UA56130C2 - Гідроксіетиламіносульфонаміди амінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, способи інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також способи лікування ретровірусної інфекції, особливо віл-інфекці - Google Patents

Гідроксіетиламіносульфонаміди амінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, способи інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також способи лікування ретровірусної інфекції, особливо віл-інфекці Download PDF

Info

Publication number
UA56130C2
UA56130C2 UA97104995A UA97104995A UA56130C2 UA 56130 C2 UA56130 C2 UA 56130C2 UA 97104995 A UA97104995 A UA 97104995A UA 97104995 A UA97104995 A UA 97104995A UA 56130 C2 UA56130 C2 UA 56130C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
hydroxy
phenylmethyl
methylpropyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
UA97104995A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Деніел П. Гетмен
Гері А. Декрессенцо
Джон Н. Фрескос
Майкл Л. Васкез
Джеймс А. Сікорскі
Джеймс А. Сикорски
Балекудру Девадас
Срінівазан Нагарян
Дейвід Л. Браун
Джозеф Дж. Макдонелд
Original Assignee
Дж.Д. Сьорль Енд Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дж.Д. Сьорль Енд Ко. filed Critical Дж.Д. Сьорль Енд Ко.
Publication of UA56130C2 publication Critical patent/UA56130C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується гідроксіетиламіносульфонамідних похідних амінокислот, ефективних як інгібітори протеази ретровірусу, зокрема, як інгібітори протеази ВІЛ. Винахід також стосується фармацевтичної композиції та способу інгібування протеаз ретровірусів, таких як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), профілактичного запобігання ретровірусної інфекції або розповсюдження ретровірусу та лікування ретровірусної інфекції.

Description

Опис винаходу
Дана заявка є частковим продовженням заявки на патент США 08/402287, яка подана на ім'я даного заявника 510 березня 1995 р., яка повністю включена до даного опису як посилання.
Даний винахід стосується інгібіторів протеаз ретровірусів, зокрема нових сполук, композицій та способів інгібування ретровірусних протеаз, таких, як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Даний винахід зокрема стосується сполук класу гідроксіетиламінсульфонамідів амінокислот, які спроможні інгібувати протеази ретровірусів, а також композицій та способів інгібування протеаз ретровірусів, профілактичного запобігання 70 ретровірусної інфекції або розповсюдження ретровірусу та лікування ретровірусної інфекції, наприклад
ВІЛ-інфекції. Винахід також стосується способу отримання таких сполук, а також проміжних продуктів, які використовуються в цих способах.
Протягом циклу реплікації ретровірусів продукти транскрипції гена дад і дад-рої транслюються у вигляді протеїнів. Ці протеїни далі піддаються впливу (процесингу), який кодується вірусом протеази (або протеїнази), 12 що призводить до утворення ферментів вірусу і структурних протеїнів ядра вірусу. В основному протеїни-попередники гена дад процесуються в протеїни ядра, а протеїни-попередники гена рої процесуються до ферментів вірусу, наприклад, до зворотньої транскриптази та протеази ретровірусу. Було встановлено, що правильний процесинг протеїнів-попередників протеазою ретровірусу необхідний для збирання інфекційних віріонів. Наприклад, було доведено, що мутації "зсуву рамки" до протеазної галузі гена рої ВІЛ перешкоджають процесингу протеїну-попередника гена дад. Також було доведено, що сайтнаправлений мутагенез залишку аспарагінової кислоти в активному сайті протеази ВІЛ запобігає процесинг протеїну- попередника гена дад. Таким чином, було зроблено спроби інгібувати реплікацію вірусу інгібуванням активності протеаз ретровірусів.
Інгібування протеази ретровірусу звичайно включає використання перехідної міметичної фази, при цьому протеаза ретровірусу піддається дії міметичної сполуки, яка конкурентна відносно протеїнів дад і дад-рої с пов'язується (звичайно зворотним чином) із ферментом, тим самим інгібуючи специфічний процесинг Ге) структурних протеїнів і вивільнення самої протеази ретровірусу. Таким чином, може бути здійснене ефективне інгібування реплікаційних протеаз ретровірусу.
Спеціально для інгібування протеаз, зокрема для інгібування протеази ВІЛ, було запропоновано декілька класів сполук. Такі сполуки включають ізостери гідроксіетиламіну та ізостери відновленого аміду. Див., о наприклад, ЕР 0346847; ЕР 0342541; Корбрегів та ін., "Кайопа! Оевзідп ої Реріїде-Вазей Ргоїеіпазе ІппіБіогв, со "Всієпсе 248, 358 (1990); і Егісквоп та ін., "Оевідп Асіїміу, апа 2.8АСгувіа! Зігисійге ої Со Зуттеїгіс Іппібіог
Сотріехейд о НІМ-1 Ргоїеазе", Зсіепсе, 249, 527 (1990). Наприклад, у патенті США 5157041, міжнародних заявках -
УО 94/04491, УМО 94/04492, МО 94/04493, УМО 94/05639, МО 92/08701 та у заявці на патент США 08/294468, Ге) поданої 23 серпня 1994 р. (кожний документ повністю включений до даного опису як посилання) описані 3о інгібітори протеази ретровірусу, які включають ізостери гідроксіетиламіну, гідроксіетилсечевини або о гідроксіетилсульфонаміду.
Відомі декілька класів сполук, що використовуються як інгібітори протеолітичного ферменту реніну. Див., наприклад, патент США 4599198; патент Великобританії 2184730; патент Великобританії 2209752; європейську « заявку ЕР 0264795; патент Великобританії 2200115 та И.5. біг Н725. Серед цих публікацій у патенті З 50 Великобританії 2200115, патенті Великобританії 2209752, європейській заявці ЕР 0264795, 0.85. Зіг Н725 та у с патенті США 4599198 описані інгібітори реніну з класу гідроксіетиламінів, які містять ізостери
Із» гідроксіетиламінів. В європейській заявці ЕР 0468641 описані інгібітори реніну та проміжні продукти для отримання інгібіторів, що включають сульфонамідвміщуючі сполуки з класу гідроксіетиламінів, такі, як 3- (трет-бутоксикарбоніл) аміноциклогексил-1-(фенілсульфоніл) аміно-2 (5)-бутанол. У патенті Великобританії 2200115 описані сульфамоїлвмішуючі інгібітори реніну з класу гідроксіетиламінів, а в ЕР 0264795 описані деякі і-й сульфонамідвміщуючі інгібітори реніну з класу гідроксіетиламінів. Однак відомо, що хоча протеази реніну і ВІЛ
Ге»! обидві класифікуються як аспартильні протеази, звичайно не можна передбачити, що сполуки, ефективні як з інгібітори реніну, будуть ефективними інгібіторами та для протеази ВІЛ.
Даний винахід стосується певних сполук, які є інгібіторами протеази ретровірусу, їх аналогів і со 20 фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів і проліків. Сполуки, що є предметом винаходу, характеризуються як сполуки-інгібітори, є гідроксіетгиламіносульфонамідами амінокислот. Сполуки за винаходом с здебільшого інгібують протеази ретровірусів, такі, як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Таким чином, даний винахід також включає фармацевтичні композиції, способи інгібування протеаз ретровірусів і способи лікування або профілактики ретровірусної інфекції, такий, як ВІЛ-інфекція. Винахід також включає 25 спосіб отримання таких сполук, а також проміжні продукти, які використовуються у таких способах.
ГФ) Даний винахід стосується сполук, які інгібують протеазу ретровірусу, за формулою: о ВІЗ лю вії о вЕ2 о о бо Й р вання зді че он з ві! п 8) В (І) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або складного ефіру, де п дорівнює 1 або 2; бо В означає алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, ціаналкіл, імідазолілметил, -СНЬСОМН»,
-СнН.СнНосСОМН», -СН»З(О)2 МН», -«СНоЗСН», -«СН»З(О)СНз, -СН»З(О)2СНз, -Ф(СНЗ)»ЗСН»з, -С(СНаз)»5(0)СНУ або -б (Сн5з)»5(0)2СН»; перевага надається випадку, коли В означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксіалкіл, що складається з алкіла з 1-3 атомами і алкоксі з 1-3 атомами вуглецю, ціаналкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, імідазолілметил, -СНо.СОМН», -СНЬСНоСОМН»о, -СНьз (0)2МН», -СНЬ.зЗСНз, -СНьВ(ОСН», -СНьВ(О»оСНУз, -С(СНІ)»8ЗСНІ, -С(СНІ»8(О)СНіУ або -С(СНаі)»8(0)2СНа; переважно Б! означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-3 атомами вуглецю, алкініл з 3-4 атомами вуглецю, ціанметил, імідазолілметил, -СНоСОМН», -СНоСНоСОМН»о, -СНьЬВ(О)»МНо, -СНЬЗСНУ, -СНЬОВ(О)СНЗ, -СНЬЗ(О)»СНІЗ, -С(СНьз)»ЗСН», 70. -С(СНУ)»5(0О)СНУ або -С(СН5і)»5В(0О)2СНау; та переважно БК означає фтор-бутил, трет-бутил, ізопропіл,
З-пропініл або -С(СНз)25(0)2СН»;
В2 означає алкіл, аралкіл, алкілтісалкіл, арилтіоалкіл або циклоалкілалкіл; перевага надається, коли К 2 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкілтіоалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтіоалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл, 19 який складається з алкілу з 1-3 атомами вуглецю та 3-6--ленного вуглеводневого кільця; більша перевага надається, коли В. 2 означає алкіл з 3-5 атомами вуглецю, арилметил, алкілтіоалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтіометил або циклоалкілметил, який включає 5-6--ленне вуглеводневе кільце; краще, коли В? означає ізобутил, н-бутил, СНазЗСНоСНо-, бензил, фенілтіометил, (2-нафтилтіо) метил, 2о 4-метоксифенілметил, 4-гідроксифенілметил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; та найкраще, коли 2 означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; найпереважніше В? означає бензил;
ВЗ означає алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; перевага надається, коли ВЗ означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкіл, який включає 5-8--ленне кільце, або циклоалкілметил, що включає 3-6-ч-ленне кільце; краще ВЗ означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил або СМ циклогептил; найкраще Р означає ізобутил або циклопентилметил; о
В" означає арил, гетероарил або гетероцикліл; перевага надається, коли К7 означає арил, сконденсований з бензольним ядром 5-6--ленний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6--ленний гетероцикл; або В" означає групу за формулою йе А Є о фе м" со в В! «- де А і В кожний незалежно один від одного означають О, 5, 5О або 505; перевага надається, коли А і В кожний означає 0; і-й 25 означає дейтерій, алкіл або галоген; перевага, коли 25 означає дейтерій, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ІС о) фтор або хлор; краще КЗ означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор;
В" означає водень, дейтерій, алкіл або галоген; перевага надається, коли Б означає водень, дейтерій, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, фтор або хлор; більша перевага, коли В" означає водень, дейтерій, метил або « фтор; або 5 | В" кожний незалежно один від одного означає фтор або хлор; та краще, коли К5 і ВК кожний з с 70 означає фтор; або В" означає групу за формулою т. ;з» СО- во?
М
39 сл де 7 означає О, 5 або МН і КУ означає групу за формулою
Ф Н КУя 20 ою т ХХ 320 ик и «. У - Я пот» сю 50 ог де У означає О, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або мг; с 229 означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, гетероаралкіл, гетероциклоалкіл, аміноалкіл,
М-монозаміщений або М,М-дизаміщений аміноалкіл, де означені замісники є оалкілом або аралкілом, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, ціаналкіл або гідроксіалкіл; переважно 220 означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, аралкіл, який включає алкіл з (Ф) 1-5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, що складається з 5-6--ленного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю,
ГІ гетероциклоалкіл, що складається з 5-6б--ленного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2-5 атомами вуглецю, М-монозаміщений або М,М-дизаміщений амінсалкіл, що включає алкіл з 2-5 атомами вуглецю, во Ве означені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбоксіалкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкіл, що включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ціаналкіл з 1-5 атомами вуглецю або гідроксіалкіл з 2-5 атомами вуглецю; переважно 229 означає водень, аліїл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, і складається з 5-6--ленного кільця та алкілу з 1-3 атомами вуглецю, або М-монозаміщений або М,М-дизаміщений амінсалкіл з 65 2-3 атомами вуглецю, де означені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю; і більша перевага надається го означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, бензил, 2-(1-пірролідиніл) етил, 2-(1-піперидиніл)
етил, 2-(1-піперазиніл) етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл) етил, 2-(1-морфолініл) етил, 2-(1-тіаморфолініл) етил або 2-(М,М-диметиламіно) етил; 22! означає водень або алкіл; переважно 221! означає атом водню або алкіл з 1-3 атомами вуглецю; переважно КБ?! означає водень або метил; та більша перевага надається, коли Б 2! означає атом водню; або група за формулою МЕ2982! означає гетероцикл; група, якій надається перевага, за формулою МЕ 2982! означає 5-6--ленний гетероцикл; група, якій надається більша перевага, за формулою МЕ 2982! означає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4-бензилпіперазиніл, морфолініл або тіаморфолініл; та 8222 означає алкіл або Б2982М-алкіл; переважно 222 означає алкіл або Б2ОВ2!М-алкіл, де алкіл має 1-3 то атоми вуглецю; і переважно Б22 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю; і 27 переважно означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4-гідроксифеніл, 3З,4-диметоксифеніл, З-амінофеніл, 4-амінофеніл, бензотіазол-5б-іл, бензотіазол-б-іл, 2-амінобензотіазол-5-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-5б-іл, 2-амінобензотіазол-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл, Б-бензоксазоліл, б-бензоксазоліл, б-бензопіраніл, 3,4-дигідробензопіран-б-іл, 7-бензопіраніл, 3,4-дигідробензопіран-7-іл, т 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, Б-бензимідазоліл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензимідазол-5б-іл, б-хінолініл, 7-хінолініл, б-ізохінолініл або 7-ізохінолініл; переважно В означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4-гідроксифеніл, бензотіазол-5б-іл, бензотіазол-б-іл, бензоксазол-5-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл або 2-(метоксикарбоніламіно) бензимідазол-5-іл; та переважно БК" означає радикали феніл, 4-метоксифеніл, сч 4-гідроксифеніл, бензотіазол-5б-іл, бензотіазол-б-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, (8) 2,2-дидейтерий-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл або 2-(метоксикарбоніламіно) бензимідазол-5-іл; 279 означає водень, алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю; переважно в'я ав! означає атом водню; Е!! означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, переважно метил, ізопропіл, бутил, фтор-бутил або ізобутил; гідроксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, переважно гідроксиметил або гідроксіетил; алкоксіалкіл з о 1-44 атомами вуглецю, переважно метоксіметил або метоксіетил; або водень, бензил, Іімідазолілметил, ч -бнНьсСнНЬсСОМНн», -СНоСОМНо, -СНЬСНЬЗСНУ або -СНЬЗСНзабо їх сульфонові або сульфоксидні похідні; с переважно В"! означає атом водню; В12 означає водень, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; переважно 272 означає 3о водень, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю; переважно 272 означає атом водню; і Б/З Щео, і Вб кожний незалежно один від одного означає водень, гідроксі, алкоксі, гідроксіалкоксі, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; переважно ВЗ Її В'"?б кожний незалежно одне від одного означає водень, гідроксі, алкоксі, 2-гідроксіетоксі, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; де алкіл має 1-3 атоми вуглецю; більша перевага надається Кк 13 « дю! В? кожний незалежно один від одного означає водень, гідроксі, метоксі або етоксі; або 72 і КЗ або ВЗ і В -о с разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, означає 5-6 членний гетероарил або бензо, кожний з яких . необов'язково заміщений принаймні однією гідроксі-або алкоксігрупою з 1-3 атомами вуглецю; переважно "» КІ2вЗ або КЗ | Я разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, означає бензо, що необов'язково заміщений принаймні однією гідрокси- або метоксигрупою.
Абсолютна стереохімія атому вуглецю-СН(ОН) групи переважно є (К) формою. Абсолютна стереохімія атому 1 вуглецю-СН(В") групи переважно є (5) формою. Абсолютна стереохімія атому вуглецю-СН(В2) групи переважно бу є (5) формою.
Рядом сполук, які становлять особливий інтерес серед сполук за формулою І, є сполуки, які відповідають - формулі о 50 Го) в? о о н Ми 2 у и шо ві
Н І
ФІ в онов п (11) (Ф) або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де п, К", В, ВЗ і В" мають значення, які ко визначені вище.
Родиною сполук, які становлять додатковий інтерес серед сполук за формулою Ії, є 2 о о 60 н Х Кк У. / тр о бут "ді
Е Н І
Фу о вк онов 65 п (т)
або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де в, в, в, В Її п мають значення, що визначені вище.
Переважно ряд сполук за формулою І складається з сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків або складних ефірів, де п дорівнює 1;
В" означає фтор-бутил, трет-бутил, ізопропіл, З-пропініл або-С (СНз)25(0)2СН»;
В2 означає бензил;
ВЗ означає опропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил або циклогексилметил; і
ВЕ має значення, які визначені вище.
Сполуки, які становлять певний інтерес, включають наступні: 25-|((піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-М-(2К-гідроксі-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно|-М-(2К-гідроксі-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі 19 (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно|-М-(2К-гідроксі-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно|-М-(2К-гідроксі-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-(фенілсульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-(фенілсульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-(фенілсульфоніл)| (2-метилпропіл) с аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; Ге) 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-(фенілсульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно|-М-(2К-гідроксі-3-(|(4-метоксифеніл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; о 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно|-М-(2К-гідроксі-3-(|(4-метоксифеніл) сульфонілі (2-метилпропіл) «З аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно|-М-(2К-гідроксі-3-(|(4-метоксифеніл) сульфонілі (2-метилпропіл) -- аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; Ге) 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно|-М-(2К-гідроксі-3-(|(4-метоксифеніл) сульфонілі (2-метилпропіл)
Зо аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; о 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-ІМ-(2К-гідроксі-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-ІМ-(2К-гідроксі-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі « (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; - 70 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-ІМ-(2К-гідроксі-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі с (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; з» 2-І(піролідин-1-іл) ацетил)| аміно|-М-(2К-гідроксі-3-((2,3- дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((бензотіазол-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; і-й 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((бензотіазол-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл)
Ге») аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; з 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((бензотіазол-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; оз 20 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((бензотіазол-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; с 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((2-нафтил) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((2-нафтил) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
ГФ) 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((2-нафтил) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; о 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((2-нафтил) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; 60 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфонілі бо (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; і
2-|Кпіролідин-1-іл) ацетил| аміно)|-М-(2К-гідроксі-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід.
У контексті даного опису поняття "алкіл" індивідуально або в комбінації означає алкільний радикал з прямим або розгалудженим ланцюгом, який містить переважно від 1 до 8 атомів вуглецю, краще від 1 до 5 атомів вуглецю, найкраще від 1 до З атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, фтор-бутил, трет- бутил, пентил, ізоаміл, гексил, октил тощо. Поняття "алкеніл" індивідуально або в комбінації означає вуглеводневий радикал з прямим або розгалудженим ланцюгом, що містить один або більше подвійних зв'язків та містить переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, переважно від 2 7/0 до 8 атомів вуглецю, найбільша перевага, коли від 2 до 5 атомів вуглецю. Приклади відповідних алкенільних радикалів включають етеніл, пропеніл, 2-метилпропеніл, 1,4-бутадіеніл тощо. Поняття "алкініл" індивідуально або в комбінації означає вуглеводеневиий радикал з прямим або розгалудженим ланцюгом, який має один або більше потрійних зв'язків та що містить переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, переважно від 2 до 5 атомів вуглецю. Приклади алкінільних радикалів включають етиніл, пропініл (пропаргіл), бутиніл тощо. Поняття "алкоксі" індивідуально або в комбінації означає алкілефірний радикал, де поняття "алкіл" має значення, які визначені вище. Приклади відповідних алкілефірних радикалів включають метокси, етокси, н-пропоксі, ізопропоксі, н-бутоксі, ізобутоксі, фтор-бутоксі, трет-бутокси, тощо. Поняття "циклоалкіл" індивідуально або в комбінації означає насичений або частково насичений моно-, бі- або трициклічний алкільний радикал, де кожний циклічний фрагмент містить переважно в кільці від З до 8 атомів вуглецю, краще від З до 7 атомів 2о Вуглецю, найкраще від 5 до 6 атомів вуглецю, та який необов'язково може бути конденсованою з бензогрупою кільцеву систему, що необов'язково заміщена, як це визначено в даному описі відповідно арилу. Приклади таких циклоалкільних радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагідронафтил, 2,3-дигідро-1Н-інденіл, адамантил, тощо. Припускається, що поняття "біцикличний" та "трицикличний", що використовуються в даному описі, включають як конденсовані кільцеві системи, такі, як сч ов нафтил і р-карболініл, так і заміщені кільцеві системи, такі, як біфеніл, фенілпіридил, нафтил і дифенілпіперазиніл. Поняття "циклоалкілалкіл" означає алкільний радикал, як визначено це вище, який о заміщений циклоалкільним радикалом, як визначено вище. Приклади таких циклоалкілалкільних радикалів включають циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентил метил, циклогексилметил, 1-циклопентил етил, 1-циклогексилетил, 2-циклопентилетил, 2-циклогексилетил, циклобутилпропіл, циклопентилпропіл, су Циклогексилбутил, тощо. Поняття "бензо" індивідуально або в комбінації означає двовалентний радикал С еНуг, похідний від бензолу. Поняття "арил" індивідуально або в комбінації означає фенільний або нафтильний і. радикал, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкілу, алкоксі, галогену, «- гідроксі, аміно, нітро, ціано, галоїдалкілу, карбоксі, алкоксикарбонілу, циклоалкілу, гетероцикло, алканоїламіно, амідо, амідино, алкоксикарбоніламіно, М-алкіламідино, алкіламіно, діалкіламіно, М-алкиламідо, ікс,
М,М-діалкіламідо, аралкоксикарбоніламіно, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, тощо. Прикладами (З арильних радикалів є феніл, пара-толіл, 4-метоксифеніл, 4-(трет-бутокси) феніл, З-метил-4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, З-нітрофеніл, З-амінофеніл, З-ацетамідофеніл, 4-ацетамідофеніл, 2-метил-3З-ацетамідофеніл, 4-СЕз-феніл, 2-метил-3-амінофеніл, З-метил-4-амінофеніл, 2-аміно-3-метилфеніл, « 2,4-диметил-3-амінофеніл, 4-гідроксифеніл, З-метил-4-гідроксифеніл, 1-нафтил, 2-нафтил, З-аміно-1-нафтил, 2-метил-З-аміно-1-нафтил, б-аміно-2-нафтил, 4,6-диметокси-2-нафтил, піперазинілфеніл, тощо. Поняття шщ с "аралкіл" та "аралкоксі" індивідуально або в комбінації означає алкільний або алкоксильний радикали, як це й визначено вище, в яких принаймні один атом водню заміщений арильним радикалом, як визначено вище, и? наприклад, бензил, бензилоксі, 2-фенілетил, дибензилметил, гідроксифенілметил, метилфенілметил, дифенілметил, дифенілметоксі, 4-метоксифенілметокси, тощо. Поняття "аралкоксикарбоніл" індивідуально або в
Комбінації означає групу за формулою аралкіл -0-С(0)-, в якому поняття "аралкіл" має визначене вище значення. сл Прикладами аралкоксикарбонільного радикалу є бензилоксикарбоніл і 4-метоксифенілметоксикарбоніл. Поняття "арилокси" означає групу за формулою арил-О-, в якому поняття "арил" має визначене вище значення. Поняття іа "алканоїл" індивідуально або в комбінації означає ацильний радикал, похідний від алканкарбонової кислоти, - приклади якого включають ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, тощо. Поняття 5р "циклоалкілкарбоніл" означає ацильний радикал за формулою циклоалкіл-С(0)-, в якому поняття "циклоалкіл" о має визначене вище значення, такий, як циклопропілкарбоніл, циклогексилкарбоніл, адамантилкарбоніл, о 1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтоїл, 2-ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтоїл, 1-гідроксі-1,2,3,4-тетрагідро-б6-нафтоїл, тощо. Поняття "аралканоїл" означає ацильний радикал, похідний від заміщеної арилом алканкарбонової кислоти, такої як фенілацетил, З-фенілпропіоніл (гідроциннамоїл), 4-фенілбутирил, (2-нафтил) ацетил, 4-хлоргідроциннамоїл, 4-аміногідроциннамоїл, 4-метоксигідроциннамоїл тощо. Поняття "ароїл" означає ацильний радикал, похідний від арилкарбонової кислоти, де "арил" має зазначені іФ) вище значення. Приклади таких ароїльних радикалів включають заміщений і незамещений бензоїл або нафтоїл, ко наприклад, бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4-карбоксібензоїл, 4 -(бензилоксикарбоніл) бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл, б-карбоксі-2-нафтоїл, 6-(бензилоксикарбоніл)-2-нафтоїл, З-бензилоксі-2-нафтоїл, З-гідроксі-2-нафтоїл, 6о / З-(бензилоксиформамідо)-2-нафтоїл тощо. Поняття "гетероцикл" індивідуально або в комбінації означає насичений або частково ненасичений моноцикличний, біциклічний або трициклічний гетероцикл, який містить в кільці принаймні один, переважно 1-4, краще 1-2 атоми азоту, кисню або сірки та який містить переважно 3-8 членів у кожному кільці, переважно 3-7 та краще 5-6 членів у кожному кільці. Маємо на увазі, що поняття "гетероцикл" включає сульфони, сульфоксиди, М-оксиди третинного азоту в кільці та кільцеві системи, 65 сконденсовані з карбоцикличним радикалом і бензогрупою. У таких гетероциклічних радикалах принаймні один, переважно 1-4, краще 1-2 атоми вуглецю необов'язково можуть бути заміщені галогеном, алкілом, алкокси-,
гідрокси-, оксогрупою, арилом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, амідино-, М-алкіламідино-, алкоксикарбоніламіно-, алкілсульфоніламіногрупою тощо, і/або вторинний атом азоту (тобто -МН-) може бути заміщений гідроксигрупою, алкілом, аралкоксикарбонілом, алканоїлом, гетероаралкілом, фенілом або фенілалкілом, і/або третичний атом азоту (тобто -М-) може бути заміщений оксидогрупою. "Гетероциклоалкіл" означає алкільний радикал, як це визначено вище, в якій принаймні один атом водню заміщений гетероциклом, як визначено вище, наприклад, піродинілметил, тетрагідротіегнилметил, піридилметил, тощо. Поняття "гетероарил" індивідуально або в комбінації означає ароматичний гетероцикл, як це визначено вище, який необов'язково заміщений, як визначено вище відносно визначення арилу та гетероциклу. Прикладами таких /о гетероциклічних і гетероарильних груп є піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіаморфолініл, піроліл, імідазоліл (наприклад, імідазол-4-іл, 1-бензилоксикарбонілімідазол-4-іл тощо), піразоліл, піридил (наприклад, 2-(1-піперидиніл) піридил і 2-(4-бензилпіперазин-1-іл-1-піридиніл тощо), піразиніл, піримідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тіенил, тетрагідротіенил та його сульфоксидні і сульфонові похідні, тріазоліл, оксазоліл, тіазоліл, індоліл (наприклад, 2-індоліл тощо), хінолініл (наприклад, 2-хінолініл, З-хінолініл, 1-оксідо-2-хінолініл тощо), ізохінолініл (наприклад, 1-ізохінолініл, З-ізохінолініл тощо), тетрагідрохінолініл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідро-2-хіноліл, тощо), 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідро-1-оксоізохінолініл тощо), хіноксалініл, р-карболініл, 2-бензофуранкарбоніл, 1-, 2-, 4- або 5-бензимідазоліл, метилендіоксифен-4-іл, метилендіоксифен-5-іл, етилендіоксифеніл, бензотіазоліл, бензопіраніл, бензофурил, 2,3-дигідробензофурил, бензоксазоліл, тіофеніл, тощо. Поняття "циклоалкілалкоксикарбоніл" означає ацильну групу, похідну від циклоалкілалкоксикарбонової кислоти за формулою циклоалкілалкіл-О-СООН, де циклоалкілалкіл має визначене вище значення. Поняття "арилоксіалканоїл" означає ацильну групу за формулою арил-О-алканоїл, де арил та алканоїл мають визначені вище значення. Поняття "гетероциклоалкоксикарбоніл" означає о ацильну групу, похідну від гетероциклоалкіл-О-СООН, де гетероциклоалкіл має визначене вище значення. Поняття "гетероциклоалканоїл" с означає ацильну групу, похідну від гетероциклоалкілкарбонової кислоти, де гетероцикл має зазначені вище значення. Поняття "гетероциклоалкоксикарбоніл" означає ацильну групу, похідну від гетероциклоалкіл-0О-СООН, о де гетероцикл має визначені вище значення. Поняття "гетероарилоксикарбоніл" означає ацильну групу, похідну від карбонової кислоти та наведену формулою гетероарил-О-СООН, де гетероарил має визначені вище значення. Поняття "амінокарбоніл" індивідуально або в комбінації означає заміщену аміногрупою карбонільну Га») (карбамоїльну) групу, де аміногрупа може становити первинну, вторинну або третинну аміногрупу, що містить замісники, вибрані з групи, що включає алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, тощо. Поняття і. "аміноалканоїл" означає ацильну групу, похідну від алкілкарбонової кислоти та заміщену аміногрупою, де (ее аміногрупа може становити первинну, вторинну або третинну аміногрупу, що містить замісники, вибрані з групи, яка включає алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, тощо. Поняття "галоген' означає фтор, хлор, о бром або йод. Поняття "галоїдалкіл" означає алкіл, що містить значення, які визначені вище, де один або ю більше атомів водню заміщені галогеном. Приклади таких галоїдалкільних радикалів включають хлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторетил, тощо. Поняття "група, що відходить" (Ї або МУ) звичайно означає групи, які легко заміщуються нуклеофільною групою, такою, як амін, тіол або спиртова нуклеофільна група. Такі групи, що відходять, добре відомі в даній галузі техніки. Приклади таких « 20 груп, що відходять включають, але не обмежені ними, М-гідроксісукцинімід, М-гідроксібензотріазол, галогеніди, шщ с трифлати, тозилати, тощо. Перевага надається групам, що відходять, при необхідності вказані у даному описі. й Способи отримання сполук за формулою | описані нижче. Необхідно відзначити, що загальна методика "» стосується отримання сполук, які мають певну стереохімічну конфігурацію, наприклад, в яких абсолютна стереохімічна конфігурація відносно гідроксильної групи означена як (К), однак така методика цілком може бути застосована також до сполук протилежної конфігурації, наприклад, у яких стереохімічна конфігурація відносно сл гідроксильної групи визначена як (5). Крім того, сполуки, які мають (К)-стереохімічну конфігурацію, можуть використовуватися для отримання сполук, які мають (5)-стереохімічну конфігурацію. Наприклад, сполука, що
Фо містить (К)-стереохімічну конфігурацію, може бути претворена до такої що містить (5)-стереохімічну - конфігурацію, добре відомими способами.
Одержування сполук за формулою о Сполуки за даним винаходом, наведені вище за формулою І можуть бути отримані з використанням о наступних загальних способів, які схематично показані на схемах | і ІІ.
Ф) іме) 60 б5
Схема І в в?
ВЗМНо 70 в--М ж в--м Ми
Н 0. Н І онов 4 в? Е5ОХ о ві
У (в)
УК в? а З ві
НМ н Му 00-- Р-й 7 Зо он в онов
І
/ сопріїпа (в В
Н о, «М рі ЗК в с
Е М М о пе | о з (9) Е ох
НОМ 5-2 В о зо сопрі | чу кут За ій іп
З В он і; «- 12
КЕ вю ві о Е2 ке, во н бу ю
М. 5- В
Н | о ов он 14 п Е! в К « - с ;» а) видалення захисної групи; Х означає Сі або Вг. о б шк сю 20 с
Ф) ік) 6о 65
Схема П в 2 ' ВН
РІ--М --- ві-еМ МН о й 170 р2 Р оно ВЗ де в 2 8) Кк і ЗУ /5 УК в «й. Дт ві
НМ Ї о Рй її о
Он в3 Ре оно В соцріїпа з (о) Е од
Н вх
М 5 В 1 В | М бе
В ОН дз виш М чай Зо с 1 Н І о е он ВЗ
ВІ дії о в2 о ж сочрііта
Х бвш в о с ь М Мо со о в Он і, , - соцріїпа (Се) ві? діо ви в о ІФ) віз Н Зв
М ДЕ
М М М о ві Ха 9 В он і, ч ші с ;» іні а) видалення захисної групи; Х означає Сі або Вг; І. означає групу,що відходить. б М-захищене хлоркетонове похідне амінокислоти за формулою: - 2 с 50 в 62 Р
Ї с
Н о
ГФ) де Р означає амінозахисну групу і В2 має означені вище значення, відновлюють до відповідного спирту, кю використовуючи відповідний відновлювач. Придатні амінозахисні групи добре відомі у даній галузі техніки та включають карбобензокси, трет-бутоксикарбоніл, тощо. Переважною амінозахисною групою є карбобензокси.
Переважним М-захищеним хлоркетоном є М-бензилоксикарбоніл-І -фенілаланінхлорметилкетон. Переважним 60 відновлювачем є борогідрид натрію. Реакцію відновлення проводять при температурі від -107С до приблизно 25"С, переважно при приблизно 0"С, у відповідній системі розчинників, такій, як, наприклад, тетрагідрофуран, тощо. М-захищені хлоркетони є комерційно доступними, наприклад, постачаяються фірмою Васпет, Іпс.
Тотапсе, Саїйогпіа. В альтернативному варіанті хлоркетони можуть бути отримані способом, описаним у 5...
Рійкацм, У. Ргакб Спет., 315, 1037 (1973), з наступним одержанням М-захищених похідних з використанням бо способів, добре відомих у даній галузі техніки.
Галоїдспирт може застосовуватися безпосередньо, як описано нижче, або ж переважно його піддають взаємодії переважно при кімнатній температурі з придатною основою в відповідній системі розчинників з отриманням М-захищеного аміноепоксиду за формулою: ве
Р. о
Ід! де Р і В? мають визначені вище значення. Придатні системи розчинників для отримання аміноепоксиду включають етанол, метанол, ізопропанол, тетрагідрофуран, діоксан, тощо, у тому числі їх суміші. Відповідні основи для отримання епоксиду з відновленого хлоркетону включають гідроксид калію, гідроксід натрію, трет-бутоксид калію, ОВИ, тощо. Основою, якій надається перевага, є гідроксид калію.
В альтернативному варіанті захищений аміноепоксид може бути отриманий згідно до міжнародних заявок, які знаходяться у процесі одночасного розгляду, на ім'я даного заявника РСТ/ОБОЗ/04804 (МО 93/23388) і
РСТ/О594/12201 та до заявки на патент США, яка є у патентного повіреного з реєстраційним номером Мо С-2860 (кожна з цих публікацій повністю включена до даного опису як посилання), в яких подані способи отримання хірального епоксиду, хірального ціангідрину, хірального аміну та інших хіральних проміжних продуктів, що
Можуть використовуватися для отримання інгібіторів протеази ретровірусу, при цьому процес починають з Оі-, р-або І -амінокислот, які піддають взаємодії з відповідною амінозахисною групою в придатному розчиннику, одержуючи амінозахищений ефір амінокислоти. Наприклад, для отримання інгібіторів за даним винаходом може бути використана захищена І -амінокислота за наступною формулою: ве сч о
Ба ве в! о де Р? означає карбоксизахисну групу, наприклад, метил, етил, бензил, трет- бутил, 4-метоксифенілметил, со тощо; В2 має визначені вище значення; та Р! Р і/або Р" незалежно один від одного вибирають з амінозахисних груп, що включають, але не обмежені ними, аралкіл, заміщений аралкіл, циклоалкенілалкіл та заміщений -- циклоалкенілалкіл, аліл, заміщений аліл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл та силіл. Приклади аралкілу «о включають, але не обмежені ними, бензил, орто-метилбензил, тритил і бензгідрил, який необов'язково може бути заміщений галогеном, С--Св алкілом, алкокси-, гідрокси-, нітрогрупою, алкіленом, аміно-, алкіламіно-, о ациламіногрупою та ацилом, або їх солі, такі, як солі фосфонію та амонію. Приклади арильних груп включають феніл, нафталініл, інданіл, антраценіл, дуреніл, 9--9-ВІЛ фенілфлуореніл) і фенантреніл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, що включає Сев-С-о циклоалкіли. Відповідні ацильні групи включають « карбобензокси, трет-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, бензоїл, заміщений бензоїл, бутирил, ацетил, З 70 трифторацетил, трихлорацетил, фталоїл, тощо. Перевага надається, коли Р! і Р? незалежно один від одного с вибирають з аралкілу та заміщеного аралкілу. Переважно Р і Р? кожний означає бензил. ;» Крім того, захисні групи Р! і/або Р? і/або Р! можуть утворювати гетероциклічне кільце з азотом, до якого вони приєднані, наприклад, 1,2-біс (метилен) бензол, фталімідил, сукцинімідил, малеїмідил, тощо, та ці гетероциклічні групи додатково можуть включати примикаючі арильні та циклоалкільні кільця. Крім того, с гетероциклічні групи можуть бути моно-, ди- або тризаміщеними, наприклад, нітрофталімідил. Поняття "силіл" стосується атому кремнію, необов'язково заміщеного однією або декількома алкільною, арильною або
Ме. аралкільною групами. - Відповідні силільні захисні групи включають, але не обмежені ними, триметилсиліл, триетилсиліл, триіїзопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, диметилфенілсиліл, 1,2-біс (диметилсиліл) бензол, 1,2-біс о (диметилсиліл) етан і дифенілметилсиліл. Силілування амінних функцій з отриманням моно-або бісдисиліламіну о можна одержувати похідні аміноспирту, амінокислоти, ефірів амінокислоти та аміду амінокислоти. У випадку амінокислот, ефірів амінокислот і амідів амінокислот відновлення карбонільної функції дозволяє отримати необхідний моно-або біссиліловий аміноспирт. Силілування аміноспирту може призвести до отримання дво М.М.О-трисилільного похідного. Вилучення силільної функції з функції силілового ефіру легко здійснюють обробкою, наприклад, таким реагентом, як гідроксид металу або фторид амонію, або на окремій стадії реакції,
Ф) або іп зіш у процесі отримання аміноальдегідного реагенту. Придатними силілуючими агентами є, наприклад, ка триметилсилілхлорид, трет-бутилдиметилсилілхлорид, фенілдиметилсилілхлорид, дифенілметилсилілхлорид або продукти їх поєднання з імідазолом або ДМФ. Способи силілування амінів і вилучення силільних захисних бо Груп добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Способи отримання цих амінових похідних з відповідних амінокислот, амідів амінокислот або ефірів амінокислот добре відомі фахівцям в галузі органічної хімії, яка включає хімію амінокислот/ефірів амінокислот або аміноспиртів.
Після цього амінозахищений ефір І-амінокислоти відновлюють до відповідного спирту. Наприклад, амінозахищений ефір І-амінокислоти може бути відновлений гідридом диізобутилалюмінію при -78"С у 65 відповідному розчинникові, такому, як толуол. Відповідні відновлювачі включають алюмогідрид літію, борогідрид літію, борогідрид натрію, боран, три-трет-бутоксіалюмогідрид літію, комплекс боран/ТГФ. Кращим відновлювачем є гідрид діізобутилалюмінію (ДІБАЛ-Г) у толуолі. Утворений спирт після цього перетворюють, наприклад, окисненням за Сверном до відповідного альдегіду за формулою: в:
М, Н р де Р", Р? і В? мають визначені вище значення. Наприклад, розчин спирту в дихлорметані додають до охолодженого (від -757С до -68"С) розчину оксалілхлориду в дихлорметані та ДМСО у дихлорметані та змішують протягом З5 хвилин.
Придатні окиснювачі включають, наприклад, комплекс триоксид сірки-піридин і ДМСО, оксалілхлорид і ДМСО, ацетилхлорид або ангідрид і ДМСО, трифторацетилхлорид або ангідрид і ДМСО, метансульфонілхлорид і
ДМСО або тетрагідротіафен-5-оксид, толуолсульфонілбромід і ДМСО, трифторметансульфоніловий ангідрид (трифліновий ангідрид) і ДМСО, пентахлорид фосфору і ДМСО, диметилфосфорилхлорид і ДМСО і ізобутилхлорформіат і ДМСО. Умови окиснення описані у Кееї? та ін., | Япдем. Спет., 99, стор. 1186, (1987),
Апдем. Спет., Іпі. Еа. Епаі., 26, стор. 1141, (1987)), де застосовували оксалілхлорид і ДМСО при -7870.
Спосіб окиснення, якому надається перевага, що описаний у даному винаході, заснований на використанні комплексу триоксид сірки-піридин, триетиламіну і ДМСО при кімнатній температурі. Ця система дозволяє отримати дуже високий вихід необхідного хірального захищеного аміноальдегіду, що не потребує очищування для подальшого застосування, тобто не вимагає очищування великої кількості проміжних продуктів за допомогою хроматографії, що робить небезпечнішими крупномасштабні процеси. Проведення реакції при кімнатній температурі також усуває необхідність використання низкотемпературного реактору, що робить процес. СМ придатнішим для комерційного виробництва. о
Реакція може бути проведена в атмосфері інертного газу, такого, як азот або аргон, або нормального або сухого повітря при атмосферному тиску або в закритій реакційній судині при надлишковому тиску. Перевага надається атмосфері азоту. Альтернативні амінні основи включають, наприклад, трибутиламін, триізопропіламін,
М-метилпіперидин, М-метилморфолін, азабициклононан, диізопропілетиламін, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин, | «в)
М,М-диметиламінопіридин або суміші цих основ. Основою, якій надається перевага, є триетиламін. со
Альтернативами чистому ДМСО як розчинника є суміші ДМСО з непротонними або галогенірованними розинниками, такими, як тетрагідрофуран, етилацетат, толуол, ксилол, дихлорметан, етилендихлорид, тощо. --
Біполярні апротонні сорозчинники включають ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, ацетамід, «со тетраметилсечевину та її циклічний аналог, М-метилпіролідон, сульфолан, тощо. Окрім
М,М-дибензилфенілаланінолу як попередника альдегідів для отримання відповідних М-монозаміщеного (або Р 1, Щео, або Р? означає НІ) або М,М-дизаміщеного альдегіду можуть застосовуватися визначені вище похідні фенілаланінолу.
Крім того, для отримання альдегідів може бути здійснене відновлення за допомогою водню аміду або « ефірного похідного відповідного захищеного за атомом азоту за допомогою бензильної (або іншої придатної - 70 захисної групи) фенілаланіну, заміщеного фенілаланіну або циклоалкільного аналогу похідного фенілаланіну. с Перенос гідриду є додатковим способом синтезу альдегідів в умовах, при яких виключені конденсації альдегіду,
Із» для порівняння з окисненням за Оппенауером.
У цьому процесі альдегіди також можуть бути отримані способами відновлення захищеного фенілаланіну та аналогів фенілаланіну або їх амідних або ефірних похідних, наприклад, за допомогою амальгами натрію з НСІ в етанолі або литію, натрію, калію або кальцію в аміаку. Температура реакції може складати від приблизно -207С і-й до приблизно 45"С і краще від приблизно 5"С до приблизно 257"С. Два додаткових способи отримання б захищеного за атомом азоту альдегіди включають окиснення відповідного спирту хлорним вапном у присутності каталітичної кількості вільного радикалу 2,2,6,6-тетраметил-1-піридилокси. У другому способі окиснення спирту - до альдегіду здійснюють за допомогою каталітичної кількості перутенату тетрапропіламонію у присутності оз 20 М-метилморфолін-М-оксиду.
У альтернативному варіанті хлорангідридне похідне захищеного фенілаланіну або похідного фенілаланіну, як с це описано вище, може бути відновлене за допомогою водню та каталізатору, такого, як Ра на карбонаті барію або сульфаті барію, з або без додавання пом'якшуючого каталізатор агенту, такого, як сірка або тіол (відновлення за Роземундом).
Отриманий у результаті окиснення за Сверном альдегід після цього піддіють взаємодії з таким реагентом, як
ГФ) галоїдметиллітій, який одержують іп 8йи при взаємодії алкіллітієвої або ариллітієвої сполуки з 7 дигалоїдметаном, наведеним формулою х'сньхХ?, де Х! ї Х? незалежно один від одного означають І, Вг або СІ.
Наприклад, розчин альдегіду та хлорйодметану в ТГФ охолоджують до -787С і додають розчин н-бутиллітію в гексані. Продукт, що утворився, представляє собою суміш діастереомерів відповідних амінозахищених епоксидів 60 за формулами: б5 ве ве й в!
М ала ь,е ви є) ве я (9)
Діастереомери можуть бути поділені наприклад, хроматографією або в альтернативному варіанті діастереомерні продукти можуть бути поділені після взаємодії на наступних стадіях. Замість І-амінокислоти 70 може бути використана ЮО-амінокислота для отримання сполук, які мають (5)-стереохімічну конфігурацію відносно атому вуглецю, пов'язаного з В.
Приєднання хлорметиллітію або бромметиллітію до хірального аміноальдегіду є високо діастереоселективним. Краще, коли хлорметиллітій або бромметиллітій одержують іп зйи при взаємодії дигалоїдметану та н-бутиллітію. Відповідні метиленуючі галоїдметани включають хлорйодметан, бромхлорметан, дибром метан, дийодметан, бромфторметан, тощо. Складний ефір сульфокисноти та продукти приєднання, наприклад, бромного водню до формальдегіду також є метиленуючим агентом. Тетрагідрофуран є кращим розчинником, однак можуть використовуватися інші розчинники, такі, як толуол, диметоксіетан, етилендихлорид, метиленхлорид, як у вигляді чистих розчинників, так і у вигляді їх сумішей. Біполярні апротонні розчинники такі, як ацетонітрил, ДМФ, М-метипіролідол, можна застосовувати як розчинники або як частини сумішей. Реакцію можна проводити в атмосфері інертного газу, такого, як азот або аргон. н-Бутиллітій може бути замінений іншими металорганічними реагентами, такими, як метиллітий, трет-бутиллітий, фтор-бутиллітий, феніллітій, фенілнатрій, тощо. Реакцію можна здійснювати при температурах від приблизно -807С до 0"С, але перевага надається, коли від приблизно -807С до-20"С. Кращі температури складають від -40"С до -157С. Реагенти можна додавати окремо, однак при певних умовах перевага віддається спільним с додаванням. Переважним тиском при проведенні реакції є атмосферний тиск, однак при певних умовах, таких, як о підвищена вологість навколишньої середовища, доцільний підвищений тиск.
Альтернативні способи перетворення до епоксидів за даним винаходом включають заміну на інші види заряженних попередників агентів метилування з наступною їх обробкою основою з отриманням аналогічного аніону. Приклади цих виглядів включають тозилат або трифталат триметилсульфоксонію, галогенід («в») тетраметиламонію, галогенід метилдифенілсульфоксонію, де галогенід є хлоридом, бромідом або йодидом. со
Перетворення альдегідів за даним винаходом до їх епоксидного похідного також можна здійснювати у декілька стадій. Наприклад, додавання аніону тіоанізолу, отриманої, наприклад, з бутил- або ариллітієвого - реагенту, до захищеного аміноальдегіду, та окиснення отриманого захищеного аміносульфідного спирту добре с відомими окиснювачам, такими, як пероксид водню, трет-бутилгіпохлорит, хлорне вапно або перйодат натрію, призводить до отримання сульфоксиду. Алкілування сульфоксиду, наприклад, метилиодидом або бромідом, Іс) метилтозилатом, метилмезилатом, метилтрифлатом, етилбромідом, ізопропілбромідом, бензилхлоридом або тощо. Можна проводити у присутності органічної або неорганічної основи. В альтернативному варіанті захищений аміносульфідний спирт може бути алкілований, наприклад, за допомогою визначених вище « алкілуючих агентів з отриманням солей сульфонію, що після цього перетворюють до необхідних епоксидів за допомогою трет-аміну або неорганічних основ. т с Необхідні епоксиди утворюються (з використанням умов, яким надається найбільша перевага) виборчо ч відносно діастереомерам у співвідношенні принаймні приблизно 85: 15 (співвідношення 5: К). Продукт може бути ни очищений хроматографією з отриманням діастереомерно- та енантіомерно чистого продукту, але звичайно він може бути використаний безпосередньо без очищування для отримання інгібіторов протеази ретровірусу.
Описаний вище спосіб застосовується як для сумішей оптичних ізомерів, так і для відокремлених сполук. Якщо о вимагається конкретний оптичний ізомер, то він може бути виділений за допомогою вибору вхідних продуктів, б наприклад, І-фенілаланіну, ЮО-фенілаланіну, І-фенілаланінолу, ЮО-фенілаланінолу, О-гексагідрофенілаланінолу, тощо, або же розподіл можна здійснювати на проміжних або кінцевих стадіях. Для утворення солей, складних - ефірів або амідів сполук за даним винаходом можуть бути використані хіральні допоміжні речовини, такі, як о 50 один або два еквіваленти камфорсульфокисноти, лимонної кислоти, камфарної кислоти, 2-метоксифенілоцтової кислоти, тощо. Ці сполуки або похідні можуть бути кристалізовані або виділені хроматографічним шляхом з (зе) використанням або хіральної, або нехіральної колонки, як це відомо фахівцям в даній галузі техніки.
Після цього аміноепоксиди піддають взаємодії у відповідній системі розчинників з рівною кількістю або переважно з надлишком відповідного аміну за формулою ВЗМН», де ВЗ означає водень або має означені вище 22 значення. Реакцію можна проводити в широкому діапазоні температур, наприклад, від приблизно 102 до
ГФ) приблизно 100"С, але перевага надається, хоча це не є необхідним, коли проводити її при температурі, при якій починається кипіння зі зворотним холодильником розчинника. Придатні системи розчинників включають де протонні, апротонні та біполярні органічні розчинники, як, наприклад, такі, в яких розчинником є спирт, такий, як метанол, етанол, ізопропанол, тощо, прості ефіри, такі, як тетрагідрофуран, діоксан, тощо, і 60 толуол, М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид та їх суміші. Переважним розчинником є ізопропанол.
Отриманий продукт є похідним 3-(М-захищений амін)-3-(223)-1--МНЕ)-пропан-2-олу (в даному описі названий аміноспиртом), який можна преставити формулами: б5 в: ВК у дух
Р
-
М МН М МН й пу ши он ві он ЕІ де Р, Р", Р-, 2 і КЗ мають зазначені вище значення. В альтернативному варіанті замість аміноепоксиду може бути використаний галоїдспирт.
Після цього вказаний вище спирт піддають взаємодії з відповідним розчинником з сульфонілхлоридом
В27805СІ, сульфонілбромідом К750оВг або з відповідним сульфонілангідридом, переважно у присутності акцептору кислоти. Придатні для здійснення реакції розчинники включають метиленхлорид, тетрагідрофуран, тощо. Придатні акцептори кислоти включають триетиламін, піридин, тощо. Сульфонамідне похідне, яке 18 утворилося, може бути представлене, в залежності від епоксиду, що використовується, формулами в Во 5иИ в и ьо ро В: ра
М М ві М М Ві
Е | т он в он В3 де Р, Р", Р, в, ВЗ в мають значення, які визначені вище. Ці проміжні продукти можна використовувати для отримання сполук-інгібіторів за даним винаходом.
Сульфонілгалогеніди за формулою БК7505Х можуть бути отримані взаємодією відповідного арилу, сч дв Гетероарилу та сконденсованого з бензогрупою гетероцикличного реагента Гриньяру або літієвого реагенту з сульфурилхлоридом або діоксидом сірки з наступним окисненням галогеном, переважно хлором. Арил, о гетероарил і сконденсований з бензогрупою гетероцикличний реагент Гриньяру або літієвий реагент можуть бути отримані з відповідних їм галогенідів (таких, як хлор- або бромвмісні сполуки), які є комерційно доступними або легко можуть бути отримані з комерційно доступних вхідних продуктів з використанням способів, о які відомі в даній галузі техніки. Крім того, тіоли можуть бути окиснені до сульфонілхлоридів з використанням хлору в присутності води у ретельно контрольованих умовах. о
Крім того, сульфонові кислоти, такі, як арилсульфонові кислоти, можуть бути перетворені до «- сульфонілгалогенідів з використанням таких реагентів, як РСІ 5, ЗОСІ», СІС(О)С(О)СІ, тощо, а також до ангідридів з використанням дегідратуючих реагентів. Сульфонові кислоти можуть у свою чергу бути отримані (Се) способами, що добре відомі в даній галузі техніки. Деякі сульфонові кислоти є комерційно доступними. Замість ю сульфонілгалогенідів для отримання сполук, в яких фрагмент -5О0 5- заміщений фрагментом -50- або -5-, відповідно можуть використовуватися сульфінілгалогеніди (В 78ОХ) або сульфенілгалогенди (Б75Х).
Арилсульфонові кислоти, сконденсовані з бензогрупою гетероцикличні сульфонові кислоти або гетероарилсульфонові кислоти можуть бути отримані сульфуванням ароматичного кільця за способами, які « добре відомі в даній галузі техніки, такими, наприклад, як взаємодія з сірчаною кислотой, ЗОз, з комплексами на пт») с основі 5О3, такими, як ДМФ (5053), піридин (5О53), М,М-диметилацетамід (5О53), тощо. Арилсульфонілгалогеніди, яким надається перевага одержують з ароматичних сполук взаємодією з ДМФ (5О 3) та 5ОСІ», або ;» СІСКСО)С(О СІ. Реакції можна здійснювати постадійно або в одній судині.
Арилсульфонові кислоти, сконденсовані з бензогрупою гетероциклосульфонові кислоти, гетероарилсульфонові кислоти, арилмеркаптани, конденсировані з бензогрупою гетероцикличні меркаптани, с гетероарилмеркаптани, арилгалогеніди, сконденсовані з бензогрупою гетероцикличні галогеніди, гетероарилгалогеніди, тощо. Є комерційно доступними або легко можуть бути отримані з комерційно доступних ме) вхідних продуктів з використанням стандартних способів, які добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, - ряд сульфонових кислот (К7"ЗОЗН), які подані формулами
Фо 5000 НОзВ А ве ноз и і) ох в фе Ав апа М де А, В, 7, В9, в і ВУ, які мають значення, що зазначені вище, можна отримати з 1,2-бензолдитіолу, 59 2-меркаптофенолу, 1,2-бензолдіолу, 2-амінобензолтіазолу, бензотіазолу, 2-амінобензимідазолу, бензимідазолу,
ГФ) тощо, які є комерційно доступними, патент США 4595407 на ім'я Сагпег; патент США 4634465 на ім'я Епгепітеспа 7 та ін; Модег та ін., У. Нейегосусі. Спет. 4: 166-167 (1967); СоЇе та ін., А!йві. У. Спет. 33: 675-680 (1980);
Сарідди та ін., Зупіпевзів 797-798 (1976); Мсире та ін., Тем Іецегз 2345-2348 (1978); Мсире та ін., Теї.
Їецегв 255-256 (1977); Апвіпк і Сепопіаіїп, Кес. Тгам. Спіт. Рауз-Ваз 108: 395-403 (1989); і Каїйнага і бо Твиспіуа, ЕР 638564 АТ (кожний документ повністю включений до даного опису як посилання). Наприклад, 1,2-бензолдитіол, 2-меркаптофенол або 1,2-бензолдіол можуть бути піддані взаємодії з вов'є (г, де І має значення, які визначені вище, і краще, коли означає Вг або І, у присутності основи, такої, як гідроксид, або з вбв'/С-о у присутності кислоти, такої, як толуолсульфонова кислота, або з Р 2О5 з отриманням заміщеної 65 сконденсованої з бензогрупою гетероциклу за формулою речи в кю яка після цього може бути сульфонільована до зазначеної вище сульфонової кислоти. Наприклад, СЕ 25Вго або СООВго може бути піддати взаємодії з 1,2-бензолдитіолом, 2-меркаптофенолом або 1,2-бензолдіолом у присутності основи з отриманням відповідно сполук во дк 70 ра
Е в р
В ог ' де А і В означають О або 5 і О означає атом дейтерію. Крім того, коли А і/або В означає 5, сірка може бути окиснена з використанням способів, описаних нижче стосовно до сульфонових або сульфоксидних похідних.
Після отримання сульфонамідного похідного амінозахисну групу Р або амінозахисні групи Рі Р? вилучають в умовах, які не виявляють впливу на частину молекули, що залишалася. Ці способи добре відомі в даній галузі техніки та включають кислотний гідроліз, гідрогеноліз, тощо. У способі якому надається перевага, використовується вилучення захисної групи, наприклад, вилучення карбобензоксигрупи, шляхом гідрогенолізу у присутності паладію на вугіллі у відповідній системі розчинників, таких, як спирт, оцтова кислота, тощо, або їх суміші. Коли захисна група є трет-бутоксикарбонільною групою, вона може бути видалена з використанням неорганічної або органічної кислоти, наприклад, НСІ або трифтороцтової кислоти, у відповідній системі розчинників, наприклад, в діоксані або метиленхлориді. Отриманий продукт є похідною амінової солі.
Після нейтралізації сіль амін піддають поєднанню з ОІ-, О- або І-амінокислотою, відповідній формулі Га РМНСН(В") СООН, де Р і Е! мають означені вище значення, з наступним вилученням захисних груп аміну, як о описане вище, та поєднанню зі сполуками за формулою віб вії
Ії «су о о Ге) де В'ї в! мають значення, які означені вище, МУ означає групу, що відходить, таку, як мезилат, бром або - хлор, та | означає групу, що відходить, таку, як галогенід, ангідрид, активний складний ефір, тощо. Ге)
Наприклад, коли 29 в" обидва означають атом водню, то може бути використаний бромацетилгалогенід, ою хлорацетилгалогенід або відповідний ангідрид. Накінець, взаємодією зазначеного вище проміжного продукту з циклічним аміном за формулою віз « - с МН ч 14 и?» В п 15 можна отримати антивірусну сполуку за даним винаходом, яка має формулу гу до ві!З відб ві! о в? оо
Ф я М
М р - М - М М в! 20 2 нн |! з (95) ві! о) в! он В п мк 1р2р3 р4 рі рії р12 р1З; ю14 : Я Я деп, Кк, ККУ КК ІК мають значення, які визначені вище. Аміни за формулою ві?
ВІЗ,
І
МН ко вії п бо с. . . . . . . . є комерційно доступними, наприклад, піролідин, 2-піролідинметанол, З-піролідинол, 2-(метоксіметил) піролідин, каїнова кислота, пиперидін, З-гідроксіпиперидин, 4-гідроксіпиперидин, 2-пиперидинметанол, 2,3-дигідроіндол, ізоіндолін, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, тощо; або можуть бути легко отримані з комерційно доступних вхідних продуктів з використанням стандартних способів, добре відомих 65 у даній галузі техніки, наприклад, таких продуктів, як 4-гідроксіпролин, З-гідроксіпіперидин, 4-гідроксіпіперидин, З-піролін, ізоніпекотинова кислота, 5-гідроксіндол, 5-гідроксіндол-З-оцтова кислота,
5,6-диметоксіїндол, ізохінолін, хінолін, 5-гідроксіїзохінолін, 8-гідроксі-5-нітрохінолін, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолин, тощо.
В альтернативному варіанті після нейтралізації солі амін піддають поєднанню з 01І-, 0О- або
І-амінокислотою, яка відповідає формулі РМНСН(В 7) СООН, де Р і В! мають значення, які визначені вище, з наступним вилученням захисних груп аміну, як описане вище, та поєднанням аміну з видаленими захисними групами з циклічною амінокислотою за формулою
З кі?
Кк віб дії он
М ві! о п де п, ВО, В", в, ВЗ | Я мають зазначені вище значення, наприклад, такий, як піролідин-1-ілоцтова кислота, піперидин-1-ілоцтова кислота, тощо, з отриманням антивірусних сполук за даним винаходом. Циклічні амінокислоти є комерційно доступними або легко можуть бути отримані з захищеної карбонової кислоти з групою
МУ, що відходить, (як визначене вище) взаємодією з циклічним аміном, як показане на схемі І, або в альтернативному варіанті взаємодією циклічного аміну з відповідним чином заміщеним кетоном у присутності аніону ціаніду з наступним гідролізом ціаногрупи з отриманням відповідної карбонової кислоти, як це зображено на схемі ІМ, де п, РУ, ВО, В, В12, ВЗ Її ВЯ мають значення, які визначені вище.
Схема ЦІ с ві? вІ? ге) 13 10 вії 13
Е. зам: 54 віб ви
Ов з
ОР хо у шк ис о зо 14 о 14
ВЕ й Е о со п «-
Схема ІУ (Се)
ІС в) ві? ві? - 13 с В віз в ви ц - :з» (6; СМ ра
МН Х Ще ! Мостсм
І-4 В ві: ви о п п а ві? пуако1їувів 13 сю 70 В від ви он 62 єс ви о п
В альтернативному варіанті після нейтралізації соли амін сполучають з ОІ-, О0- або І -амінокислотою за
Ф, формулою іме) ві?
ВІЗ 19 в дії о 60
Н
ЕХ
М і он вії о ві п 65 де п, В, ВТО, ВТ, виг, ВЗ Її вЯ мають значення, які означені вище, що може бути отриманий ВІЛ способом,
аналогічним до способам сполучання, описаним вище, з Оі-, О- або І -амінокислоти за формулою РМНСН (В 7)
СООРЗ, де РУ ії В! мають значення, що визначені вище. рі-, О- або І -амінокислота за формулою РМНСН (В") СООН або МНоСН(В )СООРЗ, де Р, РЗК! мають значення, що визначені вище, є комерційно доступною (наприклад, постачається фірмою Зідта Спетіса! Со.) або можна легко отримати стандартними способами, добре відомими в даній галузі техніки з вхідних продуктів, які досить доступні. Переважно Р означає бензилоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл і Р? означає бензил або трет-бутил. Для сполучення амінокислот і амінів можуть бути використані стандартні способи сполучення.
Карбоксильну групу перетворюють з утворенням ангідриду, змішаного ангідриду, галоїдангідриду, такого, як 70 хлорид або бромід, або активного складного ефіру, такого, як складні ефіри М-гідроксісукцинімід, ГОБТ, тощо, з використанням добре відомих способів та умов. Відповідні системи розчинників включають тетрагідрофуран, етиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, метиленхлорид, М,М-диметилформамід, тощо, в тому числі їх суміші.
В альтернативному варіанті захищений аміноспирт з епоксиду з розімкнутим кільцем може бути після цього захищений при новому уведенні аміногрупи захисною групою Р', що не вилучається при вилученні т5 амінозахисних груп Р або Р! і Р, тобто Р' є групою, що вилучається вибірково. Фахівець у даній галузі техніки може вибрати відповідну комбінацію Р", Р, Р Її в. Наприклад, придатними комбінаціями є такі, де Р означає СВ2 (карбобензокси) і Р' означає Вос; Р означає СВ; і Р означає Вос; Р' означає СВ2, Р? означає бензил та Р означає Вос; і Р і Р? обидва означає бензил та Р означає Вос. Отримана сполука за формулою в2 в2 ур шани
ОН Во Ь он дз сч може бути використана на інших стадіях синтезу з отриманням сполуки за формулою о ві? 13
КЕ дови о в? ан о 2 іч М іч с ви (в) ві й он | Е) п В «- де п, Р", В", 2, ВЗ вТО, в, виг, ВЗ Її в мають значення, які визначені вище. Іншу частину описаного (о вище синтезу можна здійснювати при необхідності або додаванням необхідних залишків або груп окремо, або в молекулу, що заздалегідь сформувалася на одній стадії включають більше одного залишку або групи. Перший й підхід є способом послідовного синтезу, а останній є способом конвергентного синтезу. На цій стадії також можливі трансформації синтезу. Захисну групу Р після цього виборчо вилучають, а отриманий амін піддають взаємодії з сульфонілхлоридом КА5О»СІ, сульфонілбромідом КАЗО»Вг або з відповідним сульфонілангідридом, « дю переважно у присутності акцептору кислоти, з отриманням сполук за даним винаходом -о с ді: ц в!З до д!! Ге! во "» Н (в) (в)
ХА Аух ра
М М м' св н І 1 в" в) В! он в п
Фо де п, В", 2, 83, 87, ВО, в, 2, ВЗ в/Я мають значення, які визначені вище. Це вибіркове видалення - захисної групи та перетворення до сульфонаміду можна здійснювати або на прикінці синтезу, або при необхідності на будь-якій відповідній проміжній стадії. о Описані вище хімічні реакції цілком подані у тому вигляді, які відповідають їх найбільш широкому о застосуванню для отримання сполук за даним винаходом. Може виявитися, що реакції не застосовані в тому вигляді, як вони описані, до кожної зі сполук, включених до даного винаходу. Сполуки, для яких це має місце, легко можуть бути визначені фахівцями в даній галузі техніки. В усіх таких випадках або реакції можуть бути успішно здійснені звичайними модифікаціями, які відомі фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, шляхом відповідного захисту взаємодіючих груп, використанням альтернативних звичайних реагентів, звичайною
Ф, модифікацією умов реакції, тощо, або для отримання відповідних сполук за даним винаходом можуть бути ко використані інші реакції, що наведені в даному описі або інші звичайні реакції. В усіх способах отримання всі вхідні продукти є відомими або можуть бути легко отримані з відомих вхідних продуктів. во Припускають, що фахівець даної галузі техніки може без подальших досліджень, використовуючи попередній опис, застосувати даний винахід якомога повніше. Тому наведені нижче конкретні варіанти, яким надається перевага повинні розглядатися винятково як ілюстративні, а не як ті, що обмежують якимось чином обсяг винаходу.
Всі реагенти були використані в тому вигляді, як вони були отримані, без очищування. Всі протонні та 65 вуглецеві ЯМР-спектри одержували з використанням спектрометру ядерного магнітного резонансу або типу
Магіап УХА-300, або типу УХК-400.
Наступні приклади ілюструють одержування сполук-інгібіторів за даним винаходом і проміжних продуктів, які використовуються для отримання сполук-інгібіторів за даним винаходом.
Приклад 1 щ 70 су он
Одержування 25-(біс (фенілметил) аміно) бензопропанолу
Спосіб 1: Одержування 25-|біс (фенілметил) аміно| бензопропанолу відновленням фенілметилового ефіру
М,М-біс (фенілметил)-І -фенілаланіну за допомогою ДІБАЛ
Стадія 1: Розчин, що містить І-фенілаланін (50,0г, 0302 моля), гідроксид натрію (24,2г, 0,605 моля) і карбонат калію (83,6бг, 0,605 моля) у воді (500мл), нагрівали до 977С.
Після цього поволі додавали (час додавання 25 хв) бензилбромід (108,5мл, 0,605 моля). Суміш змішували при 977"С протягом ЗО хв в атмосфері азоту. Розчин охолоджували до кімнатної температури та екстрагували толуолом (2 х 250мл). Об'єднані органічні шари промивали водою та соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи масло. Ідентичність продукту підтверджували наступним чином. Аналітична ТСХ (суміш 1095 етил ацетату/гексан, силікагель) показала, що основний компонент із значенням КЇ 0,32 є необхідним трибензильованою сполукою, тобто фенілметиловим ефіром М,М-біс (фенілметил)-І -фенілаланіну. Ця сполука може бути очищена за допомогою колоночної хроматографії сч об (силікагель, суміш 1590 етилацетат/гексану). Звичайно продукт є достатньо чистим для його використання безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищування. ТН-ЯМР-спектр відповідав такому, який відомий о з опублікованим у літературі даним. "Н-ЯМР (СОСІ») 5, 3,00 і 3,14 (АВХ-система, 2Н, Удав - 14,1ГЦ, ддх - 7,3Гц і Овх - 5,9ГЦ), 3,54 і 3,92 (АВ-система, 4Н, дав - 13,9Гц), 3,71 (Б 1Н, у - 7,6ГЦ), 5,11 і 5,23 (АВ-система, 2Н, дав - 12,3ГЦ), і 7,18 (т, 20ОН), МО-ЕЇ: т/2 434 (М-1), | «в)
Стадія 2: Фенілметиловий ефір бензильованого фенілаланіну (0,302 моля), отриманий за допомогою с попередньої реакції, розчиняли в толуолі (75Омл) і охолоджували до -5570.
Додавали 1,5М розчин ДІБАЛ в толуолі (443.бмл, 0,666 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати - температуру на рівні від -55 до -507С (час додавання -1 година). Суміш змішували протягом 20 хв в атмосфері с азоту та після цього реакцію припиняли при -557С шляхом повільного додавання метанолу (З7мл). Після цього холодний розчин зливали на холодний (57С) 1,5 н. розчин НСІ (1,8л). Осад, що випав, твердий продукт М) (приблизно 138г) фільтрували та промивали толуолом. Твердий продукт суспендували в суміші толуолу (400мл) та води (100мл). Суміш охолоджували до 5"С та піддавали обробці 2,5 н. Маон (186мл) і після цього змішували при кімнатній температурі до розчинення твердого продукту. Толуоловий шар відокремлювали від водної фази і « промивали водою та соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до об'єму 75бмл (89г). До залишку додавали етилацетат (25мл) і гексан (25мл), після чого починав кристалізуватися - с необхідний спиртовий продукт. Через ЗО хв для підсилення подальшого кристалізування додавали ще Б5Омл ч гексану. Твердий продукт фільтрували і промивали 5Омл гексану, одержуючи 34,9г продукту при першому -» виході. Другий вихід продукту (5,6г) виділяли повторною фільтрацією маточного розчину. Обидва виходи об'єднували і перекристалізовували з етилацетату (2Омл) і гексану (Збмл) одержуючи 40г рз-2-І|біс (фенілметил) аміно) бензопропанолу, 4095-ний вихід з І -фенілаланіну. Додаткові 7г (795) продукту можуть бути о отримані в результаті перекристалізації концентрованого маточного розчину. ТСХ продукту з КІ - 0,23 (суміш
Ге») 1095 етилацетату/гексан, силікагель); "Н-ЯМР (СОСІв) 5 2,44 (т, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 3,33 (т, 1Н), 3,48 і 3,92 -з (АВ-Система, 4Н, дв - 13,3Гц), 3,52 (т, 1Н) і 7,23 (т, 15Н); (0) р? 42,4 (с 1,45, СНоСІ»); ДСК 77,67"; Аналіз: розраховано для С 23Но5БОМ: С, 83,34; Н, 7,60; М, 423; виявлено С, 83,43; Н, 7,59; М, 4,22. ЖХВР на (95) 50 хіральній стаціонарній фазі: колонка Сусіоропа І ЗР (250 х 4,б6мм внутрішній діаметр (В. Д.)), рухома фаза: о метанол/триетиламонійацетатний буфер з рН 4,2 (58: 42, об'єм/об'єм), швидкість потоку 0О,5мл/хв, визначення детектором при 23ЗОнм і температурі 0"С. Час утримування: 11,25 хв, час утримування необхідного енантіомеру: 12,5 хв.
Спосіб 2: Одержування ВЗ-2-(біс (фенілметил) аміно) бензопропанолу М,М-дибензилуванням
Ї-фенілаланінолу
ГФ) І-фенілаланінол (176,6бг, 1,168 моля) додавали до розчину карбоната калію, який змішували (484,6бг, 3,506 з моля) в 710мл води. Суміш нагрівали до 657С в атмосфері азоту. Додавали розчин бензилброміду (400г, 2,339 моля) в ЗА етанолі (ЗО5мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні між 60 і 68"С. Двофазний во розчин змішували при 65"С впродовж 55 хв і після цього він охолоджувався до 10"С при інтенсивному змішуванні. Маслянистий продукт твердів у вигляді невеликих гранул. Продукт розчиняли в 2,0л води з-під крану та змішували протягом 5 хв до розчинення неорганічних побічних продуктів. Продукт видаляли фільтрацією при зниженому тиску та промивали водою до отримання значення рН 7. Отриманий неочищений продукт сушили на повітрі протягом ночі, одержуючи напівсухий твердий продукт (407г), який перекристалізовували з 1,1/л б етилацетат/гептану (1: 10 за об'ємом). Продукт видаляли фільтрацією (при -8"С), промивали 1,бл холодної суміші (-107С) етилацетат/гептану (1: 10 за об'ємом) та сушили на повітрі, одержуючи З39г (вихід 88905). р5-2-|біс
(фенілметил) аміно) бензопропанолу, їдд - 71,5 - 73,0"С. При необхідності додаткову кількість продукту можне отримати з маточного розчину. Інші аналітичні характеристики ідентичні таким характеристикам для сполуки, яка отримана згідно до способу 1.
Приклад 2
С "
М в)
Н
Одержування 25-|біс (фенілметил) аміно) бензопропанальдегіду
Спосіб 1 25-І(біс (фенілметил) аміно) бензопропанол (200г, 0,604 моля) розчиняли в триетиламіні (ЗООмл, 2,15 моля).
Суміш охолоджували до 12"С і додавали розчин комплексу триоксид сірки/піридин (З80г, 2,39 моля) у ДМСО (1,бл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні від 8 до 17"С (час додавання 1,0 година).
Розчин змішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 1,5 год. і до цього моменту за даними ТСХ-аналізу (суміш 3370 етилацетат/гексану, силікагель) реакція була завершена. Реакційну суміш охолоджували крижаною водою і реакцію припиняли додаванням 1.бл холодної води (10 - 1572) впродовж 45 хв. Розчин, що утворився екстрагували етилацетатом (2.0 л), промивали 595о-ною лимонною кислотою (2.0 л) і соляним розчином (2,2л), сушили над МаозО), (280г) і фільтрували. Розчинник вилучали за допомогою роторного випарювача при 35 - 407С і після цього сушили у вакуумі, одержуючи 198,8г 25-І|біс (фенілметил) аміно) сч бензопропанальдегіду у вигляді масла світло-жовтого кольору (99,995). Отриманий неочищений продукт був достатньо чистим для його використання безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищування. і)
Аналітичні характеристики сполуки відповідали таким характеристикам, які відомі з опублікованих даних з літератури. (91579 - 92,92 (с 1,87, СН»оСі»); "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІв) 5 2,94 їі 3,15 (АВХ-Система, 2Н, ддв. - 13,9ГЦ, Оддх - 7,93Гц і вх - 6,2ГЦ), 3,56 (Ї, 1Н, У - 7, 1ГЦ), 3,69 і 3,82 (АВ-система, 4Н, Оддв - 13,7ГЦ), 7,25 (т, 158) ює зо і 9,72 (в, 18); МСВР (мас-спектрометрія високої спроможності) розраховано для: (М-1) С 23Н2АМО 330,450, виявлено: 330,1836. Аналіз: розраховано для С 23НозОМ: С 83,86; Н 7,04; М 4,25; виявлено С 83,64; Н 7,42; М о 4,19. ЖХВР на хіральній стаціонарній фазі (5, 5): колонка Рігкіе-МУпеїк-О 1 (250 х 4,6мм внутрішній діаметр че (В. Д.)), рухома фаза: гексан/ізопропанол (99,5:0,5 по об'єму), швидкість потоку 1,5мл/хв, визначення
УФ-детектором при 21Онм. Час утримування необхідного 5-ізомеру: 8,75 хв, час утримування К-енантиомеру: шо 10,62 хв. юю
Спосіб 2
Розчин оксалілхлориду (8,4мл, 0,096 моля) в дихлорметані (240мл) охолоджували до -747С. Після цього поволі додавали розчин ДМСО (12,Омл, 0,155 моля) у дихлорметані (5Омл) з такою швидкістю, щоб підтримувати « температуру на рівні -747С (час додавання «1, 25 години). Суміш змішували протягом 5 хв, після цього додавали розчин рЗ-2-(біс (фенілметил) аміно| бензопропанолу (0,074 моля) у 100мл дихлорметані (час додавання 20 хв, - с температура від -757С до -68"С). Розчин змішували при -78"С протягом 35 хв в атмосфері азоту. Після цього и протягом 10 хв (температура від -787С до -68"С) додавали триетиламін (41,2мл, 0.295 моля), після чого осідала ,» амонієва сіль. Холодний розчин змішували протягом 30 хв і після цього додавали воду (225мл).
Дихлорметановий шар відокремлювали від водної фази та промивали водою, соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок розбавляли етилацетатом і гексаном і після цього 1 фільтрували для наступного вилучення амонієвої солі. Фільтрат концентрували, одержуючи о5-Ібіс о (фенілметил) аміно) бензопропанальдегід. Альдегід використали на наступній стадії без очищування.
Спосіб З -й До суміші, що містить 1,0г (3,0 моля) рз-2-(біс (фенілметил) аміно| бензопропанолу, 0,531г (4.53 моля) с 20 М-метилморфоліну, 2,27г молекулярних ситів (4 А) та 9, мл ацетонітрилу, додавали БЗмг (0,15 моля) тетрапропіламонійперутенату (ТПАП). Суміш змішували протягом 40 хв при кімнатній температурі та «2 концентрували при зниженому тиску. Залишок суспендували в 15мл етилацетату, фільтрували через подушку з силікагелем. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи продукт, що містить приблизно 5090 с.5-2-І|біс (фенілметил) аміно) бензопропанальдегіду у вигляді масла світло-жовтого кольору. 29 Спосіб 4 (ФІ До розчину, що містить 1,0г (3,02 моля) рЗ-2-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанолу в 9,Омл толуолу, юю додавали 4,69мг (0,03 моля) 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси як вільний радикал (ТЕМПО), 0,32г (3,11 моля) броміда натрію, 9УОмл етилацетату та 1,5мл води. Суміш охолоджували до 0"С та поволі додавали протягом 25 хв водний розчин, що містить 2,87мл 595-ного побутового хлорного вапна, яке містить 0,735г (8,75 60 моля) бікарбонату натрію 8,53мл води. Суміш змішували при 07С протягом 60 хв. При змішуванні протягом 10 хв додавали ще дві порції (по 1,4мл кожна) хлорного вапна. Двофазна суміш поділялася. Водний шар екстрагували двічі 20мл етилацетату. Об'єднаний органічний шар промивали 4,Омл розчину, який містить 25мМг йодиду калію та воду (4,0мл), 20мл 10950-ного водного розчину тіосульфату натрію та після цього соляним розчином. Органічний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому бо тиску, одержуючи 1,34г неочищеного масла, яке містить невелику кількість необхідного альдегіду, тобто Ф5-|біс
(фенілметил) аміно) бензопропанальдегіду.
Спосіб 5
За методикою, яка аналогічна до описаної у способі 1 даного прикладу, за винятком того, що
Використовували 3,0 еквіваленти комплексу триоксид сірки/піридин, видаляли о5-|біс (фенілметил) аміно) бензопропанальдегід з виходом, який можна зіставити.
Приклад З
М о; то Одержування М,М-дибензил-3 (5)-аміно-1,2-(5)-епокси-4-фенілбутану.
Спосіб 1
Розчин, що містить «95-|(біс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегід (191,7г, 0,58 моля) і хлорйодметан (5б,4мл, 0,77 моля) у тетрагідрофурані (1,8л), охолоджували до температури від -30 до -35"С в реакторі з нержавіючої сталі в атмосфері азоту (можна також успішно проводити реакцію і при нижчій температурі, такій, як -70"С, однак вищі температури легше одержувати при крупномасштабних процесах). Після цього додавали розчин н-бутиллітію в гексані (1,6М, Зб5мл, 0,58 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -257С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -357С впродовж 10 хв. Додаткові додавання реагентів здійснювали наступним чином. (1) Додавали додаткову порцію хлорйодметану (17мл), а після цього сч н-бутиллітій (110мл) при температурі не вище -25"С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -35"С впродовж 10 хв. Цю процедуру повторювали ще один раз. (2) Додавали додаткову порцію (о) хлорйодметану (8,5мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллітій (55мл, 0,088 моля) при температурі не вище -257ФС0. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -35"С впродовж 10 хв. Цю процедуру повторювали п'ять раз. (3) Додавали додаткову порцію хлорйодметану (8,5мл, 0,11 моля), а після цього о зо н-бутиллітій (З/мл, 0,059 моля) при температурі не вище -25"С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -35"С впродовж 10 хв. Цю процедуру повторювали ще один раз. Припиняли зовнішнє о охолодження та суміш нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 4 - 16 год, після чого ТСХ «- (силікагель, суміш 2095 етилацетат/гексану) показала, що реакція завершена. Реакційну суміш охолоджували до 1070 ії реакцію припиняли додаванням 1452г 16956-ного розчину хлориду амонію (отриманого розчином 232г іс), зв хпориду амонію в 1220мл води), підтримуючи температуру нижче 23"С. Суміш змішували впродовж 10 хв та ю розподіляли органічний і водний шари. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 500мл), етилацетатний шар об'єднували з тетрагідрофурановим шаром. Об'єднаний розчин сушили над сульфатом магнію (220Гг), фільтрували та концентрували на роторному випарювачі при 65"С. Залишок у вигляді коричневого масла сушили при 70"С у вакуумі (0,8 бар) протягом 1 год, одержуючи 222,8г неочищеного продукту. (Маса « неочищеного продукту складала 210095. Внаслідок відносної нестабільності продукту на силікагелі неочищений з с продукт звичайно використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищування).
Співвідношення діастереомерів неочищеної суміші визначали протонним ЯМР: (25)/2К): 86: 14. Характеристики :з» мінорного і основного епоксидних діастереомерів у цій суміші визначали за допомогою ТСХ-аналізу (силікагель, суміш 1095 етилацетат/гексану), КІТ - 0,29 і 0,32 відповідно. Аналітичний зразок кожного з цих діастереомерів одержували очисткою за допомогою хроматографії на силікагелі (суміш З9о етилацетату/гексан), одержуючи с наступні характеристики:
М,М, се-тріс (фенілметил)-25-оксиранметанамін:
Ме 7Н-ЯМе (400МГЦ, СОСІ») 5 2,49 і 2,51 (АВ-система, 1Н, Оддв - 2,82Гц), 2,76 і 2,77 (АВ-система, 1Н, Одв.-- - 4,03ГЦ), 2,83 (т, 2Н), 2,99 і 3,03 (АВ-система, 1Н, дв - 10, 1Гу), 3,15 (т, 1Н), 3,73 і 3,84 (АВ-Система, 4Н, Одв.- - сю 500 14,00ГЦ), 7,21 (т, 15Н); "ЗС-ямр (400МГц, СОСІ3) а 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76: МСВР розраховано для: Со/НовМО (М'-1) 344477, виявлено: 344,2003. 62 М,М, се-тріс (фенілметил)-2К-оксиранметанамін: 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІї) 5 2,20 (т, 1), 2,59 (т, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 2,97 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 3,85 (АВ-система, 4Н), 7,25 (т, 15Н). ЖХВР на хіральній стаціонарній фазі: колонка Рігкіе-УупеїКк-О 1 (250 х 4,б6мм 29 В. Д.), рухома фаза: гексан/ізопропанол (99,5: 0,5 за об'ємом), швидкість потоку 1,5мл/хв, визначення (ФІ УФ-детектором при 210Онм. Час утримування продукту (5): 9.38 хв, час утримання енантіомеру (4): 13,75 хв.
Спосіб 2 ді Розчин, що містить 0,704 моля неочищеного альдегіду та хлорйодметан (7,О0мл, 0,096 моля) у тетрагідрофурані (285мл) охолоджували до -78"С в атмосфері азоту. Після цього додавали 1,6М розчин бо н-бутиллітію в гексані (25мл, 0,040 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні -757С (час додавання 15 хв). Після першого додавання знову додавали хлорйодметан (1,бмл, 0,022 моля), а після цього н-бутиллітій (2Змл, 0,037 моля), підтримуючи температуру на рівні -75"С. Суміш змішували впродовж 15 хв.
Кожний з реагентів, хлорйодметан (0,7Омл, 0,010 моля) і н-бутиллітій (мл, 0,008 моля), додавали ще чотири рази впродовж 45 хв при -75"С. Охолоджуючу баню після цього вилучали та розчин нагрівали до 227С впродовж бо 1,5 годин. Суміш зливали на ЗООмл насиченого водного розчину хлориду амонію. Відокремлювали тетрагідрофурановий шар. Водну фазу екстрагували етилацетатом (1 х ЗООмл). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи масло коричневого кольору (27.4г). Продукт може використовуватися на наступній стадії без подальшого очищування.
Необхідний діастереомер може бути очищений перекристалізацією на наступній стадії. Продукт також може бути очищений хроматографією.
Спосіб З
Розчин, що містить «5-|біс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегід (178,84г, 0,54 моля) і бромхлорметан (4бмл, 0,71 моля) у тетрагідрофурані (1.8л), охолоджували до температури від -30 до -357"С у реакторі з 7/0 нержавіючої сталі в атмосфері азоту (можна також успішно проводити реакцію при нижчій температурі, такій, як -т0"С, однак вищі температури легше одержувати при крупномасштабних процесах). Розчин н-бутиллітію в гексані (1,6М, 34Омл, 0,54 моля) додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -257С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -35"С впродовж 10 хв. Додаткові уведення реагентів здійснювали наступним чином. (1) Додавали додаткову порцію бромхлорметану (14мл), а після цього н-бутилітій 75 (102мл) при температурі не вище -25"С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -3570 впродовж 10 хв. Цю процедуру повторювали ще раз. (2) Додавали додаткову порцію бромхлорметану (7мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллітій (5імл, 0,082 моля) при температурі не вище -25"С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -357"С впродовж 10 хв. Цю процедуру повторювали п'ять раз. (3) Додавали додаткову порцію бромхлорметану (7мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллітій (бімл, 0,082 моля) при температурі не вище -257С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -357С впродовж 10 хв.
Цю процедуру повторювали ще один раз. Припиняли зовнішнє охолодження та суміш нагрівали до температури навколишнього середовища впродовж 4 - 16 годин, після чого ТСХ (силікагель, суміш 2090 етилацетату/гексан) показала, що реакція завершена. Реакційну суміш охолоджували до 107С і реакцію припиняли додаванням 1452г 1695-ного розчину хлориду амонію (отриманого розчином 232г хлориду амонію в с 1220мл води), підтримуючи температуру нижче 23"С. Суміш змішували впродовж 10 хв і поділяли органічний і водний шари. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х Б50Омл). Етилацетатний шар об'єднували з о тетрагідрофурановим шаром. Об'єднаний розчин сушили над сульфатом магнію (220г), фільтрували та концентрували на роторному випарювачові при 657С. Залишок у вигляді коричневого масла сушили при 707С у вакуумі (0.8 бар) впродовж 1 години, одержуючи 222,8г неочищеного продукту. Га»)
Спосіб 4
Використовували методику, описану в способі З даного прикладу, за винятком того, що температура реакції о складала -20"С. Отриманий М,М, «5-трис (фенілметил)-25-оксиранметанамін був сумішшю діастереомерів -( де меншої чистоти, ніж та, яка отримана за способом 3.
Спосіб 5 іш
Використали методику, описану в способі З даного прикладу, за винятком того, що температура реакції ю складала від -70 до -78"С. Отриманий М,М, с95-тріс (фенілметил)-25-оксиранметанамін є сумішшю діастереомерів, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії без додаткового очищування.
Спосіб 6 «
Використали методику, описану в способі З даного прикладу, за винятком того, що безперервне додавання бромхлорметану і н-бутиллітію здійснювали при температурі від -30 до-35"С. Після здійснення реакції і - с відповідних обробок за методикою, яка описана в способі З цього прикладу, видаляли необхідний М, М, «5-трис и (фенілметил)-25-оксиранметанамін з виходом, який можна зіставити, і чистотою. ,» Спосіб 7
Використовували методику, яка описана в способі 2 даного прикладу, за винятком того, що замість
Ххлорйодметану застосовували дибромметан. Після виконання реакції і відповідних обробок за методикою, яка 1 описана в способі 2 цього прикладу, видаляли необхідний М,М, х5-трис (фенілметил)-25-оксиранметанамін. б Приклад 4 - о ОА с М МН он
Ф, Одержування М-ІЗ (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно)|-2-(К)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну. ко До розчину, що містить М,М-дибензил-3 (5)-аміно-1,2 (5)-епокси-4-фенілбутан (388,5г, 1,13 моля) в ізопропанолі (2,7л) (або в етилацетаті), протягом 2 хв додавали ізобутиламін (1,7кг, 23,1 моля). Температура бо підвищувалася від 257 до 30"С. Розчин нагрівали до 82"С і змішували при цій температурі впродовж 1,5 годин.
Теплий розчин концентрували при зниженому тиску при 657"С. Залишок у вигляді масла коричневого кольору переносили до колби об'ємом Зл і сушили у вакуумі (0,в8мм рт. ст.) впродовж 16 годин, одержуючи 450г 3(5)-
ІМ,М-біс (феніл метил) аміно|-4-фенілбутан-2К-олу у вигляді неочищеного масла. Аналітичний зразок основного діастереомерного продукту одержували очищенням невеликої кількості зразка неочищеного продукту за 65 допомогою хроматографії на силікагелі (суміш 4090 етилацетату/гексан). ТСХ-аналіз: силікагель, суміш 4090 етилацетату/гексан; КІ - 0.28; ЖХВР-аналіз: ультрасферна колонка типу 005, 25956 триетиламін/фосфатний буфер рН З-ацетонітрил, швидкість потоку Тмл/хв, УФ-детектор; час утримування 7,49 хв; МСВР розрахований для: СовНо7МоО (Ма1) 417,616, виявлено: 417,2887. Аналітичний зразок хлорного діастереомерного продукту, тобто З (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-4-фенілбутан-25-олу, одержували очищенням невеликої кількості зразка неочищеного продукту за допомогою хроматографії на силікагелі (суміш 4095 етил ацетат/гексан).
Приклад 5 70 З н ит ИН
М М у он у
Рі
Одержування оксалату М-|З (5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-2-(К)-гідрокси-4-фенілбутил/)-М-ізобутиламіну.
До розчину щавлевої кислоти (8,08г, 89,72 моля) у метанолі (Убмл) впродовж 15 хв додавали розчин неочищеного З (5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2К-олу 139,68г, який містив приблизно 25,44г (61,06 моля) З (5), 2 (К)-ізомера та приблизно 4,49г (10,78 моля) З (5), 2 (К)-ізомеру) в етилацетаті (дФОмл). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 2 годин.
Твердий продукт виділяли фільтрацією, промивали етилацетатом (2 х 20мл) і сушили у вакуумі впродовж приблизно 1 години, одержуючи 21,86бг (вихід ізомеру 70,790) солі 97906-ної діастереометричної чистоти (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). ЖХВР-аніліз: колонка типу Мудес-пептид/протеїн С18, УФ-детектор, 254нм, швидкість потоку 2мл/хв, градієнт ТА - 0,0595 - на трифтороцтова кислота у воді, Б - 0,0595 - на с трифторуксусна кислота в ацетонітрил і, 0 хв 7595 А/2595 Б, 30 хв 1095 А/9095 Б, 35 хв 10965 А/9096 Б, 37 хв 75956... (У
А/2595 Бу; час утримування 10,68 хв для З(5), 2(К)-ізомеру і 9,73 хв для З (5), 2 (К)-ізомеру). Ї дл 174,9926; мікроаналіз: розраховано: С 71,05905, Н 7,50905, М 5,5390; виявлено С 71,71905, Н 7,7590, М 5,3990.
В альтернативному варіанті дигідрат щавлевої кислоти (119г, 0,94 моля) додавали до круглодонної колбу об'ємом 500Омл, в якій є механічна мішалка та крапельна лійка. Додавали метанол (1000Омл) і суміш змішували о 3о до повного розчинення. Протягом 20 хв додавали розчин неочищеного 3(5)-|М,М-біс (фенілметил) со аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-олу в етилацетаті (180О0мл, 0,212г ізомерів аміноспирту/мл, - 0,9160 моля). Суміш змішували протягом 18 год і твердий продукт виділяли центрифугуванням при 400хад у вигляді шести порцій. Кожну порцію промивали 125мл етилацетату. Після цього сіль збирали та сушили (Се) впродовж ночі при тиску Тторр, одержуючи 336,3Зг продукту (7195 відносно до загального вмісту аміноспирту). ю
Дані ЖХВР/МС (електроспрей) відповідали необхідному продукту (т/2 417 МАНІ).
В альтернативному варіанті неочищений //З3(5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(-2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (5г) розчиняли в метил-трет-бутиловому ефірі (МТБЕ) (1Омл) і додавали щавлеву кислоту (1г) в метанолі (4мл). Суміш змішували впродовж приблизно 2 год. Твердий продукт, що утворився, « 20 фільтрували, промивали холодним МТБЕ та сушили, одержуючи 2,1г білого твердого продукту 98,9965-ної з діастереометричної чистоти (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). с Приклад 6 :з» Одержування ацетату М-ІЗ (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно)|-2-(К-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну.
До розчину неочищеного З (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-олу 45. В метил-трет-бутиловому ефірі (МТБЕ) (45мл, 1,1г ізомерів аміноспирту/мл) краплями додавали оцтову кислоту с (б,9мл). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи масло коричневого кольору у вигляді продукту приблизно 8595-ної діастереометричної чистоти (за (2) даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). Коричневе масло кристалізували наступним чином: 0,2г масла - розчиняли при нагріванні в першому розчинникові, одержуючи прозорий розчин, додавали другий розчинник до вдих пір, доки розчин не ставав мутним, суміш знов нагрівали до отримання прозорого розчину, вносили затравку о у вигляді продукту приблизно 9995-ної діастереометричної чистоти, охолоджували до кімнатної температури та о після цього витримували в холодильнику протягом ночі. Кристали фільтрували, промивали іншим розчинником і сушили. Діастереомерну чистоту кристалів оцінювали за площею піків при ЖХВР-аналізі. Результати наведені в таблиці 1. 25 о ю ме 000 фено 01001000001000000000330000001000000996 щ в альтернативному варіанті неочищений 3(5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(-2-метлпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (50,0г, що містить приблизно 30,06бг (76,95 моля) 3(5), 2(К)-ізомеру та приблизно бо 5,6бг (13,58 моля) 3(5), 2(5)-ізомеру) розчиняли в метил-трет-бутиловому ефірі (45,О0мл). До цього розчину впродовж приблизно 10 хв додавали оцтову кислоту (6б,90мл, 120,6 моля). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 години та концентрували при зниженому тиску. Маслянистий надлишок очищували перекристалізацією з метил-трет-бутилового ефіру (32мл) та гептану (320мл). Твердий продукт виділяли фільтрацією, промивали холодним гептаном і сушили у вакуумі впродовж приблизно 1 год, одержуючи 21,34г (вихід ізомеру 58,2905) моноацетатної солі 9690-ної діастереометричної чистоти (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). пл 105 - 106"С; мікроаналіз: розраховано: С 75,5390, Н 8,39905, М 5,879; виявлено С 75,0590,
Н 8,7590, М 5,7190.
Приклад 7 70 Одержування І -тартрату ІМ-ІЗ (5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-2-(К-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну.
Неочищений 3(5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2К-ол (10,48г, що містить приблизно 6,72г (16,13 моля) 3(5), 2(К)-ізомеру та приблизно 1,19г (2,85 моля) З3(5), 2(5)-ізомеру) розчиняли в тетрагідрофурані (10,Омл). До цього розчину протягом приблизно 5 хв додавали розчин І-винної кислоти (2,85г, 19 молей) у метанолі (5,0мл). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 10 /5 хв і концентрували при зниженому тиску. До маслянистого залишку додавали метил-трет-бутиловий ефір (20,Омл) і суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години. Твердий продукт видаляли фільтрацією, одержуючи 7,50г неочищеної солі. Неочищену сіль очищували перекристалізацією з етилацетату та гептану при кімнатній температурі, одержуючи 4,13г (вихід ізомеру 45,295) солі І-винної кислоти 9595-ної діастереометричної чистоти (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). Мікроаналіз: розраховано: С 67,76905, 20. Н тА, М 4,9495; виявлено С 70,06905, Н 7,4790, М 5,07790.
Приклад 8
Одержування дигідрохлориду І-ІЗ (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-2 (КО-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну
Неочищений 3(5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (10,0г, що сч об Містить приблизно 6,41г (15,39 моля) З(5), 2(К)-ізомеру та приблизно 1,13г (2,72 моля) 3(5), 2(5)-ізомеру) розчиняли в тетрагідрофурані (20,Омл). До цього розчину впродовж приблизно 5 хв додавали соляну кислоту і) (20мл, 6,0 н.). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 години та концентрували при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з етанолу при 0"С, одержуючи 3,20г (вихід ізомеру 42,7905) дихлориданої солі 9890-ної діастереометричної чистоти (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). (су зо Мікроаналіз: розраховано: С 68,6490, Н 7,7690, М 5,7290; виявлено С 68,79905, Н 8,07905, М 5,5590.
Приклад 9 і
Одержування толуолсульфонату І-ІЗ (5)-ІМ, М-біс (фенілметил) «- аміно|-2(К)-гідрокси-4-фенілбутил/)-М-ізобутиламіну.
Неочищений 3 (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (5,0г, що ісе) містить приблизно 3,18г (7,63 моля) 3(5), 2(К)-ізомеру та приблизно 0,56бг (1,35 моля) З3(5), 2(5)-ізомеру) ю розчиняли в метил-трет-бутиловому ефірі (10,Омл). До цього розчину впродовж приблизно 5 хв додавали розчин толуолсульфокислоти (2,28г, 12 молей) в метил-трет-бутиловому ефірі (2,О0мл) і метанолі (2,Омл). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 2 годин і концентрували при зниженому тиску.
Залишок перекристалізовували з метил-трет-бутилового ефіру і гептану при 0"С, фільтрували, промивали « холодним гептаном і сушили у вакуумі, одержуючи 1,85г (вихід ізомеру 40,096) солі монотолуолсульфокислоти Ше) с 97905-ної діастереометричної чистоти (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі).
Приклад 10 ; » Одержування метансульфонату І-ІЗ (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-2 (КО-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну
Неочищений 3(5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (10,68г, що с містить приблизно 6,85г (16,44 моля) 3(5), 2(К)-ізомеру та приблизно 1,21г (2,90 моля) З3(5), 2(5)-ізомеру) розчиняли в тетрагідрофурані (10,О0мл). До цього розчину додавали метансульфокислоту (1,25мл, 19,26
Ме, ммолей). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 2 годин і концентрували при - зниженому тиску. Маслянистий залишок перекристалізовували з метанолу та води при 0"С, фільтрували, 5р промивали холодним метанолом/водою (1:4) ії сушили у вакуумі, одержуючи 2,40г (вихід ізомеру 28,590) солі о монометансульфокислоти 98905-ної діастереометричної чистоти (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). о Приклад 11
Одержування М-бензил-і -фенілаланінолу
Спосіб 1
Ї-фенілаланінол (89,51г, 0,592 моля) розчиняли в З/5мл метанолу в атмосфері інертного газу, додавали 35,52г (0,592 моля) крижаної оцтової кислоти і бОмл метанолу, а після цього додавали розчин, що містить
Ф) 62,83г (0,592 моля) бензальдегіду в 100мл метанолу. Суміш охолоджували до приблизно 157С і приблизно ка протягом 40 хв додавали розчин, що містить 134,6бг (2,14 моля) ціанборгідриду натрію в 700мл метанолу, підтримуючи температуру між 157 і 2570. Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин суміш бо Концентрували при зниженому тиску та розподіляли між Тл 2М розчину гідроксиду амонію та 2л простого ефіру.
Ефірний шар промивали 1л 1М розчину гідроксиду амонію, двічі Х0Омл води, 500мл соляного розчину та сушили над сульфатом магнію впродовж 1 години ефірний шар фільтрували, концентрували при зниженому тиску та неочищений твердий продукт перекристалізовували з 110мл етилацетату і 1,3л гексану, одержуючи 115г (вихід 81905) М-бензил-і -фенілаланінолу у вигляді білої твердої речовини. 65 Спосіб 2
І-фенілаланінол (5г, 33 моля) і 3,59г (33,83 моля) бензальдегіду розчиняли в 55мл ЗА етанолу в атмосфері інертного газу у вібраторі Парра та суміш нагрівали до б607С упродовж 2,7 годин. Суміш охолоджували до приблизно 25"С, додавали 0,99г 590-ної платини на вугіллі та суміш гідрували при тиску водню 60 фунтів/кв. дюйм і 40"С упродовж 10 годин каталізатор відфільтровували, продукт концентрували при зниженому тиску та неочищений твердий продукт перекристалізовували з 15О0мл гептану, одержуючи 3,83г (вихід 48905)
М-бензил-і -фенілаланінолу у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 12
Одержування М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-і -фенілаланінолу
М-бензил-і -фенілаланінол (2,9г, 12 ммолей) розчиняли в Змл триетиламіну та 27мл метанолу і додавали /0.525г (24,1 моля) ди-трет-бутилдикарбонату. Суміш нагрівали до 607"С упродовж 35 хв і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 150мл етилацетату та двічі промивали їОмл холодною (0 - 57С) розбавленою соляною кислотою (рН від 2,5 до 3), 15мл води, їОмл соляного розчину, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт у вигляді масла очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат: гексан як розчин для елюірування, 12: 3), одержуючи 3,98г 7/5 (вихід 9795) безбарвного масла.
Приклад 13
Одержування М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-! -фенілаланіналю
Спосіб 1
До розчину, що містить 0,32г (0,94 моля) М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -фенілаланінолу в 2,в8мл 2о толуолу, додавали 2,4мг (0,015 моля) 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси (ТЕМПО) як вільний радикал, 0,1г (0,97 моля) броміду натрію, 2,8мл етилацетату та 0,34мл води. Суміш охолоджували до 0"С і впродовж 30 хв поступово додавали 4,2мл водного розчину 595-ної побутового хлорного вапна, що містить 0,23г (3З,Омл, 2,738 моля) бікарбонату натрію. Суміш змішували при 0"С впродовж 10 хв. Додавали ще три порції (по О4мл кожна) хлорного вапна з наступним змішуванням впродовж 10 хв після кожного додавання для поглинання всього с ов Вхідного продукту. Двофазна суміш поділялася. Водний шар двічі екстрагували мл толуолу. Об'єднаний органічний шар промивали 1,25мл розчину, що містить 0,075г йодиду калію, бісульфат натрію (0,125г) та воду і) (1,їмл), 125мл 1095-ного водного розчину тіосульфату натрію, 1,25мл фосфатного буферу з рН 7 і 1,5мл соляного розчину. Органічний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 0,32г (вихід 10095) М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -фенілаланіналю. о зо Спосіб 2
До розчину, що містить 2,38г (6,98 моля) М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-! -фенілаланінолу в З3,вмл (27,2 о моля) триетиламіну при 107С додавали розчин, що містить 4,33г (27,2 моля) комплексу триоксид сірки/піридин в «- 17мл диметилсульфоксиду. Суміш нагрівали до кімнатної температури та змішували протягом 1 години.
Додавали воду (1бмл) і суміш екстрагували 20мл етилацетату. Органічний шар промивали 20мл 595-ною ісе)
Зб лЛИМОННОЮ КИСЛОТОЮ, 2Омл води, 20мл соляного розчину, сушили над сульфатом магнію та фільтрували. ю
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи 2,37г (вихід 10096)
М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-! -фенілаланіналю.
Приклад 14 « - о - с о-Ї :» М с о) (22)
Одержування 3(5)-|М-трет-бутоксикарбоніл)-М-бензиламіно!|-1,2-(5)-епокси-4-фенілбутану - Спосіб 1 2) 20 Розчин, що містить 2,5г (7,37 моля) М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -фенілаланінулу і 0,72мл хлорйодметану в Збмл ТГФ, охолоджували до -78"С. Поступово додавали, підтримуючи температуру нижче ме, -Т07С, 4,64мл розчину н-бутиллітію (1,6М у гексані, 7,42 моля). Суміш змішували впродовж 10 хв при температурі на рівні між -707С і -75"С. Послідовно додавали ще дві порції по 0,22мл хлорйодметану та 1,4мл н-бутиллітію і після кожного додавання суміші змішували впродовж 10 хв при температурі між -707С і -7576. 29 Послідовно додавали ще чотири порції по 0,1їмл хлорйодметану і 0,7мл н-бутиллітію та після кожного
ГФ) додавання суміш змішували впродовж 10 хв при температурі між -707С і -757"С. Суміш нагрівали до кімнатної температури впродовж 3,5 годин. Реакцію припиняли при температурі нижче 57"С додаванням 24мл крижаної де води. Двофазні шари поділяли та водний шар двічі екстрагували ЗОмл етилацетату. Об'єднані органічні шари тричі промивали 1Омл води, після цього 1Омл соляного розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та 60 концентрували при зниженому тиску, одержуючи 2,8г неочищеного масла жовтого кольору. Це неочищене масло (вихід »10096) є сумішшю діастереомірних епоксидів М, о5-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-25-оксиранметанаміну і М, о З-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-2кК-оксиранметанаміну. Неочищену суміш використали безпосередньо на наступній стадії без очищування. бо Спосіб 2
До суспензії, що містить 2,92г (13,28 моля) йодиду триметилсульфоксонію в 45мл ацетонітрилу, додавали 1,49г (13,28 моля) трет-бутоксиду калію. Додавали розчин, що містить З3З0г (8,85 моля)
М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -фбенілаланіналю в 18мл ацетонітрилу та суміш змішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляли 150мл води та екстрагували двічі 200мл етилацетату.
Органічні шари об'єднували, промивали 100мл води, 5О0мл соляного розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 3,0г неочищеного масла жовтого кольору.
Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат: гексан як розчин для елюювання, 1: 8) одержуючи 1,02г (вихід 32,790) суміші двох діастереомерів М, с5-біс 70. «фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-25-оксиранметанаміну та М, оЗ-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-2кК-оксиранметанаміну.
Спосіб З
До суспензії, що містить 0,90г (4,42 моля) йодиду триметилсульфонію в 18мл ацетонітрилу, додавали 0,495г (442 моля) трет-бутоксиду калію. Додавали розчин, що містить 1,07 (2,95 моля) 75. М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -ренілаланіналю в 7мл ацетонітрилу, і суміш змішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Суміш розбавляли 8Омл води та екстрагували двічі вОмл етилацетату. Органічні шари об'єднували та промивали 100мл води, ЗОмл соляного розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 1,04г неочищеного масла жовтого кольору.
Неочищений продукт був сумішшю двох діастереомерів М, о5-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-25-оксиранметанаміну та М, о З-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-2кК-оксиранметанаміну.
Приклад 15 -- 2 то о-Ї о)
М МН
СО я со
Одержування 35-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-(фенілметил) - аміно|-1-(-2-метилпропіл)аміно-4-фенілбутан-2К-олу
До розчину, що містить 500мг (1,42 моля) неочищеного епоксиду (суміш двох діастереомерів М, о5-біс «0 (феніл метил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-25-оксиранметанаміну та М, о З-біс ю (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-2К-оксиранметанаміну) в 0,98мл ізопропанолу, додавали 0,71мл (7,14 моля) ізобутиламіну. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 85 - 907"С впродовж 1,5 годин суміш концентрували при зниженому тиску та продукт у вигляді масла очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (хлороформ: метанол як розчин для елюювання, 100: б) одержуючи ЗЗОмг « 35-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-(фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2К-олу у вигляді 2 с безбарвного масла (вихід 54,590). Також виділяли /35-ЇМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-(фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл). аміно-4-фенілбутан-25-ол. Коли як вхідний матеріал використувався очищений ;» М, ос5-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-25-оксиранметанамін, то після очищування за допомогою хроматографії видаляли 35-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-(фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2К-ол з виходом 86905. 4! Приклад 16 (22) -й (о) 97 з. Х о о я он он
Одержування 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-4-фенілбутан-1,2К-діолу
До розчину, що містить 1г (3,39 моля) 25-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-15-гідрокси-3-фенілбутанової кислоти (що постачається фірмою Мірроп КауаКи, Японія) в бХомл ТГФ, при 0"С додавали 5О0мл комплексу іФ) боран-ТГФ (рідинний, 1,0М в ТГФ), підтримуючи температуру нижче 5"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної ко температури та змішували протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 0"С і поступово додавали 20мл води з метою розкладання надлишок РнН з і припинення утворення продукту в суміші, підтримуючи температуру нижче бо 12"С. Після припинення реакції суміш змішували впродовж 20 хв і концентрували при зниженому тиску. Суміш, що містить продукт, екстрагували тричі бОмл етилацетату. Органічні шари об'єднували і промивали 20мл води, 25мл насиченого розчину хлориду натрію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 1,1г неочищеного масла. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (хлороформ: метанол як розчин для о елюювання, 10: б) одержуючи ЗООмг (вихід 94495) 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) б5 аміно-4-фенілбутан-1,2К-діолу у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 17 є Х (в) и От5 он
Одержування 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-2К-гідрокси-4-фенілбут-1-ілтолуолсульфонату 70 До розчину, що містить 744,8мг (2,65 моля) 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-4-фенілбутан-1,2К-діолу в 1Змл піридину, при 0"С у вигляді однієї порції додавали 914мг толуолсульфонілхлориду. Суміш змішували при температурі від 0"С до 5"С упродовж 5 годин до реакційної суміші додавали суміш, що містить 6б,5мл етилацетату та 15мл 595-ного водного розчину бікарбонату натрію, і змішували впродовж 5 хв. Суміш, що містить продукт, екстрагували тричі бОмл етилацетату. Органічні шари об'єднували та промивали 15мл води, 1Омл /5 насиченого розчину хлориду натрію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи приблизно 1,1г щільної твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат: гексан як розчин для елюювання, 1: 3), одержуючи 85Омг (вихід 7495) 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-2К-гідрокси-4-фенілбут-1-ілтолуолсульфонату у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 18
А он о
Одержування 35-|М-(трет-бутоксикарбоніл) аміно)|-1-(-2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2К-олу
До розчину, що містить 9Омг (0,207 моля) 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-2К-гідрокси-4-фенілбут-1-ілтолуолсульфонату в 0,14Змл ізопропанолу і О,5мл толуолу, додавали 0,10Змл о зо (1,034 моля) ізобутиламіну. Суміш нагрівали до 80 - 85"С і змішували впродовж 1,5 годин суміш, що вміщує продукт, концентрували при зниженому тиску при 40 - 50"С та очищували за допомогою хроматографії на о силікагелі (хлороформ: метанол як розчин для елюювання, 10: 1), одержуючи 54,9мг (вихід 76,8905) - 35-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл) аміно|-1-(-2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2К-олу у вигляді білої твердої речовини. ісе)
Приклад 19 ю о « ре К - с о ія т ;» н он вк с Одержування М-ІЗ (5)-бензилоксикарбоніламіно-2 (К)-гідрокси-4-фенілбутил/)|-М-ізобутиламіну
Розділ А
Ме, До розчину, що містить 75,0г (0,226 моля) М-бензилоксикарбоніл-І -фенілаланінхлорметилкетону в суміші з - 807мл метанолу і 807мл тетрагідрофурану, при -2"С упродовж 100 хв додавали 13,17г (0,348 моля, 1,54 екв.) 5о твердого борогідриду натрію. Розчинники вилучали при зниженому тиску при 40"С і надлишок розчиняли в о етилацетаті (приблизно 1л). Розчин промивали послідовно 1М бісульфатом калію, насиченим розчином о бікарбонату натрію та після цього насиченим розчином хлориду натрію. Після висушування над безводним сульфатом магнію та фільтрації розчин прогоняли при зниженому тиску. До масла, що утворилося, додавали гексан (приблизно 1л) і суміш нагрівали при змішуванні до 60"С. Після охолодження до кімнатної температури Збирали твердий продукт і промивали 2л гексану. Твердий продукт, що утворився, перекристалізовували з гарячого оетилацетату та гексану, одержуючи 32,3г (вихід 43965) М-бензилоксикарбоніл-3
Ф, (5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2 (5)-бутанолу, їдл 150 - 151"С і Мі" - 340. ко Розділ Б
До розчину, що містить 6,52г (0,116 моля, 1,2 екв.) гідроксиду калію в 9б8мл абсолютного етанолу, при бо кімнатній температурі додавали 32,3г (0,097 моля) М-СВ2-3(5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2 (5)-бутанолу. Після змішування впродовж 15 хв розчинник вилучали при зниженому тиску та твердий продукт розчиняли в метиленхлориді. Після промивання водою, сушіння над сульфатом магнію, фільтрації та упарювання одержували 27,9г білої твердої речовини. Після перекристалізації з гарячого етилацетату та гексану одержували 22,3г (вихід 7790) М-бензилоксикарбоніл-3 (5)-аміно-1,2 (5)-епокси-4-фенілбутану, (пл 102 - 1037С і МН. 298. 65 Розділ В
Розчин М-бензилоксикарбоніл-3 (5)-аміно-1,2 (5)-епокси-4-фенілбутану (1,00г, 3,36 моля) та ізобутиламіну
(4,90г, 67,2 моля, 20 екв.) в 1Омл ізопропілового спирту нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1,5 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі і після цього зливали при змішуванні в 1ООмл гексану, після чого продукт кристалізувався з розчину. Продукт видаляли фільтрацією та бушили на повітр, одержуючи 1,18г (вихід 9596) М-ЙЗ /(5)-фенілметилкарбамоіл)| аміно-2 (Б)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-(2-метилпропіл)) аміну, Со2НзоМ»Оз, їлл 108,0 - 109,52, МН" т/з - 371.
Приклад 20 ї я ри
Х Х » ре в) М М
С йон ІФ
Одержування фенілметил (2К-гідрокси-3-((З-метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі карбамату
Взаємодією М-ІЗ (5)-бензилоксикарбоніламіно-2 (К)-гідрокси-4-фенілбутил/|-М-ізоаміламіну (1,47г, 3,8 моля), триетиламіну (528мкл, 3,8 моля) і бензилсульфонілхлориду (483мкл, 3,8 моля) одержували фенілметил (2К-гідрокси-3-((З-метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамат. Після хроматографії на силікагелі, елюючі хлороформом, що містять 195 етанолу, одержували чистий продукт. Аналіз: розраховано для СооНзеМоОБ5: С 66,39; Н 6,92; М 5,34; виявлено С 66,37; Н 6,93; М 5,26.
Приклад 21 с о
Кк я х з нм М ІФ со он | МН» «- (Се)
Одержування 2К-гідрокси-3-|(4-амінофеніл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну
Зо Розділ А: Одержування фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-|(4-нітрофеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) о аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
До розчину, що містить 4,Ог (10,8 моля) І-ІЗ (5)-бензилоксикарбоніламіно-2 (К)-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламіну в 5Омл безводного метиленхлориду, додавали 4,5мл (3,27г, 32,4 моля) « триетиламіну. Розчин охолоджували до 0"С і додавали 2,63Зг (11,9 моля) 4-нітробензолсульфонілхлориду, - 70 змішували впродовж 30 хв при 0"С, а після цього впродовж 1 годин при кімнатній температурі додавали с етилацетат, промивали 596-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином,
Із» сушили та концентрували, одержуючи 5,9г неочищеного продукту. Цей продукт перекристалізовували з етилацетат/гексану, одержуючи 4,7г чистого фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-|(4-нітрофеніл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти, т/е - 556 (МАН).
Розділ Б: Одержування 2К-гідрокси-3-((4-амінофеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) і-й пропіламіну
Ге») Розчин, що містить З,Ог (54 моля) фенілметилового ефіру 2ЕК-гідрокси-3-|(4-нітрофеніл) сульфоніл з (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти в 20мл етилацетату, гідрували впродовж 3,5 годин з використанням як каталізатору 1,5г 1095-ного паладію на вугіллі при надлишковому тиску водню 35 оз 20 фунтів/кв. дюйм. Каталізатор вилучали фільтрацією та розчин концентрували, одержуючи 2,05г необхідного 2К-тідрокси-3-((4-амінофеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну, т/е - 392 (М'-Н). с Приклад 22 о о хе) Нм м? МН?
Ку
Одержування 2К-гідрокси-3-|(З-амінофеніл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну
Розділ А: Одержування фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-|(З-нітрофеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) в5 аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
До розчину, що містить 11г (3,0 моля) І-ІЗ
(5)-бензилоксикарбоніламіно-2(К)-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламіну в 7бмл безводного метиленхлориду, додавали 1,Змл (0,94г, 9,3 моля) триетиламіну. Розчин охолоджували до 0"С і додавали 0,67г (3,0 моля)
З-нітробензолсульфонілхлориду, змішували впродовж ЗОхв при 0"С, після цього впродовж 1 години при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 596-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили та концентрували, одержуючи 1,74г неочищеного продукту. Цей продукт перекристалізовували з етилацетат/гексану, одержуючи 140г чистого фенілметилового ефіру 2к-гідрокси-3-((З-нітрофеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти, т/е - 562 (М). 70 Розділ Б: Одержування 2К-гідрокси-3-((З-амінофеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну
Розчин, що містить 1,33г (2,5 моля) фенілметилового ефіру 2-гідрокси-3-((З-нітрофеніл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміноІ-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти в 40Омл суміші (1: 1) метанол: тетрагідрофуран, гідрували впродовж 1,5 годин з використанням як каталізатор 0,7О0г 1095-ного паладію на 7/5 Вугіллі при надлишковому тиску водню 40 фунтів/кв. дюйм. Каталізатор вилучали фільтрацією та розчин концентрували, одержуючи 0,87г необхідного 2К-гідрокси-3-((З-амінофеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну.
Приклад 23 (8)
АЖ ве о г он в) о
Одержування 25-Кпіролідин-1-іл) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|М 1-(2-метилпропіл)-М 1-(2,3-дигідробензофуран-5-ілсульфоніл). аміно|-15-(фенілметил) о зо пропіл)|-35-метилпентанаміду
Розділ А: Одержування гідрохлориду піролідиноцтової кислоти о
Розчин, що містить 19,6бг (101 моль) трет-бутилбромацетату в 150мл ТГФ, охолоджували в крижаній бані та "де краплями обробляли протягом приблизно 0,5 годин розчином, що містять 14,4г (202 моля) піролідину в 75мл
ТГФ, одержуючи осад білого кольору. Баню видаляли та суспензію, що утворилася в результаті реакції, ісе) змішували впродовж двох годин. Твердий продукт вилучали фільтрацією та фільтрат концентрували при ю зниженому тиску, одержуючи прозору рідину над оранжевим твердим продуктом. Рідину охолоджували в крижаній бані, після цього обробляли 40мл (80 ммолей) 4н. НОСІ у діоксані та змішували впродовж 15 годин.
Розчинники вилучали у вакуумі та надлишок розтирали з діетиловим ефіром, а після цього фільтрували, одержуючи 12,9г необхідної кислоти у вигляді білої твердої речовини. «
Розділ Б: Одержування 5-(2,3-дигідробензофуранил) сульфонілхлориду з с До розчину, що містить 3,35г безводного М, М-диметилформаміду, при 0"С в атмосфері азоту додавали 6,18г . сульфурилхлориду, після чого утворювався твердий продукт. Після змішування впродовж 15 хв додавали 4,69г и?» 2,3-дигідробензофурану та суміш витримували при 1007С упродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, зливали на крижану воду, екстрагували метиленхлоридом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та
Концентрували неочищений продукт. Цей продукт перекристалізовували з етилацетату, одержуючи 2,45г с 5-(2,3-дигідробензофураніл) сульфонілхлориду.
Розділ В: Одержування фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл
Ме, (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти - До розчину, що містить 1711г (3,0 моля) І-ІЗ (5)-бензилоксикарбоніламіно-2(К)-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламіну в 2Омл безводного метиленхлориду, і додавали 1,3мл (0,94г, 9,3 моля) триетиламіну. Розчин охолоджували до 0"С і додавали 0,6бг о 5-(2,3-дигідробензофураніл) сульфонілхлориду, змішували впродовж 15 хв при 0"С, а після цього впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 59о-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили та концентрували, одержуючи 1,62г неочищеного продукту.
Цей продукт перекристалізовували з диетилового ефіру, одержуючи 1,17г чистого фенілметилового ефіру 2-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил)
Ф) пропілкарбамінової кислоти. ка Розділ ГГ: Одержування /2К-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну во Розчин, що містить 2,8бг фенілметилового ефіру 2-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти в ЗОмл тетрагідрофурану, гідрували впродовж 16 годин з використанням 0,99г 1095-ного палладію на вугіллі при надлишковому тиску водню 50 фунтів/кв. дюйм. Каталізатор вилучали фільтрацією та фільтрат концентрували, одержуючи 1,99г необхідного 2-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну. 65 Розділ Д: Одержування 25-Ккарбобензилокси) аміно|-М-(2К-гідрокси-3-(З-метилпропіл) (2,3-дигідробензофуран-5-ілсульфоніл). аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
Розчин, що містить 5,8г (22,0 моля) М-СВ2-І - золейцину в 45мл безводного М, М-диметилформаміду (ДМФ), охолоджували до 0"С і до нього додавали 3,9г (28,7 моля) М-гідроксібензотріазолу (ГОБТ) та 4,2г (22,0 моля) гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-З3-етилкарбодииміду (ЕДК). Через 20 хв крижану баню вилучали і змішування продовжували ще протягом 40 хв. До реакційного розчину після цього додавали розчин, що містить 8,0г (19,1 моля) 2-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну і 2,2г (22,0 моля) 4-метилморфоліну в 25мл безводного ДМФ, та змішували впродовж 15 годин розчинники вилучали у вакуумі та надлишок розподіляли між ЗООмл етилацетату та 120мл
Боб-ного розчину бісульфату калію. Шари поділяли і органічний шар промивали, використовуючи по 120мл /о насиченого розчину бікарбонату натрію, води та соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі одержуючи 16,/г неочищеного продукту.
Неочищений продукт кристалізували з етанолу, одержуючи 12,0г (9495) 25-Ккарбобензилокси) аміно|-М-(2К-гідрокси-3-(З-метилпропіл) (2,3-дигідробензофуран-5-ілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|- 35-метилпентанаміду: т/е - 762 (Му і).
Розділ Е: Одержування 25-аміно-М-(2К-гідрокси-3-(З-метилпропіл) (2,3-дигідробензофуран-5-ілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
До судину Фішера-Портера, яка обладнана магнітною мішалкою, завантажували 11,9г (17,9 моля) 25-Ккарбобензилокси) аміно|-М-(2К-гідрокси-3-(З-метилпропіл) (2,3-дигідробензофуран-5-ілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|- 35-метилпентанаміду та 7/Б5мл тетрагідрофурану (ТГФ). Розчин гідрували протягом 4 годин при кімнатній температурі у присутності 5г 1095-ного паладію на вугіллі (50 мас. 95 води) як каталізатору при надлишковому тиску водню 50 фунтів/кв. дюйм. Каталізатор вилучали фільтрацією та розчинник вилучали у вакуумі. Залишок розчиняли в ЗОО0мл етилацетату та промивали, використовуючи по 120мл насиченого розчину бікарбонату натрію та соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 8,8г необхідного продукту, сч ов те 532 (МН).
Розділ Ж. Одержування 25-Кпіролідин-1-іл) ацетилі і) аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|М 1-(2-метилпропіл)-М 1-(2,3-дигідробензофуран-5-ілсульфоніл). аміно|-15-(фенілметил) пропіл|- 35-метилпентанаміду
Розчин, що містить 3,7г (22,1 моля) гідрохлориду піролідиноцтової кислоти в 45мл безводного ДМФ, (ав) охолоджували до 0"С і до нього додавали 3,4г (24,7 моля) ГОБТ і 3,6бг (19,0 молей) ЕДК. Через 20 хв крижану баню вилучали та змішування продовжували ще впродовж 40 хв. Після цього до реакційного розчину додавали со розчин, що містить 8,8г (16,5 моля) 25-аміно-М-(2К-гідрокси-3-(З-метилпропіл) -- (2,3-дигідробензофуран-5-ілсульфоніл). аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду і 4,5г (44,1 моля) 4-метилморфоліну в 25мл безводного ДМФ, та змішували впродовж 16 годин розчинники вилучали у вакуумі та ї-о надлишок розподіляли між ЗОО0мл етилацетату і 120мл 5956-ного розчину бісульфату калію. Шари поділяли та ІС о) органічний шар промивали, використовуючи по 120мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи 9,9г неочищеного продукту. Знов проводили реакцію сполучення, використовуючи 2,5г (15,1 моля) « гідрохлориду піролідиноцтової кислоти, 2,3г (17,0 молей) ГОБТ, 2,45г (12,8 моля) ЕДК, 3,0г (30,0 ммолей) 4-метилморфоліну і 9,9г неочищеного продукту замість аміну, який використовується в розділі Б. Повторювали - с обробку реакційної суміші та одержували 10,2г неочищеного продукту. Очищення здійснювали на хроматографі а типу Ргер 2000 на силікагелі з використанням суміші 70 - 10095 (595 метанолу/9595 етилацетату)Ггексан, "» одержуючи необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини, т/е - 649 (Мі Її).
Приклад 24 1 їй Х Ж - в! М М в) сю 50 Н он у (42)
Одержування ІМ-(01,1-диметилетокси) карбоніл|-М-(2-метилпропіл|-35-(М 1-(фенілметоксикарбоніл)аміно|-2В-гідрокси-4-фенілбутиламіну 22 До розчину, що містить 7,51г (20,3 моля) -ІЗЗ-Кфенілметоксикарбоніл)
Ге! аміно|-2К-гідрокси-4-фенілбутил|-2-метилпропіламіну в б7мл безводного тетрагідрофурану, додавали 2,25г (22,3 моля) триетиламіну. Після охолоджування до 0"С додавали 4,4г (20,3 моля) ди-трет-бутилдикарбонату та де змішування продовжували при кімнатній температурі впродовж 21 години. Летючі компоненти вилучали у вакуумі, додавали етилацетат, після цього промивали 590о-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом 60 натрію, соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 9,бг неочищеного продукту. Після хроматографії на силікагелі з використанням суміші 3090 етилацетат/гексан одержували 8,2г чистого І-І((35-(фенілметилкарбамоїл) аміно|-2К-гідрокси-4-фенілІ-1-(2-метилпропіл) аміно-2-(1,1-диметилетоксил) карбоніл) бутану, мас-спектр т/е - 477 (Мн Її).
Приклад 25 б5 й ко Ї М М Ф7 т он У Зх
Одержування 25-(бромацетил) аміно)|-М-(2К-гідрокси-3-|М 13-метилбутил)-М 1-(фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
Розділ А
До розчину, що містить М-СВ2-І -ізолейцин (45Омг, 1,7 моля) і М-гідроксібензотріазол (26Омг, 1,7 моля) у 75 ДМФ (1Омл), додавали ЕДК (307мг, 1,6 моля). Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 60 хв і після цього додавали 2К-гідрокси-3-ІМ-(З-метилбутил)-М-(фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (585мг, 1,5 моля) в ДМФ (2мл). Реакційну суміш змішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, а після цього зливали на 50906-ний насичений розчин бікарбонату натрію (200мл). Водну суміш тричі екстрагували етилацетатом (5Омл). Об'єднані етилацетатні шари промивали водою (5Омл) та насиченим розчином Масі (5Омл), а після цього сушили над сульфатом магнію. Після фільтрації та концентрування одержували масло, яке хроматографували на силікагелі (50г), елюючи 20906-ним етилацетатом у гексані. Таким чином одержували фенілметил (|15-(Ц2К-гідрокси-3-((З-метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| аміно) карбоніл|-2,2-диметилпропіл| карбамат у вигляді твердої речовини. Аналіз: розраховано для С з5Н47М3О65: С 65,91; Н 7,47; М 6,59; виявлене С 65,42; Н 7,24; М 6,55. Га
Розділ Б
Розчин фенілметил (|15-(Ц2К-гідрокси-3-(З-метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно|-15 -(фенілметил) пропілі і9) аміно) карбоніл|-2,2-диметилпропіл| карбамату (200мг, 0,31 моля) у метанолі (15мл) гідрували в присутності 1096-ного паладію на вугіллі протягом 2 годин реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та концентрували до масла. ав
Розділ В
Отриманий у розділі Б вільний амін (15О0мг, 0,3 моля) змішували з диізопропілетиламіном (114мкл, 0,33 о моля) в дихлорметані (бмл). До цієї суміші краплями додавали бромацетилхлорид (27мкл, 0,33 моля). Реакційну «ч- суміш змішували впродовж 30 хв при кімнатній температурі, після чого розбавляли дихлорметаном (30 мл) та екстрагували Ін. НОСІЇ, водою та після цього насиченим розчином Масі (по 25мл кожного). Органічний шар сушили о з5 над Мо5Оу3 і концентрували до твердої речовини. 25-(бромацетил)| аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((З-метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід був достатньо чистим для використання на наступній стадії. Цей продукт також можна отримати при заміні бромацетилхлориду на бромоцтовий ангідрид або ж можна використовувати хлорацетилхлорид або хлороцтовий ангідрид. «
Приклад 26 - с ;» но ! «Ж и? стр ї к М й ОА Н он
Ф т - о 50
Одержування 25-|хлорацетиламіно|-М-(2К-гідрокси-3-|М 1(2-метилбутил)-М1-(фенілсульфоніл) 62 аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
Розділ А
До о розчину, що містить 2К-гідрокси-3-ІМ-(З-метилбутил)-М-(фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну (2,797, 7,1 моля) в диоксані додавали ефір / М-трет-бутилкарбоніл-І -лейцину (
М-гідроксісукцинаміду (2,79г, 7,1 моля) і реакційну суміш змішували в атмосфері азоту впродовж 16 годин. о Вміст реакційної суміші концентрували у вакуумі та надлишок розчиняли в етилацетаті, промивали бісульфатом іме) калію та насиченим хлоридом натрію. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 4,3г неочищеного продукту, який хроматографували з використанням суміші 60О етилацетат/гексан (3: 1), одержуючи З,05г (вихід 7290) 25-(01,1-диметилетокси) карбонілі аміно)|-М-(2К-гідрокси-3-((3-метилбутил) фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилпентанаміду.
Розділ Б
Отриманий у розділі А продукт (3,05г, 5,0 молей) розчиняли в 20мл 4н. НСІ у диоксані та змішували в атмосфері азоту протягом 1,5 годин. Вміст концентрували у вакуумі та обробляли диетиловим ефіром. 65 Неочищену гідрохлоридну сіль відсмоктували при тиску мм рт. ст. до висушування, одержуючи 2,54г продукту У вигляді його гідрохлориду.
Розділ В
Гідрохлорид аміну (2,54г, 5,0 молей) розчиняли в 5Омл тетрагідрофурану та до цієї суспензії додавали хлороцтовий ангідрид (0,865г, 5,0 молей) і змішували впродовж 40 хв. Вміст концентрували у вакуумі та надлишок розподіляли між етилацетатом (200мл) і 59о-ним КНБЗО у. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію і насиченим хлоридом натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи неочищений продукт. Після очищування за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням як елюенту суміші етилацетат/гексан (1: 1) одержували 1,89г чистого хлорацетаміду.
Приклад 27
Нн (в)
М р ах, о А Но он (7 осн
Одержування 25-Кпіролідин-1-іл) ацетиламіно|-М-(2В-гідрокси-3-ІМ 1-(2-метилпропіл)-М 1-(4-метоксифенілсульфоніл). аміно|-15-(фенілметил) пропіл|- 35-метилпентанаміду
Розділ А
До охолодженого розчину, що містить 2,31г (10 молей) М-трет-Вос-І-ізолейцину і 2,00г (13,11 моля)
М-гідроксібензотріазолу в 17мл М,М-диметилформаміду, додавали 1,91г (10 молей) ЕДК і змішували при 07С сч впродовж 1 годин. До цієї суміші додавали розчин, що містить 4,0г (10,0 молей) 2В-гідрокси-3-((2-метилпропіл) С (4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну в бмл М,М-диметилформаміду, і розчин змішували впродовж 16 годин. Розчинник вилучали за допомогою роторного випарювача, замінювали його етилацетатом і промивали насиченим бікарбонатом натрію, 590-ної лимонної кислоти та соляним розчином.
Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 6,1г неочищеного о 3о продукту, що хроматографували на силікагелі з використанням як елюенту суміші етилацетат/гексан (1: 1), со одержуючи 5,12г (вихід 83906) 25-Ктрет-бутоксикарбоніл) аміно|-Іч-(2К-гідрокси-3-((З-метилпропіл) - (4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду.
Розділ Б (се) 5,00г (8.0 молей) продукту, отриманого в розділі А, розчиняли в 20мл 4н. НСІ в диоксані та змішували протягом 20 хв. Продукт, що осів, упарювали двічі з диетилового ефіру, одержуючи гідрохлорид й 25-(аміно)-М-(2К-гідрокси-3-(З-метилпропіл) (4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду, який використовували в розділі В без додаткового очищування.
Розділ В « дю Гідрохлорид аміну, отриманий у розділі Б, розчиняли в 4бмл метиленхлориду та додавали 3З,0г з
М,М-диізопропілетиламіну, а після цього 1,22г (7,11 моля) хлороцтового ангідриду. Розчин змішували при с кімнатній температурі впродовж ЗОхв. Вміст концентрували у вакуумі та надлишок розподіляли між :з» етилацетатом і водою. Органічний шар промивали 596-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт 25-Кхлорацетил) аміно|-М-(2К-гідрокси-3-(З-метилпропіл) сл 15 (4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід у вигляді піни білого кольору, який використовували у розділі Г без додаткового очищування.
Ге) Розділ Г - 4,8г (8,0 молей) 25-Ї(хлорацетил) аміно|-М-(2К-гідрокси-3-(З-метилпропіл) (4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|- 35-метилпентанаміду розчиняли у 15бмл тетрагідрофурану та до цієї суміші (95) 20 додавали воду, а після цього 2,8мл (40 молей) піролідину та реакційну суміш змішували протягом 1,5 годин у о розчиннику, вилучали у вакуумі та надлишок розчиняли в етилацетаті. Суміш послідовно промивали насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 5,бг неочищеного продукту. Після очищування за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі з використанням як елюенту 1 - Збо-ного метанолу в дихлорметані одержували 3,2г 25 25-Кпіролідин-1-іл) ацетиламіно|-М-(2В-гідрокси-3-|М 1-(2-метилпропіл)-М 1-(4-метоксифенілсульфоніл) (Ф) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду у вигляді білої твердої речовини.
ГІ Приклад 28 60 б5 о 8) (є;
ХУ
СОУ
Но он й-зв;
М
Одержування фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-((2-амінобензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
Фенілметиловий ефір 2К-гідрокси-3-((4-амінофеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (0,30г, 0,571 моля) додавали до ретельно змішаного порошку безводного сульфату т міді (1,20г) і тіоціанату калію (1,50г), а після цього додавали безводний метанол (бмл) і суспензію, що утворилася, темно-коричневого кольору кип'ятили зі зворотним холодильником продовж 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли водою (5мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші додавали етанол, охолоджували та фільтрували. Після концентрування фільтрату одержували надлишок, який хроматографували (етилацетат/гексан, 80: 20), одержуючи 0,26г (78905) необхідної сполуки у вигляді твердої речовини.
Приклад 29 с о о о (8)
М р 5
Ів) М М н Ген! ? (ав) со
Одержування фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) -- аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти Ге
Спосіб 1
Зо Фенілметиловий ефір 2-гідрокси-3-((2-амінобензотіазол-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) о аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (0,25г, 0,429 моля) додавали до розчину ізоамілнітриту (0,11бмл, 0,858 моля) в диоксані (бмл) і суміш витримували при 857С. Після припинення виділення азоту реакційну суміш концентрували та надлишок очищували за допомогою хроматографії (гексан: етилацетат, 5: 3), « одержуючи 0,130г (53905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини.
Спосіб 2 З с Неочищений бензотіазол-б6-сульфонілхлорид в етилацетаті (10Омл) додавали до "» І-ІЗ5-бензилоксикарбоніламіно-2К-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламіну (1,03г, 2,78 моля), а після цього додавали " М-метилморфолін (4мл). Після змішування при кімнатній температурі впродовж 18 годин реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100мл), промивали лимонною кислотою (595, 10Омл), бікарбонатом натрію (насичений, 100мл) і соляним розчином (100мл), сушили (Мо5О 5) і концентрували у вакуумі. Залишок о хроматографували (силікагель, етилацетат: гексан, 1:1), одержуючи 0,340г (23905) необхідного продукту.
Ге» Приклад 30 - о о оо
Х "В. лю (42) Й прю» но он 5 о і іме) во 0 о У є У о Кк су ї нон |« б5
Одержування фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-((2-амінобензотіазол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти та фенілметилового ефіру 2-гідрокси-3-((2-амінобензотіазол-7 -іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
Фенілметиловий ефір 2К-гідрокси-3-((З-амінофенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (0,36г, 0,685 моля) додавали до ретельно змішаного порошку безводного сульфату міді (1,44г) і тіоцианату калію (1,80г), а після цього додавали безводний метанол (1Омл) та суспензію темно-коричневого, що утворилася, кольору кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин реакційну 7/0 буміш фільтрували і фільтрат розбавляли водою (5мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші додавали етанол, охолоджували та фільтрували. Після концентрування фільтрату одержували надлишок, який хроматографували (етилацетат: гексан, 1:1), одержуючи 0,18г (45905) 7-ізомеру у вигляді твердої речовини.
Після додаткового очищування на колонках (етилацетат: гексан, 3: 2) одержували 0,80г (20905) 5-ізомеру у вигляді твердої речовини.
Приклад 31 ще 20. НМ М он
ОСН
Одержування 35-аміно-1-ІМ-(2-метилпропіл)-М-(4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-4-феніл-2К-бутанолу сч 25 Розділ А: М-бензилоксикарбоніл-З3 (5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2 (5)-бутанол о
До розчину хлорметилкетону М-бензилоксикарбоніл-І -фенілаланіну (75г, 0,2 моля) у суміші з В00мл метанолу та 800мл тетрагідрофурану протягом 100 хв додавали борогідрид натрію (13,17г, 0,348 моля, 1,54 екв.). Розчин змішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і після цього концентрували у вакуумі. Залишок «в) розчиняли в 1000мл етилацетату та промивали їн. КНБО у, насиченим водним МансСоО»з, насиченим водним 3о масі, сушили над безводним М950;, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи масло. Неочищений «О продукт розчиняли в 100О0мл гексану при 60"С та він охолоджувався до кімнатної температури, після чого - утворювалися кристали, які видаляли фільтрацією та промивали надлишковою кількістю гексану. Після цього цей твердий продукт перекристалізовували з гарячого етилацетату та гексану, одержуючи 32,3г (вихід 43905) (Се) 35 М-бензилоксикарбоніл-3(5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2(5)-бутанолу, ідл 150 - 151"С, МС (ЕАВ): МІ і" - 340. ю
Розділ Б: З (5)-ІМ-(бензилоксикарбоніл) аміно)|-1,2 (5)-епокси-4-фенілбутан
Розчин гідроксиду калію (6,25г, 0,116 моля, 1,2 екв.) у 97О0мл абсолютного етанолу піддавали обробці
М-бензилоксикарбоніл-3 (5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2 (5)-бутанолом (32,3г, 0,097 моля). Цей розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 15 хв і після цього концентрували у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. «
Цю тверду речовину розчиняли в дихлорметані та промивали водою, сушили над безводним Мо50о /, -о фільтрували та концентрували у вакуумі одержуючи білу тверду речовину. Тверду речовину с перекристалізовували з гексану та етилацетату, одержуючи 22,3г (вихід 7790) З (5)-ІМ-(бензилоксикарбоніл) ;» аміно!|-1,2 (5)-епокси-4-фенілбутану, (л 102 - 103"С, МС (ГАВ): МН" 298.
Розділ В: М-ІЗ(5)-бензилоксикарбоніламіно-2 (К)-гідрокси-4-феніл)|-М-ізобутиламін
Розчин М-бензилкарбоніл-3 (5)-аміно-1,2 (5)-епокси-4-фенілбутану (50,0г, 0,168 моля) та ізобутиламіну с (246г, 3,24 моля, 20 екв.) в ббОмл ізопропілового спирту кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,25 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі та після цього зливали при
Ме. змішуванні в Тл гексану, після чого продукт кристалізувався із розчину. Продукт видаляли фільтрацією та - сушили на повітрі, одержуючи 57,56г (вихід 9296) І-ЦЗ (5)-бензилоксикарбоніламіно-2 (К)-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламіну, (дл 108,0 - 109,57С, МН" т/ - 371. о Розділ Г. Фенілметил (2(К)-гідрокси-3-(М-(2-метилпропіл)-М-І-(4-метоксифенілсульфоніл) о аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамат
Амін, отриманий у розділі В (936,5мг, 2,53 моля), і триетиламін (288,5мг, 2,85 моля) розчиняли в 20мл дихлорметану та піддавали обробці 4-метоксібензолсульфонілхлорид (461мг, 2,61 моля). Розчин змішували при Кімнатній температурі впродовж 16 годин і після цього концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті та цей розчин промивали ін. КН5ЗО;, насиченим водним КансСоО»з, соляним розчином, сушили над
Ф, безводним М950;, фільтрували та концентрували, одержуючи 1,234г прозорого масла. Масло кристалізували із ко суміші простого ефіру та гексану, одержуючи 729,Змг необхідної речовини (вихід 56,590), їл 95 - 997"С, МО (ЕАВ): МН" - 511. 60 Розділ Д: З35-аміно-1-(М-(2-метилпропіл)-М-(4-метоксифенілсульфоніл) аміно)|-4-феніл-2К-бутанол
Розчин фенілметил 12 (К)-гідрокси-3-(М-(2-метилпропіл)-М-(4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамату (671,1мг, 1,31 моля), отриманого в розділі Г, гідрували в їО0мл метанолу при надлишковому тиску 40 фунтів/кв. дюйм при кімнатній температурі впродовж 15 годин у присутності 5О0мг 1095-ного паладію на вугіллі. Каталізатор вилучали фільтрацією через діатомову землю та фільтрат концентрували, одержуючи піну 65 білого кольору, 474мг (вихід 9695), МС (ГАВ): МН" - 377.
Приклад 32
КУ щ-5 6)
СІ У
9 Ів
Одержування 1,3-бензодіоксол-5--сульфонілхлориду
Спосіб 1
До розчину, що містить 4,25г безводного М, М-диметилформаміду, при ОС в
Після змішування впродовж 15 хв додавали 6,45г 1,3-бензодіоксолу та суміш витримували при 1007С то протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, зливали на крижану воду, екстрагували метиленхлоридом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 7,32г неочищеного продукту у вигляді масла чорного кольору. Цей продукт хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 2095 метиленхлориду/гексан, одержуючи 1,9г (1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілхлориду.
Спосіб 2 т До круглодонної колби об'ємом 22л, яка містить механічну мішалку, охолоджуючий конденсатор, кожух з підігрівом, крапельною лійкою з урівноваженим тиском, додавали комплекс триоксид сірки/"ДМФ (2778г, 18,1 моля). Після цього додавали дихлоретан (4л) і починали змішування. Після цього через крапельну лійку протягом 5 хв додавали 1,3-бензодіоксол (1905г, 15,6 моля). Далі температуру підвищували до 75"С і підтримували на цьому рівні протягом 22 годин (ЯМР-аналіз показав, що реакція завершена через 9 годин).
Реакційну суміш охолоджували до 26"С і додавали оксалілхлорид (2290г, 18,1 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче 40"С (1,5 години). Суміш нагрівали до 67"С впродовж 5 годин, після чого охолоджували до 167"С у крижаній бані. Реакцію припиняли, додаючи воду (бл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче 207"С. Після завершення додавання води суміш змішували впродовж 10 хв.
Шари поділяли та органічний шар знов двічі промивали водою (бл). Органічний шар сушили над сульфатом сч магнію (500Гг) і фільтрували для вилучення осушника. Розчинник вилучали у вакуумі при 502С. Тепла рідина,яка (У утворилася, холонула, та в цей час починав утворюватися твердий продукт. Через 1 годину твердий продукт промивали гексаном (40О0мл), фільтрували та сушили, одержуючи необхідний сульфонілхлорид (2823Г).
Гексановий змив концентрували та твердий продукт, що утворився, промивали 400мл гексану, одержуючи . Я - : в/с; Я | «в) додаткову порцію сульфонілхлориду (464г). Загальний вихід склав 3287г (95,595 відносно 1,3-бензодіоксолу). спосіб3 со 1,4-бензодіоксан-б6-сульфонілхлорид одержували у відповідності зі способом, який описаний у європейській - заявці ЕР 583960, яка включеної до даного опис як посилання.
Приклад 33 (се)
ІС в) 9
А ре в « рим М У - у ОН у- о с РП ;»
Одержування 1-ІМ-К1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл|-М-(2-метилпропіл) аміно|-3 (5)-(біс (фенілметил) аміно|-4-феніл-2 (К)-бутанолу 1 Спосіб 1 б У тригорлу колбу об'ємом 5000мл, яка містить механічну мішалку, додавали оксалат М-|З (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-2 (К)-гідрокси-4-фенілбутил)|-М-ізобутиламіну (354,7г, 0,7 моля) та 1,4-діоксан (2000мл). - Після цього додавали розчин карбонату калію (241,9г, 1,75 моля) у воді (250мл). Утворену гетерогенну суміш с 50 змішували протягом 2 годин при кімнатній температурі з наступним додаванням впродовж 15 хв 1,3-бензодіоксол-5-сульфонілхлориду (162,2г, 0,735 моля), розчиненого в 1,4-діоксані (25О0мл). Реакційну суміш 62 змішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. До реактора завантажували етилацетат (1000мл) і воду (5Бб0О0мл) і змішування продовжували ще впродовж 1 години. Водний шар відокремлювали та після цього екстрагували етилацетатом (200мл). Об'єднані етилацетатні шари промивали 25906-ним соляним розчином (Б5бОмл) і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрації та промивання сульфату магнію етилацетатом (200мл) розчинник у фільтраті вилучали при зниженому тиску, одержуючи необхідний о сульфонамід у вигляді в'язкого жовтого пінного масла (440,2г, вихід 10595). ЖХВР/МС (електроспрей) |т/2 601 по (Мен).
Приклад 34 60 б5 сон ою ще Со
І
Нн он у о
Одержування метансульфонату / 1-ІМ-К1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл|-М-(2-метилпропіл) аміно|-3 (5)-аміно-4-феніл-2 (К)-бутанолу
Спосіб 1
Неочищений /1-ІМ-К1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл|-М-(2-метилпропіл) аміно|-3 (5)-(біс (фенілметил) 7/5 аміно)-4-феніл-2 (К)-бутанол (6,2г, 0,010 моля) розчиняли у метанолі (40мл). Після цього до розчину додавали метансульфонову кислоту (0,969г, 0,010 моля) і воду (мл). Суміш розміщували до судини Парра для гідрування об'ємом 500мл, 2096-ний РЯ(ОН)» на вугіллі (255мг, вміст води 50905). Судину розмістили до гідрогенізатор і продували 5 раз азотом і 5 раз воднем. Реакції протікати при 357С і тиску водню 63 фунтів/ кв. дюйм впродовж 18 годин. Додавали ще порцію каталізатору (125мг) і після продувки продовжували гідрування ще впродовж 20 годин. Суміш фільтрували через целіт, який промивали метанолом (2 х 10мл). Приблизно одну третину метанолу вилучали при зниженому тиску. Залишок метанолу вилучали шляхом азеотропної дистиляції з толуолом при 80Оторр. Толусл додавали порціями по 15, 10, 10 ї їОмл. Продукт кристалізували із суміші, фільтрували та двічі промивали толуолом порціями по 1Омл. Твердий продукт сушили при кімнатній температурі та тиском 1 торр протягом 6 годин, одержуючи амінну сіль (4,5г, 84905). с
Дані ЖХВР/МС (ЕЇ) відповідали таким для необхідного продукту (т/2 421 (МАН).
Спосіб 2 і)
Розділ А: Оксалат М-ІЗ (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-2 (К)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну (2800г, 5,53 моля) і ТГФ (4л) додавали до круглодонної колби об'ємом 22л, яка містить механічну мішалку.
Карбонат калію (1921г, 13,9 моля) розчиняли у воді (2,8л) і додавали до емульсії ТГФ. Після цього суміш ав! Змішували потягом 1 годин 1,3-бензодіоксол-5-іл-сульфонілхлорид (1281г, 5,8 моля) розчиняли в ТГФ (1,4л) та протягом 25 хв додавали до реакційної суміші. Додатково використовували 200мл ТГФ для промивання о крапельної лійки. Реакційну суміш змішували впродовж 14 годин і після цього додавали воду (4л). Цю суміш «ч- змішували протягом 30 хв і давали шарам відокремитися. Шари вилучали і водний шар двічі промивали ТГФ (500мл). Об'єднані тетрагідрофуранові шари сушили з використанням сульфату магнію (500г) впродовж 1 годин. о
Після цього цей розчин фільтрували для вилучення осушника та застосовували на наступних реакціях. ою
Розділ Б: До тетрагідрофуранового розчину неочищеного 1-ІМ-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл|-М-(2-метилпропіл) аміно|-3 (5)-Ібіс (фенілметил) аміно|-4-феніл-2 (К)-бутанолу додавали воду (500мл), а після цього метансульфонову кислоту (531г, 5,5 моля). Розчин змішували для забезпечення повного « змішування та розміщували до автоклаву об'ємом 5 галонів. До автоклаву за допомогою ТГФ (500мл) додавали каталізатор Перлмана (200г 2096-ного Р.ОН)» на вугіллі/5095 води). Реактор продували чотири рази азотом та Ше) с чотири рази воднем. Реактор завантажували воднем під надлишковим тиском 60 фунтів/ кв. дюйм і починали ц змішування при 450об/хв. Через 16 годин ЖХВР-аналіз показав, що ще є присутньою невелика кількість "» монобензильного проміжного продукту. Додавали додаткову порцію каталізатору (50г) і реакція відбувалася впродовж ночі. Після цього розчин фільтрували через целіт (500г) для вилучення каталізатору та концентрували у вакуумі у вигляді п'ятих порцій. До кожної порції додавали толуол (500мл) і проганяли у вакуумі для ос азеотропного вилучення остаточної води. Утворений твердий продукт розподіляли на три порції, кожну промивали метил-трет-бутиловим ефіром (2л) та фільтрували. Залишок розчинника вилучали при кімнатній б температурі у вакуумній печі при тиску нижче 1 торр, одержуючи 2714г необхідної солі. - При необхідності продукт може бути додатково очищений наступним чином. Всього 500мл метанолу та 170г отриманого вище продукту нагрівали до температури дефлегмації до повного розчинення. Розчин о охолоджували, додавали 200мл ізопропанолу та після цього 1000 - 1300мл гексану, після чого осідала біла о тверда речовина. Після охолоджування до 0"С цей осад збирали та промивали гексаном, одержуючи 123г необхідного продукту. При використанні такої методики з вхідного матеріалу, який був сумішшю зі спиртових діастереомерів у співвідношенні 95: 5, одержували суміш з вмістом необхідного діастереоміру вище 99: 1.
Приклад 35
Ф) іме) оо бо и
Нм ми? о па; он о б5 й , , , , , ,
Одержування 2К-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил)
пропіламіну
Розділ А: Одержування фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
До розчину, що містить З,19г (8,6 моля)
ІМ-ІЗ5-бензилоксикарбоніламіно-2К-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламіну в 4Омл безводного метиленхлориду, додавали 00,87г триетиламіна. Розчин охолоджували до 0"С і додавали 1,90г (1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілхлориду, змішували впродовж 15 хв при ОС, а після цього протягом 17 годин при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 596-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, 7/0 боляним розчином, сушили та концентрували, одержуючи неочищений продукт. Цей продукт перекристалізовували з диетилового ефіру/гексану, одержуючи 4,77г чистого фенілметилового ефіру 2к-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти.
Розділ Б: Одержування 2к-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) 7/5 аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну
Розчин, що містить 4,11г фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-(Ї(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти в 45мл тетрагідрофурану та 25мл метанолу, гідрували у присутності 1,1г 10956-ного паладію на вугіллі при надлишковому тиску водню 50 фунтів/кв. дюйм протягом 16 годин. Каталізатор вилучали фільтрацією та фільтрат концентрували, одержуючи 1,82г необхідного 2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну.
Приклад 36
БЖ ст З
ІФ; з
М о
Одержування бензотіазол-б6-сульфонілхлориду
Розділ А: Одержування М-(4-сульфонамідофеніл) тіосечевини
Суміш, що містить сульфаніламід (86г, 0,5 моля), тіоцианат амонію (76,Ог, 0,5 моля) та розбавлену соляну кислоту (1,5 н., Тл), змішували механічною мішалкою та кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 2 годин о 3о проганяли приблизно 200мл води та після концентрування реакційної суміші одержували твердий продукт. со
Твердий продукт фільтрували, промивали холодною водою та сушили на повітрі, одержуючи 67,5г (59905) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору. --
Розділ Б: Одержування 2-аміно-6-сульфонамідобензотіазолу (Се)
Упродовж 1 години до суспензії М-(4-сульфонамідофеніл) тіосечевини (27,72г, 0,120 моля) у хлороформі (800мл) додавали бром (43,20г, 0,27 моля) у хлороформі (200мл). Після завершення додавання реакційну суміш й кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Хлороформ вилучали у вакуумі та надлишок повторно переганяли з додатковою кількістю хлороформу. Отриманий твердий продукт піддавали обробці водою (6б00мл), далі гідроксидом амонію (для його підлугування) і після цього кип'ятили зі зворотним холодильником « дю протягом 1 години. Охолоджену реакційну суміш фільтрували, промивали водою та сушили на повітрі, з одержуючи 22,0г (80905) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору. с Розділ В: Одержування бензотіазол-б-сульфонової кислоти :з» Суспензію 2-аміно-б6-сульфонамідобензотіазолу (10,0г, 43,67 моля) у діоксані (ЗООмл) кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші у вигляді двох порцій додавали ізоамілнітрит (24мл).
Спостерігалося інтенсивне виділення газу (як запобіжні заходи реакцію проводили з використанням екрану) і сл 15 через 2 години у реакційній судині випадав осад червоного кольору. Реакційну суміш фільтрували в гарячому стані, твердий продукт промивали діоксаном і сушили. Твердий продукт перекристалізовували із метанолу/води. (о) Через 2 дня утворювалася невелика кількість осаду. Осад відфільтровували та маточний розчин концентрували - у вакуумі, одержуючи чистий продукт (8,0г, 85905) у вигляді твердої речовини червоно-оранжевого кольору.
Розділ Г: Одержування б-хлорсульфонілбензотіазолу (95) 20 До суспензії бензотіазол-б-сульфонової кислоти (0,60г, 2,79 моля) у дихлоретані (15мл) додавали о тіонілхлорид (4мл), реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і до реакційної суміші додавали диметилформамід (бмл), одержуючи прозорий розчин. Після кипіння впродовж 1,5 годин зі зворотним холодильником розчинник вилучали у вакуумі та надлишок НСІ і тіонілхлориду вилучали упарюванням з дихлоретаном. 59 Приклад 37
Ф) іме)
Н о о бо кД М
Її те ЕТ М" Фо, ів) -ї н Он ч- о 65 Одержування М-(2К-гідрокси-3-Ї(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил)
пропіл|-25-І(піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3,3-диметилбутанаміду
Розділ. А: Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(фенілметоксикарбоніл) аміно|-3,3-диметилбутанаміду
Н оо 1, КД М то о А НО ОН що: Х
Л» о
До розчину, що містить 118,8г (0,776 моля) М-гідроксибензотріазолу та 137,1г (0,52 моля)
М-карбобензилоксикарбоніл-І -тгрет-лейцину в 750мл безводного ДМФ, при 0"С в атмосфері азоту додавали 72 109,1г (0,57 моля) ЕДК. Після змішування при 02С протягом 2 годин додавали розчин, що містить 273г (0,53 моля) метансульфонату 2к-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну, заздалегідь нейтралізованого 228мл (210г, 2,08 моля) 4-метилморфоліну, в 250мл безводного ДМФ. Після змішування при 0"С впродовж 30 хв суміш змішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розчинники вилучали при зниженому тиску при 45"7С, додавали 1,5л етилацетату, промивали Боб-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 400г неочищеного продукту. Цей продукт хроматографували у вигляді трьох порцій на хроматографі типу Ргер 2000 на силікагелі з використанням суміші 20 - 5095 етилацетату/гексан як елюент, одержуючи 320г очищеного продукту, т/е - 674 (МІ ії), 9895 за даними
ЖУХВР. с
Розділ Б: Одержування М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) г) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду «в)
Щ н п М со 2 5 ггКОсо :
ДК он - К Ф
Іс)
Розчин, що містить 312г СВ2- сполука, отриманого вище, в 1л тетрагідрофурану гідрували в присутності 100г 495-ного паладія на вугіллі як каталізатор при надлишковому тиску водню 60 фунтів/кв. дюйм протягом 6 годин при кімнатній температурі. Каталізатор вилучали фільтрацією та розчинники вилучали при зниженому тиску, « одержуючи 240г необхідної сполуки.
Розділ В: Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) - с аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду ;» з її М о М 23 (о; сит го М у - ЛУ о 50
До розчину, що містить 234,3г (0.439 моля) отриманого вище аміну в їл метиленхлориду, додавали ЗОмл 62 (59,5г, 0,46 моля) діізопропілетиламіну, а після цього поволі додавали при кімнатній температурі 78,8г (0,46 моля) хлороцтового ангідриду, підтримуючи температуру нижче 35"С. Після змішування впродовж ще 1 години
ЖХВР-аналіз показав, що ще присутня невелика кількість вхідного продукту, після чого додавали 1,5г
Ххлороцтового ангідриду. Через 10 хв розчинники вилучали при зниженому тиску, додавали 1л етилацетату, промивали 596-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над о безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 314г неочищеного продукту. Цей іме) продукт хроматографували у вигляді трьох порцій на хроматографі типу Ргер 2000 на силікагелі з використанням суміші 20 - 5095 етилацетату/гексан, одержуючи 165г необхідного об'єднання, т/е - 616 (Мі), 9895 за даними бо ЖХВР.
Розділ Г. Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І|(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду б5
Н о, ! МИ
М 5 о зав шчаво; (в) МЛ» Н о
До 164,2г (0,27 моля) отриманого вище хлорацетильної сполуки додавали 5О0Омл тетрагідрофурану, розчинник проганяли при зниженому тиску, видаляючи повністю етилацетат, і після цього додавали ЗБ5Омл тетрагідрофурану. До цього розчину при 10"С додавали 1З3Омл (1,56 моля) піролідину. Через 1 годину розчинники вилучали при зниженому тиску, додавали 1л етилацетату, промивали насиченим бікарбонатом /5 натрію, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 185г неочищеного продукту, чистота якого за даними ЖХВР складала 98,995. Цей продукт поділяли на три порції та хроматографували на хроматографі типу Ргер 2000 з використанням спочатку суміші 5095 етил ацетату/гексан, а після цього суміші 595 метанолу/етилацетат, одержуючи 16б0г чистого продукту (чистота якого за даними ЖХВР складала » 99965), т/е - 651 (Мі Її), їдл 112 - 11476.
Приклад 38
К о, го й сч я мА -5 о ту х М М у о о 0 кон | о «в) зо Одержування М-(2К-гідрокси-3-Ї(1,3-бензодіоксол-б5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((піролідино) ацетил) аміно|)-35-метилпентанаміду о
Розділ. А: Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) «- аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-|(1,1-диметилетокси) карбоніл) аміно|-35-метилпентанаміду (Се)
ІС в) н о,
ЗО: в) (8) вина; і о С НН он о -о с ;» До охолодженого розчину, що містить 2,02г (8,74 моля) М-трет-Вос-І -ізолейцину і 2,00г (13,11 моля)
М-гідроксибензотріазолу в 17мл. М,М-диметилформаміду додавали 1,84г (9,61 моля) ЕДК і змішували при 07С
Впродовж 1 годин. До цієї суміші додавали розчин, що містить 3,6б7/г (8,74 моля) с 2к-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну в бмл
М,М-диметилформаміду та розчин змішували впродовж 16 годин розчинник вилучали у вакуумі, замінювали на
Ме. етилацетат і промивали насиченим бікарбонатом натрію, 59о-ною лимонною кислотою та соляним розчином. - Органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 6б,1г неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі з використанням як елюенту суміші етилацетат: гексан (1: 1), о одержуючи 4,3г (вихід 7895) /М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) о аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((1,1-диметилетокси) карбонілі| аміно)-35-метилпентанаміду.
Розділ Б: Одержування гідрохлориду М-(2К-гідрокси-3-|Ї(1,3-бензодіоксол-б5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду
Ф) нсі о, шо оо:
НОМ ра о бо ЕТ її у; (т н он | о
ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) 65 пропіл|-25-(((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-35-метилпентанамід (4,29г, 6,77 моля) розчиняли у 20мл 4н.
НОЇ в диоксані та змішували впродовж 20 хв. Осаджений продукт випарювали двічі з діетилового ефіру та неочищену гідрохлоридну сіль використовували на наступних реакціях.
Розділ В: Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-35-метилпентанаміду н о, шк МА а З о шви, х о) т Н Он о
Гідрохлорид М-І2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду (3,62г, 6,77 моля) розчиняли в 45 мл метиленхлориду та до цієї суміші 75 додавали 1,3г (10,15 моля) М,М-диізопропілетиламіну для нейтралізації солі, після цього додавали ще 0,923г (7,10 моля) диізопропілетиламіну, після чого додавали 1,22г (7,11 моля) хлороцтового ангідриду. Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж ЗО хв. Вміст концентрували на роторному випарювачі та надлишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали 596-ною лимонною кислотою, а після цього насиченим бікарбонатом натрію і соляним розчином. Органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 4,12г неочищеного продукту. Після перекристалізації з етилацетату/гексану одержували З,5Бг (вихід 8590) /М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-35-метилпентанаміду у вигляді білої твердої речовини; мас-спектр т/2 - 616 (М і).
Розділ Г. Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) с аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((піролідино) ацетил) аміно|-35-метилпентанаміду о н (в) б, («в) зо ва і і
СТЮ утри вра о о ге Но он » - о (Се)
ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) МУ пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-35-метилпентанамід (5,18г, 8,49 моля) розчиняли в 15мл тетрагідрофурану та до цього розчину додавали 0,5мл води, а після цього 3,62г (50,9 моля) піролідину та реакційну суміш змішували впродовж 1,5 годин. Розчинники вилучали на роторному випарювачі та замінювали на етилацетат. Розчин « послідовно промивали насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 5,бг неочищеного продукту. Після очищування за допомогою швидкої - с хроматографії на силікагелі з використанням як елюенту 1-396-ного метанолу в дихлорметані одержували 3З,8г "з ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) " пропіл|-25-І(піролідино) ацетил) аміно)-35-метилпентанаміду у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 39
Одержування М-(2К-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-б5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) 1 пропілІ|-25-І(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3-метилбутанаміду (22) - (в) н о о
ФО? є М люго шен; і) /л Р)
М о ра но он Го)
Розділ. А: Одержування М-(2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл)
Ф) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(фенілметоксикарбоніл) аміно|-3-метилбутанаміду іме) 60
Н о о щи М ве ва ССО
Е ' да Я Н ОН 0 б5
До круглодонної колби об'ємом 250мл, що містить магнітну мішалку, завантажували М-СВ2-І -валін (4,22г, 16,8 моля) в 20мл ДМФ. Розчин охолоджували до 0"С і до нього додавали ГОБТ (2,96г, 21,9 моля) та ЕДК (3,22г, 16,8 моля) і змішували впродовж 1 години до реакційної суміші після цього додавали М-метилморфолін (1,7г, 16,8 моля), 2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (7,55г, 14,6 моля) в ЗОмл ДМФ. Реакційну суміш змішували протягом ночі при кімнатній температурі, після цього концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом і 596-ною лимонною кислотою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим бікарбонатом натрію і соляним розчином і сушили над сульфатом натрію.
Після концентрування у вакуумі одержували 10г неочищеного продукту. Після очищування за допомогою 7/0. Ртер-ЖХВР (суміш 20 - 4095 етилацетату/гексан) одержували 5,8г (6195) необхідної сполуки.
Розділ Б: Одержування М-(2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3-метилбутанаміду о о 5,
З (в) в М Со
Е |)
АХ
До судину Фішера-Портера об'ємом З0Омл, яка має магнітну мішалку, завантажували
М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-Кфенілметоксикарбоніл) аміно|-З-метилбутанамід (5,8г), 2,3г 10956-ного Ра/С в 75мл тетрагідрофурану. До реакційну суміш завантажували Но під тиском 50 фунтів/кв. дюйм і гідрували протягом с ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі, одержуючи 44г піни білого кольору, о яку використовували на наступних реакціях без додаткового очищування.
Розділ В: Одержування М-(2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-|(хлорацетил) аміно|-3-метилбутанаміду «в) со о) її У, - поси аов : их нон я о ю
До круглодонної колби об'ємом 25Омл, яка містить магнітну мішалку, завантажували неочищений
М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) « пропіл|-25-аміно-З3-метилбутанамід (4,357) в бОмл СНоСі». До реакційної суміші додавали 1,19г ств») с діізопропіламіну, а після цього 1,5г хлороцтового ангідриду та змішували до тих пір, доки ТСХ не вказувала на . відсутність вхідного продукту, який не прореагував, (приблизно протягом 1,5 годин). Реакційну суміш и?» концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом і насиченим бікарбонатом натрію. Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином і сушили над сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі одержували 5,17г необхідного продукту, який використовували в наступних реакціях без додаткового с очищування.
Розділ Г. Одержування М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл)
Ме, аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І|(піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3-метилбутанаміду - о 50
Кк о о с КД Ми
Сулет С З о АК, но он Ів;
Ф) . ! ! .
До круглодонної колби об'ємом 25Омл, обладнану магнітною мішалкою, завантажували неочищений де М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-3-метилбутанамід (4,99г) і 3,57г піролідину в 20мл тетрагідрофурану та О,б5мл 60 НЬО. Через 45 хв при кімнатній температурі ТСХ-аналіз показав, що реакція завершена. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом і насиченим бікарбонатом натрію. Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином і сушили над сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі одержували 5,2г неочищеного продукту. Після очищування за допомогою Ргер-ЖХВР (суміш 396 Меон/579о етилацетату/4095 гексану) одержували 4,Зг чистого /М-(2-гідрокси-3-К1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл бо (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілІ|-25-((піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3-метилбутанаміду.
Приклад 40 н о о
ШІ Ми
Одержування /-М-(2К-гідрокси-3-(4-метоксифеніл) сульфонал| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-І(піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3-метилбутанаміду
До розчину, що містить 24г 00 М-Ц2К-гідрокси-3-((4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-3-метилбутанаміду в ббмл ТГФ, додавали 0,б8мл (2,0 т екв.) піролідину та реакційну суміш змішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом і насиченим водним бікарбонатом натрію. Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, сушили та концентрували у вакуумі до утворення піни білого кольору. Після розтирання з діеетиловим ефіром одержували 1,Ог продукту (чистота за даними ЖХВР 985965).
Приклад 41
Н
С. М сч й 2 че ОК ІФ о о г Н он - о : : : : : : | «в) держування М-(2А-гідрокси-3-Кфенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) 3о пропіл|-25-((піролідин-1-іл) ацетил)| аміно|-35-метилпентанаміду со
Розділ. А: Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-|(фенілметокси) карбоніл| аміно)-35-метилпентанаміду --
Розчин, що містить 6,0г (22,6 моля) М-СВ2-І - золейцину в 45мл безводного ДМФ, охолоджували до 0"С та (се) додавали 4,0г (29,5 моля) ГОБТ і 4,3Зг (22,6 моля) ЕДК. Через 20 хв крижану баню вилучали та змішування продовжували ще протягом 40 хв. Після цього до реакційного розчину додавали розчин, який містить 7,4г (19,7 й моля) 2К-гідрокси-3-((фенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну і 2,3г (22,6 моля) 4-метилморфоліну в 25мл безводного ДМФ, і змішували впродовж 18 годин. Розчинники вилучали у вакуумі та надлишок розподіляли між ЗООмл етилацетату і 120мл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли та « дю органічний шар промивали, використовуючи по 120мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного з розчину, після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, с одержуючи 13Зг неочищеного продукту. Неочищений продукт кристалізували з етанолу. Твердий продукт :з» видаляли фільтрацією, промивали однією порцією гексану об'ємом 5Омл і сушили на повітрі, одержуючи 10,3г (84965) необхідного продукту, т/е - 630 (Мч. Її).
Розділ Б: Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) сл 15 аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду
До судину Фішера-Портера, що містить магнітну мішалку, завантажували 10,2г (16,4 моля) продукту, (о) отриманого у розділі А і 7бмл тетрагідрофурану (ТГФ). Розчин гідрували впродовж З годин при кімнатній - температурі у присутності 4г 1096-ного паладію на вугіллі (50 мас. 95 води) як каталізатора при надлишковому тиску водню 50 фунтів/кв. дюйм. Каталізатор вилучали фільтрацією та розчинник вилучали при зниженому тиску. (95) 50 Залишок розчиняли в З0Омл етилацетату та промивали, використовуючи по 120мл насиченого розчину о бікарбонату натрію і соляного розчину, після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи 7,4г необхідного продукту, т/е - 490 (М.--Н).
Розділ В: Одержування /М-(2К-гідрокси-3-((фенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((піролідин-1-іл) ацетил)| аміно|-35-метилпентанаміду
Розчин, що містить 3,4г (20,2 моля) гідрохлориду піролідиноцтової кислоти у 45мл безводного ДМФ,
ГФ) охолоджували до 0"С і додавали З,1г (22,7 моля) ГОБТ і 3,Зг (17,4 моля) ЕДК. Через 20 хв крижану баню 7 вилучали та змішування продовжували ще впродовж 40 хв. Після цього до реакційного розчину додавали розчин, що містить 7,4г (16,5 моля) аміну, отриманого в розділі Б, та 4,1г (40,4 моля) 4-метилморфоліну в 25мл безводного ДМФ, і змішували впродовж 16 годин. Розчинники вилучали у вакуумі та надлишок розподіляли бо між ЗО0Омл етилацетату і 120мл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 120мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води та соляного розчину, після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 8,7г неочищеного продукту. Знов проводили реакцію сполучення, використовуючи 2,3г (13,9 моля) гідрохлориду піролідиноцтової кислоти, 2,1г (15,5 моля) ГОБТ, 2,3г (12,0 молей) ЕДК, 2,8г (27,3 моля) 4-метилморфоліну і 8,7г неочищеного бо продукту замість аміну, отриманого в розділі Б. Повторювали обробку реакційної суміші та одержували 8,3г неочищеного продукту. Очищення здійснювали на хроматографі типу Ргер 2000 на силікагелі з використанням від 40 до 7095 суміші (595 метанолу/9595 етил ацетату )гексан, одержуючи 5,2г (5795) необхідного продукту У вигляді білої твердої речовини, т/е - 607 (Мч. і).
Приклад 42
Одержування гідрохлориду /М-(2К-гшрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І|(піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3 -"метилсульфоніл) пропанаміду
Розділ. А: Одержування М-(2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілІ|-25-((1,1-диметилетокси) карбонілі| аміно|-3-(метилтіо) пропанаміду й "о М !
М "5 о тес й ой нон у- о сну?
М-трет-Вос-5-метил-(І)-цистеїн (2,80г, 11,9 моля), гідрат 1-гідроксібензотріазолу (1,92г, 12,5 моля) і гідрохлорид 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (2,27г, 11,9 моля) змішували в М,М-диметилформаміді (30,Омл) при 0"С впродовж 10 хв. Додавали М-метилморфолін (3,0Зг, 33,0 моля) і розчин змішували ще 10 хв при
ОС. Додавали 2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (5,00г, 11,9 моля) і розчин нагрівали до кімнатної температури та змішували впродовж 2 годин.
Реакційну суміш зливали на етилацетат (500мл) і промивали 10956-ною водною соляною кислотою (З х 100мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (З х 100мл) і соляним розчином (2 х 100мл). Органічний шар сушили над сч сульфатом натрію та перколірували через подушку із силікагеля (50г). Після вилучення розчинника при о зниженому тиску одержували необхідний продукт (7,13г, 11,19 моля, вихід 9395) у вигляді білої твердої речовини; т/е: розраховано 637; виявлено (Ме і) 644.
Розділ Б: Одержування М-(2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) зо аміно|-15-(фенілметил) пропілІ|-25-((1,1-диметилетокси) карбонілі| аміно|-3--"метилсульфоніл) пропанаміду о со «-
Н о о с ло Д М їй воюють 9 їй о 2 нн он Іф » / о сну цео е « (в; 40 . ! . . . ! ! -
ІМ-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) с пропіл|-25-((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-3-(метилтіо) пропанамід (7,10г, 11,1 моля) розчиняли в :з» метанолі (15Омл). До розчину при кімнатній температурі впродовж 1,5 годин краплями додавали розчин оксона? (20,8г, 33,9 моля) у воді (15Омл). Розчин ставав мутним і у процесі додавання утворювався осад. Реакційну суміш змішували впродовж ще 1 години та додавали тетрагідрофуран (200мл). Після змішування впродовж ще 1 сл 15 години розчин зливали на етилацетат (1000мл) і промивали водою (З х 200мл), а після цього соляним розчином (2 х З0Омл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник вилучали при зниженому
Ге) тиску. Одержували необхідний продукт (5,75г, 8,86 ммоля, вихід 7995) у вигляді білої твердої речовини; т/е: - розраховано 669; виявлено (МАН) 670.
Розділ В: Одержування гідрохлориду М-(2К-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) (95) 50 аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3--«метилсульфоніл) пропанаміду (42) нс1 о о о 5 и їй о Е Її її З юю /,/ но он Іво;
СН во во о
М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-3--(метилсульфоніл) пропанамід (5,5г, 8,20 моля) розчиняли при кімнатній температурі в дихлорметані (10О0мл). Розчин барботували впродовж 15 хв безводною соляною кислотою. Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин і розчинник вилучали при зниженому бо тиску. Таким чином одержували необхідний продукт (4,91г, 8,10 моля, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини; т/е: розраховано 569; виявлено(М' і) 576.
Розділ Г. Одержування М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3--"метилсульфоніл) пропанаміду
Н о о о
Х сі ко Д іс о те и М Ж то 07 но он во; сну во (в)
Гідрохлорид М-Ц2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) 79. пропілІ-25-аміно-3--(метилсульфоніл) пропанаміду (4,00г, 6,59 моля) змішували при кімнатній температурі з ацетонітрилом (40мл). Додавали триетиламін (2,10г, 21,0 моль) і хлороцтовий ангідрид (1,12г, 6,59 ммоля).
Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин і зливали на етилацетат (250мл). Розчин промивали 1095-ної водною оцтової кислотой (2 х 100мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (2 х 10Омл) і соляним розчином (2 х 100мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник вилучали при зниженому тиску. Після перекристалізації з етилацетату та гексану одержували необхідний продукт (1,20Гг, 1,85 ммоля, вихід 28905) у вигляді білої твердої речовини; т/е: розраховано 645; виявлено (Мі і) 652.
Розділ. Д: Одержування М-(2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І|(піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3 -"метилсульфоніл) пропанаміду с о (8) ко М к.Ж 78 о стер осо :
Е і о; ж Н Он х- в) с сяз йо о «-
М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) ісе) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3--"метилсульфоніл) пропанамід (1,2г, 1,85 ммоля) і піролідин (0,79г, 11,14 ю ммоля) змішували разом у тетрагідрофурані (12,О0мл) при кімнатній температурі впродовж 5 годин розчинник вилучали при зниженому тиску та надлишок розчиняли в етилацетаті (15Омл). Розчин промивали насиченим бікарбонатом натрію (1 х 1О0Омл), насиченим хлоридом амонію (1 х 100мл) і на завершення насиченим бікарбонатом натрію (1 х 100мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник « вилучали при зниженому тиску. Збирали піну білого кольору. Таким чином одержували необхідний продукт 7-3 с (653мг, 0,95 ммоля, вихід 52905) у вигляді білої твердої речовини; т/е: розраховано 680; виявлено (М"-їі ії) 687. . Розділ Е: Одержування гідрохлориду М-І((2К-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) и?» аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-|(піролідин-1-іл) ацетилі| аміно|-3--(метилсульфоніл) пропанаміду
М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І(піролідин-1-іл)у ацетил) аміно)|-3-(метилсульфоніл) пропанамід (З0Омг, 0,44 ммоля) розчиняли в с ацетонітрилі (15,О0мл). Додавали концентровану водну соляную кислоту (10Омкл, 1,2 ммоля) і розчинник вилучали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ацетонітрилі (ЗОмл) та розчинник вилучали при зниженому
Ме, тиску. Залишок розчиняли у воді (1Омл) та розчинник вилучали при зниженому тиску. Повторювали обробку - водним розчинником ще два рази. Піну білого кольору, що утворилася, сушили впродовж 16 годин при 5р Зниженому тиску (0,5мм рт. ст.) і при кімнатній температурі та після цього сушили над п'ятиоксидом фосфору о при зниженому тиску (0,5мм рт. ст.) упродовж 72 годин. Таким чином одержували гідрохлоридну сіль (З1Змг, 0,44 о ммоля) у вигляді піни білого кольору; т/е: розраховано 680; виявлено (М"-і ії) 687.
Приклад 43
Одержування гідрохлориду /М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) в аміно|-15-(фенілметил) пропіл)-25-І(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3-метил-3 ««метилсульфоніл) бутанаміду
Ф) іме) нс1 о Кт ї в З о нове чачао; в; А- но он х- о сн фі» о (в) бо Розділ. А: Одержування М-(2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл)
аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((1,1-диметилетокси) карбонілі| аміно|-3-метил-3-(метилтіо) бутанаміду й но до ! х24 руту 6; А но он М о 5 сні
Дициклогексиламінову сіль М-трет-Вос-5-метил-і -пеніциламінц (4,00г, 9,00 ммолей), гідрат 1-гідроксібензотріазолу (1,69г, 11,00 ммолей) і гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (1,71г, 9,00 ммолей) змішували в диметилформаміді (ббОмл) при кімнатній температурі. Гетерогенну суміш 72 змішували впродовж 1 години та додавали 2В-гідрокси-3 -І|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (3,78г, 9,00 молей) і гетерогенну суміш змішували протягом 16 годин. Розчин зливали на етилацетат (б0Омл) і промивали 1095-ною водною оцтовою кислотою (2 х ЗООмл), насиченим водним бікарбонатом натрію (2 х З0Омл) та соляним розчином (З0Омл). Розчин сушили над сульфатом натрію та розчинник вилучали у вакуумі. Необхідний продукт очищували за допомогою швидкої хроматографії (суміш 0 - 8095 етилацетату/гексан на силікагелі). Таким чином одержували продукт (5,21г, 7,83 ммоля, вихід 8795) у вигляді піни білого кольору; т/е: розраховано 665; виявлено (Мі ії) 672.
Розділ Б: Одержування М-(2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-Ц01,1-диметилетокси) карбоніл) аміно|-3-метил-3-"(метилсульфоніл) бутанаміду с о
Нн Ге) о о о м. Х М о зо г В ша М" Ів
Е 1 у; со (в; н он
АК о сн вх їя - зо
Ге) (Се)
М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) ю пропіл|-25-((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-3-метил-3-(метилтіо) бутанамід (5,01г, 7,53 ммоля) розчиняли в тетрагідрофурані (25О0мл). До розчину при кімнатній температурі впродовж 2 годин краплями додавали розчин оксонуфФ (13,8г, 22,6 ммоля) у воді (25Омл). Розчин ставав мутним та у процесі додавання утворювався осад. Розчин зливали на етилацетат (500мл), промивали водою (З х 200мл), а після цього соляним « розчином (2 х ЗО0Омл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник вилучали у па) с вакуумі. Таким чином одержували необхідний продукт (4,72г, 6,77 ммоля, вихід 8995) у вигляді піни білого . кольору; т/е: розраховано 697; виявлено (МУ. Ї) 704. и?» Розділ В: Одержування гідрохлориду М-І((2К-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3-метил-3-"(метилсульфоніл) бутанаміду 1 (2) нс1 о У /й - ва Ще о с) 0 Ще ве і;
Кк он - о о сні 71 о
М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-3-метил-3--«метилсульфоніл) бутанамід (4,51г, 4,46 ммоля)
ГФ) розчиняли при кімнатній температурі у дихлорметані (200мл). Розчин барботували протягом 30 хв безводною 7 соляною кислотой. Розчин змішували при кімнатній температурі протягом 1 годин і розчинник вилучали у вакуумі. Таким чином одержували необхідний продукт (4,02г, 6,35 ммоля, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини; т/е: розраховано 697; виявлене (М і) 704. 60 Розділ Г. Одержування ІМ-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-|(хлорацетил) аміно|-3-метил-3-"(метилсульфоніл) бутанаміду б5
Н о о о " КА тт Кесо
Е І
(9) -- Н
АТ 5 снз |» 70 оо .
Гідрохлорид М-Ц2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3-метил-3--(«метилсульфоніл) бутанаміду (3,90г, 6,15 ммоля) змішували при кімнатній температурі з ацетонітрилом (40мл). Додавали триетиламін (1,86г, 18,45 ммоля) і хлороцтовий ангідрид (1,05г, 6,15 ммоля). Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин і зливали на етилацетат (250мл). т5 Розчин промивали 1095-ною водною оцтовою кислотою (2 х 100мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (2 х 10О0мл) та соляним розчином (2 х 100мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник вилучали у вакуумі. Одержували масло жовтого кольору (4,3г) та його очищували за допомогою швидкої хроматографії (силікагель, суміш 50 - 75956 етилацетату в гексані). Таким шляхом одержували необхідний продукт (2,15г, 3,18 ммоля, вихід 5295) у вигляді піни білого кольору; т/е: розраховано 5674; й виявлено (М'-і і) 681.
Розділ. Д: Одержування М-(2-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілІ|-25-|(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3-метил-3-(метилсульфоніл) бутанаміду с н о о о о ко Ж М тр - г уча У о Ж-8. ОН о - уд со ство о «-
М-(2-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) «о пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-3-метил-3--«метилсульфоніл) бутанамід (2,06г, 3,05 ммоля) і піролідин (2,16Гг,
Зо 30,5 ммоля) змішували разом у тетрагідрофурані (3,Омл) при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник о вилучали при зниженому тиску. Одержували масло світло-жовтого кольору, яке розчиняли у метанолі (20мл) та розчинник вилучали у вакуумі. Таким чином одержували необхідний продукт (2,09г, 2,95 ммоля, вихід 9690) у вигляді піни жовтого кольору; т/е: розраховано 708; виявлено (МАН) 709. «
Розділ Е: Одержування гідрохлориду М-І((2К-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілІ|-25-((піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3-метил-3-(метилсульфоніл) бутанаміду З с М-(2К-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) "» пропіл|-25-((піролідин-1-іл) ацетил| аміно|-3-метил-3--метилсульфоніл) бутанамід (ЗООмг, 0,42 ммоля) " розчиняли в дихлорметані (1Омл). Протягом 1 хв додавали безводну соляну кислоту та дихлорметановий розчин зменшували за об'ємом до приблизно 2мл. Розчин краплями додавали до гексану (5Омл) та осаджували продукт.
Необхідну сіль (295мг, 0,40 ммоля) збирали до лійки Бюхнера за допомогою фільтрації у вакуумі у вигляді о твердого продукту жовтого кольору; т/е: розраховано 708; виявлено (МАН) 709.
Ге» Приклад 44
Одержування М-(2К-гідрокси-3-Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) - пропіл|-25-І(піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3,3-диметилбутанаміду (95) (42)
М ра в СТИ 0 А Н
ГФ! Де н І; іме)
Розділ А: Одержування М-((1,1-диметилетоксил) карбоніл|-М-(2-метилпропіл|-35-ІМ "(фенілметоксикарбоніл) 60 аміно|-2К-гідрокси-4-фенілбутиламіну б5
(в) : Х ХХ в М М о)
Тон 70 Розчин, що містить М-ІЗ8-ІМ!-(бензилоксикарбоніл). аміно|-2В-гідрокси-4-фенілбутил|-М-(2-метилпропіл). амін (18,5г, 50 ммолей), Вос-ОМ (12,35г, 50 ммолей) і триетиламін (7мл) у тетрагідрофурані (400мл), змішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і після цього концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (Тл) і промивали гідроксидом натрію (595, 2 х 200мл) і соляним розчином, сушили (Моз0о у) і після цього концентрували у вакуумі, одержуючи 23,5г (кількісний вихід) чистого необхідного продукту.
Розділ Б: Одержування М-(2А-гідрокси-3-|Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(фенілметоксикарбонілі| аміно|-3,3-диметилбутанаміду шов ой Ж що п, ж с о
М-(1,1-диметилетоксил) карбоніл|-М-(2-метилпропіл|-35-ІМ!-(фенілметоксикарбоніл) аміно|-2К-гідрокси-4-фенілбутиламін в етанолі гідрували при надлишковому тиску водню 45 фунтів/кв. Дюйм у присутності 5Уб-ного рас як каталізатора, одержуючи ІМ-(01,1-диметилетокси) карбоніл|-М-(2-метилпропіл|-35-(М 1-(фенілметоксикарбоніл). аміно|-2В-гідрокси-4-фенілбутиламін. («в») со «- (в) х Ж А- ю
Ї М о Іс)
За стандартною методикою неочищений амін (12,24г, 36,42 ммоля) додавали до суміші, яка містить не) с М-карбобензилоксикарбоніл-і! -трет-лейцин (9,67г, 36,42 ммоля), ГОБТ (4,92г, 36,42 ммоля) і ЕДК (6,98г, 36,42 з» ммоля) в ДМФ (ЗООмл), після цього суміш змішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш додатково змішували впродовж 18 годин ДМФ вилучали у вакуумі, надлишок розчиняли в дихлорметані (500мл), промивали гідроксидом натрію (595, 2 х 200мл) і соляним розчином (200мл), сушили і концентрували, одержуючи 21г (кількісний вихід) необхідного продукту. і-й Розділ В: Одержування М-(2А-гідрокси-3-|Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл)
Ге») аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду - о 50 о (в) с2 Ж вин мо я- Но он їх у-
Ф) ко М-(2А-гідрокси-3-|Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(фенілметоксикарбоніл| аміно|-3,3-диметилбутанамід (20г, 34,29 ммоля) у метанолі (250мл) бо гідрували при кімнатній температурі у присутності Ра/С (1095, 5г). Каталізатор фільтрували та фільтрат концентрували, одержуючи 13,8г (9095) чистого необхідного продукту.
Розділ Г. Одержування ІМ-І(К-гідрокси-3-((1,1-диметилетокси) карбонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил)) аміно|-3,3-диметилбутанаміду б5 нн
І 19) (в)
М Ж стр в мо в) ле но он
До М-(2А-гідрокси-3-|Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду (12,45г, 27,70 ммоля) у дихлорметані (200мл) додавали хлороцтовий ангідрид (5,21г, 30,48 ммоля) і реакційну суміш змішували впродовж 18 годин. Реакційну суміш промивали лимонною кислотою (59о-на, 100мл), бікарбонатом натрію (насичений, 10О0мл) і соляним розчином, сушили (Ма50О),) і концентрували, одержуючи 12,Ог (8295) чистого необхідного продукту.
Розділ Д: Одержування М-(2А-гідрокси-3-|Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І|(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду
Суміш, яка містить М-(2А-гідрокси-3-|Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил)| аміно|-3,3-диметилбутанамід (10,42г, 19,82 ммоля) у тетрагідрофурані (10О0мл) охолоджували до 0"С і додавали піролідин (7,1г, 100 ммолей). Реакційну суміш змішували впродовж 18 годин. Реакційну суміш концентрували та надлишок розчиняли в етилацетаті (500мл), промивали бікарбонатом натрію (насичений, 200мл) і соляним розчином (200мл), сушили (Мо5О уд) і концентрували, одержуючи 11,0Ог (кількісний вихід) необхідного продукту.
Приклад 45
Одержування М-(2А-гідрокси-3-(фенілсульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) с пропілІ-25-І(піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3,3-диметилбутанаміду г) н о 0
КД М ій се ? - (в) ак в он «-- (Се)
ІМ-(2К-гідрокси-3-((1,1-диметилетокси) карбонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) МУ пропіл|-25-І(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанамід (2г, 3,57 ммоля) в диоксані/НСІ (4н., 1Омл) змішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник вилучали та надлишок сушили у вакуумі.
Залишок змішували в етилацетаті (5Омл), після цього додавали бензолсульфонілхлорид (0,692г, 3,57 ммоля), далі триетиламін (1,587г, 15,71 ммоля) і суміш змішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. «
Реакційну суміш розчинювали етилацетатом (100мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію (1ООмл) і ств) соляним розчином (100мл), сушили (МаоЗО 5) і концентрували. Залишок хроматографували в етилацетаті, с . одержуючи 1,0г (47905) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору; т/е - 601 (МАН). ит Приклад 45А
Одержування М-(2К-гідрокси-3-Ї(1,3-бензодіоксол-б5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміну 1 (22) 7 Ку в) - м Ж 5 го х Ї ту и: С у;
Е о о ж Но ОН о о -ї7к
М-(2А-гідрокси-3-|Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І(піролідин-1-іл) ацетилі| аміно|-3,3-диметилбутанамід (2г, 3,57 ммоля) у диоксані/НСІ (4н., 1Омл) о змішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник вилучали та надлишок сушили у вакуумі, одержуючи амін. іме) 60 б5 н
МН су у Г
Ге! їх н он
Залишок змішували в етилацетаті, після цього додавали 1,3-бензодіоксол-5-ілсоульфонілхлорид, отриманий у прикладі 32, далі триетиламін і суміш змішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином, сушили (Мо5О )у) і 75 концентрували. Розчинник вилучали і продукт при необхідності хроматографували.
Приклад 46
Одержування /М-(2К-гідрокси-3-((4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-І(піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3,3-диметилбутанаміду 20 н о 0 во пз часі
Е 1 Н с 25 о й но Осн о)
М-(2А-гідрокси-3-|Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-І(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанамід (2г, 3,57 ммоля) в диоксані/НСІ (4н., 1Омл) о зо Змішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник вилучали та надлишок сушили у вакуумі.
Залишок змішували в етилацетаті (5Омл), після цього додавали 4-метоксібензолсульфонілхлорид (0,737г, 3,57 о ммоля), далі триетиламін (1,587г, 15,71 ммоля) і суміш змішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. «-
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію (100мл) та соляним розчином (100мл), сушили (МаоЗО 5) і концентрували. Залишок хроматографували в етилацетаті, ісе)
Зв одержуючи 1,0г (44965) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору; т/е - 631 (МАН). ю
Приклад 47
Одержування ІМ-(2К-гідрокси-3-|(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілІ|-25-|(піролідин) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду « 40 ші с Н о о й у ХК М щ Фе : М шо;
ЕІ о ж. Но он -Т» х- в; 1 б М-(2А-гідрокси-3-|Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-І(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанамід (2г, 3,57 ммоля) в диоксані/НСІ (4н., 1Омл) - змішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник вилучали та надлишок сушили у вакуумі. с 50 Залишок змішували в етилацетаті (5Омл), після цього додавали 2,3-дигідробензофуран-5-ілсульфонілхлорид (0,737г, 3,57 ммоля), далі триетиламін (1,587г, 15,71 ммоля) і суміш змішували впродовж 18 годин при 62 кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію (10Омл) та соляним розчином (100мл), сушили (М95О)) і концентрували. Залишок хроматографували в етилацетаті, одержуючи необхідний продукт у вигляді порошку білого кольору.
Приклад 48 о Одержування фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)| карбам і нової кислоти іме) 60 б5
(в) У у,
КМ АК ль оби М С З он | о
До розчину М-ІЗ5-(фенілметоксикарбоніл). аміно-2К-гідрокси-4-фенілбутил|-М-(2-метилпропіл) аміну (0,5г, 135 ммоля) в СН Сі» (50Омл) який містить Еї зМ (0,35мМл, 2,5 ммоля), додавали 1,4-бензодіоксан-б6-сульфонілхлорид (0,34г, 1,45 ммоля) і змішували при 0"С впродовж 30 хв. Після змішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розбавляли СН Сі» (20мл), промивали холодної т Ін. НС (З х 20мл), водою (2 х 20мл), насиченим МансСо» (2 х 20мл) і водою (З х 20мл), сушили (Ма»зОд) і концентрували при зниженому тиску. Залишок, що утворився, очищували за допомогою швидкої хроматографії з використанням 3595-ного ЕЮЮАс у гексані, одержуючи необхідний продукт у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору, яка кристалізувалась з Меон у вигляді білого порошку (0,65г, вихід 84905); дл 82 - 84"С; МСВР (РАВ): розраховано для СзоНз7М2О75 569,321 (МН), виявлено: 5692323.
Приклад 49
Н о оо с ! Й
Й я й
ЕМ! у; о Е н Он о
Й о
Н со
Одержування /25-|І(піролідин) ацетил)| аміно)|-м-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| - (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилпент-4-інаміду
Розділ А: Одержування 25-(01,1-диметилетокси) карбоніл) (Се) аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл) ою пент-4-інаміду н о о о « о С. М о о : Ж вно; 2» / о
БЕ
1
До охолодженого розчину, що містить М-трет-Вос-І -пропаргілгліцин (5,0г, 23,4 ммоля) і 4,7г (1,5 екв.)
Ме, М-гідроксібензотріазолу в 40мл М,М-диметилформаміду, додавали 4,6г (23,4 ммоля) ЕДК і змішували протягом 1 - години при 0"Сб. До цього розчину додавали розчин, який містить 12,10г (23,4 ммоля) 2к-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну в бмл о М,М-диметилформаміду, і розчин змішували протягом 16 годин. Розчинник вилучали на роторному випарювачі, о замінювали на етилацетат і промивали насиченим бікарбонатом натрію, 5906-ною лимонною кислотою та соляним розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з отриманням 13,Зг неочищеного продукту, який кристалізували з диетилового ефіру: етилацетату, одержуючи 6,9г во 2З-(01,1-диметилетокси) карбоніл) аміно)|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інаміду.
Ф) Розділ Б: Одержування 25-аміно-М-|(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) ка аміно|-15-(фенілметил) пропіл) пент-4-інаміду 60 б5 -БО0-
о о нії 9 Х/ як 5 о
Н и М М у;
Я но он о о І
Нн 5,0г (8,А12 ммоля) продукту, отриманого в розділі А, розчиняли в 20мл 4н. НСІ у диоксані та змішували впродовж З0 хв. Продукт, що осів, випарювали двічі з диетилового ефіру та цю неочищену гідрохлоридну сіль використовували в реакції з розділу В. т Розділ В: Одержування 25-|Ї(Хлорацетил) аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інаміду
Нн о 0
АХА ситу см м? 9
Е І) (8; У нн оон - ? с
Ії о н 4 4г (8,12 ммоля) гідрохлориду аміну, отриманого в розділі Б, розчиняли в бОмл метиленхлориду та до цього розчину додавали З,0г (24 ммоля) М,М-диіїзопропілетиламіну, а після цього 1,38г (8,1 ммоля) хлороцтового о зо ангідриду. Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Вміст концентрували на роторному випарювачі і надлишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали 596-ною лимонною і, кислотою, а після цього насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином. Органічну фазу сушили над «- сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 4,3Зг неочищеного продукту. Перекристалізацією з етилацетату/гексану одержували З,бг (вихід 7590) 25-Кхлорацетил) ісе) аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл) ю пент-4-инаміду у вигляді твердої речовини білого кольору.
Розділ ГГ: Одержування 25-І((піролідин) ацетил| аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилпент-4-інаміду « ші (9; с чо КУ
І» к. Ж 5 о пише; ї о - нон (о) 1 / (22) н - 25-Кхлорацетил) аміно)|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід (3,5г, 6,0 ммоля) розчиняли в ЗОмл тетрагідрофурану та до цього (95) 20 розчину додавали 2,3г (5 екв.) піролідину та реакційну суміш змішували впродовж 1,5 годин. Розчинники о вилучали за допомогою роторного випарювача та замінювали на етилацетат. Органічну фазу промивали послідовно насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 3,4г неочищеного продукту. Очищенням кристалізацією з диетилового ефіру одержували З,Ог 25-ІЇ(піролідин) ацетил| аміно)|-м-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-З-метилпент-4-інаміду у вигляді білої твердої речовини.
ГФ) Приклад 50 7 Одержування 5-хлорсульфоніл-2-карбометоксіамінобензимідазо о 0 и 6000025 іч
МНОСОСНу
М
Н
Розчин 2-карбометоксіамінобензимідазо (5,0г, 0,026 ммоля) у хлоросульфонової кислоті (35,00мл) змішували 65 при 0"С протягом 30 хв і при кімнатній температурі впродовж З годин. Отриману реакційну суміш темного кольору зливали на суміш льод/вода (200мл) і змішували при кімнатній температурі впродовж 30 хв. Осад, що утворився, фільтрували та промивали холодною водою (500мл). Тверду речовину сушили протягом ночі у глибокому вакуумі в ексикаторі над гранулами маон, одержуючи 5-хлорсульфоніл-2-карбометоксіамінобензимідазо (5,9г, 7895) у вигляді сірого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 3,89 (в, ЗН), 7,55 (а, У - 8, 4ГЦц, 1Н), 7,65 (й, 9-8, 4ГЦ, 1Н), 7,88 (в, 1Н). (Патент Німеччини ОЕ 3826036).
Приклад 51
Одержування фенілметилового ефіру //М-І2В-гідрокси-3-ІМ /1-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфонілі-М 1-(2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти о У р -5 М
Се М М фе у. мнсоснз но он у- М
Із
До холодного розчину М-ІЗ5-Кфенілметоксикарбоніл) аміно-2К-гідрокси-4-фенілбутилі-М-(2-метилпропіл) аміну (5,0г, 13,5 ммоля) в дихлорметані (/Омл) додавали триетиламін (5,95г, 54,0 ммоля), а після цього невеликими порціями додавали 5-хлорсульфоніл-2-карбометоксіамінобензимідазо (4,29г, 14,85 ммоля) у вигляді твердої речовини. Реакційну суміш змішували при 07С впродовж 30 хв, а після цього при кімнатній температурі впродовж 2,5 ч, після чого реакція з аміноспиртом була завершена. Суміш охолоджували, фільтрували і фільтрат концентрували. Отриманий надлишок розчиняли в ЕЮАс (200мл), промивали послідовно холодною
Бдуо-ною лимонною кислотою (З х 50мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (З х 5Омл) і водою (З х 100мл), після цього сушили (Ма 5505), концентрували та сушили у вакуумі. Залишок розтирали з метанолом, СМ 259 охолоджували, фільтрували та промивали Меон-ЕОАс (1: 1, за об'ємом) і сушили в ексикаторі, одержуючи Ге) чистий фенілметиловий ефір ІМ-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (6,02г, 7295) у вигляді порошку світло-коричневого кольору: МС (РАВ): т/2 - 630 (Мі); МСВР: розраховано для С31НзвМ5О75 (МАН) 624,2492,
Виявлено: 624,2488. о
Приклад 52 со
Одержування 2К-гідрокси-3-((2-амінобензимідазол-5-іл)у сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну -- (Се)
ІС в) о 0
Ки ве у но он моз «
Н о с Розчин фенілметилового ефіру /М-(2К-гідрокси-3-((карбометоксіамінобензимідазол-б-іл) сульфоніл з (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)| карбамінової кислоти (0,36г, 0,58 ммоля) у 2.5 н. метанольному розчині КОН (2,00мл) витримували при температурі 707С в атмосфері азоту впродовж З годин. Реакційну суміш розбавляли водою (1Омл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 15мл). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним 75 розчином, сушили (Ма»ЗО»24) і концентрували. Залишок, що утворився, очищували за допомогою ЖХВР. зі й зверотньою фазою, використовуючи градієнт від 10 до 9095 СНУСМ/НьЬО (30 хв) при швидкості потоку 7Омл/хв. (є) Відповідні фракції об'єднували та висушували при заморожуванні, одержуючи чистий -з 2к-гідрокси-3-((2-амінобензимідазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (0,22г, 5895) у вигляді порошку білого кольору: МС (РАВ): т/2 - 432 (МЕН); НКМС: розраховано для се 070 со1НзоМБ5О35 (МН) 432,2089, виявлене: 432,2071.
Приклад 53 с Одержування фенілметилового ефіру ІМ-(2К-гідрокси-3-((2-амінобензимідазол-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (Ф) о У й юю С о м? ! ке во нон у М н
До о орозчину, що містить /2К-гідрокси-3-((2-амінобензимідазол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (0,22г, 0,33 ммоля) в ТГФ (3З,0Омл), додавали триетиламін (0,11г, 1,1 ммоля)
Її бензилоксикарбонілсукцинімід (0,09г, 0,36 ммоля) і реакційну суміш змішували при кімнатній температурі бо протягом 16 годин. Розчин концентрували і залишок розподіляли між ЕТЮАс (15мл) і насиченим водним бікарбонатом натрію. Органічну фазу промивали соляним розчином, сушили (Ма 250524) і концентрували.
Залишок, що утворився, очищували за допомогою ЖХВР зі зверотньою фазою, використовуючи градієнт від 10 до 9096 СНУСМ/НьЬО (30 хв) при швидкості потоку 7Омл/хв. Відповідні фракції об'єднували та висушували під час заморожування, одержуючи чистий фенілметиловий ефір М-(2А-гідрокси-3-((2-амінобензимідазол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (0,12г, 6195) у вигляді порошку білого кольору: МС (РАВ): т/2 - 566 (МАН); МСВР: розраховано для С»о9НзвМБ5ОБЗ 566,2437 (М.Н), виявлено: 566,2434.
Приклад 54 70 Одержування 2к-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну т5 м
Н. 8 М
І г фе У- мНСОснз нон М п
Розчин фенілметилового ефіру /М-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (2,5г, 0,4 ммоля) в Меон (1Омл) і ТГФ (5Омл) гідрували у присутності 1090-ного Ра/С (1,2г) при кімнатній температурі та тиску 60 фунтів/кв. дюйм протягом 16 годин. Каталізатор вилучали фільтрацією та фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок, що утворився, розтирали з простим ефіром і фільтрували. Отриману таким чином тверду речовину с промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи чистий о 2к-гідрокси-3-(І(2-карбометоксіамінобензимідазо-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (1,5г, 7790) у вигляді не зовсім білого порошку: КІ - 12,8 хв; МС (БАВ): т/2 - 490 (МН); МОВР: розраховано для С2зНізоМ5Ов5З 490,2124 (МАН), виявлено: 490,2142.
Приклад 55 (ав)
Одержування І-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду о «- н о о (Се) ке А ю
КЕ ій У мнсо сн
А но он - х 2-Н3 1 « 70 Розділ А: Одержування М-(2А-гідрокси-3-І|М 1.-(2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) 8 с сульфоніл|-М 1-(2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-Кфеніл метоксикарбоніл) ; » аміно-3,3-диметилбутанаміду
Н о во
Форт
Щ Її А рия га Му НСС сю 70 І н (42) . -
До розчину М-карбобензилоксикарбоніл-І -трет-лейцину (0,65г, 2,45 ммоля) в ДМФ (10мл) додавали ГОБТ (0,5г, 3,22 ммоля) і ЕДК (0,49г, 2,55 ммоля) та суміш, що утворилася, змішували при 0"С протягом 2 годин.
Після цього додавали розчин 2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну (1,2г, 2,45 ммоля) у ДМФ (4мл) і М-метилморфолін (0,74г, 7,3 ммоля) і
ГФ) суміш змішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після цього ДМФ відганяли у вакуумі та надлишок 7 розподіляли між холодною їн. водною НС (10Омл) і ЕЮАс (200мл). Органічну фазу промивали послідовно холодної Ін. НСІ (2 х 5Омл), соляним розчином (2 х 5Омл), 0,25 н. Масон (З х 50мл), соляним розчином, сушили (Ма»ЗО»4) і концентрували у вакуумі. Залишок, що утворився, очищували за допомогою швидкої хроматографії 60 на колонках з силікагелем з використанням БЕфОАс як елюенту, одержуючи 1,5г (8390) чистого
ІМ-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-Кфенілметоксикарбоніл) аміно-3,3-диметилбутанаміду: КІ - 21,2 хв; МС (РАВ): т/2 - 737 (МАН); МСВР: розраховано для С37НаоМеОвЗ 737,3333 (МАН), виявлено: 737,3334.
Розділ Б: Одержування М-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) бо аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду
Розчин ІМ-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил). пропіл-25-(фенілметоксикарбоніл). аміно-3,3-диметилбутанаміду (4,0г, 5,4 ммоля) в
Меон (15мл) і ТГФ (б5мл) гідрували у присутності 1095-ного Ра/с (2,0г) при кімнатній температурі та тиску 50 фунтів/кв. дюйм протягом 16 годин. Каталізатор вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок, що утворився, розтирали з простим ефіром і фільтрували. Твердий надлишок промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи М-(2К-гідрокси-3-|(2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-аміно-3,3-диметилбутанамід (2,9г, 8895) у вигляді світло-жовтого порошку. Частина продукту очищали за допомогою ЖХВР з зворотньою фазою, використовуючи /о градієнт від 10 до 9096 СНзСМ/Н2О (30 хв) при швидкості потоку 7/Омл/хв. Відповідні фракції об'єднували і сушили шляхом заморожування, одержуючи чистий М-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-аміно-3,3-диметилбутанамід у вигляді порошку білого кольору: КІ - 13, 9 хв; МС (БАВ): т/2 - 609 (Мн), 603 (МН); МОВР: розраховано для С »29НазМеОв5 603,2965 (МАН), виявлене: 603,2972.
Приклад 56
Одержування М-І(2Б-гідрокси-3-(М 1-(2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфоніл|-М1-(2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І|(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду (в) м й
Сб Шо М Кк До днсоюь уч нон М зл я ! сч
Н о
Розділ А: Одержування М-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду «в) 7 9 и о кА -5 су ї ! М У мнсо сн м - 2-3
Й, Ах но он у- К со и Іо)
Суміш, яка складалася з хлороцтової кислоти (0,32г, 3,39 ммоля), ГОБТ (0,78г, 5,0 ммоля) і ЕДК (0,65г, 3,39 ммоля) у ДМФ (бмл), змішували при 0"С протягом 1 години, а після цього до розчину додавали
ІМ-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) « пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанамід (2,0г, 3,3 ммоля) в ДМФ (5мл). Суміш, що утворилася, змішували при 07С - 70 впродовж 2 годин і при кімнатній температурі впродовж 1 години, після чого реакція була завершена. ДМФ с вилучали у вакуумі. Залишок, що утворився, розчиняли в Е(Ас (5Омл) і промивали послідовно насиченим з» водним бікарбонатом натрію (З х 25мл), соляним розчином, сушили (Ма»5О»з4) і концентрували при зниженому тиску. Отриману речовину кристалізували Кк) ЕЮАс, одержуючи 1,2г (5390) чистого
ІМ-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) сл 45 пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду у вигляді порошку білого кольору: їдл 2537 (разл.) КІ - 18,1 хв; МО (БАВ): т/2 - 619 (МАН); МОСВР: розраховано для С34НаАМ6О75СІ 679,2681 (МАН), виявлено: 679,2690.
Ге») Розділ Б: Одержування М-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) з аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І|(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду
ІМ-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) оз 20 аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((піролідин-1-іл) ацетил| аміно|-3,3-диметилбутанамід (0,5г, 0,74 ммоля) розчиняли в ТГФ (2,00мл), додавали піролідин (0,3г, 4,2 ммоля) і суміш змішували впродовж 2 годин при с кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та надлишок сушили у вакуумі.
Отриману речовину розтирали з 1095о-ним Е(ОАс у простому ефірі та фільтрували. Тверду речовину промивали простим ефіром і сушили, одержуючи 0,42г неочищеного продукту у вигляді світло-жовтого порошку. Цей продукт очищували за допомогою ЖХВР зі зворотньою фазою з використанням градієнту від 5 до 7090
ГФ) СНЗСМ/Н2О (30 хв) при швидкості потоку 7Омл/хв. Відповідні фракції об'єднували та сушили заморожуванням, одержуючи чистий /М-(2К-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензимідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) о аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанамід (0,41г, 7795) у вигляді порошку білого кольору: КІ - 14,8 хв; МС (РАВ): т/2 - 714 (МАН); НКМС: розраховано для Сз5Нвка2М7О75 714,3649 (МН), 60 виявлено: 714,3666.
Приклад 57
Одержування дигідрохлориду ІМ-(2АК-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І|(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду б5 -Б4-
2 НС1 о о й ія т. и 5
М
СС о А но он М 70 Розділ А: Одержування дигідрохлориду /М-(2К-гідрокси-3-(2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-І(піролідин-1-іл) ацетилі аміно|-3,3-диметилбутанаміду 2 нНС1 но н
М
Су У туту о М нон
Розчин соляної кислоти в диоксані (4н., 1Омл) додавали до М-І2К-гідрокси-3-((1,1-диметилетокси) карбоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-І((піролідин-1-іл) ацетил аміно|-3,3-диметилбутинаміду (2,80г, 5,0 ммоля) і суміш змішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Розчинник вилучали та надлишок сушили у вакуумі, одержуючи 2,60 г необхідного гідрохлоридного продукту У вигляді кристалічної речовини. с
Розділ Б: Одержування дигідрохлориду М-І(2К-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) г) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-25-І|(піролідин-1-іл) ацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду
До розчину б-хлорсульфонілбензотіазолу в дихлорметані (10О0мл) додавали дигідрохлорид
М-(2А-гідрокси-3-(2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-І((піролідин-1-іл) ацетил аміно|-3,3-диметилбутанаміду (1,00г, 1,875 ммоля) і чистий триетиламін (Змл). Після змішування при кімнатній о температурі впродовж 18 годин реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (100мл), промивали насиченим с водним бікарбонатом натрію (10Омл), соляним розчином (100мл), сушили (Мо95О )), фільтрували і концентрували. Отриманий надлишок очищували за допомогою швидкої хроматографії на колонках на ї "7 силікагелі, елюючи 596-ним метанолом в етилацетаті з отриманням чистого М-(2К-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) Ге сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-І((піролідин-1-іл) ацетил 32 аміно|1-3,3З-диметилбутанаміду (0,180г, 1595). Цей продукт перетворювали в дигідрохлоридну сіль о концентруванням у розчині ацетонітрилу з Ін. НСІ (2мл). Після цього надлишок сушили, одержуючи необхідну дигідрохлоридну сіль: МС(ЕАВ): СззНа7М5О5З»: т/2 - 657.
Приклад 58 «
Одержування /-М-(2К-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі-25-((хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду З с . » " оо ке М ситу ті й ІФ; о Е о мм но он М (22) - Розділ А: Одержування трет-бутилового ефіру (2К-гідрокси-3-(4-амінофенілсульфоніл) (2-метилпропіл) 2) 20 аміно|1-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (42) (в) 9,0 ре 5 ще М фі
Ф) он мно іме) во Суміш, яка складається з 3,7г (9,45 ммоля) (2К-гідрокси-3-(4-амінофенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну і Вос-ОМ (2,33г, 945 ммоля) та триетиламіну (0,945г, 945 ммоля) у тетрагідрофурані (ббмл) змішували протягом 16 годин і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (200мл), промивали гідроксидом натрію (Тн., 100мл), лимонною кислотою (595-ная, 100мл), сушили (М9504) і концентрували, одержуючи 1,18г (9495) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. бо Розділ Б: Одержування трет-бутилового ефіру (2К-гідрокси-3-(2-амінобензотіазол-б-іл) сульфоніл
(2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти 2 о оо ре в це 5 д-тн он М
Трет-бутиловий ефір (2К-гідрокси-3-(4-амінофенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (1,12г, 2,279 ммоля) додавали до ретельно змішаного порошку безводного сульфату міді (4,48г) і тіоцианату калію (5,60г), а після цього додавали безводний метанол (З5мл) і темно-коричневу суспензію, що утворилася, витримували при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин реакційна суміш ставала сірою. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат розчиняли водою (5Омл) і кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші додавали етанол, охолоджували та фільтрували. Після концентрації фільтрату одержували залишок, який хроматографували (етилацетат: метанол 90: 10) з отриманням О0,8Ог (7895) сполука з усуненою захисною групою у вигляді твердої речовини. У цієї сполуки безпосередньо відновлювали захисну групу наступним чином; при кімнатній температурі протягом 18 годин 2о змішували Вос-ОМ (2,25г, 5,005 ммоля) (1,24г) І триетиламін (0,505г, 5,005 ммоля) у тетрагідрофурані (20мл).
Реакційну суміш концентрували та надлишок розчиняли в дихлорметані (200мл) і промивали гідроксидом натрію (ТІн., 100мл), лимонною кислотою (595-на, 100мл), сушили (Ма5ЗО)) і концентрували з отриманням залишку, який хроматографували (етилацетат: гексан 3: 1), одержуючи 1,8г (6595) необхідного продукту у вигляді твердої речовини. с
Розділ В: Одержування трет-бутилового ефіру (2К-гідрокси-3-(бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти і)
З | «в) 9,0 р З ль Фо ги ч- он М (Се)
У с. й є. ІС в)
Продукт, отриманий вище в розділі Б (1,80г, 3,2755 ммоля), додавали до розчину ізоамілнітриту (0,88мл) в диоксані (2О0мл) і суміш витримували при 85"С. Після припинення виділення азоту реакційну суміш концентрували і залишок очищували за допомогою хроматографії (гексан: етилацетат 1:1), одержуючи 1,25г (7895) необхідного продукту у вигляді твердої речовини. «
Розділ Г: Одержування гідрохлориду (2К-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) з 70 аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну с ;» о,
ЗНСІ1 тд 5 1 ух
Но » (22) Он М - 2) 20 У продукті, який отримали вище в розділі В, вилучали захисну групу наступним чином; до продукту (1,25г, 2,3385 ммоля) додавали диоксан/НСІ (4н., 1Омл) та змішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і ме, концентрували. Надлишок НСІ вилучали за допомогою толуолу, одержуючи 1,0г (кількісний вихід) необхідного продукту у вигляді його солі соляної кислоти.
Розділ Д: Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) 29 аміно|1-15-(фенілметил) пропілІ-25-І((М-бензилокси) карбоніл| аміно|1-3,3-диметилбутанаміду
Ф) о о о но Ха бо к.К и 5
КО у; о іч но он М
Суміш, що містить М-бензилоксикарбоніл-трет-бутилгліцин (2,0г, 7,538 ммоля), ГОБТ (1,02г, 7,55 ммоля) і бо ЕДК (1,45г, 7,55 ммоля) в ДМФ (20мл), змішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Після цього -58в-
додавали гідрохлорид (2К-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл-сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну (3,825г, 7,54 ммоля) і М-метилморфолін (3,80г) і змішування продовжували протягом 18 годин ДМФ вилучали у вакуумі, надлишок розчиняли в дихлорметані (500мл) і промивали лимонною кислотою (н., 100мл), бікарбонатом натрію (100мл), соляним розчином (200мл), сушили, фільтрували та концентрували, одержуючи 4,69г чистого / М-(2К-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((М-фенілметоксикарбоніл) аміно|-3,3-диметилбутанаміду.
Розділ Е: Одержування дигідроброміду М-(2К-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду 2 НВЕ н о оо і Ж
М 5 ватаг х Й
МЛ Н он М
Розчин ІМ-(2АК-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((М-фенілметоксикарбоніл) аміно|-3,3-диметилбутанаміду (4,69г, 6,89 ммоля) в дихлоретані (200мл) піддавали обробці НВг (4895-ний розчин в оцтовій кислоті, 7,1мл) і реакційну суміш змішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували та надлишок декілька раз промивали диетиловим ефіром, одержуючи 4,88г необхідного продукту дигідроброміду у вигляді порошку; МС (РАВ) з високою спроможністю: розраховане для Со7НзяМ.О45»: 547,2413, виявлено: 547,2429 (М.Н).
Розділ Ж. Одержування ІМ-(2АК-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) с аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду о
Суміш, яка містить дигідробромід /М-(2А-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду (3,5г, 4,9388 ммоля), хлороцтовий ангідрид (0,929г, 5,44 ммоля) і триетиламін (1,097г, 10,86 ммоля) в дихлорметані (ЗбБмл), змішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш промивали лимонною кислотою (н., ЗОмл), бікарбонатом (ав) натрію (ЗОмл), соляним розчином (ЗОмл), сушили, фільтрували та концентрували, одержуючи 3,0г необхідного со продукту.
Приклад 59 ч
За способами, які описано в наведених вище прикладах, можуть бути отримані сполуки, які наведені в со таблицях 2 - 19.
Таблиця 2 що) ші о с (в) і) п ГО) Не 7 Тед он і» 1 їй аю орто 001711 7 г ер ленню ви 17оолякеенниннй Фей 60 б5
15 6. " й фур ровят 00 тя 00710170зенеенння " г
Таблиця ЗА і) в) Ге) о
Н І М Й с щ- ри
А : М М (о; а Н у; ч- "т он | С в) (се) ю домо А « ко ; - с М 47 Із 7 ;7
М
- С Її сю й о 1 ; я рі - М - " 7 б и ФІ свою Що (в! шк сю 70 но но. сто о р ї и у "МВ ку кт (в) о (в) (Ф; ; ак й сво -7 М " -
По) но М НО ; -- бо нн ):(в) о стзОСЮЖСНО свОосвсто - 47 А М -7
М з У ст
Таблиця ЗБ (в) оо н Й ча, 70 ль: що о
Мом А но (в) о о ): (в) он сн сн Ж о о о (о) он он ик М 7 с ФІ Д со о о - (се) он он й он - снзОсСюСНоЮ зв ю и ни 7
М сво ц о щі « он - с клон он сзосюшсноо ш во. Її Х . Ки р - М
М р сьо-4 У щ о о 1 б» Таблиця 4А - о в о о
Н Й
(95) М 5
С У У о о Же он у з) ю ш (СНз) сне; - (4-ЕСоН»5) СН; - 60 ші ССС» - (нафт-2-іл) СН» - ші СЗ5СНСН»; - СеНиСН; - ші СеНЗСН; - СНОСН; - 65 ш (4СНЗОСЬН») СН» - (нафт-2-іл)у СН: -
Таблиця 4Б о в оо
М - - о се Ссо о он потре 70 ші (СНз)СНеНн;. (4-КСоН») СНе - ши сСНнСНсСНСН» - (нафт-2-іл) СНІ - ші СНЗСНСН», - СеНиа СН»; - ші сСеН5СН; - СеНеЗСН,; - ші (4 Стос Н5) СНІ - (нафт-2-іл) БСН; -
Таблиця ЗА с о н о оо о ! Я з0 С. 5
М н М 7- о Го) сс 7
Те д3 о пня І (се)
МоМо ІЗ ю -СНоСНоСНУ х -СЮСТСНоСН» -5 ( ) « й тт - с -СНоСН(СНУЗ) з Щ , -5 з» -СНСНоСН (СЕЗ) з 1
Ге) шк с) 0 «2 (Ф) ко 60 65
Таблиця 5Б но оо
ЇЇ
СХ М
Ст НД й о 70 о г нон і, ?
Мом ГЕ я з50-- «РН Я « 6 ("ЯН АЛ ЧЛ 6: Й: .8.7.-6565 1 - -СНоСНоСт М " Бош -СНоСВоСНоСЯ» с) -СНСН(СНУ) с -7 -сСНІСснзсСН (СН) з о
Таблиця 6 (ав) с 6) о о
Ж сі й стек со я 8) ЕІ он о ю «
ДоМо ЕК - с з 1 ш: ч- я -- Е н - шк
Н ії 2 : оз ї Е Еш : І д СН Суди х 2 «2 Я а ІМ Сн -К СН -7 оо оо
Е І і Н
Ф ша а нора ЧИ БО
Кк. Сл У о о оо 0 о 5) 65
Таблиця 7А н о оо 5
М Гой
СТ
70 (9) х Н он
ОО н ота В
Осн он - ч- сем ч. ГО) ж (9; - " о Кк 5 сОоУСУСУСХ : о о о Го! сну "Кк 5 т. М т. Зв о СНІ
В Со сОо О х о
М 5 0573 со - ч. МКУ т» (в) сі -
СО ССС Ох 1 (Се) б- а М 0
Й юю - т о Е . . - М
Ус Сх / о ЕЕ « о М о 40 . З с т. М 7 5 - Кк.
СО бе СД и"? М М 5 н зу "У (9) р тя М
КО СОУС Осн
Ф о 0 Н шк йх 5 й к о Й--ннсохнз С У. мнеоосн о М 5
Ф) ко бо 65
Таблиця 7Б оо
М и5 а ї спересє о 7 но он
Мом Кк х С ОО т. о) та (0) ча за я СО СО СО со й о в; о! ее: о)
Со се со соє
М 5 4 о св о зо д - вч зК ча 0) со сого'соє : «і ю 7 7 У З Сх 2 у; о Е о М 9 « т» М, т. 5 тя М - я СО обоє СО» . М г» й й 5 тю т. о о т М я СО С ннсось 1 о го) р М о н - зх 6 І М д-мнсожся) У мноосну со М с «2
Ф) ко бо б5
Таблиця 7В о о «Д М
М ж й
Мт
Мк ч-
СН т Меле В х вщошще
Осн он т 00» от» т о н
Со СО Сх х 29 (о) о 9) ІФ) СН Ге) сУсУсус ч Гео) - зу з. - о сі ру р - о сі
М (Се) « тю О в іт) ха ча Го) - Ми сосо со й, о М о «
М. М м. 5 Ме М -в с Се Де . М М 5 и"? н з У Го) |в) зх М є УС С нсосв 1 о о 5 М як н з. є х. М шк з- МНСОСНу С У- МНСОСНу о М 5 «2
Ф) ко бо 65
Таблиця 7Г (6) о о
Н М
5
М М я ві и чавашаш; (в) он 5ОСНУ ни н'Т'Тлчч чТнтнТТтТтлт ти папи тттттття й пощошщоноо
Осн он з. Ге) з. ГФ) з. ч. о н с » повно о
С, о (о) Хст а є о М і з о сні
СО СОУ СС сох о
М г - о св р
СО сссОсо я -- ле М го) сі со ю - - і тх о) Е - - ГФ) і й сОосО со м,
Ге; М Ге) « - с 7 Ме М 7 5 тя М п У Й-кмн; У кв, ;з М М 5 н зу з. Га) в "М. М 8 ТОУ СО я в) о о М іа н -їь тк 5 а М сю 50 (р-нс, ЇЖУ нос, о 5 (Ф) ко 60 65
Таблиця 7Д (0) оо
ЕХ М
» ві
ФІ Е К он ( то -Т» у теме ВА " чавав«клс
Осн он з. о з. Го) ч. ча о н се » Со СОС Сх о 8) о Ге) о СН т. до МО Зм о сн
Со со з
М 5 й ос со з. М 7 З Ос - ю - ч м т. |в) Е - - Го) і М сСОосОо СО ох, о М о й ч зх у - с - - - со сло со п й мно МН» а М М 4-
Н тя М Обов» М я СЮ СЮ неон о о о М б Н -- з. 5 и М о) 70 фу нноохст, ЇЖУ ннооєсь о І
Ф) ко бо б5
Таблиця 7Е о оо
Й
Н
Бе о са Як оон
Мем В:
Осн он ча Ів) з. ів; т. т. (в) нн с
Со СО ха о
ІФ) о о Ге) З и вх МОЗ ко о св
Со Со х 2 й
Ге є - о Св со ху М Зо Б пФ - сі ікс, ю . т» О ЕЕ а з. Го) т Ми сОосо со х « (г) М о 7 М 5 М М що с їх х " : : Шоси нов и? М М 5
Н
«. зу о о ж М с У х (Ж М кнсось о |в) М
Ге») о Н
Щі 50 йх 5 й в о С Й--ннсохсн» С З мнсожсн о М 5
Ф) ко во бе
Таблиця 8 ; ! о о 5:
М 5 (З
М - М М о чани ще;
ІФ) ві он у
Демо КЕ
Е Е Е Е х Ен Е щи ще | г Ї ЩО Н н н
Е св АК сту. в Е зв рай нач В С ча св - с оо оо (о) ща НМ ви ном ви о їх Й с о Го оо оо «-
Таблиця 9 (се) ю о о о
Ж М дл їх
М т Кк Кк
С 2 НН Й-мнсожсн) що с О (ві он Кк з 4 ЛомМо Е!
Ге) шк с» 70 о Е Е В і Е : : -Їїх г рн а н ї , Шри н н Н і) : В : й т со свя Е і анна сю ості. оо оо 5 60 шо й Е Е А не НИ, о их іх 65 о оо оо
Таблиця ІА но о о о
КАМ чиаваишаеш 0 о а но он
ДО
Н лоМо о нини
С д- МНСОСНУ У--мноосни,
М М тю 5 т. 5
Д--мнсостенз Й--мнсосн Ге
М М р
М се т. 5 ча 5
С Х-мнсомн» С Д--мнеомненосн» о
М М з. 5 ча 5 (ав)
С ф-но Д-мнсофсносном (сн)
М См М со . Е й о - - ч. 5
С дмнсосносном (СН) з ІФ у-хия о)
М М ю . МН - 5 за 5 (фе дквосісюсьсі ІФ у-кнн
М М «
Мн 140 - 5 р -. г - с з- мно св ф--ннсоосюснин З ч М М що Со и 5 «у є сп? дф--мносісюснико З Іф д-мнвоим З
М М що " їй С ов (є) СН з". 5 щ - 5 шк - й С д-чнворк С Й-хнеожсн о М М «2
Ф) ко бо б5
Таблиця 10Б ооо
Ж й
М 5 шви т о г нон
Мом: К ч. в у с
С Д--ннсосн 2--кнсосн»
М М з. 5 ха ма
Х- МНСОСНоСНу Х- МНСОСН» т
М М р
М се -. с -. є о 7- МНСОМН з- МНСОМНСНоСНу
М М т» 5 -о с | «в)
С Днем З С Д--хнсожснісном (СНз) з со
М С М н о «- т. с ху в (фе Й--мнсосносном (СЕЗ) 2 СС У мин шо
М Іі Іо) «4 є щі в МН
Й--Мнсожсюсно- М що н
С. З « у є С й й - с - й д-кноссю ф-но » і ; 8. й 5 тя 5
МНСОСНоСН». 1 2- 2-пзСп) І С ф-но " м що - тя 5 що їз
МНеОз М с 50 3- 2 С (фе Х-хмнБозсну
М М
«2 (Ф. ко бо б5
Таблиця ІОВ оо «АХ і їн о З Го ех -
Сн доле І тя 5 т. 5
С Й--мнсосну д--мнсосн;
М М т. 5 т 5
Д--мнсосносну д--кнсосн» | й:
М М р
М сч чк 5 за. Є
С Й-ннсомн; С Й--мнсомненосн» о
М М ьІ Ф «а « (ав)
С )- МНСО- ку Й--ннсоостюснм (СНз) з х М х со й о з. 5 з. с ьо
С Й мнсоснісном (Сн) 2 - мин с
М М
І за 5 зу с МН
С дннсосвсю ТУ С у кни
М
М « й МЕ 20 - У. АХ «4 є 8 с й МН СС ф--кнсосносно ни "з М М ро ьо ГУ «і Е
МНСОСНоСН». сл 45 Х- 2СНо фі С ф- мно ТУ
М М
"сну С в
Ф т. 5 Щ й - д-мнБог М У мно, с) 0 М М «2 (Ф) ко бо б5
Таблиця І0Г о оо
Н й й МВ 710 (9) он 509СН ши ниичтчоьєчьочьчьонвочвнчвнвнвнжлжчччьннвнвнлилшшии ьк є 5. є
С Й--мнесосну С Й--мнсосн;
М М М ч. 5 тю 5 - МНСОСНоСНу )- МНСОСНо т
М М 2
М с «і Е ху є (о) д-ннсомно Й--мисомнетсЕ»
М М
«і « «а « (ав) зо Д-кнсо-нт З С Й--мнсостснм (Сн) 2 с
М С М
Н о - тк 5 за 5
С д-мисостсном (сн) з у хиб щі
М М о . Мн - 5 Меч 5
С Д-т мнсоосюсно- М У- ми н «
М М
« Е К не с - вч 5 , д-нн СН) д--мнсосвсн ни щ й " Со й З 7 5 о г ши ФО фе з- мно х х що
Ф ста 5 т. КЗ - - - 5 ще ІФ доні) С д--мнвозсну
М М
«2 (Ф) ко бо 65
Таблиця 10Д о оо в: й - М М "ді о ле Н Сн ом В че 5 и (У
С д-мисосю С у-мнсосн;
М М т. 5 т. 5
С з- МНСОСНоСЕЗ уннсосььт
М М ро
М с «у є ч. 5 і9)
С д-ннсомно Х--кнсомнсносн»
М М з. 5 за с (ав) д-мнсо-н ТУ СС д-ннсожснсн (СН) 2 с
М Са М н о че: и Є -. КУ со
Д-кнсоснісню (СНз)» - мин 325 М М ІС о) з. є - є МН
С Х--мнсожстесно- м ува «
М М
40 . с Ки - с " мо 5 . Й-тн СН Д--ннсосюснки З п » М х Со тя 5 - є го д-ннсосюснико З Іф д-мнвоик З м См (.,
М
Ге) тс 5 - Ме 5 «і в
МнеО М с 50 СО- 2 С СО- МНеО СНУ «2
Ф) ко бо 65
Таблиця ГЕ о о о
Н Ж Й
Су рртртт»
ОА он ота ч. 5 - . 5
С -тновсь (С д-ннсосн,
Кк М т. 5 хх 5
Іф Х--мнсеостсн» фе Й--кнсосн, За
М М що сч вич КУ з. 5 о
Й--ннсомн»; фе У-мнсомнсюсну
М М и є а в о зо -М (Янко Ф Ї Ж -несохснкснасно 2 о
Мн М - вч 5 « (в) - 5 (Се)
ДА МНСОСЮСНМ (СЕЗ) А
С2- Що ф-т й й
М тя 5 м МН . 5
М--мнсохстсно- М А
СХ дея і «і є МН З - У. нин 7 й 3 г М д--кнсозсно соки й що. 7 й т сл д-ннооосносн ни " 5 и нео
Ф - є "сн й М в - 7 і: . 5
А-МнеОм М с» 70 СО- У СС Х--кнеосву о М (Ф) ко во 65
Таблиця ПА о о
Ам
М ик а то "М й її т о в но ОН ра
Н т Ме ВЕ д Н Н
СООмже Ср
Ж- МНоСОСсНу
Й Н С Й--чннсосн, «. й; Мн )-кнсосн 7 й й 2сН3 Й-мнсомнсносну
Н Н М с т» М, . ;
Сер ?
М Й--мнсосно і
Н М 2 ч. М - я М (ав)
МНСО- же
СО- С» С Д--ннсозснснж сн)» о
Н "нн їй - ьо М н о
С29- У ж Ф
И-АМнсСосюст М (СН)
М ще Х- Мн тн ю н М
Ме М н х М - МНСОСНоСНо- М
Фе Усне «
А в МН н й З - (фе нн св, у й у » іч з- МНСОсНІсНо- че
Н " Со й М ву і сл ф-т мнооосюсн м " В
М С. Д-ннвом и (о) д Н М М
М М СН) « У 5 а .
Д- Мне М ще д- 2 С С ДА мнБожсно
М
«2
Ф) ко бо 65 -1ї5-
Таблиця Б но о о о и АХ
М М М и спек (в) г н он ота н н т. М, та М
М фе Й мнсосну фе Й мнсосн;
М вн М ' н з. М ь М д--мнсосюсн» Д-т мнсомненосн)
М он М ся и й М о -мисомн 7 й й 2 ди
М
. н н М о "т х 7 х Ге) - МнНСО- се - МНСОСНОСНоМ (СНІ) з
КТ С, -
Н Н Н о ща М . : се; . Із зв С Й--ннсостосном (СН) С ун ю
М
Н М
«у М . є МН
МНСОЖювСНоІ- М 2- СЮСН» 0, С хи в «
Н Ми н " щ с чк М - у ч У. ни св, | й
І» М Д--мисоснсни КТ й ; що
Ме М х ї с Й--ннсосносн» че 7 ря
М / МНБО»:
Ф М.
Н ж М Н С ов а - - СН) -. М
МНеО М оз 20 щ 2 о СО- МН5БОзСН» «2 (Ф. ко 60 б5
Таблиця ІІ В оо «Х М яр - М 7 "ді 70 о ях он 5 г '
СН. в нчтТтТтТтнт чт тн тини: ж сити
Н гі за М и и
С Д--чнсосну д-внсосн;
М нн М ї н ча М ха М
Й мнсоснсн» С )--ннсомненоснз
М М с
З н 29 хх М «. М о
Д-мнсомн С д-мнсосн; й
М М | ру й Е н М (ав) « ь М фе ф--ннсо- м Со Д--мнСоостсвм(СНЗ) з о
Є, - н Н Н о ху М х М о
МНСОосюсНоМ (СН) А. 000 Обунеентксьх Оу 2 й М «А М . и МН
СДорнеоснсяну, С У-мибчн « й н МН н Й З с " хх х х дит Од неюену
М н що й н іх М ь М (о сашнн ф фі д-мнвои у З ух (е)) н х М н С в «і Те СН у М шк
С д-ннвог і Й--ннвосн 95) М М «2
Ф) ко бо 65
Таблиця 1 Г о оо ше М
М. раза чи
МВ о о он 505СН3 нин чч'чТчТтТТтнттТтнтТтТнтнТнинТтТТтТтнтннннншнш н НН . М 5. М
Мнсоси » до» ОДдчеееь( н М ; Н т. М 5. М
Д-мнсосюсну фе Й-мноеомнеюси»
Мн М см 25 . Є х 7 ннсо 7 й 7
Й МН ф-кнсосн, ЗУ
М М
Н - ча ї Й їй з». М
С дво С У висохсніснут сну їй
М Ск М -
Н Н Н о вч М «ек . - М і
Мнсосюсюм (СН А.
СО- 777 зі: С дня й ви н М. ча з- ч Й й
КЮЖ-МнебІснснІ- М (| і рик ч с 40 щі ка МН Н 7 за М і У нн св, У- г и р МнооснсНно З х що я о т У т. їх сл ф-мнсооснасни М х С днвон
Ф н й Моно Св
Щ «і М СН «і М я фе і) С Й пнвоосн» со М М «2 (Ф) ко бо 65
Таблиця 1 о , по
АЖ М з 4 д- он м н н "ж М х, М
С Й--ннсосну Й-мнсосн»
М нн М ' Н чу. М з. М (фе Д--мнсостсну Д-кнсомненося»
М оц М см зв че: . ї о . М
Со- МНСОМН» фі ртннсосю-і
М ра й н Нн М щі - М ч. М Гео)
Х- МНСО- че - МНСОзСНІСНоМ (СН) з
М Сх М - . к й ся о Ге) . м М
МНСОСВСВМ (СН) о ми-ї- о С29- Ср й н - У за М й »- МНСОзсНсНІ- М «
С ф-т й н М щі й М МН Б с | ЯЗ х
Мн сн 5000 бр Суто
К С ча М і
У мно 7 М
ФосСюшСв»- о й зСНоСН) Ф С д-ннеонктя
М б БЕ х М н М в щі М СН) «і М шк
С Й-мнеои м С Й-мнвосн) сю М М о
Ф) о бо 65
Таблиця 11Е
Ав ччатТнТнттТтТнттТтнтттияш начинити у н з. М зу М
М Іф Д--пннсоснз С Й--мнсосн;
М Н М н
А М сх М
Д--мнсоснося» з- МИСОМНОСНоСН»
М М Ге
Б н чи че о
СО- МНСОМН; С Й мнсосн» 3
М 2 н н М о з. М т К. зо і: М
СХ д-ннсоєют Іф Д--ннсожснсни (СНз) о
М С, хх М -- й Н М о г) т. М з. М зв С - МНСОСНоСНМ (СН) з С у-нн- н ю
М М н -. М щі и МН
СО- місосвсют 7 С У-ми-я « н МН н М З - | У ми св С х з» й з Й--Мнсосносн» ! КУ х М о )х. ч. М - Й г -
Й--мнсоосюсн»: КУ о (фі 2- Ф фе; нн Кк, М н Св а «і М СН 5. М оз фії )- МНБО»: 0 Іф Х- МНеОоСНу
М М
«2
Ф) ко бо 65
Таблиця І2А оо паль: м 5 то он );
Ах М 5 - З й «ж 6 Ж 6 ж :- - - 5 Щ' 2 -5---
Мою А р р -
М -
М
Фі Що! г 6) свою Ще (в) но з НО» кр сто кр сч (о) (в) о о но но сто " І - - (ав) зо У й кр с (0); ГО) о «- стос «со но й НО: кр ; пив ю ; ; с
З о но 2 (9) снзоснсноо ч стОосСтНІО поні ні нь сі , - с в сут "з 0 о п 1 (е)) шк сю 70 «2 (Ф. ко 5) 65
Таблиця І2Б о о ди рі М не 5
А Е н он у; ль М в ТАТ000 х. й о о о но он
СН СЕЗ Ж с 25 АК зни «р кру 1 (о) о в; о он он о 30 Но ЖЕ 7 т т 7 о бу М 7 ї ї І
М ко -- о о й о 35 їй он он стос С я
С З 5 о 40 9 й щ с з» Зали ОН он спосо Шон кр я Су яр с о о о (е)) шк с» 70 «2 (Ф) ко бо 65
Таблиця ІЗА оо)
Нн о Й в
АЖ м"? М
А а нн Й. мнеозсну
Же он іє лЛоМе А ит ку ;
М тр сут Ї св в) -7 р М р но тр во сно Ще. сч ря ІФ) 6) (о) (о) но нос сто й ; ту й о о о о со сто - 7 рі т (Со)
М кр : . но НО. . » Кен Сіті ю
СУ о но Но сятзостсноІо сизОоссНІ -- «
М шк ; ку - с (в) о . з» 1 (е)) шк сю 70 «2 (Ф) ко 6о 65
Таблиця ІЗБ оо нн Її їй Й 70 Де ще М
Мом А но
М Ко ве 7 в- о е- о і: о но он р
Е с
СН Енз т о о 7 А 7 М - о 9) он но он он о че Ів г. й
ІН -7 М
А М во- «-- а Ї о й ю он он ра; стоСсНнсноо -7 ай М Й « в с " Де: "» ло он стоснсвОо г тиве й сно . кт ій с б о ? (о) шк сю 70 62 (Ф) ко во 65 -8А-
Таблиця 14А оо о М н
МД ни 5
Ох М 70 А ЕЕ В | п У. МНС)
Ломе А же й кр тив й о Го) сво о с -7 -7 р но ку НОне кр сто тр о о (в) о но но сто о - т р . о
М кр т (0) ІФ) о - (се)
ІЙ спо юю но ку НО» кт Я-к е і і с не в) щі « - сизоснсноо сНзОСНоСНІю 5. с - й ще ст о (0) 1
Ге) шк су 20 «2 (Ф) ко во 65
Таблиця 14Б оо ної м
ЕХ ) я
АТ і Й ї М ПО днсон 70 А- н | К т МоМо А но в ве Ко но но -7 о - о У о но он
СН» сю А см -"7 А «7 247 а кт в о с! о о он он о » ма ШИ І Ів ш а7 со
Н 47 М 7 М в- ваше - о те) он о он он сязОосСювСсНІ Х 7 М й М 7 ва сво і: ц « о - с а он ;з ьо: он сОосТсНо -Ж 7 , и7 М 7
М 7 сно Ж Уч » сао й
Ге) шк с) 0 «2
Ф) ко 60 65
Таблиця 15 оо
М р 5 , ше на: Ї д-ннсожсна о в он М
Ломо А ра - н н н х СН ди СН р Е Е с оо о 5 о 2 ва ше а ви шу -
Гл У с о (в) 0 о до - (се) ю « - с з 1
Ге) шк су 2 «2
Ф) ко во 65
Таблиця ІбА о о о
ХМ
5 вивчав 70 2 -х он о т теле А 47 в и кт ку о (8) СНО, о во ово Ту сто тр сч (в) (в о (5) но НО сто є - ; . о ку ку кр со
Ів) ГО) Го, - , со. Ге но кт НО. кт л-К Є ю ше
У Го) не |:(в) стосносноО « свЗосюсною за нта - ; - я ще ЩІ ;» ГФ) о 1 (е)) шк су 2 «2 (Ф. ко 60 б5
Таблиця ІбБ оо зв:
М. р 6) 70 АТ А ій ї у
Де он о шо АТ
ХМ. Ж "7 М "7 ра но її но ве о о о 56) он
СН СН Ж с ре и 7 и ї 7 «у М ю- (о) о о о он Он (ав)
Уют й то, - М 7 - М но бо аа :
Го) (се) он он ви он й снзОосНІсноо Х ст зо От 5 о - с хз» зл ОН он о стоснно ран й СТ во Т
Ге) шк сю 70 «2 (Ф) ко 6о 65
Таблиця І7А 2 оо «Ж Ї й
М р; о звучав о он о 7 ші (СНЗ)СНеН;- (4 ЕСоН5) СН; -
ШІ ССС - (нафт-2-іл) СНО - (ор снвснін. | сбнисне шк СНСВН- СНСН» - шк (А СОН») СН» - (нафт-2-іл) БСН; -
Таблиця 17Б с о о в оо
Нн Й ав) й Ст ся бур о ге он В -
Ге)
ІС ші (СНз)СНСН». (4-КЕСеНе) СН; - « 20 щи ССС; - (нафт-2-ілу СН - -о с ши СНІЗСТСН» - СеНисСН- г» ши сно - СН СН;- 15 ші (4СОСсЬН») СН; - (нафт-2-іл) БСН; - с
Ф шк с 50 о
Ф) о) бо 65
Таблиця І8А н о о о кЖ М вчив (в; Ле но он у,
Кк о
МоМе Ю
ССС) З х -снснсшен 8 сноСсНосСНосН) Щ С) -СШсСТсН (СНІ) се
Таблиця І8Б о (ав) н о о о
Й Ж М (зе) 5
М : - о
СИС й (6) г н он вЗ о «я ю
Теле В « 50 -СНІСНоСВ) х в я поше . -Сненснсн» с)
І» --- -Свсн(Снз)» с -
Що с -снсюсн(сСнз)» (е)) шк с» 70 «2 (Ф. ко бо б5
Таблиця 19 о оо
Об:
М то од он | о 12 леоме Кк ш- ш р ї і Е н Е ше
Інни НО о н Н Н рен СНз СВ сн з Е раль К В зи св чи о оо оо : : : : о ни я Е 5 Е 2 в ша ьо нави со их лк
Приклад 60 Ге
Сполуки за даним винаходом ефективні якінгібітори протеази ВІЛ. На основі даних, отриманих з 32 використанням ферментативного аналізу, як це описане нижче, сполуки, вказані у прикладах у даному описі, о виявили спроможність інгібувати фермент ВІЛ. Сполуки за даним винаходом, яким надається перевага, і розраховані для них значення ІС во (концентрація, яка викликає 5095-не інгібування, тобто концентрація, при якій сполука-інгібітор знижує ферментативну активність на 5095) подані в таблицях 20 і 21. Нижче описано « спосіб ферментативного аналізу. Субстратом є 2-Пе-Міе-Рпе (р-МО»)-СіІп-АгаМНо. Як позитивний контроль використають ММТ-101 |Міїег М. та ін., Зсіепсе, 246, 1149 (1989)). Умови аналізу були наступними: буфер для З с аналізу: 20МмМ фосфат натрію, рН 6,4 "з 2090 гліцерину " 1ММ ЕДТК 1мм ДТТ 0,196 СНАРЗ о Вищезазначений субстрат розчиняють у ДМСО, після цього здійснюють 10-кратне розрідження буфером для
Ге» аналізу. Кінцева концентрація субстрату в аналізі складає 8О0мкМ. Протеазу ВІЛ розбавляють буфером для аналізу до отримання кінцевої концентрації ферменту 12,3НМ, виходячи з молекулярної маси 10780. - Кінцева концентрація ДМСО складає 14596, а кінцева концентрація гліцерину складає 1895. Тестуєму сполуку 2) 20 розчиняють у ДМСО і розріджують у ДМСО до 10-кратної тестуючої концентрації; додають 1Омкл препарату ферменту, продукти змішують і після цього суміш інкубують при температурі навколишнього середовища ме, впродовж 15 хвилин. Ферментативна реакція починається при додаванні 4Омкл субстрату. Збільшення флуоресценції визначають в 4 моменту часу (0, 8, 16 і 24 хв) при температурі навколишньої середи. Кожний аналіз проводять у двох ямочках. 59 Попередні приклади однаковим чином можуть бути повторені при заміні всіх або конкретно описаних
Ф! реагентів і/або умов проведення операцій за даним винаходом у порівнянні з такими данними, наведеними в попередніх прикладах. іме) 60 б5
Таблиця 20 її М 70 те НК М ( г) ге но он ( 2 2
ОБ:
М «5 ів) (7 н он ч- с 3 2 с о оо 5055: вича; о АН ОН - о (т в! со «-
Приклад 61
Ефективність різноманітних сполук визначали вищеозначеним способом ферментативного аналізу і ісе) способом СЕМ-клітинного аналізу. Спосіб визначення інгібування ВІЛ сильно заражених клітин є ю колориметричним способом, оснований на автоматичному визначенні тетразолію, і відповідає тому, описаному
Рашйміез зі співавторами в .). Мігої. Ме(поавз, 20, 309-321 (1988). Дослідження проводили в 9б-ямочних планшетах для культури тканини. СЕМ-клітини, клітки лінії СО/;", вирощували в середовищі КРМІ-1640 (фірма сірсо), яка « доповнена 1090-ної фетальною телячою сироваткою і після цього піддавали обробці полібреном (2мкг/мл). У кожну лунку планшета для культури тканини містили по 8Омкл середи, що містить 1 х 104 кліток До кожної й с ямочки додавали по 100мкл тестуємої сполуки, розчиненого в середовищі для культури тканини для досягнення ц необхідної кінцевої концентрації (або додавали середовище без тестуємої сполуки як контроль) і клітини "» інкубували при 377С протягом 1 годин. Заморожену культуру ВІЛ-1 розбавляли живильним середовищем до концентрації 5 х 104 ТСІЮОво на мл (ТСІЮОво означає дозу вірусу, при якій відбувається зараження 5090 клітин у Культурі тканини) і до ямочок, які містять тестируючу сполуку, і до ямок, які містять тільки середовище ос (заражену контрольними клітинами), додавали по 20мкл зразку вірусного препарату (що містить 1000 ТСІОво вірусу). У декілька лунок додавали живильне середовище без вірусу (незараженні контрольні клітини). Крім б того, притаманну тестуємій сполуці токсичність визначали додаванням до декілька ямок, що містять тестуєму - сполуку, середовища без вірусу. Цілком, планшети для культури тканини розміщували наступні експериментальні добавки: (95) о | клітини Ліки Вірус. 5-1
ГІНЕИ не ШІ
ЕНН ШЕ
Ф)
ГІ У експериментах 2 і 4 кінцеві концентрації тестуємих сполук склали 1, 10, 100 і 50Омкг/мл. Як позитивний лікарській контролю включали або азидотимідин (АЗТ), або дидезоксіінозин (ДДІ). Тестуєму сполуку розчиняли в во ДМСО ії розбавляли живильним середовищем таким чином, щоб кінцева концентрація ДМСО в кожному варіанті не перевищувала 1,595. ДМСО додавали до всіх контрольних лунок у відповідній концентрації.
Після додавання вірусу клітини інкубували при 37"С у вологій атмосфері, яка містить 595 СО 5, протягом 7 днів. Тестуєму сполуку могли додавати при необхідності на 0,2 і 5 день. На 7-й день після зараження клітини в кожній ямці ресуспендували і брали для аналізу як зразок по 100мкл суспензії кожної ямочки. До кожних 100мкл 65 клітинної суспензії додавали по 20Омкл розчину (бБмг/мл) броміду 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразолію (МТТ) і клітини інкубували впродовж 4 годин при 27"С в атмосфері, яка містить 595 СО 5. Під час инкубації МТТ метаболічно відновлюється живими клітинами, що призводить до утворення у клітині пофарбованого формазанового продукту. Для лізису клітин до кожного зразку додавали 100мкл 1095-ного додецилсульфату натрію в 0,01 н. НОЇ і зразки інкубували впродовж ночі. Абсорбцію при довжині хвилі 590нм визначали для кожного зразку, використовуючи мікропланшетний ридер типу МоЇІесшаг
Оемісез. Дані про абсорбцію для кожного набору ямок порівнювали для оцювання контрольного вірусного зараження, реакції незараженних контрольних клітин, а також цитотоксичності та противовірусної активності тестуємої сполуки.
Таблиця 21
Леме Сполука ІСю ЕСо (НМ) (нм) 3 7
Н о) о о кА стІтсссо о ж но он «їх о 2 3 І2 с (8)
Ге! о о
БО
М - (о) 7 М М заз во; ій (в) р н т о о «- 3 8 (Се) 12
ІС в) и (в) КУ 0 к. Ж 5.
Сстбтеестру « о / Нн он ? 8 с сво (о; ;» 1 (22) - о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Моме Сполука ІСхо ЕС» (нм) (нМ) 4 12
Н о) оо
І! М
М
(в) Ле Но он 5 . 3 5 н о ооо
М що: " зи аі
Ж н он їх - ОСНу се й | і
Нн о оо
І М Га») х Ж 5 (0; береже со ; би но он о - (Се) 7 п. 2 29 ою н о о о ! и м. -5 М
Ст а в Он ї С. нисозсн; « о Ух у- М п с Б 1 н о о о
У
(е))
Ст в'З й - о х Н он т о) 70 ух «2 (Ф) ко 6о 65
Долю Сполука ІСхо ЕС» (НМ) | (НМ) к.Х ки
Се ак м? 70 о Ан он (7 Осн 39 н (в) оо м «Ж м
Стеретеуря о Кк но он у; е 6) свуизо о; 4 21 сч (8) оо 555:
М 5
СТОК 2
Е
«-
І2 2 (Се)
ІС в) н в! |в) (0, ! М х. Ж -5 о
М ГОМ М « о Я но он ); 9) - с Й 2» К
ІЗ 3 1 хі (9; оо й А ди 5 - с : х М7 2 (95) (в) д н Н р о Осн (42) ря Сполуки за даним винаходом є ефективними антивірусними сполуками і, зокрема, як це вказано вище, ефективними інгібіторами ретровірусів. Так, сполуки, які є предметом винаходу, ефективні як інгібітори
ГФ) протеази ВІЛ. Можна припустити, що сполуки за винаходом також будуть інгібувати інші ретровіруси, такі, як 7 інші віруси підродини І епіїмііпае, зокрема інші штами ВІЛ, наприклад, ВІЛ-2, вірус лейкемії Т-клітини людини, респіраторно-синцитіальний вірус, мавп'ячий вірус імунодефіциту, вірус котячої лейкемії, котячий во вірус імунодефіциту, гепандавірус, цитомедаловірус і пікорнавірус. Таким чином, сполуки за винаходом ефективні для лікування, профілактики ретровірусних інфекцій і/або для зопобігання розповсюдження ретровірусних інфекцій.
Сполуки за винаходом також ефективні для запобігання зростання ретровірусів у розчині. Культури клітин людини і тварин, такі, як культури Т-лімфоцитів, використовують для різних добре відомих цілей, наприклад для досліджень і діагностики, включаючи калібрування та контроль. Сполуки за винаходом до або під час зростання 69 та зберігання культури клітин можна додавати також у живильне середовище для клітин в ефективній концентрації для запобігання неочикуванної або непотрібної реплікації ретровірусу, який через необрежність, без наміру або навмисно може бути присутнім у клітинній культурі. Вірус може спочатку бути присутніми в клітинній культурі, наприклад, відомо, що ВІЛ присутній в Т-лімфоцитах людини до того, як його знайдуть у
Крові або виділять вірус. Таке застосування сполук, які пропонуються, запобігає ненавмисний вплив або вплив внаслідок необережності потенційно летального ретровірусу на дослідника або лікаря.
Сполуки за даним винаходом можуть мати один або декілька асиметричних атомів вуглецю і внаслідок цього можуть існувати в формі оптичних ізомерів, а також у формі їх рацемічних або нерацемічних сумішей. Оптичні ізомери можуть бути отримані розподілом рацемічних сумішей відповідно з загальноприйнятими способами, /о наприклад, утворенням діастереоїзомерних солей при обробці оптично активною кислотою або основою (прикладами відповідних кислот є винна, діацетилвинна, дибензоїлвинна, дитолуоілвинна і камфорсулькислота), наступного розподілу суміші діастереоізомерів кристалізацією та вивільненням з цих солей оптично активних основ. Різноманітні способи розподілу оптичних ізомерів включають застосування хіральної хроматографії на колонках, оптимізованих для максимизації розподілу енантіомерів. Ще один спосіб, якому надається превага, /5 Включає синтез ковалентних діастереоізомерних молекул взаємодією сполуки за формулою 1 з оптично чистою кислотою в активованій формі або з оптично чистим ізоціанатом. Синтезовані діастереоїзомери можуть бути поділені загальноприйнятими способами, такими, як хроматографія, перегонка, кристалізація або сублімація, з наступним гідролізом для вивільнення енантіомерно чистої сполуки. Оптично активні сполуки за формулою також можуть бути отримані при використанні оптично активних вхідних продуктів. Ці ізомери можуть бути присутніми в формі вільної кислоти, вільної основи, складного ефіру або солі.
Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися у формі солей, похідних неорганічних або органічних кислот. Ці соли включають, але не обмежені ними, наступні: ацетат, адипінат, альгінат, цитрат, аспарагинат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемісульфат, сч об Гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, пальмотат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, і) пікрат, півалоат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоцианат, тозилат, мезилат і ундеканоат. Крім того, основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як (нижчий) алкілгалогенід, як, наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди, та -йодиди; діалкілсульфати типу диметил-, о
Зо диетил-, дибутил- і діамілсульфати, галогеніди з довгим ланцюгом, такі, як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди та -йодиди, аралкілгалогеніди типу бензил- та фенілетилбромідів, тощо. При цьому о одержують водо- або маслорозчинні або -диспергуємі продукти. «-
Приклади кислот, які можуть застосовуватися для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, включають такі неорганичні кислоти, як соляна кислота, сірчана кислота та ісе) фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота і ю лимонна кислота. Інші приклади включають солі з лужними металами або лужно-земельними металами, такими, як натрій, калій, кальцій або магній, або з органічними основами.
Загальна добова доза, яку вводять пацієнту у вигляді разової або розподілених доз, може кількісно складати, наприклад, від 0,001 до 1Омг/кг ваги тіла в день і звичайно складає від 0,01 до 1мг. Композиції « Уніфіцкованих доз можуть містити таку кількість її частин, щоб вони в сумі складали добову дозу. з с Кількість діючої речовини, яка може бути об'єднана з носіями для отримання форми добової дози, може варіюватися в залежності від пациенту, який лікується, і певного способу уведення. ;» Схему прийому лікарського засобу для лікування болісного стану за допомогою сполук і/або композицій за винаходом вибирають у залежності від різних чинників, які включають тип, вік, вагу, стать, дієту та медичний стан пациента, на скільки захворювання серьйозне, шляхи уведення, від фармакологічних чинників, таких, як с активність, ефективність, фармакокінетичні та токсикологичні особливості конкретної сполуки, що застосовується, від того, використовується чи система доставки ліків та чи уводять сполуки у вигляді частини
Ме, лікувальної композиції. Таким чином, фактично схема прийому лікарського засобу, що застосовується, може - істотно змінюватися і, отже, може відрізнятися від наведеної вище схеми прийому лікарського засобу.
Сполуки за даним винаходом можуть уводитися орально, парентерально, за допомогою інгаляційного спрея, о ректально або місцево у вигляді композицій добових доз, що містять при необхідності загальноприйняті о нетоксічні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти та наполнювачі. Місцеве застосування також може включати використання трансдермального нанесення, наприклад, за допомогою трансдермальних пов'язок або пристроїв для іонофорезу. У контексті даного опису поняття "парентеральний" включає такі способи, як ов Підшкіряні ін'єкції, внутришньовенні, внутришньом'язові, інтрастернальні ін'єкції або інфузію. Препарати, призначені для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні розчини для ін'єкцій або ліпофільні суспензії, можуть (Ф) бути отримані відповідно до способів, добре відомих у даній галузі техніки, з використанням відповідних ка диспергуючих або змочуючих агентів і суспендуючих агентів. Стерильні препарати для ін'єкцій також можуть бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій у нетоксичному, придатному для парентерального бо уведення розріджувачі або розчинникі, наприклад, знаходитися у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед придатних для застосування наповнювачей і розчинників можна назвати воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспензійне середовище звичайно застосовують стерильні нелетючі масла. Для цієї мети може застосовуватися будь-яке м'яке нелетюче масло, враховуючи синтетичні моно-або дигліцериди. Крім того, для приготування ін'єктуємих препаратів знаходять застосування жирні б5 КИСЛОТИ, такі, як олеїнова кислота.
Супозиторії для ректального уведення ліків можуть бути отримані змішуванням ліків з придатним, яке не викликає подразнення, ексципієнтом, таким, як кокосове олія і поліетиленгліколі, які є твердими при звичайних температурах, але рідиною при температурі прямої кишки і, отже, повинні плавитись у прямій кишці та вивільняти ліки.
Тверді дозовані форми для орального уведення можуть включати капсули, таблетки, пілюлі, порошки та гранули. У таких твердих дозованих формах діюча речовина може бути змішана принаймні з одним інертним розчинником, таким, як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми можуть також включати відповідно до звичайної практики додаткові речовини, які відмінні від інертних розчинників, наприклад, агенти, що змащують, такі, як стеарат магнію. У випадку капсул, таблеток і пілюль дозовані форми можуть також включати /о агенти, які мають буферну дію. Таблетки і пілюлі, крім того, можуть бути виготовлені з ентеросолюбільним покриттям.
Рідинні дозовані форми для орального уведення можуть включати фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксіри, що містять інертні розчинники, які звичайно застосовуються в даній галузі техніки, такі, як вода. Такі композиції також можуть включати ад'юванти, такі, як змочуючі агенти, /5 емульгатори та суспендуючі агенти та підсолоджувачі, коригенти та ароматізатори.
Поряд з тим, що сполуки за винаходом можуть уводитися у вигляді індивідуального фармацевтично активного агента, вони також можуть застосовуватися в поєднанні з одним або декількома імуномодуляторами, антивірусними агентами або іншими противоінфекційними засобами. Наприклад, сполуки за винаходом можуть уводитися в поєднанні з АЗТ, ДДІ, ДДЦ або з інгібіторами глюкозидази, такими, як М-бутил-1-дезоксинойриміцин або його проліками, для профілактики і/або лікування СНІДу. При уведенні в поєднанні з іншими препаратами терапевтичні агенти можуть бути виготовлені у вигляді окремих композицій, що приймаються в один і той же або в різний час, або терапевтичні агенти можуть застосовуватися у вигляді однієї композиції.
Наведені вище дані служать винятково для ілюстрації винаходу і не направлені на обмеження обсягу винаходу наведеними сполуками. Припускається, що модифікації та зміни, які очевидні фахівцю в даній галузі сч техніки, є суттю винаходу і підпадають під об'єм патентної охорони, які визначені в формулі винаходу, що додається. З наведеного вище опису фахівець у даній галузі техніки легко може встановити основні і) характеристики даного винаходу і без відхилення від суті та обсягу винаходу може внести різні зміни та модифікації до винахіду для його адаптації до різних випадків застосування і умов. «в)

Claims (13)

30 Формула винаходу со «-
1. Гідроксіетиламіносульфонаміди бісамінокислот за формулою (І) в!? (ге) 35 віз ві дії 2 ю о 54 о о Н Ми М М МТВ « Н І до В!" о) в! онов 2 с п () :з» або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де п дорівнює 1 або 2; 45 В! означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, «сл гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксіалкіл, який складається з алкілу з 1-3 атомами та алкоксі з 1-3 атомами вуглецю, ціаналкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, імідазолілметил, -СН «СОМН», Ме -бньсСньсСОоМН», -СНЬь(О)2МН», -СНОзЗСН»з, -СНЬЗ(О)СНз, -СНЬ(О)2СНьз, -С(СНі)»ЗСН», -Ф(СНі)»5(О)СНУ або - -Ф(СНз)25(0)2СН»; 50 В2 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкілтіоалкіл, Мамі який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтіоалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або с циклоалкілалкіл, що складається з алкілу з 1-3 атомами вуглецю і 3-6--ленного вуглеводневого кільця; ВЗ означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкіл з 5-8--ленним кільцем або циклоалкілметил з 3-6--ленним кільцем; 52 В" означає арил, сконденсований з бензольним ядром 5-б--ленний гетероарил або сконденсований з Ге! бензольним ядром 5-6--ленний гетероцикл; або групу за формулою кю в А де ' Ки во в де А і В кожний незалежно один від одного означає О, 5, 5О або 505; означає дейтерій, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фтор або хлор; В означає водень, дейтерій, метил або фтор, чи хлор; або групу за формулою б5 я , ий С» М де 7 означає О, 5 або МН і Е? означає групу за формулою , ОО о або оо , Її до 0 Мово Ми ю стМ7зу ван й М во й Н "в Н де У означає О, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або МВ2?"; 220 означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами 75 вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, який складається з 5-6--ленного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5-6--ленного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2-5 атомами вуглецю, М-монозаміщений або М,М-дизаміщений амінсалкіл, який включає алкіл з 2-5 атомами вуглецю, де зазначені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, аралкілом з 1-3 атомами вуглецю, карбоксіалкілом з 1-5 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкілом, який включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ціаналкіл з 1-5 атомами вуглецю або гідроксіалкіл з 2-5 атомами вуглецю; 22! означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю; або група за формулою МАЕ2982! означає 5-6-ч-ленний гетероцикл; і 822 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю або групу Б2982М-алкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю; В 79 означає водень, алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю; с В"! означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, гідроксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкоксіалкіл з 1-3 (8) атомами вуглецю, бензил, імідазолілметил, -«СНоСНоСОМН», -«СНоСОМН», -СНЬСНЬьЗСНУЗ або -СНЬЗСН», або їхні сульфонові чи сульфоксидні похідні; 272 означає водень, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю; та ав! ВЗ ї в'Я кожний незалежно один від одного означає водень, гідрокси, алкокси, 2-гідроксіетокси, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; де алкіл має 1-3 атоми вуглецю; або о В'2івЗ або КЗ | 27 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, означають 5-б--ленний гетероарил (7 або бензо, кожний з яких необов'язково заміщений принаймні однією гідрокси- або алкоксигрупою з 1-3 атомами с вуглецю.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де ів) В! означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-3 атомами вуглецю, алкініл з 3-4 атомами вуглецю, ціанметил, імідазолілметил, -СНоСОМН», -СНОоСНОСОМН», -СНьв(О)»МН»а., -СНЬзСНзЗ, -СНЬВ(ОСНУ», -СНьЗ(О) СН», -СК(СНі)»ЗСН», -С(СНі)»5(О)СН»ь або -С(СНУІ)»З(О)2 СН»; та « В2 означає алкіл з 3-5 атомами вуглецю, арилметил, алкілтіоалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 70 арилтіометил або циклоалкілметил з 5-6--ленним вуглеводневим кільцем; 8 с ВЗ означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкілметил з 3-б--ленним кільцем, циклогексил або :з» циклогептил; В означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4-гідроксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, З-амінофеніл, 4-амінофеніл, 2-амінобензотіазол-5-іл, 2-амінобензотіазол-б-іл, бензотіазол-5б-іл, бензотіазол-б-іл, сл бензоксазол-5-іл, 2,3-дигідроксибензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл або 1,4-бензодіоксан-б-іл; або групу за формулою (22) з. м А в - ра сю 70 С в о де А і В кожний означає 0; 2? означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор; і В означає водень, дейтерій, метил або фтор; 5Б або групу за формулою о тк , 2 в Се 60 М , де 7 означає 0, 5 або МН і В? означає групу за формулою б5
, Од о або оо , й Її дю. М дю 000 "М ух" зи Зк Зк 7 д22 н В - 21 Н Е де У означає О, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або мг; 220 означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, який складається з 5-6б--ленного кільця та алкілу з 1-3 атомами вуглецю, або 70 М-монозаміщений чи М,М-дизаміщений аміноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, де означені замісники є алкільними радикалами з 1-3 атомами вуглецю; і 22! означає водень або метил; або група за формулою МЕ29БК2! означає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4-бензилпіперазиніл, морфолініл або тіаморфолініл; і т 822 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де В означає ізопропіл, фторбутил, трет-бутил, З-пропініл, імідазолілметил, -СНоСОМН», -СНоЗСН»з,
-СН.З(О)СН», -«СН»З(0)2СНу, -С(СНі)»ЗСНз, -С(СНУ»(О)СН»а або -С(СН3І)»5(0)2СН»з; 2 означає ізобутил, н-бутил, снНЗзСнНьЬСН»-, фенілтіометил, (2-нафтилтіо)метил, бензил, 4-метоксифенілметил, 4-гідроксифенілметил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; ВЗ означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил або циклогексилметил; В означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4-гідроксифеніл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-б-іл, с бензоксазол-5б-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, о 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерій-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б5-іл або 1,4-бензодіоксан-б-іл; або групу за формулою У , (ав) 30007 г; д Се й М де 7 означає 0, 5 або МН і шо ВЕ? означає групу за формулою ІФ) , о о або оо , й Її дю. ММ дю 00 М "М х7 ЗК ЗКУ що 7 7 д22 « їй н 7 в н - с де У означає О, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або МВ2?"; :з» 20 означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, бензил, 2-(1-піролідиніл)етил, 2-(1-піперидиніл)етил, 2-(1-піперазиніл)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, 2-(1-морфолініл)етил, 2-(1-тіаморфолініл)етил або 2-(М,М-диметиламіно)етил; сл що 22! означає атом водню; і 222 означає метил; Фо ВО 872 кожний означає атом водню; - В"! означає водень, метил, ізопропіл, бутил, фторбутил, ізобутил, гідроксиметил або гідроксіетил; і о 20 ВЗ ВЯ кожний незалежно один від одного означає водень, гідрокси, метокси або етокси; чи вів чи ВЗ Її вя разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, означають бензо, що необов'язково ме, заміщений принаймні однією гідрокси- або метоксигрупою.
4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де п дорівнює 1; В! означає фторбутил, трет-бутил, ізопропіл, З-пропініл або -ФСНУЗ)»З(О)2 СН»; ГФ) В2 означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; ГІ 7 означає феніл, 4-метоксифеніл, 4-гідроксифеніл, бензотіазол-5б-іл, бензотіазол-б-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,2-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, во 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерій-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-6-іл, 2-(метоксикарбоніламіно)бензотіазол-б-іл або 2-(метоксикарбоніламіно)- бензимідазол-5б-іл; В"! означає атом водню; і ВЗ В8Я кожний незалежно один від одного означає водень, гідрокси, метокси або етокси. 65
5. Сполука за п. 1, де фармацевтично прийнятна сіль є сіллю соляної кислоти, сіллю сірчаної кислоти, сіллю фосфорної кислоти, сіллю щавлевої кислоти, сіллю малеїнової кислоти, сіллю бурштинової кислоти, сіллю лимонної кислоти або сіллю метансульфокислоти.
6. Сполука за п. 5, де фармацевтично прийнятна сіль є сіллю соляної кислоти, сіллю щавлевої кислоти, сіллю лимонної кислоти або сіллю метансульфокислоти.
7. Сполука за п. 1, відібрана з групи, яка включає: 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)усульфоніл|(2-метилпропіл)амін 01-15-(фенілметил)пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)усульфоніл|(2-метилпропіл)амін 01-15-(фенілметил)пропіл|-3-метилбутанамід; 70 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)усульфоніл|(2-метилпропіл)амін 0|-15-(фенілметил)пропіл|-35-метилпентанамід; 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)усульфоніл|(2-метилпропіл)амін 0|-15-(фенілметил)пропіл)|-4-пентинамід; 2-І(піролідин-1-іл)уацетил|аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((фенілсульфоніл)(2-метилпропіл)аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 2-І(піролідин-1-іл)уацетил|аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((фенілсульфоніл)(2-метилпропіл)аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 2-І(піролідин-1-іл)уацетил|аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((фенілсульфоніл)(2-метилпропіл)аміно|-15-(фенілметил) пропіл|- 35-метилпентанамід; 2-І(піролідин-1-іл)уацетил|аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((фенілсульфоніл)(2-метилпропіл)аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; 2-ІКпіролідин-1-іл)уацетил|аміно)|-М-(2К-гідрокси-3-|(4-метоксифеніл)сульфоніл|(2-метилпропіл)аміно|-15-( фенілметил)пропіл)-3,3-диметилбутанамід; 2-ІКпіролідин-1-іл)уацетил|аміно)|-М-(2К-гідрокси-3-|(4-метоксифеніл)сульфоніл|(2-метилпропіл)аміно|-15-( сч фенілметил)пропіл)|-3-метилбутанамід; 2-ІКпіролідин-1-іл)уацетил|аміно)|-М-(2К-гідрокси-3-|(4-метоксифеніл)сульфоніл|(2-метилпропіл)аміно|-15-( і) фенілметил)пропіл|-35-метилпентанамід; 2-ІКпіролідин-1-іл)уацетил|аміно)|-М-(2К-гідрокси-3-|(4-метоксифеніл)сульфоніл|(2-метилпропіл)аміно|-15-( фенілметил)пропіл)|-4-пентинамід; о зо 25-І(піролідин-1-іл)яацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл)-сульфоніл|)(2-метилпропі л)аміно|-15-(фенілметил)пропіл|-3,3-диметилбутанамід; о 25-І(піролідин-1-іл)яацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл)-сульфоніл|)(2-метилпропі «- л)аміно|-15-(фенілметил)пропіл|-3-метилбутанамід; 25-І(піролідин-1-іл)яацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл)-сульфоніл|)(2-метилпропі ісе) л)аміно|-15-(фенілметил)пропіл|-35-метилпентанамід; ю 25-І(піролідин-1-іл)яацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл)-сульфоніл|)(2-метилпропі л)аміно|-15-(фенілметил)пропіл|-4-пентинамід; 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно)|-м-(2 К-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл)усульфоніл|)(2-метилпропіл)аміно|-15 -(фенілметил)пропіл|-3,3-диметилбутанамід; « 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно)|-м-(2 К-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл)усульфоніл|)(2-метилпропіл)аміно|-15 з с -(фенілметил)пропіл|-3-метилбутанамід; . 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно)|-м-(2 К-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл)усульфоніл|)(2-метилпропіл)аміно|-15 и?» -(фенілметил)пропіл|-35-метилпентанамід; 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно)|-м-(2 К-гідрокси-3-|(бензотіазол-б-іл)усульфоніл|)(2-метилпропіл)аміно|-15 7" (фенілметил)пропіл)-4-пентинамід; с 2-ІКпіролідин-1-іл)уацетил|аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((2-нафтил)сульфоніл|(2-метилпропіл)- аміно|-15-(фенілметил)пропіл|-3,3-диметилбутанамід; Ме, 2-ІКпіролідин-1-іл)уацетил|аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((2-нафтил)сульфоніл|(2-метилпропіл)- - аміно|-15-(фенілметил)пропіл|-3-метилбутанамід; 2-ІКпіролідин-1-іл)уацетил|аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((2-нафтил)сульфоніл|(2-метилпропіл)-аміно|-15-(феніл о метил)пропіл|-35-метилпентанамід; о 2-ІКпіролідин-1-іл)уацетил|аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((2-нафтил)сульфоніл|(2-метилпропіл)-аміно|-15-(феніл метил)пропіл)-4-пентинамід; 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл)усульфоніл|)(2-метилпропіл)амін 01-15-(фенілметил)пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл)усульфоніл|)(2-метилпропіл)амін Ф) 01-15-(фенілметил)пропіл|-3-метилбутанамід; ка 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл)усульфоніл|)(2-метилпропіл)амін 0|-15-(фенілметил)пропіл|-35-метилпентанамід; і во 25-І(піролідин-1-іл)яуацетилІаміно|-М-(2К-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл)усульфоніл|)(2-метилпропіл)амін 0|-15-(фенілметил)пропіл)|-4-пентинамід.
8. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що як фармацевтично прийнятний носій вона містить сполуку загальної формули (1).
9. Спосіб інгібування ретровірусної протеази, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість 65 сполуки загальної формули (1).
10. Спосіб лікування ретровірусної інфекції, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість фармацевтичної композиції, яка містить як фармацевтично прийнятний носій сполуку загальної формули (1).
11. Спосіб запобігання реплікації ретровірусу, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість сполуки загальної формули (1).
12. Спосіб запобігання реплікації ретровірусу іп мійго, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість сполуки загальної формули (1).
13. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість фармацевтичної композиції, яка містить як фармацевтично прийнятний носій сполуку загальної формули (1). 70 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) (зе) «- (Се) ІС в) -
с . и? 1 (о) - о) 70 (42) іме) 60 б5
UA97104995A 1995-03-10 1996-07-03 Гідроксіетиламіносульфонаміди амінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, способи інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також способи лікування ретровірусної інфекції, особливо віл-інфекці UA56130C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40228795A 1995-03-10 1995-03-10
US08/474,052 US5756533A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PCT/US1996/002684 WO1996028463A1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA56130C2 true UA56130C2 (uk) 2003-05-15

Family

ID=23591303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97104995A UA56130C2 (uk) 1995-03-10 1996-07-03 Гідроксіетиламіносульфонаміди амінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, способи інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також способи лікування ретровірусної інфекції, особливо віл-інфекці

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5756533A (uk)
EP (2) EP1258491A1 (uk)
JP (1) JP4091111B2 (uk)
KR (1) KR100377855B1 (uk)
CN (1) CN1204144C (uk)
AT (1) ATE226213T1 (uk)
AU (1) AU705268B2 (uk)
BR (1) BR9607638A (uk)
CA (1) CA2215061A1 (uk)
CZ (1) CZ297719B6 (uk)
DE (1) DE69624346T2 (uk)
DK (1) DK0813542T3 (uk)
EA (1) EA000470B1 (uk)
EE (1) EE04349B1 (uk)
ES (1) ES2187640T3 (uk)
HU (1) HUP9801562A3 (uk)
NO (1) NO974148L (uk)
NZ (1) NZ303861A (uk)
PL (1) PL184748B1 (uk)
PT (1) PT813542E (uk)
SK (1) SK285688B6 (uk)
UA (1) UA56130C2 (uk)
WO (1) WO1996028463A1 (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU771780B2 (en) 1998-06-23 2004-04-01 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Fitness assay and associated methods
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
AUPR034000A0 (en) * 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
ES2275866T3 (es) 2001-02-14 2007-06-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih.
AP1544A (en) * 2001-04-09 2006-01-12 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2- (substituted-amino) -benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors.
EA009590B1 (ru) * 2001-05-11 2008-02-28 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 2-аминобензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра
JP4578101B2 (ja) 2001-12-21 2010-11-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 幅広いスペクトルのｈｉｖプロテアーゼ阻害剤である複素環置換フェニル含有スルホンアミド
WO2003063733A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Radi Medical Systems Ab Stent
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
ATE371652T1 (de) * 2002-05-17 2007-09-15 Tibotec Pharm Ltd Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung
JP4879484B2 (ja) * 2002-08-02 2012-02-22 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広スペクトルの２−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JP4681296B2 (ja) 2002-08-14 2011-05-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US6943170B2 (en) * 2002-11-14 2005-09-13 Bristol-Myers Squibb Company N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors
US20060128634A1 (en) * 2002-11-14 2006-06-15 Carini David J Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors
DK1725566T3 (da) 2003-12-23 2009-10-05 Tibotec Pharm Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,3AS, 6AR)-hexahydrofuro [2,3.B] furan-3-yl (1S,2R)-3-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
JP2007528423A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 耐性防止レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬
EP2061456A4 (en) 2006-08-18 2010-10-20 Sequoia Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING P450 CYTOCHROME
BRPI0819883A2 (pt) 2007-11-28 2017-05-23 Sequoia Pharmaceuticals Inc composições e métodos para inibir citocromo p450 2d6
WO2009129532A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 University Of Connecticut Compounds for lysosomal modulation and methods of use
WO2011010524A1 (ja) * 2009-07-24 2011-01-27 住友精化株式会社 アルコキシベンゼンスルホニルクロライドの製造方法
CN105968110B (zh) 2011-12-09 2018-04-27 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
CN104387299B (zh) * 2014-10-23 2016-08-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN111205206B (zh) * 2020-02-13 2021-10-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0114993B1 (en) * 1982-12-27 1990-05-16 Merck & Co. Inc. Renin inhibitory tripeptides
AU573735B2 (en) * 1983-02-07 1988-06-23 Aktiebolaget Hassle Peptide analogue enzyme inhibitors
HU197774B (en) * 1983-02-16 1989-05-29 Laszlo Paszner Organic solvent process for the hydrolytic saccharification of vegetable materials of starch type
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (uk) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (uk) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
DE69118907T2 (de) * 1990-11-19 1996-11-14 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
US5843946A (en) * 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69319351T2 (de) * 1992-10-30 1998-11-19 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
EP0705320A4 (en) * 1993-06-21 1996-06-12 Exxon Research Engineering Co CATALYTIC CRACKING SYSTEM
ES2127938T3 (es) * 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR100377855B1 (ko) 2003-07-23
PL322784A1 (en) 1998-02-16
EE04349B1 (et) 2004-08-16
KR19980702905A (ko) 1998-09-05
HUP9801562A3 (en) 2001-02-28
DE69624346D1 (de) 2002-11-21
EE9700201A (et) 1998-02-16
CZ297719B6 (cs) 2007-03-14
PT813542E (pt) 2003-01-31
DK0813542T3 (da) 2003-02-17
SK122497A3 (en) 1998-03-04
BR9607638A (pt) 1998-05-26
CZ282497A3 (cs) 1998-02-18
JP2001513746A (ja) 2001-09-04
JP4091111B2 (ja) 2008-05-28
NO974148D0 (no) 1997-09-09
HUP9801562A2 (hu) 1998-11-30
EA000470B1 (ru) 1999-08-26
US5968970A (en) 1999-10-19
DE69624346T2 (de) 2003-06-26
CA2215061A1 (en) 1996-09-19
EP0813542B1 (en) 2002-10-16
NO974148L (no) 1997-10-27
US5756533A (en) 1998-05-26
US5965601A (en) 1999-10-12
EA199700221A1 (ru) 1998-04-30
CN1204144C (zh) 2005-06-01
ES2187640T3 (es) 2003-06-16
PL184748B1 (pl) 2002-12-31
EP0813542A1 (en) 1997-12-29
CN1186499A (zh) 1998-07-01
WO1996028463A1 (en) 1996-09-19
ATE226213T1 (de) 2002-11-15
EP1258491A1 (en) 2002-11-20
AU5029496A (en) 1996-10-02
SK285688B6 (sk) 2007-06-07
AU705268B2 (en) 1999-05-20
NZ303861A (en) 1999-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA56130C2 (uk) Гідроксіетиламіносульфонаміди амінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, способи інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також способи лікування ретровірусної інфекції, особливо віл-інфекці
AU704360B2 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU717598B2 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
UA56129C2 (uk) Сульфонілалканоїламіногідроксіетиламіносульфонаміди, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду
US6172101B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6310080B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6683210B2 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors