CZ282497A3 - Aminokyselina-hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy - Google Patents

Aminokyselina-hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ282497A3
CZ282497A3 CZ972824A CZ282497A CZ282497A3 CZ 282497 A3 CZ282497 A3 CZ 282497A3 CZ 972824 A CZ972824 A CZ 972824A CZ 282497 A CZ282497 A CZ 282497A CZ 282497 A3 CZ282497 A3 CZ 282497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
hydroxy
phenylmethyl
methylpropyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ972824A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297719B6 (cs
Inventor
Daniel P. Getman
Gary A. Decrescenzo
John N. Freskos
Michael L. Vazquez
James A. Sikorski
Balekudru Devadas
Srinivasan Nagarajan
David L. Brown
Joseph J. Mcdonald
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ282497A3 publication Critical patent/CZ282497A3/cs
Publication of CZ297719B6 publication Critical patent/CZ297719B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů retrovirové próteázy a podrobněji se týká nových sloučenin, směsí a způsobů pro inhibici retrovirové proteázy, například proteáza viru lidské imunodeficience (HIV). Tento vynález se zvláště týká hydroxyethylaminosulfonamidovýčh inhibitomich sloučenin s aminokyselinou, směsi a způsobu inhibice retrovirových proteáz, profylakticky zabraňujícím retrovirové infekci nebo šíření retroviru a léčení retrovirové infekce, například HIV infekce. Předmět tohoto vynálezu sé těž týká způsobů výroby takových sloučenin jakož i meziproduktů užitečných v těchto způsobech.
Dosavadní stav techniky
Během replikačního cyklu retroviru gag a gag-pol genové transkripční produkty se přeloží jako proteiny. Tyto proteiny se posléze zpracují virově kódovanou proteázoú (nebo proteinázou) ná virově enzymy a strukturní proteiny jádra viru. Nejčastěji se gag prekursorní proteiny zpracují na proteiny jádra a pol prekursorní proteiny se zpracují na virové enzymy, například na reversní transkriptázu a retrovirovou proteázu. Ukázalo se, že správné zpracování prekursorních proteinů retrovirovou proteázoú je nutné pro uspořádání infekčních vironů. Například se ukázalo, že mutace přesunů rámce v oblasti pol genu proteázy HIV brání zpracování gag prekursorního proteinu. Rovněž se ukázalo pomočí na místo řízené mutageneze zbytku aspartové kyseliny v aktivním místě HIV prdteázy, že je blokováno zpracováni gag prekursorního proteinu. Byly tedy podniknuty pokusy inhibovat replikaci virů inhibici působení retrovirových proteáz.
Inhibice retrovirové proteázy typicky vyžaduje kopírování přechodového stavu, čímž se retrovirová proteáza vystaví kopírující sloučenině, která se váže (zpravidlareversibilním způsobem) na enzym v soutěži s gag a gag-pol proteiny, čímž se inhibuje specifické zpracování strukturních proteinů a uvolnění samotné retrovirové proteázy. Tímto způsobem se mohou efektivně inhibovat replikace retrovirových proteáz.
Navrhovala se řada skupin sloučenin, zejména pro inhibici proteáz, jako pro inhibici HIV próteázy. Tyto sloučeniny zahrnují isostery hydroxyethylaminu a redukované amidové isostery. Viz například EP 0346847, EP 0342541, Roberts aj.: Racionální návrh inhibitorů proteinázy na bázi peptidů, Science, 248, 358 (1990) a Erickson aj : Aktivita vzoru a 2.8 krystalová struktura ¢2 symetrického inhibitoru HIV-1 prQteázý, Science, 249, 527 (1990). US 5,157,041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 a US patentová přihláška pořadové číslo 08/294,4688, podaná 23 srpna 1994, (které jsou sám všechny úplně zahrnuty odkazem) například popisují inhibitory retrovirové próteázy obsahující hydroxyethylaminové, hydroxyethylmočovinové nebo hydroxyethylsulfonamidové isostery.
Více tříd sloučenin je známo jako užitečné inhibitory přoteólytického enzymu renin. Viz například US patent 4,599,198, UK 2,184,730, GB 2,209,752, EP 0 264 795, GB 2,200,115 a US SIR H725. Z nich GB 2,200,115, US SIR H725 a US patent 4,599,198 popisují močovinové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. EP 468 641 popisuje inhibitory reninu a mezprodukty pro přípravu těchto inhibitorů, které zahrnují sulfonamidové sloučeniny obsahující hydroxyethylamin, například 3-(tbutoxykarbonyl)amino-cyklohexyl-1- (fenylsulfonyl) amino-2(5)-butanol. GB 2,200,115 také popisuje sulfamoylové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin a EP 0 264 795 popisuje jisté sulfonamidové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. Avšak je známo, že ačkoliv renin a HIV próteázy jsou obě klasifikovány jako aspartylové proteázy, o sloučeninách, které jsou účinné jako renin inhibitory, nelze zpravidla předvídat, že budou též účinné inhibitory HIV próteázy.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká vybraných inhibitorů retrovirové próteázy, analogů a farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proteinových léků. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou charakterizovány jako sulfonylalkanoylamino hydroxyethylaminosulfonamidové inhibiforní sloučeniny. Sloučeniny tohoto vynálezu výhodně inhibují retrovirové próteázy, například proteáza viru lidské imunodeficience (HIV). Tedy tento vynález také zahrnuje farmaceutické směsi, způsoby pro inhibici retrovirových proteáz a způsoby léčení nebo profylakce retrovirové infekce, například HIV infekce. Předmět tohoto vynálezu se též ! týká způsobů výroby takových sloučenin jakož i meziproduktů užitečných v těchto způsobech.
V souladu s tímto vynálezérnjě zabezpečena sloučenina inhibující retrovirovou proteázu vzorce r12
• ··
*· · ·
• · ·
• ··· ·
• ·
·«►··.
·* ···· » · · ··'.» · · . '· · · » · .
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde n představuje 1 nebo
2, '
Fd představuje vodík, alkylové, alkenylové, alkynylové, hydroxyalkylové, alkoxyalkylové, kyanoalkylové, imidazolylmethylové, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)GH3, -CH2S(O)2CH3> -C(CH3)2SCH3, C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3 skupiny, s výhodou fd představuje alkyl $ až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými a 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2ÓH2 CÓNH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, CH2S(O)CH3, -CH2- S(O)2CH3i -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3, výhodněji RÍ představuje alkyl s1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkynyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy, kyanomethyl, imidazolylmethyl, CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)- CH3, CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3 a nejlépe R1 představuje sek. butyl, terc.butyl, isopropyl, 3-propynyl nebo -0(0Η3)2δ(Ο)2x3h3,
R2 představuje alkylové, aralkylové, alkylthioalkylové, arylthioalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, s výhodou R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu, výhodněji R2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, arylmethyl, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthiomethyl nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu a rovněž výhodněji R2 představuje isobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, benzyl, fenylthiomethyl, (2-naftylthio)methyl, 4-methoxyíenylmeihyl, 4- hydroxyfenylmethyl, 4fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a rovněž výhodněji R2 představuje benzyl, 4fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a nejlépe R2 představuje benzyl,
R3 představuje alkylové, cykloalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, s výhodou R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu, výhodněji R3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, výhodněji R3 představuje isobutyl nebo cyklopentylmethyl,
R4 představuje arylové, heteroarylové nebo heterocyklové skupiny, s výhodou R4 představuje aryl, benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heteroaryl nebo benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heterocyklů, nebo R4 představuje skupinu vzorce
kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo S02, s výhodou každé A a B představuje O,
R® představuje deuterium, alkylovou skupinu nebo halogen, s výhodou R® představuje deuterium, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, výhodněji R® představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo fluor,
R? představuje vodík, deuterium, alkylovou skupinu nebo halogen, s výhodou R® představuje deuterium, alkyl s 1 áž 3 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, výhodněji R? představuje vodík, deuterium, methyl, nebo fluor, nebo obě R® a R^ nezávisle představují fluor nebo chlor a výhodněji obě R® a R? představují fluor, nebo R4 představuje skupinu vzorce
kde Z představuje O, S nebo NH a R& představuje skupinu vzorce ,RO Q
V R H R21 nebo ří °W/°
N^SxR22 >20
X‘ <· · ·»..· · kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR21,
R22 představuje vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl, aminoalkyl, N- monosubstituované či Ν,Ν-disubštituované aminoalkyly, jejichž substituenty jsou alkylové, aralkylové, karboxyalkylové, alkoxykarbonylalkylové, kyanoaIkylové nebo hydroxyalkylové skupiny, s výhodou R22 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heteřbáralkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, N-monošubstituované či Ν,Νdisubstituované aminoalkyly s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s i až 3 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s1 až 5 uhlí• kovými atomy, álkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, výhodněji Ρ2θ představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy nebo N- monosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyly s 1 až 3 uhlíkovými atomy a nejlépe R22 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl isobutyl, benzyl, 2-(1-pyrrolidinyl) ethyl, 2-(1piperidinyl)ethyl, 2-(1- piperazinyl)- ethyl, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl, 2-(1- morfolinyl) ethyl, 2-(1-thiamorfolinyl)ethyl nebo 2-(N,N-dimethylamino) ethyl,
R21 představuje vodík nebo alkylové skupiny, s výhodou R21 představuje vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodněji R2^ představuje vodík nebo methyl a nejlépe R21 představuje vodík, nebo skupina -NR20r2'í představuje heterocyklickou skupinu, s výhodou skupina -NR20r2^ představuje heterocyklickou skupinu s 5 až 6 členy kruhu a výhodněji skupina -NR2Qr2'í představuje pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a
R22 představuje alkylovou nebo R22R21N-alkylovou skupinu, s výhodou R22 představuje alkylovou nebo Κ2θΚ24Ν- alkylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy, a výhodněji R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a s výhodou R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4- methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4dimethoxyfenyl, 3-aminofenyl, 4- aminofenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, 2. · 4· : : · ·· «··· aminobenzothiazol-5-yl, 2-(methoxykarbonylamino)benzothiazol-5-yl, 2aminobenzothiazol-6-yl, 2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol- 6-yl, 5-benzoazolyl. 6-benzoazolyl, 6 -benzopyranyl, 3,4-dihydrdbenzopyran-6-yl, 7-benzppyrartyl, 3,4- dihydrobenzopyran- 7-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran- 5-yl. 1,3-benzodioxol-5yl, 2-měthyl-1,3-benzbdioxo1-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideuterd-1,3benzodioxol- 5-yl, 2.2-difluor-1,3-benzodiioxol-5-yl, 1,4- benzodioxan- 6-yl. 5benzimidazolyl, 2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol- 5-yl, 6-chjndlinyl, 7-chinolinyi, 6- isochinolinyl nebo 7-isochinolinyl, výhodněji R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4méthoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzothiazol- 5-yl, benzothiazol-e-ýt, foenzpxazof-5-yl, 2,3- dihydrobenzofuran- 5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2- methyl- 1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3- benzodioxol- 5-yl, 2,2-dideutero-Í,3-benzodioxol-5ýl, 2,Ž-difluor-1,3- benzodiioxol-5-yi, 1,4-benžodioxan-6-yl, 2- (methoxykarbonylamino) benzothiazol-6-yl nebo 2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol- 5-yl a nejlépe R4 představuje fenyl, 4- methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzoíhiazól-5-yÍ, benzothiazol- 6yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxoí-5-yl, 2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2- dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3- benzodioxol- 5yl, 2,2-difluor-1,3-benzodiioxol-5-yl, 1,4- benzodioxan- 6-yl, 2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol-6-yl nebo 2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol-5-yl,
R1O představuje vodík, alkylové, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkyJové skupiny, kde alkyl je s 1 až 3 uhlíkovými atomy, s výhodou R^° představuje vodík, představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, s výhodou methyl, isopropyl, butyl, Sek.butyl, nebo isobutyl, hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhodou hydroxyméthyl nebo hydroxyěthyl, nebo alkoxyálkyl s 1 až 4 alkylovými uhlíkovými atomy, s výhodou methoxymethyl nebo methoxyethyl, nebo vodík, benzyl, imidazolylmethyl, CH2CH2- CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SSCH3 nebo -CH2SCH3, nebo jejich sulfoxidové a sulfonové deriváty, a nejlépe R1 1 představuje vodík,
R^2 představuje vodík, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl, s výhodou R12 představuje vodík, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy, s výhodou R12 představuje vodík, a každé R13 a R^4 nezávisle představuje vodík, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, s výhodou každé R13 a R14 nezávisle před« · · '· «· <·· .· »··/;
stavuje vodík, hydroxy, alkoxy, Z-hydroxyethoxy, hydroxyalkyiové nebo álkoxyalkyíové skupiny, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy, a výhodněji každé R^3 a R^4 nezávisle představuje vodík, hydroxy, methoxy a ethoxy nebo
R12 a R^3 nebo R^3 a R^4 spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, představuji heteroarylovou skupinu s 5-6 členy kruhu nebo benzo skupinu, které jsou případně substituované alespoň jednou hydroxy nebo alkoxy skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, s výhodou R”12 a R43 nebo R^3 aR^4 spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, představují skupinu benzo, která je případně substituovaná alespoň jednou hydroxy nebo methoxy skupinou.
Absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupiny -CH(OH)-je s výhodou (R) a absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupiny -CH(R1)- -CH(R2)- je s výhodou (S). Absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupin -CH(R2)- je s výhodou (S).
Třída sloučenin zvláštního zájmu v rámci vzorce I jsou sloučeniny zahrnuté vzorcem
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester kde n, r\ R2 R3 a R4 byly definovány shora.
Třída sloučenin dalšího zájmu v rámci vzorce II jsou sloučeniny zahrnuté vzorcem
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde R^, R2, R3, R4 a n byly definovány shora.
Výhodnější skupinu sloučenin v rámci vzorce III tvoří sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester kde n je 1,
R1 představuje sek.butyl, terc.butyl, isopropyl, 3- propynyl nebo '-0(0Η3)2^(0)2θΗ3,
R2 představuje benzyl, r3 představuje propyl, isoamyl, isobutýi, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
R4 je, jak bylo definováno shora.
Zajímavě sloučeniny zahrnují následující:
2S-n(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1 S-(íenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyljamino]-N-[2R-hydroxy-3-{(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-15-(fenyÍmethyl]prppýÍ]-3-methyl-butanámid,
2S-{[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-{2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-ÍS-(fenylměthyl]propýl]-3S-methyl-pentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl3amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1S-(fenyJmethyl]própyl3-4-pentynamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]aminoj-N-[2R-hydroxy-3- [(fenylsulfonýliamino](2methylprqpyl)-1S-(fenylmethyl]propylj-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(fenyisulfony!3amino](2~ methylpropýl)-1S-(fenýlmethyl]propyl]-3-methyl-butanámid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl3aminoj-N-í2R-hydroxy-3-[(fený1sulfonyl]amíno](2methylpropyl)-1S-(fený1methyl]propyl3-3S-methyl-pentanamÍd,
2S-I[(pyrrplidin-1-y1)acetyl]amino3-N-í2R-hydróxy-3-[(fenýlsu1fonyl]aminp](2methylpropyl)-1S-(fenylmethy1]propyl]-4-pentynamid,
2S-{[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino3-N-Í2R-hydroxy-3- {(4-methoxyfenyl suifony1jamino](2methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyIbutanamid,
2S-([{pyrrolidin-1 -yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(4-methoxyfenyl sulfonyl]amino](2methylpropyl)-1S-(feny1methyl]propylÍ-3-methyl-butahamid, '4
·' «>
..... . · : ·.'·.· .
' ♦ · . . 4 . : * 4 · .•o . * ·· - 7 .· .«·-♦' . ·»
2S-{[(pyrrQÍidin-1-yl)acetyl]arnino3-N-[2R-hydroxy-3-í(4-meťhoxyfený sulfQnyljamino](2methylprúpyl)-1Š-(fenylmethyl]propýl]-3S-měthyl-pentanamid,
2S-£[(pyrrolidin-1 -yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(4-methoxyfenyl sulfonyl]amino](2methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyljaminoj(2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyljpropyi]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidjn-1ryl)acetyI]aminú]-N-[2R-hydroxy-3-í(2,3-'dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyljaminoj(2-methylpropyl)-ÍS-(fenylmethylJpropy1]-3-methyTbutanamid,
2S-[[(pyrro1idin-1-yl)aeětyÍÍamino]-N-{2R-bydroxy-3-[(2,3-dihydróbenzofuran-5ýl)sulfonyljamino](2-methylpropyl)MS-(fenylmethyl]propyl3-3S-methyl-pentanamid,
2S-I[(pyrroíidin-1-yl)apetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2,3-dihydrobenzofurán-5yl)sulfonyljaminoj(2-methylpropyl)-1S-(fenylmethy1jpropýl]-4-pentynamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yJ)acetyl]amino]-N-'{2R-hydroxy-3-{(benzothiažol-6yl)su|fonyl]amino](2-methylpropyJ)-1S-(fenyimethyl3propylj-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]aminoj-N-[2R-hydroxy-3-[(benzothiazol-6yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-t[(pyrro1idin-1-yÍ)acetyljaminoj-N-[2R-hydrpxy-3-((benzotbiazol-6yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyljpropyl]-3S-methyl-pentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-y1)acetyljamino3-N-í2R-hydroxy-3-{(benzothiazo1-6yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1 S-(fenyimethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(pyrro(idin-1 -yljacetyl]amino]-N-{2R-bydroxy-3-{(2-na1:tylsulfonyl]amino](2metbylprópyl)-1Š-(fenylméthýl]propylj-3,3-dímethyibutanám(ď;
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyljaminoj-N-[2R-hydroxy-3-[(2-naftylsulfonyl]aminoj(2niethylpropyl)-1S-(fenylmetbyljpropyl]-3-methyl-butaňamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyljaminoj-N-[2R-hydroxy-3-[(2-naftylsulfonyl]amino](2methylpropyl)-1 S-(feny1rnetby1jpropyl]-3S-méthyl-pentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-{(2-naftylsulfonyl]amino](2methylpíopy1)-1S-(fenylméíhyljpropylj-4-pentynamid.
Tak jak je zde používán, termín alkyl, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající s výhodou od 1 do 8 uhlíkových atomů, výhodněji od 1 do 5 uhlíkových atomů, nejlépe od 1 do 3 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n- propyl, ísopropyl, n-butyl, isóbutyl, sek.butyl, terč. butyl, pentyi, isoamyl, hexyl, oktyl a podobně. Termín alkenyl, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více dvojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 8 uhlíkových atomů, nejlépe od 2 do 5 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, 2-methylpropenýl, 1,4-butadienyl a podobně. Termín aikynyí, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více trojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 5 uhlíkových atomů. Příklady alkynylových skupin zahrnují ethynyl, propynyl (propargyl), butynyl a podobně. Termín alkoxy, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou etherickou skupinu, kde termín alkyl byl definován shora. Příklady vhodných alkylových etherických skupin zahrnují methoxy, ethoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy a podobně. Termín cykloalkyi, sám nebo v kombinaci, znamená nasycený nebo částečně nasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou alkylovou skupinu, kde každá cyklická skupina má s výhodou od 3 do 8 uhlíkových atomů jako členy kruhu, výhodněji od 3 do 7 uhlíkových atomů jako členy kruhu, nejlépe od 5 do 6 uhlíkových atomů jako členy kruhu a kterau může případně být spojená benzo soustava, která je případně substituovaná, jak je zde definováno s ohledem na definici arylu. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnuji cyklopropyl. cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, 2,3-dÍhydro-1H-Índenyl, adamantyla podobně. Bicyklický a tricyklický, jak jsou zde používány, mají zahrnovat jak spojené cyklo soustavy, například nafty! a βkarbolinýl, tak substituované cýklo soustavy, například bifenyl, fenylpyridyl, naftyl a difenylpiperazinyl. Termín cykloalkylalkyl znamená alkylovou skupinu, jak byla definován shora, která je substituována cykloalkylovým radikálem, jak byl definován shora. Příklady takových cykloalkylalkylových skupin zahrnují cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 1- cyklopentylethyl, 1-cyklohexylethyl, 2cyklopentylethyl, 2- cyklohexylethyl, cyklobutyíprópyl, cýklopehtylprópýi, cyklohexylbutyl a podobně. Termín benzo, sám nebo v kombinaci, znamená dvojmocnou skupinu ϋθΗ4= odvozenou od benzenu. Termín aryl, sám nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z alkylů, alkoxylů, halogenů, hydroxylu, amino, nitro, kyanó, haloalkylů, kařboxy, alkoxýkarbpnylů, cykloalkylů, heterocýklů, alkanoylamino, amidó, amidino.
• ·» .'.«··« -.. .* .'······ .
... » » « *· . ·· · · · ·
- - . · ·♦« . · .. J. . * ♦
11?· ?-.. » « 1 .**· · ii ··· ·» .. ... ... · * alkqxykarbonylamino, N-alkyiamidino, alkylamino, dialkylamino, N-aikylamido, N,N~ dialkylamido, aralkoxykarbonylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl a podobně. Příklady arylových skupin jsou fenyl, p-tolyl, 4- methoxyfenyl, 4-(terc.butoxy)fenyl, 3methyl-4-methoxyfenyl, 4- fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3- acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 2-methyl-3-acetamidofenyl, 4- CPgfenyl, 2-methyl-3aminofenyl, 3-methýl-4-amínofenyl, 2- amino-3-methylfenyl, 2,4-dimethyl-3-aminofenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methyl-4-hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3- amino-1-naftyl, 2-methyl3- amino-1 -naftyl, 6-amino-2-naftyl, 4,6-dimethoxy-2-naftyl, piperazinylfenyl a podobně. Termíny aralkyl a aralkoxy, samotné nebo v kombinaci, znamenají alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které je alespoň jeden vodíkový atom nahrazen arylovou skupinou, jak byla definována Shora, takovou například benzyl, benzyloxy, 2-fenylethyl, dibenzylmethyl, hydroxyfenylmethyl, methylfenylmethyl, difenylmethyl, difenylmethoxy, 4-methoxyfenylmethoxy a podobně. Termín aralkoxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aralkyl- C(O)-O-, ve kterém výraz aralkyl má shora uvedený význam. Příklady aralkoxykarbonylových skupin jsou benzyloxykarbonyl a 4-methoxyfenylmethoxykarbonyl. Termín aryloxy znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz aryl má shora daný význam. Termín alkanoyl, sám nebo v kombinaci, znamená acylovou skupinu odvozenou ód alkankarboxylové kyseliny, příklady zahrnují acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4- methylvaleryl a podobně. Výraz cykloalkylkarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce cykloalkyl-C(O), ve kterém výraz cykloalkyl má shora uvedený význam, například cyklopropylkarbonýl, cyklohexylkarbonyl, adamantyikarbonyl, 1,2,3,4- tetrahyóro-2-naftoyl, 2acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2- naftoyl, 1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6-naftoyl a podobně. Termín aralkanoyi znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované arylem, například fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinnamoyl),
4- fenyibutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-chlorhydrocinnamoyl, 4- aminohydrocinnamoyl, 4methoxyhydrocinnamoyl a podobně. Termín aroyl znamená acylovou skupinu odvozenou od arylkarboxylové kyseliny, kde aryl má shora daný význam. Příklady takových aroylových skupin zahrnují substituované a nesubstituované benzoyly nebo naftoyly, například benzoýl, 4-chlorbenzoyl, 4- karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 1naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3- benzyloxy-2naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3- (benzyloxyformamid)- 2-naftoyl a podobně. Výraz heterocyklo, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou či částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu obsahující » · ·.»♦ alespoň jeden, výhodně 1 až 4 a výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku či síry jako části kruhu a mající výhodně 3 až 8 členů kruhu v každém kruhu, výhodněji 3 až 7 členů kruhů v každém kruhu a nejlépe 5 až 6 členů kruhu v každém kruhu. Heterocyklo má zahrnovat sulfony, sulfoxidy, N-oxidy terciárních dusíkových členů kruhu a karboxylové spojeně a benzo spojené cyklo soustavy. Takové heterocyklické skupiny mohou být případně substituovány na alespoň jednom, výhodně ná 1 až 4 a výhodněji na 1 až 2 atomech uhlíku, halogenem, alkylem, alkóxylem, hydroxylem, oxo skupinou, arylem, aralkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidinem, N-alky!amidinem, alkoxykarbonyiaminem, alkylšúlfonýlaminěm a podobně, a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (to je -NH-) hydroxylem, alkylem, aralkoxykarbónylem, alkanoylem, heteroaralkylem, fenylem či fenylalkylem, a nebo na terciárním dusíkovém atomu (to je =N-) oxido skupinou. Heterocyklo má zahrnovat sulfony, sulfoxidy, N-oxidy terciárních dusíkových členů kruhu a karboxylové spojené a benzo spojené cyklo soustavy. Takové heterocyklické skupiny mohou být případně substituovány na alespoň jednom, výhodně na 1 až 4 a výhodněji na 1 až 2 atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkóxylem, hydroxylem, oxo skupinou, arylem, aralkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidinem, Nalkylamidinem, alkoxykařbonylaminem, alkylsulfonylaminem a podobně, a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (to je -NH-) hydroxylem, alkylem, aralkoxykarbónylem, alkanoylem, heteroaralkylem, fenylem či fenylalkylem, a nebo na terciárním dusíkovém atomu (to je =N-) oxido skupinou. Heterocykloalkyl znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které alespoň jeden vodíkový atom je nahrazen heterocyklo skupinou, jak byla definována shora, například pyrolidinylmethyl, tetrahydrothienylmethyl,pyridylmethyl a podobně. Výraz heteroaryl, samotný nebo v kombinaci, znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, jak byla definována shora při definici arylů a heterocyklů, která může být případně substituovaná, jak bylo definováno shora při definici arylů Φ běterocyklů. Příklady takových heterocy kl ických a heteroarylových skupin jsou pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrrolyh , imidazolyl (například imidazol- 4-yl, 1-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl, atd.), pyrazolyl, pyridyl (například 2-(1-piperidinyl)pyridyl a 2-(4-běhžyl) pipeřazin-1 -yl-1-pyridinyl, atd.), pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl a jeho sul.foxidové a sulfonové deriváty, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indoly! (například 2-indolyl, atd.), chinolinyl (například 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 1-oxido-2-chinolinyl, atd.), isochinolinyl (například 1-isochinolinyl, 3- isochinolinyl, atd.), tetrahydrochinolinyl (např. 1,2,3,4tetrahydro-2-chinolinyl, atd.), 1,2,3,4- tetrahydroisochinolinyl (například 1,2,3,4«·4 ♦* *·».· ► · . ♦ ·» » tetrahydro-1-oxo-isóchinúlinýl, atd), chinoxalinyl, D-karbolínyl, 2-benžofurahkarbonyl, 1, 2-, 4- či 5- benzimidazolyl, methylendioxyfen-4-yl, methyleňdioxyfen- 5-yl, ethylendioxyfenyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzoxazolyl, thiofenyl a podobně. Výraz cykloalkylalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od cykloalkylalkoxykarbonylové kyseliny vzorce cykloalkylalkyl-O-COOH, kde cykloalkylalkyl má shora uvedený význam. Termín aryloxyalkanoyl znamená acylovou skupinu vzorce aryl-O-alkanoyl, kde aryl i alkanoyl mají shora daný význam. Výraz heterocykloalkoxykařbonyf znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykloalkyl- O-COOH, kde heterocykloalkyi byl definován shora. Výraz heterocykloalkanoyl je acylová skupina odvozená od heterocykloalkylkarbonylové kyseliny, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heterocykloalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykloalkyl-O-COOH, kde heterocykloalkyi má shora uvedený význam. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou ód karboxylové kyseliny představované heteroaryl-O-COOH, kde heteroaryl má shora uvedený význam. Termín aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu substituovanou aminem, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylovýcb, aralkylových, čykloalkylovýcb a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Termín aminoalkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkylkarboxylové kyseliny, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz baloalkyr znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný shora, kde jeden či více vodíkových atomů je nahrazen halogenem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl. trifluormethyl, 1,1,1 -trifluorethyl a podobně. Výraz opouštějící skupina (L nebo W) se zpravidla týká skupin, které se snadno nahradí nukleofilem, například aminový, thióiový či alkoholický nukleofil. Takové opouštějící skupiny jsou dobře známé. Příklady takových opouštějících skupin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, Nhydroxysukcinimid, N- hydroxybenzotriazol, halogenidy, trifláty, tosyláty, a podobně. Preferované Opouštějící skupiny jsou ukázány tam, kde je to vhodné.
Postupy přípravy sloučenin vzorce I jsou uvedeny níže. Mělo by se podotknout, že je ukázán obecný postup, jak se vztahuje na přípravu sloučenin majících specifikovanou stereochemii, například když absolutní stereochemiě okolo hydroxylově skupiny ·· »·»·
..... ;
je označena jako (R). Avšak takové postupy jsou obecně použitelné na sloučeniny s opačnou konfigurací, například když stereochemie okolo hydroxylové skupiny je (S). Mimo to se sloučeniny se stereochemii (R) mohou použít k přípravě sloučenin majících stereochemii (S). Například se sloučenina mající stereochemii (R) může přeměnit na stereochemii (S) s použitím dobře známých postupů.
Příprava sloučenin vzorce I
Sloučeniny podle tohoto vynálezu představované vzorcem I shora lze připravit pomocí obecných procedur schematicky ukázaných na schématech I a II.
Schéma I
a) odstranění chránící skupiny, X = Cl nebo Br ·· η«» ·<
: * · · ♦ ♦ 99 9 · • 9 »* »
Schéma II
R2
AI
R3NH2
R2
P1 —N
p ' OH R3
NH
R4SO2X h2n
a) odstranění chránící skupiny, X = Cl nebo Br L = opouštějící skupina
Í6
-* ··.
·· · ♦ ♦ * · .·* -9 9 *·· -9 9 ·
Φ Φ ···».· ·· ··.·« ·
9 9
9·· .. ·φ
ΦΦΦ · φφ« ·· 9999 ; ♦ · • « φ
ΦΦΦ ' φ.
• φ »· φ - ··
N-chráněný chlorketonový derivát aminokyseliny mající vzorec:
kde P znamená skupinu chránící amin a R2 byl definován shora, se redukuje na odpovídající alkohol vhodným redukčním činidlem. Vhodné skupiny chránící amin jsou v literatuře velmi dobře známé a zahrnují karbobenzoxy, terč. butoxykarbonyl a podobně. Preferovanou skupinou chránící amin je karbobenzoxy. Výhodným N-chráněným chlorketonem je N- benzyloxykarbonyl- L-fenylalanin chlormethylketon. Výhodným redukčním činidlem je borohydrid sodný. Redukční reakce se provádí při teplotě od -10°C do asi 25°C, s výhodou při asi 0°θ, ve vhodné soustavě rozpouštědel, jako jsou například tétrahydrofuran a podobně. N-chraněné chlorketony jsou komerčně dostupné, tak například od Bachem, lne,, Torrance, Kalifornie. Případně lze chlorketony připravit postupem uvedeným v S. J. Fittkau: J. Pract. Chem., 315, 1037 (1973) a následovně Nchránit dobře známými postupy.
Haloalkohol se může použít přímo, jak je popsáno níže, nebo výhodně reaguje, s výhodou za pokojové teploty, s vhodnou baží ve vhodné soustavě rozpouštědel na Nchráněný aminoepoxid vzorce:
kde P a R2 byly definovány shora. Vhodná soustava rozpouštědel pro přípravu aminoepoxidu zahrnuje ethanol, methanol, isopropanol, tétrahydrofuran, dioxana podobné, včetně jejich směsí. Vhodné baze pro přípravu epoxidu z redukovaného chlorketonu zahrnují hydroxid draselný, hydroxid sodný, t-hutoxid draselný, DBU a podobně. Preferovanou baží je hydroxid draselný.
Alternativně lze připravit chráněný aminoepoxid podle společně vlastněné a spolu podané PCT patentové přihlášky pořadové číslo PCT/US/93/04804 (WO 93/23388) a
PCT/US/94/ 12201 a seznamu US patentového zástupce číslo C-2860, které jsou sem • ·· . . .· · ' i · .···.· »« ,ϊ .····»♦ .··« , . - I . * » · ♦ · « · 1 * ··· ·♦.'·'· . .···.·« -. „·.♦: ».
všechny Ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Popisují postupy přípravy chiráíního epoxidu, chírálního kyanohydrinu, chiráíního aminu a jiných chirálních meziproduktů užitečných při přípravě inhibitorů retrpvirově proteázy vycházeje z OL-, D- či Laminokyseliny, která reaguje s vhodnou skupinou chránící amin ve vhodném rozpouštědle na ester aminochráněné aminokyseliny. Pro ilustraci chráněná L- aminokyselina s následujícím vzorcem sě použije k přípravě inhibitorů tohoto vynálezu:
R2
kde p3 představuje skupinu chránící karboxyl, například methyl, ethyl, benzyl, terc.butyl, 4-methoxyfenylmethyl a podobně, R2 byl definován shora aPVa P2 a nebo P° jsou nezávisle vybrány ze skupin chránících amin včetně, ale ne omezeně, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl, a substituovaný cykloalkenylalkyl, allyl, substituovaný allyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a silyl. Příklady aralkyl zahrnují, ale nejsou omezeny na benzyl, orto- methylbenzyl, trítyl a benzhydryl, které mohou být případně substituované halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxy, hydroxy, nitro, alkylenem, amino, alkylamino, acylamíno a acylem, nebo jejich soli, například fosfoniové a amoniové soli, Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftalenyl, indanyl, antracenyl, durenyl, 9-(9- fenylfluorenyl) a fenanthrenyl, cykloalkylenylalkyl nebo substituovaný cykloalkylenylalkyl obsahující cykloalkyly s 6 až 10 uhlíkovými atomy. Vhodně acylové skupiny zahrnují karbobenzoxy, terc.butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl,benzoyl, substituovaný benzoyl, butyryl, acetyl, trifluoracetyl, trichloracétyl, ftaloyl a podobně. S výhodou P1 a P2 jsou nezávisle vybrány z aralkyl a substituovaný aralkyl. S výhodouji každé P1 a P2 je benzyl.
Mimoto Pt anebo P2 anebo P° chránící skupiny mohou tvořit heterocýklický kruh s dusíkem, ke kterému jsou připojený, například 1,2-bis(měthyien)benzěn, ftalimidyl, sukeiriimidyl, maleimidyl a podobně, kde tyto heterocyklické skupiný mohou dále zahrnovat připojené arylově a cykloalkylové kruhy. Mimo to heterocyklické skupiny mohou být mono-, di- nebo tri-substituované, například nitroftalimidyl. Výraz silyl se týká atomu « ·· ··· • « ♦
9.
křemíku případně substituovaného jedním nebo více alkylovými, aryiovými nebo árálkylovými skupinami.
Vhodné silylově chránící skupiný zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, trimethylsílyl, triethylsilyl, tri- isopropylsilyl, terč.butyldimethylsilyl, dimethylfenylsilyl, 1,2bis(dimethylsilyl)benzen, 1,2-bis(dimethylsilyl)ethan a difenylmethylsilyl. Silylace aminových funkcí, která dá mono- nebo bis-disílylamih, může dát deriváty aminoalkohblu, aminokyseliny, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin, V případě aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin dá redukce kárbonylové funkce žádaný mono- nebo bis- siíylaminoalkohol. Silylace aminoalkoholů může vést k Ν,Ν,Ο- trisilylovému derivátu. Odstranění silylové funkce z silylové etherové funkce se snadno dosáhne například reakcí s hydroxidem kovu, nebo reagentem fluoridem amonným, buď jako samostatný reakční krok, nebo in sítu během přípravy reagentu aminoaldehydu. Vhodná silylační činidla jsou například trimethylsilylchlorid, terc.butyldimethylsilylchlorid, dimethylfenylsilylchlorid a difenylmethylsilylchlorid nebo jejich kombinační produkty s imidazblerri nebo DMF. Postupy silylace aminů a odstranění silylových chránících skupin jsou odborníkům velmi dobře známé. Postupy přípravy těchto aminových derivátů z odpovídajících aminokyselin, esterů aminokyselin a arnidů aminokyselin jsou rovněž velmi dobře známé odborníkům v oboru organické chemie včetně chemie aminokyselin, esterů aminokysélin nebo aminoalkoholů.
Amino chráněný ester L-aminokyseliny se pak redukuje na odpovídající aminoalkohol. Například se amino chráněný ester L-aminokyseliny může redukovat diisobutylaluminium hydridem při -78 Ve vhodném rozpouštědle, například toluen. Preferovaná redukční činidla zahrnují lithiumaluminium hydrid, lithiumborohydrid, borohydrid sodný, boran, lithium tri-terc. butoxyaluminium hydrid, boran/THF komplex. Nejpreferovějším redukčním činidlem je diisobutylaluminium hydrid (DIBAL-H) v toluenu. Výsledný alkohol se pak převede například Swernovou oxidací na odpovídající aldehyd vzorce:
9 • · ♦ • . · 9 9 9
♦ ··· ·
• · 9
•9 99
·* 9999 ·· · kde P1, P2 a R2 byly definovány shora. Tak se dichlormethanový roztok alkoholu přidá * k ochlazenému (-75 až -68 °C) roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu a DMSO v dichlormethanu a míchá se po 35 minut.
Přijatelná oxidační činidla zahrnují například komplex oxid sírový-pyridin a DMSO, oxalylchlorid a DMSO, acetylchlorid nebo anhydrid a DMSO, trifluoracetylchlorid nebo anhydrid a DMSO, methansulfonylchlorid a DMSO nebo tetrahydothiofen- S-oxid, toluensulfonylbromid a DMSO, trifluormethansulfonyi anhydrid (anhydrid triflátu) a DMSO, chlorid fosforečný a DMSO, dimethylfosforylchlorid a DMSO a isobutylchlormravenčan a DMSO. Oxidační podmínky, které uvedli Reetz aj. (Angew. Chem., 99, s. 1186 (1987), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, s. 1141 (1987)), používaly oxalylchlorid a DMSO při-78°c.
Výhodným oxidačním postupem tohoto vynálezu je komplex oxid sírový-pyridin, triethylamin a DMSO při pokojové teplotě. Tato soustava dává výtečné výtěžky chirálně chráněného aminoaldehydu, který je použitelný bez potřeby čistění, například je odstraněna potřeba čistit kilogramy meziproduktů chromatograficky a operace ve velkém měřítku jsou méně riskantní. Reakce při pokojové teplotě také odstranila potřebu použití nízkoteplotního reaktoru, což činí proces vhodnější pro komerční produkci.
Reakci lze provádět v inertní atmosféře, například dusík nebo argon, nebo v normálním či suchém vzduchu, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené reakční nádobě při positivním tlaku. Dává se přednost atmosféře dusíku. Alternativní aminové báze zahrnují například tributylamin, triisopropylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorfolin, azabícýklononan, diisopropyletbyíamin, 2,2,6,6-tetramethyl piperidin, N,N- dimethylaminopyridin nebo směsi těchto baží. Výhodnou baží je triethylamin. Alternativy k čistému DMSO jako rozpouštědlu zahrnují Směsi DMSO s neprotickými nebo halogenovanými rozpouštědly, například tetrahydrofuran, ethylacetát, toluen, xylen, dichlormethan, ethylendichlorid a podobně. Dipolární aprotická korozpouštědla zahrnují acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, acetamid, tetramethylmočovinu a její cyklické
*· . ·· . φ
• ♦ ♦ * · ··
♦ ♦ · ' ' ' *
• · ' ·
· · • ·»·
·· ··♦ . ·*·· 4 -Λ · ' • •
analogy, N-methylpyrrolidon, sulfolan a podobně. Spíše než N.N-dibenzylfenylalariinol jako prekursor aldehydu lze použit fenylalaninové deriváty diskutovaně shora, aby se dostal odpovídající N-monosubstituovaný (buď P1 nebo P2 = H) nebo N,Ň- disubstituovaný aldehyd.
Mimoto lze provádět, aby se získaly aldehydy, hydridovou redukci amidového nebo esterového derivátu odpovídajícího benzylu (nebo jiné vhodné chránící skupiny) na dusíku chráněného fenylalaninu, substituovaného fenylaíaninu, nebo cykloalkyiového analogu derivátu fenylalaninu. Přenos hydridu je dalším postupem syntézy aldehydů za podmínek, kdy se zabrání aldehydovým kondenzacím, srovnej Oppěnauerova oxidace.
Aldehydy při tomto postupu lze rovněž připravit postupy redukce chráněného fenylananinu a analogů fenylananinu nebo jejich amidových nebo esterových derivátů například amalgamem sodíku s HCI v ethanolu nebo lithiem či sodíkem či draslíkem Či vápníkem v amoniaku. Reakční teplota může být od asi -20°θ do asi 45 °θ a s výhodou od aší 5 do asi 25 Y Další dva postupy pro získání aldehydu chráněného na dusíku zahrnují oxidaci odpovídajícího alkoholu chlornanem v přítomnosti katalytického množství volného radikálu 2,2,6,6-tetramethyl-1-pyridoxy. Při druhém postupu Se oxidace alkoholu na aldehyd dosáhne katalytickým množstvím tetrapropylamonium perruthenátu v přítomnosti N- methylmorfolin- N-oxidu.
Alternativně lze redukovat kyselý chloridový derivát chráněného fenylananinu nebo derivátu fenylananinu, jak se diskutovalo shora, vodíkem a katalyzátorem, například Pdna uhličitanu barnatém nebo síranu barnatém s dalším činidlem moderujícím katalyzátor, například síra či thiol (Rosemundova redukce), nebo bez něj.
Aldehyd získaný Swernovou oxidací pak reaguje s halomethyllithiovým činidlem, kteréžto činidlo se generuje in šitu reakcí alkyllithiové nebo aryllithipvé sloučeniny s dihalomethanem představovaným vzorcem X^C^X2, kde X1 a X2 nezávisle představují
I, Br nebo Cl. Například roztok aldehydu a chlorjodmethanu v THF se ochladí na -78 °0 a přidá se roztok n-butyllithia v hexanu. Vzniklý produkt je směs diastereomerů odpovídajících amino chráněných aminoepoxidú vzorců
• ·· •
• · · '· · • > 9 ·
• ' · ····
♦ * » ··
Diastereomery lze rozdělit například chromatografií nebo alternativně, jak zreagují v následujících krocích, lze rozdělit diastereomerní produkty. Místo L-aminokyseliny se může použít D-aminokysélina, aby sě připravily sloučeniny mající stereochemii (S) okolo uhlíku vázaného k R2.
Adice chlormethyliithía nebo brommethyllithia na chirální aminoaldehyd je vysoce diastereoselektivní. Chlormethyllithium nebo brommethyllithium se s výhodou generuje in šitu reakcí dihalomethanu a n-butyllithia. Přijatelné methylenující halomethany zahrnují chlorjodmethan, bromchlorměthan, dibromfnéthan, dijodmethan, bromfluorrněthan a podobně. Sulfonátový ester adičního produktu nápříklad brdmoyúdíku na formaldehyd je také methylenující činidlo. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran, avšak lze použít alternativní rozpouštědla, například toluen; dimethdxyethan, ethylendichlorid, methylendichlorid jako čistá rozpouštědla nebo jako směsi. Dipólární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, DMF, N-methylpyrrolidon, jsou užitečná jako rozpouštědla či část směsi rozpouštědel. Reakci lze provádět v inertní atmosféře, například dusík nebo argon. N-butyllithium lze nahradit jinými organokovovými reagenty, například methyllithium, terc.butyllithium, sek.butyllithium, fenyllithium, fenylsodium a podobně. Reakci lze provádět při teplotách mezí asi -80 0(3 do 0 °C, ale s výhodou mezi asi -80 0(3 do -20 o<3. Nejpreferovanější reakční teploty jsou mezí -40 o<3 do -15 o<3. Reagenty lze přidávat jednotlivě, avšak za jistých podmínek se preferují mnohonásobná přidávání. Výhodným reakčním tlakem je atmosférický, avšak za jistých podmínek je cenný positivní tlak, jako ve velmi vlhkém okolí.
Alternativní postupy konverze na epoxidy tohoto vynálezu zahrnují substituci jiných methylenujících prekursorových druhů následovanou jejich reakcí s baží, aby vznik! analogický anion. Příklady těchto látek zahrnují trimethylsulfoxoriium tosyíát nebo triflát, tetramethylamoniumhalogenid, methyldifenylsulfoxoniumhalogenid, kde halogenid je chlor, brom nebo jod.
Konverze aldehydů tohoto vynálezu na jejich epoxidové deriváty se rovněž může provádět v řadě kroků. Například adice aniontu thioanisolu, připraveného například z butyl nebo aryllithiového reagentů, na chráněný aminoaldehyd, oxidace vzniklého chráněného amidosulfidového alkoholu dobře známými oxidačními činidly, například peroxid vodíku, chlornan terc.butylu, chlornan vápenatý nebo jodičnan sodný, dá sulfoxid. Alkyláce Sulfoxidú například methyljodidem nebo bromidem, methylťosylátem, řnethyitriflátem, ethylbromidem, isopropylbromidem, benzytchloridem a podobně v přítomnosti organické nebo anorganické báze. Alternativně lze chráněný amidosulfidový alkohol alkylovat například alkýíačními činidly shora, aby vznikly sulfoniové soli, které se potom převedou na dané epoxidy terciárními aminy nebo minerálními bázemi.
Žádané epoxidy vznikají při nejfepších podmínkách v poměru diastěrěoselekfivy alespoň 85:15 (S:R). Produkt lze čistit chromatograficky, což dá diastereomerně a enatiomerně čistý produkt, ate je pohodlnější použít jej přímo k přípravě inhibitorů retrovirové próteázy bez dalšího čistění. Předcházející postup je použitelný jak na směsi optických isomerů, tak na dobře rozdělené sloučeniny. Pokud je žádaný zvláštní optický isomer, může být vybrán výběrem výchozího materiálu, například L-fenylalaninu, Dfenylalaninu, L-fenyfalaninolu, D-fenylalaninolu, D- hexahydrofenylalaninoíu a podobně, nebo k rozdělení může dojít při mezikrocích či v závěrečném kroku. Chiráíní pomocné látky, například jeden nebo dva ekvivalenty kámfórsulfonové kyseliny, citrónové kyseliny, kamforové kyseliny, 2-methoxyfenyloctové kyseliny a podobně, se mohou použít k tvorbě solí, esterů a amidů sloučenin tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny nebo deriváty se mohou krystalovat nebo dělit chromatograficky s použitím buď chiráíní nebo achirální kolony, jak je dobře známé odborníkům.
Aminoepoxid pak reaguje ve vhodné soustavě rozpouštědel se stejným množstvím nebo výhodně s přebytkem žádaného aminu vzorce R^NH^, kde R^ je vodík, nebo jak byl definován shora. Reakci lze provádět v širokém rozmezí teplot, například od asi 10 °C do asi 100 °C ale s výhodou, nikoliv však nutně, při teplotě, za niž rozpouštědlo začíná refluxovat. Vhodné soustavy rozpouštědel zahrnují protická, neprotická a dipolární aprotická organická rozpouštědla, například například takové, kde je rozpouštědlo alkohol, například methanol, ethanol, isopropanol a podobně, ethery jako tetrahydrofuran, dioxan á podobně, a toluen, Ν,Ν-dimethylfórmámid, dimethylsulfoxid a jejich směsi. Preferované rozpouštědlo je isopropanol. Výsledný produkt je derivát 3-(Nchráněnýamino)-3- (R2)-t-(NHR3)-propan-2-olu (dále uváděný jako aminoalkohol), který může být představen vzorci:
:,23
·' ··,..· : λ.
• · . ·♦· '9 9 '
• »·· ·
• · 9 9 - ' * * * ' '··
• * · : · .····kde P, P1, P?, R2 a r3 jsou, jak byly popsány shořá. Alternativně se může použít haloalkohol místo aminoepoxidu.
Aminoalkohol definovaný shora pak reaguje ve vhodné soustavě rozpouštědel se sulfonylchloridem Ř^SC^CI, sulfonylbromidem RÁSC^Br nebo s odpovídajícím sulfony-: lanhydridem, s výhodou v přítomnosti zhášedla kyseliny. Vhodná rozpouštědla, ve kterých lze reakci provádět, zahrnují dichlormethan, tetrahydrofuran a podobně. Vhodná zhášedla kyseliny zahrnují triethylamin, pyridin a podobně. Výsledný sulfonamidový derivát může být představen v závislosti na použitém epoxidu vzorci:
kde P, P1, P2, R2, R3 a R4 jsou, jak byly popsány shora. Tyto meziprodukty jsou užitečné pro přípravu inhibičních sloučenin tohoto vynálezu.
Sulfonylhalogenidy vzorce R^SC^X lze připravit reakcí vhodných aryl, heteroaryl a benzo spojený s heterocyklo Grignardových nebo lithiových reagentů se sulfurylchloridem nebo oxidem siřičitým s následující oxidací halogenem, s výhodou chlorem. Aryl, heteroaryl a benzo spojený s heterocyklo Grignardovy nebo lithiové reagenty lze připravit z jejich odpovídajících halogenídových (jako chlor a brom) sloučenin, které jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí postupů, které jsou v literatuře známé. Rovněž se mohou oxidovat thioly na sulfonylchioridy pomocí chloru v přítomnosti vody za pečlivě kontrolovaných podmínek. Mimo to se mohou sulfonové kyseliny, například arylsulfonové kyseliny, převést na sulfonylhalogenidy pomocí reagehtů, například PCI5, SOClg, C1C(O)C(G)CI a podobně, a také na anhydridy pomocí vhodných dehydračních činidel. Sulfonové kyseliny lze zase připravit pomoci postupů, které jsou v literatuře dobře známé. Některé sulfonové kyseliny jsou komerčně dostupné. Místo sulfonylhalogenidů se mohou použít sulfinylhalogenidy (R4SOX) nebo sulfonylhalogenidy (R^SX) pro přípravu sloučenin, kde skupina
-SO2- je nahrazena skupinou -SO- nebo -$-. Arylsulfonově kyseliny a benzo spojený s heterocyklo sulfonové kyseliny nebo heteroarylsulfonové kyseliny lze připravit sulfonací aromatického kruhu s použitím dobře známých postupů, například reakce s kyselinou sírovou, SO3, SO3 komplexy, například DMF(SO3), pyridin (SO3), N,Ndimethylacetamid(SO3) a podobně. Arylsulfonylhaiogenidy se výhodně připraví z aromatických sloučenin reakcí s DMF(SO3) a SOCI2 nebo s CIC(O)C(O)CI. Reakce lze provádět postupně nebo v jedné nádobě.
Arylsulfonové kyseliny, benzo spojený s heterocyklo sulfonové kyseliny, heteroárylsulfonové kyseliny, arylmerkaptany, benzo spojený s heterocyklo merkaptany, heteróarylmerkaptany, arylhalogenidy, benzo spojený s heterocyklo halogenidy, heteroaryIhalogenidy a podobně, jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních postupů, které jsou v literatuře dobře známé. Například řada sulfonových kyselin (R4SO3H) představovaných vzorci:
kde A, B, Z, R®, R' a R9 jsou, jak byly definovány shora, byly připraveny z 1,2benzendithiolu, 2- merkaptanfenolu, 1,2-benzendiolu, 2-aminbbenzothiazólu, benzothiazolu, 2-aminobenzimidazolu, benzimidazolu a podobně, které jsou komerčně dostupné, podle Carter, US patent 4,595,407, Ehrenfreund aj., US patent 4,634,465, Yoder aj., J. Heterocycl. Chem., 4: 166-167 (1967), Cole aj., Aust J. Chem., 33; 675-680 (1980), Cabiddu aj., Synthesis, 797-798 (1976), Ncube aj., Tet. Letters 2345-2348 (1978), Ncube aj., Tet. Letters 255-256 (1977), Ansink a Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Payš-Bas, 108: 395-403 (1989) a Kajíhara a Tsuchiya, EP 638564 A1, které jsou sem všechny ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Například 1,2-benzendithiol, 2merkaptanfenol nebo 1,2-benzendiol mohou reagovat s R^R^C(L°)2, kde L° je definován níže, výhodně Br nebo I, v přítomnosti báze, například hydroxid, nebo r6r7C=O v přítomnosti kyseliny, například kyselina toluensulfonová nebo P2O5, aby se připravil substituovaný benzo spojený heterocykl vzorce
• · 9 φ
9· 9 9 • 9 9 99 9 9·. 9 9 ' 9 · 9999 *
· ·. ··· '9 9 9 9
'9 ' 9' • 9· 9 9 '
··· 99 \ . • 9* 9 99 • • 9 9’ ' 9 9
který se pak může sulfonovat na sulfonovou kyselinu shora. Například CF2Si2 nebo CD28r2 mohou reagovat s 1,2- benzendithiolem, 2-merkaptanfenpÍem nebo 1,2benzendiolem v přítomnosti báze na sloučeniny
kde A a B jsou O nebo S a D je atom deuteria. Když A anebo B představují S, síra se také může oxidovat postupy popsanými níže na sulfonové nebo sulfoxidové deriváty.
Po přípravě sulfonamiďového derivátu se amin chránící skupina P nebo amin chránící skupiny P^ a P^ odstraní za podmínek, které neovlivní zbývající část molekuly.
Takové postupy jsou v literatuře velmi dobře známé a zahrnují kyselou hydrolýzu, hydrogenolýzu, a podobně. Výhodný postup zahrnuje odstranění chránící skupiny, například odstranění karbobenzoxy skupiny, hydrogenolýzou pomocí paládia na uhlíku ve vhodné soustavě rozpouštědel, například alkohol, kyselin octová a podobně či jejich směsi. Pokud chránící skupinou je terc.butoxykarbonylová skupina, lze ji odstranit pomoci anorganické Či organické kyseliny, například HCI nebo kyselinou trifluoroctovou, ve vhodné soustavě rozpouštědel, například například dioxan nebo dichlormethan. Výsledný produkt je derivát aminosoli.
Po neutralizaci soli amin reaguje s DL.-, D- nebo L- aminokyselinou odpovídající vzorci PNHCH(R1)COOH, kde P a R1 byly definovány shora s následujícím odstraněním amin Chránící skupiny, jak bylo popsáno shora a připojením k
kde a R^ V byly definovány shora a W je opouštějící skujjina, například mesylát, brom nebo chlor, a L je opouštějící skupina, například halogenid, anhydrid, aktivní ester a podobně. Například když oba R^3 a R^ jsou vodík, lze použít bromacetyíhaíogenid, chloracetylhalogeníd nebo odpovídající anhydrid, Nakonec reakce meziproduktu shora s cyklickým aminem vzorce Ri2
• 44 • 4 .· · • *·.·· 4 4 .. • ·· »·*· ·· · · ·
26 • 4·· · • ·· . .·· ' ·· 4 4 4 • © 4444
''··· 44 Ο'4·. • · 4 ··· 44 4
může dát antivirové sloučeniny tohoto vynálezu, které mají vzorec • R12
kde n, R, r2, r3, r4 r10 r12 a r13 jsou, jak byly definovány shora. Aminy
jsou komerčně dostupné, například pyrrolidin, 2- pyrrolidinmethanol, 3-pyrrolidinol, 2(methoxymethyl) pyrrolidin, kyselina kainová, piperidin, 3-hydroxypiperidin, 2- piperidinmethanol, 2,3-dihydroindol, isoindolin, 1,2,3,4- tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin a podobně, nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních postupů, které jsou v literatuře dobře známé, například hydroxyprolin, 3- hydroxypiperidin, 4-hydroxypiperidin, 3-pyrrolin, kyselina isopecotová, 5- hydroxyindol, 5-hydroxyindol-3-octová kyselin, 5,6- dimethoxyindol, isochinólin, 5-hydroxyÍsochinolin, 6-hydroxy-5- nitrochinolin, 6,7-dimethoxyl ,2,3,4tetrahydroisochinolin a podobně.
Alternativně po neutralizaci soli amin rěáguje s DL-,D- nebo L- aminokyselinou odpovídající vzorci PNHCH(R1) COOH, kde P a R^ byly definovány shora, s následujícím odstraněním amin chránící skupiny, jak bylo popsáno shora, a připojením aminu zbaveného ochrany k cyklickému aminu vzorce
2.7 • e· • ·· · ’ ·· ···· • · · • · · ··· · · · ·· * kde n, R10, R11, R12 a r13 byly definovány shora, jako pyrrolidin- 1-yloctová kyselina, piperidin-1-yloctová kyselina a podobně dá antivirové sloučeniny tohoto vynálezu. Cyklické aminokyseliny jsou komerčně dostupné nebo snadno připraVitelné z chráněných aminokyselin s opouštějící skupinou W (definovanou shora) reakcí s cyklickým aminem, jak je znázorněno ve schématu lil nebo alternativně reakci cyklického aminu s vhodným substituovaným ketonem v přítomnosti kyanidového aniontu s následující hydrolýzou kyaho skupiny na odpovídající karboxylové kyseliny, jak je znázorněno ve schématu IV, kde n, P3 rIO. rH, r12 a R^3 jsou, jak byly definovány shora.
Schéma IV
Alternativně po neutralizaci soli amih reaguje s 0L-, 0- nebo L- aminokyselinou odpovídající vzorci
kde n, R1, R/ίθ R^, R^2 a R^3 byly definovány shora, kterou lze připravit postupem podobným k spojovacím metodám, jak jsou shora popsané, z DL-, D- nebo L- aminokyseliny odpovídající vzorci NH2CH(R1)COOP3, kde P3 a R1 byly definovány shora.
• · · · · · ·· · • ·
DL-, D- nebo L- aminokyseliny odpovídající vzorcům PNHCH(R1) COOH nebo NH2CH(R^)COOP3, kde P, Ρ^ a R^ byly definovány shora, jsou komerčně dostupné (Sigma Chemical Co,) nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí postupů, které jsou v literatuře známé. S výhodou P je benzyloxykarbonyl nebo t-butoxykarbonyl a P2 je benzyl nebo t-butyl. Standardní spojovací postupy lze použít k spojení aminokyselin a aminů. Skupina karboxylové kyseliny reaguje na anhydrid, smíšený anhydrid, halogenid kyseliny, jako chlorid nebo bromid, aktivní ester, například estery N-hydroxysukcinimidu, HOBT a podobně, pomocí dobře známých postupů a podmínek. Vhodné soustavy rozpouštědel zahrnují tetrahydrofuran, ethylether, methyl-terc.butylether, dichlormethan, Ν,Ν-dimethylformamid a podobně, včetně jejich směsí.
Alternativně se chráněný aminoalkohol z otevření epoxidu může dále chránit na nově zavedené aminoskupině chránící skupinou P°, která se neodstraní při odstranění chránících aminoskupin P nebo p1 a P2, například P° je selektivně odstranitelná. Odborník může vybrat vhodné kombinace P°, P, p1 a P2. Například vhodné kombinace jsou P = Cbz a P° = Boc, P° = Cbz a P = Boc, P1 =Cbz, P2 = benzyl aP° = Boc, a P1 = P2 = benzyl a P° = Boc. Vzniklou sloučeninu představovanou vzorcem
kde n, P°, R\ R2, R3, R^, R^, R^2 a R^ byly definovány shora. Zbytek syntézy shora lze provádět, jak je žádoucí, buď adicí žádaných zbytků nebo skupin po jedné, nebo v předem formované molekule udělané z jednoho zbytku nebo skupiny v jediném kroku. Prvý postup je sekvenční syntézní postup a druhý postup je konvergentní syntézní postup. Syntézní transformace jsou v tomto kroku také možné. Chránící skupina ·· ····
P° se pak selektivně odstraní a vzniklý amin reagujě se sulfonylchloridemR^SOgCl, sulfonylbromidem R4SO2Br nebo s odpovídajícím sulfonylanhydridem s výhodou v přítomnosti zhášedla kyseliny za vzniku sloučenin tohoto vynálezu
kde n, R^, R2, R2, R4, R12, R”A R12 a R12 byly definovány shora. Toto selektivní odstranění ochrany a konverzi na suifonamid lze dosáhnout buď na konci syntézy nebo v jakémkoliv mezilehlém kroku, jak je žádoucí.
Shofa popsané chemičké reakce jsou obecně popsány ve smyslu jejich nejširšího uplatnění pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu. Někdy tyto reakce nemusí být použitelné, jak bje popsáhď, pro každou sloučeninu zahrnutou do rozsahu nároků. Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze buď provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou v literatuře velmi dobře známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních činidel, rutinní modifikací reakčních podmínek a podobně, nebo jinými zde popsanými reakcemi nebo jinak konvenčními, které budou použitelné pro přípravu odpovídajících sloučenin podle tohoto vynálezu. Ve všech preparativních metodách jsou všechny výchozí materiály známé nebo snadno připřavítelné ze známých výchozích materiálů.
Věříme, že odborníci mohou s využitím předcházejícího popisu bez dalších podrobností využit tento vynález v néjplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy konstruována pouze jákp osvětlující, nikoliv však limitujjící zbytek přihlášky jakýmkoliv postupem.
Příklady provedení vynálezu
Všechny reagenty se používaly ve stavu, ve kterém byly získány, bez Čistění.
Všechna protonová a uhlíková NMR spektra se získala buď na spektrometru nukleární magnetické resonance Varian VXR-300 nebo VXR-400.
Příklad 1
Postup i: 2S-[bis(fenylmethyl)aminojbenzenpropanol DIBAL redukcí fenylmethylesteru 2S-{bis(fenylmethyl)-L-fenylalaninu
Krok 1:
Roztok L-fenylalaninu (50,0 g, 302 mmol), hydroxidu sodného (24,2 g, 605 mmol) a uhličitanu draselného (83,6 g, 605 mmol) v 500 ml vody se zahříval na 97 °C. Pak se pomalu přidával benzylbromid (108,5 ml, 605 mmol) (doba přidávání - 25 minut), Směs se míchala při 97 °C 30 minut v dusíkové atmosféře. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a extrahoval se toluenem (2 x 250 ml). Spojené prganické vrstvy se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a koncentrovaly se na olej. Identita produktu se potvrdila následovně. Analytická TCL (10% ethylacetát /hexan, silikagel) ukázala, že hlavní složka u Rf hodnoty = 0,32 je žádaná tribenzylovaná sloučenina, fenylmethylester N,N-bis(fenylmethyl)-L-fenylalaninu. Tuto sloučeninu lze čistit kolonovou chromatografií (silikagel, 15% ethylacetát /hexan). Obvykle je produkt dosti čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. 1H NMR spektrum bylo v souladu s publikovanou literaturou Ah NMR (CDCI3) (, 3,00 a 3,14 (ABX-systém, 2H, JAB = 14,1 Hz, JAx = 7,3 Hz a Jgx = 5,9 Hz), 3,54 a 3,92 (ABsystěrh, 4H, JAB = 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 a 5,23 (AB- systém, 2H, JAb -12,3 Hz) a 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M-1).
Krok 2:
Benzylovaný fenylmethylester fenylalaninu (302 mmol) z předchozí reakce se rozpustil v 750 ml toluenu a ochladil se ná -55 Přidával se 1,5 M roztok DIBALu v toluenu (443,9 mí, 666 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi -55 až 50 °c (doba přidávání - 1 hodina). Směs se míchala 20 minut v dusíkové atmosféře a pak se reakce ukončila pomalým přidáváním při -55 °C 37 ml methanolu. Studený roztok se pak vlil do 1,8 I studeného (5 °θ) 1,5N roztoku HCI. Sraženina (asi 138 g) se promyla toluenem. Pevný materiál se suspendoval ve směsi 400 ml toluenu a 100 ml vody). Směs se ochladila na 5 °C a reagovala 186 ml s 2,5N NaOH a pak se míchala při pokojové teplotě dokud se pevná látka nerozpustila Toluenová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na Objem 75 ml (89 g). Ke zbytku se přidalo 25 mi ethylacetátu a 25 ml hexanu, kdy žádaný alkohol počal krystalovat. Po 30 minutách se přidalo dalších 50 ml hexanu, aby se vyvolala další kryštalizace. Pevná látka sě zfiltrovala a promyla se 50 ml hexanu, což dalo 34,9 g produktu prvé várky. Produkt druhé várky (5,6 g) se isoloval novou filtrací matečného louhu. Obě várky se spojily a rekrystalovaly z 20 ml ethylacetátu a 30 ml hexanu, což dalo 40 g DS-Ibis(fenylmethyl)aminoÍ benzenpropanolu, 40% výtěžek z L-fenylalaninu. Dalších 7 g (7 %) produktu lze získat rekrystalizací koncentrovaného matečného louhu. TCL produktu Rf = 0,23 (10% ethylacetát/hexán, silikagel). 1h NMR (GDCI3) t 2,44 (m,ΊΗ), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 a 3,92 (AB-systérri, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) a 7,23 (m, 15H), {a]D25 = +42,4 Q (c 1,45, CH2CI2), DSC 77,67 °c. Analýza: Vypočteno pro C23H25ON: C 83,34, H 7,60, N 4,23. Nalezeno: C 83,43, H 7,59, N 4,22. HPLC na Chirální stabilní fázi: Cyclobond I SP kolona ( 250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: methanol/triethylamoniumacetátový ústoj pH 4,2 (58:42, objemově), průtok 0,5 ml/min,, detekce detektorem 230 nm á teplota 0 °C. Doba retence 11,25 min,, doba retence enantiomerů žádaného produktu 12,5 min..
Postup 2: Příprava 0Š-[bis(fenytmethyl)amÍno] benzenprópanplu dibenzylací Lfenylalaninolu
L-fenylafaninol (176,6 g, 1,168 mol) sě přidal k míchanému roztoku uhličitanu draselného (484,6 g, 3,506 mol) v 710 ml vody. Směs se zahřívala na 65 °θν dusíkové atmosféře: Přidával se roztok benzylbromidu (400 g, 2,339 mol) v 305 ml 3A ethanolu takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 60 až 68 °θ Dvojfázový roztok se míchal při 65 9(2 55 minut a pak se nechal ochladit na 10 Aa energického míchání. Olejovitý produkt ztuhl na malé granule. Produkt se rozpustil v 2,0 I vodovodní vody a míchal se 5 minut, aby se rozpustily anorganické vedlejší produkty. Produkt se izoloval filtrací za sníženého tlaku a promýval se vodou, až pH bylo 7. Získaný surový produkt se sušil na vzduchu přes noc, což dalo 407 g polosuché pevné látky, která se překrystalovala z 1,1 I ethylacetát/heptanu (1:10 objemově). Produkt se izoloval filtrací (při -8 °C), ' 9 .·'·«« * ·· #· · ♦
9· 9 9 v- 999
- · >2 · *.
' · Λ.'.·'···.·- ·« promyl se studeným (-10 °c) ethylacetát/heptanem (1:10 objemově, 1,6 J), sušil se na vzduchu, Což dalo 339 g (88% výtěžek) pS-[bis(fenylmethyl) aminojbenzenpropanolu, teplota tání 71,5-73,0 °Q Další produkt lze získat podle potřeby z matečného louhu. Jiné analytické charakteristiky byly shodné se sloučeninou připravenou, jak je popsáno u postupu 1, ···· • ' · • ·
Příklad 2
Postup 1:
2S-[bis(feny1methyl)amino]bénzenpropanoJ (200 g, 604 mmol) se rozpustil v triethylaminu (300 ml, 2,15 mol). Směs se ochladila na 12 °C a přidával se roztok komplexu oxid sírový- pyridin (380 g, 3,39 mol) v 1,6 l DMSO takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 8 až 17 °9 (doba přidávám -1 hodina). Roztok se míchal za pokojové teploty v dusíkové atmosféře 1,5 hodiny, kdy reakce podle TCL analýzy (33% ethýlacetát/hexan, silikagél) skončila. Reakční směs se ochladila ledovou vodou a pak sě reakce ukončila 1,6 I studené vody (10-15 °C) během 45 minut. Vzniklý roztok se extrahoval 2,0 I ethylacetátu, promyl se 2,01 5% kyseliny citrónové a 2,2 I solanky, sušil se nad 280 g MgSOzj a zfiltroval. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce při 3540 “θ a pak se sušilo ve vakuu, aby se získalo 198,8 g 2S(bis(fenylmethyl)aminojbenzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej (99,9 %). Získaný surový produkt byl dosti Čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. Analytické údaje sloučeniny byly v souladu s publikovanou literaturou. [α]β25 = • ·
-92,9 0 (c 1,87, CH2Cl2), 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) i, 2,94 a 3,15 (ABX-systéffi, 2H, ÚAB - 13,9 Hz, J/\x = 7,3 Hz a Jgx - 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,69 a 3,82 (A8systém, 4H, Jab = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15 H) a 9,72 (m, 1 H). HRMS: Vypočteno pro C23H24NO: 330,450. Nalezeno: 330,1836. Analýza: Vypočteno pro C23H24NO: C
83,86 Ή 7,04, N 4,25. Nalezeno: C 83,64, H 7,42, N 4,19. HPLC na chirální stabilní fázi: (S,S) Pirkle-Whelk-0 1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/isOpřopano! (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce UV detektorem 210 nm. Doba retencé žádaného S-isomeru8,75 min., doba retence R-enantiomeru 10,62 „min..
Postup 2:
Roztok oxalylchloridu (8,4 ml, 96 mmol) v 240 ml dichlormethanu se ochladil na 74 °C. Roztok DMSO (12,0 ml, 155 mmol) v 50 ml dichlormethanu se pak pomalu přL dával takovou rychlostí, aby se teplota udržovala při -740(3 (doba přidávání - 1,25 hodiny). Směs se míchala 5 minut a pak se přidal roztok DS[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (74 mmol) v 100 ml dichlormethanu (doba přidávání - 20 minut), teplota -75 až -68 °Q. Roztok se míchal při -78 °θ v dusíkové atmosféře 35 minut. Pak se během 10 minut (teplota -78 až -68 °θ) přidával triethylamin (41,2 ml, 295 mmol), přičemž se srážela amonná sůl. Chladná Směs se míchala 30 minut a pak se přidalo 225 ml vody. DiGhlormethanová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se. Zbytek se zředil ethylacetátem a hexanem a pak se zfiltroval, aby se dále odstranila amonná sůl. Filtrát se koncentroval, což dalo <xS[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehyd. Aldehyd se přenesl do následujícího kroku bez dalšího čištění.
Postup 3:
K směsi pS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,0 mmol), Nméthylmorfolínu (531 mg, 4,53 mmol), 2,27 g molekulárních sít (4 Ó) a 9,1 ml acetonitri- s lu se přidal tetrapropylamonium perruthenát (TPAP) (53 mg, 15 mmol). Směs se míchala za pokojové teploty po 40 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se suspendoval v 15 ml ethylacetátu a zfiltroval se vrstvou silikagelu. Filtrát se kon• ·· ·· ···· • . · • · ··· centroval zá sníženého tlaku, což dalo produkt obsahující asi 50 % dS-[bis(fenyimethyl)aminojbenzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej.
Postup 4:
K roztoku pS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,02 mmol) v 9,0 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,6,6-tetramethyl- 1-pyridoxy (TEMPO) (4,69 mg, 0,03 mmol), bromid sodný (0,32 g, 3,11 mmoi), 9,0 ml ethylacetátu a 1,5 ml vody. Směs se ochladila na 0 °c a pomalu se přidal vodný roztok 2,87 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (0,735 g, 8,75 mrhol) a 8,53 ml vody během 25 minut Směs se míchala při 0 po 60 minut. Přidaly se dvě další dávky (po 1,44 ml) bělidla a následovalo míchání po 10 minut. Dvojfázová směs se nechala oddělit. Vodná vrštva Se extrahovala dvakrát 20 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla 4,0 ml roztoku obsahujícího 25 mg jodidu draselného a 4 ml vody, 20 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného a pak roztokem solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfíltroval se a koncentroval sé za sníženého tlaku, což dalo 1,34 g surového oleje obsahujícího malé množství žádaného aldehydického produktu aS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu.
Postup 5:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané v postupu 1 tohoto příkladu, se použily 3,0 ekvivalenty komplexu oxid sírový-pyridin a dS-Ibis(feny!methyl)amihp] benzenpropanaldehyd se dostal ve srovnatelných výtěžcích.
Příklad 3
Příprava N,N-dibenzyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4- fenylbutanu
Postup 1:
Roztok aS-[bis(fenylmethyj)aminojbenzenpropanaldehydu (191,7 g, 0,58 mol) a chlorjodmethánu (56,4 ml, 0,77 mol) v 1,8 I tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 (chladnější teploty jako -70 °C také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji _ * ' · . . ♦ . * ' ««····' · . . . ; ,· ? < ·.·:·.·' 9.· ·'··'.'·.·<»· >
· -9--.9 · ♦ · . ♦·» . e» 9t9 ···#' .«·.. I dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 365 ml, 0,58 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -25 °c. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 Pč. Další přídavky reagentů sé provedly následujícím postupem: 1) Přidal se další chlorjodmethan (17 ml), pak n-butyllithium (110 ml) pod -25 °c. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °Q To se opakovalo jednou. 2) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (55 ml, 88 mmol) pod -25 °D.Po přidání se směs míchala 10 minut pří -30 až -35 °D. To se opakovalo pětkrát. 3) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,1 1 mmol), pak n-butyllithium (37 ml, 59 mmol) pod -25 °Q. Po přidání se směs míchaia 10 minut při -30 až -35 °P, To se opakovalo jednou. Vnější chlazení se zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin na pokojovou teplotu, kdy TCL (20% ethylacetát /hexan, silikagel) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila na 10 °3 a pak se reakce ukončila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v 1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 Směs míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se spojila s tetrahydrofuranovoú vrstvou. Spojený roztok se sušil had síranem hořečnatým (220 g), zfiltroval se a koncentroval se na rotační odparce při °θ. Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 °Q ve vakuu (0,08 MPa), aby se získalo
222,8 g Surového materiálu. (Hmotnost surbvého produktu byla přes 100 %). Pro relativní nestabilitu produktu riá silikagelu Se; surový produkt obvykle použil přímo v následujícím kroku bez čištění). Diastereomerní poměr surové směsi se stanovil protonovou NMR: (2S)/(2R): 86:14. Menší a větší diasierebmery epoxidu byly charakterizovány v této směsi TCL analýzou (10% ethylacetát/hexan, silikagel) Rf = 0,29 a 0,32. Analytické vzorky obou diaštereomerů sé získaly čistěním silikagelovou chromatografii (3% ethylacetát/héxan) a jsou charakterizovány takto:
N,ŇaS-tris(fenylměthyl)-2S-óxiranméthánamin 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) 12,49 a 2,51 (AB-sýstém, 1H, JAB = 2,82 Hz), 2,76 a 2,77 (AB-systém, 1H, JAB = 4,03 Hz), 2,83 (m, 2 H), 2,99 a 3,03 (AB-systém, 1H, JAB =
10,1 Hz), 3,15 (m, 1 H), 3,73 a 3,84 (AB-systém, 4H, JAB =14,00 Hz), 7,21 (m, 15 H),
13C NMR (400 MHz, CDCI3) 1 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, • •99 .
·»» «» ·
60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76. HRMS: Vypočteno pro Cg^pNO (M+1): 344,477. Nalezeno: 344,2003.
N,N«S-tris(fenylmethyl)-2R-oxiranmethanamin 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) t 2,20 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H),
3,14 (m, 1H), 3,85 (AB-systém, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC na chirální stabilní fázi: Pirkle-Whelk-0 1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/isopropanol (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce UV detektorem při 210 nm. Doba retence (8): 9,38 min., doba retence enantiomeru (4): 13,75 min..
Postup 2:
Roztok surového aldehydu (74 mmol) a chlorjodmethanu (7,0 ml, 96 mmol) v 285 m| tetrahydrofuranu se ochladil na -78 °C v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok h- butyllithia v hexanu (1,6 M, 25 ml, 40 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala při -75 (doba přidávání -15 minut). Po prvém přidání se přidal další chlorjodmethan (1,6 ml, 22 mmol), pak n-butyllithium (23 ml, 37 mmol), aby se teplota udržela pod -75 o<9. Směs se míchala 15 minut. Každý reagent, chlorjodmethan (0,70 ml, 10 mmol) a n- butyllithium (5 ml, 8 mmol) se přidaly při -75 čtyřikrát během 45 minut. Chladicí lázeň se pak odstavila a roztok se ohřál během 1,5 hodiny ná22 °Q Směs se vlila do 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, Tetrahydrofuranová vrstva se oddělila. Vodná fáze se extrahovala 1 x 300 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, filtrovaly a koncentrovaly se na hnědý olej (27,4 g). Produkt by se mohl použít v následujícím kroku bez čištění. Žádaný diastereomer lze čistit rekrystalizací v následujícím kroku. Produkt by se mohl také čistit chromatografií.
Postup3:
Roztok aS-[bis(fenyImethyl)amino]benzenpropanaldehydu (178,84 g, 0,54 mol) a bromchlormethanu (46 ml, 0,71 mol) v 1,8 I tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 (chladnější teploty jako -70 °C také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n-butyllithia v hexanů (1,6 M, 340 mí, 0,54 mol) takovou rychlostí, která udržovala teplotu pod -25 Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. Další přídavky reagentů sě provedly následujícím postupem: 1) Přidal sé další bromchlorměthan (14 ml), pák n- butyllithium (102 ml) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až-35 0(3 To se opakovalo jednou. 2) Přidal se další bromchlorměthan (7 ml, 0,11 mol), pak n-butyllithium (51 ml, 82 mmol) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 0(3. To se opakovalo pětkrát. 3) Přidal se další bromchlorměthan (7 ml, 0,11 mol), pak n- butyllithium (51 ml, 82 mmol) pod 25 Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 o<3. To se opakovalo jednou. Vnější chlazení še zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin ná pokojovou teplotu, kdy TCL (20% ethylacetát/hexan, silikagel) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila na 10 0(3 a reakce se ukončila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v 1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 0<3. Směs míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná fáze se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se spojila s tetrahydrofuranovou vrstvou. Spojený roztok se sušil nad síranem hořečnatým (220 g), zfiltroval se a koncentroval se na rotační odparce při 65 0(3. Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 0(3 ve vakuu (0,08 MPa) po 1 hodinu, aby se získalo
222,8 g surového materiálu.
Postup 4:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byty při -20 °C. Vzniklý N,N,aS-tris(fenyImethy1)-2S-oxiranmethanamin byl diastereomerní směs menší čistoty než u postupu 3.
Postup 5:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byly při -70 až -78 °C. Vzniklý N,N,aS-tris(fenylmethyl)-2S- oxiranmethanamin byl diastereomerní směs, která se použila v následujících krocích bez čištění. Postup 6:
Podle Stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze se použilo kontinuální přidávání bromchlormethanu a n-butyiiithiá při -30 až -35 O(3. Po reakci a zpracování, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, se isoloval žádaný
N,N,aS-tris(fenylmethyl)-2S- oxiranmethanamin ve srovnatelných výtěžcích a čistotách.
. · * ► · » · ··· ·· 9.9 9 9
Postup 7: /
Podle stejných postupů, jak jsou popsaně ve postupu 2 tohoto příkladu/pouze se použil dibrommethan místo chlorjodmethanu. Po reakci a zpracování, jak jsou popsaně ve postupu 2 tohoto příkladu, se isoloval žádaný N,N,«S-tris (feny!methyl)-2Soxiranmethanamin.
Příklad 4
Příprava N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutylj-Nisobutylaminu
K roztoku surového N,N-dibenzyl-3(S)-amino-1,2(S)- epoxy- 4-fenylbutanu (388,5 g, 1,13 mol) v 2,7 I isopropanolu (nebo ethylacetátu) se přidal isobutylamin (1,7 kg, 23,1 mol) během 2 minut. Teplota se zvýšila z 25 °θ na 30 °θ. Roztok se zahřal na 82 °C a míchal se při této teplotě 1,5 hodiny. Teplý roztok se koncentroval za sníženého tlaku při 65 °C. Hnědý olejovitý zbytek se přenesl do 3I baňky a sušil se ve vakuu (0,08 MPa) 16 hodin, aby se dostalo 450 g 3(S)-(N,N-bis(fenylmethyl)aminoj-4-fenýlbutan-2-(R)-olu jako surový olej.
Analytický vzorek žádaného hlavního diastereomerního produktu se získal čistěním malého vzorku surového produktu silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát/hexan). Analýza TCL Rf = 0,28 (40% ethylacetát/hexan, sílikagel). Analýza HPLC: ODS ultrasférová kolona, 25% triethylamino/fosfátový ústoj pH 3 -acetonitrii, průtok 1 ml/min., UV detektor. Doba retence 7,49 min., HRMS: Vypočteno pro C28H27N2Ó (M +
1): 417,616. Nalezeno: 417,2887. Analytický vzorek vedlejšího diastereomerního produktu 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyÍ)amino]- 4-fenylbutan-2-(S)-oiu se také získal čistěním malého vzorku surového produktu silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát /hexan).
♦ '4* « i
• .· » ' 4 .4 4 '
4 < 4
• 4 44 4
·' ' ·
• 4 4 4' • 4» 4 4
«· «444 • 4 · • .4 4
4 4 4 • 4
--·«· ♦'
Příklad 5
H2C2O4 >Ή
N
Příprava šťavelové soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyljN-isobutylaminu
K roztoku kyseliny šťavelové (8,08 g, 89,72 mmol) v 76 ml methanolu se přidal během 15 minut roztok surového 3(S)- [N,N-bis(fenylmethyl)amino]-1-(2methylpropyl)amino-4- fenylbutan- 2-(R)-olu (39,68 g, obsahujícího asi 25,44 g, 61,06 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 4,49 g (10,78, mmol) 3(S),2(S) isomeru v 90 ml ethylacetátu. Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny. Pevná látka se isolovala filtrací, promyla se ethylacetátem (2 x 20 ml), sušila se ve vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,86 g (70,7% výtěžek isomeru) 97% diastereomerně čisté soli (podle ploch píku HPLC). Analýza HPLC: Vydec-peptid/protein kolona C18, UV detektor 254 nm, průtok 2 ml/min., gradient (A = 0,05% trifluoroctová kyselina ve vodě, B = 0,05% trifluoroctová kyselina v acetonitrilu, 0 min. 75% A/25% B,30 min. 10% A/90% B, 35 min. 10% A/90% B, 37 min. 75% A/25% B). Doba retence 10,68 min. pro 3(S),2(R) isomer a 9,73 min. pro 3(S),2(S) ispmér. Teplota tání 174,99 °C Mikronalýza: Vypočteno: C 71,05 %, H
7,50 %, N 5,53 %. Nalezeno: C 71,71 %, H 7,75%, N 5,39 %.
Alternativně se do 5000 ml baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a kapací nálevkou dal dihydrát kyseliny šťavelové (119 g, 0,94 mol). Přidalo se 1000 ml methanolu a směs se míchala dokud rozpuštění nebylo úplné. Přidal se roztok během 20 minutového období surového 3(S)-ÍN,N- bis(fenylmethyl)amíno]-1-(2methylpropy1)amino-4-fenylbutan-2-(R)-olu v ethylacetátu (1800 ml, 0,212 g isomerů aminoalkoholu /ml, 916,0 mmol). Směs se míchala 18 hodin a pevný produkt se isoloval centrifugací při 400 G v šesti dávkách. Každá dávka sě promyla 125 ml ethylacetátu. Sůl se pak shromáždila a sušila se přes noc při 133 Pa, což dalo 336,3 g produktu
♦ ·· · «
• * • * · ·- «·
• · «e »
· ·
• ··»
·· ♦
·· · ···« .· * ♦, (71 % na celkový aminoalkohol). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konsistentní s žádaným produktem (m/z 417 (M+H*).
Alternativně se surový 3(S)-[N,N'bis(fenylmethýl)amÍnoj -1-(2-rnethylpropyl) amino-4-fený1butan-2-(R)-o1 (5 g) rozpustil v 10 ml methyl-terc.butyletheru (MTBE) a přidala se kyselina šťavelová (1 g) v 4 ml methanolu. Směs še míchala ast 2 hodiny. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se studeným MTBE a sušila se, aby sě získalo 2,1 g bílé pevné látky, asi 98,9% diastereomerně čisté (podle ploch píků HPLC).
Příklad 6
Příprava octové soli N-3(S)-{N,N-bis(fenylmethyl) amino- 2-(R)-hydr0xy-4-fenyibutyl]-Ňisobutylaminu
K róztoku surového 3(S)-{N,N-bi$(fenylmethyl)amíno-1- (2-methyÍpropyl)amino-4fenylbutan-2-{R)-olu v methyl-terc. butyletheru (MTBÉ) (45 ml, 1,1 g isomerů aminoalkoholu/ml) se přidala po kapkách octová kyselina (6,9 ml). Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, aby se získal hnědý olej, asi 85% diastereomerně čistý produkt (podle ploch píků HPLC). Hnědý olej se krystaloval následovně: 0,2 g oleje se rozpustilo v prvém rozpouštědle za zahřívání, aby se získal čirý roztok, přidávalo se druhé rozpouštědlo, až se roztok zkalil, směs se znovu zahřívala do jasnosti, očkovala se asi 99% diastereomerně čistým produktem, ochladila se na pokojovou teplotu a pak še uskladnila přes noc v lednici. Krystaly se zfiltrovaly, promyly se druhým rozpouštědlem a sušily se. Diastereomerní čistota krystalů se vypočetla podle ploch píků HPLC. Výsledky jsou ukázané v Tabulce 1.
Tabulka 1
Prvé rozpouštědlo Druhé rozpouštědlo Poměr rozpouštědel Výtěžek (g) Diastereomerní čistota %
MTBE heptan 1:10 0,13 98,3
MTBE hexan 1:10 0,03 99,6
methanol voda 1:1,5 0,05 99,5
toluen heptan 1:10 0,14 98,7
. ·· * #· .
·« ·..
• · 99 9 9 • ♦ .9 » · ♦ . · ·« · ·'· • 9 • 9 9 toluen hexan
1:10
0,10
99,7
Alternativně se surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino- 1-(2methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2-(R)-ol (50 g, obsahující asi 30,06 g (76,95 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 5,66 g (13,58 mmol) 3(3), 2(S) isomeru) rozpustil v methýl-terc; butyletheru (45,0 ml). K tomuto roztoku se přidala octová kyselina (6,90 ml, 120,6 mmol) během asi 10 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se čistil krystalizací z 32 ml methylterc.butyletheru a 320 ml heptanu. Pevná látka sé isolovala filtrací, promyla se studeným heptanem a sušila se ve vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,34 g (58,2% výtěžek isomeru) 96% diastereomerně čisté monooctové soli (podle ploch píků HPLC). Teplota tání 105-106 °θ. Mikronalýza: Vypočteno: C 75,53 %, H 8,39 %. N 5,87 %. Nalezeno: C 75,05 %, H 8,75 %, N 5,71 %.
Příklad 7
Příprava L-vinné soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethy!) amino- 2’(R)-hydroxy-4-fenylbutylÍN-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-1-(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan2-(R)-ol (10,48 g, obsahující aši 6,72 g, (16,13 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 1,19 g (2,85 mmol) 3(S),2(S) isomeru) se rozpustil v tetrahydrofuranu (10,0 ml). K tomuto roztoku še přidal roztok L-vinné kyseliny (2,85 ml, 19 mmol) v 5,0 ml methanolu během asi 5minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 10 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. K olejovitěmu zbytku sé přidalo 20,0 ml methyl-terc,butyletheru a směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu. Pevná látka se isolovala filtrací, což dalo
7,50 g surové soli. Surová sůl se čistila rekrystalizací z ethylacetátu a heptanu za pokojové teploty, což dalo 4,13 g (45,2% výtěžek isomeru) 95% diastereomerně čisté soli Lvinně kyseliny (podle ploch píků HPLC). Mikronalýza: Vypočteno: C 67,76 %, H 7,41 %, N 4,94 %. Nalezeno: C 70,06 %, H 7,47 %, N 5,07 %.
Příklad 8
Příprava díhydrochloridové soli N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutylj-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-1-(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan2-(R)-ol (10,0 g, obsahující asi 6,41 g, (15,39 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 1,13 g (2,72 mmol) 3(S),2(S) isomerů) se rozpustil v tetrahydrofuranu (20,0 ml). K tomuto roztoku se přidalo 20 ml 6,ON kyseliny solné během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z ethanolu při 0 což dalp 3,20 g (42,7% výtěžek isomerů) 98% diastereomerně čisté dihydrochloridové soli (podle ploch plků HPLC). Mikronalýza: Vypočteno: C 68,64 %, H 7,76 %, N 5,72 %. Nalezeno: C 68,79 %, H 8,07 %, N 5,55 %.
Přiklad 9
Příprava toluensulfonové soli N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenýlbutylj-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-l-(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan2-(R)-ol (5,0 g, obsahující asi 3,18 g, (7,63 mmol) 3(S),2(R) isomerů a asi 0,56 g (1,35 mmol) 3(S),2(S) isomerů) se rozpustil v 10,0 ml methyl- terc.butyletheru. K tomuto roztoku se přidal roztok toluensulfonové kyseliny (2,28 g, 12 mmol) v 2,0 ml methyl-terc. butyletheru a 2,0 ml methanolu během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekryštalizpval z methyl- terc.butyletheru a heptanu při 0 °3, zfiltroval se, promyl se studeným heptanem a sušil se ve vakuu, což dalo 1,85 g (40,0% výtěžek isomerů) 97% diastereomerně čisté monotoluensulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
Příklad 10
Příprava méthansulfonové soli N-3(S)-(N;N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutylj-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-biš(fenylméthyl)amÍho-1-(2- methylpropyl) amÍno-4-fenylbutan2-(R)-ol (10,68 g, obsahující asi 6,85 g, (16,44 mmol) 3(S),2(R) isomerů a asi 1,21 g (2,90 mmol) 3(S),2(S) isomerů), se rozpustil v 10,0 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidala méthansulfonové kyseliny (1,25 ml, 19,26 mmol). Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rekrystal izovaí z methanolu a vody při 0 °θ, zfiltroval se, promyl se studeným methanol/voda (1:4) a sušil se ve vakuu, což dalo 2,40 g (28,5% výtěžek isomerů) 98% diastereomerné čisté monomethansulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
Příklad 11
Příprava N-benzyl-L-fenylalaninolu
4«·.
•4' * • 4 • 4·'«
4 '·' 4 • · 4.-. ·· ’ «.4 4 ♦
' . ·;4
4 4« ' 4 ♦ :.
Postup 1:
L-fenylalaninol (89,51 g, 592 mmol) se rozpustil v 375 ml methanolu v inertní atmosféře a přidala se ledová octová kyselina (35,52 g, 592 mrhol) a 50 ml methanolu a pak roztok benzaldehydu (62,83 g, 592 mmol) v 100 ml methanolu. Směs se ochladila asi na 15 a přidával se roztok kyahoborohydridu (134,6 g, 2,14 mol) v 700 ml methanolu během asi 40 minut, aby se teplota udržovala mezi 15 a 25 °C. Směs se míchala za pokojové teploty 18 hodin. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a dělila se mezi 1 I 2M roztoku hydroxidu amonného a 2 I etheru. Etherová vrstva se promyla 11 1M roztoku hydroxidu amonného, dvakrát 500 ml vody, 500 ml solanky, sušila se nad síranem hořečnatým 1 hodinu. Etherová vrstva se zfiltrovala a koncentrovala se zá sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 110 mi ethylacetátu a 1,3 I hexanu, což dalo 115 g (81% výtěžek) N-benzyl-L- fenylalaninolu jako bílá pevná látka. Postup 2:
L-fenylalaninol (5 g, 33 mmol) a benzaldehyd (3,59 g, 33,83 mmol) se rozpustily v 55 mi 3A ethanolu v inertní atmosféře v Parrově třepačce a směs se zahřívala na 60°C po 2,7 hodiny. Směs se ochladila asi na 25 °C, přidalo se 0,99 g 5% paladia na uhlíku a směs se hydrogenovala při 413 kPa vodíku a 40 °c 10 hodin. Katalyzátor se odfiltroval, produkt se koncentroval za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 150 ml heptanu, což dalo 3,83 g (48% výtěžek) N-benzyl-L-fenylalaninolu jako bílá pevná látka. ;
Přiklaď 12
Příprava N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-feny1alaninolu
Ň-benzyl-L-fenylalaninol (2,9 g, 12 mmol) se rozpustil v 3 ml triethylaminu a 27 ml methanolu a přidal se di-terc. butyldikarbonát (5,25 g, 24,1 mmol) Směs se zahřívala na 60°C po 35 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 150 ml ethylacetátu, promyl se dvakrát 10 ml studené (0-5 °^) zředěné kyseliny chlorovodíkové (pH 2,5 až 3), 15 ml vody, 10 ml solanky, sušil se nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku. Surový olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylaceíáť.hexan 12:3 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 3,98 g (97% výtěžek) bezbarvého oleje.
Příklad 13 «« · > ♦ • . · ·. .
·' ·>· * .
• * ··· ·* « ·» • * « · «« · . '♦
9.
99
Příprava N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu Postup 1:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyÍ)-N-benzyl-L- fenylalaninoíu (0,32 g, 0,94 mmói) v
2,8 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,ó,6-tetramethyl-1-pyridoxy (TEMPO) (2,4 mg, 0,015 mmol), bromid sodný (0,1 g, 0,97 mmol), 2,8 ml ethylacetátu a 0,34 ml vody.
Směs se ochladila na 0 θ a pomalu se přidával vodný roztok 4,2 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (0,23 g, 3,0 ml, 2,738 mmol) během 30 minut. Směs se míchala při 0 °θ po 10 minut. Přidaly se tři další dávky (po 0,4 ml) bělidla a po každém přidání následovalo míchání po 10 minut, aby se spotřeboval všechen výchozí materiál. Dvójfázová směs se nechala oddělit. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 8 ml toluenu. Spojená organická vrstva se promyla 1,25 ml roztoku obsahujícího 75 mg jodidu draselného, 125 mg hydrogensíranu sodného a 1,1 ml vody, 1,25 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného, 1,25 ml fosfátového ústoje pH 7 a 1,5 ml roztoku solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za Sníženého tlaku, což dalo 0,32 g (100% výtěžek) N-(t-butoxykarbonyl)N-benzyl-L- fenylalanínalu.
Postup 2:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-N-benžyJ-L· fenylalaninoíu (2,38 g, 6,98 mmol) v
3,8 ml triethylaminu (27,2 mol) se přidal při 10 °θ roztok komplexu oxid sírový-pyridin (4,33 g, 27,2 mol) v 17 ml dimethylsulfoxidu. Směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala se 1 bódiriu. Přidalo Sé 16 ml vody a směs se extrahovala 20 ml ethylapetátu. Organická vrstva se promyla 20 ml 5% kyseliny citrónové, 20 ml vody a 20 ml solanky, sušila se nad šíraném hořečnatým a zfiltrovala sé. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo 2,37 g (100% výtěžek) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L- fenylalanínalu.
Příprava 3{S)-[N-(t-butoxykarbohýl)-N-benzýlamjnó]-1,2- (S)-epoxy-4-fenylbutanu Postup 1:
Roztok N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu (2,5 g, 7,37mmol) a 0,72 ml chlorjodmethanu v 35 ml tetrahydrofuranu se ochladil na -78 °θ. Pak se pomalu přidával roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 4,64 ml, 7,42 mmol), aby se teplota udržovala pod -70 °c. Směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 o<3. Dvé další přídavky 0,22 ml chlorjodmethanu a1,4 ml n-butyllithia se postupně přidaly a směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 °C po každém přidání, čtyři další přídavky 0,11 ml chlórjodmethanu a 0,7 ml n-butyllithia se postupně přidaly a směs se míchala 10 minut mezi -70 áž -75 po každém přidání. Směs se ohřála na pokojovou teplotu po 3,5 hodin. Produkt se uhasil pod 5 0(3 24 ml ledové vody. Dvojfázové vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát 30 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla třikrát 10 ml vody, pak 10 ml solanky, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za sníženého tlaku, což dalo 2,8 g surového žlutého oleje. Tento surový olej (přes 100% výtěžek) je směs diastereomerních epoxidů N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(tbutoxykarbonyl)- 2S-xiranmethanaminu a N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)2R-oxíranmethanaminu. Surová směs se použila přímo v následujícím kroku bez čištění.
Postup 2:
K suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu (2,92 g, 13,28 mmol) v 45 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (1,49 g, 13,28 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)N- behzýl-b’feny1a|aninalu (3,0 g, 8,85 mmol) v 18 rhl acetonitrilu a směs sě míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 150 ml vody a extrahovala se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se kombinovaly a promyly se 100 ml vody, 50 ml solanky, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 3,0 g surového žlutého oleje Surový produkt se čistil chromatografií pa silikagelu (ethylacetát:hexan 1:8 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 1,02 g (32,7% výtěžek) směsi dvou diastereomerů N,aS-fois(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2SoxiranrPethahamiriu a N,aS-bis(fénylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyi)- 2Roxiranmethanaminu.
Postup 3:
·· • ♦ • · ··· ···· • · ··· • .
' - ·.' · · ♦ ·. · * ··· ♦ · ♦ • . - · . · · *···♦' *»» é··
K suspenzi trimethylsulfoxoniurnjodidu (0,90 g, 4,42 mmol) v 18 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (495 mg, 4,42 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)-Nbenzyl-L-fenylalaninalu (1,0 g, 2,95 mmol) v 7 ml acetonitrilu a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 80 ml vody a extrahovala se dvakrát 80 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se kombinovaly a promyly se 100 ml vody, 30 ml solanky, sušily se had síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,04 g surového žlutého oleje. Surový produkt byl směs dvou diastereomerú N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)- 2S-oxiranmethanaminu a N,aSbis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2R-oxiran methanaminu.
Přiklad 15
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl) amino3-1-(2-rnethylpropy1)amino-4fenylbutan-2R-olu
K roztoku surového epoxidu (500 mg, 1,42 mmol) (směs dvou diastereomerú N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2S-oxiranmethanáminu a N.aSbis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2R-oxiranmethanaminu) v 0,98 ml isopropanolu sě přidal isobutylamin (0,71 ml, 7,14 mmol). Směs se zahřívala na reflux při 85 až 90
1,5 hodiny. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku á olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (chlorofornrmethanol 100:6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 330 mg 3(S)-(N-(t- butoxykarbonyl)- N-(fenylmethyl)aminoÍ-1-(2-methylpropyl) amino-4- fenylbutan-2R-olu jako bezbarvý olej (54,5% výtěžek). Rovněž se isoloval 3(S)-IN-(t-butoxykarbonýl)-N-(fenylmethyl) aminoj- 1 -(2-rnethylgropyl)amino-4-fenyl butan-2S-ol. Když se použil čištěný N,ttŠ-bis(fenylmetbyl)-N-(t-butoxykarbonyl)- 2Soxiranmethanamin jako výchozí materiál, isoloval se 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyí)-N(fenylmethyl)aminoj-l -(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan-2R-ol po čistění chromatografií v 86% výtěžku.
♦ 0 .· •
·· · · ·· ··
• · ·:
··· ·# : ·♦ · ··
• · • ♦ • · • ·· · ♦ · ···· . * ♦ ' • ·
Příklad i 6
Příprava 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbutan-1,2R-diolu
K roztoku 2S-N-(t-butoxykarbonyl)aminO’-1$-hydróxy-3- fenylbutanové kyseliny (komerčně dostupné od Nippon Kayaku, Japonsko) (1 g, 3,39 mmol) v 50 ml THF se při 0 °c přidalo 50 ml boran/THF komplexu (kapalný, 1,0M v THF), aby se teplota udržovala pod 5 °c . Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 16 hodin. Směs se ochladila na 0 ĎČ a pomalu se přidalo 20 ml vody, aby se rozložil přebytek BH3 a uhasila se směs produktů. Teplota se při tom udržovala pod 12 °C . Neutralizovaná směs se míchala 20 minut a koncentrovala se ža Sníženého tlaku. Směs produktů Se extrahovala třikrát 60 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 20 ml vody, 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,1 g surového oleje. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (chloroform.methanol 10:6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 900 mg (94,4% výtěžek) 3(S)-[N-(t- butoxykarbonyl) amino]-4-fenylbutan-1,2Ř-dioiu jako pevná bílá látka.
Příklad 17
0?3
K roztoku 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-4- fenylbutan- 1,2R-diolu (744,8 mg, 2,65 mmol) v 13 ml pyridinu se přidalo při 0 914 mg toluensulfonylchloridu v jedné dávce. Směs se míchála při 0 až 5 °Q 5 hodin. K reakční směsi se přidala směs 6,5 ml
Příprava 3S-N-(t-bUtoxykařbonyl)amino-2R-hydroxy-4- fenylbut- 1-yl toluensulfonátu
9 99 * a
9 ' ·.. · . ·· - ' · 9
• ·*· ·
• 9
99 ·« ··· 9 9
···« • · * ♦ . · ··' . ··· . · ; ' 9 9 «
ethylacetátu a 15 trii 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se míchala 5 minut. Směs produktů se extrahovala třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy sě spojily a promyly se 15 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného á koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo asi 1,1 g žluté sklovité látky. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:3 jako eluující rozpouštědla), což dalo 850 mg (74% výtěžek) 3(S)-[N-(t-butoxykarbonýl)amino]- 2Rhydroxy-4-fenylbut-1-yl toluensulfonátu jako pevná bílá látka
Příklad 18
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-1 -(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan-2Rolu
K roztoku 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- fenylbut- 1-yl toluensulfonátu (90 mg, 0,207 mmol) v 0,143 ml isopropanolu a 0,5 ml toluenu se přidal isobutylamin (0,103 ml, 1,034 mmol). Směs se zahřívala na 80 až 85 1,5 hodiny. Směs produktů se koncentrovala za sníženého tlaku při 40 až 50 °c a čistila se chromatografií na silikagelu (chloroform /methanol 10:1 jako eluující rozpouštědla), což dalo 54,9 mg (76,8% výtěžek) 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]- 1-(2-methylpropyl)amino-4fenylbutan-2R-olu jako pevná bílá látka.
Příklad 19
Příprava N-[3(S)-behzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylaminu ··· ··. ···· • . .· • · · ····. .'· ·.
♦ · ·· ♦
K roztoku N-behzyloxykarbonyl-L- fenylalaninchlormethylketonu (75,0 g, 226 mmol) ve směsi 807 ml methanolu a 807 ml tetrahydrofuranu se při -2 °c přidával pevhý borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku při 40 a zbytek se rozpustil v ethylacetátu (asi 11). Roztok se promyl postupně 1M roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se roztok odstranil za sníženého tlaku, Ke vzniklému oleji se přidal hexan (asi 11) a směs se zahřívala za víření na 60 °C . Po ochlazení na pokojovou teplotu se pevné látky sebraly a promyly se 21 hexanu. Vzniklá pevná látka se rekrystaiovala z horkého ethylacetátu - hexanu, což dalo 23,3 g (43% výtěžek) N- benzyloxykarbonyl- 3(S)-amino-1 -chlor-4-fenyl-2(S)-butanolu, teplota tání 150-151 a M+Li+ = 340
K roztoku hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentů) v 968 ml absolutního ethanolu se pří pokojové teplotě přidal N-CBZ-3(Š)-aminp-1-chlor-4-fenyl2(S)- butanol (32,3 g, 97 mmol). Po 15 minutách míchání se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a pevné látky se rozpustily v dichlormethanu. Po promytí vodou, sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a stripování se získá 27,9 g pevné bílé látky, Rekrystalizace z horkého ethylacetátu a hexanu dala 22,3 g (77% výtěžek) Nběhžyloxykaibohy1-3(S)-amino-1,2(3)- epoxy-4-fenylbútanu, teplota tání 102-103 °c a ' MH+298.
Část C:
Roztok N-benZy1oxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epóxy-4- fenylbutanu (1,00 g, 3,36 mmol) a isobutylaminu (4,90 g, 67,2 mmoi, 20 ekvivalentů) v 10 ml isopropanolu se zahříval na reflux 1,5 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 100 ml míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtraci a Sušil se na vzduchu, což dalo 1,18 g. 95 %, Isl[(3(S)-feny1měthylkarbamdy1) amino-2-(R)- hydroxy-4- fenylbutylJ-N-(2-methyl propyl)aminu, C22H3QN2O3, teplota tání 108,0-109,5 aMH+m/z = 371.
Příklad 20
Příprava fenylmethyl [2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (fenyisulfonyl) aminoj-I S(fenylmethyl)propyl)karbamátu
Z reakce N-[(3(S)-behzyloxykárbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-Nisoamylaminu (1,47 g, 3,8 mmol), triethylaminu (0,528 ml, 3,8 mmol) a benzensulfonylchloridu (0,483 ml, 3,8 mmol) se dostane fenylmethyl [2R-hydroxy-3- [(3methylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl) karbamát. Kolonová chromatografie na silikagelu s elucí chloroformem obsahujícím 1 % ethanolu dala čistý produkt. Analýza: Vypočteno pro C29H36N2O5S: C 66,39, H 6,92, N 5,34. Naleženo: C 66,37, H 6,93, N 5,26.
Příprava 2R-hydroxy-3-{[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru [2R-hydroXy-3-{(4- nitrofenylsulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenyl]-Nisobutylaminu (4,0 g, 10,8 mmol) v 50 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethy·'. ·*«· lamin (4,5 ml, 3,27 g, 32,4 mmol). Roztok se ochladil na 0 °c a přidal se 4nitrobenzensulfonylchlorid (2,63 g, 11,9 mmol), míchalo se při 0 °9 30 minut, pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitahů sodného, solankou, Sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 5,9 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 4,7 g čistého fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4- nitrofenylsulfonyl) (2-methyiprópyl)amÍno3-1S-(fenylmethyl)prQpyl) karbamové kyseliny, m/e = 556 (M+H).
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-(í(4-áminofenyl) sulfonyl]- (2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(4-njtrofenylsuÍfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny (3,0 g, 5,4 mmol) v 20 ml ethylacetátu se hydrogenoval při 241 kPa vodíku 3,5 hodiny nad katalyzátorem 1,5 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, cóž dalo 2,05 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[(4-amínofenyl)sulfonyl](2-methyipropyl) amino]1S-(fenylmethyl)propylaminu, m/e = 392 (M+H).
Přiklad 22
Příprava 2R-hydroxy-3-í[(3-aminofenyl)sulfonyl]-(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-((3- nilrofenylsu|fonyl)(2methylpropy])amino]-1S-(fenylmethyl)- propyljkarbamové kyseliny
K roztoku N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenyl]-Nisobutyl)aminu (1,1 g, 3,0 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethylamin (1,3 ml, 0,94 g, 9,3 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se 3nitrobenzensulfonylchlorid (0,67 g, 3,0 mmol), míchalo se při 0°c 30 minut, pak 1 ho······ » · · . . <· · ··· •' ··· · • · *·; ·- *
• . ·· · A
·· · · · • «
• · · •
• ··· «
··· ·· ··· • ·
dinu při pokojově teplotě. Přidal še ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 1,74 g surového materiálu, Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 1,40 g čistého fenylmethyl esteru {2R-hydroxy-3-í(3- nitrofenylsulfonyl) (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyJměthyJ) propyl) karbamové kyseliny, m/e = 562 (M+Li).
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl) sulfonylj- (2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(3- nitrofenylsulfonyl)(2-methy!propyl) amino]-1S-(fenylmethyl)-propyl) karbamové kyseliny (1,33 g, 2,5 mmol) v 40 ml methanolu/ tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 276 kPa vodíku 1,5 hodiny nad katalyzátorem 0,70 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 0,87 g žádaného 2R-hydroxy-3-í[(3-amjnofenyl)sulfonyl3 (2methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyl)propylaminu.
Příprava 2S-[[(pyrrolidin-1 -yl)acetyl]aminoj-N-[2R-hydroxy-3-[N -(2-methyl]propyl-N1 (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) sulfonyljamino]1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl- pentanamidu
Část A: Příprava hydrochloridu pyrrolidinoctové kyseliny
Roztok t-butylbromacetátu (19,6 g. 101 mmol) v 150 ml THF se ochladil ledovou lázní a reagoval po kapkách během asi 0,5 hodiny s roztokem pyrrolidinu (14,4 g, 202 mmol) v 75 ml THF, což dalo bílou sraženinu. Lázeň se odstranila a reakční suspenze se míchala 2 hodiny. Pevná látka sé odstranila filtrací a filtrát se koncentroval za sníže·.-·· * «······ • · · · · · · · -- · . · · · · 4/- -4.. S'! ' 44444 .· 4 · · · · 4 · · .· • *’ . .4 4 4. 4.4 '44 ·- .-4 4 4 - · ··. ' ·· něho tlaku, což dalo čirou kapalinu had oranžově zbarvenou pevnou látkou. Kapalina se ochladila ledovou lázní a pak reagovala s 40 ml dioxanu 4N HCI (80 mmol) á míchaia se 15 hodin. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a zbytek še třel s diethyletherem, pak se zfiltroval, což dalo 12,9 gramů žádané kyseliny jako bělavá pevná lát HaČást B: Příprava 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu
K roztoku 3,35 g bezvodého N,N-dimethyíformamidu se při 0 pod dusíkem přidalo 6,18 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuranů a směs se zahřívala na 100 °y- 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, vlila se do ledové vody a extrahovala se dichlormethanem, Sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na surový materiál. Ten se rekrystaloval z ethylacetátu, což dalo 2,45 g 5-(2,3dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu.
Část C: Příprava fenylmethyl esteru N-(2R-bydroxy-3- f[(2,3-dihydrobenzofurah-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[3S-(benzyloxykarbonylamino-2R-hydroxy-4- fenyl]-N-isobutylaminu (1,11 g, 3,0 mmol) v 20 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethylamin (1,3 ml, 0,94 g, 9,3 mmol). Roztok se ochladil na 0 a přidalo se 0,66 g 5-(2,3dihydróbenzófuranyl)sulfonylchloridu, míchalo se při 0 °C 15 minut a pak 2 hodiny při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou sušilo se a koncentrovalo se surový materiál. Ten se rekrystaloval z diethyletheru, což dalo 1,17 g čistého fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny.
Část D: Příprava í2R-hydroxy-3-[[(2)3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyiaminu
Roztok 2,86 g fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3- {[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]- 1 S-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny v 30 ml tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin nad 0,99 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval, což dalo 1,99 g žádaného {2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- methylprópyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) propylaminu.
část Ε: Příprava 2S-[(kafbobenzyloxy)aminó]-N-[2R4iydroxy- 3-((2,3dihydrobenzófuran-5-yl)sůlfonyl]amino](2- methylpropyl)- 1 S-(fenylmethyl]propyl]-3Smethylpentanamidu
Roztok N-CBZ-L-isoleucinu (5,8 g, 22,0 mmol) v 45 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu se ochladil na 0 0(3 a k tomu se přidal N-hydroxybenzotriazol (3,9 g,
28,7 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC, 4,2 g, 22,0 mmol). Ledová lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut. K reakčnímu roztoku se pak přidal 2R-hydroxy-3-{[(2,3- dihydrobenzofuran- 5yl)sulfonyl](2-methylprQpyl) aminó]-1S-(feny1methyl) propylamin (8,0 g, 19,1 mmol) a Nmethylmorfolin (2,2 g, 22,0 mmol) v 25 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a míchalo se 15 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 300 mi ethylacetátu a 120 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva sé promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogénuhličltanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 16,7 g surového materiálu. Surový materiál se krystaloval z ethanolu, což dalo 12,0 gramů (94 %) 2S- {(karbobenzyloxyj amirio]-N-{2Rhydróxy-3-í(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amÍno3(2-methylpropyl)-1S(fenylmethyl) propyl] -3S- methylpentanamidu, m/e 672 (M+Li).
část F; Příprava 2Š-aminó-N-{2R-hydróxy-3-[(3-methylprópyl) (2,3-dÍhydrobenzófurán5-yf)sulfonyl]amino]-1S- (fenylmethyl] propyl]-3S-methytpentanamidu
Fisher-Pořterová láhev vybavená magnetickým míchací tyčinkou se nápinila 2S{(karbpbenzyloxý)aminp]-N-[2R- hydroxy- 3-|(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) sulfonyl]amino](2- methylpropyl)- 1 S-(fenylmethy1]propyl]-3S-methylpentanamidem (11,9 g,
17,9 mmol) a 55 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztok se hydrogenoval v přítomnosti 5 g katalyzátoru 10% paladia na uhlíku (vlhkost 50 % hmotnostně) při 345 kPa vodíku 4 hodiny při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek sě rozpustil v 300 ml ethylacetátu á promyl se vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovál se á koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 8,8 g žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e = 532 (M+H).
• · · .·
·. · . · ♦ Část G: Příprava 2S4(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hycfroxy-3-[N 1(2methylpropyl)-N1 -(2,3-dihydrobenzófuran-5-y1)suÍfonyl]amino]-1 Š-(fenylmethyl) propyl)-'. 3S-methyl- péntanamidu
Roztok hydrochloridu pyrrolidinoctové kyseliny (3,7 g, 22,1 mmol) v 45 ml bezvodého DMF se ochladil na 0 °θ a k tomu se přidal HOBT (3,4 g, 24,7 mmol) a EDC (3,6 g, 19,0 mmol). Ledová lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut. K reakčnímu roztoku se pak přidal 2S-amino-N-(2R-hydroxy-3-[(3methylpropyl)(2,3-dihydrobenzofuran- 5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(fenylmethyl] propyl]- 3Smethylpentanamid (8,8 g, 16,5 mmol) a 4- methylmorfolin (4,5 g, 44,1 mmol) v 25 ml bezvodého N,N- dimethylformamidu a michaio se 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 120 mi 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 9,9 g surového materiálu. Spojovací reakce se provedla znovu s hydrochloridem pyrrolidinoctové kyseliny (2,5 g, 15,1 mmol), HOBT (2,3 g, 17 mmol), EDC (2,45 g, 12,8 mmol), 4methylmorfolinem (3,0 g, 30,0 mmol) a 9,9 g surového produktu místo aminu z části B. Zpracování reakce se opakovalo a dalo 10,2 g surového produktu, čistění se provedlo pomocí Prep 2000 chromatografu na silikagelu s použitím 70-100% (5% methanol/ 95% ethylacetát)/hexan, což dalo žádaný produkt jako bílá pevná látka, m/e 649 (M+Li). Příklad 24
Příprava N-(1,1 -dimethylethoxyl)karbonyl]-N-(-2- methylpropyl]- 3S-[N^feny1methoxykarbonyl)amino]-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyiaminu
K roztoku N-[(3(S)-fenylmethoxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy-4-fenyÍbutyl]-2methylpropylaminu (7,51 g, 20,3 mmol) v 67 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidal triethylamin (2,25 g, 22,3 mmol). Po ochlazení na 0 se přidal di-terc.butyldikarbonát (4,4 g, 20,3 mmol) a míchání pokračovalo 21 hodin při pokojové teplotě. Těkavé látky • y(y · - ··.· · · · · ·' . ···'. 9 * . · . · ' · ' 9 9
9 9\ 9 9 99 9 999 9 9 9 se odstranily ve vakuu. Přidat se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se nad síranem horečnatým, zfiltrovalo sě a koncentrovalo se, což dalo 9,6 g surového produktu. Chromatografie na silikagelu pomocí 30% ethylacetát/hexanu dala 8,2 g čistého N-[[(3(S)(fenylmethylkarbarrioyl)amino- 2-(R)-hydrQxy-4-fenyl3-1-(2-methylpropyl) amin-2-(1,1dimethylethoxyl) karbonyl] butanu, hmotnostní spektrum m/e = 477 (M+Li).
Příprava 254(bromacptyl]amiiío3-N--t2R-hydroxy-3-ÍN1-(3- methylbutyl)- N1fenylsulfonyl]aminoj-1Š-(fenylměthy1) propylj-3,3-dimethýlbutanamidu Část A: · ;
K roztoku N-CBZ-L-terc.leucinu (450 mg, 1,7 mmol) a N- hydroxybenzotriazolu (230 mg, 1,7 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidal EDC (307 mg, 1,6 mmol). Roztok se míchal 60 minut při pokojové teplotě a pak se přidal 2R-hydroxy-3- [[(3methylbutyl)-N-(fenylsulfónyl)arhinó]-1 S-(fenylmethyl) propýlamin (585 mg, 1,5 mmol) v 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě, pak se vlila do 200 ml 50% nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (50 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly vodou (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), pak se sušily nad síranem hořečnatým. Filtrace a koncentrace dala olej, který se chromatografoval na silikagelu (50 g) s elucí 20% ethylacetátem v hexanu. Fenylmethyl [1-[[[2R-hydroxy-3- [(3··*.'·· . .· ♦ ·····>♦· • · · · ' ··. · · ·
Z“1 · · · · ♦ · · · · . · ' · .· · · . · 9 ·· · · · · ·'· · . · · .
methylbutyl) (fénylsulfonyl] aminoj-1 S-(fenylmethyl) propylaminoj karbonyl]]-2,2dimethylpropyl karbamát se získal jako pevná látka. Analýza: Vypočteno pro C23H24NO: C 65,91, H 7,43, N 6,59. Nalezeno: C 65,42, H 7,24, N 6,55.
Roztok fenylmethyl [1-[[[2R-hydroxy-3-[(3- methylbutyl) (fenylsulfonyljamínój-1 S(fenylmethyl)propylamino] karbonyl]- 2,2-dimethylpropylkarbamátu (200 mg, 0,31 mmol) v 15 ml methanolu se hydrogenoval nad 10% paladiem na uhlíku 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala křemelinou a koncentrovala se na olej.
Část C:
Vzniklý volný amin z části B (150 mg, 0,3 mmol) se Spojil s diisopropylethylaminem (OJ 14 ml, 0,33 mol) v 5 ml dichlormethanu. K tomu se přidal po kapkách bromacetylchlorid (0,027 mi, 0,33 mol). Reakční směs se míchala 30 minut při pokojové teplotě, pak se zředila 30 ml dichlormethanu a extrahovala se IN HCI, vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného (po 25 ml). Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval se na pevnou látku. 2S- í(bromacetyl]amíno]-N-í2R-hydroxy-3[(3-methylbutyl) (fénylsulfonyl] amíno]-1 S-(fenylmethyl)propyl]- 3,3- dimethylbutanamid byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku. Tento materiál lze též připravit náhradou bromacetylanhydridu za bromacetylchlorid, nebo se může použít chloracetylchlorid nebo použít chloracetyl anhydrid.
Příprava 2S-[(chloracety1]amíno]-N-[2R-hydroxy-3-[N1 -(2- methylbutyl)- N1 (feriýlsulfonýl]amirio3-1S-(feriylmethyl) propyl]- 3S-methylpentanamidu Část A:
K roztoku 2R-hydroxy-3-[N-(3-methylbutyl)-N- (fénylsulfonyl] aminoj-1 S(fenylmethyl)prOpylaminu (2,79 g, 7,1 mmol) v 27 ml dioxanu se přidal ester N-tbutylkarbonyl-L- isoleucinu-N-hydroxysukcinamídu (2,3 g, 7,1 mmol) a reakční směs se • · ·· ···· ·· · · · · · ;· ' ♦ · · · · • · · 4 ··· . 9 • ···- · «
999 999 99 : * míchala 16 hodin v atmosféře dusíku. Obsah reakční směsi se koncentroval ve vakuu Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogériuhličitánu sodného á nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva sě Sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 4,3 g surového materiálu. Ten se chromatografoval s použitím ethylacetát:hexan 3:1, což dalo 3,05 g (72% výtěžek) 2 S-[[ 1,1dimethylethoxy)karbonyl]-N-[2R-hydroxy-3- í(3-methylbutyl)-fenylsu|fonyl]amino]-1Š(fenylmethyl) propyl]- 3S-methylpentanamidu.
Část B:
Produkt z části A (3,05 g, 5,0 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HCI v dioxanu a míchalo se v atmosféře dusíku 1,5 hodiny. Obsah se koncentroval ve vakuu a vyhnal se s diethyletherem. Surová hydrochloridovová sůl se čerpala při 0,1 kPa do sucha, což dalo
2,54 g produktu jako hydrochloridovová sůl.
ČástC:
Hydrochlorid aminu (2,54 g, 5,Ommol) se rozpustil v 50 ml tetrahydrofuranu ak tomu se přidal 4-methylmorfolin (1,01 g, 10 mmol), přičemž se tvořila sraženina. K této suspenzi se přidal anhydrid chloroctové kyseliny (865 mg, 5,0 mmol) a míchalo se 40 minut. Obsah reakční směsi se koncentroval ve vakuu. Zbytek sé dělil mezí ethylacetát a 5% vodný roztok hydrogensíranu draselného. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo surový produkt. Čistění chromatografií na silikagelu s použitím eluentu 1:1 ethylacetát/hexany dalo 1,89 g čistého chloracetamidu.
Příklad 27
Část A:
Příprava 2S-|{(pyrrolidin-1-yl)acetyi]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[l\|1-(2-methylpropyl)-Nl-(4methoxyfehylsulfonylJamino-1S-(fehylmethyl]prppy1]-3S-methyl-peritan amidu
·· ···· » · · » · 4
4 4 >
4
4 4'..'
K ochlazenému roztoku N-t-butylkarbonyl-L-isoleucinu (2,31 g, 10 mmol) a Nhydroxybenzotriazolu (2,00 g, 13,11 mmol) v 17 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal EDC (1,91 g, 10 mmol) a míchalo se při 0 °C 1 hodinu. K tomu se přidal roztok 2Rhydroxy-3-[(2-methylpropyl)((4- methbxyfenylsulfonyi) aminó]-1S-(feny1měthyl) propylaminu (4,0 g, 10 mmol) v 6 ml Ν,Ν-diméthyíformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce, nahradilo se ethylacetátem a promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala sé a koncentrovala se, což dalo 6,1 g surového produktu, který se chromatografoval na silikagelu pomocí 1:1 ethylacetát 'hexanu jako eluentu, což dalo 5,12 g (83% výtěžek) 2S- [(tbutylkarbohyl)-N-{2R-hydroxy-3-[(3-methylpropýl)((4- méthpxyfeňýlsulfonýl)aminoj-1 S(fenylmethyl)propyl]-3S- methyl- pentanamidu.
ČástB:
Produkt z části A (5,00 g, 8,0 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HCl v dioxanu a míchalo se 20 minut. Vysrážený produkt se stripoval dvakrát s diethyletherem, což dalo hydrochiorid 2S-(amino)-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methyipropyl)(4- methoxyfenylsulfonyl) aminoj1S-(fenylmethyi)propyl]-3S- methylpentanamidu, který se použil v části C bez dalšího čištění.
·' ČástC: ...
Amin hydrochlorid z části B se rozpustil v 45 ml dichlormethanu a přidaly se 3,0 g N,Ndiisopropylethylaminu a pak anhydrid chiorqctové kyseliny (1,22 g, 7,11 mmol). Roztok se míchal 30 minut při pokojové teplotě. Obsah reakční směsi se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, : což dalo 2S-í(chloracětyi)aminoÍ-Ň-(2R-hydroxy-3-í(3-methylpropyi) (4-methoxyfenyl sulfonyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]-3S- rnethylpentanamid, který se použil v části D bez dalšího čištění.
ČástD: ý' '.
2S-{(chloraCetyi]amino3-N-í2R-hydroxý-3-{(3- methylpropyl) (4-methoxyfenyl sulforiýl) minoj-l S-(fenylmethyl) propyl]- 3S-methýlpentanamid (4,8 g, 8,0 mmol) se rozpustil v 15 ml tetrahydrofuranu a k tomu se přidala voda a pak 2,8 ml pyrrolidinu (40 mmol) a . ·» • I • 4 . 9 9 4 ·» ···« • · · * . · · • · · · • · ©
reakční směs se míchala 1,5 hodiny. Rozpouštědla se odstranila ye vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Směs se promyla postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 5,6 gramů surového produktu. Čistění mžikovou chromatografií na Silikagelu s použitím éluentu 1-3% methanolu v dichlormethanu dalo 2S-Í[(pyrroiidin-1 -yl)acetyl] amino]- N-[2R-hydroxy-3-[(3-méthylpřGpyl)(4- methoxyfenylsulfonyl) aminoi-lS-(fenyl methyl) propyl] -3S-methylpěntanamidu jako bílá pevná látka.
Přiklad 28
Příprava fenyl methyl esteru
2R-hydroxy-3-[[(2aminobenzothiazol6yl)su)fonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,30 g, 0,571 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 1,20 g bezvodého síranu měďnatého a 1,50 g thiokyanátu draselného a pak 6 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční Směs se zfiltrovala á filtrát se zředil vodou (5 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo sě a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetáthexan 80:20), čpž dalo 0,26 g (78 %) žádaně sloučeniny jako pevná látka.
Příklad 29
6ί '· ·.· ··· 9.9.9 «'.· 999 4 υ - -,-.--.-9 . ;· ; ♦·· . t ... . . · , .'·♦····'. .-·.··· '- 9.9 9 . 9.9. , 1
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- (((benzothiazol- 6-yl)suifohyl](2meíhyípropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny Postup 1:
Fenylmethyl ester 2R-hydrOxy-3-{[(2-aminobenzothiazol- 6-yl)sulfonylj(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbarhové kyseliny (0,25 g, 0,429 mmol) se přidal k roztoku isoamylnitritu (0,116 ml, 0,858 mmol) v 5 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 . Po skončení uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografií (hexan: ethylacetát 5:3), což dalo 130 mg (53 %) žádaného produktu jako pevná látka.
Postup 2:
Surový benzothiazol-6-ylsulfonylchlorid v 100 ml ethylacetátu se přidal k N-[3(S)benzyloxykarbonylamino-2(R)- hydroxy- 4-fenylJ-N-isobutylaminu (1,03 g, 2,78 mmol) a pak se přidaly 4 ml N-methylmorfolinu. Po 18 hodinovém mícháni při pokojové teplotě se reakční směs zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 100 ml 5% kyseliny citrónové, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml solanky, sušila se (MgSC>4) a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se chromatografoval (silikagél, ethylacetáthexan 1:1), což dalo 340 mg (23 %) žádaného produktu.
Příklad 30
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-I((2- aminobenzothiazol- 5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny a fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-([(2-aminobenzothiazol-7-yl)sulfonyl](2-methyl propyl)aminoj-1S-(fenyl methyl)propyl)karbamové kyseliny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]1 S-(fenyÍmethy1)propyl) karbamové kyseliny (0,36 g, 0,685 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 1,44 g bezvodého síranu měďnatého a 1,80 g thiokyánátudraselného a pak se přidalo 10 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se ♦ 0'0 · · · · .· *· - ·· · ·· -··.' · *0 · >'- · : ''·'.···'. · ·. · · ' ··.·<·······♦♦······.·.
: · “ . · - · · · . * ·. ·♦· · ·
... ··· - ·* ··· ·. ««· . <« ,- <' .· zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (5 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát.hexan 1:1), což dalo 0,18 g (45 %) 7-isomeru jako pevná látka. Další eluce kolony (ethylacetát:hexan 3:2) dala 0,80 g (20 %) 5-isomeru jako pevná látka.
Příprava 2S-amino-1 -N-(2-methylpropyi)-N-(4- methoxyfenylsulfonyl) aminoj-4-fenyl2R-butanolu část A: N-benzyÍoxykarbonyl-3(Š)-aminp-1-diíor-4-fenyl- 2(S)-butanol
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-L- fenylalaninchlormethylketonu (75 g, 0,2 mol) ve směsi 800 ml methanolu a 800 ml tetrahydrofuranu se přidával borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 1000 mi ethylacetátu a promyl se 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu, což dálo olej. Surový produkt se rozpustil při 60 °Q v 1000 ml hexanů a nechal se ochladit na pokojovou teplotu, kdy se vzniklé krystaly isolovaly filtrací a promyly se hojným množstvím hexanů. Tato pevná látka se pak fěkrystalovala z horkého ethylacetátu a hexanů, což dalo 32,3 g (43 %) N- benžyloxykarbónyl- 3(S)-amino-1-chlor-4-fenyF2(S)butanolu, teplota tání 150-151 , FAB MS: MLi+ = 340.
Část É: 3(Š)-{N-benzyloxýkařbonyl)aminoj-1,2(S)-epóxy- 4-fenylbutan
. · . 9 9
99 · · 9 9 • ·
• '.· 9
9 ’ 999 9
• -.9
99 9 99 ' · ·' · »·
«· ♦··· • . ·. . · ·« .• · · • · · • 9..9 9 9
Roztok hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 970 ml absolutního ethanolu reagoval s N- benzyloxykarbonyl- 3(S)-amino-1-cblor-4-fenyl-2(S)butanolem (32,3 g, 97 mmol). Tento roztok se mícha! při pokojové teplotě 15 minut a pak se koncentroval ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se rozpustila v dichlormethanu, promyla se vodou, sušila se nad bezvodým MgSOzj, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se krystalovala z hexanů a ethylacetátu, což dalo 23,3 g (77 %) 3(S)-N-benzyloxykarbonyl)amino-1,2(S)epoxy- 4-fenylbutanu, teplota tání 102-103 °C , FAB MS: MH+ = 298.
Část C: N-[3(S)-N-benzy! xykarbonylamino-2-(R)-hydroxy- 4-fenyl]-N-isobutýlamin
Roztok N-benzyfoxykarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4- fenyibutanu (50,0 g, 168 mmol) a isobutylaminu (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalentů) v 650 ml isoprppanolu se zahříval na reflux 1,25 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 1 I míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 57,56 g, 92 % N-[3(S)benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenyl]-N- isobutylaminu, teplota tání 108,0109,5 °c aMH+m/z = 371.
Část O: fenylmethyl ester {2Ř-hydroxy-3-[N-(2- methylpropýl)- N-(4methoxyfenylsulfonyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)-propylkarbamové kyseliny
Amin z části C (936,5 mg, 2,53 mmol) a triethylamin (288,5 mg, 2,85 mmol) se rozpustily v 20 ml dichlormethanu a reagovaly s 4-methoxybenzen sulfonylchloridem (461 mg, 2,61 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a tento roztok se promyl 1N roztokem hydrogěnsíranů draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 1,234 g jasného oleje. Olej se krystaloval ze směsi etheru a hexanů, 729,3 mg (56,5 %), teplota tání 95-99 °c , FAB MS: MH+ = 511.
Část É: 2S-amino-1-N-(2-methylpropyl)-N-(4- měthoxyfenylsulfonyl) aminoj-4-fenyl-2Rbutanol
Roztok fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[N-(2- methylpropyl)-N-(4methoxyfenylsulfonyl)amino]-lS-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny z části D (671,1 mg, 1,31 mmol) v 10 ml methanolu se hydrogenoval nad 50 mg 10% paladia na uhlíku při 276 kPa vodíku 15 hodin při pokojově teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací
• ---9- ······ • · ·. --9 9 ' ' 9 9 9
9-- . · · ' · · « • ·* .. · · ♦♦···.
-9 -. :-9 .-.--9. 9--
9,99 999 «'·; ; * .
křemelinou a filtrát se koncentroval, což dalo bílou pěnu, 474,5 mg, 96 %, FAB MS: MH+ = 377.
Příklad 32 '
Příprava 1,3-benzodioxol-5-sulfonýlchloridu Postup 1:
K roztoku 4,25 g bezvodého Ν,Ν-diméthylformamidu se při 0 °θ pod dusíkem přidalo 7,84 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 6,45 g 1,3-benzodioxolu a směs se zahřívala na 100 2 hodiny. Reakční směs sé ochladila, vlila se do ledově vody a extrahovala se dichlormethanem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 7,32 g surového materiálu jako černý olej. Ten se chromatografoval na silikagelu pomocí 20% dichlormethan/hexanu, což dalo 1,9 g1,3-benzúdioxoi-5-yl)sulfony1chloridu.
Postup 2:
litrová baňka s kulatým dnem, vybavená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, zahřívacím pláštěm a nálevkou pro přidávání za stálého tlaku se naplnila komplexem oxid sírový-DMF (2778 g, 18,1 mol). Přidaly se 4 1 dichlorethanu a začalo se s mícháním. Kapací nálevkou se pak přidal 1,3- benzodioxol (1905 g, 15,6 mol) během 5 minut Teplota se pak zvýšila na 75 a udržovala se 22 hodin (NMR ukázala, že reakce ukončila po 9 hodinách). Reakční směs se ochladila na 26 a přidával se chlorid kyseliny šťavelové (2290 g, 18,1 mol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 40 °θ (1,5 hodiny). Směs se zahřívala na 67 5 hodin a pak se ochladila na °C ledovou lázní. Reakce se ukončila 5 I vody takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 20 . Po skončení přidávaní vody se směs míchala 10 minut. Vrstvy se oddělily a organická vrstva sě promyla dvakrat 5 I vody. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým (500 g) a zfiltrovala se, aby se odstranilo sušicí činidlo. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu při 50 °C . Vzniklá teplá kapalina se nechala ochladit, kdy se počala tvořit pevná látka. Po 1 hodině se pevná látka promyla hexanem (400 ml)
• 44 · ♦ ; ·· - • 444
• · · · • - · · 4 4 .
···· « '4 • 4 ··· 4
' . · · ·. •4 •
·· 44 ··· ·· · 44 4
zfiltrovala se a sušila, což dalo 2823 g žádáněho sulfonylchloridu. Hexanová promývka se koncentrovala a vzniklá pevná látka se promyla hexanem (400 ml), což dalo 464 g dalšího sulfonylchloridu. Celkový výtěžek byl 3287 g (95,5 % na 1,3-benZodioxol). Postup 3:
1,4-benzodioxan-6-sulfonylchlorid se připravil podle postupu popsaného v EP 583960, který je sem zahrnut odkazem.
Příprava 1-[N-[1,3-benzodioxol-5-yl) su1fonyl)-N-(2-methylpropyl) amino]-3(S)-[bis (fenylmethyl) amino]-4-fenyl-2(R)-butanolu
Postup 1:
5000 mililitrová trojhrdlá baňka vybavená mechanickým míchadlem se naplnila šťavelovou solí N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyi]-N- isobutylaminu (354,7 g, 0,7 mol) a 2000 ml 1,4-dioxanu. Pak se přidal roztok uhličitanu draselného (241,9 g, 1,75 mol) v 250 ml vody. Vzniklá heterogenní směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a pak následovalo během 15 minut přidání 1,3- benzodioxol5-šulfonylchloridu (162,2 g, 735 mmol) rozpuštěného v 250 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Do reaktoru se dalo 1000 ml ethylacetátu a 500 ml vody a míchání pokračovalo další hodinu. Vodná vrstva se oddělila a dále se extrahovala 200 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly 500 ml 25% roztoku solanky a sušily se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a promytí síranu hořečnatého ethylacetátem (200 ml) se rozpouštědlo ve filtrátu odstranilo za sníženého tlaku, což dalo žádaný sulfonamid jako viskožní žlutý pěnovitý olej (440,2 g, 105% výtěžek). HPLC/MS (elektrorozprašování) (m/z 601 (M+H+).
·» ' ··· · . . 66
Příklad 34 ·· ···· • Φ · • · · · ·· ·
9
Příprava methansulfonové soli 1-[N-[1,3-benzodioxol-5- yi)sulfonyl)-N-(2methylpropyl)amino]-3(S)-amino-4-fenyl- 2(R)-butanolu Postup 1:
Surový 1-[N-[113-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2- methylpropyl) amino]-3(S)[bis(feny1methyl)amínol-4-fenyl-2(R) butanol (6,2 g, 10 mmol) se rozpustil v 40 m| methanolu K roztoku se přidaly methansulfonová kyselina (969 mg, 10 mmol) a voda (5 ml). Směs se dala do 500 ml Parrovy hydrogenační láhve obsahující 20% Pd(OH)2 na uhlíku (255 mg, obsah vody 50 %). Láhev se dala do hydrogenátoru a propláchla se pětkrát dusíkem a pětkrát vodíkem. Reakce se nechala probíhat při 35 při tlaku 434 kPa vodíku 18 hodin. Přidal se další katalyzátor (125 mg) a po propláchnutí hydrogenace pokračovala dalších 20 hodin. Směs se zfiltrovala celitem, který se promyl methanolem (2 x 10 ml). Asi jedna třetina methanolu se odstranila za sníženého tlaku. Zbylý methanol se odstranil azeotropní destilací s toluenem při 10,66 kPa. Toluen se přidal po dávkách 15, 10, 10 a 10 ml. Produkt se krystaloval ze směsi, zfiltrovai se,a* promyl se dvakrát 10 ml dávkami toluenu. Pevná látka se sušila při pokojové teplotě a 133 Pa 6 hodin, což dalo sůl aminu (4,5 g, 84 %). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konsistentní s žádaným produktem (m/z 421 (M+H+).
Postup 2:
část A:
Šťavelové sůl N-3(S)-[N>N-bís(feny1methyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu (2800 g, 5,53 mol) a 4 I THF se daly do 22 litrové baňky s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem. Uhličitan draselný (1921 g, 13,9 mol) se rozpustil v
2,8 I vody a přidal se k suspenzi v THF. Směs se pak míchala 1 hodinu. 1,3benzodioxol-5- sulfonylchlorid (1281 g, 5,8 mol) se rozpustil v 1,4 I THF a přidával se k reakční směsi během 25 minut. Dalších 200 ml THF se použilo k opláchnutí kapací nálevky. Reakční směs se nechala míchat 14 hodin a pak se přidaly 4 I vody. Tato směs • '·· .
se míchala 30 minut a vrstvy se nechaly oddělit. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se promyla dvakrát 500 ml THF. Spojené THF vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým (500 g) 1 hodinu. Tento roztok se pak zfiltroval, aby se odstranilo sušicí činidlo a použil se v následujících reakcích.
'Část B:
K THF roztoku surového 1-[N-[1,3-benzpdióxol-5-yl) sulfonyl)- N-(2methy1propyl)amino]-3(3)-[bis(fenylméthyl) amino]- 4-fenyl-2(R)- butanolu se přidalo 500 ml vody a pak methansulfonová kyselina (531 g, 5,5 mol). Roztok se míchal, aby se zajistilo úplné smícháni a dal se do dvaadvacetilitrového autoklávu. Do aýtoklávu se přidal Pearlmanův katalyzátor (200 g Pd(OH)2 na C/ 50 % vody) pomocí 500 ml THF. Reaktor se propláchl čtyřikrát dusíkem a čtyřikrát vodíkem. Reaktor se nalakoval 413 kPa vodíku a začalo se míchat při 450 otáčkách za minutu. Po 16 hodinách HPLC analýza ukázala, že ještě bylo přítomné malé množství monobenzylového meziproduktu. Přidal se další katalyzátor (50 g) a reakce se nechala běžet přes noc. Roztok se pak zfiltroval celitem (500 g), aby se odstranil katalyzátor, a koncentroval se ve vakuu v pěti dávkách. Ke každé dávce se přidal toluen (500 ml) a odstranil se ve vakuu, aby se azeotropně odstranila zbytková voda. Vzniklá pevná látka se rozdělila na tři dávky a každá se promyla 2 1 methyl t-butyletheru a zfiltrovala se. Zbytkové rozpouštědlo se odstranilo při pokojové teplotě ve vakuu menším než 133 Pa, Což dalo 2714 g očekávané soli,
Pokud je to žádoucí, lze produkt dále čistit následujícím postupem: Celkem 500 ml methanolu a 170 g materiálu shora se zahřívalo na reflux, dokud se vše nerozpustilo. Roztok se ochladil, přidalo se 200 ml isopropanolu a pak 1000-1300 ml hexanu, přičemž se srážela bílá pevná látka. Po ochlazení na 0 °θ se tato sraženina sebrala a promyla se hexanem, což dalo 123 g žádaného materiálu. Tímto postupem se z původního materiálu, který byl diastereomerní směsi alkoholů 95:5 dostal žádaný diastereomer s poměrem větším než 99:1.
Příklad 35
<58
• ·· . 4 4. 4 4 44 4444
• · * «· 44 4 4 • 4
4 4 '4 • 4 '4 . '4
·· 44 4 .4 4 444 4'
4 4 · 4 4 .
·· '44 . * * * 44 4 4 4 4
Příprava 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)- N-(2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)-propylkarbamové kyseliny
K roztoku N-(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2(R)- hydroxy- 4-fenyl|-Nisobutylaminu (3,19 g, 8,6 mmol) v 40 ml bezvodého dichlormethanu se přidalo 0,87 g triethylaminu. Roztok se Ochladil na 0 °č a přidalo se 1,90 g 1,3- benzodioxol- 5yl)sulfonylchloridu, míchalo sé při 0 °č 15 minut, pak při pokojové teplotě 17 hodin. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo surový materiál. Ten se rekrystaloval z diethylether/hexanu, což dalo 4,77 g čistého fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl) súlfonyl)(2- methylpropyi)aminoj1S-(fenylmethyl) propylkarbamové kyseliny.
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-{Í1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2-methylpropyl) aminoj1 S-(fenylmethyl)- propylaminu
Roztok 4,11 g fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [(1,3- henzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl)- propylkarbamové kyseliny v 45 ml tetrahydrofuranu a 25 ml methanolu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin nad 1,1 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 1,82 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yI)sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl aminu.
Příklad 36
Příprava benzothiazol-6-yl)sulfonylchloridu část A: Příprava N-(4-sulfonamidofenyl)thiomočoviny
Směs sulfanilamidu (86 g, 0,5 mol), thiokyanátu amonného (76,0 g, 0,5 mol) a zředěné chlorovodíkové kyseliny (1,5N, 1 I) se mechanicky míchala a zahřívala se na
• ·· ····
·· '· · ·. ·· ·· • · ·
• .· · · • • ·' . · . '·
· · -« · · · • · · · ·
• ·· .
·· · »· *·· • · · , 99 ·
reflux 2 hodiny. Oddestilovalo se asi 200 ml vody a koncentrování reakční směsi dalo pevnou látku. Pevná látka se odfiltrovala a promyla se studenou vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 67,5 g (59 %) žádaného produktu jako bílý prášek.
Část B: Příprava 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu
Brom (43,20 g, 0,27 mol) v 200 ml chloroformu se přidával během 1 hodiny k suspenzi N-(4-sulfonamidofenyl) thiomočoviny (27,72 g, 120 mmol) v 800 ml chloroformu. Po přidáníse směs zahřívala na reflux 4,5 hodiny. Chloroform se odstranil ve vakuu a zbytek se opakovaně destiloval s dalšími množstvími chloroformu. Získaná pevná látka sé zpracovala 600 ml vody a pak hydroxidem amonným (aby se stala bazickou), pak se zahřívala na reflux 1 hodinu. Ochlazená reakční směs se zfiltrovala a promyla se vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 22,0 g (80 %) žádaného produktu jako bílý prášek.
Část C: Příprava benzothiazol-6-sulfonové kyseliny
Suspenze 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu (10,0 g, 43,67 mmol) v 300 ml dioxanu se zahřívala na reflux. K reakční směsi se ve dvou dávkách přidal isoamylnitrit (24 ml). Pozorovalo silné uvolňování plynu (reakce se prováděla z opatrnosti za štítem) a po 2 hodinách se v reakční nádobě uložila červená sraženina. Reakční směs se zfiltrovala za horka a pevná látka se promyla dioxanem a sušila se. Pevná látka se rekrystalovala z methanolu-vody. Malé množství sraženiny vzniklo po dvou dnech. Sraženina se odfiltrovala a matečný louh sé koncentroval za vakua, což dalo světle červeně oranžovou pevnou látku (8,0 g, 85 %) čistého produktu.
Část D: Příprava 6-chlorsulfonylbenzothiazolu
Thionyictílorid (4 ml) se přidal k suspenzi benzothiazol- 6-sulfonové kyseliny (0,60 g, 2,79 mmol) v 15 ml dichlorethanu a reakční směs se zahřívala na reflux a k reakční směsi se přidal dimethylformamid (5m(), aby sp dostal čirý roztok. Po 1,5 hodině refluxování se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a přebytek HCI a thionylchloridu se odehnal odpařováním s dichlorethanem.
9 99 9 «
9 9 9' 9 ' 9 9 99
9 9 9
' 9 . 999' 9
9 ' 9
999 99 ' .99 9 99
9 9
999 9
9 . '9
Přiklaď 37
Příprava N-{2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl) (2-methylpropyl)amino]1(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S [(pyrrolidin-1-yl)acetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[(fenylmethoxy karbonyl)amino]-3,3dimethyl butanamidu
K roztoku N-hydroxybenztriazolu (118,8 g, 776 mmol) a Nkarbobenzyloxykarbonyl-L-terc.leucinu (137,1 g, 0,52 mol v 750 ml bezvodého dimethylformamidu se při 0 0(3 v dusíkové atmosféře přidal EDC (109,1 g, 0,57 mol). Po 2 hodinách míchání při 0 °c se přidal roztok 2R-hydroxy-3-([(1,3- benzodioxol- 5yi)sulfonyi)(2-methylpropyl)amino]-1 (S)- (fenylmethyl) propylamin methansulfonátu < předem neutralizovaného 228 mi 4-methylmorfolinu v 250 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 30 minutách míchání při 0 se směs míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku při 45 . přidalo se í[£ I ethylacetátu, promylo se 5% kyselinou citrohovou, nasyceným roztokem hydrpgertubličitanu sodného, solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo surový materiál (400 g). Ten se chromatografoval ve ve třech dávkách na Prep 2000 Chromatogramu na silikagelu pomoci 20- 50% ethylacetát/hexanu, což dalo 320 g čištěného materiálu, m/e = 674 (M+Li), 98% podle HPCL.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-([(1,3-benzodioxol-5- yl) sulfonyl)(2méthylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl) propyl]- 2S-amirto-3,3-diméthyíbutanarnÍdu
Roztok 312 g Cbz sloučeniny shora v 1 I tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 413 kPa vodíku při pokojové teplotě 6 hodin v přítomnosti 100 g katalyzátoru 4% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku, což dalo 240 g žádané sloučeniny.
část C: Příprava N-(2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl)propylj- 2S-f(chloracetyl)amino]-3,3dimethylbutanamidu
K roztoku aminu shora (234,3 g, 439 mmol) v 1 I dichlormethanu se přidal diisopropylethylamin (80 ml, 59,5 g, 0,46 mol) a pak pomalu při pokojové teplotě anhydrid chloroctové kyseliny (78,8 g, 0,46 mol), aby se teplota udržovala pod 35 , Po další hodině míchání HPLC analýza ukázala, že je ještě přítomné malé množství výchozího materiálu: Přidalo se 1,5 g anhydridu chloroctové kyseliny. Po 10 minytácti se rozpouš^ tědla odstranila za sníženého tlaku. Přidalo se 1 I ethylacetátu, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se ve vakuu, což dalo 314 g surového materiálu. Ten se chromatografoval ve třech dávkách na Prep 2000 Chromatogramu na silikagelu pomocí 20-50% ethylacetát/hexanu, což dalo 165 g čištěného materiálu, m/e = 616 (M+Li), 98% podle HPCL.
Část D: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-y!) sulfonyl) (2měthylpropyl)aminoj-1 (S)-(fenylmethyl)propylj- 2Š-[(pyrrolidiri-1-yl)acetyl)amino]-3,3dimethyl butanamidu
9 • · · ·
K chloracetylové sloučenině shora (164,2 g, 0,27 mol) se přidalo 500 ml tetrahydrofuranu, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, se odstranil jakýkoliv ethylacetát a pak se přidalo 350 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidalo při 10 °c 130ml pyrrolidinu (1,56 mol). Po 1 hodině se rozpouštědla odstranila za sníženého tlaku. Přidalo se 1 I ethylacetátu, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 185 g surového materiálu. Ten měl podle HPLC čistotu 98,9 %. Rozdělil se na tři dávky a chromatografoval se na Prep 2000 Chromatogramu pomocí nejprve 50% ethylacetát/hexanu, pak 5% methanol/ethylacetátu, což dalo 160 g čištěného materiálu (čistota 99% podle HPCL). Ten se rekrystaloval z 460 g diethyletheru a 70 ml hexanu, což dalo 121 g žádaného produktu (m/z 651 (M+Li), teplota tání 112-114 °C .
Příklad 38
Příprava N-[2R-hydroxy-3-([(1,3-benzodioxol-5-yl) suifonyl) (2-methylpropyl) amino]1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S- [[pyrrolidin)acetyl)amino]-3Smethylpentanamidu
ίϊ ············ .···'·· '·· '· ··· · · ·
Část A: Příprava N-{2R-hydroxy-3-{[(1,3-benzpdioxpl- 5-yl)sulfohyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]
2S-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl)aminoJ-3S-methylpentanamidu
K ochlazenému roztoku N-t-Boc-L-leucinu (2,02 g, 8,74 mmol) a Nhydroxybenztriazolu (2,00 g, 13,11 mmol) v 17 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal EDC (1,84 g, 9,61 mmol) a míchalo se při 0 °c 1 hodinu. K tomu se přidal roztok 2Rhydróxy-3-{[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1(S)-(fenylmethyl) propylaminu (3,67 g, 8,74 mmol) v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua, nahradilo se ethylacetátem, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo surový produkt (6,1 g). Ten se chromatografoval na silikagelu pomocí eluentu 1:1 ethylacetát :hexan, což dalo 4,3 g (78% výtěžek) N-[2R-hydroxy-3- {[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-1(S)- (fenylmethyl) propyl]-2S-[[(1,1dimethylethoxy karbonyl]amino]-3Š-methylpentanamidu.
Část B: Příprava hydrochloridovové soli N-[2R-hydroxy- 3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino31 S-{fenylmethyl)propýl]-2S-amino-3S-mefhylpentanamídu
N-(2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxól-5-yl)sulfonýl)(2- methylpropyl)- 1(S)(fenylmethyl) propyl]-2S-[[(1,1- dimethylethoxykarbonyl] amino]-3S-methyl pentanamid (4,29 g, 6,77 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HCI v dioxanu a míchalo se 20 minut. Vysrážený produkt se dvakrát vyhnal s diethyletherem. Surová hydrochloridovová sůl se použila v následujících reakcích.
Část C: Příprava N-[2R-hydroxy-3-n(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2-methyl propyl) amino]-1 (S)-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[(chloracetyl)amino]-3S-methyl pentanamidu
Hydrochlorid N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]-2S- amino-3S-methyJpentanamid (3,62 g, 6,77 mmol) se rozpustil v 45 ml dichlormethanu a přidal se N,N- diisopropylethylamin (1,3 g, 10,15 mmol), aby se neutralizovala sůl, a další diisopropylethylamin (923 mg, 7,10 mmol) a pak anhydrid chloroctové kyseliny (1,22 g, 7,11 mmol). Roztok se míchal 30 minut při pokojové teplotě. Obsah reakční směsi se koncentroval na rotační odparce. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovala sé a koncentrovala sel ve vakuu, což dalo surový produkt (4,12 g). Rekrystalizace z ethylacetátu a hexanu dala 3,5 g (výtěžek 85 %) N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)arnino]-1(S)(fenýiméthyl) propyl]- 2S-[(ch]oracetyl)amino]~3S-meíhylpentanamidu, jako bílá pevná látka, (m/z 616 (M+Li).
Část D: Příprava N-í2R-hydroxý^ sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-{[pyrrolidin)acetyl)aminoj-3Smethylpentanamidu
N-[2R hydroxy-3-fl(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyi)(2- methylpropyí)amino]-1 (S)(fenylmethyl)propyl]-2S- [(chloracetyl) amino]-3S-rnethylpentanamid (5,18 g, 8,49 mmol) se rozpustil v 15 ml tetrahydrofuranu a k tomu se přidala voda (0,5 ml) a pak
• 4 ·· ··»· ·· ·'· · ·’· 4 · • ' · · · · ·· 4 ' 4 4 4 ·
'.· 4 . '· 4 4
4 4 4·· ·«* ·'
3,62 g pyrrolidinu (50,9 mmol) a reakční směs se míchala 1,5 hodiny. Rozpouštědla se odstranila na rotační odparce a nahradila se ethylacetátem. Roztok se promyl postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 5,6 gramů surového produktu, čistění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eiuentu 1-3% methanolu v dichlormethanu dalo 3,8 gramů N-[2R- hydroxy-3-([(1,3-benzodioxol-5-yl)suJfonyl)(2methylpropyl) amino]-1(S)-(fenylmethyl) pfopyl3-2S-[Ipyrrolidin-1-yl) acetyl) amino]-3Smethylpentanamidu jako bílá pevná látka.
Příklad 39
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino3-1 S(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yi)acetyl]amino]-3-methylbutanamidu
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3Smethylbutanamidu
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila N-Čbz-L-valinem (4,22 g, 16,8 mmol) v 20 ml DMF. Roztok se ochladil na 0 a přidal se HoBt (2,96 g, 21,9 mmol) a EDC (3,22 g, 16,8 mmol) a míchalo se 1 hodinu. K reakční směsí se pak přidal N-methylmorfolin (1,7 g, 16,8 mmol) a 2R-hydroxy-3- [[(1,3benzodioxol-5-yl) sulfonyl) (2-methylpropyl) aminoJ-1(S)-(fenylmethyl)propylamin (7,55 g, 14,6 mmol) v 30 ml DMF. Reakční směs še míchala přes noc při pokojové teplotě, pak se koncentrovala za vakua a dělila se mezi ethylacetát a 5% kyselinu citrónovou.
. * . · ·· ··«·
• · · . « · • · • · 9
• · ·
• ···· • • · · · ·
• 9. 9
• · · · • · · • · ·’ 9 9 9
Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se nad síranem sodným. Koncentrace za vakua dala 10 g surového produktu, čistění preparativní HPLC (20-40% ethylacetát /hexan) dalo 5,8 g (61 %) žádané sloučeniny.
Část B: Příprava N-{2R-hydroxy-3-{[(1,3-benzodioxo1-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl] 2S-amino-3S-methylbutanamidu
300 ml Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila 5,8 g N-[[2R-hydroxy-3-f(1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2-methyl propyl)amino]-1S(fenylmethyl) propyl]-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3S- methylbutanamidu, 2,3 g 10% paladia na uhlíku v 75 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se natlakovala 345 kPa vodíku a hydrogenovala se přes noc. Reakční směs se zfiltrovala celitem a koncentrovala se za vakua, což dalo 4,4 g bílé pěny, která se použila v následujících reakcích bez dalšího čištění.
část C: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-((1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2-methyl propyl)amínó]-1S-(fenylmethyl)propyi]-2S-((chloracetyl)amino]-3S-methy1butanamÍdu
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila 4,35 g surového N-{2R-hydroxý-3- [[(1,3-benzúdioxol-5-yl)sulfonyÍ)(2methylpropyl)amino]-1S- (fenyirnethyl)propyl]-2S-amino-3S-methylbutanamidu v 60 ml dichlormethanu a k reakční směsi se přidalo 1,19 g diisopropylethylaminu a pak anhydrid chloroctové kyseliny (1,5 g). Míchalo se dokud TLC neukázala, že nezbývá žádný výchozí materiál (asi 1,5 hodiny). Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a dělila se ♦ ♦ · · • . · · * · * • · · • . 4 4· 4 . 4 '. .4 :4 ♦· ·· ' 4' • · 4 4' ' 4 4 4 · «4 4444
4 4 4 · 4 4 · .4 4 4 4 4 -4 4 4 4
4 4 4 4 4 .
mezi ethyíacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Špójené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala 5,17 g žádaného produktu, který se použil v následujících reakcích bez dalšího čištění.
část D: Příprava N-(2R-hydróxy-3-([(1,3-benzódioxol-5-yl) sulfonyl) (2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[(pyrrolidin-1-yl)acetyl)amino]-3methylbutanamidu
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickou míchací tyčinkou se náplni la 4,99 g surového N-{[2R-hydroxy-3- [(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropy1)amino]-1 S- (fenylmethyl)propy!]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S- methylbutanamidu a 3,57 g pyrrolidinu v 20 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml vody. Po 45 minutách
TLC analýza ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethyíacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala 5,2 g surového produktu, čistění Prep HPLC (3% methanol/ 57% ethylacetát, 40% hexan) dalo 4,3 g čistého N-[2R-hydroxy- 3-(((1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)aminoj-1 (S)-(fenylmethyl) propyl] -2Š-((pyrrolÍdin-1-yl)acetyl) amino]- 3methylbutanamidu.
Příklad 40
Příprava N-[[2R-hydroxy-3-((4-methoxyfenyl)suÍfonyl)(2 měthylpropyí)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S -[[(pyrrolidin) acetyl)aminoJ-3Š-methylbutahamidu
K roztoku 2,4 g N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3 benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2-methyl propyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S-rnethyl butanamidu v ml tetrahydrofuranu se přidalo 2,0 ml pyrrolidinu (2,0 ekvivalenty) a reakční směs se ·· ··*· »· · »·· míchala při pokojově teplotě přes noc. Reakční směs se koncentrovala za vakua a dělila se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogénuhličitanu sodného, Organické vrstvy sé promyly solankou, sušily se a koncentrovaly se za vakua na bílou pěnu. Tření s diethyletherem dalo 1,0 gramu produktu (čistota podle HPLC 98 %).
Příklad 41
PřípravaN-[2R-hydroxy-3-{(fenylsulfonyl](2-methylpropyl)aminoJ-1S(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl) acetyl]amino]-3S-methylpentanamidu část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propy13-2S- [(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3Smethylpentanamidu
Roztok N-CBZ-L-isoleucinu (6,0 g, 22,6 mmol) v 45 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0 a k tomu se přidal HOBT (4,0 g, 29,5 mmol) a EDC (4,3 g, 22,6 mmol). Ledová lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut. K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok 2R-hydroxy-3-[(fenyl)sulfonyl](2methylpropyi)amino]-1S (fenylmethyl)propylaminu (7,4 g, 19,7 mmol) a 4- methylmorfolinu (2,3 g, 22,6 mmol) v 25 ml bezvodého dimethylformarnidu a míchalo se 18 hodin. Rozpouštědla sě odstranila ve vakuu a zbytek sě dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 120 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala Sé a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 13 g surového materiálu. Surový materiál se krystaloval z ethanolu. Pevná látka se isolovala filtrací promyla se jednou 50 ml dávkou hexanu, sušila se na vzduchu, což dalo 10,3 gramů (84 %) žádaného produktu, m/e 630 (M+Li).
Část 8: Příprava N-{[2R-hydroxy-3-I(Í,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2-methyl propyl) amino]-1S-(feny1méthyl)propyl]-2S-amino-3S-methyÍpěntananiidu
Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickou míchací tyčinkou Se naplnila produktem z části A (10,2 g, 16,4 mmol) a 75 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztok se hydro-
.· · -* ·· ···* ·· ·· · · · • · « '···' · ·· : · · ♦ ··· ··· ·«· genoval v přítomnosti 4 g katalyzátoru 10% paladia na uhlíku (obsah vody 50 % hmotnostních) pod 345 kPa vodíku 3 hodiny při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 300 ml ethylacetátu a promyl se vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky, sušil se nad bezvodým šíraném hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se zá sníženého tlaku, což dalo 7,4 g žádaného produktu jako bílá pevná látka, m/e = 490 (M+H).
Část C: Příprava '•N-ÍŽŘ-bydroxy-S-KtenýteulfQnylJ^- methylpropyl) amino]-1S(feny1methyljpropyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl) ačefyl]amino]-3S-méthylpéntanamidu
Roztok hydrochloridu pyrrolidinoctové kyseliny (3,4 g, 20,2 mmol) v 45 ml bezvodého DMF se ochladil na 0 a k tomu se přidal HOBT (3,1 g, 22,7 mmol) a EDC (3,3 g, 17,4 mmol). Ledová lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut. K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok aminu z části 8 (7,4 g, 16,5 mmol) a 4- methylmorfolinu (4,1 g, 40,4 mmol) v 25 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 17 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 120 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, pak se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 8,7 g surového materiálu. Spojovací reakce se provedla znovu s hydrochloridem pyrrolidinoctové kyseliny (2,3 g, 13,9 mmol), HOBT (2,1 g, 15,5 mmol), EDC (2,3 g, 12,0 mmol), 4-methylmorfolinem (2,8 g, 27,3 mmol) a
8,7 g surového produktu místo aminu z části B Zpracování reakce se opakovalo a dalo 8,3 g surového produktu. Čistění se provedlo pomoci Prep 2000 chromatografu na silikagelu s použitím 40-70% (5% methanol/ 95% ethylacetát) /hexan, což dalo 5,2 gramů (57 %) žádaného produktu jako bílá pevná látka, m/e 607 (M+Li).
• * • · 9 9 ’ · ·
9999 ··· ···
9-99 9 .
9
Přiklad 42
Příprava hydrochloridovově soli N-{2Ř-hydroxy-3-((1,3- benzodioxol-5-yl)sulfónyl](2methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl] propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1 -yl)acetyl]aminoj-3- (methylsulfonyl) propanamidu
O
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propylj- 2S-[[(1,1 -dimethylethoxykarbonyljamino3S-methylthio) propanamidu
N-t-Boc-S-methyl-(L)-cystein (2,80 g, 11,9 mmoij, iiyuicu .-nydroxybenzotriazolu (1,92 g, 12,5 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,27 g, 11,9 mmol) se míchaly V 30,0 ml Ν,Ν-dímethylformamidu při 0 °θ 10 minut. Přidal se N-methylmorfolin (3,03 g, 33,0 mmol) a roztok se míchal při 0 °θ dalších 10 minut. Přidal se N-[[2R-hydroxy-3- [(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2- methylpropyl) eminp]-1S(fenylmethyl)propylamin (5,00 g, 11,9 mmol) a roztok se ohřál na pokojovou teplotu a míchal se 2 hodiny. Reakční směs se vlila do 500 ml ethylacetátu, promyla se třikrát 100 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, třikrát 100 mí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a prolila se ložem 50 g silikagelu. Žádaný produkt (7,13 g, 11,19 mmol, 93% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka po Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, m/z vypočteno 627, nalezeno (M+Li) 644.
• 99 99 ' ··♦·
9 9-9. 9 9 99 • · ·
9-9'. 9 • · 9
• . 999.9 • 99 9 ’ 9
9 ' · ·' 9 . 9 9 '
9 9 9. 99 9 • ' ·· 9
část B: Příprava N-{[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol- 5-yl)su1fohýt)(2methylpropy1)aminó3-1S-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[[(1,1 -dimethyl eího-
'
N-í[2R-hydroxy-3-{(1 ,3-benzodioxo1-5-yl)sulfonyl)(2-měthylpropyl)amino3-1S(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 -dimethylethoxykarbony1]amino-3S-methylthio) propanamid (7,10 g, 11,1 mmol) se rozpustil v 150 ml methanolu. K roztoku se přidal po kapkách roztok oxonu(R) (20,8 g, 33,9 mmol) v 150 ml vody za pokojové teploty během 1,5 hodiny. Roztok se zakalil a během přidávání tvořila sraženina. Reakční směs se míchala další hodinu a přidalo se 200 ml tetrahydrofuranu. Po další hodině míchání se roztok vlil do 1000 ml ethylacetátu, promyla se třikrát 200 ml vody, pák dvakrát 300 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Žádaný produkt (5,75 g, 8,86 mmol, 79% výtěžek) se dostal jako pevná bělavá látka, m/z vypočteno 669, nalezeno (M+H) 670.
Část C: Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy-3- {(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl) (2-methylpropyl) amino]-1 S- (fenylmethyl)própyi]-2S-ámino-3-(methýisuÍfonyl) propa-
N-[[2R-hydroxy-3-{(1,3-benzodioXdP5-yl)sulfonyi)(2- méthylpřopyl)aminó]-1S(fenylmethyl) propyl]-2S-[[(1,1- dimethyiethoxy karbonyl]amino-3-(methyl suifonyl) propanamid (5,5 g, 8,20 mmol) se rozpustil v 100 ml diChloitnéthánú zá pokojové teploty. Roztokem se probublávala bezvodá kyselina chlorovodíková 15 minut Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Žápočteno 569, nalezeno (M+Li) 576.
daný produkt (4,91 g, 8,10 mmol, 99% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka, m/z vy-
9
Část D: Příprava N-(2R-bydr9xy-3-fl(1,3-bonzbďioxól-5-y1) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 (S)-(feriyÍméthy1)propylj- 2S-{(chloracetyl)aminoj-3-(methyl sulfonyl)propanamidu
Cl·
Hydrochlorid N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxo1-5’yl) sulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]-2S-amino-3-(methyl sulfonyl)propanamidu (4,00 g, 6,59 mmol) se míchal při pokojové teplotě v 40 ml acetonitrilu. Přidaly se triethylamin (2,10 g, 21 mol) a anhydrid chloroctové kyseliny (1,12 g, 6,59 mol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a vlil se do 250 ml ethylacetátu. Roztok se promyl 10% kyselinou octovou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Produkt (1,20 g, 1,85 mmol, 28% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka krystalizací z ethylacetátu, m/e vypočteno 645, nalezeno (M+Li) 652.
Část E: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[((1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amíno]-1 (S)-(fenylmethyl)propylJ- 2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3(methylsulfonyl)propanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl) (2- methylpropyl) amino]-1(S)(fenylmethyl)propy!]-2S- [(chloracetyl) amino]-3-(methylsulfonyl)propanamid (1,2 g, 1,85 mmol) a pyrrolidin (0,79 g, 11,14 mmói) se míchaly 5 hodin pří pokojové teplotě v 12,0 ml tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se převedl do 150 ml ethylacetátu. Roztok se promyl nasyceným roztokem hydrogeriuhličitanu
• · ·· ··*· ·· ··♦·-·'· ♦ · · . · -♦-·.· • · · ··· 4
-··.·· ·' · ··· ··* ·* · sodného (1 χ 100 mi), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) a konečně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Sebrala se bílá pěna. Produkt (653 mg, 0,95 mmol 52% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka, m/e vypočteno 680, nalezeno (M+Li) 687.
Část F: Příprava hydrochloridovové soli N-(2R-hydroxy-3- [(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amínoj-1 S- (fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1 yl)ačetyl]aminoJ-3- (methylsulfonyl)propanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[Í(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl) (2- methylpropyl)amino]-1(S)(fenylmethyl) propy1]-2S- ([(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3-(methyl suifonyi)propan amid (300 mg, 0,44 mmol) se rozpustil v 15,0 ml acetonitrilu. Přidala se koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (0,100 mi, 1,2 mmol) a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se převedl do 30 ml acetonitrilu a rozpouštědlo Se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se převedl do 10 ml vody a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Operace s vodným rozpouštědlem se opakovala ještě dvakrát. Vzniklá bílá pěna se sušila za sníženého tlaku (67 Pa) 72 hodin nad oxidem fosforečným. Hydrochloridovová sůl (313 mg, 0,44 mmol) se dostala jako bílá pěna, m/e vypočteno 680, nalezeno (M+Li) 687.
Příklad 43
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-2S- [«pyrrolidin-1 -yl) acetyljamino] -3-methyl-3- (methylsulfonyl) butanamidu
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyi)aminoj-1S- (fenyimethyl)propyl]- 26-(((1,1-dimethylethoxykarbonyl] amino3-methyl-3-(methylthio) butanamidu
Dicyklohexylaminová sůl N-t-Boc-S-methyl-(L)- penicilinarninu (4,00 g, 9,00 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (1,69 g, 11,00 mmol) a hydrochlorid 1 (3- dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu (1,71 g, 9,00 mmol) se míchaly v 60,0 ml dimethylformamidu při pokojové teplotě. Heterogenní směs se míchala 1 hodinu a přidal se 2R-hydroxy-3- [(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1S- (fenylmethyl) propýlamin (3,78 g, 9,00 mmol) a heterogenní směs se míchala 16 hodin. Roztok se vlil do 600 ml ethylacetátu, promyl se dvakrát 300 ml 10% vodné kyseliny octové, dvakrát 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml solanky. Roztok se sušil nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Žádaný produkt se čistil mžikovou chromatografií (0-80% ethylacetát/ hexany na silikagelu). Produkt (5,21 g, 7,83 mmol, 87% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/e vypočteno 665, nalezeno (M+Li) 672.
Část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylrnethyl) propyl]- 2S-[[(1 ,1-dimethylethoxykarbonyl] amino3-methyl-3- (methylsulfonyl) butanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyj)amino]-1 S(fenylmethyl) propyl]-2S-([(1,1- dimethyl ethoxykarbonyl] amino-3-(methylthio) butanamid (5,01 g, 7,53 mmol) sě rozpuštil v 250 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidal po kapkách roztok oxonu(R) (13,8 g, 22,6 mmol) v 250 ml vody za pokojově teploty během 2 hodin. Roztok se zakalil a během přidáváni tvořila sraženina. Roztok se vlil do 500 ml ; ethylacetátu, promyl se třikrát 200 ml vody, pak dvakrát 300 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Produkt (4,72 g, 6,77 mmol, 89% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/e vypočteno 697, nalezeno (M+Li) 704.
Část Č: Příprava hydrochloridové soli N-([2R-hydroxy- 3-((1,3-benzbdioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)aminoj- 1S-(fenylmethyl)propylÍ-2Š-amino-3-methyl-385 • ·· ' ·
·.· .·· •' ···
99.9999
9 . ·
9' 9 · ··'·'
·. · ·· 9 (methylsulfonyl) butanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropy1)arnino]-1S(feny Imethyl)propy l]-2S-[[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino-3-methyl-3-(methyl sulfónyl) butanamid (4,51 g, 6,46 mmol) se rozpustil při pokojové teplotě v 200 ml dichlormethanu. Bezvodý chlorovodík se probublával roztokem 30 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Produkt (4,02 g, 6,35 mmol, 99% výtěžek) se dostal jako bílá pevná látka, m/z vypočteno 697, nalezeno (M+Li) 704.
Část D: Příprava N-(2R-hydroxy-3-[{(1,3-benzodioxól-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl)propylj- 2S-[(chloracetyl)amino]-3-methyl-3(methylsulfonyl) butanamidu /=»
Hydrochlorid N-((2R-hydroxy-3-I(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methy1propyí)aminp]-1S-(fenylmethyI)propyl]-2S-amino-3-(methylsulfonyl) butanamidu (3,90 g, 6,15 mmol) se míchal při pokojové teplotě v 40 ml acetonitrilu. Přidaly se triethylamin (1,89 g, 18,45 mmol) a anhydrid chloroctové kyseliny (1,05 g, 6,15 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a vlil se do 250 ml ethylacetátu. Roztok se promyl 10% vodnou kyselinou octovou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Získal se žlutý olej. Ten se čistil mžikovou chromatografií (50-75% ethylacetátem v hexanech na silikagelu). Produkt (2,15 g, 3,18 mmol, 52% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/e vypočteno 674, nalezeno (M+Li) 681.
•· ·«·· ♦ <
Část E: Příprava hl-[2R-hydroxy-3-([(1,3-benzódioxol-5-yl) su1fonýl)(2methylpropyl)aminoj-1 (S)-(fenylmethyl)propylj- 2S-H(pyrrolidin-1-yl)acety1)aminó]-3-
N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)suffonyl) (2- methylpropyl) amino]-1(S)(fenylmethyl)propyl]-2S- [(chloracetyl) amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl) butanamid (2,06 g, 3,05 mmol) a pyrrolidin (2,16 g, 30,5 mmol) se míchaly 3 hodin při pokojové teplotě v 30,0 ml tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Získal se žlutý olej, který se rozpustil v 20 ml methanolu a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Produkt (2,09 g, 2,95 mmol, 96% výtěžek) se dostal jako žlutá pěna, m/e vypočteno 708, nalezeno (M+Li) 709.
Část F: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzódioxol-5-yl) sulfonylj(2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl3própyl]-2S- {[(pyrrolidin-1 -yl) acetyl] amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfony!) (2- methylpropyl)amino]-1(S)(fenylmethyl)propyl]-2S- ([(pyrrolidin- 1-yl) acetyl)amino]-3-methyl-3-(methyl sulfonyl) butanamid (300 mg, 0,42 mmol) se rozpustil v10 ml dichlormethanu. Bezvodý chlorovodík se přidával 1 minutu a dichlormethanovýroztok se redukoval na objem asi 2 ml. Roztok se přidal po kapkách db 50 ml hexanů a produkt sě výsrážél. Žádaná sůl (295 mg, 0,40 mmol) se sebrala na Buchnerově nálevce vakuovou filtrací jako žlutá pevná látka, m/e vypočteno 708, nalezeno (M+Li) 709.
Příklad 44
Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy) karbonylj- (2-měthylpropylJ aminoj1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-1-yl)acety13amino]- 3,3-dimethy! butanamidu ··
• 4 4444
4 4 · ' · 4
444 4 ·'· 4 '
4
Část A: Příprava N-[(1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-(2-methylpropyí]-3S-[N1(fenylmethoxykarbony1)amino]-2R- hydroxy-4-fenylbutylaminu
Roztok N-[3S-[Nl-(benzyloxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4 fenylbutyl-N-(2methylpropyl)aminu (18,5 g, 50 mmol), Boc- ON (12,35 g, 50 mmol) a 7 ml triethylaminu v 400 ml tetrahydrofuranu se míchal při pokojové teplotě 18 hodin a pak se koncentroval za vakua. Zbytek se rozpustil v 1 1 dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (5%, 2 x 200 ml) a solankou, sušil se síranem hořečnatým, a koncentroval se ve vakuu, což dalo 23,5 g (kvantitativní výtěžek) čistého žádaného produktu.
část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1 - dimethylethoxy) karbonyl]-(2methylpropyl]amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[[fenylmethoxykarbonyI)amino]-2Skarbonyl)amino]- 3,3-dimethylbutanamidu
N-[(1,1-dimethylethoxy1)kait>ohyl]-N-[2-methy1própyl]- 3S-fNl-(fenylmethoxy karbonyl)amino]-2R-hydroxy-4- fenylbutylamin v éthanplu se hydrogenoval při 310 kPa vodíku v přítomnosti katalyzátoru 5% Pd/C, což dalo N-((1,1- diměthylethoxyi) karbonyl]N-(2-methylpropyl]-3S-[N^-(fenylmethoxykarbonyl) amino]-2R-hydroxy-4fenylbutylamin.
·· ····
99 .· · '♦· 9 9> . · · ·
9 9 9 9 9 9
. · . · · 9 · • ··· 9
· - • ·
··· ·· • ·· ·*· ·· ·
Po standardním zpracování se surový amin (12,24 g, 36,42 mmol) přidal ke směsi N-kařbobenzyloxykařbonyl-L- terc.leucinu (9,67 g, 36,42 mmol), HOBT (4,92 g, 36,42 mmol) a EDC (6,98 g, 36,42 mmol) v 300 ml dimethylformamidu a směs se pak míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se míchala dalších 18 hodin. DMF se odstranil za vakua, zbytek se rozpustil v 500 ml dichlormethanu, promyl se hydroxidem sodným (5%, 2 x 200 ml) a solankou (200 ml), sušil se a koncentroval, což dalo 21 g (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
část C: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1- dimethylethoxy) karbonyl]-(2methylpropyl]amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]- 2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-(2- methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2S- j(fenylmethoxykarbonyl) amino]-3,3-dimethyl butanamid (20 g, 34,29 mmol) v 250 ml methanolu se hydrogenoval při pokojově teplotě v přítomnosti Pd/C (10%, 5 g). Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se koncentroval, což dalo 13,8 g (90 %) Čistého žádaného produktu.
Část D: Příprava N-{[2R-hydroxy-3-[[(1,1- dimethylethoxy) karbonyl]-(2methylpropyijamino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]- 2S-í(chloracetyl)amino]-3,3dimethylbutanamidu
K N-I[2R-hydroxy-3-[[(1,1-diméthylethoxy)karbonyl](2- měthylpropyl]amino]-1Š(fenylmeíhyl)propyl]-2S-amino-3,3- dimethylbutanamidu (12,45 g, 27,70 mmol) v 200 ml dichlormethanu se přidal anhydrid chloroctové kyseliny (5,21 g, 30,48 mmol) a reakční směs $e míchala 18 hodin. Reakční směs se promyla 5% kyselinu citrpnovou (100 mi), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 12,0 gramů (82 %) čistého žádaného produktu.
Část E: Příprava N-[2R-hydroxy-3-{í(1,1-dimethylethoxy) karbonyl](2methylprppyl)amino3-1 (S)-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[{(pyrrolidin-1-yl)acétyljamÍno]-3,3dimethylbutanamidu
Směs N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxyl)karbonyl] (2-methylpropyl]amino]1S-(fenylmethyl)propyl]-2S- [(chloracetyl) amino3-3,3-dimethyl butanamidu (10,42 g, 19,82 mmol) v 100 ml tetrahydrofuranu se ochladila na 0 °c , přidal se pyrrolidin (7,1 g, 100 mmol) a reakční směs se míchala 18 hodin. Reakční směs se koncentrovala zbytek se rozpustil v 500 ml ethylacetátu, promyl se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a solankou (200 ml), sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 11,0 gramů (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
Příklad 45
Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2- měthylpropyl)aminQ]-1Š-(fenylmethyl] propyl]-2S-n(pyrřoÍidin-1-yl)acetyl3aminpj-3,3-dimethylbutanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyi](2- methylpropyl) amÍnoj-l(S)(fenylmethyl)propylJ-2S- [{(pyrrolidin- 1-yl)acetylj aminój-3,3-diměthylbuían amid (2 g,
3,57 mmol) v dioxan/HCI (4N, 10 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu. Zbytek se míchal v 50 ml ethylacetátu, pak se přidal benzensulfonylchlorid (692 mg, 3,57 mmol) a pak triethylamin (1,587 g,
15,71 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala še. Zbytek se chromatografoval v ethylacetátu, což dalo 1,0 g (47 %) žádaného produktu jako bílý prášek m/e = 601 (M+H).
Příklad 45 A
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropy1) amÍno]-1S(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1 -yl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl butanarriídu
N-[2R-hydroxy-3-{[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl](2- methylpropyl) amÍno]-1(S)(fenylmethyl) propyl]-2S- [[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl butanamid (2 g, 3,57 mmol) v dioxan/HCI (4N, 10 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo amin
Zbytek se míchal v ethylacetátu, pak se přidal 1,3- benzodioxol-S-sulfonylchlorid z příkladu 32 a pák triethylamin a směs se míchala pří pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Pokud je to žádáno, rozpouštědlo se odstraní a produkt se chromatografuje.
• · · · ·'
Příklad 46
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(4-methoxyfenylsulfonyl] amino] (2-methylpropyl)-1S(fenylmethyl]propyl]-2S- [[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl](2- methylpropyl) amino]-1(S)(fenylmethyl) propyl]-2S- [[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl butanamid (2 g, 3,57 mmol) v dioxan/HCI (4N, 10 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu. Zbytek se míchal v 50 ml ethylacetátu, pak se přidal 4-methoxybenzensulfonylchlorid (737 mg, 3,57 mmol) a pak triethylamin (1,587 g, 15,71 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Zbytek se chromatografoval v ethylacetátu, což dalo 1,0 g (44 %) žádaného produktu jako bílý prášek m/e = 631 (M+H).
Přiklad 47
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino](2methylpropylj-IS-ífenylmethyljpropylj-ZS-ÍKpyrrolidin-l-yOacetyOaminol-S.Sdimethylbutanamidu
(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1 -yl)acetyl] ámino]-3r3-dimethyl butanamid (2 g,
3,57 mmol) v dioxan/HCi (4N, 10 ml) se míchal při pokojově teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu. Zbytek se míchal v 50 ml ethylacetátu, pak sé přidal 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylsulfonylchlorid (737 mg, 3,57 mmol) a pák
• · · 9 9
9 ' -9 triethylamin (1,587 g, 15,71 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a Solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Zbytek se chromatografoval v ethylacetátu, což dalo žádaný produkt jako bílý prášek.
Přiklad 48
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-{[(1,4- benzodioxan- 6-yl)suifonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[3S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R- hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-(2methylpropyl)aminu (0,5 g, 1,35 mmol) v 5 ml dichlormethanu obsahujícím triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) se přidal 1,4-benzodioxan-6-sulfonylchlorid (0,34 g, 1,45 mmol) a míchalo se při 0 °θ 30 minut. Po 1 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 20 ml dichlormethanu, promyla se studenou 1N HCI (3 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 20 ml) a vodou (3 x 20 ml), sušila se (Na2SO4) a koncentrovala se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistil mžikovou chromatografií pomocí 35% ethylacetátu v hexanu, což dalo žádaný produkt jako bílá amorfní látka, která se krystalovala z MeOH jako bílý prášek (0,65 g, 84% výtěžek), teplota tání 82-84 °c , HRMS-FAB: Vypočteno pro C30H37N2O7S: 569,2321 (MH+). Nalezeno: 569,2323.
Příklad 49
Příprava 2S-{[(pyrrólidin)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-{(1,3-benzod»oxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyirnethylÍpropyl]-3-meťhyipent-4-yn amid část A: Příprava 2S-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino- N-[2R-hydroxy-3-{[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-(2- methylpropyl) aminoj-1 S-(fenylmethyl)propyl]-pent-4ynamidu
H
K ochlazenému roztoku N-t-Boc-L-propargylglycinu (5,0 g, 23,4 mmol) a Nhydroxybenztriazolu (4,7 g, 1,5 ekvivalentu) v 40 mí Ν,Ν-dirnethylfonhafnÍdu se přidal
EDC (4,6 g, 23,4 mrhol) a míchalo se při 0 °C 1 hodinu. K tomu se přidal roztok 2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxo!-5-yl)sulfonyl)(2- methylpřopyl) aminp]-1B-(fenyl methyl)propylaminu (12,10 g, 23,4 mmol) v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo ria rotační odparce, nahradilo se ethylacétátem, promylo se nasyceným roztokem hydrogěnuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organické vrstvy se sušily se nad Síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo 13,3 g surového produktu, který se rekrystaÍQval z diethyletheru: ethylacetátu, což dalo 6,9 g 2S-[[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl]-amino-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(2-methyl propyf)arhino]-1S- (fenylmethyl) propyl] pent-4-ynamidu.
Část B: Příprava 2S-amino-N-(2R-hydroxy-3-{[(1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propýi]pent-4-ynamidu
Produkt z části A (5,0 g, 8,12 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HCI v dioxanu a míchal se 30 minut. Vysrážený produkt se dvakrát stopoval z diethyletheru a tento surový hydrochlorid se použil v části C.
Část G: Příprava 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3- {[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]- 1(S)-(fehylmethyl)propyl]pent-4-ynamídu
Hydrochlorid aminu z Části B (4,4 g, 8,12 mmol) se rozpustil v 60 ml díchlormethanu a k tomu se přidal N,N- diisopropylethylamin (3,0 g, 24 mmol) a pak anhydrid chloroctové kyseliny (1,38 g, 8,1 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Obsah se koncentroval na rotační odparce a zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou a pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organické látky se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly sé, což dalo 4,13 g surového produktu. Rekrystalizace z ethylacetátu a hexanu dala 3,6 g (výtěžek 75 %) 2S- [(chloracetyl)amino]-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl) propyl] pent-4-ynamidu jako pevná bílá látka.
• · ··· · • · · • . · · ··· ·' • · . · ♦ · .
Část 0: Příprava 2S-[[(pyrrolidin-1 -yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl]amino](2-rnethyl-propyl)-1S-(fenylrnethyl]propyl]-4-pentynamidu
2S-Í(chÍoracetyl)amino]-N-(2R-hydroxy-3-{[(1,3- benzodioxol- 5- yl)sulfonyl) (2methylpropyl)amino]-1 (S)- (fenylmethyl) propyl]pent-4-ynamid (3,5 g, 6,0 mmol) se rozpustil v 30 ml tetrahydrofuranu a k tomu se přidalo 2,3 g pyrrolidinu (5 ekvivalentů) a reakční směs se míchala 1,5 hodiny. Rozpouštědla se odstranila na rotační odparce a nahradila se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 3,4 g surového produktu. Čistění krystalizací z diethyletheru dala 3,0 g 2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acětyl] amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyi] amino] (2-methyl-propyl)-1S-(fenylmeťhýl|propyl]-4- pentynámidu jako pevná bílá látka.
Příklad 50
Příprava 5-chlorsu!fony1-2-karbomethoxyaminobenzimidazolu
NHCO2CH3
Roztok 2-karbomethoxyaminobenzímidazolu (5,0 g, 26 mmol) v 35,00 ml chlorsulfonové kyseliny se míchal při 0 30 minut, pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Vzniklá tmavě zbarvená reakční směs se vlila do 200 ml směsi ledu a vody a míchala se 30 minut při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se 500 ml studené
• 4 4444 • .· . 4 • » 4
444 4
- · 4 .
' * * . * · vody. Pevná látka se sušila přes noc ve vysokém vakuu v desikátoru nad peletami NaOH, což dalo 5,9 g (78 %) 5-chlorsulfonyl-2- kařbomethoxyamino- benzimidazolu jako šedý prášek. 1H NMR (DMSO-Ορ) delta 3,89 (s, 3 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (d,
J = 8,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H). (Německý patent DE 3826036).
Příklad 51
Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-|N4-[(2- karfeomethoxyaminobenzimidazol-5-yl) suifonyl]-N ^-(2- methylpropyl) aminoj-1 S-(fenylmethyI)propyl) karbamové kyseliny
K chladnému roztoku N-[3S-[(fenylmethoxykarbonyl) amino]- 2R-hydroxy-4fenylbutylj-N-(2-methylpropyl)aminu (5,0 g, 13,5 mmol) v 70 ml dichlormethanu se přidal triethylamin (5,95 g, 54,0 mmol) a pak se přidal v malých dávkách 5- chlorsulfonyl2-karbomethoxyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mmol) jako pevná látka. Reakční směs še míchala při 0 30 minut a 2,5 hodiny pří pokojové teplotě, kdy reakce aminoalkoholu byla úplná. Směs se ochladila a zfiltrovala a filtrát se koncentroval. Vzniklý zbytek se rozpustil v 200 ml ethylacetátu, promyl se postupně studenou 5% kyselinou citrónovou (3 x 50 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličítanem sodným (3 x 50 ml) a vodou (3 x 100 ml), pak se sušil (IMa-gSO^), koncentroval se a sušil ve vakuu. Zbytek se' třel s methanolem, ochladil se, zfiltroval a promyl se methanolem -ethylacetátem (1:1, objemově) a sušil se v desikátoru, což dalo 6,02 g (72 %) čistého fenylmethyl esteru Ň[2R-hydróxy-3-{[(2-kařbomethoxyamino-benzimídazol-5-y1) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny jako světle hnědý prášek. FABMS: m/z = 630, HRMS: Vypočteno pro C3iH33N5Ó76:. (M+H) 624,2492. Nalezeno: 624,2488.
. · · ' ·'· · · • · · ♦ · · * ·'· · · ' « ·».
Příklad 52
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazpl-5-yl) suífonyl] (2-methýipropyl) ámino]1S- (fenylmethyl)propyl)aminu
Roztok fenylmethyl esteru Ň-[2R-hydroxy-3-n(2- karbómethoxyaminobenzÍmidazol-5-yl)sulfonylJ(2-methylpropyl) amino]- 1 S-(fenyimethyl) propyl) karbamové kyseliny (0,36 g, 0,58 mmol) v 2,5N methanolickém KOH (2,00 ml) se zahříval na 70 3 hodiny v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zředila vodou (10 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty se promyly solankou, sušily Se (Na2SC>4) a koncentrovaly se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reversní fází pomocí 1090% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,22 g (58 %) čistého 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenylměthyl)propylamínu jako bílý prášek. FAB-MS: m/z = 432 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C21H30N5G3S·. (M+H) 432,2069. Nalezeno: 432,2071.
Příklad 53
Příprava fenylmethyl esteru N-t2R-hydróxý-3-í[(2-amino- benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1 S-(fenyl methyl)propyl)karbamové kyseliny
K roztoku 2R-hydroxy-3-[{(2-aminQ-behžimidazoí-5-yl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1š-(fehylmethyl)propylamihu (0,22 g, 0,33 mmol) v 3,00 ml THF se přidaly triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a benzyloxykarbonylsukciňimid (0,09 g, 0,36 mmol). Reakční směs Se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Roztok se koncentroval a zbytek se dělil mezi i 5 ml ethylacetátu a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný.
• » • ·
• : · ··. ·
• ··.♦·.·
··· ·· • · · ··
·· ···· • .;· ♦ • · .. . · .··· · ' • ·
Organická fáze se promyla solankou, sušila sé (Na2SO4) a koncentrovala se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reversní fázi pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,12 g (61 %) Čistého fenylmethyl esteru N- [2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazoi-5y1)sulfonylj(2- methylpropyl) aminoj-1 S-(fenylmethyl)propyi)karbamové kyseliny jako bílý prášek. FAB-MS: m/z = 566 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C29H36N5O5S: (M+H) 566,2437. Nalezeno: 566,2434,
Příklad 54
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5-yl)su1fonýl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl)aminu
Roztok fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl) sulfonyl](2-methylpropyl) aminoj-1 S-(fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny (2,5 g, 0,4 mrhol) v 10 ml MeOH a 50 ml THF se hydrogenoval v přítomnosti Pd/C (10%, 1,2 g) při 413 kPa po 16 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s etherem a zfiltroval se. Takto získaná pevná látka se promyla etherem a sušila se ve vakuu, což dalo 1,5 g (77 %) čistého 2R-hydroxy-3-([(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl) sulfonylj (2-methylpf0pyl)aminoj-1S-(fenylmethyl)propýlaminu jako bělavý prášek. Rj =
12,8 min., FAB-MS: m/z = 490 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C23H32N5O5S: (M+H)
490,2124. Nalezeno:
490,2142.
Příklad 55
Příprava N-[2R-hydroxy-3-({(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5-yl)su1fonyl](2methýlpropyl)aminó]-1 S- (fenýlmethyl) propyl)-2S-aminó-3,3-dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[N1-[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5yl)sulfonylj-N^-(2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl)própyl)-2S-((fenylmethoxy karbonyl) amino-3,3- dimethylbutanamidu
K roztoku N-karbobenzyloxykarbonyl-L-terc.leucinu (0,65 g, 2,45 mmol) v 10 ml dimethylformarnidu se přidal HOBT (0,5 g, 3,22 mmol) a EDC (0,49 g, 2,55 mmol) a vzniklá směs se míchala 2 hodiny při 0 °θ . Pak se přidal roztok 2R-hydroxy- 3-(((2kařbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1S-(fenyl methyl) propylaminu (1,2 g, 2,45 mmol) v 4 ml dimethylformarnidu a N-methylmorfolin (0,74 g, 7,3 mmol). Směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě, DMF se pak oddestiloval ve vakuu a zbytek se dělil mezi 100 ml studené 1N vodné HCI a 200 mi ethylacetátu. Organická fáze se promyla postupně studenou 1N HCI (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml), 0,25N hydroxidem sodným (3 x 50 ml) a solankou, sušila se (Na2SC>4) a koncentrovala se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistil mžikovou chrpmatogřafií na koloně silikagelu pomocí ethylacetátu jako eluentu, což dalo 1,5 g (83 %) čistého N-(2Rhydroxy-3-([(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-Nl-(2-methylpropyl) amino]-1S- (fenylmethyl) propy1)-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino-3,3- dimethylbutanamidu. Rj = 21,2 minut, FAB-MS: m/z *= 737 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C37H49N60gS: (M+H) 737,3333. Nalezeno: 737,3334.
část 6: Příprava N-(2R-hydroxy-3-(((2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5y1)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)-2S-amino-3,3dimethylbutanamidu iqo · *·: · ; :···::
,.· · · ·· · · ·' ·»'· ·.·.' ·
Roztok N-í2R-hydroxy-3-[N1 -{(2- kafbomethoxyarninobenzimiďazol- 5-yl)sulfonýl]N'l-(2-methylpropyl)amino]-1 Š- (fenylmethyl) propyl)-2S-[(fenylmethoxy karbonyl)amino3,3- dimethylbutanamidu (4,0 g, 5,4 mmol) v 15 ml MeOH a 65 ml THF se hydrogenoval v přítomnosti Pd/C (10%, 2,0 g) při 345 kPa po 16 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s etherem a zfiltroval se. Takto získaný pevný zbytek se promyl etherem a sušil se ve vakuu, což dalo N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenyl methyl) propyl)- 2S-amino-3,3dimethylbutanamid (2,9 g, 88 %) jako světle žlutý prášek. Část materiálu se čistila HPLC s reversní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo čistý N-(2Rhydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminoj1S- (fenylmethyl) propyl)-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid jako bílý prášek. R| = 13,9 min., FAB-MS: m/z = 609 (M+Li), HRMS: Vypočteno pro C29H43N6O6S: (M+H) 603,2965. Nalezeno: 603,2972.
Příklad 56
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[N^-((2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5-yl) sulfonyl]-Nl(2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propýl)-2S-[[(pyrrolidin-1 -yl)acetylj aminoj-3,3dimethylbutanamidu
H
Á
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[((2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-1 S-(fenylmethyl] propyl]- 2S-((chloracětyl)amino]-3,3- dimethylbutanamidu ·· · ···
Směs chloroctové kyseliny (0,32 g, 3,39 mmol), HOBt (0,78 g, 5,0 mmol) a EDC (0,65 g, 3,39 mmol) v 5 ml DMF se míchal při 0 °θ 1 hodinu a pak se k roztoku přidal N-[2R- hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl] (2-methylpropyl)1S-(fenylmethyl]propyl]-2S-amino-3,3- dimethylbutan amid (2,0 g, 3,3 mmol) v 5 ml DMF. Výsledná směs se míchala při 0 °C 2 hodiny a při pokojové teplotě 1 hodinu, kdy reakce byla úplná. DMF se odstranil ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustil v 50 ml ethylacetátu, promyl se postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se krystalizoval z ethylacetátu, což dalo 1,2 g (53 %) čistého N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5-yl)sulfonyl](2-methyl propyl)- 1S-(fenylmethyl] propyl]-2S- [[(chloracetyl)amino]-3,3- dimethylbutanamidu jako bílý prášek, teplota tání 253 (rozklad) . Rt = 18,1 min., FAB-MS: m/z = 679 (M+Li), HRMS: Vypočteno pro C31H44N6O7SCI: (M+H) 679,2681. Nalezeno: 679,2690.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimídazol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl)-2S-[[(pyrrolidin-1 yl)acetyl]amino]-3,3- dimethylbutanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino benzimidazol-5- yl)sulfonyl](2-methyl propyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S- [(chloracetyl)amino]-3,3-dimethyl butanamid (0,5 g, 0,74 mmol) se rozpustil v 2,00 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 0,3 g pyrrolidinu (4,2 mmol) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se sušil ve vakuu. Vzniklý materiál se třel s 10% ethylacetátem v etheru a zfiltroval se. Pevná látka se promyla etherem a sušila se, což dalo 4,2 surového produktu jako světle žlutý prášek. Ten se čistil HPLC s reversní fází pomocí 5-70% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo čistý N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl] aminoj-3,3- dimethylbutanamid (0,41 g, 77 %) jako bílý prá·· ··· ·
102 • ·· 99 9 9
9 9 • 999 ·
··· ·· ··· ··· • · · • · · • · · · • · ·· · šek. R{ = 14,8 min., FAB-MS: m/z = 714 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C35H52N7O7S: (M+H) 714,3649. Nalezeno: 714,3666.
Příklad 57
Příprava dihydrochloridu N-[2R-hydroxy-3- [(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl]amino](2methylpropyl)-1S-(fenylmethyl] propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3- dimethylbutanamidu
Část A: Příprava dihydrochloridu N-[2R-hydroxy-3-[(2- methylpropyl) amino]-1S(fenyImethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (4N, 10 Ml) se přidal k N-[2R-hydroxy3-[[(1,1 -dimethyl ethoxy) arbonyl](2- methylpropyl) amino]-1(S)-(fenyl methyl) propyl]2S- [[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu (2,80 g, 5,0 mmol) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo 2,60 g žádané díhydrochloridové soli jako krystalická pevná látka.
Část B: Příprava dihydrochloridu N-[2R-hydroxy-3- [(benzothiazol- 6yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1S- (fenylmethyl] propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl) acetyl] amino]-3,3- dimethylbutanamidu
K roztoku 6-chlorsulfonylbenzothiazolu v 100 ml dichlormethanu se přidal dihydrochlorid N-[2R-hydroxy-3-[(2- methylpropyl)amino]- 1S-(fenylmethyl]propyl]-2S[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3~dimethylbutanamidu (1,00 g, 1,875 mmol) a čistý triethylamin (3 ml). Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila I dichlormethanem (100 ml), promyla se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), solankou (100 ml), sušila se (MgSOzp, zfiltrovala sea a koncentrovala se. Vzniklý zbytek se čistil mžikovou chromatografií na koloně silikagelu s elucí 5% methanolem v ethylacetátu, což dalo N-[2R- hydroxy- 3-[(benzothiazol-6yl)sulfonyl]amino](2- methylpropyl)- 1 S-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1 -yl)acetyl] amino]- 3,3-dimethylbutanamid (180 mg, 15 %). Ten se převedl na dihydrochloridovovou sůl koncentrováním acetonitrilového roztoku s 1N HCI (2 ml). Zbytek se pak sušil, což dalo žádanou dihydrochloridovovou sůl. FAB-MS: C33H47N5O5S: m/z = 657.
·· · ··
103 ··· »·
Příklad 58
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1S· (fenylmethyl]propyl]-2S- [[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
N
Část A: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4- aminofenylsulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
nh2
Směs [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl)-propylaminu (3,7 g, 9,45 mmol), BOC-ON (2,33 g, 9,45 mmol) a triethylaminu (954 mg, 9,45 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu se míchala 16 hodin a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (1N, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSOzj) a koncentroval se, což dalo žádaný produkt (1,18 g, 94 %) jako bílá pevná látka.
Část B: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(2- aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylkarbamové kyseliny
/>- NH2
T-butyl ester [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2- methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propylkarbamové kyseliny (1,12 g, 2,279 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 4,48 g bezvodého síranu měďnatého a 5,60 g thiokyanátu draselného a pak se přidalo 35 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala ·· ··· ·
104 na reflux 2 hodiny. Reakční směs zšedla. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (50 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směsi se přidal ethanol, ochladila se a filtrovala se. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát :hexan 90:10), což dalo 0,80 g, (78 %) sloučeniny zbavené ochrany jako pevná látka. Ta se přímo znovu chránila následujícím způsobem: (2,25 g, 5,005 mmol), BOC-ON (1,24 g) a triethylamin (505 mg, 5,005 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu se míchaly 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (1N, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSOzj) a koncentroval, což dalo zbytek; který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 3:1), což dalo žádaný produkt (1,8 g, 65 %) jako pevná látka.
Část C: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
Produkt z části B shora (1,80 g, 3,2755 mmol) se přidal k roztoku isoamylnitritu (0,88 ml) v 20 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 °C. Po skončení uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografií (hexan: ethylacetát 1:1), což dalo 1,25 g (78 %) žádaného produktu jako pevná látka.
Část D: Příprava hydrochloridu 2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylaminu
HC
OH
105 • ·· ·· · · · • · · • »·· · • · ··< *· · ·· ··«· • · » · 4« · 4 • 9 ·
Produkt z části C shora se zbavil ochrany následujícím způsobem: (1,25 g, 2,3385 mmol) se přidal k dioxan/HCI (4N, 10 ml) a míchalo se při pokojové teplotě 2 hodiny a koncentrovalo se. Přebytek HCI se vyhnal s toluenem, což dalo 1,0 g (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
Část E: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl) suifonyl) (2-methylpropyl)aminoj1(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S- [[(N-benzyloxy) karbonyljamino] -3,3- dimethylbutanamidu
Směs N-benzyloxykarbonyl-t-butylglycinu (2,0 g, 7,538 mmol), HOBT (1,02 g,
7,55 mmol) a EDC (1,45 g, 7,55 mmol) v 20 ml dimethylformamidu se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Pak se přidal hydrochlorid N-[2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1(S)- (fenylmethyl) propylamin (3,825 g, 7,54 mmol) a N- methylmorfolin (3,80 g) a míchání pokračovalo 18 hodin. DMF se odstranilo ve vakuu a zbytek se rozpustil v 100 ml dichlormethanu a promyl se kyselinou citrónovou (1N, 100 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (200 ml), sušil se, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 4,69 g (91 %) čistého N-[2R-hydroxy-3[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(Nbenzyloxy) karbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Část F: Příprava dihydrobromidu N-[2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)- (fenylmethyl) propyl]-2S-amino-3,3-dimethyl butan amidu
Roztok 4,69 g (91 %) čistého N-[2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-yl)suífonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)- (fenylmethyl) propyl]-2S-[[(N-benzyloxy) karbonyl]amino]-3,3dimethylbutanamidu (6,89 mmol) v 200 ml dichlormethanu reagoval s HBr (48 % v kyselině octové, 7,1 ml) a reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se promyl vícekrát diethylethérem, což dalo 4,88 g žádaného dihydrobromidového produktu jako prášek. FAB-MS s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C27H38N4O4S2: 547,2413. Nalezeno: 547.2429M+H).
106 • ·
I • 9 · : j ••9 9 ···· '♦
Část G: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl) sulfonyl) (2-methylpropyl) amino]-1(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S- [(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Směs dihydrobromidu N-[2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-y!)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenyImethyl) propyl]- 2S-amino-3,3-dimethyl butanamidu (3,5 g, 4,9388 mmol), anhydridu chloroctové kyseliny (929 mg, 5,44 mmol) a triethylaminu (1,097 g, 10,86 mmol) v 35 ml methylenchloridu se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se promyla 5% kyselinou citrónovou (30 mi), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a solankou (30 ml), sušila se, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 3,0 g žádaného produktu.
Příklad 59
Podle způsobů, popsaných v předcházejících příkladech lze připravit sloučeniny uvedené v Tabulkách 2 až 19,
107
9·· ··
Tabulka 2
Vstup R3 R4
1 isobutyl 4-aminophenyl
2 isobutyl 3-aminophenyl
3 cyclopentylmethyl phenyl
4 cyclohexylmethyl phenyl
5 cyclopentylmethyl 1,3-benzodioxol-5-yl
6 cyclohexylmethyl 1,3-benzodioxol-5-yl
7 cyclopentylmethyl benzofuran-5-yl
8 cyclohexylmethyl benzofuran-5-yl
9 cyclopentylmethyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
10 cyclohexylmethyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
11 isobutyl 1,3-benzodioxol-5-yl
12 isobutyl benzofuran-5-yl
13 isobutyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
14 isobutyl 1,4-benzodioxan-6-yl
15 isoamyl 1,3-benzodioxol-5-yl
16 •isoamyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
17 isoamyl 1,4-benzodioxan-6-yl
18 isobutyl benzothiazol-6-yl
19 isobutyl 2-amino-benzothiazol- 6-yl
20 isobutyl benzoxazol-5-yl
21 cyclopentylmethyl 4-methoxyphenyl
22 cyclohexylmethyl 4-methoxypheny1
• · ·»··
Π'
• · 4 • · ·
109
Tabulka 3B
·«·
OH ck3och2ch2o. ^oh
4 4 ·
♦.· J
• ·
110 •· · · f *··; · *♦· ·« • · · · ·*··
Tabulka 4A
Vstup · (ChT3 ) 2CHCH2 CK3CH2CH2CH2CK3SCH2CK2CeK5CK2(4-CH2OC6K5)CK2(4-FC6H5)CH2 (naOhth-2-y1)CH2 CgHi1CK2 C6H5SCH2 (n2Ohth-;2-yl ) SCK2
Tabulka 4B
iVstup r (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CK3SCH2CH2ceH5CK2(4-CH3OCsH5)CH2(4-FC6H5)CH2 (naphth-2-y1)CH2 CeHiiCK2 C5K5SCK2 (naphth-2-yl)£CH2 • 4 •
• 4 ·
111 «*·
4 4
Tabulka 5A
Tabulka 5B
«· ····
Tabulka 6
Vstup
.r -r r
Cli3s^ o O ch3 ς
Λ* o O ch3 ch3
h2n
// \x o o « »
····
114 « #* ·· · · • · 9 • ··· 9 • · t»· 99 • * » · • · · • ·
Tabulka 7B
Vstup
115
♦ «· Λ Λ
••9 9 9 · 9 9
« » · 9 Φ
• ·♦· « » · • • 9 »
·· 9 99 « « · 99 9
« · * * * · • · ·
Tabulka 7C
·♦ ····
Tabulka 7D
• · «··· ··· · » • «9
117 * ♦ • » • *·· * • »
Tabulka 7E
Vstup
R
118 ♦ ·· • 4 « · • 44 4 • 4
4 «·· ·9· • 4 »
• 4 4 4 «···
Tabulka 7F
N
Ο ο \\//
Ss
Vstup
R4
I»»
och3
NHCO2CH3
nhco2ch3
119
444 ·♦ <·««
Tabulka 8
Vstup
R1
lín.·
V H'NsX H^s>
o I rTo A
Tabulka 9
^-nhco2ch3
Vstup
R1 i—r r ch3 //❖ o o ch3.
··««·»
h2n ·♦ ···«
121
• 99 9
• · 9 • ♦ 9 9 9 9 9 99 • 9 • 9 9999 9
« 99» « • 9 9 9 9
• 9 9 9 999 9
·· 99 9 9 9 9 • 99 9 99 9 9
Tabulka 10A
NHCONH2
NHCONHCH2CH3
j Γ NHCO-N'Z^>XJ kl
s £ NHCO2CH2CH2N(CH3:
NHCOCH2CH2N(CH3)2
N
\ X
NH Η
NHCO2CH2CH2N
//
N
NH
X
NH H
N
A—NH CH3
) £ NHCO2CH2CH2 · N^X 1 L .0 (ý—-nhco2ch2ch2.n n U
CH,
£ nhso2-n,xX
N Li
I [ nhso2N
N/Z nhso2ch3
Tabulka 10B ····
Vstup
>
NHCOCH3
y- NHCOCH2CH3
)
NHCONH2
//
N
S
N
S
)
NHCO2CH2CH2“N^\ r Ly
NH \ X ý— nh ch3
NHCO-N
R4
XV3
N„
IXyC0C'X
NHCOCH2-|J^j
z>
NHCONHCH2CH3
NHCO2CH2CH2N (CH3) 2
NHCOCH2CH2N (CH3 ) 2
N
NH
O
X,
CO
NH
H
NH H í J y~NHCO2CH2CH2-NXX
I .1 y NHCO2CH2CH2-N‘X^ ij x
>
NHSO2-N
>
NHSO2-N
//
N
NHSO2CH3
Tabulka 10C
123
* ·· » · • t • • · • 99
• · ··· · * ·· 9 9 99 9 99
* · * • · · ·♦· · • · ·· · ·· ····
Vstup
NHCOCH3
NHCOCH2CH3 ý— NHCONH2 z>— NHCO- N'
NHCOCH2CH2N (CH3 ) 2
>
NHCONHCH2CH3 nhcoch2·
Dl nhco2ch2ch2n(ch3; H
GCHAk
X nhco2ch2ch2.n
X nhso2·
y-NHCO2CH2CH2-N
NH Π
/)— NH' H
N >
zF NHCO2CH2CH2-N'^X j II
/)— NHSO2CH3
Tabulka 10D
124
• ·· *·
• · « * · · • *·· · • · • · • •
·· ·· ··· ··<
• · • · « · ·· · ·· ····
Vstup
nhcoch3
so2ch3 r4 zv nhcoch2ch3 yjT* NHCOCH2-i, N \/S; X
>
nhconh2 //
N
X NHCONHCH2CH3
ý— NHCO“ N'
N < N.
NKCO2CH2CH2N (CH3) 2
NHCOCH2CH2N(CH3)2
N
l·X
NH H
J />- nhco2ch2ch2N
N
NH \ X χ-nh^ h
ΝΉ
X ch3
nhco2ch2ch2-n'
N l o
>
NHCO2CH2CH2-n'XX>
f L A
CH3
nhso2-n
Z-nhso2-n
N l^s s
X- nhso2ch3 N
Tabulka 10E
125
• ·· • · 4 • · · 4 4 · φ • 4
• »44 ·
• 4
·· 44 444 444
·· ····
Vstup
NHCOCH3 nhconh2
R4
NHCOCH2CH3
NHCOCH2 XX n M s
NHCOCH2
N t J
N y- nhconhch2ch3
NHCO-N N nhcoch2ch2n (ch3
N
NHCO2CH2CH2N(CH3:
N nhco2ch2ch2-n
Όλ
NHCO2CH2CH2-n'
ý- NHCOjCHjC^-n^ 'ίΤ’Α'Κ ' CHi nhso2-n* y nhso2-n
.0
····
126
Tabulka 10F
Vstup r4
λ- nhcoch3
/)— NHCOCH;
nhconh2
NHC0CH2CH2N (CH3) 2 )
NHCOCH2CH3
/a
H ^-ΝΉΟΟΟ^ΧΧ
NHCONHCH2CH3
NHC02CH2CH2N(CH3)2 o
NH \ X
NH CH3 nhco2ch2ch2-n
)— NHCOzCHzCHz-N^
nhco2ch2ch2.n
^-NHSO^N^^ « k )>—nhso2-n
/X NHSO2CH3
Tabulka 11A » · ··· · ·· ····
127
Vstup
R· ··· ··
Η H /—NHCOCH3 Τ I \-NHC0CH2-1íX^l ' ώ M NHCOCH2CH3 ^--^10011510¾0¾
H 'γγ\ 2 JI I — nhcoch2
H
Ň
NHCO2CH2CH2N{CH3) ,R N
H
Ň \
//
N
NHCONHo
N )-NHCO-ř
NHCOCH2CH2N (ch3 ) 2 iTVY- nhX 1 , 07 aN\ - 5 NH >-nhco2ch2ce2-Q
TA
NHCO2CH2CH2-N/\, 1 M
H ^-NKCO2CH2CH2-N^S /x 1 h kÁ j . CH3 % J; H z>— NHSO2-N'^x) 'oV V /7 2 1 I II 1 nhso2ch3
····
128
Tabulka 11Β
• ·· A
• * · • · • ··
• 9 • · • ·
··· · • 9 ♦ ·
• • • ···
• · • · ··· • ··· • • ·
129
Tahulka 11C
Vstup
• 4 · » 4 4
4 4» • · 4 • *44 4 • 4 4 4 4 4 4
•4 44 444 4 4
·· ····
H
Ň
NHCOCH3
N H
NHCOCH2CH3
N
M ^-lYKCOC^-Tj^^ N H ' V ťY\ ·
I] I w— nhconhch2ch3 \xn
H
Ň
NHCOCH2
H
NHCO2CH2CH2N ( ch3 )
NHCONH2
N
NHCO- N] * Ca
Y H •N wv l| I λ— NHCOCH2CH2N ( ch3 )
OX Xh
nhco2ch2ch2N
NH
X.
Χνή^η
N
NHSO2-
X NHCO2CH2CH2·
NHCO2CH2CH2 · , x nhso2-n/^ ' -I kxS
J
NHSO2CH3
4···
Tabulka 11D
130
Vstup
R· ·· 4 4 ··
Z>— NHCOCH3
NHCOCH2CH3
NHCOCH2-XX í U
J
NHCONHCH2CH3 >-NHCONH2 ' Y-NHCOCH^yX ϊ j
NHCO2CH2CH2N(CH3)
7— NHCO’N
YYv || | 7— NHCOCH2CH2N(CH3) '* H .Ň
NHCO2CH2CH2-N·
NH \ X
7— nh^ch3
H
nhco2ch2ch2 · nX * L .0
NHCO2CH2CH2· Ci
ch3 s v
nhso2-n/X j I I ý- nhso2-n
Ί
NHSO2CH3
Tabulka 11E
131
• ·· *
• · · • · · • ··· · • · ·· • • • ··
·· ·· ··· ··
·· ···· ·· · ··
Tabulka 11F ··' ····
132
Vstup.
R·
NH H
NH
I
NH H >3 ^-NHCOCH2~^^j z>— NHCONHCH2CH3
Ο>™2-α
I bi i
NHCO2CH2CH2N(CH3) o
Λ.,
X-NHCO2CH2CH2-N .0
9 9 • * · • ··: t
N y- nhso2·
I ·>- NHCO2CH2CH2· ΓΊ iPf z)~ NHS02' H H
N
N
Λ—NHSO2CH3
ΊΟ Λ
«· ··· · • · ; Vstup._ Α_
Ν
Ο
9
HO /OH
CH3 CH3 ψ
HO
O
ch3o o
135 • Φ φφφφ
Tabulka 13Α
nhco:ch3 : Vstup r
A
ch3och2ch2o ch3och2ch2o
n • 4
· 4 ··
9
136
Tabulka 13B
^-NHCO2CH3
N
Λν CH3O—/ J
OH CH3OCH2CH2O
»· ····
137
Tabulka 14A
CH3OCH2CH2O ch3och2ch2o
138
Tabulka 14B « · » · • ·
·· «···
Οι
o
OH CH3OCH2CH2O
O
OH
139
φφφφ
Tabulka 15
Vstup τ
R1 ^ιι Γ
ch3
s.
// * o o
CH3.
ch3 •ni)
h2n
f/ ❖ o o
4· «···
Vstup r
A
Ο
Tabulka 16B
·· ···· • « * · • ··· • ·
ch3
ch3o·
o
OH CH3OCH2CH2O.
n .
OH CH3OCH2CH2O
142
Vstup (CH3)2CHCH2CK3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2C6H5CH2(4-CH3OC6H5)CH2R2 (4-FC6K5)CH2(naphth-2-yl)CH2C6H11CH2C6H5SCH2(naphth-2-yl)SCH2Tabulka 17B
Vstup
R2 (CH3)2CKCK2_ CK3CH2CH2CH2CH3 SCH2CH2C6H5CB2(4-CH3OC6H5)CH2(4-FC6H5)CH2(naphth-2-yl)CK2C6HnCH2c6k5sch2(naphth-2-yl)SCH2Tabulka 18A
Tabulka 18B
R1 ·· ····
Vstup
CH3
CH.
CK3
h2n
H.N
O
H.N.
Ί o -O
Příklad 60
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory HIV proteázy. Při použití níže popsaných enzymatických zkoušek, sloučeniny charakterizované v příkladech zde popsaných inhibovaly HIV enzym. Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu a hodnoty jejich vypočtené IC50 (50% inhibiční koncentrace, to je koncentrace, pří které inhibiční sloučenina zredukuje aktivitu enzymu o 50 %) jsou uvedeny v Tabulce 20. Enzymatická zkouška je popsána níže. Substrátem je 2-lle-Nle-Phe(p- NO2)-Gln-ArgNH2· Pozitivní kontrolou je MVT-101 (Miller, M. aj., Science, 246, 1149 (1989)). Podmínky zkoušky jsou následující:
Zkušební ústojný roztok: 20 mmol fosforečnanu sodného, pH 6,4
20% glycerolu • 4 4 4··
145 • 44 44
4
4 mmol kys. ethylendiamintetraoctové mmol DTT
0,1% CHAPS
Výše popsaný substrát se rozpustí v dimethylsulfoxidu, pak se zředí 10křát zkušebním ústojným roztokem. Konečná koncentrace substrátu při zkoušce je 80 μΜ. HIV proteáza se zředí ve zkušebním ústojném roztoku na výslednou nanomolární koncentraci enzymu 12,3, založenou na molekulární hmotnosti 10,780.
Výsledná koncentrace dimethylsulfoxidu je 14 % a výsledná koncentrace glycerolu je 18 %. Testovaná sloučenina se rozpustí v DMSO a zředí v DMSO na desetinásobek zkušební koncentrace; přidá se 10 μΙ enzymového preparátu, materiály se promíchají a pak se směs při teplotě okolního prostředí inkubuje po dobu 15 minut. Enzymatická reakce se vyvolá přidáním 40 μΙ substrátu. Zvýšení fluorescence se sleduje ve čtyřech časových momentech (0, 4, 16 a 24 minut) při teplotě okolního prostředí. Každá zkouška se provádí v duplicitních jamkách.
Předcházející příklady lze opakovat s podobným úspěchem náhradou genericky nebo specificky popsaných reaktantů a nebo reakčních podmínek tohoto vynálezu za ty, které se použily v předcházejících příkladech.
···
146 ··· · « ·
TABULKA 20
Sloučenina IC50
Vstup (nanomolů)
Příklad 61
Účinnost různých sloučenin byla stanovena výše popsanou enzymatickou zkouškou a buněčnou zkouškou CEM.
Zkouška inhibice HIV na akutně infikovaných buňkách je automatickou kolorimetrickou zkouškou založenou na tetrazoliu, podstatě prováděnou tak, jak o ní referovali
Pauwles aj. J.Virol. Methods 20, 309-321 (1988). Zkoušky byly provedeny na deskách s prohlubněmi pro tkáňové kultury. Buňky CEM buněčné linie CD4+ byly kultivovány v ·· ···· médiu RPMI-1640 (Gibco) s 10% séra telecího plodu a následně ošetřeny polybrenem (2 μρ/ηηΙ). Do každé prohlubně desky pro kultivaci tkáňových kultur bylo nalito 80 μΙ média obsahujícího 1 x 104 buněk. Do každé prohlubně bylo přidáno 100 μΙ zkušební sloučeniny rozpuštěné v tkáňovém kultivačním médiu (nebo médium bez zkušební sloučeniny jako kontrola), aby se dosáhlo požadované výsledné koncentrace, a buňky byly inkubovány při 37 °C po dobu 1 hodiny. Zamrazená kultura HIV-1 byla zředěna v kultivačním médiu na koncentraci 5 x 104 TCID50 na ml (TCID50 = dávka viru, která nakazí 50 % buněk v tkáňové kultuře), a objem 20 μΙ_ virového vzorku (obsahujícího 1000 TCID5Q viru) se přidal do prohlubní obsahujících zkoušenou sloučeninu a do prohlubní obsahujících pouze médium (infikované kontrolní buňky). Několik prohlubní bylo naplněno pouze kultivačním médiem bez viru (neinfikované kontrolní buňky). Podobným způsobem byla skutečná toxicita zkoušené sloučeniny stanovena přidáním média neobsahujícího virus do několika prohlubní obsahujících zkušební sloučeninu. Souhrnně lze obsah desek s tkáňovými kulturami znázornit následujícím experimentálním schématem:
buňky léčivo virus·
1. + - -
2. + + -
3. + - +
4. + + +
V experimentech 2 a 4 byly výsledné koncentrace zkoušených sloučenin 1,10,
100 a 500 μρ/ίτιΙ. Jako pozitivní kontrola léčiva byl přidán buď azidothymidin (AZT) nebo dideoxyinosin (ddl). Zkoušená sloučenina byla rozpuštěna v DMSO a zředěna v tkáňovém kultivačním médiu tak, aby výsledná koncentrace DMSO v žádném případě nepřevýšila 1,5 %. DMSO byl v přiměřené koncentraci přidán do všech kontrolních prohlubní.
148
Po přidání viru byly buňky inkubovány při teplotě 37°C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5% CO2 po dobu 7 dnů. Sedmého dne po infekci byly buňky v každé prohlubni resuspendovány a ke zkoušce byl odebrán 100 ul vzorek každé buněčné suspenze. Ke každému vzorku 100 μΙ buněčné suspenze bylo přidáno 20 μΙ roztoku 5mg/ml 3-(4,5-dimethyithiazol-2- yl)-2,5-difenyltetrazolium bromidu (MTT), a pak byly buňky inkubovány 4 hodiny při teplotě 27°C v atmosféře obsahující 5 % CO2. Během této inkubační doby je MTT metabolicky redukován živými buňkami, čímž se v buňkách vytváří barevný produkt formazanu. Ke každému vzorku bylo přidáno 100 ul 10% dodecylsulfátu sodného v 0,01 N HCI, způsobujícího lýzu buněčných struktur, a vzorky byly inkubovány přes noc. Pro každý vzorek byla stanovena absorbance 590 nm za použití odečítacího zařízení mikrodesek firmy Molecular Devices. Hodnoty této absorbance se porovnají pro každou skupinu desek, aby se vyhodnotila kontrolní virová infekce, reakce neinfikovaných kontrolních buněk a také buněčná toxicita testované sloučeniny a její antivirální účinnost.
TABULKA 21
Sloučenina
Vstup IC5O ec50 (nanomolů) (nanomolů)
149 ♦ · ···· • · · • · · ··· · • 9
9
TABULKA 21 (pokračování)
Sloučenina lc50 ec50 (nanomolů) (nanomolů)
150
·· ··· · ··· >··
TABULKA 21 (pokračování)
Sloučenina lc50 ec50 (nanomolů) (nanomolů)
• 9
151 • · ··· • ·· ·· · ·· · · •t ···· • * • · • ··· ··
TABULKA 21 (pokračování)
Sloučenina lc50 EC50
(nanomolů) (nanomolů)
152
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné antivirální látky a jsou zejména účinnými inhibitory retrovirů, jak je ukázáno .výše. Předmětné sloučeniny jsou tedy účinnými inhibitory HIV proteázy. Předpokládá se, že předmětné sloučeniny budou rovněž inhibovat i jiné retroviry, jako jsou jiné lentiviry, zejména jiné kmeny HIV, například HIV2, virus lidské leukémie T-buněk, respiratorní syncitiální virus, virus opičí imunodeficience, virus kočičí leukémie, virus kočičí imunodeficience, hepadnavirus, cytomegálovirus a picomavirus. Tedy předmětné sloučeniny jsou účinné při léčení a profylakci retrovirových infekcí a nebo prevenci šíření retrovirých infekcí.
Předmětné sloučeniny jsou také účinné při prevenci růstu retrovirů v roztoku. Jak lidské tak zvířecí tkáňové kultury, jako jsou kultury T-lymfocytů, se užívají pro řadu dobře známých účelů, jako je výzkum a diagnostické postupy, včetně kalibrátorů a kontrol. Před růstem a skladováním buněčných kultur sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být přidány ke kultivačnímu médiu buněčné kultury v účinné koncentraci, aby se zabránilo neočekávané nebo nežádané replikaci retroviru, který může být nepozorovatelně, nevědomě nebo vědomě přítomný v kultuře. Virus může být původně přítomný v buněčné kultuře, například je známo, že HIV je přítomný v lidských T-lymfocytech dlouho před tím, než je detekovatelný v krvi, nebo při vystavení viru. Toto použití sloučenin podle tohoto vynálezu zabraňuje nevědomému nebo nepozorovatelnému vystavení výzkumníka nebo klinického pracovníka smrtícímu retroviru.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden či více asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy existovat ve formě optických isomerů jakož i ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické isomery se mohou získat rozdělením racemických směsí konvenčními postupy, například tvorbou diastereomerních solí reakcí s opticky aktivní kyselinou či baží. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina vinná, diacetylvinná, dibenzoylvinná, ditoluoylvinná a kafrsulfonová, a také rozdělením směsi diastereomerů krystalizací s následujícím uvolněním opticky aktivních baží z těchto solí. Odlišný způsob separace optických isomerů vyžaduje použití chirální chromatografické kolony optimálně vybrané, aby se maximalizovalo rozdělení enantiomerů. Ještě dalším dostupným způsobem je syntéza kovalentních diastereomerních molekul reakcí sloučenin vzorce I s opticky čistou kyselinou v aktivované formě nebo s opticky čistým isokyanátem. Syntetizované diastereomery lze rozdělit konvenčními postupy, jako je chromatografie, destilace, krystalizace nebo sublimace, a pak hydrolyzovat, aby se do·· ···· stala enantiomerně čistá sloučenina. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I se také mohou získat použitím opticky aktivních výchozích materiálů. Tyto isomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze, esteru nebo soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, avšak nejsou omezeny na následující: acetát, alginát, adipát, citrát, aspartan, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dedocylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfónát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát, a undekanoát. Rovněž je možno kvarternizovat bazické skupiny obsahující dusík pomocí takových činidel, jako jsou nižší alkylhalidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; ďialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, arylalkylhalidy, jako jsou benzyl a fenylethylbromidy a další. Získají se takto produkty rozpustné ve vodě nebo oleji nebo dispergovatelné.
Příklady kyselin, které jsou použitelné k vytvoření farmaceuticky akceptovatelných adičních solí kyselin, zahrnují takové anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná, a takové organické kyseliny, jako jsou kyselina šťavelová, maleová, jantarová a citrónová. Další příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin jako jsou sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi.
Celková denní dávka podávaná hostiteli v jednorázové dávce nebo v rozdělených dávkách může být například od 0,001 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, běžněji od 0,01 do 1 mg. Jednotkové dávkovači přípravky mohou obsahovat taková množství subnásobků denní dávky, která v úhrnu budou rovné množství odpovídajícímu denní dávce.
Množství aktivní přísady, kterou lze kombinovat s materiálem nosiče, aby se získala jednorázová dávková forma, bude kolísat v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním způsobu podání.
Dávkový režim pro léčení chorobného stavu pomocí sloučenin anebo kompozic podle tohoto vynálezu se vybere v závislosti na řadě faktorů včetně věku, tělesné
154 hmotnosti, pohlaví, diety, zdravotního stavu pacienta, závažnosti nemoci, způsobu aplikace, a farmakoiogických úvahách, jako je aktivita, účinnost, farmakokinetický a toxikologický profil konkrétní použité sloučeniny, zda se použije aplikační soustava léku a zda se sloučenina podává jako součást kombinace léků. Tedy dávkový režim skutečně použitý se může široce měnit a tedy odchylovat od preferovaného dávkového režimu ukázaného shora.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, inhalováním sprejového rozstřiku, rektálně, nebo lokálně v recepturách dávkovačích jednotek obsahujících podle požadavků konvenční' netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, podpůrná léčiva a potřebná média. Lokální aplikace může rovněž spočívat v použití transdermální aplikace formou náplastí nebo pomocí iontoforetických zařízení. Termínem parenterálně, v jakém je zde použit, zahrnuje podkožní injekce a intravenální, intramuskulární, intrasternální injekční nebo infuzní techniky.
Injektovatelné přípravky, například sterilní injektovatelné vodné nebo olejovité suspenze mohou být formulovány v souladu se známou praxí za použití vhodných disperzních nebo smáčivých činidel a suspendujících látek. Sterilním injektovatelným přípravkem může rovněž být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně akceptovatelném ředidle nebo rozpouštědle, jakým je například roztok 1,3butandiolu. Mezi akceptovatelnými médii a rozpouštědly, které lze použít, jsou voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Mimoto se konvenčně používají sterilní, stálé oleje, ať už jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium. Pro tento účel lze použít jakýkoliv nedráždivý stabilní olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se v injektovaných přípravcích používají mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Čípky pro rektální aplikaci léčiva lze připravit smíchání účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, jakým je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou za normálních teplot tuhé, avšak při rektální teplotě kapalné, takže se čípek v konečníku rozpustí a uvolní účinnou substanci.
Pevné dávkové formy pro orální aplikaci mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takové pevné dávkové formě je možno aktivní sloučeninu doplnit přimíšením alespoň jednoho inertního nastavovadla, jakým je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takové dávkové receptury mohou jako v běžné praxi zahrnovat další přídavné látky jiné než inertní nastavovadla, například lubrikační činidla, jako je stearát hořečna• · · ·
155 tý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou receptury dávek obsahovat i tlumivá činidla.
Tablety a pilulky je navíc možno připravovat se obvyklými povlaky.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat farmaceuticky akceptovatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla běžně v praxi používaná, jako je voda. Takové směsi mohou rovněž obsahovat adjuvantní přípravky, jako jsou smáčedla, emulgační a suspendační činidla, sladidla, příchutě a vonné látky.
I když sloučeniny dle vynálezu mohou být podávány jako samostatná farmaceuticky aktivní látky, mohou se také použít v kombinaci s jedním nebo více imunomodulátory, protivirovými látkami nebo jinými látkami s protiinfekčním účinkem. Například lze sloučeniny dle vynálezu podávat v kombinaci s AZT, DDI, DDC nebo s inhibitory glukosidázy, jakým je N- butyl-1-deoxynojirimycin nebo jeho proteinové analogy pro profylaxi nebo léčení AIDS. Když se aplikují v kombinaci, terapeutická činidla se mohou formulovat jako samostatné přípravky, které se podávají ve stejné době nebo v různých časech, nebo se terapeutická činidla mohou podávat v podobě jednoho přípravku.
Předcházející text je pouze ilustrací tohoto vynálezu a není zámyšlen jako omezení vynálezu na popsané sloučeniny. Modifikace a úpravy, které jsou pro odborníka v daném oboru nasnadě, spadají svou povahou a rozsahem rovněž do předmětu tohoto vynálezu, který je definován v připojených nárocích.
Z předcházejícího popisu může odborník v oboru snadno postihnout podstatnou charakteristiku tohoto vynálezu a aniž by se odchýlil od jeho ducha a rozsahu, provést různé obměny a úpravy vynálezu, aby jej přizpůsobil pro různé aplikace a podmínky využití.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina představovaná vzorcem:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde n představuje 1 nebo 2,
    Rl představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými a 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2CH2-CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)-CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2- S(O)2CH3,
    R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
    R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu,
    R4 představuje aryl, benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heteroarylu nebo benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heterocyklů, nebo R4 představuje skupinu vzorce • · · ·· ··· · · · ·· kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo SO2, r6 představuje deuterium, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor,
    R7 představuje vodík, deuterium, methyl, fluor nebo chior, nebo skupinu vzorce
    J\J kde Z představuje O, S nebo NH a R^ představuje skupinu vzorce γ
    tj //°
    O
    W/ nebo kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR2^,
    R2^ představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, N-monosubstituované či N,N- disubstituované aminoalkyly s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy,
    R21 představuje vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupina -NR20r21 představuje heterocykiickou skupinu s 5 až 6 členy kruhu a
    R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo R20r21Nalkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
    R1O představuje vodík, alkylové, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, kde alkyl je s 1 až 3 uhlíkovými
    R11 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, benzyl, imidazolyimethyl, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3 nebo -CH2SCH3, nebo jejich sulfoxidové a sulfonové deriváty,
    R12 představuje vodík, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy, a každé RT3 a R^4 nezávisle představuje vodík, hydroxy, alkoxy, 2-hydroxyethoxy, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo r12 a r13 neb0 r13 a r14 spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, představují heteroarylovou skupinu s 5-6 členy kruhu nebo benzo skupinu, které jsou případně substituované alespoň jednou hydroxy nebo alkoxy skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
    R1 představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkynyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy, kyanomethyl, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2CH2- CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3,
    R2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, arylmethyl, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthiomethyl nebo cykloalkylmethyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy kruhu, r3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu, cyklohexyl nebo cykloheptyl,
    R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4dimethoxyfenyl, 3-aminofenyl, 4- aminofenyl, 2- aminobenzothiazol- 5-yl, 2aminobenzothiazol-6-yl, benzothiazol- 5-yl, benzothiazol-6-yl, benzooxazol-5-yl, 2,3dihydrobenzofuran- 5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl a 1,4- benzodioxan-6-yl nebo skupinu vzorce
    159 • · · · · · kde každé A a B představuje O, r6 představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo fluor, r7 představuje vodík, deuterium, methyl nebo fluor, skupinu vzorce kde Z představuje O, S nebo NH; a R^ představuje skupinu vzorce
    X...^ o o \\// ς
    0 \\ //
    Q nebo kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR2\
    R20 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy nebo N- monosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
    R21 představuje vodík nebo methyl nebo skupina -NR20r21 představuje pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a
    R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
    R1 představuje sek.butyl, terc.butyl, isopropyl, 3- propynyl, imidazolylmethyl, CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3, • · ··· ·
    160
    R2 představuje isobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, fenylthíomethyl, 2naftylthiomethyl, benzyl, 4-methoxyfenylmethyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 4fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
    R3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
    R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl, 4- hydroxyfenyl, benzothiazol-5yl, benzothiazol-6-yl, benzoxazol- 5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3benzodioxol- 5-yl, 2-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2- dimethyl- 1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3- benzodioxol- 5-yl, 2,2-difluor-1,3-benzodiioxol-5-yl nebo 1,4- benzodioxan- 6-yl, nebo skupinu vzorce c
    kde Z představuje O, S nebo NH; a R3 představuje skupinu vzorce
    Y
    H o o \\//
    Q ;\l
    C> 0 \\//
    C nebo kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR21, r20 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl isobutyl, benzyl, 2-(1pyrrolidinyl)ethyl, 2-(1 -piperidinyl)ethyl, 2-(1 -piperazinyl)-ethyl, 2-(4-methylpiperazin- 1yl)ethyl, 2-(1-morfolinyljethyl, 2-(1 -thiamorfolinyl) ethyl nebo Ν,Ν-dimethylamino) ethyl,
    R21 představuje vodík, a
    R22 představuje methyl, každé R13 a R12 představují vodík,
    R-11 představuje vodík, methyl, isopropyl, butyl, sek. butyl, isobutyl, hydroxymethyl nebo hydroxyethyl,
    161 každé R13 a R14 nezávisle představuje vodík, hydroxy, methoxy a ethoxy nebo r12 a r13 nebo R^3 a R^4 spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, představují benzo skupinu, která je případně substituovaná alespoň jednou hydroxy nebo methoxy skupinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde n představuje 1,
    R1 představuje sek.butyl, terc.butyl, isopropyl, 3-propynyl nebo -C(CH3)2S(O)2ch3,
    R2 představuje benzyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
    R4 představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, 2,3- dihydrobenzofuran- 5-yI, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2methyl-1,3-benzodíoxol-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-difluor-1,3-benzodiioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2(methoxy karbonylamino) benzothiazol-6-yl nebo ’2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol- 5-yl,
    R1 1 představuje vodík a každé R13 a R^4 nezávisle představuje vodík, hydroxy, methoxy a ethoxy.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kdy farmaceuticky akceptovatelná sůl je sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny sírové, sůl kyseliny fosforečné, sůl kyseliny šfavelové, sůl kyseliny maleinové, sůl kyseliny jantarové, sůl kyseliny citrónové nebo sůl kyseliny methansulfonové.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kdy farmaceuticky akceptovatelná sůl je sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny šfavelové, sůl kyseliny citrónové nebo sůl kyseliny methansuifonové.
    5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-1 S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyIbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
    99 9 99 9 ·· · · ·· ·· 9 9 9
    1Z-. 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 •99 99 999 999 99 9
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S~(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-Í-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(fenylsulfonyl](2methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamíd,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4.methoxyfenyl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidín-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin~1-yl)acetyi]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenylsulfonyl]amino](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl] (2-methylpropyl) amino] -1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid, φφ φφφφ
    163 ·· ···· ·· · • · · · · · · ··· · · · · ··· « • · φ · φ φ φφ φφφ ··· ·· ·
    2S-[[(pyrrolidín-1-yl)acetyl]amino]-N~[2R-hydroxy~3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5~ yl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino] -1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino] -1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6~yl)sulfonyl] (2-methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamíd,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino] 1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamíd,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino] -1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanařnid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino] -1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl) amino]-1S~(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-1~yl)acetyl]amino]~N-[2R-hydroxy-3-[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl) amino] -1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid.
  7. 8. Kompozice vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  8. 9. Způsob inhibice retrovirové proteázy vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  9. 10. Způsob léčení retrovirové infekce vyznačující se tím, že se podává účinné množství kompozice podle nároku 8.
  10. 11. Způsob prevence replikace retroviru vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  11. 12. Způsob prevence replikace retroviru in vitro vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  12. 13. Způsob léčení AIDS vyznačující se tím, že se podává účinné množství kompozice podle nároku 8.
CZ0282497A 1995-03-10 1996-03-07 Deriváty hydroxyethylaminsulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice,která je obsahuje a jejich pouzití CZ297719B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40228795A 1995-03-10 1995-03-10
US08/474,052 US5756533A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ282497A3 true CZ282497A3 (cs) 1998-02-18
CZ297719B6 CZ297719B6 (cs) 2007-03-14

Family

ID=23591303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0282497A CZ297719B6 (cs) 1995-03-10 1996-03-07 Deriváty hydroxyethylaminsulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice,která je obsahuje a jejich pouzití

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5756533A (cs)
EP (2) EP0813542B1 (cs)
JP (1) JP4091111B2 (cs)
KR (1) KR100377855B1 (cs)
CN (1) CN1204144C (cs)
AT (1) ATE226213T1 (cs)
AU (1) AU705268B2 (cs)
BR (1) BR9607638A (cs)
CA (1) CA2215061A1 (cs)
CZ (1) CZ297719B6 (cs)
DE (1) DE69624346T2 (cs)
DK (1) DK0813542T3 (cs)
EA (1) EA000470B1 (cs)
EE (1) EE04349B1 (cs)
ES (1) ES2187640T3 (cs)
HU (1) HUP9801562A3 (cs)
NO (1) NO974148L (cs)
NZ (1) NZ303861A (cs)
PL (1) PL184748B1 (cs)
PT (1) PT813542E (cs)
SK (1) SK285688B6 (cs)
UA (1) UA56130C2 (cs)
WO (1) WO1996028463A1 (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU771780B2 (en) 1998-06-23 2004-04-01 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Fitness assay and associated methods
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
WO2000002862A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
AUPR034000A0 (en) * 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AU2002302363B2 (en) 2001-02-14 2008-05-01 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
MXPA03009179A (es) * 2001-04-09 2004-11-22 Tibotec Pharm Ltd 2-(amino sustituido)-benzoxazol sunfonamidas, inhibidores de amplio espectro de la vih proteasa.
US7622490B2 (en) * 2001-05-11 2009-11-24 Tibotec Pharmaceuticals, Ltd. Broadspecturm 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
CA2470964C (en) 2001-12-21 2013-07-02 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
ATE362741T1 (de) * 2002-01-31 2007-06-15 Radi Medical Systems Sich auflösender stent
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
IL165043A0 (en) * 2002-05-17 2005-12-18 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
JP4879484B2 (ja) * 2002-08-02 2012-02-22 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広スペクトルの２−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
AP2126A (en) 2002-08-14 2010-06-03 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIVprotease inhibitors
US6943170B2 (en) * 2002-11-14 2005-09-13 Bristol-Myers Squibb Company N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors
US20060128634A1 (en) * 2002-11-14 2006-06-15 Carini David J Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
DE602004021640D1 (de) 2003-12-23 2009-07-30 Tibotec Pharm Ltd Verfahren zur herstellung von (1s,2r)-3-ää(4-aminophenyl)sulfonylü(isobutyl)aminoü-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamidsäure-(3r,3as,6ar)-hexahydrofuroä2,3-büfuran-3-ylester
US7807845B2 (en) 2004-03-11 2010-10-05 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
JP2010501583A (ja) * 2006-08-18 2010-01-21 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド シトクロムｐ４５０を阻害するための組成物および方法
CN101965186A (zh) * 2007-11-28 2011-02-02 塞阔伊亚药品公司 抑制细胞色素p450 2d6的化合物和方法
EP2276726A1 (en) * 2008-04-18 2011-01-26 University of Connecticut Compounds for lysosomal modulation and methods of use
WO2011010524A1 (ja) * 2009-07-24 2011-01-27 住友精化株式会社 アルコキシベンゼンスルホニルクロライドの製造方法
EP2788349B1 (en) 2011-12-09 2016-10-26 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Kinase inhibitors
CN104387299B (zh) * 2014-10-23 2016-08-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN111205206B (zh) * 2020-02-13 2021-10-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
EP0104041B1 (en) * 1982-09-15 1988-07-27 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
DE3381565D1 (de) * 1982-12-27 1990-06-21 Merck & Co Inc Reninhemmende tripeptide.
WO1984003044A1 (en) * 1983-02-07 1984-08-16 Ferring Ab Enzyme inhibitors
HU197774B (en) * 1983-02-16 1989-05-29 Laszlo Paszner Organic solvent process for the hydrolytic saccharification of vegetable materials of starch type
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (cs) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (cs) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
DK0558673T3 (da) * 1990-11-19 1996-07-29 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitorer
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
CA2140929C (en) * 1992-08-25 2006-09-12 Michael L. Vazquez Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
ES2118364T3 (es) * 1992-10-30 1998-09-16 Searle & Co Derivados de acido hidroxietilamino-sulfamico utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
JPH09502465A (ja) * 1993-06-21 1997-03-11 エクソン リサーチ アンド エンジニアリング カンパニー 接触分解システム
ATE174587T1 (de) * 1993-08-24 1999-01-15 Searle & Co Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69624346T2 (de) 2003-06-26
US5756533A (en) 1998-05-26
KR19980702905A (ko) 1998-09-05
US5968970A (en) 1999-10-19
UA56130C2 (uk) 2003-05-15
CA2215061A1 (en) 1996-09-19
JP2001513746A (ja) 2001-09-04
CN1186499A (zh) 1998-07-01
BR9607638A (pt) 1998-05-26
HUP9801562A3 (en) 2001-02-28
KR100377855B1 (ko) 2003-07-23
PL322784A1 (en) 1998-02-16
ES2187640T3 (es) 2003-06-16
SK122497A3 (en) 1998-03-04
EP0813542B1 (en) 2002-10-16
DE69624346D1 (de) 2002-11-21
EP0813542A1 (en) 1997-12-29
PT813542E (pt) 2003-01-31
CZ297719B6 (cs) 2007-03-14
EA000470B1 (ru) 1999-08-26
WO1996028463A1 (en) 1996-09-19
DK0813542T3 (da) 2003-02-17
NO974148D0 (no) 1997-09-09
EE04349B1 (et) 2004-08-16
US5965601A (en) 1999-10-12
HUP9801562A2 (hu) 1998-11-30
AU5029496A (en) 1996-10-02
JP4091111B2 (ja) 2008-05-28
EA199700221A1 (ru) 1998-04-30
NO974148L (no) 1997-10-27
EP1258491A1 (en) 2002-11-20
CN1204144C (zh) 2005-06-01
ATE226213T1 (de) 2002-11-15
PL184748B1 (pl) 2002-12-31
NZ303861A (en) 1999-02-25
EE9700201A (et) 1998-02-16
AU705268B2 (en) 1999-05-20
SK285688B6 (sk) 2007-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0813542B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6316496B1 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0815124B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CZ282297A3 (cs) Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy
US6172101B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6310080B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6683210B2 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090307