CN101712658A - 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂应用 - Google Patents

1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂应用。本发明所衍生物对5-HT、NA及DA的再摄取具有三重抑制作用，该衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。该衍生物的抗抑郁作用比目前临床上使用的双重作用靶点的抗抑郁药，如文拉法辛可能作用更强、适应症更广、起效更快、神经毒副反应更小；比专利ZL 02111934.1中公开的芳烷醇哌嗪类化合物及专利ZL200510030354.1中公开的光学异构体抗抑郁作用强、毒性低、生物利用度高、半衰期长、成药性更好。该1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐：

Description

1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂应用
技术领域
本发明涉及一种1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，以及该衍生物作为广谱抗抑郁症药物的应用。
背景技术
抑郁症是一种以情感性精神障碍为主要表现类型，显著而持久的心境低落为主要特征的综合症。主要表现为情绪低落，言语减少，精神、运动迟缓，甚至企图自杀等症状。抑郁症作为一种慢性精神疾病，因治疗的疗程长，显效慢，且复发率，致残率及自杀率较高，已成为困扰我国医疗卫生事业的一大难题。根据世界卫生组织(WHO)发表的《世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，成为影响人类健康的严重问题。
目前，抗抑郁药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)等五种神经递质相关。
抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制剂两大类。非选择性抗抑郁药主要包括：单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)；选择性再摄取抑制剂主要有：选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)、去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)、去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)、5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)、5-HT再吸收促进剂等。
早期的单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药，存在着严重的不良反应；随后的选择性NA再摄取抑制剂和选择性5-HT再摄取抑制剂虽然不良反应较少，但仍存在起效慢、疗效不确切等缺陷，因此，以上的几类药物用于治疗抑郁症的效果均不理想。到目前为止，现有的抗抑郁药物仍不能满足临床治疗需要。
1997年美国推出了第一个能同时抑制5-HT和NA再摄取的双重抑制剂文拉法辛及2004年上市的度洛西汀，它们较氟西汀等选择性五羟色胺再摄取抑制剂及瑞波西汀等去甲肾上腺素再摄取抑制剂具有起效快的特点，对重症抑郁症和难治性抑郁症均有明显疗效。从文拉法辛开始，开发对5-HT及NA双重作用途径、起效快、副作用小、作用强的新型抗抑郁药成了研发的重点和重要发展方向。
目前，已有多方研究表示在双重再摄取抑制剂中加入对多巴胺作用后，对于治疗抑郁症可取得更好的效果。在双重再摄取抑制剂基础上发展起来的5-HT、NA、DA选择性三重再摄取抑制剂(也称“广谱”抗抑郁剂)目前还处于临床研究阶段。如由DOVPharmaceutical公司研发的三重再摄取抑制剂DOV-216303处于III期临床；葛兰素史克公司与NeuroSearch公司共同开发的NS-2359目前正处于抗抑郁II期临床。这些单胺递质三重再摄取抗抑郁剂具备疗效强、起效迅速等优势，正成为抗抑郁药研发领域关注的重点。
申请人在中国专利ZL 02111934.1中公开了一种芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用，其中优选化合物N1-苄基-N4-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(IV-19，SIPIyy24，结构式见图1)对5-HT和NA的再摄取具有双重抑制作用，动物体内具有较强的抗抑郁生物活性。但进一步研究发现，其抗抑郁效果还不够理想、副作用较大。
随后，申请人在中国专利ZL 200510030354.1中公开了化合物SIPIyy24的光学异构体及应用，研究表明：其(1S，2R)光学异构体(代号SIPI5286)对三种单胺递质5-HT，NA与DA的再摄取都有抑制作用，是新型三重再摄取抗抑郁剂，其抗抑郁活性和安全性均优于消旋体，更具有作为新型抗抑郁药的价值。但进一步研究发现，SIPI5286半衰期短，成药性不好。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，以克服现有技术存在的疗效差、毒副反应大、起效慢的缺陷，以解决临床难题和满足临床用药需求；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述衍生物在制备治疗抗抑郁症药物中的应用。
本发明所说的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物为具有如结构通式(1)所示的化合物及其光学异构体的游离碱或盐：
Figure G2008100438218D0000031
通式(1)中：
Ar1代表：苯、取代苯基、含C、N、O或S的五或六员芳香环或苯乙烯基，其中，所述取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，取代基是卤素、羟基、烷氧基或氨基；
m为0～5的整数；
R1代表：氢、C1-C5的烷基、C5或C6的脂肪环、苯、取代苯基、羟基、氨基、取代氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、卤素、羧酸或羧酸酯，其中，所述取代氨基为氨基上含C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪环、苯或取代苯基；取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，取代基是卤素、羟基、烷氧基或氨基基团；C1-C5的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代；
结构中的不对称碳为非手性和手性碳原子；若为手性碳原子，C1和C2两个手性碳原子的构型分别为：(1S，2R)，(1S，2S)，(1R，2S)，(1R，2R)；其中(1SR，2RS)为赤式消旋异构体，(1SR，2SR)为苏式消旋异构体。
在通式1的化合物为游离碱的情况下，它们均能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐；
所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐；
所说的盐含0.5-4分子的结晶水。
优选的，所述1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物包括：
VIII-1(1SR，2RS)-N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-2(1SR，2SR)-N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-3(1SR，2RS)-N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-4(1SR，2SR)-N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-5(1SR，2RS)-N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-6(1SR，2SR)-N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-7(1SR，2RS)-N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-8(1SR，2SR)-N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-9(1SR，2RS)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-10(1SR，2SR)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-11(1SR，2RS)-N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-12(1SR，2SR)-N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-13(1SR，2RS)-N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-14(1SR，2SR)-N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-15(1SR，2RS)-N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-16(1SR，2SR)-N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-17(1SR，2RS)-N1-α-苯乙基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-18(1SR，2SR)-N1-α-苯乙基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-19(1SR，2RS)-N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-20(1SR，2SR)-N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-21(1SR，2RS)-N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-22(1SR，2SR)-N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-23(1S，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-24(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-25(1R，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪或
