ES2535975T3 - Compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inmunoalérgicas y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos - Google Patents

Compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inmunoalérgicas y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos Download PDF

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Abstract

Compuesto representado por la estructura de fórmula I:**Fórmula** en la que: la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble; R1 y R2 son iguales o diferentes e, independientemente entre sí, son grupos representados por las fórmulas:**Fórmula** o en las que R5 es H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; A-B es un grupo representado por la fórmula:**Fórmula** o y (a) m es un número entero de 0 ó 1, n es un número entero de 1-500, y X es O, -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; o (b) m es 1, n es un número entero de 0-500, y X es -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; y Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; o de fórmula II:**Fórmula** en la que R es un polímero de polialquilenglicol que tiene n unidades, en el que n 5 es un número entero desde 1-100, y R7 y R8 son grupos representados por las siguientes fórmulas en las combinaciones mostradas:**Tabla** y sales o hidratos del mismo; siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-5 indol-3-il)-etil]-3- fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-feniletil)- 3-(1H-indol-3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4- hidroxifenil)-etil]-3-fenil-propionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)- propionamida.

Description

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65 E03758581
30-04-2015
DESCRIPCIÓN
Compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inmunoalérgicas y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad inmunoalérgica y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades de los sistemas inmunitarios representan una amenaza importante debido a los efectos potencialmente devastadores que tales enfermedades tienen sobre la humanidad. Una clase de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario son las enfermedades inmunoalérgicas. Las enfermedades inmunoalérgicas son una causa importante de preocupación, y están llevándose a cabo muchas investigaciones con el fin de desarrollar compuestos potentes que serán eficaces en el tratamiento de tales enfermedades. La alergia es un estado de hipersensibilidad inducida por exposición a un antígeno (alérgeno) particular que da como resultado una reacción inmunológica perjudicial con las exposiciones posteriores. Un ejemplo de una enfermedad inmunoalérgica es la rinitis alérgica (fiebre del heno). La rinitis alérgica es un estado inmunoalérgico común que afecta a uno de cada cinco estadounidenses. En los EE.UU., se gastan más de mil millones de dólares cada año para tratar este estado. Algunos de los síntomas de la rinitis alérgica son estornudos, congestión nasal e irritación ocular. Otro ejemplo de una enfermedad inmunoalérgica es el asma bronquial, un problema respiratorio que resulta del espasmo (broncoespasmo) de los músculos que rodean las paredes de las vías respiratorias pulmonares (bronquios). El asma alérgica es el tipo de asma más común, que aparece normalmente por primera vez en la niñez.
Otro ejemplo de una enfermedad inmunoalérgica es la psoriasis, que es una enfermedad crónica de la piel caracterizada por descamación e inflamación, y afecta a del 1,5 al 2 por ciento de la población de los Estados Unidos, o casi a 5 millones de personas. Se produce en todos los grupos de edad y aproximadamente de manera equitativa entre hombres y mujeres. Las personas con psoriasis pueden padecer malestar, movimiento restringido de las articulaciones y angustia emocional.
Otro tipo de enfermedad inmunoalérgica es la enfermedad de Crohn, que es una enfermedad inflamatoria crónica de los intestinos. Provoca principalmente úlceras en los intestinos delgado y grueso pero puede afectar al aparato digestivo en cualquier lugar entre la boca y el ano. La enfermedad se encuentra con igual frecuencia en hombres y mujeres, y afecta habitualmente a pacientes jóvenes en la adolescencia o de veintitantos años de edad. Una vez que empieza la enfermedad, tiende a ser un estado crónico, recurrente con periodos de remisión y agravamiento de la enfermedad.
Una tercera clase de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario son las enfermedades autoinmunitarias. Las enfermedades autoinmunitarias son dolencias que se producen cuando los tejidos del organismo se ven atacados por el propio sistema inmunitario. El sistema inmunitario es una organización compleja dentro del organismo que está diseñado normalmente para buscar y destruir invasores del organismo, particularmente infecciones. Los pacientes con estas enfermedades tienen anticuerpos inusuales en su sangre que seleccionan como diana sus propios tejidos corporales. Un ejemplo de una enfermedad autoinmunitaria es el lupus eritematoso sistémico. El lupus es un estado inflamatorio crónico, provocado por una enfermedad autoinmunitaria, que provoca enfermedad de la piel, el corazón, los pulmones, los riñones, las articulaciones y el sistema nervioso. Cuando están implicados órganos internos, el estado se denomina lupus eritematoso sistémico. Otro tipo de una enfermedad autoinmunitaria es la tiroiditis autoinmunitaria, que es una enfermedad autoinmunitaria de la tiroides. Otro tipo de enfermedad autoinmunitaria es la artritis reumatoide, que provoca inflamación crónica de las articulaciones, el tejido alrededor de las articulaciones, así como otros órganos en el organismo.
Otro ejemplo de un sistema autoinmunitario es la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE). La EAE es un estado inflamatorio del sistema nervioso central, que es el equivalente murino a la esclerosis múltiple.
Una cuarta clase de estados relacionados con el sistema inmunitario es el rechazo de órganos o tejidos tras el trasplante. El rechazo de órganos o tejidos es una complicación importante que se produce en pacientes que se han sometido a trasplante. Por ejemplo, se cree que la enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc), una complicación importante que se produce en pacientes después de trasplante alogénico de médula ósea, es el resultado de un proceso de tipo autoinmunitario mediado por células T inmunocompetentes. La EICH crónica da como resultado a menudo lesiones esclerodermoide-fibróticas de la piel [véase, por ejemplo, Chosidow et al., Sclerodermatous chronic graft-versus-host disease, analysis of seven cases. J Am Acad Dermatol 26: 49-53, 1992]. Otros ejemplos de rechazo de órganos o tejidos tras el trasplante incluyen rechazo de injerto de piel y rechazo de injerto cardiaco.
Las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades inmunoalérgicas representan un problema importante para
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la sociedad. El rechazo de órganos o tejidos tras el trasplante presenta otro problema que limita gravemente el uso y la aplicación del trasplante de tejidos y órganos en medicina.
Arutyunyan, A. A et al: Pharm. Chem. J. (traducc. al inglés.), vol. 23, n.º 10, 1989, páginas 837-840 se refiere a
5 N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, Yasuma T. et al: J. Med. Chem, vol. 41, n.º 22, 1998, páginas 4301-4308 se refiere a N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3-fenil-propionamida, Braun N. A. et al: Journal of Organic Chemistry, vol. 65, n.º 14, 2000, páginas 4397-4408 se refiere a N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida y N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-(1H-indol-3-il)-propionamida, Luly J. R. et al: Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 143, n.º 1, 1987, páginas 44-51 se refiere a N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida,
10 Takeuchi H. et al: Neurosciences, vol. 9, n.º 1, 1983, páginas 122-123 se refiere a N-[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)etil]-3-fenil-propionamida, el documento US4908322 se refiere a N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4hidroxifenil)-propionamida y el documento US6110992 se refiere a compuestos útiles para tratar enfermedades inflamatorias e inmunitarias.
15 Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos útiles en el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades inmunoalérgicas, enfermedades autoinmunitarias y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos tras el trasplante.
20 La presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula I
imagen1
25 enlaque
la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble;
En una realización, R1 y R2 son iguales o diferentes, e independientemente entre sí, son grupos representados por
30 las fórmulas:
imagen2
en las que R5 es H, OH u OR6 (en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado); y A-B es un grupo representado 35 por la fórmula:
imagen3
40
y
45
a) m es un número entero de 0 ó 1, n es un número entero de 1-500 y X es O, -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O,
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o b) m es 1, n es un número entero de 0-500 y X es CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; y
Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O
5 siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3-fenilpropionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-(1H-indol3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-3-fenilpropionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)-propionamida.
10 En una realización, m es 1; y n es un número entero de 0-50.
En otra realización, n es un número entero desde 1-100.
En otra realización, n es un número entero desde 1-200.
15 En aún otra realización, n es un número entero desde 1-500.
Por ejemplo, n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69, 70 ó 75. Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69.
20 En otra realización, la presente invención proporciona las sales o los hidratos del compuesto presentado por la estructura de fórmula I.
En una realización, R1 es 25
imagen4
en la que R5 es H u OH. En otra realización, R1 es fenilo. En otra realización, R1 es
imagen5
En una realización, R2 es
imagen6
en la que R5 es H u OH. En otra realización, R2 es fenilo. En otra realización, R2 es
imagen7
40 En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula II E03758581
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imagen8
en la que
5 la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble; R5 y R5’ son, independientemente entre sí, H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado. a) m es un número entero de 0 ó 1, n es un número entero de 1-500 y X es O, -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o
10 -CH2CH(CH3)O;
o b) m es 1, n es un número entero de 0-500 o X es -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;
y Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O
15 siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3-fenilpropionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-(1H-indol3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-3-fenilpropionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)-propionamida.
20 En una realización, m es 1; y n es un número entero de 0-50.
En otra realización, n es un número entero desde 1-100.
25 En otra realización, n es un número entero desde 1-200.
En aún otra realización, n es un número entero desde 1-500.
En otra realización, n es un número entero desde 5-75.
30 Por ejemplo, n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69, 70 ó 75. Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69.
En otra realización, la presente invención proporciona las sales o los hidratos del compuesto presentado por la 35 estructura de fórmula II.
En una realización, X es -CH2O.
En una realización, m es 0. En otra realización, m es 1. 40 Además, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula III
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imagen9
en la que la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble; R5 y R5’ son, independientemente entre sí, H, OH u OR6 (en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado), Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o 5 -CH2CH(CH3)O, y n es un número entero de 0-50
siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3-fenilpropionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-(1H-indol3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-3-fenil
10 propionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)-propionamida.
En otra realización, n es un número entero desde 1-100. En otra realización, n es un número entero desde 1-200.
En aún otra realización, n es un número entero desde 1-500. 15 En otra realización, n es un número entero desde 5-75.
Por ejemplo, n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69, 70 ó 75. Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69.
20 En otra realización, la presente invención proporciona las sales o los hidratos del compuesto presentado por la estructura de fórmula IV.
En una realización, Z es -CH(CH3)CH2O. 25 Además, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula IV
imagen10
30 en la que la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble; R5 y R5’ son, independientemente entre sí, H, OH u OR6 (en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado); y Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O.
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n es un número entero de 0-50. En otra realización, n es un número entero desde 1-100. En otra realización, n es un número entero desde 1-200.
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En aún otra realización, n es un número entero desde 1-500. En otra realización, n es un número entero desde 5-75.
5 Por ejemplo, n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69, 70 ó 75. Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69. En otra realización, la presente invención proporciona las sales o los hidratos del compuesto presentado por la
estructura de fórmula IV. 10 En una realización, R5 es H. En otra realización, R5 es OH. En una realización, R5’ es H. En otra realización, R5’ es OH. 15 En una realización, n es un número entero de 1-20. En otra realización, n es un número entero de 10-20. En otra realización, n es 17. Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula A, B, C, D, E o F: 20 Fórmula A
imagen11
Fórmula B
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Fórmula C
imagen13
Fórmula D E03758581
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Fórmula E
imagen15
Fórmula F
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en las que R es un polímero de polialquilenglicol que tiene n unidades, en el que n es un número entero desde 1-100;
10 siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3-fenilpropionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-(1H-indol3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-3-fenilpropionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)-propionamida.
15 En una realización, el polímero de polialquilenglicol es poliisopropilenglicol.
El valor para n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69, 70 ó 75. Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69.
20 Además, en una realización, la presente invención proporciona una composición que comprende uno o más compuestos de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F. En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como principio activo uno o más compuestos de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, E o F, junto con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
25 Además, en una realización, la presente invención proporciona uno o más compuestos de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F y/o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F para su uso en el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades inmunoalérgicas en aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias. En una realización, la enfermedad inmunoalérgica es asma
30 bronquial, rinitis alérgica, psoriasis o enfermedad de Crohn.
Además, en una realización, la presente invención proporciona uno o más compuestos de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F y/o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F para su uso en el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades autoinmunitarias en
35 aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias. En una realización, la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, artritis reumatoide, diabetes, esclerosis múltiple y encefalomielitis autoinmunitaria experimental.
Además, en una realización, la presente invención proporciona uno o más compuestos de fórmula I, II, III, IV, VII, A,
40 B, C, D, E o F y/o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F para su uso en el tratamiento, la prevención y el control de rechazo de trasplantes de órganos o tejidos en aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias. En una realización, el rechazo de trasplantes de órganos o tejidos es rechazo de riñón, rechazo de médula ósea, rechazo de injerto de piel, rechazo de injerto cardiaco o enfermedad de injerto contra huésped crónica.
45 A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente
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documento, en la práctica o las pruebas de la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales adecuados.
La descripción anterior expone de manera bastante amplia las características más importantes de la presente invención para que pueda entenderse la descripción detallada de la misma que sigue, y para que puedan apreciarse mejor las presentes contribuciones a la técnica. Otros objetos y características de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada considerada junto con los dibujos adjuntos. Sin embargo, debe entenderse que los dibujos se diseñan únicamente con fines de ilustración y no como definición de los límites de la invención, para lo que debe hacerse referencia a las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 75 sobre células de bazo ± ConA. La figura 2 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 77 sobre células de bazo ± ConA. La figura 3 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 75 + AV 77 sobre células de bazo ± ConA. La figura 4 es un gráfico de barras que resume el efecto de AV 75 y AV 77 sobre células de bazo ± ConA. La figura 5 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 75 sobre células de bazo ± ConA. La figura 6 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 75 sobre células de bazo ± ConA. La figura 7 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 81 sobre células de bazo ± ConA. La figura 8 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 82 sobre células de bazo ± ConA. La figura 9 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 86 sobre células de bazo ± ConA. La figura 10 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 87 sobre células de bazo ± ConA. La figura 11 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 75 sobre células de bazo ± PHA. La figura 12 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 75 sobre células de bazo ± PHA. La figura 13 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 76 sobre células de bazo ± PHA. La figura 14 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 77 sobre células de bazo ± PHA. La figura 15 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 74 sobre CMSP ± PHA. La figura 16 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 75 sobre CMSP ± PHA. La figura 17 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 76 sobre CMSP ± PHA. La figura 18 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 77 sobre CMSP ± PHA. La figura 19 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 72 y AV 73 sobre CMSP ± ConA en relación con
las tratadas con ciclosporina A.
La figura 20 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 74 sobre CMSP ± ConA en relación con las tratadas con ciclosporina A. La figura 21 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 75 sobre CMSP ± ConA en relación con las
tratadas con ciclosporina A.
La figura 22 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 76 sobre CMSP ± ConA en relación con las tratadas con ciclosporina A. La figura 23 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 77 sobre CMSP ± ConA en relación con las
tratadas con ciclosporina A. La figura 24 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 61, AV75 y AV 77 sobre CMSP ± ConA en
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relación con las tratadas con ciclosporina A.
La figura 25 es un gráfico de barras que representa el efecto de AV 61, AV75 y AV 77 sobre células dendríticas ± ConA en relación con las tratadas con ciclosporina A.
5 Las figuras 26 A, B y C son gráficos lineales que representan el efecto de AV 75 sobre encefalomielitis autoinmunitaria experimental. La puntuación patológica se registra en función de los días tras el tratamiento.
La figura 27 A es un gráfico de barras que resume el efecto de AV 75 sobre la respuesta proliferativa frente a una
10 variedad de antígenos por linfocitos obtenidos a partir de ganglios linfáticos de ratón; la figura 27 B representa el efecto de AV 75 sobre la respuesta proliferativa frente a LPS por linfocitos obtenidos a partir de ganglios linfáticos de ratón; la figura 27 C representa el efecto de AV 75 sobre la respuesta proliferativa frente a SEB por linfocitos obtenidos a partir de ganglios linfáticos de ratón; la figura 27 D representa el efecto de AV 75 sobre la respuesta proliferativa frente a ConA por linfocitos obtenidos a partir de ganglios linfáticos de ratón; la figura 27 E representa el
15 efecto de AV 75 sobre la respuesta proliferativa frente a PPD por linfocitos obtenidos a partir de ganglios linfáticos de ratón; la figura 27 F representa el efecto de AV 75 sobre la respuesta proliferativa frente a PLP por linfocitos obtenidos a partir de ganglios linfáticos de ratón; la figura 27 G representa el efecto de AV 75 sobre la respuesta proliferativa con respecto a linfocitos tratados con control obtenidos a partir de ganglios linfáticos de ratón.
20 Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas novedosos útiles en el tratamiento de enfermedades inmunoalérgicas, enfermedades autoinmunitarias y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos. La presente invención proporciona además uno o más de los compuestos representados por la estructura de fórmula
25 I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F para su uso en el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades inmunoalérgicas, enfermedades autoinmunitarias y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula I:
imagen17
en la que R1 y R2 son iguales o diferentes, e independientemente entre sí, son grupos representados por las fórmulas;
imagen18
en las que
40 R5 es H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; A-B es un grupo representado por la fórmula:
imagen19
y
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a) m es un número entero de 0 ó 1, n es un número entero de 1-500, y
X es O, -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; o b) m es 1, n es un número entero de 0-500 y X es 5 CH2O, -CH2CH2, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;
Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;
y sales o hidratos del mismo
10 siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3-fenilpropionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-(1H-indol3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-3-fenilpropionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)-propionamida.
15 En otra realización, n es un número entero desde 1-100.
En otra realización, n es un número entero desde 1-200.
20 En aún otra realización, n es un número entero desde 1-500.
Por ejemplo, n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69, 70 ó 75. Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69.
25 En otra realización, la presente invención proporciona además un compuesto representado por la estructura de fórmula II:
imagen20
30 enlaque
R5 y R5’ son, independientemente entre sí, H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
a) m es un número entero de 0 ó 1, n es un número entero de 1-500 y
35 X es O, -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; o b) m es 1, n es un número entero de 0-500 y X es -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;
Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; 40 y sales o hidratos del mismo
siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3-fenilpropionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-(1H-indol45 3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-3-fenilpropionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)-propionamida.
En otra realización, n es un número entero desde 1-100.
50 En otra realización, n es un número entero desde 1-200.
En aún otra realización, n es un número entero desde 1-500.
Por ejemplo, n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69,
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70 ó 75. Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula III:
imagen21
en la que R5 y R5’ son, independientemente entre sí, H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
10 Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; n es un número entero de 0-50;
15 y sales o hidratos del mismo siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3-fenilpropionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-(1H-indol3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-3-fenil
20 propionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)-propionamida. En otra realización, n es un número entero desde 1-100. En otra realización, n es un número entero desde 1-200.
25 En aún otra realización, n es un número entero desde 1-500. En otra realización, n es un número entero desde 5-75. Por ejemplo, n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69,
30 70 ó 75. Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69. La presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula IV:
imagen22
en la que R5 y R5’ son, independientemente entre sí, H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
n es un número entero de 0-50;
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y sales o hidratos del mismo
siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3-fenil
5 propionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-(1H-indol3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-3-fenilpropionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)-propionamida.
En otra realización, n es un número entero desde 1-100.
10 En otra realización, n es un número entero desde 1-200.
En aún otra realización, n es un número entero desde 1-500.
15 En otra realización, n es un número entero desde 5-75.
Por ejemplo, n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69, 70 ó 75. Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69.
20 Tal como se contempla en el presente documento, un grupo “alquilo” se refiere a un hidrocarburo alifático saturado, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos. En una realización, el grupo alquilo tiene 1-4 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo es un grupo metilo. En otra realización, el grupo alquilo es un grupo etilo. En otra realización, el grupo alquilo es un grupo propilo. En otra realización, el grupo alquilo es un grupo butilo. El grupo alquilo puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de
25 halógeno, hidroxilo, alcoxicarbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y tioalquilo.
En una realización, R1 y R2 son iguales o diferentes en los compuestos de la invención, e, independientemente entre sí, son un grupo representado por la fórmula:
imagen23
En una realización, A-B es un grupo representado por la fórmula:
imagen24
En una realización, m es un número entero de 0 ó 1, n es un número entero de 1-500 y X es O, -CH2O, -CH2CH2O,
40 -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; o m es 1, n es un número entero de 0-500 y X es -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;
En una realización, Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O.
45 En una realización, n es un número entero de 0-50, cuando m = 1. En otra realización, n es un número entero de 1-20. En otra realización, n es un número entero de 10-20. En otra realización, n es 17. En diversas otras realizaciones, n es 1, 7, 12 ó 34. En otras realizaciones, n es un número entero desde 1-100, un número entero desde 1-200, un número entero desde 1-500. En otra realización, n es un número entero desde 5-75. Por ejemplo, n puede ser 1, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69, 70 ó 75.
50 Preferiblemente, n es 1, 7, 12, 17, 34 ó 69.
En una realización, R5 es H, OH u OR6.
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En una realización, R5’ es H, OH u OR6.
En una realización, R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
Las metodologías de síntesis para obtener los compuestos se dan a conocer en detalle en la sección de ejemplos, a continuación. Sin embargo, debe resultar evidente para un experto en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier método de síntesis viable y que las síntesis expuestas en la sección de detalles experimentales no son limitativas en modo alguno. Un experto en la técnica conocerá diversos métodos de síntesis para la preparación de estos compuestos. Pueden modificarse adicionalmente compuestos de la invención tal como se permite por las reglas de la química. Tales modificaciones incluyen la adición de diversos sustituyentes (por ejemplo, hidroxilación, carboxilación, metilación, etc.), la generación de enantiómeros, la creación de sales de adición de ácido o base, y similares. Otras modificaciones incluyen la adición de polímeros de polialquilenglicol.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse como conjugados de polialquilenglicol (PAG). Los polímeros típicos usados para la conjugación incluyen poli(etilenglicol) (PEG), también conocido como o poli(óxido de etileno) (PEO) y polipropilenglicol (incluyendo poliisopropilenglicol). Estos conjugados se usan a menudo para potenciar la solubilidad y la estabilidad y para prolongar la semivida de moléculas en la circulación sanguínea.
En su forma más común, un polialquilenglicol (PAG), tal como PEG es un polímero lineal terminado en cada extremo con grupos hidroxilo:
HO-CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH.
El polímero anterior, alfa-, omega-dihidroxipoli(etilenglicol), también puede representarse como HO-PEG-OH, en el que se entiende que el símbolo -PEG-representa la siguiente unidad estructural:
-CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2
en la que n oscila normalmente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 10.000. PEG se usa comúnmente como metoxi-PEG-OH, o mPEG, en el que un extremo terminal es el grupo metoxilo relativamente inerte, mientras que el otro extremo terminal es un grupo hidroxilo que se somete a modificación química fácil. Adicionalmente, copolímeros aleatorios o de bloque de diferentes óxidos de alquileno (por ejemplo, óxido de etileno y óxido de propileno) que están estrechamente relacionados con PEG en su química pueden sustituirse por PEG en muchas de sus aplicaciones.
Los PAG son polímeros que tienen normalmente las propiedades de solubilidad en agua y en muchos disolventes orgánicos, falta de toxicidad y falta de inmunogenicidad. Un uso de los PAG es unir covalentemente el polímero a moléculas insolubles para hacer que el “conjugado” PAG-molécula resultante sea soluble. Por ejemplo, se ha mostrado que el fármaco insoluble en agua paclitaxel, cuando se acopla a PEG, se vuelve soluble en agua. Greenwald, et al., J. Org. Chem., 60: 331-336 (1995).
Compuestos polialquilados de la invención contienen normalmente entre 1 y 500 unidades monoméricas. Otros compuestos de PAG de la invención contienen entre 1 y 200 unidades monoméricas. Todavía otros compuestos de PAG de la invención contienen entre 1 y 100 unidades monoméricas. Por ejemplo, el polímero puede contener 1, 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100 unidades monoméricas. Algunos compuestos de la invención contienen polímeros que incluyen entre 5 y 75 o entre 1 y 50 unidades monoméricas. Por ejemplo, el polímero puede contener 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 25, 30, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 60, 65, 68, 69, 70 ó 75 unidades monoméricas. Preferiblemente, n es 7, 12, 17, 34 ó 69. Los polímeros pueden ser lineales o ramificados.
Debe entenderse que los compuestos que se han modificado mediante la adición de un resto PAG pueden incluir una mezcla de polímeros que tienen un número variable de unidades monoméricas. Normalmente, la síntesis de un compuesto modificado con PAG (por ejemplo, un conjugado de PAG) producirá una población de moléculas con una distribución de Poisson del número de unidades monoméricas por polímero en el conjugado. Por tanto, un compuesto descrito como que tiene un polímero de N = 7 unidades monoméricas no sólo se refiere a los polímeros reales en esa población que está describiéndose como que tienen N = 7 unidades monoméricas, sino también a una población de moléculas con el pico de la distribución que es de 7. La distribución de unidades monoméricas en una población dada puede determinarse, por ejemplo, mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o mediante espectrometría de masas (EM).
A lo largo de la totalidad de esta solicitud, se usa terminología convencional para indicar los isómeros tal como se describen a continuación y en libros de texto apropiados conocidos por los expertos habituales en la técnica. (Véase, por ejemplo, Principles in Biochemistry, Lehninger (ed.), páginas 99-100, Worth Publishers, Inc. (1982) Nueva York, NY; Organic Chemistry, Morrison and Boyd, 3ª edición, cap. 4, Allyn and Bacon, Inc., Boston, MA (1978).
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas
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particulares. La presente invención contempla todos los compuestos de este tipo, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, como que se encuentran dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos los isómeros de este tipo, así como mezclas de los mismos, estén incluidos en esta invención.
Un átomo de carbono que contiene cuatro sustituyentes diferentes se denomina un centro quiral. Un centro quiral puede producirse en dos formas isoméricas diferentes. Estas formas son idénticas en todas sus propiedades químicas y físicas con una excepción, el sentido en el que pueden provocar la rotación de luz polarizada en el plano. Se hace referencia a que estos compuestos son “ópticamente activos”, es decir, los compuestos pueden rotar la luz polarizada en el plano en un sentido o en el otro.
Los cuatro grupos sustituyentes diferentes unidos a un carbono pueden ocupar dos disposiciones diferentes en el espacio. Estas disposiciones no son imágenes especulares superponibles entre sí y se denominan isómeros ópticos, enantiómeros o estereoisómeros. Una disolución de un estereoisómero de un compuesto dado hará rotar la luz polarizada en el plano hacia la izquierda y se denomina el isómero levógiro [designado como (-)]; el otro estereoisómero para el compuesto hará rotar la luz polarizada en el plano en el mismo grado pero hacia la derecha y se denomina el isómero dextrógiro [designado como (+)].
El sistema R-S se inventó para evitar ambigüedades cuando un compuesto contiene dos o más centros quirales. En general, el sistema está diseñado para clasificar los cuatro átomos sustituyentes diferentes alrededor de un átomo de carbono asimétrico por orden de número atómico decreciente o por orden de densidad de valencia decreciente cuando el grupo con la clasificación menor o más baja está apuntando directamente al lado opuesto del espectador. Las diferentes clasificaciones se conocen bien en la técnica y se describen en la página 99 de Lehninger. Si se observa que el orden de clasificación decreciente es en el sentido horario, la configuración alrededor del centro quiral se denomina R; si el orden de clasificación decreciente es en el sentido antihorario, la configuración se denomina S. Cada centro quiral se nombra en consecuencia usando este sistema.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, puede prepararse mediante síntesis asimétrica, o mediante derivación con un agente auxiliar quiral, en la que se separa la mezcla diastereomérica resultante y se escinde el grupo auxiliar para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con una base o un ácido ópticamente activo apropiado, seguido por resolución de los diastereómeros así formados mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y recuperación posterior de los enantiómeros puros.
Las composiciones y las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o más de los compuestos de la presente invención, o bien en forma pura o bien en forma parcialmente pura. De manera similar, los métodos de la presente invención comprenden usar uno o más compuestos, en los que los compuestos están en forma pura o forma parcialmente pura.
En una realización, una composición de la invención comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención, es decir, uno o más de los compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F. En otra realización, una composición de la invención comprende una mezcla de al menos dos de los compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F. En otra realización, una composición de la invención comprende una mezcla de al menos cinco de los compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F. En otra realización, una composición de la invención comprende una mezcla de al menos diez de los compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D,E o F.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que uno o más compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F son eficaces frente a una variedad muy amplia de enfermedades y estados inmunoalérgicos. Las enfermedades inmunoalérgicas son enfermedades del sistema inmunitario asociadas con alergias. Ejemplos no limitativos de enfermedades inmunoalérgicas frente a las que son activos los compuestos de la presente invención, son asma bronquial, rinitis alérgica, psoriasis y enfermedad de Crohn.
Por tanto, en una realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades inmunoalérgicas en aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias. En una realización, se usan uno o más compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F. En otra realización, el uso comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F.
Se ha encontrado además ahora sorprendentemente que uno o más compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F son eficaces frente a una variedad muy amplia de enfermedades y estados autoinmunitarios. Las enfermedades autoinmunitarias son dolencias que se producen cuando los tejidos
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corporales se ven atacados por error por el propio sistema inmunitario. El sistema inmunitario es una organización compleja de células y anticuerpos diseñados normalmente para “buscar y destruir” invasores del organismo, particularmente infecciones. Los pacientes con estas enfermedades tienen anticuerpos en su sangre que seleccionan como diana sus propios tejidos corporales, donde pueden estar asociados con inflamación. Ejemplos no limitativos de enfermedades autoinmunitarias frente a las que son activos los compuestos de la presente invención, son lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, artritis reumatoide, diabetes, esclerosis múltiple y encefalomielitis autoinmunitaria experimental.
Por tanto, en una realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades autoinmunitarias en aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias. En una realización, el uso comprende administrar a un sujeto uno o más compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F. En otra realización, el uso comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F.
Se ha encontrado además ahora sorprendentemente que uno o más compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F son eficaces frente al rechazo de trasplantes de órganos o tejidos. En una realización, el rechazo de trasplantes de órganos o tejidos es rechazo de médula ósea, rechazo de injerto de piel, rechazo de injerto cardiaco o enfermedad de injerto contra huésped crónica.
Por tanto, en una realización, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento, la prevención y el control de rechazo de trasplantes de órganos o tejidos en aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias. En una realización, el uso comprende administrar a un sujeto uno o más compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F. En otra realización, el uso comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos representados por las estructuras de fórmula I, II, III, IV, VII, A, B, C, D, E o F.
Un experto en la técnica conoce bien métodos de administración. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, por vía parenteral, por vía transdérmica, por vía intramuscular, por vía intravenosa, por vía intradérmica, por vía intranasal, por vía subcutánea, por vía intraperitoneal, o por vía intraventricular o por vía rectal. Los expertos en la técnica conocen métodos y medios de administración. Por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os: 5.693.622; 5.589.466; 5.580.859; y 5.566.064.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como principio activo uno
o más compuestos de la presente invención, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en el presente documento, “composición farmacéutica” puede significar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención junto con excipientes y/o portadores adecuados, útil para el tratamiento de enfermedades inmunoalérgicas, enfermedades autoinmunitarias y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos. Una “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad que proporciona un efecto terapéutico para un estado y régimen de administración dados. Tales composiciones pueden administrarse mediante uno cualquiera de los métodos enumerados anteriormente en el presente documento.
Un aspecto adicional de la invención comprende un compuesto de la invención en combinación con otros compuestos de la invención. Un compuesto de la invención también puede administrarse en combinación con un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agente antiviral, o similar. Además, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con un agente quimioterápico tal como un agente alquilante, antimetabolito, inhibidor mitótico o antibiótico citotóxico, tal como se describió anteriormente. En general, serán adecuadas las formas de dosificación disponibles actualmente de los agentes terapéuticos conocidos para su uso en tales combinaciones.
La “terapia de combinación” (o “terapia conjunta”) incluye la administración de un compuesto de la invención y al menos un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo normalmente a lo largo de un periodo de tiempo definido (habitualmente de minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). “Terapia de combinación” puede pretender abarcar, pero generalmente no abarca, la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia independientes que dan como resultado de manera casual y arbitraria las combinaciones de la presente invención.
Se pretende que “terapia de combinación” englobe la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. Puede lograrse la administración sustancialmente simultánea, por ejemplo, administrando al sujeto una cápsula individual que tiene una razón fija de cada agente terapéutico o en múltiples
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cápsulas individuales para cada uno de los agentes terapéuticos.
Puede realizarse la administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico por cualquier vía apropiada incluyendo, pero sin limitarse a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares, y absorción directa a través de tejidos de las membranas mucosas. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse mediante inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante inyección intravenosa. La secuencia en la que se administran los agentes terapéuticos no es crítica de manera restringida.
“Terapia de combinación” también puede abarcar la administración de los agentes terapéuticos, tal como se describió anteriormente, en combinación adicional con otros principios biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía o radioterapia.) Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico puede llevarse a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se consiga un efecto beneficioso a partir de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, todavía se consigue el efecto beneficioso cuando el tratamiento no farmacológico se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, tal vez durante días o incluso semanas.
Los compuestos de la invención y el otro agente farmacológicamente activo pueden administrarse a un paciente simultánea, secuencialmente o en combinación. Se apreciará que cuando se usa una combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente farmacológicamente activo pueden estar en el mismo portador farmacéuticamente aceptable y, por tanto, administrarse simultáneamente. Pueden estar en portadores farmacéuticos independientes tales como formas de dosificación oral convencionales que se toman simultáneamente. El término “combinación” se refiere además al caso en el que los compuestos se proporcionan en formas de dosificación independientes y se administran secuencialmente.
Las composiciones y las terapias de combinación de la invención pueden administrarse en combinación con una variedad de excipientes farmacéuticos, incluyendo agentes estabilizantes, portadores y/o formulaciones de encapsulación tal como se describen en el presente documento.
En una realización, las composiciones de la presente invención se formulan como formas de dosificación oral o parenteral, tales como comprimidos no recubiertos, comprimidos recubiertos, píldoras, cápsulas, polvos, granulados, dispersiones o suspensiones. En otra realización, las composiciones de la presente invención se formulan para la administración intravenosa. En otra realización, los compuestos de la presente invención se formulan en forma de pomada, crema o gel para la administración transdérmica. En otra realización, los compuestos de la presente invención se formulan como un aerosol o una pulverización para la aplicación nasal. En otra realización, las composiciones de la presente invención se formulan en una forma de dosificación líquida. Los ejemplos de formas de dosificación líquidas adecuadas incluyen disoluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluyendo ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, disoluciones y/o suspensiones.
Los excipientes y los portadores adecuados pueden ser sólidos o líquidos y el tipo se elige generalmente basándose en el tipo de administración que esté usándose. También pueden usarse liposomas para suministrar la composición. Los ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Las formas de dosificación oral pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes de inducción de flujo y agentes fundentes adecuados. Las formas de dosificación líquidas pueden contener, por ejemplo, disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes y agentes fundentes adecuados. Las formas parenterales e intravenosas también deben incluir minerales y otros materiales para hacerlas compatibles con el tipo de sistema de inyección o administración elegido.
Esta invención se ilustra adicionalmente en la siguiente sección de ejemplos. Esta sección se expone para ayudar en un entendimiento de la invención pero no se pretende, y no debe interpretarse, que limita en modo alguno la invención tal como se expone en las reivindicaciones que siguen después.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: Síntesis de compuestos
Se sintetizaron y caracterizaron los compuestos de la invención tal como se describe a continuación.
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Peso mol.: 341,40
Se sometieron a reflujo 0,66 g de ácido 4-hidroxihidrocinámico 4 mM y 4 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de
5 ciclohexano durante 2 horas. La evaporación dio un sólido amarillo al que se le añadieron 0,9 g de HCl de éster etílico de fenilalanina 4 mM, 30 ml de diclorometano y 1 ml de trietilamina. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio un aceite viscoso de color amarillo claro, que se trituró y recristalizó con etanol, dando 0,25 g de un sólido blanco, 18%, p.f.-213.
10 RMN, CDCl3, 7,30-6,9 (9H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,30 (1H, m) 3,10 (2H, t, J = 7,2 Hz) 2,90 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz).
EM-341 (M+, 10%), 277 (15), 194 (20), 165 (éster M-fenetílico, 100%), 149 (65) m/e. 15
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Peso mol.: 269,34
Se sometieron a reflujo 0,66 g de ácido 4-hidroxihidrocinámico 4 mM y 4 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de
20 ciclohexano durante 2 horas. La evaporación dio un sólido de color amarillo claro al que se le añadieron 0,5 g de fenetilamina 4,1 mM, 30 ml de diclorometano y 0,6 ml de trietilamina. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio un aceite viscoso que se recristalizó con etanol, dando 0,3 g de un sólido blanco, 28%, p.f.-165.
25 RMN, acetona-d6, 7,35-6,75 (9H, m), 3,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7,1 Hz).
Fenetilamina -RMN, acetona-d6, 7,2 (5H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz).
30 EM-269 (M+, 100%), 178 (M-bencilo) m/e.
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Peso mol.: 259,30
35 Se sometieron a reflujo 0,66 g de ácido 4-hidroxihidrocinámico 4 mM y 4 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de ciclohexano durante 1,5 horas. La evaporación dio un sólido de color amarillo claro al que se le añadieron 0,5 g de histidinamina 4,1 mM, 30 ml de diclorometano y 0,5 ml de trietilamina. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio un aceite viscoso que se recristalizó con etanol, dando 0,15 g de un sólido blanco, 15%, p.f.-245.
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RMN, acetona-d6, 7,35-(6H, m), 3,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,45 (2H, t, J = 7,1 Hz).
EM-259 (M+, 17%), 239 (25), 213 (18), 194 (100%), 185 (37) m/e
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Peso mol.: 209,24
Se sometieron a reflujo 3,2 g de D,L-fenilalanina, 20 ml de etilenglicol y 7 ml de cloruro de tionilo durante 2 horas. El 10 tratamiento final como anteriormente dio 1,3 g de aceite que se usó en la síntesis de AV 28.
RMN, acetona-d6, 7,35-(5H, m), 4,50, 3,27, 2,90 (3H, ABX de 12 líneas), 4,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7,0 Hz).
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Se sometieron a reflujo 1 g de ácido 4-hidroxihidrocinámico 6 mM y 5 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de ciclohexano durante 1,5 horas. La evaporación dio un sólido de color amarillo claro al que se le añadieron 1,2 g de
20 AV 27 en 30 ml de diclorometano y 1 ml de trietilamina. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio un aceite viscoso que se recristalizó con etanol, dando 0,18 g de un sólido blanco, 8%, p.f.-224.
RMN, acetona-d6, 7,35-6,8 (9H, m), 3,73-2,50 (12H, m). 25
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Peso mol.: 308,37
Se sometieron a reflujo 0,22 g de ácido 4-hidroxihidrocinámico 1,3 mM y 2 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de
30 ciclohexano durante 1,5 horas. La evaporación dio un sólido de color amarillo claro al que se le añadieron 0,2 g de triptamina 1,4 mM en 30 ml de diclorometano y 0,3 ml de trietilamina. Tras agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio un aceite viscoso que se recristalizó con etanol, dando 0,11 g de un sólido blanco, 27%, p.f.-136.
35 RMN, acetona-d6, 7,36 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,0 (8H, m), 3,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,1 Hz).
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Peso mol.: 285,34
Se sometieron a reflujo 0,22 g de ácido 4-hidroxihidrocinámico 1,3 mM y 2 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de
5 ciclohexano durante 1,5 horas. La evaporación dio un sólido de color amarillo claro al que se le añadieron 0,2 g de tiramina 1,5 mM, 30 ml de diclorometano y 0,3 ml de trietilamina. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio un aceite viscoso que se recristalizó con etanol, dando 85 mg de un sólido blanco, 23%.
10 RMN, acetona-d6, 7,36 (4H, ABq, J = 8,8 Hz), 7,20 (4H, Abq, J = 8,6 Hz), 3,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,1 Hz).
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Peso mol.: 209,24
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A. Se sometieron a reflujo 0,8 g de ácido 4-hidroxicinámico en 40 ml de metanol y 10 gotas de HCl durante 12 horas. El tratamiento final como anteriormente dio 0,6 g de aceite, rendimiento del 68%.
RMN, CDCl3, 7,02, 6,75 (4H, Abq, J = 8,6 Hz), 3,66 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,4 Hz). 20
B. Se calentaron a 100 0,6 g del éster de la etapa A 3,3 mM y 0,26 g de etanolamina 4,2 mM durante 3 horas en un recipiente abierto. La cromatografía dio 0,3 g de éster recuperado seguido por amida. Se trituró el aceite viscoso con acetona-cloruro de metileno y se filtró, dando 160 mg de un sólido blanco, rendimiento del 23%, p.f.-102.
25 RMN, acetona-d6, 8,10 (1H, s, OH), 7,03, 6,74 (4H, Abq, J = 8,8 Hz), 3,90 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH), 3,54 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,28 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,41 (2H, t, J = 8,2 Hz).
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Peso mol.: 253,34
30 Se agitaron 0,9 g de ácido hidrocinámico 6 mM y 0,6 g, 6 equivalentes, de trifosgeno en 30 ml de diclorometano y 1,5 ml de trietilamina durante 10 minutos a temperatura ambiente y se añadieron 0,7 g de fenetilamina. Tras 2 horas a temperatura ambiente, el tratamiento final (HCl) dio un aceite viscoso que se recristalizó con hexano-cloruro de metileno, dando 166 mg de un sólido blanco, 11%, p.f.-91.
35 RMN, acetona-d6, 7,35 (10H, m), 3,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,46 (2H, t, J =7,4 Hz).
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Peso mol.: 269,34
Se preparó como AV 33, en la misma cantidad pero con tiramina en lugar de fenetilamina. La cromatografía y 5 trituración con benceno-hexano dieron 220 mg de un sólido blanco, 14%, p.f.-98.
RMN, acetona-d6, 7,25 (5H, m), 6,96, 6,75 (4H, Abq, J = 8,4 Hz), 3,43 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7,6 Hz).
10
Se preparó como AV 33, 3 mM, a partir de ácido indolpropiónico y triptamina. La cromatografía y trituración con etanol dieron 162 mg de un sólido blanco, 16%, p.f.-142.
15 RMN, acetona-d6, 7,57 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,0 (8H, m), 3,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,1 Hz).
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20 Peso mol.: 292,37
Se preparó como AV 33, 2 mM, a partir de ácido indolpropiónico y fenetilamina. La cromatografía y trituración con etanol dieron 220 mg de un sólido oleoso viscoso, 37%.
25 RMN, acetona-d6, 7,57 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-6,97 (9H, m), 3,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,10 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,1 Hz).
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Peso mol.: 193,24
Se agitaron 0,9 g de ácido hidrocinámico 6 mM y 0,6 g, 6 equivalentes, de trifosgeno en 30 ml de diclorometano y 1 ml de trietilamina durante 10 minutos a temperatura ambiente y se añadieron 0,6 g de etanolamina. Tras 2 horas a
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temperatura ambiente, el tratamiento final (HCl) dio un aceite viscoso que se recristalizó con hexano, dando 124 mg de un sólido blanco, 11%, p.f.-91.
RMN, acetona-d6, 7,30 (5H, m), 3,63 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,36 (2H, q, J = 5,2 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,50 (2H, t, J = 7,3 Hz).
imagen38
Peso mol.: 380,44
10 Se preparó de manera similar a AV 28, pero con el método de trifosgeno, a partir de ácido indolpropiónico 6 mM, AV 27. La cromatografía dio 0,35 g de un aceite viscoso, rendimiento del 13%.
RMN, CDCl3, 7,95 (1H (s a.), 7,57 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,36-6,90 (9H, m), 4,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,5-2,8 (7H, m). 15
imagen39
Peso mol.: 210,23
Se sometieron a reflujo 0,65 g de ácido 4-hidroxihidrocinámico 3,9 mM, 15 ml de etilenglicol y 5 ml de cloruro de 20 tionilo durante 3 horas. El tratamiento final dio 0,5 g de un aceite, 61%.
RMN, acetona-d6, 7,02, 6,76 (4H, ABq, J = 8,6 Hz), 4,28 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,85, 2,63 (4H, m).
imagen40
25
Se preparó como AV 33, 3 mM, a partir de ácido indolpropiónico y tiramina. La cromatografía y trituración con etanol-hexano dieron 120 mg de un sólido blanco rosáceo, 13%.
30 RMN, acetona-d6, 7,57 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-6,97 (8H, m), 3,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,10 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,1 Hz).
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imagen41
Peso mol.: 255,35
A 0,7 g de aldehído hidrocinámico 5 mM y 0,7 g de tiramina 5 mM en 20 ml de etanol se le añadieron 0,4 g de 5 NaBH4 y se sometió a reflujo la reacción durante 1 hora. El tratamiento final dio 0,7 g de un aceite viscoso, rendimiento del 55%.
RMN, acetona-d6, 7,35 (5H, m), 7,15, 6,85 (4H, ABq, J = 8,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,70 (6H, m), 1,80 (2H, quin., J = 7,2 Hz).
