CN101801373A - 具有抗糖尿病作用的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物，特别是涉及寻找和开发用于治疗胰腺性糖尿病的新的药物。本发明是以开发更有效的和毒性更低的基于吲哚衍生物的药物为基础的，所述吲哚衍生物表现出抗糖尿病、降血脂、降血糖、降胆固醇活性和改善胰岛素耐受作用，并且其结构不同于传统使用的化合物的结构。本发明的吲哚衍生物还是低毒性的和容易耐受的。

Description

具有抗糖尿病作用的药物组合物
发明领域
本发明涉及具有抗糖尿病、降血胆固醇、降血脂和降血糖作用的药物组合物，其适合于制备片剂、颗粒、胶囊、悬浮液、溶液或注射剂形式的药物。
现有技术
糖尿病是一种疾病，表现为由于胰岛素作用不足而引起的高血糖。胰岛素是由胰腺产生的激素，特别是由Langerhans胰岛的β-细胞产生的。在糖尿病糖尿病期间，胰岛素或者实质上是缺少的(I型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病)，或者是身体细胞对胰岛素的反应不充分(II型糖尿病，或胰岛素非依赖性糖尿病)。由于不充分的胰岛素作用，发生以下事件：血糖升高(高血糖)、随尿液排泄葡萄糖(糖尿)、和在血液中蓄积被称为酮体的异常脂肪燃烧的酸性产物(酮酸中毒)。治疗取决于糖尿病的类型。I型糖尿病仅用胰岛素来治疗，其补偿体内天然胰岛素不足。对于II型糖尿病的治疗，主要使用口服抗糖尿病药物。
过去的每一年，世界上的糖尿病患者的数目都在增加。这个过程由于诸如全球人口增长、人群“老龄化”、都市化、肥胖症的蔓延、缺少体育活动等因素而得以助长。根据专家的预测，到2030年，所有年龄组的糖尿病发病率从2000的2.8％提高到4.4％，在发展中国家城市人群中具有最高的比例。在绝对数字方面，到2030年，糖尿病患者的总数从目前的一亿七千一百万增加到三亿六千六百万人。在这方面，最重要的事情似乎是探求具有强的抗糖尿病作用、降低血糖水平和具有降血胆固醇和降血脂作用的新的药物。
目前，有两个类型的药物用于糖尿病治疗：胰岛素或其代用品，和口服抗糖尿病药。后者被分成几个主要的组类：磺酰脲衍生物、双胍类、和10α-葡糖苷酶的抑制剂。磺酰脲衍生物主要刺激郎格罕氏岛的β-细胞，这伴随有内源性胰岛素调动和输出增强。在胰腺中存在有功能上活性的β-细胞是抗糖尿病药作用的先决条件。认为这些药物“接近”β-细胞的钾通道，减少钾流出在细胞间隙中并刺激胰岛素释放。另外，磺酰脲衍生物增加靶细胞上的胰岛素敏感性受体的数目。然而，磺酰脲药物的长期给药引起胰腺P-细胞功能的耗尽，这伴随有糖尿病补偿下降和显著的高血糖，这在II型糖尿病的情况中又加重了已有的胰岛素耐受(继发性胰岛素耐受)。在I型糖尿病或继发性(胰腺)糖尿病、妊娠和哺乳(由于其致畸效应)、外科手术(大手术)、严重感染、损伤、和有严重低血糖危险时用磺酰脲衍生物进行治疗是禁忌的。
双胍类的作用主要局限于抑制肝脏中的糖原异生(包括糖原分解)和加强葡萄糖的外周利用。它们还限制胰岛素的灭活。双胍类影响肝脏和肌肉中的碳水化合物代谢，在没有氧气的情况下增加葡萄糖利用(无氧糖酵解)，并从而可以引起乳酸水平增加和lactacidosis，主要对于心脏衰竭的患者而言不推荐这些化合物。
α-糖苷酶抑制剂限制多糖和寡糖的裂解，由此减少葡萄糖的形成和肠吸收并从而防止餐后高血糖的发展。然而，它们的给药可以引起消化不良。结果，约60％的患者不得不在给药的前三年内停用药物。
最近，出现了新的口服抗糖尿病药组类。苯基丙氨酸衍生物通过增强内源性胰岛素的组织敏感性起作用，因此它们也被称为胰岛素分泌原(secretogens)。氨基甲酰基苯甲酸类阻断胰岛中的功能上活性的β-细胞的细胞膜中的ATP依赖性钾通道，诱导它们去极化并打开钙通道，并由此诱导胰岛素分泌。
最有前途的药物是噻唑烷二酮类(或格列酮类)，其调节胰岛素敏感性基因的转录并参与脂肪和肌肉组织、以及肝脏中的葡萄糖水平控制和脂类代谢。因此，格列酮类使患者恢复对其自己的胰岛素的敏感性。血糖和甘油三酯含量恢复正常，消除了或至少减少了对外源性胰岛素的需要。格列酮类在耐受方面非常出色并且不会引起低血糖。然而，格列酮类给药引起体重增加，这本身又使糖尿病的过程变得复杂。另外，最近的数据证明，在服用Avandia(与格列酮类有关)的患者中，心肌梗塞的概率高43％，并且与未经治疗的组相比，在Avandia组中心肌梗塞后的致死率高64％(New England Journal of Medicine，v.356：2457-2471)。
假定上述属实，目前仍需要寻找新的抗糖尿病药。
目前，除了诸如磺酰脲衍生物或苯基丙氨酸、双胍和噻唑烷二酮类的已知的化合物分类之外，还有许多化合物具有抗糖尿病作用。例如，有被取代的苯基丙酸的衍生物(RU专利2300517和RU专利2303031)、六氢二氮杂
Figure GPA00001055668200031
酮的衍生物(RU专利2301803)、和噁唑酰基丙酸类的衍生物(RU专利2303593)等。
然而，由于许多所列举的具有抗糖尿病作用的化合物仍未通过临床试验，因此只能潜在地被认为是药物，我们选择已经证明抗糖尿病作用的二甲双胍(biguanid)作为最接近的类似物。例如，由国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)在1999年出版的“Desktop manual for diabetes mellitus type 2”将二甲双胍指定为推荐用于口服给药的降低葡萄糖药物的列表的第一位。
发明内容
本发明的技术成果是基于吲哚衍生物形成的新颖的药物组合物，所述吲哚衍生物具有抗糖尿病、降血胆固醇和降血糖作用，降低血脂水平并改善胰岛素抗性，并具有与传统使用的化合物不同的结构。这会使抗糖尿病药物的数目扩大。除了抗糖尿病作用之外，本发明的吲哚衍生物具有低毒性和良好的耐受性。
所述成果通过形成具有抗糖尿病、降血酯、降血胆固醇和降血糖作用的药物组合物来实现的，所述药物组合物用于制备片剂、颗粒、胶囊、悬浮液、溶液、或注射剂形式的药物，包含衍生自通式(I)的化合物或式I的化合物的水合物和/或药学可接受的盐作为活性物质：
Figure GPA00001055668200041
其中：
R1选自可能被取代的烷基、烷氧基、或环烷基，可能被取代的杂环基(heterocyclil)或可能被取代的芳基。作为取代基，为低级烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基或同时具有所列举的几种取代基。
R2为-H，-CH2N(R′R″)2；其中R′和R″彼此独立地为氨基的取代基，选自氢、可能被取代的烯、烷基或环烷基、烷氧基基团、可能被取代的杂环基、可能被取代的芳基，或R′和R″与它们所结合的氮原子一起形成胍基或可能被取代的氮杂杂环基。
R3为烷氧基基团、或OH，或R2和R3合起来形成可能被取代的噁嗪环；
R4选自氢、卤素、氰基基团、NO2-基团、三氟甲基、可能被取代的芳基或可能被取代的杂环基；
A为-S、SO、SO2
B为-(CH2)k-R5，其中R5为可能被取代的芳基、可能被取代的烷基或烷氧基、可能被取代的杂环基，
或者R5是以下类型的取代基：
Figure GPA00001055668200042
其中Rn1和Rn2也是如取代基R′和R″所定义的；
n＝0-1；k＝0-2，
以及药学可接受的载体和/或赋形剂。
所提及的对应于式I的化合物，包括其合成和理化性质，在文献中有所描述(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，No.2I，1995，p.51-53，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，JSTs 2；1995，p.5-8；Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，No.5，1988，p.565-569)以及在国际申请PCT/RU2007/000246中有所描述。本发明的所有最终化合物都是使用上述文献中描述的方法得到，或者可以使用类似的方法得到，例如有机化学领域技术人员已知的那些方法。然而，直到现在，尚不知道式I的化合物表现出抗糖尿病作用，这是由本发明的作者第一次指出的。在最普通的变体中，本发明公开了药物组合物，其包含有效量的通式I的化合物作为活性组分。
所提及的化合物可能具有不对称中心，因此，它们可以作为不同的对映异构体和非对映体存在。本发明还涉及包含式I的化合物的光学异构体、外消旋物、以及它们的混合物的药物组合物。“外消旋物”是指包含等量对映异构体对的混合物。
另外，本发明还包括包含前体药物的药物组合物。根据本发明，前体药物是通式I的化合物的衍生物，其自身具有相对弱的作用或没有作用。然而，在药物被摄取到生理条件中之后(例如，在其代谢过程中，由于溶剂分解、或通过某些其它机制)，它们可以转化为生物学活性的形式。
以下化合物最优选用作活性组分(化学式和简要描述在表1中给出，并且以便于在本发明的正文和制剂中的进一步描述)。
表1.本发明的化合物的结构式、名称和代号。
Figure GPA00001055668200051
Figure GPA00001055668200061
Figure GPA00001055668200081
Figure GPA00001055668200091
Figure GPA00001055668200101
本发明的式I的化合物可以用作药物组合物的活性组分，用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。
药物组合物的特定特征在于，可以使用式I的化合物或其药学可接受的盐和/或水合物作为活性物质。为了产生所述药物组合物，优选将活性物质与对该物质为惰性的赋形剂混合，随后制备片剂、颗粒、胶囊、悬浮液、溶液或稀释物，并将它们置于适合的包装中。
在患者中，包含式I的化合物作为活性成分的药物组合物的剂量可以取决于活性成分在身体内的治疗效能和生物利用度、它们的代谢和从身体排泄的速率来调整。另外，有效剂量还可以取决于患者的体重、年龄和性别，以及共存疾病的存在。成人的日剂量可以是10-1,000mg，优选50-250mg。根据医生的指导，这种药物可以一天服用几次，例如，一到五次、优选一到三次。
下面描述已经用于本发明说明书中的几个术语。
术语″烷基″是指包含一到二十个碳原子、优选一到十五个碳原子、更优选一到五个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃残基。
术语″烷氧基″是指RO-基团，其中R表示烷基。优选(但不限于所列举的变体)使用以下烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基。
术语″低级烷基″或″低级烷氧基″是用于命名其中碳部分包含一到七个、优选一到四个碳原子的基团。
术语″芳基″是指包括6到14个碳原子、主要是包含6到10个碳原子的单环或多环的芳香族系统。芳基可以包含一个或多个取代基，所述取代基可以是相同的或不同的。优选的变体是任选地被取代的苯基、任选地被取代的萘基。
术语“被取代的苯基”是指优选单取代或多取代的苯基基团，例如被卤素、羟基、低级烷基或环烷基、低级烷氧基、氨基基团、羟基基团等单取代、双取代或三取代，优选的取代基是卤素、低级烷基和/或低级烷氧基。
术语“被取代的萘基”是指优选包含(但不限于)诸如卤素、低级烷基和/或低级烷氧基的取代基的萘基基团。
术语“杂环基”是指可以是单环或多环的芳香族(杂芳基)或非芳香族(烷或烯)环状系统，包括3-14个碳原子、主要是5-6个碳原子，其中一个或几个碳原子被诸如氮、氧或硫的这样杂原子代替，可以通过在杂环基前面添加相应的前缀“氮杂”、“氧杂”或“硫杂”来强调杂原子。杂环基可以包含一个或几个取代基，所述取代基可以是相同的或不同的。优选的杂环基是吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、噻唑烷、四氢呋喃等。
术语“杂芳基”是指包括5到14个、优选5-10个碳原子的芳香族单环或多环体系统，其中一个或多个碳原子被诸如氮、氧或硫的杂原子代替。杂芳基也可以有一个或几个取代基，所述取代基可以是相同的或不同的。优选的杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、呋咱基或三唑基。
术语“药学可接受的盐”是指典型地用于这种目的的酸和碱的充分无毒的有机盐和无机盐。例如，这种盐可以基于所要求保护的化合物的游离碱与合适的有机酸或无机酸来得到。最优选的盐变体是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐(mesilates)、甲苯磺酸盐(tosilates)、柠檬酸盐、苯磺酸盐等(关于这种盐的性质的更详细说明可以在″Pharmaceutical Saits″，J.Pharm.Sci.1977，66：1-19中找到)。术语“药学可接受的盐”还包括药学可接受的溶剂合物，优选水合物。
术语“药物组合物”是指如下的组合物，其包括式I的化合物和如下组分的至少一种，所述组分选自药学可接受的和药学相容的载体、填料、赋形剂、溶剂或稀释剂、递送介质、防腐剂、稳定剂和其它靶向添加剂，例如在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(第二版，London：The Pharmaceutical Press；1994)中所述的。有可能与赋形剂一起使用润湿剂、乳化剂、增稠剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、延长递送的调节剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)、助悬剂(例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇醚(sorbitic ether)、微晶纤维素、偏铝酸(aluminum metahydroxide)、膨润土、以及这些物质的混合物)；诸如乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸钙这样的填料；诸如淀粉、海藻酸及其盐、硅酸盐这样的共混剂(blenders)；抗菌剂和抗真菌药(例如，对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、山梨酸)。
设计用于注射的组合物还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。以下可用作适合的载体、溶剂、稀释剂、和递送介质：水、乙醇、各种多元醇、以及水-醇、植物油和注射用有机混合醚(例如油酸乙酯)。
所述的赋形剂可以与其它活性成分组合使用，条件是它们不引起例如过敏性反应的副作用。
药物组合物可用于经口、舌下、肌肉内、静脉内、皮下、局部、或直肠给药。适合的标准剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、咀嚼胶、溶液或悬浮液、气雾剂、植入物、滴剂、栓剂、和膏剂。
以下实施例举例说明而非限制本发明。
实施例1.降血糖药物活性。
血糖变化是糖尿病治疗效力的主要指示。这就是为什么该参数允许评价药物组类作用并选择最有前途的化合物进行下一步工作。
用于测定抗糖尿病作用的药物组合物具有以下组成：活性化合物-1g，马铃薯淀粉-1g，水-100ml。
化合物抗糖尿病作用的比较使用四氧嘧啶糖尿病的标准模型和使用二甲双胍(metmorphin)作为对比药物进行。通过对禁食24小时的体重为180-200g的大鼠单次皮下注射剂量为150mg/kg的四氧嘧啶水合物(ICN Biomedicals，USA)的水溶液诱导四氧嘧啶糖尿病。研究了以下动物组：原样的大鼠、患糖尿病的未经治疗的大鼠、每天接受Polfa-Kutno Ltd.″二甲双胍的糖尿病大鼠(持续23天，200mg/kg)；每天接受上述药物组合物的糖尿病大鼠(持续20天)，所述药物组合物包含本发明所述的化合物：MC-200-MC-225作为活性组分。化合物在淀粉凝胶中以50mg/kg大鼠体重的剂量一天一次胃内给药。
假定预期的人用治疗剂量和以前测定的毒性剂量(所研究的化合物的LD50为约500-1,000mg/kg)来选择实验药物剂量。用于大鼠的二甲双胍的剂量从人用治疗剂量外推得到。药物给药从四氧嘧啶注射之后的第三天在血糖水平相对于对照值增加大约3倍时开始。每个组由20只动物组成，包括两种性别。得到的结果在表2中提供。
表2.糖尿病大鼠血液中的葡萄糖水平测定结果。
化合物代码   葡萄糖含量，mmol/l，在10天中   葡萄糖含量，mmol/l，在20天中
  MC-200   5.6±0.2   5.4±0.3
  MC-201   6.4±0.4   6.2±0.3
  MC-202   7.3±0.5   7.0±0.4
  MC-203   6.3±0.2   6.1±0.3
  MC-204   6.4±0.3   6.2±0.3
  MC-205   8.4±0.6   8.1±0.5
  MC-206   11.2±0.7   10.8±0.6
  MC-207   5.5±0.2   5.0±0.3
  MC-208   9.8±0.4   9.5±0.4
  MC-209   5.6±0.3   5.4±0.5
  MC-210   5.4±0.2   5.3±0.3
  MC-211   5.0±0.2   4.8±0.2
  MC-212   5.2±0.3   5.1±0.3
  MC-213   5.8±0.4   5.5±0.3
  MC-214   10.2±0.8   9.9±0.7
化合物代码   葡萄糖含量，mmol/l，在10天中   葡萄糖含量，mmol/l，在20天中
  MC-215   5.6±0.2   5.4±0.3
  MC-216   8.4±0.4   8.1±0.4
  MC-217   5.2±0.2   4.8±0.3
  MC-218   7.2±0.4   7.1±0.4
  MC-219   9.3±0.6   9.0±0.5
  MC-220   5.9±0.2   5.8±0.2
  MC-221   7.3±0.4   7.2±0.4
  MC-222   6.4±0.3   6.2±0.3
  MC-223   8.4±0.6   8.2±0.6
  MC-224   6.5±0.4   6.3±0.3
  MC-225   8.2±0.5   7.9±0.4
  二甲双胍   6.6±0.3   6.4±0.3
  原样的大鼠   4.5±0.2   4.2±0.2
  未经治疗的糖尿病大鼠   16.2±0.6   18.6±1.2
基于所得到的数据，我们选择几种活性化合物进行更详细的分析。
实施例2.包含一种通式I的化合物作为活性物质的药物组合物的抗糖尿病、降血脂和降血胆固醇活性。
用于测定抗糖尿病作用的药物组合物具有与实施例I中给出的相同的组成。
如实施例I中所述，化合物的抗糖尿病作用的比较使用四氧嘧啶糖尿病的标准模型和使用二甲双胍作为对比药物进行。
在实验过程中，使用普遍接受的技术(Laboratory methods ofstudies in clinical practice，V.V.Menshikov，Ed.，Moscow，″Medicine″，1987)记录以下参数：动物的一般状况、饮水量、体重、葡萄糖水平、总脂质、甘油三酯、血清的血液胆固醇、和糖基化的血红蛋白。患有实验糖尿病的白色大鼠的碳水化合物和脂质代谢的积分值在表3、4、5和6中提供。
表3
表4
Figure GPA00001055668200161
*-表示与未经治疗的动物组相比具有显著差异(p＜0.05)。
表5
Figure GPA00001055668200162
表6
Figure GPA00001055668200171
*-表示与未经治疗的动物组相比具有显著差异(p＜0.05)。
结果表明，所研究的所有药物都在中等糖尿病期间产生显著的治疗作用，药物的效力与二甲双胍的效力相当或者在一些情况中甚至超过二甲双胍的效力。用所述药物治疗的所有动物都表现出血糖水平降低和脂类代谢值正常化。这也通过胰腺的组织学检查得以证实。
实施例3.胰腺的组织学检查。使用标准技术对胰腺切片进行苏木精-曙红和醛复红染色来进行胰腺结构的组织学检查。用以举例说明本实施例的经过染色的胰腺切片的照片在图1-9中提供。
附图简述：
图1：大鼠中的四氧嘧啶糖尿病，第10天。Langerhans胰岛结构退化。苏木精-曙红染色，放大倍率40x7。
图2：大鼠中的四氧嘧啶糖尿病，第10天。Langerhans胰岛结构破坏。细胞溶解且细胞核数目减少。苏木精-曙红染色，放大倍率40x7。
图3：Langerhans胰岛的正常结构，第10天。苏木精-曙红染色，放大倍率40x7。
图4：原样大鼠的胰腺Langerhans胰岛的正常结构，第20天。醛复红染色，放大倍率20x7。
图5：在二甲双胍治疗之后20天中的实验大鼠的胰腺Langerhans胰岛的恢复。细胞和细胞核数目增加。苏木精-曙红染色，放大倍率40x7。
图6：在MC-200药物治疗之后20天中的实验大鼠的胰腺Langerhans胰岛的恢复。细胞和细胞核数目增加。苏木精-曙红染色，放大倍率40x7。
图7：在MC-217药物治疗之后20天中的实验大鼠的胰腺Langerhans胰岛的恢复。细胞和细胞核数目增加。苏木精-曙红染色，放大倍率40x7。
图8：在二甲双胍治疗之后20天中的实验大鼠的胰腺Langerhans胰岛的恢复。细胞和细胞核数目增加。醛复红染色，放大倍率20x7。
图9：在MC-217药物治疗之后20天中的实验大鼠的胰腺Langerhans胰岛的恢复。小岛大小、细胞数目和合成胰岛素的细胞数目显著增加。醛复红染色，放大倍率20x7。
实施例4.用于制备片剂的药物组合物生产
生产包含0.5kg的MC-200化合物、2.26kg的马铃薯淀粉、5.5g的聚乙烯基吡咯烷酮、11.5g的甲基纤维素、7g硬脂酸钙和0.10g硬脂酸的混合物。将这个经过混合的物质用于片剂制备。
根据本发明，以同样的方式生产包含其它化合物作为活性成分的片剂形式的药物组合物。
实施例5.用于制备包含100mg活性物质的胶囊的药物组合物生产
小心地将100g的MC-217化合物、28g的马铃薯淀粉、59g的微晶纤维素、2g的二氧化硅、9g的collidone 25、和2g的硬脂酸钙混合。将粉末状混合物以200mg填装在适合大小的胶囊中。
实施例6.制备用于注射的药物组合物。将1g的MC-212化合物与100ml的现成的0.9％氯化钠溶液混合。将溶液过滤并将制成的产物分配到安瓿中并用于肌肉内和静脉内注射。

Claims (13)

1.具有抗糖尿病、降血脂、降血糖和降血胆固醇作用的药物组合物，包含有效量的通式(I)的化合物或式(I)的化合物的水合物和/或药学可接受的盐作为活性物质：
其中：
R1是取代基，选自任选地被取代的烷基，烷氧基或环烷基，任选地被取代的杂环基或任选地被取代的芳基，作为取代基，可以使用低级烷基，卤素，烷氧基，羟基基团、氨基基团或一次几种使用所列举的取代基；