IX-26(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪。
最优选的为：
VIII-9(1SR，2RS)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-10(1SR，2SR)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-23(1S，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-24(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-25(1R，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-26(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪。
化合物的结构式见表1。
表1化合物结构列表
Figure G2008100438218D0000051
Figure G2008100438218D0000071
化合物VIII-1～VIII-22为苏式和赤式消旋体，可采用如下的方法进行合成：
Figure G2008100438218D0000081
以哌嗪为起始原料，首先与相应卤代芳烷烃进行亲核取代反应，得到N-单烷基化化合物(II)。该反应在相转移催化条件下进行，以十六烷基三甲基溴化胺(CTAB)为相转移催化剂，苯/水系统为反应溶媒，在KOH作用下可进行哌嗪的N-单烷基化，收率可达86％。所述相转移催化剂如中国专利ZL 02111934.1报道的催化剂。
化合物(III)与相应的酰氯进行傅-克反应，得到芳烷酮(IV)。该反应以无水三氯化铝为催化剂，二氯甲烷为溶剂，在室温下进行，收率达80％左右。
化合物(IV)经溴化得到卤代的芳烷酮(V)。采用CuBr2为溴化试剂，氯仿与乙酸乙酯的混合溶液作为溶剂，加热回流，收率达85％左右。
化合物(II)与化合物(V)进行N4的烃基化反应得到芳烷酮哌嗪化合物(VI)。采用K2CO3/丙酮为反应系统，回流反应8～24小时，收率达80％。
化合物(VI)经NaBH4在甲醇中室温反应0.5～1小时，或经异丙醇铝在异丙醇中60-65℃反应24～48小时，还原羰基得到相应芳烷醇哌嗪化合物(VII)。
化合物(VII)经柱分离得到相应1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物的赤式体和苏式体(VIII)，采用上述步骤，可获得目标化合物VIII-1至VIII-22。
a中的卤代芳烷烃化合物，b中的酰氯化合物及化合物III均可以通过商业渠道购买，亦可采用文献报道的常规方法制备。
化合物IX-23～IX-26为光学异构体时，可采用如下的方法进行合成：
以手性正亮氨酸1为原料，氨基经邻苯二甲酰基保护，羧基经草酰氯酰化，生成化合物3，再与化合物4通过傅-克反应生成化合物5，化合物5经异丙醇铝还原、水解得到化合物7，化合物7与化合物8缩合得到化合物9，再经柱层析分离得到光学纯的目标产物(IX)。具体合成路线见下：
Figure G2008100438218D0000101
本发明采用前手性的方法合成化合物N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪的四个光学异构体：
以L-正亮氨酸为原料先合成出(1S，2R)异构体和(1S，2S)异构体的混合物，再以硅胶或者氧化铝为载体，二氯甲烷∶甲醇＝200∶1为洗脱剂，对其进行柱层分离，得到(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(IX-24)和(1S，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(IX-23)；若以D-正亮氨酸为原料，按同样方法，可制备(1R，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(IX-25)和(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(IX-26)。
上述的合成方法，原料易得，所得产物不需拆分，光学纯度好，总收率高。四个光学异构体的纯度通过高效液相手性柱色谱进行检测，其ee值均大于99％。[分析条件：OJ-H手性柱4.6×250mm；流动相：正己烷∶乙醇∶二乙胺＝40∶60∶0.1(v/v/v)；紫外波长：UV 220nm；柱温：35℃]
四个光学异构体的构型可以根据起始原料的构型以及目标产物的耦合常数进行推定在反应过程中，与手性中心相连的键不发生断裂，所连基团的相对大小也没有改变，所以最终产物中与N相连的C1的构型与起始手性原料正亮氨酸的构型相同；C2的构型可通过与手性中心相连的Hα和Hβ之间的耦合常数来推定，耦合常数Jαβ较小的为赤式异构体，其相应的构型为(1S，2R)或(1R，2S)；耦合常数Jαβ较大的为苏式异构体，其相应的构型为(1S，2S)或(1R，2R)，具体见表2。
以L-正亮氨酸为起始原料制得(1S，2R)和(1S，2S)异构体；以D-正亮氨酸为起始原料制得(1R，2S)和(1R，2R)异构体。
表2四个光学异构体的构型推定
Figure G2008100438218D0000111
  化合物   正亮氨酸的构型   C1的构型   耦合常数JαβHz   赤式/苏式(Erythro/Threo)   C2构型   产物构型
  IX-23   L   S   2.0   Erythro-   R   1S，2R
  IX-24   L   S   9.6   Threo-   S   1S，2S
  IX-25   D   R   2.0   Erythro-   S   1R，2S
  IX-26   D   R   9.6   Threo-   R   1R，2R
体外单胺递质再摄取抑制试验表明：本发明所述1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及其光学异构体属三重再摄取抑制剂，体外具有较强的DA、NE、5-HT三种单胺递质再摄取剂作用。优选化合物VIII-10体外5-HT、NA再摄取抑制活性与文拉法辛、SIPIyy24相当，对DA的再摄取抑制活性强于文拉法辛、SIPIyy24和SIPI5286；化合物VIII-9对三种单胺递质的再摄取抑制活性均强于文拉法辛、SIPIyy24和SIPI5286。
动物体内抗抑郁活性研究表明：优选化合物VIII-9的体内抗抑郁活性与文拉法辛、SIPI5286相当，与空白对照组相比具有显著差异；化合物VIII-10的体内抗抑郁活性则强于文拉法辛及SIPI5286。
急性毒性研究表明：优选化合物VIII-10的LD50(95％可信限)为1048.5(751.33～1433.7)mg/kg，VIII-9的最小致死剂量大于2844.7mg/kg。其急性毒性小于专利ZL02111934.1的优选化合物SIPIyy24和专利ZL 200510030354.1的优选化合物SIPI5286。
药代动力学研究表明：化合物VIII-10口服给药的半衰期为16.41小时，长于化合物VIII-9(5.89小时)和SIPI5286(5.71小时)；化合物VIII-10的口服生物利用度为63.78％，高于化合物VIII-9(16.32％)及SIPI5286(51.63％)。由此可见，化合物VIII-10具有很好的成药性。
本发明所述1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物对5-HT、NA和DA再摄取有三重抑制作用，可用于制备抗抑郁症药物。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服或注射等方式施用于需要这种治疗的患者。
所述组合物以含有治疗有效量的本发明的衍生物为活性成分，并含有一种或多种医学上可接受的载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为5～30mg/kg体重(口服)或1～10mg/kg体重(注射)。本发明的衍生物在动物试验中显示出对抑郁症的拮抗作用。
本发明为了克服SIPI5286的缺陷，以SIPIyy24为先导化合物，在对其进行结构修饰的过程中发现：当C1上的取代基为脂肪烃取代时，随着碳链1～4的增长，化合物的赤式和苏式异构体对5-HT，NA的再摄取都有较好的抑制作用，可以和SIPIyy24以及阳性对照文拉法辛相媲美。当取代基为丁基时，即为本发明所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物时，其赤式和苏式异构体对5-HT、NA及DA三种单胺递质的再摄取抑制活性均达到最大值，高于SIPIyy24、SIPI5286及阳性对照文拉法辛。但是，当C1上的取代基为戊基时，其抑制活性大幅度下降。因此申请人认为1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物为此类芳烷醇哌嗪衍生物中活性最强结构。
随后的动物体内研究亦表明：本发明所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物较专利ZL 02111934.1中公开的芳烷醇哌嗪类化合物及专利ZL 200510030354.1中公开的光学异构体，抗抑郁作用强、毒性低、生物利用度高、半衰期长、成药性更好。
综上所述，本发明所述1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物的抗抑郁作用比目前临床上使用的双重作用靶点抗抑郁药，如文拉法辛可能作用更强、适应症更广、神经毒副反应更小。该衍生物比专利ZL 02111934.1中公开的芳烷醇哌嗪类化合物及专利ZL200510030354.1中公开的光学异构体抗抑郁作用更强、毒性更低、生物利用度更高、半衰期更长、成药性更好。
