PL184748B1 - Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro - Google Patents

Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro

Info

Publication number
PL184748B1
PL184748B1 PL96322784A PL32278496A PL184748B1 PL 184748 B1 PL184748 B1 PL 184748B1 PL 96322784 A PL96322784 A PL 96322784A PL 32278496 A PL32278496 A PL 32278496A PL 184748 B1 PL184748 B1 PL 184748B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
carbon atoms
group
hydroxy
phenylmethyl
Prior art date
Application number
PL96322784A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322784A1 (en
Inventor
Daniel P. Getman
Gary A. Decrescenzo
John N. Freskos
Michael L. Vazquez
James A. Sikorski
Balekudru Devadas
Srinivasan Nagarajan
David L. Brown
Joseph J. Mcdonald
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PL322784A1 publication Critical patent/PL322784A1/xx
Publication of PL184748B1 publication Critical patent/PL184748B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1 . Zwiazek stanowiacy hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1 -5 atomach wegla, alkenylowa o 2-5 atomach wegla, alkinylowa o 2-5 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-3 atomach wegla, alkoksyalkilowa o 1-3 alkilowych i 1-3 alkoksylowych atomach wegla, cyjanoalkilowa o 1-3 alkilowych atomach wegla imidazolilometylowa, -CH2 CONH2 , -CH2 CH2 CONH2 , -CH2 S(O)2NH2 , -CH2 SCH3, -CH2 S(O )CH3 , -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3 , - C ( C H 3 ) 2 S ( O ) C H 3 lub -C(CH3)2S(O)2CH3, R2 oznacza grupe aryloalkilowa o 1-3 alkilowych atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, cykloalkilowa o 5-8 czlonowym pierscieniu lub cykloalkilom etylowa o 3-6 czlonowym pierscieniu, R4 oznacza grupe arylowa, benzo-skondensowana grupe heteroarylowa o 5-6 czlonowym pierscieniu lub benzo-skondensowana grupe heterocykliczna o 5-6 czlonowym pierscieniu, lub grupe o wzorze gdzie kazdy z A i B niezaleznie oznacza O, S, SO lub SO 2, R6 oznacza deuter, grupe alkilow a o 1 -5 atomach wegla, atom flu- oru lub chloru, R7 oznacza atom wodoru, deuter, grupe metylowa, atom fluoru lub chloru, lub grupe o wzorze gdzie Z oznacza O, S lub NH, a R9 oznacza grupe o wzorze gdzie Y oznacza O, S lub NH, X oznacza wiazanie, O lub N R21, R2 2 oznacza grupe alkilowa o 1 -3 atomach wegla lub grupe R2 0R2 1 N-alkilowa o 1-3 alkilowych atomach wegla 9 Kompozycja zawierajaca substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znam ien n a tym , ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorze 1 zdefiniowany w zastrz 1 10 Zastosowanie zwiazku o wzorze I zdefiniowanego w zastrz 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji retrowirusowej, zwlaszcza chorób wywolanych przez wirus wybrany z grupy obejmujacej HIV, HIV-2, wirus ludzkiej bialaczki komórek T, wirus oskrzelowy, malpi wirus niedoboru odpornosci, wirus kociej bialaczki, koci wirus niedoboru odpornosci, wirus hepadny, wirus cytome- galii i pikornawirus 12 Sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro, znam ienny tym , ze stosuje sie skuteczna ilosc zwiazku o wzorze I , który zdefiniowano w zastrz 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu o wzorze I:
łub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
R1 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, alkenylową o 2-5 atomach węgla, alkinyłową o 2-5 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1-3 atomach węgla, alkoksyalkiłową o 1-3 alkilowych i 1-3 alkoksylowych atomach węgla, cyjanoalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla, imidazolilometylową, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH2, -CH2S(O)2CH2, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 lub -C(CH3)2S(O)2CH3;
R2 oznacza grupę aryloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla;
R3 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, cykloalkilową o 5-8 członowym pierścieniu lub cykloalkilometylową o 3-6 członowym pierścieniu;
R4 oznacza grupę arylową, benzo-skondensowaną grupę heteroarylową o 5-6 członowym pierścieniu lub benzo-skondensowaną grupę heterocykliczną o 5-6 członowym pierścieniu; lub grupę o wzorze
gdzie każdy z A i B niezależnie oznacza O, S, SO lub SO2; R6 oznacza deuter, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, atom fluoru lub chloru; R7 oznacza atom wodoru, deuter, grupę metylową, atom fluoru lub chloru; lub grupę o wzorze
//
N
-ir gdzie Z oznacza O, S lub NH; a R9 oznacza grupę o wzorze 'NH X °<w <ź° 20 \ -s VR
NH
R lub χ *
NH XR
184 748 gdzie Y oznacza O, S lub NH; X oznacza wiązanie, O lub NR21;
R20 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, alkenylową o 2-5 atomach węgla, alkinylową o 2-5 atomach węgla, aryloalkilową o 1-5 alkilowych atomach węgla, heteroaryloalkilową o 5-6 członowym pierścieniu i 1-5 alkilowych atomach węgla, heterocykloalkilową o 5-6 członowym pierścieniu i 1-5 alkilowych atomach węgla, aminoalkilową o 2-5 atomach węgla, N-monopodstawioną lub N,N-dwupodstawioną grupę aminoalkilową o 2-5 alkilowych atomach węgla, w której podstawniki stanowią grupy alkilowe o 1-3 atomach węgla, aryloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla, karboksyalkilową o 1-5 atomach węgla, alkoksykarbonyloalkilową o 1-5 alkilowych atomach węgla, cyjanoalkilową o 25 atomach węgla lub hydroksyalkilową o 2-5 atomach węgla;
R21 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla; lub grupa o wzorze -NR20<2 stanowi 5-6 członowy pierścień heterocykliczny;
R2 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę R2)R21N-alkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
R 1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, alkenylową o 2-3 atomach węgla, alkinylową o 3-4 atomach węgla, cyjanometylową, imidazolilometylową, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S1O)CH3 lub -C(CH3)2S(O)2CH3;
R2 oznacza grupę arylometylową;
R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach węgla, cykloalkilometylowy o 3-6 członach pierścienia, cykloheksylowy lub cykloheptylowy;
R4 oznacza grupę fenylową, 2-naftylową, 4-metoksyfęnylową, 4-hydroksyfenylową, 3,4-dimetoksyfenylową, 3-aminofenylową, 4-aminofenylową, 2-aminobenzotiazol-5-ilową,
2-aminobenzotiazol-6-ilową, benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową, benzoksazol-5-ilową,
2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową benzofliran-5-ylową, 1,3-benzodioksol-5-ilową lub 1,4-ben-
gdzie każdy z A i B oznacza O; R6 oznacza deuter, grupę metylową, etylową, propylową izopropylową lub atom fluoru; a R7 oznacza atom wodoru, deuter, grupę metylową lub atom fluoru; lub grupę o wzorze
✓z
N gdzie Z oznacza O, S lub NH; a R9 oznacza grupę o wzorze
lub \
NH gdzie Y oznacza O, S lub NH; X oznacza wiązanie, O lub NR21;
R2o oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, fenyloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla, heterocykloalkilową o 5-6 członowym pierścieniu i o 1-3 alkilowych atomach węgla lub N-monopodstawioną lub N,N-dwupodstawioną grupę aminoalkilową
184 748 o 2-3 alkilowych atomach węgla, w której podstawniki stanowią grupy alkilowe o 1-3 atomach węgla;
r2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; albo grupa o wzorze -NR20R2 oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, 4-benzylopiperazynylową, morfolinylową lub tiamorfolinylową; a
R22 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla.
Korzystniej R1 oznacza grupę izopropylową, sec-butylową, tert-butylową, 3-propynylową, imidazolilometylową, -CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 lub -C(CH3)2S(O)2CH3;
R2 oznacza grupę benzylową;
R3 oznacza grupę propylową, izoamylową, izobutylową, butylową, cykloheksylową, cykloheptylową, cyklopentylometylową lub cykloheksylometylową;
R oznacza grupę fenylową, 2-naftylową, 4-metoksyfenylową, 4-hydroksyfenylową, benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową, benzoksazol-5-ilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową, benzofuran-5-ylową, 1,3-benzodioksol-5-ilową, 2-metylo-1,3-benzodioksol-5-ilową, 2,2-dimetylo-1,3-benzodioksol-5-ilową, 2,2-dideutero-1,3-benzodioksol-5-ilową, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ilowąlub 1,4-benzodioksan-6-ylową; albo grupę o wzorze
dr
N gdzie Z oznacza O, S lub NH; a R9 oznacza grupę o wzorze
% Ά \ Αζ/
NH ^R21 lub gdzie Y oznacza O, S lub NH; X oznacza wiązanie, O lub NR2*;
R20 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, izobutylową, benzylową, 2-(1-pirolidynylo)etylową, 2-(1-piperydynylo)etylową, 2-(1-piperazynylo)etylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylową, 2-(1-morfolinylo)etylową, 2-(1-tiamorfolinylotetylową lub 2-(N,N-dimetyloamino)etylową;
r2 oznacza atom wodoru;
R22 oznacza grupę metylową.
Najkorzystniej R1 oznacza grupę sec-butylową, tert-butylową, izopropylową,
3-propynylową lub -C(CH3)2S(O)2CH3;
R2 oznaczą grupę benzylową;
R4 oznacza grupę fenylową, 4-metoksyfenylową, 4-hydroksyfenylową, benzotiazol-5llową, benzotiazol-6-ilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową, benzofuran-5-ylową, 1,3-benzodioksol-5-ilową, 2-metylo-1,3-benzodioksol-5-ilową, 2,2-dimetylo-1,3-benzodioksol-5ilową, 2,2-dideutero-1,3-benzodioksol-5-ilową, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ilową, 1,4benzodioksan-6-ylową, 2-(metoksykarbonyloamino)-benzotiazol-6-ilową lub 2-(metoksykarbonyloamino)-benzimidazol-5-ilową.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest związek, w którym farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól kwasu solnego, sól kwasu siarkowego, sól kwasu fosforowego, sól kwasu szczawiowego, sól kwasu maleinowego, sól kwasu bursztynowego, sól kwasu cytrynowego lub sól kwasu metansulfonowego.
Korzystniej farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól kwasu solnego, sól kwasu szczawiowego, sól kwasu cytrynowego lub sól kwasu metansulfonowego.
184 748
Wynalazek dotyczy związku, który stanowi:
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid;
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3-metylobutanoamid;
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamid;
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo)-4-pentynoamid;
2S-[[(jpirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[fenylosulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid;
2S-[['(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[fenylosulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamid;
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo] (2-mety-lopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid;
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo] (2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3-metylobutanoamid;
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo] (2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamid;
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydiOksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo) sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid;
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamid;
2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[((benzotiazol-6-ilo)sulfonylo] (2-metylopropylo)amino] -1S-(fenylometylo)propylo]-3,3 -dimetylobutanoamid;
Chlorowodorek N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) ammo]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S[[pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3-(metylosulfonylo)-propanamidu;
Chlorowodorek N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1 S-(fenylometylo)piOpyio]-2S-[[(pirolidyn-1 -ylo)acetylo]amino]-3-metylo-3-(metylosulfonylo) butanoamidu; lub
N-[2R-hydroksy-3-[[N1-(2-karbometoksyaminobenzimidazol-5-ilo)sulfonylo]-N1-(2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1 -ylo)acetylo]amino-3,3-dimetylobutanoamid.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest związek, w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, alkenylową o 2-5 atomach węgla, alkin^ylł^-wią o 2-5 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1-3 atomach węgla, cyjanoalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla, imidazolilometylową, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 lub -C(CH3)2S(O)2CH3;
R4 oznacza grupę arylową, benzo-skondensowaną grupę heteroarylową o 5-6 członowym pierścieniu lub benzos-kondensowaną grupę heterocykliczną o 5-6 członowym pierścieniu; albo grupę o wzorze
A R6
R7 gdzie każdy z A i B niezależnie oznacza O, S, SO lub SO2; R6 oznacza deuter, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, atom fluoru lub chloru; R7 oznacza atom wodoru, deuter, grupę metylową, atom fluoru lub chloru.
184 748
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze I, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, do wytwarzania leku do leczenia infekcji retrowirusowej, zwłaszcza chorób wywołanych przez wirus wybrany z grupy obejmującej HIV, HIV-2, wirus ludzkiej białaczki komórek T, wirus oskrzelowy, małpi wirus niedoboru odporności, wirus kociej białaczki, koci wirus niedoboru odporności, wirus hepadny, wirus cytomegalii i pikornawirus, w szczególności do leczenia AIDS.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro, polegający na tym, że stosuje się skuteczną ilość związku o wzorze I, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
W użytym znaczeniu określenie „alkil”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą korzystnie 1-5 atomów węgla, korzystniej 1-3 atomy węgla. Do grup takich przykładowo należy grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentyl, izoamylowa, heksylowa, oktylowa itp. Określenie „alkenyl”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę węglowodorową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą jedno lub więcej wiązań podwójnych oraz zawierającą 2-5 atomów węgla. Do przykładowych odpowiednich grup alkenylowych należy etenyl, propenyl, 2-metylopropenyl, 1,4-butadienyl itp. Określenie „alkinyl”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę węglowodorową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą jedno lub więcej wiązań potrójnych oraz zawierającą 2-5 atomów węgla. Do przykładowych grup alkinylowych należy etynyl, propynyl (propargil), butynyl itp. Określenie „alkoksyl”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę alkiloeterową, w której określenie alkil ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych odpowiednich grup alkiloeterowych należy grupa metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy itp. Określenie „alkoksyalkil”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę alkilową określoną powyżej, w której co najmniej jeden atom wodoru został zastąpiony grupą alkoksylową, ale nie więcej niż jeden atom wodoru dla każdego atomu węgla; korzystnie 1-4 atomy wodoru zostały zastąpione grupami alkoksylowymi; jeszcze korzystniej 1-2 atomy wodoru zostały zastąpione grupami alkoksylowymi; a najkorzystniej jeden atom wodoru został zastąpiony grupą alkoksylową. Określenie „cykloalkil”, samo lub w kombinacji, oznacza nasyconą lub częściowo nienasyconą monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną grupę alkilową, przy czym każda grupa cykliczna zawiera korzystnie 3-8 pierścieniowych atomów węgla, jeszcze korzystniej 3-7 pierścieniowych atomów węgla, najkorzystniej 5-6 pierścieniowych atomów węgla i która może ewentualnie stanowić benzo-skondensowany układ pierścieniowy, który jest ewentualnie podstawiony w sposób określony w opisie w definicji grupy arylowej. Do takich grup cykloalkilowych przykładowo należy grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, oktahydronaftylowa, 2,3dihydro-1H-indenylowa, adamantylowa itp. W użytym znaczeniu określenia „bicykliczny” i „tricykliczny” obejmują zarówno skondensowane układy pierścieniowe takie jak grupa naftylowa i β-karbolinylowa oraz podstawione układy pierścieniowe takie jak grupa bifenylowa, fenylopirydylowa, naftylowa i difenylopiperazynylowa. Określenie „cykloalkiloalkil” oznacza grupę alkilową określoną powyżej podstawioną grupą cykloalkilową określoną powyżej. Przykładowo do takich grup cykloalkiloalkilowych należy cyklopropylometylowa, cyklobutylometylowa, cyklopentylometylowa, cykloheksylometylowa, 1-cyklopentyloetylowa, 1-cykloheksyloetylowa, 2-cyklopentyloetylowa, 2-cykloheksyloetylowa, cyklobutylpropylowa, cyklopentylpropylowa, cykloheksylbutylowa itp. Określenie „benzo”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę dwuwartościową C6H4= pochodzącą od benzenu. Określenie „aryl”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę fenylową lub naftylową, która jest ewentualnie podstawiona jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę alkilową, alkoksylową atom chlorowca, hydroksylową aminowrą nitrową, cyjanową chlorowcoalkilową karboksylową alkoksy^i^^i^i^n^l^A^ćą cykloalkiiową hete^<^<^2^1^1ii^^<n£ą alkanoiioaminową amidową amidynową alkoks^^ł^ćo^ł^to^^^łl^oami^towćą N-alkiloamidynową alkiloaminową dialkiloaminową N12
184 748 alkiloamidową, N,N-dialkiloamidową, aryloalkoksykarbonyloaminową, alkilotio, alkilsulfinylową, alkilsulfonylową itp. Jako przykłady grup arylowych można podać grupę fenylową, p-tołilową, 4-metoksyfenylową, 4-(tert-butoksy)fenylową, 3-metylo-4-metoksy-fenylową,
4-fluorofenylową, 4-chlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-aminofenylową, 4-CF3-fenylową,
3-acetamidofenylową, 4-acetamidofenylową, 2-metylo-3-acetamidofenylową, 2-me-tylo-3aminofenylową, 3-metylo-4-aminofenylową 2-amino-3-metylofenylową, 2,4-dime-tylo-3aminofenylową, 4-hydroksyfenylową, 3-metylo-4-hydroksyfenylową, 1-naftylową,
2-naftylową, 3-amino-1-naftylową, 2-metylo-3-amino-1-naftylową, 6-amino-2-naftylową, 4,6-di-metoksy-2-naftylową, piperazynylofenylową itp. Określenia „aryloalkil”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę alkilową określoną powyżej, w której co najmniej jeden atom wodoru zastąpiono grupą arylową określoną powyżej, np. grupą benzylową, benzyloksylową,
2-fenyloetylową, dibenzylometylową, hydroksyfenylometylową, metylofenylometylową, difenylometylową, difenylometoksy, 4-metoksyfenylometoksy itp. Określenie „grupa heterocykliczna”, samo lub w kombinacji, oznacza nasyconą lub częściowo nienasyconą monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden pierścieniowy atom azotu, tlenu lub siarki, oraz zawierającą korzystnie 3-8 członów w każdym pierścieniu, jeszcze korzystniej 3-7 członów w każdym pierścieniu, a najkorzystniej 5-6 członów w każdym pierścieniu. Określenie „grupa heterocykliczna” obejmuje sulfony, sulfotlenki, N-tlenki trzeciorzędowych azotowych składników pierścienia oraz skondensowanych karbocyklicznych i benzo-skondensowanych układów pierścieniowych. Takie układy heterocykliczne mogą być ewentualnie podstawione przy jednym lub więcej atomach węgla atomem chlorowca, grupą alkilową, alkoksylową, hydroksylową, okso, arylową aryloalkilową, heteroarylową, heteroaryloalkilową, amidynową, N-alkilo-amidynową, alkoksykarbonyloaminową, alkilsulfonyloaminową itp., i/lub przy drugorzędowym atomie azotu (czyli -NH-) grupą hydroksylową, alkilową, aryloalkoksykarbonylową, alkanoilową, heteroaryloalkilową, fenylową lub fenyloalkilową. i/lub przy trzeciorzędowym atomie azotu (czyli -N-) tlenkiem. „Heterocykloalkil” oznacza grupę alkilową określoną powyżej, w której co najmniej jeden atom wodoru jest zastąpiony grupą heterocykliczną określoną powyżej, np. grupę pirolidynylometylową, tetrahydrotienylometylową, pyridylometylową itp. Określenie „heteroaryl”, samo lub w kombinacji, oznacza aromatyczną grupę heterocykliczną określoną powyżej, która jest ewentualnie podstawiona w sposób określony powyżej w definicjach grupy arylowej i heterocyklicznej. Jako przykłady takich grup heterocyklicznych i heteroarylowych wymienić można grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową, tiamorfolinylową, pirolilową, imidazolilową (np. imidazol-4-ilową, 1-benzyloksykarbonyloimidazol-4ilową, itp.), pirazolilową pyridylową, (np. 2-(1-piperydynylo)-pyridylową i 2-(4-benzylopiperazyn-1-ylo-1-pirydynylową, itp.), pirazynylową, pirymidynylową, furylową, tetrahydrofurylową, tienylową, tetrahydrotienylową oraz jej pochodne sulfotlenkowe sulfonowe, triazolilową, oksazolilową, tiazolilową, indolilową (np. 2-indolilową itp.), chinolinylową, (np.
2-chinolinylową, 3-chinolinylową, 1-tlenek grupy 2-chinolinylowej, itp.), izochinolinylową (np. 1-izochinolinylową, 3-izochinolinylową, itp.), tetrahydrochinolinylową (np. 1.2,3,4-tetrahydro-2-chinolilową itp.), 1,2,3,4-tetrabydroizochinolinylową (np. 1,12,3,4-tetrahydro-1-oksoizochinolinylową, itp.), chinoksalinylową, β-karbolinylową, 2-benzofuranokarbonylową, 1-, 2-, 4- lub 5-benzimidćazolliową, metylenedioksyfen-4-ylową, metylenedioksyfen-5-ylową, etylenedioksyfenylowią benzotiazolilową, benzopiranylową, benzofurylową, 2,3-dihydrobenzofurylową, benzoksazolilową, tiofenylową itp. Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenie „chlorowcoalkil” oznacza grupę alkilową o znaczeniu określonym powyżej, w której jeden lub więcej atomów wodoru zastąpiono atomami chlorowca. Do przykładowych grup chlorowcoalkilowych należy grupa chlorometylowa, 1-bromoetylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa, 1,1,1 -trifluoroetylowa itp. Określenie „grupa ulegająca odszczepieniu” (L lub W) ogólnie odnosi się do grup łatwo podstawianych przez nukleofil, np. aminowy, tiolowy lub alkoholowy nukleofil. Takie grupy ulegające odszczepieniu są dobrze znane. Do przykładowych grup ulegających odszczepieniu należą, ale nie wyłącznie, N-hydroksysukcynimid, N-hydroksybenzotriazol,
184 748 halogenki, triflany, tosylany itp. Korzystne grupy ulegające odszczepieniu są zaznaczone zależnie od potrzeb.
Sposoby wytwarzania związków o wzorze I przedstawiono poniżej. Należy podkreślić, że przedstawiona ogólna procedura dotyczy wytwarzania związków o określonej stereochemii, np. takich, w przypadku których absolutna stereochemia wokół grupy hydroksylowej jest określona jako (R). Jednakże procedury takie są ogólnie przydatne w odniesieniu do związków o przeciwnej konfiguracji, np. gdy stereochemia wokół grupy hydroksylowej jest (S). Ponadto związki o stereochemii (R) można wykorzystać do wytwarzania związków o stereochemii (S). Tak np. związek o stereochemii (R) można przekształcić w znany sposób w związek o stereochemii (S).
Wytwarzanie związków o wzorze I
Związki według wynalazku określone powyższym wzorem I wytwarzać można zgodnie z następującymi procedurami schematycznie przedstawionymi na schematach I i II.
Schemat I
C.-rYSU '‘—•—f o R1 OH
a) odblokowanie; X = Cl lub Br;
184 748
Schemat II
sprzęganie
O R2
O R1 OH ^3 sprzęganie
a) odblokowanie; X = Cl lub Br; L = grupa ulegająca odcpczepieme N-chronioną chłoroketonową pochodną aminokwasu o wzorze
gdzie P oznacza grupę chroniącą aminę, a R2 ma znaczenie podane wyżej, redukuje się do odpowiedniego alkoholu stosując odpowiedni środek redukujący. Odpowiednie grupy chroniące aminę są dobrze znane i obejmują grupę krtboęenpokcylową, tert-butoksykrtborylzwą itp. Korzystną grupę chroniącą aminę stanowi grupa katbobenzoksylowa. Korzystny N-chroniony ohloroketon stanowi N-berzalokcykątborylo-L-fenyloalamirzohlotometaloketon. Korzystnym środkiem redukującym jest borowodorek sodu. Reakcje redukcji przeprowadza się w temperaturze od -10°C do około 25°C, korzystnie w około 0°C, w odpowiednim układzie rozpuszczalników takim jak np. tettahadtoeerαr itp. N-chronione chlzroketony są dostępne w handlu, np. z Bachem, Inc., Tomance, Califomia. Chloroketon wytworzyć można także sposobem podanym w pracy S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), po czym ohtzni się je przy azocie stosując procedury, które są dobrze znane.
184 748
Chlorowcoalkohol można stosować bezpośrednio, jak to opisano poniżej, albo, korzystnie poddaje się go reakcji, korzystnie w temperaturze pokojowej, z odpowiednią zasadą w odpowiednim układzie rozpuszczalników uzyskując N-chroniony aminoepoksyd o wzorze:
w którym P i R2 mają znaczenie podane wyżej. Do odpowiednich układów rozpuszczalników przy wytwarzaniu aminoepoksydu należy etanol, metanol, izopropanol, tehahydrofuran, dioksan itp., w tym ich mieszaniny. Do odpowiednich zasad przy wytwarzaniu epoksydu ze zredukowanego chloroketonu należy wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, tertbutanolan potasu, DBU itp. Korzystną zasadę stanowi wodorotlenek potasu.
Chroniony aminoepoksyd wytworzyć można również w sposób podany we współwłasnych i równocześnie badanych zgłoszeniach patentowych PCT nr PCT/US93/04804 (WO 93/23388) i PCT/US94/12201, które wprowadza się w całości jako źródła literaturowe, gdzie ujawniono sposoby wytwarzania chiralnego epoksydu, chiralnej cyjanohydryny, chiralnej aminy oraz innych chiralnych półproduktów przydatnych przy wytwarzaniu inhibitorów proteazy retrowirusowej, wychodząc z DL-, D-lub L-aminokwasu, który poddaje się reakcji z odpowiednią grupą chroniącą aminę w odpowiednim rozpuszczalniku uzyskując ester aminokwasu z chronioną grupą aminową. W celach ilustracyjnych chroniony L-aminokwas o następującym wzorze zostanie zastosowany do wytwarzania inhibitorów według wynalazku:
gdzie P3 oznacza grupę chroniącą grupę kaboksylową np., metylową, etylową benzylową, tert-butylową 4-metoksyfenylometylową itp.; R2 ma znaczenie podane wyżej; a każdy z P1 P2 i/lub P' jest niezależnie wybrany spośród grup chroniących aminę obejmujących, ale nie wyłącznie, grupę aryloalkiiową, podstawioną aryloalkilową, cykloalkenyloalkilową oraz podstawioną cykloalkenyloalkilową, allilową, podstawioną allilową acylową, alkoksykarbonylową aryloalkoksykabonylową i sililową. Do przykładowych grup aryloalkilowych należy, ale nie wyłącznie, grupa benzylową o-metylobenzylowa, tritylowa i benzhydrylowa, która może być ewentualnie podstawiona atomem chlorowca grupą alkilową C,-C8, alkoksylową hydroksylową nitrową, alkilenową aminową, alkiloaminową, acyloaminową i acylową albo ich sole, np. sole fosfoniowe i amoniowe. Do przykładowych grup arylowych należy grupa fenylowa, naftalenowa, indanylową antracenylowa, durenylową 9-(9-fenylofluorenylowa) i fenantrenylowa, cykloalkenyloalkilowa i podstawiona cykloalkilenyloalkilowa zawierająca grupy cykloalkilowe C6-Cw. Do odpowiednich grup acylowych należy grupa karbobenzoksylowa, tert-butoksykabonylową izobutoksykarbonylowa, benzoilowa, podstawiona benzoilowa, butyrylowa, acetylowa, trifluoroacetylowa, trichloroacetylowa, ftaloil itp. Korzystnie każdy z P1 i P2 jest niezależnie wybrany z grupy aryloalkilowej i podstawionej aryloalkilowej. Jeszcze korzystniej każdy z P1 i P2 oznacza benzyl.
Dodatkowo grupy chroniące P1 i/lub P2 Hub P' mogą tworzyć pierścień heterocykliczny z azotem, do którego są przyłączone, np. 1,2-bis1metyleno)benzen, ftalimidyl, sukcynimidyl, maleimidyl itp., które to grupy heterocykliczne mogą dodatkowo zawierać przyłączone pierścienie akrylowe i cykloalkilowe. Ponadto grupy heterocykliczne mogą być mono-, di- lub tripodstawione, np. jako nitroftalimidyl. Określenie silil odnosi się do atomu krzemu, ewentualnie podstawionego jedną lub więcej grupami alkilowymi, arylowymi i aryloalkilowymi.
184 748
Do odpowiednich sililowych grup chroniących należy, ale nie wyłącznie, trimetylosilil, trietylosilil, ttiipzpropylosilil, tert-butylodimetylosilil, trimetylofenylosilil, 1,2-bis (dimetylosililo)berpem, 1,2-bis(Cimetakzcililo)etan i difenylometylosilil. W wymike sililowania grup aminowych prowadzącego do powstania mono- lub ęis-disililoamiry uzyskać można pochodne aminoalkoholu, aminokwasu, estrów aminokwasów i amidów aminokwasów. W przypadku aminokwasów, estrów aminokwasów i amidów aminokwasów w wyniku redukcji grupy karbolowej uzyskuje się pożądany mono- lub bic-cililzαmimoαlkohol. Sililowanie ammoalkoholu może doprowadzić do pochodnej N,N,O-tti-cililowej. Grupę sililową z sililoeteru można łatwo usunąć przez obróbkę np. wodorotlenkiem metalu lub fluorkiem amonu, w odrębnym etapie reakcji lub in situ przy wytwarzaniu reagentu ąminoąldehyCzwego. Do odpowiednich środków cililująoych należy np. chlorek trimetylosililu, chlorek tert-butylo-dimetylosililu, chlorek eenyloCimetylosililu, chlorek dieemylometylocililu lub ich kombinowane produkty z imiCazolu lub DMF. Sposoby cililowamiα amin i usuwania sililowyoh grup chroniących są dobrze znane specjalistom. Sposoby wytwarzania takich pochodnych aminowych z odpowiednich aminokwasów, amidów aminokwasów lub estrów aminokwasów są również dobrze znane specjalistom w CpieCzimie chemii organicznej, w tym chemii aminokwasów/estrów aminokwasów lub rmimoαlkoholi.
Amino-chroniony ester L-aminokwasu redukuje się następnie do odpowiedniego alkoholu. Tak np. rmmo-chromony ester L-aminokwasu można zredukować wodorkiem Ciizobutyloglinu w -78°C w odpowiednim roppucpopalrike takim jak toluen. Do korzystnych środków redukujących należy wodorek litowo-glinowy, borowodorek litu, borowodorek sodu, boran, wodorek litowo-tri-tert-ęutoksyglimowy, kompleks boran/THE. Najkorzystniejszym środkiem redukującym jest wodorek diizobutyloglinu (DiBAL-H) w toluenie. Uzyskany alkohol przekształca się następnie, np. w wyniku utleniania Swema w odpowiedni aldehyd o wzorze:
w którym P1, P2i R2 mają znaczenie podane wyżej. I tak, roztwór alkoholu w dichlorometanie dodaje się do schłodzonego (-75 do -68°C) roztworu chlorku oksalilu w dichlorometanie i DMSO w dichlorometanie, po czym całość miesza się przez 35 minut.
