EA020716B1 - Производные 1-бутил-2-гидроксиаралкилпиперазина и их применение в качестве лекарственного средства против депрессии - Google Patents

Производные 1-бутил-2-гидроксиаралкилпиперазина и их применение в качестве лекарственного средства против депрессии Download PDF

Info

Publication number
EA020716B1
EA020716B1 EA201170528A EA201170528A EA020716B1 EA 020716 B1 EA020716 B1 EA 020716B1 EA 201170528 A EA201170528 A EA 201170528A EA 201170528 A EA201170528 A EA 201170528A EA 020716 B1 EA020716 B1 EA 020716B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
butyl
chloro
piperazine
naphthyl
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
EA201170528A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170528A1 (ru
Inventor
Цзяньци Ли
На Лв
Хуа Цзинь
Чжицзе Вэн
Юнюн Чжен
Original Assignee
СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Шанхай Инститьют Оф Фармасьютикал Индастри
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД., Шанхай Инститьют Оф Фармасьютикал Индастри filed Critical СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Publication of EA201170528A1 publication Critical patent/EA201170528A1/ru
Publication of EA020716B1 publication Critical patent/EA020716B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение раскрывает производные 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина и их применение в качестве антидепрессантов. Производные настоящего изобретения обладают тройным ингибирующим эффектом на обратный захват 5-HT, NA и DA и могут вводиться пациентам, нуждающимся в этом, в форме композиции путем перорального введения, инъекции и т.п. По сравнению с имеющими в настоящее время клиническое применение антидепрессантами двойного назначения (такими, как венлафаксин), указанные производные могут иметь более сильный эффект против депрессии, более широкие показания, более быстрое наступление эффекта и более низкие нейротоксичность и побочные реакции; и указанные производные имеют более высокую активность против депрессии, более низкую токсичность, более высокую биодоступность, более длительный период полувыведения и лучшие характеристики для лекарственного средства по сравнению с производными арилалканолпиперазина и их оптическими изомерами, раскрытыми в предшествующем уровне техники. Производное 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина представляет собой свободную щелочную форму или ее соль соединения формулы

Description

Настоящее изобретение относится к производным 1-бутил-2-гидроксиаралкилпиперазина и их применению в качестве антидепрессантов широкого спектра действия.
Предшествующий уровень техники
Депрессия представляет собой синдром, характеризуемый значительным и продолжительным угнетенным настроением, которое в основном проявляется как аффективное расстройство. Симптомы включают подавленное настроение, неразговорчивость, медленные мышление и двигательную активность и даже попытку суицида. Депрессия, как хроническое психическое заболевание, стало проблемой ужасающего масштаба, которая беспокоит службу здравоохранения в Китае по причинам длительного курса лечения, медленного наступления эффекта и более высокой степени рецидивов, нетрудоспособности и суицидов. В соответствии с Всемирными докладами о здоровье, опубликованными Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), депрессия стала четвертым крупнейшим заболеванием в мире, и депрессия может стать второй массовой болезнью после сердечных заболеваний в 2020 г. и, таким образом, становится серьезной проблемой для здоровья человека.
До настоящего времени механизм действия антидепрессантов отчетливо не продемонстрирован. Лекарственные средства, обладающие определенным эффектом, действуют на синапсы нервного окончания и проявляют свое лечебное воздействие, регулируя уровень нейромедиаторов в синаптической щели. Биохимическое исследование этиологии показало, что депрессия относится в основном к пяти типам нейромедиаторов, т.е. центральному 5-гидрокситриптамину (5-НТ), норадреналину (ΝΑ), дофамину (ΌΑ), ацетилхолину (АсЬ) и γ-аминомасляной кислоте (ΟΑΒΑ).
Антидепрессанты могут быть разделены на две категории: ранние неселективные антидепрессанты и новые селективные ингибиторы обратного захвата. Неселективные антидепрессанты в основном включают ингибиторы моноаминоксидазы (ΜΑΟΙ) и трициклические антидепрессанты (ТСА); селективные ингибиторы обратного захвата в основном включают селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) (δδΚΙ), ингибиторы обратного захвата норадреналина (ΝΑ) (ΝΚ.ΑΙ), норадренергические и специфичные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (ΝΏΚ.Ι), двойные ингибиторы обратного захвата 5-НТ и ΝΑ (8ΝΚ.Ι), усилители реабсорбции 5-НТ и т.п.
Ранние ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепрессанты обладают серьезными неблагоприятными реакциями; так, для последующих селективных ингибиторов обратного захвата ΝΑ и селективных ингибиторов обратного захвата 5-НТ, хотя они имеют меньше неблагоприятных реакций, все еще существуют недостатки, такие как медленное наступление эффекта, неопределенная эффективность и т.п. Следовательно, эффекты для всех видов лекарственных средств, перечисленных выше, при лечении депрессии не являются удовлетворительными. До настоящего времени существующие антидепрессанты еще не могут соответствовать требованиям клинического лечения.
Венлафаксин, первый ингибитор двойного обратного захвата 5-НТ и ΝΑ, появившийся на американском рынке в 1997 г., и дутоксетин, появившийся на рынке в 2004 г., имеют преимущества быстрого наступления действия по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина, такими как флуоксетин, и ингибиторами обратного захвата норадреналина, такими как ребоксетин, и обладают существенными эффектами как на серьезную депрессию, так и на трудноизлечимую депрессию. Начиная с венлафаксина, разработка новых антидепрессантов, которые имеют пути двойного действия на 5-НТ и ΝΑ, более быстрое наступление действия, меньшее количество побочных эффектов и более сильный эффект становятся основным акцентом исследований и важным направлением разработок.
В настоящее время многие исследования указывают, что добавление ингибиторов обратного захвата дофамина (ΌΑ) к ингибиторам двойного обратного захвата позволяет получать лучший эффект против депрессии. Ингибиторы тройного селективного обратного захвата 5-НТ, ΝΑ и ΌΑ (также известные как антидепрессанты широкого спектра действия), разработанные на основе ингибиторов двойного обратного захвата, в настоящее время все еще находятся на фазе клинических исследований. Например, ингибитор тройного селективного обратного захвата БОУ-216303, разработанный БОУ РЬаттасеийса1 1пс., находится на фазе III клинических испытаний; Νδ-2359, разработанный совместно О1ахо8тЬЬК1ше и №иго8еатсЬ 1пс., находится на фазе II клинических испытаний антидепрессанта. Эти моноаминмедиаторные ингибиторы тройного селективного обратного захвата обладают преимуществами высокой эффективности и быстрого наступления действия и становятся горячими точками в разработке антидепрессантов.
Заявитель раскрыл производные арилалканолпиперазина и их применение при получении антидепрессантов в патенте Китая ΖΕ02111934.1 Предпочтительное его соединение, ^-бензил-Ы4-[1-метил-2(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин ^У-19, δΣΡ^24, см. формулу А ниже), обладает эффектом двойного ингибирования на обратный захват 5-НТ и ΝΑ и имеет сильную антидепрессивную биологическую активность на животных. Но дальнейшее исследование выявило, что его антидепрессивный эффект еще не так удовлетворителен, и его побочные реакции являются очевидными.
- 1 020716
В последующем заявитель раскрыл оптические изомеры соединения §1Р1уу24 и его применение в патенте Китая ΖΕ 200510030354.1. Исследование показывает, что (18,2Κ) оптический изомер 81Р1уу24 (код 8ΙΡΙ5286) обладает эффектом ингибирования на обратный захват трех видов медиаторов моноаминов, т.е. 5-НТ, ΝΑ и ΌΆ. Он является новым ингибитором тройного обратного захвата и обладает лучшей антидепрессивной активностью и безопасностью, чем рацемат, и заслуживает право быть новым антидепрессантом. Однако в ходе дополнительных исследований обнаружено, что период полувыведения 8ΙΡΙ5286 является слишком коротким, и, таким образом, он непригоден для составления в готовую форму лекарственного средства.
Описание изобретения
Одной из технических проблем для решения в настоящем изобретении является раскрытие производного 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина для преодоления недостатков предшествующего уровня техники, т.е. низкой эффективности, значительных побочных эффектов и медленного наступления действия, и, таким образом, решение клинической проблемы и удовлетворение требований клинического применения.
Еще одной технической проблемой для решения в настоящем изобретении является раскрытие применения вышеупомянутого производного в получении антидепрессантов.
Производное 1 -бутил-2 -гидроксиларалкилпиперазина, упомянутое в настоящем изобретении, представляет собой свободную щелочную форму или соль соединения формулы (1) или свободную щелочную форму или соль оптических изомеров соединения формулы (1)
где соль представляет собой соль, содержащую фармацевтически приемлемые анионы;
Аг1 представляет собой фенил; замещенный фенил или циннаменил, где замещенный фенил содержит от одного до четырех заместителей, представляющих собой галоген, нитро, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или амино;
т представляет собой целое число от 0-5;
Κι представляет собой водород, С1-С5-алкил или фенил.
Предпочтительно атомы углерода С1 и С2 в структуре соединений формулы (1) являются хиральными атомами углерода, конфигурация которых является соответственно (18,2Κ), (18,28), (1Κ,28) или (1Κ,2Κ), где (18Κ,2Κ8) является эритроизомером и (18Κ,28Κ) является треоизомером.
Когда соединение формулы (1) представляет собой свободную щелочь, оно может образовывать разнообразные соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, например гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или гидросульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат.
В одном из вариантов осуществления изобретения соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, сульфат, трифторацетат или метансульфонат.
В еще одном варианте осуществления соль содержит 0,5-4 молекулы кристаллизационной воды.
Предпочтительно производные 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина выбирают из группы, содержащей:
νΐΙΙ-1 (18К,2К8)-^-п-метоксилфенил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-2 (18К,28К)-^-п-метоксилфенил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-3 (18К,2К8)-^-о-метоксилфенил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-4 (18К,28К)-^-о-метоксилфенил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-5 (18К,2К8)-^-м-хлорфенил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-6 (18К,28К)-^-м-хлорфенил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-7 (18К,2К8)-^-(2,3-диметилфенил)-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидрокси- 2 020716 этил] пиперазин, νΐΙΙ-8 (1§К,2§К)-Н1-(2,3-диметилфенил)-Н4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΐΙΙ-9 (1§К,2К§)-Ы1-бензил-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-10 (1§К,2§К)-Ы1-бензил-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-11 (1§К,2К§)-Ы1-п-нитробензил-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксилэтил]пиперазин, νΙΙΙ-12 (1 §К,2 §Κ)-Ν1 -п-нитробензил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, νΙΙΙ-13 (1§К,2К§)ОД-п-аминобензил-Щ1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-14 (1§К,2§К)-ОД-п-аминобензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-15 (1§К,2К§)ОД-(3',4',5'-триметоксибензил)ОД-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-16 (1§К,2§К)ОД-(3',4',5'-триметоксибензил)ОД-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-17 (1§К,2К§)ОД-а-фенетил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙ-18 (1§К,2§К)ОД-а-фенетил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-19 (1§К,2К§)ОД-бензгидрил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-20 (1§К,2§К)ОД-бензгидрил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-21 (1 §Κ,2Κδ)-Ν1 -циннамил-^-[1 -бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, νΙΙΙ-22 (1§К,2§К)ОД-циннамил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин,
ΙΧ-23 (1§,2К)ОД-бензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, ΙΧ-24 (1§,2§)ОД-бензилОД-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, ΙΧ-25 (1К,2§)ОД-бензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин и ΙΧ-26 (1К,2К)ОД-бензил-ОД[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин. Наиболее предпочтительными являются:
νΙΙΙ-9 (1§К,2К§)ОД-бензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, νΙΙΙ-10 (1§К,2§К)ОД-бензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин,
ΙΧ-23 (1§,2К)ОД-бензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, ΙΧ-24 (1§,2§)ОД-бензилОД-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, ΙΧ-25 (1К,2§)ОД-бензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин и ΙΧ-26 (1К,2К)ОД-бензил-ОД[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения депрессии, содержащей терапевтически эффективное количество производных 1-бутил-2гидроксиларалкилпиперазина вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Настоящее изобретение относится также к применению производных 1-бутил-2гидроксиларалкилпиперазина в производстве антидепрессанта.
