KR20040094161A - 지방세포 분화저해 활성을 가져 비만예방 및 치료효과를보이는 프로토베르베린 유도체 - Google Patents

지방세포 분화저해 활성을 가져 비만예방 및 치료효과를보이는 프로토베르베린 유도체 Download PDF

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주식회사 엠디바이오알파
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    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine

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Abstract

본 발명은 하기의 <화학식 1>로 표시되는 알카로이드 화합물인 프로토베르베린 (Protoberberine) 유도체에 관한 것으로 지방세포 (3T3-L1 과 F442A 세포)의 분화과정을 저해함으로써 비만의 원인이 되는 지방대사물의 축적을 저해하여 비만예방 및 치료효과를 나타내며 또한, 혈당의 수치를 효과적으로 저감시킴으로써 당뇨의 예방 및 치료에도 효과를 나타낸다.
<화학식 1>
상기의 <화학식 1>의 점선 부분은 하기의 <화학식 2>와 같은 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 (5,6-Dihydro-dibenzo-[a,g]quinolizium) 또는 <화학식 3>과 같은 5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진 (Dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizin) 중 어느 한가지를 의미한다.
<화학식 2>
<화학식 3>
이들 <화학식 1>, <화학식 2>, <화학식 3>에서, R1, R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소수 1～6의 알킬기, 히드록시, 탄소수 1～6의 알콕시기, 또는 R1, R2가 동시에 메틸렌디옥시기를 의미하며;
R3, R4는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소수 1～4의 알킬기 또는 할로알킬기, 페닐기 또는 할로겐, 알킬기 등이 치환된 페닐기를 의미하며;
R5, R10은 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소수 1～10의 알킬기 또는 할로알킬기, 탄소수 1～10의 알켄기 또는 할로알켄기, 탄소수 5～7의 씨클로알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐 탄소수 1～5의 알킬기, 탄소수 1～5의 알킬카르보닐 탄소수 1～5의 알킬기를 의미하며;
R6, R7은 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 히드록시, 탄소수 1～5의 알킬기 또는 할로알킬기, 탄소수 1～12의 알콕시기, 치환된 페닐메틸, 치환된퓨릴메틸, 치환된 트리아조일메틸, 퀴놀린닐메틸, 또는 R1, R2가 동시에 메틸렌디옥시기 등을 의미하며;
R8, R9는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 히드록시, 탄소수 1～5의 알킬기 또는 할로알킬기, 탄소수 1～5의 알콕시기를 의미하며;
X-는 <화학식 2>에서의 암모늄 양이온과 짝을 이루는 음이온을 의미한다.

Description

지방세포 분화저해 활성을 가져 비만예방 및 치료효과를 보이는 프로토베르베린 유도체 {Protoberberine inducer, which reveals treatment effect and the prevention of obesity by inhibiting fat cell differentiation}
본 발명은 지방세포 (3T3-L1 과 F442A cell) 분화를 저해하는 활성을 가지는 프로토베르베린 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는,지방세포(3T3-L1 과 F442A cell)의 분화과정을 저해하여 비만의 원인이되는 지방대사물의 축적을 억제하는 활성물질로 분리한 상기 화학식 1로 표시되는 베르베린 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 유도체들은 지방세포 분화를 저해함으로써 비만예방 및 치료효과를 나타낸다.
최근 경제발전에 따른 생활수준의 향상으로 인하여 위생환경이 개선되고 잦은 인스턴트 음식물 섭취와 육식위주의 식생활 변화 등은 과다한 열량의 섭취를 유발한다. 그러나, 이러한 현대인의 식생활 변화는 턱없이 부족한 운동 등으로 인하여 소모열량이 적기 때문에 빠른 비만인구의 증가경향을 보이고 있다. 비만은 단순히 외형상의 문제 뿐 만 아니라 비만이 지속됨으로써 여러 가지 질환, 즉, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 관상동맥질환 등과 같은 성인성 질병을 비롯하여 유방암, 자궁암 및 대장암 등을 야기하는 것으로 보고되면서 이제는 치명적인 질병 중 하나로 취급되고 있다 [J. Biol. Chem., 273, 32487 ∼ 32490 (1998); Nature, 404, 652 ∼ 660 (2000)].
현재 비만을 치료하는 치료제로는 크게 중추 신경계에 작용하여 식욕에 영향을 주는 약제와 위장관에 작용하여 흡수를 저해하는 약물로 나누어 볼 수 있다. 중추 신경계에 작용하는 약물로는 각각의 기전에 따라 세로토닌(5HT) 신경계를 저해하는 펜플루라민, 덱스펜플루라민 등의 약물, 노르아드레날린 신경계를 통한 에페드린 및 카페인 등의 약물 및 최근에는 세로토닌 및 노르아드레날린 신경에 동시 작용하여 비만을 저해하는 시부트라민 등의 약물들이 시판되고있다. 이외에도, 위장관에 작용하여 비만을 저해하는 약물로는 대표적으로 췌장에서 생성되는 리파제를 저해하여 지방의 흡수를 줄여줌으로써 최근 비만 치료제로 허가된 오를리스타트 등이 있다. 그러나, 기존에 사용되어온 약물 중 펜플루라민 등은 원발성 폐고혈압이나 심장 판막병변과 같은 부작용을 일으켜 최근에 사용이 금지되었으며, 다른 약물들도 혈압감소나 유산산혈증 등의 문제점이 발생하여 심부전, 신질환 등의 환자에는 사용하지 못하는 문제점이 있다.
따라서, 부작용이 적으며 보다 나은 비만 치료 및 예방법을 찾기 위하여 지방세포분화 억제제를 탐색하게 되었다. 즉, 지방세포의 형성 과정에 밀접한 관련이 있으나 신경계에 작용하지 않을 가능성이 높은 새로운 약물을 검색하고 동정한 것이다.
지방세포에 저장된 지방은 체내의 중요한 에너지원으로 사용된다. 그러나, 비만이 진행됨에 따라 지방세포는 수적 증가가 일어날 뿐 만 아니라 과다한 지방세포의 분화에 의한 다량의 트리글리세라이드 합성으로 지방세포의 크기증가를 포함한 형태적 변화와 여러 유전자 발현의 변화를 동반한다. 지방세포의 크기증가는 잉여 에너지를 중성지방의 형태로 합성 및 저장함으로써 유도된다. 한편, 지방의 저장에 따라 지방세포의 크기증가는 그 직경이 약 20배까지 늘어날 수 있으며 그 결과 세포 용적은 수천 배까지 증가되는 것으로 알려져 있다. 이러한, 지방세포의 크기는 일반적으로 식사 조절로 가능하지만 새로운 지방전구세포가 지방세포로 분화되는 과정은 식사조절로는 효과가 없기때문에 비만의 근본적 치료 또는 억제를 제어하기 위해서는 지방세포의 분화과정을 조절하는 것이 중요하다. 지방세포 분화는 인슐린이나 인슐린 성장인자-I (insulin like growth factor-1), 성장호르몬 등의 자극에 의하여 촉진되며 이 과정에 CCAAT enhancer-binding protein-β(C/EBPβ), peroxisome proliferator-activated receptor (PPARr)등의 전사인자들의 증가가 관찰된다. 이들, 전사인자들은 지방세포 조절인자와더불어 지방세포의 분화를 촉진시키며 Glycerol-3-phosphate dehydrogenase (GPDH)나 지방산 생합성효소 (fatty acid synthase)과 같은 효소들의 발현량이 증가한다.
그러므로 지방세포의 분화를 저해하여 생성되는 지방세포의 수를 조절하고, 그에 따라 축적되는 여분의 에너지를 조절한다는 아이디어를 바탕으로하여 지방세포 분화를 저해하는 물질들을 탐색하고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있다.
다른 한편으로, 본 발명에 따른 유도체들은 당뇨예방 및 치료효과를 나타낸다.
최근, 경제 발전에 따른 생활 수준의 향상으로 인하여 생활 여건이 향상되면서 운동 부족 현상이 초래되고 또한 전반적인 식생활의 향상으로 섭취 열량이 크게 증가하여 심각한 비만이 발생하며 이에 따라 야기 되는 제 2형 당뇨병이 증가하고 있다. 당뇨병이 오래지속되면 혈당의 증가 이외에도 혈중 지질 농도가 증가하여 동맥 경화, 관상 심장 질환 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신장 및 망막 질환등의 합병증을 유발하므로 이의 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
현재, 인슐린 저항성(insulin resistance)이 제 2형 당뇨병의 가장 중요한 병리 기전으로 인식되고 있으며 이는 체내 인슐린이 충분하다 해도 당을 제대로 활용하지 못하는 현상을 의미하고 있으며 이를 치료하기 위해 다양한 혈당 강하제가 사용되고 있다. 혈당 강하제는 치료기전 및 작용 약물의 작용점에 따라 다음의 경우로 분류된다.
1) 설포닐우레아 계통은 주로 췌장의 베타 세포 안에 있는 인슐린을 함유한 과립포의 이동을 촉진하여 간접적으로 인슐린을 분비 시키는 약물이며 저혈당 유발 등의 심각한 부작용이 보고 되고 있으나 최근에는 부작용을 최소화한 약물이 개발되어지고 있다.
2) 비구아나이드 계통 약물은 근육세포로 당을 이동시키고 간에서 당의 합성(gluconeogenesis)을 억제하는 약물로 저혈당을 일으키지 않는 장점을 갖고 있으나 고령자와 심 혈관 질환 환자에게는 사용시는 주의가 요구되고 있다.
3) 알파-글루코시다아제 저해제는 소장에서 포도당을 만드는 효소 활동을 억제 시켜 식후에 일시적으로 혈당이 급상승하는 것을 막아주고, 부작용이 심하지 않은 편이어서 경증 당뇨병 치료에 이용된다.
4) 최근에는, 지방세포의 분화에 관계되는 피피에알 감마를 활성화하는 피페리디온계 약물도 개발되고 있다.
이러한 경구용 혈당 강하제 만으로는 혈당이 효과적으로 떨어지지 않고 이미 알려진 대부분의 약물에서 부작용이 나타나므로 보다 안전한 당뇨병 치료제 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 지방세포분화를 억제하여 비만 예방 및 치료효과와 당뇨 예방 및 치료효과를 나타내는 <화학식 1>로 표시되는 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 (5,6-Dihydro-dibenzo-[a,g]quinolizium) 또는 5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진(Dihydro-6H-dibenzo [a,g]quinolizin) 유도체, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
<화학식 1>
상기의 <화학식 1>의 점선 부분은 하기의 <화학식 2>와 같은 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움(5,6-Dihydro-dibenzo-[a,g]quinolizium) 또는 <화학식 3>과 같은 5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진(Dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizin) 중 어느 한가지를 의미한다.