具体实施方式
通法一：N-芳烷基哌嗪盐酸盐(II)合成：
将六水哌嗪(350mmol，上海化学试剂站售)，固体KOH(100mmol)，CTAB(HexadecylTrimethylammonium Bromide，1mmon)，置于18ml水中，加热溶解，在70℃下滴加芳烷基氯(100mmol，市售)的苯140ml溶液，滴加完毕后，回流反应1.5小时，静置分层，有机相分别用50ml水和50ml饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，用50ml无水乙醇溶解，滴加HCl/C2H5OH溶液，使溶液pH为3，析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得N-芳烷基哌嗪盐酸盐备用，收率80％～86％。
通法二：2-己酮-5-氯-6-甲氧基萘(IV)合成：
将化合物III(28.4mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入AlCl3(30.8mmol)，室温下搅拌1h，AlCl3逐渐溶解，溶液颜色加深至浅棕色。控温＜10℃，缓慢滴入正己酰氯(23.7mmol)，滴毕，自然升至室温，搅拌反应1h，反应液颜色加深，呈棕色。搅拌下将反应液倒入盐酸(20ml)/碎冰(50g)混合物中，有机相颜色褪去，呈淡黄色至黄色。分出有机相，水洗(20ml×3)至水相中性，无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂，少量二氯甲烷冲洗滤渣，滤液蒸去溶剂，得淡黄色油状物。柱层析分得产物IV(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶400～1∶60)为淡黄色油状物，放置后固化，收率80％左右。
通法三：2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(V)合成：
将化合物(IV)(21mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)和氯仿(50ml)中，加入CuBr2(40.2mmol)，回流反应3h，过滤除去生成的CuBr，滤液水洗(20ml×3)，无水Na2SO4干燥过夜，滤去干燥剂，少量乙酸乙酯冲洗滤渣。滤液蒸去溶剂，乙醇重结晶，得淡黄色结晶性固体，收率85％左右。
通法四：N1-芳烷基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)戊基]哌嗪盐酸盐(VI)合成：
将N-芳烷基哌嗪盐酸盐(II)(10mmol)，2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(V)(12mmol)，碘化钾(1mmol)和无水K2CO3(35mmol)置于丙酮(50ml)中，加热回流搅拌反应8～12小时，过滤，减压蒸干溶剂，加水50ml，用AcOEt(100ml×3)提取，合并酯层，依次用水20ml，饱和NaCl溶液30ml洗，MgSO4干燥。过滤，蒸去溶剂，加乙醇30ml溶解，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇/水或甲醇重结晶，得化合物(VI)，收率60％～85％。
通法五：N1-芳烷基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐(VII)合成：
将异丙醇铝(35mmol)溶解于80ml异丙醇中，加入无水AlCl3(3.5mmol)，加热至45-50℃，搅拌30min至溶液澄清，加入游离态的N1-芳(芳烷)基-N4-芳烷酰烷基哌嗪(10mmol)的异丙醇溶液，升温至60-65℃，反应至原料点消失(6-48小时)。反应毕，加入重量浓度15％的NaOH溶液调pH＝7左右，二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl 20ml洗，MgSO4干燥。过滤，减压蒸干溶剂，残留物溶于乙醇20ml中，用HCl/C2H5OH调pH＝2，析出固体，过滤，收率85％～95％。
实施例1
VIII-1(1SR，2RS)-N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)、
将N1-对甲氧基苯基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.20g，收率79％，m.p＝231.5-233.6℃(dec)。
将N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.78g，收率90％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝221.6-223.2℃(dec)。MS：m/z 483(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.73-1.66(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.65-2.91(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.76(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，5.0(d，1H，CH，J＝4.0)，5.17(d，1H，OH)，6.84-8.04(m，9H，Ar-H)。
实施例2
VIII-2(1SR，2SR)-N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-对甲氧基苯基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.20g，收率79％，m.p＝231.5-233.6℃(dec)。
将N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.78g，收率90％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝220.4-222.8℃(dec)。MS：m/z 483(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.65-1.51(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.49-2.97(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.6(d，1H，CH，J＝8.0)，5.14(d，1H，OH)，6.86-8.06(m，9H，Ar-H)。
实施例3
VIII-3(1SR，2RS)-N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)、
将N1-邻甲氧基苯基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.03g，收率78％，m.p＝232.4-234.1℃(dec)。
将N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.58g，收率89％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝227.3-229.1℃(dec)。MS：m/z 483(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.73-1.66(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.65-2.91(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.76(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，5.0(d，1H，CH，J＝4.0)，5.17(d，1H，OH)，6.84-8.04(m，9H，Ar-H)。
实施例4
VIII-4(1SR，2SR)-N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-邻甲氧基苯基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.03g，收率78％，m.p＝232.4-234.1℃(dec)。
将N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.58g，收率89％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝223.5-225.0℃(dec)。MS：m/z 483(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.65-1.51(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.49-2.97(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.6(d，1H，CH，J＝8.0)，5.14(d，1H，OH)，6.86-8.06(m，9H，Ar-H)。
实施例5
VIII-5(1SR，2RS)-N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)、
将N1-间氯苯基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.20g，收率79％，m.p＝231.5-233.6℃(dec)。
将N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.78g，收率90％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝224.2-226.8℃(dec)。MS：m/z 487(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.73-1.66(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.65-2.91(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.76(s，3H，OCH3)，5.0(d，1H，CH，J＝4.0)，5.17(d，1H，OH)，6.84-8.04(m，9H，Ar-H)。
实施例6
VIII-6(1SR，2SR)-N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-间氯苯基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.20g，收率79％，m.p＝231.5-233.6℃(dec)。
将N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.78g，收率90％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝220.4-222.8℃(dec)。MS：m/z 487(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.65-1.51(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.49-2.97(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.78(s，3H，OCH3)，4.6(d，1H，CH，J＝8.0)，5.14(d，1H，OH)，6.86-8.06(m，9H，Ar-H)。
实施例7
VIII-7(1SR，2RS)-N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)
将N1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.80g，收率80％，m.p＝232.5-235.6℃(dec)。
将N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.34g，收率88％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝218.5-220.8℃(dec)。MS：m/z 481(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.74-0.77(m，3H，CH2CH2 CH 3 )，1.13-2.11(m，6H，CH 2 CH 2 CH 2 CH3)，2.15(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，2.50-2.87(m，9H，哌嗪-CH)，3.99(s，3H，OCH3)，5.06-5.07(m，1H，CH，J＝4.0)，5.18-5.19(d，1H，OH)，6.83-8.05(m，8H，Ar-H)。
实施例8
VIII-8(1SR，2SR)-N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.80g，收率80％，m.p＝232.5-235.6℃(dec)。
将N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.34g，收率88％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝220.4-222.8℃(dec)。MS：m/z 481(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.66-0.69(m，3H，CH2CH2 CH 3 )，0.96-1.53(m，6H，CH 2 CH 2 CH 2 CH3)，2.17(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，2.80-2.96(m，9H，哌嗪-CH)，3.99(s，3H，OCH3)，4.59-4.61(m，1H，CH，J＝8.4)，5.14(d，1H，OH)，6.83-8.05(m，8H，Ar-H)。
实施例9
VIII-9(1SR，2RS)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)、
将N1-苄基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.20g，收率78％，m.p＝241.7-243.3℃(dec)。
将N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.73g，收率89％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝225.0-225.8℃(dec)。MS：m/z 467(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.72-1.60(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.27-2.70(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.40(s，2H，CH2Ph)，3.98(s，3H，OCH3)，5.0(d，1H，CH，J＝4.4)，5.10(s，1H，OH)，7.20-8.02(m，10H，Ar-H)。
实施例10
VIII-10(1SR，2SR)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-苄基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.20g，收率78％，m.p＝241.7-243.3℃(dec)。
将N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.73g，收率89％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝223.1-224.3℃(dec)。MS：m/z 467(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.66-1.50(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.42-2.84(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.49(s，2H，CH2Ph)，4.02(s，3H，OCH3)，4.5(d，1H，CH，J＝8.8)，5.10(s，1H，OH)，7.26-8.08(m，10H，Ar-H)。
实施例11
VIII-11(1SR，2RS)-N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)、
将N1-对硝基苄基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.94g，收率77％，m.p＝233.5-235.7℃(dec)。
将N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.47g，收率88％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝228.7-221.0℃(dec)。MS：m/z 512(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.72-1.60(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.27-2.70(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.40(s，2H，CH2Ph)，3.98(s，3H，OCH3)，5.0(d，1H，CH，J＝4.4)，5.10(s，1H，OH)，7.20-8.02(m，9H，Ar-H)。
实施例12
VIII-12(1SR，2SR)-N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-对硝基苄基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.94g，收率77％，m.p＝233.5-235.7℃(dec)。
将N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.47g，收率88％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝226.8-229.0℃(dec)。MS：m/z 512(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.65-1.51(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.49-2.97(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.78(s，3H，OCH3)，4.6(d，1H，CH，J＝8.0)，5.14(d，1H，OH)，6.96-8.16(m，9H，Ar-H)。
实施例13
VIII-13(1SR，2RS)-N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)、
将N1-对氨基苄基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.76g，收率78％，m.p＝233.6-235.9℃(dec)。
将N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.27g，收率87％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝219.4-221.0℃(dec)。MS：m/z 482(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.72-1.60(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.27-2.70(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.40(s，2H，CH2Ph)，3.98(s，3H，OCH3)，4.0(m，2H，NH2)，5.0(d，1H，CH，J＝4.4)，5.10(s，1H，OH)，7.20-8.02(m，9H，Ar-H)。
实施例14
VIII-14(1SR，2SR)-N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-对氨基苄基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.76g，收率78％，m.p＝233.6-235.9℃(dec)。
将N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.27g，收率87％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝215.2-218.0℃(dec)。MS：m/z 482(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.65-1.51(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.49-2.97(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.0(m，2H，NH2)，4.6(d，1H，CH，J＝8.0)，5.14(d，1H，OH)，6.86-8.06(m，9H，Ar-H)。
实施例15
VIII-15(1SR，2RS)-N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)、
将N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.18g，收率75％，m.p＝235.5-238.6℃(dec)。
将N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.63g，收率87％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝221.3-223.6℃(dec)。MS：m/z 557(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.72-1.60(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.27-2.70(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.40(s，2H，CH2Ph)，3.70(m，9H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.0(m，2H，NH2)，5.0(d，1H，CH，J＝4.4)，5.10(s，1H，OH)，7.20-8.02(m，7H，Ar-H)。
实施例16
VIII-16(1SR，2SR)-N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.18g，收率75％，m.p＝235.5-238.6℃(dec)。
将N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.63g，收率87％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝226.5-228.8℃(dec)。MS：m/z 557(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.65-1.51(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.49-2.97(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.70(m，9H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.6(d，1H，CH，J＝8.0)，5.14(d，1H，OH)，6.86-8.06(m，7H，Ar-H)。
实施例17
VIII-17(1SR，2RS)-N1-α-苯乙基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)、
将N1-α-苯乙基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-α-苯乙基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.22g，收率78％，m.p＝241.7-243.3℃(dec)。
将N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.75g，收率89％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝235.0-237.6℃(dec)。MS：m/z 481.1(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.54-0.63(m，3H，CH2CH2 CH 3 )，0.78-1.24(m，6H，CH 2 CH 2 CH 2 CH3)，1.57-1.75(m，3H，CHCH 3 )，1.83-1.86(m，2H，CH 2 CH2CH2CH3)，3.44-3.59(m，8H，哌嗪-H)，3.99(s，3H，OCH3)，4.57(m，1H，CH3-CH-Ph)，4.57(m，1H，CH)，5.66-5.67(d，1H，CH，J＝4.8)，7.48-8.11(m，10H，Ar-H)。
实施例18
VIII-18(1SR，2SR)-N1-α-苯乙基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-α-苯乙基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-α-苯乙基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.22g，收率78％，m.p＝241.7-243.3℃(dec)。
将N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.75g，收率89％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝224.0-226.1℃。MS：m/z 481(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.61-0.65(m，3H，CH2CH2 CH 3 )，0.88-1.06(m，6H，CH 2 CH 2 CH 2 CH3)，1.28-1.29(m，3H，CHCH 3 )，2.33-2.76(m，8H，哌嗪)，2.50-2.510(m，1H，CH-N)，3.25-3.39(m，1H，CH3-CH-Ph)，3.99(s，3H，OCH3)，4.47-4.51(m，1H，CH，J＝8.4)，5.05(d，1H，OH)，7.23-8.03(m，10H，Ar-H)。
实施例19
VIII-19(1SR，2RS)-N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)、
将N1-二苯甲基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.68g，收率76％，m.p＝212.9-215.2℃(dec)。
将N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.83g，收率85％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝183.0-184.6℃(dec)。MS：m/z 543(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.71-1.60(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.24-2.74(m，9H，CH+哌嗪-H)，4.22(s，1H，CH Ph2)，3.98(s，3H，OCH3)，5.0(d，1H，CH，J＝3.6)，5.11(d，1H，OH)，7.14-8.01(m，15H，Ar-H)。
实施例20
VIII-20(1SR，2SR)-N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-二苯甲基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.68g，收率76％，m.p＝212.9-215.2℃(dec)。
将N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.13g，收率85％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝179.3-181.1℃(dec)。MS：m/z 543(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.63-1.46(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.33-2.82(m，9H，CH+哌嗪-H)，4.28(s，1H，CH Ph2)，3.98(s，3H，OCH3)，4.5(d，1H，CH，J＝8.4)，5.06(s，1H，OH)，7.16-8.03(m，15H，Ar-H)。
实施例21
VIII-21(1SR，2RS)-N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(赤式体)。
将N1-肉桂基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.61g，收率82％，m.p＝232.2-234.0℃(dec)。
将N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.19g，收率91％。将其游离后，柱层析分离得其赤式体产物，m.p＝228.8-230.1℃(dec)。MS：m/z 493(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：0.73-1.60(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.31-3.04(m，11H，CH+CH2+哌嗪-H)，3.98(s，3H，OCH3)，4.9(d，1H，CH，J＝4.0)，5.11(d，1H，OH)，6.23-6.52(m，2H，CH＝CH)，7.22-8.02(m，10H，Ar-H)。
实施例22
VIII-22(1SR，2SR)-N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(苏式体)、
将N1-肉桂基哌嗪(10mmol)和2-(α-溴-己酮)-5-氯-6-甲氧基萘(10mmol)，按通法二～通法四合成N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.61g，收率82％，m.p＝232.2-234.0℃(dec)。
将N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪按通法五进行羰基的还原反应，得N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5-氯-6-甲氧基萘-2-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.19g，收率91％。将其游离后，柱层析分离得其苏式体产物，m.p＝194.1-195.6℃(dec)。MS：m/z 493(M+)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ0.36-1.49(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，2.43-3.27(m，11H，CH+CH2+哌嗪-H)，3.98(s，3H，OCH3)，4.5(d，1H，CH，J＝8.0)，5.18(s，1H，OH)，6.24-6.55(m，2H，CH＝CH)，7.21-8.05(m，10H，Ar-H)。
实施例23
(S)-2-(1，3-二羰基异吲哚)己酸(2)的合成
甲苯150ml搅拌下加入L-正亮氨酸6.55g(0.05mol)，邻苯二甲酸酐7.40g(0.05mol)，三乙胺0.8ml，外温110℃，回流反应24小时后，反应完全。放冷，蒸除溶剂，加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，乙酸乙酯层经饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。过滤后，滤液蒸除溶剂，得白色固体12.28g，收率为90.3％。MS：m/z 262(M+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ0.86-1.37(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，4.46(m，1H，CH)，7.25-7.86(m，4H，Ar-H)。
实施例24
(R)-2-(1，3-二羰基异吲哚)己酸的制备方法同(S)-2-(1，3-二羰基异吲哚)己酸(2)。收率为87.6％。MS：m/z 262(M+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ0.90-1.25(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，4.68(m，1H，CH)，7.42-7.91(m，4H，Ar-H)。
实施例25
(S)-2-[2-(1，3-二羰基异吲哚)己酰基]-5-氯-6-甲氧基萘(5)的合成。
0℃条件下，化合物210.45g(0.04mol)，溶于100ml二氯甲烷中。冰浴下缓慢滴加草酰氯8.15ml(0.1mol)，滴毕，加入吡啶8滴，缓慢升至室温，继续搅拌20小时。在35℃下将过量的酰氯与溶剂旋蒸去除，溶解于二氯甲烷100ml，加入化合物49.25g(0.048mol)，无水三氯化铝6.41g(0.048mol)，室温反应30小时。将反应液缓慢倒入1N的HCl(100ml)/冰/二氯甲烷(100ml)混合液中，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并二氯甲烷层，经饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。过滤，滤液蒸除溶剂，得深棕色油状物，柱层析(中性氧化铝，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得浅黄色油状物4.68g，收率为26.8％。MS：m/z 438(M+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.77(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.73(s，3H，OCH3)，5.09(m，1H，CH)，7.64-8.34(m，9H，Ar-H)。
实施例26
(R)-2-[2-(1，3-二羰基异吲哚)己酰基]-5-氯-6-甲氧基萘的制备方法同(S)-2-[2-(1，3-二羰基异吲哚)己酰基]-5-氯-6-甲氧基萘(5)。收率为28.4％。MS：m/z 438(M+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.03-1.62(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.10(s，3H，OCH3)，5.14(m，1H，CH)，7.35-8.11(m，9H，Ar-H)。
实施例27
(2S)-2-[1-羟基-2-(1，3-二羰基异吲哚)己基]-5-氯-6-甲氧基萘(6)的合成。
化合物54.36g(0.01mol)溶解于甲苯19.2ml和异丙醇12.6ml，加入异丙醇铝10.2g(0.05mol)，100℃加热反应4小时。反应完全后，放冷，蒸除溶剂，加入1N的HCl(50ml)，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，乙酸乙酯层经少量水洗，饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。过滤，滤液蒸干，得浅黄色固体4.32g，收率为98.6％。MS：m/z 439(M+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.58(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.73(s，3H，OCH3)，4.05(m，1H，CHN)，5.12(m，1H，CHOH)，7.34-8.08(m，9H，Ar-H)。
实施例28
(2R)-2-[1-羟基-2-(1，3-二羰基异吲哚)己基]-5-氯-6-甲氧基萘的制备方法同(2S)-2-[1-羟基-2-(1，3-二羰基异吲哚)己基]-5-氯-6-甲氧基萘(6)。收率为97.4％。MS：m/z439(M+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ0.89-1.44(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.70(s，3H，OCH3)，4.19(m，1H，CHN)，5.07(m，1H，CHOH)，7.12-8.00(m，9H，Ar-H)。
实施例29
(1S)-2-(5-氯-6-甲氧基萘)-2-羟基-1-丁基乙胺(7)的合成
化合物62.15g(0.005mol)溶解于甲醇15ml中，加入水合肼5ml(0.01mol)，室温搅拌约3小时，有白色固体生成。过滤，滤液蒸除溶剂，加入水(20ml)/二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并二氯甲烷层，经饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。过滤，滤液蒸除溶剂，得白色固体1.13g，收率为73.4％。MS：m/z 309(M+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ0.93-1.54(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.08(m，1H，CHN)，3.77(s，3H，OCH3)，4.75(m，1H，CHOH)，7.50-8.17(m，5H，Ar-H)。
实施例30
(1R)-2-(5-氯-6-甲氧基萘)-2-羟基-1-丁基乙胺的制备方法同(1S)-2-(5-氯-6-甲氧基萘)-2-羟基-1-丁基乙胺(7)。收率为70.1％。MS：m/z 309(M+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.11-1.77(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.14(m，1H，CHN)，3.58(s，3H，OCH3)，4.69(m，1H，CHOH)，7.75-8.29(m，5H，Ar-H)。
实施例31
(1S，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)-萘基乙基]哌嗪盐酸盐(IX-23)和(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)-萘基乙基]哌嗪盐酸盐(IX-24)的制备。
化合物70.924g(0.003mol)，加入乙腈10ml，三乙胺2ml，化合物8(参照专利US4748726制备)1.624g(0.007mol)加热至回流，回流反应20小时，TLC检测，反应完全。蒸除乙腈，加入氯仿(50ml×3)、水萃取，合并氯仿层，硫酸镁干燥，蒸除氯仿，得黄色油状物，为两个异构体的混和物(9)。MS：m/z 465(M+)。
对混和物9进行硅胶柱层分离，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝200∶1，先出柱的(1S，2S)异构体为黄色油状物0.47克(收率34％)，加入甲醇20ml溶解，加入盐酸/乙醇调节PH＝2，有白色固体析出，过滤得白色产物0.25克。
后出柱的(1S，2R)异构体为黄色油状物0.12克(收率8.5％)，加入甲醇10ml溶解，加入盐酸/乙醇调节PH＝2，有淡黄色固体析出，过滤后烘干得黄色产物0.05克。
IX-23：mp：225.0～225.8℃(dec)；MS：m/z 467(M+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ0.36-1.86(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.54-3.80(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.96(s，2H，CH2-Ph)，4.42(s，3H，OCH3)，5.519-5.524(d，1H，CH，J＝2.0)，7.43-8.14(m，10H，Ar-H)。
IX-24：mp：223.1～224.3℃(dec)；MS：m/z 467(M+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ0.33-1.58(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.62-3.79(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.95(s，2H，CH2-Ph)，4.42(s，3H，OCH3)，4.913-4.937(d，1H，CH，J＝9.6)，7.43-8.17(m，10H，Ar-H)。
实施例32
(1R，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)-萘基乙基]哌嗪盐酸盐(IX-25)和(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-羟基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)-萘基乙基]哌嗪盐酸盐(IX-26)的制备方法同实施例33。
IX-25：mp：225.0～225.8℃(dec)；MS：m/z 467(M+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ0.36-1.86(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.54-3.80(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.96(s，2H，CH2-Ph)，4.42(s，3H，OCH3)，5.519-5.524(d，1H，CH，J＝2.0)，7.43-8.14(m，10H，Ar-H)。
IX-26：mp：223.1～224.3℃(dec)；MS：m/z 467(M+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ0.33-1.58(m，9H，CH2CH2CH2CH3)，3.62-3.79(m，9H，CH+哌嗪-H)，3.95(s，2H，CH2-Ph)，4.42(s，3H，OCH3)，4.913-4.937(d，1H，CH，J＝9.6)，7.43-8.17(m，10H，Ar-H)。
实施例35
片剂：本发明的衍生物    10mg
蔗糖                    150mg
玉米淀粉                38mg
硬脂酸钙                2mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例36
针剂：本发明的衍生物    20mg
注射用水                80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。
实施例37
化合物对脑突触体再摄取5-HT、NA和DA的抑制作用：
采用脑突触体对单胺类神经递质再摄取的研究方法，是目前国际上对中枢神经药理研究的重要手段，该方法不仅可以用来研究药物的作用机制，还可以筛选作用于此类环节的新药。本发明采用脑突触体对单胺类神经递质5-HT、NA和DA再摄取的研究方法，以有效的5-HT、NA双重再摄取抑制剂文拉法辛(Venlafaxine)和6-羟DA作为阳性对照品，对所发明化合物抑制脑突触体对5-HT、NA及DA再摄取的作用进行研究。
1、大鼠脑突触体的制备
雄性SD大鼠拉颈处死后迅速断头取脑，置于冰上，分离相关脑组织([3H]5-HT、[3H]NA再摄取试验取前额皮层，[3H]DA再摄取试验取纹状体)，称重后，加入10倍(V/W)冰冷0.32mol/L蔗糖液，玻璃-teflon电动匀浆；匀浆液4℃下1000g×10min离心；取上清，4℃下17000g x 20min离心；取沉淀，以30倍体积KRH Buffer(125mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，1.0mM KH2PO4，22mM HaHCO3，25mMHEPES，10mM Glucose，10μM Pargyline，0.2mg/ml Ascorbic Acid)悬浮，置于冰浴中备用。(其中NA再摄取试验所需皮层以20倍体积悬浮)。
2、.[3H]5-HT/NA/DA再摄取试验
受试品贮备液临用前取出解冻，以KRH Buffer稀释至100μmol/L，取50μl加入500μl总反应体系中，终浓度即为10μmol/L，再加入50μl悬浮的突触体膜，混匀，37℃水浴中孵育30min；加入10nmol/L[3H]5-HT(50nmol/L[3H]DA或60nmol/L[3H]NA)，37℃水浴孵育10min后立即取出加入2ml冰冷的150mmol/LTris-HCl缓冲液终止反应，真空抽滤收集样品于圆形玻璃纤维膜上，以冰冷的Tris-HCl缓冲液3ml洗膜三次；取下滤膜，远红外烤箱中烘烤15min后置于EP管中，加入1.5ml闪烁液，过夜后液体闪烁计数仪检测。溶剂对照总结合管与非特异性结合管中不加受试物，总结合管中加入50μl溶剂。
3、结果：
以0.1mM的文拉法辛、6-羟DA对单胺再摄取的抑制率为100％，化合物的抑制强度和其进行比较，测定结果见表3。
表3化合物对脑突触体5-HT、NA、DA再摄取抑制百分率(％)
  化合物   抑制5-HT再摄取(％)   抑制NA再摄取(％)   抑制DA再摄取(％)
  文拉法辛   100   100   /
  6-羟DA   /   /   100
  VIII-3   65.1   144   96
  VIII-4   23   146.5   68
  VIII-9   125   155.2   117
  VIII-10   136   145   133
  VIII-19   73.4   103.6   95
  VIII-20   0   78   57
  VIII-21   81   87.5   90
  VIII-22   82.3   78.9   94
4、结论：
本发明所述1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物属三重再摄取抑制剂，体外具有较强的DA、NE、5-HT三种单胺递质再摄取剂作用。优选化合物VIII-9、VIII-10体外三重再摄取抑制活性强于阳性对照药文拉法辛。
实施例38
优选化合物VIII-9、VIII-10抑制脑突触体再摄取5-HT、NA和DA的IC50测定
1、大鼠脑突触体的制备(同实施例37)
2、[3H]5-HT/NA/DA再摄取抑制效应(IC50)的研究
化合物用于[3H]5-HT/NA/DA再摄取抑制效应(IC50)的研究，各试药每次至少设5个浓度，每浓度双复管取均值，重复试验3次以上。化合物临用前以梯度稀释法配成系列浓度，取50μl加入总反应体系中，再加入50μl悬浮的突触体膜，混匀，37℃水浴中孵育30min；加入10nmol/L[3H]5-HT(或50nmol/L[3H]DA或40nmol/L[3H]NA)，37℃水浴孵育10min([3H]NA孵育5min)；[3H]5-HT再摄取试验的非特异性结合管中加入100μmol/L氟西汀50μL，[3H]DA再摄取试验的非特异性结合管中入600μmol/L可卡因50μL，[3H]NA再摄取试验的非特异性结合管中加入100μmol/L地昔帕明50μL，溶剂对照总结合管中加入溶剂，不加受试药品。
3、数据处理
各试样品管特异性结合CPM值＝各试样管总结合CPM值-非特异性管CPM值；化合物对大鼠前额皮层/纹状体[3H]5-HT/NA/DA摄取的抑制率(％)＝100％-试药管特异性结合(CPM值)/溶剂组特异性结合(CPM值)×100％；各试药所得数据应用Origin6.1作sigmoidal曲线拟合，并计算IC50值。
4、IC50测定试验结果
化合物对大鼠前额皮层/纹状体突触体5-HT、NA、DA再摄取抑制IC50见表4。
表4化合物对5-HT、NA、DA再摄取抑制效应IC50(mean±SE，n＝3～4)
Figure G2008100438218D0000341
注：化合物SIPIyy24为专利ZL 02111934.1的优选化合物；化合物SIPI5286为专利ZL 200510030354.1的优选化合物
5、结论：
化合物VIII-10体外5-HT、NA再摄取抑制活性与文拉法辛、SIPIyy24相当，对DA的再摄取抑制活性强于文拉法辛、SIPIyy24和SIPI5286；化合物VIII-9对三种单胺递质的再摄取抑制活性均强于文拉法辛、SIPIyy24和SIPI5286。
实施例39
四个光学异构体IX-23～IX-26体外对三种单胺递质再摄取剂作用
1、实验材料及方法
  实验   材料来源  对照品   方法(参考书目)
  NE再摄取   大鼠下丘脑突触  普罗替林   Perovic and Muller(1995)
DA再摄取 大鼠纹状体突触  GBR 12909 Janowsky et al.(1986)
  5-HT再摄取   大鼠脑突触  米帕明   Perovic and Muller(1995)
2、实验条件
  实验   标记物   培养   反应产物   检测方法
  NE再摄取   [3H]NE(μ0.2Ci/ml)   20min./37℃   [3H]NE结合突触体   闪烁计数
  DA再摄取   [3H]DA(μ0.2Ci/ml)   15min./37℃   [3H]DA结合突触体   闪烁计数
  5-HT再摄取   [3H]5-HT(μ0.2Ci/ml)   15min./37℃   [3H]5-HT结合突触体   闪烁计数
3、试验结果(IC50值通过对抑制率/浓度响应曲线非线性回归分析得到)
Figure G2008100438218D0000351
4、结论：
四个光学异构体IX-23～IX-26体外具有较强的DA、NE、5-HT三种单胺递质再摄取剂作用，均属三重再摄取抑制剂。
实施例40
优选化合物VIII-9、VIII-10动物体内抗抑郁活性研究：
采用“获得性绝望实验”，中的鼠强迫游泳“不动”试验，以文拉法辛为阳性对照药，对VIII-9、VIII-10进行了动物体内抗抑郁作用的研究。
表5.单次口服给药对ICR小鼠游泳试验的影响(n＝12，x±SD)
Figure G2008100438218D0000361
*P＜0.05，**P＜0.01与空白对照组相比
单次口服给药的ICR小鼠游泳试验结果表明：化合物VIII-9，VIII-10的体内抗抑郁活性与文拉法辛、SIPI5286相当，与空白对照组相比具有显著差异。化合物VIII-9的ED50为34.3mg/kg，VIII-10的ED50为11.8mg/kg，SIPI5286ED50为28.9mg/kg。VIII-10体内抗抑郁活性最强。
表6.一周口服给药对ICR小鼠游泳试验的影响(n＝12，x±SD)
Figure G2008100438218D0000371
*P＜0.05，**P＜0.01与空白对照组相比
连续一周口服给药的ICR小鼠游泳试验结果亦显示：化合物VIII-9的体内抗抑郁活性与文拉法辛、SIPI5286相当，与空白对照组相比具有显著差异；化合物VIII-10的体内抗抑郁活性则强于文拉法辛及SIPI5286。
实施例41
化合物VIII-9、VIII-10的急性毒性研究：
对VIII-9、VIII-10进行小鼠口服途径急性毒性研究，结果如下：
Figure G2008100438218D0000381
结果：经Bliss法统计，VIII-10的LD50(95％可信限)为1048.5(751.33～1433.7)mg/kg，VIII-9的最小致死剂量大于2844.7mg/kg。其急性毒性小于专利ZL 02111934.1的优选化合物SIPIyy24和专利ZL 200510030354.1的优选化合物SIPI5286。
实施例42
化合物VIII-9、VIII-10的药代动力学研究：
1、试验的目：
研究SD大鼠单次静脉注射和口服给药后，VIII-9、VIII-10和SIPI5286三个化合物的药代参数和生物利用度。
2、试验方法：
十八只雄性大鼠随机分为6组，分别进行三个化合物的静脉注射和口服给药，剂量为10mg/kg(IV)和50mg/kg(PO)。受试物溶解在5％DMSO/95％(30％HP-β-CD水溶液)中，通过静脉注射和口服给药给予动物。静脉注射和口服给药后采集一系列时间点的血浆，用LC/MS/MS检测血药浓度，然后根据血药浓度来计算药代参数和生物利用度。
3、试验结果：
Figure G2008100438218D0000391
3、结论：
化合物VIII-10口服给药的半衰期为16.41小时，长于化合物VIII-9(5.89小时)和SIPI5286(5.71小时)，化合物VIII-10的口服生物利用度为63.78％，高于化合物VIII-9(16.32％)及SIPI5286(51.63％)。化合物VIII-10具有很好的成药性。

Claims (11)

1.一种1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(1)所示的化合物及其光学异构体的游离碱或盐：
Figure F2008100438218C0000011
通式(1)中：
Ar1代表：苯及取代苯基、含C、N、O或S的五或六员芳香环或苯乙烯基；
m为0～5的整数；
R1代表：氢、C1-C5的烷基、C5或C6的脂肪环、苯、取代苯基、羟基、氨基、取代氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、卤素、羧酸或羧酸酯。
2.根据权利要求1所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，其特征在于，Ar1代表的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，取代基是卤素、羟基、烷氧基或氨基。
3.根据权利要求1所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，其特征在于，R1代表的取代氨基为氨基上含C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪环、苯或取代苯基；取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，取代基是卤素、羟基、烷氧基或氨基基团；C1-C5的烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4酰基。
4.根据权利要求3所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，其特征在于，C5或C6的脂肪环上的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代。
5.根据权利要求1所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，其特征在于，结构中的不对称碳为非手性和手性碳原子；若为手性碳原子，C1和C2两个手性碳原子的构型分别为：(1S，2R)，(1S，2S)，(1R，2S)，(1R，2R)；其中(1SR，2RS)为赤式消旋异构体，(1SR，2SR)为苏式消旋异构体。
6.根据权利要求1所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。
7.根据权利要求6所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，其特征在于，所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
8.根据权利要求1所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，其特征在于，所说的盐含0.5-4分子的结晶水。
9.根据权利要求1～8任一项所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物，其特征在于，包括：
VIII-1(1SR，2RS)-N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-2(1SR，2SR)-N1-对甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-3(1SR，2RS)-N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-4(1SR，2SR)-N1-邻甲氧基苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-5(1SR，2RS)-N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-6(1SR，2SR)-N1-间氯苯基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-7(1SR，2RS)-N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-8(1SR，2SR)-N1-(2，3-二甲基苯基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-9(1SR，2RS)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-10(1SR，2SR)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-11(1SR，2RS)-N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-12(1SR，2SR)-N1-对硝基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-13(1SR，2RS)-N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-14(1SR，2SR)-N1-对氨基苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-15(1SR，2RS)-N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-16(1SR，2SR)-N1-(3’，4’，5’-三甲氧基苄基)-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-17(1SR，2RS)-N1-α-苯乙基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-18(1SR，2SR)-N1-α-苯乙基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-19(1SR，2RS)-N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-20(1SR，2SR)-N1-二苯甲基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-21(1SR，2RS)-N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
VIII-22(1SR，2SR)-N1-肉桂基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-23(1S，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-24(1S，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、
IX-25(1R，2S)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪或
IX-26(1R，2R)-N1-苄基-N4-[1-丁基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪。
10.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～9任一项所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物和医学上可接受的载体。
11.权利要求1～9任一项所述的1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物在制备治疗抗抑郁药物中的应用。
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