KR20170110591A - B형 간염 치료용 포스포르아미테이트 - Google Patents

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Abstract

감염성 질환의 치료에 대한 화합물 및 이러한 질환의 치료 방법이 개시된다. 상기 화합물은 클레부딘의 유도체이다.

Description

B형 간염 치료용 포스포르아미데이트
B형 간염 바이러스(HBV)는, 간을 표적으로 하여, 45 내지 160일 내에 증상을 일으키는 급성 감염, 또는 전세계적으로 3억 5천명이 감염되어 있는 만성 감염을 일으키는 감염성 질환이다. HBV 감염과 관련된 결과로서 매년 600,000명의 사망이 일어나는 것으로 추정된다. HBV는 숙주 세포에서 공유 폐쇄 원형 DNA(cccDNA)를 형성하는 데 사용되는 3.2-kb 완화된 원형 DNA(rcDNA) 게놈을 지니고 있다. cccDNA는 이어서 숙주 DNA-의존적 RNA 중합효소인 RNA 중합효소 II에 의해 전사되어, 프레게놈(pregenomic) RNA(pgRNA)를 생산한다. pgRNA는 이어서 바이러스로 암호화된 역전사효소에 의해 이용되어 rcDNA를 형성한다. 만성 HBV 감염을 위한 현재의 치료 목표는 HBV 복제를 저감시키고 그리고 간 손상을 저감시키는 것이다.
만성 HBV 감염에 대한 현재의 치료는 페길화된(pegylated) 알파 인터페론 및 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사효소 저해제(NRTI)를 포함한다. NRTI는 포스포네이트 함유 NRTI의 경우에 대응하는 5'-트라이포스페이트, 또는 다이포스페이트로 전환되고, HBV 암호화된 중합효소를 저해함으로써 바이러스 복제를 저감시킨다. 클레부딘(clevudine)은, 환자에서 미토콘드리아 기능장애의 결과인 약물-관련 골격 근병증 때문에 만성 HBV의 치료를 위해 더 이상 개발되고 있지 않은 NRTI이다. 흥미롭게도, 클레부딘 트라이포스페이트는 HBV 암호화된 중합효소의 경쟁적 비-기질 저해제인 것으로 밝혀졌고, 그의 긴 세포내 반감기로 인해서, 약물 금단 후 연장된 시간 기간 동안 HBV 복제를 억제할 수 있다.
따라서 필요한 것은 HBV의 치료를 위한 신규한 화합물이다. 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 이들 및 기타 필요성에 대처한다.
본 명세서에서 구현되고 광범위하게 기재된 바와 같은, 개시된 재료 및 방법의 목적에 따라서, 개시된 주제는, 일 양상에 있어서, 화합물, 조성물 그리고 화합물 및 조성물을 제조하는 방법 및 이들을 이용하는 방법에 관한 것이다. 구체적인 양상에 있어서, 개시된 주제는 클레부딘의 유도체 그리고 이러한 유도체를 제조하는 방법 및 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한 개시된 화합물을 이용해서 HBV 감염을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 추가의 이점이 이하의 설명에서 부분적으로 제시될 것이고, 그리고 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이거나 또는 이하에 기재된 양상들의 실시에 의해 학습될 수 있다. 이하에 기재된 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소들 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 상기 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명 둘 다는 단지 예시적이고 설명적일 뿐 제한적이지 않음을 이해해야 한다.
본 명세서의 일부를 구성하고 이에 편입되는 첨부 도면은 이하에 설명된 수개의 양상을 예시한다.
도 1은 EIDD-2173으로 P.O. 투약된 래트로부터의 클레부딘 5'-트라이포스페이트 평균 조직 수준을 나타낸 그래프.
도 2는 EIDD-02173(20 mM)의 Huh-7 세포 흡수 및 대사를 도시한 그래프.
도 3은 EIDD-2173(5'-포스포르아미데이트)으로 P.O. 투약된 래트로부터의 클레부딘 뉴클레오사이드의 조직 수준을 나타낸 그래프.
본 명세서에 기재된 물질(혹은 재료), 화합물, 조성물 및 방법은 개시된 주제, 도면 및 여기에 포함된 실시예의 구체적인 양상에 대한 이하의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명의 물질, 화합물, 조성물 및 방법이 개시되고 기재되기 전에, 아래에 기재된 양상들은 특정 합성 방법 또는 특정 시약으로 제한되지 않으며, 당연히 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정 양상만을 기술하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아니라는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 인용된다. 이들 간행물의 전문의 개시내용은 개시 내용이 속하는 최첨단 기술을 더욱 완전하게 설명하기 위해 본 명세서에 참고로 편입되어 있다. 개시된 참고 문헌은 또한 그 참조 문헌이 의존되는 문장에서 논의되는 그 안에 포함된 자료에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 본 명세서에 참고로 편입된다.
일반적인 정의
본 명세서 및 이하의 청구범위에서, 다음의 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 참조될 것이다:
본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, "포함하다"라는 단어 및 "포함하는" 및 "포함한다"와 같은 기타 형태의 단어는, 예를 들어, 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않고 포함하는 것을 의미하고 그리고 이들을 배제하도록 의도되지 않는다.
설명 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물"에 대한 언급은 2종 이상의 그러한 조성물의 혼합물을 포함하고, "항생제"란 언급은 2종 이상의 그러한 항생제의 혼합물을 포함하며, "화합물"이란 언급은 2종 이상의 그러한 화합물의 혼합물을 포함하는 등이다.
"임의적" 또는 "임의로"란 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 그 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함한다.
본 개시내용의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라미터는 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 어떠한 수치라도 본질적으로 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차에서 필연적으로 발생하는 특정 오류를 포함한다. 게다가, 다양한 범위의 수치 범위가 본 명세서에 설명될 때, 열거된 값을 포함하는 이들 값의 임의의 조합이 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값으로부터 그리고/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현될 때, 다른 양상은 하나의 특정 값으로부터 그리고/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 근사값으로 표현될 때, "약"이라는 선행사를 사용함으로써, 특정 값이 또 다른 양상을 형성한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 범위 각각의 종점은 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과는 독립적으로 중요하다는 것이 더 이해될 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 용어 "약"에 의해 수식되는 특정 값의 5% 이내(예컨대, 2% 또는 1% 이내)를 의미한다.
"저감시키다" 또는 이 단어의 다른 형태, 예컨대, "저감시키는" 또는 "저감"은, 사건 또는 특징(예컨대, 바이러스 감염)의 저하를 의미한다. 이것은 전형적으로 어떤 표준 또는 기대값과 관련되어 있고, 즉, 그것은 상대적이지만, 표준 또는 상대값을 항상 참조할 필요는 없다는 것이 이해된다. 예를 들어, "바이러스 감염을 저감시킨다"란 표준 또는 대조군에 비해 박테리아의 양을 감소시키는 것을 의미한다.
"예방하다" 또는 그 단어의 다른 형태, 예컨대, "예방하는" 또는 "예방"은 특정 사건이나 특징을 중지시키거나, 특정 사건이나 특징의 발전이나 진행을 안정 또는 지연시키거나, 특정 사건 또는 특징이 발생할 기회를 최소화시키는 것을 의미한다. 예방은, 전형적으로 예컨대 저감시키는 것보다 더욱 절대적이기 때문에 대조군과의 비교를 필요로 하지 않는다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 어떤 것은 저감될 수 있었지만 예방할 수는 없었고, 그러나, 저감된 어떤 것은 또한 예방될 수 있었다. 마찬가지로, 어떤 것은 예방될 수는 있었지만 감소시킬 수는 없었고, 그러나 예방되는 어떤 것은 또한 저감될 수 있었다. 저감시키다 또는 예방하다가 사용되는 경우, 특별히 달리 표시되지 않는 한, 다른 단어의 사용이 또한 명시적으로 개시됨을 이해해야 한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료"는 유익하거나 바람직한 임상적 결과를 얻는 것을 지칭한다. 유익하거나 바람직한 임상적 결과는 하기 중 어느 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: 하나 이상의 증상(예컨대, 감염)의 완화, 감염의 정도의 감소, 감염 상태의 안정화(즉, 악화시키기 않음), 감염의 확산의 예방 또는 지연, 감염의 발생 또는 재발의 예방 또는 지연, 및 감염 진행의 지연 또는 늦춤.
용어 "환자"는 바람직하게는 임의의 목적을 위하여 항생제 또는 치료로 치료할 필요가 있는 인간을 지칭하며, 더욱 바람직하게는 바이러스 감염을 치료하기 위한 이러한 치료가 필요한 인간을 지칭한다. 그러나, 용어 "환자"는 항생제로 치료할 필요가 있는 비인간 동물, 바람직하게는 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양 및 비인간 영장류와 같은 포유 동물을 지칭할 수도 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐서, "제1" 및 "제2"라는 식별자는 개시된 주제의 다양한 구성 요소 및 단계를 구별하는 데 도움을 주기 위해 사용된 것으로 이해된다. "제1" 및 "제2"라는 식별자는 이러한 용어에 의해 수식된 구성 요소 또는 단계에 대한 임의의 특정 순서, 양, 선호도 또는 중요성을 의미하도록 의도된 것은 아니다.
화학적 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.
본 명세서 및 최후의 청구범위에서의 조성물 내의 특정한 원소 또는 성분의 중량부에 대한 언급은 성분 또는 성분과 중량 또는 중량부 단위로 표현되는 조성물 또는 물품 중의 임의의 다른 성분 또는 성분 간의 중량 관계를 의미한다. 따라서, 2 중량부의 성분 X 및 5 중량부의 성분 Y를 함유하는 혼합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 추가의 성분이 이 혼합물에 함유되는지에 관계 없이 이러한 비로 존재한다.
구성 성분의 중량%(wt%)는, 달리 명시되지 않는 한, 성분이 포함되는 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 상정된다. 넓은 양상에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 복소환식, 및 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 이하에 기재된 것들을 포함한다. 허용 가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있고 그리고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 이 개시내용은 임의의 방식으로 유기 화합물의 허용 가능한 치환체에 의해 제한되도록 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "와 치환된"은, 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고 그리고 그러한 치환이 안정한 화합물, 예컨대, 자리옮김(rearrangement), 고리화, 제거 등과 같은 것에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 초래하는 암시적인 단서를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "지방족"은 비-방향족 탄화수소기를 지칭하며, 분지형 및 비분지형 알킬, 알켄일, 또는 알킨일기를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등과 같은 1 내지 24개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소이다. 알킬기는 또한 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 알킬기는, 이하에 기재된 바와 같은, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드, 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
기호 An은 이하의 정의에서 단지 일반적인 치환체로서 본 명세서에서 이용된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는 단일의 말단 에터 연쇄를 통해 결합된 알킬기이며; 즉, "알콕시"기는 -OA1로서 정의될 수 있고, 여기서 A1은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알켄일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조 화학식을 가진 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소기이다. (A1A2)C=C(A3A4)와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 이것은 비대칭 알켄이 존재하는 본 명세서에서의 구조 화학식으로 추정될 수 있거나 또는 결합 기호 C=C에 의해 명확하게 표시될 수 있다. 알켄일기는, 이하에 기재된 바와 같은, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드, 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킨일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 구조 화학식을 가진 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소기이다. 알킨일기는, 이하에 기재된 바와 같은, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드, 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 페녹시벤젠 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 탄소계 방향족 기를 함유하는 기이다. 용어 "헤테로아릴"은 방향족 기의 고리 내에 편입된 적어도 하나의 헤테로원자를 가진 방향족 기를 함유하는 기로서 정의된다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "아릴"에 포함된 용어 "비-헤테로아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족 기를 함유하는 기를 규정한다. 아릴기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드, 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "바이아릴"은 아릴기의 특정 유형이며 아릴의 정의에 포함된다. 바이아릴은, 나프탈렌에서와 같이, 융합된 고리 구조를 통해서 함께 결합되거나, 또는 바이페닐에서와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해서 부착된 2개의 아릴기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알킬기의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 헤테로원자, 예컨대, 제한 없이, 질소, 산소, 황, 또는 인으로 치환된 위에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드, 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이클로알켄일"은 어도 3개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 1개의 이중 결합, 즉, C=C을 함유하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알켄일기의 예는, 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "헤테로사이클로알켄일"은 고리의 탄소 원자의 적어도 하나가 헤테로원자 예컨대, 제한 없이, 질소, 산소, 황, 또는 인으로 치환된 위에서 정의된 바와 같은 사이클로알켄일기의 유형이다. 사이클로알켄일기 및 헤테로사이클로알켄일기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알켄일기 및 헤테로사이클로알켄일기는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 설포닐, 설폰, 설폭사이드, 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "환식 기"는 아릴기, 비-아릴기(즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 헤테로사이클로알켄일기), 또는 둘 다를 지칭하도록 본 명세서에서 이용된다. 환식 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 하나 이상의 고리 시스템을 갖는다. 환식 기는 1개 이상의 아릴기, 1개 이상의 비-아릴기, 또는 1개 이상의 아릴기 및 1개 이상의 비-아릴기를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알데하이드"는 식 -C(O)H로 표현된다. 본 명세서 전체를 통해서 "C(O)"는 C=O에 대한 속기 표기이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아민" 또는 "아미노"는 식 NA1A2A3으로 표시되며, 여기서 A1, A2 및 A3은, 독립적으로, 위에서 기재된 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "카복실산"은 식 -C(O)OH로 표현된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "카복실레이트"는 화학식 -C(O)O-로 표시된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "에스터"는 식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 표현되며, 여기서 A1은 위에서 기재된 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "에터"는 식 A1OA2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로, 위에서 기재된 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "케톤"은 식 A1C(O)A2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는, 독립적으로, 위에서 기재된 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할라이드"는 할로겐, 즉, 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "하이드록실"은 식 -OH로 표현된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "나이트로"는 식 -NO2로 표현된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이아노"는 식 -CN으로 표현된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아지도"는 식 -N3로 표현된다.
