CZ297719B6 - Deriváty hydroxyethylaminsulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice,která je obsahuje a jejich pouzití - Google Patents

Deriváty hydroxyethylaminsulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice,která je obsahuje a jejich pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ297719B6
CZ297719B6 CZ0282497A CZ282497A CZ297719B6 CZ 297719 B6 CZ297719 B6 CZ 297719B6 CZ 0282497 A CZ0282497 A CZ 0282497A CZ 282497 A CZ282497 A CZ 282497A CZ 297719 B6 CZ297719 B6 CZ 297719B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
phenylmethyl
hydroxy
methylpropyl
propyl
Prior art date
Application number
CZ0282497A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ282497A3 (cs
Inventor
P. Getman@Daniel
A. Decrescenzo@Gary
N. Freskos@John
L. Vazquez@Michael
A. Sikorski@James
Devadas@Balekudru
Nagarajan@Srinivasan
L. Brown@David
J. McDonald@Joseph
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ282497A3 publication Critical patent/CZ282497A3/cs
Publication of CZ297719B6 publication Critical patent/CZ297719B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Vybrané deriváty hydroxyethylaminsulfonamidu jsouúcinné inhibitory retrovirové proteázy a zejména inhibitory HIV proteázy. Resení se dále týká farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují a pouzití pro inhibici retrovirových proteáz, jakoje proteáza viru lidské imunodeficience (HIV), profylakticky zabranující retrovirové infekci nebo sírení retroviru a pro lécení retrovirové infekce.

Description

Deriváty hydroxyethylaminsulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice, která je obsahuje a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů retrovirové proteázy a podrobněji se týká sloučenin, farmaceutických kompozic a jejich použití pro inhibici retrovirové proteázy, jako je proteáza viru lidské imunodeficience (HIV). Vynález se zvláště týká hydroxyethylaminsulfonamidových inhibitomích sloučenin s aminokyselinou, farmaceutických kompozic a jejich použití k inhibici retrovirových proteáz, profylakticky zabraňujícím retrovirové infekci nebo šíření retroviru a léčení retrovirové infekce, například HIV infekce.
Dosavadní stav techniky
Během replikačního cyklu retrovirů gag a gag-pol genové transkripční produkty se přeloží jako proteiny. Tyto proteiny se posléze zpracují virově kódovanou proteázou (nebo proteinázou) na virové enzymy a strukturní proteiny jádra viru. Nejčastěji gag prekurzomí proteiny se zpracují na proteiny jádra a pol prekurzomí proteiny se zpracují na virové enzymy, například na reverzní transkriptázu a retrovirovou proteázu. Ukázalo se, že správné zpracování prekurzomích proteinů retrovirovou proteázou je nutné pro uspořádání infekčních vironů. Například se ukázalo, že mutace přesunů rámce v oblasti pol genu proteázy HIV brání zpracování gag prekurzomího proteinu. Rovněž se ukázalo pomocí na místo řízené mutageneze zbytku aspartové kyseliny v aktivním místě HIV proteázy, že je blokováno zpracování gag prekurzomího proteinu. Byly tedy podniknuty pokusy inhibovat replikaci virů inhibici působení retrovirových proteáz.
Inhibice retrovirové proteázy typicky vyžaduje kopírování přechodového stavu, čímž se retrovirová proteáza vystaví kopírující sloučenině, která se váže (zpravidla reverzibilním způsobem) na enzym v soutěži s gag a gag-pol proteiny, čímž se inhibuje specifické zpracování strukturních proteinů a uvolnění samotné retrovirové proteázy. Tímto způsobem se mohou efektivně inhibovat replikace retrovirových proteáz.
Navrhovala se řada skupin sloučenin, zejména pro inhibici proteáz, jako pro inhibici HIV proteázy. Tyto sloučeniny zahrnují isostery hydroxyethylamínu a redukované amidové isostery. Viz například EP 0346847, EP 0342541, Roberts aj.: Racionální návrh inhibitorů proteinázy na bázi peptidů, Science, 248, 358 (1990) a Erickson aj.: Aktivita vzoru a 2.8 Ó krystalová struktura C2 symetrického inhibitoru HIV-1 proteázy, Science, 249, 527 (1990). US 5157041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 a US patentová přihláška pořadové číslo 08/2944688, podaná 23. srpna 1994, (které jsou sem všechny úplně zahrnuty odkazem) například popisují inhibitory retrovirové proteázy obsahující hydroxyethylaminové, hydroxyethylmočovinové nebo hydroxyethylsulfonamidové isostery.
Více tříd sloučenin je známo jako užitečné inhibitory proteolytického enzymu renin. Viz například patent US 4599198, UK 2184730, GB 2209752, EP 0 264 795, GB 2200115 a US SIR H725. Z nich GB 2200115, US SIR H725 a patent US 4599198 popisují močovinové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. EP 468 641 popisuje inhibitory reninu a meziprodukty pro přípravu těchto inhibitorů, které zahrnují sulfonamidové sloučeniny obsahující hydroxyethylamin, jako je 3-(t-butoxykarbonyl)amino-cyklohexyl-l-(fenylsulfonyl) amino-2(5)-butanol. GB 2200115 také popisuje sulfamoylové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin a EP 0 264 795 popisuje jisté sulfonamidové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. Avšak je známo, že ačkoliv renin a HIV proteázy jsou obě klasifikovány jako aspartylové proteázy, o sloučeninách, které jsou účinné jako renin inhibitory, nelze zpravidla předvídat, že budou též účinné inhibitory HIV proteázy.
-1 CZ 297719 B6
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje vybrané inhibitory retrovirové proteázy, analogy ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery. Sloučeniny podle vynálezu jsou charakterizovány jako deriváty hydroxyethylaminsulfonamidu inhibitomí sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu s výhodou inhibují retrovirové proteázy, jako je proteáza viru lidské imunodefícience (HIV). Tedy vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice, jejich použití k inhibici retrovirových proteáz a k léčení nebo profýlakci retrovirové infekce, jako je HIV infekce.
Předmětem vynálezu je derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I:
(I), kde n představuje 1,
R1 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkinyl se 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aikoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými a 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2CH2-CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3,
R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný arylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu,
R4 představuje 6- nebo 10- členný aryl, benzoheteroaiyl, kde 5 až 6 členný heteroaryl obsahuje alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající N, O S nebo benzoheterocyklyl, kde 5 až 6 členný heterocyklyl obsahuje alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z N, O, S nebo R4 představuje skupinu obecného vzorce II
(Π), kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo SO2,
R6 představuje deuterium, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor,
R7 představuje vodík, deuterium, methyl, fluor nebo chlor, nebo R4 představuje skupinu obecného vzorce III
kde Z představuje O, S nebo NH a R9 je vybrán ze skupiny obecných vzorců IV
(IV), kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR21,
R20 představuje vodík, alkyl, s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkinyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný aralkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 členy kruhu obsahujícího alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z N, O, S a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu obsahujícího alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající zN, O, Sa s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, N-monosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminoalkyly s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný aralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylalkyl, kde jak alkylová, tak i alkoxy skupina má 1 až 5 uhlíkových atomů, kyanoalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy,
R21 představuje vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupina -NR20R21 představuje heterocyklickou skupinu s 5 až 6 členy kruhu obsahující alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající zN, O, S a
R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo R20R21N-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Výhodným provedením podle vynálezu je derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I, uvedeného výše, kde
R1 představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkinyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy, kyanomethyl, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3>SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3,
R2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný arylthiomethyl nebo cykloalkylmethyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
-3CZ 297719 B6
R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu, cyklohexyl nebo cykloheptyl,
R4 představuje fenyl, 2—nafityl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-aminobenzothiazol-5-yl, 2-aminobenzothiazol-6-yl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzooxazol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran5—yl, 1,3-benzodioxol-5-yl a 1,4-benzodioxan-6-yl nebo skupinu obecného vzorce II
(Π), kde každé A a B představuje O,
R6 představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, izopropyl nebo fluor,
R7 představuje vodík, deuterium, methyl nebo fluor, nebo R4 skupinu obecného vzorce 111
kde Z představuje O, S nebo NH a R9 je vybrán ze skupiny obecných vzorců
(IV), kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR21,
R20 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu obsahující alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající zN, O, S a s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo N-monosubstituované či N,Ndisubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
R21 představuje vodík nebo methyl nebo skupina -NR20R21 představuje pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl či ester.
Ještě výhodnějším provedením podle vynálezu je derivát bis-aminokyselina- hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I, uvedeného výše, kde
-4CZ 297719 B6
R1 představuje sek.butyl, terc.butyl, izopropyl, 3-propinyl, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo
-C(CH3)2S(O)2CH3,
R2 představuje izobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, fenylthiomethyl, 2-nafitylthiomethyl, benzyl, 4-methoxyfenylmethyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
R3 představuje propyl, isoamyl, izobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl,
R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yI, 2-methyl-l,3-benzodioxoI-5-yl, 2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl nebo l,4-benzodioxan-6-yI, nebo skupinu obecného vzorce III
kde Z představuje O, S nebo NH a R9 je vybrán ze skupiny obecných vzorců IV
kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR2',
R20 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, izobutyl, benzyl, 2—(lpyrrolidinyl)ethyl, 2-(l-piperidinyl)ethyl, 2-(l-piperazinyl)ethyl, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl, 2—(1— morfolinyl)ethyl, 2-(l-thiamorfoIinyl)ethyl nebo N,N-dimethylamino)ethyl,
R2' představuje vodík, a
R22 představuje methyl nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl či ester.
Nejlepším provedením vynálezu je derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce 1, uvedeného výše, kde
R1 představuje sek.butyl, terc.butyl, izopropyl, 3-propinyl nebo -C(CH3)2S(O)2CH3,
R2 představuje benzyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
R4 představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, l,3-benzodioxol-5-yl, 2-methyl-l,3-benzo dioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-l ,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-l ,3-benzodioxol-5-yl, 2,2difluor-1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2-(methoxykarbonylamino)-benzothiazol-6-yI nebo 2-(methoxykarbonylamino)benzimidazol-5-yl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl či ester.
Farmaceuticky přijatelná sůl podle vynálezu je s výhodou sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny sírové, sůl kyseliny fosforečné, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny maleinové, sůl kyseliny jantarové, sůl kyseliny citrónové a sůl kyseliny methansulfonové.
Farmaceuticky přijatelná sůl je výhodněji sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny citrónové nebo sůl kyseliny methansulfonové.
Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu podle vynálezu je s výhodou
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyI]-4-pentinamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
S-[ [(pyrrolidin-1 -y I jacety 1] amino]-N-[2R-hydroxy-3-[ [feny lsulfony 1] (2-methy lpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-3 S-methylpentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenyIsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-4-pentinamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy_3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(pyrroIidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2methyIpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2methy Ipropy l)am ino]-1 S-{fenylmethyl)propyl]-3 S-methylpentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2methyl pro pyl jam i no]-1 S-( feny Imethy Ijpropy l]-4-penti nam id,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyI]-3,3-dimethylbutanamid,
-6CZ 297719 B6
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-4-pentinamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-<iimethylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyI)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyI)propyI]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-4-pentinamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2-naftylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2-naftyIsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2-naftylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-4-pentinamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxan-6-yl)-sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxan-6-yl]sulfonyt](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyI)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(pyrrolidin-l -yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid, nebo
2S-[[(pyrroIidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyI)propyl]-4-pentinamid.
Dalším výhodným provedením vynálezu je derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I, uvedeného výše, pro použití při inhibici retrovirové proteázy.
Ještě dalším výhodným provedením vynálezu je derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I, uvedeného výše, pro použití k léčbě retrovirové infekce.
Ještě dalším výhodným provedením vynálezu je derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I, uvedeného výše, pro použití k prevenci replikace retroviru.
-7CZ 297719 B6
Ještě dalším výhodným provedením vynálezu je derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I, uvedeného výše, pro použití k prevenci replikace retrovirů in vitro.
Ještě dalším výhodným provedením vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Ještě výhodnějším provedením vynálezu je farmaceutická kompozice pro použití při léčení retrovirové infekce.
Ještě dalším výhodnějším provedením vynálezu je farmaceutická kompozice pro použití při léčení AIDS.
Tak jak je zde používán, termín „alkyl“, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající s výhodou od 1 do 8 uhlíkových atomů, výhodněji od 1 do 5 uhlíkových atomů, nej výhodněji od 1 do 3 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izoamyl, hexyl, oktyl a podobně. Termín „alkenyl“, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více dvojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 8 uhlíkových atomů, nejvýhodněji od 2 do 5 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, 2-methylpropenyl, 1,4-butadienyl a podobně. Termín „alkinyl“, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více trojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 5 uhlíkových atomů. Příklady alkynylových skupin zahrnují ethinyl, propinyl (propargyl), butinyl a podobně. Termín „alkoxy“, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou etherickou skupinu, kde termín alkyl byl definován výše. Příklady vhodných alkylových éterických skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy a podobně. Termín „cykloalkyl“, sám nebo v kombinaci, znamená nasycený nebo částečně nasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou alkylovou skupinu, kde každá cyklická skupina má s výhodou od 3 do 8 uhlíkových atomů jako členy kruhu, výhodněji od 3 do 7 uhlíkových atomů jako členy kruhu, nejvýhodněji od 5 do 6 uhlíkových atomů jako členy kruhu a kterou může případně být spojená benzo soustava, která je případně substituovaná, jak je zde definováno s ohledem na definici arylu. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, adamantyl a podobně. „Bicyklický“ a „tricyklický“, jak jsou zde používány, mají zahrnovat jak spojené cyklo soustavy, jako je nafityl a β-karbolinyl, tak substituované cyklo soustavy, jako je bifenyl, fenylpyridyl, nafityl a difenylpiperazinyl. Termín „cykloalkylalkyl“ znamená alkylovou skupinu, jak byla definována výše, která je substituována cykloalkylovým zbytkem, jak byl definován výše. Příklady takových cykloalkylalkylových skupin zahrnují cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 1-cyklopentylethyl, l-cyklohexylethyl, 2-cyklopentylethyl, 2-cyklohexylethyl, cyklobutylpropyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylbutyl a podobně. Termín „benzo“, sám nebo v kombinaci, znamená dvojmocnou skupinu C/Pf = odvozenou od benzenu. Termín „aryl“, sám nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z alkylů, alkoxylů, halogenů, hydroxylu, amino, nitro, kyano, haloalkylů, karboxy, alkoxykarbonylů, cykloalkylů, heterocyklů, alkanoylamino, amido, amidino, alkoxykarbonylamino, N-alkylamidino, alkylamino, dialkylamino, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, aralkoxykarbonylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, aikylsulfonyl a podobně. Příklady arylových skupin jsou fenyl, p-tolyl, 4-methoxyfenyl, 4-(terc.butoxy)fenyl, 3methyl-4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 2-methyl-3-acetamidofenyl, 4-CF3-fenyl, 2-methyl-3-aminofenyl, 3methyl-4-aminofenyl, 2-amino-3-methylfenyl, 2,4-dimethyl-3-aminofenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methyl-4-hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-amino-l-nafty 1, 2-methyl-3-amino-l-nafityl, 6-amino-2-nafityl, 4,6-dimethoxy-2-nafityl, piperazinylfenyl a podobně. Termín „aralkyl“ a „aralkoxy“, samotné nebo v kombinaci, znamenají alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které je alespoň jeden vodíkový atom nahrazen arylovou skupinou, jak
-8CZ 297719 B6 byla definována shora, takovou jako je benzyl, benzyloxy, 2-fenylethyl, dibenzylmethyl, hydroxyfenylmethyl, methylfenylmethyl, difenylmethyl, difenylmethoxy, 4-methoxyfenylmethoxy a podobně. Termín „aralkoxykarbonyl“, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aralkyl-C(O)-O-, ve kterém výraz „aralkyl“ má shora uvedený význam. Příklady aralkoxykarbonylových skupin jsou benzyloxykarbonyl a 4-methoxyfenylmethoxykarbonyl. Termín „aryloxy“ znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz „aryl“ má výše daný význam. Termín „alkanoyl“, sám nebo v kombinaci, znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny, příklady zahrnují acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně. Výraz „cykloalkylkarbonyl“ znamená acylovou skupinu vzorce cykloalkyl-C(O)-, ve kterém výraz „cykloalkyl“ má shora uvedený význam, jako je cyklopropylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, adamantylkarbonyl, l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2naftoyl, l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftoyl a podobně. Termín „aralkanoyl“ znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované arylem, jako je fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-nafityl)acetyl, 4-chlorhydrocinnamoyl, 4-aminohydrocinnamoyl, 4-methoxyhydrocinnamoyl a podobně. Termín „aroyl“ znamená acylovou skupinu odvozenou od arylkarboxylové kyseliny, kde „aryl“ má výše daný význam. Příklady takových aroylových skupin zahrnují substituované a nesubstituovaná benzoyly nebo naftoyly, například benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyljbenzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyI)-2naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-nafitoyl, 3-(benzyloxyformamid)-2-naftoyl a podobně. Výraz „heterocyklo“, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou či částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden, výhodně 1 až 4 a výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku či síry jako části kruhu a mající výhodně 3 až 8 členů kruhu v každém kruhu, výhodněji 3 až 7 členů kruhu v každém kruhu a nejvýhodněji 5 až 6 členů kruhu v každém kruhu. „Heterocyklo“ má zahrnovat sulfony, sulfoxidy, N-oxidy terciárních dusíkových členů kruhu a karboxylové spojené a benzo spojené cyklo soustavy. Takové heterocyklické skupiny mohou být případně substituovány na alespoň jednom, výhodně na 1 až 4 a výhodněji na 1 až 2 atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, oxo skupinou, arylem, aralkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidinem, N-alkylamidinem, alkoxykarbonylaminem, alkylsulfonylaminem a podobně, a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (to je -NH-) hydroxylem, alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, heteroaralkylem, fenylem či fenylalkylem, a nebo na terciárním dusíkovém atomu (to je =N-) oxido skupinou. „Heterocyklo“ má zahrnovat sulfony, sulfoxidy, N-oxidy terciárních dusíkových členů kruhu a karboxylové spojené a benzo spojené cyklo soustavy. Takové heterocyklické skupiny mohou být případně substituovány na alespoň jednom, výhodně na 1 až 4 a výhodněji na 1 až 2 atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, hydroxylem, oxo skupinou, arylem, aralkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidinem, N-alkylamidinem, alkoxykarbonylaminem, alkylsulfonylaminem a podobně, a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (to je -NH-) hydroxylem, alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, heteroaralkylem, fenylem či fenylalkylem, a nebo na terciárním dusíkovém atomu (to je =N-) oxido skupinou. „Heterocykloalkyl“ znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které alespoň jeden vodíkový atom je nahrazen heterocyklo skupinou, jak byla definována shora, například pyrolidinylmethyl, tetrahydrothienylmethyl, pyridylmethyl a podobně. Výraz „heteroaryl“, samotný nebo v kombinaci, znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, jak byla definována shora při definici arylů heterocyklů, která může být případně substituovaná, jak bylo definováno shora při definici arylů a heterocyklů. Příklady takových heterocyklických a heteroarylových skupin jsou pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (například imidazol-4-yl, 1-benzyloxykarbonylimidazol—4-yl, atd.), pyrazolyl, pyridyl (například 2-(l-piperidinyl)pyridyl a 2-(4-benzyl)piperazin-l-yl-l-pyridinyl, atd.), pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl a jeho sulfoxidové a sulfonové deriváty, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl (například 2-indolyl, atd.), chinolinyl (například 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, l-oxido-2-chinolinyl, atd.), izochinolinyl (například 1-izochinolinyl, 3-izochinolinyl, atd.), tetrahydrochinolinyl (např. l,2,3,4-tetrahydro_2-chinolinyl, atd.), 1,2,3,4-tetrahydroizochinoIinyl (například 1,2,3,4tetrahydro-l-oxo-izochinolinyl, atd.), chinoxalinyl, β-karbolinyl, 2-benzofurankarbonyl, 1-, 2-, 4- či 5-benzimidazolyl, methylendioxyfen-4-yl, methylendioxyfen-5-yl, ethylendioxyfenyl,
-9CZ 297719 B6 benzothiazolyl, benzopyranyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzoxazolyl, thiofenyl a podobně. Výraz „cykloalkylalkoxykarbonyl“ znamená acylovou skupinu odvozenou od cykloalkylalkoxykarbonylové kyseliny vzorce cykloalkylalkyl-O-COOH, kde cykloalkylalkyl má výše uvedený význam. Termín „aryloxyalkanoyl“ znamená acylovou skupinu vzorce aiyl-O-alkanoyl, kde aryl i alkanoyl mají shora daný význam. Výraz „heterocykloalkoxykarbonyl“ znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykloalkyl-O-COOH, kde heterocykloalkyl byl definován shora. Výraz „heterocykloalkanoyl“ je acylová skupina odvozená od heterocykloalkylkarbonylové kyseliny, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz „heterocykloalkoxykarbonyl“ znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykloalkyl-O-COOH, kde heterocykloalkyl má výše uvedený význam. Výraz „heteroaryloxy karbony 1“ znamená acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny představované heteroaryl-O-COOH, kde heteroaryl má výše uvedený význam. Termín „aminokarbonyl“, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu substituovanou aminem, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Termín „aminoalkanoyl“ znamená acylovou skupinu odvozenou od alkylkarboxylové kyseliny, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Výraz „halogen“ znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz „halogenalkyl“ znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný výše, kde jeden či více vodíkových atomů je nahrazeno halogenem. Příklady takových halogenalkylových skupin zahrnují chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl a podobně. Výraz „opouštějící skupina“ (L nebo W) se zpravidla týká skupin, které se snadno nahradí nukleofilem, jako je aminový, thiolový či alkoholický nukleofil. Takové opouštějící skupiny jsou dobře známé. Příklady takových opouštějících skupin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, N-hydroxysukcinimid, Nhydroxybenzotriazol, halidy, trifláty, tosyláty, a podobně. Výhodné opouštějící skupiny jsou ukázány tam, kde je to vhodné.
Význam termínu „proléčivo“ je ve stavu techniky dobře známo. „Proléčivo“ se týká formy sloučeniny, která se stane farmaceuticky aktivní za fyziologických podmínek (tj. v těle). Je obecně přijímáno, že „proléčivo“ je farmaceutickou sloučeninou, která se chemicky modifikuje. Proléčivo může být jako takové biologicky inaktivní, ale v případě, že je degradováno nebo modifikováno jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo procesy, nabývá bioaktivní formy. Obecně, má proléčivo odlišný farmakokinetický profil, než původní „mateřská“ sloučenina, například je snadněji absorbovatelné mukózním endoteliem, lépe tvoří soli nebo je rozpustnější a/nebo má lepší stabilitu v systému (např. vyšší poločas rozpadu). Odborník v dané oblasti rozlišuje proléčiva jako chemicky-modifikované farmaceutické sloučeniny, které zahrnují 1) deriváty esteru nebo amidu, které jsou snadno štěpeny esterázami nebo lipázami, 2) peptidové deriváty, které mohou být rozpoznány specifickými nebo nespecifickými proteázami, 3) deriváty, které se hromadí, pomocí selekce přes membránu, na straně svého působení a 4) formy, které mají rozličné kombinace těchto modifikací.
Konvenční postupy pro selekci a přípravu proléčiv jsou popsány například H. Bungaardem a kol., Design of Prodrugs (1985), Rationale for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs, Journal of Pharmaceutical Sciences, 64(2), 181-210(1975).
Přerušovaná čára ve vzorcích znamená, že jde o vazbu substituentu, která se již ve spojení s příslušným obecným vzorcem nevyskytuje. Přerušovaná čára naznačuje pozici napojení substituentu k jádru sloučeniny.
Postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny níže. Mělo by se podotknout, že je ukázán obecný postup, jak se vztahuje na přípravu sloučenin majících specifikovanou stereochemii, například když absolutní stereochemie okolo hydroxylové skupiny je označena jako (R). Avšak takové postupy jsou obecně použitelné na sloučeniny s opačnou konfigurací, například když stereochemie okolo hydroxylové skupiny je (S). Mimoto se sloučeniny se stereochemií (R)
-10CZ 297719 B6 mohou použít k přípravě sloučenin majících stereochemii (S). Například se sloučenina mající stereochemii (R) může invertovat na stereochemii (S) s použitím dobře známých postupů.
Příprava sloučenin vzorce I
Sloučeniny podle vynálezu představované vzorcem I shora lze připravit pomocí obecných postupů schematicky ukázaných na schématech I a II.
io Schéma I
R2 fP R3WÍ2 JUzX
OH R5
a) odstranění chránící skupiny, X = Cl nebo Br
Substituenty R10 až R14 představují H.
