KR100428499B1 - 비스아미노산히드록시에틸아미노술폰아미드레트로바이러스프로테아제저해제 - Google Patents
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Abstract
선택된 비스아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 화합물은 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서, 특히 HIV 프로테아제로서 유용하다. 본 발명은 그러한 레트로바이러스 프로테아제 저해제에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제와 같은 레트로바이러스 저해를 위한 신규한 화합물, 조성물 및 방법, 레트로바이러스 감염의 예방적 방지 및 레트로바이러스 감염의 치료에 관한 것이다.
Description
관련사건
이것은 여기서 온전히 참고로 인용된 1995년 3월 10일 출원된 공동소유 및 공동 출원중 명세서 일련번호 08/402,450의 부분적 연장이다.
복제 주기 또는 유전자 전사 동안 생성물을 단백질로서 번역된다. 이들 단백질은 바이러스적으로 코딩된 프로테아제(또는 프로테이나제)에 의해 차후에 가공되어 바이러스 효소 및 바이러스 핵의 구조 단백질을 생성한다. 가장 일반적으로 gag전구체 단백질이 핵 단백질로 가공되며, pol 전구체 단백질이, 예를 들면 역전사 효소 및 레트로바이러스 프로테아제와 같은 바이러스 효소로 가공된다. 레트로바이러스 프로테아제에 의한 전구체 단백질의 정확한 가공이 감염성 바이러스의 조립에 필요한 것으로 증명되었다. 예를 들면 HIV의 pol 유전자의 프로테아제 부분에서의 프레임시프트 돌연변이가 gag 전구체 단백질의 가공을 방해하는 것으로 증명되었다. HIV 프로테아제 활성부위에서의 아스파르트산 잔기의 사이트 디렉티드 돌연변이를 통하여 gag 전구체 단백질의 가공이 방해받는 것으로 증명되었다. 따라서 레트로바이러스 프로테아제의 활동을 저해하는 것에 의해 바이러스 복제를 저해하기 위한 시도가 이루어져왔다.
레트로바이러스 프로테아제 저해는 전형적으로 트랜지션상태 의사를 포함하는데, 이것에 의해서 gag 및 gag-pol 단백질과 경쟁하여 효소에 (전형적으로는 가역방식으로) 결합하여 구조 단백질의 특이적 가공 및 레트로바이러스 프로테아제 자체의 방출을 저해하는 의사 화합물에 레트로바이러스 프로테아제가 노출된다. 이러한 방식으로 레트로바이러스 프로테아제는 유효하게 저해될 수 있다.
특히, HIV 프로테아제의 저해와 같은, 프로테아제의 저해를 위한 화합물의 몇가지 종류가 제안되었다. 그러한 화합물은 히드록시에틸아민 등배전자체 및 환원된 아미드 등배전자체를 포함한다. 예를 들면 EP 0 346 847; EP 0 342,541; Roberts et al, "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors, "Science, 248, 358 (1990); 및 Erickson of a C2Symmetric Inhibitor Complexedto HIV-1 Protease," Science, 249, 527 (1990)를 참조하라. 예를 들면 US 5,157,041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 및 1994년 8월 출원된 미국 특허 명세서 08/294,468호(모두 여기서 참고로 온전히 인용됨)이 레트로바이러스 프로테아제 저해제를 함유하는 히드록시에틸아민, 히드록시에틸우레아 또는 히드록시에틸술폰아미드 등배전자체를 기술한다.
화합물의 몇 종류가 단백질 분해 효소 레닌의 저해제로서 유용한 것이 공지 되어있다. 예를 들면 U.S. 4,599,198호; U.K. 2,184,730; G.B.2,209,752; EP 0 264 795; G.B. 2,200,115 및 U.S. SIR H725 참조하라. 이들 중에서 G.B. 2,200,115, EP 0 264 795, U.S. SIR H725 및 U.S. 4,599,198호는 우레아 함유의 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 기술한다. EP 468 641은 3-(t-부톡시카르보닐)아미노-시클로헥실-1-(페닐술포닐)아미노-2(5)-부타놀과 같은, 술폰아미드를 함유하는 히드록시에틸아민 화합물을 포함하는 레닌 저해제 및 저해제의 제조를 위한 중간물질을 기술한다. 또한 G.B. 2,200,115는 술파모일을 함유하는 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 기술하며, EP 0 264 795는 술폰아미드를 함유하는 몇몇의 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 기술한다. 그러나 레닌과 HIV 프로테아제가 둘 다 아스파르트 프로테아제로 분류되지만, 유효한 레닌 저해제 화합물인 화합물은, 유효한 HIV 프로테아제 저해일 것으로는 일반적으로 예견되지 않는다.
본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 저해제에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제와 같은, 신규 화합물, 조성물 및 레트로바이러스 프로테아제의 저해방법에 관한 것이다. 상세하게는 본 발명을 비스아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 프로테아제 저해제 화합물, 조성물 및 레트로바이러스 프로테아제의 저해, 레트로바이러스의 레트로바이러스 감염 또는 확산의 예방적 방지 및 예를 들면 HIV 감염과 같은 레트로바이러스 감염의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 또한 주 발명은 그러한 화합물을 제조하기 위한 방법과 그러한 방법에서 유용한 중간물질에 관한 것이다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 선택된 레트로바이러스 프로테아제 저해제, 유사물 및 그것의 약학적으로 수용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그에 관한 것이다. 본 화합물은 비스아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 저해제인 것을 특징으로 한다. 발명의 화합물은 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 프로테아제와 같은 레트로바이러스 프로테아제를 유리하게 저해한다. 따라서 또한 본 발명은 약제 조성물, 레트로바이러스 프로테아제 저해방법 및 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방방법을 포함한다.또한 주 발명은 그러한 화합물 제조방법과, 동시에 그러한 방법에서 유용한 중간물질에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따라서, 화학식 I
의 레트로바이러스 프로테아제 저해 화합물, 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르가 제공되며,
여기서 R1은 알킬, 알켄일, 알킨일, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며; 바람직하게는 R1은 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 2 내지 5 탄소원자의 알켄일, 2 내지5 탄소원자의 알킨일, 1 내지 3 탄소원자의 히드록시알킬, 1 내지 3 알킬 및 1 내지 3 알콕시 탄소원자의 알콕시알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 시아노알킬, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R1은 1 내지 4 탄소원자의 알킬, 2 내지 3 탄소원자의 알켄일, 3 내지 4 탄소원자의 알킨일, 시아노메틸, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며; 가장 바람직하게는 R1은 sec-부틸, tert-부틸, 이소프로필, 3-프로핀일, 시아노메틸 또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며;
R2는 알킬, 아랄킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나나내며, 바람직하게는 R2는 1 내지 5 탄소원자의 알킬의 라디칼, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 아랄킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 알킬티오알킬, 1 내지 3 알킬탄소원자의 아릴티오알킬 또는 1 내지 3 알킬 탄소원자 및 3 내지 6 고리원 탄소원자의 시클로알킬알킬을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R2는 3 내지 5 탄소원자의 알킬의 라디칼, 아릴메틸, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 알킬티오알킬, 5 내지 6 고리원탄소원자 라디칼의 아릴티오메틸 또는 시클로알킬메틸을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R2는 이소부틸, n-부틸, CH3SCH2CH2-, 벤질, 페닐티오메틸, (2-나프틸티오)메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R2는 벤질, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며; 가장 바람직하게는 R2는 벤질을 나타내며;
R3는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내며; 바람직하게는 R3는 1 내지 5 탄소원자의 알킬 라디칼의 라디칼, 5 내지 8 고리원의 시클로알킬 -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R1은 1 내지 4 탄소원자의 알킬, 2 내지 3 탄소원자의 알켄일, 3 내지 4 탄소원자의 알킨일, 시아노메틸, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며; 가장 바람직하게는 R1은 sec-부틸, tert-부틸, 이소프로필, 3-프로피닐, 시아노메틸 또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며;
R2는 알킬, 아랄킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내며; 바람직하게는 R2는 1 내지 5 탄소원자의 알킬의 라디칼, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 아랄킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 알킬티오알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 아릴티오알킬 또는 1 내지 3 알킬 탄소원자 및 3 내지 6 고리원 탄소원자의 시클로알킬알킬을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R2는 3 내지 5 탄소원자의 알킬의 라디칼, 아릴메틸, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 알킬티오알킬, 5 내지 6 고리원 탄소원자 라디칼의 아릴티오메틸 또는 시클로알킬메틸을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R2는 이소부틸, n-부틸, CH3SCH2CH2-, 벤질, 페닐티오메틸, (2-나프틸티오)메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-플로오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며, 더욱 바람직하게는 R2는 벤질, 4-플로오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며; 가장 바람직하게는 R2는 벤질을 나타내며;
R3는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내며; 바람직하게는 R3는 1 내지 5 탄소원자의 알킬 라디칼의 라디칼, 5 내지 8 고리원의 시클로알킬 또는 3 내지 6 고리원의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R3는 프로필, 이소아밀, 이소부틸, 부틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 라디칼을 나타내며; 더욱 바람직하게는 이소부틸 또는 시클로펜틸메틸 라디칼을 나타내며;
만약 R11이 수소 라디칼이 아닌 다른 것인 경우는 R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 라디칼이며, 만약 R11이 수소 라디칼인 경우는 R4는 헤테로시클로 또는 벤조가 축합된 헤테로아릴 라디칼이며, 바람직하게는 만약 R11이 수소 라디칼이 아닌 다른 것인 경우는 R4는 아릴, 벤조가 축합된 5 내지 6의 고리 원 헤테로아릴 또는 벤조가 축합된 5 내지 6 고리 원 헤테로시클로 라디칼이며, 만약 R11이 수소 라디칼인 경우는 R4는 벤조가 축합된 5 내지 6 고리 원 헤테로아릴 또는 벤조가 축합된 5 내지 6 고리 원 헤테로시클로 라디칼이며;
또는 R4는 식
의 라디칼을 나타내며, 여기서 A 및 B는 각각 개별적으로 O, S, SO 또는 SO2를 나타내며, 바람직하게는 각각 A 및 B는 각각 O를 나타내며;
R6는 중수소, 알킬 또는 할로겐 라디칼을 나타내며; 바람직하게는 R6는 중수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R6는 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 플루오로 라디칼을 나타내며;
R7은 수소, 중수소, 알킬 또는 할로겐 라디칼을 나타내며; 바람직하게는 수소, 중수소, 1 내지 3 탄소원자의 알킬, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R7은 수소, 중수소, 메틸 또는 플루오로 라디칼을 나타내거나; 또는 R6및 R7은 각각 개별적으로 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내며; 바람직하게는 R6및 R7은 각각 플루오로 라디칼을 나타내거나;
R4는 다음식의 라디칼을 나타내고;
상기 식에서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내고; R9는 다음 식의 라디칼을 나타내고,
상기 식에서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내고; X는 결합, O 또는 NR21을 나타내고;
R20은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알킬, N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬(여기서 상기 치환기는 알킬 또는 아랄킬 라디칼이다), 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬 또는 히드록시알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게는 R20은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 2 내지 5 탄소원자의 알켄일, 2 내지 5 탄소원자의 알킨일, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬 탄소원자의 헤테로아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬 탄소원자의 헤테로시클로알킬, 2 내지 5 탄소원자의 아미노알킬, 2 내지 5 알킬 탄소원자의 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬(여기서 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬라디칼 또는 1 내지 3 탄소원자의 아랄킬 라디칼이다), 1 내지 5 탄소원자의 카르복시알킬, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 알콕시카르보닐알킬, 1 내지 5 탄소원자의 시아노알킬 또는 2 내지 5 탄소원자의 히드록시알킬 라디칼을 나타내고; 더 바람직하게는 R20은 수소, 1 내지 5탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 페닐알킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 3알킬 탄소원자의 헤테로 시클로알킬, 또는 2 내지 3 탄소원자의 N-모노 치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬(여기서 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼이다)을 나타내고; 가장 바람직하게는 R20은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 2-(1-피롤리딘일)에틸, 2-(1-피페리딘일)에틸, 2-(1-피페라진일)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 2-(1-모르폴린일)에틸, 2-(1-티아모르폴린일)에틸 또는 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 라디칼을 나타내고;
R21은 수소 또는 알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게는 R21은 수소 라디칼또는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게는 R21은 수소 또는 메틸 라디칼을 나타내고; 가장 바람직하게는 R21은 수소 라디칼을 나타내고; 또는
식 -NR20R21의 라디칼은 헤테로시클로 라디칼을 나타내고; 바람직하게는 식 -NR20R21의 라디칼을 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타내고; 더 바람직하게는 식 -NR20R21의 라디칼은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-메틸피페라진일, 4-벤질피페라진일, 모르폴린일 또는 티아모르폴린일 라디칼을 나타내고;
R22는 알킬 또는 R20R21N-알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게는 R22는 알킬 또는 R20R21N-알킬 라디칼(여기서 알킬은 1 내지 3 탄소원자이다)을 나타내고; 더 바람직하게는 R22는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내고;
바람직하게는 만약 R11이 수소 라디칼이 아닌 다른 것인 경우는 R4는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-아미노페닐 또는 4-아미노페닐 라디칼을 나타내며, 또는 만약 R11이 수소 라디칼인 경우는 R4는 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 2-아미노-벤조티아졸-5-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-5-일, 2-아미노-벤조티아졸-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일, 5-벤조옥사졸일, 6-벤조옥사졸일, 6-벤조피라닐,3,4-디히드로벤조피란-6-일, 7-벤조피라닐, 3,4-디히드로벤조피란-7-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디듀테로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 5-벤조이미다졸일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조이미다졸-5-일, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 6-이소퀴놀리닐 또는 7-이소퀴놀리닐 라디칼이며; 더욱 바람직하게는 만약 R11이 수소 라디칼이 아닌 다른 것인 경우는 R4는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐 또는 4-히드록시페닐 라디칼을 나타내며, 또는 만약 R11이 수소 라디칼인 경우는 R4는 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤즈옥사졸-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디듀테로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-5-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 또는 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조이미다졸-5-일 라디칼이며; 가장 바람직하게는 만약 R11이 수소 라디칼이 아닌 다른 것인 경우는 R4는 페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-히드록시페닐 라디칼을 나타내며, 또는 만약 R11이 수소 라디칼인 경우는 R4는 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디듀테로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 또는 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조이미다졸-5-일 라디칼이며;
R10은 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내며; 바람직하게는 R10은 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내며; 여기서 알킬 및 알콕시는 각각 1 내지 3 탄소원자이며; 더욱 바람직하게는 R10은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸 라디칼을 나타내며; 가장 바람직하게는 R10은 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며;
R11은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알킬티오알킬 또는 이들의 술폰 또는 술폭시드 유도체, -CH2CH2CONH2또는 -CH2CONH2라디칼을 나타내며; 바람직하게는 R11은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 1 내지 4 탄소원자의 히드록시알킬, 1 내지 4 알킬 탄소원자의 알콕시알킬, 벤질, 이미다졸일메틸, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3또는 -CH2SCH3라디칼 또는 이들의 술폰 또는 술폭시드 유도체를 나타내며; 더욱 바람직하게는 R11은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec부틸, 이소부틸, tert부틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸 라디칼을 나타내며, 가장 바람직하게는 R11은 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며;
그리고 R12및 R13은 각각 개별적으로 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며; 바람직하게는 R12및 R13은 각각 개별적으로 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬은 1 내지 5 탄소원자이며, 시클로알킬은 임의로 벤조가 축합된 3 내지 6 고리원 시클로알킬이며, 헤테로아릴은 임의로 벤조가 축합된 5 내지 6 고리 원 헤테로아릴이며; 더욱 바람직하게는 R12및 R13은 각각 개별적으로 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 페닐 알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 5 내지 6 고리원 헤테로아랄킬, 3 내지 6 고리원의 시클로알킬, 3 내지 6 고리원의 시클로알킬메틸, 1 내지 3 탄소원자의 히드록시알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 메톡시알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며; 더욱 바람직하게는 R12및 R13은 각각 개별적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 푸릴메틸, 2-푸릴에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸또는 페닐 라디칼을 나타내며; 가장 바람직하게는 R12는 수소 또는 메틸 라디칼을 나타내며; 가장 바람직하게는 R13은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 이소프로필, 벤질, 2-페닐에틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 푸릴메틸, 2-푸릴에틸, 2-메톡시에틸 라디칼을 나타낸다.
상기한 바와 같은 화학식 I에서의 관심의 화합물의 또다른 족은, 만약 R11이 수소나 알킬 라디칼이 아닌 다른 것일 경우는, R4는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 라디칼을 나타내며, 만약 R11이 수소나 알킬 라디칼일 경우는, R4는 헤테로시클로 또는 벤조가 축합된 헤테로아릴 라디칼을 나타내며; 바람직하게는 만약 R11이 수소나 알킬 라디칼이 아닌 다른 것일 경우는, R4는 아릴, 벤조가 축합된 5 내지 6 고리원 헤테로아릴 또는 벤조가 축합된 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타내며, 만약 R11이 수소나 알킬 라디칼일 경우는, R4는 벤조가 축합된 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타낸다.
-CH(OH)-군의 탄소원자의 절대적 입체화학은 바람직하게는 (R)이다. -CH(R1)-군의 탄소원자의 절대적 입체화학은 바람직하게는 (S)이다. -CH(R2)-군의 탄소원자의 절대적 입체화학은 바람직하게는 (S)이다.
화학식 I에서의 특정 관심의 화합물의 족은 화학식 II
에 의해 포함되는 화합물, 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르이며, 여기서 n, R1, R2, R3, R4, R10, R11, 및 R13은 상기한 바와 같다.
화학식 II에서의 그 위의 관심의 화합물의 족은 화학식 III
에 의해 포함되는 화합물, 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르이며, 여기서 n, R1, R2, R3, R4, R10, R11, 및 R13은 상기한 바와 같다.
더욱 바람직하게는 화학식 III에서의 화합물의 족은 그들의 약학적으로 수용 가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르이며,
여기서 R1은 sec-부틸, tert-부틸, 이소-프로필, 3-프로핀일, 시아노메틸 또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며;
R2는 벤질 라디칼을 나타내며;
R3는 프로필, 이소아밀, 이소부틸, 부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며;
그리고 R4는 상기한 바와 같으며;
R10은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸 라디칼을 나타내며;
R11은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec부틸, 이소부틸, tert부틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸 라디칼을 나타내며;
그리고 R13은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 푸릴메틸, 2-푸릴에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸 또는 페닐 라디칼을 나타낸다.
관심의 화합물은 다음을 포함한다:
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-H-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥술-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-벤질아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3,3-디메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3-메틸-부탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)-3S-메틸-펜탄아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[2-나프틸)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
2S-[[(N-2-메톡시에틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드;
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 바람직하게는 1 내지 8 탄소원자를, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 탄소원자를, 가장 바람직하게는 1 내지 3 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다. 용어 "히드록시알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 상기한 바와 같이 알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 적어도 한 수소원자가 수산기로 치환되지만, 탄소원자 하나당 하나 이상의 수소원자는 아니며; 바람직하게는 1 내지 4 수소원자가 수산기로 치환되며; 더욱 바람직하게는 1 내지 2 수소원자가 수산기로 치환되며; 가장 바람직하게는 하나의 수소원자가 하나의 수산기로 치환된다. 용어 "알켄일"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 또는 그이상의 이중결합을 가지며, 바람직하게는 2 내지 10 탄소원자를, 더욱 바람직하게는 2 내지 8 탄소원자를, 가장 바람직하게는 2 내지 5 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 알켄일 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 용어 "알킨일"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 또는 그이상의 삼중결합을 가지며, 바람직하게는 2 내지 10 탄소원자를, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 알킬에테르 라디칼을 의미하며, 여기서 용어 알킬은 상기한 바와 같다. 적합한 알킬에테르라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다. 용어 "알콕시알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 상기한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 수소원자가 알콕시기로 치환되지만, 한 탄소원자당 하나의 수소원자 이상은 아니며; 바람직하게는 1 내지 4 수소원자가 알콕시기로 치환되며; 더욱 바람직하게는 1 내지 2 수소원자가 알콕시기로 치환되며; 가장 바람직하게는 하나의 수소원자가 하나의 알콕시기로 치환된다. 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 포화된 또는 부분적으로 포화된 일환, 이환, 삼환 알킬 라디칼이며 여기서 각 고리의 부분은 바람직하게는 3 내지 8 탄소원자 고리원을, 더욱 바람직하게는 3 내지 7 탄소원자 고리원을, 가장 바람직하게는 5 내지 6 탄소원자 고리원을 함유하며, 이들은, 아릴의 정의와 관련하여 여기서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는, 임의로 벤조가 축합된 고리 시스템이다. 그러한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 여기서 사용된 "이환" 및 "삼환"은 나프틸 및 β-카르볼리닐과 같은 축합된 고리 시스템 그리고 비페닐, 페닐피리딜, 나프틸 및 디페닐피페라지닐과 같은 치환된 고리 시스템 둘다를 포함하는 것을 의미한다. 용어 "시클로알킬알킬"은 상기의 시클로알킬 라디칼로 치환된 상기의 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실에틸 등을 포함한다. 용어 "벤조"는 단독으로 또는 조합으로, 벤젠에서 유도된 이가 라디칼 C6H4=을 의미한다. 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합으로, 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 이들은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 혜테로시클로, 알카노일아미노, 아미도, 아미디노, 알콕시카르보닐아미노, N-알킬아미디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 아랄콕시카르보닐아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 등과 같은 것으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상 치환분으로 임의로 치환된다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 4-CF3-페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아미노페닐, 3-메틸-4-아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 2,4-디메틸-3-아미노페닐, 4-히드록시페닐, 3-메틸-4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-아미노-1-나프틸, 2-메틸-3-아미노-1-나프틸, 6-아미노-2-나프틸, 4,6-디메톡시-2-나프틸, 피레라지닐페닐 등을 포함한다. 용어 "아랄킬" 및 "아랄콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 상기한 바와 같은 알킬 또는 알콕시 라디칼을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 수소원자는 상기의 벤질, 벤질옥시, 2-페닐에틸, 디벤질메틸, 히드록시페닐메틸, 메틸페닐메틸, 디페닐메틸, 디페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시 등과 같은 아릴 라디칼로 치환된다. 용어 "아랄콕시카르보닐"은 단독으로 또는 조합으로, 식 아랄킬 -O-C(O)-의 라디칼을 의미하며, 여기서 용어 "아랄킬"은 상기한 의미를 가진다. 아랄콕시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐 및 4-메톡시페닐메톡시카르보닐이다. 용어 "아릴콕시"는 식 아릴-O-의 라디칼을 의미하며,여기서 용어 아릴은 상기한 의미를 가진다. 용어 "알카노일"은 단독으로 또는 조합으로, 알칸카르복실산에서 유도되는 아실 라디칼을 의미하며, 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등을 포함한다. 용어 "시클로알킬카르보닐"은 식 시클로알킬-C(O)-의 아실 라디칼을 의미하며, 여기서 용어 "시클로알킬"은 상기의 의미를 가지며, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보니, 아다만틸카르보닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-6-나프토일 등과 같다. 용어 "아랄카노일"은 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일, 4-아미노히드로신나모일, 4-메톡시히드로신나모일 등과 같은 아릴-치환된 알칸카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 용어 "아로일"은 아릴카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미하며, "아릴"은 상기의 의미를 가진다. 그러한 아로일 라디칼은 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-1-나프토일, 6-아미노-2-나프토일, 4,6-디메톡시-2-나프토일, 피페라지닐페닐 등과 같은 치환된 그리고 치환되지 않은 벤조일 또는 나프토일을 포함한다. 용어 "헤테로시클로"는 단독으로 또는 조합으로, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황원자 고리원을 함유하며, 바람직하게는 각 고리내에 3 내지 8 고리원을, 더욱 바람직하게는 각 고리 내에 3 내지 7 고리원을, 가장 바람직하게는 각 고리내에 5 내지 6 고리원을 가지는 포화된 또는 부분적으로 포화되지 않은 일환, 이환 또는 삼환 헤테로시클 라디칼을의미한다. "헤테로시클로"는 술폰, 술폭시드, 삼차 질소 고리원의 N-옥시드, 및 카르복실 축합 및 벤조 축합된 고리 시스템을 포함하는 것을 의미한다. 그러한 헤테로시클로 라디칼은 하나 또는 그 이상의 탄소원자상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아미디노, N-알킬아미디노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 등으로, 그리고/또는 2차 질소원자(즉, -NH-)상에서 히드록시, 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알카노일, 헤테로아랄킬, 페닐 또는 페닐알킬로, 그리고/또는 3차 질소원자(즉, =N-)상에서 옥시도로 치환된다. "헤테로시클로알킬"은 상기한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 수소원자가 피롤리디틸메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 피리딜메틸 등과 같은 상기의 헤테로시클로 라디칼로 치환된다. 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합으로, 아릴 및 헤테로시클로의 정의와 관련하여 상기한 바와 같이 임의로 치환된 상기의 방향족 헤테로시클로 라디칼을 의미한다. 그러한 헤테로시클로 및 헤테로아릴기의 예는 피롤리딘일, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 피롤릴, 이미다졸일(예를 들면, 이미다졸 4-일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일, 등), 피라졸일, 피리딜, (예를 들면, 2-(1-피페리디닐)피리딜 및 2-(4-벤질피페라진-1-일-1-피리디닐 등), 피라지닐, 피리미디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 테트라히드로티에닐 및 그들의 술폭시드 및 술폰 유도체, 트리아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 인돌일(예를 들면, 2-인돌일 등), 퀴놀리닐, (예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-옥시도-2-퀴놀리닐 등), 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 등), 테트라히드로퀴놀리닐(예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀일 등), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐(예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀리닐 등), 퀴녹살리닐, β-카르볼리닐, 2-벤조푸란카르보닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시펜-4-일, 메틸렌디옥시펜-5-일, 에틸렌디옥시페닐, 벤조티아졸일, 벤조피라닐, 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 벤족사졸일, 티오페닐 등이다. 용어 "시클로알킬알콕시카르보닐"은 식 시클로알킬알킬-O-COOH의 시클로알킬알콕시카르복실산에서 유도되는 아실기를 의미하며, 여기서 시클로알킬알킬은 상기의 의미를 가진다. 용어 "아릴옥시알카노일"은 식 아릴-O-알카노일의 아실 라디칼을 의미하며, 여기서 아릴 및 알카노일은 상기의 의미를 가진다. 용어 "헤테로시클로알콕시카르보닐"은 헤테로시클로알킬-O-COOH에서 유도된 아실기를 의미하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 상기한 바와 같다. 용어 "헤테로시클로알카노일"은 헤테로시클로알킬카르복실산에서 유도되는 아실 라디칼이며, 여기서 헤테로시클로는 상기의 의미를 가진다. 용어 "헤테로시클로알콕시카르보닐"은 헤테로시클로알킬-O-COOH에서 유도되는 아실 라디칼을 의미하며, 여기서 헤테로 시클로는 상기의 의미를 가진다. 용어 "헤테로아릴옥시카르보닐"은 헤테로아릴-O-COOH로 나타내어지는 카르복실산에서 유도되는 아실 라디칼을 의미하며, 여기서 헤테로아릴은 상기의 의미를 가진다. 용어 "아미노카르보닐"은 단독으로 또는 조합으로, 아미노-치환된 카르보닐(카르바모일)기를 의미하며, 여기서 아미노기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 선택되는 치환분을 포함하는 일차, 이차 또는 삼차 아미노기일 수 있다. 용어 "아미노알카노일"은 아미노-치환된 알킬카르복실산에서 유도된 아실기를 의미하며, 여기서 아미노기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 선택되는 치환분을 포함하는 일차, 이차 또는 삼차 아미노기일 수 있다. 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 상기의 의미를 가지는 알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 하나 또는 그이상의 수소가 할로겐으로 치환된다. 그러한 할로알킬 라디칼의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다. 용어 "이탈기"(L 또는 W)는 일반적으로 아민, 티올 또는 알콜 구핵(nucleophile)과 같은 구핵으로 쉽게 치환할 수 있는 기를 나타낸다. 그러한 이탈기는 당업계에 공지되어 있다. 그러한 이탈기의 예는 N-히드록시벤조트리아졸, 할라이드, 트리플레이트, 토실레이트 등을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 바람직한 이탈기가 여기의 적절한 곳에 지시되어있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법이 하기되어 있다. 일반적 방법이, 예를 들면, 수산기에 대한 절대적 입체화학이 (R)로 나타내어지는 특정화된 입체화학을 가지는 화합물의 제조에 관계하는 것으로 증명된 것임이 기술되어야 한다. 그러나 그러한 방법은 일반적으로, 예를 들면 수산기에 대한 입체화학이 (S)인 반대의 원자배열인 화합물들에 적용가능하다. 더욱이 (R) 입체화학을 가지는 화합물은 (S) 입체화학을 가지는 것들의 생산을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면 공지의 방법을 이용하여, (R) 입체화학을 가지는 화합물은 (S) 입체화학으로 전화시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
상기의 화학식 I로 나타낸 본 발명의 화합물은 반응식 I 및 반응식 II에 개략적으로 보인 바와 같이 하기의 일반적 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 I
a) 탈보호, X = Cl 또는 Br.