<화학식 2>
<화학식 3>
이들 <화학식 1>, <화학식 2>, <화학식 3>에서, R1, R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소수 1～6의 알킬기, 히드록시, 탄소수 1～6의 알콕시기, 또는 R1, R2가 동시에 메틸렌디옥시기를 의미하며;
R3, R4는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소,탄소수 1～4의 알킬기 또는 할로알킬기, 페닐기 또는 할로겐, 알킬기 등이 치환된 페닐기를 의미하며;
R5, R10은 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소수 1～10의 알킬기 또는 할로알킬기, 탄소수 1～10의 알켄기 또는 할로알켄기, 탄소수 5～7의 씨클로알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐 탄소수 1～5의 알킬기, 탄소수 1～5의 알킬카르보닐 탄소수 1～5의 알킬기를 의미하며;
R6, R7은 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 히드록시, 탄소수 1～5의 알킬기 또는 할로알킬기, 탄소수 1～12의 알콕시기, 치환된 페닐메틸, 치환된 퓨릴메틸, 치환된 트리아조일메틸, 퀴놀린닐메틸, 또는 R1, R2가 동시에 메틸렌디옥시기 등을 의미하며;
R8, R9는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소,히드록시, 탄소수 1～5의 알킬기 또는 할로알킬기, 탄소수 1～5의 알콕시기를 의미하며;
X-는 <화학식 2>에서의 암모늄 양이온과 짝을 이루는 음이온을 의미한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기의 유도체를 약학적 유효량 함유하는 비만의 치료제 조성물 및 이들을 사용하는 방법을 제공하는데 있다.
이하 본 발명을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
본 발명에 있어서 상기의 <화학식 1>로 표시되는 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움(5,6-Dihydro-dibenzo-[a,g]quinolizium) 또는 5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진(Dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizin) 유도체는 <화학식 4>와 같은 다양한 식물체에게서 발견되는 베르베린(Berberine), 파마틴(Palmatine), 콥티신(Coptisine) 등으로부터 일반적으로 널리 알려진 방법에 준하여 다양한 유도체를 합성하거나 미국특허 3,835,140의 방법에 준하여 다양한 유도체를 합성하여 본 실험에 사용했는데 이들의 유도체를 합성하는 과정의 근간을 설명하면 다음과 같다.
<화학식 4>
여기서,베르베린은 Ra, Rb가 동시에 -CH2-,Rc=CH3, Rd=CH3인 경우이며,파마틴은 Ra=CH3, Rb=CH3, Rc=CH3, Rd=CH3인 경우이며,콥티신은 Ra, Rb가 동시에 -CH2-이고 Rc, Rd도 동시에 -CH2-인 경우이다.
이들 베르베린 유도체와는 기본적인 구조는 같으나 아민의 산화정도가 다른 물질로 <화학식 5>와 같은 코라린(Coralyne)도 식물체에서 발견된다. 코라린의 구조적 특징은 파마틴의 구조과 거의 같은데, 이러한 사실로 미루어볼 때 코라린의 생합성 과정도 파마틴과 같을 것으로 추정된다.
<화학식 5>
본 발명에서 말하는 <화학식 2>와 <화학식 3>과 같은 유도체들은 대부분 베르베린으로부터 비교적 쉽게 합성할 수 있는데, 이는 베르베린의 화학적 구조의 기본 골격인 디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움(5,6-Dihydro-dibenzo-[a,g]quinolizium)의 구조적 특징 때문에 디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움의 2, 3, 8, 9, 10, 13 위치로 다양한 치환기를 비교적 쉽게 도입할 수 있기 때문에 가능하다. 이를 보다 자세히 설명하자면, 우선 디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움의 2, 3, 9, 10 위치로 다양한 치환기를 도입하는 경우에 〈반응식 1〉과 같이 베르베린 또는 그 유도체를 염화알루미늄(AlCl3)과 같은 루이스 산, 또는 열분해 반응에 의해서 2, 3, 9, 10 위치의 알콕시기 중의 일부 혹은 전부가 분해하여 히드록시기로 변환된다. 이때, 반응 시간, 반응 온도, 루이스산의 종류에 따라서 이들 알콕시기를 분해하는 정도, 분해되는 위치를 임의로 조절할 수 있다. 이 과정에서 생성된 히드록시기는 다양한 친전자체(electrophile)와 반응시킴으로써 다양한 종류의 치환기를 도입한 유도체를 합성할 수 있다.
〈반응식 1〉
베르베린을 비롯한 디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 유도체의 경우에는 7, 8 위치에 이미늄(Iminium) 결합이 있기 때문에 친핵체와 쉽게 반응할 수 있는 화학적 특성이 있다. 따라서, 베르베린 또는 그 유도체는 〈반응식 2〉와 같이 다양한 친핵체(Nucleophile)와의 반응을 통해서 8 위치로 다양한 치환기를 직접 도입한 5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진(Dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizin) 유도체를 합성하였다.
〈반응식 2〉
베르베린과 같은 디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움의 13 위치에 치환기를 도입하기 위해서는 먼저 〈반응식 2〉의 방법에 따라서 아세톤과 같은 케톤을 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 8-케톤일(ketonyl) 화합물을 얻는다. 이렇게 해서 형성된 유도체는 일종의 엔아민(enamine) 구조이기 때문에 〈반응식 3〉과 같이 친전자체(electrophile)를 사용하여 13 위치로 다양한 치환기를 도입할 수 있다. 이때, 13 위치에 치환기를 도입하는 과정에서 친전자체와의 반응에 연이어 8 위치에 도입했던 케톤(Ketone)기도 함께 제거되기 때문에 13 위치로의 다양한 치환기의 도입과 동시에 디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 구조가 다시 생성된다.
〈반응식 3〉
이때, 앞서 설명한 〈반응식 1〉, 〈반응식 2〉, 〈반응식 3〉의 방법에 준하여 2, 3, 8, 9, 10, 13 위치에 다양한 치환기를 도입하는 과정은 순서를 달리해도 무방하다. 따라서 이들 과정을 적절히 활용함으로써 다양한 베르베린 유도체를 합성할 수 있는데, 하기의 표1과 표2에 명시된 본 발명의 유도체 대부분은 이들 과정을 선별적으로 활용함으로써 비교적 쉽게 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움(5,6-Dihydro-dibenzo-[a,g]quinolizium) 유도체를 합성하였다.
이하 앞서 설명한 〈반응식 1〉, 〈반응식 2〉, 〈반응식 3〉의 방법에 준하여 합성한 본 발명의 유도체들에 대한 대표적인 합성예를 제시한다.
합성예 1: 8-아세토닐디히드로베르베린의(2,3-메틸렌디옥시-9,10-디메톡시-8-아세토닐-5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진) 합성
베르베린 100g을 물 100ml와 아세톤 500ml의 혼합용액에 넣고 세차게 교반하면서 상온에서 50%의 수산화나트륨 용액 20ml을 천천히 가하고 30분 더 교반시킨다. 반응에서 생성된 침전물을 여과한 다음 메탄올을 사용하여 재결정하여 갈색의 고체 52.1g을 얻었다.
합성예 2: 8-아세토닐디히드로팔마틴의(2,3-디메톡시-9,10-디메톡시-8-아세토닐-5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진) 합성
팔마틴 50g을 물 30ml와 아세톤 200ml의 혼합용액에 넣고 세차게 교반하면서 상온에서 50%의 수산화 나트륨 용액 10ml을 천천히 가하고 1시간 더 교반시킨다. 반응에서 생성된 침전물을 여과한 다음 메탄올을 사용하여 재결정하여 갈색의 고체 27.6g을 얻었다.
합성예 3: 13-에틸베르베린(2,3-메틸렌디옥시-9,10-디메톡시-13-에틸-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 아이오다이드)의 합성
합성예 1에서 합성한 8-아세토닐디히드로베르베린 2g과 요오드화 에탄(EtI) 50ml을 200ml의 아세토니트릴에 녹인 후 5시간 동안 환류시켰다. 반응용액 중에서 녹지 않은 부산물을 여과하여 제거한 용액을 감압 증류하여 농축한 다음 이를 메탄올을 사용하여 재결정하여 노란색의 고체 0.96g을 얻었다.
합성예 4: 13-프로필팔마틴(2,3-디메톡시-9,10-디메톡시-13-프로필-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 브로마이드)의 합성
합성예 2에서 합성한 8-아세토닐디히드로팔마틴 1.2g과 브로모 프로판(PrBr) 10ml을 100ml의 아세토니트릴에 녹인 후 5시간 동안 환류시켰다. 반응용액 중에서 녹지 않은 부산물을 여과하여 제거한 용액을 감압 증류하여 농축한 다음 이를 메탄올로 재결정하여 노란색의 고체 0.46g을 얻었다.
합성예 5: 13-벤질베르베린(2,3-메틸렌디옥시-9,10-디메톡시-13-벤질-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 클로라이드)의 합성
8-아세토닐디히드로베르베린 2g과 벤질클로라이드 10ml을 200ml의 아세토니트릴에 녹인 후 5시간 동안 환류시켰다. 반응 용액 중에 녹지 않은 부산물을 여과하여 제거한 용액을 감압 증류하여 농축한 다음 이를 메탄올을 사용하여 재결정하여 노란색의 고체 0.65g을 얻었다.
베르베린 또는 팔마틴을 사용하여 합성예 1, 2, 3, 4, 5의 방법에 준하여 다양한 친전자체 물질(electrophile)과 반응시킴으로써 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 구조의 13 위치에 다양한 치환기를 도입한 유도체 화합물 4～99를 합성하였다.
합성예 6: 9-에톡시베르베린(2,3-메틸렌디옥시-9-에톡시-10-메톡시-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 아이오다이드)의 합성
베르베린 3g과 요오드화 에탄(EtI) 2ml를 디메틸포름아아미드(DMF) 100ml에 녹인 다음 이를 고압 유리 반응기(Pressure Bottle)에 넣고 밀봉한 다음 120℃에서 5시간 동안 세차게 교반시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 이를 감압 증류하여 농축시킬 때 생성된 고형물을 에테르를 사용하여 잘 세척한다. 이렇게 해서 얻은 고체를 클로르포름과 메탄올을 사용하여 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 9-에톡시베르베린 아이오다이드 2.5g을 얻었다.
합성예 7: 9-벤질옥시베르베린(2,3-메틸렌디옥시-9-벤질옥시-10-메톡시-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 클로라이드)의 합성
베르베린 3g과 벤질클로라이드 5ml를 디메틸포름아아미드(DMF) 100ml에 녹인 다음 이를 120℃에서 5시간 교반시키며 반응시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 이를 감압 증류하여 농축시킴으로써 생성된고체를 에테르를 사용하여 세척한다. 이렇게 해서 얻은 고체를 클로르포름과 메탄올을 사용하여 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 9-벤질옥시베르베린 클로라이드 2.1g을 얻었다.
