CN101528669A - 氘化氨基缩水甘油基化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式(1)的取代氨基缩水甘油基化合物、其制备方法和其药物组合物及其用于治疗、预防或改善社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的一种或多种症状的方法。

Description

氘化氨基缩水甘油基化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年5月26日提交的美国临时申请第60/808,771号和2006年8月25日提交的美国临时申请第60/840,206号的优先权。

技术领域

本文提供了取代的氨基缩水甘油基化合物、其制备方法及其药物组合物。还提供了它们用于治疗、预防或改善下列疾病中的一种或多种的应用方法，所述疾病包括社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降、和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症。

背景技术

普萘洛尔，1-异丙基氨基-3-(萘-1-基氧基)-丙-2-醇，是口服给药的β-肾上腺素能受体的调节剂。其它肾上腺素能受体调节剂是已知的且包括美托洛尔(1-异丙基氨基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙-2-醇)、吲哚洛尔、纳多洛尔、拉贝洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔和噻吗洛尔。这些不同的药剂部分地基于对肾上腺素能的α亚型、β-1亚型和β-2亚型的选择性特性而在药理学上有所不同。β-1选择性药物(如，醋丁洛尔)是心肌中的心脏选择性、靶向受体。若干药剂与β-1位点和β-2位点两者相互作用(如，普萘洛尔、美托洛尔)，其中β-2活性负责平滑肌、肺和血管以及其他器官的药理学。增加α活性(如，拉贝洛尔)使得具有比缺乏这种活性的那些药物更大的减少外周血管阻力的潜力。所有这些药剂起拮抗剂或部分激动剂的作用，调节内源性β-肾上腺素能激动剂如肾上腺激素(肾上腺素)的活性。

普萘洛尔                              美托洛尔

普萘洛尔和美托洛尔的化学结构包含许多我们认为将产生无活性的(最佳)和有毒性的(最差)代谢物的部分，可通过本文所描述的方法来阻止或减少所述代谢物的形成。例如，在美托洛尔中，甲氧基部分与它毗邻的亚甲基经历氧原子的αC-H键的酶氧化。在普萘洛尔中，萘基经历芳香族C-H键的酶氧化。产生的代谢物可进一步分解为活性中间体，其可被认为会产生肝毒性及其它毒性。此类氧化可缩短半衰期且产生具有尚未知晓的药理学/毒理学的代谢物。无论是通过P₄₅₀酶氧化或其它氧化过程，其它C-H键也可能易于被氧化。除了其他潜在的转化以外，所有这些转化可通过多态表达的酶发生，因此加剧对于此类化合物的患者间差异性。另外，对于药物来说，当停药时通常产生极不期望的戒断作用(withdrawal effect)，因此支持较长半衰期的药物将减少这些问题的可能性(likelyihood)。因此，需要改进的β肾上腺素能调节剂如普萘洛尔和美托洛尔。

发明内容

本文提供了式1的化合物

或其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药：

其中：

R₃独立地选自由氢、氘和

R₄和R₅各自独立地为氢或氘，或R₄和R₅连接在一起以形成

从而产生萘环体系；且

R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀独立地为氢或氘；

条件为在式1的化合物中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地为氘；

条件为，当R₄和R₅连接在一起形成

时：

1)如果R₁和R₃为氘，则R₂、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

2)如果R₃为氘，则R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

3)如果R₁、R₂、R₃、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘，则R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且

4)如果R₁₆为氘，则R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

5)如果R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘，则R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₆、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

6)如果R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘，则R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

7)如果R₁₀和R₁₁为氘，则R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

8)如果R₆和R₇为氘，则R₁、R₂、R₃、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

9)如果R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁为氘，则R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；

条件为，当R₃为

时：

1)如果R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₆、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

2)如果R₆和R₇为氘，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

3)如果R₁和R₅为氘，则R₂、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

条件为，当R₃为氢时：

1)如果R₈为氘，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

2)如果R₁₀和R₁₁为氘，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘。

另外，本文提供了药物组合物，其包括式1化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的组合，所述式1化合物包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药。

本文提供了用于治疗、预防或改善β肾上腺素能受体介导的疾病的一种或多种症状的方法，其包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药。

本文提供了用于治疗、预防或改善社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降、和通过β肾上腺素能受体调节剂改善的病症中的一种或多种的方法，其包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药。

本文提供了包含式1化合物的制品及药盒。仅作为实例，药盒或制品可包括具有需要量的式1化合物或其药物组合物的容器，如瓶。另外，此类药盒或制品也可包括对于使用式1化合物或其药物组合物的说明书。说明书可附着在容器上或包括在容纳容器的包装如盒或塑料袋或箔袋中。

本文提供了式1化合物在制备用于治疗对象的疾病或病况的药剂(medicament)中的应用，其中β肾上腺素能受体有助于所述疾病或病况的病理(pathology)和/或征候(symptomology)。在进一步或替代的实施方案中，疾病或病况是社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降、和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的病症。

本文提供了用于制备式1化合物或其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药的方法。

具体实施方式

为了便于理解本文提出的公开内容，下面定义了一些术语。

除非另外具体说明，本文使用的单数形式“一”、“一个”可指复数个项目。一般地说，本文使用的术语和本文描述的在有机化学、药物化学和药理学中的实验方法是本领域中众所周知的且通常被使用的那些实验方法。除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语一般具有与本公开内容所属领域的普通技术人员的通常理解的相同含义。除非另外说明，在对于本文的某个术语存在多个定义的情况下，以在本部分的定义为准。

术语“对象”指动物，包括但不限于灵长类(如人类)、母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”可互换地在本文中用于指例如哺乳动物对象，如人类对象。

术语“治疗”指包括减轻或消除病症、疾病或病况；或与病症、疾病或病况相关的症状中的一种或多种；或减轻或根除病症、疾病或病况自身的起因。

术语“预防”指推迟或预先防止病症、疾病或病况发作；和/或其伴随症状、阻止对象患病或减少对象患上病症、疾病或病况的风险的方法。

术语“治疗有效量”指当给药时足以预防被治疗的病症、疾病或病况的症状中的一种或多种的发展或某种程度上减轻被治疗的病症、疾病或病况的症状中的一种或多种的化合物的量。术语“治疗有效量”也指足以引起研究者、兽医、医生或临床医师所寻求的细胞、组织、系统、动物或人类的生物学响应或医学响应的化合物的量。

术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”指药学上可接受的物质、组合物或运载体(vehicle)，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封物质。每一组分必须是在与药物制剂的其它成分相容的意义上的“药学上可接受的”。其也必须适合用在与人类和动物的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的受益/风险比相称。参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook ofPharmaceutical Excipients，第5版；Rowe等人编辑，The Pharmaceutical Pressand the American Pharmaceutical Association：2005；及Handbook ofPharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash编辑，Gower PublishingCompany：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，Gibson编辑，CRC Press LLC：Boca Raton，FL，2004)。

术语“氘富集”指在分子中的指定位置上在氢的位置上结合氘的百分比。例如，在指定位置上1％的氘富集指定样品中的分子的1％在指定位置上包含氘。由于氘的天然存在分布为约0.0156％，因此在使用非富集起始物料合成的化合物的任何位置上的氘富集为约0.0156％。可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来测定氘富集，所述分析方法包括质谱法和核磁共振光谱法。

术语“同位素富集”指在分子中的指定位置上，在元素的较常见的同位素的位置上结合的该元素的较不常见的同位素的百分比。

术语“非同位素富集”指其中各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本上相同的分子。

术语“基本上纯的”和“基本上同质的”指足够同质以致于表现为不含通过本领域普通技术人员所使用的标准分析方法测定而可容易地检测的杂质，所述标准分析方法包括但不限于薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、核磁共振(NMR)和质谱法(MS)；或足够纯以致于进一步纯化不会可检测地改变物质的物理性质、化学性质、生物学性质和/或药理学性质，如酶活性和生物活性。在某些实施方案中，“基本上纯的”或“基本上同质的”指分子的集合，其中按标准分析方法测定，分子的至少约50重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.5重量％为单一化合物，包括其外消旋混合物、其非对映体混合物或其单一立体异构体。

术语“约”或“近似”指如本领域普通技术人员测定，对于特定值可接受的误差，其部分取决于该值如何被测量或测定。在某些实施方案中，“约”可指1个或多个标准偏差(stand deviation)。

术语“活性成分”和“活性物质”指化合物，其被单独给药或与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合给药给对象，用于治疗、预防或改善疾病的一种或多种症状。

术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”指化合物或其药物组合物，其被给药给对象，用于治疗、预防或改善疾病的一种或多种症状。

术语“控制释放赋形剂”指与常规的速释剂型相比，其主要功能为改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。

术语“非控制释放赋形剂”指与常规的速释剂型相比，其主要功能不包括改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。

术语“β肾上腺素能受体”指通过与其天然配体乙酰胆碱结合而促进神经内分泌信号的一类G-蛋白偶联受体。存在其它乙酰胆碱结合受体，如烟碱受体，其相当独特，起离子-门控信号蛋白的作用。

本文使用的术语“β肾上腺素能受体介导的病症”、“β肾上腺素能受体介导的疾病”和“β肾上腺素能受体介导的病况”可互换，且都指特征为当活性被改变时，导致其它不正常生物学过程的改善的不正常β肾上腺素能受体活性或正常β肾上腺素能受体活性的病况、病症或疾病。β肾上腺素能受体介导的病况、病症或疾病可完全或部分由β肾上腺素能受体介导。具体而言，β肾上腺素能受体介导的病况、病症或疾病是下述病况、病症或疾病：其中调节β肾上腺素能受体活性会对潜在的病况、病症或疾病产生一些作用，如，β肾上腺素能受体调节剂在至少一些被治疗的患者中产生一些改善。

术语“保护基”或“可除去的保护基”指当连接到官能度(functionality)如羟基或羧基的氧原子或氨基的氮原子时阻止反应在该官能团发生且可通过常规化学步骤或酶步骤来除去以恢复官能团的基团。(Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，NewYork，NY，1999)。

术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。

术语“烷基”指具有特定数目碳原子的取代的或未取代的C₁-C₁₀直链饱和脂肪烃基团、取代的或未取代的C₂-C₁₀直链不饱和脂肪烃基团、取代的、取代的或未取代的C₂-C₁₀支链饱和脂肪烃基团、取代的或未取代的C₂-C₁₀支链不饱和脂肪烃基团、取代的或未取代的C₃-C₈饱和脂环烃基团、取代的或未取代的C₃-C₈不饱和脂环烃基团。例如，“烷基”的定义包括，但不限于：甲基(Me)、三氘代甲基(-CD₃)、二氘代甲基(-CHD₂)、氘代甲基(-CH₂D)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基(penentyl)、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、甲基环丙基、乙基环己烯基、丁烯基环戊基、金刚烷基、降冰片基等。烷基取代基独立地选自由氢、氘、卤素、-OH、-SH、-NH₂、-CN、-NO₂、＝O、＝CH₂、三卤代甲基、氨基甲酰基、芳基C_0-10烷基、杂芳基C_0-10烷基、C_1-10烷氧基、芳基C_0-10烷氧基、C_1-10烷硫基、芳基C_0-10烷硫基、C_1-10烷基氨基、芳基C_0-10烷基氨基、N-芳基-N-C_0-10烷基氨基、C_1-10烷基羰基、芳基C_0-10烷基羰基、C_1-10烷基羧基、芳基C_0-10烷基羧基、C_1-10烷基羰基氨基、芳基C_0-10烷基羰基氨基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、羟基吡喃酮基(hydroxypyronyl)、-C_0-10烷基COOR₄₀和-C_0-10烷基CONR₄₁R₄₂组成的组，其中R₄₀、R₄₁和R₄₂独立地选自由氢、氘、烷基、芳基组成的组，或R₄₂和R₄₃与它们所连接的氮连接在一起形成包含3个到8个碳原子的、具有至少一个本文定义的取代基的饱和环体系或不饱和环体系。

术语“芳基”指包含6个到19个碳原子的取代的或未取代的芳香单环基团或多环基团。“芳基”的定义包括，但不限于苯基、芴基、五氘代苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、薁基、蒽基、菲基(phenanthyl)和芘基。芳基取代基独立地选自由氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO₂、三卤代甲基、羟基吡喃酮基、C_1-10烷基、芳基C_0-10烷基、C_0-10烷氧基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷氧基C_0-10烷基、C_0-10烷硫基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷硫基C_0-10烷基、C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、N-芳基-N-C_0-10烷基氨基C_0-10烷基、C_1-10烷基羰基-C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羰基C_0-10烷基、C_1-10烷基羧基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羧基C_0-10烷基、C_1-10烷基羰基氨基C_0-10烷基、芳基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基、-C_0-10烷基COOR₄₀和-C_0-10烷基CONR₄₁R₄₂组成的组，其中R₄₀、R₄₁和R₄₂独立地选自由氢、氘、烷基、芳基组成的组，或R₄₁和R₄₂与它们所连接的氮连接在一起形成包含3个到8个碳原子、具有至少一个上文定义的取代基的饱和环体系或不饱和环体系。

