JP2018500334A - B型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書及び以下の特許請求の範囲において、いくつかの用語を参照し、これらは以下の意味を有するように定義されるものとする。
「reduce(低減)」または「reducing」若しくは「reduction」などのこの用語の他の形態は、事象または特徴(例えば、ウイルス感染)の低下を意味する。これは、典型的には、ある標準値または期待値に関してである、つまり相対的であるが、常に参照される標準値または相対値である必要はないことを理解する。例えば、「ウイルス感染を低減する」は、標準または対照に対する細菌の量の減少を意味する。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量で特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
クレブジンに関連するミオパチーの懸念に取り組むために、クレブジンホスホルアミデートの(S,S)及び(S,R)ジアステレオマーの合成を行った。クレブジンを、その5’−モノホスフェートとして肝臓に送達するために、ホスホルアミデート部分を利用し、1)クレブジンへの全身曝露、及び2)骨格筋ミオパチーの可能性を低減した。両方のホスホルアミデートがクレブジンに類似する抗HBV活性を示し、(S,S)ジアステレオマーがわずかにより強力であった。
を有する化合物(式中、
各R1は独立して、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
各Xは独立して、OまたはSであり、
Zは、NまたはCR7であり、
Uは、OまたはSであり、
Wは、CH2O、CD2O、CF2O、CH2CH2であり、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2は、Cl、Br、I、メチル、トリフロウロメチル(triflouromethyl)、シアノ、アルキル、アルケニル、プロパルギル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換エトニル(ethnyl)、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7は、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
各R1は独立して、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
各Xは独立して、OまたはSであり、
Zは、NまたはCR7であり、
Uは、OまたはSであり、
Wは、CD2O、CF2O、CH2CH2であり、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2は、F、OH、アルキル、エチニルであり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7は、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
各R1は独立して、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
Zは、NまたはCR7であり、
Uは、OまたはSであり、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2は、F、OH、アルキル、エチニルであり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7は、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
各R1は独立して、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
Zは、NまたはCR7であり、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7は、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
各R1は独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R3は、水素、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
各R1は独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
R3は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、C3−C6アルキル、プロパルギル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アミノ、置換エチニル、またはヒドロキシメチルである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
各R1は独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Zは、NまたはCR7であり、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7は、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
Zは、NまたはCR7であり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7は、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
R3がメチルである場合、R7はメチルであることはできず、
R3がHである場合、R7はメチルであることはできない)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
R3は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アリル、置換アリル、プロパルギル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルキニル、置換エチニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
各R1は独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Zは、NまたはCR7であり、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7は、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
Zは、NまたはCR7であり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7は、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
R7がHである場合、R3はHであることはできず、
R7がHである場合、R3はヒドロキシメチルであることはできない)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
各R1は独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Zは、NまたはCR7であり、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2は、F、OH、アルキル、エチニルであり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7は、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
Zは、NまたはCR7であり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7は、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
R3がHである場合、R7はHであることはできない)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
Zは、NまたはCR7であり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7は、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
R3がメチルである場合、R7はHであることはできない)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