Структуры соединений показаны в табл. 1.
- 3 020716
Структуры соединений
Таблица 1
Код Конфигурация Αη к, тп
νΐΙ1-1 (13Κ2Κ5) ЫЬоснз н 0
νΐΙ!-2 (13Κ.28Κ) ~СЬ оснз н 0
νιιι-з (15Κ,2Κ8) —О Н3Се> н 0
νΐΙΙ-4 -(18Κ,28Κ) н 0
νΐΙΙ-5 (18Κ.2Κ8) С1 н 0
νΐ[Ι-6 (18Κ.28Κ) С1 н 0
νΐ1!-7 (13Κ,2Κ3) НЭС_^Нэ н 0
νυι-8 (18Κ.23Κ) Н3С_^СНЭ н 0
νΐΙΙ-9 (18Κ.2Κ3) РЬ н 1
νπι-ιο (18Κ,28Κ) РК н 1
VIII-11 (18Κ,2Κ8) —ζ>Ν02 н 1
ν!ΙΙ-12 (18Я.28К) —С!/”-402 н 1
νΐ11-13 (18Κ,2Κ8) —О н 1
νΐΗ-14 (18Κ.28Κ) -£У«нг н 1
νΐ1Μ5 (13Κ.2Κ8) —°СН3 Н3СО оснэ н 1
- 4 020716
νΐη-16 (13Κ.28Κ) ^Ь-ОС НЭ Н3СС) оснэ н 1
νΐΙ1-Ι7 (13Κ,2Κ5) РЬ СНз 1
νΐΙΙ-18 (18Κ,28Κ) РЬ СНз 1
νΐΙ1-19 (18Κ.2Κ3) РЬ РЬ 1
νΐ»-20 (18Я,25Я) РЬ РЬ 1
νΐίΙ-21 (18Κ,2Κ8) -./Ό н !
νΐΙΙ-22 (18Κ28Κ) лУ) н 1
ΙΧ-23 (18,2Κ) РЬ н ί
ΙΧ-24 (18,28) РЬ н 1
ΙΧ-25 (1Κ,28) РЬ н 1
1Χ-26 (ΙΚ,2Κ) РЬ н 1
В одном варианте осуществления соединения (УШ-1)-(УШ-22), которые являются эритро- или треоизомерами, могут быть синтезированы в соответствии со способом, приведенным ниже:
В качестве исходного вещества применяют пиперазин. Первоначально осуществляют реакцию нуклеофильного замещения с соответствующим галогенированным арилалканом для получения Ν-моноалкилированного соединения (II). Эту реакцию проводят в каталитических условиях межфазного переноса. Ν-моноалкилирование пиперазина может проводиться посредством реакции с КОН в реакци- 5 020716 онной среде бензол/вода, используя бромид цетилтриметиламмония (СТАВ) в качестве катализатора межфазного переноса, как изложено в патенте Китая ΖΤ02111934.1.
Соединение (III) взаимодействует с соответствующим хлорангидридом кислоты для осуществления реакции Фриделя-Крафтса с получением арилалканона (IV). Эту реакцию проводят при комнатной температуре, используя дихлорметан в качестве растворителя и безводный хлорид алюминия в качестве катализатора. Выход составляет приблизительно 80%.
Соединение (IV) бромируют с получением галогенированного арилалканона (V). Эту реакцию осуществляют посредством нагрева в условиях кипячения с обратным холодильником, используя СиВг2 в качестве бромирующего агента и смешанный раствор из хлороформа и этилацетата в качестве растворителя. Выход составляет приблизительно 85%.
Соединение (II) может взаимодействовать с соединением (V) для проведения реакции ^-алкилирования, таким образом обеспечивая соединение арилалканолпиперазина (VI). Реакцию осуществляют при кипячении с обратным холодильником в течение 8-24 ч, применяя К2СО3/ацетон в качестве реакционной системы. Выход составляет 80%.
Соединение (VI) взаимодействует с ЫаВН4 в метаноле при комнатной температуре в течение 0,5-1,0 ч или с изопропоксидом алюминия в изопропаноле при 60-65°С в течение 24-48 ч для восстановления карбонильной группы, посредством чего получают соответствующее соединение арилалканолпиперазина (VII).
Соединение (VII) разделяют с помощью колоночной хроматографии и получают эритро- и треоизомеры (VIII) соответствующих производных 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина. Представляющие интерес соединения (УШ-Ц-СУШ^) могут быть получены с использованием приведенных выше методик.
Соединения галогенарилалканов на стадии а, соединение хлорангидрида и соединение (III) на стадии Ь являются, все, доступными на рынке или могут быть получены общепринятыми способами, изложенными в литературных источниках.
Что касается оптических изомеров соединений ГХ-23-ГХ-26, то они могут быть синтезированы посредством способа, приведенного ниже.
Соединение 3 получают, исходя из хирального норлейцина 1, защищая аминогруппу фталоилом и ацилируя карбоксильную группу оксалилхлоридом; затем соединение 3 подвергают взаимодействию с соединением 4 для осуществления реакции Фриделя-Крафтса с получением, таким образом, соединения 5. Соединение 5 восстанавливают изопропоксидом алюминия и затем гидролизуют с получением соединения 7. Соединение 7 конденсируют с соединением 8 с получением соединения 9, затем представляющий интерес оптически чистый продукт (IX) получают разделением колоночной хроматографией. Де-
- 6 020716
В настоящем изобретении применяют прохиральный способ для синтеза четырех оптических изомеров соединения М1-бензил-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазина.
Смесь (18,2К) изомера и (18,28) изомера синтезируют, используя Ь-норлейцин в качестве исходного вещества, затем разделяют колоночной хроматографией с силикагелем или оксидом алюминия в качестве носителя и раствором метиленхлорида и метанола при объемном соотношении, равном 200:1, в качестве элюента, для получения (1§,2§)-Н1-бензил-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазина (ΙΧ-24) и (1§,2К)-Н1-бензил-Н4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазина (ΙΧ-23). Если в качестве исходного вещества применяют Ό-норлейцин, в соответствии с тем же способом получают (1§,2§)-М1-бензил-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (ΙΧ-25) и (1§,2К)-Н1-бензил-Н4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (ΙΧ-26).
Для способа синтеза, приведенного выше, вещества являются доступными, продукты не нуждаются в разделении и получены с высокой оптической чистотой и высоким общим выходом. Чистоту четырех оптических изомеров определяют посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с хиральной колонкой, и их энантиомерный избыток (ее) составляет для всех более 99%. [Условие обнаружения: хиральная колонка Θ1-Η (от Όαίοοί шйнЧпсб. Со. Ый., ΙΡ) 4,6x250 мм; подвижная фаза: н-гексан:этанол:диэтиламин = 40:60:0,1 (об./об./об.): длина волны ультрафиолетового света: УФ 220 нм; температура колонки: 35°С].
Конфигурации четырех оптических изомеров могут предполагаться на основании конфигурации исходного вещества и константы взаимодействия продукта. В ходе реакции связи, соединенные с хиральным центром, не разрываются и относительный размер соединенных групп не изменяется, следовательно, конфигурация С1 связанного с N в конечном продукте является такой же, как у исходного вещества норлейцина. Кроме того, конфигурация С2 может предполагаться по константе взаимодействия между На и Ηβ, соединенными с хиральным центром. Конкретно, более низкая константа взаимодействия Ιαβ представляет эритроформу и соответствующую конфигурацию, которая является (18,2К) или (1К,28); более высокая константа взаимодействия Ιαβ представляет треоформу и соответствующую конфигурацию, которая является (18,28) или (1К,2К). Подробности приведены в табл. 2.
(18,2К) и (18,28) изомеры получают, используя Ь-норлейцин в качестве исходного вещества; а (1К,28) и (1К,2К) изомеры получают, используя Ό-норлейцин в качестве исходного вещества.
- 7 020716
Таблица 2
Предполагаемые конфигурации для четырех оптических изомеров
Соеди- нение Конфи- гурация норлейцина Конфи- гурация с, Константа Взаимо- действия ίαβ/Гц Эритро/ Трео Конфигу- рация с2 Конфи- гурация Продукта
ΙΧ-23 Е 5 2,0 Эритро к 18,2К
ΙΧ-24 ί δ 9,6 Трео δ 18,28
ΙΧ-25 О К 2,0 Эритро δ 1Κ,2δ
ίΧ-26 Б К. 9,6 Трео к 1К,2К
Эксперимент ίη νίίΓΟ по ингибированию обратного захвата медиатора моноаминов показывает, что производные 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина и их оптические изомеры настоящего изобретения представляют собой тройные ингибиторы обратного захвата, которые обладают довольно сильным ингибирующим эффектом ίη νίίΓΟ на обратный захват медиаторов моноаминов ΌΑ, ΝΕ и 5-НТ. Предпочтительное соединение (УШ-10) имеет эквивалентный ингибирующий эффект ίη νίίτο на обратный захват для 5-НТ и ΝΑ по сравнению с венлафаксином и δIРIуу24 и обладает более сильной ингибирующей активностью на обратный захват для ΌΑ по сравнению с венлафаксином, 8Иуу24 и 8ГРИ286; соединение (УШ-9) обладает более сильной ингибирующей активностью на обратный захват всех трех медиаторов моноаминов по сравнению с венлафаксином, 8Иуу24 и 8М5286.
Исследования антидепрессивной активности ίη νίνο на животных показывают, что соединение (УШ-9) обладает эквивалентной антидепрессивной активностью ίη νίνο по сравнению с венлафаксином и 8И5286 и имеет существенное различие по сравнению с группой холостого контроля; а антидепрессивная активность ίη νίνο соединения (УШ-10) является более высокой, чем активность венлафаксина и 8ГРИ286.
Исследование острой токсичности показывает, что ЕБ50 (95% доверительный интервал) для предпочтительного соединения (УШ-10) составляет 1048,5 (751,33-143,7) мг/кг, МЛД (минимальная летальная дозировка) (УШ-9) превышает 2844,7 мг/кг. Их значения острой токсичности являются меньше, чем для 8Муу24 (предпочтительного соединения в патенте Китая ΖΕ02111934.1) и 8М5286 (предпочтительного соединения в патенте Китая ΖΕ200510030354.1).
Исследование фармакокинетики показывает, что период полувыведения соединения (УШ-10), вводимого перорально, составляет 16,41 ч, что является более длительным, чем для (УШ-9) (5,89 ч) и 8И5286 (5,71 ч). Биодоступность соединения (УШ-10), вводимого перорально, составляет 63,78%, что является более высоким, чем для (УШ-9) (16,32%) и 8И5286 (51,63%). Следовательно, (УШ-10) обладает хорошими характеристиками для применения в качестве лекарственного средства.
Производные 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина настоящего изобретения обладают тройным ингибирующим эффектом на обратный захват 5-НТ, ΝΑ и ΌΑ и могут применяться для получения антидепрессантов.
Производные настоящего изобретения могут вводиться пациентам, нуждающимся в этом, в форме композиции путем перорального введения, инъекции и т.п.