-11 CZ 297719 B6
Schéma II
NH
I
a) odstranění chránící skupiny, X = Cl nebo Br
L = opouštějící skupina
- 12CZ 297719 B6
N-chráněný chlorketonový derivát aminokyseliny mající vzorec:
kde P znamená skupinu chránící amin a R2 byl definován shora, se redukuje na odpovídající alkohol vhodným redukčním činidlem. Vhodné skupiny chránící amin jsou v literatuře velmi dobře známé a zahrnují karbobenzoxy, terc.butoxykarbonyl a podobně. Preferovanou skupinou chránící amin je karbobenzoxy. Výhodným N-chráněným chlorketonem je N-benzyloxykarbonyl-Lfenylalanin chlormethylketon. Výhodným redukčním činidlem je borohydrid sodný. Redukční reakce se provádí při teplotě od -10 do asi 25 °C, s výhodou při asi 0 °C, ve vhodné soustavě rozpouštědel, jako jsou například tetrahydrofuran a podobně. N-chráněné chlorketony jsou komerčně dostupné, tak například od Bachem, lne., Torrance, Kalifornie. Případně lze chlorketony připravit postupem uvedeným v S. J. Fittkau: J. Pract. Chem., 315, 1037 (1973) a následovně N-chránit dobře známými postupy.
Haloalkohol se může použít přímo, jak je popsáno níže, nebo výhodně reaguje, s výhodou za pokojové teploty, s vhodnou bází ve vhodné soustavě rozpouštědel na N-chráněný aminoepoxid vzorce:
R2
H kde P a R2 byly definovány shora. Vhodná soustava rozpouštědel pro přípravu aminoepoxidu zahrnuje ethanol, methanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioxan a podobně, včetně jejich směsí. Vhodné báze pro přípravu epoxidu zredukovaného chlorketonu zahrnují hydroxid draselný, hydroxid sodný, t-butoxid draselný, DBU a podobně. Preferovanou bází je hydroxid draselný.
Alternativně lze připravit chráněný aminoepoxid podle společně vlastněné a spolu podané PCT patentové přihlášky pořadové číslo PCT/US/93/04804 (WO 93/23388) a PCT/US/94/1220 a seznamu US patentového zástupce číslo C-2860, které jsou sem všechny ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Popisují postupy přípravy chirálního epoxidu, chirálního kyanohydrinu, chirálního aminu a jiných chirálních meziproduktů užitečných při přípravě inhibitorů retrovirové proteázy vycházeje z DL-, D- či L-aminokyseliny, která reaguje s vhodnou skupinou chránící amin ve vhodném rozpouštědle na ester aminochráněné aminokyseliny. Pro ilustraci chráněná L-aminokyselina s následujícím vzorcem se použije k přípravě inhibitorů tohoto vynálezu:
-13 CZ 297719 B6 kde P3 představuje skupinu chránící karboxyl, například methyl, ethyl, benzyl, terc.butyl, 4methoxyfenylmethyl a podobně, R2 byl definován shora aP1 aP2a nebo P° jsou nezávisle vybrány ze skupin chránících amin včetně, ale ne omezeně, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl, a substituovaný cykloalkenylalkyl, allyl, substituovaný allyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a silyl. Příklady aralkyl zahrnují, ale nejsou omezeny na benzyl, orto- methylbenzyl, trityl a benzhydryl, které mohou být případně substituované halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxy, hydroxy, nitro, alkylen, amino, alkylamino, acylamino, a acylem, nebo jejich soli, například fosfoniové a amoniové soli. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, nafitalenyl, indanyl, antracenyl, durenyl, 9-(9-fenylfluorenyl) a fenanthrenyl, cykloalkylenylalkyl nebo substituovaný cykloalkylenylalkyl obsahující cykloalkyly s 6 až 10 uhlíkovými atomy. Vhodné acylové skupiny zahrnují karbobenzoxy, terc.butoxykarbonyl, izo-butoxykarbonyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, butyryl, acetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftaloyl a podobně. S výhodou P1 a P2 jsou nezávisle vybrány z aralkyl a substituovaný aralkyl. S výhodou každé P1 a P2 je benzyl.
Mimoto P1 a nebo P2 a nebo P° chránící skupiny mohou tvořit heterocyklický kruh s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, například 1,2-bis(methylen)benzen, ftalimidyl, sukcinimidyl, maleimidyl a podobně, kde tyto heterocyklické skupiny mohou dále zahrnovat připojené arylové a cykloalkylové kruhy. Mimo to heterocyklické skupiny mohou být mono-, di- nebo tri-substituované, například nitrofitalimidyl. Výraz silyl se týká atomu křemíku případně substituovaný jedním nebo více alkylovými, ajylovými nebo aralkylovými skupinami.
Vhodné silylové chránící skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-izopropylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, dimethylfenylsilyl, 1,2-bis(dimethylsilyl)benzen, 1,2— bis(dimethylsilyl)ethan a difenylmethylsilyl. Silylace aminových funkcí, která dá mono- nebo bis-disilylamin, může dát deriváty aminoalkoholu, aminokyseliny, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin. V případě aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin dá redukce karbonylové funkce žádaný mono- nebo bis- silylaminoalkohol. Silylace aminoalkoholu může vést k Ν,Ν,Ο- trisilylového derivátu. Odstranění silylové funkce z silylové etherové funkce se snadno dosáhne například reakcí s hydroxidem kovu, nebo reagentem fluoridem amonným, buď jako samostatný reakční krok, nebo in sítu během přípravy reagentu aminoaldehydu. Vhodná silylační činidla jsou například trimethylsilylchlorid, terc.butyldimethylsilylchlorid, dimethylfenylsilylchlorid a difenylmethylsilylchlorid nebo jejich kombinační produkty s imidazolem nebo DMF. Postupy silylace aminů a odstranění silylových chránících skupin jsou odborníkům velmi dobře známé. Postupy přípravy těchto aminových derivátů z odpovídajících aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyseliny jsou rovněž velmi dobře známé odborníkům v oboru organické chemie včetně chemie aminokyselin, esterů aminokyselin nebo aminoalkoholů.
Amino chráněný ester L-aminokyseliny se pak redukuje na odpovídající aminoalkohol. Například se amino chráněný ester L-aminokyseliny může redukovat diizobutylaluminium hydridem při -78 °C ve vhodném rozpouštědle, například toluen. Preferovaná redukční činidla zahrnují lithiumaluminium hydrid, lithiumborohydrid, borohydrid sodný, boran, lithium tri-terc. butoxyaluminium hydrid, boran/THF komplex. Nej preferovanějším redukčním činidlem je diizobutylaluminium hydrid (D1BAL-H) v toluenu. Výsledný alkohol se pak převede například Swemovou oxidací na odpovídající aldehyd obecného vzorce:
R2
- 14CZ 297719 B6 kde P1, P2 a R2 byly definovány shora. Tak se dichlormethanový roztok alkoholu přidá k ochlazenému (-75 až -68 °C) roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu a DMSO v dichlormethanu a míchá se po 35 minut.
Přijatelná oxidační činidla zahrnují například komplex oxid sírový-pyridin a DMSO, oxalylchlorid a DMSO, acetylchlorid nebo anhydrid a DMSO, trifluoracetylchlorid nebo anhydrid a DMSO, methansulfonylchlorid a DMSO nebo tetrahydrothiofen-S-oxid, toluensulfonylbromid a DMSO, trifluormethansulfonyl anhydrid (anhydrid triflátu) a DMSO, chlorid fosforečný a DMSO, dimethylfosforylchlorid a DMSO, a izobutylchlormravenčan a DMSO. Oxidační podmínky, které uvedli Reetz aj. (Angew. Chem., 99, s. 1186 (1987), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, s. 1141 (1987)), používaly oxalylchlorid a DMSO při -78 °C.
Výhodným oxidačním postupem tohoto vynálezu je komplex oxid sírový-pyridin, triethylamin a DMSO při pokojové teplotě. Tato soustava dává výtečné výtěžky chirálně chráněného aminoaldehydu, který je použitelný bez potřeby dalšího čištění, například je odstraněna potřeba čistit kilogramy meziproduktů chromatograficky a operace ve velkém měřítku jsou méně riskantní. Reakce při pokojové teplotě také odstranila potřebu použití nízkoteplotního reaktoru, což činí proces vhodnější pro komerční produkci.
Reakci lze provádět v inertní atmosféře, například dusík nebo argon, nebo v normálním či suchém vzduchu, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené reakční nádobě při pozitivním tlaku. Dává se přednost atmosféře dusíku. Alternativní aminové báze zahrnují například tributylamin, triizopropylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorfolin, azabicyklononan, diizopropylethylamin, 2,2,6,6-tetramethyl piperidin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin nebo směsi těchto bází. Výhodnou bází je triethylamin. Alternativy k čistému DMSO jako rozpouštědlu zahrnují směsi DMSO s neprotickými nebo halogenovanými rozpouštědly, například tetrahydrofuran, ethylacetát, toluen, xylen, dichlormethan, ethylendichlorid a podobně. Dipolámí aprotická korozpouštědla zahrnují acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, acetamid, tetramethylmočovinu a její cyklické analogy, N-methylpyrrolidon, sulfolan a podobně. Spíše než N,N-dibenzylfenylalaninol jako prekurzor aldehydu lze použít fenylalaninové deriváty diskutované shora, aby se dostal odpovídající N-monosubstituovaný (buď P1 nebo P2 = H) nebo Ν,Ν-disubstituovaný aldehyd.
Mimoto lze provádět, aby se získaly aldehydy, hydridovou redukci amidového nebo esterového derivátu odpovídajícího benzylu (nebo jiné vhodné chránící skupiny) na dusíku chráněného fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu, nebo cykloalkylového analogu derivátu fenylalaninu. Přenos hydridu je dalším postupem syntézy aldehydů za podmínek, kdy se zabrání aldehydovým kondenzacím, srovnej Oppenauerova oxidace.
Aldehydy při tomto postupu lze rovněž připravit postupy redukce chráněného fenylalaninu a analogů fenylalaninu nebo jejich amidových nebo esterových derivátů například amalgamem sodíku s HC1 v ethanolu nebo lithiem či sodíkem či draslíkem či vápníkem v amoniaku. Reakční teplota může být od asi -20 do asi 45 °C a s výhodou od asi 5 do asi 25 °C. Další dva postupy pro získání aldehydu chráněného na dusíku zahrnují oxidaci odpovídajícího alkoholu chromanem v přítomnosti katalytického množství volného radikálu 2,2,6,6-tetramethyl-1-pyridoxy. Při druhém postupu se oxidace alkoholu na aldehyd dosáhne katalytickým množstvím tetrapropylamonium perruthenátu v přítomnosti N-methylmorfolin-N-oxidu.
Alternativně lze redukovat kyselý chloridový derivát chráněného fenylalaninu nebo derivátu fenylalaninu, jak se diskutovalo shora, vodíkem a katalyzátorem, například Pd na uhličitanu barnatém nebo síranu bamatém s dalším činidlem moderujícím katalyzátor, například síra či thiol (Rosemundova reakce) nebo bez něj.
Aldehyd získaný Swemovou oxidací pak reaguje s halomethyllithovým činidlem, kteréžto činidlo se generuje in sítu reakcí alkyllithiové nebo aryllithiové sloučeniny s dihalomethanem představovaným vzorcem X'CH2X2, kde X1 a X2 nezávisle představují I, Br nebo Cl. Například roztok
- 15 CZ 297719 B6 aldehydu a chlorjodmethanu v THF se ochladí na -78 °C a přidá se roztok n-butyllithia v hexanu. Vzniklý produkt je směs diastereomerů odpovídajících amino chráněných aminoepoxidů vzorců
Diastereomery lze rozdělit například chromatografií nebo alternativně, jak zreagují v následujících krocích, lze rozdělit diastereomerní produkty. Místo L-aminokyseliny se může použít Daminokyselina, aby se připravily sloučeniny mající stereochemii (S) okolo uhlíku vázaného k R2.
Adice chlormethyllithia nebo brommethyllithia na chirální aminoaldehyd je vysoce diastereoselektivní. Chlormethyllithium nebo brommethyllithium se s výhodou generuje in šitu reakcí dihalomethanu a n-butyllithia. Přijatelné methylenující dihalomethany zahrnují chlorjodmethan, bromchlormethan, dibrommethan, dijodmethan, bromfluormethan a podobně. Sulfonátový ester adičního produktu například bromovodíku na formaldehyd je také methylenující činidlo. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran, avšak lze použít alternativní rozpouštědla, například toluen, dimethoxyethan, ethylendichlorid, methylenchlorid jako čistá rozpouštědla nebo jako směsi. Dipolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, DMF, N-methylpyrrolidon, jsou užitečná jako rozpouštědla či část směsi rozpouštědel. Reakce lze provádět v inertní atmosféře, například dusík nebo argon. N-butyllithium lze nahradit jinými organokovovými reagenty, například methyllithium, terc.butyllithium, sek. butyllithium, fenyllithium, fenylsodium a podobně. Reakci lze provádět při teplotách mezi asi -80 do 0 °C, ale s výhodou mezi asi -80 do -20 °C. Nejlepší reakční teploty jsou mezi -40 do -15 °C. Reagenty lze přidávat jednotlivě, avšak za jistých podmínek se preferují mnohonásobná přidávání. Výhodným reakčním tlakem je atmosférický, avšak za jistých podmínek je cenný positivní tlak, jako ve velmi vlhkém okolí.
Alternativní postupy konverze na epoxidy tohoto vynálezu zahrnují substituci jiných methylenujících prekurzorových druhů následovanou jejich reakcí s bází, aby vznikl analogický anion. Příklady těchto látek zahrnují trimethylsulfoxonium tosylát nebo triflát, tetrámethylamoniumhalogenid, methyldifenylsulfoxoniumhalogenid, kde halogenid je chlor, brom nebo jod.
Konverze aldehydů tohoto vynálezu na jejich epoxidové deriváty se rovněž může provádět v řadě kroků. Například adice aniontu thioanisolu, připraveného například z butyl nebo aryllithiového reagentu, na chráněný aminoaldehyd, oxidace vzniklého chráněného amidosulfidového alkoholu dobře známými oxidačními činidly, například peroxid vodíku, chlornan terc.butylu, chlornan vápenatý nebo jodičnan sodný, dá sulfoxid. Alkylace sulfoxidu například methyljodidem nebo bromidem, methyltosylátem, methyltriflátem, ethylbromidem, izopropylbromidem, benzylchloridem a podobně, v přítomnosti organické nebo anorganické báze. Alternativně lze chráněný amidosulfidový alkohol alkylovat například alkylačními činidly shora, aby vznikly sulfoniové soli, které se potom převedou na dané epoxidy terciárními aminy nebo minerálními bázemi.
Žádané epoxidy vznikají při nejlepších podmínkách v poměru diastereoselektivity alespoň 85:15 (S:R). Produkt lze čistiti chromatografícky, což dá diastereomemě a enantiomemě čistý produkt, aleje pohodlnější použít jej přímo k přípravě inhibitorů retrovirové proteázy bez dalšího čištění. Předcházející postup je použitelný jak na směsi optických izomerů, tak na rozdělené sloučeniny. Pokud je žádaný zvláštní optický izomer, může být vybrán výběrem výchozího materiálu, například L-fenylalaninu, D-fenylalaninu, L-fenylalaninolu, D-fenylalaninolu, D-hexahydrofenylalaninolu a podobně, nebo k rozdělení může dojít při mezikrocích či v závěrečném kroku. Chirální pomocné látky, například jeden nebo dva ekvivalenty kamforsulfonové kyseliny, citrónové
-16CZ 297719 B6 kyseliny, kamforové kyseliny, 2-methoxyfenyloctové kyseliny a podobně, se mohou použít k tvorbě solí, esterů a amidů sloučenin tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny nebo deriváty se mohou krystalovat nebo dělit chromatograficky s použitím buď chirální nebo achirální kolony, jak je dobře známé odborníkům.
Aminoepoxid pak reaguje ve vhodné soustavě rozpouštědel se stejným množstvím nebo výhodně s přebytkem žádaného aminu R3NH2, kde R3 je vodík nebo jak byl definován shora. Reakci lze provádět v širokém rozmezí teplot, například od asi 10 do asi 100 °C, ale s výhodou, nikoliv však nutně, při teplotě, za níž rozpouštědlo začíná refluxovat. Vhodné soustavy rozpouštědel zahrnují protická, neprotická a dipolámí aprotická organická rozpouštědla, například takové, kde je rozpouštědlo alkohol, například methanol, ethanol, izopropanol a podobně, ethery jako tetrahydrofuran, dioxan a podobně, a toluen, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi. Preferované rozpouštědlo je izopropanol. Výsledný produkt je derivát 3-(N-chráněný amino)-3(R2)-l-(NHR3)-propan-2-olu (dále uváděný jako aminoalkohol), který může být představen vzorci:
NH
R3 kde P, P1, P2, R2 a R3 jsou jak byly popsány shora. Alternativně se může použít haloalkohol místo aminoepoxidu.
Aminoalkohol definovaný shora pak reaguje ve vhodné soustavě rozpouštědel se sulfonylchloridem R4SO2C1, sulfonylbromidem R4SO2Br nebo s odpovídajícím sulfonylanhydridem, s výhodou v přítomnosti zhášedla kyseliny. Vhodná rozpouštědla, ve kterých lze reakci provádět zahrnují dichlormethan, tetrahydrofuran a podobně. Vhodná zhášedla kyseliny zahrnují triethylamin, pyridin a podobně. Výsledný sulfonamidový derivát může být představen v závislosti na použitém epoxidu vzorci:
kde P, P1, P2, R2, R3 a R4 jsou jak byly popsány shora. Tyto meziprodukty jsou užitečné pro přípravu inhibičním sloučeninám tohoto vynálezu.
Sulfonylhalogenidy vzorce R4SO2X lze připravit reakcí vhodných aryl, heteroaryl a benzo spojený s heterocyklo Grignardových nebo lithiových reagentů se sulfurylchloridem nebo oxidem siřičitým s následující oxidací halogenem, s výhodou chlorem. Aryl, heteroaryl a benzo spojený s heterocyklo Grignardovy nebo lithiové reagenty lze připravit z jejich odpovídajících halogenidových (jako chlor a brom) sloučenin, které jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí postupů, které jsou v literatuře známé. Rovněž se mohou oxidovat thioly na sulfurylchloridy pomocí chloru v přítomnosti vody za pečlivě kontrolovaných podmínek. Mimo to se mohou sulfonové kyseliny například arylsulfonové kyseliny, převést na sulfonylhalogenidy pomocí reagentů, například PC15, SOC12, C1C(O)C(O)C1 a podobně, a také na anhydridy pomocí vhodných dehydratačních činidel. Sulfonové kyseliny lze zase připravit pomocí postupů, které jsou v literatuře dobře známé. Některé sulfonové kyseliny
-17CZ 297719 B6 jsou komerčně dostupné. Místo sulfonylhalogenidů se mohou použít sulfinylhalogenidy (R4SOX) nebo sulfenylhalogenidy (R4SX) pro přípravu sloučenin, kde skupina -SO2- je nahrazena skupinou -SO- nebo -S-. Arylsulfonové kyseliny a benzo spojený s heterocyklo sulfonové kyseliny nebo heteroarylsulfonové kyseliny lze připravit sulfonací aromatického kruhu s použitím dobře 5 známých postupů, například reakce s kyselinou sírovou, SO3, SO3 komplexy, například DMF(SO3), pyridin (SO3), N,N-dimethylacetamid(SO3) a podobně. Arylsulfonylhalogenidy se výhodně připraví z aromatických sloučenin reakcí s DMF(SO3) a SOC12 nebo C1C(O)C(O)C1. Reakce lze provádět postupně nebo v jedné nádobě.
Arylsulfonové kyseliny, benzo spojený s heterocyklo sulfonové kyseliny, heteroarylsulfonové kyseliny, arylmerkaptany, benzo spojený s heterocyklo merkaptany, heteroarylmerkaptany, arylhalogenidy, benzo spojený s heterocyklo halogenidy, heteroarylhalogenidy a podobně, jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních postupů, které jsou v literatuře dobře známé. Například řada sulfonových 15 kyselin (R4SO3H) představovaných vzorci:
kde A, B, Z, R6, R7 a R9 jsou, jak byly definovány shora, byly připraveny z 1,2-benzendithiolu, 20 2-merkaptanfenolu, 1,2-benzendiolu, 2-aminobenzothiazolu, benzothiazolu, 2-aminobenzimidazolu, benzimidazolu a podobně, které jsou komerčně dostupné, podle Carter, US patent 4,595,407, Ehrenfreund aj., US patent 4,634,465, Yoder aj., J. Heterocycl. Chem., 4: 166-167 (1967), Cole aj., Aust. J. Chem., 33: 675-680 (1980), Cabiddu aj., Synthesis, 797-798 (1976), Ncube aj., Tet. Letters 2345-2348 (1978), Ncube aj., Tet. Letters 255-256 (1977), Ansink a Cor25 fontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 108:395-403 (1989) a Kajihara a Tsuchiya EP 638564 Al, které jsou sem všechny ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Například 1,2-benzendithiol, 2-merkaptanfenol nebo 1,2-benzendiol mohou reagovat s R6R7C(E°)2, kde L° je definován níže, výhodně Br nebo I, v přítomnosti báze, například hydroxid, nebo R6R7C=O v přítomnosti kyseliny, například kyselina toluensulfonová, nebo P2Os, aby se připravil substituovaný benzo spojený 30 heterocykl vzorce
který se pak může sulfonovat na sulfonovou kyselinu shora. Například CF2Br2 nebo CD2Br2 mohou reagovat s 1,2-benzendithiolem, 2-merkaptanfenolem nebo 1,2-benzendiolem vpřítom-
kde A a B jsou O nebo S a D je atom deuteria. Když A anebo B představují S, síra se také může oxidovat postupy popsanými níže na sulfonové nebo sulfoxidové deriváty.
Po přípravě sulfonamidového derivátu se amin chránící skupina P nebo amin chránící skupiny P1 a P2 odstraní za podmínek, které neovlivní zbývající část molekuly. Takové postupy jsou v litera45 túře velmi dobře známé a zahrnují kyselou hydrolýzu, hydrogenolýzu, a podobně. Výhodný po
- 18CZ 297719 B6 stup zahrnuje odstranění chránící skupiny, například odstranění karbobenzoxy skupiny, hydrogenolýzou pomocí paládia na uhlíku ve vhodné soustavě rozpouštědel, například alkohol, kyselina octová a podobně či jejich směsi. Pokud chránící skupinou je terc.butoxykarbonylová skupina, lze ji odstranit pomocí anorganické či organické kyseliny, například HC1 nebo kyselinou trifluoroctovou, ve vhodné soustavě rozpouštědel, například dioxan nebo dichlormethan. Výsledný produkt je derivát aminosoli.
Po neutralizaci soli amin reaguje s DL-, D- nebo L-aminokyselinou odpovídající vzorci PNHCH(R')COOH, kde P a R1 byly definovány shora s následujícím odstraněním amin chránící skupiny, jak bylo popsáno shora a připojením k
R10 Ru
O kde R10 a R byly definovány shora a W je opouštějící skupina, například mesylát, brom nebo chlor, a L je opouštějící skupina, například halogenid, anhydrid, aktivní ester a podobně. Například když oba R10 a R1 jsou vodík, lze použít bromacetylhalogenid, chloracetylhalogenid nebo odpovídající anhydrid. Nakonec reakce meziproduktu shora s cyklickým aminem vzorce
může dát antivirové sloučeniny tohoto vynálezu, které mají vzorec
O ¥
tj! XR
R3 kde n, R, R2, R3, R4, R10, R11, R12 a R13 jsou, jak byly definovány shora. Aminy vzorce
jsou komerčně dostupné, například pyrrolidin, 2-pyrrolidinmethanol, 3-pyrrolidinol, 2(methoxymethyl)pyrrolidin, kyselina kainová, piperidin, 3-hydroxypiperidin, 2-piperidinmethanol, 2,3-dihydroindol, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a podobně, nebo snadno připravitelná z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standard
-19 CZ 297719 B6 nich postupů, které jsou v literatuře dobře známé, například hydroxyprolin, 3-hydroxypiperidin, 4-hydroxypiperidin, 3-pyrrolin, kyselina izopecotová, 5-hydroxyindol, 5-hydroxyindol-3-octová kyselina, 5,6-dimethoxyindol, izochinolin, 5-hydroxyízochinolin, 8-hydroxy-5-nitrochinolin, 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin a podobně.
Alternativně po neutralizaci soli amin reaguje s DL-, D- nebo L-aminokyselinou odpovídající vzorci PNHCH(R’)COOH, kde P a R1 byly definovány shora, s následujícím odstraněním amin chránící skupiny, jak bylo popsáno shora, s následujícím odstraněním amin chránící skupiny, jak bylo popsáno shora, a připojením aminu zbaveného ochrany k cyklickému aminu vzorce
kde n, R10, R11, R12 a R13 byly definovány shora, jako pyrrolidin-l-yloctová kyselina, piperidin1-yloctová kyselina a podobně dá antivirové sloučeniny tohoto vynálezu. Cyklické aminokyseliny jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné z chráněných aminokyselin s opouštějící skupinou W (definovanou shora) reakcí s cyklickým aminem, jak je znázorněno ve schématu III nebo alternativně reakcí cyklického aminu s vhodným substituovaným ketonem v přítomnosti kyanidového aniontu s následující hydrolýzou kyano skupiny na odpovídající karboxylové kyseliny, jak je znázorněno ve schématu IV, kde η, P3, R10, R11, R12 a R13 jsou, jak byly definovány shora.
Schéma III
Schéma IV
-20CZ 297719 B6
Alternativně po neutralizaci soli amin reaguje s DL—, D— nebo L—aminokyselinou odpovídající vzorci
Π kde n, R1, R10, R11, R12 a R13 byly definovány shora, kterou lze připravit postupem podobným k spojovacím metodám, jak jsou shora popsané, z DL-, D- nebo L-aminokyselinami odpovídající vzorci NH2CH(R’)COOP3, kde P3 a R1 byly definovány shora.
DL·-, D- nebo L-aminokyseliny odpovídající vzorcům PNHCH(R’)COOH nebo NH2CH(R’)COOP3, kde P, P3 a R1 byly definovány shora, jsou komerčně dostupné (Sigma Chemical Co), nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí postupů, které jsou v literatuře dobře známé. S výhodou P je benzyloxykarbonyl nebo t- butoxykarbonyl a P3 je benzyl nebo t-butyl. Standardní spojovací postupy lze použít k spojení aminokyselin a aminů. Skupina karboxylové kyseliny reaguje na anhydrid, smíšený anhydrid, halogenid kyseliny, jako chlorid nebo bromid, aktivní ester, například estery N-hydroxysukcinamidu, HOBT a podobně, pomocí dobře známých postupů a podmínek. Vhodné soustavy rozpouštědel zahrnují tetrahydrofuran, ethylether, methyl-terc.butylether, dichlormethan, N,N-dimethyIformamid a podobně, včetně jejich směsí.
Alternativně se chráněný aminoalkohol z otevření epoxidu může dále chránit na nově zavedené aminoskupině chránící skupinou P°, která se neodstraní při odstranění chránících aminoskupin P nebo P1 a P2, například P° je selektivně odstranitelná. Odborník může vybrat vhodné kombinace P°, P, P1 a P2. Například vhodné kombinace jsou P = Cbz a P° = Boc, P° = Cbz a P = Boc, P1 = Cbz, P2 = benzyl a P° = Boc, a P1 = P2 = benzyl a P° = Boc. Vzniklou sloučeninu představovanou vzorcem
N H
OH
lze provést zbytkem syntézy, což dá sloučeninu vzorce
R13
kde n, P°, R1, R2, R3, R!0, R1’, R12 a R13 byly definovány shora. Zbytek syntézy shora lze provádět, jak je žádoucí, buď adicí žádaných zbytků nebo skupin po jedné, nebo v předem formované molekule udělané z jednoho zbytku nebo skupiny v jediném kroku. Prvý postup je sekvenční CZ 297719 B6 ní syntézní postup a druhý postup je konvergentní syntézní postup. Syntézní transformace jsou v tomto kroku také možné. Chránící skupina P° se pak selektivně odstraní a vzniklý amin reaguje se sulfonylchloridem R4SO2C1, sulfonylbromidem R4SO2Br nebo s odpovídajícím sulfonylanhydridem s výhodou v přítomnosti zhášedla kyseliny za vzniku sloučenin tohoto vynálezu
kde n, R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 a R13 byly definovány shora. Toto selektivní odstranění ochrany a konverzi na sulfonamid lze dosáhnout buď na konci syntézy nebo v jakémkoliv mezilehlém kroku, jak je žádoucí.
Shora popsané chemické reakce jsou obecně popsány ve smyslu jejich nej širšího uplatnění pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu. Někdy tyto reakce nemusí být použitelné, jak je popsáno, pro každou sloučeninu zahrnutou do rozsahu nároků. Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze buď provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou v literatuře velmi dobře známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních činidel, rutinní modifikací reakčních podmínek a podobně, nebo jinými zde popsanými reakcemi nebo jinak konvenčními, které budou použitelné pro přípravu odpovídajících sloučenin podle tohoto vynálezu. Ve všech preparativních metodách jsou všechny výchozí materiály známé nebo snadno připravitelné ze známých výchozích materiálů.
Věříme, že odborníci mohou s využitím předcházejícího popisu bez dalších podrobností využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující, nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv postupem.
Příklady provedení vynálezu
Všechny reagenty se používaly ve stavu, ve kterém byly získány, bez čištění. Všechna protonová a uhlíková NMR spektra se získala buď na spektrometru nukleární magnetické rezonance Varian VXR-300, nebo VXR-400.
Příklad 1
Příprava 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu
Postup 1: 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanol D1BAL redukcí fenylmethylesteru 2S[bis(fenylmethyl)-L-fenylalaninu
-22CZ 297719 B6
Krok 1:
Roztok L-fenylalaninu (50,0 g, 0,302 mmol), hydroxidu sodného (24,2 g, 605 mmol) a uhličitanu draselného (83,6 g, 605 mmol) v 500 ml vody se zahříval na 97 °C. Pak se pomalu přidával benzylbromid (108,5 ml, 605 mmol) (doba přidávání - 25 minut). Směs se míchala při 97 °C 30 minut v dusíkové atmosféře. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a extrahoval se toluenem (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem hořeěnatým, zfiltrovaly a zkoncentrovaly se na olej. Identita produktu se potvrdila následovně. Analytická TLC (10% ethylacetát/hexan, silikagel) ukázala, že hlavní složka u Rf hodnoty = 0,32 je žádaná tribenzylovaná sloučenina, fenylmethylester N,N-bis(fenylmethyl)-L-fenylalaninu. Tuto sloučeninu lze čistit kolonovou chromatografíi (silikagel, 15% ethylacetát/hexan). Obvykle je produkt dosti čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. 'HNMR spektrum bylo v souladu s publikovanou literaturou. ’H NMR (CDC13) t 3,00 a 3,14 (ABX- systém, 2H, Jab = 14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz a JBx = 5,9 Hz), 3,54 a 3,92 (AB- systém, 4H, JAB = 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 a 5,23 (AB- systém, 2H, JAB = 12,3 Hz) a 7,18 (m, 20H). EIMS: m/z 434 (M-l).
Krok 2:
Benzylovaný fenylmethylester fenylalaninu (302 mmol) z předchozí reakce se rozpustil v 750 ml toluenu a ochladil se na -55 °C. Přidával se 1,5 M roztok DIBALu v toluenu (443,9 ml, 666 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi -55 až -50 °C (doba přidávání 1 hodina). Směs se míchala 20 minut v dusíkové atmosféře a pak se reakce ukončila pomalým přidáváním při -55 °C 37 ml methanolu. Studený roztok se pak vlil do 1,8 1 studeného (5 °C)
I, 5M roztoku HC1. Sraženina (asi 138 g) se promyla toluenem. Pevný materiál se suspendoval ve směsi 400 ml toluenu a 100 ml vody). Směs se ochladila na 5 °C a reagovala 186 ml s 2,5 N NaOH a pak se míchala při pokojové teplotě dokud se pevná látka nerozpustila. Toluenová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořeěnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na objem 75 ml (89 g). Ke zbytku se přidalo 25 ml ethylacetátu a 25 ml hexanu, kdy žádaný alkohol počal krystalovat. Po 30 minutách se přidalo dalších 50 ml hexanu, aby se vyvolala další krystalizace. Pevná látka se zfiltrovala a promyla se 50 ml hexanu, což dalo 34,9 g produktu prvé várky. Produkt druhé várky (5,6 g) se izoloval novou filtrací matečného louhu. Obě várky se spojily a rekrystalovaly z 20 ml ethylacetátu a 30 ml hexanu, což dalo 40 g pS-fbisífenylmethyrjaminoJbenzenpropanolu, 40% výtěžek z L-fenylalaninu. Dalších 7 g (7 %) produktu lze získat rekrystalizací koncentrovaného matečného louhu. TCL produktu Rf = 0,23 (10% ethylacetát/hexan, silikagel). ’HNMR (CDC13) t 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 a 3,92 (AB-systém, 4H, JAB= 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) a 7,23 (m, 15H). [a]D 25 = +42,4° (c 1,45, CH2C12), DSC 77,67 °C. Analýza: Vypočteno pro C23H25ON: C 83,34, H 7,60, N 4,23. Nalezeno: C 83,43, H 7,59, N 4,22. HPLC na chirální stabilní fázi: Cyclobond I SP kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: methanol/triethylamoniumacetátový ústoj pH 4,2 (58:42, objemově), průtok 0,5 ml/min., detekce detektorem 230 nm a teplota 0 °C. Doba retence
II, 25 min., doba retence enantiomeru žádaného produktu 12,5 min..
Postup 2: Příprava pS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu dibenzylací L-fenylalaninolu
L-fenylalaninol (176,6 g, 1,168 mol) se přidal k míchanému roztoku uhličitanu draselného (484,6 g, 3,506 mol) v 710 ml vody. Směs se zahřívala na 65 °C v dusíkové atmosféře. Přidával se roztok benzylbromidu (400 g, 2,339 mmol) v 305 ml 3A ethanolu takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 60 až 68 °C. Dvojfázový roztok se míchal při 65 °C 55 minut a pak se nechal ochladit na 10 °C za energického míchání. Olejovitý produkt ztuhl na malé granule. Produkt se rozpustil v 2,0 1 vodovodní vody a míchal se 5 minut, aby se rozpustily anorganické vedlejší produkty. Produkt se izoloval filtrací za sníženého tlaku a promýval se vodou, až pH bylo 7. Získaný surový produkt se sušil na vzduchu přes noc, což dalo 407 g polosuché pevné látky, která se překrystalovala z 1,1 1 ethylacetát/heptanu (1:10 objemově). Produkt se izoloval filtrací (při -8 °C), promyl se studeným (-10 °C) ethylacetát/heptanem (1:10 objemově, 1,6 1),
-23 CZ 297719 B6 sušil se na vzduchu, což dalo 339 g (88% výtěžek) [3S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu, teplota tání 71,5 až 73,0 °C. Další produkt lze získat podle potřeby z matečného louhu. Jiné analytické charakteristiky byly shodné se sloučeninou připravenou, jak je popsáno u postupu 1.
Příklad 2
Příprava 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu
Postup 1:
2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanol (200 g, 0,604 mmol) se rozpustil v triethylaminu (300 ml, 2,15 mol). Směs se ochladila na 12 °C a přidával se roztok komplexu oxid sírovýpyridin (380 g, 2,39 mol) v 1,6 1 DMSO takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 8 až 17 °C (doba přidávání - 1 hodina). Roztok se míchal za pokojové teploty v dusíkové atmosféře 1,5 hodiny, kdy reakce podle TLC analýzy (33% ethylacetát/hexan, silikagel) skončila. Reakční směs se ochladila ledovou vodou a pak se reakce ukončila 1,6 1 studené vody (10 až 15 °C) během 45 minut. Vzniklý roztok se extrahoval 2,0 1 ethylacetátu, promyl se 2,0 1 5% kyseliny citrónové a 2,2 1 solanky, sušil se nad 280 g MgSO4 a zfiltroval. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce při 35 až 40 °C a pak se sušilo ve vakuu, aby se získalo 198,8 g 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej (99,9 %). Získaný surový produkt byl dosti čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. Analytické údaje sloučeniny byly v souladu s publikovanou literaturou. [oc]D 25 =-92,0° (c 1,87, CH2C12), *HNMR (400 MHz, CDC13) t 2,94 a 3,15 (ABX-systém, 2H, Jab = 13,9 Hz, JAX = 7,3 Hz a JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, IH, J = 7,1 Hz), 3,69 a 3,82 (AB-systém, 4H, JAB = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15 H) a 9,72 (m, 1 H). HRMS: Vypočteno pro C23H24NO: 330,450. Nalezeno: 330,1836. Analýza: Vypočteno pro C23H24NO: C 83,86, H 7,04, N 4,25. Nalezeno: C 83,64, H 7,42, N 4,19. HPLC na chirální stabilní fázi: (S,S) Pirkle-Whelk-0 1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/izopropanol (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce detektorem 210 nm. Doba retence žádaného Sizomeru 8,75 min., doba retence R-enantiomeru 10,62 min..
Postup 2:
Roztok oxalylchloridu (8,4 ml, 96 mmol) v 240 ml dichlormethanu se ochladil na -74 °C. Roztok DMSO (12,0 ml, 155 mmol) v 50 ml dichlormethanu se pomalu přidal takovou rychlostí, aby se teplota udržovala při -74 °C (doba přidávání - 1,25 hodiny). Směs se míchala 5 minut a pak se přidal roztok pS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (74 mmol) v 100 ml dichlormethanu (doba přidávání - 20 minut), teplota -75 až -68 °C. Roztok se míchal při -78 °C v dusíkové atmosféře 35 minut. Pak se během 10 minut (teplota -78 až -68 °C) přidával triethylamin (41,2 ml, 295 mmol), kdy se srážela amonná sůl. Chladná směs se míchala 30 minut a pak se přidalo 225 ml vody. Dichlormethanová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se. Zbytek se zředil ethylacetátem a hexanem a pak se zfiltroval, aby se dále odstranila amonná sůl. Filtrát se koncentroval, což dalo aS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehyd. Aldehyd se přenesl do následujícího kroku bez dalšího čištění.
-24CZ 297719 B6
Postup 3:
K směsi 3S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,0 mmol), N-methylmorfolinu (531 g, 4,53 mmol) 2,27 g molekulárních sít (4 A) a 9,1 ml acetonitrilu se přidal tetrapropylamonium perruthenát (TPAP) (53 mg, 15 mmol). Směs se míchala za pokojové teploty po 40 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se suspendoval v 15 ml ethylacetátu a zfiltroval se vrstvou silikagelu. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo produkt obsahující asi 50 % dS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej.
Postup 4:
K. roztoku 3S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,02 mmol) v 9,0 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,6,6-tetramethyl-l-pyridoxy (TEMPO) (4,69 mg, 0,03 mmol), bromid sodný (0,32 g, 3,11 mmol), 9,0 ml ethylacetátu a 1,5 ml vody. Směs se ochladila na 0 °C a pomalu se přidal vodný roztok 2,87 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (0,735 g, 8,75 mmol) a 8,53 ml vody během 25 minut. Směs se míchala při 0 °C po 60 minut. Přidaly se dvě další dávky (po 1,44 ml) bělidla a následovalo míchání po 10 minut. Dvojfázová směs se nechala oddělit. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 20 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla 4,0 ml roztoku obsahujícího 25 mg jodidu draselného a 4 ml vody, 20 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného a pak roztokem solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 1,34 g surového oleje obsahujícího malé množství žádaného aldehydického produktu ocS-[bis(fenylmethyl)aminojbenzenpropanaldehydu.
Postup 5:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané v postupu 1 tohoto příkladu, se použily 3,0 ekvivalenty komplexu oxid sírový-pyridin a dS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehyd se dostal ve srovnatelných výtěžcích.
Příklad 3
Příprava N,N-dibenzyl-3(S)-amino-l ,2-(S)-epoxy-4-fenylbutanu
Postup 1:
Roztok aS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu (191,7 g, 0,58 mol) a chlorjodmethanu (56,4 ml, 0,77 mol) v 1,8 1 tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 °C (chladnější teploty jako -70 °C také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok nbutyllithia v hexanu (1,6 M, 365 ml, 0,58 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. Další přídavky reagentů se provedly následujícím postupem: 1) Přidal se další chlorjodmethan (17 ml), pak n-butyllithium
-25CZ 297719 B6 (110 ml) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo jednou. 2) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (55 ml, 88 mmol) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo pětkrát. 3) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (37 ml, 5 59 mmol) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo jednou. Vnější chlazení se zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin na pokojovou teplotu, kdy TLC (20% ethylacetát/hexan, silikagel) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila na 10 °C a pak se reakce ukončila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v 1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 °C. 10 Směs míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se spojila s tetrahydrofuranovou vrstvou. Spojený roztok se sušil nad síranem hořečnatým (220 g), zfiltroval se a koncentroval se na rotační odparce při 65 °C. Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 °C ve vakuu (0,08 MPa), aby se získalo 222,8 g surového materiálu. (Hmotnost surového produktu byla přes 100 %). Pro relativní 15 nestabilitu produktu na silikagelu se surový produkt obvykle použil přímo v následujícím kroku bez čištění). Diastereomemí poměr surové směsi se stanovil protonovou NMR: (2S)/(2R): 86:14. Menší a větší diastereomery epoxidu byly charakterizovány v této směsi TLC analýzou (10% ethylacetát/hexan, silikagel) Rf = 0,29 a 0,32. Analytické vzorky obou diastereomerů se získaly čistěním silikagelovou chromatografií (3% ethylacetát/hexan) a jsou charakterizovány takto:
N,NaS-tris(fenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin ’H NMR (400 MHz, CDC13) t 2,49 a 2,51 (AB-systém, 1H, JAB = 2,82 Hz), 2,76 a 2,77 (ABsystém, 1H, JAB = 4,03), 2,83 (m, 2 H), 2,99 a 3,3 (AB-systém, 1H, Jab = 10,1 Hz), 3,15 (m, 25 1 H), 3,73 a 3,84 (AB-systém, 4H, JAB = 14,00 Hz), 7,21 (m, 15 H). 13C NMR (400 MHz,
CDC13) t 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76. HRMS: Vypočteno pro C24H26ON (M+l): 344,477. Nalezeno: 344,2003.
N,NaS-tris(fenylmethyl)-2R-oxiranmethanamin 'H NMR (400 MHz, CDC13) t 2,20 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,85 (AB-systém, 4H), 7,25 (m, 15 H). HPLC na chirální stabilní fázi: Pirkle-WhelkO 1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/izopropanol (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce UV detektorem při 210 nm. Doba retence (8) 9,38 min., doba retence enan35 tiomeru (4): 13,75 min..
Postup 2:
Roztok surového aldehydu (74 mmol) a chlorjodmethanu (7,0 ml, 96 mmol) v 285 ml tetrahydro40 furanu se ochladil na -78 °C v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 25 ml, 40 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -75 °C (doba přidávání -25 minut). Po prvém přidání se přidal další chlorjodmethan (1,6 ml, 22 mmol), pak n-butyllithium (23 ml, 37 mmol), aby se teplota udržovala pod -75 °C. Směs se míchala 15 minut. Každý reagent, chlorjodmethan (0,70 ml, 10 mmol) a n-butyllithium (5 ml, 8 mmol) se přidaly 45 při -75 °C čtyřikrát během 45 minut. Chladicí lázeň se odstavila a roztok se ohřál během 1,5 hodiny na 22 °C. Směs se vlila do 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Tetrahydrofuranová vrstva se oddělila. Vodná fáze se extrahovala 1 x 300 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, filtrovaly a koncentrovaly se na hnědý olej (27,4 g). Produkt by se mohl použít v následujícím kroku bez čištění. Žáda50 ný diastereomer lze čistit rekrystalizaci v následujícím kroku. Produkt by se mohl také čistit chromatografíí.
-26CZ 297719 B6
Postup 3:
Roztok aS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu (178,84 g, 0,54 mol) a bromchlormethanu (46 ml, 0,71 mol) v 1,8 1 tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 °C (chladnější teploty jako -70 °C také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok nbutyllithia v hexanu (1,6 M, 340 ml, 0,54 mmol) takovou rychlostí, která udržovala teplotu pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. Další přídavky reagentů se provedly následujícím postupem: 1) Přidal se další bromchlormethan (14 ml), pak n-butyllithium (102 ml) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo jednou. 2) Přidal se další bromchlormethan (7 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (51 ml, 82 mmol) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo pětkrát. 3) Přidal se další bromchlormethan (7 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (71 ml, 82 mmol) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo jednou. Vnější chlazení se zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin na pokojovou teplotu, kdy TLC (20% ethylacetát/hexan, silikagel) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila na 10 °C a pak se reakce ukončila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v 1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 °C. Směs se míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná fáze se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se spojila s tetrahydrofuranovou vrstvou. Spojený roztok se sušil nad síranem horečnatým (220 g), zfíltroval se a koncentroval se na rotační odparce při 65 °C. Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 °C ve vakuu (0,08 MPa) po 1 hodinu, aby se získalo 222,8 g surového materiálu.
Postup 4:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byly při -20 °C. Vzniklý N,NaS-tris(fenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin byl diastereomemí směs menší čistoty než u postupu 3.
Postup 5 :
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byly při -70 až -78 °C. Vzniklý N,NocS-tris(fenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin byl diastereomemí směs, která se použila v následujících krocích bez čištění.
Postup 6:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze se použilo kontinuální přidávání bromchlormethanu a n-butyllithia při -30 až -35 °C. Po reakci a zpracování, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, se izoloval žádaný N,NaS-tris(fenylmethyl)-2Soxiranmethanamin ve srovnatelných výtěžcích a čistotách.
Postup 7:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 2 tohoto příkladu, pouze se použil dibrommethan místo chlorjodmethanu. Po reakci a zpracování, jak jsou popsané ve postupu 2 tohoto příkladu, se izoloval žádaný N,NocS-tris(fenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin.
-27CZ 297719 B6
Příklad 4
Příprava N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-2-(R)-hydroxy—4-fenylbutyl]-N-izobutylaminu
K roztoku surového N,N-dibenzyl-3(S)-amino-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutanu (388,5 g, 1,13 mol) v 2,71 izopropanolu (nebo ethylacetátu) se přidal izobutylamin (1,7 kg, 23,1 mol) během 2 minut. Teplota se zvýšila z 25 na 30 °C. Roztok se zahříval na 82 °C a míchal se při této teplotě po 1,5 hodiny. Teplý roztok se koncentroval za sníženého tlaku při 65 °C. Hnědý olejovitý zbytek se přenesl do 31 baňky a sušil se ve vakuu (0,08 MPa) 16 hodin, aby se dostalo 450 g 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-4-fenylbutan-2-(R)-olu jako surový olej.
Analytický vzorek žádaného hlavního diastereomemího produktu se získal čištěním malého vzorku silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát/hexan). Analýza TLC Rf = 0,28 (40% ethylacetát/hexan, silikagel). Analýza HPLC: ODS ultrasférová kolona, 25% triethylamino/fosfátový pufr pH 3 - acetonitril, průtok 1 ml/min., UV detektor. Doba retence 7,49 min. HRMS: Vypočteno pro C28H27N2O (M+l): 417,616. Nalezeno: 417,2887. Analytický vzorek vedlejšího diastereomerního produktu 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-^-fenylbutan-2-(S)-olu se také získal čištěním malého vzorku surového produktu silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát/hexan).
Příklad 5
Příprava šťavelové soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-Nizobutylaminu
K roztoku kyseliny šťavelové (8,08 g, 89,72 mmol) v 76 mi methanolu se přidal během 15 minut roztok surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan2-(R)-olu (39,68 g, obsahujícího asi 25,44 g, 61,06 mmol) 3(S),2(R) izomeru a asi 4,49 g (10,78 mmol) 3(S),2(S) izomeru v 90 ml ethylacetátu. Směs se míchala za pokojové teplotě asi 2 hodiny. Pevná látka se izolovala filtrací, promyla se ethylacetátem (2 x 20 ml), sušil se ve
-28CZ 297719 B6 vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,86 g (70,7% výtěžek izomeru) 97% diastereomerně čisté soli (podle ploch píků HPLC). Analýza HPLC: Vydec-peptid/protein kolona Cl8, UV detektor 254 nm, průtok 2 ml/min., gradient (A = 0,05% trifluoroctová kyselina ve vodě, B = 0,05% trifluoroctová kyselina v acetonitrilu, 0 min. 75% A/25% B, 30 min. 10% A/90% B, 35 min. 10% A/90% B, 37 min. 75% A/25% B. Doba retence 10,68 min. 3(S),2(R) izomer a 9,73 min. pro 3(S),2(S) izomer. Teplota tání 174,99 °C. Mikroanalýza: Vypočteno: C 71,05 %, H 7,50 %, N 5,53 %. Nalezeno: C 71,71 %, H 7,75%, N 5,39%.
Alternativně se do 5000 ml baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a kapací nálevkou dal dihydrát kyseliny šťavelové (119g, 0,94 mol). Přidalo se 1000 ml methanolu a směs se míchala dokud rozpouštění nebylo úplné. Přidal se roztok během 20 minutového období surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(Rý-olu v ethylacetátu (1800 ml, 0,212 g izomerů aminoalkoholu/ml, 916,0 mmol). Směs se míchala 18 hodin a pevný produkt se izoloval centrifugací při 400 G v šesti dávkách. Každá dávka se promyla 125 ml ethylacetátu. Sůl se pak shromáždila a sušila se přes noc při 133 Pa, což dalo 336,3 g produktu (71 % na celkový aminoalkohol). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konzistentní s žádaným produktem (m/z 417 (M+H+).
Alternativně se surový 3(S)-[N,N-bis(fenyImethyl)amino]-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2-(R)-ol (5 g) rozpustil v 10 ml methyl-terc.butyletheru (MTBE) a přidala se kyselina šťavelová (1 g) v 4 ml methanolu. Směs se míchala asi 2 hodiny. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se studeným MTBE a sušila se, aby se získalo 2,1 g bílé pevné látky, asi 98,9% diastereomerně čisté (podle ploch píků HPLC).
Příklad 6
Příprava octové soli N-3(Sý-[N,N-bis(fenylmethyI)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-Nizobutylaminu
K roztoku surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2-(R)-oIu v methyl-terc.butyletheru (MTBE) (45 ml, 1,1 g izomerů aminoalkoholu/ml) se přidala po kapkách octová kyselina (6,9 ml). Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, aby se získal hnědý olej, asi 85% diastereomerně čistý produkt (podle ploch píků HPLC). Hnědý olej se krystaloval následovně: 0,2 g oleje se rozpustilo v prvém rozpouštědle za zahřívání, aby se získal čirý roztok, přidávalo se druhé rozpouštědlo, až se roztok zkalil, směs se znovu zahřívala do jasnosti, očkovala se asi 99% diastereomerně čistým produktem, ochladila se na pokojovou teplotu a pak se uskladnila přes noc v lednici. Krystaly se zfíltrovaly, promyly se druhým rozpouštědlem a sušily se. Diastereomemí čistota krystalů se vypočetla podle ploch píků HPLC. Výsledky jsou ukázané v Tabulce 1.
Tabulka 1
Prvé rozpouštědlo Druhé rozpouštědlo Poměr rozpouštědel Výtěžek (g) Diastereomemí čistota %
MTBE heptan 1:10 0,13 98,3
MTBE hexan 1:10 0,03 99,6
methanol voda 1:1,5 0,05 99,5
toluen heptan 1:10 0,14 98,7
toluen hexan 1:10 0,10 99,7
Alternativně se surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-l~(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2-(R)-ol (50 g, obsahující asi 30,06 g (76,95 mmol) 3(S),2(R) izomeru a asi 5,66 g (13,58 mmol) 3(S),2(S) izomeru se rozpustil v methyl-terc.butyletheru (45,0 ml). K tomuto roz
-29CZ 297719 B6 toku se přidala octová kyselina (6,90 ml, 120,6 mmol) během asi 10 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se čistil krystalizací z 32 ml methyl-terc.butyletheru a 320 ml heptanu. Pevná látka se izolovala filtrací, promyla se studeným heptanem a sušila se ve vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,34 g (58,2% výtěžek izomerů) 96% diastereomemě čisté monooctové soli (podle ploch píku HPLC). Teplota tání 105 až 106 °C. Mikroanalýza: Vypočteno: C 75,53 %, H 8,39 %, N 5,87 %. Nalezeno: C 75,05 %, H 8,75 %, N 5,71 %.
Příklad 7
Příprava L-vinné soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-^l-fenylbutyl]-Nizobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2-(R)-ol (10,48 g, obsahující asi 6,72 g, (16,13 mmol) 3(S),2(R) izomerů a asi 1,19 g (2,85 mmol) 3(S),2(S) izomerů se rozpustil v tetrahydrofuranu (10,0 ml). K tomuto roztoku se přidal roztok L-vinné kyseliny (2,85 ml, 19 mmol) v 5,0 ml methanolu během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teplotě asi 10 minut koncentrovala se za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidalo 20,0 ml methyl-terc.butyletheru a směs se míchala za pokojové teplotě asi 1 hodinu. Pevná látka se izolovala filtrací, což dalo 7,50 g surové soli. Surová sůl se čistila rekrystalizací z ethylacetátu a heptanu za pokojové teploty, což dalo 4,13 g (45,2% výtěžek izomerů) 95% diastereomemě čisté soli L-vinné kyseliny (podle ploch píků HPLC). Mikroanalýza: Vypočteno: C 67,76 %, H 7,41 %, N 4,94 %. Nalezeno: C 70,06 %, H 7,47 %, N 5,07 %.
Příklad 8
Příprava dihydrochloridové soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutyIaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-l-(2-methylpropyl)amino-A-fenylbutan-2-(R)-ol (10,0 g, obsahující asi 6,41 g, (15,39 mmol) 3(S),2(R) izomerů a asi 1,13 g (2,72 mmol) 3(S),2(S) izomerů se rozpustil v tetrahydrofuranu (20,0 ml). K tomuto roztoku se přidalo 20 ml 6N kyseliny solné během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z ethanolu při 0 °C, což dalo 3,20 g (42,7% výtěžek izomerů) 98% diastereomemě čisté dihydrochloridové soli (podle ploch píků HPLC). Mikroanalýza: Vypočteno: C 68,64 %, H 7,76 %, N 5,72 %. Nalezeno: C 68,79 %, H 8,07 %, N 5,55 %.
Příklad 9
Příprava toluensulfonové soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2-(R)-ol (5,0 g, obsahující asi 3,18 g (7,63 mmol) 3(S),2(R) izomerů a asi 0,56 g (1,35 mmol) 3(S),2(S) izomerů se rozpustil v 10,0 ml methyl-terc.butyletheru. K tomuto roztoku se přidal roztok toluensulfonové kyseliny (2,28 g, 12 mmol) v 2,0 ml methyl-terc.butyletheru a 2,0 ml methanolu během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z methyl-terc.butyletheru a heptanu při 0 °C, zfiltroval se, promyl se studeným heptanem a sušil se ve vakuu, což dalo 1,85 g (40,0% výtěžek izomerů) 97 % diastereomemě čisté monotoluensulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
-30CZ 297719 B6
Příklad 10
Příprava methansulfonové soli N-3(S)-[N,N-bis(fěnylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2-(R)-ol (10,68 g, obsahující asi 6,85 g, (16,44 mmol) 3(S),2(R) izomeru a asi 1,21 g (2,90 mmol) 3(S),2(S) izomeru), se rozpustil v 10,0 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidala methansulfonové kyseliny (1,25 ml, 19,26 mmol). Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rekrystalizoval z methanolu a vody při 0 °C, zfiltroval se, promyl se studeným methanol/voda (1:4) a sušil se ve vakuu, což dalo 2,40 g (28,5% výtěžek izomeru) 98% diastereomemě čisté monomethansulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
Příklad 11
Příprava N-benzy 1-L-feny 1 alan inol u
Postup 1:
L-fenylalaninol (89,51 g, 592 mmol) se rozpustil v 375 ml methanolu v inertní atmosféře a přidala se ledová octová kyselina (35,52 g, 592 mmol) a 50 ml methanolu a pak roztok benzaldehydu (62,83 g, 592 mmol) v 100 ml methanolu. Směs se ochladila asi na 15 °C a přidával se roztok kyanoborohydridu (134,6 g, 2,14 mol) v 700 ml methanolu během asi 40 minut, aby se teplota udržovala mezi 15 a 25 °C. Směs se míchala za pokojové teploty 18 hodin. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a dělila se mezi 1 1 2M roztoku hydroxidu amonného a 2 1 etheru. Etherová vrstva se promyla 1 1 1M roztoku hydroxidu amonného, dvakrát 500 ml vody, 500 ml solanky, sušila se nad síranem hořečnatým 1 hodinu. Etherová vrstva se zfiltrovala a koncentrovala se za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 110 ml ethylacetátu a 1,3 1 hexanu, což dalo 115 g (81 % výtěžek) N-benzyl-L-fenylalaninolu jako bílá pevná látka.
Postup 2:
L-fenylalaninol (5 g, 33 mmol) a benzaldehyd (3,59 g, 33,83 mmol) se rozpustily v 55 ml 3A ethanolu v inertní atmosféře v Parrově třepačce a směs se zahřívala na 60 °C po 2,7 hodiny. Směs se ochladila asi na 25 °C, přidalo se 0,99 g 5% paladia na uhlíku a směs se hydrogenovala při 413 kPa vodíku a 40 °C 10 hodin. Katalyzátor se odfiltroval, produkt se koncentroval za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 150 ml heptanu, což dalo 3,83 g (48% výtěžek) N-benzyl-L-fenylalaninolu jako bílá pevná látka.
Příklad 12
Příprava N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninolu
N-benzyl-L-fenylalaninol (2,9 g, 12 mmol) se rozpustil v 3 ml triethylaminu a 27 ml methanolu a přidal se di-terc.butyldikarbonát (5,25 g, 24,1 mmol). Směs se zahřívala na 60 °C po 35 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 150 ml ethylacetátu, promyl se dvakrát 10 ml studené (0-5 °C) zředěné kyseliny chlorovodíkové (pH 2,5 až 3), 15 ml vody, 10 ml solanky, sušil se nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku. Surový olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 12:3 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 3,98 g (97% výtěžek) bezbarvého oleje.
-31 CZ 297719 B6
Příklad 13
Příprava N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu
Postup 1:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninolu (0,32 g, 0,94 mmol) v 2,8 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,6,6-tetramethyI-l-pyridoxy (TEMPO) (2,4 mg, 0,015 mmol), bromid sodný (0,1 g, 0,97 mmol) 2,8 ml ethylacetátu a 0,34 ml vody. Směs se ochladila na 0 °C a pomalu se přidal vodný roztok 4,2 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (0,23 g, 3,0 ml, 2,738 mmol) během 30 minut. Směs se míchala při 0 °C po 10 minut. Přidaly se tři další dávky (po 0,4 ml) bělidla a po každém přidání následovalo míchání po 10 minut, aby se spotřeboval všechen výchozí materiál. Dvojfázová směs se nechala oddělit. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 8 ml toluenu. Spojená organická vrstva se promyla 1,25 ml roztoku obsahujícího 75 mg jodidu draselného, 125 ml hydrogensíranu sodného a 1,1 ml vody, 1,25 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného, 1,25 ml fosfátového pufru pH 7 a 1,5 ml roztoku solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 0,32 g (100% výtěžek) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu.
Postup 2:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninolu (2,38 g, 6,98 mmol) v 3,8 ml triethylaminu (27,2 mol) se přidal při 10 °C roztok komplexu oxid sírový-pyridin (4,33 g,
27,2 mol) v 17 ml dimethylsulfoxidu. Směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala se 1 hodinu. Přidalo se 16 ml vody a směs se extrahovala 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyla 20 ml 5% kyseliny citrónové, 20 ml vody a 20 ml solanky, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo 2,37 g (100% výtěžek) N-(tbutoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu.
Příklad 14
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzylamino]-l,2-(S)-epoxy-4-fenylbutanu
Postup 1:
Roztok N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu (2,5 g, 7,37 mmol) a 0,72 ml chlorjodmethanu v 35 ml tetrahydrofuranu se ochladil na -78 °C. Pak se pomalu přidával roztok nbutyllithia v hexanu (1,6 M, 4,64 ml, 7,42 mmol), aby se teplota udržovala pod -70 °C. Směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 °C. Dvě další přídavky 0,22 ml chlorjodmethanu a 1,4 ml nbutyllithia se postupně přidaly a směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 °C po každém přidání. Čtyři další přídavky 0,11 ml chlorjodmethanu a 0,7 ml n—butyllithia se postupně přidaly
-32CZ 297719 B6 a směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 °C po každém přidání. Směs se ohřála na pokojovou teplotu po 3,5 hodin. Produkt se uhasil pod 5 °C 24 ml ledové vody. Dvojfázové vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát 30 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla třikrát 10 ml vody, pak 10 ml solanky, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za sníženého tlaku, což dalo 2,8 g surového žlutého oleje. Tento surový olej (přes 100% výtěžek) je směs diastereomemích epoxidů N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2S-oxiranmethanaminu a N,aS-bis(fenyImethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2R-oxiranmethanaminu. Surová směs se použila přímo v následujícím kroku bez čištění.
Postup 2:
K suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu (2,92 g, 13,28 mmol) v 45 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (1,49 g, 13,28 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-Lfenylalaninalu (3,0 g, 8,85 mmol) v 18 ml acetonitrilu a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 150 ml vody a extrahovala se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se kombinovaly a promyly se 100 ml vody, 50 ml solanky, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 3,0 g surového žlutého oleje. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetátihexan T.8 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 1,02 g (32,7% výtěžek) směsi dvou diastereomerů N,ccS-bis(fenylmethyl)-N-(tbutoxykarbonyl)-2S-oxiranmethanaminu a N,ccS-bis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2Roxiranmethanaminu.
Postup 3:
K suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu (0,90 g, 4,42 mmol) v 18 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (495 mg, 4,42 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-Lfenylalaninalu (1,0 g, 2,95 mmol) v 7 ml acetonitrilu a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 80 ml vody a extrahovala se dvakrát 80 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se kombinovaly a promyly se 100 ml vody, 30 ml solanky, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,04 g surového žlutého oleje. Surový produkt byl směs dvou diastereomerů N,aS-bis(fenyImethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2S-oxiranmethanaminu a N,aS-bis(fenyImethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2R-oxiran methanaminu.
Příklad 15
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl)amino]-l-(2-methylpropyl)amino-4fenylbutan-2R-olu
K roztoku surového epoxidu (500 mg, 1,42 mmol) (směs dvou diastereomerů N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2S-oxiranmethanaminu a N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2R-oxiranmethanaminu) v 0,98 ml izopropanolu se přidal izobutylamin (0,71 ml, 7,14 mmol). Směs se zahřívala na reflux při 85 až 90 °C 1,5 hodiny. Směs se koncentrovala za
-33CZ 297719 B6 sníženého tlaku a olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol 100:6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 330 mg 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyI)amino]-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2R-olu jako bezbarvý olej (54,5% výtěžek). Rovněž se izoloval 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl)amino]-l-(2methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2S-ol. Když se použil čištěný N,ccS-bis(fenylmethyl)-N-(tbutoxykarbonyl)-2S-oxiranmethanamin jako výchozí materiál, izoloval se 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl)amino]-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2R-ol po čištění chromatografií v 86% výtěžku.
Příklad 16
Příprava 3 S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbutan-l ,2R-diolu
K roztoku 2S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-l S-hydroxy-3-fenylbutanové kyseliny (komerčně dostupné od Nippon Kayaku, Japonsko) (1 g, 3,39 mmol) v 50 ml THF se při 0 °C přidalo 50 ml boran/THF komplexu (kapalný, 1,0M v THF), aby se teplota udržovala pod 5 °C. Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 16 hodin. Směs se ochladila na 0 °C a pomalu se přidalo 20 ml vody, aby se rozložil přebytek BH3 a uhasila se směs produktů. Teplota se udržovala pod 12 °C. Neutralizovaná směs se míchala 20 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Směs produktů se extrahovala třikrát 60 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 20 ml vody, 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,1 g surového oleje. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol 10:6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 900 mg (94,4% výtěžek) 3(S)-[N-(tbutoxykarbonyl)amino]-4-fenylbutan-l,2R-diolu jako pevná bílá látka.
Příklad 17
Příprava 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-A-fenylbut-l-yl toluensulfonátu
K roztoku 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]^4-fenylbutan-l,2R-diolu (744,8 mg, 2,65 mmol) v 13 ml pyridinu se přidalo při 0 °C 914 mg toluensulfonylchloridu v jedné dávce. Směs se míchala při 0 až 5 °C 5 hodin. K reakční směsi se přidala směs 6,5 ml ethylacetátu a 15 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitan sodného a reakční směs se míchala 5 minut. Směs produktů se extrahovala třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 15 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,1 g žluté sklovité pevné látky. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethyl
-34CZ 297719 B6 acetát/hexan 1:3 jako eluující rozpouštědla), což dalo 850 mg (74% výtěžek) 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbut-l-yl toluensulfonátu jako pevná bílá látka.
Příklad 18
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2R-olu
K roztoku 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-fenylbut-l-yl toluensulfonátu (90 mg, 0,207 mmol) v 0,143 ml izopropanolu a 0,5 ml toluenu se přidal izobutylamin (0,103 ml, 1,034 mmol). Směs se zahřívala na 80 až 85 °C 1,5 hodiny. Směs produktů se koncentrovala za sníženého tlaku při 40 až 50 °C a čistila se chromatografíi na silikagelu (chloroforrmmethanol 10:1 jako eluující rozpouštědla), což dalo 54,9 mg (76,8% výtěžek) 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-l-(2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2R-olu jako pevná bílá látka.
Příklad 19
Příprava N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylaminu
Část A:
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninchlormethylketonu (75,0 g, 226 mmol) ve směsi 807 ml methanolu a 807 ml tetrahydrofuranu se při -2 °C přidával pevný borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku při 40 °C a zbytek se rozpustil v ethylacetátu (asi 1 1). Roztok se promyl postupně 1M roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se roztok odstranil za sníženého tlaku. K vzniklému oleji se přidal hexan (asi 1 1) a směs se zahřívala za víření na 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se pevné látky sebraly a promyly se 2 1 hexanu. Vzniklá pevná látka se rekrystalovala z horkého ethylacetátu - hexanu, což dalo
23,3 g (43% výtěžek) N-bcnzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l-chlor-4-fenyl-2(S)-butanolu, teplota tání 150 až 151 °C a M+LÍ+ = 340.
-35CZ 297719 B6
Část B:
K roztoku hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 968 ml absolutního ethanolu se při pokojové teplotě přidal N-CBZ-3(S)-amino-l-chlor-4-fenyl-2(S)-butanol (32,3 g, 97 mmol). Po 15 minutách míchání se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a pevné látky se rozpustily v dichlormethanu. Po promytí vodou, sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a stripování se získá 27,9 g pevné bílé látky. Rekrystalizace z horkého ethylacetátu a hexanu dala
22,3 g (77% výtěžek) N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutanu, teplota tání 102 až 103 °C a MH+ 298.
Část C:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l,2(S)-epoxy-4-fčnylbutanu (1,00 g, 3,36 mmol) a izobutylaminu (4,90 g, 67,2 mmol, 20 ekvivalentů) v 10 ml izopropanolu se zahříval na reflux 1,5 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 100 ml míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se izoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 1,18 g, 95% N-[(3(S)-fenylmethylkarbopentyl)amino-2-(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)aminu, C22H30N2O3, teplota tání 108,0 až 109,5 °C aMH+ m/z = 371.
Příklad 20
Příprava fenylmethyl [2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamát
Z reakce N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino]-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izoamylaminu (1,47 g, 3,8 mmol), triethylaminu (0,528 ml, 3,8 mmol) a benzensulfonylchloridu (0,483 ml, 3,8 mmol) se dostane fenylmethyl [2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-lS(fenylmethyl)propyl)karbamát. Kolonová chromatografie na silikagelu s elucí chloroformem obsahujícím 1 % ethanolu dala čistý produkt.
Analýza: Vypočteno pro C29H36N2O5S: C 66,39, H 6,92, N 5,34. Nalezeno: C 66,37, H 6,93, N 5,26.
-36CZ 297719 B6
Příklad 21
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4-nitrofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)-propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenyl]-N-izobutylaminu (4,0 g, 10,8 mmol) v 50 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethylamin (4,5 ml, 3,27 g,
32,4 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se 4-nitrobenzensulfonylchlorid (2,63 g, 11,9 mmol), míchalo se při 0 °C 30 minut, pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 5,9 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 4,7 g čistého fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3[(4-nitrofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)-propyl)karbamové kyseliny, m/e = 556 (M+H).
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(4-nitrofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (3,0 g, 5,4 mmol) v 20 ml ethylacetátu se hydrogenoval při 241 kPa vodíku 3,5 hodiny nad katalyzátorem 1,5 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 2,05 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu, m/e = 392 (M+H).
Příklad 22
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl]-(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu
-37CZ 297719 B6
Část A: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(3-nitrofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(feny]methyl)-propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenyl]-N-izobutyl)aminu (1,1 g, 3,0 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethylamin (1,3 ml, 0,94 g, 9,3 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se 3-nitrobenzensulfonylchlorid (0,67 g, 3,0 mmol), míchalo se při 0 °C 30 minut, pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéio ho, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 1,74 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z ethylacetátu/hexanu, což dalo 1,40 g čistého fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4nitrofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, m/e = 562 (M+Li).
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(3-nitrofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS(fenylmethyl)-propyl) karbamové kyseliny (1,33 g, 2,5 mmol) v 40 ml methanolu/tetrahydro20 furanu se hydrogenoval při 276 kPa vodíku 1,5 hodiny nad katalyzátorem 0,70 g 10% palladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 0,87 g žádaného 2Rhydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu.
Příklad 23
Příprava 2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[Nl-(2-methyl]propyl-N130 (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino] 1 S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamidu
Část A: Příprava hydrochloridu pyrrolidinoctové kyseliny
Roztok t-butylbromacetátu (19,6 g, 101 mmol) v 150 ml THF se ochladil ledovou lázní a reagoval po kapkách během asi 0,5 hodiny s roztokem pyrrolidinu (14,4 g, 202 mmol) v 75 ml THF, což dalo bílou sraženinu. Lázeň se odstranila a reakční suspenze se míchala 2 hodiny. Pevná látka se odstranila filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo čirou kapalinu nad oranžově zbarvenou pevnou látkou. Kapalina se ochladila ledovou lázní a pak reagovala s 40 ml dioxanu 4N HC1 (80 mmol) a míchala se 15 hodin. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a zbytek se třel s diethyletherem, pak se zfiltroval, což dalo 12,9 gramů žádané kyseliny jako bělavá pevná látka.
-38CZ 297719 B6
Část B: Příprava 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu
K roztoku 3,35 g bezvodého N,N-dimethylformamidu se při 0 °C pod dusíkem přidalo 6,18 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 4,69 g 2,3dihydrobenzofuranu a směs se zahřívala na 100 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, vlila se do ledové vody a extrahovala se dichlormethanem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na surový materiál. Ten se rekrystaloval z ethylacetátu, což dalo 2,45 g 5(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu.
Část C: Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl)](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[3S-[benzyloxykarbonylamino-2R-hydroxy-4-fenyl]-N-izobutylaminu (1,11 g, 3,0 mmol) v 20 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethylamin (1,3 ml, 0,94 g, 9,3 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a přidalo se 0,66 g 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu, míchalo se při 0 °C 15 minut a pak 2 hodiny při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou sušilo se a koncentrovalo se surový materiál. Ten se rekrystaloval z diethyletheru, což dalo 1,17 g čistého fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny.
Část D: Příprava [2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propy laminu
Roztok 2,86 g fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny v 30 ml tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin nad 0,99 g 10% palladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval, což dalo 1,99 g žádaného [2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu.
Část E: Příprava 2S-[(karbobenzyloxy)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-lS-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamidu
Roztok N-CBZ-L-izoleucinu (5,8 g, 22,0 mmol) v 45 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se ochladil na 0 °C a k tomu se přidal N—hydroxybenzotriazol (3,9 g, 28,7 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC, 4,2 g, 22,0 mmol). Ledová lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut. K reakčnímu roztoku se pak přidal 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS(fenylmethyl)propylamin (8,0 g, 19,1 mmol) a N-methylmorfolin (2,2 g, 22,0 mmol) v 25 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a míchalo se 15 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 120 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 16,7 g surového materiálu. Surový materiál se krystaloval z ethanolu, což dalo 12,0 gramů (94 %) 2S-[(karbobenzyioxy)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-lS-(fenyImethyl)propyl]-3Smethylpentanamidu, m/e 672 (M+Li).
Část F: Příprava 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamidu
Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila 2S-[(karbobenzyloxy)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyI)-lS-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamidem (11,9 g, 17,9 mmol) a 55 ml tetra
-39CZ 297719 B6 hydrofuranu (THF). Roztok se hydrogenoval v přítomnosti 5 g katalyzátoru 10% paladia na uhlíku (vlhkost 50 % hmotnostně) při 345 kPa vodíku 4 hodiny při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se rozpustil v 300 ml ethylacetátu a promyl se vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 8,8 g žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e = 532 (M+H).
Část G: Příprava 2S-[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[N’-(2-methylpropyl)-N'-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3Smethylpentanamidu
Roztok hydrochloridu pyrrolidinoctové kyseliny (3,7 g, 22,1 mmol) v 45 ml bezvodého DMF se ochladil na 0 °C a k tomu se přidal HOBT (3,4 g, 24,7 mmol) a EDC (3,6 g, 19,0 mmol). Ledová lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut. K reakčnímu roztoku se pak přidal 2S-ammo-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamid (8,8 g, 16,5 mmol) a 4methylmorfolin (4,5 g, 44,1 mmol) v 25 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a míchalo se 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 120 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 9,9 g surového materiálu. Spojovací reakce se provedla znovu s hydrochloridem pyrrolidinoctové kyseliny (2,5 g, 15,1 mmol), HOBT (2,3 g, 17 mmol), EDC (2,45 g, 12,8 mmol), 4-methylmorfolinem, (3,0 g, 30,0 mmol) a 9,9 g surového produktu místo aminu z části B. Zpracování reakce se opakovalo a dalo 10,2 g surového produktu. Čištění se provedlo pomocí Prep 2000 chromatografu na silikagelu s použitím 70 až 100% (5% methanol/95% ethylacetát)/hexan, což dalo žádaný produkt jako bílá pevná látka, m/e 649 (M+Li).
Příklad 24
Příprava N-[l,l-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-[-2-methylpropyl]-3S-[N’-fenylmethoxykarbonyl)amino]-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutylaminu
K roztoku N-[(3(S)-fenylmethoxykarbonyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-2-methylpropylaminu (7,51 g, 20,3 mmol) v 67 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidal triethylamin (2,25 g, 22,3 mmol). Po ochlazení na 0 °C se přidal di-terc.butyldikarbonát (4,4 g, 20,3 mmol) a míchání pokračovalo 21 hodin při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily ve vakuu. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se nad síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 9,6 g surového produktu. Chromatografíe na silikagelu pomocí 30% ethylacetát/hexanu dala 8,2 g čistého N-[[(3(S)-(fenylmethylkarbamoyl)amino-2-(R)-hydroxy-A-fenyl]-l(2-methylpropyl) amin-2-(l,l-dimethylethoxyl)karbonyl]butanu, hmotnostní spektrum m/e = 477 (M+Li).
-40CZ 297719 B6
Příklad 25
Příprava 2S-[(bromacetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[N1-(3-methylbutyl)-N1-fenylsulfonyl]amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamidu
Část A:
K roztoku N-CBZ-L-terc.leucinu (450 mg, 1,7 mmol) a N-hydroxybenztriazolu (230 mg, 1,7 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidal EDC (307 mg, 1,6 mmol). Roztok se míchal 60 minut při pokojové teplotě a pak se přidal 2R-hydroxy-3-[[(3-methylbutylý-N-(fenylsulfonyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylamin (585 mg, 1,5 mmol) v 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě, pak se vlila do 200 ml 50% nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (50 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly vodou (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), a pak se sušily se nad síranem hořeěnatým. Filtrace a koncentrace dala olej, který se chromatografoval na silikagelu (50 g) s elucí 20% ethylacetátem v hexanu. Fenylmethyl [1[[[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(fenylsulfonyl]amino]-lS-(fenylmethyl)propylamino]karbonyl]]-2,2-dimethylpropyl karbamát se získal jako pevná látka. Analýza: Vypočteno pro C23H24NO: C 65,91, H 7,43, N 6,59. Nalezeno: C 65,42, H 7,24, N 6,55.
Část B:
Roztok fenylmethyl [ 1 ~[[[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(fenylsulfonyl]amino]-l S-(fenylmethyl)propylamino]karbonyl-2,2^dimethylpropylkarbamátu (200 mg, 0,31 mmol) v 15 ml methanolu se hydrogenoval nad 10% palladiem na uhlíku 2 hodiny. Reakční směs se zfíltrovala křemelinou a koncentrovala se na olej.
Část C:
Vzniklý volný amin z části B (150 mg, 0,3 mmol) se spojil s diizopropylethylaminem (0,114 ml, 0,33 mol) v 5 ml dichlormethanu. K tomu se přidal po kapkách bromacetylchlorid (0,027 ml, 0,33 mol). Reakční směs se míchala 30 minut při pokojové teplotě, pak se zředila 30 ml dichlormethanu a extrahovala se 1M HC1, vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného (po 25 ml). Organický roztok se sušil nad síranem hořeěnatým a koncentroval se na pevnou látku. 2S-[(bromacetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(fenylsulfonyl]amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku. Tento materiál lze též připravit náhradou bromacetylanhydridu za bromacetylchlorid, nebo se může použít chloracetylchlorid nebo použít chloracetyl anhydrid.
-41 CZ 297719 B6
Příklad 26
Příprava 2S-[(chloracetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[N1-(2-methylbutyl)-N1-fenylsulfonyl]amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-3 S-methylpentanamidu
Část A:
K roztoku 2R-hydroxy-3-[N-(3-rnethylbutyl)--N-(fenylsulfonyl]amino]-l S-(fenylmethyl)propylaminu (2,79 g, 7,1 mmol) v 27 ml dioxanu se přidal ester N-t-butylkarbonyl-Lizoleucinu-N-hydroxysukcinamidu (2,3 g, 7,1 mmol) a reakční směs se míchala 16 hodin v atmosféře dusíku. Obsah reakční směsi se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 4,3 g surového materiálu. Ten se chromatografoval s použitím ethylacetát: hexan 3:1, což dalo 3,05 g (72% výtěžek) 2S[[l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)-fenylsulfonyl]amino]lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylpentanamidu.
Část B:
Produkt z části A (3,05 g, 5,0 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HC1 v dioxanu a míchalo se v atmosféře dusíku 1,5 hodin. Obsah se koncentroval ve vakuu a vyhnal se s diethyletherem. Surová hydrochloridová sůl se čerpala při 0,1 kPa do sucha, což dalo 2,54 g produktu jako hydrochloridová sůl.
Část C:
Hydrochlorid aminu (2,54 g, 5,0 mmol) se rozpustil v 50 ml tetrahydrofuranu a k tomu se přidal 4-methylmorfolin (1,01 g, 10 mmol), přičemž se tvořila sraženina. K této suspenzi se přidal anhydrid chloroctové kyseliny (865 mg, 5,0 mmol) a míchalo se 40 minut. Obsah reakční směsi se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a 5% vodný roztok hydrogensíranu draselného. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo surový produkt. Čištění chromatografíí na silikagelu s použitím eluentu 1:1 ethylacetát/hexany dalo 1,89 g čistého chloracetamidu.
-42CZ 297719 B6
Příklad 27
Příprava 2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[Nl-(2-methylpropyl)-N1(4-methoxyfenylsulfonyl]amino-l S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentan amidu
Část A:
K ochlazenému roztoku N-t-butylkarbonyl-L-izoleucinu (2,31 g, 10 mmol) a N-hydroxybenzotriazolu (2,00 g, 13,11 mmol) v 17 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal EDC (1,91 g, 10 mmol) a míchalo se při 0 °C 1 hodinu. Ktomu se přidal roztok 2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)((4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu (4,0 g, 10 mmol) v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce, nahradilo se ethylacetátem a promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 6,1 g surového produktu, který se chromatografoval na silikagelu pomocí 1:1 ethylacetát:hexanu jako eluentu, což dalo 5,12 g (83% výtěžek) 2S—[(t— butylkarbonyl)-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)((4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-lS(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamidu.
Část B:
Produkt z části A (5,00 g, 8,0 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HC1 v dioxanu a míchalo se 20 minut. Vysrážený produkt se stripoval dvakrát s diethyletherem, což dalo hydrochlorid 2S(amino)-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-lS-( fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamidu, který se použil v části C bez dalšího čištění.
Část C:
Amin hydrochlorid z části B se rozpustil v 45 ml dichlormethanu a přidaly se 3,0 g N,Ndiizopropylethylaminu a pak anhydrid chloroctové kyseliny (1,22 g, 7,11 mmol). Roztok se míchal 30 minut při pokojové teplotě. Obsah reakční směsi se koncentroval ve vakuu. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2Rhydroxy-3-[(3-methylpropyl)(4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3Smethylpentanamid, který se použil v části D bez dalšího čištění.
Část D:
2S-[(chloracetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(4-methoxyfenyl sulfonyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid (4,8 g, 8,0 mmol) se rozpustil v 15 ml tetrahydrofuranu a k tomu se přidala voda a pak 2,8 ml pyrrolidinu (40 mmol) a reakční směs se míchala 1,5 hodiny. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu.
-43 CZ 297719 B6
Směs se promyla postupně nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem horečnatým, zfíltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 5,6 gramů surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eluentu 1-3% methanolu v dichlormethanu dalo 2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamidu jako bílá pevná látka.
Příklad 28
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyI](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,30 g, 0,571 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 1,20 g bezvodého síranu měďnatého a 1,50 g thiokyanátu draselného a pak 6 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs se zfíltrovala a filtrát se zředil vodou (5 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směsi se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetátrhexan 80:20), což dalo 0,26 g (78 %) žádané sloučeniny jako pevná látka.
Příklad 29
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
Postup 1:
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,25 g, 0,429 mmol) se přidal k roztoku izoamylnitritu (0,116 ml, 0,858 mmol) v 5 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 °C. Po skončení
-44CZ 297719 B6 uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografií (hexan: ethylacetát 5:3), což dalo 130 mg (53 %) žádaného produktu jako pevná látka.
Postup 2:
Surový benzothiazol-6-ylsulfonylchlorid v 100 ml ethylacetátu se přidal k N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenyl]-N-izobutylaminu (1,03 g, 2,78 mmol) a pak se přidaly 4 ml N-methylmorfolinu. Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 100 ml 5% kyseliny citrónové, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml solanky, sušila se (MgSO4) a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se chromatografoval (silikagel, ethylacetát:hexan 1:1), což dalo 340 mg (23 %) žádaného produktu.
Příklad 30
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny a fenylmethyl esteru 2R-hydroxy3-[[(2-aminobenzothiazol-7-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS(fenylmethyl)propyl)karbamové kysel iny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,36 g, 0,685 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 1,44 g bezvodého síranu měďnatého a 1,80 g thiokyanátu draselného a pak se přidalo 10 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (5 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 1:1), což dalo 0,18 g (45 %) 7-izomeru jako pevná látka. Další eluce kolony (ethylacetát:hexan 3:2) dala 0,80 g (20 %) 5-izomeru jako pevná látka.
Příklad 31
Příprava 2S-amino-l-N-(2-methylpropyl)-N-(4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-4-fenyl-2Rbutanolu
-45CZ 297719 B6
Část A: N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l-chlor-4-fenyl-2(S)-butanol
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninchlormethylketonu (75 g, 0,2 mol) ve směsi 800 ml methanolu a 800 ml tetrahydrofuranu se přidával borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 1000 ml ethylacetátu a promyl se IN roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu, což dalo olej. Surový produkt se rozpustil při 60 °C v 1000 ml hexanů a nechal se ochladit na pokojovou teplotu, kdy se vzniklé krystaly izolovaly filtrací a promyly se hojným množstvím hexanů. Tato pevná látka se pak rekrystalovala z horkého ethylacetátu a hexanů, což dalo 32,3 g (43 %) N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l-chlor-4-fenyl-2(S)-butanolu, teplota tání 150 až 151 °C, FAB MS: MLi+ = 340.
Část B: 3(S)-[N-benzyloxykarbonyl)amino]-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutan
Roztok hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 970 ml absolutního ethanolu reagoval s N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l-chlor-4-fenyI-2(S)-butanolem (32,3 g, 97 mmol). Tento roztok se míchal při pokojové teplotě 15 minut a pak se koncentroval ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se rozpustila v dichlormethanu, promyla se vodou, sušila se nad bezvodým MgSO4, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se krystalovala z hexanů a ethylacetátu, což dalo 23,3 g (77%) 3(S)-N-benzyloxykarbonyl)amino-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutanu, teplota tání 102 až 102°C, FAB MS: MH+ = 298.
Část C: N-[3(S)-N-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenyl]-N-izobutylamin
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxy-A-fenylbutanu (50,0 g, 168 mmol) a izobutylaminu (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalentů) v 650 ml izopropanolu se zahříval na reflux 1,25 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 1 1 míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se izoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 57,56 g, 92 % N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4fenyl]-N-izobutylaminu, teplota tání 108,0 až 109,5 °C a MH+ m/z = 371.
Část D: fenylmethyl ester [2R-hydroxy-3-[N-(2-methylpropyl)-N-(4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-l S-(fenylmethyl)-propyl)karbamové kyseliny
Amin z části C (936,5 mg, 2,53 mmol) a triethylamin (288,5 mg, 2,85 mmol) se rozpustily v 20 ml dichlormethanu a reagovaly s 4-methoxybenzen sulfonylchloridem (461 mg, 2,61 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a tento roztok se promyl 1M roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 1,234 g jasného oleje. Olej se krystaloval ze směsi etheru a hexanů, 729,3 mg (56,5%), teplota tání 95 až 99 °C, FAB MS: MH+ =511.
Část E: 2S-amino-l -N-(2-methylpropyl)-N-(4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-4-fenyl-2Rbutanol
Roztok fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[N-(2-methylpropyl)-N-(4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny zčásti D (671,1 g, 1,31 mmol) v 10 ml methanolu se hydrogenoval nad 50 mg 10% palladia na uhlíku při 276 kPa vodíku 15 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací křemelinou a filtrát se koncentroval, což dalo bílou pěnu, 474,5 mg, 96 %, FAB MS: MH+ = 377.
-46CZ 297719 B6
Příklad 32
Příprava 1,3-benzodioxol-5-sulfonylchloridu
Postup 1:
K roztoku 4,25 g bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 °C pod dusíkem přidalo 7,84 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 6,45 g 1,3— benzodioxolu a směs se zahřívala na 100 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, vlila se do ledové vody a extrahovala se dichlormethanem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 7,32 g surového materiálu jako černý olej. Ten se chromatografoval na silikagelu pomocí 20% dichlormethan/hexanu, což dalo 1,9 g 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylchloridu.
Postup 2:
litrová baňka s kulatým dnem, vybavená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, zahřívacím pláštěm a nálevkou pro přidávání za stálého tlaku se naplnila komplexem oxid sírovýDMF (2778 g, 18,1 mol). Přidaly se 4 1 dichlorethanu a začalo se s mícháním. Kapací nálevkou se přidal 1,3-benzodioxol (1905 g, 15,6 mmol) během 5 minut. Teplota se pak zvýšila na 75 °C a udržovala se 22 hodin (NMR ukázala, že reakce ukončila po 9 hodinách). Reakční směs se ochladila na 26 °C a přidal se chlorid kyseliny šťavelové (2290 g, 18,1 mol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 40 °C (1,5 hodiny). Směs se zahřívala na 67 °C 5 hodin a pak se ochladila na 16 °C ledovou lázní. Reakce se ukončila 5 1 vody takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 20 °C. Po skončení přidávání vody se směs míchala 10 minut. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla dvakrát 5 1 vody. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým (500 g) a zfiltrovala, aby se odstranilo sušicí činidlo. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu při 50 °C. Vzniklá teplá kapalina se nechala ochladit, kdy se počala tvořit pevná látka. Po 1 hodině se pevná látka promyla hexanem (400 ml) zfiltrovala se a sušila, což dalo 2823 g žádaného sulfonylchloridu. Hexanová promývka se koncentrovala a vzniklá pevná látka se promyla hexanem (400 ml), což dalo 464 g dalšího sulfonylchloridu. Celkový výtěžek byl 3287 g (95,5 % na
1.3- benzodioxol).
Postup 3 :
1.4- benzodioxan-6-sulfonylchlorid se připravil podle postupu popsaného v EP 583960, který je sem zahrnut odkazem.
-47CZ 297719 B6
Příklad 33
Příprava 1 - [N-[ 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2-methylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmethyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanolii
Postup 1:
ío 5000 mililitrová trojhrdlá baňka vybavená mechanickým míchadlem se naplnila šťavelovou solí N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylaminu (354,7 g, 0,7 mol) a 2000 ml 1,4-dioxanu. Pak se přidal roztok uhličitanu draselného (241,9 g, 1,75 mol) v 250 ml vody. Vzniklá heterogenní směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a následovalo během 15 minut přidání l,3-benzodioxol-5-sulfonylchloridu (162,2 g, 735 mmol) rozpuštěného 15 v 250 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Do reaktoru se dalo 1000 ml ethylacetátu a 500 ml vody a míchání pokračovalo další hodinu. Vodná vrstva se oddělila dále se extrahovala 200 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly 500 ml 25% roztoku solanky a sušily se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a promytí síranu hořečnatého ethylacetátem (200 ml) se rozpouštědlo ve filtrátu odstranilo za sníženého 20 tlaku, což dalo žádaný sulfonamid jako viskózní žlutý pěnový olej (440,2 g, 105% výtěžek). HPLC/MS (elektrorozprašování) (m/z 601 (M+H+).
Příklad 34
Příprava methansulfonové soli l-[N-[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2-methylpropyl)amino]-3(S)-amino-4-fenyl-2(R)-butanolu
Postup 1:
Surový l-[N-[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2-methylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmethyl)amino]-4-fenyl-2(R) butanol (6,2 g, 10 mmol) se rozpustil v 40 ml methanolu. K rozto35 ku se přidaly methansulfonová kyselina (969 mg, 10 mmol) a voda (5 ml). Směs se dala do
500 ml Parrovy hydrogenační láhve obsahující 20% Pd(OH)2 na uhlíku (255 mg, obsah vody 50 %). Láhev se dala do hydrogenátoru a propláchla se pětkrát dusíkem a pětkrát vodíkem. Reak
-48CZ 297719 B6 ce se nechala probíhat při 35 °C při tlaku 434 kPa vodíku 18 hodin. Přidal se další katalyzátor (125 mg) a po propláchnutí hydrogenace pokračovala dalších 20 hodin. Směs se zfíltrovala celitem, který se promyl methanolem (2x10 ml). Asi jedna třetina methanolu se odstranila za sníženého tlaku. Zbylý methanol se odstranil se odstranil azeotropní destilací s toluenem při 10,66 kPa. Toluen se přidal po dávkách 15, 10, 10 a 10 ml. Produkt se krystaloval ze směsi, zfiltroval se a promyl se dvakrát 10 ml dávkami toluenu. Pevná látka se sušila při pokojové teplotě a 133 Pa 6 hodin, což dalo sůl aminu (4,5 g, 84 %). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konzistentní s žádaným produktem (m/z 421 (M+H')·
Postup 2:
Část A:
Šťavelová sůl N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy—4-fenylbutyl]-N-izobutylaminu (2800 g, 5,53 mol) a 4 1 THF se daly do 22 litrové baňky s kulatým dnem vybavená mechanickým míchadlem. Uhličitan draselný (1921 g, 13,9 mol) se rozpustil v 2,8 1 vody a přidal se kTHF suspenzi. Směs se pak míchala 1 hodinu. l,3-benzodioxol-5-sulfonylchlorid (1281 g, 5,8 mol) se rozpustil v 1,4 1 THF a přidal se k reakční směsi během 25 minut. Dalších 200 ml THF se použilo k opláchnutí kapací nálevky. Reakční směs se nechala míchat 14 hodin a pak se přidaly 4 1 vody. Tato směs se míchala 30 minut a vrstvy se nechaly oddělit. Vrstvy se odstranily a vodná vrstva se promyla dvakrát 500 ml THF. Spojené THF vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým (500 g) 1 hodinu. Tento roztok se pak zfiltroval, aby se odstranilo sušicí činidlo a použil se v následujících reakcích.
Část B:
KTHF roztoku surového l-[N-[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2-methylpropyl)amino]3(S)-[bis(fenylmethyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanolu se přidalo 500 ml vody a pak methansulfonová kyselina (531 g, 5,5 mol). Roztok se míchal, aby se zajistilo úplné smíchání a dal se do dvaadvaceti litrového autoklávu. Do autoklávu se přidal Pearlmanův katalyzátor (200 g Pd(OH)2 na C/50 % vody) pomocí 500 ml THF. Reaktor se propláchl čtyřikrát dusíkem a čtyřikrát vodíkem. Reaktor se natlakoval 413 kPa vodíku a začalo se míchat při 450 otáčkách za minutu. Po 16 hodinách HPLC analýza ukázala, že je ještě přítomné malé množství monobenzylového meziproduktu. Přidal se další katalyzátor (50 g) a reakce se nechala běžet přes noc. Roztok se pak zfiltroval celitem (500 g), aby se odstranil katalyzátor a koncentroval se ve vakuu v pěti dávkách. Ke každé dávce se přidal toluen (500 ml) a odstranil se ve vakuu, aby se azeotropně odstranila zbytková voda. Vzniklá pevná látka se rozdělila na tři dávky a každá se promyla 2 I methyl tbutyletheru a zfíltrovala se. Zbytkové rozpouštědlo se odstranilo při pokojové teplotě ve vakuu menším než 133 Pa, což dalo 2714 g očekávané soli.
Pokud je to žádoucí, lze produkt dále čistit následujícím postupem: Celkem 500 ml methanolu a 170 g materiálu shora se zahřívalo na reflux, dokud se vše nerozpustilo. Roztok se ochladil, přidalo se 200 ml izopropanolu a pak 1000 až 1300 ml hexanu, přičemž se srážela bílá pevná látka. Po ochlazení na 0 °C se tato sraženina sebrala a promyla se hexanem, což dalo 123 g žádaného materiálu. Tímto postupem se z původního materiálu, který byl diastereomemí směsí alkoholů 95:5 dostal žádaný diastereomer s poměrem větším než 99:1.
-49CZ 297719 B6
Příklad 35
Příprava 2R-hydroxy-3-[[l ,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2-methylpropyl)amino]-l S(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)-propylkarbamové kyseliny
K roztoku N-(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2(R)-hydroxy-4-fenyl]-N-izobutylaminu (3,19 g, 8,6 mmol) v 40 ml bezvodého dichlormethanu se přidalo 0,87 g triethylaminu. Roztok se ochladil na 0 °C a přidalo se 1,90 g l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylchloridu, míchalo se při 0 °C 15 minut, pak při pokojové teplotě 17 hodin. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo surový materiál. Ten se rekrystaloval z diethylether/hexanu, což dalo 4,77 g čistého fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propylkarbamové kyseliny.
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS(fenylmethyl)-propylaminu
Roztok 4,11 g fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)-propylkarbamové kyseliny v 45 ml tetrahydrofuranu a 25 ml methanolu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin nad 1,1 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 1,82 g žádaného 2R-hydroxy-3[[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu.
Příklad 36
Příprava benzothiazol-6-yl)sulfonylchloridu
Část A: Příprava N-(4-sulfonamidofenyl)thiomočoviny
Směs sulfanilamidu (86 g, 0,5 mol) thiokyanátu amonného (76,0 g, 0,5 mol) a zředěné chlorovodíkové kyseliny (1,5N, 1 1) se mechanický míchala a zahřívala se na reflux 2 hodiny. Oddestilovalo se asi 200 ml vody a koncentrace reakční směsi dala pevnou látku. Pevná látka se zfiltrovala a promyla se studenou vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 67,5 g (59 %) žádaného produktu jako bílý prášek.
-50CZ 297719 B6
Část B: Příprava 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu
Brom (43,20 g, 0,27 mol) v 200 ml chloroformu se přidal během 1 hodiny k suspenzi N-(45 sulfonamidofenyl)thiomočoviny (27,72 g, 120 mmol) v 800 ml chloroformu. Po přidání se směs zahřívala na reflux 4,5 hodiny. Chloroform se odstranil ve vakuu a zbytek se opakovaně destiloval s dalšími množstvími chloroformu. Získaná pevná látka se zpracovala 600 ml vody a pak hydroxidem amonným (aby se stala bazickou), pak se zahřívala na reflux 1 hodinu. Ochlazená reakční směs se zfiltrovala a promyla se vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 22,0 g (80 %) io žádaného produktu jako bílý prášek.
Část C: Příprava benzothiazol-6-sulfonové kyseliny
Suspenze 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu (10,0 g, 43,67 mmol) v 300 ml dioxanu a směs 15 se zahřívala na reflux. K reakční směsi se ve dvou dávkách přidal izopentylnitrit (24 ml). Pozorovalo silné uvolňování plynu (reakce se prováděla z opatrnosti za štítem) a po 2 hodinách se v reakční nádobě uložila červená sraženina. Reakční směs se zfiltrovala za horka a pevná látka se promyla dioxanem a sušila se. Pevná látka se rekrystalovala z methanolu-vody. Malé množství sraženiny vzniklo po dvou dnech. Sraženina se odfiltrovala a matečný louh se koncentroval za 20 vakua, což dalo světle červeně oranžovou pevnou látku (8,0 g, 85 %) čistého produktu.
Část D: Příprava 6-chlorsulfonylbenzothiazolu
Thionylchlorid (4 ml) se přidal k suspenzi benzothiazol-6-sulfonové kyseliny (0,60 g, 25 2,79 mmol) v 15 ml dichlorethanu a reakční směs se zahřívala na reflux a k reakční směsi se přidal dimethylformamid (5 ml), aby se dostal čirý roztok. Po 1,5 hodině refluxování se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a přebytek HC1 a thionylchloridu se odehnal odpařováním s dichlormethanem.
Příklad 37
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l (S)~ (fenylmethyl)propyl]-2S-[(pyrrolidin-l-yl)acetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxoI-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3,3-dimethyl butan40 amidu
-51 CZ 297719 B6
K roztoku N-hydroxybenztriazolu (118,8 g, 776 mmol) a N-karbobenzyloxykarbonyl-L-terc.leucinu (137,1 g, 0,52 mol v 750 ml bezvodého dimethylformamidu se při 0 °C v dusíkové 5 atmosféře přidal EDC (109,1 g, 0,57 mol). Po 2 hodinách míchání při 0 °C se přidal roztok 2Rhydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l (S)-(fenylmethyl)propylamin methansulfonátu, předem neutralizovaného 228 ml 4-methylmorfolinu v 250 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 30 minutách míchání při 0 °C se směs míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku při 45 °C. Přidalo se 1,5 1 ethyl10 acetátu, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo surový materiál (400 g). Ten se chromatografoval ve třech dávkách na Prep 2000 Chromatogramu na silikagelu pomocí 20 až 50% ethylacetát/hexanu, což dalo 320 g čištěného materiálu, m/e = 674 (M+Li), 98 % podle HPLC.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu
Roztok 312 g Cbz sloučeniny shora v 1 1 tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 413 kPa vodíku při pokojové teplotě 6 hodin v přítomnosti 100 g katalyzátoru 4% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku, což dalo 240 g žádané sloučeniny.
Část C: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamidu
-52CZ 297719 B6
K roztoku aminu shora (234,3 g, 439 mmol) v 1 1 dichlormethanu se přidal diizopropylethylamin (80 ml, 59,5 g, 0,46 mol) a pak pomalu při pokojové teplotě anhydrid chloroctové kyseliny (78,8 g, 0,46 mol), aby se teplota udržovala pod 35 °C. Po další hodině míchání HPLC analýza ukázala, že je ještě přítomné malé množství výchozího materiálu. Přidalo se 1,5 g anhydridu chloroctové kyseliny. Po 10 minutách se rozpouštědla odstranila za sníženého tlaku. Přidalo se 1 1 ethylacetátu, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se ve vakuu, což dalo 314 g surového materiálu. Ten se chromatografoval ve třech dávkách na Prep 2000 Chromatogramu na silikagelu pomocí 20 až 50% ethylacetát/hexanu, což dalo 165 g čištěného materiálu, m/e = 616 (M+Li), 98% podle HPLC.
Část D: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(pyrrolidin-l-yl)acetyl)amino]-3,3-dimethyl butanamidu
K chloracetylové sloučenině shora (164,2 g, 0,27 mol) se přidalo 500 ml tetrahydrofuranu, rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, se odstranil jakýkoliv ethylacetát a pak se přidalo 350 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidalo při 10 °C 130 ml pyrrolidinu (1,56 mol). Po 1 hodině se rozpouštědla odstranila za sníženého tlaku. Přidalo se 1 1 ethylacetátu, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 185 g surového materiálu. Ten měl podle HPLC čistotu 98,9 %. Rozdělil se na tři dávky a chromatografoval se na Prep 2000 Chromatogramu pomocí nejprve 50% ethylacetát/hexanu, pak 5% methanol/ethylacetátu, což dalo 160 g čištěného materiálu (čistota 99% podle HPLC). Ten se rekrystaloval z 460 g diethyletheru a 70 ml hexanu, což dalo 121 g žádaného produktu (m/z 651 (M+Li), teplota tání 112 až 114 °C.
Příklad 38
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l (S)(fenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin)acetyl)amino]-3S-methylpentanamidu
-53 CZ 297719 B6
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3S-methylpentanamidu
K ochlazenému roztoku N-t-Boc-L-leucinu (2,02 g, 8,74 mmol) a N-hydroxybenztriazolu (2,00 g, 13,11 mmol) v 17 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal EDC (1,84 g, 9,61 mmol) a míchalo se při 0 °C 1 hodinu. Ktomu se přidal roztok 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5ío yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propylaminu (3,67 g, 8,74 mmol) v 6 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua, nahradilo se ethylacetátem, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo surový produkt (6,1 g). Ten se chromatografoval na silikagelu 15 pomocí eluentu 1:1 ethylacetát:hexan, což dalo 4,3 g (78% výtěžek) N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-l (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[( 1,1 -dimethylethoxykarbonyl]amino]-3S-methylpentanamidu.
Část B: Příprava hydrochloridové soli N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(220 methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3S-methylpentanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-l (S)-(fenylmethyl)25 propyl]-2S-[[(l,l-dimethylethoxykarbonyl]amino]-3S-methylpentanamid (4,29 g, 6,77 mmol) se rozpustil v 20 ml 4M HC1 v dioxanu a míchalo se 20 minut. Vysrážený produkt se dvakrát vyhnal z diethyletherem. Surová hydrochloridová sůl se použila v následujících reakcích.
Část C: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methyl propyl)30 amino]-l (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S-methyl pentanamidu
-54CZ 297719 B6
Hydrochlorid N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino]lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3S-methylpentanamid (3,62 g, 6,77 mmol) se rozpustil v 45 ml dichlormethanu a přidal se N,N-diizopropylethylamin (1,3 g, 10,15 mmol), aby se neutralizovala sůl, a další diizopropylethylamin (923 mg, 7,10 mmol) a pak anhydric chloroctové kyseliny (1,22 g, 7,11 mmol). Roztok se míchal 30 minut při pokojové teplotě. Obsah reakční směsi se koncentroval na rotační odparce. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový produkt (4,12 g). Rekrystalizace z ethylacetátu a hexanu dala 3,5 g (výtěžek 85 %) N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyI)(2-methylpropyl)amino]l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S-methylpentanamidu, jako bílá pevná látka, (m/z 616 (M+Li).
Část D: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin)acetyl)amino]-3S-methylpentanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-( fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S-methylpentanamid (5,18 g, 8,49 mmol) se rozpustil v 15 ml tetrahydrofuranu a k tomu se přidala voda (0,5 ml) a pak 3,62 g pyrrolidinu (50,9 mmol) a reakční směs se míchala 1,5 hodiny. Rozpouštědla se odstranila na rotační odparce a nahradila se ethylacetátem. Roztok se promyl postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfíltroval se a koncentroval se, což dalo 5,6 gramů surového produktu. Čištění mžikovou chromatografíí na silikagelu s použitím eluentu 1-3% methanolu vdichlormethanu dalo 3,8 gramů N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-l-yl)acetyl)amino]-3S-methylpentanamidu jako bílá pevná látka.
Příklad 39
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin—yl)acetyl]amino]-3S-methylbutanamidu
-55 CZ 297719 B6
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3S-methylbutanamidu
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila N-Cbz-Lvalinem (4,22 g, 16,8 mmol) v 20 ml DMF. Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se HoBt (2,96 g, 21,9 mmol) a EDC (3,22 g, 16,8 mmol) a míchalo se 1 hodinu. K reakční směsi se pak přidal Nmethylmorfolin (1,7 g, 16,8 mmol) a 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propylamin (7,55 g, 14,6 mmol) v 30 DMF. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě, pak se koncentrovala za vakua a dělila se mezi ethylacetát a 5% kyselinu citrónovou. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a solankou, sušily se nad síranem sodným. Koncentrace za vakua dala 10 g surového produktu. Čištění preparativní HPLC (20-40% ethylacetát/hexan) dalo 5,8 g (61 %) žádané sloučeniny.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl] 2S-amino-3S-methylbutanamidu
300 ml Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila 5,8 g N[[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methyl propyl)amino]-l S-(fenyImethyl)propyl]-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3S-methylbutanamidu, 2,3 g 10% palladia na uhlíku v 75 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se natlakovala 345 kPa vodíku a hydrogenovala se přes noc. Reakční směs se zfíltrovala celitem a koncentrovala se za vakua, což dalo 4,4 g bílé pěny, která se použila v následujících reakcích bez dalšího čištění.
Část C: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methyl propyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S-methylbutanamidu
-56CZ 297719 B6
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila 4,35 g surového N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS(fenyImethyl)propyl]-2S-amino-3S-methylbutanamidu v 60 ml dichlormethanu a k reakční směsi se přidalo 1,19 g diizopropylethylaminu a pak anhydrid chloroctové kyseliny (1,5 g). Míchalo se dokud TLC neukázala, že nezbývá žádný výchozí materiál (asi 1,5 hodiny). Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala 5,17 g žádaného produktu, který se použil v následujících reakcích bez dalšího čištění.
Část D: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyI)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(pyrrolidin-l-yl)acetyl)amino]-3-methylbutanamidu
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila 4,99 g surového N-[[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3S-methylbutanamidu a 3,57 g pyrrolidinu v 20 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml vody. Po 45 minutách TLC analýza ukázala, že reakce je úplná. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala 5,2 g surového produktu. Čištění Prep HPLC (3% metanol/57% ethylacetát, 40% hexan) dalo 4,3 g čistého N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(pyrrolidin-lyl)acetyl)amino]-3-methylbutanamidu
Příklad 40
Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin)acetyl)amino]-3S-methylbutanamidu
K roztoku 2,4 g N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chIoracetyl)amino]-3S-methyl butanamidu v 65 ml tetrahydrofuranu se přidalo 2,0 ml pyrrolidinu (2,0 ekvivalenty) a reakční směs se míchala při pokojové
-57CZ 297719 B6 teplotě přes noc. Reakční směs se koncentrovala za vakua a dělila se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy se promyly solankou, sušily se a koncentrovaly se za vakua na bílou pěnu. Tření s diethyletherem dalo 1,0 gramu produktu (čistota podle HPLC 98 %).
Příklad 41
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl]propyl]2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3S-methylpentanamidu
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3S-methylpentanamidu
Roztok N-CBZ-L-izoleucinu (6,0 g, 22,6 mmol) v 45 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0 °C a k tomu se přidal HOBT (4,0 g, 29,5 mmol) a EDC (4,3 g, 22,6 mmol). Ledová lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut. K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok 2R-hydroxy-3-[(fenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S (fenylmethyl)propylaminu (7,4 g, 19,7 mmol) a 4-methylmorfolinu (2,3 g 22,6 mmol) v 25 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 120 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořeěnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 13 g surového materiálu. Surový materiál se krystaloval z ethanolu. Pevná látka se izolovala filtrací, promyla se jednou 50 ml dávkou hexanu, sušila se na vzduchu, což dalo 10,3 gramů (84 %) žádaného produktu, m/e 630 (M+Li).
Část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3S-methylpentanamidu
Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila produktem z části A (10,2 g, 16,4 mmol) a 75 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztok se hydrogenoval v přítomnosti 4 g katalyzátoru 10% paladia na uhlíku (obsah vody 50 % hmotnostních) pod 345 kPa vodíku 3 hodiny při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 300 ml ethylacetátu a promyl se vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky, sušil se nad bezvodým síranem hořeěnatým, zfiltroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 7,4 g žádaného produktu jako bílá pevná látka, m/e = 490 (M+H).
Část C: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]]amino-3S-methylpentanamidu
Roztok hydrochloridu pyrrolidinoctové kyseliny (3,4 g, 20,2 mmol) v 45 ml bezvodého DMF se ochladil na 0 °C a k tomu se přidal HOBT (3,1 g, 22,7 mmol) a EDC (3,3 g, 17,4 mmol). Ledová
-58CZ 297719 B6 lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut. K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok aminu z části B (7,4 g, 16,5 mmol) a 4-methylmorfolinu (4,1 g, 40,4 mmol) v 25 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 17 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 120 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, pak se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 8,7 g surového materiálu. Spojovací reakce se provedla znovu s hydrochloridem pyrrolidinoctové kyseliny (2,3 g, 13,9 mmol), HOBT (2,1 g, 15,5 mmol), EDC (2,3 g, 12,0 mmol), 4-methylmorfolinem (2,8 g, 27,3 mmol) a 8,7 g surového produktu místo aminu z části B. Zpracování reakce se opakovalo a dalo 8,3 g surového produktu. Čistění se provedlo pomocí Prep 2000 chromatografu na silikagelu s použitím 40 až 70% (5% methanol/95% ethylacetát)/hexan, což dalo 5,2 gramů (57 %) žádaného produktu jako bílá pevná látka, m/e 607 (M+Li).
Příklad 42
Příprava hydrochloridové soli N-[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)propanamidu
O
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(l,l-dimethylethoxy karbonyl]amino-3S-methylthio)propanamidu
N-t-Boc-S-methyl-(L)-cystein (2,80 g, 11,9 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (1,92 g, 12,5 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,27 g, 11,9 mmol) se míchaly v 30,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 0 °C 10 minut. Přidal se Nmethylmorfolin (3,03 g, 33,0 mmol) a roztok se míchal při 0 °C dalších 10 minut. Přidal se N[[2Rhydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propylamin (5,00 g, 11,9 mmol) a roztok se ohřál na pokojovou teplotu a míchal se 2 hodiny. Reakční směs se vlila do 500 ml ethylacetátu, promyla se třikrát lOOml 10% kyseliny chlorovodíkové, třikrát lOOml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát lOOml
-59CZ 297719 B6 solanky. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a prolila se ložem 50 g silikagelu. Žádaný produkt (7,13 g, 11,19 mmol, 93% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, m/z vypočteno 627, nalezeno (M+Li) 644.
Část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino-3S-methylsulfonyl)propanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(feny 1methyl)propyl]-2S-[[( 1,1 -dimethylethoxykarbonyl]amino-3S-methylthio)propanamid (7,10 g, 11,1 mmol) se rozpustil v 150 ml methanolu. K roztoku se přidal po kapkách roztok oxonu® (20,8 g, 33,9 mmol) v 150 ml vody za pokojové teploty během 1,5 hodiny. Roztok se zakalil a během přidávání tvořila sraženina. Reakční směs se míchal další hodinu a přidalo se 200 ml tetrahydrofuranu. Po další hodině míchání se roztok vlil do 1000 ml ethylacetátu, promyla se třikrát 200 ml vody, pak dvakrát 300 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Žádaný produkt (5,75 g, 8,86 mmol, 79% výtěžek) se dostal jako pevná bělavá látka, m/z vypočteno 669, nalezeno (M+H) 670.
Část C: Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-(methylsulfbnyl)propanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[( 1, l-dimethylethoxykarbonyl]amino-3-(methylsulfonyl)propanamid (5,5 g, 8,20 mmol) se rozpustil v 100 ml dichlormethanu za pokojové teploty. Roztokem se probublávala bezvodý kyselina chlorovodíková 15 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Žádaný produkt (4,91 g, 8,10 mmol, 99% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka, m/z vypočteno 569, nalezeno (M+Li) 576.
-60CZ 297719 B6
Část D: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-(methyl sulfonyl)propanamidu
Hydrochlorid N-[[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-(methyl sulfonyl)propanamidu (4,00 g, 6,59 mmol) se míchal při pokojové teplotě v 40 ml acetonitrilu. Přidaly se triethylamin (2,10 g, 21 mol) a anhydrid chloroctové kyseliny (1,12 g, 6,59 mol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a vlil se do 250 ml ethylacetátu. Roztok se promyl 10% kyselinou octovou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, produkt (1,20 g, 1,85 mmol, 28% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka krystalizací z ethylacetátu, m/e vypočteno 645, nalezeno (M+Li) 652.
Část E: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)propanamidu
O
N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-(methylsulfonyl)propanamid (1,2 g, 1,85 mmol) a pyrrolidin (0,79 g 11,14 mmol) se míchaly 5 hodin při pokojové teplotě v 12,0 ml tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se převedl do 150 ml ethylacetátu. Roztok se promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) a konečně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Sebrala se bílá pěna. Produkt (653 mg, 0,95 mmol, 52% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka, m/e vypočteno 680, nalezeno (M+Li) 687.
Část F: Příprava hydrochloridové soli N-[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3(methylsulfonyl)propanamidu
-61 CZ 297719 B6
N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)ammo]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3-(methylsulfonyl)propanamid (300 mg, 0,44 mmol) se rozpustil v 15,0 ml acetonitrilu. Přidala se koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (0,100 ml, 1,2 mmol) a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se převedl do 30 ml acetonitrilu a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se převedl do 10 ml vody a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Operace s vodným rozpouštědlem se opakovala ještě dvakrát. Vzniklá bílá pěna se sušila za sníženého tlaku (67 Pa) 72 hodin nad oxidem fosforečným. Hydrochloridová sůl (313 mg, 0,44 mmol) se dostala jako bílá pěna, m/e vypočteno 680, nalezeno (M+Li), 687.
Příklad 43
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamidu
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(l,l-dimethylethoxykarbonyI]amino-3-methyl-3(methylthio)butanamidu
Dicyklohexylaminová sůl N-t-Boc-S-methyl-(L)-penicilIinaminu (4,00 g, 9,00 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (1,69 g, 11,00 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (1,71 g, 9,00 mmol) se míchaly v 60,0 ml dimethylformamidu při pokojové teplotě. Heterogenní směs se míchala 1 hodinu a přidal se 2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylamin (3,78 g, 9,00 mmol) a heterogenní směs se míchala 16 hodin. Roztok se vlil do 600 ml ethylacetátu, promyl se dvakrát 300 ml 10% vodné kyseliny octové, dvakrát 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml solanky. Roztok se sušil nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Žádaný produkt se čistil mžikovou chromatografií (0-80% ethylacetát/hexany na silikagelu). Produkt (5,21 g, 7,83 mmol, 87% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/e vypočteno 665, nalezeno (M+Li) 672.
-62CZ 297719 B6
Část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methyIpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[( 1, l-dimethylethoxykarbonyl]amino-3-methyl-3(methylsulfonyl)butanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[( 1,1 -dimethylethoxykarbonyl]amino-3-(methylthio)butanamid (5,01 g,
7,53 mmol) se rozpustil v 250 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidal po kapkách roztok oxonu(R) (13,8 g, 22,6 mmol) v 250 ml vody za pokojové teploty během 2 hodin. Roztok se zakalil a během přidávání tvořila sraženina. Roztok se vlil do 500 ml ethylacetátu, promyl se třikrát 200 ml vody, pak dvakrát 300 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Produkt (4,72 g, 6,77 mmol, 89% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/e vypočteno 697, nalezeno (M+Li) 704.
Část C: Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-methyl-3(methylsulfonyl)butanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamid (4,51 g, 6,46 mmol) se rozpustil při pokojové teplotě v 200 ml dichlormethanu. Bezvodý chlorovodík se probublával roztokem 30 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Produkt (4,02 g, 6,35 mmol, 99% výtěžek) se dostal jako bílá pevná látka, m/z vypočteno 697, nalezeno (M+Li) 704.
Část D: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamidu
-63 CZ 297719 B6
Hydrochlorid N-[[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-(methylsulfonyl)butanamidu (3,90 g, 6,15 mmol) se míchal při pokojové teplotě v 40 ml acetonitrilu. Přidaly se triethylamin (1,89 g, 18,45 mmol) a anhydrid chloroctové kyseliny (1,05 g, 6,15 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a vlil se do 250 ml ethylacetátu. Roztok se promyl 10% vodnou kyselinou octovou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Získal se žlutý olej. Ten se čistil mžikovou chromatografíi (50-75% ethylacetátem v hexanech na silikagelu). Produkt (2,15 g, 3,18 mmol, 52% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/e vypočteno 674, nalezeno (M+Li) 681.
Část E: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl)amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamid (2,06 g, 3,05 mmol) a pyrrolidin (2,16 g, 30,5 mmol) se míchaly 3 hodiny při pokojové teplotě v 30,0 ml tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Získal se žlutý olej, který se rozpustil v 20 ml methanolu a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Produkt (2,09 g, 2,95 mmol, 96% výtěžek) se dostal jako žlutá pěna, m/e vypočteno 708, nalezeno (M+Li) 709.
Část F: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3-methyl-3-(methylsulfonyl)butanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidm-l-yl)acetyl)amino]-3-methyl-3-(methyl sulfonyl)butanamid (300 mg, 0,42 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu. Bezvodý chlorovodík se přidával 1 minutu a dichlormethanový roztok se redukoval na objem asi 2 ml. Roztok se přidal po kapkách do 50 ml hexanů a produkt se vysrážel. Žádaná sůl (295 mg, 0,40 mmol) se sebrala na
-64CZ 297719 B6
Biichnerově nálevce vakuovou filtrací jako žlutá pevná látka, m/e vypočteno 708, nalezeno (M+Li) 709.
Příklad 44
Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(l, l-dimethylethoxy)karbonyl](2-methylpropyl)amino]-l S(fenylmethyl)propyl]-2S-[[pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl butanamidu
Část A: Příprava N-[(l,l-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-(2-methylpropyl]-3S-[N1-(fenyl· methoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutylaminu
Roztok N-[3S-[N’-(benzyloxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenyIbutyl-N-(2-methylpropyl)aminu (18,5 g, 50 mmol), Boc-ON (12,35 g, 50 mmol) a 7 ml triethylaminu v 400 ml tetrahydrofuranu se míchal při pokojové teplotě 18 hodin a pak se koncentroval za vakua. Zbytek se rozpustil v 1 1 dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (5%, 2 x 200 ml) a solankou, sušil se síranem hořečnatým, a koncentroval se ve vakuu, což dalo 23,5 g (kvantitativní výtěžek) čistého žádaného produktu.
Část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]-(2-methylpropylamino]lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[fenylmethoxykarbonyl)amino]-2S-karbonyl)amino]-3,3dimethylbutanamidu
N-[( 1, l-dimethylethoxyl)karbonyl]N-[2-methyIpropyl]-2S-[N1-(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutylamin v ethanolu se hydrogenoval při 310 kPa vodíku v přítomnosti katalyzátoru 5% Pd/C, což dalo N-[(l,l-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-(2-methylpropyl]3S-[N’-(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy--4-fenylbutylamin.
-65 CZ 297719 B6
Po standardním zpracování se surový amin (12,24 g, 36,42 mmol) přidal ke směsi N-karbobenzyloxykarbonyl-L-terc.leucinu (9,67 g, 36,42 mmol), HOBT (4,92 g, 36,42 mmol) a EDC (6,98 g, 36,42 mmol) v 300 ml dimethylformamidu a směs se pak míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se míchala dalších 18 hodin. DMF se odstranil za vakua, zbytek se rozpustil v 500 ml dichlormethanu, promyl se hydroxidem sodným (5%, 2 x 200 ml) a solankou (200 ml), sušil se a koncentroval, což dalo 21 g (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
Část C: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-(2-methylpropyl]amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3,3-dimethyl butanamid (20 g, 34,29 mmol) v 250 ml methanolu se hydrogenoval při pokojové teplotě v přítomnosti Pd/C (10%, 5 g). Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se koncentroval, což dalo 13,8 g (90 %) čistého žádaného produktu.
Část D: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-(2-methylpropyl]amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamidu
K N-[[2R-hydroxy-3-[[(l, l-dimethylethoxy)karbonyl](2-methylpropyl]amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu (12,45 g, 27,70 mmol) v 200 ml dichlormethanu se přidal anhydrid chloroctové kyseliny (5,21 g, 30,48 mmol) a reakční směs se míchala 18 hodin. Reakční směs se promyla 5% kyselinou citrónovou (100 ml), nasyceným roztokem
-66CZ 297719 B6 hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 12,0 gramů (82 %) čistého žádaného produktu.
Část E: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl](2-methylpropyl)amino]l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Směs N-[[2R-hydroxy-3-[[(l ,l-dimethyiethoxyl)karbonyl](2-methylpropyl]amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethyl butanamidu (10,42 g, 19,82 mmol) v 100 ml tetrahydrofuranu se ochladila na 0 °C, přidal se pyrrolidin (7,1 g, 100 mmol) a reakční směs se míchala 18 hodin. Reakční směs se koncentrovala zbytek se rozpustil v 500 ml ethylacetátu, promyl se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a solankou (200 ml), sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 11,0 gramů (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
Příklad 45
Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3^dimethylbutanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl](2-methylpropyl)aminoj-1 (Sý-( feny 1methyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutan amid (2 g, 3,57 mmol) v dioxan/HCl (4N, 10 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu. Zbytek se míchal v 50 ml ethylacetátu, pak se přidal benzensulfonylchlorid (692 mg, 3,57 mmol) a pak triethylamin (1,587 g, 15,71 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Zbytek se chromatografoval v ethylacetátu, což dalo 1,0 g (47 %) žádaného produktu jako bílý prášek m/e = 601 (M+H).
-67 CZ 297719 B6
Příklad 45 A
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl butanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl](2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl butanamid (2 g, 3,57 mmol) v dioxan/HCl (4M, 10 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo amin
Zbytek se míchal v ethylacetátu, pak se přidal l,3-benzodioxol-5-sulfonylchlorid z příkladu 32 a pak triethylamin a směs se míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Pokud je to žádáno, rozpouštědlo se odstraní a produkt se chromatografuje.
Příklad 46
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(4-methoxyfenylsulfonyl]amino](2-methylpropyl)-lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl](2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl butanamid (2 g, 3,57 mmol) v dioxan/HCl (4M, 10 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo
-68CZ 297719 B6 a zbytek se sušil ve vakuu. Zbytek se míchal v 50 ml ethylacetátu, pak se přidal 4-methoxybenzensulfonylchlorid (737 mg, 3,57 mmol) a pak triethylamin (1,587 g, 15,71 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Zbytek se chromatografoval v ethylacetátu, což dalo 1,0 g (44 %) žádaného produktu jako bílý prášek m/e = 631 (M+H).
Příklad 47
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)lS-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino-3,3-dimethylbutanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl](2-methylpropyl)amino]-l (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid (2 g, 3,57 mmol) v dioxan/HCl (4M, 10 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu. Zbytek se míchal v 50 ml ethylacetátu, pak se přidal 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylsulfonylchlorid (737 mg, 3,57 mmol) a pak triethylamin (1,587 g, 15,71 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), sušila se nad síranem hořečnatým a koncentrovala se. Zbytek se chromatografoval v ethylacetátu, což dalo žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 48
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[3 S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]2R-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)aminu (0,5 g, 1,35 mmol) v 5 ml dichlormethanu obsahujícím triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) se přidal l,4-benzodioxan-6-sulfonylchlorid (0,34 g, 1,45 mmol) a míchalo se při 0 °C 30 minut. Po 1 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 20 ml
-69CZ 297719 B6 dichlormethanu, promyla se studenou 1M HCI (3 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 20 ml) a vodou (3 x 20 ml), sušila se (Na2SO4) a koncentrovala se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistil mžikovou chromatografii pomocí 35% ethylacetátu v hexanu, což dalo žádaný produkt jako bílá amorfní látka, která se krystalovala z MeOH jako bílý prášek (0,65 g, 84% výtěžek), teplota tání 82 až 84 °C, HRMS-FAB: Vypočteno pro C30H37N2O7S: 569,2321 (MH+). Nalezeno: 569,2323.
Příklad 49
Příprava 2S-[[(pyrrolidin)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl]propyl]-3-methylpent-4-inamid
Část A: Příprava 2S-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-pent-4-inamidu
K ochlazenému roztoku N-t-Boc-L-propargylglycinu (5,0 g, 23,4 mmol) a N-hydroxybenztriazolu (4,7 g, 1,5 ekvivalentu) v 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal EDC (4,6 g, 23,4 mmol) a míchalo se při 0 °C 1 hodinu. Ktomu se přidal roztok 2R-hydroxy-3-[[(l,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenyl methyl)propylaminu (12,10 g, 23,4 mmol) v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce, nahradilo se ethylacetátem, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organické vrstvy se sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo 13,3 g surového produktu, který se rekrystaloval z diethyletheru: ethylacetátu, což dalo 6,9 g 2S-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]pent-4-inamidu.
Část B: Příprava 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]pent-4-inamidu
-70CZ 297719 B6
Produkt zčásti A (5,0 g, 8,12 mmol) se rozpustil v 20 ml 4M HC1 vdioxanu a míchal se 30 minut. Vysrážený produkt se dvakrát stripoval z diethyletheru a tento surový hydrochlorid se použil v části C.
Část C: Příprava 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]pent-4-inamidu
Hydrochlorid aminu z části B (4,4 g, 8,12 mmol) se rozpustil v 60 ml dichlormethanu a k tomu se přidal N,N-diizopropylethylamin (3,0 g, 24 mmol) a pak anhydrid chloroctové kyseliny (1,38 g, 8,1 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Obsah se koncentroval na rotační odparce a zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou a pak nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a solankou. Organické látky se sušily nad síranem hořeěnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo 4,13 g surového produktu. Rekrystalizace z ethylacetátu a hexanu dala 3,6 g (výtěžek 75 %) 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l (S)(fenylmethyl)propyl]pent-4-inamidu jako pevná bílá látka.
Část D: Příprava 2S-[[(pyrroIidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl]amino](2-methyl-propyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentinamidu
2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]pent-4-inamid (3,5 g, 6,0 mmol) se rozpustil v 30 ml
-71 CZ 297719 B6 tetrahydrofuranu a k tomu se přidalo 2,3 g pyrrolidinu (5 ekvivalentů) a reakční směs se míchala 1,5 hodiny. Rozpouštědla se odstranila na rotační odparce a nahradila se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 3,4 g surového produktu. Čistění krystalizací z diethyletheru dala 3,0 g 2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N[2R-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino](2-methyl-propyl)-l S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentinamidu jako pevná bílá látka.
Příklad 50
Příprava 5-chlorsulfonyl-2-karbomethoxyaminobenzimidazolu
NHCO2CH3
Roztok 2-karbomethoxyaminobenzimidazolu (5,0 g, 26 mmol) v 35,00 ml chlorsulfonové kyseliny se míchal při 0 °C 30 minut, pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Vzniklá tmavě zbarvená reakční směs se vlila do 200 ml směsi ledu a vody a míchala se 30 minut při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se 500 ml studené vody. Pevná látka se sušila přes noc ve vysokém vakuu v desikátoru nad peletami NaOH, což dalo 5,9 g (78 %) 5-chlorsulfonyl-2karbomethoxyamino-benzimidazolu jako šedý prášek. ]H NMR (DMSO-D6) delta 3,89 (s, 3 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H). (Německý patent DE 3826036).
Příklad 51
Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[N’-[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5yl)sulfonyl]-Nl-(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
K chladnému roztoku N-[3S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-2methylpropyl)aminu (5,0 g, 13,5 mmol) v 70 ml dichlormethanu se přidal triethylamin (5,95 g, 54 mmol) a pak se přidal v malých dávkách 5-chlorsulfonyl-2-karbomethoxyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mmol) jako pevná látka. Reakční směs se míchala při 0 °C 30 minut a 2,5 hodiny při pokojové teplotě, kdy reakce aminoalkoholu byla úplná. Směs se ochladila a zfiltrovala a filtrát se koncentroval. Vzniklý zbytek se rozpustil v 200 ml ethylacetátu, promyl se postupně studenou 5% kyselinou citrónovou (3 x 50 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 50 ml) a vodou (3 x 100 ml), pak se sušil (Na2SO4), koncentroval se a sušil ve vakuu. Zbytek se třel s methanolem, ochladil se, zfiltroval a promyl se methanolem-ethylacetátem (1:1, objemově) a sušil se v desikátoru, což dalo 6,02 g (72%) čistého fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methyl
-72CZ 297719 B6 propyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny jako světle hnědý prášek. FABMS: m/z = 630, HRMS: Vypočteno pro C3iH38N5O7S: (M+H) 624,2492. Nalezeno: 624,2488.
Příklad 52
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS(fenylmethyl)propyl)aminu
Roztok fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,36 g, 0,58 mmol) v 2,5N methanolickém KOH (2,00 ml) se zahříval na 70 °C 3 hodiny v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zředila vodou (10 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x15 ml). Spojené organické extrakty se promyly solankou, sušily se (Na2SO4) a koncentrovaly se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reverzní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,22 g (58 %) čistého 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS(fenylmethyl)propylaminu jako bílý prášek. FAB-MS: m/z = 432 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C2iH30N5O3S: (M+H) 432,2069. Nalezeno: 432,2071.
Příklad 53
Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
K roztoku 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]1 S-(fenylmethyl)propylaminu (0,22 g, 0,33 mmol) v 3,00 ml THF se přidaly triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a benzyloxykarbonylsukcinimid (0,09 g, 0,36 mmol). Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Roztok se koncentroval a zbytek se dělil mezi 15 ml ethylacetátu a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se promyla solankou, sušila se (Na2SO4) a koncentrovala se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reverzní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,12 g (61 %) čistého fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové
-73 CZ 297719 B6 kyseliny jako bílý prášek. FAB-MS: m/z = 566 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C29H36N5O5S: (M+H) 566,2437. Nalezeno: 566,2434.
Příklad 54
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)aminu
Roztok fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (2,5 g, 0,4 mmol) v 10 ml MeOH a 50 ml THF se hydrogenoval v přítomnosti Pd/C (10%, 1,2 g) při 413 kPa po 16 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s etherem a zfiltroval se. Takto získaná pevná látka se promyla etherem a sušila se ve vakuu, což dalo 1,5 g (77 %) čistého 2R-hydroxy-3-[[(2karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaminu jako bělavý prášek. Rt = 12,8 min., FAB-MS: m/z = 490 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C23H32N5O5S: (M+H) 490,2124. Nalezeno: 490,2142.
Příklad 55
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)-2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[N'-[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]N’-(2-methylpropyl)amino]-lSÝfenylmethyl)propyl)-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino-3,3dimethylbutanamidu
K roztoku N-karbobenzyloxykarbonyl-L-terc.leucinu (0,65 g, 2,45 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidal HOBT (0,5 g, 3,22 mmol) a EDC (0,49 g, 2,55 mmol) a vzniklá směs se míchala 2 hodiny při 0 °C. Pak se přidal roztok 2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propylaminu (1,2 g,
2,45 mmol) v 4 ml dimethylformamidu a N-methylmorfolin (0,74 g, 7,3 mmol). Směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. DMF se pak oddestiloval ve vakuu a zbytek se dělil mezi 100 ml
-74CZ 297719 B6 studené 1M vodné HC1 a 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyla postupně studenou 1M HC1 (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml), 0,25M hydroxidem sodným (3 x 50 ml) a solankou, sušila se (Na2SO4 a koncentrovala se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistil mžikovou chromatografíi na koloně silikagelu pomocí ethylacetátu jako eluentu, což dalo 1,5 g (83 %) čistého N-[2Rhydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-N'-(2-methylpropyl)amino]lS-(fenylmethyl)propyl)-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino-3,3-dimethylbutanamidu. Rt= 21,2 minut, FAB-MS: m/z = 737 (M+H), HRMS: Vypočteno pro CjvH^NéOgS: (M+H) 737,3333. Nalezeno: 737,3334.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)-2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu
Roztok N-[2R-hydroxy-3-[N1-[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-N1-(2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)-2S-[(fenylmethoxy karbonyl)amino-3,3dimethylbutanamidu (4,0 g, 5,4 mmol) v 15 ml MeOH a 65 ml THF se hydrogenoval v přítomnosti Pd/C (10%, 2,0 g) při 345 kPa po 16 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s etherem a zfiltroval se. Takto získaný pevný zbytek se promyl etherem a sušil se ve vakuu, což dalo N-[2Rhydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS(fenylmethyl)propyl)-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid (2,9 g, 88 %) jako světle žlutý prášek. Část materiálu se čistila HPLC s reverzní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo čistý N[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]lS-(fenylmethyl)propyl)-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid jako bílý prášek. Rt = 13,9 min, FAB-MS: m/z = 609 (M+Li), HRMS: Vypočteno pro C^R^NeC^S: (M+H) 603,2965. Nalezeno: 603,2972.
Příklad 56
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[N1-[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-N1-(2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3dimethylbutanamidu
H
o, o
-75 CZ 297719 B6
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)-lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Směs chloroctové kyseliny (0,32 g, 3,39 mmol), HOBt (0,78 g, 5,0 mmol) a EDC (0,65 g, 3,39 mmol) v 5 ml DMF se míchal při 0 °C 1 hodinu a pak se k roztoku přidal N-[2R-hydroxy-3[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-amino-3,3-dimethylbutanamid (2,0 g, 3,3 mmol) v 5 ml DMF. Výsledná směs se míchala při 0 °C 2 hodiny a při pokojové teplotě 1 hodinu, kdy reakce byla úplná. DMF se odstranil ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustil v 50 ml ethylacetátu, promyl se postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se krystalizoval z ethylacetátu, což dalo 1,2 g (53 %) čistého N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(chloracetyl)amino]3,3-dimethylbutanamidu jako bílý prášek, teplota tání 253 (rozklad) °C. R, = 18,1 min., FABMS: m/z = 679 (M+Li), HRMS: Vypočteno pro C3iH44N6O7SC1: (M+H) 679,2681. Nalezeno: 679,2690.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3dimethylbutanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-lS(fenylmethyl]propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethyl butanamid (0,5 g, 0,74 mmol) se rozpustil v 2,00 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 0,3 g pyrrolidinu (4,2 mmol) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se sušil ve vakuu. Vzniklý materiál se třel s 10% ethylacetátem v etheru a zfiltroval se. Pevná látka se promyla etherem a sušila se, což dalo 4,2 surového produktu jako světle žlutý prášek. Ten se čistil HPLC a sušila se, což dalo 4,2 surového produktu jako světle žlutý prášek. Ten se čistil HPLC s reverzní fází pomocí 5-70% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo čistý N-[2R-hydroxy-3-[[(2karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methy!propyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl)-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid (0,41 g, 77 %) jako bílý prášek. Rt = 14,8 min, FAB-MS: m/z = 714 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C35H52N7O7S: (M+H) 714,3649. Nalezeno: 714,3666.
Příklad 57
Příprava dihydrochloridu N-[2R-hydroxy-3-[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Část A: Příprava dihydrochloridu N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu (2,80 g,
-76CZ 297719 B6
5,0 mmol) a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo 2,60 g žádané dihydrochloridové soli jako krystalická pevná látka.
Část B: Příprava dihydrochloridu N-[2R-hydroxy-3-[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl]amino](2methylpropyl)-lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
K roztoku 6-chlorsulfonylbenzothiazolu v 100 ml dichlormethanu se přidal dihydrochlorid N[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu (1,00 g, 1,875 mmol) a čistý triethylamin (3 ml). Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila I dichlormethanem (100 ml), promyla se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), solankou (100 ml), sušila se (MgSO4), zfiltrovala se a koncentrovala se. Vzniklý zbytek se čistil mžikovou chromatografií na koloně silikagelu s elucí 5% methanolem v ethylacetátu, což dalo N-[2Rhydroxy-3-[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-lS-(fenylmethyl]propyl]2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamid (180 mg, 15 %). Ten se převedl na dihydrochloridovou sůl koncentrováním acetonitrilového roztoku s 1M HC1 (2 ml). Zbytek se pak sušil, což dalo žádanou dihydrochloridovou sůl. FAB-MS: C33H47N5O5S: m/z = 657.
Příklad 58
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl]amino](2-methylpropyl)-l S-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Část A: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)-propyl)karbamové kyseliny
NH2
Směs [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)-propylaminu (3,7 g, 9,45 mmol), BOC-ON (2,33 g, 9,45 mmol) a triethylaminu (954 mg, 9,45 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu se míchala 16 hodin a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (IN, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSO4) a koncentroval se, což dalo žádaný produkt (1,18 g, 94 %) jako bílá pevná látka.
-77 CZ 297719 B6
Část B: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(2-aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propylkarbamové kyseliny ζγ~ NH2 N
T-butyl ester N-[2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propylkarbamové kyseliny (1,12 g, 2,279 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 4,48 g bezvodého síranu měďnatého a 5,60 g thiokyanátu draselného a pak se přidalo 35 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs zšedla. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (50 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směsi se přidal ethanol, ochladila se a filtrovala se. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 90:10), což dalo 0,80 g, (78 %) sloučeniny zbavené ochrany jako pevná látka. Ta se přímo znovu chránila následujícím způsobem: (2,25 g, 5,005 mmol), BOC-ON (1,24 g) a triethylamin (505 mg, 5,005 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu se míchaly 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (1M, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSO4) a koncentroval, což dalo zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 3:1), což dalo žádaný produkt (1,8 g, 65 %) jako pevná látka.
ČástC: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
Produkt zčásti B shora (1,80 g, 3,2755 mmol) se přidal kroztoku izoamylnitritu (0,88 ml) v 20 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 °C. Po skončení uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografíí (hexan: ethylacetát 1:1), což dalo 1,25 g (78 %) žádaného produktu jako pevná látka.
-78CZ 297719 B6
Část D: Příprava hydrochloridu 2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl)-(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propylaininu
Produkt z části C shora se zbavil ochrany následujícím způsobem (1,25 g, 2,3385 mmol) se přidal k dioxan/HCl (4M, 10 ml) a míchalo se při pokojové teplotě 2 hodiny a koncentrovalo se. Přebytek HC1 se vyhnal s toluenem, což dalo 1,0 g (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
Část E: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)aminoJl(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(N-benzyloxy)karbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu
a EDC (1,45 g, 7,55 mmol) v 20 ml dimethylformamidu se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Pak se přidal hydrochlorid N-[2R-hydroxy-3-[[benzothiazol-6-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propylamin (3,825 g, 7,54 mmol) a N-methylmorfolin (3,80 g) a míchání pokračovalo 18 hodin. DMF se odstranilo ve vakuu a zbytek se rozpustil v lOOml dichlormethanu a promyl se kyselinou citrónovou (1, lOOml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lOOml) a solankou (200 ml), sušil se, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 4,69 g (91 %) čistého N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(N-benzyloxy)karbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu.
Část F: Příprava dihydrobromidu N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimethyl butan amidu
Roztok 4,69 g (91 %) čistého N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(N-benzyloxy)karbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu (6,89 mmol) v 200 ml dichlormethanu reagoval s HBr (48 % v kyselině octové, 7,1 ml) a reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se promyl vícekrát diethylétherem, což dalo 4,88 g žádaného dihydrobromidového produktu jako prášek. FAB-MS s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C27H38N4O4S2: 547,2413. Nalezeno: 547,2429 M+H).
-79CZ 297719 B6
Část G: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Směs dihydrobromidu N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimethyl butanamidu (3,5 g, 4,9388 mmol), anhydridu chloroctové kyseliny (929 mg, 5,44 mmol) a triethylaminu (1,097 g, 10,86 mmol) v 35 ml methylenchloridu se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se promyla 5% kyselinou citrónovou (30 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a solankou ío (30 ml), sušila se, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 3,0 g žádaného produktu.
Příklad 59
Podle způsobů, popsaných v předcházejících příkladech lze připravit sloučeniny uvedené v Tabulkách 2 až 19.
-80CZ 297719 B6
Tabulka 2
Ϊ1
O JI
σ OH °V° R3
Vstup R3 R4
1 izobutyl 4-aminofenyl
2 izobutyl 3-aminofenyl
3 cyklopentylmethyl fenyl
4 cyklohexylmethyl fenyl
5 cyklopentylmethyl 1,3-benzodioxol-5-yl
6 cyklohexylmethyl 1,3-benzodioxol-5-yl
7 cyklopentylmethyl benzofuran-5-yl
8 cyklohexylmethyl benzofuran-5-yl
9 cyklopentylmethyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
10 cyklopentylmethyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
11 izobutyl 1,3-benzodioxol-5-yl
12 izobutyl benzofuran-5-yl
13 izobutyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
14 izobutyl 1,4-benzodioxan-6-yl
15 izoamyl 1,3-benzodioxol-5-yl
16 izoamyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
17 izoamyl 1,4-benzodioxan-6-yl
18 izobutyl benzothiazol-6-yl
19 izobutyl 2-amino-benzothiazol-6-yl
20 izobutyl benzoxazol-5-yl
21 cyklopentylmethyl 4-methoxyfenyl
22 cyklohexylmethyl 4-methoxyfenyl
-81 CZ 297719 B6
Tabulka 3A
-82CZ 297719 B6
Tabulka 3B
-83 CZ 297719 B6
Tabulka 4A
Vstup
K2 (CH3)2chch2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2CíHsCH2t4-CH3OC5H5)CH2(4-FC5H5)CE2t ričcnč r. - 2 -y 1' C~2~ Cí-_-iiC“. 2 -
Tabulka 4B
-84CZ 297719 B6
Tabulka 5A
Tabulka 5B
-CH;CH(C
-CH2CH;C
-85CZ 297719 B6
Tabulka 6
lil···
// o o
-86CZ 297719 B6
Tabulka 7A
Vstup
R*
-87Tabulka 7B
Vstup
H
NHCO2CH3
NHCO2CH3
-88CZ 297719 B6
Tabulka 7C
Vstup
-89CZ 297719 B6
Tabulka 7D
Vstup
R4
-90CZ 297719 B6
Tabulka 7E
-91 CZ 297719 B6
Tabulka 7F
Vstup R4
^X^^0^CH3
NHCO2CH3
NHCO2CH3
NHCO2CH3
-92CZ 297719 B6
in»·-93 CZ 297719 B6
Tabulka 9
-94CZ 297719 B6
Tabulka 10A
NHCOCH2
05^ NHCOCHjCHj
NHCONHCH2CH3
-95 CZ 297719 B6
Tabulka 10B
-96CZ 297719 B6
Tabulka 10C
-97CZ 297719 B6
Tabulka 10D
-98CZ 297719 B6
Tabulka 10E
-99CZ 297719 B6
Tabulka 10F
Vstupr4 zy-NECOCH3 ^NHCOCH2-^^j s''ZVA ^-nhcoch2ch3 I| í nhcoch2-i<%
N Xíí^N< J
N ]T^[^ y~NHCONH2 ^NHCONHCH2CH3 \^N'H N ac .0 S\II
X’HCOCH2CH2N(CH3)2 jí INK^H
Nk/*S/ ** - cjΤΌΊ , k“ NHCO2CH2CH2 -N-^ J)~
NH 'γγ^,/χ ^'chX^ kx= y^SOrNy '^y^S>-NHSO2CH3
- 100CZ 297719 B6
Tabulka 11A
NH ^ch5
- 101 CZ 297719 B6
- 102CZ 297719 B6
Tahnlka 110
NH k ^CH3
CH3 g
T I Y-NHSO2CH3
- 103 CZ 297719 B6
Tabulka 11D
Vstup
I I /—NHCOCH3 H vy\
I I <7 NHCOCH2CK3
H 'VVV
II 1 /—NHCONH2
CC^^O
Η h '^ň
I I ^^COCH2CH2N(C
H αν NHCO2CH2CH2- Ν·
N '
H
NH •ch3 ''O>A
H
I^^nhco^h^ 'pr
H h L/S >-nhso2·Ιθ ynhso2ch3
- 104CZ 297719 B6
Tabulka 11E
NH
NH ^CH,
- 105CZ 297719 B6
Tabulka 11F
o o
W c
l/\ť
ΝΉ
NHCONHCH2CH3
H 1 ό>εκ^
H 7;
a\
NHCO2CH2CH2N ÍCH3) 2
N
Η π q (CHlh *’O 'O>x“
H | f ^H-NHCOíCHjC-^-N^N CH>
| T NHSOjCHj
- 106CZ 297719 B6
Tabulka 12A
-107CZ 297719 B6
Tabulka 12B
- 108CZ 297719 B6
Tabulka 13A
- 109CZ 297719 B6
Tabulka 13B
Vstup' A
-110CZ 297719 B6
Tabulka 14A
- 111 CZ 297719 B6
Tabulka 14B
-112CZ 297719 B6
Tabulka 15
Vstup
R,1 ch3^ AC o o
-113CZ 297719 B6
Tabulka 16A
-114CZ 297719 B6
Tabulka 16B
-115CZ 297719 B6
Tabulka 17A
Vstup ¢0¾) 2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2C£H5CH2“ {4-CH3OCéH5)CH2(4-FC£Hs)CH2~ (ngphth-2-y1'CH2 ~
C6H11CH2C6H5SCH2(naphth-2-yl)SCH2“
Tabulka 17B
(CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2csh5ch2(4-CK3OCěH5)CH2(4-FCgř:5)CH2~ í nephth-2-y1)CH2C5HíiCH2c5h5sch2(nephch-2-yl)SCH2- 116CZ 297719 B6
Tabulka 18A
Tabulka 18B
O o
Vstup
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3
-ch2ch(ch3)2
-CH2CH2CH(CH3)2 a3
- 117CZ 297719 B6
Tabulka 19
Příklad 60
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory HIV proteázy. Při použití níže popsaných enzymatických zkoušek, sloučeniny charakterizované v příkladech zde popsaných inhibovaly HIV enzym. Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu a hodnoty jejich vypočtené IC50 (50% inhibiční koncentrace, to je koncentrace, při které inhibiční sloučenina zredukuje aktivitu enzymu o 50 %) jsou uvedeny v Tabulce 20. Enzymatická zkouška je popsána níže. Substrátem je 2-IleNle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2. Pozitivní kontrolou je MVT-101 (Miller, M. aj., Science, 246, 1149 (1989)). Podmínky zkoušky jsou následující:
Zkušební ústojný roztok: 20 mmol fosforečnanu sodného, pH 6,4
20% glycerolu mmol kys. ethylendiamintetraoctové mmol DTT
0,1% CHAPS
Výše popsaný substrát se rozpustí v dimethylsulfoxidu, pak se zředí 1 Okřát zkušebním ústojným roztokem. Konečná koncentrace substrátu při zkoušce je 80 μΜ. HIV proteáza se zředí ve zkušebním ústojném roztoku na výslednou nanomolámí koncentraci enzymu 12,3, založenou na molekulární hmotnosti 10,780.
-118CZ 297719 B6
Výsledná koncentrace dimethylsulfoxidu je 14 % a výsledná koncentrace glycerolu je 18%. Testovaná sloučenina se rozpustí v DMSO a zředí v DMSO na desetinásobek zkušební koncentrace; přidá se 10 μΐ enzymového preparátu, materiály se promíchají a pak se směs při teplotě 5 okolního prostředí inkubuje po dobu 15 minut. Enzymatická reakce se vyvolá přidáním 40 μΐ substrátu. Zvýšení fluorescence se sleduje ve čtyřech časových momentech (0, 4, 16 a 24 minut) při teplotě okolního prostředí. Každá zkouška se provádí v duplicitních jamkách.
Předcházející příklady lze opakovat s podobným úspěchem náhradou genericky nebo specificky 10 popsaných reaktantů a nebo reakčních podmínek tohoto vynálezu za ty, které se použily v předcházejících příkladech.
TABULKA 20
Sloučenina lc50
Vstup (nanomolů)
-119CZ 297719 B6
Příklad 61
Účinnost různých sloučenin byla stanovena výše popsanou enzymatickou zkouškou a buněčnou zkouškou CEM.
Zkouška inhibice HIV na akutně infikovaných buňkách představuje automatickou kolorimetrickou zkoušku založenou na tetrazolinu, podstatě prováděnou tak, jak o ní referovali Pauwles aj. J.Virol. Methods 20, 309-321 (1988). Zkoušky byly provedeny na deskách s 96 prohlubněmi pro tkáňové kultury. Buňky CEM buněčné linie CD4+ byly kultivovány v médiu RPMI-1640 (Gibco) s 10 % séra telecího plodu a následně ošetřeny polybrenem (2 pg/ml). Do každé prohlubně desky pro kultivaci tkáňových kultur bylo nalito 80 μΐ média obsahujícího 1 x 104 buněk. Do každé prohlubně bylo přidáno 100 μΐ zkušební sloučeniny rozpuštěné v tkáňovém kultivačním médiu (nebo médium bez zkušební sloučeniny jako kontrola), aby se dosáhlo požadované výsledné koncentrace, a buňky byly inkubovány při 37 °C po dobu 1 hodiny. Zamrazená kultura HIV-1 byla zředěna v kultivačním médiu na koncentraci 5 x 104 TCID50 na ml (TCID50 = dávka viru, která nakazí 50 % buněk v tkáňové kultuře), a objem 20 pL virového vzorku (obsahujícího 1000 TCID50 viru) se přidal do prohlubní obsahujících zkoušenou sloučeninu a do prohlubní obsahujících pouze médium (infikované kontrolní buňky). Několik prohlubní bylo naplněno pouze kultivačním médiem bez viru (neinfikované kontroly buňky). Podobným postupem byla skutečná toxicita zkoušené sloučeniny stanovena přidáním média neobsahujícího virus do několika prohlubní obsahujících zkušební sloučeninu. Souhrnně lze obsah desek s tkáňovými kulturami znázornit následujícím experimentálním schématem:
buňky léčivo virus
1. + - -
2. + + -
3. + - +
4. + + +
V experimentech 2 a 4 byly výsledné koncentrace zkoušených sloučenin 1, 10, 100 a 500 pg/ml. Jako pozitivní kontrola léčiva byl přidán buď azidothymidin (AZT) nebo dideoxyinosin (ddl). Zkoušená sloučenina byla rozpuštěna v DMSO a zředěna v tkáňovém kultivačním médiu tak, aby výsledná koncentrace DMSO v žádném případě nepřevýšila 1.5 % DMSO byl v přiměřené koncentraci přidán do všech kontrolních prohlubní.
Po přidání viru byly buňky inkubovány při teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5% CO2 po dobu 7 dnů. Sedmého dne po infekci byly buňky v každé prohlubni resuspendovány a ke zkoušce byl odebrán 100 μΐ vzorek každé buněčné suspenze. Ke každému vzorku 100 μΐ buněčné suspenze bylo přidáno 20 μΐ roztoku 5mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-dífenyItetrazolium bromidu (MTT), a pak byly buňky inkubovány 4 hodiny při teplotě 27 °C v atmosféře obsahující 5 % CO2. Během této inkubační doby je MTT metabolicky redukován živými buňkami, čímž se v buňkách vytváří barevný produkt formazanu. Ke každému vzorku bylo přidáno 100 μΐ 10% dodecylsulfátu sodného v 0,01N HC1, způsobujícího lýzu buněčných struktur, a vzorky pak byly inkubovány přes noc. Pro každý vzorek byla stanovena absorbance 590 nm za použití odečítacího zařízení mikrodesek firmy Molecular Devices. Hodnoty této absorbance se porovnají pro každou skupinu desek, aby se vyhodnotila kontrolní virová infekce, reakce neinfikovaných kontrolních buněk a také buněčná toxicita testované sloučeniny a její antivirální účinnost.
-120CZ 297719 B6
TABULKA 21
Sloučenina
IC50 EC50
Vstup (nanomolů) (nanomolů)
-121 CZ 297719 B6
TABULKA 21 (pokračování)
Sloučenina •C50 ec50 (nanomolů) (nanomolú)
- 122CZ 297719 B6
TABULKA 21 (pokračování)
Sloučenina
IC50 EC50 (nanomolů) (nanomolů)
- 123CZ 297719 Β6
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné antivirální látky a jsou zejména účinnými inhibitory retrovirů, jak je ukázáno výše. Předmětné sloučeniny jsou tedy účinnými inhibitory HIV proteinázy. Předpokládá se, že předmětné sloučeniny budou rovněž inhibovat i jiné retroviry, jako jsou jiné lentiviry, zejména jiné kmeny HIV, například HIV-2, virus lidské leukémie Tbuněk, respiratomí syncitiální virus, virus opičí imunodeficience, virus kočičí leukémie, virus kočičí imunodeficience, hepadnavirus, cytomegalovirus a picomavirus. Tedy předmětné sloučeniny jsou účinné při léčení a profylakci retrovirových infekcí a nebo prevenci šíření retrovirových infekcí.
Předmětné sloučeniny jsou také účinné při prevenci růstu retrovirů v roztoku. Jak lidské tak zvířecí tkáňové kultury, jako jsou kultury T-lymfocytů, se užívají pro řadu dobře známých účelů, jako je výzkum a diagnostické postupy, včetně kalibrátorů a kontrol. Před růstem a skladováním buněčných kultur sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být přidány ke kultivačnímu médiu buněčné kultury v účinné koncentraci, aby se zabránilo neočekávané nebo nežádané replikaci retrovirů, který může být nepozorovatelně, nevědomě nebo vědomě přítomný v kultuře. Virus může být původně přítomný v buněčné kultuře, například je známo, že HIV je přítomný v lidských T-lymfocytech dlouho před tím, než je detekovatelný v krvi, nebo při vystavení viru. Toto použití sloučenin podle tohoto vynálezu zabraňuje nevědomému nebo nepozorovatelnému vystavení výzkumníka nebo klinického pracovníka smrtícímu retrovirů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden či více asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy existovat ve formě optických izomerů jakož i ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické izomery se mohou získat rozdělením racemických směsí konvenčními postupy, například tvorbou diastereomemích solí reakcí s opticky aktivní kyselinou či bází. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina vinná, diacetylvinná, dibenzoylvinná, ditoluoylvinná a kafrsulfonová, a také rozdělením směsi diastereomerů krystalizací s následujícím uvolněním opticky aktivních bází z těchto solí. Odlišný postup separace optických izomerů vyžaduje použití chirální chromatografícké kolony optimálně vybrané, aby se maximalizovalo rozdělení enantiomerů. Ještě dalším dostupným způsobem je syntéza kovalentních diastereomemích molekul reakcí sloučenin vzorce I s opticky čistou kyselinou v aktivované formě nebo s opticky čistým izokyanátem. Syntetizované diastereomery lze rozdělit konvenčními postupy, například chromatografíe, destilace, krystalizace nebo sublimace, a pak hydrolyzovat, aby se dostala enantiomemě čistá sloučenina. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I se také mohou získat použitím opticky aktivních výchozích materiálu. Tyto izomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze, esteru nebo soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, avšak nejsou omezeny na následující: acetát, alginát, adipát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerolfosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát, a undekanoát. Rovněž je možno kvartemizovat bazické skupiny obsahující dusík pomocí takových činidel, jako jsou nižší alkylhalidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halidy s dlouhým řetězcem například decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, arylalkylhalidy, jako jsou benzyl a fenylethylbromidy a další. Získají se takto produkty rozpustné ve vodě nebo oleji nebo dispergovatelné.
Příklady kyselin, které jsou použitelné k vytvoření farmaceuticky akceptovatelných adičních solí kyselin, zahrnují takové anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná, a takové organické kyseliny, například kyselina šťavelová, maleová, jantarová a citrónová.
- 124CZ 297719 B6
Další příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin jako jsou sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi.
Celková denní dávka podávaná hostiteli v jednorázové dávce nebo v rozdělených dávkách může být například od 0,001 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, běžněji od 0,01 do 1 mg. Jednotkové dávkovači přípravky mohou obsahovat taková množství subnásobků denní dávky, které v úhrnu budou rovné množství odpovídajícímu denní dávce.
Množství aktivní přísady, kterou lze kombinovat s materiálem nosiče, aby se získala jednorázová dávková forma, bude kolísat v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním postupu podání.
Dávkový režim pro léčení chorobného stavu pomocí sloučenin a nebo kompozic podle tohoto vynálezu se vybere v závislosti na řadě faktorů včetně věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, diety, zdravotního stavu pacienta, závažnosti nemoci, způsobu aplikace, farmakologických úvah, jako je aktivita, účinnost, farmakokinetický a toxikologický profil konkrétní použité sloučeniny, zda se použije aplikační soustava léku a zda se sloučenina podává jako součást kombinace léků. Tedy dávkový režim skutečně použitý se může široce měnit a tedy odchylovat od preferovaného dávkového režimu ukázaného shora.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají být podávány orálně, parenterálně, inhalováním sprejového rozstřiku, rektálně, nebo lokálně v recepturách dávkovačích jednotek obsahujících konvenční netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, podpůrná léčiva a potřebná média. Lokální aplikace může rovněž spočítat v použití transdermální aplikace formou náplastí nebo pomocí iontoforetických zařízení. Termínem parenterálně, v jakém je zde použit, zahrnuje podkožní injekce a intravenální, intramuskulámí, intrasternální injekční nebo infuzní techniky.
Injektovatelné přípravky, například sterilní injektovatelné vodné nebo olejovité suspenze mohou být předepsány v souladu se známou praxí za použití vhodných disperzních nebo smáčivých činidel a suspendujících látek. Sterilním injektovatelným přípravkem může rovněž být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně akceptovatelném ředidle nebo rozpouštědle, jakým je například roztok 1,3-butandiolu. Mezi akceptovatelnými médii a rozpouštědly, které lze použít, jsou voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Mimoto se konvenčně používají sterilní, stálé oleje, ať už jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium. Pro tento účel lze použít jakýkoliv nedráždivý stabilní olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se v injektovatelných přípravcích používají mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Čípky pro rektální aplikace léčiva lze připravit smícháním účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, jakým je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou za normálních teplot tuhé, avšak při rektální teplotě kapalné, takže se čípek v konečníku rozpustí a uvolní účinnou substanci.
Pevné dávkové formy pro orální způsob aplikace mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takové pevné dávkové formě je možno aktivní sloučeninu doplnit přimíšením alespoň jednoho inertního nastavovadla, jakým je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takové dávkové receptury mohou jako v běžné praxi zahrnovat další přídavné látky jiné než inertní nastavovací substance, například lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou receptury dávek obsahovat i tlumivá činidla. Tablety a pilulky je navíc možno připravovat s obvyklými povlaky.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat farmaceuticky akceptovatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla běžně v praxi používaná, jako je voda. Takové směsi mohou rovněž obsahovat adjuvantní přípravky, jako jsou smáčedla, emulgační a suspendační činidla, sladidla, příchutě a vonné látky.
- 125 CZ 297719 B6
I když sloučeniny dle vynálezu mohou být podávány jako samostatné farmaceuticky aktivní látka, mohou se také použít v kombinaci s jedním nebo více imunomodulátory, protivirovými látkami nebo jinými látkami s protiinfekčním účinkem. Například lze sloučeniny dle vynálezu podávat v kombinaci sAZT, DDI, DDC nebo s inhibitory glukosidázy, jakým je N-butyl-l-deoxynojirimycin nebo jeho proteinové analogy pro profylaxi nebo léčení AIDS. Když se aplikují v kombinaci, terapeutická činidla se mohou formulovat jako samostatné přípravky, které se podávají ve stejné době nebo v různých časech, nebo se terapeutická činidla mohou podávat v podobě jednoho přípravku.
Předcházející text je pouze ilustrací tohoto vynálezu a není zamýšlen jako omezení vynálezu na popsané sloučeniny. Modifikace a úpravy, které jsou pro odborníka v daném oboru nasnadě, spadají svou povahou a rozsahem rovněž do předmětu tohoto vynálezu, který je definován v připojených nárocích.
Z předcházejícího popisu může odborník v oboru snadno postihnout podstatnou charakteristiku tohoto vynálezu a aniž by se odchýlil od jeho ducha a rozsahu, provést různé obměny a úpravy vynálezu, aby jej přizpůsobil pro různé aplikace a podmínky využití.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce 1:
    R3 (I), kde n představuje 1,
    R1 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkinyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyaikyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými a 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2CH2-CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3,
    R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný arylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
    R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu,
    R4 představuje 6- nebo 10- členný aryl, benzoheteroaryl, kde 5 až 6 členný heteroaryl obsahuje alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z N, O, S nebo benzoheterocyklyl, kde 5 až 6 členný heterocyklyl obsahuje alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající zN, O, S nebo R4 představuje skupinu obecného vzorce II
    - 126CZ 297719 B6 (Π), kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo SO2,
    R6 představuje deuterium, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor,
    R7 představuje vodík, deuterium, methyl, fluor nebo chlor, nebo R4 představuje skupinu obecného vzorce III (ΠΙ), kde Z představuje O, S nebo NH a R9 je vybrán ze skupiny obecných vzorců IV (IV), kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR21,
    R20 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkinyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný aralkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 členy kruhu obsahující alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající zN, O, S a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu obsahující alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z N, O, S a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, N-monosubstituované či N,Ndisubstituované aminoalkyly s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný aralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylalkyl, kde jak alkylová, tak i alkoxy skupina má 1 až 5 uhlíkových atomů, kyanoalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy,
    R21 představuje vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupina -NR20R21 představuje heterocyklickou skupinu s 5 až 6 členy kruhu obsahující alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z N, O, S a
    22 20 21
    R představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo R R N-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
    - 127CZ 297719 B6
  2. 2. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    R1 představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkinyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy, kyanomethyl, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3,
    R2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, 6- nebo 10- členný arylmethyl, alkylthioalkyl, kde obě alkylové skupiny mají 1 až 3 uhlíkové atomy, 6- nebo 10- členný arylthiomethyl nebo cykloalkylmethyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
    R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu, cyklohexyl nebo cykloheptyl,
    R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-aminobenzothiazol-5-yl, 2-aminobenzothiazol-6-yl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzooxazol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl a 1,4-benzodioxan-6-yl nebo skupinu obecného vzorce II (Π), kde každé A a B představuje O,
    R6 představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, izopropyl nebo fluor,
    R7 představuje vodík, deuterium, methyl nebo fluor dále R4 představuje skupinu obecného vzorce III kde Z představuje O, S nebo NH a R9 je vybrán ze skupiny obecných vzorců (IV), kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR21,
    - 128CZ 297719 B6
    R20 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu obsahující alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z N, O, S a s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy nebo N-monosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
    R21 představuje vodík nebo methyl nebo skupina -NR20R21 představuje pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a
    R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
  3. 3. Derivát bis-aminokyselina-hydroxyethylaminsulfonamidu podle nároku 2, kde
    R1 představuje sek-butyl, terc-butyl, izopropyl, 3-propinyl, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2-S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo
    -C(CH3)2S(O)2CH3,
    R2 představuje izobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, fenylthiomethyl, 2-naftylthiomethyl, benzyl, 4-methoxyfenylmethyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
    R3 představuje propyl, izoamyl, izobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
    R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-methyl-l ,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl nebo 1,4-benzodioxan-6-yl, nebo skupinu obecného vzorce III kde Z představuje O, S nebo NH a R9 je vybrán ze skupiny obecných vzorců IV (IV), kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR21,
    R20 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, izobutyl, benzyl, 2-(l-pyrrolidinyl)ethyl, 2-(l-piperidinyl)ethyl, 2-(l-piperazinyl)ethyl, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl, 2-(lmorfolinyl)ethyl, 2-(l-thiamorfolinyl)ethyl nebo N,N-dimethylamino)ethyl,
    R21 představuje vodík, a
    - 129CZ 297719 B6
    R22 představuje methyl nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
  4. 4. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu podle nároku 3, kde
    R1 představuje sek-butyl, terc-butyl, izopropyl, 3-propinyl nebo -C(CH3)2S(O)2CH3,
    R2 představuje benzyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
    R4 představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2—difluor-1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2-(methoxykarbonylamino)benzothiazoI6—yl nebo 2-(methoxykarbonylamino)benzothiazol-5-yl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl či ester.
  5. 5. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelná sůl je sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny sírové, sůl kyseliny fosforečné, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny maleinové, sůl kyseliny jantarové, sůl kyseliny citrónové nebo sůl kyseliny methansulfonové.
  6. 6. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu podle nároku 5, kdy farmaceuticky přijatelná sůl je sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny citrónové nebo sůl kyseliny methansulfonové.
  7. 7. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu podle nároku 1, kterým je
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyIbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2methy Ipropy l)am i no]-1 S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l -yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-l S—(fenylmethyl)propyl]^l-pentinamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-3 S-methylpentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentinamid,
    -130CZ 297719 B6
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl(2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-4-pentinamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-4-pentinamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-4-pentinamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2-naftylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2-nafiylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(2-naftylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-l S-(fenylmethyI)propyl]-3 S-methylpentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-l S-(fěnylmethyl)propyl]-4-pentinamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l -yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[( 1,4-benzodioxan-6-yl)-sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2methyIpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
    -131 CZ 297719 B6
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid, nebo
    2S-[[(pyrrolidin-l-yl)acetyI]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]-4-pentinamid.
  8. 8. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k inhibici retrovirové proteázy.
  9. 9. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčbě retrovirové infekce.
  10. 10. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k prevenci replikace retrovirů.
  11. 11. Derivát hydroxyethylaminsulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k prevenci replikace retrovirů in vitro.
  12. 12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12 pro použití při léčení retrovirové infekce.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 12 pro použití při léčení AIDS.
CZ0282497A 1995-03-10 1996-03-07 Deriváty hydroxyethylaminsulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice,která je obsahuje a jejich pouzití CZ297719B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40228795A 1995-03-10 1995-03-10
US08/474,052 US5756533A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ282497A3 CZ282497A3 (cs) 1998-02-18
CZ297719B6 true CZ297719B6 (cs) 2007-03-14

Family

ID=23591303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0282497A CZ297719B6 (cs) 1995-03-10 1996-03-07 Deriváty hydroxyethylaminsulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice,která je obsahuje a jejich pouzití

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5756533A (cs)
EP (2) EP0813542B1 (cs)
JP (1) JP4091111B2 (cs)
KR (1) KR100377855B1 (cs)
CN (1) CN1204144C (cs)
AT (1) ATE226213T1 (cs)
AU (1) AU705268B2 (cs)
BR (1) BR9607638A (cs)
CA (1) CA2215061A1 (cs)
CZ (1) CZ297719B6 (cs)
DE (1) DE69624346T2 (cs)
DK (1) DK0813542T3 (cs)
EA (1) EA000470B1 (cs)
EE (1) EE04349B1 (cs)
ES (1) ES2187640T3 (cs)
HU (1) HUP9801562A3 (cs)
NO (1) NO974148L (cs)
NZ (1) NZ303861A (cs)
PL (1) PL184748B1 (cs)
PT (1) PT813542E (cs)
SK (1) SK285688B6 (cs)
UA (1) UA56130C2 (cs)
WO (1) WO1996028463A1 (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PT2336134T (pt) 1998-06-23 2016-10-19 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Ensaio de aptidão e métodos para reduzir a resistência do hiv à terapia
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
AUPR034000A0 (en) * 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
ES2275866T3 (es) * 2001-02-14 2007-06-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih.
PL367084A1 (en) * 2001-04-09 2005-02-21 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
CN100549007C (zh) * 2001-05-11 2009-10-14 泰博特克药品有限公司 广谱2-氨基-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
MY138657A (en) 2001-12-21 2009-07-31 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
DE60220319T3 (de) * 2002-01-31 2011-03-17 Radi Medical Systems Ab Sich auflösender stent
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
WO2003097616A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
CN101445493A (zh) * 2002-08-02 2009-06-03 泰博特克药品有限公司 广谱2-氨基-苯并噻唑磺酰胺类hiv蛋白酶抑制剂
AU2003262574B2 (en) 2002-08-14 2009-07-09 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
US20060128634A1 (en) * 2002-11-14 2006-06-15 Carini David J Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors
US6943170B2 (en) * 2002-11-14 2005-09-13 Bristol-Myers Squibb Company N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors
EP1725566B1 (en) 2003-12-23 2009-06-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
ME01059B (me) 2003-12-23 2012-10-20 Janssen Sciences Ireland Uc Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata
MXPA06010365A (es) 2004-03-11 2007-05-04 Sequoia Pharmaceuticals Inc Inhibidores de proteasa retrovirales repelentes a la resistencia.
WO2008022345A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450
AU2008329677B2 (en) * 2007-11-28 2015-02-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450 2D6
US8163953B2 (en) * 2008-04-18 2012-04-24 University Of Connecticut Compounds for lysosomal modulation and methods of use
WO2011010524A1 (ja) * 2009-07-24 2011-01-27 住友精化株式会社 アルコキシベンゼンスルホニルクロライドの製造方法
SG11201402985VA (en) 2011-12-09 2014-08-28 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
CN104387299B (zh) * 2014-10-23 2016-08-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN111205206B (zh) * 2020-02-13 2021-10-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004492A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1994005639A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
WO1994010134A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
WO1995000603A1 (en) * 1993-06-21 1995-01-05 Exxon Research & Engineering Company Catalytic cracking system
WO1995033464A2 (en) * 1994-06-03 1995-12-14 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitor combinations

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0114993B1 (en) * 1982-12-27 1990-05-16 Merck & Co. Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0118223A1 (en) * 1983-02-07 1984-09-12 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
HU197774B (en) * 1983-02-16 1989-05-29 Laszlo Paszner Organic solvent process for the hydrolytic saccharification of vegetable materials of starch type
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (cs) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
DE69118907T2 (de) * 1990-11-19 1996-11-14 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
AU7669794A (en) * 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004492A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1994005639A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
WO1994010134A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
WO1995000603A1 (en) * 1993-06-21 1995-01-05 Exxon Research & Engineering Company Catalytic cracking system
WO1995033464A2 (en) * 1994-06-03 1995-12-14 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitor combinations

Also Published As

Publication number Publication date
PL322784A1 (en) 1998-02-16
US5756533A (en) 1998-05-26
DE69624346T2 (de) 2003-06-26
HUP9801562A3 (en) 2001-02-28
NZ303861A (en) 1999-02-25
EE04349B1 (et) 2004-08-16
CN1204144C (zh) 2005-06-01
UA56130C2 (uk) 2003-05-15
SK285688B6 (sk) 2007-06-07
NO974148D0 (no) 1997-09-09
JP2001513746A (ja) 2001-09-04
EE9700201A (et) 1998-02-16
EP0813542B1 (en) 2002-10-16
EA199700221A1 (ru) 1998-04-30
US5965601A (en) 1999-10-12
HUP9801562A2 (hu) 1998-11-30
US5968970A (en) 1999-10-19
NO974148L (no) 1997-10-27
PT813542E (pt) 2003-01-31
EP1258491A1 (en) 2002-11-20
ATE226213T1 (de) 2002-11-15
PL184748B1 (pl) 2002-12-31
WO1996028463A1 (en) 1996-09-19
SK122497A3 (en) 1998-03-04
DK0813542T3 (da) 2003-02-17
AU705268B2 (en) 1999-05-20
EA000470B1 (ru) 1999-08-26
CN1186499A (zh) 1998-07-01
JP4091111B2 (ja) 2008-05-28
AU5029496A (en) 1996-10-02
CA2215061A1 (en) 1996-09-19
BR9607638A (pt) 1998-05-26
KR100377855B1 (ko) 2003-07-23
KR19980702905A (ko) 1998-09-05
CZ282497A3 (cs) 1998-02-18
EP0813542A1 (en) 1997-12-29
DE69624346D1 (de) 2002-11-21
ES2187640T3 (es) 2003-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0813542B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1052250B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0815124B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CZ294966B6 (cs) Bis-aminokyselina-hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy
WO1997018205A1 (en) Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20060189611A1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6172101B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6683210B2 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6380188B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20040147758A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090307