根据在本公开内容中描述的目的，提及的所有“烷基”及“芳基”基团或通常包含C-H键的任何基团可包括实现本文所概述的改进所需要的部分或全部氘化的形式。

此公开内容中的某些分子结构可以缩写的形式存在。一个此类实例为分子结构

其表示在苯环上存在四个氘原子，且等同于分子结构

另一个此类实例为分子结构

其表示在萘环上存在7个氘原子，且等同于分子结构

氘动力学同位素效应

在从循环系统中消除外来物质如治疗剂的尝试中，动物机体表达各种酶如细胞色素P₄₅₀酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外来物质反应且将这些外来物质转化为极性更大的中间体或代谢物，用于肾排泄。药物化合物的最常见的一些代谢反应包括碳-氢(C-H)键氧化为碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π-键。产生的代谢物在生理状态下可能稳定或不稳定，且相对于母体化合物可具有基本上不同的药代动力学、药效学和急性及长期的毒性特性。对于大多数药物，此类氧化一般是快速的且最终导致多剂量或高日剂量的给药。

活化能和反应速率之间的关系可通过阿仑尼乌斯方程，k＝Ae^-E活化/RT来定量，其中E_活化是活化能、T是温度、R是摩尔气体常数、k是反应速率常数，A(频率因子)是对每个反应特异的常数，其取决于分子将以正确取向碰撞的可能性。阿仑尼乌斯方程规定，具有足以克服能障的能量的分子——即那些具有至少与活化能相等的能量的分子——的分数指数地取决于活化能与热能(RT)——分子在某一温度下拥有的热能的平均量——的比。

反应中的过渡态是在反应路径中短暂存在的状态(约10^-14秒)，在此期间，初始键伸长到它们的极限。按照定义，反应的活化能E_活化是达到那个反应的过渡态所需的能量。包括多个步骤的反应将必定有许多过渡态，而在这些情况下，反应的活化能等于反应物与最不稳定的过渡态之间的能量差。一旦达到过渡态，分子可复原，从而重新形成初始反应物或形成新键，得到产物。这种二分是可能的，因为正向或反向两种路径都可导致能量的释放。催化剂通过降低导致过渡态的活化能而促进反应过程。酶是减少达到特定过渡态所需能量的生物催化剂的实例。

碳-氢键本质上是共价化学键。当电负性相似的两个原子共享它们的一些共价电子时形成此类键，从而产生将原子保持在一起的力。这种力或键强度可被量化且以能量单位表示，并同样地，各种原子间的共价键可根据为了将键断裂或分开两个原子而必须施加到键上的能量的多少来分类。

键强度与键的基态振动能的绝对值成正比例。这种振动能也被称作零点振动能，其取决于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随构成键的一个或两个原子的质量增加而增加。因为氘(D)具有氢(H)的两倍的质量，由此断定C-D键比相应的C-H键强。具有C-D键的化合物在H₂O中常常无限(indefinitely)稳定且已经广泛地用于同位素研究。如果C-H键在化学反应的决定速率步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)期间断裂，那么氘代替那个氢将会导致反应速率的降低且反应过程将会减慢。这种现象被称作氘动力学同位素效应(DKIE)且范围为从约1(无同位素效应)到非常大的数字，如50或更大，说明当氘代替氢时，反应可能会慢50倍或更多倍。高DKIE值部分起因于被称为隧道效应的现象，其为不确定原理的结果。隧道效应归因于氢原子的小尺寸，且因为在所需活化能不存在时，有时可形成涉及质子的过渡态而发生。氘较大而且统计学上具有低得多的经历此现象的可能性。氚代替氢甚至比氘产生更强的键，而且得到数字上更大的同位素效应。

Urey在1932年发现，氘(D)是氢的稳定且非放射性的同位素。它是以纯净形式从它的元素中分离出来的第一个同位素，而且具有氢两倍的质量，而且在地球上占氢(在此用法中指所有氢同位素)的总质量的约0.02％。当两个氘原子与一个氧结合时，形成氧化氘(D₂O或“重水”)。D₂O看起来及尝起来像H₂O，但具有不同的物理性质。它在101.41℃下沸腾并在3.79℃下凝固。它的热容、熔化热、蒸发热和熵全部高于H₂O。它比H₂O更粘稠且具有与H₂O不同的增溶特性。

当将纯的D₂O给予啮齿动物时，它可被容易地吸收且达到通常为被动物使用的浓度的约80％的平衡水平。诱发毒性所需的氘的量极高。当0％到多达15％的体内水分已经被D₂O替代时，动物是健康的但不能如对照(未处理)组一样快地增加重量。当约15％到约20％的体内水分已经被D₂O替代时，动物变得易于兴奋。当约20％到约25％的体内水分已经被D₂O替代时，动物易于兴奋以致于当被刺激时，它们变得频繁抽搐。出现皮肤损伤、爪和口鼻的溃疡及尾部坏死。动物也变得非常有侵略性；雄性变得几乎难以控制。当约30％的体内水分已经被D₂O替代时，动物拒绝进食且变得昏迷。它们的体重急剧下降且它们的代谢速率下降到远低于正常水平，在约30％到约35％被D₂O替代时发生死亡。除非先前体重的多于30％已经由于D₂O而损失，否则作用是可逆的。研究也已显示，使用D₂O可延迟癌细胞生长且加强某些抗肿瘤药的细胞毒性。

氚(T)是氢的放射性同位素，用在研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物中。将氚与磷混合可提供持续光源，其是通常用在手表、罗盘、步枪瞄准器和出口标志中的技术。它在1934年被Rutherford、Oliphant和Harteck发现，且当宇宙射线与H₂分子反应时，在高层大气中天然生成。氚是原子核中具有2个中子且具有接近3的原子量的氢原子。它在环境中以非常低的浓度天然存在，最常以T₂O的形式被发现，其是无色无味的液体。氚衰变很慢(半衰期＝12.3年)且发射不能穿透人类皮肤外层的低能量β粒子。体内照射是与此同位素相关的主要危险，然而它必须被大量摄入才可造成显著的健康风险。

为改善药代动力学(PK)、药效学(PD)和毒性特性的药物的氘化已经以一些类别药物在先前阐述。例如，推测DKIE通过限制活性组分如三氟乙酰氯的产生而用于降低氟烷的肝毒性。然而，这种方法不能应用于所有药物类别。例如，结合氘会导致代谢转换，该代谢转换甚至可产生具有较快的从活化的相I酶(如细胞色素P₄₅₀3A4)的解离速率(off-rate)的氧化中间体。代谢转换的概念认为，当被相I酶隔离时，在化学反应(如氧化)之前，异源物(xenogens)可暂时结合和以各种构象重新结合。此假说被在许多相I酶中的体积相对庞大的结合袋(binding pocket)和许多代谢反应的混杂性所支持。代谢转换可潜在地产生不同比例的已知代谢物及全新的代谢物。这种新的代谢特性可能或多或少地影响毒性。对于任何药物类别，此缺陷不明显且迄今为止尚不能充分地通过先验推理预测。

氘化氨基缩水甘油基衍生物

美托洛尔和普萘洛尔是β肾上腺素能受体调节剂。美托洛尔的碳-氢键包含天然存在的氢同位素分布，即¹H或氕(约99.9844％)、²H或氘(约0.0156％)和³H或氚(每10¹⁸个氕原子，氚原子范围为在约0.5到67之间)。氘结合的水平增加可产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，与具有天然存在水平的氘的化合物相比，该效应可影响此类β肾上腺素能受体调节剂的药代动力学、药理学和/或毒理学特性。

不被任何理论所束缚，美托洛尔在人类中的一些主要代谢物可产生自例如醚部分的氧化，其经历了氧原子α位的甲基的C-H键的酶氧化。无论通过P₄₅₀酶或其它氧化过程，其它脂肪族C-H键都易于酶氧化，且此类氧化可缩短半衰期并产生具有尚未知晓的药理学/毒理学的代谢物。在其它可能的转化中，所有这些转化可通过多态表达酶产生，因此加剧对于此类化合物的患者间差异性。所产生的前述代谢物的毒性和药理学未明确地已知，但C-H的氧化可导致反应性代谢物的形成，其可能有毒性。限制此类代谢物的产生潜在地减少给药此类药物的危险，并甚至可允许增加的剂量并伴随增加的功效。各种氘化模式可用于a)减少或消除不期望的代谢物，b)增加母体药物的半衰期，c)减少为达到预期效果所需剂量的数目，d)减少为达到预期效果所需剂量的量，e)如果有任何活性代谢物形成，则增加活性代谢物的形成，和/或f)减少有害代谢物在特定组织中的生成和/或对于复方药剂创造更有效的药物和/或更安全的药物，无论该复方药剂是否是有意的。因此，需要改进的β肾上腺素能受体调节剂如普萘洛尔和美托洛尔。氘化方法具有很强的通过各种氧化机制减缓代谢的潜力。

在一个实施方案中，本文提供了式1化合物

或其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；

其中：

R₃独立地选自由氢、氘和

组成的组

R₄和R₅各自独立地为氢或氘，或R₄和R₅连接在一起以形成从而产生萘环体系；且

R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀独立地为氢或氘；

在一个实施方案中，式1化合物中的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地为氘。

在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地具有不小于约1％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约95％的氘富集。

在某些实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地具有不小于约1％的氘富集。

在某些实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地具有不小于约10％的氘富集。

在某些实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地具有不小于约20％的氘富集。

某些实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地具有不小于约50％的氘富集。

在某些实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地具有不小于约70％的氘富集。

在某些实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地具有不小于约80％的氘富集。。

在某些实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地具有不小于约90％的氘富集。。

在某些实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地具有不小于约95％的氘富集。

在又一个实施方案中，R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成且R₁、R₂、R₃、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₁、R₂、R₃、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀和R₂₁中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀和R₂₁为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₂和R₂₃中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为且R₂₂和R₂₃为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为且R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为且R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₁、R₂、R₄和R₅中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₁、R₂、R₄和R₅为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₉和R₁₂中至少一个为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₉和R₁₂为氘。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为且R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀和R₂₁中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀和R₂₁为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₂和R₂₃中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₂和R₂₃为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂和R₂₃为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂和R₂₃为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀和R₂₁为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为且R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀和R₂₁为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀和R₂₁为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀和R₂₁为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₀和R₂₁为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₀和R₂₁为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₂₀和R₂₁为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₃为

且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₂₀和R₂₁为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₁、R₂、R₃、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成且R₁、R₂、R₃、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₉、R₁₂和R₁₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₉、R₁₂和R₁₆为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₉和R₁₂为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₉和R₁₂为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘；且R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，R₄和R₅连接在一起以形成

且R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘；且R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。在每个氘化位置的氘富集如本文所定义。

在又一个实施方案中，式1化合物不选自由以下组成的组：

在又一个实施方案中，式1化合物选自由以下组成的组：

在其它实施方案中，R₁为氢。在其它实施方案中，R₂为氢。在其它实施方案中，R₃为氢。在其它实施方案中，R₄为氢。在某些实施方案中，R₅为氢。在其它实施方案中，R₆为氢。在其它实施方案中，R₇为氢。在其它实施方案中，R₈为氢。在某个实施方案中，R₉为氢。在其它实施方案中，R₁₀为氢。在其它实施方案中，R₁₁为氢。在其它实施方案中，R₁₂为氢。在其它实施方案中，R₁₃为氢。在其它实施方案中，R₁₄为氢。在某些实施方案中，R₁₅为氢。在其它实施方案中，R₁₆为氢。在其它实施方案中，R₁₇为氢。在某些实施方案中，R₁₈为氢。在其它实施方案中，R₁₉为氢。在其它实施方案中，R₂₀为氢。在其它实施方案中，R₂₁为氢。在其它实施方案中，R₂₂为氢。在其它实施方案中，R₂₃为氢。在其它实施方案中，R₂₄为氢。在其它实施方案中，R₂₅为氢。在其它实施方案中，R₂₆为氢。在其它实施方案中，R₂₇为氢。在其它实施方案中，R₂₈为氢。在其它实施方案中，R₂₉为氢。在其它实施方案中，R₃₀为氢。