Композиция содержит терапевтически эффективное количество производных настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, наряду с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Носитель означает общепринятые носители в фармацевтической области, например разбавители, эксципиенты, такие как вода; адгезив, такой как производные целлюлозы, желатин, поливинилпирролидон и т.п.; наполнители, такие как крахмал и т.п.; дезинтеграторы, такие как карбонат кальция, бикарбонат натрия и т.п.; в дополнение, другие адъюванты, такие как ароматизаторы и подсластители, могут быть добавлены в композицию.
Для перорального введения его можно составлять в общепринятые твердые препараты, такие как таблетка, порошок или капсула; для инъекционного введения его можно составлять в инъекционный раствор.
- 8 020716
Различные препараты композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с использованием общепринятых способов в фармацевтической области, где содержание активного ингредиента составляет от 0,1 до 99,5% (по массе).
Количество, вводимое в настоящем изобретении, может изменяться в соответствии с путем введения, возрастом и массой тела пациента, типом и тяжестью заболевания, подлежащего лечению, и т.п., и суточная доза составляет 5-30 мг/кг массы тела (пероральная) или 1-10 мг/кг массы тела (инъекция). Производные настоящего изобретения показали антагонизм против депрессии при испытаниях на животных.
Для преодоления недостатка 8ΙΡΙ5286 структурную модификацию осуществляли, используя 8ΙΡΙ5286 в качестве ведущего соединения. Автор настоящего изобретения обнаружил, что, когда группой заместителя у С1 является жирный углеводород, с увеличением углеродной цепи от 1 до 4, эритро- и треоизомеры соединений показывают лучшее ингибирование обратного захвата 5-НТ, ΝΑ и ΌΑ, сравнимое с 8ΙΡΙ\ύ24 и положительным контролем венлафаксином. Когда заместителем является бутил, т.е. для производных 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина настоящего изобретения, активность по ингибированию обратного захвата 5-НТ, ΝΑ и ΌΑ его эритро- и треоизомеров достигает максимума, более высокого, чем для 81Р1уу24, 8ΙΡΙ5286 и положительного контроля венлафаксина. Однако, когда заместителем С1 является пентил, ингибирующая активность резко снижается. Когда определение структуры было проведено у других соединений в ΖΕ02111934.1, автор настоящего изобретения обнаружил, что, когда заместителем С1 является бутил, активность по ингибированию обратного захвата 5-НТ, ΝΑ и ΌΑ достигает максимального значения из всех. Следовательно, автор настоящего изобретения пришел к выводу, что производные 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина обладают наивысшей активностью среди производных арилалканолпиперазина.
Последующие исследования ίη νίνο на животных также показывают, что по сравнению с производными арилалканолпиперазина, раскрытыми в патенте Китая ΖΕ02111934.1, и оптическим изомером, раскрытым в патенте Китая ΖΕ200510030354.1, производные 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина настоящего изобретения имеют преимущества по более высокой активности против депрессии, более низкой токсичности, более высокой биодоступности, более длительному периоду полувыведения и лучшим характеристикам для лекарственного средства.
В заключение, производные 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина в настоящем изобретении, по сравнению с имеющими в настоящее время клиническое применение антидепрессантами двойного назначения (например, венлафаксином), могут иметь более высокую активность, более широкие показания, более низкую токсичность и меньше нейротоксических побочных реакций. Производные имеют преимущества по более высокой активности против депрессии, более низкой токсичности, более высокой биодоступности, более длительному периоду полувыведения и лучшим характеристикам для лекарственного средства по сравнению с производными арилалканолпиперазина, раскрытыми в патенте Китая ΖΕ02111934.1, и оптическими изомерами, раскрытыми в патенте Китая ΖΕ200510030354.1.
Конкретные методы осуществления изобретения.
Общий способ 1.
Синтез гидрохлорида Ν-аралкилпиперазина (II).
Гексагидрат пиперазина (350 ммоль, от Шанхайской станции химических реактивов), твердый КОН (100 ммоль) и СТΑΒ (бромид гексадецилтриметиламмония, 1 ммоль) добавляли к 18 мл воды и нагревали для растворения. 140 мл раствора аралкилхлорида (100 ммоль, доступен на рынке) в бензоле добавляли по каплям при температуре 70°С. После прокапывания реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч и дали возможность отстояться и расслоиться. Затем органическую фазу промывали 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора №С1, соответственно, сушили Мд8О4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали досуха при пониженном давлении и концентрат затем растворяли в 50 мл абсолютного спирта и доводили до рН 3, добавляя по каплям раствор НС1/С2Н5ОН. Затем твердое вещество осаждали и фильтровали и сушили. Г идрохлорид Ν-аралкилпиперазина получали перекристаллизацией из этанола. Выход составлял 80-86%.
Общий способ 2.
Синтез 2-гексанон-5-хлор-6-метоксилнафталина (Ιν).
Соединение (III) (28,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). Добавляли Α1Ο3 (30,8 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. При постепенном растворении Α1Ο3 цвет раствора становился темнее до светло-коричневого. К смеси медленно по каплям добавляли гексаноилхлорид (23,7 ммоль), контролируя температуру ниже 10°С. После прокапывания реакционную смесь нагревали естественным путем до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Цвет реакционного раствора становился темнее до коричневого. Реакционный раствор выливали в смесь хлористо-водородная кислота (20 мл)/раздробленный лед (50 г) при перемешивании, и цвет органической фазы становился светлее от светло-желтого до желтого. Органическую фазу отделяли, промывали водой (3x20 мл) до тех пор, пока водная фаза не станет нейтральной, и сушили безводным №28О4 в течение ночи. Осушитель отфильтровывали, остаток промывали небольшим количеством дихлорметана. Затем растворитель фильтрата упаривали и получали светло-желтое маслянистое вещество. Продукт (Ιν)
- 9 020716 отделяли в виде светло-желтого масляного продукта колоночной хроматографией (этилацетат:петролейный эфир=1:400-1:60), давали отстояться и отверждали. Выход составлял приблизительно 80%.
Общий способ 3.
Синтез 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (V).
Соединение (IV) (21 ммоль) растворяли в смеси этилацетата (50 мл) и хлороформа (50 мл), затем добавляли СиВг2 (40,2 ммоль), реакцию осуществляли при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный СиВг отфильтровали. Фильтрат промывали водой (3x20 мл) и сушили безводным Ыа28О4 в течение ночи. Осушитель отфильтровывали, причем остаток промывали небольшим количеством этилацетата. Растворитель фильтрата упаривали. Светло-желтое кристаллическое твердое вещество получали перекристаллизацией из этанола. Выход составлял приблизительно 85%.
Общий способ 4.
Синтез гидрохлорида Ы1-аралкил-М4-[1-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтоил)пентил]пиперазина (VI).
Гидрохлорид Ν-аралкилпиперазина (II) (10 ммоль), 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6метоксилнафталина (V) (12 ммоль), йодид калия (1 ммоль) и безводный К2СО3 (35 ммоль) поместили в ацетон (50 мл). Реакцию осуществляли перемешиванием при кипячении с обратным холодильником в течение от 8 до 12 ч. После фильтрации растворитель упаривали досуха при пониженном давлении. Добавляли 50 мл воды, реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Слои сложного эфира отделяли и последовательно промывали 20 мл воды и 30 мл насыщенного раствора №С1, затем сушили М§8О4. После фильтрации растворитель упаривали. Концентрат растворяли добавлением 30 мл этанола и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси этанол/вода или метанола с получением соединения (VI) с выходом 6085%.
Общий способ 5.
Синтез гидрохлорида Ν1 -аралкил-^-[1 -бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил] пиперазина (VII).
Изопропоксид алюминия (35 ммоль) растворяли в 80 мл изопропанола и добавляли безводный А1С13 (3,5 ммоль). После нагрева до 45-50°С смесь перемешивали в течение 30 мин до прозрачности, добавляли раствор ^-аралкил-^-аралкилацилалкилпиперазина (10 ммоль) в изопропаноле. Температура возросла до 60-65°С, реакцию осуществляли до исчезновения пятна вещества (обнаружение по ТСХ, 6-48 ч). Затем добавляли 15% раствор ΝαΟΗ (по массе) для доведения рН до приблизительно 7. Экстракцию проводили дихлорметаном или этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором ΝαΟ (20 мл), сушили М§8О4. После фильтрации растворитель фильтрата упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл этанола и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН. Твердое вещество осаждали и отфильтровывали с выходом 85,95%.
Пример 1.
(18К,2К.8)А-п-Метоксилфенил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (эритроформа) (УПЫ).
4,2 г гидрохлорида ^-п-метоксилфенил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя ^-п-метоксилфенилпиперазин (10 ммоль) и 2-(αбромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 79%, т.пл.=231,5-233,6°С (разл.). Затем осуществляли восстановление карбонила с ^-п-метоксилфенил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазином в соответствии с общим способом 5 и 3,78 г гидрохлорида ^-п-метоксилфенил-^-[1-бутил-2-гидрокси-2(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 90%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией с получением эритроформы, затем растворяли в этаноле и доводили до рН 2 НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (VШ-1) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола. Элементный анализ соединения показал, что в соединении содержалось 0,5 молекул кристаллической воды.
т.пл.=221,6-223,2°С (разл.).
М8: т/ζ 483 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-к6): δ 0,73-1,66 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,65-2,91 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,76 (с, 3Н, ОСН3), 3,87 (с, 3Н, ОСН3), 5,0 (д, 1Н, СН, 1=4,0 Гц), 5,17 (д, 1Н, ОН), 6,84-8,04 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 2.
(18Κ,2δΚ)-Ν1 -п-Метоксилфенил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (треоформа) (ΥΠ^).
4,2 г гидрохлорида ^-п-метоксилфенил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя ^-п-метоксилфенилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 79%, т.пл.=231,5-233,6°С (разл.). Затем осуществляли восстановление карбонила
- 10 020716 в Ы1-п-метоксилфенил-М-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,78 г гидрохлорида Ы1-п-метоксилфенил-Н4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 90%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-2) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола. Элементный анализ соединения показал, что в соединении содержалось 2 молекулы кристаллической воды.
т.пл.=220,4-222,8°С (разл.).
Μδ: т/ζ 483 (М+).
1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,65-1,51 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,49-2,97 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 3,87 (с, 3Н, ОСН3), 4,6 (д, 1Н, СН, 1=8,0 Гц), 5,14 (д, 1Н, ОН), 6,86-8,06 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 3.
(18К,2К8)-М1-о-Метоксилфенил-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (эритроформа) (У111-3).
4,03 г гидрохлорида Ы1-о-метоксилфенил-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ы'-о-метоксилфенилпиперазин (10 ммоль) и 2-(αбромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 78%, т.пл.=232,4-234,1°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в Ы1-о-метоксилфенил-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,58 г гидрохлорида Ы1-о-метоксилфенил-М4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 89%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Эритроформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-3) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола. Элементный анализ соединения показал, что в соединении содержалось 2 молекулы кристаллической воды.
т.пл.=227,3-229,1°С (разл.).
Μδ: т/ζ 483 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,73-1,66 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,65-2,91 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,76 (с, 3Н, ОСН3), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 5,0 (д, 1Н, СН, 1=4,0 Гц), 5,17 (д, 1Н, ОН), 6,84-8,04 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 4.
(ЮК^К)-Н1-о-Метоксилфенил-Н4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (треоформа) (УШ-4).
4,03 г гидрохлорида Ы1-о-метоксилфенил-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ы!-о-метоксилфенилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 78%, т.пл.=232,4-234,1°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в Ы1-о-метоксилфенил-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,58 г гидрохлорида Ы1-о-метоксилфенил-М4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 89%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-4) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола. Элементный анализ соединения показал, что в соединении содержалось 2 молекулы кристаллической воды.