합성예 8: 9-에톡시팔마틴(2,3-디메톡시-9-에톡시-10-메톡시-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 아이오다이드)의 합성
팔마틴 1.3g과 요오드화 에탄(EtI) 2ml를 디메틸포름아아미드(DMF) 100ml에 녹인 다음 이를 고압 유리 반응기(Pressure Bottle)에 넣고 밀봉한 다음 120℃에서 5시간 동안 세차게 교반시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 이를 감압 증류하여 농축시킬 때 생성된 고형물을 에테르를 사용하여 잘 세척한다. 이렇게 해서 얻은 고체를 클로르포름과 메탄올을 사용하여 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 9-에톡시베르베린 아이오다이드 0.87g을 얻었다.
베르베린 또는 팔마틴을 사용하여 합성예 6, 7, 8의 방법에 준하여 다양한 친전자체 물질(electrophile)과 반응시킴으로써 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 구조의 9 위치에 다양한 치환기를 도입한 유도체 화합물 100～122, 198～204, 267～298, 373～380을 합성하였다.
합성예 9: 9-벤질옥시-13-에틸베르베린(2,3-메틸렌디옥시-9-벤질옥시-10-메톡시-13-에틸-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 클로라이드)의 합성
합성예3에서 합성한 13-에틸베르베린 1g과 벤질클로라이드 2ml를 디메틸포름아아미드(DMF) 50ml에 녹인 다음 이를 120℃에서 5시간 교반시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후 이를 감압 증류하여 농축시킴으로써 생성된 고체를 에테르를 사용하여 세척한다. 이렇게 해서 얻은 고체를 클로르포름과 메탄올을 사용하여 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 9-벤질옥시-13-에틸베르베린 클로라이드 0.45g을 얻었다.
합성예 10: 9-벤질옥시-13-프로필팔마틴(2,3-디메톡시-9-벤질옥시-10-메톡시-13-프로필-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 클로라이드)의 합성
합성예4에서 합성한 13-프로필팔마틴 1g과 벤질클로라이드 3ml를 디메틸포름아아미드(DMF) 50ml에 녹인 다음 이를 120℃에서 5시간 교반시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후 이를 감압 증류하여 농축시킴으로써 생성된 고체를 에테르를 사용하여 세척한다. 이렇게 해서 얻은 고체를 클로르포름과 메탄올을 사용하여 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 9-벤질옥시-13-프로필팔마틴 클로라이드 0.34g을 얻었다.
합성예 11: 9-디메틸아미노카르보닐옥시-13-벤질베르베린(2,3-메틸렌디옥시-9-디메틸아미노카르보닐옥시-10-메톡시-13-벤질-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 클로라이드)의 합성
13-벤질베르베린 3g과 디메틸아미노카르보닐클로라이드 3ml를 디메틸포름아아미드(DMF) 100ml에 녹인 다음 이를 120℃에서 5시간 교반시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 이를 감압 증류하여 농축시킴으로써 생성된 고체를 에테르를 사용하여 세척한다. 이렇게 해서 얻은 고체를 클로르포름과 메탄올을 사용하여 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 9-디메틸아미노카르보닐옥시-13-벤질베르베린 아이오다이드 0.75g을 얻었다.
이들 합성예 9, 10, 11의 방법에 준하여 다양한 친전자체 물질(electrophile)과 반응시킴으로써 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 구조의 9, 13 위치에 다양한 치환기를 도입한 유도체화합물 123～197, 205～266, 299～372, 381～442를 합성하였다.
합성예 12: 2,3,9,10-테트라히드록시 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 클로라이드의 합성
베르베린 15g과 무수염화알루미늄 75g을 o-자일렌 1리터에 넣고 5시간 동안 환류시켰다. o-자일렌을 감압증류하여 제거한 다음 1.5N 염산 1리터를 가하고서 1시간 더 환류시킨 다음 반응 용액을 냉각시킨 후 생성된 침전물을 여과하여 메탄올로 재결정하여 오렌지색의 고체 4.3g을 얻었다.
합성예 13: 2,3,9,10-테트라에톡시-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 아이오다이드의 합성
합성예 12에서 합성한 2,3,9,10-테트라히드록시 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 클로라이드2.4g과 에틸아이오다이드 10g을 아세토니트릴 100ml에 녹인 다음 탄산칼륨 5.0g을 가하고 5시간 동안 세차게 교반시키면서 환류시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후 여과하여 용매에 녹지 않은 고체를 제거한 다음 용액을 감압 증류함으로써 농축시켜 얻은 고체를 클로르포름과 메탄올을 사용하여 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 노란색의 고체 1.7g을 얻었다.
합성예 14: 2,3,9,10-테트라히드록시-13-에틸-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 클로라이드의 합성
합성예 3에서 합성한 13-에틸베르베린 3.5g과 무수염화알루미늄 5.6g을 o-자일렌 200ml에 넣고 5시간 동안 환류시켰다. o-자일렌을 감압증류하여 제거한 다음 1.5N 염산 100ml를 가하고서 1시간 더 환류시킨 다음 반응 용액을 냉각시켰다. 이때, 생성된 침전물을 여과하여 메탄올로 재결정하여 오렌지색의 고체 1.8g을 얻었다.
합성예 15: 2,3,9,10-테트라에톡시-13-에틸-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 요오드의 합성
합성예 14에서 합성한 2,3,9,10-테트라히드록시-13-에틸베르베린 0.4g과 요오드에탄(EtI) 3g을 아세토니트릴 20ml에 녹인 다음 탄산칼륨 1.0g을 가하고 5시간 동안 세차게 교반시키면서 환류시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후 여과하여 용매에 녹지 않은 고체를 제거한 다음 용액을 감압 증류하여 얻은 고체를 클로르포름과 메탄올을 사용하여 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 노란색의 고체 0.27g을 얻었다.
이들 합성예 12, 13, 14, 15의 방법에 준하여 다양한 친전자체 물질(electrophile)과 반응시킴으로써 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 구조의 2, 3, 9, 10 위치로 동일한 종류의 알콕시 치환기를 도입한 유도체 화합물 443～472들을 합성하였다.
합성예 16: 2,3-메틸렌디옥시-9,10-디메톡시-5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진의 합성
베르베린 1.6g과 탄산칼륨 1.5g을 메탄올 50ml에 넣고 세차게 교반하면서 0.5g의 소듐보로하이드라이드(NaBH4)를 천천히 가하고 상온에서 2시간 더 교반시킨다. 반응용액을 감압 증류하여 농축한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 농축시키고 이를 메탄올에서 재결정하여 노란색의 고체 1.2g을 얻었다.
합성예 17: 2,3-메틸렌디옥시-9,10-디메톡시-8-메틸-5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진의 합성
베르베린 1.5g을 THF 30ml에 녹이고 0℃로 유지하면서 메틸리튬 2.5M 용액 1.0ml를 가하고 상온에서 2시간 더 교반시킨다. 반응용액에 물 1ml를 천천히 가하고 감압 증류하여 농축한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 농축시키고 이를 헥산/에틸아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 노란색의 고체0.9g을 얻었다.
합성예 18: 2,3-메틸렌디옥시-9,10-디메톡시-8-에틸-5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진의 합성
베르베린 1.5g을 THF 30ml에 녹이고 0℃로 유지하면서 에틸마그네슘 브로마이드 1.0M 용액 2.0ml를 가하고 상온에서 2시간 더 교반시킨다. 반응용액에 물 1ml를 천천히 가하고 감압 증류하여 농축한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 농축시키고 이를 헥산/에틸아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 노란색의 고체 1.1g을 얻었다.
합성예 19: 2,3-디메톡시-9,10-디메톡시-8-부틸-5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진의 합성
팔마틴 1.0g을 THF 20ml에 녹이고 0℃로 유지하면서 부틸 리튬 1.0M 용액 2.0ml를 가하고 상온에서 2시간 더 교반시킨다. 반응용액에 물 1ml를 천천히 가하고 감압 증류하여 농축한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 감압 증류하여 농축시키고 이를 헥산/에틸아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 노란색의 고체 0.56g을 얻었다.
합성예 20: 2,3,9,10-테트라에톡시-8-페닐-13-에틸-5,8-디히드로-6H-디벤조-[a,g]퀴놀리진의 합성
합성예 15에서 합성한 2,3,9,10-테트라에톡시-13-에틸-5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움 요오드 1.0g을 THF 30ml에 녹이고 0℃로 유지하면서 페닐마그네슘 브로마이드 1.0M 용액 2.0ml를 가하고 상온에서 2시간 더 교반시킨다. 반응용액에 물 1ml를 천천히 가하고 감압 증류하여 농축한 다음 이를 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출하여 다시 감압 증류하여 농축시키고 이를 헥산/에틸아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 노란색의 고체의 퀴놀리진 화합물 0.63g을 얻었다.
이들 합성예 16, 17, 18, 19, 20의 방법에 준하여 다양한 친핵체 물질(nucleophile)과 반응시킴으로써 5,8-디히드로-6H-디벤조-[a,g]퀴놀리진 구조의 2, 3, 8, 9, 10, 13 위치에 다양한 치환기를 도입한 유도체 화합물 473～785를 합성하였다.
한편 상기 합성예 나온 베르베린 유도체들의 지방분화 분화를 저해하고, 랩틴 수용체 (leptin receptor) 이상으로 비만을 일으키는 모델동물인Leprdb/Leprdb마우스에서 비만예방 및 치료효과를 관찰하였다.
본 발명에 따른 활성 조성물 이외에도 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 정제, 산제, 과립, 캅셀제, 연고제, 현탁액, 유화액 또는 비경구 투여용의 단위투여형 또는 수회 투여형 제제로 제형화하여 사용할 수 있다.
상기 활성 분획물로 표시되는 유효성분의 유효투입량은 환자의 나이, 신체적 조건, 몸무게 등에 의해 다양화될 수 있지만, 일반적으로 0.1 내지 50 mg/kg (몸무게)/1일 범위내에서 투여된다. 그리고 1일 유효투입량 범위내에서 하루에 한번 또는 여러번 나누어 투입한다.
이하 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 지방세포 분화 저해활성 측정
지방전구세포인 3T3-L1 과 F442A 세포를 10% bovine calf serum 이 들어있는 DMEM 배지에서 배양한다. 지방전구세포의 세포밀도가 약 90% 가량되면 3T3-L1 세포의 경우 Dexamethasone, IBMX, 인슐린 등을 48 ~ 55 시간 정도 처리하여 지방세포분화를 유도하며, 이어 매 2일마다 세포배양액을 fetal calf serum 과 인슐린이 든 배양액으로 치환한다. F442A 세포의 경우 지방전구세포가 세포배양시 약 90% 의 밀도를 보일때 10% fetal calf serum 과 인슐린이 포함된 배양액으로 바꾸어 주고 매 2일마다 세포배양액을 갈아주고 지방세포의 분화를 유도한다. 90% 이상의 세포가 지방세포로 분화하기까지는 약 12 ~ 15일 정도가 소요되며, 각각의 활성은 대조군과 같은 시기까지 처리하여 그 효능을 관찰하고 현미경사진을 촬영하여 관찰하였다. 70-100% 지방세포로의 분화를 억제하는 약물을 3, 50-70% 억제하는 약물은 2, 20-50%는 1, 전혀 억제를 하지 못하는 약물은 0 으로 하여 가중치를 적용하였다.
실시예 2: 비만 모델동물인Leprdb/Leprdb마우스에서 비만예방 및 치료효과 검정
Leprdb/Leprdb마우스는 랩틴 수용체의 결핍으로 식욕이 조절되지 않아 지속적으로 음식을 과도하게 섭취하게 된다. 그결과 지방이 체내에 과도하게 축적되며 이로 인하여 출생 후 약 3개월 정도가 되면 일반적인 마우스 체중의 2배에 달하는 50g 내외를 유지한다. 따라서 비만 예방 및 치료효과를 알아보기 위하여 체중이 50 g 정도되는 3개월령의Leprdb/Leprdb마우스를 대상으로 하여 베르베린유도체들을 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 희석하여 5mg/kg의 농도로 1일 1회씩 2주동안 일정한 시간에 복강으로 투여하였으며 대조군의 경우에는 동일량의 DMSO만을 투여하였다. 투여 2주후 실험군과 대조군의 체중변화를 비교하여 비만의 예방 및 치료효과를 관찰하였다. 체중이 빠지는 정도를 기준으로 1.5% 이하는 0. 1.5~2.5%는 1, 2.5~3.5%는 2, 3.5% 이상은 3으로 가중치를 적용하였다.
실시예 3. 비만 모델동물인 Leprdb/Leprdb 마우스에서 당뇨예방 및 치료효과
본 실험에서의 모델동물로서 이용된Leprdb/Leprdb마우스는 비만과 더불어 매우 높은 고혈당과 이에 따른 당뇨증상을 유발한다. 따라서, 당뇨예방 및 치료효과를 알아보기 위하여 상기의 실험에서 사용된 성숙한Leprdb/Leprdb마우스를 대상으로 하여 베르베린유도체들을 DMSO (dimethyl sulfoxide)에 희석하여 5mg/kg 의 투여농도로 1일 1회씩 2주동안 일정한 시간에 복강으로 투여하였으며, 대조군 8마리의 경우에는 동일량의 DMSO만을 투여였다. 투여시작 각 5일, 14일째에 실험군과 대조군의 혈당을 측정하여 분석하였다.
경구 투여시작 14 일 후에 실험군과 대조군의 혈당을 측정하여 분석한 결과, 대조군의 혈당치를 기준으로 5% 이하는 0, 5~10%는 1, 10~20%는 2, 20 % 이상 3으로 가중치를 적용하였다. 결과, 베르베린 유도체의 투여로 실험군의 혈당이 유의하게 낮은 수준을 보여 당뇨가 예방되는 것을 관찰할 수 있었다.
실시예 4 : 장기 및 조직독성실험
상기 베르베린 유도체를 하루에 5 mg/kg의 농도로 14일 동안 투여하여 비만 및 당뇨예방과치료 효과 등의 관찰시험에 이용된Leprdb/Leprdb마우스를 대상으로 하여 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하였다. 각 동물로부터 심장, 폐, 췌장, 부신, 간, 신장 및 근육 등을 절취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였다. 그 결과, 간 및 그 외 장기에 대한 조직학적 관찰에서 특이한 이상은 관찰되지 않아 동물의 조직이나 장기에 대한 독성은 없는 것으로 관찰되었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 <화학식 1>로 표시되는 알카로이드 화합물인 프로토베르베린 (Protoberberine) 유도체들은 지방세포 (3T3-L1 과 F442A 세포)의 분화과정을 저해함으로써 비만의 원인이 되는 지방대사물의 축적을 저해하여 비만예방 및 치료효과를 나타내며 또한, 혈당의 수치를 효과적으로 저감시킴으로써 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 또는 약제학적 제제는 당뇨의 예방 및 치료에도 효과를 나타낸다. 
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
1 -O-CH2-O- H OMe OMe H H H Cl 3 3 3
2 -O-CH2-O- H OMe OMe H H H ClO4 2 3 3
3 -O-CH2-O- H OMe OMe H H H NO3 3 3 3
4 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Me I 3 3 3
5 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Et I 3 3 3
6 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Pr Br 2 3 3
7 -O-CH2-O- H OMe OMe H H i-Pr Br 3 3 3
8 -O-CH2-O- H OMe OMe H H n-Bu Br 3 2 3
9 -O-CH2-O- H OMe OMe H H i-Bu Br 2 2 3
10 -O-CH2-O- H OMe OMe H H n-Pentyl Br 2 2 2
11 -O-CH2-O- H OMe OMe H H n-Octyl Cl 1 1 2
12 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 2 2 1
13 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 2 2 1
14 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 0 1 0
15 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 0 0 0
16 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 0 0 0
17 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 0 0
18 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 0 1 0
19 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 1 0
20 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 1 1
21 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 0 0 1
22 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 0 0 1
23 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 0 1
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
24 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 0 0
25 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 0 1 1
26 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 1 1
27 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 1 1
28 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 0 0 0
29 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 0 0 0
30 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Bn Cl 3 3 2
31 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 2 3 3
32 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 3 3
33 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 3 3
34 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 3 3
35 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 0 1
36 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 2 2
37 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 3 3
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
38 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 2 2 2
39 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 2 2
40 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 3 3 3
41 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 3 3 3
42 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 2 2
43 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 3 3
44 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 3 3 3
45 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 2 3 2
46 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 2 3
47 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 3 3 3
48 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 2 2 2
49 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 3 3
50 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 3 3 3
51 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 0 0
52 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 1 0
53 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 1 1
54 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Cl 1 0 0
55 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 1 0 1
56 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 0 0 0
57 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 0 0 0
58 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 0 1 1
59 -O-CH2-O- H OMe OMe H H Br 1 1 1
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
60 OMe OMe H OMe OMe H H H Cl 3 3 3
61 OMe OMe H OMe OMe H H H ClO4 2 3 3
62 OMe OMe H OMe OMe H H H NO3 2 3 2
63 OMe OMe H OMe OMe H H Me I 3 3 3
64 OMe OMe H OMe OMe H H Et I 3 3 3
65 OMe OMe H OMe OMe H H Pr Br 3 3 3
66 OMe OMe H OMe OMe H H i-Pr Br 1 3 2
67 OMe OMe H OMe OMe H H n-Bu Br 2 2 2
68 OMe OMe H OMe OMe H H i-Bu Br 3 2 2
69 OMe OMe H OMe OMe H H n-Pentyl Br 3 2 2
70 OMe OMe H OMe OMe H H n-Octyl Cl 0 1 0
71 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 1 2 2
72 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 1 1 1
73 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 0 1 1
74 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 0 1 0
75 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 0 1 0
76 OMe OMe H OMe OMe H H Bn Cl 2 3 3
77 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 3 3 3
78 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 3 3 3
79 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 2 3 2
80 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 2 3 3
81 OMe OMe H OMe OMe H H Br 2 3 3
82 OMe OMe H OMe OMe H H Br 2 3 3
83 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 3 2 2
84 OMe OMe H OMe OMe H H Cl 2 2 3
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8,R9 R10 X 분화억제 체중변화 혈당
85 OMe OMe H OMe OMe H Br 3 3 3
86 OMe OMe H OMe OMe H Cl 0 1 1
87 OMe OMe H OMe OMe H Br 2 2 3
88 OMe OMe H OMe OMe H Cl 0 1 1
89 OMe OMe H OMe OMe H Cl 1 2 2
90 OMe OMe H OMe OMe H Br 3 3 3
91 OMe OMe H OMe OMe H Cl 0 1 0
92 OMe OMe H OMe OMe H Cl 2 2 2
93 OMe OMe H OMe OMe H Cl 1 1 1
94 OMe OMe H OMe OMe H Cl 0 1 0
95 OMe OMe H OMe OMe H Br 0 0 0
96 OMe OMe H OMe OMe H Br 1 0 0
97 OMe OMe H OMe OMe H Br 1 0 1
98 OMe OMe H OMe OMe H Br 2 2 2
99 OMe OMe H OMe OMe H Br 3 2 2
100 -O-CH2-O- H OH OMe H H 1 0 1
101 -O-CH2-O- H OEt OMe H H Br 3 3 3
102 -O-CH2-O- H OPr OMe H H Br 2 3 3
103 -O-CH2-O- H OBu OMe H H Br 2 2 2
104 -O-CH2-O- H OBn OMe H H Cl 3 3 3
105 -O-CH2-O- H OMe H H Cl 2 2 2
106 -O-CH2-O- H OMe H H Br 3 3 3
107 -O-CH2-O- H OMe H H Br 2 2 2
108 -O-CH2-O- H OMe H H Cl 3 2 3
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중변화 혈당
109 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 2 2 2
110 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 3 2 2
111 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 3 3 3
112 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 3 3 3
113 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 3 3 3
114 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 2 3 2
115 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 1 0 0
116 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 1 1 1
117 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 0 1 1
118 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 1 1 1
119 -O-CH2-O- H OMe H H H Br 1 0 1
120 -O-CH2-O- H OMe H H H Br 0 0 0
121 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 0 1 0
122 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 2 2 2
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
123 -O-CH2-O- H OBn OMe H H Me Cl 3 3 3
124 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 3 2 2
125 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 3 3 3
126 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 3 3 3
127 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 2 3 2
128 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 2 1
129 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 3 3 3
130 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 0 0
131 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 1 1
132 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 1 1
133 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 1 1
134 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 0 1 0
135 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 1 1
136 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 1 1
137 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 0 1 1
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
138 -O-CH2-O- H OBn OMe H H Et Cl 3 3 3
139 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 3 2 2
140 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 3 2 2
141 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 3 3 2
142 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 3 3 3
143 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 2 2 2
144 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 3 3 3
145 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 1 0 1
146 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 0 1 0
147 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 0 1 0
148 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 1 1 1
149 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 0 1 1
150 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 0 1 0
151 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 0 1 0
152 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 1 1 1
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
153 -O-CH2-O- H OBn OMe H H Pr Cl 3 3 3
154 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 3 2 2
155 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 2 2 3
156 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 3 3 3
157 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 3 3 3
158 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 3 2 2
159 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 3 3 3
160 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 1 0 0
161 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 0 1 0
162 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 0 1 0
163 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 1 1 0
164 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 1 1 1
165 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 1 1 1
166 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 0 1 0
167 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 0 1 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중변화 혈당
168 -O-CH2-O- H OBn OMe H H n-Bu Cl 3 3 3
169 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 2 1 2
170 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 2 2 2
171 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 2 2 2
172 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 2 2 3
173 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 0 1 0
174 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 2 2 1
175 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 0 0 1
176 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 0 1 1
177 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 1 1 0
178 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 0 1 0
179 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 0 1 0
180 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 1 1 0
181 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 1 1 1
182 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bu Cl 1 1 1
<화화식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
183 -O-CH2-O- H OBn OMe H H n-Bn Cl 2 2 1
184 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 0 1 0
185 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 2 2 2
186 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 2 2 2
187 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 2 2 2
188 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 2 2 3
189 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 3 3 3
190 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 1 0 1
191 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 0 1 1
192 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 0 1 1
193 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 0 1 0
194 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 1 1 0
195 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 0 1 1
196 -O-CH2-O- H OMe H H n-Bn Cl 0 1 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
197 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 1 0 1
198 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 0 0 1
199 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 0 0 0
200 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 0 0 0
201 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 1 0 1
202 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 2 1 1
203 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 0 0 0
204 -O-CH2-O- H OMe H H H Cl 1 0 1
205 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 0 1
206 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 0 0 0
207 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 0 0 0
208 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 0 0
209 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 1 1 1
210 -O-CH2-O- H OMe H H Me Cl 0 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
211 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 0 0 0
212 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 0 1 1
213 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 1 0 0
214 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 1 0 1
215 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 1 0 0
216 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 1 1 1
217 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 1 0 0
218 -O-CH2-O- H OMe H H Et Cl 0 0 0
219 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 0 1 1
220 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 0 0 0
221 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 0 0 0
222 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 0 0 0
223 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 0 1 1
224 -O-CH2-O- H OMe H H Pr Cl 1 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
225 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 0 0 0
226 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 0 1 1
227 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 0 0 0
228 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 1 0 1
229 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 1 0 0
230 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 1 1 1
231 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 1 0 0
232 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
233 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 2 1 1
234 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 1 0 1
235 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
236 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
237 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 1 0
238 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
225 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 0 0 0
226 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 0 1 1
227 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 0 0 0
228 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 1 0 1
229 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 1 0 0
230 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 1 1 1
231 -O-CH2-O- H OMe H H Bu Cl 1 0 0
232 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
233 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 2 1 1
234 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 1 0 1
235 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
236 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
237 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 1 0
238 -O-CH2-O- H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
239 -O-CH2-O- H OMe H H Bn Cl 0 0 0
240 -O-CH2-O- H OMe H H Bn Cl 0 1 0
241 -O-CH2-O- H OMe H H Bn Cl 1 0 0
242 -O-CH2-O- H OMe H H Bn Cl 0 0 0
243 -O-CH2-O- H OMe H H Bn Cl 0 0 0
244 -O-CH2-O- H OMe H H Bn Cl 0 1 0
245 -O-CH2-O- H OMe H H Bn Cl 1 0 1
246 -O-CH2-O- H OMe H H Allyl Cl 0 0 0
247 -O-CH2-O- H OMe H H Allyl Cl 1 1 1
248 -O-CH2-O- H OMe H H Allyl Cl 1 0 0
249 -O-CH2-O- H OMe H H Allyl Cl 1 0 0
250 -O-CH2-O- H OMe H H Allyl Cl 1 1 1
251 -O-CH2-O- H OMe H H Allyl Cl 1 1 1
252 -O-CH2-O- H OMe H H Allyl Cl 0 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8,R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
253 -O-CH2-O- H OMe H Cl 1 0 0
254 -O-CH2-O- H OMe H Cl 1 0 0
255 -O-CH2-O- H OMe H Cl 0 0 1
256 -O-CH2-O- H OMe H Cl 0 0 0
257 -O-CH2-O- H OMe H Cl 0 1 1
258 -O-CH2-O- H OMe H Cl 0 1 0
259 -O-CH2-O- H OMe H Cl 1 0 0
260 -O-CH2-O- H OMe H Cl 1 0 1
261 -O-CH2-O- H OMe H Cl 2 2 0
262 -O-CH2-O- H OMe H Cl 0 1 1
263 -O-CH2-O- H OMe H Cl 0 0 1
264 -O-CH2-O- H OMe H Cl 0 1 0
265 -O-CH2-O- H OMe H Cl 1 2 1
266 -O-CH2-O- H OMe H Cl 0 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
267 OMe OMe H OH OMe H H H 1 0 0
268 OMe OMe H OEt OMe H H H Br 3 3 2
269 OMe OMe H OPr OMe H H H Br 2 3 3
270 OMe OMe H OBu OMe H H H Br 2 2 2
271 OMe OMe H OBn OMe H H H Cl 3 3 3
272 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 1 3
273 OMe OMe H OMe H H H Br 2 2 1
274 OMe OMe H OMe H H H Br 1 2 2
275 OMe OMe H OMe H H H Cl 1 2 2
276 OMe OMe H OMe H H H Cl 1 1 1
277 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 1 0
278 OMe OMe H OMe H H H Cl 1 2 1
279 OMe OMe H OMe H H H Br 1 0 1
280 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 0 0
281 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 0 0
282 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 1 0
283 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 0 1
284 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 1 0
285 OMe OMe H OMe H H H Cl 2 2 1
286 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
287 OMe OMe H OMe H H H Cl 2 2 3
288 OMe OMe H OMe H H H Cl 3 3 3
289 OMe OMe H OMe H H H Cl 3 3 3
290 OMe OMe H OMe H H H Cl 3 3 3
291 OMe OMe H OMe H H H Cl 3 2 3
292 OMe OMe H OMe H H H Cl 3 3 3
293 OMe OMe H OMe H H H Cl 1 0 1
294 OMe OMe H OMe H H H Cl 2 2 2
295 OMe OMe H OMe H H H Cl 2 2 2
296 OMe H OMe H H H Cl 2 3 3
297 OMe H OMe H H H Cl 3 3 3
298 OMe H OMe H H H Cl 3 3 3
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
299 OMe OMe H OBn OMe H H Me Cl 3 3 3
300 OMe OMe H OMe H H Me Cl 3 3 2
301 OMe OMe H OMe H H Me Cl 3 3 3
302 OMe OMe H OMe H H Me Cl 2 3 3
303 OMe OMe H OMe H H Me Cl 3 3 3
304 OMe OMe H OMe H H Me Cl 3 3 3
305 OMe OMe H OMe H H Me Cl 2 3 2
306 OMe OMe H OMe H H Me Cl 0 0 1
307 OMe OMe H OMe H H Me Cl 2 2 2
308 OMe OMe H OMe H H Me Cl 2 2 2
309 OMe OMe H OMe H H Me Cl 3 2 2
310 OMe OMe H OMe H H Me Cl 2 2 2
311 OMe OMe H OMe H H Me Cl 2 2 2
312 OMe OMe H OMe H H Me Cl 3 2 2
313 OMe OMe H OMe H H Me Cl 3 2 3
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
314 OMe OMe H OBn OMe H H Et Cl 3 3 3
315 OMe OMe H OMe H H Et Cl 3 3 3
316 OMe OMe H OMe H H Et Cl 3 3 3
317 OMe OMe H OMe H H Et Cl 2 3 3
318 OMe OMe H OMe H H Et Cl 3 3 3
319 OMe OMe H OMe H H Et Cl 3 3 3
320 OMe OMe H OMe H H Et Cl 2 3 3
321 OMe OMe H OMe H H Et Cl 0 1 0
322 OMe OMe H OMe H H Et Cl 2 2 2
323 OMe OMe H OMe H H Et Cl 2 2 2
324 OMe OMe H OMe H H Et Cl 2 2 2
325 OMe OMe H OMe H H Et Cl 3 2 1
326 OMe OMe H OMe H H Et Cl 2 2 2
327 OMe OMe H OMe H H Et Cl 0 1 0
328 OMe OMe H OMe H H Et Cl 1 2 2
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
329 OMe OMe H OBn OMe H H Pr Cl 3 3 3
330 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 3 2 3
331 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 3 3 3
332 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 3 3 3
333 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 3 3 3
334 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 2 2 3
335 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 3 3 3
336 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 1 0 0
337 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 0 1 1
338 OMe H OMe H H Pr Cl 0 1 1
339 OMe H OMe H H Pr Cl 0 1 0
340 OMe H OMe H H Pr Cl 0 1 0
341 OMe H OMe H H Pr Cl 1 1 1
342 OMe H OMe H H Pr Cl 1 1 1
343 OMe H OMe H H Pr Cl 1 1 1
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
344 OMe OMe H OBn OMe H H n-Bu Cl 2 2 2
345 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 2 2 2
346 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 2 3 3
347 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 3 2 2
348 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 2 2 2
349 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 2 2 2
350 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 3 3 3
351 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 1 0 1
352 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 1 1 1
353 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 1 1 1
354 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 1 1 0
355 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 1 1 1
356 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 1 1 1
357 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 1 1 1
358 OMe OMe H OMe H H n-Bu Cl 2 3 3
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
359 OMe OMe H OBn OMe H H n-Bn Cl 3 3 3
360 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 2 2 3
361 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 3 3 2
362 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 3 3 3
363 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 3 2 2
364 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 2 2 2
365 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 3 3 3
366 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 1 0 0
367 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 2 2 2
368 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 2 2 2
369 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 3 3 3
370 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 0 1 0
371 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 0 1 1
372 OMe OMe H OMe H H n-Bn Cl 1 1 1
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
373 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 0 0
374 OMe OMe H OMe H H H Cl 1 1 1
375 OMe OMe H OMe H H H Cl 1 0 1
376 OMe OMe H OMe H H H Cl 1 0 0
377 OMe OMe H OMe H H H Cl 1 1 1
378 OMe OMe H OMe H H H Cl 2 2 2
379 OMe OMe H OMe H H H Cl 1 0 1
380 OMe OMe H OMe H H H Cl 0 0 0
381 OMe OMe H OMe H H Me Cl 0 1 1
382 OMe OMe H OMe H H Me Cl 0 0 0
383 OMe OMe H OMe H H Me Cl 0 0 0
384 OMe OMe H OMe H H Me Cl 1 0 0
385 OMe OMe H OMe H H Me Cl 1 1 1
386 OMe OMe H OMe H H Me Cl 0 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
387 OMe OMe H OMe H H Et Cl 0 0 0
388 OMe OMe H OMe H H Et Cl 0 1 0
389 OMe OMe H OMe H H Et Cl 0 0 0
390 OMe OMe H OMe H H Et Cl 1 0 1
391 OMe OMe H OMe H H Et Cl 1 0 0
392 OMe OMe H OMe H H Et Cl 0 1 1
393 OMe OMe H OMe H H Et Cl 0 0 0
394 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 0 0 0
395 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 1 1 1
396 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 0 0 0
397 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 0 0 0
398 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 0 0 0
399 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 0 1 0
400 OMe OMe H OMe H H Pr Cl 1 0 1
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
401 OMe OMe H OMe H H Bu Cl 0 0 0
402 OMe OMe H OMe H H Bu Cl 0 1 0
403 OMe OMe H OMe H H Bu Cl 0 0 0
404 OMe OMe H OMe H H Bu Cl 1 0 0
405 OMe OMe H OMe H H Bu Cl 0 0 0
406 OMe OMe H OMe H H Bu Cl 2 2 1
407 OMe OMe H OMe H H Bu Cl 1 0 0
408 OMe OMe H OMe H H Pentyl Cl 1 0 0
409 OMe OMe H OMe H H Pentyl Cl 1 1 1
410 OMe OMe H OMe H H Pentyl Cl 1 0 0
411 OMe OMe H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
412 OMe OMe H OMe H H Pentyl Cl 0 0 0
413 OMe OMe H OMe H H Pentyl Cl 0 2 2
414 OMe OMe H OMe H H Pentyl Cl 1 0 1
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
415 OMe OMe H OMe H H Bn Cl 1 0 0
416 OMe OMe H OMe H H Bn Cl 2 2 1
417 OMe OMe H OMe H H Bn Cl 0 0 0
418 OMe OMe H OMe H H Bn Cl 0 0 0
419 OMe OMe H OMe H H Bn Cl 1 0 0
420 OMe OMe H OMe H H Bn Cl 1 0 1
421 OMe OMe H OMe H H Bn Cl 0 0 0
422 OMe OMe H OMe H H Allyl Cl 0 0 0
423 OMe OMe H OMe H H Allyl Cl 0 1 0
424 OMe OMe H OMe H H Allyl Cl 1 0 0
425 OMe OMe H OMe H H Allyl Cl 1 0 0
426 OMe OMe H OMe H H Allyl Cl 0 1 1
427 OMe OMe H OMe H H Allyl Cl 2 2 1
428 OMe OMe H OMe H H Allyl Cl 1 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중감소 혈당
429 OMe OMe H OMe H H Cl 1 0 1
430 OMe OMe H OMe H H Cl 2 2 2
431 OMe OMe H OMe H H Cl 1 0 0
432 OMe OMe H OMe H H Cl 1 0 0
433 OMe OMe H OMe H H Cl 0 1 1
434 OMe OMe H OMe H H Cl 3 2 2
435 OMe OMe H OMe H H Cl 1 0 0
436 OMe OMe H OMe H H Cl 1 1 1
437 OMe OMe H OMe H H Cl 2 2 2
438 OMe OMe H OMe H H Cl 0 1 0
439 OMe OMe H OMe H H Cl 1 1 1
440 OMe OMe H OMe H H Cl 1 1 1
441 OMe OMe H OMe H H Cl 2 2 2
442 OMe OMe H OMe H H Cl 0 0 0
<화학식 2>
번호 R1 R2 R3,R4,R5 R6 R7 R8 R9 R10 X 분화억제 체중변화 혈당
443 OEt OEt H OEt OEt H H H Br 3 3 3
444 OEt OEt H OEt OEt H H Me Br 3 3 3
445 OEt OEt H OEt OEt H H Et Br 2 3 2
446 OEt OEt H OEt OEt H H Pr Br 3 3 3
447 OEt OEt H OEt OEt H H n-Bu Br 3 3 3
448 OEt OEt H OEt OEt H H Bn Br 3 3 3
449 OEt OEt H OEt OEt H H Allyl Br 3 3 3
450 OEt OEt H OEt OEt H H Br 3 3 3
451 OEt OEt H OEt OEt H H Br 2 3 3
452 OEt OEt H OEt OEt H H Br 3 3 3
453 OPr OPr H OPr OPr H H H Br 3 2 2
454 OPr OPr H OPr OPr H H Me Br 2 2 2
455 OPr OPr H OPr OPr H H Et Br 0 1 0
456 OPr OPr H OPr OPr H H Pr Br 1 1 1
457 OPr OPr H OPr OPr H H n-Bu Br 1 1 1
458 OPr OPr H OPr OPr H H Bn Br 0 1 1
459 OPr OPr H OPr OPr H H Allyl Br 2 2 2
460 OPr OPr H OPr OPr H H Br 2 2 2
461 OBu OBu H OBu OBu H H H Br 0 1 1
462 OBu OBu H OBu OBu H H Me Br 1 1 1
463 OBu OBu H OBu OBu H H Et Br 1 1 1
464 OBu OBu H OBu OBu H H Pr Br 0 1 1
465 OBu OBu H OBu OBu H H n-Bu Br 1 0 1
466 OBu OBu H OBu OBu H H Bn Br 0 1 0
467 OBu OBu H OBu OBu H H Allyl Br 1 1 1
468 OBu OBu H OBu OBu H H Br 0 1 1
469 OBn OBn H OBn OBn H H H Cl 1 1 1
470 OBn OBn H OBn OBn H H Et Cl 1 1 1
471 OBn OBn H OBn OBn H H Bu Cl 1 1 1
472 OBn OBn H OBn OBn H H Bn Cl 0 1 1
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3,R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중감소 혈당
473 -O-CH2-O- H H OMe OMe H H H 0 1 0
474 -O-CH2-O- H Me OMe OMe H H H 0 1 0
475 -O-CH2-O- H Et OMe OMe H H H 1 0 0
476 -O-CH2-O- H Pr OMe OMe H H H 1 0 0
477 -O-CH2-O- H i-Pr OMe OMe H H H 1 0 1
478 -O-CH2-O- H Bu OMe OMe H H H 0 0 0
479 -O-CH2-O- H n-Pentyl OMe OMe H H H 0 0 0
480 -O-CH2-O- H n-Hexyl OMe OMe H H H 1 0 0
481 -O-CH2-O- H Ph OMe OMe H H H 0 0 0
482 -O-CH2-O- H Bn OMe OMe H H H 0 0 1
483 -O-CH2-O- H Allyl OMe OMe H H H 0 0 0
484 -O-CH2-O- H OMe OMe H H H 1 0 0
485 -O-CH2-O- H OMe OMe H H H 1 0 0
486 -O-CH2-O- H H OMe OMe H H Me 2 2 1
487 -O-CH2-O- H Me OMe OMe H H Me 0 1 1
488 -O-CH2-O- H Et OMe OMe H H Me 0 0 0
489 -O-CH2-O- H Pr OMe OMe H H Me 1 0 0
490 -O-CH2-O- H i-Pr OMe OMe H H Me 1 0 0
491 -O-CH2-O- H Bu OMe OMe H H Me 0 0 0
492 -O-CH2-O- H n-Pentyl OMe OMe H H Me 0 0 0
493 -O-CH2-O- H n-Hexyl OMe OMe H H Me 0 0 0
494 -O-CH2-O- H Ph OMe OMe H H Me 0 0 0
495 -O-CH2-O- H Bn OMe OMe H H Me 1 0 0
496 -O-CH2-O- H Allyl OMe OMe H H Me 1 0 0
497 -O-CH2-O- H H OMe OMe H H Et 2 2 2
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3,R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중변화 혈당
498 -O-CH2-O- H Me OMe OMe H H Et 1 1 0
499 -O-CH2-O- H Et OMe OMe H H Et 0 1 0
500 -O-CH2-O- H Pr OMe OMe H H Et 0 0 1
501 -O-CH2-O- H i-Pr OMe OMe H H Et 0 0 0
502 -O-CH2-O- H Bu OMe OMe H H Et 0 0 0
503 -O-CH2-O- H n-Pentyl OMe OMe H H Et 1 0 0
504 -O-CH2-O- H n-Hexyl OMe OMe H H Et 1 0 0
505 -O-CH2-O- H Ph OMe OMe H H Et 0 0 0
506 -O-CH2-O- H Bn OMe OMe H H Et 0 0 1
507 -O-CH2-O- H Allyl OMe OMe H H Et 0 0 0
508 -O-CH2-O- H H OMe OMe H H Pr 2 2 1
509 -O-CH2-O- H Me OMe OMe H H Pr 0 1 0
510 -O-CH2-O- H Et OMe OMe H H Pr 0 0 0
511 -O-CH2-O- H Pr OMe OMe H H Pr 0 0 0
512 -O-CH2-O- H i-Pr OMe OMe H H Pr 1 0 0
513 -O-CH2-O- H Bu OMe OMe H H Pr 1 0 0
514 -O-CH2-O- H Ph OMe OMe H H Pr 0 0 1
515 -O-CH2-O- H Bn OMe OMe H H Pr 0 0 0
516 -O-CH2-O- H H OMe OMe H H Bu 1 1 0
517 -O-CH2-O- H Me OMe OMe H H Bu 0 1 0
518 -O-CH2-O- H Et OMe OMe H H Bu 1 0 0
519 -O-CH2-O- H Pr OMe OMe H H Bu 0 0 0
520 -O-CH2-O- H i-Pr OMe OMe H H Bu 0 0 1
521 -O-CH2-O- H Bu OMe OMe H H Bu 0 0 0
522 -O-CH2-O- H Ph OMe OMe H H Bu 0 0 0
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3,R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중감소 혈당
523 -O-CH2-O- H Bn OMe OMe H H Bu 0 0 0
524 -O-CH2-O- H H OMe OMe H H Bn 1 2 1
525 -O-CH2-O- H Me OMe OMe H H Bn 0 1 0
526 -O-CH2-O- H Et OMe OMe H H Bn 0 0 0
527 -O-CH2-O- H Pr OMe OMe H H Bn 0 0 0
528 -O-CH2-O- H i-Pr OMe OMe H H Bn 1 0 1
529 -O-CH2-O- H Bu OMe OMe H H Bn 0 0 0
530 -O-CH2-O- H Ph OMe OMe H H Bn 0 0 0
531 -O-CH2-O- H Bn OMe OMe H H Bn 0 0 0
532 -O-CH2-O- H H OMe OMe H H 3 2 2
533 -O-CH2-O- H Me OMe OMe H H 1 0 0
534 -O-CH2-O- H Et OMe OMe H H 0 0 0
535 -O-CH2-O- H Pr OMe OMe H H 0 0 1
536 -O-CH2-O- H Bu OMe OMe H H 0 0 0
537 OMe OMe H H OMe OMe H H H 2 2 1
538 OMe OMe H Me OMe OMe H H H 1 0 0
539 OMe OMe H Et OMe OMe H H H 0 0 0
540 OMe OMe H Pr OMe OMe H H H 0 0 0
541 OMe OMe H i-Pr OMe OMe H H H 0 0 1
542 OMe OMe H Bu OMe OMe H H H 0 0 0
543 OMe OMe H n-Pentyl OMe OMe H H H 1 0 0
544 OMe OMe H n-Hexyl OMe OMe H H H 0 0 0
545 OMe OMe H Ph OMe OMe H H H 0 0 0
546 OMe OMe H Bn OMe OMe H H H 1 0 0
547 OMe OMe H Allyl OMe OMe H H H 0 0 0
548 OMe OMe H OMe OMe H H H 0 0 0
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3,R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중감소 혈당
549 OMe OMe H H OMe OMe H H Me 2 2 2
550 OMe OMe H Me OMe OMe H H Me 0 1 0
551 OMe OMe H Et OMe OMe H H Me 1 0 0
552 OMe OMe H Pr OMe OMe H H Me 0 0 0
553 OMe OMe H i-Pr OMe OMe H H Me 0 0 1
554 OMe OMe H Bu OMe OMe H H Me 1 0 0
555 OMe OMe H Ph OMe OMe H H Me 1 0 0
556 OMe OMe H Bn OMe OMe H H Me 0 0 0
557 OMe OMe H Allyl OMe OMe H H Me 0 0 0
558 OMe OMe H H OMe OMe H H Et 3 3 2
559 OMe OMe H Me OMe OMe H H Et 0 1 1
560 OMe OMe H Et OMe OMe H H Et 1 0 0
561 OMe OMe H Pr OMe OMe H H Et 0 0 0
562 OMe OMe H i-Pr OMe OMe H H Et 0 0 0
563 OMe OMe H Bu OMe OMe H H Et 0 0 0
564 OMe OMe H Ph OMe OMe H H Et 1 0 1
565 OMe OMe H Bn OMe OMe H H Et 0 0 0
566 OMe OMe H H OMe OMe H H Pr 2 2 2
567 OMe OMe H Me OMe OMe H H Pr 1 0 0
568 OMe OMe H Et OMe OMe H H Pr 0 0 0
569 OMe OMe H Pr OMe OMe H H Pr 0 0 0
570 OMe OMe H i-Pr OMe OMe H H Pr 0 0 0
571 OMe OMe H Bu OMe OMe H H Pr 1 0 0
572 OMe OMe H Ph OMe OMe H H Pr 0 0 0
573 OMe OMe H Bn OMe OMe H H Pr 0 0 1
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중변화 혈당
574 OMe OMe H H H OMe OMe H H Bu 1 1
575 OMe OMe H H Me OMe OMe H H Bu 0 0
576 OMe OMe H H Et OMe OMe H H Bu 0 0
577 OMe OMe H H Pr OMe OMe H H Bu 0 0
578 OMe OMe H H i-Pr OMe OMe H H Bu 0 0
579 OMe OMe H H Bu OMe OMe H H Bu 0 0
580 OMe OMe H H Ph OMe OMe H H Bu 0 0
581 OMe OMe H H Bn OMe OMe H H Bu 0 1
582 OMe OMe H H H OMe OMe H H Bn 2 0
583 OMe OMe H H Me OMe OMe H H Bn 1 0
584 OMe OMe H H Et OMe OMe H H Bn 0 0
585 OMe OMe H H Pr OMe OMe H H Bn 0 1
586 OMe OMe H H i-Pr OMe OMe H H Bn 0 0
587 OMe OMe H H Bu OMe OMe H H Bn 0 0
589 OMe OMe H H Ph OMe OMe H H Bn 0 0
590 OMe OMe H H Bn OMe OMe H H Bn 0 0
591 OMe OMe H H Allyl OMe OMe H H Bn 0 1
592 OMe OMe H H H OMe OMe H H 2 2
593 OMe OMe H H Me OMe OMe H H 1 0
594 OMe OMe H H Et OMe OMe H H 0 1
595 OMe OMe H H Pr OMe OMe H H 0 0
596 OMe OMe H H i-Pr OMe OMe H H 0 0
597 OMe OMe H H Bu OMe OMe H H 0 1
598 OMe OMe H H Ph OMe OMe H H 0 0
599 OMe OMe H H Bn OMe OMe H H 0 0
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중변화 혈당
600 -O-CH2-O- H H H OEt OMe H H H 3 2
601 -O-CH2-O- H H Me OEt OMe H H H 1 1
602 -O-CH2-O- H H Et OEt OMe H H H 0 1
603 -O-CH2-O- H H Pr OEt OMe H H H 0 0
604 -O-CH2-O- H H Bu OEt OMe H H H 0 0
605 -O-CH2-O- H H Ph OEt OMe H H H 0 0
606 -O-CH2-O- H H H OEt OMe H H Me 2 2
607 -O-CH2-O- H H Me OEt OMe H H Me 0 1
608 -O-CH2-O- H H Et OEt OMe H H Me 0 0
609 -O-CH2-O- H H Pr OEt OMe H H Me 0 0
610 -O-CH2-O- H H Bu OEt OMe H H Me 0 1
611 -O-CH2-O- H H Ph OEt OMe H H Me 0 0
612 -O-CH2-O- H H H OEt OMe H H Et 3 3
613 -O-CH2-O- H H Me OEt OMe H H Et 2 2
614 -O-CH2-O- H H Et OEt OMe H H Et 0 1
615 -O-CH2-O- H H Pr OEt OMe H H Et 0 0
616 -O-CH2-O- H H Bu OEt OMe H H Et 0 0
617 -O-CH2-O- H H Ph OEt OMe H H Et 0 0
618 -O-CH2-O- H H H OEt OMe H H Pr 2 1
619 -O-CH2-O- H H Me OEt OMe H H Pr 0 0
620 -O-CH2-O- H H Et OEt OMe H H Pr 0 0
621 -O-CH2-O- H H Pr OEt OMe H H Pr 0 0
622 -O-CH2-O- H H Bu OEt OMe H H Pr 0 0
623 -O-CH2-O- H H Ph OEt OMe H H Pr 0 0
624 -O-CH2-O- H H H OEt OMe H H Bu 2 2
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중감소 혈당
625 -O-CH2-O- H H Me OEt OMe H H Bu 0 1
626 -O-CH2-O- H H Et OEt OMe H H Bu 0 0
627 -O-CH2-O- H H Pr OEt OMe H H Bu 0 0
628 -O-CH2-O- H H Bu OEt OMe H H Bu 0 0
629 -O-CH2-O- H H Ph OEt OMe H H Bu 0 1
630 -O-CH2-O- H H H OEt OMe H H Bn 3 3
631 -O-CH2-O- H H Me OEt OMe H H Bn 1 1
632 -O-CH2-O- H H Et OEt OMe H H Bn 0 0
633 -O-CH2-O- H H Pr OEt OMe H H Bn 0 1
634 -O-CH2-O- H H Bu OEt OMe H H Bn 0 0
635 -O-CH2-O- H H Ph OEt OMe H H Bn 0 0
636 -O-CH2-O- H H H OBn OMe H H H 3 3 3
637 -O-CH2-O- H H Me OBn OMe H H H 3 2 2
638 -O-CH2-O- H H Et OBn OMe H H H 0 1 0
639 -O-CH2-O- H H Pr OBn OMe H H H 1 1 0
640 -O-CH2-O- H H Bu OBn OMe H H H 1 0 0
641 -O-CH2-O- H H Ph OBn OMe H H H 0 0 0
642 -O-CH2-O- H H H OBn OMe H H Me 3 3 3
643 -O-CH2-O- H H Me OBn OMe H H Me 0 0 0
644 -O-CH2-O- H H Et OBn OMe H H Me 0 0 0
645 -O-CH2-O- H H Pr OBn OMe H H Me 0 0 1
646 -O-CH2-O- H H Bu OBn OMe H H Me 1 0 0
647 -O-CH2-O- H H Ph OBn OMe H H Me 0 0 0