반응식 II
a) 탈보호; X = Cl 또는 Br; L =이탈기.
식
을 가지는 아미노산의 N-보호된 클로로케톤 유도체가 적절한 환원제를 사용하여 대응의 알콜로 환원되며, 여기서 P는 아미노 보호기를, 그리고 R2는 상기한 바와 같다. 적절한 아미노 보호기는 당업계에 공지되었으며 카르보벤즈옥시, t-부톡시카르보닐 등을 포함한다. 바람직한 아미노 보호기는 카르보벤즈옥시이다. 바람직한 N-보호된 클로로케톤은 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤이다. 바람직한 환원제는 수소화붕소나트륨이다. 환원반응은 -10℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 예를 들면 테트라히드로푸란 등과 같은 적합한 용매계내에서 실시된다. N-보호된 클로로케톤은, 예를 들면 미국 캘리포니아주 토랜스 Bachem, Inc.으로부터 시판의 것을 구할 수 있다. 다르게는 클로로케톤을 상기의 S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973)의 방법 및 당업계의 공지의 차후의 N-보호된 사용방법에 의해 제조할 수 있다.
할로알콜은 하기한 바와 같이 직접 사용될 수 있으며, 또는 바람직하게는 실온에서, 적절한 용매계내에서 적절한 염과 반응시켜 식의 N-보호된 아미노 에폭시드를 생성한다:
여기서 P 및 R2는 상기한 바와 같다. 아미노 에폭시드 생성을 위한 적절한 용매계는 에탄올, 메탄올, 이소프로파놀, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 그들의 혼합물을 포함하는 것 등을 포함한다. 환원된 클로로케톤으로부터 에폭시드를 생성하기 위한 적절한 염은 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, DBU 등을 포함한다. 바람직한 염은 수산화칼륨이다.
다르게는 보호된 아미노 에폭시드를, 여기서 온전히 참고로 인용되는, 공동 소유 및 공동 출원중 PCT 특허 명세서 RCT/US93/04804(WO 93/23388) 및 PCT/US94/12201에서와 같이 제조할 수 있으며, 미국 특허 출원 변리사 예정처리사항 일람 C-2860호는 키랄 에폭시드, 키랄 시아노히드린, 키랄 아민 및 적절한 용매 내에서 적절한 아미노-보호기와 반응하여 아미노-호호된 아미노산 에스테르를 생성하는 DL-, D- 또는 L-아미노산으로 시작하는, 레트로바이러스 프로테아제 저해제의 제조에 있어서 유용한 키랄 중간물질의 제조방법을 개시한다. 설명의 목적으로, 하기 식의 보호된 L-아미노산은 본 발명의 저해제를 제조하기위해 사용될 것이다:
여기서 P3는, 예를 들면 메틸, 에틸, 벤질, 삼급-부틸, 4-메톡시페닐메틸 등과 같은 카르복실-보호기를 나타내며; R2는 상기한 바와 같으며; P1및 P2및/또는 P'는 개별적으로 아랄킬, 치환된 아랄킬, 시클로케닐알킬 및 치환된 시클로케닐알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐 및 실릴을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 아랄킬의 예는, 할로겐, C1-C8의 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로 알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 아실, 또는 칼륨 및 암모늄 염과 같은 그들의 염으로 임의로 치환될 수 있는, 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤즈히드릴을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 인다닐, 안트라세틸, 두레닐, 9-(9-페닐플루오레닐) 및 페난트레닐, 시클로알켄일알킬 또는 C6-C10의 시클로알킬을 함유하는 치환된 시클로알킬렌닐알킬 라디칼을 포함한다. 적절한 아실기는 카르보벤젠옥시, t-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리-플루오로아세틸, 트리-클로로아세틸, 프탈로일 등을 포함한다. 바람직하게는 P1및 P2는 아랄킬및 치환된 아랄킬로부터 개별적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는 P1및 P2각각은 벤질이다.
추가적으로, P1및/또는 P2및/또는 P' 보호기는, 예를 들면 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈리미딜, 숙시니미딜, 말레이미딜 등과 같은 것이 그들이 부착되어 있는 질소로 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있으며, 이들 헤테로시클릭고리는 인접하는 아릴 및 시클로알킬고리를 더 포함할 수 있다. 더욱이 헤테로시클릭기는, 예를들면 니트로프탈리미딜과 같은 모노-, 디- 또는 트리-치환된 것일 수 있다. 용어 실릴은 하나 또는 그 이상의 알킬, 아릴 및 아랄킬기로 임의로 치환된 실리콘 원자를 의미한다.
적절한 실릴 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스(디메틸실릴)벤젠, 1,2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 모노- 또는 비스-디실릴아민을 제공하기위한 아민 기능의 실릴화는 아미노알콜, 아미노산, 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드의 유도체를 제공할 수 있다. 아미노알콜의 실릴화는 N,N,O-트리-실릴 유도체를 유도할 수 있다. 실릴 에테르 기능에서 실릴 기능의 제거는, 예를 들면 수산화 금속 또는 플루오르화암모늄 시약의 처리에 의해, 개별적 반응단계로서이든지 또는 아미노 알데히드 시약의 제조동안의 원위치에서, 용이하게 달성된다. 적절한 실릴화제는, 예를 들면 염화트리메틸실릴, 염화 tert-부티-디메틸실릴, 염화페닐디메틸실릴, 염화디페닐메틸실릴, 또는 이미다졸이나 DMF와의 그들의 조합 생성물이다. 아민의 실릴화 및 실릴 보호기의 제거방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 대응 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터의 이들 아민 유도체의 제조방법도 또한 아미노산/아미노산 에스테르 또는 아미노알콜 화학을 포함하는 유기화학의 본 분야의 당업자에게 잘 공지되어 있다.
이어서 아미노-보호된 L-아미노산 에스테르는 환원되어 대응 알콜이 된다. 예를 들면, 아미노-보호된 L-아미노산 에스테르는 -78℃에서 톨루엔과 같은 적절한 용매내에서 수소화디이소부틸알루미늄에 의해 환원될 수 있다. 바람직한 환원제는 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 보란, 수소화 트리-ter-부톡시알루미늄리튬, 보란/THF 착체를 포함한다. 가장 바람직하게는 환원제는 톨루엔 중의 수소화디이소부틸알루미늄(DiBAL-L)이다. 이어서 결과의 알콜은, 예를 들면 스원(Swern) 산화의 방식에 의해 식의 대응 알데히드로 전환된다:
여기서 P1, P2및 R2는 상기한 바와 같다. 따라서 알콜의 디클로로메탄 용액은 냉각된(-75 내지 -68℃) 디클로로메탄 중의 염화옥살릴 및 디클로롬메탄 중의 DMSO의 용액에 가하고 35분간 교반한다.
수용가능한 산화제는, 예를 들면 설퍼 트리옥시드-피리딘 착체 및 DMSO, 염화옥살릴 및 DMSO, 염화 또는 무수 아세틸 및 DMSO, 염화 또는 무수 트리플루오로아세틸 및 DMSO, 염화메탄술포닐 및 DMSO 또는 테트라히드로티아펜-S-옥시드, 브롬화톨루엔술포닐 및 DMSO, 무수 트리플루오로메탄술포닐(무수 트리플릭(triflic)) 및 DMSO, 오염화인 및 DMSO, 염화디메틸포스포릴 및 DMSO 및 염화포름산이소부틸 및 DMSO를 포함한다. 산화조건은 -78℃에서 염화옥살릴 및 DMSO를 사용한 Reetz et al [Angew Chem., 99, p. 1186, (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, p. 1141, 1987)에 의해 보고되었다.
본 발명에서 기술된 바람직한 산화법은 실온에서 설퍼 트리옥시드 피리딘 착체, 트리에틸아민 및 DMSO이다. 이 시스템은, 정제의 필요가 없이 사용가능한, 즉 킬로그램 정도의 중간물질을 크로마토그래피에 의해 정제할 필요가 없어지며 대규모 조업이 보다 덜 위험하게 실시되며, 소망의 키랄 보호된 아미노 알데히드의 우수한 수율을 제공한다. 바람직하게는 질소 분위기이다. 선택적 아민 염은, 예를 들면 트리-부틸 아민, 트리-이소프로필 아민, N-메틸피페리딘, N-메틸 모르폴린, 아자비시클로노난, 디이소프로필에틸아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 또는 이들 염의 혼합물을 포함한다. 순수 DMSO의 대체물은 비양성자성 또는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 이염화에틸렌 등과 같은 할로겐화된 용매와의 DMSO의 혼합물을 포함한다. 쌍극성 비양성자성 공용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세트아미드, 테트라메틸우레아 및 그 고리 유사체, N-메틸피로릴돈, 술폴란 등을 포함한다. 알데히드 전구체로서는 N,N-디벤질페닐알라니놀보다도 상기의 페닐알라니놀 유도체가 대응 N-단일치환된 [P1이든지 P2= H] 또는 N,N-이치환된 알데히드를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
더욱이, 대응하는 벤질(또는 다른 적당한 보호기) 질소 보호된 페닐알라닌, 치환된 페닐알라닌의 아미드 또는 에스테르 유도체, 또는 페닐알라닌 유도체의 시클로알킬 유사체의 수소화 환원은 알데히드를 제공하기 위해서 수행될 수 있다. 수소화 전이는 알데히드 축합이 제거되는 조건, 예를 들어 Oppenauer 산화하에서 알데히드 합성의 추가적 방법이다.
본 방법의 알데히드는 또한 예를 들어 에탄올중 HCl과 나트륨 아말감 또는 암모니아중에 리튬 또는 나트륨 또는 칼륨 또는 칼슘에 의해 보호된 페닐알라닌과 페닐알라닌 유사체 또는 이들의 아미드 또는 에스테르 유도체를 환원하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응온도는 약 -20℃에서 45℃, 바람직하게는 약 5℃에서 약 25℃일 수 있다. 질소 보호된 알데히드를 얻는 두가지 추가적 방법은 2,2,6,6-테트라메틸-1-피리딜옥시 자유 라디칼의 촉매적 양의 존재에서 표백제로 대응하는 알코올의 산화를 포함한다. 두 번째 방법으로, 알데히드로 알코올의 산화는 N-메틸모르폴린-N-옥시드의 존재에서 테트라프로필암모늄 페루테네이트의 촉매적 양에 의해 달성된다.
선택적으로, 상기 개시된 것처럼 보호된 페닐알라닌 또는 페닐알라닌 유도체의 염화산 유도체는 황 또는 티올(Resenmund 환원)같은 추가의 촉매 조절제 있거나 또는 없이 탄산바륨 또는 황산바륨상에서 Pb 같은 촉매와 수소를 가지고 환원될 수있다.
Swern 산화로부터 결과적인 알데히드는 그후 할로메틸리튬 시약과 반응하는데, 이 시약은 화학식 X1-CH2X2(여기에서 X1과 X2는 독립적으로 I, Br 또는 Cl를 나타냄)로 표시되는 디할로메탄과 알킬리튬 또는 아릴리튬 화합물을 반응시킴으로써 원위치로 발생된다. 예를 들어, THF중에 알데히드와 클로로요오도메탄의 용액은 -78℃로 냉각되고 헥산중에 n-부틸리튬의 용액이 첨가된다. 결과적인 생성물은 다음 화학식의 대응하는 아미노-보호된 에폭시드의 부분입체 이성체의 혼합물이다.
부분입체 이성체는 예를 들어 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있거나 또는 선택적으로 후속단계에서 반응때마다 부분입체 이성질체 생성물은 분리될 수 있다. D-아미노산은 R2에 결합된 탄소에서 (S) 입체화학을 가지는 화합물을 제조하기 위해 L-아미노산 대신에 사용될 수 있다.
키랄 아미노 알데히드에 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬의 첨가는 매우 부분입체 이성질체 선택적이다. 바람직하게, 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬은 디할로메탄과 n-부틸리튬의 반응으로부터 원위치 생성된다. 허용가능한 메틸렌화 할로메탄은 클로로요오도메탄, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 디요오도메탄, 브로모플루오로메탄 등을 포함한다. 포름알데히드에 예를 들어 브롬화수소의 추가생성물의 술폰에이트 에스테르는 또한 메틸렌화 제제이다. 테트라히드로푸란이 바람직한 용매이지만, 톨루엔, 디메톡시에탄, 이염화에틸렌, 염화메틸렌 같은 선택적 용매가 순수 용매 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 아세토니트릴, DMF, N-메틸피롤리돈 같은 쌍극성 비양성자성 용매가 용매로서 또는 용매 혼합물의 부분으로서 유용하다. 반응은 질소 또는 아르곤 같은 불활성 분위기하에서 수행될 수 있다. n-부틸 리튬에 대해 메틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬, 페닐소디움 등같은 다른 유기금속 시약으로 치환될 수 있다. 반응은 약 -80℃ 내지 0℃ 그러나 바람직하게는 약 -80℃ 내지 -20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 가장 바람직한 반응온도는 -40℃ 내지 -15℃이다. 시약은 일회로 첨가될 수 있으나 다회 첨가가 어떤 조건에서는 바람직하다. 바람직한 반응압력은 대기압이나 가압이 고습도 환경같은 어떤 조건하에서 유용하다.
본 발명의 에폭시드로 전환의 선택적 방법은 다른 전하를 띤 메틸렌화 전구체 종류의 치환후 염기로 처리하여 유사 음이온을 형성하는 것을 포함한다. 이런 종류의 예는 트리메틸술폭소늄 토실레이트 또는 트리플레이트, 테트라메틸암모늄할라이드, 메틸디페닐술폭소늄 할라이드를 포함하며 여기에서 할라이드는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드이다.
이들의 에폭시드 유도체로 본 발명의 알데히드의 전환은 또한 다단계로 수행될 수 있다. 예를 들어, 보호된 아미노알데히드에 예를 들어 부틸 또는 아릴 리튬 시약으로부터 제조된 음이온의 티오안니솔의 첨가, 과산화수소, 치아염소산 tert-부틸, 표백제 또는 과요오드산 나트륨같은 잘 공지된 산화제로 결과적인 보호된 아미노설피드 알코올의 산화로 술폭시드를 얻는다. 유기 또는 무기염기, 선택적으로 보호된 아미노설피드 알코올의 존재에서 예를 들어 요오드화 또는 브롬화 메틸, 메틸 토실레이트, 메틸 메실레이트, 메틸 트리플레이트, 브롬화에틸, 브롬화 이소프로필, 염화벤질 등과 술폭시드의 알킬화는 예를 들어 상기 알킬화제로 알킬화될 수 있어 술포늄 염을 제공하며 이것은 결과적으로 tert-아민 또는 미네랄 염기를 가진 목적 에폭시드로 전환된다.
원하는 에폭시드는 부분입체선택적으로 적어도 약 85:15비(S:R)의 양으로 가장 바람직한 조건을 사용하여 형성된다. 생성물은 크로마토그래피로 정제되어 부분입체 이성질체로 그리고 거울상이성질체로 순수 생성물을 얻을 수 있으나 이것은 레트로바이러스 프로테아제 저해제를 제조하기 위해 정제없이 직접적으로 더욱 편리하게 사용된다. 앞의 방법은 용해된 화합물뿐만 아니라 광학 이성질체의 혼합물에도 이용할 수 있다. 특별한 광학 이성질체를 원한다면, 이것은 예를 들어 L-페닐알라닌, D-페닐알라닌, L-페닐알라니놀, D-페닐알라니놀, D-헥사히드로페닐알라니놀 등같은 시작 물질의 선택에 의해 선택될 수 있거나 또는 분리는 중간단계 또는 최종단계에서 일어날 수 있다. 캄퍼 술폰산, 시트르산, 캄포르산, 2-메톡시페닐아세트산 등의 하나 또는 두 개의 동량체같은 키랄 보조제가 본 발명의 화합물의 염, 에스테르 또는 아미드를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 이런 화합물 또는 유도체는 본 분야에 숙련된 사람들에게 잘 공지되어 있는 것처럼 키랄 또는 아키랄 칼럼을 사용하여 결정화될 수 있거나 또는 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
아미노 에폭시드는 그후 적당한 용매 시스템에서 R3가 수소 또는 상기와 같은 화학식 R3NH2의 원하는 아민의 동량과 또는 바람직하게는 과량과 반응한다. 반응은 넓은 범위의 온도, 예를 들어, 약 10℃에서 100℃상에서 수행될 수 있으나, 필수적이지는 않지만 바람직하게는 용매가 환류하기 시작하는 온도에서 수행된다. 적당한 용매 시스템은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등같은 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등같은 에테르, 및 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물같은 양성자성, 비양성자성 및 쌍극성 비양성자성 유기 용매를 포함한다. 바람직한 용매는 이소프로판올이다. 결과적인 생성물은 3-(N-보호된 아미노)-3-(R2)-1-(NMR3)-프로판-2-올 유도체(이하 아미노 알코올로 언급됨)이며 다음 화학식으로 표시될 수 있다:
상기식에서, P, P1, P2, R2및 R3는 상기 기재된 것과 같다. 선택적으로 할로알코올은 아미노 에폭시드 대신에 사용될 수 있다.
상기 정의된 아미노 알코올은 그후 적당한 용매에서 염화술포닐 R4SO2Cl, 브롬화 술포닐 R4SO2Br 또는 대응하는 무수 술포닐과 바람직하게는 산 스캐빈저의 존재하에서 반응한다. 반응이 수행될 수 있는 적당한 용매는 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 적당한 산 스캐빈저는 트리에틸아민, 피리딘 등을 포함한다. 결과적인 술폰아미드 유도체는 사용되는 에폭시드에 따라 다음 화학식으로 표시될 수 있다.
상기식에서, P, P1, P2, R2, R3및 R4는 상기와 같다. 이런 중간산물은 본 발명의 저해 화합물을 제조하기 위해 유용하다.
화학식 R4SO2X의 술포닐 할라이드는 염화 술푸릴 또는 이산화황과 적당한 아릴, 헤테로아릴 및 벤조 축합된 헤테로시클로 그리나드 또는 리튬 시약의 반응후 할로겐, 바람직하게 염소로 산화에 의해 제조될 수 있다. 아릴, 헤테로아릴 및 벤조 축합된 헤테로시클로 그리나드 또는 리튬 시약은 시중 구입할 수 있거나 또는 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 시중 구입할 수 있는 시작물질로부터 쉽게 제조되는 대응하는 할라이드(클로로 또는 브로모 등) 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한 티올은 조심스럽게 조절된 조건하에서 물의 존재에서 염소를 사용하여 염화 술포닐로 산화될 수 있다. 추가로, 아릴술폰산같은 술폰산이 PCl5, SOCl2, ClC(O)C(O)Cl 등같은 시약을 사용하여 술포닐 할라이드로 전환될 수 있으며, 또한적당한 탈수제를 사용하여 무수화물로 전환될 수 있다. 술폰산은 번갈아 본 분야에서 잘 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 몇몇 술폰산은 시중 구입할 수 있다. 술포닐 할라이드 대신에, 술피닐 할라이드(R4SOX) 또는 술페닐 할라이드(R4SX)가 -SO2- 반이 각각 -SO- 또는 -S- 반으로 치환된 화합물을 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 아릴술폰산, 벤조축합된 헤테로시클로 술폰산 또는 헤테로아릴 술폰산은 황산, SO3, DMF(SO3), 피리딘(SO3), N,N-디메틸아세트아미드(SO3) 같은 SO3착체 등과 반응에 의한 것처럼 본 분야에 잘 공지된 방법에 의해 방향족 고리의 술폰화에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 아릴술포닐 할라이드는 DMF(SO3)와 SOCl2또는 ClC(O)C(O)Cl과 반응에 의해 방향족 화합물로부터 제조된다. 반응은 단계적으로 또는 단일 용기에서 수행될 수 있다.