R2-H，-CH2N(R′R″)2；其中R′和R″彼此独立地为氨基基团的取代基，选自氢、任选地被取代的烯烃、烷基或环烷基、烷氧基基团、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基，或者R′和R″与它们所结合的氮原子一起形成胍基或任选地被取代的氮杂杂环基；
R3为烷氧基基团或OH，
或者R2和R3合起来形成任选地被取代的噁嗪环；
R4为取代基，选自氢、卤素、氰基基团、NO2基团、三氟甲基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；
A-S、SO、SO2
B-(CH2)k-R5，
其中R5为任选地被取代的芳基、任选地被取代的烷基或烷氧基、任选地被取代的杂环基，或R5是以下类型的取代基：
Figure FPA00001055668100021
其中Rn1和Rn2也是如取代基R′和R″所定义的；
n＝0-1；k＝0-2，
以及药学可接受的载体和/或赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物，其包含1-甲基-2-苯硫基甲基-3-乙氧甲酰基-4-二甲基氨基甲基-5-羟基-6-溴吲哚盐酸盐作为活性组分：
3.权利要求1的药物组合物，其包含1-甲基-2-吡咯烷基-1-甲基-3-乙氧甲酰基-5-羟基-6-(吡啶-3-基)吲哚或其药学可接受的盐和/或水合物作为活性组分：
Figure FPA00001055668100023
4.权利要求1的药物组合物，其包含1-甲基-2-吡咯烷子基甲基-3-乙氧甲酰基-4-二甲基氨基甲基-5-羟基-6-(吡啶-3-基)吲哚或其药学可接受的盐和/或水合物作为活性组分：
Figure FPA00001055668100031
5.权利要求1的药物组合物，其包含1-甲基-2-二甲基氨基甲基-3-乙氧甲酰基-4-吡咯烷子基甲基-5-羟基-6(吡啶-3-基)吲哚或其药学可接受的盐和/或水合物作为活性组分：
Figure FPA00001055668100032
6.权利要求1的药物组合物，其包含甲基-2-B-萘基硫甲基-3-乙氧甲酰基-4-二甲基氨基甲基-5-羟基-6-溴吲哚或其药学可接受的盐和/或水合物作为活性组分：
Figure FPA00001055668100033
7.权利要求1的药物组合物，其包含9-乙氧甲酰基-2，7-二甲基-5-吡啶-3-基-8-[(吡咯烷-1-基)甲基]-1，2，3，7-四氢[1，3]噁嗪并[5，6-e]吲哚或其药学可接受的盐和/或水合物作为活性组分：
Figure FPA00001055668100041
8.权利要求1的药物组合物，其包含选自以下组的化合物或它们药学可接受的盐和/或水合物作为活性组分：1-甲基-2-苯基磺酰基甲基-3-乙氧甲酰基-4-二甲基氨基甲基-5-羟基-6-溴吲哚、或1-甲基-2-苯基亚磺酰基甲基-3-乙氧甲酰基-4-二甲基氨基甲基-5-羟基-6-溴吲哚、或1-甲基-2-苯基磺酰基甲基-3-乙氧甲酰基-5-羟基-6-溴吲哚、或1-甲基-2-苯基亚磺酰基甲基-3-乙氧甲酰基-5-羟基-6-溴吲哚。
9.用于生产权利要求1的药物组合物的方法，其包括如下步骤：将活性物质与对该活性物质为惰性的填料和/或稀释剂混合，随后制备片剂、颗粒、胶囊、悬浮液、溶液或稀释物，并将它们包装在适合的包装中，特征在于，将式I的化合物或其外消旋物、或光学异构体、或药学可接受的盐和/或水合物用作活性物质。
10.通过对患者给予权利要求1的药物组合物来治疗和预防糖尿病的方法。
11.通过对患者给予权利要求1的药物组合物来治疗和预防低血脂症的方法。
12.通过对患者给予权利要求1的药物组合物来治疗和预防低血糖症的方法。
13.通过对患者给予权利要求1的药物组合物来治疗和预防低胆固醇血症的方法。
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