Zは、NまたはCR7であり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7は、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
R3は、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
またはその薬学的に許容される塩。
を有する化合物(式中、
R1は、下式:
のうちの1つであり、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、フェニル、ベンジル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、
R2は、FまたはOHであり、
R3は、水素、重水素、メチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、またはヒドロキシメチルである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
R1は、ヒドロキシルであるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、フェニル、ベンジル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、
R2は、D、Cl、Br、I、メチル、トリフロウロメチル(triflouromethyl)、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アルコキシ、エトニル(ethnyl)、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
R3は、水素、重水素、メチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、またはヒドロキシメチルである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
R1は、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2は、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル、メチル、トリフロウロメチル(triflouromethyl)、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アルコキシ、エチニル(ethnyl)、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
を有する化合物(式中、
R1は、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
Yは、OまたはSであり、
Y1は、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2は、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2は、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル、メチル、トリフロウロメチル(triflouromethyl)、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アルコキシ、エチニル(ethnyl)、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
R3は、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6は、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシである)、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
本明細書に提供される化合物は、ウイルス感染疾患を治療するために使用され得る。ウイルス感染症の例としては、RNAウイルス(マイナス鎖RNAウイルス、プラス鎖RNAウイルス、二本鎖RNAウイルス、及びレトロウイルス)またはDNAウイルスに起因する感染症が挙げられるが、これらに限定されない。RNAウイルス及びDNAウイルスの全ての株、型、及び亜型が本明細書において想定される。
本明細書に開示される薬学的組成物は、以下に一般的に記載されるように、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。好適な薬学的に許容される有機酸及び/または無機酸のいくつかの好ましいが非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸及びクエン酸、ならびにそれ自体が既知である他の薬学的に許容される酸(以下に言及される参考文献を参照する)である。
10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地中のHepG2.2.15細胞(100μL)を、ウェル当たり1×104細胞の密度で96ウェルプレートの全てのウェルに添加し、プレートを、5%CO2の環境で24時間、37℃でインキュベートした。インキュベーション後、10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地中で調製した試験化合物の10倍系列希釈物6つを、3つ組でプレートの個々のウェルに添加した。プレートの6つのウェルには、ウイルスのみの対照として培地のみを入れた。プレートを、5%CO2の環境で、37℃で6日間インキュベートした。各化合物の表示濃度を含有する培地で、培養培地を3日目に交換した。6日目に、100マイクロリットルの上清を、qPCRによるウイルスDNAの分析用に各ウェルから回収し、細胞培養物単層のXTT染色により細胞傷害性を評価した。
(S)−イソプロピル2−アミノプロパノエート塩酸塩(72.0g,430mmol)の入ったフラスコに、フェニルホスホロジクロリデート(64.2mL,430mmol)及びジクロロメタン(DCM,1200mL)を充填した。混合物をドライアイスアセトン浴で−70〜−78℃に冷却し、次いで、30分間かけてトリエチルアミン(120mL,859mmol)を滴加により処理した。混合物を更に30分間−70〜−78℃で攪拌し、次いで、周囲温度に温め、1時間攪拌した。
ジクロロメタン(300mL)中のフェニルジクロロホスフェート(60g,42.5mL,284mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いで、(S)−イソプロピル2−アミノプロパノエート塩酸塩(47.7g,284mmol)で処理した。混合物を更に−78℃に冷却し、1時間かけて、塩化メチレン(300mL)中のトリエチルアミン(57.6g,79mL,569mmol)の溶液で滴下により処理した。反応混合物を30分間0℃に温め、次いで、20分間かけて、ジクロロメタン(120mL)中の2−クロロ−4−ニトロフェノール(46.9g,270mmol)及びトリエチルアミン(28.8g,39.6mL,284mmol)の予め形成した混合物で処理した。0℃で2時間後、フリット漏斗を通して混合物を濾過し、回収した濾液を乾燥状態に濃縮した。粗ガムをMTBE(500mL)に溶解し、0.2M K2CO3(2×100mL)、続いて10%鹹水(3×75mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器により乾燥状態に濃縮して、淡黄色油状物としてジアステレオマー混合物(100g,93%)を得た。
ジアステレオマー混合物5(28g,63.2mmol)を2:3酢酸エチル:ヘキサン(100mL)に溶解し、−20℃に冷却した。16時間後、得られた白色固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、16:1Sp:Rp−ジアステレオマー混合物(5.5g,19.6%)を得た。母液を濃縮し、得られた残渣を、2:3酢酸エチル:ヘキサン(50mL)に溶解した。−10℃で16時間後、得られた白色固体を回収し、高真空下で乾燥させ、1:6Sp:Rp−ジアステレオマー混合物(4g,14%)を得た。16:1Sp:Rp−ジアステレオマー混合物(5.5g,12.4mmol)を温ヘキサン(50mL)に懸濁し、完全に溶解するまで、酢酸エチル(約10mL)でゆっくり処理した。0℃に冷却した後、得られた白色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、単一異性体として6のSp−ジアステレオマー(4.2g,76%)を得た。
乾いた100mLフラスコに、1−((2S,3S,4S,5S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(300mg,1.153mmol)及びTHF(15mL)を添加した。懸濁液を窒素下の氷浴中で冷却した。シリンジを介して塩化tert−ブチルマグネシウム(2.260mL,2.260mmol)を添加し、透明な溶液を形成した。混合物を周囲温度で30分間攪拌し、再び0℃に冷却した。THF(20mL)中の化合物4の溶液を、シリンジを介して0℃で10分間かけて添加した。得られた帯黄色の溶液を、一晩室温で攪拌した。
化合物8の合成の反応混合物から化合物を単離した。
乾いた100mLフラスコに、1−((2S,3S,4S,5S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(400mg,1.537mmol)及びTHF(20mL)を添加した。懸濁液を窒素下の氷浴中で冷却した。塩化tert−ブチルマグネシウム(1.691mL,1.691mmol)を、10分間かけて滴加した。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温に温め、30分間攪拌した。THF(150mL)中の(2S)−イソプロピル2−(((2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(817mg,1.845mmol)の溶液を、10〜50分間かけて室温で滴加した。得られた溶液を、一晩周囲温度で攪拌した。
化合物10の合成の反応混合物から化合物を単離した。
密封可能な圧力管に、攪拌棒、12(0.132g,0.25mmol)、トリエチルアミン(12.5mL)及び水(12.5mL)を充填した。管を密封し、攪拌しながら一晩35℃で加熱した。16時間後、反応槽を室温に冷却して開け、内容物を丸底フラスコに移した。混合物を回転蒸発器により濃縮し、約200mgの未精製物を得、これを水とジクロロメタン(各30mL)に分配した。有機層を廃棄し、水層を回転蒸発器により濃縮し、約150mgの未精製物を得、これをMeOHに取り込み、セライト上に固定化した。Combiflash(12gカラム、iPrOH〜7:2:1のiPrOH:濃縮NH4OH:水勾配)上の自動フラッシュクロマトグラフィーにより、湿ったアンモニウム塩として生成物を得た。固体を水に溶解し、ドライアイス浴中で凍結し、凍結乾燥して、綿状の白色固体として13(0.089g,81%)を得、これを、1H NMR分析により約94%純度であると決定した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ7.66(t,J=1.4Hz,1H),6.18(dd,J=15.4Hz,4.3Hz,1H),5.00(ddd,J=52.6Hz,4.2Hz,3.3Hz,1H),4.42(ddd,J=19.8Hz,4.7Hz,3.4Hz,1H),4.05−3.95(m,3H),3.76(dq,J=8.9Hz,7.0Hz,1H),1.92(d,J=1.2Hz,3H),1.35(d,J=7.0Hz,1H);1H NMR(400MHz,D2O)δ7.65(t,J=1.3Hz,1H),6.25(dd,J=15.2Hz,4.4Hz,1H),5.16(ddd,J=51.9Hz,4.3Hz,3.5Hz,1H),4.48(ddd,J=19.9Hz,5.4Hz,3.5Hz,1H),4.10−3.93(m,3H),3.62(dq,J=8.7Hz,7.0Hz,1H),1.88(d,J=1.2Hz,3H),1.28(d,J=7.1Hz,3H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.64(t,J=1.4Hz,1H),6.13(dd,J=13.2Hz,4.9Hz,1H),5.07(dt,J=53.3Hz,4.6Hz,1H),4.26(dt,J=20.4Hz,4.7Hz,1H),3.92−3.75(m,3H),3.45−3.35(m,1H,広い水ピークとオーバーラップ),1.80(d,J=1.2Hz,3H),1.14(d,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ177.1,163.8,150.3,136.5,109.0,95.4(d,J=190.4Hz),82.1(d,J=16.6Hz),81.9(t,J=7.1Hz),72.9(d,J=23.3Hz),62.6,50.8,19.8(d,J=6.5Hz),12.1;31P NMR(162MHz,DMSO−d6)δ6.04(s);ESI−MS:m/z 412.0([M+H]+)。
丸底フラスコに、クレブジン(14)(0.143g,0.55mmol)を充填し、両方とも、真空オーブンで、50℃で一晩乾燥させた。フラスコを取り出し、窒素下で室温に冷却し、撹拌しながら固体をリン酸トリメチル(1.375mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、シリンジを介して三塩化ホスホリル(0.126g,0.825mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、この時点で、TLCによる分析はほとんど反応を示さなかった。シリンジを介して第2の分取した三塩化ホスホリル(0.422g,2.75mmol)を滴加し、混合物を−5℃で一晩冷凍庫に保管した。この温度で20時間後、混合物を水(20mL)に注ぎ、水層をクロロホルム(2×20mL)で洗浄した。次いで、濃縮水性アンモニアで水層をpH=7に中和し、再度クロロホルム(1×20mL)で洗浄し、回転蒸発器(浴温度25℃)で濃縮した。得られた粗半固体をMeOHに懸濁し、セライト上に固定化した。Combiflash(12gカラム、iPrOH〜7:2:1のiPrOH:濃縮NH4OH:水勾配)の自動フラッシュクロマトグラフィーにより、約200mgの湿った白色固体を得た。固体を水に溶解し、ドライアイス浴中で凍結し、凍結乾燥して、綿状の白色固体として15(0.055g,29%)を得、これを、1H NMR分析により約95%純度であると決定した。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.69(t,J=1.5Hz,1H),6.28(dd,J=15.6Hz,4.4Hz,1H),5.18(ddd,J=51.8Hz,4.4Hz,3.3Hz,1H),4.51(ddd,J=19.6Hz,5.2Hz,3.2Hz,1H),4.16−4.01(m,3H),1.89(d,1.2Hz,3H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.60(s,1H),6.11(dd,J=13.8Hz,4.6Hz,1H),5.03(dt,J=53.2Hz,4.4Hz,1H),4.29(dt,J=20.2Hz,3.6Hz,1H),3.90(br m,3H),1.79(d,1.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ163.8,150.3,136.6,109.0,95.3(d,J=190.0Hz),82.1(d,J=16.5Hz),81.9(t,J=6.4Hz),72.6(d,J=23.5Hz),62.6,12.2;31P NMR(162MHz,DMSO−d6)δ0.01(s);ESI−MS:m/z 339.0([M+H]+)。
ヌクレオシド類似体を、50℃で18時間、高真空下で乾燥させ、次いで、無水トリメチルホスフェート(0.3M)に溶解した。PROTON−SPONGE(商標)(1.5モル当量)の添加後、混合物を0℃に冷却し、15分間かけて、マイクロシリンジを介して塩化ホスホリル(1.3モル当量)で滴下により処理した。TLCで監視しながら(7:2:1イソプロパノール:濃縮NH4OH:水)、混合物を0℃で4〜6時間攪拌し続けた。85%超がモノホスフェートに変換されたら、反応混合物を、無水DMF(1mL)中のビス(トリ−n−ブチルアンモニウムピロホスフェート)(3モル当量)及びトリブチルアミン(6モル当量)の混合物で処理した。TLC(11:7:2NH4OH:イソプロパノール:水)で監視しながら0℃で20分後、混合物を、20mLの炭酸水素トリエチルアンモニウムの100mM溶液(TEAB)で処理し、室温で1時間攪拌し、次いでエーテル(3×15mL)で抽出した。次いで、水層を、50mM(400mL)〜600mM(400mL)TEABの緩衝液勾配を使用して、DEAE SEPHADEX(商標)A−25樹脂(11×200mm)のアニオン交換クロマトグラフィーにより精製した。10mLの画分は、tlc(11:7:2NH4OH:イソプロパノール:水)で分析した。画分を含有するトリホスフェート(500mM TEABで溶出)を混合し、回転蒸発器(浴<25℃)により濃縮した。得られた固体をDI水(10mL)中で再構築し、凍結乾燥により濃縮した。
5’−トリホスフェート合成の一般手順を使用して、化合物16を合成した。