용어 "설포닐"은 식 --S(O)2A1로 표시된 설포-옥소기를 지칭하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 여기서 A1은 위에서 정의된 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "설포닐아미노" 또는 "설폰아마이드"는 식 --S(O)2NH2로 표시된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "티올"은 화학식 --SH로 표시된다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 카이럴 중심을 함유할 수 있음이 이해되어야 한다. 이러한 카이럴 중심은 (R-) 또는 (S-) 입체형태일 수 있다. 본 명세서에서 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 또는 be 부분입체이성질체적 또는 거울상 이성질체 혼합물일 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물의 카이럴 중심이 체내에서 에피머화를 겪을 수 있음이 이해될 것이다. 이와 같이, 당업자라면, (R-) 형태로의 화합물의 투여가 (S-) 형태의 화합물의 투여에 대해서 체내 에피머화를 겪는 화합물에 대해서 동등한 것으로 인지될 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 실질적으로 순수한은 박층 크로마토그래피(TLC), 핵자기 공명(NMR), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량 분광(MS), 가스-크로마토그래피 질량 분광(GC-MS), 및 이러한 순도를 평가하기 위하여 당업자에 의해 사용되는 유사한 방법 등과 같은 표준 분석 방법에 의해 결정되는 바와 같은 용이하게 검출 가능한 불순물이 없는 것으로 여겨지는 충분하게 균질한, 또는 추가의 정제가 물질의 물리적 및 화학적 성질, 예컨대, 효소적 및 생물학적 활성을 검출 가능하게 변경하지 못하도록 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생산하기 위하여 화합물의 정제에 대한 전통적인 방법과 현대의 방법 둘 다는 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체들의 혼합물일 수 있다.
반대로 기술되지 않는 한, 쐐기선 또는 점선으로서가 아니라 고딕선으로서만 표시된 화학 결합을 가진 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예컨대, 각각의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 메조 화합물, 및 이성질체들의 혼합물, 예컨대, 라세미 또는 비라세미 혼합물을 상정한다.
"약제학적으로 허용 가능한" 성분은 합리적인 유익/유해비와 상응하는 과도한 부작용(예컨대, 독성, 자극 및 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 동물에서 사용하기에 적합한 것이다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하고 바람직한 약리학적 성질을 가진 염을 지칭한다. 그러한 염은 화합물에 존재하는 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적합한 무기 염은 알칼리 금속으로 형성된 것들, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄을 포함한다. 적합한 유기 염은 유기 염기, 예를 들어, 아민 염기, 예컨대, 에탄올 아민, 다이에탄올 아민, 트라이에탄올 아민, 트로메타민, N-메틸글루카민으로 형성된 것들을 포함한다. 그러한 염은 또한 무기산(예컨대, 염산 및 브로민화수소산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 메탄 술폰산 및 벤젠 술폰산과 같은 알칸- 및 아렌-설폰산)으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 2개의 산성 기가 존재하는 경우, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노-산-모노-염 또는 다이-염일 수 있고; 유사하게, 2개 초과의 산성 기가 존재하는 경우, 이러한 기의 일부 또는 전부는 염으로 전환될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 통상적으로 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에도 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우 가스상일 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 환자에게 개시된 화합물을 전달하기 위한, 담체, 예컨대, 용매, 현탁제 또는 비히클이다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며, 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 리포솜은 또한 약제학적 담체이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "담체"는, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅제, 희석제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제, 완충액, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 그러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 용도가 상정된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
포유류 대상체를 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 약 0.1 내지 약 1000 ㎎/대상체의 체중 Kg/일, 예컨대, 약 1 내지 약 100 ㎎/Kg/일, 특히 약 10 내지 약 100 ㎎/Kg/일을 포함할 수 있다. 용량은 급성 또는 만성일 수 있다. 광범위한 범위의 개시된 조성물 투약량이 안전하고 효과적인 것으로 여겨진다.
이제, 개시된 재료, 화합물, 조성물, 물품 및 방법의 특정 양상에 대해 상세히 언급할 것이며, 이들의 예는 첨부된 실시예 및 도면에 예시되어 있다.
조성물
클레부딘과 연관된 근병증 문제에 대처하기 위하여, 클레부딘 포스포르아미데이트의 (S,S) 및 (S,R) 부분입체이성질체의 합성을 수행하였다. 포스포르아미데이트 모이어티는 클레부딘을, 이의 5'-모노포스페이트로서, 간에 전달하여 1) 클레부딘에의 전신 노출 및 2) 골격 근병증의 가능성을 저감시키는데 이용되었다. 두 포스포르아미데이트는 클레부딘과 유사한 항-HBV 활성을 보였고 (S,S) 부분입체이성질체가 다소 더 강력하였다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00001
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00002
Figure pct00003
각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이며;
Z는 N 또는 CR7이고;
U는 O 또는 S이며;
W는 CH2O, CD2O, CF2O, CH2CH2이고;
Y는 O 또는 S이며;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
R2는 Cl, Br, I, 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 알킬, 알켄일, 프로파길, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 알콕시, 치환된 에틴일, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 폼일, 아실, 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 티올, 하이드록시아미노, 또는 치환된 티오이며; 그리고
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00004
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00005
각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이며;
Z는 N 또는 CR7이고;
U는 O 또는 S이며;
W는 CD2O, CF2O, CH2CH2이고;
Y는 O 또는 S이며;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
R2는 F, OH, 알킨일, 에틴일이며;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00006
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00007
Figure pct00008
Z는 N 또는 CR7이며;
U는 O 또는 S이고;
Y는 O 또는 S이며;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
R2는 F, OH, 알킨일, 에틴일이며;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00009
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00010
Z는 N 또는 CR7이며;
Y는 O 또는 S이고;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이고;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이며;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
R7은 D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00011
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00012
Figure pct00013
Y는 O 또는 S이며;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
R3은 수소, 중수소, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이고;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이며; 그리고
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00014
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00015
Y는 O 또는 S이며;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
Y2은 OH 또는 BH3 -M+이며;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00016
식 중,
R3은 중수소, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, C3-C6 알킬, 프로파길, 아미노, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 치환된 에틴일 또는 하이드록시메틸이다;
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00017
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00018
Figure pct00019
Z는 N 또는 CR7이며;
Y는 O 또는 S이고;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이고;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이며;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며;
R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00020
식 중,
Z는 N 또는 CR7이고;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며; 그리고
R7은 D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이고;
여기서 R3이 메틸이면 R7은 메틸일 수 없고; 그리고
R3이 H이면 R7은 메틸일 수 없다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00021
식 중,
R3은 중수소, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알릴, 치환된 알릴, 프로파길, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알킨일, 치환된 에틴일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00022
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00023
Figure pct00024
Z는 N 또는 CR7이며;
Y는 O 또는 S이고;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이고;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이며;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며;
R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00025
식 중,
Z는 N 또는 CR7이고;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며; 그리고
R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이고;
여기서 R7이 H이면 R3은 H일 수 없으며; 그리고
R7이 H이면 R3은 하이드록시메틸일 수 없다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00026
식 중,
각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00027
Figure pct00028
Z는 N 또는 CR7이며;
Y는 O 또는 S이고;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이고;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이며;
R2는 F, OH, 알킨일, 에틴일이고;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이고;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이고; 그리고
R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00029
식 중,
Z는 N 또는 CR7이고;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며; 그리고
R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이고,
여기서 R3이 메틸이면 R7은 H일 수 없다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00030
식 중,
Z는 N 또는 CR7이고;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며; 그리고
R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이고,
여기서 R3이 메틸이면 R7은 H일 수 없다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00031
식 중,
Z는 N 또는 CR7이고;
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며; 그리고