т.пл.=223,5-225,0°С (разл.).
Μδ: т/ζ 483 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,65-1,51 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,49-2,97 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 4,6 (д, 1Н, СН, 1=8,0 Гц), 5,14 (д, 1Н, ОН), 6,86-8,06 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 5.
(ЮК,2К5)-М1-м-Хлорфенил-Н4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (эритроформа) (УШ-5).
4,20 г гидрохлорида Ы1-м-хлорфенил-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ы!-м-хлорфенилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 79%, т.пл.=231,5-233,6°С (разл.).
Затем осуществляли восстановление карбонила в Ы1-м-хлорфенил-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,78 г гидрохлорида Ы1-м-хлорфенил-Н4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 90%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отде- 11 020716 ляли колоночной хроматографией. Эритроформу получали и затем растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-5) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
т.пл.=224,2-226,8°С (разл.).
МЯ: т/ζ 487 (М+).
'Н ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,73-1,66 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,65-2,91 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,76 (с, 3Н, ОСН3), 5,0 (д, 1Н, СН, 1=4,0 Гц), 5,17 (д, 1Н, ОН), 6,84-8,04 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 6.
(1ЯК,2ЯК)-Ы1-м-Хлорфенил-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (треоформа) ('ΥΠ^).
4,20 г гидрохлорида №-м-хлорфенил-Ы4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ы'-м-хлорфенилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 79%, т.пл.=231,5-233,6°С (разл.).
Затем осуществляли восстановление карбонила в Ы1-м-хлорфенил-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,78 г гидрохлорида Ы1-м-хлорфенил-Н4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 90%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (^4-6) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
т.пл.=220,4-222,8°С (разл.).
МЯ: т/ζ 487 (М+).
Ίί ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,65-1,51 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,49-2,97 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 4,6 (д, 1Н, СН, 1=8,0 Гц), 5,14 (д, 1Н, ОН), 6,86-8,06 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 7.
(1ЯК,2КЯ)-Ы1-(2,3-Диметилфенил)-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (эритроформа) (УШЩ.
3,80 г гидрохлорида Ы1-(2,3-диметилфенил)-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин2-ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ы1-(2,3-диметилфенил)пиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 80%, т.пл.=232,5-235,6°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в Ы1-(2,3-диметилфенил)-М4-[1-бутил-2-карбонил-2(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,34 г гидрохлорида Ы1-(2,3-диметилфенил)-М4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 88%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Эритроформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ^) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
т.пл.=218,5-220,8°С (разл.).
МЯ: т/ζ 481 (М+).
Ίί ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,74-0,77 (м, 3Н, СН2СН2СН3), 1,13-2,11 (м, 6Н, СН2СН2СН2СН3), 2,15 (с, 3Н, СН3), 2,20 (с, 3Н, СН3), 2,50-2,87 (м, 9Н, пиперазин-СН), 3,99 (с, 3Н, ОСН3), 5,06-5,07 (м, 1Н, СН, 1=4,0 Гц), 5,18-5,19 (д, 1Н, ОН), 6,83-8,05 (м, 8Н, Аг-Н).
Пример 8.
(1ЯК,2ЯК)-Ы1-(2,3-Диметилфенил)-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (треоформа) (^33+8).
3,80 г гидрохлорида Ы1-(2,3-диметилфенил)-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин2-ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ы1-(2,3-диметилфенил)пиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 80%, т.пл.=232,5-235,6°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в Ы1-(2,3-диметилфенил)-М4-[1-бутил-2-карбонил-2(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,34 г гидрохлорида Ы1-(2,3-диметилфенил)-М4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 88%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УЗП^) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
- 12 020716
т.пл.=220,4-222,8°С (разл.).
Μδ: т/ζ 481 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,66-0,69 (м, 3Н, СН2СН2СН3), 0,96-1,53 (м, 6Н, СН2СН2СН2СН3), 2,17 (с, 3Н, СНз), 2,21 (с, 3Н, СН3), 2,80-2,96 (м, 9Н, пиперазин-СН), 3,99 (с, 3Н, ОСН3), 4,59-4,61 (м, 1Н, СН, 1=8,4 Гц), 5,14 (д, 1Н, ОН), 6,83-8,05 (м, 8Н, Аг-Н).
Пример 9.
(18К,2К8)-М1-Бензил-М4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (эритроформа) (νΐΙΙ-9).
4,20 г гидрохлорида Ы1-бензил-Н4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ν'-бензилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 78%, т.пл.=241,7-243,3°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в ^-бензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,73 г гидрохлорида №-бензил-^-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 89%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Эритроформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (νΐΙΙ-9) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
Элементный анализ соединения показал, что в соединении содержалось 2 молекулы кристаллической воды.
т.пл.=225,0-225,8°С (разл.).
Μδ: т/ζ 467 (Μ+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,72-1,60 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,27-2,70 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,40 (с, 2Н, СН2Рй), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 5,0 (д, 1Н, СН, 1=4,4 Гц), 5,10 (с, 1Н, ОН), 7,20-8,02 (м, 10Н, Аг-Н).
Пример 10.
(ШК^К)-^-Бензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (треоформа) (νΙΙΙ-10).
4,20 г гидрохлорида ^-бензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ν'-бензилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 78%, т.пл.=241,7-243,3°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в ^-бензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,73 г гидрохлорида ^-бензил-^-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 89%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (νΙΙΙ-10) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола. Элементный анализ показал, что в соединении содержалось 2 молекулы кристаллической воды.
т.пл.=223,1-224,3°С (разл.).
Μδ: т/ζ 467 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,66-1,50 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,42-2,84 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,49 (с, 2Н, СН2Рй), 4,02 (с, 3Н, ОСН3), 4,5 (д, 1Н, СН, 1=8,8 Гц), 5,10 (с, 1Н, ОН), 7,26-8,08 (м, 1Н, ОН, Аг-Н).
Пример 11.
(1 δΒ.2Βδ)-Ν1 -п-Нитробензил-^-[1 -бутил-2-(5 '-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксилэтил]пиперазин (эритроформа) (νΙΙΙ-11).
3,94 г гидрохлорида ^-п-нитробензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя ^-п-нитробензилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 77%, т.пл.=233,5-235,7°С (разл.).
Затем осуществляли восстановление карбонила в ^-п-нитробензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,47 г гидрохлорида ^-п-нитробензил-^-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 88%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Эритроформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (νΙΙΙ-11) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
- 13 020716
т.пл.=228,7-221,0°С (разл.).
М8: т/ζ 512 (М+).
1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,72-1,60 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,27-2,70 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,40 (с, 2Н, СН2РЬ), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 5,0 (д, 1Н, СН, 1=4,4 Гц), 5,10 (с, 1Н, ОН), 7,20-8,02 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 12.
(18К,28К)-^-п-Нитробензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (треоформа) (УШ-12).
3,94 г гидрохлорида ^-п-нитробензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя ^-п-нитробензилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 77%, т.пл.=233,5-235,7°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в ^-п-нитробензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5. 3,47 г гидрохлорида ^-п-нитробензил-^-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 88%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-12) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
т.пл.=226,8-229,0°С (разл.).
М8: т/ζ 512 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,65-1,51 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,49-2,97 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 4,6 (д, 1Н, СН, 1=8,0 Гц), 5,14 (д, 1Н, ОН), 6,96-8,16 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 13.
(18Ρ,2Ρ8)-Ν1 -п-Аминобензил-Ν-11 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин (эритроформа) (УШ-13).
3,76 г гидрохлорид ^-п-аминобензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ν'-п-аминобензилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 78%, т.пл.=233,6-235,9°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в ^-п-аминобензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,27 г гидрохлорида ^-п-аминобензил-^-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 87%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Эритроформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-13) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
т.пл.=219,4-221,0°С (разл.).
М8: т/ζ 482 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,72-1,60 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,27-2,70 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,40 (с, 2Н, СН2РЬ), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 4,0 (м, 2Н, Ν^), 5,0 (д, 1Н, СН, 1=4,4 Гц), 5,10 (с, 1Н, ОН), 7,20-8,02 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 14.
(18К,28К)-^-п-Аминобензил-^-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (треоформа) (УШ-14).
3,76 г гидрохлорида ^-п-аминобензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ν'-п-аминобензилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 78%, т.пл.=233,6-235,9°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в ^-п-аминобензил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,27 г гидрохлорида ^-п-аминобензил-^-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 87%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-14) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
т.пл.=215,2-218,0°С (разл.).
М8: т/ζ 482 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,65-1,51 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,49-2,97 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 3,87 (с, 3Н, ОСН3), 4,0 (м, 2Н, Ν^), 4,6 (д, 1Н, СН, 1=8,0 Гц), 5,14 (д, 1Н, ОН), 6,86-8,06 (м, 9Н, Аг-Н).
- 14 020716
Пример 15.
(18К,2К8)-Ы!-(3',4',5'-Триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (эритроформа) (УШ-15).
4,18 г гидрохлорида Ы!-(3',4',5'-триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ы!-(3',4',5'-триметоксибензил)пиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 75%, т.пл.=235,5-238,6°С (разл.).
Затем осуществляли восстановление карбонила в Ы1-(3',4',5'-триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,63 г гидрохлорида Ы1-(3',4',5'-триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 87%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Эритроформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-15) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
т.пл.=221,3-223,6°С (разл.).
М8: т/ζ 557 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,72-1,60 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,27-2,70 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,40 (с, 2Н, СН2РЬ), 3,70 (м, 9Н, ОСН3), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 4,0 (м, 2Н, ЫН2), 5,0 (д, 1Н, СН, 1=4,4 Гц), 5,10 (с, 1Н, ОН), 7,20-8,02 (м, 7Н, Аг-Н).
Пример 16.
(18К,28К)-Ы1-(3',4',5'-Триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (треоформа) (УШ-16).
4,18 г гидрохлорида Ы1-(3',4',5'-триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ы1-(3',4',5'-триметоксибензил)пиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 75%, т.пл.=235,5-238,6°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в Ы1-(3',4',5'-триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,63 г гидрохлорида Ы1-(3',4',5'-триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 87%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-16_ получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
т.пл.=226,5-228,8°С (разл.).
М8: т/ζ 557 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,65-1,51 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,49-2,97 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,70 (м, 9Н, ОСН3), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 3,87 (с, 3Н, ОСН3), 4,6 (д, 1Н, СН, 1=8,0 Гц), 5,14 (д, 1Н, ОН), 6,86-8,06 (м, 7Н, Аг-Н).
Пример 17.
(18Ρ.2Ρ8)-Ν1 -а-Фенетил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин (эритроформа) (УШ-17).
4,22 г гидрохлорида Ы1-а-фенетил-Ы4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ν'-α-фенетилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)5- хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 78%, т.пл.=241,7-243,3°С (разл.).
Затем осуществляли восстановление карбонила в Ы!-а-фенетил-Ы4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор6- метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,75 г гидрохлорида Ы1-а-фенетил-Ы4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 89%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Эритроформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-17) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола.
т.пл.=235,0-237,6°С (разл.).
М8: т/ζ 481,1 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,54-0,63 (м, 3Н, СН2СН2СН3), 0,78-1,24 (м, 6Н, СН2СН2СН2СН3), 1,57-1,75 (м, 3Н, СНСН3), 1,83-1,86 (м, 2Н, СН2СН2СН2СН3), 3,44-3,59 (м, 8Н, пиперазин-Н), 3,99 (с, 3Н, ОСН3), 4,57 (м, 1Н, СН3-СН-РЬ), 4,57 (м, 1Н, СН), 5,66-5,67 (д, 1Н, СН, 1=4,8 Гц), 7,48-8,11 (м, 10Н, Аг-Н).
