EA025268B1 - Ингибиторы киназ - Google Patents

Ингибиторы киназ Download PDF

Info

Publication number
EA025268B1
EA025268B1 EA201490949A EA201490949A EA025268B1 EA 025268 B1 EA025268 B1 EA 025268B1 EA 201490949 A EA201490949 A EA 201490949A EA 201490949 A EA201490949 A EA 201490949A EA 025268 B1 EA025268 B1 EA 025268B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazolo
pyridin
butyl
tert
yloxy
Prior art date
Application number
EA201490949A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490949A1 (ru
Inventor
Моника Бодил Ван Нил
Николас Чарльз Рэй
Лилиан Алькараз
Терри Аарон Панчал
Эндрю Стивен Роберт Дженнингс
Элисабетта Армани
Эндрю Питер Кридлэнд
Кристофер Херли
Original Assignee
Кьези Фармачеутичи С. П. А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47471708&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025268(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кьези Фармачеутичи С. П. А. filed Critical Кьези Фармачеутичи С. П. А.
Publication of EA201490949A1 publication Critical patent/EA201490949A1/ru
Publication of EA025268B1 publication Critical patent/EA025268B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/02—Formic acid
    • C07C53/06—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые солигде Rи Rявляются такими, как определено в описании изобретения, причем указанные соединения являются ингибиторами киназы MAPK р38, полезными в качестве противовоспалительных агентов при лечении, в частности, заболеваний дыхательных путей.

Description

Это изобретение относится к соединениям и композициям, которые являются ингибиторами МАРК р38, полезными в качестве противовоспалительных агентов при лечении, в частности, заболеваний дыхательных путей.
Предшествующий уровень техники
Митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) составляют семейство управляемых пролином серин/треониновых киназ, которые активируют свои субстраты путем двойного фосфорилирования. Существуют четыре известные человеческие изоформы МАР-киназы р38: р38а, р38в, р38у и р385. р38киназы, которые также известны как белки, связывающие цитокинподавляющие противовоспалительные средства (С8ВР), стресс-активированные протеинкиназы (§АРК) и РК, являются ответственными за фосфорилирование (§!еш е! а1., Апп. Рер. Меб. СЬет., 1996, 31, 289-298) и активацию транскрипционных факторов (таких как АТР-2, МАХ, СНОР и С/ЕРРЬ) наряду с другими киназами (такими как МАРКАРК2/3 (МАРК-активируемая протеинкиназа 2/3) или МК2/3), и сами они активируются под воздействием физического или химического стресса (например, УФ (ультрафиолет), осмотический стресс), провоспалительных цитокинов и бактериальных липополисахаридов (ЛПС) (Нег1ааг Е. & Вго\уп Ζ., Мо1еси1аг Мебюше Тобау, 1999, 5, 439-447). Было показано, что продукты фосфорилирования р38 опосредуют выработку воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухолей альфа (ФНОа), интерлейкин(ИЛ)-1 и циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Также известно, что ИЛ-1 и ФНОа стимулируют выработку других провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИЛ-8.
ИЛ-1 и ФНОа являются биологическими веществами, вырабатываемыми различными клетками, такими как моноциты или макрофаги. Показано, что ИЛ-1 опосредует различные виды биологической активности, которые, как считается, являются важными в иммунорегуляции и других физиологических состояниях, таких как воспаление (например, ИтатеПо е! а1., Реу. 1пГес1. И18еа8е, 1984, 6, 51). Избыточная или нерегулируемая выработка ФНО (в частности, ФНОа) вовлечена в опосредование или обострение ряда заболеваний, и полагают, что в целом ФНО может вызывать или способствовать эффектам воспаления. ИЛ-8 представляет собой хемотаксический фактор, вырабатываемый несколькими типами клеток, включая мононуклеарные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты. Его выработка эндотелиальными клетками индуцируется ИЛ-1, ФНО или липополисахаридом (ЛПС). ИЛ-8 стимулирует ряд функций ίη νίΐτο. Было показано, что он обладает хемоаттрактантными свойствами в отношении нейтрофилов, Т-лимфоцитов и базофилов. Усиление выработки ИЛ-8 также ответственно за хемотаксис нейтрофилов в зону воспаления ίη νίνο.
Предполагают, что ингибирование передачи сигнала через р38, которая помимо ИЛ-1, ФНО и ИЛ-8, описанных выше, также необходима для синтеза и/или действия нескольких дополнительных провоспалительных белков (например, ИЛ-6, ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), ЦОГ-2, коллагеназы и стромелизина), является высокоэффективным механизмом регуляции избыточной и деструктивной активации иммунной системы. Это предположение подтверждается мощными и разнообразными видами противовоспалительной активности, описанными для ингибиторов р38-киназы (Вабдег е! а1., 1. РЬагт. Ехр. ТЬега., 1996, 279, 1453-1461; Сп5\уо1б е! а1., РЬагтасо1. Сотт., 1996, 7, 323-229). В частности, ингибиторы р38-киназы описаны в качестве потенциальных агентов для лечения ревматоидного артрита. Помимо связей между активацией р38 и хроническим воспалением и артритом, также имеются данные, дающие основание предполагать роль р38 в патогенезе заболеваний дыхательных путей, в частности ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких) и астмы. Стрессовые стимулы (включая табачный дым, инфекции или продукты окисления) могут вызывать воспаление в легких. Было показано, что ингибиторы р38 ингибируют индуцированные ЛПС и овальбумином ФНО-а ИЛ-1 β, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 в дыхательных путях (Наббаб е! а1., Вг. 1. РЬагтасо1., 2001, 132 (8), 1715-1724; Ипбетеооб е! а1., Ат. 1. РЬу8ю1. Ьип§ Се11. Мо1. 2000, 279, 895-902; Ииап е! а1., 2005 Ат. 1. Рекри. СгЪ. Саге Меб., 171, 571-578; Ексо!! е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1., 2000, 131, 173-176; Ипбегоооб е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2000, 293, 281-288). Кроме того, они значительно ингибируют нейтрофилию и высвобождение ММР-9 (матриксной металлопротеиназы-9) в животных моделях, подвергнутых воздействию ЛПС, озона или сигаретного дыма. Существует также значительное количество данных доклинических исследований, указывающих на потенциальные преимущества ингибирования р38-киназы, которое могло бы быть применимо в легком (Ьее е! а1., 1ттипорЬаттасо1о§у, 2000, 47, 185-200). Таким образом, терапевтическое ингибирование активации р38 может быть важным для регуляции воспаления дыхательных путей.
Роль пути р38МАРК при различных заболеваниях была рассмотрена Р. СЬорга е! а1. (Ехрег! Оршюп оп 1пге8Й§а!юпа1 Итидк, 2008, 17(10), 1411-1425). Полагают, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных р38, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма, хронический или острый бронхостеноз, бронхит, острое повреждение легких и бронхоэктаз, легочная артериальная гипертензия, туберкулез, рак легкого, воспаление в целом (например, воспалительное заболевание кишечника), артрит, нейровоспаление, боль, лихорадка, фиброзные заболевания, легочные расстройства и заболевания (например, гипероксическое альвеолярное повреждение), сердечно-сосудистые заболевания, постишемическое реперфузионное поврежде- 1 025268 ние и застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, инсульт, ишемия, реперфузионное повреждение, почечное реперфузионное повреждение, отек головного мозга, нейротравма и травма головного мозга, нейродегенеративные расстройства, расстройства центральной нервной системы, заболевание печени и нефрит, желудочно-кишечные заболевания, язвенные болезни, болезнь Крона, глазные заболевания, офтальмологические состояния, глаукома, острое повреждение тканей глаза и глазные травмы, диабет, диабетическая нефропатия, заболевания кожи, миалгия в результате инфекции, грипп, эндотоксический шок, синдром токсического шока, аутоиммунное заболевание, отторжение трансплантата, заболевания, сопровождающиеся резорбцией костной ткани, рассеянный склероз, псориаз, экзема, расстройства женской репродуктивной системы, патологические (но не злокачественные) состояния, такие как гемангиомы, ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз кости, доброкачественные и злокачественные опухоли/неоплазия, включая рак, лейкемию, лимфому, системную красную волчанку (СКВ), ангиогенез, включая неоплазию, кровотечение, коагуляцию, радиационное повреждение и/или метастаз. Постоянное высвобождение активного ФНО может вызывать кахексию и анорексию и ФНО может представлять опасность для жизни. ФНО также связан с инфекционными заболеваниями. Они включают, например, малярию, микобактериальную инфекцию и менингит. Они также включают вирусные инфекции, такие как ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус ветряной оспы (νζν), вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), вирус герпеса человека 7 типа (ВГЧ-7), вирус герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8), псевдобешенство и ринотрахеит, среди прочего.
Известные ингибиторы р38-киназы были рассмотрены С.1. Наикои (Ехрег! Θρίηίοηδ οη ТЬетареийс Ра1ей8, 1997, 7, 729-733), 1. Нупез е! а1. (Сиггей Торюз ίη Мебюша1 СЬет18йу, 2005, 5, 967-985), С Эоиипдие/ е! а1. (Ехрег! Θρίηίοηκ οη ТЬетареийсз Ра1ей8. 2005, 15, 801-816) аЫ Ь.Н. Рейиз & КР. Аиг1/ (Сиггей Торюз ίη Мебюша1 СЬет18Оу, 2008, 8, 1452-1467). Ингибиторы р38-киназы, содержащие триазолопиридиновый фрагмент, известны в данной области техники, например АО 07/091152, АО 04/072072, АО 06/018727.
В международной заявке на патент АО 2010/094956 раскрыты триазолопиридиновые производные формулы (I), которые являются ингибиторами р38 МАР киназы:
В таких соединениях А представляет собой возможно замещенный двухвалентный ариленовый радикал, гетероариленовый радикал, двухвалентный (С3-С6)циклоалкиленовый радикал, имеющий 5 или 6 кольцевых атомов, или пиперидиниленовый радикал.
Эти соединения, как указано, являются полезными в качестве противовоспалительных агентов при лечении заболеваний дыхательных путей.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы идентифицировать новые и эффективные ингибиторы р38 митоген-активируемой протеинкиназы, которые являются полезными при лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Другая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы идентифицировать новые эффективные ингибиторы р38 митоген-активируемой протеинкиназы, которые демонстрируют соответствующий профиль способности к модифицированию при ингаляционном введении для эффективного лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей. Следует понимать, что такой профиль может быть достигнут различными способами путем модулирования конкретных свойств; например, он может быть достигнут посредством введения низкой эффективной дозы лекарственного средства, что, таким образом, ограничивает побочные эффекты, или посредством большой продолжительности действия в легких, что может снизить частоту введения.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль р
где К11 выбран из группы, состоящей из -ΝΚΑΚΒ, групп -И(КС)(С2-С6-алкилен)-ИКАКв, -(С1-С6алкилен)-ИКАКв, -(С3-С7-циклоалкилен)^КАКв, -(С3-С7-гетероциклоалкил) и (С5-С7-гетероциклоалкил)(С1-С6-алкил), где любая такая часть, как -(С1-С6-алкилен)-, -(С3-С7-гетероциклоалкил) и (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), возможно может быть замещена одной, двумя или тремя группами К25, которые независимо выбраны из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (0С4)гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, гидроксила и галогено; или
- 2 025268
К11 представляет собой фенил, замещенный группой -(С1-С6-алкилен)-МКАКВ;
КА и Кв представляют собой водород, С1-С6-алкил, возможно замещенный группой С1-С3-алкил или -ОКВ; альтернативно, КА и Кв могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную гетероциклическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая возможно замещена группой -ОКВ, С1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил, причем такой С1С6-алкил возможно замещен группой -ОКВ; и которая возможно содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот;
КС представляет собой С1-С6-алкил;
Кв представляет собой водород;
А представляет собой двухвалентный циклоалкиленовый радикал, имеющий 6 кольцевых атомов; причем указанное циклоалкиленовое кольцо присоединено к ΝΗ и О и конденсировано с фенильным кольцом;
К2 представляет собой радикал формул (111а), (ШЬ), (111с) или (ПИ):
где К14 представляет собой -СН3;
К15 и К16 независимо представляют собой -СН3 или -С2Н5; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
(IV) где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН;
К21 представляет собой -СН3;
КЕ и Кв могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную моноциклическую гетероциклическую кольцевую систему;
К18 представляет собой арил, гетероарил, -(С1-С6-алкил), где любой такой арил, гетероарил или -(С1С6-алкил) может быть возможно замещен группой -ΟΝ, -ОН, -СООКМ, С1-С6-алкил, ^КНКТ, -Ν(Ββ)(Ο2С6-алкилен)^КнКт -(С1-С6-алкилен)-МКнК1, -О-(С2-С6-алкилен)-МКнКт, -О-(С2-С6-алкилен)-ОКм, -8-(С2С6-алкилен)-ОКм или (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), где любая такая часть, как С1-С6-алкил или -(С3-С7-гетероциклоалкил), возможно может быть замещена группой С1-С6-алкил или -ОВв;
Кн и К1 представляют собой С1-С6-алкил, причем такой С1-С6-алкил возможно замещен группой -ОКМ;
альтернативно, Вн и В1 могут также образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая возможно замещена одной или более чем одной группами галогено или С1-С6-алкил;
Кв представляет собой водород или С1-С6-алкил;
Км представляет собой водород или С1-С6-алкил; ζ1 и ζ2 представляют собой С; ζ3 представляет собой О или Ν; ζ4 представляет собой Ν;
К19 представляет собой ыМк1'';
Т представляет собой -СК23=;
К23 представляет собой Н;
К22 представляет собой галогено; д равно 0, 1, 2 или 3.
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), представляющее собой соединение формулы (1а), где углеродный стереогенный центр в циклоалкиленовой части кольца А, который связан с группой ΝΗ и обозначен ниже цифрой (1), обладает абсолютной конфигурацией, представленной ниже:
(1а), или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3 025268
В другом воплощении предложено соединение формулы (I), представляющее собой соединение формулы ОЬ). где углеродные стереогенные центры в циклоалкиленовой части кольца А, которые связаны с группами ΝΗ и О и обозначены ниже соответственно цифрами (1) и (2), обладают абсолютной конфигурацией, представленной ниже
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном воплощении А представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из
В одном воплощении предложено соединение формулы (I), имеющее следующую формулу:
где А представляет собой группу
К11 представляет собой группу
где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы;
где К2 представляет собой радикал формулы (ШЬ)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К18 является таким, как определено выше; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
где К представляет собой -СН3 или -СН2ОН и К представляет собой -СН3.
В другом воплощении предложено соединение формулы (I), имеющее следующую формулу:
- 4 025268 где А представляет собой группу
где К11 представляет собой группу
где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы;
где К2 представляет собой радикал формулы (ШЬ)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К18 является таким, как определено выше; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
(IV)
У где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН и К21 представляет собой -СН3.
В предпочтительном воплощении соединение выбрано из соединений, проиллюстрированных ниже в примерах.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы р38 митогенактивируемой протеинкиназы (р38 МАРК, р38-киназы или р38), включая р38а-киназу, и являются ингибиторами выработки цитокинов и хемокинов, включая выработку ФНОа и ИЛ-8. Они имеют ряд терапевтических применений при лечении воспалительных заболеваний, в частности аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, более конкретно, обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и астма. Поэтому они особенно подходят для доставки в легкие посредством ингаляции через нос или ротовую полость.
Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных МАР-киназой р38, содержащая соединение по настоящему изобретению вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению в лечении заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование активности МАР-киназы р38.
Предпочтительно заболевания или состояния представляют собой хроническую эозинофильную пневмонию, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресссиндром взрослых (АКО8), обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии или заболевание дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезно ингибирование активности МАР-киназы р38, включающий введение соединения по настоящему изобретению.
Предпочтительно заболевание или состояние представляет собой хроническую эозинофильную пневмонию, астму, ХОБЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых (АКО8), обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии или заболевание дыхательных
- 5 025268 путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией.
В другом аспекте предложено применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование активности МАР-киназы р38.
Предпочтительно заболевание или состояние представляет собой хроническую эозинофильную пневмонию, астму, ХОБЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых (ΑΚΠδ), обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии или заболевание дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией.
Описание сущности изобретения
Согласно изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где представляет собой ΝΗ;
Υ представляет собой О;
К1 представляет собой группу (11с)
X2 и X4 представляют собой атом углерода;
X3 и X5 представляют собой атом азота;
К11 выбран из группы, состоящей из -ΝΚΑΚΒ, групп -ЖВС)(С2-С6-алкилен)^РАР15. -(С1-С6-алкилен)ΝΚαΚβ, -(С3-С7-циклоалкилен)-МК.АКв, -(С3-С7-гетероциклоалкил) и (С6-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6алкил), где любая такая часть, как -(С1-С6-алкилен)-, -(С3-С7-гетероциклоалкил) и (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), возможно может быть замещена одной, двумя или тремя группами К25, которые независимо выбраны из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1С4)гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, гидроксила и галогено; или
К11 представляет собой фенил, замещенный группой -(С1-С6-алкилен)-МКАКв;
КА и Кв представляют собой водород, С1-С6-алкил, возможно замещенный группой С1-С3-алкил или -ОКВ; альтернативно, КА и Кв могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную гетероциклическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая возможно замещена группой -ОКВ, С1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил, причем такой С1С6-алкил возможно замещен группой -ОКВ, и которая возможно содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот;
КС представляет собой С1-С6-алкил;
Кв представляет собой водород;
А представляет собой двухвалентный циклоалкиленовый радикал, имеющий 6 кольцевых атомов; причем указанное циклоалкиленовое кольцо присоединено к и Υ и конденсировано с фенильным кольцом;
К2 представляет собой радикал формул (111а), (ШЬ), (111с) или (ПИ):
где К14 представляет собой -СН3;
К15 и К16 независимо представляют собой -СН3 или -С2Н5; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
- 6 025268 где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН;
К21 представляет собой -СН3;
КЕ и Кр могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную моноциклическую гетероциклическую кольцевую систему;
К18 представляет собой арил, гетероарил, -(С1-С6-алкил), где любой такой арил, гетероарил или -(С1С6-алкил) может быть возможно замещен группой -ΟΝ, -ОН, -СООКМ, С1-С6-алкил, ^КНКТ, -^КЪ)(С2С6-алкилен)^КнКт, -(С1-С6-алкилен)-NКΗКI, -О-(С2-С6-алкилен)-NКΗКI, -О-(С2-С6-алкилен)-ОКм, -8-(С2С6-алкилен)-ОКм или (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), где любая такая часть, как С1-С6-алкил или -(С3-С7-гетероциклоалкил), возможно может быть замещена группой С1-С6-алкил или -ОКЪ;
Кн и К1 представляют собой С1-С6-алкил, причем такой С1-С6-алкил возможно замещен группой -ОКМ;
альтернативно, Кн и К1 могут также образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая возможно замещена одной или более чем одной группами галогено или С1-С6-алкил;
Къ представляет собой водород или С1-С6-алкил;
Км представляет собой водород или С1-С6-алкил; ζ1 и ζ2 представляют собой С; ζ3 представляет собой О или Ν; ζ4 представляет собой Ν;
К19 представляет собой -№КЕКР;
Т представляет собой -СК23=;
К23 представляет собой Н;
К22 представляет собой галогено; ς равно 0, 1, 2 или 3.
В другом аспекте изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом. Особенно предпочтительными являются композиции, приспособленные для ингаляции для легочного введения.
В другом аспекте изобретение включает применение соединения по изобретению для лечения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование активности МАР-киназы р38. Лечение обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей является предпочтительным применением. Все формы обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей потенциально можно лечить соединениями по настоящему изобретению, в частности, обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, которое выбрано из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, астмы, ХОБЛ, ХОБЛ, которая включает хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, ассоциированные или не ассоциированные с ХОБЛ, ХОБЛ, которая характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ΛΡΩ8). обострения гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии и заболевания дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией, хронических воспалительных заболеваний, включая муковисцидоз, бронхоэктаз и фиброз легких (идиопатический). Эффективность прогнозируется при введении ингибиторов р38 киназы либо местно в легкое (например, путем ингаляции и интраназальной доставки), либо посредством системных путей (например, пероральная, внутривенная и подкожная доставка).
Терминология
Использованные здесь термины галоген или галогено включают атомы фтора, хлора, брома и йода.
Использованный здесь термин Сх-Су-алкил, где х и у представляют собой целые числа, относится к алкильному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от х до у атомов углерода. Таким образом, когда х равен 1, а у равен 6, например, термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Использованный здесь термин Сх-Су-галогеноалкил относится к вышеуказанной группе Ц-Суалкил, где один или более чем один атом водорода замещен одним или более чем одним атомом галогена.
Использованный здесь термин Сх-Су-гидроксиалкил относится к вышеуказанной группе Сх-Суалкил, где один атом водорода замещен одной гидроксильной группой.
Использованный здесь термин Сх-Су-алкилен, где х и у представляют собой целые числа, относится к Сх-Су-алкильному радикалу, имеющему в совокупности две ненасыщенные валентности, такому как двухвалентный метиленовый радикал.
Использованный здесь термин карбоциклический относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, имеющему до 16 кольцевых атомов, все из которых являются углеродными, и включает арил и циклоалкил.
Использованный здесь термин Ц-Ск-циклоалкил, где ζ и к представляют собой целые числа, от- 7 025268 носится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему от ζ до к атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Включены в объем термина Ц-Ц-циклоалкил те радикалы, которые имеют две ненасыщенные валентности по тому же атому углерода, который связан с любой Сх-Су-алкильной, Сх-Суалкиленовой, Ц-Ц-циклоалкильной, С;.-Ск-циклоалкиленовой, С;.-Ск-гетероциклоалкильной, Ц-Скгетероциклоалкил-Сх-Су-алкильной, С;!-Ск-гетероциклоалкил-С;!-Ск-циклоалкильной или (ΟζСк)гетероциклоалкилкарбонильной группой посредством замещения двух атомов водорода, расположенных по тому же атому углерода. В таких случаях этот радикал образует гем-дизамещенную или спиросистему вместе с Сх-Су-алкильной, Сх-Су-алкиленовой, С;.-Ск-циклоалкильной, С;.-Ск-циклоалкиленовой, ΟζСк-гетероциклоалкильной, С;.-Ск-гетероциклоалкил-Сх-Су-алкильной, Ц-Ц-гетероциклоалкил-Ц-Цциклоалкильной или (С;.-Ск)гетероциклоалкилкарбонильной группой, к которой он присоединен.
Термин С;,-С|.:-циклоалкиленовый радикал относится к С;.-Ск-циклоалкильному радикалу, имеющему две ненасыщенные валентности по различным атомам углерода в цикле, как указано ниже:
*
Использованный здесь неограниченный термин арил относится к моно- или бициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и включает радикалы, имеющие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые непосредственно соединены ковалентной связью. Примерами таких радикалов являются фенил, бифенил и нафтил.
Использованный здесь неограниченный термин гетероарил относится к моно- или бициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более чем один гетероатом, выбранный из 8, N и О, и включает радикалы, имеющие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые сконденсированы посредством общей связи. Иллюстративными примерами 5,6-членных гетероарилов являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил. Иллюстративными примерами 8,10-членных гетероарилов являются бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотриазолил, индолил и индазолил.
Использованный здесь неограниченный термин гетероциклил или гетероциклический относится к насыщенному моно-, би- или трициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или более чем один гетероатом, выбранный из 8, N и О. В случае бициклических гетероциклических систем в объем термина включены конденсированные, спиро и мостиковые бициклические системы. В частности, термин Ц-С/.-гетероциклоалкил относится к моноциклическим (Ц-С^циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода замещен гетероатомом (например, Ν, ΝΗ, 8 или О). Примеры (С;.-Ск)гетероциклоалкила включают пирролидинил, триазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил.
По аналогии, термин Ц-Ск-гетероциклоалкилен относится к двухвалентному Ц-Скгетероциклоалкильному радикалу, где С;.-Ск-гетероциклоалкил является таким, как определено выше.
Термин С;;-Ск-гетероциклоалкил-Сх-Су-алкил относится к вышеуказанной группе Сх-Су-алкил, где один или более чем один атом водорода замещен одной или более чем одной группой Ц-Скгетероциклоалкил. Включены в объем данного определения системы С;;-Ск-гетероциклоалкил-Сх-Суалкил, где два атома водорода, связанных с одним и тем же атомом углерода в группе Сх-Су-алкил, замещены одной группой Ц-С.-гетероциклоалкил. Такой радикал, следовательно, образует гемдизамещенную систему С;!-Ск-гетероциклоалкил-Сх-Су-алкил, такую как 1,2-диметилпирролидин-2ильный радикал.
Термин С;!-Ск-гетероциклоалкил-С;!-Ск-циклоалкил относится к вышеуказанной группе Ц-Скциклоалкил, где один или более чем один атом водорода замещен одной или более чем одной группой Ц-С’к-гетероциклоалкил.
Выражение (Ц-СОциклоалкилкарбонил относится к (Ц-С^циклоалкил-СО- группам, где группа (Ц-СОциклоалкил имеет определенное выше значение.
Выражение (Ц-СОгетероциклоалкилкарбонил относится к (Ц-С^гетероциклоалкил-СО- группам, где группа (Ц-СОгетероциклоалкил имеет определенное выше значение.
Соединения по изобретению могут существовать в одной или более чем одной геометрической, оптической, энантиомерной, диастереомерной и таутомерной форме, включая цис- и транс-формы, Е- и Ζформы, К-, 8- и мезо-формы, кето- и енольные формы, но не ограничиваются ими. Если не оговорено особо, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая их рацемические и другие смеси. Когда это целесообразно, такие изомеры могут быть выделены из их смесей, путем применения или адаптации известных способов (например, хроматографических методик и методик перекристаллизации). Когда это целесообразно, такие изомеры могут быть получены путем применения
- 8 025268 или адаптации известных способов (например, асимметрического синтеза).
Везде в описании использование символа * в определении структурной формулы указывает место присоединения радикальной группы к остальной части молекулы.
Использованный здесь термин соль включает соли присоединения оснований, соли присоединения кислот и соли аммония. Как кратко упомянуто выше, соединения по изобретению, которые являются кислотными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, например гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например Ν-метил-И-глюкамином, холином, трис-(гидроксиметил)аминометаном, Ь-аргинином, Ьлизином, Ν-этилпиперидином, дибензиламином и им подобными. Те соединения по изобретению, которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галогенводородными кислотами, такими как соляная или бромисто-водородная кислоты, серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и им подобными, и с органическими кислотами, например с уксусной, трифторуксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, паратолуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и им подобными. Те соединения (I), которые имеют азотистое основание, могут также образовывать четвертичные аммониевые соли с фармацевтически приемлемыми противоионами, такими как аммоний, хлорид, бромид, ацетат, формиат, паратолуолсульфонат, сукцинат, гемисукцинат, нафталин-бис-сульфонат, метансульфонат, трифторацетат, ксинафоат и им подобные. Для обзора солей см. НапбЬоок о£ РЬагтасеибса1 8а11к: Ргорегйек, 8е1есйои, и Ике Ьу 81аН1 и АегтиИ (Абеу-УСН, АетПенп. Оегтаиу, 2002).
Полагают, что соединения по изобретению могут быть получены в форме гидратов и сольватов. Любая ссылка здесь, включая формулу изобретения, на соединения, к которым относится изобретение, или соединения по изобретению, или настоящие соединения и т.п. включает ссылку на гидраты солей и сольваты таких соединений. Термин сольват использован здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и стехиометрического количества одной или более чем одной молекулы фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используют, когда указанный растворитель представляет собой воду.
Отдельные соединения по изобретению могут существовать в нескольких полиморфных формах и могут быть получены в различных кристаллических или сокристаллических формах, и они включены в определение термина соединения по изобретению.
Соединения также могут быть введены в форме пролекарств. Таким образом, некоторые производные соединений, которые могут быть активны сами по себе или могут сами обладать небольшой фармакологической активностью или не обладать активностью вообще, могут при введении в организм или нанесении на тело превращаться в соединения по изобретению, обладающие требуемой активностью, например посредством гидролитического расщепления. Такие производные называют пролекарства. Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Рго-бгидк ак №уе1 ИеПуегу 8ук1етк, Уо1. 14, АС8 8утрокшт 8епек (Т. ШдисЬ аиб У.Т 81е11а) и ВюгеуегыЫе Сатегк ίη Игид Иеыдп, Регдатоп Ргекк, 1987 (еб. Е.В. КосЬе, Атепсап РЬагтасеийса1 Аккоаайоп; С.8. Ьагкеп апб 1. Ок1егдаагб, Иеыдп апб аррйсайоп о£ ргобгидк, 1п Тех!Ьоок о£ Игид Иеыдп апб Йксоуегу, 3гб Еббюп, 2002, Тау1ог апб Ргапск).
Пролекарства согласно изобретению могут быть получены, например, посредством замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), определенными группировками, известными специалистам в данной области техники в качестве про-группировок, как описано, например в Иеыдп о£ Ргобгидк Ьу Н. Випбдаагб (Е1кеу1ег, 1985). Такие примеры могут представлять собой пролекарства с карбоксильной группой (такой как -СО-О-СН2-О-СО-1Ви, которая использована в пивампициллине, пролекарстве ампициллина), амидом (-ΤΌ-ΝΗ-ί'.Ή2-ΝΛ11<2) или амидином (-С(=№О-СНз)^2).
Воплощения изобретения
Следует понимать, что все предпочтительные группы и воплощения, описанные ниже для соединений формулы (I), могут быть комбинированы между собой и применяться также и к соединениям формул (1а), (ГЬ), (1с), (1А), (1В), (1С), (ГО), (1Е) или (ΙΡ), которые определены ниже, с соответствующими изменениями.
В одном воплощении предложены соединения формулы (Га), которые представляют собой соединения формулы (I), описанные выше, где углеродный стереогенный центр в циклоалкиленовой части кольца А, который связан с группой А и обозначен ниже цифрой (1), обладает абсолютной конфигурацией, представленной ниже
О (1а).
- 9 025268
В другом воплощении предложены соединения формулы (1Ь), которые представляют собой соединения формулы (I), которые описаны выше, где углеродные стереогенные центры в циклоалкиленовой части кольца А, которые связаны с группами и Υ и обозначены ниже соответственно цифрами (1) и (2), обладают абсолютной конфигурацией, представленной ниже
О
Я
ЛОТ Н (1Ь).
В другом воплощении предложены соединения формулы (1с), которые представляют собой соединения формулы (I), которые описаны выше, где углеродные стереогенные центры в циклоалкиленовой части кольца А, которые связаны с группами и Υ и обозначены ниже соответственно цифрами (1) и (2), обладают абсолютной конфигурацией, представленной ниже
О
Я
ЛОТ Н
АЗ
Ρ>,Υ-π' (Ю).
В одном воплощении представляет собой ΝΗ.
В одном воплощении Υ представляет собой О.
В одном воплощении А представляет собой двухвалентный циклоалкиленовый радикал, имеющий 5 или 6 кольцевых атомов; причем указанное циклоалкиленовое кольцо присоединено к и Υ и конденсировано с фенильным кольцом.
В другом воплощении А представляет собой группу
В одном воплощении К24 не присутствует или, если присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С2-алкила, -Р, -С1 и циано; в другом воплощении К24 не присутствует или, если присутствует, в каждом случае независимо представляет собой метил или -Р.
В другом воплощении К24 не присутствует.
В одном воплощении К1 представляет собой группу формулы (11с)
В одном воплощении группа (11с) представляет собой группу формулы (11са) или (11сЬ), которая соединена с группой Υ посредством одного из атомов углерода, как указано ниже
В другом воплощении группа (11с) представляет собой группу формулы (11са), как определено выше, которая соединена с группой Υ посредством атома углерода, смежного с Х2
- 10 025268
В одном воплощении X4 представляет собой атом углерода.
В одном воплощении X5 представляет собой атом азота.
В другом воплощении X4 представляет собой атом углерода, X5 представляет собой атом азота, X3 представляет собой атом азота, и X2 представляет собой -СН- группу.
В одном воплощении К13 представляет собой водород.
В другом воплощении группа (11с) представляет собой группу формулы (11са), как определено выше, которая соединена с группой Υ посредством атома углерода, смежного с Х2
и где X4 представляет собой атом углерода; X5 представляет собой атом азота; X3 представляет собой атом азота; X2 представляет собой -СН- группу; К13 представляет собой водород.
В одном воплощении К11 выбран из группы, состоящей из -ΝΚΑΚΒ, групп (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), -(С3-С7-гетероциклоалкил), где любая такая группа (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил) или -(С3-С7-гетероциклоалкил) может быть возможно замещена группой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, гидроксил или галогено.
В другом воплощении К11 выбран из группы, состоящей из -ΝΚΑΚΒ, групп -(С1-С6-алкилен)-NКΑКΒ, (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), -(С3-С7-гетероциклоалкил), где любая такая группа (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил) или -(С3-С7-гетероциклоалкил) может быть возможно замещена одной, двумя или тремя К25 группами, которые независимо выбраны из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, гидроксила и галогено.
В одном воплощении К25 представляет собой одну, две или три группы, независимо выбранные из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, гидроксила и галогена.
В одном воплощении КА и Кв в каждом случае независимо представляют собой водород или С1 -С6алкил, причем такой С1-С6-алкил возможно замещен группой С1-С3-алкил или ОКВ.
В другом воплощении КА и Кв образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 511-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая возможно замещена одной или более чем одной группой -ОКВ, С1-С6-алкил или С3-С7циклоалкил, причем такой С1-С6-алкил возможно замещен группой -ОКВ.
В другом воплощении КА и Кв образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 511-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая возможно замещена одной или более чем одной группой -ОКВ, С1-С6-алкил или С3-С7циклоалкил, причем такой С1-С6-алкил возможно замещен группой -ОКВ; и это 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот.
В одном воплощении К11 представляет собой группу и25
Υν где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к ос4 тальной части молекулы посредством X .
В другом воплощении К11 представляет собой группу
где К25 представляет собой один или два С1-С6-алкильных заместителя и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы посредством X4.
В одном воплощении К11 представляет собой группу
- 11 025268
где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из О-С^алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (Ц-СДгидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы посредством X .
В другом воплощении К11 представляет собой группу
где К25 представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы и
посредством X .
В другом воплощении К11 представляет собой группу п?5 •ч *
где К25 представляет собой один или два С1-С6-алкильных заместителя и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы посредством X4.
В другом воплощении К11 представляет собой группу
о.
где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы посредством X4.
В другом воплощении К11 представляет собой группу *
где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы посредством X4.
В другом воплощении К11 представляет собой группу где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы посредством X .
В одном воплощении К2 представляет собой радикал формулы (111а)
В одном воплощении К14 представляет собой -СН3.
В одном воплощении К15 и К16 независимо представляют собой -СН3 или -С2Н5. В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (111а)
- 12 025268
К14 представляет собой -СН3; К15 и К16 представляют собой -СН3.
В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (ШЬ)
В одном воплощении К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
В одном воплощении К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН.
В другом воплощении К20 представляет собой -СН3.
В одном воплощении К21 представляет собой -СН3.
В одном воплощении К18 представляет собой фенил или гетероарил, который возможно замещен группой -ΟΝ, -ОН, -СООКМ, С1-С6-алкил, -ЫКНКТ, -Н(К2)(С2-С6-алкилен)-НВнВ'1. -(С1-С6-алкилен)-№КнК1,
-О-(С2-С6-алкилен)-Ж К.
-О-(С2-С6-алкилен)-ОК '
-8-(С2-С6-алкилен)-ОК или (С6-С7 гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), где любая такая часть, как С1-С6-алкил или циклоалкил, возможно может быть замещена группой С1-С6-алкил или -ОКЪ.
В одном воплощении К18 представляет собой -(С1-С6-алкил).
В одном воплощении ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν.
В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (111Ь)
П\ ' 2 1 *
I 18
В 8 (ШЬ) .
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 представляет собой кислород; ζ4 представляет собой Ν; К18 представляет собой неподеленную пару и К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН и К21 представляет собой -СН3. В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (111Ь)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой N и К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
- 13 025268
где К представляет собой -СН3 или -СН2ОН и К представляет собой -СН3. В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (ШЪ)
ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К17 предгде ζ1 представляет собой -СН ставляет собой группу общей формулы (IV)
где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К21 представляет собой -СН3, и где К18 представляет собой фенил, который может быть возможно замещен группой -ΟΝ, -ОН, -СООКМ, С1-С6-алкил, -^Кь)(С2-С6-алкнлен)^КнКт, -(С1-С6-алкилен)-NКнКI, -О-(С2-С6-алкилен)^КнКт, -О-(С2-С6-алкилен)ОКМ, -§-(С2-С6-алкилен)-ОКм, (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), где любой такой С1-С6-алкил, -(С1-С6-алкилен)-, -(С2-С6-алкилен)-, (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил) и (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С3-С6-циклоалкил) может быть возможно замещен группой С1-С6-алкил или ОКЪ.
В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (111Ъ)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой N и К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
'эгч О] ι о где К представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К представляет собой -СН3; К представляет собой фенил, который замещен в пара-положении С1-С6-алкильной группой.
В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (111Ъ)
ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К17 предгде ζ1 представляет собой -СН ставляет собой группу общей формулы (IV)
- 14 025268
где К представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К представляет собой -СН3; К представляет собой фенил, который замещен в мета-положении группой -О-(С2-С6-алкилен)-№КнКт или -(С1-С6-алкилен)ΝΚΗΚΤ.
В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (ШЬ)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой N и К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
где К представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К представляет собой -СН3; где К представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, который возможно замещен группой С1-С6-алкил, -^КЪ)(С2-С6алкилен)-NКΗКI или -(Ц-Ц-алкилен^К^1, где любой такой С1-С6-алкил, -(С1-С6-алкилен)-, -(С2-С6алкилен)-, (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил) и (С6-С7-гетероциклоалкил)-(С3-С6циклоалкил) может быть возможно замещен группой С1-С6-алкил или ОКЪ.
В одном воплощении для таких соединений К18 представляет собой имидазольное кольцо, которое возможно замещено С1-С6-алкилом, группой или группой -(С1-С6-алкилен)ΝΗ^1.
В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (111Ь)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН и К21 представляет собой -СН3; где К18 представляет собой группу -(С1-С6-алкил), возможно замещенную группой -ОН или -№КнК.т, или группу (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), которая может быть возможно замещена С1-С6-алкильной группой.
В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (111с)
В одном воплощении К19 представляет собой ^КЕКР
- 15 025268
В одном воплощении Т представляет собой -СК23=.
В одном воплощении К22 представляет собой Р или -С1; в другом воплощении К22 представляет собой Р.
В одном воплощении К23 представляет собой Н.
В другом воплощении К2 представляет собой радикал формулы (ПИ) νΉγ*· * (ПИ)
В одном воплощении с| равно 0, 1 или 2; в другом воплощении с| равно 0 или 1. В другом воплощении с| равно нулю.
В одном воплощении предложены соединения формулы (1А), где А представляет собой ΝΗ; Υ представляет собой -О(СК3К4)П- группу; η равно 0; А представляет собой группу
где К1 представляет собой группу формулы (11са), как определено выше, которая соединена с группой Υ посредством атома углерода, смежного с X2
и где X4 представляет собой атом углерода; X5 представляет собой атом азота; X3 представляет собой атом азота; X2 представляет собой группу -СН-; К13 представляет собой водород;
где К11 представляет собой группу
где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к ос4 тальной части молекулы посредством X ;
где К2 представляет собой радикал формулы (111Ь)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой N и К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К21 представляет собой -СН3; и где К18 представляет собой фенил, который может быть возможно замещен группами -СМ -ОН, -СООКМ, С1-С6-алкил, -МКъ)(С2-С6-алкилен)^КнКт, -(С1-С6-алкилен)-МКнК1, -О-(С2-С6-алкилен)-МКнКт, -О-(С2-С6-алкилен)ОКМ, -§-(С2-С6-алкилен)-ОКм и (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), где любой такой С1-С6-алкил, -(С1-С6-алкилен)-, -(С2-С6-алкилен)- и (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил) может быть возможно замещен группой С1-С6-алкил или ОКЪ.
- 16 025268
В одном воплощении предложены соединения формулы (ΙΒ), где представляет собой ΝΗ, Υ представляет собой группу -О(СК3К4)П-; η равно 0; А представляет собой группу
где К1 представляет собой группу формулы (11са), как определено выше, которая соединена с группой Υ посредством атома углерода, смежного с X2
и где X4 представляет собой атом углерода; X5 представляет собой атом азота; X3 представляет собой атом азота; X2 представляет собой группу -СН-; К13 представляет собой водород;
К11 представляет собой группу
где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к ос4 тальной части молекулы посредством X ;
где К2 представляет собой радикал формулы (111Ь) х2_ 1
У\
Ζ *
118
В18 (ШЬ) , где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К собой фенил, который может быть возможно представляет собой -СН3; и где К1 -ΩΝ, -ОН, -СООКМ представляет С1-С6-алкил,
-Х(К2)(С2-С6-алкилен)-ХКнК'1. -(С1 -С6-алкилен)-ЖнКт, -О-(С2-С6-алкилен)-ЫКнК1, -О-(С2-С6-алкилен)ОКМ, -§-(С2-С6-алкилен)-ОКМ и (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), где любой такой С1-С6-алкил, -(С1-С6-алкилен)-, -(С2-С6-алкилен)- и (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил) может быть возможно замещен группой С1-С6-алкил или ОКЪ.
В одном воплощении предложены соединения формулы (1С), где представляет собой ΝΗ, Υ представляет собой группу -О(СК3К4)П-; η равно 0; А представляет собой группу замещен группой
ΗπΙ
где К1 представляет собой группу формулы (11са), как определено выше, которая соединена с группой Υ посредством атома углерода, смежного с X2
- 17 025268
и где X4 представляет собой атом углерода; X5 представляет собой атом азота; X3 представляет собой атом азота; X2 представляет собой группу -СН-; К13 представляет собой водород;
К11 представляет собой группу
где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к ос4 тальной части молекулы посредством X ;
где К2 представляет собой радикал формулы (ШЬ)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
где К представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К представляет собой -СН3; и К представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, который возможно замещен группой С1-С6-алкил, -ШВ?)(С2-С6алкилен)-NКнКI или -(Ц-С^алкилен^К^1, где любой такой С1-С6-алкил, -(С1-С6-алкилен)- или -(С2С6-алкилен)- может быть возможно замещен группой С1-С6-алкил или ОКЪ.
В одном воплощении предложены соединения формулы (ГО), где V представляет собой ΝΗ, Υ представляет собой группу -О(СК3К4)П-; η равно 0; А представляет собой группу
К1 представляет собой группу формулы (11са), как определено выше, которая соединена с группой Υ посредством атома углерода, смежного с Х2
и где X4 представляет собой атом углерода; X5 представляет собой атом азота; X3 представляет собой атом азота; X2 представляет собой группу -СН- и К13 представляет собой водород;
К11 представляет собой группу
- 18 025268 где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к ос4 тальной части молекулы посредством X ;
где К2 представляет собой радикал формулы (ШЬ)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
где К представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К представляет собой -СН3; и К представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, который возможно замещен группой С1-С6-алкил, -Ν(ΡΑ)(Ο2-Ο6алкилен)-МКнКт или -(ф-С^алкилен^К^1, где любой такой С1-С6-алкил, -(С1-С6-алкилен)- или -(С2С6-алкилен)- может быть возможно замещен группой С1-С6-алкил или ОКЪ.
В одном воплощении предложены соединения формулы (ΙΕ), где представляет собой ΝΗ, Υ η
где К1 представляет собой группу формулы (Пса), как определено выше, которая соединена с группой Υ посредством атома углерода, смежного с Х2
и где X4 представляет собой атом углерода; X5 представляет собой атом азота; X3 представляет собой атом азота; X2 представляет собой группу -СН-; К13 представляет собой водород;
К11 представляет собой группу
где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к ос4 тальной части молекулы посредством X ;
где К2 представляет собой радикал формулы (ШЬ)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
- 19 025268
где К представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К представляет собой -СН3; и К представляет собой группу -(С1-С6-алкил), возможно замещенную группой -ОН или -МКНКТ, или группу (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), которая может быть возможно замещена С1-С6-алкильной группой.
В одном воплощении предложены соединения формулы (ΙΡ), где представляет собой ΝΗ; Υ представляет собой группу -О(СК3К4)П-; η равно 0; А представляет собой группу
где К1 представляет собой группу формулы (11са), как определено выше, которая соединена с группой Υ посредством атома углерода, смежного с Х2
и где X4 представляет собой атом углерода; X5 представляет собой атом азота; X3 представляет собой атом азота; X2 представляет собой группу -СН-; К13 представляет собой водород;
где К11 представляет собой группу где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; и где звездочка обозначает место присоединения группы К11 к ос4 тальной части молекулы посредством X ;
где К2 представляет собой радикал формулы (ШЬ)
где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К17 представляет собой группу общей формулы (IV)
ЭП Э1 15?
где К представляет собой -СН3 или -СН2ОН; К представляет собой -СН3; и К представляет собой группу -(С1-С6-алкил), возможно замещенную группой -ОН или -ГСКНК.Т, или группу (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), которая может быть возможно замещена С1-С6-алкильной группой.
- 20 025268
В одном воплощении соединение формулы (I) выбрано из списка, состоящего из:
1-(5-л7рет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразо л-3-ил )-3-((15,43)-4-(3-(2пирролидин-1 -ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1 -ил (-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразо л-3-ил )-3-((15,43)-4-(3-(2-(4метил-пиперазин-1 -ил)-этил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;
1-(5-/77рел7-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(15,43)-4-(3пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пирцдин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
1-(5-л?рет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(15,43)-4-(3пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси )-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
-(5-Л1рет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(15,43)-4-(3-((5)-1 метил-пирролидин-2-ил )-(1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагидро- нафталин-1 -ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-пара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(15,43)-4-((5)-3пирролидин-2-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
-(5-Л1рет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(15,43)-4-(3пиперазин-1 -илметил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-пара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(15,43)-4-(3изопропиламино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
-(5-/прет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(15,43)-4-((3)-3пирролидин-2-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ипокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((15,4В)-4-[3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-пара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(15,43)-4-(3морфолин-4-илметил-[1,2,4(триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ип]-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1 бЛЗуД^Зпиррол идин-1 -илметил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-/прет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((15,4В)-4-[3-(4морфолин-4-илметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-Л1рет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,43)-4-[3-(3морфолин-4-илметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ип}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((15,4В)-4-[3-(2- 21 025268 морфолин-4-илметил-фенил )-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро- нафталин-1 -ил}-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лзрз-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4В)-4-[3-(1 -метилпиперидин-4-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-пэрз-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((15,4В)-4-{3-[1 -(2,2дифтор-этил)-пиперидин-4-илметил]-[1,2,4}триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ип)-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лзрЗ-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(15,4В)-4-[3-(4гидроксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро- нафталин-1 -ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(13,4П)-4-{3-[(2гидрокси-этил)-метил-амино]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро- нафталин-1 -ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лзрз-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,4Р1)-4-[3-((3)-3гидрокси-пирролидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лзрз-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4Р1)-4-[3-((3)-3гидрокси-пирролидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4В)-4-[3-((В)-2гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ип}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лзрЗ-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,4В)-4-[3-((3)-2гидроксиметил-лирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(Зтидроксиметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(13,4П)4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
этилового эфира 3-[3-трет-бутил-5-(3-{(18,4В)-4-[3-((8)-1 -метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}-уреидо)-пиразол-1 -ил]-бензойной кислоты;
1-[5-трет-бутил-2-(Зтидроксиметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4Н)- 22 025268
4-[3-((3)-Гметил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1.2.3.4- тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(13,4 В)4-[3-((3)-Гметил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1.2.3.4- тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(13,4В)4-(3-пиперидин-1 - и л-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-2Н-пиразол-3ил }-3-{( 13,4В)-4-[3-((3)-1 -метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -илрмочевины;
-[5-(2-гидрокси-1,1 -диметил-этил )-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3[(15,4В)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1 -ил ]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(15,33)3-[3-((3)-1-метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]индан-1 -ил}-мочевины;
1-(5-Л7рел7-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4В)-4-[3-((В)-3гидрокси-пирролидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1-ил }-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-гидрокси-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3[(18,4В)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1 -ил ]-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}3-[(18,4В)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1-ил ]-мочевины;
-{5-трет-бутил-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -илметил)-фенил]-2Нпиразол-3-ип}-3-[(15,4В)-4-(3-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ипокси)-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1 -ил]-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-гидрокси-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3{(13,4В)-4-[3-((8)-1-метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ип}-мочевины;
1-(5-Л7рел7-бутил-2-пара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((15,4В)-4-{3-[(2- 23 025268 диметиламино-этил)-метил-амино]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси[1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил)-мочевины;
Г[5-тре/п-бутил-2-(3-пиперидин-1-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3[(13,4К[-4-(3-пиперидин-1 -и л-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((13,4В[-4-{3-[метил(2-морфолин-4-ил-этил)-амино]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4В)-4-[3-((В)-1 морфолин-4-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
-(5-/лрет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4В}-4-[3-((3}-1 морфолин-4-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4В[-4-[3-((3)-1,2диметил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1 -ил [-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-гидрокси-этоксиметил)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил[3-[(13,4В[-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]лиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(13,4В)-4-(3[1,4]оксазепан-4-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-илметил]-фенил[2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4В)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил]-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(4-гидрокси-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2Нпиразол-3-ил}-3-[(18,4В[-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ип]-мочевины;
Г{5-трет-бутил-2-[3-(2тидрокси-этилсульфанил)-фенил]-2Н-пиразол-3ил[-3-[(18,4В)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил]-мочевины;
1-(5-трел?-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4Н)-4-[3-(4- 24 025268 гидроксиметил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
-(5-трет-бути л-2-пара-то л и л-2Н-пиразол-3-ил )-3-[( 13,43)-4-(3пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4Н)-4-[3-(3гидроксиметил-4-метил-пиперазин-1-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ипокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил [-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(13,4В)· 4-[3-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетра гидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4В)-4-[3-((8)-1 изопропил-пирролцдин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетра гидро- нафталин-1 -ил [-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,48)-4-(3диметиламино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(( А)-1 метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1-ил }-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,48)-4-[3-((8)-1 этил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетра гидро- нафталин-1 -ил }-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,48)-4- [3-((8)-1 метил-пиперидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4П)-4-[3-((8)-3гидрокси-пиперидин-1 -ил )-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(13,4В)-4-[3-((Н)-3гидрокси-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(13,4К)·
- 25 025268
4-(3-((8)-1-метил-пиперидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1.2.3.4- тетрагидро-нафталин-1 -ип}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-пара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,4В)-4-[3-(4гидроксиэтил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-[(18,4Н)-4-(3-азепан-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)1.2.3.4- тетрагид ро- нафталин-1 -ил]-3-(5-трет-бутил-2 -пара-толил-2Н-пиразол3-ил)-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-пара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18.4Н)-4-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -илрмочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4Н)-4-[3-(4-метил· [1,4]диазепан-1 -ил )-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетра гидронафталин-1 -илрмочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(18,4П)-4-(3пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(18,4В)-4-(3пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,43)-4-(3-((8)-1 метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(13,4В)-4-[3((3)-1 -метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((18,4В)-4-{3-[4-(1 гидрокси-1 -метил-этил)-пиперидин-1 -ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил)-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(13,4П)-4-(3пирролидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-пара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4В)-4-[3-(1 - 26 025268 диметиламино-1-метил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4П)-4-[3-((Н)-3гидроксиметил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-л?рет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,4П)-4-[3-((5)-3гидроксиметил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил рмочевины;
1-(5-трет-бутил-2-пара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4П)-4-[3-(4гидрокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4К)-4-[3-(1 -метил1 -пирролидин-1 -ил-этил )-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4Р0-4-[3-((3)-2метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4П)-4-[3-((В)-2метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-/прет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4В)-4-[3-((5)-4метил-морфолин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-пара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((13,4В)-4-{3-[(8)-1 -(3гид ро кси-пропил )-пирролидин-2-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил)-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4Н)-4-[3-((3)-2гидроксиметил-1-метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-(5-трелтбутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4П)-4-[3-( 1,4диметил-пиперазин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил рмочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,4П)-4-[3-((8)-1,4,4·
- 27 025268 триметил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1 8,4Н)-4-[3-((5)-1 метил-пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-(5-глрет-бутил-2-лара-толмл-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4П)-4-[3-((В)-1 метил-пиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1 -илрмочевины;
-(5-трет-бутил-2-яара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,4П)-4-[3-((Н)-1 метил-пирролидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-я7рет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,4Н)-4-[3-((23,4В)4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1.2.3.4- тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,4П)-4-[3-((5)-3гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4}триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1.2.3.4- тетрагидро-нафталин-1 -мл}-мочевины:
Т(5-/прел1-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(15,4Р!)-4-[3-((1-!)-3гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1.2.3.4- тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((15,4В)-4-{3-[4-(2гидрокси-этил)-пиперазин-1 -ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;
Т{5-/прет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил3-{(15,4В)-4-[3-((5)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
1-{5-Д7рет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}3-{(18,4Н)-4-[3-/цдс-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин· 6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил рмочевины;
1-[5-трея7-бутил-2-(3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(15,4П)-4-[3-((5)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-{5-трет-бутил-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -илметил)-фенил]-2Н- 28 025268 пиразол-3-ил}-3-{(13,4В)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4 3)-4-[3-(1 диметиламино-циклопентил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-(5 -трет-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил )-3-{(13,43)-4-(3-((23,6 3)2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-[(13,43)-4-(3-амино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1 -ил]-3-(5-тре т-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил)мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(6-метил-пиридин-3-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(13,43)-4(З-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}3-[(15,43)-4-(3-диизопропиламино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил]-мочевины;
М-(5-трет-бутил-2-метокси-3-{3-[(15,43)-4-(3-пиперидин-1 -ил11 ,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил]уреидо}-фенип)-метансульфонамида;
-(5-тре т-бутил-2-лара-толил-2Н-пиразол-3-ил )-3-((13,4А)-4-[8-метил-3((3)-1 -метил-пиррол идин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-{5-трет-бутил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1 -илметил)-фенил]-2Нпиразол-3-ил}-3-[(13,4В)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил]-мочевины;
-(3-трет-бутил-1 ’-метил-1 ’Н-[1,4']бипиразолил-5-ил)-3-[(13,43)-4-(3пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
-[3-трет-бутил-1 '-(2-диметиламино-этил)-1 Ή-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3[(13,4В)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил]-моч евины;
М-[5-трет-бутил-2-метокси-3-(3-{(18,4В)-4-[3-((5)-1-метил-пирролидин-2- 29 025268 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}уреидо)-фенил]-метансульфонамида;
1-[5-трет-бутил-2-(2-гидрокси-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(13,4К)-4-[3((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил}-мочевины;
Т(5-трел7-бутил-изоксазол-3-ил)-3-{(13,4А)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетра гидро-нафталин-1 ил}-мочевины;
-[З-трет-бутил-1 ’-(2-морфолин-4-ил-этил)-1 ’Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3· [(13,4А)-4-(3-пиперидин-1-ил-[1,2,4)гриазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил]-мочевины;
[З-трелтбутил-1 '-(3-диметиламино-пропил)-1 Ή-[1,4']бипиразолил-5-ил]
3- [(13,4А)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагид ро-нафталин-1-ил]-мочевины;
-[З-трет-бутил-1 ’-(3-морфолин-4-ил-пропил)-1 ’Н-[1,4']бипиразолил-5ил]-3-[(18,4А)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил]-мочевины;
-{(13,4А)-4-[3-((23,6А)-2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин Тил}-3-(3-фтор-5-морфолин4- ил-фенил)-мочевины;
1-[5-Я7рет-бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(13,4А)4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-циклоп ропил-3-{(13,4А)-4-[3-((28,6 А)-2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1 -ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-гидрокси-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(13,4А)-4-[3((23,6А)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-{5-трет-бутил-2-[1 -(2-диметиламино-этил)-1 Н-имидазол-4-ил]-2Нпиразол-3-ил}-3-[(18,4А)-4-(3-пиперидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-гидрокси-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(13,4А)-4-[3- 30 025268 ((5)-1 -метил-пиперидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4В)4-(3-((23,6В)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил )-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-{(18,4Н)-4-[3-(8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил )-(1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}3- {(18,4В)-4-[3-((В)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-[3-трет-бутил-Г-(2-морфолин-4-ил-этил)-ГН-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3{(13,4В)-4-[3-( (23,6В)-2,6-диметип-пиперидин-1-ил )-(1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-[З-трет-бутил-1 '-(2-диметиламино-этил)-1 Ή-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3{(15,4Н)-4-[3-((28,6В)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил )-3-((13,4В)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагид ронафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-Л7рет-бутил-2-(2-диметиламино-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-((15,4В)-4[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ип)-[1,2,4}триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидро- нафталин-1 -ил}- мочевины;
-[5-трет-бутип-2-(2-пи перидии-1 -ип-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(13,4В)4- [3-((5)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ипокси]1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этип]-2Н-пиразол-3-ил}-3{(13,4В)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил )-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-[5-трел?-бутил-2-(3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(18,4В)-4-[3-((23,6В)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-{5-трел?-6утил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этил)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}- 31 025268
3-{(13,4Н)-4-[3-((8)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-{5-трел?-бутил-2-[3-(2-пирролидин-1 -ил-этил )-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}3-{(13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-(5-трел?-бутил-2-{3-[2-(этил-метил-амино)-этил]-фенил)-2Н-пиразол-3ил)-3-{(18,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -илрмочевины
1-{5-л?рет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этил)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3{(15,4Н)-4-[3-((5)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-{5-я7реп?-бутил-2-[3-(2-пиперидин-1-ил-этил)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}3- {(13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ип}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-фенил}-2Нпиразол-3-ил)-3-{(13,4А)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-{5-/прет-бутил-2-[3-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этил)-фенил]-2Н-пиразол-3ил}-3-{(13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -илрмочевины;
-(5-трел?-бутил-2-{3-[2-(4-метил-[1,4]диазепан-1 -ил)-этил]-фенил}-2Нпиразол-3-ил)-3-{(18,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ип}-мочевины;
1-[5-тре/п-бутил-2-(2-гидрокси-этил)-2Н-г1иразол-3-ил]-3-{(13,4Р1)-4-[3((5)-3-метил-морфолин-4-ил)-[1,2,4}триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетра гидро-нафталин-1-илрмочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{2-[(2-диметиламино-этил)-метил-амино]-пиримидин4- ил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4П)-4-[3-((8)-2-метил-пиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}мочевины
1-{5-трел?-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}3-{(13,4Н)-4-[3-((8)-3-метил-морфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
- 32 025268
1-[5-Л7рет-бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4В)4-[3-((3)-3-метил-морфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-{5-трет-бутил-2-[3-(4-метил-пиперазин-1 -илметип)-фенил]-2Нпиразол-3-ил}-3-{(15,4П)-4-[3-((28,6П)-2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-пирролидин-1 -илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3· {(13,4В)-4-[3-((23,6В)-2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-{5 -тре т-бутил-2-[3-(2-пирролидин-1 -ил-этокси )-фенил]-2Н-пиразол-3и л}-3-{( 18,4В)-4-[3-((28,6Н)-2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трел1-бутил-2-{3-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-2Нпиразол-3-ил )-3-((18,4В)-4-[3-((23,6В)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(этил-метил-амино)-этокси]-фенил}-2Н-пиразол3-ил)-3-{(13,4В}-4-[3-((23,6Н)-2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-{(18,4В)-4-[3-(4-аза-спиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1-ил}-3-(5-трет-бутил-2-[3-(2диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-мочевины;
1-[5-д7рет-бутил-2-(3-морфолин-4-ил-метил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(18,4В)-4-[3-((8)-1 -метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ип}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[(2-диметиламино-этил)-метил-амино]-фенил}-2Нпиразол-3-ил )-3-((13,4К)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-((Н)-2-диметиламино-1-метил-этокси)-фенил]-2Нпиразол-3-ил}-3-{(18,4В)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталинТ -ил}-мочевины;
1-{5-л?рет-бутил-2-[3-((3)-2-диметиламино-1-метил-этокси)-фенил]-2Н- 33 025268 пиразол-3-ил (-3-((18,4Р!)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1 -ил (-мочевины;
-[2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-5-(2-гидрокси-1,1 -диметил-этил)2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4Р!)-4-[3-((8)-2-метил-пиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил(мочевины
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3ил(-3-((13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил )-(1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил (-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диэтиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3 {(18,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3ил(-3-((13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил )-(1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил (-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3ил}-3-{(13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил (-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-(3-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил(-2Нпиразол-3-ил )-3-((13,4Р!)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1-ил (-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-(3-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)-этокси]-фенил(-2Нпиразол-3-ил (-3-((13,4Р1)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1-ил (-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-(3-[2-(4-метил-[1,4]-диазепан-1 -ил)-этокси]-фенил(-2Нпиразол-3-ил )-3-((13,41=!)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1 -ил (-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол3-ил (-3-((18,4Н)-4-[3-((8)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил (-мочевины;
-(2-{3-[2-(8-аза-бицикло[3,2.1 ]окт-8-ил)-этокси]-фенил(-5-трет-бутил-2Н· пиразол-3-ил )-3-((13,4Р!)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1-ил (-мочевины;
- 34 025268
1-(5-д7рел?-бутил-2-{3-[2-(этил-метил-амино)-этокси]-фенил}-2Н-пиразол3-ил)-3-{(13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ипокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1 -ил }-мочевины;
1-{5-/прет-бутил-2-(3-{2-[(2-метокси-этил)-метил-амино]-этокси}-фенил}2Н-пиразол-3-ил}-3-{(13,4П)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}мочевины
-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(4-метокси-пиперидин-1 -ил-этокси]-фенил}-2Нпиразол-3-ил)-3-{(15,4Р1)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)-этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(4-метокси-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2Нпиразол-3-ил)-3-{(13,4Р!)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ипокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1 -ил [-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-{[(2-метокси-этил)-метил-амино]-метил}-фенил)-2Нпиразол-3-ил]-3-{(13,4П)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1-ил }-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(4-фтор-липеридин-1-илметил)-фенил]-2Н-пиразол
3- ил}-3-{(13,4Н)-4-[3-((5)-2-метил-пиперидин-1 -ил )-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1-ил }-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-диметиламинометил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(13,4В)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-[5-л?рет-бутил-2-(3-пиррол идин-1 -илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(13,4П)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил )-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил}-мочевины;
-{(15,4П)-4-[3-(4-аза-спиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин4- ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-пиперидин-1-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3- 35 025268 {(13,4В)-4-[3-((8)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил [-мочевины;
-{5-трет-бутил-2-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1 -илметил)-фенил]-2Нпиразол-3-ил]-3-{(13,4Н)-4-[3-((8)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
-{5-трет-бутил-2-[3-((18,45)-5-метил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1 ]гепт-2илметил)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(13,4П[-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил[моневины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(13,4В)-4-[3-((8)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил [-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-диметиламинометил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(16,4Н[-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ипокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил [-мочевины;
-{5-/прет-бутип-2-[4-(4-метил-пиперазин-1 -илметил)-фенил]-2Нпиразол-3-ил}-3-{(18,4Н)-4-[3-((8)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
-{5-трет-бутил-2-[4-(4-метил-[1,4]диазепан-1 -илметил)-фенил]-2Нпиразол-3-ил[-3-{(18,4В)-4-[3-((8)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[4-(4-метокси-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2Нпиразол-3-ил}-3-{(13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафтал ин-1-ил [-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-пирролидин-1-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(13,4П)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил [-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-пиперидин-1-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(13,48)-4-[3-((8)-2-метил-липеридин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил [-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[4-(4-фтор-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2Н-пиразол3-ил[-3-{(18,48)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил )-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил [-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{4-[(этил-метил-амино)-метил]-фенил}-2Н-пиразол-3ил)-3-{(18,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагид ро-нафталин-1 -ил[-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-{[(2-метокси-этил)-метил-амино]-метил[-фенил)-2Нпиразол-3-ил]-3-{(13,4Н)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил3-{(13,43)-4-[3-((3)-2-метил-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]-мочевины;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы (Л) или его фармацевтически приемлемая соль
где К2, ^, А и Υ имеют такое же значение, как указано выше для соединения формулы (I);
13 2 3 4 5
К представляет собой группу (11с), где К , X , X , X и X имеют такое же значение, как указано выше для соединения формулы (I)
- 36 025268
где К11 представляет собой фенил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где такой фенил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил замещен группой -О-(С2-С6-алкилен)-МККК8, где такой С2-С6-алкилен может быть возможно замещен группой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, гидроксил или галогено;
КК и К8 в каждом случае независимо представляют собой С1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил, причем такие С1-С6-алкил и С3-С7-циклоалкил замещены одной или более чем одной группой ОКТ, СМ или галогено; альтернативно, КК и К8 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая замещена одной или более чем одной группой ОКТ, СМ, галогено, С1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил, причем такие С1-С6-алкил и С3-С7-циклоалкил возможно замещены группой С1-С3-алкил, С3-С7циклоалкил, ОКС, СМ или галогено; и такое 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо возможно содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, причем указанный атом азота возможно замещен С1-С6-алкилом или С3-С6-циклоалкилом, где любой такой алкил или циклоалкил может быть возможно замещен группой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, ОК1/ СМ или галогено;
КТ в каждом случае независимо представляет собой водород, -СН3 или -С2Н5.
Когда это применимо, все предпочтительные группы и воплощения, описанные ниже для соединений формулы (I), (1а), (1Ь) и (1с), могут быть комбинированы между собой и применяться также и к соединениям формулы (1), которые определены выше, с соответствующими изменениями.
Применение
Как упомянуто выше, соединения по изобретению являются ингибиторами р38МАРК и поэтому могут быть использованы для лечения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента р38. Такие заболевания и состояния известны из литературы, и некоторые были упомянуты выше. Однако соединения в общем используют в качестве противовоспалительных агентов, в частности для применения в лечении респираторного заболевания. В частности, соединения могут быть использованы при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (АКЭ8), эмфиземы легких или эмфиземы, вызванной курением, эндогенной (неаллергической) астмы и экзогенной (аллергической) астмы, легкой астмы, умеренной астмы, тяжелой астмы, стероид-резистентной астмы, нейтрофильной астмы, бронхиальной астмы, астмы, вызванной физической нагрузкой, профессиональной астмы и астмы, вызванной бактериальной инфекцией, муковисцидоза, фиброза легких и бронхоэктаза.
Согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению для предупреждения и/или лечения любого заболевания или состояния, при котором полезно ингибирование фермента р38.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого заболевания или состояния, при котором полезно ингибирование фермента р38.
Более того, согласно настоящему изобретению предложен способ предупреждения и/или лечения любого заболевания, при котором полезно ингибирование фермента р38, указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
Композиции
Как упомянуто выше, соединения, к которым относится изобретение, являются ингибиторами р38киназы и полезны при лечении некоторых заболеваний, например воспалительных заболеваний дыхательных путей. Примеры таких заболеваний указаны выше и включают астму, ринит, аллергический синдром дыхательных путей, бронхит и хроническую обструктивную болезнь легких.
Следует понимать, что конкретная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Оптимальные дозы и частота дозирования будут определены путем клинического испытания, как требуется в области фармацевтики. В целом, диапазон суточной дозы для перорального введения будет находиться в пределах от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела человека, часто от 0,01 до примерно 50 мг на 1 кг, например от 0,1 до 10 мг на 1 кг, в виде однократной или в виде разделенных доз. В целом, диапазон суточной дозы для ингаляционного введения будет находиться в пределах от примерно 0,1 мкг до примерно 1 мг на 1 кг массы тела человека, предпочтительно от 0,1 до 50 мкг на 1 кг, в виде однократной
- 37 025268 или в виде разделенных доз. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимо использование дозировок вне этих пределов. Для цели данного изобретения ингаляционное введение является предпочтительным.
Соединения, к которым относится изобретение, могут быть получены для введения посредством любого пути в соответствии с их фармакокинетическими свойствами. Перорально вводимые композиции могут находиться в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, жидких или гелеобразных препаратов, таких как пероральные, местные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального введения могут находиться в виде стандартной лекарственной формы и могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающее вещество для таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, или приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой согласно способам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, крахмальная патока, желатин, гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложные эфиры жирных кислот и, например, глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-пара-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и при необходимости традиционные ароматизаторы или красители.
Для местного применения на кожу лекарственное средство может быть приготовлено в виде крема, лосьона или мази. Композиции в виде крема или мази, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства, являются традиционными композициями, хорошо известными в данной области техники, например, такими как описано в пособиях по фармацевтике, таких как Британская Фармакопея.
Активный ингредиент также может быть введен парентерально в стерильной среде. В зависимости от применяемого носителя и концентрации, лекарственное средство может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. Предпочтительно, в носителе могут быть растворены адъюванты, такие как анестетик местного действия, консервант и буферные агенты.
Однако для лечения воспалительного заболевания дыхательных путей соединения по изобретению могут также быть приготовлены в виде препарата для ингаляции, например в виде назального спрея или ингаляторов сухого порошка или аэрозольных ингаляторов. Для доставки посредством ингаляции активное соединение предпочтительно находится в форме микрочастиц. Они могут быть приготовлены различными методами, включая сушку распылением, лиофильную сушку и микронизацию. Получение аэрозоля может быть осуществлено с использованием, например струйных аэрозольных ингаляторов под давлением или ультразвуковых аэрозольных ингаляторов, предпочтительно с использованием дозированных аэрозолей на основе пропеллента или введения микронизированных активных соединений без пропеллента, например из капсул для ингаляции или других систем доставки сухого порошка.
В качестве примера, композиция по изобретению может быть приготовлена в виде суспензии для доставки с помощью небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте, например для использования в дозирующем ингаляторе под давлением (ΡΜΌΙ). Пропелленты, подходящие для использования в ΡΜΌΙ, известны специалисту в данной области техники и включают СРС-12 (хлорфторуглерод), ΗΡΆ134а (гидрофторалкан), ΗΡΆ-227, НСРС-22 (СС12Р2) (гидрофторхлоруглерод) и ΗΡΆ-152 (СН4Р2 и изобутан).
В предпочтительном воплощении изобретения композиция по изобретению находится в форме сухого порошка для доставки с использованием ингалятора сухого порошка (ΌΡΙ). Известно много типов ΌΡΙ.
Микрочастицы для доставки посредством введения могут быть приготовлены в виде препарата с эксципиентами, которые способствуют доставке и высвобождению. Например, в препарате сухого порошка микрочастицы могут быть приготовлены вместе с крупными частицами носителя, которые способствуют переносу из ΌΡΙ в легкое. Подходящие частицы носителей известны и включают частицы лактозы; они могут иметь масс-медианный аэродинамический диаметр более чем 90 мкм.
В случае препарата на основе аэрозоля примером является следующий:
соединение по изобретению 24 мг/баллончик;
лецитин, ΝΡ, жидкий, конц. 1,2 мг/баллончик;
трихлорфторметан, ΝΡ 4,025 г/баллончик;
дихлордифторметан, ΝΡ 12,15 г/баллончик.
Активные соединения можно дозировать, как описано, в зависимости от используемой системы ингалятора. Помимо активных соединений лекарственные формы могут дополнительно содержать эксци- 38 025268 пиенты, такие как, например, пропелленты (например, Фриген в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, если целесообразно, дополнительные активные соединения.
Для целей ингаляции доступно большое количество систем, с помощью которых могут быть получены и введены аэрозоли с оптимальным размером частиц при использовании ингаляционного метода, который подходит для пациента. Помимо использования переходников (спейсеры, расширители) и грушевидных контейнеров (например, №Ьи1а1от®, Мэ1ишабс®) и автоматических устройств, распыляющих спрей (Ли1оЬа1ет®), для дозированных аэрозолей, в частности в случае порошковых ингаляторов, в наличии имеется ряд технических решений (например, Эбккакг®, КоПФкк®, ТигЬока1ег® или ингаляторы, например, как описано в ЕР-А-0505321). Кроме того, соединения по изобретению можно доставлять в многокамерных устройствах, тем самым делая возможной доставку комбинаций агентов.
Комбинации.
Для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний, в частности респираторных заболеваний, соединения по изобретению можно комбинировать с другими соединениями. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и одного или более чем одного другого терапевтического агента. Подходящие терапевтические агенты для комбинированной терапии с соединениями по изобретению включают: (1) кортикостероиды, такие как пропионат флутиказона, фуроат флутиказона, фуроат мометазона, дипропионат беклометазона, циклесонид, будесонид, С8К 685698, С8К 870086, ОЛЕ 397, ОМЕ 149, ТР1-1020; (2) агонисты в2-адренорецепторов, такие как сальбутамол, альбутерол, тербуталин, фенотерол, и агонисты (®-адренорецепторов длительного действия, такие как салметерол, индакатерол, формотерол (включая фумарат формотерола), арформотерол, кармотерол, С8К 642444, С8К 159797, С8К 159802, С8К 597501, С8К 678007, ΆΖΌ3199; (3) комбинированные продукты кортикостероид/в2-агонист длительного действия, такие как салметерол/пропионат флутиказона (адваир/серетид), формотерол/будесонид (симбикорт), формотероп/пропионат флутиказона (флутиформ), формотероп/циклесонид, формотероп/фуроат мометазона, формотерол/дипропионат беклометазона, индакатерол/фуроат мометазона, индакатерол/ ОЛЕ 397, С8К 159797/С8К 685698, С8К 159802/С8К 685698, С8К 642444/С8К 685698, С8К 159797/С8К 870086, С8К 159802/С8К 870086, С8К 642444/С8К 870086, арформотерол/циклесонид; (4) антихолинергические агенты, например антагонисты мускариновых рецепторов 3 типа (М3), такие как ипратропия бромид, тиотропия бромид, аклидиний (ЬАЗ-34273), ΝνΑ-237, С8К 233705, даротропий, С8К 573719, С8К 961081, ОЛТ 370, ОЛХ 028, ЕР-101; (5) агенты двойного фармакологического действия М3-антихолинергические агенты/агонисты β2адренорецепторов, такие как С8К961081, ΛΖΌ2115 и ЬЛ8190792; (6) модуляторы лейкотриенов, например антагонисты лейкотриенов, такие как монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст, или ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, такие как зилейтон или ΒΛΥ-1005, или антагонисты ЬТВ4, такие как амелубант, или ингибиторы ЕЬЛР (белка, активирующего 5-липоксигеназу), такие как С8К 2190914, АМ-103; (7) ингибиторы фосфодиэстеразы-ΐν (ΡΌΕ-ΐν) (пероральные или ингаляционные), такие как рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, ОNО-6126, тетомиласт, тофимиласт, ИК 500,001, С8К 256066; (8) антигистаминные средства, например, селективные антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, такие как фексофенадин, цетиризин, лоратадин или астемизол, или двойные антагонисты рецепторов Н1/Н3, такие как а8 С8К 835726, С8К 1004723, или селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов, такие как ΖΡΕ3893787; (9) противокашлевые агенты, такие как кодеин или декстроморфан; (10) муколитический агент, например Ν-ацетилцистеин или фудостеин; (11) отхаркивающее средство/мукокинетический модулятор, например амброксол, гипертонические растворы (например, физиологический раствор или маннит) или сурфактант; (12) муколитический агент, воздействующий на пептиды, например, рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (дорназа альфа и рчДНКаза) или гелицидин; (13) антибиотики, например азитромицин, тобрамицин и азтреонам; (14) неселективные ингибиторы ЦОГ-1/ЦОГ-2, такие как ибупрофен или кетопрофен; (15) ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб; (16) антагонисты \ЪЛ-4 (очень позднего антигена 4), такие как описано в \7О 97/03094 и \7О 97/02289; (17) ингибиторы ТАСЕ (ФНО-а-превращающего фермента) и ингибиторы ФНО-α, например анти-ФНО моноклональные антитела, такие как ремикейд и СЭР-870, и молекулы, содержащие рецепторы ФНО и иммуноглобулин, такие как энбрел; (18) ингибиторы матриксной металлопротеазы, например ММР-12; (19) ингибиторы нейтрофильной эластазы человека, такие как ОNО-6818 или такие, которые описаны в \7О 2005/026124, \7О 2003/053930 и \7О 06/082412; (20) антагонисты А2Ь (аденозиновых рецепторов), такие как описаны в \7О 2002/42298; (21) модуляторы функции хемокиновых рецепторов, например антагонисты ССК3 и ССК8; (22) соединения, которые модулируют действие других простаноидных рецепторов, например антагонист тромбоксана Лг; антагонисты ΌΡ1, такие как МК-0524, антагонисты СКТН2, такие как ОЭС9101, и ОС000459, и ΛΖ^1981. и смешанные антагонисты ЭР1/СКТН2, такие как ЛМС 009 и ЛМС853; (23) агонисты РРЛК (рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом), включая агонисты РРЛК-альфа (такие как фенофибрат), агонисты РРЛК-дельта, агонисты РРЛК-гамма, такие как
- 39 025268 пиоглитазон, розиглитазон и балаглитазон; (24) метилксантины, такие как теофиллин или аминофиллин, и комбинации метилксантин/кортикостероид, такие как теофиллин/будесонид, теофиллин/пропионат флутиказона, теофиллин/циклесонид, теофиллин/фуроат мометазона и теофиллин/дипропионат беклометазона; (25) агонисты А2а, такие, которые описаны в ЕР1052264 и ЕР1241176; (26) антагонисты СXСК2 или ИЛ-8, такие как §СН 527123 или С8К 656933; (27) модуляторы сигнального каскада ИЛ-Р (рецептора интерлейкина), такие как кинерет и ΑΕΖ 885; (28) антагонисты МСР-1 (моноцитарного хемотаксического белка-1), такие как ΑΒΝ-912, но не ограничиваются ими.
Изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтические композиции соединений по изобретению, отдельно, или в комбинации, или в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом, и устройство, которое может представлять собой одноили многодозовый ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор или небулайзер.
Способы синтеза
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединений по изобретению согласно общим путям синтеза, описанным в этом разделе. В следующих реакционных схемах, если не оговорено особо, упомянутые группы принимают такое же значение, которое указано для соединений формулы (I).
Специалист может вносить, если это необходимо, подходящие изменения в условия, конкретно описанные в экспериментах, для того чтобы адаптировать пути синтеза к получению дополнительных соединений по изобретению. Такие изменения могут включать применение соответствующих исходных материалов для образования различных соединений, замену растворителя и изменение температуры реакций, замены реагентов с аналогичной химической функцией, введение или удаление стадий защиты/снятия защиты с функциональных групп, чувствительных к условиям реакций и реагентам, а также введение или удаление конкретных стадий синтеза, направленных на дальнейшую функционализацию химической каркасной структуры, но не ограничиваются ими.
Способы, которые могут быть использованы и которые описаны и указаны в примерах и схемах, не следует рассматривать как ограничивающие объем способов синтеза, доступных для получения соединений по изобретению.
Описанный способ является особенно предпочтительным, так как он допускает различные подходящие изменения, посредством любой подходящей модификации, известной специалисту, с тем, чтобы получить любые желательные соединения по изобретению. Такие модификации включены в объем настоящего изобретения.
Из всего вышесказанного специалисту должно быть понятно, что любая из описанных групп может присутствовать как таковая или в любой соответствующим образом защищенной форме.
В частности, функциональные группы, присутствующие в промежуточных соединениях и целевых соединениях, и которые вызывают нежелательную побочную реакцию и образование побочных продуктов, необходимо соответствующим образом защищать перед проведением алкилирования, ацилирования, реакции сочетания или сульфонилирования. Подобным же образом последующее снятие защиты с тех же самых защищенных групп может следовать после завершения указанных взаимодействий.
В настоящем изобретении, если не оговорено особо, термин защитная группа обозначает защитную группу, предназначенную для сохранения функции группы, к которой она присоединена. Обычно защитные группы используют для сохранения амино, гидроксильных или карбоксильных функциональных групп. Таким образом, соответствующие защитные группы могут включать, например, бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, алкил или бензиловые эфиры или им подобные, которые хорошо известны специалистам в данной области техники [см., в качестве общей ссылки, Т.^. Стееп; Рго1есОус Стоирк ίη Отдашс 8уйЬе515 (^Пеу, Ν.Υ. 1981)].
Аналогичным образом, избирательная защита и снятие защиты с любой из указанных групп, например, включая карбонильные, гидроксильные или аминогруппы, могут быть осуществлены согласно хорошо известным способам, обычно используемым в синтетической органической химии.
Возможное образование солей соединений формулы (I) или их Ν-оксидов по пиридиновому кольцу может быть осуществлено посредством подходящего преобразования любой из свободных кислотных или аминогрупп в соответствующие фармацевтически приемлемые соли. В этом случае также все рабочие условия, используемые для возможного образования солей соединений по изобретению, находятся в пределах общих знаний специалиста.
Из всего вышесказанного должно быть ясно, что вышеуказанный способ, включая любой его вариант получения подходящих соединений по изобретению, может быть легко модифицирован таким образом, чтобы адаптировать реакционные условия для конкретных нужд, например посредством выбора соответствующих конденсирующих агентов, растворителей и защитных групп, в зависимости от обстоятельств.
Например, соединения по изобретению формулы (I) могут быть получены согласно пути, показанному на схеме 1.
- 40 025268
Соединения общей формулы (I) могут быть получены из соединений общей формулы (1а) путем взаимодействия с соединением общей формулы (1Ь1) или (1Ь2), где К2 является таким, как определено в общей формуле (I), в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, Ν,Νдиметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения общей формулы (1Ь1) и (1Ь2) либо известны из литературы, либо могут быть получены из аминов общей формулы (1с) согласно известным из литературы методикам (например, см. для сведения АО 2006009741, ЕР1609789).
Соединения общей формулы (1с) либо известны из литературы, либо могут быть синтезированы специалистом в данной области техники посредством адаптирования соответствующих известных из литературы способов (например, АО 2010077836, АО 2006009741, АО 2008125014, I. Мей СЬет., 2007, 50, 4016, Ви11еЬп йе8 8оае1е5 Онтищех Ве1де8, 1987, 96, 675-709, или дашс & Вюто1еси1аг СЬетМгу. 2006, 4, 4158-4164).
Соединения общей формулы (1са), т.е. соединения формулы (1с), где К2 представляет собой группу
18 1 2 3 4 формулы (ШЬ), и К , К , ζ , ζ , ζ и ζ являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (1е)
при использовании подходящего восстановителя, такого как хлорид олова(П), железо или газообразный водород, с подходящим катализатором, таким как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или уксусная кислота, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения общей формулы (1е) известны из литературы или могут быть получены специалистами в данной области техники при использовании известных из литературы способов (например, АО 2008034008, АО 20110189167, АО 2010068258).
Альтернативно, соединения общей формулы (1са), которые определены выше, могут быть получе17 18 1 2 3 4 ны из соединений формулы (1ί), где К , К , ζ , ζ , ζ и ζ являются такими, как определено выше, и где РС представляет собой подходящую совместимую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, такую как бензил, бензилкарбамат или трет-бутилкарбамат
при использовании подходящих условий снятия защиты, таких как соляная кислота, трифторуксусная кислота или водород, катализируемого, например, палладием на угле, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, метанол, этанол или уксусная кислота, в диапазоне температур предпочтительно от 0 до 100°С.
Соединения общей формулы (1ί) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы
18 1 2 3 4 (1д), где К , К , ζ , ζ , ζ и ζ являются такими, как определено выше
- 41 025268 с соединением формулы (1Ь) Η2Ν'Ρ<3 (1К) которые указаны выше, где РС представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, такую как бензил, бензилкарбамат или трет-бутилкарбамат, в подходящих условиях, например, в присутствии основания, такого как карбонат калия или диизопропилэтиламин, или по методике Бухвальда (с катализатором, таким как Рб(ОАс)2, лигандом, таким как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и основанием, таким как трет-бутоксид натрия), в подходящем растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Соединения общей формулы (1д) и (1Ь) известны из литературы или могут быть получены специалистами в данной области техники посредством адаптирования соответствующих известных из литературы способов (например, \УО 2011042389, СЬетНгу-А Еигореап 1оигпа1, 2011, 17, 6606-6609, §6606/1§6606/38).
Соединения общей формулы (1а) могут быть получены согласно пути, показанному на схеме 2.
Соединения общей формулы (1а) могут быть получены из соединений общей формулы (2а) путем взаимодействия с соединением общей формулы (2Ь), (2с) или (2б), где С представляет собой подходящую химическую группу, известную специалистам в данной области техники, выбранную так, чтобы она могла способствовать протеканию подходящей реакции сочетания, такой как нуклеофильное замещение или катализируемая металлами реакция кросс-сочетания, например, в тех случаях, когда Υ представляет собой -О-, -§- или -ИР7-, примеры С могут включать галоген или подходящую уходящую группу, такую как мезилат или трифлат, либо непосредственно связанную, либо присоединенную посредством группы -(СР3Р4)п-. Примеры условий, используемых для протекания реакции сочетания, могут включать использование основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро2(1Н)-пиримидинон, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, толуол, 1,4-диоксан или ацетонитрил, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С. Например, в тех случаях, когда Υ представляет собой -О- и С представляет собой -ОН или -§Н, способ проведения такой реакции сочетания может включать условия реакции Мицунобу (диэтилазодикарбоксилат/трифенилфосфин) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 100°С. Например, в таких случаях, когда Υ представляет собой -О-, -§- или -ЫР7- и С представляет собой группу, такую как галоген, трифлат или бороновая кислота/эфир, способ проведения этой реакции сочетания может быть осуществлен в условиях катализируемого металлами (например, палладий или медь) сочетания в присутствии подходящего лиганда, такого как ксантфос или 1,10-фенантролин, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 150°С. Например, в таких случаях, когда Υ представляет собой -О- и С представляет собой группу, такую как -СООМе, -СООН, изоцианат, -ОСОС1 или -ЫНСООСН2СС13, примеры условий проведения этой реакции сочетания могут включать использование основания, такого как гидрид натрия или триэтиламин, или агента сочетания, такого как НАТИ (гексафторфосфат 2-(7-аза-1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 150°С.
Соединения формулы (2Ь) имеются в продаже, известны из литературы или могут быть синтезированы из соединений формулы (2е), где Р8 и Р9 являются такими, как определено для соединений формулы (I), посредством адаптирования соответствующих известных из литературы способов (например, \УО 2006133006) или использования способов, известных специалистам в данной области техники, например путем взаимодействия соединения формулы (2е) с подходящим алкилирующим агентом, таким как дибромэтан или бромэтанол, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или карбонат
- 42 025268 калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 150°С, или путем взаимодействия соединения формулы (2е) с подходящим альдегидом в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан или тетрагидрофуран, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 100°С.
(28)
Соединения формулы (2е) имеются в продаже, известны из литературы или могут быть синтезированы специалистами в данной области техники при использовании известных из литературы способов.
Соединения формулы (2с) могут быть синтезированы из соединений формулы (2£).
где X1 и К12 являются такими, как определено для соединений формулы (I), С представляет собой группу, такую как галоген, -О-РС или -δ-РС, где РС представляет собой защитную группу, такую как триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил (способы введения или удаления которых хорошо известны специалистам в данной области техники), и 1 может представлять собой группы, такие как галоген, -ΝΗ2, -ОН, -§Н, -СООН, -§О2С1, которые могут быть модифицированы специалистами в данной области техники при использовании известных из литературы способов для введения соответствующей группы К10. Например, в таких случаях, когда 1 представляет собой галоген, может быть использован способ, такой как нуклеофильное замещение с подходящим спиртом, амином или тиолом, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, триэтиламин или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 150°С. Например, в таких случаях, когда 1 представляет собой -ΝΉ2, -ОН или -8Н, может быть использован способ, такой как алкилирование, с подходящим алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или Ν,Νдиметилформамид, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 150°С. Например, в таких случаях, когда 1 представляет собой -СООН или -§О2С1, может быть использован способ, такой как взаимодействие с подходящим амином в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, или агента сочетания, такого как НАТИ, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 150°С.
Соединения формулы (2ба), т.е. соединения формулы (2а), где X4 представляет собой С, могут быть получены согласно путям, описанным в схеме 3 ниже.
Соединения общей формулы (2ба), которые определены выше, могут быть получены из соединений общей формулы (3е) при использовании подходящего окислителя, такого как хлорамин Т, тетраацетат свинца или диацетат фенилиода(Ш), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или этанол, в диапазоне температур, предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения общей формулы (3е) могут быть получены из соединений общей формулы (3а) путем взаимодействия с альдегидом общей формулы (3с), указанным выше, в подходящем растворителе, таком как этанол или тетрагидрофуран, в диапазоне температур, предпочтительно от комнатной температуры до 80°С.
Соединения формулы (3с) имеются в продаже, известны из литературы или могут быть получены с использованием известных из литературы способов специалистами в данной области техники.
Альтернативно, соединения формулы (2ба) могут быть получены из соединений формулы (36) с использованием подходящего дегидратирующего агента, такого как реагент Бёрджесса, трифенилфосфин и
- 43 025268 гексахлорэтан, оксихлорид фосфора, уксусная кислота, или условий реакции Мицунобу (диэтилазодикарбоксилат/трифенилфосфин/триметилсилилазид), в отсутствии или присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, толуол или NМР (Ν-метилпирролидон), в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Соединения формулы (36) могут быть получены из соединений формулы (3 а) путем взаимодействия с соединением общей формулы (3Ь1) с использованием подходящего ацилирующего/дегидратирующего агента, такого как трифенилфосфин/трихлорацетонитрил, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Или путем взаимодействия с соединением общей формулы (3Ь2) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ (тетрагидрофуран), в диапазоне температур предпочтительно от -10°С до точки кипения растворителя.
Соединения формул (3Ь1) и (3Ь2) имеются в продаже, известны из литературы или могут быть получены специалистами в данной области техники известными из литературы способами.
Альтернативно, соединения формулы (26а), которые определены выше, могут быть получены согласно пути, показанному в схеме 4.
Соединения общей формулы (26а) могут быть получены из соединений общей формулы (4с), где С2 может представлять собой группы, такие как галоген, -СНО, -СООН, -СООЕ1 и §О2С1.
Например, соединения общей формулы (26а) могут быть получены из соединений общей формулы (4с), где С2 представляет собой галоген, с использованием способов, таких как катализируемое металлами (например, палладием) сочетание с подходящим К11С5 производным, где С5 представляет собой группу, такую как бороновая кислота/эфир или станнан, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в диапазоне температур предпочтительно от температуры окружающей среды до 150°С. Альтернативный способ может включать замещение указанного галогена подходящей группой К11Н (такой, которая содержит -ΝΗ, -ОН или -8Η группу) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия или Ν,Ν-диэтилизопропиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, толуол, 1,4-диоксан или ацетонитрил, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Группа С2 также может быть преобразована из групп, таких как галоген, в группы, такие как -СНО, -СООН, -СООЕ1 и §О2С1, посредством способов введения металлов, известных специалистам в данной области техники, таких как палладиевый катализ, образование реактива Гриньяра или обмен галогена на литий.
Соединения общей формулы (26а), где К11 представляет собой группу, такую как -СН2-ЫКАКВ,
-С(О)ЖКС)-(С2-С6-алкилен)-ЫКАКВ, -С(ОЖКС)-(С3-С7-циклоалкилен)-ИКАКВ
-С(ОЖКС)-(С2-С6алкилен)-ОК, -С(ОЖКС)-(С3-С7-циклоалкилен)-ОК, -С(О)ЖАКВ), -§(О)2И(КС)-(С2-С6-алкилен)ИКАКВ, -§(О)2Н(КС)-(С3-С7-циклоалкилен)-ЫКАКВ, -8(О)2\(Н')-(С2-С6-алкилен)-ОН или -8(О)Д(КС)(С3-С7-циклоалкилен)-ОКв, могут быть получены из соединений общей формулы (4с), где С2 представляет собой -СНО, -СООН, -СООЕ1 и -§О2С1, путем взаимодействия с подходящим амином, таким как НИКАКВ и так далее, при использовании способов, таких как восстановительное аминирование (при использовании реагента, такого как триацетоксиборгидрид натрия) или образование амида/сульфонамида в присутствии подходящих реагентов, таких как НАТИ, с основанием, таким как Ν,Νдиэтилизопропиламин или триметилалюминий, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид, толуол, 1,4-диоксан или ацетонитрил, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Соединения общей формулы (4с), где С2 представляет собой группу, такую как -СООЕ1, могут быть синтезированы из соединений общей формулы (4а) путем взаимодействия с соединением, таким как диэтилоксалат, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 120°С.
Соединения общей формулы (4с), где С2 представляет собой группу, такую как бром или хлор, мо- 44 025268 гут быть синтезированы из соединений общей формулы (4Ь) путем взаимодействия с соединением, таким как Ν-хлорсукцинимид или Ν-бромсукцинимид, в растворителе, таком как хлороформ, в диапазоне температур предпочтительно от -10°С до комнатной температуры.
Соединения общей формулы (4Ь) могут быть синтезированы из соединений общей формулы (4а) путем взаимодействия с соединением, таким как диэтоксиметилацетат, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения общей формулы (26Ь), т.е. соединения формулы (26), где Х4 представляет собой азот, могут быть получены из соединений общей формулы (4Ь), где X4 представляет собой ΝΗ, путем взаимодействия с подходящим алкилирующим агентом К11 в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Альтернативно, соединения общей формулы (1аа), т.е. соединения формулы (1а), где X4 представляет собой СН, могут быть получены согласно пути, показанному на схеме 5.
Соединения общей формулы (1аа) могут быть получены из соединений общей формулы (5е), где РС представляет собой подходящую защитную группу, известную в данной области техники, такую как Вос (трет-бутоксикарбонил), при использовании соответствующих условий снятия защиты, таких как трифторуксусная кислота в растворителе, таком как дихлорметан, в диапазоне температур предпочтительно от -10°С до комнатной температуры.
Соединения общей формулы (5е) могут быть получены из соединений общей формулы (56) при использовании подходящего дегидратирующего агента, такого как реагент Бургесса, трифенилфосфин и гексахлорэтан, оксихлорид фосфора, уксусная кислота, или условий реакции Мицунобу (диэтилазодикарбоксилат/трифенилфосфин/триметилсилилазид) в отсутствии или присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, толуол или ΝΜΡ, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 120°С.
Соединения общей формулы (56) могут быть получены из соединений общей формулы (5с) путем взаимодействия с соединением общей формулы (3Ь1), которое определено выше, при использовании подходящего ацилирующего/дегидратирующего агента, такого как трифенилфосфин/трихлорацетонитрил, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С; или путем взаимодействия с соединением общей формулы (3Ь2), которое определено выше, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, в диапазоне температур предпочтительно от -10°С до точки кипения растворителя.
Соединения общей формулы (5с) могут быть получены из соединений общей формулы (5Ь), где С3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, путем взаимодействия с реагентом, таким как моногидрат гидразина, в подходящем растворителе, таком как этанол, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения общей формулы (5Ь) могут быть получены из соединений общей формулы (5а) путем взаимодействия с реагентом с подходящей защитной группой, известным в данной области техники, таким как Вос-ангидрид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения общей формулы (5а) могут быть синтезированы посредством способов, описанных выше для синтеза соединений формулы (1а).
Соединения общей формулы (2аа), т.е. соединения формулы (2а), где Υ представляет собой О, представляет собой ΝΗ, и РС представляет собой подходящую защитную группу, такую как трифторацетат, могут быть получены согласно пути, показанному на схеме 6.
- 45 025268
Схема 6
<6с)
Соединения общей формулы (2аа) могут быть получены из соединений общей формулы (6Ь) и (6с) посредством удаления защитной группы РС при использовании способов, известных в данной области техники, таких как применение водного раствора гидроксида натрия, в растворителе, таком как метанол, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения общей формулы (6Ь), где РС представляет собой защитную группу, предпочтительно трифторацетамид, а группа -ОН находится на циклоалкиленовой части кольца А, могут быть получены из соединений общей формулы (6а) при использовании способа хирального восстановления, например, используя муравьиную кислоту и КиС1[8,8-Т5Йреп(пара-цимен)], в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С. Следует понимать, что соединения формулы (6а) могут быть гомохиральными, как показано, или представлять собой противоположный энантиомер, или быть рацемическими.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что любую комбинацию стереоцентров в соединениях формулы (2аа) можно получить, используя оба энантиомера соединений формулы (6а) и используя КиС1[К,К-Т8Йреп(пара-цимен)] или КиС1[8,8-Т5Йреп(пара-цимен)]. Соединение формулы (2а) изображено без указания стереоцентров, но может быть получена любая комбинация, как показано на схеме 2.
Соединения формулы (6а) могут быть получены из соединений формулы (6й)
при использовании подходящего окислителя, такого как перманганат калия и сульфат магния, в подходящем растворителе, таком как метанол/вода, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до точки кипения растворителя. Следует понимать, что соединения формулы (6й) могут быть гомохиральными, как показано, или представлять собой противоположный энантиомер, или быть рацемическими.
Соединения формулы (6й) могут быть получены из соединений формулы (6е), где РС представляет собой подходящую защитную группу, такую как трифторацетат или трет-бутилкарбонат
при использовании этилтрифторацетата или ди-трет-бутилдикарбоната в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как метанол или дихлорметан, в диапазоне температур предпочтительно от 0°С до точки кипения растворителя. Следует понимать, что соединения формулы (6е) могут быть гомохиральными, как показано, или представлять собой противоположный энантиомер, или быть рацемическими.
Соединения формулы (6е) известны из литературы и могут быть получены специалистами в данной области техники посредством адаптирования способов, известных из литературы (например, для 8-(+)-1амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина см. 1оигпа1 оГ (Не СНет1са1 8ос1е1у, Регкш ТгапкасНопк 1: 1985, 203944, для (8)-(+)-8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина см. 1оигпа1 оГ Огдашс СЬет181гу, 2007, 72, 669-671 и для 1-аминоиндана см. Те1гаНейгоп Ьейегк, 2011, 52, 1310-1312).
Соединения общей формулы (2аЬ), т.е. соединения формулы (2а), где Υ представляет собой ΝΠ7, и А представляет собой ΝΗ, могут быть получены согласно пути, показанному на схеме 7.
- 46 025268
Схема 7
Α—ΝΗ,
(7а) (2аЬ)
Ι Α—ΝΗ, | (7Ь)
(6Ь) или |-|
(6с) (7с)
Соединения общей формулы (2аЬ) могут быть получены из соединений общей формулы (7а) посредством удаления защитной группы РС при использовании способов, известных в данной области техники, таких как применение водного раствора гидроксида натрия в растворителе, таком как метанол или трифторуксусная кислота в дихлорметане, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения формулы (7а) могут быть получены из соединений общей формулы (6а) и аминов формулы (7Ь) путем взаимодействия в условиях восстановительного аминирования при использовании восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, и растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения формулы (7Ь) известны из литературы и могут быть получены специалистами в данной области техники при использовании методик, известных из литературы. Соединения формулы (6а) могут быть получены, как описано выше.
Альтернативно, соединения формулы (7а) могут быть получены из соединений общей формулы (7с), где С4 представляет собой подходящую химическую группу, известную специалистам в данной области техники, выбранную так, чтобы она могла способствовать протеканию реакции, такой как нуклеофильное замещение. Например, С представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или мезилат, которая может взаимодействовать с подходящим амином формулы (7Ь) в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия и 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, толуол, 1,4-диоксан или ацетонитрил, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Соединения формулы (7с) могут быть получены из соединений формул (6Ь) или (6с) с использованием условий галогенирования, таких как четырехбромистый углерод и трифенилфосфин в дихлорметане, или условий активирования, таких как метансульфонилхлорид в дихлорметане в присутствии основания, такого как диизопропиламин.
Альтернативно, соединения общей формулы (И), т.е. соединения формулы (I), где Υ представляет собой 8, и А представляет собой ΝΗ, могут быть получены согласно пути, показанному на схеме 8.
Соединения общей формулы (И) могут быть получены из соединений общей формулы (1аЬ), т.е. соединения формулы (1а), где Υ представляет собой 8, и А представляет собой ΝΗ, при использовании соединений формулы (1Ь1) или (1Ь2) в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, 1,4диоксан, Ν,Ν-диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения формулы (1аЬ), которые определены выше, могут быть получены из соединений фор- 47 025268 мулы (8д) с использованием условий снятия защиты, таких как гидразин в метаноле в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до точки кипения растворителя.
Соединения формулы (8д), где Υ представляет собой 8, могут быть получены из соединений формулы (81) путем взаимодействия с соединениями формул (2Ь), (2с) или (26). Примеры условий, используемых для протекания реакции сочетания, могут включать использование основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, толуол, 1,4-диоксан или ацетонитрил, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 150°С. Альтернативные способы проведения этой реакции сочетания могут включать применение условий реакции Мицунобу (диэтилазодикарбоксилат/трифенилфосфин) или условий катализируемого металлами (например, палладием) сочетания в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 150°С, начиная с соответствующего производного формулы (2Ь), (2с) или (26).
Соединения формулы (81) могут быть получены из соединений формулы (8е) при использовании дитиотреитол, монокалийфосфата, карбоната калия в растворителе, таком как метанол, в присутствии уксусной кислоты в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до точки кипения растворителя.
Соединения формулы (8е) могут быть получены из соединений формулы (86) при использовании 2нитробензолсульфенилхлорида в уксусной кислоте в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения формулы (86) могут быть получены из соединений формулы (8с) при использовании фталимида, трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в диапазоне температур предпочтительно от 0°С до точки кипения растворителя.
Соединения формулы (8с) могут быть получены из соединений формулы (8Ь) при использовании восстановителя, такого как боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, в диапазоне температур предпочтительно от 0°С до точки кипения растворителя.
Соединения формулы (8Ь) могут быть получены из соединений формулы (8а) при использовании трет-бутантиола в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в диапазоне температур предпочтительно от 0°С до точки кипения растворителя.
Соединения формулы (8а) известны из литературы и могут быть получены специалистами в данной области техники при использовании известных из литературы способов (например, 3-бром-индан-1-он см. νθ 2010108058).
Альтернативно, соединения общей формулы (1аЬ), т.е. соединения формулы (1а), где Υ представляет собой СН2, V представляет собой ΝΗ, и ΡΟ представляет собой подходящую защитную группу, такую как трифторацетат, могут быть получены согласно пути, показанному на схеме 9.
Соединения общей формулы (1аЬ) могут быть получены из соединений общей формулы (9Ь) посредством удаления защитной группы ΡΟ при использовании способов, известных в данной области техники, таких как применение водного раствора гидроксида натрия в растворителе, таком как метанол, в диапазоне температур предпочтительно от комнатной температуры до 100°С.
Соединения формулы (9Ь) могут быть получены из соединений общей формулы (9а) путем взаимодействия с подходящим восстановителем, например газообразным водородом, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на активированном угле, в подходящем растворителе, таком как этанол, в диапазоне температур от комнатной температуры до 70°С и давлении от атмосферного до 4 бар (0,4 МПа).
Соединения формулы (9а) могут быть получены из соединений общей формулы (6а) путем взаимодействия, такого как реакция Виттига (или одного из схожих вариантов, таких как реакция ХорнераУодсворта-Эммонса), с подходящим субстратом, таким как К^СЩ^ОХОМеХ, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в диапазоне температур предпочтительно от -10 до 100°С.
Соединения, такие как К^СШ-Г^ХОМеХ, могут быть синтезированы из соединений общей фор- 48 025268 мулы К1-СН2-На1, где На1 представляет собой галоген, такой как -Вг или -С1, путем взаимодействия с соединением, таким как триметилфосфит, в диапазоне температур предпочтительно от 0 до 100°С.
Соединения, такие как К1-СН2-На1, могут быть синтезированы из соединений формулы К!-СН3 путем взаимодействия, такого как радикальное галогенирование, при использовании реагента, такого как Ν-бромсукцинимид, в присутствии катализатора, такого как ΆΓβΝ, в подходящем растворителе, таком как четыреххлористый углерод, в диапазоне температур предпочтительно от 0 до 80°С. Соединения, такие как К1 -СН2-На1, также могут быть синтезированы из соединений формулы К1 -СН2-ОН посредством применения условий галогенирования, таких как четырехбромистый углерод и трифенилфосфин в дихлорметане, или условий активирования, таких как метансульфонилхлорид в дихлорметане в присутствии основания, такого как диизопропиламин.
Соединения, такие как К1 -СН3 и К1 -СН2-ОН, могут быть получены посредством способов, изложенных выше для соединений (2Ь), (2с) и (2й).
Соединения по изобретению формулы (1ас), т.е. соединения формулы (1а), где Υ представляет собой (СК5К6)п и А представляет собой ΝΗ, могут быть получены согласно пути, показанному на схеме 10.
Схема 10
К—Υ-Β(ΟΒ)2
(Юс) (1ас)
Соединения формулы (1ас) могут быть получены из соединений формулы (10с), где РС представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, такую как трифторацетамид, трет-бутилкарбамат и бензилкарбамат, при использовании подходящих условий снятия защиты, таких как гидроксид натрия в метаноле, трифторуксусная кислота в дихлорметане или газообразный водород, катализируемого, например палладием на угле в этаноле, в диапазоне температур предпочтительно от 0 до 100°С.
Соединения формулы (10с) могут быть получены из соединений формулы (10Ь), где РС представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, такую как трифторацетамид, трет-бутил карбамат и бензилкарбамат, при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, в присутствии или отсутствии кислоты, такой как НС1, в диапазоне температур предпочтительно от 0 до 100°С.
Соединения формулы (10Ь) могут быть получены из соединений формулы (10а) и (10£) путем взаимодействия, такого как реакция кросс-сочетания, при использовании подходящего катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия, и основания, такого как диизопропилэтиламин, трет-бутоксид натрия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ΝΜΡ, толуол или ДМФА (диметилформамид), в диапазоне температур предпочтительно от 0 до 100°С. Альтернативно, соединения формулы (10Ь) могут быть получены посредством адаптирования известных из литературы методик (например, таких, которые представлены в АО 2009022633).
Соединения формулы (10ί) известны из литературы или могут быть получены специалистами в данной области техники посредством адаптирования известных из литературы методик (например, АО 2008063287).
Соединения формулы (10а) могут быть получены из соединений формулы (6а) при использовании агента трифлатирования, такого как трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин или 2,6-бис-(трет-бутил)-4-метилпиридин, в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, в диапазоне температур предпочтительно от 0°С до точки кипения растворителя. Альтернативно, соединения формулы (10а) могут быть получены посредством адаптирования известных из литературы методик (например, таких, которые описаны в АО 2009022633).
- 49 025268
Основные подробности эксперимента
Аббревиатуры, использованные в экспериментальном разделе:
АсОН - уксусная кислота; водн. - водный;
ДХМ - дихлорметан;
ΌΙΛΌ - диизопропилазодикарбоксилат;
ΌΙΡΕΆ - диизопропилэтиламин;
ΌΜΛΡ -Ν,Ν-диметиламинопиридин;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ЕЭС - гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида;
ЕЮЛс - этилацетат;
ЕЮН - этанол;
Εΐ2Ο - диэтиловый эфир;
Εΐ3Ν - триэтиламин;
ΕίΝίΡτ2 - диизопропилэтиламин;
РСС - колоночная флэш-хроматография; ч - час(ы);
НАТи - гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;
НОВ! - 1-гидроксибензотриазол;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ΙΜδ - промышленный метилированный спирт;
ЖХМС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
№ЮН - гидроксид натрия;
ΜеСN - ацетонитрил;
МеОН - МеОН; мин - минуты;
МН3 - аммиак;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
КТ - комнатная температура;
К! - время удерживания; насыщ. - насыщенный;
δСX-2 - ионообменная хроматография на сильных катионитах;
ТФУ - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
Н2О - вода;
ΙΜδ - промышленный метилированный спирт;
ксантфос - 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен;
X-δе1есί - колонка X-8е1есί для ВЭЖХ фирмы ГСа!ег§;
ИПС - пропан-2-ол;
ЬЭА - диизопропиламид лития;
ΜΌΑΡ - масс-направленная автопрепаративная хроматография;
МеОН - метанол;
Ρ1ι3Ρ - трифенилфосфин;
ТВАР - фторид тетрабутиламмония.
В методиках, которые следуют далее, после каждого исходного вещества обычно дана ссылка на номер промежуточного соединения/пример. Она дается исключительно в помощь специалисту в области химии. Необязательно, чтобы исходное вещество было приготовлено из партии, на которую дана ссылка.
Когда ссылаются на применение сходной или аналогичной методики, как будет понятно специалистам в данной области техники, такая методика может включать незначительные изменения, например в температуре реакции, количестве реагента/растворителя, времени реакции, условиях обработки или условиях хроматографической очистки.
Номенклатуру структур устанавливали с использованием программного обеспечения ΑιιΙοηοιη 2000 Кате от ΜΌΡ Фс. Когда номенклатура структур не могла быть установлена с использованием ΑιιΙοηοιη. использовали утилиту АСЭ/Нате, являющуюся частью программного пакета АСП/ЬаЬк выпуск 12.00, версия продукта 12.5 (сборка 45133, 16 декабря 2010). Стереохимические конфигурации соединений основываются на данных, представленных в ГСО 2008/043019 для ключевых промежуточных соединений. Все взаимодействия проводили в безводных условиях и в атмосфере азота или аргона, если не оговорено особо. Если не оговорено особо, все превращения проводили при температуре окружающей среды (комнатная температура).
Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре νηΦηι Иш!у Ιηονη 400 с 5-мм датчиком тройного резонанса с инверсным детектированием с рабочей частотой 400 МГц или на спектрометре Вгикег
- 50 025268
Ауапсе ЭКУ 400 с 5-мм ТXI датчиком тройного резонанса с инверсным детектированием с рабочей частотой 400 МГц или на спектрометре Вгикег Ауапсе ЭР® 300 со стандартным 5-мм двухчастотным датчиком с рабочей частотой 300 МГц. Химические сдвиги даны в м.д. относительно тетраметилсилана (5 составляет 0 м.д.). Величины 1 везде даны в Гц. Спектры ЯМР устанавливали при использовании Эа1аСЬогб §рес1тит Апа1ук1, версия 4.0.Ь21 или §рш^огкк, версия 3.
В тех случаях, когда продукты очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, флэшсиликагель относится к силикагелю для хроматографии с размером частиц от 0,035 до 0,070 мм (от 220 до 440 меш) (например, силикагель 60 Иика) и приложенному давлению азота до 10 ф/кв.дюйм (69 кПа), которое ускоряло элюирование из колонки, или использованию системы очистки СотЫИакЬ® Сотрапюп либо использованию системы очистки Вю1аде 8Р1. Все растворители и товарные реагенты использовали в том виде, как они приобретены.
Соединения, очищаемые посредством препаративной ВЭЖХ, очищали с использованием колонки с обращенной фазой С18 (колонка Сепе515 100x22,5 мм (внутренний диаметр) с размером частиц 7 мкм), или колонки с фазой Фенил-Гексил (колонка СетШ 250x21,2 мм (внутренний диаметр) с размером частиц 5 мкм), УФ-детектирования при 230-254 нм, потока 5-20 мл/мин, при элюировании градиентами от 100-0 до 0-100% смеси вода/ацетонитрил (содержащей 0,1% ТФУ или 0,1% муравьиной кислоты) или вода/МеОН (содержащей 0,1% ТФУ или 0,1% муравьиной кислоты), или колонки с обращенной фазой С18 (19x250 мм, АВг^е ОВЭ, с размером частиц 5 мкм) при элюировании градиентами от 100-0 до 0100% смеси вода/ацетонитрил (содержащей 0,1% ЯН4ОН); или колонки СЫга1Рак ГО (10x250 мм (внутренний диаметр) с размером частиц 5 мкм), если не оговорено особо. Фракции, содержащие требуемый продукт (определяемый посредством анализа ЖХМС), объединяли, органический растворитель удаляли посредством выпаривания, а остающийся водный остаток лиофилизировали с получением конечного продукта. Продукты, очищаемые посредством препаративной ВЭЖХ, выделяли в виде свободных оснований, формиатов или солей ТФУ, если не оговорено особо.
Использованные системы жидкостной хроматографии с масс-спектроскопией (ЖХМС) и ВЭЖХ представляют собой следующее.
Способ 1.
Квадрупольный масс-спектрометр ^а!егк Р1аПогт ЬС с колонкой с обращенной фазой С18 (РЬепотепех Ьипа 30x4,6 мм с размером частиц 3 мкм), элюирование с использованием А: вода плюс 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил плюс 0,1% муравьиной кислоты. Градиент:
Градиент - время поток мл/мин % А % В
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Детектирование - МС, ЕЬ§ (спектроскопия энергетических потерь электронов), УФ (200 мкл, расщепляемые в МС со встроенным НР1100 ΌΑΌ (диодно-матричным) детектором). Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).
Способ 2.
Квадрупольный масс-спектрометр ^а!егк ΖΜΌ с колонкой с обращенной фазой С18 (РЬепотепех Ьипа 30x4,6 мм с размером частиц 3 мкм), элюирование с использованием А: вода плюс 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил плюс 0,1% муравьиной кислоты. Градиент:
Градиент - время поток мл/мин %А %В
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Детектирование - МС, ЕЬ§, УФ (200 мкл, расщепляемые в МС со встроенным ^а!егк 996 ΌΑΌ детектором). Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).
Способ 3.
Квадрупольный масс-спектрометр ^а!егк ΖΜΌ с колонкой с обращенной фазой С18 (РЬепотепех Ьипа 30x4,6 мм с размером частиц 3 мкм), элюирование с использованием А: вода плюс 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил плюс 0,1% муравьиной кислоты. Градиент:
- 51 025268
Градиент - время поток мл/мин %А %В
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Детектирование - МС, ЕЬ§, УФ (200 мкл, расщепляемые в МС со встроенным НР1100 ΌΑΌ детектором). Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).
Способ 4.
Квадрупольный масс-спектрометр VС Р1аГогт II с колонкой с обращенной фазой С18 (РЬеηοтеηеx Шта 30x4,6 мм с размером частиц 3 мкм), элюирование с использованием А: вода плюс 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил плюс 0,1% муравьиной кислоты. Градиент:
Градиент - время поток мл/мин %А %В
0,00 2,0 95 5
0,30 2,0 95 5
4,30 2,0 5 95
5,30 2,0 5 95
5,80 2,0 95 5
6,00 2,0 95 5
Детектирование - МС, ЕЬ§, УФ (200 мкл/мин, расщепляемые в источнике ЕЕИ (ионизация в электроспрее) со встроенным НР1050 ΌΑΌ детектором). Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).
Способ 5.
Масс-спектрометр Аа1егз Мютотазз ΖΟ2000 с колонкой Асдибу ВЕН С18, 1,7 мкм, 100x2,1 мм; Асдибу ВЕН Е1ле1б КР18, 1,7 мкм, 100x2,1 мм или Асдибу НЕЕТ3 1,8 мкм, 100x2,1 мм, с поддержанием температуры 40°С. Элюирование с использованием А: вода плюс 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил плюс 0,1% муравьиной кислоты. Градиент:
Градиент - время поток мл/мин %А %В
0,00 0,4 95 5
0,40 0,4 95 5
6,00 0,4 5 95
6,80 0,4 5 95
7,00 0,4 95 5
8,00 0,4 95 5
Детектирование - МС, УФ ФДМ (фотодиодная матрица). Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).
Способ 6.
Колонка с обращенной фазой С18 РИе^те^х Сетли (250x21,20 мм с размером частиц 5 мкм), элюирование с использованием А: вода плюс 0,1% муравьиной кислоты; В: СН3СК плюс 0,1% муравьиной кислоты. Градиент - от 90% А/10% В до 2% А/98% В в течение 20 мин - скорость потока 18 мл/мин. Детектирование - встроенный УФ-детектор, установленный на длину волны 254 нм.
Способ 7.
Система очистки Адбей 1260 [ηΠηίΙν. Колонка: ХЕЕЬЕСТ СЕН Ргер С18 ОВЭ, размер частиц 5 мкм, 30x150 мм, комнатная температура. Элюирование с использованием А: вода плюс 0,1% муравьиной кислоты; В: СНзСN плюс 0,1% муравьиной кислоты. Градиент - от 90% А/10% В до 2% А/95% В в течение 22 мин - скорость потока 60 мл/мин. Детектирование - встроенная одноквадрупольная ЖХ/МС система АдПеШ серии 6100.
Способ 8.
Система очистки АдПеШ 1260 [ηΓίηίΙν. Колонка: ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, размер частиц 5 мкм, 30x150 мм, комнатная температура. Элюирование с использованием А: вода плюс 0,1% аммиака; В: СНзСN плюс 0,1% аммиака. Градиент - от 90% А/10% В до 2% А/95% В в течение 22 мин - скорость потока 60 мл/мин. Детектирование - встроенная одноквадрупольная ЖХ/МС система АдйеШ серии 6100.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): следует учитывать, что эндотермический пик при измерении зависит от ряда факторов, включая используемое оборудование, скорость нагрева, калибровочный стандарт, влажность и чистоту используемого образца.
Точки плавления, указанные в экспериментальной части, устанавливают на основании появления эндотермических пиков, регистрируемых во время анализа ДСК.
Специалисту в данной области техники следует понимать, что когда используется выражение час- 52 025268 тично-замещенная соль муравьиной кислоты, оно предназначено для использования в качестве идентифицирующего производного, где только часть основного соединения превращена в соль муравьиной кислоты и, следовательно, содержащего менее одного эквивалента формиатного противоиона. Точное соотношение соль/свободное основание получают с помощью объединенного анализа ΝΜ8.
Промежуточное соединение А.
(1К,48)-4 - Амино -1,2,3,4 -тетрагидронафталин- 1-ол
а. 2,2,2-ТрифторХ-(8)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил-ацетамид (промежуточное соединение Аа)
Этилтрифторацетат (24,2 мл; 204 ммоль) по каплям добавляли к раствору (8)-(1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)амина (А1£а Аекаг; 25,0 г; 170 ммоль) и триэтиламина (35,5 мл; 255 ммоль) в МеОН (250 мл) при КТ и перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали приблизительно до 1/3 объема и затем распределяли между ДХМ (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (3х), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (41,1 г; 169 ммоль; 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.80-1.95 (3Н, т), 2.05-2.15 (1Н, т), 2.75-2.90 (2Н, т), 5.18-5.25 (1Н, ц, 1=5.0 Гц), 6.38-6.48 (1Н, ушир. к), 7.12-7.16 (1Н, т), 7.20-7.26 (3Н, т).
Ь. 2,2,2-ТрифторХ-((8)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)ацетамид (промежуточное соединение АЬ)
Моногидрат сульфата магния (46,6 г; 338 ммоль) в воде (500 мл) добавляли к охлажденному до 0°С раствору промежуточного соединения Аа (41,1 г; 169 ммоль) в ацетоне (1,0 л). Порциями (порция 10,0 г) добавляли перманганат калия (80,1 г; 507 ммоль) в течение 45 мин. Смесь затем перемешивали в течение 18 ч. Добавляли пентагидрат тиосульфата натрия (126 г; 510 ммоль) в воде (400 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали приблизительно до 300 мл; затем последовательно добавляли воду (1,0 л), целит (60 г) и ЕЮАс (1,0 л). Смесь тщательно перемешивали и затем фильтровали через набивку из целита. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (36,6 г; 142 ммоль; 84%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 2.20-2.30 (1Н, бббб, 1=13.3, 10.0, 8.8, 4.5 Гц), 2.43-2.52 (1Н, бббб, 1=13.3, 7.2, 4.6, 4.6 Гц), 2.67-2.77 (1Н, ббб, 1=17.4, 10.1, 4.6 Гц), 2.78-2.88 (1Н, ббб, 1=17.4, 7.1, 4.6 Гц), 5.39-5.47 (1Н, 1б, 8.5, 4.5 Гц), 7.32-7.37 (1Н, б, 1=7.7 Гц), 7.44-7.49 (1Н, ί, 1=7.6 Гц), 7.59-7.64 (1Н, 1б, 1=7.6, 1.4 Гц), 8.03-8.07 (1Н, бб, 1=7.7, 1.4 Гц).
с. 2,2,2-ТрифторХ-((18,4К)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)ацетамид (промежуточное соединение Ас)
Дегазированный ДМФА (барботированный аргоном, 100 мл) добавляли к промежуточному соединению АЬ (8,00 г; 31,3 ммоль) и |№[(1К,2К)-2-(амино-к№)-1,2-дифенилэтил]-4метилбензолсульфонамидато-кК] хлор [(1,2,3,4,5,6-η )-1 -метил-4-( 1 -метилэтил)бензол]рутению (81гет СЬетка1к Юс.; 594 мг; 0,93 ммоль). Триэтиламин (8,66 мл; 62,6 ммоль) медленно добавляли к охлажденной до 0°С муравьиной кислоте (2,34 мл; 62,6 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин, затем все это добавляли к раствору ДМФА. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь распределяли между ДХМ (200 мл) и водой (600 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (3х), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством РСС с использованием 0-100% ЕЮАс в циклогексане позволила получить указанное в заголовке соединение (7,10 г; 27,4 ммоль; 88%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.88-1.92 (1Н, б, 1=4.8 Гц), 1.98-2.18 (4Н, т), 4.80-4.88 (1Н, т), 5.1655.24 (1Н, т), 6.70-6.80 (1Н, ушир. к), 7.25-7.30 (1Н, т), 7.30-7.40 (2Н, т), 7.45-7.50 (1Н, т).
- 53 025268
6. (1К,4§)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (промежуточное соединение А).
Гидроксид натрия (2,10 г; 53,0 ммоль) добавляли к охлажденному до 0°С раствору промежуточного соединения Ас (3,43 г; 13,2 ммоль) в смеси МеОН/вода (2:1; 50 мл) и перемешивали в течение 3,5 ч. Смесь наносили на картридж §СX-2 при элюировании МеОН, затем 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г; 13,2 ммоль; 99%).
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.66-1.90 (4Н, т), 3.71-3.77 (1Н, 1, 1=5.4 Гц), 4.46-4.54 (1Н, 1, 1=5.4 Гц), 7.14-7.22 (2Н, т), 7.32-7.38 (1Н, т), 7.40-7.46 (1Н, т).
Промежуточное соединение В.
(1§,4§)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ол
а. 2,2,2-Трифтор-Ы-((1§,4§)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)ацетамид (промежуточное соединение Ва)
Аргон барботировали через раствор промежуточного соединения АЬ (8,00 г; 31,1 ммоль) и [Ν[(1§,2§)-2-(амино-к^-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензол-сульфонамидато-к^хлор[(1,2,3,4,5,6-п)-1метил-4-(1-метилэтил)бензол]рутения (§1гет СЬеткак 1пс.; 0,06 г; 0,93 ммоль) в безводном ДМФА (100 мл) в течение 10 мин. Добавляли предварительно смешанную комбинацию муравьиной кислоты (2,4 мл; 62,2 ммоль) и Ε13Ν (8,60 мл; 62,2 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. После охлаждения смесь концентрировали приблизительно до 25 мл. Добавляли воду (70 мл), полученный осадок отфильтровывали и промывали ДХМ (3x30 мл) и диэтиловым эфиром (30 мл) с получением твердого вещества (4,75 г). Фильтрат декантировали с получением темного твердого вещества. Последующая очистка посредством ЕСС с использованием 0-30% Е1ОАс в циклогексане позволила получить твердое вещество. Его объединяли с первым полученным твердым веществом с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (5,93 г; 74%).
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.60-1.83 (2Н, т), 2.06-2.17 (2Н, т), 4.60 (1Н, т), 5.08 (1Н, т), 5.28 (1Н, 6), 7.07 (1Н, т), 7.25 (1Н, 666), 7.28 (1Н, 666), 7.50 (1Н, 66), 9.78 (1Н, 6).
Ь. (1§,4§)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (промежуточное соединение В).
К серому раствору промежуточного соединения Ва (5,55 г; 21,4 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли №ОН (1,28 г; 32,1 ммоль) в воде (15 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 суток. Добавляли №ОН (1,28 г; 32,1 ммоль) и коричневый раствор перемешивали в течение 5 ч. Раствор наносили на картридж δСX-2, при элюировании МеОН, затем 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением серого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в ДХМ (50 мл), подвергали действию ультразвука, фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-серого твердого вещества (2,93 г; 84%).
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.41-1.64 (2Н, т), 2.02-2.13 (2Н, т), 3.82 (1Н, 66), 4.55 (1Н, 66), 5.08 (1Н, ушир. 5), 7.13-7.22 (2Н, т), 7.35-7.49 (2Н, т).
Пример 1.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 §,4К)-4-[3 -(2-пирролидин-1-ил-этил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид 3-пирролидин-1-ил-пропионовой кислоты (промежуточное соединение 1а)
О
- 54 025268
5-Фтор-2-гидразинопиридин (285 мг; 2,24 ммоль) и гидрохлорид 3-(пирролидин-1-ил)пропионовой кислоты (400 мг; 2,24 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл). Добавляли ЕЭС (516 мг; 2,69 ммоль), НОВ! (30,0 мг; 0,22 ммоль) и триэтиламин (374 мкл; 2,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь наносили на картридж 8СX-2, который промывали МеОН, затем 2 М ΝΗ3 в МеОН. Основные фракции упаривали под вакуумом, затем очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного некоторым количеством примесей (400 мг). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь. 6-Фтор-3-(2-пирролидин-1-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 1Ь)
Промежуточное соединение 1а (400 мг) растворяли в ТГФ (20 мл) и охлаждали на водяной бане со льдом. Добавляли трифенилфосфин (643 мг; 2,5 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (682 мкл; 4,90 ммоль) и гексахлорэтана (581 мг; 2,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и затем наносили на картридж 8СX-2, который промывали МеОН, затем элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Полученный остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (292 мг; 1,16 ммоль; 52%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1.80-1.87 (4Н, т), 2.60-2.68 (4Н, т), 3.00-3.10 (2Н, !, 1=7.3), 3.24-3.34 (2Н, !, 1=7.3), 7.13-7.21 (1Н, ййй, 1=9.9, 7.6, 2.3), 7.70-7.77 (1Н, йй, 1=9.8, 4.5), 8.00-8.04 (1Н, т).
с. (18,4К)-4-[3-(2-Пирролидин-1-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 1с)
Промежуточное соединение А (189 мг; 1,16 ммоль) добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 139 мг; 3,48 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли промежуточное соединение 1Ь (292 мг; 1,16 ммоль) в ДМФА (5 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и гасили посредством добавления по каплям МеОН. Раствор наносили на картридж 8СX-2, который промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (270 мг; 0,74 ммоль; 64%).
1Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОЭ): 1.80-1.86 (4Н, т), 1.92-2.02 (1Η, т), 2.05-2.18 (2Н, т), 2.30-2.40 (1Н, т), 2.62-2.70 (4Н, т), 2.99-3.05 (2Н, !, 1=7.8), 3.28-3.36 (2Н, !, 1=7.8), 3.98-4.04 (1Н, йй, 1=8.6, 5.2), 5.465.50 (1Η, !, 1=4.3), 7.22-7.40 (4Η, т), 7.54-7.58 (1Η, й, 1=7.8), 7.63-7.68 (1Η, йй, 1=9.8, 0.7), 7.97 (1Η, к), 8.09-8.11 (1Η, й, 1=1.6).
й. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -(2-пирролидин-1 -ил-этил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 1).
Промежуточное соединение 1с (270 мг; 0,74 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и добавляли
2,2,2-трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп1НеПс Соштитсайопк, 2009, 39, 3999-4009; 329 мг; 0,81 ммоль) и ЭРЕА (257 мкл; 1,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь распределяли между Е!ОАс (50 мл) и водой (50 мл) и затем экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (М§8О4) и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ, затем дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 X-ке1есΐ; 10-98% МеСN в Н2О; 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (78,0 мг; 0,12 ммоль; 17%). ЖХМС (способ 5): К! 3,67 мин, т/ζ 633 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й4-МеОЭ): 1.30 (9Н, к), 1.90-2.06 (6Н, т), 2.07-2.18 (1Н, т), 2.22-2.30 (1Н, т), 2.39 (3Н, к), 3.08-3.16 (4Н, т), 3.42-3.50 (4Н, т), 4.87-4.92 (1Н, йй, 1=9.0, 5.6), 5.43-5.47 (1Н, !, 1=4.2), 6.33 (1Н, к), 7.20-7.36 (10Н, т), 7.62-7.66 (1Н, й, 1=9.7), 8.07-8.09 (1Н, й, 1=1.6), 8.45 (0.6Н, к).
- 55 025268
Пример 2.
Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((1 §,4Р)-4-{ 3-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)этил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)мочевины
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропионовой кислоты (промежуточное соединение 2а)
5-Фтор-2-гидразинопиридин (295 мг; 2,32 ммоль) и 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропионовую кислоту (400 мг; 2,32 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл). Добавляли ЕЭС (536 мг; 2,79 ммоль) и НОВ! (31,0 мг; 0,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь наносили на картридж §СХ-2, который промывали МеОН, продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН. Дальнейшая очистка посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (458 мг; 1,63 ммоль; 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 2.32 (3Н, к), 2.48-2.54 (2Н, !, 1=6.0), 2.54-2.70 (8Н, ушир. к), 2.69-2.75 (2Н, !, 1=6.0), 6.60-6.65 (1Н, бб, 1=8.9, 3.3), 6.75-6.78 (1Н, б, 1=4.4), 7.25-7.34 (1Н, т), 8.02-8.05 (1Н, б, 1=3.0), 10.50 (1Н, к).
Ь. 6-Фтор-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 2Ь) /
Промежуточное соединение 2а (458 мг; 1,63 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и охлаждали на водяной бане со льдом. Добавляли трифенилфосфин (854 мг; 3,26 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (907 мкл; 6,52 ммоль) и гексахлорэтана (773 мг; 3,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и затем наносили на картридж §СХ-2, который промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН. Дальнейшая очистка посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (310 мг; 1,18 ммоль; 72%). ЖХМС (способ 4): Р! 0,28 мин, т/ζ 264 [МН+].
с. (1§,4Р)-4-{3-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 2с)
Промежуточное соединение А (180 мг; 1,11 ммоль) добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 133 мг; 3,33 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли промежуточное соединение 2Ь (310 мг; 1,11 ммоль) в ДМФА (5 мл), и полученную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. После охлаждения реакцию останавливали посредством добавления по каплям МеОН. Раствор наносили на картридж §СХ-2, который промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН. Остаток очищали посредством РСС с использованием 2-20% [2 М NН3 в Ме- 56 025268
ОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (200 мг; 0,47 ммоль; 43%). ЖХМС (способ 4): К1 0,28 мин, т/ζ 407 [МН+].
б. Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{ 3-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)этил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)мочевины (пример 2).
Промежуточное соединение 2с (85,0 мг; 0,21 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли
2,2,2-трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп1Пебс Соттишсабопк, 2009, 39, 3999-4009; 96,0 мг; 0,24 ммоль) и ЭРЕЛ (75,0 мкл; 0,43 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь распределяли между ЕЮЛс (50 мл) и водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ, затем дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 Xке1ес1, 10-40% МеСN в Н2О, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения главным образом в виде соли муравьиной кислоты (43,0 мг; 0,065 ммоль; 31%). ЖХМС (способ 5) К1 3,54 мин, т/ζ 662 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОИ): 1.30 (9Η, к), 1.90-2.05 (2Η, т), 2.06-2.15 (1Η, т), 2.20-2.30 (1Η, т), 2.38 (3Η, к), 2.40 (3Н, к), 2.55-2.75 (8Η, ушир. к), 2.90-2.95 (2Н, 1, 1=7.4), 3.29-3.32 (2Η, 1, 1=7.4), 4.86-4.92 (1Η, бб, 1=8.8, 5.6), 5.43-5.47 (1Η, 1, 1=4.2), 6.33 (1Η, к), 7.21-7.35 (11Η, т), 7.60-7.64 (1Η, б, 1=9.9), 8.078.09 (1Η, б, 1=1.9), 8.40-8.50 (0.4Η, ушир. к, формиат).
Пример 3.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[((18,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
3а)
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение
1-Пиперидинкарбонилхлорид (348 мг; 0,30 мл; 2,36 ммоль) по каплям добавляли к раствору 5-фтор2-гидразинилпиридин (см. для справки АО 2010022076; 0,30 г; 2,36 ммоль) и ЭРЕЛ (1,2 мл; 7,08 ммоль) в ДХМ (10 мл) при КТ в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Раствор промывали водой (2х 15 мл) и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали, и осадок растирали (диэтиловый эфир) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (475 мг; 84%). ЖХМС (способ 1): К1 1,82 мин, т/ζ 239 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 3Ь)
Гексахлорэтан (826 мг; 3,92 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 3а (466 мг; 1,95 ммоль), трифенилфосфина (1,03 г; 3,92 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл; 7,83 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при КТ, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством 8СХ-2 при элюировании МеОН с последующим элюированием 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнооранжевой смолы (206 мг; 48%). ЖХМС (способ 1): К1 2,44 мин, т/ζ 221 [МН+].
- 57 025268
с. (18,4К)-4-(3-Пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-цис-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 3 с)
Промежуточное соединение А (100 мг; 0,61 ммоль) порциями добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 73 мг; 1,84 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем одной порцией добавляли промежуточное соединение 3Ь (135 мг; 0,61 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения, добавляли насыщенный ΝΗ4Ο (приблизительно 0,2 мл). Смесь затем распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (3x15 мл), объединенные органические экстракты промывали рассолом (2x15 мл) и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали, и остаток очищали посредством 8СХ-2 при элюировании МеОН с последующим элюированием ΝΗ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (133 мг; 60%). ЖХМС (способ 1): К! 1,95 мин, т/ζ 364 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[(( 18,4К)-4-(3 -пиперидин-1-3 -ил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 3).
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 3 с и
2,2,2-трихлорэтилового эфира [5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (8уиШебс Сотшцтсабопк, 2009, 39, 3999-4009), с использованием методики, аналогичной той, которая описана в стадии б примера 1. ЖХМС (способ 5): К! 4,79 мин, т/ζ 916 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1.32 (9Н, к), 1.60-1.77 (6Н, т), 1.86-1.95 (1Н, т), 2.01-2.11 (2Н, т), 2.202.27 (1Н, т), 2.36 (3Н, !), 3.15 (4Н, т), 5.08 (1Н, т), 5.18 (1Н, т), 5.41 (1Н, б, 6=9.20), 6.28 (1Н, к), 6.48 (1Н, ушир. к), 6.96 (1Н, бб, 1=2.12, 9.75), 7.21 (2Н, б, 1=8.13), 7.24-7.33 (6Н, т), 7.38-7.41 (2Н, т), 7.45-7.48 (1Н, б, 1=9.65).
е. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[((18,4К)-4-(3-пиперидин-1-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (кристаллизация соединения по примеру 3).
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[((18,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевину (3,974 г; пример 3) растворяли в горячем трет-бутиловом спирте (приблизительно 130 мл) и затем сушили посредством лиофилизации в течение ночи. Твердое вещество затем суспендировали в изопропилацетате (120 мл) в камере дозревания, которая функционировала периодически от температуры окружающей среды до 50°С, работая по четыре часа в каждом режиме. Через 3 суток реакционную смесь охлаждали до КТ и затем перемешивали при КТ в течение четырех суток. Полученное желтоватое твердое вещество выделяли посредством фильтрации и сушили при 40°С/0,5 мбар (0,05 кПа). Выход составил 3,67 г (92%). Т.пл. (точка плавления) равна 253°С.
Пример 4.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[((18,4К)-4-(3-пиперидин-4-ил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. трет-Бутиловый эфир 4-[№-(5-фторпиридин-2-ил)гидразинокарбонил]пиперидин-1-карбоновой
ЕЭС (543 мг; 2,83 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору 5-фтор-2гидразинилпиридина (исходную методику см. в \УО 2010022076; 0,30 г; 2,36 ммоль), моно-трет- 58 025268 бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (А16псН, 649 мг; 2,83 ммоль) и НОВ! (32 мг; 0,24 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Раствор промывали водой (2щщ20 мл), сушили (№28О4) и упаривали. Остаток растирали (диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (713 мг; 82%). ЖХМС (способ 1): К! 2,76 мин, т/ζ 339 [МН+].
Ь. трет-Бутиловый эфир 4-(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 4Ь)
Гексахлорэтан (990 мг; 4,18 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 4а (707 мг; 2,09 ммоль), трифенилфосфина (1,103 г; 4,18 ммоль) и триэтиламина (1,2 мл; 8,36 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при КТ. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством δСX-2 при элюировании МеОН с последующим элюированием 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением бледно-оранжевого твердого вещества. Его растирали (диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества (540 мг; 80%). ЖХМС (способ 1): К! 2,79 мин, т/ζ 321 и 221 (-Вос) [МН+].
с. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(18,4К)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 4с)
Промежуточное соединение А (100 мг; 0,61 ммоль) порциями добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 73 мг; 1,84 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при КТ. Смесь затем перемешивали в течение 15 мин. Добавляли одной порцией промежуточное соединение 4Ь (193 мг; 0,61 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения добавляли насыщенный ΝΗ4Ο (приблизительно 0,2 мл). Смесь распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (3x15 мл), объединенные органические экстракты промывали рассолом (2x15 мл), сушили (№28О4) и упаривали. Остаток очищали посредством δСX-2 с элюированием сначала МеОН, затем 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (261 мг; 92%). ЖХМС (способ 1): К! 2,19 мин, т/ζ 464 [МН+].
6. трет-Бутиловый эфир 4-(6-{(18,4К)-4-[3-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)уреидо]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси}-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 46)
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 4с и
2,2,2-трихлорэтилового эфира [5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (8уп(НсОс СоттитсаДопз, 2009, 39, 3999-4009), с использованием методики, аналогичной той, которая описана в стадии 6 примера 1. ЖХМС (способ 1): К! 3,89 мин, т/ζ 719 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[(( 18,4К)-4-(3 -пиперидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 4).
ΗΟ (4М в диоксане; 1 мл) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 46 (272 мг;
- 59 025268
0,37 ммоль) в МеОН (1 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь пропускали через картридж 8СX-2 при элюировании МеОН с последующим элюированием 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением коричневой пены. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (50-95% ΜеСN в Н2О) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (37 мг). ЖХМС (способ 5): К! 3,65 мин, т/ζ 519 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 1.33 (9Н, 5), 1.87-1.97 (5Н, т), 2.05-2.13 (2Н, т), 2.22-2.29 (1Н, т), 2.37 (3Н, 5), 2.71-2.81 (1Н, т), 3.10 (1Н, т), 3.19 (2Н, т), 5.08 (1Н, т), 5.22 (1Н, т), 5.44 (1Н, т), 6.29 (1Н, 5), 7.06 (1Н, 66, 1=2.13, 9.80), 7.23-7.32 (7Н, т), 7.39-7.45 (3Н, т), 7.63 (1Н, 6, 1=9.75).
Пример 5.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 18,4К)-4-[3 -((8)-1 -метилпирролидин-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (8)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 5а)
ЕЭС (271 мг; 1,41 ммоль) порциями добавляли к раствору 5-фтор-2-гидразинилпиридина (исходную методику см. в VΟ 2010022076; 0,15 г; 1,18 ммоль), моногидрата Ν-метил-Ь-пролина (0,20 г; 1,36 ммоль) и ΗΟΒ! (16 мг; 0,12 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл) при КТ и перемешивали в течение 16 ч. Раствор разбавляли ДХМ (15 мл), промывали водой (150 мл), сушили (№28О4) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы (189 мг; 67%). ЖХМС (способ 1): К! 0,31 мин, т/ζ 239 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 5Ь)
Гексахлорэтан (375 мг; 1,59 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 5а (189 мг; 0,79 ммоль), трифенилфосфина (416 мг; 1,59 ммоль) и триэтиламина (0,44 мл; 3,17 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при КТ и перемешивали в течение 4 ч. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством 8СX-2 при элюировании МеОН с последующим элюированием 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (136 мг; 78%). ЖХМС (способ 1): К! 0,45 мин, т/ζ 221 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-((8)-1-Метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 5с)
Промежуточное соединение А (128 мг; 0,77 ммоль) порциями добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 92 мг; 2,30 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) при КТ и перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли одной порцией промежуточное соединение 5Ь (169 мг; 0,77 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляли насыщенный ΝΗ4Ο (приблизительно 0,2 мл). Смесь распределяли между водой (10 мл) и этилацетатом (3x10 мл). Водную фазу концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством 8СX-2 при элюировании сначала МеОН,
- 60 025268 затем 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (103 мг; 36%). ЖХМС (способ 1): К! 1,34 мин, т/ζ 364 [МН+].
й. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 18,4К)-4-[3 -((8)-1 -метилпирролидин-2-ил] [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 5).
Указанное в заголовке соединение получали с помощью промежуточного соединения 5с и 2,2,2трихлорэтилового эфира [5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (8уп1Не11с Соттитса!юп5, 2009, 39, 3999-4009) с использованием методики, аналогичной той, которая описана в стадии й примера 1. ЖХМС (способ 5): К! 3,76 мин, т/ζ 319 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.33 (9Н, 5), 1.88-2.12 (6Н, т), 2.21 (3Н, 5), 2,21-2.30 (2Н, т), 2.33-2.39 (1Н, т), 2.37 (3Н, 5), 3.19-3.24 (1Н, т), 3.98-4.02 (1Н, т), 5.05-5.12 (1Н, т), 5.17 (1Н, !, 1=4.0), 5.25 (1Н, й, 1=8.7), 6.25-6.27 (2Н, т), 7.03 (1Н, йй, 1=2.0, 9.8), 7.22-7.34 (6Н, т), 7.40 (2Н, й, 1=8.5), 7.61 (1Н, й, 1=9.8), 8.27 (1Н, т).
Пример 6.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 18,4К)-4-((8)-3 -пирролидин-2ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
а. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[№-(5-фторпиридин-2-ил)гидразинокарбонил]пирролидин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6а)
БОС (543 мг; 2,83 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору 5-фтор-2гидразинилпиридина (исходную методику см. в АО 2010022076; 0,30 г; 2,36 ммоль), Ν-третбутилкарбонил-Ь-пролина (609 мг; 2,83 ммоль) и НОВ! (32 мг; 0,24 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) при КТ и перемешивали в течение 18 ч. Раствор промывали водой (2x20 мл), сушили (№28О4) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (767 мг; 100%). ЖХМС (способ 1): К! 2,69 мин, т/ζ 325 [МН+].
Ь. трет-Бутиловый эфир (8)-2-(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6Ь)
Гексахлорэтан (1,34 г; 5,65 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 6а (917 мг; 2,83 ммоль), трифенилфосфина (1,48 г; 5,65 ммоль) и триэтиламина (1,6 мл; 11,3 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при КТ и перемешивали в течение 4 ч. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством 8СХ-2 при элюировании МеОН с последующим элюированием 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтой пены (669 мг; 77%). ЖХМС (способ 4): К! 2,48 мин, т/ζ 307 [МН+].
с. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[6-(18,4К)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6с)
Промежуточное соединение А (150 мг; 0,92 ммоль) порциями добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 110 мг; 2,76 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при КТ и перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли одной порцией промежуточное соединение 6Ь (281 мг; 0,92 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения добавляли насыщенный ΝΗ40 (приблизительно 0,2 мл). Смесь распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (3x15 мл). Объединенные орга- 61 025268 нические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили (Ν;·ι28Ο2) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (74 мг; 18%). ЖХМС (способ 1): ГО 2,08 мин, т/ζ 450 [МН+].
ά. трет-Бутиловый эфир (8)-2-(6-{(18,4К)-4-[3-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)уреидо]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси}-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6ά)
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 6с и
2,2,2-трихлорэтилового эфира [5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (8упШсИс Соттип1сайоп8, 2009, 39, 3999-4009), с использованием методики, аналогичной той, которая описана в стадии ά примера 1. ЖХМС (способ 1): ГО 3,88 мин, т/ζ 705 [МН+].
е. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-((8)-3-пирролидин-2ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 6).
НС1 (4М в диоксане; 1 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 6ά (225 мг; 0,32 ммоль) в МеОН (0,5 мл) при КТ и перемешивали в течение 8 ч. Раствор наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) при элюировании МеОН с последующим элюированием 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением коричневой пены. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (50-85% МеСN в Н2О (0,1% ΝΗ3)) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка после лиофильной сушки (7 мг; 4%). ЖХМС (способ 5): ГО 3,73 мин, т/ζ 605 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1.29 (9Н, 5), 1.84-2.07 (5Н, т), 2.18-2.31 (3Н, т), 2.35 (3Н, 5), 2.96-3.07 (2Н, т), 4.64 (1Н, ΐ, 1=7.5), 5.01-5.08 (1Н, т), 5.19 (1Н, ΐ, 1=4.0), 5.27 (1Н, ά, 1=8.8), 6.24 (2Н, 5), 7.02 (1Н, άά, 1=2.2, 10.0), 7.19-7.28 (6Н, т), 7.37 (2Н, ά, 1=8.4), 7.58 (1Н, ά, 1=10.0), 7.98 (1Н, т).
Пример 7.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 18,4К)-4-(3 -пиперазин-1 илметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
а. трет-Бутиловый эфир 4-[№-(5-фторпиридин-2-ил)гидразинокарбонилметил]пиперазин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7а)
ЕЭС (543 мг; 2,83 ммоль) порциями добавляли к раствору 2-(4-Вос-1-пиперазинил)уксусной кислоты (576 мг; 2,36 ммоль), 5-фтор-2-гидразинилпиридина (исходную методику см. в АО 2010022076; 0,30 г; 2,36 ммоль) и ΗΟΒΐ (32 мг; 0,24 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) при КТ и перемешивали в течение 16 ч. Раствор разбавляли ДХМ (20 мл), промывали водой (2x20 мл) и сушили (Ν;·ι28Ο2). Растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (667 мг; 80%). ЖХМС (способ 1): ГО 1,99 мин, т/ζ 354 [МН+].
Ь. трет-Бутиловый эфир 4-(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил)пиперазин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7Ь)
Гексахлорэтан (893 мг; 3,77 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 7а
- 62 025268 (667 мг; 1,89 ммоль), трифенилфосфина (990 мг; 3,77 ммоль) и триэтиламина (1,05 мл; 7,55 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при КТ и перемешивали в течение 4 ч. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством §СX-2 при элюировании МеОН с последующим элюированием 2 М МН3 в МеОН с получением желтоватого твердого вещества. Его растирали (диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (способ 1): К1 2,33 мин, т/ζ 336 [МН+].
с. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(1§,4К)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7с)
Указанное в заголовке соединение получали с помощью промежуточного соединения 7Ь и промежуточного соединения А с использованием методики, аналогичной той, которая описана в стадии с примера 6. ЖХМС (способ 1): К1 1,98 мин, т/ζ 479 [МН+].
б. трет-Бутиловый эфир 4-(6-{(1§,4К)-4-[3-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)уреидо]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси}-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил)пиперазин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7б)
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 7с и
2,2,2-трихлорэтилового эфира [5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (§уп(Небс Сοттиη^саΐ^οη8, 2009, 39, 3999-4009), с использованием методики, аналогичной той, которая описана в стадии б примера 1. ЖХМС (способ 1): К1 3,59 мин, т/ζ 734 [МН+].
е. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1§,4К)-4-(3-пиперазин-1-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 7).
НС1 (4 Μ в диоксане; 1 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 7б (92 мг; 0,12 ммоль) в МеОН (1 мл) при КТ и перемешивали в течение 4,5 ч. Раствор наносили на картридж §СX-2 при элюировании МеОН с последующим элюированием 2 М МН3 в МеОН с получением бледно-желтой пены. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (40-80% ΜеСN в Н2О (0,1% ЯН3)) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка после лиофильной сушки (28 мг; 35%). ЖХМС (способ 5): К1 3,59 мин, т/ζ 634 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.33 (9Н, 5), 1.89-1.98 (1Н, т), 2.06-2.14 (2Н, т), 2.25-2.32 (1Н, т), 2.38 (3Н, 5), 2.38-2.48 (4Н, т), 2.80-2.83 (4Н, т), 4.03 (2Н, 5), 5.06-5.12 (1Н, т), 5.20-5.24 (2Н, т), 6.28 (1Н, 5), 6.34 (1Н, ушир. 5), 7.08 (1Н, бб, 1=9.8, 2.0), 7.23-7.36 (6Н, т), 7.40 (2Н, б, 1=7.7), 7.63 (1Н, б, 1=9.5), 8.14 (1Н, т).
Пример 8.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 1 §,4К)-4-(3 -изопропиламино [ 1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
- 63 025268
а. 2-(5-Фторпиридин-2-ил)-Н-(пропан-2-ил)гидразинкарбоксамид (промежуточное соединение 8а)
Изопропилизоцианат (0,25 мл; 2,60 ммоль) добавляли по каплям в течение 2 мин к раствору 5-фтор2-гидразинилпиридина (исходную методику см. в \УО 2010022076; 0,30 г; 2,36 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) при КТ и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, осадок растирали (диэтиловый эфир) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (464 мг; 93%). ЖХМС (способ 1): Р! 1,92 мин, т/ζ 213 [МН+].
Ь. (6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)изопропиламин (промежуточное соединение 8Ь)
Гексахлорэтан (1,77 г; 7,75 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 8а (822 мг; 3,87 ммоль), трифенилфосфина (2,03 г; 7,75 ммоль) и триэтиламина (2,2 мл; 15,49 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при КТ и перемешивали в течение 16 ч. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством §СХ-2 при элюировании МеОН с последующим элюированием 2 М ΝΉ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтой пены (618 мг; 82%). ЖХМС (способ 1): Р! 1,55 мин, т/ζ 195 [МН+].
с. трет-Бутиловый эфир (6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)изопропилкарбаминовой кислоты (промежуточное соединение 8с)
Ди-трет-бутилдикарбонат (472 мг; 2,16 ммоль) в безводном ДХМ (1 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 8Ь (168 мг; 0,86 ммоль) в ДХМ (2 мл). Затем добавляли 4-(1пирролидинил)пиридин (приблизительно 5 мг) при КТ и перемешивали в течение 5 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством §СХ-2 при элюировании МеОН, затем 2 М ΝΉ3 в МеОН с получением пены темного цвета. Дальнейшая очистка посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (112 мг). ЖХМС (способ 4): Р! 2,90 мин, т/ζ 295 [МН+]/589 [2 МН+].
б. трет-Бутиловый эфир [6-((1§,4Р)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил]изопропилкарбаминовой кислоты (промежуточное соединение 8б)
Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 45 мг; 1,14 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения А (62 мг; 0,38 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) при КТ и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли промежуточное соединение 8с (112 мг; 0,38 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь распределяли между водой (10 мл) и Е!ОАс (3x10 мл), объединенные органические экстракты промывали рассолом (2x15 мл), сушили (№28О4) и упаривали. Остаток очищали посредством §СХ-2 при элюировании МеОН, затем 2 М ΝΉ3 в МеОН, с получением темной смолы. Дальнейшая очистка посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (75 мг; 45%). ЖХМС (способ 1): Р! 2,20 мин, т/ζ 438 [МН+].
е. трет-Бутиловый эфир (6-{(1§,4Р)-4-[3-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)уреидо]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси}-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)изопропилкарбаминовой кислоты (промежуточное соединение 8е)
- 64 025268
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 8б и
2,2,2-трихлорэтилового эфира [5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (8упЮейс Соттитсайопк, 2009, 39, 3999-4009), с использованием методики, аналогичной той, которая описана в стадии б примера 1. ЖХМС (способ 4): Κί 3,98 мин, т/ζ 693 [МН+].
£. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-(3-изопропиламино[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 8).
НС1 (4,0 М в диоксане; 1 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 8е (110 мг; 0,16 ммоль) в МеОН (1 мл) при КТ и перемешивали в течение 5 ч. Раствор наносили на картридж 8СХ-2 при элюировании МеОН, затем 2 М ΝΗ3 в МеОН с получением темной смолы. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (элюирование 50-90% МеСГО в Н2О (0,1 % ΝΗ3)) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка после лиофильной сушки (10 мг; 11%). ЖХМС (способ 5): Κί 4,15 мин, т/ζ 593 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.21-1.27 (15Н, т), 1.87 (1Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.10 (1Н, т), 2.31 (3Н, к), 3.85 (1Н, ушир. к), 3.94 (1Н, т), 5.02 (1Н, т), 5.11 (1Н, ί, 1=4.13), 5.59 (1Н, б), 6.24 (1Н, к), 6.54 (1Н, к), 6.84 (1Н, бб, 1=9.93, 2.05), 7.14 (3Н, б, 1=8.13), 7.20-7.26 (3Н, т), 7.30-7.34 (3Н, т).
Пример 12.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-((К)-3-пирролидин-2ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с Ν-трет-бутилкарбонил-О-пролина, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 6. ЖХМС (способ 5): Κί 3,69 мин, т/ζ 605 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.33 (9Н, к), 1.86-2.39 (8Н, т), 2.36 (3Н, к), 2.96-3.08 (2Н, т), 4.51 (1Н, ί, 1=7.4 Гц), 5.04-5.10 (1Н, т), 5.24 (1Н, ί, 1=4.0 Гц), 5.52 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 6.30 (1Н, к), 6.57 (1Н, ушир. к), 7.03 (1Н, бб, 1=2.2, 10.0 Гц), 7.20 (2Н, б, 1=7.9 Гц), 7.23-7.34 (4Н, т), 7.38 (2Н, б, 1=7.4 Гц), 7.56 (1Н, б, 1=9.8 Гц), 7.92 (1Н, т).
Пример 14.
Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -(4-метилпиперазин-1илметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевины
- 65 025268
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (4-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 14а)
5-Фтор-2-гидразинилпиридин (исходную методику см. в \УО 2010022076; 500 мг; 3,94 ммоль) и 4метил-1-пиперазин-1-илуксусную кислоту (684 мг; 4,33 ммоль) растворяли в ДМФА (10,0 мл). Добавляли ЕЭС (831 мг; 4,33 ммоль) и НОВ1 (53,0 мг; 0,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь наносили на картридж §СX-2, который промывали МеОН, затем элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Полученный остаток очищали посредством ЕСС с использованием 4-20% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (570 мг; 54%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 2.32 (3Н, 5), 2.47-2.56 (4Н, ушир. 5), 2.62-2.71 (4Н, ушир. 5), 3.18 (2Н, 5), 6.56-6.61 (1Н, ушир. 5), 6.60-6.66 (1Н, 66, 1=8.9, 3.4 Гц), 7.26-7.32 (1Н, т), 8.02-8.05 (1Н, 6, 1=2.9 Гц), 8.93 (1Н, ушир. 5).