아릴술폰산, 벤조 축합된 헤테로시클로술폰산, 헤테로아릴술폰산, 아릴머캡탄, 벤조 축합된 헤테로시클로머캡탄, 헤테로아릴머캡탄, 아릴할라이드, 벤조 축합된 헤테로시클로 할라이드, 헤테로아릴할라이드 등은 시중 구입할 수 있거나 또는 본 분야에 잘 공지된 표준방법을 사용하여 시중 구입할 수 있는 시작물질로부터 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다음 화학식
(상기식에서 A, B, Z, R6, R7및 R9는 상기와 같다)으로 표시되는 많은술폰산(R4SO3H)은 1,2-벤젠디티올, 2-머캡탄페놀, 1,2-벤젠디올, 2-아미노벤조티아졸, 벤조티아졸, 2-아미노벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸 등으로부터 제조되었으며, 이것은 Carter, US 특허 4,595,407; Ehrenfreund et al., US 특허 4,634,465; Yoder et al., J. Heterocycl. Chem. 4:166-167 (1967); Cole et al., Aust. J. Chem. 33:675-680 (1980); Cabiddu et al., Synthesis 797-798 (1976); Ncube et al., Tet. Letters 2345-2348 (1978); Ncube et al., Tet. Letters 255-256 (1977); Ansink & Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 108:395-403 (1989); 및 Kajihara & Tsuchiya, EP 638564 A1에 의해 시중 구입할 수 있고 전체로 참고문헌으로 여기에 통합되어 있다. 예를 들어, 1,2-벤젠디티올, 2-머캡탄페놀 또는 1,2-벤젠디올은 다음 화학식의 치환된 벤조축합된 헤테로고리를 제조하기 위해 수산화물같은 염기의 존재에서 L'이 하기 정의된 것과 같으나 바람직하게는 Br 또는 I인 R6R7C(L')2, 또는 톨루엔술폰산 또는 P2O5같은 산의 존재에서 R6R7C=O와 반응할 수 있으며,
이것은 그후 상기 술폰산으로 술폰화될 수 있다. 예를 들어, CF2Br2또는 CD2Br2는 염기의 존재에서 1,2-벤젠디티올, 2-머캡탄페놀 또는 1,2-벤젠디올과 반응하여 각각의 다음 화합물을 생성할 수 있다.
상기식에서, A와 B는 O 또는 S이고 D는 중수소원자이다. 또한, A 및/또는 B가 S를 나타낼 때, 황은 아래 기재된 방법을 사용하여 술폰 또는 술폭시드 유도체로 산화될 수 있다.
술폰아미드 유도체의 제조에 이어, 아미노 보호기 P 또는 P1및 P2아미노 보호기는 분자의 남아 있는 부분에 영향을 미치지 않는 조건하에서 제거된다. 이런 방법이 본 분야에 잘 공지되어 있으며, 산 가수분해, 가수소분해 등을 포함한다. 바람직한 방법은 알코올, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물같은 적당한 용매 시스템에서 탄소상 팔라듐을 사용한 가수소분해에 의해 보호기의 제거, 예를 들어, 카르보벤족시기의 제거를 포함한다. 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우에, 이것은 예를 들어, 디옥산 또는 염화메틸렌 같은 적당한 용매 시스템에서 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산 같은 무기 또는 유기산을 사용하여 제거될 수 있다. 결과적인 생성물은 아민염 유도체이다.
염의 중성화에 이어서, 아민은 식 PNHCH(R1)COOH에 대응하는 DL-, D, 또는 L-아미노산에 커플링하고, 여기서 P 및 R1은 상기한 바와 같으며, 이어서 상기한 바와 같이 아민의 탈보호화후,
에 커플링하며, 여기서 R10및 R11은 상기한 바와 같고, W는 메실레이트, 브롬, 또는 염소와 같은 이탈기, L은 할라이드, 무수물, 활성 에스테르 등과 같은 이탈기이다. 예를 들면 R10및 R11이 둘 다 할로겐 라디칼인 경우, 브로모아세트산 할라이드, 클로로아세트산 할라이드 또는 대응하는 무수물이 사용될 수 있다. 마지막으로 상기 중간물질의 아민 R12R13NH과의 반응은 식
을 가지는 본 발명의 항바이러스 화합물을 생산할 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12및 R13은 상기한 바와 같다. 식 R12R13NH의 아민은 상업적으로 구입할 수 있는, 디메틸아민, 이소부틸아민, 이소프로필아민, 벤질아민 등이거나, 본 분야의 공지의 표준방법을 사용하여 상업적으로 구입할 수 있는 시작물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
다르게는, 염의 중성화에 이어서, 식
의 식 PNHCH(R1)COOH에 대응하는 DL-, D, 또는 L-아미노산에 커플링하고, 여기서 P 및 R1은 상기한 바와 같으며, 이어서 상기한 바와 같이 아민의 탈보호화후, 탈보호된 아민을 식
의 아미노산 또는 그것의 특정 입체이성질체에 커플링하여 본 발명의 항바이러서 화합물을 생산하는데, 여기서 R10및 R11, R12및 R13은, N-메틸알라닌, N,N-디메틸알라닌, N,N,2,2-테트라메틸글리신, N-벤질세린 등과 같이 상기한 바와 같다. 아미노산은 시판의 것을 구입할 수 있으며, 또는 이탈기 W (상기함), W-(R10)(R11)C-CO2P3과 반응식 III에서 보인 바와 같은 아민 R12R13NH와의 반응에 의해, 보호된 카르복실산으로부터 제조할 수 있으며, 여기서 P3, R10, R11, R12및 R13은 상기한 바와 같다.
반응식 III
다르게는, 염의 중성화에 이어서, 식
의 아민을 식
에 대응하는 DL-, D, 또는 L-아미노산에 커플링하고, 여기서 R10및 R11, R12및 R13은 상기한 바와 같고, 이들은 상기한 방법과 유사한 방식으로, 식 NH2CH(R1)COOP3에 대응하는 DL-, D, 또는 L-아미노산으로부터 제조할 수 있고, 여기서 P3및 R1은 상기한 바와 같다.
식 PNHCH(R1)COOH 또는 NH2CH(R1)COOP3에 대응하는 DL-, D, 또는 L-아미노산은 시판의 것을 구할 수 있고(Sigma Chemicals Co.), 또는 본 분야의 공지의 표준 방법을 이용하여 쉽게 구할 수 있는 시작물질로부터 제조할 수 있으며, 여기서 P, P3및 R1은 상기한 바와 같다. 바람직하게는 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 라디칼 및 P3는 벤질 또는 tert-부틸 라디칼이다. 표준 커플링 방법을 아미노산과 아민을 커플링하기 위해 사용할 수 있다. 카르복실산 기를 무수물, 혼합된 무수물, 염화물 또는 브롬화물과 같은 산 할라이드, 또는 N-히드로시숙신이미드, HOBT 등의 에스테르와 같은 활성 에스테르를 형성하기 위해, 공지의 방법과 조건을 이용하여 반응시킨다. 적절한 용매계는 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드 등과 그들의 혼합물을 포함한다.
다르게는 에폭시드 열림으로부터의 보호된 아미노알콜이 새롭게 도입된 아미노기에서, 아미노보호기 P 또는 P1및 P2의 제거로 제거되지 않는, 즉 선택적으로 제거할 수 있는 보호기 P'로 더 보호될 수 있다. 본 분야의 당업자는 P', P, P1및 P2의 적절한 조합을 선택할 수 있다. 예를 들면, 적절한 조합은 P = Cbz이고 P'=Boc; 및 P=Cbz이고 P = Boc; P1= Cbz, P2= 벤질이고 P'= Boc; 및 P1= P2= 벤질 및 P'= Boc이다. 식
으로 나타내어지는 결과의 화합물을 식
의 화합물을 제공하기 위해서 합성의 잔류물을 통하여 수행될 수 있고, 여기서 P', R1, R2, R3, R10, R11, R12및 R13은 상기한 바와 같다. 상기 합성의 잔류물을 소망의 잔기 또는 기의 한번의 첨가든지 하나 이상의 잔기 또는 기로 이루어진 미리 형성된 분자의 한단계로 소망하는 바대로 수행될 수 있다. 합성적 전환이 이 단계에서 가능하다. 보호기 P'은 이어서 선택적으로 제거되며 결과의 아민은 염화 술포닐 R4SO2Cl, 브롬화술포닐 R4SO2Br 또는 대응하는 술포닐 무수물과 반응하여, 바람직하게는 산 포착제의 존재하에서, 본 발명의 화합물
을 형성하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12및 R13은 상기한 바와 같다. 이 선택적 탈보호 및 술폰아미드로의 전환은 소망에 따라 합성의 마지막 또는 어느 적절한 중간단계에서 실시될 수 있다.
상기의 화학적 반응은 본 발명의 화합물의 제조에 대한 그들의 가장 광범위한 이용에 의해 일반적으로 기술된다. 가끔 반응이 기술된 관점에서 각 화합물에 대하여 상기한 바대로는 이용할 수 있지 않을 수도 있다. 이것이 일어나는 화합물은 본 분야의 당업자에게 잘 인식되어 있다. 그러한 모든 경우에, 예를 들면 간섭하는 기의 적절한 보호에 의해서, 선택적 종래의 시약으로 바꾸는 것에 의해서, 반응조건의 일반적 변형 등에 의해서와 같은 본 분야의 당업자에 공지된 종래의 변형에 의해 성공적으로 실시될 수 있는 반응이든지 여기서 기술된 또는 기타 종래의 기타반응은 본 발명의 대응의 화합물의 제조에 이용할 수 있을 것이다. 모든 제조 방법에서, 모든 시작물질은 공지의 것이거나 공지의 시작물질로부터 쉽게 제조될 수 있다.
추가적인 작업없이, 본 분야의 당업자는, 하기 기술된 내용을 이용하여 그것의 충분한 확장으로 본 발명을 이용할 수 있다. 따라서 하기의 바람직한 특정 구체예는 단지 설명의 것으로 해석될 것이며, 어떤 방식으로든지 명세서의 나머지의 제한적인 것이 아니다.
모든 시약은 주어진 대로 정제없이 사용한다. 모든 양자 또는 탄소 NMR 스펙트럼을 Varian VXR-300이든지 또는 VXR-400 핵 자기공명스펙트로미터상에서 얻었다.
하기의 실시예는 본 발명의 저해제 화합물 및, 본 발명의 저해제 화합물의 제조에서 유용한 중간물질의 제조를 설명한다.
다음 실시예들은 본 발명의 저해제 화합물 및 본 발명의 저해제 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 제조를 예시한다.
실시예 1
2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올의 제조
방법 1: N,N-비스(페닐메틸)-L-페닐알라닌 페닐메틸 에스테르의 DIBAL 환원으로부터의 2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올
단계 1:
물(500mL)중의 L-페닐알라닌(50.0g, 0.302mol), 수산화나트륨(24.2g, 0.605mol) 및 탄산칼륨(83.6g, 0.605mol)의 용액을 97℃로 가열하였다. 다음에 브롬화벤질(108.5mL, 0.605mol)을 서서히 가하였다(첨가시간 ∼25분). 혼합물을 질소분위기하에서 30분동안 97℃에서 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 톨루엔(2×250mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시켰다. 생성물의 동일성을 다음과 같이 확인하였다. 분석용 TLC(10% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔)로 Rf값=0.32에서 주성분이 원하는 트리벤질화 화합물, N,N-비스(페닐메틸)-L-페닐알라닌 페닐메틸 에스테르임을 알았다. 이 화합물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 15% 에틸아세테이트/헥산)로 정제할 수 있다. 통상 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하기에 충분할 정도로 순수하다.1H NMR스펙트럼은 공개된 문헌과 일치하였다.
단계 2:
앞의 반응으로 부터의 벤질화 페닐알라닌 페닐메틸 에스테르(0.302mol)를 톨루엔(750mL)에 용해시키고 -55℃로 냉각시켰다. 톨루엔(443.9mL, 0.666mol)중의 DIBAL의 1.5M 용액을 -55 내지 -50℃의 온도를 유지하는 속도로 가하였다(첨가시간~1시간). 혼합물을 질소분위기하에서 20분동안 교반시킨 다음 메탄올(37mL)을 서서히 첨가하여 -55℃에서 퀀칭시켰다. 다음에 냉용액을 냉(5℃) 1.5N HCl용액(1.8L)에 부었다. 침전된 고체(약 138g)를 여과제거하고 톨루엔으로 세척하였다. 고체물질을 톨루엔(400mL) 및 물(100mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고 2.5N NaOH(186mL)로 처리한 다음 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반시켰다. 톨루엔 층을 수상으로부터 분리하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 75mL(89g)의 부피로 농축시켰다. 에틸아세테이트(25mL)및 헥산(25mL)을 잔사에 가하자 원하는 알코올 생성물이 결정화되기 시작하였다. 30분후에 추가의 헥산 50mL를 가하여 결정화를 더 촉진시켰다. 고체를 여과제거하고 헥산 50mL로 세척하여 34.9g의 제 1수확생성물을 얻었다. 제 2수확생성물(5.6g)을 모액을 재여과시켜 분리하였다. 두가지 수확물을 합하고 에틸아세테이트(20mL) 및 헥산(30mL)으로부터 재결정시켜 L-페닐알라닌으로부터 40% 수율로 40g의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올을 얻었다. 추가 7g(7%)의 생성물을 농축시킨 모액을 재결정시켜 얻었다. 생성물의 TLC Rf=0.23(10% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔);
15H); [α]D 25+42.4 (c 1.45, CH2Cl2); DSC 77.67℃; C23H25ON에 대한 분석이론치: C, 83.34; H, 7.60; N, 4.23. 실측치: C, 83.43; H, 7.59; N, 4.22. HPLC에서 키랄 고정상: 시클로본드 I SP 컬럼(250×4.6mm I.D.), 이동상:메탄올/트리에틸암모늄 아세테이트 완충액 pH 4.2(58:42, v/v), 유량 0.5mL/분, 230nm에서 검출기로 검출, 온도 0℃ 체류시간: 11.25분, 원하는 생성물 거울상이성질체의 체류시간: 12.5분.
방법 2: L-페닐알라닌올의 N,N-디벤질화로부터 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올의 제조
L-페닐알라닌올(176.6g, 1.168mol)을 710mL의 물중의 탄산칼륨(484.6g, 3.506mol)의 교반용액에 가하였다. 혼합물을 질소분위기하에서 65℃로 가열하였다. 3A 에탄올(305mL)중의 브롬화벤질(400g, 2.339mol)의 용액을 60-68℃사이의 온도를 유지하는 속도로 가하였다. 2상용액을 55분간 65℃에서 교반시킨 다음 격렬하게 교반시키면서 10℃로 냉각시켰다. 오일성 생성물을 작은 과립으로 응고시켰다. 생성물을 2.0L의 수돗물로 희석하고 5분간 교반시켜 무기 부산물을 용해시켰다. 생성물을 감압하에서 여과로 분리하고 pH가 7이 될때까지 물로 세척하였다. 얻은 미정제 생성물을 밤새 공기건조시켜 반-건조고체(407g)를 얻었고 이것을 1.1L의 에틸아세테이트/헵탄(부피로 1:10)에서 재결정시켰다. 생성물을 여과로 분리하고(-8℃에서), 1.6L의 냉(-10℃)에틸아세테이트/헵탄(부피로 1:10)으로 세척하고 공기건조시켜 339g(수율 88%)의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올을 얻었다. 융점=71.5-73.0℃. 필요하면 더 많은 생성물을 모액으로부터 얻을 수 있다. 다른 분석특성치는 방법 1에 기술된대로 제조된 화합물과 동일하였다.
실시예 2
2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드의 제조
방법 1:
2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올(200g, 0.604mol)을 트리에틸아민(300mL, 2.15mol)에 용해시켰다. 혼합물을 12℃로 냉각시키고 DMSO(1.6L)중의 삼산화황/피리딘 착체(380g, 2.39mol)의 용액을 8-17℃사이의 온도를 유지하는 속도로 가하였다(첨가시간 ∼1.0시간). 용액을 1.5시간 동안 질소분위기하에서 주위온도에서 교반시키고 그 시간에 반응은 TLC분석(33% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔)으로 완결시켰다. 반응혼합물을 빙수로 냉각시키고 1.6L의 냉수(10-15℃)로 45분에 걸쳐 퀀칭시켰다. 결과용액을 에틸아세테이트(2.0L)로 추출하고, 5% 시트르산(2.0L), 염수(2.2L)로 세척하고 MgSO4(280g)상에서 건조시키고 여과시켰다. 35-40℃에서 회전증발기상에서 용매를 제거한 다음 진공하에서 건조시켜 담황색 오일로서 198.8g의 2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드(99.9%)를 얻었다. 얻은 미정제 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다. 화합물의 분석 데이타는 공개 문헌과 일치하였다.
이동상: 헥산/이소프로판올(99.5:0.5, v/v), 유량:1.5mL/분, 210nm에서 UV검출기로 검출. 원하는 S-이성질체의 체류시간:8.75분, R-거울상이성질체의 체류시간: 10.62분.
방법 2:
디클로로메탄(240mL)중의 염화옥살릴(8.4mL, 0.096mol)의 용액을 -74℃로 냉각시켰다. 다음에 디클로로메탄(50mL)중의 DMSO(12.0mL, 0.155mol)의 용액을 온도를 -74℃로 유지하는 속도로 서서히 가하였다(첨가시간 ∼1.25시간). 혼합물을 5분간 교반한 다음 디클로로메탄 100mL중의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠-프로판올(0.074mol)의 용액을 가하였다(첨가시간 ~20분, 온도 -75℃ 내지 -68℃). 용액을 질소분위기하에 35분간 -78℃에서 교반하였다. 다음에 트리에틸아민(41.2mL, 0.295mol)을 10분(온도 -78℃ 내지 -68℃)에 걸쳐 가하자 암모늄염이 침전되었다. 냉혼합물을 30분간 교반한 다음 물(225mL)을 가하였다. 디클로로메탄층을 수상으로부터 분리하고 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 헥산으로 희석한 다음 여과하여 암모늄염을 더 제거하였다. 여액을 농축시켜 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 얻었다. 이 알데히드를 정제하지 않고 다음 단계로 가져갔다.
방법 3:
βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올 1.0g(3.0mmol), N-메틸모르폴린 0.531g(4.53mmol), 분자시브(4A) 2.27g 및 아세토니트릴 9.1mL의 혼합물에 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트(TPAP) 53mg(0.15mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 15mL에 현탁시키고 실리카겔 패드를 통해 여과하였다: 여액을 감압하에 농축시켜 약 50%의 αS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠 프로판알데히드를 담황색 오일로서 함유하는 생성물을 얻었다.
방법 4:
톨루엔 9.0mL중의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올 1.0g(3.02mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 자유라디칼(TEMPO) 4.69mg(0.03mmol), 브롬화나트륨 0.32g(3.11mmol), 에틸아세테이트 9.0mL 및 물 1.5mL를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 중탄산나트륨 0.735g(8.75mmol)을 함유하는 5% 가정용 표백제 2.87mL 및 물 8.53mL의 수용액을 25분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 60분간 0℃에서 교반하였다. 표백제를 두번 더(각각 1.44mL씩) 가한 다음 10분간 교반하였다. 2상 혼합물을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트 20mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 요오드화칼륨 25mg과 물(4.0mL)을 함유하는 용액 4.0mL, 10% 티오황산나트륨수용액 20mL에 이어서 염수용액으로 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 소량의 원하는 생성물 알데히드, αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 함유하는 미정제 오일 1.34g을 얻었다.
방법 5:
삼산화황 피리딘 착체 3.0 당량을 사용한 것외에는 이 실시예의 방법 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 필적하는 수율로 분리하였다.
실시예 3
N,N-디벤질-3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄의 제조
방법 1:
테트라히드로푸란(1.8L)중의 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드(191.7g, 0.58mol) 및 클로로요오도메탄(56.4mL, 0.77mol)의 용액을 질소분위기하에 스테인레스강 반응기에서 -30 내지 -35℃(-70℃와 같은 차가운 온도도 잘 얻어졌으나 대규모 조작에서는 보다 따뜻한 온도가 더 쉽게 얻어진다)로 냉각시켰다. 다음에 헥산(1.6M, 365mL, 0.58mol)중의 n-부틸리튬의 용액을 온도를 -25℃미만으로 유지하는 속도로 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 다음 방법으로 시약을 더 첨가하였다. 즉 (1) 추가의 클로로요오도메탄(17mL)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(110mL)을 가하였다. 첨가후 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. (2) 추가의 클로로요오도메탄(8.5mL, 0.11mol)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(55mL, 0.088mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 5회 반복하였다. (3) 추가의 클로로요오도메탄(8.5mL, 0.11mol)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(37mL,0.059mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/헥산)가 반응이 완료되었음을 나타내었을때 외부냉각을 중지하고 혼합물을 4 내지 16시간에 걸쳐 주위온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 온도를 23℃ 이하로 유지하면서 16% 염화암모늄용액(물 1220mL에 염화암모늄 232g을 용해시켜 제조함) 1452g으로 퀀칭하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 유기층과 수층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×500mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 테트라히드로푸란층과 합하였다. 합한 용액을 황산마그네슘(220g)상에서 건조시키고 여과하고 65℃에서 회전증발기상에서 농축시켰다. 갈색 오일 잔사를 1시간 동안 진공(0.8bar)에서 70℃에서 건조시켜 미정제 물질 222.8g을 얻었다(미정제 생성물의 중량은 >100%였다. 이 미정제 생성물은 실리카겔상에서 상대적으로 불안정하기 때문에 통상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용된다). 미정제 혼합물의 부분입체이성질체비를 양성자 NMR로 측정하였다:(2S)/(2R):86:14. TLC분석(실리카겔, 10% 에틸아세테이트/헥산)으로 이 혼합물중의 소 및 주 에폭시드 부분입체이성질체를 특성화하였다. 각각 Rf=0.29 및 0.32. 부분입체이성질체 각각의 분석용 시료를 실리카겔 크로마토그래피(3% 에틸아세테이트/헥산)상에서 정제하여 얻고 다음과 같이 특성화하였다.
N,N, αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민
N,N, αS-트리스(페닐메틸)-2R-옥시란메탄아민
HPLC에서 키랄고정상: Pirkle-Whelk-0 1 컬럼(250×4.6mm I.D.), 이동상: 헥산/이소프로판올(99.5:0.5 v/v), 유량 1.5mL/분, 210nm에서 UV검출기로 검출. (8)의 체류시간: 9.38분, (4)의 체류시간: 13.75분.
방법 2:
테트라히드로푸란(285mL)중의 미정제 알데히드(0.074mol) 및 클로로요오도메탄(7.0mL, 0.096mol)의 용액을 질소분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 다음에 헥산(25mL, 0.040mol)중의 n-부틸리튬 1.6M 용액을 온도를 -75℃로 유지하는 속도로 가하였다(첨가시간 ∼15분). 최초의 첨가후 추가의 클로로요오도메탄(1.6mL, 0.022mol)을 다시 가한 다음 온도를 -75℃로 유지하면서 n-부틸리튬(23mL,0.037mol)을 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하였다. 시약 클로로요오도메탄(0.70mL, 0.010mol) 및 n-부틸리튬(5mL, 0.008mol) 각각을 -75℃에서 45분에 걸쳐 4회 더 가하였다. 다음에 냉각욕을 제거하고 용액을 1.5시간에 걸쳐 22℃로 가온하였다. 혼합물을 포화염화암모늄 수용액 300mL에 부었다. 테트라히드로푸란층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(1×300mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 갈색오일(27.4g)을 얻었다. 이 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에 사용될 수 있었다. 원하는 부분입체 이성질체는 후속 단계에서 재결정에 의해 정제될 수 있다. 생성물은 또한 크로마토그래피로 정제될 수도 있었다.