- 15 020716
Пример 18.
(1δΡ.2δΡ)-Ν1 -а-Фенетил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин (треоформа) (У11-18).
4,22 г гидрохлорида ^-а-фенетил-^-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ν'-α-фенетилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)5- хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 78%, т.пл.=241,7-243,3°С (разл.).
Затем осуществляли восстановление карбонила в ^-а-фенетил-Л4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор6- метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 3,75 г гидрохлорида ^-а-фенетил-Л4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 89%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали и растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.) Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-18) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола, т.пл.=224,0-226,1°С.
Μδ: т/ζ 481 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,61-0,65 (м, 3Н, СН2СН2СН3), 0,88-1,06 (м, 6Н, СН2СН2СН2СН3), 1,28-1,29 (м, 3Н, СНСНз), 2,33-2,76 (м, 8Н, пиперазин), 2,50-2,510 (м, 1Н, СН-Ν), 3,25-3,39 (м, 1Н, СН3-СН-РЬ), 3,99 (с, 3Н, ОСН3), 4,47-4,51 (м, 1Н, СН, 1=8,4 Гц), 5,05 (д, 1Н, ОН), 7,23-8,03 (м, 10Н, Аг-Н).
Пример 19.
(1 δΡ.2Ρδ)-Ν1 -Бензгидрил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин (эритроформа) (УШ-19).
4,68 г гидрохлорида ^-бензгидрил-Н4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ν'-бензгидрилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 76%, т.пл.=212,9-215,2°С (разл.).
Затем восстановление карбонила осуществляли в ^-бензгидрил-Л4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 4,83 г гидрохлорида ^-бензгидрил-Л4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 85%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Эритроформу получали, растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-19) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола, т.пл.=183,0-184,6°С (разл.).
Μδ: т/ζ 543 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,71-1,60 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,24-2,74 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 4,22 (с, 1Н, СНРЬ2), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 5,0 (д, 1Н, СН, 1=3,6 Гц), 5,11 (д, 1Н, ОН), 7,14-8,01 (м, 15Н, Аг-Н).
Пример 20.
(1 δΡ.2δΡ)-Ν1 -Бензгидрил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин (треоформа) (УШ-20).
4,68 г гидрохлорида ^-бензгидрил-Н4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ν'-бензгидрилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)-5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 76%, т.пл.=212,9-215,2°С (разл.).
Затем осуществляли восстановление карбонила в ^-бензгидрил-Л4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 4,13 г гидрохлорида ^-бензгидрил-Л4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 85%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали, растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-20) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола, т.пл.=179,3-181,1°С (разл.).
Μδ: т/ζ 543 (Μ+).
Ή ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,63-1,46 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,33-2,82 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 4,28 (с, 1Н, СНРЬ2), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 4,5 (д, 1Н, СН, 1=8,4 Гц), 5,06 (с, 1Н, ОН), 7,16-8,03 (м, 15Н, Аг-Н).
Пример 21.
(ШК,2КБ)-Н1-Циннамил-Н4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (эритроформа) (УШ-21).
4,61 г гидрохлорида ^-циннамил-Н4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ν'-циннамилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 82%, т.пл.=232,2-234,0°С (разл.).
Затем осуществляли восстановление карбонила в ^-циннамил-Н4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 4,19 г гидрохлорида
- 16 020716
Ы1-циннамил-Н4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазина получали с выходом 91%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Эритроформу получали, растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-21) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола, т.пл.=228,8-230,1°С (разл.).
Μδ: т/ζ 493 (М+).
1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,73-1,60 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,31-3,04 (м, 11Н, СН+СН2+пиперазин-Н), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 4,9 (д, 1Н, СН, 1=4,0 Гц), 5,11 (д, 1Н, ОН), 6,23-6,52 (м, 2Н, СН=СН), 7,22-8,02 (м, 10Н, Аг-Н).
Пример 22.
(18К,28К)-Ы1-Циннамил-Н4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин (треоформа) (УШ-22).
4,61 г гидрохлорида Ы1-циннамил-М4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2ил)]этилпиперазина синтезировали, используя Ы1-циннамилпиперазин (10 ммоль) и 2-(а-бромгексанон)5-хлор-6-метоксилнафталин (10 ммоль), в соответствии с общим способом 2 - общим способом 4, с выходом 82%, т.пл.=232,2-234,0°С (разл.).
Затем осуществляли восстановление карбонила в Ы1-циннамил-Н4-[1-бутил-2-карбонил-2-(5-хлор-6метоксинафталин-2-ил)]этилпиперазине в соответствии с общим способом 5 и 4,19 г гидрохлорида Ы1-циннамил-Н4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5-хлор-6-метоксинафталин-2-ил]этилпиперазина получали с выходом 91%. Полученное соединение преобразовывали в его свободную щелочную форму и отделяли колоночной хроматографией. Треоформу получали, растворяли в этаноле и доводили до рН 2 с помощью НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и соединение (УШ-22) получали перекристаллизацией из смеси этанол/вода или метанола, т.пл.=194,1-195,6°С (разл.).
Μδ: т/ζ 493 (Μ+).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,36-1,49 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 2,43-3,27 (м, 11Н, СН+СН2+пиперазин-Н), 3,98 (с, 3Н, ОСН3), 4,5 (д, 1Н, СН, 1=8,0 Гц), 5,18 (с, 1Н, ОН), 6,24-6,55 (м, 2Н, СН=СН), 7,21-8,05 (м, 10Н, Аг-Н).
Пример 23.
Синтез ^)-2-(1,3-дикарбонилизоиндол)гексановой кислоты (2).
6,55 г Ь-норлейцина (0,05 моль), 7,40 г фталевого ангидрида (0,05 моль), 0,8 мл триэтиламина добавляли в 150 мл толуола при перемешивании при 110°С. После проведения реакции посредством кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч реакция была завершена. Растворитель упаривали после отстаивания для охлаждения и добавляли 50 мл воды. Экстракцию проводили этилацетатом (3x50 мл) и этилацетатный слой промывали насыщенным раствором №С1. сушили безводным Μ§δΟ4. Растворитель фильтрата упаривали после фильтрации смеси и 12,28 г белого твердого вещества получали с выходом 90,3%.
Μδ: т/ζ 262 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,86-1,37 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 4,46 (м, 1Н, СН), 7,25-7,86 (м, 4Н, Аг-Н).
Пример 24.
Получение (К)-2-(1,3-дикарбонилизоиндол)гексановой кислоты проводили так же, как получение ^)-2-(1,3-дикарбонилизоиндол)гексановой кислоты (2).
Выход составлял 87,6%.
Μδ: т/ζ 262 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,90-1,25 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 4,68 (м, 1Н, СН), 7,42-7,91 (м, 4Н, Аг-Н).
Пример 25.
Синтез ^)-2-[2-(1,3-дикарбонилизоиндол)гексаноил]-5-хлор-6-метоксилнафталина (5).
10,45 г соединения 2 (0,04 моль) растворяли в 100 мл дихлорметана при 0°С и 8,15 мл (0,1 моль) оксалилхлорида добавляли по каплям в бане со льдом. После прокапывания добавляли 8 капель пиридина. Температура медленно повышалась до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 20 ч. Избыточный хлорангидрид и растворитель упаривали на роторном испарителе при 35°С, концентрат растворяли в 100 мл дихлорметана. 9,25 г соединения 4 (0,048 моль) и 6,41 г безводного А1С13 (0,048 моль) добавляли для взаимодействия в течение 30 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно выливали в смесь 1н. НС1 (100 мл)/лед/дихлорметан (100 мл), перемешивали и отстаивали для обеспечения разделения слоев. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Слои дихлорметана отделяли, затем промывали насыщенным раствором №С1, сушили безводным Μ§δΟ4. Растворитель фильтрата упаривали после фильтрации. Получали темно-коричневое маслянистое вещество и отделяли колоночной хроматографией (нейтральный оксид алюминия, петролейный эфир:этилацетат=3:1). 4,68 г светло-желтого масляного вещества получали с выходом 26,8%.
Μδ: т/ζ 438 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,96-1,77 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,73 (с, 3Н, ОСН3), 5,09 (м, 1Н, СН), 7,648,34 (м, 9Н, Аг-Н).
- 17 020716
Пример 26.
Получение (К)-2-[2-( 1,3-дикарбонилизоиндол)гексаноил] -5-хлор-6-метоксилнафталина проводили так же, как и получение (8)-2-[2-(1,3-дикарбонилизоиндол)гексаноил]-5-хлор-6-метоксилнафталина (5) с выходом 28,4%.
М8: т/ζ 438 (М+).
1Н ЯМР (ДМСО-'6): δ 1,03-1,62 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,10 (с, 3Н, ОСН3), 5,14 (м, 1Н, СН), 7,358,11 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 27.
Синтез (28 )-2-[1 -гидрокси-2 -(1,3 -дикарбонилизоиндол)гексил] -5 -хлор-6-метоксилнафталина (6).
4,36 г соединения 5 (0,01 моль) растворяли в смеси 19,2 мл толуола и 12,6 мл изопропанола, затем 10,2 г (0,05 моль) изопропоксида алюминия добавляли для взаимодействия при 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции смесь охлаждали, растворитель упаривали и добавляли 1н. НС1 (50 мл). Экстракцию проводили этилацетатом (3x50 мл). Этилацетатный слой промывали небольшим количеством воды и насыщенного раствора ЫаС'Т сушили безводным М§8О4. Растворитель упаривали после фильтрации и 4,32 г светло-желтого твердого вещества получали с выходом 98,6%.
М8: т/ζ 439 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-'6): δ 0,96-1,58 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,73 (с, 3Н, ОСН3), 4,05 (м, 1Н, СНЫ), 5,12 (м, 1Н, СНОН), 7,34-8,08 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 28.
Получение (2К) -2-[1 -гидрокси-2 -(1,3 -дикарбонилизоиндол)гексил] -5 -хлор-6-метоксилнафталина проводили так же, как и получение (28)-2-[1-гидрокси-2-(1,3-дикарбонилизоиндол)гексил]-5-хлор-6метоксилнафталина (6) с выходом 97,4%.
М8: т/ζ 439 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-'6): δ 0,89-1,44 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,70 (с, 3Н, ОСН3), 4,19 (м, 1Н, СНЫ), 5,07 (м, 1Н, СНОН), 7,12-8,00 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 29.
Синтез (18)-2-(5-хлор-6-метоксилнафталин)-2-гидрокси-1-бутилэтиламина (7).
2,15 г соединения 6 (0,005 моль) растворяли в 15 мл метанола, добавляли 5 мл гидразингидрата (0,01 моль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и получали белое твердое вещество. После фильтрации растворитель фильтрата упаривали и экстракцию проводили смесью вода (20 мл)/дихлорметан (3x20 мл). Отделенный слой дихлорметана промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили безводным М§8О4. После фильтрации растворитель фильтрата упаривали и 1,13 г белого твердого вещества получали с выходом 73,4%.
М8: т/ζ 309 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-'6): δ 0,93-1,54 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,08 (м, 1Н, СНЫ), 3,77 (с, 3Н, ОСН3), 4,75 (м, 1Н, СНОН), 7,50-8,17 (м, 5Н, Аг-Н).
Пример 30.
Получение (1К)-2-(5-хлор-6-метоксилнафталин)-2-гидрокси-1-бутилэтиламина проводили так же, как и получение (18)-2-(5-хлор-6-метоксилнафталин)-2-гидрокси-1-бутилэтиламина (7) с выходом 70,1%.
М8: т/ζ 309 (М+).
Ή ЯМР (ДМСО-'6): δ 1,11-1,77 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,14 (м, 1Н, СНЫ), 3,58 (с, 3Н, ОСН3), 4,69 (м, 1Н, СНОН), 7,75-8,29 (м, 5Н, Аг-Н).
Пример 31.
Получение гидрохлорида (18,2К)-Ы1-бензил-Ы4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2')нафтилэтил]пиперазина (ΙΧ-23) и гидрохлорида (18,28)-Ы1-бензил-Ы4-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5'-хлор-6'метоксил-2')нафтилэтил]пиперазина (ΙΧ-24).
К 0,924 г соединения 7 (0,003 моль) добавляли 10 мл ацетонитрила, 2 мл триэтиламина и 1,624 г соединения 8 (0,007 моль, полученного в соответствии с патентом США № 4748726), смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, пока завершение реакции не обнаруживали по ТСХ. Ацетонитрил упаривали, экстракцию проводили хлороформом (3x50 мл) и водой. Слои хлороформа отделяли и сушили М§8О4. Хлороформ упаривали и получали желтое маслянистое вещество, которое представляло собой смесь двух изомеров (9).
М8: т/ζ 465 (М+).
Смесь (9) разделяли колоночной хроматографией на силикагеле со смесью дихлорметан:метанол=200:1 в качестве элюента. 0,47 г желтого маслянистого (18,28) изомера (выход: 34%) первоначально элюировали и растворяли в 20 мл метанола. Смесь хлористо-водородная кислота/этанол использовали для доведения рН до 2. Белое твердое вещество осаждалось и 0,25 г белого продукта получали фильтрацией.
0,12 г желтого маслянистого (18,2К) изомера (выход: 8,5%) элюировали позже и растворяли в 10 мл метанола. Смесь хлористо-водородная кислота/этанол применяли для доведения рН до 2. Осаждалось светло-желтое твердое вещество и 0,05 г желтого продукта получали фильтрацией и нагревом досуха.
- 18 020716
ΙΧ-23: т.пл.: 225,0-225,8°С (разл.); МБ: т/ζ 467 (М+); !Н ЯМР (ДМСО-Б6): δ 0,36-1,86 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,54-3,80 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,96 (с, 2Н, СН2-РЬ), 4,42 (с, 3Н, ОСН3), 5,519-5,524 (д, 1Н, СН, ί=2,0 Гц), 7,43-8,14 (м, 10Н, Аг-Н).
ΙΧ-24: т.пл.: 223,1-224,3°С (разл.); МБ: т/ζ 467 (М+); !Н ЯМР (ДМСО-Б6): δ 0,33-1,58 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,62-3,79 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,95 (с, 2Н, СН2-РЬ), 4,42 (с, 3Н, ОСН3), 4,913-4,937 (д, 1Н, СН, >9,6 Гц), 7,43-8,17 (м, 10Н, Аг-Н).
Пример 32.
Получение гидрохлорида (1Б,2Б)ОД-бензил-ОД[1-бутил-2-гидрокси-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2')нафтилэтил]пиперазина (ΙΧ-25) и гидрохлорида (1Б,2К)ОД-бензил-^-[1-бутил-2-гидрокси-2-(5'-хлор-6'метоксил-2')нафтилэтил]пиперазина (ΙΧ-26) проводили так же, как в примере 31.
ΙΧ-25: т.пл.: 225,0-225,8°С (разл.); МБ: т/ζ 467 (М+); !Н ЯМР (ДМСО-Б6): δ 0,36-1,86 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,54-3,80 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,96 (с, 2Н, СН2-РЬ), 4,42 (с, 3Н, ОСН3), 5,519-5,524 (д, 1Н, СН, >2,0), 7,43-8,14 (м, 10Н, Аг-Н).
ΙΧ-26: т.пл.: 223,1-224,3°С (разл.); МБ: т/ζ 467 (М+); !Н ЯМР (ДМСО-Б6): δ 0,33-1,58 (м, 9Н, СН2СН2СН2СН3), 3,62-3,79 (м, 9Н, СН+пиперазин-Н), 3,95 (с, 2Н, СН2-РЬ), 4,42 (с, 3Н, ОСН3), 4,913-4,937 (д, 1Н, СН, >9,6), 7,43-8,17(м, 10Н, Аг-Н).
Пример 33.
Таблетка:
Производное настоящего изобретения 10 мг
Сахароза 150 мг
Кукурузный крахмал 38 мг
Стеарат кальция 2 мг
Получение: активный ингредиент смешивали с сахарозой и кукурузным крахмалом, затем смесь смачивали добавлением воды, равномерно перемешивали, сушили, дробили и просеивали, затем добавляли стеарат кальция. Полученную смесь перемешали до гомогенности и затем прессовали в таблетки. Масса таблетки составляла 200 мг на таблетку, содержащую 10 мг активного ингредиента.
Пример 34.
Инъекция:
Производное настоящего изобретения 20 мг Вода для инъекций 80 мг
Получение: активный ингредиент растворяли и равномерно смешивали с водой для инъекций, затем фильтровали. Полученную смесь распределяли в ампулы в стерильных условиях. Масса составляла 10 мг на ампулу, содержащую 2 мг активного ингредиента.
Пример 35.
Ингибирующий эффект соединений на обратный захват 5-НТ, NА и ОА синаптосомами мозга.
Проводили исследования обратного захвата нейромедиаторов моноаминов синаптосомами мозга, что в настоящее время является важным методом, принятым во всем мире при фармакологических исследованиях центральной нервной системы. Этот метод может не только применяться для исследования механизма действия лекарственного средства, но также использоваться для скрининга новых лекарств, действующих по этому механизму. В настоящем исследовании проводили исследования ингибирующего эффекта соединений на обратный захват 5-НТ, NА и ОА синаптосомами мозга, применяя венлафаксин (эффективный двойной ингибитор обратного захвата 5-НТ и NА) и 6-гидрокси-ОА в качестве положительных контролей.
1. Получение синаптосом мозга крысы.
Самцов крыс δϋ умерщвляли смещением шейных позвонков и затем их мозг быстро отбирали декапитацией и помещали в лед. Относящиеся к исследованию ткани мозга (для эксперимента по обратному захвату [3Н]5-НТ и |3’Н^А. брали префронтальную кору; для эксперимента по обратному захвату [3Н]ОА брали полосатое тело) отделяли и взвешивали. Добавляли 10-кратный избыток (об./М) 0,32 моль/л ледяного раствора сахарозы и гомогенизировали электрически с помощью стекла-тефлона. Гомогенат центрифугировали при 4°С при 1000§х 10 мин. Затем супернатант отбирали и центрифугировали при 4°С при 17000дх20 мин. Осадок суспендировали в 30 объемах КРН буфера (124 мМ №С1, 4,8 мМ КС1, 1,2 мМ СаС12, 1,2 мМ МдБО4, 1,0 мМ КН2РО4, 22 мМ NаНСО3, 25 мМ НЕРЕБ, 10 мМ глюкозы, 10 мкМ паргилина, 0,2 мг/мл аскорбиновой кислоты) и затем сохраняли в бане со льдом для использования. (Для эксперимента с обратным захватом NА необходимую кору суспендировали в 20 объемах ККН буфера).
2. Эксперименты с обратным захватом [3Н]-НТ^А/ОА.
Базовый раствор тестируемого вещества оттаивали непосредственно перед применением и разбавляли буфером КВН до 100 мкмоль/л. 50 мкл его добавляли в 500 мкл общей реакционной системы, и конечная концентрация составляла 10 мкмоль/л. Затем добавляли 50 мкл суспендированных синаптосом,
- 19 020716 полученных выше, и смешивали до гомогенности, инкубировали в водяной бане в течение 30 мин при 37°С. Затем добавляли 10 нмоль/л [3Н]5-НТ (50 нмоль/л [3Η]ΌΆ или 60 нмоль/л [3Н]ЫЛ). После инкубации при 37°С в течение 10 мин реакционную систему немедленно отбирали и реакцию останавливали добавлением 2 мл ледяного буферного раствора 150 ммоль/л Трис-НС1. Образцы собирали на круговую мембрану из стекловолокна посредством вакуум-фильтрации и мембрану промывали 3 раза 3 мл ледяного буферного раствора Трис-НС1. Фильтрационную мембрану удаляли, прокаливали в течение 15 мин в печи с нагревом в дальней инфракрасной области и помещали в ЕР пробирку. В течение ночи добавляли 1,5 мл жидкостного сцинтиллятора и тестирование проводили на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Для контроля с растворителем в пробирку для общего связывания и пробирку для неспецифического связывания тестируемое вещество не добавляли; в пробирку для общего связывания добавляли 50 мкл растворителя.
3. Результаты.
Принимая степень ингибирования 0,1 мМ венлафаксина и 6-гидрокси ΌΆ обратного захвата моноамина за 100%, интенсивность ингибирования для соединений по сравнению с венлафаксином и 6гидрокси ΌΆ показана в табл. 3.
Таблица 3
Процент ингибирования обратного захвата 5-НТ, ΝΑ и ΌΑ синаптосомами мозга
Соединения Ингибирование обратного захвата 5-ΗΤ(%) Ингибирование обратного захвата ЫА(%) Ингибирование обратного захвата ϋΑ (%)
Венлафаксин 100 100 ί
б-гидрокси ОА / / 100
νιιι-з 65, 1 144 96
νΐΙΙ-4 23 146,5 68
νΐΙΙ-9 125 155,2 117
νιιι-ιο 136 145 133
νΐΙΙ-19 73, 4 103,6 95
νΐΙΙ-20 0 78 57
νΐΙΙ-21 81 87, 5 90
νΐΙΙ-22 82,3 78,9 94
4. Вывод.
Производные 1-бутил-2-гидроксиаралкилпиперазина настоящего изобретения являются тройными ингибиторами обратного захвата, которые обладают сильным ингибированием ίη νίΐτο на обратный захват моноаминовых медиаторов ΌΑ, ΝΕ и 5-НТ. Активности по ингибированию тройного обратного захвата предпочтительных соединений (νΐΙΙ-9) и (νΐΙΙ-10) были выше, чем для положительного контроля венлафаксина.
Пример 36.
Определение 1С50 предпочтительных соединений (νΐΙΙ-9) и (νΐΙΙ-10) для ингибирования обратного захвата 5-НТ, ΝΑ и ΌΑ синаптосомами мозга.
1. Получение синаптосом мозга крысы (так же, как в примере 35).
2. Исследование ингибирования обратного захвата ДС50) на |3Н|5-НТ^Л/ОЛ.
Соединения применяли для исследований по эффекту ингибирования (Ιί'.'50) на обратный захват [3Н]5-ΗТ/NЛ/^Α. По меньшей мере 5 концентраций каждый раз устанавливали для каждого тестируемого соединения. Каждую концентрацию определяли по среднему значению двойных пробирок и тест повторяли больше 3 раз. Ряд концентраций соединений получали посредством градиентного разбавления перед применением. 50 мкл пробы добавляли в общую реакционную систему. Затем 50 мкл суспендированной синаптической мембраны добавляли и гомогенно перемешивали, инкубировали в водяной бане при 37°С в течение 30 мин. Затем добавляли 10 нмоль/л [3Н]5-НТ (или 50 нмоль/л [ΉΐΌΑ или 40 нмоль/л [Ή]ΝΑ) и инкубировали в водяной бане при 37°С в течение 10 мин (для [Ή^ΝΑ инкубировали в течение 5 мин.) Для эксперимента с обратным захватом [3Н]5-НТ в пробирку для неспецифического связывания добавляли 50 мкл флуоксетина (100 мкмоль/л); для эксперимента с обратным захватом [Ή^Α в пробирку для неспецифического связывания добавляли 50 мкл кокаина (600 мкмоль/л); для эксперимента с обратным захватом [Ή^ΝΑ в пробирку для неспецифического связывания добавляли 50 мкл десипрамина (100 мкмоль/л); для контрольного эксперимента с растворителем растворитель добавляли в общую пробирку для связывания, без добавления тестируемого соединения.
