para su uso como inhibidores de aspartil-proteasa del VIH.
Es un objetivo más de esta invención proporcionar un método para identificación, diseño o predicción de los inhibidores de aspartil-proteasa de VIH, comprende las etapas de:
(a) seleccionar un compuesto candidato de estructura química definida que contenga un primer y un segundo resto aceptor del enlace de hidrógeno, siendo por lo menos uno de dichos restos más altamente polarizable que un carbonilo, siendo dichos restos iguales o diferentes; un tercer resto de enlace de hidrógeno, el cual puede ser un donador o aceptor de enlace de hidrógeno; y por lo menos dos restos sustancialmente hidrófobos;
(b) determinar una conformación de baja energía para el enlace de dicho compuesto al sitio activo de una aspartil-proteasa de VIH;
(c) evaluar la capacidad de dichos primer y segundo restos aceptores del enlace de hidrógeno a la molécula de agua de la aleta de dicha aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto está enlazado a la misma en dicha conformación;
(d) evaluar la capacidad de dichos restos sustancialmente hidrófobos para asociarse con las bolsas de enlace P1 y P1' de dicha aspartil-proteasa cuando dicho compuesto está enlazado a los mismos en dicha conformación;
(e) evaluar la capacidad de dicho tercer resto de enlace de hidrógeno para formar enlaces de hidrógeno al Asp25 y Asp25' de dicha aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto está enlazado al mismo en dicha conformación;
(f) evaluar el solapamiento del volumen ocupado de dicho compuesto cuando dicho compuesto está enlazado a dicha aspartil-proteasa de VIH en dicha conformación y el volumen ocupado de un sustrato natural de aspartil-proteasa de VIH o un isóstero no hidrolizable del mismo, cuando dicho polipéptido está enlazado a dicha aspartil-proteasa de VIH;
(g) evaluar la energía de deformación del enlace de dicho compuesto a dicha aspartil-proteasa de VIH;
(h) evaluar la contribución entálpica de la suma de todas las interacciones electrostáticas entre dicho compuesto y dicha aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto está enlazado a la misma en dicha conformación; y
(i) aceptar o rechazar dicho compuesto candidato como un inhibidor de proteasa de VIH basado en las determinaciones y evaluaciones llevadas a cabo en las etapas del (b) hasta (h).
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 representa un dibujo en estereo de una conformación de baja energía del Compuesto 140, tal como fue predicho por el modelo del ordenador.
La Figura 2 representa un dibujo en estereo de la estructura real de cristal del Compuesto 140, según se observó por cristalografía de rayos X.
La Figura 3 representa un dibujo en estereo de la correlación entre la conformación predicha (línea delgada) y la conformación observada (línea gruesa) del Compuesto 140.
Descripcion detallada de la invención
Con el fin de que la invención descrita en este documento pueda ser comprendida más ampliamente, se establece la siguiente descripción detallada de la misma. En la descripción se usan las siguientes abreviaturas:
Designación Reactivo o fragmento
Ac acetilo
Me metilo
Et etilo
Bzl bencilo
Tritilo trifenilmetilo
Asn D- o L-asparagina
Ile D- o L-isoleucina
Phe D- o L-fenilalanina
Val D- o L-valina
Boc terc-butoxicarbonilo
Cbz benciloxicarbonilo carbobenciloxi)
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo
DCC diciclohexilcarbodiimida
DIC diisopropilcarbodiimida
EDC hidrocloruro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBt 1-hidroxibenzotriazole
HOSu 1-hidroxisuccinimida
TFA ácido trifluoroacético
DIEA diisopropiletilamina
DBU 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
EtOAc acetato de etilo
También se utilizaron los siguientes términos:
A menos que se especifique expresamente lo contrario, los términos "-SO_{2}-" y "-S(O)_{2}-" como se usan en la presente descripción, se refieren a una sulfona o derivado de sulfona (por ejemplo, ambos grupos unidos enlazados al S), y no a un éster sulfinato.
Para los compuestos de la fórmula I, y sus intermedios, la estereoquímica del hidroxilo mostrado explícitamente se define con relación a D sobre el átomo de carbono adyacente, cuando la molécula es girada en una representación de zig-zag extendida (tal como el giro para los compuestos de la fórmula XI, XV, XXII, XXIII y XXXI). Si ambos el OH y el D residen en el mismo lado del plano definido por el elemento principal extendido del compuesto, nos referiremos a la estereoquímica del hidroxilo como "sin". Si OH y D residen en lados opuestos al plano, nos referiremos a la estereoquímica del hidroxilo como "anti".
El término "heterocíclico" se refiere a un monociclo estable de 5 a 7 miembros o un heterociclo bicíclico de 8 a 11 miembros, ya sea, saturado o insaturado, y el cual puede estar opcionalmente benzocondensado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en esta solicitud, la expresión "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier heteroátomo del ciclo, lo que da como resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos definidos anteriormente incluyen por ejemplo, bencimidazolilo, imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, \beta-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinil-sulfona, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirroldinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazoilo, benzodioxolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo.
Las expresiones "proteasa de VIH" y "aspartil-proteasa de VIH" se usan de manera intercambiable y se refieren a la aspartil-proteasa codificada por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 ó 2. En una realización preferida de la presente invención, estas expresiones se refieren a la aspartil-proteasa del virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1.
El término "hidrófobo" se refiere a un resto que tiene tendencia de no disolverse fácilmente en agua y es frecuentemente soluble en grasa. Los restos hidrófobos incluyen, pero no están limitados a: hidrocarburos, tales como alcanos, alquenos, alquinos, cicloalcanos, cicloalquenos, cicloalquinos e hidrocarburos aromáticos, tales como arilos, ciertos heterociclos saturados e insaturados y restos que son sustancialmente similares a las cadenas laterales de los á-aminoácidos hidrófobos naturales o no naturales, incluyendo valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, ácido \alpha-amino-isobutírico, aloisoleucina, tirosina y triptófano.
La expresión "sustancialmente hidrófobo" se refiere al resto hidrófobo, el cual puede contener opcionalmente átomos o grupos polares en la región del resto que se exponen a los disolventes cuando el compuesto está enlazado en el sitio activo de una aspartil-proteasa.
La expresión "resto enlazador" se refiere a un grupo dentro de un compuesto, consistiendo dicho grupo en una cadena principal de 1 a 6 átomos seleccionados del grupo consistente de C, N, O, S y P, estando dicha cadena principal sustituida con, o condensada a, o asociado de alguna otra manera con un grupo sustancialmente hidrófobo con capacidad para asociarse con la bolsa de enlace P_{1} o P_{1}' de una aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto está enlazado al mismo. En realizaciones alternativas de la presente invención, dichos restos enlazadores pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo o grupos, los cuales ocupan un volumen de espacio que se solapa al volumen de espacio que sería llenado por un sustrato natural de la aspartil-proteasa de VIH o un isóstero no hidrolizable del mismo.
La expresión "más altamente polarizable que un carbonilo" se refiere a un resto que tiene una polarizabilidad (\alpha) mayor que la del grupo carbonilo de un resto aldehído, cetona, éster o amida correspondiente.
La expresión "cantidad farmacéuticamente aceptable" se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento de la infección por VIH en un paciente. La expresión "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en la prevención de la infección por VIH en un paciente. Tal y como se usa en esta solicitud, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo al ser humano.
La expresión "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante no tóxico que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de la presente invención, y el cual no destruya la actividad farmacológica de dicho compuesto.
Como se usa aquí, los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de fórmula I, se definen para incluir sus derivados farmacéuticamente aceptables. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, o sal de dicho éster farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de la presente invención o cualquier otro compuesto, el cual al administrarlo a un paciente, tiene la capacidad de suministrar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o uno de sus metabolitos o residuos anti-viralmente activo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos y bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles, tales como intermedios en la obtención de los compuestos de la presente invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio), amonio y sales de N-(C_{1}-_{4} alquilo)_{4}^{+}.
El término "tiocarbamatos" se refiere a compuestos que contienen el grupo funcional N-SO_{2}-O.
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y de este modo se presentan mezclas de racematos y racémicas, enantiómeros únicos, mezclas diastereoisómeras y diastereoisómeros individuales. Todas estas formas isómeras de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de configuración R o S. Como se muestra explícitamente se prefiere también que el hidroxilo sea sin a D, en la conformación de zig-zag extendida entre los nitrógenos mostrada en los compuestos de la fórmula I.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstos por la presente invención son solamente aquellos que son el resultado de la formación de los compuestos estables. El término "estable", como se usa en esta descripción, se refiere a compuestos que poseen la estabilidad suficiente para permitir la preparación y su administración a un mamífero por los métodos conocidos en la técnica. Típicamente, dichos compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas durante un período de por lo menos una semana.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Se incluyen entre dichas sales de ácidos, por ejemplo, las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconaton, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, pro-pionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
La presente invención también contempla la cuaternización de cualesquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos aquí descritos. El nitrógeno básico se puede cuaternizar con cualesquiera de los agentes conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, cloruro de etilo, cloruro de propilo, cloruro de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo incluyendo sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo incluyendo bromuros de bencilo y de fenetilo. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener por medio de dicha cuaternización.
Las nuevas sulfonamidas de la presente invención son las representadas por la fórmula I:
(I)A--(B)_{x}--
\delm{N}{\delm{\para}{H}}
--
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}
H--
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}
H--CH_{2}-- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--SO_{2}--E
en la que:
A se selecciona del grupo consistente de H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht, -O- Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})(R^{2}) y -CO- N-(R^{2})(R^{2}); y -R^{1}-alquenilo de C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})(R^{2}) y -CO-N(R^{2})(R^{2});
cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de -C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR^{2}-C(O)- y NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de C_{5}-C_{7}; arilo de C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}, en donde dicho heterociclo puede estar benzocondensado; y en donde cualquier miembro de dicho Ht puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})(R^{2}), -S(O)_{2}-N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)R^{2}, -S(O)_{n}R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{7}, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2},
R^{7} y -O-R^{7};
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo consistente en H y alquilo de C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido con R^{7}; con la condición de que cuando R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con R^{7}, dicho R^{7} no se puede sustituir con un resto que contiene R^{7};
B, cuando está presente, es -N(R^{2})-C(R^{3})(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
\newpage
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo consistente en H, Ht, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en-OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
D y D' se seleccionan independientemente del grupo consistente en R^{7}; alquilo de C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; -OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7}; alquenilo de C_{2}-C_{4}, el cual puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; -OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con, o condensado con, R^{7}; y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con, o condensado con, R^{7};
cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente en fenilo, anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} y N(R^{2}), en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico puede ser saturado o insaturado y sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido con -OH y opcionalmente sustituido con R^{7}, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})(R^{2}), halo y-CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht; O-Ht; Ht-Ht; -O-R^{3}; -NR^{2}R^{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en R^{4} y Ht; alquenilo de C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en R^{4} y Ht; carbociclo de C_{3}-C_{6} saturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos consistentes en R^{4} y Ht; y carbociclo de C_{5}-C_{6} insaturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de R^{4} y Ht; y
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente en-OR^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2} y -CN.
Excepto en donde se especifique expresamente lo contrario, según se usan en esta descripción, las definiciones de las variables A, R^{1}-R^{4}, Ht, B, x, n, D, D', R^{7} y E se deberán considerar tal y como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I. De acuerdo con una realización de la presente invención, una subclase de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
A se selecciona del grupo consistente en H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de C_{1}-C_{6}; el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht, -O- Ht; y -R^{1}-alquenilo de C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht y -O-Ht.
cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente en-C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2} y -NR^{2}-S(O)_{2}-.
cada Ht se selecciona independientemente del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de C_{5}-C_{7}; arilo de C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, el cual puede estar opcionalmente benzocondensado; y en donde cualquier miembro de dicho heterociclo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})^{2} y -S(O)_{2}-N(R^{2})^{2};
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo consistente en H y alquilo de C_{1}-C_{3}.
B, cuando está presente, es -NH-CH(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de H, Ht, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de dicho R^{3}, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})^{2}, Ht y -CN.
cada n es independientemente 1 ó 2;
D y D' se seleccionan independientemente del grupo consistente en R^{7}; alquilo de C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; o R^{7}; alquenilo de C_{2}-C_{4}, el cual puede estar sustituido con cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o R^{7}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que puede estar opcionalmente sustituido o condensado con R^{7}; y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con o condensado con R^{7}; con la condición de que cuando D está unido a N, D no puede ser metilo o un alquenilo C_{2};
\newpage
R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente de fenilo; anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar saturado o insaturado y sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})^{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido con -OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo y -CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht; -O-R^{3}; -NR^{2}R^{5}, alquilo de C_{1}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en R^{4} o Ht; alquenilo de C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos consistentes en R^{4} o Ht; carbociclo de C_{3}-C_{6} saturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos consistentes de R^{4} o Ht; y carbociclo de C_{5}-C_{6} insaturado, el cual puede estar sustituido con uno o más de R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente en-OR^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, y -CN; y
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo consistente en H y R^{3}, con la condición de que al menos un R^{5} no es H.
Una subclase preferida de los compuestos de la presente invención, son aquellos compuestos de la fórmula I que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 700 g/mol. Más preferentemente, la subclase de compuesto de la fórmula I tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 600 g/mol.
Otras subclases preferidas de la presente invención son los compuestos de las fórmulas XXII, XXIII y XXXI:
3
4
5
en las que A, R^{3}, Ht, D, D', x y E son tal y como se definieron para los compuestos de la fórmula I. Para facilitar la explicación los dos restos R^{3} presentes en la fórmula XXXI han sido marcados R^{3} y R^{3}'.
Para los compuestos de la fórmula XXII, los compuestos más preferidos son aquellos en donde A y R^{1}-Ht y D' es alquilo de C_{1}-C_{3} o alquenilo de C_{3}, en donde dicho alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, -OR_{2}, -O-R^{7} y R^{7} (siendo definidas todas las otras variables de acuerdo con lo expuesto para los compuestos de la fórmula I). Para los compuestos de la fórmula XXIII, los compuestos más preferidos son aquellos en donde R^{3} es alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{5}-C_{6}, cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, o un heterociclo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado, en donde cualquier miembro de dicho R^{3} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -OR_{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -C(O)_{2}-R^{2} y NR^{2}-C(O)-R^{2}, y D' es alquilo de C_{1}-C_{3} o alquenilo de C_{3}, en donde dicho alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, -OR_{2}, -O-R{7} y R^{7} (siendo definidos todas las otras variables de acuerdo con lo expuesto para los compuestos de la fórmula I).
Para los compuestos de la fórmula XXXI, los compuestos más preferidos son aquellos en los que A es R^{1}-Ht, cada R^{3} es alquilo de C_{1}-C_{6} el cual puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de-OR_{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -C(O)_{2}-R^{2} y NR^{2}-C(O)-R^{2}, y D' es alquilo de C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, -OR_{2}, -O-R^{7} y E es Ht, Ht-Ht y-NR^{2}R^{3}.
Las sulfonamidas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos específicos contenidos en las Tablas del I a VI. En las Tablas del I a IV y VI, A está unido a través del enlace que se encuentra más a la derecha, a menos que expresamente se indique de otra manera. Todos los otros sustituyentes en las Tablas I-IV están unidos por el enlace que se encuentra más a la izquierda, a menos que se indique expresamente de otra manera.
TABLA I
6
7
8
9
10
11 
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TABLA II
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
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29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
TABLA III
40
41 
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TABLA IV
42
43 
\newpage
TABLA V
44
45 
\newpage
TABLA VI
46
47
Los compuestos preferidos de esta invención son:
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-4-fluoro-benceno-sulfonil)-bencil-amino)- (1S,2sin-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino-succinamida y (S)-N-1-(3-((4-acetilamino-3-fluoro-bencenosulfonil)-bencil-amino)-(1S,2 sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuestos 2);
(S)-N-1-(3-((5-acetilamino-3-metil-tiofeno-2-sulfonil)-bencil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 5);
(S)-N-1-(1-bencil-3-(bencil-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino)- (1S,2sin)-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 6);
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-bencilamino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 9);
N-1-(1-(S)-bencil-3-(bencil-(3-sulfamoilbenceno-sulfonil)-amino)-2-(sin)-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 10);
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-2-(sin)-hidroxil-3-(isobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 12);
(S)-N-1-(3-((4-bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfonil)-isobutil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 13);
N-1-(1-(S)-bencil-3-((4-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)-2-(sin)-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 14);
(S)-N-1-(3-((4-acetilamino-3-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 15);
\newpage
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-4-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 16);
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-3-((4-acetilamino-benceno-sulfonil)-isobutil-amino)-2-(sin)-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 17);
(S)-N-1-(3-((5-acetilamino-3-metil-tiofeno-2-sulfonil)-isobutil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 18);
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 19);
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 20);
N-1-((1S-2sin)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-isobutil-3,3-dimetilsulfonilurea)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 21);
N-1-(3-((4-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-2-il-metoxicarbonil)-succinamida (compuesto 22);
N-1-(3-((4-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-4-il-metoxicarbonil)-succinamida (compuesto 23);
N-1-(3-((4-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-2-il-metoxicarbonil)-succinamida (compuesto 26);
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 35);
3,4-dicloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 37);
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida (compuesto 44);
2,4-dimetil-tiazol-5-ácido sulfónico-(1,1-dimetil-etoxicarbonilamino)- (2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutilamida (compuesto 46);
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida (compuesto 48);
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-benceno-sulfonamida (compuesto 52);
Benzo(1,2,5)oxadiazol-5-ácido sulfónico-((2sin, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3- (piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida (compuesto 66);
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil-fenil)-acetamida y N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida (compuesto 86);
N-(2-fluoro-5-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida (compuesto 88);
N-(3-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenilacetamida (compuesto 91);
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-benceno-sulfonamida (compuesto 93);
\newpage
N-(4-(((sin)-2-hidroxi-(S)-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(R)-3-il)-oxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida (compuesto 94);
4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(R)-3-ilmetoxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bence-nosulfonamida y 4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(S)-3-ilmetoxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 97);
4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 98);
4-cloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 99);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 100);
4-fluoro-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-(S)-4-il)-metoxicarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 109);
Ácido benceno-1,3-disulfónico-1-amida-3-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3- (S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonil-amino)-butil)-isobutilamida (compuesto 112);
Ácido furan-3-sulfónico-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida (compuesto 113);
N-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-ciclopentilmetil-4-fluoro-bencenosulfonamida (compuesto 114);
N-ciclopentilmetil-N-((3-etoxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenilbutil)-4-fluoro-bencenosulfonamida (compuesto 115);
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 116);
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3- (il-metoxicarbonil)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 118);
N-(4-(ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil)-fenil)-acetamida (compuesto 125);
3-cloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 138);
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-4-(S)-il-metil)-oxicarbonilamino)-4-fenil-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 139);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 140);
N-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 141);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 142);
Sal de ácido trifluoroacético del ácido piridin-3-sulfónico-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida (compuesto 144);
5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-ácido sulfónico-((sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3- ((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida (compuesto 145);
N-(4-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-ciclopentilmetilsulfamoilo)-fenil)-acetamida (compuesto 146);
N-(4-(ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil)-fenil)-acetamida (compuesto 147);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 148);
Ácido piridin-3-sulfónico-ciclopentilmetil-((2 sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi-carbonilamino)-butil)-amida (compuesto 149);
Ácido piperidin-1-sulfónico-((2 sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida (compuesto 150)
N-4-((2-(sin)-hidroxi-3-((2-metoximetil-aliloxi-carbonilamino)-4-(S)-fenilbutil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida (compuesto 155);
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido sulfónico-((aliloxicarbonilamino)- (2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-ciclopentilmetilamida (compuesto 156)
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido sulfónico-ciclo-pentilmetil- ((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino)-butil)-amida (compuesto 157);
N-ciclohexilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 158);
N-ciclohexilmetil-4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 159);
N-(4-(ciclohexilmetil)-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamoilfenil)-acetamida (compuesto 160);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-4-il-metoxi-carbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metoxibencenosulfonamida (compuesto 163);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((sin)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metil-bencenosulfonamida (compuesto 165);
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 166);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-nitro-bencenosulfonamida (compuesto 167);
4-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 168);
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 169);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-nitro-bencenosulfonamida (compuesto 170);
4-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 171);
2,4-diamino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 173);
4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 175);
N-ciclopentilmetil-4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 182);
3,4-dicloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 183);
Benciloxicarbonil-(L)-isoleucin-N-(5-((3-amino-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutil-sulfamoil)-2-fluoro-fenil)-acetamida (compuesto 187); y
N-((2sin,3S)-4-ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 195).
Los compuestos más preferidos de esta invención son:
(S)-N-(1-(S)-bencil-2-(sin)-hidroxil-3-(isobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino)-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 12);
(S)-N-(1-(S)-bencil-3-((4-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)-2-(sin)-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbo-nil)-amino)-succinamida (compuesto 14);
(S)-N-1-(3-((4-acetilamino-3-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 15);
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quino-lin-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 20);
N-1-((1S-2sin)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-isobutil-3,3-dimetilsulfonilurea)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida (compuesto 21);
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida (compuesto 48);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 100);
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 116);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 140);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 142);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 148);
N-ciclohexilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 158);
N-(4-(ciclohexilmetil)-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil-fenil)-acetamida (compuesto 160);
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 166);
4-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 168);
4-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 171);
2,4-diamino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida (compuesto 173);
4-hidroxi-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (17) (compuesto 175); y
N-((2sin,3S)-4-ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida (compuesto 195).
Las sulfonamidas de la presente invención pueden sintetizarse usando técnicas convencionales. Ventajosamente, estos compuestos se sintetizan de manera conveniente a partir de materiales de partida que se pueden obtener fácilmente.
Los compuestos de la presente invención se encuentran entre los inhibidores de proteasa de VIH conocidos que se pueden sintetizar más fácilmente. Los inhibidores de proteasa de VIH descritos con anterioridad, frecuentemente contienen cuatro o más centros quirálicos, numerosos enlaces peptídicos y/o requieren reactivos sensibles al aire (tales como complejos organometálicos) para llevar a cabo su síntesis. La relativa facilidad con la cual se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención representa una ventaja enorme en la producción a gran escala de estos compuestos.
En general, las sulfonamidas de la fórmula I se obtienen convenientemente de los derivados de \alpha-aminoácidos que tienen la fórmula general A-(B)_{x}-NH-CH(D)-COOH, en donde A, B, x y D se definen del mismo modo que los compuestos de la fórmula I. Dichos derivados de \alpha-aminoácidos se pueden adquirir fácilmente, ya que los venden en forma comercial o pueden prepararse de manera conveniente a partir de los \alpha-aminoácidos adquiridos comercialmente usando técnicas conocidas. Véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Segunda Edición, publicada por John Wiley and Sons (1991). Aunque la presente invención contempla el uso de mezclas racémicas de dichos materiales de partida, cuando x = 0, se prefiere un único enantiómero en la 
\hbox{configuración
S.}
Usando las técnicas conocidas, el derivado de \alpha-aminoácido de la fórmula general A-(B)_{x}-NH-CH(D)-COOH puede convertirse fácilmente en un derivado de aminocetona de la fórmula general A-(B)_{x}-NH-CH(D)-CO-CH_{2}-X, en donde X es un grupo de partida que activa de manera adecuada el carbono \alpha (es decir, hace que el metileno sea susceptible al ataque nucleófilo). Los grupos lábiles adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen haluros y sulfonatos, tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, o 4-toluenosulfonato, X también puede ser un hidroxilo que se convierte in situ en un grupo lábil (por ejemplo, por tratamiento con trialquil- o triaril-fosfina en presencia de un dialquilazodicarboxilato). Los métodos para la formación de dichos derivados de aminocetona son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, el artículo de S. J. Fittkau en J. Prakt. Chem, 315, p. 1037 (1973)). Alternativamente, ciertos derivados de aminocetona se pueden obtener comercialmente (por ejemplo, de Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).
Los derivados de aminocetona pueden luego ser reducidos al aminoalcohol correspondiente, representado por la fórmula A-(B)_{x}-NH-CH(D)-CH(OH)-CH_{2}-X. Muchas técnicas para la reducción de los derivados de aminocetona tales como el A-(B)_{x}-NH-CH(D)-CO-CH_{2}-X son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase "Comprehensive Organic Transformations" de R. C. Larock, pp. 527-547, VCH Publishers, Inc® 1989 y las referencias citadas en el mismo). Un agente reductor preferido es el borohidruro de sodio. La reacción de reducción se realiza a una temperatura desde aproximadamente -40ºC hasta aproximadamente 40ºC (preferentemente, desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 20ºC), en un sistema disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano acuoso o puro o un alcohol inferior, tal como metanol o etanol. Aunque la presente invención contempla, tanto la reducción estereoespecífica, como la reducción no-estereoespecífica del derivado de aminoacetona A-(B)_{x}-NH-CH(D)-CO-CH_{2}-X, se prefiere la reducción estereoselectiva. La reducción estereoselectiva puede llevarse a cabo usando reactivos quirálicos conocidos en la técnica. En la presente invención, la reducción estereoselectiva puede realizarse convenientemente, por ejemplo, bajo condiciones reductoras no quelantes, en donde la inducción quirálica del grupo hidroxilo recientemente formado está determinada por la estereoquímica del grupo D (por ejemplo, adición de Felkin-Ahn de hidruro). Nosotros preferimos particularmente las reducciones estereoselectivas en donde el hidroxilo resultante es sin para D. Hemos descubierto que cuando el grupo hidroxilo es sin para D, el producto de sulfonamida final es un inhibidor de la proteasa de VIH de mayor potencia que el diastereoisómero anti.
El grupo hidroxilo del aminoalcohol puede ser protegido opcionalmente por cualquier grupo protector de oxígeno conocido (tal como trialquilsililo, bencilo o alquiloximetilo) para obtener un aminoalcohol protegido que tiene la fórmula A-(B)_{x}-NH-CH(D)-C(OR^{6})-CH_{2}-X, en donde R^{6} es H o cualquier otro grupo protector de hidroxi adecuado. En Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., de T. W. Greene y P.G.M. Wuts, editado por John Wiley and Sons (1991), se describen varios grupos protectores útiles.
El aminoalcohol puede luego ser hecho reaccionar con un compuesto amínico nucleófilo para formar un producto intermedio de la fórmula III:
(III)A--B--NH--
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}
H--
\delm{C}{\delm{\para}{OR ^{6} }}
H--CH_{2}--
\delm{N}{\delm{\para}{L}}
H
en la que D y R^{6} son tal y como se han descrito anteriormente, y L es a D' (como se describió para los compuestos de la fórmula I) o hidrógeno.
En un esquema sintético particularmente ventajoso, la activación simultánea del metileno y la protección del alcohol se puede realizar formando un aminoepóxido N-protegido a partir de oxígeno y su metileno adyacente para dar un producto intermedio de la fórmula II:
612
en la que A, B y D son tal como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los sistemas disolventes adecuados para la preparación del aminoepóxido N-protegido incluyen etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares (incluyendo mezclas de los mismos). Las bases adecuadas para producir el epóxido incluyen hidróxidos de metal alcalino, t-butóxido de pota-sio, DBU y similares. Una base preferida es hidróxido de potasio.
La reacción del aminoepóxido N-protegido u otros productos intermedios activados adecuadamente con una amina se lleva a cabo de manera limpia, es decir, en ausencia de disolvente, o en presencia de un disolvente polar tal como alcanoles inferiores, agua, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente entre aproximadamente 0ºC y 120ºC, preferentemente entre aproximadamente 20ºC y 100ºC. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente activador, tal como alúmina activada en un disolvente inerte, preferentemente, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, o éter terc-butil-metílico, convenientemente desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 110ºC, tal como lo describen Posner y Rogers, en J. Am Chem. Soc. 99, p. 8208 (1977). Otros reactivos activadores incluyen la especie de trialquilaluminio inferior, tal como trietilaluminio, o la especie de haluro de dialquilaluminio, tal como cloruro de dietilaluminio (Overman y Flippin (Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). Las reacciones que comprenden estas especies se llevan a cabo convenientemente en disolventes inertes, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno o acetonitrilo entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 110ºC. Métodos adicionales para el desplazamiento de los grupos lábiles, o abrir epóxidos con aminas o sus equivalentes tales como azida o cianuro de dimetilsililo (J. Am. Chem. Soc. de Gassman and Guggenheim, 104, p. 5849 (1982), son conocidos y serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas II y III, y sus derivados con funcionalidad protegida son útiles como productos intermedios para la preparación de compuestos de fórmula I. En los casos en donde L representa D', los compuestos de la fórmula III pueden ser convertidos en compuestos de la fórmula I por reacción con la especie activada por sulfonilo para formar sulfonamidas, sulfonil-ureas, tiocarbamatos y similares. Los métodos para la preparación de tales especies activadas por sulfonilo son bien conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente se usan haluros de sulfonilo para obtener sulfonamidas. Muchos haluros de sulfonilo se encuentran en el mercado; otros pueden ser obtenidos fácilmente usando técnicas de síntesis convencionales (consúltese "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation" de E. E. Gilbert, Synthesis 1969: 3 (1969) y las referencias citadas en el mismo; "M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride" de R. V. Hoffman en Org. Synth. Coll. Vol. VII, publicado por John Wiley and Sons (1990); "4-Substituted Thiophene-and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors" de G. D. Hartman et al. en J.Med. Chem., 35, p. (1992) y las referencias citadas en el mismo). Las sulfonil-ureas se obtienen normalmente por la reacción de una amina con cloruro de sulfurilo o un equivalente adecuado tal como sulfuril-bis-imidazol o sulfuril-bis-N-metil-imidazol. Los tiocarbamatos se obtienen usualmente por la reacción de un alcohol con cloruro de sulfurilo o un equivalente adecuado, tal como sulfuril-bis-imidazol o sulfuril-bis-N-metil-imidazol.
En el caso de los compuestos de la fórmula III en donde L es hidrógeno, la conversión del grupo amino primario resultante en grupo amino secundario se puede llevar a cabo usando técnicas conocidas. Dichas técnicas incluyen la reacción con un haluro de alquilo de alquil-sulfonato, o por alquilación reductora con un aldehído o ácido carboxílico o su derivado activado usando, por ejemplo, hidrogenación catalítica o cianoborohidruro de sodio (Véase el artículo de Borch et al., en J. Am. Chem. Soc., 93, p. 2897 (1971)). Alternativamente, el grupo amino primario puede ser acilado seguido por reducción con borano u otro agente reductor adecuado, por ejemplo, como el descrito por Cushman et al. en J. Org. Chem., 56, p. 4161 (1991). Esta técnica es especialmente útil en compuestos de la fórmula III en donde B está ausente y A representa un grupo protector, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Cbz).
Si la variable A de un compuesto particular de la fórmula I representa un grupo protector eliminable, la eliminación de dicho grupo seguida por la reacción de la amina resultante con un reactivo activado conveniente, suministrará ventajosamente un compuesto diferente de la fórmula I. Por ejemplo, la reacción con un carboxilato activado, tal como un haluro de acilo (por ejemplo, fluoruros de ácidos, cloruros de ácidos y bromuros de ácidos), un éster activado tal como éster nitrofenílico o éster de 1-hidroxisuccinimida (HOSu), un anhídrido tal como anhídrido simétrico o anhídrido isobutílico, o anhídridos fosfórico-carbónico o fosfínico-carbónicos mixtos suministrará la amida correspondiente. Las ureas se pueden obtener por reacción con isocianatos o aminas en presencia de derivados de ácido carbónico bis-activado tales como fosgeno o carbonildiimidazol. Los carbamatos se pueden obtener por reacción con clorocarbonatos, con carbonatos esterificados con grupos lábiles tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o HOSu, o con alcoholes en presencia de derivados de ácido carbónico bis-activado tal como fosgeno o carbonildiimidazol. Se reconocerá fácilmente que con el objeto de facilitar las reacciones específicas, puede requerirse la protección de uno o más grupos potencialmente reactivos seguida por la eliminación subsecuente de dicho grupo. Dicha modificación a los esquemas de reacción expuestos anteriormente se encuentra comprendida dentro de los métodos usuales en la técnica.
Si la variable B de un compuesto particular de la fórmula I está ausente y la variable A de dicho compuesto representa un grupo protector eliminable, la eliminación de A, seguida por la reacción del grupo amino resultante con un aminoácido o un derivado N-protegido adecuado del mismo, seguida por una reacción subsecuente del grupo \alpha-amino libre, si está presente como se describió anteriormente, suministrará un compuesto adicional de la fórmula I. La adición de los aminoácidos y sus derivados se lleva a cabo por medio de métodos bien conocidos en la síntesis de péptidos. Algunos de estos métodos están expuestos de manera general en "The Practice of Peptide Synthesis" de Bodanszky y Bodanszky, Springer-Verlag, Berlín, Alemania (1984) y en "The Peptides", de Gross and Meinhofer (Eds); Academic Press 1979, Volúmenes I-III, los cuales se incorporan a esta descripción como referencia.
Típicamente, para la síntesis en fase de solución de los péptidos, el grupo \alpha-amino del aminoácido que va a ser acoplado se protege por Boc, Cbz, aliloxicarbonilo (Alloc) o por 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), mientras que el carboxilo libre se activa por reacción con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida (DDC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC),o diisopropilcarbodiimida (DIC), opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como HOBT, HOSu, o dimetilaminopiridina (DMAP). Otros métodos que transcurren a través de la intermediación de ésteres activados, haluros de ácidos, aminoácidos activados por enzimas y anhídridos incluyen N-carboxi-anhídridos, anhídridos simétricos, anhídridos carbónicos mixtos, anhídridos carbónicos-fosfínicos y anhídridos carbónicos-fosfónicos también son adecuados. Después de que se ha formado el péptido, los grupos protectores se pueden eliminar por los métodos descritos en las referencias mencionadas anteriormente, tales como por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, platino o rodio, tratamiento con sodio en amoníaco líquido, ácidos clorhídrico, fluorhídrico, bromhídrico, fórmico, trifluorometanosulfónico o trifluoroacético, aminas secundarias, ion fluoruro, haluros de trimetilsililo incluyendo bromuro y yoduro, o álcalis.
Un esquema sintético particularmente útil para la producción de sulfonamidas de la fórmula XV, se muestra a continuación:
613
Los compuestos de la fórmula X pueden ser sintetizados ventajosamente a partir de materiales de partida que se consiguen fácilmente en el mercado (véase D. P. Getman, J. Med. Chem., 36 p. 288 (1993)). Cada etapa del esquema sintético anterior puede ser llevada a cabo, generalmente como se describió antes.
Un esquema sintético particularmente útil para la producción de las sulfonamidas de la fórmula XXII se muestra a continuación:
614
Los compuestos de la fórmula XX se pueden sintetizar de manera ventajosa a partir de materiales de partida que se consiguen fácilmente en el mercado (véase el artículo de B. E. Evans et al., en J. Org. Chem., 50, p. 4615 (1985)). Cada una de las etapas del esquema sintético anterior se puede llevar a cabo generalmente como se describió anteriormente.
Después de convertir un compuesto de la fórmula XX en un compuesto de la fórmula XXI, como se detalló en el esquema de reacción anterior, el compuesto de la fórmula XXI, puede hacerse reaccionar alternativamente con un aminoácido o derivado de aminoácido, tal como se describió anteriormente, para obtener un compuesto preferido de la fórmula XXXI. A continuación se presenta un esquema sintético particularmente útil el cual hace uso de esta estrategia:
(Esquema pasa a página siguiente)
615
Como podrán apreciar los expertos en la técnica, los esquemas sintéticos anteriores no intentan comprender una lista exhaustiva de todos los medios por los que se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Existen métodos adicionales que serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden ser modificados añadiéndoles funcionalidades apropiadas para aumentar sus propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica dentro de un sistema biológico determinado (por ejemplo, sanguíneo, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad para administración oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
Los compuestos de la fórmula I se caracterizan por una capacidad superior para inhibir la actividad de la proteasa de VIH y la replicación viral. Nosotros creemos que esto es debido a interacciones estéricas y electrónicas específicas entre la proteasa y los compuestos de la fórmula I. Esta creencia deriva de nuestro análisis de la base estructural de la actividad de los compuestos de la fórmula I, en vista de las estructuras de cristal conocidas de la proteasa de VIH y los inhibidores unidos, tal como la estructura descrita en "Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with a Substrate-Based Inhibitors at 2.3 A Resolution", de Miller et al., Science, vol. 246, pp. 1149-1152 (1989)), la cual se incorpora a esta solicitud como referencia, así como las estructuras determinadas en nuestros laboratorios. De acuerdo con estas estructuras, el sitio activo de la aspartil-proteasa de VIH se define por una ranura profunda que contiene sub-bolsas para la acomodación de las diferentes cadenas laterales del sustrato de la proteasa - a las que nos referimos como P_{1}-P_{n} y P_{1}'-P_{n}', de acuerdo con la nomenclatura convencional de la proteasa. En el centro de la ranura, yacen dos residuos de ácido aspártico (Asp25 y Asp25' de acuerdo al sistema de numeración de Miller y asociados), de la manera típica de los aspartatos del lado activo de las aspartil-proteasas conocidas, los cuales se cree que son los residuos catalíticos de la enzima. La ranura está cubierta por dos "aletas" C_{2} colocadas simétricamente, las cuales también hacen varios contactos directos e indirectos con los sustratos enlazados.
Nosotros creemos que los sustituyentes A, D, D' y E de los compuestos de la fórmula I se asocian con la proteasa de VIH por medio de fuerzas hidrófobas en las bolsas de enlace de la enzima. También creemos que el hidrógeno del grupo sulfonamida se une fuertemente a una molécula de agua sostenida por los enlaces de hidrógeno a las aletas de la proteasa ("molécula de agua de la aleta") molécula de agua 511, de acuerdo al sistema de numeración de Miller 
\hbox{et al.}
En vista del descubrimiento anterior, una realización alternativa de la presente invención se refiere a nuevos inhibidores de proteasa de VIH que poseen ciertas características estructurales y fisicoquímicas. Hemos descubierto que los compuestos que poseen la siguiente combinación nueva de características son sorprendentemente efectivos como inhibidores de la proteasa de VIH:
1) una primera y una segunda porción aceptadora del enlace de hidrógeno, siendo por lo menos, una de ellas más altamente polarizable que un carbonilo, siendo dichas porciones iguales o diferentes, y siendo capaces de unir el hidrógeno con los átomos de hidrógeno de la molécula de agua de la aleta de una aspartil-proteasa de VIH, cuando el compuesto está unido a la misma;
2) porciones sustancialmente hidrófobas, las cuales se asocian con las bolsas de enlace P_{1} y P_{1}' de dicha aspartil-proteasa de VIH, cuando el compuesto se une a las mismas;
3) una tercera porción de enlace de hidrógeno, la cual puede ser un enlace de hidrógeno, ya sea donador o receptor, con capacidad para unir el hidrógeno simultáneamente al Asp25 y al Asp25' de dicha aspartil-proteasa de VIH, cuando el compuesto se une a la misma;
4) un volumen de espacio adicional ocupado, de por lo menos 100 \ring{A}^{3}, cuando el compuesto se une al sitio activo de dicha aspartil-proteasa de VIH, estando dicho espacio solapado con el volumen de espacio que sería llenado por un sustrato natural de dicha aspartil-proteasa de VIH o por un isóstero no hidrolizable de la misma;
5) una energía de deformación del enlace del compuesto a dicha aspartil-proteasa de VIH no mayor que 10 kcal/mol; y
6) una contribución entálpica, neutral o favorable, de la suma de todas las interacciones electrostáticas entre el compuesto y la proteasa cuando el compuesto se une a dicha aspartil-proteasa de VIH.
Los compuestos que tienen las características anteriormente citadas, pueden ser identificados fácilmente o diseñados por un experto en la técnica usando una combinación de razonamiento químico y métodos de computación. Por ejemplo, los expertos en la técnica pueden identificar rápidamente o elegir el enlace de hidrógeno y las porciones o grupos hidrófobos requeridos en las características enumeradas 1) a 3), mientras que las características 4) a 6) se pueden asegurar usando métodos de computación bien conocidos para la determinación estructural (por ejemplo, de conformación) y las propiedades energéticas de las moléculas.
Además, los compuestos que tienen las características 1) a 6), anteriormente detalladas, se pueden obtener usando cualquier técnica convencional, incluyendo la síntesis química y el aislamiento natural del producto. Nosotros preferimos usar los esquemas sintéticos detallados anteriormente para los compuestos de la fórmula I.
Hemos descubierto que cuando un inhibidor de la proteasa de VIH forma enlaces de hidrógeno con la molécula de agua de la aleta a través de dos porciones de enlace de hidrógeno, por lo menos una de estas porciones es más altamente polarizable que un carbonilo, la capacidad de esos compuestos para inhibir la actividad de la proteasa de VIH mejora de una manera espectacular, comparada con los inhibidores de proteasa de VIH convencionales.
Aunque no deseamos vincularnos a la teoría, creemos que, en los enlaces de hidrógeno fuertes que se forman entre la molécula de agua de la aleta y las dos porciones de enlace de hidrógeno, por lo menos una de estas porciones, es más altamente polarizable que el carbonilo, y disminuye la energía general de enlace del inhibidor. La mayoría de los inhibidores de proteasa de VIH conocidos en la técnica, utilizan solamente grupos carbonilo para el enlace del hidrógeno a la molécula de agua de la aleta y son, por lo tanto, inferiores a los de la presente invención. Creemos que la polarización aumentada que resulta del momento bipolar grande de la porción de enlace de hidrógeno altamente polarizable (comparado con el momento bipolar de una porción de carbonilo), crea un enlace de hidrógeno más fuerte y apretado con la molécula de agua de la aleta. Nosotros preferimos utilizar azufre oxigenado tetravalente, azufre oxigenado hexavalente y fósforo oxigenado pentavalente como la porción de enlace de hidrógeno altamente polarizable. El azufre oxigenado tetravalente y el azufre oxigenado hexavalente son los más preferidos como porción de enlace de hidrógeno altamente polarizable. El más preferido es el azufre oxigenado hexavalente (-SO_{2}-).
Hemos encontrado que cuando la porción de enlace de hidrógeno altamente polarizable es una sulfonamida, la energía general del enlace del inhibidor es particularmente baja. Creemos que esta estabilidad aumentada se debe a las características particulares de conformación del enlace de sulfonamida S-N. Específicamente, el enlace sulfonamida S-N existe solamente en dos rotámeros de baja energía (véase el artículo de J. B. Nicholas et al., en J. Phys. Chem., 95, p. 9803 (1991) y el de R. D. Bindal et al., en J. Am. Chem. Soc., 112, p. 7861 (1990). Esto tiene el efecto de cerrar esa porción de la molécula dentro de una conformación favorable en donde, uno o ambos de los oxígenos S=O altamente polarizados, pueden estar involucrados en las interacciones del enlace del hidrógeno con la molécula de agua de la aleta.
Las cinco características estructurales y fisicoquímicas mencionadas anteriormente (por ejemplo, las características 2) a 6)) son generalmente reconocidas en la técnica para mejorar la capacidad de un compuesto para inhibir de una manera competitiva la actividad de la proteasa de VIH. Aunque existen varias otras características que se cree que aumentan la propiedad inhibitoria (tales como el enlace del elemento inhibidor principal a la enzima), nosotros hemos descubierto que la combinación de los cinco elementos anteriormente citados solos, junto con el nuevo elemento 1), tipifica los inhibidores efectivos de la proteasa de VIH.
En general, la energía de enlace de un inhibidor de proteasa particular es disminuida cuando las porciones hidrófobas en el inhibidor se localizan de manera que se asocian con las bolsas de enlace hidrófobo de la enzima. En el caso de la proteasa de VIH-1, la localización y la naturaleza de las bolsas de enlace P_{1} y P_{1}' son conocidas para los expertos en la técnica (véase por ejemplo, el artículo de M. Miller et al., citado anteriormente). Sustancialmente, las cadenas laterales que encajan dentro de las bolsas de enlace P_{1} y P_{1}' también son conocidas por los expertos en la técnica. Las cadenas laterales preferidas se localizan dentro de 4\ring{A} de la enzima cuando se enlazan a la proteasa VIH. Las cadenas laterales hidrófobas preferidas incluyen las sustancialmente similares a las de los \alpha-aminoácidos naturales y no naturales, incluyendo alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, ácido alfa-amino isobutírico, aloisoleucina, tirosina y triptófano. Por lo que si una porción de esta cadena lateral está en contacto con el disolvente solo o se sale de la enzima, ésta no se considera que está completamente dentro de P_{1} o P_{1}' y puede contener una funcionalidad polar tal como un grupo amino cargado en esa localización.
También se ha establecido en la técnica que la presencia de un grupo hidroxilo dentro de la proximidad del enlace de hidrógeno a los dos residuos catalíticos del ácido aspártico de la proteasa de VIH (Asp25 y Asp25') es una característica importante de un inhibidor efectivo de la proteasa de VIH (véase por ejemplo "X-ray Crystal Structure of the HIV Protease Complex with L-700,417, an Inhibitor with Pseudo C_{2} Symmetry" de R. Bone et al., en J. Am. Chem. Soc., 113, pp. 9382-84 (1991)). Además se entiende que la geometría del enlace Asp de la porción de enlace de hidrógeno es de importancia particular. Aunque nosotros preferimos usar un grupo hidroxilo en esta posición, cualquier porción de enlace de hidrógeno que sea capaz de formar enlaces de hidrógeno con los residuos Asp es aceptable. Dichas porciones de enlace de hidrógeno son conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, ácido fosfónico (de D. Grobelny et al., en Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, p. 1111 (1990)).
Además, se comprende que el enlace de los inhibidores competitivos para la proteasa de VIH es realizado óptimamente, haciendo que el inhibidor atraviese un volumen que solapa el volumen ocupado por el sustrato polipeptídico natural cuando está enlazado al lado activo de la enzima. Los inhibidores efectivos de la proteasa de VIH tienen típicamente una diferencia relativamente pequeña en la energía entre su enlace y los estados libres (por ejemplo, una pequeña energía de deformación del enlace). Los inhibidores de la proteasa de VIH más preferidos de la presente invención tienen una energía de deformación del enlace que no es mayor que 10 kcal/mol, (preferentemente, no mayor que 7 kcal/mol). Deberá notarse, sin embargo que, los inhibidores de proteasa de VIH pueden interactuar con la proteasa de VIH en más de una conformación la cual es similar en la energía general de enlace (véase artículo de K. H. M. Murthy, en J. Biol. Chem., 267, (1992)). En esos casos, la energía de deformación del enlace es tomada como la diferencia entre la energía del compuesto libre y la energía promedio de las conformaciones observadas cuando el inhibidor se une a la enzima.
Además, se entiende que los inhibidores de la proteasa más efectivos también carecen de interacción electrostática repulsiva con la proteasa diana en su estado de enlace. Dichas interacciones no complementarias (por ejemplo, electrostática), incluyen carga-carga repulsiva, bipolar-bipolar repulsiva e interacciones carga-bipolar. Específicamente en los inhibidores de proteasa de VIH preferidos de la presente invención, la suma de todas las interacciones electrostáticas entre el compuesto y la enzima, cuando el compuesto se une a la proteasa de VIH hace una contribución neutral o favorable a la entalpía del enlace.
Los compuestos preferidos que tienen las características 1) a 6) antes señaladas, son los compuestos de la fórmula XL:
(XL)Z^{1}-Q^{1}-L^{1}-M-L^{2}-Q^{2}-Z^{2}
en la que:
Q^{1} y Q^{2} son restos aceptores independientemente del enlace de hidrógeno con capacidad de enlazarse con los átomos de hidrógeno de la molécula de agua de la aleta de una aspartil-proteasa de VIH, con la salvedad de que por lo menos una de Q^{1} o Q^{2} es más altamente polarizable que un carbonilo.
M es un resto de enlace de hidrógeno que puede ser un enlace de hidrógeno, donador o receptor, con capacidad para enlazar simultáneamente el hidrógeno al Asp25 y Asp25' de dicha aspartil-proteasa de VIH;
L^{1} y L^{2} son independientemente porciones enlazadoras acíclicas o cíclicas; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} pueden estar opcionalmente presentes, y si lo están, son independientemente seleccionados de los grupos que ocupan un volumen de espacio que solapa con el volumen de espacio que sería llenado por el sustrato natural de dicha aspartil-proteasa de VIH.
Los compuestos más preferidos de la Fórmula XL contienen por lo menos un grupo Q^{1} o Q^{2} que comprende
-SO_{2}-. Los compuestos más preferidos de la fórmula XL contienen por lo menos un grupo Q^{1} o Q^{2} que comprende una sulfonamida sustituida.
En una realización de esta invención, los compuestos de la fórmula XL pueden ser además restringidos por "cierres de conformación", tales como una estructura de anillo macrocíclico. Dichas restricciones son bien conocidas en la técnica de los peptidomiméticos y pueden resultar en compuestos con actividad biológica fuerte. Véase, por ejemplo "The Synthesis of Potent Macrocyclic Renin Inhibitors" de D. S. Dhanoa y asociados, Tetrahedron Lett. 33, 1725 (1992) y "An Acyl-Iminium Ion Cyclization Route to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Applications to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition" de G. A. Flynn y asociados, J. Am. Chem. Soc. 109, 7914 (1989)).
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Esta invención también incluye nuevos métodos para una identificación, diseño, o predicción precisa de los inhibidores de HIV, caracterizado por las características estructurales y fisicoquímicas (1) a (6). En virtud de estos métodos, los expertos en la técnica pueden predecir y producir inhibidores de la proteasa de HIV particularmente eficaces, de manera rutinaria.
Hemos encontrado que el siguiente método para la identificación, diseño o predicción de inhibidores efectivos de la proteasa de VIH es particularmente útil:
a) seleccionar un compuesto candidato de estructura química definida que contenga una primera y una segunda porción receptora del enlace de hidrógeno, siendo una de dichas porciones más altamente polarizable que el carbonilo, siendo dichas porciones iguales o diferentes; una tercera porción de enlace de hidrógeno, la cual puede ser un enlace de hidrógeno, ya sea donador o receptor; y por lo menos dos porciones sustancialmente hidrófobas;
b) determinar una conformación de energía baja para el enlace de dicho compuesto al lado activo de la aspartil-proteasa de VIH;
c) evaluar la capacidad de dichas primera y segunda porciones receptoras de enlace de hidrógeno para formar enlaces de hidrógeno a la molécula de agua de la aleta de dicha aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto está enlazado a la misma en dicha conformación;
d) evaluar la capacidad de dichos restos sustancialmente hidrófobos para asociarse con las bolsas de enlace P_{1} y P_{1}' de dicha aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto se une a la misma en dicha conformación;
e) evaluar la capacidad de dicha tercera porción de enlace de hidrógeno para formar enlaces de hidrógeno con el Asp25 y Asp25' de dicha aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto se une a la misma en dicha conformación;
f) evaluar el solapamiento del volumen ocupado de dicho compuesto cuando dicho compuesto se une a dicha aspartil-proteasa de VIH en dicha conformación y el volumen ocupado de un sustrato natural de aspartil-proteasa de VIH o un isóstero no hidrolizable de la misma, cuando dicho polipéptido se une a dicha aspartil-proteasa de VIH;
g) evaluar la energía de deformación del enlace de dicho compuesto a dicha aspartil-proteasa de VIH;
h) evaluar la contribución entálpica de la suma de todas las interacciones electrostáticas entre dicho compuesto y dicha aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto se une a la misma en dicha conformación; y
i) aceptar o rechazar dicho compuesto candidato como un inhibidor de la proteasa de VIH basados en las determinaciones y evaluaciones llevadas a cabo en las etapas del b) al h).
Usando la nueva combinación de etapas establecidas en este método, los expertos en la técnica pueden evitar de manera ventajosa el consumo de tiempo y experimentación costosa para determinar la actividad de inhibición enzimática de los compuestos particulares. El método también es útil para facilitar el diseño racional de los inhibidores de proteasa de VIH y de agentes anti-virales de VIH, incluyendo los agentes terapéuticos y profilácticos contra la infección VIH. De acuerdo con todo lo anterior, la presente invención se refiere a dichos inhibidores y a los agentes anti-virales producidos por el método de identificación descrito anteriormente.
Para llevar a cabo cada una de las evaluaciones anteriormente mencionadas se pueden usar una variedad de técnicas convencionales. Generalmente, estas técnicas comprenden la determinación de la localización y la proximidad de enlace de una porción determinada, el volumen de espacio ocupado de un compuesto enlazado, la energía de deformación del enlace de un compuesto determinado y las energías de interacción electrostática. Los ejemplos de las técnicas convencionales útiles en las evaluaciones anteriores, incluyen, mecánica cuántica, mecánica molecular, dinámica molecular, muestreo Monte Carlo, investigaciones sistemáticas y métodos de geometría de distancia (G. R. Marshall, Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27 p. 193 (1987). Se han desarrollado programas de ordenador (software) que pueden usarse para llevar a cabo estos métodos. Los ejemplos de los programas para tales usos incluyen: Gaussian 92, revisión C (M. J. Frisch, Gaussian, Inc., Pittsburgh, PA© 1992); AMBER, versión 3.0 (U. C. Singh, University of California en San Francisco, © 1992); QUANTA/CHARM (Molecular Simulations, Inc., Burlington, MA © 1992); e Insight II/Discover (Biosysm Technologies, Inc., San Diego, CA© 1992). Estos programas pueden implementarse, por ejemplo, usando una estación de trabajos de Gráficas de Silicón, IRIS 4D/35 o una estación de trabajo IBM RISC/6000 modelo 550. Otros sistemas de ordenadores (hardware) y paquetes con programas (software) deben ser conocidos y de evidente aplicabilidad para los expertos en la técnica.
Se puede emplear el análisis adicional de las interacciones detalladas reales del complejo inhibidor de proteasa de VIH, para asegurar más específicamente las asociaciones de los enlaces entre la enzima y el inhibidor enlazado. Dicho análisis se puede llevar a cabo, por ejemplo, estudiando una solución del complejo por técnicas de NMR simple y multi-dimensional. Ventajosamente, la enzima y/o el inhibidor puede ser enriquecido con isótopos estables tales como ^{13}C, ^{15}C y ^{2}H para determinar más fácilmente la conformación del enlace y la proximidad. Se pueden usar técnicas tales como la edición de isótopo, para aumentar la resolución con la cual son observadas las interacciones.
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Ya sea como una alternativa, o como un análisis suplementario, el complejo inhibidor de la proteasa de VIH puede ser estudiado por difracción de cristal simple por rayos X. El proceso para determinar las estructuras de los complejos proteína/inhibidor es bien conocido y ha sido usado para muchos complejos diferentes (véase Protein Crystallography, de T. L. Blundel y L. N. Johnson, Academic Press, (1976) y Methods in Enzymology, volúmenes 114 y 115, de H. W. Wyckoff et al., eds, Academic Press (1985)).
Esta técnica puede emplear, por ejemplo, una preparación altamente purificada del complejo de proteasa de VIH con un inhibidor de interés en una solución reguladora (típicamente a un pH de entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 8,0). Se permite que cristalice el complejo en presencia de un agente de precipitación (tal como sulfato de amonio) bajo condiciones en las cuales se obtienen cristales sueltos del complejo. Las condiciones específicas para la cristalización de la proteasa de VIH con distintos inhibidores ha sido bien documentada (véase, por ejemplo, el texto de G. B. Dreyer et al. en Biochemistry, 31, p. 6646 (1992)). La aplicación de un haz de rayos X concentrados a un cristal preparado correctamente y montado (preferentemente, un haz de rayos X de un ánodo rotatorio generador de rayos X o sincrotrón) suministrará un espectro de difracción del haz de rayos X reflejados.
La detección de los rayos difractados se puede llevar a cabo visualizando el papel fotográfico expuesto a los rayos X difractados o alternativamente, usando un detectador de área de cables múltiples (tal como el fabricado por Siemens Analytical X-Ray Instruments, Inc. (Madison, WI) o un sistema de imagen de placa R-axis II de Rigaku Corporation (distribuido por Molecular Structure Corporation, The Woodlands, TX). Otros sistemas para la generación y recolección de datos de difracción de rayos X serán conocidos por los expertos en la técnica.
El refinamiento de los datos de la difracción de rayos X proporciona una estructura tridimensional. El programa para ordenador (software) (tal como X-PLOR (Yale University, © 1992, distribuido por Molecular Simulations, Inc.) ha sido desarrollado para llevar a cabo este refinamiento.
En general, usando las técnicas anteriores con un complejo cristalino preparado correctamente, una estructura puede ser refinada hasta aproximadamente 2-3 \ring{A} con un valor R de aproximadamente 0,25 o menor. Como lo puede apreciar un experto en la técnica, estos valores son adecuados para determinar las interacciones entre la proteasa de VIH y un compuesto determinado de modo que será claro si las características 1) a 6) están presentes y consecuentemente, si ese compuesto determinado es un inhibidor de aspartil-proteasa de VIH. De este modo, inhibidores adicionales de acuerdo con la presente invención, pueden ser diseñados y predichos basados en una combinación de información cristalográfica estructural y análisis por ordenador.
Por ejemplo, para predecir el enlace de un inhibidor candidato de acuerdo con la presente invención, el inhibidor es examinado para determinar si la molécula contiene funcionalidad la cual no está bien representada por los modelos de campo de fuerza existentes en CHARMM (Molecular Simulations Incorporated, Burlington, MA) o AMBER (Profesor P. A. Kollman, USCF). Si cualquiera de las funcionalidades no está bien representada, entonces nosotros examinamos toda la información estructural publicada para las moléculas que contienen dicha funcionalidad, y en algunos casos se realizan cálculos ab initio de alto nivel en moléculas sencillas que contienen estas funcionalidades para determinar sus conformaciones preferidas y las diferencias de energía entre varias conformaciones. Los parámetros más exactos que describen estos grupos funcionales pueden entonces ser derivados para los campos de fuerza de CHARMM y/o AMBER y usados en los cálculos subsecuentes.
A continuación el inhibidor candidato es alineado en el espacio tridimensional con otros inhibidores relacionados cuyas conformaciones enlazadas hayan sido previamente determinadas por cristalografía de rayos X. Se usan tanto el volumen de Van der Walls como los potenciales electrostáticos para dirigir el proceso de alineación. La alineación se hace típicamente con programas (software) como Quanta (Molecular Simulations) o InsightII (Biosym Technologies, San Diego, CA). Esta alineación se puede hacer manualmente dentro de este programa, o se pueden usar los procedimientos de alineación automatizada dentro del programa (por ejemplo, la opción "superimpose" de Quanta o el módulo "APEX" para Insight II). El resultado de esta alineación es una primera suposición de la conformación "enlazada" del inhibidor candidato. Este inhibidor es luego encerrado en el sitio activo de la proteasa de VIH, y la conformación es energía minimizada con los átomos de la enzima mantenidos fijos en el espacio. Estas minimizaciones son hechas usando los campos de fuerza CHARMM o AMBER.
Como los inhibidores pueden, a veces, enlazarse en conformaciones múltiples o inesperadas dentro de un sitio activo, frecuentemente, entonces nosotros llevamos a cabo investigaciones adicionales de la conformación de enlace del complejo enzima-inhibidor. Por ejemplo, se pueden usar una variedad de técnicas de investigación Monte Carlo (por ejemplo, como se encontraron en el Módulo de Investigación de Conformación de Quanta), junto con dinámicas de alta temperatura y simulaciones de recocido. Estas técnicas de investigación revelan si existen conformaciones de baja energía alternativas, razonables en las cuales el inhibidor pueda enlazarse a la enzima. Los efectos de la solvatación y desaislamiento en la formación de los diferentes complejos enzima-inhibidor pueden ser estimados con programas tales como DELPHI (Biosym), Polaris (Molecular Simulations) y AMSOL (Profesor C. Cramer, Universidad de Minnesota). El resultado de esta investigación es un conjunto de una o más conformaciones enlazadas para el inhibidor candidato.
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Para cada una de las conformaciones de baja energía, entonces, se le puede añadir aguas al sitio activo de la enzima y al sistema completo relajado. Finalmente, se pueden usar simulaciones moleculares dinámicas para estudiar los movimientos detallados de la enzima, el inhibidor, y las moléculas relacionadas con el agua.
El conjunto final de las restantes conformaciones de baja energía (típicamente un número muy pequeño) representa nuestras predicciones de la conformación unida del inhibidor candidato. Cada conformación incluye nuestra estimación de la flexibilidad dinámica del sistema completo (inhibidor, enzima y aguas).
La metodología más avanzada se aplica típicamente al estudio de los primeros pocos compuestos en una serie, cuando existen las mayores incertidumbres acerca del posible modo(s) de unión en el sitio activo de la enzima. Para los últimos compuestos dentro de una serie, los confórmeros de baja energía obtenidos de las investigaciones en los primeros compuestos proporcionan información acerca de los posibles confórmeros de baja energía en los compuestos inhibidores. Además, la información cristalográfica acerca de la conformación de los complejos unidos de los primeros compuestos dentro de una serie, está frecuentemente disponible. Este primer trabajo computacional y estructural facilita de manera ventajosa la predicción de la conformación unida de las moléculas inhibidoras candidatos.
Para ejemplificar el método de identificación anterior, hemos llevado a cabo la siguiente evaluación del compuesto 140 (Tabla II), un compuesto preferido de la presente invención, como se describe a continuación.
Predicción de conformación de unión y energía del Compuesto 140 a la proteasa del VIH
El campo de fuerza para el resto de bencenosulfonamida del compuesto 140 se derivó de cálculos ab initio y fue incorporado en el campo de fuerza AMBER. Se encontró que los últimos parámetros de campo de fuerza CHARMM para este resto fueron adecuados para los estudios de minimización de energía y son usados en todos los cálculos Quanta/CHARMM.
Los confórmeros de baja energía obtenidos de las investigaciones de conformación en los primeros compuestos de la serie de sulfonamida (tales como el compuesto 16) proporcionaron información acerca de los posibles confórmeros de baja energía del Compuesto 140. Estos confórmeros de baja energía fueron alineados en un espacio tridimensional con otros inhibidores afines cuyas conformaciones de unión han sido previamente determinadas por cristalografía de rayos X. El proceso de alineación se llevó a cabo manualmente dentro de Quanta y, en algunos casos, fue auxiliado con la opción de Quanta denominada "conformational search". La estructura del cristal de referencia usado en esta alineación fue el complejo de proteasa de VIH-1 con el compuesto 16. A esta estructura inhibidora se le minimizó la energía en el sitio activo de la enzima usando Quanta/CHARMM. Los átomos de la enzima se mantuvieron fijos durante esta minimización. Solamente el agua de la aleta fue incluida. Las últimas simulaciones permitieron que la enzima se relajara y se usó una variedad de aproximaciones dieléctricas. Una única conformación de baja energía fue consistente con todas las simulaciones de conformación previas y se obtuvieron datos cristalográficos (véase la Figura 1). Esta conformación de unión prevista, se encontró después que estaba esencialmente de acuerdo con los resultados obtenidos por la cristalografía de rayos X. (Véase las Figuras 2 y 3).
Como se explicó anteriormente, los nuevos compuestos de la presente invención son excelentes ligandos para las aspartil-proteasas, particularmente las proteasas de VIH-1 y de VIH-2. De acuerdo con lo anterior, estos compuestos son capaces de ir a la diana e inhibir los eventos de la última etapa en la replicación del VIH, por ejemplo, el procesamiento de las poliproteínas virales por las proteasas codificadas por el VIH. Dichos compuestos inhiben el procesamiento proteolítico de los precursores virales de las poliproteínas inhibiendo la aspartil-proteasa. Como la aspartil-proteasa es esencial para la producción de los virus maduros, la inhibición de ese procesamiento bloquea efectivamente la difusión del virus inhibiendo la producción de los viriones infecciosos, particularmente provenientes de células con infección crónica. Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben ventajosamente la capacidad del virus VIH-1 para infectar células T humanas inmortalizadas durante un período de días, como fue determinado por un ensayo del antígeno P24 extracelular - un marcador específico de replicación viral. Otros ensayos anti-virales han confirmado la potencia de estos compuestos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados de una manera convencional para el tratamiento de virus, tales como VIH y HTLV, los cuales dependen de las aspartil-proteasas para eventos obligatorios en sus ciclos de vida. Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y los requerimientos pueden seleccionarse por los expertos a partir de los métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede ser combinado con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente infectado viralmente de una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la gravedad de la infección viral.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden usar en vacunas y métodos para la protección de individuos contra la infección viral durante un período prolongado de tiempo. Los compuestos se pueden emplear en dichas vacunas ya sea solos o junto con otros compuestos de la presente invención de una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de proteasa en las vacunas. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede ser combinado con adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en vacunas y administrados en cantidades profilácticamente efectivas para proteger a los individuos durante un período prolongado de tiempo contra la infección por VIH. Como tal, los nuevos inhibidores de proteasa de la presente invención pueden ser administrados como agentes para el tratamiento o prevención de la infección por VIH en un mamífero.
Los compuestos de la fórmula I, especialmente los que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 700 g/mol, pueden ser absorbidos fácilmente por el torrente sanguíneo de los mamíferos al administrarlos oralmente. Los compuestos de la fórmula I que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 600 g/mol son los que más probablemente demuestran la disponibilidad oral. Esta sorprendentemente impresionante disponibilidad oral hace que dichos compuestos sean excelentes agentes para el tratamiento por administración oral y los regímenes de prevención contra infección por VIH.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a pacientes sanos o a pacientes infectados con el VIH, ya sea como un único agente o en combinación con otros agentes anti-virales los cuales interfieren con el ciclo de replicación del VIH. Administrando los compuestos de la presente invención con otros agentes anti-virales los cuales inciden sobre eventos diferentes en el ciclo de vida viral, se potencia el efecto terapéutico de estos compuestos. Por ejemplo, el agente anti-viral co-administrado puede ser uno que incida sobre los primeros eventos en el ciclo de vida del virus, tales como entrada en las células, transcripción inversa e integración del DNA viral en el DNA celular. Los agentes anti-VIH que inciden en tales eventos iniciales en el ciclo de vida del virus incluyen, didanosina (ddI), alcitabina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble), ganciclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato trisódico, eflornitina, ribavirina, aciclovir, alfa-interferón y trimenotrexato. Adicionalmente se pueden usar los inhibidores no nucleóxidos de la transcriptasa inversa, tales como TIBO y nevirapina, para potenciar el efecto de los compuestos de la presente invención, al igual que los inhibidores del desrevestimiento viral, inhibidores de proteínas transactivadoras, tales como tat o rev, o inhibidores de la integrasa viral.
La combinación de terapias de acuerdo con la presente invención ejerce un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación del VIH debido a que cada agente componente de la combinación actúa en un sitio diferente de la replicación del VIH. El uso de dichas combinaciones también reduce de manera ventajosa la dosificación de un agente anti-retroviral convencional determinado que se requeriría para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación con los casos en que dicho agente es administrado como monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias de un solo agente anti-retroviral mientras que no interfieren con la actividad anti-retroviral de dichos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias con un solo agente, mientras que minimizan cualquier toxicidad asociada con la misma. Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada. En particular, hemos descubierto que estos compuestos actúan sinérgicamente en la prevención de la replicación del VIH en células T humanas. Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un compuesto de la presente invención con AZT, ddI, ddC o d4T.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención también pueden ser co-administrados con otros inhibidores de la proteasa de VIH tales como Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont/Merck) y A-80,987 (Abbott) para aumentar el efecto de la terapia o profilaxis contra los diferentes mutantes virales o miembros de las otras quasi especies de VIH.
Nosotros preferimos administrar los compuestos de la presente invención como agentes únicos o en combinación con inhibidores de la transcriptasa retroviral inversa, tales como derivados del AZT, u otros inhibidores de la aspartil-proteasa de VIH. Creemos que la co-administración de los compuestos de la presente invención con inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral o los inhibidores de la aspartil-proteasa de VIH pueden ejercer, un efecto sinérgico sustancial, con lo que se previene, se reduce sustancialmente, o se elimina completamente la infectividad viral y sus síntomas asociados.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo anti-alfa-interferón humano, IL-2, GM-CSF, metionina-encefalina, alfa-interferón, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y rEPO); y antibióticos (por ejemplo, isetiorato de pentamidina) para prevenir o combatir la infección y la enfermedad asociada con las infecciones por VIH, tales como SIDA y ARC.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, estos pueden ser administrados secuencial o simultáneamente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con la presente invención, pueden comprender una combinación de un inhibidor de la aspartil-proteasa de la presente invención y otro agente terapéutico o profiláctico.
Aunque la presente invención se enfoca al uso de los compuestos aquí descritos para la prevención y el tratamiento de la infección por VIH, los compuestos de la presente invención también pueden ser usados como agentes de inhibición para otros virus que dependan de aspartil-proteasas similares para los eventos obligatorios en sus ciclos de vida. Estos virus incluyen, también otras enfermedades similares al SIDA causadas por retrovirus, tales como los virus de inmunodeficiencia en simios, pero no están limitados a, HTLV-I y HTLV-II. Además los compuestos de la presente invención pueden usarse también para inhibir otras aspartil-proteasas, y en particular, otras aspartil-proteasas humanas, incluyendo renina y aspartil-proteasas que procesan precursores de endotelina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables con cualquier excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estereato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como seroalbúmina humana, sustancias reguladoras del pH tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil-pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, por pulverización para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un reservorio implantado. Nosotros preferimos la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener cualesquiera excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. El término parenteral como se usa en la presente solicitud, incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intrasinoviales, intrasternales, intratecales, intralesionales e intracraneanas.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación estéril inyectable, por ejemplo, una suspensión oleaginosa o acuosa estéril inyectable. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica usando dispersantes o agentes humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes que se pueden emplear se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos y estériles, se emplean convenientemente como un medio de suspensión o disolvente. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como Ph. Helv o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero no estando limitadas a, cápsulas, comprimidos y suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los excipientes que son normalmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes tales como estereato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran oralmente suspensiones acuosas, el ingrediente activo está combinado con agentes de suspensión y emulsificantes. Si se desea, se pueden añadir, ciertos edulcorantes y/o agentes saporíferos y/o agentes colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando un compuesto de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado, el cual sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abeja y po-lietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado comprende zonas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede ser formulada con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los transportadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestereato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior por medio de la formulación de supositorios rectales o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos también están incluidos en la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas en soluciones salinas, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día del compuesto del ingrediente activo son útiles en la prevención y tratamiento de la infección viral, incluyendo la infección por VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán administradas desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración se puede usar como una terapia crónica y aguda. La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales vehículos para producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del paciente tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p). Preferentemente, dichas preparaciones contienen desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% de compuesto activo.
Al mejorar las condiciones de un paciente puede ser administrada, de ser necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención. Subsecuentemente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden ser reducidas, en función de los síntomas, a un nivel al cual la condición mejorada sea retenida, cuando los síntomas hayan sido aliviados hasta el nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo cuando exista alguna recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Como podrán apreciar los expertos en la técnica, pueden requerirse dosificaciones menores o mayores que las mencionadas anteriormente. Las dosis específicas y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso de su cuerpo, su estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la cantidad de excreción, la disposición del paciente a la infección y el juicio del médico que lo esté tratando.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como reactivos comerciales, los cuales realicen de manera efectiva la unión a la aspartil-proteasa, particularmente la aspartil-proteasa de VIH. Como reactivos comerciales, los compuestos de la presente invención y sus derivados, pueden ser usados para bloquear la proteolisis de un péptido diana y pueden ser derivatizados para unirlos a una resina estable como un sustrato teterado para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Estos y otros usos, los cuales caracterizan los inhibidores de aspartil-proteasa comerciales, serán evidentes para los expertos en la técnica.
Con el objeto de que la presente invención sea entendida de una manera más completa, se establecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen únicamente el propósito de ilustración y no se considerarán como limitantes del alcance de la presente invención de manera alguna.
Materiales generales y métodos
Todas las temperaturas están registradas en grados Celsius. La cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo usando placas de gel de sílice 60 F_{254} de E. Merck con un espesor de 0,25 mm y la elución con el sistema disolvente indicado. La detección de los compuestos se realizó tratando la placa con el agente visualizante apropiado, tal como 10% de solución de ácido fosfomolíbdico en etanol o una solución al 0,1% de ninhidrina en etanol, seguida por calentamiento, y/o por exposición a luz UV o a vapores de yoduro, cuando fue apropiado. La cromatografía de capa gruesa en gel de sílice también se llevó a cabo usando placas 60 F_{254} de E. Merck ("placas preparadas") de 0,5, 1,0 ó 2,0 mm de espesor. Siguiendo el desarrollo de la placa, la banda de sílice que contenía el compuesto deseado fue aislada y eluida con un disolvente apropiado. La HPLC analítica se llevó a cabo usando una columna de fase inversa C_{18} de Water Delta Pak, sílice de 5 \mum, con un ID de 3,9 mm x 14 cm L con un caudal de 1,5 ml/min usando la siguiente tabla:
Fase móvil: A = CF_{3}CO_{2}H al 0,1% en H_{2}O
B = CF_{3}CO_{2}H al 0,1% en CH_{3}CN.
Gradiente: T = 0 min., A (95%), B (5%)
T = 20 min., A (0%), B (100%)
T = 22,5 min., A (0%), B (100%)
La HPLC preparativa también se llevó a cabo usando medios C_{18} de fase inversa. Los tiempos de retención en HPLC fueron registrados en minutos. Los datos del espectro de NMR fueron registrados usando un Bruker AMX500, equipado con una sonda inversa o QNP, a 500 MHz, y fue tomada en el disolvente indicado.
Hemos medido las constantes de inhibición de cada compuesto contra la proteasa de VIH-1 usando el método descrito esencialmente por M. W. Pennington et al. Peptides 1990, de E. Gimet y D. Andrew, eds., Escom; Laiden, Holanda (1990).
Se ensayó la potencia antiviral de los compuestos de fórmula I en varias pruebas virológicas. En una primera prueba, los compuestos fueron añadidos como una solución en dimetilsulfóxido (DMSO) a un cultivo de prueba de células CCRM-CEM, una cepa de linfoma de células T humanas CD4^{+}, las cuales se habían infectado previamente de manera aguda con VIH_{IIIb} usando protocolos normalizados (véase "Inhibition of HIV-1Protease in Infected T-lymphocytes by Synthetic Peptide Analogues" de T. D. Meek y asociados en Nature, 343, p. 90 (1990). Los compuestos preferidos son los que tienen capacidad para inhibir 90% de la infectividad viral en una concentración de 1 \muM o menor. Los compuestos más preferidos son los que pueden inhibir 90% de la infectividad viral a una concentración de 100 nM o menor.
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El efecto de los compuestos en inhibir la replicación del virus fue medido, determinando la concentración de antígeno p24 extracelular en VIH, usando un inmunoensayo de enzima comercial (obtenido de Coulter Corporation, Hialeah, FL).
Dependiendo del tipo de célula y la lectura deseada, la formación sincitial, la actividad de la transcriptasa inversa (RT) o el efecto citopático como se ensayó por un método de captación de colorante, también puede ser usado como lecturas de la actividad antiviral. Véase "Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides" de H. Mitsuya y S. Broder, en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, pp 1911-1915 (1986). El efecto de los compuestos de FÓRMULA I en aislados clínicos de otras cepas del VIH-1 fue determinado obteniendo el virus pasado pocas veces desde los pacientes infectados con el VIH y probando el efecto de los inhibidores en la prevención de la infección del virus VIH en células sanguíneas mononucleares periféricas humanas preparadas recientemente (PBMCs).
En virtud de que los compuestos de la invención pueden inhibir la proliferación del virus VIH en células T humanas y además, pueden ser administrados oralmente a mamíferos, éstos son de utilidad clínica evidente para el tratamiento de la infección por VIH. Estas pruebas son predictivas de la capacidad de los compuestos para inhibir la proteasa de VIH in vivo.
Ejemplo 1 A. El compuesto XI ((sin)-OH, D' = bencilo)
184 g de alúmina neutra calidad I de Brockman Super se puso en suspensión en suficiente éter dietílico para formar una suspensión espesa y agitable y fue tratada con 7,48 ml de bencilamina. Después de agitar durante 5 minutos, se le añadieron 7,28 g de (1S,2S)-1-(N-bencioxicarbonil)-amino-2- -feniletil-oxirano y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se trató con 15,28 g de di-terc-butilpirocarbonato y 4,70 ml de diisopropiletilamina. Esta mezcla se agitó durante 3,5 h, y luego se trató con 600 ml de metanol, dejándola reposar durante 3,5 h, y luego se filtró para obtener un aceite amarillo, el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0,5 a 1,5% de metanol en cloruro de metileno para obtener 3,88 g del producto deseado en forma de un sólido blanco. Además el lavado de la torta de filtración con metanol y con hidróxido de amonio al 3% en metanol produjo 2,2 g de 4-bencilamino-2-N-benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-1-fenilbutano en varias porciones. Cada una de estas porciones se trató por separado, como una solución en cloruro de metileno, con 1,1 equivalentes molares de di-terc-butilpirocarbonato y diisopropiletilamina, seguido por tratamiento acuoso con agua, solución de KHSO_{4} al 10%, y salmuera, secando sobre MgSO_{4}, y concentración a vacío. Los productos reunidos de estas reacciones se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 5% a 15% de éter dietílico en cloruro de metileno. Las fracciones puras resultantes se recogieron y reunieron con el producto previamente purificado para obtener 5,49 g de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,56, 5% metanol/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XII ((sin)-OH, D' = bencilo)
Una solución de 5,49 g del compuesto resultante del Ejemplo 1A en 40 ml de etanol se hidrogenó bajo una ligera presión positiva de hidrógeno en presencia de 380 mg de paladio al 10% sobre carbono durante 16 h. Después de filtrar y concentrar a vacío, se obtuvo el producto deseado como 4,03 g de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,21, 95:5:0,5 CH_{2}Cl_{2}/metanol NH_{4}OH.
C. Compuesto XIII ((sin)-OH, A = benciloxicarbonilo, D' = bencilo)
Una solución de 3,02 g del compuesto resultante del Ejemplo 1B en 150 ml de cloruro de metileno se trató con 4,35 g de N^{\alpha}-Cbz-N^{\delta}-tritil-asparagina, 1,16 g de hidrato de hidroxibenzotriazol, y 1,64 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla se agitó durante 16 h, luego se diluyó con 3 volúmenes de éter dietílico y se lavó consecutivamente con agua, solución de NaHCO_{3} saturada, solución de KHSO_{4} al 10%, y salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4}, y concentrar a vacío, se obtuvo un aceite amarillo el cual se purificó por cromatografía en una columna de Florisil usando un gradiente de 0% a 25% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 8,00 g del compuesto del epígrafe en forma de espuma blanca. TLC: Rf = 0,51, metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
D. Compuesto XIV ((sin)-OH, A = H, D' = bencilo)
Una solución de 7,90 g del compuesto resultante del Ejemplo 1C en 150 ml de etanol se hidrogenó bajo ligera presión positiva de hidrógeno en presencia de 550 mg de paladio al 10% sobre carbono durante 2,5 h, luego se añadieron 50 mg más de paladio al 10% sobre carbono, luego la mezcla se filtró y concentró a vacío para dar el producto deseado como 6,66 g de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,26, 95:5:0,5 CH_{2}Cl_{2}/metanol NH_{4}OH concentrado.
E. Compuesto XIV ((sin)-OH, A = quinolina-2-carbonilo, D' = bencilo)
Una suspensión de 1,51 g de ácido quináldico y 6,17 g del compuesto resultante del Ejemplo 1D en 150 ml de acetonitrilo se trató con 1,52 ml de diisopropiletilamina y 3,58 g de reactivo BOP. La mezcla se agitó durante 14 h, luego se concentró a vacío. El residuo gomoso se sometió a reparto entre éter y agua, y la capa orgánica se lavó consecutivamente con salmuera y solución saturada de NaHCO_{3}, agua, solución de KHSO_{4} al 10%, y salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. La purificación subsecuente por cromatografía en gel de sílice usando 0% a 8,5% de disolvente A en cloruro de metileno (en donde el disolvente A es definido como 90:10:1, de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) dio 5,79 g del compuesto del epígrafe en forma de espuma blanca, junto con aproximadamente 600 mg de fracciones secundarias ligeramente impuras. TLC: Rf = 0,41, metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
F. Compuesto 1
Una porción de 58 mg del compuesto resultante del Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90 %, y se dejó reposar durante 17 h. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se recogió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 100 \mul de DIEA, y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se añadieron 26 \mul de cloruro de bencenosulfonilo, y se agitó la mezcla durante 18 h, calentando ligeramente hasta temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a vacío, se purificó el residuo mediante cromatogafía de gel de sílice en capa fina usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguido de C_{18} HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de 40% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener 8,3 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,7, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,8 min; NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,22 (dd, 1H); 2,76 (d, 2H); 2,80 (dd, 1H); 3,11 (d, 2H); 3,34 (dd, 1H); 4,59 (br s, 1H); 4,68 (br s, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,68 (dd, 1H); 6,39 (d, 1H); 6,74 (t, 1H); 6,81 (t, 2H); 6,93 (d, 2H); 7,12-7,24 (m, 6H); 7,51 (t, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,77(t, 2H), 7,96 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,53 (d, 1H).
Ejemplo 2 Compuesto 2
Una porción de 150 mg del compuesto resultante del Ejemplo 1E, se disolvió en 1 ml de TFA acuoso al 90% y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró a vacío. El residuo bruto de sal de TFA se disolvió en 7 ml de cloruro de metileno seco y el pH de la solución se ajustó a pH 8 con NaOH 1N. Se le añadieron 56 mg de una mezcla de sulfonilcloruro de 4-fluoro-4-acetamidobenceno y sulfonilcloruro de 3-fluoro-4-acetamidobenceno (\sim1:1) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 3 horas después de las cuales se añadieron 25 mg adicionales y se dejó que la reacción continuara durante 12 horas más. La mezcla de reacción se diluyó luego con 50 ml de cloruro de etileno y la capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó usando una columna de cromatografía instantánea de gel de sílice con un gradiente de 3% a 5% de MeOH en cloruro de metileno como eluyente para obtener 60 mg de los compuestos del epígrafe. TLC: Rf = 0,50, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,93 min. NMR (CDCl_{3}): \delta9,05 (s, 1H); 8,65 (d, 0,5H); 8,58 (t, 0,5H); 8,20 (dd, 0,5H); 7,85 (d, 1H); 7,75 (m, 0,5H); 7,45-7,63 (m, 1,5H); 7,14-7,25 (m, 6H), 6,78-6,95 (m, 5H); 6,70 (d, 1H), 6,41 (s, 0,5H), 6,25 (s, 0,5H), 6,18 (s, 0,5H), 6,10 (s, 0,5H), 4,88 (m, 0,5H), 4,81 (m, 0,5H), 4,37 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,46 (m, 0,5H), 3,35 (m, 0,5H), 3,27 (d, 0,5H), 3,16 (d, 0,5H), 3,14 (d, 1H), 2,45-2,75 (m, 5H), 2,16, 220 (2s, 3H total).
Ejemplo 3 Compuesto 3
Una porción de 23 mg del compuesto resultante del Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90 %, y se dejó reposar durante 15 h. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se recogió en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 6 \mul de DIEA, y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se añadieron 23 mg de cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-sulfonilo, y se agitó la mezcla durante 18 h, calentando ligeramente hasta temperatura ambiente. Tras concentrar la mezcla a vacío, se purificó el residuo mediante C_{18} HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener 1,1 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,55, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,5 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 4 Compuesto 4
Una porción de 33 mg del compuesto resultante del Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90%, y se dejó reposar durante 15 h. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se recogió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 16\mul de DIEA, y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se añadieron 10\mul de cloruro de 3-trifluorometilbencenosulfonilo, y se agitó la mezcla durante 18 h, calentándola ligeramente hasta temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a vacío, se purificó el residuo mediante C_{18} HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener 0,40 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,55, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC Rt = 14,5 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 5 Compuesto 5
Una porción de 20 mg del compuesto resultante del Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90% y se dejó reposar durante 18 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 10 \mul de DIEA, y se enfrió a 0ºC. A esta solución se añadieron 13 mg de cloruro 2-acetamida-4-metil-5-tiazolsulfonilo, y la mezcla se agitó durante 17 h, calentándola lentamente hasta temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a vacío, el residuo se purificó por C_{18} HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener 0,40 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,5, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,8 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 6 Compuesto 6
Una porción de 33 mg del compuesto resultante del Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90% y se dejó reposar durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, tratado con 16 \mul de DIEA, y enfriado a 0ºC. A esta solución se añadieron 11 mg de cloruro de 5-(isoxazol-3-il)tiofeno-2-sulfonilo, y la mezcla se agitó durante 18 h, calentándola lentamente hasta temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a vacío, el residuo se purificó por C_{18} HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener 1,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,7, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,7 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 7 Compuesto 7
Una porción de 35,5 mg del compuesto resultante del Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90%, y se dejó reposar durante 18 h. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se recogió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 16 \mu1 de DIEA, y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se añadieron 10 mg de ácido 3-clorosulfonilbenzoico, y se agitó la mezcla durante 16 h, calentando ligeramente hasta temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a vacío, se purificó el residuo mediante C_{18} HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener 1,6 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,7, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,6 min; (^{1}H)-NMR CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 8 Compuesto 8
0,04 mmol del compuesto resultante del Ejemplo 10A se convirtieron en la base libre por reparto entre EtOAc y NaHCO_{3}. El tratamiento del compuesto resultante con un exceso de HCl al 1%/MeOH y concentración a vacío suministró la sal hidrocloruro como un sólido blanco. Este compuesto se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se trató con suficiente DIEA para llevar el pH a >10 (papel húmedo de pH). La solución se trató con 7 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y se agitó 15 h bajo nitrógeno, después se trató con 0,06 mmol de cloruro de metanosulfonilo y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se concentró hasta un volumen pequeño, y se aplicó directamente a una placa de capa gruesa de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2}. La banda principal de extinción UV se aisló y se sometió a purificación adicional por HPLC preparativa de fase inversa para obtener el compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,65, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 12,3 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplos 9 y 192
A. Compuesto XIV ((sin), anti-OH, A = quinolina-2-carbonilo, D' = isobutilo)
Una solución de 317 mg (0,425 mmol) de los compuestos resultantes del Ejemplo 17B, diastereoisómero B y 0,11 ml (0,637 mmol) de diisopropiletil-amina en 7 ml de diclorometano se trató con 139,1 mg (0,637 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. Después de 24 h, la mezcla se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con agua, NaHCO_{3} al 5%, N HCl 0,5, salmuera, y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando acetato de etilo al 20%/diclorometano como eluyente para obtener 81,2 mg del iastereoisómero hidroxilo de movimiento rápido, 65,8 mg del diastereoisómero de hidroxilo de movimiento más lento y 65,8 mg de diastereoisómeros mixtos. TLC: Rf = 0,60, 0,67, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuestos 9 y 192
Una solución de 35,1 mg (0,041 mmol) de los diastereoisómeros mixtos resultantes (\sim1:1) del ejemplo 9/192A en 0,8 ml de diclorometano se trató con 0,8 ml de ácido trifluoroacético. Después de 4 horas, la mezcla se concentró a vacío. TLC: Rf = 0,11 CH_{3}CH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. A una solución de la sal de ácido trifluoro-acético resultante (rendimiento total) en 1 ml de diclorometano se añadieron consecutivamente 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y 11,8 mg (0,054 mmol) de cloruro de benzofurazan-4-sulfonilo. Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. La capa orgánica reunida fue lavada con salmuera y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 2,0 mg del compuesto 9 como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,20, CH_{3}CH al 5%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt 14,2 minutos. También se obtuvieron 2,7 mg del compuesto 192 como un sólido blanco, el cual se determinó por NMR y HPLC que estaba contaminado con \sim25% del compuesto 9; TLC: Rf = 0,20, CH_{3}CH al 5%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt 14,2 minutos, (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 10 A. Compuesto XV ((sin)-OH, A = quinolina-2-carbonilo, D' = bencilo; sal de TFA)
Una porción de una solución de 1,027 g a 0ºC del compuesto resultante del Ejemplo 1E en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 5 ml de TFA y se dejó reposar durante 3 horas. La mezcla se concentró a vacío para obtener 0,95 g del compuesto del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente.
B. Compuesto 10
Una solución de 30,2 mg del compuesto resultante del Ejemplo 10A en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0,33 ml de DIEA y 31,1 mg de cloruro de m-bencenodisulfonilo. La mezcla se agitó durante 2 h, y luego se trató con 2 ml de hidróxido de amonio acuoso concentrado. La mezcla bifásica se agitó durante 16 horas adicionales, se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice en capa gruesa usando MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 4,5 mg del compuesto del epígrafe TLC: Rf = 0,5, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,4 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 11 Compuesto 11
Una solución de 57,9 mg del compuesto resultante del Ejemplo 10A en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 30 \mul de DIEA y 9,3 \mul de cloruro de dimetilsulfamoilo. La mezcla se agitó durante 12 h, después se trató con 30 \mul adicionales de DIEA y 9,3 \mul de cloruro de dimetilsulfamoilo, y se dejó que transcurriese la reacción 12 horas más. Después se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NH_{4}Cl saturado; la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}, y los extractos orgánicos combinados se secahron sobre MgSO_{4}. La filtración y concentración dieron lugar a un residuo del que se hizo cromatografía en una columna de gel de sílice usando MeOH al 2,5%/EtOAc como eluyente, dando un producto ligeramente impuro que se purificó más mediante HPLC preparativa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elusión. HPLC: Rt = 13,0 min; NMR (CDCl_{3}): \delta 9,15 (d, 1H), 8,34(d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,16-7,38 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,62 (br s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,59-2,94 (m, 4H), 2,81 (s, 6H).
Ejemplo 12 A. Compuesto XIV ((sin)-OH, A = quinolina-2-carbonilo, D' = bencilo; sal trifluoroacetato)
A una solución de 1,027 g (1,164 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 1E en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC hasta 5ºC se añadió ácido trifluorometanosulfónico (5 ml). Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío para suministrar 0,95 g de un producto gomoso, amarillo claro, que contenía un equivalente de trifenilmetanol, el cual se usó sin purificación subsecuente.
B. Compuesto 12
A una solución de 30,2 mg (0,038 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 12A en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,33 ml, 0,189 mmol) y 13 mg, (0,249 mmol) de cloruro de 2-(pirido-2-il)-tiofen-5-sulfonilo. Después de 14 h, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de H_{2}O al 5% a 100%/acetonitrilo como eluyente para obtener el producto del epígrafe.
Ejemplo 13 Compuesto 13
A una solución de 30 mg (0,038 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 12A en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,33 ml, 0,189 mmol), y cloruro de 2-(3-fenilsulfonil)tiofeno-sulfonilo (0,113 mmol). Después de agitar durante dos horas, la mezcla de reacción se hizo bifásica por adición de solución de hidróxido de amonio al 30% (2 ml). Después de agitar durante 16 horas adicionales, la mezcla resultante se concentró a vacío, se reconstituyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina proporcionó el compuesto deseado.
Ejemplo 14 Compuesto 14
El compuesto resultante del Ejemplo 17B, diastereoisómero B (170 mg) se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90% y se dejó reposar durante 12 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. A esta solución, se le añadieron 3 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 50 mg de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de concentración de la mezcla a vacío, una porción del residuo se purificó por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con 0,1% de TFA para la elución para obtener 3,0 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25, CH_{3}CN al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,78 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 15 Compuesto 15
Una muestra de una mezcla de cloruro de 4-fluoro-3-acetamidobencenosulfonilo y cloruro de 3-fluoro-4-acetamidobencenosulfonilo (aproximadamente 1:1; obtenida de Maybridge Chemicals) se desdobló en sus regioisómeros respectivos por cromatografía en gel de sílice usando alcohol isopropílico al 10%/hexano como eluyente. Una solución de cloruro de 4-acetamido-3-fluorobencenosulfonilo (30 mg) y el compuesto resultante del ejemplo 17B, diastereoisómero B (80 mg) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar de la misma manera que se describió en el Ejemplo 14. Después del tratamiento y la purificación de una porción del producto por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, se obtuvieron 1,2 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,25, CH_{3}CN al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 12,91 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 16 Compuesto 16
80 mg del compuesto resultante del Ejemplo 17B, diastereoisómero B, se hicieron reaccionar con 45 mg de cloruro de 3-acetamido-4-fluorobencenosulfonilo de la misma manera en que se describió en el Ejemplo 14. Después del tratamiento y purificación de una porción del producto por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}OH al 35% a 100% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 12,91 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 17 A. (2S)-2-((1S,2R sin,anti)-3-(2-metilpropil)amino-1-bencil-2-hidroxipropil)-N_{1}-((quinolina-2-carbonil)-amino-N_{4}-tritil-succinamida
Una solución de 683,1 mg (0,96 mmol) de los compuestos resultantes del Ejemplo 191D y 1,9 ml (19,2 mmol) de isobutilamina en 10 ml de acetonitrilo en un tubo cerrado herméticamente, fueron calentados a 90—100ºC durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con agua, salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para obtener 783,8 mg de productos diastereoisoméricos mixtos. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XIII, ((sin, anti)-OH, A = quinolina-2-carbonilo, D' = isobutilo)
Una solución de 583,8 mg de los compuestos resultantes del Ejemplo 17A y 0,2 ml de diisopropiletilamina en 10 ml de diclorometano se trató con 256 mg de dicarbonato di-terc-butilo. Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con agua, NaHCO_{3} al 5%, HCl 0,5 N y salmuera y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando acetato de etilo al 20%/diclorometano como eluyente para obtener 154,6 mg del diastereoisómero A de movimiento rápido, después identificado con la configuración anti en el centro hidroxilo; 98,8 mg del diastereoisómero B de movimiento más lento, que tenía la configuración sin en el centro hidroxilo, y 204,6 mg de los diastereoisómeros A y B mixtos. TLC: Rf = 0,60, 0,67, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}.
C. Compuesto 17
Una solución de 64,6 mg de los compuestos resultantes del Ejemplo 17B, diastereoisómero B, en 1,5 ml de diclorometano se trató con 1,5 ml de ácido trifluoroacético. Después de 4 horas, la mezcla se concentró a vacío para obtener la sal trifluoroacetato de amina. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. A una solución de 17,8 mg de la sal trifluoroacetato resultante en 1 ml de diclorometano se añadieron consecutivamente 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y 10,7 mg de cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo. Después de 3 horas la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 14,4 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco; TLC: Rf = 0,54, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 13,58 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 18 Compuesto 18
A una solución de 20,8 mg (0,041 mmol) de la sal trifluoroacetato cruda, obtenida del Ejemplo 17B, diastereoisómero B, en 1 ml de diclorometano se añadieron consecutivamente 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y 13,6 mg (0,054 mmol) de cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazol-sulfonilo. Después de 3 horas la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 4,8 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,50, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 13,35 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 19 A. 3-acetamidobencenosulfonato sódico
Una solución de 118,6 mg (0,55 mmol) de ácido 3-acetamidobencenosulfónico en 0,5 ml de agua se trató con 0,55 ml (0,55 mmol) de NaOH 1,0 N a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se concentró hasta sequedad y se usó sin purificación subsecuente.
B. Cloruro de 3-acetamidobencenosulfonilo
La mezcla cruda del Ejemplo 19A se enfrió a 0ºC y se añadieron 0,29 g (1,28 mmol) de pentacloruro de fósforo. La mezcla de sólidos se agitó durante 3 horas y luego se añadieron 5 ml de diclorometano. Después de 24 horas, la pasta se filtró y concentró a vacío para obtener 81,4 mg de producto sólido el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,50. EtOAC al 40%/CH_{2}Cl_{2}.
C. Compuesto 19
Una solución de 82,7 mg (0,098 mmol) del diastereoisómero B, obtenido en el Ejemplo 17B, en 2 ml de diclorometano se trató con 2 ml de ácido trifluo-roacético. Después de 4 horas, la mezcla se concentró a vacío para obtener la sal trifluoroacetato de amina la cual se usó sin purificación adicional; TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Una solución de esta sal (rendimiento total) en 2 ml de diclorometano se trató secuencialmente con 0,5 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y una solución de 81,4 mg (0,046 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 19B. Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 24,7 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco: TLC: Rf = 0,42, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 13,8 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 20 Compuesto 20
Una solución de 209,0 mg (0,24 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 17B, diastereoisómero B, en 5 ml de diclorometano se trató con 5 ml de ácido trifluoroacético. Después de 4 horas, la mezcla se concentró a vacío. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. A una solución de este residuo en 2 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente 0,5 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y 70,2 mg (0,32 mmol) de cloruro de bencenofurazan-4-sulfonilo. Después de 3 horas la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 108,0 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,60, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 14,95 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 21 Compuesto 21
El compuesto resultante del Ejemplo 17B, diastereoisómero B, (228 mg, 0,27 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/TFA 1:1 (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas, luego se concentró hasta sequedad para obtener el producto sal trifluoroacetato como un sólido amarillo el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación. A una solución de este residuo (34,7 mg, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadieron base de Heunig (11 \mul, 0,24 mmol), y cloruro de dimetilsulfamoilo (11 \mul, 0,09 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NH_{4}Cl saturado, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración suministraron un residuo el cual se cromatografió en una columna de gel de sílice usando CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, obteniéndose el compuesto deseado el cual se sometió a purificación adicional por HPLC preparativa. HPLC: Rt = 13,8 min. TLC: Rf = 0,40 CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 22 A. Ester metílico de N^{\alpha}-isocianato-L-valina
A la sal con HCl del éster metílico de valina (2,08 g, 12,40 mmol) en tolueno (20 ml) se añadieron una solución al 20% de fosgeno en tolueno (32 ml, 62,00 mmol), y la solución se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró a vacío para obtener un líquido amarillo pálido el cual se usó en la reacción subsecuente sin purificación. TLC: Rf = 0,88, Hexano al 50%/EtOAc; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Ester metílico de N^{\alpha}-(2-piridilmetil)-oxicarbonil-L-valina
Una mezcla de 2-piridilcarbinol (941 \mul, 9,75 mmol) y el compuesto resultante del Ejemplo 22A (1,28 g, 8,12 mmol) se agitó en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) durante 12 horas, luego la mezcla de reacción se concentró y el residuo se cromatografió con hexano al 50%/EtOAc para dar 2,03 gramos del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0,26, Hexano al 50%/EtOAc; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. N^{\alpha}-(2-piridilmetil)-oxicarbonil-L-valina
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 22B (634 mg, 2,38 mmol) en una mezcla 1/1 de HCl 1N/THF (6 ml) que contenía HCl 12N (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, pero mucho del material de partida estaba aún presente por TLC. Por ello, se añadió más HCl 12N (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró luego hasta sequedad y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose el ácido carboxílico deseado en forma de una resina insoluble la cual se lavó con CH_{2}Cl_{2} adicional, suministrando el compuesto 22C el cual contenía cantidades menores del compuesto 22B. Este material se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
D. Compuesto XXX (A = (2-piridilmetil)-oxicarbonilo, R^{3} = isopropilo, R^{3}' = H, D' = isobutilo, A' = terc-butoxicarbonilo)
Al compuesto XII ((sin-OH, D' = isobutilo) (277 mg, 0,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (210 mg, 1,10 mmol), el ácido 22C (402 mg, 1,10 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (148 mg, 1,10 mmol). La reacción transcurrió durante 12 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó sucesivamente con NH_{4}Cl saturado y NaHCO_{3}, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y concentración proporcionaron un residuo el cual se cromatografió en una columna de gel de sílice usando THF al 17%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, obteniéndose 396 mg de producto. TLC: Rf = 0,26; THF al 17%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
E. Compuesto 22
El compuesto resultante del Ejemplo 22D (396 mg, 0,69 mmol) se disolvió en TFA acuoso al 90% (11 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se concentró hasta sequedad. A una solución de este residuo (231 mg, 0,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadieron NaHCO_{3} sólido en exceso (aproximadamente 1 gramo) y NaHCO_{3} acuoso saturado (20 \mul), seguido por cloruro de N-acetilsulfanililo (116 mg, 0,50 mmol), y la reacción transcurrió durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y concentración proporcionaron un residuo el cual se cromatografió en una columna de gel de sílice usando CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, obteniéndose el compuesto deseado, el cual se sometió a purificación adicional por HPLC preparativa (se obtuvieron 76,1 mg de 3) HPLC: Rt = 12,1 minutos. TLC: Rf = 0,46; CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2}; NMR (CDCl_{3}); 8,76 (d, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,26 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,16 (br d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,68-3,10 (m, 3H), 2,22 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,85 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,71 (d, 3H), 0,65 (d, 3H).
\newpage
Ejemplo 23 Compuesto 23
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 22, excepto que se utilizó 4-piridilcarbinol para la reacción con el producto del Ejemplo 22A. HPLC: 12,0 minutos. TLC: Rf = 0,50; CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 24 Compuesto 24
Una solución del compuesto resultante de la desprotección del ácido trifluoroacético del Ejemplo 22D (como se describe en Ejemplo 22E; 215 mg, 0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente, se trató con diisopropiletilamina (214 \mu1, 1,23 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoilo (40 \mu1, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió en una columna de gel de sílice usando CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, obteniéndose el compuesto deseado, el cual se sometió a purificación adicional por HPLC preparativa (se obtuvieron 9,5 mg) HPLC: Rt = 14,4 minutos. TLC: Rf = 0,88, CH_{3}OH al 11%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 25 Compuesto 25
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 22, excepto que se utilizó 3-piridil-carbinol para la reacción con el compuesto producido en el Ejemplo 22ª y en la reacción correspondiente al 22E, el material desprotegido de trifluoroacetato se hizo reaccionar con cloruro de benzofurazan-4-sulfonilo. HPLC: Rt = 9,4 minutos. TLC: Rf = 0,10, CH_{3}OH al 11%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 26 Compuesto 26
Una solución del compuesto resultante de la desprotección con ácido trifluoroacético del Ejemplo 22D (como se describió en el Ejemplo 22E; 27 mg, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se trató con exceso de NaHCO_{3} sólido (aprox. 1 gramo) y NaHCO_{3} acuoso saturado (7 \mul), luego se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se decantó de los sólidos, se concentró y luego el residuo se purificó directamente por HPLC preparativa (3,0 mg de sólido blanco obtenido). HPLC: Rt = 14,7 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 27 Compuesto 27
Una solución de 33 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 20 mg de N,N-diisopropiletilamina y 9,3 mg de cloroformiato de alilo. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando una mezcla 2:1 de (5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}):éter dietílico para dar 24 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf - 0,53, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=14,53 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 28 Compuesto 28
Una solución de 47,5 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 28,7 mg de N,N-diisopropiletilamina y 15,2 mg de cloroformiato de isobutilo. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando una mezcla 2:1 de (5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}):éter dietílico para dar 45 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf - 0,60, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=15,58 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
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Ejemplo 29 Compuesto 29
Una solución de 35,6 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 21,5 mg de N,N-diisopropiletilamina y 0,083 nl de cloroformiato de isopropilo 1,0 M. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando una mezcla 2:1 de (5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}):éter dietílico para dar 33,2 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf - 0,56, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=14,81 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 30 A. Carbonato de 2-pirrolidinonil-hidroxietil-N-hidroxisuccinimidilo
Una solución de 572 mg de 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona y 17,0 g de carbonato de N,N'-disuccinimidilo en acetonitrilo se trató, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 1717 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 14 h y se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para dar 200 mg de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,56, isopropanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 30
Una solución de 68 mg del compuesto resultante del Ejemplo 30A en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 32 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A y 39 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 4 h, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando una mezcla 2:1 de 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}:éter dietílico para dar 45 mg del residuo. Alrededor de 20 mg de este residuo se purificaron mediante HPLC preparativa para dar 13,5 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,47, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=15,22 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 31 Compuesto 31
Una solución de 39,7 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 24 mg de N,N-diisopropiletilamina y 14,5 mg de cloroformiatoto de fenilo. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando una mezcla 2:1 de 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}:éter dietílico para dar 39,7 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,53, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=15,22 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 32 Compuesto 32
Una solución de 391 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A, en CH_{2}Cl_{2} saturado/NaHCO_{3} 4:1 acuoso saturado se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno con 271 mg de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo y 117 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 420 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. HPLC: Rt = 17,41 minutos. TLC: Rf = 0,20; éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 33 Compuesto 33
Una solución de 30 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 18,1 mg de N,N-diisopropiletilamina y 9,3 mg de isocianato de bencilo. La mezcla se agitó durante 14 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando una mezcla de 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} para dar 30,2 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,56, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=14,36 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 34 Compuesto 34
Una solución de 55 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 33,3 mg de N,N-diisopropiletilamina y 17,8 mg de cloroformiato de 2-metoxietilo. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando una mezcla 2:1 de (5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}):éter dietílico para dar 48,1 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,56, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=13,43 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 35 A. Compuesto XXI (D' = isobutilo, A' = 4-fluorofenilo sal hidrocloruro)
Una solución de 398 mg del compuesto resultante del Ejemplo 32 en acetato de etilo se trató a-20ºC con HCl gas. El HCl se burbujeó a través de la mezcla durante 20 minutos y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para obtener 347 mg del compuesto del epígrafe como sólido blanco. TLC: Rf = 0,82, NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:10:85; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 35
Una solución de 111 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 118 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 133 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para obtener 98,8 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,48; CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,18 minutos (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 36 Compuesto 36
Una solución de 48 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 29,0 mg de N,N-diisopropiletilamina y 15,1 mg de cloroformiato de 3-butenilo. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando una mezcla 2:1 de (5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH)/CH_{2}Cl_{2}:éter dietílico para dar 43,8 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,83, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} Rf = 0,24, éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt=14,76 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 37 Compuesto 37
Una solución de 99 mg del compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 saturado se trató consecutivamente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 83,2 mg de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo y 29 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para obtener 107 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,35 (CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 17,27 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 38 Compuesto 38
A una solución de 32 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se añadieron, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, 14 mg de cloroformiato de bencilo y 21 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 4 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando éter dietílico al 10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 33 mg de producto. TLC: Rf = 0,62, éter dietílico al 10% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt=17,27 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 39 A. Compuesto XXI (D' = isobutilo, A = terc-butoxi-carbonilo, A' = H)
Una solución de 4,1 g de epóxido XX (A = Boc) en 30 ml de etanol se trató con 22,4 ml de isobutilamina y se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentró para obtener un compuesto del epígrafe como un sólido blanco, el cual se usó sin purificación subsecuente. NMR (CDCl_{3}): \delta0,91 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,68 (br s, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,75 (br s, 1H), 3,80 (br s, 1H), 4,69 (d, 1H), 7,19-7,32 (m, 4H).
B. Compuesto 39
A una solución de 514,1 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en diclorometano (10 ml) se añadió bicarbonato de sodio acuoso (5 ml) y cloruro de N-acetilsulfanililo (428,4 mg). Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando acetato de etilo al 20% en diclorometano como eluyente para obtener 714,4 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,63, acetato de etilo al 60%/diclorometano, HPLC: Rt: 15,3 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 40 A. Compuesto XXII. Sal hidrocloruro (D' = isobutilo, A = H, E = 4-acetamidofenilo)
A una solución de 691,4 mg (1,296 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 39B en acetato de etilo (20 ml) a -20ºC se burbujeó HCl gaseoso anhidro durante 10 min. El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno y luego se concentró a vacío para obtener 610 mg del producto el cual se usó sin purificación subsecuente.
B. Compuesto 40
Una solución de 41,5 mg del compuesto crudo resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de diclorometano, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 18,1 mg de ácido L-dihi-droorótico, 0,031 ml (0,176 mmol) de diisopropiletilamina, 15,5 mg (0,115 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 22 mg (0,115 mmol) de EDC. Después de 1 hora, la suspensión se trató con 1 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó durante 16 h y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando como eluyente (hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/17 v/v/v/) para obtener 34,2 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,33 hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/17 v/v/v/). HPLC: Rt = 11,3 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 41 Compuesto 41
A una solución de 42,8 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, 17,2 mg de ácido N-terc-butil glioxálico, 0,032 ml de diisopropiletilamina, 16 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 22,6 mg de EDC. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 0,5N, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando acetato de etilo al 40%/diclorometano, como eluyente para obtener 14,9 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,47, acetato de etilo al 40%/diclorometano, HPLC: Rt = 15,2 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 42 Compuesto 42
A una solución de 43,5 mg del compuesto crudo resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, 13,0 mg de ácido succinámico, 0,024 ml de diisopropiletilamina, 15,0 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y 21,3 mg de EDC. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/11 v/v/v/) como eluyente para obtener 35,3 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25 hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/11 v/v/v/). HPLC: Rt = 11,6 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 43 Compuesto 43
A una solución de 42,8 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, 14,1 mg de ácido L-piroglutámico, 0,024 ml de diisopropiletilamina, 14,8 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y 20,9 mg de EDC. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó agua, ácido clorhídrico 0,5 N, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/11 v/v/v/) como eluyente para obtener 29,9 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,33 hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/11 v/v/v/). HPLC: Rt = 11,7 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 44 A. Carbonato de 3-piridilmetil-N-hidroxisuccinimidilo
A una solución de 181,0 mg de 3-piridilcarbinol en 5 ml de acetonitrilo se añadieron consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 0,72 ml de diisopropiletilamina y 354,1 mg de N,N'-carbonato de disuccinimidilo. Después de 4 horas, la mezcla resultante se concentró a vacío para obtener un sólido amarillo el cual se usó sin purificación subsecuente.
B. Compuesto 44
A una solución de 58,1 mg del compuesto crudo resultante del Ejemplo 40A en 3 ml de diclorometano se añadieron consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 0,075 ml de diisopropiletilamina, y 46,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 20A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en éter dietílico y se extrajo en 3 x 25 ml de HCl 0,5 N. Los extractos acuosos reunidos se ajustaron a pH 8 con bicarbonato de sodio sólido y se extrajeron en 3 x 25 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando como eluyente (hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano/éter dietílico 1/2/17/20 v/v/v/) para obtener 10,3 mg del producto. TLC: Rf = 0,4, hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano/éter dietílico 1/2/17/20 v/v/v/. HPLC: Rt = 11,8 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 45 Compuesto 45
A una solución de 28,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en 4 ml de diclorometano se añadieron 1 ml de solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, 9,2 mg de bicarbonato de sodio, y 0,013 ml de cloruro de bencenosulfonilo. Después de 16 horas, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando éter dietílico al 10%/metanol/diclorometano como eluyente para obtener 19,3 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,84, éter dietíloico al 25 %/diclorometano, HPLC: Rt = 17,2 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 46 Compuesto 46
A una solución de 47,0 mg (0,140 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 39A en 4 ml de diclorometano, se añadieron 1 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 17,6 mg de bicarbonato de sodio sólido, y 41,4 mg de cloruro de 2,4-dimetiltiazol-5-sulfonilo. Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando como eluyente acetato de etilo al 25%/diclorometano para obtener 34,6 mg del producto. TLC: Rf = 0,44, éter dietílico al 25%/diclorometano. HPLC: Rt = 16,4 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
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Ejemplo 47 Compuesto 47
A una solución de 50,7 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en 4 ml de diclorometano, se añadieron 1 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 15,2 mg de bicarbonato de sodio sólido, y 35,2 mg de cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo. Después de 14 horas, la mezcla rsultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando como eluyente éter dietílico al 10%/diclorometano para obtener 40,5 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,44, éter dietílico al 25%/diclorometano. HPLC: Rt = 17,2 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 48 A. Carbonato de N-succinimidil-(S)-3-tetrahidrofurilo
A una solución de 12,5 ml de fosgeno 1,93 M en tolueno a 0—5ºC se añadieron 1,3 g de (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno y luego se concentró hasta sequedad a vacío, para obtener 1,486 g de cloroformiato crudo. Este material se recogió en 10 ml de acetonitrilo y se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con 1,17 g de N-hidroxisuccinimida y 1,41 ml de trietilamina. Después de agitar durante 14 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío para obtener 3,44 g del producto en forma de un sólido blanco.
B. Compuesto 48
A una solución de 87,2 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de diclorometano se añadieron consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 0,113 ml de diisopropiletilamina, y 68 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, HCl 0,5 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice preparativa usando eluyente (hidróxido de amonio al 30%/metanol/éter dietílico/diclorometano 3/6/20/65 v/v/v/v/) seguido por cristalización en una mezcla de diclorometano, éter dietílico, y hexanos para obtener 58 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,17, acetato de etilo al 75%/diclorometano. HPLC: Rt = 13,1 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 49 Compuesto 49
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 83, una solución del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} se hace reaccionar con cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo en presencia de agua y NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4}, SE FILTRA, Y SE CONCENTRA A VACÍO. Después, el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente apropiado para dar el producto del epígrafe.
Ejemplo 50 Compuesto 50
Una solución de 30 mg del compuesto resultante del Ejemplo 58 y 9 \mul de cloruro de dimetilsulfamoilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 14. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}OH al 35% a 100%/CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, se obtuvieron 6,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,2, CH_{3}OH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,96 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 51 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, A' = benciloxicarbonilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 39A (2,5 g, 7,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añadió trietilamina (2,1 ml, 14,9 mmol) seguida por la adición de cloroformiato de bencilo (1,2 ml, 8,1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se diluyó con 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró bajo presión reducida, y luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Sistema disolvente en gradiente: CH_{2}Cl_{2} seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. El compuesto del epígrafe (2,97 g, se obtuvo como un aceite incoloro). TLC: Rf = 0,14, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXI (Sal hidrocloruro A = H, D' = isobutilo, A' = benciloxicarbonilo)
A una solución de 1,5 g (3,187 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 51A en acetato de etilo (25 ml) a -20ºC se burbujeó HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno, luego se concentró a vacío para obtener 1,29 g del producto como un sólido blanco, el cual fue usado directamente para la siguiente reacción. TLC: Rf = 0,14, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
C. Compuesto XXI (A = (S)-3-tetrahidrofuriloxicarbonilo, D' = isobutilo, A' = benciloxicarbonilo)
A una solución de 1,077 g del compuesto crudo resultante del Ejemplo 51B (2,647 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadieron consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 1,61 ml (9,263 mmol) de diisopropiletilamina, y 910 mg (3,97 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. Después de agitación durante 3 horas, se añadieron 223 mg (0,973 mmol) adicionales del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, HCl 0,5N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando un gradiente de acetato de etilo al 10-25% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 1,025 g del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,10, acetato de etilo al 10%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
D. Compuesto XXI. (A = (S)-3-tetrahidrofuriloxicarbonilo, D' = isobutilo, A' = H)
Una solución de 872 mg (1,799 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 51C en (10 ml) de alcohol etílico se añadió, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de 87 mg (10% en peso) de 10% de paladio sobre carbono en (5 ml) de alcohol etílico y se hidrogenó durante 16 horas bajo una ligera presión positiva de hidrógeno. La mezcla se filtró y concentró a vacío para obtener 553,2 mg del producto del epígrafe como un vidrio incoloro el cual se usó directamente para la siguiente reacción. TLC: Rf = 0,46, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
E. Compuesto 51
A una solución de 72,7 mg (0,207 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato de sodio sólido 22,6 mg (0,27 mmol) y cloruro de 2-(pirid-2-il)-tiofen-5-sulfonilo 64,6 mg, (0,249 mmol). Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando un eluyente de acetato de etilo al 15-30%/CH_{2}Cl_{2} para obtener 53 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,25, acetato de etilo al 25%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 15,3 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 52 A. Carbonato de N-hidroxisuccinimidil-(RS)-3-hidroxi-tetrahidrofurilo
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 48B partiendo de 1,0 g de (RS)-3-hidroxi-tetrahidrofurano y obteniéndose 2,33 g de un sólido blanco.
B. Compuesto 52
A una solución de 105 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2}, se añadieron, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 112 mg del compuesto resultante del Ejemplo 52A y 126 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 4 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 101,4 mg del producto. TLC: Rf = 0,52, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 15,05 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 53 Compuesto 53
A una solución de 72,3 mg (0,19 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se añadió solución de bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato de sodio sólido 19,2 mg (0,228 mmol), y cloruro de 4-acetamido-3-clorobencenosulfonilo 61,1 mg (0,228 mmol). Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice de baja presión usando como eluyente EtOAc al 20% al 40%/CH_{2}Cl_{2} para obtener 101,4 mg del producto. TLC: Rf = 0,52, EtOAc al 50%/ CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,9 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 54 Compuesto 54
Una solución de 260 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A y 45 mg de cloruro de 3-acetamido-4-fluorobencenosulfonilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 14. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}OH al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, se obtuvieron 1,4 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,63 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 55 Compuesto 55
35,0 mg del compuesto resultante del Ejemplo 54 se trataron con 1 ml de TFA acuoso al 90 % y se dejó reposar durante 12h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, se trató con 34 \mul de DIEA (0,23 mmoles) y 20 mg de cloruro de 1-bencil-3-terc-butil-1H-pirazol-5-carbonilo. La mezcla se agitó durante 1,5 h, después se diluyó en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con HCl 1N. Tras secar sobre MgSO_{4} y concentrar a vacío, se purificó una parte de la mezcla mediante HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, para obtener 1,1 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,8, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 18,25 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 56 A. carbonato de S(-)-1-feniletil-N-hidrosuccinimidilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir de 9,5 \mul de S(-)-1-feniletanol y 30 mg de carbonato de N,N-disuccinimidilo como se ha descrito en el Ejemplo 44A. El material resultante se usó sin purificación posterior; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 56
45,0 mg del compuesto resultante del Ejemplo 58 se trataron con 1 ml de TFA acuoso al 90 % y se dejó reposar durante 12h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, se trató con el anhidrido mezclado antreriormente y 65 \mul de trietilamina. La mezcla se agitó durante 14 h, después se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó una parte de la mezcla mediante HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, para obtener 1,1 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,5, CH_{3}OH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,44 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 57 Compuesto 57
30 mg del compuesto resultante del Ejemplo 58 se trataron con 1 ml de TFA acuosos al 90 % y se dejó reposar durante 12h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Una solución de 14 mg de la amina libre resultante en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 6 \mul de cloruro de fenoxiacetilo y 12 \mul de trietilamina. La mezcla se agitó bajo una atmósfera inerte durante 1 h, después se diluyó en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1N. Después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó una parte de la mezcla mediante HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, para obtener 16,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25, MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,6 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 58 Compuesto 58
Una solución de 500 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A y 370 mg de cloruro de benzofurazan-4-sulfonilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14. Después de tratamiento, el compuesto se obtuvo por cristalización en etanol caliente. La purificación adicional de este material por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, suministró 2,0 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,35, CH_{3}CN al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,0 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 59 A. Carbonato de R(+)-1-feniletil-N-hidrosuccinimidilo
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir de R(+)-1-feniletanol como se ha descrito en el Ejemplo 56A para dar un sólido blanco. El material resultante se usó directamente para la reacción posterior; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 59
Una porción de 36 mg del compuesto resultante del Ejemplo 58 y 0,21 \mumol del compuesto resultante de 59A, se hicieron reaccionar de la manera descrita en el Ejemplo 56B. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, se obtuvieron 1,0 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,45, MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,34 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 60 Compuesto 60
A una solución de 70 mg del compuesto resultante del Ejemplo 51D en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 3 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 50 mg de bicarbonato de sodio, y 53 mg de cloruro de benzofurazan-4-sulfonilo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 4 horas, y luego la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de concentración de la mezcla a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, se obtuvieron 80 mg del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,80, MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,96 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 61 Compuesto 61
A una solución de 35,5 mg (0,076 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 16 en 1 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente 27,6 \mul (0,159 mmol) de diisopropiletilamina y 12 \mul (0,083 mmol) de cloroformiato de bencilo. Después de 1 hora, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa con acetato de etilo al 50%/diclorometano como eluyente para dar 38,7 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,63, acetato de etilo al 50%/diclorometano. HPLC: Rt = 15,45 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 62 A. Ácido benzofurazan-4-sulfónico
A una solución de 252,0 mg (1,05 mmol) de la sal sódica del ácido o-nitroanilina-m-sulfónico en 1 ml de agua se añadieron 0.52 ml de HCl 2,0 N. Después de ½ h, se añadieron 0,68 ml (1,05 mmol) de hidróxido de tetrabutilamonio (40% en agua). Después de 2 horas, la mezcla se concentró a vacío. Una solución del residuo en 7 ml de ácido acético se trató con 488,5 mg (1,10 mmol) de tetraacetato de plomo. Después de 24 horas, el precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de ácido acético. El sólido se secó más a vacío para dar 267,9 mg del producto. TLC: Rf = 0,09, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
B. Cloruro de benzofurazan-4-sulfonilo
A una solución de 137,0 mg (0,522 mmol) de trifenilfosfina en 0,5 ml de diclorometano se añadieron lentamente 47 \mul (0,594 mmol) de cloruro sulfúrico a 0ºC. El baño de hielo-agua se retiró y se añadió lentamente el compuesto resultante crudo del Ejemplo 62A en 0,5 ml de diclorometano. Después de 3 horas, la mezcla se tató con 30 ml de éter al 50%/hexano. El supernadante se decantó en un matraz seco y se concentró a vacío. El residuo se purificó filtrando a través de un tapón de gel de sílice con acetato de etilo al 25% como eluyente para dar 23 mg del producto. TTLC: Rf = 0,6, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
C. Compuesto 62
A una solución de 55,7 mg (0,166 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 39A en 1 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente 0,5 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y el compuesto resultante del Ejemplo 62B. Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron después sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 5,3 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,40, acetato de etilo al 50%/diclorometano; HPLC Rt=16,5 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}).
Ejemplo 63
A. Una solución de 3,0 mg (0,0058 mmol) del compuesto del epígrafe resultante del Ejemplo 62 en 2 ml de acetato de etilo se trató con HCl gas (corriente moderada) durante 3 minutos. La mezcla se concentró a vacío para dar la sal hidrocloruro de la amina bruta. TLC: Rf = 0,20, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
D. Compuesto 63
A una solución del compuesto resultante crudo del Ejemplo 63A en 1 ml de diclorometano, se añadieron secuencialmente 2,1 \mul (0,0121 mmol) de diisopropiletilamina y 0,9 \mul (0,0064 mmol) decloroformiato de bencilo. Después de 1 hora, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de capa fina pcon diclorometano al 90%/metanol como eluyente para obtener 2,6 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,34, acetato de etilo al 50%/diclorometano; HPLC Rt=17,1 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 64 A. 5-(dimetilamino)tioxometoxi)-benzofurazano
A una solución de 500 mg (3,67 mmol) de 5-hidroxibenzofurazano en 10 ml de DMF se añadieron 140 mg (4,59 mmol) de NaH en porciones pequeñas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que ya no desprendió gas. Entonces el matraz se sumergió en un baño de agua fría y se añadieron 540 mg (4,41 mmol) de cloruro de dimetiltiocarbamoilo (de Aldrich). Después de 5 minutos de que se retiró el baño de agua, la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora. Después de haber sido enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 20 ml de NaOH 0,5N tres veces y agua tres veces. El sólido se secó a vacío para obtener 580 mg del producto que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. TLC: Rf = 0,20, acetato de etilo al 20%/hexano. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. 5-((dimetilaminocarbonil)tio)benzofurazano
El producto crudo, 510 mg (2,28 mmol), resultantes del Ejemplo 64A se calentaron a 190ºC en un tubo herméticamente cerrado. Después de 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo. La solución se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró a vacío, para obtener 360 mg del producto, el cual se usó nuevamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. TLC: Rf = 0,20, acetato de etilo al 20%/hexano.
C. 5-mercaptobenzofurazano
A una solución de 357,4 mg (1,60 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 64B en 2 ml de metanol, se añadieron 7 ml de NaOH 6N. La mezcla se calentó a 90ºC durante dos horas. La mezcla se vertió en 100 ml de hielo y se acidificó con HCl concentrado. La suspensión se filtró y roció tres veces con agua. El residuo se secó a vacío para obtener 145,6 mg del producto; TLC: Rf = 0,70, acetato de etilo al 20%/hexano. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
D. Cloruro de benzofurazan-5-sulfonilo
Cloro gaseoso se burbujeó a través de una solución de 39,9 mg (0,26 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 64C en una mezcla de 1 ml de acetato de etilo y 0,5 ml de agua durante 3 minutos. La mezcla se lavó luego repetidamente con salmuera hasta que no se formó más precipitado. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener 30 mg del producto (52%). TLC: Rf = 0,22, acetato de etilo al 20%/hexano.
E. Compuesto 64
Una solución de los compuestos de los Ejemplos 52D y 39A (rendimientos totales) en una mezcla de 1 ml de diclorometano, 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado y una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con 30 ml de diclorometano y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo una vez con cloruro de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina con diclorometano al 90%/éter como eluyente para obtener 30 mg del producto como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,46, Et_{2}O al 10%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC Rt = 17,6 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,45 (s), 1H; 7,96 (d), 1H; 7,65 (d), 1H; 7,25 (m), 5H; 4,65 (d), 1H; 3,85 (m), 1H; 3,78 (m), 1H; 3,30 (d), 2H; 3,10 (m), 2H; 2,90 (m), 2H; 1,90 (m), 1H; 1,40 (s), 9H; 0,90 (d), 6H.
Ejemplo 65 Compuesto 65
Una solución de 13,1 mg (0,025 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 64E en 1,5 ml de acetato de etilo se trató con HCl gaseoso (corriente moderada) a 0ºC durante 3 minutos. El disolvente se retiró para dar un residuo sólido que se usó en la siguiente reacción sin purificación posterior; TLC: Rf = 0,52, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Una solución de esta sal hidrocloruro(todo el rendimiento) en 1 ml de diclorometano se trató secuencialmente con 9,2 \mul (0,053 mmol) de diisopropiletilamina y 4,0 \mul (0,028 mmol) de cloroformiato de bencilo. Después de tres horas, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía preparativa de capa fina con diclorometano al 90%/éter como eluyente para obtener 11,7 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,65, Et_{2}O al 10%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC Rt = 17,6 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,45 (s), 1H; 7,96 (d), 1H; 7,65 (d), 1H; 7,25 (m), 10H; 5,00 (d), 2H; 4,85 (d), 1H; 3,86 (m), 2H; 3,60 (bs), 1H; 3,25 (m), 12H; 3,05 (d), 2H; 2,96 (m), 1H; 2,98 (m), 1H; 1,88 (m), 1H; 0,90 (dd), 6H.
Ejemplo 66 Compuesto 66
Una solución de 100 mg (0,46 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 64D y 101 mg (0,286 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A en una mezcla de 2 ml de diclorometano, 0,5 ml de NaHCO_{3} saturado y una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con 50 ml de diclorometano y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina con acetato de etilo al 20%/hexano como eluyente para obtener 82 mg del producto del epígrafe como un sólido amarillo pálido ligeramente impuro. El material se purificó además por HPLC preparativa con un sistema disolvente con gradiente lineal acetonitrilo al 35% a 80%/agua (TFA al 0,1%) durante 80 minutos. Después de separar los disolventes, se obtuvieron 50 mg de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,46, Et_{2}O al 10%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC Rt = 17,6 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,45 (s), 1H; 7,96 (d), 1H; 7,65 (d), 1H; 7,25 (m), 5H; 5,15 (m), 1H; 4,85 (d), 1H; 3,82 (m), 4H; 3,68 (d), 1H; 3,20 (m), 2H; 3,05 (d), 2H; 2,96 (m), 1H; 2,88 (m), 1H; 2,14 (m), 1H; 1,92 (m), 2H; 1,50 (bs), 1H; 0,90 (dd), 6H.
Ejemplo 67 Compuesto 67
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 40B, una solución del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató con ácido bis-((carboxamido)-amino)-acético, diisopropiletilamina, HOBt, y EDC en una razón molar 1:1:1:1:1. La mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente mientras se protege de la humedad, después se diluye con CH_{2}Cl_{2} adicional y se lava posteriormente con H_{2}O, solución de NaHCO_{3} saturada y salmuera, después se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un eluyente apropiado para dar el producto del epígrafe.
Ejemplo 68 Compuesto 68
Este compuesto se preparó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, excepto que la amina reaccionante usada fue el compuesto resultante del Ejemplo 39A (146 mg, 0,43 mmol) y el agente acilante fue cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (27 mg, 0,14 mmol). Tras la purificación cromatográfica sobre una columna de gel de sílice usando CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, se obtuvieron 92,8 mg del compuesto del epígrafe. HPLC: Rt = 15,9 minutos. TLC: Rf = 0,54, MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 69
A. El compuesto resultante del Ejemplo 68 (72,1 mg, 0,167 mmol) se disolvió en TFA acuoso al 90% (3,3 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, después se concentró hasta sequedad. TLC: Rf = 0,29, MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2}.
B. Compuesto 69
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 69A (41,7 mg, 0,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió diisopropiletilamina (47 \mul, 0,27 mmol) y el compuesto resultante del Ejemplo 48A (33 mg, 0,15 mmol), y la reacción tuvo lugar durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice usando THF al 8%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, dando el compuesto deseado que se sometió a una purificación adicional por HPLC preparativa dando 7,8 mg de un sólido blanco. HPLC: Rt = 13,5 minutos. TLC: Rf = 0,36, THF al 8%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 70 Compuesto 70
Una solución de 30 mg del compuesto resultante del Ejemplo 54 y 17,6 mg de cloruro de 3-acetamido-4-fluorobencenosulfonil en 10 ml se hizo reaccionar de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 14. Tras el tratamiento y la purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}OH al 35%-100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, se obtuvieron 2,0 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,5, CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,74 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 71 Compuesto 71
Una porción de 30 mg del compuesto resultante del Ejemplo 58 se desprotegió con ácido trifluoroacético y el compuesto resultante se hizo reaccionar con 9 \mul de cloruro de dimetilsulfamoilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar de la manera descrita en el Ejemplo 14. Tras el tratamiento y la purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35%-100%/H_{2}O con TFA aL 0,1% como eluyente, se obtuvieron 6,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,2, MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,96 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 72 Compuesto 72
A una solución del compuesto resultante de la desprotección del ácido trifluoroacético del Ejemplo 69A (31 mg, 0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió diisopropiletilamina (47 \mul, 0,27 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoilo (22 \mul, 0,20 mmol), y la reacción tuvo lugar durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después, y el residuo se cromatografió en una placa de gel de sílice de capa gruesa (1,0 mm) usando THF al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, dando el compuesto deseado que se sometió a una purificación adicional por HPLC preparativa dando 7,8 mg de un sólido blanco. HPLC: Rt = 14,8 minutos. TLC: Rf = 0,44, THF al 5%/CH_{2}Cl_{2}.
Ejemplo 73 Compuesto 73
Una porción del compuesto resultante del Ejemplo 54 se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90% y se dejó reposar durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se recogió sobre 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esa solución se añadieron 3ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 25 mg de cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo, y se agitó la mezcla durante 12 h, calentanado suavemente hasta temperatura ambiente. Tras la concentración a vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguido de HPLC preparativa usando un gradiente lineal de CH_{2}CN al 35% al 100%/H_{2}O con TFA al 1% como eluyente dando 5,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,20, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC: Rt = 15,15 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 74 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopropilmetilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (A = ter-butoxicarbonilo) (0,8 g, 2,67 mmol) en etanol (30 ml) se añadió una solución de KOH (0,18 g, 3,2 mmol) en etanol (20 ml) y se agitó la mezcla durante 45 min a temperatura ambiente. En un matraz separado, se añadió a una solución de hidrocloruro de ciclopropilmetilamina (1,44 g, 13,3 mmol) en etanol (20 ml), KOH (0,75 g, 13,3 mmol). La mezcla se agitó 30 min a temperatura ambiente. Las soluciones se combinaron y se calentaron a 85ºC durante 3 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en suspensión sobre éter dietílico y se filtró. La capa de éter se concentró para dar 0,32 g de un sólido blanco; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 74
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 74A (0,1 g, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de la adición de bicarbonato de sodio sólido (30 mg, 0,36 mmol), después cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (0,07 g, 0,36 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Las capas orgánicas se extrajeron en 250 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron a presión reducida, y después se purificaron por cromatografía líquida de presión media usando un sistema gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 0,5:99,5 seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99. Se obtuvo el compuesto del epígrafe como 35 mg de espuma incolora. HPLC: Rt = 16,8 minutos TLC: Rf = 0,32, metanol/CH_{2}Cl_{2}, 3:97; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 75 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isopropilo, A' = H)
Una solución del compuesto XX (A = ter-butoxicarbonilo) (1,67 mmol) en etanol (10 ml) se trató con isopropilamina (10 ml). La solución se filtró y se concentró después a presión reducida para dar 0,56 g del compuesto del epígrafe, que se usó sin purificación posterior. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 75
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 75A (0,2 g, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,11 g, 1,31 mmol), después cloruro de p-fluorobencenosulfonilo (0,25 g, 1,28 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Las capas orgánicas se extrajeron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron a presión reducida, y después se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice a presión media usando un sistema gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99. Se obtuvo el compuesto del epígrafe como 200 mg de espuma incolora. TLC: Rf = 0,22, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,48 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 76 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = morfolinilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en etanol se añade 3 equivalentes molares de N-aminomorfolina. La mezcla se calienta a reflujo durante 12h, se enfría, y la mezcla se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo al 5% a 10%/H_{2}O como eluyente para dar el compuesto del epígrafe.
B. Compuesto 76
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del Ejemplo 76A en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente apropiado para dar el producto del epígrafe.
Ejemplo 77 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = 4-(N,N-dimetilamino)-bencilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en etanol se añade 3 equivalentes molares de N-aminoetil-(N,N-dimetil)-anilina. La mezcla se calienta a reflujo durante 12h, se enfría, y la mezcla se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente apropiado como eluyente para dar el compuesto del epígrafe.
B. Compuesto 77
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del Ejemplo 77A en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente apropiado para dar el producto del epígrafe.
Ejemplo 78 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en etanol se añade 10 equivalentes molares de ciclopentilamina. La mezcla se calienta a reflujo durante 12h, se enfría, y la mezcla se concentra a vacío. El residuo se usa sin purificación adicional.
B. Compuesto 78
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del Ejemplo 78A en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente apropiado para dar el producto del epígrafe.
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Ejemplo 79 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = 2-(4-piridil)etilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en etanol se añade 3 equivalentes molares de 4-aminoetilpiridina. La mezcla se calienta a reflujo durante 12h, se enfría, y la mezcla se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo al 5% a 100%/H_{2}O como eluyente para dar el compuesto del epígrafe.
B. Compuesto 79
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del Ejemplo 79A en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente apropiado para dar el producto del epígrafe.
Ejemplo 80 A. 4-Cianotetrahidro-4H-pirano
Siguiendo esencialmente el procedimiento de Yoneda, R. "Cyanophosphate: An Efficient intermediate for Conversion of Carbonyl compounds to Nitriles", Tetrahedron Lett., 30, 3681 (1989), se hace reaccionar una solución de tetrahidro-4H-piran-ona (9,9 g, 97,8 mmol) en THF seco (50 ml) con cianuro de litio (9,7 g, 294 mmol) y dietilcianofosfonato (24 g, 146 mmol). La mezcla se agita durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción se enfría rápidamente por la adición de 100 ml de H_{2}O. El producto se extrae en 1,5 l de éter dietílico, se seca sobre MgSO_{4} anhidro, y después se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en THF seco y alcohol terc-butílico (7,25 g, 97,8 mmol). Esta solución se añade lentamente a 75 ml de una solución 1M de SmI_{2}. La mezcla se agita durante 15 h a temperatura ambiente. La reacción se enfría rápidamente por la adición de 100 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae con éter dietílico y las capas orgánicas se secan sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice da el compuesto del epígrafe.
B. 4-(aminometil)tetrahidro-4H-pirano
A una solución del compuesto del Ejemplo 80A (10g, 89,9 mmol) en etanol absoluto (200 ml) se añade Níquel Raney (2,0 g, suspensión al 50% en agua). La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 2,8 kg/cm^{2}. La solución se filtra a través de celite y la solución se concentra a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe.
C. (1S,2R)-N-(1-Bencil-3-(N-(4-(aminometil)tetrahidro-4H-pirano)-2-hidroxipropil)-terc-butoxicarbonilamina
A una solución del compuesto del Ejemplo 80B (5g, 48,5 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se añade el compuesto XX (A = Boc) (2,55 g, 9,7 mmol). La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se concenra a presión reducida y el producto crudo se descarga por cromatografía de columna para dar el compuesto del epígrafe.
D. Compuesto XXII (A = Boc, D' = (4-tetrahidro-4H-piranil)metilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en etanol se añade 3 equivalentes molares del compuesto resultante del Ejemplo 80C. La mezcla se calienta a reflujo durante 12h, se enfría, y la mezcla se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo al 5% a 100%/H_{2}O como eluyente para dar el compuesto del epígrafe.
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en etanol se añade 3 equivalentes molares de N-aminomorfolina. La mezcla se calienta a reflujo durante 12h, se enfría, y la mezcla se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo al 5% a 100%/H_{2}O como eluyente para dar el compuesto del epígrafe.
E. Compuesto 80
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del Ejemplo 80D en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente apropiado para dar el producto del epígrafe.
Ejemplo 81 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 3,4-diclorofenilo)
Una solución de 316 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado, 4:1, se trató secuencialmente a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 276 mg de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo y 95 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 490 mg del producto. TLC: Rf = 0,26, éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 18,92 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 3,4-diclorofenilo, sal hidroclórica)
Una solución de 467 mg del compuesto resultante del Ejemplo 81A en acetato de etilo se trató a -20ºC con HCl gas. El HCl se burbujeó a través de la mezcla durante 20 minutos y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para obtener 412 mg del producto como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.
C. Compuesto 81
Una solución de 91 mg del compuesto resultante del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 25 mg de cloroformiato de alilo y 52 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 4 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para obtener 89 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,53, éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 17,95 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 82 A. Carbonato de (3-piridil)-metil-4-nitrofenilo
A una solución de 3,65 g de carbonato de bis-(nitrofenilo) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron consecutivamente 0,97 ml de 3-piridil-carbinol y 1,3 ml de 4-metil-morfina. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por filtración a través de un tapón de gel de sílice, usando EtOAc al 0-40%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 1,68 g del producto. TLC: Rf = 0,19, EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}.
B. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = iso-butilo, E = 3,4-benzofurazano)
A una solución de 498,6 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron consecutivamente, 2 ml de bicarbonato de sodio saturado, una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio sólido y 518,4 g del compuesto resultante del Ejemplo 64D. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla resultante se diluyó con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando éter dietílico al 5%/hexano como eluyente para obtener 300 mg de sólido blanco. TLC: Rf = 0,80, EtOAc al 50%/hexano.
C. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo; E = sal hidrocloruro de 3,4-benzofurazano)
Una solución de 60,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 82B en 3 ml de EtOAc a -20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 5 minutos. El baño de hielo se separó y después de 10 minutos adicionales la mezcla de reacción se roció con nitrógeno, luego se concentró a vacío y el sólido blanco resultante se usó sin purificación subsecuente para la siguiente reacción.
D. Compuesto 82
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 82C (rendimiento total) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron consecutivamente 45 \mul de diisopropiletilamina y 35,1 mg del compuesto resultante del Ejemplo 82A. La mezcla se agitó durante 24 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando éter al 60%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguido por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 40%-100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente. La sal de TFA resultante del compuesto se lavó con bicarbonato de sodio saturado para obtener 6,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,15, EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 13,52 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 83 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 4-acetamido-3-clorofenilo)
Una solución de 339 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado, 4:1, se trató secuencialmente a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 324 mg de cloruro de 4-acetamido-3-clorobencenosulfonilo y 102 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 498 mg del producto. TLC: Rf = 0,27 (éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 16,20 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 4-acetamido-3-clorofenilo, sal hidroclórica)
Una solución de 474 mg del compuesto resultante del Ejemplo 83A en acetato de etilo se trató a -20ºC con HCl gas. El HCl se burbujeó a través de la mezcla durante 20 minutos y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para obtener 421 mg del producto como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.
C. Compuesto 83
Una solución de 92 mg del compuesto resultante del Ejemplo 83B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 24 mg de cloroformiato de alilo y 52 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 4 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para obtener 106 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,38 (éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 15,28 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 84 Compuesto XXII. (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 3,4-diclorofenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 51D, (220 mg, 0,61 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadieron cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (300 mg, 1,22 mmol) seguido por la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml) seguida por la adición de 0,1 g de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, y los productos orgánicos se concentraron bajo presión reducida para obtener 0,17 g del producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando CH_{2}Cl_{2} seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 0,5:99,5 seguido por solución metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99 como sistema disolvente para obtener el compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,56, (metanol/CH_{2}Cl_{2}, 3:97) HPLC: Rt = 19,78 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 85 A. Carbonato de (3-tetrahidrofuril)-metil-4-nitrofe-nilo
A una solución de 1,21 g de cloroformiato p-nitrofe-nilo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron consecutivamente 0,51 g de tetrahidro-3-furanometanol y 0,66 ml de 4-metil-morfina. La mezcla se agitó durante dos horas y se concentró a vacío. El residuo se purificó por filtración a través de un tapón de gel de sílice, usando EtOAc al 0-50%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 1,17 g del producto como un sólido amarillo pálido. TLC: Rf = 0,20, EtOAc al 50%/hexano.
B. Compuesto 85
A una solución de 70 mg del compuesto resultante del Ejemplo 81B en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente, 56 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 46,6 mg del compuesto resultante del Ejemplo 85A en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar 120 mg del producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice preparativa de capa fina usando EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 82 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,4, EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,08 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 86 Compuesto 86
Una solución de 42 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 41 mg del producto del Ejemplo 52A y 46 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de capa fina usando acetato de etilo como eluyente para obtener 43 mg del producto. TLC: Rf = 0,44, acetato de etilo al 20%, HPLC: Rt = 13,14 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 87 A. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 4-acetamido, 3-fluoro)
Una solución de 25 mg del compuesto resultante del Ejemplo 54 en EtOAc (10 ml) a 0ºC se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro durante 10 minutos, y se dejó reposar durante 12 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró luego a vacío para obtener el compuesto en forma de un sólido blanco el cual fue usado sin purificación subsecuente para la reacción siguiente.
B. Compuesto 87
Una porción de 0,045 mmol del compuesto resultante del Ejemplo 87A se recogió en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esta solución se le agregaron, 40 \mul de diisopropiletilamina y 6 \mul de cloroformiato de alilo a 0ºC y la mezcla se agitó durante 12 horas, mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, secada sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de concentrar la mezcla a vacío, el residuo se purificó por HPLC C_{18} de fase inversa preparativa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente para obtener 11,6 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,20, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 14,6 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 88 Compuesto 88
Una porción de 0,033 mmol del compuesto resultante del Ejemplo 87A se recogió en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esta solución se añadieron 26 \mul de trietilamina y 12 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y la mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de concentrar la mezcla a vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguida por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente para obtener 7,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,30, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 13,38 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 89 Compuesto 89
Una solución de 28 mg del compuesto resultante del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de cloroformiato de n-propilo y 17 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para obtener 31 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,35 (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 18,12 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 90 Compuesto 90
Una solución de 28 mg del compuesto resultante del Ejemplo 83B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 7 mg de cloroformiato de n-propilo y 15 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para obtener 30 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,47 (éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 15,41 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 91 A. Acido 3-acetamidobenceno-sulfónico
Una solución de 1,48 g de ácido 3-aminobenceno-sulfónico en tetrahidrofurano/agua 1:1 se trató a 0ºC con 1,43 g de bicarbonato de sodio. Después de 5 minutos, se añadieron en forma de gotas, 1,30 g de anhídrido acético y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de una columna de resina de intercambio de ion Amberlyst 15, se eluyó con agua y se concentró a vacío para obtener un aceite el cual, al ser tratado con benceno y después de la separación azeotrópica del agua a vacío, proporcionó 1,8 g del producto en forma de sólido cristalino blanco. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Sal sódica del ácido 3-acetamidobenceno-sulfónico
El compuesto resultante del Ejemplo 91A en agua se trató a 0ºC con 8,5 ml de hidróxido de sodio 1N. La mezcla se agitó durante 3 horas y se concentró a vacío para proporcionar un aceite el cual, por tratamiento con benceno y después de la separación azeotrópica del agua a vacío proporcionó el producto en forma de sólido de color canela, que se usó directamente en la siguiente reacción.
C. Cloruro de 3-acetamidobencenosulfonilo
El compuesto resultante del Ejemplo 91B en CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 4,5 g de pentacloruro de fósforo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 14 horas, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se concentró a vacío para obtener 1,7 g del compuesto del epígrafe en forma de aceite de color pardo. TLC: Rf = 0,21, (tolueno/éter dietílico 1:1). (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
D. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = iso-butilo, E = 3-acetamidofenilo).
Una solución de 280 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso saturado se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 252 mg del compuesto resultante del Ejemplo 91C, con 105 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 60 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 156 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,14, (éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2}), HPLC: Rt = 15,39 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
E. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = sal hidrocloruro de 3-acetamidofenilo)
Una solución de 123 mg del compuesto resultante del Ejemplo 91D en acetato de etilo se trató a -20ºC con HCl gaseoso. El HCl se hizo borbotear a través de la mezcla durante 20 minutos, tiempo durante el cual se permitió que la temperatura se elevara hasta 20ºC. Luego se hizo entonces borbotear nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos y el disolvente se separó a vacío para obtener 118 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco, el cual se usó directamente en las reacciones subsecuentes.
F. Compuesto 91
Una solución de 49 mg del compuesto resultante del Ejemplo 91E en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 48 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 54 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y NaHCO_{3} saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice preparativa de capa fina usando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}, para dar 42 mg del producto. TLC: Rf = 0,32, (CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 13,27 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 92 Compuesto 92
A una solución de 63,5 mg del compuesto resultante del Ejemplo 17B, se añadió secuencialmente diastereoisómero B en 1 ml de THF, 52 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 43,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 85A en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y después se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar 70,7 mg del producto crudo. El residuo se purificó por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 30% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente para obtener 43,9 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,29, EtOAc al 100%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,24 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 93 A. Carbonato de N-hidroxisuccinimidil-(R)-3-hidroxitetrahidrofurilo
El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 48A comenzando con 81 mg de (R)-3-hidroxitetrahidrofurano para obtener 56 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 93
A una solución de 43 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se añadieron, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 27 mg del compuesto resultante del Ejemplo 93A y 39 mg de N, N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice preparativa de capa fina usando CH_{3}OH al 2% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 45 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,52, (CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 14,94 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 94 Compuesto 94
Una solución de 47 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 28 mg del compuesto resultante del Ejemplo 93A y 39 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y luego se secó sobre MgSo_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice preparativa de capa fina usando metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 40 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,38, (acetato de etilo). HPLC: Rt = 13,09 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 95 Compuesto 95
A una solución de 72,0 mg (0,189 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se añadieron bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato de sodio sólido, 19,1 mg (0,227 mmol), y cloruro de 2, 3-diclorotiofenosulfonilo, 57,1 g (0,227 mmol). Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice de baja presión usando como eluyente EtOAc al 5% a 12%/CH_{2}Cl_{2} para obtener 34,6 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,62, EtOAc al 25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,3 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 96 A. carbonato de (4-acetamido)-fenilmetil-4-nitrofenilo
A una solución de 242,8 mg de cloroformiato de p-nitrofenilo en 5 ml de acetonitrilo a 0ºC se añadieron secuencialmente 165,2 mg de alcohol 4-acetamidobencílico, y 0,13 ml de 4-metilmorfolina. La mezcla se agitó durante 24 horas, y se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para obtener 320 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,23, EtOAc al 50%/hexano.
B. Compuesto 96
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 40A en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente, 56 \mul de diisopropiletilamina y 63 mg del compuesto resultante del Ejemplo 96A. La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina usando metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguido por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 30% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, para obtener 50,2 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,43, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,54 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 97 Compuesto 97
A una solución de 60 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente, 54 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 48,9 mg del compuesto resultante del Ejemplo 85A en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice preparativa de capa fina usando EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 46,9 mg del producto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,31, EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,18 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 98 Compuesto 98
A una solución de 61,0 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente, 49 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 44 mg del compuesto resultante del Ejemplo 82A en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina usando metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 61,0 mg de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,19, metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,28 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 99 Compuesto 99
Una solución de 75 mg del compuesto resultante del Ejemplo 51D y 45 mg de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente se obtuvieron 24,6 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,3, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,87 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 100 Compuesto 100
Una solución de 40 mg del compuesto resultante del Ejemplo 51D y 45 mg de cloruro de4-metoxibencenosulfonilo se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente se obtuvieron 21,4 mg del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,2, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,85 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 101 Compuesto 101
Este compuesto se preparó a partir del compuesto resultante del Ejemplo 128 por tratamiento con cloruro de hidrógeno gaseoso y reacción subsecuente con el compuesto resultante del Ejemplo 48A del modo descrito en el Ejemplo 132. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente se obtuvieron 4,2 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,2, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 11,53 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 102 Compuesto 102
Una solución de 36 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl2 se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de cloroformiato de metilo y 22 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 30% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 27 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,10 (éter dietílico al 30% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 13,49 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 103 Compuesto 103
Una solución de 29 mg del compuesto resultante del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 6 mg de cloroformiato de metilo y 17 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 29 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,24 (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 17,07 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 104 Compuesto 104
Una solución de 31 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de cloroformiato de metilo y 21 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 24 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,23 (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 15,41 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 105 A. Carbonato de N-hidroxisuccinimidilmetalilo
A una solución de 2,9 ml de fosgeno en tolueno 1,93 M a -10ºC, se añadieron 857 mg de alcohol metalilico. La mezcla se agitó durante 2 h a -10ºC para producir una solución 1,9 M del compuesto del epígrafe, que se usó directamente en reacciones posteriores.
B. Compuesto 105
Una solución de 39 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 0,05 ml del compuesto resultante del Ejemplo 105A y 24 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando acetato de etilo como eluyente para dar 18 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,67 (acetato de etilo). HPLC: Rt = 14,97 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura
Ejemplo 106 Compuesto 106
Una solución de 31 mg del compuesto resultante del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 0,04 ml del compuesto resultante del Ejemplo 105A y 18 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 19 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,34 (éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 18,24 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 107 Compuesto 107
Una solución de 28 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 0,05 ml del compuesto resultante del Ejemplo 105A y 19 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 18 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,25 (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 16,68 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 108 Compuesto 108
A una solución de 62,5 mg de 124B en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente 56 \mu1 de diisopropiletilamina y una solución de 49,6 g del compuesto resultante del Ejemplo 82A en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa gruesa preparativa usando EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguido de HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 30% a 100%/H_{2}O con 0,1% de TFA como eluyente en una porción de la mezcla bruta, se obtuvieron 4,2 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,16 metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,67 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 109 A. (S)-4-metoxicarbonil-oxazilidin-2-ona
A una solución de 4,88 g de hidrocloruro de éster metílico de serina en 25 ml de agua se añadieron 6,94 g de carbonato de potasio. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 19,5 ml de fosgeno. Después de agitar a 0ºC durante 3 horas, se separó el agua para obtener un sólido blanco el cual se lavó con abundante CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener 3,26 g del compuesto como un aceite transparente. (^{1}H)-NMR (D_{2}O): \delta = 3,82 (s, 3H), 4,43 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1h), 4,67 (t, 1H), 6,29 (s, 1H).
B. (S)-4-hidroximetil-oxazilidin-2-ona
A una solución de 3,26 g del compuesto resultante del Ejemplo 109A en 20 ml de etanol a 0ºC se añadieron 0,85 g de borohidruro de sodio en pequeñas porciones. El baño de hielo se retiró y después de tres horas adicionales, se añadieron a la mezcla 20 ml de cloruro de hidrógeno 2,0N, la cual se concentró después para dar un aceite. El residuo se extrajo con EtOAc y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener 2,50 g del compuesto del epígrafe. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}): \delta = 2,48 (s, 1H), 3,69 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,57 (t, 1H).
C. Carbonato de 4-Nitrofenil-((S)-4-oxazolidina-2-onil)-metilo
A una solución de 1,04 g de cloroformiato de p-nitrofenilo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron secuencialmente, 0,5 g del compuesto resultante del Ejemplo 109B y 0,6 ml de 4-metil-morfolina. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice de baja presión usando EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 0,57 g del compuesto. TLC: Rf = 0,10, EtOAc al 50%/hexano.
D. Compuesto 109
A una solución de 60 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente 56 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 51,1mg del compuesto resultante del Ejemplo 109C en 1ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó durante 24 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice preparativa de capa fina usando metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 60,4mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf=0,38, metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt =14,11min; (^{1}H)-NMR(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 110 Compuesto 110
A una solución de 60 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en 1 ml de acetonitrilo se añadieron secuencialmente, 51 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 46,8 mg del compuesto resultante del Ejemplo 109C en 1 ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó durante 48 horas y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina usando metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguido de HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 30% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, para obtener 16 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,28, EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC: Rt = 12,47 min. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 111 Compuesto 111
A una solución de 0,067 mmol del compuesto resultante del Ejemplo 114D en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 20 \mul de diisopropiletilamina seguido de adición gota a gota de una solución del compuesto resultante del Ejemplo 82A en 5 ml de tetrahidrofurano durante 1 hora. La mezcla se agitó 16 h y luego se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 21,8 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,45, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 112 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 3-sulfonamidofenilo)
A una solución de 96,6 mg (0,287 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadieron bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato de sodio sólido 36,2 mg (0,431 mmol), y cloruro de m-benceno-disulfonil 86,9 mg (1,08 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió hidróxido de amonio al 30% (10 ml). Después de 14 horas la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando metanol al 0% a 10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 49,3 mg del compuesto. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = sal hidrocloruro de 3-sulfonamidofenilo)
Una solución de 49,3 mg (0,089 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 112A en EtOAc (10 ml) a -20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno, luego se concentró a vacío para obtener 53,1 mg del producto del epígrafe como sal HCl. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto 112
Una solución de 53,1 mg del compuesto resultante del Ejemplo 112B (0,089 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadieron secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 0,031 ml (0,177 mmol) de diisopropiletilamina y 24,3 mg (0,106 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando un gradiente de EtOAc al 5% a 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 10,8 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,4, EtOAc al 25% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,3 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 113 A. Cloruro de 3-furanosulfonilo
En un recipiente de vidrio secado con llama bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron a una solución 428 mg (2,909 mmol) de 3-bromofurano en tetrahidrofurano anhidro a -78ºC, 2,0 ml de n-butil-litio (3,2 mmol a 1,6 molar en hexano). Después de 45 minutos la solución resultante se añadió vía una cánula a una solución a 20ºC de cloruro sulfurilo en éter dietílico (5 ml más un enjuague de 2 ml). Después de 1 hora, la reacción se sofocó con ácido clorhídrico 0,5 N, se extrajo en éter dietílico. Los extractos etéreos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para obtener 158 mg del compuesto. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 3-furilo)
A una solución de 289,7 mg (0,861 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se añadieron bicarbonato de sodio acuoso (2 ml), bicarbonato de sodio sólido 108 mg (1,292 mmol), y el producto resultante del Ejemplo 113A, 157,8 mg (1,08 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió hidróxido de amonio al 30% (10 ml). Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando EtOAc al 1% a 15%/CH_{2}Cl_{2}.
C. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 3-furilo, sal hidrocloruro)
Una solución de 217,3 mg (0,581 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 113B en EtOAc (15 ml) a -20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno, luego se concentró a vacío para dar 228 mg del producto como la sal HCl. TLC: Rf = 0,52, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
D. Compuesto 113
A una solución de 65,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 113C (0,162 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadieron consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 0,056 ml (0,324 mmol) de diisopropiletilamina y 44,6 mg (0,194 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando un gradiente EtOAc al 3% a 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 10,8 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,6, EtOAc al 25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,9 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 114 A. Aminometilciclopentano
A una solución de LiAlH_{4} (38 g, 1,0 mol) en éter dietílico (2 litros) se añadió ciclopentanocarbonitrilo (73,2 g, 0,77 mmol) en forma de solución en 250 ml de éter. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se sofocó por adición de los materiales orgánicos a 3 litros de solución saturada de tartrato sódico-potásico. La amina se extrajo en 3 litros de éter, se secó sobre K_{2}CO_{3} anhidro y se concentró por destilación hasta un volumen total de aproximadamente 400 ml. El producto crudo se purificó por destilación para obtener 58,2 g del compuesto del título como un aceite incoloro. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, A' = H)
Al compuesto resultante del Ejemplo 114A (20 g, 0,2 mmol), se añadió el compuesto XX (A = Boc) (5,84 g) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró por destilación bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexano y el sólido se recogió por filtración con succión y se lavó con hexano para obtener 7,08 g de un sólido blanco el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,59 (NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90 concentrado) (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-fluorofenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 114B (200 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (210 mg, 1,1 mmol) seguido por la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguida por adición de bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante la noche, a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos se separaron, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida para obtener 0,33 g de producto crudo. Este material se purificó por cromatografía de líquidos a presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 0,5:99,5, seguido por solución de metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99 como sistema disolvente para obtener 120 mg (rendimiento 42%) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,48, (metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97). HPLC: Rt = 18,22 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
D. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-fluorofenilo sal hidrocloruro)
Una solución de 266 mg del compuesto resultante del Ejemplo 114C en acetato de etilo se trató a -20ºC con HCl gaseoso durante 20 minutos, durante ese tiempo se permitió que la temperatura se elevara a 20ºC. Luego se borboteó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos y el disolvente se separó a vacío para obtener 224 mg de un sólido blanco el cual se usó directamente en la siguiente reacción.
E. Compuesto 114
Una solución de 31 mg de compuesto resultante del Ejemplo 114D en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 9 mg de cloroformiato de alilo y 19 mg de N,N-diisopro-piletilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío para obtener 34 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,34, (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 17,21 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 115 Compuesto 115
Una solución de 31 mg del compuesto resultante del Ejemplo 114B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de cloroformiato de etilo y 19 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío para dar 35 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,32, (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 16,86 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 116 A. Compuesto XXII. (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-clorofenilo)
El compuesto resultante del Ejemplo 114B (252 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (175 mg) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 166A. El tratamiento y purificación por cromatografía de gel de sílice usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2} como eluyente proporcionó el producto como un sólido blanco; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-clorofenilo sal hidrocloruro)
Una solución de 320 mg del compuesto resultante del Ejemplo 116A en 20 ml de EtOAc se trató con HCl gaseoso anhidro durante 5 minutos. La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y después se concentró a vacío para obtener un sólido blanco el cual se usó directamente en la reacción subsecuente.
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C. Compuesto 116
A una solución de 63,4 mg del compuesto resultante del Ejemplo116B en 1 ml de THF añadieron secuencialmente, 54 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 39,9 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A en 1 ml de THF. la mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 0,62 g del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,71, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,88 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 117 Compuesto 117
Una solución de 66,1 mg del compuesto resultante del Ejemplo 116B en 1 ml de THF se trató secuencialmente con 56 \mu1 de diisopropiletilamina y 19,3 \mul de cloroformiato de alilo. La mezcla se agitó durante 4 horas y se concentró a vacío. El residuo se recogió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1,0 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando EtOAc al 20% en hexano como eluyente para dar 69,7 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,20, EtOAc al 20%/hexano. HPLC: Rt=17,83 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 118 Compuesto 118
A una solución de 65,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 116B en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente, 55 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 49,2 mg del compuesto resultante del Ejemplo 82A en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando EtOAc al 40% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguido por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 40% a 80%/H_{2}O para la elución, para obtener 70,7 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,27, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,85 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 119 Compuesto 119
Una solución de 26 mg del compuesto resultante del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 6 mg de cloroformiato de etilo y 15 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 26 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,19 (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 17,50 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 120 Compuesto 120
Una solución de 30 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de cloroformiato de etilo y 18 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 h y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa fina usando acetato de etilo como eluyente para dar 25 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,60 (acetato de etilo). HPLC: Rt = 13,86 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 121 Compuesto 121
Una solución de 26 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 7 mg de cloroformiato de etilo y 17 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 h y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 22 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,14 (éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 15,95 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 122 Compuesto 122
Una solución de 27 mg del compuesto resultante del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de cloroformiato de alilo y 18 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 3 h y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 23 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,33, éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,28 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 123 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 3,4-dimetoxifenilo)
A una solución de 401 mg (1,192 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se añadieron bicarbonato de sodio acuoso (3 ml), bicarbonato de sodio sólido 130 mg (1,549 mmol) y cloruro de 3, 4-dimetoxibencenosulfonilo 33,8 mg (1,43 mmol). Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando EtOAc al 5% a 25%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 440,1 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf= 0,72; EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 3,4-dimetoxifenilo, sal hidrocloruro)
Una solución de 440 mg (0,820 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 123A en EtOAc (15 ml) a -20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno y luego se concentró a vacío para obtener 610 mg del producto del epígrafe como la sal HCl. TLC: Rf = 0,44, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
C. Compuesto 123
Una solución de 38,9 mg del compuesto resultante del Ejemplo 123B (0,170 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con 0,049 ml (0,283 mmol) de diisopropiletilamina y 66,9 mg (169,6 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando un gradiente de éter dietílico al 10% a 25% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 57,6 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,39, éter dietílico al 25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,3 min (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 124 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 3,4-difluorofenilo)
A una solución de 332,7 mg (0,989 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se añadieron bicarbonato de sodio acuoso (3 ml), bicarbonato de sodio sólido 125 mg (1,483 mmol) y cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo 231 mg (1,088 mmol). Después de 14 h, la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando éter dietílico al 5% a 25%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 313,6 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf= 0,72; EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 3,4-difluorofenilo, sal hidrocloruro)
Una solución de 312,6 mg (0,610 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 123A en EtOAc (15 ml) a -20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno y luego se concentró a vacío para obtener 280 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,46, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
C. Compuesto 124
Una solución de 64,7 mg del compuesto resultante del Ejemplo 124B (0,144 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con 0,050 ml (0,288 mmol) de diisopropiletilamina y 39,6 mg (172,9 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 h y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando un gradiente de éter dietílico al 5% a 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 44 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,54, éter dietílico al 25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,4 min (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 125 Compuesto 125
Este compuesto se preparó a partir del compuesto resultante del Ejemplo 146B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 88. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal CH_{3}CN al 35% al 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución, se obtuvieron 10,5 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,4, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,06 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 126 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = metilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (1,7 mmol) en etanol (20 ml) se añadió metilamina gaseosa, a temperatura ambiente, durante 30 min. La mezcla se agitó durante toda la noche, después se concentró bajo presión reducida para obtener 0,47 g del compuesto del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,19, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90, (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 126
A una solución del producto del Ejemplo 126A (0,15 g, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de adición de bicarbonato de sodio sólido (90 mg, 1,1 mmol), seguido de adición de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (0,25 g, 1,0 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los materiales orgánicos se extrajeron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron bajo presión reducida, y se purificaron después por cromatografía sobre gel de sílice de presión media usando un sistema disolvente con gradiente de CH_{2}Cl2 seguido por éter/CH_{2}Cl_{2} 5:95. El compuesto del epígrafe se obtuvo como 210 mg de espuma incolora. TLC: Rf = 0,42 (metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97) HPLC: Rt = 17,2 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 127 Compuesto 127
A una solución del producto del Ejemplo 126A (0,15 g, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de adición de bicarbonato de sodio sólido (100 mg, 1,0 mmol), seguido de adición de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (0,20 g, 1,0 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los materiales orgánicos se extrajeron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron bajo presión reducida, y se purificaron después por cromatografía sobre gel de sílice de presión media usando un sistema disolvente con gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por éter/CH_{2}Cl_{2} 5:95. El compuesto del epígrafe se obtuvo como 104 mg de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,36, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 15,86 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 128 Compuesto 128
A una solución del producto del Ejemplo 126A (0,15 g, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml), se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de adición de bicarbonato de sodio sólido (90 mg, 1,0 mmol), seguido de adición de cloruro de acetamidobencenosulfonilo (0,24 g, 1,02 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los materiales orgánicos se extrajeron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron bajo presión reducida, y se purificaron después por cromatografía sobre gel de sílice de presión media usando un sistema disolvente con gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 5:95, seguido de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90. El compuesto del epígrafe se obtuvo como 244 mg de sólido blanco. TLC: Rf = 0,13, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 13,47 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 129 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = 2-tetrahidrofuril)-metilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (3,3 mmol) en etanol (30 ml) se añadió tetra-hidrofurfurilamina (1,03 ml, 10 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC y agitó durante toda la noche. La solución se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener 1,29 g del compuesto del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,52, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
B. A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 129A (200 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml), se añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (320 mg, 1,6 mmol), seguido por una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml) y bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos se separaron y se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de líquidos de presión media usando un sistema disolvente con gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por éter/CH_{2}Cl_{2} 5:95, seguido por solución éter/CH_{2}Cl_{2} 10:90, para obtener 130 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,35, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,37 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 130 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = cisobutenilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (A = terc-butoxicarbonilo) (2,5 mmol) en etanol (30 ml) se añadió una solución de hidrocloruro de 2-metilalilamina (1,34 g, 12,5 mmol) y KOH (0,70 g, 12,5 mmol) en etanol (20 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente. Las soluciones se combinaron y se calentaron a 85ºC durante 24 h. La solución se filtró y se concentró a presión reducida para dar 0,82 g del compuesto del epígrafe que se usó sin mayor purificación. TLC: Rf = 0,45, NH_{4}OH concentrado/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
B. Compuesto 130
A una solución del compuesto del Ejemplo 130A (0,20 g, 0,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol), y después cloruro de p-fluorobencenosulfonilo (0,35 g, 1,78 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Las capas orgánicas se extrajeron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron a presión reducida, y después se purificaron por cromatografía líquida de presión media usando un sistema gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99. Se obtuvo el compuesto del epígrafe como 180 mg de sólido blanco. TLC: Rf = 0,35, metanol/CH_{2}Cl_{2}, 3:97; HPLC: Rt = 16,82 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 131 Compuesto 131
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 130A (200 mg, 0,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (410 mg, 1,76 mmol), seguido de una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), y bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se separaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron las capas orgánicas a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando un sistema gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por solución EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 30:70 para dar 140 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,19, metanol/CH_{2}Cl_{2}, 3:97; HPLC: Rt = 15,06 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 132 A. Compuesto XXII (A = H, D' = (2-tetrahidrofuril)metilo, E = 4-fluorofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 129B (30 mg, 0,057 mmol) en EtOAc (3 ml) se añadieron HCl al 30% en p/p en EtOAc (1 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener 16 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,60, (NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90).
B. Compuesto 132
A la solución del compuesto resultante del Ejemplo 132A (16 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) seguida por el compuesto del Ejemplo 48A (20 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 24 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 20:80 como sistema disolvente para dar 7,4 mg. TLC: Rf = 0,37, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. HPLC: Rt = 14,19 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 133 A. Compuesto XXII. (A = terc-butoxicarbonilo, D' = (2-tetrahidrofuril)-metilo, E = 4-acetamidofenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 129A (200 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (380 mg, 1,6 mmol) seguido por la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml) y bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas se separaron, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90, seguido por una solución EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 30:70 para obtener 120 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,13, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, TLC: Rf = 0,13, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = (2-tetrahidrofuril)-metilo, E = 4-acetamidofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 133A (120 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadieron 30% en p/p de HCl en EtOAc (2 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,50, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
C. Compuesto 133
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 133B en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol), seguido por el compuesto del Ejemplo 48A (73 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 como sistema disolvente para obtener 87,8 mg del compuesto. Rf = 0,09, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 12,53 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 134 A. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutenilo, E = 4-acetamidofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 131 (40 mg, 0,075 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadieron HCl al 30% en p/p en EtOAc (2 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,38, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
B. Compuesto 134
A la solución del compuesto resultante del Ejemplo 134A (16 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) seguida por el compuesto del Ejemplo 48A (26 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 24 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido de metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido de metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 como sistema disolvente para dar 10,1 mg del compuesto del epígrafe. Rf = 0,11 (metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97), HPLC: Rt = 12,86 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 135 A. Compuesto XXI (A = H, D' = isobutenilo, E = 4-fluorofenilo, sal hidrocloruro).
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 130B (50 mg, 0,10 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadieron 30% en p/p de HCl en EtOAc (1 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,48, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
B. Compuesto 135
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 135A en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol), seguida del compuesto del Ejemplo 48ª (35 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 20:80 como sistema disolvente para obtener 12 mg. TLC: Rf = 0,34, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 14,64 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 136 A. Compuesto XXI (A = terc-butoxicarbonilo, D' = 2-furfurilo, A' = H)
A una solución del compuesto XX (2,5 mmol) en etanol (30 ml) se añadió furfurilamina (0,67 ml, 7,5 mmol) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 24 horas. La solución se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener 0,80 g del compuesto del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,38, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
B. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = 2-furilo, E = 4-fluorofenilo)
A una solución del compuesto del Ejemplo 136A (0,20g, 0,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol),después cloruro de p-fluorobencenosulfonilo (0,32 g, 1,6 mmol). Se agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. Las capas orgánicas se extrajeron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron a presión reducida, y después se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice a presión media usando un sistema gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99. Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (86,1 mg). TLC: Rf = 0,17, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,5 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto XXII (A = H, D' = 2-furilo, E = 4-fluorofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 136B (16 mg, 0,031 mmol) en EtOAc (3 ml) se añadieron 30% en p/p de HCl en EtOAc (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,48, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
D. Compuesto 136
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 136C en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol), seguida del compuesto del Ejemplo 48A (11 mg, 0,05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 20:80 como sistema disolvente para obtener 4,9 mg. TLC: Rf = 0,28 (metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97) HPLC: Rt = 14,57 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 137 A. Compuesto XXII (A=terc-butoxicarbonilo, D' = 2-furilo, E = 4-acetamidofenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 136B (200 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (390 mg, 1,7 mmol) seguido de solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml) y bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos se separaron, y se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90, seguido de una solución de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 30:70 para obtener 100 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,19, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = 2-furilo, E = 4-acetamidofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 137A (30 mg, 0,054 mmol) en EtOAc (3 ml) se añadieron 30% en p/p de HCl en EtOAc (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,37 (NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90).
C. Compuesto 137
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 137A en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol), seguida del compuesto del Ejemplo 48A (19 mg, 0,083 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido de metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 como sistema disolvente para obtener 8,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,11 (metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97) HPLC: Rt = 12,69 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 138 Compuesto 138
Una solución de 75 mg del compuesto resultante del Ejemplo 51D y 45 mg de cloruro de 3-clorobencenosulfonilo se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente se obtuvieron 29,7 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,3, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 15,83 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 139 Compuesto 139
A una solución de 67,9 mg del compuesto resultante del Ejemplo 116B en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente, 57 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 52,6 mg del compuesto resultante del Ejemplo 109C en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando metanol al 7% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 70,0 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,30, metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 15,78 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 140 A. Sal formiato de 3(S)-amino-2 (sin)-hidroxi-4-fenil-1-clorobutano
A una suspensión de 16,33 g de paladio sobre carbono al 10% (25% en peso) en metanol y tetrahidrofurano (400 ml, 1:1) se añadieron, bajo N_{2}, 65,35 g de 3(S)-N-(benciloxicarbonil)-amino-1-cloro-2(sin)-hidroxi-4-fenilbutano (195,77 mmol) en forma de solución en metanol y tetrahidrofurano (1,2 litros). A esta suspensión se añadieron 540 ml de ácido fórmico. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró hasta sequedad. El aceite resultante se puso en suspensión en tolueno y se evaporó, luego se trituró secuencialmente con éter dietílico y CH_{2}Cl_{2} para dar 47,64 g del producto como un sólido granular de color canela. TLC: Rf = 0,17, ácido acético al 5%/acetato de etilo.
B. 3(S)-N-(3(S)-tetrahidrofuriloxicarbonil)-amino-1-cloro-2(sin)-hidroxi-4-fenilbutano
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 140A (1,97 g, 7,95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), seguida por bicarbonato de sodio sólido (1,33 g, 17,9 mmol), y el compuesto resultante del Ejemplo 48A (2,0 g, 8,7 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos se separaron, y se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para obtener 1,01 g del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,35, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto XX (A = 3(S)-tetrahidrofuriloxicarbonilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 140B (1,0 g, 3,2 mmol) en etanol absoluto (15 ml) se añadió KOH sólida (0,21 g, 3,8 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en éter (100 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró bajo presión reducida para obtener 0,88 g del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,49, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
D. Compuesto XXI (A = (S)-3-tetrahidrofuriloxicarbo-nilo, D' = ciclopentilmetilo, A' = H)
Al compuesto resultante del Ejemplo 140C (0,88 g, 3,2 mmol) se añadió el compuesto resultante del Ejemplo 114A (5,0 g, 50,4 mmol) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró por destilación bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexano y el sólido se recogió por filtración con succión y se lavó con hexano para obtener 0,93 g del compuesto. TLC: Rf = 0,44, NH_{4}OH concentrado/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
E. Compuesto 140
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 140D (0,93 g, 2,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), seguido por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,42 g, 4,94 mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,62 g, 2,96 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando un sistema de gradiente disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por una solución metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99 como eluyente para obtener 1,28 g del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,26, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 141 A. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-metoxifenilo, sal hidrocloruro).
Una solución de 71,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 166A en EtOAc (25 ml) a 0ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos, y se dejó reposar durante 12 horas, mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida y el sólido blanco resultante se usó sin purificación para la reacción subsecuente.
B. Compuesto 141
El compuesto resultante del Ejemplo 141A se hizo reaccionar con cloroformiato de alilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 87B. Después de la concentración de la mezcla a vacío y el tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguida por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% al 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente se obtuvieron 21,6 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,45, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 16,96 minutos.
Ejemplo 142 Compuesto 142
A una solución de 4,0 g del compuesto resultante del Ejemplo 141A en 45 ml de THF se añadieron secuencialmente, 1,96 ml de diisopropiletilamina y una solución de 2,68 g del compuesto resultante del Ejemplo 82A en 45 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando EtOAc al 20% al 40% en hexano como eluyente, para obtener 3,69 g del compuesto. TLC: Rf = 0,41, EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}.
Ejemplo 143 Compuesto 143
Una solución de 3,69 g del compuesto resultante del Ejemplo 142 en 100 ml de éter etílico se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y después se filtró. El sólido se recogió en metanol y se concentró para dar 3,71 g del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,62, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH 90/10/1, HPLC: Rt = 13,87 min. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 145 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 2-(5-isoxazol-3-il)-tiofeno)
A una solución de 342,5 mg (1,02 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se añadieron bicarbonato de sodio acuoso (2 ml), bicarbonato de sodio sólido 257 mg (3,1 mmol) y cloruro de 5-(isoxazol-3-il)-tiofenosulfonilo 254,2 mg (1,02 mmol). Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando EtOAc al 5%-25%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente y se recristalizó en éter/CH_{2}Cl_{2} para obtener 228,6 mg del producto. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 2-(5-isoxazol-4-il)tiofeno, sal hidrocloruro)
Una solución de 228,6 mg (0,416 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 145A en EtOAc (15 ml) a -20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno y luego se concentró a vacío para obtener 223,6 mg del producto como la sal HCl. TLC: Rf = 0,48, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
C. Compuesto 145
Una solución de 78,5 mg del compuesto resultante del Ejemplo 145B (0,162 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con 0,07 ml (0,408 mmol) de diisopropiletilamina y 55,6 mg (0,243 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 48,7 mg del producto. TLC: Rf = 0,36, EtOAc al 25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,2 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 146 A. Compuesto XXI. (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-acetamidofenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 114B (300 mg, 0,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (580 mg, 2,48 mmol) seguido por la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) y bicarbonato de sodio sólido (0,14 g, 1,67 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos se separaron, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 5:95, seguido por una solución EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90 como eluyente para obtener 310 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,10, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 15,96 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-acetamidofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 146A (210 mg, 0,38 mmol) se añadieron 30% en p/p de HCl en EtOAc (15 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener 180 mg del compuesto, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,14, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
C. Compuesto XXII (A = aliloxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-acetamidofenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 146B (100 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol), seguida por cloroformiato de alilo (0,04 ml, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se diluyó con 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 como sistema disolvente para obtener 103 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,22, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 15,29 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 147 Compuesto 147
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 146B (80 mg, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (5 ml) se añadió trietilamina (0,07 ml, 0,48 mmol), seguida por la adición lenta en tres horas del compuesto resultante del Ejemplo 82A (53 mg, 0,19 mmol) en forma de solución en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 2:98 como sistema disolvente para obtener 71,7 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,06, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 12,61 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 148 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = fenilo)
Una solución de 297 mg del compuesto resultante del Ejemplo 114B en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso saturado, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 217 mg de cloruro de bencenosulfonilo y 103 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 6 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para obtener 426 mg del producto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,32 éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclopentilmetilo, E = fenilo, sal hidrocloruro)
Una solución de 400 mg del compuesto resultante del Ejemplo 148A en acetato de etilo se trató a -20ºC con HCl gaseoso durante 20 minutos, tiempo en el que se permitió que la temperatura se elevara hasta 20ºC. Luego se borboteó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos y se separó el disolvente a vacío para obtener 349 mg de un sólido blanco, el cual se usó directamente en la siguiente reacción.
C. Compuesto 148
Una solución de 40 mg del compuesto resultante del Ejemplo 148B en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 31 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 35 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para dar 45 mg del producto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,46, éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,78 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 149 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 3-piridilo)
A una solución de 153 mg (0,422 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 114B en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadieron bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato de sodio sólido 141,7 mg (1,69 mmol) y el compuesto resultante del Ejemplo 144B 156,1 mg (0,879 mmol). Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando EtOAc al 20%-40%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 64,7 mg del producto. TLC: Rf = 0,24. EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}.
B. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 3-piridilo, sal hidrocloruro)
Una solución de 273,1 mg (0,572 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 149A en EtOAc (15 ml) a -20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno, luego se concentró a vacío. A una solución del residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadieron secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 0,076 ml (0,437 mmol) de diisopropiletilamina y 34,3 mg (0,150 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando un gradiente EtOAc al 20% a 50% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 11,3 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,15, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,7 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 150 A. Cloruro de 1-piperidinasulfonilo
Una solución de 4 g de cloruro de sulfurilo en acetonitrilo se trató gota a gota con 861 mg de piperidina a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de terminar la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío para obtener el producto como un aceite rojo. TLC: Rf = 0,86, CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = piperidinilo)
Una solución de 73 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} se trató consecutivamente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con 121 mg del compuesto resultante del Ejemplo 150A y 84 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter dietilo al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 70 mg del producto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,21, (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 17,40 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = piperidinilo, sal hidrocloruro)
Una solución de 70 mg del compuesto resultante del Ejemplo 150B en acetato de etilo se trató a -20ºC con HCl gaseoso durante 20 minutos, tiempo en el que se permitió que la temperatura se elevara hasta 20ºC. Luego se borboteó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos y se separó el solvente a vacío para obtener un aceite viscoso, que se usó directamente en la siguiente reacción.
D. Compuesto 150
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 150C en CH_{2}Cl_{2} se añadió secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 50 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 56 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para dar 16 mg del producto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,45, éter dietilo al 0%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,00 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 151 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-trifluorometoxifenilo)
Una solución de 71 mg del compuesto resultante del Ejemplo 114D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso saturado se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 76 mg de cloruro de 4-trifluorometoxibencenosulfonilo y 25 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 92 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,34, éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
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B. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-trifluorometoxifenilo sal hidrocloruro)
Una solución de 92 mg del compuesto resultante del Ejemplo 151A en acetato de etilo se trató a -20ºC con HCl gas durante 20 minutos y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para obtener 83 mg de sólido blanco que se usó directamenta para la subsiguiente reacción.
C. Compuesto 151
Una solución de 22 mg del compuesto resultante del Ejemplo 151B en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 15 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 16 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 60 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 23 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,44, éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,99 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 152 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 4-trifluorometoxifenilo)
Una solución de 97 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso saturado se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 113 mg de cloruro de 4-trifluorometoxibencenosulfonilo y 36 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 120 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,34, éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 18,54 min. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 4-trifluorometoxifenilo, sal hidrocloruro)
Una solución de 100 mg del compuesto resultante del Ejemplo 152A en acetato de etilo se trató a -20ºC con HCl gas durante 20 minutos y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para obtener 89 mg de sólido blanco que se usó directamenta para la subsiguiente reacción.
C. Compuesto 152
Una solución de 41 mg del compuesto resultante del Ejemplo 152B en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 28 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 32 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 30 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,08 (éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 16,52 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura
Ejemplo 153 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = 4-metoxifenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 39A (600 mg, 1,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,55 g, 2,66 mmol) seguido de adición de solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml) y 0,30 g de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se agitó durante a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, se separaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4}, y las capas orgánicas se redujeron se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por solución de éter/CH_{2}Cl_{2} 5:95, para obtener 630 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,48, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 4-metoxifenilo sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 153A (0,63 g, 1,24 mmol) en EtAc (5 ml) se añadió 30% en p/p de HCl en EtOAc (5 ml). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener 0,59 g de un sólido blanco, el cual se usó directamente para la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,12, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97.
C. Compuesto XXII. (A = (3-piridil)-metoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = metoxifenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 153B (100 mg, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (5 ml) se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol), seguida por la adición lenta durante tres horas del compuesto resultante del Ejemplo 82A (75 mg, 0,27 mmol) en forma de solución en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 2:98 como sistema disolvente para dar 49,3 mg del compuesto del epígrafe. Rf = 0,33, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 13,18 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 154 Compuesto 154
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 153B (100 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) seguido de cloroformiato de alilo (0,1 ml, 0,94 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como sistema disolvente para dar 94 mg del compuesto del epígrafe. Rf = 0,71, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,12 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura
Ejemplo 155 A. N-hidroxisuccinimidil-1-metoxipropano-3-carbonato
A una solución de 355 mg de 2-metilen-1,3-propanodiol en acetonitrilo (30 ml) se añadieron secuencialmente, a temperatura ambiente, 65 mg de hidruro de sodio y 0,25 ml de yodometano. La mezcla se agitó durante 12 horas y se concentró a vacío. El residuo se recogió en 15 ml de acetonitrilo y se trató secuencialmente, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 1,3 g de carbonato de N,N-disuccinimidilo y 1,6 ml de trietilamina. Después de agitar durante 14 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando EtOAc como eluyente para obtener 95 mg del compuesto. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 155
Una solución de 0,056 mmol del compuesto resultante del Ejemplo 40A se hizo reaccionar con el compuesto resultante del Ejemplo 155A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 132. Después de concentrar la mezcla a vacío y tratar el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguida por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente se obtuvieron 3,7 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,45, MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 13,78 minutos.
Ejemplo 156 A. Cloruro de 1-acetilindolina-5-sulfonilo
Una porción de 1,02 g de 1-acetilindolina se trató con 2 ml de ácido clorosulfónico a 0ºC. La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas, luego se trató con hielo molido, se filtró y secó para obtener 1,3 g del compuesto, el cual se usó directamente para la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,18, EtOAc al 50%/hexano. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 5-(N-acetil)indolina)
A una solución de 60 mg del compuesto resultante del Ejemplo 114B en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron (5 ml) de solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, 50,0 mg de bicarbonato sólido y 60 mg del compuesto resultante del Ejemplo 156A. Después de 4 horas, la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La mezcla se concentró a vacío para obtener el producto deseado, el cual se usó directamente para la reacción subsecuente. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto 156
Una solución de 37 mg del compuesto resultante del Ejemplo 156B en EtOAc (15 ml) a 0ºC se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro durante 10 minutos, luego se dejó reposar durante 12 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. El material crudo se hizo reaccionar luego con cloroformiato de alilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 87B. Después de concentrar a vacío y tratarlo, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguida por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente para dar 10,5 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,75, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 15,78 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 157 Compuesto 157
Una solución de 37 mg del compuesto resultante del Ejemplo 156B en EtOAc (15 ml) a 0ºC se trató con cloruro de hidrógeno gaseoso anhidro durante 10 minutos, luego se dejó reposar durante 12 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. El material crudo se hizo reaccionar luego con el compuesto resultante del Ejemplo 48A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 88. Después de concentración a vacío y tratamiento, el residuo se purificó por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente para obtener 17,9 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,6, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 14,68 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 158 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclohexilmetilo, E = H)
A una solución del compuesto XX (A = Boc) (5,0 mmol) en etanol (20 ml) se añadieron ciclohexilmetilamina (3,25 ml, 2,83 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener 1,49 g de un sólido blanco, el cual se usó directamente en la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,14 metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclohexilmetilo, E = 4-metoxifenilo)
A la solución del compuesto resultante del Ejemplo 158A (400 mg, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadieron cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,66 g, 3,1 mmol) seguido por la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml) y 0,18 g de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía líquida de presión media usando un sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como sistema disolvente para obtener 340 mg del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,39, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto XXI (A = H, D' = ciclohexilmetilo, E = 4-metoxifenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 158B (0,34 g, 0,62 mmol) en EtOAc (10 ml) se añadieron 30% en p/p de HCl en EtOAc (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener 0,59 g de un sólido blanco, el cual se usó directamente para la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,12, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97.
D. Compuesto 158
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 158C (100 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (8 ml) se añadió trietilamina (0,02 ml, 1,44 mmol), seguida por la adición del compuesto resultante del Ejemplo 48A (71 mg, 0,31 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, (200 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), los materiales orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90, como sistema disolvente para obtener 84,9 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,48, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,35 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 159 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclohexilmetilo, E = 4-fluorofenilo)
A una solución de compuesto resultante del Ejemplo 158B (400 mg, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (0,62 g, 3,2 mmol) seguido por la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml) y 0,18 g de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, (200 ml), los materiales orgánicos separados, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:990, como sistema disolvente para obtener 280 mg del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,47, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H; D' = ciclohexilmetilo, E = 4-fluorofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 159A (0,28 g, 0,52 mmol), se añadió 30% en p/p de HCl en EtOAc (10 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener 0,23 g de un sólido blanco, el cual se usó directamente para la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,13, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto 159
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 159B (100 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (8 ml) se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol), seguida por la adición del compuesto resultante del Ejemplo 48A (73 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, (200 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90, como sistema disolvente para obtener 54 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,46, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,48 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 160 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclohexilmetilo, E = 4-acetamidofenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 158A (400 mg, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (10 ml) se añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (0,75 g, 3,2 mmol) seguida por la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml) y 0,18 g de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un sistema gradiente de solvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, y metanol/CH_{2}Cl_{2} 2:98 como sistema disolvente para obtener 290 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,14, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclohexilmetilo, E = 4-acetamidofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 160A (0,29 g, 0,51 mmol), se añadió 30% en p/p de HCl en EtOAc (10 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener 0,28 g de un sólido blanco, el cual se usó directamente para la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,10, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto 160
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 160B (100 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (8 ml) se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol), seguido por la adición del compuesto resultante del Ejemplo 48A (67 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, (200 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 20:80 como sistema disolvente para dar 56,8 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,17, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 14,65 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 161 A. Cloruro de 4-morfolinsulfonilo
Una solución de 4,6 g de cloruro de sulfurilo en acetonitrilo se trató gota a gota con 996 mg de morfolina a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Tras la adición completa, la mezcla estuvo a reflujo 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a vacío para dar el producto del epígrafe como un aceite rojo. TLC; Rf = 0,65 CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = isobutilo, E = morfolinilo)
Una solución de 98 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado 4:1, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 270 mg del compuesto resultante del Ejemplo 161A y 122 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice a baja presión usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguido de HPLC preparativa, para obtener 22 mg del producto del epígrafe como un sólido aceitoso. TLC: Rf = 0,46 éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,50 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = morfolinilo, sal hidrocloruro)
Una solución de 22 mg del compuesto resultante del Ejemplo 161B en acetato de etilo se trató a -20ºC. Después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos y se retiró el disolvente a vacío para dar una masa semisólida que se usó directamente para la reacción siguiente.
D. Compuesto 161
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 161C en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 16 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 18 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó y se saturó con NaHCO_{3} y NaCl saturado, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando para obtener 21 mg del producto del epígrafe como un sólido aceitoso. TLC: Rf = 0,22 éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,01 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 162 Compuesto 162
Una solución de 30 mg del compuesto resultante del Ejemplo 166A se desprotegió con gas cloruro de hidrógeno, y el compuesto resultante se hizo reaccionar con el compuesto resultante del Ejemplo 155A de la manera descrita en el Ejemplo 155B. Después de la concentración de la mezcla a vacío y el tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguida por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% al 100%/H2O con TFA al 0,1% como eluyente se obtuvieron 6,2 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,65, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 15,93 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 163 Compuesto 163
Una porción de 120,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 153B se hizo reaccionar con el compuesto resultante del Ejemplo 82A de la manera descrita en el Ejemplo 82B. Después del tratamiento y concentración a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de capa gruesa usando EtOAc al 50% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguida por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de acetonitrilo al 40% al 100%/agua para elución para obtener 44,3 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,18, EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 13,13 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 164 A. Carbonato de N-hidrosuccinimidil-(2-fenil)etilo
Una solución de 306 mg de alcohol fenetílico y 535 mg de carbonato de N,N'-disuccinimidilo en acetonitrilo se trató, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 810 mg de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante 60 h y se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. TLC: Rf = 0,40 (metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}). (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 164
Una solución de 81 mg del compuesto resultante del Ejemplo 164A en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 41 mg del compuesto resultante del Ejemplo 40A y 45 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 4 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se sometió a HPLC preparativa para dar 18 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,83 (NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:10:85) HPLC: Rt=15,78 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 165 Compuesto 165
Una solución de 36 mg del compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso saturado se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 20 mg de cloruro p-toluenosulfonilo y 18 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 3 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 38 mg del producto co-mo un sólido blanco. TLC: Rf = 0,15, éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,27 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 166 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-metoxifenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 114B (1,8 g, 4,96 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (10 ml) se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (2,10 g, 9,93 mmol), seguido por la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml) y 0,83 g de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, y metanol/CH_{2}Cl_{2} 2:98 como sistema disolvente para dar 1,49 g del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,37, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-hidroxifenilo)
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 166A (1,11 g, 2,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió a una solución de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2} (1,0 M, 10,4 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se vertió en 40 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con 250 ml de CH_{2}Cl_{2} seguida por extracción con 250 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 9:98, seguido por una solución NH_{4}OH concentrado/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:5:95 como sistema disolvente para dar 0,38 g del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,18, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto 166
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 166B (300 mg, 0,69 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (5 ml) se añadió trietilamina (0,12 ml, 8,6 mmol), seguida por la adición lenta durante tres horas del compuesto resultante del Ejemplo 82A (0,21 g, 0,77 mmol) en forma de solución en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (250 ml), se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 2:98 como sistema disolvente para dar 110 mg de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,14, (metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97), HPLC: Rt = 12,69 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 167 Compuesto 167
Una solución de 102 mg del compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado 4:1 se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 65 mg de cloruro de p-nitrobencenosulfonilo y 51 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para dar 124 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,36, éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,15 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 168 Compuesto 168
Una solución de 124 mg del compuesto resultante del Ejemplo 167 en acetato de etilo, se trató, a temperatura ambiente, con 13 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se agitó durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtró a través de una almohadilla de agente filtrante de Celite, y se concentró a vacío. El residuo se sometió a HPLC preparativa para obtener 82 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,10, éter al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,16 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 169 Compuesto 169
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 166B (80 mg, 0,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (15 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), seguida por la adición del compuesto resultante del Ejemplo 48A (55 mg, 0,24 mmol). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como sistema disolvente para dar 56 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,24, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. HPLC: Rf = 14,29 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 170 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-nitrofenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 114B (250 mg, 0,69 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), seguida por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,12 g, 1,37 mmol) y cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (200 mg, 0,9 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como sistema disolvente para obtener 360 mg del compuesto del epígrafe como un sólido naranja. TLC: Rf = 0,45, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclopentilmetilo, E = 4-nitrofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 170A (360 mg, 0,66 mmol), se añadió 10% en p/p de HCl en EtOAc (15 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener 310 mg del compuesto como un sólido naranja, que se usó directamente para la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,70, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
C. Compuesto 170
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 170B (310 mg, 0,64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), seguida por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,11 g, 1,3 mmol) y el compuesto resultante del Ejemplo 48A (0,18 g, 0,77 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), los materiales orgánicos se separaron y secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como sistema disolvente para obtener 32 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,28, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. HPLC: Rt = 16,06 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 171 Compuesto 171
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 170C (0,19 g, 0,34 mmol) en EtOAc (1 ml) se trató a temperatura ambiente con 50 mg de paladio sobre carbono al 10% y se hidrogenó durante 72 horas bajo una ligera presión positiva de hidrógeno. La mezcla se filtró y concentró en vacío y el producto crudo se purificó por croma-tografía de líquidos de presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 10:90, como sistema disolvente para dar 97 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,25, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. HPLC: Rt = 14,28 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 172 A. Compuesto XXII (A = terc-butoxicarbonilo, D' = ciclopentilmetilo, E = 2,4-dinitrofenilo)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 114B (500 mg, 1,38mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), seguida por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,23 g, 2,76 mmol) y cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo (440 mg, 1,65 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y luego se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de líquidos de presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como sistema disolvente para dar 700 mg del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,48, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = H, D' = ciclopentilmetilo, E = 2,4-dinitrofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 172A (700 mg, 1,18 mmol), se añadió 10% en p/p de HCl en EtOAc (20 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para dar 590 mg del compuesto como un sólido pardo, el cual se usó sin purificación subsiguiente. TLC: Rf = 0,55, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
C. Compuesto 172
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 172B (590 mg, 1,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), seguido por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,19 g, 2,2 mmol) y el compuesto resultante del Ejemplo 48A (0,31 g, 1,3 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), los materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y luego se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de líquidos de presión media, usando gradiente de CH_{4}OH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 0,59 g de un sólido blanco. HPLC: Rt = 16,36 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 173 Compuesto 173
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 172C (0,20 g, 0,33 mmol) en EtOAc (10 ml) se trató a temperatura ambiente con 50 mg de paladio sobre carbono al 10% y se hidrogenó durante 72 horas bajo una ligera presión de hidrógeno positiva. La mezcla se filtró y se concentró a vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía de líquidos de presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 y metanol/CH_{2}Cl_{2} 10:90 como sistema disolvente para dar 120,2 mg del compuesto del epígrafe como un sólido pardo claro. TLC: Rf = 0,17, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 14,37 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 174 A. Cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo
A 0,87 g de dimetilformamida, a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron 1,61 g de cloruro de sulfurilo. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con 2,00 g de bencil-fenil-éter. La mezcla se calentó luego a 100ºC durante 1,5 horas, se enfrió hasta aproximadamente 40ºC, se vertió sobre hielo, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice a baja presión usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para obtener 0,78 g del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,46, acetato de etilo al 10% en hexano. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 174
Una solución de 30 mg del compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado 4:1, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 24 mg del compuesto resultante del Ejemplo 174A y 18 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice a baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 14 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,43 éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,01 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 175 Compuesto 175
Una solución de 11 mg del compuesto resultante del Ejemplo 174B en acetato de etilo se trató a temperatura ambiente, con 2 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se agitó durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, se filtró a través de una almohadilla de agente de filtración Celite y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 9 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,38, metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 13,37 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 176 A. Cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo
A 3,50 g de dimetilformamida, a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron 6,47 g de cloruro de sulfurilo. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con 5,32 g de 1,3-benzodioxol. La mezcla se calentó luego a 120ºC durante 45 minutos, se enfrió hasta aproximadamente 40ºC, se vertió sobre hielo, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice a baja presión usando acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente para obtener 2,70 g del producto del epígrafe como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0,37, acetato de etilo al 40% en hexano. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto XXII (A = terc-butoxi, D'= isobutilo, E = 3,4-benzodioxol).
Una solución de 49 mg del compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado 4:1, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 45 mg del compuesto resultante del Ejemplo 176A y 28 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice a baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 71 mg del producto del epígrafe como un sólido en forma de cera. TLC: Rf = 0,65 éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Compuesto XXII (A = H, D' = isobutilo, E = 3,4-benzodisol, sal hidrocloruro)
Una solución de 71 mg del compuesto resultante del Ejemplo 176B en acetato de etilo se trató a -20ºC con HCl gas. El HCl se burbujeó a través de la mezcla durante 20 minutos y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para obtener 66 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco, que se usó directamente en las reacciones posteriores.
D. Compuesto 176
Una solución de 18 mg del compuesto resultante del Ejemplo 176C en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 13 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 14 mg de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado; después se secó sobre MgSO_{4}; se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}, como eluyente para obtener 9 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,14, éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,52 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 177 A. Carbonato de (4-metoxifenil)-metil-4-nitrofenilo
A una solución de 1,50 mg de cloroformiato de p-nitrofenilo en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron secuencialmente 0,77 ml de alcohol 4-metoxibencílico, y 0,82 ml de 4-metilmorfolina. Tras agitar durante media hora a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para obtener un sólido amarillo claro, que se trituró con CH_{2}Cl_{2}/hexano y se filtró para dar 1,51 g del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,40, EtOAc al 20%/hexano.
B. Compuesto 177
A una solución de 96,7 mg del compuesto resultante del Ejemplo 141A en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron secuencialmente, 90 \mul de diisopropiletilamina y 81,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 178A. Tras agitar durante 24 horas, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina usando metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 104,8 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,4, EtOAc al 20%/hexano. HPLC: Rt = 17,66 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 178 A. Carbonato de (3-metoxifenil)-metil-4-nitrofenilo
Se preparó de la misma manera que se ha descrito para el Ejemplo 177A excepto que se utilizó alcohol 3-metoxibencílico para la reacción con cloroformiato de p-nitrofenilo, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro. TLC: Rf = 0,40, EtOAc al 20%/ hexano.
B. Compuesto 178
A una solución de 97,8 mg del compuesto resultante del Ejemplo 141A en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron secuencialmente, 91 \mul de diisopropiletilamina y 82,2 mg del compuesto resultante del Ejemplo 178A. Tras agitar durante 24 horas, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina usando metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 25,7 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,4, EtOAc al 20%/hexano. HPLC: Rt = 17,75 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 179 A. Carbonato de (2-metoxifenil)-metil-4-nitrofenilo
Se preparó de la misma manera que se ha descrito para el Ejemplo 177A excepto que se utilizó alcohol 2-metoxibencílico para la reacción con cloroformiato de p-nitrofenilo, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro. TLC: Rf = 0,40, EtOAc al 20%/ hexano.
B. Compuesto 179
A una solución de 97,8 mg del compuesto resultante del Ejemplo 141A en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron secuencialmente, 99 \mul de diisopropiletilamina y 89,2 mg del compuesto resultante del Ejemplo 179A. Tras agitar durante 24 horas, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina usando metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 107,0 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,4, EtOAc al 20%/hexano. HPLC: Rt = 17,58 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 180 A. Cloruro de 2,3-dihidrobenzofurano-5-sulfonilo
A 3,35 g de dimetilformamida, a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron 6,18 g de cloruro de sulfurilo. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con 4,69 g de 2,3-dihidrobenzofurano. La mezcla se calentó luego a 100ºC durante 1,5 h, se enfrió hasta aproximadamente 40ºC, se vertió sobre hielo, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se enfrió hasta 5ºC durante 16 h, y los cristales rosas resultantes se recogieron mediante filtración a vacío para obtener 6,12 g del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,41, acetato de etilo al 10% en hexano. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 180
Una solución de 32 mg del compuesto resultante del Ejemplo 140D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado 4:1, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 22 mg del compuesto resultante del Ejemplo 180A y 18 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice a baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 20 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,52 éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. Rt = 15,49 min. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 181 Compuesto 181
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 140D (150 mg, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml),seguido de bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol) y cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (0,1 g, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos se separaron y se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de líquidos de presión media usando CH_{2}Cl_{2} seguido por solución de metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99 como sistema disolvente, para obtener 0,19 g (rendimiento del 86%) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,40, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 15,02 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 182 Compuesto 182
Este compuesto se preparó a partir del compuesto resultante del Ejemplo 114D y el compuesto resultante del Ejemplo 48A siguiendo el mismo modo descrito en el Ejemplo 88. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35%-100%/H_{2}O, con TFA al 0,1% como eluyente, se obtuvieron 32,8 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt: = 16,06 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 183 Compuesto 183
Este compuesto se preparó a partir del compuesto resultante del Ejemplo 84 por tratamiento con cloruro de hidrógeno gaseoso y reacción subsecuente con el compuesto resultante del Ejemplo 48A del modo descrito en el Ejemplo 132. Después de tratamiento y purificación por cristalización en EtOAc, se obtuvieron 33,0 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,25, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt: = 17,71 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
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Ejemplo 184 A. Carbonato de (N-terc-butoxicarbonil)-(R)-3-pirrolidinil-N-hidrosuccinimidilo
A una solución de 1,0 g de (R)-3-hidroxipirrolidina en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió secuencialmentee, a temperatura ambiente, 3,75 g de di-terc-butildicarbonato y 1 ml de hidróxido de sodio 2N. La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró y se concentró a vacío. El compuesto resultante se hizo reaccionar con carbonato de N,N-disuccinimidilo de la manera descrita en el Ejemplo 155A. El tratamiento y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando EtOAc como eluyente dio el compuesto del epígrafe como un sólido blanco; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
B. Compuesto 184
Una solución del 350 mg del compuesto resultante del Ejemplo 166A se desprotegió con cloruro de hidrógeno gas, y el compuesto resultante se hizo reaccionar con el compuesto resultante del Ejemplo 184A de la manera descrita en el Ejemplo 88. Tras la concentración de la mezcla a vacío y tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 120 mg del compuesto del epígrafe. TLC. Rf = 0,45, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,97 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 185 Compuesto 185
Una solución de 120 mg del compuesto resultante del Ejemplo 184B en EtOAc (25 ml) a 0ºC se trató con cloruro de gas hidrógeno anhidro durante 10 min, y se dejó reposar durante 12 h mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La concentración a vacío dio 110 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,35, MeOH al 10 %/ CH_{2}Cl_{2} al 89%/NH_{4}OH al 1%. HPLC: Rt = 13,72 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 186 A. Compuesto XXX ((sin, anti) - OH, A = carbobenciloxi, R^{3} = (s)-sec-butil, R^{3}' = H, D' = bencilo, A' = terc-butoxi carbonilo)
Una solución de 1,37 g del compuesto resultante del Ejemplo 1B en 150 ml de cloruro de metileno se trató con 1,03 de Cbz-IIe, , 523 mg de HOBT\cdotH_{2}O y 742 mg de EDC. La mezcla se agitó durante 18 horas, luego se diluyó con 3 volúmenes de éter dietílico y se lavó secuencialmente con agua, solución saturada de NaHCO_{3} solución de KHSO_{4} al 10%, y salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4} y concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 1% a 1,5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 2,10 g del compuesto del epígrafe como una espuma blanca. TLC: Rf = 0,51, metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}.
B. Compuesto XXX. ((sin, anti) - OH, A = carbobenciloxi, R^{3} = (s)-sec-butilO, R^{3}' = H, D' = bencilo, A' = H, sal hidrocloruro
Una solución de 650 mg del compuesto resultante del Ejemplo 12A en 12 ml de acetato de etilo se enfrió en un baño de hielo/agua y se tató con una corriente lenta de HCl gas durante aproximadamente 6 min con agitación vigoroso. La mezcla se tapó y se agitó durante 10 minutos adicionales, luego se purgó con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos y se concentró a vacío para dar un sólido blanco que se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,18, CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH concentrado 95:5:0,5.
C. Compuesto 186
Una solución de 20 mg del compuesto resultante del Ejemplo 186B en 0,8 ml de cloruro de metileno se enfrió en hielo/metanol (aproximadamente 15ºC), después se trató con 13,8 \mul de DIEA, seguido de 7,6 mg de cloruro de \alpha-toluenosulfonilo. La mezcla se agitó durante 15 h, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, La mezcla se concentró hasta un pequeño volumen, se aplicó a una placa preparativa gruesa y se eluyó con MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2} para dar 4,8 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,42, éter dieílico al 15%/ CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,81 min. NMR (CDCl_{3}): 0,78 (dd, 6H) ; 0,84 (m, 1H) 1,07 (m, 1H) 1,76-1,86 (m, 2H) 2,72 (m, 2H) ; 3,14 (s, 2H) ; 3,49 (dd, 1H) ; 3,87 (dd, 1H) ; 3,58 (m, 1H); 4,01(d, 1H); 4,14 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,90 (m, 1H) ; 5,08 (s, 2H) ; 5,97 (d, 1H), 7,08 (d, 2H) ; 7,17 (t, 1H) ; 7,20-7,40 (m, 17H).
Ejemplo 187 Compuesto 187
100 mg del compuesto resultante del Ejemplo 54 se trataron con 1 ml de TÍA acuoso al 1% y se dejó reposar durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 65 mg de N-Cbz-isoleucina (0,235 mmol), 50 \mul de DIEA (0,27 mmol), 30 mg de HOBt (0,22 mmol) y 42 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,22 mmol). La mezcla se agitó durante tres horas, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó secuencialmente con agua, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4} y concentrar a vacío, la mezcla se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar el compuesto del epígrafe, una parte del cual se preparó por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35%-100%/H_{3}O con TFA al 0,1% para elución para obtener 36,0 mg 99,0% de compuesto puro. TLC: Rf = 0,25, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,45 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 188 Compuesto 188
Una solución de 51 mg del compuesto resultante del Ejemplo 187A en 15 ml de metanol, se hidrógeno bajo una ligera presión positiva de hidrógeno en presencia de 10 mg de Pd(OH)_{2} al 10% durante 14h. Tras filtrar y concentrar a vacío, la mezcla cruda se recogió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 0,203 ml de DIEA y 19,0 mg de cloruro de 2-quinoxaloilo. La mezcla se agitó durante 6 h, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Tras secar sobre MgSO_{4} y concentrar a vacío, una porción de la mezcla se purificó mediante HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener 2,1 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25, CH_{3}CN al 6%/H_{2}O con TFA al 0,1% para la aelución para obtener 2,1 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25 CH_{3}OH al 6% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC. Rt =16,21 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 189 A. Compuesto XXII (D' = isobutilo, A = H, E = acetamidofenilo, sal trifluoroacetato)
A una solución de 89,3 mg (0,167 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 39B en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC a 5ºC, se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1 ml). Tras agitar durante 0,5 h, la mezcla resultante se concentró a vacío y la goma resultante amarilla se usó sin purificación subsecuente.
B. Compuesto 189
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 189A (0,167 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 44,2 mg (0,217 mmol) de ácido N-Boc-\alpha-aminoisobutírico, 0,444 ml (0,251 mmol) de diisopropiletilamina, 27,1 mg (0,201 mmol) de 1-hidroxibenxotriazol hidratado, 38,5 mg (0,201 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 0,5N,se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando un gradiente de acetato de etilo al 10% al 25%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 69,3 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,46, acetato de etilo al 60%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC: Rt = 15,0 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 190 Compuesto XXXI (A = H, R^{3} = metilo, R^{3'} = metilo D' = isobutilo, E = 4-acetamidofenilo, sal hidrocloruro)
A una solución de 60,1 mg del compuesto resultante del Ejemplo 189B en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC a 5ºC, se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1 ml). Tras agitar durante 0,75 h, la mezcla resultante se concentró a vacío y el sólido blanco resultante se usó directamente para la reacción posterior.
Compuesto 190
A una solución de 37 mg (0,059 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 190A en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 15,4 mg (0,089 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado, y 17,8 mg (0,089 mmol) de EDC. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de capa fina usando 50% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 32,5 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,35, EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC: Rt = 15,65 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 191 A. (2S,3RS)-S-amino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
Una solución de 2,24 g (6,71 mmol) de (1S,2RS)-N-(1-bencil-3-cloro-2-hidroxipropil)benciloxicarbonilamina en 5 ml de metanol se añadió, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de 0,22 g (10% en peso) de paladio sobre carbono al 10% en 60 ml de metanol y se hidrogenó durante 24 horas, bajo una ligera presión de hidrógeno positiva. La mezcla se filtró y concentró a vacío para dar 1,34 g de los productos diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,33, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
B. (2S)-2-benciloxicarbonilamino-N^{1}-((1S,2RS)-1-bencil-3-cloro-2-hidroxipropil)-N^{4}-tritil-succinamida
Una solución de 1,34 g (6,71 mmol) de los compuestos resultantes del Ejemplo 191A en 60 ml de diclorometano, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 3,58 g (7,05 mmol) de Cbz-N-tritil-asparagina, 0,95 g (7,05 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 1,35 g (7,05 mmol) de EDC. La mezcla se agitó durante 24 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado; se secó sobre MgSO_{4}; se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando acetato de etilo al 10%/diclorometano, como eluyente para obtener 3,08 g en total de los productos diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,75, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. (2S)-2-amino-N^{1}-((1S,2RS)-1-bencil-3-cloro-2-hidroxipropil)-N^{4}-tritil-succinamida
Una solución de 2,80 g (4,06 mmol) de los compuestos resultantes del Ejemplo 191B en 5 ml de metanol, se añadió, a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de 0,28 g (10% en peso) de paladio al 10% sobre carbono en 100 ml de metanol y se hidrogenó durante 24 horas, bajo una ligera presión de hidrógeno positiva. La mezcla se filtró y concentró a vacío para dar 2,26 g de los productos diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,42, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
D. (2S)-2-((1S,2RS)-1-bencil-3-cloro-2-hidroxipropil)-N^{1}-((quinolina-2-carbonil)-amino)-N^{4}-tritil-succinamida
Una solución de 2,26 g (4,06 mmol) de los compuestos resultantes del Ejemplo 191C en 60 ml de diclorometano, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno con 0,74 g (4,17 mmol) de ácido quináldico, 0,58 g (4,27 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y 0,82 g (4,27 mmol) de EDC. Después de 24 horas, se añadieron 30 ml de diclorometano. La mezcla se lavó con agua, solución de NaHCO_{3} al 5%, NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo al 50%/hexano y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. La retirada del disolvente proporcionó 2,30 g de productos diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,53, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
E. (2S)-2-((1S,2RS)-1-bencil-2-hidroxi-3-yodopropil)-N^{1}-((quinolina-2-carbonil)-amino)-N^{4}-tritil-succinamida
Una solución de 1,05 g (1,48 mmol) de los compuestos resultantes del Ejemplo 191D y 0,36 g (2,37 mmol) de yoduro de sodio en 15 ml de metil-etil-cetona se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con agua, NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío, para obtener 1,3 g de productos diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,58, 0,65 EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
F. (2S)-2-((1S,2sin,anti)-3-(2-metilpropil)amino)-1-bencil-2-hidroxipropil-N^{1}-((quinolina-2-carbonil)-amino)-N^{4}-tritil-succinamida
Una solución de 207,6 mg (0,26 mmol) de los compuestos resultantes del Ejemplo 191E y 0,5 ml (5,17 mmol) de isobutilamina en 9 ml de acetonitrilo en un tubo herméticamente cerrado se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró a vacío. El residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua, NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, para dar 209,2 mg de productos diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
G. Compuesto XIV ((sin,anti)-OH, A = quinolina-2-carbonilo, D' = isobutilo)
Una solución de 192,9 mg (0,26 mmol) de los compuestos resultantes del Ejemplo 191F y 0,07 ml (0,388 mmol) de diisopropiletilamina en 5 ml de diclorometano se trató con 112,9 mg (0,517 mmol) de di-terc-butildicarbonato. Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con agua, NaHCO_{3} al 5%, HCl 0,5 N, NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando acetato de etilo al 40%/diclorometano, como eluyente para dar 147,3 mg de los productos diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,60, 0,67 EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
H. Compuesto 191
Una solución de 147,3 mg (0,174 mmol) de los compuestos resultantes del Ejemplo 191G en 2 ml de diclorometano se trató con 2 ml de ácido trifluoroacético. Después de 4 horas, la mezcla se concentró a vacío. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. A una solución del compuesto resultante en 2 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente 0,5 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y 67 mg (0,226 mmol) de una mezcla de cloruro de 4-acetamido-3-fluorobencenosulfonilo y cloruro de 3-ace-tamido-4-fluorobencenosulfonilo. Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. La capa orgánica reunida se lavó con NaCl saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice a baja presión usando metanol al 2%/diclorometano, como eluyente para dar 64 mg de diastereoisómeros mezclados y regioisómeros los cuales se purificaron adicionalmente con HPLC preparativa para dar 18,9 mg de regioisómeros mezclados que comprenden los compuestos 191 como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,14, CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,36 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 193 Compuesto 193
Una solución de 81,2 mg (0,096 mmol) del diastereoisómero resultante de menor Rf del Ejemplo 9/192A en 3 ml de diclorometano se trató con 3 ml de ácido trifluoroacético. Después de 4 horas, la mezcla se concentró a vacío. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. A una solución de 20,6 mg (0,0431 mmol) del residuo resultante en 1 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y 12,4 mg (0,053 mmol) de cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo. Después de 3 horas la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 8,3 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,10, CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 12,7 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 194 Compuesto 194
A una solución de 13,0 mg 80,026 mmol) del producto de desprotección del ácido trifluoroacético del Ejemplo 193, en 1 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y 8,4 mg (0,033 mmmol) de cloruro de 5-(isoxazol-3-il) tiofen-2-sulfonilo. Después de 3 horas la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 5,1 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,27, CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 14,4 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 195 A. Compuesto XXII (A = (S)-3-tetrahidrofurilo, D' = ciclopentilmetilo, A' = terc-butoxicarbonilo)
A una solución de 264 mg del compuesto resultante del Ejemplo 140D en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,14 ml de diisopropiletilamina y 175 mg de di-terc-butilpirocarbonato. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se diluyó con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl 0,5 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para obtener 364 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,58, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}.
B. Una solución de 334 mg del compuesto resultante del Ejemplo 195A en 5 ml de etanol se hidrogenó bajo 2,1 kg/cm^{2} de hidrógeno en presencia de 80 mg de óxido de platino (IV) durante 24 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2}, como eluyente para obtener 268 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,55, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
C. Una solución de 268 mg del compuesto resultante del Ejemplo 195B en 10 ml de EtOAc se trató con HCl gaseoso anhidro durante 5 minutos. La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y luego se concentró a vacío y el sólido blanco resultante se usó sin purificación subsecuente, para la siguiente reacción.
D. Compuesto 195
A una solución de 233 mg del compuesto crudo resultante del Ejemplo 195C en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió 2 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 149 mg de cloruro de 4-metiloxibencenosulfonilo. Después de 3 horas, la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando EtOAc al 0% al 20%/CH_{2}Cl_{2}, para dar 225 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,40, EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,65 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 196 A. (1S, 2S)-N-(1-isobutil-3-cloro-2-hidroxipropil)bencil-oxicarbonilamina
A una solución de N-Cbz-leucina clorometil cetona (2,0 g) en 20 ml de metanol se añadió, a 0ºC, 1,0 g de borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre 20 ml de NH_{4}Cl saturado y 500 ml de éter dietílico. La fracción orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 1,8 g de sólido blanco.
B. (1S)-1-1(S)(Carbobenciloxi)amino-2-isobutiloxirano.
A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 196A (300 mg) en etanol absoluto se añadieron 67 mg de KOH en polvo. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas, y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar 230 mg de un aceite incoloro,que se usó directamente para la reacción posterior.
C. (2r, 3s)-N^{3}-carbobenciloxi-N^{1}-isobutil-1,3-diamino-2-hidroxi-5-metilhexano
Una porción de 230 mg del compuesto resultante del Ejemplo 196B se suspendió en 5 ml de isobutilamina, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío para dar el producto del epígrafe como 179 mg de un sólido blanco, que se usó directamente para la reacción posterior.
D. Compuesto I (A = terc-butoxicaronilo, x = 0, D = isobutilo, E = 4-metoxifenilo, (s)-hidroxi)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 81, una solución del compuesto resultante del Ejemplo 196C (170 mg) en CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (150 mg) en presencia de NaHCO_{3} acuoso. El tratamiento y la cromatografía sobre gel de sílice dieron 90 mg del producto como un sólido blanco.
E. Compuesto I (A = H, x = 0, D = isobutilo, E = 4-metoxifenilo, (s)-hidroxi)
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 196D (90 mg) en etanol se trató con 50 mg de paladio al 10% sobre carbono, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Tras completarse la reacción, la mezcla se filtró y se concentró a vacío para dar 60 mg del compuesto del epígrafe, que se usó directamente para la reacción posterior.
F. Compuesto 196
La reacción del compuesto resultante del Ejemplo 196E (60 mg) en CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar con el producto resultante del Ejemplo 48A (150 mg) como se ha descrito previamente dio, después de tratamiento acuoso, secado sobre MgSO_{4}, filtado y concentración a vacío, un residuo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar el producto del epígrafe como 40 mg de sólido blanco. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Ejemplo 197
Nosotros medimos las constantes de inhibición de los compuestos listados en la Tabla VII contra la proteasa de VIH-1 usando el método de Pennington et al. anteriormente mencionado.
También medimos la potencia antiviral de los compuestos en las células CCRM-CEM, siguiendo el método anteriormente citado de Meek et al. En las tablas siguientes los valores K_{i} y CI_{90} están expresados en nM.
En la Tabla VIII, se han empleado las siguientes clasificaciones:
A: Inhibe la replicación del VIH en concentraciones de 100 nM o menores.
B: Inhibe la replicación del VIH en concentraciones entre 101 y 1.000 nM.
C: Inhibe la replicación del VIH en concentraciones entre 1.001 y 10.000 nM.
D: Inhibe la replicación del VIH en concentraciones entre 10.001 y 40.000 nM.
ND: no ensayado.
TABLA VII
Compuesto Valor K_{i} Compuesto Valor K_{i} Compuesto Valor K_{i}
1 4,0 55 430 6,0
2,0 56 60 110 28
3 32 57 200
4 19 58 34 111 0,3
2,0 59 206 4,0
3,0 60 4,0 3,0
7 8,0 0,35
TABLA VII (continuación)
Compuesto Valor K_{i} Compuesto Valor K_{i} Compuesto Valor K_{i}
8 850 61 4,0 0,5
4,0 62 72 <0,1
4,0 63 7,0 117 0,26
64 3,0 <0,1
11 34 65 0,7 119 1,8
0,1 0,4 120 11
0,2 67 7.400
14 0,1 68 120 121 2,0
<0,1 69 42 122 1,2
<0,1 70 25 123 10
<0,1 124 1,1
<0,1 71 470 0,3
<0,1 72 4000 126 310
0,1 73 140 127 650
74 11 128 > 5000
0,7 75 290 129 19
1,0 76 ND 130 14
1,5 77 ND
24 32,500 78 ND 131 60
25 3.000 79 ND 132 6,0
0,1 80 ND 133 24
27 8,0 134 8,4
28 17 81 2,3 135 2,7
29 17 82 1,5 136 18
30 61 83 ND 137 26
84 1,4 1,4
31 ND 85 4,0 1,2
32 2,5 5,0 <0,1
33 80 87 10
34 17 1,4 0,1
4,0 89 2,0 <0,1
36 19 90 93 143 <0,1
0,1 8,0
38 1,5 2,5 1,4
39 17 92 20 2,0
40 1.100 0,8 1,6
1,7 0,2
41 220 95 1,3 1,7
42 46 96 8,0 6,0
43 4.200 2,5
5,0 98 0,5 151 0,8
45 6,0 0,24 152 2,5
154 0,16 153 0,2
47 4,0 154 0,5
1,4 101 250 1,7
49 9,0 102 33 2,8
50 11 103 4,5 0,7
104 5,5 <0,1
51 ND 105 7,5 0,2
0,4 106 1,4 1,0
53 27 107 1,4
54 22 108 2,0 161 20
TABLA VII (continuación)
Compuesto Valor K_{i} Compuesto Valor K_{i} Compuesto Valor K_{i}
162 0,5
163 0,5
164 130
0,4
<0,1
0,45
0,6
<0,1
0,2
0,2
172 21
0,6
174 10
0,1
176 <0,1
177 <0,1
178 0,1
179 0,4
180 <0,1
181 0,3
0,2
0,1
184 5,0
185 3,5
186 140
0,3
188 11,5
189 5.500
190 ND
191 33
192 67
193 400
194 350
0,2
196 ND
TABLA VIII
Compuesto Intervalo CI_{90} Compuesto Intervalo CI_{90}
1 C 55 ND
2 B 56 ND
3 C 57 ND
4 C 58 ND
5 B 59 ND
6 B 60 C
7 D
8 ND 61 C
9 B 62 ND
10 B 63 C
11 ND 64 C
TABLA VIII (continuación)
Compuesto Intervalo CI_{90} Compuesto Intervalo CI_{90}
12 A 65 C
13 A 66 B
14 A 67 ND
15 A 68 ND
16 B 69 ND
17 B 70 ND
18 B
19 B 71 ND
20 A 72 ND
21 A 73 ND
22 B 74 ND
23 B 75 ND
24 ND 76 ND
25 ND 77 ND
26 B 78 ND
27 C 79 ND
28 ND 80 ND
29 C
30 ND 81 C
31 ND 82 C
32 C 83 ND
33 ND 84 C
34 ND 85 C
35 B 86 B
36 ND 87 C
37 B 88 B
38 C 89 C
39 C 90 ND
40 ND
91 B
41 ND 92 ND
42 ND 93 B
43 ND 94 B
44 B 95 C
45 C 96 ND
46 ND 97 B
47 C 98 B
48 B 99 B
49 C 100 A
50 C
101 ND
51 C 102 ND
52 B 103 C
53 ND 104 C
54 C 105 ND
106 C
107 C
108 C
109 B 163 B
110 ND 164 ND
TABLA VIII (continuación)
Compuesto Intervalo CI_{90} Compuesto Intervalo CI_{90}
165 B
111 C 166 A
112 B 167 B
113 B 168 A
114 B 169 A
115 B 170 B
116 A
117 C 171 A
118 B 172 ND
119 C 173 A
120 ND 174 ND
175 A
121 C 176 ND
122 C 177 ND
123 ND 178 ND
124 D 179 ND
125 B 180 ND
126 ND
127 ND 181 ND
128 ND 182 B
129 ND 183 B
130 ND 184 ND
185 ND
131 ND 186 ND
132 ND 187 B
133 ND 188 C
134 ND 189 ND
135 C 190 ND
136 ND
137 ND 191 C
138 B 192 C
139 B 193 ND
140 A 195 ND
195 A
141 B 196 ND
142 A
143 A
144 B
145 B
146 B
147 B
148 A
149 B
150 B
151 C
152 ND
153 ND
154 ND
155 B
156 B
TABLA VIII (continuación)
Compuesto Intervalo CI_{90} Compuesto Intervalo CI_{90}
157 B
158 A
159 B
160 A
161 ND
162 C
Como se demuestra en las Tablas VII y VIII, todos los compuestos ensayados mostraron actividad inhibitoria y anti-viral. Además, varios de estos compuestos exhibieron niveles de actividad mucho mayores que los de los inhibidores de proteasa de VIH conocidos.

Claims (15)

1.Un compuesto de fórmula I:
(I)A--(B)_{x}--
\delm{N}{\delm{\para}{H}}
--
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}
H--
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}
H--CH_{2}-- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--SO_{2}--E
en la que:
A se selecciona del grupo consistente de H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de C_{1}-C_{6}; el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht, -O- Ht, -NR^{2}- -CO-N(R^{2})(R^{2}) y -CO-N-(R^{2})(R^{2}); y -R^{1}-alquenilo de C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht,-NR^{2}-CO-N(R^{2})(R^{2}) y -CO-N(R^{2})(R^{2});
cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR^{2}-S(O)2-, -NR^{2}-C(O)- y NR^{2}-C(O)- C(O)-;
cada Ht independientemente se selecciona del grupo consistente de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de C_{5}-C_{7}; arilo de C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)n, en donde dicho heterociclo puede estar benzo-condensado; y en donde cualquier miembro de dicho Ht puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})(R^{2}), -S(O)_{2}-N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)R^{2}, -S(O)_{n}R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{7}, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, R^{7} y -O-R^{7};
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo consistente en H y alquilo de C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido con R^{7}; con la condición de que cuando R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con R^{7}, dicho R^{7} no se puede sustituir con un resto que contiene R^{7};
B, cuando está presente, es -N(R^{2})-C(R^{3})(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo consistente en H, Ht, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
D y D' son independientemente seleccionados del grupo consistente de R^{7}; alquilo de C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; -OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7}; alquenilo de C_{2}-C_{4}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; -OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con o condensado con R^{7}; y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con o condensado con R^{7};
cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente en fenilo; anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} y N(R^{2}), en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar saturado o insaturado y sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido con -OH y opcionalmente sustituido con R^{7}, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-NR^{2})(R^{2}), halo y - CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht; O-Ht; Ht-Ht; -O-R^{3}; -NR^{2}R^{3}, alquilo de C_{1}-C_{6},el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en R^{4} y Ht; alquenilo de C_{2}-C_{6}; el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos consistentes en R4 y Ht; carbociclo de C_{3}-C_{6} saturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos consistentes en R^{4} y Ht; y carbociclo de C_{5}-C_{6} insaturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en R^{4} y Ht; y
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente en -OR^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2} y -CN, con la condición de que el compuesto no se selecciona del grupo que consiste en:
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-4-fluoro-benceno-sulfonil)-bencil-amino- (1S,2sin-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino-succinamida y (S)-N-1-(3-((4-acetil-amino-3-fluoro-bencenosulfonil)-bencil-amino)-(1S,2 sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((5-acetilamino-3-metil-tiazol-2-sulfonil)-bencil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(1-bencil-3-(bencil-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino)- (1S,2sin)-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-bencil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-3-(bencil-(3-sulfamoilbencenosulfonil)-amino)-2- (sin)-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-2-(sin)-hidroxil-3-(isobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((4-bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfonil)-isobutil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((4-acetilamino-3-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-4-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)- (1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-3-((4-acetilaminobenceno-sulfonil)-isobutil-amino)-2-(sin)-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((5-acetilamino-3-metil-tiazol-2-sulfonil)-isobutil-amino)- (1S,2 sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
N-1-((1S-2sin)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-isobutil-3,3-dimetilsulfamida)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
N-1-(3-((4-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-2-il-metoxicarbonil-amino)-3-S-metilbutiramida;
N-1-(3-((4-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-4-il-metoxicarbonil-amino)-3-S-metilbutiramida;
N-1-(3-((4-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-2-il-metoxicarbonil-amino)-3-S-metilbutiramida;
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
3,4-dicloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
2,4-dimetil-tiazol-5-ácido sulfónico-(1,1-dimetil-etoxicarbonilamino)- (2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutil-amida;
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrouran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrairofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida; y 4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil-N-isobutil-bencenosulfonamida;
Benzo(1,2,5)oxadiazol-5-ácido sulfónico-((2sin, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3- (piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrouran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil-fenil)-acetamida y N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetra-idrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
N-(2-fluoro-5-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
N-(3-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil-acetamida;
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
N-(4-(((sin)-2-hidroxi-(S)-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(R)-3-il)-oxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(R)-3-ilmetoxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida y 4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(S)-3-ilmetoxi-carbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahi-drofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-bencenosulfonamida;
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metoxi-bencenosulfonamida;
4-fluoro-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-(S)-4-il)-metoxicarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
Ácido benceno-1,3-disulfónico-1-amida-3-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3- (S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonil-amino)-butil)-isobutilamida;
Ácido furan-3-sulfónico-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
N-((3-aliloxicarbonilamino)-2sin,3S)-2-hidroxi-4-fe-nil-butil)-N-ciclopentilmetil-4-fluoro-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-N-((3-etoxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-4-fluorobencenosulfonamida;
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonil)-butil)-bencenosulfonamida;
N-(4-(ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamo-il)-fenil)-acetamida;
3-cloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-4-(S)-il-metil)-oxicarbonilamino)-4-fenil-butil)-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil-4-metoxi-bencenosulfonamida;
Sal de ácido trifluoroacético del ácido piridin-3-sulfónico-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-ácido sulfónico-((sin, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3- ((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
N-(4-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenilbutil)-ciclopentilmetilsulfamoilo)-fenil)-acetamida;
N-(4-(ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
Ácido piridin-3-sulfónico-ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3- ((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-amida;
Ácido piperidin-1-sulfónico-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
N-4-((2-(sin)-hidroxi-3-((2-metoximetil-aliloxi-carbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido sulfónico-((aliloxicarbonilamino)- (2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-ciclopentilmetilamida;
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido sulfónico-ciclo-pentilmetil- ((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-amida;
N-ciclohexilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-ciclohexilmetil-4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
N-(4-(ciclohexilmetil)-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil-fenil)-acetamida;
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((sin)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metil-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-nitro-bencenosulfonamida;
4-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahi-drofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-nitro-bencenosulfonamida;
4-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
2,4-diamino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
4-hidroxi-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
3,4-dicloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
Benciloxicarbonil-(L)-isoleucin-N-(5-((3-amino-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutil-sulfamoil)-2-fluoro-fenil)-acetamida; y
N-((2sin,3S)-4-ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula XXII:
617
y A, D', y E se definen como en la reivindicación 1.
3. El compuesto según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula XXIII:
618
y x, Ht, R^{3}, D' y E se definen como en la reivindicación 1.
4. El compuesto según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula XXXI:
619
y A, R^{3}, D' y E se definen como en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de fórmula I, en el que:
A se selecciona del grupo consistente en H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de C_{1}-C_{6}; el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht, O- Ht; y -R^{1}-alquenilo de C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}, Ht y -O-Ht; cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente en - C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2} y -NR^{2}-S(O)_{2}-;
cada Ht se selecciona independientemente del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de C_{5}-C_{7}; arilo de C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, el cual puede estar opcionalmente benzocondensado; y en donde cualquier miembro de dicho heterociclo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2} y, S(O)_{2}-N(R^{2})_{2};
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo consistente en H y alquilo de C_{1}-C_{3};
B, cuando está presente, es -NH-CH(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de Ht, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de dicho R^{3}, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})_{2}, Ht y -CN;
n es 1 ó 2;
D y D' se seleccionan independientemente del grupo consistente en R^{7}; alquilo de C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; o R^{7}; alquenilo de C_{2}-C_{4}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o R^{7}; cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que puede estar opcionalmente sustituido o condensado con R^{7}; y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con o condensado con R^{7};
R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente de fenilo; anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde dicho anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar saturado o insaturado y sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente de oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido con -OH, y opcionalmente sustituido con R^{7}, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo y -CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht; -O-R^{3}; -NR^{2}R^{5}, alquilo de C_{1}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de R^{4} o Ht; alquenilo de C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de R4 o Ht; carbociclo de C_{3}-C_{6} saturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de R^{4} o Ht; y carbociclo de C_{5}-C_{6} insaturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente en -OR^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, y -CN; y
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo consistente en H y R^{3}.
6. El compuesto según la reivindicación 2, en el que:
A es R^{1}-Ht; y
D' se selecciona del grupo consistente en alquilo de C_{1}-C_{3} y alquenilo de C_{1}-C_{3}, donde dicho alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -O-R^{7}, y R^{7}.
7. El compuesto según la reivindicación 3, en el que:
R^{3} se selecciona del grupo consistente en alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{5}-C_{6}, cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, y un heterociclo saturado o insaturado de 5-6 miembros, en donde cualquier miembro de dicho R^{3} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, - SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, NR^{2}-C(O)-R^{2}; y
D' se selecciona del grupo consistente en alquilo de C_{1}-C_{3} y alquenilo C_{3}, donde dicho alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -O-R^{7}, y R^{7}.
8. El compuesto según la reivindicación 4, en el que:
A es R^{1}-Ht; y
Cada R^{3} es independientemente alquilo de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, NR^{2}-C(O)-R^{2}; y
D' es alquilo de C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -O-R^{7}, y R^{7}; y
E se selecciona del grupo consistente en Ht, Ht-Ht y -NR^{2}R^{3}.
9. El compuesto según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene un peso molecular menor que o igual a aproximadamente 700 g/mol.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, donde dicho compuesto tiene un peso molecular menor que o igual a aproximadamente 600 g/mol.
11. Una composición farmacéutica eficaz contra la infección viral que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende además un agente antiviral adicional.
13. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la infección por VIH en un mamífero.
14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir la infección por VIH en un mamífero.
15. El uso según la reivindicación 13 ó 14, en el que dicha infección por VIH es VIH-1, VIH-2, o HTLV.
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