無水CH2Cl2(37.7mL)中の14(0.980g,3.77mmol)の懸濁液に、アルゴン下で0℃で、イミダゾール(0.769g,11.30mmol)、DMAP(0.046g,0.377mmol)及びTBSトリフレート(2.162mL,9.42mmol)を順次添加した。得られた反応物を0℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に温め、24時間攪拌した。反応混合物を、H2O、鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた無色の残渣をISCOカラム(40gのシリカゲル)上に載せた。生成物を含有する画分を回収し、回転蒸発器上で凝縮して、無色の残渣を得、これを、高真空下で白色発泡体に変化させ、17(1.8303g,99%収率)を得た。
CH2Cl2(30.0mL)中の17(1.830g,3.74mmol)の無色の溶液に、アルゴン下で室温で、DMAP(0.915g,7.49mmol)及びトリエチルアミン(1.096mL,7.86mmol)を順次添加した。0℃に冷却した後、2,4,6−トリイソプロピルベンゼン−1−塩化スルホニル(2.268g,7.49mmol)を一度に添加した。得られた黄色の反応物を室温に温め、22時間攪拌した。TLCは、未反応の出発材料を示したため、反応物を40℃に温め、更に24時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、これに、CH2Cl2(7.49mL)中の2,6−ジメチルフェノール(1.372g,11.23mmol)、DABCO(0.082mL,0.749mmol)及びトリエチルアミン(1.566mL,11.23mmol)の溶液を添加した。添加が完了したら、橙色の反応混合物を室温に温め、2日間攪拌した。TLCは出発ヌクレオシドの完全な消費を示し、したがって、反応物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3、鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を回転蒸発器上で凝縮し、得られた橙色の残渣をISCOカラム(120gシリカゲル、16×150mm)上に載せた。所望の生成物を含む全ての画分を回収し、回転蒸発器上で凝縮して、黄色の残渣(2.07g,93%収率)を得、これは高真空下で黄色の発泡体となった。
密封管に18(0.290g,0.489mmol)、ローソン試薬(0.247g,0.611mmol)及びトルエン(9.78mL)を充填した。反応混合物を110℃に加熱し、2時間攪拌した。黄色の混合物は加熱すると均質になった。溶媒を回転蒸発器上で除去し、1H−NMRにより生成物の形成(1’−Hのシフト)が認められ、得られた黄色の混合物を精製することなく次のステップで使用した。
THF(2.447mL)中の19(0.298g,0.489mmol)の溶液に、アルゴン下で、0℃のTBAF(THF中1M)(0.297g,1.223mmol)を添加し、得られた黄色の反応物を0℃で2時間攪拌した。回転蒸発器上で溶媒を除去した後、得られた黄色の残渣をISCOカラム(40gシリカゲル)上に載せた。
アルゴン下の無水MeCN(2.394mL)中の20(0.455g,1.197mmol)の攪拌懸濁液に、室温の無水MeCN(2.394mL)中の2−ニトロベンズアルデヒドオキシム(0.596g,3.59mmol)及び1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(0.450mL,3.59mmol)の予め作製した橙色の溶液を滴加した。得られた橙色の溶液は添加すると均質になり、これを同じ温度で一晩攪拌した。TLCは出発材料がないことを示し、したがって、反応物を回転蒸発器上で凝縮した。得られた赤みがかった橙色の残渣をISCOカラム(80gシリカゲル、16×150mm)上に載せた。所望の生成物を含有する画分を回収し、凝縮して、黄色の固体を得、これをメタノールで洗浄して、オフホワイト色のフレーク状の固体として最終生成物21(0.27g,82%収率)を得た。
THF(3.22mL)中の21(0.089g,0.322mmol)の溶液に、アルゴン下で0℃で、シリンジを介して塩化t−ブチルマグネシウム(THF中1M)(0.354mL,0.354mmol)を滴加し、得られた混合物を同じ温度で30分間攪拌した。0℃のTHF(3.22mL)中の4(0.161g,0.354mmol)を添加した後、反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物は塩基を添加すると濁り、4の添加後、室温に温めたときに再び均質となった。反応混合物を0℃のMeOHでクエンチした。回転蒸発器上で濃縮した後、得られた黄色の残渣をISCOカラム(40gシリカゲル)上に載せた。オフホワイト色の発泡体として生成物22(0.0537g,30.6%収率)を得た。
THF(2.93mL)中の21(0.081g,0.293mmol)の溶液に、アルゴン下で0℃で、シリンジを介して塩化t−ブチルマグネシウム(THF中1M)(0.322mL,0.322mmol)を滴加し、得られた混合物を同じ温度で30分間攪拌した。0℃のTHF(2.93mL)中の(2S)−イソプロピル2−(((2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(0.143g,0.322mmol)の溶液を添加した後、反応物を室温に温め、更に24時間攪拌した。反応物は塩基を添加すると濁り、(2S)−イソプロピル2−(((2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートの添加後、室温に温めたときに再び均質となった。反応物を0℃のMeOHでクエンチした。回転蒸発器上で濃縮した後、得られた黄色の残渣をISCOカラム(40gシリカゲル)上に載せた。褐色の発泡体として生成物23(0.0583g,36.5%収率)を得た。例20。一般的な核酸塩基カップリング条件
アルゴン雰囲気下で所望の核酸塩基(5当量)を乾いたフラスコに移し、HMDS(2mL/mmolの核酸塩基)に懸濁した。触媒硫酸アンモニウム(1〜3mgs)を反応槽に添加し、懸濁液を1〜8時間還流した。反応過程中に白色の懸濁液が透明になった。反応槽を室温に冷却し、過剰のHMDSを減圧下で除去した。得られた残渣を乾燥DCE(5mL/mmolの炭水化物)に溶解し、続いて室温の所望の炭水化物を添加した。最後に、純TMSOTf(5.5当量)を攪拌溶液に添加した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機層を回収し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の保護されたヌクレオシドを、9:1DCM/MeOHで溶出するシリカゲル上で精製した。
乾燥THFに溶解された保護されたヌクレオシドの溶液(10ml/mmolの保護されたヌクレオシド)をフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF、THF中1M溶液、1.1当量)で処理し、室温で3時間攪拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)上で精製して、所望のヌクレオシドを得た。
塩基カップリング反応から得た保護されたヌクレオシドの溶液(0.126g,0.315mmol)をMeOH中のNH3(7M,1.573ml,11.01mmol)に添加した。反応物を、室温で攪拌するか、または密封管中で4.5時間穏やかに加熱した。黄色の溶液を回転蒸発器上で凝縮し、ISCOカラム(4gカラム、8%→15%MeOH/CH2Cl2)上に載せ、所望のヌクレオシドを得た。
適切に保護されたヌクレオシドを塩化メチレン(40mL、部分的に可溶性)に懸濁した。室温で30分間攪拌後、混合物を、PDC、無水酢酸、次いでtert−ブタノールで順次処理した。混合物を室温で攪拌し続けた。TLC(DCM中5%メタノール)及びLCMSは4時間で少量の残留出発材料しか示さなかった。150mLのフリット漏斗に載せたシリカゲルのパッドを通して、混合物を濾過した。シリカを酢酸エチルで溶出した。回収した濾液を減圧下で濃縮した。粗暗色油状物を、2:1ヘキサン:酢酸エチルから酢酸エチルの勾配で、シリカゲル(25mm×175mm)のクロマトグラフィーにより精製した。純画分を回収し、濃縮して、白色ガムを得た。材料を高真空下に2日間置き、更に精製することなく次のステップに使用した。
((ヒドロキシホスホリル)ビス(オキシ))ビス(メチレン)ビス(2,2−ジメチルプロパノエート)(0.229g,0.703mmol)を充填した50mLのフラスコに、乾燥THF(4mL)を添加して、無色の溶液を得た。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。次に、トリエチルアミン(0.108ml,0.773mmol)を滴加した。室温で30分間攪拌した後、所望のヌクレオシド類似体を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.245ml,1.406mmol)、ビス(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ホスフィン酸クロリド(0.224g,0.879mmol)及び3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール(0.100g,0.879mmol)を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、徐々に室温に温めた。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3でクエンチした。有機層を分離し、(Na2SO4)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を、100%DCMからDCM中5%MeOHで溶出するISCOカラムクロマトグラフィー(12gカラム)で精製し、所望の生成物を得た。
アルゴン雰囲気下の乾いたフラスコに、1,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−アルファ−リボースを添加した。炭水化物を乾燥DCMに溶解し、反応フラスコを0℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化メシル、またはSO2Cl2、続いてイミダゾールを添加して2位を活性化した。次に、0℃の間に適切な求核剤を反応フラスコに添加した。TLCにより決定されるように、反応が完了したら、反応物を水でクエンチした。反応混合物を水と一緒に別の漏斗に入れた。有機層を回収し、鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をISCOカラム上に置き、精製した。次いで、生成物を一般的な塩基カップリング手順及び一般的な脱ベンゾイル条件に供し、所望のヌクレオシド類似体を得た。
アルゴン雰囲気下の乾いたフラスコに、1,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−アルファ−リボースを添加した。炭水化物を乾燥DCMに溶解し、反応フラスコを0℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加して2位を活性化した。次に、0℃の間にMeCN中のフッ化テトラブチルアンモニウムを反応フラスコに添加した。TLCにより決定されるように、反応が完了したら、反応物を水でクエンチした。反応混合物を水と一緒に別の漏斗に入れた。有機層を回収し、鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をISCOカラム上に置き、精製した。次いで、生成物を一般的な塩基カップリング手順及び一般的な脱ベンゾイル条件に供し、所望のヌクレオシド類似体を得た。
アルゴン雰囲気下の乾いたフラスコに、1,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−アルファ−リボースを添加した。炭水化物を乾燥DCMに溶解し、反応フラスコを0℃に冷却した。次に、0℃の間にトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素または四臭化炭素を反応フラスコに添加した。TLCにより決定されるように、反応が完了したら、反応物を水でクエンチした。反応混合物を水と一緒に別の漏斗に入れた。有機層を回収し、鹹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をISCOカラム上に置き、精製した。次いで、生成物を一般的な塩基カップリング手順及び一般的な脱ベンゾイル条件に供し、所望のヌクレオシド類似体を得た。
アルゴン雰囲気下の乾いたフラスコに、1,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−アルファ−リボースを添加した。炭水化物を乾燥DCMに溶解し、反応フラスコを−78℃に冷却した。次に、DMSO及び塩化オキシライルを反応フラスコに添加した。1時間攪拌した後、DCM中のトリメチルアミンの溶液を反応フラスコに添加した。出発材料の消費後、反応物を水でクエンチした。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をISCOカラム上に置き、精製した。
Huh−7細胞を12のウェル組織培養処理プレートの1mLの完全培地に0.5×10^6細胞/ウェルで播種した。細胞を37°/5%CO2で一晩接着させた。40μMの試験物品のストック溶液を100%DMSOにおいて調製した。40μMのストック溶液から、25mlの完全DMEM培地中20μMの試験物品の溶液を調製した。化合物処理に関して、培地はウェルから吸引され、完全DMEM培地中の1mLの20μM溶液を適切なウェルに添加した。化合物を添加「しない」別個の細胞プレートも調製した。プレートを、37°/5%CO2で、1、3、6、及び24時間の時間点の間インキュベートした。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を1mLのDPBSで2回洗浄した。内標準を加えた500μlの70%メタノール/30%水を、試験物品で処理した各ウェルに添加することにより、細胞を抽出した。未処理のブランクプレートを、ウェル当たり500ulの70%メタノール/30%水で抽出した。試料を4℃で10分間、16,000rpmで遠心分離した。Hypercarb(PGC)カラムを有するABSCIEX 5500 QTRAP LC−MS/MS系を使用して、試料をLC−MS/MSにより分析した。
ラットを、受け取った後2日間以上馴化した。投薬容量を計算するために、投薬前日にラットの体重を測定した。50mg/kg、10mg/kg及び5ml/kgで薬物をラットに経口投薬した。6つの時間点:1、2、3、4、6及び24時間でラットの試料を採取した(試験薬物の時間点当たり3匹のラット)。ラットを安楽死させ、それらの臓器を回収した(以下を参照)。血液を回収するために、上記に列記される適切な時間点で、ラットをCO2で安楽死させた。各時間点で、心穿刺により血液(0.3ml)を得た。血液回収後、臓器をラットから摘出した(以下を参照)。血液を含むLi−ヘパリン管を2〜3回穏やかに反転させて、十分に混合することにより血液を加工した。次いで、遠心分離できるまで(≦1時間)、管を氷水中のラックに入れた。速やかに、血漿を得るために、冷却遠心機において、血液を約2000×gで10分間遠心分離した。次いで、200μLのピペットを使用して、ラベルを貼った氷水中の1.5mlのEppendorf管に血漿を移した。次いで、血漿を、冷凍庫でまたはドライアイス上で凍結した。分析前に、試料を−80℃で保管した。安楽死させたラットから臓器を回収した。臓器(肺、肝臓、腎臓、脾臓及び心臓)を摘出し、管に入れ、直ぐに液体窒素中で凍結させた。次いで、管をドライアイスに移した。試料を低温組織バイアルに保存した。Hypercarb(PGC)カラムを有するABSCIEX 5500 QTRAP LC−MS/MS系を使用して、試料をLC−MS/MSにより分析した。
Claims (28)
- 下式:
の化合物であって、式中、
各R1が独立して、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
各Xが独立して、OまたはSであり、
Zが、NまたはCR7であり、
Uが、OまたはSであり、
Wが、CH2O、CD2O、CF2O、CH2CH2であり、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2は、Cl、Br、I、メチル、トリフロウロメチル(triflouromethyl)、シアノ、アルキル、アルケニル、プロパルギル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換エトニル(ethnyl)、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7が、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル(esteryl)、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
各R1が独立して、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
各Xが独立して、OまたはSであり、
Zが、NまたはCR7であり、
Uが、OまたはSであり、
Wが、CD2O、CF2O、CH2CH2であり、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2が、F、OH、アルキニル、エチニルであり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7が、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
各R1が独立して、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
Zが、NまたはCR7であり、
Uが、OまたはSであり、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2が、F、OH、アルキニル、エチニルであり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7が、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
各R1が独立して、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
Zが、NまたはCR7であり、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7が、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
各R1が独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R3が、水素、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
各R1が独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
R3が、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、C3−C6アルキル、プロパルギル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アミノ、置換エチニル、またはヒドロキシメチルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
各R1が独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Zが、NまたはCR7であり、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7が、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
Zが、NまたはCR7であり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7が、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
R3がメチルである場合、R7はメチルであることはできず、
R3がHである場合、R7はメチルであることはできない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
R3が、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アリル、置換アリル、プロパルギル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルキニル、置換エチニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
各R1が独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Zが、NまたはCR7であり、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7が、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
Zが、NまたはCR7であり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換メチル、C2−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7が、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
R7がHである場合、R3はHであることはできず、
R7がHである場合、R3はヒドロキシメチルであることはできない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
各R1が独立して、下式:
のうちの1つから選択され、
Zが、NまたはCR7であり、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2が、F、OH、アルキニル、エチニルであり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシであり、
R7が、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
Zが、NまたはCR7であり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7が、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
R3がHである場合、R7はHであることはできない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
Zが、NまたはCR7であり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7が、H、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノであり、
R3がメチルである場合、R7はHであることはできない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
Zが、NまたはCR7であり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R7が、D、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、またはシアノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式:
の化合物であって、式中、
R3が、重水素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式から選択される化合物。
- 下式:
の化合物であって、式中、
R1が、水素であるか、または下式:
のうちの1つから選択され、
Yが、OまたはSであり、
Y1が、OH、OAryl、OAlkyl、またはBH3 −M+であり、
Y2が、OHまたはBH3 −M+であり、
アリールが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、または4−ブロモフェニルであり、
R2が、D、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル、メチル、トリフロウロメチル(triflouromethyl)、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アルコキシ、エトニル(ethnyl)、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ホルミル、アシル、アミノ、置換アミノ、アジド、チオール、ヒドロキシアミノ、または置換チオであり、
R3が、水素、重水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、アシル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アミノ、またはヒドロキシメチルであり、
R4が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、または脂質であり、
R5が、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールであり、
R6が、メチル、エチル、tert−ブチル、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、またはアルキオキシである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 下式から選択される化合物。
- 下式から選択される化合物。
- ウイルス感染を治療または予防するための薬学的組成物であって、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 前記ウイルス感染が、DNAウイルスを含む感染体に起因する、請求項22の薬学的組成物。
- 前記DNAウイルスが、ヘパドナウイルスを含む、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、リポソーム組成物。
- DNAウイルスに起因する感染の治療または予防方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記DNAウイルスが、ヘパドナウイルスを含む、請求項26に記載の方法。
- アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−2a、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、及びこれらの組み合わせから選択される、少なくとも1つの第2の抗ウイルス薬が、以下の化合物:
のうちの1つ以上と共に投与される、請求項26に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020183414A (ja) * | 2014-12-15 | 2020-11-12 | エモリー ユニバーシティー | B型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015038596A1 (en) * | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Emory University | Nucleotide and nucleoside compositions and uses related thereto |
EP3203995A4 (en) | 2014-10-09 | 2019-05-15 | Board of Regents of the University of Nebraska | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS |
EA201990059A1 (ru) * | 2016-06-24 | 2019-07-31 | Эмори Юниверсити | Фосфорамидаты для лечения вируса гепатита b |
AU2017321892A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-02-28 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | 4'-phosphate analogs and oligonucleotides comprising the same |
CN111050807B (zh) * | 2017-12-01 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
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AU2018374219C1 (en) | 2017-12-01 | 2023-05-11 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Double-stranded oligonucleotide, composition and conjugate comprising double-stranded oligonucleotide, preparation method therefor and use thereof |
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GB201720279D0 (en) | 2017-12-05 | 2018-01-17 | Nucana Biomed Ltd | Anticancer compounds |
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EP3737359A4 (en) * | 2018-01-12 | 2021-11-03 | Board of Regents of the University of Nebraska | ANTIVIRAL PRODRUGS AND THEIR FORMULATIONS |
US11458136B2 (en) | 2018-04-09 | 2022-10-04 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
EP3842534A4 (en) | 2018-08-21 | 2022-07-06 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE CONTAINING NUCLEIC ACID AND METHOD OF USE THEREOF |
US11896674B2 (en) | 2018-09-30 | 2024-02-13 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | SiRNA conjugate, preparation method therefor and use thereof |
GB201904544D0 (en) * | 2019-04-01 | 2019-05-15 | NuCana plc | Anticancer compounds |
WO2021005914A1 (ja) | 2019-07-08 | 2021-01-14 | 日本ポリテック株式会社 | 硬化物、オーバーコート膜、及びフレキシブル配線板 |
WO2021005912A1 (ja) | 2019-07-08 | 2021-01-14 | 日本ポリテック株式会社 | ポリウレタン及び硬化性組成物 |
WO2022089612A1 (zh) * | 2020-10-30 | 2022-05-05 | 上海岸阔医药科技有限公司 | 尿苷衍生物在制备药物中的应用 |
WO2022251594A1 (en) * | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Antios Therapeutics, Inc. | Pharmacokinetics and dose-related improvments in subjects treated with phosphoramidate clevudine prodrugs |
WO2022256490A2 (en) * | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Antios Therapeutics, Inc. | Improved synthesis of phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus |
WO2022261046A1 (en) * | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Antios Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating hepatitis d and hepatitis b/hepatitis d co-infections with phosphoramidate clevudine prodrugs |
CN113461760B (zh) * | 2021-09-06 | 2021-12-10 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 4-硫代脱氧胸苷衍生物及其抗乙肝病毒制药应用 |
CN113501847B (zh) * | 2021-09-13 | 2022-01-11 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 高效抗乙型肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用 |
CN115260263A (zh) * | 2022-05-23 | 2022-11-01 | 深圳扬厉医药技术有限公司 | 烷基硫芳基克拉夫定磷酰胺类化合物及其应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09508394A (ja) * | 1994-01-28 | 1997-08-26 | ユニバーシティ、オブ、ジョージア、リサーチ、ファウンデーション、インコーポレイテッド | B型肝炎ウイルス及びebウイルスの治療のためのl−ヌクレオシド |
JP2010532747A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-10-14 | ファーマセット,インク. | ヌクレオシドホスホロアミデートプロドラッグ |
JP2011518835A (ja) * | 2008-04-23 | 2011-06-30 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス処置のためのカルバ−ヌクレオシドアナログ |
JP2013537907A (ja) * | 2010-09-22 | 2013-10-07 | アリオス バイオファーマ インク. | 置換されたヌクレオチドアナログ |
JP2014097972A (ja) * | 2000-05-23 | 2014-05-29 | Idenix (Cayman) Ltd | C型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687931A (en) | 1970-03-19 | 1972-08-29 | Syntex Corp | Halogenated purine and pyrimidine nucleosides and process therefor |
IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
US6043358A (en) | 1995-11-01 | 2000-03-28 | Merck & Co., Inc. | Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases |
GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
US7462605B2 (en) | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US20040229839A1 (en) * | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
EP1827460A4 (en) | 2004-12-09 | 2012-03-14 | Univ Minnesota | NUCLEOSIDE WITH ANTIVIRAL AND ANTI-CANCER EFFECT |
EA016838B1 (ru) * | 2005-06-07 | 2012-07-30 | Йельский Университет | Способы лечения рака и других заболеваний или патологических состояний с применением клевудина (lfmau) и телбивудина (ldt) |
WO2007056596A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Wayne State University | Phosphoramidate derivatives of fau |
TW201139457A (en) | 2010-03-31 | 2011-11-16 | Pharmasset Inc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
US20120142627A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-07 | Emory University | Monophosphate prodrugs of dapd and analogs thereof |
WO2013013009A2 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Nanjing Molecular Research, Inc. | 2',3'-DIDEOXY-2'-α-FLUORO-2'-β-C-METHYLNUCLEOSIDES AND PRODRUGS THEREOF |
WO2013115916A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
CA2889717A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Cocrystal Pharma, Inc. | Pyrimidine nucleotides and their monophosphate prodrugs for treatment of viral infections and cancer |
US20140140951A1 (en) * | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
JP2016522172A (ja) | 2013-04-12 | 2016-07-28 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | Hcvを治療するのに有用な重水素化されたヌクレオシドプロドラッグ |
WO2014197578A1 (en) * | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015038596A1 (en) | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Emory University | Nucleotide and nucleoside compositions and uses related thereto |
IL280459B2 (en) * | 2014-12-15 | 2023-03-01 | Univ Emory | Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus |
-
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09508394A (ja) * | 1994-01-28 | 1997-08-26 | ユニバーシティ、オブ、ジョージア、リサーチ、ファウンデーション、インコーポレイテッド | B型肝炎ウイルス及びebウイルスの治療のためのl−ヌクレオシド |
JP2014097972A (ja) * | 2000-05-23 | 2014-05-29 | Idenix (Cayman) Ltd | C型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 |
JP2010532747A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-10-14 | ファーマセット,インク. | ヌクレオシドホスホロアミデートプロドラッグ |
JP2011518835A (ja) * | 2008-04-23 | 2011-06-30 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス処置のためのカルバ−ヌクレオシドアナログ |
JP2013537907A (ja) * | 2010-09-22 | 2013-10-07 | アリオス バイオファーマ インク. | 置換されたヌクレオチドアナログ |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ASHOKE SHARON, COLLECTION SYMPOSIUM SERIES, vol. 10, JPN6019041844, 2008, pages 239 - 243, ISSN: 0004205843 * |
KRISTJAN S. GUDMUNDSSON, NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS, vol. 22, no. 10, JPN6019041853, 2003, pages 1953 - 1961, ISSN: 0004205846 * |
KRISTJAN S. GUDMUNDSSON, NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS, vol. 23, no. 12, JPN6019041851, 2004, pages 1929 - 1937, ISSN: 0004205845 * |
UGO PRADERE, CHEMICAL REVIEWS, vol. 114, no. 18, JPN6019041849, 21 August 2014 (2014-08-21), pages 9154 - 9218, ISSN: 0004205844 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020183414A (ja) * | 2014-12-15 | 2020-11-12 | エモリー ユニバーシティー | B型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート |
JP7046388B2 (ja) | 2014-12-15 | 2022-04-04 | エモリー ユニバーシティー | B型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート |
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