3. Обработка данных.
Значение специфического связывания СРМ для каждой тестируемой пробирки с образцом = значение общего связывания СРМ для каждой тестируемой пробирки с образцом - значение неспецифического связывания СРМ для каждой тестируемой пробирки с образцом; степень ингибирования соединением (%) обратного захвата [3Н]5-ΗТ/NЛ/^Α префронтальной корой и полосатым телом = 100% спеццфического связывания для каждой тестируемой пробирки с образцом (значение СРМ)/специфическое связы- 20 020716 вание растворителя (значение СРМ) х 100%. Построение сигмоидальной кривой осуществляли для данных, полученных для всех тестируемых лекарственных средством с использованием Опдш 6.1, и рассчитывали значение 1С50.
4. Результаты определения 1С50.
Ингибирование соединениями (1С50) обратного захвата 5-НТ, ΝΑ и ΌΑ в префронтальной коре и полосатом теле показано в табл. 4.
Таблица 4
Эффект ингибирования соединениями обратного захвата |Ί Ι|5-Ι Г Γ/ΝΑ/Ι9Α 1С50 (среднее ± 8Е, η=3-4)
Соединения 1С5О (нмоль/л)
[Αΐ] 5-НТ [ ЛН] ΝΑ [ 3Н] ДА
венлафаксин 145 1420 3070
31Р1уу24 200 1000 Не обнаружено активности
5ΙΡΙ5286 12 185 1150
νιιι-9 73,28 2,8 2,1
νιιι-ιο 271,51 4726,1 165, 4
Замечание: Соединение 8Шуу24 было предпочтительным соединением в патенте ΖΤ02111934.1.
Соединение 8ΙΡΙ5286 было предпочтительным соединением в патенте ΖΤ20051003030354.1.
5. Вывод.
Соединение (νΐΙΙ-10) обладало сравнимой активностью по ингибированию ίη νίίτο обратного захвата 5-НТ и ΝΑ, по сравнению с венлафаксином и 8ΙΡΙ\ύ24. и имело более высокую ингибирующую активность на обратный захват ΌΑ, по сравнению с венлафаксином, 8ΙΡΙ\ύ24 и 8ΙΡΙ5286; соединение (νΐΙΙ9) имело более высокую ингибирующую активность на обратный захват трех видов моноаминовых медиаторов, по сравнению с венлафаксином, 8ΙΡΙ\ύ24 и 8ΙΡΙ5286.
Пример 37.
Эффект ингибирования ίη νίίτο для четырех оптических изомеров ΙΧ-23-ΙΧ-26 обратного захвата трех моноаминовых нейромедиаторов.
1. Экспериментальные материалы и методы.
Эксперименты Материалы Контроль Методы (ссылки)
Обратный захват ΝΑ Синаптосомы гипоталамуса крысы Протриптилин ΡθΓονίσ апй Ми11ег Н.Е.С. РЬапасо1од1са1 ргоГШе о£ Ьурегйсит ехРгасР оп 5егоРоп1п ирРаке Ьу розРзупарР1с гесерРогз, АггпетгаЕогесЬ. Огид Кез., 1995, 45:1145-1148
Обратный захват ОА Синаптосомы полосатого СВР, 12909 Лапомзку; Вегдег, Ρ. , νοοοί, Г.;
тела крысы ЪаЬагса, К., Зко1п1ск, Р.; Раи1, 8.М. СЬагасРегхгаЫоп о£ зосНит- йерепйепР[ЗН]СВК12935 ЫпсНпд ίη Ьга1п: а гасИоЫдапй £ог зе1есРъуе 1аЬе111пд о£ РЬе йоратхпе РгапзрогР сотр1ех. Л. НеигосЬет., 1986, 46:1276-1276.
Обратный захват 5-НТ Синаптосомы мозга крысы имипрамин Ρβτονίο апй Ми11ег И.Е.С. РЬаипасо1одйса1 рго£Ие οί Ьурегтсит ехРгасР оп зегоРопйп ирРаке Ьу розРзупарРъс гесерРогз. АггпеътГогзсЬ, Огид Кез., 1995, 45:1145-1148
- 21 020716
2. Экспериментальные условия.
Эксперименты Метка Инкубация Продукт реакции Метод обнаружения
Обратный захват ЫА [3Н] НА (мк 0, 2 Ки/мл} 20 мин./31°С [3Η]ΝΑ связанные синалтосомы Сцинтисчет
Обратный захват ΌΑ Εηιωα (мк 0,2Ки/мл) 15 мин./37°С Т’нТЪа связанные синалтосомы Сцинтисчет
Обратный захват 5-НТ Ын]5-НТ (мк 0, 2 Ки/мл) 15 мин./37°С [ ^Н]5-НТ связанные синалтосомы Сцинтисчет
3. Экспериментальные результаты (значение 1С50 было получено посредством нелинейного регрессионного анализа кривой ответа степень ингибирования/концентрация).
Соединения Конфигурация 1С50 (нМ)
5-НТ ΝΑ ΌΑ
ΙΧ-23 (13,2Е) 1900 2100 юоо
ΙΧ-24 (13,25) 3100 1400 1100
ΙΧ-25 (1К,23) 830 140 670
ΙΧ-26 (1К,2Е) 1200 1200 1100
4. Вывод.
Четыре оптических изомера ΙΧ-23-ΙΧ-26 обладали высокой активностью ίη νΐίΓΟ по ингибированию трех моноаминовых медиаторов ΌΆ, ΝΑ и 5-НТ и принадлежат к тройным ингибиторам обратного захвата.
Пример 38.
Исследования ίη νίνο антидепрессивной активности у животных предпочтительных соединений (УШ-9) и (УШ-10).
Исследования ίη νίνο антидепрессивного эффекта у животных соединений (УШ-9) и (УШ-10) проводили на мышах с использованием Теста принудительного плавания в эксперименте с приобретенной беспомощностью (Ζΐιαηβ ίιιηΐίαη. Мобст РЬагтасо1одюа1 Ехрсптсйз МсШобк (ΤΐΓ8ί νο1ите), Вс(|1пд Мсбюа1 ишусгЩу апб Рсктд Ишоп Мсбюа1 ишусгЩу Ιοίηί РиЪШЬтд Ноикс, 1998: 1064-1066), с венлафаксином в качестве положительного контроля.
Таблица 5
Эффект однократного перорального введения на тест по плаванию для 1СК мышей (η=12, ± 8Ό)
Группы Дозировка Тест на плавание: время неподвижности (с)
Холостой контроль Ν.3 109,4+66,19
Венлафаксин 50 мг/кг 46,5+25,14* **
νΐΙΙ-9 48 мг/кг 104,3+75,81
28,8 мг/кг 77,4+53,81
17,3 мг/кг 119,4+28,02
10,4 мг/кг 74,3+46,63
νιιι-ιο 48 мг/кг 64,4+43,01
28,8 мг/кг 40,8+40,24**
17,3 мг/кг 43,4+35,41**
10,4 мг/кг 81,8+39,34
3ΙΡΙ5286 48 мг/кг 90,1+26, 02**
28,8 мг/кг 92,1+23,11**
17,3 мк/кг 105,4+33,11
10,4 мг/кг 107,9+37,19
*р<0,05, **р<0,01 по сравнению с группой холостого контроля.
Результаты плавательного теста для 1СК мышей при однократном пероральном введении показали, что соединения (УШ-9) и (УШ-10) обладали эквивалентной антидепрессивной активностью ίη νί\Ό по сравнению с венлафаксином и 8ΙΡΙ5286, и имели значимое различие по сравнению с группой холостого контроля. ΕΌ50 для (УШ-9) составлял 34,3 мг/кг, ΕΌ50 для (УШ-10) составлял 11,8 мг/кг и ΕΌ50 для 8ΙΡΙ5286 составлял 28,9 мг/кг. (УШ-10) имело наивысшую антидепрессивную активность ίη у1уо.
- 22 020716
Таблица 6
Эффект однонедельного перорального введения на тест по плаванию для ЮК. мышей (η=12, ± 8Ό)
Группы Дозировка Тест на плавание; время неподвижности(с)
Холостой контроль Ν.3 133,2+35,88
Венлафаксин 50 мг/кг 83,5±29,0**
νΐΙΙ-9 48 мг/кг 91,5+58,14**
28,8 мг/кг 87,2+40,07**
17,3 мг/кг 82,1±44,06**
10,4 мг/кг 93,4+26,71**
νιιι-ιο 48 мг/кг 68,3+34,01**
28,8 мг/кг 51,9±51,23**
17,3 мг/кг 73,2±25,63**
10,4 мг/кг 77,6+24,69**
3ΙΡΙ5286 48 мг/кг 95,5+27,0**
28,8 мг/кг 97,2±28,33**
17,3 мг/кг 102,9+37,94
10,4 мг/кг 123,8±21,68
*р<0,05, **р<0,01 по сравнению с группой холостого контроля.
Результаты плавательного теста для ЮК мышей при непрерывном пероральном введении в течение одной недели также показали, что соединение (УШ-9) обладает эквивалентной антидепрессивной активностью ίη νίνο по сравнению с венлафаксином и 8ГРИ286 и имеет значимое различие по сравнению с группой холостого контроля. Антидепрессивная активность ίη νίνο соединения (УШ-10) была выше, чем для венлафаксина и 8!РЕ5286.
Пример 39.
Исследования острой токсичности соединения (УШ-9) и (УШ-10).
Проводили исследования острой токсичности на мышах при пероральном введении соединения (УШ-9) и (УШ-10). (Уканд ЛнИкт. Μοάет РЬа^тасο1οд^са1 Е.хрептеШх Ме11ю05 (1а§1 νο1ите), Веушд МеШса1 итуегейу аЫ Ректд υηίοη МеЛса1 итуегейу ίοίηί РиЬНкШнд ^ике, 1998: 1818-1821). Результаты показаны ниже.
Пол Дозировка мг/кг Логарифм. дозировка Число Животных Распределение смертности животных (день) Число умерших животных Смертность (%) Степень регрессии ЬО50 (95% довер. Инт.) мг/кг
1ч 2ч 4ч 1 4 7 10 14
Самцы & самки 2844,7 3,454 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 МЬО>2844,7 мк/кг
νΐΙΙ-9 1849,1 3,267 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1201,9 3,0799 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
781,2 2,8928 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
507,8 2,7057 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Самцы & самки 2844,7 3,454 6 0 0 0 6 0 0 0 0 6 100 7,2765 1048,5 (751,33-1433,7)
VIII-10 1849,1 3,267 6 0 0 0 5 0 0 0 0 5 83,3 6,2940
1201,9 3,0799 6 0 0 0 4 0 0 0 0 4 66,7 5,3113
781,2 2,8928 6 0 0 0 2 0 0 0 0 2 33,3 4,3286
507,8 2,7057 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,00 3,3461
Результат.
После статистической обработки по методу Блисса, ЕБ50 для УШ-10 (95% доверительный интервал) составлял 1048,5 (751,33-1433,7) мг/кг, минимальная летальная дозировка (МЛД) для (УШ-9) составляла более 2844,7 мг/кг. Их острая токсичность была ниже, чем у предпочтительного соединения 8Муу24 в патенте ΖΕ02111934.1 и предпочтительного соединения 8Ш5286 в патенте ΖΕ20051003030354.1.