在其它实施方案中，R₁为氘。在其它实施方案中，R₂为氘。在其它实施方案中，R₃为氘。在其它实施方案中，R₄为氘。在某些实施方案中，R₅为氘。在其它实施方案中，R₆为氘。在其它实施方案中，R₇为氘。在其它实施方案中，R₈为氘。在某些实施方案中，R₉为氘。在其它实施方案中，R₁₀为氘。在其它实施方案中，R₁₁为氘。在其它实施方案中，R₁₂为氘。在其它实施方案中，R₁₃为氘。在其它实施方案中，R₁₄为氘。在某些实施方案中，R₁₅为氘。在其它实施方案中，R₁₆为氘。在其它实施方案中，R₁₇为氘。在某些实施方案中，R₁₈为氘。在其它实施方案中，R₁₉为氘。在其它实施方案中，R₂₀为氘。在其它实施方案中，R₂₁为氘。在其它实施方案中，R₂₂为氘。在其它实施方案中，R₂₃为氘。在其它实施方案中，R₂₄为氘。在其它实施方案中，R₂₅为氘。在其它实施方案中，R₂₆为氘。在其它实施方案中，R₂₇为氘。在其它实施方案中，R₂₈为氘。在其它实施方案中，R₂₉为氘。在其它实施方案中，R₃₀为氘。

在某些实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更多的化合物的(-)-对映体及约40重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约70重量％或更多的化合物的(-)-对映体及约30重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约80重量％或更多的化合物的(-)-对映体及约20重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更多的化合物的(-)-对映体及约10重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约95重量％或更多的化合物的(-)-对映体及约5重量％或更少的化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约99重量％或更多的化合物的(-)-对映体及约1重量％或更少的化合物的(+)-对映体。

在某些实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更多的化合物的(+)-对映体及约40重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约70重量％或更多的化合物的(+)-对映体及约30重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约80重量％或更多的化合物的(+)-对映体及约20重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更多的化合物的(+)-对映体及约10重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约95重量％或更多的化合物的(+)-对映体及约5重量％或更少的化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物包含约99重量％或更多的化合物的(+)-对映体及约1重量％或更少的化合物的(-)-对映体。

氘化的式1化合物还可包含其它元素的较不常见的同位素，包括但不限于，碳的¹³C或¹⁴C；硫的³³S、³⁴S或³⁶S；氮的¹⁵N；及氧的¹⁷O或¹⁸O。

在某些实施方案中，不被任何理论所束缚，假设在式1化合物中所有的C-D键被代谢并作为D₂O或DHO被释放，本文提供的化合物可使患者暴露于最大约0.000005％的D₂O或约0.00001％的DHO。此量是D₂O或DHO在循环中天然存在的背景水平的一小部分。在某些实施方案中，在动物中显示导致毒性的D₂O水平比由氘富集的式I化合物导致的最大暴露极限还要高得多。因此，在某些实施方案中，本文提供的氘-富集的化合物应该不会引起任何由于使用了氘而导致的额外的毒性。

在一个实施方案中，本文提供的氘化化合物保持了相应的非同位素富集分子的有利方面，同时基本上增加了最大耐受剂量，降低了毒性，增加了半衰期(T_1/2)，降低了最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(C_max)，降低了有效剂量并因此降低了非机制相关的毒性和/或降低了药物-药物相互作用的可能性。

通过其中结合速率经预先确定的使用氘化试剂的合成技术；和/或通过其中结合速率通过平衡条件测定且可根据反应条件高度地可变的交换技术，可将同位素氢引入到本文提供的式1化合物中。其中通过已知同位素含量的氚化试剂或氘化试剂来直接并特定地插入氚或氘的合成技术可产生高的氚或氘丰度，但其可能受所需要的化学品限制。另外，被标记的分子可能根据所用合成反应的剧烈度(severity)而改变。另一方面，交换技术能产生较低氚或氘结合，通常伴随同位素在分子的许多位点上分布，但提供了不需要单独的分离合成步骤且较少可能破坏被标记的分子的结构的优势。

可通过本领域技术人员已知的方法或通过与在本文实施例部分中所描述的方法相似的以下方法及其常规变更(routine modification)来制备本文提供的式1化合物。例如，可如方案1中所示来制备式1化合物，其中PG表示羟基保护基。

方案1

用还原剂如氢化铝锂处理羧酸酯2，得到醇3，将其用试剂如氢化钠去质子化，并用烷化剂如甲基碘或甲烷磺酸甲酯处理，以得到醚4。将化合物4去保护为酚5，将其用试剂如氢氧化钾去质子化，并在高温下以表氯醇处理以得到环氧乙烷6。在高温下用异丙胺处理化合物6以制备式1化合物。

根据在方案1中所示的合成步骤，通过使用适合的氘化中间体，可将氘合成地结合到不同位置。例如，为了在选自R₁、R₂、R₄、R₆、R₂₀和R₂₁的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应氘取代的羧酸酯2。为了在选自R₂₂和R₂₃的一个或多个位置引入氘，可使用还原剂，如氘化铝锂，通过选择性地或非选择性地还原羧酸酯2来制备具有相应的氘取代的醇3。为了在选自R₂₄、R₂₅和R₂₆的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应氘取代的烷化剂，如甲基碘或甲烷磺酸甲酯。为了在选自R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应氘取代的表氯醇。为了在R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应氘取代的异丙胺。这些氘化中间体是可商购的，或可通过本领域技术人员已知的方法或通过与在本文实施例部分中所描述的方法相似的以下方法及其常规变更而制备。

也可经由质子-氘平衡交换而将氘结合到具有可交换的质子的各个位置。为了在R₁₂上引入氘，此质子可通过本领域已知的质子-氘交换方法选择性地或非选择性地被氘替代。

适合的羟基保护基包括，但不限于，甲基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基-苄氧基甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、甲基愈创木酚(guaiacolmethyl)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、叔丁基二甲基硅氧基甲基、2，3-二甲基-2-丁基二甲基硅氧基甲基(thexyldimethylsiloxymethyl)、叔丁基二苯基硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]乙基、1-甲基-1-乙氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1-二甲氧苯基-2，2，2-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苄硫基)乙基、2-(苯基氢硒基(phenylselenyl))乙基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六环-2-基、四氢呋喃和四氢硫代呋喃基。

适合的羟基保护基还包括，但不限于，苄基、2-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-苯基苄基、4-酰氨基苄基、4-叠氮基苄基、4-(甲基亚磺酰基)苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二氟苄基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4，4′-二硝基二苯甲基、5-苯并环庚基、三苯基甲基(三苯甲基)、□-萘基二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基、二-(对甲氧基苯基)-苯基甲基、三-(对甲氧基-苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)-苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯-苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(菊芋糖基氧基苯基)甲基、4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4′-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基和9-(9-苯基-10-氧代)蒽基。

适合的羟基保护基还包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基；-C(O)R₈₀，其中R₈₀选自由未取代的和取代的烷基和芳基组成的组，其包括氢、甲基、乙基、叔丁基、金刚烷基、巴豆基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、三苯基甲氧基甲基、苯氧基甲基、4-氯苯氧基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基巴豆基、3-苯基丙基、4-戊烯基、4-氧代戊基、4，4-(亚乙基二硫代)戊基、5-[3-双(4-甲氧基苯基)羟甲基苯氧基]-4-氧代戊基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、2，4，6-三甲基苯基、□-萘基和苯基；-C(O)OR₈₀，其中R₈₀选自由未取代的和取代的烷基和芳基组成的组，其包括甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯甲基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、4-硝基苯基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-(甲硫基甲氧基)乙基、2-dansenylethyl、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基、2-氰基-1-苯基乙基、硫代苄基和4-乙氧基-1-萘基。羟基保护基的其它实例可在参考文献如Greene和Wuts，Protective groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999中找到。

可通过本领域技术人员已知的方法或通过与在本文实施例部分中所描述的方法相似的以下方法及其常规变更来制备本文提供的其它式1化合物。例如，可以如方案2中所示来制备式1化合物。

方案2

用试剂如碳酸钾将萘酚7去质子化并在高温下用表氯醇处理以得到醚8。在高温下用异丙胺处理化合物8以制备式1化合物。

通过使用适合的氘化中间体，根据方案2中所示的合成步骤，可将氘合成地结合到不同位置。例如，为了在选自R₁、R₂、R₃、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应氘取代的萘酚7。为了在选自R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应氘取代的表氯醇。为了在R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应氘取代的异丙胺。这些氘化中间体为可商购的，或可通过本领域技术人员已知的方法或通过与在本文实施例部分中所描述的方法相似的以下方法及其常规变更制备。

经由质子-氘平衡交换，也可将氘结合到具有可交换质子的各个位置。为了在R₁₂处引入氘，通过本领域已知的质子-氘交换方法，此质子可被氘选择性地或非选择性地替代。

应理解，本文提供的化合物可包含如在“Stereochemistry of CarbonCompounds”，Eliel和Wilen，John Wiley&Sons，New York，1994，第1119-1190页中所描述的一个或多个手性中心、手性轴和/或手性面。此类手性中心、手性轴和手性面可为(R)构型或(S)构型或可为其混合物。

在式1化合物包含烯基或亚烯基的情况下，化合物可作为几何顺/反(或Z/E)异构体中的一个或其混合物而存在。在结构异构体可经由低能障相互转化的情况下，式1化合物可作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。在包含例如亚氨基、酮基或肟基团的式1化合物中，这可以为质子互变异构的形式；或在包含芳香族部分的化合物中，可以为所谓的价互变异构的形式。因而断定，单一化合物可显示多于一种类型的异构。

本文提供的化合物可为对映体纯的，如单一对映体或单一非对映体，或为立体异构体混合物，如对映体的混合物，外消旋混合物或非对映体混合物。同样，本领域技术人员将认识到，对于体内经历差向异构化的化合物而言，化合物以其(R)形式给药与化合物以其(S)形式给药是等价的。用于单一对映体的制备/分离的常规技术包括由适合的光学纯的前体手性合成，或使用例如手性色谱、重结晶、拆分、非对映体盐形成，或衍生为非对映体加合物随后分离来拆分外消旋体。

当式1化合物包含酸性或碱性部分时，它也可作为药学上可接受的盐被提供(参见Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；和“Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，and Use”，Stah和Wermuth，编辑；Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002)。

适合在药学上可接受的盐的制备中使用的酸包括，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸(pamoicacid)、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。

适合在药学上可接受的盐的制备中使用的碱包括，但不限于，无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯、仲、叔和季、脂族胺和芳香胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨基丁三醇。

式1化合物也可作为前药被提供，其为式1化合物的官能衍生物且在体内可容易地转化为母体化合物。前药通常是有用的，这是因为在一些情况下，它们可能比母体化合物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药而生物可利用，而母体化合物则不能。在药物组合物中前药还可能具有比母体化合物高的溶解度。前药可通过包括酶方法和代谢水解的各种机制转化为母体药物。参见Harper，Progress in drug Research 1962，4，221-294；Morozowich等人，“Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugsand Analogs”，Roche编辑，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“BioreversibleCarries in Drug in Drug Design，Theory and Application”Roche编辑，APHAAcad.Pharm.Sci.1987；“Design of Produrgs”，Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999，5，265-287；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997，27，235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad，“Transport Processes in Pharmaceutical Systems”，Amidon等人，编辑，MarcellDekker，185-218，2000；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane和Sinko，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，Controlled Drug Delivery 1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.Drug Delivery Rev.1992，8，1-38；Fleisher等人，Adv.DrugDelivery Rev.1996，19，115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol 1985，112，360-381；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，875-877；Friis和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs，1977，409-421；Nathwani和Wood，Drugs 1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs1985，29，455-73；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，131-148；Valentino和Borchardt，Drug Discovery Today 1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，Adv.Drug DeliiveryRev.1999，39，63-80；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。

药物组合物

本文提供了药物组合物，其包含：在药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中的作为活性成分的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。

本文提供了调释(modified release)剂型的药物组合物，其包括式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；及如本文描述的一种或多种控制释放的赋形剂或载体。适合的调释剂量运载体包括，但不限于，亲水或疏水的基质装置、可溶于水的隔离层包衣、肠溶包衣、渗透装置、多微粒装置(multiparticulate device)及其组合。药物组合物还可包含非控制释放的赋形剂或载体。

本文还提供了肠溶包衣剂型的药物组合物，其包含式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；及在肠溶包衣剂型中使用的一种或多种控制释放的赋形剂或载体。药物组合物还可包含非控制释放的赋形剂或载体。

本文还提供了泡腾剂剂型的药物组合物，其包含式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；及在肠溶包衣剂型中使用的一种或多种控制释放的赋形剂或载体。药物组合物还可包含非控制释放的赋形剂或载体。

此外，提供了如下剂型的药物组合物：具有即时释放(instant release)组分和至少一种延迟释放(delayed release)组分，且能够以至少时间相隔为0.1小时至24小时的至少两个连续脉冲的形式提供化合物的不连续释放。该药物组合物包含式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；及一种或多种控制释放的和非控制释放的赋形剂或载体，如适于可破裂的半透膜及作为可膨胀的物质的那些赋形剂或载体。

本文还提供了适于向对象口服给药的剂型的药物组合物，其包含式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其包封入中间反应层和抗胃液的外层中，所述中间反应层包含被碱部分中和且具有阳离子交换能力的抗胃液聚合物层状物质。

本文提供了药物组合物，其包含约0.1mg到约1000mg、约1mg到约500mg、约2mg到约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的缓释(extended-release)片剂形式的一种或多种式1化合物，且包含以下非活性成分：二氧化硅、纤维素化合物、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、二氧化钛和石蜡。

本文提供的药物组合物也可以单位剂量形式或多剂量形式提供。本文使用的单位剂量形式指适于对人类和动物对象给药且如本领域已知被单独包装的物理上分离的单位。每个单位剂量包含足以产生期望的治疗作用的预定量的活性成分以及需要的药学的载体或赋形剂。单位剂量形式的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。单位剂量形式可以其部分或多倍的形式给药。多剂量形式是包装在单一容器中以便以独立的单位剂量形式给药的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂瓶或胶囊瓶或品脱瓶或加仑瓶。

本文提供的式1化合物可单独给药或与本文提供的一种或多种其它化合物、一种或多种其它活性成分组合给药。包括本文提供的化合物的药物组合物可被配制为用于口服、肠胃外给药和局部给药的各种剂型。药物组合物也可被配制为调释剂型，包括延迟释放、缓释、长效释放(prolonged-release)、持续释放(sustained-release)、脉冲释放(pulsatile-release)、控制释放、加速释放(accelerated-release)和快速释放(fast-release)、靶向释放(targeted-release)、程序释放(programmed-release)和胃滞留的剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常规的方法和技术制备。(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，supra；Modified-Release Drug DeliverTechnology，Rathbone等人，编辑，Drugs and the Pharmaceutical Science，Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2002；第126卷)。

本文提供的药物组合物可一次给药或以时间间隔多次给药。应理解，治疗的精确剂量和持续时间可随着被治疗的对象的年龄、体重和病况变化，且可使用已知试验方案通过经验确定或通过由体内或体外的试验或诊断数据外推确定。还应理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应该根据个体需要和给药或管理制剂给药的人的专业判断而随时间调整。

在患者的病况没有改善的情况下，基于医生的判断，化合物的给药可为长期给药，即持续延长的时间段，包括患者生命的整个持续时间，以改善或控制或限制患者的疾病或病况的症状。

在患者的状态改善的情况下，基于医生的判断，化合物的给药可连续地或暂时地停止一段时间(即“药物假期”(drug holiday))。

一旦已经发生患者病况的改善，如果需要，给药维持剂量。随后，给药剂量或频率或两者可随症状而改变，被减少到保持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，当任何症状复发时，患者可需要在长期基础上的间歇治疗。

A.口服给药

本文提供的药物组合物可以用于口服的固体、半固体或液体剂型提供。本文使用的口服给药也包括口腔给药、舌给药和舌下给药。适合的口服剂型包括，但不限于片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭剂(lozenge)、软锭剂、扁囊剂、小丸剂(pellet)、药用口香糖、颗粒剂、散装粉剂、泡腾剂或非泡腾粉剂或颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、干胶片(wafer)、喷洒剂、酏剂和糖浆剂。除了活性成分以外，药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于，粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂(dye-migrationinhibitor)、甜味剂和调味剂。

粘合剂或成粒剂使片剂具有粘着性以确保片剂在压制后保持完整。适合的粘合剂或成粒剂包括，但不限于，淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预-糊化的淀粉(如STARCH 1500)；明胶；糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖(dextrose)、糖蜜和乳糖；天然和合成的树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、藻酸盐、角叉菜提取物、Panwar胶、达瓦树胶、依莎贝果(isabgol)果皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄芪胶和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。适合的填充剂包括，但不限于，滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化的淀粉及其混合物。粘合剂或填充剂可以约50重量％到约99重量％的量存在于本文提供的药物组合物中。

适合的稀释剂包括，但不限于，磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、环己六醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。某些稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和环己六醇，当以足够的量存在时，可使一些压制片具有允许通过咀嚼在口中崩解的特性。此类压制片可用作咀嚼片剂。

适合的崩解剂包括，但不限于，琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜尔胶和硅酸镁铝HV(Veegum HV)；柑橘渣；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波尔阿克里林钾盐；淀粉，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，木薯淀粉和预糊化的淀粉；粘土；褐藻胶；及其混合物。在本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂类型变化且本领域普通技术人员可容易地辨别。本文提供的药物组合物可包含约0.5重量％到约15重量％或约1重量％到约5重量％的崩解剂。

适合的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油，棉籽油，葵花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，如

200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)和CAB-O-

(Boston，MA的Cabot Co.)；及其混合物。本文提供的药物组合物可包含约0.1重量％到约5重量％的润滑剂。

适合的助流剂包括胶态二氧化硅、CAB-O-

(Boston，MA的Cabot Co.of)和不含石棉的滑石。着色剂包括批准的、合格的、可溶于水的FD&C染料，及悬浮在水合氧化铝上的不溶于水的FD&C染料和色淀中的任一种及其混合物。色淀是通过将可溶于水的染料吸收到重金属的水合氧化物上而组合，产生不溶形式的染料。调味剂包括从植物，如水果提取的天然香料，及可产生愉快味觉的化合物的合成共混物，如薄荷和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，如糖精和阿斯巴甜糖。适合的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(

20)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(

80)和油酸三乙醇胺。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、碳(carbo)甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸(benzoic add)、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、山梨糖醇酐单油酸酯、单月桂酸二乙二醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。应用在乳剂中的非水液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。

应理解，即使在同一制剂中，许多载体和赋形剂也可起多种作用。

本文提供的药物组合物可作为压制片、研制片剂、可咀嚼的糖锭剂、快速溶解片剂、多压片(multiple compressed tablet)或肠溶包衣片、糖衣片或薄膜包衣片提供。肠溶包衣片剂是用物质包衣的压制片，所述物质抵抗胃酸的作用但在肠中溶解或崩解，从而保护活性成分使其避开胃的酸性环境。肠溶包衣包括，但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片是糖衣包裹的压制片，所述糖衣有益于掩盖令人不快的味道或气味且有益于保护片剂免受氧化。薄膜包衣片是由溶于水的物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖衣相同的一般特征。多压片是通过多于一个压制循环制造的压制片，包括层压片和压制包衣片剂或干包衣片剂。

片剂剂型可由粉状、晶状或粒状形式的活性成分，单独地制备或与本文描述的一种或多种载体或赋形剂组合而制备，所述载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂在咀嚼片剂和糖锭剂的形成中是特别有用的。

本文提供的药物组合物可作为软胶囊剂和硬胶囊剂提供，软胶囊剂和硬胶囊剂可由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊剂也被称作干填充胶囊剂(DFC)，其由两部分组成，一部分套(slip over)在另一部分上，因此完全包封住活性成分。软弹性胶囊剂(SEC)是通过添加甘油、山梨醇或类似的多元醇而增塑的软的、球状的壳如明胶壳。软明胶壳可包含防腐剂以防止微生物生长。适合的防腐剂是如本文描述的那些防腐剂，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。本文提供的液体剂型、半固体剂型和固体剂型可被包封入胶囊中。适合的液体剂型和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液剂和混悬剂。包含此类溶液剂的胶囊可如美国专利第4,328,245；4,409,239；和4,410,545号中所述制备。为了改变或维持活性成分的溶解，也可如本领域技术人员已知将胶囊包衣。

本文提供的药物组合物可以液体剂型和半固体剂型提供，其包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是双相体系，其中一种液体以小球状液滴的形式分散在可为水包油或油包水的另一种液体的各处。乳剂可包括药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水的醇溶液可包括药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”指具有1个到6个碳原子的烷基)，如乙醛二乙缩醛；和具有一个或多个羟基的与水混溶的溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、加糖的且水醇的溶液。糖浆剂是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，且也可包含防腐剂。对于液体剂型例如在聚乙二醇中的溶液剂可以用足够量的药学上可接受的液体载体如水来稀释，以方便地测量用于给药。

其它有用的液体剂型和半固体剂型包括，但不限于，包含本文提供的活性成分及二烷基化的单亚烷基二醇或多亚烷基二醇的那些液体剂型和半固体剂型，所述单亚烷基二醇或多亚烷基二醇包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚(tetraglyme)、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可进一步包含一种或多种抗氧化剂，如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸盐。

用于口服给药的本文提供的药物组合物也可以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束(Miccellar)剂型可如美国专利第6,350,458号中所述制备。

本文提供的药物组合物可作为将被重构成液体剂型的非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂提供。在非泡腾的颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾的颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。

着色剂和调味剂可用于所有上述剂型中。

本文提供的药物组合物可被配制为速释剂型或调释剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放的剂型。

本文提供的药物组合物可与不会削弱期望治疗作用的其它活性成分或可补充期望作用的物质共同配制，所述可补充期望作用的物质为例如其它胆碱能药、其它五羟色胺能药(serotoninergic agent)、α肾上腺素能药、CCK_A拮抗剂、5-HT₃拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、阿片样物质、促动力剂、速激肽、安他拉明(antalarmin)和Z-338。

B.肠胃外给药

本文提供的药物组合物可通过注射、输注或植入来肠胃外给药，用于局部给药或全身给药。本文使用的肠胃外给药包括静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药、鞘内给药、心室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅内给药、肌内给药、滑膜内给药及皮下给药。

本文提供的药物组合物可被配制为适合用于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中成溶液剂或混悬剂的固体形式。此类剂型可根据药物科学领域技术人员已知的常规方法来制备(参见，Remington：The Science andPractice of Pharmacy，上文)。

用于肠胃外给药的药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于含水运载体、与水混溶的运载体、非水性运载体、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、防冻剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

适合的含水运载体包括，但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐化(dextrose and lactated)林格氏注射液。非水性运载体包括，但不限于植物源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油、和椰子油的中链甘油三酸酯及棕榈籽油。与水混溶的运载体包括，但不限于，乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

适合的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于酚，甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。适合的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和右旋糖。适合的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是如本文所描述的那些抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。适合的局部麻醉剂包括，但不限于，盐酸普鲁卡因。适合的助悬剂和分散剂是如本文所描述的那些助悬剂和分散剂，包括羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂包括本文所描述的那些乳化剂，包括聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺。适合的掩蔽剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。适合的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、和乳酸。适合的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(CAPTISO

，CyDex，Lenexa，KS)。

本文提供的药物组合物可被配制为单剂量给药或多剂量给药。单剂量制剂可包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须包含抑制细菌浓度或抑制真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知和实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。

在一个实施方案中，药物组合物作为即用(ready to use)的无菌溶液提供。在其它实施方案中，药物组合物作为无菌的干燥的可溶产品提供，包括冻干粉剂和皮下注射用片剂，其在使用前将用运载体重新构成。在又一个实施方案中，药物组合物作为即用无菌混悬剂提供。在又一个实施方案中，药物组合物作为无菌的干燥的不可溶产品提供，其在使用前将用运载体重新构成。在另外一个实施方案中，药物组合物作为即用的无菌乳剂提供。

本文提供的药物组合物可被配制为速释剂型或调释剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放的形式。

药物组合物可被配制为混悬液、固体、半固体或触变性液体，用于作为植入式储存剂给药。在一个实施方案中，将本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，固体内部基质由不溶于体液中但允许药物组合物中活性成分在各处扩散的外部聚合物膜包裹。

适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙烯基醋酸酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷碳酸酯(silicone carbonate)共聚物、亲水聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙烯基醋酸酯。

适合的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基醋酸酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯；氯乙烯与乙烯基醋酸酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物；离子聚合物聚对苯二酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙烯基醋酸酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

C.局部给药

本文提供的药物组合物可局部给药到皮肤、口或粘膜。本文使用的局部给药包括经皮(内)给药、结膜下(conjuctival)给药、角膜内给药、眼内给药、经眼给药、经耳给药、透皮给药、经鼻给药、阴道给药、尿道给药、呼吸给药和直肠给药。

本文提供的药物组合物可被配制为适于用于局部作用或全身作用的局部给药的任何剂型，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、薄膜剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂(dermal patch)。本文提供的药物组合物的局部制剂也可包括脂质体、胶束、微球、纳米体系及其混合物。

适于在本文提供的局部制剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂包括，但不限于，含水运载体、与水混溶的运载体、非水性运载体、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、促渗透剂、冷冻保护剂(cryopretectant)、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。

药物组合物也可通过电穿孔、离子电渗、超声透入、超声促渗和显微操作针或无针注射如POWDERJECT^TM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)和BIOJECT^TM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)来局部给药。

本文提供的药物组合物可以软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式提供。适合的软膏剂运载体包括，油质运载体或烃运载体，包括如猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其它油、白凡士林；可乳化的或吸收的运载体，如亲水凡士林、羟基硬脂酸甘油酯硫酸盐(hydroxystearin sulfate)和无水羊毛脂；水可除去的运载体，如亲水软膏；溶于水的软膏剂运载体，包括不同分子量的聚乙二醇；油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂的乳剂运载体，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，上文)。这些运载体为润肤剂，但一般需要添加抗氧化剂和防腐剂。

适合的乳膏剂基质(base)可为水包油或油包水。乳膏运载体可以为可水洗的，且包含油相、乳化剂和水相。油相也被称为“内”相，其一般包含凡士林和脂肪醇如十六烷醇或十八烷醇。虽然不是必须的，但水相的体积通常超过油相，且一般包含保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可为非离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性离子表面活性剂。

凝胶剂为半固体、悬浮型体系。单相凝胶剂包含基本均匀地分布在整个液体载体中的有机大分子。适合的胶凝剂包括交联的丙烯酸聚合物如卡波姆、羧基聚烯烃、亲水聚合物，如聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；树胶，如黄芪胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可添加分散剂如乙醇或甘油，或可通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。

本文提供的药物组合物可以栓剂、阴道栓剂、杆剂、泥敷剂或巴布剂、糊剂、粉剂、敷料剂、乳膏、硬膏剂、避孕药、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、棉塞、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂形式通过直肠、尿道、阴道或阴道周给药。可使用如Remington：The Science and Practice ofPharmacy(同上)所描述的常规方法来制备这些剂型。

直肠栓剂、尿道栓剂和阴道栓剂为用于插入到身体开口的固体，其在常温下为固体，但在体温下熔化或软化以在开口内释放活性成分。在直肠栓剂和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体包括基质或运载体如硬化剂，当与本文提供的药物组合物一起配制时其产生近似于体温的熔点；及如本文所描述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。适合的运载体包括，但不限于，可可脂(cocoa butter)(可可油(theobroma oil))，甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯二醇)、鲸油、石蜡、白蜡和黄蜡、及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物、水凝胶，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油化明胶。可使用各种运载体的组合。直肠栓剂和阴道栓剂可通过压制方法或模塑而制备。直肠栓剂和阴道栓剂的典型重量为约2g到约3g。

本文提供的药物组合物可以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成胶凝的溶液剂、用于溶液的粉剂、凝胶剂、眼插入物和植入物的形式来通过眼给药。

本文提供的药物组合物可经鼻内或通过吸入给药到呼吸道。药物组合物可以以气雾剂或溶液剂的形式提供，所述气雾剂或溶液剂用于单独或与适合的推进剂，如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷组合使用加压的容器、泵、喷雾器、雾化器如使用电流体力学制造细雾的雾化器、或喷洒器(nebulizer)输送。药物组合物也可单独或与惰性载体如乳糖或磷脂组合作为干粉；和作为鼻滴剂提供。对于鼻内应用，该粉剂可包括生物粘合剂，包括壳聚糖或环糊精。

用于在加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中使用的溶液剂或混悬剂可被配制为包含乙醇、含水乙醇、或用于分散、增溶、缓释本文提供的活性成分的适合替代剂、作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂如失水山梨醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。

可将本文提供的药物组合物微粉化为适于通过吸入输送的尺寸，如约50微米或更少，或约10微米或更少。可使用本领域技术人员已知的粉碎方法，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米微粒的超临界流体方法、高压均质或喷雾干燥来制备此类尺寸的颗粒。

用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊、气泡和药筒可被配制为包含本文提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基质如乳糖或淀粉；及性能调节剂如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可为无水的或为一水合物的形式。其它适合的赋形剂或载体包括右旋糖苷、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文提供的药物组合物可进一步包含适合的调味剂如薄荷醇和左薄荷脑，或甜味剂如糖精或糖精钠。

用于局部给药的本文提供的药物组合物可被配制为速释或调释，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

D.调释

本文提供的药物组合物可配制作为调释剂型。本文使用的术语“调释”指当通过相同途径给药时，其中活性成分的释放速率和位置与速释剂型的释放速率和位置不同的剂型。调释剂型包括延迟释放剂型、缓释剂型、延长释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速释放剂型和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序释放剂型和胃滞留剂型。可使用本领域技术人员已知的各种调释装置和方法来制备调释剂型的药物组合物，所述装置和方法包括但不限于基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多微粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可通过改变活性成分的粒度和多晶现象(polymorphorism)来改变。

调释的实例包括但不限于美国专利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；及6,699,500号中所描述的那些调释。

1.基质控制释放装置

可使用本领域技术人员已知的基质控制释放装置来制备调释剂型的本文提供的药物组合物(参见，Takada等人，“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery”，第2卷，Mathiowitz编辑，Wiley，1999)。

在一个实施方案中，使用可侵蚀基质装置来配制调释剂型的本文提供的药物组合物，所述可侵蚀基质装置是可水膨胀的、可侵蚀的或可溶的聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物及衍生物，如多糖和蛋白质。

用于形成可侵蚀基质的物质包括但不限于，甲壳素、壳聚糖、右旋糖苷和支链淀粉；胶状琼脂(gum agar)、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、达瓦树胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉如糊精和麦芽糊精；亲水胶体如果胶；磷脂如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate，HPMCAT)、和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙烯基醋酸酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(

Rohm America、Inc.、Piscataway、NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)；聚交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。

在进一步的实施方案中，用不可侵蚀的基质装置来配制药物组合物。活性成分溶解或分散在惰性基质中，且一旦给药，主要通过在惰性基质中扩散而被释放。适于用作不可侵蚀基质装置的物质包括但不限于不溶的塑料如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，氯乙烯与乙烯基醋酸酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物，离子聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙烯基醋酸酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷碳酸酯共聚物，和；亲水聚合物如乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚维酮和交联的部分水解的聚乙烯基醋酸酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酸酯。

在基质控制释放系统中，可以例如经由所使用的聚合物类型、聚合物的粘度、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分与聚合物的比例及在组合物中的其它赋形剂或载体来控制期望的释放动力学。

可通过本领域技术人员已知的方法来制备调释剂型的本文提供的药物组合物，所述方法包括直接压制、干法制粒或湿法制粒随后压制、熔化制粒随后压制。

2.渗透控制释放装置

可使用渗透控制释放装置来制备调释剂型的本文提供的药物组合物，该装置包括一室系统、两室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核心系统(extruding core system)(ECS)。一般来说，此类装置具有至少两个组分：(a)包含活性成分的核心；及(b)具有至少一个输送口的半透膜，该膜包封该核心。半透膜控制水从使用的水相环境中流入核心，以使得通过挤出而经由输送口释放药物。

除了活性成分以外，渗透装置的核心可选地包括渗透剂，其产生用于将水从使用环境输送到装置的核心的驱动力。一种类别的渗透剂——可水膨胀的亲水聚合物——也被称为“渗透聚合物”和″水凝胶″，其包括，但不限于亲水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸钙、聚氧乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水单体如甲基丙烯酸甲酯和乙烯基醋酸酯的共聚物、包含大的PEO嵌段的亲水聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。

其它类别的渗透剂为酶原(osmogen)，其能够吸收水以实现穿过周围包衣的屏障的渗透压梯度。适合的酶原包括但不限于，无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖如右旋糖、果糖、葡萄糖、环己六醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。

可以使用不同溶解速率的渗透剂以影响活性成分从剂型中开始释放出来的速度。例如，非晶形糖如Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用来在最初的数小时期间内提供较快释放，以迅速地产生期望的治疗作用，并逐渐且连续地释放剩余量以在延长的时间段内保持期望水平的治疗作用或预防作用。在这种情况下，活性成分以替代所代谢和排泄的活性成分的量的速率释放。

核心也可包含如本文所描述的多种其它赋形剂和载体以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。

可用于形成半透膜的物质包括在生理上相关的pH下水可渗透且不溶于水的或易于通过化学改变如交联而使其不溶于水的各种级别的丙烯酸树脂、乙烯基树脂、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物。可用于形成包衣的适合的聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和加强的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、乙基氨基甲酸CA(CA ethyl carbamate)、CAP、甲基氨基甲酸CA(CA methylcarbamate)、琥珀酸CA、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、二甲氨基醋酸CA、乙基碳酸CA(CA ethyl carbonate)、氯醋酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、对甲苯磺酸CA、醋酸琼脂、三醋酸直链淀粉、醋酸β葡聚糖(beta glucan acetate)、三醋酸β葡聚糖、二甲基醋酸乙醛酯(acetaldehydedimethyl acetate)、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化(hydroxlated)乙烯-乙烯基醋酸酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和聚(丙烯酸)酯及聚(甲基丙烯)酸和聚(甲基丙烯酸)酯及其共聚物、淀粉、右旋糖苷、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯和聚乙烯醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可为疏水微孔膜，其中孔基本上被气体填充且不被含水介质湿润但可渗透水蒸气，如美国专利第5,798,119号中所公开。此类疏水但可渗透水蒸气的膜通常包含疏水聚合物如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和聚乙烯醚、天然蜡和合成蜡。

在半透膜上的输送口可在包衣后通过机械钻孔或激光钻孔形成。输送口也可通过侵蚀可溶于水的物质的塞或通过在核心中的凹处上的膜的较薄部分的破裂而原位形成。另外，输送口可在包衣过程期间形成，如美国专利第5,612,059和5,698,220号中所公开的类型的非对称膜包衣的情况。

所释放的活性成分的总量和释放速率基本上可经由半透膜的厚度和孔隙率、核心的组成、和输送口(delivery port)的数目、尺寸和位置来调节。

渗透控制释放剂型中的的药物组合物可进一步包含如本文所描述的另外的常规的赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。

可根据本领域技术人员已知的常规的方法和技术来制备渗透控制释放剂型(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，上文；Santus和Baker，J.Controlled Release 1995，35，1-21；Verma等人，Drug Developmentand Industrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等人，J.Controlled Release2002，79，7-27)。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制为AMT控制释放剂型，其包含包被核心的非对称渗透膜，所述核心包含活性成分和其它药学上可接受的赋形剂或载体。参见，美国专利第5,612,059号和WO 2002/17918。可根据本领域技术人员已知的常规的方法和技术来制备AMT控制释放剂型，所述方法和技术包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸渍包衣方法。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物可被配制为ESC控制释放剂型，其包含包被核心的渗透膜，所述核心包含活性成分、羟乙基纤维素和其它药学上可接受的赋形剂或载体。

3.多微粒控制释放装置

可通过多微粒控制释放装置来制备调释剂型的本文提供的药物组合物，该装置包括多样性的微粒、颗粒或小丸，其直径范围为约10μm到约3mm、约50μm到约2.5mm或约100μm到约1mm。可通过本领域技术人员已知的方法及通过喷涂种子核心来制备此类多微粒，所述方法包括湿法制粒和干法制粒、挤出/滚圆、碾压、熔化-凝固。参见，例如，Multiparticulate OralDrug Delivery，Marcel Dekker：1994；和Pharmaceutical PelletizationTechnology；Marcel Dekker：1989。

本文所描述的其它赋形剂或载体可与药物组合物混合以帮助加工及形成多微粒。所得到的微粒可自身构成多微粒装置或可被各种成膜物质包衣，所述成膜物质如肠溶聚合物、可水膨胀的和溶于水的聚合物。多微粒可进一步被加工为胶囊剂或片剂。

4.靶向输送

本文提供的药物组合物也可被配制为靶向待治疗的对象的身体的特定组织、受体或其它区域，包括基于脂质体、基于重新包封的红细胞及基于抗体的输送系统。实例包括，但不限于，美国专利第6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874号。

使用方法

提供了用于治疗、预防或改善β肾上腺素能受体介导的疾病的一种或多种症状的方法，其包括向患有或疑似患有此类疾病的对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药。

β肾上腺素能受体介导的疾病包括，但不限于，社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症。

还提供了治疗、预防或改善与β-肾上腺素能受体相关的疾病的一种或多种症状的方法，其通过向患有或疑似患有此类疾病的对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药。

进一步提供了治疗、预防或改善响应β肾上腺素能受体调节的疾病的一种或多种症状的方法，其包括向患有或疑似患有此类疾病的对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药。

更进一步，本文提供了调节β肾上腺素能受体活性的方法，其包括使受体接触至少一种式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药。在一个实施方案中，β肾上腺素能受体由细胞表达。

本文提供了治疗、预防或改善涉及社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的疾病的一种或多种症状的方法；其包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；使得与相应的非同位素富集化合物相比，在疾病的治疗期间减少了化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异。

在某些实施方案中，与相应的非同位素富集化合物相比，式1化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少了多于约5％、多于约10％、多于约20％、多于约30％、多于约40％或多于约50％。

本文提供了治疗、预防或改善涉及社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的疾病的一种或多种症状的方法；其包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；使得与相应的非同位素富集化合物相比，增加每剂量单位化合物的平均血浆水平或降低化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平。

在某些实施方案中，与相应的非同位素富集化合物相比，式1化合物的平均血浆水平增加了多于约5％、多于约10％、多于约20％、多于约30％、多于约40％或多于约50％。

在某些实施方案中，与相应的非同位素富集化合物相比，式1化合物的代谢物的平均血浆水平降低了多于约5％、多于约10％、多于约20％、多于约30％、多于约40％或多于约50％。

使用Li等人所描述的方法(Rapid Communications in Mass Spectrometry2005，19，1943-1950)来测量式1化合物或其代谢物的血浆水平。

本文提供了治疗、预防或改善涉及社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的疾病的一种或多种症状的方法；其包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；使得与相应的非同位素富集化合物相比，在疾病的治疗期间，在对象中降低至少一种细胞色素P₄₅₀或单胺氧化酶同种型的抑制和/或减少通过至少一种细胞色素P₄₅₀或单胺氧化酶同种型的代谢。

在哺乳动物对象中的细胞色素P₄₅₀同种型的实例包括，但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。

在哺乳动物对象中的单胺氧化酶同种型的实例包括，但不限于，MAO_A和MAO_B。

在某些实施方案中，与相应的非同位素富集化合物相比，细胞色素P₄₅₀或单胺氧化酶同种型被式1化合物的抑制降低了多于约5％、多于约10％、多于约20％、多于约30％、多于约40％或多于约50％。

通过Ko等人的方法(British Journal of Clinical Pharmacology，2000，49，343-351)来测量细胞色素P₄₅₀同种型的抑制。通过Weyler等人的方法(J.BiolChem.1985，260，13199-13207)来测量MAO_A同种型的抑制。通过Uebelhack等人的方法(Pharmacopsychiatry，1998，31，187-192)来测量MAO_B同种型的抑制。

本文提供了治疗、预防或改善涉及社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的疾病的一种或多种症状的方法；其包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；使得与相应的非同位素富集化合物相比，在疾病的治疗期间，减少对象中经由至少一种多形态-表达的细胞色素P₄₅₀同种型的代谢。

在哺乳动物对象中的多形态-表达的细胞色素P₄₅₀同种型的实例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。

在某些实施方案中，与相应的非同位素富集化合物相比，式1化合物被至少一种多形态-表达的细胞色素P₄₅₀同种型细胞色素P₄₅₀同种型的代谢减少了多于约5％、多于约10％、多于约20％、多于约30％、多于约40％或多于约50％。

通过实施例29中所描述的方法来测量细胞色素P₄₅₀同种型的代谢活性。通过实施例29和实施例31中所描述的方法来测量单胺氧化酶同种型的代谢活性。

本文提供了治疗、预防或改善涉及社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的疾病的一种或多种症状的方法；其包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；使得与相应的非同位素富集化合物相比，实现至少一个统计学上显著改善的疾病控制终点和/或疾病根除终点。

改善的疾病控制终点和/或疾病根除终点的实例包括但不限于与相应的非同位素富集化合物相比，在疼痛指数；血压控制；高血压降低；及毒理学不良结果(包括但不限于肝毒性)的减少方面的统计学上显著的改善。

本文提供了治疗、预防或改善涉及社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的疾病的一种或多种症状的方法；包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；使得与相应的非同位素富集化合物相比，实现改善的临床效果。

改善的临床效果的实例包括但不限于与相应的非同位素的富集的化合物相比，在疼痛指数；血压控制；高血压降低；及毒理学不良结果(包括但不限于肝毒性)的减少方面的统计学上显著的改善。

本文提供了治疗、预防或改善涉及社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的疾病的一种或多种症状的方法；其包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；使得与相应的非同位素富集化合物相比，作为主要的临床益处，实现预防不正常饮食或肝参数的复发或延迟不正常饮食或肝参数的恶化(decline)或出现。

本文提供了治疗、预防或改善涉及社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的疾病的一种或多种症状的方法；其包括向对象给药治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药；使得与相应的非同位素富集化合物相比，允许治疗如疾病，同时减少或消除任何诊断性肝胆功能终点的有害变化。

诊断性肝胆功能终点的实例包括但不限于丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比例、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨的水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”或“GGT”)、亮氨酸氨基肽酶(“LAP”)、肝活组织检查、肝超声波检查、肝核扫描、5’-核苷酸酶和血蛋白。肝胆终点与如在“Diagnostic and Laboratory Test Reference”，第4版，Mosby，1999中给出的规定的正常水平比较。根据标准方案，通过被认可的实验室来进行这些化验。

根据待治疗的疾病和对象的病况，本文提供的式1化合物可通过口服、肠胃外(如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内(intracistemal)注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部(如透皮或局部)给药途径来给药，且可被单独配制或与适于每种给药途径的药学上可接受的载体、佐剂和运载体一起配制成适合的剂量单位。

剂量可以为每天以适合的间隔给药的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量的形式。剂量或亚剂量可以以每剂量单位包含约0.1毫克到约1000毫克、约0.1毫克到约500毫克或约0.5毫克到约100毫克活性成分的剂量单位形式给药，且如果患者的病况需要，作为可选方案，剂量可以以连续输注的形式给药。

在某些实施方案中，适合的剂量水平为每kg对象体重每天(mg/kg每天)约0.01mg到约100mg、约0.01mg/kg每天到约50mg/kg每天、约0.01mg/kg每天到约25mg/kg每天或约0.05mg/kg每天到约10mg/kg每天，其可以以单剂量或多剂量的形式给药。适合的剂量水平可以为约0.01mg/kg每天到约100mg/kg每天、约0.05mg/kg每天到约50mg/kg每天或约0.1mg/kg每天到约10mg/kg每天。在此范围内，剂量可以为约0.01mg/kg每天到约0.1mg/kg每天、约0.1mg/kg每天到约1.0mg/kg每天、约1.0mg/kg每天到约10mg/kg每天或约10mg/kg每天到约50mg/kg每天。

组合疗法

本文提供的化合物也可与其他药剂组合或与其它药剂结合使用，所述其它药剂可用于治疗、预防或改善社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、和/或近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和/或通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症的一种或多种症状。或者，仅作为实例，本文所描述的化合物中的一种的治疗效果可通过给药佐剂(即佐剂通过其自身仅具有很小治疗益处，但当与另一个治疗剂结合时，对对象的整体治疗益处提高)而被提高。

因此，可通过通常使用的途径和以通常使用的量，与式1化合物同时地或顺序地给药此类其它药剂、佐剂或药物。当本文提供的式1化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了本文提供的化合物以外，还可使用包含此类其它药物的药物组合物，但并非必需。因此，本文提供的药物组合物包括那些除了本文提供的化合物外，还包含一种或多种其它活性成分或治疗剂的药物组合物。

本文提供的化合物也可与其它类别的化合物组合给药，所述其它类别的化合物包括但不限于内皮素转化酶(ECE)抑制剂、如磷酰二肽；血栓烷受体拮抗剂如伊非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂如水蛭素；生长因子抑制剂如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂如GPIIb/IIIa阻断剂(如阿昔单抗(abdximab)、埃替非巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝血剂如华法林；低分子量肝素如依诺肝素；因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；肾素抑制剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)如奥帕曲拉和吉米沙星(gemopatrilat)；HMG CoA还原酶抑制剂如普伐他汀、洛伐他丁、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(也称为伊伐他汀，尼伐他汀或nisbastatin)及ZD-4522(也被称作罗伐他汀或atavastatin或visastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特(fibrate)；胆汁酸螯合剂如考来烯胺；烟酸；抗动脉粥样硬化药如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂如苯磺酸氨氯地平；钾通道激活剂；α-肾上腺素能药；β-肾上腺素能药如卡维地洛；抗心律失常药；利尿剂如氯噻嗪、氢氯噻嗪(hydrochiorothiazide)、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苯并噻嗪(benzothlazide)、利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、furosenilde、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯；溶栓剂如组织纤溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗糖尿病药如双胍(如二甲双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、胰岛素、美格列奈类(如瑞格列奈)、磺酰脲(如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、硫丁双酮(如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPAR-γ激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯和依普利酮；生长激素促分泌素；aP2抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂如PDE III抑制剂(如西洛他唑)和PDE V抑制剂(如西地那非、他达那非、伐地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；抗炎药；抗增殖药如甲氨碟呤、FK506(他克莫司、普乐可复)、霉酚酸酯；化学治疗剂；免疫抑制剂；抗癌药和细胞毒性剂(如烷基化剂，如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、氯丙啶和三氮烯)；抗代谢物如叶酸拮抗剂，嘌呤类似物和吡啶(pyrridine)类似物；抗生素如蒽环类、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶如L-天冬酰胺酶；法呢基-蛋白转移酶抑制剂；激素药物如糖皮质激素类(如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和促黄体生成素释放激素拮抗剂(anatagonist)和醋酸奥曲肽；微管破坏剂如海鞘素；微管稳定剂如紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇和埃博霉素A-F；植物源产物如长春花生物碱、表鬼臼脂素和紫杉烷；和拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯蛋白转移酶抑制剂；和环孢菌素；类固醇如泼尼松和地塞米松；细胞毒性药物如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂如替尼达普；抗-TNF抗体或可溶的TNF受体如依那西普、雷帕霉素和来氟米特；和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂如塞来昔布和罗非昔布；和其他药剂如羟基脲、甲基苄肼、米托坦、六甲嘧胺、金化合物、铂配位化合物如顺铂、沙铂和碳铂。

药盒/制品

为了在本文描述的治疗应用中使用，药盒和制品也在本文中被描述。此类药盒可包括载体、包装(package)或被划分以容纳一种或多种容器如小瓶、管等的容器，容器中的每一个包含将在本文描述的方法中使用的单独成分中的一种。适合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可由各种材料如玻璃或塑料形成。

例如，容器可包含本文所描述的一种或多种化合物，其任选地在组合物中或与本文所公开的另一种药剂组合。容器任选地具有无菌入口(例如容器可为静脉注射溶液包或具有可用皮下注射针头穿透的塞子的小瓶)。此类药盒任选地包含化合物以及鉴定说明或标签或与其在本文所描述的方法中的应用有关的说明书。

药盒通常将包含一种或多种另外的容器，其各自具有从商业角度和用户角度可令人满意地使用本文所描述的化合物的各种物质(如任选地为浓缩形式的试剂和/或装置)中的一种或多种。此类物质的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、列举内含物的小瓶和/或管标签和/或使用说明，及带有使用说明的包装插页。通常也包括一套说明书。

标签可在容器上或与容器相连。当构成标签的字母、数字或其它字符被附着、模塑或蚀刻到容器自身上时，标签可在容器上；当标签存在于同样储存容器的贮器或载体中，如作为包装插页时，标签可与容器相连。标签可用于说明内含物将被用于特定治疗应用。标签也可说明内含物的用法指导(如用在本文描述的方法中)。这些其它治疗剂也可以例如以Physicians’sDesk Reference(PDR)中指出的量或通过本领域普通技术人员确定的量来使用。

实施例

对于所有以下实施例，可使用本领域技术人员已知的标准加工(work-up)和纯化方法。在方案3和方案4中所阐述的合成方法旨在通过使用特定实施例来示例可应用的化学方法而并不表示本文要求保护的范围。

方案3

方案4

实施例1

2-(4-苄氧基苯基)-乙酸甲酯

在0℃下，在氮气氛下向(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(30mmol)在25mL无水的二甲基甲酰胺中的溶液中添加碳酸钾(34mmol)和4mL苄基溴(34mmol)。将混合物加热到60℃，持续3小时。在冷却到环境温度之后，将反应混合物倒入水中。分离有机相并用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸镁干燥。在除去溶剂之后，通过快速柱色谱纯化残余物以得到油状的标题化合物。收率：83％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35-7.47(m，5H)；7.23(d，J＝8.8Hz，2H)；6.96(d，J＝8.8Hz，2H)；5.07(s，2H)；3.63(s，3H)；3.60(s，2H)。

实施例2

2-(4-苄氧基苯基)-乙醇

在0℃下，将2-(4-苄氧基苯基)-乙酸甲酯(7.8mmol)在无水的醚(5mL)中的溶液添加到氢化铝锂(15.8mmol)在25mL无水乙醚中的混悬液中。在环境温度下，将反应混合物搅拌过夜，以水终止并以乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂以得到标题化合物。定量收率。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.28-7.47(m，5H)；7.17(d，J＝8.7Hz，2H)；6.95(d，J＝8.7Hz，2H)；5.07(s，2H)；3.85(t，J＝6.6Hz，2H)；2.84(t，J＝6.6Hz，2H)。

实施例3

d ₃ -1-苄氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-苯

在0℃下，将2-(4-苄氧基苯基)-乙醇(3.94mmol)添加到氢化钠(11.3mmol)在9mL无水的二甲基甲酰胺中的混悬液中。逐滴添加d₃-甲烷磺酸甲酯(5.92mmol)并在环境温度下将反应混合物搅拌过夜，用水中止，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂以得到油状的标题化合物。收率：90％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35-7.47(m，5H)；7.18(d，J＝8.1Hz，2H)；6.94(d，J＝8.1Hz，2H)；5.07(s，2H)；3.60(t，J＝6.6Hz，2H)；2.86(t，J＝6.6Hz，2H)。

实施例4

d ₃ -4-(2-甲氧基-乙基)苯酚

在环境温度和4个大气压的氢气下，将在20mL甲醇中的d₃-1-苄氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-苯(3.42mmol)和20％炭载钯(187mg)的混合物氢化过夜。通过过滤除去催化剂，并在减压下浓缩滤液以得到标题化合物。定量收率。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.09(d，J＝8.1Hz，2H)；6.75(d，J＝8.1Hz，2H)；5.32(br s，1H)；3.61(t，J＝7.2Hz，2H)；2.84(t，J＝7.2Hz，2H)。

实施例5

d ₃ -2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-环氧乙烷

将d₃-4-(2-甲氧基-乙基)-苯酚(3.54mmol)、表氯醇(5.14mmol)和水(2mL)的混合物加热到50℃。在3个小时的期间内添加氢氧化钠(50％水溶液，1.5当量)，并在添加期间将温度升高到约60℃。另外将溶液搅拌一个小时，并随后冷却到约50℃。添加乙酸乙酯并分离有机层。用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸镁干燥。除去溶剂并通过快速柱色谱纯化残余物以得到油状的标题化合物。收率：82％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.75(d，J＝8.1Hz，2H)；4.21(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；3.96(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；3.57(t，J＝7.2Hz，2H)；3.35(m，1H)；2.91(dd，J＝4.8，4.2Hz，1H)；2.86(t，J＝7.2Hz，2H)；2.76(dd，J＝4.8，2.7Hz，1H)。

实施例6

d ₃ -1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d ₃ -美托洛尔)

将d₃-2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-环氧乙烷(2.84mmol)、异丙醇(1.5mL)与异丙胺(14.22mmol)的溶液在回流下加热5小时。在减压下浓缩反应混合物并通过快速柱色谱纯化残余物以得到白色固体状的标题化合物。收率：67％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.15(d，J＝8.1Hz，2H)；6.87(d，J＝8.1Hz，2H)；4.01-4.03(m，1H)；3.97(d，J＝5.1Hz，2H)；3.58(t，J＝6.9Hz，2H)；2.71-2.92(m，6H)；2.41(br s，2H)；1.12(d，J＝3.3Hz，6H)。LC-MS：[M+1]＝271。

实施例7

d ₂ -2-(4-苄氧基-苯基)-乙醇

通过用氘化铝锂替代氢化铝锂，根据实施例2来制备标题化合物。收率：91％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.30-7.46(m，5H)；7.15(d，J＝8.7Hz，2H)；6.93(d，J＝8.7Hz，2H)；5.07(s，2H)；2.80(s，2H)。

实施例8

d ₂ -1-苄氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-苯

通过用甲烷磺酸甲酯替代d₃-甲烷磺酸甲酯，根据实施例3来制备标题化合物。收率：97％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35-7.47(m，5H)；7.18(d，J＝8.1Hz，2H)；6.94(d，J＝8.1Hz，2H)；5.07(s，2H)；3.36(s，3H)；2.83(s，2H)。

实施例9

d ₂ -4-(2-甲氧基-乙基)-苯酚

根据实施例4来制备标题化合物。收率：95％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.10(d，J＝8.1Hz，2H)；6.76(d，J＝8.1Hz，2H)；3.36(s，3H)；2.81(s，2H)。

实施例10

d ₂ -2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-环氧乙烷

根据实施例5来制备标题化合物。收率：98％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.86(d，J＝8.1Hz，2H)；4.21(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；4.02-4.14(m，1H)：3.96(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；3.36(s，3H)；2.91(t，J＝4.8Hz，1H)；2.82(s，2H)；2.76(dd，J＝2.7Hz，2.7Hz，1H)。

实施例11

d ₂ -1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基]-丙-2-醇(d ₂ -美托洛尔)

根据实施例6来制备标题化合物。收率：33％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.14(d，J＝7.8Hz，2H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；4.09(m，1H)；3.97(d，J＝5.1Hz，2H)；3.38(s，3H)；2.71-2.92(m，6H)；2.30(br s，2H)；1.12(d，J＝3.3Hz，6H)。

实施例12

d ₅ -1-苄氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-苯

根据实施例3来制备标题化合物。收率：83％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35-7.47(m，5H)；7.13(d，J＝8.1Hz，2H)；6.92(d，J＝8.1Hz，2H)；5.05(s，2H)；2.82(s，2H)。

实施例13

d ₅ -4-(2-甲氧基(Metnoxy)-乙基)-苯酚

根据实施例4来制备标题化合物。收率：98％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.10(d，J＝8.1Hz，2H)；6.76(d，J＝8.1Hz，2H)；2.81(s，2H)。

实施例14

d ₅ -2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-环氧乙烷

根据实施例5来制备标题化合物。收率：98％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.86(d，J＝8.1Hz，2H)；4.21(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)；4.18(d，J＝7.5，1H)；3.96(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)；3.36(m，1H)；2.91(t，J＝4.8Hz，1H)；2.82(s，2H)；2.76(dd，J＝2.7Hz，2.7Hz，1H)。

实施例15

d ₅ -1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d ₅ -美托洛尔)

根据实施例6来制备标题化合物。收率：42％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.14(d，J＝7.8Hz，2H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；4.09(m，1H)；3.97(d，J＝5.1Hz，2H)；2.71-2.92(m，5H)；2.30(br s，2H)；1.12(d，J＝3.3Hz，6H)。LC-MS：[M+1]＝273。

实施例16

d ₁₀ -2-[4-(2-甲氧基-乙基)苯氧基甲基]-环氧乙烷

通过用d₅-表氯醇(Sigma-Aldrich)替代表氯醇，根据实施例5来制备标题化合物。收率：98％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；2.81(s，2H)。

实施例17

d ₁₆ -1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d ₁₆ -美托洛尔)

通过用d₆-异丙胺替代异丙胺，根据实施例6来制备标题化合物。收率：38％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.14(d，J＝8.1Hz，2H)；6.85(d，J＝8.1Hz，2H)；3.00(s，1H)；2.81(s，2H)；2.15(br s，2H)。

实施例18

d ₅ -2-(萘-1-基氧基甲基)-环氧乙烷

将1-萘醇(2.78mmol)、d₅-表氯醇(2当量，Sigma-Aldrich)与碳酸钾(2当量)在3mL无水的二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度下搅拌1.5小时并随后在80℃下加热4小时。将反应物冷却到环境温度，倒入水中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。通过快速柱色谱纯化粗残余物以得到无色油状的标题化合物。收率：60％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.35(dd，J＝5.1Hz，0.6Hz，1H)；7.86(dd，J＝1.8Hz，1.8Hz，1H)；7.49-7.57(m，3H)；7.41(dt，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)；6.86(d，J＝7.8Hz，1H)；

实施例19

d ₁₁ -1-异丙胺基-3-(萘-4-基氧基)-丙-2-醇

将d₅-2-(萘-4-基氧基)-环氧乙烷(1.46mmol)与d₆-异丙胺(0.54ml，3当量，C/D/N Isotopes Inc.Pointe-Claire，Quebec)的混合物加热到38℃，持续16小时。在减压下蒸发过量的d₆-异丙胺并通过快速柱色谱纯化残余物以得到白色固体状的标题化合物。收率：69％。¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.27(d，J＝8.7Hz，1H)；7.83(m，1H)；7.37-7.54(m，4H)；6.87(d，J＝7.2Hz，1H)；2.88(s，1H)。LC-MS：[M+1]＝271。

实施例20

d ₁₂ -2-(萘-1-基氧基甲基)-环氧乙烷

通过用d₇-1-萘醇(Sigma-Aldrich)替代1-萘醇，根据实施例18来制备标题化合物。收率：60％。

实施例21

d ₁₉ -1-异丙胺基-3-(萘-4-基氧基)-丙-2-醇

通过用d₇-异丙胺(C/D/N Isotopes Inc.Pointe-Claire，Quebec)替代d₆-异丙胺，根据实施例19来制备标题化合物。收率：69％。LC-MS：[M+1]＝280。

实施例22

d ₅ -2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基甲基]-环氧乙烷

通过用d₅-表氯醇(Sigma-Aldrich)替代表氯醇，根据实施例5来制备标题化合物。

实施例23

d ₅ -1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d ₅ -美托洛尔)

根据实施例6来制备标题化合物。

实施例24

d ₇ -1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧基乙基)-苯氧基]-丙-2-醇(d ₇ -美托洛尔)

如Hopfgartner等人，J.Mass.Spectrom.1996，31，69-76中所述进行该过程。将d₅-美托洛尔溶于(take up)D₂O与二氧六环的1∶1混合物中，并保持在环境温度下，且通过¹H-NMR监测可交换的胺与羟基质子的消失。

实施例25

d ₇ -2-(萘-1-基氧基甲基)-环氧乙烷

通过以表氯醇替代d₅-表氯醇，根据实施例18来制备标题化合物。

实施例26

d ₇ -1-(异丙胺基)-3-(萘-4-基氧基)丙-2-醇(d ₇ -普萘洛尔)

通过以异丙胺替代d₆-异丙胺，根据实施例19来制备标题化合物。

实施例27

d ₉ -1-(异丙胺基)-3-(萘-4-基氧基)丙2-醇(d ₉ -普萘洛尔)

如Hopfgartner等人，J.Mass.Spectrom.1996，31，69-76中所述进行该过程。将d₇-普萘洛尔溶于D₂O与二氧六环的1∶1混合物中，并保持在环境温度下，且通过¹H-NMR监测可交换的胺与羟基质子的消失。

实施例28

体外肝微粒体稳定性试验

在1mg每mL肝微粒体蛋白上，用在2％NaHCO₃中的NADPH-生成体系(2.2mM NADPH、25.6mM葡萄糖6-磷酸盐、6单位每mL葡萄糖6-磷酸盐脱氢酶与3.3mM MgCl₂)进行肝微粒体稳定性试验。将试验化合物制备为在20％乙腈-水中的溶液，并添加到试验混合物(最终试验浓度为5微克每mL)中，并在37℃下温育。在试验中乙腈的最终浓度应该为＜1％。在0、15、30、45和60分钟时取出等分试样(50μL)并以冰冷的乙腈(200μL)稀释以终止反应。在12,000RPM下将样品离心10分钟以使蛋白沉淀。将上清液转移到微离心管中并储存以用于测试化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。因此，已经发现，与非同位素富集药物相比，已经在此试验中试验的本文提供的式1化合物显示降解半衰期增加了10％或更多。例如，与非同位素富集普萘洛尔相比，d₇-普萘洛尔、d₁₁-普萘洛尔和d₁₉-普萘洛尔的降解半衰期增加了10-25％。与非同位素富集美托洛尔相比，d₂-美托洛尔、d₃-美托洛尔、d₅-美托洛尔和d₁₆-美托洛尔的降解半衰期增加了10-30％。

实施例29

使用人类细胞色素P ₄₅₀ 酶的体外代谢

使用杆状病毒表达系统(BD Biosciences，San Jose，CA)从相应的人类cDNA表达细胞色素P₄₅₀酶。在37℃下，将包含0.8毫克每毫升蛋白质、1.3毫摩尔NADP⁺、3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔的式1化合物，相应的非同位素富集化合物或100毫摩尔磷酸钾(pH 7.4)中的标准品或对照品的0.25毫升反应混合物温育20分钟。温育后，通过添加适合的溶剂(如乙腈、20％三氯乙酸、94％乙腈/6％冰醋酸、70％高氯酸、94％乙腈/6％冰醋酸)来终止反应并离心(10,000g)3分钟。通过HPLC/MS/MS分析上清液。

细胞色素P450	标准品
		CYP1A2	非那西汀
CYP2A6	香豆素
		CYP2B6	[13C]-(S)-美芬妥英
CYP2C8	紫杉醇
		CYP2C9	双氯芬酸
CYP2C19	[13C]-(S)-美芬妥英
		CYP2D6	(+/-)-丁呋洛尔
CYP2E1	氯唑沙宗
		CYP3A4	睾酮
CYP4A	[13C]-月桂酸

实施例30

单胺氧化酶A抑制与氧化转换

使用Weyler，Journal of Biological Chemistry 1985，260，13199-13207所描述的方法来进行该过程。根据犬尿胺的氧化伴随4-羟基喹啉的形成，通过监测在314nm处吸收的增加用分光光度法测量单胺氧化酶A活性。在30℃下，在50mM pH为7.2的包含0.2％Triton X-100的NaP_i缓冲液(单胺氧化酶试验缓冲液)，加上1mM犬尿胺，以及总体积为1mL的需要量的酶中进行测量。

实施例31

单胺氧化酶B抑制与氧化转换

使用Uebelhack，Pharmacopsychiatry 1998，31，187-192所描述的方法，来进行该过程。

实施例32

在克隆的人类β ₁ -肾上腺素能受体和β ₂ -肾上腺素能受体上的β-阻断剂活性

如先前Smith等人，Cardiovascular Drugs and Therapy 1999，13，123-126(其通过引用全文并入本文)所述，将每种药物在每个受体上试验至少三次。由S49细胞制备膜，所述膜用编码人类β₁-肾上腺素能受体和β₂-肾上腺素能受体的基因转染并表达编码人类β₁-肾上腺素能受体和β₂-肾上腺素能受体的基因。这些细胞不表达内源性β-肾上腺素能受体；因此所表达的β-肾上腺素能受体100％从转染中产生。将小丸悬浮在缓冲液中，随后在30,000xg下离心30分钟。将最终的小丸再悬浮于50mM Tris-HCl、0.5mM EDTA、10mM MgCl₂和0.1％抗坏血酸盐中。如所描述的(Leonhardt，1992)，以1.0mL的体积(每个管包含10μg蛋白质)一式三份地进行放射配体结合试验。随后，使用0.5nM 3₁₀H-CGP 12177(NEN)来标记表达在来自表达人类β₁-肾上腺素能受体(RBI)和β₂-肾上腺素能受体(RBI)的细胞的膜上的β₁-肾上腺素能受体和β₂-肾上腺素能受体。使用普萘洛尔(1μM)测定非特异性结合，其占总结合的小于5％。在37℃下温育样品30分钟并在Brandell细胞收集器上过滤。向每个样品添加Ecoscint鸡尾酒(cocktail)(5mL，National Diagnostics)并在闪烁计数器上以40％的有效性测定放射性。

实施例33

D ₃ -甲烷磺酸甲酯

将d₄-甲醇(11.58g，0.322mol)在无水的二氯甲烷(320mL)中的溶液冷却到-30℃并用三乙胺(48.78g，0.483mol)处理。添加甲磺酰氯(40.51g，0.354mol)溶液并在-20℃下将得到的混合物搅拌1小时。用水、稀盐酸、碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩以得到黄色油状的d₃-甲烷磺酸甲酯(15.6g，43％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.01(m，3H)。

*****

本文提供上文提出的实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和使用所要求保护的实施方案的完整的公开和说明，且并非意图限制本文所公开的内容的范围。对本领域技术人员来说明显的变更将在以下权利要求的范围内。在本说明书中所引用的所有出版物、专利与专利申请通过引用并入本文，如同每个所述出版物、专利与专利申请被特别地并单独地被指出通过引用并入本文。

Claims (93)

1.下式1的化合物

或其单一对映体、其(+)-对映体和其(-)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(-)-对映体与约10重量％或更少的其(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的其(+)-对映体与约10重量％或更少的其(-)-对映体的混合物、其单一非对映体或其非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药：

其中：

R₃独立地选自由氢、氘和

组成的组；

R₄和R₅各自独立地为氢或氘，或R₄和R₅连接在一起以形成

从而产生萘环体系；且

R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀独立地为氢或氘；

条件为在所述式1的化合物中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个独立地为氘；

条件为，当R₄和R₅连接在一起以形成时：

1)如果R₁和R₃为氘，则R₂、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

2)如果R₃为氘，则R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

3)如果R₁、R₂、R₃、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘，则R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且

4)如果R₁₆为氘，则R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

5)如果R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘，则R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₆、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

6)如果R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘，则R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

7)如果R₁₀和R₁₁为氘，则R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

8)如果R₆和R₇为氘，则R₁、R₂、R₃、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

9)如果R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁为氘，则R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；

条件为，当R₃为时：

1)如果R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₆、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

2)如果R₆和R₇为氘，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

3)如果R₁和R₅为氘，则R₂、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

条件为，当R₃为氢时：

1)如果R₈为氘，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且

2)如果R₁₀和R₁₁为氘，则R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁中至少一个为氘。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁为氘。

4.如权利要求1到3之一所述的化合物，其中R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉中至少一个为氘。

5.如权利要求1到3之一所述的化合物，其中R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘。

6.如权利要求1到5之一所述的化合物，其中R₃为

7.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀和R₂₁中至少一个为氘。

8.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀和R₂₁为氘。

9.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₂和R₂₃中至少一个为氘。

10.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₂和R₂₃为氘。

11.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘。

12.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘。

13.如权利要求1到12之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₄和R₅中至少一个为氘。

14.如权利要求1到12之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₄和R₅为氘。

15.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。

16.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。

17.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀和R₂₁中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。

18.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀和R₂₁为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。

19.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₂和R₂₃中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。

20.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₂和R₂₃为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。

21.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃为氢。

22.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃为氢。

23.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。

24.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氢。

25.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂和R₂₃为氢。

26.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₀、R₂₁、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂和R₂₃为氢。

27.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀和R₂₁为氢。

28.如权利要求6所述的化合物，其中R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀和R₂₁为氢。

29.如权利要求6所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀和R₂₁为氢。

30.如权利要求6所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀和R₂₁为氢。

31.如权利要求6所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₀和R₂₁为氢。

32.如权利要求6所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₀和R₂₁为氢。

33.如权利要求6所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₂₀和R₂₁为氢。

34.如权利要求6所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆为氘；且R₁、R₂、R₄、R₅、R₉、R₁₂、R₂₀和R₂₁为氢。

35.如权利要求1到5之一所述的化合物，其中R₄和R₅连接在一起以形成

36.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘。

37.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘。

38.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。

39.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。

40.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₆为氢。

41.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₆为氢。

42.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₉、R₁₂和R₁₆为氢。

43.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₉、R₁₂和R₁₆为氢。

44.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₉和R₁₂为氢。

45.如权利要求35所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₉和R₁₂为氢。

46.如权利要求35所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。

47.如权利要求35所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘；且R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。

48.如权利要求35所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。

49.如权利要求35所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘；且R₁、R₂、R₃、R₉、R₁₂、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。

50.如权利要求6到13之一所述的化合物，其中R₄和R₅连接在一起以形成

51.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘。

52.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘。

53.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。

54.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₉、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氢。

55.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₆为氢。

56.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₆为氢。

57.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₉、R₁₂和R₁₆为氢。

58.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₉、R₁₂和R₁₆为氢。

59.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个为氘；且R₉和R₁₂为氢。

60.如权利要求50所述的化合物，其中R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氘；且R₉和R₁₂为氢。

61.如权利要求50所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。

62.如权利要求50所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘；且R₁、R₂、R₉、R₁₂、R₁₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。

63.如权利要求50所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉中至少一个为氘；且R₁、R₂、R₉、R₁₂、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。

64.如权利要求50所述的化合物，其中R₆、R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉为氘；且R₁、R₂、R₉、R₁₂、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀为氢。

65.如权利要求1到64之一所述的化合物，其中R₉和R₁₂中至少一个为氘。

66.如权利要求1到64之一所述的化合物，其中R₉和R₁₂为氘。

67.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

68.如权利要求1到67之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个具有不小于约1％的氘富集。

69.如权利要求1到68之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个具有不小于约10％的氘富集。

70.如权利要求1到69之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个具有不小于约20％的氘富集。

71.如权利要求1到70之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个具有不小于约50％的氘富集。

72.如权利要求1到71之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个具有不小于约70％的氘富集。

73.如权利要求1到72之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个具有不小于约80％的氘富集。

74.如权利要求1到73之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个具有不小于约90％的氘富集。

75.如权利要求1到74之一所述的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉和R₃₀中至少一个具有不小于约95％的氘富集。

76.药物组合物，其包含如权利要求1到75之一所述的化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

77.如权利要求76所述的药物组合物，其中所述赋形剂中至少一种为控制释放的赋形剂。

78.如权利要求76或77所述的药物组合物，其中所述赋形剂中至少一种为非控制释放的赋形剂。

79.如权利要求76到78之一所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为口服剂型、肠胃外剂型或静脉剂型。

80.如权利要求79所述的药物组合物，其中所述口服剂型为片剂或胶囊剂。

81.如权利要求76到81之一所述的药物组合物，其中所述化合物以每天约0.5毫克到约1,000毫克的剂量给药。

82.用于治疗、预防或改善β肾上腺素能受体介导的疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的如权利要求1到75之一所述的化合物或如权利要求76到81之一所述的药物组合物。

83.如权利要求82所述的方法，其中所述疾病选自由社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症组成的组。

84.用于治疗、预防或改善疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的如权利要求1到75之一所述的化合物或如权利要求76到81之一所述的药物组合物，所述疾病选自由社交焦虑障碍、焦虑症、甲状腺机能亢进、震颤、青光眼、高血压、冠状动脉旁路移植、慢性稳定性心绞痛、房性心律失常、偏头痛、出血性食管静脉曲张、肥厚性主动脉瓣下狭窄、心力衰竭、心肌梗死后、近期心肌梗死后出现的左心室功能下降和通过β肾上腺素能受体调节剂改善的任何病症组成的组。

85.如权利要求82到84之一所述的方法，其中与相应的非同位素富集化合物相比，所述方法降低了所述化合物或其代谢物血浆水平的个体间差异。

86.如权利要求82到85之一所述的方法，其中与相应的非同位素富集化合物相比，所述方法升高了其每剂量单位所述化合物的平均血浆水平。

87.如权利要求82到86之一所述的方法，其中与相应的非同位素富集化合物相比，所述方法降低了其每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平。

88.如权利要求82到87之一所述的方法，其中与相应的非同位素富集化合物相比，所述方法降低了其每剂量单位所述化合物通过对象中的至少一种多态表达的细胞色素P₄₅₀同种型的代谢。

89.如权利要求88所述的方法，其中所述细胞色素P₄₅₀同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6组成的组。

90.如权利要求82到89之一所述的方法，其中与相应的非同位素富集化合物相比，所述方法降低了其每剂量单位在对象中的至少一种细胞色素P₄₅₀同种型的抑制。

91.如权利要求90所述的方法，其中所述细胞色素P₄₅₀同种型选自由CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51组成的组。

92.如权利要求82到91之一所述的方法，其中与相应的非同位素富集化合物相比，所述方法使得其每剂量单位在对象治疗期间获得改善的临床效果。

93.调节β肾上腺素能受体活性的方法，所述方法包括使β肾上腺素能受体与如权利要求1到75之一所述的化合物或如权利要求76到81之一所述的药物组合物接触。