Ь. 6-Фтор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 14Ь)
Промежуточное соединение 14а (570 мг; 2,13 ммоль) растворяли в ТГФ (20,0 мл) и охлаждали на водяной бане со льдом. Добавляли трифенилфосфин (1,12 г; 4,27 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (1,19 мл; 8,54 ммоль) и гексахлорэтана (1,01 г; 4,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь наносили на картридж §СX-2, промывая МеОН и элюируя 2 М ΝΗ3 в МеОН. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (470 мг; 1,89 ммоль; 89%). ЖХМС (способ 1): К1 0,36 мин, т/ζ 250 [МН+].
с. (1§,4К)-4-[3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 14с)
Промежуточное соединение А (200 мг; 1,22 ммоль) добавляли к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 146 мг; 3,66 ммоль) в ДМФА (6,0 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли промежуточное соединение 14Ь (305 мг; 1,22 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 90 мин. Смесь охлаждали и гасили посредством добавления по каплям МеОН. Раствор разбавляли МеОН и наносили на картридж §СX-2, промывая МеОН и элюируя 2 М ΝΗ3 в МеОН. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (240 мг; 0,61 ммоль; 50%). ЖХМС (способ 4): К1 0,29 мин, т/ζ 393 [Мн+].
6. Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 §,4К)-4-[3 -(4-метилпиперазин-1 илметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевины (пример 14).
Промежуточное соединение 14с (120 мг; 0,31 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2,0 мл) и добавляли 2,2,2-трихлорэтиловый эфир [5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (§уп1Ьебс Соштитсабоп5, 2009, 39, 3999-4009; 124 мг; 0,31 ммоль) и диизопропилэтиламин (106 мкл; 0,61 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 20 ч. После охлаждения смесь распределяли между Е1ОАс (50 мл) и водой (50 мл) и экстрагировали Е1ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ, затем дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 X-5е1ес1, 20-70% ΜеСN в Н2О, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли муравьиной кислоты (103 мг; 0,16 ммоль; 52%). ЖХМС (способ 5): К1 3,63 мин, ш/ζ 648 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 64-МеОЭ): 1.30 (9Н, 5), 1.90-1.99 (1Н, т), 1.99-2.07 (1Н, т), 2.10-2.19 (1Н, т),
2.21-2.30 (1Н, т), 2.37 (3Н, §), 2.38 (3Н, 5), 2.52-2.67 (8Н, ушир. 5), 4.05-4.09 (1Н, 6, 1=14.3 Гц), 4.11-4.15 (1Н, 6, 1=14.3 Гц), 4.88-4.93 (1Н, 66, 1=8.9, 5.6 Гц), 5.41-5.44 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, §), 7.22-7.36 (11Н,
- 66 025268
т), 7.63-7.67 (1Н, ά, 1=10.0 Гц), 8.21-8.22 (1Н, ά, 1=1.9 Гц), 8.44-8.45 (0.25Н, к). Пример 15.
Формиат 1-(5 -трет-бутил-2 -паратолил-2Н-пиразол-3 -ил) -3-[(1 §,4К)-4 -(3 -морфолин-4илметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с 1-морфолинуксусной кислоты, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для примера 14. ЖХМС (способ 5): К! 4,02 мин, т/ζ 635 [МН+].
1Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОИ): 1.30 (9Н, к), 1.90-1.97 (1Н, т), 1.97-2.07 (1Н, т), 2.10-2.19 (1Н, т), 2.23-2.31 (1Н, т), 2.38 (3Н, к), 2.42-2.53 (4Н, т), 3.60-3.64 (4Н, т), 4.01-4.05 (1Н, ά, 1=14.3 Гц), 4.08-4.12 (1Н, ά, 1=14.3 Гц), 4.88-4.93 (1Н, άά, 1=9.0, 5.6 Гц), 5.42-5.45 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, к), 7.22-7.36 (11Н, т), 7.63-7.66 (1Н, ά, 1=0.0 Гц), 8.24-8.26 (1Н, ά, 1=2.0 Гц), 8.48-8.52 (0.25Н, к).
Пример 16.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 1 §,4К)-4-(3 -пирролидин-1илметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с гидрохлорида 1-пирролидин-1-илуксусной кислоты (исходную методику см. в И85756533), с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для примера 14. ЖХМС (способ 5): К1 3,72 мин, т/ζ 619 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, сБ-МеОГО: 1.30 (9Н, к), 1.80-1.85 (4Н, т), 1.90-2.05 (2Н, т), 2.07-2.15 (1Н, т),
2.21-2.30 (1Н, т), 2.38 (3Н, к), 2.65-2.70 (4Н, т), 4.21-4.26 (1Н, ά, 1=14.3 Гц), 4.26-4.31 (1Н, ά, 1=14.3 Гц), 4.87-4.92 (1Н, άά, 1=8.9, 5.6 Гц), 5.40-5.43 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, к), 7.21-7.36 (11Н, т), 7.63-7.67 (1Н, ά, 1=9.9 Гц), 8.23-8.24 (1Н, ά, 1=1.9 Гц), 8.29-8.31 (0.3Н, ушир. к).
Пример 18.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1§,4К)-4-[3-(4-морфолин-4-илметилфенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид 4-морфолин-4-илметилбензойной кислоты (промежуточное соединение 18а)
НОВ! (53 мг; 0,39 ммоль) добавляли к (5-фторпиридин-2-ил)гидразину (исходную методику см. в \УО 2010022076; 500 мг; 3,94 ммоль), 4-морфолин-4-илметилбензойной кислоте (1,04 г; 4,72 ммоль) и ЕЭС (907 мг; 4,72 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакцион- 67 025268 ную смесь распределяли между ДХМ (75 мл) и насыщенным водным NаΗСОз (75 мл), водный слой экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом, затем очищали посредством РСС с использованием [0,5-7,5% 2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (980 мг; 2,97 ммоль; 75%). ЖХМС (способ 4): К! 0,27 мин, т/ζ 331 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 18Ь)
К охлажденному до 0°С раствору промежуточного соединения 18а (980 мг; 2,97 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли трифенилфосфин (1,56 г; 5,94 ммоль), триэтиламин (1,65 мл; 11,9 ммоль) и гексахлорэтан (1,40 г; 5,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, затем распределяли между Е!ОАс (75 мл) и водой (75 мл), и водный слой экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом, затем очищали посредством 8СX-2, промывая МеОН и элюируя 2 М ΝΗ3 в МеОН, с получением указанного в заголовке соединения (640 мг; 2,05 ммоль; 69%). ЖХмС (способ 2): К! 0,28; 1,32 мин, т/ζ 313 [ММ].
с. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(4-морфолин-4-илметилфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 18).
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 18Ь, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для примера 14. ЖХМС (способ 5): К! 3,79 мин, т/ζ 711 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.29 (9Н, к), 1.80-1.90 (1Н, т), 1.96-2.08 (2Н, т), 2.16-2.24 (1Н, т), 2.33 (3Н, к), 2.44-2.49 (4Н, !, 1=4.2 Гц), 3.56 (2Н, к), 3.68-3.71 (4Н, !, 1=4.6 Гц), 5.00-5.06 (1Н, !й, 1=8.8, 5.2 Гц), 5.11-5.17 (2Н, т), 6.22 (2Н, к), 7.06-7.10 (1Н, йй, 1=9.9, 2.1 Гц), 7.17-7.22 (3Н, т), 7.24-7.30 (3Н, т), 7.337.36 (2Н, й, 1=8.4 Гц), 7.49-7.53 (2Н, й, 1=8.1 Гц), 8.68-7.71 (2Н, й, 1=8.2 Гц), 7.71 (1Н, к), 7.81-7.82 (1Η, й, 1=1.6 Гц).
Пример 19.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -(3 -морфолин-4-илметилфенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с 3-морфолин-4-илметилбензойной кислоты, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для примера 18. ЖХМС (способ 5): К! 3,81 мин, т/ζ 711,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й4-МеОЭ): 1.29 (9Н, к), 1.89-2.10 (3Н, т), 2.20-2.28 (1Н, т), 2.37 (3Н, к), 2.45-2.50 (4Н, !, 1=4.3 Гц), 3.61 (2Н, к), 3.61-3.65 (4Н, !, 1=4.6 Гц), 4.84-4.88 (1Н, йй, 1=8.9, 5.7 Гц), 5.36-5.39 (1Н, !, 1=4.1 Гц), 6.31 (1Н, к), 7.18-7.38 (9Н, т), 7.53-7.59 (2Н, т), 7.70-7.74 (1Н, й!, 1=6.4, 2.3 Гц), 7.72-7.75 (1Н, й, 1=9.9 Гц), 7.80 (1Н, к), 8.02-8.04 (1Н, й, 1=1.7 Гц).
Пример 20.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(2-морфолин-4-илметилфенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина.
- 68 025268
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с 2-морфолин-4-илметилбензойной кислоты, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для примера 18. ЖХМС (способ 5): К1 4,00 мин, т/ζ 711,4 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОЭ): 1.30 (9Н, к), 1.82-2.02 (3Н, т), 2.04-2.18 (5Н, т), 2.38 (3Н, к), 3.08-3.16 (4Н, ушир. к), 3.50-3.54 (1Н, б, 1=13.5 Гц), 3.54-3.58 (1Н, б, 1=13.5 Гц), 4.81-4.86 (1Н, бб, 1=8.8, 5.6 Гц), 5.29-5.33 (1Н, 1, 1=4.0 Гц), 6.31 (1Н, к), 7.17-7.35 (9Н, т), 7.35-7.39 (1Н, бб, 1=9.9, 2.0 Гц), 7.49-7.59 (6Н, т), 7.74-7.78 (1Η, б, 1=9.9 Гц).
Пример 22.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -(1 -метилпиперидин-4-илметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. трет-Бутиловый эфир 4-(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил)пиперидин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 22а)
Темно-коричневый раствор (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (549 мг; 4,32 ммоль) и Ν-ВосЧпиперидинацетальдегида (Л1бпсЬ, 982 мг; 4,32 ммоль) в Е1ОΗ (10 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С, разбавляли ДХМ (25 мл) и затем порциями добавляли (диацетоксииод)бензол (1,67 г; 5,18 ммоль) в течение 1 мин. Пурпурный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем добавляли водный NаОΗ (1 М; 20 мл) и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (2х20 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества. РСС с использованием 3% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледнооранжевого твердого вещества (1,53 г; 90%). ЖХМС (способ 3): К1 3,15 мин, т/ζ 235 [М-СО^Нд+Й].
Ь. трет-Бутиловый эфир 4-[6-((1К,48)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 22Ь)
К раствору промежуточного соединения А (392 мг; 2,40 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле; 240 мг; 6,00 ммоль) и полученную коричневую суспензию перемешивали при КТ в течение 45 мин (ОСТОРОЖНО: выделение газа). Добавляли промежуточное соединение 22а (669 мг; 2,00 ммоль) и темно-коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (5 мл), наносили на картридж 8СХ-2 (20 г) и промывали МеОН (100 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (75 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить темно-коричневый остаток. РСС с использованием 4-9% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (421 мг; 44%). ЖХМС (способ 3): К1 2,45 мин, т/ζ 478 [МН+].
с. трет-Бутиловый эфир 4-(6-{(1К,48)-4-[3-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)уреидо]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси}-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил)пиперидин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 22с)
- 69 025268
Темно-коричневый раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (ЕуйЪейс Соттишсапоиз, 2009, 39, 3999-4009; 162 мг; 0,401 ммоль), промежуточного соединения 22Ь (174 мг; 0,364 ммоль) и ЭРЕА (0,079 мл; 0,455 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали до КТ, концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. РСС с использованием 2-6% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (155 мг; 58%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 4,16 мин, т/ζ 733 [МН+].
6. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 1 §,4К)-4-(3 -пиперидин-4-илметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (промежуточное соединение 226)
Оранжевый раствор промежуточного соединения 22с (155 мг; 0,211 ммоль) и ТФУ (0,157 мл; 2,11 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (1 мл), наносили на картридж ЕСХ-2 (2 г) и промывали МеОН (15 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН (15 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (116 мг; 87%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 2,90 мин, т/ζ 633 [МН+].
е. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1§,4К)-4-[3-(1-метилпиперидин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 22).
К суспензии промежуточного соединения 226 (58 мг; 0,0917 ммоль) и формальдегида (37% (мас.) в воде; 0,074 мл; 0,917 ммоль) в смеси ДХМ-МеОН (4:1; 2,5 мл) последовательно добавляли АсОН (0,0105 мл; 0,183 ммоль) и NаΒН(ОΑс)з (38,8 мг; 0,183 ммоль), затем раствор перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Раствор концентрировали под вакуумом до объема приблизительно 0,5 мл, разбавляли МеОН (0,5 мл), затем наносили на картридж ЕСХ-2 и промывали МеОН (15 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН (15 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить бледно-коричневое твердое вещество. ВЭЖХ (ХВп6де С18; 40-98% МеСN в Н2О; 0,1% ЯН4ОН) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после лиофильной сушки (15,0 мг; 25%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,66 мин, т/ζ 647 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.22 (9Н, з), 1.26 (2Н, т), 1.58 (2Н, 6, 1=12.6), 1.75 (2Н, ΐ, 1=11.4), 1.78-1.92 (3Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.07 (3Н, з), 2.31 (3Н, з), 2.68 (2Н, 6, 1=10.7), 2.97 (2Н, 6, 1=7.0), 4.78 (1Н, т), 5.48 (1Н, ΐ, 1=4.5), 6.27 (1Н, з), 7.07 (1Н, 6, 1=8.5), 7.11 (1Н, 66, 1=9.5, 2.0), 7.23-7.35 (8Н, т), 7.63 (1Н, 6, 1=9.8), 8.03 (1Н, з), 8.17 (1Н, з).
Пример 23.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((1 §,4К)-4-{3-[1 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-4илметил]-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевина.
К оранжевому раствору промежуточного соединения 226 (58 мг; 0,0917 ммоль) и ЭРЕА (0,0319 мл; 0,183 ммоль) в смеси ДХМ-МеОН (4:1; 2,5 мл) добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (ИиогосИет, 29,4 мг; 0,138 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Последовательно добавляли ЭРЕА (0,0319 мл; 0,183 ммоль) и 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (29,4 мг; 0,138 ммоль), и бледно-зеленый раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (2 мл), и смесь экстрагировали ДХМ (2x3 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением бледного зелено-коричневого твердого вещества. ВЭЖХ (ХВп6де С18; 50-98% МеСN в Н2О; 0,1% ЯН4ОН) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после лиофильной сушки (11,5 мг; 18%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,75 мин, т/ζ 697 [МН+].
- 70 025268 !Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.22 (9Н, 5), 1.24-1.33 (2Н, т), 1.59 (2Н, 6, 1=13.0), 1.75-1.92 (3Н, т), 2.01-2.10 (4Н, т), 2.31 (3Н, 5), 2.62 (2Н, !6, 1=15.8, 4.8), 2.82 (2Н, 6, 1=11.4), 2.98 (2Н, 6, 1=7.2), 4.78 (1Н, т), 5.48 (1Н, !, 1=4.7), 6.04 (1Н, й, 1=55.7, 4.4), 6.27 (1Н, 5), 7.07 (1Н, 6, 1=8.9), 7.11 (1Η, 66, 1=10.0, 2.2),
7.21-7.35 (8Η, т), 7.63 (1Η, 6, 1=9.8), 8.03 (1Η, 5), 8.17 (1Η, 6, 1=2.0).
Пример 24.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. 6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 24а)
(5-Фторпиридин-2-ил)гидразин (500 мг; 3,3 ммоль) в диэтоксиметилацетате (5 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Полученный осадок разбавляли циклогексаном (5 мл) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (379 мг; 70%).
’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7.25 (1Н, т), 7.84 (1Н, т), 8.09 (1Н, !), 8.84 (1Н, 5).
Ь. 3-Хлор-6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 24Ь)
С1
Раствор промежуточного соединения 24а (789 мг; 5,98 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (878 мг; 6,57 ммоль) в хлороформе (15 мл) нагревали при 65°С в течение ночи. Охлажденную смесь промывали насыщ. водн. раствором NаΗСО3 (2x15 мл) и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали, затем остаток суспендировали в диэтиловом эфире (10 мл) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (730 мг; 76%). ЖХМС (способ 1): К! 1,83 мин, т/ζ 172 [МФ].
с. 1-6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил-пиперидин-4-ол (промежуточное соединение 24с)
Коричневый раствор промежуточного соединения 24Ь (855 мг; 4,98 ммоль) и 4гидроксипиперидина (2,02 г; 19,9 ммоль) в ОМА (15 мл) подвергали воздействию излучения до 175°С в микроволновой печи в течение 3 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, затем остаток разбавляли водой (20 мл) и рассолом (20 мл). Смесь промывали диэтиловым эфиром (2x50 мл), затем экстрагировали Е!ОАс (2x50 мл). Объединенные Е!ОАс слои промывали рассолом (50 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные ДХМ слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. Два масла объединяли. РСС с использованием 4-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества (514 мг; 44%). ЖХМС (способ 3): К! 1,96 мин, т/ζ 237 [МН+].
6. 6-Фтор-3 -(4-триизопропилсиланилокси-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 246)
ΟΤΙΡ3
Триизопропилсилил-трифторметансульфонат (395 мг; 1,29 ммоль) по каплям добавляли к раствору
- 71 025268 промежуточного соединения 24с (254 мг; 1,07 ммоль) и Ε!3Ν (0,20 мл; 1,40 ммоль) в ДМФА (3 мл) при КТ в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем последовательно добавляли Ε!3Ν (0,10 мл; 0,70 ммоль) и триизопропилсилил-трифторметансульфонат (200 мг; 0,65 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, остаток наносили на картридж 8СX-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение (339 мг; 80%). ЖХМС (способ 1): К! 4,74 мин, т/ζ 393 [МН+].
е. (18,4К)-4-[3-(4-Триизопропилсиланилокси-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 24е)
Промежуточное соединение А (81 мг; 0,497 ммоль) по каплям добавляли к суспензии ΝαΗ (60% дисперсия в масле; 59 мг; 1,49 ммоль) в ДМФА (3 мл) при КТ в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли промежуточное соединение 246 (150 мг; 0,382 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Насыщ. водн. раствор ΝΗ4Ο (0,2 мл) добавляли к охлажденной смеси, которую затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали Е!ОАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл) и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали, остаток наносили на картридж 8СX-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение (180 мг; 90%). ЖХМС (способ 1): К! 3,05 мин, т/ζ 536 [МН+].
1. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 18,4К)-4-[3 -(4-триизопропилсиланилоксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (промежуточное соединение 241)
Смесь 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Ьебс Соттитсабопк, 2009, 39, 3999-4009; 140 мг; 0,346 ммоль), промежуточного соединения 24е (185 мг; 0,346 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,18 мл; 1,03 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Охлажденную смесь наносили на картридж 8СX-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить коричневую смолу. РСС с использованием 0,6-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (124 мг; 45%). ЖХМС (способ 4): К! 5,15 мин, т/ζ 791 [МН+].
д. 1-(5 -трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил) -3-[(18,4К)-4-[3 -(4 -гидроксипиперидин-1 -ил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 24).
ТВАР (1 М в ТГФ; 0,235 мл; 0,235 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 241 (124 мг; 0,157 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) при -30°С в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Смесь оставляли для нагревания до КТ, затем перемешивали в течение 5 ч. Раствор наносили на картридж 8СX2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить коричневую пену. ВЭЖХ (Сетбй С18; 40-90% ΜеСN в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (77 мг; 77%). ЖХМС (способ 5): К! 4,18 мин, т/ζ 635 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 1.33 (9Н, 5), 1.71-1.80 (2Н, т), 1.87-1.96 (1Н, т), 2.01-2.12 (4Н, т), 2.25 (1Н, т), 2.36 (3Н, 5), 3.04-3.11 (2Н, т), 3.37-3.44 (2Н, т), 3.93 (1Н, т), 5.09 (1Н, !6, 1=8.9, 5.3), 5.19 (1Н, !, 1=4.0), 5.44 (1Н, 6, 1=8.8), 6.28 (1Н, 5), 6.46 (1Н, ушир. 5), 6.99 (1Н, 66, 1=9.9, 2.1), 7.21 (2Н, 6, 1=8.1), 7.257.33 (5Н, т), 7.39 (2Н, 6, 1=8.1), 7.49 (1Η, 6, 1=9.9).
- 72 025268
Пример 25.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино][1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. 2-[(6-Фтор-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -ил)метиламино]этанол [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)метиламино]этанол (промежуточное соединение 25а) ^-ОН р'—л
2-[(3-хлорС1
ТО но
Раствор промежуточного соединения 24Ь (300 мг; 1,75 ммоль) и 2-метиламиноэтанола (660 мг; 8,77 ммоль) в ΝΜΓ (2 мл) нагревали при 165°С в течение 2 ч в микроволновой печи. Охлажденную смесь наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить коричневую смолу. РСС с использованием 3-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить смесь указанных в заголовке соединений (240 мг; 65%). ЖХМС (способ 4): К! 1,05 мин, т/ζ 211 [МН+] и К! 1,76 мин, т/ζ 227 [МН+].
Ь. (6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил-(2-триизопропилсиланилоксиэтил)амин (промежуточное соединение 25Ь)
-ΟΤΙΡ3
Триизопропилсилил-трифторметансульфонат (454 мг; 1,48 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 25а (240 мг; 1,14 ммоль) и Ε!3Ν (0,24 мл; 1,71 ммоль) в ДМФА (2 мл) при КТ в атмосфере Ν2, смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, остаток наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить коричневую смолу. РСС с использованием 0-3% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (160 мг; 38%). ЖХМС (способ 4): К! 4,25 мин, т/ζ 367 [МН+].
с. [6-((1К,48)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил]метил-(2-триизопропилсиланилоксиэтил)амин (промежуточное соединение 25с)
Промежуточное соединение А (93 мг; 0,568 ммоль) по каплям добавляли к суспензии NаН (60% дисперсия в масле; 68 мг; 1,71 ммоль) в ДМФА (3 мл) при КТ в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли промежуточное соединение 25Ь (160 мг; 0,437 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Насыщ. водн. раствор ИН4С1 (0,2 мл) добавляли к охлажденной смеси, которую затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали Е!ОЛс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл) и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали, остаток наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить коричневую пену. РСС с использованием 0-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (64 мг; 29%). ЖХМС (способ 1): К! 2,71 мин, т/ζ 510 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 1 §,4К)-4-[3 -[метил-(2-триизопропилсиланилоксиэтиламино)] - 1-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (промежуточное соединение 25б)
- 73 025268
Смесь 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уйЬебс Соттитса!юп5, 2009, 39, 3999-4009; 71 мг; 0,175 ммоль), промежуточного соединения 25с (64 мг; 0,125 ммоль) и ЭШЕА (0,093 мл; 0,524 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Охлажденную смесь наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить коричневую смолу. РСС с использованием 3-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (65 мг; 68%). ЖХМС (способ 1): К! 4,78 мин, т/ζ 765 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 18,4К)-4-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино] [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 25).
ТВАР (1 М в ТГФ; 0,127 мл; 0,235 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 25й (65 мг; 0,085 ммоль) в безводном ТГФ (0,3 мл) при -30°С в атмосфере Ν2. Смесь оставляли для нагревания до КТ, затем перемешивали в течение 1 ч. Раствор наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить бледно-желтое масло. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (СетШ С18; 40-100% ΜеСN в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (32 мг; 62%). ЖХМС (способ 5): К! 4,11 мин, т/ζ 609 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1.32 (9Н, 5), 1.90-1.99 (1Н, т), 2.02-2.12 (2Н, т), 2.23-2.30 (1Н, т), 2.37 (3Н, 5), 2.94 (3Н, 5), 3.11 (1Н, ййй, 1=14.3, 6.9, 3.5), 3.18 (1Н, ййй, 1=14.3, 5.6, 3.2), 3.68-3.79 (2Н, т), 5.06 (1Н, !й, 1=8.6, 5.5), 5.20 (1Н, !, 1=4.2), 5.50 (1Н, й, 1=8.7), 6.31 (1Η, 5), 6.42 (1Η, 5), 6.98 (1Η, йй, 1=9.9, 2.0), 7.18-7.30 (6Η, т), 7.39 (2Η, й, 1=8.2), 7.49 (1Η, й, 1=9.9), 7.58 (1Η, й, 1=2.0).
Пример 26.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксипирролидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
26а)
а. (8)-1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-3-ол (промежуточное соединение
Смесь промежуточного соединения 24Ь (300 мг; 1,74 ммоль) и (8)-3-гидроксипирролидина (600 мг; 9,96 ммоль) в ΝΜΡ (6 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (70 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-8% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (150 мг; 38%). ЖХМС (способ 1): К! 1,45 мин, т/ζ 223 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3 -((8)-3 -триизопропилсиланилокси-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 26Ь)
- 74 025268
Триизопропилсилил-трифторметансульфонат (250 мг; 0,81 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 26а (150 мг; 0,67 ммоль) и Ε!3Ν (101 мг; 1,00 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СX-2 (5 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М МН3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение (220 мг; 86%). ЖХМС (способ 4): К! 4,15 мин, т/ζ 379 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-((8)-3-Триизопропилсиланилокси-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 26с)
К раствору промежуточного соединения А (104 мг; 0,640 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли NаΗ (60% в масле; 70 мг; 1,74 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин перед добавлением промежуточного соединения 26Ь (220 мг; 0,582 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 4 ч, затем при 60°С в микроволновой печи в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь наносили на картридж 8СX-2 (10 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М NΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М МН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы (70 мг; 23%). ЖХМС (способ 1): К! 2,89 мин, т/ζ 522 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(1 8,4К)-4-[3 -((8)-3 -триизопропилсиланилоксипирролидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевина (промежуточное соединение 26б)
Раствор промежуточного соединения 26с (70 мг; 0,134 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Ьейс Сοттиη^саί^οη5, 2009, 39, 3999-4009; 81 мг; 0,201 ммоль) и ^IΡΕΑ (70 мг; 0,54 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь наносили на картридж 8СX-2 (5 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М МН3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ЫН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватой пены (19 мг; 23%). ЖХМС (способ 1): К! 4,70, т/ζ 777 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксипирролидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 26).
К раствору промежуточного соединения 26б (19 мг; 0,024 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -30°С добавляли ТВАР (1 Μ в ТГФ; 36 мкл; 0,036 ммоль), и смесь оставляли для нагревания до КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СX-2 (2 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΜ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. Очистка посредством ВЭЖХ (колонка С6-ΡЬ; 35-75% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка после лиофильной сушки (10,0 мг; 60%). ЖХМС (способ 5): К! 4,00 мин, т/ζ 621 [МН+].
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.29 (9Н, 5), 1.89-2.09 (4Н, т), 2.13-2.29 (2Н, т), 2.34 (3Н, 5), 3.35 (1Н, !б, 1=9.2, 4.6), 3.45 (1Н, б, 1=11.1), 3.50 (1Н, бб, 1=11.1, 4.3), 3.60 (1Н, т), 4.51 (1Н, т), 5.04 (1Н, !б, 1=8.5, 5.3), 5.15 (1Н, !, 1=4.1), 5.57 (1Н, б, 1=8.6), 6.26 (1Н, 5), 6.67 (1Н, ушир. 5), 6.89 (1Н, бб, 1=9.9, 1.7), 7.15 (2Н, б, 1=7.1), 7.24-7.29 (4Н, т), 7.30-7.38 (4Н, т).
Пример 27.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((К)-2-гидроксиметилпирролидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
- 75 025268
а. [(К)-1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-2-ил]метанол (промежуточное соединение 27а)
Смесь промежуточного соединения 24Ь (300 мг; 1,74 ммоль) и (К)-(-)-2(гидроксиметил)пирролидина (704 мг; 9,96 ммоль) в ΝΜΡ (6 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (75 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (220 мг; 53%). ЖХМС (способ 4): ГО 1,50, т/ζ 237 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3 -((8)-2-триизопропилсиланилокси-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 27Ь)
Триизопропилсилил-трифторметансульфонат (430 мг; 1,40 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 27а (220 мг; 0,93 ммоль) и Εΐ3Ν (190 мг; 1,86 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение (170 мг; 47%). ЖХМС (способ 1): ГО 4,45, т/ζ 393 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-((К)-2-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 27с)
К раствору промежуточного соединения А (60 мг; 0,364 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли ΝαΗ (60% в масле; 40 мг; 0,99 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин перед добавлением промежуточного соединения 27Ь (130 мг; 0,331 ммоль). Эту смесь нагревали при 60°С в микроволновой печи в течение 1,5 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (5 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-7% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (50 мг; 28%). ЖХМС (способ 4): ГО 2,36, т/ζ 536 [МН+].
ά. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((К)-2триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (промежуточное соединение 27ά)
Раствор промежуточного соединения 27с (50 мг; 0,093 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп1Нс11С Соттитса1юп5, 2009, 39,
- 76 025268
3999-4009; 56 мг; 0,140 ммоль) и И1РЕА (70 мг; 0,54 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СХ-2 (5 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватой пены (27 мг; 36%). ЖХМС (способ 4): Р! 4,58, т/ζ 791 [МН+].
е. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1§,4Р)-4-[3-((Р)-2-гидроксиметилпирролидин1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 27).
К раствору промежуточного соединения 27б (27 мг; 0,034 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -30°С добавляли ТВАР (1 М в ТГФ; 36 мкл; 0,036 ммоль) и смесь оставляли для нагревания до КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СХ-2 (2 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. Очистка посредством ВЭЖХ (колонка С6-РЬ; 10-70% МеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (10,0 мг; 45%). ЖХМС (способ 5): Р! 4,18 мин, т/ζ 635 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 1.25 (9Н, к), 1.63-1.75 (1Н, т), 1.81-1.95 (3Н, т), 1.97-2.01 (3Н, т), 2.26 (1Н, т), 2.31 (3Н, к), 3.17-3.26 (1Н, т), 3.32-3.47 (2Н, т), 3.57 (1Н, бб, 1=11.6, 3.2), 4.07-4.15 (1Н, т), 4.995.07 (1Н, т), 5.15 (1Н, !, 1=4.1), 5.57 (1Н, б, 1=8.9), 6.25 (1Н, к), 6.61 (1Н, к), 6.91 (1Н, б, 1=10.2), 7.16 (2Н, б, 1=8.3), 7.20-7.29 (4Н, т), 7.32 (2Н, б, 1=8.0), 7.35-7.41 (2Н, т).
Пример 28.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1§,4Р)-4-[3-((§)-2-гидроксиметилпирролидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. [(§)-1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-2-ил]метанол (промежуточное соединение 28а)
Смесь промежуточного соединения 24Ь (300 мг; 1,74 ммоль) и Ь-пролинола (704 мг; 9,96 ммоль) в НМ? (4 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СХ-2 (70 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (210 мг; 50%). ЖХМС (способ 4): Р! 1,50 мин, т/ζ 237 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-((§)-2-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин (промежуточное соединение 28Ь)
Триизопропилсилил-трифторметансульфонат (327 мг; 1,06 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 28а (210 мг; 0,89 ммоль) и Е!Д (135 мг; 1,33 ммоль) в ДМФА (3 мл), смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СХ-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (110 мг; 31 %). ЖХМС (способ 1): Р! 4,45 мин, т/ζ 393 [МН+].
- 77 025268
с. (18,4К)-4-[3-((8)-2-Триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 28с)
К раствору промежуточного соединения А (50 мг; 0,309 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли Ν;·ιΗ (60% в масле; 33 мг; 0,80 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин перед добавлением промежуточного соединения 28Ь (110 мг; 0,280 ммоль). Эту смесь нагревали при 60°С в микроволновой печи в течение 1,25 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-7% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла (42 мг; 28%). ЖХМС (способ 4): Κί 2,55 мин, т/ζ 536 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-2-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина (промежуточное соединение 28б)
Раствор промежуточного соединения 28с (40 мг; 0,074 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уШНейс Соттитсайопк, 2009, 39, 3999-4009; 45 мг; 0,112 ммоль) и ОГОЕА (38 мг; 0,296 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (5 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-7% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла (38 мг; 65%). ЖХМС (способ 1): Κί 4,72 мин, т/ζ 791 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4Κ)-4-[3 -((8)-2-гидроксиметилпирролидин1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 28).
К раствору промежуточного соединения 28б (38 мг; 0,048 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -30°С добавляли ТВАР (1 Μ в ТГФ; 72 мкл; 0,072 ммоль) и смесь оставляли для нагревания до КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (5 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. Очистка посредством ВЭЖХ (колонка С6-РН; 10-70% МеСГО в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (12 мг; 39%). ЖХМС (способ 5): Κί 4,20 мин, т/ζ 635 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 1.29 (9Н, к), 1.78-2.28 (8Н, т), 2.38 (3Н, к), 3.36-3.46 (1Н, т), 3.53 (2Н, бб, 1=5.0, 1.6), 3.64-3.73 (1Н, т), 4.04-4.12 (1Н, т), 4.85-4.91 (1Н, т), 5.36 (1Н, ί, 1=4.1), 6.32 (1Н, к), 7.11 (1Н, бб, 1=10.0, 2.1), 7.20-7.35 (8Н, т), 7.44 (1Н, б, 1=9.9), 7.99-8.01 (1Н, т).
Пример 29.
1-[5-трет-Бутил-2-(3 -гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4Κ)-4-(3 -пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. Этиловый эфир 3-(5-амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)бензойной кислоты (промежуточное соединение 29а)
- 78 025268
Раствор 3-гидразинбензойной кислоты (5,53 г; 36,4 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (5,00 г; 40,0 ммоль) и концентрированной серной кислоты (2 мл) в ЕЮН (72 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 19 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли 1н. раствором №ЮН (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-40% ЕЮАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка (5,92 г; 56%). ЖХМС (способ 3): К1 3,04 мин, т/ζ 288 [МН+].
Ь. [3-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)фенил]метанол (промежуточное соединение 29Ь)
К раствору промежуточного соединения 29а (1,00 г; 3,48 ммоль) и Ε13N (265 мкл; 1,91 ммоль) в ЕЮН (35 мл) добавляли ΝηΒΗ.4 (198 мг; 5,23 ммоль) и суспензию перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Добавляли NаΒΗ4 (198 мг; 5,23 ммоль) и суспензию перемешивали в течение дополнительных 19 ч. Добавляли ΝηΒΗ.·ι (1,31 г; 34,8 ммоль) и суспензию перемешивали в течение дополнительных 24 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (740 мг; 87%). ЖХМС (способ 3): К1 2,05 мин, т/ζ 246 [МН+].
с. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир [5-трет-бутил-2-(3-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3ил]карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 29с)
К двухфазной смеси промежуточного соединения 29Ь (737 мг; 3,00 ммоль) в ЕЮАс (22,5 мл) и 1н. раствора №ЮН (8,11 мл; 8,11 ммоль) при 0°С добавляли 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (0,45 мл; 3,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,25 ч. Слои разделяли и органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (1,26 г; 99%). ЖХМС (способ 3): К! 4,00 мин, т/ζ 420, 422 [МН+].
ά. 1-[5-трет-Бутил-2-(3 -гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(1 §,4К)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 29).
Раствор промежуточного соединения 29с (509 мг; 1,21 ммоль) и промежуточного соединения 3с (400 мг; 1,10 ммоль) и ИГОЕА (0,58 мл; 3,30 ммоль) в ТГФ (11 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 15 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением продукта. Его порцию (50 мг) дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка XΒ^^άде С18; 10-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% МН4ОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (10 мг; 20%). ЖХМС (способ 5): К! 4,23 мин, т/ζ 635 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, άζ,-МеОН): 1.35 (9Н, к), 1.57-1.74 (6Н, т), 1.89 (1Н, 1, 1=10.7), 2.01-2.08 (2Н, т), 2.14-2.22 (1Н, т), 3.06 (4Н, 1, 1=5.1), 4.56 (2Н, к), 5.09 (1Н, т), 5.18 (1Н, 1, 1=4.3), 5.92 (1Н, ά, 1=8.6), 6.40 (1Н, к), 6.88 (1Н, άά, 1=9.9, 2.1), 7.14-7.17 (3Н, т), 7.30-7.32 (5Н, т), 7.42 (1Н, ά, 1=8.1), 7.50 (1Н, к).
- 79 025268
Пример 30.
Этиловый эфир 3-[3-трет-бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}уреидо)пиразол-1ил]бензойной кислоты
а. Этиловый эфир 3-[3-трет-бутил-5-(2,2,2-трихлорэтоксикарбониламино)пиразол-1-ил]бензойной кислоты (промежуточное соединение 30а)
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 29а с использованием методики, аналогичной той, которая описана для промежуточного соединения 29с. ЖХМС (способ 3): К1 4,67 мин, т/ζ 462, 464 [МН+].
Ь. Этиловый эфир 3-[3-трет-бутин-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}уреидо)пиразол-1ил]бензойной кислоты (пример 30).
Смесь промежуточного соединения 5с (163 мг; 0,45 ммоль), промежуточного соединения 30а (208 мг; 0,45 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ОГРЕЛ (119 мкл; 0,68 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-12% МеОН в ДХМ с получением продукта (291 мг; 96%). Его порцию (64 мг) дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-ке1ес1; 30-98% МеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (38 мг). ЖХМС (способ 5): К1 3,85 мин, т/ζ 677,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.26-1.33 (12Н, т), 1.80-2.27 (11Н, т), 2.30-2.39 (1Н, т), 3.09-3.16 (1Н, т), 3.99 (1Н, ушир. 1, 1=8.2), 4.32 (2Н, ц, 1=7.1), 4.74-4.83 (1Н, т), 5.36-5.41 (1Н, т), 6.33 (1Н, к), 7.11 (1Н, б, 1=8.6), 7.19-7.37 (5Н, т), 7.66 (1Н, 1, 1=7.9), 7.75 (1Η, б, 1=9.9), 7.80-7.84 (1Η, т), 7.93-7.98 (1Η, т), 8.07-8.09 (1Η, т), 8.22-8.28 (2Η, т).
Пример 31.
1-[5-трет-Бутил-2-(3-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина, частично замещенный формиат.
Раствор соединения по примеру 30 (225 мг; 0,333 ммоль) и боргидрида натрия (31,5 мг; 0,833 ммоль) в этаноле (3 мл) перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Добавляли боргидрид натрия (31,5 мг; 0,833 ммоль) и раствор перемешивали в течение 90 мин. Добавляли боргидрид натрия (31,5 мг; 0,833 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли боргидрид натрия (31,5 мг; 0,833 ммоль) и раствор перемешивали в течение дополнительных 15,5 ч. Добавляли воду с последующим добавлением насыщ. водн. раствора МИ4С1. Смесь затем экстрагировали ДХМ (4х20 мл). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-14% МеОН в ДХМ с получением продукта (150 мг). Его дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-ке1ес1; 30-98% МеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (97 мг; 46%). ЖХМС (способ 5): К1 3,29
- 80 025268 мин, т/ζ 635,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.28 (9Н, к), 1.82-2.26 (11Н, т), 2.30-2.39 (1Н, т), 3.09-3.16 (1Н, т), 3.99 (1Н, !, 1=8.1), 4.57 (2Н, к), 4.78-4.86 (1Н, т), 5.39 (1Н, !, 1=4.3), 6.33 (1Η, к), 7.11 (1Η, й, 1=8.4), 7.247.38 (7Η, т), 7.42-7.48 (2Η, т), 7.75 (1Η, й, 1=9.9), 8.1 (1Η, к), 8.20 (0.5Η, к), 8.24 (1Η, т).
Пример 33.
1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина
а. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир [5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3ил]карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 33 а)
К суспензии [4-(5-амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)фенил]метанола (АО 2011/070368; 3,05 г; 12,4 ммоль) в водн. растворе NаОΗ (1 М; 31 мл; 31 ммоль) и Е!ОАс (30 мл) при КТ добавляли 2,2,2трихлорэтилхлорформиат (1,88 мл; 13,7 ммоль) в течение 3 мин (ОСТОРОЖНО: экзотермический эффект с разогревом до приблизительно 35°С) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (20 мл), затем объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением бледно-оранжевого твердого вещества. Перекристаллизация из горячей смеси циклогексан-Е!ОАс (3:1; 30 мл) и сушка под вакуумом давали указанное в заголовке соединение в виде хлопьевидного желтоватого твердого вещества (3,87 г; 74%). ЖХМС (способ 3): К! 4,00 мин, т/ζ 420, 422 [МН+].
Ь. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (пример 33).
Смесь промежуточного соединения 5с (109 мг; 0,300 ммоль) и промежуточного соединения 33а (126 мг; 0,300 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ЭРЕА (78 мкл; 0,45 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 3 ч и затем при 95°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом.
Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-14% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка после лиофильной сушки (95 мг; 50%). ЖХМС (способ 5): К! 3,26 мин, т/ζ 635,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.81-2.26 (11Н, т), 2.31-2.40 (1Н, т) 3.10-3.17 (1Н, т), 3.99 (1Н, ушир. !, 1=8.1), 4.56 (2Н, й, 1=5.6), 4.78-4.87 (1Н, т), 5.29 (1Н, !, 1=5.7), 5.37-5.42 (1Н, т), 6.33 (1Н, к), 7.11 (1Н, й, 1=8.7), 7.24-7.47 (9Н, т), 7.75 (1Н, й, 1=9.7), 8.07 (1Н, к), 8.24 (1Н, ушир. й).
Пример 34.
1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина.
Смесь промежуточного соединения 3с (109 мг; 0,300 ммоль) и промежуточного соединения 33а (126 мг; 0,300 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ЭРЕА (78 мкл; 0,45 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 3 ч и затем при 95°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток
- 81 025268 очищали посредством РСС с использованием 0-14% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка после лиофильной сушки (95 мг; 50%). ЖХМС (способ 5): К! 4,1 мин, т/ζ 635,2 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.28 (9Н, 5), 1.56-2.17 (10Н, т), 3.11-3.17 (4Н, т), 4.56 (2Н, 6, 1=5.7), 4.77-4.86 (1Н, т), 5.29 (1Н, !, 1=5.7), 5.52-5.57 (1Н, Ьг !), 6.33 (1Н, 5), 7.09 (1Н, 6, 1=8.4), 7.16 (1Η, 66, 1=9.7, 2.2), 7.25-7.47 (8Η, т), 7.58-7.64 (2Η, т), 8.07 (1Η, 5).
Пример 35.
1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гидроксиэтилсульфанил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((§)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина
а. Ди-трет-бутил-1-{3-[(2-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)сульфанил] фенил}гидразин-1,2дикарбоксилат (промежуточное соединение 35а)
Смесь 3-бромтиофенола (1,00 г; 5,29 ммоль), бромэтоксидиметилсилилового эфира (1,36 мл; 6,35 ммоль) и К2СО3 (1,46 г; 10,6 ммоль) в ацетоне (15 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь фильтровали, упаривали и остаток повторно растворяли в безводном ТГФ (15 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли пВиЫ (1,6 М в гексанах; 4,5 мл; 7,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Ди-трет-бутил азодикарбоксилат (1,54 г; 6,68 ммоль) добавляли одной порцией при -78°С и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь затем оставляли для нагревания до КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали посредством добавления насыщ. водн. раствора ΝΗ4Ο (15 мл), затем экстрагировали Е!ОАс (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% Е!ОАс в пентане с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,68 г; 64%).
’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 0.04 (6Н, 5), 0.84 (9Н, 5), 1.48 (18Н, т), 3.04 (2Н, !), 3.79 (2Н, !), 7.14-7.28 (3Н, т), 7.42 (1Н, 5).
Ь. 2-[3-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)фенилсульфанил]этанол (промежуточное соединение
35Ь)
Смесь промежуточного соединения 35а (1,68 г; 3,37 ммоль), пивалоилацетонитрила (0,42 г; 3,37 ммоль) и концентрированного раствора ΗΟ (1,7 мл) в этаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения рН доводили до приблизительно 7 (с использованием насыщ. водн. раствора NаΗСО3) и смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили (№2О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС при элюировании 20-80% Е!ОАс в пентане с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (458 мг; 47%). ЖХМС (способ 1): К! 2,35 мин, т/ζ 292 [МН+].
- 82 025268
с. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир {5-трет-бутил-2-[3-(2-гидроксиэтилсульфанил)фенил]-2Н-пиразол3-ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 35с)
2,2,2-Трихлорэтилхлорформиат (0,10 мл; 0,78 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 35Ъ (176 мг; 0,60 ммоль) и ОГРЕЛ (0,31 мл; 1,81 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (15 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл), затем объединенные органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток суспендировали в циклогексане и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (280 мг; 100%). ЖХМС (способ 1): К1 3,93 мин, т/ζ 466, 468 [МН+].
й. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гидроксиэтилсульфанил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (пример 35).
Смесь промежуточного соединения 5с (109 мг; 0,3 ммоль) и промежуточного соединения 35с (140 мг; 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ΌΣΡΕΑ (78 мкл; 0,45 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-14% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка после лиофильной сушки (115 мг; 56%). ЖХМС (способ 5): К1 3,47 мин, т/ζ 681 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.28 (9Н, 5), 1.83-2.26 (11Н, т), 2.31-2.39 (1Н, т), 3.04 (2Н, 1, 1=6.8), 3.09 (1Н, т), 3.59 (2Н, ц, 1=6.0), 3.99 (1Н, 1, 1=8.2), 4.78-4.86 (1Н, т), 4.95 (1Н, 1, 1=5.6), 5.36-5.41 (1Н, т), 6.33 (1Н, 5), 7.08 (1Н, й, 1=8.4), 7.24-7.46 (9Н, т), 7.75 (1Н, й, 1=9.6), 8.12 (1Н, 5), 8.25 (1Н, ушир. й).
Пример 36.
1-[5-(2-Г идрокси-1,1 -диметилэтил)-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(1 8,4К)-4-(3 -пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтоватого твердого вещества (120 мг; 68%) с использованием промежуточного соединения 3с (100 мг; 0,28 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира [5(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (\УО 2009/015000; 138 мг; 0,34 ммоль) посредством способа, аналогичного способу по примеру 34. ЖХМС (способ 5): К1 4,02 мин, т/ζ 635 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.21 (6Н, 5), 1.58-1.64 (2Н, т), 1.69-1.75 (4Н, т), 1.81-1.97 (2Н, т), 2.00-2.16 (2Н, т), 2.36 (3Н, 5), 3.14 (4Н, 1, 1=5.4), 3.43 (2Н, 5), 4.55 (1Н, ушир. 5), 4.79-4.85 (1Н, т), 5.54 (1Н, 1, 1=4.3), 6.32 (1Н, 5), 7.08 (1Н, й, 1=8.6), 7.16 (1Н, йй, 1=4.9, 2.3), 7.26-7.39 (8Н, т), 7.59-7.63 (2Н, т), 8.07 (1Н, 5).
Пример 37.
1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,38)-3-[3-((§)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]индан-1 -ил}мочевина
а. (18,38)-3-[3-((8)-1-Метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]индан-1иламин (промежуточное соединение 37а)
- 83 025268
(18,38)-3-Аминоиндан-1-ол (110 мг; 0,74 ммоль) добавляли к суспензии ΝηΗ (60% в минеральном масле; 87 мг; 2,17 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) при КТ и перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли одной порцией промежуточное соединение 5Ь (160 мг; 0,72 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (132 мг; 52%). ЖХМС (способ 1): К! 0,34 мин, т/ζ 350 [МН+].
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.95-2.16 (6Н, т), 2.24 (3Н, 5), 2.26-2.45 (2Н, т), 2.77 (1Н, ййй, 1=14.1, 7.0, 2.0), 3.23-3.30 (1Н, т), 4.02-4.09 (1Н, т), 4.71 (1Н, !, 1=6.8), 5.68 (1Н, йй, 1=6.2, 1.9), 7.04 (1Н, йй, 1=9.9, 2.2), 7.29-7.50 (4Н, т), 7.64 (1Н, йй, 1=9.9, 0.9), 8.35 (1Н, й, 1=2.2).
Ь. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,38)-3-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]индан-1-ил}мочевина (пример 37).
Раствор промежуточного соединения 33а (190 мг; 0,454 ммоль), промежуточного соединения 37а (132 мг; 0,378 ммоль) и ЭРЕА (132 мкл; 0,756 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь распределяли между Е!ОАс (50 мл) и водой (50 мл) и затем экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества после лиофильной сушки (143 мг; 61%). ЖХМС (способ 5): К! 3,23 мин, т/ζ 621 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.22 (9Н, 5), 1.95-1.97 (3Н, т), 2.07 (3Н, 5), 2.20-2.23 (3Н, т), 2.522.53 (1Н, т), 3.10 (1Н, т), 3.92 (1Н, !, 1=8.1), 4.51 (2Н, й, 1=5.6), 5.25-5.27 (2Н, т), 5.83 (1Н, й, 1=5.8), 6.25 (1Н, 5), 6.99 (1Н, й, 1=7.9), 7.18 (1Н, йй, 1=9.9, 2.2), 7.24-7.32 (2Н, т), 7.35-7.41 (6Н, т), 7.67 (1Н, й, 1=9.9), 8.10 (1Н, 5), 8.20 (1Н, 5).
Пример 38.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((К)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
38а)
а. (К)-1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-3-ол (промежуточное соединение
Смесь промежуточного соединения 24Ь (300 мг; 1,74 ммоль) и (К)-3-гидроксипирролидина (607 мг; 9,96 ммоль) в ΝΜΡ (4 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (70 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (170 мг; 44%). ЖХМС (способ 1): К! 0,39 мин, т/ζ 223 [МН+].
- 84 025268
Ь. 6-Фтор-3-((К)-3-триизопропилсиланилокси-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 38Ь)
Триизопропилсилил-трифторметансульфонат (280 мг; 0,919 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 38а (170 мг; 0,766 ммоль) и Ε13Ν (116 мг; 1,14 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СX-2 (10 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. ЕСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (260 мг; 90%). ЖХМС (способ 3): К1 4,26 мин, ш/ζ 379 [МН+].
с. (1§,4К)-4-[3-((К)-3-Триизопропилсиланилокси-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 38с)
К раствору промежуточного соединения А (123 мг; 0,755 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли ΝαΗ (60% в масле; 82 мг; 2,06 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин перед добавлением промежуточного соединения 38Ь (260 мг; 0,687 ммоль). Эту смесь нагревали при 60°С в микроволновой печи в течение 3 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СX-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. ЕСС с использованием 0-7% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла (100 мг; 23%). ЖХМС (способ 1): К1 2,90 мин, ш/ζ 522 [МН+].
6. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 §,4К)-4-[3 -((К)-3 -триизопропилсиланилоксипирролидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевина (промежуточное соединение 386)
Раствор промежуточного соединения 38с (100 мг; 0,191 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (§уп1бебс Сошшитсабоп5, 2009, 39, 3999-4009; 115 мг; 0,286 ммоль) и Э1РЕА (100 мг; 0,764 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СX-2 (10 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. ЕСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла (80 мг; 53%). ЖХМС (способ 4): К1 4,55 мин, ш/ζ 777 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(1 §,4К)-4-[3 -((К)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 38).
К раствору промежуточного соединения 386 (80 мг; 0,10 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -30°С добавляли ТВАЕ (1 М в ТГФ; 150 мкл; 0,150 ммоль) и смесь оставляли для нагревания до КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СX-2 (5 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. Очистка посредством ВЭЖХ (колонка С6-Р6; 35-75% МеСЫ в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (22 мг; 35%). ЖХМС (способ 5): К1 4,01 мин, ш/ζ 621 [МН+].
- 85 025268
Ή ЯМР (400 МГц, 64-МеОН): 1.29 (9Н, 5), 1.86-2.13 (4Н, т), 2.14-2.28 (2Н, т), 2.38 (3Н, 5), 3.40-3.45 (1Н, т), 3.49-3.56 (1Н, т), 3.66-3.71 (1Н, т), 3.74-3.81 (1Н, т), 4.50-4.55 (1Н, т), 4.85-4.91 (1Н, т), 5.37 (1Н, !, 1=4.2), 6.33 (1Н, 5), 7.10 (1Н, 66, 1=9.8, 2.2), 7.19-7.36 (8Н, т), 7.43 (1Н, 6, 1=9.8), 7.76 (1Н, 6, 1=1.6).
Пример 39.
-{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. 5-трет-Бутил-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-иламин (промежуточное соединение 39а)
ΌΙΑΌ (847 мкл; 4,32 ммоль) медленно добавляли к раствору 3-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1ил)фенола (И82006/35922; 500 мг; 2,16 ммоль), 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этанола (439 мкл; 3,25 ммоль) и Ρ1ι3Ρ (1,13 г; 4,32 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) и смесь перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс (75 мл) и Н2О (75 мл) и водный слой экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Очистка посредством РСС с использованием 5-60% Е!ОАс в циклогексане позволила получить указанное в заголовке соединение (1,26 г). ЖХМС (способ 4): К! 2,77 мин, т/ζ 360 [МН+].
Ь. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 39Ь)
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата и промежуточного соединения 39а, с использованием методики, аналогичной той, которая описана для промежуточного соединения 35с. ЖХМС (способ 4): К! 3,85 мин, т/ζ 536 [МН+].
с. 1 -(5-трет-Бутил-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
Раствор промежуточного соединения 39Ь (287 мг; 0,53 ммоль), промежуточного соединения 3с (177 мг; 0,49 ммоль) и ЭГОЕА (256 мкл; 1,46 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 16,5 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-5% [2 М ΝΗ3 в
- 86 025268
МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка (361 мг; 99%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 4,05 мин, т/ζ 749 [МН+].
6. 1 -{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 1 δ,4Κ)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 39).
Паратолуолсульфонат пиридиния (362 мг; 1,44 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 39с (360 мг; 0,48 ммоль) в МеОН (5 мл). Раствор перемешивали при 40°С в течение 19 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-7,5% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (218 мг; 68%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 4,22 мин, т/ζ 665 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.28 (9Н, з), 1.60-1.63 (2Н, т), 1.70-1.75 (4Н, т), 1.86-1.92 (2Н, т), 2.01-2.06 (1Н, т), 2.10-2.16 (1Н, т), 3.14 (4Н, ΐ, 1=5.2), 3.71 (2Н, д, 1=5.1), 4.03 (2Н, ΐ, 1=5.0), 4.79-4.82 (1Н, т), 4.87 (1Н, ΐ, 1=5.5), 5.54 (1Н, ΐ, 1=4.3), 6.33 (1Н, з), 6.96 (1Н, т), 7.11-7.22 (4Н, т), 7.34-7.46 (5Н, т), 7.61-7.64 (2Н, т), 8.11 (1Н, з).
Пример 40.
-{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-[(18,4Κ)-4-(3 -пиперидин1 -ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина, частично замещенный формиат
а. 2-[3-(3-трет-Бутил-5-{3-[(1§,4Κ)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уреидо}пиразол-1-ил)фенокси]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 40а)
Метансульфонилхлорид (46,0 мкл; 0,59 ммоль) добавляли к охлажденному до 0°С раствору соединения по примеру 39 (187 мг; 0,28 ммоль) и ЭРЕА (122 мкл; 0,70 ммоль) в ДХМ (3,0 мл). Через 2,5 ч реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Водный слой затем экстрагировали ДХМ 03). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§§О4), фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (208 мг; 99%). ЖХМС (способ 2): Κΐ 3,38 мин, т/ζ 743 [МН+].
Ь. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(1§,4Κ)-4-(3пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина, частично замещенный формиат (пример 40).
Диметиламин (2 М в МеОН; 1,12 мл; 2,24 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 40а (208 мг; 0,28 ммоль) в ТГФ (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в герметичных условиях в течение ночи. Добавляли дополнительное количество диметиламина (2 М в МеОН; 250 мкл; 0,50 ммоль), нагревание продолжали в течение 8 ч, затем смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§§О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-зе1ес1; 20-98% МеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (110 мг; 57%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,47 мин, т/ζ 692,5 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 64-МеОО): 1.30 (9Н, з), 1.63-1.69 (2Н, т), 1.73-1.80 (4Н, т), 1.88-2.04 (2Н, т), 2.04-2.14 (1Н, т), 2.22-2.32 (1Н, т), 2.60 (6Н, з), 3.08-3.14 (4Н, т), 3.17 (2Н, ΐ, 1=5.4), 4.23 (2Н, ΐ, 1=5.4), 4.89 (1Н, 66, 1=8.7, 5.8), 5.41 (1Н, ΐ, 1=8.2), 6.34 (1Н, з), 7.03-7.07 (1Н, 666, 1=8.5, 2.4, 0.6), 7.09-7.13 (2Н, т), 7.18-7.25 (3Н, т), 7.26-7.31 (2Н, т), 7.39-7.44 (1Н, ΐ, 1=7.8), 7.50-7.54 (2Н, т), 8.45 (0.7Н, ушир. з).
- 87 025268
Пример 41.
1-{5-трет-Бутил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(18,4К)-4-(3пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина.
К раствору соединения по примеру 29 (100 мг; 0,15 ммоль) и Εΐ3Ν (65 мкл; 0,47 ммоль) в ТГФ (7 мл) при 0°С добавляли мезилхлорид (19 мкл; 0,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К раствору добавляли 1-метилпиперазин (52 мкл; 0,47 ммоль), и раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 35 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (колонка Сстнй С18; 3098% ΜеСN в Η2Ο; 0,1% НСО2Н) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (32 мг; 28%). ЖХМС (способ 5): ГО 3,52 мин, т/ζ 717 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.34 (9Н, 5), 1.66 (2Н, д, 1=5.4), 1.72-1.76 (4Н, т), 1.90-1.99 (1Н, т), 2.042.13 (3Н, т), 2.23 (3Н, 5), 2.39-2.55 (10Н, т), 3.16 (4Н, ΐ, 1=5.2), 3.60 (1Н, ά, 1=13.4), 3.62 (1Н, ά, 1=13.4), 5.13 (1Н, ΐά, 1=8.7, 5.3), 5.21 (1Н, ΐ, 1=4.4), 6.00 (1Н, ушир. 5), 6.37 (1Н, 5), 6.91 (1Н, ушир. 5), 6.97-6.98 (1Н, т), 7.23 (1Н, ά, 1=7.5), 7.29-7.54 (9Н, т).
Пример 42.
1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина
а. 1 -(5-трет-Бутил-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)4-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил}мочевина (промежуточное соединение 42а)
Смесь промежуточного соединения 5с (150 мг; 0,410 ммоль) и промежуточного соединения 39Ь (230 мг; 0,430 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и ΌΙΡΕΆ (113 мкл; 0,65 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 4,5 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток дважды очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтой пены (234 мг; 76%). ЖХМС (способ 3): ГО 3,03 мин, т/ζ 749,2 [МН+].
Ь. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (пример 42).
Смесь промежуточного соединения 42а (230 мг; 0,300 ммоль) и паратолуолсульфоната пиридиния (226 мг; 0,900 ммоль) в МеОН (3 мл) перемешивали при КТ в течение 15 ч. Добавляли паратолуолсуль- 88 025268 фонат пиридиния (113 мг; 0,450 ммоль) и смесь перемешивали при 50-55°С в течение 8 ч. Охлажденную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NаНСОз и экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-14% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (163 мг; 82%). ЖХМС (способ 5): К! 3,33 мин, т/ζ 665,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.28 (9Н, к), 1.82-2.27 (11Н, т), 2.31-2.39 (1Н, т), 3.10-3.17 (1Н, т), 3.71 (2Н, д, 1=5.1), 3.96-4.05 (3Н, т), 4.79-4.89 (2Н, т), 5.37-5.41 (1Н, т), 6.34 (1Н, к), 6.95-6.99 (1Н, т), 7.05-7.15 (3Н, т), 7.24-7.43 (6Н, т), 7.75 (1Н, б, 1=9.9), 8.11 (1Н, к), 8.25 (1Н, ушир. б).
Пример 43.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((1 8,4К)-4-{3-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевина
а. ^(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-^№,№-триметилэтан-1,2-диамин (промежуточное соединение 43а)
Смесь промежуточного соединения 24Ь (300 мг; 1,74 ммоль) и ^^^триметилэтан-1,2-диамина (900 мг; 8,77 ммоль) в NΜΡ (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 2 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (190 мг; 46%). ЖХМС (способ 4): К! 0,38 мин, т/ζ 238 [МН+].
Ь. ^[6-((1К,48)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил]-^№,№-триметилэтан-1,2-диамин (промежуточное соединение 43Ь)
К раствору промежуточного соединения А (143 мг; 0,88 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NаН (60% в масле; 96 мг; 2,4 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин перед добавлением промежуточного соединения 43а (190 мг; 0,80 ммоль). Эту смесь нагревали при 60°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-20% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого масла (140 мг; 46%). ЖХМС (способ 1): К! 1,34 мин, т/ζ 381 [МН+].
с. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((1 8,4К)-4-{3-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)мочевина (пример 43).
Раствор промежуточного соединения 43Ь (140 мг; 0,36 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уи!бебс Соттитсабоик, 2009, 39, 3999-4009; 218 мг; 0,54 ммоль) и ЭШЕЛ (186 мг; 1,44 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ позволила получить вязкую желтую смолу. ВЭЖХ (колонка С6-Р6; 10-40% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка после лиофильной сушки (80 мг; 35%). ЖХМС (способ 5): К! 3,67 мин, т/ζ 636,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 1.30 (9Н, к), 1.86-2.15 (3Н, т), 2.19-2.30 (1Н, т), 2.38 (3Н, к), 2.57 (6Н, 8), 2.92 (3Н, к), 3.00 (2Н, !, 1=6.2), 3.46-3.60 (2Н, т), 4.89 (1Н, т), 5.42 (1Н, !, 1=3.9), 6.33 (1Н, к), 7.16-7.36 (9Н, т), 7.52 (1Н, б, 1=10.1), 7.90 (1Н, к).
- 89 025268
Пример 44.
1-[5 -трет-Бутил-2-(3 -пиперидин-1 -илметилфенил) -2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4 -(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина.
К раствору соединения по примеру 29 (100 мг; 0,15 ммоль) и Е13К (65 мкл; 0,47 ммоль) в ТГФ (7 мл) при 0°С добавляли мезилхлорид (19 мкл; 0,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. К раствору добавляли пиперидин (47 мкл; 0,47 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Добавляли Nа1 (24 мг; 0,15 ммоль), и раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (колонка XΒ^^άде С18; 20-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением неочищенного продукта. Остаток повторно очищали посредством ВЭЖХ (колонка Сетий С18; 20-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н), содержащие продукт фракции распределяли между ДХМ и насыщенным раствором NаΗСОз. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (14 мг; 12%). ЖХМС (способ 5): К1 3,60 мин, т/ζ 702 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, άζ,-МеОН): 1.34 (9Н, к), 1.39-1.44 (2Н, т), 1.52-1.55 (4Н, т), 1.67-1.71 (2Н, т), 1.77-1.80 (4Н, т), 2.03-2.08 (3Н, т), 2.24-2.33 (1Н, т), 3.20 (4Н, 1, 1=5.3), 3.55 (2Н, к), 4.93 (1Н, άά, 1=8.6, 5.6), 5.44 (1Н, 1, 1=4.2), 6.38 (1Н, к), 7.21-7.33 (5Н, т), 7.40-7.56 (6Н, т).
Пример 45.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((1 §,4К)-4-{3-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)мочевина
а. трет-Бутиловый эфир (2-морфолин-4-ил-этил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 45а)
4-(2-Аминоэтил)морфолин (5,00 г; 38,5 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси ди-третбутилдикарбоната (8,38 г; 38,5 ммоль) и хлорида индия(Ш) (85 мг; 0,39 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 мин перед тем, как разбавляли Е1ОАс (200 мл) и промывали водой (Ж2). Органический слой сушили (Мд§О4) и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (8,14 г; 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 1.45 (9Н, к), 2.40-2.50 (6Н, т), 3.23 (2Н, ц, 1=5.9), 3.70 (4Н, 1, 1=4.7), 4.96 (1Н, ушир. к).
Ь. Метил-(2-морфолин-4-ил-этил)амин (промежуточное соединение 45Ь)
К раствору промежуточного соединения 45а (6,0 г; 24,6 ммоль) в ТГФ (123 мл) порциями добавляли алюмогидрид лития (2,33 г; 61,5 ммоль), затем смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. К охлажденному раствору добавляли дополнительную порцию алюмогидрида лития (1,28 г; 33,6 ммоль), затем смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение дополнительных 8 ч. По каплям добавляли воду (3,75 мл) с последующим добавлением 4н. водного №ОН (11,3 мл) и воды (3,75 мл). Смесь фильтровали, промывали диэтиловым эфиром, сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (3,67 г; 99%).
- 90 025268
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 2.40-2.52 (9Н, т), 2.67 (2Н, !, 1=2.7), 3.70 (4Н, !, 1=4.5).
с. (6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил-(2-морфолин-4-ил-этил)амин (промежуточное соединение 45с)
Смесь промежуточного соединения 24Ь (300 мг; 1,74 ммоль) и промежуточного соединения 45Ь (1,26 г; 8,77 ммоль) в ИМЯ (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 2 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СХ-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (350 мг; 71%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 2.41-2.52 (4Н, т), 2.58 (2Н, !, 1=5.6), 3.03 (3Н, к), 3.27 (2Н, !, 1=6.0), 3.62 (4Н, !, 1=5.2), 7.04-7.08 (1Н, т), 7.58-7.65 (1Н, т), 8.39 (1Н, !, 1=2.4).
б. [6-((1Р,4§)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил]метил-(2-морфолин-4-ил-этил)амин (промежуточное соединение 45б)
К раствору промежуточного соединения А (225 мг; 1,38 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NаН (60% в масле; 150 мг; 3,75 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин, перед добавлением промежуточного соединения 45с (350 мг; 1,25 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение 7 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СХ-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 020% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (270 мг; 51%). ЖХМС (способ 4): Р! 0,22 мин, т/ζ 423 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((1 §,4Р)-4-{ 3 -[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)мочевина (пример 45).
Раствор промежуточного соединения 45б (270 мг; 0,63 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (§уп!Ье!1с СоттитсаЬопк, 2009, 39, 3999-4009; 380 мг; 0,95 ммоль) и И1РЕА (325 мг; 2,52 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж §СХ-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить вязкую желтую смолу, которую дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18; 10-45% МеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н). Остаток перекристаллизовывали из кипящего Е!ОАс с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (60,0 мг; 14%). ЖХМС (способ 5): Р! 3,65 мин, т/ζ 678,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 1.30 (9Н, к), 1.87-2.15 (3Н, т), 2.18-2.27 (1Н, т), 2.32 (4Н, !, 1=4.4), 2.38 (3Н, к), 2.55 (2Н, !, 1=5.6), 2.96 (3Н, к), 3.31-3.40 (6Н, т), 4.89 (1Н, т), 5.40 (1Н, !, 1=4.2), 6.33 (1Н, к), 7.19-7.36 (9Н, т), 7.53 (1Н, б, 1=10.0), 7.92 (1Н, б, 1=1.6).
Пример 46.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 §,4Р)-4-[3 -((Р)-1 -морфолин-4-ил-этил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина и 1-(5-трет-бутил-2паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1§,4Р)-4-[3-((§)-1-морфолин-4-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (смесь диастереомеров, 1:1)
- 91 025268
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид 2-морфолин-4-ил-пропионовой кислоты (промежуточное соединение 46а)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (1,62 г; 12,8 ммоль), 2-(морфолин-4-ил)пропионовой кислоты (Еиаш1пе; 2,50 г; 12,8 ммоль), ΗΟΒΐ·Η2Ο (196 мг; 1,28 ммоль) и Εΐ3Ν (2,14 мл; 15,3 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ЕЭС (2,94 г; 15,3 ммоль), и коричневый раствор перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли воду (20 мл) и рассол (20 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (20 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (3,43 г; более 99%). ЖХМС (способ 3): К1 0,44 мин, т/ζ 269 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-(1-морфолин-4-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение
46Ь)
К раствору промежуточного соединения 46а (3,43 г; 12,8 ммоль), РЬ3Р (6,71 г; 25,6 ммоль) и Εΐ3Ν (7,14 мл; 51,2 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (6,06 г; 25,6 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 4 ч. Коричневую суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали ТГФ (10 мл). Объединенные органические слои наносили на картридж §СX-2, который промывали смесью ДХМ-МеОН (1:1; 100 мл) и МеОН (100 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить желтоватое твердое вещество. ТСС с использованием 1-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (1,70 г; 53%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.66 (3Н, б, 1=6.8), 2.45-2.60 (4Н, т), 3.63-3.76 (4Н, т), 4.28 (1Н, ц, 1=6.8), 7.21 (1Н, ббб, 1=10.0, 7.5, 2.3), 7.76 (1Н, ббб, 1=10.0, 4.9, 0.9), 8.50 (1Η, ббб, 1=3.9, 2.3, 0.9).
с. (18,4К)-4-[3-((К)-1-Морфолин-4-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин и (18,4К)-4-[3-((8)-1-морфолин-4-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (смесь диастереомеров, 1:1, промежуточное соединение 46с)
Суспензию промежуточного соединения А (343 мг; 2,10 ммоль) и ΝαΗ (60% дисперсия в масле; 240 мг; 6,00 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) при КТ в атмосфере Аг перемешивали в течение 30 мин (ОСТОРОЖНО: выделение газа), затем добавляли промежуточное соединение 46Ь (501 мг; 2,00 ммоль), и коричневую смесь перемешивали при 60°С в атмосфере Аг в течение 1 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (4 мл) и АсОН (0,60 мл; 10,0 ммоль), затем наносили на картридж §СX-2 (20 г) и промывали МеОН (100 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (50 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить темно-коричневую пену. ТСС с использованием 2-8% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанные в заголовке соединения в виде светлокоричневой пены (558 мг; 71%). ЖХМС (способ 3): К1 0,44 мин, т/ζ 394 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((К)-1-морфолин-4-ил-этил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина и 1-(5-трет-бутил-2паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-морфолин-4-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (смесь диастереомеров, 1:1) (пример 46).
Желтый раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (БупШебс СотншшсаОопк 2009, 39, 3999-4009; 223 мг; 0,550 ммоль), промежуточного соединения 46с (197 мг; 0,500 ммоль) и ΌΨΕΑ (0,109 мл; 0,625 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением желто-коричневой смолы. ТСС с использованием 2-7% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанные в заголовке со- 92 025268 единения в виде бледно-желтого твердого вещества (192 мг; 59%). ЖХМС (способ 5): два пика в соотношении 1:1, К! 4,13 и 4,15 мин, т/ζ 649 [МН+].
'Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.52 (1.5 Н, б, 1=6.8), 1.53 (1.5 Н, б, 1=6.8), 1.83-1.99 (2Н, т), 2.10-2.17 (2Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.43 (2Н, !, 1=4.5), 2.51-2.55 (2Н, т), 3.47-3.55 (4Н, т), 4.46 (0.5 Н, ц, 1=6.8), 4.49 (0.5 Н, ц, 1=6.8), 4.83 (1Н, т), 5.45 (0.5 Н, !, 1=4.5), 5.52 (0.5 Н, !, 1=4.5), 6.33 (1Н, 5), 7.10 (1Н, б, 1=8.5), 7.21-7.44 (9Н, т), 7.73 (1Н, бб, 1=9.9, 2.6), 8.03 (1Н, 5), 8.32 (0.5 Н, б, 1=2.1), 8.37 (0.5 Н, б, 1=2.1).
Пример 47.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((8)-1,2-диметилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (8)-1,2-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 47а)
Н
К суспензии (8)-1,2-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (660 мг; 4,61 ммоль), (5фторпиридин-2-ил)гидразина (488 мг; 3,84 ммоль) и Ε!3Ν (1,1 мл; 7,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли НОВ!-Н2О (51 мг; 0,38 ммоль) и ΕΩΟΙΜΟΙ (884 мг; 4,61 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь распределяли в системе Ε!ΟΑс/вода и экстрагировали Ε!ΟΑс. Объединенные органические слои сушили (Nа28Ο4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (668 мг; 69%). ЖХМС (способ 4): К! 0,40 мин, т/ζ 253 [МН+].
Ь. 3-((8)-1,2-Диметилпирролидин-2-ил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 47Ь)
К раствору промежуточного соединения 47а (668 мг; 2,64 ммоль), Ε!3Ν (1,5 мл; 11 ммоль) и ΡΗ3Ρ (1,4 г; 5,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (1,25 г; 5,29 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при КТ в течение 1 ч. Смесь распределяли в системе Ε!ΟΑс/вода, и водный слой экстрагировали Ε!ΟΑс. Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в Ε!ΟΑс позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (300 мг; 49%). ЖХМС (способ 4): К! 0,39 мин, т/ζ 235 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-((8)-1,2-Диметилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 47с)
К раствору промежуточного соединения 47Ь (150 мг; 0,64 ммоль) и промежуточного соединения А (126 мг; 0,64 ммоль) в ДМФА (3 мл) порциями добавляли NаΗ (60% в минеральном масле; 90 мг; 2,24 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч, затем оставляли для охлаждения до КТ. Смесь осторожно гасили посредством вливания в МеОН (10 мл), затем наносили на картридж 8СX-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ХН3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ХН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в
- 93 025268 заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (180 мг; 75%). ЖХМС (способ 4): К1 0,49 мин, т/ζ 378 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((8)-1,2-диметилпирролидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 47).
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтоватого твердого вещества (80 мг; 53%) с использованием 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (8уп1Пебс Соттитсабопк, 2009, 39, 3999-4009; 80 мг; 0,20 ммоль) и промежуточного соединения 47с (90 мг; 0,24 ммоль) посредством способа, аналогичного способу по примеру 1, стадия б. ЖХМС (способ 5): К1 3,83 мин, т/ζ 633 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.51 (3Н, к), 1.78-1.99 (5Н, т), 2.02 (3Н, к), 2.03-2.22 (3Н, т), 2.36 (3Н, к), 2.65 (1Н, ц, 1=8.6), 3.11-3.17 (1Н, т), 4.79-4.86 (1Н, т), 5.32 (1Н, 1, 1=4.2), 6.32 (1Н, к), 7.11 (1Н, б, 1=8.6), 7.25-7.39 (9Н, т), 7.75 (1Н, б, 1=9.8), 8.05 (1Н, к), 8.43 (1Н, б, 1=2.2).
Пример 48.
-{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтоксиметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина.
К раствору соединения по примеру 29 (204 мг; 0,32 ммоль) и Е13К (134 мкл; 0,97 ммоль) в ДХМ (3,2 мл) при 0°С добавляли мезилхлорид (39 мкл; 0,39 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор промывали водой, сушили и концентрировали под вакуумом с получением 3-(3-трет-бутил-5-{3-[(18,4К)4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уреидо}пиразол-1-ил)бензилового эфира метансульфоновой кислоты. Его сразу же растворяли в диоксане (1,5 мл) и этиленгликоле (1,5 мл), и раствор перемешивали при 85°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь суспендировали в воде и фильтровали с получением твердого вещества. Очистка посредством ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18; 40-98% МеСN в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (59 мг; 27%). ЖХМС (способ 5): К1 4,27 мин, т/ζ 679 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.28 (9Н, к), 1.60-1.64 (2Н, т), 1.70-1.75 (4Н, т), 1.86-1.93 (2Н, т), 2.03 (1Н, т), 2.11 (1Н, т), 3.14 (4Н, 1, 1=5.2), 3.54-3.48 (4Н, т), 4.56 (2Н, к), 4.64 (1Н, к), 4.80 (1Н, т), 5.54 (1Н, 1, 1=4.3), 6.34 (1Н, к), 7.07 (1Н, б, 1=8.6), 7.16 (1Н, бб, 1=9.8, 2.2), 7.37-7.49 (8Η, т), 7.60-7.63 (2Η, т), 8.11 (1Η, к).
Пример 49.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-(3-[1,4]оксазепан-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
а. 6-Фтор-3-[1,4]оксазепан-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 49а)
Раствор промежуточного соединения 24Ь (429 мг; 2,50 ммоль) и гомоморфолина (939 мг; 9,30 ммоль) в ΝΜΡ (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 10 ч. Охлажденную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (70 г), промывая метанолом, затем элюируя основные компоненты 0,4-2 М ΝΗ3 в МеОН. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-12% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением неочищен- 94 025268 ного продукта. Дальнейшая очистка посредством РСС с использованием 0-12% МеОН в Е!ОАс позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой смолы (147 мг; 25%). ЖХМС (способ 3): К! 2,11 мин, т/ζ 237 [МН+].
Ь. (18,4К)-4-(3-[1,4]Оксазепан-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 49Ь)
К раствору промежуточного соединения А (145 мг; 0,614 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NаΗ (60% дисперсия в масле; 74 мг; 1,84 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин, затем добавляли раствор промежуточного соединения 49а (100 мг; 0,614 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2,25 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4х25 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-12% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневой смолы (93 мг; 40%). ЖХМС (способ 3): К! 0,43 мин, т/ζ 380 [МН+].
с. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-(3-[1,4]оксазепан-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 49).
Раствор промежуточного соединения 49Ь (90,0 мг; 0,237 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Не!1с Соттитсайопк, 2009, 39, 3999-4009; 97 мг; 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ЭРЕА (63 мкл; 0,36 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 4 ч, затем добавляли еще ОГРЕА (63 мкл; 0,36 ммоль) и смесь перемешивали при 100110°С в течение 3,5 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-12% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением продукта (31 мг; 21%). Его дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-ке1ес!; 35-98% МеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (20 мг; 13%). ЖХМС (способ 5): К! 4,40 мин, т/ζ 635,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.80-2.18 (6Н, т), 2.36 (3Н, к), 3.44-3.51 (4Н, т), 3.783.85 (4Н, т), 4.77-4.85 (1Н, т), 5.51 (1Н, !, 1=4.4), 6.32 (1Н, к), 7.10-7.16 (2Н, т), 7.25-7.40 (8Н, т), 7.60 (1Н, й, 1=9.6), 7.65 (1Н, й, 1.5), 8.10 (1Н, к).
Пример 50.
-(5-трет-Бутил-2-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -илметил] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3 [(18,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]мочевина.
К раствору соединения по примеру 29 (150 мг; 0,24 ммоль) и Ξ!3Ν (98 мкл; 0,71 ммоль) в ДХМ (7 мл) при 0°С добавляли мезилхлорид (28 мкл; 0,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор промывали водой, сушили, и концентрировали под вакуумом с получением 3-(3-трет-бутил-5-{3[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]уреидо}пиразол-1-ил)бензилового эфира метансульфоновой кислоты. Его сразу же растворяли в ТГФ (2,5 мл) и ЭРЕА (83 мкл; 0,47 ммоль), затем добавляли 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин (87 мкл; 0,71 ммоль) и раствор перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (колонка ХВпйде С18; 20-98% МеСN в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (45 мг; 25%). ЖХМС (способ 5): К! 3,42 мин, т/ζ 747 [МН+].
- 95 025268
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.28 (9Н, к), 1.60-1.64 (2Н, т), 1.69-1.75 (4Н, т), 1.83-1.94 (2Н, т), 2.03-2.12 (2Н, т), 2.29-2.45 (8Н, т), 2.33 (2Н, ί, 1=6.4), 3.14 (4Н, ί, 1=5.2), 3.44 (2Н, т), 3.49 (2Н, к), 4.31 (1Н, к), 4.80 (1Н, т), 5.54 (1Н, ί, 1=4.4), 6.33 (1Н, к), 7.03 (1Н, б, 1=8.6), 7.16 (1Н, бб, 1=9.8, 2.2), 7.34-7.46 (8Η, т), 7.60-7.63 (2Η, т), 8.10 (1Н, к).
Пример 52.
-{5-трет-Бутил-2-[3 -(4-гидроксипиперидин-1 -илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 18,4Κ)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина.
К раствору соединения по примеру 29 (150 мг; 0,24 ммоль) и ЕίзN (98 мкл; 0,71 ммоль) в ДХМ (7 мл) при 0°С добавляли мезилхлорид (28 мкл; 0,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор промывали водой, сушили и концентрировали под вакуумом с получением 3-(3-трет-бутил-5-{3-[(18,4Κ)4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]уреидо}пиразол-1-ил)бензилового эфира метансульфоновой кислоты. Его сразу же растворяли в ТГФ (2,5 мл) и ОШЕА (83 мкл; 0,47 ммоль), затем добавляли 4-гидроксипиперидин (83 мкл; 0,71 ммоль) и раствор перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением продукта. Далее его очищали посредством ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18; 20-98% МеСГО в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (30 мг; 18%). ЖХМС (способ 5): Κί 3,41 мин, т/ζ 718 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.28 (9Н, к), 1.34-1.40 (2Н, т), 1.60-1.75 (7Н, т), 1.81-1.96 (3Н, т), 2.00-2.15 (4Н, т), 2.64-2.69 (2Н, т), 3.14 (4Н, ί, 1=5.2), 3.40-3.45 (1Н, т), 3.47 (2Н, к), 4.51 (1Н, б, 1=3.9), 4.82 (1Н, т), 5.54 (1Н, ί, 1=4.4), 6.33 (1Н, к), 7.04 (1Н, б, 1=8.5), 7.16 (1Н, бб, 1=9.8, 2.2), 7.26-7.33 (4Н, т), 7.35-7.46 (4Н, т), 7.60-7.63 (2Н, т), 8.10 (1Н, к).
Пример 53.
-{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтилсульфанил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 18,4Κ)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина.
Раствор промежуточного соединения 3с (107 мг; 0,29 ммоль) и промежуточного соединениея 53с (151 мг; 0,32 ммоль) в ТГФ (3 мл) и ОШЕА (169 мкл; 0,97 ммоль) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 20,5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением продукта. Этот остаток далее очищали посредством ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18; 30-98% МеСГО в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (21 мг; 10%). ЖХМС (способ 5): Κί 4,42 мин, т/ζ 681 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.28 (9Н, к), 1.60-1.63 (2Н, т), 1.69-1.74 (4Н, т), 1.86-1.93 (2Н, т), 2.03 (1Н, т), 2.13 (1Н, т), 3.09 (2Н, ί, 1=6.8), 3.14 (4Н, ί, 1=5.2), 3.59 (2Н, ц, 1=6.2), 4.80 (1Н, т), 4.95 (1Н, ί, 1=5.6), 5.54 (1Н, ί, 1=4.3), 6.33 (1Н, к), 7.07 (1Н, б, 1=8.6), 7.16 (1Η, бб, 1=9.8, 2.1), 7.35-7.47 (8Η, т), 7.607.64 (2Η, т), 8.14 (1Η, к).
- 96 025268
Пример 54.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 §,4К)-4-[3 -(4-гидроксиметилпиперидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. [1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил]метанол (промежуточное соединение 54а)
Раствор промежуточного соединения 24Ь (593 мг; 3,45 ммоль) и 4-пиперидинметанола (1,59 г; 13,8 ммоль) в ММР (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь наносили на картридж §СX-2 (70 г), промывая метанолом, затем элюируя основные компоненты 0,4-2 М ΝΗ3 в МеОН. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-15% МеОН в Е!ОАс с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (481 мг; 56%). ЖХМС (способ 3): К! 2,12 мин, т/ζ 251 [МФ].
Ь. 6-Фтор-3-(4-триизопропилсиланилоксиметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 54Ь)
К раствору промежуточного соединения 54а (470 мг; 1,88 ммоль) и Ε!3Ν (390 мкл; 2,82 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триизопропилсилил-трифторметансульфонат (607 мкл; 2,26 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Смесь промывали насыщ. водн. раствором NаΗСО3, сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-100% Е!ОАс в циклогексане, затем 10% МеОН в Е!ОАс с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (565 мг; 74%). ЖХМС (способ 3): К! 5,21 мин, т/ζ 407 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-(4-Триизопропилсиланилоксиметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 54с)
К раствору промежуточного соединения А (223 мг; 1,37 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли ΝηΗ (60% дисперсия в масле; 168 мг; 4,20 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 54Ь (555 мг; 1,37 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1,75 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (5x20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-14% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (344 мг; 46%). ЖХМС (способ 3): К! 3,29 мин, т/ζ 550 [МН+].
- 97 025268
6. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(4-триизопропилсиланилоксиметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 546)
Раствор промежуточного соединения 54с (171 мг; 0,311 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Ьебс Соттитсабоп5, 2009, 39, 3999-4009; 132 мг; 0,327 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ЭГОЕА (87 мкл; 0,50 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 3 ч и затем при 100°С в течение 2,5 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-8% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (215 мг; 86%). ЖХМС (способ 3): К! 5,70 мин, т/ζ 805,4 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -(4-гидроксиметилпиперидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 54).
Раствор промежуточного соединения 546 (210 мг; 0,261 ммоль) и ТВАР (1 М в ТГФ; 0,31 мл; 0,31 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при КТ в течение 1,25 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-16% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка после лиофильной сушки (134 мг; 79%). ЖХМС (способ 5): К!
4,24 мин, т/ζ 649,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.38-2.16 (9Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.85-2.97 (2Н, т), 3.283.49 (4Н, т), 4.52 (1Н, !, 1=5.2), 4.78-4.85 (1Н, т), 5.55 (1Н, !, 1=4.3), 6.32 (1Н, 5), 7.07 (1Н, 6, 1=8.6), 7.15 (1Н, 66, 1=9.7, 2.1), 7.25-7.41 (8Н, т), 7.60 (1Н, 6, 1=9.7), 7.64 (1Н, 6, 1=1.6), 8.04 (1Н, 5).
Пример 55.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 18,48)-4-(3 -пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
а. (18,48)-4-(3-Пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 55а)
Промежуточное соединение В (74,0 мг; 454 мкмоль) добавляли к смеси NаΗ (60% в минеральном масле; 27,2 мг; 681 мкмоль) в ДМФА (2,5 мл) при КТ и перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли промежуточное соединение 3Ь (100 мг; 454 мкмоль), и полученную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакцию останавливали посредством добавления насыщ. водн. раствора ΝΗ4Ο. Смесь разбавляли водой и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические экстракты концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого остатка (122 мг; 74%). ЖХМС (способ 3): К! 2,13 мин, т/ζ 364 [МН+].
- 98 025268
с. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 18,48)-4-(3 -пиперидин-1 -ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 55).
Смесь промежуточного соединения 55а (120 мг; 0,33 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-третбутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Ьебс Соттитсабопк, 2009, 39, 39994009; 147 мг; 0,36 ммоль), ЭРЕА (86,0 мкл; 0,50 ммоль) и 1,4-диоксана (2,5 мл) нагревали до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением бледно-желтой пены. Ее лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (28 мг; 20%). ЖХМС (способ 5) К! 4,76 мин, т/ζ 619 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.26 (9Н, 5), 1.61 (2Н, т), 1.72 (5Н, т), 2.02-2.17 (3Н, т), 2.35 (3Н, 5), 3.13 (4Н, т), 4.90 (1Н, т), 5.58 (1Н, т), 6.31 (1Н, 5), 6.99 (1Н, й, 1=7.8), 7.19 (1Н, йй, 1=9.7, 2.2), 7.26-7.43 (8Н, т), 7.58-7.64 (2Н, т), 7.98 (1Н, 5).
Пример 56.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -(3 -гидроксиметил-4метилпиперазин-1 -илметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина
а. Этиловый эфир (3-гидроксиметил-4-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 56а) с<он —у Ν—
М
О
Смесь дигидрохлорида (1-метил-2-пиперазинил)метанола (500 мг; 2,46 ммоль), этилбромацетата (410 мг; 2,46 ммоль), К2СО3 (1,02 г; 7,38 ммоль) и МеСЫ (15 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла (525 мг; 98%) и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.25 (3Н, !, 1=7.0), 2.35 (3Н, 5), 2.35-2.59 (4Н, т), 2.76-2.90 (3Н, т), 3.19 (2Н, т), 3.44 (1Н, йй, 1=11.3, 2.0), 3.87 (1Н, йй, 1=11.3, 4.0), 4.15 (2Н, ф 1=7.1).
Ь. (4-Метил-3-триизопропилсиланилоксиметил-пиперазин-1-ил)ацетат натрия (промежуточное соединение 56Ь)
К смеси промежуточного соединения 56а (520 мг; 2,40 ммоль), Е!3Х (485 мг; 4,80 ммоль) и ДХМ (15 мл) добавляли триизопропилсилил-трифторметансульфонат (774 мкл; 2,88 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли ДХМ и промывали водой, насыщ. водн. раствором NаΗСО3 и рассолом, и концентрировали под вакуумом. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого масла (882 мг; колич.) и использовали без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного силил-защищенного продукта (440 мг; 1,18 ммоль), NаОΗ (47,0 мг; 1,18 ммоль), воды (10 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества (393 мг; 91%). ЖХМС (способ 3): К! 2,81 мин, т/ζ 345 [Μ-№+2Η+].
с. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (4-метил-3 -триизопропилсиланилоксиметил-пиперазин-1 ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 56с)
- 99 025268
К смеси промежуточного соединения 56Ъ (390 мг; 1,06 ммоль), (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (135 мг; 1,06 ммоль) и НОВ1-Н2О (14,4 мг; 106 мкмоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ЕЭС (245 мг; 1,27 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Смесь промывали водой, насыщ. водн. NаНСО3 и рассолом и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого остатка (412 мг; 86%). ЖХМС (способ 3): К1 3,00 мин, т/ζ 454 [МН+].
й. 6-Фтор-3 -(4-метил-3 -триизопропилсиланилоксиметил-пиперазин-1 -илметил)-[1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин (промежуточное соединение 56й)
Гексахлорэтан (426 мг; 1,80 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 56с (410 мг; 0,90 ммоль), РЪ3Р (472 мг; 1,80 ммоль) и Ε13Ν (500 мкл; 3,60 ммоль) в ТГФ (15 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС с использованием 0-25% МеОН в Е1ОАс с получением указанного в заголовке соединения (237 мг; 60%). ЖХМС (способ 3): К1 2,95 мин, т/ζ 436 [МН+].
е. (18,4К)-4-[3 -(4-Метил-3 -триизопропилсиланилоксиметил-пиперазин-1-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 56е)
Промежуточное соединение А (115,4 мг; 0,71 ммоль) добавляли к смеси NаН (60% в минеральном масле; 87,2 мг; 2,18 ммоль) в ДМФА (4 мл) при КТ и перемешивали в течение 15 мин. затем добавляли промежуточное соединение 56й (237 мг; 0,54 ммоль), и полученную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакцию останавливали посредством добавления насыщ. водн. раствора N^01. Смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. водн. раствором NаНСО3 и рассолом и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток наносили на картридж 8СХ-2, промывали МеОН, затем элюировали 1 М ΝΥ в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого остатка (91 мг; 29%). ЖХМС (способ 3): К1 3,08 мин, т/ζ 579 [МН+].
Г. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(4-метил-3 -триизопропилсиланилоксиметил-пиперазин-1-илметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил}мочевина (промежуточное соединение 56Г)
Смесь промежуточного соединения 56е (87,0 мг; 0,15 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уи1Ъе11С Соттитсайои5, 2009, 39, 3999-4009; 66,8 мг; 0,17 ммоль), Э!РЕА (39,2 мкл; 0,23 ммоль) и 1,4-диоксана (2,5 мл) нагревали до 60°С
- 100 025268 в течение 18 ч. После охлаждения растворитель выпаривали под вакуумом, и остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (64 мг; 51%). ЖХМС (способ 3): К1 3,63 мин, ш/ζ 834 [М+].
д. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(1 §,4К)-4-[3 -(3 -гидроксиметил-4метилпиперазин-1 -илметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина (пример 56).
Смесь промежуточного соединения 56£ (60,0 мг; 72,0 мкмоль) и ТВАЕ (1 М в ТГФ; 144 мкл; 144 мкмоль) в ТГФ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс (х3). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (24,9 мг; 51%). ЖХМС (способ 5): К1 3,54 мин, ш/ζ 678 [МН+].
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.82-2.01 (4Н, ш), 2.01-2.25 (7Н, ш), 2.53-2.88 (3Н, ш),
3.21 (1Н, ш), 3.54 (1Н, ш), 3.96-4.11 (2Н, ш), 4.37 (1Н, 61, 1=12.5, 5.4), 4.84 (1Н, ш), 5.47 (1Н, ш), 6.32 (1Н, 5), 7.10 (1Н, 6, 1=8.4), 7.22-7.44 (9Н, ш), 7.72 (1Н, 6, 1=10.3), 8.02 (1Η, 5), 8.30 (1Н, ш).
Пример 57.
1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(1 §,4К)-4-[3 -(4гидроксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина
а. 3-(4-Аллилоксипиперидин-1-ил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 57а)
К непрозрачному бледно-желтому раствору промежуточного соединения 24с (510 мг; 2,16 ммоль) в безводном ТГФ при 0°С в атмосфере Аг добавляли ΝαΗ (60% дисперсия в масле; 216 мг; 5,40 ммоль) (ОСТОРОЖНО: выделение газа), и полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли аллилбромид (0,467 мл; 5,40 ммоль) и суспензию перемешивали при КТ в атмосфере Аг в течение 1 ч и при 70°С в течение 18 ч. К охлажденному раствору добавляли воду (25 мл), затем смесь экстрагировали Е1ОАс (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили (Ма2§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темно-коричневого масла. ЕСС с использованием 0-8% МеОН в Е1ОАс позволила получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (171 мг; 29%). ЖХМС (способ 3): К1 2,81 мин, т/ζ 277 [МН+].
Ь. (1§,4К)-4-[3-(4-Аллилоксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 57Ь)
Суспензию промежуточного соединения А (108 мг; 0,661 ммоль) и ΝηΗ (60% дисперсия в масле; 72,1 мг; 180 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) при КТ в атмосфере Аг перемешивали в течение 1 ч (ОСТОРОЖНО: выделение газа). Добавляли раствор промежуточного соединения 57а (166 мг; 0,601 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл), и темно-коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение 90 мин. Рас- 101 025268 твор концентрировали под вакуумом, и остаток повторно растворяли в МеОН (5 мл) и АсОН (0,171 мл; 3,00 ммоль). Раствор наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали МеОН (100 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (75 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить темно-коричневое твердое вещество. РСС с использованием 2-8% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде темно-коричневого масла (204 мг; 81%). ЖХМС (способ 3): ГО 2,34 мин, т/ζ 420 [МН+].
с. 1-{(18,4К)-4-[3-(4-Аллилоксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}-3-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]мочевина (про-
Желто-коричневый раствор промежуточного соединения 33а (99,6 мг; 0,237 ммоль), промежуточного соединения 57Ь (90,3 мг; 0,215 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (0,047 мл; 0,269 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, затем остаток суспендировали в воде (5 мл) и экстрагировали ДХМ (2x5 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 2-8% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (96,4 мг; 65%). ЖХМС (способ 3): ГО 3,54 мин, т/ζ 691 [МН+].
ά. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -(4-гидроксипиперидин- 1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевина (пример 57).
Аг барботировали через раствор промежуточного соединения 57с (93,0 мг; 0,135 ммоль) и 1,3диметилбарбитуровой кислоты (63,0 мг; 0,404 ммоль) в ДХМ (5 мл) при КТ в атмосфере Аг в течение 30 мин, затем добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (15,6 мг; 0,0135 ммоль), и оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем при температуре дефлегмации в течение 17 ч. Суспензию концентрировали под вакуумом, остаток повторно растворяли в ОСЕ (10 мл) и через смесь барботировали Аг в течение 30 мин. Добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (15,6 мг; 0,0135 ммоль), и непрозрачный оранжево-красный раствор перемешивали при 75°С в атмосфере Аг в течение 2 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом до объема приблизительно 3 мл, затем наносили на картридж 8СХ-2 (5 г) и промывали МеОН (25 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (20 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить оранжевое твердое вещество. РСС с использованием 5-15% МеОН в ДХМ позволила получить бледно-оранжевое твердое вещество (46,0 мг). Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка ХВ[Шдс С18; 20-80% ΜеСN в Н2О; 0,1% ΝΗ4ΟΗ) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (27,1 мг; 31%). ЖХМС (способ 5): ГО 3,59 мин, т/ζ 651 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, ά^,Π^^): 1.23 (9Н, 5), 1.56-1.67 (2Н, т), 1.76-1.92 (4Н, т), 1.95-2.11 (2Н, т), 2.91-2.97 (2Н, т), 3.31-3.35 (2Н, т), 3.64-3.71 (1Н, т), 4.51 (2Н, ά, 1=4.2), 4.70 (1Н, ά, 1=3.9), 4.77 (1Н, т), 5.25 (1Н, ΐ, 1=5.3), 5.50 (1Н, ΐ, 1=4.4), 6.29 (1Н, 5), 7.05 (1Н, ά, 1=8.5), 7.10 (1Н, άά, 1=9.9, 2.1), 7.21-7.25 (2Н, т), 7.28-7.34 (2Н, т), 7.39 (2Н, ά, 1=9.1), 7.40 (2Н, ά, 1=9.1), 7.56 (1Н, άά, 1=9.9, 0.8), 7.61 (1Η, άά, 1=2.1, 0.9), 8.04 (1Η, 5).
Пример 58.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К-4-[3-((8)-1-изопропилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина, частично замещенный формиат
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (8)-1-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 58а)
- 102 025268
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (200 мг; 1,57 ммоль) в ДМФА (15,0 мл) добавляли (§)1-изопропилпирролидин-2-карбоновую кислоту (СНет. Соттип. 2006, 14, 1482; 247 мг; 1,57 ммоль), ЕЭС (332 мг; 1,73 ммоль) и НОВ1-Н2О (20,0 мг; 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (Ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (346 мг; 83%). ЖХМС (способ 1): К1 0,37 мин, т/ζ 267,1 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-((§)-1-изопропилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 58Ь)
К раствору промежуточного соединения 58а (346 мг; 1,30 ммоль), РН3Р (681 мг; 2,60 ммоль) и Е1^ (723 мкл; 5,20 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (616 мг; 2,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (Ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж §СX-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ЯН3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение (220 мг; 68%). ЖХМС (способ 4): К1 0,32 мин, т/ζ 249,1 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-((§)-1-Изопропилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 58с)
К суспензии NаΗ (60% в минеральном масле; 142 мг; 3,56 ммоль) в ДМФА (2,00 мл) добавляли (1К,4§)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол, промежуточное соединение А (145 мг; 0,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 58Ь (220 мг; 0,88 ммоль) в ДМФА (2.00 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили посредством добавления метанола по каплям перед разбавлением метанолом и нанесением на картридж §СX-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М МН3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 2-10% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (145 мг; 44%). ЖХМС (способ 4): К1 0,29 мин, т/ζ 392,2 [МН+].
ά. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1§,4К)-4-[3-((§)-1-изопропилпирролидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина, частично замещенный формиат (пример 58).
К раствору промежуточного соединения 58с (140 мг; 0,37 ммоль) в 1,4-диоксане (3,00 мл) добавляли ИГРЕА (130 мкл; 0,75 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (§уп1Нейс СоттишсаИопк, 2009, 39, 3999-4009; 151 мг; 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (Ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-5% МеОН в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 X-ке1ес1; 10-98% МсСИ в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (60 мг; 25%). ЖХМС (способ 5): К1 3,84 мин, т/ζ 647,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, сБ-МеОС): 0.99 (6Н, ά, 1=6.5), 1.29 (9Н, к), 1.90-2.06 (5Н, т), 2.11 (1Н, т), 2.222.36 (2Н, т), 2.38 (3Н, к), 2.73-2.84 (2Н, т), 3.25 (1Н, т), 4.59 (1Н, 1, 1=7.3), 4.90 (1Н, άά, 1=9.1, 5.7), 5.29 (1Н, 1, 1=4.1), 6.33 (1Н, к), 7.20-7.36 (9Н, т), 7.65 (1Н, ά, 1=10.0), 8.25 (0.5Н, ушир. к), 8.42 (1Н, ά, 1=1.8).
Пример 59.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 1 §,4К)-4-(3 -диметиламино [ 1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
- 103 025268
а. 2-(5-фторпиридин-2-ил)-N,N-диметилгидразинкарбоксамид (промежуточное соединение 59а)
Раствор (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (500 мг; 3,93 ммоль), диметилкарбамилхлорида (505 мг; 4,72 ммоль) и Э1РЕА (1,01 г; 7,86 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом и затем растирание с диэтиловым эфиром позволило получить указанное в заголовке соединение (600 мг; 77%).
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 2.99 (6Н, 5), 6.46 (2Н, т), 6.75 (1Н, 66, 1=9.1, 3.5), 7.22-7.32 (1Н, т), 8.03 (1Н, 6, 1=2.7).
Ь. (6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)диметиламин (промежуточное соединение 59Ь)
К раствору промежуточного соединения 59а (590 мг; 2,98 ммоль), РН3Р (1,56 г; 5,96 ммоль) и Ε!3Ν (1,20 г; 11,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли гексахлорэтан (1,41 г; 5,96 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 9 ч. Смесь разбавляли Е!ОАс (100 мл), промывали водой, рассол, сушили (Мд§О4) и затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ, затем растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (78 мг; 14%). ЖХМС (способ 1): К! 2,24 мин, т/ζ 181 [МН+].
с. [6-((1К,4§)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил]диметиламин (промежуточное соединение 59с)
К раствору промежуточного соединения А (75 мг; 0,458 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли ΝηΗ (60% в масле; 50 мг; 1,25 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин, перед добавлением промежуточного соединения 59Ь (75 мг; 0,416 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 010% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы (82 мг; 61%). ЖХМС (способ 4): К! 1,49 мин, т/ζ 324 [МН+].
6. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-[( 1 §,4К)-4-(3 -диметиламино [ 1,2,4]триазоло [4,3а] пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] мочевина (пример 59).
Раствор промежуточного соединения 59с (80 мг; 0,25 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (§уп!Не!1с Соттцтсайоп5, 2009, 39, 3999-4009; 150 мг; 0,370 ммоль) и Э1РЕА (129 мг; 1,00 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (75 мг; 52%). ЖХМС (способ 5): К! 4,39 мин, т/ζ 579,1 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, 64-МеОН): 1.29 (9Н, 5), 1.83-2.17 (3Н, т), 2.17-3.00 (1Н, т), 2.38 (3Н, 5), 2.92 (6Н, 5), 4.88 (1Н, 66, 1=8.5, 5.4), 5.41 (1Н, !, 1=3.0), 6.33 (1Н, 5), 7.14-7.36 (9Н, т), 7.50 (1Н, 6, 1=9.7), 7.70 (1Н, 6, 1=1.4).
Пример 60.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 §,4К)-4-[3 -((К)-1 -метилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
- 104 025268
а. 6-Фтор-3-((Κ)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 60а)
Смесь (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (889 мг; 7,00 ммоль), гидрохлорида Ν-метил-Э-пролина (1,274 г; 7,7 ммоль) и НОВ!-Н2О (95 мг; 0,70 ммоль) в ДХМ (20 мл) обрабатывали ЕЭС (1,494 г; 7,8 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 6,5 ч. Смесь затем разбавляли насыщ. водн. раствором NаНСОз, добавляли №С1, и смесь экстрагировали ДХМ (8x20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом с получением №-(5-фторпиридин-2-ил)гидразида (Κ)-1метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-оранжевого твердого вещества (1,09 г).
Его растворяли в ТГФ (20 мл), затем последовательно добавляли РИ3Р (2,40 г; 9,16 ммоль), Βΐ3Ν (2,6 мл; 18,3 ммоль) и гексахлорэтан (2,17 г; 9,16 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем фильтровали, осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на картридже ЕСХ-2 (50 г), промывая метанолом, затем элюируя основные компоненты 0,2-2 М аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток дополнительно очищали посредством РСС с использованием 0-100% ЕЮАс в циклогексане, затем 8-10% МеОН в ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного масла (876 мг; 57%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 0,55 мин, т/ζ 221 [МН+].
Ь. (1δ,4Κ)-4-[3-((Κ)-1-Метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 60Ь)
К раствору промежуточного соединения А (245 мг; 1,50 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли NаН (60% дисперсия в масле; 180 мг; 4,50 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 60а (330 мг; 1,50 ммоль) в ДМФА (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Охлажденный раствор разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (5x20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-15% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества после лиофильной сушки (408 мг; 74%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 0,44 мин, т/ζ 364 [МН+].
с. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1δ,4Κ)-4-[3-((Κ)-1-метилпирролидин-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 60).
Раствор промежуточного соединения 60Ь (123 мг; 0,339 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (ЕуйЪебс Соттитсайот, 2009, 39, 3999-4009; 140 мг; 0,346 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и ЭРЕА (91 мкл; 0,52 ммоль) перемешивали при 93°С в течение 3,25 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ с получением неочищенного продукта. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-зе1ес1; 25-70% МеСN в Н2О; 0,1% муравьиной кислоты) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (118 мг; 56%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,67 мин, т/ζ 619,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.27 (9Н, з), 1.80-2.27 (11Н, т), 2.31-2.40 (4Н, т), 3.11-3.18 (1Н, т), 3.98 (1Н, ΐ, 1=8.2), 4.78-4.86 (1Н, т), 5.42 (1Н, ΐ, 1=4.3), 6.32 (1Н, з), 7.09 (1Н, 6, 1=8.5), 7.26-7.42 (9Н, т), 7.75 (1Н, 66, 1=9.7, 1.0), 8.03 (1Н, з), 8.28 (1Н, 6, 1=1.0).
- 105 025268
Пример 61.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-этилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (8)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 61а)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (178 мг; 1,39 ммоль) в ДМФА (10,0 мл) добавляли (8)1-этилпирролидин-2-карбоновую кислоту (200 мг; 1,39 ммоль), ΕΩΟ (293 мг; 1,53 ммоль) и НОВ!-Н2О (18,0 мг; 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем распределяли между Ε!ΟΑс и водой. Водный слой затем экстрагировали Ε!ΟΑс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили ^^ОД, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ХН3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (190 мг; 54%). ЖХМС (способ 4): К! 0,29 мин, т/ζ 253,1 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-((8)-1-этилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 61Ь)
К раствору промежуточного соединения 61а (190 мг; 0,75 ммоль), ΡΗ3Ρ (395 мг; 1,51 ммоль) и Ε!3Ν (419 мкл; 3,01 ммоль) в ТГФ (6,00 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (357 мг; 1,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем распределяли между Ε!ΟΑс и водой. Водный слой затем экстрагировали Ε!ΟΑс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили ^^ОД, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СX-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ЯН3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (157 мг; 89%). ЖХМС (способ 2): К! 0,28 мин, т/ζ 235,2 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-((8)-1-Этилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 61с)
К суспензии NаΗ (60% в минеральном масле; 107 мг; 2,68 ммоль) в ДМФА (2,00 мл) добавляли промежуточное соединение А (110 мг; 0,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Промежуточное соединение 61Ь (150 мг; 0,67 ммоль) добавляли в ДМФА (2,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили посредством добавления метанола по каплям перед разбавлением метанолом и нанесением на картридж 8СX-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ХН3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 2-10% [2 М ХН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (72,0 мг; 28%). ЖХМС (способ 4): К! 0,29 мин, т/ζ 378,2 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -этилпирролидин-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 61).
К раствору промежуточного соединения 61с (72,0 мг; 0,19 ммоль) в 1,4-диоксане (2,00 мл) добавляли ^IΡΕΑ (66 мкл; 0,38 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3- 106 025268 ил)карбаминовой кислоты (8уп!бебс Соттитсабоик, 2009, 39, 3999-4009; 77,0 мг; 0,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между Е!ОЛс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОЛс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-7,5% МеОН в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-ке1ес!; 20-70% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (37 мг; 31%). ЖХМС (способ 5): К! 3,73 мин, т/ζ 633,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОЭ): 0.94 (3Н, !, 1=7.2), 1.30 (9Н, к), 1.89-2.16 (6Н, т), 2.22-2.31 (2Н, т), 2.31-2.38 (2Н, т), 2.38 (3Н, к), 2.49 (1Н, т), 3.32 (1Н, т), 4.11 (1Н, !, 1=8.0), 4.90 (1Н, бб, 1=9.0, 5.6), 5.28 (1Н, !, 1=4.1), 6.33 (1Н, к), 7.19-7.36 (9Н, т), 7.65 (1Н, бб, 1=10.0, 0.7), 8.37 (1Н, б, 1=1.9).
Пример 62.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 8,4К)-4-[3 -((8)-1-метилпиперидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (8)-1-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 62а)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (250 мг; 1,96 ммоль) в ДМФА (20,0 мл) добавляли (8)1-метилпиперидин-2-карбоновую кислоту (281 мг; 1,96 ммоль), ЕЭС (416 мг; 2,16 ммоль) и НОВ!-Н2О (25,0 мг; 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем распределяли между Е!ОЛс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОЛс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (331 мг; 67%). ЖХМС (способ 1): К! 0,35 мин, т/ζ 253,2 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-((8)-1-метилпиперидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 62Ь)
К раствору промежуточного соединения 62а (331 мг; 1,31 ммоль), Рб3Р (688 мг; 2,63 ммоль) и Е!^ (731 мкл; 5,25 ммоль) в ТГФ (13,0 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (622 мг; 2,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем распределяли между Е!ОЛс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОЛс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение (250 мг; 81%). ЖХМС (способ 4): К! 0,31 мин, т/ζ 235,1 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-((8)-1-Метилпиперидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 62с)
К суспензии NаН (60% в минеральном масле; 171 мг; 4,27 ммоль) в ДМФА (4,00 мл) добавляли
- 107 025268 промежуточное соединение А (175 мг; 1,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Промежуточное соединение 62Ь (250 мг; 1,07 ммоль) добавляли в ДМФА (2,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали и гасили посредством добавления метанола по каплям перед разбавлением метанолом и нанесением на картридж §СХ-2, который промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН. Полученный остаток очищали посредством РСС с использованием 2-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (287 мг; 71%). ЖХМС (способ 1): Р! 1,64, т/ζ 378,2 [МН+].
б. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1§,4Р)-4-[3-((§)-1-метилпиперидин-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 62).
К раствору промежуточного соединения 62с (140 мг; 0,37 ммоль) в 1,4-диоксане (4,00 мл) добавляли И1РЕА (129 мкл; 0,74 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (§уп!Ьейс СоттишсаИопк, 2009, 39, 3999-4009; 150 мг; 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-7,5% МеОН в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-ке1ес!; 10-98% МеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (73 мг; 31%). ЖХМС (способ 5): Р! 3,75 мин, т/ζ 633,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОИ): 1.30 (9Н, к), 1.45 (1Н, т), 1.60-1.83 (3Н, т), 1.83-1.93 (2Н, т), 1.932.07 (5Н, т), 2.11 (1Н, т), 2.20-2.33 (2Н, т), 2.38 (3Н, к), 3.05 (1Н, б!, 1=11.8, 2.8), 3.79 (1Н, бб, 1=10.9, 2.8), 4.91 (1Н, бб, 1=9.0, 5.7), 5.32 (1Н, !, 1=4.0), 6.33 (1Н, к), 7.19-7.36 (9Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=10.0), 8.43 (1Н, б, 1=1.7).
Пример 63.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 §,4Р)-4-[3 -((§)-3 -гидроксипиперидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
63а)
а. (§)-1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пиперидин-3-ол (промежуточное соединение
Смесь промежуточного соединения 24Ь (394 мг; 2,30 ммоль), гидрохлорида (§)-3гидроксипиперидина (1,00 г; 7,27 ммоль) и ИГРЕА (1,27 мл; 7,30 ммоль) в ЭМА (8 мл) нагревали в микроволновой печи при 170-180°С в течение 9,5 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом и наносили на картридж §СХ-2 (70 г), промывая метанолом, затем элюируя основные компоненты 0,4-2 М аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (204 мг; 38%). ЖХМС (способ 3): Р! 2,02 мин, т/ζ 237 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-((§)-3-триизопропилсиланилокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 63Ь)
К раствору промежуточного соединения 63а (204 мг; 0,864 ммоль) и Е!3N (180 мкл; 1,3 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триизопропилсилил-трифторметансульфонат (279 мкл; 1,04 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь промывали насыщ. водн. раствором NаНСО3, сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-100% Е!ОАс в цикло- 108 025268 гексане, затем 10% МеОН в Е1ОАс с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневой смолы (290 мг; 86%). ЖХМС (способ 3): К1 4,99 мин, т/ζ 393 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-((8)-3-Триизопропилсиланилокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 63с)
К раствору промежуточного соединения А (116 мг; 0,714 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NаΗ (60% дисперсия в масле; 44 мг; 1,1 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 63Ь (280 мг; 0,714 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 25 мин и при температуре вплоть до 150°С в течение 20 мин. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4х20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток дважды очищали посредством РСС с использованием 0-12% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневой смолы (141 мг; 37%). ЖХМС (способ 3): К1 3,12 мин, т/ζ 536 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -триизопропилсиланилоксипиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (промежуточное соединение 63б)
Раствор промежуточного соединения 63с (140 мг; 0,261 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп1ПеДс СоттитсаДопк, 2009, 39, 3999-4009; 106 мг; 0,261 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ЭРЕА (70 мкл; 0,4 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневой смолы (124 мг; 60%). ЖХМС (способ 3): К1 5,43 мин, т/ζ 791 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксипиперидин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 63).
Раствор промежуточного соединения 63б (123 мг; 0,156 ммоль) и ТВАР (1 М в ТГФ; 195 мкл; 0,195 ммоль) в ТГФ (4 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4х 15 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-12% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (82 мг; 83%). ЖХМС (способ 5): К1 4,27 мин, т/ζ 635,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.38-1.47 (1Н, т), 1.62-1.74 (1Н, т), 1.79-1.98 (4Н, т),
1.99-2.16 (2Н, т), 2.36 (3Н, к), 2.78-2.86 (1Н, т), 2.89-2.98 (1Н, т), 3.20-3.36 (2Н, т, под сигналом воды), 3.77-3.86 (1Н, т), 4.77-4.86 (1Н, т), 4.90 (1Н, б, 1=5.2), 5.53 (1Н, 1, 1=4.3), 6.32 (1Н, к), 7.08 (1Н, б, 1=8.7), 7.16 (1Н, бб, 1=10.1,2.1), 7.26-7.41 (8Н, т), 7.61 (1Η, б, 1=10.0), 7.69 (1Н, б, 1=1.4), 8.03 (1Н, к).
Пример 64.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((К)-3 -гидроксипиперидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с гидрохлорида (К)-3- 109 025268 гидроксипиперидина, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для примера 63. ЖХМС (способ 5): Κί 4,27 мин, т/ζ 635,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.36-1.47 (1Н, т), 1.65-1.76 (1Н, т), 1.77-1.98 (4Н, т),
1.99-2.17 (2Н, т), 2.36 (3Н, к), 2.78-2.85 (1Н, т), 2.87-2.95 (1Н, т), 3.20-3.37 (2Н, т, под сигналом воды), 3.75-3.84 (1Н, т), 4.78-4.85 (1Н, т), 4.90 (1Н, б, 1=5.0), 5.51 (1Н, ί, 1=4.3), 6.32 (1Н, к), 7.08 (1Н, б, 1=8.4), 7.17 (1Н, бб, 1=10.0, 2.2), 7.26-7.41 (8Η, т), 7.61 (1Η, б, 1=10.0), 7.69 (1Η, б, 1=1.4), 8.03 (1Η, к).
Пример 65.
1-[5-τреτ-Буτил-2-(4-гидроксимеτилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4Κ)-4-[3-((8)-1метилпиперидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина, частично замещенный формиат
К раствору промежуточного соединения 62с (117 мг; 0,31 ммоль) в 1,4-диоксане (3,00 мл) добавляли ОГОЕА (108 мкл; 0,62 ммоль) и промежуточное соединение 33а (130 мг; 0,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-ке1ес1; 10-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (80 мг; 39%). ЖХМС (способ 5): Κί 3,31 мин, т/ζ 649,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОО): 1.31 (9Н, к), 1.49 (1Н, т), 1.60-2.05 (7Н, т), 2.05 (3Н, к), 2.10 (1Н, т), 2.25-2.35 (2Н, т), 3.09 (1Н, т), 3.87 (1Н, бб, 1=10.9, 2.4), 4.65 (2Н, к), 4.91 (1Н, т), 5.33 (1Н, ί, 1=4.0), 6.34 (1Н, к), 7.19-7.33 (5Н, т), 7.42-7.51 (4Н, т), 7.65 (1Н, б, 1=9.6), 8.26 (0.5Н, ушир. к), 8.43 (1Н, б, 1=1.7).
Пример 66.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4Κ)-4-[3 -(4-гидроксиэтилпиперидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. [1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил]этанол (промежуточное соединение 66а)
Смесь промежуточного соединения 24Ь (542 мг; 3,17 ммоль) и 4-пиперидин-этанола (1,54 г; 11,9 ммоль) в ОМА (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (50 г), промывая метанолом, затем элюируя основные компоненты 0,4-2 М аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (324 мг; 41%). ЖХМС (способ 3): Κί 2,28 мин, т/ζ 265 [МН+].
- 110 025268
Ь. 6-Фтор-3-(4-триизопропилсиланилоксиэтил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 66Ь)
К раствору промежуточного соединения 66а (319 мг; 1,21 ммоль) и Ε!3Ν (252 мкл; 1,82 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли триизопропилсилил-трифторметансульфонат (319 мкл; 1,45 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Смесь промывали насыщ. водн. раствором NаΗСΟ3, сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (465 мг; 92%). ЖХМС (способ 3): К! 5,35 мин, т/ζ 421 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-(4-Триизопропилсиланилоксиэтил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 66с)
К раствору промежуточного соединения А (122 мг; 0,75 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NаΗ (60% дисперсия в масле; 60 мг; 1,5 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 25 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 66Ь (315 мг; 0,75 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (5x25 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-14% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневой смолы (180 мг; 42%). ЖХМС (способ 3): К! 3,35 мин, т/ζ 564 [МН+].
6. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(4-триизопропилсиланилоксиэтилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевина (промежуточное соединение 666)
Смесь промежуточного соединения 66с (178 мг; 0,316 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Ьебс Соттитсабоп5, 2009, 39, 3999-4009; 128 мг; 0,316 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ЭГОЕА (83 мкл; 0,474 ммоль) перемешивали при 95°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (208 мг; 81%). ЖХМС (способ 3): К! 5,96 мин, т/ζ 819 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(4-гидроксиэтилпиперидин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 66).
Раствор промежуточного соединения 666 (207 мг; 0,253 ммоль) и ТВАР (1 М в ТГФ; 0,303 мл; 0,303 ммоль) в ТГФ (4 мл) перемешивали при КТ в течение 2,25 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4x15 мл). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-15% МеОН в ДХМ с получением продукта. Его дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-5е1ес!; 30-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка после лио- 111 025268 фильной сушки (114 мг; 68%). ЖХМС (способ 5): К! 4,29 мин, т/ζ 663,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.38-1.51 (4Н, т), 1.57-1.68 (1Н, т), 1.72-1.97 (4Н, т),
1.99-2.16 (2Н, т), 2.36 (3Н, к), 2.85-2.95 (2Н, т), 3.30-3.52 (4Н, т, под сигналом воды), 4.38 (1Н, к), 4.774.85 (1Н, т), 5.55 (1Н, !, 1=4.3), 6.32 (1Н, к), 7.09 (1Н, й, 1=8.6), 7.16 (1Н, йй, 1=9.9, 2.2), 7.26-7.40 (8Н, т), 7.61 (1Н, й, 1=9.9), 7.65 (1Н, й, 1=1.4), 8.06 (1Н, к).
Пример 67.
1-[(18,4К)-4-(3-Азепан-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] -3 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)мочевина
а. 6-Фтор-3-азепан-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 67а)
Раствор промежуточного соединения 24Ь (451 мг; 2,50 ммоль) и азепана (990 мг; 10,0 ммоль) в ОМА (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 175-180°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ с получением неочищенного продукта. Дальнейшая очистка посредством РСС с использованием 0-12% МеОН в ДХМ позволила получить неочищенный продукт. Дальнейшая очистка посредством РСС с использованием 06% МеОН в Е!ОАс позволила получить указанное в заголовке соединение в виде зеленой смолы (260 мг; 44%). ЖХМС (способ 3): К! 2,76 мин, т/ζ 235 [МН+].
Ь. (18,4К)-4-(3-Азепан-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1иламин (промежуточное соединение 67Ь)
К раствору промежуточного соединения А (137 мг; 0,84 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли ΝηΗ (60% дисперсия в масле; 68 мг; 1,7 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 25 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 67а (197 мг; 0,84 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1,25 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (5х20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-14% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневой смолы (175 мг; 55%). ЖХМС (способ 3): К! 2,22 мин, т/ζ 378 [МН+].
с. 1-[(18,4К)-4-(3-Азепан-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин1 -ил] -3 -(5 -трет-бутил-2 -паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)мочевина (пример 67).
Раствор промежуточного соединения 67Ь (173 мг; 0,458 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Не!1с Соттитсайопк, 2009, 39, 3999-4009; 186 мг; 0,458 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ЭРЕА (122 мкл; 0,700 ммоль) перемешивали при 95°С в течение 3,5 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-14% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ позволила получить неочищенный продукт. Его дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-ке1ес!; 30-98% МеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением неочищенного продукта. Дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка ХВпйде; 35-98% МеСN в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) с получением желтоватого порошка после лиофильной сушки (50 мг). Это вещество дополнительно очищали посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (28 мг; 10%). ЖХМС (способ 5): К! 4,77 мин, т/ζ 633,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.64-1.71 (4Н, т), 1.74-1.97 (6Н, т), 1.99-2.18 (2Н, т), 2.36 (3Н, к), 3.38-3.43 (4Н, т, под сигналом воды), 4.77-4.85 (1Н, т), 5.47 (1Н, !, 1=4.3), 6.32 (1Н, к), 7.07- 112 025268
7.14 (2Н, т), 7.25-7.40 (8Н, т), 7.55-7.59 (2Н, т), 8.06 (1Н, 5).
Пример 68.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. 6-Фтор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение
68а) /
Раствор промежуточного соединения 24Ъ (451 мг; 2,50 ммоль) и Ν-метилпиперазина (1,11 мл; 10,0 ммоль) в ΌΜΑ (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы (190 мг; 32%). ЖХМС (способ 3): К1 0,43 мин, т/ζ 236 [МН+].
Ъ. (18,4К)-4-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 68Ъ)
К раствору промежуточного соединения А (125 мг; 0,766 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NаН (60% дисперсия в масле; 62 мг; 1,54 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 68а (180 мг; 0,766 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1,75 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (5x25 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневой смолы (225 мг; 78%). ЖХМС (способ 3): К1 0,44 мин, т/ζ 379 [МН+].
с. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 68).
Раствор промежуточного соединения 68Ъ (215 мг; 0,560 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уи1Ъе11С Соттитсайои5, 2009, 39, 3999-4009; 226 мг; 0,560 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ЭРЕА (146 мкл; 0,840 ммоль) перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 10% МеОН в ДХМ, затем 0-14% [2 М ΝΥ в МеОН] в ДХМ с получением неочищенного продукта. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка ХВпйде С18; 35-95% ΜеСN в Н2О; 0,1% ИН4ОН) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (205 мг; 58%). ЖХмС (способ 5): К1 3,58 мин, т/ζ 634,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.79-1.98 (2Н, т), 1.99-2.15 (2Н, т), 2.26 (3Н, 8), 2.36 (3Н, 5), 2.52-2.57 (4Н, т), 3.15-3.24 (4Н, т), 4.78-4.85 (1Н, т), 5.56 (1Н, 1, 1=4.4), 6.33 (1Н, 5), 7.07 (1Н, й, 1=8.6), 7.15 (1Н, йй, 1=9.9, 2.1), 7.26-7.40 (8Н, т), 7.62 (1Н, й, 1=9.9), 7.68 (1Н, й, 1=1.8), 8.04 (1Н, 5).
- 113 025268
Пример 69.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -(4-метил[ 1,4]диазепан-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
69а)
а. 6-Фтор-3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение
Раствор промежуточного соединения 24Ь (451 мг; 2,50 ммоль) и 1-метил[1,4]диазепана (1,14 г; 10,0 ммоль) в ΌΜΑ (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 175°С в течение 6 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ТСС с использованием 0-20% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (480 мг; 77%). ЖХМС (способ 3): КГ 0,44 мин, т/ζ 250 [МН+].
Ь. (18,4К)-4-[3-(4-Метил[1,4]диазепан-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 69Ь)
К раствору промежуточного соединения А (183 мг; 1,12 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли ΝαΗ (60% дисперсия в масле; 149 мг; 2,24 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Добавляли раствор промежуточного соединения 69а (400 мг; 1,12 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и смесью ДХМ-МеОН (4:1; 2x25 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ТСС с использованием 0-25% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневой смолы (179 мг; 41%). ЖХМС (способ 3): КГ 0,44 мин, т/ζ 393 [МН+].
с. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 69).
Раствор промежуточного соединения 69Ь (170 мг; 0,43 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8упГЬеГк Соттитсайопк, 2009, 39, 3999-4009; 174 мг; 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ΌΤΕΑ (113 мкл; 0,65 ммоль) перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ТСС с использованием 10% МеОН в ДХМ, затем 0-15% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением неочищенного продукта. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка XΒ^^бде С18; 35-95% ΜеСN в Н2О; 0,1% ΝΗ4ΟΗ) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (186 мг; 67%). ЖХМС (способ 5): КГ 3,57 мин, т/ζ 648,2 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.79-1.98 (4Н, т), 2.00-2.18 (2Н, т), 2.31 (3Н, 5), 2.36 (3Н, 5), 2.62-2.67 (2Н, т), 2.68-2.73 (2Н, т), 3.44-3.52 (4Н, т), 4.78-4.85 (1Н, т), 5.49 (1Н, Г, 1=4.4), 6.32 (1Н, 5), 7.08 (1Н, б, 1=8.5), 7.11 (1Н, бб, 1=9.7, 2.0), 7.26-7.40 (8Н, т), 7.58 (1Н, б, 1=9.7), 7.63 (1Н, б, 1=1.9), 8.03 (1Н, 5).
Пример 70.
1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
- 114 025268
а. 1 -{5-трет-Бутил-2-[4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 18,4К)-4-(3 пипериидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 5-трет-бутил-2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]-2Н-пиразол-3-иламина (ссылка: И82006/035922) и промежуточного соединения 3с с использованием методик, аналогичных тем, которые использовали для получения соединения по примеру 30. Бежевое твердое вещество. ЖХМС (способ 3): К! 4,78 мин, т/ζ 735 [МН+].
Ь. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 70).
Смесь промежуточного соединения 70а (124 мг; 169 мкмоль) и ТВАР (1 М в ТГФ; 0,34 мл; 0,34 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ, затем дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (30-98% МеСМ в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (18,4 мг; 18%). ЖХМС (способ 5): К! 4,22 мин, т/ζ 621 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.25 (9Н, 5), 1.61 (2Н, т), 1.72 (4Н, т), 1.79-1.98 (2Н, т), 1.99-2.15 (2Н, т), 3.13 (4Н, т), 4.81 (1Н, т), 5.54 (1Н, !, 1=4.5), 6.29 (1Н, 8), 6.85 (2Н, т), 7.09 (1Н, й, 1=8.7), 7.14 (1Н, йй, 1=9.7, 2.0), 7.20-7.39 (6Н, т), 7.59-7.64 (2Н, т), 7.95 (1Н, 5), 9.77 (1Н, ушир. 5).
Пример 71.
1-[5-трет-Бутил-2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. 4-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 71а)
Кремовую суспензию гидрохлорида 4-цианофенилгидразина (1,70 г; 10,0 ммоль) и 4,4-диметил-3оксопентаннитрила (1,31 г; 10,5 ммоль) в Е!ОΗ (25 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 4 ч, затем при КТ в течение 64 ч, и снова при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Раствор охлаждали до КТ, концентрировали под вакуумом и распределяли между водой (50 мл) и Е!ОАс (75 мл).
- 115 025268
Органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (Ха2§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества (2,28 г; 95%). ЖХМС (способ 3): К1 3,45 мин, т/ζ 241 [МН+].
Ь. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир [5-трет-бутил-2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 71Ь)
N
К суспензии промежуточного соединения 71а (2,28 г; 9,49 ммоль) в Е1ОАс (25 мл) и водного ХаОИ (1 М; 23,7 мл; 23,7 ммоль) по каплям добавляли 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (1,57 мл; 11,4 ммоль) в течение 2 мин. Образовывался осадок, который повторно растворяли через 15 мин, затем оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 90 мин. Добавляли 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (0,391 мл; 2,85 ммоль), и оранжевую смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали Е1ОАс (25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили (№2§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением оранжево-красного масла. Перекристаллизация из циклогексана позволила получить желтоватое твердое вещество (3,12 г; 79%). ЖХМС (способ 3): К1 4,46 мин, т/ζ 415, 417 [МН+].
с. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(1§,4К)-4-(3-пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 71).
Коричневый раствор промежуточного соединения 71Ь (114 мг; 0,275 ммоль), промежуточного соединения 3с (91,0 мг; 0,250 ммоль) и Э1РЕА (0,054 мл; 0,313 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, остаток суспендировали в воде (4 мл) и экстрагировали ДХМ (2x4 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом. ЕСС с использованием 3% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить бледно-желтое твердое вещество (99,5 мг; 63%). ЖХМС (способ 5): К1 4,63 мин, т/ζ 630 [МН+].
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.29 (9Н, 5), 1.60-1.64 (2Н, т), 1.70-1.76 (4Н, т), 1.86-1.94 (2Н, т),
1.99-2.07 (1Н, т), 2.11-2.18 (1Н, т), 3.14 (4Н, 1, 1=5.2), 4.79 (1Н, т), 5.54 (1Н, 1, 1=4.3), 6.38 (1Н, 5), 7.12 (1Н, 6, 1=8.6), 7.16 (1Н, 66, 1=9.8, 2.2), 7.25 (1Н, 6, 1=7.7), 7.27-7.37 (2Н, т), 7.39 (1Н, 6, 1=7.6), 7.60-7.63 (2Н, т), 7.78 (2Н, 6, 1=8.6), 7.98 (2Н, 6, 1=8.6), 8.30 (1Н, 5).
Пример 72.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1§,4§)-4-[3-((§)-1-метилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. (1§,4§)-4-[3-((§)-1-Метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 72а)
К раствору промежуточного соединения В (179 мг; 1,10 ммоль) в безводном ДМФА (2,5 мл) добавляли ΝηΗ (60% в минеральном масле; 333 мг; 5,00 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли промежуточное соединение 5Ь (220 мг; 1,00 ммоль) в ДМФА (2,5 мл), и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения полученную темно-коричневую смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Ос- 116 025268 таток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением остатка. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого порошка после лиофильной сушки (224 мг; 61%). ЖХМС (способ 3): ГО 1,34 мин, т/ζ 364 [мН+].
Ь. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,48)-4-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 72).
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 72а (219 мг; 0,60 ммоль) и 2,2,2трихлорэтилового эфира 5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8упГОеРс Соттитсайоп5, 2009, 39, 3999-4009; 269 мг; 0,66 ммоль) и ΌΙΡΕΛ (317 мкл; 1,14 ммоль) в ТГФ (6 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 23 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением неочищенного продукта. Этот остаток очищали посредством ВЭЖХ (колонка СЫга1Рак 1С; 50% ИПС в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (225 мг; 60%). ЖХМС (способ 5): ГО 3,65 мин, т/ζ 619 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, ά6-,ΗΜ^): 1.26 (9Н, 5), 1.74 (1Н, т), 1.93-1.99 (3Н, т), 2.08 (3Н, 5), 2.13-2.20 (4Н, т), 2.32 (1Н, т), 2.36 (3Н, 5), 3.14 (1Н, ΐά, 1=8.1, 2.5), 3.95 (1Н, ΐ, 1=8.1), 4.90 (1Н, т), 5.48 (1Н, ΐ, 1=4.0), 6.32 (1Н, 5), 7.00 (1Н, ά, 1=8.2), 7.33-7.45 (9Н, т), 7.74 (1Н, άά, 1=9.9, 0.8), 7.98 (1Η, 5), 8.24 (1Η, ά, 1=2.1).
Пример 73.
1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -метилпирролидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. 1 -{5-трет-Бутил-2-[4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)фенил] -2И-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)-4-[3 ((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 73а)
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 5-трет-бутил-2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]-2Н-пиразол-3-иламина (ссылка: И82006/035922) и промежуточного соединения 5с с использованием методик, аналогичных тем, которые использовали для получения соединения по примеру 30. Желтый порошок. ЖХМС (способ 3): ГО 3,59 мин, т/ζ 735 [МН+].
Ь. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксифенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-метилпирролидин2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 73).
Раствор промежуточного соединения 73а (160 мг; 0,21 ммоль) и ТВАР (1 М в ТГФ; 0,26 мл; 0,26 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (107 мг; 79%). ЖХМС (способ 5): ГО 3,24 мин, т/ζ 621 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, άί,-ДМСО): 1.26 (9Н, 5), 1.81-2.25 (11Н, т), 2.34-2.36 (1Н, т), 3.12-3.14 (1Н, т), 3.99 (1Н, ΐ, 1=8.2), 4.81-4.84 (1Н, т), 5.39 (1Н, ΐ, 1=4.3), 6.29 (1Η, 5), 6.85-6.88 (2Η, т), 7.09 (1Η, ά, 1=8.6), 7.28-7.39 (7Η, т), 7.75 (1Η, άά, 1=9.9, 0.8), 7.92 (1Η, 5), 8.24 (1Η, ά, 1=2.1), 9.72 (1Η, 5).
- 117 025268
Пример 74.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((1 8,4К)-4-{3-[4-( 1 -гидрокси-1 метилэтил)пиперидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)мочевина
а. 2-[1 -(6-Фтор-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил]пропан-2-ол (промежуточное соединение 74а)
Коричневый раствор промежуточного соединения 24Ь (666 мг; 3,88 ммоль) и 2пиперидинилпропан-2-ола (компания ТС1; 1,39 г; 9,71 ммоль) в ОМА (10 мл) подвергали воздействию излучения до 175°С в течение 3 ч в микроволновой печи. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (10 мл) и рассоле (10 мл), затем экстрагировали ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла (1,3 г). РСС с использованием 5% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (484 мг; 45%). ЖХМС (способ 3): К! 2,42 мин, т/ζ 279 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-[4-( 1 -метил-1-триизопропилсиланилоксиэтил)пиперидин-1 -ил]-[1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин (промежуточное соединение 74Ь)
Раствор промежуточного соединения 74а (480 мг; 1,72 ммоль), триизопропилсилилтрифторметансульфоната (0,579 мл; 2,16 ммоль) и Ε!3Ν (0,361 мл; 2,59 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл) в атмосфере Ν2 перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Смесь охлаждали до КТ, затем добавляли Ε!3Ν (0,361 мл; 2,59 ммоль) и триизопропилсилил-трифторметансульфонат (0,579 мл; 2,16 ммоль), и оранжевый раствор перемешивали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. К охлажденному раствору добавляли воду (5 мл) и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (5 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением оранжевого масла. РСС с использованием 1-3% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (592 мг; 79%). ЖХМС (способ 3): К! 5,66 мин, т/ζ 435 [МН+].
с. (18,4К)-4-{ 3-[4-(1 -Метил-1-триизопропилсиланилоксиэтил)пиперидин-1 -ил]-[1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 74с)
- 118 025268
К раствору промежуточного соединения А (129 мг; 0,788 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при КТ в атмосфере Аг добавляли NаΗ (60% дисперсия в масле; 45,0 мг; 1,13 ммоль) (ОСТОРОЖНО: выделение газа), и полученный непрозрачный коричневый раствор перемешивали при КТ в течение 45 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 74Ь (326 мг; 0,750 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл), и полученный темно-коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение 2,5 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл) и АсОН (0,100 мл), наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН (100 мл). Продукт элюировали 2 М ХН3 в МеОН (75 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить вязкое темно-коричневое масло. РСС с использованием 1-6% [2 М ХН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде вязкого коричневого масла (131 мг; 30%). ЖХМС (способ 3): К! 3,53 мин, т/ζ 578 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{ 3-[4-(1 -гидрокси-1метилэтил)пиперидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)мочевина (пример 74).
Коричневый раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (8уп!Ьейс Сοттиη^са!^οη5, 2009, 39, 3999-4009; 89,6 мг; 0,221 ммоль), промежуточного соединения 74с (128 мг; 0,221 ммоль) и ^IΡΕΑ (0,048 мл; 0,277 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч и при 80°С в течение 6 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (4 мл) и экстрагировали ДХМ (2х4 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением вязкого коричневого масла. РСС с использованием 1-4% [2 М ХН3 в МеОН] в ДХМ) позволила получить 1-(5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{3-[4-( 1 -метил-1-триизопропилсиланилоксиэтил)пиперидин-1 -ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевину в виде желтого твердого вещества (125 мг).
Твердое вещество растворяли в ТГФ (3 мл), обрабатывали ТВАР (1 Μ в ТГФ; 0,161 мл; 0,161 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Раствор охлаждали до приблизительно 40°С, затем добавляли ТВАР (1 Μ в ТГФ; 0,161 мл; 0,161 ммоль) и раствор перемешивали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (10 мл) и экстрагировали смесью Ε!ΟΑс-МеОН (19:1; 2х10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темно-зеленого остатка. РСС с использованием 2-7% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (60,6 мг; 41%). ЖХМС (способ 5): К! 4,42 мин, т/ζ 677 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.09 (6Н, 5), 1.27 (9Н, 5), 1.37-1.44 (1Н, т), 1.49-1.61 (2Н, т), 1.80 (2Н, б, 1=12.6), 1.83-1.96 (2Н, т), 2.01-2.10 (2Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.81-2.90 (2Н, т), 3.49 (2Н, !, 1=11.2), 4.16 (1Н, 5), 4.81 (1Н, !б, 1=8.5, 5.5), 5.56 (1Н, !, 1=4.4), 6.32 (1Н, 5), 7.08 (1Н, б, 1=8.6), 7.14 (1Н, бб, 1=9.9, 2.1), 7.27-7.40 (8Н, т), 7.61 (1Н, б, 1=9.9), 7.66 (1Н, б, 1=2.0), 8.04 (1Н, 5).
Пример 75.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-(3-пирролидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
- 119 025268
а. 6-Фтор-3-пирролидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 75а)
Смесь промежуточного соединения 24Ь (515 мг; 3,00 ммоль), пирролидина (0,85 г; 12,0 ммоль) и ОМА (10 мл) нагревали до 175°С в течение 4 ч с использованием микроволнового излучения. После охлаждения растворитель удаляли под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством РСС с использованием 0-15% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (285 мг; 26%). ЖХМС (способ 3): Κί 1,95 мин, т/ζ 207 [МН+].
Ь. (18,4Κ)-4-(3-Пирролидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 75Ь)
Промежуточное соединение А (222 мг; 1,36 ммоль) добавляли к смеси Ν;·ιΗ (60% в минеральном масле; 163 мг; 4,08 ммоль) в ДМФА (15 мл) при КТ и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли промежуточное соединение 75а (280 мг; 1,36 ммоль), и полученную смесь днагревали о 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакцию останавливали посредством добавления насыщ. водн. раствора ΝΗ4Ο. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. водн. раствором NаΗСОз и рассолом и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС с использованием 0-15% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (65,0 мг; 14%). ЖХМС (способ 3): Κί 1,89 мин, т/ζ 350 [МН+].
с. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4Κ)-4-(3-пирролидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 75).
Смесь промежуточного соединения 75Ь (62,0 мг; 0,18 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уШНейс Соттитсайопк, 2009, 39, 3999-4009; 78,9 мг; 0,195 ммоль), О1РЕА (46,3 мкл; 0,27 ммоль) и 1,4-диоксана (2,5 мл) нагревали до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ, затем дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (30-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (22 мг; 20%). ЖХМС (способ 5): Κί 4,30 мин, т/ζ 605 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, 6.30 (1Н, кк), 1.79-2.15 (8Н, т), 2.36 (3Н, к), 3.49 (4Н, т), 4.81 (1Н, т), 5.51 (1Н, ί, 1=4.5), 7.03 (1Н, бб, 1=10.1, 2.2), 7.09 (1Н, б, 1=8.5), 7.25-7.40 (8Н, т), 7.51 (1Н, т), 7.83 (1Н, т), 8.07 (1Н, к).
Пример 76.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4Κ)-4-[3 -(1 -диметиламино-1-метилэтил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина, частично замещенный формиат
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид 2-диметиламино-2-метилпропионовой кислоты (промежуточное соединение 76а)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (200 мг; 1,57 ммоль) в ДМФА (10,0 мл) добавляли 2диметиламино-2-метилпропионовую кислоту (206 мг; 1,57 ммоль), ЕОС (332 мг; 1,73 ммоль) и ΗОВί·Η2О
- 120 025268 (21,0 мг; 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем распределяли между
Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (Ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (195 мг; 51%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): 1.25 (6Н, к), 2.28 (6Н, к), 6.44 (1Н, ушир. к), 6.62 (1Н, άά, 1=9.1, 3.6), 7.27 (1Н, άάά, 1=9.1, 8.0, 3.1), 8.03 (1Н, ά, 1=2.9), 9.04 (1Н, ушир. к).
Ь. [1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-1-метилэтил]диметиламин (промежуточное соединение 76Ь)
К раствору промежуточного соединения 76а (195 мг; 0,81 ммоль), РН3Р (426 мг; 1,62 ммоль) и Е13И (452 мкл; 3,25 ммоль) в ТГФ (9,00 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (385 мг; 1,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (Ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СX-2, который промывали МеОН, и элюирорвали 2 М ЯН3 в МеОН. Наблюдали 50%-ное превращение реакционной смеси, поэтому ее повторно выдерживали в реакционных условиях в течение ночи при 50°С. Процедуры обработки и очистки повторяли с получением указанного в заголовке соединения (153 мг; 85%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): 1.60 (6Н, к), 2.20 (6Н, к), 7.16 (1Н, άάά, 1=9.9, 7.4, 2.4), 7.71 (1Н, άάά, 1=9.9, 5.0, 0.8), 8.89 (1Н, άάά, 1=4.4, 2.4, 0.8).
с. (18,4К)-4-[3-(1-Диметиламино-1-метилэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 76с)
К суспензии NаΗ (60% в минеральном масле; 112 мг; 2,80 ммоль) в ДМФА (2,50 мл) добавляли промежуточное соединение А (114 мг; 0,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Промежуточное соединение 76Ь (153 мг; 0,70 ммоль) добавляли в ДМФА (2,50 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили посредством добавления метанола по каплям перед разбавлением метанолом и нанесением на картридж 8СX-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М МН3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 2-10% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (120 мг; 47%). ЖХМС (способ 4): К1 0,31, т/ζ 366 [МН+].
ά. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(1 8,4К)-4-[3 -(1 -диметиламино-1 -метилэтил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина, частично замещенный формиат (пример 76).
К раствору промежуточного соединения 76с (120 мг; 0,33 ммоль) в 1,4-диоксане (3,00 мл) добавляли ОРЕА (117 мкл; 0,66 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (8уп1Нейс СоттишсаИопк, 2009, 39, 3999-4009; 133 мг; 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (Ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-8% МеОН в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 X-ке1ес1; 25-60% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (21 мг; 10%). ЖХМС (способ 5): К1 3,86 мин, т/ζ 621,1 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, сБ-МеОГО: 1.30 (9Н, к), 1.55 (3Н, к), 1.56 (3Н, 8), 1.88-2.04 (2Н, т), 2.10 (1Н, т), 2.17 (6Н, к), 2.26 (1Н, т), 2.38 (3Н, к), 4.90 (1Н, άά, 1=5.7, 8.7), 5.30 (1Н, 1, 1=4.1), 6.33 (1Н, к), 7.20-7.36 (9Н, т), 7.60-7.64 (1Н, ά, 1=9.9), 8.51 (0.5Н, ушир. к), 8.66 (1Н, ά, 1=1.9).
Пример 77.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((К)-3 -гидроксиметилпиперидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
- 121 025268
а. [(Κ)-1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил]метанол (промежуточное соединение 77а)
Коричневый раствор промежуточного соединения 24Ь (565 мг; 3,29 ммоль) и Κ-3гидроксиметилпиперидина (СИезз СтЬН, 948 мг; 8,23 ммоль) в ОМА (10 мл) подвергали воздействию излучения при 175°С в течение 3 ч в микроволновой печи. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (10 мл) и рассоле (10 мл) и затем экстрагировали ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. РСС с использованием 4-5% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла (237 мг; 29%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 2.11 мин, т/ζ 251 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-((Κ)-3-триизопропилсиланилоксиметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 77Ь)
Р.
К раствору промежуточного соединения 77а (233 мг; 0,931 ммоль) и ΒΐзN (0,195 мл; 1,40 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли триизопропилсилил-трифторметансульфонат (0,313 мл; 1,16 ммоль), и желтый раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли воду (5 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (5 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла. РСС с использованием 1-5% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (333 мг; 88%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 5,23 мин, т/ζ 407 [МН+].
с. (18,4Κ)-4-[3-((Κ)-3-Триизопропилсиланилоксиметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 77с)
Η2Ν
К раствору промежуточного соединения А (140 мг; 0,860 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при КТ в атмосфере Аг добавляли NаН (60% дисперсия в масле; 49,0 мг; 1,23 ммоль) (ОСТОРОЖНО: выделение газа), и полученную коричневую суспензию перемешивали при КТ в течение 45 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 77Ь (333 мг; 0,819 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл), и полученный темнокоричневый раствор перемешивали при 60°С в атмосфере Аг в течение 2,5 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл) и АсОН (0,100 мл), затем наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН (100 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН (75 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить вязкое темно-коричневое масло. РСС с использованием 2-7% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желто-коричневого вязкого масла (257 мг; 57%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 3,27 мин, т/ζ 550 [МН+].
6. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 δ,4Κ)-4-[3 -((Κ)-3 -триизопропилсиланилоксиметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 776)
- 122 025268
Оранжево-коричневый раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Нпиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Ьебс Соттитса!юп5, 2009, 39, 3999-4009; 103 мг; 0,255 ммоль), промежуточного соединения 77с (140 мг; 0,255 ммоль) и ИГГЕА (0,055 мл;) в диоксане (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч и затем при 80°С в течение 2 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (4 мл) и экстрагировали ДХМ (2x4 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом до объема приблизительно 0,5 мл. РСС с использованием 2-3% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (136 мг; 66%). ЖХМС (способ 3): К! 5,65 мин, т/ζ 805 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((К)-3 -гидроксиметилпиперидин1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 77).
Коричневый раствор промежуточного соединения 776 (135 мг; 0,168 ммоль) и ТВАР (1 М в ТГФ; 0,184 мл; 0,184 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (10 мл) и экстрагировали смесью Е!ОАс-МеОН (19:1; 2x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого твердого вещества. РСС с использованием 5-9% МеОН в ДХМ позволила получить бледно-коричневое твердое вещество. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка ХВп6де С18; 25-75% МеСЫ в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (63,9 мг; 59%). ЖХМС (способ 5): К! 4,33 мин, т/ζ 649 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.29-1.35 (1Н, т), 1.71-1.77 (3Н, т), 1.82-1.96 (3Н, т), 2.01-2.17 (2Н, т), 2.36 (3Н, 5), 3.02-3.07 (2Н, т), 3.20 (1Н, 66, 1=11.9, 3.3), 3.25-3.28 (1Н, т), 3.42 (1Н, 6!, 1=10.5, 5.0), 3.52-3.58 (1Н, т), 4.69 (1Н, !, 1=5.1), 4.81 (1Н, !6, 1=8.6, 5.4), 5.48 (1Н, !, 1=4.3), 6.32 (1Н, 5), 7.09 (1Н, 6, 1=8.3), 7.12 (1Н, 66, 1=9.9, 2.1), 7.27-7.39 (8Н, т), 7.60 (1Н, 6, 1=9.9), 7.80 (1Н, 6, 1=2.1), 8.04 (1Η, 5).
Пример 78.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксиметилпиперидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с (8)-3-гидроксиметилпиперидина (СЬе55 СтЬЦ), с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 77. ЖХМС (способ 5): К! 4,33 мин, т/ζ 649 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.27 (1Н, т), 1.69-1.79 (3Н, т), 1.82-1.96 (3Н, т), 2.032.14 (2Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.96 (1Н, 66, 1=11.9, 8.2), 3.02-3.08 (1Н, т), 3.24 (1Н, 66, 1=11.9, 3.3), 3.29 (1Н, т), 3.43 (1Н, 6!, 1=10.6, 5.1), 3.47-3.54 (1Н, т), 4.65 (1Н, !, 1=5.2), 4.81 (1Н, !6, 1=8.5, 5.4), 5.50 (1Н, !, 1=4.4), 6.32 (1Η, 5), 7.09 (1Η, 6, 1=8.5), 7.13 (1Η, 66, 1=9.9, 2.1), 7.27-7.40 (8Η, т), 7.60 (1Η, 6, 1=9.9), 7.78 (1Η, 5), 8.05 (1Η, 5).
Пример 79.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
- 123 025268
а. трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 79а) ιΚ>
--о '—1 он
К раствору 1-Вос-4-пиперидона (10,0 г; 50,0 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) при 0°С добавляли бромид метилмагния (3,0 М в Е!2О; 22,3 мл; 67,0 ммоль), поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли для нагревания до КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали посредством добавления насыщ. водн. раствора ΝΗ40, затем смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (х2). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-100% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (6,76 г; 62%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.26 (3Н, 5), 1.45 (9Н, 5), 1.48-1.62 (4Н, т), 3.15-3.32 (2Н, т), 3.70 (2Н, й, 1=12.5).
Ь. 4-Метилпиперидин-4-ол (промежуточное соединение 79Ь)
Раствор промежуточного соединения 79а (5,50 г; 25,6 ммоль) в ТФУ (20 мл) и ДХМ (40 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картриджи 8СХ-2 (2x70 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение (3,19 г; 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.24 (3Н, 5), 1.51-1.61 (4Н, т), 2.75-2.87 (2Н, т), 2.89-3.02 (2Н, т).
с. 1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-ол (промежуточное соединение 79с)
Смесь промежуточного соединения 24Ь (400 мг; 2,32 ммоль) и промежуточного соединения 79Ь (1,33 г; 11,6 ммоль) в КМР (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 3 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (25 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-8% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (190 мг; 32%). ЖХМС (способ 1): К! 2,01 мин, т/ζ 251 [МН+].
й. 6-Фтор-3-(4-метил-4-триизопропилсиланилокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 79й)
Триизопропилсилил-трифторметансульфонат (550 мг; 1,81 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 79с (150 мг; 0,60 ммоль) и Е!3Х (242 мг; 2,40 ммоль) в ДХМ (5 мл) и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл), промывали водой (ж2), рассолом, сушили (М§8О4) и затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (235 мг; 96%).
- 124 025268
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1.00-1.20 (21Н, т), 1.40 (3Н, к), 1.76-1.93 (4Н, т), 3.18-3.29 (2Н, т), 3.443.58 (2Н, т), 7.03-7.12 (1Н, т), 7.58-7.69 (2Н, т).
е. (18,4К)-4-[3-(4-Метил-4-триизопропилсиланилокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 79е)
К раствору промежуточного соединения А (111 мг; 0,680 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли NаН (60% в масле; 68 мг; 1,70 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин перед добавлением промежуточного соединения 79б (230 мг; 0,566 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли Е!ОЛс (100 мл), промывали водой (х2), рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (160 мг; 51%). ЖХМС (способ 1): К! 3,06 мин, т/ζ 550 [МН+].
Г. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(1 8,4К)-4-[3 -(4-метил-4-триизопропилсиланилокси-пиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина (промежуточное соединение 79Г)
Раствор промежуточного соединения 79е (160 мг; 0,291 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Ьебс Соттитсабоик, 2009, 39, 3999-4009; 176 мг; 0,437 ммоль) и ЭШЕЛ (150 мг; 1,16 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОЛс и промывали водой (х2), рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 010% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (210 мг; 93%). ЖХМС (способ 4): К! 5,32 мин, т/ζ 805 [МН+].
д. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 8,4К)-4-[3 -(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 79).
К раствору промежуточного соединения 79Г (210 мг; 0,260 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -30°С добавляли ТВЛР (1 М в ТГФ; 390 мкл; 0,390 ммоль), и смесь оставляли для нагревания до КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ и затем перекристаллизация из кипящего Е!ОЛс (приблизительно 40 мл) давали указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (67 мг; 40%). ЖХМС (способ 5): К! 4,31 мин, т/ζ 649,1 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 1.30 (3Н, к), 1.33 (9Н, к), 1.71-1.77 (2Н, т), 1.84-1.93 (2Н, т), 1.95-2.17 (3Н, т), 2.25-2.32 (1Н, т), 2.41 (3Н, к), 3.20-3.28 (2Н, т), 3.36-3.45 (2Н, т), 4.72-4.92 (1Н, т), 5.47 (1Н, !, 1=4.4), 6.36 (1Н, к), 6.88 (1Н, б, 1=9.3), 7.21-7.40 (8Н, т), 7.58 (1Н, б, 1=9.7), 7.62 (1Н, б, 1=1.7).
Пример 80.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 8,4К)-4-[3 -(1 -метил-1-пирролидин-1 -ил-этил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
- 125 025268
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид 2-метил-2-пирролидин-1-ил-пропионовой кислоты (промежуточное соединение 80а)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (200 мг; 1,57 ммоль) в ДМФА (10,0 мл) добавляли 2метил-2-пирролидин-1-ил-пропионовую кислоту (246 мг; 1,57 ммоль), ЕЭС (332 мг; 1,73 ммоль) и ΗОВ1·Η2О (21,0 мг; 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (260 мг; 62%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): 1.30 (6Н, к), 1.76-1.84 (4Н, т), 2.64-2.72 (4Н, т), 6.46 (1Н, ушир. к), 6.62 (1Н, бб, 1=9.0, 3.6), 7.28 (1Н, ббб, 1=9.0, 8.0, 2.9), 8.03 (1Н, б, 1=2.9), 9.06 (1Н, ушир. к).
Ь. 6-Фтор-3-(1-метил-1-пирролидин-1-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 80Ь)
К раствору промежуточного соединения 80а (260 мг; 0,98 ммоль), РП3Р (511 мг; 1,95 ммоль) и Βί3Ν (544 мкл; 3,91 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (462 мг; 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН и элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Наблюдали 50%-ное превращение реакционной смеси, поэтому ее повторно выдерживали в реакционных условиях в течение ночи при 50°С. Процедуры обработки и очистки повторяли с получением указанного в заголовке соединения (209 мг; 86%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)СЕ): 1.64 (6Н, к), 1.74-1.82 (4Н, т), 2.52-2.57 (4Н, т), 7.16 (1Н, ббб, 1=9.8, 7.4, 2.3), 7.69 (1Н, т), 8.93 (1Н, ббб, 1=4.5, 2.3, 0.7).
с. (18,4К)-4-[3-(1-Метил-1-пирролидин-1-ил-этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 80с)
К суспензии NаΗ (60% в минеральном масле; 135 мг; 3,37 ммоль) в ДМФА (4,50 мл) добавляли промежуточное соединение А (137 мг; 0,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Промежуточное соединение 80Ь (209 мг; 0,84 ммоль) добавляли в ДМФА (1,50 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили посредством добавления метанола по каплям перед разбавлением метанолом и нанесением на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Полученный остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (180 мг; 55%). ЖХМС (способ 4): К1 0,31 мин, т/ζ 392,2 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(1 -метил-1 -пирролидин-1 -илэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 80).
К раствору промежуточного соединения 80с (180 мг; 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (5,00 мл) добавляли Э!РЕА (160 мкл; 0,92 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3- 126 025268 ил)карбаминовой кислоты (§уп!йейс СоттишсаИопк, 2009, 39, 3999-4009; 185 мг; 0,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-8% МеОН в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-ке1ес!; 10-98% МеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (58 мг; 20%). ЖХМС (способ 5): Р! 3,84 мин, т/ζ 647,2 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОИ): 1.30 (9Н, к), 1.60 (6Н, к), 1.70-1.76 (4Н, т), 1.86-2.06 (2Н, т), 2.11 (1Н, т), 2.20 (1Н, т), 2.38 (3Н, к), 2.45-2.52 (2Н, т), 2.55-2.62 (2Н, т), 4.89 (1Н, бб, 1=5.6, 8.9), 5.29 (1Н, !, 1=4.2), 6.33 (1Н, к), 7.20-7.36 (9Н, т), 7.62 (1Н, б, 1=9.9), 8.77 (1Н, б, 1=2.0).
Пример 81.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 §,4Р)-4-[3 -((§)-2-метилпиперидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. (§)-2-Метилпиперидин-1-карбонилхлорид (промежуточное соединение 81а)
О
К бледно-желтому раствору трифосгена (742 мг; 2,50 ммоль) и пиридина (0,404 мл; 5,00 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) при 10°С в атмосфере Ν2 осторожно добавляли (§)-2-метилпиперидин (А1бпсй; 0,603 мл; 5,00 ммоль) в течение 2 мин. Ярко-оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч, затем последовательно добавляли пиридин (0,404 мл; 5,00 ммоль) и трифосген (742 мг; 2,50 ммоль) (ОСТОРОЖНО: экзотермический эффект при добавлении трифосгена), и оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 4 ч. Добавляли водный раствор НС1 (1 М; 10 мл), и смесь интенсивно перемешивали до прекращения выделения газа (30 мин). Водный слой экстрагировали ДХМ (10 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-красного масла (745 мг; 92%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): 1.25 (3Н, б, 1=7.0), 1.42-1.77 (6Н, т), 3.07 (1Н, ушир. к), 4.17 (1Н, бб, 1=13.8, 4.0), 4.62 (1Н, кажущийся квинтет, 1=6.3).
Ь. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (§)-2-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 81Ь)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (582 мг; 4,58 ммоль) и И1РЕА (0,997 мл; 5,72 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) добавляли промежуточное соединение 81а (740 мг; 4,58 ммоль), и полученный красный раствор перемешивали при КТ в течение 66 ч и при температуре дефлегмации в течение 4 ч. К охлажденному раствору добавляли воду (20 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (20 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением бледно-коричневого твердого вещества. РСС с использованием 05% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (657 мг; 57%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): 1.22 (3Н, б, 1=6.9), 1.40-1.77 (6Н, т), 2.96 (1Н, !б, 1=13.0, 2.9), 3.85 (1Н, ббб, 1=13.3, 4.5, 2.2), 4.31 (1Н, т), 6.50 (1Н, к), 6.59 (1Н, ушир. к), 6.75 (1Н, ббб, 1=9.0, 3.6, 0.7), 7.27 (1Н, ббб, 1=9.1, 8.1, 3.1), 8.02 (1Н, б, 1=2.9).
- 127 025268
с. 6-Фтор-3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 81с)
К раствору промежуточного соединения 81Ъ (657 мг; 2,60 ммоль), РЪ3Р (1,37 г; 5,21 ммоль) и Е1^ (1,45 мл; 10,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (1,23 г; 5,21 ммоль), и полученную желтую суспензию перемешивали при КТ в течение 2 ч и при температуре дефлегмации в течение 19 ч. Охлажденный раствор фильтровали и концентрировали под вакуумом. Коричневое масло повторно растворяли в МеОН (3 мл) и наносили на картридж 8СХ-2 (20 г), промывая МеОН (100 мл). Продукт элюировали 2 М ИН3 в МеОН (75 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить коричневое масло. РСС с использованием 1-5% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (542 мг; 89%). ЖХМС (способ 3): К1 3,00 мин, т/ζ 235 [МН+].
й. (18,4К)-4-[3-((8)-2-Метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 81 й)
К раствору промежуточного соединения А (374 мг; 2,29 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) в атмосфере Ν2 добавляли NаН (60% дисперсия в масле; 183 мг; 4,58 ммоль), и полученный непрозрачный коричневый раствор перемешивали при КТ в течение 45 мин (ОСТОРОЖНО: выделение газа). Добавляли раствор промежуточного соединения 81с (537 мг; 2,29 ммоль) в безводном ДМФА (7 мл), и темнокоричневый раствор перемешивали при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 90 мин. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (3 мл) и АсОН (0,10 мл) и затем наносили на картридж 8СХ-2 (20 г), промывая МеОН (50 мл). Продукт элюировали 2 М ЯН3 в МеОН (50 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить темно-коричневое твердое вещество. РСС с использованием 2-7% [2 М ИН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой пены (505 мг; 58%). ЖХМС (способ 3): К1 2,29 мин, т/ζ 378 [МН+].
е. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 81).
Оранжево-коричневый раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Нпиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уиШе11с Соттитса1юи5, 2009, 39, 3999-4009; 106 мг; 0,263 ммоль), промежуточного соединения 81 й (94,4 мг; 0,250 ммоль) и ЭРЕА (0,054 мл; 0,313 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (5 мл) и экстрагировали ДХМ (2x5 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. РСС с использованием 2-6% МеОН в ДХМ позволила получить бледно-желтое твердое вещество (123 мг). Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка ХВпйде С18; 40-90% ΜеСN в Н2О; 0,1% ИН4ОН) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (72,4 мг; 46%). ЖХМС (способ 5): К1 5,04 мин, т/ζ 633 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.91 (3Н, й, 1=6.3), 1.27 (9Н, 5), 1.48-1.55 (2Н, т), 1.63-1.71 (2Н, т), 1.75-1.97 (4Н, т), 2.00-2.16 (2Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.90 (1Н, ййй, 1=12.1, 9.0, 3.9), 3.16 (1Н, й1, 1=12.1, 4.3), 3.29 (1Н, т), 4.82 (1Н, 1й, 1=8.6, 5.5), 5.51 (1Н, 1, 1=4.4), 6.32 (1Н, 5), 7.08 (1Н, й, 1=8.6), 7.19 (1Н, йй, 1=9.9, 2.2), 7.25-7.38 (8Н, т), 7.64 (1Н, йй, 1=9.8, 0.8), 7.69 (1Н, й, 1=2.1), 8.04 (1Н, 5).
Пример 82.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((К)-2-метилпиперидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина.
- 128 025268
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с (К)-2-метилпиперидина (АВСК), с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 81. ЖХМС (способ 5): К! 5,03 мин, т/ζ 633 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.88 (3Н, й, 1=6.3), 1.27 (9Н, к), 1.48-1.55 (2Н, т), 1.65-1.71 (2Н, т), 1.76-1.98 (4Н, т), 2.01-2.14 (2Н, т), 2.36 (3Н, к), 2.94 (1Н, ййй, 1=12.2, 8.1, 4.8), 3.17 (1Н, й!, 1=12.1, 4.3), 3.26-3.30 (1Η, т), 4.82 (1Η, !й, 1=8.6, 5.4), 5.54 (1Η, !, 1=4.4), 6.32 (1Η, к), 7.08 (1Η, й, 1=8.6), 7.18 (1Η, йй, 1=9.8, 2.2), 7.26-7.38 (8Η, т), 7.64 (1Η, й, 1=9.9), 7.70 (1Η, й, 1=2.1), 8.04 (1Η, к).
Пример 83.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((8)-4-метилморфолин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина, частично замещенный формиат
а. трет-Бутиловый эфир (К)-3-[№-(5-фторпиридин-2-ил)гидразинокарбонил]морфолин-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 83а)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (143 мг; 1,13 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли 4-третбутиловый эфир (К)-морфолин-3,4-дикарбоновой кислоты (260 мг; 1,13 ммоль), ЕЭС (238 мг; 1,24 ммоль) и ΗОВ!·Η2О (15,0 мг; 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (375 мг; 98%). ЖХМС (способ 1): К! 2,69, т/ζ 341,2 [МН+].
Ь. трет-Бутиловый эфир (8)-3-(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 83Ь)
К раствору промежуточного соединения 83а (375 мг; 1,10 ммоль), РН3Р (578 мг; 2,20 ммоль) и Ξ!3Ν (614 мкл; 4,41 ммоль) в ТГФ (11,0 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (523 мг; 2,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН и элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение (297 мг; 84%). ЖХМС (способ 1): К! 2,73 мин, т/ζ 323,2 [МН+].
с. 6-Фтор-3-((8)-4-метилморфолин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение
83с)
К раствору промежуточного соединения 83Ь (297 мг; 0,92 ммоль) в ДХМ (8,0 мл) при 0°С добавляли ТФУ (400 мкл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ТФУ (600 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем распределяли
- 129 025268 между ДХМ и насыщ. водн. раствором Ν;·ιΗ6Ό3,. Водный слой затем экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ (4,0 мл) и добавляли МеОН (3 капли). Добавляли раствор формальдегида (37% (мас.) в воде; 162 мкл; 2,00 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (372 мг; 2,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем наносили на картридж 8СX-2, который промывали МеОН и элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение (75,0 мг; 34%).
'II ЯМР (400 МГц, б4-МеОО): 2.09 (3Н, 5), 2.49 (1Н, Гб, 1=11.4, 3.8), 2.98 (1Н, бГ, 1=11.9, 2.0), 3.793.90 (3Н, т), 3.94 (1Н, т), 4.01 (1Н, бб, 1=10.1, 4.0), 7.50 (1Н, ббб, 1=10.0, 7.7, 2.2), 7.81 (1Н, ббб, 1=10.1, 4.9, 0.8), 8.98 (1Н, ббб, 1=4.0, 2.3, 0.8).
б. (18,4К)-4-[3-((8)-4-Метилморфолин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 83б)
К суспензии ΝαΗ (60% в минеральном масле; 51,0 мг; 1,27 ммоль) в ДМФА (1,50 мл) добавляли промежуточное соединение А (51,0 мг; 0,32 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Промежуточное соединение 83с (75,0 мг; 0,32 ммоль) добавляли в ДМФА (1,50 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили посредством добавления метанола по каплям перед разбавлением метанолом и нанесением на картридж 8СX-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. ТСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (31 мг; 26%). ЖХМС (способ 4): КГ 0,32 мин, т/ζ 380,0 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-4-метилморфолин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина, частично замещенный формиат (пример 83).
К раствору промежуточного соединения 83б (31,0 мг; 0,082 ммоль) в 1,4-диоксане (2,00 мл) добавляли ΌΓΡΕΑ (28,0 мкл; 0,16 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-паратолил-2Нпиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8упГйейс Сотншшсайоп5. 2009, 39, 3999-4009; 33,0 мг; 0,082 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между ΕГΟΑс и водой. Водный слой затем экстрагировали ΕГΟΑс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством ТСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 X-5е1есГ; 10-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (10 мг; 19%). ЖХМС (способ 5): КГ 3,90 мин, т/ζ 635,2 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б4-МеОО): 1.30 (9Н, 5), 1.86-2.06 (3Н, т), 2.11 (1Н, т), 2.08 (3Н, 5), 2.25 (1Н, т), 2.38 (3Н, 5), 2.46 (1Н, Гб, 1=11.7, 3.5), 2.92 (1Н, бГ, 1=11.8, 1.7), 3.73-3.91 (3Н, т), 3.97 (1Н, бб, 1=9.9, 4.0), 4.90 (1Н, бб, 1=8.6, 5.6), 5.39 (1Н, Г, 1=4.1), 6.33 (1Н, 5), 7.21-7.36 (9Н, т), 7.65 (1Н, б, 1=9.9), 8.24 (0.4Н, ушир. 5), 8.55 (1Η, б, 1=1.4).
Пример 84.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((18,4К)-4-{3-[(8)-1-(3-гидроксипропил)пирролидин-2-ил] -[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевина
а. Бензиловый эфир (8)-1-(2-трет-бутоксикарбонил-этил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 84а)
- 130 025268
трет-Бутилакрилат (5,00 мл) добавляли к раствору гидрохлорида бензилового эфира Ь-пролина (1,10 г; 4,54 ммоль) и Ε!3Ν (632 мкл; 4,54 ммоль) в трет-бутаноле (5,00 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч и затем упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-50% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г; 79%).
’Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.43 (9Н, 5), 1.72-2.00 (3Н, т), 2.08 (1Н, т), 2.39-2.48 (3Н, т), 2.72 (1Н, 666, 1=12.2, 8.4, 6.7), 3.00 (1Н, 6!, 1=12.3, 7.8), 3.13 (1Н, т), 3.28 (1Н, 66, 1=8.6, 5.4), 5.13 (1Н, 6, 1=12.3), 5.18 (1Н, 6, 1=12.3), 7.29-7.39 (5Н, т).
Ь. (8)-1-(2-трет-Бутоксикарбонил-этил)пирролидин-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение 84Ь)
Раствор промежуточного соединения 84а (1,10 г; 3,29 ммоль) в 1М8 (25,0 мл) добавляли к палладию на угле (10% (мас.); 110 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (840 мг; 99%).
’Н ЯМР (300 МГц, 64-МеОЭ): 1.48 (9Н, 5), 1.91 (1Н, т), 2.02-2.24 (2Н, т), 2.41 (1Н, т), 2.74 (2Η, !, 1=7.1), 3.13 (1Н, 666, 1=11.1, 10.2, 7.0), 3.32-3.53 (2Н, т), 3.72 (1Н, 666, 1=11.0, 7.2, 3.5), 3.89 (1Н, 66, 1=9.5, 5.3).
с. трет-Бутиловый эфир 3-{(8)-2-[№-(5-фторпиридин-2-ил)гидразинокарбонил]пирролидин-1ил}пропионовой кислоты (промежуточное соединение 84с)
ΗОΒ!·Η2О (695 мг; 3,62 ммоль) добавляли к суспензии (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (418 мг; 3,29 ммоль), промежуточного соединения 84Ь (840 мг; 3,29 ммоль) и ЕЭС (44,0 мг; 0,33 ммоль) в ДМФА (25,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОАс (Ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г; 99%). ЖХМС (способ 1): К! 2,06 мин, т/ζ 353,3 [МН+].
6. трет-Бутиловый эфир 3-[(8)-2-(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-1ил]пропионовой кислоты (промежуточное соединение 846)
Гексахлорэтан (1,56 г; 6,58 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 84с (1,16 г; 3,29 ммоль), РН3Р (1,72 г; 6,58 ммоль) и Ε!3Ν (1,80 мл; 13,1 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОАс (Ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием Е!ОАс затем 10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г; 99%). ЖХМС (способ 4): К! 1,97 мин, т/ζ 335,1 [МН+].
- 131 025268
е. 3-[(§)-2-(6-(Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)]пропан-1-ол точное соединение 84е) (промежу-
Раствор алюмогидрида лития (2 М в ТГФ; 1,64 мл; 3,28 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 846 (550 мг; 1,64 ммоль) в ТГФ (15,0 мл) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили посредством добавления по каплям воды (125 мкл), гидроксида натрия (3 М водный; 125 мкл) и воды (375 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 2-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (145 мг; 33%). ЖХМС (способ 4): К1 0,32 мин, т/ζ 265,2 [МН+].
£. 6-Фтор-3-[(§)-1-(3-триизопропилсиланилоксипропил)пирролидин-2-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин (промежуточное соединение 841)
Триизопропилсилилхлорид (266 мкл; 1,24 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 84е (218 мг; 0,82 ммоль) и Е13Х (266 мкл; 1,24 ммоль) в ДХМ (8,00 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли 4-(диметиламино)пиридин (10,0 мг; 0,082 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-7,5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (317 мг; 92%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 0.92 (21 Н, 5), 1.56-1.68 (2Н, ш), 1.89-2.10 (3Н, ш), 2.21-2.40 (3Н, ш), 2.56 (1Н, 61, 1=12.1, 7.9), 3.40 (1Н, ш), 3.46-3.64 (2Н, ш), 4.22 (1Н, 1, 1=8.4), 7.16 (1Н, 666, 1=9.9, 7.5, 2.3), 7.71 (1Н, 666, 1=10.0, 4.9, 0.6), 8.64 (1Н, ш).
д. (1§,4К)-4-{3-[(§)-1-(3-Триизопропилсиланилокси-пропил)пирролидин-2-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 84д)
К суспензии ΝηΗ (60% в минеральном масле; 121 мг; 3,02 ммоль) в ДМФА (2,00 мл) добавляли промежуточное соединение А (122 мг; 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Промежуточное соединение 841 (317 мг; 0,75 ммоль) добавляли в ДМФА (2,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь гасили посредством добавления метанола по каплям перед разбавлением метанолом и нанесением на картридж §СX-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. ЕСС с использованием 2-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (140 мг; 33%). ЖХМС (способ 4): К1 2,37 мин, т/ζ 564,2 [МН+].
К. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((1 §,4К)-4-{3-[(§)-1-(3 -триизопропилсиланилоксипропил)пирролидин-2-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)мочевина (промежуточное соединение 84К)
К раствору промежуточного соединения 84д (140 мг; 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане (3,00 мл) добавля- 132 025268 ли ЭРЕА (86,0 мкл; 0,50 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол3-ил)карбаминовой кислоты (§уййейс Сοттиη^саι^οηз. 2009, 39, 3999-4009; 100 мг; 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, затем добавляли дополнительное количество 2,2,2трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (50,0 мг; 0,12 ммоль), и нагревание при 60°С продолжали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс 03). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (70,0 мг; 34%). ЖХМС (способ 1): Κΐ 3,46 мин, т/ζ 820,4 [МН+].
ΐ. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((1§,4Κ)-4-{3-[(§)-1-(3-гидроксипропил)пирролидин-2-ил] -[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевина (пример 84).
ТВАР (1 М в ТГФ; 100 мкл; 0,10 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 84И (70,0 мг; 0,085 ммоль) в ТГФ (2,00 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс 03). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-зе1ес1; 10-98% МеСЫ в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (29 мг; 52%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,63 мин, т/ζ 663,3 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 64-МеОЭ): 1.30 (9Н, з), 1.54-1.62 (2Н, квинтет, 1=7.0), 1.88-2.15 (6Н, т), 2.20-2.37 (4Н, т), 2.38 (3Н, з), 2.55 (1Н, 6ΐ, 1=12.0, 8.1), 3.32-3.48 (3Н, т), 4.11 (1Н, ΐ, 1=8.0), 4.90 (1Н, 66, 1=9.1, 5.7), 5.31 (1Н, ΐ, 1=4.0), 6.33 (1Н, з), 7.20-7.36 (9Н, т), 7.65 (1Н, 6, 1=9.9), 8.32 (1Н, 6, 1=1.7).
Пример 85.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 δ,4Κ)-4-[3 -((8)-2-гидроксиметил-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина
а. (3Κ,7аδ)-3-Трихлорметил-тетрагидро-пирроло[1,2-с]оксазол-1-он (промежуточное соединение
85а)
Суспензию Ь-пролина (10,0 г; 87,0 ммоль) и хлоралгидрата (21,6 г; 130 ммоль) в хлороформе (100 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 6 ч с насадкой Сокслета, наполненной сульфатом натрия. Охлажденную смесь промывали водой 02), сушили (М§§О4) и концентрировали под вакуумом. Продукт перекристаллизовывали из кипящего абсолютного этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде белых игольчатых кристаллов (13,3 г; 63%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.65-1.83 (1Н, т), 1.86-2.01 (1Н, т), 2.04-2.31 (2Н, т), 3.06-3.18 (1Н, т), 3.36-3.49 (1Н, т), 4.12 (1Н, 66, 1=4.6, 4.0), 5.16 (1Н, з).
Ь. (3Κ,7аΚ)-7а-Бензилоксимеτил-3 -трихлорметил-тетрагидро-пирроло [ 1,2-с]оксазол-1 -он (промежуточное соединение 85Ь)
К раствору ЬЭА (531 мл; 0,109 М; 58,1 ммоль) при -78°С добавляли раствор промежуточного соединения 85а (10,0 г; 41,2 ммоль) в ТГФ (200 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 70°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем добавляли раствор бензилоксиметилхлорида (11,6 г; 74,1 ммоль) в ТГФ (50 мл), поддерживая температуру ниже -70°С. Смесь оставляли для нагревания до -30°С в течение 3 ч, перед тем как гасили посредством добавления воды (300 мл) по каплям. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс 02). Объединенные органические слои сушили (М§§О4) и концентри- 133 025268 ровали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-60% диэтилового эфира в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (6,39 г; 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.63-1.77 (1Н, т), 1.94-2.04 (1Н, т), 2.08-2.17 (1Н, т), 2.26-2.36 (1Н, т),
3.22-3.29 (1Н, т), 3.30-3.38 (1Н, т), 3.74, (2Н, 5), 4.62 (2Н, 5), 4.99 (1Η, 5), 7.26-7.37 (5Н, т).
с. Метиловый эфир (К)-2-бензилоксиметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 85с)
Раствор промежуточного соединения 85Ь (6,39 г; 17,9 ммоль) и метоксида натрия (580 мг; 10,8 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли ацетилхлорид (28,4 г; 359 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч, затем охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток делили, наносили на картриджи 8СХ-2 (3x70 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (3,92 г; 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.62-1.86 (3Н, т), 1.07-2.13 (1Н, т), 2.48 (1Н, ушир. 5), 2.93-3.11 (2Н, т), 3.69-3.78 (4Н, т), 4.53 (1Н, й, 1=12.9), 4.55 (1Н, й, 1=12.9), 7.21-7.37 (5Н, т).
й. Метиловый эфир (К)-2-бензилоксиметил-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 85й)
Раствор промежуточного соединения 85с (3,37 г; 13,5 ммоль) и формальдегида (37% водный; 4,38 мл; 54,1 ммоль) в ДХМ (140 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,74 г; 27,1 ммоль). Эту смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, затем промывали насыщ. водн. раствором NаΗСО3, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (2,59 г; 72%). ЖХМС (способ 4): К! 1,85 мин, т/ζ 263 [МН+].
е. Метиловый эфир (К)-2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 85е)
О
Суспензию промежуточного соединения 85й (2,59 г; 9,84 ммоль), гидроксида палладия на угле (10%; 250 мг) и ледяной уксусной кислоты (1 мл) в 1М8 (20 мл) в атмосфере водорода (1 атм (101,3 кПа)) перемешивали при КТ в течение 5 суток. Смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (1,70 г; 99%), как смесь метилового и этилового эфиров. Данные для основного продукта, метилового эфира:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.75-1.95 (2Н, т), 2.01-2.18 (2Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.86-2.99 (2Н, т), 3.65 (3Н, 5), 4.19 (2Н, т), 4.91 (1Н, ушир. 5).
£. Метиловый эфир (К)-1-метил-2-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 85ί)
Триизопропилсилил-трифторметансульфонат (11,7 г; 38,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 85е (2,20 г; 12,7 ммоль) и Е!3Х (12,8 г; 127 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С, затем смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь разбавляли ДХМ и промывали 10% водн. раствором К2СО3, водой, рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,51 г; 65%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 0.97-1.15 (21Н, т), 1.72-1.96 (2Н, т), 2.23-2.35 (2Н, т), 2.46 (3Н, 5), 2.892.99 (2Н, т), 3.69 (3Н, т), 4.12-4.22 (2Н, т).
д. (К)-1-Метил-2-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение 85д)
- 134 025268
Раствор промежуточного соединения 85£ (2,50 г; 7,93 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (3,33 г; 79,3 ммоль) в МеОН и воде (50 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Охлажденный раствор подкисляли 1 М ИС1 до рН 5. ТЬе МеОН удаляли под вакуумом, и полученный водный слой экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (2,21 г; 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 1.00-1.21 (21Н, т), 1.93-2.04 (2Н, т), 2.32-2.42 (1Н, т), 2.43-2.56 (1Н, т), 2.96-3.09 (4Н, т), 3.90-4.00 (1Н, т), 4.20 (1Н, б, 1=10.9), 4.22 (1Η, б, 1=10.9).
Ь. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (Κ)-1-метил-2-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 85Ь)
К раствору промежуточного соединения 85д (1,08 г; 3,58 ммоль), (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (500 мг; 3,93 ммоль) и О1РЕА (1,38 г; 10,7 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли ΗАТυ (2,04 г; 5,37 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Раствор промывали 10% водн. раствором К2СО3, рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (1,37 г; 90%). ЖХМС (способ 4): Κί 2,74 мин, т/ζ 425 [МН+].
ΐ. 6-Фтор-3-((8)-1-метил-2-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-
К раствору промежуточного соединения 85Ь (1,37 г; 2,08 ммоль), РЬ3Р (1,09 г; 4,16 ммоль) и Β13Ν (840 мг; 8,32 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли гексахлорэтан (980 мг; 4,16 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Смесь разбавляли ДХМ, промывали 10% водн. раствором К2СО3, рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-100% ЕЮАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (350 мг; 41%). ЖХМС (способ 4): Κί 3,07 мин, т/ζ 407 [МН+].
р (18,4Κ)-4-[3-((8)-1-Метил-2-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 85_])
К раствору промежуточного соединения А (170 мг; 1,03 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли Ν;·ιΗ (60% в масле; 103 мг; 2,59 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин перед добавлением промежуточного соединение 85ί (350 мг; 0,862 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой (х3), рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного вязкого масла (230 мг; 48%). ЖХМС (способ 1): Κί 2,28 мин, т/ζ 550 [МН+].
к. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4Κ)-4-[3-((8)-1-метил-2-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (промежуточное соединение 85к)
- 135 025268
Раствор промежуточного соединения 85_] (230 мг; 0,418 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Не!1с Сοттитсаί^οη5, 2009, 39, 3999-4009; 253 мг; 0,628 ммоль) и ^IΡΕΑ (215 мг; 1,67 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли Ε!ΟΑс, промывали водой (*2), рассолом, сушили ^^ОД и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М МН3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (250 мг; 48%). ЖХМС (способ 3): К! 3,70 мин, т/ζ 805 [МН+].
1. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((8)-2-гидроксиметил-1 метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (пример 85).
К раствору промежуточного соединения 85к (250 мг; 0,310 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -30°С добавляли ТВАР (1 Μ в ТГФ; 620 мкл; 0,620 ммоль), и смесь оставляли для нагревания до КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М МН3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 010% [2 М МН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить неочищенный продукт. Перекристаллизация из горячего диэтилового эфира (50 мл), Ε!ΟΑс (10 мл) и циклогексана (20 мл) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (113 мг; 56%). ЖХМС (способ 5): К! 3,68 мин, т/ζ 649,1 [МН+].
'Н ЯМР (400 МГц, Ф-\1еО1)): 1.29 (9Н, 5), 1.86-2.34 (11Н, т), 2.38 (3Н, 5), 3.02 (1Н, т), 3.09 (1Н, б!, 1=8.8, 3.5), 4.07 (1Н, б, 1=11.0), 4.25 (1Н, б, 1=4.3), 4.52 (1Н, ушир. 5), 4.90 (1Н, т), 5.25 (1Н, !, 1=4.3), 6.33 (1Н, 5), 7.18-7.36 (9Н, т), 7.62 (1Н, б, 1=7.6), 8.44 (1Н, 5).
Пример 86.
Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -(1,4-диметилпиперазин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины
а. Ди-трет-бутиловый эфир 2-[№-(5-фторпиридин-2-ил)гидразинокарбонил]пиперазин-1,4дикарбоновой кислоты (промежуточное соединение 86а) кА
Вое
К раствору 1,4-ди-трет-бутилового эфира пиперазин-1,2,4-трикарбоновой кислоты (780 мг; 2,4 ммоль) и (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (250 мг; 2,0 ммоль) и Ε!3Ν (0,83 мл; 6 ммоль) в ДХМ (20 мл) последовательно добавляли НОВ!-Н2О (27 мг; 0,2 ммоль) и ΕΩΡ (542 мг; 2,4 ммоль), и затем смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь распределяли в системе Ε!ΟΑс/вода и экстрагировали Ε!ΟΑс. Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (550 мг; 63%). ЖХМС (способ 4): К! 3,28, т/ζ 440 [МН+].
- 136 025268
Ь. 6-Фтор-3-пиперазин-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 86Ь)
К раствору промежуточного соединения 86а (550 мг; 1,25 ммоль), Εΐ3Ν (0,69 мл; 5 ммоль) и Ρ1ι3Ρ (657 мг; 2,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (590 мг; 2,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Раствор оставляли для нагревания до КТ, перемешивали в течение 1 ч, затем распределяли в системе ΕΐΟАс/вода и экстрагировали ΕΐΟАс. Объединенные органические слои сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-100% ΕΐΟАс в циклогексане с получением неочищенного ди-трет-бутилового эфира 2(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты, загрязненного оксидом трифенилфосфина, в виде бледно-коричневого твердого вещества (500 мг).
Твердое вещество (500 мг) обрабатывали 4 М раствором ИС1 в диоксане (30 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Суспензию разбавляли МеОН, затем наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (100 мг; 23% за 2 стадии). ЖХМС (способ 4): ГО 0,26, т/ζ 222 [МН+].
с. 3-(1,4-Диметилпиперазин-2-ил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 86с)
К суспензии промежуточного соединения 86Ь (100 мг) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли последовательно формальдегид (30% в воде; 104 мкл; 1,13 ммоль) и NаΒΗ(ОАс)3 (240 мг; 1,13 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (100 мг; 89%). ЖХМС (способ 4): ГО 0,49, т/ζ 250 [МН+].
ά. (18,4К)-4-[3-(1,4-Диметилпиперазин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 86ά)
К раствору промежуточного соединения 86с (100 мг; 0,40 ммоль) и промежуточного соединение А (79 мг; 0,40 ммоль) в ДМФА (3 мл) порциями добавляли Ν;·ιΗ (60% в минеральном масле; 56 мг; 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч, затем оставляли для охлаждения до КТ. Смесь осторожно гасили посредством вливания в МеОН (10 мл), затем наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-20% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (104 мг; 66%). ЖХМС (способ 4): ГО 0,26 мин, т/ζ 393 [МН+].
е. Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(1,4-диметилпиперазин2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины (пример 86).
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтоватого твердого вещества (70 мг; 42%) с использованием 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (8уп1Нс11с Соттип1са11оп5, 2009, 39, 3999-4009; 107 мг; 0,26 ммоль) и промежуточного соединения 86ά (104 мг; 0,26 ммоль) посредством способа, аналогичного способу по примеру 1, стадия ά. ЖХМС (способ 5): ГО 3,64 мин, т/ζ 648 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, ά6-,ΗΜ^): 1.27 (9Н, 5), 1.83-1.98 (5Н, т), 2.05-2.25 (6Н, т), 2.30-2.42 (5Н, т),
2.75 (2Н, ά, 1=10.7), 2.89-2.94 (1Н, т), 3.92-3.95 (1Н, т), 4.80-4.86 (1Н, т), 5.38-5.46 (1Н, т), 6.32 (1Н, 5),
7.10 (1Н, ά, 1=8.6), 7.26-7.42 (9Н, т), 7.75 (1Н, ά, 1=9.7), 8.04 (1Н, 5), 8.16 (1Н, 5), 8.46-8.50 (1Н, т).
- 137 025268
Пример 87.
1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1,4,4-триметилпирролидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. (8)-1,4,4-Триметилпирролидин-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение 87а)
но I
Суспензию гидрохлорида 4,4-диметил-1_-пролина (900 мг; 5,00 ммоль), формальдегида (37% водный; 450 мкл), ЭРЕА (645 мг; 5,00 ммоль) и палладия на угле (10%, 400 мг) в !М8 (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм (101,3 кПа)) в течение 4 ч. Суспензию фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого розового масла (780 мг; 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.47 (3Н, к), 1.49 (3Н, 8), 2.04-2.16 (1Н, т), 2.23-2.34 (1Н, т), 2.93 (3Н, к), 3.10 (2Н, т), 3.78-3.89 (1Н, т), 4.86 (1Н, ушир. к).
Ь. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (8)-1,4,4-триметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 87Ь)
К раствору промежуточного соединения 87а (1,70 г; 5,00 ммоль), (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (600 мг; 5,00 ммоль) и ЭРЕА (1,29 г; 10,0 ммоль) в ДХМ добавляли ΗЛΤυ (2,28 г; 6,00 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (70 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (950 мг; 71%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.13 (3Н, к), 1.15 (3Н, к), 1.74 (1Н, йй, 1=12.5, 6.2), 2.12 (1Н, йй, 1=11.6, 10.0), 2.29 (1Н, й, 1=8.9), 2.46 (3Н, к), 2.88 (1Н, й, 1=8.9), 3.15 (1Н, йй, 1=9.7, 6.5), 6.56-6.65 (2Н, т), 7.28 (1Н й!, 1=8.6, 2.9), 8.03 (1Η, й, 1=2.5), 9.09 (1Η, ушир. к).
с 6-Фтор-3-((8)-1,4,4-триметилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 87с)
К раствору промежуточного соединения 87Ь (950 мг; 3,57 ммоль), РН3Р (1,87 г; 7,14 ммоль) и Ξ!3Ν (1,44 г; 14,28 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли гексахлорэтан (1,65 г; 7,14 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (70 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (750 мг; 84%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.22 (3Н, к), 1.24 (3Н, к), 1.84 (1Н, йй, 1=12.7, 10.8), 2.04 (1Н, йй, 1=12.4,
7.4), 2.16 (3Н, к), 2.25 (1Н, й, 1=9.1), 3.04 (1Н, й, 1=9.3), 4.22 (1Н, йй, 1=10.0, 7.6), 7.14-7.23 (1Н, т), 7.697.77 (1Н, т), 8.75-8.80 (1Η, т).
й. (18,4К)-4-[3-((8)-1,4,4-Триметилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 87й)
- 138 025268
К раствору промежуточного соединения А (552 мг; 3,89 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли NаΗ (60% в масле; 338 мг; 8,46 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин перед добавлением промежуточного соединения 87с (700 мг; 2,82 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (70 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение (820 мг; 74%). ЖХМС (способ 4): К! 1,53 мин, т/ζ 392 [МН+].
е. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1,4,4-триметилпирролидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 87).
Раствор промежуточного соединения 876 (150 мг; 0,383 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Ьебс Соттитсабоп5, 2009, 39, 3999-4009; 232 мг; 0,575 ммоль) и ИГОЕА (198 мг; 1,53 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить остаток. РСС с использованием 0-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ, затем растирание с диэтиловым эфиром давали указанное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (170 мг; 68%). ЖХМС (способ 5): К! 3,80 мин, т/ζ 647,5 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 64-МеОН): 1.15 (3Н, 5), 1.24 (3Н, 5), 1.30 (9Н, 5), 1.85-2.05 (4Н, т), 2.14 (3Н, 5), 2.19-2.31 (2Н, т), 2.38 (3Н, 5), 2.97 (1Н, 6, 1=10.3), 3.45 (1Н, 66, 1=7.5, 6.1), 4.06 (1Н, !, 1=9.3), 4.90 (1Н, т), 5.30 (1Н, !, 1=4.2), 6.33 (1Н, 5), 7.20-7.36 (9Н, т), 7.65 (1Н, 6, 1=0.8), 8.46 (1Н, 6, 1=1.1).
Пример 88.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((8)-1-метилпиперидин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. трет-Бутиловый эфир (8)-3-[№-(5-фторпиридин-2-ил)гидразинокарбонил]пиперидин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 88а)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (1,27 г; 10,0 ммоль), (8)-1-ВОС-пиперидин-3карбоновой кислоты (А11а Ае5аг; 2,29 г; 10,0 ммоль) и ΗΟВ!·Η2Ο (153 мг; 1,00 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ЕЭС (2,30 г; 12,0 ммоль), и полученный оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли воду (25 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (25 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением бледно-коричневой пены. РСС с использованием 0-5% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-оранжевой пены (3,21 г; 95%). ЖХМС (способ 3): К! 3,14 мин, т/ζ 361 [МЦа+].
Ь. трет-Бутиловый эфир (8)-3-(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 88Ь)
К раствору промежуточного соединения 88а (3,21 г; 9,49 ммоль), Ρ1ι3Ρ (4,98 г; 19,0 ммоль) и Ε!3Ν
- 139 025268 (5,29 мл; 37,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (4,49 г; 19,0 ммоль), и полученный непрозрачный оранжевый раствор интенсивно перемешивали при КТ в течение 2 ч. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали ТГФ (20 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (5 мл), наносили на картридж 8СХ-2 (70 г) и промывали МеОН (150 мл). Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН (150 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить бледно-оранжевое твердое вещество (2,62 г). РСС с использованием 2-5% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (2,01 г; 66%). ЖХМС (способ 3): К! 3,09 мин, т/ζ 221 [М-С5Н9О2+Н+].
с. 6-Фтор-3-(8)-пиперидин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 88с)
Желтый раствор промежуточного соединения 88Ь (2,01 г; 6,27 ммоль) и ТФУ (11,0 мл; 148 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (3 мл), наносили на картридж 8СХ-2 (50 г) и промывали МеОН (150 мл). Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН (100 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества (1,26 г; 91%). ЖХМС (способ 3): К! 0,35 мин, т/ζ 221 [МН+].
б. 6-Фтор-3-((8)-1-метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 88б)
К желтому раствору промежуточного соединения 88с (220 мг; 1,00 ммоль), формальдегида (37% в воде; 0,811 мл; 10,0 ммоль) и АсОН (0,057 мл; 1,00 ммоль) в смеси ДХМ-МеОН (5:1; 12 мл) добавляли NаΒН(ОΛс)з (424 мг; 2,00 ммоль) (ОСТОРОЖНО: выделение газа), и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Раствор концентрировали под вакуумом до объема приблизительно 5 мл, затем наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали МеОН (50 мл). Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН (50 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бледножелтой смолы, которая превращалась в белое твердое вещество при выстаивании (234 мг; колич.). ЖХМС (способ 3): К! 0,45 мин, т/ζ 235 [МН+].
е. (18,4К)-4-[3-((8)-1-Метилпиперидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 88е)
К раствору промежуточного соединения А (196 мг; 1,20 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли NаН (60% дисперсия в масле; 80 мг; 2,00 ммоль), и полученный непрозрачный коричневый раствор перемешивали в течение 45 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 88б (234 мг; 1,00 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл), и полученный темно-коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение 90 мин. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл) и АсОН (0,1 мл), наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН (75 мл). Продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН (60 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить темно-коричневое твердое вещество. РСС с использованием 3-13% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества после лиофильной сушки (280 мг; 74%). ЖХМС (способ 3): К! 0,44 мин, т/ζ 378 [МН+].
Г. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-метилпиперидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 88).
Оранжево-коричневый раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Нпиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп1бебс Соттитсабоик, 2009, 39, 3999-4009; 243 мг; 0,600 ммоль), промежуточного соединения 88е (151 мг; 0,400 ммоль) и ЭГРЕЛ (0,122 мл; 0,700 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) перемешивали при 65°С в течение 15 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл), наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали
- 140 025268
МеОН (50 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (30 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить коричневое твердое вещество. РСС с использованием 2-7% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (188 мг; 74%). ЖХМС (способ 5): К1 3,63 мин, т/ζ 633 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.55 (1Н, цб, 1=11.9, 5.3), 1.68-1.79 (2Н, т), 1.83-2.03 (4Н, т), 2.06-2.14 (2Н, т), 2.22 (1Н, 1, 1=10.9), 2.22 (3Н, к), 2.36 (3Н, к), 2.83 (1Н, Ьгб, 1=10.9), 3.01 (1Н, ббб, 1=11.1, 3.6, 1.6), 3.54 (1Н, 11, 1=11.1, 3.7), 4.83 (1Н, 1б, 1=8.4, 5.5), 5.57 (1Н, 1, 1=4.5), 6.33 (1Η, к), 7.09 (1Η, б, 1=8.5), 7.15 (1Η, бб, 1=9.8, 2.0), 7.27-7.42 (8Η, т), 7.68 (1Η, б, 1=9.9), 8.03 (1Η, к), 8.32 (1Η, б, 1=2.0).
Пример 89.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((К)-1 -метилпиперидин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с (К)-1-ВОС-пиперидин-3-карбоновой кислоты (А1Га Аекаг), с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 88. ЖХМС (способ 5): К1 3,62 мин, т/ζ 633 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.55 (1Н, цб, 1=12.0, 5.5), 1.67-1.79 (2Н, т), 1.82-2.16 (6Н, т), 2.22 (3Н, к), 2.23 (1Н, 1, 1=11.0), 2.36 (3Н, к), 2.83 (1Н, ушир. б, 1=11.0), 2.99 (1Н, ушир. б, 1=11.2), 3.53 (1Н, П, 1=11.1, 3.7), 4.83 (1Н, 1б, 1=8.4, 5.5), 5.57 (1Η, 1, 1=4.5), 6.33 (1Η, к), 7.09 (1Η, б, 1=8.5), 7.16 (1Η, бб, 1=9.8, 2.1), 7.35-7.33 (8Η, т), 7.68 (1Η, б, 1=9.9), 8.04 (1Η, к), 8.29 (1Η, б, 1=2.0).
Пример 90.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((К)-1 -метилпирролидин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. трет-Бутиловый эфир (К)-3-[№-(5-фторпиридин-2-ил)гидразинокарбонил]пирролидин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 90а)
К коричневому раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (590 мг; 4,64 ммоль), (К)-1-Ы-ВОС-бетапролина (МапсПек1ег огдатск; 1,00 г; 4,64 ммоль) и ИОВЕИЮ (71,1 мг; 0,464 ммоль) в ДХМ (20 мл) при КТ добавляли ЕЭС (1,07 г; 5,57 ммоль) (ОСТОРОЖНО: экзотермический эффект с разогревом до приблизительно 35°С), и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 4 ч. Добавляли воду (20 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (20 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом до объема приблизительно 1 мл. РСС с использованием 1-10% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой пены (1,37 г; 91%). ЖХМС (способ 3): К1 2,93 мин, т/ζ 347 |М№!|.
Ь. трет-Бутиловый эфир (К)-3-(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 90Ь)
- 141 025268
К коричневому раствору промежуточного соединения 90а (1,37 г; 4,22 ммоль), РЬ3Р (2,22 г; 8,45 ммоль) и Е!Д (2,35 мл; 16,9 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С тремя порциями добавляли гексахлорэтан (2,00 г; 8,45 ммоль) с интервалами в 1 мин. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при КТ в течение 3,5 ч. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали ТГФ (10 мл). Объединенные органические слои наносили на картридж 8СХ-2 (50 г), затем промывали смесью ДХМ-МеОН (1:1; 50 мл) и МеОН (50 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН (75 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить коричневое масло, которое затвердевало при выстаивании.
Твердое вещество растворяли в ДХМ (10 мл), затем последовательно добавляли Е!3N (0,580 мл; 4,16 ммоль) и ВОС-ангидрид (454 мг; 2,08 ммоль). Раствор перемешивали при КТ в течение 45 мин, затем добавляли воду (10 мл), и водный слой экстрагировали ДХМ (5 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. РСС с использованием 2.5-3% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (933 мг; 73%). ЖХМС (способ 3): Р! 2,94 мин, т/ζ 207 |\11Г-С,Н.О;|.
с. 6-Фтор-3-(Р)-пирролидин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 90с)
Смесь промежуточного соединения 90Ь (335 мг; 1,09 ммоль) и ТФУ (0,812 мл; 10,9 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 45 мин. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл), наносили на картридж 8СХ-2 (10 г) и промывали МеОН (50 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН; концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (225 мг; более 99%). ЖХМС (способ 3): Р! 0,44 мин, т/ζ 207 [МН+].
б. 6-Фтор-3-((Р)-1-метилпирролидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 90б)
К раствору промежуточного соединения 90с (225 мг; 1,09 ммоль), формальдегида (37% в воде; 0,885 мл; 10,9 ммоль) и АсОН (0,0625 мл; 1,09 ммоль) в ДХМ (20 мл) и МеОН (1 мл) добавляли NаВН(ОАс)3 (462 мг; 2,18 ммоль) (ОСТОРОЖНО: выделение газа), и бледно-желтый раствор перемешивали при КТ в течение 16 ч. Раствор концентрировали до объема приблизительно 2 мл, затем наносили на картридж 8СХ-2 и промывали МеОН (25 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН (25 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бледнокоричневого вязкого масла (228 мг; 95%). ЖХМС (способ 3): Р! 0,44 мин, т/ζ 221 [МН+].
е. (18,4Р)-4-[3-((Р)-1-Метилпирролидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 90е)
К раствору промежуточного соединения А (203 мг; 1,24 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) в атмосфере Ν2 добавляли NаН (60% дисперсия в масле; 83,0 мг; 2,07 ммоль) (ОСТОРОЖНО: выделение газа), и полученный непрозрачный коричневый раствор перемешивали при КТ в течение 45 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 90б (228 мг; 1,03 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл), и темнокоричневый раствор перемешивали при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 90 мин. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл) и АсОН (0,1 мл), наносили на картридж 8СХ-2 (20 г) и промывали МеОН (75 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН (50 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить темно-коричневое твердое вещество. РСС с использованием 5-15% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого порошка после лиофильной сушки (299 мг; 80%). ЖХМС (способ 3): Р! 0,44 мин, т/ζ 364 [МН+].
£. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4Р)-4-[3 -((Р)-1-метилпирролидин-3 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 90).
- 142 025268
Коричневый раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (8уп1Нейс Соттитсайопк, 2009, 39, 3999-4009; 227 мг; 0,560 ммоль), промежуточного соединения 90е (145 мг; 0,400 ммоль) и ЭРЕА (0,111 мл; 0,640 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) перемешивали при 65°С в течение 15 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл), наносили на картридж 8СX-2 (10 г) и промывали МеОН (50 мл). Продукт элюировали 2 М МН3 в МеОН (30 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить коричневое твердое вещество. РСС с использованием 2-7% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ позволила получить бледно-коричневое твердое вещество (195 мг). Дальнейшая очистка посредством МЭАР (способ 8) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (10,0 мг; 4%). ЖХМС (способ 5): К1 3,62 мин, т/ζ 619 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, άβ-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.83-1.98 (2Н, т), 2.08-2.20 (3Н, т), 2.32 (3Н, к), 2.332.40 (1Н, т), 2.36 (3Н, к), 2.59-2.70 (2Н, т), 2.75 (1Н, άά, 1=9.2, 6.1), 2.96 (1Н, 1, 1=8.7), 3.93-4.01 (1Н, т), 4.83 (1Н, 1ά, 1=8.4, 5.4), 5.46 (1Н, 1, 1=4.6), 6.32 (1Н, к), 7.10 (1Н, ά, 1=8.5), 7.18 (1Н, άά, 1=9.9, 2.1), 7.277.40 (8Н, т), 7.69 (1Н, άά, 1=9.9, 0.8), 8.04 (1Н, к), 8.44 (1Н, ά, 1=2.0).
Пример 91.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((28,4К)-4-фтор-1 метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина
г
а. (28,4К)-4-Фтор-1-метилпирролидин-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение 91а)
о
Раствор (28,4К)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,00 г; 7,52 ммоль), формальдегида (37% (мас.) в воде; 1,00 мл; 30,8 ммоль), 12н. НС1 (0,5 мл) в !М8 (38 мл) продували аргоном. К раствору добавляли Рά/С (100 мг), затем колбу вакуумировали и заполняли Н2, полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 3 суток. Реакционную смесь пропускали через набивку из целлита, и смесь концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы (600 мг; 54%).
Ή ЯМР (300 МГц, йгДМСО): 2.29-2.37 (1Н, т), 2.63-2.67 (1Н, т), 2.97 (3Н, к), 3.44-3.53 (1Н, т), 4.00-4.04 (1Н, т), 4.58 (1Н, άά, 1=11.6, 7.11), 5.41-5.45 (1Н, т).
Ь. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (28,4К)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 91Ь)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (378 мг; 2,98 ммоль), промежуточного соединения 91а (600 мг; 4,08 ммоль) и НОВ1-Н2О (44 мг; 0,12 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ДМФА (3 мл) порциями добавляли ЕЭС (628 мг; 3,28 ммоль) при КТ, и смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Раствор разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-7,5% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого порошка (366 мг; 35%). ЖХМС (способ 3): К1 0,56 мин, т/ζ 257 [МН+].
с. 6-Фтор-3-((28,4К)-4-Фтор-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 91с)
- 143 025268
К раствору промежуточного соединения 91Ь (189 мг; 0,79 ммоль), РН3,Р (416 мг; 1,59 ммоль) и Е!3Ы (0,44 мл; 3,17 ммоль) в ТГФ (10 мл) при КТ порциями добавляли гексахлорэтан (375 мг; 1,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Раствор разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка (214 мг; 63%). ЖХМС (способ 3): К! 0,42 мин, т/ζ 239 [МН+].
6. (18,4К)-4-[3-((28,4К)-4-Фтор-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 916)
К раствору промежуточного соединения А (161 мг; 0,99 ммоль) в безводном ДМФА (2,5 мл) при КТ добавляли NаΗ (60% в минеральном масле; 108 мг; 2,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли промежуточное соединение 91с (214 мг; 0,89 ммоль) в ДМФА (2,5 мл), и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения полученную темно-коричневую смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением неочищенного продукта. РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневой пены (175 мг; 51%). ЖХМС (способ 3): К! 0,43 мин, т/ζ 382 [МН+].
е. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((28,4К)-4-фтор-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (пример 91).
Раствор промежуточного соединения 91 6 (164 мг; 0,43 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира 5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уп!Не!1с Соттитсайоп5, 2009, 39, 3999-4009; 191 мг; 0,47 ммоль) и 01РЕА (225 мкл; 1,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 18,5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением неочищенного продукта. Этот остаток очищали посредством ВЭЖХ (колонка ХВп6де С18; 30-98% МеСЫ в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (63 мг; 23%). ЖХМС (способ 5): К! 3,88 мин, т/ζ 637 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.88-1.93 (2Н, т), 2.06-2.10 (2Н, т), 2.17 (3Н, 5), 2.302.41 (2Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.61-2.64 (2Н, т), 3.49 (1Н, 666, 1=25.6, 11.5, 5.5), 4.54 (1Н, !, 1=7.7), 4.80-4.83 (1Н, т), 5.49 (1Н, !, 1=4.3), 6.32 (1Н, 5), 7.10 (1Н, 6, 1=8.5), 7.30-7.42 (9Н, т), 7.75 (1Н, 66, 1=9.9, 0.8), 8.05 (1Н, 5), 8.35 (1Н, 6, 1=2.1).
Пример 92.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 1 8,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксиметилпирролидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. [(8)-1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил]метанол (промежуточное соединение 92а)
- 144 025268
Раствор промежуточного соединения 24Ъ (485 мг; 2,83 ммоль) и (8)-3-(гидроксиметил)пирролидина (1,00 г; 9,90 ммоль) в ОМА (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 175°С в течение 2,5 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 020% [2 М ИНз в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (670 мг; колич.). ЖХМС (способ 3): К1 0,44 мин, т/ζ 237 [МН+].
Ъ. 6-Фтор-3-((8)-3-триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин (промежуточное соединение 92Ъ)
К раствору промежуточного соединения 92а (667 мг; 2,83 ммоль) и Е13Л (630 мкл; 4,53 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триизопропилсилил-трифторметансульфонат (950 мкл; 3,54 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь промывали насыщ. раствором гидрокарбоната натрия, затем рассолом, сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 2-6% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого вязкого масла (1,11 г; колич.). ЖХМС (способ 3): К1 4,76 мин, т/ζ 393 [МН+].
с. (18,4К)-4-[3-((8)-3-Триизопропилсиланилоксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 92с)
К раствору промежуточного соединения А (179 мг; 1,10 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NаН (60% дисперсия в масле; 120 мг; 3,00 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 25 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 92Ъ (958 мг; 1,10 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали, добавляли воду, и смесь экстрагировали ДХМ (4x25 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-16% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (216 мг; 37%). ЖХМС (способ 3): К1 3,08 мин, т/ζ 536 [МН+].
й. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -триизопропилсиланилоксиметилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 92й)
Раствор промежуточного соединения 92с (210 мг; 0,39 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (8уи1Ъе11с СоттитсаДои5, 2009, 39, 3999-4009; 159 мг; 0,390 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и ЭРЕА (105 мкл; 0,600 ммоль) перемешивали при 65°С в течение 15,5 ч и при 90°С в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (242 мг; 79%). ЖХМС (способ 3): К1 5,18 мин, т/ζ 791 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксиметилпирролидин1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 92).
- 145 025268
К раствору промежуточного соединения 92б (240 мг; 0,300 ммоль) и ТВАР (1 М в ТГФ; 0,400 мл; 0,400 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (4x20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ТСС с использованием 0-14% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка после лиофильной сушки (154 мг; 81%). ЖХМС (способ 5): КГ 4,01 мин, т/ζ 635,3 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.68-1.79 (1Н, т), 1.79-1.97 (2Н, т), 1.98-2.14 (3Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.40-2.48 (1Н, т), 3.23-3.30 (1Н, т), 3.41-3.64 (5Н, т), 4.71 (1Н, Г, 1=5.3), 4.77-4.85 (1Η, т), 5.51 (1Η, ушир. Г, 1=4.4), 6.33 (1Η, 5), 7.03-7.10 (2Η, т), 7.25-7.40 (8Η, т), 7.53 (1Η, б, 1=9.9), 7.82 (1Η, б, 1=1.8), 8.03 (1Η, 5).
Пример 93.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((К)-3 -гидроксиметилпирролидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с (К)-3-(гидроксиметил)пирролидина, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 92. ЖХМС (способ 5): КГ 4,01 мин, т/ζ 635,3 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.67-1.77 (1Н, т), 1.79-1.97 (2Н, т), 1.98-2.15 (3Н, т), 2.37 (3Н, 5), 2.40-2.48 (1Н, т), 3.25-3.30 (1Н, т), 3.41-3.62 (5Н, т), 4.71 (1Н, Г, 1=5.3), 4.77-4.85 (1Н, т), 5.51 (1Н, ушир. Г, 1=4.3), 6.33 (1Н, 5), 7.04-7.10 (2Н, т), 7.25-7.40 (8Н, т), 7.53 (1Н, б, 1=9.9), 7.82 (1Н, б, 1=1.6), 8.04 (1Н, 5).
Пример 94.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевина
а. 2-[4-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этанол (промежуточное соединение 94а)
ОН
Раствор промежуточного соединения 24Ь (485 мг; 2,82 ммоль) и 1-(2-гидроксилэтил)пиперазина (1,39 мл; 11,3 ммоль) в ΌΜΑ (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 8 ч. Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ТСС с использованием 020% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением неочищенного продукта. Дальнейшая очистка посредством ТСС с использованием 0-7% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой смолы (175 мг; 23%). ЖХМС (способ 3): КГ 0,43 мин, т/ζ 266 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-[4-(2-триизопропилсиланилоксиэтил)пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 94Ь)
- 146 025268
К раствору промежуточного соединения 94а (169 мг; 0,64 ммоль) и Е13Х (265 мкл; 1,91 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли триизопропилсилил-трифторметансульфонат (189 мкл; 0,70 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2,5 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневой смолы (242 мг; 90%). ЖХМС (способ 3): К1 2,93 мин, т/ζ 422 [МН+].
с. (1§,4К)-4-{3-[4-(2-Триизопропилсиланилоксиэтил)пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 94с)
К раствору промежуточного соединения А (102 мг; 0,63 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли ΝηΗ (60% дисперсия в масле; 68 мг; 1,71 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, затем добавляли раствор промежуточного соединения 94Ь (240 мг; 0,57 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1,25 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4x25 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневой смолы (219 мг; 68%). ЖХМС (способ 3): К1 2,65 мин, т/ζ 565 [МН+].
6. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((1 §,4К)-4-{3-[4-(2-триизопропилсиланилоксиэтил)пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)мочевина (промежуточное соединение 946)
Раствор промежуточного соединения 94с (170 мг; 0,42 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира 5трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (§уп1Ьебс Соттитсабоп5, 2009, 39, 3999-4009; 170 мг; 0,42 ммоль) и Э1РЕА (199 мкл; 1,14 ммоль) в ТГФ (4 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 15,5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-7,5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (293 мг; 93%). ЖХМС (способ 3): К1 3,70 мин, т/ζ 820 [МН+].
е. 1-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((1§,4К)-4-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)мочевина (пример 94).
Раствор промежуточного соединения 946 (243 мг; 0,29 ммоль) и ТВАЕ (1 М в ТГФ; 0,53 мл; 0,53 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) перемешивали при КТ в течение 45 мин, затем разбавляли водой и экстрагировали
- 147 025268
ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-7,5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка после лиофильной сушки (135 мг; 58%). ЖХМС (способ
5): К! 3,52 мин, т/ζ 664 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.86-1.92 (2Н, т), 2.04-2.11 (2Н, т), 2.36 (3Н, 5), 2.48 (2Н, б, 1=5.8), 2.66 (4Н, !, 1=4.8), 3.19 (4Н, !, 1=4.5), 3.55 (2Н, ф 1=5.8), 4.44 (1Н, !, 1=5.4), 4.79-4.82 (1Н, т), 5.57 (1Н, !, 1=4.4), 6.32 (1Н, 5), 7.07 (1Н, й, 1=8.5), 7.15 (1Н, йй, 1=9.9, 2.1), 7.32-7.44 (8Η, т), 7.60-7.63 (1Η, т), 7.68 (1Η, й, 1=2.0), 8.04 (1Η, 5).
Пример 95.
1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина
а. 3-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол)-1-ил-фенол (промежуточное соединение 95а)
Смесь 5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-иламина (1 г; 7,18 ммоль), 3-иодфенола (1,7 4 г; 7,90 ммоль), иодида меди(1) (68 мг; 0,36 ммоль), (18,28)-Н,Н-диметил-циклогексан-1,2-диамина (204 мг; 1,44 ммоль) и карбоната калия (2,08 г; 15,09 ммоль) в толуоле (8 мл) дегазировали и заполняли аргоном (Ж3). Реакционную смесь затем подвергали воздействию микроволнового излучения, при 150°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли Е!ОАс (20 мл) и промывали водой (20 мл). Водный слой экстрагировали еще 20 мл Е!ОАс, и объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС с использованием 0-100% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (1,42 г; 86%). ЖХМС (способ 3): К! 2,21 мин, т/ζ 232 [МН+].
Ь. 5-трет-Бутил-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-иламин (промежуточное соединение 95Ь)
Раствор промежуточного соединения 95а (1,42 г; 6,15 ммоль) и трифенилфосфина (3,22 г; 12,29 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфере аргона обрабатывали 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этанолом (1,25 мл; 9,22 ммоль) с последующим добавлением диэтилазодикарбоксилата (1,94 мл; 12,29 ммоль) по каплям. Реакционную смесь затем перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (0,5 мл), и смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в Е!ОАс (8 мл) и добавляли циклогексан до тех пор, пока оксид трифенилфосфина не выпадал в осадок из раствора. Его отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-100% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжево-коричневого масла (2,98 г; более 100%). ЖХМС (способ 3): К! 3,20 мин, т/ζ 360 [МН+].
с. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 95с)
- 148 025268
Раствор промежуточного соединения 95Ь (2,21 г; 6,16 ммоль) в Е!ОАс (20 мл) обрабатывали водным NаОΗ (1 М; 11,08 ммоль) с последующей обработкой 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом (1,01 мл; 7,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь распределяли между Е!ОАс (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще 50 мл Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-100% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-оранжевого масла (2,39 г; 73%). ЖХМС (способ 3): К! 4,70 мин, т/ζ 534/536 [МН+].
й. 1 -(5-трет-Бутил-2-{ 3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фенил}-2-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 95й)
Смесь промежуточного соединения 95с (200 мг; 0,37 ммоль), промежуточного соединения 81й (141 мг; 0,37 ммоль) и ЭРЕА (98 мкл; 0,56 ммоль) в диоксане (1,5 мл) нагревали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водой (2х5 мл). Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого стекла (158 мг; 55%). ЖХМС (способ 3): К! 4,25 мин, т/ζ 763 [МН+].
е. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 95е)
Смесь промежуточного соединения 95й (158 мг; 0,21 ммоль) и паратолуолсульфоната пиридиния (156 мг; 0,62 ммоль) в метаноле нагревали при 45°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до КТ и распределяли между ДХМ (5 мл) и насыщенным водным NаΗСО3 (5 мл). Слои разделяли, и органический слой пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (105 мг; 74%). ЖХМС (способ 3): К! 3,64 мин, т/ζ 679 [МН+].
£. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (пример 95).
К раствору промежуточного соединения 95е (105 мг; 0,15 ммоль) и ЭРЕА (81 мкл; 0,46 ммоль) в
ДХМ (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (16 мкл; 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водой (2х5 мл). Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом.
Остаток растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли раствор диметиламина в ТГФ (2 М; 1,55 мл). Реакци- 149 025268 онную смесь нагревали при 60°С в герметичной пробирке в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с ЕьО (1 мл), и полученное твердое вещество очищали посредством МЭАР с получением указанного в заголовке соединения в виде стекловидного твердого вещества (44 мг; 40%). ЖХМС (способ 5): Κί 3,64 мин, т/ζ 706,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.7 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.46-1.54 (2Н, т), 1.63-1.72 (2Н, т), 1.75-1.76 (4Н, т), 2.00-2.18 (2Н, т), 2.22 (6Н, к), 2.66 (2Н, ί, 1=5.8 Гц), 2.85-2.95 (1Н, т), 3.12-3.20 (1Н, т, перекрыт водой), 3.27-3.35 (1Н, т, перекрыт водой), 4.10 (2Н, ί, 1=5.4 Гц), 4.78-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, ί, 1=4.0 Гц), 6.33 (1Н, к), 6.95-6.99 (1Н, т), 7.06-7.14 (3Н, т), 7.19 (1Н, бб, 1=10.0Ηζ), 7.25-7.43 (5Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=10.6 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.12 (1Н, к).
Пример 96.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-{( 18,4Κ)-4-[3 (цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил}мочевины
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид цис-2,6-диметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 96а)
Пиридин (2,40 мл; 29,7 ммоль) по каплям добавляли к охлажденной до 0°С суспензии трифосгена (4,42 г; 14,9 ммоль) в ДХМ (30,0 мл). Добавляли цис-2,6-диметилпиперидин (2,00 мл; 14,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем гасили посредством добавления ИС1 (1 М водный; 30 мл) по каплям. Смесь экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Продукт использовали в следующей реакции без очистки.
цис-2,6-Диметилпиперидин-карбамоилхлорид (1,79 г; 10,2 ммоль) растворяли в ДХМ (90,0 мл) и добавляли О1РЕА (2,42 мл; 13,9 ммоль) с последующим добавлением (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (АО 2010022076; 1,18 г; 9,30 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой. Смесь экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г; 56%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): 1.29 (6Н, б, 1=7.1 Гц), 1.48-1.90 (6Н т), 4.26 (2Н, цп, 1=6.9 Гц), 6.39 (1Н, б, 1=2.3 Гц), 6.50 (1Н, б, 1=2.3 Гц), 6.74 (1Н, бб, 1=9.0, 3.6 Гц), 7.27 (1Н, ббб, 1=8.9, 8.0, 2.9 Гц), 8.03 (1Н, б, 1=2.9 Гц).
Ь. 3-(цис-2,6-Диметилпиперидин-1-ил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 96Ь)
К охлажденному до 0°С раствору промежуточного соединения 96а (1,38 г; 5,19 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) последовательно добавляли трифенилфосфин (2,72 г; 10,4 ммоль), ЕίзN (2,89 мл; 20,8 ммоль) и гексахлорэтан (2,46 г; 10,4 ммоль). Охлаждающую баню убирали, и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН и элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Остаток концентрировали под вакуумом, затем повторно выдерживали в реакционных условиях в течение ночи. После аналогичной обработки остаток концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г; 80%).
- 150 025268
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): 0.68 (6Н, 6, 1=6.2 Гц), 1.36-1.68 (3Н, т), 1.74-1.90 (3Н, т), 3.35 (2Н, т),
7.14 (1Н, 666, 1=9.8, 7.5, 2.3 Гц), 7.65 (1Η, 666, 1=9.9, 4.7, 0.8 Гц), 8.02 (1Η, 666, 1=3.2, 2.3, 0.8 Гц).
с. (18,4К)-4-[3-(цис-2,6-Диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 96с)
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 323 мг; 8,06 ммоль) в ДМФА (10,0 мл) добавляли (1К,48)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (329 мг; 2,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Промежуточное соединение 96Ь (500 мг; 2,02 ммоль) добавляли в ДМФА (2,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили посредством добавления метанола по каплям перед разбавлением метанолом и нанесением на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (453 мг; 57%). ЖХМС (способ 4): К! 2,13 мин, т/ζ 392 [МН+].
6. 1 -(5-трет-Бутил-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)4-[3-(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (промежуточное соединение 966)
К раствору промежуточного соединения 96с (100 мг; 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане (3,00 мл) добавляли ИГОЕА (89,0 мкл; 0,51 ммоль) и промежуточное соединение 39Ь (133 мг; 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОАс ^3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-8% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (способ 4): К! 4,09 мин, т/ζ 777 [МН+].
е. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-(цис-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина (промежуточное соединение 96е)
Паратолуолсульфонат пиридиния (65,0 мг; 0,26 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 966 в МеОН (2,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3,5 ч, затем охлаждали, и объем растворителя уменьшали под вакуумом. Остаток распределяли между Е!ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е!ОАс ^3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (89,0 мг; 99%). ЖХМС (способ 4): К! 3,49 мин, т/ζ 693 [МН+].
1. 2-{3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1-ил] фенокси}этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 961)
- 151 025268
Метансульфонилхлорид (11,0 мкл; 0,13 ммоль) добавляли к охлажденному до 0°С раствору промежуточного соединения 96е (89,0 мг; 0,13 ммоль) и ^IΡΕΑ (27,0 мкл; 0,15 ммоль) в ДХМ (1,5 мл). Через 1 час добавляли дополнительное количество ^IΡΕΑ (27,0 мкл; 0,15 ммоль) и метансульфонилхлорида (11,0 мкл; 0,13 ммоль). Еще через 1 час добавляли дополнительное количество ^IΡΕΑ (27,0 мкл; 0,15 ммоль) и метансульфонилхлорида (11,0 мкл; 0,13 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Водный слой затем экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Μд8Ο4), фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (100 мг; 99%). ЖХМС (способ 1): К! 3,73 мин, т/ζ 771 [МН+].
д. Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил}мочевины (пример 96).
Диметиламин (2 Μ в МеОН; 520 мкл; 1,04 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 96£ (100 мг; 0,13 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в герметичных условиях в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между Ε!ΟΑс и водой. Водный слой затем экстрагировали Ε!ΟΑс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Μд8Ο4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ХН3 в МеОН] в ДХМ. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-5е1ес!; 10-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого порошка после лиофильной сушки (50 мг; 54%). ЖХМС (способ 5): К! 3,79 мин, т/ζ 720,5 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, сЕ-\1еО1)): 0.65 (3Н, б, 1=6.0 Гц), 0.68 (3Н, б, 1=6.0 Гц), 1.31 (9Н, 5), 1.40-1.50 (2Н, т), 1.53-1.65 (1Н, т), 1.73-1.87 (3Н, т), 1.92-2.05 (2Н, т), 2.05-2.15 (1Н, т), 2.19-2.26 (1Н, т), 2.43 (6Н, 5), 2.92 (2Н, !, 1=5.2 Гц), 3.24 (2Н, т), 4.18 (2Н, !, 1=5.3 Гц), 4.90 (1Н, бб, 1=8.7, 5.8), 5.42 (1Н, !, 1=8.2), 6.34 (1Н, 5), 7.02-7.06 (1Н, ббб, 1=8.5, 2.4, 0.6), 7.08-7.13 (2Н, т), 7.17-7.25 (3Н, т), 7.26-7.31 (2Н, т), 7.38-7.44 (1Н, !, 1=7.8), 7.56-7.60 (1Н, бб, 1=9.8, 0.7 Гц), 7.86 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.45 (0.3Н, ушир. 5).
Пример 97.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3 -морфолин-4-илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины
а. 1-[5-трет-Бутил-2-(3 -гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 97а)
Коричневый раствор промежуточного соединения 29с (177 мг; 0,420 ммоль), промежуточного соединения 81б (151 мг; 0,400 ммоль) и ^IΡΕΑ (0,087 мл; 0,50 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2х 10 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением темно-коричневой смолы. РСС
- 152 025268 с использованием 3-8% МеОН в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (188 мг; 72%). ЖХМС (способ 4): ГО 3,63 мин, т/ζ 649 [МН+].
Ь. 3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}уреидо)пиразол-1-ил]бензиловый эфир метансульфоновой кислоты и 1-[5-трет-бутил-2-(3 -хлорметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2-метилпиперидин1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (смесь 1:1) (смесь промежуточных соединений 97Ь)
К раствору промежуточного соединения 97а (187 мг; 0,288 ммоль) и ΌΙΡΕΛ (0,151 мл; 0,865 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли мезилхлорид (0,056 мл; 0,721 ммоль), и полученный оранжевый раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли воду (5 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (5 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением смеси указанных в заголовке соединений в виде коричневой смолы. ЖХМС (способ 4): соотношение 1:1, ГО 3,87 мин, т/ζ 727 [МН+] и ГО 4,11 мин, т/ζ 667 [МН+].
с. Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3 -морфолин-4-илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины (пример 97).
Коричневый раствор смеси промежуточных соединений 97Ь (0,144 ммоль) и морфолина (0,063 мл; 0,72 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. РСС, 3-7% МеОН в ДХМ, позволила получить бледно-желтое твердое вещество (58,6 мг). МЭАР (способ 7) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (31 мг; 28%). ЖХМС (способ 5): ГО 3,59 мин, т/ζ 718,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, ά6-,ΗΜ^): 0.91 (3Н, ά, 1=6.3), 1.28 (9Н, 5), 1.48-1.55 (2Н, т), 1.63-1.71 (2Н, т), 1.75-1.97 (4Н, т), 2.00-2.16 (2Н, т), 2.37 (4Н, ΐ, 1=4.2), 2.90 (1Н, άάά, 1=12.2, 9.0, 4.0), 3.15 (1Н, άΐ, 1=12.0, 4.2), 3.51 (2Н, 5), 3.55 (4Н, ΐ, 1=4.4), 4.82 (1Н, ΐά, 1=8.6, 5.6), 5.51 (1Н, ΐ, 1=4.3), 6.33 (1Η, 5), 7.04 (1Η, ά, 1=8.6), 7.19 (1Η, άά, 1=9.9, 2.2), 7.25-7.29 (2Η, т), 7.31-7.48 (6Η, т), 7.64 (1Η, άά, 1=9.8, 0.8), 7.69 (1Н, ά, 1=2.1), 8.10 (1Η, 5), 8.16 (1Η, 5). Один 'Н сигнал под пиком растворителя.
Пример 98.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил}мочевины
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с Ν-метилпиперазина, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 97. ЖХМС (способ 5): ГО 3,61 мин, т/ζ 731,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, ^тДМСО): 0.91 (3Н, ά, 1=6.3), 1.28 (9Н, 5), 1.48-1.56 (2Н, т), 1.63-1.71 (2Н, т), 1.75-1.96 (4Н, т), 2.00-2.16 (2Н, т), 2.12 (3Н, 5), 2.26-2.43 (8Н, т), 2.90 (1Н, άάά, 1=11.8, 9.2, 4.2), 3.16 (1Н, άΐ, 1=12.0, 4.2), 3.28-3.34 (1Н, т), 3.50 (2Н, 5), 4.82 (1Н, ΐά, 1=8.6, 5.5), 5.52 (1Н, ΐ, 1=4.3), 6.33 (1Н, 5), 7.04 (1Н, ά, 1=8.6), 7.19 (1Η, άά, 1=9.9, 2.2), 7.25-7.47 (8Η, т), 7.64 (1Η, άά, 1=9.8, 0.8), 7.69 (1Η, ά, 1=2.1), 8.11 (1Η, 5), 8.18 (1Η, 5).
Пример 99.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4Κ)-4-[3 -(1 -диметиламино-циклопентил)- 153 025268 [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. 1-Диметиламино-циклопентанкарбоновая кислота (промежуточное соединение 99а)
Раствор 1-амино-циклопентанкарбоновой кислоты (2,0 г; 15,5 ммоль) и формальдегида (37%-ный водный раствор; 3 мл) в муравьиной кислоте (4 мл) нагревали при 80°С в течение 2,5 ч. Летучие вещества концентрировали под вакуумом, и полученный остаток наносили на картридж §СХ. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г; 75%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 1.71-2.02 (6Н, т), 2.16-2.29 (2Н, т), 2.77 (6Н, з).
Ь. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид 1-диметиламино-циклопентанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 99Ь)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (исходную методику см. в АО 2010022076; 200 мг; 1,57 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли промежуточное соединение 99а (247 мг; 1,57 ммоль), ЕОС (333 мг; 1,73 ммоль) и Нов! (21 мг; 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и затем распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу дополнительно экстрагировали ЕЮАс 03), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§§О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-8% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (282 мг; 67%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.54-1.73 (4Н, т), 1.76-2.04 (4Н, т), 2.25 (6Н, з), 6.46 (1Н, з), 6.64 (1Н, 66, 1=9.0, 3.5 Гц), 7.23-7.33 (1Н, т), 8.04 (1Н, 6, 1=3.0 Гц), 8.94 (1Н, з).
с. [1-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)циклопентил]диметиламин (промежуточное соединение 99с)
Гексахлорэтан (503 мг; 2,12 ммоль) порциями добавляли в течение 5 мин при КТ к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 99Ь (282 мг; 1,06 ммоль), триэтиламина (590 мкл; 4,24 ммоль) и трифенилфосфина (555 мг; 2,12 ммоль) в ТГФ (11 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч и затем распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс 03), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§§О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС с использованием картриджа 8СХ-2. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΉ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (207 мг; 79%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.67-1.78 (4Н, т), 2.10-2.22 (8Н, т), 2.24-2.34 (2Н, т), 7.15 (1Н, 666, 1=10.0, 7.4, 2.3 Гц), 7.69 (1Н, 66, 1=10.0, 5.0 Гц), 8.65-8.68 (1Н, т).
6. (1δ,4Κ)-4-[3-(1-Димеτиламино-циклопенτил)-[1,2,4]τриазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 996)
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 133 мг; 3,34 ммоль) в ДМФА (5 мл) добав- 154 025268 ляли промежуточное соединение А (136 мг; 0,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 99с (207 мг; 0,83 ммоль) в ДМФА (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления МеОН и затем наносили на картридж 8СХ. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М МН3 в МеОН. Содержащие продукт фракции концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (211 мг; 65%). ЖХМС (способ 4): К1 1,49 мин, т/ζ 392 [МН+].
е. 1 -(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(1 -диметиламино-циклопентил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 99).
Смесь промежуточного соединения 99ά (108 мг; 0,27 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-третбутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (исходную методику см. в 8уп1Не11с Соттитсайопк, 2009, 39, 3999-4009; 105 мг; 0,27 ммоль) и ИРЕА (93 мкл; 0,54 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч и затем при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и затем выливали в воду. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством МИАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг; 13%). ЖХМС (способ 5): К1 3,90 мин, т/ζ 647 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): 1.34 (9Н, к), 1.59-1.85 (4Н, т), 1.91-2.15 (3Н, т), 2.18 (6Н, к), 2.21-2.36 (5Н, т), 2.42 (3Н, к), 4.91-4.96 (1Н, т), 5.34 (1Н, 1, 1=4.1 Гц), 6.37 (1Н, к), 7.22-7.40 (9Н, т), 7.65 (1Н, ά, 1=9.9 Гц), 8.46 (1Н, ά, 1=2.2 Гц).
Пример 100.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 -((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 96с и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (исходную методику см. в 8уп1Нейс Соттитсайопк, 2009, 39, 3999-4009), с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 3. ЖХМС (способ 5): К1 5,33 мин, т/ζ 647 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): 0.64-0.74 (6Н, т), 1.34 (9Н, к), 1.41-1.72 (3Н, т), 1.75-2.19 (6Н, т), 2.212.31 (1Н, т), 2.42 (3Н, к), 3.22-3.35 (2Н, т), 4.90-4.98 (1Н, т), 5.45 (1Н, 1, 1=4.1 Гц), 6.37 (1Н, к), 7.19-7.40 (9Н, т), 7.62 (1Н, άά, 1=9.9, 0.8 Гц), 7.89 (1Н, ά, 1=2.1 Гц).
Пример 101.
1-[(18,4К)-4-(3-Амино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]3-(5 -трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)мочевина
а. 2-(5-Фторпиридин-2-ил)-ГОГОди(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарбоксамид (промежуточное соединение 101а)
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (исходную методику см. в \УО 2010022076; 2,54 г; 20,0 ммоль) в ДХМ (150 мл) и ИРЕА (3,87 г; 30,0 ммоль) добавляли хлорангидрид КГОди-2-пропен-1-илкарбаминовой кислоты (исходную методику см., например, в Те1га1^гоп 1996, 52, 13739-13750; 4,13 г;
26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли
- 155 025268
МеОН (50 мл) и наносили на картридж 8СX. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М
ΝΗ3 в МеОН. Содержащие соединение фракции концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством ТСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в
ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г; 46%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (способ 1): КГ 2,26 мин, т/ζ 251 [МН+].
Ь. Диаллил-(6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)амин (промежуточное соединение 101Ь)
Гексахлорэтан (4,34 г; 18,4 ммоль) порциями добавляли в течение 5 мин при КТ к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 101а (2,30 г; 9,2 ммоль), триэтиламина (3,71 г; 36,8 ммоль) и трифенилфосфина (4,82 г; 18,4 ммоль) в ТГФ (90 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем разбавляли МеОН и очищали посредством ТСС с использованием картриджа 8СX-2. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Содержащие соединение фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток подвергали следующей процедуре очистки: ТСС на диоксиде кремния (0-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ), затем на картридже 8СX-2 (условия, описанные выше) и, наконец, дополнительная ТСС на диоксиде кремния (0-2% МеОН в ΕΏΑ^ с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г; 62%).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): 3.87 (4Н, б, 1=6.2 Гц), 5.16-5.35 (4Н, т), 5.85-6.02 (2Н, т), 7.11 (1Н, ббб, 1=10.0, 7.6, 2.3 Гц), 7.58-7.67 (1Н, т), 7.75-7.80 (1Н, т).
с. [6-((1К,48)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил]бис-((Е)-пропенил)амин (промежуточное соединение 101с)
К суспензии гидрида натрия (40% в минеральном масле; 690 мг; 17,31 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли промежуточное соединение А (1,12 г; 6,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при КТ. Добавляли раствор промежуточного соединения 101Ь (1,34 г; 5,77 ммоль) в ДМФА (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления МеОН и затем наносили на картридж 8СX. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Содержащие продукт фракции концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством ТСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г; 61%) в виде оранжевой смолы.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 0.92-1.13 (1Н, т), 1.39 (6Н, бб, 1=7.2, 1.7 Гц), 1.82-2.16 (4Н, т), 2.26-2.38 (1Н, т), 3.93-3.99 (1Н, т), 4.99-5.10 (2Н, т), 5.18 (1Н, Г, 1=4.4 Гц), 6.10 (2Н, бб, 1=8.2, 2.0 Гц), 7.09 (1Н, бб, 1=9.9, 2.2 Гц), 7.25-7.44 (3Н, т), 7.48-7.53 (1Н, т), 7.57-7.66 (2Η, т).
б. 1-[(18,4К)-4-(3-Амино-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] -3-(5 -трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)мочевина (пример 101).
Смесь промежуточного соединения 101с (1,33 г; 3,54 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-третбутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (исходную методику см. в 8упГЬейс Соттишсабот. 2009, 39, 3999-4009; 2,0 г; 4,96 ммоль) и ΌΤΕΑ (1,82; 14,16 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН и наносили на картридж 8СX. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Содержащие продукт фракции концентрировали под вакуумом и полученный остаток очищали посредством ТСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей перекристаллизацией из 5% МеОН в ДХМ (несколько капель циклогексана добавляли для начала перекристаллизации) с получением указанного в заголовке соединения (760 мг; 39%) в виде желтоватой пыли. ЖХМС (способ 5): КГ 3,81 мин, т/ζ 551 [МН+].
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 1.34 (9Н, 5), 1.86-2.08 (2Н, т), 2.09-2.19 (1Н, т), 2.22-2.34 (1Н, т), 2.42 (3Н, 5), 4.89-4.96 (1Н, т), 5.32 (1Н, Г, 1=4.4 Гц), 6.37 (1Н, 5), 7.05 (1Н, бб, 1=10.0, 2.1 Гц), 7.23-7.44 (9Н, т), 7.83 (1Н, б, 1=2.0 Гц).
Пример 102.
1-[5-трет-Бутил-2-(6-метилпиридин-3 -ил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
- 156 025268
а. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир [5-трет-бутил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 102а)
К смеси 5-трет-бутил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-2Н-пиразол-3-иламина (исходную методику см., например, в АО 2003072569; 833 мг; 3,62 ммоль) в №ОИ (1 М в воде; 5,4 мл; 4,4 ммоль) и Е1ОАс (5 мл) добавляли 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (548 мкл; 3,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество ШОИ (1 М в воде; 5,4 мл) и 2,2,2трихлорэтилхлорформиата (548 мкл) и продолжали перемешивание при КТ в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество №ОИ (1 М в воде; 5,4 мл) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (548 мкл) и продолжали перемешивание при КТ в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество ШОИ (1 М в воде; 10,8 мл) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (1,10 мл) и продолжали перемешивание при КТ в течение 24 ч. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 10-50% Е1ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (550 мг; 37%) в виде белой пены. ЖХМС (способ 3): К1 3,87 мин, т/ζ 405 [МН+].
Ь. 1-[5-трет-Бутил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 102).
Смесь промежуточного соединения 102а (84 мг; 0,206 ммоль), промежуточного соединения 3с (75 мг; 0,206 ммоль) и ЭРЕА (45 мкл; 0,258 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 65°С в течение 16 ч. После охлаждения летучие вещества концентрировали под вакуумом, и полученный остаток распределяли между водой и ДХМ. Органический слой сушили посредством фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 2-7% МеОН в ДХМ с последующей очисткой посредством ВЭЖХ (колонка ХВпбде С18; 25-75% МеСN в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг; 32%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (способ 5): К1 4,06 мин, т/ζ 620 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.56-1.66 (2Н, т), 1.67-1.77 (4Н, т), 1.79-1.96 (2Н, т), 1.96-2.20 (2Н, т), 2.53 (3Н, к), 3.13 (4Н, 1, 1=5.2 Гц), 4.75-4.84 (1Н, т), 5.54 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.35 (1Н, к), 7.06 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.16 (1Н, бб, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.23-7.43 (5Н, т), 7.58-7.64 (2Н, т), 7.81 (1Н, бб, 1=8.3, 2.6 Гц), 8.18 (1Н, к), 8.59 (1Η, б, 1=2.6 Гц).
Пример 103.
-{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-[(18,4К)-4-(3 диизопропиламино[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. 2-(5-Фторпиридин-2-ил)-ЫЙ-ди(пропан-2-ил)гидразинкарбоксамид (промежуточное соединение
103а)
- 157 025268
К раствору (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (исходную методику см. в \ХО 2010022076; 200 мг; 1,57 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли триэтиламин (328 мкл; 2,35 ммоль) с последующим добавлением Ν,Νдиизопропилкарбамоилхлорида (282 мг; 1,73 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 4 ч, затем выливали в воду и экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-100% Е!ОЛс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (200 мг; 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1.30 (12Н, б, 1=6.8 Гц), 3.80-4.03 (2Н, т), 6.17 (1Н, к), 6.53 (1Н, к), 6.676.81 (1Н, т), 7.24-7.36-(1Н, т), 8.02 (1Н, б, 1=3.0 Гц).
Ь. (6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)диизопропиламин (промежуточное соединение 103Ь)
р.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 103а, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного соединения 99с.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1.09 (12Н, б, 1=6.5 Гц), 3.60-3.79 (2Н, т), 7.11-7.24 (1Н, т), 7.44-7.62 (1Н, т), 7.98-8.05 (1Н, т).
с. [6-((1К,48)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил]диизопропиламин (промежуточное соединение 103с)
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 136 мг; 3,39 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли промежуточное соединение А (138 мг; 0,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ. Добавляли раствор промежуточного соединения 103Ь (200 мг; 0,85 ммоль) в ДМФА (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления МеОН и затем наносили на картридж 8СХ. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН. Содержащие продукт фракции концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (220 мг; 68%). ЖХМС (способ 4): К! 2,07 мин, т/ζ 380 [МН+].
б. 1 -(5-трет-Бутил-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)4-(3 -диизопропиламино [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]мочевина (промежуточное соединение 103б)
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 103с и промежуточного соединения 95с, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного соединения 95б. ЖХМС (способ 4): К! 3,92 мин, т/ζ 765 [МН+].
е. 1 -{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-[(18,4К)-4-(3-диизопропиламино [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина (промежуточное соединение103е)
- 158 025268
К раствору промежуточного соединения 1036 (100 мг; 0,13 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (65 мг; 0,26 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Летучие вещества концентрировали под вакуумом, и полученный остаток распределяли между Е!ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (97 мг; 99%). ЖХМС (способ 2): К! 3,39 мин, т/ζ 681 [МН+].
Г. 2-[3-(3-трет-Бутил-5-{3-[(1§,4К)-4-(3-диизопропиламино[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уреидо}пиразол-1-ил)фенокси]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 103ί)
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 103е (97 мг; 0,13 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли Э1РЕЛ (58 мкл; 0,32 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (22 мкл; 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем распределяли между ДХМ и водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (130 мг; количественный). ЖХМС (способ 1): К! 3,69 мин, т/ζ 759 [МН+].
д. 1-{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 18,4К)-4-(3 -диизопропиламино[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 103).
К раствору промежуточного соединения 103Г (130 мг; 0,13 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляли диметиламин (2 М в МеОН; 520 мкл; 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч, затем охлаждали и распределяли между Е!ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 010% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-5е1ес!; градиент 10-98% МеСН в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг; 40%). ЖХМС (способ 5): К! 3,70 мин, т/ζ 708 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 1.05 (12Н, 66, 1=6.4, 1.8 Гц), 1.33 (9Н, 5), 21.89-2.30 (4Н, т), 2.43 (6Н, 5), 2.91 (2Н, !, 1=5.2 Гц), 3.62-3.74 (2Н, т), 4.19 (2Н, !, 1=5.3 Гц), 4.88-4.97 (1Н, т), 5.42 (1Н, !, 1=4.1 Гц), 6.37 (1Н, 5), 7.04-7.13 (3Н, т), 7.19-7.34 (5Н, т), 7.44 (1Н, !, 1=8.3 Гц), 7.60 (1Н, 6, 1=9.8 Гц), 7.87 (1Н, 6, 1=2.1 Гц).
Пример 104.
N-(5-τреτ-Буτил-2-меτокси-3-{3-[(1§,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]τриазоло[4,3-а]пиридин-6илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уреидо}фенил)метансульфонамид
а. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 104а)
- 159 025268
№ОН (199 мг; 4,97 ммоль) добавляли к охлажденному на ледяной бане раствору N-[3-амино-5-(1,1диметилэтил)-2-метоксифенил]метансульфонамида (исходную методику см., например, в \УО 2010026096; 500 мг; 1,84 ммоль). Ледяную баню убирали, и происходило полное растворение реагентов. Добавляли 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (380 мкл; 2,76 ммоль), реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь распределяли между Е1ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-60% Е1ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (620 мг; 75%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (способ 1): К1 3,98 мин, т/ζ 445, 447, 449 [МН+].
Ъ. N-(5-трет-Бутил-2-метокси-3-{3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уреидо}фенил)метансульфонамид (пример 104).
Смесь промежуточного соединения 3с (50 мг; 0,14 ммоль), промежуточного соединения 104а (62 мг; 0,14 ммоль) и ЭРЕА (48 мкл; 0,27 ммоль) в диоксане (1,5 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч и затем при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и затем выливали в воду. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 1-8% МеОН в ДХМ и затем посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х5е1ес1; градиент 10-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг; 21%). ЖХМС (способ 5): К1 4,47 мин, т/ζ 662 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.25 (9Н, 5), 1.57-1.66 (2Н, т), 1.69-1.78 (4Н, т), 1.83-1.95 (1Н, т), 1.98-2.24 (3Н, т), 3.05 (3Н, 5), 3.15 (4Н, 1, 1=5.3 Гц), 3.69 (3Н, 5), 4.87-4.96 (1Н, т), 5.59 (1Н, 1, 1=4.5 Гц), 6.94 (1Н, й, 1=2.3 Гц), 7.19 (1Н, йй, 1=9.9, 2.1 Гц), 7.31 (1Н, йй, 1=8.2, 6.7 Гц), 7.35-7.45 (4Н, т), 7.60-7.69 (2Н, т), 8.07 (1Н, 5), 8.19 (1Н, й, 1=2.4 Гц).
Пример 105.
-(5-трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[8-метил-3 -((8)-1-метилпирролидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
a. N-Бензгидрилиден-N'-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)гидразин (промежуточное соединение 105а)
Смесь 2-бром-5-фтор-3-метилпиридина (190 мг; 1,0 ммоль), бензгидрилиден-гидразина (216 мг; 1,1 ммоль), фенилбороновой кислоты (5% (мольных); 6 мг) и трет-бутоксида калия (157 мг; 1,4 ммоль) в безводном толуоле (6 мл) дегазировали потоком аргона, обрабатывали Рй(ОАс)2 (2% (мольных); 5 мг) и рацемическим (1,1'-бинафталин-2,2'-диил)-бис-(дифенилфосфином) (2% (мольных); 12 мг) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и промывали водой с последующей промывкой насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 1-10% МеОН в ДХМ с последующей очисткой 100% ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (196 мг; 64%). ЖХМС (способ 4): К1 3,44 мин, т/ζ 306 [МН+].
b. (5-Фтор-3-метилпиридин-2-ил)гидразин (промежуточное соединение 105Ъ)
Раствор промежуточного соединения 105а (194 мг; 0,635 ммоль) в толуоле (13 мл) обрабатывали
- 160 025268
НС1 (37%; 3,5 мл) и нагревали при 110°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали толуолом (х3). Водный слой охлаждали до 0°С, нейтрализовали 5н.
№ОН и экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические слои сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (78 мг; 86%) в виде серебристозеленого твердого вещества. ЖХМС (способ 4): Р! 0,29 мин, т/ζ 142 [МН+].
с. №-(5-Фтор-3-метилпиридин-2-ил)гидразид (8)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 105с)
Раствор промежуточного соединения 105Ь (76 мг; 0,537 ммоль), (8)-1-метилпирролидин-2карбоновой кислоты (55 мг; 0,72 ммоль) и НОВТ (8 мг; 0,72 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл) обрабатывали ЕЭС (138 мг; 0,717 ммоль) и перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали рассолом. Органический слой сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 1-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (76 мг; 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 1.74-2.05 (3Н, т), 2.15-2.33 (4Н, т), 2.34-2.46 (1Н, т), 2.52 (3Н, к), 3.023.12 (1Н, т), 3.15-3.25 (1Н, т), 6.70 (1Н, к), 7.08-7.18 (1Н, т), 7.90 (1Н, б, 1=2.8 Гц), 9.52 (1Н, ушир. к).
б. 6-Фтор-8-метил-3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение105б)
Гексахлорэтан (141 мг; 0,587 ммоль) порциями добавляли при КТ к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 105с (74 мг; 0,293 ммоль), триэтиламина (166 мкл; 1,17 ммоль) и трифенилфосфина (154 мг; 0,587 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали с помощью картриджа 8СХ. Картридж промывали 10% МеОН в ДХМ, и продукт элюировали 10% (2 М ΝΗ3 в МеОН) в ДХМ. Содержащие продукт фракции концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 1-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (59 мг; 86%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 1.88-2.12 (3Н, т), 2.15-2.53 (5Н, т), 2.69 (3Н, к), 3.28 (1Н, !, 1=7.8 Гц), 4.01-4.15 (1Н, т), 6.97 (1Н, б, 1=8.4 Гц), 8.50 (1Н, к).
е. (18,4Р)-4-[8-Метил-3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 105е)
Смесь промежуточного соединения А (44 мг; 0,267 ммоль) и гидрида натрия (60% в минеральном масле; 29 мг; 0,729 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) перемешивали при КТ в течение 20 мин в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли раствор промежуточного соединения 105б (57 мг; 0,243 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) и продолжали перемешивание при 60°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и выливали в ледяную воду. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (х3), объединенные органические слои сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью картриджа 8СХ, промывая картридж 10% МеОН в ДХМ и элюируя продукт 10% (2 М ΝΗ3 в МеОН) в ДХМ и затем посредством РСС на диоксиде кремния с использованием 10% МеОН в ДХМ с последующим применением 10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (53 мг; 58%). ЖХМС (способ 1): Р! 0,38; 1,54 мин, т/ζ 378 [МН+].
ί. 1 -(5 -трет-Бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4Р)-4-[8-метил-3 -((8)-1-метилпирролидин2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 105).
Смесь промежуточного соединения 105е (53 мг; 0,14 ммоль), 2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-третбутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (исходную методику см. в ЗупШеЬс Сотти- 161 025268 тсабоп5, 2009, 39, 3999-4009; 67 мг; 0,168 ммоль) и Э1РЕА (49 мкл; 0,28 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали рассолом. Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-100% Е!ОАс в циклогексане с последующим применением 10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в Е!ОАс. Содержащие продукт фракции концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 РНепотепех Сетии; градиент 5-98% МеСН в Н2О; 0,1% ΝΗ^Η) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг; 74%). ЖХМС (способ 5): К! 3,76 мин, т/ζ 633 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 1.23 (9Н, 5), 1.75-2.30 (13Н, т), 2.32 (3Н, 5), 2.48 (3Н, 5), 3.19 (1Н, ушир. 5), 4.72-4.83 (1Н, т), 5.30-5.38 (1Н, т), 6.28 (1Н, 5), 7.03-7.11 (2Н, т), 7.20-7.36 (8Н, т), 8.00 (1Н, 5), 8.11 (1Н, 5).
Пример 106.
1-{5-трет-Бутил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(18,4К)-4-(3пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина (промежуточное соединение 106а)
Смесь промежуточного соединения 3с (100 мг; 0,28 ммоль), промежуточного соединения 33а (116 мг; 0,28 ммоль) и Э1РЕА (96 мкл; 0,55 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и Е!ОАс. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 1-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (156 мг; 88%). ЖХМС (способ 4): К! 3,07 мин, т/ζ 635 [МН+].
Ь. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-хлорметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина (промежуточное соединение 106Ь)
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 106а (150 мг; 0,25 ммоль) в
ДХМ (3 мл) добавляли Э1РЕА (107 мкл; 0,61 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (29 мкл; 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После нагревания до КТ добавляли дополнительное количество ОГРЕЛ (65 мкл) и метансульфонилхлорида (30 мкл) и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Водную фазу экс- 162 025268 трагировали ДХМ (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход).
Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): К1 3,59 мин, т/ζ 653 [МН+].
с. 1-{5-трет-Бутил-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 1 §,4К)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 106).
К раствору промежуточного соединения 106Ь (0,25 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли Э1РЕА (130 мкл; 0,75 ммоль) с последующим добавлением Ν-метилпиперазина (83 мкл; 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч в герметичной пробирке, затем охлаждали и распределяли между Е1ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством ЕСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-5е1ес1; градиент 10-98% МеСГО в Н2О; 0,1% НСО2Н) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг; 7%). ЖХМС (способ 5): К1 3,44 мин, т/ζ 717 [МН+].
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.27 (9Н, 5), 1.57-1.66 (2Н, т), 1.68-1.77 (4Н, т), 1.79-1.95 (2Н, т), 1.98-2.19 (5Н, т), 2.22-2.46 (8Н, т), 3.14 (4Н, 1, 1=5.3 Гц), 3.49 (2Н, 5), 4.76-4.85 (1Н, т), 5.54 (1Н, 1, 1=4.4 Гц), 6.33 (1Η, 5), 7.09 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.17 (1Η, 66, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.25-7.47 (8Η, т), 7.59-7.65 (2Н, т), 8.11 (1Н, 5).
Пример 107.
1-(3-трет-Бутил-1'-метил-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил)-3-[(1§,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина.
К раствору промежуточного соединения 3с (100 мг; 0,27 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Э1РЕА (90 мкл; 0,55 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трихлорэтилового эфира (3-трет-бутил-1'-метил1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил)карбаминовой кислоты (исходную методику см. в например и§6492529; 109 мг; 0,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч, затем охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством ЕСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% МеОН в ДХМ с последующей очисткой посредством МО АР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг; 61%). ЖХМС (способ 5): К1 4,05 мин, т/ζ 609 [МН+].
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.24 (9Н, 5), 1.54-1.66 (2Н, т), 1.67-1.76 (4Н, т), 1.81-2.18 (4Н, т), 3.13 (4Н, 1, 1=5.2 Гц), 3.86 (3Н, 5), 4.78-4.87 (1Н, т), 5.55 (1Н, 1, 1=4.1 Гц), 6.26 (1Н, 5), 7.10-7.18 (2Н, т), 7.25-7.41 (4Н, т), 7.58-7.64 (3Н, т), 7.98-8.02 (2Н, т).
Пример 108.
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламиноэтил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[(1§,4К)-4-(3-пиперидин-1ил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
- 163 025268
а. 3 -трет-Бутил-1 '-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил] -1 'Н-[1,4']бипиразолил-5-иламин (промежуточное соединение 108а)
К смеси 4-йод-1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразола (исходную методику см., например, в АО 2010139731; 1,54 г; 4,81 ммоль), 5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-иламина (668 мг; 4,81 ммоль), иодида медиД) (45 мг; 0,24 ммоль) и К2СО3 (1,39 г; 10,1 ммоль) добавляли раствор толуола (5 мл), предварительно дегазированный с использованием потока аргона. Затем добавляли (К,К)-(-)-М№-диметил1,2-циклогександиамин (151 мкл; 0,96 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2,5 ч при микроволновом облучении. Неочищенную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-100% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г; 81%). ЖХМС (способ 1): К! 2,31 мин, т/ζ 334 [МН+].
Ь. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир {3-трет-бутил-1'-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1'Н[1,4']бипиразолил-5-ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 108Ь)
К смеси промежуточного соединения 108а (1,29 г; 3,87 ммоль) в воде (5 мл) и Е!ОАс (13 мл) добавляли NаОΗ (310 мг; 7,74 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли 2,2,2трихлорэтилхлорформиат (640 мкл; 4,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-75% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г; 63%). ЖХМС (способ 4): К! 3,92 мин, т/ζ 508, 510 [МН+].
с. 1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-[(18,4К)-4(3 -пиперидин-1 -ил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 3с и промежуточного соединения 108Ь, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного соединения 106а. ЖХМС (способ 4): К! 3,27 мин, т/ζ 723,5 [МН+].
- 164 025268
б. 1-[3-трет-Бутил-1'-(2-гидроксиэтил)-1Ή-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[(18,4Κ)-4-(3-пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (промежуточное соединение 108б)
К раствору промежуточного соединения 108с (170 мг; 0,23 ммоль) в МеОН (2,5 мл) добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (118 мг; 0,47 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Полученную смесь выливали в воду и добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (105 мг; 72%). ЖХМС (способ 1): Κί 2,96 мин, т/ζ 639 [МН+].
е. 2-(3-трет-Бутил-5-{3-[(18,4Κ)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]уреидо}-[1,4']бипиразолил-1'-ил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 108е)
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 108б (105 мг; 0,16 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли О1РЕА (43 мкл; 0,25 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (15 мкл; 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): Κί 3,09 мин, т/ζ 717 [МН+].
£. 1- [3 -трет-Бутил-1'-(2-диметиламиноэтил)-1 'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил] -3-[(18,4Κ)-4-(3 -пиперидин1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 108).
К раствору промежуточного соединения 108е (0,20 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли диметиламин (2 М в МеОН; 0,8 мл; 1,6 ммоль), и перемешивание при КТ продолжали в течение 48 ч. Неочищенную реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 010% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг; 15%). ЖХМС (способ 5): Κί 3,34 мин, т/ζ 666 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.24 (9Н, к), 1.54-1.65 (2Н, т), 1.67-1.77 (4Н, т), 1.81-2.13 (4Н, т), 2.16 (6Н, к), 2.67 (2Н, ί, 1=6.5 Гц), 3.13 (4Н, ί, 1=5.3 Гц), 4.20 (2Н, ί, 1=6.5 Гц), 4.79-4.87 (1Н, т), 5.55 (1Н, ί, 1=4.5 Гц), 6.26 (1Н, 8), 7.11-7.19 (2Н, т), 7.26-7.41 (4Н, т), 7.58-7.64 (3Н, т), 7.99-8.05 (2Н, т).
- 165 025268
Пример 109.
Формиат Ц-[5-трет-бутил-2-метокси-3-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}уреидо)фенил]метансульфонамида.
Смесь промежуточного соединения 5с (122 мг; 0,33 ммоль), промежуточного соединения 104а (150 мг; 0,33 ммоль) и ИГРЕА (87 мкл; 0,50 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч и затем при 85°С в течение 48 ч. Летучие вещества концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством МЭАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг; 40%). ЖХМС (способ 5): К! 3,41 мин, т/ζ 662 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.24 (9Н, 5), 1.81-2.27 (10Н, т), 2.28-2.40 (1Н, т), 3.04 (3Н, 5), 3.113.18 (2Н, т), 3.67 (3Н, 5), 3.99 (1Н, !, 1=8.3 Гц), 4.83-4.99 (1Н, т), 5.43 (1Н, !, 1=4.5 Гц), 6.93 (1Н, 6, 1=2.3 Гц), 7.25-7.44 (7Н, т), 7.76 (1Н, 6, 1=10.3 Гц), 8.05 (1Н, 5), 8.15 (1Н, 5), 8.18 (1Н, 6, 1=2.8 Гц), 8.27 (1Н, 6, 1=2.1 Гц).
Пример 110.
1-[5-трет-Бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. 2-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)этанол (промежуточное соединение 110а)
2-Гидразинэтанол (2,98 мл; 44,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4,4-диметил-3оксо-пентаннитрила (5,0 г; 40,0 ммоль) в Ε!ΟΗ (качество !М8; 40 мл) при КТ с последующим добавлением концентрированного Η0 (0,4 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч, затем охлаждали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растирали с пентаном с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г; количественный выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (способ 3): К! 0,81 мин, т/ζ 184 [МН+].
Ь. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир [5-трет-бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 110Ь)
2,2,2-Трихлорэтилхлорформиат (3,24 мл; 23,5 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору промежуточного соединения 110а (4,11 г; 22,4 ммоль) в NаΟΗ (1 М в воде; 33,6 мл; 33,6 ммоль) и Е!ОАс (35 мл), охлажденному при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (462 мкл) и продолжали перемешивание при КТ в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество NаΟΗ (1 М в воде; 15 мл) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (462 мкл) и продолжали перемешивание при КТ в течение 1 ч. Водный слой экстрагировали Е!ОАс ^3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Ца28О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в циклогексане (100 мл) и оставляли выстаиваться в течение 5 суток. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество
- 166 025268 собирали посредством фильтрации, промывая дополнительным количеством циклогексана, с получением указанного в заголовке соединения (3,64 г; 45%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием смеси 50% ЕЮАс в циклогексане, затем распределяли между ДХМ и водой. Органический слой сушили посредством фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (1,43 г; 18%) в виде оранжевой смолы. ЖХМС (способ 3): Κΐ 3,72 мин, т/ζ 358 [МН+].
с. 1-[5-трет-Бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(1 δ,4Κ)-4-[3 -((§)-2-метилпиперидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 110).
Смесь промежуточного соединения 110Ь (143 мг; 0,40 ммоль), промежуточного соединения 816 (1151 мг; 0,40 ммоль) и Э1РЕА (82 мкл; 0,50 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем распределяли между водой и ДХМ. Водную фазу экстрагировали ДХМ (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили посредством фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 3-15% МеОН в ДХМ с последующей очисткой посредством МЭАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг; 15%) в виде стекловидного белого твердого вещества. ЖХМС (способ 5): Κΐ 4,02 мин, т/ζ 587 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.92 (3Н, 6, 1=6.3 Гц), 1.21 (9Н, з), 1.44-1.57 (2Н, т), 1.60-1.74 (2Н, т), 1.74-1.87 (2Н, т), 1.88-2.22 (4Н, т), 2.86-2.96 (1Н, т), 3.12-3.20 (2Н, т), 3.63-3.71 (2Н, т), 3.95 (2Н, ΐ, 1=6.0 Гц), 4.82-4.91 (1Н, т), 5.00 (1Н, ушир. з), 5.54 (1Н, ΐ, 1=4.3 Гц), 6.07 (1Н, з), 7.10 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.22 (1Н, 66, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.26-7.32 (1Н, т), 7.35-7.42 (3Н, т), 7.65 (1Н, 6, 1=10.8 Гц), 7.71 (1Н, 6, 1=2.1 Гц), 8.19-8.23 (1Н, т).
Пример 111.
1-(5-τреτ-Буτилизоксазол-3-ил)-3-{(1§,4Κ)-4-[3-((§)-2-меτилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]τриазоло[4,3а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 816 и
2,2,2-трихлорэтилового эфира (5-трет-бутилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты (исходную методику см. в АО 2006091671), с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 110, стадия с. ЖХМС (способ 5): Κΐ 4,67 мин, т/ζ 544 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.3 Гц), 1.28 (9Н, з), 1.44-1.57 (2Н, т), 1.60-1.73 (2Н, т), 1.74-1.86 (2Н, т), 1.88-2.22 (4Н, т), 2.86-2.94 (1Н, т), 3.12-3.20 (2Н, т), 4.86-4.95 (1Н, т), 5.54 (1Н, ΐ, 1=4.2 Гц), 6.40 (1Н, з), 7.00 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.21-7.26 (1Н, т), 7.27-7.33 (1Н, т), 7.34-7.42 (3Н, т), 7.64 (1Н, 66, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.71 (1Н, 6, 1=2.10 Гц), 9.31 (1Н, з).
Пример 112.
Формиат 1-[3-трет-бутил-1'-(2-морфолин-4-ил-этил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[(1§,4Κ)-4-(3пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 108е и морфолина, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 108. ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,37 мин, т/ζ 708 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 1.24 (9Н, з), 1.55-1.65 (2Н, т), 1.67-1.76 (4Н, т), 1.79- 2.19 (4Н, т),
2.41 (4Н, 6, 1=4.7 Гц), 2.72 (2Н, ΐ, 1=6.7 Гц), 3.13 (4Н, ΐ, 1=5.3 Гц), 3.53 (4Н, ΐ, 1=4.6 Гц), 4.23 (2Н, ΐ, 1=6.6
Гц), 4.78-4.87 (1Н, т), 5.55 (1Н, ΐ, 1=4.4 Гц), 6.25 (1Н, з), 7.11-7.18 (2Н, т), 7.25-7.41 (4Н, т), 7.58-7.64 (3Н, т), 8.00 (1Н, з), 8.05 (1Н, з), 8.16 (1Н, з).
- 167 025268
Пример 113.
Формиат 1-[3 -трет-бутил-1 '-(3 -диметиламинопропил)-1 'Н-[1,4']бипиразолил-5 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины
а. 4-Йод-1-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-1Н-пиразол (промежуточное соединение 113а)
К смеси 4-йод-1Н-пиразола (2,0 г; 10,3 ммоль) и С52СО3 (5,04 г; 15,5 ммоль) в ΜеСN (28 мл) добавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (1,84 мл; 10,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Ε!ΟΑс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-80% Ε!ΟΑс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (2,95 г; 81%).
ΊI ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.50-1.58 (4Н, т), 1.65-1.90 (2Н, т), 2.12 (2Н, цп, 1=6.4 Гц), 3.35 (1Н, б!, 1=10.2, 5.9 Гц), 3.46-3.54 (1Н, т), 3.73 (1Н, б!, 1=10.2, 5.9 Гц), 3.80-3.88 (1Н, т), 4.26 (2Н, !б, 1=6.9, 1.5 Гц), 4.54 (1Н, бб, 1=4.5, 3.1 Гц), 7.46 (1Н, 8), 7.50 (1Н, 5).
Ь. 3 -трет-Бутил-1 '-[3 -(тетрагидропиран-2-илокси)пропил] -1 'Н-[1,4']бипиразолил-5-иламин (промежуточное соединение 113Ь)
К смеси промежуточного соединения 113а (1,50 г; 4,46 ммоль), 5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-иламина (620 мг; 4,46 ммоль), иодида медиД) (42 мг; 0,22 ммоль) и К2СО3 (1,29 г; 9,37 ммоль) добавляли раствор толуола (4,6 мл), предварительно дегазированный с использованием потока аргона. Затем добавляли (К,К)-(-)-N,N-диметил-1,2-циклогександиамин (141 мкл; 0,89 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2,5 ч при микроволновом облучении. Неочищенную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Ε!ΟΑс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-100% Ε!ΟΑс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г; 73%). ЖХМС (способ 4): К! 2,34 мин, т/ζ 348 [МН+].
с. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир {3-трет-бутил-1'-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил]-1'Н[1,4']бипиразолил-5-ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 113с)
К перемешиваемой смеси промежуточного соединения 113Ь (1,14 г; 3,28 ммоль) в воде (6 мл) и
- 168 025268
Е!ОАс (12 мл) добавляли NаОΗ (263 мг; 6,57 ммоль). Через 10 мин добавляли 2,2,2трихлорэтилхлорформиат (543 мкл; 3,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-100% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г; 91%). ЖХМС (способ 4): К! 3,99 мин, т/ζ 522, 524 [МН+].
6. 1-{3 -трет-Бутил-1'-[3 -(тетрагидропиран-2-илокси)пропил] -1'Н-[1,4'] бипиразолил-5 -ил} -3 [(18,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]мочевина (промежуточное соединение 1136)
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 3 с и промежуточного соединения 113с, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного соединения 106а. ЖХМС (способ 4): К! 3,34 мин, т/ζ 737 [МН+].
е. 1-[3-трет-Бутил-1'-(3-гидроксипропил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (промежуточное соединение 113е)
К раствору промежуточного соединения 1136 (263 мг; 0,36 ммоль) в МеОН (2,5 мл) добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (179 мг; 0,71 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в воду и добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 3-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (163 мг; 70%). ЖХМС (способ 4): К! 3,00 мин, т/ζ 653 [МН+].
Г. 3 -(3 -трет-Бутил-5-{3-[( 18,4К)-4-(3 -пиперидин-1 -ил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]уреидо}-[1,4']бипиразолил-1'-ил)пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 113Г)
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 113е (163 мг; 0,25 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли Э1РЕА (174 мкл; 1,0 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (39 мкл; 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): К! 3,12 мин, т/ζ 731 [МН+].
- 169 025268
д. Формиат 1-[3 -трет-бутил-1 '-(3 -диметиламинопропил)-1 'Н-[1,4']бипиразолил-5 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины (пример 113).
К раствору промежуточного соединения 113Г (0,125 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляли диметиламин (2 М в МеОН; 0,5 мл; 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е1ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг; 12%). ЖХМС (способ 5): К1 3,36 мин, т/ζ 680 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.21 (9Н, к), 1.54-1.65 (2Н, т), 1.67-1.77 (4Н, т), 1.81-1.95 (4Н, т), 1.99-2.07 (4Н, т) 2.08 (6Н, к), 2.16 (2Н, 1, 1=6.9 Гц), 3.10 (4Н, 1, 1=5.2 Гц), 4.09 (2Н, 1, 1=7.1 Гц), 4.79 (1Н, 1б, 1=8.4, 5.5 Гц), 5.51 (1Н, 1, 1=4.5 Гц), 6.21 (1Н, к), 7.09-7.14 (2Н, т), 7.22-7.37 (4Н, т), 7.55-7.62 (3Н, т), 7.97-8.01 (2Н, т), 8.22 (0.4Н, ушир. к).
Пример 114.
Формиат 1-[3 -трет-бутил-1'-(3 -морфолин-4 -ил-пропил) -1'Н-[1,4'] бипиразолил-5 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 113Г и морфолина, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 113. ЖХМС (способ 5): К1 3,36 мин, т/ζ 722 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.20 (9Н, к), 1.54-1.60 (2Н, т), 1.65-1.72 (4Н, т), 1.80-1.96 (4Н, т), 1.98-2.10 (4Н, т) 2.22 (2Н, 1, 1=7.0 Гц), 2.24-2.30 (4Н, т), 3.10 (4Н, 1, 1=5.2 Гц), 3.50 (4Н, 1, 1=4.6 Гц), 4.09 (2Н, 1, 1=7.0 Гц), 4.79 (1Н, 1б, 1=8.4, 5.5 Гц), 5.51 (1Н, 1, 1=4.5 Гц), 6.21 (1Н, к), 7.10-7.15 (2Н, т), 7.22-7.36 (4Н, т), 7.55-7.62 (3Н, т), 7.97-8.01 (2Н, т), 8.22 (0.3Н, ушир. к).
Пример 115.
1-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил}-3 -(3 -фтор-5 -морфолин-4-ил-фенил)мочевина
а. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (3-фтор-5-морфолин-4-ил-фенил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 115а)
2,2,2-Трихлорэтилхлорформиат (1,05 мл; 7,65 ммоль) добавляли к охлажденному до 0°С раствору 3фтор-5-морфолин-4-иланилина (исходную методику см. в ЕР1102743; 1,0 г; 5,10 ммоль) и триэтиламина (1,77 мл; 10,2 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, затем гасили водой. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,89 г; 99%) в виде прозрачного масла. ЖХмС (способ 3): К1 3,75 мин, т/ζ 371, 373 [МН+].
Ь. 1-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6-Диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}-3-(3-фтор-5-морфолин-4-ил-фенил)мочевина (пример 115).
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 96с и промежуточного соединения 115а, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в
- 170 025268 примере 99. ЖХМС (способ 5): К! 4,70 мин, т/ζ 614 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.55 (3Н, б, 1=6.3 Гц), 0.59 (3Н, б, 1=6.3 Гц), 1.35-1.53 (3Н, т), 1.631.69 (2Н, т), 1.72-1.78 (1Н, т), 1.82-1.99 (2Н, т), 2.00-2.13 (2Н, т), 3.03 (4Н, !, 1=4.8 Гц), 3.08-3.20 (2Н, т), 3.65-3.69 (2Н, !, 1=4.8 Гц), 4.80-4.88 (1Н, !б, 1=8.7, 5.5 Гц), 5.50 (1Н, !, 1=4.0 Гц), 6.31 (1Н, б!, 1=12.4, 2.0 Гц), 6.68 (1Н, ушир. к), 6.71 (1Н, б, 1=8.9 Гц), 6.81 (1Н, б!, 1=11.3, 1.9 Гц), 7.18-7.25 (2Н, т), 7.29-7.37 (3Н, т), 7.62 (1Н, бб, 1=9.8, 0.6 Гц), 7.86 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 8.51 (1Н, к).
Пример 116.
1-[5-трет-Бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина.
Раствор соединения по примеру 110 (80 мг; 0,136 ммоль), ЭРЕЛ (71 мкл; 0,409 ммоль) и метансульфонилхлорида (26 мкл; 0,34 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 90 мин. Добавляли дополнительное количество ЭШЕЛ (71 мкл) и метансульфонилхлорида (26 мкл) и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Добавляли воду (1 мл) и насыщенный водный раствор NаНСОз (2 мл) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Водную фазу экстрагировали ДХМ (х3), объединенные органические слои сушили посредством фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в ДМФА (2 мл) и морфолине (36 мкл; 0,41 ммоль) и нагревали при 75°С в течение 18 ч. После охлаждения летучие вещества концентрировали под вакуумом, и полученный остаток наносили на картридж 8СХ. Картридж промывали МеОН и продукт элюировали 2 М Ν^ в МеОН. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством МЭЛР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг; 26%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (способ 5): К! 3,48 мин, т/ζ 656 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.92 (3Н, б, 1=6.3 Гц), 1.21 (9Н, к), 1.46-1.58 (2Н, т), 1.63-1.73 (2Н, т), 1.74-1.87 (2Н, т), 1.89-2.02 (2Н, т), 2.02-2.24 (2Н, т), 2.35-2.43 (4Н, т), 2.63 (2Н, !, 1=7.1 Гц), 2.872.97 (’Н, т), 3.14-3.22 (2Н, т), 3.55 (4Н, !, 1=4.5 Гц), 4.01 (2Н, !, 1=7.1 Гц), 4.82-4.92 (’Н, т), 5.51-5.57 (’Н, т), 6.04 (’Н, к), 7.10 (’Н, б, 1=8.6 Гц), 7.23 (’Н, бб, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.27-7.42 (4Н, т), 7.65 (’Н, б, 1=9.9 Гц), 7.72 (’Н, к), 8.37-8.45 (’Н, т).
Пример 117.
Формиат 1-циклопропил-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 96с и 4нитрофенилциклопропилкарбамата (исходную методику см. в \УО 2007/72158), с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в примере 99. ЖХМС (способ 5): К! 4,70 мин, т/ζ 614 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.31-0.35 (2Н, т), 0.52-0.60 (8Н, т), 1.33-1.56 (3Н, т), 1.63-1.70 (2Н, т), 1.73-1.88 (3Н, т), 1.94-2.11 (2Н, т), 3.08-3.20 (2Н, т), 4.78 (’Н, !б, 1=8.6, 6.8 Гц), 5.47 (’Н, !, 1=3.8 Гц), 6.07 (’Н, б, 1=2.1 Гц), 6.24 (’Н, б, 1=8.9 Гц), 7.15-7.22 (2Н, т), 7.27-7.32 (3Н, т), 7.62 (’Н, б, 1=9.8 Гц), 7.84 (’Н, б, 1=1.7 Гц), 8.12 (0.6Н, ушир. к).
Пример 118.
- 171 025268
1-[5-трет-Бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина.
Смесь промежуточного соединения 96с (160 мг; 0,41 ммоль), промежуточного соединения 110Ь (142 мг; 0,41 ммоль) и ЭРЕА (142 мкл; 0,82 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 1-8% МеОН в ДХМ с последующей очисткой посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг; 32%) в виде стекловидного белого твердого вещества. ЖХМС (способ 5): К! 4,32 мин, т/ζ 601 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.55 (3Н, й, 1=6.2 Гц), 0.58 (3Н, й, 1=6.2 Гц), 1.17 (9Н, к), 1.35-1.55 (3Н, т), 1.63-1.69 (2Н, т), 1.73-1.79 (1Н, т), 1.82-2.00 (2Н, т), 2.00-2.13 (2Н, т), 3.09-3.19 (2Н, т), 3.62 (2Н, ушир. к), 3.90 (2Н, !, 1=5.9 Гц), 4.82 (1Н, !й, 1=8.6, 5.7 Гц), 4.92-4.98 (1Н, ушир. к), 5.50 (1Н, !, 1=4.2 Гц), 6.02 (1Н, к), 7.04 (1Н, й, 1=8.6 Гц), 7.18 (1Н, йй, 1=9.8, 2.3 Гц), 7.20-7.25 (1Н, т), 7.30-7.36 (3Н, т), 7.62 (1Н, йй, 1=9.7, 0.6 Гц), 7.86 (1Н, й, 1=2.1 Гц), 8.14 (1Η, к).
Пример 119.
1-{5-трет-Бутил-2-[1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-4-ил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(18,4К)-4-(3пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина
а. 4-Йод-1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-имидазол и 5-йод-1-[2-(тетрагидропиран-2илокси)этил]-1Н-имидазол (промежуточное соединение 119а) ι
К охлажденной до 0°С смеси 4-йод-1Н-имидазола (1,0 г; 5,13 ммоль) и гидроксида натрия (226 мг; 5,64 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (1,18 мл; 5,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 20-100% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г; 91%) в виде смеси региоизомеров, 2:1. ЖХМС (способ 4): К! 2,03 мин, т/ζ 323 [МН+].
Ь. 5-трет-Бутил-2-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-имидазол-4-ил}-2Н-пиразол-3-иламин (промежуточное соединение 119Ь)
К смеси промежуточного соединения 119а (1,50 г; 4,66 ммоль), 5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-иламина (648 мг; 4,66 ммоль), иодида медиД) (44 мг; 0,23 ммоль) и К2СО3 (1,35 г; 9,78 ммоль) добавляли раствор толуола (10 мл), предварительно дегазированный с использованием потока аргона. Затем добавляли (К,К)-(-)-N,N''-диметил-1,2-циклогександиамин (147 мкл; 0,93 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 3 ч при микроволновом облучении. Неочищенную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Е!ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили
- 172 025268 (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством ТСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-100% ΕГΟΑс в циклогексане с получением продукта, содержащего указанное в заголовке соединение (550 мг) в смеси с непрореагировавшим изомером, 5-йод-1-[2(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-имидазолом. ЖХМС (способ 4): КГ 2,32 мин, т/ζ 334 [МН+].
с. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Нимидазол-4-ил}-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 119с)
К смеси промежуточного соединения 119Ь (550 мг) в воде (3 мл) и ΕГΟΑс (6 мл) добавляли NаΟΗ (132 мг; 3,30 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (273 мкл; 1,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Водный слой экстрагировали ΕГΟΑс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством ТСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-80% ΕГΟΑс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (175 мг). ЖХМС (способ 4): КГ 4,54 мин, т/ζ 508, 510 [МН+].
б. 1-(5-трет-Бутил-2-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-имидазол-4-ил}-2Н-пиразол-3-ил)3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]мочевина (промежуточное соединение 119б)
Указанное в заголовке соединение получали, начиная синтез с промежуточного соединения 3с и промежуточного соединения 119с, с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного соединения 106а. ЖХМС (способ 4): КГ 5,52 мин, т/ζ 723 [МН+].
е. 1-{5-трет-Бутил-2-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-4-ил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(18,4К)-4-(3пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (промежуточное соединение 119е)
К раствору промежуточного соединения 119б (135 мг; 0,19 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (94 мг; 0,37 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в воду и добавляли насыщенный водный раствор NаΗСΟз. Водную фазу экстрагировали ΕГΟΑс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством ТСС на диоксиде кремния с использованием градиента 2-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (65 мг; 53%). ЖХМС (способ 4): КГ 2,96 мин, т/ζ 639 [МН+].
£. 2-[4-(3-трет-Бутил-5-{3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]уреидо}пиразол-1-ил)имидазол-1-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 119ί)
- 173 025268
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 119е (65 мг; 0,10 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли ИРЕА (71 мкл; 0,41 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (16 мкл; 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): К1 3,23 мин, т/ζ 717 [МН+].
д. 1-{5-трет-Бутил-2-[1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-4-ил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(18,4К)-4(3 -пиперидин-1 -ил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (пример 119).
К раствору промежуточного соединения 119Г (0,10 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли диметиламин (2 М в МеОН; 0,4 мл; 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е1ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством ВЭЖХ (колонка ХВ1Лде С18; 30-98% ΜеСN в Н2О; 0,1% ЯН4ОН) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг; 18%). ЖХМС (способ 5): К1 3,43 мин, т/ζ 666 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, йгДМСО): 1.21 (9Н, к), 1.54-1.60 (2Н, т), 1.65-1.71 (4Н, т), 1.86-1.94 (2Н, т), 1.95-2.05 (1Н, т) 2.13 (6Н, к), 2.13-2.16 (1Н, т), 2.55 (2Н, 1, 1=6.3 Гц), 3.10 (4Н, 1, 1=5.2 Гц), 4.05 (2Н, 1, 1=7.1 Гц), 4.86 (1Н, 1ά, 1=8.4, 5.5 Гц), 5.51 (1Н, 1, 1=4.5 Гц), 6.32 (1Н, к), 7.12 (1Н, άά, 1=10.0, 1.9 Гц), 7.207.25 (2Н, т), 7.28-7.36 (3Н, т), 7.56-7.59 (2Н, т), 7.63 (1Н, ά, 1=1.4 Гц), 7.90 (1Н, ά, 1=8.6 Гц), 9.63 (1Н, ушир. к).
Пример 120.
1-[5-трет-Бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -метилпиперидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (8)-1-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 120а)
К раствору (8)-1-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты (250 мг; 1,74 ммоль) и (5-фторпиридин-2ил)гидразина (244 мг; 1,92 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли НАТИ (790 мг; 2,09 ммоль) и ИРЕА (606 мкл; 3,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь затем нагревали до 45°С в течение 1 ч, затем охлаждали и распределяли между Е1ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (272 мг; 62%). ЖХМС (способ 4): К1 0,87 мин, т/ζ 253 [МН+].
Ь. 6-Фтор-3-((8)-1-метилпиперидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 120Ь)
- 174 025268
Гексахлорэтан (505 мг; 2,14 ммоль) порциями добавляли в течение 5 мин при КТ к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 120а (270 мг; 1,07 ммоль), триэтиламина (595 мкл; 4,28 ммоль) и трифенилфосфина (560 мг; 2,14 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем разбавляли метанолом и наносили на картридж 8СХ. Картридж промывали МеОН, продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-8% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ΕΐΟАс с получением указанного в заголовке соединения (105 мг; 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.34-1.51 (1Н, т), 1.62-1.92 (5Н, т), 2.00 (3Н, 5), 2.20 (1Н, ΐά, 1=11.4, 3.7 Гц), 3.06 (1Н, т), 3.87 (1Н, άά, 1=10.9, 3.3 Гц), 7.18 (1Н, άάά, 1=9.8, 7.6, 2.3 Гц), 7.71 (1Н, άάά, 1=9.9, 5.0, 0.7 Гц), 8.75-7.79 (1Н, т).
с. (18,4К)-4-[3-((8)-1-Метилпиперидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 120с)
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 54 мг; 1,34 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли промежуточное соединение А (88 мг; 0,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 120Ь (105 мг; 0,45 ммоль) в ДМФА (1 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления МеОН и затем наносили на картридж 8СХ. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Содержащие продукт фракции концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (77 мг; 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 1.38-1.51 (1Н, т), 1.52-1.90 (6Н, т), 1.90-2.05 (1Н, т), 2.03 (3Н, 8), 2.042.15 (1Н, т), 2.15-2.22 (1Н, т), 2.33-2.44 (1Н, т), 2.99-3.06 (1Н, т), 3.82 (1Н, άά, 1=11.3, 3.2 Гц), 3.99 (1Н, άά, 1=7.9, 5.1 Гц), 5.23 (1Н, ΐ, 1=4.5 Гц), 7.11 (1Н, άά, 1=9.9, 2.2 Гц), 7.23-7.30 (1Η, т), 7.34-7.41 (2Н, т), 7.60 (1Н, ά, 1=7.7 Гц), 7.65 (1Η, άά, 1=9.9, 0.7 Гц), 8.42 (1Η, ά, 1=2.2 Гц).
ά. 1-[5-трет-Бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -метилпиперидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 120).
Смесь промежуточного соединения 120с (35 мг; 0,10 ммоль), промежуточного соединения 110Ь (54 мг; 0,15 ммоль) и ОШВА (53 мкл; 0,30 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь наносили на картридж 8СХ. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 1-8% МеОН в ДХМ с последующей очисткой посредством МЭАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг; 7%) в виде стекловидного белого твердого вещества. ЖХМС (способ 5): ГО 3,02 мин, т/ζ 586 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, άζτΜβΟΌ): 1.20-1.30 (2Н, т), 1.25 (9Н, 5), 1.40-1.52 (1Н, т), 1.63-1.83 (3Н, т), 1.85-1.92 (2Н, т), 2.01 (3Н, 5), 2.06-2.20 (3Н, т), 2.24 (1Н, ΐά, 1=11.7, 3.1 Гц), 2.31-2.38 (1Н, т), 3.04-3.09 (1Н, т), 3.76-3.81 (1Н, т), 3.81 (2Н, ΐ, 1=5.4 Гц), 4.08 (2Н, ΐ, 1=5.4 Гц), 4.98 (1Н, άά, 1=8.1, 6.5 Гц), 5.36 (1Н, ΐ, 1=3.8 Гц), 6.12 (1Н, 5), 7.24 (1Н, ΐ, 1=7.4 Гц), 7.28-7.37 (3Н, т), 7.44 (1Н, ά, 1=7.8 Гц), 7.66 (1Н, άά, 1=9.9, 0.6 Гц), 8.46 (1Н, ά, 1=1.9 Гц).
Пример 121.
1-[5-трет-Бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина
- 175 025268
а. 2-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 121а)
К охлажденному на ледяной бане раствору соединения по примеру 118 (43 мг; 0,07 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли ЭРЕА (49 мкл; 0,18 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (11 мкл; 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): К1 3,38 мин, т/ζ 679 [МН+].
Ъ. 1-[5-трет-Бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина (пример 121).
К раствору промежуточного соединения 121а (0,07 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ЭРЕА (50 мкл; 0,29 ммоль) и морфолин (25 мкл; 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е1ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг; 39%). ЖХМС (способ 5): К1 3,65 мин, т/ζ 670 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.56 (3Н, й, 1=6.2 Гц), 0.59 (3Н, й, 1=6.2 Гц), 1.16 (9Н, 5), 1.37-1.55 (3Н, т), 1.63-1.69 (2Н, т), 1.73-1.79 (1Н, т), 1.85-2.00 (2Н, т), 2.04-2.10 (2Н, т), 2.34 (4Н, 1, 1=4.5 Гц), 2.57 (2Н, 1, 1=7.2 Гц), 3.09-3.19 (2Н, т), 3.50 (4Н, 1, 1=4.5 Гц), 3.95 (2Н, 1, 1=7.2 Гц), 4.82 (1Н, 1й, 1=8.6, 5.7 Гц), 5.50 (1Н, 1, 1=4.2 Гц), 5.99 (1Н, 5), 6.92 (1Н, й, 1=8.6 Гц), 7.18 (1Н, йй, 1=9.8, 2.3 Гц), 7.20-7.26 (1Н, т), 7.30-7.36 (3Н, т), 7.62 (1Н, йй, 1=9.7, 0.6 Гц), 7.86 (1Н, й, 1=2.1 Гц), 8.19 (1Н, 5).
Пример 122.
Формиат 1-{(18,4К)-4-[3-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 ил}мочевины
- 176 025268
а. 8-Азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонилхлорид (промежуточное соединение 122а)
О
К охлажденному (10°С) раствору 8-азабицикло[3.2.1]октана (295 мг; 2,00 ммоль) и пиридина (486 мкл; 6,02 ммоль) в ДХМ (10 мл) порциями добавляли трифосген (595 мг; 2,00 ммоль). Реакционную смесь оставляли для достижения комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили Η0 (1 М водный; 10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Водную фазу экстрагировали ДХМ (ж3), объединенные органические слои промывали Η0 (1 М водный), рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (244 мг; 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 1.46-1.70 (4Н, т), 1.72-1.92 (5Н, т), 2.04-2.11 (2Н, т), 4.39-4.44 (2Н, т).
Ь. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 122Ь)
К раствору промежуточного соединения 122а (240 мг; 1,38 ммоль) и (5-фторпиридин-2ил)гидразина (176 мг; 1,38 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли О1РЕА (721 мкл; 4,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 суток. Затем реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (170 мг; 47%). ЖХМС (способ 3): К! 2,31 мин, т/ζ 265 [МН+].
с. 3-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 122с)
Гексахлорэтан (296 мг; 1,25 ммоль) порциями добавляли в течение 5 мин при КТ к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 122Ь (165 мг; 0,62 ммоль), триэтиламина (350 мкл; 2,50 ммоль) и трифенилфосфина (327 мг; 1,25 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч и затем нагревали до 60°С в течение ночи. Температуру повышали до 70°С в течение 5 суток, затем смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в диоксане и повторно обрабатывали гексахлорэтаном (150 мг; 0,63 ммоль) и триэтиламином (200 мкл; 1,43 ммоль) при 115°С в течение ночи. Смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в метаноле и наносили на картридж 8СХ. Картридж промывали МеОН, и продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (117 мг; 76%). ЖХМС (способ 3): К! 2,88 мин, т/ζ 247 [МН+].
й. (18,4К)-4-[3-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 122й)
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 51 мг; 1,3 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли промежуточное соединение А (73 мг; 0,45 ммоль) с последующим добавлением промежуточного соединения 122с (110 мг; 0,45 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления ΝΗ40 (насыщенный водный), и водную фазу экстрагировали Е!ОАс (Ж3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (98 мг; 56%). ЖХМС (способ 3): К! 2,26 мин, т/ζ 390 [МН+].
е. Формиат 1-{(18,4К)-4-[3-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 ил}мочевины (пример 122).
- 177 025268
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 95с и промежуточного соединения 122б, следуя методикам, описанным в примере 95. ЖХМС (способ 5): Р!
3,55 мин, т/ζ 318,5 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.27 (9Н, к), 1.46-1.58 (3Н, т), 1.63-1.79 (3Н, т), 1.87-2.16 (8Н, т), 2.19 (6Н, к), 2.61 (2Н, !, 1=5.9 Гц), 3.99 (2Н, т), 4.08 (2Н, !, 1=5.9 Гц), 4.81 (1Н, т), 5.52 (1Н, т), 6.32 (1Н, к), 6.96 (1Н, т), 7.05-7.17 (4Н, т), 7.25-7.42 (5Н, т), 7.56-7.61 (2Н, т), 8.14 (1Н, к), 8.19 (1Н, к).
Пример 123.
-{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4Р)-4-[3 -((Р)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина, частично замещенный формиат
а. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4Р)-4-[3-((Р)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 123а)
Указанное в заголовке соединение получали из (Р)-2-метилпиперидина с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны для получения промежуточного соединения 95е. ЖХМС (способ 3): Р! 3,63 мин, т/ζ 679 [Мн+].
Ь. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4Р)-4-[3-((Р)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина, частично замещенный формиат (пример 123).
К раствору промежуточного соединения 123а (108 мг; 0,159 ммоль) и И1РЕА (0,083 мл; 0,48 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли метансульфонилхлорид (36,5 мг; 0,318 ммоль), и полученный желтый раствор перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли воду (2 мл) и насыщ. водн. раствор NаНСОз (2 мл), затем водный слой экстрагировали ДХМ (4 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества.
Твердое вещество растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли диметиламин (2 М в ТГФ; 1,6 мл; 3,2 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в герметичной пробирке в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (1 мл), наносили на картридж 8СХ-2 (5 г), промывали МеОН (20 мл) и элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (20 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить стекловидное желтое твердое вещество (98 мг). МЭАР (способ 7) позволила получить бледно-желтое твердое вещество (63 мг). Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (Сетии С18; 15-65% МеСК в воде; 0,1% НСО2Н; 20 мин; х2) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (18,6 мг; 17%). ЖХМС (способ 5): Р! 3,62 мин, т/ζ 706,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.88 (3Н, б, 1=6.3 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.48-1.56 (2Н, т), 1.65-1.71 (2Н, т), 1.76-1.96 (4Н, т), 2.00-2.14 (2Н, т), 2.17 (6Н, к), 2.59 (2Н, !, 1=5.8 Гц), 2.95 (1Н, ббб, 1=12.2, 8.1, 4.8 Гц), 3.18 (1Н, б!, 1=12.1, 4.3 Гц), 3.26-3.29 (1Н, т), 4.07 (2Н, !, 1=5.8 Гц), 4.81 (1Н, !б, 1=8.6, 5.6 Гц), 5.53 (1Н, !, 1=4.3 Гц), 6.31 (1Н, к), 6.95 (1Н, бб, 1=8.4, 2.2 Гц), 7.09 (2Н, т), 7.18 (1Н, бб, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.257.41 (6Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=9.9 Гц), 7.70 (1Н, б, 1=2.1 Гц), 8.34 (1Н, к), 8.50 (0.3Н, к).
Пример 124.
Формиат 1-[3-трет-бутил-1'-(2-морфолин-4-ил-этил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4Р)-4-[3((28,6Р)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины
- 178 025268
а. 1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(18,4К)-4[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (промежуточное соединение 124а)
Смесь промежуточного соединения 96с (200 мг; 0,51 ммоль), промежуточного соединения 108Ь (261 мг; 0,51 ммоль) и ЭГОЕА (178 мкл; 1,02 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс ^3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 1-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (364 мг; 95%) в виде стекловидного белого твердого вещества. ЖХМС (способ 4): К! 3,69 мин, т/ζ 751 [МН+].
Ь. 1-[3-трет-Бутил-1'-(2-гидроксиэтил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина (промежуточное соединение 124Ь)
К раствору промежуточного соединения 124а (239 мг; 0,32 ммоль) в МеОН (3,5 мл) добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (160 мг; 0,64 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в воду и добавляли насыщенный водный раствор NаΗСΟ3. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс ^3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 3-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (174 мг; 82%). ЖХМС (способ 4): К! 3,22 мин, т/ζ 667 [МН+].
с. 2-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}уреидо)-[1,4']бипиразолил-1'-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 124с)
- 179 025268
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 124Ь (174 мг; 0,26 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли О1РЕА (182 мкл; 1,0 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (41 мкл; 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): Κί 3,47 мин, т/ζ 746 [МН+].
б. Формиат 1-[3-трет-бутил-1'-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Ή-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4Κ)-4-[3((28,6Κ)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины (пример 124).
К раствору промежуточного соединения 124с (0,13 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли О1РЕА (90 мкл; 0,52 ммоль) и морфолин (45 мкл; 0,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг; 26%). ЖХМС (способ 5): Κί 3,70 мин, т/ζ 736 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.55 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 0.58 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.20 (9Н, к), 1.34-1.54 3Н, т), 1.63-1.68 (2Н, т), 1.72-1.86 (2Н, т), 1.89-1.97 (1Н, т), 2.01-2.07 (2Н, т), 2.37 (4Н, ί, 1=4.4 Гц), 2.69 (2Н, ί, 1=6.7 Гц), 3.08-3.18 (2Н, т), 3.49 (4Н, ί, 1=4.6 Гц), 4.19 (2Н, ί, 1=6.7 Гц), 4.80 (1Н, άί, 1=8.6, 5.6 Гц), 5.49 (1Н, ί, 1=4.3 Гц), 6.22 (1Н, к), 7.11 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.16 (1Η, бб, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.19-7.25 (1Η, т), 7.28-7.33 (3Н, т), 7.59 (1Н, к), 7.62 (1Н, б, 1=9.6 Гц), 7.84 (1Η, б, 1=1.9 Гц), 7.96 (1Η, к), 8.02 (1Н, к), 8.14 (0.6Н, ушир. к).
Пример 125.
1-[3-τреτ-Буτил-1'-(2-димеτиламиноэτил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4Κ)-4-[3-((28,6Κ)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина.
К раствору промежуточного соединения 124с (0,13 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли диметиламин (2 М в МеОН; 1,3 мл; 2,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 2-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг; 29%). ЖХМС (способ 5): Κί 3,68 мин, т/ζ 694 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.55 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 0.58 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.20 (9Н, к), 1.34-1.54 3Н,
т), 1.63-1.68 (2Н, т), 1.72-1.86 (2Н, т), 1.89-1.97 (1Н, т), 2.01-2.07 (2Н, т), 2.23 (6Н, ушир. к), 2.77 (2Н, ушир. 8), 3.08-3.18 (2Н, т), 4.22 (2Н, ушир. к), 4.80 (1Н, 61, 1=8.6, 5.6 Гц), 5.49 (1Н, ί, 1=4.3 Гц), 6.22 (1Н,
к), 7.11 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.16 (1Н, бб, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.19-7.25 (1Н, т), 7.28-7.33 (3Н, т), 7.60 (1Н, к), 7.62
- 180 025268 (1Н, б, 1=9.6 Гц), 7.84 (1Н, б, 1=1.9 Гц), 7.98 (1Н, 5), 8.02 (1Н, 5).
Пример 126.
1-(5-трет-Бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
а. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 126а)
Раствор 5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-иламина (0,5 г; 3,26 ммоль) в Ε!ΟΑс (10 мл) обрабатывали водным №ОН (1 М; 5,87 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (0,54 мл; 3,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь распределяли между Ε!ΟΑс (10 мл) и водой (2х 10 мл). Органический слой сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-100% Ε!ΟΑс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевой смолы (0,915 г; 86%). ЖХМС (способ 3): К! 3,88 мин, т/ζ 328/330 [МН+].
Ь. 1 -(5-трет-Бутил-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 126).
Раствор промежуточного соединения 126а (70 мг; 0,21 ммоль), промежуточного соединения 81б (80 мг; 0,21 ммоль) и ^IΡΕΑ (55 мкл; 0,32 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 70°С в течение 18 ч. Смесь растирали с диэтиловым эфиром (1 мл), и полученное твердое вещество очищали посредством [ЛОА? (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения в виде стекловидного твердого вещества (25 мг; 21%). ЖХМС (способ 5): К! 4,19 мин, т/ζ 557,3 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.1 Гц), 1.20 (9Н, 5), 1.44-1.57 (2Н, т), 1.61-1.73 (2Н, т), 1.74-1.87 (2Н, т), 1.87-2.03 (2Н, т), 2.03-2.22 (2Н, т), 2.87-2.95 (1Н, т), 3.13-3.20 (1Н, т), 3.39 (1Н, т, перекрыт водой), 3.57 (3Н, 5), 4.83-4.91 (1Н, т), 5.54 (1Н, !, 1=4.0 Гц), 6.02 (1Н, 5), 6.93 (1Н, б, 1=8.9 Гц), 7.22 (1Н, бб, 1=9.8 Гц), 7.26-7.32 (1Н, т), 7.35-7.42 (3Н, т), 7.65 (1Н, бб, 1=9.7, 1.0 Гц), 7.70-7.73 (1Н, т), 8.28 (1Н, 5).
Пример 127.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(2-диметиламиноэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины
а. 2-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}уреидо)пиразол-1-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 127а)
- 181 025268
К раствору соединения по примеру 110 (176 мг; 0,300 ммоль) и Э1РЕА (0,157 мл; 0,900 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,047 мл; 0,600 ммоль), и полученный оранжевый раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли воду (2 мл) и насыщ. водн. раствор МаИСОз (2 мл) и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (5 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (199 мг; 100%). ЖХМС (способ 3): К1 3,59 мин, т/ζ 665 [МН+].
Ь. Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(2-диметиламиноэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(1 §,4К)-4-[3 -((§)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины (пример 127).
Желтый раствор промежуточного соединения 127а (0,100 ммоль) и диметиламина (2 М в ТГФ; 1,0 мл; 2,0 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 60°С в течение 16 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл), наносили на картридж §СХ-2 (5 г) и промывали МеОН (15 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (15 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить желтую пленку. МЭАР (способ 7) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (42 мг; 62%). ЖХМС (способ 5): К1 3,43 мин, т/ζ 614,4 [МН+].
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.3 Гц), 1.21 (9Н, 5), 1.46-1.56 (2Н, т), 1.63-1.72 (2Н, т), 1.76-1.85 (2Н, т), 1.92-2.01 (2Н, т), 2.03-2.11 (1Н, т), 2.15-2.19 (1Н, т), 2.21 (6Н, 5), 2.61 (2Н, 1, 1=6.9 Гц), 2.91 (1Н, 666, 1=12.2, 9.2, 4.0 Гц), 3.17 (1Н, 61, 1=12.2, 4.3 Гц), 3.28-3.36 (1Н, т), 3.99 (2Н, 1, 1=6.9 Гц), 4.87 (1Н, 16, 1=8.5, 6.2 Гц), 5.53 (1Н, 1, 1=4.1 Гц), 6.03 (1Н, §), 6.97 (1Н, 6, 1=8.7 Гц), 7.21 (1Н, 66, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.29 (1Н, 16, 1=7.3, 2.0 Гц), 7.34-7.41 (3Н, т), 7.65 (1Н, 66, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.71 (1Н, 6, 1=2.1 Гц), 8.17 (1.4Н, 5), 8.48 (1Н, 5).
Пример 128.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(2-пиперидин-1-ил-этил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(1 §,4К)-4-[3 -((§)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины.
Желтый раствор промежуточного соединения 127а (0,100 ммоль) и пиперидина (0,049 мл; 0,50 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) перемешивали при 75°С в течение 2,5 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл), наносили на картридж §СХ-2 (2 г) и промывали МеОН (20 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (15 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить желтое твердое вещество. МЭАР (способ 7) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (37 мг; 52%). ЖХМС (способ 5): К1 3,68 мин, т/ζ 654,5 [МН+].
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.3 Гц), 1.20 (9Н, 5), 1.33-1.38 (2Н, т), 1.45-1.55 (6Н, т), 1.63-1.72 (2Н, т), 1.75-1.86 (2Н, т), 1.89-2.02 (2Н, т), 2.04-2.12 (1Н, т), 2.14-2.21 (1Н, т), 2.40 (4Н, 1, 1=4.7 Гц), 2.61 (2Н, 1, 1=7.1 Гц), 2.91 (1Н, 666, 1=12.2, 9.2, 4.2 Гц), 3.16 (1Н, 61, 1=12.0, 4.3 Гц), 3.32 (1Н, т), 3.99 (2Н, 1, 1=7.1 Гц), 4.87 (1Н, 16, 1=8.5, 5.7 Гц), 5.54 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.04 (1Н, 5), 6.95 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.22 (1Н, 66, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.29 (1Н, 16, 1=7.2, 1.8 Гц), 7.34-7.41 (3Н, т), 7.65 (1Н, 66, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.71 (1Н, 6, 1=2.1 Гц), 8.16 (1.4Н, 5), 8.29 (1Н, 5).
Пример 129.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-{( 1 §,4К)-4-[3 ((§)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 - 182 025268 ил}мочевины.
Желтый раствор промежуточного соединения 127а (0,100 ммоль) и Ν-метилпиперазина (0,056 мл; 0,50 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) перемешивали при 75°С в течение 2,5 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (2 мл), наносили на картридж 8СХ-2 (5 г) и промывали МеОН (20 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (15 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить оранжевое твердое вещество. МОАР (способ 7) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (12 мг; 17%). ЖХМС (способ 5): К! 3,36 мин, т/ζ 669,5 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.3 Гц), 1.20 (9Н, 5), 1.49-1.56 (2Н, т), 1.63-1.72 (2Н, т), 1.75-1.85 (2Н, т), 1.91-2.02 (2Н, т), 2.04-2.10 (1Н, т), 2.12 (3Н, 5), 2.14-2.21 (1Н, т), 2.29 (4Н, ушир. 5), 2.40 (4Н, ушир. 5), 2.60 (2Н, !, 1=7.1 Гц), 2.91 (1Н, 666, 1=12.2, 9.0, 4.0 Гц), 3.17 (1Н, 6!, 1=12.0, 4.3 Гц), 3.28-3.36 (1Н, т), 3.97 (2Н, !, 1=7.1 Гц), 4.87 (1Н, !6, 1=8.5, 5.7 Гц), 5.54 (1Н, !, 1=4.3 Гц), 6.04 (1Н, 5), 6.95 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.22 (1Н, 66, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.29 (1Н, !6, 1=7.2, 1.7 Гц), 7.34-7.41 (3Н, т), 7.65 (1Н, 66, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.71 (1Н, 6, 1=2.1 Гц), 8.20 (1Н, 5), 8.27 (1Н, 5).
Пример 130.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3 -морфолин-4-илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(1 §,4К)-4-[3 ((2§,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины
а. 1-[5-трет-Бутил-2-(3-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(1§,4К)-4-[3-((2§,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина (промежуточное соединение 130а)
Смесь промежуточного соединения 96с (150 мг; 0,38 ммоль), промежуточного соединения 29с (161 мг; 0,38 ммоль) и Э1РЕА (133 мкл; 0,77 ммоль) в диоксане (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 1-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (364 мг; 95%) в виде стекловидного белого твердого вещества. ЖХМС (способ 4): К! 3,50 мин, т/ζ 663 [МН+].
Ь. 3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(1§,4К)-4-[3-((2§,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1-ил]бензиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 130Ь)
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 130а (175 мг; 0,26 ммоль) в
ДХМ (2,5 мл) добавляли Э1РЕА (184 мкл; 1,0 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (41 мкл; 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем гасили водой. Вод- 183 025268 ную фазу экстрагировали ДХМ (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): КГ 3,72 мин, т/ζ 741 [МН+].
с. Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-илметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины (пример 130).
К раствору промежуточного соединения 130Ь (0,17 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (122 мкл; 0,70 ммоль) и морфолин (62 мкл; 0,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между ΕГΟΑс и водой. Водную фазу экстрагировали ΕГΟΑс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством ТСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МЭЛР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг; 19%). ЖХМС (способ 5): КГ 3,75 мин, т/ζ 732 [МН+].
'Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.55 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 0.58 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, 5), 1.35-1.53 3Н, т), 1.63-1.68 (2Н, т), 1.72-1.86 (2Н, т), 1.86-1.92 (1Н, т), 2.01-2.07 (2Н, т), 2.32 (4Н, Г, 1=4.1 Гц), 3083.20 (2Н, т), 3.46 (2Н, 5), 3.50 (4Н, Г, 1=4.5 Гц), 4.78 (1Н, Гб, 1=8.6, 5.9 Гц), 5.47 (1Н, Г, 1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, 5), 6.98 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.15 (1Н, бб, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.17-7.23 (2Н, т), 7.25-7.31 (3Н, т), 7.32-7.44 (3Н, т), 7.61 (1Н, б, 1=9.7 Гц), 7.83 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.05 (1Н, 5), 8.12 (1.6Н, 5).
Пример 131.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины
а. 2-[3-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил-фенол]этанол (промежуточное соединение 131а)
Смесь 5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-иламина (629 мг; 4,52 ммоль), 2-(3-бромфенил)этанола (1 г; 4,52 ммоль), иодида меди(1) (43 мг; 0,23 ммоль), (18,28)^Д-диметилциклогексан-1,2-диамина (129 мг; 0,90 ммоль) и карбоната калия (1,31 г; 9,50 ммоль) в толуоле (8 мл) дегазировали и продували аргоном (3х). Реакционную смесь затем подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°С в течение 3 ч и затем при 160°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли ΕГΟΑс (10 мл) и промывали водой (10 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством 10 мл ΕΏΑο, и объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством ТСС с использованием 0-100% ΕГΟΑс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (364 мг; 31%). ЖХМС (способ 3): КГ 0,43/2,00/2,24 мин, т/ζ 260 [МН+].
Ь. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир {5-трет-бутил-2-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2Н-пиразол-3ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 131Ь)
Раствор промежуточного соединения 131а (364 мг; 1,40 ммоль) в ΕГΟΑс (5 мл) обрабатывали вод- 184 025268 ным №ЮН (1М, 2.53 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (231 мкл; 1,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь распределяли между ЕЮАс (5 мл) и водой (5 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще 5 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-50% ЕЮАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде красной смолы (516 мг; 85%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 4,03 мин, т/ζ 434/436 [МН+].
с. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(1§,4Κ)-4-[3-((§)-2метилпипередин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 131с)
Смесь промежуточного соединения 131 Ь (328 мг; 0,75 ммоль), промежуточного соединения 816 (285 мг; 0,75 ммоль) и ЭРЕА (197 мкл; 1,13 ммоль) в диоксане (4,5 мл) нагревали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали водой (2x10 мл). Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (358 мг; 72%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 3,67 мин, т/ζ 663 [МН+].
6. 2-{3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(1§,4Κ)-4-[3-((§)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1-ил]фенил}этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 1316)
К желтому раствору промежуточного соединения 131с (358 мг; 0,540 ммоль) и ЭРЕА (0,28 мл; 1,6 ммоль) в ДХМ при 0°С по каплям добавляли мезилхлорид (0,084 мл; 1,1 ммоль) в течение 30 секунд, затем раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли воду (10 мл) и насыщ. водн. МаНСО3 (10 мл), смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (10 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. ЖХМС (способ 3): Κΐ 3,91 мин, т/ζ 741 [МН+].
е. Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(1§,4Κ)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины (пример 131).
Раствор промежуточного соединения 131 6 (44,5 мг; 0,06 ммоль) и морфолина (25,9 мкл; 0,30 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством МЭАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (12 мг; 27%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,64 мин, т/ζ 732,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.2 Гц), 1.28 (9Н, з), 1.50 (2Н, т), 1.66 (2Н, т), 1.762.18 (6Н, перекрытый т), 2.40 (4Н, т), 2.53 (т, перекрыт растворителем), 2.80 (2Н, т), 2.90 (1Н, т), 3.15 (1Н, т, перекрыт растворителем), 3.31 (т, перекрыт растворителем), 3.54 (4Н, т), 4.82 (1Н, т), 5.51 (1Н, ΐ, 1=4.0 Гц), 6.32 (1Н, з), 7.09 (1Н, 6, 1=8.7 Гц), 7.19 (1Н, 66, 1=9.8, 2.4 Гц), 7.24-7.44 (8Н, т), 7.63 (1Н, т),
7.69 (1Н, т), 8.10 (1Н, з), 8.20 (1Н, з).
- 185 025268
Пример 132.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-пирролидин-1-ил-этил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 131 б (44,5 мг; 0,06 ммоль) и пирролидина (24,8 мкл; 0,30 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МЭАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (15 мг; 35%). ЖХМС (способ 5): К1 3,70 мин, т/ζ 716,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.6 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.50 (2Н, т), 1.61-1.72 (6Н, т), 1.76-2.18 (6Н, перекрытый т), 2.53 (т, перекрыт растворителем), 2.72 (2Н, пл), 2.82 (2Н, т), 2.90 (1Н, т), 3.16 (1Н, т, перекрыт растворителем), 3.31 (т, перекрыт растворителем), 4.82 (1Н, т), 5.52 (1Н, 1, 1=4.2 Гц), 6.33 (1Н, к), 7.10 (1Н, б, 1=8.4 Гц), 7.19 (1Н, бб, 1=10.0, 2.0 Гц), 7.24-7.44 (8Н, т), 7.64 (1Н, т), 7.69 (1Н, т), 8.14 (1Н, к), 8.19 (1Н, к).
Пример 133.
Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-{3-[2-(этилметиламино)этил] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 131 б (44,5 мг; 0,06 ммоль) и Ν-этилметиламина (25,8 мкл; 0,30 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МОАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (10 мг; 24%). ЖХМС (способ 5): К1 3,68 мин, т/ζ 704,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 0.96 (3Н, 1, 1=7.5 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.50 (2Н, т), 1.66 (2Н, т), 1.76-2.17 (6Н, перекрытый т), 2.20 (3Н, к), 2.42 (2Н, ц, 1=7.5 Гц), 2.60 (2Н, т), 2.78 (2Н, т), 2.90 (1Н, т), 3.16 (1Н, т, перекрыт растворителем), 3.31 (т, перекрыт растворителем), 4.82 (1Н, т), 5.52 (1Н, 1, 1=4.4 Гц), 6.33 (1Н, к), 7.10 (1Н, б, 1=8.5 Гц), 7.19 (1Н, бб, 1=9.7, 2.2 Гц), 7.24-7.43 (8Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=9.6 Гц), 7.69 (1Н, т), 8.12 (1Н, к), 8.20 (1Н, к).
Пример 134.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 131 б (44,5 мг; 0,06 ммоль) и раствор диметиламина (2 М в
- 186 025268
ТГФ; 0,6 мл; 1,2 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке.
Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МОАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (18 мг; 41%). ЖХМС (способ 5): К!
3,63 мин, т/ζ 690,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.91 (3Н, й, 1=6.3 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.47-1.55 (2Н, т), 1.63-1.71 (2Н, т), 1.75-1.97 (4Н, т), 2.00-2.16 (2Н, т), 2.19 (6Н, к), 2.53 (2Н, !, 1=8.1 Гц), 2.78 (2Н, !, 1=7.6 Гц), 2.90 (1Н, ййй, 1=12.2, 9.0, 4.0 Гц), 3.16 (1Н, й!, 1=12.1, 4.2 Гц), 3.31 (1Н, т), 4.82 (1Н, !й, 1=8.6, 5.5 Гц), 5.52 (1Н, !, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, к), 7.09 (1Н, й, 1=8.6 Гц), 7.19 (1Н, йй, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.24-7.42 (8Н, т), 7.64 (1Н, йй, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.69 (1Н, й, 1=2.1 Гц), 8.12 (1Н, к), 8.19 (1Н, к).
Пример 135.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-пиперидин-1 -ил-этил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 131 й (44,5 мг; 0,06 ммоль) и пиперидина (30 мкл; 0,30 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МОАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (26 мг; 55%). ЖХМС (способ 5): К! 3,75 мин, т/ζ 730,7 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.91 (3Н, й, 1=6.3 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.31-1.37 (2Н, т), 1.43-1.55 (6Н, т), 1.62-1.71 (2Н, т), 1.75-1.97 (4Н, т), 2.00-2.17 (2Н, т), 2.41 (4Н, !, 1=4.4 Гц), 2.52-2.56 (2Н, т), 2.79 (2Н, !, 1=7.9 Гц), 2.90 (1Н, ййй, 1=12.1, 9.1, 4.0 Гц), 3.16 (1Н, й!, 1=11.8, 4.1 Гц), 3.28-3.35 (1Н, т), 4.82 (1Н, !й, 1=8.6, 5.5 Гц), 5.52 (1Н, !, 1=4.3 Гц), 6.32 (1Н, к), 7.09 (1Н, й, 1=8.6 Гц), 7.19 (1Н, йй, 1=9.9, 2.1 Гц), 7.247.42 (8Н, т), 7.64 (1Н, йй, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.69 (1Н, й, 1=2.1 Гц), 8.11 (1Н, к), 8.19 (1.4Н, к).
Пример 136.
Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил)-3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 131 й (44,5 мг; 0,06 ммоль) и Ν-метилпиперазина (33 мкл; 0,30 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МЭАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (16 мг; 33%). ЖХМС (способ 5): К! 3,54 мин, т/ζ 745,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.91 (3Н, й, 1=6.3 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.47-1.55 (2Н, т), 1.63-1.71 (2Н, т), 1.75-1.97 (4Н, т), 2.00-2.08 (1Н, т), 2.11 (3Н, к), 2.12-2.17 (1Н, т), 2.29 (4Н, ушир. к), 2.42 (4Н, ушир. к), 2.51-2.55 (2Н, т), 2.76-2.80 (2Н, т), 2.90 (1Н, ййй, 1=12.1, 9.1, 4.1 Гц), 3.16 (1Н, й!, 1=11.9, 4.2 Гц), 3.283.34 (1Н, т), 4.82 (1Н, !й, 1=8.6, 5.6 Гц), 5.52 (1Н, !, 1=4.3 Гц), 6.32 (1Н, к), 7.08 (1Н, й, 1=8.6 Гц), 7.19 (1Н, йй, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.24-7.42 (8Н, т), 7.64 (1Н, йй, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.69 (1Н, й, 1=2.1 Гц), 8.10 (1Н, к), 8.19 (1.4Н, к).
- 187 025268
Пример 137.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-[’,4]оксазепан-4-ил-этил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 131 б (44,5 мг; 0,06 ммоль) и гомоморфолина (30,4 мг; 0,30 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МЭЛР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (15 мг; 31%). ЖХМС (способ 5): К! 3,66 мин, т/ζ 746,6 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.3 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.47-1.55 (2Н, т), 1.63-1.71 (2Н, т), 1.73-1.97 (6Н, т), 2.00-2.17 (2Н, т), 2.66-2.81 (8Н, т), 2.90 (’Н, ббб, 1=12.2, 9.0, 4.0 Гц), 3.16 (’Н, б!, 1=12.2, 4.4 Гц), 3.28-3.34 (’Н, т), 3.56-3.59 (2Н, т), 3.63 (2Н, !, 1=6.0 Гц), 4.82 (’Н, !б, 1=8.6, 5.5 Гц), 5.52 (’Н, !, 1=4.3 Гц), 6.33 (’Н, к), 7.08 (’Н, б, 1=8.6 Гц), 7.19 (’Н, бб, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.24-7.42 (8Н, т), 7.64 (’Н, бб, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.69 (’Н, бб, 1=2.1, 0.9 Гц), 8.09 (’Н, к), 8.18 (1.3Н, к).
Пример 138.
Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-{ 3 -[2-(4-метил[ 1,4]диазепан-1 -ил)этил] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 131 б (44,5 мг; 0,06 ммоль) и Ν-метилгомопиперазина (34,3 мг; 0,300 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МЭЛР (способ 7) с получением желтоватого твердого вещества (22 мг). Его подвергали препаративной ВЭЖХ (Сетии С18; 20-60% ΜеСN в воде; 0,1% НСО2Н; 20 мин) и концентрированию требуемых фракций посредством удаления МеСК Водную фазу промывали ДХМ (30 мл), затем подщелачивали водн. раствором №ЮН (1 М; 0,5 мл) и экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту, затем добавляли НСО2Н (0,01 мл), и смесь концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной пленки, которая превращалась в твердое вещество при выстаивании (10,6 мг; 23%). ЖХМС (способ 5): К! 3,19 мин, т/ζ 759,7 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.3 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.48-1.55 (2Н, т), 1.64-1.74 (4Н, т), 1.77-1.96 (4Н, т), 2.00-2.16 (2Н, т), 2.29 (3Н, 8), 2.58-2.62 (4Н, т), 2.69-2.80 (8Н, т), 2.91 (’Н, ббб, 1=12.4, 9.3, 4.3 Гц), 3.16 (’Н, б!, 1=11.9, 4.3 Гц), 3.28-3.34 (’Н, т), 4.82 (’Н, !б, 1=9.0, 5.7 Гц), 5.52 (’Н, !, 1=4.3 Гц), 6.33 (’Н, к), 7.09 (’Н, б, 1=8.6 Гц), 7.19 (’Н, бб, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.24-7.42 (8Н, т), 7.64 (’Н, бб, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.69 (’Н, бб, 1=2.2, 0.9 Гц), 8.10 (’Н, к), 8.19 (1.4Н, к).
Пример 139.
1-[5-трет-Бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-3-метилморфолин-4-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина
- 188 025268
а. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид (8)-3-метилморфолин-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 139а)
Пиридин (1,60 мл; 19,8 ммоль) по каплям добавляли к охлажденной до 0°С суспензии трифосгена (2,94 г; 9,90 ммоль) в ДХМ (20,0 мл). Добавляли (8)-3-метилморфолин (1,00 мл; 9,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем гасили посредством добавления НС1 (1 М водный, 20 мл) по каплям. Смесь экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом с получением (8)-3-метилморфолинкарбамоилхлорида (1,25 г; 77%). Продукт использовали в следующей реакции без очистки.
(8)-3-Метилморфолин-карбамоилхлорид (766 мг; 4,33 ммоль) растворяли в ДХМ (35,0 мл) и добавляли Э1РЕА (1,03 мл; 5390 ммоль) с последующим добавлением (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (\УО 2010022076; 500 мг; 3,94 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой. Смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ЯН3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (574 мг; 57%).
Ή ЯМР (300 МГц, (ОСЬ): 1.36 (3Н, й, 1=6.9 Гц), 3.30 (1Н, 1й, 1=12.5, 3.9 Гц), 3.47-3.74 (4Н, т), 3.894.03 (2Н, т), 6.41 (1Н, ушир. 5), 6.45 (1Н, ушир. 5), 6.73 (1Н, йй, 1=9.0, 3.5 Гц), 7.29 (1Н, ййй, 1=9.0, 7.9, 2.9 Гц), 8.04 (1Н, й, 1=2.9 Гц).
Ъ. 6-Фтор-3-((8)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение 139Ъ)
К охлажденному до 0°С раствору промежуточного соединения 139а (574 мг; 2,26 ммоль) в ТГФ (23,0 мл) последовательно добавляли трифенилфосфин (1,18 г; 4,52 ммоль), триэтиламин (1,26 мл; 9,04 ммоль) и гексахлорэтан (1,07 г; 4,52 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН и элюировали 2 М ΝΥ в МеОН. Остаток концентрировали под вакуумом и затем повторно выдерживали в вышеуказанных реакционных условиях в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е1ОАс и водой. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ΝΥ в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (154 мг; 29%).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): 0.94 (3Н, й, 1=6.3 Гц), 3.13 (1Н, й1, 1=12.2, 3.1 Гц), 3.32 (1Н, ййй, 1=12.4, 9.5, 3.2 Гц), 3.49 (1Н, йй, 1=11.1, 8.6 Гц), 3.56-3.68 (1Н, т), 3.84 (1Н, ййй, 1=12.1, 9.4, 2.7 Гц), 3.92-4.01 (2Н, т), 7.16 (1Н, ййй, 1=9.9, 7.5, 2.3 Гц), 7.68 (1Н, ййй, 1=10.0, 4.8, 0.8 Гц), 7.85 (1Н, т).
с. (18,4К)-4-[3-((8)-3-Метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 139с)
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле; 187 мг; 4,68 ммоль) в ДМФА (6,0 мл) до- 189 025268 бавляли промежуточное соединение А (191 мг; 1,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Промежуточное соединение 139Ь (276 мг; 1,17 ммоль) добавляли в ДМФА (2,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили посредством добавления метанола по каплям перед разбавлением метанолом и нанесением на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН. Продукт элюировали 2 М ИН3 в МеОН. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М ИН3 в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (250 мг; 56%). ЖХМС (способ 4): К1 1,83 мин, т/ζ 380 [МН+].
ά. 1-[5-трет-Бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-3-метилморфолин-4ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 139).
Смесь промежуточного соединения 139с (125 мг; 0,33 ммоль), промежуточного соединения 110Ь (115 мг; 0,33 ммоль) и ИРЕА (115 мкл; 0,66 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС с использованием градиента 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (94 мг; 48%). Образец этого соединения (40,0 мг) дополнительно очищали посредством МЭАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (способ 5): К1 3,64 мин, т/ζ 589 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, йгДМСО): 0.83 (3Н, ά, 1=5.6 Гц), 1.16 (9Н, к), 1.83-1.96 (2Н, т), 1.97-2.07 (1Н, т), 2.08-2.17 (1Н, т), 2.95 (1Н, άάά, 1=12.0, 7.2, 4.9 Гц), 3.17 (1Н, ά1, 1=12.2, 3.3 Гц), 3.36-3.44 (2Н, т), 3.62 (2Н, ц, 1=5.5 Гц), 3.72-3.80 (2Н, т), 3.81-3.88 (1Н, т), 3.88-3.92 (2Н, 1, 1=6.0 Гц), 4.81 (1Н, 1ά, 1=8.5, 6.1 Гц), 4.96 (1Н, 1, 1=5.0 Гц), 5.52 (1Н, 1, 1=4.2 Гц), 6.02 (1Н, к), 7.05 (1Н, ά, 1=8.6 Гц), 7.18 (1Н, άά, 1=9.9, 2.1 Гц), 7.22-7.27 (1Н, т), 7.30-7.37 (3Н, т), 7.62 (1Н, ά, 1=9.9 Гц), 7.79 (1Н, ά, 1=1.9 Гц), 8.16 (1Н, к).
Пример 140.
1-(5-трет-Бутил-2-{2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3-ил)-3{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил}мочевина
а. 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-пиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламин (промежуточное соединение
140а)
Смесь 2,4-дихлорпиримидина (1,0 г; 6,7 ммоль), 3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-5-амина (1,03 г; 7,4 ммоль) и карбоната натрия (1,42 г; 13,4 ммоль) в 1,4-диоксане обрабатывали 4,5-бис-(дифенилфосфино)9,9-диметилксантеном (ксантфос) (58 мг; 0,10 ммоль) с последующей обработкой трис(дибензилиденацетон)палладием (31 мг; 0,03 ммоль). Смесь дегазировали, затем нагревали до 70°С в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между Е1ОАс и водой, и фазы разделяли.
Водный слой экстрагировали Е1ОАс (х2), и объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-15% Е1ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (0,59 г; 35%).
ЖХМС (способ 3): К1 3,97 мин, т/ζ 252,2 [МН+].
- 190 025268
Ь. ^[4-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)пиримидин-2-ил]-Ц№,№-триметилэтан-1,2-диамин (промежуточное соединение 140Ь)
Раствор промежуточного соединения 140а (250 мг; 0,99 ммоль) и Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина (0,32 мл; 2,48 ммоль) в ИПС (2,5 мл) нагревали до 120°С в течение 10 мин при микроволновом облучении. Охлажденную реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ΕΐΟАс и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ΕΐΟАс (х2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Nа28Ο4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г; колич.) в виде золотистого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС (способ 3): ГО 2,51 мин, т/ζ 318,3 [МН+].
с. Фениловый эфир (5-трет-бутил-2-{2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]пиримидин-4-ил}-2Нпиразол-3-ил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 140с)
Раствор промежуточного соединения 140Ь (129 мг; 0,41 ммоль) в ДХМ (4,1 мл) обрабатывали пиридином (0,046 мл; 0,57 ммоль), и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли фенилхлорформиат (0,066 мл; 0,53 ммоль), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали пиридином (0,013 мл; 0,16 ммоль), затем фенилхлорформиатом (0,015 мл; 0,12 ммоль) и перемешивали при КТ в течение еще 1,75 ч. Смесь снова охлаждали до 0°С и обрабатывали пиридином (0,013 мл; 0,16 ммоль), затем фенилхлорформиатом (0,015 мл; 0,12 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1,75 ч. Смесь разбавляли водой, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (х2), и объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Nа28Ο4) и концентрировали под вакуумом с получением желтой смолы (236 мг). Растирание с эфиром и фильтрация полученного твердого вещества давали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (75 мг; 39%). ЖХМС (способ 3): ГО 3,21 мин, т/ζ 438,4 [МН+].
ά. 1-(5 -трет-Бутил-2 -{2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] пиримидин-4-ил} -2Н-пиразол-3 -ил) -3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (пример 140).
Раствор промежуточного соединения 81ά (25 мг; 0,066 ммоль) в 1,4-диоксане (0,7 мл) обрабатывали промежуточным соединением 140с (32 мг; 0,073 ммоль) и ОШНА (0,014 мл; 0,083 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (х2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Ν;·ι28Ο4) и концентрировали под вакуумом до коричневой смолы. РСС с использованием 0-8% МеОН в ДХМ позволила получить бесцветное стекло (27 мг). Стекло далее очищали посредством ВЭЖХ (колонка РНепотепех Сстии С18; 5-95% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) в течение 30 мин. Концентрирование фракций под вакуумом позволило получить бесцветное стекло, которое растворяли в эфире. Твердое вещество осаждали из раствора посредством добавления циклогексана. Твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8 мг; 17%). ЖХМС (способ 5): ГО 4,07 мин, т/ζ 721,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, йтДМСО, 353К): 0.92 (3Н, ά, 1=6.4 Гц), 1.29 (9Н, 5), 1.49-1.58 (2Н, т), 1.65-1.72 (2Н, т), 1.77-1.86 (2Н, т), 1.99 (6Н, 5), 2.00-2.14 (4Н, т), 2.20-2.29 (1Н, т), 3.12-3.19 (5Н, т), 3.30-3.39 (1Н, т), 3.58-3.72 (2Н, т), 4.94-5.02 (1Н, т), 5.42 (1Н, ΐ, 1=3.9 Гц), 6.55 (1Н, 5), 7.03 (1Н, ά, 1=5.5 Гц), 7.15 (1Н, άά, 1=9.8, 2.3 Гц), 7.22-7.27 (1Н, т), 7.31-7.37 (2Н, т), 7.41-7.45 (1Н, т), 7.56-7.61 (2Н, т), 7.70 (1Н, ушир. 5), 8.35 (1Н, ά, 1=5.5 Гц), 10.18 (1Η, ушир. 5).
- 191 025268
Пример 141.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-{( 18,4К)-4-[3 ((8)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины
а. 1 -(5-трет-Бутил-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)4-[3-((8)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 141а)
Смесь промежуточного соединения 139с (125 мг; 0,33 ммоль), промежуточного соединения 39Ь (177 мг; 0,33 ммоль) и ОГРЕА (115 мкл; 0,66 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (214 мг; 85%). ЖХМС (способ 4): К! 3,65 мин, т/ζ 765 [МН+].
Ь. 1 -{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 141Ь)
К раствору промежуточного соединения 141а (214 мг; 0,28 ммоль) в МеОН (3,0 мл) добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (141 мг; 0,56 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в воду и добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (132 мг; 69%). ЖХМС (способ 4): К! 3,04 мин, т/ζ 681 [МН+].
с. 2-{3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1-ил] фенокси}этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 141с)
- 192 025268
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 141 Ь (132 мг; 0,19 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли ЭГОЕА (135 мкл; 0,78 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (30 мкл; 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ 03), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): К! 3,30 мин, т/ζ 759 [МН+].
6. Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-{( 18,4К)-4-[3 ((8)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины (пример 141).
К раствору промежуточного соединения 141с (0,19 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли диметиламин (2 М в МеОН; 1,9 мл; 3,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в герметичной пробирке в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс 03), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МИАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг; 34%). ЖХМС (способ 5): К! 3,33 мин, т/ζ 708 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.83 (3Н, 6, 1=5.7 Гц), 1.23 (9Н, 5), 1.78-1.92 (2Н, т), 1.94-2.04 (1Н, т), 2.04-2.12 (1Н, т), 2.16 (6Н, 5), 2.59 (2Н, !, 1=5.7 Гц), 2.94 (1Н, 666, 1=12.2, 7.3, 4.7 Гц), 3.16 (1Н, 6!, 1=12.2, 3.3), 3.35-3.43 (2Н, т), 3.72-3.80 (2Н, т), 3.81-3.87 (1Н, т), 4.04 (2Н, !, 1=5.7 Гц), 4.77 (1Н, !6, 1=8.5, 5.9 Гц), 5.50 (1Н, !, 1=4.1 Гц), 6.28 (1Н, 5), 6.90-6.94 (1Н, т), 7.01-7.09 (3Н, т), 7.14-7.18 (1Н, 66, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.20-7.26 (2Н, т), 7.26-7.30 (1Н, т), 7.30-7.38 (2Н, т), 7.62 (1Н, 6, 1=9.8 Гц), 7.78 (1Н, 6, 1=1.8 Гц), 8.09 (1Н, 5), 8.12 (1.4Н, 5).
Пример 142.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-3метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины
а. 2-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-3-метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}уреидо)пиразол-1-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 142а)
К охлажденному на ледяной бане раствору соединения по примеру 139 (54 мг; 0,092 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли Э!РЕА (65 мкл; 0,37 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида
- 193 025268 (14 мкл; 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): К!
3,04 мин, т/ζ 667 [МН+].
Ь. Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины (пример 142).
К раствору промежуточного соединения 142а (0,092 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ^IΡΕΑ (64 мкл; 0,37 ммоль) и морфолин (21 мкл; 0,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между Ε!ΟΑс и водой. Водную фазу экстрагировали Ε!ΟΑс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ХН3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством Μ^ΑΡ (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг; 34%). ЖХМС (способ 5): К! 3,16 мин, т/ζ 658 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.83 (3Н, б, 1=5.6 Гц), 1.16 (9Н, 5), 1.83-1.96 (2Н, т), 1.97-2.07 (1Н, т), 2.08-2.17 (1Н, т), 3.34 (4Н, !, 1=4.5 Гц), 2.57 (2Н, !, 1=7.1 Гц), 2.95 (1Н, ббб, 1=12.0, 7.2, 4.9 Гц), 3.17 (1Н, б!, 1=12.2, 3.3 Гц), 3.36-3.43 (2Н, т), 3.50 (4Н, !, 1=4.5 Гц), 3.72-3.80 (2Н, т), 3.81-3.88 (1Н, т), 3.923.98 (2Н, !, 1=7.1 Гц), 4.82 (1Н, !б, 1=8.5, 6.1 Гц), 5.52 (1Н, !, 1=4.2 Гц), 5.99 (1Н, 5), 6.89 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.18 (1Н, бб, 1=9.9, 2.1 Гц), 7.22-7.27 (1Н, т), 7.30-7.38 (3Н, т), 7.62 (1Н, б, 1=9.9 Гц), 7.79 (1Н, б, 1=1.9 Гц), 8.16 (1Н, 5), 8.16 (0.2Н, 5).
Пример 143.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)4-[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 130Ь (0,25 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли Νметилпиперазин (277 мкл; 2,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. После охлаждения смесь распределяли между Ε!ΟΑс и водой. Водную фазу экстрагировали Ε!ΟΑс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ХН3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством Μ^ΑΡ (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг; 19%). ЖХМС (способ 5): К! 3,77 мин, т/ζ 745 [ΜΑ].
'ΐΐ ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.55 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 0.58 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, 8), 1.35-1.54 (3Н, т), 1.63-1.68 (2Н, т), 1.72-1.86 (2Н, т), 1.86-1.92 (1Н, т), 2.01-2.06 (2Н, т), 2.07 (3Н, 5), 2.26 (4Н, ушир. 5), 2.34 (4Н, ушир. 5), 3.08-3.20 (2Н, т), 3.46 (2Н, 5), 4.78 (1Н, !б, 1=8.6, 5.9 Гц), 5.47 (1Н, !, 1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, 5), 7.00 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.15 (1Н, бб, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.18-7.25 (2Н, т), 7.25-7.31 (3Н, т), 7.32-7.37 (2Н, т), 7.41 (1Н, !, 1=7.6 Гц), 7.61 (1Н, б, 1=9.7 Гц), 7.83 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.05 (1Н, 5), 8.12 (1.1Н, 5).
Пример 144.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3 -пирролидин-1 -илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 ((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 130Ь (0,32 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) добавляли пирролидин (530 мкл; 6,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. После охлаждения
- 194 025268 смесь распределяли между Е1ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в
МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МЭАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг; 24%). ЖХМС (способ 5): Κί 3,79 мин, т/ζ 716 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.55 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 0.58 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, к), 1.35-1.54 (3Н, т), 1.60-1.68 (6Н, т), 1.72-1.85 (2Н, т), 1.86-1.92 (1Н, т), 2.01-2.06 (2Н, т), 2.38-2.44 (4Н, т), 3.083.20 (2Н, т), 3.58 (2Н, 8), 4.77 (1Н, 16, 1=8.6, 5.9 Гц), 5.48 (1Н, ί, 1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, к), 7.00 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.15 (1Н, бб, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.18-7.25 (2Н, т), 7.26-7.35 (4Н, т), 7.37 (1Н, к), 7.41 (1Н, ί, 1=7.6 Гц), 7.61 (1Н, б, 1=9.7 Гц), 7.83 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.05 (1Н, к), 8.13 (1.2Н, к).
Пример 145.
1-{5-τреτ-Буτил-2-[3-(2-пирролидин-1-ил-эτокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4Κ)-4-[3((28,6Κ)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевина.
Пирролидин (36 мкл; 0,43 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 96£ (111 мг; 0,14 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в герметичной пробирке в течение ночи. Смесь охлаждали, упаривали под вакуумом, и остаток очищали посредством РСС с использованием 0-15% МеОН в ДХМ, затем растирали с Е12О с получением указанного в заголовке соединения (27 мг; 25%) в виде желтоватого твердого вещества. ЖХМС (способ 5): Κί 3,87 мин, т/ζ 746,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.55 (3Н, б, 1=6.0 Гц), 0.58 (3Н, б, 1=6.0 Гц), 1.23 (9Н, к), 1.32-1.54 (3Н, т), 1.53-1.78 (7Н, т), 1.79-1.95 (2Н, т), 1.96-2.10 (2Н, т), 2.49-2.60 (2Н, т), 2.68-2.94 (2Н, т), 3.063.20 (3Н, т), 3.27 (1Н, т, перекрыт водой), 4.03-4.14 (2Н, т), 4.74-4.83 (1Н, т), 5.49 (1Н, ί, 1=4.0 Гц), 6.29 (1Н, к), 6.90-6.96 (1Н, т), 7.01-7.09 (3Н, т), 7.16 (1Н, бб, 1=9.7, 2.0 Гц), 7.19-7.25 (2Н, т), 7.26-7.32 (2Н, т), 7.33-7.39 (1Н, т), 7.62 (1Н, б, 1=9.7 Гц), 7.84 (1Н, т), 8.06 (1Н, к).
Пример 146.
-(5-трет-Бутил-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4Κ)-4-[3 ((28,6Κ)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевина.
1-Метилпиперазин (48 мкл; 0,43 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 96£ (111 мг; 0,14 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в герметичной пробирке в течение ночи. Добавляли 1-метилпиперазин (48 мкл; 0,43 ммоль), и взаимодействие продолжали в течение еще 24 ч. Смесь охлаждали, упаривали под вакуумом, и остаток очищали посредством РСС с использованием 015% МеОН в ДХМ, затем растирали с Е12О с получением указанного в заголовке соединения (42 мг; 38%) в виде желтоватого твердого вещества. ЖХМС (способ 5): Κί 3,76 мин, т/ζ 775,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.60 (3Н, б, 1=6.0 Гц), 0.63 (3Н, б, 1=6.0 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.36-1.62 (3Н, т), 1.65-1.75 (2Н, т), 1.76-1.99 (3Н, т), 2.03-2.12 (2Н, т), 2.14-2.26 (3Н, т), 2.34-2.61 (5Н, т, перекрыт растворителем), 2.63-2.74 (3Н, т), 3.11-3.24 (2Н, т), 3.28-3.38 (2Н, т), 4.1 (2Н, ί, 1=5.8 Гц), 4.78-4.87 (1Н, т), 5.50-5.56 (1Н, т), 6.33 (1Н, к), 6.93-7.00 (1Н, т), 7.05-7.13 (3Н, т), 7.20 (1Н, бб, 1=9.9, 2.4 Гц), 7.23-7.31 (2Н, т), 7.34 (2Н, ί, 1=8.0 Гц), 7.40 (1Н, ί, 1=8.0 Гц), 7.67 (1Н, б, 1=9.9 Гц), 7.87-7.91 (1Н, т), 8.11 (1Н, к).
- 195 025268
Пример 147.
Формиат 1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(этилметиламино)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
Ν-Этилметиламин (37 мкл; 0,43 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 96Г (111 мг; 0,14 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в герметичной пробирке в течение ночи. Добавляли Ν-этилметиламин (37 мкл; 0,43 ммоль), и взаимодействие продолжали в течение дополнительных 24 ч. Смесь охлаждали, упаривали под вакуумом, и остаток очищали посредством РСС с использованием 0-15% МеОН в ДХМ, затем растирали с Е12О. Дальнейшая очистка посредством ВЭЖХ (колонка Сет1И1 С18; 10-98% МеСN в Н2О; 0,1% муравьиной кислоты) с последующим упариванием фракций и растиранием с Е12О позволила получить указанное в заголовке соединение (12 мг; 11%) в виде желтоватого твердого вещества. ЖХМС (способ 5): К1 3,85 мин, т/ζ 734,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.55 (3Н, б, 1=6 Гц), 0.58 (3Н, б, 1=6 Гц), 0.89 (3Н, 1, 1=7.0 Гц), 1.23 (9Н, т), 1.33-1.57 (3Н, т), 1.62-1.70 (2Н, т), 1.71-1.95 (3Н, т), 1.96-2.09 (2Н, т), 2.13 (3Н, к), 2.35 (2Н, ц, 1=7.2 Гц), 2.63 (2Н, 1, 1=5.7 Гц), 3.06-3.20 (3Н, т), 3.21-3.36 (2Н, т, перекрыт растворителем), 4.03 (2Н, 1, 1=5.7 Гц), 4.74-4.83 (1Н, т), 5.48 (1Н, 1, 1=5.5 Гц), 6.28 (1Н, к), 6.88-6.94 (1Н, т), 7.00-7.10 (3Н, т), 7.16 (1Н, бб, 1=9.8, 2.0 Гц), 7.18-7.26 (2Н, т), 7.26-7.32 (2Н, т), 7.35 (1Н, 1, 1=8.0 Гц), 7.62 (1Н, б, 1=9.8 Гц), 7.81-7.86 (1Н, т), 8.09 (1Н, к), 8.37 (0.2Н, к).
Пример 148.
Формиат 1-{(18,4К)-4-[3-(4-азаспиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 ил}мочевины
а. 4-Азаспиро[2.5]октан-4-карбонилхлорид (промежуточное соединение 148а)
К интенсивно перемешиваемому бледно-желтому раствору гидрохлорида 4-азаспиро[2.5]октана (АВСК; 443 мг; 3,00 ммоль), пиридина (0,36 мл; 4,5 ммоль) и О1РЕА (0,52 мл; 3,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор трифосгена (594 мг; 2,00 ммоль) в ДХМ (5 мл) в течение 5 мин. Полученный оранжевый раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при КТ в течение 66 ч. Добавляли водн. раствор ИС1 (1 М; 15 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Водный слой экстрагировали ДХМ (4х 15 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде краснокоричневого масла (выход 100%).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): соотношение ротамеров приблизительно 2:1, 0.71-0.76 (1.33Н, т), 0.82 (0.67Н, ушир. к), 1.00-1.04 (1.33Н, т), 1.09 (0.67Н, ушир. к), 1.53-1.59 (2Н, т), 1.64-1.72 (2Н, т), 1.75-1.83 (2Н, т), 3.61-3.74 (2Н, т).
- 196 025268
Ь. №-(5-Фторпиридин-2-ил)гидразид 4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 148Ь)
Красный раствор (5-фторпиридин-2-ил)гидразина (477 мг; 3,75 ммоль), промежуточного соединения 148а (3,00 ммоль) и Э1РЕА (0,78 мл; 4,5 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 40 ч. К охлажденному раствору добавляли воду (20 мл) и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x10 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом. Флэш-хроматография (диоксид кремния 40 г; 1-5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (587 мг; 74%). ЖХМС (способ 3): К! 2,66 мин, т/ζ 265 [МН+].
с. 3-(4-Азаспиро[2.5]окт-4-ил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (промежуточное соединение
148с)
К раствору промежуточного соединения 148Ь (587 мг; 2,22 ммоль), трифенилфосфина (1,17 г; 4,44 ммоль) и триэтиламина (1,24 мл; 8,88 ммоль) в диоксане (25 мл) при КТ добавляли гексахлорэтан (1,05 г; 4,44 ммоль). Полученный непрозрачный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин и при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Охлажденный раствор фильтровали, и осадок на фильтре промывали ТГФ (5 мл). Объединенные органические слои наносили на картридж 8СХ-2, который промывали МеОН (100 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (75 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить коричневое масло. Флэш-хроматография (диоксид кремния 40 г; 1,5-4,5% МеОН в ДХМ) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде коричневой смолы (82%). ЖХМС (способ 3): К! 2,92 мин, т/ζ 247 [МН+].
6. (18,4К)-4-[3-(4-Азаспиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 1486)
К непрозрачному коричневому раствору промежуточного соединения А (371 мг; 2,28 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 273 мг; 6,83 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин (ОСТОРОЖНО: выделение газа). Добавляли раствор промежуточного соединения 148с (448 мг; 1,82 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) и полученный темно-коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до КТ, затем добавляли воду (0,2 мл) (ОСТОРОЖНО: выделение газа) и смесь концентрировали под вакуумом. Остаток повторно растворяли в МеОН (10 мл), наносили на картридж 8СХ-2 (25 г) и промывали МеОН (100 мл). Продукт элюировали 2 М ΝΗ3 в МеОН (75 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить темно-коричневую смолу. Флэш-хроматография (диоксид кремния 40 г; 47% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледнокоричневой пены (446 мг; 63%). ЖХМС (способ 3): К! 2,31 мин, т/ζ 390 [МН+].
е. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир {5-трет-бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 148е)
Бесцветный раствор промежуточного соединения 39Ь (120 мг; 0,224 ммоль) и паратолуолсульфоната пиридиния (169 мг; 0,673 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 90 мин. Раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (3 мл) и насыщ. водн. растворе NаΗСО3 (3 мл),
- 197 025268 затем экстрагировали ДХМ (2х5 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту, концентрировали под вакуумом и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2х5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 мг; 99%). ЖХМС (способ 3): Р! 4,01 мин, т/ζ 450, 452 [МН+].
£. 1-{(18,4Р)-4-[3-(4-Азаспиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}мочевина (промежуточное соединение 148ί)
Оранжево-коричневый раствор промежуточного соединения 148б (87,2 мг; 0,224 ммоль), промежуточного соединения 148е (100 мг; 0,224 ммоль) и И1РЕА (0,049 мл; 0,28 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (5 мл) и экстрагировали ДХМ (2х5 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. Флэш-хроматография (диоксид кремния 12 г; 4-8% МеОН в ДХМ) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (138 мг; 89%). ЖХМС (способ 3): Р! 3,57 мин, т/ζ 691 [МН+].
д. 2-{3-[5-(3-{(18,4Р)-4-[3-(4-Азаспиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)-3 -трет-бутилпиразол-1 -ил] фенокси}этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 148д)
Желто-оранжевый раствор промежуточного соединения 148ί (137 мг; 0,198 ммоль), И1РЕА (0,10 мл; 0,60 ммоль) и метансульфонилхлорида (45 мг; 0,40 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при КТ в течение 30 мин. Добавляли И1РЕА (0,052 мл; 0,30 ммоль) и МкС1 (23 мг; 0,20 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли воду (2 мл) и насыщ. водн. раствор NаНСОз (2 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (5 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (100%). ЖХМС (способ 3): Р! 3,80 мин, т/ζ 769 [МН+].
1т Формиат 1-{(18,4Р)-4-[3-(4-азаспиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 ил}мочевины (пример 148).
Коричневый раствор промежуточного соединения 148д (0,099 ммоль) и диметиламина (2 М в ТГФ; 0,99 мл; 1,98 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 60°С в течение 16 ч. Раствор декантировали и концентрировали. МИАР (способ 7) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (50 мг; 65%). ЖХМС (способ 5): Р! 3,62 мин, т/ζ 718,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.42-0.53 (4Н, т), 1.27 (9Н, к), 1.53-1.61 (2Н, т), 1.74-1.96 (6Н, т), 1.99-2.15 (2Н, т), 2.20 (6Н, к), 2.63 (2Н, !, 1=5.8 Гц), 3.22-3.29 (2Н, т), 4.09 (2Н, !, 1=5.8 Гц), 4.81 (1Н, !б, 1=8.6, 5.5 Гц), 5.48 (1Н, !, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, к), 6.95-6.98 (1Н, т), 7.06-7.12 (3Н, т), 7.14 (1Н, бб, 1=9.9, 2.2 Гц), 7.25-7.42 (5Н, т), 7.56 (1Н, б, 1=2.1 Гц), 7.61 (1Н, бб, 1=9.8, 0.8 Гц), 8.12 (1Н, к), 8.17 (1.4Н, к).
Пример 149.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3 -морфолин-4-ил-метилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4Р)-4-[3 -((8)1 -метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины
- 198 025268
а. 1-[5-трет-Бутил-2-(3 -гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (промежуточное соединение 149а)
Раствор промежуточного соединения 5с (1,60 г; 4,40 ммоль) и промежуточного соединения 29с (1,85 г; 4,40 ммоль) в диоксане (20 мл) обрабатывали ЭРЕЛ (1,15 мл; 6,60 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 36 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в ДХМ (150 мл) и промывали водой (2x75 мл) и рассолом (75 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом, и полученную пену очищали посредством РСС с использованием 0-5% МеОН в ДХМ, затем 0-5% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого пенистого твердого вещества (0,94 г; 85%). ЖХМС (способ 3): К! 2,76 мин, т/ζ 635 [МН+].
Ь. 3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1-ил]бензиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 149Ь)
Раствор промежуточного соединения 149а (200 мг; 0,32 ммоль) и ЭШЕЛ (164 мкл; 0,95 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (32 мкл; 0,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Слои разделяли, и органический слой пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (208 мг; 92%). ЖХМС (способ 3): К! 3,02 мин, т/ζ 713 [МН+].
с. Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-ил-метилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины (пример 149).
Смесь промежуточного соединения 149Ь (104 мг; 0,15 ммоль) и морфолина (64 мкл; 0,73 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл). Органический слой пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с использованием 5-50% СНзСN в воде, забуференного муравьиной кислотой, на колонке Сет1т С18 в течение 20 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (22 мг; 21%). ЖХМС (способ 5): К! 2,66 мин, т/ζ 704,6 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 1.28 (9Н, к), 1.84-2.11 (6Н, т), 2.13 (3Н, к), 2.15-2.26 (2Н, т), 2.312.40 (5Н, т), 3.10-3.17 (’Н, т, перекрыт водой), 3.51 (2Н, к, перекрыт водой), 3.55 (4Н, !, 1=4.6 Гц), 3.99 (’Н, !, 1=8.0 Гц), 4.78-4.86 (’Н, т), 5.39 (’Н, !, 1=4.2 Гц), 6.33 (’Н, к), 7.06 (’Н, б, 1=8.6 Гц), 7.24-7.49 (9Н,
т), 7.75 (’Н, б, 1=9.7 Гц), 8.10 (’Н, к), 8.19 (0.6Н, ушир. к), 8.24 (’Н, б, 1=1.8 Гц).
- 199 025268
Пример 150.
Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-{ 3 -[(2-диметиламиноэтил)метиламино] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины
а. N-(3-Бромфенил)-N,N',N'-триметилэтан-1,2-диамин (промежуточное соединение 150а)
N'-(3-Бромфенил)-N,N-диметилэтан-1,2-диамин (400 мг; 1,6 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл). Добавляли формальдегид (250 мкл; 37% в воде; 3,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при КТ. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (700 мг; 3,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Добавляли дополнительное количество формальдегида (250 мкл; 37% в воде; 3,3 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (700 мг; 3,3 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь гасили насыщ. NаΗСОз (водн.) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (200 мг; 47%). ЖХМС (способ 3): К! 2,35 мин, т/ζ 257, 259 [МН+].
Ь. N-[3-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)фенил]-N,N',N'-триметилэтан-1,2-диамин (промежуточное соединение 150Ь)
Промежуточное соединение 150а (200 мг; 0,78 ммоль), 3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-5-амин (130 мг; 0,93 ммоль) и транс-М№-диметилциклогександиамин (22 мг; 0,16 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл). Добавляли карбонат калия (226 мг; 1,6 ммоль) и смесь дегазировали посредством барботирования через нее азота. Добавляли иодид меди(1) (15 мг; 0,08 ммоль) и смесь нагревали до 150°С в течение 24 ч при микроволновом облучении. Охлажденную реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между Е!ОАс и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (50 мг; 20%). ЖХМС (способ 3): К! 1,84 мин, т/ζ 316 [ММ].
с. Фениловый эфир (5-трет-бутил-2-{3-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]фенил}-2Н-пиразол-3ил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 150с)
Раствор промежуточного соединения 150Ь (50 мг; 0,16 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали пиридином (26 мкл; 0,32 ммоль) и фенилхлорформиатом (32 мкл; 0,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество пиридина (26 мкл; 0,32 ммоль) и фенилхлорформиата (32 мкл; 0,25 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь разбавляли во- 200 025268 дой, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№-ь8О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг; 43%).
ЖХМС (способ 3): Κΐ 2,97 мин, т/ζ 436 [МН+].
6. Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-{ 3 -[(2-диметиламиноэтил)метиламино] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3 {(1δ,4Κ)-4-[3-((§)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины (пример 150).
Раствор промежуточного соединения 816 (26 мг; 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали промежуточным соединением 150с (30 мг; 0,07 ммоль) и ЭРЕА (24 мкл; 0,13 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. После охлаждения до КТ смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-20% МеОН в ДХМ, затем посредством препаративной ВЭЖХ (колонка С18; 10-98% МеСМ в Н2О; 0,1% НСО2Н) в течение 20 мин. Концентрирование фракций под вакуумом позволило получить бледно-желтое стекло. Растирание с Е!2О позволило получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (20 мг; 40%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,70 мин, т/ζ 719,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.4 Гц), 1.27 (9Н, з), 1.47-1.53 (2Н, т), 1.64-1.71 (2Н, т), 1.77-1.97 (4Н, т), 2.00-2.15 (2Н, т), 2.16 (3Н, з), 2.39 (2Н, ΐ, 1=7.2 Гц), 2.87-2.92 (1Н, т), 2.93 (3Н, з), 3.13-3.21 (4Н, т), 3.35-3.46 (4Н, т), 4.80-4.87 (1Н, т), 5.52 (1Н, ΐ, 1=4.3 Гц), 6.32 (1Н, з), 6.68-6.72 (3Н, т), 7.13 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.19 (1Н, 66, 1=9.7, 2.2 Гц), 7.24-7.38 (5Н, т), 7.64 (1Н, 6, 1=9.7 Гц), 7.69 (1Н, т), 8.11 (1Н, з).
Пример 151.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3 -((Р)-2-диметиламино-1 -метилэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3 {(1δ,4Κ)-4-[3-((§)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины
а. 2-[3-((Κ)-2-Бензилокси-1-метилэтокси)фенил]-5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-иламин (промежуточное соединение 151а)
Смесь промежуточного соединения 95а (0,50 г; 2,2 ммоль) в безводном ТГФ (17 мл) обрабатывали трифенилфосфином (1,13 г; 4,32 ммоль) и (§)-(+)-1-бензилокси-2-пропанолом (0,.52 мл; 3,24 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,85 мл; 4,32 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1,75 ч смесь обрабатывали водой (0,2 мл), затем наносили на предварительно подготовленный (с помощью МеОН) картридж 8СХ-2. Картридж элюировали МеОН, затем 2н. ΝΉ3 в МеОН. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали под вакуумом до вязкого коричневого масла. Масло очищали посредством РСС с использованием 0-30% ЕЮАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде золотистого масла (0,37 г; 45%). ЖХМС (способ 3): Κΐ 3,71 мин, т/ζ 380,3 [МН+].
Ь. (Κ)-2-[3-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)фенокси]пропан-1-ол (промежуточное соединение 151Ь)
Раствор промежуточного соединения 151а (0,37 г; 0,97 ммоль) в этаноле (качество ГМ§; 8 мл) обра- 201 025268 батывали водой (1 мл) и формиатом аммония (0,61 г; 9,7 ммоль). Смесь продували Ν2, затем добавляли 10% Рй/С (0,31 г; 0,29 ммоль Рй). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч, затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между Е!ОАс и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали Е!ОАс (Ж2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (Ха28О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-75% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г; 79%) в виде розовой смолы. ЖХМС (способ 3): К! 2,44 мин, т/ζ 290,3 [МН+].
с. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир {5-трет-бутил-2-[3-((К)-2-гидрокси-1-метилэтокси)фенил]-2Нпиразол-3-ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 151с)
Раствор промежуточного соединения 151 Ь (112 мг; 0,39 ммоль) в Е!ОАс (2,1 мл) обрабатывали 1н. водным NаОΗ (0,7 мл; 0,70 ммоль), затем 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом (0,056 мл; 0,41 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Смесь обрабатывали еще одной порцией 2,2,2трихлорэтилхлорформиата (0,015 мл; 0,11 ммоль) и перемешивали при КТ в течение еще 1 ч. Смесь разбавляли Е!ОАс и водой и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (ж2) и объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№'Ь8О4) и концентрировали под вакуумом с получением бледно-красной смолы (195 мг). Смолу очищали посредством РСС с использованием 0-40% Е!ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-золотистой смолы (134 мг; 74%). ЖХМС (способ 3): К! 4,15 мин, т/ζ 464,2; 466,2 [МН+].
й. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-((К)-2-гидрокси-1-метилэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина (промежуточное соединение 151й)
Раствор промежуточного соединения 151с (102 мг; 0,22 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) обрабатывали промежуточным соединением 81й (75 мг; 0,20 ммоль) и ОГРЕА (0,043 мл; 0,25 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 7,5 ч, затем при 50°С в течение 64 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (Ж2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Ха28О4) и концентрировали под вакуумом до коричневой смолы. Смолу очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого стекла (84 мг; 61%). ЖХМС (способ 3): К! 3,75 мин, т/ζ 693,5 [МН+].
е. (К)-2-{3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1-ил]фенокси}пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 151е)
Раствор промежуточного соединения 151й (81 мг; 0,12 ммоль) в ДХМ (2,7 мл) обрабатывали ОГРЕА (0,061 мл; 0,35 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (0,012 мл; 0,15 ммоль). Через 30 мин смесь обра- 202 025268 батывали метансульфонилхлоридом (0,012 мл; 0,15 ммоль) и затем еще через 30 мин ΌΙΡΕΑ (0,030 мл; 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли еще одну порцию метансульфонилхлорида (0,012 мл; 0,15 ммоль) и затем через 30 мин добавляли еще одну порцию метансульфонилхлорида (0,012 мл; 0,15 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,030 мл; 0,18 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляли ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (х2). Объединенную органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого стекла (92 мг; колич.). ЖХМС (способ 3): КГ 3,97 мин, т/ζ 771,5 [МН+].
£. Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -((К)-2-диметиламино-1 -метилэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины (пример 151).
Раствор промежуточного соединения 151е (89 мг; 0,12 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) обрабатывали 2 М раствором диметиламина в ТГФ (1,2 мл; 2,3 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 42 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (х2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом до коричневого стекла. Стекло очищали посредством ВЭЖХ (колонка РЬепотепех Сетнй С18; 5-95% ΜеСN в Н2О; 0,1% НСО2Н) в течение 25 мин. Концентрирование фракций под вакуумом позволило получить бледно-желтое стекло. Стекло растирали с эфиром с получением твердого вещества, которое отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (16 мг; 19%). ЖХМС (способ 5): КГ 3,68 мин, т/ζ 720,5 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.5 Гц), 1.24 (3Н, б, 1=6.1 Гц), 1.27 (9Н, 5), 1.46-1.56 (2Н, т), 1.61-1.72 (2Н, т), 1.74-1.98 (4Н, т), 1.99-2.16 (2Н, т), 2.17 (6Н, 5), 2.32-2.39 (1Н, т), 2.86-2.95 (1Н, т), 3.13-3.19 (1Н, т), 3.29-3.34 (1Н, т), 4.56-4.65 (1Н, т), 4.79-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, Г, 1=4.4 Гц), 6.32 (1Н, 5), 6.94-6.99 (1Н, т), 7.03-7.12 (3Н, т), 7.19 (1Н, бб, 1=9.9, 2.0 Гц), 7.24-7.41 (5Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=10.2 Гц), 7.68-7.70 (1Н, т), 8.15 (1Η, 5), 8.20 (1Η, 5).
Пример 152.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3 -((8)-2-диметиламино-1 -метилэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины
а. 2-[3-((8)-2-Бензилокси-1-метилэтокси)фенил]-5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-иламин (промежуточное соединение 152а)
Смесь промежуточного соединения 95а (0,50 г; 2,2 ммоль) в безводном ТГФ (17 мл) обрабатывали трифенилфосфином (1,13 г; 4,32 ммоль) и (К)-(-)-1-бензилокси-2-пропанолом (0,52 мл; 3,24 ммоль), затем по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,85 мл; 4,32 ммоль) [реакционная смесь становилась очень теплой]. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1,75 ч смесь обрабатывали водой (0,2 мл), затем концентрировали под вакуумом до вязкого оранжевого масла. Масло очищали посредством ТСС с использованием 0-7% ΕГΟΑс в ДХМ. Полученное масло далее очищали посредством ТСС с использованием 0-30% ΕГΟΑс в циклогексане. Продукт наносили на предварительно подготовленный (с помощью МеОН) картридж 8СХ-2 и элюировали МеОН, затем 2н. ΝΗ3 в МеОН. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого золотистого масла (0,39 г; 48%). ЖХМС (способ 3): КГ 3,77 мин, т/ζ 380,4 [МН+].
- 203 025268
Ъ. (8)-2-[3-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)фенокси]пропан-1-ол (промежуточное соединение
152Ъ)
Раствор промежуточного соединения 152а (0,39 г; 1,0 ммоль) в этаноле (качество 1М8; 10 мл) продували Ν2, затем 10% Рй/С добавляли (0,11 г; 0,1 ммоль Рй). Смесь продували Н2, затем перемешивали в атмосфере Н2 (баллон) при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем при 50°С в течение 1,5 ч и 45°С в течение 30 мин. Добавляли еще одну порцию Рй/С (0,11 г; 0,1 ммоль Рй) и смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч.
Охлажденную реакционную смесь продували Ν2 и обрабатывали водой (2 мл) затем формиатом аммония (0,65 г; 10,3 ммоль) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 5. Добавляли еще одну порцию формиата аммония (0,65 г; 10,3 ммоль) и Рй/С (0,11 г; 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между Е1ОАс и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали Е1ОАс (х2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-75% Е1ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г; 83%) в виде розовой смолы. ЖХМС (способ 3): К1 2,44 мин, т/ζ 290,3 [МН+].
с. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир {5-трет-бутил-2-[3-((8)-2-гидрокси-1-метилэтокси)фенил]-2Нпиразол-3-ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 152с)
Раствор промежуточного соединения 152Ъ (69 мг; 0,24 ммоль) в Е1ОАс (1,2 мл) обрабатывали 1н. водным №ЮН (0,4 мл; 0,43 ммоль), затем 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом (0,034 мл; 0,25 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Смесь обрабатывали еще одной порцией 2,2,2трихлорэтилхлорформиата (0,010 мл; 0,07 ммоль) и перемешивали при КТ в течение еще 0,75 ч. Смесь разбавляли Е1ОАс и водой и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (х2), объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом с получением бледно-красной смолы (121 мг). Смолу очищали посредством РСС с использованием 0-40% Е1ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-золотистой смолы (62 мг; 56%). ЖХМС (способ 3): К1 4,15 мин, т/ζ 464,2, 466,2 [МН+].
й. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-((8)-2-гидрокси-1-метилэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина (промежуточное соединение 152й)
Раствор промежуточного соединения 152с (59 мг; 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (1,3 мл) обрабатывали промежуточным соединением 81й (44 мг; 0,12 ммоль) и Э1РЕА (0,025 мл; 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 6,75 ч, затем при 50°С в течение 64 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (х2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом до коричневой смолы. Смолу очищали посредством РСС с использованием 010% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого стекла (49 мг; 61%). ЖХМС (способ 3): К1 3,74 мин, т/ζ 693,5 [МН+].
- 204 025268
е. (8)-2-{3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1-ил]фенокси}пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 152е)
Раствор промежуточного соединения 1526 (46 мг; 0,066 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) обрабатывали ΌΙРЕА (0,035 мл; 0,20 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (0,0067 мл; 0,086 ммоль). Через 30 мин смесь обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,0067 мл; 0,086 ммоль) и затем еще через 30 мин ЭГОЕА (0,018 мл; 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли еще одну порцию метансульфонилхлорида (0,0067 мл; 0,086 ммоль) и затем через 30 мин добавляли еще одну порцию метансульфонилхлорида (0,0067 мл; 0,086 ммоль) и ЭГОЕА (0,018 мл; 0,10 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляли ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ 02). Объединенную органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (Ца28О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого стекла (54 мг; колич.). ЖХМС (способ 3): К! 3,99 мин, т/ζ 771,5 [МН+].
1. Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -((8)-2-диметиламино-1 -метилэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины (пример 152).
Раствор промежуточного соединения 152е (51 мг; 0,066 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) обрабатывали 2 М раствором диметиламина в ТГФ (0,66 мл; 1,32 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 42 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ 02). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Ца28О4) и концентрировали под вакуумом до коричневого стекла. Стекло очищали посредством ВЭЖХ (колонка РЬепотепех Сетий С18; 5-95% МеСЦ в Н2О; 0,1% НСО2Н) в течение 25 мин. Концентрирование фракций под вакуумом позволило получить бледно-желтое стекло. Стекло растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватокоричневого твердого вещества (2,5 мг; 5%). ЖХМС (способ 5): К! 3,68 мин, т/ζ 720,5 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.5 Гц), 1.24 (3Н, 6, 1=6.5 Гц), 1.27 (9Н, 5), 1.46-1.56 (2Η, т), 1.61-1.72 (2Η, т), 1.74-1.98 (4Н, т), 1.99-2.16 (2Н, т), 2.18 (6Н, 5), 2.32-2.38 (1Н, т), 2.86-2.95 (1Н, т), 3.12-3.19 (1Н, т), 4.56-4.65 (1Н, т), 4.78-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, !, 1=4.1 Гц), 6.32 (1Η, 5), 6.94-6.99 (1Н, т), 7.03-7.11 (3Н, т), 7.19 (1Н, 66, 1=9.6, 2.4 Гц), 7.24-7.41 (5Η, т), 7.64 (1Н, 6, 1=10.0 Гц), 7.68-7.70 (1Η, т), 8.15 (1Н, 5), 8.21 (1Н, 5).
Пример 153.
Формиат 1-[2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -5-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] 3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил}мочевины
а. Метиловый эфир 3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2,2-диметилпропионовой кислоты (промежуточное соединение 153а)
- 205 025268
Раствор метил-2,2-диметил-3-гидроксипропионата (5,0 г; 37,8 ммоль) в ДМФА (75 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали имидазолом (3,86 г; 56,7 ммоль), затем трет-бутилдифенилхлорсиланом (11,8 мл; 45,4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 22 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между Е1ОАс и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали Е1ОАс (х2). Объединенную органическую фазу промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде золотистого масла (15,93 г; колич.). ЖХМС (способ 3): К1 5,32 мин, т/ζ 393,3 [М+№+].
Ь. 5-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-4,4-диметил-3-оксо-пентаннитрил (промежуточное соединение 15 3Ь)
Суспензию гидрида натрия (60% дисперсия в масле) (2,12 г; 52,9 ммоль) в толуоле (65 мл) при температуре дефлегмации в атмосфере Ν2 добавляли в течение 55 мин к раствору промежуточного соединения 153а (15,93 г; предположительно 37,8 ммоль) и ацетонитрила (2,87 мл; 54,9 ммоль) в толуоле (31 мл). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 67 ч. Охлажденную реакционную смесь медленно подкисляли до рН 5 1н. водным НС1 и экстрагировали Е1ОАс. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (х2), объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-50% эфира в пентане с получением указанного в заголовке соединения (3,52 г; 25%) в виде желтого масла. ЖХМС (способ 3): К1 4,94 мин, т/ζ 402,3 [М+№+].
с. 2-(3-Бензилоксифенил)-5-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1,1-диметилэтил]-2Н-пиразол-3иламин (промежуточное соединение 153с)
Раствор промежуточного соединения 153Ь (1,00 г; 2,63 ммоль) в этаноле (качество !М8; 20 мл) обрабатывали гидрохлоридом 3-бензилоксифенилгидразина (0,66 мл; 2,63 ммоль), затем ИРЕА (0,46 мл; 2,63 ммоль) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 114 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, смесь фильтровали и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (х2), объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали под вакуумом с получением оранжевого масла (1,62 г). Смолу очищали посредством РСС с использованием 0-20% Е1ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,21 г; 80%). ЖХМС (способ 3): К1 5,40 мин, т/ζ 576,5 [МН+].
ά. 3-{5-Амино-3-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1,1-диметилэтил]пиразол-1-ил}фенол (промежуточное соединение 153ά)
- 206 025268
Раствор промежуточного соединения 153с (1,21 г; 2,1 ммоль) в этаноле (качество 1М§; 20 мл) обрабатывали водой (1 мл) и формиатом аммония (1,33 г; 21 ммоль). Смесь продували Ν2, затем добавляли 10% Р6/С (0,67 г; 0,63 ммоль Р6). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч, затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между Е1ОАс и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали Е1ОАс (х2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Ха2§О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством ЕСС с использованием 0-40% Е1ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г; 41% за 2 стадии) в виде золотистой смолы. ЖХМС (способ 3): К1 4,55 мин, т/ζ 486,5 [МН+].
е. 5-[2-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-1,1-диметилэтил]-2-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-иламин (промежуточное соединение 153е)
Смесь промежуточного соединения 1536 (0,53 г; 1,09 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) обрабатывали трифенилфосфином (0,57 г; 2,18 ммоль) и 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этанолом (0,22 мл; 1,64 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,43 мл; 2,18 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 20 ч смесь обрабатывали водой (0,1 мл) и концентрировали под вакуумом до желтого масла. Масло очищали посредством ЕСС с использованием 0-30% Е1ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (0,41 г; 61%). ЖХМС (способ 3): К1 5,25 мин, т/ζ 614,6 [МН+].
1. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (5-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1,1-диметилэтил]-2-{3-[2(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 153ί)
Раствор промежуточного соединения 153е (0,41 г; 0,67 ммоль) в Е1ОАс (3,6 мл) обрабатывали 1н. водным ХаОЫ (1,2 мл; 1,2 ммоль), затем 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом (0,10 мл; 0,74 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Смесь разбавляли Е1ОАс и водой и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (х2), объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№2§О4) и концентрировали под вакуумом с получением бледно-красного масла (0,67 г). Масло очищали посредством ЕСС с использованием 0-25% Е1ОАс в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-золотистой смолы (0,38 г; 72%). ЖХМС (способ 3): К1 5,86 мин, т/ζ 788,3; 790,3 [МН+].
д. 1-[3-(1 -{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-2-метилпропан-2-ил)-1-{3-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этокси]фенил}-1Н-пиразол-5-ил]-3-[(1§,4К)-4-({3-[(2§)-2-метилпиперидин-1ил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил}окси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевина (промежуточное соединение 153д)
- 207 025268
Раствор промежуточного соединения 153Г (377 мг; 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) обрабатывали промежуточным соединением 81ά (164 мг; 0,43 ммоль) и □ 1РНА (0,095 мл; 0,54 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин, затем при 50°С в течение 64 ч, затем при 70°С в течение 22 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (х2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (№28Ο4) и концентрировали под вакуумом до коричневой смолы. Смолу очищали посредством РСС с использованием 0-7% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого стекла (320 мг; 72%). ЖХМС (способ 3): ГО 5,66 мин, т/ζ 1017,7 [МН+].
к. 1-{3-(1-{ [трет-Бутил(дифенил)силил] окси}-2 -метилпропан-2 -ил)-1 - [3 -(2-гидроксиэтокси)фенил] 1Н-пиразол-5-ил}-3-[(18,4К)-4-({3-[(28)-2-метилпиперидин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил}окси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (промежуточное соединение 153к)
Раствор промежуточного соединения 153д (317 мг; 0,31 ммоль) в МеОН (3,1 мл) обрабатывали паратолуолсульфонатом пиридиния (235 мг; 0,93 ммоль) и смесь перемешивали при 45°С в течение 19 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (х2). Объединенную органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (№28Ο4) и концентрировали под вакуумом до кремовой пены. Пену очищали посредством РСС с использованием 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стекла (217 мг; 75%). ЖХМС (способ 3): ГО 5,06 мин, т/ζ 933,7 [МН+].
ΐ. 2-{3-[3-(1-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-2-метилпропан-2-ил)-5-({[(18,4К)-4-({3-[(28)-2метилпиперидин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил}окси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]карбамоил}амино)-1Н-пиразол-1-ил]фенокси}этилметансульфонат (промежуточное соединение 153ί)
Раствор промежуточного соединения 153к (214 мг; 0,23 ммоль) в ДХМ (2,3 мл) обрабатывали ΌΙΡΕА (0,12 мл; 0,69 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (0,037 мл; 0,48 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляли ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (х2). Объединенную органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (Nа28Ο4) и концентрировали под вакуумом до оранжевой смолы. Смолу очищали посредством РСС с использованием 0-8% МеОН в ДХМ с получением
- 208 025268 указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого стекла (134 мг; 58%). ЖХМС (способ 3):
К! 5,18 мин, т/ζ 1011,7 [МН+].
_). 1-[3-(1-{ [трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-2-метилпропан-2-ил)-1-{3-[2-(диметиламино)этокси] фенил}-1Н-пиразол-5-ил]-3-[(18,4К)-4-({3-[(28)-2-метилпиперидин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-ил}окси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевина (промежуточное соединение 153])
Раствор промежуточного соединения 153ί (131 мг; 0,13 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) обрабатывали 2 М раствором диметиламина в ТГФ (1,3 мл; 2,6 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (Ж2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Ха28О4) и концентрировали под вакуумом до коричневой смолы. Смолу очищали посредством РСС с использованием 0-8% (2н. К^/МеОЩ в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (93 мг; 75%). ЖХМС (способ 3): К! 3,91 мин, т/ζ 960,6 [МН+].
Формиат 1-[2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -5-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] 3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины (пример 153).
Раствор промежуточного соединения 153] (90 мг; 0,09 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) обрабатывали 1 М раствором фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0,5 мл; 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем при 50°С в течение 16 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (Ж2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Ха28О4) и концентрировали под вакуумом до коричневой смолы. Смолу очищали посредством РСС с использованием 0-8% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ и затем дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка РНепотепех Сетпп С18; 5-95% МеСК в Н2О; 0,1% НСО2Н) в течение 25 мин с получением бесцветного стекла. Стекло растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11 мг; 16%). ЖХМС (способ 5): К! 3,17 мин, т/ζ 722,6 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.3 Гц), 1.21 (6Н, 5), 1.44-1.57 (2Н, т), 1.62-1.73 (2Н, т), 1.74-1.98 (4Н, т), 1.99-2.17 (2Н, т), 2.18 (6Н, 5), 2.61 (2Н, !, 1=6.0 Гц), 2.86-2.95 (1Н, т), 3.12-3.20 (1Н, т), 3.27-3.36 (1Н, т), 3.44 (2Н, 5), 4.08 (2Н, !, 1=6.0 Гц), 4.78-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, !, 1=4.0 Гц), 6.32 (1Н, 5), 6.94-6.99 (1Н, т), 7.06-7.14 (3Н, т), 7.19 (1Н, 66, 1=10.1, 2.0 Гц), 7.24-7.43 (5Н, т), 7.64 (1Н, 6, 1=9.7 Гц), 7.68-7.71 (1Н, т), 8.15 (1Н, 5), 8.20 (1Н, 5).
Пример 154.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3 -(2-пирролидин-1 -ил-этокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины
а. 2-{3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1-ил] фенокси}этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 154а)
- 209 025268
Метансульфонилхлорид (81 мкл; 1,05 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 95е (545 мг; 803 ммоль) и О1РЕА (420 мкл; 2,41 ммоль) в ДХМ (20 мл) в атмосфере аргона, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (25 мкл; 0,32 ммоль) и реакционную смесь продолжали перемешивать при КТ в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл) и два слоя тщательно взбалтывали перед разделением. Водный слой экстрагировали ДХМ (2х20 мл), объединенные органические слои пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого стекла (690 мг; более 100%). ЖХМС (способ 3): К1 3,89 мин, т/ζ 757 [МН+].
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-пирролидин-1 -ил-этокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины (пример 154).
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 0,067 ммоль) и пирролидина (27 мкл; 0,33 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МОАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (29 мг; 59%). ЖХМС (способ 5): К1 3,72 мин, т/ζ 732,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=8.0 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.46-1.56 (2Н, т), 1.61-1.72 (6Н, т), 1.75-1.98 (4Н, т), 1.99-2.18 (2Н, т), 2.52 (4Н, т, перекрыт растворителем), 2.80 (2Н, 1, 1=8.0 Гц), 2.862.95 (1Н, т), 3.12-3.19 (1Н, т, перекрыт водой), 3.27-3.35 (1Н, т, перекрыт водой), 4.11 (2Н, 1, 1=8.0 Гц), 4.78-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, 1, 1=4.0 Гц), 6.33 (1Н, к), 6.97 (1Н, бб, 1=8.0 Гц, 4.0 Гц), 7.05-7.14 (3Н, т), 7.19 (1Н, бб, 1=8.0 Гц, 4.0 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=8.0 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=4.0 Гц), 8.14 (1Н, к), 8.18 (1.3Н, к).
Пример 155.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диэтиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 0,067 ммоль) и диэтиламина (34 мкл; 0,33 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Добавляли дополнительное количество диэтиламина (102 мкл; 0,99 ммоль), и затем смесь перемешивали при 60°С в герметичной пробирке в течение 24 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МО АР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (22 мг; 45%). ЖХМС (способ 5): К1 3,74 мин, т/ζ 734,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.89-0.96 (9Н, т), 1.28 (9Н, к), 1.46-1.56 (2Н, т), 1.62-1.73 (2Н, т),
1.74-1.98 (4Н, т), 1.99-2.18 (2Н, т), 2.52 (4Н, т, перекрыт растворителем), 2.76 (2Н, 1, 1=8.0 Гц), 2.87-2.94 (1Н, т), 3.12-3.19 (1Н, т, перекрыт водой), ~3.30 (1Н, т, перекрыт водой), 4.05 (2Н, 1, 1=8.0 Гц), 4.77-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, 1, 1=4.0 Гц), 6.33 (1Н, к), 6.95 (1Н, бб, 1=8.0 Гц, 4.0 Гц), 7.05-7.13 (3Н, т), 7.19 (1Н, бб,
1=8.0 Гц, 4.0 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=8.0 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=4.0 Гц), 8.13 (1Н, к), 8.19 (1Н, к).
- 210 025268
Пример 156.
1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4Κ)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина, частично замещенный формиат.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 0,067 ммоль) и морфолина (29 мкл; 0,33 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Добавляли дополнительное количество морфолина (29 мкл; 0,33 ммоль), и затем смесь перемешивали при 60°С в герметичной пробирке в течение 24 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МОАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (25 мг; 50%). ЖХМС (способ 5): Κί 3,66 мин, т/ζ 748,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.0 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.46-1.56 (2Н, т), 1.61-1.73 (2Н, т), 1.75-1.98 (4Н, т), 1.99-2.19 (2Н, т), 2.42 (4Н, ί, 1=4.0 Гц), 2.67 (2Н, ί, 1=8.0 Гц), 2.86-2.95 (1Н, т), 3.12-3.20 (1Н, т, перекрыт водой), ~3.30 (1Н, т, перекрыт водой), 3.53 (4Н, ί, 1=8.0 Гц), 4.12 (2Н, ί, 1=8.0 Гц), 4.77-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, ί, 1=4.0 Гц), 6.33 (1Н, к), 6.95-6.99 (1Н, т), 7.07-7.13 (3Н, т), 7.19 (1Н, бб, 1=8.0 Гц, 4.0 Гц), 7.25-7.43 (5Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=8.0 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=4.0 Гц), 8.13 (1Н, к), 8.21 (0.5Н, к).
Пример 157.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4Κ)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (66 мг; 88 мкмоль) и пиперидина (44 мкл; 0,45 ммоль) в ТГФ (2 мл) нагревали при 60°С в течение ночи в герметичном сосуде. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МЭАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31 мг; 46%). ЖХМС (способ 5): Κί 3,77 мин, т/ζ 746 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.24-1.34 (11Н, т), 1.39-1.55 (6Н, т), 1.61-2.18 (8Н, т), 2.34-2.43 (4Н, т), 2.63 (2Н, ί, 1=6.1 Гц), 2.86-2.94 (1Н, т), 3.11-3.19 (1Н, т), 3.27-3.36 (1Н, т), 4.09 (2Н, ί, 1=5.9 Гц), 4.77 (1Н, т), 5.52 (1Н, ί, 1=4.0 Гц), 6.32 (1Н, к), 6.93-6.98 (1Н, т), 7.04-7.13 (3Н, т), 7.19 (1Н, бб, 1=9.5 Гц, 2.6 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=9.9 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.12 (1Н, к), 8.17 (1.5Η, к).
Пример 158.
Формиат 1-(5 -трет-бутил-2 -{3-[2-(4 -метилпиперазин-1 -ил)этокси] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил)-3 {(18,4Κ)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
- 211 025268
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 0,067 ммоль) и 1-метилпиперазина (37 мкл; 0,33 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством МОАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (28 мг; 55%). ЖХМС (способ 5): К! 3,62 мин, т/ζ 761,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.91 (3Н, й, 1=8.0 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.47-1.56 (2Н, т), 1.61-1.73 (2Н, т), 1.74-1.97 (4Н, т), 2.00-2.19 (5Н, т), 2.21-2.35 (4Н, т), 2.36-2.49 (4Н, т), 2.66 (2Н, !, 1=8.0 Гц), 2.862.95 (1Н, т), 3.12-3.19 (1Н, т, перекрыт водой), 3.27-3.35 (1Н, т, перекрыт водой), 4.10 (2Н, !, 1=8.0 Гц), 4.78-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, !, 1=4.0 Гц), 6.33 (1Н, к), 6.94-6.98 (1Н, т), 7.05-7.13 (3Н, т), 7.19 (1Н, йй, 1=8.0 Гц, 4.0 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (1Н, й, 1=8.0 Гц), 7.69 (1Н, й, 1=4.0 Гц), 8.13 (1Н, к), 8.17 (1.4Н, к).
Пример 159.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-{3-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этокси] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил}-3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 0,067 ммоль) и 4-фторпиперидина (34 мг; 0,33 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Добавляли дополнительное количество 4-фторпиперидина (34 мг; 0,33 ммоль), и затем смесь перемешивали при 60°С в герметичной пробирке в течение 24 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МОАР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (24 мг; 47%). ЖХМС (способ 5): К! 3,75 мин, т/ζ 764,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.91 (3Н, й, 1=8.0 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.44-1.64 (2Н, т), 1.59-1.72 (4Н, т), 1.72-1.98 (6Н, т), 1.99-2.19 (2Н, т), 2.31-2.40 (2Н, т), 2.55-2.64 (2Н, т), 2.68 (2Н, !, 1=8.0 Гц), 2.872.95 (1Н, т), 3.12-3.19 (1Н, т, перекрыт водой), ~3.30 (1Н, т, полностью перекрыт водой), 4.10 (2Н, !, 1=8.0 Гц), 4.51-4.59 (0.5Н, т), 4.64-4.71 (0.5Н, т), 4.78-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, !, 1=4.0 Гц), 6.33 (1Η, к), 6.95-6.99 (1Н, т), 7.06-7.13 (3Н, т), 7.19 (1Н, йй, 1=8.0 Гц, 4.0 Гц), 7.25-7.42 (5Н, т), 7.64 (1Н, й, 1=8.0 Гц), 7.69 (1Н, й, 1=4.0 Гц), 8.12 (1Н, к), 8.18 (1Н, к).
Пример 160.
Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-{ 3-[2-(4-метил[ 1,4] -диазепан-1 -ил)этокси] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 0,066 ммоль) и Ν-метилгомопиперазина (39 мг; 0,34 ммоль) в ТГФ (1 мл) нагревали при 60°С в течение ночи в герметичном сосуде. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (28 мг; 54%). ЖХМС (способ 5): К! 3,28 мин, т/ζ 775 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.91 (3Н, й, 1=6.0 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.47-1.56 (2Н, т), 1.62-1.73 (4Н,
т), 1.75-2.18 (6Н, т), 2.28 (3Н, к), 2.56-2.63 (4Н, т), 2.70-2.77 (4Н, т), 2.85 (2Н, !, 1=6.0 Гц), 2.87-2.95 (1Η,
т), 3.12-3.20 (1Н, т), 3.27-3.35 (1Н, т), 4.07 (2Н, !, 1=5.6 Гц), 4.77-4.86 (1Η, т), 5.52 (1Н, !, 1=3.8 Гц), 6.32 (1Η, к), 6.93-6.98 (1Н, т), 7.04-7.10 (2Н, т), 7.14 (1Н, й, 1=8.9 Гц), 7.19 (1Η, йй, 1=9.8 Гц, 2.2 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (1Н, й, 1=4.9 Гц), 7.69 (1Н, й, 1=1.8 Гц), 8.18 (1Н, к), 8.20 (2Н, к).
- 212 025268
Пример 161.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1 -ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 66 мкмоль) и [1,4]оксазепина (70 мг; 0,68 ммоль) в ТГФ (1 мл) нагревали при 60°С в течение 48 ч в герметичном сосуде. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством Μ^ΑΡ (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27 мг; 53%). ЖХМС (способ 5): К! 3,68 мин, т/ζ 762 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.27 (9Н, 5), 1.46-1.54 (2Н, т), 1.62-2.17 (12Н, т), 2.67-2.72 (3Н, т), 2.86 (2Н, !, 1=6.0 Гц), 2.88-2.94 (1Н, т), 3.12-3.19 (1Н, т), 3.28-3.34 (1Н, т, перекрыт пиком воды), 3.53-3.58 (2Н, т), 3.61 (2Н, !, 1=6.0 Гц), 4.09 (2Н, !, 1=6.1 Гц), 4.77-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, !, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, 5), 6.94-6.99 (1Н, т), 7.05-7.12 (2Н, т), 7.19 (1Н, бб, 1=8.6 Гц, 2.0 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=9.8 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 8.17 (1Н, 5), 8.18 (1Н, 5).
Пример 162.
Формиат 1-(2-{3-[2-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этокси]фенил}-5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)-3{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 66 мкмоль) и 8-азабицикло[3.2.1]октана (38 мг; 0,34 ммоль) в ТГФ (1 мл) нагревали при 60°С в течение ночи в герметичном сосуде. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством Μ^ΑΡ (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (32 мг; 62%). ЖХМС (способ 5): К! 3,84 мин, т/ζ 772 [МН+].
'II ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.4 Гц), 1.21-1.36 (11Н, т), 1.37-1.54 (4Н, т), 1.58-1.72 (4Н, т), 1.74-2.18 (8Н, т), 2.72 (2Н, б, 1=6.4 Гц), 2.86-2.95 (1Н, т), 3.11-3.20 (1Н, т), 3.22-3.36 (5Н, т), 4.09 (2Н, !, 1=6.1 Гц), 4.77-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, !, 1=4.1 Гц), 6.33 (1Н, 5), 6.94-6.99 (1Н, т), 7.04-7.11 (2Н, т), 7.14 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.18 (1Н, бб, 1=10.2 Гц, 2.1 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=10.2 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 8.17 (1Н, 5), 8.19 (1.6Н, 5).
Пример 163.
Формиат 1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(этилметиламино)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 66 мкмоль) и Ν-этилметиламина (40 мг; 0,68
- 213 025268 ммоль) в ТГФ (1 мл) нагревали при 60°С в течение 48 ч в герметичном сосуде. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МЭЛР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (24 мг; 50%). ЖХМС (способ 5): К! 3,69 мин, т/ζ 720 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.3 Гц), 0.94 (3Н, !, 1=7.2 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.46-1.55 (2Н, т), 1.64-1.72 (2Н, т), 1.76-2.09 (6Н, т), 2.19 (3Н, к), 2.41 (2Н, квартет, 1=7.0 Гц), 2.68 (2Н, !, 1=4.7 Гц), 2.86-2.94 (’Н, т), 3.12-3.19 (’Н, т), 3.29-3.34 (’Н, т, перекрыт пиком воды), 4.08 (2Н, !, 1=6.1 Гц), 4.774.86 (’Н, т), 5.52 (’Н, !, 1=4.4 Гц), 6.33 (’Н, к), 6.94-6.98 (’Н, т), 7.05-7.13 (3Н, т), 7.19 (’Н, бб, 1=9.6 Гц, 2.2 Гц), 7.23-7.42 (5Н, т), 7.64 (’Н, б, 1=10.2 Гц), 7.69 (’Н, б, 1=2.2 Гц), 8.13 (’Н, к), 8.18 (’Н, к).
Пример 164.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-(3-{2-[(2-метоксиэтил)метиламино]этокси}фенил)-2Н-пиразол-3-ил}-3{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 0,067 ммоль) и N-(2-метоксиэтил)метиламина (35 мкл; 0,33 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч в герметичной пробирке. Добавляли дополнительное количество N-(2-метоксиэтил)метиламина (35 мкл; 0,33 ммоль), и затем смесь перемешивали при 60°С в герметичной пробирке в течение 24 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МЭЛР (способ 7). Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (24 мг; 48%). ЖХМС (способ 5): К! 3,72 мин, т/ζ 750,6 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=8.0 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.44-1.56 (2Н, т), 1.61-1.73 (2Н, т), 1.73-1.98 (4Н, т), 1.98-2.22 (2Н, т), 2.24 (3Н, к), 2.55 (2Н, !, 1=8.0 Гц), 2.74 (2Н, !, 1=8.0 Гц), 2.86-2.95 (’Н, т), 3.12-3.18 (’Н, т, перекрыт водой), 3.19 (3Н, к, перекрыт водой), ~3.30 (’Н, т, перекрыт водой), 3.38 (2Н, !, 1=8.0 Гц, перекрыт водой), 4.07 (2Н, !, 1=8.0 Гц), 4.78-4.86 (’Н, т), 5.52 (’Н, !, 1=4.0 Гц), 6.33 (’Н, к), 6.94-6.99 (’Н, т), 7.05-7.14 (3Н, т), 7.19 (’Н, бб, 1=8.0 Гц, 4.0 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (’Н, б, 1=8.0 Гц), 7.69 (’Н, б, 1=4.0 Гц), 8.13 (’Н, к), 8.19 (’Н, к).
Пример 165.
Формиат 1 -(5-трет-бутил-2-{3-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 0,066 ммоль) и 4-метоксипиперидина (39 мкл; 0,34 ммоль) в ТГФ (1 мл) нагревали при 60°С в течение ночи в герметичном сосуде. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МЭЛР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31 мг; 60%). ЖХМС (способ 5): К! 3,75 мин, т/ζ 776 [МН+].
’Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.30-1.42 (2Н, т), 1.45-1.57 (2Н,
т), 1.61-2.18 (13Н, т), 2.66 (2Н, !, 1=5.7 Гц), 2.68-2.76 (’Н, т), 2.86-2.95 (’Н, т), 3.04-3.19 (2Н, т), 3.16 (3Н, к), 3.28-3.34 (’Н, т), 4.09 (2Н, !, 1=5.9 Гц), 4.77-4.85 (’Н, т), 5.52 (’Н, !, 1=4.3 Гц), 6.33 (’Н, к), 6.936.98 (’Н, т), 7.04-7.13 (3Н, т), 7.18 (’Н, бб, 1=10.3 Гц, 2.3 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (’Н, б, 1=9.5 Гц),
7.69 (’Н, б, 1=2.3 Гц), 8.12 (’Н, к), 8.16 (1.7Н, к).
- 214 025268
Пример 166.
Формиат 1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
Раствор промежуточного соединения 154а (50,5 мг; 66 мкмоль) и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (76 мг; 0,68 ммоль) в ТГФ (1 мл) нагревали при 60°С в течение 48 ч в герметичном сосуде. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (24 мг; 46%). ЖХМС (способ 5): К1 3,72 мин, т/ζ 774 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б^ДМСО): 0.91 (3Н, ά, 1=6.3 Гц), 1.28 (9Н, к), 1.46-1.54 (2Н, т), 1.64-1.71 (4Н, т), 1.75-2.17 (8Н, т), 2.59 (2Н, 1, 1=5.9 Гц), 2.86-2.95 (1Н, т), 3.07-3.11 (2Н, т), 3.12-3.19 (1Н, т), 3.283.34 (3Н, т, перекрыт пиком воды), 3.49 (2Н, ά, 1=9.6 Гц), 4.09 (2Н, 1, 1=6.3 Гц), 4.78-4.85 (1Н, т), 5.52 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, к), 6.94-6.99 (1Н, т), 7.05-7.14 (3Н, т), 7.19 (1Н, άά, 1=9.6 Гц, 2.4 Гц), 7.24-7.42 (5Н, т), 7.64 (1Н, ά, 1=10.0 Гц), 7.69 (1Н, ά, 1=2.2 Гц), 8.15 (1Н, к), 8.20 (1Н, к).
Пример 167.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(4-метоксипиперидин-1 -илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины
а. 1-[5-трет-Бутил-2-(3-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (промежуточное соединение 167а)
Смесь промежуточного соединения 81ά (319 мг; 0,85 ммоль), промежуточного соединения 29с (335 мг; 0,85 ммоль) и ИГРЕА (294 мкл; 1,69 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (362 мг; 66%). ЖХМС (способ 4): К1 3,29 мин, т/ζ 649 [МН+].
Ь. 3-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}уреидо)пиразол-1-ил]бензиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 167Ь)
- 215 025268
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 167а (316 мг; 0,49 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляли ОГРЕА (339 мкл; 1,95 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (76 мкл; 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем гасили водой.
Водную фазу экстрагировали ДХМ (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход; предположительно 0,49 ммоль). Выделенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): К! 3,61 мин, т/ζ 727 [МН+].
с. Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3 -(4-метоксипиперидин-1 -илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины (пример 167).
К раствору промежуточного соединения 167Ь (0,19 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ОГРЕА (130 мкл; 0,75 ммоль) и 4-метоксипиперидин (86 мг; 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е!ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг; 14%). ЖХМС (способ 5): К! 3,66 мин, т/ζ 746 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.86 (3Н, й, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, 5), 1.30-1.40 (2Н, т), 1.42-1.50 (2Н, т), 1.58-1.67 (2Н, т), 1.70-1.83 (5Н, т), 1.83-1.93 (1Н, т), 1.96-2.12 (4Н, т), 2.56-2.64 (2Н, т), 2.86 (1Н, ййй, 4=12.7, 9.0, 3.9 Гц), 3.05-3.12 (3Н, т), 3.13 (3Н, 5), 3.45 (2Н, 5), 4.77 (1Н, !й, 1=8.4, 5.7 Гц), 5.47 (1Н, !, 1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, 5), 7.00 (1Н, й, 1=8.6 Гц), 7.14 (1Н, йй, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.20-7.30 (4Н, т), 7.30-7.37 (3Н, т), 7.40 (1Н, !, 1=7.7 Гц), 7.59 (1Н, й, 1=10.0 Гц), 7.64 (1Н, й, 1=1.8 Гц), 8.07 (1Н, 5), 8.23 (0.3Η, 5).
Пример 168.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 167Ь (0,19 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ОГРЕА (130 мкл; 0,75 ммоль) и К-(метоксиэтил)метиламин (81 мкл; 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е!ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МЭАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг; 14%). ЖХМС (способ 5): К! 3,65 мин, т/ζ 720 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.86 (3Н, й, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, 5), 1.42-1.48 (2Н, т), 1.58-1.67 (2Н, т), 1.72-1.92 (4Н, т), 1.96-2.12 (2Н, т), 2.12 (3Н, 5), 2.49 (2Н, !, 1=6.0 Гц), 2.86 (1Н, ййй, 1=12.7, 9.0, 3.9 Гц), 3.12 (1Н, й!, 1=12.1, 4.3 Гц), 3.16 (3Н, 5), 3.39 (2Н, !, 1=6.0 Гц), 3.50 (2Н, 5), 4.77 (1Н, !й, 1=8.4, 5.7 Гц), 5.47 (1Н, !, 1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, 5), 7.02 (1Н, й, 1=8.6 Гц), 7.14 (1Н, йй, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.20-7.25 (2Н, т), 7.25-7.30 (2Н, т), 7.30-7.35 (2Н, т), 7.38 (1Н, 5), 7.40 (1Н, !, 1=7.7 Гц), 7.59 (1Н, й, 1=10.0 Гц), 7.64 (1Н, й, 1=1.8 Гц), 8.07 (1Н, 5), 8.28 (0.2Н, 5).
- 216 025268
Пример 169.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4Κ)4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 167Ь (0,19 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ЭРЕА (260 мкл; 1,5 ммоль) и гидрохлорид 4-фторпиперидина (104 мг; 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс 03), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МЭАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг; 16%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,68 мин, т/ζ 734 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.86 (3Н, 6, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, з), 1.42-1.50 (2Н, т), 1.58-1.70 (4Н, т), 1.70-1.92 (6Н, т), 1.95-2.12 (2Н, т), 2.23-2.31 (2Н, т), 2.86 (1Н, 666, 1=12.7, 9.0, 3.9 Гц), 3.11 (1Н, 6ΐ, 1=12.2, 4.3 Гц), 3.24-3.30 (2Н, т), 3.48 (2Н, з), 4.60 (1Н, 6зр, 1=48.9, 3.5 Гц), 4.77 (1Н, ΐ6, 1=8.4, 5.7 Гц), 5.47 (1Н, ΐ, 1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, з), 6.98 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.14 (1Н, 66, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.20-7.25 (2Н, т), 7.25-7.34 (3Н, т), 7.35-7.38 (2Н, т), 7.40 (1Н, ΐ, 1=7.7 Гц), 7.59 (1Н, 6, 1=10.0 Гц), 7.62 (1Н, 6, 1=1.8 Гц), 8.05 (1Н, з), 8.10 (1.8Н, з).
Пример 170.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3 -диметиламинометилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(1 8,4Κ)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 167Ь (0,16 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли раствор диметиламина (2 М в ТГФ; 1,6 мл; 3,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч в герметичном сосуде. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс 03), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МЭАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг; 16%). ЖХМС (способ 5): Κΐ 3,58 мин, т/ζ 676 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.86 (3Н, 6, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, з), 1.42-1.50 (2Н, т), 1.58-1.67 (2Н, т), 1.70-1.90 (4Н, т), 1.94-2.03 (1Н, т), 2.04-2.12 (2Н, т), 2.11 (6Н, з), 2.86 (1Н, 666, 1=12.7, 9.0, 3.9 Гц), 3.12 (1Н, 6ΐ, 1=11.9, 4.1 Гц), 3.39 (2Н, з), 4.77 (1Н, ΐ6, 1=8.4, 5.7 Гц), 5.46 (1Н, ΐ, 1=4.2 Гц), 6.27 (1Н, з), 7.02 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.15 (1Н, 66, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.20-7.29 (4Н, т), 7.29-7.34 (1Н, т), 7.35-7.41 (3Н, т), 7.59 (1Н, 6, 1=10.0 Гц), 7.64 (1Н, 6, 1=1.8 Гц), 8.07 (1Н, з), 8.25 (0.3Н, з).
Пример 171.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3-пирролидин-1-илметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4Κ)-4-[3-((8)- 217 025268
2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 167Ь (0,16 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли пирролидин (273 мкл; 3,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между ΕГΟΑс и водой. Водную фазу экстрагировали ΕГΟΑс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством ТСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МЭЛР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг; 22%). ЖХМС (способ 5): КГ 3,64 мин, т/ζ 702 [МН+].
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.86 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, 5), 1.42-1.50 (2Н, т), 1.58-1.66 (6Н, т), 1.70-1.84 (3Н, т), 1.84-1.92 (1Н, т), 1.95-2.12 (2Н, т), 2.36-2.42 (4Н, т), 2.86 (1Н, ббб, 1=12.7, 9.0, 3.9 Гц), 3.12 (1Н, бГ, 1=11.9, 4.1 Гц), 3.58 (2Н, 5), 4.77 (1Н, Гб, 1=8.4, 5.7 Гц), 5.46 (1Н, Г, 1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, 5), 7.01 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.15 (1Н, бб, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.20-7.25 (2Н, т), 7.26-7.34 (4Н, т), 7.35 (1Н, 5), 7.39 (1Н, Г, 1=7.8 Гц), 7.59 (1Н, б, 1=10.0 Гц), 7.64 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.07 (1Н, 5), 8.19 (0.7Н, 5).
Пример 172.
Формиат 1-{(18,4К)-4-[3-(4-азаспиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3ил}мочевины.
Коричневый раствор промежуточного соединения 148д (0,099 ммоль) и морфолина (43 мг; 0,50 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 60°С в течение 18 ч. Раствор декантировали и концентрировали. Μ^ЛΡ (способ 7) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (44 мг; 54%). ЖХМС (способ 5): КГ 3,64 мин, т/ζ 760,6 [МН+].
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.41-0.54 (4Н, т), 1.27 (9Н, 5), 1.52-1.62 (2Н, т), 1.72-1.81 (3Н, т), 1.83-1.96 (3Н, т), 1.99-2.15 (2Н, т), 2.42 (4Н, Г, 1=4.4 Гц), 2.66 (2Н, Г, 1=5.7 Гц), 3.22-3.29 (2Н, т), 3.52 (4Н, Г, 1=4.58 Гц), 4.11 (2Н, Г, 1=5.7 Гц), 4.81 (1Н, Гб, 1=8.6, 5.5 Гц), 5.48 (1Н, Г, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, 5), 6.956.98 (1Н, т), 7.06-7.12 (3Н, т), 7.14 (1Н, бб, 1=9.9, 2.2 Гц), 7.25-7.42 (5Н, т), 7.57 (1Н, бб, 1=2.1, 0.9 Гц), 7.61 (1Н, бб, 1=9.8, 0.8 Гц), 8.11 (1Н, 5), 8.16 (1.3Н, 5).
Пример 173.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(3-пиперидин-1-илметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 167Ь (0,22 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли пиперидин (424 мкл; 4,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между ΕГΟΑс и водой. Водную фазу экстрагировали ΕГΟΑс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством ТСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством Μ^ЛΡ (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг; 25%). ЖХМС (способ 5): КГ 3,69 мин, т/ζ 716 [МН+].
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.86 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, 5), 1.28-1.33 (2Н, т), 1.38-1.48 (6Н,
т), 1.58-1.66 (2Н, т), 1.70-1.92 (4Н, т), 1.95-2.12 (2Н, т), 2.26-2.34 (4Н, т), 2.86 (1Н, ббб, 1=12.7, 9.0, 3.9
Гц), 3.11 (1Н, бГ, 1=11.9, 4.1 Гц), 3.23-3.29 (1Н, т), 3.44 (2Н, 5), 4.77 (1Н, Гб, 1=8.4, 5.7 Гц), 5.46 (1Н, Г,
1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, 5), 6.99 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.15 (1Н, бб, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.20-7.25 (2Н, т), 7.25-7.29 (2Н,
- 218 025268
т), 7.29-7.36 (3Н, т), 7.39 (1Н, !, 1=7.8 Гц), 7.59 (1Н, б, 1=10.0 Гц), 7.64 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.06 (1Н, к), 8.12 (1.8Н, к).
Пример 174.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(4-метил[ 1,4]диазепан-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 {(18,4Р)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 167Ь (0,22 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли 1метилгомопиперазин (534 мкл; 4,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е!ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МИАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг; 15%). ЖХМС (способ 5): Р! 3,27 мин, т/ζ 745 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.86 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, к), 1.42-1.50 (2Н, т), 1.58-1.66 (2Н, т), 1.68-1.84 (5Н, т), 1.84-1.92 (1Н, т), 1.95-2.05 (1Н, т), 2.05-2.12 (1Н, т), 2.32 (3Н, к), 2.58-2.66 (6Н, т), 2.69 (2Н, !, 1=5.7 Гц), 2.86 (1Н, ббб, 1=12.7, 9.0, 3.9 Гц), 3.11 (1Н, б!, 1=11.9, 4.1 Гц), 3.23-3.29 (1Н, т), 3.62 (2Н, к), 4.77 (1Н, !б, 1=8.4, 5.7 Гц), 5.47 (1Н, !, 1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, к), 7.04 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.14 (1Н, бб, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.20-7.25 (2Н, т), 7.26-7.36 (4Н, т), 7.38-7.43 (2Н, т), 7.59 (1Н, б, 1=10.0 Гц), 7.64 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.12 (1Н, к), 8.16 (2.4Н, к).
Пример 175.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3-((18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)фенил]-2Нпиразол-3-ил}-3-{(18,4Р)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 167Ь (0,15 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (366 мг; 3,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и распределяли между Е!ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΉ3 в МеОН] в ДХМ, затем дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 Х-ке1ес!; 10-75% МеСХ в Н20; 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг; 9%). ЖХМС (способ 5): Р! 3,45 мин, т/ζ 743 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.86 (3Н, б, 1=6.2 Гц), 1.23 (9Н, к), 1.42-1.50 (2Н, т), 1.54-1.66 (4Н, т), 1.72-1.84 (3Н, т), 1.84-1.92 (1Н, т), 1.95-2.15 (2Н, т), 2.22 (3Н, к), 2.46-2.48 (1Н, т), 2.52 (1Н, бб, 1=9.6, 2.4 Гц), 2.59 (1Н, б, 1=9.7 Гц), 2.71 (1Н, б, 1=9.6 Гц), 2.86 (1Н, ббб, 1=12.7, 9.0, 3.9 Гц), 3.09-3.13 (2Н, т), 3.22 (1Н, к), 3.28-3.32 (1Н, т), 3.63 (1Н, б, 1=13.9 Гц), 3.70 (1Н, б, 1=13.9 Гц), 4.77 (1Н, !б, 1=8.4, 5.7 Гц), 5.47 (1Н, !, 1=4.2 Гц), 6.28 (1Н, к), 7.04 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.14 (1Н, бб, 1=9.8, 2.1 Гц), 7.20-7.25 (2Н, т), 7.26-7.36 (4Н, т), 7.36-7.41 (2Н, т), 7.59 (1Н, б, 1=10.0 Гц), 7.64 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 8.11 (1Н, к), 8.25 (0.7Н, к).
- 219 025268
Пример 176.
1-[5-трет-Бутил-2-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина
а. Сольват 1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины с дихлорметаном (промежуточное соединение 176а)
Красно-коричневый раствор промежуточного соединения 33а (883 мг; 2,10 ммоль), промежуточного соединение 81й (755 мг; 2,00 ммоль) и Э1РЕА (0,44 мл; 2,5 ммоль) в безводном диоксане (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч и при 80°С в течение 5 ч. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, суспендировали в воде (15 мл) и экстрагировали ДХМ (2х 15 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. Флэш-хроматография (диоксид кремния 80 г; 4-8% МеОН в ДХМ) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой пены (1,27 г; 87%). ЖХМС (способ 3): К1 3,61 мин, т/ζ 649 [МН+].
Ъ. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-формил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевина (промежуточное соединение 176Ъ)
К раствору промежуточного соединения 176а (1,10 г; 1,70 ммоль) в ДХМ (25 мл) при 0°С добавляли периодинан Десса-Мартина (791 мг; 1,86 ммоль), и полученный красно-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Добавляли метабисульфит натрия (920 мг), воду (10 мл) и насыщ. водн. раствор NаНСО3 (10 мл) и смесь перемешивали при КТ до прекращения выделения газа (15 мин). Смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали ДХМ (2х25 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде стекловидного оранжевого твердого вещества (1,10 г; 100%). ЖХМС (способ 3): К1 3,91 мин, т/ζ 647 [МН+].
с. 1-[5-трет-Бутил-2-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (пример 176).
К раствору промежуточного соединения 176Ъ (0,10 ммоль) и морфолина (17,4 мг; 0,200 ммоль) в
ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (31,8 мг; 0,15 ммоль), и полученный желтый рас- 220 025268 твор перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (3 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (3 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением ярко-желтой смолы. Флэш-хроматография (диоксид кремния 12 г; 3,5-4,5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ) позволила получить ярко-желтую смолу (70 мг). Ее подвергали препаративной ВЭЖХ (Сеший С18; 25-75% МеСХ в воде; 0,1% НСО2Н; 20 мин) и концентрированию требуемых фракций посредством удаления МеСИ Водный слой экстрагировали ДХМ (3х 15 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением стекловидного оранжевого твердого вещества (43,7 мг). Его подвергали препаративной ВЭЖХ (Сетш1 С18; 25-50% МеСГО в воде; 20 мин) и концентрированию требуемых фракций посредством удаления МеСГО. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х5 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25,4 мг; 35%). ЖХМС (способ 5): К1 3,61 мин, т/ζ 718,6 [МН+].
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.3 Гц), 1.27 (9Н, 5), 1.47-1.55 (2Н, т), 1.63-1.71 (2Н, т), 1.76-1.95 (4Н, т), 2.00-2.16 (2Н, т), 2.37 (4Н, 1, 1=4.3 Гц), 2.90 (1Н, 666, 1=12.1, 9.0, 3.9 Гц), 3.16 (1Н, 61, 1=12.2, 4.3 Гц), 3.29-3.34 (1Н, т, перекрыт сигналом воды), 3.50 (2Н, 5), 3.56 (4Н, 1, 1=4.5 Гц), 4.81 (1Н, 16, 1=8.6, 5.6 Гц), 5.51 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.34 (1Н, 5), 7.09 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.19 (1Н, 66, 1=9.9, 2.2 Гц), 7.257.37 (4Н, т), 7.43 (2Н, 6, 1=8.7 Гц), 7.45 (2Н, 6, 1=8.7 Гц), 7.64 (1Н, 66, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.69 (1Н, 66, 1=2.2, 0.9 Гц), 8.08 (1Η, 5).
Пример 177.
1-[5-трет-Бутил-2-(4-диметиламинометилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(1§,4К)-4-[3-((§)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина, частично замещенный формиат.
К оранжевому раствору промежуточного соединения 176Ь (0,188 ммоль) и раствору диметиламина (2 М в ТГФ; 0,19 мл; 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (60 мг; 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (3 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (3 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. Флэшхроматография (5Шса 12 г; 4-6.5% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ) позволила получить желтое твердое вещество (88 мг). Препаративная ВЭЖХ (Сетш1 С18; 25-50% МеСГО в воде; 0,1% НСО2Н; 20 мин) и концентрирование под вакуумом требуемых фракций давали бледно- желтой пленки. Растирание с диэтиловым эфиром позволило получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (48,4 мг; 36%). ЖХМС (способ 3): К1 2,99 мин, т/ζ 676 [МН+].
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.3 Гц), 1.27 (9Н, 5), 1.45-1.56 (2Н, т), 1.62-1.71 (2Н, т), 1.75-1.96 (4Н, т), 2.00-2.15 (2Н, т), 2.17 (6Н, 5), 2.90 (1Н, 66, 1=12.3, 9.1, 3.9), 3.16 (1Н, 61, 1=12.3, 4.3 Гц), 3.28-3.34 (1Н, т перекрыт пиком воды), 3.44 (2Н, 5), 4.82 (1Н, 16, 1=8.6, 5.7 Гц), 5.51 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.34 (1Н, 5), 7.10 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.19 (1Н, 66, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.25-7.47 (8Н, т), 7.64 (1Н, 66, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.69 (1Н, 66, 1=2.2, 0.9 Гц), 8.10 (1Н, 5), 8.16 (0.7Н, 5).
Пример 178.
1-{5-трет-Бутил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(1§,4К)-4-[3-((§)- 221 025268
2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина, частично замещенный формиат.
К оранжевому раствору промежуточного соединения 176Ь (0,188 ммоль) и Ν-метилпиперазина (38 мг; 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (60 мг; 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (3 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (3 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. Флэш-хроматография (диоксид кремния 12 г; 5-8% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ) позволила получить желтое твердое вещество (47 мг). Препаративная ВЭЖХ (Сетий С18; 25-50% МеСЦ в воде; 0,1% НСО2Н; 20 мин) и концентрирование под вакуумом требуемых фракций давали бледно-желтую пленку. Растирание с диэтиловым эфиром позволило получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (20,6 мг; 14%). ЖХМС (способ 3): К! 2,98 мин, т/ζ 731 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.3 Гц), 1.27 (9Н, 5), 1.45-1.56 (2Н, т), 1.62-1.71 (2Н, т), 1.75-1.95 (4Н, т), 1.99-2.16 (2Н, т), 2.14 (3Н, 5), 2.26-2.45 (8Н, т), 2.90 (1Н, 666, 1=12.2, 9.0, 4.0 Гц), 3.16 (1Н, 6!, 1=12.2, 4.2 Гц), 3.28-3.34 (1Н, т, перекрыт сигналом воды), 3.49 (2Н, 5), 4.81 (1Н, !6, 1=8.6, 5.6 Гц), 5.51 (1Н, !, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, 5), 7.10 (1Н, 6, 1=8.6 Гц), 7.20 (1Н, 66, 1=9.9, 2.1 Гц), 7.25-7.47 (8Н, т), 7.64 (1Н, 66, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.69 (1Н, 66, 1=2.2, 0.9 Гц), 8.10 (1Н, 5), 8.17 (0.6Н, 5).
Пример 179.
1-{5-трет-Бутил-2-[4-(4-метил[1,4]диазепан-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина.
К оранжевому раствору промежуточного соединения 176Ь (0,188 ммоль) и Ν-метилгомопиперазина (43 мг; 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (60 мг; 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (3 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (3 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. Флэш-хроматография (диоксид кремния 12 г; 7-11% [2М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (102 мг; 73%). ЖХМС (способ 3): К! 2,84 мин, т/ζ 745 [МН+].
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): 0.91 (3Н, 6, 1=6.2 Гц), 1.34 (9Н, 5), 1.40-1.55 (2Н, т), 1.62-1.99 (7Н, т), 2.15-2.02-2.14 (2Н, т), 2.21-2.30 (1Н, т), 2.33 (3Н, 5), 2.55-2.69 (8Н, т), 2.90 (1Н, 666, 1=12.1, 9.3, 4.1), 3.04 (1Н, 6!, 1=12.1, 4.2 Гц), 3.23-3.32 (1Н, т), 3.58 (2Н, 5), 5.09 (1Н, !6, 1=8.9, 5.2 Гц), 5.19 (1Н, !, 1=3.9 Гц), 6.04 (1Н, Ьг 6, 1=8.6 Гц), 6.33 (1Н, 5), 6.94 (1Н, 66, 1=9.9, 2.1 Гц), 7.22 (1Н, ушир. 5), 7.25-7.39 (7Н, т), 7.43 (1Н, 6, 1=2.2 Гц), 7.47 (2Н, т).
Пример 180.
-{5-трет-Бутил-2-[4-(4-метоксипиперидин-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевина, частично замещенный формиат.
К оранжевому раствору промежуточного соединения 176Ь (0,188 ммоль) и 4-метоксипиперидина (43 мг; 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (60 мг; 0,28 ммоль) и смесь
- 222 025268 перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (3 мл), и смесь встряхивали. Водный слой экстрагировали ДХМ (3 мл), затем объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением коричневой смолы. Флэш-хроматография (диоксид кремния 12 г; 3,5-6% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ) позволила получить желтое твердое вещество (140 мг). Препаративная ВЭЖХ (Оет1т С18; 25-50% ΜеСN в воде; 0,1% НСО2Н; 20 мин; х2) и концентрирование под вакуумом требуемых фракций давали бледно-желтую пленку. Растирание с диэтиловым эфиром позволило получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (70,5 мг; 48%). ЖХМС (способ 5): ГО 3,69 мин, т/ζ 746,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, ^тДМСО): 0.91 (3Н, ά, 1=6.3 Гц), 1.27 (9Н, 5), 1.37-1.56 (4Н, т), 1.62-1.71 (2Н, т), 1.75-1.95 (6Н, т), 2.00-2.16 (4Н, т), 2.62-2.69 (2Н, т), 2.90 (1Н, άάά, 1=12.2, 9.1, 4.1 Ηζ), 3.12-3.18 (2Н, т), 3.20 (3Н, 5), 3.29-3.34 (1Н, т), 3.49 (2Н, 5), 4.82 (1Н, ΐά, 1=8.6, 5.6 Гц), 5.51 (1Н, ΐ, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, 5), 7.10 (1Н, ά, 1=8.6 Гц), 7.19 (1Н, άά, 1=9.8, 2.2 Гц), 7.25-7.46 (8Н, т), 7.64 (1Н, άά, 1=9.8, 0.8 Гц), 7.69 (1Н, άά, 1=2.2, 0.9 Гц), 8.10 (1Н, 5), 8.16 (0.75Н, 5).
Пример 181.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 176Ь (0,188 ммоль) и пирролидина (31,1 мкл; 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (59,8 мг; 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (обращенно-фазовая ВЭЖХ) (С18; 18 мл/мин; 20-85% ΜеСN в Н2О плюс 0,1% НСО2Н), и требуемые фракции объединяли и концентрировали досуха. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде светло-оранжевого твердого вещества (49,5 мг). ЖХМС (способ 5): ГО 3,66 мин, т/ζ 702,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, йтДМСО): 0.91 (3Н, ά, 1=6.3 Гц), 1.27 (9Н, 5), 1.50 (2Н, т), 1.69 (6Н, т), 1.751.95 (4Н, т), 1.98-2.17 (2Н, т), 2.47 (4Н, т, перекрыт растворителем), 2.90 (1Н, т), 3.15 (1Н, т, перекрыт растворителем), 3.63 (2Н, 5, перекрыт растворителем), 4.81 (1Н, т), 5.51 (1Н, ΐ, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, 5), 7.09 (1Н, ά, 1=8.9 Гц), 7.19 (1Н, άά, 1=9.6, 2.2 Гц), 7.24-7.38 (4Н, т), 7.43 (4Н, т), 7.64 (1Н, ά, 1=9.6 Гц), 7.69 (1Н, ά, 1=1.3 Гц), 8.09 (1Η, 5), 8.16 (1.4, 5).
Пример 182.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 176Ь (0,188 ммоль) и пиперидина (37,2 мкл; 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (59,8 мг; 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (С18; 18 мл/мин; 20-85% ΜеСN в Н2О плюс 0,1% НСО2Н), и требуемые фракции объединяли и концентрировали досуха. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (14 мг). ЖХМС (способ 5): ГО 3,71 мин, т/ζ 716,6 [МН+].
- 223 025268
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.4 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.36 (2Н, т), 1.47 (6Н, т), 1.67 (2Н, т), 1.76-1.96 (4Н, т), 1.98-2.16 (2Н, т), 2.33 (4Н, т), 2.90 (1Н, т), 3.15 (1Н, т, перекрыт растворителем), 3.46 (2Н, к, перекрыт растворителем), 4.81 (1Н, т), 5.51 (1Н, 1, 1=4.1 Гц), 6.33 (1Н, к), 7.09 (1Н, б,
1=8.6 Гц), 7.19 (1Н, бб, 1=10.0, 2.2 Гц), 7.24-7.46 (8Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=10.0 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=1.5 Гц),
8.09 (1Η, к), 8.17 (1Η, к).
Пример 183.
Формиат 1 -{5-трет-бутил-2-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4К)4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 176Ь (0,188 ммоль) и 4-фторпиперидина (38,8 мг; 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (59,8 мг; 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (С18; 18 мл/мин; 20-85% МеСN в Н2О плюс 0,1% НСО2Н), и требуемые фракции объединяли и концентрировали досуха. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (31 мг). ЖХМС (способ 5): К1 3,71 мин, т/ζ 734,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.1 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.50 (2Н, т), 1.67 (4Н, т), 1.761.96 (6Н, т), 1.98-2.17 (2Н, т), 2.31 (2Н, т), 2.54 (т, перекрыт растворителем), 2.90 (1Н, т), 3.16 (1Н, т, перекрыт растворителем), 3.51 (2Н, к, перекрыт растворителем), 4.66 (1Н, бт, 1=48 Гц), 4.82 (1Н, т), 5.51 (1Н, 1, 1=4.2 Гц), 6.33 (1Н, к), 7.09 (1Н, б, 1=8.7 Гц), 7.19 (1Н, бб, 1=9.8, 2.3 Гц), 7.24-7.50 (8Н, т), 7.63 (1Н, б, 1=10.2 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=1.4 Гц), 8.10 (1Н, к), 8.16 (1Η, к).
Пример 184.
Формиат 1-(5-трет-бутил-2-{4-[(этилметиламино)метил]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 176Ь (0,188 ммоль) и Ν-этилметиламина (32,3 мкл; 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (59,8 мг; 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (С18; 18 мл/мин; 20-85% МеСN в Н2О плюс 0,1% НСО2Н), и требуемые фракции объединяли и концентрировали досуха. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (26,1 мг). ЖХМС (способ 5): К1 3,65 мин, т/ζ 690,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.4 Гц), 1.02 (3Н, 1, 1=7.1 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.50 (2Н, т),
1.66 (2Н, т), 1.74-1.97 (4Н, т), 1.98-2.11 (2Н, т), 2.12 (3Н, к), 2.40 (2Н, ц, 1=7.1 Гц), 2.90 (1Н, т), 3.16 (1Н, т, перекрыт растворителем), 3.49 (2Н, к, перекрыт растворителем), 4.81 (1Н, т), 5.51 (1Н, 1, 1=4.6
Гц), 6.33 (1Н, к), 7.09 (1Н, б, 1=8.6 Гц), 7.19 (1Н, бб, 1=9.6, 2.1 Гц), 7.24-7.47 (8Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=10.2
Гц), 7.69 (1Н, б, 1=1.6 Гц), 8.09 (1Н, к), 8.17 (1Н, к).
- 224 025268
Пример 185.
Формиат 1-[5-трет-бутил-2-(4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3{(18,4Κ)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины.
К раствору промежуточного соединения 176Ь (0,188 ммоль) и N-(2-метоксиэтил)метиламина (32,7 мг; 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (59,8 мг; 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (С18; 18 мл/мин; 20-85% ΜеСN в Н2О плюс 0,1% НСО2Н), и требуемые фракции объединяли и концентрировали досуха. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде желтоватого твердого вещества (23,9 мг). ЖХМС (способ 5): Κί 3,68 мин, т/ζ 720,5 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 0.91 (3Н, б, 1=6.3 Гц), 1.27 (9Н, к), 1.50 (2Н, т), 1.66 (2Н, т), 1.741.96 (4Н, т), 1.98-2.16 (2Н, т), 2.17 (3Н, к), 2.54 (2Н, ί, 1=6.0 Гц, перекрыт растворителем), 2.90 (1Н, т), 3.16 (1Н, т, перекрыт растворителем), 3.23 (3Н, к, перекрыт растворителем), 3.45 (2Н, ί, 1=6.0 Гц, перекрыт растворителем), 3.54 (2Н, к, перекрыт растворителем), 4.82 (1Н, т), 5.51 (1Н, ί, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, к), 7.09 (1Н, б, 1=8.8 Гц), 7.19 (1Н, бб, 1=9.7, 2.2 Гц), 7.24-7.50 (8Н, т), 7.64 (1Н, б, 1=10.0 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=1.5 Гц), 8.09 (1Н, к), 8.17 (1Η, к).
Пример 186.
1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-диметиламино-згокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,48)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина
а. 2-[3-(5-Амино-3-трет-бутилпиразол-1-ил)фенокси]этанол (промежуточное соединение 186а)
Раствор промежуточного соединения 95а (1,2 г; 5,2 ммоль) и трифенилфосфина (2,72 г; 10,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфере аргона обрабатывали 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этанолом (1,05 мл; 7,78 ммоль), с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (1,64 мл; 10,4 ммоль) по каплям. Реакционную смесь затем перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь элюировали на картридже 8СХ-2 с использованием МеОН и 2 М ΝΗ3 в МеОН. Основные фракции упаривали при пониженном давлении, и продукт очищали посредством РСС с использованием смеси Е1ОАс/ДХМ, 0-60%, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (1,0 г; 80%). ЖХМС (способ 3): Κί 2,27 мин, т/ζ 276 [МН+].
Ь. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир {5-трет-бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 148е)
- 225 025268
Раствор промежуточного соединения 186а (1,0 г; 3,63 ммоль) в Ε!ΟΑс (20 мл) обрабатывали водным №ЮН (1 М; 6,53 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (0,529 мл; 3,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь распределяли между Ε!ΟΑс (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще 20 мл Ε!ΟΑс. Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-40% Ε!ΟΑс в ДХМ. Объединенные фракции упаривали при пониженном давлении, и продукт растирали с ДХМ. Твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,930 г; 58%). ЖХМС (способ 3): К! 4,01 мин, т/ζ 450 [М].
с. (18,48)-4-[3-((8)-2-Метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-иламин (промежуточное соединение 186Ь)
К раствору промежуточного соединения В (232 мг; 1,6 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляли натрий (60% дисперсия в масле; 320 мг; 8.0 ммоль), и полученный непрозрачный коричневый раствор перемешивали при КТ в течение 45 мин (ОСТОРОЖНО: выделение газа). Добавляли раствор промежуточного соединения 81с (342 мг; 1,46 ммоль) в безводном ДМФА (7 мл), и темнокоричневый раствор перемешивали при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 90 мин. Охлажденный раствор концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в МеОН (3 мл) и затем наносили на картридж 8СХ-2 (20 г), промывая МеОН (50 мл). Продукт элюировали 2 М N4-, в МеОН (50 мл); концентрирование под вакуумом позволило получить темно-коричневое твердое вещество. РСС с использованием 010% [2 М N4-, в МеОН] в ДХМ позволила получить указанное в заголовке соединение в виде бледнокоричневой пены (262 мг; 45%). ЖХМС (способ 3): К! 2,30 мин, т/ζ 378 [МН+].
б. 1 -{5-трет-Бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-{( 18,48)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 186с)
Смесь промежуточного соединения 148е (313 мг; 0,7 ммоль), промежуточного соединения 186Ь (262 мг; 0,7 ммоль) и ^IΡΕΑ (182 мкл; 1,05 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и элюировали непосредственно на 8СХ-2 с использованием МеОН и 2 М Ν^ в МеОН. Основные фракции упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством РСС с использованием 0-10% [2 М Ν^ в МеОН] в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого стекла (293 мг). ЖХМС (способ 3): К! 3,63 мин, т/ζ 679 [МН+].
е. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,48)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (пример 186).
К раствору промежуточного соединения 186с (293 мг; 0,44 ммоль) и ^IΡΕΑ (304 мкл; 1,76 ммоль) в
ДХМ (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (103 мкл; 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли раствор диметиламина в ТГФ (2 М; 3,3 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в герметичной пробирке в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом.
- 226 025268
Продукт очищали посредством ВЭЖХ с использованием колонки ОетШ С18 и использовании градиента
20-35% плюс 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин. Объединенные фракции упаривали при пониженном давлении и кристаллизовали из смеси МеСХ/Е!2О с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (90 мг; 30%). ЖХМС (способ 3): К! 3,01 мин, т/ζ 706 [МН+].
’Н ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО): 0.91 (3Н, 6, 1=6.7 Гц), 1.23 (9Н, 5), 1.46-1.54 (2Н, т), 1.63-1.72 (2Н, т), 1.75-1.76 (2Н, т), 2.00-2.18 (2Н, т), 2.43 (6Н, 5), 2.66 (2Н, !, 1=5.8 Гц), 2.85-2.95 (2Н, т), 3.12-3.20 (4Н, т), 4.10 (2Н, !, 1=5.4 Гц), 4.78-4.86 (1Н, т), 5.52 (1Н, !, 1=4.0 Гц), 6.33 (1Н, 5), 6.95-6.99 (2Н, т), 7.06-7.14 (2Н, т), 7.19 (1Н, 66, 1=10.0Ηζ), 7.25-7.32 (3Н, т), 7.33-7.42 (2Н, т), 7.58 (1Н, 6, 1=10.6 Гц), 7.63 (1Н, 6, 1=1.8 Гц), 8.17 (1Н, 5).
Пример 187.
Формиат 1-[3-трет-бутил-1'-(2-диметиламиноэтил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((§)2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины
а. 1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(1§,4К)-4[3-((§)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 187а)
Смесь промежуточного соединения 816 (240 мг; 0,64 ммоль), промежуточного соединения 108Ь (325 мг; 0,64 ммоль) и Э1РЕА (221 мкл; 1,27 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и Е!ОАс. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (377 мг; 80%). ЖХМС (способ 4): К! 3,48 мин, т/ζ 737 [МН+].
Ь. 1-[3-трет-Бутил-1'-(2-гидроксиэтил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((§)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина (промежуточное соединение 187Ь)
К раствору промежуточного соединения 187а (377 мг; 0,51 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (257 мг; 1,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 3
ч. Полученную смесь выливали в воду и добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (ж3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и
- 227 025268 концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 3-10% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (250 мг; 75%). ЖХМС (способ 1): К! 3,09 мин, т/ζ 653 [МН+].
с. 2-[3-трет-Бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}уреидо)-[1,4']бипиразолил-1'-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 187с)
К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 187Ь (250 мг; 0,38 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ЭРЕА (267 мкл; 1,53 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (60 мкл; 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем гасили водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (количественный выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 4): К! 3,25 мин, т/ζ 732 [МН+].
й. Формиат 1-[3-трет-бутил-1'-(2-диметиламиноэтил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины (пример 187).
К раствору промежуточного соединения 187с (0,19 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли диметиламин (2 М в МеОН; 1,9 мл; 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в герметичной пробирке в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 0-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МОАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг; 33%). ЖХМС (способ 5): К! 3,50 мин, т/ζ 680 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 0.87 (3Н, й, 1=6.4 Гц), 1.20 (9Н, к), 1.43-1.51 (2Н, т), 1.58-1.69 (2Н, т), 1.70-1.88 (3Н, т), 1.88-1.96 (1Н, т), 1.96-2.12 (2Н, т), 2.13 (6Н, к), 2.63 (2Н, !, 1=6.5 Гц), 2.87 (1Н, ййй, 1=12.6, 9.1, 3.9 Гц), 3.12 (1Н, й!, 1=12.1, 4.2 Гц), 4.16 (2Н, !, 1=6.5 Гц), 4.80 (1Н, !й, 1=8.5, 5.8 Гц), 5.48 (1Н, !, 1=4.3 Гц), 6.22 (1Н, к), 7.12 (1Н, й, 1=8.5 Гц), 7.15 (1Н, йй, 1=9.9, 2.2 Гц), 7.21-7.26 (1Н, т), 7.28-7.36 (3Н, т), 7.58 (1Н, к), 7.60 (1Н, й, 1=9.5 Гц), 7.66 (1Н, й, 1=2.1 Гц), 7.96 (1Н, к), 8.00 (1Н, к), 8.13 (1Н, к).
Пример 188.
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-морфолин-4-ил-этил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевина, частично замещенный формиат.
К раствору промежуточного соединения 187с (0,19 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли морфолин (166 мкл; 1,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (х3), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (М§8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством РСС на диоксиде кремния с использованием градиента 2,5-10% [2 М ΝΗ3 в МеОН] в ДХМ с последующей очисткой посредством МОАР (способ 7) с получением указанного
- 228 025268 в заголовке соединения (49 мг; 35%). ЖХМС (способ 5): К1 3,53 мин, т/ζ 722 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б^ДМСО): 0.87 (3Н, ά, 1=6.4 Гц), 1.20 (9Н, к), 1.43-1.51 (2Н, т), 1.58-1.69 (2Н,
т), 1.70-1.88 (3Н, т), 1.88-1.96 (1Н, т), 1.96-2.12 (2Н, т), 2.37 (4Н, 1, 1=4.5 Гц), 2.69 (2Н, 1, 1=6.5 Гц), 2.87 (1Н, άάά, 1=12.6, 9.1, 3.9 Гц), 3.12 (1Н, ά1, 1=12.1, 4.2 Гц), 1Н ПОД РАСТВОРИТЕЛЕМ, 3.50 (4Н, 1, 1=4.6 Гц), 4.20 (2Н, 1, 1=6.5 Гц), 4.80 (1Н, 1ά, 1=8.5, 5.8 Гц), 5.48 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.22 (1Н, к), 7.11 (1Н, ά, 1=8.5 Гц), 7.15 (1Н, άά, 1=9.9, 2.2 Гц), 7.21-7.26 (1Н, т), 7.28-7.35 (3Н, т), 7.60 (1Н, ά, 1=9.8 Гц), 7.60 (1Н, к), 7.66 (1Н, ά, 1=2.1 Гц), 7.96 (1Н, к), 8.02 (1Н, к), 8.12 (0.5Н, к).
Пример 189.
Формиат 1-{5-трет-бутил-2-[3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -{(18,4К)4-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил}мочевины.
Смесь промежуточного соединения 149Ь (87 мг; 0,12 ммоль) и 1-метилпиперазина (68 мкл; 0,61 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли ДХМ (5 мл) и промывали водой (5 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2х5 мл) и пропускали через фазовый сепаратор. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и полученный остаток очищали посредством МИАР (способ 7) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг; 27%). ЖХМС (способ 5): К1 2,69 мин, т/ζ 717,6 [МН+].
Ή ЯМР (400 МГц, б^ДМСО): 1.28 (9Н, к), 1.84-2.11 (6Н, т), 2.13 (6Н, ушир. к), 2.15-2.26 (2Н, т), 2.26-2.46 (8Н, т), 3.13 (1Н, т, перекрыт водой), 3.50 (2Н, к, перекрыт водой), 3.99 (1Н, 1, 1=8.4 Гц), 4.82 (1Н, т), 5.39 (1Н, 1, 1=4.3 Гц), 6.33 (1Н, к), 7.06 (1Н, ά, 1=8.8 Гц), 7.24-7.48 (9Н, т), 7.75 (1Н, ά, 1=9.7 Гц), 8.10 (1Н, к), 8.19 (1.9Н, ушир. к), 8.24 (1Н, ά, 1=1.7 Гц).
Биологические анализы
Анализ ингибирования фермента р38альфа.
Ингибиторную активность соединений определяли с использованием анализа киназной активности на основе А1рНаксгееп® (Регкт Е1тег). Реакционная смесь для киназы состояла из 25 мМ НЕРЕ8 (4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) с рН 7,5, 10 мМ МдС12, 100 мкМ №3УО4, 2 мМ ДТТ (дитиотреитол), 0,05 мг/мл Твин 20, 100 пМ р38альфа (Гпуйгодеп, РУ3304), 1% ДМСО и 0,3 мкг/мл слитого белка АТР-2 (активирующий транскрипционный фактор 2) Епд1аЫ Вю1аЬк, 9224). Соединения инкубировали в этих условиях в течение 2 ч при 25°С перед инициацией киназной активности посредством добавления 250 мкМ АТФ (аденозинтрифосфат). Реакционные объемы составляли 20 мкл. Через 1 ч при 25°С реакции останавливали посредством добавления 10 мкл 25 мМ НЕРЕ8 с рН 7,5, содержащей 62,5 мМ ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,05% ТгПоп Х-100 (неионное ПАВ), 10% БСА (бычий сывороточный альбумин) и 0,83 нг/мкл антифосфо-АТР-2 антитела (АЬеат, аЬ28812). Детектирование проводили посредством измерения люминесценции после добавления гранул донора А1рНаксгееп (Регкт Е1тег 6765300) и гранул акцептора АрНаксгееп с протеином А (Регкт Е1тег 6760137), и тех, и других в конечной концентрации 20 мкг/мл. Величины 1С50 определяли по кривым концентрация-эффект.
- 229 025268
Результаты показаны в следующей таблице:
Пример Ингибирование р38а
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,12,18,19, 20, 22, 23, 24, 25, ++++
26, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 83, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104,105,106, 107,108,109,110, 111,112,113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125,126,127,128,129,130,131,132,133,134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 148, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 162, 163, 165,166,167, 168,169,170,171, 176,178,181, 182,183,184,185
21 +++
32 ++
В вышеуказанной таблице значения эффективности связывания р38а (величины Κ50) обозначены следующим образом: 7000-500 нМ +; 500-100 нМ ++; 100-10 нМ +++; менее 10 нМ ++++.
Анализ высвобождения ФНОа в ЛПС-стимулированных МКПК.
Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяли из крови здоровых добровольцев с использованием стандартной методики центрифугирования в градиенте плотности. Цитратную кровь помещали на Н1к!орацие™ и центрифугировали. МКПК отбирали с границы раздела фаз и промывали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8). МКПК суспендировали в среде КΡΜI 1640 (без сыворотки), распределяли в лунки 96-луночного планшета и инкубировали при 37°С в течение 3 ч во влажной камере. После инкубирования среду заменяли (на среду, содержащую 1 % фетальной бычьей сыворотки), и планшет инкубировали при 37°С в течение 1 ч в присутствии исследуемого соединения или соответствующего носителя. Затем к клеткам добавляли ЛПС (10 нг/мл) или контроль соответствующего носителя, и планшет возвращали во влажную камеру на 18 ч. Бесклеточные супернатанты отбирали и анализировали уровни ФНОа с использованием набора для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8Л) от К&Э 8ук!етк.
Строили кривую зависимости доза-эффект для каждого исследуемого соединения, и эффективность соединения в каждом эксперименте выражали в виде процента ингибирования высвобождения контрольного ФНОа. Строили кривые зависимости доза-эффект и определяли эффективность соединений ЦСю). Соединения тестировали по меньшей мере в трех отдельных экспериментах.
Результаты показаны в следующей таблице:
Номера примеров Ингибирование р38а
3, 5, 8, 12, 15, 16, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105,106, 107, 108,109, 110, 111, 112, 113, 114, 115,116, 117, 118,120, 121,122,123,124,125, 126,127, 128,130 ++++
1,2,14,57,94,119,129 +++
4, 7, 22 ++
В вышеуказанной таблице значения эффективности связывания р38а (величины ГО5С1) обозначены следующим образом: более 1000 нМ +; 1000-100 нМ ++; 100-10 нМ +++; менее 10 нМ ++++. Все исследуемые соединения демонстрировали значения Κ.'50 менее 1000 нМ.
- 230 025268
Доклиническая мышиная модель ХОБЛ - индуцированное табачным дымом воспаление легких.
В предшествующих исследованиях установлено, что количество воспалительных клеток, выделенных посредством бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), значительно повышается через 24 ч после последнего воздействия табачного дыма (ТД) при ежедневном воздействии ТД в течение четырех суток подряд.
Этот момент времени и использовали в представленных здесь исследованиях.
Протоколы воздействия ТД на мышей, получения жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) и приготовления цитоспиновых препаратов для дифференциального подсчета клеток соответствуют приведенным ниже описаниям.
Ежедневное воздействие ТД на мышей в течение 4 суток подряд.
Согласно этому протоколу воздействия, мышей подвергали воздействию группами по 5 особей в отдельных прозрачных камерах из поликарбоната (27 см х 16 см х 12 см). ТД от сигарет давали проникнуть в камеры для воздействия со скоростью потока 100 мл/мин. Для минимизации любых возможных проблем, вызванных многократным воздействием высокого уровня ТД (6 сигарет), воздействие ТД на мышей увеличивали постепенно на протяжении всего периода воздействия, доводя его до максимума 6 сигарет. График воздействия, используемый в течение 4 суток, был следующим:
сутки: 5 сигарет (воздействие приблизительно 25 мин);
сутки: 7 сигарет (воздействие приблизительно 35 мин);
сутки: 9 сигарет (воздействие приблизительно 45 мин);
сутки: 9 сигарет (воздействие приблизительно 45 мин).
Дополнительную группу мышей ежедневно подвергали воздействию воздуха в течение эквивалентных промежутков времени в качестве контрольной группы (без воздействия ТД).
Анализ бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).
Бронхоальвеолярный лаваж проводили следующим образом: трахею канюлировали, используя канюлю длиной 10 мм из нержавеющей стали с фитингом Люэра. Забуференный фосфатом физиологический раствор (РВ8) использовали в качестве смывной жидкости. Объем 0,4 мл трижды осторожно вливали и откачивали с использованием шприца объемом 1 мл и затем помещали в пробирку и хранили на льду до последующих определений.
Подсчет клеток.
Смывную жидкость отделяли от клеток посредством центрифугирования, и супернатант декантировали и замораживали для последующего анализа. Клеточный осадок ресуспендировали в известном объеме РВ8, и общее количество клеток вычисляли посредством подсчета в окрашенной (краситель Тигкк) аликвоте под микроскопом с использованием гемоцитометра.
Дифференциальный подсчет клеток проводили следующим образом: оставшийся клеточный осадок разводили до концентрации приблизительно 105 клеток на мл. Объем 500 мкл помещали в лунку предметного стекла для приготовления цитоспиновых препаратов и центрифугировали в течение 6 мин при 800 об/мин, ОЦУ (относительное центробежное ускорение) равно 72,26хд (8Ьапбоп СуЮкрш 3). Стекло сушили на воздухе и окрашивали с использованием красителя Райта-Гимза согласно инструкциям правообладателя. После сушки и покрытия покровным стеклом подсчет дифференциальных клеток проводили с использованием световой микроскопии. Объективный оператор подсчитывал приблизительно четыреста клеток с использованием световой микроскопии. Клетки дифференцировали с использованием стандартных морфометрических методов.
Лекарственная терапия.
Грызуны, такие как мыши и крысы, обладают облигатным носовым дыханием, поэтому пероральная доставка исследуемых веществ (таких как терапевтические агенты) для ингаляции не будет оказывать надлежащего воздействия на легкие. Вследствие этого, доставку терапевтических агентов в легкие грызунов в основном осуществляют интраназально, интратрахеально или посредством ингаляции путем воздействия аэрозоля либо через нос, либо на весь организм.
При способах воздействия аэрозоля только через нос или на весь организм используют большое количество исследуемого вещества, и они в основном предназначены для исследований токсичности вдыхаемого воздуха, а не для более рутинных исследований фармакологической эффективности. Интратрахеальное введение представляет собой весьма эффективный способ доставки, поскольку почти все исследуемое вещество доставляется в легкие, но оно является инвазивным методом. Для исследований конкретно на мыши, это также является технически трудной задачей, поскольку диаметр трахеи мал. Интраназальный путь является менее инвазивным, чем интратрахеальный путь, и поэтому особенно подходит для исследований с неоднократным введением, таких как описанная четырехсуточная мышиная модель. После интраназального введения приблизительно 50% введенной дозы доставляется в легкие (Еу1ек ДЕ, АПНаткоп ЕО апб А1раг ΗО. 1999, 1п1 1. РЬагт, 189(1):75-9).
В качестве способа применения, заменяющего пероральную ингаляцию, мышам интраназально вводили носитель (0,2% Твин 80 в физиологическом растворе), содержащий исследуемое соединение.
Контрольная группа мышей получала носитель за 1 ч до того, как ее подвергали воздействию воздуха или ТД.
- 231 025268
Контроль и статистический анализ данных.
Все результаты представлены в виде отдельных значений для каждого животного, и среднее значение рассчитывали для каждой группы. Поскольку тесты на нормальность распределения были положительными, данные подвергали однофакторному дисперсионному анализу (АЫОУА) с последующей поправкой Бонферрони для множественных сравнений для тестирования статистически значимых различий между группами, подвергнутыми лечению. Считали, что значение р < 0,05 является статистически значимым. Процент ингибирования рассчитывали автоматически для данных в ячейках электронной таблицы Ехсе1 с использованием приведенной ниже формулы:
))*юо % Ингибирования = (1 [_Резз-яь/жди лечения—результат контрольной группы \ результат группы ТД^получавшей носитель — результат контрольной группы
Данные ингибирования для других параметров рассчитывали вручную с использованием указанной выше формулы.
Соединение по изобретению по примеру 5 исследовали в вышеуказанной модели, и результаты представлены ниже.
Как показано на фиг. 1, соединение по примеру 5 значительно ингибирует инфлюкс клеток БАЛ, индуцированный ТД, в концентрациях 3, 30 или 100 мкг/кг при введении посредством интраназального пути. Сходные данные получали для нейтрофилов БАЛ (фиг. 2). Результаты демонстрируют четкий противовоспалительный эффект в легких мышей, подвергнутых воздействию ТД.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена диаграмма, которая иллюстрирует влияние интраназального введения лабораторным мышам носителя (0,2% Твин 80 в физиологическом растворе), соединения по примеру 5 (3 мкг/кг), соединения по примеру 5 (30 мкг/кг) или соединения по примеру 5 (100 мкг/кг) на количество клеток БАЛ, индуцированных табачным дымом, через 24 ч после последнего воздействия.
На фиг. 2 представлена диаграмма, которая иллюстрирует влияние интраназального введения лабораторным мышам носителя (0,2% Твин 80 в физиологическом растворе), соединения по примеру 5 (3 мкг/кг), соединения по примеру 5 (30 мкг/кг) или соединения по примеру 5 (100 мкг/кг) на количество нейтрофилов БАЛ, индуцированных табачным дымом, через 24 ч после последнего воздействия.

Claims (14)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где Κ11 выбран из группы, состоящей из -Ν^Κ^ групп -N(ΚС)(С2-С6-алкилен)-NΚΑΚΒ, -(С1-С6алкиле^-ИЮ^, -(Сз-С7-циклоалкилен)-NΚΑΚΒ, -(С3-С7-гетероциклоалкил) и (С5-С7-гетероциклоалкил)(С1-С6-алкил), где любая такая часть, как -(С1-С6-алкилен)-, -(С3-С7-гетероциклоалкил) и (С5-С7гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), возможно может быть замещена одной, двумя или тремя группами Κ25, которые независимо выбраны из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1С4)гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, гидроксила и галогено; или
Κ11 представляет собой фенил, замещенный группой -(С1-С6-алкилен)-NΚΑΚΒ;
Ю и Κ представляют собой водород, С1-С6-алкил, возможно замещенный группой 0-С3-алкил или -ΟΚϋ; альтернативно, Ю и могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную гетероциклическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая возможно замещена группой -ΟΚϋ, С1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил, причем такой С1С6-алкил возможно замещен группой -ΟΚϋ, и которая возможно содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот;
Κ3 представляет собой С1-С6-алкил;
Κϋ представляет собой водород;
А представляет собой двухвалентный циклоалкиленовый радикал, имеющий 6 кольцевых атомов;
причем указанное циклоалкиленовое кольцо присоединено к ИН и О и конденсировано с фенильным кольцом;
Κ2 представляет собой радикал формул (111а), (111Ь), (111с) или (ΙΙΙ6):
- 232 025268 где К14 представляет собой -СН3;
К15 и К16 независимо представляют собой -СН3 или -С2Н5; К17 представляет собой группу общей формулы (IV) (IV) где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН;
К21 представляет собой -СН3;
КЕ и КР могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную моноциклическую гетероциклическую кольцевую систему;
К18 представляет собой арил, гетероарил, -(С1-С6-алкил), где любой такой арил, гетероарил или -(С1С6-алкил) может быть возможно замещен группой ΌΝ, -ОН, -СООКМ, С1-С6-алкил, -ЫКНК1, -Ы(КЪ)(С2С6-алкилен)-ЫКНК1, -(С1-С6-алкилен)-МКНКт, -О-(С2-С6-алкилен)-МКНКт, -О-(С2-С6-алкилен)-ОКМ, -8-(С2С6-алкилен)-ОКМ или (С5-С7-гетероциклоалкил)-(С1-С6-алкил), где любая такая часть, как С1-С6-алкил или -(С3-С7-гетероциклоалкил), возможно может быть замещена группой С1-С6-алкил или -ОКЪ;
КН и К1 представляют собой С1-С6-алкил, причем такой С1-С6-алкил возможно замещен группой -ОКМ;
альтернативно КН и К1 могут также образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая возможно замещена одной или более чем одной группами галогено или С1-С6-алкил;
Къ представляет собой водород или С1-С6-алкил;
КМ представляет собой водород или С1-С6-алкил; ζ1 и ζ2 представляют собой С; ζ3 представляет собой О или Ν; ζ4 представляет собой Ν;
К19 представляет собой -ЯКЕКР;
Т представляет собой -СК23=;
К23 представляет собой Н;
К22 представляет собой галогено; ς равно 0, 1, 2 или 3.
2. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой соединение формулы (1а), где углеродный стереогенный центр в циклоалкиленовой части кольца А, который связан с группой МН и обозначен ниже цифрой (1), обладает абсолютной конфигурацией, представленной ниже или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, представляющее собой соединение формулы (1Ъ), где углеродные стереогенные центры в циклоалкиленовой части кольца А, которые связаны с группами НН и О и обозначены ниже соответственно цифрами (1) и (2), обладают абсолютной конфигурацией, представленной ниже или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где А представляет собой группу, выбранную из
- 233 025268 группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, имеющее следующую формулу:
'й^я-©'°'ОФ где А представляет собой группу
К11 представляет собой группу где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (Ц-СДгидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы;
К2 представляет собой радикал формулы (111Ь) где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К18 является таким, как определено в п.1; К17 представляет собой группу общей формулы (IV) где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН и К21 представляет собой -СН3.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, имеющее следующую формулу:
где А представляет собой группу
К11 представляет собой группу
- 234 025268 *
где К25 возможно присутствует и представляет собой один, два или три заместителя, независимо выбранных из списка, состоящего из С1-С6-алкила, (С1-С3)галогеноалкила, (С1-С4)гидроксиалкила, С3-С7циклоалкила, гидроксила и галогено; звездочка обозначает место присоединения группы К11 к остальной части молекулы;
К2 представляет собой радикал формулы (ГГГЬ) где ζ1 представляет собой -СН-; ζ2 представляет собой С; ζ3 и ζ4 представляют собой Ν; К18 является таким, как определено в п.1; К17 представляет собой группу общей формулы (ГУ) (IV) где К20 представляет собой -СН3 или -СН2ОН и К21 представляет собой -СН3.
7. Соединение по п.1, выбранное из:
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(2-пирролидин-1 -ил-этил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{ 3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-((3 -пиперидин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-((3 -пиперидин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-(3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-((8)-3-пирролидин-2ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-(3-пиперазин-1илметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-(3 -изопропиламино [ 1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-((К)-3 -пирролидин-2ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-(3 -морфолин-4илметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-(3 -пирролидин-1 илметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(4-морфолин-4-илметилфенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(3 -морфолин-4-илметилфенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(2-морфолин-4-илметилфенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(1 -метилпиперидин-4-илметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{ 3-[1 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-4- 235 025268 илметил]-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-[3 -(4-гидроксипиперидин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино] [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((К)-2-гидроксиметилпирролидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-2-гидроксиметилпирролидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3 -гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
этилового эфира 3-[3-трет-бутил-5-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси] - 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)пиразол-1 -ил]бензойной кислоты;
1-[5-трет-бутил-2-(3-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-гидроксиэтилсульфанил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,38)-3-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]индан-1 -ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3 -[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин1 -ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 18,4К)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{ 3-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3 -пиперидин-1 -илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{ 3-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((К)-1-морфолин-4-ил-этил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -морфолин-4-ил-этил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-1,2-диметилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтоксиметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 18,4К)-4-(3 -пиперидин1 -ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-(3-[1,4]оксазепан-4ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметил]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]мочевины;
- 236 025268
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(4-гидроксипиперидин-1 -илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 18,4К)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-гидроксиэтилсульфанил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 18,4К)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,48)-4-(3 -пиперидин-1 -ил[ 1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(3 -гидроксиметил-4метилпиперазин-1 -илметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-(4гидроксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -изопропилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -[(18,4К)-4-(3 -диметиламино [ 1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((К)-1-метилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -этилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -метилпиперидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксипиперидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((К)-3 -гидроксипиперидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксиметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпиперидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(4-гидроксиэтилпиперидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[(18,4К)-4-(3-азепан-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] -3 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(4-метил[ 1,4]диазепан-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,48)-4-[3-((8)-1 -метилпирролидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидроксифенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-1-метилпирролидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{ 3-[4-(1 -гидрокси-1метилэтил)пиперидин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(18,4К)-4-(3-пирролидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(1-диметиламино-1-метилэтил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((К)-3 -гидроксиметилпиперидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксиметилпиперидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-(1-метил-1-пирролидин-1-ил-этил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
- 237 025268
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((К)-2-метилпиперидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-4-метилморфолин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{ 3-[(8)-1-(3гидроксипропил)пирролидин-2-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-2-гидроксиметил-1 метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(1,4-диметилпиперазин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-1,4,4-триметилпирролидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-1 -метилпиперидин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((К)-1-метилпиперидин-3-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((К)-1-метилпирролидин-3 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((28,4К)-4-фтор-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -гидроксиметилпирролидин-1 ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -((К)-3 -гидроксиметилпирролидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -((18,4К)-4-{ 3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4К)-4-[3 -(цис-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-илметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 -(1 -диметиламино-циклопентил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[(18,4К)-4-(3-амино[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]-3(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3-ил)мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(6-метилпиридин-3 -ил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-[(18,4К)-4-(3 -пиперидин-1 ил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-[(18,4К)-4-(3 диизопропиламино[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
^(5-трет-бутил-2-метокси-3-{3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]уреидо}фенил)метансульфонамида;
1 -(5-трет-бутил-2-паратолил-2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[8-метил-3 -((8)-1 -метилпирролидин-2ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(18,4К)-4-(3пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-(3-трет-бутил-1'-метил-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил)-3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1ил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]мочевины;
1-[3-трет-бутил-1'-(2-диметиламиноэтил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин-1- 238 025268 ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
N-[5-трет-бутил-2-метокси-3-(3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}уреидо)фенил]метансульфонамида;
1-[5-трет-бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевины;
1-[3-трет-бутил-1'-(2-морфолин-4-ил-этил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-[3-трет-бутил-1'-(3-диметиламинопропил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[(18,4К)-4-(3-пиперидин1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-[3-трет-бутил-1'-(3-морфолин-4-ил-пропил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[(18,4К)-4-(3пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}-3 -(3 -фтор-5-морфолин-4-ил-фенил)мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Η-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-циклопропил-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Η-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[1 -(2-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-4-ил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-[( 18,4К)-4-(3 пиперидин-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Η-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1-метилпиперидин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Η-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-{(18,4К)-4-[3-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 ил}мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4К)-4-[3 -((К)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[3-трет-бутил-1'-(2-морфолин-4-ил-этил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-[3-трет-бутил-1'-(2-диметиламиноэтил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-метил-2Η-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-диметиламиноэтил)-2Η-пиразол-3 -ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-пиперидин-1 -ил-этил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-илметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3 -(2-морфолин-4-ил-этил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-пирролидин-1-ил-этил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(этилметиламино)этил]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2- 239 025268 метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламиноэтил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(2-пиперидин-1 -ил-этил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-{ 3-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)этил]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-гидроксиэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-3-метилморфолин-4-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3-ил)-3{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-3метилморфолин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-3 -метилморфолин4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3 -пирролидин-1 -илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((28,6К)-2,6диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((28,6К)2,6-диметилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-{3-[2-(этилметиламино)этокси] фенил}-2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 ((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-{(18,4К)-4-[3-(4-азаспиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -2Н-пиразол-3 ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-ил-метилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-1метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-{3-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-((К)-2-диметиламино-1-метилэтокси)фенил]-2Ы-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-((8)-2-диметиламино-1-метилэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-[2-[3 -(2-диметиламиноэтокси)фенил] -5-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3 {(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1- 240 025268 ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-{ 3-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3-{( 18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-{3-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(4-метил[1,4]-диазепан-1-ил)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-(2-{3-[2-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этокси]фенил}-5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(этилметиламино)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-(3-{2-[(2-метоксиэтил)метиламино]этокси}фенил)-2Н-пиразол-3 -ил}-3-{(18,4К)4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил}мочевины;
1 -(5-трет-бутил-2-{ 3-[2-(4-метоксипиперидин)-1 -ил-этокси] фенил} -2Н-пиразол-3 -ил)-3 -{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{3-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этокси]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[3 -(4-метоксипиперидин-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-{ [(2-метоксиэтил)метиламино]метил}фенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-диметиламинометилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3 -пирролидин-1 -илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{(18,4К)-4-[3-(4-азаспиро[2.5]окт-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}-3-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]-2Н-пиразол-3ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3 -пиперидин-1 -илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-((18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3- 241 025268 ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-диметиламинометилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[4-(4-метил[1,4]диазепан-1 -илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил}-3-{( 18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1 -{5-трет-бутил-2-[4-(4-метоксипиперидин-1-илметил)фенил] -2Н-пиразол-3 -ил} -3-{(18,4К)-4-[3 ((8)-2-метилпиперидин-1 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-пиперидин-1 -илметилфенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -3-{(18,4К)-4-[3 -((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-{4-[(этилметиламино)метил]фенил}-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-{(18,4К)-4[3-((8)-2-метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,48)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[3-трет-бутил-1'-(2-диметиламиноэтил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-[3-трет-бутил-1'-(2-морфолин-4-ил-этил)-1'Н-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(18,4К)-4-[3-((8)-2метилпиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-{(18,4К)-4-[3-((8)1 -метилпирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил}мочевины и их фармацевтически приемлемых солей.
8. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных МАР-киназой р38, содержащая соединение по любому из пп.1-7 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.
9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в лечении заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование активности МАР-киназы р38.
10. Применение по п.9, где заболевания или состояния представляют собой хроническую эозинофильную пневмонию, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (АКП8), обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии или заболевание дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией.
11. Способ лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезно ингибирование активности МАР-киназы р38, включающий введение соединения по любому из пп.1-7.
12. Способ по п.11, где заболевание или состояние представляет собой хроническую эозинофильную пневмонию, астму, ХОБЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых (АКЭ8), обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии или заболевание дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией.
13. Применение соединения по любому из пп.1-7 в изготовлении лекарственного средства для лече- 242 025268 ния заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование активности МАР-киназы р38.
14. Применение по п.13, где заболевание или состояние представляет собой хроническую эозинофильную пневмонию, астму, ХОБЛ, респираторный дистресс-синдром взрослых (АКИ8), обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии или заболевание дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией.
EA201490949A 2011-12-09 2012-12-05 Ингибиторы киназ EA025268B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11192871 2011-12-09
EP12187931 2012-10-10
PCT/EP2012/074446 WO2013083604A1 (en) 2011-12-09 2012-12-05 Kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490949A1 EA201490949A1 (ru) 2014-11-28
EA025268B1 true EA025268B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=47471708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490949A EA025268B1 (ru) 2011-12-09 2012-12-05 Ингибиторы киназ

Country Status (35)

Country Link
US (5) US8907094B2 (ru)
EP (1) EP2788349B1 (ru)
JP (1) JP6128449B2 (ru)
KR (1) KR101994381B1 (ru)
CN (3) CN105968110B (ru)
AR (1) AR089189A1 (ru)
AU (1) AU2012347350C1 (ru)
BR (1) BR112014013760A2 (ru)
CA (1) CA2858447C (ru)
CL (1) CL2014001486A1 (ru)
CO (1) CO6970602A2 (ru)
CY (1) CY1118340T1 (ru)
DK (1) DK2788349T3 (ru)
EA (1) EA025268B1 (ru)
ES (1) ES2612259T3 (ru)
GE (1) GEP201706735B (ru)
HK (2) HK1222647A1 (ru)
HR (1) HRP20161714T1 (ru)
HU (1) HUE029826T2 (ru)
IL (1) IL232958A (ru)
LT (1) LT2788349T (ru)
ME (1) ME02624B (ru)
MX (1) MX359200B (ru)
MY (1) MY170656A (ru)
PE (1) PE20141370A1 (ru)
PH (1) PH12014501277B1 (ru)
PL (1) PL2788349T3 (ru)
PT (1) PT2788349T (ru)
RS (1) RS55602B1 (ru)
SG (1) SG11201402985VA (ru)
SI (1) SI2788349T1 (ru)
TW (1) TWI618703B (ru)
UA (1) UA115320C2 (ru)
WO (1) WO2013083604A1 (ru)
ZA (1) ZA201404156B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101994381B1 (ko) 2011-12-09 2019-06-28 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 키나아제 억제제
RU2623734C9 (ru) * 2011-12-09 2017-09-18 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназы
CA2858420A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033447A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9783556B2 (en) 2012-08-29 2017-10-10 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2925742B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Respivert Limited Kinase inhibitors
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9771353B2 (en) 2013-04-02 2017-09-26 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon N-alkyl pyrazoles
EP2981526B1 (en) 2013-04-02 2021-11-03 Oxular Acquisitions Limited Intermediates useful in the preparation of naphthylurea derivatives useful as kinase inhibitors
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
RU2637944C2 (ru) * 2013-06-06 2017-12-08 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназы
US9359354B2 (en) * 2013-06-06 2016-06-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
EP3083604A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
MX371353B (es) 2014-02-14 2020-01-27 Respivert Ltd Compuestos heterociclicos aromaticos como compuestos antiinflamatorios.
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
US10206949B2 (en) 2015-09-21 2019-02-19 Ofer Agam Composition that relieves heartburn, GERD and hangovers
AR107163A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
MA44131A (fr) 2015-12-23 2021-05-26 Chiesi Farm Spa Dérivés de 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urée et leur utlisation en tant qu'inhibiteurs de p38 mapk
WO2017108737A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
EA201892213A1 (ru) 2016-04-06 2019-05-31 Топайверт Фарма Лимитед Ингибиторы киназ
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
CN108424372B (zh) * 2018-05-11 2021-08-10 浙江华贝药业有限责任公司 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺
CN108707086B (zh) * 2018-05-15 2021-08-10 浙江华贝药业有限责任公司 一种(1s，4s)-n-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺
AR116628A1 (es) 2018-10-18 2021-05-26 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos microbiocidas
JP2023516197A (ja) 2020-03-05 2023-04-18 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺菌性組成物
CN112174870B (zh) * 2020-10-12 2023-07-21 蔡霈 (r)-1-烷烃酰基-2-取代吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其药用用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007091152A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Pfizer Limited Triazolopyridine compounds
WO2010094956A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited. Triazolopyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US5756533A (en) 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU6311996A (en) 1995-07-06 1997-02-05 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
WO2002083628A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
JP4486817B2 (ja) 2001-12-20 2010-06-23 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト １，４−ジヒドロ−１，４−ジフェニルピリジン誘導体
AU2003257991A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
DE602004001676T2 (de) * 2003-02-14 2007-08-30 Pfizer Products Inc., Groton Triazolo-Pyridine als entzündungshemmende Verbindungen
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5097539B2 (ja) * 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
EP1609789A1 (en) 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
US7767674B2 (en) 2004-06-23 2010-08-03 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
DK1778686T3 (da) 2004-08-12 2009-01-12 Pfizer Triazolopyridinylsulfanylderivater som P38 MAP kinase-inhibitorer
GB0418015D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Pfizer Ltd New compounds
EP1781655A2 (en) 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
JP2008545756A (ja) 2005-06-03 2008-12-18 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 癌化学療法剤として有用な１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類
CN101146029B (zh) * 2006-09-13 2011-12-28 华为技术有限公司 一种分组重排序方法和系统
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CL2007002867A1 (es) 2006-10-04 2008-06-27 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras.
MX2009003650A (es) 2006-10-06 2009-04-22 Abbott Lab Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles.
WO2008125014A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
WO2009015000A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Array Biopharma Inc. Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors
JP5569857B2 (ja) 2007-08-10 2014-08-13 アステラス製薬株式会社 二環式アシルグアニジン誘導体
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
ES2744541T3 (es) 2008-12-08 2020-02-25 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de imidazopirazina Syk
AU2009326148B2 (en) * 2008-12-11 2014-05-08 Respivert Limited p38 MAP kinase inhibitors
US8629157B2 (en) 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
WO2010108058A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of dusp6 and uses therefor
US8721380B2 (en) 2009-08-12 2014-05-13 Konica Minolta Holdings, Inc. Method for manufacturing display panel
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
GB0921731D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Theraputic uses
GB201005589D0 (en) * 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
EP2556068B1 (en) * 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
RU2623734C9 (ru) 2011-12-09 2017-09-18 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназы
KR101994381B1 (ko) 2011-12-09 2019-06-28 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 키나아제 억제제
CA2858420A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
US9359354B2 (en) 2013-06-06 2016-06-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
RU2637944C2 (ru) 2013-06-06 2017-12-08 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназы

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007091152A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Pfizer Limited Triazolopyridine compounds
WO2010094956A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited. Triazolopyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US9527846B2 (en) 2016-12-27
EP2788349B1 (en) 2016-10-26
CN105968110B (zh) 2018-04-27
TWI618703B (zh) 2018-03-21
CN104039787B (zh) 2016-06-29
HK1200828A1 (en) 2015-08-14
MX359200B (es) 2018-09-19
CL2014001486A1 (es) 2014-11-14
UA115320C2 (uk) 2017-10-25
CO6970602A2 (es) 2014-06-13
JP2015500260A (ja) 2015-01-05
AU2012347350A1 (en) 2014-07-03
IL232958A (en) 2017-08-31
US20160229852A1 (en) 2016-08-11
CN105503861A (zh) 2016-04-20
EP2788349A1 (en) 2014-10-15
BR112014013760A2 (pt) 2017-06-13
AU2012347350C1 (en) 2017-01-19
PH12014501277A1 (en) 2014-09-08
MX2014006724A (es) 2014-08-29
US9139584B2 (en) 2015-09-22
ZA201404156B (en) 2016-07-27
CA2858447C (en) 2020-10-27
HK1222647A1 (zh) 2017-07-07
KR101994381B1 (ko) 2019-06-28
NZ625965A (en) 2016-08-26
AU2012347350B2 (en) 2016-09-08
ES2612259T3 (es) 2017-05-16
RS55602B1 (sr) 2017-06-30
WO2013083604A1 (en) 2013-06-13
IL232958A0 (en) 2014-08-03
DK2788349T3 (en) 2017-01-30
US20130150343A1 (en) 2013-06-13
AR089189A1 (es) 2014-08-06
JP6128449B2 (ja) 2017-05-17
PE20141370A1 (es) 2014-10-17
KR20140105516A (ko) 2014-09-01
US9145413B2 (en) 2015-09-29
PT2788349T (pt) 2017-02-02
PL2788349T3 (pl) 2017-04-28
US20150080375A1 (en) 2015-03-19
CN104039787A (zh) 2014-09-10
SI2788349T1 (sl) 2017-01-31
US20140323470A1 (en) 2014-10-30
SG11201402985VA (en) 2014-08-28
US9315503B2 (en) 2016-04-19
CN105968110A (zh) 2016-09-28
CY1118340T1 (el) 2017-06-28
ME02624B (me) 2017-06-20
EA201490949A1 (ru) 2014-11-28
HUE029826T2 (en) 2017-04-28
CN105503861B (zh) 2017-08-01
GEP201706735B (en) 2017-09-25
PH12014501277B1 (en) 2014-09-08
US20150344475A1 (en) 2015-12-03
LT2788349T (lt) 2016-12-27
MY170656A (en) 2019-08-24
HRP20161714T1 (hr) 2017-02-10
CA2858447A1 (en) 2013-06-13
US8907094B2 (en) 2014-12-09
TW201336833A (zh) 2013-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025268B1 (ru) Ингибиторы киназ
KR20160018567A (ko) 키나아제 억제제
US9359354B2 (en) Kinase inhibitors
RU2637944C2 (ru) Ингибиторы киназы
EP2788345A1 (en) Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
US20230295122A1 (en) 1h-benzo[d]imidazole derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
US20240067638A1 (en) Imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
NZ625965B2 (en) Kinase inhibitors useful as anti-inflammatory agents