R7은 D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00032
식 중,
R3은 중수소, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이다.
하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00033
.
구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00034
식 중,
R1은 하기 화학식들 중 하나이고:
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
Y는 O 또는 S이며;
Y1은 O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
Y2는 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
R6은 알킬, 알켄일, 알킨일, 분지형 알킬, 페닐, 벤질, 카보사이클릴, 아릴, 또는 헤테로사이클릴이며;
R2는 F 또는 OH이고; 그리고
R3은 수소, 중수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 또는 하이드록시메틸이다.
다른 구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00037
식 중,
R1은 하이드록실 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00038
Figure pct00039
Y는 O 또는 S이며;
Y1은 O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
Y2는 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
R6은 알킬, 알켄일, 알킨일, 분지형 알킬, 페닐, 벤질, 카보사이클릴, 아릴, 또는 헤테로사이클릴이며;
R2는 D, Cl, Br, I, 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 알콕시, 에틴일, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 폼일, 아실, 아미노, 아지도, 티올, 하이드록시아미노, 또는 치환된 티오이고; 그리고
R3은 수소, 중수소, 메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 또는 하이드록시메틸이다.
추가의 구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00040
식 중,
R1은 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00041
Figure pct00042
Y는 O 또는 S이며;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
R2는 D, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 알콕시, 에틴일, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 폼일, 아실, 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 티올, 하이드록시아미노, 또는 치환된 티오이며; 그리고
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이다.
추가의 구체적인 예에 있어서, 하기 화학식을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00043
식 중,
R1은 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00044
Y는 O 또는 S이며;
Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
R2는 D, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 알콕시, 에틴일, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 폼일, 아실, 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 티올, 하이드록시아미노, 또는 치환된 티오이며; 그리고
R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이다.
예시적인 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
.
예시적인 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00053
.
예시적인 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00054
.
사용 방법
본 명세서에서 제공되는 화합물은 바이러스 감염성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 바이러스 감염의 예는, RNA 바이러스(음성 가닥 RNA 바이러스, 양성 가닥 RNA 바이러스, 이중 가닥 RNA 바이러스 및 레트로바이러스를 포함) 또는 DNA 바이러스에 의해 초래된 감염을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. RNA 바이러스 및 DNA 바이러스의 모든 균주, 유형 및 아형이 본 명세서에서 상정된다.
바이러스는 전형적으로 유기체의 살아있는 세포 내에서 복제할 수 감염체이다. 바이러스 입자(비리온)는 통상 핵산, 단백질 코팅, 및 몇몇 경우에 단백질 코팅을 둘러싸는 지질의 외피로 구성된다. 바이러스의 형상은 단순 나선형 및 20면체 형태로부터 더욱 복잡한 구조까지 이른다. 바이러스로 코딩된 단백질 소단위는 일반적으로 바이러스 게놈의 존재를 필요로 하는 캡시드를 형성하기 위하여 자가조립될 것이다. 복잡한 바이러스는 캡시드의 구축을 원조하는 단백질을 코딩할 수 있다. 핵산과 연관된 단백질은 핵단백질로서 알려져 있고, 바이러스의 캡시드 단백질의 바이러스 핵산과의 연합은 뉴클레오캡시드라 불린다.
바이러스가 직접 또는 체액 접촉, 예컨대, 혈액, 눈물, 정액, 쿠퍼액(preseminal fluid), 타액, 우유, 질 분비물, 병변; 액적 접촉, 분변-경구 접촉 또는 동물 물림 또는 출생의 결과로서를 포함하는 각종 방법에 의해 전달된다. 바이러스는 DNA 유전자 또는 RNA 유전자를 가지고 있으며, 각각 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스라 불린다. 바이러스성 게놈은 단일 가닥 또는 이중 가닥이다. 일부 바이러스는 부분적으로 이중 가닥이고 부분적으로 단일 가닥인 게놈을 포함한다. RNA 또는 단일 가닥 DNA를 가진 바이러스의 경우, 가닥은, 바이러스 메신저 RNA(mRNA)에 상보적인지의 여부에 따라서, 양성-센스(플러스-가닥이라고 지칭됨) 또는 음성-센스(마이너스-가닥이라고 지칭됨)라고 지칭된다. 양성-센스 바이러스 RNA는 바이러스 mRNA와 동일하므로 즉시 숙주 세포에 의해 번역될 수 있다. 음성-센스 바이러스 RNA는 mRNA에 상보적이며, 따라서 번역 전에 RNA 중합 효소에 의해 양성-센스 RNA로 전환되어야 한다. DNA 명명법은, 바이러스 mRNA에 대한 코딩 가닥이 그에 상보적이고(음성), 비-코딩 가닥이 그의 복사체(양성)인 점에서 RNA 명명법과 유사하다.
항원 시프트 또는 유전자 재배열은 신규한 균주를 초래할 수 있다. 바이러스는 여러 메커니즘에 의해 유전적 변화를 겪는다. 이들은 DNA 또는 RNA 내의 개개의 염기가 다른 염기로 돌연변이되는 유전자 드리프트라 불리는 과정을 포함한다. 바이러스의 게놈에 주된 변화가 있을 때 항원 변화가 발생한다. 이것은 재조합 또는 재편성의 결과일 수 있다. RNA 바이러스는 종종 약간 다른 게놈 뉴클레오사이드 서열을 갖지만 유사종(quasispecies) 또는 동일한 종의 바이러스 떼로서 존재한다.
바이러스 내의 유전 물질, 및 상기 물질이 복제되는 방법은 바이러스의 종류에 따라 다르다. 대부분의 DNA 바이러스의 게놈 복제는 세포의 핵에서 일어난다. 세포가 표면에 적절한 수용체를 지닐 경우, 이 바이러스는 세포막과 융합에 의해 또는 세포내 섭취(endocytosis)에 의해 융합하여 세포를 진입시킨다. 대부분의 DNA 바이러스는 숙주 DNA 및 RNA 합성 장치, 그리고 RNA 처리 기계에 전적으로 의존한다. 복제는 통상 세포질에서 일어난다. RNA 바이러스는 전형적으로 자신의 게놈의 복사체를 만들기 위하여 자신의 RNA 복제효소를 사용한다.
바이러스의 볼티모어 분류는 mRNA의 생산의 메커니즘을 기반으로 한다. 바이러스는 스스로 단백질을 생산하고 복제하기 위하여 자신의 게놈으로부터 mRNA를 생성해야 하지만, 다른 메커니즘이 이를 달성하는 데 사용된다. 바이러스 게놈은 단일 가닥(ss) 또는 이중 가닥(ds), RNA 또는 DNA일 수 있고, 그리고 역전사 효소(RT)를 사용할 수 있거나 사용하지 않을 수 있다. 또한, ssRNA 바이러스는 센스(플러스) 또는 안티센스(마이너스)일 수 있다. 이 분류는 바이러스를 7개 군으로 배치한다: I, dsDNA 바이러스(예컨대, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스); II, ssDNA 바이러스 (플러스)센스 DNA(예컨대, 파보바이러스); III, dsRNA 바이러스(예컨대, 레오바이러스); IV, (플러스)ssRNA 바이러스 (플러스)센스 RNA(예컨대, 피코나바이러스, 토가바이러스); V, (마이너스)ssRNA 바이러스 (마이너스)sense RNA(예컨대, 오쏘믹소바이러스, 랩도바이러스); VI, 반감기에 DNA 중간체를 가진 ssRNA-RT 바이러스 (플러스)센스 RNA(예컨대, 레트로바이러스); 및 VII, dsDNA-RT 바이러스(예컨대, 헤파드나바이러스).
B형 간염 바이러스는 헤파드나바이러스이다. 바이러스 입자(비리온)는 지질 외피 및 단백질로 구성된 20면체 뉴클레오캡시드 코어로 이루어진다. HBV의 게놈은 원형의 DNA 구성되어 있지만, DNA는 완전한 이중 가닥은 없다. 가닥의 일단은 바이러스 DNA 중합 효소에 연결되어 있다. 이 바이러스는 역전사에 의해 RNA 중간체 형태를 통해서 복제한다. 복제는 전형적으로 염증(간염)의 원인이 되는 간에서 일어난다. 이 바이러스는 바이러스-특이적 단백질과 대응하는 항체가 감염된 사람에서 발견되는 혈액에 퍼진다. 이러한 단백질과 항체에 대한 혈액 검사는 감염을 진단하는 데 사용된다.
B형 간염 바이러스 유익은 세포내 섭취에 의해 세포 내로 진입한다. 바이러스는 숙주 효소에 의해 만들어진 RNA를 통해서 다중화되므로, 바이러스 게놈 DNA는 숙주 샤프롱에 의해 숙주 핵으로 전달되어야 한다. 부분 이중 가닥 바이러스 DNA는 이어서 완전 이중 가닥으로 이루어지고, 바이러스 mRNA의 전사를 위한 주형으로서 역할하는 공유 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA)로 변환된다. 바이러스는, 그의 외피 단백질에 존재하는 항원성 에피토프에 기초하여 4가지 주된 혈청형(adr, adw, ayr, ayw)으로, 그리고 게놈의 전체 뉴클레오타이드 서열 변이에 따라 8개의 유전자형(A 내지 H)으로 분할된다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg)은 전형적으로 이러한 감염의 존재를 선별하는데 사용된다. 이는 감염 동안 나타나는 최초 검출 가능한 바이러스 항원이다. 그러나, 초기 감염에 있어서, 항원은 존재하지 않을 수 있으며, 이것은 숙주에 의해 없어질 경우에는 나중에 검출 가능하지 않을 수 있다. 감염성 비리온은 바이러스 게놈을 둘러싸는 내부 "코어 입자"를 포함한다. 20면체 코어 입자는 대안적으로 B형 간염 코어 항원, 또는 HBcAg로 공지된 코어 단백질로 이루어진다. B형 간염 코어 항원(항-HBc IgM)에 대한 IgM 항체는 혈청 마커로서 사용될 수 있다. B형 간염 e 항원(HBeAg의)이 나타날 수 있다. 숙주의 혈청 중 HBeAg의 존재는 높은 바이러스 복제 속도와 연관된다. B형 간염 바이러스의 일부 변종은 'e' 항원을 생산하지 않는다.
숙주가 감염을 없앨 수 있는 경우, 전반적으로 HBsAg가 검출 불가능하게 될 것이고, B형 간염 표면 항원 및 코어 항원에 대한 IgG 항체(항-HBs 및 항 HBC IgG)가 뒤따를 것이다. HBsAg의 제거와 항-HBs의 출현 사이의 시간은 창 기간이라 불린다. 항-HBs에 대해서 양성이지만 HBsAg에 대해서 음성인 사람은 감염이 없어졌거나 또는 이전에 백신 접종을 했던 자이다. 적어도 6개월 동안 HBsAg 양성인 채로 있는 개인은 B형 간염 보균자인 것으로 간주된다. 바이러스의 보균자는 상승된 혈청 알라닌 아미노 전이 효소수준 및 생검에 의해 식별될 수 간 염증에 의해 반영되는 만성 B형 간염을 지닐 수 있다. 핵산 (PCR) 시험은 임상 시편 내 HBV DNA의 양을 검출하고 측정하기 위해 개발되었다.
B형 간염 바이러스에 의한 급성 감염은 급성 바이러스성 간염과 연관된다. 급성 바이러스성 간염은 전형적으로 일반 건강 쇠약 증상, 식욕 부진, 메스꺼움, 구토, 몸살, 미열, 짙은 소변으로 시작하고, 이어서 황달의 발달로 진행한다. B형 간염 바이러스에 의한 만성 감염은 무증상일 수 있거나 또는 가능하게는 간경변으로 이어지는, 간의 만성 염증(만성 간염)과 연관될 수 있다. 만성 B형 간염의 감염을 갖는 것은 간세포 암종(간암)의 발생을 증가시킨다.
HBV 감염 동안, 숙주 면역 반응은 간세포 손상 및 바이러스 청소 둘 다를 유발한다. 적응적 면역 반응, 특히 바이러스-특이적 세포독성 T 림프구(CTL)는 HBV 감염과 연관된 간 손상의 대부분에 기여한다. 감염된 세포를 사멸시킴으로써 그리고 살아있는 간세포로부터 HBV를 정화시킬 수 있는 항바이러스성 사이토카인을 생산함으로써, CTL은 바이러스를 제거한다. 간 손상이 개시되고 CTL에 의해 매개되지만, 항원-비특이적 염증 세포는 CTL-유도 면역 병리를 악화시킬 수 있으며, 감염 부위에서 활성화된 혈소판은 간에서의 CTL의 축적을 용이하게 할 수 있다.
치료제는 바이러스의 복제를 중단시킬 수 있고, 따라서 간 손상을 최소화시킬 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물을 투여함으로써 HBV로 진단된 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 면역 약화되어 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 라미부딘(lamivudine), 아데포비어(adefovir), 테노포비어(tenofovir), 텔비부딘(telbivudine) 및 엔테카비어(entecavir) 및/또는 면역계 조절제인 인터페론 알파 -2a 및 페길화 인터페론 알파-2a(페가시스(Pegasys))와 같은 다른 항바이러스제와 병용하여 투여된다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 및 임의로 1종 이상의 항바이러스제를 투여함으로써 감염의 위험에 있는 면역 약화된 대상체의 HBV 감염을 예방하는 것에 관한 것이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 대상체의 섹스 파트너가 HBV로 진단되기 때문에 감염의 위험이 있다.
본 발명의 화합물은, 아바카비어(abacavir), 아시클로비어(acyclovir), 아시클로비어, 아데포비어, 아만타딘(amantadine), 암프레나비어(amprenavir), 암플리겐(ampligen), 아비돌(arbidol), 아타자나비어(atazanavir), 아트리플라(atripla), 보세프레비어(boceprevir), 시도포비어(cidofovir), 콤비비어(combivir), 다루나비어(darunavir), 델라비어딘(delavirdine), 디다노신(didanosine), 도코산올(docosanol), 에독수딘(edoxudine), 에파비렌즈(efavirenz), 엠트리시타빈(emtricitabine), 엔푸비어타이드(enfuvirtide), 엔테카비어, 팜시클로비어(famciclovir), 포미비어센(fomivirsen), 포삼프레나비어(fosamprenavir), 포스카네트(foscarnet), 포스포네트(fosfonet), 간시클로비어(ganciclovir), 이바시타빈(ibacitabine), 이무노비어(imunovir), 이독수리딘(idoxuridine), 이미퀴모드(imiquimod), 인디나비어(indinavir), 이노신(inosine), 인터페론 III형(interferon type III), 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘, 로피나비어(lopinavir), 로비라이드(loviride), 마라비록(maraviroc), 모록시딘(moroxydine), 메티사존(methisazone), 넬피나비어(nelfinavir), 네비라핀(nevirapine), 넥사비어(nexavir), 오셀타미비어(oseltamivir), 페그인터페론 알파-2a(peginterferon alfa-2a), 펜시클로비어(penciclovir), 페라미비어(peramivir), 플레코나릴(pleconaril), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 랄테그라비어(raltegravir), 리바비린(ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 리토나비어(ritonavir), 피라미딘(pyramidine), 사퀴나비어(saquinavir), 소포스보비어(sofosbovir), 스타부딘(stavudine), 텔라프레비어(telaprevir), 텔비부딘, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실(tenofovir disoproxil), 티프라나비어(tipranavir), 트라이플루딘(trifluridine), 트라이지비어(trizivir), 트로만타딘(tromantadine), 트루바다(truvada), 발라시클로비어(valaciclovir), 발간시클로비어(valganciclovir), 비크리비록(vicriviroc), 비다라빈(vidarabine), 비라미딘 잘시타빈(viramidine zalcitabine), 자나미비어(zanamivir), 지도부딘(zidovudine), 및 이들의 조합물과 같은 제2 항균제와 병용하여 투여될 수 있다.
제형
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은, 일반적으로 후술하는 바와 같이, 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 유기산 및/또는 무기산의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 아세트산 및 시트르산뿐만 아니라 그 자체로 공지된 기타의 약제학적으로 허용 가능한 산(이하에 인용된 참고 문헌 참조)이다.
본 개시내용의 화합물이 산성 기뿐만 아니라 염기성 기를 함유하는 경우, 본 개시내용의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있고, 이러한 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 개시내용의 화합물이 수소-공여성 헤테로 원자(예컨대, NH)를 포함하는 경우, 본 개시내용은 또한 분자 내에 염기성 기 또는 원자로의 수소 원자의 이동에 의해 형성되는 염 및/또는 이성질체를 포함한다.
화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 산 부가 및 염기 염을 포함한다. 적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸, 2-납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 인산/인산수소/인산이수소, 피로글루타메이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 크시노포에이트(xinofoate) 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘염이 또한 형성될 수 있다. 적절한 염에 대한 검토에 대해서는, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)](본 명세서에 참고로 편입됨) 참조.
본 명세서에 기재된 화합물은 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 포유동물 대상체에게 투여될 때 활성 모 약물을 방출하는 공유 결합된 담체를 포함할 수 있다. 전구약물은 모 화합물에, 통상의 조작으로 또는 생체 내에서 변경부분이 절단되는 등의 방식으로 본 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은, 예를 들어, 포유동물 대상체에 투여될 경우 유리 하이드록실기를 형성하도록 절단되는 임의의 기에 하이드록실기가 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 화합물 내 알코올 작용기의 아세테이트, 폼에이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 화합물을 전구약물로서 구성하는 방법은, 예를 들어, 문헌[Testa and Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley (2006)]에 공지되어 있다. 전형적인 전구약물은 가수분해 효소에 의한 전구약물의 변환, 아마이드, 락탐, 펩타이드, 카복실산 에스터, 에폭사이드의 가수분해 또는 무기산의 에스터의 분해에 의해 활성 대사 산물을 형성한다. 에스터 전구약물은 대응하는 알코올을 방출하기 위하여 체내에서 용이하게 분해되는 것으로 판명되었다. 예를 들어, 문헌[Imai, Drug Metab Pharmacokinet. (2006) 21(3):173-85, 표제 "Human carboxylesterase isozymes: catalytic properties and rational drug design"] 참조.
본 개시내용에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 전형적으로 유효량의 화합물 및 적당한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 제제는, 통상 본 개시내용에 따른 적어도 1종의 화합물을, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와, 그리고, 원하는 경우, 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여, 필요한 경우 무균 조건 하에 혼합하는 것을 포함하는 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 미국 특허 제6,372,778호, 미국 특허 제6,369,086호, 미국 특허 제6,369,087호 및 미국 특허 제6,372,733호와, 위에서 언급된 추가의 문헌뿐만 아니라, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조한다.
일반적으로, 약제학적 용도를 위하여, 화합물은 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제, 그리고 임의로 임의로 1종 이상의 추가의 약제학적으로 활성인 화합물을 포함하는 약제학적 제제로서 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하며, 적합하게는 예를 들어 박스, 블리스터, 바이알, 병, 샤쉐, 앰플 및 임의의 다른 적절한 단일 용량 또는 다회 용량 홀더 또는 용기(적절하게 표지될 수 있음)에; 임의로 제품 정보 및/또는 사용에 대한 지침을 포함하는 하나 이상의 전단지와 함께 적절하게 포장될 수 있다. 일반적으로, 이러한 단위 투약량은 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물을 1 내지 1000㎎, 통상 5 내지 500㎎, 예컨대, 약 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400㎎/단위용량 함유할 것이다.
화합물은, 사용되는 특정 제제에 주로 의존하는, 구강, 안구, 직장, 경피, 피하, 정맥 내, 근육내 또는 비강내 경로를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 적합한 투여시, 이 투여되는 대상체에 목적하는 치료적 또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한, 화합물의 임의의 양을 의미하는 "유효량"으로 투여될 것이다. 통상적으로, 예방 또는 치료될 조건 및 투여 경로에 따라서, 이러한 유효량은 통상 0.01 내지 1000㎎/환자의 체중 킬로그램/일, 더욱 종종 0.1 내지 500㎎, 예컨대, 1 내지 250㎎, 예를 들어, 약 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 또는 250㎎/환자의 체중 킬로그램/일일 것이며, 이것은 1일 1회 이상의 용량에 걸쳐서 분할된 1일 단일 용량으로서 투여될 있다. 투여될 양(들), 투여 경로 및 추가의 치료 요법은 환자의 연령, 성별 및 일반적 상태와, 질환/증상의 속성 및 중증도와 같은 요인에 따라서 치료 중인 임상의에 의해서 결정될 수 있다. 미국 특허 제6,372,778호, 미국 특허 제6,369,086호, 미국 특허 제6,369,087호 및 미국 특허 제6,372,733호와, 위에서 언급된 추가의 문헌뿐만 아니라, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조한다.
경구 투여 형태를 위하여, 화합물은 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 수성, 알코올성 또는 유성 용액과 같은 적절한 투여 형태로 통상적인 방법에 의해서 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 적합한 첨가제와 혼합될 수 있다. 적절한 불활성 담체의 예는, 특히, 옥수수에서 아라비아검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼슘, 락토스, 글루코스, 전분, 특히 옥수수이다. 이 경우, 제제는 건조 상태로서 그리고 습윤 과립으로서 둘 다 수행될 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매는 해바라기유, 대구 간유와 같은 식물성 또는 동물성 오일이다. 수성 또는 알콜성 용액에 적합한 용매는 물, 에탄올, 당 용액, 또는 이들의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜은 다른 투여 형태에 대한 추가의 보조제로서 또한 유용하다. 즉방형 정제로서, 이들 조성물은 당업계에 공지된 미세 결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산 마그네슘 및 락토스 및/또는 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 잘 알려진 수법에 따라서 제조될 수 있고, 있으며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률을 증대시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 당업계에 공지된 가용화제 또는 분산제를 이용해서 식염수 용액으로서 제조될 수 있다. 에어로졸 또는 스프레이 형태의 투여를 위한 적합한 약학 제형은, 예를 들어, 에탄올 또는 물, 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용 가능한 용매 중에 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약리학적 내성 염의 용액, 현탁액 또는 에멀전이다. 필요한 경우, 제형은 추가로 계면 활성제, 유화제 및 안정화제뿐만 아니라 추진제와 같은 다른 약제학적 보조제를 함유할 수 있다.
피하 또는 정맥내 투여를 위하여, 화합물, 필요한 경우 따라서 가용화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 같은 관습적인 물질과 함께, 용액, 현탁액 또는 에멀전으로 된다. 화합물은 또한 동결 건조될 수 있고, 얻어진 동결건조체는 예를 들어 주사 또는 주입 제제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 생리 식염수 또는 알코올, 예컨대, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 당 용액, 예컨대, 글루코스 또는 만니톨 용액, 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다. 주사 가능한 용액 또는 현탁액은, 적당한 비독성, 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예컨대, 만니톨, 1,3-부탄다이올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예컨대, 멸균, 블랜드, 고정유, 예컨대, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드, 및 지방산, 예컨대, 올레산을 이용해서 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다.
좌약의 형태로 직장으로 투여될 경우, 제형은, 예컨대, 상온에서 고체이지만 약물을 방출하는 직강강에서 액화 및/또는 용해되는, 적절한 비자극성 부형제, 예컨대, 코코아 버터, 합성 글리세라이 에스터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 화학식 I의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 이러한 조성물은 서방형(extended release) 제형일 수 있는 것이 상정된다. 전형적인 서방형 형성은 장용성 코팅을 사용한다. 전형적으로, 장벽은 흡수되는 소화계 내의 위치를 제어하는 경구용 약제에 적용된다. 장용 코팅은 소장에 도달하기 전에 약물의 방출을 방지할 수 있다. 장용 코팅은, 다당류의 중합체, 예컨대, 말토덱스트린, 잔탄, 스클레로글루칸 덱스트란, 전분, 알지네이트, 풀루란, 히알루론산, 키틴, 키토산 등; 기타 천연 중합체, 예컨대, 단백질(알부민, 젤라틴 등), 폴리-L-라이신; 나트륨 폴리(아크릴산); 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트)(예를 들어 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트)); 카복시폴리메틸렌(예를 들어 카보폴(Carbopol)(상표명)); 카보머; 폴리비닐피롤리돈; 검, 예컨대, 구아검, 아라비아검, 카라야검, 가티검, 로커스빈검, 타마린드검, 젤란검, 트래거캔트검, 한천, 펙틴, 글루텐 등; 폴리(비닐 알코올); 에틸렌 비닐 알코올; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 및 셀룰로스에터, 예컨대, 하이드록시메틸셀룰로스(HMC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스(MC), 에틸셀룰로스(EC), 카복시에틸셀룰로스(CEC), 에틸하이드록시에틸셀룰로스(EHEC), 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로스(CMHEC), 하이드록시프로필메틸-셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필에틸셀룰로스(HPEC) 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC); 뿐만 아니라, 상기 중합체들 중 어느 것인가의 공중합체 및/또는 (간단한) 혼합물을 함유할 수 있다. 상기 언급된 중합체의 일부는 또한 표준 수법에 의해 가교결합될 수 있다.
중합체의 선택은 발명의 조성물에 사용되는 활성 성분/약물의 성질뿐만 아니라 목적하는 방출 속도에 의해 결정된다. 특히, 예를 들어, HPMC의 경우, 고분자량은, 일반적으로, 조성물로부터의 더 느린 약물 방출 속도를 제공하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 또한, HPMC의 경우에는, 메톡실기 및 히드록시프로필기의 상이한 치환도가 조성물로부터의 약물 방출 속도의 변화를 야기시킬 것이다. 이와 관련하여, 위에서 기술한 바와 같이, 예를 들면, 특정 요구되는 또는 목적으로 하는 방출 프로파일을 생성하기 위하여, 중합체 담체가 분자량이 다른 2종 이상의 중합체의 배합물에 의해서 제공되는 코팅의 형태로 본 개시내용의 조성물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 이들의 공중합체 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)의 마이크로스피어는 지속 방출형 단백질 전달 시스템을 형성하는데 이용될 수 있다. 단백질은 수계 단백질 및 유기 용제계 중합체와의 유중수 에멀전의 형성(유화법), 용매계 중합체 용액에 분산된 고체 단백질와의 유중 고체 현탁액의 형성(현탁법), 또는 또는 용매계 폴리머 용액에 단백질을 용해시킴으로써(용해법)를 포함하는 다수의 방법에 의해 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 마이크로스피어 데포에 포획될 수 있다. 하나는 치료적 단백질의 순환의 생체 내 반감기를 증가시키고 면역 반응의 기회를 감소시키는 단백질(페길화(PEGylation))에 폴리(에틸렌 글리콜)을 부착할 수 있다.
리포솜 현탁액(바이러스 항원을 표적으로 하는 리포솜을 포함)은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 제조하는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이것은 본 발명에 따른 뉴클레오사이드 화합물의 자유 뉴클레오사이드, 아실 뉴클레오사이드 또는 포스페이트 에스터 전구약물 형태의 전달을 위해 적합할 수 있다.
본 발명의 뉴클레오사이드는 수 개의 키랄 중심을 가지며 존재할 수 있으며, 그리고 광학적으로 활성이고 라세미 형태로 단리될 수 있음을 알 수 있다. 몇몇 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은, 본 명세서에 기재된 유용한 특성을 가진, 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학적으로 활성, 부분입체이성질체, 다형체, 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것임을 이해해야 한다. 광학적으로 활성인 형태(예를 들어, 라세미 형태의 분할에 의해 재결정화 수법에 의해, 광학적으로-활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 카이럴 합성에 의해, 또는 카이럴 정지상을 이용하는 크로마토그래피 분리에 의해)를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
뉴클레오사이드의 탄소는 카이럴성이고, 그들의 비수소 치환체(염기 및 CHOR 기 각각)가 당 고리계에 관하여 시스(동일한 쪽에) 또는 트랜스(반대쪽에)일 수 있다. 4가지 광학 이성질체가 따라서 다음의 입체형태로 표현된다(산소 원자가 뒤에 있도록 수평 평면에 당 모이어티를 배향시킬 때): 시스(천연형 β-D 뉴클레오사이드의 입체형태에 대응하는 두 기가 "상향" 상태), 시스(비천연형 β-L 입체형태인 두 기가 "하향" 상태), 트랜스(C2' 치환체가 "상향"이고 C4' 치환체가 "하향"), 및 트랜스(C2' 치환체가 "하향"이고 C4' 치환체가 "상향"). "D-뉴클레오사이드"는 천연 입체형태에서 시스 뉴클레오사이드이고 "L-뉴클레오사이드"는 비천연형 입체형태에서 시스 뉴클레오사이드이다.
마찬가지로, 대부분의 아미노산은 카이럴(L 또는 D로서 지칭됨, 여기서 L 거울상 이성질체가 천연 형태임)이고, 개별의 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다.
광학 활성 물질을 얻는 방법의 예는 당업계에 공지되어 있고, 그리고 적어도 다음을 포함한다. i) 결정의 물리적 분리 - 개개의 거울상 이성질체의 거시적 결정이 수동으로 분리되는 수법. 이 수법은 개별의 거울상 이성질체의 결정이 존재하면, 즉, 재료가 집합체(conglomerate)이고 결정이 육안으로 구별될 경우 이용될 수 있다; ii) 동시 결정화 - 개개의 거울상 이성질체가, 가능하게는 오로지 고체 상태의 집합체인 경우에만, 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화되는 수법; iii) 효소적 분할 - 효소에 의해 거울상 이성질체에 대한 상이한 반응 속도로 인해 라세미체의 부분적인 또는 완전한 분리를 행하는 수법; iv) 효소적 비대칭 합성 - 목적으로 하는 거울상 이성질체의 거울상 이성질체적으로 순수하거나 풍부한 합성 전구체를 얻기 위하여 합성의 적어도 하나의 단계가 효소적 반응을 이용하는 합성 수법; v) 화학적 비대칭 합성 -- 카이럴 촉매 또는 카이럴 보조제를 이용해서 달성될 수 있는, 생성물 중 비대칭(즉, 카이럴성)을 생성하는 조건 하에서 비카이럴 전구체로부터 목적으로 하는 거울상 이성질체를 합성하는 합성 수법; vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을 개개의 거울상 이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상 이성질체적으로 순수한 시약(카이럴 보조제)와 반응시키는 수법. 얻어지는 부분입체이성질체들은 이어서 그들의 이제 더욱 구별되는 구조 차이에 의해서 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리되고, 카이럴 보조제는 나중에 목적으로 하는 거울상 이성질체를 얻기 위하여 제거된다; vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터의 부분입체이성질체가 목적으로 하는 거울상 이성질체로부터 부분입체이성질체의 용액 중에 우세함을 야기하도록 평형화되거나, 또는 목적으로 하는 거울상 이성질체로부터 부분입체이성질체의 우선적 결정화가 평형을 교란시켜 결국 원리 상 모든 물질이 목적으로 하는 거울상 이성질체로부터 결정성 부분입체이성질체로 전환되는 수법. 목적으로 하는 거울상 이성질체는 이어서 부분입체이성질체로부터 유리된다; viii) 속도론적 분할(kinetic resolution) - 이 수법은 반응 속도론적 조건 하에 카이럴성의 비라세미 시약 또는 촉매를 이용해서 거울상 이성질체의 불평등한 반응 속도로 인해 라세미체의 부분적인 또는 완전한 분할(또는 분할된 화합물의 추가의 분할)의 달성을 지칭한다; ix) 비라세미 전구체로부터의 거울상이성질체 특이적 합성 -- 목적으로 하는 거울상 이성질체를 비카이럴성 출발 물질로부터 얻고, 그리고 입체화학적 무결성이 없거나 또는 합성 과정에 걸쳐서 단지 최소로 손상되는 합성 수법; x) 카이럴 액체 크로마토그래피 -- 라세미체의 거울상 이성질체를 정지상과의 상이한 상호작용으로 인해 액체 이동상에서 분리하는 수법. 정지상은 카이럴 물질로 이루어질 수 있거나 또는 이동상은 상이한 상호작용을 유발하도록 추가의 카이럴 물질을 함유할 수 있다; xi) 카이럴 가스 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고, 고정된 비라세믹 카이럴 흡착제 상을 수용하고 있는 칼럼을 이용해서 가스 이동상 내 상이한 상호작용으로 인해 거울상 이성질체를 분리시키는 수법; xii) 카이럴 용매에 의한 추출 - 하나의 거울상 이성질체의 특정 카이럴 용매로의 우선적 용해로 인해 거울상 이성질체를 분리시키는 수법; xiii) 카이럴 막을 통한 수송 - 라세미체를 박막 장벽과 접촉시키는 수법. 이 장벽은 전형?Ю막? 두 혼화성 유체(하나는 라세미체를 함유함)를 분리시키고, 농도 또는 압력차와 같은 구동력이 막 장벽을 가로질러 우선적 수송을 초래한다. 분리는, 라세미체의 오로지 하나의 거울상 이성질체가 통과하도록 허용하는 막의 비라세믹 카이럴 속성의 결과로서 일어난다. 모사 이동층 크로마토그래피를 포함하는 카이럴 크로마토그래피가 하나의 실시형태에서 이용된다. 광범위한 카이럴 정지상은 상업적으로 입수 가능하다.
본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇은 올레핀성 이중 결합을 함유하고, 달리 명시하지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에 기재된 뉴클레오사이드의 몇몇은 호변이성질체, 예컨대, 케토-엔올 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 개별의 호변이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물이 본 발명의 화합물 내에 포함되도록 의도된다.
실시예
하기 실시예는 개시된 주제에 따른 방법, 조성물 및 결과를 설명하기 위해 아래에 제시되어 있다. 이러한 실시예는 본 명세서에 개시된 주제의 모든 양상의 포함을 위하여 의도된 것이 아니라, 오히려 대표적인 방법, 조성물 및 결과를 예시하기 위한 것이다. 이러한 실시예는 당업자에게 명백한 본 발명의 균등물 및 변형을 배제하도록 의도된 것은 아니다.
숫자(예컨대 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 보장하기 위하여 노력을 행하였지만, 일부 오류 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃이거나 또는 주위 온도이며, 압력은 대기압 또는 그 부근이다. 반응 조건, 예컨대, 성분 농도, 온도, 압력, 그리고 기재된 방법으로부터 얻어진 생성물 순도 및 수율을 최적화하는데 사용될 수 있는 기타 반응 범위 및 조건의 다수의 변형 및 조합이 있다. 단지 합리적이고 일상적인 실험이 이러한 공정 조건을 최적화하기 위하여 요구될 것이다.
실시예 1: HBV 검정
10% 소 태아 혈청을 구비한 RPMI1640 배지 중 HepG2.2.15 세포(100㎕)를 96-웰 플레이트의 모든 웰에 1 x 104개 세포/웰의 밀도로 첨가하고, 이 플레이트를 5% CO2의 환경에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후에, 10% 소 태아 혈청을 구비한 RPMI1640 배지에 제조된 시험 화합물의 6가지 10배 연속 희석물을 플레이트의 개별의 웰에 세벌로 첨가하였다. 플레이트 내 6개의 웰에 바이러스 단독 제어군으로서 단지 배지를 공급하였다. 플레이트를 5% CO2의 환경에서 37℃에서 6일 동안 인큐베이팅하였다. 배양 배지를 각 화합물의 표시된 농도를 함유하는 배지로 제3일에 변경하였다. 100 마이크로리터의 상청액을 qPCR에 의한 바이러스 DNA의 분석을 위하여 각 웰로부터 수집하고, 세포독성을 제6일째 세포 배양물 단층의 XTT 염색에 의해 평가하였다.
제6일에 수집된 10 마이크로리터의 세포 배양 상청액을 qPCR 희석 완충액(40 ㎍/㎖의 잘라낸 연어 정자 DNA)에 희석시키고, 15분 동안 끓였다. 정량 실시간 PCR은 어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystems) 7900HT 서열 검출 시스템과 지지 SDS 2.4 소프트웨어를 사용하여 386 웰 플레이트에서 수행하였다. 각 샘플 대한 5 마이크로리터(5㎕)의 끓인 DNA 및 정량 DNA 표준의 연속 10-배 희석액에 대해서, 백금 정량적 PCR 수퍼믹스-UDG(Platinum Quantitative PCR SuperMix-UDG)(인비트로젠사(Invitrogen)) 및 특정 DNA 올리고뉴클레오타이드 프라이머(IDT, 인디애나주 코랄빌 소재) HBV-AD38-qF1(5'-CCG TCT GTG CCT TCT CAT CTG-3'(서열번호 1), HBV-AD38-qR1(5'-AGT CCA AGA GTY CTC TTA TRY AAG ACC TT-3'(서열번호 2) 및 HBV-AD38-qP1(5-FAM CCG TGT GCA /ZEN/CTT CGC TTC ACC TCT GC-3'BHQ1)(서열번호 3)를 총 반응 용적 15㎕에서 각 프라이머에 대해서 0.2μM의 최종 농도에서 사용하여 실시간 Q-PCR을 행하였다. 각 샘플에서의 HBV DNA 복사체수를 SDS.24 소프트웨어에 의한 표준 곡선으로부터 내삽하고, 그 데이터를 분석용 엑셀 스프레드 시트에 부여하였다.
시험 물질에 대한 50% 세포 독성 농도는 처리된 조직 배양 플레이트에서 테트라졸륨 염료 XTT의 환원을 측정함으로써 유도된다. XTT는 미토콘드리아 효소 NADPH 산화 효소에 의해 대사적으로 활성인 세포 내 가용성 포르마잔 생성물로 대사된다. XTT 용액은 PBS 중 1 ㎎/㎖의 스톡(stock)으로서 매일 제조하였다. 페나진 메토설페이트(PMS) 스톡 용액은 PBS 중 0.15 ㎎/㎖에서 제조하고 -20℃에서 암소에서 보관하였다. XTT/PMS 용액은 XTT 용액 1㎖ 당 PMS 40㎕를 첨가함으로써 사용 직전에 제조하였다. 50 마이크로리터의 XTT/PMS를 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 이 플레이트를 37℃에서 2 내지 4시간 동안 인큐베이팅하였다. 2 내지 4시간의 인큐베이션은 각 검정에 대해서 표시된 수의 세포로 XTT 염료 환원에 대한 선형 반응 범위 내인 것으로 실험적으로 결정되었다. 뚜껑 대신에 접착제 플레이트 밀봉기를 이용하고, 밀봉된 플레이트를 수회 역전시켜 가용성 포르마잔 생성물을 혼합하고, 플레이트는 몰레큘러 디바이시스 스펙트라맥스 플러스 384 분광광도계(Molecular Devices SpectraMax Plus 384 spectrophotometer)를 이용해서 450㎚(650㎚ 기준 파장)에서 판독하였다. 데이터는 소프트맥스(Softmax) 4.6 소프트웨어에 의해 수집하고, 분석용의 엑셀 스프레드시트에 부여하였다. 데이터는 표 1에 요약되어 있다.
Figure pct00055
실시예 2: (S)-2-[-(S)-2-(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ] 프로피온산 아이소프로필 에스터의 제조
Figure pct00056
(S)-아이소프로필 2-아미노프로파노에이트 염산염(72.0g, 430 m㏖)을 수용하고 있는 플라스크에 페닐 포스포로다이클로리데이트(64.2㎖, 430 m㏖) 및 다이클로로메탄(DCM, 1200㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 드라이아이스 아세톤 욕을 이용해서 -70 내지 -78℃까지 냉각시키고, 이어서 30분의 기간에 걸쳐서 트라이에틸아민(120㎖, 859 m㏖)의 적가에 의해 처리하였다. 이 혼합물을 -70 내지 -78℃에서 더욱 30분 동안 교반하고, 이어서 주위 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다.
이 반응 혼합물을 이어서 빙욕에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 100㎖의 DCM 중 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(79g, 430 m㏖) 및 트라이에틸아민(59.9㎖, 430 m㏖)의 용액에 30분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -70 내지 -78℃에서 더욱 30분 동안 교반하고, 이어서 주위 온도로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다.
고체를 여과 제거하고, 고체 케이크를 200㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 반고체 잔사가 남을 때까지 진공 증발에 의해 농축시켰다. 반고체 잔사를 500㎖ 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 세척액을 50㎖의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고농축시켜 조질의 라세미 생성물 210g(수율 100%)을 제공하였다. NMR 특성규명에 기초하여, 라세미 생성물이 두 부분입체이성질체의 1:1 혼합물인 것으로 보인다.
목적하는 SS 부분입체이성질체를 생성하기 위하여 라세미 생성물의 동적 분할은 이하의 프로토콜에 의해 수행되었다.
1) 조질의 라세미 혼합물을 500㎖의 20% 에틸 아세테이트/헥산에 슬러리화하고 20㎖의 20% 에틸 아세테이트/헥산 중 5g의 펜타플루오로페놀, 10㎖의 트라이에틸아민 및 100㎎의 다이메틸아미노피리딘의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45 내지 50℃로 30분 동안 가온시키고, 슬러리를 하룻밤 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 200㎖의 20% 에틸 아세테이트/헥산 및 100㎖의 헥산으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 40℃에서 건조시켜 백색 고체(중량: 98g)를 제공하였다. NMR 특성규명에 기초하여, 생성물은 실질적으로 SS 부분입체이성질체인 것으로 보인다.
2) 상기 반응으로부터의 여과액과 세척액을 합하고 농축시켜 반고체를 제공하였으며, 이것은 다른 불순물과 함께 NMR에 의해 나타낸 바와 같이 주로 SS 부분입체이성질체였다. 이 잔사를 150㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 50㎖의 1N HCl, 물 및 5% K2CO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 백색 잔사를 100㎖의 20% 에틸 아세테이트/헥산에 슬러리화시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 케이크를 이어서 20% 에틸 아세테이트/헥산, 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 얻어진 백색 고체의 중량은 22g이었다. 1H- 및 31P-NMR 특성규명에 기초하여, 생성물은 실질적으로 SS 부분입체이성질체인 것으로 보인다. 분할 후 생성물의 총 중량: 120g(수율 61.6%).
실시예 3: 2- 클로로 -4- 나이트로페닐 포스포르아미데이트 (5)의 합성
Figure pct00057
다이클로로메탄(300㎖) 중 페닐 다이클로로포스페이트(60g, 42.5㎖, 284 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 (S)-아이소프로필 2-아미노프로파노에이트 염산염(47.7g, 284 m㏖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 더욱 -78℃로 냉각시키고, 염화메틸렌(300㎖) 중 트라이에틸아민(57.6g, 79㎖, 569 m㏖)의 용액으로 1시간의 기간에 걸쳐서 적가 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 30분 동안 가온시키고, 이어서 다이클로로메탄(120㎖) 중 2-클로로-4-나이트로페놀(46.9g, 270 m㏖) 및 트라이에틸아민(28.8g, 39.6㎖, 284 m㏖)의 미리 형성된 혼합물로 20분의 기간에 걸쳐서 처리하였다. 0℃에서 2시간 후에, 이 혼합물을 프릿 깔때기를 통해서 여과시키고, 수집된 여과액을 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 검을 MTBE(500㎖)에 용해시키고, 0.2M K2CO3(2 x 100㎖)에 이어서 10% 염수(3 x 75㎖)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후 회전증발기에 의해 건조 상태로 농축시켜 부분입체이성질체 혼합물(100g, 93%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
실시예 4: 화합물 5 부분입체이성질체의 분리
Figure pct00058
부분입체이성질체 혼합물 5(28g, 63.2 m㏖)를 2:3 에틸 아세테이트:헥산(100㎖)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다.. 16시간 후에, 얻어진 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 16:1 Sp:Rp-부분입체이성질체 혼합물(5.5g, 19.6%)을 제공하였다. 모액을 농축시키고, 얻어진 잔사를 2:3 에틸 아세테이트:헥산(50㎖)에 용해시켰다. -10℃에서 16시간 후에, 얻어진 백색 고체를 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 1:6 Sp:Rp-부분입체이성질체 혼합물(4g, 14%)을 제공하였다. 16:1 Sp:Rp-부분입체이성질체 혼합물(5.5g, 12.4 m㏖)을 뜨거운 헥산(50㎖) 중에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 에틸 아세테이트(대략 10㎖)로 서서히 처리하였다. 0℃로 냉각 후, 얻어진 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 6의 Sp-부분입체이성질체(4.2g, 76%)를 단일 이성질체로서 제공하였다.
1:6 Sp:Rp-부분입체이성질체 혼합물(4g, 12.4 m㏖)을 뜨거운 헥산(50㎖)에 현탁시키고, 완전히 용해될 때까지 에틸 아세테이트(대략 5㎖)로 서서히 처리하였다. 0℃로 냉각 후, 얻어진 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜, 7의 Rp 부분입체이성질체(3.2g, 80%)를 단일 이성질체로서 제공하였다.
실시예 5: 화합물 8의 합성
Figure pct00059
건조 100㎖ 플라스크에 1-((2S,3S,4S,5S)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(300㎎, 1.153 m㏖) 및 THF(15㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 빙욕에서 질소 하에 냉각시켰다. tert-부틸마그네슘 클로라이드(2.260㎖, 2.260 m㏖)를 주사기를 통해서 첨가하여 맑은 용액을 형성시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 재차 냉각시켰다. THF(20㎖) 중 화합물 4의 용액을 주사기를 통해서 10분의 기간에 걸쳐서 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다.
이 반응물을 0℃로 냉각시키고, 5㎖의 2N HCl로 반응 중지시켰다(quenched). 이 반응물을 이어서 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 다음에, 30㎖의 톨루엔을 첨가하고, 얻어진 층들을 분리시켰다. 유기 층을 1N HCl(1 X 20㎖), 물(20㎖), 5% 수성 K2CO3 용액(2 X 30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 수성 층 모두를 톨루엔(30㎖)으로 제추출하고, 5% K2CO3(1 X 30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 유성 잔사를 제공하였다. 생성물을 1% 및 이어서 2.5% MeOH/DCM로 용리시키는 15그램의 실리카겔 상에서 정제시켰다. 생성물은 2.5% MeOH/DCM 중에서 단일 스팟 생성물로서 얻어진다.
실시예 6: 화합물 9의 제조
Figure pct00060
화합물은 화합물 8의 합성의 반응 혼합물로부터 단리되었다.
실시예 7: 화합물 10의 합성
Figure pct00061
건조 100㎖ 플라스크에 1-((2S,3S,4S,5S)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(400㎎, 1.537 m㏖) 및 THF(20㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 질소 하에 빙욕에서 냉각시켰다. tert-부틸마그네슘 클로라이드(1.691㎖, 1.691 m㏖)를 10분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. THF(150㎖) 중 (2S)-아이소프로필 2-(((2-클로로-4-나이트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(817㎎, 1.845 m㏖)의 용액을 실온에서 10 내지 50분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다.
반응물을 0℃로 냉각시키고 5㎖의 2N HCl로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 다음에, 30㎖의 톨루엔을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 1N HCl(1 X 20㎖), 물(20㎖), 5% 수성 K2CO3 용액(2 X 30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 수성 층의 모두를 톨루엔(30㎖)으로 재추출하고 5% K2CO3(1 X 30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 유성 잔사를 제공하였다.
생성물을 1% 및 이이서 2.5% MeOH/DCM으로 용리시키는 15그램의 실리카겔 상에서 정제시켰다. 생성물은 2.5% MeOH/DCM으로 얻어진다.
실시예 8: 화합물 11의 제조
Figure pct00062
화합물은 화합물 10.의 합성의 반응 혼합물로부터 단리되었다.
실시예 9: 화합물 13의 합성
Figure pct00063
밀봉 가능한 압력 튜브에 교반 막대, 12(0.132g, 0.25 m㏖), 트라이에틸아민(12.5㎖) 및 물(12.5㎖)을 주입하였다. 이 튜브를 밀봉하고, 교반하면서 35℃에서 하룻밤 가열하였다. 16시간 후, 반응 용기를 실온까지 냉각시키고, 개방 후, 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켜 대략 200㎎의 조질물을 제공하였으며, 이것을 물과 다이클로로메탄에 분배시켰다(각각 30㎖). 유기 층을 따라내버리고, 수성 층을 회전 증발에 의해 농축시켜 대략 150㎎의 조질물을 제공하였으며, 이것을 MeOH 중에 장입하고, 셀라이트(Celite) 상에서 고정시켰다. 콤비플래시(Combiflash)(12g 칼럼, iPrOH 내지 7:2:1 iPrOH:진한 NH4OH:물 구배) 상에서의 자동화 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 젖은 암모늄염으로서 제공하였다. 얻어진 고체를 물에 용해시키고, 드라이아이소욕에서 얼리고, 동결건조시켜 13(0.089g, 81%)을 유모성의(flocculent) 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 1H NMR 분석에 의해 대략 94% 순도인 것으로 결정되었다: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.66 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.4 Hz, 4.3 Hz, 1H), 5.00 (ddd, J = 52.6 Hz, 4.2 Hz, 3.3 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 19.8 Hz, 4.7 Hz, 3.4 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 3H), 3.76 (dq, J = 8.9 Hz, 7.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.65 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 15.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J = 51.9 Hz, 4.3 Hz, 3.5 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 19.9 Hz, 5.4 Hz, 3.5 Hz, 1H), 4.10-3.93 (m, 3H), 3.62 (dq, J = 8.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 13.2 Hz, 4.9 Hz, 1H), 5.07 (dt, J = 53.3 Hz, 4.6 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 20.4 Hz, 4.7 Hz, 1H), 3.92-3.75 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H, 넓은 물 피크로 중첩), 1.80 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 177.1, 163.8, 150.3, 136.5, 109.0, 95.4 (d, J = 190.4 Hz), 82.1 (d, J = 16.6 Hz), 81.9 (t, J = 7.1 Hz), 72.9 (d, J = 23.3 Hz), 62.6, 50.8, 19.8 (d, J = 6.5 Hz), 12.1; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.04 (s); ESI-MS: m/z 412.0 ([M + H]+).
실시예 10: 화합물 15의 합성
Figure pct00064
둥근 바닥 플라스크에 클레부딘 (14)(0.143g, 0.55 m㏖)을 주입하고, 양자를 진공 오븐 속에서 50℃에서 하룻밤 건조시켰다. 플라스크를 제거하고 질소 하에 실온까지 냉각시키고, 얻어진 고체를 교반하면서 트라이메틸 포스페이트(1.375㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 삼염화포스포릴(0.126g, 0.825 m㏖)을 주사기를 통해서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에서 TLC에 의한 분석은 약간의 반응을 나타내었다. 삼염화포스포릴의 제2 분취액(0.422g, 2.75 m㏖)을 주사기를 통해서 적가하고, 이 혼합물을 -5℃에서 냉동고에서 하룻밤 보관하였다. 이 온도에서 20시간 후에, 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, 수성 층을 클로로폼(2 x 20㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 이어서 농축된 수성 암모니아의 첨가에 의해 pH = 7로 중화시키고, 재차 클로로폼(1 x 20㎖)으로 세척하고, 회전 증발(욕 온도 25℃)에 의해 농축시켰다. 얻어진 조질의 반고체를 MeOH에 현탁시키고, 셀라이트 상에서 고정시켰다. 콤비플래시(12g 칼럼, iPrOH 내지 7:2:1 iPrOH:진한 NH4OH:물 구배) 상에서의 자동화 플래시 크로마토그래피에 의해 대략 200㎎의 젖은 백색 고체를 제공하였다. 얻어진 고체를 물에 용해시키고, 드라이아이소욕에서 얼리고, 동결건조시켜 15(0.055g, 29%)를 유모성의 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 1H NMR 분석에 의해 대략 95% 순도인 것으로 결정되었다: 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.69 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 15.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.18 (ddd, J = 51.8 Hz, 4.4 Hz, 3.3 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 19.6 Hz, 5.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.16-4.01 (m, 3H), 1.89 (d, 1.2 Hz, 3H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 13.8 Hz, 4.6 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 53.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 20.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (br m, 3H), 1.79 (d, 1.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 163.8, 150.3, 136.6, 109.0, 95.3 (d, J = 190.0 Hz), 82.1 (d, J = 16.5 Hz), 81.9 (t, J = 6.4 Hz), 72.6 (d, J = 23.5 Hz), 62.6, 12.2; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.01 (s); ESI-MS: m/z 339.0 ([M + H]+).
실시예 11: 5'- 트라이포스페이트의 제조를 위한 일반적인 절차
뉴클레오사이드 유사체를 50℃에서 고진공 하에 18시간 동안 건조시키고, 이어서 무수 트라이메틸포스페이트(0.3M)에 용해시켰다. 프로톤-스펀지(PROTON-SPONGE)(상표명)(1.5 몰 당량)의 첨가 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 미량주사기를 통해서 15분의 기간에 걸쳐서 염화포스포릴(1.3 몰 당량)로 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 내지 6시간 동안 교반하는 한편 TLC(7:2:1 아이소프로판올:진한 NH4OH:물)에 의해 모니터링하였다. 일단 모노포스페이트로 85% 초과로 전환되면, 이 반응 혼합물을 무수 DMF(1㎖) 중 비스(트라이-n-부틸암모늄 파이로포스페이트)(3 몰 당량)와 트라이부틸아민(6 몰 당량)의 혼합물로 처리하였다. TLC(11:7:2 NH4OH:아이소프로판올:물)에 의해 모니터링하면서 0℃에서 20분 후, 이 혼합물을 트라이에틸암모늄 중탄산염(TEAB)의 100 mM 용액 20㎖로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 에터(3 x 15㎖)로 추출하였다. 수성 상을 이어서 50mM(400㎖) 내지 600mM(400㎖) TEAB의 완충액 구배를 이용하는 DEAE SEPHADEX(상표명) A-25 수지(11 x 200㎜) 상에서의 음이온-교환 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 10㎖의 분획을 tlc(11:7:2 NH4OH:아이소프로판올:물)에 의해 분석하였다. 트라이포스페이트(500mM TEAB에서 용리) 함유 분획을 합하고 회전 증발기(욕 < 25℃)에 의해 농축시켰다. 얻어진 고체를 DI수(10㎖)에 재구성하고 동결건조에 의해 농축시켰다.
실시예 12: 클레부딘 -5'- 트라이포스페이트 (16)의 합성
Figure pct00065
화합물 16은 5'-트라이포스페이트 합성을 위한 일반적인 절차를 이용해서 합성하였다.
실시예 13: 화합물 17의 합성
Figure pct00066
무수 CH2Cl2(37.7㎖) 중 14(0.980g, 3.77 m㏖)의 현탁액에 이미다졸(0.769g, 11.30 m㏖), DMAP(0.046g, 0.377 m㏖) 및 TBS 트라이플레이트(2.162㎖, 9.42 m㏖)를 아르곤 하에 0℃에서 순차 첨가하였다. 얻어진 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 얻어진 무색 잔사를 ISCO 칼럼(40g 실리카겔)에 장입시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 회전증발기 상에서 응축시켜 무색 잔사를 제공하였으며, 이것은 고진공 하에 백색 발포물로 변하여 17(1.8303g, 수율 99%)을 제공하였다.
실시예 14: 화합물 18의 합성
Figure pct00067
CH2Cl2(30.0㎖) 중 17(1.830g, 3.74 m㏖)의 무색 용액에 DMAP(0.915g, 7.49 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.096㎖, 7.86 m㏖)을 실온에서 아르곤 하에 순차로 첨가하였다. 0℃로 냉각 후, 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠-1-설포닐 클로라이드(2.268g, 7.49 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 얻어진 황색 반응물을 실온까지 가온시키고 22시간 동안 교반하였다. TLC는 미반응 출발 물질을 나타내었으므로, 이 반응물을 40℃까지 가온시키고, 더욱 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이것에 CH2Cl2(7.49㎖) 중 2,6-다이메틸페놀(1.372g, 11.23 m㏖), DABCO(0.082㎖, 0.749 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.566㎖, 11.23 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후에, 오렌지 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 2일 동안 교반하였다. TLC는 출발 뉴클레오사이드의 완결한 소비를 나타내었으며, 따라서 반응물이 CH2Cl2로 희석시키고, NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 회전 증발기 상에서 응축시키고, 얻어진 오렌지색 잔사를 ISCO 칼럼(120g 실리카겔, 16 x 150㎜)에 장입하였다. 목적으로 하는 생성물을 가진 분획을 모두 수집하고 회전 증발기 상에서 응축시켜 황색 잔사(2.07g, 수율 93%)를 제공하였으며, 이것은 고진공 하에 황색 발포물로 되었다.
실시예 15: 화합물 19의 합성
Figure pct00068
밀봉된 튜브에 18(0.290g, 0.489 m㏖), 르와송 시약(Lawesson's Reagent)(0.247g, 0.611 m㏖) 및 톨루엔(9.78㎖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 110℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 황색 혼합물은 가열 시 균질해졌다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하고 1H-NMR은 생성물의 형성(1'-H의 시프트)을 확인해주었고, 얻어진 황색 혼합물은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 16: 화합물 20의 합성
Figure pct00069
THF(2.447㎖) 중 19(0.298g, 0.489 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(0.297g, 1.223 m㏖)를 0℃에서 아르곤하에 첨가하고, 얻어진 황색 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기 상에서 제거 후, 얻어진 황색 잔사를 ISCO 칼럼(40g 실리카겔) 상에 장입하였다.
실시예 17: 화합물 21의 합성
Figure pct00070
아르곤 하에 무수 MeCN(2.394㎖) 중 20(0.455g, 1.197 m㏖)의 교반 현탁액에 무수 MeCN(2.394㎖) 중 2-나이트로벤즈알데하이드 옥심(0.596g, 3.59 m㏖) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.450㎖, 3.59 m㏖)의 사전 제조된 오렌지색 용액을 실온에서 적가하였다. 얻어진 오렌지색 용액은 이 첨가 시 균질하게 되었고, 이것을 도일 온도에서 하룻밤 교반하였다. TLC는 출발 물질이 없는 것을 나타내었고, 따라서 반응물을 회전증발기 상에서 응축시켰다. 얻어진 적색을 띤 오렌지색 잔사를 ISCO 칼럼(80g 실리카겔, 16 x 150㎜)에 장입하였다. 목적으로 하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 응축시켜 황색 고체를 제공하였으며, 이것을 메탄올로 세척하여 최종 생성물 21(0.27g, 수율 82%)을 회백색 플레이크 형상 고체로서 제공하였다.
실시예 18: 화합물 22의 합성
Figure pct00071
THF(3.22㎖) 중 21(0.089g, 0.322 m㏖)의 용액에 t-부틸마그네슘 클로라이드(THF 중 1M)(0.354㎖, 0.354 m㏖)를 주사기를 통해서 0℃에서 아르곤 하에 적가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 THF(3.22㎖) 중 4(0.161g, 0.354 m㏖)의 용액의 첨가 후에, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물은 염기의 첨가 시 혼탁해졌고, 4의 첨가 후에 실온까지 가온시켰을 때 재차 균질해졌다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH로 반응 중지시켰다. 회전증발기 상에서 응축 후, 얻어진 황색 잔사를 ISCO 칼럼(40g 실리카겔) 상에 장입하였다. 생성물 22(0.0537g, 수율 30.6%)는 회백색 발포물로서 얻어졌다.
실시예 19: 화합물 23의 합성
Figure pct00072
THF(2.93㎖) 중 21(0.081g, 0.293 m㏖)의 용액에 t-부틸마그네슘 클로라이드(THF 중 1M)(0.322㎖, 0.322 m㏖)를 주사기를 통해서 0℃에서 아르곤 하에 적가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 THF(2.93㎖) 중 (2S)-아이소프로필 2-(((2-클로로-4-나이트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(0.143g, 0.322 m㏖)의 용액의 첨가 후에. 이 반응물을 실온까지 가온시키고 더욱 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물은 염기의 첨가 시 혼탁하게 되었고, 그리고 (2S)-아이소프로필 2-(((2-클로로-4-나이트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 첨가 후 실온까지 가온시킨 경우 재차 균질하게 되었다. 이 반응물을 MeOH로 0℃에서 반응 중지시켰다. 회전증발기 상에서 응축 후, 얻어진 황색 잔사를 ISCO 칼럼(40g 실리카겔) 상에서 장입하였다. 생성물 23(0.0583g, 수율 36.5%)은 갈색 발포물로서 얻어졌다. 실시예 20. 일반적인 핵염기 커플링 조건
목적으로 하는 핵염기(5당량)를 아르곤 분위기 하의 건조 플라스크로 옮기고, HMDS(2㎖/m㏖ 핵염기)에 현탁시켰다. 촉매적 황산암모늄(1 내지 3㎎)을 이 반응 용기에 첨가하고, 현탁액을 1 내지 8시간 동안 환류시켰다. 이 반응 과정 동안, 백색 현탁액은 투명하게 변하였다. 이 반응 용기를 실온까지 냉각시키고, 과잉의 HMDS를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 건조 DCE(5㎖/m㏖ 탄수화물)에 용해시키고 나서 목적으로 탄수화물을 실온에서 첨가하였다. 마지막으로, 순수한 TMSOTf(5.5당량)를 이 교반 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 목적으로 하는 보호된 뉴클레오사이드를 9:1 DCM/MeOH로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켰다.
실시예 20. 일반적인 핵염기 커플링 조건
목적으로 하는 핵염기(5당량)를 아르곤 분위기 하의 건조 플라스크로 옮기고, HMDS(2㎖/m㏖ 핵염기)에 현탁시켰다. 촉매적 황산암모늄(1 내지 3㎎)을 이 반응 용기에 첨가하고, 현탁액을 1 내지 8시간 동안 환류시켰다. 이 반응 과정 동안, 백색 현탁액은 투명하게 변하였다. 이 반응 용기를 실온까지 냉각시키고, 과잉의 HMDS를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 건조 DCE(5㎖/m㏖ 탄수화물)에 용해시키고 나서 목적으로 탄수화물을 실온에서 첨가하였다. 마지막으로, 순수한 TMSOTf(5.5당량)를 이 교반 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 목적으로 하는 보호된 뉴클레오사이드를 9:1 DCM/MeOH로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제시켰다.
실시예 21: 일반적인 탈실릴화 조건
건조 THF 중 보호된 뉴클레오사이드의 용액(10㎖/m㏖의 보호된 뉴클레오사이드)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중 1M 용액, 1.1당량)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔(다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올) 상에서 정제시켜 목적으로 하는 뉴클레오사이드를 제공하였다.
실시예 22: 일반적인 탈벤질화 조건
염기 커플링 반응으로부터 얻어진 보호된 뉴클레오사이드의 용액(0.126g, 0.315 m㏖)을 MeOH 중 NH3(7M, 1.573㎖, 11.01 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 또는 밀봉 관 속에서 온화하게 가열하면서 4.5시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 회전증발기 상에서 응축시키고, ISCO 칼럼(4g 칼럼, 8% → 15% MeOH/CH2Cl2) 상에서 목적으로 하는 뉴클레오사이드를 제공하였다.
실시예 23: 5'-변성된 뉴클레오사이드의 합성
적절하게 보호된 뉴클레오사이드를 염화메틸렌(40㎖, 부분적으로 가용성) 중에 현탁시켰다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 PDC, 아세트산 무수물 및 이어서 tert-부탄올로 순차로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC(DCM 중 5% 메탄올) 및 LCMS는 4시간째에 단지 소량의 잔류하는 출발 물질을 나타내었다. 이 혼합물을 150㎖ 프릿 깔때기에 장입된 실리카겔의 패드를 통해서 여과시켰다. 실리카를 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 수집된 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 흑색 오일을 2:1 헥산:에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 구배를 가진 실리카겔(25㎜ x 175㎜) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 수집하고 농축시켜 백색 발포물을 제공하였다. 이 물질을 고진공 하에 2일 동안 놓고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
5'-보호된 뉴클레오사이드를 200 프루프(proof) 에탄올에 용해시키고, 이어서 고체 나트륨 보로 듀테리오라이드로 처리하였다. 이 혼합물은 균질하게 되었고, 이어서 80℃로 가열하였다. 12시간 후에. 백색/담황색 석출물이 형성되었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. TLC(염화메틸렌 중 5% 메탄올)는 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 이 혼합물을 빙욕을 이용해서 0℃로 냉각시키고, 이어서 아세트산(대략 1㎖)으로 서서히 반응 중지시켰다. 맑은 용액을 실온까지 가온시키고 이어서 에틸 아세테이트(30㎖)와 염수(3㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 농축시키고 이어서 염화메틸렌 중 5% 메탄올의 이동상을 이용하는 실리카겔(19㎜ x 180㎜) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
실시예 24: 비스 -POM-5'- 모노포스페이트 전구약물의 합성
((하이드록시포스포릴)비스(옥시))비스(메틸렌) 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트)(0.229g, 0.703 m㏖)를 주입한 50㎖ 플라스크에 건조 THF(4㎖)를 첨가하여 무색 용액을 제공하였다. 이 플라스크를 배기시키고 아르곤을 주입하였다. 다음에, 트라이에틸아민(0.108㎖, 0.773 m㏖)을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 목적으로 하는 뉴클레오사이드 유사체를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.245㎖, 1.406 m㏖), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스폰산 클로라이드(0.224g, 0.879 m㏖) 및 3-나이트로-1H-1,2,4-트라이아졸(0.100g, 0.879 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 실온까지 서서히 가온시키면서 교반하였다. 이 반응물을 이어서 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 물질을 DCM 중 100% DCM 내지 5% MeOH로 용리시키는 ISCO 칼럼 크로마토그래피(12g 칼럼)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 제공하였다.
실시예 25: 2-치환된-L- Ara - 뉴클레오사이드 유사체의 합성
아르곤 분위기 하의 건조 플라스크에 1,3,5-트라이-O-벤조일-L-알파-리보스를 첨가하였다. 이 탄수화물을 건조 DCM에 용해시키고, 이 반응 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 트라이플산 무수물, 염화메실 또는 SO2Cl2, 이어서 이미다졸의 첨가에 의해 2번 위치가 활성화되었다. 다음에, 적절한 친핵체를 0℃에서 이 반응 플라스크에 첨가하였다. 일단 TLC에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결되면, 이 반응물을 물로 반응 중지시켰다. 물을 가진 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수집하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 ISCO 칼럼 상에 놓고 정제시켰다. 생성물에는 이어서 일반적인 염기 커플링 절차 및 일반적인 탈벤조일화 조건을 시행하여 목적으로 하는 뉴클레오사이드 유사체를 제공하였다.
실시예 26: 2- 플루오로 -L- Ara - 뉴클레오사이드 유사체의 합성
플라스크 아르곤 분위기 하의 건조 플라스크에 1,3,5-트라이-O-벤조일-L-알파-리보스를 첨가하였다. 이 탄수화물을 건조 DCM에 용해시키고, 이 반응 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 트라이플산 무수물의 첨가에 의해 2번 위치가 활성화되었다. 다음에, MeCN 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 0℃에서 반응 플라스크에 첨가하였다. 일단 TLC에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결되면, 이 반응물을 물로 반응 중지시켰다. 물을 가진 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수집하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 ISCO 칼럼 상에 놓고 정제시켰다. 생성물에는 이어서 일반적인 염기 커플링 절차 및 일반적인 탈벤조일화 조건을 시행하여 목적으로 하는 뉴클레오사이드 유사체를 제공하였다.
실시예 27: 2- 클로로 또는 브로모 -L- Ara - 뉴클레오사이드 유사체의 합성
아르곤 분위기 하의 건조 플라스크에 1,3,5-트라이-O-벤조일-L-알파-리보스를 첨가하였다. 이 탄수화물을 건조 DCM에 용해시키고, 이 반응 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 다음에, 트라이페닐포스핀 및 사염화탄소 또는 사브로민화탄소를 0℃에서 이 반응 플라스크에 첨가하였다. 일단 TLC에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결되면, 이 반응물을 물로 반응 중지시켰다. 물을 가진 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 수집하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 ISCO 칼럼 상에 놓고 정제시켰다. 생성물에는 이어서 일반적인 염기 커플링 절차 및 일반적인 탈벤조일화 조건을 시행하여 목적으로 하는 뉴클레오사이드 유사체를 제공하였다.
실시예 28: 2-탄소 치환체로 치환된 L- Ara - 뉴클레오사이드 유사체의 합성
아르곤 분위기 하의 건조 플라스크에 1,3,5-트라이-O-벤조일-L-알파-리보스를 첨가하였다. 탄수화물을 건조 DCM에 용해시키고, 이 반응 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 다음에, DMSO 및 염화옥살릴을 이 반응 플라스크에 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, DCM 중 트라이메틸아민의 용액을 이 반응 플라스크에 첨가하였다. 출발 물질의 소비 후. 이 반응물을 물로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 ISCO 칼럼 상에 놓고 정제시켰다.
얻어진 2-케토 중간체를 건조 플라스크에 아르곤 분위기 하에 놓고, 건조 THF에 용해시켰다. 이 반응 플라스크를 이어서 -78℃로 냉각시켰다. 다음에, 적절한 유기금속 시약을 첨가하였다. 일단 출발 물질이 소비되면, 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 ISCO 칼럼 상에 놓고 정제시켰다.
실온에서 질소 하에 아세토나이트릴 중 보호된 탄수화물 및 4-DMAP의 교반된 용액에, 주사기를 통해서 메틸-2-클로로-2-옥소아세테이트를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석시켰다. 이 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수(각각 1 x 120㎖)로 순차로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 회전증발기 상에서 농축시켰다. 얻어진 조질물을 고진공 하에 하룻밤 목적으로 하는 생성물로 건조시켰다. 조질의 생성물 혼합물 전체를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
질소 하에 환류에서 톨루엔 중 상기 생성물 트라이부틸주석 수산화물의 교반된 용액에, 고체 AIBN을 모두 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 회전 증발기에 의해 제거하고, 조질의 잔사를 소량의 PhMe에 장입시켰다. 콤비플래시 상의 플래시 크로마토그래피는 목적으로 하는 생성물을 제공하였으며, 이것에는 이어서 일반적인 염기 커플링 절차 및 일반적인 탈벤조일화 조건을 시행하였다.
실시예 29: 세포 인큐베이션 및 분석 절차
Huh-7 세포를 12 웰 조직 배양 처리된 플레이트 중의 1㎖의 완전 배지에 0.5x10^6개 세포/웰로 파종하였다. 세포를 37o/5% CO2에서 하룻밤 부착시켰다. 시험 물품의 40μM 스톡 용액을 100% DMSO에 제조하였다. 이 40μM 스톡 용액으로부터, 25㎖의 완전 DMEM 배지 중 시험 물품의 20μM 용액을 제조하였다. 화합물 처리를 위하여, 이 배지를 웰로부터 흡입하고, 1㎖의 20μM 용액을 적절한 웰에 완전 DMEM 배지 중에 첨가하였다. 화합물의 "무" 첨가 세포의 별도의 플레이트를 또한 준비하였다. 플레이트를 다음의 점: 1, 3, 6 및 24시간 동안 37o/5% CO2에서 인큐베이팅하였다. 목적으로 하는 시점에서 인큐베이션 후, 세포를 1㎖의 DPBS로 2회 세척하였다. 시험 물품으로 각각 처리된 웰에 내부 표준으로 스파이킹된 500㎕의 70% 메탄올/30% 물을 첨가함으로써 세포를 추출하였다. 비처리된 블랭크 플레이트는 500ul의 70% 메탄올/30% 물/웰로 추출하였다. 샘플을 4℃에서 10분 동안 16,000 rpm에서 원심분리하였다. 샘플은 하이퍼카브(Hypercarb)(PGC) 컬럼을 구비한 ABSCIEX QTRAP 5500 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 LC-MS/MS로 분석하였다.
실시예 30: 래트 약동학 실험 절차
래트는 입수 후 2일 이상 동안 순응시켰다. 투약 용적을 계산하기 위하여 투약 전날에 래트의 체중을 달았다. 래트에게는 50 ㎎/kg, 10 ㎎/kg 및 5㎖/kg에서 약물을 p.o. 투약하였다. 래트를 6개 시점: 1, 2, 3, 4, 6 및 24시간에 샘플링하였다(시험 약물에 대해서 각 시점당 3마리의 래트). 래트를 안락사시키고 장기를 수집하였다(하기 참조). 채혈하기 위하여, 래트는 위에 나열된 적절한 시점에서 CO2에 의해 안락사시켰다. 혈액은 각 시점에서 심장 천자에 의해 얻었다(0.3㎖). 채혈 후, 장기를 래트로부터 제거하였다(하기 참조). 혈액을 잘 섞이도록 2 또는 3회 부드럽게 리튬 헤파린 튜브를 반전시켜 처리하였다. 튜브를 이어서 원심분리할 수 있을 때까지(1시간 이하) 빙수 랙에 배치하였다. 실질적으로 가능한 한 조속히, 혈액을 냉장 원심분리기에서 10분 동안 대략 2000 x g에서 원심분리하여 혈장을 얻었다. 그 후, 200㎕ 피펫을 사용하여, 혈장을 빙수에 표지된 1.5㎖의 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 혈장을 이어서 냉동실에 또는 드라이아이스 상에서 동결시켰다. 샘플은 분석 전에 -80℃에서 보관하였다. 장기는 안락사시킨 래트로부터 수집되었다. 장기(폐, 간, 신장, 비장 및 심장)를 제거하고 튜브에 배치하고, 액체 질소 중에서 즉시 동결시켰다. 튜브를 이어서 드라이아이스로 옮겼다. 샘플을 극저온 조직 바이알에 저장되었다. 샘플은 하이퍼카브(PGC) 컬럼을 구비한 ABSCIEX QTRAP 5500 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 LC-MS/MS로 분석하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Emory University <120> PHOSPHORAMIDATES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B VIRUS <130> WO2016/099982 <140> PCT/US2015/064338 <141> 2015-12-07 <150> US 62/091686 <151> 2014-12-15 <150> US 62/094117 <151> 2014-12-19 <150> US 62/201974 <151> 2015-08-06 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct <400> 1 ccgtctgtgc cttctcatct g 21 <210> 2 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct <400> 2 agtccaagag tyctcttatr yaagacctt 29 <210> 3 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Carboxyfluorescein (FAM) <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> ZEN quencher <220> <221> misc_feature <222> (29)..(29) <223> BHQ-1 quencher <400> 3 nccgtgtgca ncttcgcttc acctctgcn 29

Claims (28)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00073

    식 중,
    각각의 R1은, 독립적으로, 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00074

    각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이며;
    Z는 N 또는 CR7이고;
    U는 O 또는 S이며;
    W는 CH2O, CD2O, CF2O, CH2CH2이고;
    Y는 O 또는 S이며;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
    Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
    R2는 Cl, Br, I, 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 알킬, 알켄일, 프로파길, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 알콕시, 치환된 에틴일, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 폼일, 아실, 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 티올, 하이드록시아미노, 또는 치환된 티오이며; 그리고
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
    R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
  2. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00075

    식 중,
    각각의 R1은, 독립적으로, 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00076

    각각의 X는, 독립적으로, O 또는 S이며;
    Z는 N 또는 CR7이고;
    U는 O 또는 S이며;
    W는 CD2O, CF2O, CH2CH2이고;
    Y는 O 또는 S이며;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
    Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
    R2는 F, OH, 알킨일, 에틴일이며;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
    R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
  3. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00077

    식 중,
    각각의 R1은, 독립적으로, 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Z는 N 또는 CR7이며;
    U는 O 또는 S이고;
    Y는 O 또는 S이며;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
    Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
    R2는 F, OH, 알킨일, 에틴일이며;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
    R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
  4. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00080

    식 중,
    각각의 R1은, 독립적으로, 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00081

    Z는 N 또는 CR7이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
    Y2는 OH 또는 BH3 -M+이고;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이며;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
    R7은 D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
  5. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00082

    식 중,
    각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Y는 O 또는 S이며;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
    Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
    R3은 수소, 중수소, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이고;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이며; 그리고
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이다.
  6. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00085

    식 중,
    각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Y는 O 또는 S이며;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
    Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이며; 그리고
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이다.
  7. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00088

    식 중,
    R3은 중수소, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, C3-C6 알킬, 프로파길, 아미노, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 치환된 에틴일 또는 하이드록시메틸이다.
  8. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00089

    식 중,
    각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00090

    Z는 N 또는 CR7이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
    Y2는 OH 또는 BH3 -M+이고;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이며;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
    R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
  9. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00091

    식 중,
    Z는 N 또는 CR7이고;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며;
    R7은 D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이고;
    R3이 메틸이면 R7은 메틸일 수 없으며; 그리고
    R3이 H이면 R7은 메틸일 수 없다.
  10. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00092

    식 중,
    R3은 중수소, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알릴, 치환된 알릴, 프로파길, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알킨일, 치환된 에틴일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이다.
  11. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00093

    식 중,
    각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Z는 N 또는 CR7이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
    Y2은 OH 또는 BH3 -M+이고;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이며;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이며; 그리고
    R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
  12. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00096

    식 중,
    Z는 N 또는 CR7이고;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 치환된 메틸, C2-C6 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며;
    R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이고;
    R7이 H이면 R3은 H일 수 없으며; 그리고
    R7이 H이면 R3은 하이드록시메틸일 수 없다.
  13. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00097

    식 중,
    각각의 R1은, 독립적으로, 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Z는 N 또는 CR7이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이며;
    Y2는 OH 또는 BH3 -M+이고;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이며;
    R2는 F, OH, 알킨일, 에틴일이고;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이고;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이고; 그리고
    R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
  14. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00100

    식 중,
    Z는 N 또는 CR7이고;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며; 그리고
    R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이고,
    R3이 H이면 R7은 H일 수 없다.
  15. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00101

    식 중,
    Z는 N 또는 CR7이고;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며;
    R7은 H, D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이고,
    R3이 메틸이면 R7은 H일 수 없다.
  16. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00102

    식 중,
    Z는 N 또는 CR7이고;
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이며; 그리고
    R7은 D, 하이드록실, 티올, 아미노, 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알켄일, 알킨일, 에틴일, 아지도, 할로, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아실, 에스테릴, 폼일, 알콕시, 치환된 아미노, 또는 사이아노이다.
  17. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00103

    식 중,
    R3은 중수소, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이다.
  18. 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00104
    .
  19. 하기 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00105

    식 중,
    R1은 수소 또는 하기 화학식들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Y는 O 또는 S이며;
    Y1은 OH, O아릴, O알킬 또는 BH3 -M+이고;
    Y2는 OH 또는 BH3 -M+이며;
    아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 방향족, 헤테로방향족, 4-치환된 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-브로모페닐이고;
    R2는 D, F, Cl, Br, I, 하이드록실, 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 알콕시, 에틴일, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 폼일, 아실, 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 티올, 하이드록시아미노, 또는 치환된 티오이며; 그리고
    R3은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록실, 사이아노, 폼일, 아실, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 아미노, 또는 하이드록시메틸이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 네오펜틸, 벤질, 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 지질이며;
    R5는 수소, 중수소, 하이드록실, 사이아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 지질, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, C2 -22 알켄일, C2 -22 알킨일, 또는 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, C1 -22 알콕시, C1 -22 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 알콕시이다.
  20. 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114
  21. 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00115
  22. 바이러스 감염의 치료 또는 예방용의 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 DNA 바이러스를 포함하는 감염체(infectious agent)에 의해 유발되는, 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 DNA 바이러스는 헤파드나바이러스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 리포솜 조성물.
  26. 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 숙주에게 투여하는 단계를 포함하는, DNA 바이러스에 의해 유발된 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 DNA 바이러스는 헤파드나바이러스를 포함하는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 아바카비어(abacavir), 아시클로비어(acyclovir), 아시클로비어, 아데포비어(adefovir), 아만타딘(amantadine), 암프레나비어(amprenavir), 암플리겐(ampligen), 아비돌(arbidol), 아타자나비어(atazanavir), 아트리플라(atripla), 보세프레비어(boceprevir), 시도포비어(cidofovir), 콤비비어(combivir), 다루나비어(darunavir), 델라비어딘(delavirdine), 디다노신(didanosine), 도코산올(docosanol), 에독수딘(edoxudine), 에파비렌즈(efavirenz), 엠트리시타빈(emtricitabine), 엔푸비어타이드(enfuvirtide), 엔테카비어(entecavir), 팜시클로비어(famciclovir), 포미비어센(fomivirsen), 포삼프레나비어(fosamprenavir), 포스카네트(foscarnet), 포스포네트(fosfonet), 간시클로비어(ganciclovir), 이바시타빈(ibacitabine), 이무노비어(imunovir), 이독수리딘(idoxuridine), 이미퀴모드(imiquimod), 인디나비어(indinavir), 이노신(inosine), 인터페론 III형(interferon type III), 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘(lamivudine), 로피나비어(lopinavir), 로비라이드(loviride), 마라비록(maraviroc), 모록시딘(moroxydine), 메티사존(methisazone), 넬피나비어(nelfinavir), 네비라핀(nevirapine), 넥사비어(nexavir), 오셀타미비어(oseltamivir), 페그인터페론 알파-2a(peginterferon alfa-2a), 펜시클로비어(penciclovir), 페라미비어(peramivir), 플레코나릴(pleconaril), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 랄테그라비어(raltegravir), 리바비린(ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 리토나비어(ritonavir), 피라미딘(pyramidine), 사퀴나비어(saquinavir), 소포스보비어(sofosbovir), 스타부딘(stavudine), 텔라프레비어(telaprevir), 텔비부딘(telbivudine), 테노포비어(tenofovir), 테노포비어 디소프록실(tenofovir disoproxil), 티프라나비어(tipranavir), 트라이플루딘(trifluridine), 트라이지비어(trizivir), 트로만타딘(tromantadine), 트루바다(truvada), 발라시클로비어(valaciclovir), 발간시클로비어(valganciclovir), 비크리비록(vicriviroc), 비다라빈(vidarabine), 비라미딘 잘시타빈(viramidine zalcitabine), 자나미비어(zanamivir), 지도부딘(zidovudine), 및 이들의 조합물로부터 선택된 적어도 1종의 제2 항바이러스제가 이하의 화합물들 중 1종 이상과 함께 투여되는, 방법:
    Figure pct00116
    .
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