648 -O-CH2-O- H H H OBn OMe H H Et 2 3 3
649 -O-CH2-O- H H Me OBn OMe H H Et 1 0 0
650 -O-CH2-O- H H Et OBn OMe H H Et 0 0 1
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중감소 혈당
651 -O-CH2-O- H H Pr OBn OMe H H Et 0 0 0
652 -O-CH2-O- H H Bu OBn OMe H H Et 0 0 0
653 -O-CH2-O- H H Ph OBn OMe H H Et 1 0 1
654 -O-CH2-O- H H H OBn OMe H H Pr 1 2 2
655 -O-CH2-O- H H Me OBn OMe H H Pr 0 0 0
656 -O-CH2-O- H H Et OBn OMe H H Pr 0 0 0
657 -O-CH2-O- H H Pr OBn OMe H H Pr 0 0 0
658 -O-CH2-O- H H Bu OBn OMe H H Pr 0 0 1
659 -O-CH2-O- H H Ph OBn OMe H H Pr 1 0 0
660 -O-CH2-O- H H H OBn OMe H H Bu 0 1 0
661 -O-CH2-O- H H Me OBn OMe H H Bu 1 1 0
662 -O-CH2-O- H H Et OBn OMe H H Bu 0 0 1
663 -O-CH2-O- H H Pr OBn OMe H H Bu 1 0 0
664 -O-CH2-O- H H Bu OBn OMe H H Bu 1 0 0
665 -O-CH2-O- H H Ph OBn OMe H H Bu 0 0 0
666 -O-CH2-O- H H H OBn OMe H H Bn 2 3 3
667 -O-CH2-O- H H Me OBn OMe H H Bn 0 1 0
668 -O-CH2-O- H H Et OBn OMe H H Bn 0 1 0
669 -O-CH2-O- H H Pr OBn OMe H H Bn 0 0 1
670 -O-CH2-O- H H Bu OBn OMe H H Bn 0 0 0
671 -O-CH2-O- H H Ph OBn OMe H H Bn 0 0 0
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중변화 혈당
672 -O-CH2-O- H H H OMe H H H 3 3 3
673 -O-CH2-O- H H Me OMe H H H 0 1 0
674 -O-CH2-O- H H Et OMe H H H 0 0 0
675 -O-CH2-O- H H Bu OMe H H H 0 1 0
676 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H H 1 0 1
677 -O-CH2-O- H H H OMe H H Me 2 3 3
678 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Me 2 2 2
679 -O-CH2-O- H H Et OMe H H Me 1 0 0
680 -O-CH2-O- H H Bu OMe H H Me 0 0 0
681 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H Me 2 2 2
682 -O-CH2-O- H H H OMe H H Et 0 1 0
683 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Et 0 0 1
684 -O-CH2-O- H H Et OMe H H ET 0 0 0
685 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H ET 0 0 0
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중변화 혈당
686 -O-CH2-O- H H H OMe H H Pr 1 2 1
687 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Pr 1 1 0
688 -O-CH2-O- H H Et OMe H H Pr 0 0 0
689 -O-CH2-O- H H Bu OMe H H Pr 0 0 1
690 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H Pr 0 0 0
691 -O-CH2-O- H H H OMe H H Bu 0 1 0
692 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Bu 0 1 0
693 -O-CH2-O- H H Et OMe H H Bu 1 1 0
694 -O-CH2-O- H H Bu OMe H H Bu 0 0 1
695 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H Bu 0 0 0
696 -O-CH2-O- H H H OMe H H Bn 3 3 3
697 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Bn 0 1 1
698 -O-CH2-O- H H Et OMe H H Bn 1 1 1
699 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H Bn 1 0 0
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중감소 혈당
700 -O-CH2-O- H H H OMe H H H 3 3 3
701 -O-CH2-O- H H Me OMe H H H 3 2 2
702 -O-CH2-O- H H Et OMe H H H 1 1 0
703 -O-CH2-O- H H Bu OMe H H H 0 0 1
704 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H H 0 0 0
705 -O-CH2-O- H H H OMe H H Me 2 3 3
706 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Me 1 1 0
707 -O-CH2-O- H H Et OMe H H Me 0 0 0
708 -O-CH2-O- H H Bu OMe H H Me 0 0 0
709 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H Me 0 0 1
710 -O-CH2-O- H H H OMe H H Et 3 3 3
711 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Et 0 1 0
712 -O-CH2-O- H H Et OMe H H ET 0 0 0
713 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H ET 0 0 0
714 -O-CH2-O- H H H OMe H H Pr 2 2 2
715 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Pr 0 1 1
716 -O-CH2-O- H H Et OMe H H Pr 0 0 0
717 -O-CH2-O- H H Bu OMe H H Pr 0 0 0
718 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H Pr 0 0 0
719 -O-CH2-O- H H H OMe H H Bu 0 1 0
720 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Bu 1 0 0
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중감소 혈당
721 -O-CH2-O- H H Et OMe H H Bu 0 0 0
722 -O-CH2-O- H H Bu OMe H H Bu 0 0 0
723 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H Bu 1 0 0
724 -O-CH2-O- H H H OMe H H Bn 2 3 3
725 -O-CH2-O- H H Me OMe H H Bn 0 1 0
726 -O-CH2-O- H H Et OMe H H Bn 0 0 0
727 -O-CH2-O- H H Ph OMe H H Bn 0 0 0
728 OEt OEt H H H OEt OEt H H H 2 2 2
729 OEt OEt H H H OEt OEt H H Me 3 2 2
730 OEt OEt H H H OEt OEt H H Et 3 3 3
731 OEt OEt H H H OEt OEt H H Pr 0 1 0
732 OEt OEt H H H OEt OEt H H Bn 1 1 0
733 OEt OEt H H H OEt OEt H H 2 2 2
734 OEt OEt H H H OEt OEt H H 1 2 2
735 OEt OEt H H Me OEt OEt H H H 0 1 0
736 OEt OEt H H Me OEt OEt H H Me 0 0 0
737 OEt OEt H H Me OEt OEt H H Et 1 1 1
738 OEt OEt H H Me OEt OEt H H Pr 1 0 1
739 OEt OEt H H Me OEt OEt H H Bn 0 0 0
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중감소 혈당
740 OEt OEt H H Me OEt OEt H H 0 1 0
741 OEt OEt H H Et OEt OEt H H H 1 0 0
742 OEt OEt H H Et OEt OEt H H Me 0 0 0
743 OEt OEt H H Et OEt OEt H H Et 0 0 1
744 OEt OEt H H Et OEt OEt H H Pr 0 0 0
745 OEt OEt H H Et OEt OEt H H Bn 0 1 0
746 OEt OEt H H Et OEt OEt H H 1 0 0
747 OEt OEt H H Pr OEt OEt H H H 0 0 0
748 OEt OEt H H Pr OEt OEt H H Me 0 0 0
749 OEt OEt H H Pr OEt OEt H H Et 0 0 0
750 OEt OEt H H Pr OEt OEt H H Pr 0 0 0
751 OEt OEt H H Pr OEt OEt H H Bn 0 0 0
752 OEt OEt H H Pr OEt OEt H H 0 0 1
753 OEt OEt H H Bn OEt OEt H H Me 0 0 0
754 OEt OEt H H Bn OEt OEt H H Et 0 0 0
755 OEt OEt H H Bn OEt OEt H H Bn 0 0 0
756 OEt OEt H H Bn OEt OEt H H 1 0 0
757 OBn OBn H H H OBn OBn H H H 0 1 1
758 OBn OBn H H H OBn OBn H H Me 0 0 0
759 OBn OBn H H H OBn OBn H H Et 0 0 0
760 OBn OBn H H H OBn OBn H H Pr 0 1 0
761 OBn OBn H H H OBn OBn H H Bn 0 0 0
762 OBn OBn H H H OBn OBn H H 1 1 1
<화학식 3>
번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 분화억제 체중감소 혈당
763 OBn OBn H H H OBn OBn H H 0 0 0
764 OBn OBn H H Me OBn OBn H H H 1 0 0
765 OBn OBn H H Me OBn OBn H H Me 0 0 0
766 OBn OBn H H Me OBn OBn H H Et 0 1 0
767 OBn OBn H H Me OBn OBn H H Pr 0 0 0
768 OBn OBn H H Me OBn OBn H H Bn 0 0 1
769 OBn OBn H H Me OBn OBn H H 0 0 0
770 OBn OBn H H Et OBn OBn H H H 0 1 0
771 OBn OBn H H Et OBn OBn H H Me 0 0 0
772 OBn OBn H H Et OBn OBn H H Et 0 0 0
773 OBn OBn H H Et OBn OBn H H Pr 1 0 1
774 OBn OBn H H Et OBn OBn H H Bn 0 0 0
775 OBn OBn H H Et OBn OBn H H 0 1 0
776 OBn OBn H H Pr OBn OBn H H H 0 0 0
777 OBn OBn H H Pr OBn OBn H H Me 0 0 0
778 OBn OBn H H Pr OBn OBn H H Et 0 0 1
779 OBn OBn H H Pr OBn OBn H H Pr 0 0 0
780 OBn OBn H H Pr OBn OBn H H Bn 0 0 0
781 OBn OBn H H Pr OBn OBn H H 0 0 0
782 OBn OBn H H Bn OBn OBn H H Me 1 0 0
783 OBn OBn H H Bn OBn OBn H H Et 0 0 0
784 OBn OBn H H Bn OBn OBn H H Bn 0 0 0
785 OBn OBn H H Bn OBn OBn H H 0 0 0

Claims (7)

  1. 하기<화학식 1>로 표시되는 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움(5,6-Dihydro-dibenzo- [a,g] quinolizium) :<화학식 2>또는 5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진(Dihydro-6H-dibenzo [a,g] quinolizin) :<화학식 3>의 유도체 화합물
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    상기<화학식 1>, <화학식 2>, <화학식 3>에서, R1, R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소수 1～6의 알킬기, 히드록시, 탄소수 1～6의 알콕시기, 또는 R1, R2가 동시에 메틸렌디옥시기를 의미하며;
    3, R4는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소수 1～4의 알킬기 또는 할로알킬기, 페닐기 또는 할로겐, 알킬기 등이 치환된 페닐기를 의미하며;
    R5, R10은 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소수 1～10의 알킬기 또는 할로알킬기, 탄소수 1～10의 알켄기 또는 할로알켄기, 탄소수 5～7의 씨클로알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐 탄소수 1～5의 알킬기, 탄소수 1～5의 알킬카르보닐 탄소수 1～5의 알킬기를 의미하며;
    R6, R7은 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 히드록시, 탄소수 1～5의 알킬기 또는 할로알킬기, 탄소수 1～12의 알콕시기, 치환된 페닐메틸, 치환된 퓨릴메틸, 치환된 트리아조일메틸, 퀴놀린닐메틸, 또는 R1, R2가 동시에 메틸렌디옥시기 등을 의미하며;
    R8, R9는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 히드록시, 탄소수 1～5의 알킬기 또는 할로알킬기, 탄소수 1～5의 알콕시기를 의미한다.
    또한, X-는 <화학식 2>에서의 암모늄 양이온과 짝을 이루는 음이온을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 유도체는 하기<화학식 4>에서 표시되는 기본구조를 갖는 식물체 유래의 베르베린(Berberine), 파마틴(Palmatine), 콥티신(Coptisine) 등으로부터 합성된 것을 특징으로 하는 유도체 화합물
    <화학식 4>
    상기 식에서, 베르베린은 Ra, Rb가 동시에 -CH2-, Rc=CH3, Rd=CH3인 경우이며, 파마틴은 Ra=CH3, Rb=CH3, Rc=CH3, Rd=CH3인 경우이며, 콥티신은 Ra, Rb가 동시에 -CH2-이고 Rc, Rd도 동시에 -CH2-인 경우이다.
  3. 상기 제 1항의 유도체는 하기<화학식 5>에서 표시되는 기본구조를 갖는 식물체 유래의 코라린(Coralyne)으로부터 합성된 것을 특징으로 하는 유도체 화합물
    <화학식 5>
  4. 제 1 항에 있어서, R1 혹은 R2는 메틸 또는 에틸이고, R3 혹은 R4는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로겐 원소로 치환된 벤질이고, R5는 탄소수 0 내지 2의 알킬인 유도체 화합물
  5. 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 유도체 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하여 유효량 이상으로 함유함을 특징으로 하는 비만치료 및/또는 예방용 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 유도체 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하여 유효량 이상으로 함유함을 특징으로 하는 당뇨치료 및/또는 예방용 조성물.
  7. 하기 반응식 (1), (2), (3) 으로 구성되는 상기 <화학식 1>로 표시되는 5,6-디히드로-디벤조-[a,g]퀴놀리지움(5,6-Dihydro-dibenzo- [a,g] quinolizium) :<화학식 2>또는 5,8-디히드로-6H-디벤조[a,g]퀴놀리진(Dihydro-6H-dibenzo [a,g] quinolizin) :<화학식3>의 유도체 화합물의 제조방법
    〈반응식 1〉
    〈반응식 2〉
    〈반응식 3〉
    상기 식에서,
    R1 내지 R10은 제 1 항에서 정의한 바와 같으며,
    X 는 할로겐을 나타낸다.
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