ES2200243T3 - Inhibidores de tipo sulfonamida de la aspartil-proteasa de vih. - Google Patents
Inhibidores de tipo sulfonamida de la aspartil-proteasa de vih.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA NUEVA CLASE DE SULFONAMIDAS QUE SON INHIBIDORES DE LA ASPARTIL PROTEASA, DE FORMULA (I). EN UNA REALIZACION DE LA INVENCION, SE PRESENTA UNA NUEVA CLASE DE INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASA DE VIH, CARACTERIZADOS POR PROPIEDADES ESTRUCTURALES Y FISICOQUIMICAS ESPECIFICAS. ASIMISMO, LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS. LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LA INVENCION SON ESPECIALMENTE ADECUADOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD PROTEASA DE VIH-1 Y VIH-2 Y, POR TANTO, PUEDES SER UTILIZADOS VENTAJOSAMENTE COMO AGENTES ANTIVIRALES FRENTE A LOS VIRUS VIH-1 Y VIH-2. SE PRESENTAN ASIMISMO METODOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LA ASPARTIL PROTEASA DE VIH UTILIZANDO LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION, Y METODOS PARA SELECCIONAR COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTI-VIH.
Description
Inhibidores de tipo sulfonamida de la
aspartil-proteasa de VIH.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de sulfonamidas, que son inhibidoras de la
aspartil-proteasa. En una de sus modalidades, la
presente invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de
la aspartil-proteasa de VIH caracterizados por sus
características estructurales y fisicoquímicas específicas. La
presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas
que comprenden estos compuestos. Los compuestos y las composiciones
farmacéuticas de la presente invención son particularmente bien
adecuados para la inhibición de la actividad de las proteasas de
VIH-1 y VIH-2 y consecuentemente
pueden ser usados de manera provechosa como agentes antivirales
contra los virus VIH-1 y VIH-2. Esta
invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de
la aspartil-proteasa de VIH usando los compuestos
de la presente invención y a métodos para proteger los compuestos
para la actividad anti-VIH.
El virus de inmunodeficiencia humana ("VIH")
es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
("SIDA") - una enfermedad caracterizada
por la destrucción del sistema inmunológico, particularmente de las
células CD4^{+}T, con susceptibilidad para la presentación de
infecciones oportunistas - y su precursor, el
complejo relacionado con el SIDA ("CRS")
- un síndrome caracterizado por síntomas tales como
linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de
peso.
Como en el caso de varios otros retrovirus, el
VIH codifica la producción de una proteasa la cual lleva a cabo la
escisión post-traduccional de los polipéptidos
precursores en un proceso necesario para la formación de viriones
infecciosos ("A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene
of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of
the gag and pol Polyproteins" por S. Crawford et al., publicado
en J. Virol., 53, p. 899, (1985)). Estos productos gen
incluyen pol, el cual codifica
DNA-polimerasa dependiente RNA de virion
(transcriptasa inversa), una endonucleasa, proteasa VIH, y
gag, el cual codifica las proteínas del núcleo del virus
("Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a
Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product
of Moloney Murine Leukemia Virus" de H. Toh et al., publicado en
EMBO J. 4, p. 1267 (1985); y "A Structural Model for the
Retroviral Proteases" de L. H. Pearl et al., publicado en
Nature, pp. 329-351 (1987); "Nucleotide
Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune
Deficiency Syndrome Retrovirus" por M. D. Power et al., publicado
en Science, 231, p. 1567 (1986)).
Se han diseñado una cantidad de agentes
anti-virales sintéticos para abordar distintas
etapas en el ciclo de reproducción del VIH. Estos agentes incluyen
compuestos que bloquean la unión del virus a los linfocitos
CD4^{+}T (por ejemplo, el CD4 soluble), y compuestos que
interfieren con la reproducción viral inhibiendo la transcriptasa
viral inversa (por ejemplo, didanosina y zidovudina (AZT)) e inhiben
la integración del DNA viral en el DNA celular ("Therapy for
Human Inmunodeficiency Virus Infection" por M. S. Hirsh y
R. T. D'Agulia, publicado en N. Eng. J. Med. 328, p.
1686 (1993)). Sin embargo, dichos agentes, los cuales se dirigen
principalmente a las etapas tempranas de la replicación viral, no
previenen la producción de virus infecciosos en las células
infectadas crónicamente. Además, la administración de algunos de
estos agentes, en cantidades efectivas, ha conducido a toxicidad
celular y efectos laterales no deseados, tales como anemia y
supresión de la médula ósea.
Más recientemente, el enfoque del diseño de
fármacos anti-virales se ha dirigido a crear
compuestos que inhiban la formación de virus infecciosos
interfiriendo con el procesamiento de los precursores de
poliproteína viral. El procesamiento de estas proteínas precursoras
requiere de la acción de proteasas codificadas por virus las cuales
son esenciales para la replicación ("Active VIH Protease is
Required for Viral Infectivity" de Kohl, N. E. et al., publicado
en Proc. Natl. Acad. Sci. USA 35, p. 4686 (1988)). El
potencial de inhibición anti-viral de la proteasa de
VIH ha sido demostrado usando inhibidores peptídicos. Dichos
compuestos peptídicos, sin embargo, son moléculas típicamente
grandes y complejas que tienden a exhibir una pobre
biodisponibilidad y no son consistentes generalmente con la
administración oral. De acuerdo con lo anterior, aún existe la
necesidad de un compuesto que pueda inhibir efectivamente la acción
de las proteasas virales, para ser usadas como agentes para la
prevención y el tratamiento de infecciones virales crónicas y
agudas.
El documento WO92/08701 de Monsanto Co and G. D.
Searle & Co. (publicado el 29 de mayo de 1992) describe
inhibidores de la proteasa retroviral de tipo hidroxietilamina que
contienen urea.
Joel R. UHF, J. Med. Chem., 34, pag.
2305-2314 (1991) describe inhibidores de la
protease, en los que diversos isósteros de dipéptidos no
hidrolizables se sustituyen por el enlace amida fácilmente rompible
en plantillas (moldes) heptapeptídicos ususales. El grupo de los
isósteros de dipéptidos incluyen estatina, hidroxietileno,
hidroxietilamina, fosfinato e isósteros de amida reducidos.
\newpage
La presente invención proporciona una nueva clase
de compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, los
cuales son útiles como inhibidores de las
aspartil-proteasas, en particular, la
aspartil-proteasa de VIH. Estos compuestos se
pueden usar solos o combinados con otros agentes terapéuticos o
profilácticos, tales como anti-virales,
antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o
profilaxis de infecciones virales.
De acuerdo con una realización preferida, los
compuestos de la presente invención son capaces de inhibir la
replicación viral de VIH en células humanas CD_{4}^{+} T. Estos
compuestos son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para
el tratamiento y prevención de la infección causada por el
VIH-1 y los virus relacionados con el mismo, los
cuales pueden dar como resultado una infección asintomática, el
complejo relacionado con el SIDA ("CRS"), el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), o enfermedades similares
del sistema inmunológico.
El principal objeto de la presente invención es
proporcionar una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidoras de
la aspartil-proteasa, y particularmente,
inhibidoras de la aspartil-proteasa de VIH. Esta
nueva clase de sulfonamidas se representa por la fórmula I:
(I)A--(B)_{x}--
\delm{N}{\delm{\para}{H}}--
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}H--
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}H--CH_{2}--
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}--SO_{2}--E
en la
que:
A se selecciona del grupo consistente de H; Ht;
-R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de
C_{1}-C_{6}; el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente de hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4},
Ht, -O- Ht, -NR^{2}- -CO-N
(R^{2})(R^{2}) y
-CO-N-(R^{2})(R^{2}); y
-R^{1}-alquenilo de
C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente de hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4},
Ht, -O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})(R^{2})
y -CO-N(R^{2})(R^{2});
cada R^{1} se selecciona independientemente del
grupo consistente de -C(O)-,
-S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2},
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- y
NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht independientemente se selecciona del
grupo consistente de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de
C_{5}-C_{7}; arilo de
C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o
insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}, en donde dicho heterociclo puede estar
benzo-condensado; y en donde cualquier miembro de
dicho Ht puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2},
-R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH,
-CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})(R^{2}),
-S(O)_{2}-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-R_{2},
-C(O)R^{2}, -S(O)_{n}R^{2},
-OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{7},
metilendioxi,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, R^{7} y
-O-R^{7};
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H y alquilo de
C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido con
R^{7}; con la condición de que cuando R^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con R^{7}, dicho
R^{7} no se puede sustituir con un resto que contiene
R^{7};
B, cuando está presente, es
-N(R^{2})-C(R^{3})(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H, Ht, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} y cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de dicho
R^{3}, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de
-OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2},
NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
D y D' son independientemente seleccionados del
grupo consistente de R^{7}; alquilo de
C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6};
-OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7}; alquenilo
de C_{2}-C_{4}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente de cicloalquilo de C_{3}-C_{6};
-OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7};
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, el cual puede estar
sustituido opcionalmente con o condensado con R^{7}; y
cicloalquenilo de C_{5}-C_{6}, el cual puede
estar sustituido opcionalmente con o condensado con R^{7};
cada R^{7} se selecciona independientemente del
grupo consistente en fenilo; anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros
y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)^{n} y
N(R^{2}), en donde dicho anillo carbocíclico o
heterocíclico puede estar saturado o insaturado y sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido con
-OH y opcionalmente sustituido con R^{7}, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})(R^{2}), halo
y -CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht;
O-Ht; Ht-Ht;
-O-R^{3}; -NR^{2}R^{3}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en R^{4} y Ht; alquenilo de
C_{2}-C_{6}; el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos consistentes en R^{4} y Ht;
carbociclo de C_{3}-C_{6} saturado, el cual
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos
consistentes en R^{4} y Ht; y carbociclo de
C_{5}-C_{6} insaturado, el cual puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del
grupo consistente en R^{4} y Ht; y
cada R^{4} se selecciona independientemente del
grupo consistente en-OR^{2},
-C(O)-NHR^{2},
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo,
-NR^{2}-C(O)-R^{2}
y -CN.
También es un objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las
sulfonamidas de fórmula I y métodos para su uso como inhibidores de
la aspartil-proteasa de VIH.
Es un objetivo más de esta invención proporcionar
una nueva clase de compuestos inhibidores de
aspartil-proteasa de VIH, caracterizados por la
siguiente nueva combinación de características estructurales y
fisicoquímicas:
(1) un primer y un segundo resto aceptor del
enlace de hidrógeno, siendo por lo menos uno de ellos más altamente
polarizable que un carbonilo, siendo dichos restos iguales o
diferentes, y siendo capaces de enlazar el hidrógeno con los átomos
de hidrógeno de la molécula de agua de la aleta de una
aspartil-proteasa de VIH, cuando el compuesto está
enlazado a los mismos;
(2) restos sustancialmente hidrófobos, los cuales
se asocian con las bolsas de enlace P_{1} y P_{1}' de dicha
aspartil-proteasa de VIH cuando el compuesto está
enlazado a los mismos;
(3) un tercer resto de enlace de hidrógeno, el
cual puede ser un donador o receptor de enlace de hidrógeno, capaz
de enlazar hidrógeno simultáneamente a Asp25 y Asp25' de dicha
aspartil-proteasa de VIH cuando el compuesto está
enlazado al mismo;
(4) un volumen de espacio adicional ocupado de
por lo menos 100 \ring{A}^{3} cuando el compuesto está enlazado
al sitio activo de dicha aspartil-proteasa de VIH,
estando dicho espacio solapado con el volumen de espacio que sería
llenado por un sustrato natural de dicha
aspartil-proteasa de VIH o un isóstero no
hidrolizable de la misma;
(5) una energía de deformación del enlace del
compuesto a dicha aspartil-proteasa de VIH no mayor
que 10 kcal/mol; y
(6) una contribución entálpica neutral o
favorable de la suma de todas las interacciones electrostáticas
entre el compuesto y la proteasa cuando el compuesto está enlazado
a dicha aspartil-proteasa de VIH.
También es un objetivo de esta invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos
que tienen las características mencionadas anteriormente y métodos
para su uso como inhibidores de aspartil-proteasa
del VIH.
Es un objetivo más de esta invención proporcionar
un método para identificación, diseño o predicción de los
inhibidores de aspartil-proteasa de VIH, comprende
las etapas de:
(a) seleccionar un compuesto candidato de
estructura química definida que contenga un primer y un segundo
resto aceptor del enlace de hidrógeno, siendo por lo menos uno de
dichos restos más altamente polarizable que un carbonilo, siendo
dichos restos iguales o diferentes; un tercer resto de enlace de
hidrógeno, el cual puede ser un donador o aceptor de enlace de
hidrógeno; y por lo menos dos restos sustancialmente
hidrófobos;
(b) determinar una conformación de baja energía
para el enlace de dicho compuesto al sitio activo de una
aspartil-proteasa de VIH;
(c) evaluar la capacidad de dichos primer y
segundo restos aceptores del enlace de hidrógeno a la molécula de
agua de la aleta de dicha aspartil-proteasa de VIH
cuando dicho compuesto está enlazado a la misma en dicha
conformación;
(d) evaluar la capacidad de dichos restos
sustancialmente hidrófobos para asociarse con las bolsas de enlace
P1 y P1' de dicha aspartil-proteasa cuando dicho
compuesto está enlazado a los mismos en dicha conformación;
(e) evaluar la capacidad de dicho tercer resto de
enlace de hidrógeno para formar enlaces de hidrógeno al Asp25 y
Asp25' de dicha aspartil-proteasa de VIH cuando
dicho compuesto está enlazado al mismo en dicha conformación;
(f) evaluar el solapamiento del volumen ocupado
de dicho compuesto cuando dicho compuesto está enlazado a dicha
aspartil-proteasa de VIH en dicha conformación y el
volumen ocupado de un sustrato natural de
aspartil-proteasa de VIH o un isóstero no
hidrolizable del mismo, cuando dicho polipéptido está enlazado a
dicha aspartil-proteasa de VIH;
(g) evaluar la energía de deformación del enlace
de dicho compuesto a dicha aspartil-proteasa de
VIH;
(h) evaluar la contribución entálpica de la suma
de todas las interacciones electrostáticas entre dicho compuesto y
dicha aspartil-proteasa de VIH cuando dicho
compuesto está enlazado a la misma en dicha conformación; y
(i) aceptar o rechazar dicho compuesto candidato
como un inhibidor de proteasa de VIH basado en las determinaciones
y evaluaciones llevadas a cabo en las etapas del (b) hasta (h).
La Figura 1 representa un dibujo en estereo de
una conformación de baja energía del Compuesto 140, tal como fue
predicho por el modelo del ordenador.
La Figura 2 representa un dibujo en estereo de la
estructura real de cristal del Compuesto 140, según se observó por
cristalografía de rayos X.
La Figura 3 representa un dibujo en estereo de la
correlación entre la conformación predicha (línea delgada) y la
conformación observada (línea gruesa) del Compuesto 140.
Con el fin de que la invención descrita en este
documento pueda ser comprendida más ampliamente, se establece la
siguiente descripción detallada de la misma. En la descripción se
usan las siguientes abreviaturas:
Designación | Reactivo o fragmento |
Ac | acetilo |
Me | metilo |
Et | etilo |
Bzl | bencilo |
Tritilo | trifenilmetilo |
Asn | D- o L-asparagina |
Ile | D- o L-isoleucina |
Phe | D- o L-fenilalanina |
Val | D- o L-valina |
Boc | terc-butoxicarbonilo |
Cbz | benciloxicarbonilo carbobenciloxi) |
Fmoc | 9-fluorenilmetoxicarbonilo |
DCC | diciclohexilcarbodiimida |
DIC | diisopropilcarbodiimida |
EDC | hidrocloruro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida |
HOBt | 1-hidroxibenzotriazole |
HOSu | 1-hidroxisuccinimida |
TFA | ácido trifluoroacético |
DIEA | diisopropiletilamina |
DBU | 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno |
EtOAc | acetato de etilo |
También se utilizaron los siguientes
términos:
A menos que se especifique expresamente lo
contrario, los términos "-SO_{2}-" y
"-S(O)_{2}-" como se usan en la presente
descripción, se refieren a una sulfona o derivado de sulfona (por
ejemplo, ambos grupos unidos enlazados al S), y no a un éster
sulfinato.
Para los compuestos de la fórmula I, y sus
intermedios, la estereoquímica del hidroxilo mostrado
explícitamente se define con relación a D sobre el átomo de carbono
adyacente, cuando la molécula es girada en una representación de
zig-zag extendida (tal como el giro para los
compuestos de la fórmula XI, XV, XXII, XXIII y XXXI). Si ambos el
OH y el D residen en el mismo lado del plano definido por el
elemento principal extendido del compuesto, nos referiremos a la
estereoquímica del hidroxilo como "sin". Si OH y D residen en
lados opuestos al plano, nos referiremos a la estereoquímica del
hidroxilo como "anti".
El término "heterocíclico" se refiere a un
monociclo estable de 5 a 7 miembros o un heterociclo bicíclico de 8
a 11 miembros, ya sea, saturado o insaturado, y el cual puede estar
opcionalmente benzocondensado si es monocíclico. Cada heterociclo
consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos
seleccionados del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Como se usa en esta solicitud, la expresión "heteroátomos de
nitrógeno y azufre" incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno
y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El
anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier heteroátomo del
ciclo, lo que da como resultado la creación de una estructura
estable. Los heterociclos definidos anteriormente incluyen por
ejemplo, bencimidazolilo, imidazolilo, imidazolinoilo,
imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, piridilo,
pirrolilo, pirrolinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo,
triazolilo, tiazolilo, \beta-carbolinilo,
tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo,
tiamorfolinil-sulfona, benzoxazolilo,
oxopiperidinilo, oxopirroldinilo, oxoazepinilo, azepinilo,
isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazoilo,
benzodioxolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo.
Las expresiones "proteasa de VIH" y
"aspartil-proteasa de VIH" se usan de manera
intercambiable y se refieren a la aspartil-proteasa
codificada por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 ó
2. En una realización preferida de la presente invención, estas
expresiones se refieren a la aspartil-proteasa del
virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1.
El término "hidrófobo" se refiere a un resto
que tiene tendencia de no disolverse fácilmente en agua y es
frecuentemente soluble en grasa. Los restos hidrófobos incluyen,
pero no están limitados a: hidrocarburos, tales como alcanos,
alquenos, alquinos, cicloalcanos, cicloalquenos, cicloalquinos e
hidrocarburos aromáticos, tales como arilos, ciertos heterociclos
saturados e insaturados y restos que son sustancialmente similares
a las cadenas laterales de los á-aminoácidos hidrófobos naturales o
no naturales, incluyendo valina, leucina, isoleucina, metionina,
fenilalanina, ácido
\alpha-amino-isobutírico,
aloisoleucina, tirosina y triptófano.
La expresión "sustancialmente hidrófobo" se
refiere al resto hidrófobo, el cual puede contener opcionalmente
átomos o grupos polares en la región del resto que se exponen a los
disolventes cuando el compuesto está enlazado en el sitio activo de
una aspartil-proteasa.
La expresión "resto enlazador" se refiere a
un grupo dentro de un compuesto, consistiendo dicho grupo en una
cadena principal de 1 a 6 átomos seleccionados del grupo
consistente de C, N, O, S y P, estando dicha cadena principal
sustituida con, o condensada a, o asociado de alguna otra manera
con un grupo sustancialmente hidrófobo con capacidad para asociarse
con la bolsa de enlace P_{1} o P_{1}' de una
aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto está
enlazado al mismo. En realizaciones alternativas de la presente
invención, dichos restos enlazadores pueden estar opcionalmente
sustituidos con un grupo o grupos, los cuales ocupan un volumen de
espacio que se solapa al volumen de espacio que sería llenado por
un sustrato natural de la aspartil-proteasa de VIH o
un isóstero no hidrolizable del mismo.
La expresión "más altamente polarizable que un
carbonilo" se refiere a un resto que tiene una polarizabilidad
(\alpha) mayor que la del grupo carbonilo de un resto aldehído,
cetona, éster o amida correspondiente.
La expresión "cantidad farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento
de la infección por VIH en un paciente. La expresión "cantidad
profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en
la prevención de la infección por VIH en un paciente. Tal y como se
usa en esta solicitud, el término "paciente" se refiere a un
mamífero, incluyendo al ser humano.
La expresión "vehículo o adyuvante
farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o
adyuvante no tóxico que puede ser administrado a un paciente, junto
con un compuesto de la presente invención, y el cual no destruya la
actividad farmacológica de dicho compuesto.
Como se usa aquí, los compuestos de la presente
invención, incluyendo los compuestos de fórmula I, se definen para
incluir sus derivados farmacéuticamente aceptables. Un "derivado
farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, o
sal de dicho éster farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de
la presente invención o cualquier otro compuesto, el cual al
administrarlo a un paciente, tiene la capacidad de suministrar
(directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o
uno de sus metabolitos o residuos anti-viralmente
activo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de
ácidos inorgánicos y orgánicos y bases farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico,
maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque no
son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden ser empleados
en la preparación de sales útiles, tales como intermedios en la
obtención de los compuestos de la presente invención y sus sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de las bases apropiadas
incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal
alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio), amonio y
sales de N-(C_{1}-_{4}
alquilo)_{4}^{+}.
El término "tiocarbamatos" se refiere a
compuestos que contienen el grupo funcional
N-SO_{2}-O.
Los compuestos de la presente invención contienen
uno o más átomos de carbono asimétricos y de este modo se presentan
mezclas de racematos y racémicas, enantiómeros únicos, mezclas
diastereoisómeras y diastereoisómeros individuales. Todas estas
formas isómeras de estos compuestos están incluidas expresamente en
la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de
configuración R o S. Como se muestra explícitamente se prefiere
también que el hidroxilo sea sin a D, en la conformación de
zig-zag extendida entre los nitrógenos mostrada en
los compuestos de la fórmula I.
Las combinaciones de sustituyentes y variables
previstos por la presente invención son solamente aquellos que son
el resultado de la formación de los compuestos estables. El término
"estable", como se usa en esta descripción, se refiere a
compuestos que poseen la estabilidad suficiente para permitir la
preparación y su administración a un mamífero por los métodos
conocidos en la técnica. Típicamente, dichos compuestos son estables
a una temperatura de 40ºC o menor, en ausencia de humedad u otras
condiciones químicamente reactivas durante un período de por lo
menos una semana.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar en forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos.
Se incluyen entre dichas sales de ácidos, por ejemplo, las
siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconaton,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, pro-pionato, succinato, tartrato,
tiocianato, tosilato y undecanoato.
La presente invención también contempla la
cuaternización de cualesquiera de los grupos que contienen
nitrógeno básico de los compuestos aquí descritos. El nitrógeno
básico se puede cuaternizar con cualesquiera de los agentes
conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo,
haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, cloruro
de etilo, cloruro de propilo, cloruro de butilo, bromuros y
yoduros; sulfatos de dialquilo incluyendo sulfatos de dimetilo, de
dietilo, de dibutilo y de diamilo; haluros de cadena larga tales
como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo; y haluros de aralquilo incluyendo bromuros de bencilo y
de fenetilo. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite
se pueden obtener por medio de dicha cuaternización.
Las nuevas sulfonamidas de la presente invención
son las representadas por la fórmula I:
(I)A--(B)_{x}--
\delm{N}{\delm{\para}{H}}--
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}H--
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}H--CH_{2}--
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}--SO_{2}--E
en la
que:
A se selecciona del grupo consistente de H; Ht;
-R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de
C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en hidroxilo, alcoxi de C_{1}-C_{4},
Ht, -O- Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})(R^{2})
y -CO- N-(R^{2})(R^{2}); y
-R^{1}-alquenilo de
C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en hidroxilo, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})(R^{2})
y -CO-N(R^{2})(R^{2});
cada R^{1} se selecciona independientemente del
grupo consistente de -C(O)-,
-S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2},
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- y
NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente del
grupo consistente en cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de
C_{5}-C_{7}; arilo de
C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o
insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}, en donde dicho heterociclo puede estar
benzocondensado; y en donde cualquier miembro de dicho Ht puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})(R^{2}),
-S(O)_{2}-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-R_{2},
-C(O)R^{2}, -S(O)_{n}R^{2},
-OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{7},
metilendioxi,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2},
R^{7} y
-O-R^{7};
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H y alquilo de
C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido con
R^{7}; con la condición de que cuando R^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con R^{7}, dicho
R^{7} no se puede sustituir con un resto que contiene
R^{7};
B, cuando está presente, es
-N(R^{2})-C(R^{3})(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
\newpage
cada R^{3} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H, Ht, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}; cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de
dicho R^{3}, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente
en-OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2},
NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
D y D' se seleccionan independientemente del
grupo consistente en R^{7}; alquilo de
C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6};
-OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7};
alquenilo de C_{2}-C_{4}, el cual puede ser
sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del
grupo consistente de cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}; -OR^{2}, -R^{3},
-O-R^{7} y R^{7}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con, o condensado con, R^{7}; y cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con, o condensado con, R^{7};
cada R^{7} se selecciona independientemente del
grupo consistente en fenilo, anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros
y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} y
N(R^{2}), en donde dicho anillo carbocíclico o
heterocíclico puede ser saturado o insaturado y sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente de oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido con
-OH y opcionalmente sustituido con R^{7}, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})(R^{2}), halo
y-CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht;
O-Ht; Ht-Ht;
-O-R^{3}; -NR^{2}R^{3}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en R^{4} y Ht; alquenilo de
C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en R^{4} y Ht; carbociclo de
C_{3}-C_{6} saturado, el cual puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más grupos consistentes en
R^{4} y Ht; y carbociclo de C_{5}-C_{6}
insaturado, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o
más grupos seleccionados del grupo consistente de R^{4} y Ht;
y
cada R^{4} se selecciona independientemente del
grupo consistente en-OR^{2},
-C(O)-NHR^{2},
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo,
-NR^{2}-C(O)-R^{2}
y -CN.
Excepto en donde se especifique expresamente lo
contrario, según se usan en esta descripción, las definiciones de
las variables A, R^{1}-R^{4}, Ht, B, x, n, D,
D', R^{7} y E se deberán considerar tal y como se definieron
anteriormente para los compuestos de la fórmula I. De acuerdo con
una realización de la presente invención, una subclase de compuestos
son aquellos compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables, en donde:
A se selecciona del grupo consistente en H; Ht;
-R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de
C_{1}-C_{6}; el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en hidroxilo, alcoxi de C_{1}-C_{4},
Ht, -O- Ht; y
-R^{1}-alquenilo de
C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4},
Ht y -O-Ht.
cada R^{1} se selecciona independientemente del
grupo consistente en-C(O)-,
-S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2} y
-NR^{2}-S(O)_{2}-.
cada Ht se selecciona independientemente del
grupo consistente en cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de
C_{5}-C_{7}; arilo de
C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o
insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, O y S, el cual puede estar opcionalmente
benzocondensado; y en donde cualquier miembro de dicho heterociclo
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})^{2}
y
-S(O)_{2}-N(R^{2})^{2};
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H y alquilo de
C_{1}-C_{3}.
B, cuando está presente, es
-NH-CH(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de H,
Ht, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} y cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de
dicho R^{3}, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en
-OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})^{2},
Ht y -CN.
cada n es independientemente 1 ó 2;
D y D' se seleccionan independientemente del
grupo consistente en R^{7}; alquilo de
C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6}; o
R^{7}; alquenilo de C_{2}-C_{4}, el cual
puede estar sustituido con cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} o R^{7}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido o condensado con R^{7}; y cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con o condensado con R^{7}; con la condición de que
cuando D está unido a N, D no puede ser metilo o un alquenilo
C_{2};
\newpage
R^{7} se selecciona independientemente del
grupo consistente de fenilo; anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros
y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde dicho anillo
carbocíclico o heterocíclico puede estar saturado o insaturado y
sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del
grupo consistente de oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})^{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido con
-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo
y -CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht;
-O-R^{3}; -NR^{2}R^{5}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en R^{4} o Ht; alquenilo de
C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos consistentes en R^{4} o Ht;
carbociclo de C_{3}-C_{6} saturado, el cual
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos
consistentes de R^{4} o Ht; y carbociclo de
C_{5}-C_{6} insaturado, el cual puede estar
sustituido con uno o más de R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente del
grupo consistente en-OR^{2},
-C(O)-NHR^{2},
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, y
-CN; y
cada R^{5} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H y R^{3}, con la condición de que al menos
un R^{5} no es H.
Una subclase preferida de los compuestos de la
presente invención, son aquellos compuestos de la fórmula I que
tienen un peso molecular menor que aproximadamente 700 g/mol. Más
preferentemente, la subclase de compuesto de la fórmula I tiene un
peso molecular de menos de aproximadamente 600 g/mol.
Otras subclases preferidas de la presente
invención son los compuestos de las fórmulas XXII, XXIII y
XXXI:
en las que A, R^{3}, Ht, D, D', x y E son tal y
como se definieron para los compuestos de la fórmula I. Para
facilitar la explicación los dos restos R^{3} presentes en la
fórmula XXXI han sido marcados R^{3} y
R^{3}'.
Para los compuestos de la fórmula XXII, los
compuestos más preferidos son aquellos en donde A y
R^{1}-Ht y D' es alquilo de
C_{1}-C_{3} o alquenilo de C_{3}, en donde
dicho alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con
uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo
de C_{3}-C_{6}, -OR_{2},
-O-R^{7} y R^{7} (siendo definidas todas las
otras variables de acuerdo con lo expuesto para los compuestos de
la fórmula I). Para los compuestos de la fórmula XXIII, los
compuestos más preferidos son aquellos en donde R^{3} es alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{5}-C_{6}, cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, o un heterociclo de 5 a 6 miembros
saturado o insaturado, en donde cualquier miembro de dicho R^{3}
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en -OR_{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN,
-SR^{2}, -C(O)_{2}-R^{2} y
NR^{2}-C(O)-R^{2}, y D'
es alquilo de C_{1}-C_{3} o alquenilo de
C_{3}, en donde dicho alquilo o alquenilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
-OR_{2}, -O-R{7} y R^{7} (siendo definidos
todas las otras variables de acuerdo con lo expuesto para los
compuestos de la fórmula I).
Para los compuestos de la fórmula XXXI, los
compuestos más preferidos son aquellos en los que A es
R^{1}-Ht, cada R^{3} es alquilo de
C_{1}-C_{6} el cual puede estar sustituido
opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo consistente
de-OR_{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN,
-SR^{2}, -C(O)_{2}-R^{2} y
NR^{2}-C(O)-R^{2}, y D'
es alquilo de C_{1}-C_{4}, el cual puede estar
sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado del grupo
consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
-OR_{2}, -O-R^{7} y E es Ht,
Ht-Ht y-NR^{2}R^{3}.
Las sulfonamidas de la presente invención
incluyen los siguientes compuestos específicos contenidos en las
Tablas del I a VI. En las Tablas del I a IV y VI, A está unido a
través del enlace que se encuentra más a la derecha, a menos que
expresamente se indique de otra manera. Todos los otros
sustituyentes en las Tablas I-IV están unidos por el
enlace que se encuentra más a la izquierda, a menos que se indique
expresamente de otra manera.
\newpage
\newpage
\newpage
\newpage
Los compuestos preferidos de esta invención
son:
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-4-fluoro-benceno-sulfonil)-bencil-amino)-
(1S,2sin-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino-succinamida
y
(S)-N-1-(3-((4-acetilamino-3-fluoro-bencenosulfonil)-bencil-amino)-(1S,2
sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuestos 2);
(S)-N-1-(3-((5-acetilamino-3-metil-tiofeno-2-sulfonil)-bencil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 5);
(S)-N-1-(1-bencil-3-(bencil-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino)-
(1S,2sin)-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 6);
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-bencilamino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 9);
N-1-(1-(S)-bencil-3-(bencil-(3-sulfamoilbenceno-sulfonil)-amino)-2-(sin)-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 10);
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-2-(sin)-hidroxil-3-(isobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 12);
(S)-N-1-(3-((4-bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfonil)-isobutil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 13);
N-1-(1-(S)-bencil-3-((4-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)-2-(sin)-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 14);
(S)-N-1-(3-((4-acetilamino-3-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 15);
\newpage
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-4-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 16);
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-3-((4-acetilamino-benceno-sulfonil)-isobutil-amino)-2-(sin)-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 17);
(S)-N-1-(3-((5-acetilamino-3-metil-tiofeno-2-sulfonil)-isobutil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 18);
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 19);
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 20);
N-1-((1S-2sin)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-isobutil-3,3-dimetilsulfonilurea)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 21);
N-1-(3-((4-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-2-il-metoxicarbonil)-succinamida
(compuesto 22);
N-1-(3-((4-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-4-il-metoxicarbonil)-succinamida
(compuesto 23);
N-1-(3-((4-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-2-il-metoxicarbonil)-succinamida
(compuesto 26);
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 35);
3,4-dicloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 37);
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida
(compuesto 44);
2,4-dimetil-tiazol-5-ácido
sulfónico-(1,1-dimetil-etoxicarbonilamino)-
(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutilamida
(compuesto 46);
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida
(compuesto 48);
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-benceno-sulfonamida
(compuesto 52);
Benzo(1,2,5)oxadiazol-5-ácido
sulfónico-((2sin,
3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-
(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida
(compuesto 66);
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil-fenil)-acetamida
y
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida
(compuesto 86);
N-(2-fluoro-5-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida
(compuesto 88);
N-(3-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenilacetamida
(compuesto 91);
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-benceno-sulfonamida
(compuesto 93);
\newpage
N-(4-(((sin)-2-hidroxi-(S)-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(R)-3-il)-oxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida
(compuesto 94);
4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(R)-3-ilmetoxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bence-nosulfonamida
y
4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(S)-3-ilmetoxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 97);
4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 98);
4-cloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 99);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 100);
4-fluoro-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-(S)-4-il)-metoxicarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 109);
Ácido
benceno-1,3-disulfónico-1-amida-3-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-
(S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonil-amino)-butil)-isobutilamida
(compuesto 112);
Ácido
furan-3-sulfónico-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida
(compuesto 113);
N-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-ciclopentilmetil-4-fluoro-bencenosulfonamida
(compuesto 114);
N-ciclopentilmetil-N-((3-etoxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenilbutil)-4-fluoro-bencenosulfonamida
(compuesto 115);
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 116);
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-
(il-metoxicarbonil)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 118);
N-(4-(ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil)-fenil)-acetamida
(compuesto 125);
3-cloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 138);
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-4-(S)-il-metil)-oxicarbonilamino)-4-fenil-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 139);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 140);
N-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 141);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 142);
Sal de ácido trifluoroacético del ácido
piridin-3-sulfónico-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida
(compuesto 144);
5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-ácido
sulfónico-((sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-
((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida
(compuesto 145);
N-(4-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-ciclopentilmetilsulfamoilo)-fenil)-acetamida
(compuesto 146);
N-(4-(ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil)-fenil)-acetamida
(compuesto 147);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 148);
Ácido
piridin-3-sulfónico-ciclopentilmetil-((2
sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi-carbonilamino)-butil)-amida
(compuesto 149);
Ácido
piperidin-1-sulfónico-((2
sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida
(compuesto 150)
N-4-((2-(sin)-hidroxi-3-((2-metoximetil-aliloxi-carbonilamino)-4-(S)-fenilbutil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida
(compuesto 155);
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido
sulfónico-((aliloxicarbonilamino)-
(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-ciclopentilmetilamida
(compuesto 156)
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido
sulfónico-ciclo-pentilmetil-
((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino)-butil)-amida
(compuesto 157);
N-ciclohexilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 158);
N-ciclohexilmetil-4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 159);
N-(4-(ciclohexilmetil)-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamoilfenil)-acetamida
(compuesto 160);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-4-il-metoxi-carbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metoxibencenosulfonamida
(compuesto 163);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((sin)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metil-bencenosulfonamida
(compuesto 165);
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 166);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-nitro-bencenosulfonamida
(compuesto 167);
4-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 168);
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 169);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-nitro-bencenosulfonamida
(compuesto 170);
4-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 171);
2,4-diamino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 173);
4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 175);
N-ciclopentilmetil-4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 182);
3,4-dicloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 183);
Benciloxicarbonil-(L)-isoleucin-N-(5-((3-amino-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutil-sulfamoil)-2-fluoro-fenil)-acetamida
(compuesto 187); y
N-((2sin,3S)-4-ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 195).
Los compuestos más preferidos de esta invención
son:
(S)-N-(1-(S)-bencil-2-(sin)-hidroxil-3-(isobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino)-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 12);
(S)-N-(1-(S)-bencil-3-((4-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)-2-(sin)-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbo-nil)-amino)-succinamida
(compuesto 14);
(S)-N-1-(3-((4-acetilamino-3-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 15);
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quino-lin-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 20);
N-1-((1S-2sin)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-isobutil-3,3-dimetilsulfonilurea)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida
(compuesto 21);
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida
(compuesto 48);
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 100);
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 116);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 140);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 142);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 148);
N-ciclohexilmetil-N-((2
sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 158);
N-(4-(ciclohexilmetil)-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil-fenil)-acetamida
(compuesto 160);
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 166);
4-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(compuesto 168);
4-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 171);
2,4-diamino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida
(compuesto 173);
4-hidroxi-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(17) (compuesto 175); y
N-((2sin,3S)-4-ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida
(compuesto 195).
Las sulfonamidas de la presente invención pueden
sintetizarse usando técnicas convencionales. Ventajosamente, estos
compuestos se sintetizan de manera conveniente a partir de
materiales de partida que se pueden obtener fácilmente.
Los compuestos de la presente invención se
encuentran entre los inhibidores de proteasa de VIH conocidos que
se pueden sintetizar más fácilmente. Los inhibidores de proteasa de
VIH descritos con anterioridad, frecuentemente contienen cuatro o
más centros quirálicos, numerosos enlaces peptídicos y/o requieren
reactivos sensibles al aire (tales como complejos organometálicos)
para llevar a cabo su síntesis. La relativa facilidad con la cual
se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención
representa una ventaja enorme en la producción a gran escala de
estos compuestos.
En general, las sulfonamidas de la fórmula I se
obtienen convenientemente de los derivados de
\alpha-aminoácidos que tienen la fórmula general
A-(B)_{x}-NH-CH(D)-COOH,
en donde A, B, x y D se definen del mismo modo que los compuestos
de la fórmula I. Dichos derivados de
\alpha-aminoácidos se pueden adquirir fácilmente,
ya que los venden en forma comercial o pueden prepararse de manera
conveniente a partir de los \alpha-aminoácidos
adquiridos comercialmente usando técnicas conocidas. Véase, por
ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W.
Greene y P.G.M. Wuts, Segunda Edición, publicada por John Wiley and
Sons (1991). Aunque la presente invención contempla el uso de
mezclas racémicas de dichos materiales de partida, cuando x = 0, se
prefiere un único enantiómero en la
\hbox{configuración S.}
Usando las técnicas conocidas, el derivado de
\alpha-aminoácido de la fórmula general
A-(B)_{x}-NH-CH(D)-COOH
puede convertirse fácilmente en un derivado de aminocetona de la
fórmula general
A-(B)_{x}-NH-CH(D)-CO-CH_{2}-X,
en donde X es un grupo de partida que activa de manera adecuada el
carbono \alpha (es decir, hace que el metileno sea susceptible
al ataque nucleófilo). Los grupos lábiles adecuados son bien
conocidos en la técnica e incluyen haluros y sulfonatos, tales como
metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, o
4-toluenosulfonato, X también puede ser un hidroxilo
que se convierte in situ en un grupo lábil (por ejemplo, por
tratamiento con trialquil- o
triaril-fosfina en presencia de un
dialquilazodicarboxilato). Los métodos para la formación de dichos
derivados de aminocetona son bien conocidos por los expertos en la
técnica (véase, por ejemplo, el artículo de S. J. Fittkau en J.
Prakt. Chem, 315, p. 1037 (1973)). Alternativamente, ciertos
derivados de aminocetona se pueden obtener comercialmente (por
ejemplo, de Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia,
Pennsylvania).
Los derivados de aminocetona pueden luego ser
reducidos al aminoalcohol correspondiente, representado por la
fórmula
A-(B)_{x}-NH-CH(D)-CH(OH)-CH_{2}-X.
Muchas técnicas para la reducción de los derivados de aminocetona
tales como el
A-(B)_{x}-NH-CH(D)-CO-CH_{2}-X
son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase
"Comprehensive Organic Transformations" de R. C. Larock, pp.
527-547, VCH Publishers, Inc® 1989 y las
referencias citadas en el mismo). Un agente reductor preferido es
el borohidruro de sodio. La reacción de reducción se realiza a una
temperatura desde aproximadamente -40ºC hasta
aproximadamente 40ºC (preferentemente, desde aproximadamente 0ºC
hasta aproximadamente 20ºC), en un sistema disolvente adecuado tal
como, por ejemplo, tetrahidrofurano acuoso o puro o un alcohol
inferior, tal como metanol o etanol. Aunque la presente invención
contempla, tanto la reducción estereoespecífica, como la reducción
no-estereoespecífica del derivado de aminoacetona
A-(B)_{x}-NH-CH(D)-CO-CH_{2}-X,
se prefiere la reducción estereoselectiva. La reducción
estereoselectiva puede llevarse a cabo usando reactivos quirálicos
conocidos en la técnica. En la presente invención, la reducción
estereoselectiva puede realizarse convenientemente, por ejemplo,
bajo condiciones reductoras no quelantes, en donde la inducción
quirálica del grupo hidroxilo recientemente formado está determinada
por la estereoquímica del grupo D (por ejemplo, adición de
Felkin-Ahn de hidruro). Nosotros preferimos
particularmente las reducciones estereoselectivas en donde el
hidroxilo resultante es sin para D. Hemos descubierto que
cuando el grupo hidroxilo es sin para D, el producto de
sulfonamida final es un inhibidor de la proteasa de VIH de mayor
potencia que el diastereoisómero anti.
El grupo hidroxilo del aminoalcohol puede ser
protegido opcionalmente por cualquier grupo protector de oxígeno
conocido (tal como trialquilsililo, bencilo o alquiloximetilo) para
obtener un aminoalcohol protegido que tiene la fórmula
A-(B)_{x}-NH-CH(D)-C(OR^{6})-CH_{2}-X,
en donde R^{6} es H o cualquier otro grupo protector de hidroxi
adecuado. En Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed.,
de T. W. Greene y P.G.M. Wuts, editado por John Wiley and Sons
(1991), se describen varios grupos protectores útiles.
El aminoalcohol puede luego ser hecho reaccionar
con un compuesto amínico nucleófilo para formar un producto
intermedio de la fórmula III:
(III)A--B--NH--
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}H--
\delm{C}{\delm{\para}{OR ^{6} }}H--CH_{2}--
\delm{N}{\delm{\para}{L}}H
en la que D y R^{6} son tal y como se han
descrito anteriormente, y L es a D' (como se describió para los
compuestos de la fórmula I) o
hidrógeno.
En un esquema sintético particularmente
ventajoso, la activación simultánea del metileno y la protección
del alcohol se puede realizar formando un aminoepóxido
N-protegido a partir de oxígeno y su metileno
adyacente para dar un producto intermedio de la fórmula II:
en la que A, B y D son tal como se definieron
anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los sistemas
disolventes adecuados para la preparación del aminoepóxido
N-protegido incluyen etanol, metanol, isopropanol,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares (incluyendo
mezclas de los mismos). Las bases adecuadas para producir el
epóxido incluyen hidróxidos de metal alcalino,
t-butóxido de pota-sio, DBU y
similares. Una base preferida es hidróxido de
potasio.
La reacción del aminoepóxido
N-protegido u otros productos intermedios activados
adecuadamente con una amina se lleva a cabo de manera limpia, es
decir, en ausencia de disolvente, o en presencia de un disolvente
polar tal como alcanoles inferiores, agua, dimetilformamida o
dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo de manera
conveniente entre aproximadamente 0ºC y 120ºC, preferentemente entre
aproximadamente 20ºC y 100ºC. Alternativamente, la reacción se puede
llevar a cabo en presencia de un agente activador, tal como alúmina
activada en un disolvente inerte, preferentemente, un éter, tal
como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, o éter
terc-butil-metílico,
convenientemente desde aproximadamente la temperatura ambiente
hasta aproximadamente 110ºC, tal como lo describen Posner y Rogers,
en J. Am Chem. Soc. 99, p. 8208 (1977). Otros reactivos
activadores incluyen la especie de trialquilaluminio inferior, tal
como trietilaluminio, o la especie de haluro de dialquilaluminio,
tal como cloruro de dietilaluminio (Overman y Flippin
(Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). Las reacciones que
comprenden estas especies se llevan a cabo convenientemente en
disolventes inertes, tales como diclorometano,
1,2-dicloroetano, tolueno o acetonitrilo entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 110ºC. Métodos adicionales
para el desplazamiento de los grupos lábiles, o abrir epóxidos con
aminas o sus equivalentes tales como azida o cianuro de
dimetilsililo (J. Am. Chem. Soc. de Gassman and Guggenheim,
104, p. 5849 (1982), son conocidos y serán evidentes para los
expertos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas II y III, y sus
derivados con funcionalidad protegida son útiles como productos
intermedios para la preparación de compuestos de fórmula I. En los
casos en donde L representa D', los compuestos de la fórmula III
pueden ser convertidos en compuestos de la fórmula I por reacción
con la especie activada por sulfonilo para formar sulfonamidas,
sulfonil-ureas, tiocarbamatos y similares. Los
métodos para la preparación de tales especies activadas por
sulfonilo son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Típicamente se usan haluros de sulfonilo para obtener sulfonamidas.
Muchos haluros de sulfonilo se encuentran en el mercado; otros
pueden ser obtenidos fácilmente usando técnicas de síntesis
convencionales (consúltese "Recent Developments in Preparative
Sulfonation and Sulfation" de E. E. Gilbert, Synthesis 1969: 3
(1969) y las referencias citadas en el mismo;
"M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride" de
R. V. Hoffman en Org. Synth. Coll. Vol. VII, publicado por John
Wiley and Sons (1990); "4-Substituted
Thiophene-and
Furan-2-sulfonamides as Topical
Carbonic Anhydrase Inhibitors" de G. D. Hartman et al. en
J.Med. Chem., 35, p. (1992) y las referencias citadas en el
mismo). Las sulfonil-ureas se obtienen normalmente
por la reacción de una amina con cloruro de sulfurilo o un
equivalente adecuado tal como
sulfuril-bis-imidazol o
sulfuril-bis-N-metil-imidazol.
Los tiocarbamatos se obtienen usualmente por la reacción de un
alcohol con cloruro de sulfurilo o un equivalente adecuado, tal como
sulfuril-bis-imidazol o
sulfuril-bis-N-metil-imidazol.
En el caso de los compuestos de la fórmula III en
donde L es hidrógeno, la conversión del grupo amino primario
resultante en grupo amino secundario se puede llevar a cabo usando
técnicas conocidas. Dichas técnicas incluyen la reacción con un
haluro de alquilo de alquil-sulfonato, o por
alquilación reductora con un aldehído o ácido carboxílico o su
derivado activado usando, por ejemplo, hidrogenación catalítica o
cianoborohidruro de sodio (Véase el artículo de Borch et al., en
J. Am. Chem. Soc., 93, p. 2897 (1971)). Alternativamente,
el grupo amino primario puede ser acilado seguido por reducción con
borano u otro agente reductor adecuado, por ejemplo, como el
descrito por Cushman et al. en J. Org. Chem., 56, p. 4161
(1991). Esta técnica es especialmente útil en compuestos de la
fórmula III en donde B está ausente y A representa un grupo
protector, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc) o
benciloxicarbonilo (Cbz).
Si la variable A de un compuesto particular de la
fórmula I representa un grupo protector eliminable, la eliminación
de dicho grupo seguida por la reacción de la amina resultante con
un reactivo activado conveniente, suministrará ventajosamente un
compuesto diferente de la fórmula I. Por ejemplo, la reacción con un
carboxilato activado, tal como un haluro de acilo (por ejemplo,
fluoruros de ácidos, cloruros de ácidos y bromuros de ácidos), un
éster activado tal como éster nitrofenílico o éster de
1-hidroxisuccinimida (HOSu), un anhídrido tal como
anhídrido simétrico o anhídrido isobutílico, o anhídridos
fosfórico-carbónico o
fosfínico-carbónicos mixtos suministrará la amida
correspondiente. Las ureas se pueden obtener por reacción con
isocianatos o aminas en presencia de derivados de ácido carbónico
bis-activado tales como fosgeno o
carbonildiimidazol. Los carbamatos se pueden obtener por reacción
con clorocarbonatos, con carbonatos esterificados con grupos
lábiles tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o
HOSu, o con alcoholes en presencia de derivados de ácido carbónico
bis-activado tal como fosgeno o carbonildiimidazol.
Se reconocerá fácilmente que con el objeto de facilitar las
reacciones específicas, puede requerirse la protección de uno o más
grupos potencialmente reactivos seguida por la eliminación
subsecuente de dicho grupo. Dicha modificación a los esquemas de
reacción expuestos anteriormente se encuentra comprendida dentro de
los métodos usuales en la técnica.
Si la variable B de un compuesto particular de la
fórmula I está ausente y la variable A de dicho compuesto
representa un grupo protector eliminable, la eliminación de A,
seguida por la reacción del grupo amino resultante con un aminoácido
o un derivado N-protegido adecuado del mismo,
seguida por una reacción subsecuente del grupo
\alpha-amino libre, si está presente como se
describió anteriormente, suministrará un compuesto adicional de la
fórmula I. La adición de los aminoácidos y sus derivados se lleva a
cabo por medio de métodos bien conocidos en la síntesis de péptidos.
Algunos de estos métodos están expuestos de manera general en
"The Practice of Peptide Synthesis" de Bodanszky y Bodanszky,
Springer-Verlag, Berlín, Alemania (1984) y en "The
Peptides", de Gross and Meinhofer (Eds); Academic Press 1979,
Volúmenes I-III, los cuales se incorporan a esta
descripción como referencia.
Típicamente, para la síntesis en fase de solución
de los péptidos, el grupo \alpha-amino del
aminoácido que va a ser acoplado se protege por Boc, Cbz,
aliloxicarbonilo (Alloc) o por
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), mientras que el
carboxilo libre se activa por reacción con una carbodiimida, tal
como diciclohexilcarbodiimida (DDC), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC),o diisopropilcarbodiimida (DIC), opcionalmente en presencia
de un catalizador, tal como HOBT, HOSu, o dimetilaminopiridina
(DMAP). Otros métodos que transcurren a través de la intermediación
de ésteres activados, haluros de ácidos, aminoácidos activados por
enzimas y anhídridos incluyen
N-carboxi-anhídridos, anhídridos
simétricos, anhídridos carbónicos mixtos, anhídridos
carbónicos-fosfínicos y anhídridos
carbónicos-fosfónicos también son adecuados. Después
de que se ha formado el péptido, los grupos protectores se pueden
eliminar por los métodos descritos en las referencias mencionadas
anteriormente, tales como por hidrogenación en presencia de un
catalizador de paladio, platino o rodio, tratamiento con sodio en
amoníaco líquido, ácidos clorhídrico, fluorhídrico, bromhídrico,
fórmico, trifluorometanosulfónico o trifluoroacético, aminas
secundarias, ion fluoruro, haluros de trimetilsililo incluyendo
bromuro y yoduro, o álcalis.
Un esquema sintético particularmente útil para la
producción de sulfonamidas de la fórmula XV, se muestra a
continuación:
Los compuestos de la fórmula X pueden ser
sintetizados ventajosamente a partir de materiales de partida que
se consiguen fácilmente en el mercado (véase D. P. Getman, J.
Med. Chem., 36 p. 288 (1993)). Cada etapa del esquema sintético
anterior puede ser llevada a cabo, generalmente como se describió
antes.
Un esquema sintético particularmente útil para la
producción de las sulfonamidas de la fórmula XXII se muestra a
continuación:
Los compuestos de la fórmula XX se pueden
sintetizar de manera ventajosa a partir de materiales de partida
que se consiguen fácilmente en el mercado (véase el artículo de B.
E. Evans et al., en J. Org. Chem., 50, p. 4615 (1985)). Cada
una de las etapas del esquema sintético anterior se puede llevar a
cabo generalmente como se describió anteriormente.
Después de convertir un compuesto de la fórmula
XX en un compuesto de la fórmula XXI, como se detalló en el esquema
de reacción anterior, el compuesto de la fórmula XXI, puede hacerse
reaccionar alternativamente con un aminoácido o derivado de
aminoácido, tal como se describió anteriormente, para obtener un
compuesto preferido de la fórmula XXXI. A continuación se presenta
un esquema sintético particularmente útil el cual hace uso de esta
estrategia:
(Esquema pasa a página
siguiente)
Como podrán apreciar los expertos en la técnica,
los esquemas sintéticos anteriores no intentan comprender una lista
exhaustiva de todos los medios por los que se pueden sintetizar los
compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Existen
métodos adicionales que serán evidentes para los expertos en la
técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser modificados añadiéndoles funcionalidades apropiadas para
aumentar sus propiedades biológicas selectivas. Tales
modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que
aumentan la penetración biológica dentro de un sistema biológico
determinado (por ejemplo, sanguíneo, sistema linfático, sistema
nervioso central), aumentan la disponibilidad para administración
oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por
inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de
excreción.
Los compuestos de la fórmula I se caracterizan
por una capacidad superior para inhibir la actividad de la proteasa
de VIH y la replicación viral. Nosotros creemos que esto es debido
a interacciones estéricas y electrónicas específicas entre la
proteasa y los compuestos de la fórmula I. Esta creencia deriva de
nuestro análisis de la base estructural de la actividad de los
compuestos de la fórmula I, en vista de las estructuras de cristal
conocidas de la proteasa de VIH y los inhibidores unidos, tal como
la estructura descrita en "Structure of Complex of Synthetic
HIV-1 Protease with a
Substrate-Based Inhibitors at 2.3 A Resolution",
de Miller et al., Science, vol. 246, pp.
1149-1152 (1989)), la cual se incorpora a esta
solicitud como referencia, así como las estructuras determinadas en
nuestros laboratorios. De acuerdo con estas estructuras, el sitio
activo de la aspartil-proteasa de VIH se define por
una ranura profunda que contiene sub-bolsas para la
acomodación de las diferentes cadenas laterales del sustrato de la
proteasa - a las que nos referimos como
P_{1}-P_{n} y P_{1}'-P_{n}',
de acuerdo con la nomenclatura convencional de la proteasa. En el
centro de la ranura, yacen dos residuos de ácido aspártico (Asp25 y
Asp25' de acuerdo al sistema de numeración de Miller y asociados),
de la manera típica de los aspartatos del lado activo de las
aspartil-proteasas conocidas, los cuales se cree que
son los residuos catalíticos de la enzima. La ranura está cubierta
por dos "aletas" C_{2} colocadas simétricamente, las cuales
también hacen varios contactos directos e indirectos con los
sustratos enlazados.
Nosotros creemos que los sustituyentes A, D, D' y
E de los compuestos de la fórmula I se asocian con la proteasa de
VIH por medio de fuerzas hidrófobas en las bolsas de enlace de la
enzima. También creemos que el hidrógeno del grupo sulfonamida se
une fuertemente a una molécula de agua sostenida por los enlaces de
hidrógeno a las aletas de la proteasa ("molécula de agua de la
aleta") molécula de agua 511, de acuerdo al sistema de
numeración de Miller
\hbox{et al.}
En vista del descubrimiento anterior, una
realización alternativa de la presente invención se refiere a
nuevos inhibidores de proteasa de VIH que poseen ciertas
características estructurales y fisicoquímicas. Hemos descubierto
que los compuestos que poseen la siguiente combinación nueva de
características son sorprendentemente efectivos como inhibidores de
la proteasa de VIH:
1) una primera y una segunda porción aceptadora
del enlace de hidrógeno, siendo por lo menos, una de ellas más
altamente polarizable que un carbonilo, siendo dichas porciones
iguales o diferentes, y siendo capaces de unir el hidrógeno con los
átomos de hidrógeno de la molécula de agua de la aleta de una
aspartil-proteasa de VIH, cuando el compuesto está
unido a la misma;
2) porciones sustancialmente hidrófobas, las
cuales se asocian con las bolsas de enlace P_{1} y P_{1}' de
dicha aspartil-proteasa de VIH, cuando el compuesto
se une a las mismas;
3) una tercera porción de enlace de hidrógeno, la
cual puede ser un enlace de hidrógeno, ya sea donador o receptor,
con capacidad para unir el hidrógeno simultáneamente al Asp25 y al
Asp25' de dicha aspartil-proteasa de VIH, cuando el
compuesto se une a la misma;
4) un volumen de espacio adicional ocupado, de
por lo menos 100 \ring{A}^{3}, cuando el compuesto se une al
sitio activo de dicha aspartil-proteasa de VIH,
estando dicho espacio solapado con el volumen de espacio que sería
llenado por un sustrato natural de dicha
aspartil-proteasa de VIH o por un isóstero no
hidrolizable de la misma;
5) una energía de deformación del enlace del
compuesto a dicha aspartil-proteasa de VIH no mayor
que 10 kcal/mol; y
6) una contribución entálpica, neutral o
favorable, de la suma de todas las interacciones electrostáticas
entre el compuesto y la proteasa cuando el compuesto se une a dicha
aspartil-proteasa de VIH.
Los compuestos que tienen las características
anteriormente citadas, pueden ser identificados fácilmente o
diseñados por un experto en la técnica usando una combinación de
razonamiento químico y métodos de computación. Por ejemplo, los
expertos en la técnica pueden identificar rápidamente o elegir el
enlace de hidrógeno y las porciones o grupos hidrófobos requeridos
en las características enumeradas 1) a 3), mientras que las
características 4) a 6) se pueden asegurar usando métodos de
computación bien conocidos para la determinación estructural (por
ejemplo, de conformación) y las propiedades energéticas de las
moléculas.
Además, los compuestos que tienen las
características 1) a 6), anteriormente detalladas, se pueden
obtener usando cualquier técnica convencional, incluyendo la
síntesis química y el aislamiento natural del producto. Nosotros
preferimos usar los esquemas sintéticos detallados anteriormente
para los compuestos de la fórmula I.
Hemos descubierto que cuando un inhibidor de la
proteasa de VIH forma enlaces de hidrógeno con la molécula de agua
de la aleta a través de dos porciones de enlace de hidrógeno, por
lo menos una de estas porciones es más altamente polarizable que un
carbonilo, la capacidad de esos compuestos para inhibir la actividad
de la proteasa de VIH mejora de una manera espectacular, comparada
con los inhibidores de proteasa de VIH convencionales.
Aunque no deseamos vincularnos a la teoría,
creemos que, en los enlaces de hidrógeno fuertes que se forman entre
la molécula de agua de la aleta y las dos porciones de enlace de
hidrógeno, por lo menos una de estas porciones, es más altamente
polarizable que el carbonilo, y disminuye la energía general de
enlace del inhibidor. La mayoría de los inhibidores de proteasa de
VIH conocidos en la técnica, utilizan solamente grupos carbonilo
para el enlace del hidrógeno a la molécula de agua de la aleta y
son, por lo tanto, inferiores a los de la presente invención.
Creemos que la polarización aumentada que resulta del momento
bipolar grande de la porción de enlace de hidrógeno altamente
polarizable (comparado con el momento bipolar de una porción de
carbonilo), crea un enlace de hidrógeno más fuerte y apretado con
la molécula de agua de la aleta. Nosotros preferimos utilizar
azufre oxigenado tetravalente, azufre oxigenado hexavalente y
fósforo oxigenado pentavalente como la porción de enlace de
hidrógeno altamente polarizable. El azufre oxigenado tetravalente y
el azufre oxigenado hexavalente son los más preferidos como porción
de enlace de hidrógeno altamente polarizable. El más preferido es el
azufre oxigenado hexavalente (-SO_{2}-).
Hemos encontrado que cuando la porción de enlace
de hidrógeno altamente polarizable es una sulfonamida, la energía
general del enlace del inhibidor es particularmente baja. Creemos
que esta estabilidad aumentada se debe a las características
particulares de conformación del enlace de sulfonamida
S-N. Específicamente, el enlace sulfonamida
S-N existe solamente en dos rotámeros de baja
energía (véase el artículo de J. B. Nicholas et al., en J. Phys.
Chem., 95, p. 9803 (1991) y el de R. D. Bindal et al., en J.
Am. Chem. Soc., 112, p. 7861 (1990). Esto tiene el efecto de
cerrar esa porción de la molécula dentro de una conformación
favorable en donde, uno o ambos de los oxígenos S=O altamente
polarizados, pueden estar involucrados en las interacciones del
enlace del hidrógeno con la molécula de agua de la aleta.
Las cinco características estructurales y
fisicoquímicas mencionadas anteriormente (por ejemplo, las
características 2) a 6)) son generalmente reconocidas en la técnica
para mejorar la capacidad de un compuesto para inhibir de una manera
competitiva la actividad de la proteasa de VIH. Aunque existen
varias otras características que se cree que aumentan la propiedad
inhibitoria (tales como el enlace del elemento inhibidor principal
a la enzima), nosotros hemos descubierto que la combinación de los
cinco elementos anteriormente citados solos, junto con el nuevo
elemento 1), tipifica los inhibidores efectivos de la proteasa de
VIH.
En general, la energía de enlace de un inhibidor
de proteasa particular es disminuida cuando las porciones
hidrófobas en el inhibidor se localizan de manera que se asocian
con las bolsas de enlace hidrófobo de la enzima. En el caso de la
proteasa de VIH-1, la localización y la naturaleza
de las bolsas de enlace P_{1} y P_{1}' son conocidas para los
expertos en la técnica (véase por ejemplo, el artículo de M. Miller
et al., citado anteriormente). Sustancialmente, las cadenas
laterales que encajan dentro de las bolsas de enlace P_{1} y
P_{1}' también son conocidas por los expertos en la técnica. Las
cadenas laterales preferidas se localizan dentro de 4\ring{A} de
la enzima cuando se enlazan a la proteasa VIH. Las cadenas
laterales hidrófobas preferidas incluyen las sustancialmente
similares a las de los \alpha-aminoácidos
naturales y no naturales, incluyendo alanina, valina, leucina,
isoleucina, metionina, fenilalanina, ácido
alfa-amino isobutírico, aloisoleucina, tirosina y
triptófano. Por lo que si una porción de esta cadena lateral está en
contacto con el disolvente solo o se sale de la enzima, ésta no se
considera que está completamente dentro de P_{1} o P_{1}' y
puede contener una funcionalidad polar tal como un grupo amino
cargado en esa localización.
También se ha establecido en la técnica que la
presencia de un grupo hidroxilo dentro de la proximidad del enlace
de hidrógeno a los dos residuos catalíticos del ácido aspártico de
la proteasa de VIH (Asp25 y Asp25') es una característica
importante de un inhibidor efectivo de la proteasa de VIH (véase por
ejemplo "X-ray Crystal Structure of the HIV
Protease Complex with L-700,417, an Inhibitor with
Pseudo C_{2} Symmetry" de R. Bone et al., en J. Am. Chem.
Soc., 113, pp. 9382-84 (1991)). Además se
entiende que la geometría del enlace Asp de la porción de enlace
de hidrógeno es de importancia particular. Aunque nosotros
preferimos usar un grupo hidroxilo en esta posición, cualquier
porción de enlace de hidrógeno que sea capaz de formar enlaces de
hidrógeno con los residuos Asp es aceptable. Dichas porciones de
enlace de hidrógeno son conocidas por los expertos en la técnica
(por ejemplo, ácido fosfónico (de D. Grobelny et al., en Biochem.
Biophys. Res. Commun., 169, p. 1111 (1990)).
Además, se comprende que el enlace de los
inhibidores competitivos para la proteasa de VIH es realizado
óptimamente, haciendo que el inhibidor atraviese un volumen que
solapa el volumen ocupado por el sustrato polipeptídico natural
cuando está enlazado al lado activo de la enzima. Los inhibidores
efectivos de la proteasa de VIH tienen típicamente una diferencia
relativamente pequeña en la energía entre su enlace y los estados
libres (por ejemplo, una pequeña energía de deformación del enlace).
Los inhibidores de la proteasa de VIH más preferidos de la presente
invención tienen una energía de deformación del enlace que no es
mayor que 10 kcal/mol, (preferentemente, no mayor que 7 kcal/mol).
Deberá notarse, sin embargo que, los inhibidores de proteasa de VIH
pueden interactuar con la proteasa de VIH en más de una conformación
la cual es similar en la energía general de enlace (véase artículo
de K. H. M. Murthy, en J. Biol. Chem., 267, (1992)). En
esos casos, la energía de deformación del enlace es tomada como la
diferencia entre la energía del compuesto libre y la energía
promedio de las conformaciones observadas cuando el inhibidor se une
a la enzima.
Además, se entiende que los inhibidores de la
proteasa más efectivos también carecen de interacción
electrostática repulsiva con la proteasa diana en su estado de
enlace. Dichas interacciones no complementarias (por ejemplo,
electrostática), incluyen carga-carga repulsiva,
bipolar-bipolar repulsiva e interacciones
carga-bipolar. Específicamente en los inhibidores
de proteasa de VIH preferidos de la presente invención, la suma de
todas las interacciones electrostáticas entre el compuesto y la
enzima, cuando el compuesto se une a la proteasa de VIH hace una
contribución neutral o favorable a la entalpía del enlace.
Los compuestos preferidos que tienen las
características 1) a 6) antes señaladas, son los compuestos de la
fórmula XL:
(XL)Z^{1}-Q^{1}-L^{1}-M-L^{2}-Q^{2}-Z^{2}
en la
que:
Q^{1} y Q^{2} son restos aceptores
independientemente del enlace de hidrógeno con capacidad de
enlazarse con los átomos de hidrógeno de la molécula de agua de la
aleta de una aspartil-proteasa de VIH, con la
salvedad de que por lo menos una de Q^{1} o Q^{2} es más
altamente polarizable que un carbonilo.
M es un resto de enlace de hidrógeno que puede
ser un enlace de hidrógeno, donador o receptor, con capacidad para
enlazar simultáneamente el hidrógeno al Asp25 y Asp25' de dicha
aspartil-proteasa de VIH;
L^{1} y L^{2} son independientemente
porciones enlazadoras acíclicas o cíclicas; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} pueden estar
opcionalmente presentes, y si lo están, son independientemente
seleccionados de los grupos que ocupan un volumen de espacio que
solapa con el volumen de espacio que sería llenado por el sustrato
natural de dicha aspartil-proteasa de VIH.
Los compuestos más preferidos de la Fórmula XL
contienen por lo menos un grupo Q^{1} o Q^{2} que
comprende
-SO_{2}-. Los compuestos más preferidos de la fórmula XL contienen por lo menos un grupo Q^{1} o Q^{2} que comprende una sulfonamida sustituida.
-SO_{2}-. Los compuestos más preferidos de la fórmula XL contienen por lo menos un grupo Q^{1} o Q^{2} que comprende una sulfonamida sustituida.
En una realización de esta invención, los
compuestos de la fórmula XL pueden ser además restringidos por
"cierres de conformación", tales como una estructura de anillo
macrocíclico. Dichas restricciones son bien conocidas en la técnica
de los peptidomiméticos y pueden resultar en compuestos con
actividad biológica fuerte. Véase, por ejemplo "The Synthesis of
Potent Macrocyclic Renin Inhibitors" de D. S. Dhanoa y
asociados, Tetrahedron Lett. 33, 1725 (1992) y "An
Acyl-Iminium Ion Cyclization Route to a Novel
Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Applications to
Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition" de G.
A. Flynn y asociados, J. Am. Chem. Soc. 109, 7914
(1989)).
\newpage
Esta invención también incluye nuevos métodos
para una identificación, diseño, o predicción precisa de los
inhibidores de HIV, caracterizado por las características
estructurales y fisicoquímicas (1) a (6). En virtud de estos
métodos, los expertos en la técnica pueden predecir y producir
inhibidores de la proteasa de HIV particularmente eficaces, de
manera rutinaria.
Hemos encontrado que el siguiente método para la
identificación, diseño o predicción de inhibidores efectivos de la
proteasa de VIH es particularmente útil:
a) seleccionar un compuesto candidato de
estructura química definida que contenga una primera y una segunda
porción receptora del enlace de hidrógeno, siendo una de dichas
porciones más altamente polarizable que el carbonilo, siendo dichas
porciones iguales o diferentes; una tercera porción de enlace de
hidrógeno, la cual puede ser un enlace de hidrógeno, ya sea donador
o receptor; y por lo menos dos porciones sustancialmente
hidrófobas;
b) determinar una conformación de energía baja
para el enlace de dicho compuesto al lado activo de la
aspartil-proteasa de VIH;
c) evaluar la capacidad de dichas primera y
segunda porciones receptoras de enlace de hidrógeno para formar
enlaces de hidrógeno a la molécula de agua de la aleta de dicha
aspartil-proteasa de VIH cuando dicho compuesto está
enlazado a la misma en dicha conformación;
d) evaluar la capacidad de dichos restos
sustancialmente hidrófobos para asociarse con las bolsas de enlace
P_{1} y P_{1}' de dicha aspartil-proteasa de
VIH cuando dicho compuesto se une a la misma en dicha
conformación;
e) evaluar la capacidad de dicha tercera porción
de enlace de hidrógeno para formar enlaces de hidrógeno con el
Asp25 y Asp25' de dicha aspartil-proteasa de VIH
cuando dicho compuesto se une a la misma en dicha conformación;
f) evaluar el solapamiento del volumen ocupado de
dicho compuesto cuando dicho compuesto se une a dicha
aspartil-proteasa de VIH en dicha conformación y el
volumen ocupado de un sustrato natural de
aspartil-proteasa de VIH o un isóstero no
hidrolizable de la misma, cuando dicho polipéptido se une a dicha
aspartil-proteasa de VIH;
g) evaluar la energía de deformación del enlace
de dicho compuesto a dicha aspartil-proteasa de
VIH;
h) evaluar la contribución entálpica de la suma
de todas las interacciones electrostáticas entre dicho compuesto y
dicha aspartil-proteasa de VIH cuando dicho
compuesto se une a la misma en dicha conformación; y
i) aceptar o rechazar dicho compuesto candidato
como un inhibidor de la proteasa de VIH basados en las
determinaciones y evaluaciones llevadas a cabo en las etapas del b)
al h).
Usando la nueva combinación de etapas
establecidas en este método, los expertos en la técnica pueden
evitar de manera ventajosa el consumo de tiempo y experimentación
costosa para determinar la actividad de inhibición enzimática de los
compuestos particulares. El método también es útil para facilitar el
diseño racional de los inhibidores de proteasa de VIH y de agentes
anti-virales de VIH, incluyendo los agentes
terapéuticos y profilácticos contra la infección VIH. De acuerdo con
todo lo anterior, la presente invención se refiere a dichos
inhibidores y a los agentes anti-virales producidos
por el método de identificación descrito anteriormente.
Para llevar a cabo cada una de las evaluaciones
anteriormente mencionadas se pueden usar una variedad de técnicas
convencionales. Generalmente, estas técnicas comprenden la
determinación de la localización y la proximidad de enlace de una
porción determinada, el volumen de espacio ocupado de un compuesto
enlazado, la energía de deformación del enlace de un compuesto
determinado y las energías de interacción electrostática. Los
ejemplos de las técnicas convencionales útiles en las evaluaciones
anteriores, incluyen, mecánica cuántica, mecánica molecular,
dinámica molecular, muestreo Monte Carlo, investigaciones
sistemáticas y métodos de geometría de distancia (G. R. Marshall,
Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27 p. 193 (1987). Se han
desarrollado programas de ordenador (software) que pueden usarse
para llevar a cabo estos métodos. Los ejemplos de los programas
para tales usos incluyen: Gaussian 92, revisión C (M. J. Frisch,
Gaussian, Inc., Pittsburgh, PA© 1992); AMBER, versión 3.0 (U. C.
Singh, University of California en San Francisco, © 1992);
QUANTA/CHARM (Molecular Simulations, Inc., Burlington, MA © 1992);
e Insight II/Discover (Biosysm Technologies, Inc., San Diego, CA©
1992). Estos programas pueden implementarse, por ejemplo, usando una
estación de trabajos de Gráficas de Silicón, IRIS 4D/35 o una
estación de trabajo IBM RISC/6000 modelo 550. Otros sistemas de
ordenadores (hardware) y paquetes con programas (software) deben
ser conocidos y de evidente aplicabilidad para los expertos en la
técnica.
Se puede emplear el análisis adicional de las
interacciones detalladas reales del complejo inhibidor de proteasa
de VIH, para asegurar más específicamente las asociaciones de los
enlaces entre la enzima y el inhibidor enlazado. Dicho análisis se
puede llevar a cabo, por ejemplo, estudiando una solución del
complejo por técnicas de NMR simple y
multi-dimensional. Ventajosamente, la enzima y/o el
inhibidor puede ser enriquecido con isótopos estables tales como
^{13}C, ^{15}C y ^{2}H para determinar más fácilmente la
conformación del enlace y la proximidad. Se pueden usar técnicas
tales como la edición de isótopo, para aumentar la resolución con
la cual son observadas las interacciones.
\newpage
Ya sea como una alternativa, o como un análisis
suplementario, el complejo inhibidor de la proteasa de VIH puede ser
estudiado por difracción de cristal simple por rayos X. El proceso
para determinar las estructuras de los complejos proteína/inhibidor
es bien conocido y ha sido usado para muchos complejos diferentes
(véase Protein Crystallography, de T. L. Blundel y L. N.
Johnson, Academic Press, (1976) y Methods in Enzymology,
volúmenes 114 y 115, de H. W. Wyckoff et al., eds, Academic Press
(1985)).
Esta técnica puede emplear, por ejemplo, una
preparación altamente purificada del complejo de proteasa de VIH
con un inhibidor de interés en una solución reguladora (típicamente
a un pH de entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 8,0). Se
permite que cristalice el complejo en presencia de un agente de
precipitación (tal como sulfato de amonio) bajo condiciones en las
cuales se obtienen cristales sueltos del complejo. Las condiciones
específicas para la cristalización de la proteasa de VIH con
distintos inhibidores ha sido bien documentada (véase, por ejemplo,
el texto de G. B. Dreyer et al. en Biochemistry, 31, p. 6646
(1992)). La aplicación de un haz de rayos X concentrados a un
cristal preparado correctamente y montado (preferentemente, un haz
de rayos X de un ánodo rotatorio generador de rayos X o sincrotrón)
suministrará un espectro de difracción del haz de rayos X
reflejados.
La detección de los rayos difractados se puede
llevar a cabo visualizando el papel fotográfico expuesto a los
rayos X difractados o alternativamente, usando un detectador de
área de cables múltiples (tal como el fabricado por Siemens
Analytical X-Ray Instruments, Inc. (Madison, WI) o
un sistema de imagen de placa R-axis II de Rigaku
Corporation (distribuido por Molecular Structure Corporation, The
Woodlands, TX). Otros sistemas para la generación y recolección de
datos de difracción de rayos X serán conocidos por los expertos en
la técnica.
El refinamiento de los datos de la difracción de
rayos X proporciona una estructura tridimensional. El programa para
ordenador (software) (tal como X-PLOR (Yale
University, © 1992, distribuido por Molecular Simulations, Inc.) ha
sido desarrollado para llevar a cabo este refinamiento.
En general, usando las técnicas anteriores con un
complejo cristalino preparado correctamente, una estructura puede
ser refinada hasta aproximadamente 2-3 \ring{A}
con un valor R de aproximadamente 0,25 o menor. Como lo puede
apreciar un experto en la técnica, estos valores son adecuados para
determinar las interacciones entre la proteasa de VIH y un
compuesto determinado de modo que será claro si las características
1) a 6) están presentes y consecuentemente, si ese compuesto
determinado es un inhibidor de aspartil-proteasa de
VIH. De este modo, inhibidores adicionales de acuerdo con la
presente invención, pueden ser diseñados y predichos basados en una
combinación de información cristalográfica estructural y análisis
por ordenador.
Por ejemplo, para predecir el enlace de un
inhibidor candidato de acuerdo con la presente invención, el
inhibidor es examinado para determinar si la molécula contiene
funcionalidad la cual no está bien representada por los modelos de
campo de fuerza existentes en CHARMM (Molecular Simulations
Incorporated, Burlington, MA) o AMBER (Profesor P. A. Kollman,
USCF). Si cualquiera de las funcionalidades no está bien
representada, entonces nosotros examinamos toda la información
estructural publicada para las moléculas que contienen dicha
funcionalidad, y en algunos casos se realizan cálculos ab
initio de alto nivel en moléculas sencillas que contienen estas
funcionalidades para determinar sus conformaciones preferidas y las
diferencias de energía entre varias conformaciones. Los parámetros
más exactos que describen estos grupos funcionales pueden entonces
ser derivados para los campos de fuerza de CHARMM y/o AMBER y usados
en los cálculos subsecuentes.
A continuación el inhibidor candidato es alineado
en el espacio tridimensional con otros inhibidores relacionados
cuyas conformaciones enlazadas hayan sido previamente determinadas
por cristalografía de rayos X. Se usan tanto el volumen de Van der
Walls como los potenciales electrostáticos para dirigir el proceso
de alineación. La alineación se hace típicamente con programas
(software) como Quanta (Molecular Simulations) o InsightII (Biosym
Technologies, San Diego, CA). Esta alineación se puede hacer
manualmente dentro de este programa, o se pueden usar los
procedimientos de alineación automatizada dentro del programa (por
ejemplo, la opción "superimpose" de Quanta o el módulo
"APEX" para Insight II). El resultado de esta alineación es una
primera suposición de la conformación "enlazada" del inhibidor
candidato. Este inhibidor es luego encerrado en el sitio activo de
la proteasa de VIH, y la conformación es energía minimizada con los
átomos de la enzima mantenidos fijos en el espacio. Estas
minimizaciones son hechas usando los campos de fuerza CHARMM o
AMBER.
Como los inhibidores pueden, a veces, enlazarse
en conformaciones múltiples o inesperadas dentro de un sitio
activo, frecuentemente, entonces nosotros llevamos a cabo
investigaciones adicionales de la conformación de enlace del
complejo enzima-inhibidor. Por ejemplo, se pueden
usar una variedad de técnicas de investigación Monte Carlo (por
ejemplo, como se encontraron en el Módulo de Investigación de
Conformación de Quanta), junto con dinámicas de alta temperatura y
simulaciones de recocido. Estas técnicas de investigación revelan
si existen conformaciones de baja energía alternativas, razonables
en las cuales el inhibidor pueda enlazarse a la enzima. Los efectos
de la solvatación y desaislamiento en la formación de los
diferentes complejos enzima-inhibidor pueden ser
estimados con programas tales como DELPHI (Biosym), Polaris
(Molecular Simulations) y AMSOL (Profesor C. Cramer, Universidad de
Minnesota). El resultado de esta investigación es un conjunto de una
o más conformaciones enlazadas para el inhibidor candidato.
\newpage
Para cada una de las conformaciones de baja
energía, entonces, se le puede añadir aguas al sitio activo de la
enzima y al sistema completo relajado. Finalmente, se pueden usar
simulaciones moleculares dinámicas para estudiar los movimientos
detallados de la enzima, el inhibidor, y las moléculas relacionadas
con el agua.
El conjunto final de las restantes conformaciones
de baja energía (típicamente un número muy pequeño) representa
nuestras predicciones de la conformación unida del inhibidor
candidato. Cada conformación incluye nuestra estimación de la
flexibilidad dinámica del sistema completo (inhibidor, enzima y
aguas).
La metodología más avanzada se aplica típicamente
al estudio de los primeros pocos compuestos en una serie, cuando
existen las mayores incertidumbres acerca del posible
modo(s) de unión en el sitio activo de la enzima. Para los
últimos compuestos dentro de una serie, los confórmeros de baja
energía obtenidos de las investigaciones en los primeros compuestos
proporcionan información acerca de los posibles confórmeros de baja
energía en los compuestos inhibidores. Además, la información
cristalográfica acerca de la conformación de los complejos unidos
de los primeros compuestos dentro de una serie, está frecuentemente
disponible. Este primer trabajo computacional y estructural
facilita de manera ventajosa la predicción de la conformación unida
de las moléculas inhibidoras candidatos.
Para ejemplificar el método de identificación
anterior, hemos llevado a cabo la siguiente evaluación del
compuesto 140 (Tabla II), un compuesto preferido de la presente
invención, como se describe a continuación.
El campo de fuerza para el resto de
bencenosulfonamida del compuesto 140 se derivó de cálculos ab
initio y fue incorporado en el campo de fuerza AMBER. Se
encontró que los últimos parámetros de campo de fuerza CHARMM para
este resto fueron adecuados para los estudios de minimización de
energía y son usados en todos los cálculos Quanta/CHARMM.
Los confórmeros de baja energía obtenidos de las
investigaciones de conformación en los primeros compuestos de la
serie de sulfonamida (tales como el compuesto 16) proporcionaron
información acerca de los posibles confórmeros de baja energía del
Compuesto 140. Estos confórmeros de baja energía fueron alineados en
un espacio tridimensional con otros inhibidores afines cuyas
conformaciones de unión han sido previamente determinadas por
cristalografía de rayos X. El proceso de alineación se llevó a cabo
manualmente dentro de Quanta y, en algunos casos, fue auxiliado con
la opción de Quanta denominada "conformational search". La
estructura del cristal de referencia usado en esta alineación fue
el complejo de proteasa de VIH-1 con el compuesto
16. A esta estructura inhibidora se le minimizó la energía en el
sitio activo de la enzima usando Quanta/CHARMM. Los átomos de la
enzima se mantuvieron fijos durante esta minimización. Solamente el
agua de la aleta fue incluida. Las últimas simulaciones permitieron
que la enzima se relajara y se usó una variedad de aproximaciones
dieléctricas. Una única conformación de baja energía fue consistente
con todas las simulaciones de conformación previas y se obtuvieron
datos cristalográficos (véase la Figura 1). Esta conformación de
unión prevista, se encontró después que estaba esencialmente de
acuerdo con los resultados obtenidos por la cristalografía de rayos
X. (Véase las Figuras 2 y 3).
Como se explicó anteriormente, los nuevos
compuestos de la presente invención son excelentes ligandos para
las aspartil-proteasas, particularmente las
proteasas de VIH-1 y de VIH-2. De
acuerdo con lo anterior, estos compuestos son capaces de ir a la
diana e inhibir los eventos de la última etapa en la replicación del
VIH, por ejemplo, el procesamiento de las poliproteínas virales por
las proteasas codificadas por el VIH. Dichos compuestos inhiben el
procesamiento proteolítico de los precursores virales de las
poliproteínas inhibiendo la aspartil-proteasa. Como
la aspartil-proteasa es esencial para la producción
de los virus maduros, la inhibición de ese procesamiento bloquea
efectivamente la difusión del virus inhibiendo la producción de los
viriones infecciosos, particularmente provenientes de células con
infección crónica. Los compuestos de acuerdo con la presente
invención inhiben ventajosamente la capacidad del virus
VIH-1 para infectar células T humanas
inmortalizadas durante un período de días, como fue determinado por
un ensayo del antígeno P24 extracelular - un
marcador específico de replicación viral. Otros ensayos
anti-virales han confirmado la potencia de estos
compuestos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser empleados de una manera convencional para el tratamiento de
virus, tales como VIH y HTLV, los cuales dependen de las
aspartil-proteasas para eventos obligatorios en sus
ciclos de vida. Tales métodos de tratamiento, sus niveles de
dosificación y los requerimientos pueden seleccionarse por los
expertos a partir de los métodos y técnicas disponibles. Por
ejemplo, un compuesto de la presente invención puede ser combinado
con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración
a un paciente infectado viralmente de una manera farmacéuticamente
aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la gravedad de
la infección viral.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención se pueden usar en vacunas y métodos para la protección de
individuos contra la infección viral durante un período prolongado
de tiempo. Los compuestos se pueden emplear en dichas vacunas ya
sea solos o junto con otros compuestos de la presente invención de
una manera consistente con la utilización convencional de
inhibidores de proteasa en las vacunas. Por ejemplo, un compuesto
de la presente invención puede ser combinado con adyuvantes
farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en vacunas
y administrados en cantidades profilácticamente efectivas para
proteger a los individuos durante un período prolongado de tiempo
contra la infección por VIH. Como tal, los nuevos inhibidores de
proteasa de la presente invención pueden ser administrados como
agentes para el tratamiento o prevención de la infección por VIH en
un mamífero.
Los compuestos de la fórmula I, especialmente los
que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 700 g/mol,
pueden ser absorbidos fácilmente por el torrente sanguíneo de los
mamíferos al administrarlos oralmente. Los compuestos de la fórmula
I que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 600 g/mol
son los que más probablemente demuestran la disponibilidad oral.
Esta sorprendentemente impresionante disponibilidad oral hace que
dichos compuestos sean excelentes agentes para el tratamiento por
administración oral y los regímenes de prevención contra infección
por VIH.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados a pacientes sanos o a pacientes infectados con el
VIH, ya sea como un único agente o en combinación con otros agentes
anti-virales los cuales interfieren con el ciclo de
replicación del VIH. Administrando los compuestos de la presente
invención con otros agentes anti-virales los cuales
inciden sobre eventos diferentes en el ciclo de vida viral, se
potencia el efecto terapéutico de estos compuestos. Por ejemplo, el
agente anti-viral co-administrado
puede ser uno que incida sobre los primeros eventos en el ciclo de
vida del virus, tales como entrada en las células, transcripción
inversa e integración del DNA viral en el DNA celular. Los agentes
anti-VIH que inciden en tales eventos iniciales en
el ciclo de vida del virus incluyen, didanosina (ddI), alcitabina
(ddC), d4T, zidovudina (AZT), polisacáridos polisulfatados, sT4
(CD4 soluble), ganciclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato
trisódico, eflornitina, ribavirina, aciclovir,
alfa-interferón y trimenotrexato. Adicionalmente se
pueden usar los inhibidores no nucleóxidos de la transcriptasa
inversa, tales como TIBO y nevirapina, para potenciar el efecto de
los compuestos de la presente invención, al igual que los
inhibidores del desrevestimiento viral, inhibidores de proteínas
transactivadoras, tales como tat o rev, o inhibidores de la
integrasa viral.
La combinación de terapias de acuerdo con la
presente invención ejerce un efecto sinérgico en la inhibición de
la replicación del VIH debido a que cada agente componente de la
combinación actúa en un sitio diferente de la replicación del VIH.
El uso de dichas combinaciones también reduce de manera ventajosa
la dosificación de un agente anti-retroviral
convencional determinado que se requeriría para un efecto
terapéutico o profiláctico deseado en comparación con los casos en
que dicho agente es administrado como monoterapia. Estas
combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de
las terapias de un solo agente anti-retroviral
mientras que no interfieren con la actividad
anti-retroviral de dichos agentes. Estas
combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias
con un solo agente, mientras que minimizan cualquier toxicidad
asociada con la misma. Estas combinaciones también pueden aumentar
la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad
asociada. En particular, hemos descubierto que estos compuestos
actúan sinérgicamente en la prevención de la replicación del VIH en
células T humanas. Las terapias de combinación preferidas incluyen
la administración de un compuesto de la presente invención con AZT,
ddI, ddC o d4T.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención también pueden ser co-administrados con
otros inhibidores de la proteasa de VIH tales como Ro
31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck),
XM 323 (Du-Pont/Merck) y A-80,987
(Abbott) para aumentar el efecto de la terapia o profilaxis contra
los diferentes mutantes virales o miembros de las otras quasi
especies de VIH.
Nosotros preferimos administrar los compuestos de
la presente invención como agentes únicos o en combinación con
inhibidores de la transcriptasa retroviral inversa, tales como
derivados del AZT, u otros inhibidores de la
aspartil-proteasa de VIH. Creemos que la
co-administración de los compuestos de la presente
invención con inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral o
los inhibidores de la aspartil-proteasa de VIH
pueden ejercer, un efecto sinérgico sustancial, con lo que se
previene, se reduce sustancialmente, o se elimina completamente la
infectividad viral y sus síntomas asociados.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse en combinación con inmunomoduladores (por
ejemplo, bropirimina, anticuerpo
anti-alfa-interferón humano,
IL-2, GM-CSF,
metionina-encefalina,
alfa-interferón, dietilditiocarbamato, factor de
necrosis tumoral, naltrexona y rEPO); y antibióticos (por ejemplo,
isetiorato de pentamidina) para prevenir o combatir la infección y
la enfermedad asociada con las infecciones por VIH, tales como SIDA
y ARC.
Cuando los compuestos de la presente invención se
administran en terapias de combinación con otros agentes, estos
pueden ser administrados secuencial o simultáneamente al paciente.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de
acuerdo con la presente invención, pueden comprender una
combinación de un inhibidor de la aspartil-proteasa
de la presente invención y otro agente terapéutico o
profiláctico.
Aunque la presente invención se enfoca al uso de
los compuestos aquí descritos para la prevención y el tratamiento
de la infección por VIH, los compuestos de la presente invención
también pueden ser usados como agentes de inhibición para otros
virus que dependan de aspartil-proteasas similares
para los eventos obligatorios en sus ciclos de vida. Estos virus
incluyen, también otras enfermedades similares al SIDA causadas por
retrovirus, tales como los virus de inmunodeficiencia en simios,
pero no están limitados a, HTLV-I y
HTLV-II. Además los compuestos de la presente
invención pueden usarse también para inhibir otras
aspartil-proteasas, y en particular, otras
aspartil-proteasas humanas, incluyendo renina y
aspartil-proteasas que procesan precursores de
endotelina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente
invención y sus sales farmacéuticamente aceptables con cualquier
excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los
excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que
pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de
iones, alúmina, estereato de aluminio, lecitina, proteínas del
suero, tales como seroalbúmina humana, sustancias reguladoras del pH
tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio,
mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales
saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de
protamina, hidrógeno-fosfato disódico,
hidrógeno-fosfato potasio, cloruro de sodio, sales
de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio,
polivinil-pirrolidona, sustancias basadas en
celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica,
poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, por
pulverización para inhalación, tópicamente, rectalmente,
nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un reservorio implantado.
Nosotros preferimos la administración oral o la administración por
inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención
pueden contener cualesquiera excipientes, adyuvantes o vehículos
farmacéuticamente aceptables no tóxicos. El término parenteral como
se usa en la presente solicitud, incluye técnicas de inyección o
infusión subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares,
intra-articulares, intrasinoviales, intrasternales,
intratecales, intralesionales e intracraneanas.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
la forma de una preparación estéril inyectable, por ejemplo, una
suspensión oleaginosa o acuosa estéril inyectable. Esta suspensión
puede ser formulada de acuerdo con los métodos conocidos en la
técnica usando dispersantes o agentes humectantes adecuados (tales
como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico
parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
que se pueden emplear se encuentran manitol, agua, solución de
Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites
fijos y estériles, se emplean convenientemente como un medio de
suspensión o disolvente. Para este propósito puede emplearse
cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y
sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de
inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente
aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino,
especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o
suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o
dispersante de alcohol de cadena larga tal como Ph. Helv o
un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de
dosificación oral aceptable incluyendo, pero no estando limitadas
a, cápsulas, comprimidos y suspensiones o soluciones acuosas. En el
caso de los comprimidos para uso oral, los excipientes que son
normalmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se
añaden típicamente agentes lubricantes tales como estereato de
magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando
se administran oralmente suspensiones acuosas, el ingrediente
activo está combinado con agentes de suspensión y emulsificantes.
Si se desea, se pueden añadir, ciertos edulcorantes y/o agentes
saporíferos y/o agentes colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también pueden administrarse en forma de supositorios para
administración rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas
mezclando un compuesto de la presente invención con un excipiente
no irritante adecuado, el cual sea sólido a temperatura ambiente
pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en
el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales
incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abeja
y po-lietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención es especialmente útil cuando
el tratamiento deseado comprende zonas u órganos fácilmente
accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la
piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con una pomada
adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en
un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los
compuestos de la presente invención incluyen, pero no están
limitados a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco,
propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno,
cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición
farmacéutica puede ser formulada con una loción o crema adecuada que
contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo.
Los transportadores adecuados incluyen, pero no están limitados a,
aceite mineral, monoestereato de sorbitán, polisorbato 60, cera de
ésteres cetílicos, alcohol cetílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también
aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior por medio de la
formulación de supositorios rectales o en una formulación de enema
adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos también están
incluidos en la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación.
Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos bien
conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden ser
preparadas en soluciones salinas, empleando alcohol bencílico u
otros conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar
la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes
solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Los niveles de dosificación de entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día, preferentemente entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente
60 mg/kg de peso corporal por día del compuesto del ingrediente
activo son útiles en la prevención y tratamiento de la infección
viral, incluyendo la infección por VIH. Típicamente, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención serán
administradas desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces
por día o alternativamente, como una infusión continua. Dicha
administración se puede usar como una terapia crónica y aguda. La
cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los
materiales vehículos para producir una forma de dosificación única
variarán dependiendo del paciente tratado y del modo particular de
administración. Una preparación típica contendrá desde
aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% del compuesto activo
(p/p). Preferentemente, dichas preparaciones contienen desde
aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% de compuesto
activo.
Al mejorar las condiciones de un paciente puede
ser administrada, de ser necesario, una dosis de mantenimiento de
un compuesto, composición o combinación de la presente invención.
Subsecuentemente, la dosis o la frecuencia de administración, o
ambas, pueden ser reducidas, en función de los síntomas, a un nivel
al cual la condición mejorada sea retenida, cuando los síntomas
hayan sido aliviados hasta el nivel deseado, el tratamiento debe
cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento
intermitente en una base a largo plazo cuando exista alguna
recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Como podrán apreciar los expertos en la técnica,
pueden requerirse dosificaciones menores o mayores que las
mencionadas anteriormente. Las dosis específicas y los regímenes de
tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una
variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto
específico empleado, la edad del paciente, el peso de su cuerpo, su
estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de
administración, la cantidad de excreción, la disposición del
paciente a la infección y el juicio del médico que lo esté
tratando.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles como reactivos comerciales, los cuales realicen de manera
efectiva la unión a la aspartil-proteasa,
particularmente la aspartil-proteasa de VIH. Como
reactivos comerciales, los compuestos de la presente invención y
sus derivados, pueden ser usados para bloquear la proteolisis de un
péptido diana y pueden ser derivatizados para unirlos a una resina
estable como un sustrato teterado para aplicaciones de
cromatografía de afinidad. Estos y otros usos, los cuales
caracterizan los inhibidores de aspartil-proteasa
comerciales, serán evidentes para los expertos en la técnica.
Con el objeto de que la presente invención sea
entendida de una manera más completa, se establecen los siguientes
ejemplos. Estos ejemplos tienen únicamente el propósito de
ilustración y no se considerarán como limitantes del alcance de la
presente invención de manera alguna.
Todas las temperaturas están registradas en
grados Celsius. La cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo
usando placas de gel de sílice 60 F_{254} de E. Merck con un
espesor de 0,25 mm y la elución con el sistema disolvente indicado.
La detección de los compuestos se realizó tratando la placa con el
agente visualizante apropiado, tal como 10% de solución de ácido
fosfomolíbdico en etanol o una solución al 0,1% de ninhidrina en
etanol, seguida por calentamiento, y/o por exposición a luz UV o a
vapores de yoduro, cuando fue apropiado. La cromatografía de capa
gruesa en gel de sílice también se llevó a cabo usando placas 60
F_{254} de E. Merck ("placas preparadas") de 0,5, 1,0 ó 2,0
mm de espesor. Siguiendo el desarrollo de la placa, la banda de
sílice que contenía el compuesto deseado fue aislada y eluida con
un disolvente apropiado. La HPLC analítica se llevó a cabo usando
una columna de fase inversa C_{18} de Water Delta Pak, sílice de 5
\mum, con un ID de 3,9 mm x 14 cm L con un caudal de 1,5 ml/min
usando la siguiente tabla:
Fase móvil: | A = CF_{3}CO_{2}H al 0,1% en H_{2}O |
B = CF_{3}CO_{2}H al 0,1% en CH_{3}CN. | |
Gradiente: | T = 0 min., A (95%), B (5%) |
T = 20 min., A (0%), B (100%) | |
T = 22,5 min., A (0%), B (100%) |
La HPLC preparativa también se llevó a cabo
usando medios C_{18} de fase inversa. Los tiempos de retención en
HPLC fueron registrados en minutos. Los datos del espectro de NMR
fueron registrados usando un Bruker AMX500, equipado con una sonda
inversa o QNP, a 500 MHz, y fue tomada en el disolvente
indicado.
Hemos medido las constantes de inhibición de cada
compuesto contra la proteasa de VIH-1 usando el
método descrito esencialmente por M. W. Pennington et al.
Peptides 1990, de E. Gimet y D. Andrew, eds., Escom; Laiden,
Holanda (1990).
Se ensayó la potencia antiviral de los compuestos
de fórmula I en varias pruebas virológicas. En una primera prueba,
los compuestos fueron añadidos como una solución en
dimetilsulfóxido (DMSO) a un cultivo de prueba de células
CCRM-CEM, una cepa de linfoma de células T humanas
CD4^{+}, las cuales se habían infectado previamente de manera
aguda con VIH_{IIIb} usando protocolos normalizados (véase
"Inhibition of HIV-1Protease in Infected
T-lymphocytes by Synthetic Peptide Analogues" de
T. D. Meek y asociados en Nature, 343, p. 90 (1990). Los
compuestos preferidos son los que tienen capacidad para inhibir 90%
de la infectividad viral en una concentración de 1 \muM o menor.
Los compuestos más preferidos son los que pueden inhibir 90% de la
infectividad viral a una concentración de 100 nM o menor.
\newpage
El efecto de los compuestos en inhibir la
replicación del virus fue medido, determinando la concentración de
antígeno p24 extracelular en VIH, usando un inmunoensayo de enzima
comercial (obtenido de Coulter Corporation, Hialeah, FL).
Dependiendo del tipo de célula y la lectura
deseada, la formación sincitial, la actividad de la transcriptasa
inversa (RT) o el efecto citopático como se ensayó por un método de
captación de colorante, también puede ser usado como lecturas de la
actividad antiviral. Véase "Inhibition of the in vitro
infectivity and cytopathic effect of human
T-lymphotropic virus type
III/lymphoadenopathy-associated virus
(HTLV-III/LAV) by
2',3'-dideoxynucleosides" de H. Mitsuya y S.
Broder, en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, pp
1911-1915 (1986). El efecto de los compuestos de
FÓRMULA I en aislados clínicos de otras cepas del
VIH-1 fue determinado obteniendo el virus pasado
pocas veces desde los pacientes infectados con el VIH y probando el
efecto de los inhibidores en la prevención de la infección del
virus VIH en células sanguíneas mononucleares periféricas humanas
preparadas recientemente (PBMCs).
En virtud de que los compuestos de la invención
pueden inhibir la proliferación del virus VIH en células T humanas
y además, pueden ser administrados oralmente a mamíferos, éstos son
de utilidad clínica evidente para el tratamiento de la infección
por VIH. Estas pruebas son predictivas de la capacidad de los
compuestos para inhibir la proteasa de VIH in vivo.
184 g de alúmina neutra calidad I de Brockman
Super se puso en suspensión en suficiente éter dietílico para
formar una suspensión espesa y agitable y fue tratada con 7,48 ml de
bencilamina. Después de agitar durante 5 minutos, se le añadieron
7,28 g de
(1S,2S)-1-(N-bencioxicarbonil)-amino-2-
-feniletil-oxirano y la mezcla se agitó durante 15
h. La mezcla se trató con 15,28 g de
di-terc-butilpirocarbonato y 4,70 ml
de diisopropiletilamina. Esta mezcla se agitó durante 3,5 h, y
luego se trató con 600 ml de metanol, dejándola reposar durante 3,5
h, y luego se filtró para obtener un aceite amarillo, el cual se
purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de
0,5 a 1,5% de metanol en cloruro de metileno para obtener 3,88 g
del producto deseado en forma de un sólido blanco. Además el lavado
de la torta de filtración con metanol y con hidróxido de amonio al
3% en metanol produjo 2,2 g de
4-bencilamino-2-N-benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-1-fenilbutano
en varias porciones. Cada una de estas porciones se trató por
separado, como una solución en cloruro de metileno, con 1,1
equivalentes molares de
di-terc-butilpirocarbonato y
diisopropiletilamina, seguido por tratamiento acuoso con agua,
solución de KHSO_{4} al 10%, y salmuera, secando sobre
MgSO_{4}, y concentración a vacío. Los productos reunidos de estas
reacciones se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando
un gradiente de 5% a 15% de éter dietílico en cloruro de metileno.
Las fracciones puras resultantes se recogieron y reunieron con el
producto previamente purificado para obtener 5,49 g de un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,56, 5% metanol/CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 5,49 g del compuesto resultante
del Ejemplo 1A en 40 ml de etanol se hidrogenó bajo una ligera
presión positiva de hidrógeno en presencia de 380 mg de paladio al
10% sobre carbono durante 16 h. Después de filtrar y concentrar a
vacío, se obtuvo el producto deseado como 4,03 g de un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,21, 95:5:0,5 CH_{2}Cl_{2}/metanol
NH_{4}OH.
Una solución de 3,02 g del compuesto resultante
del Ejemplo 1B en 150 ml de cloruro de metileno se trató con 4,35 g
de
N^{\alpha}-Cbz-N^{\delta}-tritil-asparagina,
1,16 g de hidrato de hidroxibenzotriazol, y 1,64 g de hidrocloruro
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La mezcla se agitó durante 16 h, luego se diluyó con 3 volúmenes de
éter dietílico y se lavó consecutivamente con agua, solución de
NaHCO_{3} saturada, solución de KHSO_{4} al 10%, y salmuera.
Después de secar sobre MgSO_{4}, y concentrar a vacío, se obtuvo
un aceite amarillo el cual se purificó por cromatografía en una
columna de Florisil usando un gradiente de 0% a 25% de EtOAc en
CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 8,00 g del compuesto del
epígrafe en forma de espuma blanca. TLC: Rf = 0,51, metanol al
5%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 7,90 g del compuesto resultante
del Ejemplo 1C en 150 ml de etanol se hidrogenó bajo ligera presión
positiva de hidrógeno en presencia de 550 mg de paladio al 10% sobre
carbono durante 2,5 h, luego se añadieron 50 mg más de paladio al
10% sobre carbono, luego la mezcla se filtró y concentró a vacío
para dar el producto deseado como 6,66 g de un sólido blanco. TLC:
Rf = 0,26, 95:5:0,5 CH_{2}Cl_{2}/metanol NH_{4}OH
concentrado.
Una suspensión de 1,51 g de ácido quináldico y
6,17 g del compuesto resultante del Ejemplo 1D en 150 ml de
acetonitrilo se trató con 1,52 ml de diisopropiletilamina y 3,58 g
de reactivo BOP. La mezcla se agitó durante 14 h, luego se concentró
a vacío. El residuo gomoso se sometió a reparto entre éter y agua,
y la capa orgánica se lavó consecutivamente con salmuera y solución
saturada de NaHCO_{3}, agua, solución de KHSO_{4} al 10%, y
salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. La
purificación subsecuente por cromatografía en gel de sílice usando
0% a 8,5% de disolvente A en cloruro de metileno (en donde el
disolvente A es definido como 90:10:1, de cloruro de
metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) dio 5,79 g del
compuesto del epígrafe en forma de espuma blanca, junto con
aproximadamente 600 mg de fracciones secundarias ligeramente
impuras. TLC: Rf = 0,41, metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una porción de 58 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90 %, y se dejó
reposar durante 17 h. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo
se recogió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 100 \mul de
DIEA, y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se añadieron 26 \mul
de cloruro de bencenosulfonilo, y se agitó la mezcla durante 18 h,
calentando ligeramente hasta temperatura ambiente. Después de la
concentración de la mezcla a vacío, se purificó el residuo mediante
cromatogafía de gel de sílice en capa fina usando MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguido de C_{18} HPLC
preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de 40% a
100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para
obtener 8,3 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,7, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,8 min; NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 6,22 (dd, 1H); 2,76 (d, 2H);
2,80 (dd, 1H); 3,11 (d, 2H); 3,34 (dd, 1H); 4,59 (br s, 1H); 4,68
(br s, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,20 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,68 (dd,
1H); 6,39 (d, 1H); 6,74 (t, 1H); 6,81 (t, 2H); 6,93 (d, 2H);
7,12-7,24 (m, 6H); 7,51 (t, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,62
(dd, 1H); 7,77(t, 2H), 7,96 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,16 (d,
1H); 8,31 (d, 1H); 8,53 (d, 1H).
Una porción de 150 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 1E, se disolvió en 1 ml de TFA acuoso al 90% y se agitó
a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró a
vacío. El residuo bruto de sal de TFA se disolvió en 7 ml de
cloruro de metileno seco y el pH de la solución se ajustó a pH 8 con
NaOH 1N. Se le añadieron 56 mg de una mezcla de sulfonilcloruro de
4-fluoro-4-acetamidobenceno
y sulfonilcloruro de
3-fluoro-4-acetamidobenceno
(\sim1:1) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 3 horas
después de las cuales se añadieron 25 mg adicionales y se dejó que
la reacción continuara durante 12 horas más. La mezcla de reacción
se diluyó luego con 50 ml de cloruro de etileno y la capa orgánica
se lavó consecutivamente con agua y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó
usando una columna de cromatografía instantánea de gel de sílice
con un gradiente de 3% a 5% de MeOH en cloruro de metileno como
eluyente para obtener 60 mg de los compuestos del epígrafe. TLC: Rf
= 0,50, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,93 min. NMR
(CDCl_{3}): \delta9,05 (s, 1H); 8,65 (d, 0,5H); 8,58 (t, 0,5H);
8,20 (dd, 0,5H); 7,85 (d, 1H); 7,75 (m, 0,5H);
7,45-7,63 (m, 1,5H); 7,14-7,25 (m,
6H), 6,78-6,95 (m, 5H); 6,70 (d, 1H), 6,41 (s,
0,5H), 6,25 (s, 0,5H), 6,18 (s, 0,5H), 6,10 (s, 0,5H), 4,88 (m,
0,5H), 4,81 (m, 0,5H), 4,37 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (d, 1H),
4,00 (m, 1H), 3,46 (m, 0,5H), 3,35 (m, 0,5H), 3,27 (d, 0,5H), 3,16
(d, 0,5H), 3,14 (d, 1H), 2,45-2,75 (m, 5H), 2,16,
220 (2s, 3H total).
Una porción de 23 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90 %, y se dejó
reposar durante 15 h. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo
se recogió en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 6 \mul de
DIEA, y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se añadieron 23 mg de
cloruro de
3,5-dimetilisoxazol-sulfonilo, y se
agitó la mezcla durante 18 h, calentando ligeramente hasta
temperatura ambiente. Tras concentrar la mezcla a vacío, se
purificó el residuo mediante C_{18} HPLC preparativa de fase
inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de
CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener 1,1
mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,55, MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,5 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una porción de 33 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90%, y se dejó reposar
durante 15 h. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se
recogió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 16\mul de DIEA,
y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se añadieron 10\mul de
cloruro de 3-trifluorometilbencenosulfonilo, y se
agitó la mezcla durante 18 h, calentándola ligeramente hasta
temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a
vacío, se purificó el residuo mediante C_{18} HPLC preparativa de
fase inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de
CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener
0,40 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,55, MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC Rt = 14,5 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una porción de 20 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90% y se dejó reposar
durante 18 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se
recogió en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 10 \mul de
DIEA, y se enfrió a 0ºC. A esta solución se añadieron 13 mg de
cloruro
2-acetamida-4-metil-5-tiazolsulfonilo,
y la mezcla se agitó durante 17 h, calentándola lentamente hasta
temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a
vacío, el residuo se purificó por C_{18} HPLC preparativa de fase
inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de
CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener
0,40 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,5, MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,8 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una porción de 33 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90% y se dejó reposar
durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se
recogió en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, tratado con 16 \mul de DIEA,
y enfriado a 0ºC. A esta solución se añadieron 11 mg de cloruro de
5-(isoxazol-3-il)tiofeno-2-sulfonilo,
y la mezcla se agitó durante 18 h, calentándola lentamente hasta
temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla a
vacío, el residuo se purificó por C_{18} HPLC preparativa de fase
inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de
CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener
1,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,7, MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,7 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una porción de 35,5 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 1E se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90%, y se dejó
reposar durante 18 h. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo
se recogió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 16 \mu1 de
DIEA, y se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se añadieron 10 mg de
ácido 3-clorosulfonilbenzoico, y se agitó la mezcla
durante 16 h, calentando ligeramente hasta temperatura ambiente.
Después de la concentración de la mezcla a vacío, se purificó el
residuo mediante C_{18} HPLC preparativa de fase inversa usando
un gradiente lineal de 35% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al
0,1% para la elución para obtener 1,6 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,7, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,6 min;
(^{1}H)-NMR CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
0,04 mmol del compuesto resultante del Ejemplo
10A se convirtieron en la base libre por reparto entre EtOAc y
NaHCO_{3}. El tratamiento del compuesto resultante con un exceso
de HCl al 1%/MeOH y concentración a vacío suministró la sal
hidrocloruro como un sólido blanco. Este compuesto se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} y se trató con suficiente DIEA para llevar el pH a
>10 (papel húmedo de pH). La solución se trató con 7 equivalentes
molares de clorotrimetilsilano y se agitó 15 h bajo nitrógeno,
después se trató con 0,06 mmol de cloruro de metanosulfonilo y se
agitó durante 1 h. La mezcla resultante se concentró hasta un
volumen pequeño, y se aplicó directamente a una placa de capa
gruesa de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2}.
La banda principal de extinción UV se aisló y se sometió a
purificación adicional por HPLC preparativa de fase inversa para
obtener el compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,65,
CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 12,3 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Ejemplos 9 y
192
Una solución de 317 mg (0,425 mmol) de los
compuestos resultantes del Ejemplo 17B, diastereoisómero B y 0,11
ml (0,637 mmol) de diisopropiletil-amina en 7 ml de
diclorometano se trató con 139,1 mg (0,637 mmol) de dicarbonato de
di-terc-butilo. Después de 24 h, la
mezcla se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con agua,
NaHCO_{3} al 5%, N HCl 0,5, salmuera, y luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión
usando acetato de etilo al 20%/diclorometano como eluyente para
obtener 81,2 mg del iastereoisómero hidroxilo de movimiento rápido,
65,8 mg del diastereoisómero de hidroxilo de movimiento más lento y
65,8 mg de diastereoisómeros mixtos. TLC: Rf = 0,60, 0,67, EtOAc al
40%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 35,1 mg (0,041 mmol) de los
diastereoisómeros mixtos resultantes (\sim1:1) del ejemplo 9/192A
en 0,8 ml de diclorometano se trató con 0,8 ml de ácido
trifluoroacético. Después de 4 horas, la mezcla se concentró a
vacío. TLC: Rf = 0,11 CH_{3}CH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. A una
solución de la sal de ácido trifluoro-acético
resultante (rendimiento total) en 1 ml de diclorometano se
añadieron consecutivamente 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado, una
pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y 11,8 mg (0,054 mmol) de
cloruro de
benzofurazan-4-sulfonilo. Después de
3 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. La
capa orgánica reunida fue lavada con salmuera y luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó
por HPLC preparativa para obtener 2,0 mg del compuesto 9 como un
sólido blanco. TLC: Rf = 0,20, CH_{3}CH al 5%/CH_{2}Cl_{2};
HPLC, Rt 14,2 minutos. También se obtuvieron 2,7 mg del compuesto
192 como un sólido blanco, el cual se determinó por NMR y HPLC que
estaba contaminado con \sim25% del compuesto 9; TLC: Rf = 0,20,
CH_{3}CH al 5%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt 14,2 minutos,
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una porción de una solución de 1,027 g a 0ºC del
compuesto resultante del Ejemplo 1E en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se
trató con 5 ml de TFA y se dejó reposar durante 3 horas. La mezcla
se concentró a vacío para obtener 0,95 g del compuesto del
epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente.
Una solución de 30,2 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 10A en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0,33 ml de
DIEA y 31,1 mg de cloruro de m-bencenodisulfonilo.
La mezcla se agitó durante 2 h, y luego se trató con 2 ml de
hidróxido de amonio acuoso concentrado. La mezcla bifásica se agitó
durante 16 horas adicionales, se concentró a vacío, y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío, y el residuo se
purificó por cromatografía de gel de sílice en capa gruesa usando
MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 4,5 mg del
compuesto del epígrafe TLC: Rf = 0,5, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}.
HPLC: Rt = 13,4 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 57,9 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 10A en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 30 \mul
de DIEA y 9,3 \mul de cloruro de dimetilsulfamoilo. La mezcla se
agitó durante 12 h, después se trató con 30 \mul adicionales de
DIEA y 9,3 \mul de cloruro de dimetilsulfamoilo, y se dejó que
transcurriese la reacción 12 horas más. Después se diluyó la mezcla
con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NH_{4}Cl saturado; la capa
acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}, y los extractos orgánicos
combinados se secahron sobre MgSO_{4}. La filtración y
concentración dieron lugar a un residuo del que se hizo
cromatografía en una columna de gel de sílice usando MeOH al
2,5%/EtOAc como eluyente, dando un producto ligeramente impuro que
se purificó más mediante HPLC preparativa usando un gradiente lineal
de 35% a 100% de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la
elusión. HPLC: Rt = 13,0 min; NMR (CDCl_{3}): \delta 9,15 (d,
1H), 8,34(d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,90 (d, 1H),
7,80 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,16-7,38 (m, 5H), 7,05
(d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,62 (br s,
1H), 4,87 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,30
(m, 2H), 2,59-2,94 (m, 4H), 2,81 (s, 6H).
A una solución de 1,027 g (1,164 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 1E en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC
hasta 5ºC se añadió ácido trifluorometanosulfónico (5 ml). Después
de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío
para suministrar 0,95 g de un producto gomoso, amarillo claro, que
contenía un equivalente de trifenilmetanol, el cual se usó sin
purificación subsecuente.
A una solución de 30,2 mg (0,038 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 12A en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se
añadió diisopropiletilamina (0,33 ml, 0,189 mmol) y 13 mg, (0,249
mmol) de cloruro de
2-(pirido-2-il)-tiofen-5-sulfonilo.
Después de 14 h, la mezcla resultante se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente
de H_{2}O al 5% a 100%/acetonitrilo como eluyente para obtener el
producto del epígrafe.
A una solución de 30 mg (0,038 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 12A en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se
añadió diisopropiletilamina (0,33 ml, 0,189 mmol), y cloruro de
2-(3-fenilsulfonil)tiofeno-sulfonilo
(0,113 mmol). Después de agitar durante dos horas, la mezcla de
reacción se hizo bifásica por adición de solución de hidróxido de
amonio al 30% (2 ml). Después de agitar durante 16 horas
adicionales, la mezcla resultante se concentró a vacío, se
reconstituyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada,
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a
vacío. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina
proporcionó el compuesto deseado.
El compuesto resultante del Ejemplo 17B,
diastereoisómero B (170 mg) se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90%
y se dejó reposar durante 12 h. La mezcla se concentró a vacío y el
residuo se recogió en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. A esta
solución, se le añadieron 3 ml de bicarbonato de sodio acuoso
saturado y 50 mg de cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo y la mezcla se agitó
durante 3 h. La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y
se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró.
Después de concentración de la mezcla a vacío, una porción del
residuo se purificó por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa
usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con
0,1% de TFA para la elución para obtener 3,0 mg del compuesto del
epígrafe. TLC: Rf = 0,25, CH_{3}CN al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC:
Rt = 14,78 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una muestra de una mezcla de cloruro de
4-fluoro-3-acetamidobencenosulfonilo
y cloruro de
3-fluoro-4-acetamidobencenosulfonilo
(aproximadamente 1:1; obtenida de Maybridge Chemicals) se desdobló
en sus regioisómeros respectivos por cromatografía en gel de sílice
usando alcohol isopropílico al 10%/hexano como eluyente. Una
solución de cloruro de
4-acetamido-3-fluorobencenosulfonilo
(30 mg) y el compuesto resultante del ejemplo 17B, diastereoisómero
B (80 mg) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar de la
misma manera que se describió en el Ejemplo 14. Después del
tratamiento y la purificación de una porción del producto por HPLC
C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de
CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, se
obtuvieron 1,2 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,25, CH_{3}CN al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt
= 12,91 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
80 mg del compuesto resultante del Ejemplo 17B,
diastereoisómero B, se hicieron reaccionar con 45 mg de cloruro de
3-acetamido-4-fluorobencenosulfonilo
de la misma manera en que se describió en el Ejemplo 14. Después
del tratamiento y purificación de una porción del producto por HPLC
C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de
CH_{3}OH al 35% a 100% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 12,91
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 683,1 mg (0,96 mmol) de los
compuestos resultantes del Ejemplo 191D y 1,9 ml (19,2 mmol) de
isobutilamina en 10 ml de acetonitrilo en un tubo cerrado
herméticamente, fueron calentados a 90—100ºC durante 24 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a
vacío. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con agua,
salmuera, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío para obtener 783,8 mg de productos diastereoisoméricos
mixtos. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 583,8 mg de los compuestos
resultantes del Ejemplo 17A y 0,2 ml de diisopropiletilamina en 10
ml de diclorometano se trató con 256 mg de dicarbonato
di-terc-butilo. Después de 24 horas,
la mezcla se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con agua,
NaHCO_{3} al 5%, HCl 0,5 N y salmuera y luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja
presión usando acetato de etilo al 20%/diclorometano como eluyente
para obtener 154,6 mg del diastereoisómero A de movimiento rápido,
después identificado con la configuración anti en el centro
hidroxilo; 98,8 mg del diastereoisómero B de movimiento más lento,
que tenía la configuración sin en el centro hidroxilo, y 204,6 mg de
los diastereoisómeros A y B mixtos. TLC: Rf = 0,60, 0,67, EtOAc al
40%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 64,6 mg de los compuestos
resultantes del Ejemplo 17B, diastereoisómero B, en 1,5 ml de
diclorometano se trató con 1,5 ml de ácido trifluoroacético.
Después de 4 horas, la mezcla se concentró a vacío para obtener la
sal trifluoroacetato de amina. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al
10%/CH_{2}Cl_{2}. A una solución de 17,8 mg de la sal
trifluoroacetato resultante en 1 ml de diclorometano se añadieron
consecutivamente 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado, una pequeña
cantidad de NaHCO_{3} sólido y 10,7 mg de cloruro de
4-acetamidobencenosulfonilo. Después de 3 horas la
mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por HPLC preparativa para obtener 14,4 mg del compuesto del
epígrafe en forma de un sólido blanco; TLC: Rf = 0,54, CH_{3}OH
al 10%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 13,58 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 20,8 mg (0,041 mmol) de la sal
trifluoroacetato cruda, obtenida del Ejemplo 17B, diastereoisómero
B, en 1 ml de diclorometano se añadieron consecutivamente 0,3 ml de
NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y
13,6 mg (0,054 mmol) de cloruro de
2-acetamido-4-metil-5-tiazol-sulfonilo.
Después de 3 horas la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con
diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera
y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 4,8 mg del
compuesto del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,50,
CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 13,35 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 118,6 mg (0,55 mmol) de ácido
3-acetamidobencenosulfónico en 0,5 ml de agua se
trató con 0,55 ml (0,55 mmol) de NaOH 1,0 N a 0ºC. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se
concentró hasta sequedad y se usó sin purificación subsecuente.
La mezcla cruda del Ejemplo 19A se enfrió a 0ºC
y se añadieron 0,29 g (1,28 mmol) de pentacloruro de fósforo. La
mezcla de sólidos se agitó durante 3 horas y luego se añadieron 5 ml
de diclorometano. Después de 24 horas, la pasta se filtró y
concentró a vacío para obtener 81,4 mg de producto sólido el cual
se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,50. EtOAC al
40%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 82,7 mg (0,098 mmol) del
diastereoisómero B, obtenido en el Ejemplo 17B, en 2 ml de
diclorometano se trató con 2 ml de ácido
trifluo-roacético. Después de 4 horas, la mezcla se
concentró a vacío para obtener la sal trifluoroacetato de amina la
cual se usó sin purificación adicional; TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH
al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Una solución de esta sal (rendimiento
total) en 2 ml de diclorometano se trató secuencialmente con 0,5 ml
de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3}
sólido y una solución de 81,4 mg (0,046 mmol) del compuesto
resultante del Ejemplo 19B. Después de 3 horas, la mezcla se diluyó
con diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo de una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas
se lavaron con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
para obtener 24,7 mg del compuesto del epígrafe como un sólido
blanco: TLC: Rf = 0,42, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt
= 13,8 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
Una solución de 209,0 mg (0,24 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 17B, diastereoisómero B, en 5 ml de
diclorometano se trató con 5 ml de ácido trifluoroacético. Después
de 4 horas, la mezcla se concentró a vacío. TLC: Rf = 0,11,
CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. A una solución de este residuo
en 2 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente 0,5 ml de
NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y
70,2 mg (0,32 mmol) de cloruro de
bencenofurazan-4-sulfonilo. Después
de 3 horas la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por HPLC preparativa para obtener 108,0 mg del compuesto
del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,60, CH_{3}OH al
10%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 14,95 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
El compuesto resultante del Ejemplo 17B,
diastereoisómero B, (228 mg, 0,27 mmol) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}/TFA 1:1 (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó
durante 3,5 horas, luego se concentró hasta sequedad para obtener el
producto sal trifluoroacetato como un sólido amarillo el cual se
usó en la siguiente reacción sin purificación. A una solución de
este residuo (34,7 mg, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se
añadieron base de Heunig (11 \mul, 0,24 mmol), y cloruro de
dimetilsulfamoilo (11 \mul, 0,09 mmol), y la mezcla de reacción
se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
NH_{4}Cl saturado, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}.
La filtración y la concentración suministraron un residuo el cual
se cromatografió en una columna de gel de sílice usando CH_{3}OH
al 8%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, obteniéndose el compuesto
deseado el cual se sometió a purificación adicional por HPLC
preparativa. HPLC: Rt = 13,8 min. TLC: Rf = 0,40 CH_{3}OH al
8%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A la sal con HCl del éster metílico de valina
(2,08 g, 12,40 mmol) en tolueno (20 ml) se añadieron una solución al
20% de fosgeno en tolueno (32 ml, 62,00 mmol), y la solución se
calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió
luego a temperatura ambiente y se concentró a vacío para obtener un
líquido amarillo pálido el cual se usó en la reacción subsecuente
sin purificación. TLC: Rf = 0,88, Hexano al 50%/EtOAc;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una mezcla de 2-piridilcarbinol
(941 \mul, 9,75 mmol) y el compuesto resultante del Ejemplo 22A
(1,28 g, 8,12 mmol) se agitó en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) durante 12
horas, luego la mezcla de reacción se concentró y el residuo se
cromatografió con hexano al 50%/EtOAc para dar 2,03 gramos del
compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. TLC: Rf = 0,26,
Hexano al 50%/EtOAc; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 22B (634 mg, 2,38 mmol) en una mezcla 1/1 de HCl 1N/THF (6
ml) que contenía HCl 12N (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas, pero mucho del material de partida estaba aún
presente por TLC. Por ello, se añadió más HCl 12N (1 ml), y la
mezcla de reacción se agitó durante 48 horas adicionales. La mezcla
de reacción se concentró luego hasta sequedad y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose el ácido carboxílico deseado en
forma de una resina insoluble la cual se lavó con CH_{2}Cl_{2}
adicional, suministrando el compuesto 22C el cual contenía
cantidades menores del compuesto 22B. Este material se usó en la
reacción subsecuente sin purificación adicional. TLC: Rf = 0,11,
CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Al compuesto XII ((sin-OH, D' =
isobutilo) (277 mg, 0,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(210 mg, 1,10 mmol), el ácido 22C (402 mg, 1,10 mmol), e hidrato
de 1-hidroxibenzotriazol (148 mg, 1,10 mmol). La
reacción transcurrió durante 12 horas a temperatura ambiente, luego
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó sucesivamente con
NH_{4}Cl saturado y NaHCO_{3}, y la capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}. La filtración y concentración proporcionaron un
residuo el cual se cromatografió en una columna de gel de sílice
usando THF al 17%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, obteniéndose 396
mg de producto. TLC: Rf = 0,26; THF al 17%/CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
El compuesto resultante del Ejemplo 22D (396 mg,
0,69 mmol) se disolvió en TFA acuoso al 90% (11 ml), y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se
concentró hasta sequedad. A una solución de este residuo (231 mg,
0,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadieron NaHCO_{3}
sólido en exceso (aproximadamente 1 gramo) y NaHCO_{3} acuoso
saturado (20 \mul), seguido por cloruro de
N-acetilsulfanililo (116 mg, 0,50 mmol), y la
reacción transcurrió durante 12 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con NaHCO_{3} saturado, y la capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}. La filtración y concentración proporcionaron un
residuo el cual se cromatografió en una columna de gel de sílice
usando CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, obteniéndose
el compuesto deseado, el cual se sometió a purificación adicional
por HPLC preparativa (se obtuvieron 76,1 mg de 3) HPLC: Rt = 12,1
minutos. TLC: Rf = 0,46; CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2}; NMR
(CDCl_{3}); 8,76 (d, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,26 (t, 1H), 7,72 (d,
2H), 7,67 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,16
(br d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,32 (m, 1H),
3,91 (t, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,05 (m, 2H),
2,68-3,10 (m, 3H), 2,22 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,82
(m, 1H), 0,85 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,71 (d, 3H), 0,65 (d, 3H).
\newpage
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento
descrito para el Ejemplo 22, excepto que se utilizó
4-piridilcarbinol para la reacción con el producto
del Ejemplo 22A. HPLC: 12,0 minutos. TLC: Rf = 0,50; CH_{3}OH al
8%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución del compuesto resultante de la
desprotección del ácido trifluoroacético del Ejemplo 22D (como se
describe en Ejemplo 22E; 215 mg, 0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente, se trató con diisopropiletilamina (214 \mu1,
1,23 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoilo (40 \mu1, 0,37 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla
de reacción se concentró y se cromatografió en una columna de gel de
sílice usando CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente,
obteniéndose el compuesto deseado, el cual se sometió a purificación
adicional por HPLC preparativa (se obtuvieron 9,5 mg) HPLC: Rt =
14,4 minutos. TLC: Rf = 0,88, CH_{3}OH al 11%/CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito para el Ejemplo 22, excepto que se utilizó
3-piridil-carbinol para la reacción
con el compuesto producido en el Ejemplo 22ª y en la reacción
correspondiente al 22E, el material desprotegido de trifluoroacetato
se hizo reaccionar con cloruro de
benzofurazan-4-sulfonilo. HPLC: Rt =
9,4 minutos. TLC: Rf = 0,10, CH_{3}OH al 11%/CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución del compuesto resultante de la
desprotección con ácido trifluoroacético del Ejemplo 22D (como se
describió en el Ejemplo 22E; 27 mg, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
se trató con exceso de NaHCO_{3} sólido (aprox. 1 gramo) y
NaHCO_{3} acuoso saturado (7 \mul), luego se agitó vigorosamente
a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
decantó de los sólidos, se concentró y luego el residuo se purificó
directamente por HPLC preparativa (3,0 mg de sólido blanco
obtenido). HPLC: Rt = 14,7 minutos. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Una solución de 33 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 20 mg de
N,N-diisopropiletilamina y 9,3 mg de cloroformiato
de alilo. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró a
vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl
0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando
una mezcla 2:1 de (5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}):éter dietílico para dar 24
mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC:
Rf - 0,53, 5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=14,53 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 47,5 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 28,7 mg de
N,N-diisopropiletilamina y 15,2 mg de cloroformiato
de isobutilo. La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró
a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con
HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando
una mezcla 2:1 de (5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}):éter dietílico para dar 45
mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC:
Rf - 0,60, 5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=15,58 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
\newpage
Una solución de 35,6 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 21,5 mg de
N,N-diisopropiletilamina y 0,083 nl de cloroformiato
de isopropilo 1,0 M. La mezcla se agitó durante 3 h y después se
concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se
lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina
preparativa usando una mezcla 2:1 de (5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}):éter dietílico para dar 33,2
mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC:
Rf - 0,56, 5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=14,81 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 572 mg de
1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona
y 17,0 g de carbonato de N,N'-disuccinimidilo en
acetonitrilo se trató, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno, con 1717 mg de N,N-diisopropiletilamina.
La mezcla se agitó durante 14 h y se concentró a vacío. El residuo
se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado,
NaCl saturado, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se
concentró a vacío para dar 200 mg de un sólido blanco. TLC: Rf =
0,56, isopropanol al 10% en CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 68 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 30A en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 32 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 40A y 39 mg de
N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 4 h, después se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado,
después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a
vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice de
capa fina preparativa usando una mezcla 2:1 de 5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}:éter dietílico para dar 45
mg del residuo. Alrededor de 20 mg de este residuo se purificaron
mediante HPLC preparativa para dar 13,5 mg del compuesto del
epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,47, 5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=15,22 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 39,7 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 24 mg de
N,N-diisopropiletilamina y 14,5 mg de
cloroformiatoto de fenilo. La mezcla se agitó durante 3 h y después
se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y
se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina
preparativa usando una mezcla 2:1 de 5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}:éter dietílico para dar 39,7
mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,53, 5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=15,22 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 391 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A, en CH_{2}Cl_{2} saturado/NaHCO_{3} 4:1
acuoso saturado se trató secuencialmente a temperatura ambiente
bajo atmósfera de nitrógeno con 271 mg de cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo y 117 mg de bicarbonato de
sodio. La mezcla se agitó durante 14 h, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para
obtener 420 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido
blanco. HPLC: Rt = 17,41 minutos. TLC: Rf = 0,20; éter dietílico al
5% en CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 30 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 18,1 mg de
N,N-diisopropiletilamina y 9,3 mg de isocianato de
bencilo. La mezcla se agitó durante 14 h y después se concentró a
vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl
0,5 N y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando
una mezcla de 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} para
dar 30,2 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC:
Rf = 0,56, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC:
Rt=14,36 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 55 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 33,3 mg de
N,N-diisopropiletilamina y 17,8 mg de cloroformiato
de 2-metoxietilo. La mezcla se agitó durante 3 h y
después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de
etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina
preparativa usando una mezcla 2:1 de (5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}):éter dietílico para dar 48,1
mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,56, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt=13,43
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 398 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 32 en acetato de etilo se trató a-20ºC
con HCl gas. El HCl se burbujeó a través de la mezcla durante 20
minutos y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se
calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la
mezcla durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para
obtener 347 mg del compuesto del epígrafe como sólido blanco. TLC:
Rf = 0,82, NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:10:85;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 111 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 118 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 48A y 133 mg de
N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice de capa fina
preparativa usando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para obtener
98,8 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,48; CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,18
minutos (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Una solución de 48 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 29,0 mg de
N,N-diisopropiletilamina y 15,1 mg de cloroformiato
de 3-butenilo. La mezcla se agitó durante 3 h y
después se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de
etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, y después se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina
preparativa usando una mezcla 2:1 de (5:10:85
NH_{4}OH/CH_{3}OH)/CH_{2}Cl_{2}:éter dietílico para dar 43,8
mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,83, 5:10:85 NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} Rf = 0,24, éter
dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt=14,76 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 99 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 saturado se
trató consecutivamente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno, con 83,2 mg de cloruro de
3,4-diclorobencenosulfonilo y 29 mg de bicarbonato
de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y concentró a vacío. El residuo se sometió
a cromatografía sobre gel de sílice de capa fina preparativa usando
CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para obtener 107 mg del
compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,35
(CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 17,27 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 32 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se añadieron, a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, 14 mg de cloroformiato de
bencilo y 21 mg de N,N-diisopropiletilamina. La
mezcla se agitó durante 4 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, y después se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de capa fina
preparativa usando éter dietílico al 10% en CH_{2}Cl_{2} como
eluyente para dar 33 mg de producto. TLC: Rf = 0,62, éter dietílico
al 10% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt=17,27 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 4,1 g de epóxido XX (A = Boc) en
30 ml de etanol se trató con 22,4 ml de isobutilamina y se calentó
bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentró para obtener un
compuesto del epígrafe como un sólido blanco, el cual se usó sin
purificación subsecuente. NMR (CDCl_{3}): \delta0,91 (d, 3H),
0,93 (d, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,68 (br s, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,68
(d, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,75 (br s,
1H), 3,80 (br s, 1H), 4,69 (d, 1H), 7,19-7,32 (m,
4H).
A una solución de 514,1 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 39A en diclorometano (10 ml) se añadió
bicarbonato de sodio acuoso (5 ml) y cloruro de
N-acetilsulfanililo (428,4 mg). Después de 14 horas,
la mezcla resultante se diluyó en acetato de etilo, se lavó con
bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión
usando acetato de etilo al 20% en diclorometano como eluyente para
obtener 714,4 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,63, acetato
de etilo al 60%/diclorometano, HPLC: Rt: 15,3 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 691,4 mg (1,296 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 39B en acetato de etilo (20 ml)
a -20ºC se burbujeó HCl gaseoso anhidro durante 10 min.
El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la
mezcla de reacción se roció con nitrógeno y luego se concentró a
vacío para obtener 610 mg del producto el cual se usó sin
purificación subsecuente.
Una solución de 41,5 mg del compuesto crudo
resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de diclorometano, se trató
secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno, con 18,1 mg de ácido
L-dihi-droorótico, 0,031 ml (0,176
mmol) de diisopropiletilamina, 15,5 mg (0,115 mmol) de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, 22 mg (0,115 mmol) de EDC.
Después de 1 hora, la suspensión se trató con 1 ml de
dimetilformamida. La mezcla se agitó durante 16 h y luego se
concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se
lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía de capa fina preparativa usando como eluyente
(hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/17 v/v/v/)
para obtener 34,2 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,33
hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/17 v/v/v/).
HPLC: Rt = 11,3 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución de 42,8 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron
secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno, 17,2 mg de ácido
N-terc-butil glioxálico, 0,032 ml de
diisopropiletilamina, 16 mg de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, 22,6 mg de EDC. La mezcla se
agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se
recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico
0,5N, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa
usando acetato de etilo al 40%/diclorometano, como eluyente para
obtener 14,9 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,47, acetato
de etilo al 40%/diclorometano, HPLC: Rt = 15,2 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 43,5 mg del compuesto crudo
resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de diclorometano se añadieron
secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno,
13,0 mg de ácido succinámico, 0,024 ml de diisopropiletilamina, 15,0
mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y 21,3 mg
de EDC. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a
vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con
bicarbonato de sodio, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía de capa fina preparativa usando hidróxido de amonio al
30%/metanol/diclorometano 1/2/11 v/v/v/) como eluyente para obtener
35,3 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25 hidróxido de
amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/11 v/v/v/). HPLC: Rt =
11,6 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución de 42,8 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de diclorometano se añadieron
secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno, 14,1 mg de ácido L-piroglutámico, 0,024
ml de diisopropiletilamina, 14,8 mg de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, y 20,9 mg de EDC. La mezcla
se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo
se recogió en acetato de etilo y se lavó agua, ácido clorhídrico
0,5 N, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa
usando hidróxido de amonio al 30%/metanol/diclorometano 1/2/11
v/v/v/) como eluyente para obtener 29,9 mg del producto del
epígrafe. TLC: Rf = 0,33 hidróxido de amonio al
30%/metanol/diclorometano 1/2/11 v/v/v/). HPLC: Rt = 11,7 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 181,0 mg de
3-piridilcarbinol en 5 ml de acetonitrilo se
añadieron consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, 0,72 ml de diisopropiletilamina y 354,1 mg
de N,N'-carbonato de disuccinimidilo. Después de 4
horas, la mezcla resultante se concentró a vacío para obtener un
sólido amarillo el cual se usó sin purificación subsecuente.
A una solución de 58,1 mg del compuesto crudo
resultante del Ejemplo 40A en 3 ml de diclorometano se añadieron
consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno, 0,075 ml de diisopropiletilamina, y 46,3 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 20A. La mezcla se agitó durante 16
horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en éter
dietílico y se extrajo en 3 x 25 ml de HCl 0,5 N. Los extractos
acuosos reunidos se ajustaron a pH 8 con bicarbonato de sodio
sólido y se extrajeron en 3 x 25 ml de acetato de etilo. Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera saturada, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina
preparativa usando como eluyente (hidróxido de amonio al
30%/metanol/diclorometano/éter dietílico 1/2/17/20 v/v/v/) para
obtener 10,3 mg del producto. TLC: Rf = 0,4, hidróxido de amonio al
30%/metanol/diclorometano/éter dietílico 1/2/17/20 v/v/v/. HPLC: Rt
= 11,8 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución de 28,3 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 39A en 4 ml de diclorometano se añadieron 1
ml de solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, 9,2 mg de
bicarbonato de sodio, y 0,013 ml de cloruro de bencenosulfonilo.
Después de 16 horas, la mezcla resultante se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía de capa fina preparativa usando éter dietílico al
10%/metanol/diclorometano como eluyente para obtener 19,3 mg del
producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,84, éter dietíloico al 25
%/diclorometano, HPLC: Rt = 17,2 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 47,0 mg (0,140 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 39A en 4 ml de diclorometano, se
añadieron 1 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado,
17,6 mg de bicarbonato de sodio sólido, y 41,4 mg de cloruro de
2,4-dimetiltiazol-5-sulfonilo.
Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía de capa fina preparativa usando como eluyente
acetato de etilo al 25%/diclorometano para obtener 34,6 mg del
producto. TLC: Rf = 0,44, éter dietílico al 25%/diclorometano.
HPLC: Rt = 16,4 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
\newpage
A una solución de 50,7 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 39A en 4 ml de diclorometano, se añadieron 1
ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 15,2 mg de
bicarbonato de sodio sólido, y 35,2 mg de cloruro de
2-fluorobencenosulfonilo. Después de 14 horas, la
mezcla rsultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de
capa fina preparativa usando como eluyente éter dietílico al
10%/diclorometano para obtener 40,5 mg del producto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,44, éter dietílico al 25%/diclorometano. HPLC: Rt =
17,2 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
A una solución de 12,5 ml de fosgeno 1,93 M en
tolueno a 0—5ºC se añadieron 1,3 g de
(S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano.
Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se roció
con nitrógeno y luego se concentró hasta sequedad a vacío, para
obtener 1,486 g de cloroformiato crudo. Este material se recogió en
10 ml de acetonitrilo y se trató secuencialmente a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con 1,17 g de
N-hidroxisuccinimida y 1,41 ml de trietilamina.
Después de agitar durante 14 horas, la mezcla de reacción se
concentró a vacío para obtener 3,44 g del producto en forma de un
sólido blanco.
A una solución de 87,2 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 40A en 5 ml de diclorometano se añadieron
consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno, 0,113 ml de diisopropiletilamina, y 68 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y
luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de
etilo y se lavó con agua, HCl 0,5 N, bicarbonato de sodio saturado,
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice preparativa usando eluyente (hidróxido de amonio al
30%/metanol/éter dietílico/diclorometano 3/6/20/65 v/v/v/v/) seguido
por cristalización en una mezcla de diclorometano, éter dietílico,
y hexanos para obtener 58 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf =
0,17, acetato de etilo al 75%/diclorometano. HPLC: Rt = 13,1
minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
83, una solución del compuesto resultante del Ejemplo 39A en
CH_{2}Cl_{2} se hace reaccionar con cloruro de
2,4-difluorobencenosulfonilo en presencia de agua y
NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y
tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4},
SE FILTRA, Y SE CONCENTRA A VACÍO. Después, el residuo se purifica
mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema
disolvente apropiado para dar el producto del epígrafe.
Una solución de 30 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 58 y 9 \mul de cloruro de dimetilsulfamoilo en 10 ml
de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento
descrito para el Ejemplo 14. Después de tratamiento y purificación
por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente
lineal de CH_{3}OH al 35% a 100%/CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al
0,1% como eluyente, se obtuvieron 6,5 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,2, CH_{3}OH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt =
15,96 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 39A (2,5 g, 7,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se
añadió trietilamina (2,1 ml, 14,9 mmol) seguida por la adición de
cloroformiato de bencilo (1,2 ml, 8,1 mmol). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se diluyó con 1
litro de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fracción orgánica
se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentró bajo presión
reducida, y luego se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice. Sistema disolvente en gradiente: CH_{2}Cl_{2} seguido
por metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. El compuesto del epígrafe (2,97
g, se obtuvo como un aceite incoloro). TLC: Rf = 0,14,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución de 1,5 g (3,187 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 51A en acetato de etilo (25 ml)
a -20ºC se burbujeó HCl gaseoso anhidro durante 10
minutos. El baño de hielo se retiró y después de 15 minutos
adicionales, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno, luego se
concentró a vacío para obtener 1,29 g del producto como un sólido
blanco, el cual fue usado directamente para la siguiente reacción.
TLC: Rf = 0,14, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
A una solución de 1,077 g del compuesto crudo
resultante del Ejemplo 51B (2,647 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se
añadieron consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, 1,61 ml (9,263 mmol) de
diisopropiletilamina, y 910 mg (3,97 mmol) del compuesto resultante
del Ejemplo 48A. Después de agitación durante 3 horas, se añadieron
223 mg (0,973 mmol) adicionales del compuesto resultante del
Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se
concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se
lavó con agua, HCl 0,5N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice de baja presión usando un gradiente de
acetato de etilo al 10-25% en CH_{2}Cl_{2} como
eluyente para obtener 1,025 g del producto del epígrafe como un
sólido blanco. TLC: Rf = 0,10, acetato de etilo al
10%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 872 mg (1,799 mmol) del compuesto
resultante del Ejemplo 51C en (10 ml) de alcohol etílico se añadió,
a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una
suspensión de 87 mg (10% en peso) de 10% de paladio sobre carbono en
(5 ml) de alcohol etílico y se hidrogenó durante 16 horas bajo una
ligera presión positiva de hidrógeno. La mezcla se filtró y
concentró a vacío para obtener 553,2 mg del producto del epígrafe
como un vidrio incoloro el cual se usó directamente para la
siguiente reacción. TLC: Rf = 0,46, metanol al
10%/CH_{2}Cl_{2}.
A una solución de 72,7 mg (0,207 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se
añadió bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato de sodio
sólido 22,6 mg (0,27 mmol) y cloruro de
2-(pirid-2-il)-tiofen-5-sulfonilo
64,6 mg, (0,249 mmol). Después de 14 horas, la mezcla resultante se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa
usando un eluyente de acetato de etilo al
15-30%/CH_{2}Cl_{2} para obtener 53 mg del
producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,25, acetato
de etilo al 25%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 15,3 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
El compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 48B partiendo de 1,0 g de
(RS)-3-hidroxi-tetrahidrofurano
y obteniéndose 2,33 g de un sólido blanco.
A una solución de 105 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2}, se añadieron, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 112 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 52A y 126 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
4 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}
saturado y NaCl saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró,
y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice de baja presión usando CH_{3}OH al 5% en
CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 101,4 mg del producto.
TLC: Rf = 0,52, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt =
15,05 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución de 72,3 mg (0,19 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se
añadió solución de bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato
de sodio sólido 19,2 mg (0,228 mmol), y cloruro de
4-acetamido-3-clorobencenosulfonilo
61,1 mg (0,228 mmol). Después de 14 horas, la mezcla resultante se
diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía sobre columna de gel de sílice de
baja presión usando como eluyente EtOAc al 20% al
40%/CH_{2}Cl_{2} para obtener 101,4 mg del producto. TLC: Rf =
0,52, EtOAc al 50%/ CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,9 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 260 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A y 45 mg de cloruro de
3-acetamido-4-fluorobencenosulfonilo
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar siguiendo el
procedimiento descrito para el Ejemplo 14. Después de tratamiento y
purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando
un gradiente lineal de CH_{3}OH al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al
0,1% como eluyente, se obtuvieron 1,4 mg del compuesto del
epígrafe. TLC: Rf = 0,25, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}.
HPLC: Rt = 15,63 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
35,0 mg del compuesto resultante del Ejemplo 54
se trataron con 1 ml de TFA acuoso al 90 % y se dejó reposar
durante 12h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, se trató con 34 \mul de DIEA
(0,23 mmoles) y 20 mg de cloruro de
1-bencil-3-terc-butil-1H-pirazol-5-carbonilo.
La mezcla se agitó durante 1,5 h, después se diluyó en
CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con HCl 1N. Tras secar sobre
MgSO_{4} y concentrar a vacío, se purificó una parte de la mezcla
mediante HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un
gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al
0,1% como eluyente, para obtener 1,1 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,8, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt =
18,25 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir de
9,5 \mul de S(-)-1-feniletanol y
30 mg de carbonato de N,N-disuccinimidilo como se ha
descrito en el Ejemplo 44A. El material resultante se usó sin
purificación posterior; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
45,0 mg del compuesto resultante del Ejemplo 58
se trataron con 1 ml de TFA acuoso al 90 % y se dejó reposar durante
12h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 15 ml
de CH_{2}Cl_{2} seco, se trató con el anhidrido mezclado
antreriormente y 65 \mul de trietilamina. La mezcla se agitó
durante 14 h, después se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con
disolución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera saturada, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó
una parte de la mezcla mediante HPLC C_{18} preparativa de fase
inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a
100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, para obtener 1,1 mg del
compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,5, CH_{3}OH al 3% en
CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,44 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
30 mg del compuesto resultante del Ejemplo 58 se
trataron con 1 ml de TFA acuosos al 90 % y se dejó reposar durante
12h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 25 ml
de CH_{2}Cl_{2} seco, y se lavó con disolución de bicarbonato de
sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. Una solución de 14 mg de la amina libre
resultante en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 6 \mul de
cloruro de fenoxiacetilo y 12 \mul de trietilamina. La mezcla se
agitó bajo una atmósfera inerte durante 1 h, después se diluyó en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1N. Después se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó una parte de la
mezcla mediante HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un
gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al
0,1% como eluyente, para obtener 16,5 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,25, MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,6
minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Una solución de 500 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A y 370 mg de cloruro de
benzofurazan-4-sulfonilo en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 14. Después de tratamiento, el compuesto se obtuvo por
cristalización en etanol caliente. La purificación adicional de este
material por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un
gradiente lineal CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1%
como eluyente, suministró 2,0 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,35,
CH_{3}CN al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,0 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir de
R(+)-1-feniletanol como se ha
descrito en el Ejemplo 56A para dar un sólido blanco. El material
resultante se usó directamente para la reacción posterior;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una porción de 36 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 58 y 0,21 \mumol del compuesto resultante de 59A, se
hicieron reaccionar de la manera descrita en el Ejemplo 56B. Después
de tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase
inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a
100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, se obtuvieron 1,0 mg
del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,45,
MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,34 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 70 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 51D en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 3 ml de
solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 50 mg de
bicarbonato de sodio, y 53 mg de cloruro de
benzofurazan-4-sulfonilo. La mezcla
se agitó vigorosamente durante 4 horas, y luego la mezcla resultante
se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de
concentración de la mezcla a vacío, el residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, se obtuvieron 80 mg del
compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,80, MeOH al 3% en
CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,96 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 35,5 mg (0,076 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 16 en 1 ml de diclorometano se
añadieron secuencialmente 27,6 \mul (0,159 mmol) de
diisopropiletilamina y 12 \mul (0,083 mmol) de cloroformiato de
bencilo. Después de 1 hora, la mezcla se concentró a vacío. El
residuo se purificó por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa
con acetato de etilo al 50%/diclorometano como eluyente para dar
38,7 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,63, acetato de etilo
al 50%/diclorometano. HPLC: Rt = 15,45 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 252,0 mg (1,05 mmol) de la sal
sódica del ácido
o-nitroanilina-m-sulfónico
en 1 ml de agua se añadieron 0.52 ml de HCl 2,0 N. Después de ½ h,
se añadieron 0,68 ml (1,05 mmol) de hidróxido de tetrabutilamonio
(40% en agua). Después de 2 horas, la mezcla se concentró a vacío.
Una solución del residuo en 7 ml de ácido acético se trató con 488,5
mg (1,10 mmol) de tetraacetato de plomo. Después de 24 horas, el
precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de ácido
acético. El sólido se secó más a vacío para dar 267,9 mg del
producto. TLC: Rf = 0,09, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
A una solución de 137,0 mg (0,522 mmol) de
trifenilfosfina en 0,5 ml de diclorometano se añadieron lentamente
47 \mul (0,594 mmol) de cloruro sulfúrico a 0ºC. El baño de
hielo-agua se retiró y se añadió lentamente el
compuesto resultante crudo del Ejemplo 62A en 0,5 ml de
diclorometano. Después de 3 horas, la mezcla se tató con 30 ml de
éter al 50%/hexano. El supernadante se decantó en un matraz seco y
se concentró a vacío. El residuo se purificó filtrando a través de
un tapón de gel de sílice con acetato de etilo al 25% como eluyente
para dar 23 mg del producto. TTLC: Rf = 0,6, CH_{3}OH al
10%/CH_{2}Cl_{2}.
A una solución de 55,7 mg (0,166 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 39A en 1 ml de diclorometano se
añadieron secuencialmente 0,5 ml de NaHCO_{3} saturado, una
pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y el compuesto resultante del
Ejemplo 62B. Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con
diclorometano. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con salmuera, se secaron después sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
para obtener 5,3 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco;
TLC: Rf = 0,40, acetato de etilo al 50%/diclorometano; HPLC Rt=16,5
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}).
A. Una solución de 3,0 mg (0,0058 mmol) del
compuesto del epígrafe resultante del Ejemplo 62 en 2 ml de acetato
de etilo se trató con HCl gas (corriente moderada) durante 3
minutos. La mezcla se concentró a vacío para dar la sal hidrocloruro
de la amina bruta. TLC: Rf = 0,20, CH_{3}OH al
10%/CH_{2}Cl_{2}.
A una solución del compuesto resultante crudo del
Ejemplo 63A en 1 ml de diclorometano, se añadieron secuencialmente
2,1 \mul (0,0121 mmol) de diisopropiletilamina y 0,9 \mul
(0,0064 mmol) decloroformiato de bencilo. Después de 1 hora, la
mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa de capa fina pcon diclorometano al 90%/metanol como
eluyente para obtener 2,6 mg del compuesto del epígrafe como un
sólido blanco; TLC: Rf = 0,34, acetato de etilo al
50%/diclorometano; HPLC Rt=17,1 min; (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución de 500 mg (3,67 mmol) de
5-hidroxibenzofurazano en 10 ml de DMF se añadieron
140 mg (4,59 mmol) de NaH en porciones pequeñas. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que ya no
desprendió gas. Entonces el matraz se sumergió en un baño de agua
fría y se añadieron 540 mg (4,41 mmol) de cloruro de
dimetiltiocarbamoilo (de Aldrich). Después de 5 minutos de que se
retiró el baño de agua, la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora.
Después de haber sido enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se
vertió en 20 ml de NaOH 0,5N tres veces y agua tres veces. El
sólido se secó a vacío para obtener 580 mg del producto que se usó
en la siguiente reacción sin purificación adicional. TLC: Rf =
0,20, acetato de etilo al 20%/hexano. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
El producto crudo, 510 mg (2,28 mmol),
resultantes del Ejemplo 64A se calentaron a 190ºC en un tubo
herméticamente cerrado. Después de 5 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió acetato de etilo. La solución se filtró a
través de un tapón de gel de sílice y se concentró a vacío, para
obtener 360 mg del producto, el cual se usó nuevamente en la
siguiente reacción sin purificación adicional. TLC: Rf = 0,20,
acetato de etilo al 20%/hexano.
A una solución de 357,4 mg (1,60 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 64B en 2 ml de metanol, se
añadieron 7 ml de NaOH 6N. La mezcla se calentó a 90ºC durante dos
horas. La mezcla se vertió en 100 ml de hielo y se acidificó con
HCl concentrado. La suspensión se filtró y roció tres veces con
agua. El residuo se secó a vacío para obtener 145,6 mg del producto;
TLC: Rf = 0,70, acetato de etilo al 20%/hexano.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Cloro gaseoso se burbujeó a través de una
solución de 39,9 mg (0,26 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo
64C en una mezcla de 1 ml de acetato de etilo y 0,5 ml de agua
durante 3 minutos. La mezcla se lavó luego repetidamente con
salmuera hasta que no se formó más precipitado. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener 30 mg
del producto (52%). TLC: Rf = 0,22, acetato de etilo al
20%/hexano.
Una solución de los compuestos de los Ejemplos
52D y 39A (rendimientos totales) en una mezcla de 1 ml de
diclorometano, 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado y una pequeña
cantidad de NaHCO_{3} sólido se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La solución se diluyó con 30 ml de diclorometano y
se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo una vez con
cloruro de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina
con diclorometano al 90%/éter como eluyente para obtener 30 mg del
producto como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,46, Et_{2}O al
10%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC Rt = 17,6 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,45 (s), 1H;
7,96 (d), 1H; 7,65 (d), 1H; 7,25 (m), 5H; 4,65 (d), 1H; 3,85 (m),
1H; 3,78 (m), 1H; 3,30 (d), 2H; 3,10 (m), 2H; 2,90 (m), 2H; 1,90
(m), 1H; 1,40 (s), 9H; 0,90 (d), 6H.
Una solución de 13,1 mg (0,025 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 64E en 1,5 ml de acetato de etilo
se trató con HCl gaseoso (corriente moderada) a 0ºC durante 3
minutos. El disolvente se retiró para dar un residuo sólido que se
usó en la siguiente reacción sin purificación posterior; TLC: Rf =
0,52, CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Una solución de esta sal
hidrocloruro(todo el rendimiento) en 1 ml de diclorometano
se trató secuencialmente con 9,2 \mul (0,053 mmol) de
diisopropiletilamina y 4,0 \mul (0,028 mmol) de cloroformiato de
bencilo. Después de tres horas, la mezcla se concentró y se
purificó por cromatografía preparativa de capa fina con
diclorometano al 90%/éter como eluyente para obtener 11,7 mg del
compuesto del epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,65,
Et_{2}O al 10%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC Rt = 17,6 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,45 (s), 1H;
7,96 (d), 1H; 7,65 (d), 1H; 7,25 (m), 10H; 5,00 (d), 2H; 4,85 (d),
1H; 3,86 (m), 2H; 3,60 (bs), 1H; 3,25 (m), 12H; 3,05 (d), 2H; 2,96
(m), 1H; 2,98 (m), 1H; 1,88 (m), 1H; 0,90 (dd), 6H.
Una solución de 100 mg (0,46 mmol) del compuesto
resultante del Ejemplo 64D y 101 mg (0,286 mmol) del compuesto
resultante del Ejemplo 48A en una mezcla de 2 ml de diclorometano,
0,5 ml de NaHCO_{3} saturado y una pequeña cantidad de
NaHCO_{3} sólido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La solución se diluyó con 50 ml de diclorometano y se separaron
las dos capas. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina con acetato de etilo al 20%/hexano como
eluyente para obtener 82 mg del producto del epígrafe como un
sólido amarillo pálido ligeramente impuro. El material se purificó
además por HPLC preparativa con un sistema disolvente con gradiente
lineal acetonitrilo al 35% a 80%/agua (TFA al 0,1%) durante 80
minutos. Después de separar los disolventes, se obtuvieron 50 mg de
un sólido blanco. TLC: Rf = 0,46, Et_{2}O al 10%/CH_{2}Cl_{2},
HPLC Rt = 17,6 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,45 (s), 1H; 7,96 (d), 1H; 7,65 (d), 1H; 7,25 (m), 5H;
5,15 (m), 1H; 4,85 (d), 1H; 3,82 (m), 4H; 3,68 (d), 1H; 3,20 (m),
2H; 3,05 (d), 2H; 2,96 (m), 1H; 2,88 (m), 1H; 2,14 (m), 1H; 1,92
(m), 2H; 1,50 (bs), 1H; 0,90 (dd), 6H.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
40B, una solución del compuesto resultante del Ejemplo 40A en
CH_{2}Cl_{2} se trató con ácido
bis-((carboxamido)-amino)-acético,
diisopropiletilamina, HOBt, y EDC en una razón molar 1:1:1:1:1. La
mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente mientras se
protege de la humedad, después se diluye con CH_{2}Cl_{2}
adicional y se lava posteriormente con H_{2}O, solución de
NaHCO_{3} saturada y salmuera, después se seca sobre MgSO_{4} y
se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice usando un eluyente apropiado para dar el
producto del epígrafe.
Este compuesto se preparó por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 26, excepto que la amina reaccionante usada
fue el compuesto resultante del Ejemplo 39A (146 mg, 0,43 mmol) y
el agente acilante fue cloruro de
4-fluorofenilsulfonilo (27 mg, 0,14 mmol). Tras la
purificación cromatográfica sobre una columna de gel de sílice
usando CH_{3}OH al 8%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, se
obtuvieron 92,8 mg del compuesto del epígrafe. HPLC: Rt = 15,9
minutos. TLC: Rf = 0,54, MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A. El compuesto resultante del Ejemplo 68 (72,1
mg, 0,167 mmol) se disolvió en TFA acuoso al 90% (3,3 ml), y la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente,
después se concentró hasta sequedad. TLC: Rf = 0,29, MeOH al
8%/CH_{2}Cl_{2}.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 69A (41,7 mg, 0,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se
añadió diisopropiletilamina (47 \mul, 0,27 mmol) y el compuesto
resultante del Ejemplo 48A (33 mg, 0,15 mmol), y la reacción tuvo
lugar durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se concentró después, y el residuo se cromatografió en una columna
de gel de sílice usando THF al 8%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente,
dando el compuesto deseado que se sometió a una purificación
adicional por HPLC preparativa dando 7,8 mg de un sólido blanco.
HPLC: Rt = 13,5 minutos. TLC: Rf = 0,36, THF al
8%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 30 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 54 y 17,6 mg de cloruro de
3-acetamido-4-fluorobencenosulfonil
en 10 ml se hizo reaccionar de la misma manera que la descrita en
el Ejemplo 14. Tras el tratamiento y la purificación por HPLC
C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de
CH_{3}OH al 35%-100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente, se
obtuvieron 2,0 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,5,
CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,74 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una porción de 30 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 58 se desprotegió con ácido trifluoroacético y el compuesto
resultante se hizo reaccionar con 9 \mul de cloruro de
dimetilsulfamoilo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar
de la manera descrita en el Ejemplo 14. Tras el tratamiento y la
purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando
un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35%-100%/H_{2}O con TFA aL
0,1% como eluyente, se obtuvieron 6,5 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,2, MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,96
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante de la
desprotección del ácido trifluoroacético del Ejemplo 69A (31 mg,
0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió
diisopropiletilamina (47 \mul, 0,27 mmol) y cloruro de
dimetilsulfamoilo (22 \mul, 0,20 mmol), y la reacción tuvo lugar
durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentró después, y el residuo se cromatografió en una placa de gel
de sílice de capa gruesa (1,0 mm) usando THF al 5%/CH_{2}Cl_{2}
como eluyente, dando el compuesto deseado que se sometió a una
purificación adicional por HPLC preparativa dando 7,8 mg de un
sólido blanco. HPLC: Rt = 14,8 minutos. TLC: Rf = 0,44, THF al
5%/CH_{2}Cl_{2}.
Una porción del compuesto resultante del Ejemplo
54 se trató con 1 ml de TFA acuoso al 90% y se dejó reposar durante
12 horas. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se recogió
sobre 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esa solución se añadieron 3ml de
bicarbonato de sodio acuoso saturado y 25 mg de cloruro de
2,5-dimetoxibencenosulfonilo, y se agitó la mezcla
durante 12 h, calentanado suavemente hasta temperatura ambiente.
Tras la concentración a vacío, el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguido de HPLC preparativa
usando un gradiente lineal de CH_{2}CN al 35% al 100%/H_{2}O con
TFA al 1% como eluyente dando 5,5 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,20, MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC: Rt = 15,15
minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
A una solución del compuesto XX (A =
ter-butoxicarbonilo) (0,8 g, 2,67 mmol) en etanol
(30 ml) se añadió una solución de KOH (0,18 g, 3,2 mmol) en etanol
(20 ml) y se agitó la mezcla durante 45 min a temperatura ambiente.
En un matraz separado, se añadió a una solución de hidrocloruro de
ciclopropilmetilamina (1,44 g, 13,3 mmol) en etanol (20 ml), KOH
(0,75 g, 13,3 mmol). La mezcla se agitó 30 min a temperatura
ambiente. Las soluciones se combinaron y se calentaron a 85ºC
durante 3 h. La solución se concentró a presión reducida y el
residuo se recogió en suspensión sobre éter dietílico y se filtró.
La capa de éter se concentró para dar 0,32 g de un sólido blanco;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 74A (0,1 g, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió
una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de la adición
de bicarbonato de sodio sólido (30 mg, 0,36 mmol), después cloruro
de 4-fluorobencenosulfonilo (0,07 g, 0,36 mmol). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Las capas
orgánicas se extrajeron en 250 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron a presión reducida, y
después se purificaron por cromatografía líquida de presión media
usando un sistema gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 0,5:99,5 seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99. Se obtuvo el compuesto del epígrafe
como 35 mg de espuma incolora. HPLC: Rt = 16,8 minutos TLC: Rf =
0,32, metanol/CH_{2}Cl_{2}, 3:97; (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Una solución del compuesto XX (A =
ter-butoxicarbonilo) (1,67 mmol) en etanol (10 ml)
se trató con isopropilamina (10 ml). La solución se filtró y se
concentró después a presión reducida para dar 0,56 g del compuesto
del epígrafe, que se usó sin purificación posterior.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 75A (0,2 g, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió
una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de la
adición de bicarbonato de sodio sólido (0,11 g, 1,31 mmol), después
cloruro de p-fluorobencenosulfonilo (0,25 g, 1,28
mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente.
Las capas orgánicas se extrajeron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se
secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron a presión
reducida, y después se purificaron por cromatografía sobre gel de
sílice a presión media usando un sistema gradiente de
CH_{2}Cl_{2} seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99. Se
obtuvo el compuesto del epígrafe como 200 mg de espuma incolora.
TLC: Rf = 0,22, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,48
minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en
etanol se añade 3 equivalentes molares de
N-aminomorfolina. La mezcla se calienta a reflujo
durante 12h, se enfría, y la mezcla se concentra a vacío. El residuo
se purifica por cromatografía preparativa de fase inversa usando un
gradiente lineal de acetonitrilo al 5% a 10%/H_{2}O como eluyente
para dar el compuesto del epígrafe.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 76A en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y
NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y
tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4},
se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente
apropiado para dar el producto del epígrafe.
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en
etanol se añade 3 equivalentes molares de
N-aminoetil-(N,N-dimetil)-anilina.
La mezcla se calienta a reflujo durante 12h, se enfría, y la mezcla
se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice usando un sistema disolvente apropiado como eluyente
para dar el compuesto del epígrafe.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 77A en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y
NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y
tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4},
se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente
apropiado para dar el producto del epígrafe.
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en
etanol se añade 10 equivalentes molares de ciclopentilamina. La
mezcla se calienta a reflujo durante 12h, se enfría, y la mezcla se
concentra a vacío. El residuo se usa sin purificación adicional.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 78A en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y
NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y
tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4},
se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente
apropiado para dar el producto del epígrafe.
\newpage
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en
etanol se añade 3 equivalentes molares de
4-aminoetilpiridina. La mezcla se calienta a
reflujo durante 12h, se enfría, y la mezcla se concentra a vacío. El
residuo se purifica por cromatografía preparativa de fase inversa
usando un gradiente lineal de acetonitrilo al 5% a 100%/H_{2}O
como eluyente para dar el compuesto del epígrafe.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 79A en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y
NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y
tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4},
se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente
apropiado para dar el producto del epígrafe.
Siguiendo esencialmente el procedimiento de
Yoneda, R. "Cyanophosphate: An Efficient intermediate for
Conversion of Carbonyl compounds to Nitriles", Tetrahedron
Lett., 30, 3681 (1989), se hace reaccionar una solución de
tetrahidro-4H-piran-ona
(9,9 g, 97,8 mmol) en THF seco (50 ml) con cianuro de litio (9,7 g,
294 mmol) y dietilcianofosfonato (24 g, 146 mmol). La mezcla se
agita durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción se enfría
rápidamente por la adición de 100 ml de H_{2}O. El producto se
extrae en 1,5 l de éter dietílico, se seca sobre MgSO_{4} anhidro,
y después se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en
THF seco y alcohol terc-butílico (7,25 g, 97,8
mmol). Esta solución se añade lentamente a 75 ml de una solución 1M
de SmI_{2}. La mezcla se agita durante 15 h a temperatura
ambiente. La reacción se enfría rápidamente por la adición de 100 ml
de NH_{4}Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae con
éter dietílico y las capas orgánicas se secan sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentra a presión reducida. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice da el compuesto del epígrafe.
A una solución del compuesto del Ejemplo 80A
(10g, 89,9 mmol) en etanol absoluto (200 ml) se añade Níquel Raney
(2,0 g, suspensión al 50% en agua). La mezcla se agita durante 24
horas a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 2,8
kg/cm^{2}. La solución se filtra a través de celite y la solución
se concentra a presión reducida para dar el compuesto del
epígrafe.
A una solución del compuesto del Ejemplo 80B (5g,
48,5 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se añade el compuesto XX (A =
Boc) (2,55 g, 9,7 mmol). La mezcla se agita durante 24 horas a
temperatura ambiente. La solución se concenra a presión reducida y
el producto crudo se descarga por cromatografía de columna para dar
el compuesto del epígrafe.
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en
etanol se añade 3 equivalentes molares del compuesto resultante del
Ejemplo 80C. La mezcla se calienta a reflujo durante 12h, se enfría,
y la mezcla se concentra a vacío. El residuo se purifica por
cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal
de acetonitrilo al 5% a 100%/H_{2}O como eluyente para dar el
compuesto del epígrafe.
A una solución del compuesto XX (A = Boc) en
etanol se añade 3 equivalentes molares de
N-aminomorfolina. La mezcla se calienta a reflujo
durante 12h, se enfría, y la mezcla se concentra a vacío. El residuo
se purifica por cromatografía preparativa de fase inversa usando un
gradiente lineal de acetonitrilo al 5% a 100%/H_{2}O como eluyente
para dar el compuesto del epígrafe.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
81, se hace reaccionar una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 80D en CH_{2}Cl_{2} con cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo en presencia de agua y
NaHCO_{3}. Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} adicional y
tratamiento acuoso, el producto resultante se seca sobre MgSO_{4},
se filtra, y se concentra a vacío. Después el residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema disolvente
apropiado para dar el producto del epígrafe.
Una solución de 316 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado,
4:1, se trató secuencialmente a temperatura ambiente, bajo una
atmósfera de nitrógeno, con 276 mg de cloruro de
3,4-diclorobencenosulfonilo y 95 mg de bicarbonato
de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter
dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 490 mg
del producto. TLC: Rf = 0,26, éter dietílico al 5% en
CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 18,92 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 467 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 81A en acetato de etilo se trató a -20ºC con
HCl gas. El HCl se burbujeó a través de la mezcla durante 20 minutos
y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se calentara
hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla
durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para obtener 412 mg
del producto como un sólido blanco que se usó sin purificación
adicional.
Una solución de 91 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 25 mg de
cloroformiato de alilo y 52 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó
durante 4 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para
obtener 89 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC:
Rf = 0,53, éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt =
17,95 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
A una solución de 3,65 g de carbonato de
bis-(nitrofenilo) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron
consecutivamente 0,97 ml de
3-piridil-carbinol y 1,3 ml de
4-metil-morfina. Después de agitar
durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla resultante se
diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de
sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
filtración a través de un tapón de gel de sílice, usando EtOAc al
0-40%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener
1,68 g del producto. TLC: Rf = 0,19, EtOAc al
50%/CH_{2}Cl_{2}.
A una solución de 498,6 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 39A en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añadieron consecutivamente, 2 ml de bicarbonato de sodio saturado,
una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio sólido y 518,4 g del
compuesto resultante del Ejemplo 64D. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla resultante se
diluyó con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de
sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando éter dietílico al
5%/hexano como eluyente para obtener 300 mg de sólido blanco. TLC:
Rf = 0,80, EtOAc al 50%/hexano.
Una solución de 60,3 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 82B en 3 ml de EtOAc a -20ºC se trató con
HCl gaseoso anhidro durante 5 minutos. El baño de hielo se separó y
después de 10 minutos adicionales la mezcla de reacción se roció
con nitrógeno, luego se concentró a vacío y el sólido blanco
resultante se usó sin purificación subsecuente para la siguiente
reacción.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 82C (rendimiento total) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añadieron consecutivamente 45 \mul de diisopropiletilamina y
35,1 mg del compuesto resultante del Ejemplo 82A. La mezcla se
agitó durante 24 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando éter al
60%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguido por HPLC C_{18}
preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de
CH_{3}CN al 40%-100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente. La
sal de TFA resultante del compuesto se lavó con bicarbonato de
sodio saturado para obtener 6,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC:
Rf = 0,15, EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 13,52 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 339 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado,
4:1, se trató secuencialmente a temperatura ambiente, bajo una
atmósfera de nitrógeno, con 324 mg de cloruro de
4-acetamido-3-clorobencenosulfonilo
y 102 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14
horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para
obtener 498 mg del producto. TLC: Rf = 0,27 (éter dietílico al 20%
en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 16,20 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 474 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 83A en acetato de etilo se trató a -20ºC con
HCl gas. El HCl se burbujeó a través de la mezcla durante 20 minutos
y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se calentara
hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla
durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para obtener 421 mg
del producto como un sólido blanco que se usó sin purificación
adicional.
Una solución de 92 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 83B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 24 mg
de cloroformiato de alilo y 52 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
4 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para obtener
106 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,38 (éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 15,28
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 51D, (220 mg, 0,61 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se
añadieron cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo
(300 mg, 1,22 mmol) seguido por la adición de una solución saturada
de bicarbonato de sodio (3 ml) seguida por la adición de 0,1 g de
bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La solución se diluyó con 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}, la capa orgánica se separó, se secó sobre
MgSO_{4}, y los productos orgánicos se concentraron bajo presión
reducida para obtener 0,17 g del producto crudo. El producto crudo
se purificó por cromatografía líquida de presión media usando
CH_{2}Cl_{2} seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 0,5:99,5
seguido por solución metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99 como sistema
disolvente para obtener el compuesto como un sólido blanco. TLC:
Rf = 0,56, (metanol/CH_{2}Cl_{2}, 3:97) HPLC: Rt = 19,78
minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
A una solución de 1,21 g de cloroformiato
p-nitrofe-nilo en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron consecutivamente 0,51 g de
tetrahidro-3-furanometanol y 0,66 ml
de 4-metil-morfina. La mezcla se
agitó durante dos horas y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por filtración a través de un tapón de gel de sílice,
usando EtOAc al 0-50%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente
para obtener 1,17 g del producto como un sólido amarillo pálido.
TLC: Rf = 0,20, EtOAc al 50%/hexano.
A una solución de 70 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 81B en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente, 56
\mul de diisopropiletilamina y una solución de 46,6 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 85A en 1 ml de THF. La mezcla se
agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se diluyó
con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio al
5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío para dar 120 mg del producto crudo. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice preparativa de capa
fina usando EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para
obtener 82 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,4, EtOAc al
20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,08 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 42 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente a
temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 41 mg
del producto del Ejemplo 52A y 46 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}
saturado y NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de
capa fina usando acetato de etilo como eluyente para obtener 43 mg
del producto. TLC: Rf = 0,44, acetato de etilo al 20%, HPLC: Rt =
13,14 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 25 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 54 en EtOAc (10 ml) a 0ºC se trató con cloruro de
hidrógeno gaseoso anhidro durante 10 minutos, y se dejó reposar
durante 12 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se concentró luego a vacío para obtener el
compuesto en forma de un sólido blanco el cual fue usado sin
purificación subsecuente para la reacción siguiente.
Una porción de 0,045 mmol del compuesto
resultante del Ejemplo 87A se recogió en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}.
A esta solución se le agregaron, 40 \mul de diisopropiletilamina y
6 \mul de cloroformiato de alilo a 0ºC y la mezcla se agitó
durante 12 horas, mientras se calentaba lentamente a temperatura
ambiente. La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con salmuera saturada, secada sobre sulfato de magnesio y se
filtró. Después de concentrar la mezcla a vacío, el residuo se
purificó por HPLC C_{18} de fase inversa preparativa usando un
gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al
0,1% como eluyente para obtener 11,6 mg del compuesto del
epígrafe. TLC: Rf = 0,20, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt =
14,6 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
Una porción de 0,033 mmol del compuesto
resultante del Ejemplo 87A se recogió en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}.
A esta solución se añadieron 26 \mul de trietilamina y 12 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 48A y la mezcla se agitó durante 12
horas. La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó
con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada,
se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de
concentrar la mezcla a vacío, el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguida por HPLC C_{18}
preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN
al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente para obtener
7,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,30, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}, HPLC: Rt = 13,38 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 28 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de
cloroformiato de n-propilo y 17 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó
durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para obtener 31
mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,35
(éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 18,12 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 28 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 83B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 7 mg de
cloroformiato de n-propilo y 15 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó
durante 3 h y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 N y NaCl saturado, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para obtener 30
mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,47
(éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 15,41 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 1,48 g de ácido
3-aminobenceno-sulfónico en
tetrahidrofurano/agua 1:1 se trató a 0ºC con 1,43 g de bicarbonato
de sodio. Después de 5 minutos, se añadieron en forma de gotas, 1,30
g de anhídrido acético y se dejó que la mezcla de reacción se
calentara hasta temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno durante 14 horas. La mezcla de reacción se hizo pasar a
través de una columna de resina de intercambio de ion Amberlyst 15,
se eluyó con agua y se concentró a vacío para obtener un aceite el
cual, al ser tratado con benceno y después de la separación
azeotrópica del agua a vacío, proporcionó 1,8 g del producto en
forma de sólido cristalino blanco. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
El compuesto resultante del Ejemplo 91A en agua
se trató a 0ºC con 8,5 ml de hidróxido de sodio 1N. La mezcla se
agitó durante 3 horas y se concentró a vacío para proporcionar un
aceite el cual, por tratamiento con benceno y después de la
separación azeotrópica del agua a vacío proporcionó el producto en
forma de sólido de color canela, que se usó directamente en la
siguiente reacción.
El compuesto resultante del Ejemplo 91B en
CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 4,5 g de pentacloruro de fósforo
bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 14
horas, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se concentró a vacío para
obtener 1,7 g del compuesto del epígrafe en forma de aceite de color
pardo. TLC: Rf = 0,21, (tolueno/éter dietílico 1:1).
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 280 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso saturado
se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de nitrógeno, con 252 mg del compuesto resultante del Ejemplo 91C,
con 105 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 60
horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y
luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja
presión usando éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2} como
eluyente para obtener 156 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf =
0,14, (éter dietílico al 20% en CH_{2}Cl_{2}), HPLC: Rt = 15,39
minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Una solución de 123 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 91D en acetato de etilo se trató a -20ºC con
HCl gaseoso. El HCl se hizo borbotear a través de la mezcla
durante 20 minutos, tiempo durante el cual se permitió que la
temperatura se elevara hasta 20ºC. Luego se hizo entonces borbotear
nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos y el disolvente
se separó a vacío para obtener 118 mg del producto del epígrafe como
un sólido blanco, el cual se usó directamente en las reacciones
subsecuentes.
Una solución de 49 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 91E en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 48 mg
del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 54 mg de
N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se lavó con NaCl saturado y NaHCO_{3} saturado y luego se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice preparativa de capa
fina usando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}, para dar 42 mg del
producto. TLC: Rf = 0,32, (CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
HPLC: Rt = 13,27 minutos; (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución de 63,5 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 17B, se añadió secuencialmente
diastereoisómero B en 1 ml de THF, 52 \mul de diisopropiletilamina
y una solución de 43,3 mg del compuesto resultante del Ejemplo 85A
en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y después se
concentró a vacío. El residuo se diluyó con 60 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío para dar 70,7 mg del producto crudo. El residuo
se purificó por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando
un gradiente lineal de CH_{3}CN al 30% a 100%/H_{2}O con TFA al
0,1% como eluyente para obtener 43,9 mg del compuesto del
epígrafe. TLC: Rf = 0,29, EtOAc al 100%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt
= 13,24 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
El compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 48A comenzando con 81 mg de
(R)-3-hidroxitetrahidrofurano para
obtener 56 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 43 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se añadieron, a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, 27 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 93A y 39 mg de N,
N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}
saturado y NaCl saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice preparativa de capa fina usando CH_{3}OH al
2% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 45 mg del producto
del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,52, (CH_{3}OH al
5%/CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 14,94 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 47 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 28 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 93A y 39 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}
saturado y NaCl saturado y luego se secó sobre MgSo_{4}, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice preparativa de capa fina usando
metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 40 mg
del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,38,
(acetato de etilo). HPLC: Rt = 13,09 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 72,0 mg (0,189 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se
añadieron bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato de sodio
sólido, 19,1 mg (0,227 mmol), y cloruro de 2,
3-diclorotiofenosulfonilo, 57,1 g (0,227 mmol).
Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se
lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre columna de gel de sílice de baja presión usando
como eluyente EtOAc al 5% a 12%/CH_{2}Cl_{2} para obtener 34,6
mg del producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,62, EtOAc al
25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,3 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 242,8 mg de cloroformiato de
p-nitrofenilo en 5 ml de acetonitrilo a 0ºC se
añadieron secuencialmente 165,2 mg de alcohol
4-acetamidobencílico, y 0,13 ml de
4-metilmorfolina. La mezcla se agitó durante 24
horas, y se concentró a vacío. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a
vacío para obtener 320 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf =
0,23, EtOAc al 50%/hexano.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 40A en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente, 56 \mul
de diisopropiletilamina y 63 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 96A. La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa
fina usando metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguido
por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente
lineal de CH_{3}CN al 30% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como
eluyente, para obtener 50,2 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf =
0,43, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,54 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 60 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 35A en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente, 54
\mul de diisopropiletilamina y una solución de 48,9 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 85A en 1 ml de THF. La mezcla se
agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se diluyó
con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio al
5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice preparativa de capa fina usando EtOAc al
20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 46,9 mg del
producto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,31, EtOAc al
20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,18 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 61,0 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 35A en 1 ml de THF se añadieron
secuencialmente, 49 \mul de diisopropiletilamina y una solución
de 44 mg del compuesto resultante del Ejemplo 82A en 1 ml de THF. La
mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía preparativa de capa fina usando
metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 61,0 mg
de un sólido blanco. TLC: Rf = 0,19, metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}.
HPLC: Rt = 13,28 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 75 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 51D y 45 mg de cloruro de
4-clorobencenosulfonilo se hicieron reaccionar
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. Después de tratamiento y
purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando
un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al
0,1% como eluyente se obtuvieron 24,6 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,3, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,87
minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Una solución de 40 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 51D y 45 mg de cloruro
de4-metoxibencenosulfonilo se hicieron reaccionar
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. Después de tratamiento y
purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando
un gradiente lineal CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al
0,1% como eluyente se obtuvieron 21,4 mg del compuesto como un
sólido blanco. TLC: Rf = 0,2, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt
= 14,85 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
resultante del Ejemplo 128 por tratamiento con cloruro de hidrógeno
gaseoso y reacción subsecuente con el compuesto resultante del
Ejemplo 48A del modo descrito en el Ejemplo 132. Después de
tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase
inversa usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a
100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente se obtuvieron 4,2 mg
del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,2,
MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 11,53 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 36 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl2 se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de
cloroformiato de metilo y 22 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 30% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para
dar 27 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf
= 0,10 (éter dietílico al 30% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt =
13,49 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
Una solución de 29 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 6 mg de
cloroformiato de metilo y 17 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar
29 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,24 (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 17,07
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 31 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de
cloroformiato de metilo y 21 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar
24 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,23 (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 15,41
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 2,9 ml de fosgeno en tolueno
1,93 M a -10ºC, se añadieron 857 mg de alcohol
metalilico. La mezcla se agitó durante 2 h a -10ºC para
producir una solución 1,9 M del compuesto del epígrafe, que se usó
directamente en reacciones posteriores.
Una solución de 39 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 0,05 ml
del compuesto resultante del Ejemplo 105A y 24 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa fina
preparativa usando acetato de etilo como eluyente para dar 18 mg
del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,67
(acetato de etilo). HPLC: Rt = 14,97 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura
Una solución de 31 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 0,04 ml
del compuesto resultante del Ejemplo 105A y 18 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para
dar 19 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,34 (éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 18,24 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 28 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 0,05 ml
del compuesto resultante del Ejemplo 105A y 19 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para
dar 18 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,25 (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 16,68
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 62,5 mg de 124B en 1 ml de THF
se añadieron secuencialmente 56 \mu1 de diisopropiletilamina y una
solución de 49,6 g del compuesto resultante del Ejemplo 82A en 1 ml
de THF. La mezcla se agitó durante 24 horas y luego se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa gruesa
preparativa usando EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente
seguido de HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un
gradiente lineal de CH_{3}CN al 30% a 100%/H_{2}O con 0,1% de
TFA como eluyente en una porción de la mezcla bruta, se obtuvieron
4,2 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,16 metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,67 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 4,88 g de hidrocloruro de
éster metílico de serina en 25 ml de agua se añadieron 6,94 g de
carbonato de potasio. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron gota
a gota 19,5 ml de fosgeno. Después de agitar a 0ºC durante 3 horas,
se separó el agua para obtener un sólido blanco el cual se lavó con
abundante CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó luego sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener 3,26 g
del compuesto como un aceite transparente.
(^{1}H)-NMR (D_{2}O): \delta = 3,82 (s, 3H),
4,43 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1h), 4,67 (t, 1H), 6,29 (s, 1H).
A una solución de 3,26 g del compuesto
resultante del Ejemplo 109A en 20 ml de etanol a 0ºC se añadieron
0,85 g de borohidruro de sodio en pequeñas porciones. El baño de
hielo se retiró y después de tres horas adicionales, se añadieron a
la mezcla 20 ml de cloruro de hidrógeno 2,0N, la cual se concentró
después para dar un aceite. El residuo se extrajo con EtOAc y la
solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró para obtener 2,50 g del compuesto del epígrafe.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}): \delta = 2,48 (s, 1H),
3,69 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,57 (t, 1H).
A una solución de 1,04 g de cloroformiato de
p-nitrofenilo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se
añadieron secuencialmente, 0,5 g del compuesto resultante del
Ejemplo 109B y 0,6 ml de
4-metil-morfolina. La mezcla se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre columna de gel
de sílice de baja presión usando EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2}
como eluyente para obtener 0,57 g del compuesto. TLC: Rf = 0,10,
EtOAc al 50%/hexano.
A una solución de 60 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 35A en 1 ml de THF se añadieron secuencialmente 56
\mul de diisopropiletilamina y una solución de 51,1mg del
compuesto resultante del Ejemplo 109C en 1ml de acetonitrilo. La
mezcla se agitó durante 24 horas y luego se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice preparativa
de capa fina usando metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente,
para obtener 60,4mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf=0,38,
metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt =14,11min;
(^{1}H)-NMR(CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 60 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en 1 ml de acetonitrilo se añadieron
secuencialmente, 51 \mul de diisopropiletilamina y una solución de
46,8 mg del compuesto resultante del Ejemplo 109C en 1 ml de
acetonitrilo. La mezcla se agitó durante 48 horas y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa
fina usando metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguido de
HPLC C_{18} preparativa de fase inversa, usando un gradiente
lineal de CH_{3}CN al 30% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como
eluyente, para obtener 16 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf =
0,28, EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC: Rt = 12,47 min.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 0,067 mmol del compuesto
resultante del Ejemplo 114D en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron
20 \mul de diisopropiletilamina seguido de adición gota a gota de
una solución del compuesto resultante del Ejemplo 82A en 5 ml de
tetrahidrofurano durante 1 hora. La mezcla se agitó 16 h y luego se
concentró a vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice de capa gruesa usando MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 21,8 mg del
compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,45, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 96,6 mg (0,287 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se
añadieron bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato de sodio
sólido 36,2 mg (0,431 mmol), y cloruro de
m-benceno-disulfonil 86,9 mg (1,08
mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió hidróxido de
amonio al 30% (10 ml). Después de 14 horas la mezcla resultante se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando
metanol al 0% a 10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener
49,3 mg del compuesto. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 49,3 mg (0,089 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 112A en EtOAc (10 ml) a
-20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño
de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla
de reacción se roció con nitrógeno, luego se concentró a vacío para
obtener 53,1 mg del producto del epígrafe como sal HCl.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 53,1 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 112B (0,089 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se
añadieron secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, 0,031 ml (0,177 mmol) de
diisopropiletilamina y 24,3 mg (0,106 mmol) del compuesto resultante
del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se
concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando un
gradiente de EtOAc al 5% a 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente
para obtener 10,8 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,4,
EtOAc al 25% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,3 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
En un recipiente de vidrio secado con llama bajo
atmósfera de nitrógeno, se añadieron a una solución 428 mg (2,909
mmol) de 3-bromofurano en tetrahidrofurano anhidro
a -78ºC, 2,0 ml de
n-butil-litio (3,2 mmol a 1,6 molar
en hexano). Después de 45 minutos la solución resultante se añadió
vía una cánula a una solución a 20ºC de cloruro sulfurilo en éter
dietílico (5 ml más un enjuague de 2 ml). Después de 1 hora, la
reacción se sofocó con ácido clorhídrico 0,5 N, se extrajo en éter
dietílico. Los extractos etéreos se lavaron con salmuera saturada,
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a
vacío para obtener 158 mg del compuesto.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 289,7 mg (0,861 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se
añadieron bicarbonato de sodio acuoso (2 ml), bicarbonato de sodio
sólido 108 mg (1,292 mmol), y el producto resultante del Ejemplo
113A, 157,8 mg (1,08 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se
añadió hidróxido de amonio al 30% (10 ml). Después de 14 horas, la
mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido usando EtOAc al 1% a 15%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 217,3 mg (0,581 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 113B en EtOAc (15 ml) a
-20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño
de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla
de reacción se roció con nitrógeno, luego se concentró a vacío para
dar 228 mg del producto como la sal HCl. TLC: Rf = 0,52, metanol al
10%/CH_{2}Cl_{2}.
A una solución de 65,3 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 113C (0,162 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml)
se añadieron consecutivamente, a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, 0,056 ml (0,324 mmol) de
diisopropiletilamina y 44,6 mg (0,194 mmol) del compuesto resultante
del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se
concentró a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando un
gradiente EtOAc al 3% a 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para
dar 10,8 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,6, EtOAc al
25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,9 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de LiAlH_{4} (38 g, 1,0 mol) en
éter dietílico (2 litros) se añadió ciclopentanocarbonitrilo (73,2
g, 0,77 mmol) en forma de solución en 250 ml de éter. La solución
se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se sofocó
por adición de los materiales orgánicos a 3 litros de solución
saturada de tartrato sódico-potásico. La amina se
extrajo en 3 litros de éter, se secó sobre K_{2}CO_{3} anhidro
y se concentró por destilación hasta un volumen total de
aproximadamente 400 ml. El producto crudo se purificó por
destilación para obtener 58,2 g del compuesto del título como un
aceite incoloro. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Al compuesto resultante del Ejemplo 114A (20 g,
0,2 mmol), se añadió el compuesto XX (A = Boc) (5,84 g) y la mezcla
se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se
concentró por destilación bajo presión reducida. El residuo se
trituró con hexano y el sólido se recogió por filtración con succión
y se lavó con hexano para obtener 7,08 g de un sólido blanco el
cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,59
(NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90 concentrado)
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 114B (200 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se
añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (210 mg,
1,1 mmol) seguido por la adición de solución saturada de
bicarbonato de sodio (3 ml), seguida por adición de bicarbonato de
sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol). La mezcla se dejó en agitación
durante la noche, a temperatura ambiente. La solución se diluyó con
100 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos se separaron,
se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos se
concentraron bajo presión reducida para obtener 0,33 g de producto
crudo. Este material se purificó por cromatografía de líquidos a
presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 0,5:99,5, seguido por solución de
metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99 como sistema disolvente para obtener
120 mg (rendimiento 42%) del compuesto del epígrafe como un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,48, (metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97). HPLC: Rt
= 18,22 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 266 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 114C en acetato de etilo se trató a -20ºC
con HCl gaseoso durante 20 minutos, durante ese tiempo se permitió
que la temperatura se elevara a 20ºC. Luego se borboteó nitrógeno a
través de la mezcla durante 15 minutos y el disolvente se separó a
vacío para obtener 224 mg de un sólido blanco el cual se usó
directamente en la siguiente reacción.
Una solución de 31 mg de compuesto resultante
del Ejemplo 114D en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 9 mg de
cloroformiato de alilo y 19 mg de
N,N-diisopro-piletilamina. La mezcla
se agitó durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se
recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado
luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío para
obtener 34 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
TLC: Rf = 0,34, (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt
= 17,21 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 31 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 114B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de
cloroformiato de etilo y 19 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío para dar 35 mg
del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,32,
(éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 16,86
minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
El compuesto resultante del Ejemplo 114B (252 mg)
se hizo reaccionar con cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (175 mg) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 166A. El tratamiento y
purificación por cromatografía de gel de sílice usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} como eluyente proporcionó el producto como un
sólido blanco; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 320 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 116A en 20 ml de EtOAc se trató con HCl gaseoso anhidro
durante 5 minutos. La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y
después se concentró a vacío para obtener un sólido blanco el cual
se usó directamente en la reacción subsecuente.
\newpage
A una solución de 63,4 mg del compuesto
resultante del Ejemplo116B en 1 ml de THF añadieron secuencialmente,
54 \mul de diisopropiletilamina y una solución de 39,9 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 48A en 1 ml de THF. la mezcla se
agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja
presión usando EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para
obtener 0,62 g del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,71, EtOAc al
40%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,88 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 66,1 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 116B en 1 ml de THF se trató secuencialmente con 56
\mu1 de diisopropiletilamina y 19,3 \mul de cloroformiato de
alilo. La mezcla se agitó durante 4 horas y se concentró a vacío.
El residuo se recogió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl
1,0 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de baja
presión usando EtOAc al 20% en hexano como eluyente para dar 69,7
mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,20, EtOAc al 20%/hexano.
HPLC: Rt=17,83 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución de 65,3 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 116B en 1 ml de THF se añadieron
secuencialmente, 55 \mul de diisopropiletilamina y una solución
de 49,2 mg del compuesto resultante del Ejemplo 82A en 1 ml de THF.
La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
de baja presión usando EtOAc al 40% en CH_{2}Cl_{2} como
eluyente, seguido por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa,
usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 40% a 80%/H_{2}O
para la elución, para obtener 70,7 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,27, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,85
minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Una solución de 26 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 81B en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 6 mg de
cloroformiato de etilo y 15 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar
26 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,19 (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 17,50
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 30 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 40A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de
cloroformiato de etilo y 18 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 h y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato
de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice de capa fina usando acetato
de etilo como eluyente para dar 25 mg del producto del epígrafe
como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,60 (acetato de etilo). HPLC: Rt =
13,86 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
Una solución de 26 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 7 mg de
cloroformiato de etilo y 17 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 h y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato
de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter
dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 22 mg del
producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,14 (éter
dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 15,95 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 27 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 35A en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 8 mg de
cloroformiato de alilo y 18 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó durante
3 h y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato
de etilo y se lavó con HCl 0,5N y NaCl saturado, luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión usando éter
dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 23 mg
del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,33,
éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,28 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 401 mg (1,192 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se
añadieron bicarbonato de sodio acuoso (3 ml), bicarbonato de sodio
sólido 130 mg (1,549 mmol) y cloruro de 3,
4-dimetoxibencenosulfonilo 33,8 mg (1,43 mmol).
Después de 14 horas, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se
lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido usando EtOAc al 5% a
25%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 440,1 mg del
producto del epígrafe. TLC: Rf= 0,72; EtOAc al
20%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 440 mg (0,820 mmol) del compuesto
resultante del Ejemplo 123A en EtOAc (15 ml) a -20ºC se
trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño de hielo
se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción
se roció con nitrógeno y luego se concentró a vacío para obtener
610 mg del producto del epígrafe como la sal HCl. TLC: Rf = 0,44,
metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 38,9 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 123B (0,170 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató
secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno con 0,049 ml (0,283 mmol) de diisopropiletilamina y 66,9
mg (169,6 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla
se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo
se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
de baja presión usando un gradiente de éter dietílico al 10% a 25%
en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 57,6 mg del
producto del epígrafe. TLC: Rf = 0,39, éter dietílico al
25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 14,3 min
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 332,7 mg (0,989 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se
añadieron bicarbonato de sodio acuoso (3 ml), bicarbonato de sodio
sólido 125 mg (1,483 mmol) y cloruro de
3,4-difluorobencenosulfonilo 231 mg (1,088 mmol).
Después de 14 h, la mezcla resultante se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando éter
dietílico al 5% a 25%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener
313,6 mg del producto del epígrafe. TLC: Rf= 0,72; EtOAc al
20%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 312,6 mg (0,610 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 123A en EtOAc (15 ml) a
-20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño
de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla de
reacción se roció con nitrógeno y luego se concentró a vacío para
obtener 280 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco.
TLC: Rf = 0,46, metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 64,7 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 124B (0,144 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató
secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno con 0,050 ml (0,288 mmol) de diisopropiletilamina y 39,6
mg (172,9 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla
se agitó durante 16 h y luego se concentró a vacío. El residuo se
recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
de baja presión usando un gradiente de éter dietílico al 5% a 20%
en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 44 mg del producto
del epígrafe. TLC: Rf = 0,54, éter dietílico al
25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,4 min
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
resultante del Ejemplo 146B siguiendo el procedimiento del Ejemplo
88. Después de tratamiento y purificación por HPLC C_{18}
preparativa de fase inversa, usando un gradiente lineal CH_{3}CN
al 35% al 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución, se
obtuvieron 10,5 mg del compuesto del epígrafe como un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,4, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt =
14,06 minutos; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución del compuesto XX (1,7 mmol) en
etanol (20 ml) se añadió metilamina gaseosa, a temperatura ambiente,
durante 30 min. La mezcla se agitó durante toda la noche, después
se concentró bajo presión reducida para obtener 0,47 g del compuesto
del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf
= 0,19, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90,
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del producto del Ejemplo 126A
(0,15 g, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió una
solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de
adición de bicarbonato de sodio sólido (90 mg, 1,1 mmol), seguido de
adición de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo
(0,25 g, 1,0 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a
temperatura ambiente. Los materiales orgánicos se extrajeron en 100
ml de CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
concentraron bajo presión reducida, y se purificaron después por
cromatografía sobre gel de sílice de presión media usando un
sistema disolvente con gradiente de CH_{2}Cl2 seguido por
éter/CH_{2}Cl_{2} 5:95. El compuesto del epígrafe se obtuvo
como 210 mg de espuma incolora. TLC: Rf = 0,42
(metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97) HPLC: Rt = 17,2 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del producto del Ejemplo 126A
(0,15 g, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió una
solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de adición
de bicarbonato de sodio sólido (100 mg, 1,0 mmol), seguido de
adición de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (0,20
g, 1,0 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. Los materiales orgánicos se extrajeron en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron
bajo presión reducida, y se purificaron después por cromatografía
sobre gel de sílice de presión media usando un sistema disolvente
con gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por éter/CH_{2}Cl_{2}
5:95. El compuesto del epígrafe se obtuvo como 104 mg de un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,36, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt =
15,86 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
A una solución del producto del Ejemplo 126A
(0,15 g, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml), se añadió una
solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de
adición de bicarbonato de sodio sólido (90 mg, 1,0 mmol), seguido de
adición de cloruro de acetamidobencenosulfonilo (0,24 g, 1,02
mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. Los materiales orgánicos se extrajeron en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron
bajo presión reducida, y se purificaron después por cromatografía
sobre gel de sílice de presión media usando un sistema disolvente
con gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 5:95, seguido de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
10:90. El compuesto del epígrafe se obtuvo como 244 mg de sólido
blanco. TLC: Rf = 0,13, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt =
13,47 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
A una solución del compuesto XX (3,3 mmol) en
etanol (30 ml) se añadió tetra-hidrofurfurilamina
(1,03 ml, 10 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC y agitó durante
toda la noche. La solución se filtró y se concentró bajo presión
reducida para obtener 1,29 g del compuesto del epígrafe, el cual se
usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,52,
NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
B. A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 129A (200 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml), se
añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (320 mg,
1,6 mmol), seguido por una solución saturada de bicarbonato de
sodio (3 ml) y bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol). La
mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La
solución se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales
orgánicos se separaron y se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los
materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El
producto crudo se purificó por cromatografía de líquidos de presión
media usando un sistema disolvente con gradiente de CH_{2}Cl_{2}
seguido por éter/CH_{2}Cl_{2} 5:95, seguido por solución
éter/CH_{2}Cl_{2} 10:90, para obtener 130 mg del compuesto del
epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,35,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,37 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto XX (A =
terc-butoxicarbonilo) (2,5 mmol) en etanol (30 ml)
se añadió una solución de hidrocloruro de
2-metilalilamina (1,34 g, 12,5 mmol) y KOH (0,70 g,
12,5 mmol) en etanol (20 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min a
temperatura ambiente. Las soluciones se combinaron y se calentaron a
85ºC durante 24 h. La solución se filtró y se concentró a presión
reducida para dar 0,82 g del compuesto del epígrafe que se usó sin
mayor purificación. TLC: Rf = 0,45, NH_{4}OH
concentrado/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
A una solución del compuesto del Ejemplo 130A
(0,20 g, 0,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añadió una
solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de
bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol), y después cloruro de
p-fluorobencenosulfonilo (0,35 g, 1,78 mmol). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Las capas
orgánicas se extrajeron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron a presión reducida, y
después se purificaron por cromatografía líquida de presión media
usando un sistema gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99. Se obtuvo el compuesto del epígrafe
como 180 mg de sólido blanco. TLC: Rf = 0,35,
metanol/CH_{2}Cl_{2}, 3:97; HPLC: Rt = 16,82 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 130A (200 mg, 0,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se
añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (410
mg, 1,76 mmol), seguido de una solución saturada de bicarbonato de
sodio (3 ml), y bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La solución
se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se separaron las capas
orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentraron
las capas orgánicas a presión reducida. El producto crudo se
purificó por cromatografía líquida de presión media usando un
sistema gradiente de CH_{2}Cl_{2} seguido por solución
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 30:70 para dar 140 mg del compuesto del
epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,19,
metanol/CH_{2}Cl_{2}, 3:97; HPLC: Rt = 15,06 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 129B (30 mg, 0,057 mmol) en EtOAc (3 ml) se añadieron HCl
al 30% en p/p en EtOAc (1 ml). La mezcla se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión
reducida para obtener 16 mg del compuesto del epígrafe como un
sólido blanco el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf
= 0,60, (NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90).
A la solución del compuesto resultante del
Ejemplo 132A (16 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió
trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) seguida por el compuesto del
Ejemplo 48A (20 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente 24 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y
el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de
presión media usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 20:80 como sistema
disolvente para dar 7,4 mg. TLC: Rf = 0,37, metanol/CH_{2}Cl_{2}
3:97. HPLC: Rt = 14,19 minutos; (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 129A (200 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se
añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (380
mg, 1,6 mmol) seguido por la adición de solución saturada de
bicarbonato de sodio (3 ml) y bicarbonato de sodio sólido (0,1 g,
1,2 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. La solución se diluyó con 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, las
capas orgánicas se separaron, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y
las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida. El
producto crudo se purificó por cromatografía líquida de presión
media usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2},
seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90, seguido por una solución
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 30:70 para obtener 120 mg del compuesto del
epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,13,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, TLC: Rf = 0,13,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 133A (120 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadieron 30%
en p/p de HCl en EtOAc (2 ml). La mezcla se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión
reducida para obtener el compuesto del epígrafe, el cual se usó sin
purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,50,
NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 133B en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,2
ml, 1,4 mmol), seguido por el compuesto del Ejemplo 48A (73 mg,
0,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La solución se concentró a presión reducida y el producto
crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media
usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2},
seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 como sistema disolvente para obtener
87,8 mg del compuesto. Rf = 0,09, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97,
HPLC: Rt = 12,53 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 131 (40 mg, 0,075 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadieron HCl al
30% en p/p en EtOAc (2 ml). La mezcla se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión
reducida para obtener el compuesto del epígrafe el cual se usó sin
purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,38,
NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
A la solución del compuesto resultante del
Ejemplo 134A (16 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió
trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) seguida por el compuesto del
Ejemplo 48A (26 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente 24 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y
el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de
presión media usando un sistema disolvente en gradiente de
CH_{2}Cl_{2}, seguido de metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido
de metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 como sistema disolvente para dar
10,1 mg del compuesto del epígrafe. Rf = 0,11
(metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97), HPLC: Rt = 12,86 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 130B (50 mg, 0,10 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadieron 30% en
p/p de HCl en EtOAc (1 ml). La mezcla se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión
reducida para obtener el compuesto del epígrafe, el cual se usó sin
purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,48,
NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 135A en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,1
ml, 0,72 mmol), seguida del compuesto del Ejemplo 48ª (35 mg, 0,15
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
La solución se concentró a presión reducida y el producto crudo se
purificó por cromatografía de columna de presión media usando un
sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 20:80 como sistema disolvente para obtener
12 mg. TLC: Rf = 0,34, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt =
14,64 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución del compuesto XX (2,5 mmol) en
etanol (30 ml) se añadió furfurilamina (0,67 ml, 7,5 mmol) y la
mezcla se calentó a 85ºC durante 24 horas. La solución se filtró y
se concentró bajo presión reducida para obtener 0,80 g del compuesto
del epígrafe, el cual se usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf
= 0,38, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
A una solución del compuesto del Ejemplo 136A
(0,20g, 0,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añadió una solución
saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), seguido de la adición de
bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol),después cloruro de
p-fluorobencenosulfonilo (0,32 g, 1,6 mmol). Se
agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. Las capas
orgánicas se extrajeron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron a presión reducida, y
después se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice a
presión media usando un sistema gradiente de CH_{2}Cl_{2}
seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99. Se obtuvo el compuesto
del epígrafe como un sólido blanco (86,1 mg). TLC: Rf = 0,17,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,5 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 136B (16 mg, 0,031 mmol) en EtOAc (3 ml) se añadieron 30%
en p/p de HCl en EtOAc (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche
a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión
reducida para obtener el compuesto del epígrafe, el cual se usó sin
purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,48,
NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 136C en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,1
ml, 0,72 mmol), seguida del compuesto del Ejemplo 48A (11 mg, 0,05
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
La solución se concentró a presión reducida y el producto crudo se
purificó por cromatografía de columna de presión media usando un
sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 20:80 como sistema disolvente para obtener
4,9 mg. TLC: Rf = 0,28 (metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97) HPLC: Rt =
14,57 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 136B (200 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se
añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (390
mg, 1,7 mmol) seguido de solución saturada de bicarbonato de sodio
(3 ml) y bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol). La mezcla
se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución
se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos
se separaron, y se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron
bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por
cromatografía líquida de presión media usando un sistema disolvente
en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2}
10:90, seguido de una solución de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 30:70 para
obtener 100 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
TLC: Rf = 0,19, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97,
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 137A (30 mg, 0,054 mmol) en EtOAc (3 ml) se añadieron 30%
en p/p de HCl en EtOAc (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche
a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión
reducida para obtener el compuesto del epígrafe, el cual se usó sin
purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,37
(NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90).
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 137A en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió trietilamina (0,1
ml, 0,72 mmol), seguida del compuesto del Ejemplo 48A (19 mg,
0,083 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La solución se concentró a presión reducida y el producto
crudo se purificó por cromatografía de columna de presión media
usando un sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2},
seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido de
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 como sistema disolvente para obtener
8,5 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,11
(metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97) HPLC: Rt = 12,69 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 75 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 51D y 45 mg de cloruro de
3-clorobencenosulfonilo se hicieron reaccionar
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. Después de tratamiento y
purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando
un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al
0,1% como eluyente se obtuvieron 29,7 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,3, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 15,83
minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
A una solución de 67,9 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 116B en 1 ml de THF se añadieron
secuencialmente, 57 \mul de diisopropiletilamina y una solución
de 52,6 mg del compuesto resultante del Ejemplo 109C en 1 ml de THF.
La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa
gruesa usando metanol al 7% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para
obtener 70,0 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,30, metanol al
5%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 15,78 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una suspensión de 16,33 g de paladio sobre
carbono al 10% (25% en peso) en metanol y tetrahidrofurano (400 ml,
1:1) se añadieron, bajo N_{2}, 65,35 g de
3(S)-N-(benciloxicarbonil)-amino-1-cloro-2(sin)-hidroxi-4-fenilbutano
(195,77 mmol) en forma de solución en metanol y tetrahidrofurano
(1,2 litros). A esta suspensión se añadieron 540 ml de ácido
fórmico. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se filtró a
través de tierra de diatomeas y se concentró hasta sequedad. El
aceite resultante se puso en suspensión en tolueno y se evaporó,
luego se trituró secuencialmente con éter dietílico y
CH_{2}Cl_{2} para dar 47,64 g del producto como un sólido
granular de color canela. TLC: Rf = 0,17, ácido acético al
5%/acetato de etilo.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 140A (1,97 g, 7,95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se
añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml),
seguida por bicarbonato de sodio sólido (1,33 g, 17,9 mmol), y el
compuesto resultante del Ejemplo 48A (2,0 g, 8,7 mmol). La mezcla
se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución
se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos
se separaron, y se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron bajo
presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de
etilo/hexano para obtener 1,01 g del compuesto como un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,35, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 140B (1,0 g, 3,2 mmol) en etanol absoluto (15 ml) se añadió
KOH sólida (0,21 g, 3,8 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. La solución se filtró a través de una
almohadilla de Celite y luego se concentró bajo presión reducida.
El residuo se recogió en éter (100 ml), se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró bajo presión reducida para
obtener 0,88 g del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,49,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Al compuesto resultante del Ejemplo 140C (0,88 g,
3,2 mmol) se añadió el compuesto resultante del Ejemplo 114A (5,0
g, 50,4 mmol) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente.
La solución se concentró por destilación bajo presión reducida. El
residuo se trituró con hexano y el sólido se recogió por filtración
con succión y se lavó con hexano para obtener 0,93 g del compuesto.
TLC: Rf = 0,44, NH_{4}OH concentrado/metanol/CH_{2}Cl_{2}
1:10:90. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 140D (0,93 g, 2,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se
añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml),
seguido por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,42 g, 4,94
mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,62 g,
2,96 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente. La solución se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, los
materiales orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto
crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando
un sistema de gradiente disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por
una solución metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99 como eluyente para
obtener 1,28 g del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,26,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Una solución de 71,3 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 166A en EtOAc (25 ml) a 0ºC se trató con HCl gaseoso
anhidro durante 10 minutos, y se dejó reposar durante 12 horas,
mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, luego se
concentró bajo presión reducida y el sólido blanco resultante se usó
sin purificación para la reacción subsecuente.
El compuesto resultante del Ejemplo 141A se hizo
reaccionar con cloroformiato de alilo siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 87B. Después de la concentración de la mezcla a vacío y el
tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía de gel de
sílice de capa gruesa usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente, seguida por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa
usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% al 100%/H_{2}O
con TFA al 0,1% como eluyente se obtuvieron 21,6 mg del compuesto.
TLC: Rf = 0,45, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 16,96
minutos.
A una solución de 4,0 g del compuesto resultante
del Ejemplo 141A en 45 ml de THF se añadieron secuencialmente, 1,96
ml de diisopropiletilamina y una solución de 2,68 g del compuesto
resultante del Ejemplo 82A en 45 ml de THF. La mezcla se agitó
durante 24 horas y se concentró a vacío. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice de baja presión usando EtOAc al 20% al 40%
en hexano como eluyente, para obtener 3,69 g del compuesto. TLC: Rf
= 0,41, EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 3,69 g del compuesto resultante
del Ejemplo 142 en 100 ml de éter etílico se trató con HCl gaseoso
anhidro durante 10 minutos. La mezcla de reacción se roció con
nitrógeno y después se filtró. El sólido se recogió en metanol y se
concentró para dar 3,71 g del compuesto del epígrafe. TLC: Rf =
0,62, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH 90/10/1, HPLC: Rt = 13,87 min.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 342,5 mg (1,02 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se
añadieron bicarbonato de sodio acuoso (2 ml), bicarbonato de sodio
sólido 257 mg (3,1 mmol) y cloruro de
5-(isoxazol-3-il)-tiofenosulfonilo
254,2 mg (1,02 mmol). Después de 14 horas, la mezcla resultante se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando
EtOAc al 5%-25%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente y se recristalizó en
éter/CH_{2}Cl_{2} para obtener 228,6 mg del producto.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 228,6 mg (0,416 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 145A en EtOAc (15 ml) a
-20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño
de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla
de reacción se roció con nitrógeno y luego se concentró a vacío para
obtener 223,6 mg del producto como la sal HCl. TLC: Rf = 0,48,
metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 78,5 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 145B (0,162 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se trató
secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno con 0,07 ml (0,408 mmol) de diisopropiletilamina y 55,6
mg (0,243 mmol) del compuesto resultante del Ejemplo 48A. La mezcla
se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo
se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 48,7 mg del
producto. TLC: Rf = 0,36, EtOAc al 25%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt =
15,2 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 114B (300 mg, 0,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se
añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (580
mg, 2,48 mmol) seguido por la adición de solución saturada de
bicarbonato de sodio (4 ml) y bicarbonato de sodio sólido (0,14 g,
1,67 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. La solución se diluyó con 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, los
materiales orgánicos se separaron, se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo
se purificó por cromatografía líquida de presión media usando un
sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 5:95, seguido por una solución
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90 como eluyente para obtener 310 mg del
compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,10,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 15,96 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 146A (210 mg, 0,38 mmol) se añadieron 30% en p/p de HCl en
EtOAc (15 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para
obtener 180 mg del compuesto, el cual se usó sin purificación
subsecuente. TLC: Rf = 0,14, NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2}
1:10:90.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 146B (100 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se
añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol), seguida por cloroformiato
de alilo (0,04 ml, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. La solución se diluyó con 150 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron a presión
reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna
de presión media usando un sistema disolvente en gradiente de
CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99,
seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 como sistema disolvente
para obtener 103 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,22,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 15,29 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 146B (80 mg, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (5 ml) se
añadió trietilamina (0,07 ml, 0,48 mmol), seguida por la adición
lenta en tres horas del compuesto resultante del Ejemplo 82A (53 mg,
0,19 mmol) en forma de solución en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La
mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La
solución se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos
se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se
purificó por cromatografía en columna de presión media usando un
sistema disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2}
2:98 como sistema disolvente para obtener 71,7 mg del compuesto.
TLC: Rf = 0,06, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 12,61
minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Una solución de 297 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 114B en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso
saturado, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo
atmósfera de nitrógeno, con 217 mg de cloruro de bencenosulfonilo y
103 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 6 horas,
se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para
obtener 426 mg del producto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,32
éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 400 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 148A en acetato de etilo se trató a -20ºC
con HCl gaseoso durante 20 minutos, tiempo en el que se permitió que
la temperatura se elevara hasta 20ºC. Luego se borboteó nitrógeno a
través de la mezcla durante 15 minutos y se separó el disolvente a
vacío para obtener 349 mg de un sólido blanco, el cual se usó
directamente en la siguiente reacción.
Una solución de 40 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 148B en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 31 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 48A y 35 mg de
N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando
éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para dar 45 mg
del producto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,46, éter dietílico
al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,78 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 153 mg (0,422 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 114B en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se
añadieron bicarbonato de sodio acuoso (1 ml), bicarbonato de sodio
sólido 141,7 mg (1,69 mmol) y el compuesto resultante del Ejemplo
144B 156,1 mg (0,879 mmol). Después de 14 horas, la mezcla
resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido usando EtOAc al 20%-40%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente para dar 64,7 mg del producto. TLC: Rf = 0,24. EtOAc al
20%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 273,1 mg (0,572 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 149A en EtOAc (15 ml) a
-20ºC se trató con HCl gaseoso anhidro durante 10 minutos. El baño
de hielo se retiró y después de 15 minutos adicionales, la mezcla
de reacción se roció con nitrógeno, luego se concentró a vacío. A
una solución del residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se
añadieron secuencialmente a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, 0,076 ml (0,437 mmol) de
diisopropiletilamina y 34,3 mg (0,150 mmol) del compuesto
resultante del Ejemplo 48A. La mezcla se agitó durante 16 horas y
luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja
presión usando un gradiente EtOAc al 20% a 50% en CH_{2}Cl_{2}
como eluyente para dar 11,3 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf
= 0,15, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,7 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 4 g de cloruro de sulfurilo en
acetonitrilo se trató gota a gota con 861 mg de piperidina a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
terminar la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 18
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío para
obtener el producto como un aceite rojo. TLC: Rf = 0,86,
CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 73 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2} se trató consecutivamente a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con 121 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 150A y 84 mg de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agitó
durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl
saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
de baja presión usando éter dietilo al 5%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente, para obtener 70 mg del producto como un sólido blanco.
TLC: Rf = 0,21, (éter dietílico al 5% en CH_{2}Cl_{2}). HPLC:
Rt = 17,40 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 70 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 150B en acetato de etilo se trató a -20ºC
con HCl gaseoso durante 20 minutos, tiempo en el que se permitió que
la temperatura se elevara hasta 20ºC. Luego se borboteó nitrógeno a
través de la mezcla durante 15 minutos y se separó el solvente a
vacío para obtener un aceite viscoso, que se usó directamente en la
siguiente reacción.
Una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 150C en CH_{2}Cl_{2} se añadió secuencialmente a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una
solución de 50 mg del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 56 mg
de N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando
éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para dar 16 mg
del producto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,45, éter dietilo
al 0%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,00 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 71 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 114D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso
saturado se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, con 76 mg de cloruro de
4-trifluorometoxibencenosulfonilo y 25 mg de
bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para
obtener 92 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC:
Rf = 0,34, éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
\newpage
Una solución de 92 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 151A en acetato de etilo se trató a -20ºC
con HCl gas durante 20 minutos y durante dicho tiempo se permitió
que la temperatura se calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó
nitrógeno a través de la mezcla durante 15 min y se separó el
disolvente a vacío para obtener 83 mg de sólido blanco que se usó
directamenta para la subsiguiente reacción.
Una solución de 22 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 151B en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 15 mg
del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 16 mg de
N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 60 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando
éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener
23 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,44, éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,99
minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Una solución de 97 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso saturado
se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de nitrógeno, con 113 mg de cloruro de
4-trifluorometoxibencenosulfonilo y 36 mg de
bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado y luego se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión
usando éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para
obtener 120 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC:
Rf = 0,34, éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 18,54
min. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 100 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 152A en acetato de etilo se trató a -20ºC
con HCl gas durante 20 minutos y durante dicho tiempo se permitió
que la temperatura se calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó
nitrógeno a través de la mezcla durante 15 min y se separó el
disolvente a vacío para obtener 89 mg de sólido blanco que se usó
directamenta para la subsiguiente reacción.
Una solución de 41 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 152B en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 28 mg
del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 32 mg de
N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando
éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 30
mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,08
(éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}). HPLC: Rt = 16,52 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 39A (600 mg, 1,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se
añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,55 g,
2,66 mmol) seguido de adición de solución saturada de bicarbonato
de sodio (3 ml) y 0,30 g de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla
se agitó durante a temperatura ambiente durante toda la noche. La
solución se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, se separaron las
capas orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4}, y las capas
orgánicas se redujeron se concentraron a presión reducida. El
producto crudo se purificó por cromatografía en columna de presión
media usando un sistema gradiente de disolvente de
CH_{2}Cl_{2}, seguido por solución de éter/CH_{2}Cl_{2}
5:95, para obtener 630 mg del compuesto del epígrafe como un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,48, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 153A (0,63 g, 1,24 mmol) en EtAc (5 ml) se añadió 30% en
p/p de HCl en EtOAc (5 ml). La mezcla se agitó durante 6 horas a
temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida
para obtener 0,59 g de un sólido blanco, el cual se usó
directamente para la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,12,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 153B (100 mg, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (5 ml) se
añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol), seguida por la adición
lenta durante tres horas del compuesto resultante del Ejemplo 82A
(75 mg, 0,27 mmol) en forma de solución en CH_{2}Cl_{2} (5 ml).
La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Los
materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el
producto crudo se purificó por cromatografía de columna de presión
media usando un sistema gradiente de disolvente de
CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99,
seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 2:98 como sistema disolvente
para dar 49,3 mg del compuesto del epígrafe. Rf = 0,33,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 13,18 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 153B (100 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se
añadió trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) seguido de cloroformiato
de alilo (0,1 ml, 0,94 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida
y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de
presión media usando un sistema gradiente de disolvente de
CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como
sistema disolvente para dar 94 mg del compuesto del epígrafe. Rf =
0,71, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,12 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura
A una solución de 355 mg de
2-metilen-1,3-propanodiol
en acetonitrilo (30 ml) se añadieron secuencialmente, a temperatura
ambiente, 65 mg de hidruro de sodio y 0,25 ml de yodometano. La
mezcla se agitó durante 12 horas y se concentró a vacío. El residuo
se recogió en 15 ml de acetonitrilo y se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 1,3 g de
carbonato de N,N-disuccinimidilo y 1,6 ml de
trietilamina. Después de agitar durante 14 horas, la mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución saturada de bicarbonato de
sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía de gel de sílice usando EtOAc como eluyente para
obtener 95 mg del compuesto. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Una solución de 0,056 mmol del compuesto
resultante del Ejemplo 40A se hizo reaccionar con el compuesto
resultante del Ejemplo 155A siguiendo el procedimiento del Ejemplo
132. Después de concentrar la mezcla a vacío y tratar el residuo se
purificó por cromatografía de gel de sílice de capa gruesa usando
MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguida por HPLC C_{18}
preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de
CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como eluyente se
obtuvieron 3,7 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,45, MeOH al
7%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 13,78 minutos.
Una porción de 1,02 g de
1-acetilindolina se trató con 2 ml de ácido
clorosulfónico a 0ºC. La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas,
luego se trató con hielo molido, se filtró y secó para obtener 1,3 g
del compuesto, el cual se usó directamente para la reacción
subsecuente. TLC: Rf = 0,18, EtOAc al 50%/hexano.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 60 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 114B en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron (5 ml) de
solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, 50,0 mg de
bicarbonato sólido y 60 mg del compuesto resultante del Ejemplo
156A. Después de 4 horas, la mezcla resultante se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de magnesio y se filtró. La mezcla se concentró a vacío
para obtener el producto deseado, el cual se usó directamente para
la reacción subsecuente. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 37 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 156B en EtOAc (15 ml) a 0ºC se trató con cloruro de
hidrógeno gaseoso anhidro durante 10 minutos, luego se dejó reposar
durante 12 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. El
material crudo se hizo reaccionar luego con cloroformiato de alilo
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 87B. Después de concentrar a
vacío y tratarlo, el residuo se purificó por cromatografía de gel
de sílice de capa gruesa usando MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente, seguida por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa
usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con
TFA al 0,1% como eluyente para dar 10,5 mg del compuesto. TLC: Rf
= 0,75, MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 15,78 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 37 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 156B en EtOAc (15 ml) a 0ºC se trató con cloruro de
hidrógeno gaseoso anhidro durante 10 minutos, luego se dejó reposar
durante 12 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. El
material crudo se hizo reaccionar luego con el compuesto resultante
del Ejemplo 48A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 88. Después
de concentración a vacío y tratamiento, el residuo se purificó por
HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente
lineal de CH_{3}CN al 35% a 100%/H_{2}O con TFA al 0,1% como
eluyente para obtener 17,9 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,6, MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 14,68 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto XX (A = Boc) (5,0
mmol) en etanol (20 ml) se añadieron ciclohexilmetilamina (3,25 ml,
2,83 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. La solución se filtró y concentró bajo presión reducida
para obtener 1,49 g de un sólido blanco, el cual se usó directamente
en la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,14 metanol/CH_{2}Cl_{2}
3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A la solución del compuesto resultante del
Ejemplo 158A (400 mg, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se
añadieron cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,66
g, 3,1 mmol) seguido por la adición de una solución saturada de
bicarbonato de sodio (3 ml) y 0,18 g de bicarbonato de sodio sólido.
La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La
solución se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales
orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se
concentraron bajo presión reducida. El producto se purificó por
cromatografía líquida de presión media usando un sistema gradiente
de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como sistema disolvente para obtener
340 mg del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,39,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 158B (0,34 g, 0,62 mmol) en EtOAc (10 ml) se añadieron 30%
en p/p de HCl en EtOAc (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión
reducida para obtener 0,59 g de un sólido blanco, el cual se usó
directamente para la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,12,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 158C (100 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (8 ml) se
añadió trietilamina (0,02 ml, 1,44 mmol), seguida por la adición
del compuesto resultante del Ejemplo 48A (71 mg, 0,31 mmol). La
mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución
se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, (200 ml), se lavó con solución
saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), los materiales orgánicos
se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró
bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por
cromatografía en columna de presión media usando un sistema
gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90, como sistema disolvente para obtener
84,9 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,48, metanol/CH_{2}Cl_{2}
3:97, HPLC: Rt = 16,35 minutos. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución de compuesto resultante del
Ejemplo 158B (400 mg, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se
añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (0,62 g,
3,2 mmol) seguido por la adición de solución saturada de
bicarbonato de sodio (3 ml) y 0,18 g de bicarbonato de sodio
sólido. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La
solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, (200 ml), los materiales
orgánicos separados, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se
concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó
por cromatografía en columna de presión media usando un sistema
disolvente en gradiente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:990, como sistema disolvente para
obtener 280 mg del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,47,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 159A (0,28 g, 0,52 mmol), se añadió 30% en p/p de HCl en
EtOAc (10 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para
obtener 0,23 g de un sólido blanco, el cual se usó directamente para
la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,13, metanol/CH_{2}Cl_{2}
3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 159B (100 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (8 ml) se
añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol), seguida por la adición
del compuesto resultante del Ejemplo 48A (73 mg, 0,32 mmol). La
mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución
se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, (200 ml), se lavó con solución
saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión
reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en
columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente
de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90, como
sistema disolvente para obtener 54 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,46,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 16,48 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 158A (400 mg, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (10 ml) se
añadió cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo
(0,75 g, 3,2 mmol) seguida por la adición de una solución saturada
de bicarbonato de sodio (3 ml) y 0,18 g de bicarbonato de sodio
sólido. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los
materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto
crudo se purificó por cromatografía en columna de presión media
usando un sistema gradiente de solvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido
por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, y metanol/CH_{2}Cl_{2} 2:98
como sistema disolvente para obtener 290 mg del compuesto. TLC: Rf
= 0,14, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 160A (0,29 g, 0,51 mmol), se añadió 30% en p/p de HCl en
EtOAc (10 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para
obtener 0,28 g de un sólido blanco, el cual se usó directamente para
la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,10, metanol/CH_{2}Cl_{2}
3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 160B (100 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (8 ml) se
añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol), seguido por la adición
del compuesto resultante del Ejemplo 48A (67 mg, 0,30 mmol). La
mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución
se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, (200 ml), se lavó con solución
saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, los materiales orgánicos se concentraron bajo presión
reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en
columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente
de CH_{2}Cl_{2}, seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 10:90,
seguido por EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 20:80 como sistema disolvente
para dar 56,8 mg del compuesto. TLC: Rf = 0,17,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 14,65 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 4,6 g de cloruro de sulfurilo en
acetonitrilo se trató gota a gota con 996 mg de morfolina a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Tras la adición
completa, la mezcla estuvo a reflujo 16 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, y se concentró a vacío para dar el producto
del epígrafe como un aceite rojo. TLC; Rf = 0,65 CH_{2}Cl_{2}.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 98 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado
4:1, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, con 270 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 161A y 122 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó
durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía de gel de sílice a baja presión usando
CH_{2}Cl_{2} como eluyente seguido de HPLC preparativa, para
obtener 22 mg del producto del epígrafe como un sólido aceitoso.
TLC: Rf = 0,46 éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt =
15,50 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 22 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 161B en acetato de etilo se trató a -20ºC.
Después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15
minutos y se retiró el disolvente a vacío para dar una masa
semisólida que se usó directamente para la reacción siguiente.
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo
161C en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, a una solución de 16 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 48A y 18 mg de
N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se lavó y se saturó con NaHCO_{3} y NaCl saturado, después se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por HPLC preparativa usando para obtener 21 mg
del producto del epígrafe como un sólido aceitoso. TLC: Rf = 0,22
éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,01 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 30 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 166A se desprotegió con gas cloruro de hidrógeno, y el
compuesto resultante se hizo reaccionar con el compuesto resultante
del Ejemplo 155A de la manera descrita en el Ejemplo 155B. Después
de la concentración de la mezcla a vacío y el tratamiento, el
residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice de capa
gruesa usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguida
por HPLC C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente
lineal de CH_{3}CN al 35% al 100%/H2O con TFA al 0,1% como
eluyente se obtuvieron 6,2 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf =
0,65, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 15,93 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una porción de 120,3 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 153B se hizo reaccionar con el compuesto resultante del
Ejemplo 82A de la manera descrita en el Ejemplo 82B. Después del
tratamiento y concentración a vacío, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice de capa gruesa usando
EtOAc al 50% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, seguida por HPLC
C_{18} preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de
acetonitrilo al 40% al 100%/agua para elución para obtener 44,3 mg
del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,18, EtOAc al
50%/CH_{2}Cl_{2} HPLC: Rt = 13,13 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 306 mg de alcohol fenetílico y
535 mg de carbonato de N,N'-disuccinimidilo en
acetonitrilo se trató, a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno, con 810 mg de N,N-diisopropiletilamina.
La mezcla se agitó durante 60 h y se concentró a vacío. El residuo
se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado,
NaCl saturado, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se
concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite
amarillo. TLC: Rf = 0,40 (metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 81 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 164A en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 41 mg del
compuesto resultante del Ejemplo 40A y 45 mg de
N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 4 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, después se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
sometió a HPLC preparativa para dar 18 mg del compuesto del
epígrafe. TLC: Rf = 0,83 (NH_{4}OH/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}
5:10:85) HPLC: Rt=15,78 min; (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Una solución de 36 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} 4:1 acuoso saturado
se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de nitrógeno, con 20 mg de cloruro
p-toluenosulfonilo y 18 mg de bicarbonato de sodio.
La mezcla se agitó durante 3 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se lavó con NaCl saturado y luego se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía de gel de sílice de baja presión usando éter
dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 38 mg
del producto co-mo un sólido blanco. TLC: Rf =
0,15, éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,27
minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 114B (1,8 g, 4,96 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (10 ml) se
añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (2,10 g,
9,93 mmol), seguido por la adición de una solución saturada de
bicarbonato de sodio (3 ml) y 0,83 g de bicarbonato de sodio
sólido. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente.
La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los materiales
orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se
concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó
por cromatografía líquida de presión media usando CH_{2}Cl_{2},
seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, y
metanol/CH_{2}Cl_{2} 2:98 como sistema disolvente para dar 1,49
g del compuesto como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,37,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo
166A (1,11 g, 2,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió a
una solución de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2} (1,0 M, 10,4
ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La
solución se vertió en 40 ml de solución saturada de bicarbonato de
sodio. La capa acuosa se extrajo con 250 ml de CH_{2}Cl_{2}
seguida por extracción con 250 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos
reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron bajo presión
reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en
columna de presión media usando un sistema gradiente de disolvente
de CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99,
seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 9:98, seguido por una
solución NH_{4}OH concentrado/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:5:95 como
sistema disolvente para dar 0,38 g del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,18, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97,
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 166B (300 mg, 0,69 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (5 ml) se
añadió trietilamina (0,12 ml, 8,6 mmol), seguida por la adición
lenta durante tres horas del compuesto resultante del Ejemplo 82A
(0,21 g, 0,77 mmol) en forma de solución en CH_{2}Cl_{2} (5 ml).
La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La
solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (250 ml), se lavó con
agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales orgánicos
se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía de columna de presión media usando un
sistema gradiente de disolvente de CH_{2}Cl_{2}, seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2}
2:98 como sistema disolvente para dar 110 mg de un sólido blanco.
TLC: Rf = 0,14, (metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97), HPLC: Rt = 12,69
minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Una solución de 102 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado 4:1
se trató secuencialmente a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de nitrógeno, con 65 mg de cloruro de
p-nitrobencenosulfonilo y 51 mg de bicarbonato de
sodio. La mezcla se agitó durante 14 horas, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, y luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice de baja presión usando éter
dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para dar 124 mg
del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,36,
éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,15 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 124 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 167 en acetato de etilo, se trató, a temperatura
ambiente, con 13 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se
agitó durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtró a
través de una almohadilla de agente filtrante de Celite, y se
concentró a vacío. El residuo se sometió a HPLC preparativa para
obtener 82 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC:
Rf = 0,10, éter al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,16 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 166B (80 mg, 0,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, (15 ml) se
añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml),
seguida por la adición del compuesto resultante del Ejemplo 48A (55
mg, 0,24 mmol). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura
ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los
materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo
se purificó por cromatografía líquida de presión media usando
CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como
sistema disolvente para dar 56 mg del compuesto del epígrafe como un
sólido blanco. TLC: Rf = 0,24, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. HPLC:
Rf = 14,29 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 114B (250 mg, 0,69 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se
añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml),
seguida por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,12 g, 1,37
mmol) y cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (200 mg,
0,9 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura
ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los
materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El producto
crudo se purificó por cromatografía líquida de presión media usando
CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como
sistema disolvente para obtener 360 mg del compuesto del epígrafe
como un sólido naranja. TLC: Rf = 0,45, metanol/CH_{2}Cl_{2}
3:97. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 170A (360 mg, 0,66 mmol), se añadió 10% en p/p de HCl en
EtOAc (15 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para
obtener 310 mg del compuesto como un sólido naranja, que se usó
directamente para la reacción subsecuente. TLC: Rf = 0,70,
NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 170B (310 mg, 0,64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le
agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml),
seguida por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,11 g, 1,3
mmol) y el compuesto resultante del Ejemplo 48A (0,18 g, 0,77 mmol).
La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La
solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), los materiales
orgánicos se separaron y secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y se
concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó
por cromatografía líquida de presión media usando CH_{2}Cl_{2},
seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, como sistema disolvente
para obtener 32 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
TLC: Rf = 0,28, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. HPLC: Rt = 16,06
minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 170C (0,19 g, 0,34 mmol) en EtOAc (1 ml) se trató a
temperatura ambiente con 50 mg de paladio sobre carbono al 10% y se
hidrogenó durante 72 horas bajo una ligera presión positiva de
hidrógeno. La mezcla se filtró y concentró en vacío y el producto
crudo se purificó por croma-tografía de líquidos de
presión media usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por
metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2}
3:97, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 10:90, como sistema
disolvente para dar 97 mg del compuesto del epígrafe como un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,25, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97. HPLC: Rt =
14,28 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 114B (500 mg, 1,38mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se
añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml),
seguida por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,23 g, 2,76
mmol) y cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo (440
mg, 1,65 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), los
materiales orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro, y luego se concentraron bajo presión reducida. El producto
crudo se purificó por cromatografía de líquidos de presión media
usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99,
como sistema disolvente para dar 700 mg del compuesto como un
sólido blanco. TLC: Rf = 0,48, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 172A (700 mg, 1,18 mmol), se añadió 10% en p/p de HCl en
EtOAc (20 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida para dar
590 mg del compuesto como un sólido pardo, el cual se usó sin
purificación subsiguiente. TLC: Rf = 0,55,
NH_{4}OH/metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:10:90.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 172B (590 mg, 1,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se
añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml),
seguido por la adición de bicarbonato de sodio sólido (0,19 g, 2,2
mmol) y el compuesto resultante del Ejemplo 48A (0,31 g, 1,3 mmol).
La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La
solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), los materiales
orgánicos se separaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, y
luego se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se
purificó por cromatografía de líquidos de presión media, usando
gradiente de CH_{4}OH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar
0,59 g de un sólido blanco. HPLC: Rt = 16,36 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 172C (0,20 g, 0,33 mmol) en EtOAc (10 ml) se trató a
temperatura ambiente con 50 mg de paladio sobre carbono al 10% y se
hidrogenó durante 72 horas bajo una ligera presión de hidrógeno
positiva. La mezcla se filtró y se concentró a vacío y el producto
crudo se purificó por cromatografía de líquidos de presión media
usando CH_{2}Cl_{2}, seguido por metanol/CH_{2}Cl_{2} 1:99,
metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97 y metanol/CH_{2}Cl_{2} 10:90 como
sistema disolvente para dar 120,2 mg del compuesto del epígrafe
como un sólido pardo claro. TLC: Rf = 0,17, metanol/CH_{2}Cl_{2}
3:97, HPLC: Rt = 14,37 minutos. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A 0,87 g de dimetilformamida, a 0ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadieron 1,61 g de cloruro de sulfurilo.
La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con 2,00 g de
bencil-fenil-éter. La mezcla se calentó luego a
100ºC durante 1,5 horas, se enfrió hasta aproximadamente 40ºC, se
vertió sobre hielo, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice a baja presión usando
acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para obtener 0,78 g
del producto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,46,
acetato de etilo al 10% en hexano. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Una solución de 30 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 51D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado 4:1,
se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, con 24 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 174A y 18 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó
durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl
saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice a
baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente para obtener 14 mg del producto del epígrafe como un
sólido blanco. TLC: Rf = 0,43 éter dietílico al
20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,01 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 11 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 174B en acetato de etilo se trató a temperatura
ambiente, con 2 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se
agitó durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, se filtró a
través de una almohadilla de agente de filtración Celite y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel
de sílice de baja presión usando metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}
como eluyente para dar 9 mg del producto del epígrafe como un
sólido blanco. TLC: Rf = 0,38, metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2},
HPLC: Rt = 13,37 minutos. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A 3,50 g de dimetilformamida, a 0ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadieron 6,47 g de cloruro de sulfurilo.
La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con 5,32 g de
1,3-benzodioxol. La mezcla se calentó luego a 120ºC
durante 45 minutos, se enfrió hasta aproximadamente 40ºC, se vertió
sobre hielo, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice a baja presión usando
acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente para obtener 2,70 g
del producto del epígrafe como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0,37,
acetato de etilo al 40% en hexano. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Una solución de 49 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 39A en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado
4:1, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, con 45 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 176A y 28 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó
durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl
saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice a
baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente para obtener 71 mg del producto del epígrafe como un sólido
en forma de cera. TLC: Rf = 0,65 éter dietílico al
20%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 71 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 176B en acetato de etilo se trató a -20ºC
con HCl gas. El HCl se burbujeó a través de la mezcla durante 20
minutos y durante dicho tiempo se permitió que la temperatura se
calentara hasta 20ºC. Luego se burbujeó nitrógeno a través de la
mezcla durante 15 min y se separó el disolvente a vacío para
obtener 66 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco, que
se usó directamente en las reacciones posteriores.
Una solución de 18 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 176C en CH_{2}Cl_{2} se añadió, a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 13 mg
del compuesto resultante del Ejemplo 48A y 14 mg de
N,N-diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2},
se lavó con, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado; después se secó
sobre MgSO_{4}; se filtró y concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía de gel de sílice de baja presión usando
éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}, como eluyente para obtener 9
mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,14, éter dietílico al 5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,52 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 1,50 mg de cloroformiato de
p-nitrofenilo en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se
añadieron secuencialmente 0,77 ml de alcohol
4-metoxibencílico, y 0,82 ml de
4-metilmorfolina. Tras agitar durante media hora a
temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para obtener un
sólido amarillo claro, que se trituró con CH_{2}Cl_{2}/hexano y
se filtró para dar 1,51 g del compuesto del epígrafe. TLC: Rf =
0,40, EtOAc al 20%/hexano.
A una solución de 96,7 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 141A en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añadieron secuencialmente, 90 \mul de diisopropiletilamina y 81,3
mg del compuesto resultante del Ejemplo 178A. Tras agitar durante 24
horas, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina usando metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}
como eluyente, para obtener 104,8 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,4, EtOAc al 20%/hexano. HPLC: Rt = 17,66 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Se preparó de la misma manera que se ha descrito
para el Ejemplo 177A excepto que se utilizó alcohol
3-metoxibencílico para la reacción con cloroformiato
de p-nitrofenilo, para dar el compuesto del
epígrafe como un sólido amarillo claro. TLC: Rf = 0,40, EtOAc al
20%/ hexano.
A una solución de 97,8 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 141A en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añadieron secuencialmente, 91 \mul de diisopropiletilamina y 82,2
mg del compuesto resultante del Ejemplo 178A. Tras agitar durante 24
horas, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina usando metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}
como eluyente, para obtener 25,7 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,4, EtOAc al 20%/hexano. HPLC: Rt = 17,75 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Se preparó de la misma manera que se ha descrito
para el Ejemplo 177A excepto que se utilizó alcohol
2-metoxibencílico para la reacción con cloroformiato
de p-nitrofenilo, para dar el compuesto del
epígrafe como un sólido amarillo claro. TLC: Rf = 0,40, EtOAc al
20%/ hexano.
A una solución de 97,8 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 141A en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añadieron secuencialmente, 99 \mul de diisopropiletilamina y 89,2
mg del compuesto resultante del Ejemplo 179A. Tras agitar durante 24
horas, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
preparativa de capa fina usando metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}
como eluyente, para obtener 107,0 mg del compuesto del epígrafe.
TLC: Rf = 0,4, EtOAc al 20%/hexano. HPLC: Rt = 17,58 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A 3,35 g de dimetilformamida, a 0ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadieron 6,18 g de cloruro de sulfurilo.
La mezcla se agitó durante 15 minutos y se trató con 4,69 g de
2,3-dihidrobenzofurano. La mezcla se calentó luego
a 100ºC durante 1,5 h, se enfrió hasta aproximadamente 40ºC, se
vertió sobre hielo, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
recogió en acetato de etilo, se enfrió hasta 5ºC durante 16 h, y
los cristales rosas resultantes se recogieron mediante filtración a
vacío para obtener 6,12 g del producto del epígrafe. TLC: Rf =
0,41, acetato de etilo al 10% en hexano.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 32 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 140D en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado
4:1, se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, con 22 mg del compuesto resultante del
Ejemplo 180A y 18 mg de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó
durante 14 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl
saturado, luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice a
baja presión usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente para obtener 20 mg del producto del epígrafe como un
sólido blanco. TLC: Rf = 0,52 éter dietílico al
20%/CH_{2}Cl_{2}. Rt = 15,49 min.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo
140D (150 mg, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió una
solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml),seguido de
bicarbonato de sodio sólido (0,1 g, 1,2 mmol) y cloruro de
4-cianobencenosulfonilo (0,1 g, 0,48 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución
se diluyó con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, los materiales orgánicos
se separaron y se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y los materiales
orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo
se purificó por cromatografía de líquidos de presión media usando
CH_{2}Cl_{2} seguido por solución de metanol/CH_{2}Cl_{2}
1:99 como sistema disolvente, para obtener 0,19 g (rendimiento del
86%) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf =
0,40, metanol/CH_{2}Cl_{2} 3:97, HPLC: Rt = 15,02 minutos;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
resultante del Ejemplo 114D y el compuesto resultante del Ejemplo
48A siguiendo el mismo modo descrito en el Ejemplo 88. Después de
tratamiento y purificación por HPLC C_{18} preparativa de fase
inversa, usando un gradiente lineal de CH_{3}CN al
35%-100%/H_{2}O, con TFA al 0,1% como eluyente, se obtuvieron
32,8 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25, MeOH al
4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt: = 16,06 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
resultante del Ejemplo 84 por tratamiento con cloruro de hidrógeno
gaseoso y reacción subsecuente con el compuesto resultante del
Ejemplo 48A del modo descrito en el Ejemplo 132. Después de
tratamiento y purificación por cristalización en EtOAc, se
obtuvieron 33,0 mg del compuesto del epígrafe como un sólido
blanco. TLC: Rf = 0,25, MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt: =
17,71 minutos. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
\newpage
A una solución de 1,0 g de
(R)-3-hidroxipirrolidina en
tetrahidrofurano (50 ml), se añadió secuencialmentee, a temperatura
ambiente, 3,75 g de
di-terc-butildicarbonato y 1 ml de
hidróxido de sodio 2N. La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró
y se concentró a vacío. El compuesto resultante se hizo reaccionar
con carbonato de N,N-disuccinimidilo de la manera
descrita en el Ejemplo 155A. El tratamiento y la purificación por
cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando EtOAc como
eluyente dio el compuesto del epígrafe como un sólido blanco;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución del 350 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 166A se desprotegió con cloruro de hidrógeno gas, y el
compuesto resultante se hizo reaccionar con el compuesto resultante
del Ejemplo 184A de la manera descrita en el Ejemplo 88. Tras la
concentración de la mezcla a vacío y tratamiento, el residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa gruesa usando
MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para obtener 120 mg del
compuesto del epígrafe. TLC. Rf = 0,45, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}.
HPLC: Rt = 16,97 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 120 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 184B en EtOAc (25 ml) a 0ºC se trató con cloruro de gas
hidrógeno anhidro durante 10 min, y se dejó reposar durante 12 h
mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La concentración
a vacío dio 110 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,35, MeOH
al 10 %/ CH_{2}Cl_{2} al 89%/NH_{4}OH al 1%. HPLC: Rt = 13,72
min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 1,37 g del compuesto resultante
del Ejemplo 1B en 150 ml de cloruro de metileno se trató con 1,03 de
Cbz-IIe, , 523 mg de HOBT\cdotH_{2}O y 742 mg
de EDC. La mezcla se agitó durante 18 horas, luego se diluyó con 3
volúmenes de éter dietílico y se lavó secuencialmente con agua,
solución saturada de NaHCO_{3} solución de KHSO_{4} al 10%, y
salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4} y concentrar a vacío,
el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de
sílice usando un gradiente de MeOH al 1% a 1,5% en CH_{2}Cl_{2}
como eluyente para dar 2,10 g del compuesto del epígrafe como una
espuma blanca. TLC: Rf = 0,51, metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 650 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 12A en 12 ml de acetato de etilo se enfrió en un baño de
hielo/agua y se tató con una corriente lenta de HCl gas durante
aproximadamente 6 min con agitación vigoroso. La mezcla se tapó y
se agitó durante 10 minutos adicionales, luego se purgó con una
corriente de nitrógeno durante 15 minutos y se concentró a vacío
para dar un sólido blanco que se usó sin purificación subsecuente.
TLC: Rf = 0,18, CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH concentrado
95:5:0,5.
Una solución de 20 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 186B en 0,8 ml de cloruro de metileno se enfrió en
hielo/metanol (aproximadamente 15ºC), después se trató con 13,8
\mul de DIEA, seguido de 7,6 mg de cloruro de
\alpha-toluenosulfonilo. La mezcla se agitó
durante 15 h, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, La
mezcla se concentró hasta un pequeño volumen, se aplicó a una placa
preparativa gruesa y se eluyó con MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2} para
dar 4,8 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,42, éter
dieílico al 15%/ CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 17,81 min. NMR
(CDCl_{3}): 0,78 (dd, 6H) ; 0,84 (m, 1H) 1,07 (m, 1H)
1,76-1,86 (m, 2H) 2,72 (m, 2H) ; 3,14 (s, 2H) ;
3,49 (dd, 1H) ; 3,87 (dd, 1H) ; 3,58 (m, 1H); 4,01(d, 1H);
4,14 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,90 (m, 1H) ; 5,08 (s,
2H) ; 5,97 (d, 1H), 7,08 (d, 2H) ; 7,17 (t, 1H) ;
7,20-7,40 (m, 17H).
100 mg del compuesto resultante del Ejemplo 54 se
trataron con 1 ml de TÍA acuoso al 1% y se dejó reposar durante 12
horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en 10
ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 65 mg de
N-Cbz-isoleucina (0,235 mmol), 50
\mul de DIEA (0,27 mmol), 30 mg de HOBt (0,22 mmol) y 42 mg de
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,22 mmol). La mezcla se agitó durante tres horas, luego se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} y se lavó secuencialmente con agua, solución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Después de secar sobre
MgSO_{4} y concentrar a vacío, la mezcla se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice usando CH_{3}OH al
5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar el compuesto del
epígrafe, una parte del cual se preparó por HPLC C_{18}
preparativa de fase inversa usando un gradiente lineal de
CH_{3}CN al 35%-100%/H_{3}O con TFA al 0,1% para elución para
obtener 36,0 mg 99,0% de compuesto puro. TLC: Rf = 0,25,
CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 16,45 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 51 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 187A en 15 ml de metanol, se hidrógeno bajo una ligera
presión positiva de hidrógeno en presencia de 10 mg de
Pd(OH)_{2} al 10% durante 14h. Tras filtrar y
concentrar a vacío, la mezcla cruda se recogió en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se trató con 0,203 ml de DIEA y 19,0 mg de
cloruro de 2-quinoxaloilo. La mezcla se agitó
durante 6 h, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
agua. Tras secar sobre MgSO_{4} y concentrar a vacío, una porción
de la mezcla se purificó mediante HPLC C_{18} preparativa de fase
inversa usando un gradiente lineal de 35% a 100% de
CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1% para la elución para obtener
2,1 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25, CH_{3}CN al
6%/H_{2}O con TFA al 0,1% para la aelución para obtener 2,1 mg
del compuesto del epígrafe. TLC: Rf = 0,25 CH_{3}OH al 6% en
CH_{2}Cl_{2}. HPLC. Rt =16,21 min; (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
A una solución de 89,3 mg (0,167 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 39B en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a
0ºC a 5ºC, se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1 ml). Tras
agitar durante 0,5 h, la mezcla resultante se concentró a vacío y la
goma resultante amarilla se usó sin purificación subsecuente.
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo
189A (0,167 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se trató secuencialmente, a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, con 44,2 mg
(0,217 mmol) de ácido
N-Boc-\alpha-aminoisobutírico,
0,444 ml (0,251 mmol) de diisopropiletilamina, 27,1 mg (0,201
mmol) de 1-hidroxibenxotriazol hidratado, 38,5 mg
(0,201 mmol) de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío.
El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido
clorhídrico 0,5N,se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice de baja presión usando un gradiente de
acetato de etilo al 10% al 25%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para
obtener 69,3 mg del producto del epígrafe como un sólido blanco.
TLC: Rf = 0,46, acetato de etilo al 60%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC: Rt
= 15,0 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
A una solución de 60,1 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 189B en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC a 5ºC,
se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1 ml). Tras agitar durante
0,75 h, la mezcla resultante se concentró a vacío y el sólido
blanco resultante se usó directamente para la reacción
posterior.
A una solución de 37 mg (0,059 mmol) del
compuesto resultante del Ejemplo 190A en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se
trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de nitrógeno, con 15,4 mg (0,089 mmol) de
1-hidroxibenzotriazol hidratado, y 17,8 mg (0,089
mmol) de EDC. La mezcla se agitó durante 16 horas y luego se
concentró a vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice de capa fina usando 50% de EtOAc en
CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener 32,5 mg del producto del
epígrafe. TLC: Rf = 0,35, EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC: Rt =
15,65 min; (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente
con la estructura.
Una solución de 2,24 g (6,71 mmol) de
(1S,2RS)-N-(1-bencil-3-cloro-2-hidroxipropil)benciloxicarbonilamina
en 5 ml de metanol se añadió, a temperatura ambiente bajo atmósfera
de nitrógeno, a una suspensión de 0,22 g (10% en peso) de paladio
sobre carbono al 10% en 60 ml de metanol y se hidrogenó durante 24
horas, bajo una ligera presión de hidrógeno positiva. La mezcla se
filtró y concentró a vacío para dar 1,34 g de los productos
diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,33, CH_{3}OH al
10%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 1,34 g (6,71 mmol) de los
compuestos resultantes del Ejemplo 191A en 60 ml de diclorometano,
se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de nitrógeno, con 3,58 g (7,05 mmol) de
Cbz-N-tritil-asparagina,
0,95 g (7,05 mmol) de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, 1,35 g (7,05 mmol) de EDC. La
mezcla se agitó durante 24 horas y luego se concentró a vacío. El
residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua,
NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado; se secó sobre MgSO_{4}; se
filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando
acetato de etilo al 10%/diclorometano, como eluyente para obtener
3,08 g en total de los productos diastereoisómeros mezclados. TLC:
Rf = 0,75, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 2,80 g (4,06 mmol) de los
compuestos resultantes del Ejemplo 191B en 5 ml de metanol, se
añadió, a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, a
una suspensión de 0,28 g (10% en peso) de paladio al 10% sobre
carbono en 100 ml de metanol y se hidrogenó durante 24 horas, bajo
una ligera presión de hidrógeno positiva. La mezcla se filtró y
concentró a vacío para dar 2,26 g de los productos
diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,42, CH_{3}OH al
10%/CH_{2}Cl_{2}.
Una solución de 2,26 g (4,06 mmol) de los
compuestos resultantes del Ejemplo 191C en 60 ml de diclorometano,
se trató secuencialmente, a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno con 0,74 g (4,17 mmol) de ácido quináldico, 0,58 g (4,27
mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y 0,82 g
(4,27 mmol) de EDC. Después de 24 horas, se añadieron 30 ml de
diclorometano. La mezcla se lavó con agua, solución de NaHCO_{3}
al 5%, NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo al
50%/hexano y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. La
retirada del disolvente proporcionó 2,30 g de productos
diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,53, EtOAc al
40%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 1,05 g (1,48 mmol) de los
compuestos resultantes del Ejemplo 191D y 0,36 g (2,37 mmol) de
yoduro de sodio en 15 ml de
metil-etil-cetona se calentó a
reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y luego se concentró a vacío. El residuo se recogió en
diclorometano y se lavó con agua, NaCl saturado, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío, para obtener 1,3 g de
productos diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,58, 0,65 EtOAc al
40%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3})
consistente con la estructura.
Una solución de 207,6 mg (0,26 mmol) de los
compuestos resultantes del Ejemplo 191E y 0,5 ml (5,17 mmol) de
isobutilamina en 9 ml de acetonitrilo en un tubo herméticamente
cerrado se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla se concentró a vacío. El residuo se
recogió en diclorometano, se lavó con agua, NaCl saturado, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, para dar 209,2
mg de productos diastereoisómeros mezclados. TLC: Rf = 0,11,
CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la estructura.
Una solución de 192,9 mg (0,26 mmol) de los
compuestos resultantes del Ejemplo 191F y 0,07 ml (0,388 mmol) de
diisopropiletilamina en 5 ml de diclorometano se trató con 112,9 mg
(0,517 mmol) de
di-terc-butildicarbonato. Después de
24 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó
con agua, NaHCO_{3} al 5%, HCl 0,5 N, NaCl saturado, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de baja
presión usando acetato de etilo al 40%/diclorometano, como eluyente
para dar 147,3 mg de los productos diastereoisómeros mezclados.
TLC: Rf = 0,60, 0,67 EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2};
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 147,3 mg (0,174 mmol) de los
compuestos resultantes del Ejemplo 191G en 2 ml de diclorometano se
trató con 2 ml de ácido trifluoroacético. Después de 4 horas, la
mezcla se concentró a vacío. TLC: Rf = 0,11, CH_{3}OH al
10%/CH_{2}Cl_{2}. A una solución del compuesto resultante en 2
ml de diclorometano se añadieron secuencialmente 0,5 ml de
NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y
67 mg (0,226 mmol) de una mezcla de cloruro de
4-acetamido-3-fluorobencenosulfonilo
y cloruro de
3-ace-tamido-4-fluorobencenosulfonilo.
Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con
diclorometano. La capa orgánica reunida se lavó con NaCl saturado y
luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice
a baja presión usando metanol al 2%/diclorometano, como eluyente
para dar 64 mg de diastereoisómeros mezclados y regioisómeros los
cuales se purificaron adicionalmente con HPLC preparativa para dar
18,9 mg de regioisómeros mezclados que comprenden los compuestos 191
como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,14, CH_{3}OH al
5%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,36 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
Una solución de 81,2 mg (0,096 mmol) del
diastereoisómero resultante de menor Rf del Ejemplo 9/192A en 3 ml
de diclorometano se trató con 3 ml de ácido trifluoroacético.
Después de 4 horas, la mezcla se concentró a vacío. TLC: Rf = 0,11,
CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. A una solución de 20,6 mg
(0,0431 mmol) del residuo resultante en 1 ml de diclorometano se
añadieron secuencialmente 0,3 ml de NaHCO_{3} saturado, una
pequeña cantidad de NaHCO_{3} sólido y 12,4 mg (0,053 mmol) de
cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo. Después de
3 horas la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por HPLC preparativa para obtener 8,3 mg del compuesto del
epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,10, CH_{3}OH al
5%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 12,7 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 13,0 mg 80,026 mmol) del
producto de desprotección del ácido trifluoroacético del Ejemplo
193, en 1 ml de diclorometano se añadieron secuencialmente 0,3 ml
de NaHCO_{3} saturado, una pequeña cantidad de NaHCO_{3}
sólido y 8,4 mg (0,033 mmmol) de cloruro de
5-(isoxazol-3-il)
tiofen-2-sulfonilo. Después de 3
horas la mezcla se diluyó con diclorometano. Las dos capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por HPLC preparativa para obtener 5,1 mg del producto del
epígrafe como un sólido blanco; TLC: Rf = 0,27, CH_{3}OH al
5%/CH_{2}Cl_{2}; HPLC, Rt = 14,4 min;
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de 264 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 140D en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se
añadieron 0,14 ml de diisopropiletilamina y 175 mg de
di-terc-butilpirocarbonato. Después
de agitar durante 4 horas, la mezcla se diluyó con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl 0,5 N y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para obtener
364 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco, el cual se
usó sin purificación subsecuente. TLC: Rf = 0,58, EtOAc al
40%/CH_{2}Cl_{2}.
B. Una solución de 334 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 195A en 5 ml de etanol se hidrogenó bajo 2,1
kg/cm^{2} de hidrógeno en presencia de 80 mg de óxido de platino
(IV) durante 24 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
de baja presión usando EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2}, como
eluyente para obtener 268 mg del compuesto del epígrafe. TLC: Rf =
0,55, EtOAc al 40%/CH_{2}Cl_{2}. (^{1}H)-NMR
(CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
C. Una solución de 268 mg del compuesto
resultante del Ejemplo 195B en 10 ml de EtOAc se trató con HCl
gaseoso anhidro durante 5 minutos. La mezcla de reacción se roció
con nitrógeno y luego se concentró a vacío y el sólido blanco
resultante se usó sin purificación subsecuente, para la siguiente
reacción.
A una solución de 233 mg del compuesto crudo
resultante del Ejemplo 195C en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió
2 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 149 mg de cloruro
de 4-metiloxibencenosulfonilo. Después de 3 horas,
la mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice de baja presión usando
EtOAc al 0% al 20%/CH_{2}Cl_{2}, para dar 225 mg del compuesto
del epígrafe como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,40, EtOAc al
20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,65 minutos.
(^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con la
estructura.
A una solución de
N-Cbz-leucina clorometil cetona (2,0
g) en 20 ml de metanol se añadió, a 0ºC, 1,0 g de borohidruro de
sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas.
La solución se concentró a presión reducida y el residuo se repartió
entre 20 ml de NH_{4}Cl saturado y 500 ml de éter dietílico. La
fracción orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice para dar 1,8 g de sólido blanco.
A una solución del compuesto resultante del
Ejemplo 196A (300 mg) en etanol absoluto se añadieron 67 mg de KOH
en polvo. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se
filtró a través de tierra de diatomeas, y se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en éter dietílico, se secó sobre MgSO_{4}, y
se concentró para dar 230 mg de un aceite incoloro,que se usó
directamente para la reacción posterior.
Una porción de 230 mg del compuesto resultante
del Ejemplo 196B se suspendió en 5 ml de isobutilamina, y la mezcla
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se
concentró a vacío para dar el producto del epígrafe como 179 mg de
un sólido blanco, que se usó directamente para la reacción
posterior.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
81, una solución del compuesto resultante del Ejemplo 196C (170 mg)
en CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar con cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo (150 mg) en presencia de
NaHCO_{3} acuoso. El tratamiento y la cromatografía sobre gel de
sílice dieron 90 mg del producto como un sólido blanco.
Una solución del compuesto resultante del Ejemplo
196D (90 mg) en etanol se trató con 50 mg de paladio al 10% sobre
carbono, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Tras
completarse la reacción, la mezcla se filtró y se concentró a vacío
para dar 60 mg del compuesto del epígrafe, que se usó directamente
para la reacción posterior.
La reacción del compuesto resultante del Ejemplo
196E (60 mg) en CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar con el producto
resultante del Ejemplo 48A (150 mg) como se ha descrito previamente
dio, después de tratamiento acuoso, secado sobre MgSO_{4}, filtado
y concentración a vacío, un residuo que se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/CH_{2}Cl_{2}
como eluyente para dar el producto del epígrafe como 40 mg de sólido
blanco. (^{1}H)-NMR (CDCl_{3}) consistente con
la estructura.
Nosotros medimos las constantes de inhibición de
los compuestos listados en la Tabla VII contra la proteasa de
VIH-1 usando el método de Pennington et al.
anteriormente mencionado.
También medimos la potencia antiviral de los
compuestos en las células CCRM-CEM, siguiendo el
método anteriormente citado de Meek et al. En las tablas
siguientes los valores K_{i} y CI_{90} están expresados en
nM.
En la Tabla VIII, se han empleado las siguientes
clasificaciones:
A: | Inhibe la replicación del VIH en concentraciones de 100 nM o menores. |
B: | Inhibe la replicación del VIH en concentraciones entre 101 y 1.000 nM. |
C: | Inhibe la replicación del VIH en concentraciones entre 1.001 y 10.000 nM. |
D: | Inhibe la replicación del VIH en concentraciones entre 10.001 y 40.000 nM. |
ND: | no ensayado. |
Compuesto | Valor K_{i} | Compuesto | Valor K_{i} | Compuesto | Valor K_{i} |
1 | 4,0 | 55 | 430 | 6,0 | |
2,0 | 56 | 60 | 110 | 28 | |
3 | 32 | 57 | 200 | ||
4 | 19 | 58 | 34 | 111 | 0,3 |
2,0 | 59 | 206 | 4,0 | ||
3,0 | 60 | 4,0 | 3,0 | ||
7 | 8,0 | 0,35 |
Compuesto | Valor K_{i} | Compuesto | Valor K_{i} | Compuesto | Valor K_{i} |
8 | 850 | 61 | 4,0 | 0,5 | |
4,0 | 62 | 72 | <0,1 | ||
4,0 | 63 | 7,0 | 117 | 0,26 | |
64 | 3,0 | <0,1 | |||
11 | 34 | 65 | 0,7 | 119 | 1,8 |
0,1 | 0,4 | 120 | 11 | ||
0,2 | 67 | 7.400 | |||
14 | 0,1 | 68 | 120 | 121 | 2,0 |
<0,1 | 69 | 42 | 122 | 1,2 | |
<0,1 | 70 | 25 | 123 | 10 | |
<0,1 | 124 | 1,1 | |||
<0,1 | 71 | 470 | 0,3 | ||
<0,1 | 72 | 4000 | 126 | 310 | |
0,1 | 73 | 140 | 127 | 650 | |
74 | 11 | 128 | > 5000 | ||
0,7 | 75 | 290 | 129 | 19 | |
1,0 | 76 | ND | 130 | 14 | |
1,5 | 77 | ND | |||
24 | 32,500 | 78 | ND | 131 | 60 |
25 | 3.000 | 79 | ND | 132 | 6,0 |
0,1 | 80 | ND | 133 | 24 | |
27 | 8,0 | 134 | 8,4 | ||
28 | 17 | 81 | 2,3 | 135 | 2,7 |
29 | 17 | 82 | 1,5 | 136 | 18 |
30 | 61 | 83 | ND | 137 | 26 |
84 | 1,4 | 1,4 | |||
31 | ND | 85 | 4,0 | 1,2 | |
32 | 2,5 | 5,0 | <0,1 | ||
33 | 80 | 87 | 10 | ||
34 | 17 | 1,4 | 0,1 | ||
4,0 | 89 | 2,0 | <0,1 | ||
36 | 19 | 90 | 93 | 143 | <0,1 |
0,1 | 8,0 | ||||
38 | 1,5 | 2,5 | 1,4 | ||
39 | 17 | 92 | 20 | 2,0 | |
40 | 1.100 | 0,8 | 1,6 | ||
1,7 | 0,2 | ||||
41 | 220 | 95 | 1,3 | 1,7 | |
42 | 46 | 96 | 8,0 | 6,0 | |
43 | 4.200 | 2,5 | |||
5,0 | 98 | 0,5 | 151 | 0,8 | |
45 | 6,0 | 0,24 | 152 | 2,5 | |
154 | 0,16 | 153 | 0,2 | ||
47 | 4,0 | 154 | 0,5 | ||
1,4 | 101 | 250 | 1,7 | ||
49 | 9,0 | 102 | 33 | 2,8 | |
50 | 11 | 103 | 4,5 | 0,7 | |
104 | 5,5 | <0,1 | |||
51 | ND | 105 | 7,5 | 0,2 | |
0,4 | 106 | 1,4 | 1,0 | ||
53 | 27 | 107 | 1,4 | ||
54 | 22 | 108 | 2,0 | 161 | 20 |
Compuesto | Valor K_{i} | Compuesto | Valor K_{i} | Compuesto | Valor K_{i} |
162 | 0,5 | ||||
163 | 0,5 | ||||
164 | 130 | ||||
0,4 | |||||
<0,1 | |||||
0,45 | |||||
0,6 | |||||
<0,1 | |||||
0,2 | |||||
0,2 | |||||
172 | 21 | ||||
0,6 | |||||
174 | 10 | ||||
0,1 | |||||
176 | <0,1 | ||||
177 | <0,1 | ||||
178 | 0,1 | ||||
179 | 0,4 | ||||
180 | <0,1 | ||||
181 | 0,3 | ||||
0,2 | |||||
0,1 | |||||
184 | 5,0 | ||||
185 | 3,5 | ||||
186 | 140 | ||||
0,3 | |||||
188 | 11,5 | ||||
189 | 5.500 | ||||
190 | ND | ||||
191 | 33 | ||||
192 | 67 | ||||
193 | 400 | ||||
194 | 350 | ||||
0,2 | |||||
196 | ND |
Compuesto | Intervalo CI_{90} | Compuesto | Intervalo CI_{90} |
1 | C | 55 | ND |
2 | B | 56 | ND |
3 | C | 57 | ND |
4 | C | 58 | ND |
5 | B | 59 | ND |
6 | B | 60 | C |
7 | D | ||
8 | ND | 61 | C |
9 | B | 62 | ND |
10 | B | 63 | C |
11 | ND | 64 | C |
Compuesto | Intervalo CI_{90} | Compuesto | Intervalo CI_{90} |
12 | A | 65 | C |
13 | A | 66 | B |
14 | A | 67 | ND |
15 | A | 68 | ND |
16 | B | 69 | ND |
17 | B | 70 | ND |
18 | B | ||
19 | B | 71 | ND |
20 | A | 72 | ND |
21 | A | 73 | ND |
22 | B | 74 | ND |
23 | B | 75 | ND |
24 | ND | 76 | ND |
25 | ND | 77 | ND |
26 | B | 78 | ND |
27 | C | 79 | ND |
28 | ND | 80 | ND |
29 | C | ||
30 | ND | 81 | C |
31 | ND | 82 | C |
32 | C | 83 | ND |
33 | ND | 84 | C |
34 | ND | 85 | C |
35 | B | 86 | B |
36 | ND | 87 | C |
37 | B | 88 | B |
38 | C | 89 | C |
39 | C | 90 | ND |
40 | ND | ||
91 | B | ||
41 | ND | 92 | ND |
42 | ND | 93 | B |
43 | ND | 94 | B |
44 | B | 95 | C |
45 | C | 96 | ND |
46 | ND | 97 | B |
47 | C | 98 | B |
48 | B | 99 | B |
49 | C | 100 | A |
50 | C | ||
101 | ND | ||
51 | C | 102 | ND |
52 | B | 103 | C |
53 | ND | 104 | C |
54 | C | 105 | ND |
106 | C | ||
107 | C | ||
108 | C | ||
109 | B | 163 | B |
110 | ND | 164 | ND |
Compuesto | Intervalo CI_{90} | Compuesto | Intervalo CI_{90} |
165 | B | ||
111 | C | 166 | A |
112 | B | 167 | B |
113 | B | 168 | A |
114 | B | 169 | A |
115 | B | 170 | B |
116 | A | ||
117 | C | 171 | A |
118 | B | 172 | ND |
119 | C | 173 | A |
120 | ND | 174 | ND |
175 | A | ||
121 | C | 176 | ND |
122 | C | 177 | ND |
123 | ND | 178 | ND |
124 | D | 179 | ND |
125 | B | 180 | ND |
126 | ND | ||
127 | ND | 181 | ND |
128 | ND | 182 | B |
129 | ND | 183 | B |
130 | ND | 184 | ND |
185 | ND | ||
131 | ND | 186 | ND |
132 | ND | 187 | B |
133 | ND | 188 | C |
134 | ND | 189 | ND |
135 | C | 190 | ND |
136 | ND | ||
137 | ND | 191 | C |
138 | B | 192 | C |
139 | B | 193 | ND |
140 | A | 195 | ND |
195 | A | ||
141 | B | 196 | ND |
142 | A | ||
143 | A | ||
144 | B | ||
145 | B | ||
146 | B | ||
147 | B | ||
148 | A | ||
149 | B | ||
150 | B | ||
151 | C | ||
152 | ND | ||
153 | ND | ||
154 | ND | ||
155 | B | ||
156 | B |
Compuesto | Intervalo CI_{90} | Compuesto | Intervalo CI_{90} |
157 | B | ||
158 | A | ||
159 | B | ||
160 | A | ||
161 | ND | ||
162 | C |
Como se demuestra en las Tablas VII y VIII, todos
los compuestos ensayados mostraron actividad inhibitoria y
anti-viral. Además, varios de estos compuestos
exhibieron niveles de actividad mucho mayores que los de los
inhibidores de proteasa de VIH conocidos.
Claims (15)
1.Un compuesto de fórmula I:
(I)A--(B)_{x}--
\delm{N}{\delm{\para}{H}}--
\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}H--
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}H--CH_{2}--
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}--SO_{2}--E
en la
que:
A se selecciona del grupo consistente de H; Ht;
-R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de
C_{1}-C_{6}; el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente de hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4},
Ht, -O- Ht, -NR^{2}-
-CO-N(R^{2})(R^{2}) y
-CO-N-(R^{2})(R^{2}); y
-R^{1}-alquenilo de
C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente de hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4},
Ht,
-O-Ht,-NR^{2}-CO-N(R^{2})(R^{2})
y -CO-N(R^{2})(R^{2});
cada R^{1} se selecciona independientemente del
grupo consistente de -C(O)-,
-S(O)2-, -C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)2,
-NR^{2}-S(O)2-,
-NR^{2}-C(O)- y
NR^{2}-C(O)- C(O)-;
cada Ht independientemente se selecciona del
grupo consistente de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de
C_{5}-C_{7}; arilo de
C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o
insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)n,
en donde dicho heterociclo puede estar
benzo-condensado; y en donde cualquier miembro de
dicho Ht puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2},
-R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH,
-CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})(R^{2}),
-S(O)_{2}-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-C(O)R^{2}, -S(O)_{n}R^{2},
-OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{7},
metilendioxi,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, R^{7} y
-O-R^{7};
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H y alquilo de
C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido con
R^{7}; con la condición de que cuando R^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con R^{7}, dicho
R^{7} no se puede sustituir con un resto que contiene
R^{7};
B, cuando está presente, es
-N(R^{2})-C(R^{3})(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H, Ht, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} y cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de
dicho R^{3}, excepto H, puede estar sustituido opcionalmente con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente
de -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2},
NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
D y D' son independientemente seleccionados del
grupo consistente de R^{7}; alquilo de
C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en cicloalquilo de C_{3}-C_{6};
-OR^{2}, -R^{3}, -O-R^{7} y R^{7};
alquenilo de C_{2}-C_{4}, el cual puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del
grupo consistente de cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}; -OR^{2}, -R^{3},
-O-R^{7} y R^{7}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con o condensado con R^{7}; y cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con o condensado con R^{7};
cada R^{7} se selecciona independientemente del
grupo consistente en fenilo; anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros
y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} y
N(R^{2}), en donde dicho anillo carbocíclico o
heterocíclico puede estar saturado o insaturado y sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido con
-OH y opcionalmente sustituido con R^{7}, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-NR^{2})(R^{2}), halo y -
CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht;
O-Ht; Ht-Ht;
-O-R^{3}; -NR^{2}R^{3}, alquilo de
C_{1}-C_{6},el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en R^{4} y Ht; alquenilo de
C_{2}-C_{6}; el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos consistentes en R4 y Ht;
carbociclo de C_{3}-C_{6} saturado, el cual
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos
consistentes en R^{4} y Ht; y carbociclo de
C_{5}-C_{6} insaturado, el cual puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del
grupo consistente en R^{4} y Ht; y
cada R^{4} se selecciona independientemente del
grupo consistente en -OR^{2},
-C(O)-NHR^{2},
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo,
-NR^{2}-C(O)-R^{2} y
-CN, con la condición de que el compuesto no se
selecciona del grupo que consiste en:
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-4-fluoro-benceno-sulfonil)-bencil-amino-
(1S,2sin-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino-succinamida
y
(S)-N-1-(3-((4-acetil-amino-3-fluoro-bencenosulfonil)-bencil-amino)-(1S,2
sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((5-acetilamino-3-metil-tiazol-2-sulfonil)-bencil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(1-bencil-3-(bencil-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino)-
(1S,2sin)-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-bencil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxipropil)-2-((quinolin-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-3-(bencil-(3-sulfamoilbencenosulfonil)-amino)-2-
(sin)-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-2-(sin)-hidroxil-3-(isobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((4-bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfonil)-isobutil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((4-acetilamino-3-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-4-fluorobencenosulfonil)-isobutil-amino)-
(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(1-(S)-bencil-3-((4-acetilaminobenceno-sulfonil)-isobutil-amino)-2-(sin)-hidroxipropil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((5-acetilamino-3-metil-tiazol-2-sulfonil)-isobutil-amino)-
(1S,2
sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((3-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
(S)-N-1-(3-((benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
N-1-((1S-2sin)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-isobutil-3,3-dimetilsulfamida)-propil)-2-((quinolina-2-carbonil)-amino)-succinamida;
N-1-(3-((4-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-2-il-metoxicarbonil-amino)-3-S-metilbutiramida;
N-1-(3-((4-acetilamino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-4-il-metoxicarbonil-amino)-3-S-metilbutiramida;
N-1-(3-((4-fluoro-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-(1S,2sin)-1-bencil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin-2-il-metoxicarbonil-amino)-3-S-metilbutiramida;
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
3,4-dicloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
2,4-dimetil-tiazol-5-ácido
sulfónico-(1,1-dimetil-etoxicarbonilamino)-
(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutil-amida;
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrouran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrairofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
y
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil-N-isobutil-bencenosulfonamida;
Benzo(1,2,5)oxadiazol-5-ácido
sulfónico-((2sin,
3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-
(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrouran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil-fenil)-acetamida
y
N-(4-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetra-idrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
N-(2-fluoro-5-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
N-(3-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil-acetamida;
4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
N-(4-(((sin)-2-hidroxi-(S)-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(R)-3-il)-oxicarbonilamino)-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(R)-3-ilmetoxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
y
4-fluoro-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(S)-3-ilmetoxi-carbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahi-drofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-bencenosulfonamida;
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metoxi-bencenosulfonamida;
4-fluoro-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-(S)-4-il)-metoxicarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
Ácido
benceno-1,3-disulfónico-1-amida-3-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-
(S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonil-amino)-butil)-isobutilamida;
Ácido
furan-3-sulfónico-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
N-((3-aliloxicarbonilamino)-2sin,3S)-2-hidroxi-4-fe-nil-butil)-N-ciclopentilmetil-4-fluoro-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-N-((3-etoxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-4-fluorobencenosulfonamida;
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonil)-butil)-bencenosulfonamida;
N-(4-(ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamo-il)-fenil)-acetamida;
3-cloro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-ciclopentilmetil-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-4-(S)-il-metil)-oxicarbonilamino)-4-fenil-butil)-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil-4-metoxi-bencenosulfonamida;
Sal de ácido trifluoroacético del ácido
piridin-3-sulfónico-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-ácido
sulfónico-((sin,
3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-
((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
N-(4-((3-aliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenilbutil)-ciclopentilmetilsulfamoilo)-fenil)-acetamida;
N-(4-(ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
Ácido
piridin-3-sulfónico-ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-
((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-amida;
Ácido
piperidin-1-sulfónico-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutilamida;
N-4-((2-(sin)-hidroxi-3-((2-metoximetil-aliloxi-carbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-isobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamida;
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido
sulfónico-((aliloxicarbonilamino)-
(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-ciclopentilmetilamida;
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ácido
sulfónico-ciclo-pentilmetil-
((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-amida;
N-ciclohexilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-ciclohexilmetil-4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
N-(4-(ciclohexilmetil)-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil-fenil)-acetamida;
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((sin)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-metil-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-4-nitro-bencenosulfonamida;
4-amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahi-drofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-4-nitro-bencenosulfonamida;
4-amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
2,4-diamino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
4-hidroxi-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida;
N-ciclopentilmetil-4-fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
3,4-dicloro-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-bencenosulfonamida;
Benciloxicarbonil-(L)-isoleucin-N-(5-((3-amino-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-isobutil-sulfamoil)-2-fluoro-fenil)-acetamida;
y
N-((2sin,3S)-4-ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidro-furan-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-bencenosulfonamida.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde
dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula XXII:
y A, D', y E se definen como en la reivindicación
1.
3. El compuesto según la reivindicación 1, donde
dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula XXIII:
y x, Ht, R^{3}, D' y E se definen como en la
reivindicación
1.
4. El compuesto según la reivindicación 1, donde
dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula XXXI:
y A, R^{3}, D' y E se definen como en la
reivindicación
1.
5. Un compuesto de fórmula I, en el que:
A se selecciona del grupo consistente en H; Ht;
-R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo de
C_{1}-C_{6}; el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en hidroxilo, alcoxi de C_{1}-C_{4},
Ht, O- Ht; y
-R^{1}-alquenilo de
C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo
consistente en hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4},
Ht y -O-Ht; cada R^{1} se selecciona
independientemente del grupo consistente en -
C(O)-, -S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2} y
-NR^{2}-S(O)_{2}-;
cada Ht se selecciona independientemente del
grupo consistente en cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo de
C_{5}-C_{7}; arilo de
C_{6}-C_{10}; y heterociclo saturado o
insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, O y S, el cual puede estar opcionalmente
benzocondensado; y en donde cualquier miembro de dicho heterociclo
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2} y,
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2};
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H y alquilo de
C_{1}-C_{3};
B, cuando está presente, es
-NH-CH(R^{3})-C(O)-;
x es 0 ó 1;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de
Ht, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} y cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, en donde cualquier miembro de
dicho R^{3}, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en
-OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})_{2},
Ht y -CN;
n es 1 ó 2;
D y D' se seleccionan independientemente del
grupo consistente en R^{7}; alquilo de
C_{1}-C_{4}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con cicloalquilo de C_{3}-C_{6};
o R^{7}; alquenilo de C_{2}-C_{4}, el cual
puede estar sustituido opcionalmente con cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} o R^{7}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} que puede estar opcionalmente
sustituido o condensado con R^{7}; y cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con o condensado con R^{7};
R^{7} se selecciona independientemente del
grupo consistente de fenilo; anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros
y anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde dicho anillo
carbocíclico o heterocíclico puede estar saturado o insaturado y
sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del
grupo consistente de oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
alquilo de C_{1}-C_{3} sustituido
con -OH, y opcionalmente sustituido con R^{7}, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo y
-CF_{3};
E se selecciona del grupo consistente en Ht;
-O-R^{3}; -NR^{2}R^{5}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más de R^{4} o Ht; alquenilo de
C_{2}-C_{6}, el cual puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más de R4 o Ht; carbociclo de
C_{3}-C_{6} saturado, el cual puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más de R^{4} o Ht; y
carbociclo de C_{5}-C_{6} insaturado, el cual
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de R^{4} o
Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente del
grupo consistente en -OR^{2},
-C(O)-NHR^{2},
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, y
-CN; y
cada R^{5} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H y R^{3}.
6. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que:
A es R^{1}-Ht; y
D' se selecciona del grupo consistente en alquilo
de C_{1}-C_{3} y alquenilo de
C_{1}-C_{3}, donde dicho alquilo o alquenilo
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, -OR^{2},
-O-R^{7}, y R^{7}.
7. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que:
R^{3} se selecciona del grupo consistente en
alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{5}-C_{6}, cicloalquenilo de
C_{5}-C_{6}, y un heterociclo saturado o
insaturado de 5-6 miembros, en donde cualquier
miembro de dicho R^{3} puede estar sustituido opcionalmente con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de
-OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
Ht, -CN, - SR^{2}, -CO_{2}R^{2},
NR^{2}-C(O)-R^{2}; y
D' se selecciona del grupo consistente en alquilo
de C_{1}-C_{3} y alquenilo C_{3}, donde
dicho alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con
uno o más grupos seleccionados del grupo consistente en cicloalquilo
de C_{3}-C_{6}, -OR^{2},
-O-R^{7}, y R^{7}.
8. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que:
A es R^{1}-Ht; y
Cada R^{3} es independientemente alquilo de
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido
opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo consistente
de -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2},
NR^{2}-C(O)-R^{2}; y
D' es alquilo de C_{1}-C_{4}
que puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado
del grupo consistente en cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, -OR^{2},
-O-R^{7}, y R^{7}; y
E se selecciona del grupo consistente en Ht,
Ht-Ht y -NR^{2}R^{3}.
9. El compuesto según la reivindicación 1, donde
dicho compuesto tiene un peso molecular menor que o igual a
aproximadamente 700 g/mol.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, donde
dicho compuesto tiene un peso molecular menor que o igual a
aproximadamente 600 g/mol.
11. Una composición farmacéutica eficaz contra la
infección viral que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz
de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-4, y un excipiente, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, que comprende además un agente antiviral
adicional.
13. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la infección por VIH en un
mamífero.
14. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 para la preparación de una
composición farmacéutica para prevenir la infección por VIH en un
mamífero.
15. El uso según la reivindicación 13 ó 14, en el
que dicha infección por VIH es VIH-1,
VIH-2, o HTLV.
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