Пример 40.
Исследования фармакокинетики соединения (УШ-9) и (УШ-10).
1. Цель теста.
Исследовать фармакокинетические параметры и биодоступность (УШ-9), (УШ-10) и 8И5286 при однократном внутривенном и пероральном введении крысам 8Ό.
2. Метод тестирования.
самцов крыс были статистически распределены в 6 групп и им вводили три соединения внутривенно и перорально соответственно. Дозировка составляла 10 мг/кг (ВВ) и 50 мг/кг (ПО). Тестируемое
- 23 020716 вещество растворяли в растворе 5% ДМСО/95% ΗΡ-β-СЭ водном растворе (30%) и вводили животным внутривенно и перорально. Плазму крови собирали в ряд временных отметок после внутривенного и перорального введения и концентрации лекарства в крови определяли посредством ЖХ/МС/МС. Затем на основании концентраций лекарства в крови рассчитывали фармакокинетические параметры.
3. Результаты тестирования.
Соеди- нения Способ Вве- дения Дози- ровка Мг/кг Смаис (мкг/л) т 1 ма*с лис(о-о (час*мкг/л) Период полу- выведения (Т1/2) (час) Биодоступ- ность
νΐΙΙ-9 вн.в. 10 2640,94 (5 мин) 4060,59 7,83
перор. 50 352,27 1,50 час 3345,73 5,89 час 16,32%
νΐΙΙ-10 вн.в. 10 2998,49 (5 мин) 2932,05 9,06 час
перор. 50 727,20 1,67 час 5552,24 16,41 час 63,78%
5ΙΡΙ5286 ВН.В, 10 13876,57 (5 мин) 12564,22 3,41 час
перор. 50 6856,69 0,50 час 30255,45 5,71 час 51,63%
4. Вывод.
Период полувыведения соединения (УШ-10) при пероральном введении составлял 16,41 ч, что является более длительным, чем для соединения (УШ-9) (5,89 ч) и 8ΙΡΙ5286 (5,71 ч). Биодоступность соединения (УШ-10) при пероральном введении составляла 63,78%, что было выше, чем для соединения (УШ-9) (16,32%) и 8ΙΡΙ5286 (51,63%). Соединение (УШ-10) обладает довольно хорошими характеристиками лекарственного средства.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина, отличающееся тем, что представляет собой свободную щелочную форму или соль соединения формулы (1) или свободную щелочную форму или соль оптических изомеров соединения формулы (1) где соль представляет собой соль, содержащую фармацевтически приемлемые анионы;
    Аг1 представляет собой фенил, замещенный фенил или циннаменил, где замещенный фенил содержит от одного до четырех заместителей, представляющих собой галоген, нитро, С;-С4-алкил, С;-С4-алкокси или амино;
    т представляет собой целое число от 0 до 5;
    Κι представляет собой водород, С1-С5-алкил или фенил.
  2. 2. Производное 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина по п.1, отличающееся тем, что атомы углерода С3 и С2 в структуре являются хиральными атомами углерода, конфигурация которых является соответственно (1δ,2Κ), (1δ,2δ), (1Κ,2δ) или (1Κ,2Κ), где (1δΚ,2Κδ) является эритроизомером и (1δΚ,2δΚ) является треоизомером.
  3. 3. Производное 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина по п.1, отличающееся тем, что соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, сульфат, трифторацетат или метансульфонат.
  4. 4. Производное 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина по п.1, отличающееся тем, что в соли содержатся 0,5-4 молекулы кристаллизационной воды.
  5. 5. Производное 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина по любому из пп.1-4, которое выбирают из группы, содержащей:
    (18Κ,2Κδ)-Ν1 -п-метоксилфенил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, УШ-1;
    (18Κ,2δΚ)-Ν1 -п-метоксилфенил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 'нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, УШ-2;
    (1δΚ,2Κ§)-N1-о-метоксилфенил-N4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, УШ-3;
    (1δΚ,2§Κ)-N1-о-метоксилфенил-N4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, УШ-4;
    (1δΚ,2Κ§)-N1-м-хлорфенил-N4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин,
    УШ-5;
    (1δΚ,2§Κ)-N1-м-хлорфенил-N4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин,
    УШ-6;
    - 24 020716 (1 ЯК,2КЯ)-Ы1 -(2,3-диметилфенил)-Ы4-[1 -бутил-2-(5 '-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, VIII-?;
    (1ЯК,2ЯК)-Ы1-(2,3-диметилфенил)-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, УШ-8;
    (1ЯК,2КЯ)-Ы1-бензил-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, УШ-9;
    (1ЯК,2ЯК)-Н1-бензил-Н4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, VIII-10;
    (1 ЯК,2КЯ)-Ы1 -п-нитробензил-Ы4-[1 -бутил-2-(5 '-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксилэтил]пиперазин, УШ-И;
    (1ЯК,2ЯК)-Ы1-п-нитробензил-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, VIII-12;
    (1ЯК,2КЯ)-Ы1-п-аминобензил-Ы-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин,
    УШ-13;
    (1ЯК,2ЯК)-Ы1-п-аминобензил-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, VIII-14;
    (1ЯК,2КЯ)-Ы1-(3',4',5'-триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, VIII-15;
    (1ЯК,2ЯК)-Ы1-(3',4',5'-триметоксибензил)-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, VIII-16;
    (1 ЯК,2КЯ)-Ы1 -а-фенетил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, УШ-17;
    (1 ЯК,2ЯК)-Ы1 -а-фенетил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, ^1-18;
    (1 ЯК,2КЯ)-Ы1 -бензгидрил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, УШ-19;
    (1 ЯК,2ЯК)-Ы1 -бензгидрил-Ν4- [ 1 -бутил-2 -(5'-хлор-6 '-метоксил-2 '-нафтил)гидроксиэтил] пиперазин, УШ-20;
    (1ЯК,2КЯ)-Ы1-циннамил-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин,
    УШ-21;
    (1ЯК,2ЯК)-Ы1-циннамил-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин,
    УШ-22;
    (1Я,2К)-Ы1-бензил-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, ЕХ-23;
    (1Я,2Я)-Ы1-бензил-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, ЕХ-24;
    (1К,2Я)-Ы1-бензил-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, ЕХ-25 и (1К,2К)-Ы1-бензил-Ы4-[1-бутил-2-(5'-хлор-6'-метоксил-2'-нафтил)гидроксиэтил]пиперазин, ЕХ-26.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, содержащая терапевтически эффективное количество производных 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина по любому из пп.1-5, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
  7. 7. Применение производных 1-бутил-2-гидроксиларалкилпиперазина по любому из пп.1-5 в производстве антидепрессанта.
EA201170528A 2008-10-07 2009-09-29 Производные 1-бутил-2-гидроксиаралкилпиперазина и их применение в качестве лекарственного средства против депрессии EA020716B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100438218A CN101712658B (zh) 2008-10-07 2008-10-07 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂应用
PCT/CN2009/074314 WO2010040315A1 (zh) 2008-10-07 2009-09-29 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170528A1 EA201170528A1 (ru) 2012-03-30
EA020716B1 true EA020716B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=42100220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170528A EA020716B1 (ru) 2008-10-07 2009-09-29 Производные 1-бутил-2-гидроксиаралкилпиперазина и их применение в качестве лекарственного средства против депрессии

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8252796B2 (ru)
EP (1) EP2351746B1 (ru)
JP (1) JP5486008B2 (ru)
KR (1) KR20110074574A (ru)
CN (1) CN101712658B (ru)
AP (1) AP2011005697A0 (ru)
AU (1) AU2009301530A1 (ru)
BR (1) BRPI0920885A2 (ru)
CA (1) CA2739877A1 (ru)
CO (1) CO6731066A2 (ru)
EA (1) EA020716B1 (ru)
IL (1) IL212164A0 (ru)
MX (1) MX2011003660A (ru)
WO (1) WO2010040315A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102050800B (zh) * 2009-11-03 2013-05-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物光学异构体的制备方法
CN102050801B (zh) * 2009-11-03 2013-05-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种芳烷哌嗪衍生物光学异构体的制备方法
KR101380181B1 (ko) 2012-02-01 2014-03-31 한국과학기술연구원 단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1Ｓ,3ａＲ,9ｂＳ)-1-페닐-2,3,3ａ,4,5,9ｂ-헥사하이드로-1Ｈ-벤조［ｅ］인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체
CN107586281A (zh) * 2016-07-06 2018-01-16 上海医药工业研究院 芳烷杂环类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1381448A (zh) * 2002-05-08 2002-11-27 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN1384102A (zh) * 2002-06-03 2002-12-11 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
CN1948297A (zh) * 2005-10-10 2007-04-18 上海医药工业研究院 烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3626837A1 (de) 1986-08-08 1988-02-11 Weinmann & Co Kg Drehverschluss fuer einen sportschuh, insbesondere skischuh

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1381448A (zh) * 2002-05-08 2002-11-27 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN1384102A (zh) * 2002-06-03 2002-12-11 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
CN1948297A (zh) * 2005-10-10 2007-04-18 上海医药工业研究院 烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101712658B (zh) 2012-03-14
WO2010040315A1 (zh) 2010-04-15
US8252796B2 (en) 2012-08-28
CN101712658A (zh) 2010-05-26
EA201170528A1 (ru) 2012-03-30
US20110183996A1 (en) 2011-07-28
CO6731066A2 (es) 2013-08-15
JP2012505166A (ja) 2012-03-01
AU2009301530A1 (en) 2010-04-15
KR20110074574A (ko) 2011-06-30
EP2351746A1 (en) 2011-08-03
BRPI0920885A2 (pt) 2015-12-22
IL212164A0 (en) 2011-06-30
JP5486008B2 (ja) 2014-05-07
MX2011003660A (es) 2011-05-25
EP2351746B1 (en) 2014-11-12
AP2011005697A0 (en) 2011-06-30
EP2351746A4 (en) 2012-04-04
CA2739877A1 (en) 2010-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016558B1 (ru) Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором
TW201028386A (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
JPH07223953A (ja) 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物
JPH05501540A (ja) Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途
JP2018532759A (ja) ピリミジン誘導体及びその使用
TW201311690A (zh) 抑制暫態受體電位離子通道ｔｒｐａ１
JP2000500786A (ja) エーテルムスカリン様アンタゴニスト
US9957282B2 (en) Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
WO2006085692A1 (ja) ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の結晶
AU2021203085B2 (en) Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
JP2021193149A (ja) 末梢セロトニンと関連する疾患または障害を処置するためのトリプトファンヒドロキシラーゼ１（ｔｐｈ１）の結晶性スピロ環式化合物インヒビター
CA2808904A1 (en) Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
EA020716B1 (ru) Производные 1-бутил-2-гидроксиаралкилпиперазина и их применение в качестве лекарственного средства против депрессии
CN109467554B (zh) 吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物及其在抗抑郁症中的应用
CN112209917B (zh) 杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物在抗抑郁药物中的应用
CN111233820A (zh) 含有冠醚和二（2-甲氧基乙氧基）结构的芬戈莫德衍生物
CN105829303B (zh) 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
CA3029768A1 (en) Deuterated oliceridine compounds and pharmaceutical compositions thereof useful for treating pain
JPS62425A (ja) 医薬組成物
CN110498789B (zh) 芳烷哌啶类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用
KR101132949B1 (ko) 베포타스틴 살리실산염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항히스타민 또는 항알레르기용 약학적 조성물
TW209219B (ru)
JP2781073B2 (ja) 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
Sundeen et al. Selective inhibition of the monosynaptic spinal reflex by a series of hydroxylated alkylaminoindans
JP3571114B2 (ja) 麻薬拮抗剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU