DE69624346T2 - Verbindung der struktur aminosäure-hydroxyethylamino-sulfonamide als inhibitoren der retroviralen protease - Google Patents
Verbindung der struktur aminosäure-hydroxyethylamino-sulfonamide als inhibitoren der retroviralen proteaseInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Proteaseinhibitoren gegen Retroviren und insbesondere neue Verbindungen, eine neue Zusammensetzung und ein neues Verfahren zur Inhibierung von retroviralen Proteasen, wie die humane Immunschwächevirus(HIV)-Protease. Diese Erfindung betrifft insbesondere Aminosäurehydroxyethylaminsulfonamid-Proteaseinhibitorverbindungen, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Inhibierung von retroviralen Proteasen, das prophylaktische Verhindern einer retroviralen Infektion oder die Ausbreitung eines Retrovirus und die Behandlung einer retroviralen Infektion, z. B. einer HIV-Infektion. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen als auch Zwischenprodukte, welche in solchen Verfahren nützlich sind.
- Während dem Replikationszyklus eines Retrovirus, werden gag- und gag-pol-Gentranskriptionsprodukte in Proteine translatiert. Diese Proteine werden anschließend durch eine viral codierte Protease (oder Proteinase) prozessiert, wodurch virale Enzyme und Strukturproteine des Viruskerns erhalten werden. Üblicherweise werden die gag-Precursorproteine in die Kernproteine und die pol-Precursorproteine in die viralen Enzyme, z. B. reverse Transkriptase und retrovirale Protease, prozessiert. Es wurde gezeigt, dass das korrekte Prozessieren der Precursorproteine durch die retrovirale Protease für den Zusammenbau der infektiösen Virionen notwendig ist. Es wurde beispielsweise gezeigt, dass Leseraster-Mutationen in dem Proteasebereich des pol-Gens von HIV das Prozessieren des gag-Precursorproteins verhindert. Zudem wurde durch ortsspezifische Mutagenese eines Aspartat-Restes im aktiven Bereich der HIV-Protease gezeigt, dass dadurch das Prozessieren des gag- Precursorproteins verhindert wird. Folglich wurde versucht, die virale Replikation zu inhibieren, indem die Aktivität der retroviralen Proteasen inhibiert wird.
- Die Inhibierung von retroviralen Proteasen beruht üblicherweise auf einem Übergangszustand-Mimetikum, wobei die retrovirale Protease einer mimetischen Verbindung ausgesetzt wird, die (üblicherweise in einer reversiblen Art und Weise) in Konkurrenz mit den gag- und gag-pol-Proteinen an das Enzym bindet, um dadurch das spezifische Prozessieren von Strukturproteinen und die Freisetzung der retroviralen Protease selber zu inhibieren. Auf diese Art und Weise können die retroviralen Replikationsproteasen wirksam inhibiert werden.
- Mehrere Klassen von Verbindungen wurden vorgeschlagen, insbesondere zur Inhibierung von Proteasen, wie zur Inhibierung der HIV-Protease. Solche Verbindungen umfassen Hydroxyethylamin-Isostere und reduzierte Amid-Isostere. Vergleiche beispielsweise EP 0 346 847; EP 0 342 541; Roberts ef al., "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); und Erickson et al., "Design Activity, and 2.8 Å Crystal Structure of a C&sub2; Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 527 (1990). Die US 5,157,041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 und die US-Patentanmeldung Serial-Nr. 08/294,468, die am 23. August 1994 eingereicht wurde, beschreiben beispielsweise Hydroxyethylamin-, Hydroxyethylharnstoff- oder Hydroxyethylsulfonamid-Isostere, die retrovirale Proteaseinhibitoren enthalten.
- Mehrere Klassen von Verbindungen sind bekannt, die als Inhibitoren des proteolytischen Enzyms Renin nützlich sind. Vergleiche beispielsweise US 4,599,198; UK 2,184,730; GB 2,209,752; EP 0 264 795; GB 2,200,115 und US SIR H725. Von diesen offenbaren GB 2,200,115, GB 2,209,752, EP 0 264 795, US SIR H725 und US 4,599,198 Harnstoff enthaltende Hydroxyethylamin-Renin-Inhibitoren. Die EP 468 641 offenbart Renin-Inhibitoren und Zwischenprodukte für die Herstellung der Inhibitoren, welche Sulfonamid enthaltende Hydroxyethylamin-Verbindungen, wie 3-(t-Butoxycarbonyl)aminocyclohexyl-1-(phenylsulfonyl)amino-2(5)-butanol einschliessen. Die GB 2,200,115 offenbart ebenfalls Sulfamoyl enthaltende Hydroxyethylamin-Renin-Inhibitoren und die EP 0 264 795 offenbart bestimmte Sulfonamid enthaltende Hydroxyethylamin-Renin-Inhibitoren. Es ist jedoch bekannt, dass, obwohl sowohl Renin- als auch HIV-Proteasen Aspartat-Proteasen sind, man ausgehend von Verbindungen, die wirksame Renin-Inhibitoren sind, im Allgemeinen nicht auf wirksame HIV-Proteaseinhibitoren schliessen kann.
- Die WO 95/06030 offenbart sulfonamidsubstituierte retrovirale Proteaseinhibitoren, die auf der linken Seite eine ungesättigte Kohlenstoff- oder Heterocyclus- oder eine Aminogruppe aufweisen.
- Die WO 94/05639 betrifft eine Gruppe Hydroxyaminosulfonamid-Verbindungen als HIV- Aspartatproteaseinhibitoren, die am Ende der linken Seite eine Aminoalkyl- oder Aminoheterocyclus-Gruppe aufweisen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ausgewählte Proteaseinhibitorverbindungen gegen Retroviren, Analoga und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Prodrugs davon. Die vorliegenden Verbindungen sind Aminosäurehydroxyethylaminsulfonamid-Inhibitorverbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren vorzugsweise retrovirale Proteasen, wie die humane Immunschwächevirus (HIV)-Protease. Deshalb umfasst diese Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Inhibierung von retroviralen Proteasen und die Verwendung davon zur Behandlung oder Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer retroviralen Infektion, wie einer HIV-Infektion. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen als auch in solchen Verfahren nützlicher Zwischenprodukte.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine retrovirale Protease inhibierende Verbindung der Formel:
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein pharmazeutisch verträglicher Wirkstoffvorläufer oder Ester davon bereitgestellt, wobei n 1 ist;
- R¹ Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkinyl- mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl- mit 1 bis 3 Alkyl- und 1 bis 3 Alkoxykohlenstoffatomen, Cyanoalkyl- mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen, Imidazolylmethyl-, -CH&sub2;CONH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CONH&sub2;-, -CH&sub2;S(O)&sub2;NH&sub2;-, -CH&sub2;SCH&sub3;-, -CH&sub2;S(O)CH&sub3;-, -CH&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;-, -C(CH&sub3;)&sub2;SCH&sub3;-, -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)CH&sub3;- oder -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;- Reste darstellt; R¹ vorzugsweise Alkyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkinyl- mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanomethyl-, Imidazolylmethyl-, -CH&sub2;CONH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CONH&sub2;-, -CH&sub2;S(O)&sub2;NH&sub2;-, -CH&sub2;SCH&sub3;-, -CH&sub2;S(O)CH&sub3;-, -CH&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;-, -C(CH&sub3;)&sub2;SCH&sub3;-, -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)CH&sub3;- oder -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;-Reste darstellt; R¹ besonders bevorzugt sec-Butyl-, tert-Butyl-, Isopropyl-, 3-Propinyl- oder -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;-Reste darstellt;
- R² Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl- mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen, Arylthioalkyl- mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen oder Cylcloalkylalkyl-Reste mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen und 3 bis 6 Kohlenstoffringatomen darstellt; R² vorzugsweise Alkyl- mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl-, Alkylthioalkyl- mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen, Arylthiomethyl- oder Cycloalkylmethyl-Reste mit 5 bis 6 Kohlenstoffringatomen darstellt; R² besonders bevorzugt Isobutyl-, n-Butyl-, CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-, Benzyl-, Phenylthiomethyl-, (2-Naphthylthio)methyl-, 4-Methoxyphenylmethyl-, 4-Hydroxyphenylmethyl-, 4-Fluorphenylmethyl- oder Cyclohexylmethyl- Reste darstellt; R² ganz besonders bevorzugt Benzyl-, 4-Fluorphenylmethyl- oder Cyclohexylmethyl-Reste darstellt; R² am meisten bevorzugt Benzyl darstellt;
- R³ Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- mit 5 bis 8 Ringatomen oder Cycloalkylmethyl-Reste mit 3 bis 6 Ringatomen darstellt; R³ insbesondere Propyl-, Isoamyl-, Isobutyl-, Butyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- Reste darstellt; R³ besonders bevorzugt Isobutyl- oder Cyclopentylmethyl-Reste darstellt;
- R&sup4; Aryl-, benzolfusionierte Heteroaryl- mit 5 bis 6 Ringatomen oder benzolfusionierte Heterocyclo-Reste mit 5 bis 6 Ringatomen darstellt; oder R&sup4; einen Rest der Formel
- darstellt, wobei A und B jeweils unabhängig voneinander O, S, SO oder SO&sub2; sind; A und B insbesondere jeweils O sind; R&sup6; Deuterium-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; Fluor- oder Chlor-Reste darstellt; R&sup6; besonders bevorzugt Deuterium-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Fluor-Reste darstellt;
- R&sup7; Wasserstoff-, Deuterium-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor- oder Chlor-Reste darstellt; R&sup7; insbesondere Wasserstoff-, Deuterium-, Methyl- oder Fluor-Reste darstellt; oder R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Fluor- oder Chlor-Reste darstellen und vorzugsweise; R&sup6; und R&sup7; jeweils einen Fluor-Rest darstellen; oder
- R&sup4; einen Rest der Formel
- darstellt, wobei Z O, S oder NH darstellt; und R&sup9; einen Rest der Formel
- darstellt, wobei Y O, S oder NH ist; X eine Bindung, O oder NR²¹ ist;
- R²&sup0; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 1 bis 5 Alkylkohlenstoffatomen, Heteroaralkyl mit 5 bis 6 Ringatomen und 1 bis 5 Alkylkohlenstoffatomen, Heterocycloalkyl mit 5 bis 6 Ringatomen und 1 bis 5 Alkylkohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-monosubstituiertes oder N,N-disubstituiertes Aminoalkyl mit 2 bis 5 Alkylkohlenstoffatomen darstellt, wobei die Substituenten Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen, Carboxyalkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl- mit 1 bis 5 Alkylkohlenstoffatomen, Cyanoalkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl-Reste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind; R²&sup0; insbesondere Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen, Heterocycloalkyl mit 5 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen oder N-monosubstituiertes oder N,N-disubstituiertes Aminoalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Substituenten Alkyl-Reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind; R²&sup0; besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Benzyl-, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl-, 2-(1-Piperidinyl)ethyl-, 2-(1-Piperazinyl)ethyl-, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl-, 2-(1-Morphounyl)ethyl-, 2-(1-Thiamorpholinyl)ethyl- oder 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl-Reste darstellt;
- R²¹ Wasserstoff oder einen Alkyl-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; R²¹ insbesondere Wasserstoff oder Methyl-Reste darstellt; R²¹ besonders bevorzugt Wasserstoff darstellt; oder
- der Rest der Formel -NR²&sup0;R²¹ einen Heterocyclo-Rest mit 5 bis 6 Ringatomen darstellt; der Rest der Formel -NR²&sup0;R²¹ insbesondere Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 4-Methylpiperazinyl-, 4-Benzylpiperazinyl-, Morpholinyl- oder Thiamorpholinyl-Reste darstellt; und
- R²² C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder R²&sup0;R²¹ N-Alkyl-Reste darstellt, wobei das Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist; und R²² insbesondere einen Alkyl-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; und R&sup4; vorzugsweise Phenyl-, 2-Naphthyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4- Dimethoxyphenyl-, 3-Aminophenyl-, 4-Aminophenyl-Benzothiazol-5-yl-, Benzothiazol-6-yl-, 2-Aminobenzothiazol-5-yl-, 2-(Methoxycarbonylamino)benzothiazol-5-yl-, 2-Aminobenzothiazol-6-yl-, 2-(Methoxycarbonylamino)benzothiazol-6-yl-, 5-Benzoxazolyl-, 6-Benzoxazolyl-, 6-Benzopyranyl-, 3,4-Dihydrobenzopyran-6-yl-, 7-Benzopyranyl-, 3,4-Dihydrobenzopyran-7-yl-, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl-, Benzofuran-5-yl-, 1,3-Benzodioxol-5-yl-, 2-Methyl- 1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl-, 2,2-Dideutero-1,3-benzodioxol-5- yl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol-5-yl-, 1,4-Benzodioxan-6-yl-, 5-Benzimidazolyl-, 2-(Methoxycarbonylamino)benzimidazol-5-yl-, 6-Chinolinyl-, 7-Chinolinyl-, 6-Isochinolinyl- oder 7-Isochinolinyl-Reste darstellt; R&sup4; insbesondere Phenyl-, 2-Naphthyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4- Hydroxyphenyl-, Benzothiazol-5-yl-, Benzothiazol-6-yl-, Benzoxazol-5-yl-, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl-, Benzofuran-5-yl-, 1,3-Benzodioxol-5-yl-, 2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-, 2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl-, 2,2-Dideutero-1,3-benzodioxol-5-yl-, 2,2-Difluor-1,3- benzodioxol-5-yl-, 1,4-Benzodioxan-6-yl-, 2-(Methoxycarbonylamino)benzothiazol-5-yl-, 2- (Methoxycarbonylamino)benzothiazol-6-yl- oder 2-(Methoxycarbonylamino)benzimidazol-5- yl-Reste darstellt; und R&sup4; besonders bevorzugt Phenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, Benzothiazol-5-yl-, Benzothiazol-6-yl-, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl-, Benzofuran-5- yl-, 1,3-Benzodioxol-5-yl-, 2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-, 2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5- yl-, 2,2-Dideutero-1,3-benzodioxol-5-yl-, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol-5-yl-, 1,4-Benzodioxan- 6-yl-, 2-(Methoxycarbonylamino)benzothiazol-6-yl- oder 2-(Methoxycarbonylamino)benzimidazol-5-yl-Reste darstellt.
- Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Salzsäuresalz, Schwefelsäuresalz, Phosphorsäuresalz, Oxalsäuresalz, Maleinsäuresalz, Bernsteinsäuresalz, Zitronensäuresalz oder Methansulfonsäuresalz, oder insbesondere, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Salzsäuresalz, Oxalsäuresalz, Zitronensäuresalz oder Methansulfonsäuresalz ist.
- Die absolute Stereochemie des Kohlenstoffatoms der -CH(OH)-Gruppe ist vorzugsweise (R). Die absolute Stereochemie des Kohlenstoffatoms der -CH(R¹)-Gruppe ist vorzugsweise (S). Die absolute Stereochemie des Kohlenstoffatoms der -CH(R²)-Gruppen ist vorzugsweise (S).
- Eine durch die Formel II eingeschlossene Verbindungsklasse von besonderem Interesse sind Verbindungen, welche durch die Formel
- umfaßt sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrug, Wirkstoffprecursor oder Ester davon, wobei R¹, R², R³, R&sup4; und n wie oben definiert sind.
- Eine insbesonders bevorzugte durch die Formeln I, III eingeschlossene Verbindungsklasse besteht aus Verbindungen oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrug oder Ester davon, wobei n 1 ist;
- R¹ sec-Butyl-, tert-Butyl-, Isopropyl-, 3-Propinyl- oder -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;-Reste darstellt;
- R² einen Benzyl-, 4-Fluormethyl- oder Cyclohexylmethyl-Reste darstellt;
- R³ Propyl-, Isoamyl-, Isobutyl-, Butyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclohexylmethyl-Reste darstellt; und
- R&sup4; wie oben definiert ist.
- Verbindungen von Interesse beinhalten die folgenden:
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-4-pentinamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]-4-pentinamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-4-pentinamid;
- S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]aminol-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-4-pentinamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazo(-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-4-pentinamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naphthyl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naphthyl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-3-methyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naphthyl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naphthyl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-4-pentinamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-3-methyl-butanamid;
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid; und
- 2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-4-pentanamid.
- Die hierin allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Alkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl-Rest, der vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für solche Reste beinhalten Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und dergleichen. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Alkenyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen, der vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis 8 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für geeignete Alkenyl-Reste beinhalten Ethenyl, Propenyl, 2-Methylpropenyl, 1,4-Butadienyl und dergleichen. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Alkinyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenstoffrest mit einer oder mehreren Dreifachbindungen, der vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Alkinyl-Reste beinhalten Ethinyl, Propinyl (Propargyl), Butinyl und dergleichen. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Alkoxy" bezeichnet einen Alkylether-Rest, wobei die Bezeichnung Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele für geeignete Alkylether-Reste beinhalten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten oder partiell gesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Alkyl-Rest, wobei jeder cyclische Anteil vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffringatome, insbesondere 3 bis 7 Kohlenstoffringatome, besonders bevorzugt 5 bis 6 Kohlenstoffringatome aufweist und der gegebenenfalls ein benzolfusioniertes Ringsystem sein kann, das gegebenenfalls wie hierin für Aryl definiert substituiert sein kann. Beispiele für solche Cycloalkyl-Reste beinhalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Octahydronaphthyl, 2,3-Dihydro- 1H-indenyl, Adamantyl und dergleichen. Die hierin verwendeten Begriffe "bicyclisch" und "tricyclisch" beinhalten sowohl fusionierte Ringsysteme, wie Naphthyl und β-Carbolinyl, als auch substituierte Ringsysteme, wie Biphenyl, Phenylpyridyl, Naphthyl und Diphenylpiperazinyl. Die Bezeichnung "Cycloalkylalkyl" bezeichnet einen wie oben definierten Alkyl- Rest, der mit einem wie oben definierten Cycloalkyl-Rest substituiert ist. Beispiele für solche Cycloalkylalkyl-Reste beinhalten Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylethyl, Cyclobutylpropyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylbutyl und dergleichen. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Benzo" bezeichnet den von Benzol abgeleiteten bivalenten Rest C&sub6;H&sub4;=. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Aryl" bezeichnet einen Phenyl- oder Naphthyl-Rest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Alkanoylamino, Amido, Amidino, Alkoxycarbonylamino, N-Alkylamidino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Alkylamido, N,N-Dialkylamido, Aralkoxycarbonylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl und dergleichen ausgewählten Substituenten substituiert ist. Beispiele für Aryl-Reste sind Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4- (tert-Butoxy)phenyl, 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Methyl-3-acetamidophenyl, 4-CF&sub3;-Phenyl, 2-Methyl-3-aminophenyl, 3-Methyl-4-aminophenyl, 2-Amino-3- methylphenyl, 2,4-Dimethyl-3-aminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 1- Naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Amino-1-naphthyl, 2-Methyl-3-amino-1-naphthyl, 6-Amino-2- naphthyl, 4,6-Dimethoxy-2-naphthyl, Piperazinylphenyl und dergleichen. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Aralkyl" und "Aralkoxy" bezeichnet einen wie oben definierten Alkyl- oder Alkoxy-Rest, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom durch einen wie oben definierten Aryl-Rest, wie Benzyl, Benzyloxy, 2-Phenylethyl, Dibenzylmethyl, Hydroxyphenylmethyl, Methylphenylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylmethoxy, 4-Methoxyphenylmethoxy und dergleichen, ersetzt ist. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Aralkoxycarbonyl" bezeichnet einen Rest der Formel Aralkyl-O-C(O)-, wobei die Bezeichnung "Aralkyl" die oben angegebene Bedeutung hat. Beispiele für einen Aralkoxycarbonyl-Rest sind Benzyloxycarbonyl und 4-Methoxyphenylmethoxycarbonyl. Die Bezeichnung "Aryloxy" bezeichnet einen Rest der Formel Aryl-O-, wobei die Bezeichnung Aryl die oben angegebene Bedeutung hat. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Alkanoyl" bezeichnet einen von einer Alkancarbonsäure abgeleiteten Acyl-Rest, wobei Beispiele dafür Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und dergleichen beinhalten. Die Bezeichnung "Cycloalkylcarbonyl" bezeichnet einen Acyl-Rest der Formel Cycloalkyl-C(O)-, wobei die Bezeichnung "Cycloalkyl" die oben angegebene Bedeutung hat, wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Adamantylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2- naphthoyl, 2-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl, 1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6- naphthoyl und dergleichen. Die Bezeichnung "Aralkanoyl" bezeichnet einen von einer arylsubstituierten Alkancarbonsäure abgeleiteten Acyl-Rest, wie Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl(hydrocinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-Naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4- Aminohydrocinnamoyl, 4-Methoxyhydrocinnamoyl und dergleichen. Die Bezeichnung "Aroyl" bezeichnet einen von einer Arylcarbonsäure abgeleiteten Acyl-Rest, wobei "Aryl" die oben angegebene Bedeutung hat. Beispiele für solche Aroyl-Reste beinhalten substituiertes und unsubstituiertes Benzoyl oder Naphthoyl, wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-naphthoyl, 3-Hydroxy-2-naphthoyl, 3- (Benzyloxyformamido)-2-naphthoyl und dergleichen. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Heterocyclo" bezeichnet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelringatomen und mit vorzugsweise 3 bis 8 Ringatomen in jedem Ring, insbesondere 3 bis 7 Ringatomen in jedem Ring und besonders bevorzugt 5 bis 6 Ringatomen in jedem Ring. Die Bezeichnung "Heterocyclo" beinhaltet Sulfone, Sulfoxide, N-Oxide von tertiären Stickstoffringatomen, und carbonsäure- und benzolfusionierte Ringsysteme. Solche heterocyclischen Reste können gegebenenfalls an wenigstens einem, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Amidino, N-Alkylamidino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino und dergleichen, und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d. h. -NH-) mit Hydroxy, Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Heteroaralkyl, Phenyl oder Phenylalkyl, und/oder an einem tertiären Stickstoffatom (d. h. =N-) mit Oxido substituiert sein. "Heterocycloalkyl" bezeichnet einen wie oben definierten Alkyl-Rest, in dem wenigstens ein Wasserstoffatom durch einen wie oben definierten heterocyclischen Rest, wie Pyrrolidinmethyl, Tetrahydrothienylmethyl, Pyridylmethyl und dergleichen, ersetzt ist. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Heteroaryl" bezeichnet einen wie oben definierten aromatischen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls mit wie oben für Aryl und Heterocyclo definierten Substituenten substituiert ist. Beispiele für solche heterocyclischen und Heteroaryl-Gruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl (z. B. Imidazol-4-yl, 1-Benzyloxycarbonylimidazol-4-yl, etc.), Pyrazolyl, Pyridyl, (z. B. 2-(1-Piperidinyl)pyridyl und 2-4-Benzylpiperazin-1-yl-1- pyridinyl, etc.), Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Tetrahydrothienyl und dessen Sulfoxid- und Sulfonderivate, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl (z. B. 2-Indolyl, etc.), Chinolinyl (z. B. 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 1-Oxido-2-chinolinyl, etc.), Isochinolinyl (z. B. 1-Isochinolinyl, 3-Isochinolinyl, etc.), Tetrahydrochinolinyl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydro-2- chinolyl, etc.), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl (d. h. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolinyl, etc.), Chinoxalinyl, β-Carbolinyl, 2-Benzofurancarbonyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, Methylendioxyphen-4-yl, Methylendioxyphen-5-yl, Ethylendioxyphenyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzoxazolyl, Thiophenyl und dergleichen. Die Bezeichnung "Cycloalkylalkoxycarbonyl" bezeichnet eine von einer Cycloalkylalkoxycarbonsäure der Formel Cycloalkylalkyl-O-COOH abgeleitete Acyl-Gruppe, wobei Cycloalkylalkyl die oben angegebene Bedeutung hat. Die Bezeichnung "Aryloxyalkanoyl" bezeichnet einen Acyl-Rest der Formel Aryl-O-Alkanoyl, wobei Aryl und Alkanoyl die oben angegebene Bedeutung haben. Die Bezeichnung "Heterocycloalkoxycarbonyl" bezeichnet eine von Heterocycloalkyl-O-COOH abgeleitete Acyl-Gruppe, wobei Heterocycloalkyl wie oben definiert ist. Die Bezeichnung "Heterocycloalkanoyl" ist ein von einer Heterocycloalkylcarbonsäure abgeleiteter Acyl-Rest, wobei Heterocyclo die oben angegebene Bedeutung hat. Die Bezeichnung "Heterocycloalkoxycarbonyl" bezeichnet einen von Heterocycloalkyl-O-COOH abgeleiteten Acyl-Rest, wobei Heterocyclo die oben angegebene Bedeutung hat. Die Bezeichnung "Heteroaryloxycarbonyl" bezeichnet einen von einer Carbonsäure, die durch Heteroaryl-O-COOH dargestellt ist, abgeleiteten Acyl-Rest, wobei Heteroaryl die oben angegebene Bedeutung hat. Die allein oder in Kombination verwendete Bezeichnung "Aminocarbonyl" bezeichnet eine aminosubstituierte Carbonyl(carbamoyl)-Gruppe, wobei die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-Resten und dergleichen ausgewählte Substituenten aufweist. Die Bezeichnung "Aminoalkanoyl" bezeichnet eine von einer aminosubstituierten Alkylcarbonsäure abgeleitete Acyl-Gruppe, wobei die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, welche aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-Resten und dergleichen ausgewählte Substituenten aufweist. Die Bezeichnung "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Die Bezeichnung "Haloalkyl" bezeichnet einen wie oben definierten Alkyl-Rest, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogen ersetzt ist. Beispiele für solche Haloalkyl-Reste beinhalten Chlormethyl, 1-Bromethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,1-Trifluorethyl und dergleichen. Die Bezeichnung "Abgangsgruppe" (L oder W) bezieht sich im Allgemeinen auf Gruppen, die leicht durch ein Nukleophil, wie ein Amin-, ein Thiol- oder ein Alkohol-Nukleophil, ersetzt werden können. Solche Abgangsgruppen sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispiele für solche Abgangs-Gruppen beinhalten N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate, Tosylate und dergleichen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Abgangsgruppen sind hierin an gegebener Stelle angegeben.
- Verfahren zur Herstellung der durch die Formel I dargestellten Verbindungen werden im Folgenden beschrieben. Man beachte, dass das allgemeine Verfahren beschrieben ist, da dieses die Herstellung von Verbindungen mit der vorgegebenen Stereochemie, bei denen beispielsweise die absolute Stereochemie der Hydroxyl-Gruppe als (R) bezeichnet ist, betrifft. Solche Verfahren sind jedoch allgemein auf die Verbindungen der entgegengesetzten Konfiguration, bei denen die Stereochemie der Hydroxyl-Gruppe beispielsweise (S) ist, anwendbar. Zusätzlich können die Verbindungen mit der (R)-Stereochemie dazu verwendet werden, diejenigen mit der (S)-Stereochemie herzustellen. Eine Verbindung mit der (R)-Stereochemie kann beispielsweise unter Verwendung von im Stand der Technik gut bekannten Verfahren in die (S)-Stereochemie invertiert werden.
- Die durch die Formel I dargestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem das folgende, in den Schemen I und II gezeigte, allgemeine Verfahren verwendet wird. SCHEMA I
- a) Entschützen; X = Cl oder Br. SCHEMA II
- a) Entschützen; X = Cl oder Br; L = Abgangsgruppe
- Ein N-geschütztes Chlorketonderivat einer Aminosäure mit der Formel:
- wobei P eine Amino-Schutzgruppe darstellt und R² wie oben definiert ist, wird unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Geeignete Amino-Schutzgruppen sind im Stand der Technik gut bekannt und beinhalten Carbobenzoxy, t-Butoxycarbonyl und dergleichen. Eine bevorzugte Amino-Schutzgruppe ist Carbobenzoxy. Ein bevorzugtes N-geschütztes Chlorketon ist N-Benzyloxycarbonyl-L- phenylalaninchlormethylketon. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reduktionsreaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen -10ºC und etwa 25ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und dergleichen. Die N-geschützten Chlorketone sind handelsüblich erhältlich, wie beispielsweise von Bachem, Inc., Torrance, Kalifornien. Alternativ können die Chlorketone durch das in S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973) beschriebene Verfahren hergestellt und anschließend durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren N-geschützt werden.
- Der Halogenalkohol kann wie unten beschrieben direkt eingesetzt werden oder, vorzugsweise, mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittelsystem vorzugsweise bei Raumtemperatur umgesetzt werden, um ein N-geschütztes Aminoepoxid der Formel:
- zu erzeugen, wobei P und R² wie oben definiert sind. Geeignete Lösungsmittelsysteme zur Herstellung des Aminoepoxids beinhalten Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, sowie deren Mischungen. Geeignete Basen zur Herstellung des Epoxids aus dem reduzierten Chlorketon beinhalten Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium-t-butoxid, DBU und dergleichen. Eine bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid.
- Alternativ kann ein geschütztes Aminoepoxid wie beispielsweise in der gleichzeitig anhängigen PCT-Patentanmeldung derselben Anmelderin mit dem Aktenzeichen PCT/US93/04804 (WO 93/23388) und der PCT/US94/12201 beschrieben hergestellt werden, und die US-Patentanmeldung mit dem Anwaltsaktenzeichen Nr. C-2860 (auf welche hierin Bezug genommen wird) offenbart Verfahren zur Herstellung von chiralen Epoxid-, chiralen Cyanohydrin-, chiralen Amin- und anderen chiralen Intermediaten, die zur Herstellung von Proteaseinhibitoren gegen Retroviren geeignet sind, wobei von einer DL-, D- oder L-Aminosäure ausgegangen wird, die mit einer geeigneten Amino-Schutzgruppe in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, um einen aminogeschützten Aminosäureester zu erzeugen. Zur Veranschaulichung wird eine geschützte L-Aminosäure der folgenden Formel verwendet, um die erfindungsgemäßen Inhibitoren herzustellen:
- wobei P³ eine Carboxyl-Schutzgruppe, beispielsweise Methyl, Ethyl, Benzyl, tertiäres Butyl, 4-Methoxyphenylmethyl und dergleichen, darstellt; R² wie oben definiert ist; und P¹ und P² und/oder P' unabhängig voneinander aus Amin-Schutzgruppen ausgewählt sind, welche Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertes Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl und Silyl beinhalten, jedoch nicht darauf beschränkt sind. Beispiele für Aralkyl beinhalten Benzyl, ortho-Methylbenzyl, Trityl und Benzhydryl, die gegebenenfalls mit Halogen, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkylen, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl, oder deren Salzen, wie Phosphonium- und Ammonium-Salzen substituiert sein können. Beispiele für Aryl-Gruppen beinhalten Phenyl-, Naphthalenyl-, Indanyl-, Anthracenyl-, Durenyl-, 9-(9-Phenylfluorenyl)- und Phenanthrenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder substituierte Cycloalkylenalkyl-Reste mit C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylen. Geeignete Acyl-Gruppen beinhalten Carbobenzoxy, t-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Butyryl, Acetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthaloyl und dergleichen. Vorzugsweise werden P¹ und P² unabhängig voneinander aus Aralkyl und substituiertem Aralkyl ausgewählt. Insbesondere bevorzugt ist sowohl P¹ als auch P² Benzyl.
- Zusätzlich können die P¹- und/oder P²- und/oder P'-Schutzgruppen einen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden, beispielsweise 1,2-Bis- (methylen)benzol, Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl und dergleichen und diese heterocyclischen Gruppen können desweiteren angrenzende Aryl- und Cycloalkylringe beinhalten. Zusätzlich können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein, z. B. Nitrophthalimidyl. Die Bezeichnung Silyl bezeichnet ein Siliciumatom, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkyl-, Aryl- und Aralkyl-Gruppen substituiert ist.
- Geeignete Silyl-Schutzgruppen beinhalten Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert- Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2-Bis(dimethylsilyl)benzol, 1,2-Bis(dimethylsilyl)¬ ethan und Diphenylmethylsilyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die Silylierung der Amingruppen, um Mono- oder Bisdisilylamin zu erhalten, kann Derivate von Aminoalkoholen, Aminosäuren, Aminosäureestern und Aminosäureamiden bereitstellen. Im Falle der Aminosäuren, Aminosäureester und Aminosäureamide führt eine Reduktion der Carbonylgruppe zu dem benötigten Mono- oder Bissilylaminoalkohol. Die Silylierung des Aminoalkohols kann zu dem N,N,O-Trisilyl-Derivat führen. Die Entfernung der Silylgruppe von der Silylethergruppe kann durch eine Behandlung mit beispielsweise einem Metallhydroxid- oder einem Ammoniumfluorid-Reagens leicht erreicht werden, wobei diese als getrennter Reaktionsschritt oder in situ während der Herstellung des Aminoaldehyd-Reagens durchgeführt wird. Geeignete Silylierungsagenzien sind beispielsweise Trimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylchlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder deren Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Verfahren zur Silylierung von Aminen und Entfernung der Silyl-Schutzgruppen sind einem Fachmann gut bekannt. Verfahren zur Herstellung dieser Aminderivate aus den entsprechenden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie, insbesondere der Aminosäure/Aminosäureester- oder Aminoalkohol-Chemie, ebenfalls gut bekannt.
- Der aminogeschützte L-Aminosäureester wird dann zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Der aminogeschützte L-Aminosäureester kann beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -78ºC in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, reduziert werden. Bevorzugte Reduktionsmittel beinhalten Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Boran, Lithium-tri-ter-butoxyaluminiumhydrid, Boran/THF-Komplex. Das am meisten bevorzugte Reduktionsmittel ist Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAL-H) in Toluol. Der resultierende Alkohol wird dann beispielsweise mittels einer Swern-Oxidation zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel:
- umgewandelt, wobei P¹, P² und R² wie oben definiert sind. Folglich wird eine Dichlormethanlösung des Alkohols zu der gekühlten (-75 bis -68ºC) Oxalylchlorid-Lösung in Dichlormethan und DMSO in Dichlormethan gegeben und für 35 min gerührt.
- Geeignete Oxidationsmittel beinhalten beispielsweise Schwefeltrioxidpyridin-Komplex und DMSO, Oxalylchlorid und DMSO, Acetylchlorid oder -anhydrid und DMSO, Trifluoracetylchlorid oder -anhydrid und DMSO, Methansulfonylchlorid und DMSO oder Tetrahydrothiaphen-S-oxid, Toluolsulfonylbromid und DMSO, Trifluormethansulfonylanhydrid (Triflat- Anhydrid) und DMSO, Phosphorpentachlorid und DMSO, Dimethylphosphorylchlorid und DMSO und Isobutylchlorformiat und DMSO. Die durch Reetz et al. (Angew. Chem., 99, S. 1186, (1987), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, S. 1141, (1987)) beschriebenen Oxidationsbedingungen beruhen auf Oxalylchlorid und DMSO bei -78ºC.
- Das in dieser Erfindung beschriebene bevorzugte Oxidationsverfahren umfasst Schwefeltrioxidpyridinkomplex, Triethylamin und DMSO bei Räumtemperatur. Dieses System führt zu ausgezeichneten Ausbeuten des gewünschten geschützten chiralen Aminoaldehyds, der ohne Reinigung verwendet werden kann, d. h. die Notwendigkeit, Kilogramm-Mengen von Zwischenprodukten durch Chromatographie zu reinigen entfällt und der Massebetrieb ist weniger gefährlich. Die Umsetzung bei Raumtemperatur erübrigt auch die Verwendung eines Tieftemperatur-Reaktors, wodurch das Verfahren für die technische Herstellung besser geeignet ist.
- Die Reaktion kann unter einer Inertatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon oder normaler oder trockener Luft, unter Atmosphärendruck oder in einem versiegelten Reaktionsgefäß unter Überdruck, durchgeführt werden. Eine Stickstoffatmosphäre wird bevorzugt. Alternative Aminbasen beinhalten beispielsweise Tributylamin, Triisopropylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Azabicyclononan, Diisopropylethylamin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin oder Mischungen dieser Basen. Eine bevorzugte Base ist Triethylamin. Alternativen zu reinem DMSO als Lösungsmittel beinhalten Mischungen von DMSO mit nicht-protischen oder halogenierten Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Ethylendichlorid und dergleichen. Dipolare aprotische Colösungsmittel beinhalten Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Tetramethylharnstoff und dessen cyclisches Analogon, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan und dergleichen. Statt dem N,N-Dibenzylphenylalaninol als Aldehydprecursor können die oben beschriebenen Phenylalaninolderivate verwendet werden, um den entsprechenden N- monosubstituierten [entweder P¹ oder P² = H] oder N,N-disubstituierten Aldehyd zu erzeugen.
- Zusätzlich kann eine Hydridreduktion eines Amid- oder Esterderivats des entsprechenden durch Benzyl (oder eine andere geeignete Schutzgruppe) am Stickstoff geschützten Phenylalanins, oder des substituierten Phenylalanin- oder Cycloalkyl-Analogons des Phenylalaninderivats durchgeführt werden, um die Aldehyde zu erzeugen. Der Hydridtransfer stellt ein zusätzliches Verfahren zur Aldehydsynthese unter Bedingungen, bei denen Aldehydkondensation verhindert werden, z. B. Oppenauer-Oxidation dar.
- Die Aldehyde dieses Verfahrens können auch durch Verfahren erzeugt werden, bei denen die geschützten Phenylalanin- und Phenylalanin-Analogons oder deren Amid- oder Esterderivate beispielsweise durch Natriumamalgam mit HCl in Ethanol oder Lithium oder Natrium oder Kalium oder Calcium in Ammoniak reduziert werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -20ºC bis etwa 45ºC und vorzugsweise von etwa 5ºC bis etwa 25ºC liegen. Zwei weitere Verfahren, mit denen der stickstoffgeschützte Aldehyd erhalten werden kann, beinhalten die Oxidation des entsprechenden Alkohols mit einem Bleichmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge des freien 2,2,6,6-Tetramethyl-1-pyridyloxy- Radikals. In einem zweiten Verfahren erfolgt die Oxidation des Alkohols zu dem Aldehyd durch eine katalytische Menge von Tetrapropylammoniumperruthenat in Gegenwart von N- Methylmorpholin-N-oxid.
- Alternativ kann ein Säurechloridderivat eines wie oben offenbarten geschützten Phenylalanins oder geschützten Phenylalaninderivats mit Wasserstoff und einem Katalysator, wie Pd auf Bariumcarbonat oder Bariumsulfat, mit oder ohne einem zusätzlichen Katalysatormoderierungsagens, wie Schwefel oder einem Thiol (Rosenmund-Reduktion), reduziert werden.
- Das aus der Swern-Oxidation stammende Aldehyd wird dann mit einem Halogenmethyllithiumreagenz, welches in situ durch Umsetzen einer Alkyllithium- oder einer Aryllithiumverbindung mit einem durch die Formel X¹CH&sub2;X² dargestellten Dihalogenmethan, wobei X¹ und X² unabhängig voneinander I, Br oder Cl darstellen, erzeugt wird, umgesetzt. Beispielsweise wird eine Lösung des Aldehyds und Chloriodmethan in THF auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Das resultierende Produkt ist eine Diastereomerenmischung der entsprechenden aminogeschützten Epoxide der Formeln:
- Die Diastereomere können an dieser Stelle oder alternativ nach Umsetzung in den darauffolgenden Schritten beispielsweise durch Chromatographie aufgetrennt werden. Eine D- Aminosäure kann anstelle der L-Aminosäure verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, die eine (S)-Konfiguration des an R² gebundenen Kohlenstoffatoms aufweisen.
- Die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu einem chiralen Aminoaldehyd ist hoch diastereoselektiv. Vorzugsweise wird das Chlormethyllithium oder Brommethyllithium in situ durch die Umsetzung von Dihalogenmethan und n-Butyllithium erzeugt. Annehmbare methylenierende Halogenmethane beinhalten Chloriodmethan, Bromchlormethan, Dibrommethan, Diiodmethan, Bromfluormethan und dergleichen. Der Sulfonatester des Additionsproduktes von beispielsweise Bromwasserstoff zu Formaldehyd ist ebenfalls ein methylierendes Agens. Tetrahydrofuran ist das bevorzugte Lösungsmittel, jedoch können alternative Lösungsmittel, wie Toluol, Dimethoxymethan, Ethylendichlorid und Methylenchlorid als reine Lösungsmittel oder in Form einer Mischung verwendet werden. Dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, DMF, N-Methylpyrrolidon sind als Lösungsmittel oder als Teil eines Lösungsmittelgemischs geeignet. Die Reaktion kann unter einer Inertatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden. N-Butyllithium kann durch andere organometallische Reagenzien, wie Methyllithium, tert-Butyllithium, sec-Butyllithium, Phenyllithium, Phenylnatrium und dergleichen, ersetzt werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa -80ºC und 0ºC, vorzugszweise jedoch zwischen etwa -80ºC und -20ºC, durchgeführt werden. Die insbesondere bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen -40ºC und -15ºC. Die Reagenzien können einzeln zugegeben werden, gleichzeitige Zugaben sind jedoch unter gewissen Bedingungen bevorzugt. Der bevorzugte Druck der Reaktion entspricht dem Atmosphärendruck, obwohl ein Überdruck unter gewissen Bedingungen, wie einer Umgebung mit hoher Luftfeuchtigkeit, nützlich ist.
- Alternative Verfahren zur Umsetzung der Epoxide dieser Erfindung beinhalten die Substitution von anderen geladenen Methylierungsprecursor, gefolgt von deren Behandlung mit Base, um das entsprechende Anion zu bilden. Beispiele für diese Verbindungen beinhalten Trimethylsulfoxoniumtosylat oder -triflat, Tetramethylammoniumhalogenid, Methyldiphenylsulfoxoniumhalogenid, wobei das Halogen Chlor, Brom oder Iod ist.
- Die Umsetzung der erfindungsgemässen Aldehyde zu ihren Epoxidderivaten kann auch in mehreren Schritten erfolgen. Diese Schritte umfassen beispielsweise die Zugabe des beispielsweise aus einem Butyl- oder Aryllithium-Reagens hergestellten Thioanisolanions zu dem geschützten Aminoaldehyd, Oxidation des resultierenden geschützten Aminosulfidalkohols mit gut bekannten Oxidationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, tert-Butylhypochlorit, Bleichmittel oder Natriumperiodat, wodurch ein Sulfoxid erhalten wird, und Alkylierung des Sulfoxid mit beispielsweise Methyliodid oder -bromid, Methyltosylat, Methylmesylat, Methyltriflat, Ethylbromid, Isopropylbromid, Benzylchlorid oder dergleichen in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base. Alternativ kann der geschützte Aminosulfidalkohol beispielsweise mit den obigen Alkylierungsagenzien alkyliert werden, um Sulfoniumsalze zu erzeugen, welche anschließend mittels tert-Aminbasen oder anorganischen Basen in erfindungsgemäße Epoxide umgesetzt werden.
- Für die unter den günstigsten Bedingungen gebildeten gewünschten Epoxide wird eine Diastereoselektivität in einem Mengenverhältnis von wenigstens etwa 85 : 15 (S : R) erhalten. Das Produkt kann durch Chromatographie gereinigt werden, wodurch das diastereomer- und enantiomerreine Produkt erhalten wird, aber es ist jedoch zweckmäßiger, dieses ohne Reinigung direkt für die Herstellung von Proteaseinhibitoren gegen Retroviren zu verwenden. Das vorhergehende Verfahren kann auf Mischungen aus optischen Isomeren wie auch auf getrennte Verbindungen angewendet werden. Wenn ein bestimmtes optisches Isomer erwünscht ist, kann dieses durch die Wahl des Ausgangsmaterials, z. B. L-Phenylalanin, D- Phenylalanin, L-Phenylalaninol, D-Phenylalaninol, D-Hexahydrophenylalaninol und dergleichen, ausgewählt werden, wobei die Auftrennung auf der Stufe von Zwischen- oder Endschritten erfolgen kann. Chirale Hilfsstoffe, wie ein oder zwei Äquivalente Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Camphersäure, 2-Methoxyphenylessigsäure und dergleichen, können verwendet werden, um Salze, Ester oder Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bilden. Diese Verbindungen oder Derivate können kristallisiert oder unter Verwendung einer dem Fachmann gut bekannten chiralen oder achiralen Säule chromatographisch aufgetrennt werden.
- Das Aminoepoxid wird dann in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einer gleichen Menge oder vorzugsweise einem Überschuss eines gewünschten Amins der Formel R³NH&sub2;, wobei R³ Wasserstoff oder wie oben definiert ist, umgesetzt. Die Reaktion kann über einen breiten Temperaturbereich, beispielsweise von etwa 10ºC bis etwa 100ºC, durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, bei einer Temperatur, bei der der Rückfluss des Lösungsmittels beginnt, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittelsysteme beinhalten protische, nicht-protische und dipolare aprotische organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, sowie Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel stellt Isopropanol dar. Das resultierende Produkt ist ein 3-(N-geschütztes Amino)-3-(R²)-1-(NHR³)-propan-2- ol-Derivat (hierin im Folgenden als Aminoalkohol bezeichnet), das durch die Formeln:
- dargestellt werden kann,
- wobei P, P¹, P², R² und R³ wie oben beschrieben sind. Alternativ kann ein Halogenalkohol anstelle des Aminoepoxids verwendet werden.
- Der oben definierte Aminoalkohol wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Sulfonylchlorid R&sup4;SO&sub2;Cl, dem Sulfonylbromid R&sup4;SO&sub2;Br oder dem entsprechenden Sulfonylanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers, umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel, in denen die Reaktion durchgeführt werden kann, beinhalten Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und dergleichen. Geeignete Säurefänger beinhalten Triethylamin, Pyridin und dergleichen. Das resultierende Sulfonamidderivat kann abhängig von dem verwendeten Epoxid durch die Formeln
- dargestellt werden, wobei P, P¹, P², R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind. Diese Intermediate sind nützlich für die Herstellung der Inhibitor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
- Die Sulfonylhalogenide der Formel R&sup4;SO&sub2;X können hergestellt werden, indem ein geeignetes aryl-, heteroaryl- und benzolfusioniertes heterocyclisches Grignard- oder Lithiumreagens mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid umgesetzt und dann mit einem Halogen, vorzugsweise Chlor, oxidiert wird. Aryl-, heteroaryl- und benzolfusionierte heterocyclische Grignard- oder Lithiumreagenzien können aus der entsprechenden Halogenid(wie Chlor oder Brom)-Verbindung hergestellt werden, welche handelsüblich erhältlich sind oder leicht unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren aus handelsüblich erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. Zudem können Thiole ebenfalls unter Verwendung von Chlor in Gegenwart von Wasser unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen zu Sulfonylchloriden oxidiert werden. Zusätzlich können Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, unter Verwendung von Reagenzien wie PCl&sub5;, SOCl&sub2;, ClC(O)C(O)Cl and dergleichen zu Sulfonylhalogeniden und unter Verwendung von geeigneten Dehydrierungsreagenzien auch zu Anhydriden umgesetzt werden. Die Sulfonsäuren können andererseits unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Einige Sulfonsäuren sind handelsüblich erhältlich. Anstelle der Sulfonylhalogenide können Sulfinylhalogenide (R&sup4;SOX) oder Sulfenylhalogenide (R&sup4;SX) verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, bei denen der -SO&sub2;-Anteil durch einen -SO- bzw. einen -S-Anteil ersetzt ist. Arylsulfonsäuren, benzolfusionierte heterocyclische Sulfonsäuren oder Heteroarylsulfonsäuren können hergestellt werden, indem der aromatische Ring durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren sulfoniert wird, wie durch Umsetzen mit Schwefelsäure, SO&sub3;, SO&sub3;-Komplexen, wie DMF(SO&sub3;), Pyridin(SO&sub3;), N,N-Dimethylacetamid(SO&sub3;) und dergleichen. Vorzugsweise werden die Arylsulfonylhalogenide durch Umsetzen von aromatischen Verbindungen mit DMF(SO&sub3;) und SOCl&sub2; oder ClC(O)C(O)Cl hergestellt. Die Reaktionen können schrittweise oder in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
- Arylsulfonsäuren, benzolfusionierte heterocyclische Sulfonsäuren, Heteroarylsulfonsäuren, Arylmercaptane, benzolfusionierte heterocyclische Mercaptane, Heteroarylmercaptane, Arylhalogenide, benzolfusionierte heterocyclische Halogenide, Heteroarylhalogenide und dergleichen sind handelsüblich erhältlich oder können unter Verwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren leicht aus handelsüblich erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Beispielsweise wurden mehrere durch die Formeln
- dargestellte Sulfonsäure (R&sup4;SO&sub3;H), wobei A, B, Z, R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; wie oben definiert sind, aus 1,2-Benzoldithiol, 2-Mercaptanphenol, 1,2-Benzoldiol, 2-Aminobenzothiazol, Benzothiazol, 2-Aminobenzimidazol, Benzimidazol und dergleichen, welche handelsüblich erhältlich sind, hergestellt (Carter, US-Patent 4,595,407; Ehrenfreund et al., US-Patent 4,634,465; Yoder et al., J. Heterocycl. Chem. 4: 166-167 (1967); Cole et al., Aust. J. Chem. 33: 675-680 (1980); Cabiddu et al., Synthesis 797-798 (1976); Ncube et al., Tet. Letters 2345-2348 (1978); Ncube et al., Tet. Letters 255-256 (1977); Ansink & Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 108: 395-403 (1989); und Kajihara & Tsuchiya, EP 638 564 A1, auf die hierin Bezug genommen wird). Beispielsweise kann 1,2-Benzoldithiol, 2-Mercaptanphenol oder 1,2-Benzoldiol mit R&sup6;R&sup7;C(L')&sub2;, wobei L' wie unten definiert und vorzugsweise Br oder I ist, in Gegenwart einer Base, wie Hydroxid oder R&sup6;R&sup7;C=O, in Gegenwart einer Säure, wie Toluolsulfonsäure oder P&sub2;O&sub5;, umgesetzt werden, um den substituierten benzolfusionierten Heterocyclus der Formel
- herzustellen, der dann zu der oben beschriebenen Sulfonsäure sulfoniert werden kann. CF&sub2;Br&sub2; oder CD&sub2;Br&sub2; können beispielsweise mit 1,2-Benzoldithiol, 2-Mercaptanphenol oder 1,2-Benzoldiol in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, um die Verbindungen
- zu erzeugen, wobei A und B O oder S sind und D ein Deuteriumatom ist. Zudem kann, wenn A und/oder B S sind, der Schwefel unter Verwendung der unten beschriebenen Verfahren zu den Sulfon- oder Sulfoxidderivaten oxidiert werden.
- Nach der Herstellung des Sulfonamidderivates werden die Aminoschutzgruppen P oder P¹ und P² unter Bedingungen, welche den übrigen Teil des Moleküls nicht angreifen, entfernt. Diese Verfahren sind gut bekannt im Stand der Technik und beinhalten saure Hydrolyse, Hydrogenolyse und dergleichen. Ein bevorzugtes Verfahren beinhaltet die Entfernung der Schutzgruppe, z. B. Entfernung einer Carbobenzoxy-Gruppe, durch Hydrogenolyse unter Verwendung von durch Kohlenstoff getragenem Palladium in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie Alkohol, Essigsäure und dergleichen oder Mischungen davon. Wenn die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe ist, kann diese entfernt werden, indem eine anorganische oder organische Säure, z. B. HCl oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, z. B. Dioxan oder Methylenchlorid, verwendet wird. Das resultierende Produkt ist das Aminsalzderivat.
- Nach der Neutralisation des Salzes wird das Amin dann an eine DL-, D- oder L-Aminosäure der Formel PNHCH(R¹)COOH gekoppelt, wobei P und R¹ wie oben definiert sind, gefolgt von dem wie oben beschriebenen Entschützen des Amins und Koppeln an
- wobei R¹&sup0; und R¹¹ wie oben definiert sind, W eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Brom oder Chlor ist, und L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenid, ein Anhydrid, ein aktivierter Ester und dergleichen, ist. Wenn R¹&sup0; und R¹¹ beispielsweise beide Wasserstoff sind, kann Bromacetylhalogenid, Chloracetylhalogenid oder das entsprechende Anhydrid verwendet werden. Schließlich können durch Umsetzen des obigen Intermediats mit dem cyclischen Amin der Formel
- die antiviralen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel
- erzeugt werden, wobei n, R¹, R², R³, R&sup4; wie oben definiert sind. Amine der Formel
- wie Pyrrolidin, 2-Pyrrolidinmethanol, 3-Pyrrolidinol, 2-(Methoxymethyl)pyrrolidin, Kaminsäure, Piperidin, 3-Hydroxypiperidin, 4-Hydroxypiperidin, 2-Piperidinmethanol, 2,3-Dihydroindol, Isoindolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und dergleichen sind handelsüblich erhältlich oder können unter Verwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardmethoden leicht aus handelsüblich erhältlichen Ausgangsmaterialien, wie 4-Hydroxyprolin, 3-Hydroxypiperidin, 4-Hydroxypiperidin, 3-Pyrrolin, Isonipecotinsäure, 5-Hydroxyindol, 5-Hydroxyindol-3-essigsäure, 5,6-Dimethoxyindol, Isochinolin, Chinolin, 5- Hydroxyisochinolin, 8-Hydroxy-5-nitrochinolin oder 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt werden.
- Alternativ kann das Amin nach der Neutralisation des Salzes an eine DL-, D- oder L-Aminosäure der Formel PNHCH(R¹)COOH gekoppelt werden, wobei P und R¹ wie oben definiert sind, gefolgt von einer wie oben beschriebenen Entschützung des Amins und Koppeln des entschützten Amins an die cyclische Aminosäure der Formel
- wobei n wie oben definiert ist, wie Pyrrolidin-1-yl-essigsäure, Piperidin-1-yl-essigsäure und dergleichen, um die antiviralen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erzeugen. Die cyclischen Aminosäuren sind handelsüblich erhältlich oder leicht durch Umsetzen einer geschützten Carbonsäure mit einer Abgangsgruppe W (oben definiert) mit dem in Schema III gezeigten cyclischen Amin herzustellen oder alternativ durch Umsetzen des cyclischen Amins mit einem geeignet substituierten Keton in Gegenwart von Cyanidanionen gefolgt von der Hydrolyse der Cyanogruppe zu der entsprechenden Carbonsäure, wie in Schema IV gezeigt, herzustellen, wobei n, P³, wie oben definiert sind. Schema III Schema IV
- Alternativ wird das Amin nach der Neutralisation des Salzes an eine DL-, D- oder L- Aminosäure der Formel
- gekoppelt, wobei n, R¹, wie oben definiert sind, die auf eine ähnliche Weise, wie das oben beschriebene Kopplungsverfahren aus einer DL-, D- oder L-Aminosäure, der Formel NH&sub2;CH(R¹)COOP³, wobei P³ und R¹ wie oben definiert sind, hergestellt werden können.
- Die den Formeln PNHCH(R¹)COOH oder NH&sub2;CH(R¹)COOP³ entsprechende DL-, D- oder L- Aminosäure, wobei P, P³ und R¹ wie oben definiert sind, sind handelsüblich erhältlich (Sigma Chemical Co.) oder unter Verwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien ohne weiteres herzustellen. Vorzugsweise ist P ein Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonyl-Rest und P³ ein Benzyl- oder tert-Butyl-Rest. Standardkopplungsverfahren können verwendet werden, um die Aminosäuren und die Amine zu koppeln. Die Carbonsäuregruppe wird unter Verwendung von gut bekannten Verfahren und Bedingungen umgesetzt, um ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Säurehalogenid, wie Chlorid oder Bromid, oder einen aktivierten Ester, wie Ester von N-Hydroxysuccinimid, HOBT und dergleichen, zu bilden. Geeignete Lösungsmittelsysteme beinhalten Tetrahydrofuran, Ethylether, Methyl-tert-butylether, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid und dergleichen, einschließlich Mischungen davon.
- Alternativ kann die neu eingeführte Aminogruppe des geschützten Aminoalkohols aus dem Epoxidöffnungsschritt desweiteren mit einer Schutzgruppe P', die mit der Entfernung der Aminoschutzgruppen P oder P¹ und P² nicht entfernt wird, d. h. dass P' beispielsweise selektiv entfernt werden kann, geschützt werden. Ein Fachmann kann geeignete Kombinationen vom P', P, P¹ und P² auswählen. Geeignete Kombinationen sind beispielsweise P = Cbz und P' = Boc; P' = Cbz und P = Boc; P¹ = Cbz, P² = Benzyl und P' = Boc; und P¹ = P² = Benzyl und P' = Boc. Die durch die Formel
- dargestellte resultierende Verbindung kann die restlichen Syntheseschritte durchlaufen, um eine Verbindung der Formel
- bereitzustellen, wobei n, P', R¹, R², R³ wie oben definiert sind. Die restlichen Schritte der obigen Synthese können wie gewünscht durchgeführt werden, entweder durch die einzelne Zugabe der gewünschten Reste oder Gruppen oder durch Zugabe eines vorgefertigten Moleküls, das aus mehr als einem Rest oder Gruppe besteht, in einem Schritt. Die erstere Vorgehensweise wird als sequentielles Syntheseverfahren und letztere Vorgehensweise als konvergentes Syntheseverfahren bezeichnet. Syntheseumsetzungen sind bei dieser Stufe ebenfalls möglich. Die Schutzgruppe P' wird dann selektiv entfernt und das resultierende Amin wird mit dem Sulfonylchlorid R&sup4;SO&sub2;Cl, dem Sulfonylbromid R&sup4;SO&sub2;Br oder dem entsprechenden Sulfonylanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers, umgesetzt, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
- zu erzeugen, wobei n, R¹, R², R³, R&sup4;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4; wie oben definiert sind. Diese selektive Entschützung und Umwandlung zu dem Sulfonamid kann entweder am Ende der Synthese oder, wenn erwünscht, bei einem geeigneten Zwischenstufenschritt erfolgen.
- Die oben beschriebenen chemischen Reaktionen sind im Hinblick auf deren Anwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein offenbart. In einigen Fällen kann es sein, dass die beschriebenen Reaktionen nicht auf eine Verbindung innerhalb des offenbarten Umfangs angewendet werden können Die Verbindungen, für die dies zutrifft, werden durch einen Fachmann leicht erkannt. In all diesen Fällen können entweder die Reaktionen durch konventionelle Modifikationen, die einem Fachmann bekannt sind, erfolgreich durchgeführt werden, z. B. durch geeignetes Schützen von störenden Gruppen, durch den Einsatz von alternativen herkömmlichen Reagenzien, durch übliche Veränderung der Reaktionsbedingungen und dergleichen, oder es sind andere hierin offenbarte Reaktionen oder andere herkömmliche Reaktionen geeignet zur Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen. In allen präparativen Verfahren sind die Ausgangsmaterialien bekannt oder leicht aus bekannten Ausgangsmaterialien herzustellen.
- Ohne weitere Erläuterungen kann davon ausgegangen werden, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollem Umfang anwenden kann. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sind deshalb lediglich als veranschaulichend und nicht in irgendeiner Weise für die übrige Offenbarung als einschränkend aufzufassen.
- Alle Reagenzien wurden ohne Reinigung wie erhalten verwendet. Alle Proton- und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden entweder mittels eines Varian VXR-300 oder eines VXR-400 magnetischen Kernresonanzspektrometers erhalten.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Inhibitorverbindungen und die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhibitorverbindungen nützlichen Zwischenprodukte. BEISPIEL 1
- Eine Lösung von L-Phenylalanin (50,0 g, 0,302 Mol), Natriumhydroxid (24,2 g, 0,605 Mol) und Kaliumcarbonat (83,6 g, 0,605 Mol) in Wasser (500 ml) wurde auf 97ºC erhitzt. Benzylbromid (108,5 ml, 0,605 Mol) wurde dann langsam zugegeben (Zugabezeit - 25 min). Die Mischung wurde für 30 min bei 97ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Toluol (2 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Identität des Produkts wurde wie folgt bestätigt. Durch analytische TLC (10% Ethylacetat/Hexan, Kieselgel) wurde gezeigt, dass die Hauptkomponente bei einem Rf-Wert = 0,32 die gewünschte tribenzylierte Bindung, N,N-Bis(phenylmethyl)-L-phenylalaninphenylmethylester, ist. Diese Verbindung kann durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt werden. Üblicherweise ist das Produkt rein genug, um ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Schritt verwendet zu werden. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit den publizierten Daten überein. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ, 3,00 und 3,14 (ABX-System, 2H, JAB = 14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz und JBX = 5,9 Hz), 3,54 und 3,92 (AB-System, 4H, JAB = 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 und 5,23 (AB-System, 2H, JAB = 12,3 Hz), und 7,18 (m, 20H). EIMS: m/z 434 (M-1).
- Der benzylierte Phenylalaninphenylmethylester (0,302 Mol) aus der vorhergehenden Reaktion wurde in Toluol (750 ml) gelöst und auf -55ºC gekühlt. Eine 1,5 M Lösung von DIBAL in Toluol (443,9 ml, 0,666 Mol) wurde in einem Ausmaß zugegeben, um die Temperatur zwischen -55 und -50ºC zu hatten (Zugabezeit - 1 h). Die Mischung wurde für 20 min unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann durch die langsame Zugabe von Methanol (37 ml) bei -55ºC abgekühlt. Die kalte Lösung wurde dann in eine kalte (5ºC) 1,5 N HCl-Lösung (1,8 l) geschüttet. Der präzipitierte Feststoff (etwa 138 g) wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Mischung aus Toluol (400 ml) und Wasser (100 ml) suspendiert. Die Mischung wurde auf 5ºC abgekühlt und mit 2,5 N NaOH (186 ml) versetzt und dann bei Raumtemperatur gerührt, bis sich der Feststoff auflöste. Die Toluolschicht wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von 75 ml (89 g) eingeengt. Ethylacetat (25 ml) und Hexan (25 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, wodurch das Auskristallisieren des gewünschten Alkoholprodukts eingeleitet wurde. Nach 30 min wurden zusätzliche 50 ml Hexan zugegeben, um die Kristallisation weiter zu fördern. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Hexan gewaschen, wodurch eine erste Ausbeute von 34,9 g des Produkts erhalten wurde. Eine zweite Ausbeute des Produkts (5,6 g) wurde durch wiederholtes Filtern der Mutterlauge isoliert. Die zwei Ausbeuten wurden vereinigt und aus Ethylacetat (20 ml) und Hexan (30 ml) umkristallisiert, wodurch 40 g βS-2- [Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol, eine 40%-ige Ausbeute aus L-Phenylalanin, erhalten wurden. Zusätzliche 7 g (7%) des Produkts kann durch Umkristallisieren der eingeengten Mutterlauge erhalten werden. Die TLC des Produkts ergibt einen Rf-Wert = 0,23 (10% Ethylacetat/Hexan, Kieselgel); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 und 3,92 (AB-System, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) und 7,23 (m, 15H); [α]D25 + 42,4 (c 1,45, CH&sub2;Cl&sub2;); DSC 77,67ºC; berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;ON: C, 83,34; H, 7,60; N, 4,23; gefunden: C, 83,43; H, 7,59; N, 4,22. HPLC auf chiraler stationärer Phase: Cyclobond I SP- Säule (250 · 4,6 mm Innendurchmesser), mobile Phase: Methanol/Triethylammoniumacetat-Puffer pH 4,2 (58 : 42, v/v), Flussrate 0,5 ml/min. Nachweis mit einer Messeinrichtung bei 230 nm und einer Temperatur von 0ºC. Retentionszeit: 11,25 min. Retentionszeit des gewünschten Produkt-Enantiomers: 12,5 min.
- L-Phenylalaninol (176,6 g, 1,168 Mol) wurde zu einer gerührten Lösung von Kaliumcarbonat (484,6 g, 3,506 Mol) in 710 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65ºC erhitzt. Eine Benzylbromidlösung (400 g, 2,339 Mol) in 3A- Ethanol (305 ml) wurde in einem Ausmaß, bei dem die Temperatur zwischen 60 und 68ºC gehalten wurde, zugegeben. Die biphasische Lösung wurde für 55 min bei 65ºC gerührt und dann unter starkem Rühren auf 10ºC abgekühlt. Das ölige Produkte verfestigte sich in Form kleiner Granula. Das Produkt wurde mit 2,0 l Leitungswasser verdünnt und für 5 min gerührt, um die anorganischen Nebenprodukte aufzulösen. Das Produkt wurde durch Filtration unter verringertem Druck isoliert und mit Wasser gewaschen, bis ein pH-Wert von 7 erreicht wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Nacht luftgetrocknet, wodurch ein halbtrockener Feststoff (407 g) erhalten wurde, der aus 1,1 l Ethylacetat/Heptan (1 : 10, bezogen auf das Volumen) umkristallisiert wurde. Das Produkte wurde durch Filtration (bei -8ºC) isoliert, mit 1,6 l kaltem (-10ºC) EthylacetatlHeptan (1 : 10, bezogen auf das Volumen) gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 339 g (88% Ausbeute) βS-2-[Bis(phenylmethyl)¬ amino]benzolpropanol, Smp = 71,5 bis 73,0ºC, erhalten wurde. Wenn notwendig, kann weiteres Produkt aus der Mutterlauge erhalten werden. Die weitere analytische Charakterisierung war identisch zu der Verbindung, die wie in Verfahren 1 beschrieben hergestellt wurde. BEISPIEL 2
- 2S-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol (200 g, 0,604 Mol) wurde in Triethylamin (300 ml, 2,15 Mol) aufgelöst. Die Mischung wurde auf 12ºC abgekühlt und eine Lösung von Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex (380 g, 2,39 Mol) in DMSO (1,6 l) in einem Ausmaß, bei dem die Temperatur zwischen 8 und 17ºC (Zugabezeit - 1,0 h) gehalten wurde, zugegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre für 1,5 h gerührt, wobei die Reaktion nach dieser Zeit, wie durch TLC-Analyse (33% Ethylacetat/Hexan, Silicagel) gezeigt, abgeschlossen war. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser abgekühlt und mit 1,6 l kaltem Wasser (10 bis 15ºC) während 45 min abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (2,0 l) extrahiert, mit 5% Zitronensäure (2,0 l) und Kochsalzlösung (2,2 l) gewaschen, über MgSO&sub4; (280 g) getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotationsverdampfers bei 35 bis 40ºC entfernt und dann unter Vakuum getrocknet, wodurch 198,8 g 2S-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd in Form eines blassgelben Öles (99,9%) erhalten wurden. Das erhaltene Rohprodukt war ausreichend rein, um ohne Reinigung direkt im nächsten Schritt verwendet zu werden. Die analytischen Daten der Verbindung stimmten mit den publizierten Daten überein. [α]D25 = -92,9ºC (c 1,87, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H-MR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ, 2,94 und 3,15 (ABX- System, 2H, JAB = 13,9 Hz, JAX = 7,3 Hz und JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 und 3,82 (AB-System, 4H, JAB = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15H) und 9,72 (s, 1H); HRMS berechnet für (M + 1) C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;NO 330,450, gefunden: 330,1836. Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ON: C, 83,86; H, 7,04; N, 4,25. Gefunden: C, 83,64; H, 7,42; N, 4,19. HPLC auf einer chiralen stationären Phase: (S,S) Pirkle-Whelk-O1-Säule (250 · 4,6 mm Innendurchmesser), mobile Phase: Hexan/Isopropanol (99,5 : 0,5, v/v), Flussrate: 1,5 ml/min, Nachweis mit einem UV-Detektor bei 210 nm. Retentionszeit des gewünschten S-Isomers: 8,75 min. Retentionszeit des R-Entiomers: 10,62 min.
- Eine Lösung aus Oxalylchlorid (8,4 ml, 0,096 Mol) in Dichlormethan (240 ml) wurde auf -74ºC abgekühlt. Eine Lösung aus DMSO (12,0 ml, 0,155 Mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde dann in einem Ausmaß langsam zugegeben, um die Temperatur bei -74ºC (Zugabezeit - 1,25 h) zu halten. Die Mischung wurde dann für 5 min gerührt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von βS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol (0,074 Mol) in 100 ml Dichlormethan (Zugabezeit - 20 min. Temp. -75ºC bis -68ºC). Die Lösung wurde für 35 min bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Triethylamin (41,2 ml, 0,295 Mol) wurde dann während 10 min (Temp. -78ºC bis -68ºC) zugegeben, wodurch das Ammoniumsalz präzipitierte. Die gekühlte Mischung wurde für 30 min gerührt und dann Wasser (225 ml) zugegeben. Die Dichlormethan-Schicht wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Hexan verdünnt und dann filtriert, um das Ammoniumsalz weiter zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch αS-[Bis¬ (phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd erhalten wurde. Das Aldehyd wurde ohne Reinigung in den nächsten Schritt überführt.
- Zu einer Mischung von 1,0 g (3,0 mMol) von βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol, 0,531 g (4,53 mMol) N-Methylmorpholin, 2,27 g Molekularsieb (4A) und 9,1 ml Acetonitril wurden 53 mg (0,15 mMol) Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 40 min gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml Ethylacetat suspendiert und durch eine Kieselgel- Einlage filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, wodurch ein Produkt, das etwa 50% αS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd in Form eines blassgelben Öles enthielt, erhalten wurde.
- Zu einer Lösung von 1,0 g (3,02 mMol) βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol in 9,0 ml Toluol wurden 4,69 mg (0,03 mMol) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-1-piperidinyloxy als freies Radikal (TEMPO), 0,32 g (3,11 mMol) Natriumbromid, 9,0 ml Ethylacetat und 1,5 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und eine wässrige Lösung aus 2,87 ml eines 5%-igen Haushaltsbleichmittels, das 0,735 g (8,75 mivIol) Natriumbicarbonat enthielt, und 8,53 ml Wasser langsam während 25 min zugegeben. Die Mischung wurde für 60 min bei 0ºC gerührt. Zweiweitere Zugaben (jeweils 1,44 ml) des Bleichmittels erfolgten, gefolgt von Rühren für 10 min. Es wurde gewartet, bis sich das Zweiphasen-Gemisch entmischt hatte. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 4,0 ml einer Lösung, die 25 ml Kaliumiodid und Wasser (4,0 ml) enthielt, mit 20 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch 1,34 g eines Rohöls, das eine geringe Menge des gewünschten Produktaldehyds αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd enthielt, erhalten wurden.
- Es wurden die gleichen Arbeitsgänge wie für das Verfahren 1 dieses Beispiels beschrieben verwendet, außer, dass 3,0 Äquivalente Schwefeltrioxidpyridin-Komplex verwendet und αS- [Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd in vergleichbaren Ausbeuten isoliert wurden. BEISPIEL 3
- Eine Lösung von αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd (191,7 g, 0,58 Mol) und Chloriodmethan (56,4 ml, 0,77 Mol) in Tetrahydrofuran (1,8 l) wurde in einem rostfreien Stahlreaktor unter einer Stickstoffatmosphäre auf -30 bis -35ºC abgekühlt (kältere Temperaturen, wie -70ºC funktionierten ebenfalls gut, wärmere Temperaturen sind jedoch bei Verfahren im Großmaßstab leichter zu erreichen). Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 365 ml, 0,58 Mol) wurde dann in einem Ausmaß, um die Temperatur unter -25ºC zu halten, zugegeben. Nach der Zugabe der Mischung wurde für 10 min bei -30 bis -35ºC gerührt. Weitere Zugabe der Reagenzien wurden auf die folgende Art und Weise durchgeführt: (1) Zusätzliches Chloriodmethan (17 ml) wurde zugegeben, gefolgt von N-Butyllithium (110 ml) bei < -25ºC. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 10 min bei -30 bis -35ºC gerührt. Dies wurde einmal wiederholt. (2) Zusätzliches Chloriodmethan (8,5 ml, 0,11 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (55 ml, 0,088 Mol) bei < -25ºC. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 10 min bei -30 bis -35ºC gerührt. Dies wurde fünfmal wiederholt. (3) Zusätzliches Chloriodmethan (8,5 ml, 0,11 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (37 ml, 0,059 Mol) bei < -25ºC. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 10 min bei -30 bis -35ºC gerührt. Dies wurde einmal wiederholt. Wenn durch TLC (Kieselgel, 20% Ethylacetat/Hexan) gezeigt wurde, dass die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Außenkühlung beendet und die Mischung während 4 bis 16 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 10ºC gekühlt und mit 1452 g einer 16%-igen Ammoniumchlorid-Lösung (hergestellt durch Auflösen von 232 g Ammoniumchlorid in 1220 ml Wasser) abgekühlt, wobei die Temperatur unter 23ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde für 10 min gerührt und die organischen und wässrigen Schichten voneinander getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 500 ml) extrahiert. Die Ethylacetat- Schicht wurde mit der Tetrahydrofuran-Schicht vereinigt. Die vereinigte Lösung wurde über Magnesiumsulfat (220 g) getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer bei 65ºC eingeengt. Der braune Olrückstand wurde im Vakuum (0,8 bar) bei 70ºC für 1 h getrocknet, wodurch 222,8 g des Rohmaterials erhalten wurden. (Das Gewicht des Rohprodukts betrug > 100%. Wegen der relativen Instabilität des Produkts auf Kieselgel, wird das Rohprodukt üblicherweise ohne Reinigung direkt im nächsten Schritt verwendet). Das Diastereomer- Verhältnis der Rohmischung wurde durch Protonen-NMR bestimmt: (2S)/(2R): 86 : 14. Die Diastereomere des Haupt- und Nebenepoxids in dieser Mischung wurden durch TLC-Analyse (Kieselgel, 10% Ethylacetat/Hexan) charakterisiert, Rf = 0,29 bzw. 0,32. Eine analytische Probe von jedem Diastereomer wurde durch Reinigung mittels Kieselgel-Chromatographie (3% Ethylacetat/Hexan) erhalten und wie folgt charakterisiert:
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,49 und 2,51 (AB-System, 1H, JAB = 2,82), 2,76 und 2,77 (AB-System, 1H, JAB = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 und 3,03 (AB-System, 1H, JAB = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 und 3,84 (AB-System, 4H, JAB = 14,00), 7,21 (m, 15H); ¹³C-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;NO (M + 1) 344,477, gefunden: 344,2003.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB-System, 4H); 7,25 (m, 15H). HPLC auf einer chiralen stationären Phase: Pirkle-Whelk-O1-Säule (250 · 4,6 mm Innendurchmesser), mobile Phase: Hexan/Isopropanol (99,5 : 0,5, v/v), Flussrate: 1,5 ml/min. Nachweis mit einem UV-Detektor bei 210 nm. Retentionszeit von (8): 9,38 min. Retentionszeit des Enantiomers von (4): 13,75 min.
- Eine Lösung des Rohaldehyds (0,074 Mol) und Chloriodmethan (7,0 ml, 0,096 Mol) in Tetrahydrofuran (285 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium (1,6 M) in Hexan (25 ml, 0,040 Mol) wurde dann in einem Ausmaß zugegeben, um die Temperatur bei -75ºC zu halten (Zugabezeit - 15 min). Nach der ersten Zugabe wurde nochmals zusätzliches Chloriodmethan (1,6 ml, 0,022 Mol) zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (23 ml, 0,037 Mol), wobei die Temperatur bei -75ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde für 15 min gerührt. Beide Reagenzien, sowohl Chloriodmethan (0,70 ml, 0,010 Mol) als auch n-Butyllithium (5 ml, 0,008 Mol), wurden nochmals viermal während 45 min bei -75ºC zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Lösung wurde während 1,5 h auf 22ºC erwärmt. Die Mischung wurde in 300 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung geschüttet. Die Tetrahydrofuran-Schicht wurde, abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (1 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch ein braunes Öl (27,4 g) erhalten wurde. Das Produkt konnte ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet werden. Das gewünschte Diastereomer kann in einem Folgeschritt durch Umkristallisieren gereinigt werden. Das Produkt kann auch durch Chromatographie gereinigt werden.
- Eine Lösung von αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd (178,84 g, 0,54 Mol) und Bromchlormethan (46 ml, 0,71 Mol) in Tetrahydrofuran (1,8 l) wurde in einem rostfreien Reaktor unter einer Stickstoffatmosphäre auf -30 bis -35ºC abgekühlt (kältere Temperaturen, wie -70ºC funktionierten ebenfalls gut, wärmere Temperaturen werden jedoch bei großtechnischen Verfahren leichter erreicht). Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 340 ml, 0,54 Mol) wurde dann in einem Ausmaß zugegeben, um die Temperatur unter -25ºC zu halten. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 10 min bei -30 bis -35ºC gerührt. Weitere Zugabe der Reagenzien wurden auf die folgende Art und Weise durchgeführt: (1) Zusätzliches Bromchlormethan (14 ml) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (102 ml) bei < -25ºC. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 10 min bei -30 bis 35ºC gerührt. Dies wurde einmal wiederholt. (2) Zusätzliches Bromchlormethan (7 ml, 0,11 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (51 ml, 0,082 Mol) bei -25ºC. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 10 min bei -30 bis -35ºC gerührt. Dies wurde fünfmal wiederholt. (3) Zusätzliches Bromchlormethan (7 ml, 0,11 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithiuim (51, ml, 0,082 Mol) bei < -25ºC. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 10 min bei -30 bis -35ºC gerührt. Dies wurde einmal wiederholt. Wenn TLC (Kieselgel, 20% Ethylacetat/Hexan) zeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Aussenkühlung beendet und die Mischung während 4 bis 16 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 10ºC abgekühlt und mit 1452 g einer 16%-igen Ammoniumchlorid-Lösung (hergestellt durch Auflösen von 232 g Ammoniumchlorid in 1220 ml Wasser) abgekühlt, wobei die Temperatur unter 23ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde für 10 min gerührt und die organischen und wässrigen Schichten abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 500 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit der Tetrahydrofuran-Schicht vereinigt. Die vereinigte Lösung wurde über Magnesiumsulfat (220 g) getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer bei 65ºC eingeengt. Der braune Ölrückstand wurde im Vakuum (0,8 bar) bei 70ºC für 1 h getrocknet, wodurch 222,8 Rohmaterial erhalten wurden.
- Es wurde genauso vorgegangen wie für das Verfahren 3 dieses Beispiels beschrieben, außer, dass die Reaktionstemperaturen -20ºC betrugen. Das resultierende N,N,αS-Tris¬ (phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin war eine Diastereomer-Mischung von geringerer Reinheit als diejenige aus Verfahren 3.
- Es wurde genauso vorgegangen wie für das Verfahren 3 dieses Beispiels beschrieben, außer, dass die Reaktionstemperaturen bei -70 bis -78ºC betrugen. Das resultierende N,N,αS-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin war eine Diastereomer-Mischung, die in den folgenden Schritten ohne Reinigung direkt verwendet wurde.
- Es wurde genauso vorgegangen wie für das Verfahren 3 dieses Beispiels beschrieben, außer, dass Bromchlormethan und n-Butyllithium kontinuierlich bei -30 bis -35ºC zugegeben wurden. Nach der in Verfahren 3 dieses Beispiels beschriebenen Reaktion und Aufreinigung wurde das gewünschte N,N,αS-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin in vergleichbarer Ausbeute und Reinheit isoliert.
- Es wurde genauso vorgegangen wie für das Verfahren 2 dieses Beispiels beschrieben, außer, dass Dibrommethan anstelle von Chloriodmethan verwendet wurde. Nach der in Verfahren 2 dieses Beispiels beschriebenen Reaktion und Aufreinigung wurde das gewünschte N,N,αS-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin isoliert. BEISPIEL 4
- Zu einer Lösung aus rohem N,N-Dibenzyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxid-4-phenylbutan (388,5 g, 1,13 Mol) in Isopropanol (2,7 l) (oder Ethylacetat) wurde Isobutylamin (1,7 kg, 23,1 Mol) während 2 min gegeben. Die Temperatur erhöhte sich von 25ºC auf 30ºC. Die Lösung wurde auf 82ºC erhitzt und bei dieser Temperatur für 1,5 h gerührt. Die warme Lösung wurde unter verringertem Druck bei 65ºC eingeengt. Der braune Ölrückstand wurde in einen 3 l- Kolben überführt und im Vakuum (0,8 mm Hg) für 16 h getrocknet, wodurch 450 g 3S-[N,N- Bis(phenylmethyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als Rohöl erhalten wurden.
- Eine analytische Probe des gewünschten Diastereomeren-Hauptprodukts wurde erhalten, indem eine kleine Probe des Rohprodukts durch Kieselgel-Chromatographie (40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde. TLC-Analyse: Kieselgel, 40% Ethylacetat/Hexan; Rf = 0,28; HPLC-Analyse: Ultrasphäre ODS-Säule, 25% Triethylaminophosphat-Puffer, pH 3, Acetonitril, Flussrate 1 ml/min. UV-Detektor; Retentionszeit 7,49 min. HRMS berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub2;O (M + 1) 417,616, gefunden 417,2887. Eine analytische Probe des diastereomeren Nebenprodukts 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan- 2S-ol wurde ebenfalls durch Reinigung einer kleinen Probe des Rohprodukts mittels Kieselgel-Chromatographie (40% Ethylacetat/Hexan) erhalten. BEISPIEL 5
- Zu einer Lösung von Oxalsäure (8,08 g, 89,72 mMol) in Methanol (76 ml) wurde eine Lösung von rohem 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (39,68 g, das etwa 25,44 g (61,06 mMol) des 3(S),2(R)-Isomers und etwa 4,49 g (10,78 mMol) des 3(S), 2(S)-Isomers enthält) in Ethylacetat (90 ml) während 15 min gegeben. Die Mischung wurde für etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Ethylacetat (2 · 20 ml) gewaschen und im Vakuum für etwa 1 h getrocknet, wodurch 21,86 g (70,7% Ausbeute des Isomers) des 97%-igen diastereomerreinen Salzes (beruhend auf HPLC-Peakflächen) erhalten wurden. HPLC- Analyse: Vydec-Peptid/Protein C18-Säule, UV-Detektor 254 nm, Flussrate 2 ml/min, Gradient (A = 0,05% Trifluoressigsäure in Wasser, B = 0,05% Trifluoressigsäure in Acetonitril, 0 min 75% A/25% B, 30 min 10% A/90% B, 35 min 10% A/90% B, 37 min 75% A/25% B); Retentionszeit 10,68 min (3(S),2(R)-Isomer) und 9,73 min (3(S),2(S)-Isomer). Smp = 174,99ºC; Mikroanalyse: berechnet: C 71,05%, H 7,50%, N 5,53%; gefunden: C 71,71%, H 7,75%, N 5,39%.
- Alternativ dazu wurde Oxalsäuredihydrat (119 g, 0,94 Mol) in einen 5000 ml-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehen war, gegeben. Methanol (1000 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Eine Lösung von rohem 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol in Ethylacetat (1800 ml, 0,212 g Aminoalkoholisomere/ml, 0,9160 Mol) wurde während einer Zeitdauer von 20 min zugegeben. Die Mischung wurde für 18 h gerührt und das feste Produkt durch Zentrifugation von sechs Portionen bei 400 · g isoliert. Jede Portion wurde mit 125 ml Ethylacetat gewaschen. Das Salz wurde dann gesammelt und über Nacht bei 1 Torr getrocknet, wodurch 336,3 g des Produkts erhalten wurden (71%, bezogen auf die Gesamtmenge des Aminoalkohols). HPLC/MS (Elektrospray) stimmte mit dem gewünschten Produkt überein (m/z 417 [M + H]&spplus;).
- Alternativ wurde rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4- phenylbutan-2(R)-ol (5 g) in Methyl-tert-butylether (MTBE) (10 ml) gelöst und Oxalsäure (1 g) in Methanol (4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für etwa 2 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem MTBE gewaschen und getrocknet, wodurch 2,1 g eines weißen Feststoffs von etwa 98,8%-iger diastereomeren Reinheit (beruhend auf HPLC-Peakflächen) erhalten wurden.
- Zu einer Lösung von rohem 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4- phenylbutan-2(R)-ol in Methyl-tert-butylether (MTBE) (45 ml, 1,1 g Aminoalkoholisomere/ml) wurde tropfenweise Essigsäure (6,9 ml) gegeben. Die Mischung wurde für etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch das etwa 85% diastereomerreine Produkt (beruhend auf HPLC-Peakflächen) in Form eines braunen Öles erhalten wurde. Das braune Öl wurde wie folgt kristallisiert: 0,2 g des Öls wurde unter Erwärmung in dem ersten Lösungsmittel gelöst, um eine klare Lösung zu erhalten, das zweite Lösungsmittel wurde zugegeben, bis die Lösung trüb wurde, die Mischung wurde wieder zur Klarheit erhitzt, mit etwa 99% diastereomerreinem Produkt angeimpft, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann über Nach in einem Kühlschrank aufbewahrt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit dem zweiten Lösungsmittel gewaschen und getrocknet. Die Diastereomerreinheit der Kristalle wurde anhand der HPLC-Peakflächen berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- Alternativ wurde rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4- phenylbutan-2(R)-ol (50,0 g, das etwa 30,06 g (76,95 mMol) des 3(S),2(R)-Isomers und etwa 5,66 g (13,58 mMol) des 3(S), 2(S)-Isomers enthält) in Methyl-tert-butylether (45,0 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Essigsäure (6,90 ml, 120,6 mMol) während einer Zeitdauer von etwa 10 min gegeben. Die Mischung wurde für etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Methyl-tert-butylether (32 ml) und Heptan (320 ml) gereinigt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Heptan gewaschen und im Vakuum für etwa 1 h getrocknet, wodurch 21,34 g (58,2% Rückgewinnung des Isomers) des 96% diastereomerreinen Monoessigsäuresalzes (beruhend auf HPLC-Peakflächen) erhalten wurden. Smp = 105 bis 106ºC; Mikroanalyse: berechnet: C 75,53%, H 8,39%, N 5,87%; gefunden: C 75,05%, H 8,75%, N 5,71%.
- Rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (10,48 g, das etwa 6,72 g (16,13 mMol) des 3(S),2(R)-Isomers und etwa 1,19 g (2,85 mMol) des 3(S),2(S)-Isomers enthält) wurde in Tetrahydrofuran (10,0 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus L-Tartarsäure (2,85 g, 19 mMol) in Methanol (5,0 ml) während einer Zeitdauer von etwa 5 min gegeben. Die Mischung wurde für etwa 10 min bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Methyl-tert-butylether (20,0 ml) wurde zu dem öligen Rückstand gegeben und die Mischung für etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wodurch 7,50 g Rohsalz erhalten wurden. Das Rohsalz wurde durch Umkristallisieren aus Ethylacetat und Heptan bei Raumtemperatur gereinigt, wodurch 4,13 g (45,2% Rückgewinnung des Isomers) des 95% diastereomerreinen L-Tartarsäuresalzes (beruhend auf HPLC-Peakflächen) erhalten wurden. Mikroanalyse, berechnet: C 67,76% H 7,41%, N 4,94%; gefunden: C 70,06%, H 7,47%, N 5,07%.
- Rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (10,0 g, das etwa 6,41 g (15,39 mMol) des 3(S),2(R)-Isomers und etwa 1,13 g (2,72 mMol) des 3(S),2(S)-Isomers enthält) wurde in Tetrahydrofuran (20,0 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Salzsäure (20 ml, 6,0 N) während einer Zeitdauer von etwa 5 min gegeben. Die Mischung wurde für etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde bei 0ºC aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 3,20 g (42,7% Rückgewinnung des Isomers) des 98% diastereomerreinen Dichlorwasserstoffsäuresalzes (beruhend auf HPLC-Peakflächen) erhalten wurden. Mikroanalyse, berechnet: C 68,64%, H 7,76%, N 5,72%; gefunden: C 68,79%, H 8,07%, N 5,55%.
- Rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (5,0 g, das etwa 3,18 g (7,63 mMol) des 3(S),2(R)-Isomers und etwa 0,56 g (1,35 mMol) des 3(S),2(S)-Isomers enthält) wurde in Methyl-tert-butylether (10,0 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus Toluolsulfonsäure (2,28 g, 12 mMol) in Methyl-tert-butylether (2,0 ml) und Methanol (2,0 ml) während einer Zeitdauer von etwa 5 min gegeben. Die Mischung wurde für etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde bei 0ºC aus Methyl-tert-butylether und Heptan umkristallisiert, filtriert, mit kaltem Heptan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 1,85 g (40,0% Rückgewinnung des Isomers) des 97% diastereomerreinen Monotoluolsulfonsäuresalzes (beruhend auf HPLC-Peakflächen) erhalten wurden.
- Rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (10,68 g, das etwa 6,85 g (16,44 mMol) des 3(S),2(R)-Isomers und etwa 1,21 g (2,90 mMol) des 3(S),2(S)-Isomers enthält) wurde in Tetrahydrofuran (10,0 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methansulfonsäure (1,25 ml, 19,26 mMol) gegeben. Die Mischung wurde für etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde bei 0ºC aus Methanol und Wasser umkristallisiert, filtriert, mit kaltem Methanol/Wasser (1 : 4) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 2,40 g (28,5% Rückgewinnung des Isomers) des 98% diastereomerreinen Monomethansulfonsäuresalzes (beruhend auf HPLC-Peakflächen) erhalten wurden.
- L-Phenylalaninol (89,51 g, 0,592 Mol) wurde in 375 ml Methanol unter einer Inertatmosphäre gelöst, 35,52 g (0,592 Mol) Eisessig und 50 ml Methanol zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 62,83 g (0,592 Mol) Benzaldehyd in 100 ml Methanol. Die Mischung wurde auf ungefähr 15ºC abgekühlt und eine Lösung aus 134,6 g (2,14 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 700 ml Methanol während ungefähr 40 min zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 15ºC und 25ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt und zwischen 1 l einer Ammoniumhydroxidlösung (2 M) und 2 l Ether aufgeteilt. Die Etherschicht wurde mit 1 l einer Ammoniumhydroxidlösung (1 M), zweimal mit 500 ml Wasser und 500 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat für 1 h getrocknet. Die Etherschicht wurde filtriert, unter verringertem Druck eingeengt und das rohe, feste Rohprodukt aus 110 ml Ethylacetat und 1,3 l Hexan umkristallisiert, wodurch 115 g (81% Ausbeute) N-Benzyl-L- phenylalaninol in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurden.
- L-Phenylalaninol (5 g, 33 mMol) und 3,59 g (33,83 mMol) Benzaldehyd wurden in 55 ml 3A- Ethanol unter einer Inertenatmosphäre in einer Parr-Schüttelvorrichtung gelöst und die Mischung für 2,7 h auf 60ºC erwärmt. Die Mischung wurde auf etwa 25ºC abgekühlt und 0,99 g, 5% auf Kohlenstoff getragenes Platin zugegeben und die Mischung bei einem Wasserstoffdruck von 60 psi bei 40ºC für 10 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Produkt unter verringertem Druck eingeengt und das feste Rohprodukt aus 150 ml Heptan umkristalliiert, wodurch 3,83 g (48% Ausbeute) N-Benzyl-L-phenylalaninol in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurden.
- N-Benzyl-L-phenylalaninol (2,9 g, 12 mMol) wurde in 3 ml Triethylamin und 27 ml Methanol gelöst und 5,25 g (24,1 mMol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben. Die Mischung wurde für 35 min auf 60ºC erwärmt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Feststoff wurde in 150 ml Ethylacetat gelöst und zweimal mit 10 ml kalter (0 bis 5ºC) verdünnter Salzsäure (pH 2,5 bis 3), 15 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohproduktöl wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Elutionsmittel Ethylacetat : Hexan, 12 : 3) gereinigt, wodurch 3,98 g (97% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten wurden.
- Zu einer Lösung von 0,32 g (0,94 mMol) von N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol in 2,8 ml Toluol wurden 2,4 mg (0,015 mMol) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, als freies Radikal (TEMPO), 0,1 g (0,97 mMol) Natriumbromid, 2,8 ml Ethylacetat und 0,34 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und 4,2 ml einer wässrigen Lösung eines 5%-igen Haushaltsbleichmittels, das 0,23 g (3,0 ml, 2,738 mMol) Natriumbicarbonat enthielt, langsam während 30 min zugegeben. Die Mischung wurde für 10 min bei 0ºC gerührt. Drei weitere Zugaben (jeweils 0,4 ml) des Bleichmittels folgten, gefolgt von zehnminütigem Rühren nach jeder Zugabe, um das gesamte Ausgangsmaterial aufzubrauchen. Es wurde gewartet, bis sich die Zweiphasen-Mischung aufgetrennt hatte. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 8 ml Toloul extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1,25 ml einer Lösung, die 0,075 g Kaliumiodid, Natriumbisulfat (0,125 g) und Wasser (1,1 ml) enthielt, 1,25 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung, 1,25 ml eines Phosphatpuffers vom pH 7 und 1,5 ml einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch 0,32 g (100% Ausbeute) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L- phenylalaninal erhalten wurden.
- Zu einer Lösung von 2,38 g (6,98 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol in 3,8 ml (27,2 mMol) Triethylamin bei 10ºC wurden 4,33 g (27,2 mMol) einer Lösung von Schwefeltrioxidpyridin-Komplex in 17 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 h gerührt. Wasser (16 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 20 ml einer 5%-igen Zitronensäure, 20 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, wodurch 2,37 g (100% Ausbeute) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal erhalten wurden. BEISPIEL 14
- Eine Lösung aus 2,5 g (7,37 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal und 0,72 ml Chloriodmethan in 35 ml THF wurde auf -78ºC abgekühlt. 4,64 ml einer n-Butyllithium-Lösung (1,6 M in Hexan, 7,42 mMol) wurde langsam zugegeben, wobei die Temperatur unter -70ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde für 10 min zwischen -70 und -75ºC gerührt. Zwei zusätzliche Portionen von 0,22 ml Chloriodmethan und 1,4 ml n-Butyllithium wurden nacheinander zugegeben und die Mischung nach jeder Zugabe für 10 min zwischen -70 und -75ºC gerührt. Vier zusätzliche Portionen 0,11 ml Chloriodmethan und 0,7 ml n- Butyllithium wurden nacheinander zugegeben und die Mischung nach jeder Zugabe für 10 min zwischen -70 und -75ºC gerührt. Die Mischung wurde für 3,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Produkt wurde bei weniger als 5ºC mit 24 ml eiskaltem Wasser abgekühlt. Die biphasischen Schichten wurden voneinander getrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden dreimal mit 10 ml Wasser, dann mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch 2,8 g eines gelben Rohöls erhalten wurden. Dieses Rohöl (> 100% Ausbeute) ist eine Mischung der diastereomeren Epoxide N,αS-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin und N,αS-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2R-oxiranmethanamin. Die Rohmischung wird ohne Reinigung direkt im nächsten Schritt verwendet.
- Zu einer Suspension aus 2,92 g (13,28 mMol) Trimethylsulfoxoniumiodid in 45 ml Acetonitril wurden 1,49 g (13,28 mMol) Kalium-t-butoxid gegeben. Eine Lösung aus 3,0 g (8,85 mMol) N-(t-butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal in 18 ml Acetonitril wurde zugegeben und die Mischung für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 100 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch 3,0 g eines gelben Rohöls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Elutionsmittel Ethylacetat/Hexan: 1 : 8) gereinigt, wodurch 1,02 g (32,7% Ausbeute) einer Mischung der zwei Diastereomere N,αS-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin und N,αS-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2R-oxiranethanamin erhalten wurden.
- Zu einer Suspension aus 0,90 g (4,42 mMol) Trimethylsulfoniumiodid in 18 ml Acetronitril wurden 0,495 g (4,42 mMol) Kalium-t-butoxid gegeben. Eine Lösung aus 1,0 g (2,95 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal in 7 ml Acetonitril wurde zugegeben und die Mischung für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 80 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 80 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 100 ml Wasser und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch 1,04 g eines gelben Rohöls erhalten wurden. Das Rohprodukt war eine Mischung aus den zwei diastereomeren N,αS-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin und N,αS-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2R-oxiranmethanamin BEISPIEL 15
- Zu einer Lösung von 500 mg (1,42 mMol) des Rohepoxids (eine Mischung der zwei Diastereomere N,αS-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin und N,αS-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2R-oxiranmethanamin) in 0,98 ml Isopropanol wurden 0,71 ml (7,14 mMol) Isobutylamin gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß bei 85ºC bis 90ºC für 1,5 h erwärmt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt und das Produktöl durch Kieselgel-Chromatographie (Elutionsmittel Chloroform : Methanol, 100 : 6) gereinigt, wodurch 330 mg 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2- methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol in Form eines farblosen Öles (54,5% Ausbeute) erhalten wurden. 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-1-(2-methylpropyl)-N-(phenylmethyl)¬ amino]-4-phenylbutan-2S-ol wurde ebenfalls isoliert. Wenn gereinigtes N,αS-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4- phenylbutan-2R-ol nach Reinigung mittels Chromatographie mit einer Ausbeute von 86% isoliert. BEISPIEL 16
- Zu einer Lösung von 1 g (3,39 mMol) 2S-(N-t-butoxycarbonyl)amino-1S-hydroxy-3-phenylbutansäure (handelsüblich erhältlich von Nippon Kayaku, Japan) in 50 ml THF bei 0ºC wurden 50 ml Boran-THF-Komplex (flüssig, 1,0 M in THF) gegeben, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 h gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und 20 ml Wasser langsam zugegeben, um das überschüssige BH&sub3; langsam zu zerstören und die Produktmischung abzukühlen, wobei die Temperatur unter 12ºC gehalten wurde. Die abgekühlte Mischung wurde für 20 min gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Die Produktmischung wurde dreimal mit 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 20 ml Wasser und 25 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch 1,1 g Rohöl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Elutionsmittel Chloroform/Methanol, 10 : 6) gereinigt, wodurch 900 mg (94,4% Ausbeute) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan-1,2R-diol in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurden. BEISPIEL 17
- Zu einer Lösung von 744,8 mg (2,65 mMol) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan- 1,2R-diol in 13 ml Pyridin bei 0ºC wurden 914 mg Toluolsulfonylchlorid auf einmal zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC bis 5ºC für 5 h gerührt. Eine Mischung aus 6,5 ml Ethylacetat und 15 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und für 5 min gerührt. Die Produktmischung wurde dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 15 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch etwa 1,1 g eines gelben klumpigen Feststoffs erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Elutionsmittel Ethylacetat/Hexan 1 : 3) gereinigt, wodurch 850 mg (74% Ausbeute) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)¬ amino-2R-hydroxy-4-phenylbut-1-yl-toluolsulfonat in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurden. BEISPIEL 18
- Zu einer Lösung aus 90 mg (0,207 mMol) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- phenylbut-1-yl-toluolsulfonat in 0,143 ml Isopropanol und 0,5 ml Toluol wurden 0,103 ml (1,034 mMol) Isobutylamin gegeben. Die Mischung wurde auf 80 bis 85ºC erwärmt und für 1,5 h gerührt. Die Produktmischung wurde unter verringertem Druck bei 40 bis 50ºC eingeengt und mittels Kieselgel-Chromatographie (Elutionsmittel Chloroform/Methanol, 10 : 1) gereinigt, wodurch 54,9 mg (76,8% Ausbeute) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurden. BEISPIEL 19
- Zu einer Lösung aus 75,0 g (0,226 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninchlormethylketon in einer Mischung aus 807 ml Methanol und 807 ml Tetrahydrofuran bei -2ºC wurden 13,17 g (0,348 Mol, 1,54 Äquiv.) festes Natriumborhydrid über 100 min gegeben. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck bei 40ºC entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (ungefähr 1 l) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 M Kaliumhydrogensulfat-, gesättigter Natriumbicarbonat- und schließlich gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtern wurde die Lösung unter verringertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden Öl wurde Hexan (ungefähr 1 l) gegeben und die Mischung unter Wirbeln auf 60ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe gesammelt und mit 2 l Hexan gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde aus heißem Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 32,3 g (43% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol, Smp: 150 bis 151ºC und M + Li&spplus; = 340, erhalten wurden.
- Zu einer Lösung aus 6,52 g (0,116 Mol, 1,2 Äquiv.) Kaliumhydroxid in 968 ml absolutem Ethanol bei Raumtemperatur wurden 32,3 g (0,097 Mol) N-CBZ-3(S)-amino-1-chlor-4- phenyl-2(S)-butanol gegeben. Nach dem Rühren für 15 min wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und die Feststoffe in Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtern und Abdampfen wurden 27,9 g eines weißen Feststoffs erhalten. Eine Umkristallisation aus heißem Methylacetat und Hexan ergab 22,3 g (77% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-Amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan, Smp: 102 bis 103ºC und MH&spplus; 298.
- Eine Lösung aus N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4-phenylbutan (1,00 g, 3,36 mMol) und Isobutylamin (4,90 g, 67,2 mMol, 20 Äquiv.) in 10 ml Isopropylalkohol wurde für 1,5 h erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und dann in 100 ml gerührtes Hexan geschüttet, worauf das Produkt aus der Lösung kristallisierte. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und luftgetrocknet, wodurch 1,18 g (95% Ausbeute) N-[[3(S)-Phenylmethylcarbamoyl)amino-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]N-[(2-methylpropyl)]amin, C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;, Smp: 108,0 bis 109,5ºC, MH&spplus; m/z = 371, erhalten wurden. BEISPIEL 20
- Aus der Reaktion von N-[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin (1,47 g, 3,8 mMol), Triethylamin (528 ul, 3,8 mMol) und Benzolsulfonylchlorid (483 ul, 3,8 mMol) wurde Phenylmethyl [2R-Hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat erhalten. Durch Säulenchromatographie mittels Kieselgel und Chloroform als Elutionsmittel, das 1% Ethanol enthielt, wurde das reine Produkt erhalten. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5;S: C 66,39; H 6,92; N 5,34. Gefunden: C 66,37; H 6,93; N 5,26. BEISPIEL 21
- Zu einer Lösung von 4,0 g (10,8 mMol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4- phenyl]-N-isobutylamin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 4,5 ml (3,27 g, 32,4 mMol) Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und 2,63 g (11,9 mMol) 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid zugegeben, für 30 min bei 0ºC und dann für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, mit 5%-iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch 5,9 g Rohmaterial erhalten wurden. Dieses wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 4,7 g des reinen [2R-Hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylesters, m/e = 556 (M + H), erhalten wurden.
- Eine Lösung von 3,0 g (5,4 mMol) des 2R-Hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylesters in 20 ml Ethylacetat wurde mit 1,5 g 10% auf Kohlenstoff getragenem Palladium-Katalysator unter einem Wasserstoffdruck von 35 psig für 3,5 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung eingeengt, wodurch 2,05 g des gewünschten 2R-Hydroxy-3-[[(4- aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin, m/e = 392 (M + H), erhalten wurden. BEISPIEL 22
- Zu einer Lösung von 1,1 g (3,0 mMol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4- phenyl]-N-isobutylamin in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mMol) Triethylamin gegeben. Diese Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und 0,67 g (3,0 mMol) 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid zugegeben, für 30 min bei 0ºC und dann für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, mit 5%-iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch 1,74 g Rohmaterial erhalten wurden. Dieses wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 1,40 g des reinen [2R-Hydroxy-3-[(3-nitrophenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylesters, m/e = 562 (M + Li), erhalten wurden.
- Eine Lösung aus 1,33 g (2,5 mMol) des [2R-Hydroxy-3-[(3-nitrophenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylesters in 40 ml 1 : 1 Methanol/Tetrahydrofuran wurde mit 0,7 g 10% auf Kohlenstoff getragenem Palladium- Katalysator unter einem Wasserstoffdruck von 40 psig für 1,5 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung eingeengt, wodurch 0,87 g des gewünschten [2R-Hydroxy-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin erhalten wurden. BEISPIEL 23
- Ein Lösung von 19,6 g (101 mMol) t-Butylbromacetat in 150 ml THF wurde in einem Eisbad abgekühlt und während 0,5 h tropfenweise mit einer Lösung von 14,4 g (2,2 mMol) Pyrrolidin in 75 ml THF versetzt, wodurch ein weißes Präzipitat erzeugt wurde. Das Bad wurde entfernt und die Reaktionsaufschlämmung für 2 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, wodurch eine klare Flüssig¬ keit über einem orangen Feststoff erhalten wurde. Die Flüssigkeit wurde in einem Eisbad abgekühlt, mit 40 ml (80 mMol) 4 N HCl in Dioxan versetzt und dann für 15 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether trituriert und dann filtriert, wodurch 12,9 g der gewünschten Säure als ein gebrochen-weißer Feststoff erhalten wurden.
- Zu einer Lösung von 3,35 g wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC unter Stickstoff wurden 6,18 g Sulfurylchlorid gegeben, worauf sich ein Feststoff bildete. Nach Rühren für 15 min wurden 4,69 g 2,3-Dihydrobenzofuran zugegeben und die Mischung für 2 h bei 100ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Rohmaterial eingeengt. Dieses wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 2,45 g 5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)sulfonylchlorid erhalten wurden.
- Zu einer Lösung von 1,11 g (3,0 mMol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4- phenyl]-N-isobutylamin in 20 nil wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mMol) Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und 0,66 g 5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)sulfonylchlorid zugegeben, für 15 min bei 0ºC und dann für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, mit 5%-iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch 1,62 g Rohmaterial erhalten wurden. Dieses wurde aus Diethylether umkristallisiert, wodurch 1,17 g des reinen [2R-Hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylesters erhalten wurden.
- Eine Lösung aus 2,86 g des [2R-Hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylesters in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,99 g 10% auf Kohlenstoff getragenem Palladium-Katalysator unter einem Wasserstoffdruck von 50 psig für 16 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt, wodurch 1,99 g des gewünschten [2R-Hydroxy- 3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin erhalten wurden.
- Eine Lösung aus 5,8 g (22,0 mMol) N-CBZ-L-Isoleucin in 45 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 3,9 g (28,7 mMol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und 4,2 g (22,0 mMol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümidhydrochlorid (EDC) versetzt. Das Eisbad wurde nach 20 min entfernt und das Rühren für weitere 40 min fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann mit einer Lösung aus 8,0 g (19,1 mMol) 2R- Hydroxy-3-[((2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin und 2,2 g (22,0 mMol) 4-Methylmorpholin in 25 ml wasserfreiem DMF versetzt und für 15 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 300 ml Ethylacetat und 120 ml einer 5%-igen Kaliumhydrogensulfat-Lösung aufgeteilt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die organische Schicht jeweils mit 120 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 16,7 g Rohmaterial erhalten wurden. Das Rohmaterial wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 12,0 g (94%) 2S-[(Carbobenzyloxy)amino]-N-[2R- hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylsulfonyl)amino]-1S-phenylmethyl)¬ propyl]-3S-methylpentanamid, m/e = 672 (M + Li), erhalten wurden.
- Eine mit einem magnetischen Rührstab versehene Fischer-Porter-Flasche wurde mit 11,9 g (17,9 mMol) 2S-[(Carbobenzyloxy)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid und 75 ml Tetrahydrofuran (THF) beladen. Die Lösung wurde in Gegenwart von 5 g 10% auf Kohlenstoff getragenem Palladium-Katalysator (50 Gew.-% Wasser) unter einem Wasserstoffdruck von 50 psig für 4 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst und jeweils mit 120 ml gesättigter Natriumbicarconatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch 8,8 g des gewünschten Produkts, m/e = 532 (M + H), erhalten wurden.
- Eine Lösung aus 3,7 g (22.1 mMol) Pyrrolidinessigsäurehydrochlorid in 45 ml wasserfreiem DMF wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 3,4 g (24,7 mMol) HOBT und 3,6 g (19,0 mMol) EDC versetzt. Das Eisbad wurde nach 20 min entfernt und das Rühren für weitere 40 min fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann mit einer Lösung von 8,8 g (16,5 mMol) 2S-Amino- N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid und 4,5 g (44,1 mMol) 4-Methylmorpholin in 25 ml wasserfreiem DMF versetzt und für 16 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 300 ml Ethylacetat und 120 ml einer 5%-igen Kaliumhydrogensulfat-Lösung aufgeteilt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die organische Schicht jeweils mit 120 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 9,9 g des Rohmaterials erhalten wurden. Die Kopplungsreaktion wurde unter Verwendung von 2,5 g (15,1 mMol) Pyrrolidinessigsäurehydrochlorid, 2,3 g(17,0 mMol) HOBT, 2,45 g (12,8 mMol) EDC, 3,0 g (30,0 mMol) 4-Methylmorpholin und die 9,9 g des Rohprodukts anstelle des Amins aus dem Teil B nochmals durchgeführt. Die der Reaktion nachfolgenden Schritte wurden wiederholt und ergaben 10,2 g des Rohprodukts. Die Reinigung erfolgte unter Verwendung eines Prep 2000 Chromatographen auf Kieselgel unter Verwendung von 70 bis 100% (5% Methanol/95% Ethylacetat)/Hexan, wodurch das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes, m/e = 649 (M + Li), erhalten wurde. BEISPIEL 24
- Zu einer Lösung aus 7,51 g (20,3 mMol) N-[3S-[(Phenylmethoxycarbonyl)amino]-2R- hydroxy-4-phenylbutyl]-2-methylpropylamin in 67 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,25 g (22,3 mMol) Triethylamin gegeben. Nach Abkühlen auf 0ºC wurden 4,4 g (20,3 mMol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben und das Rühren für 21 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, Ethylacetat zugeben, dann mit 5%-iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 9,6 g des Rohprodukts erhalten wurden. Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan ergaben 8,2 g des reinen N-[[3S-(Phenylmethylcarbamoyl)amino]-2R- hydroxy-4-phenyl]-1-[(2-methylpropyl)amino-2-(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]butan, Massenspektrum m/e = 477 (M + Li). BEISPIEL 25
- Zu einer Lösung aus N-CBZ-L-tert-Leucin (450 mg, 1,7 mMol) und N-Hydroxybenzotriazol (260 mg, 1,7 mMol) in DMF (10 ml) wurde EDC (307 mg, 1,6 mMol) gegeben. Die Lösung wurde für 60 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 2R-Hydroxy-3-[N-(3-methylbutyl)- N-(phenylsulfonyl)amino]-15-(phenylmethyl)propylamin (585 mg, 1,5 mMol) in DMF (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine 50%-gesättigte Natriumcarbonat-Lösung (200 ml) geschüttet. Die wässrige Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Wasser (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Einengung wurde ein Öl erhalten, das auf Kieselgel (50 g) chromatographiert und mit 20% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Das Phenylmethyl-[1S-[[[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-15-(phenylmethyl)propyl]amino]carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]carbamat wurde in Form eines Feststoffes erhalten. Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub6;S: C 65,91; H 7,43; N 6,59. Gefunden: C 65,42; H 7,24; N 6,55.
- Eine Lösung aus Phenylmethyl-[1S-[[[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]amino]carbonyl]-2,2-diemthylpropyl]carbamat (200 mg, 0,31 mMol) in Methanol (15 ml) wurde mittels 10% auf Kohlenstoff getragenem Palladium für 2 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur filtriert und zu einem Öl eingeengt.
- Das resultierende freie Amin aus Teil B (150 mg, 0,3 mMol) wurde mit Diisopropylethylamin (114 ul, 0,33 mMol) in Dichlormethan (5 ml) vereinigt. Zu dieser Mischung wurde Bromacetylchlorid (27 ul, 0,33 mMol) tropfenweise gegeben. Die Reaktion wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und dann gesättigter NaCl-Lösung (jeweils 25 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Das 2S-[[Bromacetyl]¬ amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]- 3,3-dimethylbutanamid war zur Verwendung im nächsten Schritt ausreichend rein. Dieses Material kann auch hergestellt werden, indem Bromacetylchlorid durch Bromessigsäureanhydrid ersetzt wird, oder man kann Chloracetylchlorid oder Essigsäureanhydrid verwenden. BEISPIEL 26
- Zu einer Lösung aus 2R-Hydroxy-3-[N-(3-methylbutyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propylamin (2,79 g, 7,1 mMol) in 27 ml Dioxan wurde N-t-Butylcarbonyl-L- Isoleucin-N-hydroxysuccinamidester (2,3 g, 7,1 mMol) gegeben und die Reaktion unter Stickstoffatmosphäre für 16 h gerührt. Der Gehalt der Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Kaliumhydrogensulfat (wässrige 5%-ige Lösung), gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 4,3 g des Rohmaterials erhalten wurden, welches unter Verwendung von 3 : 1 Ethylacetat : Hexan chromatographiert wurde, wodurch 3,05 g (72% Ausbeute) 2S-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)phenylsulfonyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propyl]-3-methyl-pentanamid erhalten wurden.
- (3,05 g, 5,0 mMol) des Produkts aus Teil A wurde in 20 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre für 1,5 h gerührt. Der Gehalt wurde im Vakuum eingeengt und mit Diethylether versetzt. Das rohe Hydrochloridsalz wurde bei 1 mm Hg bis zur Trockne eingeengt, wodurch 2,54 g des Produkts als Hydrochloridsalz erhalten wurden.
- (2,54 g, 5,0 mMol) des Aminhydrochlorids wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu diesem 4-Methylmorpholin (1,01 g, 10 mMol) gegeben, wodurch sich ein Präzipitat bildete. Zu dieser Suspension wurde Chloressigsäureanhydrid (0,865 g, 5,0 mMol) gegeben und für 40 min gerührt. Der Gehalt wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) und 5% KHSO&sub4; aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat : Hexan als Elutionsmittel ergab 1,89 g des reinen Chloracetamins. BEISPLEL 27
- Zu 2,31 g einer gekühlten Lösung aus N-t-Boc-L-Isoleucin (10 mMol) und 2,00 g (13,11 mMol) N-Hydroxybenzotriazol in 17 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,91 g (10 mMol) EDC gegeben und bei 0ºC für 1 h gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 4,0 g (10 mMol) 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin in 6 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und die Lösung für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt, durch Ethylacetat ersetzt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat, 5%-iger Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 6,1 g des Rohproduktes erhalten wurden, welches auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch aufgetrennt wurde, wodurch 5,12 g (83% Ausbeute) 2S-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-N-[2R- hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S- methylpentanamid erhalten wurden.
- 5,00 g (8,0 mMol) des Produkts aus Teil A wurde in 20 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und für 20 min gerührt. Das präzipitierte Produkt wurde zweimal aus Diethylether umkristallisiert, wodurch 2S-(Amino)-N-[2R-hydroxy-3-[3-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamidhydrochlorid erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung in Teil C verwendet wurde.
- Das Aminhydrochlorid aus Teil B wurde in 45 ml Methylenchlorid gelöst und 3,0 g N,N-Diisopropylethylamin zugegeben, gefolgt von 1,22 g (7,11 mMol) Chloressigsäureanhydrid. Die Lösung wurde bei Räumtemperatur für 30 min gerührt. Der Gehalt wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 5%-iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 2S-[(Chloracetyl)amino]-N-[2R- hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S- methylpentanamid als weißer Rohschaum erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung in Teil D verwendet wurde.
- 4,8 g (8,0 mMol) 2S-[(Chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu diesem Wasser, gefolgt von 2,8 ml (40 mMol) Pyrrolidin gegeben und die Reaktion für 1,5 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Mischung wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 5,6 g des Rohproduktes erhalten wurden. Die Reinigung durch Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von 1 bis 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel ergab 3,2 g 2S-[(Pyrrolidin-1-yl)acetylamino]- N-[2R-hydroxy-3-[N¹-(2-methylpropyl)-N¹-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid in Form eines weißen Feststoffes. BEISPIEL 28
- 0,30 g (0,571 mMol) 2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylester wurden zu einem gut gemischten Pulver aus wasserfreiem Kupfersulfat (1,20 g) und Kaliumthiocyanat (1,50 g), gefolgt von trockenem Methanol (6 ml) gegeben und die resultierende schwarz-braune Suspension unter Rückfluß für 2 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser (5 ml) verdünnt und unter Rückfluß erwärmt. Ethanol wurde der Reaktionsmischung zugegeben, gekühlt und filtriert. Das Filtrat nach der Einengung ergab einen Feststoff, der chromatographiert wurde (Ethylacetat : Hexan 80 : 20), wodurch 0,26 g (78%) der gewünschten Verbindung als Feststoff erhalten wurden. BEISPIEL 29
- 2R-Hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylester (0,25 g, 0,429 mMol) wurde zu einer Lösung von Isoamylnitrit (0,116 ml, 0,858 mMol) in Dioxan (5 ml) gegeben und die Mischung bei 85ºC erwärmt. Nach Abschluß der Freisetzung von Stickstoff wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie (Hexan : Ethylacetat 5 : 3) gereinigt, wodurch 0,130 g (53%) des gewünschten Produkts in Form eines Feststoffes erhalten wurden.
- Rohes Benzothiazol-6-sulfonylchlorid in Ethylacetat (100 ml) wurde zu N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4-phenyl]-N-isobutylamin (1,03 g, 2,78 mMol) gegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (4 ml). Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 h wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Zitronensäure (5%, 100 ml), Natriumbicarbonat (gesättigt, 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgetrennt (Kieselgel, Ethylacetat : Hexan 1 : 1), wodurch 0,340 g (23%) des gewünschten Produkts erhalten wurden. BEISPIEL 30
- 0,3 g (0,685 mMol) des 2R-Hydroxy-3-[(3-aminophenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylesters wurden zu einem gut gemischten Pulver aus wasserfreiem Kupfersulfat (1,44 g) und Kaliumthiocyanat (1,80 g), gefolgt von trockenem Methanol (10 ml) gegeben und die resultierende schwarz-braune Suspension unter Rückfluß für 2 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser (5 ml) verdünnt und unter Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde der Reaktionsmischung zugegeben, gekühlt und filtriert. Das Filtrat nach dem Einengen ergab einen Rückstand, der chromatographisch aufgetrennt wurde (Ethylacetat : Hexan 1 : 1), wodurch 0,18 g (45%) des 7-Isomers in Form eines Feststoffes erhalten wurden. Weiteres Eluieren der Säule mit (Ethylacetat : Hexan 3 : 2) ergab 0,08 g (20%) des 5-Isomers in Form eines Feststoffes. BEISPIEL 31
- Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninchlormethylketon (75 g, 0,2 Mol) in einer Mischung aus 800 ml Methanol und 800 ml Tetrahydrofuran wurde Natriumborhydrid (13,17 g, 0,348 Mol, 1,54 Äquiv.) während 100 min zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 1000 ml Ethylacetat gelöst und mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in 1000 ml Hexan bei 60ºC gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch sich Kristalle bildeten, die durch Filtration isoliert und mit großen Mengen von Hexan gewaschen wurden. Dieser Feststoff wurde dann aus heißem Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 32,3 g (43%) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol erhalten wurden, Smp: 150-151ºC, FAB MS: MLi&spplus; = 340.
- Eine Lösung von Kaliumhydroxid (6,52 g, 0,116 mol, 1,2 Äquiv.) in 970 ml absolutem Ethanol wurde mit N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol (32,3 g, 0,097 Mol) versetzt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 22,3 g (77%) 3(S)-[N- (Benzyloxycarbonyl)amino]-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan erhalten wurden, Smp: 102- 103ºC, FAB MS: MH&spplus; = 298.
- Eine Lösung von N-Benzylcarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4-phenylbutan (50,0 g, 0,168 Mol) und Isobutylamin (246 g, 3,24 Mol, 20 Äquivalente) in 650 ml Isopropylalkohol wurde unter Rückfluß für 1,25 h erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und dann in 1 l gerührtes Hexan geschüttet, worauf das Produkt aus der Lösung kristallisierte. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und luftgetrocknet, wodurch 57,56 g (92%) N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenyl]-N-isobutylamin erhalten wurden, Smp: 108,0-109,5ºC, MH&spplus; m/z = 371.
- Das Amin aus Teil C (936,5 mg, 2,53 mMol) und Triethylamin (2,885 mg, 2,85 mMol) wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (461 mg, 2,61 mMol) versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und diese Lösung mit 1 N KHSO&sub4;, gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 1,234 g eines klaren Öles erhalten wurden. Das Öl wurde aus einer Mischung aus Ether und Hexan umkristallisiert, 729,3 mg (56,5%), Smp: 95-99ºC, FAB MS: MH&spplus; = 511.
- Eine Lösung von Phenylmethyl[2(R)-hydroxy-3-[N-(2-methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]1-S-(phenylmethyl)propylcarbamat (671,1 mg, 1,31 mMol) aus Teil D in 10 ml Methanol wurde mit 50 mg 10% auf Kohlenstoff getragenem Palladium bei 40 psig und Raumtemperatur für 15 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration mittels Kieselgur entfernt und das Filtrat eingeengt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde, 474,5 mg (96%), FAB MS: MH&spplus; = 377. BEISPIEL 32
- Zu einer Lösung von 4,25 g wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 0ºC unter Stickstoff wurden 7,84 g Sulfurylchlorid gegeben, worauf sich ein Feststoff bildete. Nach Rühren für 15 min wurden 6,45 g 1,3-Benzodioxol zugegeben und die Mischung für 2 h bei 100ºC erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, in Eiswasser geschüttet, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 7,32 g des Rohmaterials in Form eines schwarzen Öles erhalten wurden. Dieses wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 20% Methylenchlorid/Hexan chromatographisch aufgetrennt, wodurch 1,9 g (1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonylchlorid erhalten wurden.
- Zu einem 22-Liter Rundkolben, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Kondensatorkühler, einem Heizmantel und einem Druckausgleich-Tropftrichter versehen war, wurde Schwefeltrioxid-DMF-Komplex (2778 g, 18,1 Mol) gegeben. Dichlorethan (4 l) wurde dann zugegeben und gerührt. 1,3-Benzodioxol (1905 g, 15,6 Mol) wurde dann durch den Tropftrichter während einer Zeitdauer von 5 min zugegeben. Die Temperatur wurde dann auf 75ºC angehoben und für 22 h beibehalten (durch NMR wurde gezeigt, dass die Reaktion nach 9 h abgeschlossen war). Die Reaktionsmischung wurde auf 26ºC abgekühlt und Oxalylchlorid (2290 g, 18,1 Mol) wurde in einem Ausmaß zugegeben, um die Temperatur unter 40ºC zu halten (1,5 h). Die Mischung wurde für 5 h auf 67ºC erwärmt, gefolgt von Abkühlen auf 16ºC mittels eines Eisbades. Die Reaktion wurde mit Wasser (5 l) in einem Ausmaß, um die Temperatur unter 20ºC zu halten, abgekühlt. Nachdem die Zugabe des Wassers abgeschlossen war, wurde die Mischung für 10 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wieder zweimal mit Wasser (5 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat (500 g) getrocknet und filtriert, um das Trocknungsmittel zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei 50ºC entfernt. Die resultierende warme Flüssigkeit wurde abgekühlt, worauf sich ein Feststoff bildete. Nach 1 h wurde der Feststoff mit Hexan (400 ml) gewaschen, filtriert und getrocknet, wodurch das gewünschte Sulfonylchlorid (2823 g) erhalten wurde. Die Hexan-Waschlösung wurde eingeengt und der resultierende Feststoff mit 400 ml Hexan gewaschen, wodurch zusätzliches Sulfonylchlorid (464 g) erhalten wurde. Die Gesamtausbeute betrug 3287 g (95,5% bezogen auf 1,3-Benzodioxol).
- 1,4-Benzodioxan-6-sulfonylchlorid wurde gemäß dem in der EP 583 960, auf das hierin Bezug genommen wird, offenbarten Verfahren hergestellt. BEISPIEL 33
- Zu einem 5000 ml Dreihalskolben, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung versehen war, wurde das Oxalsäuresalz von N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-isobutylamin (354,7 g, 0,7 Mol) und 1,4-Dioxan (2000 ml) gegeben. Eine Lösung von Kaliumcarbonat (241,9 g, 1,75 Mol) in Wasser (250 ml) wurde dann zugegeben. Die resultierende heterogene Mischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von in 1,4-Dioxan (250 ml) gelöstem 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid (162,2 g, 0,735 Mol) während 15 min. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Ethylacetat (1000 ml) und Wasser (500 ml) wurden in den Reaktor gegeben und kontinuierlich für eine weitere Stunde gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatschichten wurden mit einer 25%-igen Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtern und Waschen des Magnesiumsulfats mit Ethylacetat (200 ml) wurde das Lösungsmittel in dem Filtrat unter verringertem Druck entfernt, wodurch das gewünschte Sulfonamid in Form eines viskosen gelben schaumigen Öls erhalten wurde (440,2 g, 105% Ausbeute). HPLC/MS (Elektrospray) (m/z 601 [M + H]&spplus;). BEISPIEL 34
- Rohes 1-[N-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-N-(2-methylpropyl)amino]-3(S)-[bis(phenylmethyl)amino]-4-phenyl-2(R)-butanol (6,2 g, 0,010 Mol) wurde in Methanol (40 ml) gelöst. Methansulfonsäure (0,969 g, 0,010 Mol) und Wasser (5 ml) wurden dann zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde in eine 500 ml Parr-Hydrierungsflasche überführt, die 20% Pd(OH)&sub2; auf Kohlenstoff enthielt (255 mg, 50% Wassergehalt). Die Flasche wurde in dem Hydrierapparat angeordnet und fünfmal mit Stickstoff und fünfmal mit Wasserstoff gespült. Die Reaktion erfolgte bei 35ºC bei einem Wasserstoffdruck von 63 psi während 18 h. Zusätzlicher Katalysator (125 mg) wurde zugegeben und die Hydrierung nach dem Spülen für weitere 20 h fortgesetzt. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, welches mit Methanol (2 · 10 ml) gewaschen wurde. Etwa 1/3 des Methanols wurde unter verringertem Druck entfernt. Das verbleibende Methanol wurde durch eine azeotrope Destillation mit Toluol bei 80 Torr entfernt. Das Toluol wurde in Portionen von 15, 10, 10 und 10 ml zugegeben. Das Produkt kristallisierte aus der Mischung aus und wurde filtriert und zweimal mit 10 ml-Portionen Toluol gewaschen. Der Feststoff wurde bei Raumtemperatur bei 1 Torr für 6 h getrocknet, wodurch das Aminsalz erhalten wurde (4,5 g, 84%). HPLC/MS (Elektrospray) stimmte mit dem gewünschten Produkt überein (m/z 421 [M + H]&spplus;).
- Teil A: Das Oxalsäuresalz von N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy- 4-phenylbutyl]-N-isobutylamin (2800 g, 5,53 Mol) und THF (4 l) wurde in einen 22 Liter- Rundkolben, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung versehen war, eingebracht. Kaliumcarbonat (1921 g, 13,9 Mol) wurde in Wasser (2,8 l) gelöst und zu der THF-Aufschlämmung gegeben. Die Mischung wurde dann für 1 h gerührt. 1,3-Benzodioxol-5- sulfonylchlorid (1281 g, 5,8 Mol) wurde in THF (1,4 l) gelöst und während 25 min zu der Reaktionsmischung gegeben. Zusätzliche 200 ml THF wurden verwendet, um den Zugabetrichter auszuspülen. Die Reaktion wurde für 14 h gerührt und dann Wasser (4 l) zugegeben. Diese Mischung wurde für 30 min gerührt und gewartet, bis sich die Schichten trennten. Die Schichten wurden entfernt und die wässrige Schicht zweimal mit THF (500 ml) gewaschen. Die vereinigten THF-Schichten wurden mit Magnesiumsulfat (500 g) für 1 h getrocknet. Diese Lösung wurde dann filtriert, um das Trocknungsmittel zu entfernen, und in nachfolgenden Reaktionsschritten verwendet.
- Teil B: Zu der THF-Lösung von rohem 1-[N-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-N-(2- methylpropyl)amino]-3(S)-[bis(phenylmethyl)amino]-4-phenyl-2(R)-butanol wurde Wasser (500 ml) gegeben, gefolgt von Methansulfonsäure (531 g, 5,5 Mol). Die Lösung wurde gerührt, um eine vollständige Durchmischung sicherzustellen, und in einen 5 Gallonen- Autoklaven gegeben. Pearlman's-Katalysator (200 g, 20% Pd(OH)&sub2; auf C/50% Wasser) wurde mit Hilfe von THF (500 ml) in den Autoklaven gegeben. Der Reaktionsapparat wurde viermal mit Stickstoff und viermal mit Wasserstoff gespült. Der Reaktionsapparat wurde mit einem Wasserstoffdruck von 60 psig beaufschlagt und mit 450 rpm gerührt. Nach 16 h wurde durch eine HPLC-Analyse gezeigt, dass eine geringe Menge des Monobenzyl- Zwischenproduktes immer noch vorhanden war. Zusätzlicher Katalysator (50 g) wurde zugegeben und die Reaktion erfolgte über Nacht. Die Lösung wurde dann durch Kieselgur (500 g) filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und unter Vakuum in 5 Portionen eingeengt. Zu jeder Portion wurde Toluol (500 ml) gegeben und unter Vakuum entfernt, wobei das Restwasser azeotropisch entfernt wurde. Der resultierende Feststoff wurde in 3 Portionen aufgeteilt und jede Portion mit Methyl-t-butylether (2 l) gewaschen und filtriert. Das Restlösungsmittel wurde bei Raumtemperatur in einem Vakuumofen bei weniger als 1 Torr entfernt, wodurch 2714 g des erwarteten Salzes erhalten wurden.
- Wenn gewünscht, kann das Produkt durch das folgende Verfahren weiter gereinigt werden. Eine Gesamtmenge von 500 ml Methanol und 170 g des obigen Materials wurde unter Rückfluss bis zur Auflösung erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, 200 ml Isopropanol und dann 1000 bis 1300 ml Hexan zugegeben, worauf ein weißer Feststoff präzipitierte. Nach Abkühlen auf 0ºC wurde dieses Präzipitat aufgesammelt und mit Hexan gewaschen, wodurch 123 g des gewünschten Materials erhalten wurden. Durch dieses Verfahren bestand das gewünschte Material aus mehr als 99 : 1 des gewünschten Diastereomeres, während das ursprüngliche Material eine 95 : 5-Mischung der Alkoholdiastereomere war. BEISPIEL 35
- Zu einer Lösung aus 3,19 g (8,6 mMol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4- phenyl]-N-isobutylamin in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,87 g Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und 1,90 g (1,3-Benzodioxol-5-yl)¬ sulfonylchlorid zugegeben, für 15 min bei 0ºC und dann für 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, mit 5%-iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch ein Rohmaterial erhalten wurde. Dieses wurde aus Diethylether/Hexan umkristallisiert, wodurch 4,77 g reiner 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylester erhalten wurden.
- Eine Lösung von 4,11 g des 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylesters in 45 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wurde mittels 1,1 g eines 10% auf Kohlenstoff getragenem Palladium- Katalysator unter einem Wasserstoffdruck von 50 psig für 16 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch 1,82 g des gewünschten 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-15- (phenylmethyl)propylamins erhalten wurden. BEISPIEL 36
- Eine Mischung aus Sulfanilamid (86 g, 0,5 Mol), Ammoniumthiocyanat (76,0 g, 0,5 Mol) und verdünnter Salzsäure (1,5 N, 1 l) wurde mechanisch gerührt und unter Rückfluß für 2 h erwärmt. Etwa 200 ml Wasser wurden abdestilliert und die Reaktionsmischung eingeengt, wodurch sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 67,5 g (59%) des gewünschten Produktes in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden.
- Brom (43,20 g, 0,27 Mol) in Chloroform (200 ml) wurde während 1 h zu einer Suspension von N-(4-Sulfonamidophenyl)-thioharnstoff (27,72, 0,120 Mol) in Chloroform (800 ml) gegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluß für 4,5 h erwärmt.
- Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wiederholt mit zusätzlichen Mengen von Chloroform destilliert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser (600 ml) versetzt, gefolgt von Ammoniumhydroxid (um es basisch zu machen) und dann unter Rückfluß für 1 h erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 22,0 g (80%) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden.
- Eine Suspension von 2-Amino-6-sulfonamidobenzothiazol (10,0 g, 43,67 mMol) in Dioxan (300 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Isoamylnitrit (24 ml) wurde in zwei Portionen zu der Reaktionsmischung gegeben. Eine heftige Gasentwicklung wurde beobachtet (die Reaktion wurde als Vorsichtsmaßnahme hinter einem Schutzschild durchgeführt) und nach 2 h hatte sich ein rotes Präzipitat in dem Reaktionsgefäß abgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert und der Feststoff mit Dioxan gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Eine geringe Menge eines Präzipitats wurde nach 2 Tagen gebildet. Das Präzipitat wurde abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum eingeengt, wodurch ein blassrot-oranger Feststoff (8,0 g, 85%) des reinen Produkts erhalten wurde.
- Thionylchlorid (4 ml) wurde zu einer Suspension von Benzothiazol-6-sulfonsäure (0,60 g, 2,79 mMol) in Dichlorethan (15 ml) gegeben und die Reaktionsmischung unter Rückfluß erhitzt und Dimethylformamid (5 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Nach 1,5 h unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und überschüssiges HCl und Thionylchlorid durch Verdampfen mit Dichlorethan entfernt. BEISPIEL 37 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid Teil A: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid
- Zu einer Lösung von 118,8 g (0,776 Mol) N-Hydroxybenzotriazol und 137,1 g (0,52 Mol) N- Carbobenzyloxycarbonyl-L-tert-Leucin in 750 ml wasserfreiem DMF bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre wurden 109,1 g (0,57 Mol) EDC gegeben. Nach Rühren für 2 h bei 0ºC wurde eine Lösung von 273 g (0,53 Mol) 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-15-(phenylmethyl)propylaminmethansulfonat, die vorher mit 228 ml (210 g, 2,08 Mol) 4-Methylmorpholin neutralisiert wurde, in 250 ml wasserfreiem DMF zugegeben. Nach Rühren für 30 min bei 0ºC wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck bei 45ºC entfernt, 1,5 l Ethylacetat zugegeben, mit 5%-iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 400 g des Rohmaterials erhalten wurden. Dieses wurde in 3 Teilen mittels eines Prep 2000 Chromatographen auf Kieselgel unter Verwendung von 20% bis 50% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographisch aufgetrennt, wodurch 320 g des gereinigten Materials erhalten wurden, m/e = 674 (M + Li), 98% durch HPLC. Teil B: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid
- Eine Lösung von 312 g der obigen CBZ-Verbindung in 1 l Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von 100 g 4% auf Kohlenstoff getragenem Palladium-Katalysator unter einem Wasserstoffdruck von 60 psig für 6 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration und die Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wodurch 240 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Teil C: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid
- Zu einer Lösung aus 234,3 g (0,439 Mol) des obigen Amins in 1 l Methylenchlorid wurden 80 ml (59,5 g, 0,46 Mol) Diisopropylethylamin gegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von 78,8 g (0,46 Mol) Chloressigsäureanhydrid bei Raumtemperatur, wobei die Temperatur unter 35ºC gehalten wurde. Nach Rühren für eine weitere Stunde wurde durch Analyse mittels HPLC gezeigt, dass geringe Mengen des Ausgangsmaterials immer noch vorhanden waren, und 1,5 g Chloressigsäureanhydrid wurde zugegeben. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, 1 l Ethylacetat zugegeben, mit 5%-iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 314 g des Rohmaterials erhalten wurden. Dieses wurde in 3 Portionen mittels eines Prep 2000 Chromatographen auf Kieselgel unter Verwendung von 20 bis 50% Ethylacetat/Hexan chromatographisch aufgetrennt, wodurch 165 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden, m/e = 616 (M + Li), 98% durch HPLC. Teil D: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino-3,3-dimethylbutanamid
- Zu 164,2 g (0,27 Mol) der obigen Chloracetylverbindung wurden 500 ml Tetrahydrofuran gegeben, das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, um jegliches Ethylacetat zu entfernen, und dann 350 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Zu dieser Lösung bei 10ºC wurden 130 ml (1,56 Mol) Pyrrolidin gegeben. Nach 1 h wurden die Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, 1 l Ethylacetat zugegeben, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 185 g des Rohmaterials erhalten wurden, für das durch HPLC gezeigt wurde, dass es 98,9% rein ist. Das Rohmaterial wurde in 3 Portionen aufgeteilt und mittels eines Prep 2000 Chromatographen chromatographisch aufgetrennt, wobei zuerst 50% Ethylacetat/Hexan, gefolgt von 5% Methanol/Ethylacetat verwendet wurde, wodurch 160 g des gereinigten Materials (99% durch HPLC) erhalten wurden. Dieses wurde dann aus 460 ml Diethylether und 70 ml Hexan umkristallisiert, wodurch 121 g des gewünschten Produkts (> 99% durch HPLC) erhalten wurden, m/e = 651 (M + Li), Smp: 112-114ºC. BEISPIEL 38 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidino)acetyl]amino]-3S-methylpentanamid Teil A: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3S- methylpentanamid
- Zu einer gekühlten Lösung von 2,02 g N-t-Boc-L-Isoleucin (8,74 mMol) und 2,00 g (13,11 mMol) N-Hydroxybenzotriazol in 17 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,84 g (9,61 mMol) EDC gegeben und für 1 h bei 0ºC gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 3,67 g (8,74 mMol) 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propylamin in 6 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und die Lösung für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, durch Ethylacetat ersetzt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat, 5%-iger Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 6,1 g des Rohprodukts erhalten wurden, das auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) als Lösungsmittel chromatographisch aufgetrennt wurde, wodurch 4,3 g (78% Ausbeute) N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3S-methylpentanamid erhalten wurden. Teil B: Herstellung des Hydrochloridsalzes von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3S-methylpentanamid
- N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3S-methylpentanamid (4,29 g, 6,77 mMol) wurde in 20 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und für 20 min gerührt. Das präzipitierte Produkt wurde zweimal aus Diethylether umkristallisiert und das rohe Hydrochloridsalz in den folgenden Reaktionen verwendet. Teil C: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S-methylpentanamid
- Das Hydrochloridsalz von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3S-methylpentanamid (3,62 g, 6,77 mMol) wurde in 45 ml Methylenchlorid gelöst und zu diesem 1,3 g (10,15 mMol) N,N-Diisopropylethylamin gegeben, um das Salz zu neutralisieren, und weitere 0,923 g (7,10 mMol) Diisopropylethylamin, gefolgt von 1,22 g (7,11 mMol) Chloressigsäureanhydrid. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Der Gehalt wurde mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt und der Rückstand wurde Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 5%-iger Zitronensäure und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 4,12 g des Rohproduktes erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab 3,5 g (85% Ausbeute) N-[2R- Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl-)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)¬ propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S-methylpentanamid in Form eines weißen Feststoffes; Massenspektrum m/z = 616 (M + Li). Teil D: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidino)acetyl]amino]-3S-methylpentanamid
- N-(2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S-methylpentanamid (5,18 g, 8,49 mMol) wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu diesem 0,5 ml Wasser gegeben, gefolgt von 3,62 g (50,9 mMol) Pyrrolidin, und die Reaktion für 1,5 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfen entfernt und durch Ethylacetat ersetzt. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 5,6 g des Rohproduktes erhalten wurden. Die Reinigung durch Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von 1 bis 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel ergab 3,8 g N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl)-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)¬ acetyl]amino]-3S-methylpentanamid in Form eines weißen Feststoffes. BEISPIEL 39 Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3-methylbutanamid Teil A: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanamid
- Ein mit einer magnetischen Rührvorrichtung versehener 250 ml Rundkolben wurde mit N- CBZ-L-Valin (4,22 g, 16,8 mMol) in 20 ml DMF beladen. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit HOBT (2,96 g, 21,9 mMol) und EDC (3,22 g, 16,8 mMol) versetzt und für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde dann mit N-Methylmorpholin (1,7 g, 16,8 mMol), 2R-Hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-15-(phenylmethyl)propylamin (7,55 g, 14,6 mMol) in 30 ml DMF versetzt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat und 5%-iger Zitronensäure aufgetrennt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung im Vakuum ergab 10 g des Rohproduktes. Die Reinigung durch Prep HPLC (20- 40% Ethylacetat/Hexan) ergab 5,8 g (61%) der gewünschten Verbindung. Teil B: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-methylbutanamid
- Ein mit einem magnetischen Rührstab versehenes 300 ml Fisher-Porter-Gefäß wurde mit N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanamid (5,8 g) und 2,3 g 10% Pd-C in 75 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Wasserstoffdruck von 50 psi beaufschlagt und über Nacht hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4,4 g eines weißen Schaums erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung in den folgenden Reaktionen verwendet wurde. Teil C: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-methylbutanamid
- Ein mit einem magnetischen Rührstab versehener 250 ml Rundkolben wurde mit rohem N- [[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)¬ propyl]-2S-amino-3-methylbutanamid (4,35 g) in 60ml CH&sub2;Cl&sub2; beladen. Die Reaktion wurde mit 1,19 g Diisopropylamin versetzt, gefolgt von 1,5 g Chloressigsäureanhydrid und solange gerührt, bis durch TLC kein verbleibendes Ausgangsmaterial nachgewiesen werden konnte (etwa 1,5 h). Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung im Vakuum ergab 5,17 g des gewünschten Produkts, das in den folgenden Reaktionen ohne Reinigung verwendet wurde. Teil D: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3-methylbutanamid
- Ein mit einem magnetischen Rührstab versehener 250 ml Rundkolben wurde mit rohem N- [[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)¬ propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-methylbutanamid (4,99 g) und 3,57 g Pyrrolidin in 20 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml H&sub2;O beladen. Nach 45 min bei Raumtemperatur wurde durch TLC-Analyse gezeigt, dass die Reaktion abgeschlossen war. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung im Vakuum ergab 5,2 g des Rohproduktes. Die Reinigung durch Prep HPLC (3% MeOH/57% Ethylacetat/40% Hexan) ergab 4,3 g reines N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3-methylbutanamid. BEISPIEL 40
- Zu einer Lösung von 2,4 g N-[[2-Hydroxy-3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-methylbutanamid in 65 ml THF wurden 0,68 ml (2,0 Äquiv.) Pyrrolidin gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem weißen Schaum eingeengt. Die Triturierung mit Diethylether ergab 1,0 g des Produkts (98% Reinheit durch HPLC). BEISPIEL 41
- Eine Lösung von 6,0 g (22,6 mMol) N-CBZ-L-Isoleucin in 45 ml wasserfreiem DMF wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 4,0 g (29,5 mMol) HOBT und 4,3 g (22,6 mMol) EDC versetzt. Das Eisbad wurde nach 20 min entfernt und das Rühren für weitere 40 min fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer Lösung aus 7,4 g (19,7 mMol) 2R-Hydroxy-3- [(phenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin und 2,3 g (22,6 mMol) 4-Methylmorpholin in 25 ml wasserfreiem DMF versetzt und für 18 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 300 ml Ethylacetat und 120 ml einer 5%-igen Kaliumhydrogensulfat-Lösung aufgetrennt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht jeweils mit 120 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 13 g des Rohmaterials erhalten wurden. Das Rohmaterial wurde in Ethanol umkristallisiert. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, einmal mit 50 ml Hexan gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 10,3 g (84%) des gewünschten Produkts erhalten wurden, m/e = 630 (M + Li).
- Eine mit einem magnetischen Rührstab versehene Fisher-Porter-Flasche wurde mit 10,2 g (16,4 mMol) des Produkts aus Teil A und 75 ml Tetrahydrofuran (THF) beladen. Die Lösung wurde in Gegenwart von 4 g 10% auf Kohlenstoff getragenem Palladium-Katalysator (50 Gew.-% Wasser) unter einem Wasserstoffdruck von 50 psig für 3 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration und die Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst und jeweils mit 120 mL gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, wodurch 7,4 g des gewünschten Produkts erhalten wurden, m/e = 490 (M + H).
- Eine Lösung von 3,4 g (20,2 mMol) Pyrrolidinessigsäurehydrochlorid in 45 ml wasserfreiem DMF wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 3,1 g (22,7 mMol) HOBT und 3,3 g (17,4 mMol) EDC versetzt. Das Eisbad wurde nach 20 min entfernt und das Rühren für weitere 40 min fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann mit einer Lösung von 7,4 g (16,5 mMol) des Amins aus Teil B und 4,1 g (40,4 mMol) 4-Methylmorpholin in 25 ml wasserfreiem DMF versetzt und für 17 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 300 ml Ethylacetat und 120 ml einer 5%-igen Kaliumhydrogensulfat-Lösung aufgetrennt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die organische Schicht mit jeweils 120 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 8,7 g Rohmaterial erhalten wurden. Die Kopplungsreaktion wurde unter Verwendung von 2,3 g (13,9 mMol) Pyrrolidinylessigsäurehydrochlorid, 2,1 g (15,5 mMol) HOBT, 2,3 g (12,0 mMol) EDC, 2,8 g (27,3 mMol) 4-Methylmorpholin und den 8,7 g des Rohproduktes anstelle des Amins aus Teil B nochmals durchgeführt. Die der Reaktion folgenden Schritte wurden wiederholt, wodurch 8,3 g des Rohprodukts erhalten wurden. Die Reinigung erfolgte durch einen Prep 2000 Chromatographie mittels Kieselgel unter Verwendung von 40 bis 70% (5% Methanol/95% Ethylacetat)/Hexan, wodurch 5,2 g (57%) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffes, m/e = 607 (M + Li), erhalten wurden. BEiSPIEL 42 Herstellung des Hydrochloridsalzes von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]- (2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3- (methylsulfonyl)propanamid Teil A: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3- (methylthio)propanamid
- N-t-Boc-S-Methyl-(L)-Cystein (2,80 g, 11,9 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,92 g, 12,5 mMol) und 1-(3-Diemethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,27 g, 11,9 mMol) wurden in N,N-Dimethylformamid (30,0 ml) bei 0ºC für 10 min gemischt. N-Methylmorpholin (3,03 g, 33,0 mMol) wurde zugegeben und die Lösung für weitere 10 min bei 0ºC gerührt. 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin (5,00 g, 11,9 mMol) wurde zu der Lösung gegeben und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat (500 ml) geschüttet und mit 10%-iger wässriger Salzsäure (3 · 100 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (3 · 100 ml) und Kochsalzlösung (2 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Kieselgelbett (50 g) perkoliert. Das gewünschte Produkt (7,13 g, 11,19 mMol, 93% Ausbeute) wurde durch Entfernen des Lösemittels bei verringertem Druck in Form eines weißen Feststoffes erhalten; m/e berechnet 637; gefunden (M + Li) 644. Teil B: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3- (methylsulfonyl)propanamid
- N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino-3-(methylthio)propanamid (7,10 g, 11,1 mMol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst. Eine Lösung aus Oxone® (20,8 g, 33,9 mMol) in Wasser (150 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise über 1,5 h zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde trüb und ein Präzipitat bildete sich während der Zugabe. Die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde gerührt und Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben. Nachdem eine weitere Stunde gerührt wurde, wurde die Lösung in Ethylacetat (1000 ml) geschüttet und mit Wasser (3 · 200 ml), gefolgt von Kochsalzlösung (2 · 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das gewünschte Produkt (5,75 g, 8,86 mMol, 79% Ausbeute) wurde in Form eines gebrochen-weißen Feststoffes erhalten; m/e berechnet 669; gefunden (M + H) 670. Teil C: Herstellung des Hydrochloridsalzes von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-(methylsulfonyl)propanamid
- N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-(methylsulfonyl)propanamid (5,5 g, 8,20 mMol) wurde in Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Wasserfreie Salzsäure wurde für 15 min durch die Lösung geleitet. Die Lösung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Das gewünschte Produkt (4,91 g, 8,10 mMol, 99% Ausbeute) wurde in Form eines weißen Feststoffes erhalten; m/e berechnet 569; gefunden (M + Li) 576. Teil D: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-(methylsulfonyl)propanamid
- Das Hydrochloridsalz von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-(methylsulfonyl)propanamid (4,00 g, 6,59 mMol) wurde bei Raumtemperatur mit Acetonitril (40 ml) vermischt. Triethylamin (2,10 g, 21,0 mMol) und Chloressigsäureanhydrid (1,12 g, 6,59 mMol) wurden zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und in Ethylacetat (250 ml) geschüttet. Die Lösung wurde mit 10%-iger wässriger Essigsäure (2 · 100 ml), gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (2 · 100 ml) und Kochsalzlösung (2 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Das Produkt (1,20 g, 1,85 mMol, 28% Ausbeute) wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat und Hexan in Form eines weißen Feststoffes erhalten; m/e berechnet 645; gefunden (M + Li) 652. Teil E: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)propanamid
- N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-(methylsulfonyl)propanamid (1,2 g, 1,85 mMol) und Pyrrolidin (0.79 g, 11,14 mMol) wurden bei Raumtemperatur für 5 h in Tetrahydrofuran (12,0 ml) vermischt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (150 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (1 · 100 ml), gesättigtem Ammoniumchlorid (1 · 100 ml) und schüeßlich mit gesättigtem Natriumbicarbonat (1 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Ein weißer Schaum wurde gesammelt. Das Produkt (653 mg, 0,95 mMol, 52% Ausbeute) wurde in Form eines weißen Feststoffes erhalten; m/e berechnet 680; gefunden (M + Li) 687.
- N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)propanamid (300 mg, 0,44 mMol) wurde in Acetonitril (15,0 ml) gelöst. Konzentrierte wässrige Salzsäure (100 ul, 1,12 mMol) wurde zugegeben und das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (30 ml) aufgenommen und das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgenommen und das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Die wässrige Lösungsmittel-Behandlung wurde noch zweimal wiederholt. Der resultierende weiße Schaum wurde für 16 h bei verringertem Druck (0,5 mm Hg) bei Raumtemperatur und desweiteren für 72 h über Phosphorpentoxid bei verringertem Druck (0,5 mm Hg) getrocknet. Das Hydrochloridsalz (313 mg, 0,44 mMol) wurde in Form eines weißen Schaumes erhalten; m/e berechnet 680; gefunden (M + Li) 687. BEISPIEL 43 Herstellung des Hydrochloridsalzes von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]¬ (2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3- methyl-3-(methylsulfonyl)butanamid Teil A: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl- 3-(methylthio)butanamid
- Das N-t-Boc-S-Methyl-L-Penicilamindicyclohexylaminsalz (4,00 g, 9,00 mMol), 1-Hydroxybenzatriazolhydrat (1,69 g, 11,00 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,71 g, 9,00 mMol) wurden bei Raumtemperatur mit Dimethylformamid (60,0 ml) vermischt. Die heterogene Mischung wurde für 1 h gerührt und 2R-Hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin (3,78 g, 9,00 mMol) zugegeben und die heterogene Mischung für 16 h gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (600 ml) geschüttet und mit 10%-iger wässriger Essigsäure (2 · 300 ml), gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (2 · 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (0 bis 80% Ethylacetat/Hexan auf Kieselgel) gereinigt. Das Produkt (5,21 g, 7,83 mMol, 87% Ausbeute) wurde in Form eines weißen Schaumes erhalten; m/e berechnet 665; gefunden (M + Li) 672. Teil B: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl- 3-(methylsulfonyl)butanamid
- N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl-3-(methylthio)butanamid (5,01 g, 7,53 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst. Eine Lösung aus Oxone® (13,8 g, 22,6 mMol) in Wasser (250 ml) wurde bei Raumtemperatur über 2 h tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde trüb und ein Präzipitat bildete sich während der Zugabe. Die Lösung wurde in Ethylacetat (500 ml) geschüttet und mit Wasser (3 · 200 ml), gefolgt von Kochsalzlösung (2 · 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt (4,72 g, 6,77 mMol, 89% Ausbeute) wurde in Form eines weißen Schaumes erhalten; m/e berechnet 697; gefunden (M + Li) 704. Teil C: Herstellung des Hydrochloridsalzes von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-methyl-3- (methylsulfonyl)butanamid
- N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamid (4,51 g, 6,46 mMol) wurde in Dichlormethan (200 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Wässrige Salzsäure wurde für 30 min durch die Lösung geleitet. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt (4,02 g, 6,35 mMol, 99% Ausbeute) wurde in Form eines weißen Feststoffes erhalten; m/e berechnet 697; gefunden (M + Li) 704. Teil D: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamid
- Das Hydrochloridsalz von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamid (3,90 g, 6,15 mMol) wurde bei Raumtemperatur mit Acetonitril (40 ml) vermischt. Triethylamin (1,86 g, 18,45 mMol) und Chloressigsäureanhydrid (1,05 g, 6,15 mMol) wurden zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und in Ethylacetat (250 ml) geschüttet. Die Lösung wurde mit 10%-iger wässriger Essigsäure (2 · 100 ml), gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (2 · 100 ml) und Kochsalzlösung (2 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ein gelbes Öl (4,3 g) wurde erhalten und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 50 bis 75% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Das Produkt (2,15 g, 3,18 mMol, 52% Ausbeute) wurde in Form eines weißen Schaumes erhalten; m/e berechnet 674; gefunden (M + Li) 681. Teil E: Herstellung von N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3-methyl-3- (methylsulfonyl)butanamid
- N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamid (2,06 g, 3,05 mMol) und Pyrrolidin (2,16 g, 30,5 mMol) wurden bei Raumtemperatur für 3 h zusammen in Tetrahydrofuran (30,0 ml) gemischt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Ein schwach gelbes Öl wurde erhalten, das in Methanol (20 ml) gelöst wurde, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Produkt (2,09 g, 2,95 mMol, 96% Ausbeute) wurde in Form eines gelben Schaums erhalten; m/e berechnet 708; gefunden (M + H) 709.
- N-[[2R-Hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamid (300 mg, 0,42 mMol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Wasserfreie Salzsäure wurde für 1 min zugegeben und die Dichlormethan-Lösung auf ein Volumen von etwa 2 ml eingeengt. Die Lösung wurde tropfenweise zu Hexan (50 ml) gegeben, worauf das Produkt präzipitierte. Das gewünschte Salz (295 mg, 0,40 mMol) wurde durch Vakuum-Filtration in einem Büchner-Trichter in Form eines gelben Feststoffes gesammelt; m/e berechnet 708; gefunden (M + H) 709. BEISPIEL 44 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid Teil A: Herstellung von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N-[2-methylpropyl]-3S-[N¹- (phenylmethoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin
- Eine Lösung von N-[3S-[N¹-(Benzyloxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(2- methylpropyl)amin (18,5 g, 50 mMol) BOC-ON (12,35 g, 50 mMol) und Triethylamin (7 ml) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (1 l) gelöst und mit Natriumhydroxid (5%, 2 · 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und dann im Vakuum eingeengt, wodurch 23,5 g (quantitative Ausbeute) des gewünschten reinen Produkts erhalten wurde. Teil B: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid
- N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N-[2-methylpropyl]-3S-[N¹-(phenylmethoxycarbonyl)¬ amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin in Ethanol wurde in Gegenwart eines 5% Pd/C- Katalysators bei einem Wasserstoffdruck von 45 psig hydriert, um N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N-[2-methylpropyl]-3S-[N¹-(phenylmethoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4- phenylbutylamin zu erhalten.
- Nach dem Standardaufarbeitungsverfahren wurde das rohe Amin (12,24 g, 36,42 mMol) zu einer Mischung von N-Carbobenzyloxycarbonyl-L-tert-Leucin (9,67 g, 36,42 mMol), HOBT (4,92 g, 36,42 mMol) und EDC (6,98 g, 36,42 mMol) in DMF (300 ml) gegeben, nachdem die Mischung für 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde für weitere 18 h gerührt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan (500 ml) gelöst, mit Natriumhydroxid (5%, 2 · 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch 21 g (quantitativ) des gewünschten Produkts erhalten wurden. Teil C: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid
- N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)¬ propyl]-2S-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid (20 g, 34,29 mMol) in Methanol (250 ml) wurde in Gegenwart von Pd/C (10%, 5 g) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wodurch 13,8 g (90%) des gewünschten reinen Produkts erhalten wurden. Teil D: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid
- Zu N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-diemethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid (12,45 g, 27,70 mMol) in Dichlormethan (200 ml) wurde Chloressigsäureanhydrid (5,21 g, 30,48 mMol) gegeben und die Reaktionsmischung für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Zitronensäure (5%, 100 ml), Natriumbicarbonat (gesättigt, 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wordurch 12,0 g (82%) des gewünschten reinen Produkts erhalten wurden.
- Eine Mischung aus N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid (10,42 g, 19,82 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und Pyrrolidin (7,1 g, 100 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (500 ml) gelöst, mit Natriumbicarbonat (gesättigt, 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wodurch 11,0 g (quantitativ) des gewünschten Produktes erhalten wurden. BEISPIEL 45 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid
- N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)¬ propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid (2 g, 3,57 mMol) in Dioxan/HCl (4 N, 10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gerührt, dann Benzolsulfonylchlorid (0,692 g, 3,57 mMol) zugegeben, gefolgt von Triethylamin (1,587 g, 15,71 mMol), und die Mischung für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (gesättigt, 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat chromatographisch aufgetrennt, wodurch 1,0 g (47%) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden; m/e = 601 (M + H). BEISPIEL 45 A Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid
- N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)¬ propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid (2 g, 3,57 mMol) in Dioxan/HCl (4 N, 10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet, um das Amin zu erzeugen.
- Der Rückstand wurde in Ethylacetat gerührt, dann 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid aus Beispiel 32 zugegeben, gefolgt von Triethylamin und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (gesättigt) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt, falls gewünscht, chromatographisch aufgetrennt. BEISPIEL 46 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid
- N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)¬ propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid (2 g, 3,57 mMol) in Dioxan/HCl (4 N, 10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gerührt, dann 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,737 g, 3,57 mMol) zugegeben, gefolgt von Triethylamin (1,587 g, 15,71 mMol), und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (gesättigt, 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat chromatographisch aufgetrennt, wodurch 1,0 g (44%) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden; m/e = 631 (M + H). BEISPIEL 47 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidino)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid
- N-(2R-Hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)¬ propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid (2 g, 3,57 mMol) in Dioxan/HCl (4 N, 10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gerührt, dann 2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylsulfonylchlorid (0,737 g, 3,57 mMol) zugegeben, gefolgt von Triethylamin (1,587 g, 15,71 mMol), und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (gesättigt, 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat chromatographisch aufgetrennt, wodurch das gewünschte Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde. BEISPIEL 48 Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropvl)amino]-1S- (phenylmethyl)propylcarbaminsäurephenylmethylester
- Zu einer Lösung des N-[3S-[(Phenylmethoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- (2-methylpropyl)amin (0,5 g, 1,35 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5,0 ml), welches Et&sub3;N (0,35 ml, 2,5 mMol) enthielt, wurde 1,4-Benzodioxan-6-sulfonylchlorid (0,34 g, 1,45 mMol) zugegeben und für 30 min bei 0ºC gerührt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 h wurde die Reaktionsmischung mit CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) verdünnt, mit kaltem 1 N HCl (3 · 20 ml), Wasser (2 · 20 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2 · 20 ml) und Wasser (3 · 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 35% EtOAc in Hexan gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt in Form eines weißen amorphen Feststoffes, der aus MeOH in Form eines weißen Pulvers auskristallisierte (0,65 g, 84% Ausbeute), erhalten wurde: Smp: 82 bis 84ºC, HRMS-FAB: berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub2;O&sub7;S 569,2321 (MH&spplus;), gefunden 569,2323. BEISPIEL 49 Herstellung von 2S-[[(Pyrrolidino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)¬ sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-methylpent-4-ynamid Teil A: Herstellung von 2S-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]pent-4-ynamid
- Zu einer gekühlten Lösung von N-t-Boc-L-Propargylglycin (5,0 g, 23,4 mMol) und 4,7 g (1,5 Äquiv.) N-Hydroxybenzotriazol in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurden 4,6 g (23,4 mMol) EDC gegeben und für 1 h bei 0ºC gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 12,10 g (23,4 mMol) 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propylamin in 6 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und die Lösung für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt, durch Ethylacetat ersetzt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat, 5%-iger Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 13,3 g des Rohproduktes erhalten wurden, welches aus Diethylether : Ethylacetat umkristallisiert wurde, wodurch 6,9 g 2S-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbon yl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]pent-4-ynamid erhalten wurden. Teil B: Herstellung von 2S-Amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]pent-4-ynamid
- 5,0 g (8,12 mMol) des Produkts aus Teil A wurden in 20 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und für 30 min gerührt. Das präzipitierte Produkt wurde zweimal aus Diethylether umkristallisiert und dieses rohe Hydrochloridsalz in Teil C verwendet. Teil C: Herstellung von 2S-[(Chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]pent-4-ynamid
- 4,4 g (8,12 mMol) des Aminhydrochlorids aus Teil B wurden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und zu dieser Mischung 3,0 g (24 mMol) N,N-Diisopropylethylamin gefolgt von 1,38 g (8,1 mMol) Chloressigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Gehalt wurde mittels Rotationsverdampfen eingeengt und der Rückstand zwischen Methylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 5%-iger Zitronensäure und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 4,3 g des Rohprodukts erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab 3,6 g (75% Ausbeute) 2S-[(Chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy- 3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]pent-4- ynamid in Form eines weißen Feststoffes. Teil D: Herstellung von 2S-[[(Pyrrolidino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]pent-4-ynamid
- 2S-[(Chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]pent-4-ynamid (3,5 g, 6,0 mMol) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu dieser Mischung 2,3 g (5 Äquiv.) Pyrrolidin gegeben und die Reaktion für 1,5 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfen entfernt und durch Ethylacetat ersetzt. Die organischen Verbindungen wurden nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 3,4 g des Rohproduktes erhalten wurden. Die Reinigung durch Umkristallisation aus Diethylether ergab 3,0 g 2S-[[(Pyrrolidino)acetyl]¬ amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]pent-4-ynamid in Form eines weißen Feststoffes. BEISPIEL 50 Herstellung von 5-Chlorsulfonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
- Eine Lösung von 2-Carbomethoxyaminobenzimidazol (5,0 g, 0,026 Mol) in Chlorsulfonsäure (35,00 ml) wurde für 30 min bei 0ºC und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende dunkel gefärbte Reaktionsmischung wurde in eine Eis-Wasser-Mischung (200 ml) geschüttet und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser (500 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde im Hochvakuum über Nacht in einem Exsikkator mit NaOH-Plätzchen getrocknet, wodurch 5-Chlorsulfonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (5,9 g, 78%) in Form eines grauen Pulvers erhalten wurde. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d: 3,89 (s, 3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). (Deutsches Patent DE 3826036). BEISPIEL 51 Herstellung von N-[2RHydroxy-3-[N¹-[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl-N¹- (2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäurephenylmethylester
- Zu einer kalten Lösung von N-[3S-[(Phenylmethoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)amin (5,0 g, 13,5 mMol) in Dichlormethan (70 ml) wurde Triethylamin (5,95 g, 54,0 mMol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von festem 5-Chlorsulfonyl-2- carbomethoxyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mMol) in kleinen Portionen. Wenn die Umsetzung des Aminoalkohols abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung für 30 min bei 0ºC und für 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Filtrat eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in EtOAc (200 ml) gelöst, nacheinander mit kalter 5%-iger Zitronensäure (3 · 50 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (3 · 50 ml) und Wasser (3 · 100 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingeengt und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit Methanol trituriert, abgekühlt, filtriert, mit MeOH-EtOAc (1 : 1, v/v) gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet, wodurch reiner N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)¬ sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäurephenylmethylester (6,02 g, 72%) in Form eines schwach braunen Pulvers erhalten wurde: FAB-MS: m/z = 630 (M + Li); HRMS: berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub5;O&sub7;S (M + H) 624, 2492, gefunden 624,2488. BEISPIEL 52 Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
- Eine Lösung aus N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäurephenylmethylester (0,36 g, 0,58 mMol) in 2,5 N methanolischer KOH (2,00 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 70ºC für 3 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines 10 bis 90%-igen CH&sub3;CN/H&sub2;O- Gradienten (30 min) bei einer Flussrate von 70 ml/min gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet, wodurch reines 2R-Hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin (0,22 g, 58%) in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde: FAB-MS m/z = 432 (M + H); HRMS: berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub5;O&sub3;S (M + H) 432,2069, gefunden 432,2071. BEISPIEL 53 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäurephenylmethylester
- Zu einer Lösung von 2R-Hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin (0,22 g, 0,33 mMol) in THF (3,00 ml) wurden Triethylamin (0,11 g, 1,1 mMol) und Benzyloxycarbonylsuccinimid (0,09 g, 0,36 mMol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen EtOAc (15 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines 10 bis 90%-igen CH&sub3;CN/H&sub2;O-Gradienten (30 min) bei einer Flussrate von 70 ml/min gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet, wodurch reiner N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5- yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäurephenylmethylester (0,12 g, 61%) in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde: FAB-MS m/z = 566 (M + H); HRMS: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub5;O&sub5;S 566,2437 (M + H), gefunden 566,2434. BEISPIEL 54 Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
- Eine Lösung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäurephenylmethylester (2,5 g, 0,4 mMol) in MeOH (10 ml) und THF (50 ml) wurde in Gegenwart von 10% Pd/C (1,2 g) bei 60 psi für 16 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Ether trituriert und filtriert. Der dadurch erhaltene Feststoff wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch reines 2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin (1,5 g, 77%) in Form eines gebrochen-weißen Pulvers erhalten wurde: Rt = 12,8 min. FAB-MS m/z = 490 (M + H); HRMS: berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub5;O&sub5;S 490,2124 (M + H), gefunden 490,2142. BEISPIEL 55 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid Teil A: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[N¹-[(2-carbomethoxyamino-benzimidazol- 5-yl)sulfonyl]-N¹-(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl-2S-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid
- Zu einer Lösung von N-Carbobenzyloxycarbonyl-L-tert-Leucin (0,65 g, 2,45 mMol) in DMF (10 ml) wurden HOBT (0,5 g, 3,22 mMol) und EDC (0,49 g, 2,55 mMol) gegeben und die resultierende Mischung für 2 h bei 0ºC gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2R-Hydroxy- 3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin (1,2 g, 2,45 mMol) in DMF (4 ml) und N-Methylmorpholin (0,74 g, 7,3 mMol) zugegeben und die Mischung für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde dann im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand zwischen kalter 1 N wässriger HCl (100 ml) und EtOAc (200 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit kalter 1 N HCl (2 · 50 ml), Kochsalzlösung, 2 · 50 ml, 0,25 N NaOH (3 · 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 1,5 g (83%) reines N-[2R- Hydroxy-3-[[82-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propyl-2S-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid erhalten wurden: Rt = 21,2 min; FAB-MS m/z = 737 (M + H), HRMS: berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub9;N&sub6;O&sub8;S 737,3333 (M + H), gefunden 737,3334.
- Eine Lösung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl-2S-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid (4,0 g, 5,4 mMol) in MeOH (15 ml) und THF (65 ml) wurde in Gegenwart von 10% Pd/C (2,0 g) bei 50 psi für 16 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit Ether trituriert und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3- dimethylbutanamid (2,9 g, 88%) in Form eines blassgelben Pulvers erhalten würde. Ein Teil des Materials wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines 10 bis 90%-igen CH&sub3;CN/H&sub2;O-Gradienten (30 min) bei einer Flussrate von 70 ml/min gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet, wodurch reines N-[2R- Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propyl-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde: Rt = 13,9 min; FAB-MS m/z = 609 (M + Li), 603 (M + H); HRMS: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub3;N&sub6;O&sub6;S 603,2965 (M + H), gefunden 603,2972. BEISPIEL 56 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(N¹-(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]- N¹-(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3- dimethylbutanamid Teil A: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5- yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid
- Eine Mischung aus Chloressigsäure (0,32 g, 3,39 mMol), HOBT (0,78 g, 5,0 mMol) und EDC (0,65 g, 3,39 mMol) in DMF (5 ml) wurde für 1 h bei 0ºC gerührt und dann zu einer Lösung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-15-(phenylmethyl)propyl-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid (2,0 g, 3,3 mMol) in DMF (5 ml) gegeben. Wenn die Reaktion abgeschlossen war, wurde die resultierende Mischung für 2 h bei 0ºC und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (3 · 25 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter verringertem Druck eingeengt. Das resultierende Material wurde aus EtOAc umkristallisiert, wodurch 1,2 g (53%) reines N-[2R-Hydroxy-3- [[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden: Smp: 253ºC (Zersetzung); Rt = 18,1 min; FAB-MS m/z = 679 (M + H), HRMS: berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub7;SCl 679,2681 (M + H), gefunden 679,2690.
- N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)¬ amino]-15-(phenylmethyl)propyl-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid (0,5 g, 0,74 mMol) wurde in THF (2,00 ml) gelöst, Pyrrolidin (0,3 g, 4,2 mMol) zugegeben und die Mischung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Das resultierende Material wurde mit 10%-iger EtOAc in Ether trituriert und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch 0,42 g Rohprodukt in Form eines blassgelben Pulvers erhalten wurden. Dieses wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines 75%-igen CH&sub3;CN/H&sub2;O-Gradienten (30 min) bei einer Flussrate von 70 ml/min gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet, wodurch reines N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyamino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid (0,41 g, 77%) in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde: R, = 14,8 min; FAB- MS m/z = 714 (M + H), HRMS: berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub2;N&sub7;O&sub7;S 714,3649 (M + H), gefunden 714,3666. BEISPIEL 57 Herstellung des Dihydrochloridsalzes von N-[2R-Hydroxy-3-[[(2-benzothiazol-6-yl)sulfonyl]¬ (2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl-2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid Teil A: Herstellung des Dihydrochloridsalzes von N-[2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid
- Eine Lösung von Salzsäure in Dioxan (4 N, 10 ml) wurde zu N-[2R-Hydroxy-3-[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin- 1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid (2,80 g, 5,0 mMol) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wodurch 2,60 g des gewünschten Dihydrochlorid-Produkts in Form eines kristallinen Feststoffes erhalten wurden.
- Zu einer Lösung von 6-Chlorsulfonylbenzothiazol in Dichlormethan (100 ml) wurde das Dihydrochloridsalz von N-[2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]- 2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid (1,00 g, 1,875 mMol) und reines Triethylamin (3 ml) gegeben. Nach Rühren für 18 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wodurch reines N-[2R- Hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]- 2S-[[(pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethyibutanamid (0,180 g, 15%) erhalten wurde. Dieses wurde zu dem Dihydrochloridsalz umgesetzt, indem eine Acetonitril-Lösung mit 1 N HCl (2 ml) versetzt wurde. Der Rückstand wurde dann getrocknet, wodurch das gewünschte Dihydrochloridsalz erhalten wurde: FAB-MS C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub7;N&sub5;O&sub5;S&sub2;: m/z = 657. BEISPIEL 58 Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid Teil A: Herstellung von [2R-Hydroxy-3-[(4-aminophenylsulfonyl)(2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure-t-butylester
- Eine Mischung aus 3,7 g (9,45 mMol) [2R-Hydroxy-3-[(4-aminophenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin und BOC-ON (2,33 g, 9,45 mMol) und Triethylamin (0,945 g, 9,45 mMol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde für 16 h gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, mit Natriumhydroxid (1 N, 100 ml) und Zitronensäure (5%, 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wodurch 1,18 g (94%) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Teil B: Herstellung von [2R-Hydroxy-3-[(2-aminobenzothiazol-6-sulfonyl)-(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure-t-butylester
- 1,12 g (2,279 mMol) des [2R-Hydroxy-3-[(4-aminophenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]- 1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure-t-butylester wurden zu einem gut gemischten Pulver aus wasserfreiem Kupfersulfat (4,48 g) und Kaliumthiocyanat (5,60 g) gegeben, gefolgt von trockenem Methanol (35 ml), und die resultierende schwarzbraune Suspension unter Rückfluss für 2 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde grau. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser (50 ml) verdünnt und unter Rückfluss erwärmt. Ethanol wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, abgekühlt und filtriert. Die Einengung des Filtrats führte zu einem Rückstand, der chromatographisch aufgetrennt wurde (Ethylacetat : Ethanol 90 : 10), wodurch 0,80 g (78%) der entschützten Verbindung in Form eines Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde durch das folgende Verfahren erneut direkt geschützt. (2,25 g, b,005 mMol) BOC-ON (1,24 g) und Triethylamin (0,505 g, 5,005 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurden für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (1 N, 100 ml) und Zitronenäure (5%, 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der chromatographisch aufgetrennt wurde (Ethylacetat : Hexan 3 : 1), wodurch 1,8 g (65%) des gewünschten Produkts in Form eines Feststoffes erhalten wurden. Teil C: Herstellung von [2R-Hydroxy-3-[(benzothiazol-6-sulfonyl)(2-methylpropyl)¬ amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure-t-butylester
- Das Produkt des oben beschriebenen Teil B (1,80 g, 3,2755 mMol) wurde zu einer Lösung von Isoamylnitrit (0,88 ml) in Dioxan (20 ml) gegeben und die Mischung bei 85ºC erwärmt. Nach Beendigung der Freisetzung von Stickstoff wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie (Hexan : Ethylacetat 1 : 1) gereinigt, wodurch 1,25 g (78%) des gewünschten Produkts in Form eines Feststoffes erhalten wurden. Teil D: Herstellung des Hydrochloridsalzes von [2R-Hydroxy-3-[(benzothiazol-6- sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
- Das Produkt des oben beschriebenen Teil C wurde durch das folgende Verfahren entschützt. Zu 1,25 g (2,3385 mMol) wurde Dioxan/HCl (4 N, 10 ml) gegeben und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Überschüssiges HCl wurde mit Toluol entfernt, wodurch 1,0 g (quantitative Ausbeute) des gewünschten Produkts als HCl-Salz erhalten wurden. Teil E: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[[(N-benzyloxy)carbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid
- Eine Mischung aus N-Benzyloxycarbonyl-t-butylglycin (2,0 g, 7,538 mMol), HOBT (1,02 g, 7,55 mMol) und EDC (1,45 g, 7,55 mMol) in DMF (20 ml) wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Dihydrochloridsalz von [2R-Hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)¬ sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin (3,825 g, 7,54 mMol) und N- Methylmorpholin (3,80 g) zugegeben und das Rühren für 18 h fortgesetzt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan (500 ml) gelöst, mit Zitronensäure (1 N, 100 ml), Natriumbicarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 4,69 g (91%) reines N-[2R-Hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-[N-phenylmethoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid erhalten wurden. Teil F: Herstellung des Dihydrobromidsalzes von N-[2R-Hydroxy-3-[[(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-(amino)-3,3-dimethylbutanamid
- Eine Lösung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (phenylmethyl)propyl]-2S-[(N-(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamid (4,69 g, 6,89 mMol) in Dichlorethan (200 ml) wurde mit HBr (48% in Essigsäure, 7,1 ml) versetzt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Diethylether gewaschen, wodurch 4,88 g des gewünschten Dihydrobromidprodukts in Form eines Pulvers erhalten wurden: hochauflösende FAB-MS, berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub4;S&sub2;: 547,2413, gefunden: 547,2429 (M + H).
- Eine Mischung aus dem Dihydrobromidsalz von N-[2R-Hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)¬ sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-(amino)-3,3-dimethylbutanamid (3,5 g, 4,9388 mMol), Chloressigsäureanhydrid (0,929 g, 5,44 mMol) und Triethylamin (1,097 g, 10,86 mMol) in Dichlormethan (35 ml) wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Zitronensäure (1 N, 30 ml), Natriumbicarbonat (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 3,0 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.
- Mit Hilfe der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren können die in den Tabellen 2 bis 19 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden. TABELLE 2 TABELLE 3A TABELLE 3B TABELLE 4A
- R²
- (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-
- CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-
- CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-
- (4-CH&sub3;OC&sub6;H&sub5;)-
- (4-FC&sub6;H&sub5;)CH&sub2;-
- (Naphth-2-yl)CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub1;&sub1;CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub5;SCH&sub2;-
- (Naphth-2-yl)SCH&sub2;- TABELLE 4B
- R²
- (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-
- CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-
- CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-
- (4-CH&sub3;OC&sub6;H&sub5;)CH&sub2;-
- (4-FC&sub6;H&sub5;)CH&sub2;-
- (Naphth-2-yl)CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub1;&sub1;CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub5;SCH&sub2;-
- (Naphth-2-yl)SCH&sub2;- TABELLE 5A Tabelle 5B TABELLE 6 TABELLE 7A TABELLE 7B TABELLE 7C TABELLE 7D TABELLE 7E TABELLE 7F TABELLE 8 TABELLE 9 TABELLE 10A TABELLE 10B TABELLE 10C TABELLE 10D TABELLE 10E TABELLE 10F TABELLE 11A TABELLE 11B TABELLE 11C TABELLE 11D TABELLE 11E TABELLE 11F TABELLE 12A TABELLE 12B TABELLE 13A TABELLE 13B TABELLE 14A TABELLE 15 TABELLE 16A TABELLE 17A
- R²
- (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-
- CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-
- CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-
- (4-CH&sub3;OC&sub6;H&sub5;)CH&sub2;-
- (4-FC&sub6;H&sub5;)CH&sub2;-
- (Naphth-2-yl)CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub1;&sub1;CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub5;SCH&sub2;-
- (Naphth-2-yl)SCH&sub2;- TABELLE 17B
- R²
- (CH&sub3;)&sub2;CHCH&sub2;-
- CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-
- CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-
- (4-CH&sub3;OC&sub6;H&sub5;)CH&sub2;-
- (4-FC&sub6;H&sub5;)CH&sub2;-
- (Naphth-2-yl)CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub1;&sub1;CH&sub2;-
- C&sub6;H&sub5;SCH&sub2;-
- (Naphth-2-yl)SCH&sub2;- TABELLE 18A TABELLE 18B TABELLE 19
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame HIV-Proteaseinhibitoren. Unter Verwendung eines unten beschriebenen Enzym-Assay inhibierten die Verbindungen, die in den hierin offenbarten Beispielen beschrieben sind, das HIV-Enzym. Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren berechneten IC&sub5;&sub0;-Werte (inhibierende Konzentration 50%, d. h. die Inhibitor-Konzentration, bei der die Enzymaktivität um 50% verringert wird) sind in den Tabellen 20 und 21 gezeigt. Der Enzymtest ist unten beschrieben. Das Substrat ist 2-Ile-Nle-Phe(p-NO&sub2;)-Gln-ArgNH&sub2;. Die Positivkontrolle ist MVT-101 (Miller, M. et al. Science, 246, 1149 (1989)).
- Die Bedingungen der Assays sind wie folgt:
- Assay-Puffer: 20 mM Natriumphosphat, pH 6,4
- 20% Glycerin
- 1 mM EDTA
- 1 mM DTT
- 0,1% CHAPS
- Das oben beschriebene Substrat wird in DMSO gelöst und dann zehnfach in Essay-Puffer verdünnt. Die Endkonzentration des Substrates in dem Assay beträgt 80 uM. Die HIV- Protease wird in dem Assay-Puffer auf eine Endkonzentration von 12,3 nM, bezogen auf eine Molekulargewicht von 10780, verdünnt.
- Die Endkonzentration von DMSO beträgt 14% und die Endkonzentration von Glycerin 18%. Die Testverbindung wird in DMSO gelöst und in DMSO auf das zehnfache der Testkonzentration verdünnt; 10 uL der Enzympräparation wird zugegeben, die Stoffe werden gemischt und die Mischung dann für 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Enzymreaktion wird durch die Zugabe von 40 uL des Substrates gestartet. Die Zunahme der Fluoreszenz wird an vier Zeitpunkten (0, 8, 16 und 24 min) bei Raumtemperatur verfolgt. Jeder Assay erfolgt in Wells und wird zweifach durchgeführt.
- Die vorhergehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem die generisch oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Betriebsbedingungen dieser Erfindung durch diejenigen ersetzt werden, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet werden. TABELLE 20
- Die Wirksamkeit von verschiedenen Verbindungen wurde mittels des oben beschriebenen Enzym-Assay und mit einem CEM-Zell-Assay bestimmt. Der HIV-Inhibitionsassay mittels akut infizierten Zellen ist ein automatisierter Tetrazolium basierender colorimetrischer Assay, der im Wesentlichen demjenigen entspricht, der durch Pauwles et al., J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988) beschrieben wurde. Die Assays wurden in Gewebekulturplatten mit 96-Wells durchgeführt. CEM-Zellen, eine CD4&spplus;-Zelllinie, wurden in RPMI-1640- Medium (Gibco), das mit einem 10%-igen fötalen Kälberserum ergänzt ist, gezüchtet und dann mit Polybren (2 ug/ml) behandelt. 80 uL des Mediums, welches 1 · 10&sup4; Zellen enthielt, wurden in jedes Welt der Gewebekulturplatte gegeben. Zu jedem Welt wurden 100 uL der in Gewebekulturmedium gelösten Testverbindung (oder Medium ohne Testverbindung als Kontrolle) gegeben, um die gewünschte Endkonzentration zu erreichen, und diese Zellen wurden für 1 h bei 37ºC inkubiert. Eine gefrorene Kultur von HIV-1 wurde im Kulturmedium auf eine Konzentration von 5 · 10&sup4; TCID&sub5;&sub0; pro ml (TCID&sub5;&sub0; = die Virusmenge, die 50% der Zellen in der Gewebekultur infiziert) verdünnt und 20 uL der Virusprobe (enthält eine Virusmenge von 1000 TCID&sub5;&sub0;) wurden in die Wells, welche die Testverbindung enthielten, und zu Wells, welche nur Medium (infizierte Kontrollzellen) enthielten, gegeben. In mehrere Wells wurde Kulturmedium ohne Virus (nicht infizierte Kontrollzellen) gegeben. Desweiteren wurde die intrinsische Toxizität der Testverbindung bestimmt, indem Medium ohne Virus zu mehreren Wells gegeben wurde, welche die Testverbindung enthielten. Zusammenfassend enthielten die Gewebekulturplatten die folgenden Experimente:
- In den Versuchen 2 und 4 betrugen die Endkonzentrationen der Testverbindungen 1, 10, 100 und 500 ug/ml. Entweder Azidothymidin (AZT) oder Didesoxyinosin (ddl) wurde als Positivkontrolle für den Wirkstoff zugesetzt. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und so in das Gewebekulturmedium verdünnt, dass die DMSO-Endkonzentration 1,5% auf keinen Fall überschritt. DMSO wurde mit einer geeigneten Konzentration in alle Kontrollwells gegeben.
- Nach der Zugabe des Virus, wurden die Zellen in einer befeuchteten, 5%-igen CO&sub2;- Atmosphäre für 7 Tage bei 37ºC inkubiert. Die Testverbindungen konnten an den Tagen 0, 2 und 5 zugegeben werden, wenn erwünscht. Am Tag 7 nach der Infektion wurden die Zellen in jedem Welt resuspendiert und eine Probe von 100 uL von jeder Zellsuspension zur Analyse entnommen. Ein Volumen von 20 uL einer 5 mg/ml Lösung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wurde zu jeweils 100 uL Zellsuspension gegeben und die Zellen bei 27ºC in einer 5%-igen CO&sub2;-Umgebung für 4 h inkubiert. Während dieser Inkubation wird das MTT durch lebende Zellen metabolisch reduziert, was zur Erzeugung eines farbigen Formazan-Produktes in den Zellen führt. Zu jeder Probe wurden 100 uL 10%-iges Natriumdodecylsulfat in 0,01 N HCl gegeben, um die Zellen zu lysieren, und die Proben über Nacht inkubiert. Die Absorption bei 590 nm wurde für jede Probe unter Verwendung eines Mikroplatten-Lesegeräts (Molecular Devices Corp.) bestimmt. Die Absorptionswerte für jede Gruppe von Wells wird verglichen, um die virale Kontrollinfektion, die Antwort der nicht infizierten Kontrollzellen und die Wirksamkeit der Testverbindungen hinsichtlich der Cytotoxizität und antiviralen Aktivität abzuschätzen. TABELLE 21 TABELLE 21 (Fortsetzung) TABELLE 21 (Fortsetzung) TABELLE 21 (Fortsetzung)
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame antivirale Verbindungen und sind insbesondere, wie oben gezeigt, wirksame Inhibitoren gegen Retroviren. Folglich sind die vorliegenden Verbindungen wirksame HIV-Proteaseinhibitoren. Es wird angenommen, dass die vorliegenden Verbindungen auch andere Retroviren, wie andere Lentiviren, insbesondere andere Stämme von HIV, z. B. HIV-2, humanes T-Zellleukämie-Virus, Atmungs- Syncital-Virus, Simian-Immunschwäche-Virus, Katzen-Leukämie-Virus, Katzen-Immunschwäche-Virus, Hepadna-Virus, Cytomegalie-Virus und Picorna-Virus, inhibiert. Folglich sind die vorliegenden Verbindungen wirksam bei der Behandlung, der Prophylaxe von retroviralen Infektionen und/oder bei der Prävention der Ausbreitung von retroviralen Infektionen.
- Die vorliegenden Verbindungen sind ebenfalls wirksam bei der Inhibierung des Wachstums von Retroviren in einer Lösung. Sowohl humane als auch tierische Zellkulturen, wie T- Lymphozyten-Kulturen werden bei einer Vielzahl von gut bekannten Anwendungen, wie bei Verfahren in der Forschung und Diagnostik, einschließlich Kalibratoren und Kontrollen, verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer wirksamen Konzentration vor und während dem Wachstum und Aufbewahrung einer Zellkultur dem Zellkulturmedium zugegeben werden, um die unerwartete oder unerwünschte Replikation eines Retrovirus, das versehentlich, unwissentlich oder wissentlich in die Zellkultur gelangt ist, zu verhindern. Das Virus kann ursprünglich in der Zellkultur vorhanden sein, für HIV ist es beispielsweise bekannt, dass dieses lange bevor es im Blut nachweisbar ist, in human-T-Lymphozyten vorhanden ist, oder durch Inkontaktkommen mit der Zellkultur in diese gelangen. Dieses Anwendungsgebiet der vorliegenden Verbindungen verhindert die unwissentliche oder unabsichtliche Exposition eines Forschers oder Klinikers mit einem potentiell letalen Retrovirus.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und können daher in Form von optischen Isomeren als auch in Form von racemischen oder nicht-racemischen Mischungen davon vorkommen. Die optischen Isomere können durch Auftrennung der racemischen Mischungen gemäß herkömmlichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Bildung von diastereoisomeren Salzen durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base, anschliessender Auftrennung der Diastereoisomer-Mischung durch Kristallisation, gefolgt von der Freisetzung dieser optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Beispiele für geeignete Säuren sind Tartar-, Diacetyltartar-, Dibenzoyltartar-, Ditoluoyltartar- und Camphersulfonsäure. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von optischen Isomeren beruht auf der Verwendung von chiralen Chromatographiesäulen, die so gewählt sind, um die Auftrennung der Enantiomere zu maximieren.
- Ein anderes verfügbares Verfahren beruht auf der Synthese von kovalenten diastereoisomeren Molekülen durch Umsetzung von Verbindungen der Fomel I mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder mit einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomere können durch herkömmliche Mittel, wie Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation aufgetrennt und dann hydrolysiert werden, wodurch die enantiomerreine Verbindung erzeugt wird. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können auf eine ähnliche Art und Weise erhalten werden, indem optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet werden. Diese Isomere können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Diese Salze beinhalten die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat. Zudem können die basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen mit solchen Agenzien als niedere Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, -bromide, und -iodide; Dialkylsulfate, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halogenide, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide, wie Benzyl- und Phenethylbromide, und anderen in quartäre Aminogruppen umgewandelt werden. Dabei werden wasserlösliche oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
- Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zu bilden, beinhalten anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Andere Beispiele beinhalten Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
- Die gesamte an einen Patienten in einer einzigen Dosis oder getrennten Dosen verabreichte tägliche Dosis kann in Abhängigkeit vom Gewicht beispielsweise zwischen 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 mg betragen. Die Dosiseinheitverbindungen können Teilmengen dieser täglichen Menge enthalten, um auf die tägliche Dosis zu kommen.
- Die Menge des Wirkstoffs, der mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosisform zu erzeugen, variiert in Abhängigkeit vom behandelten Patienten und der spezifischen Art und Weise der Verabreichung.
- Das Dosierungsschema für die Behandlung eines Krankheitszustandes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährungsgewohnheiten und Gesundheitszustand des Patienten, Krankheitsstadium, Verabreichungsweg und pharmakologischen Aspekten, wie Aktivität, Wirksamkeit, pharmakokinetische und toxikologische Profile der verwendeten spezifischen Verbindung, und ob ein Arzneimittel-Transportsystem verwendet und die Verbindung als Teil eines Kombinationspräparates verabreicht wird. Folglich kann das tatsächlich verwendete Dosisschema stark variieren und somit von dem oben beschriebenen bevorzugten Dosisschema abweichen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, durch ein Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosiseinheiten verabreicht werden, welche je nach Bedarf herkömmliche, nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Zusatzstoffe und Bindemittel enthalten. Die topische Verabreichung kann auch die transkutane Verabreichung, wie über ein transdermales Pflaster oder über eine iontophoretische Vorrichtungen, beeinhalten. Der hierin verwendete Ausdruck parenteral umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionsverfahren oder Infusionsverfahren. Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wässrige oder ölartige Suspensionen, können gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten Dispergier- oder Vernetzungsmitteln und Suspendierungsmitteln formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, beispielsweise eine Lösung in 1,3- Butandiol. Unter den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden herkömmlicherweise sterile nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck können alle milden, nichtflüchtigen Öle verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Herstellung von Injektionslösungen verwendet.
- Suppositorien für die rektale Verabreichung des Wirkstoffs können hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit einem geeigneten nicht reizenden Arzneimittelträger, wie Kakaofett und Polyethylenglycolen vermischt wird, die bei üblichen Temperaturen fest, bei rektalen Temperaturen jedoch flüssig sind, und welche somit im Rektum schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
- Feste Dosisformen für die orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granula umfassen. In solchen festen Dosisformen kann der Wirksstoff mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Sucrose, Lactose oder Stärke, vermischt sein. Solche Dosisformen können auch, wie dies überlicherweise der Fall ist, neben dem inerten Verdünnungsmittel, weitere Substanzen enthalten, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosisformen auch Puffersubstanzen umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit magensaftresistenten Überzügen hergestellt werden.
- Flüssige Dosisformen für die orale Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die im Stand der Technik herkömmlich verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser, enthalten, umfassen. Solche Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspensionsmittel und Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe enthalten.
- Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen als einziger pharmazeutischer Wirkstoff verabreicht werden können, können diese auch in Verbindung mit einem oder mehreren Immunmodulatoren, antiviralen Mitteln oder anderen antiinfektiösen Mitteln verwendet werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Vorbeugung und/oder Behandlung von AIDS in Verbindung mit AZT, DDI, DDC oder Glucosidase- Inhibitoren, wie N-Butyl-1-desoxynojirimycin oder Wirkstoffprecursor davon, verabreicht werden. Bei einer kombinierten Verabreichung können die Therapeutika als getrennte Zusammensetzungen, die gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden, formuliert sein, oder die Therapeutika können in Form einer einzigen Zusammensetzung verabreicht werden.
Claims (13)
1. Verbindung dargestellt durch die Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer
Wirkstoffprecursor oder Ester davon, wobei n 1 ist;
R¹ die Reste Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Alkyl- und 1 bis 3 Alkoxykohlenstoffatomen, Cyanoalkyl mit 1 bis 3
Alkylkohlenstoffatomen, Imidazolylmethyl, -CH&sub2;CONH&sub2;, -CH&sub2;CH&sub2;CONH&sub2;, -CH&sub2;S(O)&sub2;NH&sub2;,
-CH&sub2;SCH&sub3;, -CH&sub2;S(O)CH&sub3;, -CH&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;SCH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)CH&sub3; oder
-C(CH&sub3;)&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3; darstellt;
R² die Reste Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen,
Alkylthioalkyl mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen, Arylthioalkyl mit 1 bis 3
Alkylkohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkyl mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen und 3 bis 6
Kohlenstoffringatomen darstellt;
R³ die Reste Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringatomen oder
Cycloalkylmethyl mit 3 bis 6 Ringatomen darstellt;
R&sup4; die Reste Aryl, benzolfusioniertes Heteroaryl mit 5 bis 6 Ringatomen oder
benzolfusioniertes Heterocyclo mit 5 bis 6 Ringatomen; oder einen Rest der Formel
darstellt, wobei A und B jeweils unabhängig voneinander O, S, SO oder SO&sub2; sind; R&sup6; die
Reste Deuterium, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor darstellt; R&sup7; die
Reste Wasserstoff, Deuterium, Methyl, Fluor oder Chlor; oder einen Rest der Formel
darstellt, wobei Z O, S oder NH darstellt; und R&sup9; einen Rest der Formel
darstellt, wobei Y O, S oder NH darstellt; X eine Bindung, O oder NR²¹ darstellt;
R²&sup0; die Reste Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 1 bis 5
Alkylkohlenstoffatomen, Heteroaralkyl mit 5 bis 6 Ringatomen und 1 bis 5 Alkylkohlenstoffatomen,
Heterocycloalkyl mit 5 bis 6 Ringatomen und 1 bis 5 Alkylkohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, N-monosubstituiertes oder N,N-disubstituiertes Aminoalkyl mit 2 bis
5 Alkylkohlenstoffatomen darstellt, wobei die Substituenten die Reste Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 1 bis 3 Alkylkohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit 1 bis 5 Alkylkohlenstoffatomen, Cyanoalkyl mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind;
R²¹ die Reste Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; oder der Rest
der Formel-NR²&sup0;R²¹ einen Hetereocyclo-Rest mit 5 bis 6 Ringatomen darstellt; und
R²² einen Alkyl-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen R²&sup0;R²¹N-Alkyl-Rest mit 1 bis
3 Alkylkohlenstoffatomen darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein
pharmazeutisch annehmbarer Wirkstoffprecursor oder Ester davon, wobei
R¹ die Reste Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Alkinyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanomethyl, Imidazolylmethyl, -CH&sub2;CONH&sub2;,
-CH&sub2;CH&sub2;CONH&sub2;, -CH&sub2;S(O)&sub2;NH&sub2;, -CH&sub2;SCH&sub3;, -CH&sub2;S(O)CH&sub3;, -CH&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;SCH&sub3;,
-C(CH&sub3;)&sub2;S(O)CH&sub3; oder -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3; darstellt; und
R² die Reste Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl, Alkylthioalkyl mit 1 bis 3
Alkylkohlenstoffatomen, Arylthiomethyl oder Cycloalkylmethyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffringatomen
darstellt;
R³ die Reste Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethyl mit 3 bis 6 Ringatomen,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl darstellt;
R&sup4; die Reste Phenyl, 2-Naphthyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl,
3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Aminobenzothiazol-5-yl, 2-Aminobenzothiazol-6-
yl, Benzothiazol-5-yl, Benzothiazol-6-yl, Benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl,
Benzofuran-5-yl, 1,3-Benzodioxol-5-yl oder 1,4-Benzodioxan-6-yl; oder einen Rest der
Forme
darstellt, wobei A und B jeweils O sind; R&sup6; die Reste Deuterium, Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl oder Fluor darstellt; und R&sup7; die Reste Wasserstoff, Deuterium, Methyl oder Fluor;
oder einen Rest der Formel
darstellt, wobei Z O, S oder NH darstellt; und R&sup9; einen Rest der Formel
darstellt, wobei Y O, S oder NH darstellt; X eine Bindung, O oder NR²¹ darstellt;
R²&sup0; die Reste Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Heterocycloalkyl mit 5 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3
Alkylkohlenstoffatomen, oder N-monosubstituiertes oder N,N-disubstituiertes Aminoalkyl mit 2 bis 3
Alkylkohlenstoffatomen darstellt, wobei die Substituenten Alkyl-Reste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen sind; und
R²¹ die Reste Wasserstoff oder Methyl darstellt; oder der Rest der Formel -NR²&sup0;R²¹ die
Reste Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl,
Morpholinyl oder Thiamorpholinyl darstellt; und
R²² einen Alkyl-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein
pharmazeutisch annehmbarer Wirkstoffprecursor oder Ester davon, wobei R¹ die Reste
Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 3-Propynyl, Imidazolylmethyl, -CH&sub2;CONH&sub2;, -CH&sub2;SCH&sub3;,
-CH&sub2;S(O)CH&sub3;, -CH&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;SCH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)CH&sub3; oder -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3;
darstellt;
R² die Reste Isobutyl, n-Butyl, CH&sub3;SCH&sub2;CH&sub2;, Phenylthiomethyl, 2-Naphthylthiomethyl,
Benzyl, 4-Methoxyphenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, 4-Fluorophenylmethyl oder
Cyclohexylmethyl darstellt;
R³ die Reste Propyl, Isoamyl, Isobutyl, Butyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentylmethyl
oder Cyclohexylmethyl darstellt;
R&sup4; die Reste Phenyl, 2-Naphthyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, Benzothiazol-5-yl,
Benzothiazol-6-yl, Benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl, Benzofuran-5-yl, 1,3-
Benzodioxol-5-yl, 2-Methyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl,
2,2-Dideutero-1, 3-benzodioxol-5-yl, 2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl oder 1,4-Benzodioxan-6-yl;
oder einen Rest der Formel
darstellt, wobei Z O, S or NH darstellt; und R&sup9; einen Rest der Formel
darstellt, wobei Y O, S oder NH darstellt; X eine Bindung, O oder NR²¹ darstellt;
R²&sup0; die Reste Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl,
2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, 2-(1-Piperidinyl)ethyl, 2-(1-Piperazinyl)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 2-
(1-Morpholinyl)ethyl, 2-(1-Thiamorpholinyl)ethyl oder 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl darstellt;
R²¹ Wasserstoff ist; und
R²² ein Methyl-Rest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein
pharmazeutisch annehmbarer Wirkstoffprecursor oder Ester davon, wobei
R¹ die Reste sec-Butyl, tert-Butyl, Isopropyl, 3-Propynyl oder -C(CH&sub3;)&sub2;S(O)&sub2;CH&sub3; darstellt;
R² die Reste Benzyl, 4-Fluorphenylmethyl oder Cyclohexylmethyl darstellt;
R&sup4; die Reste Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, Benzothiazol-5-yl, Benzothiazol-
6-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl, Benzofuran-5-yl, 1,3-Benzo-dioxol-5-yl, 2-Methyl-1,3-
benzodioxol-5-yl, 2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-Dideutero-1,3-benzodioxol-5-yl,
2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl,
2-(Methoxycarbonylamino)benzothiazol-6-yl oder 2-(Methoxycarbonyiamino)benzimidazol-5-yl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Salz
der Salzsäure, der Schwefelsäure, der Phosphorsäure, der Oxalsäure, der Maleinsäure, der
Bernsteinsäure, der Zitronensäure oder der Methansulfonsäure ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Salz
der Salzsäure, der Oxalsäure, der Zitronensäure oder der Methansulfonsäure ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die
2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-
methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-
methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid;
2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-
methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid;
2S-[((Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-
methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-4-pentinamid;
2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-
1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-
1S-(phenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid;
2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-
1S-(phenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid;
2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-
1S-(phenylmethyl)propyl]-4-pentinamid;
2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid;
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methylpropyl)amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid; oder
2S-[[(Pyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl)(2-
methylpropyl)amino]-1S-(phenlymethyl)propyl]-4-pentanamid ist.
8. Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Inhibierung einer retroviralen Protease.
10. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung einer retroviralen Infektion.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Verhinderung der Replikation eines Retrovirus.
12. Verfahren zur Verhinderung der Replikation eines Retrovirus in vitro, umfassend das
Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
13. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von AIDS.
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ES2362404T5 (es) | 1998-06-23 | 2015-11-25 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Ensayo de aptitud y métodos para reducir la resistencia del VIH a terapia |
AU4828199A (en) * | 1998-06-23 | 2000-01-10 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The | Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods |
EP1095022A1 (de) * | 1998-07-08 | 2001-05-02 | G.D. Searle & Co. | Inhibitoren von retoviraler protease |
AR031520A1 (es) * | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
AUPR034000A0 (en) * | 2000-09-25 | 2000-10-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivatives |
HU229224B1 (en) | 2001-02-14 | 2013-09-30 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd Little Island | 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide compounds having broadspectrum hiv protease inhibitor activity and medicaments containing them |
BR0208796A (pt) * | 2001-04-09 | 2004-03-09 | Tibotec Pharm Ltd | Inibidores 2-(amino substituìdo)-benzoxazol sulfonamida hiv protease de amplo espectro |
CA2444895C (en) * | 2001-05-11 | 2011-02-15 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
EA009556B1 (ru) | 2001-12-21 | 2008-02-28 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Гетероциклические замещённые фенилсодержащие сульфонамиды широкого спектра действия в качестве ингибиторов протеазы вич |
WO2003063733A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Radi Medical Systems Ab | Stent |
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MY142238A (en) * | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
ATE371652T1 (de) | 2002-05-17 | 2007-09-15 | Tibotec Pharm Ltd | Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung |
JP4879484B2 (ja) * | 2002-08-02 | 2012-02-22 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 広スペクトルの2−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 |
AP2126A (en) | 2002-08-14 | 2010-06-03 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIVprotease inhibitors |
US6943170B2 (en) * | 2002-11-14 | 2005-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors |
US20060128634A1 (en) * | 2002-11-14 | 2006-06-15 | Carini David J | Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors |
ME01059B (me) | 2003-12-23 | 2012-10-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata |
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EP1732891A4 (de) | 2004-03-11 | 2009-05-06 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | Resistenzvermeidende inhibitoren für retrovirale proteasen |
WO2008022345A2 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450 |
JP5745855B2 (ja) | 2007-11-28 | 2015-07-08 | セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッドSequoia Pharmaceuticals,Inc. | シトクロムp450 2d6を阻害するための組成物および方法 |
EP2276726A1 (de) * | 2008-04-18 | 2011-01-26 | University of Connecticut | Verbindungen zur lysosomalen modulation und anwendungsverfahren |
WO2011010524A1 (ja) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | 住友精化株式会社 | アルコキシベンゼンスルホニルクロライドの製造方法 |
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CN104387299B (zh) * | 2014-10-23 | 2016-08-17 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法 |
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Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
EP0068378B1 (de) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Imidazo(1,2-a)pyridine und -pyrazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
DE3377497D1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-09-01 | Haessle Ab | Enzyme inhibitors |
US4595407A (en) * | 1982-11-01 | 1986-06-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides |
DE3381565D1 (de) * | 1982-12-27 | 1990-06-21 | Merck & Co Inc | Reninhemmende tripeptide. |
US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
EP0118223A1 (de) * | 1983-02-07 | 1984-09-12 | Aktiebolaget Hässle | Enzymhemmende Stoffe |
HU197774B (en) * | 1983-02-16 | 1989-05-29 | Laszlo Paszner | Organic solvent process for the hydrolytic saccharification of vegetable materials of starch type |
JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
GB2200115B (en) * | 1987-01-21 | 1990-11-14 | Sandoz Ltd | Novel peptide derivatives, their production and use |
USH725H (en) * | 1987-02-26 | 1990-01-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use |
GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
DE3830825A1 (de) * | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Sandoz Ag | Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung |
IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
US4977277A (en) * | 1988-05-09 | 1990-12-11 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof |
IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
DE3912829A1 (de) * | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
TW225540B (de) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
US5289728A (en) * | 1990-11-08 | 1994-03-01 | Jr Johanson, Inc. | Flow-no-flow tester |
EP0558673B1 (de) * | 1990-11-19 | 1996-04-17 | Monsanto Company | Retrovirale proteaseinhibitoren |
AU3278293A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors |
DE69321845T2 (de) * | 1992-08-25 | 1999-04-29 | Monsanto Co | Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen |
IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
WO1994010134A1 (en) * | 1992-10-30 | 1994-05-11 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
CA2164703A1 (en) * | 1993-06-21 | 1995-01-05 | Patrick Henry Terry | Catalytic cracking system |
DE69415326T2 (de) * | 1993-08-24 | 1999-06-02 | G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. | Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen |
UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
US5756533A (en) * | 1995-03-10 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
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