10 EJEMPLO 2: Síntesis de compuestos de polialquilenglicol
Se sintetizaron generalmente compuestos de polialquilenglicol mediante la preparación del compuesto de alcohol apropiado (por ejemplo, uno de los compuestos descritos en el ejemplo 1 o un derivado hidroxilado del mismo) y
15 luego la conjugación del alcohol con un polímero de polialquilenglicol (PAG) (por ejemplo, polietilenglicol (PEG) o polipropilenglicol (PPG)) de la longitud deseada.
Compuesto 1, fenilalaninol
20 Se añadieron 1,2 g de LiAlH4 32 mM a 2,3 g de HCl de éster etílico de fenilalanina 10 mM en 50 ml de éter seco. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH y se extrajo el producto de reacción con acetato de etilo. Tras evaporar, se obtuvieron 0,8 g del compuesto 1, un aceite de color amarillo claro.
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25 Peso mol.: 151,21 1
El compuesto 1 cristalizó dejándolo en reposo. P.f.-70.
30 RMN, CDCl3, 7,30 (5H, m), 3,64 (1H, dd, J = 10,5, 3,8 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,5, 7,2 Hz), 3,12 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J = 13,2, 5,2 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 13,2, 8,6 Hz)
RMN, acetona-d6, 7,30 (5H, m), 3,76 (1H, dt), 3,60 (1H, m), 3,30 (1H, t), 2,85 (2H, m). Helv. Chim. Acta, 31, 1617 (1948). Biels. -E3, vol. 13, pág. 1757. 35
Compuesto 2, tirosinol
imagen43
Peso mol.: 167,21
40 A 3 g de HCl de éster etílico de L-tirosina 12 mM, en 50 ml de éter seco se le añadieron 1,2 g de LiAlH4 32 mM. Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH y se extrajo la reacción con acetato de etilo. La evaporación dio 1,1 g de un aceite de color amarillo claro, rendimiento del 54%, que cristalizó dejándolo en reposo. P.f.-85.
45 RMN, CDCl3, 7,20 (4H, ABq, J = 8,6 Hz), 3,50 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,81 (2H, m). RMN, base libre de éster etílico de tirosina, CDCl3, 7,0, 6,56 (4H, ABq, J = 8,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,70, 3,0, 2,80 (3H, ABXm de 12 líneas), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz). JACS, 71, 305 (1949). Biels. -E3, vol. 13, pág. 2263.
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Compuesto 3, triptofanol
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5 Peso mol.: 190,24
A 3 g de HCl de éster metílico de L-triptófano 12,9 mM en 50 ml de éter seco se le añadieron 1,2 g de LiAlH4 32 mM. Tras agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH y se extrajo la reacción con acetato de etilo. La evaporación dio 1,23 g de un aceite de color amarillo claro, rendimiento del 50%. Cristalizó dejándolo en
10 reposo. P.f.-65.
RMN, CDCl3, 7,30 (5H, m), 3,64 (1H, dd, J = 10,5, 3,8 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,5, 7,2 Hz), 3,12 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J = 13,2, 5,2 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 13,2, 8,6 Hz) J. Het. Chem, 13, 777 (1976). Biels. -E5, 22, vol. 12, pág. 90.
15 Compuesto 4, AV 22
Se sometieron a reflujo 0,66 g de ácido 4-hidroxihidrocinámico y 4 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de ciclohexano durante 2 horas. Tras evaporar, se obtuvo un sólido blanco, al que se le añadieron 0,65 g de aceite del compuesto 1 (4,3 mM) en 30 ml de diclorometano y 0,4 ml de trietilamina. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente,
20 se añadieron agua y KOH con el fin de neutralizar el pH. Se extrajo el producto de reacción con diclorometano. La evaporación dio 0,8 g del compuesto 4, un aceite viscoso de color amarillo claro. Se trituró parte de este producto y se recristalizó con etanol, dando un sólido blanco. P.f.-149.
RMN, CDCl3, 7,30-6,9 (9H, m), 3,50 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (3H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,2 Hz). 25
imagen45
Peso mol.: 299,36
Compuesto 5, AV 57
30
imagen46
Peso mol.: 283,36
Se sometieron a reflujo 0,75 g de ácido hidrocinámico 5 mM y 4 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de ciclohexano
35 durante 2 horas. La evaporación dio un sólido blanco al que se le añadieron 0,83 g de fenilalaninol 5,5 mM en 30 ml de diclorometano y 0,5 ml de trietilamina. Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio 0,57 g de un aceite viscoso amarillo, rendimiento del 40%. RMN, CDCl3, 7,40-7,10 (10H, m), 3,60 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,2 Hz).
40
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Compuesto 6, AV 58
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Peso mol.: 315,36
5 Se sometieron a reflujo 0,66 g de ácido 4-hidroxihidrocinámico 4 mM y 4 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de ciclohexano durante 3 horas. La evaporación dio un sólido de color amarillo claro al que se le añadieron 0,72 g de tirosinol 4,3 mM en 30 ml de diclorometano y 0,5 ml de trietilamina. Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio
10 0,53 g de un aceite viscoso de color amarillo claro, rendimiento del 42%. RMN, CDCl3, 7,30, 7,20 (8H, 2 ABq, J = 8,6 Hz), 3,40 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (3H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Compuesto 7, AV 59
imagen48
Peso mol.: 322,40
Se sometieron a reflujo 0,45 g de ácido hidrocinámico 3 mM y 3 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de ciclohexano durante 2 horas. La evaporación dio un sólido de color amarillo claro al que se le añadieron 0,66 g de triptofanol
20 3,5 mM en 30 ml de diclorometano y 0,4 ml de trietilamina. Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio 0,61 g de un aceite viscoso, rendimiento del 63%.
RMN, CDCl3, 7,50-7,05 (10H, m), 3,65 (2H, m), 3,32 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,92 (3H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,3 Hz). 25
Compuesto 8, AV 72
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Peso mol.: 299,36
30 Se sometieron a reflujo 0,45 g de ácido hidrocinámico 3 mM y 3 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de ciclohexano durante 2 horas. La evaporación dio un sólido de color amarillo claro al que se le añadieron 0,58 g de tirosinol 3,5 mM en 30 ml de diclorometano y 0,4 ml de trietilamina. Tras agitar durante 2,5 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH para conseguir un pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio
35 0,57 g de un aceite viscoso de color amarillo claro, rendimiento del 63%.
RMN, CDCl3, 7,40-7,10 (9H, m), 3,60 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,2 Hz).
40
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Compuesto 9, AV 73
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Peso mol.: 322,40
5 Se sometieron a reflujo 0,38 g de ácido 3-indolpropiónico 2 mM y 2 ml de cloruro de tionilo en 30 ml de ciclohexano durante 2 horas. La evaporación dio un sólido de color amarillo claro al que se le añadieron 0,4 g de fenilalaninol 2,6 mM en 30 ml de diclorometano y 0,3 ml de trietilamina. Tras agitar durante 2,5 horas a temperatura ambiente, se añadieron agua y KOH hasta pH neutro y se extrajo la reacción con diclorometano. La evaporación dio 0,47 g de un
10 sólido rosado, rendimiento del 75%.
RMN, CDCl3, 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-6,9 (8H, m), 3,50 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,95 (3H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz).
15 Compuesto 10
Se añadieron 0,3 g del compuesto 4 (AV 22), 0,8 g de trifenilfosfina y 0,55 g de diazocarboxilato de etilo a 1 g de poli(propilenglicol), (peso molecular promedio de aproximadamente 1000), en 60 ml de diclorometano. La agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la evaporación y la cromatografía dieron 0,65 g del compuesto 10, fórmula
20 VII, como un aceite viscoso.
imagen51
Compuestos adicionales sintetizados a partir de fenilalaninol
Estos compuestos incluyen los representados por la siguiente fórmula:
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30 Este compuesto también puede representarse como fórmula A, en la que R es un polímero de polipropilenglicol y N es el número total de monómeros de polipropileno en el polímero:
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Fórmula A
AV 61: 5 R = PPG (polipropilenglicol), N = 7, PM-706
Se añadieron 0,3 g de AV 22 (1 mM), 0,8 g de trifenilfosfina 3 mM y 0,55 g de diazocarboxilato de etilo 3,2 mM a 1 g de poli(propilenglicol) (peso mol. promedio de 424, N = 7) en 60 ml de diclorometano. Tras agitar durante 4 horas a 10 temperatura ambiente, la evaporación y cromatografía dieron 0,55 g de un aceite viscoso, un rendimiento del 73%.
RMN, CDCl3, 7,30-6,9 (9H, m), 4,1-3,0 (m), 2,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,2-1,1 (m)
AV 62
15 R = PPG, N = 12, PM-996 Se preparó como anteriormente a partir de 0,2 g de AV 22, dando 0,3 g, rendimiento del 46%. 20 AV 60 R = PPG, N = 17, PM-1286 Se preparó como anteriormente a partir de 0,1 g de AV 22, dando 0,2 g, rendimiento del 48%. 25
AV 63
R = PPG, N = 34, PM-2274 30 Se preparó como anteriormente a partir de 0,1 g de AV 22, dando 0,25 g, rendimiento del 34%. Compuestos sintetizados a partir del compuesto 5, AV 57 Fórmula B
imagen54
35
AV 86
R = PPG, N = 7, PM-690
40
Se preparó como anteriormente a partir de 0,22 g de AV 57, dando 0,25 g, rendimiento del 47%. AV 87
45 R = PPG, N = 17, PM-1270 Se preparó como anteriormente a partir de 0,2 g de AV 57, dando 0,33 g, rendimiento del 33%.
50 Compuestos sintetizados a partir del compuesto 9, AV 73
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Fórmula C AV 76
5
R = PPG, N = 7, PM-729
Se preparó de manera similar a AV 61 anteriormente a partir de 0,22 g de AV 73, dando 0,23 g, rendimiento del 47%.
10
AV 77
R = PPG, N = 34, PM-2297
15 Se preparó como anteriormente a partir de 0,2 g de AV 73, dando 0,35 g, rendimiento del 25%. Compuestos sintetizados a partir de tirosinol Compuestos sintetizados a partir del compuesto 6, AV 58
20
Fórmula D
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AV 64
25
R = PPG, N = 7, PM-722 Se preparó como anteriormente a partir de 0,2 g de AV 58, dando 0,21 g, rendimiento del 46%.
30 AV 65
R = PPG, N = 17, PM-1302
Se preparó como anteriormente a partir de 0,23 g de AV 58, dando 0,28 g, rendimiento del 29%.
35
Compuestos sintetizados a partir del compuesto 8, AV 72
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Fórmula E
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AV 74
R = PPG, N = 7, PM-706
5 Se preparó de manera similar a AV 61, anteriormente, a partir de 0,22 g de AV 72, dando 0,26 g, rendimiento del 50%.
AV75 10 R = PPG, N = 34, PM-2274
Se preparó como anteriormente a partir de 0,2 g de AV 72, dando 0,35 g, rendimiento del 23%.
AV 131
15
R = PPG, N = 69, PM-4307
Se preparó como anteriormente a partir de AV 72 y poli(propilenglicol) (peso mol. promedio de 4.000). 20 Compuestos sintetizados a partir de triptofanol
Compuestos sintetizados a partir del compuesto 7, AV 59
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25 Fórmula F
AV 81
R = PPG, N = 7, PM-729
30 Se preparó de manera similar a AV 61, anteriormente, a partir de 0,22 g de AV 59, dando 0,26 g, rendimiento del 53%.
AV 82
35 R = PPG, N = 34, PM-2297
Se preparó como anteriormente a partir de 0,2 g de AV 59, dando 0,35 g, rendimiento del 41%.
40 EJEMPLO 3: Efecto de los compuestos sobre las respuestas de proliferación de esplenocitos
Se examinaron in vitro células de bazo obtenidas a partir de ratones nativos o tratados con concanavalina A (Con A) para determinar su respuesta frente a mitógenos dependientes de células T. Se sembraron las células por cuadruplicado en placas de microtitulación, de fondo plano, de 96 pocillos (4 x 105 células/0,2 ml/pocillo) en medio
45 RPMI-1640 complementado con FCS inactivado por calor al 5%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 mg/ml y diversas concentraciones del compuesto 10 (100 µg/ml -100 pg/ml). Se incubaron todas las placas durante 48 h en una atmósfera humidificada del 5% de CO2 en aire a 37°C, y luego se pulsaron durante 18 h con 1 mCi de 3[H]-timidina. Se recogieron las células de cada microcultivo sobre filtros de fibra de vidrio usando un colector de células múltiple, y se midió la radiactividad incorporada usando técnicas de centelleo convencionales.
50 La incubación con el compuesto 10 ha conducido a una inhibición significativa en la proliferación de los esplenocitos (tabla 1).
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Tabla 1
Concentración del compuesto 10
Sin Con A Con A 1 Con A 2
100 µg/ml
170 598 1380
1 µg/ml
333 986 2156
100 ng/ml
274 880 2489
1 ng/ml
284 733 3609
100 pg/ml
271 1280 3481
0 (control)
837 8775 42551
También se sometió a prueba el efecto de AV 75, AV 77, AV 82, AV 86, AV 87 y una combinación de AV 75 y AV 77 5 sobre los esplenocitos.
En la tabla 2, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 75, y se resumen en la figura 1. En la tabla 3, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 77, y se resumen en la figura 2. En la tabla 4, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 75 + AV 77, y se resumen en la figura 3. En la figura 4, se
10 muestra gráficamente una comparación de los experimentos. En todas las figuras en el presente documento, “en bruto” se refiere a “Antiviran” en bruto, un extracto de Bacillus subtilis var. indolasus. Véase, por ejemplo, la publicación PCT WO 99/03350.
Tabla 2
15
Concentración de AV 75
Cpm control Cpm Con A Sin Con A (% del control) Con A (% del control)
Control
553 30790 100 100
En bruto 1 mg/ml
405 499 73,2 1,6
AV 75 1 ug/ml
339 1608 61,3 5,2
AV 75 100 ng/ml
324 725 58,5 2,3
AV 75 10 ng/ml
167 529 30,2 1,7
AV 75 1 ng/ml
199 339 35,9 1,1
AV 75 100 pg/ml
184 803 33,2 2,6
AV 75 10 pg/ml
126 1994 22,7 6,4
Tabla 3
Concentración de AV 77
Cpm control Cpm Con A Sin Con A (% del control) Con A (% del control)
Control
553 30790 100 100
En bruto 1 mg/ml
405 499 73,2 1,6
AV 77 1 ug/ml
216 678 39 2,2
100 ng/ml
190 705 34,3 2,2
10 ng/ml
235 1903 42,5 6,1
1 ng/ml
189 1474 34,1 4,7
100 pg/ml
242 5007 43,7 16,2
10 pg/ml
169 4427 30,5 14,3
20 Tabla 4
Concentración de AV 75 + AV 77
Cpm control Cpm Con A Sin Con A (% del control) Con A (% del control)
Control
553 30790 100 100
En bruto 1 mg/ml
405 499 73,2 1,6
AV 75 + 77 1 ug/ml
182 1439 32,9 4,6
100 ng/ml
250 1523 45,2 4,9
10 ng/ml
149 240 26,9 0,7
1 ng/ml
206 2297 37,2 7,4
100 pg/ml
181 942 32,7 3
10 pg/ml
101 1420 18,2 4,6
Se realizaron experimentos con AV 75 adicionales. En las tablas 5 y 6, se muestran los datos procedentes de estos experimentos con AV 75, y se resumen en las figuras 5 y 6.
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Tabla 5
Concentración de AV 75
Cpm control Cpm Con A Sin Con A (% del control) Con A (% del control)
CONTROL
1433 52111 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
132 176 9,2 0,33
AV 75 antiguo 100 ug/ml
254 189 17,7 0,36
10 ug/ml
302 250 21 0,47
1 ug/ml
302 348 21 0,66
0,1 ug/ml
198 220 13,8 0,42
0,01 ug/ml
370 273 25,8 0,52
0,001 ug/ml
285 766 19,8 1,47
Tabla 6
Concentración de AV 75
Cpm control Cpm Con A Sin Con A (% del control) Con A (% del control)
CONTROL
1277 32124 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
152 261 11,9 0,81
AV 75 nuevo 100 ug/ml
211 8070 16,5 25,1
10 ug/ml
196 4054 15,3 12,6
1 ug/ml
350 10300 27,4 32
0,1 ug/ml
349 14365 27,3 44,7
0,01 ug/ml
293 17536 22,9 54,5
0,001 ug/ml
347 12088 27,1 37,6
En la tabla 7, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 81, y se resumen en la figura 7. En la tabla 8, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 82, y se resumen en la figura 8. En la tabla 9, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 86, y se resumen en la figura 9. En la tabla 10, se muestran
10 los datos procedentes del experimento con AV 87, y se resumen en la figura 10.
Tabla 7
Concentración de AV 81
Cpm control Cpm Con A Sin Con A (% del control) Con A (% del control)
CONTROL
1270 54504 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
333 212 26,2 0,38
AV 81 100 ug/ml
328 3109 25,8 5,7
10 ug/ml
350 347 27,5 0,63
1 ug/ml
286 372 22,5 0,68
0,1 ug/ml
278 2440 21,8 4,47
0,01 ug/ml
368 8664 28,9 15,9
0,001 ug/ml
224 310 17,6 0,5
Tabla 8
Concentración de AV 82
Cpm control Cpm Con A Sin Con A (% del control) Con A (% del control)
CONTROL
1322 36600 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
185 261 13,9 0,71
AV 82 100 ug/ml
435 507 32,9 1,38
10 ug/ml
254 4831 18,5 13,2
1 ug/ml
232 8896 17,5 24,3
0,1 ug/ml
121 112 9,1 0,3
0,01 ug/ml
164 6494 12,4 17,7
0,001 ug/ml
264 11259 19,9 30,7
Tabla 9
Concentración de AV 86
Cpm control Cpm Con A Sin Con A (% del control) Con A (% del control)
CONTROL
1576 62506 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
367 296 23,2 0,47
AV 86 100 ug/ml
569 27052 36,1 43,2
10 ug/ml
755 25025 47,9 40
1 ug/ml
843 26989 53,4 43,1
0,1 ug/ml
421 15482 26,7 24,7
0,01 ug/ml
526 16304 33,3 26
0,001 ug/ml
270 3097 17,1 4,9
E03758581
30-04-2015
Tabla 10
Concentración de AV 87
Cpm control Cpm Con A Sin Con A (% del control) Con A (% del control)
CONTROL
1502 50842 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
336 273 22,3 0,53
AV 87 ug/ml
595 39682 39,6 78
10 ug/ml
668 25463 44,4 50
1 ug/ml
399 12297 26,5 24,1
0,1 ug/ml
142 240 9,4 0,47
0,01 ug/ml
306 14795 20,3 29,1
0,001 ug/ml
491 13872 32,6 27,2
Pruebas in vitro con estos compuestos muestran claramente un efecto inhibidor sobre la proliferación de 5 esplenocitos a dosis que oscilan entre 1 pg/ml y 100 ng/ml, y superiores.
Se mostró un efecto similar con la exposición de células CMSP humanas tratadas con PHA (fitohemaglutinina) a AV 74, AV 75, AV 76. Se realizaron estos experimentos como los experimentos con esplenocitos. Los resultados muestran un efecto inhibidor notable de AV 75 y AV 77, que alcanza el máximo de inhibición a concentraciones de
10 100 y 10 mg/ml y que presenta una inhibición relacionada con la dosis a concentraciones inferiores.
En la tabla 11, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 74, y se resumen en la figura 11. En la tabla 12, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 75, y se resumen en la figura 12. En la tabla 13, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 76, y se resumen en la figura 13. En la tabla 14, se
15 muestran los datos procedentes del experimento con AV 77, y se resumen en la figura 14.
Tabla 11
Concentración de AV 74
Cpm control Cpm PHA Sin PHA (% del control) PHA (% del control)
CONTROL
701 62309 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
337 279 48 0,44
100 ug/ml
363 10243 51,7 16,4
10 ug/ml
270 1972 38,5 3,16
1 ug/ml
575 15929 82 25,5
0,1 ug/ml
237 12754 33,8 20,4
0,01 ug/ml
431 52985 61,4 85
20 Tabla 12
Concentración de AV 75
Cpm control Cpm PHA Sin PHA (% del control) PHA (% del control)
CONTROL
464 49186 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
272 360 58,6 0,73
100 ug/ml
309 781 66,5 1,58
10 ug/ml
394 17516 84,9 35,6
1 ug/ml
352 23037 75,8 46,8
0,1 ug/ml
266 11662 57,3 23,7
0,01 ug/ml
279 31628 60,1 64,3
Tabla 13
Concentración de AV 76
Cpm control Cpm PHA Sin PHA (% del control) PHA (% del control)
CONTROL
446 53071 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
109 282 24,4 0,53
100 ug/ml
315 8233 70,6 15,5
10 ug/ml
316 6305 70,8 11,8
1 ug/ml
237 6084 53,1 11,4
0,1 ug/ml
238 10634 53,3 20
0,01 ug/ml
207 11101 46,4 20,9
E03758581
30-04-2015
Tabla 14
Concentración de AV 77
Cpm control Cpm PHA Sin PHA (% del control) PHA (% del control)
CONTROL
405 54667 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
103 352 25,4 0,64
100 ug/ml
128 602 31,6 1,1
10 ug/ml
151 1672 37,2 3
1 ug/ml
123 4456 30,3 8,15
0,1 ug/ml
209 11424 51,6 20,89
0,01 ug/ml
169 10518 41,7 19,24
EJEMPLO 4: Efecto de los compuestos sobre la proliferación de células T
5 Se aislaron células T a partir de capas leucocíticas (CL) de donantes humanos sanos que dieron su consentimiento (banco de sangre del hospital Hadassah). Se diluyeron las preparaciones de CL 1:4 con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía heparina 10 U/ml. Se separaron las células mononucleares de sangre periférica mediante centrifugación por densidad en Ficoll/Paque. Se redujeron los monocitos y células B mediante adherencia
10 a plástico y paso a través de columnas de lana de nailon, respectivamente. Se recogieron linfocitos T pequeños a partir del sedimento de un gradiente Percoll discontinuo. Se encontró que las células eran >80% de CD3+ mediante análisis de FACS. Se cultivaron las células en presencia de diversas concentraciones de compuesto y/o mitógeno de células T, fitohemaglutinina (PHA) (1 µg/ml). Se midió la proliferación cultivando 1 x 105 células en cada pocillo de placas de microtitulación, de fondo plano, de 96 pocillos. 48 h y 7 días tras la adición de compuesto, se añadió 1 µCi
15 de 3[H]-timidina a cada pocillo y se incubaron los cultivos durante 24 h adicionales. Se recogieron muestras y se midió la radiactividad incorporada. Una incubación de 7 días con compuestos condujo a un aumento significativo en la proliferación de células T estimuladas por PHA frente a PHA sola.