Do dopuszczalnych środków utleniających należy np. kompleks trójtlenek siarki-piradarα i DMSO, chlorek oksalilu i DMSO, chlorek acetylu lub bezwodnik octowy i DMSO, chlorek trifluoroαoetalu lub bezwodnik trifluorooctowy i DMSO, chlorek metanosulfonylu i DMSO albo S-tlenek tetrahydrotiafenu, bromek toluenosuleomylu i DMSO, bezwodnik trifluorometarsuleonowy (bezwodnik triflanowy) i DMSO, pięciotlenek fosforu i DMSO, chlorek Cimetylofoseorylu i DMSO oraz ohloromtówczan izobutylu i DMSO. Warunki utleriąria opisali Reetz i inni [Angew Chem., 99, 1186, (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, 1141, 1987) stosując chlorek oksalilu i DMSO w -78°C.
W korzystnym sposobie utleniania według wynalazku stosuje się kompleks trójtlenek siαrki-pityCyna, Metyloamina i DMSO w temperaturze pokojowej. Układ taki zapewnia doskonałe wydajności pożądanego ohiralrego ohtoriorego aminoaldehyCu, który można zastosować bez potrzeby oczyszczania; np. potrzebę oczyszczania kilogramów półproduktów metodą chromatograficzną eliminuje się, a operacje w dużej skali stają się mniej niebezpieczne. Prowadzenie reakcji w temperaturze pokojowej eliminuje również potrzebę stosowania temperaturowego reaktora, dzięki czemu proces staje się odpowieCnieeczy do zastosowania w skali przemysłowej.
Reakcję można przeprowadzić w atmosferze obojętnej, np. pod azotem lub argonem albo w atmosferze zwykłego lub suchego powietrza, pod ciśnieniem atmosferycznym lub w zamkniętym reaktorze pod nadciśnieniem. Korzystna jest atmosfera azotu. Jako zasadę
184 748 aminową zastosować można np. tributyloaminę, triizopropyloaminę, N-metylopiperydynę, N-metylmorfolinę, azabicyklononan, diizopropyloetyloaminę, 2,2,6,6-tetrametylopiperydynę, N,N-dimetyloaminopirydynę lub mieszaniny takich zasad. Korzystną zasadę stanowi trietyloamina. Zamiast czystego DMSO jako rozpuszczalnik zastosować można mieszaniny DMSO z nieprotycznymi lub chlorowcowanymi rozpuszczalnikami takimi jak tetrahydrofuran, octan etylu, toluen, ksylen, dichlorometan, dichlorek etylenu itp. Do bipolarnych aprotycznych współrozpuszczalników należy acetonitryl, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, acetamid, tetrametylomocznik i jego cykliczny analog, N-metylopirolidon, sulfolan itp. Zamiast N,Ndibenzylofenyloalaninolu jako prekursora aldehydu zastosować można wymienione powyżej pochodne fenyloalaninol w celu uzyskania odpowiedniego N-monopodstawionego [P1 lub p2 = H] lub N,N-dipodstawionego aldehydu.
Dodatkowo przeprowadzić można redukcje wodorkiem amidowej lub estrowej pochodnej odpowiedniej fenyloalaniny z azotem chronionym grupą benzylową (lub inną odpowiednią grupą chroniącą), podstawionej fenyloalaniny lub cykloalkilowego analogu pochodnej fenyloalaniny w celu uzyskania aldehydów. Przeniesienie wodorku stanowi dodatkowy sposób syntezy aldehydu w warunkach, w których pragnie się uniknąć kondensacji aldehydu, np. w warunkach utleniania Oppenauera.
Aldehydy można także wytworzyć przez redukcję chronionej fenyloalaniny i analogów fenyloalaniny albo ich pochodnych amidowych lub estrowych, np. amalgamatem sodu z HCl w etanolu albo litem, sodem, potasem lub wapniem w amoniaku. Temperatura reakcji może wynosić od około -20°C do około 45°C, a korzystnie od około 5°C do około 25°C. Dwa dodatkowe sposoby wytwarzania aldehydu z chronionym azotem obejmują utlenianie odpowiedniego alkoholu bielidłem w obecności katalitycznej ilości wolnego rodnika 2,2,6,6-tetrametylo-1-pirydyloksylowego. Drugi sposób obejmuje utlenianie alkoholu do aldehydu katalityczną ilością nadrutenianu tetrapropyloamoniowego w obecności N-tlenku N-metylmorfoliny.
Pochodną chronionej fenyloalaniny lub pochodnej fenyloalaniny w postaci chlorku kwasowego można także zredukować wodorem i wobec katalizatora takiego jak Pd na węglanie baru lub siarczanie baru, z dodatkiem lub bez pomocniczego środka będącego moderatorem katalizatora, takiego jak siarka lub tiol (redukcja Rosenmunda).
Aldehyd uzyskany w wyniku utleniania Swerna poddaje się następnie reakcji z reagentem chlorowcometylolitowym, który to reagent wytwarza się in situ w reakcji alkilolitu lub arylolitu z dichlorowcometanem o wzorze XI-CH2X?, którym każdy z χ1 i χ2 niezależnie oznacza I, Br lub Cl. Tak np. roztwór aldehydu i chlorojodometanu w THF chłodzi się do -78°C i dodaje się roztwór n-butylolitu w heksanie. Uzyskany produkt stanowi mieszaninę diastereomerów odpowiedniego amino-chronionych epoksydów o wzorach:
Diastereoizomery można rozdzielić np. metodą chromatograficzną, albo, w innym wariancie, po przereagowaniu w następnych etapach rozdzielić można produkty diastereoizomeryczne. D-aminokwas można zastosować zamiast L-aminokwasu w celu wytworzenia związków o stereochemii (S) przy węglu połączonym z R2.
Dodawanie chlorometylolitu lub bromometylolitu do chiralnego aminoaldehydu jest wysoce diastereoselektywne. Korzystnie chlorometylolit lub bromometylolit wytwarza się in situ w reakcji dichlorowcometanu z n-butylolitem. Do dopuszczalnych metylenujących chlorowcometanów należy chlorojodometan, bromochlorometan, dibromometan, dijodometan, bromofluorometan itp. Ester sulfonianowy produktu addycji, np. bromowodoru do formaldehydu jest również środkiem metylenującym. Tetrahydrofuran jest korzystnym rozpuszczalnikiem, choć inne rozpuszczalniki takie jak toluen, dimetoksyetan, dichlorek etylenu,
184 748 chlorek metylenu zastosować można jako czyste rozpuszczalniki lub w postaci mieszanin. B-pni-rne aprotyczne rozpuszczalniki takie jak acetonitryl, DMF, N-Netoiopi-olidnn, są przydatne jako rozpuszczalniki lub jako cześć mieszanin rozpuszczalników. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, np. pod azotem lub argonem. Zamiast n-butyiolitu można zastosować inne odczynniki metaloorganiczne takie jak metyiniit, tert-butoiniit, sec-butoiniit, fenoinlit, fenylosód itp. Reakcję można przeprowadzić w temperaturach od około -80°C do 0°C, ale korzystnie od około -80°C do -20°C. Najkorzystniejsza temperatura reakcji wfnnsi od -k0°C do -15°C. Reagenty można dodawać jednorazowo, choć dodawanie wielokrotne jest korzystne w pewnych warunkach. Reakcję prowadzi się korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym, choć nadciśnienie może być stosowane w pewnych warunkach, np. w środowisku o wysokiej wilgotności.
Wariantowe sposoby wytwarzania epoksydów obej^u_j^ podstawianie innego naładowanego prekursora metylenow-nia, a następnie obróbkę zasadą z wytworzeniem analoga anionowego. Do takich związków przykładowo należy tosylan lub triflan trimetyin(ulfnk(nninwo, halogenek tetraNetoinaNnninwo, halogenek metoind-fenylnsuifnk(nninwy, przy czym halogenek stanowi chlorek, bromek lub jodek.
Przekształcanie aldehydów w odpowiadające im pochodne epoksydowe można także przeprowadzić wielostopniowo. Tak np. w wyniku dodania anionu tioanizolu otrzymanego np. z reagenta butylo- lub arolnl-tnwegn, do chronionego aNinoaldehodu, utleniania uzyskanego chronionego aminosulfidu alkoholu dobrze znanymi środkami utleniającymi takimi jak np. nadtlenek wodoru, podchloryn tert-butflu, bielidło lub nadjodan sodu uzyskuje się (ulfotlenek. Alkilowanie (ulfntlenku przeprowadza się np. jodkiem lub bromkiem metylu, tosfłanem metylu, NesoianeN metylu, triflanem metylu, bromkiem etylu, brnNkieN izopropylu, chinrkieN benzylu itp., w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej. CSron-ono aNinnsuifid aiknSniu można także alkilować np. powyższymi środkami alkilującoNi uzyskując sole sulfoniowe, które następnie przekształca się w epoksydy w reakcji z aminą trzeciorzędową lub zasadą mineralną.
W najkorzystniejszych warunkach uzyskuje się pożądane epoksydy o dia(terenseiektywności wyrażającej się stosunkiem co najmniej około 85:15 (S:R). Produkt można oczyszczać metodą chromatograficzną w celu uzyskania dia(tereoiznmeryczn-e i enancjoNerfcznie czystego produktu, z tym że wygodniej stosuje się go bezpośrednio, bez oczyszczania do wytwarzania inhibitorów proteazf retrowirusowej. W powyższym procesie zastosować Nożna mieszanino izomerów optycznych lub rozdzielone związki. Gdy pożądany jest konkretny izoNer optyczny, można to osiągnąć dobierając materiał wyjściowo, np. L-fenoloaian-nę, D-fenoioaianinę, L-fenolnaianinni, D-fenyinaian-nni, D-hek(ahydrnfenyioalaninoi itp., albo rozdzielając na etapie pośrednim lub końcowym. Chiralne środki pomocnicze, np. 1 lub 2 równoważniki kwasu kamforosuifnnnwego, kwasu cotronowego, kwasu kamforowego, kwasu 2ametoksyfenolooctnwego itp. można zastosować do wytwarzania (nii, estrów lub amidów związków według wynalazku. Związki te i ich pochodne Nożna krystalizować lub rozdzielać chromatograficznie z wykorzystaniem chi-ainej lub acSiralnej koluNny, jak to jest dobrze znane (pecjaiistoN.
Am^oepoksod poddaje się następnie reakcji w odpowiednim układzie rozpuszczalników z równomolową ilością lub, korzystnie, z nadmiareN pożądanej aminy o wzorze R3-NH2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane wyżej. Reakcję można przeprowadzić w szerokiN zakresie temperatur, np. od około 10°C do około 100°C, ale korzystnie, choć nie jest to niezbędne, przeprowadza się ją w temperaturze, w której rozpuszczalnik zaczyna wrzeć. Do odpowiednich układów rozpuszczalników należą protyczne, nieprotyczne i bipolarne aprotfczne rozpuszczalniki organiczne takie jak np. rozpuszczalniki alkoholowa, np. metanol, etanol, iznpropanni itp., eterowe, np. tetrahfdrofuran, dioksan itp. oraz toluen, N,N-diNetfio)o-maNid, dimetolosulfotlenek, oraz ich Nieszanino. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest izopropanol. Uzyskany produkt stanowiący pochodną 3-(N-chronionego-aNino)3-(Rr)-ł-(NHR3)-propan-2-oiu (poniżej określanego jako aNinoaiknhoi) można przedstawić wzorami:
184 748
gdzie P, P1 P2, r2 i R3 mają znaczenie podane wyżej. Wariantowo chlorowcoalkohol można zastosować zamiast aminoepoksydu.
Aminoalkohol określony powyżej poddaje się następnie reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku z chlorkiem sulfonylu R4sO2C1, bromkiem sulfonylu R4SO2Br lub odpowiednim bezwodnikiem sulfonylowym, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas. Do odpowiednich rozpuszczalników, w których można przeprowadzić reakcję, należy chlorek metylenu, tetrahydrofuran itp. Do odpowiednich środków wiążących kwas należy trietyloamina, pirydyna itp. Uzyskaną pochodną sulfonamidu można przedstawić, w zależności od zastosowanego epoksydu następującymi wzorami:
gdzie P, P1, P2, R2, r3 i r4 mają znaczenie podane wyżej. Półprodukty te są przydatne do wytwarzania związków według wynalazku.
Halogenki sulfonylu o wzorze R4SO2X wytworzyć można w reakcji odpowiednich arylowych, heteroarylowych i benzo-skondensowanych heterocyklicznych odczynników Grignarda lub litowych z chlorkiem sulfurylu lub dwutlenkiem siarki, przeprowadzając następnie utlenianie chlorowcem, korzystnie chlorem. Arylowe, heteroarylowe i benzo-skondensowane heterocykliczne odczynniki Grignarda lub litowe wytworzyć można z ich odpowiednich związków chlorowcowych (np. chlorowych lub bromowych), które są dostępne w handlu lub łatwe do otrzymania z dostępnych w handlu materiałów ogólnie znanymi sposobami. Ponadto tiole można utlenić do chlorków sulfonylu stosując chlor w obecności wody w dokładnie kontrolowanych warunkach. Dodatkowo kwasy sulfonowe, takie jak kwasy arylosulfonowe, można przekształcić w halogenki sulfonylu stosując reagenty takie jak PCl5, SOCL, C1C(O)C(O)Cl itp. a także w bezwodniki stosując odpowiednie środki odwadniające. Z kolei kwasy sulfonowe wytworzyć można powszechnie znanymi sposobami. Pewne kwasy sulfonowe są dostępne w handlu. Zamiast halogenków sulfonylu zastosować można halogenki sulfinylu (R4SOX) lub halogenki sulfenylu (R4SX) w celu wytworzenia związków, w których grupa -SO2- zastąpiona jest odpowiednio grupą -SO- lub -S-. Kwasy arylosulfonowe, kwasy benzo-skondensowane heterocyklosulfonowe lub kwasy heteroarylosulfonowe wytworzyć można przez sulfonowanie pierścienia aromatycznego dobrze znanymi sposobami, takimi jak reakcja z kwasem siarkowym, SO3, kompleksami SO3, takimi jak DMF(So3), pirydyna (SO3), N,N-dimetyloacetamid (SO3) itp. Korzystnie halogenki arylosulfonylu wytwarza się ze związków aromatycznych w reakcji z DMF(SO3) i SOC^ lub C1C(O)C(O)C1. Reakcje można przeprowadzić etapami lub w jednym reaktorze.
Kwasy arylosulfonowe, benzo-skondensowane kwasy heterocyklosulfonowe, kwasy heteroarylosulfonowe, arylomerkaptany, benzo-skondensowane heterocyklomerkaptany, heteroarylomerkaptany, halogenki arylu, benzo-skondensowane heterocykliczne halogenki, halogenki heteroarylowe itp. są dostępne w handlu lub można je łatwo wytworzyć znanymi sposobami z dostępnych w handlu materiałów wyjściowych. Tak np. szereg kwasów sulfonowych (R4SO3H) o wzorach
184 748
HO
w których A, B, Z, R6, R7 i R9 mają znaczenie podane wyżej, zostało wytworzonych z 1,2-benzenoditiolu, 2-merkaptanofenolu, 1,2-benzenodiolu, 2-aminobenzotiazolu, benzotiazolu, 2-aminobenzimidazolu, benzimidazolu itp., związków, które są dostępne w handlu, przez Cartera, patent USA 4 595 407; Ehrenfreunda i innych, patent USA 4 634 465; Yodera i innych, J. Heterocycl. Chem. 4:166-167 (1967); Cole'a i innych, Aust. J. Chem. 33:675-680 (1980); Cabiddu i innych, Synthesis 797-798 (1976); Ncube'a i innych., Tet. Letters 2345-2348 (1978); Ncube'a i innych, Tet. Letters 255-256 (1977); Ansinka i Cerfontaina, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 108:395-403 (1989); oraz Kajiharę i Tsuchiya, EP 638564 A1, które wprowadza się w całości jako źródła literaturowe. Tak np. 1,2-benzenoditiol, 2-merkaptanofenol lub 1,2-benzenodiol można poddać reakcji z R6R7C(L')2, gdzie L' ma znaczenie podane niżej, korzystnie oznacza Br lub I, w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek, albo z R6R7C=O w obecności kwasu takiego jak kwas toluenosulfonowy lub P2O3, uzyskując podstawiony benzoskondensowany związek heterocykliczny o wzorze
który można następnie sulfonylować do powyższego kwasu sulfonowego. Tak np. CF2Br2 lub CD2Br2 można poddać reakcji z 1,2-benzenoditiolem, 2-merkaptanofenolem lub 1,2-benzeno-diolem w obecności zasady uzyskując odpowiednio związki
w których A i B oznaczają O lub S, a D oznacza atom deuteru. Ponadto w przypadku gdy A i/lub B oznacza S, związek siarkowy można utlenić sposobami opisanymi poniżej do pochodnych sulfonowych lub sulfotlenkowych.
Po wytworzeniu pochodnej sulfonamidowej grupę chroniącą aminę P lub grupy chroniące aminę P1 i P2 usuwa się w warunkach, które nie wpływają na pozostałą część cząsteczki. Sposoby takie są dobrze znane i obejmują hydrolizę kwasową, hydrogenolizę itp. Korzystny sposób obejmuje usuwanie grupy chroniącej, np. usuwanie grupy karbobenzoksylowej, na drodze hydrogenolizy z zastosowaniem palladu na węglu w odpowiednim układzie rozpuszczalników, takim jak alkohol, kwas octowy itp. albo ich mieszaniny. Gdy grupę chroniącą stanowi grupa tert-butoksykarbonylowa, można ją usunąć stosując kwas nieorganiczny lub organiczny, np. HCl lub kwas trifluorooctowy, w odpowiednim układzie rozpuszczalników, np. w dioksanie lub chlorku metylenu. Uzyskany produkt stanowi pochodna soli aminy.
Po zobojętnieniu soli aminę sprzęga się następnie z DL-, D- lub L-aminokwasem o wzorze PNHCH(R')COOH, w którym P i R' mają znaczenie podane wyżej, po czym odblokowuje się aminą w sposób opisany powyżej i sprzęga się z
184 748
V ο
gdzie W oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, np. mesylan, brom lub chlor, a L oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, np. halogenek, bezwodnik, ester aktywny itp. Zastosować można np. halogenek bromoacetylu, halogenek chloroacetylu lub odpowiedni bezwodnik. Na koniec poddając reakcji powyższy półprodukt z cykliczną aminą - pirolidyną / .NH uzyskać można związki przeciwwirusowe według wynalazku o wzorze
w którym R\ R2, R3, r4 mają znaczenie podane wyżej.
W innym wariancie po zobojętnieniu soli aminę sprzęga się z DL-, D- lub L-aminokwasem o wzorze PNHCH(R')COOh, w którym P i r2 mają znaczenie podane wyżej, po czym odblokowuje się aminę w sposób opisany powyżej i sprzęga się odblokowaną aminę z cyklicznym aminokwasem, takim jak kwas pirolidyn-1-ylooctowy o wzorze
uzyskując związki przeciwwirusowe według wynalazku. Cykliczne aminokwasy są dostępne w handlu lub można je łatwo otrzymać z chronionego kwasu karboksylowego z grupą ulegającą odszczepieniu W (określoną powyżej), w reakcji z cykliczną aminą w sposób przedstawiony na schemacie III lub, wariantowo, w reakcji cyklicznej aminy z odpowiednim ketonem w obecności anionu cyjankowego, a następnie hydrolizie grupy cyjanowej do odpowiedniego kwasu karboksylowego, jak to przedstawiono na schemacie IV, gdzie p3 ma znaczenie podane wyżej.
Schemat III
OPOP3 ,NH +
N'
184 748 .NH +
Schemat IV
CN’
CN
W innym wykonaniu po zobojętnieniu soli aminę sprzęga się z DL-, D- lub L-aminokwasem o wzorze
w którym R1 ma znaczenie podane wyżej, który wytworzyć można w podobny sposób do metod sprzęgania opisanych powyżej, z DL-, D- lub L-aminokwasu o wzorze NH2CH(R')COOP3, w którym P3 i R 'mają znaczenie podane wyżej.
DL-, D- lub L-aminokwasy o wzorze PNHCH(R!)COOH lub NH2CH(R_')COOP3 gdzie P, P3 i R1 mają znaczenie podane wyżej, są dostępne w handlu (Sigma Chemical Co.) lub łatwo wytwarza się je znanymi sposobami z dostępnych materiałów wyjściowych. Korzystnie P oznacza grupę benzyloksykarbonylową lub tert-butoksykarbonylową a P3 oznacza grupę benzylową lub tert-butylową. Zwykłe procedury sprzęgania wykorzystać można do sprzęgania aminokwasów i amin. Grupę kwasu karboksylowego przekształca się w bezwodnik, mieszany bezwodnik, halogenek kwasowy taki jak chlorek lub bromek albo w ester aktywny, np. w ester N-hydroksysukcynimidu, HOBT itp., wykorzystując dobrze znane procedury i warunki. Do odpowiednich układów rozpuszczalników należy tetrahydrofuran, eter etylowy, eter metylo-tert-butylowy, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid itp., oraz ich mieszaniny.
W innym wykonaniu chroniony aminoalkohol uzyskany w wyniku otwarcia epoksydu może być również chroniony przy nowo wprowadzonej grupie aminowej odpowiednią grupą chroniącą P', która nie zostaje usunięta przy usuwaniu chroniących aminę grup P lub P1 i P2, czyli P' jest usuwana selektywnie. Specjalista może dobrać odpowiednie kombinacje P', P, P1 i P2. Tak np. do odpowiednich kombinacji należy P = Cbz i P' = Boc; P' = Cbz i P = Boc; P1 = Cbz, P2 = benzyl i P' = Boc; P1 = P2 = benzyl i P' = Boc. Uzyskany związek o wzorze
P’ lub i
I 2
P
P’
I 3
OH R
A I 3
OH R
184 748
Można zastosować w pozostałych etapach syntezy uzyskując związek o wzorze
w którym P', R, R2, R3 mają znaczenie podane wyżej. Resztę powyższej syntezy można przeprowadzić zależnie od potrzeb wprowadzając po jednej pożądane reszty lub grupy albo wykorzystując wcześniej przygotowaną cząsteczkę zawierającą więcej niż jedną resztę lub grupę w jednym etapie. Pierwsze podejście obejmuje stopniową syntezę, a drugie syntezę zbieżną. Na tym etapie możliwe są syntetyczne przekształcenia. Następnie usuwa się selektywnie grupę chroniącą P1 i uzyskaną aminę poddaje się reakcji z chlorkiem sulfonylu R4SO2Cl, bromkiem sulfo^lu R4SO,Br lub odpowiednim bezwodnikiem sulfony^, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas, uzyskując związki według wynalazku
w którym R, R2, r3, R4 mają znaczenie podane wyżej. Takie selektywne odblokowanie i przekształcenie w sulfonamid można wykonać na końcu syntezy lub w dowolnym innym odpowiednim etapie pośrednim, zależnie od potrzeb.
Opisane powyżej reakcje chemiczne są ogólnie ujawnione w najszerszym zastosowaniu w syntezie związków według wynalazku. Czasami w opisanej postaci reakcje mogą nie być odpowiednie w odniesieniu do każdego związku objętego ujawnionym zakresem. Związki, których to dotyczy, zostaną łatwo rozpoznane przez specjalistów. We wszystkich takich przypadkach reakcje można przeprowadzić dokonując zwykłych modyfikacji znanym specjalistom, np. odpowiednio chroniąc przeszkadzające grupy, stosując wariantowe konwencjonalne reagenty, rutynowo modyfikując warunki reakcji itp., albo też do wytwarzania odpowiednich związków według wynalazku wykorzystać można inne reakcje ujawnione lub znane z innych rozwiązań. We wszystkich metodach syntezy wszystkie materiały wyjściowe są znane lub możliwe do otrzymania ze znanych materiałów wyjściowych.
Uważa się, że bez dokładniejszych wyjaśnień specjalista w oparciu o powyższy opis będzie mógł wykorzystać wynalazek w najpełniejszym zakresie. W związku z tym należy uważać, poniższe konkretne rozwiązania jedynie ilustrują wynalazek nie ograniczając w żaden sposób reszty ujawnionego zakresu.
Wszystkie odczynniki stosowano w postaci uzyskanej, bez dodatkowego oczyszczania. Wszystkie protonowe i węglowe widma NMr wykonywano z wykorzystaniem spektrometru rezonansu magnetycznego jądrowego Yarian VxR-300 lub VXR-400.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie inhibitorów według wynalazku oraz półproduktów przydatnych w syntezie inhibitorów według wynalazku.
Przykład 1
184 748
Wytwarzanie 2S-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanolu
Sposób 1: 2S-[Bis(fenylometylo)amino]benzenopropanol z redukcji estru fenylometylowego N,N-bis(fenylometylo)-L-fenyloalaniny
Etap 1:
Roztwór L-fenyloalaniny (50,0 g, 0,302 mola), wodorotlenku sodu (24,2 g, 0,605 mola) i węglanu potasu (83,6 g, 0,605 mola) w wodzie (500 ml) ogrzano do 97°C. Następnie powoli dodano bromek benzylu (108,5 ml, 0,605 mola) (czas wkraplania - 25 min). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 97°C przez 30 minut w atmosferze azotu. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano toluenem (2 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem, magnezu, przesączono i zatężono uzyskując olej. Identyczność produktu potwierdzono w sposób następujący. Analityczna TLC (10% octan etylu/heksan, żel krzemionkowy) wykazała główny składnik przy Rf = 0,32, co odpowiada pożądanemu związkowi tribenzylowanemu, estrowi fenylometylowemu N,Nbis(fenylometylo)-L-fenyloalaniny. Związek ten można oczyszczać metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 15%o octan etylu/heksan). Zazwyczaj produkt jest na tyle czysty, że można go zastosować bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Widmo 'H NMR było zgodne z opublikowanymi danymi literaturowymi. 'H NMR (CDCl3) δ, 3,00 i 3,14 (ABX-system, 2H, JAB= 14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz i JBX= 5,9 Hz), 3,54 i 3,92 (AB-System, 4 H, JAB= 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 i 5,23 (AB System, 2H, JAB= 13,3 Hz) i 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M-1).
Etap 2:
Benzylowany ester fenylometylowy fenyloalaniny (0,302 mola) z powyższej reakcji rozpuszczono w toluenie (750 ml) i schłodzono do -55°C. 1,5 N roztwór DibAl w toluenie (443,9 ml, 0,666 mola) dodano z taką szybkością aby utrzymać temperaturę od -55 do -50°C (czas wkraplania - 1 godzina). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w atmosferze azotu i reakcję przerwano w -55°C powoli dodając metanol (37 ml). Zimny roztwór wylano następnie do zimnego (5°C) 1,5 N roztworu HCl (1,8 litra). Wytrącony osad (około 138 g) odsączono i przemyto toluenem. Stały materiał zawieszono w mieszaninie toluenu (400 ml) i wody (100 ml). Mieszaninę schłodzono do 5°C i zadano 2,5 N NaOH (186 ml), po czym mieszano w temperaturze pokojowej aż do rozpuszczenia osadu. Warstwę toluenu oddzielono od fazy wodnej 1 przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do objętości 75 ml (89 g). Dodano octan etylu (25 ml) i heksan (25 ml) do pozostałości, na skutek czego pożądany alkohol zaczął krystalizować. Po 30 minutach dodano jeszcze 50 ml heksanu w celu przyspieszenia dalszej krystalizacji. Osad odsączono i przemyto 50 ml heksanu uzyskując 34,9 g pierwszego rzutu produktu. Drugi rzut produktu (5,6 g) wydzielono przez ponowne przesączenie ługu macierzystego. Dwa zbiory połączono i rekrystalizowano z octanu etylu (20 ml) i heksanu (30 ml) uzyskując 40 g pS-2-[bis(fenylometylo)amino] benzenopropanolu, 40% wydajności z L-fenyloalaniny. Dodatkowe 7 g (7%) produktu można otrzymać w wyniku rekrystalizacji zatężonego ługu macierzystego. TLC produktu Rf = 0,23 (10% octan etylu/heksan, żel krzemionkowy); ’H NMR (CDC13) δ 2,44 (m, 1H,), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 i 3,92 (AB System, 4H, JAB= 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) i 7,23 (m, 15H); [a]D5 +42,4° (c 1,45, Ch2Ci2); DSC 77,67% C; Analiza: wyliczono dla C23H25ON: C, 83,34; H, 7,60; N, 4,23. Znaleziono: C, 83,43; H, 7,59; N, 4,22. HPLC na chiralnej fazie stacjonarnej: kolumna Cyclobond I SP (250 x 4,6 mm I.D.), faza ruchoma: metanol/bufor, octan trietyloamoniowy pH 4,2 (58:42, objęt.), szybkość przepływu 0,5 ml/minutę, detekcja za pomocą detektora przy 230 nm i w temperaturze 0°C. Czas retencji: 11,25 min., czas retencji pożądanego enancjomeru: 12,5 min.
Sposób 2: Wytwarzanie pS-2-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanolu poprzez N,N-dibenzylowanie L-fenyloalaninolu
L-fenyloalaninol (176,6 g, 1,168 mola) dodano do mieszanego roztworu węglanu potasu (484,6 g, 3,506 mola) w 710 ml wody. Mieszaninę ogrzano do 65°C w atmosferze azotu. Roztwór bromku benzylu (400 g, 2,339 mola) etanolu suszonym sitami 3A (305 ml) dodano z taka szybkość^ aby utrzymać temperaturę 60-68°C. Dwufazowy roztwór mieszano w 65°C przez 55 minut, po czym pozostawiono do ostygnięcia do 10°C z intensywnym mieszaniem.
184 748
Oleisty produkt zestalił się w postaci małych grudek. Produkt rozcieńczono 2,0 litra wody wodociągowej i mieszano przez 5 minut w celu rozpuszczenia nieorganicznych produktów ubocznych. Produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą, aż do uzyskania pH 7. Uzyskany surowy produkt suszono na powietrzu przez noc uzyskując półsuchą substancję stałą (407 g), którą rekrystalizowano z 1,1 litra mieszaniny octan etylu/heptan (1:10 objętościowo). Produkt odsączono (w -8°C), przemyto 1,6 litr zimnej (-10°C) mieszaniny octan etylu/heptan (1:10 objętościowo) i suszono na powietrzu uzyskując 339 g (88% wydajności) pS-2-[Bis(fenylometylo)amino]benzenopropanolu, temperatura topnienia = 71,573,0°C. W razie potrzeby więcej produktu można otrzymać z ługu macierzystego. Inne charakterystyki analityczne były identyczne jak w przypadku otrzymanego w sposobie 1.
Przykład 2
Wytwarzanie 2S-[bis1fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehydu
Sposób 1:
2S-[Bis(fenylometylo)amino]benzenopropanol (200 g, 0,604 mola) rozpuszczono w trietyloaminie (300 ml, 2,15 mola). Mieszaninę schłodzono do 12°C i roztwór kompleksu trójtlenek siarki/pirydyna (380 g, 2,39 mola) w DMSO (1,6 litra) dodano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę 8-17°C (czas wkraplania - 1,0 godzina). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu przez 1,5 godziny, gdy stwierdzono zajście reakcji do końca na podstawie analizy TLC (33% octan etylu/heksan, żel krzemionkowy). Mieszaninę reakcyjną schłodzono w wodzie z lodem i reakcję przerwano 1,6 litra zimnej wody (1015°C) w ciągu 45 minut. Uzyskany roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2,0 litra), przemyto 5% kwasem cytrynowym (2,0 litra) i solanką (2,2 litra), wysuszono nad MgSO4 (280 g) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej w 35-40°C, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 198,8 g 2S-[bis-(fenylometylo)amino)benzenopropanoaldehyd w postaci blado żółtego oleju (99,9%). Uzyskany surowy produkt był wystarczająco czysty, aby zastosować go bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania. Dane analityczne związku były zgodne z publikowanymi danymi literaturowymi. [a]D25 = -92,9° (c 1,87, CH2Cl2); ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ, 2,94 i 3,15 (ABX-System, 2H, J^= 13,9 Hz, Jax= 7,3 Hz i JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 i 3,82 (AB-System, 4H, 13,7 Hz), 7,25 (m, 15 H) i 9,72 (s, 1H); HRMs Wyliczono dla (M+1) C^H^NO 330,450, znaleziono: 330,1836. Analiza: wyliczono dla C23H23ON: C, 83,86; H, 7,04; N, 4,25. Znaleziono: C, 83,64; H, 7,42; N, 4,19. HPLC na chiralnej fazie stacjonarnej: (S,S) kolumna Pirkle-Whelk-O 1 (250 x 4,6 mm
I.D.), faza ruchoma: heksan/izopropanol (99,5:0,5, objęt.), szybkość przepływu: 1,5 ml/minutę, detekcja z wykorzystaniem, detektora UV przy 210 nm. Czas retencji pożądanego izomeru S: 8,75 min., czas retencji enancjomeru (R) 10, 62 min.
Sposób 2:
Roztwór chlorku oksalilu (8,4 ml, 0,096 mola) w dichlorometanie (240 ml) schłodzono do -74°C. Następnie powoli dodano roztwór DMSO (12,0 ml, 0,155 mola) w dichlorometanie (50 ml) z taką szybkością aby utrzymać temperaturę -74°C (czas wkraplania ~ 1,25 godzin). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut, po czym dodano roztwór pS-2-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanolu (0,074 mola) w 1)0 ml dichlorometanu (czas wkraplania -20 min., temp. -75°C do -68°C). Roztwór mieszano w -78°C przez 35 minut w atmosferze azotu. Następnie dodano trietyloaminę (41,2 ml, 0,295 mola) w ciągu 10 minut (temp. -78° do -68°C), w wyniku czego wytrąciła się sól anionowa. Zimną mieszaninę mieszano przez 30 minut,
184 748 po czym dodano wodę (225 ml). Warstwę dichlorometanu oddzielono od fazy wodnej i przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i heksanem, po czym przesączono w celu dokładnego usunięcia soli anionowej. Przesącz zatężono uzyskując pS-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehyd. Aldehyd zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
Sposób 3:
Do mieszaniny 1,0 g (3,0 mmola) pS-2-[bis(fenylometylo)-aminoJbenzenopropanolu, 0,531 g (4,53 mmola) N-metylomorfoliny, 2,27 g sit molekularnych (4 A) i 9,1 ml acetonitrylu dodano 53 mg (0,15 mmola) nadrutenianu tetrapropylamoniowego (TPAP). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 15 ml octanu etylu, przesączono przez wkład żelu krzemionkowego. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt zawierający około 50% pS-2-[bis (fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehyd w postaci blado żółtego oleju.
Sposób 4:
Do roztworu 1,0 g (3,02 mmola) pS-2-[bis(fenylometylo)-amino]benzenopropanolu w 9,0 ml toluenu dodano 4,69 mg (0,03 mmola) 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksylu, wolnego rodnika (TEMPO), 0,32 g (3,11 mmola) bromku sodu, 9,0 ml octanu etylu i 1,5 ml wody. Mieszaninę schłodzono do 0°C i wodny roztwór 2,87 ml 5% bielidła domowego zawierającego 0,735 g (8,75 mmola) wodorowęglanu sodu i 8,53 ml wody dodano powoli w ciągu 25 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 60 minut. Dodano dwie kolejne porcje bielidła (po 1,44 ml) i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Dwufazową mieszaninę pozostawiono do rozdzielenia się. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 20 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 4,0 ml roztworu zawierającego 25 mg jodku potasu i wodą (4,0 ml), 20 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i roztworem soli. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,34 g surowego oleju zawierającego niewielką ilość pożądanego produktu aldehydowego, PS-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehydu.
Sposób 5:
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 1 tego przykładu, ale stosując 3,0 równoważniki kompleksu trójtlenek siarki-pirydyna PS-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehyd wydzielono z porównywalną wydajnością.
Przykład 3
Wytwarzanie N,N-dibenzvlo-3(S)-amino^1,2-(S)-epoksy-4-fenylobutanu
Sposób 1:
Roztwór αS-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehydu (191,7 g, 0,58 mola) i chlorojodometanu (56,4 ml, 0,77 mola) w tetrahydrofuranie (1,8 litra) schłodzono do temperatury od -30 do -35°C (reakcję można także prowadzić w niższej temperaturze, np. w -70°C, z tym że wyższe temperatury są łatwiejsze do osiągnięcia w procesach w dużej skali) w reaktorze ze stali nierdzewnej w atmosferze azotu. Następnie dodano roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M, 365 ml, 0,58 mola) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do 35°C przez 10 minut. Kolejne porcje reagentów dodano w następujący sposób: (1) dodano
184 748 kolejną porcję chlorojodometanu (17 ml), a następnie n-butylolit (110 ml) w < -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to raz. (2) Dodano kolejną porcję chlorojodometanu (8,5 ml, 0,11 mola), a następnie n-butylolit (55 ml, 0,088 mola) w < -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to 5 razy. (3) Dodano kolejną porcję chlorojodometanu (8,5 ml, 0,11 mola), a następnie n-butylolit (37 ml, 0,059 mola) w <-25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to raz. Chłodzenie zewnętrzne przerwano i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 4-16 godzin, gdy TLC (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan) wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 10°C i reakcję przerwano dodając 1452 g 16% roztworu chlorku amonu (otrzymanego przez rozpuszczenie 232 g chlorku amonu w 1220 ml wody), utrzymując temperaturę poniżej 23°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i warstwy organiczną i wodną rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x 500 ml). Warstwę octanu etylu połączono z warstwą tetrahydrofuranu. Połączony roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu (220 g), przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej w 65°C. Pozostałość w postaci brunatnego oleju wysuszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem (0,8 bar) przez 1 godzinę uzyskując 222,8 g surowego materiału. (Waga surowego materiału wynosiła > 100%. Z uwagi na stosunkową niestabilność produktu na żelu krzemionkowym, surowy produkt zazwyczaj stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania). Stosunek diastereoizomeryczny surowej mieszaniny wyznaczono metodą protonowego NMR: (2S)/(2R): 86:14. Uboczny i główny diastereoizomer epoksydowy scharakteryzowano w mieszaninie na podstawie analizy TLC (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/heksan), Rf = odpowiednio 0,29 i 0,32. Analityczną próbkę każdego z diastereoizomerów otrzymano przez oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym (3% octan etylu/heksan) i scharakteryzowano w sposób następujący:
N,N,a-S-tris(fenylometylo)-2S-oksiranometanoamina 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6, 2,49 i 2,51 (AB-System, 1H, JAB = 2,82), 2,76 i 2,77 (AB-System, 1H, JAb = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 & 3,03 (AB-System, 1H, JAb = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 & 3,84 (AB-System, 4H, JAb = 14,00), 7,21 (m, 15H); C NMR (400 MHz, CDCl3) a 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS Wyliczono dla C24H26NO (M+1) 344,477, znaleziono 344,2003.
N,N,a-S-tris(fenylometylo)-2R-oksiranometanoamina
Ή NMR (300 MHz, CDO3) 7 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB system, 4h), 7,25 (m, 15H). HPLC na chiralnej fazie stacjonarnej: kolumna Pirkle-Whelk-O 1 (250 x 4,6 mm I.D.), faza ruchoma: heksan/izopropanol (99,5:0,5, objęt.), szybkość przepływu: 1,5 ml/minutę, detekcja detektorem UV przy 210 nm. Czas retencji (8): 9,38 minuty, czas retencji enancjomeru (4): 13,75 minuty.
Sposób 2:
Roztwór surowego aldehydu 0,074 mol i chlorojodometanu (7,0 ml, 0,096 mola) w tetrahydrofuranie (285 ml) schłodzono do -78°C, w atmosferze azotu. 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie (25 ml, 0,040 mola) dodano następnie z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę -75°C (czas wkraplania - 15 minut). Po pierwszym wkraplaniu dodano więcej chlorojodometanu (1,6 ml, 0,022 mola), a następnie n-butylolit (23 ml, 0,037 mola), utrzymując temperaturę -75°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min. Każdy z reagentów, chlorojodometan (0,70 ml, 0,010 mola) i n-butylolit (5 ml, 0,008 mola) dodano jeszcze 4 razy w ciągu 45 minut w -75°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i roztwór ogrzano do 22°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę wylano do 300 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwę tetrahydrofuranu oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (1 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solariką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując brunatny olej (27,4 g). Produkt można zastosować w następnym etapie bez oczyszczania. Pożądany diastereomer można oczyszczać przez rekrystalizację w następnym etapie. Produkt można także oczyszczać metodą chromatograficzną.
184 748
Sposób 3:
Roztwór αS-[bi(()enflometflo)aNinojbenzenopropanoaOdehfdu (178,8k g, 0,5k Nola) i bromocSinrnNetanu (46 ml, 0,71 mola) w tetrahodrofuranie (1,8 litr) schłodzono do temperaturo od -30 do -35°C reakcję można także prowadzić w niższej temperaturze, np. w -70°C, z tym że wyższe temperaturo są łatwiejsze do osiągnięcia w procesach w dużej skali) w reaktorze ze stali nierdzewnej w atmosferze azotu. Roztwór n-butflolitu w heksanie (1,6 M, 3k0 nO, 0,5k mola) dodano następnie z taką szybkościią aby utrzoNać temperaturę poniżej -25°C. Po zakończeniu wkrapiania Nieszaninę reakcyjną Nieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Kolejne porcje reagentów dodano w następujący sposób: (1) dodano kolejną porcję broNochioroNetanu (1k nO), a następnie n-butyioiit (102 Ni) w < -25°C. Po zakończeniu wkrapian-a mieszaninę reakcyjną Nieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to jeden raz. (2) Dodano kolejną porcję b-oNncSlnrnNetanu (7 ml, 0,11 mola), a następnie n-butylolit (51 nO, 0,082 moia) w temperaturze < -25°C. Po zakończeniu wkraplan-a mieszaninę reakcyjną Nieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut Powtórzono to 5 razy. (3) DOdano kolejną porcję bromochiorometanu (7 ml, 0,11 mola), a następnie n-butololit (51 nO, 0,082 moia) w temperaturze <-25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do 35°C przez 10 minut. Powtórzono to raz. Chłodzenie zewnętrzne przerwano i mieszaninę ogrzano do temperaturo pokojowej w ciągu k-16 godzin, gdy TLC (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan) wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną, schłodzono do 10°C i reakcję przerwano 1452 g 16%o roztworu chlorku amonu (nt-zfNanego przez rozpuszczenie 232 g chlorku amonu w 1220 nO wody), utrzymując temperaturę poniżej 23°C. Mieszaninę reakcyjną Nieszano przez 10 minut i warstwy organiczną i wodną rozdzieiono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x 500 nO). Warstwę octanu etylu połączono z warstwą tetrahy-rofuranu. Połączony roztwór wysuszono nad (-arczaneN magnezu (220 g), przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej w 65°C. Pozostałość w postaci brunatnego oleju wysuszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnienieN (0,8 bar) przez 1 godzinę uzyskując 222,8 g surowego materiału.
Sposób 4:
Postępowano zgodnie z proceduraNi opisanymi w sposobie 3 tego przykładu, ale reakcję prowadzono w -20°C. Uzyskano N,N,α-S-tris(fenfloNetfin)-2S-nksirannmetannaNinę w postaci Nieszanino diastereoizomerów o mniejszej czystości niż w sposobie 3.
Sposób 5:
Postępowano zgodnie z proceduraNi opisanoNi w sposobie 3 tego przykładu, ale reakcję prowadzono w -70 -o -78°C. Uzyskano N,N,αS-tri((fenflnNetfln)2S-ok(iranometanoaNinę w postaci Nieszanino -iaste-eoizoNerów, którą zastosowano bezpośrednio w następnych bez oczyszczania.
Sposób 6:
Postępowano zgodnie z proce-uraNi np-(anfmi w sposobie 3 tego przykładu, aie zastosowano ciągłe dodawanie broNOcSin-ONetanu i n-butyiolitu w temperaturze o- -30 -o -35°C. Po obróbce i oczyszczaniu zgodnie z proce-uraNi opisanymi w sposobie 3 tego przykładu pożądaną N,N,αS-tris(fenylometfio)-2S-oksirannNetannaminę wydzielono z porównywalną wydajnością i czystością.
Sposób 7:
Postępowano zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 2 tego przykładu, z tym że dibromoNetan zastosowano zamiast cSiorojodoNetanu. Po obróbce i oczyszczaniu zgodnie z proce-uraNi opisanymi w sposobie 2 tego przykładu wy-zielono pożądaną N,N, αS-tris(fenfloNetfio)-2S-nksiranometanoaN-nę.
Przykład 4
184 748
Wytwarzanie N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]N-izobutyloaminy
Do roztworu surowego N,N-dibenzylo-3(S)-amino-1,2(S)-epoksy-4-fenylobutanu (388,5 g, 2,13 mola) w izopropanolu (2,7 litra) (lub w octanie etylu) dodano izobutyloaminę (1,7 kg, 23,1 mola) w ciągu 2 minut. Temperatura wzrosła z 25°C do 30°C. Roztwór ogrzano do 82°C i mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Ciepły roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 65°C. Pozostałość w postaci brunatnego oleju przeniesiono do
3-litrowej kolby i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (0,8 mm Hg) przez 16 godzin uzyskując 450 g 3S-[N,N-bis(fenylometylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu w postaci surowego oleju.
Analityczną próbkę pożądanego głównego diastereoizomerycznego produktu otrzymano przez oczyszczanie małej próbki surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksan). Analiza TLC: żel krzemionkowy, 40% octan etylu/heksan; Rf = 0,28; Analiza HPLC: kolumna ultrasphere ODS, 25% trietyloamina/fosforan bufor pH 3; acetonitryl, szybkość przepływu 1 ml/minutę, detektor; czas retencji 7,49 min.; HRMS: Wyliczono dla (M + 1) 417,616, znaleziono 417,2887. Otrzymano także analityczną próbkę ubocznego produktu diastereomerycznego, 3S-[N,N-bis(fenylometylo) amino]-1-(2-metylopropyło)amino-4-fenylobutan-2S-olu przez oczyszczanie małej próbki surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksan).
Przykład 5
Ph'
Do roztworu kwasu szczawiowego (8,08 g, 89,72 mmola) w metanolu (76 ml) dodano roztwór surowego 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-olu (39,68 g, który zawiera około 25,44 g (61,06 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 4,49 g (10,78 mmola) izomeru 3 (S),2 (S)) w octanie etylu (90 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Osad odsączono, przemyto octanem etylu (2 x 20 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 1 godzinę uzyskując 21,86 g (70,7% odzysk izomeru) soli o czystości diastereoizomerycznej 97% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Analiza HPLC: kolumna Vydec-peptydowo/proteinowa C18, detektor UV 254 nm, szybkość przepływu 2 ml/min., gradient {A = 0,05% kwas trifluorooctowy w wodzie, B = 0,05% kwas trifluorooctowy w acetonitrylu, 0 minuta 75% A/25% B, 30 minuta 10% A/90% B, 35 minuta 10% A/90% B, 37 minuta 75% A/25% B}; Czas retencji 10,68 minuty (3(S),2(R) izomer) i 9,73 minut (3(S),2(S) izomer). Temperatura topnienia = 174,99°C; Mikroanaliza: wyliczono: C 71,05%, H 7,50%, N 5,53%; Znaleziono: C 71,71%, H 7,75%, N 5,39%.
W innym wariancie dihydrat kwasu szczawiowego (119 g, 0,94 mola) dodano do 5000 ml kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne i wkraplacz. Metanol (1000 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór surowego 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)-ammo]-2-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)olu w octanie etylu (1800 ml, 0,212 g izomerów aminoalkoholu/ml, 0,9160 mola) dodano w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin i stały produkt wydzielono przez odwirowanie w 6 porcjach przy 400G. Każdą porcję przemyto 125 ml octanu etylu. Sól zebrano następnie i wysuszono przez noc pod ciśnieniem 1 tor uzyskując 336,3 g produktu (71% w stosunku do całości aminoalkoholu). HPLC/MS (elektrorozpylania) odpowiadały wynikom dla pożądanego produktu (m/z 417 [M+H]”).
184 748
W innym wykonaniu surowy 3(S)-[N,N-bis(eenylometylo)amino]-1-(2-metyloptopalo) ąmino-4-fenalobutąr-2(R)-ol (5 g) rozpuszczono w eterze metylo-tert-butylowym (MTBE) (10 ml) i dodano kwas szczawiowy (1 g) w metanolu (4 ml). Mieczαrinę reakcyjną mieszano przez około 2 godziny. Uzyskany osad odsączono, przemyto zimnym MTBE i wysuszono uzyskując 2,1 g białej substancji stałej o czystości diacterezipometycprej około 98,9% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC).
Przykład 6
Wytwarzanie soli N-[3(S)-[N,N-bic(eenalometylo)amino]-2(R)-haCrokca-4-fenalobutylo]-N-ijzęutylzamma z kwasem octowym
Do roztworu surowego 3(S)-[N,N-bis(feralometalo)amino]-1-(2-metyloptopalo)amino4-eenalzęutαn-2(R)-olu w eterze metylo-tert-butylowym (MTBE) (45 ml, 1,1 g izomerów rmmoalkoholu/ml) wkroplono kwas octowy (6,9 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ^śnieniem uzyskując jako produkt brunatny olej o czystości diactereoizometyoznej około 85% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Brunatny olej krystalizowano w sposób następujący: 0,2 g oleju rozpuszczono w pierwszym rozpuszczalniku na ciepło, uzyskując klarowny roztwór, dodano drugi rozpuszczalnik aż do uzyskania mętnego roztworu, mieszaninę ogrzano do wyklarowania, zaszczepiono produktem o czystości diactereoipomeracpmej około 99%, schłodzono do temperatury pokojowej i trzymano w lodówce przez noc. Kryształy odsączono, przemyto drugim rozpuszczalnikiem i wysuszono. Czystość Ciasteteoizomeryczną kryształów wyliczano z powierzchni pików HPLC. Wyniki podano w tabeli 1.
Tabela 1
Pierwszy rozpuszczalnik Drugi rozpuszczalnik Stosunek rozpuszczalników Odzyskana ilość (g) Czystość diastereoizomeryczna (%)
MTBE Heptan 1:10 0,13 98,3
MTBE Heksan 1.10 0,03 99,6
Metanol Woda 1.1,5 0,05 99,5
Toluen Heptan 1:10 0,14 98,7
Toluen Heksan 1:10 0, 10 99,7
W innym wykonaniu surowy 3(S)-[N,N-bis(fenalometalo)-αmino]-1-(2-metylopropalo) ammo-4-fenylobutαr-2(R)-ol (50,0 g, który zawiera około 30,06 g (76,95 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 5,66 g (13,58 mmola) izomeru 3(S),2(S)} rozpuszczono w eterze metylotert-butylowym (45,0 ml). Do roztworu tego dodano kwas octowy (6,90 ml, 120,6 mmola) w ciągu około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleis^^ą pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z eteru metylo-tert-butylowego (32 ml) i heptanu (320 ml). Osad odsączono, przemyto zimnym heptanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 1 godzinę otrzymując 21,34 g (58,2% odzysk izomeru) monoootαnu o czystości diactereoipometyczmej 96% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Temperatura topnienia = 105-106°C; Miktornąliza: wyliczono: C 75,53%, H 8,39%, N 5,87%; Znaleziono: C 75,05%, H 8,75%, N 5,71%.
Przykład 7
Wytwarzanie soli N-[3(S)-[N,N-ęic(fenalometylo)amiro]-2(R)-hyCrokca-4-eenalobutylo]-N-izzbutyloamina z kwasem winowym
Surowy 3(S)-[^ΐ,N-ęis(feraΊometaΊz)αmino]-1 -(2-metylopropylo) amiro-4-eerylobutrn2(R)-ol (10,48 g, który zawiera około 6,72 g (16,13 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 1,19 g (2,85 mmola) izomeru 3(S),2(S) rozpuszczono w tetrahaCtoeerarle (10,0 ml). Do roztworu tego dodano roztwór kwasu L-winowego (2,85 g, 19 mmola) w metanolu (5,0 ml) w ciągu około 5 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano eter metylo-tert-butylowy (20,0 ml) do oleistej pozostałości i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę. Osad odsączono otrzymując 7,50 g surowej soli. Surową sól oczyszczano przez
184 748 rekrystalizację z octanu etylu i heptanu w temperaturze pokojowej uzyskując 4,13 g (45,2% odzysk izomeru) soli kwasu L-winowego o czystości diastereoizomerycznej 95% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Mikroanaliza: wyliczono: C 67,76%, H 7,41%, N 4,94%; znaleziono: C 70,06%, H 7,47%, N 5,07%.
Przykład 8
Wytwarzanie dichlorowodorku N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminy
Surowy 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1 -(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan2(R)-ol (10,0 g, który zawiera około 6,41 g (15,39 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 1,13 g (2,72 mmola) izomeru 3 (S),2(S) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20,0 ml). Do roztworu tego dodano kwas solny (20 ml, 6,0 N) w ciągu około 5 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu w 0°C uzyskując 3,20 g (42,7% odzysk izomeru)dichlorowodorku o czystości diastereoizomerycznej 98% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Mikroanaliza: wyliczono: C 68,64%, H 7,76%, N 5,72%; Znaleziono: C 68,79%, H 8,07%, N 5,55%.
Przykład 9
Wytwarzanie toluenosulfonianu N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminy
Surowy 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)ammo-4-fenylobutan2(R)-ol (5,0 g, który zawiera około 3,18 g (7,63 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 0,56 g (1,35 mmola) izomeru 3(S), 2(S) rozpuszczono w eterze metylo-tert-butylowym (10,0 ml). Do roztworu tego dodano roztwór kwasu toluenosulfonowego (2,28 g, 12 mmola) w eterze metylo-tert-butylowym (2,0 ml) i metanolu (2,0 ml) w ciągu około 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z eteru metylo-tert-butylowego i heptanu w 0°C, przesączono, przemyto zimnym heptanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,85 g (40,0% odzysk izomeru) monotoluenosulfonianu o czystości diastereoizomerycznej 97% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC).
Przykład 10
Wytwarzanie metanosulfonianu N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminy
Surowy 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan2(R)-ol (10,68 g, który zawiera około 6,85 g (16,44 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 1,21 g (2,90 mmola) izomeru 3(S), 2(S) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10,0 ml). Do roztworu tego dodano kwas metansulfonowy (1,25 ml, 19,26 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rekrystalizowano z metanolu i wody w 0°C, przesączono, przemyto zimnym metanolem/wodą (1:4) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,40 g (28,5% odzysk izomeru) monometansulfonianu o czystości diastereoizomerycznej 98% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC).
Przykład 11
Wytwarzanie N-benzylo-L-fenyloalaninolu
Sposób 1:
L-Fenyloalaninol (89,51 g, 0,592 mola) rozpuszczono w 375 ml metanolu w atmosferze obojętnej, dodano 35,52 g (0,592 mola) lodowatego kwasu octowego i 50 ml metanolu, a następnie roztwór 62,83 g (0,592 mola) benzaldehydu w 100 ml metanolu. Mieszaninę schłodzono do około 15°C i roztwór 134,6 g (2,14 mola) cyjanoborowodorku sodu w 700 ml metanolu dodano w ciągu około 40 minut utrzymując temperaturę od 15°C do 25°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z 1 litrem 2M roztworu wodorotlenku amonu i 2 litrami eteru. Warstwę eterowa przemyto 1 litrem 1M roztworu wodorotlenku amonu, dwukrotnie 500 ml wody, 500 ml solanki i wysuszono nad siarczanem magnezu przez 1 godzinę. Warstwę eterową przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy stały produkt
184 748 rekrystalizowano z 110 ml octanu etylu i 1,3 litra heksanu uzyskując 115 g (81% wydajności) N-benzylo-L-fenyloalaninolu w postaci białej substancji stałej.
Sposób 2:
L-Fenyloalaninol (5 g, 33 mmola) i 3,59 g (33,83 mmola) benzaldehydu rozpuszczono w 55 ml etanolu 3A w atmosferze obojętnej w wytrząsarce Parra i mieszaninę ogrzano do 60°C na 2,7 godziny. Mieszaninę schłodzono do około 25°C, dodano 0,99 g 5% platyny na węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 413,6854 kpa w 40°C przez 10 godzin. Katalizator odsączono, produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy stały produkt rekrystalizowano z 150 ml heptanu uzyskując 3,83 g (48 % wydajności) N-benzyloL-fenyloalaninolu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 12
Wytwarzanie N- (tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninolu
N-benzylo-L-fenyloalaninol (2,9 g, 12 mmola) rozpuszczono w 3 ml trietyloaminy i dodano 27 ml metanolu oraz 5,25 g (24,1 mmola) diwęglanu di-tert-butylu. Mieszaninę ogrzano do 60°C na 35 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i przemyto dwukrotnie 10 ml zimnego (0-5°C), rozcieńczonego kwasu solnego (pH 2,5 do 3), 15 ml wody, 10 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt w postaci oleju oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan, 12:3 jako rozpuszczalnik eluujący) uzyskując 3,98 g (97% wydajności) bezbarwnego oleju.
Przykład 13
Wytwarzanie N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninalu
Sposób 1:
Do roztworu 0,32 g (0,94 mmola) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninolu w 2,8 ml toluenu dodano 2,4 mg (0,015 mmola) 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksylu, wolnego rodnika (TEMPO), 0, 1 g (0,97 mmola) bromku sodu, 2,8 ml octanu etylu i 0,34 ml wody. Mieszaninę schłodzono do 0°C i wodny roztwór 4,2 ml 5% domowego bielidła zawierający 0,23 g (3,0 ml, 2,738 mmola) wodorowęglanu sodu dodano powoli w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut. Dodano jeszcze 3 porcje (po 0,4 ml) bielidła, mieszając przez 10 minut po dodaniu każdej porcji, aby zapewnić całkowite przereagowanie w atmosferze azotu wyjściowego. Dwufazową mieszaninę pozostawiono do rozdzielenia się Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 8 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1,25 ml roztworu zawierającego 0,075 g jodku potasu, wodorosiarczan sodu (0,125 g) i wodę (1,1 ml), 1,25 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu, 1,25 ml buforu fosforanowego o pH 7 i 1,5 ml roztworu soli. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,32 g (100% wydajności) N-^ert-butoksykarbonylo^N-benzylo-L-fenyloalaninalu.
Sposób 2:
Do roztworu 2,38 g (6,98 mmola) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninolu w 3,8 ml (27,2 mmola) trietyloaminy w 10°C dodano roztwór 4,33 g (27,2 mmola) kompleksu trójtlenek siarki-pirydyna w 17 ml dimetylosulfotlenku. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Dodano wodę (16 ml) i mieszaninę wyekstrahowano 20 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 20 ml 5% kwasu cytrynowego, 20 ml wody, 20 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,37 g (100% wydajności) N-(tertbutoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninalu.
184 748
Przykład 14
Wytwarzanie 3(S)-[N-(tert-butoksykabonylo)-N-benzylo-Mnino]-1,2-(S)-epoksy-4-fenylobutanu
Sposób 1:
Roztwór 2,5 g (7,37 mmola) N- (tert-butoksykarbonylo) -N-benzylo-L-fenyloalaninalu i 0,72 ml chlorojodometanu w 35 ml THF schłodzono do -78°C. Powoli dodano 4,64 ml roztworu n-butylolitu (1,6 M w heksanie, 7,42 mmola) utrzymując temperaturę poniżej 70°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze od -70 do -75°C. Kolejno dodano dwie dodatkowe porcje 0,22 ml chlorojodometanu i 1,4 ml n-butylolitu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze od -70 do -75°C po dodaniu każdej porcji. Kolejno dodano 4 dodatkowe porcje 0,11 ml chlorojodometanu i 0,7 ml nbutylolitu i mieszaninę reakcyjna mieszano przez 10 minut w temperaturze od -70 do -75°C po dodaniu każdej porcji. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej na 3,5 godziny. Reakcję przerwano w temperaturze poniżej 5°C 24 ml wody z lodem. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 30 ml octanu etylu. Połączone, warstwy organiczne przemyto 3 razy 10 ml wody, następnie 10 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,8 g żółtego surowego oleju. Ten surowy olej (>100% wydajności) stanowi mieszaninę diastereoizomerycznych epoksydów N,aS-bis(fenylometylo)-N-(tert-butoksykabonylo)-2S-oksiranometanoaminy i N,aS-bis (fe-nylome-tylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2R-oksiranometanoaminy. Surową mieszaninę stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
Sposób 2:
Do zawiesiny 2,92 g (13,28 mmola) jodku trimetylosulfoksoniowego w 45 ml acetonitrylu dodano 1,49 g (13,28 mmola) tert-butanolanu potasu. Roztwór 3,0 g (8,85 mmola) N-(tert-butoksykarbonylo)N-benzylo-L-fenyloalaninalu w 18 ml acetonitrylu dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 150 ml wody i wyekstrahowano dwukrotnie 200 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 100 ml wody, 50 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,0 g żółtego surowego oleju. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan: 1: 8 jako rozpuszczalnik eluujący) uzyskując 1,02 g (32,7% wydajności) mieszaniny dwóch diastereoizomerów, N,aS-bis(fenylometylo)N-(tert-butoksykabonylo)-2S-oksiranometanoaminy i N,aS-bis (fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2R-oksiranometanoaminy.
Sposób 3:
Do zawiesiny 0,90 g (4,42 mmola) jodku trimetylosulfoniowego w 18 ml acetonitrylu dodano 0,495 g (4,42 mmola) tert-butanolanu potasu. Roztwór 1,0 g (2,95 mmola) N-(tertbutoksykarbonylo) N-benzylo-L-fenyloalaninalu w 7 ml acetonitrylu dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 80 ml wody i wyekstrahowano dwukrotnie 80 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 100 ml wody, 30 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,04 g żółtego surowego oleju. Surowy produkt stanowił mieszaninę dwóch diastereoizomerów, N,αS-bis1fenylometylo)-N-(tertbutoksykarbonylo)-2S-oksiranometanoaminy i N,aS-bis(fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2R-oksiranometanoaminy.
184 748
Przykład 15
Wytwarzanie 3S-[N-(tert-butoksykarbonylo)-N-(fenylometylo)onino]-1 -(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu
Do roztworu 500 mg (1,42 mmola) surowego epoksydu (mieszaniny 2 diastereoizomerów, N,aS-bis(fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2S-oksiranometanoaminu i N,aSbis-(fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2R-oksiranometanoaminy) w 0,98 ml izopropanolu dodano 0,71 ml (7,14 mmola) izobutyloaminy. Mieszaninę ogrzano do wrzenia w temperaturze od 85°C do 90°C na 1,5 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt w postaci oleju oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol, 100:6 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 330 mg 3S-[N(tert-butoksykarbonylo)-N-(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan2R-olu w postaci bezbarwnego oleju (54,5% wydajności). Wydzielono także 3S-[N-(tertbutoksykarbonylo)-N-(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2S-ol. Gdy oczyszczoną N,aS-bis(fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2S-oksiranometanoaminę zastosowano jako materiał wyjściowy, 3S-[N-(tert-butoksykarbonylo)-N-(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2R-ol wydzielono po oczyszczaniu metodą chromatograficzną z 86% wydajnością.
Przykład 16
OH
OH
Wytwarzanie 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-4-fenylobutan-1,2R-diolu Do roztworu 1 g (3,39 mmola) kwasu 2S-(N-tert-butoksykarbonylo) amino-1S-hydroksy-3-fenylobutanowego (dostępnego w handlu z Nippon Kayaku, Japonia) w 50 ml THF w 0°C dodano 50 ml kompleksu boran-THF (ciekłego, 1,0 M w THF), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę schłodzono do 0°C i 20 ml wody dodano powoli w celu rozłożenia nadmiaru BH3 i przerwania reakcji, utrzymując temperaturę poniżej 12°C. Po przerwaniu reakcji mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę produktu wyekstrahowano 3 razy 60 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 20 ml wody, 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,1 g surowego oleju. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol, 10:6 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 900 mg (94,4% wydajności) 3S-(N-tertbutoksykarbonylo)amino-4-fenylobutan-1,2R-diolu w postaci białej substancji stałej.
184 748
Przykład 17
OTs
OH
Wytwarzanie toluenosulfonianu 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-2R-hydroksy-4fenylobut-1-ylu
Do roztworu 744,8 mg (2,65 mmola) 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-4-fenylobutan-1,2R-diolu w 13 ml pirydyny w 0°C dodano 914 mg chlorku toluenosulfonylu w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od 0°C do 5°C przez 5 godzin. Dodano mieszaninę 6,5 ml octanu etylu i 15 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu do mieszaniny reakcyjnej i mieszano przez 5 minut. Mieszaninę produktu wyekstrahowano 3 razy 50 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 15 ml wody, 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując około 1,1 g żółtej grudkowatej substancji stałej. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:3 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 850 mg (74% wydajności) toluenosulfonianu 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)-amino2R-hydroksy-4-fenyłobut-1-yłu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 18
Wytwarzanie 3S- [N- (tert-butoksykarbonylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu
Do roztworu 90 mg (0,207 mmola) toluenosulfonianu 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-2R-hydroksy-4-fenylobut-1-ylu w 0,143 ml izopropanolu i 0,5 ml toluenu dodano 0,103 ml (1,034 mmola) izobutyloaminy. Mieszaninę ogrzano do temperatury od 80 do 85°C i mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę produktu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze od 40 do 50°C i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol, 10:1 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 54,9 mg (76,8% wydajności) 3S-[N-(tert-butoksykarbonylo)ammo]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 19
Wytwarzanie N-[3(S)-benzyloksykarbonyloamino-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-Nizobutyloaminy
184 748
Część A:
Do roztworu 75,0 g (0,226 mola) n-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalaninochlorometyloketonu w mieszaninie 807 ml metanolu i 807 ml tetrahydrofuranu w -2°C dodano 13,17 g (0,348 mola, 1,54 równoważnika) stałego borowodorku sodu w ciągu 100 minut. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (około 1 litr). Roztwór przemyto kolejno 2M wodorosiarczanem potasu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanego oleju dodano heksan (około 1 litr) i mieszaninę ogrzano do 60°C z mieszaniem. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej osad oddzielono i przemyto 2 litrami heksanu. Uzyskany osad rekrystalizowano z gorącego octanu etylu i heksanu otrzymując 32,3 g (43% wydajności) N-benzyloksykarbonylo-3(S)-amino-1-chloro-4fenylo-2(S)butanolu, temperatura topnienia 150-151 °C i M+Li+ = 340.
Część B:
Do roztworu 6,52 g (0,116 mola, 1,2 równoważnika) wodorotlenku potasu w 968 ml absolutnego etanolu w temperaturze pokojowej dodano 32,3 g (0,097 mola) N-CBZ3(S)amino-1-chloro-4-fenylo-2(S)-butanolu. Po mieszaniu przez 15 minut rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a osad rozpuszczono w chlorku metylenu. Po przemyciu wodą, wysuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i odpędzeniu uzyskano 27,9 g białej substancji stałej. W wyniku rekrystalizacji z gorącego octanu etylu i heksanu uzyskano 22,3 g (77% wydajności) N-benzyloksykarbonylo-3(S)-amino-1,2(S)-epoksy-4-fenylobutanu, temperatura topnienia 102-103°C i mH+ 298.
Część C:
Roztwór N-benzyIoksykarbonylo-3(S)[amino-1,2-(S)-epok(y-4-fenylobutanu (1,00 g, 3,36 mmola) i izobutyloaminy (4,90 g, 67,2 mmola, 20 równoważników) w 10 ml alkoholu izopropylowego ogrzano do wrzenia na 1,5 godziny. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wylano do 100 ml mieszanego heksanu, w wyniku czego produkt wykrystalizował z roztworu. Produkt odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 1,18 g, 95% N-[[3(S)-fenylometylokarbamoilo)amino-2(R)-hydroksy-4fenylobutyl]-N-[(2-meitylopropylo)]aminy, C22H30N2O3, temperatura topnienia 108,0 do 109,5°C, MH+ m/z - 371.
Przykład 20
184 748
Wytwarzanie [2R-hydroksy-3-[(3-metylobutylo)(fenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo) propylo]karbaminianu fenylometylu
W reakcji N-[3(S)-benzyloksykarbonyloamino-2(R)-hydiOksy-4-fenylobutylo)-N-izoamyloaminy (1,47 g, 3,8 mmola), Metyloaminy (528 (μΐ, 3,8 mmola) i chlorku benzenosulfonylu (483 μΐ, 3,8 mmola) uzyskuje się [2R-hydroksy-3-[(3-metylobutylo)(fenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]karbaminian fenylometylu. W wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem zawierającym 1% etanolu uzyskano czysty produkt. Analiza: Wyliczono dla C29H36N2O5S: C, 66,39; H, 6,92; N, 5,34. Znaleziono: C, 66,37; H, 6,93; N, 5,26.
Przykład 21
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[(4-aminofeny 1o))^u 1S(fenylometylo)propyloaminy
Część A:
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(4-nitro-fenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego
Do roztworu 4,0 g (10,8 mmola) N-(3S-benzyloksy karbonyloamino-2R-hydroksy-4fe-nyloj-N-isobutyloaminy w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 4,5 ml (3,27 g, 32,4 mmola) trietyloaminy. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 2,63 g (11,9 mmola) chlorek 4-nitrobenzenosulfonylu, mieszano przez 30 minut w 0°C, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solaiką, wysuszono i zatężono uzyskując 5,9 g surowego materiału. Rekrystalizowano go z octanu etylu/heksan otrzymując 4,7 g czystego estru fenylometylowego kwasu (2R-hydroksy-3-[[(4-nitrofenylo)sullΌnylo](2-metylopropylo):u'nino]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego, m/e=556(M+H).
Część B:
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[(4-am inofenylo)sulfonylo'](2-metylopropylo)amino] -1S-(fenylometylo)propyloaminy
Roztwór 3,0 g (5,4 mmola) estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(4-mtrofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego w 20 ml octanu etylu uwodorniano w ciągu 1,5 g wobec 10% palladu na węglu jako katalizatora pod nadciśnieniem wodoru 241,3165 kPa przez 3,5 godziny. Katalizator odsączono i roztwór zatężono otrzymując 2,05 g pożądanej 2R-hydroksy-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propyloaminy, m/e=392(M+H).
Przykład 22
184 748
Wytwarzanie 20-Syd-ok(f-3-ii(3-aNmo)enylo)sul)bnflo](2-Netylopropylo)amino]-ł S-(fenylnNetfln)p-npfioaNinf
Część A:
Wytwarzanie estru fenonoNetolowego kwasu i2O-hfd-nksy-3-i(3-nit-nfenfln(ulfnnylo) (2-metflopropyin)amino]-1S-(fenflnmetyio)propylnkarbaNinowego
Do roztworu 1,1 g (3,0 mmoia) Ń-[3S-benzflnk(fka-bonfloaNinn-2O-Sfdrnk(f-k-fenflo]-N-i(nbutfinaN-nf w 15 nO bezwodnego chlorku metylenu, dodano 1,3 ml (0,9k g,
9,3 NNoia) trietyioaNino. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 0,67 g (3,0 mNola) chlorku
3-nitrobenzennsulfnnfiu, Nieszano przez 30 minut w 0°C, po czym przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cftrfnowfm, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono i zatężono uzyskując 1,7k g surowego materiału. Rek-y(taliznwano go z octanu etylu/heksan otrzymując 1,k0 g czystego estru fenyOometoiowego kwasu [2R-hfdroksy-3-[(3-n-trnfenfln(ulfonylo)(2-metyloprnpflo)aNino]1 S-(fenfloNetfln)p-npfloka-baminowego, m/e=562(M+Li).
Część B:
Wytwarzanie [2O-Sydroksy-3-[[(3-aNinnfenylo)(ulfnnylo](2-metflopropfln)amino)-1 S-(fenfinmetyin)p-opfloaNinf
Roztwór 1,33 g (2,5 NNoia) estru fenfiometfiowegn kwasu [2O-Sfdrok(f-3-[(3-nit-ofenfiosuifonfin)(2-Netfloprnpylo)aNinn]-1S-(fenfinmetfln)prnpylokarbaminowegn w k0 ml Nieszaniny 1:1 Netanol/tet-ahydro)Uran uwodorniano wobec 0,70 g 10% palladu na węglu jako katalizator pod nadciśnieniem wodoru 275,7903 kPa przez 1,5 godziny. Katalizator odsączono, a roztwór zatężono otrzoNując 0,87 g pożądanej [2R-hf--ok(f-3-[i(3-aN-nofenfin) (ulfonflo)-(2-Netyiopropylo);;uΉino]-1S- (fenflnmetylo)p-npyinaNinf.
Przykład 23
Wytwarzanie 2S-[(pirohdyn-1-ylo)acetylnaNinn]-N-i2R-hydrok(y-3-[Nl-(2-NetfloprnPfln)-NC(2,3-dihydrobenzn)uran-5-flosulfonflo)aNino]-1S-fenfloNetylo)propflo]-3S-Netflnpentanoam—u
Część A:
Wytwarzanie chlorowodorku kwasu pirolidynooctowego
Roztwór 19,6 g (101 NNoia) bromooctanu tert-butylu w 150 n1 THF schłodzono w łaźni z lodem i wkroplono w ciągu około 0,5 godzino roztwór 14,k g (202 NNole) pirolidyny w 75 n1 THF, otrzymując biały osad. Łaźnię usunięto i zawiesinę reakcyjną mieszano przez 2 godzino. Osad odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnienieN uzyskując klarowną ciecz nad pomarańczową substancją stałą. Ciecz schłodzono w łaźni z lodem, po czym zadano k0 n1 (80 NNoia) kN HCl w dioksanie i Nieszano przez 15 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnienieN, a pozostałość ucierano z eterem —etylowym, po czym przesączono uzyskując 12,9 g pożądanego kwasu w postaci białawej substancji stałej.
Część B:
Wytwarzanie chlorku 5-(2,3-diSfd-obenzo)u-anflo)(ulfnnflu
Do roztworu 3,35 g bezwodnego Ν,Ν-diNetoloforNaNidu w 0°C w atmosferze azotu dodano 6,18 chlorku (ul)u-flu, w wyniku czego wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 25 minut dodano k,69 g 2,3-diSfdrobenzo)U-anu i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, wylano do wody z lodem, wyekstrahowano jSlo-kieN metylenu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując surowy
184 748 materiał. Rekrystalizowano go z octanu etylu otrzymując 2,45 g chlorku 5-(2,3-dihydrobenzofuranylo)sulfonylu.
Część C:
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)ammo]-1S-1fenylometylo)propylokarbamlnowego
Do roztworu 1,11 g (3,0 mmola) N-[3S-benzyloksy karbonyloamino-2R-hydroksy-4-fenylo]-N-isobutyloaminy w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 1,3 ml (0,94 g,
9,3 mmola) trietyloaminy. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 0,66 g chlorku 5-(2,3dihydrobenzofuranylo)sulfonylu, mieszano przez 15 minut w 0°C, po czym przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono i zatężono uzyskując 1,62 g surowego materiału. Rekrystalizowano go z eteru dietylowego otrzymując 1,17 g czystego estru fenylometylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofijran-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-1fenylometylo)propylokarbaminowego.
Część D:
Wytwarzanie [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobe'nzc>fufan-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)prcpylcaminy
Roztwór 2,86 g estru fenylometylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran5-ylo)sujfonylo](2-metylcpropylc)amIno]-1S-(fenylometylo)propylckabamlnowego w 30 ml tetfahydrofuranu uwodorniano wobec 0,99 g 10% palladu na węglu pod nadciśnieniem wodoru 344,7379 kPa przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono otrzymując 1,99 g pożądanej [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzcfbfan-5-ylo)sulfonylo](2-metylcpropylo)amIno]-1 S-(fenylcmetylc)propyloaminy.
Część E:
Wytwarzanie 2S-[(karbobenzyloksy)amino]-’N-[2R-hydroksy-3-[(3-metylopro-pyloX2,3dihydfcbenzofufan-5-ylcsulfcnylc)aminc]-lS-(fenylometylo)propylo]-3S-metylo-pentanoamidu
Roztwór 5,8 g (22,0 mmola) N-CBZ-L-izoleucyny w 45 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu (DMF) schłodzono do 0°C i dodano 3,9 g (28,7 mmola) N-hydroksybenzctriazolu (HOBT) i 4,2 g (22,0 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloamincpfopylc)-3etylckabcdiimid (EDC). Łaźnię z lodem usunięto po 20 minutach i mieszanie kontynuowano przez kolejne 40 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie roztwór 8,0 g (19,1 mmola) 2R-hydroksy-3-[[(2,3-dlhydrobenzcfufan-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amlno]1S-(fenylcmetylc)propylcaminy oraz 2,2 g (22,0 mmola) 4-mety-1mOTfoliny w 25 ml bezwodnego DMF i całość mieszano przez 15 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozcstałcść wymieszano z 300 ml octanu etylu i 120 ml 5% roztworu wodorowęglanem potasu, warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto porcjami po 120 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 16,7 g surowego materiału. Surowy materiał krystalizowano z etanolu, osad odsączono, przepłukano jedną 50 ml porcją heksanu i suszono na powietrzu uzyskując 12,0 g (94%) pożądanego produktu, m/e = 672 (M+Li).
Część F:
Wytwarzanie 2S-ammc-N-[2R-hydroksy-3-[(3-metylopropylc)(2,3-dihydro-benzofUran-5-ylosulfonylo)aminc]-1S-(fenylometylc)propylc]-3S-metylopentancamidu
Do kolby Fischera-Portera wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano 11,9 g (17,9 mmola) produktu z części A i 75 ml tetfahydfofufanu (THF). Roztwór uwodorniano w obecności 5 g 10% palladu na węglu jako katalizator (50% wody wagowo) pod nadciśnieniem wodoru 344,7379 kPa przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszcnym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml octanu etylu, przemyto porcjami po 120 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siaczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,8 g pożądanego produktu, m/e = 532 (M+H).
184 748
Część G:
Wytwarzanie 2S-[('piroli^^^^1 -ylo)aoetaloammo]-N-[2R-hydtokca-3-[N1-(2-metalopropalo)-N'-(2,3-ClhadIΌbenzofurąr-5-ylosuleonylo):ąyino]-lS-(ferylometalo)ptopylo]-3S-metylopertąroαmlCu
Roztwór 3,7 g (22,1 mmola) chlorowodorku kwrcu pirollCanyzotowego w 45 ml bezwodnego DMF schłodzono do 0°C i dodano 3,4 g (24,7 mmola) HOBT oraz 3,6 g (19,0 mmola) EDC. Łaźnię z lodem usunięto po 20 minutach i mieszanie kontynuowano przez kolejne 40 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie roztwór 8,8 g (16,5 mmola) 2S-ammo-N-[2R-haCroksy-3-[(3-metylopropylo)(2,3-dihydrobenzoferrn-5-alosuleonalo)rmmo]-1S-(eenylometalz)ptopylo]-3S-metylopentanzrmidu i 4,5 g (44,1 mmola) 4-metylmorfolmy w 25 ml bezwodnego DMF i mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 300 ml octanu etylu i 120 ml 5% roztworu wodorowęglanu potasu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto porcjami po 120 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 9,9 g surowego materiału. Reakcję sprzęgania przeprowadzono ponownie stosując 2,5 g (15,1 mmola) chlorowodorku kwasu pirolidanyootzwego, 2,3 g (17,0 mmola) HOBT, 2,45 g (12,8 mmola) EDC, 3,0 g (30,0 mmola) 4-metalmorfollmy oraz 9,9 g surowego produktu zamiast aminy z części B. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej powtórzono i uzyskano 10,2 g surowego produktu. Oczyszczanie wykonano z wykorzystaniem chromatografu Prep 2000 na żelu krzemionkowym stosując 70-100% (5% metαrol/95% octan etylu)/heksan jako eluent, uzyskując pożądany produkt w postaci białej substancji stałej, m/e = 649 (M+Li).
Przykład 24
Wytwarzanie N-[(1,1-dlmetyloetokca)kαtbonylo]-N-[2-metalopropylz]-3S-[N1-(eenalometokcakątęonylo)ammo] -2R-haCtoksa-4-eeralobutyloamina
Do roztworu 7,51 g (20,3 mmola) N-[3S-[(eenylometoksykatbonalo)rmiro]-2Rhadtokca-4-eenaloęetylo)-2-metylopropyloαmma w 67 ml bezwodnego tetrahaCtofUtrmu dodano 2,25 g (22,3 mmola) Metyloaminy. Po schłodzeniu do 0°C 4,4 g (20,3 mmola) diwęglanu di-tert-butylu dodano i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano octan etylu, po czym roztwór przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanka, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 9,6 g surowego produktu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 30% zctame etylu/heksan uzyskano 8,2 g czystego N-[[3S-(feralometalokatbamollo)rmlno]-2Rhadrokca-4-feralo]-1 -[(2-metylzptzpalo)αmlmo-2-( 1, 1 -Clmetaletoksylo)karbonalo]butaru, widmo masowe m/e = 477 (M+Li).
Przykład 25
184 748
Wytwarzanie 2S-N-[[bromoacetylo]amino]-N[[2R-hydroksy-3-[Nl-(3-metyIobutylo)-Nl(fenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu
Część A:
Do roztworu N-CBZ-L-tert-leucyny (450 mg, 1,7 mmola) i N-hydroksybenzotriazolu (260 mg, 1,7 mmola) w DMF (10 ml) dodano EDC (307 mg, 1,6 mmola). Roztwór mieszano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 2R-hydroksy-3-[N-(3-metylobutylo)-N-(fenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminę (585 mg, 1,5 mmola) w DMF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, wylano do nasyconego w 50% roztworu wodorowęglanu sodu (200 ml). Wodną mieszaninę wyekstrahowano 3 razy octanem etylu (50 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu uzyskano olej, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (50 g) z eluowaniem 20% octanem etylu w heksanie. [1S-[[[2Rhydrok(y-3-[(3-metylobuty-Io)(fenylo(ulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]ćuriino]kart>onylo]-2,2-dimetylopropylo] karbaminian fenylometylu otrzymano w postaci substancji stałej. Analiza: Wyliczono dla C35H47N3O6S: C, 65,91; H, 7,43; N, 6,59. Znaleziono: C, 65,42; H, 7,24; N, 6,55.
Część B:
Roztwór [ 1S-[[ [2R-hydroksy-3 -[(3 -metylobutylo)(fenylosulfonylo)am ino] -1 S-(fenylometylo)propylo]amino]karbonylo]-2,2[dimetyl()propylo]karbarninianu fenylometylu (200 mg, 0,31 mmola) w metanolu (15 ml) uwodorniano wobec 10% palladu na węglu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkowa i zatężono uzyskując olej.
Część C:
Uzyskaną wolną aminę z części B (150 mg, 0,3 mmola) połączono z diizopropyloetyloaminą (114 μΐ, 0,33 mmola) w dichlorometanie (5 ml). Do roztworu wkroplono bromochlorek acetylu (27 μζ 0,33 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono dichlorometanem (30 ml) i wyekstrahowano IN HCl, wodą i nasyconym roztworem NaCl (po 25 ml). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując substancję stałą. 2S-[[bromoacetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[(3metylobutyloj/fenylosulfony^amino]-1 S-(fenylometylo)propylo] -3,3 -dimetylobutanamid był wystarczająco czysty do zastosowania w następnym etapie. Materiał ten można także otrzymać stosując bezwodnik bromooctowy zamiast bromochlorku acetylu, albo stosując chlorek chloroacetylu lub bezwodnik chlorooctowy.
Przykład 26
Wytwarzanie 2S-[chloroacetyloamino)-N-[2R-hydroksy-3-[N1-(2-metylobutyIo)-Nl(fenyIo(ulfbnylo)amino]-lS-(f'enyIomeΐylo)propylo]-3S-metyIopentanoamidu
Część A:
Do roztworu 2R-hydroksy[3-[N-(3-metylobutylo)-N-(fenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminy (2,79 g, 7,1 mmola) w 27 ml dioksanu dodano (2,3 g, 7,1 mmola) N-hydroksysukcynamidowego estru N-tert-butylokarbonylo-L-izoleucyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodorowęglanem potasu (5% wodnym), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu,
184 748 przesączono i zatężono uzyskując 4,3 g surowego materiału, który oczyszczano chromatograficznie stosując 3:1 octan etylu:heksan otrzymując 3,05 g, 72% wydajności 2S-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[(3-metylobutlo)fenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3-metylopentanoamidu.
Część B:
(3,05 g, 5,0 mmola) produktu z części A rozpuszczono w 20 ml 4N HCl w dioksanie i mieszano w atmosferze azotu przez 1,5 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i odpędzono z eterem dietylowym. Surowy chlorowodorek pompowano w 1 mm Hg aż do wysuszenia uzyskując 2,54 g produktu w postaci chlorowodorku.
Część C:
(2,54 g, 5,0 mmola) chlorowodorku aminy rozpuszczono w 50 ml tetrahydrofuranu i dodano (1,01 g, 10 mmola) 4-metylomorfolinę, na skutek czego wytrącił się osad. Do zawiesiny tej dodano bezwodnik chlorooctowy (0,865 g, 5,0 mmola) i mieszano przez 40 minut. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z octanem etylu (200 ml) i 5% KHSO4. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując surowy produkt. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 1:1 octan etylu:heksany uzyskano 1,89 g czystego chloroacetamidu.
Przykład 27
Wytwarzanie 2 S--(p iiO Hddyn- --ylo)acetyloiU'nin0]-N--2R-hydroksy-3--lN-(2-metylopiOpylo)-N''-(4-metoksyfenylosulfonyIo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamidu
Część A:
Do schłodzonego roztworu N-t-Boc-L-izoleucyny 2,31 g (10 mmola) i 2,00 g (13,11 mmola) N-hyrroksybenzotrrazolu w 17 ml N,Ń-dimetyloformamidu dodano 1,91 g (10 mmola) EDC i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Dodano roztwór 4,0 g (10 mmola) 2R-hydroksy---((2-metylopropylo)-(4-metoksyfenylosulfonylo)amlno]-1S-(fenylometylo)propyloaminy w 6 ml N^-dimetyloformamidu i roztwór mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej, zastąpiono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 5% kwasem cytrynowym i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 6,1 g surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 1:1 octan etylu:heksan, otrzymując 5,12 g (83% wydajności) 2S-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-N-[2Rhydroksy-3-[(--metylopropylo)(4-metoksyfenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamiru.
Część B:
5,00 g (8,0 mmola) produktu z części A rozpuszczono w 20 ml 4N HCl w dioksanie i mieszano przez 20 minut. Wytrącony produkt odpędzono 3 razy z eterem dietylowym uzyskując chlorowodorek 2S-(amino)-N-[2R-hydroksy-3-[(3-metylopropylo)(4-metoksyfenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo)--S-metylopentanoamidu, który zastosowano w części C bez dalszego oczyszczania.
184 748
Część C:
Chlorowodorek aminy z części B rozpuszczono w 45 ml chlorku metylenu i dodano 3,0 g N,N-diizopropyloetyloaminy, a następnie 1,22 g (7,11 mmola) bezwodnika chlorooctowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2S-[(chloroacetylo)amino]-N-[2R-hydroksy-3-[(3-mety-lopropylo)(4metoksyfenylosulfonylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopenta-noamid w postaci surowej białej pianki, którą zastosowano w części D bez dalszego oczyszczana
Część D:
4,8 g (8,0 Ic^nola)2S-[(chloroacetylo)amlno]-^i-[0R-hydrokly-3-[(y-metylopropylo)(4-metoksyfenylosulfonylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamidu rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i dodano wodę a następnie 2,8 ml (40 mmola) pirolidyny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Mieszaninę przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,6 g surowego produktu. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 1-3% metanal w dichlorometanie uzyskano 3,2 g 2S-[(pirolidyn-1-ylo)acety-loamino]-N-[2R-hydroksy-3-[N1-(2-metylopropylo)N'-(4-metoksyfenylo.sulfbnylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamidu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 28
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego
Ester fenylometylowy kwasu 2R-hydroksy-3-[[(4-aninofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego 0,30 g (0,571 mmola) dodano do intensywnie mieszanego proszku bezwodnego siarczanu miedzi (1,20 g) i tiocyjanianu potasu (1,50 g), po czym dodano suchy metanol (6 ml) i uzyskana czamo-brunatną zawiesinę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz rozcieńczono wodą (5 ml) i ogrzewano we wrzeniu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano etanol, schłodzono i przesączono. Po zatężeniu przesączu uzyskano pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie (octan etylu:heksan 80:20) otrzymując 0,26 g (78%) pożądanego związku w postaci substancji stałej.
Przykład 29
184 748
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(benzotiazol-6-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego
Sposób 1:
Ester fenylometylowy kwasu 2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-ilo)sulfonylo](2metylopropylo)amino]-1S-(fenylornetylo)propylokarbaminowego (0,25 g, 0,429 mmola) dodano do roztworu azotynu izoamylu (0,116 ml, 0,858 mmola) w dioksanie (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w 85°C. Po zaniku wydzielania się azotu mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczano metodą chromatograficzną (heksan:octan etylu 5:3) otrzymując 0,130 g (53%) pożądanego produktu w postaci substancji stałej.
Sposób 2:
Surowy chlorek benzotiazolo-6-sulfonylu w octanie etylu (100 ml) dodano do N-[3Sbenzyloksykarbonyloamino-2R-hydroksy-4-fenylo]-N-isobutyloaminy (1,03 g, 2,78 mmola), a następnie dodano N-metylmorfolinę (4 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto kwasem cytrynowym (5%, 100 ml), wodorowęglanem sodu (nasyconym, 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, octan etylu:heksan 1:1) otrzymując 0,340 g (23%) pożądanego produktu.
Przykład 30
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-5ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego i estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3 - [ [(2 -aminobenzotiazol-7 - ilo)sulfonylo](2-metylor propylo)amino]-1S-(fenylometylo)-propylokarbaminowego
Ester fenylometylowy kwasu 2R-hydroksyr3-[(3-aminofenylosulfonylo)(2-metylor propylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego (0,36 g, 0,685 mmola) dodano do intensywnie mieszanego proszku bezwodnego siarczanu miedzi (1,44 g) i tiocyjanianu potasu (1,80 g), po czym dodano suchy metanol (10 ml) i uzyskaną czamo-brunatną zawiesinę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz rozcieńczono wodą (5 ml) i ogrzewano we wrzeniu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano etanol, po czym mieszaninę schłodzono i przesączono. Po zatężeniu przesączu uzyskano pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie (octan etylu:heksan 1:1) otrzymując 0,18 g (45%) izomeru 7 w postaci substancji stałej. W wyniku dalszego eluowania kolumny mieszaniną (octan etylu:heksan 3:2) uzyskano 0,80 g (20%) izomeru 5 w postaci substancji stałej.
184 748
Przykład 31
Wytwarzanie 3S-amino-1-[N-(2-metyIopIΌpylo)-N-(4-metoksyfenylo(ulfbnylo)amlno]4-fenylo-2R-butanolu
Część A:
N-benzyloksykarbony^^-3(S)^ami^(^^1 -chloro-4-fenylo-2(S)-butanol
Do roztworu N-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalaninochlorometyloketonu (75 g, 0,2 mola) w mieszaninie 800 ml metanolu i 800 ml tetra^iydrofuranu dodano borowodorek sodu (13,17 g, 0,348 mola, 1,54 równoważnika) w ciągu 100 min. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1000 ml octanu etylu i przemyto 1N KHSO4, nasyconym wodnym NaHCO3, nasyconym wodnym NaCl, wysuszono nad bezwodnym MgSO., przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Surowy produkt rozpuszczono w 1000 ml heksanów w 60°C i pozostawiono do ostygnięta do temperatury nil skutek czego powstały kiyształy, które odsączono i przemyto obficie heksanami. Osad ten rekrystalizowano następnie z gorącego octanu etylu i heksanów uzyskując 32,3 g 43% N-benzyloksykarbonylo^S^amino-1-chloro-4-fenyIo[2(S)butanoIu, temperatura topnienia 150-151°C, FAB MS: MLi+ = 340.
Część B:
3(S)-[N-(benzyloksykarbonylo)amino]-1,2(S)-epoksy-4-fenylobutan
Roztwór wodorotlenku potasu (6,52 g, 0,116 mola, 1,2 równoważnika) w 970 ml absolutnego etanolu zadano N-benzylok(ykarbonyIo-3(S)-amino-1[ChlorO[4-fenyIo-2(S)-butanolem (32,3 g, 0,097 mola). Roztwór ten mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą.
Rozpuszczono ją w dichlorometanie i przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Krystalizowano ją z heksanów i octanu etylu uzyskując 22,3 g, 77% 3(S)-[N(benzyloksykarbonylo)amino][1,2(S)-epok(y-4-fenylobutanu, temperatura topnienia 102-1(03°C, FAB MS: MH+ =298.
Część C:
N-[3(S)-benzylok(ykarbonyIoamino-2(R)-hydι·oksy-4-fenylo]-N-isobutyIoamma
Roztwór N-benzylokarbonylo-3(S)-amino-1,2-(S)-qx)ksy-4-fenylobutanu (50,0 g, 0,168 mola) i izobutyloaminy (246 g, 3,24 mola, 20 równoważników) w 650 ml alkoholu izopropylowego ogrzewano do wrzenia przez 1,25 godziny. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wylano do 1 litra mieszanego heksanu, na skutek czego produkt wykrystalizował z roztworu. Produkt odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 57,56 g, 92% N-[3(S)-benzyIoksykarbonyIoamino-2(R)hydrok(y[4[fenyIo]-N-i(obutyloaminy, temperatura topnienia 108,0-109,5°C, MFT m/z = 371.
Część D:
[2(R)-hydroksy-3-[N-(2-metylopropylo)-N-(4-metoksyfenylosulfonylo)amino]-1S(fenylometylo)propylo]-karbaminian fenylometylu
Aminę z części C (936,5 mg, 2,53 mmola) i trietyloaminę (288,5 mg, 2,85 mmola) rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu i zadano chlorkiem 4-metoksybenzenosulfonylu (461 mg, 2,61 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto
184 748
1N KHSO4, nasyconoN wodnym NaHCO3, solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując klarowny olej, CZSk g. Olej krystalizowano z mieszanino eteru i heksanów, 729,3 mg, 56,5% temperatura topnienia 95-99°C, FAB MS: MH+ = 511.
Część E:
3S-amino-ł-[N-(2-metflop-opflo)-N-(4-Netnksffenflosulfonflo)aNinn]-4-fenflo-2Obutanol
Roztwór i2(R)-hfdroksy-3-[N-(2-Netflnprnpyln)-N-(4-metnk(ffenflosulfnnyln)aNinn]-łS-(fenfloNetylo)p-opflokarbaNinianu fenolometOlu (671,1 Ng, 1,31 NNoia) z części D w 10 n1 metanolu uwodorniano wobec 50 mg 10% palladu na węglu pod nadc-śnienieN 275,7903 kPa w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Katalizator odsączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz zatężono uzyskując białą piankę, k7k,5 mg, 96%, FAB MS: MH+ = 377.
Przykład 32
Wytwarzanie chlorku ł,3-benzndinksnlo-5-sulfnnflu
Sposób 1:
Do roztworu k,25 g bezwodnego N,N-dimetyloformamidu w 0°C w atmosferze azotu dodano 7,8k g chlorku sulfurflu, w wyniku czego wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 15 minut dodano 6,45 g US-benzodioksolu i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 2 godzino. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, wylano do wody z lodem, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 7,32 g surowego materiału w postaci czarnego oleju. Oczyszczano go chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując 20% chlorek metylenu/heksan, otrzymując 1,9 g chlorku (1,3benzodioksol^-ilo^ulfonylu.
Sposób 2:
Do 22-litrowej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę, płaszcz grzejny i wkraplacz z wyrównywaniem ciśnienia dodano kompleks trójtlenek sia-ki-DMF (2778 g, 18,1 mola). Dodano dichloroetan (4 litry) i zainicjowano mieszanie. Z kolei dodano 1,3-benzodioksol (1905 g, 15,6 mola) z wkraplacza w ciągu 5 minut. Temperaturę podwyższono następnie do 75°C i ut-zfNywano przez 22 godzino (NMR wykazała, że reakcja przebiegła do końca po 9 godzinach). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 26°C i dodano chlorek oksalilu (2290 g, 18,1 mola) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 40°C (1,5 godziny). Mieszaninę ogrzano do 67°C na 5 godzin a następnie schłodzono do 16°C w łaźni z lodem. Reakcję p-ze-wano wodą (5 litrów) dodając ją z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 20°C. Po dodaniu całości wody mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną ponownie przemyto dwukrotnie wodą (51). Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu (500 g) i przesączono w celu usunięcia środka suszącego. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C. Uzyskaną ciepłą ciecz pozostawiono do ostygnięcia; w tym czasie zaczął wytrącać się osad. Po 1 godzinie osad przemyto heksanem (400 ml), przesączono i wysuszono uzyskując pożądany chlorek sulfonolu (2823 g). Heksan z przemycia zatężono i uzyskany osad przemyło 400 ml heksanu uzyskując dodatkową ilość chlorku sulfonolu (464 g). Całkowita wydajność wyniosła 3287 g (95,5% w stosunku do RS-benzodioksolu).
Sposób 3:
Chlorek Lk-benzodioksanoró-sulfonflu ^-ςον-^ zgodnie z procedurą ujawnioną EP 583 960, który wprowadza się jako źródło literaturowe.
184 748
Przykład 33
Wytwarzanie 1-[N-[( 1,3-bemzodloksol-5-ilz)culfonylo]-N-(2-metyloptopalo)rmino]-3(S)-[bis(feralometylo)α^ylro]-4-feralo-2(R)-betanole
Sposób 1:
Do 5000 ml tójcpyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne dodano szczawian N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)-ammo]-2(R)-hadtoksy-4-fenylobutyl]-N-isobu-tyloaminy 354,7 g, 0,7 mola) i 1,4-dioksan (2000 ml). Następnie dodano roztwór węglanu potasu (241,9 g, 1,75 mola) w wodzie (250 ml). Uzyskaną niejednorodną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano chlorek 1,3-berpodioksol-5-sulfomylu (162,2 g, 0,735 mola) rozpuszczony w 1,4-dioksame (250 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Octan etylu (1000 ml) i wodę (500 ml) załadowano do reaktora i mieszanie kontynuowano przez kolejną godzinę. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano dodatkowo octanem etylu (200 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto 25% roztworem soli (500 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i przemyciu siaroparu magnezu octanem etylu (200 ml) rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany sulfonamid w postaci lepkiego, żółtego, spienionego oleju (440,2 g 105% wydajności). HPLc/MS (elekttorozpalamla) (m/z 601 [M+H]+.
Przykład 34
Wytwarzanie metanoculforlanu 1-[N-[(1,3-berpodlokcol-5-llo)sulfonylo]-N-(2-metylopropalo)rmlro]-3(S)-amlnz-4-feralo-2(R)-butanolu
Sposób 1:
Surowy 1-£N-[(1,3-benzodloksol-5-llo)sulforylo]-N-(2-metylopropylo)ammo]-3(S)-[bls (fenalzmetylo)ąmlnz]-4-fenalo-2(R)-butarol (6,2 g, 0,010 mola) rozpuszczono w metanolu (40 ml). Następnie do roztworu dodano kwas metarzcelfznowy (0,969 g, 0,010 mola) i wodę (5 ml). Mieszaninę umieszczono w 500 ml butelce Parra do uwodorniania zawierającej 20% Pd(OH)2 na węglu (255 mg, 50% wody). Butelkę umieszczono w hadrzgerαtotze i przedmuchano 5 razy azotem i 5 razy wodorem. Reakcję prowadzono w 35°C pod ciśnieniem wodoru 434,3697 kPa przez 18 godzin. Dodano więcej katalizatora (125 mg) i po przedmuchaniu uwodornianie kontynuowano dodatkowo przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit, który przemyto metanolem (2 x 10 ml). Około 1/3 metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę metanolu usunięto przez destylację a-zeotrapową z toluenem pod ciśnieniem 10,66579 kPa.
184 748
Toluen dodano w porcjach 15, 10,10 i 10 ml. Produkt krystalizowano z mieszaniny, przesączono i przemyto dwukrotnie 10 ml porcjami toluenu. Osad wysuszono w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 133,3224 kPa przez 6 godzin uzyskując sól aminy (4,5 g, 84%). HPLC/MS (elektrorozpylania) odpowiadało pożądanemu produktowi (m/z 421 [M+H]+).
Sposób 2:
Część A:
Szczawian N-[3(S)-[N,N-bis(fenylcmetylo)ammo]-21R)-hydroksy-4-fenylobutylc]-Niscbutylcaminy (2800 g, 5,53 mola) i THF (41) dodano do 22-litrowej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne. Węglan potasu (1921 g, 23,9 mola) rozpuszczono w wodzie (2,81) i dodano do zawiesiny THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 1 godzinę. Chlorek l,3-benzcdicksol-5-sulfonylu (1281 g, 5,8 mola) rozpuszczono w THF (1,4 litra) i dodano do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 25 minut. Dodatkowo 200 ml THF zastosowano do przepłukania wkraplacza. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin, po czym dodano wodę (4 litry). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i warstwy pozostawiono do rozdzielenia się. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto dwukrotnie THF (500 ml). Połączone warstwy THF wysuszono siarczanem magnezu (500 g) przez 1 godzinę. Roztwór przesączono następnie w celu usunięcia środka suszącego i zastosowano w następnych reakcjach.
Część B:
Do roztworu w THF surowego 1-[N-[(1,3-benzodlcksol-5-llc)sulfonylo]-N-(2-metylcprcpylo)aminc]-3(S)[bis(fenylometylo)aminc]-4-fenylo-2(R)-butanolu dodano wodę (500 ml), a następnie kwas metanosulfonowy (531 g, 5,5 mola). Roztwór mieszano, aby zapewnić całkowite wymieszanie, po czym dodano do 18,92706 -litrowego autoklawu. Katalizator Pearlmana (200 g 20% Pd(OH)2 na C/50% wody) dodano do autoklawu wykorzystując do tego THF (500 ml). Reaktor przedmuchano 4 razy azotem i 4 razy wodorem. Do reaktora wprowadzono pod nadciśnieniem 413,6854 kPa wodór i rozpoczęto mieszanie z szybkością 450 obrotów/minutę. Po 16 godzinach analiza HPLC wykazała w dalszym ciągu obecność niewielkiej ilości mcncbenzylowegc półproduktu. Dodano więcej katalizatora (50 g) i reakcję prowadzono przez noc. Roztwór przesączono następnie przez celit (500 g) w celu usunięcia katalizatora i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 5 porcjach. Do każdej porcji dodano toluen (500 ml), który usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w celu azeotfcpcwegc usunięcia resztek wody. Uzyskany osad podzielono na 3 części i każdą przemyto eterem metylo-tert-butylowym (2 litry) , a następnie przesączono. Resztki rozpuszczalnika usunięto w temperaturze pokojowej w suszarce próżniowej pod ciśnieniem poniżej 133,3224 kPa uzyskując 2714 g oczekiwanej soli.
W razie potrzeby produkt można dokładniej oczyszczać w następujący sposób. 500 ml metanolu i 170 g powyższego materiału ogrzano do wrzenia aż do rozpuszczenia się całości. Roztwór schłodzono, dodano 200 ml izopropanolu, a następnie 1000-1300 ml heksanu, w wyniku czego wytrąciła się biała substancja stała. Po schłodzeniu do 0°C wytrącony osad zebrano i przemyto heksanem otrzymując 123 g pożądanego materiału. W taki sposób z oryginalnego materiału stanowiącego mieszaninę 95:5 diasterecizomefów alkoholowych uzyskano materiał o zawartości pożądanego diastefecmeru ponad 99:1.
Przykład 35 // h2n
OH
184 748
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[( 1 ,--benzodloksol-5-ilo)sulfonylo](2-metyłopropylo)amino]-13-(fenylometylo)propyloaminy
Część A:
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbammowego
Do roztworu 3,19 g (8,6 mmola) N-[-S-benzyloksykarbonyloamin()-2R-hydroksy-4fenylo]-N-rsobutyłoamrny w 40 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 0,87 g Metyloaminy. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 1,90 g chlorku (1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonyłu, mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono i zatężono uzyskując surowy materiał. Rekrystalizowano go z mieszaniny eter dietylowy/heksan otrzymując 4,77 g czystego estru fenylometylowego kwasu 2Rhydroksy-3-[[(-,--benzodroksol-5-ilo)sułfonyło](2-metylopropylo)ammo]-1S-(fenyłometyło)propylokarbaminowego.
Część B:
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodroksol-5-ilo)sulfonylo](2-metyłopropylo)amino]-1S-(fenylometylo) propyloaminy
Roztwór 4,11 g estru fenylometylowego kwasu 2I--hydroksy-3-([(1,3-benzodioksol-5iło)sułfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbammowego w 45 ml tetrahydrofuranu i 25 ml metanolu uwodorniano wobec 1,1 g 10% palladu na węglu pod nadciśnieniem wodoru 344,7379 kPa przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono otrzymując 1,82 g pożądanej 2R-hydroksy---([(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminy.
Przykład 36
Wytwarzanie chlorku benzotiazolo-6-sulfonylu
Część A:
Wytwarzanie N-(4-sulfonamidofenylo)tiomocznika
Mieszaninę sulfanilamidu (86 g, 0,5 mola), tiocyjanianu amonu (76,0 g, 0,5 mola) i rozcieńczonego kwasu solnego (1,5 N, 1 litr) mieszano mechanicznie i ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Około 200 ml wody oddestylowano i po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej uzyskano substancję stałą. Odsączono ją i przemyło zimną wodą, po czym wysuszono na powietrzu otrzymując 67,5 g (59%) pożądanego produktu w postaci białego proszku.
Część B:
Wytwarzanie 2-amino-6-sulfonamidobenzotiazolu
Brom (43,20 g, 0,27 mola) w chloroformie (200 ml) dodano w ciągu 1 godziny do zawiesiny N-(4-sulfonamidofenylo)tiomocznika (27,72, 0,120 mola) w chloroformie (800 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 4,5 godziny. Chloroform usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość dwukrotnie destylowano dodatkowymi ilościami chloroformu. Uzyskany osad zadano wodą (600 ml) a następnie wodorotlenkiem amonu (w celu zalkalizowania), po czym ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu otrzymując 22,0 g (80%) pożądanego produktu w postaci białego proszku.
Część C:
Wytwarzanie kwasu benzotiazolo-6-sulfonowego
Zawiesinę 2-amino-6-sulfonamidobenzotiazolu (10,0 g, 43,67 mmola) w dioksanie (300 ml) ogrzewano we wrzeniu. Azotyn izoamylu (24 ml) dodano w 2 porcjach do mieszaniny reakcyjnej. Zaobserwowano intensywne wydzielanie się gazu (reakcję prowadzono zza osłony ze
184 748 względów bezpieczeństwa) i po 2 godzinach czerwony osad wytrącił się w reaktorze. Mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco i osad przemyto dioksanem, po czym wysuszono. Osad rekrystalizowano z mieszaniny metanol-woda. Niewielka ilość osadu wytrąciła się po 2 dniach. Osad odsączono, a ług macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując blado czerwono-pomarańczową substancję stałą (8,0 g, 85%) jako czysty produkt.
Część D:
Wytwarzanie 6-chlorosulfonylbenzotiazolu
Chlorek tionylu (4 ml) dodano do zawiesiny kwasu benzotiazolo-6-sulfonowego (0,60 g, 2,79 mmola) w dichloroetanie (15 ml) i mieszaninę reakcyjna ogrzewano we wrzeniu; dimetyloformamid (5 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej uzyskując klarowny roztwór. Po 1,5 godzinie we wrzeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a nadmiar HCl i chlorku tionylu odpędzono przez odparowanie z dichloroetanem.
Przykład 37
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[pirobdyn-1-ylo)acetyle]amino]-3,3dimetylobutanoamidu
Część A:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,3-benzodioksol-5-ilo) sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(fenylometoksykarbonylo)amino)-3,3-dimetylobutanoamidu
Do roztworu 118,8 g (0,776 mola) N-hydroksybenzotriazolu i 137,1 g (0,52 mola) N-karbobenzyloksykarbonylo-L-tert-leucyny w 750 ml bezwodnego DMF w 0°Ć w atmosferze azotu dodano 109,1 g (0,57 mola) EDC. Po mieszaniu w 0°C przez 2 godziny dodano roztwór 273 g (0,53 mola) metanosulfonianu 2R-hydroksy-3-[((1,3-benzodioksol-5ilo)sulfonylo](2--metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propyloaminy, uprzednio zobojętniony 228 ml (210 g, 2,08 mola) 4-metylmorfoliny, w 250 ml bezwodnego DMF. Po mieszaniu w 0°C przez 30 minut mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C, dodano 1,5 litra octanu etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym wodorowęglanem sodu, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 400 g surowego materiału. Oczyszczano go chromatograficznie w 3 porcjach w aparacie Prep 2000 Chromatog na żelu krzemionkowym stosując 20%-50% octan etylu/heksan jako eluent, uzyskując 320 g oczyszczonego materiału, m/e=674 (M+Li), 98% na podstawie HPLC.
Część B:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3,3-dimetylobutanoamidu
184 748
Roztwór 312 g związku Cbz z powyższej syntezy w 1 litrze tetrahydrofuranu uwodorniano w obecności 100 g 4% palladu na węglu jako katalizator pod nadciśnieniem wodoru 413,6854 kPa przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 240 g pożądanego związku.
Część C:
Wytwarzanie N- [2R-hydroksy-3 -[[(1,3 -benzodioksol-5-ilo)sulfonylo] (2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3,3-dimetylo-butanoamidu
Do roztworu 234,3 g (0,439 mola) aminy z powyższej syntezy w 1 litrze chlorku metylenu dodano 80 ml (59,5 g, 0,46 mola) diizopropyloetyloaminy, a następnie powoli dodano w temperaturze pokojowej 78,8 g (0,46 mola) bezwodnika chlorooctowego utrzymując temperaturę poniżej 35°C. Po mieszaniu przez dodatkową godzinę analiza HPLC wykazała w dalszym ciągu obecność niewielkiej ilości materiału wyjściowego, tak że dodano 1,5 g bezwodnika chlorooctowego. Po 10 minutach rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1 litr octanu etylu, mieszaninę przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 314 g surowego materiału. Oczyszczano go chromatograficznie w 3 porcjach w aparacie Prep 2000 Chromatog na żelu krzemionkowym stosując 20-50% octan etylu/heksan, otrzymując 165 g pożądanego związku, m/e=616 (M+Li), 98% na podstawie HPLC.
Część D:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo'](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3,3-dimetylobutanoamidu
Do 164,2 g (0,27 mola) powyższego związku chloroacetylowego dodano 500 ml tetrahydrofuranu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia śladów octanu etylu, po czym dodano 350 ml tetrahydrofuranu. Do roztworu tego w 10°C dodano
184 748
130 mł (1,56 mola) pirolidyny. Po 1 godzinie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1 litr octanu etylu, mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 185 g surowego materiału o czystości 98,9% ocenianej na podstawie HPLC. Podzielono go na 3 porcje i oczyszczano chromatograficznie w aparacie a Prep 2000 Chromatog stosując najpierw 50% octan etylu/heksan, a następnie 5% metanol/octan etylu, otrzymując 160 g oczyszczonego materiału (99% według HPLC). Rekrystalizowano go następnie z 460 ml eteru dietylowego i 70 ml heksanu otrzymując 121 g pożądanego produktu (> 99% według HPLC), m/e=651 (M+Li), mp=112-114°C.
Przykład 38
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,3-benzcdioksol-5-llo)-sulfcnylo](2-metylcpropylc)amlnc]-1S-(fenylcmetylc)pfopylo]-2S-[[lplfolidyno)acetylo]amlnc]-3S-metylcpentanoamldu
Część A:
Wytwarzanie N-[2R-hydfoksy-3-[[(1,3-benzodickscl-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amlnc]-1 S-(fenylometylc)propylc]-2S-[[(1,1 -dimetyletoksy)karbcnylo]amino]-3S-metylopentancam)du
Do schłodzonego roztworu N-t-Boc-L-izoleucyny 2,02 g (8,74 mmola) i 2,00 g (13,11 mmola) N-hydroksybenzotriazolu w 17 ml N-N-dimetyloformamidu dodAno 1,84 g (9,61 mmola) EDC i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Do roztworu dodano roztwór 3,67 g (8,74 mmola) 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzcdiokscl-5-llc)sulfonylo)(2-metylcpropyΊo)aminc]-1S-(fenylcmetylo)propyl aminy w 6 ml N,N-dimetylofofmamidu i roztwór mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zastąpiono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 5% kwasem cytrynowym i solanką. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 6,1 g surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując 1:1 octan etylu:heksan jako eluent, otrzymują;: 4,3 g (78% wydajności) N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3benzodloksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopfopylo)am)no]-1S-(fenylcmetylo)-prcpylo]-2S-[[(1,1-dimetyletoksy)kart>onylc] amino] -3 S-metylopentanoamidu.
Część B:
Wytwarzanie chlorowodorku N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzcdlckscl-5-llo)sulfonylc) 12-metylcpfopylo)aminc]-1S-(fenylometylc)pfopylo]-2S-aminc-3S-metylopentancamidu
184 748
N-i20-hfd-ok(y-3-i[(1,3-benzodloksol-5-ilo)sulfonflo](2-Netflopropflo)amino]-1S(fenyloNetylo)propflo]-2S-[[( 1,1 -—Netfletoksf)karbonylo]aNino]-3S-NetflopentanoaNid (k,29 g, 6,77 NNola) rozpuszczono w 20 ml 4N HCl w dinks-nie i mieszano przez 20 minut. Wytracony produkt odpędzono 2 razy z eteru —etylowego i surowy chlorowodorek zastosowano w następnych reakcjach.
Część C:
Wytwarzanie N-[2R-hfd-nk(y-3-[i( 1,3-benzo—nksnl-5--ln)sulfnnyln](2-metflnprnpyln)aNinn]-1S-(fenylnNetfln)prnpylo]-2S-[(cSloro-cetylo);-Nino]-3S-Netylopent-nnaNidu
CSlo-nwndnrek N-[2R-Sydrok(f-3-[i( 1 y-benzodioksolró-ilo^ulfonyloj^-Netflopropylo)aNino]-1S-(fenflnmetylo)p-npylo]-2S-aNino-3S-metflnpentannaN-du (3,62 g, 6,77 mmola) rozpuszczono w 45 ml chlorku metylenu i dodano 1,3 g (10,15 NNola) N,N—izop-opfloetyloaminf w celu zobojętnienia soli i kolejne 0,923 g (7,10 NNola) diizopropyloetyloaNinf, a następnie 1,22 g (7,11 mmola) bezwodnika chlorooctowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Zawartość zatężono w wyparce rotacyjnej, a pozostałość womieszano z octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemyto 5% kwasem cotrynowyN, po czym nasfconfm roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczaneN magnezu przesączono i zatężono uzyskując 4,12 g surowego produktu. W wyniku rekrostalizacji z octanu etflu/heksanu uzyskano 3,5 g (85% wydajności) N-[2R-hydroksy-3-[i( 1 ^-benzo—oksol^-ilo^ulfonylo^-metylopropolojaNino] -1S-(fenylometylo)propolo]-2S-i(cSlnroacetolo)aNino]-3S-metylopentαnnaNidu w postaci białej substancji stałej; widmo masowe m/z=616 (M+Li).
Część D:
Wytwarzanie N-i2R-Sodrok(fa3-i[(1,3-benzo—nksol-5-ilo)(ulfonoln](2-Netflnpropolo)aNmo]-1S-(fenylnNetylo)propyln]-2S-i[(pirolldynn)acetyln]αNinn]-3S-Netolnpentαnoamidu
OH °>
184 748
N[[2R-hydrok(y-3-[[(1,3-benzodioksol-5-lIo)sulfonylo](2-metylopropyIo)amlno]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3S-metylopentanoamid (5,18 g, 8,49 mmola) rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i dodano 0,5 ml wody a następnie 3,62 g (50,9 mmola) pirolidyny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny. Rozpuszczalniki usunięto w wyparce rotacyjnej i zastąpiono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 5,6 g surowego produktu. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 1-3% metanol w dichlorometanie uzyskano 3,8 g N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodloksol-5-ilo)(ufbnylo](2-metyIopropyIo) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3S-metylopentanoamidu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 39
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)-sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3-metylobutanoamidu
Część A.
Wytwarzanie N-[ [2R-hydroksy-3 -[(1,3 -benzod ioksol-5 -ilo)sulfonylo] (2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(fenylometoksykarbonylo)amino]-3-metylobutanamidu
>
Do 250-ml kolby okrągłodennej wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano N-Cbz-L-walinę (4,22 g, 16,8 mmola) w 20 ml DMF. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano do niego HoBt (2,96, 21,9 mmola) i EDC (3,22 g, 16,8 mmola), po czym całość mieszano przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie N-metylmorfolinę (1,7 g,
16.8 mmola) i 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodiok(ol-5-ilo)sulfonyIo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminę (7,55 g, 14,6 mmola) w 30 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z octanem etylu i 5% kwasem cytrynowym. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 10 g surowego produktu. W wyniku oczyszczania metodą Prep HPLC (20-40% octan etylu/heksan) uzyskano
5.8 g (61%) pożądanego związku.
Część B:
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3[benzodlok(oI-5-ilo)sulfonyIo](2-metyIopropyIo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3-metylobutanamidu
184 748
Do 300-ml reaktora Fishera-Portera wyposażonego w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(fenylometoksykarbonylo)amino]-3-metylobutanamid (5,8 g),
2,3 g 10% Pd-C w 75 ml tetrahydrofuranu. Do mieszaniny wprowadzono H pod ciśnieniem 344,7379 kPa i uwodorniano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,4 g białej pianki, którą zastosowano w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.
Część C:
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3-metylobutana.midu
Do 250-ml kolby okrągłodennej wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano surowy N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3-metylobutanamid (4,35 g) w 60 ml Ch2C12. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,19 g diizopropyloaminy, a następnie 1,5 g bezwodnika chlorooctowego i mieszano, aż TLC wykazała przereagowanie materiału wyjściowego (około 1,5 godziny). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z octanem etylu oraz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 5,17 g pożądanego produktu, który zastosowano w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.
Część D:
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sułfonylo](2-metylopropylo) amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1 -ylo)acetylo]amino]-3-metylobutanamidu
Do 250-ml kolby okrągłodennej wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano surowy N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol~5-iio)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1 SHfenylometylo^ropylohżS-^ehloroacetylojaminojA-metylobutanamid (4,99 g) i 3,57 g pirolidyny w 20 ml tetrahydrofuranu i 0,5 ml H20. Po 45 minutach w temperaturze
184 748 pokojowej, analiza TLC wykazała zajście reakcji do końca. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po pαtężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 5,2 g surowego produktu. W wyniku oczyszczania metodą Prep HPLC (3% MeOH/57% octan etylu/40% heksan) uzyskano 4,3 g czystego N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-berpodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metalopropy^ammo]- 1S-(feralometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1 -ylo)αoetylo]amino]-3-metalobutamamlCu.
Przykład 40
Wytwarzanie N-[[2R-hadroksa-3-[(4-metoksyeenalo)culfonalo](2-metyloplΌpylo)rmlro]-1S-(fenalometalo)propalo]-2S-[[(plrollCyn-1-alo)αoetylo]rmmo]-3-metylzbutrnamlCu
Do roztworu 2,4 g N-[[2R-hydtoksy-3-[(4-metokcaeenalo)sulfonylo](2-metylopropalo)ąmmo]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)rmino]-3-metylobutąrąmide w 65 ml THF dodano 0,68 ml (2,0 równoważnika) pirolldara i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą piankę. W wyniku ucierania z eterem dietylowym uzyskano 1,0 g produktu (98% czysty według HPLC).
Przykład 41
Wytwarzanie N-[2R-hadtoksa-3-[(fenaloculforlylo)(2-metaloptopylo)amlno]-1S-(feralometylo)propalo]-2S-[[(pirolidar-1-alo)αoetalo]αmmo]-3S-metalopentanoamldu
Część A:
Wywarzanie N^R-hydroksy^-^ 1,3-benzodizksol-5-ilo)sulfonylo](2-metyloptopalo) amino]-1S-(fenylometylo)ptopalz]-2S-[(ferylometokca)kαtbonalo]ammo]-3S-metylopentrmoamidu
Roztwór 6,0 g (22,6 mmola) K^BZ-L-izoleucyny w 45 ml bezwodnego DMF schłodzono do 0°C i dodano 4,0 g (29,5 mmola) HOBT i 4,3 g (22,6 mmola) EDC. Łaźnię z lodem usunięto po 20 minutach i mieszanie kontynuowano przez kolejne 40 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie roztwór 7,4 g (19,7 mmola) 2R-hadtzksa-3-[(feraloculfonalo)(2-metalopropalo)ammo]-1S-(fenalometalo)ptopalormina i 2,3 g (22,6 mmola) 4-metylmorfolmy w 25 ml bezwodnego DMF i mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 300 ml octanu etylu i 120 ml 5% roztworu wodorowęglanu potasu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto
184 748 porcjami po 120 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 13 g surowego materiału. Surowy materiał krystalizowano z etanolu, osad odsączono, przepłukano jedną 50-ml porcją heksanu i suszono na powietrzu uzyskując 10,3 g (84%) pożądanego produktu, m/e = 630 (M+Li).
Część B:
Wytwarzanie N-[2R-hydlΌksy-3-[[(1,3rbenzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3 S-metylopentanoamidu
Do kolby Fischera-Portera wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano 10,2 g (16,4 mmola) produktu z części A i 75 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztwór uwodorniano w obecności 4 g 10% palladu na węglu jako katalizatora (50% wody wagowo) pod nadciśnieniem wodoru 344,7379 kPa przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml octanu etylu i przemyto porcjami po 120 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 7,4 g pożądanego produktu, m/e = 490 (M+H).
Część C:
Wytwarzanie N-pR-hydroksyG-^fenylosulfonyloj^-metylopropylojamino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1 -ylo)acetylo]amino]-3S-metylopentanoamidu
Roztwór 3,4 g (20,2 mmola) chlorowodorku kwasu pirolidynooctowego w 45 ml bezwodnego DMF schłodzono do 0°C i dodano 3,1 g (22,7 mmola) HOBT i 3,3 g (17,4 mmola) EDC. Łaźnię z lodem usunięto po 20 minutach i mieszanie kontynuowano przez kolejne 40 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie roztwór 7,4 g (16,5 mmola) aminy z części B i 4,1 g (40,4 mmola) 4-metylmorfoliny w 25 ml bezwodnego DMF i mieszano przez 17 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 300 ml octanu etylu i 120 ml 5% roztworu wodorowęglanu potasu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto porcjami po 120 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 8,7 g surowego materiału. Reakcję sprzęgania przeprowadzono ponownie stosując 2,3 g (13,9 mmola) chlorowodorku kwasu pirolidynyloctowego, 2,1 g (15,5 mmola) HOBT, 2,3 g (12,0 mmola) EDC, 2,8 g (27,3 mmola) 4-metylmorfoliny i 8,7 g surowego produktu zamiast aminy z części B. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej powtórzono i uzyskano 8,3 g surowego produktu. Oczyszczanie wykonano z wykorzystaniem chromatografu Prep 2000 na żelu krzemionkowym stosując 40-70% (5% metanol/95% octan etylu)/heksan i uzyskano 5,2 g (57%) pożądanego produktu w postaci białej substancji stałej, m/e = 607 (M+Li).
Przykład 42
Wytwarzanie chlorowodorku N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo] (2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]r2Sr[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]3-(metylosulfonylo)propanoamidu
Część A:
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-2S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[( 1,1 -dimetyletoksy)karbonylo]amino]-3-(metylotio)propanoamidu
184 748
N-t-Boc-S-metylo-(L)-cysteinę (2,80 g, 11,9 mmola), hydrat 1-hydtOksybenzotriazolu (1,92 g, 12,5 mmola) i chlorowodorek 1-(--dimetyloaminopropylo)-3-etyłokarbodiimrdu (2,27 g, 11,9 mmola) mieszano w N,N-dimetyloformamidzie (30,0 ml) w 0°C przez 10 min. Dodano N-metylmorfoUnę (3,03 g, 33,0 mmola) i roztwór mieszano dodatkowo przez 10 minut w 0°C. Dodano 2R-hydroksy-3-([(1,3-benzodioksoł-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amlno]-1S-(fenyłometylo)propyloammę (5,00 g, 11,9 mmola), roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do octanu etylu (500 ml) i przemyto 10% kwasem solnym (3 x 100 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanem sodu (3 x 100 ml) i solanką (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i przepuszczono przez złoże żelu krzemionkowego (50 g). Pożądany produkt (7,13 g, 11,19 mmola, 93% wydajności) otrzymano w postaci białej substancji stałej w wyniku usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem; m/e wyliczono 637; znaleziono (M + Li) 644.
Część B:
Wytwarzanie N-([2R-hydroksy---((1,--benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1S-(fenylometyło)propylo]-2S-[[( 1,1-dimetyletoksy)karbonylo]amino]-3-(metylosulfonylo)propanoamiru
N-((2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo)-2S-(((1,1-dimetyletoksy)karbonylo]amino]-3-(metylotio)propanoamid (7,10 g, 11,1 mmola) rozpuszczono w metanolu (150 ml). Roztwór oksone® (20,8 g, 33,9 mmola) w wodzie (150 ml) wkroplono do roztworu w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Podczas wkraplania roztwór zmętniał i wytrącił się osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez godzinę i dodano tetrahydrofuran (200 ml). Po kolejnej godzinie mieszania roztwór wylano do octanu etylu (1000 ml) i przemyto wodą (3 x 200 ml), a następnie solanką (2 x 300 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pożądany produkt (5,75 g, 8,86 mmola, 79% wydajności) otrzymano w postaci białawej substancji stałej; m/e wyliczono 669; znaleziono (M+H) 670.
Część C:
Wytwarzanie chlorowodorku N-((2R-hy(rIΌksy-3-[(1,3-benzodloksol-5-llo)sulf’onylo](2-metylopropylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3-(metylosulfonylo)-propanoamidu
184 748
>
ο
N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[( 1,1 -dimetyletoksy)karbonylo]amino)-3-(metylosulfonylo)propanoamid (5,5 g, 8,20 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (1,0 ml) w temperaturze pokojowej. Bezwodny chlorowodór barbotowano przez roztwór w ciągu 15 minut. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pożądany produkt (4,91 g, 8,10 mmola, 99% wydajności) otrzymano w postaci białej substancji stałej; m/e wyliczono 569; znaleziono (M+Li) 576.
Część D:
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodicksol-5-llc)sulfonylc](2-metylopropylc) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3-(metylosulfonylo)propanoamidu
>
o
Chlorowodorek N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-l S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3-(metylosulfonylo)propanoamidu (4,00 g, 6,59 mmola) wymieszano w temperaturze pokojowej w acetonitrylu (40 ml). Dodano trietyloaminę (2,10 g, 21,0 mmola) i bezwodnik chlorooctowy (1,12 g, 6,59 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i wylano do octanu etylu (250 ml). Roztwór przemyto 10% kwasem octowym w wodzie (2 x 100 ml), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (2 x 100 ml) i solanką (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt (1,20 g, 1,85 mmola, 28% wydajności) otrzymano w postaci białej substancji stałej po krystalizacji z octanu etylu i heksanów; m/e wyliczono 645; znaleziono (M+Li) 652.
Część E:
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) ammo]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolldyn-1-ylo)acetylc]amino]-3-(metylosulfonylo) propanoamidu
>
OH
184 748
N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3-(metylosulfonylo)propanoamid (1,2 g, 1,85 mmola) i pirolidynę (0,79 g, 11,14 mmola) mieszano w tetrahydrofuranie (12,0 ml) w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (150 ml). Roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (1 x 100 ml), nasyconym chlorkiem amonu (1 x 100 ml) i na koniec nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (1 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Zebrano białą piankę. Produkt (653 mg, 0,95 mmola, 52% wydajności) otrzymano w postaci białej substancji stałej; m/e wyliczono 680; znaleziono (M+Li) 687.
Część F:
Wytwarzanie chlorowodorku N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1 -ylo)acetylo]amino]3-(metylosulfonylo)propanoamidu
N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodloksoI-5-lk))(uIfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometyIo)propyIo]-2S-[[(plroIldyn-1-yIo)acetyIo]amlno]-3--metylo)ulfonnjo))roopaoarnid(3(X0mg, 0,44 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (15,0 ml). Dodano stężony kwas solny (100 μ.1, 1,2 mmola) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (30 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Obróbkę rozpuszczalnikiem wodnym powtórzono jeszcze 2 razy. Uzyskaną białą piankę wysuszono przez 16 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem (0,5 mm Hg) w temperaturze pokojowej, a następnie wysuszono nad pięciotlenkiem fosforu pod zmniejszonym ciśnieniem (0,5 mm Hg) przez 72 godziny. Chlorowodorek (313 mg, 0,44 mmola) otrzymano w postaci białej pianki; m/e wyliczono 680; znaleziono (M+Li) 687.
Przykład 43
Wytwarzanie chlorowodorku N-j-pR-hydroksy-S-^ 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metyIopropyIo)amino]-1S[(fenylometyIo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-yIo)acetylo]amino]3 -metylo-3 -(metylosulfonylo)butanoamidu
Część A:
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3- [( 1,3-benzodioksoI-5-ilo)(ulfonyIo]-(2-metylopropyIo) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonylo]-amino]-3-metylo-3(metyltio)butanoamidu
184 748
Sól dicykloheksyloaminową N-t-boc-S-metylo-L-penicyloaminy (4,00 g, 9,00 mmola), hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (1,69 g, 11,00 mmola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,71 g, 9,00 mmola) zmieszano w dimetyloformamidzie (60,0 ml) w temperaturze pokojowej. Niejednorodną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i dodano 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1S-(feny-lometylo)propyloaminę (3,78 g, 9,00 mmola), po czym niejednorodną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Roztwór wylano do octanu etylu (600 ml) i przemyto 10% kwasem octowym w wodzie ( x 300 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 300 ml) i solanką (300 ml). Roztwór wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pożądany produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (0-50% octan etylu/heksany na żelu krzemionkowym). Produkt (5,21 g, 7,83 mmola, 87% wydajności) otrzymano w postaci białej pianki; m/e wyliczono 665; znaleziono (M+Li) 672.
Część B:
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[( 1,1 -<dimetyletoksy)karbonylo]amino]-3-metylo-3-(metylosulfonylojbutanoamidu
N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-Ho)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(1,1-dlmetyletoksy)karbonylo]anino]-3-metylo-3-(metyltio)butanoamid (5,01 g, 7,53 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (250 ml). Roztwór oksone® (13,8 g, 22,6 mmola) w wodzie (250 ml) wkroplono do roztworu w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Podczas wkraplania roztwór zmętniał wytrącił się osad. Roztwór wylano do octanu etylu (500 ml) i przemyto wodą (3 x 200 ml) a następnie solanką (2 x 300 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt (4,72 g, 6,77 mmola, 89% wydajności) otrzymano w postaci białej pianki; m/e wyliczono 697; znaleziono (M+Li) 704.
Część C:
Wytwarzanie chlorowodorku N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)piOpylo]-2S-amino-3-metylo-3-(metylosulfonylo)butanoamidu
N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S(fenylometylo)propylo]-2S-[[(1,1 -dimetyletoksy)karbonylo]amino]-3-metylo-3-(metylosulfonylo)butanoamid (4,51 g, 6,46 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml) w temperaturze pokojowej. Bezwodny chlorowodór barbotowano przez roztwór przez 30 min. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i rozpuszczalnik usunięto pod
184 748 zmniejszonym ciśnieniem. Produkt (4,02 g, 6,35 mmola, 99% wydajności) otrzymano w postaci białej substancji stałej; m/e wyliczono 697; znaleziono (M+Li) 704.
Część D:
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodloksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylcpropylo)amino]-1S-1fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amlno]-3-metylo-3-1metylosulfonylo)butanoamidu
Chlorowodorek N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1 S-(fenylcmetylc)propylo]-2S-amino-3-metylo-3-(metylosulfonylo)butanoamldu (3,90 g, 6,15 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej w acetonitrylu (40 ml). Dodano trietyloaminę (1,86 g, 18,45 mmola) i bezwodnik chlorooctowy (1,05 g, 6,15 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i wylano do octanu etylu (250 ml). Roztwór przemyto 10% kwasem octowym w wodzie (2 x 100 ml), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (2 x 100 ml) i solanką (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano żółty olej (4,3 g), który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 50-75% octan etylu w heksanach. Produkt (2,15 g, 3,18 mmola, 52% wydajności) otrzymano w postaci białej pianki; m/e wyliczono 674; znaleziono (M+Li) 681.
Część E:
Wytwarzanie N-[[2R-hyd^d^:^^^^-^^[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3-metylo-3-(metylosulfonylo)butanoamidu
N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylc)propylo]-2S-[(chloroacetylo);anino]-3-metylo-3-(metylosulfonylo)butanoamldu (2,0)6 g, 3,05 mmola) i pirolidynę (2,16 g, 30,5 mmola) mieszano w tetrahydrofb^anie (30,0 ml) w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano jasno żółty olej, który rozpuszczono w metanolu (20 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt (2,09 g, 2,95 mmola, 96% wydajności) otrzymano w postaci żółtej pianki; m/e wyliczono 708; znaleziono (M+H) 709.
Część F:
Wytwarzanie chlorowodorku N-[[2R-hydfoksy-3-[(1,3-benzcdioksol-5-ilo)sulfbnylo](2-metylopfopylc)amlnc]-1S-(fenylometylo)pfopylo]-2S-[[(pifolidyn-1-ylo)acetylo]amino]3-metylc-3-(metylosulfonylo)butanoamidu
N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopfopylo)ammo]-1 S-1fenylometylo)pfopylo]-2S-[[(pifclidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3-metylo-3-(metylosulfonylo)butanoamidu (300 mg, 0,42 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml). Bezwodny chlorowodór
184 748 dodano przez 1 minutę i objętość roztworu w dicSlornNetanie zmniejszono do około 2 ml. Roztwór wkroplono do heksanów (50 ml) i produkt wytrącił się. Pożądaną sól (295 mg, 0,40 mmola) zebrano na lejku Buchnera przez filtrację próżniową w postaci żółtej substancji stałej; m/e wyliczono 708; znaleziono (M+H) 709.
Przykład 44
Wytwarzanie N-[20-hodrok(o-3-ii(1,1-dlmetyletok(o)karbonoln](2-metylnpropolo)αNmo] -1S-(fenoloNetoln)prnpoln]-2S-[[(pirnlidon-1-olo)acetflo]amino]-3,3-diNeto0nbutannaN-du
Część A:
Wytwarzanie N-[( 1,1 --iNetoletoksflo)karbonflo]-N-[2-Netylopropylo]-3S-[N1-(fenfloNetnk(okarbonolo)aNinn]-20-hodrnk(o-4-fenolobutyloaNino
Roztwór N-[3S-iN1-(benzylok(okarbonolo)aNinn]-2R-hodrok(o-4-fenolobutolo]-N-(2Netylopropflo)aNinf (18,5 g, 50 mmola), BOC-ON (12,35 g, 50 NNola) i trietyloaminy (7 ml) w tetrahfdrofiranie (400 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (1 litr), przemyto wodorotlenkiem sodu (5%, 2 x 200 n1) i solanką, wysuszono (MgSOk), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzyNując 23,5 g (wydajność ilościowa) czystego pożądanego produktu.
Część B:
Wytwarzanie N-i20-hodrnksy-3-[i( 1,1 -diNetfloetoksy)ka-bnnyln](2-Netylop-opoln) aNlnn]-1S-(fenolnNetylo)-prnpoln]-2S-i(fenoloNetok(oka-bnnoln)aNlno]-3,3-dimetolobutanoamidu θ^°γΜΐ( 0 φ
N-i(1,ł-dimetoloetok(flo)karbonflo]-N-[2-Netylopropylo]-3S-[N!-(fenoloNetoksfkarbnnolo)αNlno]-2R-hod-ok(o-4-)enolobutfloαNlnę w etanolu uwodorniano pod nadciśnieniem wodoru 310,2641 kPa w obecności 5% Pd(C) jako katalizatora uzyskując N-[(1,1-dimetyloetoksolo)karbonflo]-N-i2-Netflnp-opflo]-3S-iNC(fenoloNetnk(okαrbonolo]aNlno]-20hyd-ok(f-4-fenolobutyloαNinę.
184 748
Η
ΑΛ
Po zwykłej obróbce surową aminę (12,24 g, 36,42 mmola) dodano do mieszaniny N-karbobenzyloksykarbonylo-L-tert-leucyny (9,67 g, 36,42 mmola), HOBT (4,92 g, 36,42 mmola) i EDC (6,98 g, 36,42 mmola) w DMF (300 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę mieszano przez kolejne 18 godzin. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (500 ml), przemyto wodorotlenkiem sodu (5%, 2 x 200 ml) i solanką (200 ml), wysuszono i zatężono otrzymując 21 g (ilościowo) pożądanego produktu.
Część C:
Wytwarzanie N-(2R-hydroksy-3-((( 1,1 -dimetyletoksy)karbonylo](2-metylopropylo) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3,--dimetylobutanoamidu
N-(2R-hydroksy---[[( 1,1 -dlmetyletoksy)karbonylo](2-metyłopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(fenylometoksykarbonylo)amino]-3,3-dimetylobutanoamid (20 g, 34,29 mmola) w metanolu (250 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej w obecności Pd/C (10%, 5 g). Katalizator odsączono i przesącz zatężono otrzymując 13,8 g (90%) czystego pożądanego produktu.
Część D:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy---([(1,1-dimetyletoksy)karbonylo](2-metylopropylo) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3,3-dimetylobutanoamidu
Do N-(2R-hydroksy-3-[[( 1,1 -dimetyletoksy)karbonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino--,3-dimetylobutanoamldu (12,45 g, 27,70 mmola) w dchlorometanie (200 ml) dodano bezwodnik chlorooctowy (5,21 g, 30,48 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto kwasem cytrynowym (5%, 100 ml), wodorowęglanem sodu (nasyconym, 100 ml) i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 12,0 g (82%) czystego pożądanego produktu.
184 748
Część E:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo](2-metylopropylo) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3,3-dimetylobutanoamidu
Mieszaninę N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,1 -dimetyletoksy)karbonylo](2-metylopropylo) amino]lS-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3,3-dimetylobutanoamidu (10,42 g, 19,82 mmola) w tetrahydroftiranie (1Ó0 ml) schłodzono do 0°C i dodano pirolidynę (7,1 g, 100 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyyną zatężono i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (500 ml), przemyto wodorowęglanem sodu (nasyconym, 200 ml) i solanką (200 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 11,0 g (ilościowo) pożądanego produktu.
Przykład 45
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[fenylosulfbnylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo)-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino-3,3-dimetylobutanoamidu
N-pR-hydroksy^^R 1,1 -dimetyletoksy)karbonylo](2-metylopropylb)amino]-1 S-(fenylometyΊo)prbpylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3,3-dimetylobutanoamid (2 g, 3,57 mmola) w dioksanie/HCl (4N, 10 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w octanie etylu (50 ml), po czym dodano chlorek benzenosulfonylu (0,692 g, 3,57 mmola), a następnie trietyloaminę (1,587 g, 15,71 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (nasyconym, 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie w octanie etylu otrzymując 1,0 g (47%) pożądanego produktu w postaci białego proszku; m/e=601 (M+H).
Przykład 45A
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[1,3rbenzodioksol-5-sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[pirolidyn-1-ylb)acetylo]aminb]-3,3dimetylobutanoamidu
N- [2R-hydroksy-3 -[[(1,1 -dimetyloetoksy)ka:·bonylo)(2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3,3<łimetylobutanoamid (2 g, 3,57 mmola) w dioksanie/HCl (4N, 10 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując aminę
184 748
Pozostałość mieszano w octanie etylu i dodano chlorek 1,3-berzodioksol-5-sulforalu z przykładu 32, a następnie Metyloaminę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Miesparirę reakcyjną ropcieńoporo octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (nasyconym) i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Rozpuszczalnik usunięto, a produkt oczyszczano ohtzmαtogtαeicpnie w razie potrzeby.
Przykład 46
Wytwarzanie N-[2R-hadtokcy-3-[[(4-metoksferylo)culfomylo](2-metylopropylo)rmimz]1 S-(feralometaΊo)propalz]-2S-[[pirolidyr-1 -alo)roetylo]rmimo]-3,3-Cimetyloęutrmormidu
N-[2R-hydtzksa-3-[[(1,1 -Cimetyletokca)krręonalo](2-metaloprzpalo)rmimo]-1 S-(fenylometylo)ptopalo]-2S-[[(pitzlidyr-1-ylo)aoetylo]amimo]-3,3-dimetylobutąroamid (2 g, 3,57 mmola) w dioksanie/HCl (4N, 10 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w octanie etylu (50 ml), po czym dodano chlorek 4-metoksyberzenzculfomalu (0,737 g, 3,57 mmola), a następnie Metyloaminę (1,587 g, 15,71 mmola) i miespąrimę reakcyjną miecpamo przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieczamimę reakcyjna tozoleńopzno octanem etylu (100 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (nasyconym, 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczano chrzmatogtaficprie w octanie etylu otrzymując 1,0 g (44%) pożądanego produktu w postaci białego proszku; m/e = 631 (M+H).
Przykład 47
Wytwarzanie N-[2R-hyCrokca-3-[[(2,3-dlhadtobenzoeerąr-5-ylo)sulfonalo](2-metyloptopylz)amlno]-1S-(feralometylo)ptopylo]-2S-[[(pltzllCamo)acetylo]αmmo]-3,3-dlmetylobutamoamidu
N-[2R-hadtokca-3-[[(1,1-dimetaletokca)kąboralz](2-metylopropalo)ammo]-1S-(fenaΊometalo)ptzpalo]-2S-[[(pirolidar-1-aΊo)aoetaΊo]ąylnz]-3,3-dimetylobutαroąmid (2 g, 3,57 mmola) w dioksanie/HCl (4N, 10 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.
184 748
Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w octanie etylu (50 ml) i dodano chlorek 2,3-dihydrobenzofufan-5-ylosulfonylu (0,737 g, 3,57 mmola), a następnie trietyloaminę (1,587 g, 15,71 mmola) i mieszaninę reakcyjna mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (nasyconym, 100 ml) i solanką (1θ0 ml), wysuszono (MgSC4) i zatężono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie w octanie etylu otrzymując pożądany produkt w postaci białego proszku.
Przykład48
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydfoksy-3-[[11,4-benzodioksan-6ylo)sulfonylo](2-metylopfopylo)amlno]-1S-1fenylometylo)propylokafbaminowego
Do roztworu N-[3S-[(fenylometoksykafbonylo)ammo]-2R.-hydr<cksy-4-fenylobutylo]N-(2-metylopropylo)aminy (0,5 g, 1,35 mmola) w CH2C12 (5,0 ml) zawierającego Et3N (0,35 ml,
2,5 mmola) dodAno chlorek 1,4-benzodioksano-6-sulfonylu (0,34 g, 1,-45 mmola) i mieszano w 0°C przez 30 min. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 (20 ml), przemyto zimnym 1N HCl (3 x 20 ml), wodą (2 x 20 ml), nasyconym NaHCO3 (2 x 20 ml) i wodą (3 x 2θ ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując 35% EtOAc w heksanie, uzyskując pożądany produkt w postaci białej bezpostaciowej substancji stałej, która krystalizuje z MeOH w postaci białego proszku (0,65 g, 84% wydajności): temperatura topnienia 82-84°C, HRMS-FAB: wyliczono dla CTH-nNALS 569,2321 (Mh+), znaleziono 569,2323.
Przykład 49
Wytwarzanie 2S-[[1plfolidyno)acetylo]amino]-N-[2R-hydfoksy-3-[[( 1,3-benzodioksol5-llo)sulfonylo](2-metylopropylo)aminc]-1S-1fenylometylo)proρylo]-3-pent-4-ynoamidu
Część A:
Wytwarzanie 2S-[ [(1,1 -dimetyletoksy^arbonylo] amino] -N - [2R-hydroksy-3 - [[(1,3ben-zcdiokscl-5-llo)sulfonylo](2-metylopfcpylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]pent4-ynoamidu
184 748
Do schłodzonego roztworu N-t-Boc-L-propargiloglicyny (5,0 g, 23,4 mmola) i 4,7 g (1,5 równoważnika) N-hydroksybenzotriazolu w 40 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 4,6 g (23,4 mmola) EDC i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Dodano roztwór 12,10 g (23,4 mmola) 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo) propyloaminy w 6 ml N,N-dimetyloformamidu i roztwór mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej, zastąpiono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 5% kwasem cytrynowym i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 13,3 g surowego produktu, który krystalizowano z mieszaniny eter dietylowy:octan etylu uzyskując 6,9 g 2S-[[(1,1dimetyIetok(y)karbonylo]amino]-N-[2R-hydrok(y-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonyIo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]pent-4-ynoamidu.
Część B:
Wytwarzanie 2S-amlno-N-[2R-hydrok(y-3-[[(1,3-benzndlok.sol-5-ilo)suIfbnyIo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]pent-4-ynoamidu
5,0 g (8,12 mmola) produktu z części A rozpuszczono w 20 ml 4N HCl w dioksanie i mieszano przez 30 minut. Wytrącony produkt odpędzono 2 razy z eteru dietylowego i surowy chlorowodorek zastosowano w części C.
Część C:
Wytwarzanie 2S-[(chloroacetylo)amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,3-benzodioksol-5-ilo) (ulfonyIo](2-metyIopropylo)amino]-1S-(fenylometyIo)propylo]pent-4-ynoamidu
4,4 g (8,12 mmola) chlorowodorku aminy z części B rozpuszczono w 60 ml chlorku metylenu i dodano 3,0 g (24 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy, a następnie 1,38 g (8,1 mmola) bezwodnika chlorooctowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej
184 748 przez noc. Zawartość zatężono w wyparce rotacyjnej i pozostałość wymieszano z octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemyto 5% kwasem cytrynowym, po czym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 4,3 g surowego produktu.
W wyniku rekrystalizacji z octanu etylu heksanu uzyskano 3,6 g (75% wydajności) 2S[(chloroacetylo)amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1 ^-benzodioksol^-ilo^ulfonylo^-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]pent-4-ynoamidu w postaci białej substancji stałej.
Część D:
Wytwarzanie 2S-([(prrolidyno)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy---[[( 1,3-benzodioksol5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyło]pent-4-ynoamrdu
2S-((chloroacetylo)amrno]-N-[2R-hydroksy---([(1,3-benzodioksol-5-rlo)sulfonylo](2metylopropylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propylo]pent-4-ynoamid (3,5 g, 6,0 mmola) rozpuszczono w 30 ml tetrahydrofuranu, dodano 2,3 g (5 równoważnika) pirolidyny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny. Rozpuszczalniki usunięto w wyparce rotacyjnej i zastąpiono octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 3,4 g surowego produktu. W wyniku oczyszczania metodą krystalizacji z eteru dietylowego uzyskano 3,0 g 2S-([(pirolidyno)acetylo]atnino)-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]pent-4-ynoamidu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 50
Wytwarzanie 5-chlorosulfonylo-2-karbometoksyaminobenzimidazolu
H
Roztwór 2-karbometoksyaminobenzimidazolu (5,0 g, 0,026 mola) w kwasie chlorosu1fonowym (35,00 ml) mieszano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Uzyskaną ciemno zabarwioną mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem (200 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono i przemyto zimną wodą (500 ml) . Osad wysuszono przez noc pod wysoką próżnią w eksykatorze nad pastylkami NaOH uzyskując 5-chlorosulfonylo-2-karbometoksyammobenzimidazol (5,9 g, 78%) w postaci szarego proszku. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,89 (s, 3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1h). (Patent niemiecki DE 3826036).
Przykład 51
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu N-(2R-hydroksy-3-(—l-[(2-karbometoksyamino-benzimidazol-5-ilo)sulfonylo]-N1-(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo] karbaminowego
184 748
χχ; Vnhco2ch3
Do zimnego roztworu N-[3S-[1fenylometoksykarbonylo)amino]-2R-hydfoksy-4-fenylcbutylo^N-^-metylopropy^aminy (5,0 g, 13,5 mmola) w dichlorometanie (70 ml) dodano trietyloaminę (5,95 g, 54,0 mmola), a następnie małymi porcjami stały 5-chlorosulfonylo-2kafbometoksyaminobenzlmldazol (4,29 g, 14,85 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, gdy reakcja aminoalkoholu przebiegła do końca. Mieszaninę schłodzono, przesączono i przesącz zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto kolejno zimnym 5% kwasem cytrynowym (3 x 5, ml), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (3 x 50 ml) i wodą (3 x 100 ml) , po czym wysuszono (N:a2SO4), zatężono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z metanolem, schłodzono, przesączono, przemyto MeCHEtOAc (1:1, objęt.) i wysuszono w eksykatorze uzyskując czysty ester fenylometylowy kwasu N-[2R-hydfoksy-3-[[(2-kabometoksyaminobenzlmldazol-5-llo)sulfonylo](2-metylopfopylo) amino]-1S-(fenylometylo)propylo]kafbaminowego (6,02 g, 72 %) w postaci jasno brązowego proszku: FAbMs: m/z - 630 (M+Li); HRMS: wyliczono dla C3,H39N5O7S (M+H) 624,2492, znaleziono 624,2488.
Przykład 52
Wytwarzanie 2R-hydfoksy-3-[[(2-aminobenzlmidazol-5-lło)sulfonylo](2-metylopfopylo)amino]-1S-(fenylometylo)pfopyloamlny
Roztwór estru fenylometylowego kwasu N-[2R-hydfoksy-3-[[(2-kafbometoksyaminobenzlmidazol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopfopylc)amlno]-1S-(fenylometylo)propyCo]kaib>aminowego (0,36 g, 0,58 mmola) w 2,5 N metanolowego KCH (2,00 ml) ogrzewano w 70°C w atmosferze azotu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną. rozcieńczono wodą (10 ml) i wyekstrahowano EtCAc (3x15 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SC4) i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą HPLC z odwróceniem faz z gradientem 10-90% CH3CN/H2O (30 minut) przy szybkości przepływu 70 ml/minutę. Odpowiednie frakcje połączono i suszono sublimacyjnie uzyskując czystą 2R-hydroksy-3[[(2-aminc-benzlmidazol-5-llo)sulfonylo](2-metylopropylo)amlno]-lS-1fenylometylo)prcpyloaminę (0,22 g, 58%) w postaci białego proszku: FAB-MS m/z = 432 (M+H); HrMS: wyliczono dla C21H3ON5O3S (M+H) 432,2069, znaleziono 432,2071.
Przykład 53
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu N-^R-hydroksy^-n^-aminobenzimidazol-5-ilo)sulfonylo]12-metylopfcpylo)ammo]-1S-(fenylcmetylo)pfopylokarbammowego
184 748
Do roztworu 2R-hydroksy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-ilb)sulfonylb](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminy (0,22 g, 0,33 mmola) w THF (3,00 ml), dodano trietyloaminę (0,11 g, 1,1 mmola) i benzyloksykarbonylosukcynimid (0,09 g, 0,36 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór zatężono i pozostałość wymieszano z EtOAc (15 ml) i nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SC>4) i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą HPLC z odwróceniem faz, z gradientem 10-90% CH3cN/H2O (30 minut) przy szybkości przepływu 70 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono i suszono sublimacyjnie uzyskując czysty ester fenylometylowy kwasu N-[2R-hydroksy-3-[[(2aminobenzimidazol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)aminb]-1S-(fenylometylb)propylo]karbaminowego (0,12 g, 61%) w postaci białego proszku: FAB-MS m/z = 566 (M+H); HRMS: wyliczono dla C29H36N5O5S 566,2437 (M+H), znaleziono 566,2434.
Przykład 54
NHCO2CH3
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyaminobenzoimidazol-5-ilo)sulfonylo]r (2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminy
Roztwór estru fenylometylowego kwasu N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylbmetylo)propylb]karbaminowego (2,5 g, 0,4 mmola) w MeOH (10 ml) i THF (50 ml) uwodorniano w obecności 10% Pd/C (1,2 g) w temperaturze pokojowej przy ciśnieniu 413,6854 kPa przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość ucierano z eterem i przesączono. Uzyskaną w ten sposób substancję stałą przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując czystą 2R-hydroksy-3-[[(2karbometoksyaminobenzimidazol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropy-lo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminę (1,5 g, 77%) w postaci białawego proszku: Rt = 12,8 min; FAB-MS m/z = 490 (M+H); hRmS: wyliczono dla C23H33N5O5S 490,2124 (M+H), znaleziono 490,2142.
Przykład 55
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyaminobenzimidazol-5-ilo)sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylb)propylo]-2S-aminb-3,3-dimetylobutanamidu
-U/
NHCO2CH3
H
184 748
Część A:
Wytwarzanie N-i2R-hodrok(y-3-[N1-i(2-ka-bometok(oαNinn-benzimidαznl-5-ilo)(ulfonylo]-N -(2-Netflop-opyln)aNino]-1S-(fenoinmetolo)propfł-2S-[(fenolnNetnksykarbonolo) aNino] -3,3 -dimetolobutanoamidu
y-NKCO2CH3
Do roztworu N-karbnbenzylok(ykarbonyln-L-tert-leujyno (0,65 g, 2,45 NNola) w DMF (10 ml) dodano HOBt (0,5 g, 3,22 NNola) i EDC (0,49 g, 2,55 NNola), po czym uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny. Następnie dodano roztwór 2R-hfdroksf-3[[(2-karboNetnksoaNinobenzlN-daznl-5-iln)sulfonolo]-(2-Netylnpropyln)aNinn)-lS-(fenylnNetolo)propfloaNinf (1,2 g, 2,45 mmola) w DMF (4 ml) i N-NetyloNofOlinę (0,74 g, 7,3 mmola) i mieszaninę reakcyfną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. DMF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wfNieszano z zimnym 1N wodnym HCO (100 ml) i EtOAc (200 n1). Fazę organiczną przemyto kolejno zimnym 1N HCl (2 x 50 ml), solanką (2 x 50 ml), 0,25 N NaOH (3 x 50 ml), solanką, wysuszono (Na2SO,:.() i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chroNatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując EtOAc jako eluent, otrzymując 1,5 g (83%) czystego N-[2O-hyd-nksy-3-[i(2-kαrbnNetoksy-NinobenziNldaznl-5-ilo)(ulfonoln]-(2-Netyloprnpfln)aNinn]-1S-(fenyloNetyln)prnpyl-2S-i(fenolnNetok(okarbonylo)aNmn]-3,3-diNetolobutano-Nidu: R, = 21,2 min; fAB-MS m/z = 737 (M+H), HRMS: wyliczono dla C37H49N6O8S 737,3333 (M+H), znaleziono 737,3334.
Część B:
Wytwarzanie N-i2R-hydrl)k(y-3-[[(2-kαrboNetoksyaNinnbenzlN-daznl-5-iln)sulfonolo](2-Netflop-npflo)αNino]-1S-(fenyloNetoln)propolo]-2S-aNinn-3,3-dlNetflnbutanoαNldu
Roztwór N-i2R-hydrok(o-3-[[(2-ka-bnNetnk(yaNinnbenziNidaznl-5-llo)(ulfonolo](2Netolopropolo)aNino]-1S-(feno0nNetoln)prnpoł-2S-[(fenolnNetnksfkarbnnoln)aNino]3,3-d-NetflobutanoaNidu (4,0 g, 5,4 NNola) w MeOH (15 ml) i THF (65 ml) uwndn-niαnn w obecności 10% Pd/C (2,0 g) w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 344,7379 kPa przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość ucierano z eterem i przesączono. Stałą pozostałość przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzfNując N-i2R-hodrnk(y-3-i[(2-ka-boNetoksyaNinobenziNidazol-5-iln)sulfonyln](2-Netolopropylo)αNinn]-1S-(fenolnNetflo)p-npyln]2S-aNino-3,3-diNetylobutanoamid (2,9 g, 88%) w postaci jasno żółtego proszku. Część tego materiału oczyszczano metodą HPLC z odwróceniem faz, z gradientem 10-90% CH3Cn/H2O (30 min) przy szybkości przepływu 70 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono i suszono subliNacfjnie uzyskując czysty N-[20-hydrnk(o-3-i[(2-kαrbnNetok(oαNinn-benziNidazol-5iln)(ulfonylo]-(2-Netflopropyln)aNinn]-łS-(fenoloNetylo)prnpoln-2S-aN-nn-3,3-diNetolobutanoaNidu w postaci białego proszku: R. = 13,9 min; FaBMS n/z = 609 (M+Li), 603 (M+H); HRMS: wyliczono dla C29H43N6O6S 603,2965 (M+H), znaleziono 603,2972.
Przykład 56 :warzanie N-[2O-Sfdrok(f-3-[[N'1-(2-ka-boNetoksfaNlnnbenzlNidazol-5-llo)(u)nnflo]-N I-(2-Netolop-npoln)aNino]-1S-(fenfloNetflo)propolo]-2S-i[(pi-nlldon-1-olo)αjetylo] aNino]-3,3-diNetflobutanoaNidu
184 748
Vnhco2ch3
Część A:
Wytwarzanie N-[2R-hadtokcy-3-[[(2-kαtbometoksaamlnoęerzimidαPol-5-ilo)sulf'onylo](2-metyk^ptopalo)amiro]-1S-(feralometalz)pr()pyΊo]-2S-[(ohlzroaoetalo)ąmiro]-3,3-dimetalobutamormidu
Cl
Mieszaninę kwasu chlorooctowego (0,32 g, 3,39 mmola), HOBt (0,78 g, 5,0 mmola) i EDC (0,65 g, 3,39 mmola) w DMF (5 ml) mieszano w 0°C przez 1 godzinę i dodano następnie do roztworu N-[2R-hadrokcy-3-[[(2-kątbometoksarminobenzimldapol-5-ilo)sulfonylo](2-metalopropylz)ammo]-1S-(feralometylo)propalo]-2S-ąyino-3,3-dimetylobutąroąmidu (2,0 g, 3,3 mmola) w DMF (5 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, gdy reakcja przebiegła do końca, DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i przemyto kolejno nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (3 x 25 ml), solanką, wysuszono (Na^SOfi i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany materiał krystalizowano z EtOAc uzyskując 1,2 g (53%) czystego N-[2R-hadtokcy-3-[[(2-katbometoksaamimoęenpimidąjol-5-ilo)culforalo](2-metyloptopalo)αmimz]-1S-(fenylometylo)propalo]-2S-[(ohlztoacetalo)ammz]-3,3-dimetalobetąroαmldu w postaci białego proszku: temperatura topnienia 253°C (rozkład); Rt = 18,1 min; FAB-MS m/z = 679 (M+H), HRMS: wyliczono dla C3,H44N6O7SCl 679,2681 (M+H), znaleziono 679,2690.
Część B:
Wytwarzanie N-[2R-hadroksy-3-[[(2-katęometoksyaminobenplmldązzl-5-ilz)culfzmylo](2-metaloptopalo)amlno]-1S-(fenylometalo)ptopylo]-2S-[[(pirolidyr-1-ylo)αcetylo]-rmmo]3,3-dimetylobutamoamldu
N-[2R-hadtoksa-3-[[(2-kątbometokcaammo-berpimidapol-5-ilo)sulfonalo](2-metylopropalo)ammo]-1S-(eeralometylo)propalo]-2S-[(ohloroacetylo)amino]-3,3-dlmetalobutrmoamid (0,5 g, 0,74 mmola) rozpuszczono w THF (2,00 ml), dodano plrolidamę (0,3 g, 4,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wysuszono pod pmriejsporam ciśnieniem. Uzyskany materiał ucierano z 10% EtOAc w eterze i przesączono. Osad przemyto eterem i wysuszono) uzyskując 0,42 g surowego produktu w postaci jasno żółtego proszku. Oczyszczano go metodą HPLC z odwróceniem faz stosując gradient 5-70% CH3CN/H2O (30 min) przy szybkości przepływu 70 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono i suszono sublimacyjnie uzyskując czysty N-[2R-hydroksy-3-[[(2-kαrbometoksaammoęenpimldaPol-5-ilo)sulfonalo](2-metalopropalo)amlnz]-1S-(fenylometylo)ptopalo]-2S-[[(pirolldan-1-alo)aoetylo]amino]-3,3-dlmetaloęutarormlC (0,41 g, 77%) w postaci białego proszku: Rt = 14,8 min; FAB-MS m/z = 714 (M+H), HRMS: wyliczono dla C35H52N7O7S 714,3649 (M+H), znaleziono 714,3666.
184 748
Przykład 57
Wytwarzanie dichlorowodorku N-[2R-hydrok(y-3-[[(henzotiazoI-6-iIo)(uIfonylo](2metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1 -ylo)acetylo]amino]-3,3dimetylobutanoamidu
Część A:
Wytwarzanie dichlorowodorku N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3,3-dimetylobutanoamidu
HCl
Roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (4N, 10 ml) dodano do N-[2Rhydroksy-3-[[( 1,1 -dimetyletoksy)karbonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo) propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3,3-dimetylobutanoamidu (2,80 g, 5,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2, 60 g pożądanego dichlorowodorku w postaci krystalicznej substancji stałej.
Część B:
Wytwarzanie dichlorowodorku N-[2R-hydrok(y-3-[[(benzotiazol-6-iIo)(ulfonyIo](2metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-(3,3dimetylobutanoamidu.
Do roztworu 6-chlorosulfonylbenzotiazolu w dichlorometanie (100 ml) dodano dichlorowodorek N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropyjo)ιanino)-1 S-(fenyjometylo)propylo]-2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]-3,3-dimetylobutanoamidu (1,00 g, 1,875 mmola) i nie rozcieńczoną trietyloaminę (3 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin mieszaninę reakcyiną rozcieńczono dichlorometanem (100 ml), przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (100 ml), solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 5% metanolem w octanie etylu otrzymując czysty N-PR-hydroksy-3[[(henzotlazol-6[llo)sulfonyIo](2-metylopropyIo)ammo]-1S-(fenyIometyIo)propyIo]-2S-[[(plroIidyn-1[yIo)acetylo]amino]-3,3-dimetylobutanoamld (0,180 g, 15%). Przekształcono go w dichlorowodorek zatężając acetonitrylowy roztwór 1N HCl (2 ml). Pozostałość wysuszono następnie otrzymując pożądany dichlorowodorek: FAB-MS C33H47N5O5S2: m/z = 657.
Przykład 58
Wytwarzanie N-[2R-hydrok(y-3-[[(benzotiazol-6-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo) amino]-! S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3,3-dimetylobutanoamidu
184 748
Część A:
Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[(4-aminofenylosulfonylo)(2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylokarbaminowego
Mieszaninę [2R-hydroksy-3-[(4-aminofenylosulfonylo)(2-metylopropylo)amino]-1S(fenylometylo)propyloaminy 3,7 g (9,45 mmola), BOC-ON (2,33 g, 9,45 mmola) i trietyloaminy (0,954 g, 9,45 mmola) w tetrahydrofuranie (60 ml) mieszano przez 16 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml), przemyto wodorotlenkiem sodu (1N, 100 ml), kwasem cytrynowym (5%, 100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 1,18 g (94%) pożądanego produktu w postaci białej substancji stałej.
Część B:
Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[(2-aminobenzotiazolo-6sulfonylo)-(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego
Ester tert-butylowy kwasu [2R-hydroksy-3-[(4-aminofenylosulfonylo)(2-metylopropylo)]amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego 1,12 g (2,279 mmola) dodano do intensywnie mieszanego proszku bezwodnego siarczanu miedzi (4,48 g) i tiocyjanianu potasu (5,60 g), po czym dodano suchy metanol (35 ml) i uzyskaną czamo-brunatną zawiesinę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszanina reakcyjna zmieniła barwę na szarą. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz rozcieńczono wodą (50 ml) i ogrzewano we wrzeniu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano etanol, schłodzono i przesączono. Z przesączu w wyniku zatężenia uzyskano pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie (octan etylu:metanol 90:10) otrzymując 0,80 g (78%) odblokowanego związku w postaci substancji stałej. Związek ponownie zablokowano bezpośrednio zgodnie z następującą procedurą: (2,25 g, 5,005 mmola) BOC-ON (1,24 g) i trietyloaminę (0,505 g, 5,005 mmola) w tetrahydrofuranie (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml) i przemyto wodorotlenkiem sodu (1N, 100 ml), kwasem cytrynowym (5%, 100 ml), wysuszono (MgSCh) i zatężono otrzymując pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie (octan etylu:heksan 3:1) otrzymując 1,8 g (65%) pożądanego produktu w postaci substancji stałej.
184 748 pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie (octan etylu:heksan 3:1) otrzymując 1,8 g (65%) pożądanego produktu w postaci substancji stałej.
Część C:
Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu [2R-hydfoksy-3-[(benzotiazolo-6-sulfonylo)(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)pfopylokafbaminowego
Produkt z powyższej części B (1,80 g, 3,2755 mmola) dodano do roztworu azotynu izoamylu (0,88 ml) w dioksanie (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w 85°C. Po zaniku wydzielania się azotu, mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczano metodą chromatograficzną (heksan:octan etylu 1:1) otrzymując 1,25 g (78%) pożądanego produktu w postaci substancji stałej.
Część D:
Wytwarzanie chlorowodorku [2R-hydroksy-3-[(benzotiazolo-6-sulfonylo)(2-metylopfopylo)amino] -1S -(fenylometyyojpropyloaminy
Produkt z powyższej części C odblokowano w następujący sposób: do produktu (1,25 g, 2,3385 mmola) dodAno dioksan/HCl (4N, 10 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono. Nadmiar HCl odpędzono z toluenem otrzymując 1,0 g (wydajność ilościowa) pożądanego produktu w postaci chlorowodorku.
Część E:
Wytwarzanie N-[2R-hydfoksy-3-[[(benzctiazol-6-ilo)sulfonylc]12-metylopfopylo) amlnc]1S-1fenylometylo)propylo]-2S-[[(N-benzyloksy)kabonylo]amino]-3,3-dimetylobutanoamidu
Mieszaninę N-benzylcksykarbonylo-teft-butylglicyny (2,0 g, 7,538 mmola), HCBT (1,02 g, 7,55 mmola) i EDC (1,45 g, 7,55 mmola) w dMf (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano chlorowodorek [2R-hydfoksy-3-[[(benzotiazol6-ilo)sulfonylo]12-metylopropylo)amino]-1S-1fenylometylo)propyloaminy (3,825 g, 7,54 mmola)
184 748 i N-metylmorfolinę (3,80 g), po czym mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (500 ml) i przemyto kwasem cytrynowym (1N, 100 ml), wodorowęglanem sodu (100 ml), solanką (200 ml), wysuszono, przesączono i zatężono otrzymując 4,69 g (91%) czystego N-[2R-hydfcksy-3-[[(benzotiazcl-6-llo)sulfonylc](2-metylopfopylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propylo] -2S-[N-(fenylometoksykafbonylo)amlno]-3,3-dlmetylobutanoamidu.
Część F:
Wytwarzanie dibromowodorku N-[2R-hydroksy-3-[[(benzotiazol-6-ilo)sulfonylo'](2metylopropylo)amino] -1S-(fenylometylo)propylo] -2S -(amino)-3,3 -dimetylobutanoamidu
Roztwór N- [2R-hydroksy-3 -[ [(benzotiazol-6-ilo)sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino] 1S-(fenylometylo)propykcj-2S-[Ń-(f:bnylometoksykarbonyloCίUΏ!noC-3,3-dimetylobutanoamidu (4,69 g, 6,89 mmola) w dichloroetanie (200 ml) zadano HBr (48% w kwasie octowym, 7,1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość przemyto szereg razy eterem dietylowym otrzymując 4,88 g pożądanego dibromowodorku produktu w postaci proszku: FAB-MS wysokiej rozdzielczości. Wyliczono dla C27H38N4O3S2: 547,2413, znaleziono: 547,2429 (M+H).
Część G:
Wytwarzanie N-[2R-hydfoksy-3-[[(benzotiazol-6-ilo)sulfbnylo](2-metylopfopylo)aminc]-1S-(fenylometylo)pfopylo]-2S-[(chlofoacetylo)amlno]-3,3-dimetylobutanoamidu
Mieszaninę dibromowodorku N-[2R-hydroksy-3-[[(benzotiazol-6-ilo)sulfonylo](2-metylopfopylo)amino]-1S-(fenylometylo)pfopylo]-2S-(ammo)-3,3-dimetylobutanoamidu (3,5 g, 4,9388 mmola), bezwodnika chlorooctowego (0,929 g, 5,44 mmola) i trietyloaminy (1,097 g, 10,86 mmola) w dichlorometanie (35 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto kwasem cytrynowym (1N, 30 ml), wodorowęglanem sodu (30 ml), solanką (30 ml), wysuszono, przesączono i zatężono otrzymując 3,0 g pożądanego produktu.
Przykład 59
Postępując zgodnie z procedurami podanymi w poprzednich przykładach otrzymać można związki zestawione w tabelach 2-18.
184 748
HO
CH3OCK2CH20 ch3och2ch2o
184 748
Tablica 3A
O >
o
Wejście R^ (CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2csh5ch2(4-CH3OC6H5)CH2(4-FC6H5)CH2 (naftyl-2) CH2C6HnCH2c6h5sch2(nafty 1-2 )SCH2Tablica 3B
Wejście_R^ (CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2C6HsCH2(4-CH3OC6H5)CH2(4-FC6H5)CH2(naftyl-2)CH2C6HiiCH2csh5sch2(naftyl-2) SCH280
184 748
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3) 2
-Ό 'O -Ό
Wejście
o
W// 'S
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ck3
-CH2CH(CH3) 2
-CH2CH2CH(CH3) 2
-Ό ‘'-Ό -Ό
184 748
Tablica 5
Wejście
im»
H.
>==<
Η H *>=<.
CHls©\ CH’-S+ CH,^. ΛΓ >r ❖ // W 5 \
0 0 0 ch3 h2n
V Η2>©\ H='WsAj h2n.
T Ro
184 748
Tablica 6A
184 748
Tablica 6B ście
R4
184 748
Wejście
R4 och3
H
N
S
NHCO2CH3
N
NHCO2CH3
184 748
Tablica 6D
Wejście
R*
184 748
Tablica 6E
Wejście
R4
H
V\ nhco2ch3
NHCO2CH3
184 748
Tablica 6F
Wejście
O O w//
N^R4
R*
184 748
Tablica 7
Wejście
R1
-r r y r
III···
h2n
o tf ❖ o O ch3
Λ o o ch3
ch3
H^sAf // \\ o o
H2N
// ❖ o O o
184 748
Tablica 8
ście
R1 w i—r r
ch3 ch3 ch3
CK3 H2NV h2n
H,N,
Ilu90
184 748
Tablica 9A
Wejście r4
184 748 cie
•N
NHCOCH3 />- nhcoch2ch3
nhconh2
R4
y NHCO-N A 1
© NHCOCH2-|©© n m
N^~ nhcoch2 n
NHCONHCH2CH3 [
X NHCO2CH2CH2N(CH3
NHCOCH2CH2N(CH3) 2 N
NH
NHCO2CH2CH2-N
N '
NH s\ X
NH CH3 N
A //
N
NH
NH
X
•S >- nhco2ch2ch2 ν'© N yk
NHCO2CH2CH2-NX© n kj ch3
^-NHSOa-N^© ‘ k^s
o
NHSO2’N
nhso2ch:
184 748
Wejście
Ο Ο
W//
Ν R4
CH3
nhcoch3
NHCOCH2CH3
nhconh2
N
NHCO-N'
N l Ν'
NHCOCH2-|j^^] nhcoch2-J^^ X* nhconhch2ch3
b
NHCO2CH2CH2N(CH3:
N
nhcoch2ch2n(ch3;
)_NH
nhco2ch2ch2J
NH \ X '
0— NH CH3
N
NH i
ΝΗ'^Κ
•S
NHCO2CH2CH2 N L .o ’/>-™CO2CH2CHr^ '-pry „ZK
CH3 nhso2•N
N
□ nhso2ch3
N
184 748
184 748
Wejście
) nhcoch3 'N
s.
NHCOCH2CH3 nhconh2
NHCOH
D
NHCOCH2CH2N (CH3) 2 ’N
-s nhco2ch2ch2-n 'N
ΝΉ \ X
NH CK3 nhcoch2 “fT^ r M )>— NKCOCH2-|J^j
NHCONHCH2CH3
I
NHCO2CH2CK2 N‘XX r I I
NHCO2CH2CH2N(CK3:
NHH N
□
N
NH
NH
X.
N
4>~nhso2·
S λ- NHSO2CH3 N •N
184 748
Tablica 9F ście
) ó>— NHCOCHj
NHCO-N^^t N L κ
I
NKCOCH2CH2N(CH3):
l·-
□
4>—NI
^-NH
//
N s
R4
NHCOCH2CH3
NHCONHi
NHCOOb-tj^5^ r M
NHCONHCH2CK3
NHCO2CH2CH2 - N
NK z>~NH CK3
NHCO2CH2CH2 n
NHSO2-N
nhcoch2
N nhco2ck2ch2n(ch3:
X..
NH K
CH,
y~
N
NK
X
NH K >- NHCO2CH2CH2 · N/'X'i f L .0
N
4>— NHSO2CH3 //
N >
^-nhso2-n
184 748
Tablica 10A
Η Η • t
184 748
Tablica 10B
ście
R4
184 748
Tablica 10C
Wej ście
CK3 o o
W//
R4 nhcoch3
nhcoch2
N „
N H
I
N >- nhcoch2ch N
IJL.
H
Ń
NHCO-
//
N
NHCOCH2CH2N(CH3)
nhco2ck2ck2N
NH
NH
N
N
H
Ń
NHCONHCH2CH3
H
Ń
A nhcock2 -AA N AA
K N
N
NHCO2CH2CH2N(CH3) 2
N * O \ X
N
O~QX
/;
N H
N .
A-nhco-.ch2ch7-iAA A
A ' ' Os 11 “ ch3
N
NH
NH
X
NHCO2CH2CK2 · n L X
nhso2 lAA
N „ L c
y- nhso2ch3
184 748
Wejście
ó— NHCONH
Μ nhcoch3
Ν η nhcoch2ch
N
M nhcoch2-X^ N k J
NHCO-'[Γη NHCO7CH2CH2N(CH3) 2 * L K <^N
Ί H r
>- NHCOCH2CH2N(CH3
y~NH Ch3 ]f^[^^NHCO2CH2CH2-N^^
/““'O, Ό;>““·ό
100
184 748
Weiście
R4
184 748
101
Tablica 10F
Wejście
O
W//
Ν''
R4
Η H
102
184 748
Tablica 11
ch3och2ch2o ch3och2ch2o
184 748
103
Tablica 12
ί©
ch3och2ch2o
ch3och3och2ch2o
104
184 748
* i 8 4^ Tablica 13
) \ 0 0 1 w// Vęa, ^-nhco2ch3
Wejście A
ΟΎ /y> o .........ęj a
ηο<Π' ΗΟ··<0© '
H0^_ bi HO^ 0Ύ ch3o^ ΟΎ
ch3o-^
η4Χϊ ”*ΠΊ HO^ 0Ύ
CH30CH2CH20 ch3och2ch2o
184 748
105
Tablica 14
NHCO2CH3 ście
R1
H!Y H2NvV 0 o '‘'Λ // ❖
O o h2n
106
184 748
Tablica 15
ch3och2ch2o ch3och2ch2o
184 748
107
(CH3)2CHCH2- (4-FC6K5)CH2CH3CH2CH2CH2- (naftyl-2)CK2CH3SCH2CH2- CgHiiCH2c6h5ch2- c6hssch2(4-CH3OC6H5)CH2- (naftyl-2) SCH2Tablica 16B
O O
Wejście r2 (CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2c6h5ch2(4-CH3OCsH5 ) ch2(4-FC6H5)CH2(naftyl-2)CH2C6HnCK2CsH5SCH2(naftyl-2)5CH2108
184 748
Tablica 17A
-ch2ch2ch3 -ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3) 2
-O O -Ό '-O
Tablica 17B
Wejście
RJ
N
-CH2CH2CH3
-ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3) 2
-Ό -Ό -Ώ
184 748
109 ście
R1 + i—r r
ch3 ch3.
CH3
i)
H2N
Ilu··
// \\ o o
110
184 748
Przykład 60
Związki według wynalazku stanowią skuteczne inhibitory proteazy HTV. Wykorzystując test enzymatyczny opisany poniżej wykazano, że związki ujawnione w przykładach hamują enzym HIV. Korzystne związki według wynalazku oraz ich wyliczone wielkości IC^ (stężenie hamujące w 50%, czyli stężenie, przy którym badany inhibitor zmniejsza aktywność enzymu o 50%) podano w tabeli 19. Metodę enzymatyczną opisano poniżej. Jako substrat zastosowano 2-Ile-Nle-Phe (p-NO2)-Gln-ArgNH2. Dodatnią próbkę kontrolną stanowił MYT101 [Miller M. i inni, Science, 246, 1149 (1989)]. Warunki testu są następujące:
Bufor: 20 mM fosforan sodu, pH 6,4
20% gliceryna 1 mM EDTA 1mMDTT 0,1% CHAPS
Wyżej wymieniony substrat rozpuszczono w DMSO, po czym rozcieńczono 10-krotnie buforem. Ostateczne stężenie substratu w teście było 80 pM. Proteazę HIV rozcieńczono buforem do osiągnięcia ostatecznego stężenia enzymu 12,3 nM w przeliczeniu na ciężar cząsteczkowy 10780.
Ostateczne stężenie DMSO wynosiło 14%, a ostateczne stężenie gliceryny również 14%. Badany związek rozpuszczano w DMSO i rozcieńczano DMSO do uzyskania 10-krotnego stężenia w teście; dodawano 10 μΐ preparatu enzymu, materiały mieszano i mieszaninę inkubowano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Reakcję enzymatyczną inicjowano dodając 40 μΐ substratu. Wzrost fluorescencji monitorowano w 4 punktach czasowych (0, 8, 16 i 24 minuty) w temperaturze otoczenia. Każdy test wykonywano w dwóch studzienkach.
Powyższe przykłady można powtórzyć z podobnym powodzeniem wykorzystując ogólnie lub konkretnie opisane reagenty i/lub warunki prowadzenia procesu zamiast podanych w poprzednich przykładach.
Tablica 19 nr
Związek
IC50(nM)
184 748
111
Przykład 61
Skuteczność różnych związków oznaczono w wyżej opisanym teście enzymatycznym oraz w teście z komórkami CEM.
Test hamowania HIV w silnie zainfekowanych komórkach stanowi zautomatyzowany test kolorymetryczny oparty na związku tetrazoliowym, wykonywany zasadniczo w sposób opisany przez Pauwlesa i innych, J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988). Testy wykonywano na 96-studzienkowych płytkach do hodowli tkankowych. Komórki CEM, linia CD4+ hodowano na pożywce RpMI-1640 (Gibco) uzupełnionej 10% płodowej surowicy cielęcej, po czym zadano polybrene (2 μg/ml). 80 μΐ pożywki zawierającej 1x 104 komórek odmierzono do każdej studzienki w płytce do hodowli tkankowej. Do każdej studzienki dodawano 100 μΐ badanego związku rozpuszczonego w pożywce hodowli tkankowej (albo pożywkę bez badanego związku jako próbę kontrolną) do uzyskania pożądanego ostatecznego stężenia, po czym komórki inkubowano w 37°C przez 1 godzinę. Zamrożoną hodowlę HIV-1 rozcieńczono pożywką hodowli do uzyskania stężenia 5 x 104 TCID50/ml (TCID50 = dawka wirusa, która infekuje 50% komórek w hodowli tkankowej) i 20 μΐ próbki wirusa (zawierającej 1000 TCID50 wirusa) dodawano do studzienek zawierających badany związek oraz do studzienek zawierających tylko pożywkę (zainfekowanych komórek kontrolnych). W szeregu studzienkach znajdował się tylko ośrodek hodowli bez wirusa (nie zainfekowane komórki kontrolne). Oznaczano także toksyczność właściwą badanego związku dodając ośrodek bez wirusa do szeregu studzienek zawierających badany związek. W sumie na płytkach do hodowli tkankowych przeprowadzono następujące doświadczenia:
Komórki Lek Wirus
1 + - -
2. + + -
3. + - +
4. + + +
W doświadczeniach '2 i 4 ostateczne stężenia badanego związku wynosiły 1, 10, 100 i 500 pg/ml. Jako d<^o^^^ni lek kontrolny włączono do badań azydotymidyną (AZT) lub didezoksyinozynę (ddl). Badane związki rozpuszczano w DMSO i rozcieńczono ośrodkiem hodowli tkankowej tak, że ostateczne stężenie DMSO w każdym przypadku nie przekraczało 1,5%. DMSO dodawano do wszystkich studzienek kontrolnych w odpowiednim stężeniu.
Po dodaniu wirusa komórki inkubowano w 37°C w wilgotnej atmosferze z 5% CO2 przez 7 dni. Badane związki można było dodawać w dniach 0, 2 i 5, w razie potrzeby. W 7 dniu od zainfekowania komórki z każdej studzienki rozbełtywano i próbkę 100 μl każdej zawiesiny komórek pobierano do badań. Do każdej porcji 100 μΐ zawiesiny komórek dodawano 20 μΐ roztworu bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (MTT) o stężeniu 5 mg/ml i komórki inkubowano w 27°C w atmosferze z 5% CO2. Podczas inkubacji MTT zostaje metabolicznie zredukowany przez żywe komórki, co powoduje powstanie w komórkach barwnego produktu formazonowego. Do każdej próbki dodawano 100 μl 10% dodecylosiarczanu sodu w 0,01 N HCl w celu dokonania lizy komórek i próbki inkubowano przez noc. Absorbancję przy 590 nm rejestrowano dla każdej próbki stosując czytnik mikropłytek Molecular Devices. Wielkości absorbancji dla każdego zestawu studzienek porównywano tak, aby ocenić kontrolną infekcję wirusową, reakcję nie zainfekowanych komórek kontrolnych oraz działanie badanego związku w aspekcie cytotoksyczności i działania przeciwwirusowego.
112
184 748
Tablica 20 nr Związek
IC50 EC50 (nM) (nM)
184 748
113
Tablica 20 (ciąg dalszy)
Związek
IC50 EC50 (nM) (nM)
114
184 748
TćObica 20 (ciąg dalszy) nr Związek
IC50 EC50 (nM) (nM)
184 748
115
Tablica 20' (ciąg dalszy) nr
Związek
IC50 EC50 (nM) (nM)
116
184 748
Związki według wynalazku są skutecznymi związkami przeciwwirusowymi, a w szczególności są skutecznymi inhibitorami retrowirusów, jak to wykazano powyżej. Dlatego też związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami proteazy HIV. Uważa się, że związki według wynalazku będą także hamować inne retrowirusy takie jak inne lentiwirusy, zwłaszcza inne szczepy HlV, np. HIV-2, wirus ludzkiej białaczki komórek T, wirus oskrzelowy, małpi wirus niedoboru odporności, wirus kociej białaczki, koci wirus niedoboru odporności, wirus hepadny, wirus cytomegalii i pikomawirus. Z tego względu związki według wynalazku są skuteczne w leczeniu i zapobieganiu infekcjom retrowirusowym i/lub w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się infekcji retrowirusowych.
Związki według wynalazku skutecznie zapobiegają również wzrostowi retrowirusów w roztworach. Hodowle zarówno ludzkich jak i zwierzęcych komórek, np. hodowle limfocytów T, wykorzystuje się w wielu dobrze znanych celach, np. w procedurach badawczych i diagnostycznych obejmujących kalibrację i badania kontrolne. Przed założeniem lub w czasie hodowli i przechowywania komórek związki według wynalazku można dodawać do pożywki w skutecznym stężeniu zapobiegającym nieoczekiwanej lub niepożądanej replikacji retrowirusów, które mogą mimowolnie, nieświadomie lub świadomie obecne w hodowli komórek. Wirus może już na początku być obecny w hodowli komórek, jak to jest np. w przypadku HIV, który jak wiadomo może występować w ludzkich limfocytach T o wiele wcześniej, niż zostanie wykryty we krwi, albo też może się tam znaleźć w wyniku wystawienia na działanie wirusa. Zastosowanie związków według wynalazku zapobiega nieświadomej lub nieoczekiwanej ekspozycji retrowirusów stwarzających śmiertelne zagrożenie dla badacza lub klinicysty.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i w związku z tym mogą występować w postaci izomerów optycznych, a także w postaci ich mieszaniu racemicznych lub nieracemicznych. Izomery optyczne otrzymać można znanymi sposobami przez rozdzielanie mieszaniu racemicznych, np. wytwarzając sole diastereoizomeryczne przez działanie optycznie czynnym kwasem lub zasadą. Do przykładowych odpowiednich kwasów należy kwas winowy, diacetylowinowy, dibenzoilowinowy, ditoluilowinowy i kamforosulfonowy. Następnie rozdziela się mieszaninę diastereoizomerów na drodze krystalizacji, po czym uwalnia się z tych soli optycznie czynne zasady. Odmienny sposób rozdzielania izomerów optycznych obejmuje zastosowanie chiralnej kolumny chromatograficznej optymalnie dobranej tak, aby osiągnąć maksymalny rozdział enancjomerów. Jeszcze inny dostępny sposób stanowi synteza kowalencyjnych cząsteczek diastereoizomerycznych w reakcji związków o wzorze I z optycznie czynnym kwasem w postaci aktywnej, albo z optycznie czynnym izocyjanianem. Zsyntetyzowane diastereoizomery można rozdzielić konwencjonalnymi sposobami takimi jak chromatografia, destylacja, krystalizacja lub sublimacja, a następnie zhydrolizować w celu uwolnienia enancjomerycznie czystego związku. Optycznie czynne związki o wzorze I można także wytworzyć przy zastosowaniu optycznie czynnych materiałów wyjściowych. Izomery takie mogą być w postaci wolnego kwasu, wolnej zasady, estru lub soli.
Związki według wynalazku stosować można w postaci soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Do soli takich należą, ale nie wyłącznie, następujące: octan, adypinian, algiuan, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, cyklopentanopropionian, dodecylosiarczan, etanosu1fonian, glukoheptanian, glicerofosforan, półsiarczan, heptanian, heksanian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksy-etansulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, palmitynian, pectynian, nadsiarczan, 3-fenyłopropionian, pikrynian, piwalonian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan, mesylan i undekanian. Ponadto zasadowe grupy azotowe można przekształcać w pochodne czwartorzędowe stosując takie środki jak niższe halogenki alkilu, np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu takie jak siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; długołańcuchowe halogenki takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aryloaklilu takie jak bromek benzylu i fenyloetylu, itp. Można w ten sposób uzyskać produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub oleju.
184 748
117
Do przykładowych kwasów, które można zastosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami należą kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy i kwas fosforowy, oraz takie kwasy organiczne jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Inne przykłady obejmują sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, takimi jak sód, potas, wapń lub magnez, albo z zasadami organicznymi.
Całkowita dzienna dawka podawana gospodarzowi w formie dawki pojedynczej lub podzielonej, może wynosić np. od 0,001 do 10 mg/kg wagi ciała, a jeszcze częściej od 0,01 do 1 mg. Kompozycje dawek jednostkowych mogą zawierać takie ilości lub ich części, co umożliwia dobór dziennej dawki. Ilość substancji czynnej, którą można połączyć z nośnikami w celu uzyskania postaci dawki jednostkowej, będzie wahać się w zależności od leczonego gospodarza i konkretnego sposobu podawania.
Tryb dawkowania przy leczeniu stanu chorobowego za pomocą związków i/lub kompozycji według wynalazku dobiera się z uwzględnieniem wielu czynników takich jak typ, wiek, waga, płeć, odżywianie i stan medyczny pacjenta, ostrość choroby, sposób podawania, uwarunkowania farmakologiczne takie jak aktywność, skuteczność, profile farmakokinetyczne i toksykologiczne konkretnego stosowanego związku, stosowanie układu dozowania leku, a także od tego, czy związek podaje się jako część kombinacji lękowej. W związku z tym konkretny tryb dawkowania może zmieniać się w szerokich granicach i z tego względu mogą wystąpić odchylenia od korzystnego typu dawkowania podanego powyżej.
Związki według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez wdychanie aerozolu, doodbytowo lub miejscowo, w kompozycjach dawek jednostkowych zawierających konwencjonalne, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki pomocnicze i zarobki. Podawanie miejscowe może również obejmować podawanie przezskóme, np. z wykorzystaniem przezskómych plasterków lub elementów do jontoforezy. Użyte w opisie określenie pozajelitowy obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe i domostkowe oraz infuzje. Preparaty do iniekcji, np. sterylne wodne lub olejowe zawiesiny można wytwarzać w znany sposób stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające oraz środki zawieszające. Sterylnym preparatem do iniekcji może być także sterylny roztwór lub zawiesina do iniekcji w nietoksycznym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku do podawania pozajelitowego, np. roztwór w 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które można zastosować, należy woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto jako konwencjonalne rozpuszczalniki lub ośrodki zawieszające stosuje się sterylne oleje roślinne. Można w tym celu zastosować bielony olej roślinny, w tym także mono- lub diglicerydy. Również kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy, znajdują zastosowanie do wytwarzania środków do iniekcji.
Czopki do podawania pozajelitowego leku wytwarzać można przez zmieszanie leku z odpowiednim nie drażniącym wypełniaczem takim jak masło kakaowe i glikole polietylenowe, stałe w normalnych temperaturach, ale ciekłe w temperaturze odbytu, tak że będą się topić w odbycie uwalniając lek.
Do stałych postaci dawkowania do podawania doustnego mogą należeć kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania substancja czynna może być wymieszana z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem takim jak sacharoza, laktozą lub skrobia. Takie postaci dawkowania mogą również zawierać, zgodnie ze zwykłą praktyką, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postaci dawkowania mogą również zawierać środki buforujące. Tabletki i pigułki można także wytworzyć z powłoką rozpuszczającą się w jelitach.
Do ciekłych postaci dawkowania do podawania doustnego mogą należeć farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające powszechnie stosowane obojętne rozcieńczalniki, np. wodę. Kompozycje takie mogą również zawierać środki pomocnicze takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, a także środki słodzące, smakowe i zapachowe.
118
184 748
Jakkolwiek związki według wynalazku można podawać jako jedyne środki farmaceutycznie czynne, można je również stosować w kombinacji z jednym lub więcej immunomodulatorami, środkami przeciwwirusowymi lub innymi środkami przeciwinfekcyjnymi. Tak np. związki według wynalazku można podawać w kombinacji z AZT, DDI, DDC lub z inhibitorami glukozydazy takimi jak N-butylo-1-dezoksynojrymycyna lub jej proleki, w zapobieganiu i/lub leczeniu AIDS. Przy podawaniu w kombinacji środki terapeutyczne można przyrządzać jako odrębne kompozycje, które podaje się w tym samym czasie lub w różnych momentach, albo też środki terapeutyczne można podawać w postaci jednej kompozycji.
Powyżej zilustrowano jedynie wynalazek, tak że nie ogranicza się on jedynie do ujawnionych związków. Warianty i zmiany oczywiste dla specjalisty należy uważać za objęte zakresem i istotą wynalazku, które określono w załączonych zastrzeżeniach. Na podstawie powyższego opisu specjalista będzie łatwo mógł ocenić zasadnicze cechy wynalazku i bez wychodzenia poza jego istotę i zakres będzie mógł dokonać licznych zmian i modyfikacji wynalazku, tak aby dopasować go do różnych zastosowań i warunków.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz Cena 6,00 zł

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu o wzorze I:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
    R1 oznacza grupę alkil^-w^ o 1-5 atomach węgla, alk^r^^ll^o^^o 2-5 atomach węgla, alkinylową. o 2-5 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1-3 atomach węgla, alkoksyalkilową o 1-3 alkilowych i 1-3 alkoksylowych atomach węgla, cyjanoalkiiową o 1-3 alkilowych atomach węgla, imidazolilometylową, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3,
    -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 lub -C(CH3)2S(O)2CH3;
    R2 oznacza grupę aryloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla;
    R3 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, cykloalkilową o 5-8 członowym pierścieniu lub cykloalkilomefylową o 3-6 członowym pierścieniu;
    R4 oznacza grupę arylową, benzo-skondensowaną grupę heteroarylową o 5-6 członowym pierścieniu lub benzo-skondensowaną. grupę heterocykliczną o 5-6 członowym pierścieniu; lub grupę o wzorze gdzie każdy z A i B niezależnie oznacza O, S, SO lub SO2; R6 oznacza deuter, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, atom fluoru lub chloru; R7 oznacza atom wodoru, deuter, grupę metylową, atom fluoru lub chloru; lub grupę o wzorze //
    N
    -r gdzie Z oznacza O, S lub NH; a R9 oznacza grupę o wzorze
    NH 'X °<s //° 20 \ X/*
    NH ί\ lub %
    NH \ 22
    R
    184 748 gdzie Y oznacza O, S lub NH; X oznacza wiązanie, O lub NR21;
    R20 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, alkenylowąo 2-5 atomach węgla, alkinylową o 2-5 atomach węgla, aryloalkilową o 1-5 alkilowych atomach węgla, heteroaryloalkilową o 5-6 członowym pierścieniu i 1-5 alkilowych atomach węgla, heterocykloalkilową o 5-6 członowym pierścieniu i 1-5 alkilowych atomach węgla, aminoalkilową o 2-5 atomach węgla, N-monopodstawioną lub N,N-dwupodstawioną grupę aminoalkilową o 2-5 alkilowych atomach węgla, w której podstawniki stanowią grupy alkilowe o 1-3 atomach węgla, aryloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla, karboksyalkilową o 1-5 atomach węgla, alkoksykarbonyloalkilową o 1-5 alkilowych atomach węgla, cyjanoalkilową o 2-5 atomach węgla lub hydroksyalkilowąo 2-5 atomach węgla;
    R21 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla; lub grupa o wzorze NR2°r2‘ stanowi 5-6 członowy pierścień heterocykliczny;
    R22 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę R2°R21N-alkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
    R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, alkenylową o 2-3 atomach węgla, alkinylową o 3-4 atomach węgla, cyjanometylową, imidazolilometylową, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -CH2S(O)2CHj, -C(CH3)2SCH3, C(CH3),S(O)CH3 lub -C(CH3)2S (O)2CH3;
    R2 oznacza grupę arylometylową;
    R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach węgla, cykloalkilometylowy o 3-6 członach pierścienia, cykloheksylowy lub cykloheptylowy;
    R4 oznacza grupę fenylową 2-naftylową, 4-metoksyfenylową, 4-hydroksyfenylową, 3,4dimetoksyfenylową, 3-aminofenylową, 4-aminofenylową, 2-aminobenzotiazol-5-ilową, 2aminobenzotiazol-6-ilową, benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową benzoksazol-5-ilową 2,3dihydrobenzofuran-5-ylową, benzofuran-S-yyową, 1,3-benzodioksol-5-ilową lub 1,4benzodioksan-6-ylową; lub grupę o wzorze gdzie każdy z A i B oznacza O; R6 oznacza deuter, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub atom fluoru; a R7 oznacza atom wodoru, deuter, grupę metylową lub atom fluoru; lub grupę o wzorze //
    N
    -r gdzie Z oznacza O, S lub NH; a R9 oznacza grupę o wzorze
    NH X . S R \
    NH
    K.
    lub \ 'S
    NH gdzie Y oznacza O, S lub NH; X oznacza wiązanie, O lub NR21;
    R20 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, fenyloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla, heterocykloalkilową o 5-6 członowym pierścieniu i o 1-3 alkilowych atomach węgla lub N-monopodstawioną lub N,N-dwupodstawioną grupę aminoalkilową
    184 748 o 2-3 alkilowych atomach węgla, w której podstawniki stanowią grupy alkilowe o 1-3 atomach węgla;
    R21 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; albo grupa o wzorze -NR20R21 oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, 4-metylopiperazynylową, 4-benzylopiperazynylową, morfolinylową lub tiamorfolinylową; a
    R2 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla.
  3. 3. Związek według zastrz. 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
    R1 oznacza grupę izopropylową, sec-butylową, tert-butylową, 3-propynylową, imidazolilometylową -CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH„ -C(CH3)2SCH3 -C(CH3)2S(O)CH3 lub -C(CH3)2S(O)2CH3; ’
    R2 oznacza grupę benzylową;
    R3 oznacza grupę propylową, izoamylową, izobutylową, butylową, cykloheksylową, cykloheptylową, cyklopentylometylową lub cykloheksylometylową;
    R'2 oznacza grupę fenylową, 2-naftylową, 4-metoksyfenylową, 4-hydroksyfenylową, benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową, benzoksazol-5-ilową, 2,3-dihydrobenz,ofuran-5ylową, benzofuran-5-ylową, 1,3-benzodioksol-5-ilową, 2-metylo-1,3-benzodioksol-5-ilową,
    2,2-dimetylo-1,3-benzodioksol-5-ilową, 2,2-dideutero-1,3-benzodioksol-5-ilową, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ilowąlub 1,4-benzodioksan-6-ylową; albo grupę o wzorze gdzie Z oznacza O, S lub NH; a R9 oznacza grupę o wzorze \ '
    NH
    R 'R lub \
    NH \ 22 R gdzie Y oznacza O, S lub NH; X oznacza wiązanie, O lub NRr' ;
    R20 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, izobutylową, benzylową, 2-(1-pirolidynylo)etylową, 2-(1-piperydynylo)etylową, 2-(1-piperazynylo)etylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylową, 2-(1-morfolinylo)etylową, 2-(1-tiamorfolinylo) etylową lub 2-(N,N-dimetyloamino)etylową;
    R21 oznacza atom wodoru;
    R22 oznacza grupę metylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
    R1 oznacza grupę sec-butylową, tert-butylową, izopropylową, 3-propynylową lub -C(CH3)2S(O)2CH3; ·
    R2 oznacza grupę benzylową;
    R4 oznacza grupę fenylową, 4-metoksyfenylową, 4-hydroksyfenylową, benzotiazol-5ilową, benzotiazol-6-ilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową, benzofuran-5-ylową, 1,3benzodioksol-5-ilową, 2-metylo-1,3-benzodioksol-5-ilową, 2,2-dimetylo-1,3-benzodioksol-5ilową, 2,2-dideutero-1,3-benzodioksol-5-ilową, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ilową, 1,4benzodioksan--6-ylową, 2-(metoksykarbonyloamino)-benzotiazol-6-ilową lub 2-(metoksykarbonyloamino)-benzimidazol-5-ilową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól kwasu solnego, sól kwasu siarkowego, sól kwasu fosforowego, sól kwasu szczawiowego, sól kwasu maleinowego, sól kwasu bursztynowego, sól kwasu cytrynowego lub sól kwasu metansulfenowego.
    184 748
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól kWasu solnego, sól kwasu szczawiowego, sól kwasu cytrynowego lub sól kwasu metansulfonowego.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, który stanowi
    2S-[[(p^olidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydro^^-^^^[[^1)3-benz^oksol-5-iio)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid;
    2S-[[(piroiidyn-1-yio)acetyio]ammo]-N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)suifonyio](2-metylopropylo)amino]-iS-(fenyiometyio)propyio]-3-metyiobutanoamid;
    2S-[[(pirolidyn-1-ylo)acetyio]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksoi-5-ilo)sulfonyio](2-metylopΓopylo)amino]-iS-(fenylometylo)propylo]-3S-metyiopentanoamid;
    2S-[[(piroiidyn-1-ylo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksoi-5-iio)sulfonylo^-metylopropy^amino] -lS-(fenyiometyio)propyio)-4-pentynoamid;
    2S-[[(piroiidyn-1-yio)acetylo]amino]-N-[2R-hydFoksy-3-[[fenylosuifonyio](2-metyiopropylohamino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutano£Wiid;
    2S-[[(piroiidyn-1-yio)acetyio]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[fenylosuifonyio](2-metyiopropy^aminol-ł S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoimrid;
    2 S- [ [(pirol idyn-1 - yl o)acety lo ]cm ino ] -N -[2 R-hvdroksy-3 -[ [(y-metoksyeenklo)sulfonyio](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenyiometyio)propyio]-3,3-dimetylobutanoamid;
    2S-[[(pirniidyn-ł-yln)acetyin]aNmn]-N-i2R-hodroksy-3-i[(k-metnksyfenyln)(ulfonyin](2-Netylnpropylo)aminn]-1S-(fenyinmetyln)prnpoin]-3-NetylnbutannaNid;
    2S-[[(pirniidyn-ł-yin)acetyin]aNinn]-N-[2R-hydroksy-3-[[(k-metnksy)enoin)sulfnnyin](2-Netyinp-npyln)aminn]-łS-(fenyinNetyin)>prnpoin]-3S-metyinpentannaNid;
    2S-[i(pirniidon-1-yin)acetyin]aNinn]-N-[2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrnbenzn)uran-5yin)sulfnnyio](2-metyloprnpyln)aNinn]-łS-(fenylnNetylo)propyln]-3,3-dimetolnbutannaNid;
    2S-[[(pirniidyn-1-yln)acetyln]aminn]-N-i2R-hod-oksy-3-[[(2,3-dihydrnbenzn)uran-5yln)sulfnnyin](2-metyinprnpyin)aminn]-łS-(fenyinNetylo)propyin]-3S-metylnpentannaNid;
    2S-[[(pirnlidon-1-yin)acetyln]aNinn]-N-[2R-hodrnkso-3-[((benzntiaznl-6-iin)(ulfonyln] (2-metyinprnpylo)aminn]-łS-(fenyinNetyin)prnpyln]-3,3-dimetyinbutannaNid;
    Chlorowodorek N-i[2R-hydrnk(y-3-i(ł,3-benznd-nksni-5-iin)suifnnyin](2-Netyinprnpyln)aNinn]-1S-(fenylnmetyin)prnpyin]-2Siip^Όlidon-1-yln)acetyln]aminn]-3-(metyln(uifnnyin)propanamidu;
    Chinrowodnrek N-[[2R-hydroksy-3-[(ł,3-benzodioksoi-5-iin)sulfonyln](2-metyioprnpyln)ammo]-łS-(fenyinmetylo)propyio]-2S-ii(p-rniidon-ł-yln)acetyin]aNinn]-3-metyin-3(metyin(uifonyio)butannaNidu; lub
    N-[2R-hyd-nksy-3-[[N1-(2-karbnNetoksya.NinnbenziNidazol-5--ln)sui)onylo]-N1-(2-metyiopropy-lo)amino]-ł S-(fenylnmetyin)p-npylo]-2S-[[(pirolidyn-1 -yio)acetoin]aN-nn-3,3-dimetyinbuta-noaNid.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym
    R1 oznacza grupę aik-klwą o 1-5 atomach węgla, alkenyiowąn 2-5 atomach węgla, alkinylowąo 2-5 atomach węgla, hydrnk(yalkiiową o 1-3 atomach węgla, cyjannaikiinwą o 1-3 aikiiowych atomach węgla, -midazoiiioNetyiową, -CH2CONH2 -CH2CH2cOnH2 -CH2S(O)2NH2 -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 lub -C(CH3)2S(O)2CH3;
    Rk oznacza grupę arylową, benzo-skondensowaną grupę hetrnaryinwą o 5-6 członowym pierścieniu lub benzo-skondensowaną grupę Sete-ocokliczną o 5-6 członowym pierścieniu; albo grupę o wzorze
    184 748 gdzie każdy z A i B niezależnie oznacza O, S, SO lub SO2; R6 oznacza deuter, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, atom fluoru lub chloru; R7 oznacza atom wodoru, deuter, grupę metylową, atom fluoru lub chloru.
  9. 9. KompoKocjazawierającasubątaicję czynnąifarmaceutyczciie yopnszczalnynośmy, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I zdefiniowany w zactrz. 1.
  10. 10. Zastosowanie związku o wzorze I zdefiniowanego w zucttp. 1 do wytwrrorniu leku do leczenia infekcji retrowi^cowej, zwłaszcza chorób wywołanych przez wirus wybrany z grupy obejmującej HIV, HIV-2, wirus ludzkiej białaczki komórek T, wirus oskrzelowy, małpi wirus niedoboru odporności, wirus kociej białaczki, koci wirus niedoboru odporności, wirus hepadny, wirus cytomegalii i pikotmawiruc.
  11. 11. Zastosowanie według pasttp. 10 do wytwarzania leku do leczenia AIDS.
  12. 12. Sposób zapobiegania replikacji tetrzwitusą in vitro, znamienny tym, że stosuje się skuteczną ilość związku o wzorze I, który zdefiniowano w zącttp. 1.
    Wynalazek dotyczy nowych związków, kompozycji zawietαjąoyoh te związki, ich zastosowania do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji tetrowirusowej i sposobu zapobiegania replikacji retrowiruca in vitro. Wynalazek dotyczy zwłaszcza inhibitorów proteazy retrowirecowej, takiej jak proteaza ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
    W cyklu replikacji retrowirusów produkty transkrypcji genu gag i gag-pol ulegają translacji jako białka. Białka te są następnie przetwarzane przez kodowaną przez wirus proteazę (lub protein^ę) tworząc enzymy wirusowe i białka strukturalne rdzenia wirusa. Najczęściej białka prekutcorowe gag przetwarzane są w białka rdzeniowe, a białka prekurcorowe gag przetwarzane są w enzymy wirusowe, np. w odwrotną, trrmskryptαpę i proteazę retrowirusową. Wykazano, że prawidłowe przetworzenie białek ptekursztzowych przez proteazę retrowirusowąjest niezbędne do złożenia infekcyjnych wironów. Tak np. wykazano, że mutacje z przesunięciem ramki w obszarze prote^ genu pol HIV zapobiega przetwarzaniu białka prekursorowego pol. Wykazano także na drodze miejscowej mutagenepy reszty kwasu asparaginowego w miejscu aktywnym proteazy HIV, że zapobiega to przetwarzaniu białka prekursorowego gag. W związku z tym próbowano hamować replikację wirusową poprzez hamowanie działania proteaz retrowirusowych.
    Hamowanie działmia proteapy tetrowituczwej obejmuje zazwyczaj mimetyk przejściowego stanu, tak że proteaza tetrowitusowa wystawiona jest na działanie związku mimetycznego, który wiąże się (paowycpαj w sposób odwracalny) z enzymem, konkurencyjnie z białkami gag i gag-pol, hamując w ten sposób swoiste przetwarzanie białek strukturalnych
    1 uwalnianie samej proteazy tettowitucowee. W ten sposób można skutecznie zahamować replikuję proteazy tetrowitusowej.
    Zaproponowano zastosowanie szeregu klas związków, zwłaszcza do hamowania działania proteaz, np. do hamowania działania proteazy HIV. Do związków takich należą izomery haCtzksaetylorminzwe i zredukowane izomery amidowe. Patrz np. EP 0 346 847; EP 0 342,541; Roberto i mni, „Rational Design of Peptide-Baced Protemace Inhibitors”, Science, 248, 358 (1990); oraz Eriokson i inni, „Design Act^ty i 2,8A Cystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HTV-1 Protease”, Scierce, 249, 527 (1990). US 5 157 041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 oraz zgłoszenie patentowe USA nr 08/294,468, 23 cietpnia 1994, (które wprowadza się w całości jako źródła literaturowe), gdzie opisano np. inhibitory prote^ retrowirusowej hydrokcaetyloaminowy, hydtokcaetylomooprikowy lub hydrokcyetyloculfonrmidowy izocter.
    Znanych jest szereg klas związków przydatnych jako irhibitota enzymu proteolitycznego remny. Patrz np. patent USA 4 599 198; patent brytyjski 2 184 730; patent brytyjski 2 209 752; EP 0 264 795; patent brytyjski 2 200 115 oraz USA SIR H725. Spośród nich patent brytyjski
    2 200 115, patent brytyjski 2 209 752, EP 0 264 795, USA SIR H725 patent USA 4 599 198
    184 748 ujawniają hydroksyetyloaminowe inhibitory reniny zawierające mocznik. W EP 468 641 ujawniono inhibitory reniny oraz półprodukty do wywarzania takich inhibitorów, do których należą sulfonamidowe związki hydroksyetyloaminowe, takie jak 3-(tert-butoksykarbonylo)amino-cykloheksylo-1-(fenylosulfonylo)amino-2(5)-butanol. Patent brytyjski 2200115 ujawnia hydroksyetyloaminowe inhibitory reniny zawierające grupę sulfamoilową, a w EP 0 264 795 ujawniono pewne sulfonamidowe związki hydroksyetyloaminowe jako inhibitory reniny. Jednakże wiadomo, że jakkolwiek renina i proteaza HIV klasyfikowane są jako proteazy aspartylowe, to zazwyczaj nie można przewidywać, aby związki będące skutecznymi inhibitorami reniny będą skutecznie działały jako inhibitory proteazy HIV.
    Opis patentowy WO 95/06030 ujawnia związki hydroksyetyloaminowe zawierające sulfonamid jako inhibitory wirusów.
PL96322784A 1995-03-10 1996-03-07 Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro PL184748B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40228795A 1995-03-10 1995-03-10
US08/474,052 US5756533A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PCT/US1996/002684 WO1996028463A1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322784A1 PL322784A1 (en) 1998-02-16
PL184748B1 true PL184748B1 (pl) 2002-12-31

Family

ID=23591303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322784A PL184748B1 (pl) 1995-03-10 1996-03-07 Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5756533A (pl)
EP (2) EP0813542B1 (pl)
JP (1) JP4091111B2 (pl)
KR (1) KR100377855B1 (pl)
CN (1) CN1204144C (pl)
AT (1) ATE226213T1 (pl)
AU (1) AU705268B2 (pl)
BR (1) BR9607638A (pl)
CA (1) CA2215061A1 (pl)
CZ (1) CZ297719B6 (pl)
DE (1) DE69624346T2 (pl)
DK (1) DK0813542T3 (pl)
EA (1) EA000470B1 (pl)
EE (1) EE04349B1 (pl)
ES (1) ES2187640T3 (pl)
HU (1) HUP9801562A3 (pl)
NO (1) NO974148L (pl)
NZ (1) NZ303861A (pl)
PL (1) PL184748B1 (pl)
PT (1) PT813542E (pl)
SK (1) SK285688B6 (pl)
UA (1) UA56130C2 (pl)
WO (1) WO1996028463A1 (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
ES2604662T3 (es) 1998-06-23 2017-03-08 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ensayo de acondicionamiento físico y métodos para reducir la resistencia del VIH a la terapia
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
WO2000002862A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
AUPR034000A0 (en) * 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
PT1370543E (pt) * 2001-02-14 2007-02-28 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de protease de vih 2-(amino-substituída)-benzotiazol-sulfonamida de largo espectro
SK288232B6 (sk) * 2001-04-09 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(substituovaný amino)benzoxazolsulfónamidový derivát, jeho aplikácie ako liečiva, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob in vitro inhibície retrovírusovej replikácie
CN100549007C (zh) 2001-05-11 2009-10-14 泰博特克药品有限公司 广谱2-氨基-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
CN100448444C (zh) 2001-12-21 2009-01-07 泰博特克药品有限公司 含杂环取代苯基的磺酰胺广谱hiv蛋白酶抑制剂
JP4512369B2 (ja) * 2002-01-31 2010-07-28 ラディ・メディカル・システムズ・アクチェボラーグ ステント
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
EP1517899B1 (en) 2002-05-17 2007-08-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
OA12893A (en) * 2002-08-02 2006-10-13 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-Amino-Benzothiazole Sulfonamide HIV Protease Inhibitors.
PL375307A1 (pl) 2002-08-14 2005-11-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Podstawione oksoindolo sulfonamidy jako inhibitory proteazy HIV o szerokim zakresie działania
US20060128634A1 (en) * 2002-11-14 2006-06-15 Carini David J Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors
US6943170B2 (en) * 2002-11-14 2005-09-13 Bristol-Myers Squibb Company N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
HRP20090488T1 (hr) 2003-12-23 2009-10-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Postupak za pripravu (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1s,23)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata
CN1953964A (zh) 2004-03-11 2007-04-25 塞阔伊亚药品公司 抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂
WO2008022345A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450
EP2224923A4 (en) * 2007-11-28 2013-05-15 Sequoia Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR INHIBITING ZYTOCHROM P450 2D6
EP2276726A1 (en) * 2008-04-18 2011-01-26 University of Connecticut Compounds for lysosomal modulation and methods of use
WO2011010524A1 (ja) * 2009-07-24 2011-01-27 住友精化株式会社 アルコキシベンゼンスルホニルクロライドの製造方法
PE20141370A1 (es) 2011-12-09 2014-10-17 Chiesi Farma Spa Inhibidores de quinasa
CN104387299B (zh) * 2014-10-23 2016-08-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN111205206B (zh) * 2020-02-13 2021-10-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
DE3381565D1 (de) * 1982-12-27 1990-06-21 Merck & Co Inc Reninhemmende tripeptide.
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
FI843837A0 (fi) * 1983-02-07 1984-09-28 Ferring Ab Enzyminhibitorer.
HU197774B (en) * 1983-02-16 1989-05-29 Laszlo Paszner Organic solvent process for the hydrolytic saccharification of vegetable materials of starch type
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (pl) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
EP0558673B1 (en) * 1990-11-19 1996-04-17 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
DK0810209T3 (da) * 1992-08-25 2002-08-12 Monsanto Co Alpha - and beta-aminosyre-hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
ATE167669T1 (de) * 1992-10-30 1998-07-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
EP0705320A4 (en) * 1993-06-21 1996-06-12 Exxon Research Engineering Co Catalytic cracking system
AU7669794A (en) * 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1204144C (zh) 2005-06-01
EP0813542A1 (en) 1997-12-29
NZ303861A (en) 1999-02-25
CA2215061A1 (en) 1996-09-19
ATE226213T1 (de) 2002-11-15
DE69624346T2 (de) 2003-06-26
UA56130C2 (uk) 2003-05-15
EA199700221A1 (ru) 1998-04-30
SK285688B6 (sk) 2007-06-07
CN1186499A (zh) 1998-07-01
DK0813542T3 (da) 2003-02-17
US5965601A (en) 1999-10-12
HUP9801562A3 (en) 2001-02-28
EP1258491A1 (en) 2002-11-20
NO974148L (no) 1997-10-27
PT813542E (pt) 2003-01-31
KR100377855B1 (ko) 2003-07-23
PL322784A1 (en) 1998-02-16
EE9700201A (et) 1998-02-16
US5756533A (en) 1998-05-26
WO1996028463A1 (en) 1996-09-19
CZ297719B6 (cs) 2007-03-14
AU5029496A (en) 1996-10-02
EA000470B1 (ru) 1999-08-26
NO974148D0 (no) 1997-09-09
AU705268B2 (en) 1999-05-20
JP2001513746A (ja) 2001-09-04
DE69624346D1 (de) 2002-11-21
KR19980702905A (ko) 1998-09-05
SK122497A3 (en) 1998-03-04
US5968970A (en) 1999-10-19
JP4091111B2 (ja) 2008-05-28
CZ282497A3 (cs) 1998-02-18
HUP9801562A2 (hu) 1998-11-30
EP0813542B1 (en) 2002-10-16
EE04349B1 (et) 2004-08-16
BR9607638A (pt) 1998-05-26
ES2187640T3 (es) 2003-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184748B1 (pl) Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro
US6569882B2 (en) Bis-sulfonamide hydroxyethyl-amino retroviral protease inhibitors
KR100428499B1 (ko) 비스아미노산히드록시에틸아미노술폰아미드레트로바이러스프로테아제저해제
DE69612739T2 (de) Sulfonylalkanoylamino-hydroxyethylamino-sulfonamide als inhibitoren des retroviralen protease
RU2174519C2 (ru) Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
KR100377588B1 (ko) 헤테로고리카르보닐 아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해제
US6310080B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
HK1085995A (en) Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090307