CN103108633B - TrkB激动剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

在此提供了与TrkB受体活化有关的化合物和方法。这些方法包括将一种具有改性黄酮或杂环的7,8-二羟基黄酮衍生物给予一位对其有需要的受试者。提供了用于处理包括神经病症、神经精神病症以及代谢病症（例如肥胖）的病症的方法和化合物。

Description

TrkB激动剂及其用途
发明领域
本披露提供了适用于部分上受BDNF信号传导调控的病症和病况的神经保护或处理的脑源性神经营养因子（BDNF）受体TrkB的选择性活化的化合物和方法。这包括但不限于神经和神经精神病症如抑郁、焦虑，和中枢神经系统损伤，以及代谢病症如肥胖。
发明背景
神经和神经精神病症，举几个例子如抑郁、焦虑、肌萎缩侧索硬化，和中枢神经系统损伤，每年折磨数百万人，导致包括体重变化、体能下降、头痛、消化问题、慢性疼痛、瘫痪以及在某些情况下死亡的许多症状。
被提出作为用于神经和神经精神病症的一种处理方法的一类生长因子是神经营养素（neurotrophin）类，它们包括脑源性神经营养因子（BDNF）。BDNF被认为对多种神经元集群具有神经营养性作用，这些神经元集群包括感觉神经元、运动神经元、黑质多巴胺能神经元以及基底前脑胆碱能神经元，这些神经元涉及数种神经和神经精神病症。临床前证据表明BDNF可能适用作用于多种神经和神经精神病症的一种治疗剂；然而，这种肽的体内不稳定性和其无法有效穿过血脑屏障限制了它的有用性。
因为这类被提出的BDNF疗法没有在临床试验中显示非常成功，焦点已经被转移到活化已知的BDNF标靶的方法上。一种这样的标靶是TrkB受体酪氨酸激酶-也被叫做BDNF/NT-3生长因子受体或神经营养性酪氨酸激酶2型受体，即在人体内由NTRK2基因编码的一种蛋白质-它充当负责接收BDNF信号并起始在一种细胞反应中达到顶点的细胞内信号传导级联的跨膜蛋白受体。BDNF结合于TrkB触发其通过酪氨酸残基在细胞内结构域中的构象变化和自磷酸化作用而发生二聚，导致活化三个主要的信号传导途径，这三个途径涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）以及磷脂酶C-gl（PLC-gl）。在小鼠中TrkB受体的失活模仿在对于一种突变BDNF等位基因为杂合性的小鼠中观察到的行为缺陷，包括与抑郁、以及严重的摄食过量和肥胖一致的行为缺陷。这和其他研究证据支持了一种模型，借此BDNF途径的TrkB介导的活化是海马中升高的神经发生作用所要求的，这种升高的神经发生是抗抑郁处理的功效的一种可能的潜在机制。因此，能够活化TrkB的分子是作为用于多种神经、神经精神以及代谢病症的治疗剂的有吸引力的候选者。
小分子7,8-二羟基黄酮已经被鉴定为能够结合TrkB受体并触发TrkB受体的活化。这种化合物在被以腹膜内注射时对小鼠施以神经保护作用，表明7,8-二羟基黄酮能够横越血脑屏障。某些化合物进一步在（Jang等人，2010;PCT申请案号US2009/051535；US2009/051966）中被描述。因此，需要鉴定改进的二羟基黄酮类似物，它们拥有用于处理神经营养素源性病症的TrkB激动能力。
概述
本披露涉及7,8-二羟基黄酮化合物、衍生物、取代形式、药用组合物以及用于处理TrkB相关病症的方法。这类病症包括神经病症、神经精神病症（例如焦虑或抑郁）以及代谢病症（例如肥胖）。这些方法包括向诊断出这类病症或病况、处于这类病症或病况的危险中或者表现出这类病症或病况的症状的受试者给予具有改性的黄酮环的如在此描述的一种7,8-二羟基黄酮衍生物。
提供了能够用于在此描述的方法中的化合物。这些化合物可以具有以下化学式I：
化学式I
或其一种药学上可接受的盐或前药，其中
B是取代的或未取代的C3-C12芳基或取代的或未取代的C3-C12杂芳基；
R1是独立地选自OH或H，或其中两个R1可以一起形成一个咪唑啉环；
R2是独立地选自-OCH3、H或卤素；并且
R3是独立地选自-OCH3、H或卤素；
前提条件是当R2和R3都是H时，则至少两个R1一起形成一个咪唑啉环。在某些实施方案中，当至少一个R1是一个咪唑啉环时，R2是卤素，并且R3是H。在某些其他实施方案中，当没有R1是一个咪唑啉环时，R2和R3中的至少一个是选自-OCH3或卤素。在某些实施方案中，该卤素是F。在某些实施方案中，B是间位、邻位或对位取代的芳基或杂芳基。
在某些具体实施方案中，B是独立地选自苯胺、二甲基苯胺、N-双-(三氟甲基)苯胺、二甲基苯胺或苯基吗啉。
在某些实施方案中，提供了一种药用组合物，它在一种药学上可接受的载体中包含一种具有化学式I的化合物。该组合物可以进一步包含一种第二种活性剂，并且在具体实施方案中将包含一种抗焦虑剂或一种抗抑郁剂。
在某些实施方案中，提供了一种用于处理TrkB相关病症或降低TrkB相关病症的危险的方法，该方法包括选择一位患有TrkB相关病症或处于患上TrkB相关病症的危险中的受试者，并且向该受试者给予如在此描述的一种7,8-二羟基黄酮衍生物。TrkB相关病症可以包括抑郁、焦虑或肥胖并且受试者可以是处于抑郁、焦虑或肥胖的危险中或者已经诊断出抑郁、焦虑或肥胖。该化合物可以按用于处理或预防一种Trkb相关病症的药学上有效的量来给药。提供了在受试者中促进神经保护的另一种方法，该方法包括选择一位需要进行神经保护的受试者，并且向该受试者给予如在此描述的一种7,8-二羟基黄酮衍生物。提供了一种在分离的神经元上活化TrkB受体的方法。该方法包括提供具有一种TrkB受体的一个神经元，然后使该TrkB受体在体外与如在此描述的一种7,8-二羟基黄酮衍生物接触，该衍生物的量是足以活化该TrkB受体的。该神经元可以是例如一种哺乳动物细胞。
在某些实施方案中，本披露涉及药用组合物，它们包含一种药学上可接受的赋形剂和具有化学式A的化合物，
化学式A
或其盐类或前药类，其中
J是O、S或NR7；
X是氢、二烷氨基、或杂环基，其中X任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R1是氢、烷氧基、羟基、烷酰氧基、或氨基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；或者R1和R6以及所连接的原子形成任选地被一个或多个相同或不同的R8取代的一个杂环基；
R2是氢、烷氧基、羟基、或烷酰氧基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R3是氢、烷氧基、羟基、二烷氨基、或烷酰氧基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R4是氢或卤素；
R5是氢、烷氧基、羟基、或烷酰氧基，其中R5任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；并且
R6是氢、烷基、或烷酰基，其中R6任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R7是氢、烷基、或烷酰基，其中R7任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R8是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R8任选地被一个或多个相同或不同的R9取代；
R9是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；并且
条件在于如果R1是羟基，则R2、R3、R4以及R5不全部是氢。
在某些实施方案中，X是氢、二烷氨基或杂环基；R1是氢、烷氧基、羟基或烷酰氧基；R2是氢、烷氧基、羟基或烷酰氧基；R3是氢、烷氧基、羟基、烷酰氧基、二烷氨基或杂环基；R4是氢或卤素；R5是氢、卤素、烷氧基、羟基或烷酰氧基；并且R6是氢、烷基或烷酰基。在典型实施方案中，如果R1是羟基，则R2、R3、R4以及R5不全部是氢。
在某些实施方案中，R1和R6形成一个五元杂环，如咪唑。
典型的实例包括7,8,2’-三羟基黄酮、7,8,3’-三羟基黄酮、7,3’-二羟基黄酮、5,7,8-三羟基黄酮、3,7-二羟基黄酮以及3,7,8,2’-四羟基黄酮、2-(3-(二甲氨基)苯基)-7,8-二羟基-4H-色烯-4-酮、2-(4-(双(三氟甲基)氨基)苯基)-7,8-二羟基-4H-色烯-4-酮、5-氟-7,8-二羟基-2-苯基-4H-色烯-4-酮、2-(4-(二甲氨基)苯基)-5-氟-7,8-二羟基-4H-色烯-4-酮、3-氟-7,8-二羟基-2-苯基-4H-色烯-4-酮、2-(4-(二甲氨基)苯基)-3-氟-7,8-二羟基-4H-色烯-4-酮、7,8-二羟基-3-甲氧基-2-苯基-4H-色烯-4-酮、8-(4-(二甲氨基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮、8-(4-(二甲氨基)苯基)-7-氟色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮或它们的盐。在某些实施方案中，本披露涉及包含一个或多个取代基的在此披露的化合物。
在某些实施方案中，该赋形剂是一种涂料、粘合剂、盐、抗粘剂、稀释剂或填料。在某些实施方案中，该组合物是片剂、胶囊或注射溶液的形式。
在某些实施方案中，这些药用组合物可以被配制成含有一种第二种治疗剂，或者这些药用组合物可以与一种第二种治疗剂联合给药。
在某些实施方案中，这些化合物可以是实质上纯的形式，例如相比于杂质按重量计大于80%、85%、90%、95%、或98%。另外，在一种组合物的黄酮类组分中，按重量或分子含量计，一种具体衍生物可以占总体黄酮类组分的大于20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%。
在某些实施方案中，本披露涉及处理或预防TrkB相关疾病或病况的方法，这些方法包括向诊断出一种TrkB相关疾病或病况如一种神经性疾病或病况、表现出其症状或处于其危险中的受试者给予在此披露的组合物。在某些实施方案中，该TrkB相关疾病或病况是抑郁、焦虑、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、雷特综合征、癫痫、帕金森氏病、痴呆、糖尿病性神经病变、周围神经病变以及中枢神经系统损伤。
在某些实施方案中，本披露涉及在此披露的化合物在制备用于处理或预防TrkB相关疾病或病况的药物中的用途。
这些化合物和方法的一个或多个实例的细节在附图和以下的说明中进行陈述。其他特征、目的以及优点将从本说明和附图中以及从权利要求书中清楚了解。
附图说明
