CN104487429B - 杂环黄酮衍生物、组合物及与其相关的方法 - Google Patents

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Abstract

在某些实施例中，本披露涉及杂环黄酮衍生物，例如由在此提供的化学式描述的那些，涉及药物组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及通过向对其有需要的受试者给予有效量的包括在此披露的化合物的药物组合物来治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症是例如抑郁、中风、瑞特综合征、帕金森病以及阿尔茨海默病。

Description

杂环黄酮衍生物、组合物及与其相关的方法
致谢
本发明是在由美国国立卫生研究院授予的授权号DC010204下在政府支持下完成的。政府在本发明中具有某些权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年7月27日提交的美国临时申请号61/676,483、于2012年8月30日提交的美国临时申请号61/694,997、于2012年10月19日提交的美国临时申请号61/715,985以及于2013年3月11日提交的美国临时申请号61/776,029的优先权，所有临时申请特此通过引用而以其全部内容结合。
领域
在某些实施例中，本披露涉及杂环黄酮衍生物(例如由在此提供的化学式描述的那些)、药物组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及通过向对其有需要的受试者给予有效量的包括在此披露的化合物的药物组合物来治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症是例如抑郁、中风、瑞特综合征、帕金森病以及阿尔茨海默病。
背景
神经营养素和生长因子调节外周和中枢神经系统的发育与维持。脑衍生的神经营养因子(BDNF)是一种神经营养素家族成员，该家族包括神经生长因子(NGF)、NT-3和NT-4/5。结合至其同源受体TrkB的BDNF通过酪氨酸残基的构象变化和自磷酸化触发其二聚化，从而引起三种主要信号传导途径的活化-丝裂原活化蛋白(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酶C-γ1(PLC-γ1)。多个研究已经显示出BDNF和TrkB与以下病症之间的联系，例如抑郁、精神分裂症、强迫性精神障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、瑞特综合征以及痴呆连同神经性厌食和神经性贪食。参见Dwivedi(德维韦迪)，Neutopsychiatric Disease andTreatment(神经精神疾病与治疗)，2009，5:433-49；Xiu(修)等人，Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry(神经精神药理学与生物精神病学进展)，2009，33(8):1508-12；Maina(马伊纳)等人，Journal of Affective Disorders(情感障碍杂志)，2010，122(1-2):174-8；Zuccato(祖卡托)等人，Nature Reviews Neurology(自然评论神经学)，2009，5(6):311-22；Zajac(扎亚茨)等人，2010，Hippocampus(海马)20(5):621-36；Zeev(泽埃夫)等人，Neurology(神经学)，2009，72(14):1242-7；Arancio(阿兰西奥)等人，2007，Current Opinion in Neurobiology(神经生物学当前观点)，17(3):325-30；Mercader(梅卡德尔)等人，Neuropsychobiology(神经精神生物学)，2007，56(4):185-90；Kaplan(卡普兰)等人，International Journal of Eating Disorders(进食障碍国际杂志)，2008 41(1):22-8。
已经报道，某些7,8-二羟黄酮衍生物促进神经发生并且展示出潜在的抗抑郁作用。参见Liu(刘)等人，J Med Chem(药物化学杂志)，2010，53(23)，第8274-8286页。还参见WO/2010/011836、WO/2010/107866和WO 2011/156479。由于7,8-二羟黄酮衍生物是含儿茶酚和苯基的化合物，它们在氧化、葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化后易于在循环系统中被清除。因此，对于鉴定具有改进的药代动力学特性的改进的黄酮衍生物存在需要。
类黄酮化合物的保健益处已经报道于多种参考文件中，包括神经保护和抗癌特性。参见Chiruta(基鲁塔)等人，2012，Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)，55，378-89；Sousa(苏萨)等人，2012，European Journal of Organic Chemistry(欧洲有机化学杂志)，1，132-43；Sivakumar(西瓦库马)等人，PCT申请号US 2010/0179210。先前还已经伴随披露的其荧光性和生物学活性的报道合成了3-羟基喹诺酮化合物的衍生物。参见Yushchenko(尤先科)等人，2006，Tetrahedron Letters(四面体通讯)，47，905-8；Krejci(克雷西)等人，PCT申请号US 2010/0022587。
特此引用的参考文件并非对现有技术的承认。
概述
在某些实施例中，本披露涉及杂环黄酮衍生物(例如由在此提供的化学式描述的那些)、药物组合物及与其相关的方法。在某些实施例中，本披露涉及通过给予有效量的包括在此披露的化合物的药物组合物来治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症是例如抑郁、中风、瑞特综合征、帕金森病以及阿尔茨海默病。
在某些实施例中，本披露涉及一种包括化学式I的化合物：
或其盐、前药或酯，其中
X是O、S、或NH；
Z是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基，例如吡咯烷基；
R1独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；或R1和R2以及附接的原子形成一个任选地被R15取代的5元杂环，例如咪唑基；
R2是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
R15独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R16取代；并且
R16是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，本披露涉及包括在此披露的化合物以及一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施例中，该药物组合物处于片剂、胶囊剂、丸剂或注射用溶液的形式。
在某些实施例中，本披露涉及预防或治疗BDNF和TrkB相关疾病或病症的方法，包括向对其有需要的受试者给予有效量的在此披露的药物组合物。在一些实施例中，该受试者被诊断为患有该疾病或病症、展示出其症状、或处于其风险中。在一些实施例中，该疾病或病症是抑郁、精神分裂症、强迫性精神障碍、神经性厌食、神经性贪食、焦虑、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、瑞特综合征、癫痫、帕金森病、痴呆、糖尿病性神经病变、周围神经病、肥胖、周围神经损伤、疼痛、或中风。
在某些实施例中，该疾病是抑郁并且该药物组合物与一种抗抑郁剂组合给予，该抗抑郁剂是例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(例如西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、或维拉佐酮)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如地文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、文拉法辛)、去甲肾上腺素能和特定血清素能抗抑郁剂，例如米安色林和米氮平)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如阿托西汀、马吲哚、瑞波西汀、维洛沙秦)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(例如安非他酮)、选择性5-羟色胺再摄取增强剂(例如噻奈普汀和安咪奈丁)、去甲肾上腺素-多巴胺去抑制剂(例如阿戈美拉汀)、三环类抗抑郁剂(例如阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪、曲米帕明、去郁敏、去甲替林、普罗替林)、单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、司来吉兰、反苯环丙胺)。
在一些实施例中，本披露涉及在此披露的化合物在生产用于治疗或预防BDNF和TrkB相关疾病或病症的药物中的用途。
附图简要说明
图1 A-B示意了不同实施例的合成。图1 A，4’-二甲基氨基-7,8-咪唑黄酮(化合物m、n和o)的合成路线的示意图。R表示二甲基氨基或N-吡咯烷基。图1 B，化合物p的合成路线的示意图。
图2A-C示出了表明4’-二甲基氨基-7,8-咪唑黄酮展示出升高的TrkB刺激活性的数据。图2A，不同合成类黄酮的化学结构。图2B，4’-二甲基氨基-7,8-咪唑黄酮展现出比化合物a强的TrkB刺激活性。将来自E17大鼠胚胎的原始皮层培养物用500nM的不同合成黄酮衍生物处理15min。通过免疫印迹分析细胞裂解物(20μg)(上图)。用p-Akt ELISA分析细胞裂解物(20μg)(下图)(相对于对照，*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001；单因素方差分析)。数据来自两组重复实验(平均数±SEM)。图2C，4’-二甲基氨基-7,8-咪唑黄酮在小鼠脑中强烈活化TrkB受体。将一mg/kg的不同指定的化合物口服给予给C57 BL/6J小鼠并且在4h时通过免疫印迹分析小鼠脑的海马中的TrkB磷酸化及其下游信号传导级联(包括Akt和MAPK)。化合物a和m两者都展现出最强的TrkB刺激作用(顶图)。下游p-Akt和p-MAPK活性与TrkB活化模式耦合(第3和第5图)。分析药物处理的小鼠脑中的P-Akt 473 ELISA(底图)(相对于对照，***，P<0.001；单因素方差分析)。数据来自两组重复实验(平均数±SEM)。
图3A-E示出了表明4’-二甲基氨基-7,8-咪唑黄酮在强迫游泳测试中强烈激活TrkB并减少不动性的数据。图3A，4’-二甲基氨基-7,8-咪唑黄酮的时程测定。将一mg/kg的化合物(i)和化合物(m)口服给予给C57BL/6J小鼠并且在不同时间点时通过免疫印迹分析小鼠脑中的TrkB磷酸化及其下游信号传导级联(包括Akt)。化合物m对TrkB活化在4h时到达最高点，而小鼠脑中的化合物i对TrkB的最大活化出现在1-2h时。箭头表明处于成熟糖基化或非糖基化形式的p-TrkB(顶图)。下游Akt活化模式与上游TrkB活化紧密相关(第3图)。图3B，用20μg的脑裂解物对经药物处理的小鼠脑中的P-Akt 473 ELISA进行分析。(相对于对照，***，P<0.001；单因素方差分析)。数据来自两组重复实验(平均数±SEM)。图3C，使用化合物m和i的强迫游泳测试。通过管饲口服给予雄性C57BL/6J小鼠(6只小鼠/组)5mg/kg化合物(m)或化合物(i)和运载体溶剂生理盐水，持续21天并且使其经受强迫游泳测试(6min，在最后4min记录不动性)。数据以平均数±SEM呈现。(n＝6，相对于运载体，***P<0.0001，学生t检验)。图3D，自发活动测定。使以上经药物处理的小鼠在22天时经受自发活动。与运载体对照相比，化合物m而非i显著增加自发活动。数据以平均数±SEM呈现。方差分析(ANOVA)揭示了运载体与化合物m或i之间的显著性差异(n＝6，相对于运载体，***P<0.0001)。图3E，TrkB而非TrkA在小鼠脑中被化合物m和i活化。通过免疫印迹用抗-p-TrkA794和p-TrkB 816分析来自以上慢性处理的小鼠的脑裂解物。
图4A-C示出了表明4’-吡咯烷基-7,8-甲基-咪唑-黄酮在原始神经元和小鼠脑中触发TrkB活化的数据。图4A，不同合成4’-吡咯烷基-黄酮衍生物的化学结构。图4B，4’-吡咯烷基-7,8-甲基-咪唑-黄酮在原始神经元中触发TrkB活化。将大鼠原始神经元用500nM不同指定的化合物处理15min。用不同抗体分析神经元裂解物(20mg)。图4C，4’-吡咯烷基-7,8-甲基-咪唑-黄酮在小鼠脑中触发TrkB活化。将一mg/kg的不同指定的化合物口服给予给C57BL/6J小鼠并且在2h时通过免疫印迹分析小鼠脑的海马中的TrkB磷酸化(顶图)及其下游信号传导级联(包括Akt和MAPK)。下游p-Akt和p-MAPK活性与TrkB活化模式耦合(第3和第4图)。
图5A-E示出了表明4’-吡咯烷基-7,8-甲基-咪唑-黄酮在小鼠脑中触发TrkB活化并且展示出抗抑郁作用的数据。图5A，强迫游泳测试。通过管饲口服给予雄性C57 BL/6J小鼠(8只小鼠/组)2.5mg/kg化合物o或化合物p和运载体溶剂生理盐水，持续21天并且使其经受强迫游泳测试(6min，在最后4min记录不动性)。化合物o而非化合物p显著降低不动性。数据以平均数±SEM呈现。方差分析(ANOVA)揭示了运载体与化合物m或化合物i之间的显著性差异(n＝8，相对于运载体，***P<0.0001)。图5B，尾部悬吊测试。使经药物处理的小鼠经受尾部悬吊测定。化合物o而非p减少不动性。数据以平均数±SEM呈现。方差分析(ANOVA)揭示了运载体与化合物m或化合物i之间的显著性差异(n＝8，相对于运载体，***P<0.0001)。图5C，自发活动测定。测试的化合物都不改变自发活动。图5D，化合物o和p两者都活化TrkB及其下游信号传导级联。将2.5mg/kg 的不同指定的化合物口服给予给C57BL/6J小鼠并且在行为测试后通过免疫印迹分析小鼠脑的海马中的TrkB磷酸化及其下游效应物Akt活化。化合物o和p两者都明显升高TrkB磷酸化(上图)。下游p-Akt活性也被化合物o和p上调(第4图)。分析药物处理的小鼠脑中的P-TrkB/总TrkB的定量比(底图)(相对于对照，***，P<0.001；学生t检验)。数据来自两组重复实验(平均数±SEM)。图5E，免疫组织化学测定。化合物o和p两者都升高海马中的TrkB磷酸化。对用慢性药物处理的小鼠进行灌流并且用抗-p-TrkB 816和抗-TrkB抗体将脑部分染色。将p-TrkB活化神经元用白色箭头标记。
图6A-C示出了关于体外细胞毒性和遗传毒性测定的数据。图6A，使用肝细胞HepG2细胞的细胞毒性测定。将HepG2细胞用不同浓度的类黄酮处理24h。使药物处理的细胞经受台盼蓝排除测定。数据以平均数±SEM呈现。(n＝3，相对于运载体，***P<0.0001)。图6B，使用肝细胞HepG2细胞的微核测定。将HepG2细胞用50μM的不同化合物处理24h。将核用DAPI染色。数据以平均数±SEM呈现。(n＝3，相对于运载体，***P<0.0001)。图6C，彗星测定。将HepG2细胞用100μM的不同化合物处理24h。将尾部中的损害DNA的百分比用作用于测量DNA损伤的参数。数据以平均数±SEM呈现。(n＝3，相对于运载体，***P<0.0001，单因素方差分析)。
图7示意了本披露的某些实施例。
图8A示意了制备本披露的某些实施例的方法。
图8B示意了制备本披露的某些实施例的方法。
图8C示意了本披露的某些实施例。
图9示意了制备本披露的某些实施例的方法。
图10示意了制备本披露的某些实施例的方法。
图11示意了制备本披露的某些实施例的方法。
图12 A-D示出了关于口服给予后7,8-DHF衍生物在原始神经元培养物和在小鼠脑中活化TrkB的数据。图12 A&B，合成化合物EUB在DIV 7原始皮层神经元中强健地活化TrkB和Akt。向DIV 7神经元中添加500nM的不同合成化合物，持续15min。通过免疫印迹分别用指定的p-TrkB 817和p-Akt 473抗体分析细胞裂解物。图12 C，EUB在小鼠脑中以时间依赖性方式驱使TrkB活化。将1mg/kg的EUB口服注射进C57/BL6小鼠中并且在不同时间点收获小鼠脑并且通过免疫印迹分析TrkB磷酸化状态。TrkB在1h时被活化并且在4h时到达最高点。图12 D，EUB以一种剂量依赖性方式活化TrkB。
详细讨论
术语
除非另外定义，否则在此所用的所有技术与科学术语均具有与本披露所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在对于在此的术语存在多个定义的情况下，在此部分中的那些定义占优势，除非另外说明。
还应当理解的是，在此使用的术语用于仅描述具体实施实施例的目的并且不旨在是限制性的，因为本披露的范围将仅由所附的权利要求书限定。
当阅读本披露时，如将对本领域的普通技术人员而言显而易见的，每个在此描述并示意的单独的实施例具有离散的部件和特征，这些部件和特征可以在不偏离本披露的范围或精神的情况下与任何其他若干实施例的特征容易地分离与组合。
除非另外指明，否则本披露的实施例将利用在本领域的技术内的有机合成化学、生物化学、生物学、分子生物学、药理学等的技术。这类技术在文献中得到充分解释。
必须注意的是，如在本说明书和所附的权利要求中所使用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文清楚地另外表明。在本说明书中以及在随后的权利要求书中，将参考多个应该被定义为具有以下含义的术语，除非相反意图是显而易见的。
如在此使用，“黄酮”是指包括一个2-苯基-4H-色烯-4-酮环系统的任何化合物。
如在此使用，“烷基”意指一种非环状直链或支链、不饱和或饱和烃，例如包含从1至10个碳原子、典型地是1至6个碳原子的那些。在任何实施例内，在此的烷基可以是指具有1至6个碳的烷基(C1-6烷基)。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；同时饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。不饱和烷基包含在相邻碳原子之间的至少一个双键或者三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；同时代表性直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
非芳香族单环或多环烷基在此被称为“碳环”或“碳环基”基团。代表性饱和碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；同时不饱和碳环包括环戊烯基和环己烯基等。
“杂碳环”或“杂碳环基”基团是可以是饱和或不饱和(但不为芳香族)、单环或多环的包含从1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的碳环，并且其中这些氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且该氮杂原子可以任选地被季铵化。杂碳环包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基等。
“芳基”意指芳香族碳环单环或多环，例如苯基或萘基。多环系统可以，但不必需包含一个或多个非芳香族环，只要一个环是芳香族即可。
如在此使用，“杂芳基”是指具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子并且包含至少1个碳原子的芳香族杂碳环，包括单环与多环系统两者。多环系统可以，但不必需包含一个或多个非芳香族环，只要一个环是芳香族即可。代表性杂芳基是呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、吖吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基以及喹唑啉基。在此考虑到，术语“杂芳基”的使用包括N-烷基化衍生物，例如1-甲基咪唑-5-基取代基。
如在此使用，“杂环”或“杂环基”是指具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子并且包含至少1个碳原子的单环和多环系统。这些单环和多环系统可以是芳香族、非芳香族或芳香族与非芳香族环的混合物。杂环包括杂碳环、杂芳基等。
“烷硫基”是指通过一个硫桥附接的具有指定数目的碳原子的如上所定义的烷基。烷硫基的一个实例是甲硫基(即，-S-CH3)。
“烷氧基”是指通过一个氧桥附接的具有指定数目的碳原子的如上所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基以及仲戊氧基。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
“烷基氨基”是指通过一个氨基桥附接的如上所定义的烷基。烷基氨基的一个实例是甲基氨基(即，-NH-CH3)。
“烷氧基羰基”是指通过一个羧基桥附接的如上所定义的烷基(即，-(C＝O)O烷基)。
“烷基氨基甲酰基”是指通过一个羰基桥附接的如上所定义的烷基(即，(C＝O)NH烷基)。
“烷酰基”是指通过一个羰基桥附接的如上所定义的烷基(即，-(C＝O)烷基)。
“烷基磺酰基”是指通过一个磺酰基桥附接的如上所定义的烷基(即，-S(＝O)2烷基)，如甲磺酰基等，并且“芳基磺酰基”是指通过一个磺酰基桥附接的芳基(即，-S(＝O)2芳基)。
“烷基磺酰胺”是指通过一个氨磺酰基桥附接的如上所定义的烷基(即，-S(＝O)2NH烷基)，并且“芳基磺酰胺”是指通过一个氨磺酰基桥附接的芳基(即，-S(＝O)2NH芳基)。
“烷基亚磺酰基”是指通过一个亚磺酰基桥附接的如上所定义的烷基(即，-S(＝O)烷基)。
术语“卤素(halogen)”和“卤素(halo)”是指氟、氯、溴以及碘。
术语“被取代”是指其中至少一个氢原子被取代基置换的一个分子。当被取代时，一个或多个基团是“取代基”。该分子可被多重取代。在氧代取代基(“＝O”)的情况下，两个氢原子被置换。在此上下文内的实例取代基可以包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra以及-S(＝O)2ORa。在此背景下的Ra和Rb可以是相同或不同的并且独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基以及杂芳烷基。
如在此使用，术语“任选地被取代”意指取代是任选的并且因此指定原子有可能未被取代。
如在此使用，“盐”是指披露的化合物的衍生物，其中该母体化合物是通过制造其酸或碱盐来改性的。盐的实例包括但不限于，碱性残基的矿物质或有机酸盐，如胺、烷基胺或二烷基胺；酸性残基的碱性或有机盐，如羧酸等。在优选实施例中，这些盐是常规的无毒性药学上可接受的盐，包括形成的母体化合物和无毒性无机或有机酸的季铵盐。优选的盐包括衍生自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及制备自有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
“受试者”是指任何动物，优选人类患者、牲畜或家养宠物。
如在此使用，术语“预防(prevent)”和“预防(preventing)”包括复发、扩散或发作的预防。本披露并不旨在限于完全预防。在一些实施例中，该发作被延缓，或该疾病的严重性被降低。
如在此使用，术语“治疗(treat)”和“治疗(treating)”并不限于该受试者(例如，患者)被治愈以及该疾病被根除的情况。相反，本披露的实施例还考虑到仅仅减轻症状和/或延缓疾病进展的治疗。
如在此使用，当用于描述与一种另外的治疗一起给予时，术语“与...组合”意指该药剂可以在该另外的治疗之前、与其一起或之后被给予、或其组合。
如在此使用，术语“衍生物”是指保留所鉴别类似物的足够功能属性的结构上类似的化合物。该衍生物可以是结构上类似的，因为它缺乏一个或多个原子、被取代、为盐、呈不同的水合/氧化状态，或因为分子内的一个或多个原子被转换，如(但不限于)氧原子被硫原子置换或氨基被羟基置换。该衍生物可以是一种前药。衍生物可以通过在合成或有机化学课本中呈现的任意种类的合成方法或适当改动制备，例如在马奇的高等有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)中提供的那些：Reactions, Mechanisms,and Structure(反应、机制与结构)，Wiley(威利出版社)，第6版(2007)Michael(迈克尔)B.Smith(史密斯)或Domino Reactions in Organic Synthesis(有机合成中的多米诺反应)，威利出版社(2006)Lutz(卢茨)F.Tietze(蒂策)特此通过引用而结合。
“赋形剂”是指添加至药物组合物中以进一步促进化合物的给予的惰性物质。赋形剂的实例(但不限于)包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇。
化合物
在某些实施例中，本披露涉及具有化学式I的化合物：
或其盐、前药或酯，其中
X是O、S、或NH；
A是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基，例如吡咯烷基；
R1独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；或R1和R2以及附接的原子形成一个任选地被R15取代的5元杂环，例如咪唑基；
R2是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
R15独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R16取代；并且
R16是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，X是O。
在某些实施例中，A是吡咯烷基。
在某些实施例中，R1和R2形成咪唑基或吲哚基。
在某些实施例中，R7和R9之一或两者是一种卤素。
在某些实施例中，R6和R8之一或两者是一种卤素。
在某些实施例中，R4是一种卤素，例如，卤素是氟。
在某些实施例中，A是一个通过氮杂原子结合至苯环的非芳香族杂环基。
在某些实施例中，本披露涉及具有化学式IA的化合物：
或其盐、前药或酯，其中
X是O、S、或NH；
A是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基，例如吡咯烷基；
Z是N或CH；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13及R14各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13及R14任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
R15独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R16取代；并且
R16是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，R7和R9之一或两者是一种卤素。
在某些实施例中，R6和R8之一或两者是一种卤素。
在某些实施例中，R4是一种卤素，例如，卤素是氟。
在某些实施例中，本披露涉及具有化学式IB的化合物：
或其盐、前药或酯，其中
该虚线是一个双键或单键；
X是O、S、或NH；
Y是CH、CH2、-CH2CH2-、O、S、N、或NH；
Z是N或CH；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
R15独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R16取代；并且
R16是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，R13是氢、羟基、或烷基。
在某些实施例中，R7和R9之一或两者是一种卤素。
在某些实施例中，R6和R8之一或两者是一种卤素。
在某些实施例中，R4是一种卤素，例如，卤素是氟。
在某些实施例中，本披露涉及一种选自以下各项的化合物：
8-(4-(二甲基氨基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮，
8-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮，
2-甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮，以及
2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)吡喃并[3,2-g]吲哚-4(9H)-酮。在某些实施例中，该化合物可以任选地被一个或多个取代基取代。
在某些实施例中，本披露涉及具有化学式IC的化合物：
或其盐、前药或酯，其中
该虚线是一个单键或双键；
X是O、S、或NH；
Y是CH、CH2、-CH2CH2-、O、S、N、或NH；
R1独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；或R1和R2以及附接的原子形成一个任选地被R15取代的5元杂环；
R2是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
R15独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R15任选地被一个或多个相同或不同的R16取代；并且
R16是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，本披露涉及具有化学式II的化合物：
或其盐、前药或酯，其中
X是O、S、或NH；
A是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氨基、二氨基烷基、或杂环基，例如吡咯烷基；
Z是N或CH；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R13及R14各自单独且独立地是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R13及R14任选地被一个或多个相同或不同的R15取代；
R18是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，R7是一种卤素，例如氟。
在某些实施例中，该化合物选自：
8-(5-氟-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)色烯并[7,8-d]咪唑-2,6(1H,3H)-二酮，和
8-(5-氟-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮或其盐。
配制品
在此披露的药物组合物可以处于药学上可接受的盐的形式，通常如以下所描述的。适合的药学上可接受的有机和/或无机酸的一些优选但非限制性实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸以及柠檬酸，连同其他本身已知的药学上可接受的酸(在以下提到的引用文件中进行引用)。
当本披露的这些化合物包含一个酸基以及一个碱基时，本披露的这些化合物还可以形成一个内盐，并且这类化合物在本披露的范围内。当一种化合物包含一个给氢的杂原子(例如NH)时，考虑涵盖通过将所述氢原子在该分子内转移至一个碱基或原子上形成的异构体的盐。
这些化合物的药学上可接受的盐包括该酸加成盐以及它的碱性盐。适合的酸加成盐由形成无毒的盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酚盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐以及昔萘酸盐。适合的碱盐由形成无毒的盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素G、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、甲基葡胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇以及锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。作为适合的盐的一个综述，参见Stahl(斯特尔)和Wermuth(韦穆特)所著的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(药用盐手册：特性、选择以及使用)(Wiley-VCH(威利-VCH)，2002)，通过引用结合在此。
在此描述的这些化合物能以前药的形式给予。一种前药可以包括一个共价结合的载体，该载体当给予一个哺乳动物受试者时释放该活性母体药物。前药可以通过改性存在于这些化合物中的功能基团制备，其方式为使得这些改性以常规操作或者在体内被裂解，从而形成这些母体化合物。前药包括例如其中的羟基结合至任意基团的化合物，当给予一个哺乳动物受试者时，羟基裂解形成一个自由的羟基。前药的实例包括但不限于，在这些化合物中的醇官能团的乙酸盐、甲酸盐以及苯甲酸盐衍生物。将一种化合物构造为前药的方法可以在Testa(特斯塔)和Mayer(迈尔)的书中找到，Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism(药物的水解和前药新陈代谢)，Wiley(威利出版社)(2006)。典型的前药通过水解酶转化前药、酰胺、内酰胺、肽、羧酸酯、环氧化合物的水解，或者无机酸酯的裂解形成活性代谢产物。
用于在本披露中使用的药物组合物典型地包括一个有效量的化合物和一种适合的药学上可接受的载体。这些制剂能以本身已知的方式制备，该方式通常涉及将根据本披露所述的至少一种化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，并且，如果是所希望的，与其他药用活性化合物组合，此时有必要在无菌条件下。再次参考来自美国专利号6,372,778、美国专利号6,369,086、美国专利号6,369,087及美国专利号6,372,733以及以上提及的另外的参考文件连同标准手册，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿的药物科学)的最新版本。
通常来说，对于药物使用，这些化合物可以被配制为一种药物制剂，该药物制剂包括至少一种化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或辅助剂，以及可任选的一种或多种另外的药用活性化合物。
本披露的这些药物制剂优选以一种单位剂型的形式，并且可以被适当地封装，例如在一个盒子、泡、管形瓶、瓶子、小药囊、针剂或者任意其他适合的单剂量或者多剂量的夹持器或者容器中(可以被适当地标记)；可任选地用一个或多个包含产品信息和/或使用说明的宣传单。通常来说，这类单位剂量将包含在1mg至1000mg之间，并且通常在5mg至500mg之间的本披露的至少一种化合物，如每单元剂量10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg或者400mg。
这些化合物可以通过多种途径给予，包括口服、经眼睛、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或者鼻内途径，主要取决于所使用的特定的制剂。通常，该化合物将以一个“有效量”给予，由此意指在适当的给药下，一种化合物的任意量足够在它给予的受试者中达到所希望的治疗或者预防效果。通常，取决于待预防或者治疗的情况以及给药的途径，这种有效量将通常为每天每千克病人体重0.01mg至1000mg之间，更经常在0.1mg至500mg之间，如1mg至250mg，例如每天每千克病人体重大约5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg，该剂量可以作为被划分成一个或多个日常剂量的单一的日常剂量。给予的一个或多个量，给药的途径以及进一步的治疗方案可由进行治疗的临床医师决定，取决于多种因素，如年龄、性别、以及病人的一般条件以及待治疗的疾病/症状的性质和严重性。再次参考来自美国专利号6,372,778、美国专利号6,369,086、美国专利号6,369,087及美国专利号6,372,733以及以上提及的另外的参考文件连同标准手册，例如Remington's PharmaceuticalSciences(雷明顿的药物科学)的最新版本。
取决于引入的方式，在此描述的这些化合物能以多种途径配制。包含一种或多种抑制剂的配制品可以配制为不同药物形式，例如颗粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂、粉剂、控释配制品、悬浮剂、乳剂、乳膏、凝胶、软膏、药膏、洗剂、或气雾剂等。优选地，以适于简单并且优选口服给予精确剂量的固体剂型利用这些配制品。用于口服给药的固体剂型包括但不限于，片剂、软或硬明胶或非明胶胶囊、以及囊片。然而，还可以利用液体剂型，例如溶液、糖浆剂、悬浮剂、奶昔(shake)等。在另一个实施例中，局部地给予该配制品。适合的局部配制品包括但不限于，洗剂、软膏、乳膏以及凝胶。在一个优选实施例中，该局部配制品是一种凝胶。在另一个实施例中，经鼻给予该配制品。
包含一种或多种在此描述的化合物的配制品可以使用由认为安全且有效的材料组成的药学上可接受的载体进行制备并且可以在不导致不希望的生物学副作用或不想要的相互作用的情况下给予给个体。该载体是除该一种或多种活性成分以外的存在于该药物配制品中的所有组分。如在此通常所使用，“载体”包括但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、pH改性剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂以及包衣组合物。
载体还包括包衣组合物的所有组分，这些组分可以包括增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂以及助流剂。延迟释放、延长释放和/或脉冲释放剂量配制品可以如描述于标准参考文件中进行制备，例如“Pharmaceutical dosage form tablets(药物剂型片剂)”，Liberman(利伯曼)等人编著(纽约，Marcel Dekker，Inc.(马塞尔·德克尔公司)，1989)，“Remington-The science and practice of pharmacy(雷明顿-药学科学与实践)”，第20版，Lippincott Williams&Wilkins(利平科特·威廉斯&威尔金斯)，巴尔的摩，马里兰州，2000，以及“Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems(药物剂型和药物递送系统)”，第6版，Ansel(安塞尔)等人，(Media(米堤亚)，宾夕法尼亚洲：Williams andWilkins(威廉姆斯和威尔金斯)，1995)。这些参考文件提供了关于载体、材料、设备以及用于制备片剂和胶囊剂以及片剂、胶囊剂和颗粒剂的延迟释放剂型的方法的信息。
适合的包衣材料的实例包括但不限于，纤维素聚合物，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，和在商品名尤特奇(Roth Pharma(罗斯制药公司)，Westerstadt，德国)下可商购的甲基丙烯酸树脂，玉米醇溶蛋白，虫胶，以及多糖。
另外，包衣材料可以包含常规的载体，例如增塑剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂以及表面活性剂。
存在于含药片剂、珠粒、颗粒剂或微粒剂中的任选的药学上可接受的赋形剂包括但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂以及表面活性剂。典型地，稀释剂(也称为“填充剂”)对于增加固体剂型的体积，这样使得提供实际大小用于压缩片剂或形成珠粒和颗粒剂而言是必需的。适合的稀释剂包括但不限于，二水磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸铝镁以及糖粉。
使用粘合剂为固体剂量配制品赋予粘合品质，并且因此保证片剂或珠粒或颗粒剂在形成该剂型后保持完整。适合的粘合剂材料包括但不限于，淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、黄芪胶、海藻酸钠)、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素及维格姆(veegum))、以及合成聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸及聚乙烯吡咯烷酮)。
使用润滑剂有助于片剂生产。适合的润滑剂的实例包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、滑石以及矿物油。
使用崩解剂有助于给予后剂型崩解或“分解(breakup)”，并且通常包括但不限于，淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、精氨酸、树胶或交联聚合物(例如交联PVP(来自GAF化学集团的交联聚维酮XL(Polyplasdone XL)))。
使用稳定剂抑制或阻碍药物分解反应，其通过举例包括氧化反应。
表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂。适合的阴离子表面活性剂包括但不限于包含羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的实例包括长链烷基磺酸钠、钾、铵和烷基芳基磺酸钠、钾、铵，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，例如双-(2-乙基硫代基(thioxyl))-磺基琥珀酸钠；以及烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂酰二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯以及椰油胺。非离子表面活性剂的实例包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、脱水山梨醇酰化物、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨酸酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鲸蜡基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、泊洛沙姆401、硬脂酰单异丙醇酰胺以及聚氧乙烯氢化牛脂酰胺。两性表面活性剂的实例包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、豆蔻酰两性基乙酸盐、月桂基甜菜碱以及月桂基磺基甜菜碱。
如果希望的话，片剂、珠粒、颗粒剂或微粒剂还可以包含微量无毒性辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、染料、pH缓冲剂或防腐剂。
一种或多种抑制剂与载体和/或其他物质的浓度可以从约0.5至约100wt％(重量百分比)变化。用于口服使用，该药物配制品通常将包含按重量计从约5％至约100％的活性材料。用于其他使用，该药物配制品通常将具有从约0.5wt.％至约50wt.％的活性材料。
在此描述的组合物可以是用于改性或控制释放的配制品。控制释放剂型的实例包括延长释放剂型、延迟释放剂型、脉冲释放剂型及其组合。
延长释放配制品通常制备为扩散或渗透系统，例如，如描述于“Remington-Thescience and practice of pharmacy(雷明顿-药学科学与实践)”(第20版，LippincottWilliams&Wilkins(利平科特·威廉斯&威尔金斯)，巴尔的摩，马里兰州，2000)中。扩散系统典型地由两种类型的装置组成，一种贮存器和一种基质，并且在本领域中熟知且描述。基质装置通常通过将药物用一种缓慢分解的聚合物载体压为片剂形式而制备。在制备基质装置中使用的三种主要类型的材料是不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪族化合物。塑料基质包括但不限于，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水聚合物包括但不限于，纤维素聚合物(例如甲基和乙基纤维素)、羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、羧甲基纤维素钠、以及934、聚环氧乙烷及其混合物。脂肪族化合物包括但不限于各种蜡(例如加诺巴蜡)和三硬脂酸甘油酯以及蜡型物质(包括氢化蓖麻油或氢化植物油)，或其混合物。
在某些优选实施例中，该塑料材料是一种药学上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基甲基丙烯酸乙酯、氰基甲基丙烯酸乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(脱水物)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)以及甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选实施例中，该丙烯酸聚合物由一种或多种铵基甲基丙烯酸酯共聚物组成。铵基甲基丙烯酸酯共聚物在本领域中是熟知的，是具有低含量的季铵基团的、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合化共聚物。
在一个优选实施例中，该丙烯酸聚合物是一种丙烯酸树脂涂漆，例如在Tradename商品名尤特奇下可商购自罗姆制药(Rohm Pharma)的涂漆。在进一步优选的实施例中，该丙烯酸聚合物包括两种分别在Tradenames商品名尤特奇RL30D和尤特奇RS30D下可商购自罗姆制药的丙烯酸树脂涂漆的混合物。尤特奇RL30D和尤特奇RS30D是具有低含量的季铵基团的、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，氨基与剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在尤特奇RL30D中为1:20并且在尤特奇RS30D中为1:40。平均分子量为约150,000。 S-100和尤特奇L-100也是优选的。代码名称RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些试剂的渗透性特性。尤特奇RL/RS混合物在水中和在消化液中是不可溶的。然而，所形成的、包括其的多颗粒系统在水溶液和消化液中是可膨胀且可渗透的。
以上描述的聚合物(例如尤特奇RL/RS)能以任何希望的比率混合在一起，以便最终获得一种具有希望的溶解特性的持续释放配制品。希望的持续释放的多颗粒系统可以获得自例如100％尤特奇RL、50％尤特奇RL和50％尤特奇RS、以及10％尤特奇RL和90％尤特奇RS。本领域普通技术人员将意识到还可以使用其他丙烯酸聚合物，例如像尤特奇L。
可替代地，可以使用渗透系统或通过将半渗透包衣施用至该剂型来制备延长释放配制品。在后一种情况下，可以通过将低可渗透和高可渗透包衣材料以适合的比例组合来实现所希望的药物释放特性。
具有以上描述的不同药物释放机制的装置可以被组合在包括单或多单元的最终剂型中。多单元的实例包括但不限于包含片剂、珠粒或颗粒剂的多层片剂和胶囊剂。通过使用包衣或压缩方法将立即释放层施用至延长释放核的顶部或在多单元系统中，例如通过包含延长和立即释放珠粒的胶囊剂，可以将一个立即释放部分添加至延长释放的系统中。
通过本领域的公知技术制备包含亲水聚合物的延长释放片剂，例如直接压片、湿法制粒或干法制粒。其配制品经常掺入聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。通常的稀释剂包括惰性粉状物质，例如淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶纤维素和微晶纤维素)、糖(例如果糖、甘露醇和蔗糖)、谷物粉以及类似的食用粉。典型的稀释剂包括例如不同类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸盐、无机盐(例如氯化钠)以及糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂包括以下物质，例如淀粉、明胶和糖(例如乳糖、果糖和葡萄糖)。还可以使用天然和合成树胶，包括阿拉伯树胶、海藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。聚乙二醇、亲水聚合物、乙基纤维素以及蜡也可以作为粘合剂。滑润剂在片剂配制品中是必需的，以防止片剂和冲头粘在冲模中。该滑润剂选自这样的湿滑固体，如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸以及氢化植物油。
通常使用本领域已知的方法制备包含蜡材料的延长释放片剂，例如直接共混法、凝结法和水分散法。在凝结法中，药物与一种蜡材料混合并且喷雾凝结或凝结并筛选和加工。
通过将固体剂型用一种聚合物膜包衣来产生延迟释放配制品，该聚合物膜在胃的酸性环境中是不可溶的但是在小肠的中性环境中是可溶的。
可以例如通过将药物或含药组合物用一种选择的包衣材料包衣来制备延迟释放剂量单位。含药组合物可以是例如一种用于掺入进胶囊剂中的片剂，用作“包衣核”剂型中的内核的片剂，或用于掺入进片剂或胶囊剂中的多个含药珠粒、微粒或颗粒。优选的包衣材料包括可生物溶蚀的、可逐渐水解的，逐渐水溶和/或可酶促降解的聚合物，并且可以是常规的“肠溶”聚合物。如将被本领域的普通技术人员所理解的，肠溶聚合物在胃肠道下部的较高pH环境中变得可溶或当该剂型穿过胃肠道时缓慢溶蚀，而可酶促降解的聚合物被存在于胃肠道下部(特别是结肠)中的细菌酶降解。用于实现延迟释放的适合的包衣材料包括但不限于，纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素及羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选形成自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯及其他在商品名尤特奇(罗姆制药；Westerstadt，德国)下可商购的甲基丙烯酸树脂，包括尤特奇L30D-55和L100-55(在pH 5.5及以上可溶)、尤特奇L-100(在pH 6.0及以上可溶)、尤特奇S(在pH 7.0及以上可溶，作为较高程度的酯化的结果)及尤特奇NE、RL和RS(具有不同程度的渗透性和可扩展性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；可酶促降解的聚合物，例如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉及瓜尔胶；玉米醇溶蛋白以及虫胶。还可以使用不同包衣材料的组合。还可以应用使用不同聚合物的多层包衣。
具体包衣材料的优选包衣重量可以由本领域的普通技术人员通过评价用不同量的各种包衣材料制备的片剂、珠粒和颗粒剂的单独的释放特性而容易地确定。应用的材料、方法和形式的组合产生希望的释放特征，其仅可以从临床研究中确定。
包衣组合物可以包括常规添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。正常地存在一种增塑剂，以减少包衣的脆性，并且将通常相对于该聚合物的干重，表现为约10wt.％至50wt.％。典型的增塑剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油以及乙酰化的单甘油酯。优选使用一种稳定剂以稳定分散体中的微粒。典型的稳定剂是非离子乳化剂，例如脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。推荐助流剂以减少成膜和干燥过程中的粘附效应，并且将通常以大约25wt％至100wt％的聚合物重量存在于包衣溶液中。一种有效的助流剂是滑石。还可以使用其他助流剂，例如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。还可以使用颜料，例如二氧化钛。可以将少量的防沫剂(如有机硅(例如二甲基硅油))添加至包衣组合物中。
该配制品可以提供一种或多种抑制剂的脉冲递送。“脉冲”意指多个药物剂量以定距离间隔的时间间隔被释放。通常，摄入该剂型后，初始剂量的释放基本是即刻的，即第一个药物释放“脉冲”出现于摄入的约一小时内。此初始脉冲后是一个第一时间间隔(延迟时间)，在该第一时间间隔过程中非常少或没有药物从该剂型中释放，在该第一时间间隔后，然后释放一个第二剂量。类似地，可以在第二次和第三次药物释放脉冲之间设计一个第二几乎无药物释放的间隔。几乎无药物释放的时间间隔的持续时间将取决于剂型设计，例如每天两次给药模式(dosing profile)、每天三次给药模式等。对于提供每天两次剂量模式的剂型，几乎无药物释放的间隔在第一与第二剂量之间具有大约3小时至14小时的持续时间。对于提供每天三次模式的剂型，几乎无药物释放的间隔在这三个剂量中的每者之间具有大约2小时至8小时的持续时间。
在一个实施例中，用位于至少两个含药“剂量单位”中的封闭并且优选密封的胶囊剂的剂型实现脉冲释放特性，其中胶囊剂内的每个剂量单位都提供一种不同的药物释放特性。通过剂量单位上的控制释放聚合物包衣，或通过将活性剂掺入控制释放聚合物基质中来完成一个或多个延迟释放剂量单位的控制。每个剂量单位都可以包括一个压制片剂或模制片剂，其中胶囊剂内的每个片剂都提供一种不同的药物释放特性。对于模仿一天两次给药模式的剂型，第一片剂基本在摄入该剂型后即刻释放药物，而第二片剂在摄入该剂型后大约3小时至少于14小时释放药物。对于模仿一天三次给药模式的剂型，第一片剂基本在摄入该剂型后即刻释放药物，第二片剂在摄入该剂型后大约3小时至少于10小时释放药物，并且第三片剂在摄入该剂型后至少5小时至大约18小时释放药物。该剂型包括多于三个片剂是可能的。虽然该剂型通常不包括多于三个片剂，但是可以利用具有多于三个片剂的剂型。
可替代地，胶囊剂内的每个剂量单位都可以包括多个含药珠粒、颗粒或微粒。如在本领域已知的，含药“珠粒”是指用药物和一种或多种赋形剂或聚合物制备的珠粒。含药珠粒可以通过将药物施用至惰性支持体(例如，用药物包衣的惰性糖珠粒)或通过形成包括药物和一种或多种赋形剂两者的“核”来产生。如还已知的，含药“颗粒”和“微粒”包括可以包括或可以不包括一种或多种另外的赋形剂或聚合物的药物微粒。与含药珠粒相比之下，颗粒和微粒不包含惰性支持体。颗粒剂通常包括药物微粒并且需要进一步加工。通常，微粒比颗粒要小，并且无需进一步加工。尽管可以配制珠粒、颗粒和微粒来提供即刻释放，但是通常利用珠粒和颗粒来提供延迟释放。
在一个实施例中，该化合物被配制用于局部给药。适合的局部剂型包括洗剂、乳膏、软膏以及凝胶。“凝胶”是一种半固体系统，包含活性剂(即，抑制剂)在液体运载体中的分散体，该液体运载体通过溶解或悬浮于该液体运载体中的增稠剂或高分子材料的作用呈半固体。该液体可以包括一种亲脂性组分、一种水性组分或两者。一些乳剂可以是凝胶或否则包括一种凝胶组分。然而，一些凝胶不是乳剂，因为它们不包含不互溶组分的均匀化共混物。用于制备洗剂、乳膏、软膏以及凝胶的方法在本领域是熟知的。
在此描述的化合物可以与其他活性化合物组合给予。这些化合物包括但不限于，镇痛剂、消炎药、退热剂、抗抑郁剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗偏头痛药、抗毒蕈碱剂、抗焦虑剂、镇静剂、催眠剂、抗精神病剂、支气管扩张剂、抗哮喘药、心血管药、糖皮质激素、多巴胺能剂、电解质、胃肠道药、肌肉松弛剂、营养剂、维生素、拟副交感神经药、刺激剂、食欲抑制剂以及抗发作性睡眠剂(anti-narcoleptic)。
可以与这些化合物辅助地给予的化合物的具体实例包括但不限于，醋氯芬酸、扑热息痛、阿托西汀、阿莫曲坦、阿普唑仑、金刚烷胺、安西奈德、氨基环丙烷、阿米替林、氨氯地平、阿莫沙平、安非他明、阿立哌唑、阿司匹林、阿托西汀、阿扎司琼、阿扎他定、倍氯米松、苯乃静、苯洛芬、柏莫洛芬、倍他米松、比西发定、溴隐亭、布地奈德、丁丙诺啡、安非他酮、丁螺环酮、布托啡诺、布替林、咖啡因、卡马西平、卡比多巴、卡立普多、塞来考昔、利眠宁、氯丙嗪、水杨酸胆碱、西酞普兰、氯丙咪嗪、氯硝西泮、可乐定、氯尼他秦、氯拉卓酸、氯噻西泮、氯噁唑仑、氯氮平、可待因、皮质酮、可的松、环苯扎林、赛庚啶、地美替林、地昔帕明、地索吗啡、地塞米松、地塞米诺、硫酸右旋安非他命、右旋吗酰胺、右旋丙氧芬、地佐辛、地西泮、二苯西平、双氯芬酸钠、二氟尼柳、二氢可待因、二氢麦角胺、二氢吗啡、二甲他林、双丙戊酸(divalproxex)、利扎曲普坦(dizatriptan)、多拉司琼、多奈哌齐、度琉平(dothiepin)、多虑平、度洛西汀、麦角胺、依地普仑、艾司唑仑、乙琥胺、依托度酸、非莫西汀、芬那酯、非诺洛芬、芬太尼、氟地西泮、氟西汀、氟非那嗪、氟西泮、氟比洛芬、氟噁唑兰、氟伏沙明、夫罗曲坦、加巴喷丁、加兰他敏、吉哌隆、银杏(ginko bilboa)、格拉司琼、氟哌啶醇、石杉碱甲、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟嗪、布洛芬、丙咪嗪、茚地普隆、消炎痛、吲哚洛芬、伊普吲哚、伊沙匹隆、酮色林(ketaserin)、酮洛芬、酮咯酸、来索吡琼(lesopitron)、左旋多巴、脂肪酶、洛非帕明、劳拉西泮、洛沙平、马普替林、马吲哚、甲灭酸、褪黑素、美利曲辛、美金胺、度冷丁、眠尔通、美沙拉嗪、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、美沙酮、甲基苯丙胺、美索巴莫、甲基多巴、哌甲酯、水杨酸甲酯、美西麦角、胃复安、米安色林、米非司酮、米那普伦、米那普林(minaprine)、米氮平、吗氯贝胺、莫达非尼(一种抗发作性睡眠剂)、吗茚酮、吗啡、盐酸吗啡、萘丁美酮、纳多洛尔、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、加巴喷丁、诺米芬辛、去甲替林、奥氮平、奥沙拉嗪、昂丹司琼、奥匹哌醇、奥芬那君、奥沙氟生、奥沙普秦、奥沙西泮、羟色氨酸、羟考酮、羟吗啡酮、胰脂肪酶、帕瑞昔布、帕罗西汀、匹莫林、喷他佐辛、胃蛋白酶、奋乃静、非那西汀、苯甲曲秦、苯甲吗啉、保泰松、苯妥英钠、磷脂酰丝氨酸、匹莫齐特、吡吲哚、吡罗昔康、苯噻啶(pizotifen)、苯噻啶(pizotyline)、普拉克索、泼尼松龙、强的松、普瑞巴林、心得安、丙吡西平、丙氧芬、普罗替林、夸西泮、奎纽帕明、瑞波西汀、利血平、利培酮、利坦色林、卡巴拉汀、利扎曲普坦、罗非昔布、罗匹尼罗、罗替戈汀、双水杨酸酯、舍曲林、西布曲明、西地那非、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、舒马曲坦、他克林、替马西泮、丁苯那嗪(tetrabenozine)、噻嗪、硫利哒嗪、替沃噻吨、硫必利、替思环酮(tiasipirone)、替扎尼定、托芬那辛、托美丁、托洛沙酮、托吡酯、曲马多、曲唑酮、三唑仑、三氟拉嗪、曲美苄胺、曲米帕明、托烷司琼、伐地考昔、丙戊酸、文拉法辛、维洛沙秦、维生素E、齐美定、齐拉昔酮、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆以及异构体、盐、及其组合。
另外的一种或多种活性剂可以配制用于即刻释放、控制释放或其组合。
使用的方法
在某些实施例中，本披露涉及预防或治疗BDNF和TrkB相关疾病或病症的方法，包括向对其有需要的受试者给予有效量的在此披露的药物组合物。在一些实施例中，该受试者被诊断为患有该疾病或病症、展示出其症状、或处于其风险中。在一些实施例中，该疾病或病症是抑郁、焦虑、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、瑞特综合征、癫痫、帕金森病、痴呆、糖尿病性神经病变、周围神经病、肥胖、或中风。
在某些实施例中，在此描述的方法包括一种在受试者中治疗或减少与TrkB受体活化相关的障碍的风险的方法，这些障碍包括神经障碍、神经精神障碍和代谢障碍。神经和神经精神障碍的实例包括抑郁、焦虑、阿尔茨海默病、CNS损伤等。代谢障碍的实例包括肥胖和饮食过多。此方法包括以下步骤，选择一个具有或处于患上神经障碍、神经精神障碍或肥胖的风险中的受试者，并且向该受试者给予治疗有效量的在此披露的化合物。该化合物可以全身地(例如，口服地、肠道外地(例如静脉内地)、肌内地、腹腔内地、经皮地(例如，通过贴剂)、体外地、局部地、通过吸入、皮下地等)，通过给予进中枢神经系统(例如，进入脑(脑内地或脑室内地)、脊髓中，或进入脑脊液中)，或其任何组合给予。
对其有需要的受试者可以是一个诊断为罹患抑郁或焦虑的患者。这些疾病及其诊断非常清晰地定义于由American Psychiatric Association(美国精神病学协会)出版的“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(精神障碍诊断与统计手册)”中。此手册陈述了用于指导精神障碍的分类与诊断的诊断标准、描述以及其他信息，并且被常用于神经精神病学领域中。在某些实施例中，该患者正在被给予一种抗抑郁剂或抗焦虑药物。在某些实施例中，该患者已经被精神卫生专业人员(例如，精神病医师)诊断为患有焦虑或抑郁障碍。焦虑可以是一种潜在的健康问题的症状，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、心力衰竭或心脏心律失常。
对其有需要的受试者可以是一个被诊断为罹患超重或肥胖的患者。当患者的体重指数(BMI)(一种比较体重与身高的量度)在25kg/m与30kg/m2之间时可以由健康或营养专业人员(例如，医师、护士、营养师等)诊断超重和肥胖，并且当BMI大于30kg/m2时为肥胖。
还提供了一种促进受试者的神经保护的方法。此方法包括以下步骤，选择一个对神经保护有需要的受试者，并且向该受试者给予治疗有效量的在此披露的化合物。对神经保护有需要的受试者可以例如是罹患肌萎缩侧索硬化(ALS)或中枢神经系统损伤的受试者。中枢神经系统损伤包括例如脑损伤、脊髓损伤或脑血管事件(例如，中风)。方法可以进一步包括测试在此披露的化合物的有效性。测试有效性可以包括但不限于，成像(例如，磁共振成像(MRI))和功能测量(例如，生存或临床症状，像讲话方式、逻辑、理解力、记忆力、情绪及定位力(orientation)的分析)。
黄酮衍生物拥有增强的TrkB刺激活性。
某些黄酮衍生物拥有有利的体外ADMET特征并且在小鼠的抑郁模型中具有活性。例如，在小鼠脑海马中，4’-吡咯烷基-7,8-甲基咪唑-黄酮(也称为2-甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(1H)-酮)活化TrkB受体并且在FST和TST两种测定中都孵育强健的抗抑郁效应。研究表明，对于7,8-二羟基黄酮(7,8-DHF)，A环上的7,8-二羟基和中间的杂原子色烯-4-酮C环对于TrkB刺激效应而言是重要的。另外，B环上的4’-位置对于该激动效应而言也是重要的。此位置处的吸电子基团(例如F)或给电子OH抑制该活性。用二甲基氨基或吡咯烷基置换产生希望的活性。基于4’-二甲基氨基-7,8-DHF，合成一系列化合物。将氟化物基团添加在不同位置处，并且在某些化合物中，将7,8-二羟基用一个咪唑环置换或该二甲基氨基被更换为一个吡咯烷基环。化合物h和i指示氟化物基团的添加不显著影响TrkB刺激活性(图2A-C)。与化合物a相比，将化合物m中的7,8-二羟基用一个咪唑环置换升高其激动活性，尽管两种化合物的体内TrkB刺激活性仍是可比较的(图2B&C)。尽管化合物m在小鼠脑中强烈活化TrkB并且在FST中降低不动性，但是此化合物同时高度增加自发活动(图3A-E)，指示它可能通过增加自发活动而在FST中减少不动性。
因为二甲基氨基可能易于代谢性去甲基化，将该二甲基氨基用一个吡咯烷基置换。化合物o展现出比化合物m高的激动活性，并且它还减弱由化合物m展示出的自发活动增强效应(图5A-E)。化合物o在FST和TST两种抑郁行为测定中都具有活性。
儿茶酚相关化合物有时拥有弱的药代动力学特性，这归因于氧化、葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化。例如，含儿茶酚阿扑吗啡是一种作为有效力的多巴胺能激动剂的非麻醉性吗啡衍生物。阿扑吗啡代谢通过若干酶途径而发生，包括N-去甲基化、硫酸化、葡萄糖醛酸化和儿茶酚-O-甲基化以及无酶氧化。L-DOPA是帕金森病(PD)疗法的主要组分；此药物经常口服给予，但是它在胃肠道中被广泛代谢，所以相对较少作为完整L-DOPA在血流中循环。为了使在中枢神经系统外转化为多巴胺最小化，L-DOPA经常与芳香族L-氨基酸脱羧酶的周围抑制剂和COMT(儿茶酚甲基转移酶)抑制剂组合给予。
体内代谢研究显示，7,8-DHF经受氧化、葡萄糖醛酸化、硫酸化以及甲基化。在这些改性中，葡萄糖醛酸化和硫酸化被认为负责类黄酮的体内代谢。另外，在口服给药后，在血浆和脑样品两者中都检测到O-甲基化代谢产物。这些改性途径可以解释7,8-DHF的相对较短的半衰期。将此易变基团变为生物电子等排咪唑衍生物，在化合物o中使PK特性逐步上升。
已经检查了在此披露的化合物的体外ADMET特性。化合物n、o和p展示出可忽略的细胞毒性或遗传毒性(图6A-C)。化合物o的hERG抑制指数是最适度以下的。微粒体稳定性和反应性代谢筛选测定支持化合物o在体外比化合物p更稳定。化合物o在小鼠内的体内半衰期为约103min并且其口服生物利用度为2％。化合物o展示出比化合物a改进的体内PK特性。在此的研究指示，7,8-咪唑和4’-吡咯烷酮-取代的黄酮是有前景的候选药物。
实验
细胞，试剂以及小鼠。
抗-p-TrkB 817来自宜佰康公司(Epitomics)。抗-p-TrkB 706来自圣克鲁斯公司(Santa Cruz)。抗-TrkB抗体来自细胞信号传导公司(Cell signaling)。根据埃默里大学医学院(Emory Medical School)指南，在无病原体环境中使野生型C57BL/6小鼠繁殖。所有化学品(不包括上文)购自西格玛公司(Sigma)。7,8-DHF购自TCI。氟取代的类黄酮来自桑迪亚公司(Sundia)(上海，中国)。化合物e和f由NIMH，RTI的化学合成与药物供应程序(ChemicalSynthesis and Drug Supply Program)提供。NMR谱(布鲁克(Bruker)AV300K，300MHz)，MS谱(岛津(Shimadzu)LCMS)，HPLC(PE，双泵，SPD检测器，ODS-C18反相，254nm，CH3CN-H2O-0.1％TFA)。以前描述了磷酸-TrkB Y816抗体。利用此磷酸-TrkB用于脑部分的免疫染色。抗-TrkB(细胞信号传导公司，识别全长和截短TrkB两者)用于免疫印迹。P-Akt 473夹心ELISA来自细胞信号传导公司。BDNF来自派普泰克公司(Peprotech)。抗-磷酸-TrkA 794、抗-TrkA、磷酸-Akt-473、抗-Akt以及抗磷酸-Erk1/2抗体来自细胞信号传导公司。
咪唑-类黄酮和吲哚-类黄酮衍生物的合成
儿茶酚或苯基在调节7,8-二羟基黄酮(7,8-DHF)的TrkB激动效应中发挥重要作用。合成黄酮衍生物。在图1 A中，在0℃下，在三乙胺的存在下，将4-(二甲基氨基)苯甲酰氯(2)偶联至N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1)，以产生随后被环化的3-乙酰氨基-6-乙酰基-2-硝基苯基4-(二甲基氨基)苯甲酸酯(3)。收集黄色固体并且将其溶解于乙酸和浓硫酸中，以提供7-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮(4)。将此化合物还原，以产生7,8-二氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4H-色烯-4-酮盐酸化物(5)。将此化合物的溶液在HCO2H中回流1h，以产生一种黄色固体，将其再结晶，以产生8-(4-(二甲基氨基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(1H)-酮(化合物m)。用类似路线合成4’-吡咯烷基咪唑衍生物，从而产生咪唑-类黄酮(化合物n)和甲基-咪唑-类黄酮(化合物o)的60:40比率的混合物(图1 A)，将其用制备型-HPLC纯化，以给出呈橙色固体的化合物n和暗黄色固体化合物o。在-20℃下，向在干THF中的化合物4’-吡咯烷基-苯基甲基酮的溶液中添加LiHMDS并且将混合物在-20℃下搅拌1h，然后添加7-甲氧基-6-吲哚-羧酸氯化物，并且将混合物再搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取，以给出化合物6(1-(4’-吡咯烷基-苯基)-3-(7’-甲氧基-6-吲哚基)丙烷-1,3-二酮)，随后将其在HBr的存在下环化，以产生化合物p(图1 B)。
化合物(m)的制备
3-乙酰氨基-6-乙酰基-2-硝基苯基4-(二甲基氨基)苯甲酸酯(3)的制备
在0℃下，向N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1，1g，4.1mmol，1.0当量)和三乙胺(1.5mL)的混合物中分3部分添加4-(二甲基氨基)苯甲酰氯(2，盐酸化物，6.3mmol，1.5当量)。然后，将混合物在室温下搅拌3h。用DCM(100mL)稀释，用1N HCl(100mL)和水(50mL)洗涤。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供灰色固体，将其通过SGC纯化(PE/EA＝1/1)，以提供(3，1.2g，收率：75％)。
7-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮(4)的制备
将吡啶(20mL)中的3-乙酰氨基-6-乙酰基-2-硝基苯基4-(二甲基氨基)苯甲酸酯(3，2g，1.0当量)和氢氧化钾(8g，2.0当量)的混合物加热至60℃，持续1h并倾倒进冰冷的1NHCl(100mL)中。收集黄色固体并且将其溶解于乙酸(20mL)和浓硫酸中。将所得混合物加热至110℃，持续30min。将混合物冷却至室温并倾倒进饱和碳酸钠中。将黄色固体过滤并在真空中干燥，以提供7-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮(4)(1.5g，收率：89％)
7,8-二氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4H-色烯-4-酮盐酸化物(5)的制备
将甲醇(9mL)和浓盐酸(水性，9mL)中的7-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮(4，900mg，2.77mmol)和10％Pd/C(450mg)的溶液在氢气氛下搅拌过夜。将固体过滤并且将滤液在减压下蒸发，以提供呈浅黄色固体的7,8-二氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4H-色烯-4-酮盐酸化物(5)(810mg，收率：88％)。
8-(4’-(二甲基氨基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(1H)-酮(m)的制备
将HCO2H(5mL)中的7,8-二氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4H-色烯-4-酮盐酸化物(500mg)的溶液加热至回流，持续1h。将挥发物在减压下蒸发并且将残余物分配在EA/异丙醇＝20/1(50mL)与饱和碳酸钠(25mL)之间。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供黄色固体，将其从EA(25mL)中再结晶，以提供浅黄色固体(111mg，收率：24％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(m,1H),10.09(br s,1H),8.01(m,2H),7.82(m,1H),7.61(m,2H),6.84～6.88(m,3H),MS-ESI:计算值：305；发现值：306(M+H)+。HPLC:99.23％
8-(4’-吡咯烷基-苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(1H)-酮(化合物n和甲基化化合物o)的制备
在0℃下，向在干DCM(二氯甲烷，10mL)中的化合物N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1，700mg，2.94mmol)的溶液中添加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.8mL)随后是化合物4’-N-吡咯烷基-苯甲酰氯(950mg)并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬灭并且用DCM萃取，将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩并通过硅胶纯化(PE～PE:EA＝10:1～7:1～5:1～3:1)，以给出呈橙色固体的偶联的酯化合物(750mg)，然后进行如针对化合物m描述的类似程序。用KOH/吡啶环化后，随后是H2SO4/AcOH回流，将中间体中的硝基用Fe(300mg，5.36mmol)和NH4Cl(154mg，2.85mmol)还原，以产生还原的7,8-二氨基-化合物。将HCOOH(10mL)中的化合物7,8-二氨基-2-(4’-(N-吡咯烷基-)苯基)-4H-色烯-4-酮盐酸化物(1.1g)的混合物回流2h。TLC显示反应完成。与其他批次合并，将混合物通过1N NaOH碱化至pH～8，然后将混合物浓缩并通过硅胶纯化(DCM～DCM:MeOH＝100:1～50:1～20:1)，以给出化合物n和甲基化化合物o的混合物(80mg)，将其通过制备型-HPLC纯化，以给出呈橙色固体的化合物n(50mg，通过1H-NMR确认)；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.81(s,1H),8.04(m,3H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),3.37(m,4H),2.07(m,4H)；HPLC:96％；MS-ESI:计算值331.4；发现值332.1(M+1)+，和呈暗橙色固体的化合物o(25mg，通过1HNMR确认)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),3.41(m,4H),2.92(s,3H),2.10(m,4H)；HPLC:94％；MS-ESI：计算值：345.4；发现值：345.9(M+1)+。
化合物p的制备
在-20℃下，向在干THF(10mL)中的化合物4’-N-吡咯烷基-苯甲酰基甲基酮(154mg，0.813mmol)的溶液中添加LiHMDS(2mL，2mmol)并且将混合物在-20℃下搅拌1h。添加干THF中的化合物7-甲氧基-6-吲哚酰氯(200mg，0.976mmol)与(COCl)2)并且将混合物在-20℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。TLC和LC-MS显示发现所希望的产物。将混合物用水性NH4Cl淬灭并用乙酸乙酯(EA)萃取，将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩并通过硅胶纯化(PE～PE:EA＝5:1～2:1)，以给出中间体化合物6，将其在HBr(48％，6mL)中回流3h。TLC显示反应完成。与其他批次合并并冷却至室温，添加水并且将混合物通过NaOH(1N)碱化至pH～8并浓缩并且通过硅胶纯化(DCM～DCM:MeOH＝20:1～10:1)，以给出呈棕色固体的粗化合物p。将此粗产物通过制备型-HPLC纯化，以给出呈棕色固体的化合物p。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.40(br s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.57(s,2H),6.80(s,1H),6.68(m,3H),3.36(m,4H),2.00(m,4H)；HPLC:99％；MS-ESI:计算值：330.4；发现值：331.1(M+1)+
4’-二甲基氨基-7,8-咪唑-黄酮展现出增加的TrkB刺激效应
B环的4’位置上的电子供体二甲基氨基显著升高激动效应。针对TrkB激动活性，测试置换3’-二甲基氨基或4’-吗啉基。为了比较这些化合物对TrkB的活化，制备原始皮层培养物并且用500nM的不同化合物对其处理15min并收集细胞裂解物。免疫印迹揭示，化合物m在触发TrkB活化中展示出比化合物4’-DMA-7,8-DHF(化合物a)强的效应。3’-二甲基氨基-7,8-DHF和4’-吗啉基-7,8-DHF展示出可与化合物a比较的活性。位置3或5处的氟化物取代不显著影响TrkB激动活性。B环上的4’位置处的氟化物取代抑制其活性，这可能归因于其吸电子效应。将C环中的O原子用N原子置换减弱激动活性(图2B，上图)。p-Akt ELISA分析结果类似于TrkB活化模式(图2B，下图)。
口服给予每种化合物(1mg/kg)并且在4h时监测TrkB活性。化合物a活化TrkB受体；4’-二甲基氨基-7,8-咪唑-黄酮(化合物m)也强健地活化TrkB。剩余的化合物展现出类似效应，如通过体外测定所观察(图2C，顶图)。因此，下游p-Akt和p-MAPK信号传导被化合物a和m两者强烈活化。p-Akt ELISA分析还与p-TrkB免疫印迹的观察结果相关(图2C，底图)。
4’-二甲基氨基-7,8-咪唑-黄酮在具有增加的自发活动的小鼠抑郁模型中具有活性
将4’-二甲基氨基-7,8-咪唑-黄酮(化合物m)经由口服管饲以1mg/kg给予给C57BL6小鼠。以相同程序利用化合物i。收集小鼠脑并且通过免疫印迹分析TrkB活化及其下游Akt信号传导。化合物m在4h时以一种时间依赖性方式活化TrkB受体并且然后在16h时逐渐消失。p-Akt信号符合上游p-TrkB活性。化合物i展现出比化合物m少的对TrkB活化的效应(图3A，顶图和第3图)。P-Akt ELISA分析与两种化合物的p-Akt免疫印迹结果密切相关。化合物m逐渐活化Akt并且在8h时达到顶点，其中与对照相比，p-Akt信号被升高约250％。化合物i也在1h时引起p-Akt活化峰值并且在8h时回至基线。化合物i对Akt活化的峰值幅度显著小于化合物m(图3B)。
强迫游泳测试(FST)被广泛地用于筛选潜在的抗抑郁药并且广泛地用于测量抗抑郁活性。为了探索这些化合物是否拥有抗抑郁作用，用5mg/kg的化合物慢性地处理C57/BL6J小鼠，每天一次，持续3周。在处理结束时，进行自发活动测定，随后进行强迫游泳测试。两种化合物都显著减少不动性。化合物m的作用比化合物i的作用更强健(图3C)。尽管如此，但是与化合物i和运载体对照相比，化合物m显著增加自发活动(图3D)。来自皮层和海马两者的脑组织的免疫印迹展示，与运载体对照相比，化合物m和i两者在药物处理3周后都使TrkB磷酸化逐渐上升，但是化合物m展现出比化合物i更强的效应。TrkA受体不被任何这些化合物活化(图3E)，展示它们是TrkB受体特异性激动剂。
4’-吡咯烷基-7,8-甲基-咪唑-黄酮展示出比4’-二甲基氨基-7,8-咪唑-黄酮大的效力
尽管化合物m拥有强健的TrkB刺激效应并且在强迫游泳测试中减少不动性，但是它在3周给药后使自发活动逐渐上升。合成若干咪唑或吲哚-取代的类黄酮化合物(图4A)。免疫印迹和p-Akt ELISA分析展示，两种化合物o和p在原始神经元中在触发TrkB和Akt活化中都展现出比化合物m高的活性(图4B)。我们在2h口服给药1mg/kg剂量后，在小鼠脑中，通过这些化合物进行了关于TrkB受体和Akt活化的类似的观察(图4C)。在强迫游泳测试和尾部悬吊测试两种测定中测试了化合物o和p的抗抑郁效应。
4’-吡咯烷基-7,8-甲基-咪唑-黄酮在不改变自发活动的情况下展示出抗抑郁剂样特性
经由口服管饲用化合物o和p以2.5mg/kg的剂量处理小鼠，一天一次，持续3周。FST显示，与运载体对照相比，化合物o将不动性显著减少45％(图5A)。尾部悬吊测试(TST)已经成为用于评估小鼠中的抗抑郁剂样活性的最广泛使用的模型之一。该测试是基于以下事实，通过悬吊其尾部而经受短期、不可避免的压力的动物将形成一个不动的姿势。不同抗抑郁剂药物逆转不动性并且促进逃跑相关行为。与运载体对照相比，化合物o显著减少不动性(图5B)。另外，自发活动分析揭示，与运载体对照相比，化合物o和p都不改变运动活性(图5C)。脑组织的免疫印迹分析展示，化合物o和p两者都显著活化TrkB受体，这是使用抗-p-TrkB Y816和抗-p-TrkB Y706两种抗体观察到的。P-Akt免疫印迹也与上游TrkB活化相关(图5D，顶图、第2图和第4图)。定量p-Akt ELISA测定支持，两种化合物都显著地活化Akt，与蛋白质印迹的观察结果相符合(图5D，底图)。抗-p-TrkB的免疫组织化学染色展示，3周的处理后，齿状回中的TrkB受体被两种化学品活化(图5E，白色箭头)。用4’-吡咯烷基-7,8-甲基-咪唑-黄酮的慢性处理促进小鼠的海马中的TrkB活化并且展示出有效力的抗抑郁剂样特性。
咪唑衍生物的体外ADMET特性
据报道，7,8-DHF以及其他类黄酮在人类肝细胞癌细胞HepG2中拥有对抗由一种强有力的诱变剂和致癌物苯并[a]芘(B(a)P)诱导的DNA损伤和微核的抗遗传毒性效应。检查某些化合物的体外和体内ADMET(ADME加毒性)。LDH细胞毒性测定(使用用不同化合物处理24h的HepG2细胞)展示，测试的化合物都不诱导明显的细胞毒性(甚至高达100μM)，表明这些化合物甚至在非常高浓度下也不触发细胞死亡(图6A)。微核形成是遗传毒性研究中的一个重要端点。为了评估这些合成化合物是否拥有任何潜在的致癌性，通过将HepG2细胞用50μM的不同化合物处理24h，随后进行DAPI染色来进行微核测定。定量分析揭示，测试的化合物都不展示出显著的效应，而阳性对照B(a)P强健地诱导微核(图6B)。接下来，用100μM药物处理的HepG2细胞进行彗星测定。作为阳性对照，使用依托泊苷(一种拓扑异构酶抑制剂)，其导致DNA链断裂。有趣地是，化合物m而非其他合成衍生物诱导DNA损害(图6C)。因此，这些毒性实验支持，化合物n、o和p拥有可忽略的细胞毒性或遗传毒性。
为了探索这些化合物的体外ADMET特性，我们进行了许多体外测定。人类肝脏微粒体稳定性测定显示，1h孵育后，化合物p具有1.2％剩余，而化合物o具有25.4％未变化，支持化合物o比化合物p代谢更稳定。反应性代谢筛选测定支持，化合物o在体外相当稳定，而化合物p形成许多加合物，指示它在肝脏微粒体裂解物中相对于许多生物化学品或蛋白质而言是易变的并且具有反应性。
CYP筛选抑制展示，在3μM下，CYP1A2被化合物o抑制约27.3％，而被化合物p阻断37.4％。在30μM下，抑制模式包含类似趋势。为了测试可能的心血管毒性，检查由化合物o触发的hERG抑制。hERG抑制测定揭示，化合物o不拥有对hERG的任何浓度-依赖性抑制活性。人类血浆蛋白结合实验显示，两种化合物o和p都展现出大约99.9％的蛋白结合。因此，化合物o拥有比化合物p更优选的体外ADMET特性，与其有前景的体内抗抑郁剂疗效相符合。
为了研究与化合物a相比，化合物o是否拥有改进的体内PK特性，在小鼠中进行体内药代动力学研究。对于化合物a，利用经由静脉内注射的标准计量1mg/kg和用于口服途径的标准剂量5mg/kg。在1mg/kg下，化合物a在循环中的体内半衰期t1/2为9min左右并且AUClast为约5930(min*ng/ml)，但是化合物a的生物利用度在5mg/kg处是不可测量的。推测起来，该剂量对于体内PK测定而言太低。因此，增加测试化合物o的剂量。在3mg/kg的剂量下，化合物o的t1/2为约103min，其AUClast为大约18746(min*ng/ml)。此外，化合物o在10mg/kg剂量下的生物利用度为2％左右。
磷酸-AktS473ELISA
PathScan磷酸-Akt1(Ser473)夹心ELISA试剂盒购自细胞信号传导公司(目录号7160)。将样品稀释液(供应于试剂盒中)中的100μl样品添加至每个孔中并且在4℃下孵育过夜。在用200ul洗涤缓冲液(供应于试剂盒中)洗涤4次后，添加100ul/孔检测抗体并且在37℃下孵育1小时。4次洗涤后，添加100μl的HRP-联第二抗体(供应于试剂盒中)并且在37℃下孵育30分钟。最终洗涤后，将100μl的TMB底物添加至每个孔中并且在37℃下孵育10分钟。通过添加100μl/孔终止溶液来终止反应。使用酶标仪记录每个孔在450nm和650nm下的值。通过从450nm处的读数s中减去650nm处的读数确定光密度。
TrkB激动剂药物给予
以1mg/kg的单次剂量，口服给予两月龄雄性C57BL/6小鼠4’-DMA-7,8-DHF衍生物，持续4h。对照小鼠注射盐水。将小鼠处死并且将脑匀浆并超离心。上清液(40μg)分别用于SDS-PAGE和使用指定抗体的免疫印迹分析。以各自5mg/kg/天的剂量，口服给予两月龄雄性C57BL/6小鼠化合物(i)或(m)并且以各自2.5mg/kg/天的剂量口服给予化合物o或p，持续21天。在将TrkB激动剂处理的动物处死之前两小时，腹腔内注射BrdU(100mg/kg)，并且通过用p-TrkB和总TrkB抗体的免疫印迹，p-AKT ELISA分析海马部分裂解物。
免疫组织化学染色
将脑组织在4％多聚甲醛中固定过夜，随后进行石蜡包埋。切取6μm的部分。对于免疫组织化学染色，将脑切片在二甲苯中脱蜡并且在梯度醇中再水合。将内源性过氧化物酶活性通过3％过氧化氢阻断5min并且将所有玻片在10mM柠檬酸盐缓冲液(pH 6.0)中煮沸10min。使用特异性抗体检测磷酸化TrkB 816和TrkB。将石蜡切片在二甲苯中脱蜡并且在梯度乙醇溶液中再水合。将样品在10mM柠檬酸钠缓冲液中煮沸20min，用于抗原修复目的。将脑切片用1:50的抗-TrkB(BD生物科学公司(BD Biosciences)，圣何塞，加州)、p-TrkB(1:300稀释度)孵育。使用抗兔-亚莉克莎(Alexa 594)(红色)和抗小鼠异硫氰酸荧光素(FITC)(绿色)施加第二抗体。将DAPI(蓝色)用于核染色。
强迫游泳测试
成体雄性小鼠(2-3月龄)在未进行预游泳的情况下随机经受强迫游泳测试。通过管饲口服给予测试化合物，持续21天。允许小鼠适应测试室，持续2天。将小鼠放置于直径16cm、一半填充有清水的处于24℃的透明玻璃圆筒中(14cm的水深不允许小鼠到达圆筒的底部)持续共6min，并且在最后4min过程中由对处理不知情的研究人员记录不动性。
尾部悬吊测试
使用胶带将小鼠的尾部悬吊于地面上方30cm的水平环形撑杆6分钟并且进行录像。将为每只小鼠的不动性潜伏期和花费的不动时间打分。测试后，将小鼠返回至其居住笼。通过非配对t检验比较不动性得分。
自发活动
使用一个具有记录移动的光子束(连续光束中断)的自动化系统(圣地亚哥仪器公司(San Diego Instruments)，拉荷亚，加州，美国)评估自发活动。将药物处理的小鼠放置于自发活动室中，并且以30min的间隔记录其活动，持续2h。
TrkB激动剂处理的海马的神经发生分析
口服给予成体雄性小鼠(2-3月龄)盐水、化合物o和p(2.5mg/kg)，持续21天。然后，腹腔内注射BrdU(100mg/kg)。在2h内，用4％多聚甲醛灌流小鼠。在福尔马林固定的石蜡包埋切片上进行免疫组织化学染色。切取来自脑的部分，在二甲苯中脱蜡，并且在梯度醇中再水合。将玻片在10mM柠檬酸(pH 6.0)中煮沸10min，随后在2N HCl中在室温下孵育10min。然后，将玻片在0.2％PBS吐温-20(PBST)中用1％BSA透化并阻断。在4℃下，将掺入的BrdU使用抗-BrdU-FITC(艾碧康公司(Abcam)，美国)染色16h。在PBS中洗涤三次后，然后将细胞用DAPI在室温下再染色10min。最后，将玻片用包含0.01％1,4-二氮杂二环(2,2,2)辛烷的AquaMount(勒纳实验室(Lerner Laboratories)，美国)封片，并且在荧光显微镜下进行检查。
微核测定
将用50μM的7,8-DHF衍生物处理24hr的细胞用PBS洗涤，在温和低渗溶液(0.075MKCL/0.9％NaCl，1:19)中于37℃下孵育10min，并且在37℃下用甲醇-冰乙酸(3:1)固定15min，用蒸馏水冲洗并风干。将固定的细胞在室温下，在黑暗中，用DAPI(2μg/ml)染色30min。将细胞用PBS和蒸馏水冲洗，并且用Fluoromount-G(南方生物技术公司(SouthernBiotech))封固。基于由Miller(米勒)等人规定的标准，鉴定微核。使用荧光显微镜分析每个处理的一千个细胞。
单细胞凝胶电泳(SCGE，彗星测定)
将处理和对照HepG2细胞包埋于0.75％LMP(低熔点)琼脂糖中并且分散于PBS缓冲液中的1％NMP(正常熔点)琼脂糖的基层上，将这些细胞在4℃下放置于裂解液(2.5M NaCl，200mM Na2EDTA，10mM Tris-HCl(pH 10)及1％Triton X-100)中2h。将玻片转移至电泳盒中并且在碱性溶液(300mM NaOH，1mM Na2EDTA，pH>13)中浸没。40min解旋(unwinding)时间后，在4℃下，施加25V(300mA)的电压，持续30min。将玻片通过Tris-HCl(0.4M，pH 7.4)的3x5min洗涤中和，并且用溴化乙锭(EtBr，10μg/ml)染色。用荧光显微镜检查EtBr染色的核苷酸。计数一个视野中的总细胞数(>100)并且鉴定展示出彗尾形成的拟核的数目。将结果定量为观察自3个独立实验的核的总数中的彗核数目。
体内药代动力学研究
在6-8周龄内的二十至三十克小鼠静脉内或口服给予指定的化合物。在不同时间点(3、10、30、60、120、240、360和480min)，将血液等分部分(300-400μl)收集于用肝素锂包衣的管中，轻轻混合，然后保持在冰上并且在收集1h内，在4℃下于2500x g下离心15min。然后，收获血浆并将其在-20℃下冷冻保存，直到进一步处理。对于每个时间点，利用3 只小鼠/组。通过HPLC分析血浆样品。
咪唑和脲衍生物
结构-活性关系(SAR)研究显示，7,8-DHF(一种选择性小TrkB受体激动剂)中的儿茶酚基团对于激动活性而言是重要的。为了改进含儿茶酚分子的固有药代动力学特性并且为了升高激动效应，开始合成不同生物电子等排衍生物的活动，包括更多含咪唑或脲的化合物(参见图8C)。
使这些化合物经受体外ADME测定，包括Caco-2渗透性测定、肝脏微粒体稳定性、BBB渗透性、CYP抑制和血浆蛋白结合测定等。在这些合成衍生物中，EU-B展示出令人印象深刻的肝脏微粒体稳定性并且它还在口服给予后强有力地活化原始神经元培养物和小鼠脑中的TrkB受体。
分析这些体外ADMET特性。EU-B以一种剂量依赖性和时间依赖性方式活化TrkB信号传导(图12 A-D)。Caco-2渗透性测定不是最优的。为了增加疏水性，通过保持脲官能团制备EU-B相关化合物。在7,8-DHF的甲基化代谢产物的代谢产物研究中，发现7-甲氧基-8-羟基代谢产物具有活性。将甲基添加至脲基上。
图9中的衍生物的合成
3-乙酰氨基-6-乙酰基-2-硝基苯基苯甲酸酯(3)
在0℃下，向在无水CH2Cl2(100ml)中的N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1，2.0g，8.4mmol，1.0当量)和三乙胺(2.0mL，2.0当量)的混合物中分部分地添加苯甲酰氯(2，1.2mmol，1.0当量)。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(100mL)稀释，用1N HCl(水性，100mL)和水(50mL)依次洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供灰色固体，将其通过快速层析纯化(石油醚-乙酸乙酯，1:1)，以提供呈灰白色固体、收率为52％的(3，1.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ/ppm＝8.76(s,1H),8.45～8.42(dd,1H),8.17～8.14(dd,2H),8.03～8.00(dd,1H),7.68～7.65(m,1H),7.55～7.50(m,2H),2.54(s,3H),2.23(s,3H),MS-ESI:计算值342；发现值：365(M+Na)
7-氨基-8-硝基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(4)
将吡啶(50mL)中的3-乙酰氨基-6-乙酰基-2-硝基苯基苯甲酸酯(3，1.5g，1.0当量)和氢氧化钾(0.5g，2.1当量)的混合物在60℃下加热3h并且然后倾倒进冰冷的1N HCl(100mL)中。收集黄色固体并且将其溶解于乙酸(30mL)和浓硫酸(0.5ml)的混合物中。将所得混合物在110℃下加热2h。将混合物冷却至室温并倾倒进碳酸钠(饱和)中。将黄色固体过滤并且在真空中干燥，以提供(4)(0.8g，收率：65％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ/ppm＝8.16～8.10(br,1H),8.02～7.99(br,1H),7.26～7.48(m,3H),6.88～6.82(m,2H),6.36(br,1H),MS-ESI:计算值282；发现值：283(M+H)
7,8-二氨基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(5)
向乙醇-THF-水(25ml，2:2:1)中的铁粉(1.5g，10当量)和NH4Cl(1.5g，10当量)的混合物中添加THF(5ml)中的7-氨基-8-硝基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(4，0.8mg，2.8mmol)。将混合物在60℃下加热2h。然后，将固体滤出并且将固体用乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液在减压下蒸发并通过快速层析纯化，以提供呈黄色固体、收率为40％的7,8-二氨基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(5)(0.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝7.98(br,2H),7.55～7.53(br,1H),7.37～7.35(br,1H),6.77～6.74(dd,1H),6.64(s,1H),5.19～5.16(br,2H),4.46～4.45(br,2H),MS-ESI:计算值252；发现值：253(M+H)
2-甲基-8-苯基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮(6)
将CH3CO2H(20mL)中的7,8-二氨基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(300mg)的溶液加热至回流过夜。将挥发物在减压下蒸发并且将残余物分配在乙酸乙酯/MeOH＝20/1(50mL)与饱和碳酸钠(25mL)之间。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供黄色固体，将其从乙酸乙酯(25mL)中再结晶，以提供收率为40％的浅黄色固体(0.13mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.94(br,1H),8.31(br,2H),8.15～8.14(m,1H),7.83～7.76(br,4H),7.64～7.53(m,1H),7.10～7.07(br,1H),2.61(s,3H),MS-ESI:计算值276；发现值：277(M+H)。
8-苯基色烯并[8,7-d]咪唑-2,6(1H,3H)-二酮(7)
向无水THF(50ml)中的7,8-二氨基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(0.3g，1.0当量)的溶液中添加CDI(2.4g，10当量)，然后将混合物回流过夜。将溶液在真空中除去，用乙酸乙酯煮并且通过过滤收集产物，用乙酸乙酯洗涤并干燥，以产生0.25g呈浅黄色固体、收率为75％的产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.89(br,1H),11.31(br,1H),8.29～8.26(br,2H),7.62～7.52(m,4H),7.07～7.04(br,1H),6.97(s,1H),MS-ESI:计算值278；发现值：279(M+H)
图10中的衍生物的合成
4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯甲酸酯(3)
在0℃下，向在无水CH2Cl2(50ml)中的N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1，3.0g，12.6mmol，1.0当量)和三乙胺(8.0mL，4.0当量)的混合物中分部分地添加4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯甲酰氯(2，6.0g，18.05mmol，1.5当量)。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(100mL)稀释，用1N HCl(100mL)和水(50mL)洗涤。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供灰色固体，将其通过快速层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，以提供(3，1.5g，24％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ/ppm＝8.71(br,1H),8.51～8.48(m,1H),8.02～7.99(m,1H),7.63～7.59(m,2H),7.34～7.25(m,5H),4.42(s,2H),2.92(s,3H),2.53(s,3H),2.22(s,3H),MS-ESI:计算值497；发现值：498(M+H),520(M+Na)。
7-氨基-2-(4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮(4)
将吡啶(50mL)中的4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯甲酸酯(3，1.5g，1.0当量)和氢氧化钾(0.5g，2.1当量)的混合物加热至60℃，持续3h并且倾倒进冰冷的1N HCl(100mL)中。收集黄色固体并且将其溶解于乙酸(30mL)和浓硫酸(0.5ml)中。将所得混合物加热至110℃，持续2h。将混合物冷却至室温并倾倒进饱和碳酸钠中。将黄色固体过滤并且在真空中干燥，以提供(4)(0.8g，收率：60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ/ppm＝8.28(br,1H),7.49(m,1H),7.37～7.36 (m,5H),7.29(m,1H),6.88～6.72(m,1H),6.48(br,1H),4.42(br,2H),2.95(s,3H),MS-ESI:计算值437；发现值：438(M+H)。
7,8-二氨基-2-(4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯基)-4H-色烯-4-酮(5)
向2:2:1乙醇-THF-水(25ml)中的铁粉(1.5g，10当量)和NH4Cl(1.5g，10当量)的悬浮液中添加THF(5ml)中的7-氨基-2-(4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮(4，0.8mg，2.8mmol)。将混合物在60℃下加热2h。然后，将固体过滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液在减压下蒸发并且通过快速层析纯化，以提供呈黄色固体的7,8-二氨基-2-(4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯基)-4H-色烯-4-酮(5)(0.2g，收率：27％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ/ppm＝7.47～7.46(br,1H),7.36～7.34(m,6H),6.97～6.80(br,2H),6.56(s,1H),4.38(s,2H),2.92(s,3H),MS-ESI:计算值407；发现值：408(M+H)。
8-(4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯基)色烯并[8,7-d]咪唑-2,6(1H,3H)-二酮(6)
向无水THF(50ml)中的7,8-二氨基-2-(4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯基)-4H-色烯-4-酮(0.2g，1.0当量)的溶液中添加CDI(2.4g，10当量)，然后将混合物回流过夜。将溶液在真空中除去，用乙酸乙酯煮并且通过过滤收集产物，用乙酸乙酯洗涤并干燥，以产生0.20g呈浅黄色固体的产物(91％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.96(br,1H),11.29(br,1H),8.03～7.97(br,1H),7.58～7.53(br,1H),7.33～7.19(br,5H),7.06～6.96(br,3H),4.32～4.29(br,2H),2.85～2.79(br,3H),MS-ESI:计算值433；发现值：434(M+H)。
8-(3,5-二氟-4-(甲基氨基)苯基)色烯并[8,7-d]咪唑-2,6(1H,3H)-二酮(7)
将DMF(300mL)和MeOH(100ml)的混合物溶液中的8-(4-(苄基(甲基)氨基)-3,5-二氟苯基)色烯并[8,7-d]咪唑-2,6(1H,3H)-二酮(6，0.2g，2.77 mmol)和10％Pd/C(0.2g)的溶液在氢气氛下搅拌过夜。将固体过滤并且将滤液在减压下蒸发，以提供呈浅黄色固体的8-(3,5-二氟-4-(甲基氨基)苯基)色烯并[8,7-d]咪唑-2,6(1H,3H)-二酮(7)(0.12g，收率：75％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.96(br,1H),11.31(br,1H),8.00～7.98(br,2H),7.62～7.59(br,1H),7.08～7.06(br,1H),6.89(br,1H),6.07(br,1H),3.02(br,3H),MS-ESI:计算值343；发现值：344(M+H)。
图11中的衍生物的合成
3-乙酰氨基-6-乙酰基-2-硝基苯基4-(二甲基氨基)-3,5-二氟苯甲酸酯(3)
在0℃下，向在无水CH2Cl2(50ml)中的N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1，1.2g，5.0mmol，1.0当量)和三乙胺(8.0mL，4.0当量)的混合物中分部分地添加4-(二甲基氨基)-3,5-二氟苯甲酰氯(2，6.0g盐酸化物，24.8mmol，1.5当量)。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(100mL)稀释，用1N HCl(100mL)和水(50mL)洗涤。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供灰色固体，将其通过快速层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，以提供(3，1.5g，59.6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ/ppm＝10.60(br,1H),8.79～8.77(br,2H),7.64～7.59(br,2H),3.06～3.05(s,6H),2.56(s,3H),2.33(s,3H),MS-ESI:计算值421；发现值：444(M+Na)。
7-氨基-2-(4-(二甲基氨基)-3,5-二氟苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮(4)
将吡啶(50mL)中的3-乙酰氨基-6-乙酰基-2-硝基苯基4-(二甲基氨基)-3,5-二氟苯甲酸酯(3，1.5g，1.0当量)和氢氧化钾(0.4g，2.1当量)的混合物加热至60℃，持续3h并且倾倒进冰冷的1N HCl(100mL)中。收集黄色固体并且将其溶解于乙酸(30mL)和浓硫酸(0.5ml)中。将所得混合物加热至110℃，持续2h。将混合物冷却至室温并倾倒进饱和碳酸钠中。将黄色固体过滤并且在真空中干燥，以提供(4)(0.8g，收率：62％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝7.84～7.76(br,3H),7.63～7.59(m, 2H),6.96～6.90(m,2H),2.89(s,6H).MS-ESI:计算值361；发现值：362(M+H)。
7,8-二氨基-2-(4-(二甲基氨基)-3,5-二氟苯基)-4H-色烯-4-酮(5)
向2:2:1乙醇-THF-水(25ml)中的铁粉(1.5g，10当量)和NH4Cl(1.5g，10当量)的悬浮液中添加THF(5ml)中的7-氨基-2-(4-(二甲基氨基)-3,5-二氟苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮(4，0.8mg，2.2mmol)。将混合物在60℃下加热2h。然后，将固体过滤并且用乙酸乙酯洗涤，将滤液在减压下蒸发并通过快速层析纯化，以提供呈黄色固体的7,8-二氨基-2-(4-(二甲基氨基)-3,5-二氟苯基)-4H-色烯-4-酮(5)(0.3g，收率：40％)。
MS-ESI:计算值331；发现值：332(M+H)。
8-(4-(二甲基氨基)-3,5-二氟苯基)色烯并[8,7-d]咪唑-2,6(1H,3H)-二酮(6)
向无水THF(50ml)中的7,8-二氨基-2-(4-(二甲基氨基)-3,5-二氟苯基)-4H-色烯-4-酮(5)(0.3g，1.0当量)的溶液中添加CDI(2.4g，10当量)，然后将混合物回流过夜。将溶液在真空中除去，用乙酸乙酯煮并且通过过滤收集产物，用乙酸乙酯洗涤并干燥，以产生0.25g呈浅黄色固体的产物(77％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.99(br,1H),11.34(br,1H),8.07～8.04(br,2H),7.63～7.61(br,1H),7.09～7.02(br,2H),2.95(s,6H),MS-ESI:cal.357；发现值：358(M+H)。

Claims (15)

1.一种具有化学式I的化合物：
或其盐，其中，
X是O；
A是吡咯烷基；
R1和R2形成咪唑基或吡咯基，且所述咪唑基上的CH的氢任选地被C1-C6烷基取代；
R4、R5两者为氢，或它们中的一个为卤素且另一个为氢，且R3、R6、R7、R8及R9是氢；或者
R3、R4、R5、R6和R8为氢，且R7和R9为卤素。
2.如权利要求1所述的化合物，具有化学式IA
或其盐，其中
X是O；
A是吡咯烷基；
Z是N；
R4、R5两者为氢，或它们中的一个为卤素且另一个为氢，且R3、R6、R7、R8、R9及R14是氢，且R13是氢或C1-C6烷基；或者
R3、R4、R5、R6、R8及R14是氢，R7和R9为卤素，且R13是氢或C1-C6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R13是氢、或甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
8-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮，以及
2-甲基-8-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮，
或其盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
8-(3,5-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-甲基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮，或其盐。
6.一种药物组合物，包括一种如在权利要求1-5中任一项所述的化合物以及一种药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中该药物组合物处于片剂、胶囊剂、丸剂或注射用溶液的形式。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物在生产用于预防或治疗受试者的BDNF和TrkB相关疾病或病症的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中该受试者被诊断为患有该疾病或病症、展示出其症状、或处于其风险中。
10.如权利要求8所述的用途，其中该疾病或病症是抑郁、精神分裂症、强迫性精神障碍、神经性厌食、神经性贪食、焦虑、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、瑞特综合征、癫痫、帕金森病、糖尿病性神经病变、周围神经病、肥胖、或中风。
11.如权利要求8所述的用途，其中该疾病或病症是痴呆。
12.如权利要求8所述的用途，其中该疾病是抑郁并且该药物组合物与一种抗抑郁剂组合给予。
13.如权利要求12所述的用途，其中该抗抑郁剂是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁剂；去甲肾上腺素再摄取抑制剂；去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂；选择性5-羟色胺再摄取增强剂；去甲肾上腺素-多巴胺去抑制剂；三环类抗抑郁剂；或单胺氧化酶抑制剂。
14.如权利要求13所述的用途，其中该选择性5-羟色胺再摄取抑制剂选自西酞普兰、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和维拉佐酮；该5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自地文拉法辛、度洛西汀、米那普仑和文拉法辛；该去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁剂选自米安色林和米氮平；该去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自阿托西汀、马吲哚、瑞波西汀和维洛沙秦；该去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂为安非他酮；该选择性5-羟色胺再摄取增强剂选自噻奈普汀和安咪奈丁；该去甲肾上腺素-多巴胺去抑制剂为阿戈美拉汀；该三环类抗抑郁剂选自阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪、曲米帕明、去郁敏、去甲替林和普罗替林；该单胺氧化酶抑制剂选自异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺。
15.如在权利要求1-5中任一项所述的化合物在生产用于治疗或预防BDNF和TrkB相关疾病或病症的药物中的用途。
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