방법 3:
테트라히드로푸란(1.8L)중의 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드(178.84g, 0.54mol) 및 브로모클로로메탄(46mL, 0.71mol)의 용액을 질소분위기하에 스테인레스강 반응기에서 -30 내지 -35℃(-70℃와 같은 차가운 온도도 잘 얻어졌으나 대규모 조작에서는 보다 따뜻한 온도가 더 쉽게 얻어진다)로 냉각시켰다. 다음에 헥산(1.6M, 340mL, 0.54mol)중의 n-부틸리튬의 용액을 온도를 -25℃미만으로 유지하는 속도로 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 다음 방법으로 시약을 더 첨가하였다. 즉 (1) 추가의 브로모클로로메탄(14mL)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(102mL)을 가하였다. 첨가후 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. (2) 추가의 브로모클로로메탄(7mL, 0.11mol)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(51mL, 0.082mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 5회 반복하였다. (3) 추가의 브로모클로로메탄(7mL, 0.11mol)에 이어서 < -25℃에서 n-부틸리튬(51mL, 0.082mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/헥산)가 반응이 완료되었음을 나타내었을때 외부냉각을 중지하고 혼합물을 4 내지 16시간에 걸쳐 주위온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 온도를 23℃ 이하로 유지하면서 16% 염화암모늄용액(물 1220mL에 염화암모늄 232g을 용해시켜 제조함) 1452g으로 퀀칭하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 유기층과 수층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×500mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 테트라히드로푸란층과 합하였다. 합한 용액을 황산마그네슘(220g)상에서 건조시키고 여과하고 65℃에서 회전증발기상에서 농축시켰다. 갈색 오일 잔사를 1시간 동안 진공(0.8bar)에서 70℃에서 건조시켜 미정제 물질 222.8g을 얻었다.
방법 4:
반응온도가 -20℃였던 것 외에는 이 실시예의 방법 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 얻어지는 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민은 방법 3의 것보다 순도가 낮은 부분입체이성질체 혼합물이었다.
방법 5:
반응온도가 -20 - -78℃였던 것 외에는 이 실시예의 방법 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 얻어지는 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민은부분입체이성질체 혼합물이었으며, 이것은 정제하지 않고 후속 단계에 바로 사용되었다.
방법 6:
브로모클로로메탄과 n-부틸리튬의 연속첨가를 -30 내지 -35℃에서 사용한 것 외에는 이 실시예의 방법 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 이 실시예의 방법 3에 기재된 바와 같은 반응 및 조작 과정후 원하는 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민을 필적하는 수율 및 순도로 분리하였다.
방법 7:
클로로요오도메탄 대신 디브로모메탄을 사용한 것외에는 이 실시예의 방법 2에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 이 실시예의 방법 2에 기재된 바와 같은 반응 및 조작과정 후 원하는 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민이 분리되었다.
실시예 4
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민의 제조
이소프로판올(2.7L)(또는 에틸아세테이트)중의 미정제 N,N-디벤질-3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄(388.5g, 1.13mol)의 용액에 2분에 걸쳐 이소부틸아민(1.7kgm, 23.1mol)을 가하였다. 온도가 25℃에서 30℃로 상승되었다. 용액을 82℃로 가열하고 이 온도에서 1.5시간 교반하였다. 이 가온용액을 65℃에서 감압하에 농축시켰다. 갈색 오일 잔사를 3L 플라스크로 옮기고 16시간 진공(0.8mmHg)에서 건조시켜 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노-4-페닐부탄-2R-올 450g을 미정제 오일로서 얻었다.
실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/헥산)로 미정제 생성물의 소량의 시료를 정제하여 원하는 주 부분입체이성질체 생성물의 분석용 시료를 얻었다. TLC분석: 실라카겔, 40% 에틸아세테이트/헥산; Rf=0.28; HPLC분석: 울트라스피어 ODS 컬럼, 25% 트리에틸아미노-/인산완충액 pH3-아세토니트릴, 유량 1mL/분, UV검출기; 체류시간 7.49분; C28H27N2O(M+1)에 대한 HRMS 이론치 417.616, 실측치 417,2887. 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/헥산)로 미정제 생성물의 소량의 시료를 정제하여 소 부분입체이성질체 생성물 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2S-올의 분석용 시료도 또한 얻었다.
실시예 5
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민ㆍ옥살산염의 제조
메탄올(76mL)중의 옥살산(8.08g, 89.72mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 에틸아세테이트(90mL)중의 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {39.68g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 25.44g(61.06mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 4.49g(10.78mmol)을 함유한다}의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고 에틸아세테이트(2×20mL)로 세척하고 약 1시간 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체 순도 97%의 염 21.86g(70.7% 이성질체 회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). HPLC분석: Vydec-펩티드/단백질 C18컬럼, UV검출기 254nm, 유량 2mL/분, 구배{A=물중의 0.05% 트리플루오로아세트산, B=아세토니트릴중의 0.05% 트리플루오로아세트산, 0분 75% A/25% B, 30분 10% A/90% B, 35분 10% A/90% B, 37분 75% A/25% B}; 체류시간 10.68분(3(S),2(R) 이성질체) 및 9.73분(3(S),2(S) 이성질체). 융점=174.99℃; 미량분석: 이론치: C 71.05%, H 7.50%, N 5.53%; 실측치: C71.71%, H 7.75%, N 5.39%.
대안으로, 옥살산 2수화물(119g, 0.94mol)을 기계 교반기 및 적하 깔때기가 설치된 5000mL 둥근바닥 플라스크에 가하였다. 메탄올(1000mL)을 가하고 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다. 에틸아세테이트중의 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올의 용액(1800mL, 아미노 알코올 이성질체 0.212g/mL, 0.9160mol)을 20분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 18시간 교반하고 고체 생성물을 400G에서 6개로 나누어 원심분리기로 분리하였다. 각 부분을 에틸아세테이트 125mL로 세척하였다. 다음에 염을 수집하고 1토르에서 하룻밤 건조시켜 생성물 336.3g을 얻었다(총 아미노 알코올을 기준으로 71%). HPLC/MS(일렉트로스프레이)는 원하는 생성물과 일치하였다(m/z 417 [M+H]+).
대안으로, 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐에틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 (5g)을 메틸-tert-부틸에테르(MTBE)(10mL)에 용해시키고 메탄올(4mL)중의 옥살산(1g)을 가하였다. 얻어진 고체를 여과하고 냉 MTBE로 세척하고 건조시켜 부분입체이성질체 순도 약 98.9%의 백색고체 2.1g을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로).
실시예 6
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸 아민ㆍ아세트산염의 제조
메틸-tert-부틸에테르(MTBE)중의 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올의 용액(45mL, 아미노 알코올 이성질체 1.1g/mL)에 아세트산(6.9mL)을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 부분입체이성질체 순도 약 85%의 갈색 오일 생성물을 얻었다(HPLC 피크 면적을 기준으로). 이 갈색 오일을 다음과 같이 결정화하였다. 즉 오일 0.2g을 열로 제 1용매에 용해시켜 맑은 용액을 얻고 제 2용매를 용액이 혼탁해질 때까지 가하고 혼합물을 다시 가열하여 맑게 하고 부분입체이성질체 순도 약 99%의 생성물로 시딩하고 실온으로 냉각시킨 다음 냉장고에 하룻밤 저장하였다. 결정을 여과하고 제 2용매로 세척하고 건조시켰다. 결정의 부분입체 이성질체 순도를 HPLC 피크면적으로부터 계산하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1
대안으로, 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올{50.0g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 30.06g(76.95mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 5.66g(13.58mmol)을 함유한다}을 메틸-tert-부틸에테르(45.0mL)에 용해시켰다. 이용액에 약 10분의 기간에 걸쳐 아세트산(6.90mL, 120.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 오일상 잔사를 메틸-tert-부틸에테르(32mL) 및 헵탄(320mL)으로부터 재결정하여 정제하였다. 고체를 여과로 분리하고 냉헵탄으로 세척하고 약 1시간 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체 순도 96%의 모노아세트산염 21.34g(58.2% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). 융점=105-106%: 미량분석: 이론치: C 075.53%, H 8.39%, N 5.87%; 실측치: C 75.05%, H 8.75%, N 5.79%.
실시예 7
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민ㆍL-타르타르산염의 제조
미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {10.48g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 6.72g(16.13mmol) 및 3(S), 2(S) 이성질체 약 1.19g(2.85mmol)을 함유한다}을 테트라히드로푸란(10.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 5분의 기간에 걸쳐 메탄올(5.0mL)중의 L-타르타르산(2.85g, 19mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 약 10분간 실온에서 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 메틸-tert-부틸에테르(20.0mL)를 오일상 잔사에 가하고 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하였다. 고체를 여과로 분리하여 미정제 염 7.50g을 얻었다. 미정제 염을 실온에서 에틸아세테이트 및 헵탄으로 부터의 재결정으로 정제하여 부분입체이성질체순도 95%의 L-타르타르산염 4.13g(45.2% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). 미량분석: 이론치: C 67.76%, H7.41%, N 4.94%; 실측치: 70.06%, H 7.47%, N 5.07%.
실시예 8
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민ㆍ2염산염의 제조
미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {10.0g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 6.41g(15.39mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 1.13g(2.72mmol)을 함유한다}을 테트라히드로푸란(20.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 5분의 기간에 걸쳐 염산(20mL, 6.0N)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 0℃에서 에탄올로 부터 재결정하여 부분입체이성질체순도 98%의 2염산염 3.20g(42.7% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). 미량분석: 이론치: C 68.64%, H 7.76%, N 5.72%; 실측치: 68.79%, H 8.07%, N 5.55%.
실시예 9
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민ㆍ톨루엔술폰산염의 제조
미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {5.0g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 3.18g(7.63mmol) 및 3(S),2(S)이성질체 약 0.56g(1.35mmol)을 함유한다}을 메틸-tert-부틸에테르(10.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 5분의 기간에 걸쳐 메틸-tert-부틸에테르(2.0mL) 및 메탄올(2.0mL)중의 톨루엔술폰산(2.28g, 12mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 약2시간 실온에서 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 0℃에서 메틸-tert-부틸에테르 및 헵탄으로부터 재결정하고 여과하고 냉헵탄으로 세척하고 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체순도 97%의 모노톨루엔술폰산염 1.85g(40.0% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로).
실시예 10
N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민ㆍ메탄술폰산염의 제조
미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {10.68g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 6.85g(16.44mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 1.21g(2.90mmol)을 함유한다}을 테트라히드로푸란(10.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 메탄술폰산(1.25mL, 19.26mmol)을 가하였다. 혼합물을 약 2시간 실온에서 교반하고 감압하에 농축시켰다. 오일상 잔사를 0℃에서 메탄올 및 물로부터 재결정하고 여과하고 냉메탄올/물(1:4)로 세척하고 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체순도 98%의 모노메탄술폰산염 2.40g(28.5% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로).
실시예 11
N-벤질-L-페닐아라닌올의 제조
방법 1:
L-페닐알라닌올(89.51g, 0.592mol)을 비활성 분위기하에 메탄올 375mL에 용해시키고 빙초산 35.52g(0.592mol) 및 메탄올 50mL에 이어서 메탄올 100mL중의 벤즈알데히드 62.83g(0.592mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 약 15℃로 냉각시키고 메탄올 700mL중의 수소화시아노붕소나트륨 134.6g(2.14mol)의 용액을 온도를 15℃ 내지 25℃로 유지하면서 약 40분내에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 2M 수산화암모늄 용액 1L와 에테르 2L사이에 분배하였다. 에테르층을 1M 수산화암모늄 용액 1L, 물 500mL(2회), 염수 500mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 1시간 건조시켰다. 에테르층을 여과하고 감압하에 농축시키고 미정제 고체 생성물을 에틸아세테이트 110mL 및 헥산 1.3L로부터 재결정하여 N-벤질-L-페닐알라닌을 115g(수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다.
방법 2:
L-페닐알라닌올(5g, 33mmol) 및 벤즈알데히드 3.59g(33.83mmol)을 파르 세이커에서 비활성 분위기하에 3A에탄올 55mL에 용해시키고 혼합물을 60℃로 2.7시간 가온하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고 탄소상 5% 백금 0.99g을 가하고 혼합물을 60psi의 수소 및 40℃에서 10시간 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고 생성물을 감압하에 농축시키고 미정제 고체 생성물을 헵탄 150mL로부터 재결정하여 N-벤질-L-페닐알라닌을 3.83g(수율 48%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12
N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐아라닌올의 제조
N-벤질-L-페닐알라닌올(2.9g, 12mmol)을 트리에틸아민 3mL 및 메탄올 27mL에 용해시키고 중탄산 디-tert-부틸 5.25g(24.1mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 35분 가온하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 150mL에 용해시키고냉(0-5℃) 묽은 염산(pH 2.5 내지 3) 10mL, 물 15mL, 염수 10mL로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성 오일을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산, 용출용매로서 12:3)로 정제하여 무색 오일 3.98g(수율 97%)을 얻었다.
실시예 13
N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알의 제조
방법 1:
톨루엔 2.8mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌을 0.32g 0.94 mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-페페리딘일옥시 자유라디칼(TEMPO) 2.4mg (0.015mmol), 브롬화나트륨 0.1g(0.97mmol), 에틸아세테이트 2.8mL 및 물 0.34mL를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 중탄산나트륨 0.23g(3.0mL, 2.738mmol)을 함유하는 5% 가정용 표백제 4.2mL의 수용액을 30분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 교반하였다. 표백제를 3번 더 (각각 0.4mL씩) 가한 다음 각 첨가후 10분간 교반시켜 출발물질을 모두 소모시켰다. 2상 혼합물을 분리시켰다. 수층을 톨루엔 8mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 요오드화칼륨 0.075g, 중황산나트륨(0.125g) 및 물(1.1mL)을 함유하는 용액 1.25mL, 10% 티오황산나트륨 수용액 1.25mL, pH 7 인산완충액 1.25mL 및 염수용액 1.5mL로 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 0.32g(수율 100%)을 얻었다.
방법 2:
10℃에서 트리에틸아민 3.8mL(27.2mmol)중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌을 2.38g(6.98mmol)의 용액에 디메틸술폭시드 17mL중의 삼산화황 피리딘 착체 4.33g(27.2mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 교반하였다. 물(16mL)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트 20mL로 추출하였다. 유기층을 5% 시트르산 20mL, 물 20mL, 염수 20mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 2.37g(수율 100%)을 얻었다.
실시예 14
3(S)-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질아미노]-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄의 제조
방법 1:
THF 35mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 2.5g(7.37mmol) 및 클로로요오도메탄 0.72mL의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산중 .1.6M, 7.42mmol)의 용액 4.64mL를 온도를 -70℃미만으로 유지하면서 서서히 가하였다. 혼합물을 -70 내지 -75℃에서 10분간 교반하였다. 클로로요오도메탄 0.22mL및 n-부틸리튬 1.4mL를 두번씩 더 순차적으로 가하고 각 첨가후 혼합물을 -70 내지 -75℃에서 10분간 교반하였다. 클로로요오도메탄 0.11mL 및 n-부틸리튬 0.7mL를 네번씩 더 순차적으로 가하고 혼합물을 각 첨가후 -70 내지 -75℃에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 3.5시간 가온하였다. 생성물을 빙냉수 24mL로 5℃미만으로 퀀칭시켰다. 2상 층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트 30mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 10mL에 이어서 염수 10mL로 3회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 미정제 오일 2.8g을 얻었다. 이 미정제 오일(수율 >100%)은 부분입체이성질체 에폭시드 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물이다. 이 미정제 혼합물은 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용된다.
방법 2:
아세토니트릴 45mL중의 요오드화 트리메틸술폭소늄 2.92g(13.28mmol)의 현탁액에 t-부톡시화칼륨 1.49g(13.28mmol)을 가하였다. 아세토니트릴 18mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 3.0g(8.85mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 한시간 교반하였다. 혼합물을 물 150mL로 희석하고 에틸아세테이트 200mL로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 100mL, 염수 30mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 미정제 오일 3.0g을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산: 용출 용매로서 1:8)로 정제하여 2가지 부분입체이성질체 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물 1.02g(수율 32.7%)을 얻었다.
방법 3:
아세토니트릴 18mL중의 요오드화 트리메틸술포늄 0.90g(4.42mmol)의 현탁액에 t-부톡시화칼륨 0.495g(4.42mmol)을 가하였다. 아세토니트릴 7mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 1.0g(2.95mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 한시간 교반하였다. 혼합물을 물 80mL로 희석하고 에틸아세테이트 80mL로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 100mL, 염수 30mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 미정제 오일 1.04g을 얻었다. 이 미정제 생성물은 2가지 부분입체이성질체 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물이었다.
실시예 15
3(S)-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올의 제조
이소프로판올 0.98mL중의 미정제 에폭시드(2가지 부분입체이성질체 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N, αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물) 500mg(1.42mmol)의 용액에 이소부틸아민 0.71mL(7.14mmol)를 가하였다. 혼합물을 85℃ 내지 90℃에서 1.5시간 가온하여 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성오일을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 용출용매로서 100:6)로 정제하여 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올 330mg을 무색 오일로서 얻었다(수율 54.5%). 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2S-올도 또한 분리되었다. 정제된 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민을 출발물질로서 사용하였을때, 크로마토그래피로 정제 후 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올이 86%의 수율로 분리되었다.
실시예 16
3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올의 제조
0℃에서 THF 50mL중의 2S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-1S-히드록시-3-페닐부탄산(일본의 닛폰 가야쿠로부터 시중입수가능) 1g(3.39mmol)의 용액에 보란-THF 착체(액체, THF중 1.0M) 50mL를 온도를 5℃미만으로 유지하면서 가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 16기간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 20mL를 서서히 가하여 과잉의 BH3를 소멸시키고 생성혼합물을 온도를 12℃ 이하로 유지하면서 퀀칭시켰다. 퀀칭된 혼합물을 20분 교반하고 감압하에 농축시켰다. 생성혼합물을 에틸아세테이트 60mL로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 물 20mL, 포화염화나트륨용액 25mL로 세척하고 감압하에 농축시켜 미정제 오일 1.1g을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올, 용출용매로서 10:6)로 정제하여 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올 900mg(수율 94.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 17
3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술폰에이트의 제조
0℃에서 피리딘 13mL중의 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올 744.8mg(2.65mmol)의 용액에 염화톨루엔술포닐 914mg을 한번에 가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 5시간 교반하였다. 에틸아세테이트 6.5mL 및 5% 중탄산나트륨 수용액 15mL의 혼합물을 반응혼합물에 가하고 5분간 교반하였다. 생성혼합물을 에틸아세테이트 50mL로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 물 15mL, 포화염화나트륨 용액 10mL로 세척하고 감압하에 농축시켜 황색의 덩어리진 고체 약 1.1g을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산, 용출 용매로서 1:3)로 정제하여 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술폰에이트 850mg(수율 74%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 18
3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올의 제조
이소프로판올 0.143mL 및 톨루엔 0.5mL중의 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술폰에이트 90mg(0.207mmol)의 용액에 이소부틸아민 0.103mL(1.034mmol)를 가하였다. 혼합물을 80 내지 85℃로 가온하고 1.5시간 교반하였다. 생성혼합물을 40 내지 50℃에서 감압하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올, 용출용매로서 10:1)로 정제하여 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올 54.9mg(수율 76.8%)을 얻었다.
실시예 19
N-[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민의 제조
파트 A:
-2℃에서 메탄올 807mL 및 테트라히드로푸란 807mL의 혼합물중의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤 75.0g(0.226mol)의 용액에 100분에 걸쳐 고체 수소화붕소나트륨 13.17g(0.348mol, 1.54당량)을 얻었다. 용매를 40℃에서 감압하에 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(약 1L)에 용해시켰다. 용액을 1M 황산수소칼륨, 포화중탄산나트륨에 이어서 포화염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 용액을 감압하에 제거하였다. 얻어진 오일에 헥산(약 1L)을 가하고 혼합물을 회전시키면서 60℃로 가온하였다. 실온으로 냉각후 고체를 수집하여 헥산 2L로 세척하였다. 얻어진 고체를 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 32.3g(수율 43%)을 얻었다. 융점 150-151℃, M+Li+=340.
파트 B:
실온에서 무수에탄올 968mL중의 수산화칼륨 6.52g(0.116mol, 1.2당량)의 용액에 N-CBZ-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 32.3g(0.097mol)을 가하였다. 15분간 교반 후 용매를 감압하에 제거하고 고체를 염화메틸렌에 용해시켰다. 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 스트리핑한 후 백색고체 27.9g을 얻는다. 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 22.3g(수율 77%)을 얻었다. 융점 102-103℃, MH+298.
파트 C:
이소프로필 알코올 10mL중의 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄(1.00g, 3.36mmol)의 용액을 1.5시간 가열환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시킨 다음 교반 헥산 100mL에 부은 바 용액으로부터 생성물이 결정화되었다. 이 생성물을 여과로 분리하고 공기건조시켜 N-[[3(S)-페닐메틸카르보닐)아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-[(2-메틸프로필)]아민 C22H30N2O31.18g, 95%를 얻었다. 융점 108.0-109.5℃, MH+m/z=371.
실시예 20
N-[(1,1-디메틸에톡실)카르보닐]-N-[2-메틸프로필]-3S-[N1-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸아민의 제조
67 ml의 무수 테트라히드로푸란중의 7.51 g(20.3 밀리몰)의 N-[3S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-2-메틸프로필아민의 용액에 2.25 g(22.3 밀리몰)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 0℃로 냉각후, 4.4 g(20.3 밀리몰)의 디-tert-부틸디카보네이트를 첨가하고 실온에서 21시간동안 교반을 계속하였다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 에틸아세테이트를 첨가하고, 이어서 5% 시트르산, 포화된 이탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 9.6 g의 조생성물을 얻었다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피는 8.2 g의 질량스펙트럼 m/e = 477(M+Li)인, 순수 N-[[3S-(페닐메틸카르바모일)아미노]-2R-히드록시-4-페닐]-1-[(2-메틸프로필)아미노-2-(1,1-디메틸에톡실)카르보닐]부탄을 제공하였다.
실시예 21
2S-[[브로모아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[N1-(3-메틸-부틸)-N1-(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
부분 A:
DMF (10 ml)중의 N-CBZ-L-tert-류신(450 mg, 1.7 밀리몰) 및 N-히드로시벤조트리아졸(260 mg, 1.7 밀리몰)의 용액에 EDC(307 mg, 1.6 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 60분간 실온에서 교반하였고 이어서 DMF(2 ml)중의 2R-히드록시-3-[N-(3-메틸부틸)-N-페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(585 mg, 1.5 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였고, 이어서 이탄산나트륨의 50% 포화용액(200 ml)내에 부었다. 수성혼합물을 에틸아세테이트(50 ml)로 3회 추출하였다. 조합된 에틸아세테이트층을 물(50 ml) 및 포화 NaCl 용액(50 ml)으로 세척하였고 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 및 농축은 헥산중의 20% 에틸아세테이트로 용리시키는 실리카겔(50 ml) 상에서 크로마토그래피한 오일을 생성하였다. 페닐메틸 [1S-[[[2R-히드록시-3-[(메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]아미노]카르보닐]-2,2-디메틸프로필]카르바메이트를 고체로서 얻었다. C35H47N3O6S에 대한 분석 계산: C, 65.91; H, 7.43; N, 6.59. 발견: C, 65.42; H, 7.24; N, 6.55.
부분 B:
메탄올(15 ml)중의 페닐메틸 [1S-[[[2R-히드록시-3-[(메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]아미노]카르보닐]-2,2-디메틸프로필]카르바메이트(200 mg, 0.31 밀리몰)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐위에서 2 시간동안 수소화시켰다. 반응물을 규조를 함유한 토양을 통해 여과하고 오일로 농축하였다.
부분 C:
부분 B(150 mg, 0.3밀리몰)로부터 결과되는 유리아민을 디클로로메탄(5 ml) 중의 디이소프로필에틸아민(114 μl, 0.33 밀리몰)과 조합시켰다. 이것에 염화브로모아세틸(27 μl, 0.33 밀리몰)을 적하하여 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였고, 이어서 디클로로메탄(30 ml)으로 희석하였고 1 N HCl, 물, 이어서 포화 NaCl 용액(각각 25 ml)로 추출하였다. 유기용액을 MgSO4상에서 건조하였고 고체로 농축하였다. 2S-[[브로모아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드는 다음 단계에서의 사용에 대하여 충분히 순수하였다. 이 물질은 염화브로모아세틸을 브로모아세트산 무수물로 치환하는 것에 의해 제조할 수도 있으며, 또는 염화클로로아세틸 또는 클로로아세트산 무수물을 사용할 수도 있다.
실시예 22
2S-[클로로아세틸아미노]-N-[2R-히드록시-3-[N1-(2-메틸프로필)-N1-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
부분 A:
40 ml의 디클로로메탄중의 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필) (4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 (1.70 g, 4.18 밀리몰)에 N-카르보벤질옥시-L-이소류신-N-히드록시숙신아민드 에스테르(1.51 g, 4.18 밀리몰)을 첨가하고, 용액을 질소분위기하에서 16시간동안 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트에 재용해시켰다. 에틸아세테이트 용액을 5% KHSO4, 포화된 이탄산나트륨, 및 포화된 염화나트륨의 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 2.47 g의 조생성물을 얻었다. 생성물을 12:1 헥산:에틸아세테이트 용리액을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.3 g(84% 수율)의 2S-[(카르보벤틸옥시)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었다.
부분 B:
(1.18 g, 1.8 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물을 50 ml의 메탄올에 용해시키고, 여기에 질소흐름하에서 250 mg의 탄소상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 현탁액을 50 psig의 수소를 사용하여 20시간동안 수소화시켰다. 내용물을 질소로 퍼징하고(purge) 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 935 mg의 2S-(아미노)-N-[2R-히드록시-3-[(-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었고 부가적 정제없이 사용하였다.
부분 C:
부분 B로부터의 (0.0935 g, 1.8 밀리몰)의 아민을 15 ml의 디옥산에 용해시키고, 이것에 (190 mg, 1.85 밀리몰)의 4-메틸모르폴린올, 이어서 (0.315 g, 1.8 밀리몰)의 클로로아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응혼합물을 질소분위기하에서 3시간동안 교반하였고, 진공에서 농축하고, 에틸아세테이트에 재용해시켰다. 에틸아세테이트 용액을 50 ml의 5% 수성 KHSO4, 포화된 NaHCO3, 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하였고, MgSO4상에서 건조하였고, 여과하고 농축하고, 1:1 헥산:에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제후, 613 mg의 (68% 수율) 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드를 얻었다.
실시예 23
2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드록벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
부분 A: 염화5-(2,3-디히드로벤조푸라닐)술포닐의 제조
6.18 g의 염화술푸릴을 질소하에 0℃에서 3.35 g의 무수화물 N,N-디메틸포름아미드의 용액을 첨가하였고, 그후에 고체가 형성되었다. 15분간 교반후, 4.69 g의 2,3-디히드로벤조푸란을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 빙냉수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 조생성물을 농축하였다. 이것을 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 2.45 g의 염화 5-(2,3-디히드로벤조푸라닐)술포닐을 얻었다.
부분 B: 카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르의 제조
1.3 ml(0.94 g, 9.3 밀리몰)의 트리에틸아민을 20 ml의 무수 염화메틸렌 중의 1.11 g(3.0 밀리몰)의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 0.66 g의 염화 5-(2,3-디히드로벤조푸라닐)술포닐을 첨가하고, 0℃에서 15분간, 이어서 2시간동안 실온에서 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 5% 시트르산, 포화 이탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 1.62 g의 조생성물을 얻었다. 이것을 디에틸에테르로부터 재결정화하여 1.17 g의 순수한 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르를 얻었다.
부분 C: [2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
30 ml의 테트라히드로푸란 중의 2.86 g의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸에스테르를 0.99 g의 탄소상 10% 팔라듐으로 50 psig의 수소하에서 16시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과물을 농축하여 1.99 g의 소망의 [2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민을 얻었다.
실시예 24
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2,3-아미노벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르의 제조
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2,3-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르 0.30 g(0.571 밀리몰)을 무수 황산구리(1.20 g) 및 티오시안산칼륨(1.50 g)의 잘 혼합된 분말에 첨가하고 이어서 건조 메탄올(6 ml)에 첨가하고 결과의 흑갈색 현탁액을 2시간동안 가열환류하였다. 반응혼합물을 여과하고 여과물을 물(5 ml)로 희석하고, 가열환류하였다. 에탄올을 반응혼합물에 첨가하고, 냉각하고 여과하였다. 농축에 의한 여과물은 크로마토그래피하여 0.26 g(78%)의 소망의 화합물을 고체로 얻어지는 잔류물을 제공하였다.
실시예 25
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르의 제조
방법 1:
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[2-아미노벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르(0.25 g, 0.429 밀리몰)을 디옥산(5 ml)의 이소아밀니트리트(0.116 ml, 0.858 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 질소 방출의 정지후, 반응혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 0.130 g(53%)의 소망의 생성물을 고체로 얻었다.
방법 2:
에틸아세테이트(100 ml) 중의 조 염화 벤조티아졸-6-술포닐을 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민(1.03 g, 2.78 밀리몰)에, 이어서 N-메틸모르폴린(4 ml)에 첨가하였다. 실온에서 18 시간동안 교반후, 반응혼합물을 에틸아세테이트(100 ml)로 희석하고, 시트르산(5%, 100 ml), 이탄산나트륨(포화, 100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸아세테이트:헥산 1:1) 0.340 g(23%)의 소망의 생성물을 얻었다.
실시예 26
카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2-아미노벤조티아졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르; 및 카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(2-아미노벤조티아졸-7-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르의 제조
카르밤산, 2R-히드록시-3-[(3-아미노페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르 0.36 g(0.685 밀리몰)을 잘 혼합된 무수 황산구리(1.44 g) 및 티오시안산칼륨(1.80 g)의 잘 혼합된 분말에 첨가하고 이어서건조 메탄올(10 ml)에 첨가하고 결과의 흑갈색 현탁액을 2시간동안 가열환류하였다. 반응혼합물을 여과하고 여과물을 물(5 ml)로 희석하고, 가열환류하였다. 에탄올을 반응혼합물에 첨가하고, 냉각하고 여과하였다. 농축에 의한 여과물은 크로마토그래피하여(에틸아세테이트:헥산 1:1) 0.18 g(45%)의 7-이성체를 고체로 얻어지는 잔류물을 제공하였다.
실시예 27
N-[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐]N-이소부틸아민의 제조
부분 A: N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올
800 ml의 메탄올 및 800 ml의 테트라히드로푸란의 혼합물 중의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤(75 g, 0.2 밀리몰)의 용액에 수소화붕소나트륨(13.17 g, 0.348 밀리몰, 1.54 당량)을 100분간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1000 ml의 에틸아세테이트에 용해하고 1 N KHSO4, 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 조 생성물을60 ℃에서 1000 ml의 헥산에 용해하고 결정이 형성되는 실온까지 냉각하고 여과하여 결정을 단리하고 많은 양의 헥산으로 세척하였다. 이어서 이 고체를 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 32.3 g 43%의, mp 150-151℃, FAB MS: MLi+= 340인 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올을 얻었다.
부분 B: 3(S)-[N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄
970 ml의 절대 에탄올 중의 수산화칼륨(6.52 g, 0.116 몰, 1.2 당량)의 용액을 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올(32.3 g, 0.097 몰)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 15분간 교반하고 이어서 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 디클로로메탄에 용해하고, 수세하고, 무수 MgSO4상에서 건조하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 헥산 및 에틸아세테이트로부터 결정화하여 22.3 g, 77%의, mp 102-103℃, FAB MS: MH+= 298인 3(S)-[N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄을 얻었다.
부분 C: N-[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐]N-이소부틸아민
650 ml의 이소프로필 알콜 중의 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐-부탄(50.0 g, 0.168 몰) 및 이소부틸아민(246 g, 3.24 몰, 20 당량)의 용액을 1.25 시간동안 가열환류하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, 진공에서 농축하고 이어서 1 L의 교반하는 헥산으로 붓고, 그후에 생성물이 용액으로부터 결정화한다. 생성물을 여과하여 단리하고 공기건조하여 57.56 g, 92%의, mp 108.0-109. 5℃, MH+m/z = 371인 N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민을 얻었다.
실시예 28
염화 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐의 제조
방법 1:
4.25g의 무수 N,N-디메틸포름아미드의 용액에 0℃에서 질소하에 7.84 g의 염화술푸릴을 첨가하여 고체가 형성되었다. 15분간 교반후, 6.45 g의 1,3-벤조디옥솔을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 빙냉수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 7.32 g의 흑색 오일의 조 물질을 얻었다. 이것을 20% 염화메틸렌/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.9 g의 염화(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐을 얻었다.
방법 2:
술퍼 트리옥시드 DMF 착체(2778 g, 18.1 몰)을 기계적 교반기, 냉각 응축기, 가열 맨틀 및 압력평형화 적하깔대기를 갖춘 22 리터의 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 이어서 디클로로에탄(4 리터)를 첨가하고 교반을 개시하였다. 이어서 1,3-벤조디옥솔(1905 g, 15.6 몰)을 적하깔대기를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 온도를 75℃로 올리고 22시간동안 유지하였다(NMR은 반응이 9시간 후 종료하였음을 지시하였다). 반응물을 26℃로 냉각하고 염화옥살릴(2290 g, 18.1 몰)을 온도가 40℃ 이하를 유지하도록 하는 속도로 첨가하였다(1.5 시간). 혼합물을 67℃로 5시간 동안 가열하고 이어서 빙냉수조로 16℃로 냉각하였다. 온도가 20℃ 이하를 유지되는 속도로 반응물을 물(5 l)로 냉각하였다. 층을 분리하고 유기층을 다시 물(5 L)로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘(500 g) 상에서 건조하고 여과하여 건조제를 제거하였다. 용매를 50℃에서 진공하에 제거하였다. 결과의 따뜻한 액을 고체가 형성되는 일정시간동안 냉각하였다. 한 시간후, 고체를 헥산(400ml)으로 세척하였고, 여과하고, 건조하여 소망의 술포닐 클로라이드(2823g)을 얻었다. 헥산 세척물을 농축하고 결과의 고체를 400ml의 헥산으로 세척하여 추가적 술포닐 클로라이드(464g)을 얻었다. 총 수율은 3287g(1,3-벤조디옥솔에 기초하여 95.5%)이었다.
방법 3:
염화 1,4-벤조디옥산-6-술포닐을 여기서 참고로 구성되는 EP 583960에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 29
1-[N-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)아미노-3(S)-[비스(페닐메틸)아미노]-4-페닐-2(R)-부탄올의 제조
방법 1:
N-[3(S)-N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민ㆍ옥살산 염(354.7 g, 0.7 몰) 및 1,4-디옥산(2000 ml)을 기계적 교반기가 갖추어진 5000 ml의 3목 플라스크에 첨가하였다. 이어서 물(250 ml)중의 탄산칼륨(241.9 g, 1.75 몰)의 용액을 첨가하였다. 결과의 불균일한 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고 이어서 염화 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐(162.2 g, 0.735 몰)을 1,4-디옥산(250 ml)에 15분간에 걸쳐 용해하였다. 반응혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(1000 ml) 및 물(500 ml)을 반응기에 채우고 1시간 더 교반을 계속하였다. 수성층을 분리하고 이어서 에틸아세테이트(200 ml)로 추출하였다. 조합된 에틸아세테이트 층을 25% 염수(500 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 및 에틸아세테이트(200 ml)로 황산마그네슘을 세척한 후, 여과물내의 용매를 감압하에서 제거하여 점성의 황색 포말형 오일의,HPLC/MS(전자스프레이) (m/z 601 [M+H]+]인 소망의 술폰아미드를 얻었다(440.2 g, 105% 수율).
실시예 30
1-[N-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(메틸프로필)아미노-3(S)-아미노-4-페닐-2(R)-부탄올ㆍ메탄술폰산 염의 제조
방법 1:
조 1-[N-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)아미노-3(S)-[비스(페닐메틸)아미노]-4-페닐-2(R)-부탄올(6.2 g, 0.010 몰)을 메탄올(40 ml)에 용해시켰다. 이어서 메탄술폰산(0.969 g, 0.010 몰) 및 물(5 ml)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탄소(255 mg, 50%물 함량)상 20% Pd(OH)2을 함유한 500 ml 파르(Parr) 수소화 병내에 두었다. 병을 수소화기내에 두고 질소로 5회 퍼징하고 수소로 5회 퍼징하였다. 반응이 35℃에서 수소압력 63 PSI로 18시간동안 진행되도록 하였다. 추가적 촉매(125 mg)을 가하였고, 퍼징후, 수소화를 추가적 20시간동안 계속하였다. 혼합물을 메탄올(2 X 10 ml)로 세척한 셀라이트를 통해 여과하였다. 대략 메탄올의 삼분의 일이 감압하에 제거되었다. 잔류하는 메탄올을 공비증류하여 제거하고, 여과하고, 10 ml 부분의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 고체를 실온에서 1 토르에서 6 시간동안 건조하여 아민염(4.5 g, 84%)을 얻었다. HPLC/MS(전자스프레이)는 소망의 생성물(m/z 421 [M+H]+)과 일치하였다.
방법 2:
부분 A: N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민ㆍ옥살산 염(2800 g, 5.53 몰) 및 THF( 4 L)를 기계적 교반기가 갖추어진 22 L의 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 탄산칼륨(1921 g, 13.9 몰)을 물(2.8 L)에 용해시키고 THF 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 한시간동안 교반하였다. 염화 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐(1281 g, 5.8 몰)을 THF(1.4 l)에 용해하고 반응물에 25분간에 걸쳐 첨가하였다. 추가적 200 ml의 THF를 첨가깔때기를 헹구기 위해 사용하였다. 반응물을 14시간동안 교반되도록 하였고, 이어서 물(4 L)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였고 층을 분리가 되도록 하였다. 층을 제거하고 수성층을 THF(500 ml)로 2회 세척하였다. 조합된 THF 층을 황산마그네슘(500 g) 상에서 한 시간동안 건조하였다. 이 용액을 이어서 여과하여 건조제를 제거하고 다음의 반응에서 사용하였다.
부분 B: 조 1-[N-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(20메틸프로필)아미노]-3(S)-[비스(페닐메틸)아미노]-4-페닐-2(R)-부탄올의 THF 용액에 물(500 ml)을, 이어서 메탄술폰산(531 g, 5.5 몰)을 첨가하였다. 용액을 교반하여 완전한 혼합을 확실히 하고 5 갤론 오토클레이브에 첨가하였다. 펄맨(Pearlman's) 촉매(200 g의 c/50% 물상의 20% Pd(OH)2)를, THF(500 ml)를 보조하여 첨가하였다. 반응기를 질소로 4회 퍼징하였고 수소로 4회 퍼징하였다. 반응기를 60 psig의 수소로 채우고 450 rpm에서 교반을 개시하였다. 16시간후, HPLC 분석은 소량의 모노-벤질 중간물질이 아직 존재함을 지시하였다. 추가적 촉매(50 g)를 첨가하고 반응을 하룻밤 진행되도록 하였다. 이어서 용액을 셀라이트(500 g)를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 진공 하에 5부분으로 농축하였다. 각 부분에 톨루엔(500 ml)을 첨가하고 잔류의 물이 제거될 때까지 공비제거하였다. 결과의 고체를 3 부분으로 나누고, 각각을 메틸 t-부틸 에테르(2 L)로 세척하고 여과하였다. 잔류의 용매를 실온에서 진공오븐에서 1토르 이하에서 제거하여 2714 g의 기대의 염을 생성하였다.
소망에 따라 하기의 방법에 의해 생성물을 더 정제할 수 있다. 500 ml의 메탄올 및 상기로부터의 170 g의 물질의 총량을 그것 모두가 용해될 때까지 가열환류시켰다. 용액을 냉각하고, 200 ml의 이소프로판올을 첨가하고 이어서 1000 내지 1300 ml의 헥산을 첨가하여 백색 고체가 침전되었다. 0℃로 냉각후, 침전물을 모으고 헥산으로 세척하여 123 g의 소망의 물질을 얻었다. 이 방법을 통하여 알콜 디아스테레오머의 95:5 혼합물인 원물질이 소망의 디아스테레오머의 99:1 보다 컸다.
실시예 31
2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
부분 A: 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조
40 ml의 무수 염화메틸렌 중의 3.19 g(8.6 밀리몰)의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민의 용액에 0.87 g의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 1.90 g의 염화 (1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐을 첨가하고, 15분간 0℃에서, 이어서 17 분간 실온에서 17분간 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 5% 시트르산, 포화 이탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 디에틸에테르/헥산으로부터 재결정화하여 4.77 g의 순수 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르를 얻었다.
부분 B: 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
45 ml의 테트라히드로푸란 및 25 ml의 메탄올 중의 4.11 g의 카르밤산, 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르의 용액을 1.1 g의 탄소상 10% 팔라듐 위에서 50 psig의 수소하에서 16시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과물을 농축하여 1.82 g의 소망의 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민을 얻었다.
실시예 32
염화 벤조트리아졸-6-술포닐의 제조
술파닐아미드(86 g, 0.5 몰), 티오시안산암모늄(76.0 g, 0.5 몰) 및 묽은 염산(1.5 N, 1 L)의 혼합물을 기계적으로 교반하고, 2시간동안 가열환류하였다. 약 200 ml의 물을 증류하여 없애고, 반응혼합물의 농축은 고체를 제공하였다. 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고, 공기건조하여 67.5 g(59%)의 소망의 생성물을 백색 분말로 얻었다.
부분 B: 2-아미노-6-술폰아미도벤조티아졸의 제조
클로로포름(200 ml) 중의 브롬(43.20 g, 0.27 몰)을 클로로포름(800 ml)중의 N-(4-술론아미도페닐)-티오우레아(27.72, 0.120 몰)의 현탁액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가후, 반응혼합물을 4.5시간동안 가열환류하였다. 클로로포름을 진공에서 제거하고, 잔류물을 추가적 양의 클로로포름으로 반복적으로 증류하였다. 얻어진 고체를 물(600 ml)로, 이어서 수산화암모늄(염기성으로 만들기 위해)으로 처리하고, 이어서 1시간동안 가열환류하였다. 냉각된 반응혼합물을 여과하고, 수세하고, 공기건조시켜 22.0 g(80%)의 소망의 생성물을 백색 분말로 얻었다.
부분 C: 벤조티아졸-6-술폰산
디옥산(300 ml)중의 2-아미노-6-술폰아미도-벤조티아졸(10.0 g, 43.67 밀리몰)의 현탁액을 가열환류하였다. 이소아밀니트리트(24 ml)을 반응혼합물에 2부분으로 첨가하였다. 심한 가스발생이 관찰되며(예방책으로서 보호막 뒤에서 반응을 실시한다) 2시간후, 적색 침전이 반응용기내에 침전된다. 반응혼합물을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고 건조하였다. 고체를 메탄올-물로부터 재결정화하였다. 2일후 소량의 침전이 형성되었다. 침전을 여과해내고, 모액을 진공에서 농축하여 엷은 황적색 고체(8.0 g, 85%)의 순수 생성물을 얻었다.
부분 D: 6-클로로술포닐벤조티아졸의 제조
염화티오닐(4 ml)을 디틀로로에탄(15 ml) 중의 벤조티아졸-6-술폰산(0.60 g, 2.79 밀리몰)의 현탁액에 첨가하고 반응혼합물을 가열환류하고, 디메틸포름아미드(5 ml)를 반응혼합물에 첨가하여 청징한 용액을 얻었다. 1.5 시간후, 환류에서 용매를 진공에서 제거하고, 과량의 HCl 및 염화티오닐을 디클로로메탄으로 증발시켜 없앴다.
실시예 33
N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
부분 A: N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
750 ml의 무수 DMF 중의 118.8 g(0.766 몰)의 N-히드록시벤조트리아졸 및 137.1 g(0.52 몰)의 N-카르보벤질옥시카르보닐-L-tert-류신의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에서 109.1 g(0.57 몰)의 EDC를 첨가하였다. 0℃에서 2시간동안 교반후, 228 ml(210 g, 2.08 몰)의 4-메틸모르폴린으로 미리 중성화시킨, 250 ml의 무수 DMF 중의 273 g(0.53 몰)의 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 메탄술포네이트의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 45℃에서 제거하고, 1.5 L의 에틸아세테이트를 첨가하고, 5% 시트르산, 포화 이탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 400 g의 조 물질을 얻었다. 이것을 용리액으로서 20% - 50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여, 실리카겔상의 프렙(Prep) 2000 크로마토그램상에서 3 배치로 크로마토그래피하여, m/e = 674 (M+Li), HPLC에 의해 98%인, 320 g의 정제된 물질을 얻었다.
부분 B: N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
1 L의 테트라히드로푸란 중의 312 g의 상기로부터의 Cbz 화합물의 용액을 100 g의 4% 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 60 psig의 수소하에서 6시간동안 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 제거하여 240 g의 소망의 화합물을 얻었다.
부분 C: N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
1 L의 염화메틸렌 중의 234.3 g(0.439 몰)의 상기로부터의 아민의 용액에 80 ml(59.5 g, 0.46 몰)의 디이소프로필렌아민을 첨가하고, 이어서 실온에서 78.8 g(0.46 몰)의 클로로아세트산 무수물을 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 추가적 1시간동안 교반후, HPLC에 의한 분석은 소량의 개시물질이 아직 있음을 지시하였고, 1.5 g의 클로로아세트산 무수물을 첨가하였다. 10분후, 용매를
감압하에 제거하고, 1 L 에틸아세테이트를 첨가하고, 5% 시트르산, 포화 이탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 314 g의 조 물질을 얻었다. 이것을 용리액으로서 20 - 50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여, 실리카겔상의 프렙(Prep) 2000 크로마토그램상에서 3 부분으로 크로마토그래피하여, m/e = 616 (M+Li), HPLC에 의해 98%인, 165 g의 소망의 화합물을 얻었다.
실시예 34
N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클롤로아세틸)아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
부분 A: N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
17 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 N-t-Boc-L-이소류신 2.02 g(8.74 밀리몰) 및 2.00 g(13.11 밀리몰)의 N-히드록시벤조트리아졸의 냉각된 용액에 1.84 g(9.61 밀리몰)의 EDC를 첨가하고, 0℃에서 한시간 동안 교반하였다. 이것에 6 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필 아민의 용액을 첨가하고, 용액을 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 에틸아세테이트로 교체하고, 포화 이탄산나트륨, 5% 시트르산, 염수로 세척하였다. 원액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 6.1 그램의 조 생성물을 얻고, 실리카겔 상에서 1:1 에틸아세테이트:헥산 용리액을 사용하여 크로마토그래피하여 4.3 g(78% 수율)의 N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3S-메틸펜탄아미드를 생성하였다.
부분 B: N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드ㆍ염화수소 염의 제조
N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3S-메틸펜탄아미드(4.29 g, 6.77 밀리몰)을 디옥산 중의 20 ml의 4N HCl 중에 용해하고 20분간 교반하였다. 침전된 생성물을 디에틸에테르로부터 2회 제거하고, 조 염화수소염을 다음의 반응에 사용하였다.
부분 C: N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(클로로아세틸)아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드ㆍ염화수소 염 (3.62 g, 6.77 밀리몰)을 45 ml의 염화메틸렌 중에 용해하고 이것에 1.3 g(10.15 밀리몰)의 N,N-디이소프로필에틸 아민을 첨가하여 염을 중성화하고, 또다른 0.923 g(7.10 밀리몰)의 디이소프로필에틸 아민을, 이어서 1.22 g(7.11 밀리몰)의 클로로아세트산 무수물을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 내용물을 회전증발기상에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 물사이에서 분리하였다. 유기층을 5% 시트르산으로 세척하고, 이어서 포화 이탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 4.12 g의 조 생성물을 얻었다. 에틸아세테이트 헥산으로부터의 재결정화는 3.5 g(85% 수율)의, 질량스펙트럼 m/z = 616 (M+Li)인, N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(클로로아세틸)아미노]-3S-메틸펜탄아미드를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 35
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(클로로아세틸)아미노]-3S-메틸부탄아미드의 제조
부분 A: N-[[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3S-메틸부탄아미드의 제조
자석 교반막대를 갖춘 250 ml 둥근바닥 플라스크를 20 ml DMF 중의 N-Cbz-L-발린(4.22 g, 16.8 밀리몰)을 채웠다. 용액을 0℃로 냉각하고 HoBt(2.96, 21.9 밀리몰) 및 EDC(3.22 g, 16.8 밀리몰)로 채우고, 1시간동안 교반하였다. 이어서 반응물에 N-메틸모르폴린(1.7 g, 16.8 밀리몰), 30 ml의 DMF 중의 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(7.55 g, 14.6 밀리몰)을 채웠다. 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하였고 이어서 진공에서 농축하고, 에틸아세테이트 및 5% 시트르산사이에서 분리하였다. 조합된 유기층을 포화 이탄산나트륨 및 염수로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공에서의 농축으로 10 g의 조 생성물을 얻었다. 프렙 HPLC(20-40% 에틸아세테이트/헥산)에 의한 정제로 5.8 g(61%)의 소망의 화합물을 얻었다.
부분 B: N-[[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-메틸부탄아미드의 제조
자석 교반막대를 갖춘 300 ml 피셔-포터 용기를 N-[[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄아미드 (5.8 g), 75 ml 테트라히드로푸란 중의 2.3 g의 10% Pd-C로 채웠다. 반응물을 50 psi H2으로 채웠고, 하룻밤 수소화하였다. 반응혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 4.4 g의 백색 포말을 얻고, 부가적 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
부분 C: N-[[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸부탄아미드의 제조
자석 교반막대를 갖춘 250 ml 둥근바닥 플라스크에 60 ml CH2Cl2중의 조 N-[[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-메틸부탄아미드 (4.35 g)으로 채웠다. 반응물을 1.19 g 디이소프로필아민으로 채우고, 이어서 1.5 g의 클로로아세트산 무수물로 채우고, TLC가 개시물질이 남지 않았음을 지시할 때까지 교반하였다(약 1.5시간) 반응물을 진공에서 농축하고 에틸아세테이트 및 포화 이탄산나트륨 사이에서 분리하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공에서 농축하여 5.17 g의 소망의 생성물을 얻고, 부가적 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 36
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노-3-(메틸술포닐) 프로판아미드의 제조
부분 A: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-(메틸티오) 프로판아미드의 제조
N-t-Boc-S-메틸-(L)-시스테인(2.80 g, 11.9 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.92 g, 12.5 밀리몰), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드 염화수소(2.27 g, 11.9 밀리몰)을 0℃에서 10분간 N,N-디메틸포름아미드(30.0 ml) 중에 혼합했다. N-메틸모르폴린(3.03 g, 33.0 밀리몰)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 10분간 더 교반하였다. 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 (5.00 g, 11.9 밀리몰)을 첨가하고 용액을 실온까지 가온하고, 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트(500 ml)에 붓고 10% 수성 염산 (3 X 100 ml), 포화 수성 이탄산나트륨 (3 X 100 ml) 및 염수 (2 X 100 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 실리카겔 베드(50 g)를 통해 여과하였다. 감압에서 용매를 제거하여 소망의 생성물(7.13 g, 11.19 밀리몰, 93% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; m/e 계산 637: 발견(M+Li) 644.
부분 B: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-(메틸술포닐) 프로판아미드의 제조
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-(메틸티오) 프로판아미드 (7.10 g, 11.1 밀리몰)을 메탄올(150 ml) 중에 용해했다. 물중(150 ml)의 옥손(oxone)R(20.8 g, 33.9 밀리몰)의 용액을 실온에서 1.5시간에 걸쳐 용액에적하하여 첨가하였다. 첨가중에 용액이 흐려지고 침전이 형성되었다. 반응물을 1시간 더 교반하고 테트라히드로푸란(200 ml)을 첨가하였다. 용액을 추가적으로 1시간 혼합후 에틸아세테이트(1000 ml)로 붓고, 물(3 X 200 ml)로 세척하고, 이어서 염수(2 X 300 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 소망의 생성물(5.75 g, 8.86 밀리몰, 79% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다; m/e 계산 669; 발견 (M+H) 670.
부분 C: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-(메틸술포닐) 프로판아미드ㆍ염화수소 염의 제조
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-(메틸술포닐) 프로판아미드(5.5 g, 8.20 밀리몰)를 실온에서 디클로로메탄 (100 ml)에 용해했다. 무수 염산을 용액을 통해 15분간 거품을 내었다. 용액을 실온에서 2시간 교반하고 용매를 감압에서 제거하였다. 소망의 생성물( 4.91 g, 8.10 밀리몰, 99% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; m/e 계산 569; 발견 (M+H) 576.
부분 D:
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-(메틸술포닐) 프로판아미드의 제조
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-(메틸술포닐) 프로판아미드ㆍ염화수소 염 (4.00 g, 6.59 밀리몰)을 실온에서 아세토니트릴(40 ml)내에 혼합하였다. 트리에틸아민(2.10 g, 21.0 밀리몰) 및 클로로아세트산 무수물(1.12 g, 6.59 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 교반하고, 에틸아세테이트(250 ml)에 부었다. 용액을 10% 수성 아세트산 (2 X 100 ml), 포화 수성 이탄산나트륨(2 X 100 ml), 및 염수 (2 X 100 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압에서 용매를 제거하였다. 생성물(1.20 g, 1.85 밀리몰, 28% 수율)을 에틸아세테이트 헥산으로부터의 결정화에 의해 백색 고체로서 얻었다; m/e 계산 645; 발견 (M+Li) 652.
실시예 37
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐) 부탄아미드의 제조
부분 A: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-메틸-3-(메틸티오) 부탄아미드의 제조
N-t-boc-S-메틸-L-페니실라민 디시클로헥실아민 염(4.00 g, 9.00 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.69 g, 11.00 밀리몰), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소(1.71 g, 9.00 밀리몰)을 디메틸포름아미드(60.0 ml)내에 실온에서 혼합하였다. 불균일한 혼합물을 1시간 교반하여 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민(3.78 g, 9.00 밀리몰)을 첨가하고 불균일 혼합물을 16시간 교반하였다. 용액을 에틸아세테이트(600 ml)에 붓고 10 % 수성 아세트산(2 X 300 ml), 포화 수성 이탄산나트륨(2 X 300 ml) 및 염수(300 ml)로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 소망의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상의 0-80% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 생성물(5.21 g, 7.83 밀리몰, 87% 수율)을 백색 포말로서 얻었다; m/e 계산 665; 발견 (M+Li) 672.
부분 B: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐) 부탄아미드의 제조
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-메틸-3-(메틸티오) 부탄아미드(5.01 g, 7.53 밀리몰)을 테트라히드로푸란(250 ml)에 용해했다. 물중(250 ml)의 옥손R(13.8 g, 22.6 밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간에 걸쳐 용액에적하하여 첨가하였다. 첨가중에 용액이 흐려지고 침전이 형성되었다. 용액을 에틸아세테이트(500 ml)로 붓고, 물(3 X 200 ml)로 세척하고, 이어서 염수(2 X 300 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 생성물(4.72 g, 6.77 밀리몰, 89% 수율)을 백색 고체로서 얻었다: m/e 계산 697; 발견 (M+Li) 704.
부분 C: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-메틸-3-(메틸술포닐) 부탄아미드ㆍ염화수소 염의 제조
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐) 부탄아미드(4.51 g, 6.46 밀리몰)를 실온에서 디클로로메탄(200 ml)에 용해했다. 무수 염산을 용액을 통해 30분간 거품을 내었다. 용액을 실온에서 1시간 교반하고 용매를 감압에서 제거하였다. 생성물(4.02 g, 6.35 밀리몰, 99% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; m/e 계산 697; 발견 (M+Li) 704.
부분 D: N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3-메틸-3-(메틸술포닐) 부탄아미드의 제조
N-[[2R-히드록시-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3-메틸-3-(메틸술포닐) 부탄아미드ㆍ염화수소 염(3.90 g, 6.15 밀리몰)을 실온에서 아세토니트릴(40 ml)에 혼합하였다. 트리에틸아민(1.86 g, 18.45 밀리몰) 및 클로로아세트산 무수물(1.05 g, 6.15 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 교반하고, 에틸아세테이트(250 ml)에 부었다. 용액을 10 % 수성 아세트산(2 X 100 ml), 포화 수성 이탄산나트륨(2 X 100 ml) 및 염수(2 X 100 ml)로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 황색 오일(4.3 g)이 얻어졌고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 50-75% 헥산중의 에틸아세테이트)로 정제하였다. 생성물(2.15 g, 3.18 밀리몰, 52% 수율)을 백색 포말로서 얻었다; m/e 계산 674; 발견 (M+Li) 681.
실시예 38
2S-[[N(페닐메틸)아미노아실]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
부분 A: N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[2-메틸프로필)아미노]-3S-[N1-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸아미드의 제조
테트라히드로푸란(400 ml) 중의 N-[3S-N1-(벤질옥시카르보니)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)아민(18.5 g, 50 밀리몰), BOC-ON(12.35 g, 50 밀리몰) 및 트리에틸아민(7 ml)의 용액을 실온에서 18시간 교반하고 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다클로로메탄(1 L)에 용해하고 수산화나트륨(5%, 2 X200 ml) 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 이어서 진공에서 농축하여 23.5 g(양적 수율)의 순수한 소망의 생성물을 얻었다.
부분 B: N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸예톡시)카르보닐][2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
에탄올 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[2-메틸프로필)아미노]-3S-[N1-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸아미드를 45 psig의 수소에서 5% pd(D) 촉매존재에서 수소화하여 N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[2-메틸프로필)-3S-[N1-(페닐메톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸아민을 얻었다. N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[2-메틸프로필)아미노]-3S-아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸아민
표준 작업에 따라서, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 조 아민(12.24 g, 36.42 밀리몰)을 DMF(300 ml) 중의 N-카르보벤질옥시카르보닐-L-tert-류신(9.67 g, 36.42 밀리몰), HOBT(4.92 g, 36.42 밀리몰) 및 EDC(6.98 g, 36.42 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 더 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(500 ml)에 용해하고, 수산화나트륨(5%, 2 X 200 ml) 및 염수(200 ml)로 세척하고, 건조하고, 농축하여 21 g(양적)의 소망의 생성물을 얻었다.
부분 C: N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
메탄올(250 ml) 중의 N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐][2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조(20 g, 34.29 밀리몰)을 실온에서 Pd/C (10%, 5 g)의 존재에서 수소화하였다. 촉매를 여과해내고 여과물을 농축하여 13.8 g(90%)의 순수한 소망의 생성물을 얻었다.
부분 D: N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
디클로로메틸부탄아미드(200 ml)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노]-3,3-디메틸부탄아미드 (12.45 g, 27.70 밀리몰)에 클로로아세트산 무수물(5.21 g, 30.48 밀리몰)을 첨가하고 반응혼합물을 18시간 교반하였다. 반응혼합물을 시트르산(5%, 100 ml), 이탄산나트륨(포화, 100 ml), 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 12.0 g(82%)의 순수한 소망의 생성물을 얻었다.
부분 E: 2S-[[N(페닐메틸)아미노아실]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
부분 D로부터의 생성물을 약 실온에서 교반하면서 테트라히드로푸란 중의 벤질 아민에 첨가하였다. 용매를 감압하에 회전증발기를 이용하여 제거하고 잔류물을 묽은 HCl, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조하여 생성물 아민
을 얻었다.
물질을 소망에 따라 크로마토그래피할 수 있다.
실시예 39
2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필 카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조
CH2Cl2(5.0 ml)중의, Et3N (0.35 ml, 2.5 밀리몰)을 함유하는 N-[3S[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)아민(0.5g, 1.35 밀리몰)을 염화 1,4-벤조디옥산-6-술포닐 (0.34 g, 1.45 밀리몰)을 첨가하고 0℃에서 30분간 교반하였다. 실온에서 1시간 교반후, 반응혼합물을 CH2Cl2(20 ml)로 희석하고, 냉 1N HCl (3 x 20 ml), 물(2 x 20 ml), 포화 NaHCO3(2 x 20 ml) 그리고 물 (3 x 20 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 결과의 잔류물을 헥산중의 35% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하여 소망의 생성물을 백색 무정형 고체로서 얻고 이것을 MeOH로부터 백색 분말(0.65 g, 84% 수율)로서 결정화하였다: m.p. 82-84℃, HRMS-FAB: C30H37N2O7S에 대한 계산 569.2321(MH+), 발견 569.2323.
실시예 40
2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드의 제조
부분 A. 2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드의 제조
40ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 N-t-Boc-L-프로파질 글리신 (5.0g, 23.4 밀리몰) 및 4.7 g(1.5 당량)의 N-히드록시벤조트리아졸의 냉 용액에 4.6 g(23.4 밀리몰)의 EDC를 첨가하고 0℃에서 1시간 교반하였다. 이것에 6 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 12.10 g(23.4 밀리몰)의 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 용액을 첨가하고 용액을 16시간 교반하였다. 용매를 회전증류기로 제거하고, 에틸아세테이트로 교체하고, 포화 이탄산나트륨, 5% 시트르산, 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 13.3 g의 조 생성물을 얻고, 이것을 디에틸에테르:에틸아세테이트로부터 결정화하여 6.9 g의 2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드를 얻었다.
부분 B. 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드의 제조
5.0 g(8.12 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물을 디옥산 중의 20 ml의 4N HCl에 용해하고 30분간 교반하였다. 침전된 생성물을 디에틸에테르로부터 2회 제거하고 이 조 염화수소염을 부분 C에서 사용하였다.
부분 C. 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드의 제조
부분 B로부터의 4.4 g(8.12 밀리몰)의 염화수소아민을 60 ml의 염화메틸렌에 용해하고 이것에 3.0 g(24 밀리몰)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이어서 1.38 g(8.1 밀리몰)의 클로로아세트산 무수물을 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 내용물을 회전증류기상에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 5% 시트르산으로 세척하고, 이어서 포화 이탄산나트륨, 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 4.3 g의 조 생성물을 얻었다. 에틸아세테이트 헥산으로부터의 재결정화로 3.6 g(75% 수율)의 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]펜트-4-인아미드를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 41
2R-히드록시-3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
부분 A: 2R-히드록시-3-[[(4-니트로페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조
50 ml의 무수 염화메틸렌 중의 4.0 g(10.8 밀리몰)의 N-[3S-벤족시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민의 용액에 4.5 ml(3.27 g, 32.4 밀리몰)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 2.63 g(11.9 밀리몰)의 염화4-니트로벤젠술포닐을 첨가하고, 30분간 0℃에서 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 5% 시트르산, 포화 이탄산나트륨,염수으로 세척하고, 건조하고, 농축하여 5.9 g의 조 물질을 얻었다. 이것을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, m/e = 556(M+H)인, 4.7 g의 순수 [2R-히드록시-3-[[(4-니트로페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르를 얻었다.
부분 B: 2R-히드록시-3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
20 ml의 에틸아세테이트 중의 3.0 g(5.4 밀리몰)의 2R-히드록시-3-[[(4-니트로페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르의 용액을 1.5 g의 10% 탄소상 팔라듐 위에서 35 psig의 수소하에서 3.5 시간 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 농축하여, m/e = 392(M+H)인, 2.05g의 소망의 2R-히드록시-3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민을 얻었다.
실시예 42
2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-1,3-디메틸부탄아미드의 제조
6.55g(10.7 밀리몰)의 N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드에 25 ml의 테트라히드로푸란을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하여 모든 에틸아세테이트를 제거하고, 이어서 25 ml의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 이 용액에 10℃에서 19ml(214 밀리몰)의 40% 수성 메틸아민을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 1 l의 에틸아세테이트를 첨가하고, 포화 이탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 6.0 g의, HPLC로 분석하여 98% 순도의 조 물질을 얻었다.
실시예 43
N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
3.47 g(5.7 밀리몰)의 N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3S-메틸펜탄아미드에 50 ml의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 이 용액에 12 ml (135 밀리몰)의 40% 수성 메틸아민을 첨가하였다. 6시간후, 용매를 감압하 제거하고, 에틸아세테이트를 첨가하고, 포화 이탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 3.5 g의, HPLC로 분석하여 96% 순도의 조 물질을 얻었다. 생성물을 염기성 알루미나상에서 메탄올 및 에틸아세테이트 용리액을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 2.88 g(85%)순수한 소망의 생성물(HPLC에 의해 100%)을 얻었다; m/e C30H44N4O7S 계산 604.77; 발견 (M+Li) 611.
실시예 44
2S-[[N-(2-히드록시에틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ염화수소의 제조
2.0g 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥소-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드 및 8 ml의 테트라히드로푸란 중의 4.0 g 2-히드록시에틸 아민(20 당량)의 용액을 6시간 실온에서 교반했다. 반응물을 진공에서 농축하고 에틸아세테이트 및 포화 수성 이탄산나트륨 사이에서 분리하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 조 유리 염기로 하였다. 생성물을 25 ml 아세토니트릴에 용해하고 2.0 당량의 HCl을 첨가했다. 10분후, 반응물을 진공에서 농축하고, 30 ml 물로 체이싱하고 P2O5상에서 진공건조하였다.
실시예 45
2S-[[N-(2-메톡시에틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ염화수소의 제조
2.0 g의 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드 및 8 ml 테트라히드로푸란 중의 4.8 ml 2-메톡시에틸 아민(20 당량)의 용액을 4시간 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 에틸아세테이트와 수성 이탄산나트륨 사이에서 분리하였다. 조합된 유기물을 염수 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 조 유리 염기를 얻었다. 생성물을 25 ml 아세토니트릴 중에서 취했고, 2.0 당량의 수성 HCl을 첨가했다. 10분후, 반응물을 진공에서 농축하고 30 ml 물로 체이싱하고 P2O5상에서 진공 건조하였다.
실시예 46
2S-[[N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ염화수소의 제조
2.0 g의 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드 및 8 ml 테트라히드로푸란 중의 4.5 ml 시클로프로필 아민(20 당량)의 용액을 24시간 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 에틸아세테이트와 수성 이탄산나트륨 사이에서 분리하였다. 조합된 유기물을 염수 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 조 유리 염기를 얻었다. 생성물을 25 ml 아세토니트릴 중에서 취했고, 2.0 당량의 수성 HCl을 첨가했다. 10분후, 반응물을 진공에서 농축하고 30 ml 물로 체이싱하고 P2O5상에서 진공 건조하여 1.5 g의 백색 고체를 얻었다.
실시예 47
5-클로로술포닐-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸의 제조
클로로술폰산(35.00 ml) 중의 2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸(5.0 g, 0.026 몰)의 용액을 0℃에서 30분, 실온에서 3시간 교반하였다. 결과의 어두운 색의 반응혼합물을 빙냉수 혼합물(200 ml)에 붓고, 실온에서 30분간 교반하였다. 결과의 침전을 여과하고, 냉수(500 ml)로 세척하였다. 고체를 하룻밤 건조기내에서 NaOH 펠릿 상에서 고압하에서 건조하여 5-클로로술포닐-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸(5.9 g, 78%)을 회색 분말로서 얻었다.
실시예 48
N-[2R-히드록시-3-[N1-[(2-카르보메톡시아미노-벤조디이미다졸-5-일)술포닐]-N1-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(70 ml) 중의 N-[3S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)아민 (5.0 g, 13.5 밀리몰)의 냉용액에 트리에틸아민(5.95 g, 54.0 밀리몰)을 첨가하였고 이어서 5-클로로술포닐-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸 (4.29 g, 14.85)의 고체를 적은 부분씩 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 30분간, 그리고 아미노알콜의 반응이 완결되는 때인 실온에서 2.5시간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과물을 농축하였다. 결과의 잔류물을 EtOAc (200 ml)에 용해하고, 5% 시트르산(3x50 ml), 포화 수성 이탄산나트륨(3x50 ml), 물(3x100 ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 진공하에서 건조했다. 잔류물을 메탄올로 부수고, 냉각하고, 여과하고, MeOH-EtOAc(1:1, v/v)로 세척하고 건조기에서 건조하여 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤조디이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸 에스테르를 연갈색 분말로서 얻었다: FABMS: m/z = 630 (M+Li); HRMS: C31H38N5O7S(M+H)에 대한 계산 624.2492, 발견 624.2488.
실시예 49
2R-히드록시-3-[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸-프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
2.5 N 메탄올릭 KOH (2.00 ml) 중의 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤조디이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸 에스테르(0.36 g, 0.58 밀리몰)의 용액을 70℃에서 질소분위기하에서 3시간 가열하였다. 반응혼합물을 물(10 ml)로 희석하고, EtOAc(3x15 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 결과의 잔류물을 10-90% CH3CN/H2O 구배(30 분)를 이용하여 유량 70ml/분에서 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 냉동건조하여 순수한 2R-히드록시-3-[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸-프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 (0.22 g, 58%)을 백색 분말로서 얻었다: FAB-MS m/z =432 (M+H); HRMS: C21H30N5O3S (M+H)에 대한 계산 432.2069, 발견 432.2071.
실시예 50
N-[2R-히드록시-3-[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조
THF(3.00 ml) 중의 2R-히드록시-3-[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸-프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 (0.22 g, 0.33 밀리몰)에 트리에틸아민(0.11 g, 1.1 밀리몰) 및 벤질옥시카르보닐 숙신이미드(0.09 g 0.36 밀리몰)을 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 EtOAc(15 ml) 및 포화 수성 이탄산나트륨 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 결과의 잔류물을 10-90% CH3CN/H2O 구배(30 분)를 이용하여 유량 70ml/분에서 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 냉동건조하여 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르를 백색 분말로 얻었다: FAB-MS m/z = 566 (M+H); HRMS: C29H36N5O5S (M+H)에 대한 계산 566.2437, 발견 566.2434.
실시예 51
2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
MeOH(10 ml) 및 THF(50 ml) 중의 N-[2R-히드록시-3-[[(2-아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카르밤산 페닐메틸 에스테르(2.5 g, 0.4 밀리몰)의 용액을 10% Pd/C (1.2 g)의 존재하에 실온에서 60 psi에서 16시간 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 제거하였다. 결과의 잔류물을 에테르로 부수고 여과하였다. 얻어진 고체물질을 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 순수한 2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민을 회백색 분말로서 얻었다: Rt= 12.8 분; FAB-MS m/z = 490 (M+H); HRMS: C23H32N5O5S(M+H)에 대한 계산 490.2124, 발견 490.2142.
실시예 52
N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
부분 A: N-[2R-히드록시-3-[N1-[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐]-N1-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시-카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
DMF(10 ml) 중의 N-카르보벤질옥시카르보닐-L-tert-류신(0.65 g, 2.45 밀리몰)의 용액에 HOBt (0.5 g, 3.22 밀리몰) 및 EDC (0.49 g, 2.55 밀리몰)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 이어서 DMF(4 ml) 중의 2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 (1.2 g, 2.45 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.74 g, 7.3 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. DMF를 진공에서 증류해 버리고, 잔류물을 냉 1N 수성 HCl(100 ml) 및 EtOAc(200 ml) 사이에서 분리하였다.유기상을 냉 HCl(2x50 ml), 염수(2x50 ml), 0.25 N NaOH(3x50 ml), 염수로 연이어 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 결과의 잔류물을 EtOAc를 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g(83%)의 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시-카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드를 얻었다: Rt= 21.2 분; FAB-MS m/z = 737 (M+H); HRMS: C37H49N6O8S (M+H)에 대한 계산 737.3333, 발견 737.3334.
부분 B: N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노]-3,3-디메틸부탄아미드
MeOH(15 ml) 및 THF(65 ml) 중의 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시-카르보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 용액을 10% Pd/C (2.0 g)의 존재하에 실온에서 50 psi에서 16시간 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 제거하였다. 결과의 잔류물을 에테르로 부수고 여과하였다. 얻어진 고체물질을 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노]-3,3-디메틸부탄아미드 (2.9 g, 88%)를 연황색 분말로서 얻었다. 물질의 부분을 10-90% CH3CN/H2O 구배(30 분)를 이용하여 유량 70ml/분에서 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 냉동건조하여 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노]-3,3-디메틸부탄아미드를 백색 분말로 얻었다: Rt= 13.9 분; FAB-MS m/z = 609 (M+Li), 603 (M+H), HRMS: C29H43N6O6S에 대한 계산 603.2965(M+H), 발견 603.2972.
실시예 53
N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
DMF (5 ml) 중의 클로로아세트산 (0.32 g, 3.39 밀리몰), HOBt (0.78 g, 5.0 밀리몰), 및 EDC (0.65 g, 3.39 밀리몰)의 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고, 이어서 DMF(5 ml)중의 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노]-3,3-디메틸부탄아미드 (2.0 g, 3.3 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 실온에서 1시간 교반하여 반응이 완결되었다. DMF를 진공에서 제거하였다. 결과의 잔류물을 EtOAc(50 ml)에 용해하였고, 포화 수성 이탄산나트륨(3×25ml), 염수로 연이어 세척하였고, 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 결과의 물질을 EtOAc로부터 결정화하여 1.2 g(53%)의 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드를 백색분말로서 얻었다:
실시예 54
N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(N-메틸아미노아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드 (0.7 g 1.03 밀리몰)를 THF (3.00 ml) 중에 용해하였다. 메틸아민 (0.8 ml, 40%)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(2x20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 결과의 잔류물을 5-70% CH3CN/H2O 구배(30 분)를 이용하여 유량 70ml/분에서 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 냉동건조하여 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(N-메틸아미노아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드를 백색 분말로 얻었다: Rt= 14.1 분; FAB-MS m/z = 674 (M+H); HRMS: C32H48N7O7S에 대한 계산 674.3336 (M+H), 발견 674.3361.
실시예 55
N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
부분 A: [2R-히드록시-3-[[(4-아미노페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필 카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (60 ml) 중의 [2R-히드록시-3-[(4-아미노페닐술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 3.7 g(9.45 밀리몰)과 BOC-ON (2.33 g, 9.45 밀리몰)과 트리에틸아민(0.954 g, 9.45 밀리몰)의 혼합물을 16시간 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탈(200 ml)에 용해하고, 수산화나트륨(1N, 100 ml), 시트르산 (5%, 100 ml)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 1.18 g(94%)의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
부분 B: [2R-히드록시-3-[(2-아미노벤조티아졸-6-술포닐)-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필 카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조
2R-히드록시-3-[[(4-아미노페닐술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필 카르밤산 t-부틸 에스테르 1.12 g(2.279 밀리몰)을 무수 황산구리(4.48 g) 및 티오시안산칼륨(5.60 g)의 잘 섞인 분말에 첨가하고 이어서 건조 메탄올(35 ml)을 첨가하고, 결과의 흑갈색 현탁물을 2시간 가열환류하였다. 반응혼합물이 회색으로 변하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과물을 물(50 ml)로 희석하고, 가열환류하였다. 에탄올을 반응혼합물에 첨가하고, 냉각하고 여과하였다. 여과물을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올 90:10)하여 0.80g(78%)의 탈보호된 화합물을 고체로서 얻었다. 이것을 다음 반응을 통해 직접 재보호시켰다; (2.25 g, 5.005 밀리몰) BOC-ON (1.24 g), 및 테트라히드로푸란(20 ml) 중의 트리에틸아민(0.505 g, 5.005 밀리몰)을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(200 ml)에 용해하고 수산화나트륨(1N, 100 ml), 시트르산(5%, 100 ml)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 3:1)하여 1.8 g(65%)의 소망의 생성물을 고체로 얻었다.
부분 C: [2R-히드록시-3-[(벤조티아졸-6-술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필 카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조
상기 부분 B의 생성물(1.80 g, 3.2755 밀리몰)을 디옥산(20 ml)중의 이소아밀니트리트(0.88 ml)의 용액에 첨가하고 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 질소 발생이 정지한 후, 반응혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 1:1)로 정제하여 1.25 g(78%)의 소망의 생성물을 고체로 얻었다.
부분 D: [2R-히드록시-3-[(벤조티아졸-6-술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민ㆍ염화수소의 제조
상기 부분 C의 생성물을 다음 반응을 통해 탈보호시켰다; (1.25 g, 2.3385 밀리몰)을 디옥산/HCl(4N, 10 ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 농축하였다. 과량의 HCl을 톨루엔으로 체이싱하여 1.0 g(양적 수율)의 소망의 생성물을 그것의 HCl염으로 얻었다.
부분 E: N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(N-벤질옥시)카르보닐]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
DMF(20 ml) 중의 N-벤질옥시카르보닐-t-부틸글리신(2.0 g, 7.538 밀리몰), HOBT(1.02 g, 7.55 밀리몰), 및 EDC(1.45 g, 7.55 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 [2R-히드록시-3-[(벤조티아졸-6-술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 염화수소(3.825 g, 7.54 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(3.80 g)을 첨가하고 18시간 교반을 계속하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(500 ml)중에 용해하고, 시트르산(1N, 100 ml), 이탄산나트륨(100 ml), 염수(200 ml)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하여 4.69 g(91%)의 순수한 N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(N-벤질옥시)카르보닐]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드를 얻었다.
부분 F: N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-(아미노)-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ브롬화이수소의 제조
디클로로메탄(200 ml) 중의 N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(N-벤질옥시)카르보닐]아미노]-3,3-디메틸부탄아미드(4.69 g,6.89 밀리몰)를 HBr(아세트산중의 48%, 7.1 ml)로 처리하고, 반응혼합물을 2시간 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고, 잔류물을 디에틸에테르로 수회 세척하여 4.88 g의 소망의 브롬화이수소 생성물을 분말로 얻었다: 고해상도 FAB-MS C27H38N4O4S2에 대한 계산 547.2423 (M+H), 발견 547.2429 (M+H).
부분 G: N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
디클로로메탄(35 ml) 중의 N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-(아미노)-3,3-디메틸부탄아미드 브롬화이수소(3.5 g, 4.9388 밀리몰), 클로로아세트산 무수물(0.929 g, 5.44 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.097 g, 10.86 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물을 시트르산(1N, 30 ml), 이탄산나트륨(30 ml), 염수(30 ml)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하여 3.0 g의 소망의 생성물을 얻었다.
실시예 56
2S-[[N-(페닐메틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ염화수소의 제조
10ml의 테트라히드로푸란 중의 2S-[(클로로아세틸(아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥스-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드에 2.2 ml의 벤질아민을 첨가하였다. 1시간후, 추가적 2.0 ml의 벤질아민을 첨가하였다. 30분후, 반응혼합물을 진공에서 농축하고, 헥산을 첨가하고, 헥산을 오일로부터 기울여 따라냈다. 오일을 에틸아세테이트에 용해하고, 포화 이탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 조 생성물을 농축하였다. 이것을 디에틸에테르에 용해하고, 불용성 오일을 초래하는 헥산을 첨가하였다. 용매를 오일로부터 기울여 따라내고, 오일성 잔류물을 감압하에서 농축하여 1.85 g을 얻었다. 이것을 에틸아세테이트에 용해하고, 헥산에 부어 불용성 오일을 초래하였다. 용매를 기울여 따라내고, 잔류물을 농축하여 1.56 g의, m/e = 687 (M+Li)인 소망의 생성물를 얻었다.
실시예 56A
2S-[[N-(페닐메틸)아미노아실]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
부분 A: 실시예 38로부터의 2S-[[N-(페닐메틸)아미노아실]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드를 테트라히드로푸란에 용해하고, 트리에틸아민을 교반 및 0℃로 냉각하면서 첨가하였다. 냉각된 용액에 카르보벤질옥시클로라이드(CBZ 클로라이드)를 첨가하고, 교반을 실온에서 24시간 계속하였다. 용매를 감압하에 회전 증류기로 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하였다. 유기상을 5% 시트르산, 포화 이탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다.용매를 감압하에 회전증류기로 제거하여
을 얻었다.
부분 B: 부분 A로부터의 보호된 화합물을 디옥산/HCl에 용해하고 그것을 약 2시간 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공에서 건조하여 아밀
을 생성하였고, 이것을 소망에 따라 크로마토그래피하였다. 아민 잔류물을 에틸아세테이트중에서 교반하고, 실시예 28로부터의 염화 1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 대략 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 이탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여
을 얻었다.
잔류물을 소망에 따라 크로마토그래피하였다.
부분 C: 부분 C로부터의 화합물을 에탄올에 용해하고 45 psi의 수소에서 5% Pd(C) 촉매의 존재에서 수소화 시킨다. 용액을 여과하여 5% Pd(C) 촉매를 제거한다. 여과물을 회전증류기를 사용하여 감압하에 증발시켜 아민
를 얻는다.
실시예 56B
2S-[[N-(페닐메틸)-N-메틸아미노아실]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
실시예 38, 부분 D로부터의 N-[2R-히드록시-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-{(클로로아세틸)아미노]-3,3-디메틸부탄아미드를 테트라히드로푸란 중의 N-메틸-N-벤질 아민에 약 실온에서 교반하며 첨가한다. 용매를 회전증류기를 사용하여 감압하에 제거하고, 잔류물을 묽은 HCl, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조하여
를 얻는다.
N-메틸-N-벤질아민 화합물을 디옥산/HCl에 용해하고, 그것을 약 2시간 실온에서 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공에서 건조하여 2차아민
를 얻는다.
2차아민 잔류물을 에틸아세테이트 중에서 교반하고, 실시예 28로부터의 염화 1,3-벤조디옥솔-5-일 술포닐을 첨가하고 이어서 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 약 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 이탄산나트륨(포화) 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여
45 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중의 5.8 g(22.0 밀리몰)의 N-CBZ-L-이소류신의 용액을 0℃로 냉각하고, 3.9 g(28.7 밀리몰)의 N-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 4.2 g (22.0 밀리몰)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소(EDC)로 채웠다. 얼음수조를 20분 후 치우고, 40분 더 교반을 계속하였다. 이어서 반응용액을 25 ml의 무수 DMF 중의 8.0 g(19.1 밀리몰)의 2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 및 2.2 g(22.0 밀리몰)의 4-메틸모르폴린으로 채우고, 15시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 300 ml의 에틸아세테이트 및 120 ml의 5% 황산수소칼륨 용액 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 120 ml의 포화 이탄산나트륨, 물, 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 16.7 g의 조 물질을 얻었다. 조 물질을 에탄올로부터 결정화하고, 고체를 여과하여 단리하고, 헥산의 50ml부분으로 헹구고, 공기건조하여, m/e = 672 (M+Li)인 12.0 g(94 %)의 소망의 생성물을 얻었다.
부분 B: N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드의 제조
자석교반막대가 장치된 피셔-포터(Fischer-Porter) 병을 11.0 g(17.9 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물 및 75 ml의 테트라히드로푸란(THF)으로 채웠다. 용액을 5 g의 10% 탄소상 팔라듐 촉매(중량으로 50% 물)의 존재에서 50 psig의 수소하에 4시간 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 300 ml의 에틸아세테이트에 용해하고, 각각 120 ml의 포화 이탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여, m/e = 532 (M+H)인 8.8 g의 소망의 생성물을 얻었다.
실시예 61
N-[2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드의 제조
부분 A: N-[2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노-3S-메틸펜탄아미드의 제조
45 ml의 무수 DMF 중의 6.0 g(22.6 밀리몰)의 N-CBZ-L-이소류신의 용액을 0℃로 냉각하고 4.0 g(29.5 밀리몰)의 HOBT 및 4.3 g(22.6 밀리몰)의 EDC로 채웠다. 20분후 얼음수조를 치우고 40분간 교반을 더 계속하였다. 이어서 반응용액을 25 ml의 무수 DMF 중의 7.4 g(19.7 밀리몰)의 2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민 및 2.3 g(22.6 밀리몰)의 4-메틸모르폴린의 용액으로 채우고 18시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 300 ml의 에틸아세테이트 및 120 ml의 5% 황산수소칼륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 120 ml의 포화 이탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 13 g의 조 물질을 얻었다. 조 물질을 에탄올로부터 결정화하고, 고체를 여과하여 단리하고, 50 ml 헥산한 부분으로 헹구고, 공기건조하여, m/e = 630(M+Li)인 10.3 g(84%)의 소망의 생성물을 얻었다.
부분 B: N-[2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드의 제조
자석교반막대가 장치된 피셔-포터병을 10.2 g(16.4 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물 및 75 ml이 테트라히드로푸란(THF)으로 채웠다. 용액을 4 g의 10% 탄소상 팔라듐 촉매(중량으로 50% 물)의 존재에서 50 psig의 수소하에 3시간 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 300 ml의 에틸아세테이트에 용해하고, 각각 120 ml의 포화 이탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여, m/e = 490 (M+H)인 7.4 g의 소망의 생성물을 얻었다.
실시예 62
2S-[[2S-(N-메틸아미노)프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ염화수소의 제조
부분 A: 2S-[[2S-(N-tert-부톡시카르보닐)-N-(메틸)아미노]프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ염화수소의 제조
5 ml의 무수 DMF 중의 1.0 g(4.9 밀리몰)의 N-t-BOC-N-메틸-L-알라닌의 용액을 0℃로 냉각하고, 0.9 g(6.4 밀리몰)의 HOBT 및 0.9 g(4.9 밀리몰)의 EDC로 채우고 4시간 교반하였다. 이어서 반응용액을 5 ml의 무수 DMF 중의 2.3 g(4.3 밀리몰)의 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥스-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드 및 1.3 g(12.8 밀리몰)의 4-메틸모르폴린의 용액으로 채우고, 15시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 5% 황산수소칼륨 용액의 사이에서 분리한다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 50 ml의 포화 이탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한다. 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여, m/e = 725 (M+Li)인 3.1 g의 소망의 생성물을 백색 고체를 얻는다.
부분 B: 2S-[[2S-(N-(메틸)아미노]프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ염화수소의 제조
10ml의 1,4-디옥산 중의 3.1 g(4.3 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물의 용액을 20ml(40 밀리몰)의 디옥산 용액중의 4N HCl로 채우고 2시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 디에틸에테르로 부수고 여과하여 단리하였다. 고체를 35% 아세토니트릴/65%물(둘 다 1% HCl)으로 부수고 다시 여과하여 단리한다. 고체를 감압하에 3부피의 에탄올과 이어서 3부피의 물을 순차적으로 첨가하고 제거하는 것에 의해 건조하였다. 최종 건조를 오산화이인(P2O5) 상에서 감압하에 실온에서 실시하여, m/e = 625 (M+Li)인 1.3 g(46%)의 소망의 생성물을 HCl 염으로 얻었다.
실시예 63
2S-[[2S-아미노프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
부분 A: 2S-[[2S-(페닐메톡시카르보닐)아미노]프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
5 ml의 무수 DMF 중의 1.1 g(4.9 밀리몰)의 N-CBZ-L-알라닌의 용액을 0℃로 냉각하고 0.9 g(6.4 밀리몰)의 HOBT 및 1.0 g(4.9 밀리몰)의 EDC로 채우고 2시간 교반하였다. 이어서 반응용액을 5 ml의 무수 DMF 중의 2.3 g(4.3 밀리몰)의 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥스-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드 및 1.3 g(12.9 밀리몰)의 4-메틸모르폴린의 용액으로 채우고 18시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 5% 황산수소칼륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 50 ml의 포화 이탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 3.2 g의 조 물질을 얻었다. 조 물질을 에탄올로부터 결정화하고, 고체를 여과하여 단리하고, 40 ml 헥산 한 부분으로 헹구고, 공기건조하여, m/e = 745(M+Li)인 3.0 g(84%)의 소망의 생성물을 얻었다.
부분 B: 2S-[[2S-(아미노프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
자석교반막대가 장치된 피셔-포터병을 2.9 g(3.9 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물 및 20 ml의 테트라히드로푸란(THF)으로 채웠다. 용액을 1.3 g의 10% 탄소상 팔라듐 촉매(중량으로 50% 물)의 존재에서 50 psig의 수소하에 2시간 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트에 용해하고, 각각 50 ml의 포화 이탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여, 2.1 g의 조 물질을 얻었다. m/e = 490 (M+H)인 7.4 g의 소망의 생성물을 얻었다. 실리카겔 상에서 2-6% 메탄올/염화메틸렌을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 실시하여, m/e = 605 (M+H)인 1.9 g(83%)의 소망의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 64
2S-[[2R-(N-메틸아미노)프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)(술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드ㆍ염화수소 염의 제조
부분 A: 2S-[[2R-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(메틸)아미노]프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드의 제조
5 ml의 무수 DMF 중의 0.7 g(3.3 밀리몰)의 N-t-BOC-N-메틸-D-알라닌의 용액을 0℃로 냉각하고 0.7 g(5.0 밀리몰)의 HOBT 및 0.7 g(3.8 밀리몰)의 EDC로 채우고 3시간 교반하였다. 이어서 반응용액을 5 ml의 무수 DMF 중의 1.8 g(3.3 밀리몰)의 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥스-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드 및 1.0 g(9.9 밀리몰)의 4-메틸모르폴린의 용액으로 채우고 16시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 5% 황산수소칼륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 50 ml의 포화 이탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고,이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 얻었다. 실리카겔 상에서 30-50% 에틸아세테이트/염화메틸렌을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 실시하여, m/e = 725 (M+Li)인 1.9 g(79%)의 소망의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
부분 B: 2S-[[2R-(N-메틸아미노)프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드ㆍ염화수소 염의 제조
10 ml의 1,4-디옥산 중의 1.9 g(4.3 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물의 용액을 디옥산 중의 20 ml(40 밀리몰)의 4N HCl로 채우고 2시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 진공에서 3부피의 에탄올과 이어서 3부피의 물을 순차적으로 첨가하고 제거하는 것에 의해 건조하였다. 최종 건조를 오산화이인(P2O5) 상에서 감압하에 실온에서 실시하여, m/e = 625 (M+Li)인 1.3 g(46%)의 소망의 생성물을 HCl 염으로 얻었다.
실시예 65
2S-[[N-(페닐메틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
10 ml의 테트라히드로푸란(THF) 중의 1.5 g(2.5 밀리몰)의 2S-[[클로로아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥스-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드 용액 및 0.5 ml의 물을 5.3 g(49.2 밀리몰)의 벤질아민으로 채우고 17시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 5% 포화 황산수소칼륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 50 ml의 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2.5 g의 조 물질을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 상에서 0-6% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 m/e = 687(M+Li)인 1.6 g(96%)의 소망의 생성물을 얻었다.
실시예 66
N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
10 ml의 THF중의 1.5 g(2.5 밀리몰)의 2S-[[클로로아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥스-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드를 2.8 g(49.2 밀리몰)의 시클로프로필아민으로 채우고 16 시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 포화 이탄산나트륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 50 ml의 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.5 g의 조 물질을 얻었다. 조 물질을 HPLC에 의해 m/e = 637(M+Li)인 1.5 g(98%)의 소망의 생성물을 얻었다.
실시예 67
2S-[[N-(2-메톡시에틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
10 ml의 THF 중의 1.5 g(2.5 밀리몰)의 2S-[[클로로아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥스-5-일)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 용액 및 0.5 ml의 물을 3.7 g(49.2 밀리몰)의 2-메톡시에틸아민으로 채우고 18시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 포화 이탄산나트륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 50 ml의 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2 g의 조 물질을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 상에서 0-6% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 m/e = 655(M+Li)인 1.3 g(81%)의 소망의 생성물을 얻었다.
실시예 68
2S-[[N-(메틸아미노)프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ염화수소의 제조
부분 A: 2S-[[2R-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N(메틸)아미노]프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
5 ml의 무수 DMF 중의 0.7 g(3.3 밀리몰)의 N-t-BOC-N-메틸-D-알라닌의 용액을 0℃로 냉각하고, 0.7 g(5.0 밀리몰)의 HOBT 및 0.7 g(3.8 밀리몰)의 EDC로 채우고 3시간 교반한다. 반응용액을 5 ml 무수 DMF 중의 1.7 g(3.3 밀리몰)의 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드 및 1.0 g(9.9 밀리몰)의 4-메틸모르폴린 용액으로 채우고, 18시간 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 5% 황산수소칼륨 용액의 사이에서 분리한다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 50 ml의 포화 이탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한다. 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여, m/e = 711 (M+Li)인 2.9 g의 소망의 생성물을 백색 고체를 얻는다.
부분 B: 2S-[[2R-(N-메틸아미노)프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드ㆍ염화수소의 제조
10 ml의 1,4-디옥산 중의 2.3 g(3.2 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물의 용액을 디옥산 중의 20 ml(40 밀리몰)의 4N HCl로 채우고 2시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 진공에서 3부피의 에탄올과 이어서 3부피의 물을 순차적으로 첨가하고 제거하는 것에 의해 건조하였다. 최종 건조를 오산화이인(P2O5) 상에서 감압하에 실온에서 실시하여, m/e = 611 (M+Li)인 1.9 g(90%)의 소망의 생성물을 HCl 염으로 얻었다.
실시예 69
2S-[[N-(페닐메틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
부분 A: N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(클로로아세틸)아미노]3,3-디메틸부탄아미드의 제조
30 ml의 무수 염화메틸렌 중의 4.4 g(8.4 밀리몰) 중의 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드 및 1.3 g(10.1 밀리몰)의 디이소프로필에틸아민을 빙냉수조 중에서 냉각하고, 1.2 g(7.1 밀리몰)의 클로로아세트산 무수물을 채우고 1.5시간 교반하였다. 이때의 HPLC 분석은 반응이 83% 완결되었음을 보였다. 용액을 추가적인 0.2 g(1.2 밀리몰)의 클로로아세트산 무수물을 채우고 15시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 300 ml의 에틸아세테이트 및 100 ml의 5% 포화 황산수소칼륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 100 ml의 포화 이탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 5.1 g의 조 물질을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 상에서30-50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 m/e = 602(M+Li)인 1.6 g(96%)의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
부분 B: 2S-[[N-(페닐메틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
12 ml의 THF중의 1.3 g(2.2 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물의 용액 및 0.5 ml의 물을 4.8 g(44.6 밀리몰)로 채우고 16시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 포화 이탄산나트륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 50 ml의 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 물질을 오일로서 얻었다. 조 물질을 실리카겔 상에서 0-4% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 m/e = 673(M+Li)인 1.3 g(87%)의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 70
2S-[[N-(시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
12 ml의 THF 중의 1.3 g(2.2 밀리몰)의 2S-[[클로로아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시벤젠)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 용액 및 0.5 ml의 물을 2.6 g(44.6 밀리몰)의 시클로프로필아민으로 채우고 18시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 포화 이탄산나트륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 50 ml의 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 m/e = 623(M+Li)인 1.3 g(93%)의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 71
2S-[[N-(2-메톡시에틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
12 ml의 THF 중의 1.3 g(2.2 밀리몰)의 2S-[[클로로아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시벤젠)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 용액 및 0.5 ml의 물을 3.4 g(44.6 밀리몰)의 2-메톡시에틸아민으로 채우고 17시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 포화 이탄산나트륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 50 ml의 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 실리카겔 상에서 0-6% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하는 것으로 정제를 실시하여 m/e = 641(M+Li)인 1.1 g(77%)의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 72
2S-[[2R-(N-메틸아미노)프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드ㆍ염화수소 염의 제조
부분 A: 2S-[[2R-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(메틸)아미노]프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드의 제조
5 ml의 무수 DMF 중의 0.7 g(3.3 밀리몰)의 N-t-BOC-N-메틸-D-알라닌의 용액을 0℃로 냉각하고, 0.7 g(5.0 밀리몰)의 HOBT 및 0.7 g(3.8 밀리몰)의 EDC로 채우고 3시간 교반한다. 반응용액을 5 ml 무수 DMF 중의 1.7 g(3.3 밀리몰)의 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드 및 1.0 g(9.9 밀리몰)의 4-메틸모르폴린 용액으로 채우고, 16시간 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 5% 황산수소칼륨 용액의 사이에서 분리한다. 층을 분리하고, 유기 층을 각각 50 ml의 포화 이탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한다. 이어서 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 물질을 얻는다. 실리카겔 상에서 30-50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하는 것으로 정제를 실시하여 m/e = 711(M+Li)인 1.6 g(70%)의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
부분 B: 2S-[[2R-[N-(메틸아미노)프로피오닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드ㆍ염화수소의 제조
10 ml의 1,4-디옥산 중의 1.6 g(2.2 밀리몰)의 부분 A로부터의 생성물의 용액을 디옥산 중의 20 ml(40 밀리몰)의 4N HCl로 채우고 2시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 진공에서 3부피의 에탄올과 이어서 3부피의 물을 순차적으로 첨가하고 제거하는 것에 의해 건조하였다. 최종 건조를 오산화이인(P2O5) 상에서 감압하에 실온에서 실시하여, m/e = 611 (M+Li)인 1.2g(86%)의 소망의 생성물을 HCl 염으로 얻었다.
실시예 73
2S-[[N-(페닐메틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
부분 A: 2S-[(클로로아세틸)아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
30 ml의 무수 염화메틸렌 중의 5.5 g(10.6 밀리몰) 중의 2S-아미노-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드 및 1.6 g(12.7 밀리몰)의 디이소프로필에틸아민을 빙냉수조 중에서 냉각하고, 1.5 g(9.0 밀리몰)의 클로로아세트산 무수물을 채우고 1.5시간 교반하였다. 이때의 HPLC 분석은 반응이 82% 완결되었음을 보였다. 용액을 추가적인 0.3 g(1.8 밀리몰)의 클로로아세트산 무수물을 채우고 16시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 300 ml의 에틸아세테이트 및 100 ml의 5% 시트르산 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 100 ml의 포화 이탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, m/e = 602(M+Li)인 6.2 g의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
부분 B: 2S-[[N-(페닐메틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
12 ml의 THF중의 2.0 g(3.4 밀리몰)의 부분 A로부터의 클로로아세트산 생성물 용액 및 0.5 ml의 물을 7.2 g(67.1 밀리몰)의 벤질아민으로 채우고 64시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 포화 이탄산나트륨 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 50 ml의 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 물질을 오일로서 얻었다. 실리카겔 상에서 0-4% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 m/e = 673(M+Li)인 1.8 g(80%)의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 74
N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[[(N-시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
12 ml의 THF중의 2.0 g(3.4 밀리몰)의 2-S-[[클로로아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시벤젠)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 용액 및 0.5 ml의 물. 용액을 3.8 g(67.1 밀리몰)의 시클로프로필아민으로 채우고 64시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 포화 이탄산나트륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 각각 50 ml의 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 물질을 백색 고체로 얻었다. 실리카겔 상에서 1-4% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 m/e = 623(M+Li)인 1.8 g(81%)의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 75
2S-[[N-(2-메톡시에틸)아미노아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 제조
12 ml의 THF중의 2.0 g(3.4 밀리몰)의 2-S-[[클로로아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시벤젠)술포닐)](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸펜탄아미드의 용액 및 0.5 ml의 물에 5.0 g(67.1 밀리몰)의 2-메톡시에틸아민을 채우고, 64시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 150 ml의 에틸아세테이트 및 50 ml의 포화 이탄산나트륨의 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기충을 각각 50 ml의 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 실리카겔 상에서 0-6% 메탄올/염화메틸렌을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 m/e = 641(M+Li)인 1.6 g(76%)의 소망의 생성물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 76
상기 실시예의 방법에 따라서 표 2 내지 15에서 하기되는 화합물을 비교할 수 있다.
표 2aa
표 2ab
표 3a
표 3b
표 3c
표 3d
표 3e
표 3f
표 3g
표 3h
표 4a
표 4b
표 4c
표 4d
표 4e
표 4f
표 4g
표 4h
표 5a
표 5b
표 5c
표 5d
표 5e
표 5f
표 5g
표 5h
표 6a
표 6b
표 6c
표 6d
표 6e
표 6f
표 6g
표 6h
표 7a
표 7b
표 7c
표 7d
표 7e
표 7f
표 7g
표 7h
표 8a
표 8b
표 8c
표 8d
표 9a
표 9b
표 9c
표 9d
표 10a
표 10b
표 10c
표 10d
표 10e
표 10f
표 11a
표 11b
표 11c
표 11d
표 11e
표 11f
표 12a
표 12b
표 12c
표 12d
표 12e
표 12f
표 13a
표 13b
표 13c
표 13d
표 13e
표 13f
표 14a
표 14b
표 14c
표 14d
표 14e
표 14f
표 15a
표 15b
표 15c
표 15d
표 15e
표 15f
실시예 77
본 발명의 화합물은 유효한 HIV 프로테아제 저해제이다. 후술하는 바와 같은 효소분석을 이용하여, 본 명세서중의 실시예에 기재된 화합물은 HIV 효소를 저해했음을 밝혔다. 본 발명의 바람직한 화합물과 그것의 IC50(50% 저해 농도, 즉 저해제 화합물이 효소활성을 50%만큼 감소시키는 농도) 계산치를 표 16에 나타낸다. 이하에 효소법을 설명한다. 기질은 2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2이다. 양성 콘트롤은 MVT-101 이다[(Miller, M. et al, Science, 246, 1149 (1989)]. 분석 조건은 다음과 같다.
분석완충제: 20mM 인산나트륨, pH 6.4
20% 글리세롤
1mM EDTA
1mM DTT
0.1% CHAPS
상기 기질을 DMSO에 용해시킨 다음, 분석완충제로 10배 희석한다. 분석시의 최종 기질농도는 80μM 이다. HIV 프로테아제를 분자량 10,780을 기준으로 하여 최종 효소농도 12.3나노몰로 분석완충제로 희석한다.
DMSO의 최종농도는 14%이며 글리세롤의 최종농도는 18% 이다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 DMSO로 시험 농도의 10배로 희석한다. 효소제제 10μl를 가하고, 이 물질을 혼합한 다음 혼합물을 주위온도에서 15분간 가온처리한다. 기질 40μl를 가함으로써 효소반응을 개시한다. 형광성의 증가를 주위온도에서 4개의 시점(0, 8, 16 및 24분)에서 모니터한다. 각 분석은 듀플리케이트 웰에서 수행된다.
선행 실시예에 사용된 것을 본 발명의 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 반응물질 및/또는 조작 조건으로 치환함으로써 선행 실시예를 유사하게 성공리에 반복할 수 있다.
실시예 78
여러가지 화합물의 유효성을 상기 효소분석 및 CEM 세포 분석으로 측정하였다.
급성감염된 세포의 HIV 저해분석법은 본질적으로 Pauwles et al, J. Virol. Methods, 20, 309-321(1988)에 보고된 자동화 테트라졸륨 의거 비색 분석법이다. 분석은 96웰 조직배양 플레이트에서 수행되었다. CEM 세포, CD4+세포주를 10%우태아 혈청으로 보충된 RPMI-1640배지(Gibco)에서 성장시킨 다음 폴리브렌(2μg/mℓ)으로 처리하였다. 1×104개의 세포를 함유하는 부피 80μl의 배지를 조직배양 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 각 웰에, 조직배양배지에 용해시킨 부피 100μl의 시험 화합물 (또는 콘트롤로서 시험화합물이 없는 배지)를 가하여 원하는 최종 농도를 얻고 세포를 37℃에서 1시간 배양하였다. HIV-1의 동결 배양물을, ml당 5×104TCID50(TCID50=조직배양물내 세포의 50%를 감염시키는 바이러스의 양)의 농도로 배양배지로 희석하고, 부피 20μL의 바이러스 샘플(1000 TCID50의 바이러스를 함유하는)을 시험화합물을 수용한 웰과 배지(감염된 콘트롤 세포)만을 수용한 웰에 가하였다. 몇개의 웰은 바이러스가 없는 배양 배지(비감염된 콘트롤 세포)를 수용하였다. 또한, 시험화합물의 고유 독성을 바이러스가 없는 배지를 시험화합물을 수용한 몇개의 웰에 가함으로써 측정하였다. 요약하면, 조직배양 플레이트는 다음 실험물을 수용하였다.
실험물 2 및 4에서 시험화합물의 최종 농도는 1, 10, 100 및 500μg/ml였다. 아지도티미딘(AZT) 또는 디데옥시이노신(ddI)을 양성 약제 콘트롤로서 포함시켰다. 시험화합물을 DMSO에 용해시키고 어떠한 경우에도 최종 DMSO 농도가 1.5%를 초과하지 않도록 조직 배양 배지로 희석하였다. DMSO를 적당한 농도로 모든 콘트롤 웰에 가하였다.
바이러스의 첨가후, 세포를 7일간 습기가 부여된 5% CO2분위기에서 37℃에서 배양하였다. 시험화합물은 원한다면 0, 2 및 5일째에 가해질 수 있다. 감염 후 7일째에 각 웰내의 세포를 재현탁하고 각 세포 현탁액 샘플 100μl를 분석을 위해 떼어 놓았다. 부피 20μL의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 5mg/ml 용액을 각 세포 현탁액 100μL에 가하고, 세포를 5% CO2분위기에서 27℃에서 4시간 배양하였다. 이 배양 동안 MTT는 착색 포르마잔 산물의 세포내 생산을 초래하는 생세포에 의한 물질대사에 의해 감소된다. 각 샘플에 0.01N HCl중의 10% 도데실황산나트륨 100μl를 가하여 세포를 용해시키고, 샘플을 하룻밤 배양하였다. 분자장치(Molecular Devices)마이크로플레이트 리더를 사용하여 각 샘플에 대해 590nm에서의 흡광도를 측정하였다. 각 웰 세트에 대한 흡광도 값을 비교하여 바이러스 콘트롤 감염, 비감염 콘트롤 세포 응답 및 시험화합물을 세포독성 및 항바이러스 효능에 의해 평가한다.
표 16aa
표 16ab
표 16ac
표 16ad
표 16ae
본 발명의 화합물은 유효한 항바이러스 화합물이며, 특히 위에서 밝힌 바와 같이 유효한 레트로바이러스 저해제이다. 따라서 본 화합물은 유효한 HIV 프로테아제 저해제이다. 본 화합물은 또한 다른 렌티바이러스와 같은 다른 레트로바이러스, 특히 HIV의 다른 균주, 예컨대 HIV-2, 사람 T 세포 백혈병 바이러스, 호흡기 신시셜 바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 헤파드나바이러스, 시토메갈로바이러스 및 피코르나바이러스를 저해할 것으로 기대된다. 따라서 본 화합물은 레트로바이러스 감염의 치료, 예방 및/또는 레트로바이러스 감염 확산의 예방에 유효하다.
본 발명의 화합물은 또한 용액에서 레트로바이러스의 성장을 예방하는 데에도 효과적이다. T-임파구 배양물과 같은 사람과 동물 세포 배양물 둘다 보정 및 제어를 포함하는 연구 및 진단 절차와 같은 여러가지 잘 알려진 용도에 사용된다. 세포 배양물의 성장 및 저장전 및 동안에 본 화합물은 세포배양물에 우연히, 모르게또는 고의로 존재할 수 있는 레트로바이러스의 예기치 않은 또는 원하지 않은 복제를 예방하기에 효과적인 농도로 세포배양 배지에 가해질 수 있다. 바이러스는 세포배양물에 처음부터 존재할 수 있으며, 예를들어 HIV는 혈액에서 또는 바이러스에의 노출을 통해 그것을 검출할 수 있기 훨씬 전에 사람 T-임파구에 존재하는 것으로 알려져 있다. 본 화합물의 이러한 사용은 잠재적으로 치명적인 레트로바이러스가 연구자 또는 임상의에 모르게 또는 우연히 노출되는 것을 예방한다.
본 발명의 화합물은 한개 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 따라서 광학 이성질체의 형태뿐 아니라 그것의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학이성질체는 종래 방법에 따라 라세미 혼합물을 분해함으로써, 예컨대 광학 활성산 또는 염기에 의한 처리로 부분입체 이성질체 염을 형성함으로써 얻을 수 있다. 적당한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이며, 결정화에 의해 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리하고 이어서 이들 염으로부터 광학 활성염기를 유리시킨다. 광학 이성질체의 다른 분리방법은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 수반한다. 또 다른 이용가능한 방법은 식 I의 화합물과 활성화 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트를 반응시킴으로써 공유 부분입체 이성질체 분자를 합성하는 것을 수반한다. 합성된 부분입체 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상의 수단에 의해 분리된 다음 가수분해되어 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 산출할 수 있다. 식 I의 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발물질을사용함으로써 얻어질 수 있다. 이들 이성질체는 유리산, 유리염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염으로는 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 디글루콘산염, 시클로펜탄프로피온산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시-에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌술폰산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염, 메실산염 및 운데칸산염을 들 수 있고 이들에 한정되지 않는다. 또한 염기성 질소함유 기는 염화, 브롬화 및 요오드화메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 저급 할로겐화알킬, 황산디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀과 같은 황산디알킬, 염화데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴과 같은 긴사슬 할로겐화물, 그리고 브롬화벤질 및 펜에틸과 같은 할로겐화아랄킬등과 같은 에이전트로 4원화될 수 있다. 이것에 의해 수용성 또는 유용성이거나 분산 가능한 생성물이 얻어진다.
약학적으로 허용되는 산부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 들 수 있다. 다른 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염 또는 유기염기와의 염을 들 수 있다.
단일 또는 분할된 투여량으로 숙주에 투여되는 총 일일 투여량은 예컨대 일일 체중 kg당 0.001 내지 10mg, 보다 일반적으로는 0.01 내지 1mg의 양일 수 있다. 투여단위 조성물은 상기 일일 투여량을 만들기 위해 그것의 약수량을 함유할 수 있다.
단일 제형(齊形)을 제조하기 위해 담체물질과 조합될 수 있는 활성성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여방식에 따라 변한다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환상태를 치료하기 위한 투여 섭생은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 건강 상태, 질환의 심도, 투여의 경로, 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약물동력학 및 독물학 프로필과 같은 약리학적 고려사항, 약제 전달 시스템이 사용되는지의 여부 그리고 상기 화합물이 약제 조합물의 일부로서 투여되는지의 여부를 포함한 여러가지 인자에 따라 선택된다. 따라서 실제 사용되는 투여 섭생은 크게 변할 수 있으며 따라서 상기한 바람직한 투여 섭생에서 벗어날 수도 있다.
본 발명의 화합물은 원하는대로 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 단위 제제로 경구, 비경구, 흡입분무, 직장 또는 국부 투여될 수 있다. 국부 투여는 또한 경피패치 또는 이온도입장치와 같은 경피투여물의 사용을 수반한다. 여기서 사용된 비경구란 용어는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입법을 포함한다.
주사제제, 예컨대 수성 또는 유성의 멸균 주사 현탁액은 적합한 분산 또는습윤제와 현탁제를 사용하여 공지기술에 따라 제제될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 예컨대 1,3-부탄디올중의 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용 부형제 및 용매에는 물, 링게르액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 용매 또는 현탁매질로서는 멸균 고정유가 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함한 어떤 배합 고정유든지 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조시 사용된다.
약제의 직장 투여용 좌약은 상온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장에서 녹아 약제를 방출시키는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구투여용 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 들 수 있다. 그러한 고체 제형에 있어서 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 한가지의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 그러한 제형은 또한 통상적인 실시에서와 같이 비활성 희석제 이외의 추가물질, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 함유할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 게다가 정제 및 환제는 장용 피복에 의해 제조될 수 있다.
경구투여용 액체 제형으로는 물과 같은 본 기술분야에서 통상 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 그러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제,방향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독의 활성 약제로서 투여될 수 있으나, 한가지 이상의 면역조절제, 항바이러스제 또는 기타 항감염제와 조합하여 사용될 수도 있다. 예컨대, 본발명의 화합물은 AZT, DDI, DDC 와 조합하여 혹은 AIDS의 예방 및/ 또는 치료를 위해 N-부틸-1-데옥시노지리미신과 조합하여 투여될 수 있다. 조합물로서 투여될 경우, 치료제는 동시에 또는 다른 시기에 제공되는 독립된 조성물로서 조제될 수도 있고, 단일 조성물로서 제공될 수도 있다.
앞의 내용은 단지 본 발명의 예시일 뿐이며 본 발명을 개시된 화합물에 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 기술분야에 숙련된 자에게 자명한 변화 및 변경은 첨부된 특허청구범위에 규정되어 있는 본 발명의 범주 및 성질내에 있는 것으로 한다.
앞의 설명으로, 본 기술분야에 숙련된 자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있고, 그 사상 및 범주에서 벗어남이 없이 본 발명을 각종 용도와 조건에 적합시키기 위해 여러가지로 변경 및 변형시킬 수 있다.
Claims (13)
- 다음식으로 나타내는 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.
상기 식에서 R1은 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 2 내지 5 탄소원자의 알켄일, 2 내지 5 탄소원자의 알킨일, 1 내지 3 탄소원자의 히드록시알킬, 1 내지 3 알킬 및 1 내지 3 알콕시 탄소원자의 알콕시알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 시아노알킬, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며;R2는 1 내지 5 탄소원자의 알킬의 라디칼, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 아랄킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 알킬티오알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 아릴티오알킬 또는 1 내지 3 알킬 탄소원자 및 3 내지 6 고리원 탄소원자의 시클로알킬알킬을 나타내며;R3는 1 내지 5 탄소원자의 알킬 라디칼의 라디칼, 5 내지 8 고리원의 시클로알킬 또는 3 내지 6 고리원의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내며;R10은 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 및 알콕시는 각각 1 내지 3 탄소원자이며;R11은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 1 내지 4 탄소원자의 히드록시알킬, 1 내지 4 알킬 탄소원자의 알콕시알킬, 벤질, 이미다졸일메틸, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3또는 -CH2SCH3라디칼 또는 그들의 술폰 또는 술폭시드 유도체를 나타내며;만약 R11이 수소 라디칼이 아닌 다른 것인 경우는 R4는 아릴을 나타내며, 또는 R4는 벤조가 축합된 5 내지 6의 고리 원 헤테로아릴 또는 벤조가 축합된 5 내지 6 고리 원 헤테로시클로 라디칼 또는 식
의 라디칼을 나타내며, 여기서 A 및 B는 각각 개별적으로 O, S, SO 또는 SO2를 나타내며; R6는 중수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내며; R7은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로 라디칼; 또는 식
의 라디칼을 나타내며, 여기서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내며; R9는 식
의 라디칼을 나타내며, 여기서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내며; X는 결합, O 또는 NR21을 나타내며;R20은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 2 내지 5 탄소원자의 알켄일, 2 내지 5 탄소원자의 알킨일, 1 내지 5 탄소원자의 아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬 탄소원자의 헤테로아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬 탄소원자의 헤테로시클로알킬, 2 내지 5 탄소원자의 아미노알킬, 2 내지 5 알킬 탄소원자의 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬(여기서 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 아랄킬 라디칼이다), 1 내지 5 탄소원자의 카르복시알킬, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 알콕시카르보닐알킬, 1 내지 5 탄소원자의 시아노알킬 또는 2 내지 5 탄소원자의 히드록시알킬 라디칼을 나타내며;R21은 수소 라디칼 또는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내며; 또는식 -NR20R21의 라디칼은 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타내며;R22는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼 또는 1 내지 3 알킬 탄소원자의 R20R21N-알킬 라디칼을 나타내며;R12및 R13은 각각 개별적으로 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬은 1 내지 5 탄소원자이며, 시클로알킬은 임의로 벤조가 축합된 3 내지 6 고리원 시클로알킬이며, 헤테로아릴은 임의로 벤조가 축합된 5 내지 6 고리 원 헤테로아릴이다. - 제 1 항에 있어서,R1은 1 내지 4 탄소원자의 알킬, 2 내지 3 탄소원자의 알켄일, 3 내지 4 탄소원자의 알킨일, 시아노메틸, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며;R2는 3 내지 5 탄소원자의 알킬의 라디칼, 아릴메틸, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 알킬티오알킬, 5 내지 6 고리원 탄소원자 라디칼의 아릴티오메틸 또는 시클로알킬메틸을 나타내며;R3는 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 3 내지 6 고리원의 시클로알킬메틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 라디칼을 나타내며;만약 R11이 수소 라디칼이 아닌 다른 것인 경우는 R4는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-아미노페닐 또는 4-아미노페닐 라디칼을 나타내며, 또는 R4는 2-아미노-벤조티아졸-5-일, 2-아미노-벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤즈옥사졸-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 1,4-벤조디옥산-6-일 라디칼을 나타내며 또는 식
의 라디칼을 나타내며, 여기서 각각 A 및 B는 O를 나타내며; R6는 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 플루오로 라디칼을 나타내며; R7은 수소, 중수소, 메틸 또는 플루오르 라디칼; 또는 식
의 라디칼을 나타내며, 여기서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내며; R9는 식
의 라디칼을 나타내며, 여기서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내며; X는 결합, O 또는 NR21을 나타내며;R20은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 페닐알킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 3 알킬 탄소원자의 헤테로시클로알킬, 또는 2 내지 3 알킬 탄소원자의 N-모노치환 또는 N,N-디치환 아미노알킬(여기서 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼이다)을 나타내며;R21은 수소 또는 메틸 라디칼을 나타내며; 또는 식 -NR20R21의 라디칼은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피레라진일, 4-메틸피페라진일, 4-벤질피레라진일, 모르폴린일 또는 티아모르폴린일 라디칼을 나타내며;R22는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내며;R12및 R13은 각각 개별적으로 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 페닐알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 5 내지 6 고리원 헤테로알킬, 3 내지 6 고리원의 시클로알킬, 3 내지 6 고리원의 시클로알킬메틸, 1 내지 3 탄소원자의 히드록시알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 메톡시알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르. - 제 2 항에 있어서,R1은 iso-프로필, sec-부틸, tert-부틸, 3-프로핀일, 시아노메틸, 이미다졸일메틸, -CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3또는 -C(CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며;R2는 이소부틸, n-부틸, CH3SCH2CH2-, 페닐티오메틸, (2-나프틸티오)메틸, 벤질, 4-메톡시페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며;R3는 프로필, 이소아밀, 이소부틸, 부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며;R10은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 히드록시 메틸 또는 히드록시에틸 라디칼을 나타내며;R11은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec부틸, 이소부틸, tert부틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸 라디칼을 나타내며;만약 R11이 수소 라디칼이 아닌 다른 것인 경우는 R4는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐 또는 4-히드록시페닐 라디칼을 나타내며, 또는 R4는 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤즈옥사졸-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디듀테로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 1,4-벤조디옥산-6-일 라디칼을 나타내며; 또는 식
의 라디칼을 나타내며, 여기서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내며; R9는 식
의 라디칼을 나타내며, 여기서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내며; X는 결합, O 또는 NR21을 나타내며;R20은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 2-(1-피롤리딘일)에틸, 2-(1-피페리딘일)에틸, 2-(1-피페라진일)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 2-(1-모르폴린일)에틸, 2-(1-티아모르폴린일)에틸 또는 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 라디칼을 나타내며;R21은 수소 라디칼 나타내며;R22은 메틸 라디칼을 나타내며;R12및 R13은 각각 개별적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 푸릴메틸, 2-푸릴에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸 또는 페닐 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르. - 제 3 항에 있어서,R1은 sec-부틸, tert-부틸, iso-프로필, 3-프로핀일, 시아노메틸 또는 -C (CH3)2S(O)2CH3라디칼을 나타내며;R2는 벤질, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며;R10및 R11은 각각 개별적으로 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며;만약 R11이 수소 라디칼이 아닌 다른 것인 경우는 R4는 페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-히드록시페닐 라디칼을 나타내며; 또는 R4는 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디듀테로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 또는 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일 라디칼을 나타내며;R12는 수소 또는 메틸 라디칼을 나타내며;R13은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 이소프로필, 벤질, 2-페닐에틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 푸릴메틸, 2-푸릴에틸, 2-메톡시에틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.
- 제 1 항에 있어서, 상기의 약학적으로 수용가능한 염이 염산 염, 황산 염, 인산 염, 옥살산 염, 말레산 염, 숙신산 염, 시트르산 염 또는 메탄술폰산 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, 상기의 약학적으로 수용가능한 염이 염산 염, 옥살산 염, 시트르산 염 또는 메탄술폰산 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조티아졸-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N-메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,4-벤조디옥산-6-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아마노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸-부탄아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-시아노프로판아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;2S-[[(N,N-디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[[(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로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- 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 수용가능한 캐리어를 함유하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스 프로테아제 저해를 위한 약학 조성물.
- 제 1 항의 화합물의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스 프로테아제 저해를 위한 약학 조성물.
- 제 8 항의 조성물의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스 감염의 치료를 위한 약학 조성물.
- 제 1 항의 화합물의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스복제 방지를 위한 약학 조성물.
- 제 1 항의 화합물의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스 복제의 시험관내 방지를 위한 약학 조성물.
- 제 8 항의 조성물의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 AIDS 치료를 위한 약학 조성물.
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