图1展示了测试中使用的7,8-二羟基黄酮和7,8-二羟基黄酮衍生物类的结构活性关系。结构-活性关系研究。(A)7,8-二羟基黄酮的化学结构，其中每个环中的每个位置加了标记。(B)来自Indofine,Inc.的类黄酮的化学结构(C)使用神经元裂解液的免疫印迹分析将来自E17胚胎（13DIV）的原代大鼠皮层神经元用500nM各种化学品处理15分钟。收集神经元细胞裂解液并且在10%SDS-PAGE上进行解析。使用各种抗体进行免疫印迹法。采用1:20000-40000稀释率的p-TrkBY817抗体。(D).磷酸化-Akt473ELISA。通过p-AktELISA来分析来自用各种指定药物处理过的神经元的细胞裂解液（20μg/样品）。在ELISA中的定量p-Akt活性与TrkB活性相关联。结果表示为平均值（SEM（*P<0.05，与媒介物对照组相比较，学生t检验，n＝3）。
图2展示了7,8-二羟基黄酮和7,8-二羟基黄酮衍生物类的TrkB刺激作用。4’-二甲氨基-7,8-二羟基黄酮显示出比母体7,8-二羟基黄酮更有效的TrkB刺激作用。(A)各种7,8-DHF衍生物的化学结构。(B)在皮层神经元中利用合成合物的磷酸化-AktELISA测定。将来自E17大鼠胚胎的原代皮层培养物用500nM的各种7,8-DHF衍生物处理。通过ELISA分析这些细胞裂解液（左图）（*，P<0.05；***，P<0.001vs媒介物，学生t检验）。将不同剂量的4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF与原代皮层神经元一起孵育15分钟。使用p-AktELISA分析这些细胞裂解液（20μg）（右图）（*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001vs对照组；单因素方差分析（one-wayANOVA）：b，P<0.01；c，P＜0.001vs7,8-DHF，在相同的浓度，学生t检验）。数据来自两组重复的实验。(C)使用4’-DMA-7,8-DHF的时程测定。将大鼠原代神经元用500nM来自各个时间点的4’-DMA-7,8-DHF进行处理。使用各种抗体分析神经元裂解液。4’-DMA-7,8-DHF快速活化TrkB及其下游信号传导级联（左图）。4’-DMA-7,8-DHF在小鼠脑中展现更长时间的TrkB活化。将1mg/kg的4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF口服给予C57BL/6J小鼠中并且通过在各个时间点的免疫印迹法分析在小鼠脑中的TrkB磷酸化及其包括Akt和MAPK的下游信号传导级联。4’-DMA-7,8-DHF对TrkB的活化在4小时达到峰值，而7,8-DHF对TrkB的最大活化在小鼠脑中出现于1至2小时（中图）。分析了在药物处理的小鼠脑中的p-Akt4734ELISA（右图）（***，P<0.001vs对照组；单因素方差分析：a，P<0.05；c，P＜0.001vs7,8-DHF，在相同的浓度，学生t检验）。数据来自两组重复的实验。(D)7,8-二羟基基团对于黄酮的激动作用是重要的。通过免疫印迹测定在原代神经元上测试了不同的甲氧基置换衍生物。
图3展示了7,8-二羟基黄酮和7,8-二羟基黄酮衍生物类的神经保护作用。4’-二甲氨基-7,8-二羟基黄酮防止神经元以一种TrkB依赖性方式凋亡。(A，B)活性半胱天冬酶-3ELISA测定。从E16大鼠胚胎制备皮层神经元。将这些神经元用不同剂量的所指定的化合物预处理30分钟，接着用50μM谷氨酸盐预处理16小时。通过活性半胱天冬酶-3ELISA来分析细胞裂解液。(C)4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF防止KA引发的神经元细胞死亡。对C57BL/6J小鼠口服给予5mg/kg的4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF；在不同的时间点，对小鼠腹膜内注射20mg/kgKA用时2小时。分别使用抗-p-TrkB、抗活性半胱天冬酶-3抗体通过免疫印迹法来分析脑裂解液。(D)TrkB活化对于4’-DMA-7,8-DHF的神经保护作用是不可或缺的。4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF在TrkBF616A突变的基因敲入小鼠中阻抑了KA诱导的半胱天冬酶-3活化，这无法被1NMPP1阻断（上图）。TrkBF616A被4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF强有力地活化，而这被1NMPP1阻断（中图）。
图4展示了7,8-二羟基黄酮和7,8-二羟基黄酮衍生物类的神经原性作用（neurogeniceffect）。4’-二甲氨基-7,8-二羟基黄酮和7,8-二羟基黄酮促进神经发生。(A)神经发生的测定。对雄性C57BL/6J小鼠口服给予5mg/kg4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF以及媒介物溶剂21天并接着进行50mg/kgBrdU的腹膜内注射。在2小时内，对小鼠进行灌注并且将脑切片用抗BrdU和DAPI进行免疫染色。将海马齿状回中的阳性细胞用箭头突出（左图）。在海马齿状回中的BrdU阳性细胞的定量分析（右图）。(B)7,8-DHF和其衍生物上调海马齿状回中的TrkB活化。将石蜡切片在二甲苯中脱去石蜡并且在梯度的乙醇溶液中再水化。将样品在10mM柠檬酸钠缓冲液中煮沸20分钟用于抗原修复的目的。将脑切片与抗TrkB（BDbiosciences,SanJose,CA）1:50一起孵育，并且在1:300稀释率使用抗p-TrkBY816。使用抗兔-Alexa594（红色）、抗小鼠-FITC（绿色）施加二次抗体。DAPI（蓝色）被用于核染色。
图5展示7,8-二羟基黄酮和7,8-二羟基黄酮衍生物类的抗抑郁作用。4’-二甲氨基-7,8-二羟基黄酮和7,8-二羟基黄酮展示出以一种TrkB依赖性方式的抗抑郁作用。(A)使用4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF化合物的强迫游泳测试。通过管饲法对雄性C57BL/6J小鼠（8只小鼠/组）口服给予5mg/kg的4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF以及媒介物溶剂生理盐水21天并经受一个强迫游泳测试（6分钟，在后4分钟内记录不动性（immobility））。数据表示为平均值±SEM。方差分析（ANOVA）揭示了在媒介物与7,8-DHF或4’-DMA-7,8-DHF任一者之间的显著差异（n=6，***P<0.0001vs媒介物）。(B)在小鼠脑中TrkB但不是TrkA被4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF活化。使用抗-p-TrkA794和p-TrkB817通过免疫印迹法分析了来自以上慢性处理小鼠的脑裂解液。(C)使用TrkBF616A基因敲入小鼠的强迫游泳测试。在我们开始注射药物的前一天对雄性TrkB基因敲入小鼠给予常规饮用水或含有1NMPP1（25μM）的饮用水，并且持续整个实验期间。将所指定的对照物（生理盐水）和药物给药5天。数据表示为平均值±SEM；方差分析（ANOVA）揭示了在TrkBKI小鼠中在媒介物与7,8-DHF（n=7只小鼠，**P<0.001）或4’-DMA-7,8-DHF（**P<0.001）任一者之间的显著效应。在1NMPP1处理的TrkBKI小鼠中（n=6至7只小鼠）与对照组相比没有一种药物产生一个显著变化。
图6展示了(A)7,8-二羟基黄酮衍生物类的化学结构和(B)使用神经元裂解液的免疫印迹分析。将来自E17胚胎（体外13天（DIV））的原代大鼠皮层神经元用500nM各种化学品处理15分钟。收集神经元细胞裂解液并且在10%SDS-PAGE上进行解析。使用各种抗体进行免疫印迹法。采用1:20000-40000稀释率的p-TrkBY817抗体（上图）。将等量的TrkB装载入所有样品中（中图）。使用神经元裂解液的p-Akt473ELISA分析（下图）。(C).使用小鼠脑组织的p-TrkB和其下游信号传导的免疫印迹分析。将1mg/kg的各种化合物口服给予C57BL/6J小鼠中并且在2小时通过免疫印迹法分析了在小鼠脑中的TrkB磷酸化及其包括Akt和MAPK的下游信号传导级联。通过使用p-Akt473和p-MAPK抗体的免疫印迹法的Akt和MAPK活化确认了4’-二甲氨基-7,8-DHF和咪唑-类黄酮都有效地活化了小鼠脑中的TrkB信号传导。
图7示出关于小鼠脑中信号传导级联的数据。(A)在小鼠脑中使用化合物i和m的时程测定。将1mg/kg的化合物i和m口服给予C57BL/6J小鼠中并且在不同时间点通过免疫印迹法分析了在小鼠脑中的TrkB磷酸化及其包括Akt和MAPK的下游信号传导级联。咪唑类黄酮触发了比化合物i更强健和持久的TrkB活化。(D).使用小鼠脑组织的p-AktELISA测定。制备脑裂解液并使用p-AktELISA试剂盒进行分析。咪唑类黄酮引发了比化合物i更强健和持久的Akt活化。
图8示出的数据表明咪唑-类黄酮（化合物m）展示出稳健的抗抑郁作用。(A)使用咪唑类黄酮和化合物i的强迫游泳测试。通过管饲法对雄性C57BL/6J小鼠（8只小鼠/组）口服给予5mg/kg的4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF以及媒介物溶剂生理盐水21天并经受一个强迫游泳测试（6分钟，在后4分钟内记录不动性）。数据表示为平均值±SEM。方差分析（ANOVA）揭示了在媒介物与化合物i或化合物m任一者之间的显著差异（n＝6，***P<0.0001相对于媒介物）。(B)在小鼠脑中TrkB但不是TrkA被化合物m和i两者活化。使用抗-p-TrkA794和p-TrkB817通过免疫印迹法分析了来自以上慢性处理小鼠的脑裂解液。
详细说明
在此描述了用于活化TrkB受体的化合物和方法。这些化合物和方法可有效处理与TrkB受体活化相关的病症，包括神经性病症、神经精神病症以及代谢病症。确切地说，在此提供了具有改性的黄酮环的7,8-二羟基黄酮衍生物类以及它们的药学上可接受的盐类、前药类和衍生物类。还在此描述了它们在处理神经病症、神经精神病症以及肥胖中的使用方法。
1.定义
除非另有规定，在此处使用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。除非另外指明，如果在此对于一个术语存在多个定义，则在本部分中的定义优先。
还应理解的是，在此使用的术语学只是用于描述具体实施方案的目的，并且不意在是限制性的，因为本披露的范围仅将受所附的权利要求书的限制。
所属领域的技术人员在阅读了本披露后应明白，在此描述和说明的单个实施方案的每一个具有的不连续的组分和特征可以容易地与其他多个实施方案的任一个的特征分开或组合，而不脱离本披露的范围或精神。
除非另外指定，本披露的实施方案将采用合成有机化学、生物化学、生物学、分子生物学、药理学等等的技术，这些技术在所属领域的技能范围内。这类技术在文献中得到完整阐述。
应当指出，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个/一种（a/an）”、和“该”包括复数对象，除非上下文以其他方式明确指定。因此，例如，提及“一种化合物”包括多种化合物。在本说明书和随后的权利要求书中，将参考许多术语，它们应当被定义为具有以下含义，除非明显是相反的意思。
如在此所用，“黄酮”是指包含2-苯基-4H-色烯-4-酮环系统的任何化合物。
术语“TrkB激动剂”是指有以下作用的一种化合物、药学上可接受的盐、前药或其衍生物，即：活化TrkB的细胞内活性，活化BDNF细胞内信号转导途径，上调TrkB的表达或利用度（availability），或上调一种细胞或有机体中TrkB介导的BDNF信号传导所调控的基因的表达或利用度。
术语“TrkB相关病症”是指由BDNF信号传导下降或通过TrkB活化的任何其他细胞内信号传导级联所引起的或加剧的一种病症。
术语“神经保护性”或“神经保护作用”意思是源自于神经系统的神经元或组织的凋亡相对于未处理的细胞有所降低。在此披露的TrkB激动剂能够相对于未处理的对照组降低神经元中的细胞死亡。
术语“抗焦虑剂”或“抗抑郁剂”是指用来减轻情绪病症例如严重抑郁和心境恶劣的一种精神药物。抗抑郁药物的实例包括但不限于，单胺氧化酶抑制剂类（MAOI）、三环抗抑郁剂类（TCA）、四环抗抑郁剂类（TeCA）、选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）、以及5羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂类（SNRI）。
术语“过重”或“肥胖”是指这样一种医学病况：其中过量体脂肪已经累积到它可能对健康具有副作用从而导致预期寿命减少和/或健康问题增加的程度。体重指数（BMI），即一种比较体重和身高的测量方法，将BMI介于25kg/m2与30kg/m2之间的人定义为过重（肥胖前期），并且在它高于30kg/m2时定义为肥胖。术语“有机体”、“宿主”或“受试者”（如在该处理的受试者中）是指包含至少一种细胞的任何活的实体。一种活的有机体可以像例如单个真核细胞一样简单或者像一种哺乳动物包括人类一样复杂。哺乳动物包括例如人类；非人灵长类，如猿类和猴类；牛；马；绵羊；大鼠；小鼠；猪；以及山羊。非哺乳动物类包括例如鱼和鸟类。
术语“处理”和“对.....的处理”是指引起一个治疗上有益的作用，例如改善现有的症状，预防另外的症状，改善或预防症状的根本原因，推迟或预防一种病症的进一步发展和/或降低将会发展或预计会发展的症状的严重性。
短语“一种处理方法”或其等同用语是指一种程序或作用过程，它被设计成活化一种体外细胞中或一种动物内的BDNF细胞内信号传导级联。可以使用这些方法来处理由BDNF信号传导调控的任何病症或其中BDNF信号传导的活化被认为提供一种有益作用的任何病症。例如，在处理抑郁时，“一种处理方法”或其等同用语将是指一种程序或作用过程，它被设计成刺激一种动物中的神经发生，或抑制神经元凋亡或两者，或者以其他方式减轻抑郁的症状。
术语“治疗上有效剂”是指一种组合物，它将引发一个组织、系统、动物或人的由研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医学反应。
术语“治疗上有效量”或“有效量”是指主题化合物或组合的量，该量将引发一个组织、系统、动物或人的由研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医学反应。
如在此所用，术语“衍生物”是指一种化学化合物的一种化学或生物改性型式，其结构类似于一种母体化合物并且（实际上或理论上）可衍生自该母体化合物。“衍生物”与“类似物”的不同之处在于，一种母体化合物可以是生成一种“衍生物”的起始材料，而该母体化合物可能未必被用作生成一种“类似物”的起始材料。一种衍生物可以具有或可以不具有该母体化合物的不同化学或物理特性。例如，相比于该母体化合物，该衍生物可以是更具亲水性的或者它可以具有改变的反应性。衍生（即，改性）可以包括在分子内的一个或多个部分的取代（例如官能团中的变化）。术语“衍生物”还包括一种母体化合物的缀合物和前药（即，化学改性的衍生物，它们可以在生理条件下被转化成原始化合物）。
术语“调节”如在此所用意思是更改、调整或改变一种分子或途径的一个特性，包括增加、减少、抑制或活化该分子的活性或数量，或者一种途径的活性或抑制。
“药用组合物”是指在此描述的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种与其他化学组分例如生理学上可接受的载体以及赋形剂的混合物，它是呈药丸、片剂、胶囊或通过针或相似装置注射的液体制剂的形式。一种药用组合物的一个目的是便利一种化合物向一种有机体的给药。不意在限制于由管制机构批准的那些组合物并且意在涵盖营养补充物和其他制剂。
如在此所用，“药学上可接受的载体”是指一种载体或稀释剂，它不对一种有机体引起显著刺激并且不消除所给药的化合物的生物活性和特性。
“赋形剂”是指被添加至一种药用组合物中以进一步便利一种化合物的给药的一种惰性物质。赋形剂的实例没有限制，包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物类、明胶、植物油类以及聚乙二醇类。
如在此所用，术语“局部活性剂”是指在对一种宿主的施用部位（在一个局部施用中的接触点）引发药理反应的本披露的组合物。
如在此所用，术语“局部地”是指本披露的组合物对皮肤表面以及粘膜细胞和组织的施用。
术语“芳”或“芳基”是指含有芳香族同素环的（即，烃）单、二或三环的基团，优选具有6至12个成员，例如苯基、萘基以及联苯基。苯基是一个优选的芳基。术语“取代的芳基”是指被一个或多个基团取代的芳基，这些取代基团优选选自：烷基、取代的烷基、烯基（任选地取代的）、芳基（任选地取代的）、杂环基（任选地取代的）、卤素、羟基、烷氧基（任选地取代的）、芳氧基（任选地取代的）、烷酰基（任选地取代的）、芳酰基（任选地取代的）、烷基酯（任选地取代的）、芳基酯（任选地取代的）、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、尿素、尿烷、磺酰基等等，其中任选地一对或多对的取代基与它们所键合的原子一起形成一个3至7元环。
术语“环烷基”和“环烯基”是指具有3至15个碳原子的单、二或三同素环基团，这些碳原子分别是完全饱和的和部分不饱和的。术语“环烯基”包括整体而言不是芳香族的但是含有芳香族部分的二和三环系统（例如，芴、四氢萘、二氢茚等等）多环环烷基的环可以是稠合的、桥联的和/或通过一个或多个螺接而接合。术语“取代的环烷基”和“取代的环烯基”分别是指被一个或多个基团取代的环烷基和环烯基，这些取代基团优选选自：芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、卤素、羟基、烷氧基（任选地取代的）、芳氧基（任选地取代的）、烷基酯（任选地取代的）、芳基酯（任选地取代的）、烷酰基（任选地取代的）、芳酰基（任选地取代的）、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、尿素、尿烷、磺酰基等等。术语“碳环基”、“碳环的”或“碳环基团”是指环烷基和环烯基两者。术语“取代的碳环基”、“取代的碳环的”或“取代的碳环基团”是指被一个或多个基团取代的碳环基或碳环基团，这些取代基团是在环烷基和环烯基的定义中所描述的。
术语“卤素”和“卤”是指氟、氯、溴以及碘。
术语“杂环”、“杂环的”、“杂环基团”或“杂环基（heterocyclo）”或“杂环基（heterocyclyl）”是指完全饱和的或部分或完全不饱和的（“杂芳基”）环状基团（例如，3至13元单环、7至17元二环，或10至20元三环的环系统，优选总共含有3至10个环原子），它们在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的该杂环基团的每个环可以具有1个、2个、3个或4个杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子和/或硫原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。该杂环基团可以连接于该环或环系统的任何杂原子或碳原子处。多环杂环类的环可以是稠合的、桥联的和/或通过一个或多个螺接而接合。
术语“取代的杂环”、“取代的杂环的”、“取代的杂环基团”以及“取代的杂环基”是指被一个或多个基团取代的杂环、杂环的以及杂环基团，这些取代基团优选选自：烷基、取代的烷基、烯基、氧代基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基（任选地取代的）、卤素、羟基、烷氧基（任选地取代的）、芳氧基（任选地取代的）、烷酰基（任选地取代的）、芳酰基（任选地取代的）、烷基酯（任选地取代的）、芳基酯（任选地取代的）、氰基、硝基、酰胺基、氨基、取代的氨基、内酰胺、尿素、尿烷、磺酰基等等，其中任选地一对或多对的取代基与它们所键合的原子一起形成一个3至7元环。
术语“烷酰基”是指连接于一个羰基的烷基（该烷基可以如上文所述是任选地取代的）（例如，-C(O)-烷基）。类似地，术语“烷酰氧基”是指通过一个氧原子连接的一个烷酰基（例如，-OC(O)-烷基）。类似地，术语“芳酰基”是指连接于一个羰基的芳基（该芳基可以如上文所述是任选地取代的）（例如，-C(O)-芳基）。
术语“取代的”是指其中至少一个氢原子被一个取代基置换的一种分子。当取代时，这些基团中的一个或多个是“取代基”。该分子可以是多取代的。就一个氧代取代基（“＝O”）而言，两个氢原子被置换。在本上下文内的取代基实例可以包括并且计划包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra以及-S(＝O)2ORa。Ra和Rb在本上下文中可以是相同或不同的并且独立地是氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
术语“任选地取代的”如在此所用意思是取代是可任选的并且因此所指明的原子有可能是未取代的。
在本说明书通篇，基团及其取代基可以被选择来提供稳定的部分和化合物。
所披露的化合物形成的盐也处于本发明的范围之内。对具有在此的化学式的任一个的一种化合物的提及应理解为包括对其盐的提及，除非另外指明。术语“盐或盐类”如在此所用表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。另外，在一种化合物含有一个碱性部分和一个酸性部分时，可以形成两性离子（“内盐”）并且它们被包括于在此所用的术语“盐或盐类”之内。药学上可接受的（例如无毒的、生理上可接受的）盐是优选的，虽然其他盐类也是适用的，例如在制备过程中可能采用的分离或纯化步骤中。
含有一个碱性部分的所披露的化合物可以与各种有机和无机酸形成盐。示例性酸加成盐包括乙酸盐类（例如与乙酸或三卤乙酸如三氟乙酸形成的那些）、己二酸盐类、藻酸盐类、抗坏血酸盐类、天冬氨酸盐类、苯甲酸盐类、苯磺酸盐类、硫酸氢盐类、硼酸盐类、丁酸盐类、柠檬酸盐类、樟脑酸盐类、樟脑磺酸盐类、环戊丙酸盐类、二葡糖酸盐类、十二烷基硫酸盐类、乙磺酸盐类、富马酸盐类、葡庚糖酸盐类、甘油磷酸盐类、半硫酸盐类、庚酸盐类、己酸盐类、盐酸盐类（由氢氯酸形成的）、氢溴酸盐类（由溴化氢形成的)、氢碘酸盐类、2-羟基乙磺酸盐类、乳酸盐类、马来酸盐类（由马来酸形成的)、甲磺酸盐类（由甲磺酸形成的）、2-萘磺酸盐类、烟酸盐类、硝酸盐类、草酸盐类、果胶酸盐类、过硫酸盐类、3-苯基丙酸盐类、磷酸盐类、苦味酸盐类、戊酸盐类、丙酸盐类、水杨酸盐类、琥珀酸盐类、硫酸盐类（例如由硫酸形成的那些）、磺酸盐类（例如在此提及的那些）、酒石酸盐类、硫氰酸盐类、甲苯磺酸盐类如对甲苯磺酸盐类、十一酸盐类等等。
含有一个酸性部分的所披露的化合物可以与各种有机和无机碱形成盐。示例性碱式盐包括铵盐类、碱金属盐类如钠、锂和钾盐、碱土金属盐类如钙和镁盐、与有机碱（例如有机胺）（例如苄星青霉素类、二环己胺类、哈胺青霉素类（由N，N-双(脱氢松香基)亚乙基二胺形成的）、N-甲基-D-葡糖胺类、N-甲基-D-葡糖酰胺类、叔丁基胺类）的盐类，以及与氨基酸类如精氨酸、赖氨酸的盐，等等。
含碱性氮的基团可以用以下试剂来季铵化，这些试剂例如：低级烷基卤化物类（例如甲基、乙基、丙基，以及丁基氯化物、溴化物以及碘化物）、二烷基硫酸盐类（例如二甲基、二乙基、二丁基，以及二戊基硫酸盐）、长链卤化物类（例如癸基、月桂基、肉豆蔻基以及硬脂基氯化物、溴化物以及碘化物）、芳烷基卤化物类（例如苄基和苯乙基溴化物），以及其他。
本披露的化合物的溶剂化物也可以涵盖在此。这些化合物的溶剂化物优选是水合物类。
如果所披露的化合物及其盐能够以它们的互变异构形式存在，则所有这类互变异构形式被涵盖在此作为本披露的一部分。
本发明化合物的所有立体异构体，例如由于各种取代基上的不对稀碳而可能存在的那些，包括对映异构形式（可以甚至在不存在不对称碳的情况下存在）和非对映异构形式，都涵盖在本披露的范围之内。本披露的化合物的个别立体异构体可以例如是基本上不含其他异构体，或者可以被掺混例如作为外消旋体，或者与所有其他的或其他选择的立体异构体相掺混。本披露的化合物的手性中心可以具有由IUPAC1974Recommendations定义的S或R构型。
术语“包括”、“如”、“例如”等等意在指代示例性实施方案并且不意在限制本披露的范围。
2.物质组合物
适合与在此所述的方法一起使用的具有改性黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮衍生物类包括由化学式I代表的化合物：
化学式I
以及其药学上可接受的盐和前药，其中
B是取代的或未取代的C3-C12芳基或取代的或未取代的C3-C12杂芳基；
R1是独立地选自OH或H，或其中两个R1可以一起形成一个咪唑啉环；
R2是独立地选自-OCH3、H或卤素；并且
R3是独立地选自-OCH3、H或卤素；
前提条件是当R2和R3都是H时，则至少两个R1一起形成一个咪唑啉环。在某些实施例中，当至少一个R1是一个咪唑啉环时，R2是卤素，并且R3是H。在某些其他实施方案中，当没有R1是一个咪唑啉环时，R2和R3中的至少一个是选自-OCH3或卤素。在某些实施方案中，该卤素是F。在某些实施方案中，B是间位、邻位或对位取代的芳基或杂芳基。在某些具体实施方案中，B是独立地选自苯胺、二甲基苯胺、N-双-(三氟甲基)苯胺、二甲基苯胺或苯基吗啉。
在某些实施方案中，R1是-OH。在某些其他实施方案中，R1是-H。在某些其他实施方案中，两个R1可以一起形成一个咪唑啉环。
在某些实施方案中，R2是卤素。在某些其他实施方案中，R2是-OCH3。
在某些其他实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R3是卤素。在某些其他实施方案中，R3是-OCH3。
在某些其他实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，B是苯胺。在某些其他实施方案中，B是二甲基苯胺。在某些其他实施方案中，B是N-双-(三氟甲基)苯胺。在某些其他实施方案中，B是二甲基苯胺。在某些其他实施方案中，B是苯基吗啉。
由化学式I代表的化合物包括具有改性黄酮环的7,8-二羟基黄酮的衍生物，这些衍生物比7,8-二羟基黄酮更可溶并且保留了活化TrkB受体的能力。各种7,8-二羟基黄酮衍生物相对于7,8-二羟基黄酮在活化TrkB受体方面的有效性可以变化。然而，不希望受理论约束，即使一种具体衍生物在活化TrkB受体上具有比7,8-二羟基黄酮低的有效性，溶解性的改进可以增加该衍生物在使用时的总体有效性，例如于在此所述的方法中使用时。
在化学式I的某些实施方案中，B是间位、对位或邻位取代的苯基或取代或未取代的C5或C6杂芳基。在某些实施方案中，B是：
其中Y1和Y2各自独立地是-O、N、S、或CH2；并且Z是卤素、-OR4、-NR4R5，其中R4和R5各自选自氢、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的C2-12烯基、取代或未取代的C2-12炔基、C3-12环烷基、取代或未取代的C3-12杂环烷基、取代或未取代的C3-12环烯基、取代或未取代的C3-12杂环烯基、取代或未取代的C3-12环炔基、或取代或未取代的C3-12杂环炔基，或者其中R4和R5可以与它们所连接的N一起形成一个4-8元环或杂环，该环或杂环可以任选地被一个或多个取代基取代并且其中B可以包括0个、1个、2个、3个或4个Z基团。Z的实例进一步包括-NH2、-NHCH3、N(CH3)2、-N(CF3)2、
在另一个实施方案中，B是：
其中Y3、Y4、以及Y5各自独立地是-O、N、S、或CH2；并且Z如以上所定义并且其中B包括0个、1个、2个、3个或4个Z基团。
B的更具体的实例包括：
其中Z如以上所定义。在具体实施方案中，Z选自卤素或-NRR4R5，其中R4和R5如以上所定义。在更具体的实施方案中，Z是-NR4R5，其中R4和R5各自选自取代或未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，Z是卤素。在一些具体的实施方案中，该卤素是F。在其他具体实施方案中，B是选自苯胺、二甲基苯胺、N-双-(三氟甲基)苯胺、二甲基苯胺以及苯基吗啉。
在某些实施方案中，是TrkB激动剂的化合物如下，其中不具有两个键的每个O包括另一个H：
在某些实施方案中，本披露涉及药用组合物，它们包含一种药学上可接受的赋形剂和具有化学式B的化合物，
化学式B
或其盐类或前药类，其中
X是氢、二烷氨基、或杂环基，其中X任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R1是氢、烷氧基、羟基、或烷酰氧基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R2是氢、烷氧基、羟基、或烷酰氧基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R3是氢、烷氧基、羟基、二烷氨基、或烷酰氧基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R4是氢或卤素；
R5是氢、烷氧基、羟基、或烷酰氧基，其中R5任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；并且
R6是氢、烷基、或烷酰基，其中R6任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R7是氢、烷基、或烷酰基，其中R7任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R8是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R8任选地被一个或多个相同或不同的R9取代；
R9是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；并且
条件在于如果R1是羟基，则R2、R3、R4以及R5不全部是氢。
在某些实施方案中，本披露涉及药用组合物，它们包含一种药学上可接受的赋形剂和具有化学式D的化合物，
化学式D
或其盐类或前药类，其中
X是氢、二烷氨基、或杂环基，其中X任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R2是氢、烷氧基、羟基、或烷酰氧基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R3是氢、烷氧基、羟基、二烷氨基、或烷酰氧基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R8是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R8任选地被一个或多个相同或不同的R9取代；
R9是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基。
在某些实施方案中，本披露涉及药用组合物，它们包含一种药学上可接受的赋形剂和具有化学式E的化合物，
化学式E
或其盐类或前药类，其中
X是氢、二烷氨基、或杂环基，其中X任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R2是氢、烷氧基、羟基、或烷酰氧基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R3是氢、烷氧基、羟基、二烷氨基、或烷酰氧基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R8是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R8任选地被一个或多个相同或不同的R9取代；
R9是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基。
在某些实施方案中，X是氢、二烷氨基或杂环基；R1是氢、烷氧基、羟基或烷酰氧基；R2是氢、烷氧基、羟基或烷酰氧基；R3是氢、烷氧基、羟基、烷酰氧基、二烷氨基或杂环基；R4是氢或卤素；R5是氢、卤素、烷氧基、羟基或烷酰氧基；并且R6是氢、烷基或烷酰基。在典型实施方案中，如果R1是羟基，则R2、R3、R4以及R5不全部是氢。
在某些实施方案中，本披露涉及药用组合物，它们包含一种药学上可接受的赋形剂和具有化学式F的化合物，
化学式F
或其盐类或前药类，其中
X是氢、二烷氨基、或杂环基，其中X任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R2是氢、烷氧基、羟基、或烷酰氧基，其中R2任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R3是氢、烷氧基、羟基、二烷氨基、或烷酰氧基，其中R3任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；
R4是氢或卤素；
R5是氢、烷氧基、羟基、或烷酰氧基，其中R5任选地被一个或多个相同或不同的R8取代；并且
R8是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中R8任选地被一个或多个相同或不同的R9取代；
R9是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；并且
R10和R11各自是相同或不同的氢、烷基或烷酰基。
3.合成方法
以下提供用于合成具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮衍生物的方法。根据方案，首先使1,2,3,4-三羟基苯乙酮与K2CO3和TBAI在回流条件下反应，接着是酸诱导的脱水环化，以便如以下所述产生希望的未受保护的黄酮或杂环。
方案1
具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮还可以通过先后处理二保护的苯乙酮来制备：如下所述用在吡啶中的官能化酰氯，接着是碱处理，然后是酸诱导的环化和芳基醚的脱保护。
方案2
根据以下方案3、4以及5制备其他衍生物。
方案3
方案4
方案5
4.使用方法
在此描述的方法包括一种处理受试者的与TrkB受体的活化相关的多种病症或降低它们的风险的方法，该病症包括神经病症、神经精神病症以及代谢失调。神经和神经精神病症的实例包括抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默尔氏病、CNS损伤以及类似病症。代谢失调的实例包括肥胖症和食欲过盛。该方法包括以下步骤：选择具有或处于发展神经病症、神经精神病症或肥胖症的风险的受试者，并且将治疗有效量的具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮给予该受试者。具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮可以全身性给予（例如口服、肠胃外（例如静脉内）、肌肉内、腹膜内（intreperitoneally）、经皮（例如通过贴片）、身体外、局部、通过吸入、皮下或类似给药方法），通过给药至中枢神经系统中来给予（例如，给药至脑（大脑内或心室内）、脊髓或脑脊髓液）或通过其任何组合来给予。
对其有需要的受试者可以是被诊断罹患抑郁症或焦虑症的患者。这些疾病和它们的诊断被十分清楚地定义在由美国精神病学协会（AmericanPsychiatricAssociation）出版的“精神病症的诊断和统计手册（DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders）（DSM-IV）”中。这一手册阐述了诊断标准、描述以及引导精神病症的分类和诊断的其他信息，并且通常用在神经精神病学领域中。该手册例如可在互联网上根据以下获得：
http://www.behavenet.com/capsules/disorders/dsm4tr.htm。在某些实施方案中，患者正被给予抗抑郁剂或抗焦虑药剂。在某些实施方案中，患者被精神健康专业人士（例如，精神病学专家）诊断患有焦虑症或抑郁症。
对其有需要的受试者可以是被诊断罹患过重或肥胖的患者。当患者的体重指数（BMI）-比较体重与身高的度量-介于25kg/m2与30kg/m2之间时，过重和肥胖可以由健康或营养专业人士（例如，医师、护士、饮食学家等）来诊断，并且当体重指数（BMI）大于30kg/m2时肥胖。
还提供一种促进受试者的神经保护的方法。这一方法包括以下步骤：选择需要神经保护的受试者，并且将治疗有效量的具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮给予该受试者。需要神经保护的受试者可以例如是患有肌萎缩侧索硬化（ALS）或中枢神经系统损伤的受试者。中枢神经系统损伤包括例如脑损伤、脊髓损伤或脑血管事件（例如中风）。这些方法可以进一步包括测试具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮的有效性。测试有效性可以包括但不限于成像（例如磁共振成像（MRI））和功能测量（例如存活或临床症状，像语言模式、逻辑、理解力、记忆力、情绪以及定位力（orientation）的分析）。该方法任选地进一步包括调整具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮的剂量和处理方案。
进一步提供了一种活化神经元（例如哺乳动物神经元）上的TrkB受体的方法。这一方法包括以下步骤：提供具有TrkB受体的神经元，并且使该TrkB受体体外与足以活化TrkB受体的量的具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮接触。还提供了一种筛选强化TrkB受体活化的试剂的方法。
该筛选方法包括如所述般活化神经元上的TrkB受体并且使该神经元与待筛选的试剂接触。增强的作用表明该试剂加强了具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮的作用。
5.药物组合物
在此描述的化合物或其衍生物可以在药物组合物中提供。取决于预定的给药模式，该药物组合物可以呈固体、半固体或液体剂型形式，例如像片剂、栓剂、丸剂、胶囊、散剂、液体或混悬液，优选地呈适合于单次给予准确剂量的单位剂型。组合物将包含治疗有效量的在此所述的化合物或其衍生物与药学上可接收的载体的组合，并且另外可以包括其他药用试剂、药物试剂、载体或稀释剂。药学上可接受意指不会在生物学上或在其他方面不希望的材料，该材料可以连同选择的化合物一起给予个体，而不会引起不可接受的生物学作用或以有害方式与含有它的药物组合物中的其他组分相互作用。
如在此所用，术语载体包涵任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、脂质、稳定剂或在本领域中对于用于药物制剂来说熟知的其他材料。用于组合物的载体的选择将取决于组合物的预定给药途径。含有这些材料的药学上可接受的载体和制剂的制备被描述于例如雷明登氏药学全书，第21版，费城科学大学编（Remington′sPharmaceuticalSciences,21stEdition，ed.UniversityoftheSciencesinPhiladelphia）,Lippincott，Williams&Wilkins,PhiladelphiaPa.,2005。生理学上可接受的载体的实例包括缓冲液类，如磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液以及其他有机酸的缓冲液；抗氧化剂类，包括抗坏血酸；低分子量（小于约10个残基）多肽类；蛋白质类，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物类，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸类，如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类以及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂类，如EDTA；糖醇类，如甘露糖醇或山梨糖醇；成盐抗衡离子类，如钠；和/或非离子型表面活剂类，如（ICI,Inc.公司；新泽西州布里奇沃特市）、聚乙二醇（PEG）以及PLURONICSTM（巴斯夫公司，新泽西州弗洛勒姆帕克市）。
含有在此所述的化合物或其衍生物的适合于肠胃外注射的组合物可以包含生理学上可接受的无菌水或非水溶液，分散体、混悬液或乳液，以及用于复水到无菌可注射溶液或分散体中的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇类（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、其适合的混合物、植物油类（如橄榄油）以及可注射的有机酯类，如油酸乙酯。合适的流动性可以通过例如以下来维持：通过使用涂层如卵磷脂，在分散体情况下通过维持所要求的粒径，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌和抗真菌剂来促成，这些抗细菌和抗真菌剂是例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可以包括等渗剂，例如糖类、氯化钠以及类似物。可注射药物形式的延长吸收可以通过使用延迟吸收的试剂来实现，这些试剂是例如单硬脂酸铝和明胶。
用于口服给予在此所述的化合物或其衍生物的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂以及颗粒。在这类固体剂型中，将在此所述的化合物或其衍生物与以下各物进行掺混：至少一种惰性惯用赋形剂（或载体），如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂或增量剂，例如像淀粉、乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，以及硅酸，(b)粘接剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐类（alignates）、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶，(c)致湿剂，例如像甘油，(d)崩解剂，例如像琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸，某些复杂的硅酸盐，以及碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如像石蜡，(f)吸收加速剂，例如像季铵化合物，(g)润湿剂，例如像鲸蜡醇以及甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，例如像高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如像滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，或其混合物。在胶囊、片剂以及丸剂情况下，剂型还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以在软和硬填充的明胶胶囊中被用作填充剂，所述胶囊使用这类赋形剂如乳糖（lactose）、或乳汁糖（milksugar）连同高分子量聚乙二醇等。
固体剂型，如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒，可以被制备成具有涂层和外壳，如肠溶包衣和在本领域中已知的其他涂层。固体剂型可以含有乳浊剂并且还可以具有这种组成，以使得它们在肠道的某一部分以一种延迟方式释放一种或多种活性化合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物和蜡。适当时，活性化合物还可以呈微囊封形式，具有以上所述的一种或多种赋形剂。
用于口服给予在此所述的化合物或其衍生物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆剂以及酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域中普遍使用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂，增溶剂以及乳化剂，例如像乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类（特别是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油），甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物，以及类似物。
除了这类惰性稀释剂，组合物还可以包含其他试剂，如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。
除了活性化合物以外，混悬液可以含有其他试剂，例如像乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，氢氧化铝氧化物，膨润土，琼脂-琼脂，以及黄蓍胶，或这些物质的混合物等。在此所述的化合物或其衍生物的用于经过直肠给予的组合物优选地是栓剂，这些栓剂可以通过混合这些化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体来制备，这些赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在常温下是固体，但在体温下是液体，且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
用于局部给予在此所述的化合物或其衍生物的剂型包括软膏剂、散剂、喷雾剂以及吸入剂。将在此所述的化合物或其衍生物在无菌条件下与生理学上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂（在可能需要时）进行掺混。眼用制剂、软膏剂、散剂以及溶液也涵盖在组合物的范围内。
如在此使用的术语药学上可接受的盐是指在此所述的化合物或其衍生物的那些盐类，所述盐在正确的医学判断范围内，适合与受试者的组织接触使用，而无不当毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的获益/风险比相符，并且对于它们的预定用途来说有效；以及可能时，在此所述的化合物的两性离子形式。术语盐是指在此所述的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在分离和纯化化合物过程中就地制备，或通过单独使呈游离碱形式的纯化化合物与适合的有机或无机酸反应，并且分离因此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐（naphthylate）、甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，甲烷磺酸盐，和月桂基磺酸盐等。这些盐可以包括基于碱金属或碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺以及类似物。见S.MBarge等人，药学科学杂志（J.Pharm.Sci.）(1977)66,1，该出版物是通过引用结合在此。
上述化合物或其衍生物在处理人类（例如包括儿童和老年群体）和动物（例如，兽医学应用）的与TrkB受体的活化相关的病症中有用，这些病症包括神经病症、神经精神病症以及代谢失调（例如肥胖症），以及对于促进神经保护有用。需要神经保护的受试者是处于神经或神经精神病症的风险中或具有神经或神经精神病症的受试者。神经或神经精神病症包括例如抑郁症、焦虑症、肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclatersclerosis）、阿尔茨海默尔氏病、亨廷顿病、莱特综合症、癫痫、帕金森病、痴呆、糖尿病性神经病、周围神经病以及中枢神经系统损伤。中枢神经系统损伤包括例如脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血以及脑损伤。如在此使用的术语促进、处理（treating和treatment）包括预防、延迟发作、减轻、根除、或延迟发作后一种或多种征象或症状的恶化，以及预防复发。
在此所述的方法和组合物对于预防性或治疗性处理有用。对于预防性用途，将治疗有效量的在此所述的化合物或其衍生物在发作之前（例如在神经或神经精神病症的明显征象之前）、在发作初期（例如，在神经病症的初始征象和症状时）或在已确立的神经病症中给予受试者。预防性给药可以在表现病症（例如神经或神经精神病症）的病症之前进行数天至数年。预防性给药可以用于例如预防性处理受试者中，这些受试者被诊断患有遗传性神经病症，如亨廷顿病，或在有中风和缺氧风险的手术之前使用。治疗性处理包括在病症，例如神经病症、神经精神病症或代谢失调（例如肥胖症）被诊断出之后，向受试者给予治疗有效量的在此所述的化合物或其衍生物。
给予在此所述的化合物或其衍生物可以使用治疗有效量的在此所述的化合物或其衍生物历经对处理病症有效的时间段来进行。在此所述的化合物或其衍生物的有效量可以由本领域的普通技术人员来确定，并且包括用于哺乳动物的每天从大约0.5至大约200mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量的量，所述量能以单一剂量或以单独的分次剂量形式给予，如每天给予从1至4次。可替代地，剂量量可以是每天从大于0.5至150mg/kg体重的活性化合物、每天大约0.5至100mg/kg体重的活性化合物、每天大约0.5至大约75mg/kg体重的活性化合物、每天大约0.5至大约50mg/kg体重的活性合物、每天大约0.5至大约25mg/kg体重的活性化合物、每天大约1至大约20mg/kg体重的活性化合物、每天大约1至大约10mg/kg体重的活性化合物、每天大约20mg/kg体重的活性化合物、每天大约10mg/kg体重的活性化合物或每天大约5mg/kg体重的活性化合物。本领域技术人员应理解的是，用于任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以改变并且将取决于多种因素，这些因素包括所采用的具体化合物的活性，这种化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的种类、年龄、体重、总体健康、性别以及饮食，给药模式和时间，排泄速率，药物组合，以及特定病状的严重程度。
6.联合治疗
在这些方法中，处理的病症，例如抑郁症、焦虑症、中枢神经系统损伤、代谢失调（例如肥胖症）或其他病症，可以进一步用一种或多种其他试剂来处理。该一种或多种其他试剂和在此所述的化合物或其衍生物能以任何顺序给予，包括同时给予，连同具有多达数天分隔的时间上分隔的顺序。这些方法还可以包括不止单次给予一种或多种其他试剂和/或在此所述的化合物或其衍生物。给予一种或多种其他试剂和在此所述的化合物或其衍生物可以是通过相同或不同途径并且同时或连续的。当用一种或多种其他试剂处理时，具有修饰的黄酮或杂环的7,8-二羟基黄酮可以与一种或多种其他试剂一起组合到药物组合物中。例如，具有修饰的黄酮环的7,8-二羟基黄酮可以与一种抗抑郁剂一起组合到药物组合物中，该抗抑郁剂是例如像丙咪嗪，氟西汀，帕罗西汀，和/或舍曲林。举另一个实例，具有修饰的黄酮环或杂环的7,8-二羟基黄酮可以与一种抗焦虑剂一起组合到药物组合物中，该抗焦虑剂是例如像地西泮，阿普唑仑，氯硝西泮，和/或羟嗪。
以下实例旨在进一步说明在此所述的方法和化合物的某些方面，并且不旨在限制权利要求的范围。
7.试剂盒
典型地，本披露的药物组合物的活性成分优选地不同时或不通过相同给药模式给予患者。因此，本披露包含试剂盒，当这些试剂盒由开业医师使用时，可以简化适当量的化合物向患者的给药。
典型试剂盒包括TrkB激动剂的药学上可接受的盐的单位剂型和任选地第二药理学活性合物的单位剂型，如抗增殖剂或抗癌剂。具体来说，TrkB激动剂的药学上可接受的盐是钠盐、锂盐或钾盐，或多形体、溶剂合物、水合物、脱水物、共晶体、无水物或其非结晶形式。试剂盒可以进一步包括可以用来给予活性成分的装置。这类装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴片以及吸入器。
本披露的试剂盒可以进一步包括可以用来给予一种或多种活性成分（例如TrkB激动剂）的药学上可接受的媒介物。例如，如果以必须复水以用于肠胃外给药的固体形式提供一种活性成分，则试剂盒可以包括适合的媒介物的密封容器，活性成分可以溶解在该媒介物中，以便形成不含颗粒物的适合于肠胃外给药的无菌溶液。药学上可接受的媒介物的实例包括但不限于：注射用水USP；水性媒介物如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸化林格注射液；可与水混溶的媒介物，如但不限于乙醇，聚乙二醇以及丙二醇；以及非水性媒介物，如但不限于，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苯甲酯。
其他实施方案是针对所披露的组合物在制备用于治疗病理的药剂中的用途，该病理至少部分通过BDNF信号传导，特别是由TrkB介导的BDNF信号传导来改善。
8.实例
细胞和试剂
NGF和BDNF是来自罗氏公司（Roche）。抗-p-TrkB817是来自宜百康公司（Epitomics）。抗-TrkB抗体是来自拜力生物公司（Biovision）。抗-TrkA是来自细胞信号公司（CellSignaling）。根据埃里默医学院的指导方针（EmoryMedicalSchoolguidelines），将TrkBF616A小鼠和野生型C57BL/6小鼠在无病原体的环境中进行养殖。以上不包括的所有化学品均购自西格玛公司（Sigma）。7,8-二羟基黄酮是购自TCI。类黄酮是来自Indofine（Hillsborough，NJ08833,USA）。NMR谱（BrukerAV300K，300MHz）、MS谱（ShimadzuLCMS）、HPLC（PE，双泵，SPD检测器，ODS-C18逆相，254nm，CH3CN-H2O-0.1％TFA).在Covance中针对[H]-CKLQNLAKASPV-pY-LDILG-[OH]（a.a.806-822）（EM437和EM438）培育磷酸化-TrkBY816抗体作为兔多克隆抗体。抗磷酸化-TrkA785、抗TrkA、磷酸化-Akt-473、抗-Akt以及抗磷酸化-Erk1/2抗体是来自细胞信号公司（CellSignaling）。抗p-TrkBY817抗体是来自宜百康公司。
红藻氨酸/TrkB激动剂的药物给药
用单一剂量的4’-DMA-7,8-DHF或7,8-DHF（各1mg/kg）经口注射60天龄的雄性C57BL/6小鼠。腹膜内注射KA（20mg/kg）（西格玛公司，密苏里州）。针对癫痫发作的开始，连续监控动物2h。用TrkB激动剂处理0、4以及8小时之后，处死动物并且通过用p-TrkB、活性半胱天冬酶3和全部的TrkB抗体进行免疫印迹法来分析海马组织切片的裂解液。
测量TrkB激动剂在TrkBF616A小鼠中的神经保护作用
在用药理学试剂处理1天之前，用在饮用水中的1NMPP1（25mM）来喂养TrkBF616A基因敲入小鼠（2-3月龄）。第二天，用7,8-DHF或4’-DMA-7,8-DHF（5mg/kg）经口注射小鼠，4h后，注射红藻氨酸（20mg/kg）。用生理盐水、1NMPP1、红藻氨酸单独注射对照小鼠，或对照小鼠被给予7,8-DHF或4’-DMA-7,8-DHF，4h后给予红藻氨酸。在4天内，处死小鼠，并且将脑匀浆并超离心。将上清液（40mg）分别用于SDS-PAGE和使用指示的抗体的免疫印迹法分析。
免疫组织化学染色
将脑组织固定在4%的多聚甲醛中过夜，接着石蜡包埋。切割6mm的组织切片。对于免疫组织化学染色，将脑组织切片在二甲苯中脱石蜡并且再水化在分级乙醇中。通过3%的过氧化氢将内源性过氧化物酶活性阻断5分钟，并且将所有载玻片在10mM柠檬酸钠缓冲液（pH6.0）中煮沸10分钟。使用具体抗体检测磷酸化TrkB816和TrkB。将石蜡切片在二甲苯中脱石蜡并且在梯度乙醇溶液中再水化。将样品在10mM柠檬酸钠缓冲液中煮沸20分钟，用于抗原修复目的。用抗TrkB（BD生物科学公司（BDbiosciences），加利福尼亚州圣何塞市）1:50、p-TrkB1:300稀释液培育脑组织切片。使用抗兔-Alexa594（红色）、抗小鼠-FITC（绿色）来应用二抗。DAPI（蓝色）被用于核染色。
强迫游泳测试
在无预先游泳情况下，使成年雄性小鼠（2-3月龄）随机经受强迫游泳测试。将生理盐水、4-DMA-7,8-DHF以及7,8-DHF（5mg/kg）经口注射21天。允许小鼠适应测试室2天。将小鼠放置在具有16cm的直径的半填充有24°C的澄清水的透明的玻璃圆筒中（14cm的水深并不允许小鼠达圆筒的底部；各小鼠后换水），维持总计6min，并且在最后4min内通过不知道基因型和处理的研究人员来记录不动性。
在TrkB激动剂处理的海马中分析神经发生
用生理盐水、4’-DMA-7,8-DHF以及7,8-DHF（5mg/kg）经口注射成年雄性小鼠（2-3月龄）21天。然后腹膜内注射Brdu（50mg/kg）。在2h内，用4%的多聚甲醛灌注小鼠。对福尔马林固定石蜡包埋的切片进行免疫组织化学染色。从脑切割多个切片，在二甲苯中脱石蜡并且在分级乙醇中再水化。将载玻片在10mM柠檬酸（pH6.0）中煮沸10min，接着在2NHC1中在室温下培育10min。然后，将载玻片进行渗透化处理并用含1％BSA的0.2%PBST阻断。在4°C下，使用抗BrdU-FITC（Abeam，USA）将并入的BrdU染色16小时。在PBS中洗涤3次之后，然后在室温下用DAPI将细胞再染色10min。最后，将载玻片安装在含有0.01%的1,4-重氮基二环(2,2,2)辛烷的AquaMount(Lemer实验室，美国)上并且在荧光显微镜下检查。
实例1：7,8-二羟基黄酮衍生物的有机合成
方案1-5概括了合成策略。可以通过取代适当的起始材料来制备替代化合物。首先用吡啶和各种苯甲酰氯在回流条件下处理2-羟基-3,4-二甲氧基苯乙酮，接着是酸诱导的脱水环化，以产生所希望的未受保护的黄酮。为合成在中间C环上NH-置换的黄酮，使3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯与2,3-二甲氧基苯胺的混合物在AcOH（催化剂）和CaSO4存在下在EtOH（100mL）中在75°C在N2下回流，接着是环化和脱保护，以产生所希望的产物。
根据方案5制备咪唑类黄酮。在0°C下，向N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺（1，1g，4.1mmol，l.0当量）与三乙基胺（1.5mL）的混合物以3份形式添加4-(二甲氨基)苯甲酰氯（2盐酸盐，6.3mmol，1.5当量）。然后，将混合物在室温下搅拌3h。用DCM（100mL）稀释，用1NHC1（100mL）和水（50mL）洗涤。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到灰色固体，通过SGC（PE/EA=1/1）纯化固体，以得到（4-(二甲氨基)苯甲酸3-乙酰胺基-6-乙酰基-2-硝基苯酯（3）1.2g，75%）。
将4-(二甲氨基)苯甲酸3-乙酰胺基-6-乙酰基-2-硝基苯酯（3，2g，1.0当量）与氢氧化钾（8g，2.0当量）于吡啶（20mL）中的混合物加热至60°C，维持1h，并且倾至冰1NHCl（100mL）上。将黄色固体收集并且溶解在乙酸（20mL）和浓硫酸中。将所得混合物加热至110°C，维持30min。将混合物冷却至室温并倾至饱和碳酸钠溶液中。将黄色固体过滤并在真空中干燥，以得到7-氨基-2-(4-(二甲氨基)苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮（4）（1.5g，产率89%）。
将7-氨基-2-(4-(二甲氨基)苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮（4，900mg，2.77mmol）与10%Pd/C（450mg）在甲醇（9mL）和浓盐酸（水溶液，9mL）中的溶液在氢气氛下搅拌过夜。过滤固体，并在减压下蒸发滤液，以得到呈淡黄色固体状的7,8-二氨基-2-(4-(二甲氨基)苯基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐（5）（810mg，产率88%）。
将7,8-二氨基-2-(4-(二甲氨基)苯基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐（500mg）于HCO2H（5mL）中的溶液加热至回流，维持1h。在减压下蒸发挥发物，并将残余物分配在EA/i-PrOH=20/1（50mL）与饱和碳酸钠溶液（25mL）之间。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体，将固体自EA（25mL）重结晶，以得到淡黄色固体（111mg，产率24%）。8-(4-(二甲氨基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(1H)-酮（6）。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(m，1H),10.09(brs,1H),8.01(m，2H),7.82(m，1H),7.61(m，2H),MS-ESI：理论值：305；实验值：306(M+H)+。HPLC：99.23%
实例2：7,8-二羟基黄酮（7，8-DHF）的结构-活性关系研究
7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）是小分子TrkB激动剂。初步结构-活性关系研究（SAR）支持7,8-儿茶酚部分对于7,8-DHF的激动作用是必需的。为在深度上探究结构-活性关系（SAR），通过多种类黄酮衍生物来检查TrkB的刺激活性。指定数值位置和各环的命名（图1A）。将化合物溶解在DMSO中，然后用IXPBS稀释成500mM（最终媒介物含有10%DMSO/PBS）（图1B）。用500nM化合物将原代大鼠皮层神经元处理20min。通过免疫印迹法分析细胞裂解液。用BDNF（100ng/ml）处理的神经元有力地活化了TrkB，因为TrkB被强健地磷酸化。当与对照相比时，7,8,2’-三羟基黄酮、5,7,8-三羟基黄酮、3,7,8,2’-四羟基黄酮、7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）以及3,7-二羟基黄酮均刺激TrkB活化（图1C，上图泳道3和7-10）。与先前被鉴定为7,8-DHF的先导物相比，7,3’-二羟基黄酮和7,8,3’-三羟基黄酮对TrkB磷酸化展现出甚至更强健地刺激作用（图1C，上图泳道4-5）。相比之下，与媒介物对照相比，7,8,4’-三羟基黄酮、7-羟基-4’甲氧基黄酮以及8-羟基-7-甲氧基黄酮几乎不活化TrkB（图1C，上图泳道6、11以及12）。高度羟基化的黄酮衍生物，3,5,7,8,3’,4’-六羟基化黄酮完全阻断TrkB磷酸化（图1C，上图，最后一个泳道）。TrkB靶标Akt的下游活化与TrkB通过这些衍生物的活化模式紧密相关联（图1C，下图）。如所观察到的，B环上的羟基可以调控7,8-DHF对TrkB受体的刺激活性。2’-羟基，尤其是3’-羟基提高了激动作用，而4’-羟基减小了刺激作用。
实例3：与7，8-二羟基黄酮母体相比，7,8-二羟基黄酮衍生物展现出更有效的TrkB刺激作用。
为比较TrkB通过这些合成化合物的活化作用，制备原代皮层培养物。用500nM的各种化合物将皮层神经元处理20min，并且收集细胞裂解液。免疫印迹法分析揭示4’-二甲氨基-7,8-二羟基黄酮（#1，4’-DMA-7,8-DHF)和7,8-二羟基-2(嘧啶-5-基)-4H-色烯-4-酮（#4）强力地活化TrkB，而2-(4-氟-苯基)-7,8-二羟基喹啉-4(1H)-酮（#2）和7,8-二羟基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮（#3）未能激发TrkB活化（图2A&B）。这些数据表明中间C环上的O原子对于7,8-DHF的激动作用是重要的。用氢键供体NH置换氢键受体O原子消除了它的刺激作用。滴定测定证明了4’-DMA-7,8-DHF在低至10nM的浓度下触发TrkB活化，并且TrkB活性随着药物浓度的上升逐渐升高。另一方面，7,8-DHF以100nM的最低浓度激发TrkB活化（图2B，右图）。为进一步研究4’-DMA-7,8-DHF对TrkB活化的动力学，原代神经元被处理至各种不同时间点。处理5分钟之后，4’-DMA-7,8-DHF就快速活化TrkB。活化的信号在10min时略微降低，并且在30-180min时衰减返回至基线（图2C，上图）。Akt活化模式在时间上与TrkB活化相关（图2C，第三图）。观察到MAPK磷酸化在处理后10min达到峰值（图2C，第4图）。为比较对小鼠脑中的TrkB受体的刺激作用，将1mg/kg的合成衍生物注射到C57BL/6J小鼠中。在不同时间点监控TrkB活化。4’-DMA-7,8-DHF在1h时引出TrkB活化，并且TrkB的活性随着时间逐渐升高并且在8h时达到峰值，并在16h时部分衰减。相比之下，7,8-DHF母体稍微晚地触发TrkB活化，是在在经口注射近似2h后，其中7,8-DHF母体在4h时达到峰值，并逐渐降低。甚至在16h时，还可以证明升高的TrkB活性（图2C，右图）。因此，4’-DMA-7,8-DHF对TrkB拥有比7,8-DHF母体化合物高大约10倍的激动作用，并且它的激动作用还可以在动物体内持续较长时间。
实例4：4’-二甲氨基-7,8-二羟基黄酮比先导化合物拥有更强健的抗细胞凋亡活性
为定量比较这两种TrkB激动剂的抗细胞凋亡活性，将皮层神经元用不同浓度的4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF预处理30min，接着用50mM谷氨酸盐处理16h。用活性半胱天冬酶-3ELISA（activecaspse-3ELISA）定量分析细胞裂解液。两种化合物在50nM或更高的浓度下大致阻断半胱天冬酶-3活化。然而，在10nM下，4’-DMA-7,8-DHF展现出比7,8-DHF更强健的抑制作用（图4A和B）。为研究这些化合物是否在动物中施展任何神经保护作用，将两种化合物（5mg/kg）经口注射到小鼠中。在0、2h或6h，腹膜内给予红藻氨酸（KA）（20mg/kg）。在2h，处死小鼠并且制备海马区。小鼠脑裂解液的免疫印迹法证明了KA诱导的神经元细胞凋亡随着时间逐渐下降，这一点与TrkB通过4’-DMA-7,8-DHF的活化成反比地相关联（图3C，左图）。KA诱导的半胱天冬酶-3活化在4h时被7,8-DHF降低，并且活性半胱天冬酶-3在8h时略微增加。这一动力学谱与当用7,8-DHF处理时观察到的TrkB活化状态紧密相关（图3C，右图）。
然后，使用TrkBF616A基因敲入小鼠来证明7,8-DHF衍生物的神经保护作用是取决于TrkB的体内活化。可以通过1NMPP1，一种TrkBF616A抑制剂来选择性阻断TrkBF616A，得到TrkB无效的表型（Schmidt等人，2007）。由于1NMPP1通过7,8-DHF选择性地抑制TrkBF616A活化，因此小鼠中TrkBF616A信号传导通过1NMPP1的阻断是使神经元对KA激发的神经元细胞死亡易感的原因。单独KA处理引起显著的半胱天冬酶-3活化，该活化被4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF预处理明显地减小。有意义的是，1NMPP1预处理消除了4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF在F616A小鼠中的保护作用（图3D，上图）。因此，TrkB通过4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF的磷酸化被1NMPP1预处理显著阻断（图3D，第二图）。这些数据证明了4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF在小鼠中选择性地活化TrkB受体并且提高了神经元存活。
实例5：4’-二甲氨基-7,8-二羟基黄酮和7，8-二羟基黄酮促进神经发生
给予慢性而不是急性单胺抗抑郁药物提高啮齿动物和非人类灵长类动物的齿状回中的成体神经发生，而通过辐射阻断神经发生削弱这些药物在一些啮齿动物品种中的抗抑郁剂样行为作用。这已产生多个模型，表明提高成体海马神经发生对于抗抑郁药物的功效是重要的。除去尤其是海马神经祖细胞中的TrkB预防慢性抗抑郁剂诱导的神经发生，并且使小鼠在行为上对慢性抗抑郁剂处理无反应。为测试通过这些小激动剂的增加的TrkB活化是否使神经发生升高，用媒介物、7,8-DHF或4’-DMA-7,8-DHF（5mg/kg）将成年雄性C57BL/6J小鼠经口注射21天。在处理（第21天）结束时，用BrdU（50mg/kg，腹膜内）注射动物，以标记分裂细胞，并且在2h后处死动物。使用BrdU免疫组织化学来评价祖细胞增殖（图4A）。与媒介物对照相比，用TrkB激动剂处理显著增加了神经发生。免疫组织化学证明了在21天处理之后，TrkB在齿状回中被7,8-DHF与4’-DMA-7,8-DHF明显活化（图4B）。因此，用TrkB激动剂慢性处理促进了小鼠的海马中的神经发生。
实例6：4’-二甲氨基-7,8-二羟基黄酮证明了以TrkB依赖性方式的抗抑郁作用
积累的证据支持BDNF在介导抗抑郁剂的治疗作用中起作用。将外源性BDNF输注到海马或脑干中具有抗抑郁剂样行为作用。强迫游泳测试被广泛用于筛选潜在的抗抑郁药物，并且被广泛用于测量抗抑郁剂活性。为探究4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF是否具有像BDNF的抗抑郁作用，在经由经口注射将小鼠慢性处理21天之后，进行强迫游泳测试。当用7,8-DHF（5mg/kg）处理小鼠时，游泳不动性显著降低。有意义的是，4’-DMA-7,8-DHF（5m/kg）也明显降低了不动性（图6A），表明7,8-DHF与4’-DMA-7,8-DHF均模拟BDNF并且施加了有效的抗抑郁作用。免疫印迹法分析揭示两种化合物均明显激发了小鼠脑中的TrkB，而不是TrkA活化（图5B）。
使用TrkBF616A基因敲入小鼠来评价对7,8-DHF和衍生物的行为反应是否由TrkB受体介导。使转基因小鼠分别经受生理盐水或1NMPP1预处理。在生理盐水与1NMPP1处理的对照组之间的不动性时间方面未观察到显著差异。在生理盐水组，7,8-DHF与4’-DMA-7,8-DHF均实质性降低了不动性时间；相反，在1NMPP1处理之后，4’-DMA-7,8-DHF和7,8-DHF对不动性时间都不具有任何显著的作用（图5C），表明sTrkB信号传导级联的抑制阻断了TrkB激动剂的抗抑郁作用。因此，这些数据证明4’-DMA-7,8-DHF和它的母体先导物模仿BDNF并且在小鼠中通过活化TrkB受体充当有效的抗抑郁药物。
实例7：咪唑类黄酮衍生物显现强p-TrkB活性
列出了指定为从a至m的其他化合物（图6A）。将化合物溶解在DMSO中，然后用1XPBS稀释成500μM（最终媒介物含有10%DMSO/PBS）。用500nM化合物将原代大鼠皮层神经元（13DIV）处理20min。通过免疫印迹法分析细胞裂解液。4’-二甲氨基-7,8-二羟基黄酮（化合物a）比化合物b至d更好地活化TrkB（图6B，上图泳道2-5）。化合物，即咪唑类黄酮衍生物（化合物m），显现出强p-TrkB活性（图6C，上图，最后一个泳道）。另外，监控p-AktELISA以便定量分析这些化合物的激动活性。P-Akt活性与p-TrkB模式相关联（图6C，下图），表明咪唑衍生物在活化TrkB受体中拥有最强的作用。
将化合物经口注射（1mg/kg）到C57BL/6J小鼠中。在给药之后，用小鼠脑组织检查在2h时的TrkB和它的下游信号传导级联活化。在这些化合物之中，化合物a和m显现出最强的TrkB磷酸化。下游p-Akt和p-MAPK与p-TrkB信号紧密相关。总起来说，这些数据表明儿茶酚基团（A环中的7,8-二羟基）可以被咪唑环置换。
实例8：咪唑-黄酮在强迫游泳测试模型中证明了抗抑郁作用
BDNF/TrkB信号传导在介导抗抑郁剂的治疗作用中起作用。强迫游泳测试被广泛用于筛选潜在的抗抑郁药物，并且被广泛用于测量抗抑郁剂活性。为探究咪唑类黄酮和化合物i是否具有任何像BDNF的抗抑郁作用，在经由经口给药将小鼠慢性处理21天之后，进行强迫游泳测试。当用两种化合物（5mg/kg）处理小鼠时，游泳不动性显著降低。显然，与化合物i相比，咪唑-衍生物展现出更强健的抗抑郁作用（图8A）。免疫印迹法分析揭示两种化合物在小鼠脑中均明显激发TrkB，而不是TrkA活化，其中咪唑-衍生物示出比化合物i更强的活性（图8B）。来自慢性处理小鼠的这些数据与以下发现一致：咪唑类黄酮在原代培养物和小鼠脑中对TrkB受体显现出更有效的刺激作用。

Claims (10)

1.一种具有化学式I的药用化合物：
或其一种药学上可接受的盐，
其中两个相邻的7-R1和8-R1一起形成一个咪唑啉环且剩下的R1是H；且
其中，R2是H，R3是H，且B是4’-二甲基氨基-苯基、4’-F-苯基、3’-二甲基氨基-苯基或4’-吗啉基-苯基；或者
R2是F，R3是H，且B是4’-二甲基氨基-苯基、3’-羟基-苯基或苯基；或者
R2是H，R3是F，且B是4’-二甲基氨基-苯基或苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：
其中，两个相邻的7-R1和8-R1一起形成一个咪唑啉环且剩下的R1是H；且
其中，R2是H，R3是H，且B是4’-二甲基氨基-苯基，或
R2是F，R3是H，且B是4’-二甲基氨基-苯基，或
R2是H，R3是F，且B是4’-二甲基氨基-苯基，或
R2是H，R3是H，且B是3’-二甲基氨基-苯基，或
R2是H，R3是H，且B是4’-吗啉基-苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
8-(4-(二甲氨基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮；
8-(4-(二甲氨基)苯基)-7-氟色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮；
或它们的盐类。
4.一种具有化学式A的化合物，
或其盐类，其中
J是NR7；
R1和R6以及所连接的原子形成咪唑啉环；
R2是氢；
R7是氢；
R4是氢，R5是氢，X是二甲基氨基或吗啉基，且R3是氢；或者
R4是氢，R5是氢，X是氢，且R3是二甲基氨基；或者
R4是F，R5是氢，X是氢，且R3是氢；或者
R4是F，R5是氢，X是氢，且R3是羟基；或者
R4是F，R5是氢，X是二甲基氨基，且R3是氢；或者
R4是氢，R5是F，X是氢，且R3是氢；或者
R4是氢，R5是F，X是二甲基氨基，且R3是氢。
5.一种包含权利要求1-4的任一项所述的化合物和一种赋形剂的药用组合物，其中该赋形剂选自一种涂料、粘合剂、盐、抗粘剂、稀释剂以及填料。
6.如权利要求5所述的组合物，其中该药用组合物是呈片剂、胶囊或注射溶液的形式。
7.如权利要求6所述的组合物，其中该药用组合物包含一种第二种治疗剂。
8.如权利要求5所述的组合物在制备用于处理或预防抑郁的药物中的用途，其中向诊断出抑郁、表现出其症状或处于其危险中的受试者给予该药物。
9.如权利要求8所述的用途，其中该药物与一种第二种治疗剂联合给药。
10.如权利要求1-4的任一项所述的化合物在制备用于处理或预防抑郁的药物中的用途。
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