Se investigó el efecto de AV 74, AV 75, AV 76 y AV 77 sobre células mononucleares de sangre periférica (CMSP)
20 humanas tratadas con PHA (fitohemaglutinina). En la tabla 15, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 74, y se resumen en la figura 15. En la tabla 16, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 75, y se resumen en la figura 16. En la tabla 17, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 76, y se resumen en la figura 17. En la tabla 18, se muestran los datos procedentes del experimento con AV 77, y se resumen en la figura 18.
25 Tabla 15
Concentración de AV 74
Cpm control Cpm PHA Sin PHA (% del control) PHA (% del control)
CONTROL
620 98824 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
254 374 40,9 0,37
100 ug/ml
347 57433 55,9 58,1
10 ug/ml
513 58806 82,7 59,5
1 ug/ml
348 49615 56,1 50,2
0,1 ug/ml
365 53942 58,8 54,5
0,01 ug/ml
224 33259 36,1 33,65
Tabla 16
Concentración de AV 75
Cpm control Cpm PHA Sin PHA (% del control) PHA (% del control)
CONTROL
341 99119 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
156 295 45,7 0,29
100 ug/ml
170 229 49,8 0,23
10 ug/ml
309 508 90,6 0,51
1 ug/ml
298 27972 87,4 28,22
0,1 ug/ml
209 32316 61,3 32,6
0,01 ug/ml
226 42178 62,2 42,55
Tabla 17
Concentración de AV 76
Cpm control Cpm PHA Sin PHA (% del control) PHA (% del control)
CONTROL
483 105437 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
189 339 39,1 0,32
100 ug/ml
376 67065 77,8 63,6
10 ug/ml
334 58839 69,1 55,8
1 ug/ml
463 55382 95,8 52,52
0,1 ug/ml
342 49430 70,8 46,8
0,01 ug/ml
323 58054 66,8 55
E03758581
30-04-2015
Tabla 18
Concentración de AV77
Cpm control Cpm PHA Sin PHA (% del control) PHA (% del control)
CONTROL
427 95743 100 100
EN BRUTO 1 mg/ml
126 351 29,5 0,36
100 ug/ml
259 283 60,6 0,29
10 ug/ml
137 3593 32 3,75
1 ug/ml
234 26456 54,8 27,6
0,1 ug/ml
272 28229 63,7 29,48
0,01 ug/ml
284 31422 66,5 32,8
EJEMPLO 5: Efecto inmunosupresor de compuestos
5 Se aislaron células T humanas tal como se describió anteriormente. En las figuras 19, 20, 21, 22 y 23, respectivamente, se muestra el efecto inmunosupresor de AV 72, AV 73, AV 74, AV 75, AV 76 y AV 77 sobre CMSP (tanto no activadas como activadas con ConA) en relación con células tratadas con CsA (ciclosporina A). En la figura 24, se muestra el efecto de AV 61, en relación con AV 75 y AV 77. Los resultados muestran claramente el
10 efecto inmunosupresor de AV 75 y AV 77 sobre CMSP, que alcanza el efecto supresor máximo con 100 ng/ml con AV 75 y 100 pg/ml con AV 77.
En la figura 25, se muestra el efecto inmunosupresor de AV 61, AV 75 y AV 77 sobre células dendríticas (tanto no activadas como activadas con ConA) en relación con células tratadas con CsA (ciclosporina A). Por tanto, no sólo se
15 mostró el efecto supresor de AV 77 sobre las CMSP sino también sobre células presentadoras de antígeno (CPA) tales como células dendríticas, que alcanza un efecto supresor del 65% con 1 pg/ml.
EJEMPLO 6: Efecto de AV 75 sobre encefalomielitis autoinmunitaria experimental
20 La encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) es una enfermedad autoinmunitaria mediada por células T específica de órgano que da como resultado la desmielinización de la sustancia blanca en el sistema nervioso central (SNC). En muchos de sus aspectos clínicos e histopatológicos, la EAE se asemeja a la esclerosis múltiple (EM) humana y la encefalomielitis diseminada aguda. Manifestaciones histopatológicas tempranas de la enfermedad son lesiones monocíticas infiltrantes seguidas por linfocíticas infiltrantes en el cerebro y la médula espinal, con zonas
25 de desmielinización en la sustancia blanca del SNC. Se investigó la capacidad de AV 75 para suprimir la patogenia de la EAE aguda.
Animales:
30 Se usaron para este experimento veinticuatro ratones SJUJ hembra, de 6-12 semanas de edad. Se alojaron en condiciones convencionales en jaulas con filtro superior, y se alimentaron con una dieta regular sin antibióticos.
Inducción y evaluación clínica de EAE:
35 Se basó la inducción de EAE aguda en ratones SJL en una modificación del procedimiento de Bernard (Bernard et al., J. Immunol. 114, 1537-1540 (1975)). Brevemente, se emulsionaron volúmenes iguales de homogeneizado de médula espinal de ratón (MSCH) 100 mg/ml en PBS y CFA enriquecido con Mycobacterium tuberculosis H37Ra (6 mg/ml). Se administró la emulsión (50-100 µl) por vía subcutánea en las cuatro almohadillas de pata de cada ratón. Inmediatamente después de eso, y 2 días más tarde, se les inyecto por vía i.v. a los ratones toxina de la tos
40 ferina. Se examinaron todos los animales diariamente para detectar signos de enfermedad. La primera indicación clínica apareció en el día 11-12 después de la inmunización y se puntuaron según la siguiente escala de seis puntos: 0, sin anomalías; 1, debilidad leve de la cola; 2, parálisis de la cola; 3, parálisis de la cola y parálisis de las patas traseras; 4, parálisis de las patas traseras o debilidad leve de los miembros delanteros; 5, tetraplejia o estado moribundo; 6, muerte.
45 Tratamiento con AV 75:
Se administró AV 75 por vía intraperitoneal a dos niveles de dosis de 1 µg y 100 µg por animal, 3 veces a la semana durante el periodo del experimento. Se inició la administración en el día 0, inmediatamente tras la inmunización con
50 MSCH para la inducción de EAE. AV 75 administrado como 100 pg/ml en el agua de bebida de los ratones (a voluntad), cambiando el agua dos veces a la semana también ha producido resultados positivos en el modelo de EAE aguda de EM.
Respuestas proliferativas in vitro de linfocitos:
55 Se extirparon ganglios linfáticos drenantes de ratones con EAE y control en el día 10 tras la inmunización. Se sometieron a ensayo suspensiones celulares individuales de linfocitos mediante la incorporación de [3H]-timidina. Se
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30-04-2015
llevó a cabo el ensayo sembrando 4 x 105 células/pocillo en 0,2 ml de medio RPMI complementado con suero de ternero fetal al 2,5%, L-glutamina, antibióticos y concentraciones óptimas de los siguientes antígenos: PLP (proteína proteolipídica, un péptido de mielina), PPD (derivado de proteína purificada de tuberculina), ConA (concanavalina A), SEB (enterotoxina B de Staphylococcus), MOG (glicoproteína mielínica de oligodendrocitos) y LPS (lipopolisacárido).
5 Resultados:
Se dividieron los 24 ratones en 3 grupos: 8 ratones sirvieron como control; 8 ratones recibieron 1 µg por animal y 8 ratones recibieron 100 µg por animal en cada inyección, tres veces a la semana durante el experimento. En el
10 día 10, se sacrificaron dos ratones de cada grupo y se extirparon sus ganglios linfáticos drenantes con el objetivo de someterlos a ensayo en el ensayo de proliferación in vitro para determinar la respuesta frente a antígenos.
Los 6 animales restantes por grupo continuaron con el experimento. Un animal en el grupo de 100 µg murió por motivos desconocidos. En las figuras 26 A, B y C, se presentan los resultados del experimento: el grupo control
15 desarrolló la enfermedad tal como se esperaba. Sólo 2 animales en cada grupo tratado con AV 75 desarrollaron signos relativamente leves de la enfermedad, y en el gráfico pueden observarse claramente las diferencias entre los grupos tratados y no tratados.
En la figura 27 A, se resumen los resultados de la respuesta proliferativa frente a antígenos de los linfocitos
20 obtenidos a partir de los ganglios linfáticos drenantes. En las figuras 27 B-F, se presentan los datos procedentes de experimentos con antígenos individuales. En la figura 27 G, se muestran los datos procedentes del experimento control (sin antígeno). Estos resultados representan el promedio de los 2 ganglios linfáticos de cada grupo. Es evidente el efecto inhibidor de las 2 dosis de AV 75 frente a todos los antígenos sometidos a prueba. Especialmente notable es el efecto frente al antígeno PLP, el antígeno más distintivo en EAE.
25
EJEMPLO 7: Efecto de AV 75 y AV 77 sobre el rechazo de trasplantes
Se investigó in vivo el efecto de AV 75 y AV 77 sobre el rechazo de trasplantes en un modelo de rechazo de aloinjerto renal agudo de rata. Se trasplantaron por vía ortotópica riñones de ratas Brown-Norway (donantes) a ratas
30 Lewis (receptores), seguido por nefrectomía derecha de los receptores. En el grupo que recibieron dos inyecciones de 100 ng por rata de AV 75, en los días 0 y 4 tras el trasplante, se ha observado la prevención del rechazo durante periodos prolongados (por ejemplo, hasta 53 días en comparación con hasta 4 días de supervivencia de los controles). En la tabla 19, se resumen los datos.
35 Tabla 19
Tratamiento
Sujeto Compuesto Tiempo de supervivencia
trasplante y compuesto (100 ug)
TAA1 AV75 2 días
TAA2
AV75 4 días
TAA3
AV75 4 días
TAB1
AV77 3 días
TAB2
AV77 3 días
TAB3
AV77 2 días
TAC1
vehículo 3 días
TAC2
vehículo 2 días
TAD1
AV75 3 días
TAD2
AV75 3 días
TAD3
AV75 2 días
TAE1
AV77 3 días
TAE2
AV77 3 días
TAE3
AV77 2 días
TAF1
vehículo 3 días
TAF2
vehículo 3 días
trasplante y compuesto (100 ng)
TAA1
AV75 4 días
TAA2
AV75 6 días
TAA3
AV75 5 días
TAB1
AV77 4 días
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30-04-2015
(continuación)
Tratamiento
Sujeto Compuesto Tiempo de supervivencia
TAB2
AV77 4 días
TAB3
AV77 2 días
TAB4
AV77 4 días
TAC1
vehículo 3 días
TAC2
vehículo 4 días
TAC3
vehículo 3 días
TAC4
vehículo 3 días
TAD1
AV75 53 días
TAD2
AV75 5 días
TAD3
AV75 35 días
TAD4
AV75 34 días
TAE1
AV77 3 días
TAE2
AV77 4 días
TAE3
AV77 3 días
TAE4
AV77 5 días
TAF1
vehículo 4 días
TAF2
vehículo 4 días
TAF3
vehículo 3 días
TAF4
vehículo 3 días
trasplante y compuesto (100 pg)
TAA1
AV75 4 días
TAA2
AV75 6 días
TAA3
AV75 7 días
TAA4
AV75 6 días
TAB1
AV77 3 días
TAB2
AV77 4 días
TAB3
AV77 6 días
TAC1
vehículo 3 días
TAC2
vehículo 3 días
TAC3
vehículo 3 días
TAD1
AV75 3 días
TAD2
AV75 10 días
TAD3
AV75 8 días
TAE1
AV77 5 días
TAE2
AV77 4 días
TAE3
AV77 5 días
TAF1
vehículo 3 días
TAF2
vehículo 4 días
TAF3
vehículo 3 días
trasplante y compuesto (100 pg) i.p. día 0 y día 3
TAN1
AV75 6 días
TAN2
AV75 5 días
TAN3
AV75 6 días
TAN4
AV75 7 días
TAN5
AV75 6 días
TAN6
AV75 5 días
trasplante y compuesto (100 ng) i.p. día 0 y día 3
TAG1
AV75 3 días
TAG2
AV75 4 días
TAG3
AV75 3 días
TAG4
AV75 3 días
TAG5
AV75 4 días
E03758581
30-04-2015
(continuación)
Tratamiento
Sujeto Compuesto Tiempo de supervivencia
trasplante y compuesto (100 ng) i.p. día -1 y día 3
TAH1
AV75 4 días
TAH2
AV75 3 días
TAH3
AV75 4 días
TAH4
AV75 3 días
trasplante y compuesto (100 ng) i.p. día 0 y día 4
TAI1
AV75 4 días
trasplante y compuesto (100 ng) i.p. día -1 y día 3
TAJ1
AV75 3 días

Claims (51)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto representado por la estructura de fórmula I:
    imagen1
    5
    en la que:
    la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble;
    10
    R1 y R2 son iguales o diferentes e, independientemente entre sí, son grupos representados por las fórmulas:
    imagen2
    en las que R5 es H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; A-B es un grupo representado por la fórmula:
    imagen3
    y 25 (a) m es un número entero de 0 ó 1, n es un número entero de 1-500, y X es O, -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; o (b) m es 1, n es un número entero de 0-500, y 30 X es -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; y Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;
    o de fórmula II:
    35
    imagen4
    en la que R es un polímero de polialquilenglicol que tiene n unidades, en el que n es un número entero desde 1-100, y R7 y R8 son grupos representados por las siguientes fórmulas en las combinaciones mostradas:
    imagen5
    imagen6
    y sales o hidratos del mismo;
    5 siempre que dicho compuesto no sea N-cinamoil-D,L-fenilalaninol, N-[1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etil]-3fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-fenil-etil]-3-(4-hidroxi-fenil)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-3-(1H-indol-3-il)-propionamida, N-(1-hidroximetil-2-fenil-etil)-3-fenil-propionamida, N-[1-hidroximetil-2-(4hidroxifenil)-etil]-3-fenil-propionamida o N-[1-hidroximetil-2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-3-(4-hidroxifenil)propionamida.
    10
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto está representado por la fórmula I.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es:
    imagen7
    15
    en laqueR5 es H u OH.
  4. 4.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es fenilo.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es:
    20
    imagen8
    25 6. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es:
    imagen9
    en laqueR5 es H u OH.
  6. 7.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es fenilo.
  7. 8.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es
    imagen10
  8. 9.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que A-B es
  9. 10.
    Compuesto según la reivindicación 9, en el que R1 y R2 son ambos:
  10. 11.
    Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 10, en el que m es 0.
    imagen11
    imagen12
    10
  11. 12. Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 10, en el que m es 1. 15
  12. 13.
    Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 10, en el que X es -CH2O.
  13. 14.
    Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 10, en el que Z es -CH(CH3)CH2O.
    20 15. Compuesto según la reivindicación 10, en el que: X es -CH2O, y m es 1.
    25
  14. 16.
    Compuesto según la reivindicación 15, en el que Z es -CH(CH3)CH2O.
  15. 17.
    Compuesto según la reivindicación 2, la reivindicación 10, la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el
    que m es 1 y n es un número entero de 1-500. 30
  16. 18. Compuesto según la reivindicación 10, la reivindicación 15, la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que R5 es H.
  17. 19. Compuesto según la reivindicación 10, la reivindicación 15, la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el 35 que R5 es OH.
  18. 20. Compuesto según la reivindicación 10, la reivindicación 15, la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que R5’ es H.
    40 21. Compuesto según la reivindicación 10, la reivindicación 15, la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que R5’ es OH.
  19. 22. Compuesto según la reivindicación 2, la reivindicación 10, la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el
    que n es un número entero de 1-20. 45
  20. 23. Compuesto según la reivindicación 2, la reivindicación 10, la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que nes 1 ó7.
  21. 24. Compuesto según la reivindicación 17, en el que n es un número entero de 1-200. 50
  22. 25.
    Compuesto según la reivindicación 17, en el que n es un número entero de 5-75.
  23. 26.
    Composición que comprende uno o más compuestos según la reivindicación 2.
  24. 27. Composición farmacéutica que comprende como principio activo uno o más compuestos según la reivindicación 2 ó 17, junto con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
  25. 28.
    Composición según la reivindicación 27, formulada para la administración oral o parenteral. 5
  26. 29. Composición según la reivindicación 27, formulada como comprimidos no recubiertos, comprimidos recubiertos, píldoras, cápsulas, polvo o suspensión.
  27. 30.
    Composición según la reivindicación 27, formulada para la administración intravenosa. 10
  28. 31.
    Composición según la reivindicación 27, formulada para la administración transdérmica.
  29. 32.
    Composición según la reivindicación 27, formulada en forma de pomada, crema o gel.
    15 33. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades inmunoalérgicas o autoinmunitarias o rechazo de trasplantes de órganos o tejidos en aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias, comprendiendo dicha composición un compuesto representado por la estructura de fórmula I:
    imagen13
    20
    en la que:
    la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble;
    25
    R1 y R2 son iguales o diferentes e, independientemente entre sí, son grupos representados por las fórmulas:
    imagen14
    en las que R5 es H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; A-B es un grupo representado por la fórmula:
    imagen15
    y
    (a)
    m es un número entero de 0 ó 1, n es un número entero de 1-500, y X es O, -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;
    o (b) m es 1, n es un número entero de 0-500, y
    X es -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; y
    Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; 5 y sales o hidratos del mismo.
  30. 34. Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 33, en la que la enfermedad inmunoalérgica
    es asma bronquial, rinitis alérgica, psoriasis o enfermedad de Crohn. 10
  31. 35. Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 33, en la que la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, artritis reumatoide, diabetes, esclerosis múltiple o encefalomielitis autoinmunitaria experimental.
    15 36. Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 33, en la que el rechazo de trasplantes de órganos o tejidos es rechazo de riñón, rechazo de médula ósea, rechazo de injerto de piel, rechazo de injerto cardiaco o enfermedad de injerto contra huésped crónica.
  32. 37.
    Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 33, que comprende además uno o más 20 excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
  33. 38. Composición farmacéutica según la reivindicación 33, en la que n = 1 ó 7.
  34. 39.
    Uso de la composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la estructura de 25 fórmula I:
    imagen16
    en la que: la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble; R1 y R2 son iguales o diferentes e, independientemente entre sí, son grupos representados por las fórmulas:
    imagen17
    en las que R5 es H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; A-B es un grupo representado por la fórmula:
    imagen18
    y
    (a) m es un número entero de 0 ó 1, n es un número entero de 1-500, y 5 X es O, -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;
    o (b) m es 1, n es un número entero de 0-500, y
    X es -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O; y 10
    Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;
    y uno o más excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades inmunoalérgicas o autoinmunitarias o 15 rechazo de trasplantes de órganos o tejidos en aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias.
  35. 40. Uso según la reivindicación 39, en el que dicha enfermedad inmunoalérgica es asma bronquial, rinitis alérgica, psoriasis o enfermedad de Crohn.
    20 41. Uso según la reivindicación 39, en el que la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, artritis reumatoide, diabetes, esclerosis múltiple o encefalomielitis autoinmunitaria experimental.
  36. 42. Uso según la reivindicación 39, en el que el rechazo de trasplantes de órganos o tejidos es rechazo de
    25 riñón, rechazo de médula ósea, rechazo de injerto de piel, rechazo de injerto cardiaco o enfermedad de injerto contra huésped crónica.
  37. 43.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto está representado por la fórmula II. 30 44. Compuesto según la reivindicación 43, en el que el polímero de polialquilenglicol es poliisopropilenglicol.
  38. 45. Compuesto según la reivindicación 44, en el que n es un número entero desde 1-20.
  39. 46.
    Compuesto según la reivindicación 44, en el que n se selecciona de 1, 7, 12, 17, 34 y 69. 35
  40. 47. Compuesto según la reivindicación 43, en el que el compuesto está representado por la fórmula:
    imagen19
    40 en la que R es poliisopropilenglicol y n es 7.
  41. 48.
    Composición que comprende uno o más compuestos según las reivindicaciones 43-47.
  42. 49.
    Composición farmacéutica que comprende como principio activo uno o más compuestos según cualquiera
    45 de las reivindicaciones 43-47, junto con uno o más excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
  43. 50. Composición farmacéutica según la reivindicación 49, formulada para la administración oral o parenteral.
    50 51. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades inmunoalérgicas o autoinmunitarias o rechazo de trasplantes de órganos o tejidos en aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias, comprendiendo dicha composición un compuesto de fórmula II:
    imagen20
    en la que R es un polímero de polialquilenglicol que tiene n unidades, en el que n es un número entero desde 1-100, y R7 y R8 son grupos representados por las siguientes fórmulas en las combinaciones mostradas:
    imagen21
    y sales o hidratos del mismo.
  44. 52. Composición para el uso según la reivindicación 51, en la que el compuesto está representado por la
    fórmula:
    imagen22
    5 en la que R es poliisopropilenglicol y n es 7.
  45. 53. Composición para el uso según la reivindicación 51, en la que n es 1 ó 7.
  46. 54. Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 51, en la que dicha enfermedad 10 inmunoalérgica es asma bronquial, rinitis alérgica, psoriasis o enfermedad de Crohn.
  47. 55. Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 51, en la que dicha enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, artritis reumatoide, diabetes, esclerosis múltiple o encefalomielitis autoinmunitaria experimental.
    15
  48. 56. Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 51, en la que dicho rechazo de trasplantes de órganos o tejidos es rechazo de riñón, rechazo de médula ósea, rechazo de injerto de piel, rechazo de injerto cardiaco o enfermedad de injerto contra huésped crónica.
    20 57. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 51, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y el control de enfermedades inmunoalérgicas o autoinmunitarias o rechazo de trasplantes de órganos o tejidos en aplicaciones tanto en seres humanos como veterinarias.
  49. 58. Uso según la reivindicación 57, en el que dicha enfermedad inmunoalérgica es asma bronquial, rinitis 25 alérgica, psoriasis o enfermedad de Crohn.
  50. 59. Uso según la reivindicación 57, en el que la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, artritis reumatoide, diabetes, esclerosis múltiple o encefalomielitis autoinmunitaria experimental.
    30
  51. 60. Uso según la reivindicación 57, en el que el rechazo de trasplantes de órganos o tejidos es rechazo de riñón, rechazo de médula ósea, rechazo de injerto de piel, rechazo de injerto cardiaco o enfermedad de injerto contra huésped crónica.
    35
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