CZ282597A3 - Bis-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy - Google Patents
Bis-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282597A3 CZ282597A3 CZ972825A CZ282597A CZ282597A3 CZ 282597 A3 CZ282597 A3 CZ 282597A3 CZ 972825 A CZ972825 A CZ 972825A CZ 282597 A CZ282597 A CZ 282597A CZ 282597 A3 CZ282597 A3 CZ 282597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- phenylmethyl
- hydroxy
- methylpropyl
- propyl
- Prior art date
Links
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 20
- QWIDIBWUHGCZOS-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyethylamino)sulfamic acid Chemical compound OCCNNS(O)(=O)=O QWIDIBWUHGCZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 imidazolylmethyl Chemical group 0.000 claims description 817
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 782
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 417
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 367
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 367
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 333
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 315
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 69
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- KNEPBZMJMJUNQX-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynamide Chemical compound NC(=O)CCC#C KNEPBZMJMJUNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- LINZZISWCNKFEM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(N)=O LINZZISWCNKFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004892 2-methylpropylamino group Chemical group CC(CN*)C 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 4
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 abstract description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 331
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 182
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000047 product Substances 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 42
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 36
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 11
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 10
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Chemical group O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LAOQYAYFEXQNCJ-IZLXSDGUSA-N (2R,4S)-4-(dibenzylamino)-1-(2-methylpropylamino)-4-phenylbutan-2-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CN(CC1=CC=CC=C1)[C@@H](C[C@H](CNCC(C)C)O)C1=CC=CC=C1 LAOQYAYFEXQNCJ-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 6
- LHXDBXYWIPUULZ-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(benzylamino)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C([C@@H](CO)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LHXDBXYWIPUULZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 6
- JMHFCIQNEVUWAE-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-benzyl-n-[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)CC1=CC=CC=C1 JMHFCIQNEVUWAE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WXAWRQAXZDFCAD-ZYMOGRSISA-N C1(=CC=CC=C1)CC([C@@H](CCC1=CC=CC=C1)O)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC([C@@H](CCC1=CC=CC=C1)O)N WXAWRQAXZDFCAD-ZYMOGRSISA-N 0.000 description 5
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N benzyl n-[(1s)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-phenylethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- YNJAOKKAXVGEIH-DLBZAZTESA-N benzyl n-[(2s,3s)-4-chloro-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CCl)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNJAOKKAXVGEIH-DLBZAZTESA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- NTEURBORARLYJB-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfonylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NS(C)(=O)=O NTEURBORARLYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRNVQLOKVMWBFR-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzenedithiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1S JRNVQLOKVMWBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQOLJTWXFUSVOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 XQOLJTWXFUSVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 1,3-dichloropropan-2-one;(2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical group ClCC(=O)CCl.C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 0.000 description 3
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUTBCCLCPSMXAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-benzylphenyl)propanal Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC=1C(=C(C=CC1)CCC=O)N GUTBCCLCPSMXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJVUVMRUFAJTLA-NSHDSACASA-N C1(=CC=CC=C1)C[C@@]1(OC1)CCN Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C[C@@]1(OC1)CCN SJVUVMRUFAJTLA-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- FPAKSOQSBLHGDU-UHFFFAOYSA-N methyl n-(6-chlorosulfonyl-1h-benzimidazol-2-yl)carbamate Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 FPAKSOQSBLHGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- OJMTUDXGQPAVEH-BJKOFHAPSA-N (1s)-n,n-dibenzyl-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-phenylethanamine Chemical compound C([C@@H]1[C@H](CC=2C=CC=CC=2)N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)O1 OJMTUDXGQPAVEH-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 2
- UGDMYHVETQRVGB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 UGDMYHVETQRVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWHSRWUHRLYAPM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-sulfonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 JWHSRWUHRLYAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MLMDTJHEBXJFRL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dibenzylamino)phenyl]propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MLMDTJHEBXJFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N isovaleramide Chemical compound CC(C)CC(N)=O SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N lithium;chloromethane Chemical compound [Li+].Cl[CH2-] VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCURTHSTCVITJK-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-benzyl-n-[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@H](CO)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GCURTHSTCVITJK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical class 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BCQHLAIOUUKVDJ-VHSXEESVSA-N (1s,2s)-1-amino-1-chloro-4-phenylbutan-2-ol Chemical compound N[C@@H](Cl)[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 BCQHLAIOUUKVDJ-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- KEBXFVGUDLOFMK-XMMPIXPASA-N (2r)-1-(dibenzylamino)-4-phenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KEBXFVGUDLOFMK-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AITMPVIQUIXEST-FGUNTGOFSA-N (2s)-n-tert-butyl-1-[(2s,4s,5s)-2-hydroxy-4-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamoyl]-5-phenylhexyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)C[C@@H]([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1O)N([C@@H](C1)C(=O)NC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CN=C1 AITMPVIQUIXEST-FGUNTGOFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononylazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1CCCCCCCC1 ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-(sulfamoylamino)ethane Chemical compound NS(=O)(=O)NCCO JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQBCZTUSIWRNDW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)C(C)C(N)=O WQBCZTUSIWRNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVENEHWRFFVCML-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)-3-phenylpropanal Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)C(C=O)CC1=CC=CC=C1 LVENEHWRFFVCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CN(C)C(C)(C)C(O)=O NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCO BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylurea Chemical compound NC(=O)NCCO CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- PLNIVBFEUDBHBP-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpentanamide Chemical compound CCCC(C(C)C)C(N)=O PLNIVBFEUDBHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NSVNKQLSGGKNKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSVNKQLSGGKNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDPOGGEDKOLIE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dibenzylamino)phenyl]propanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JJDPOGGEDKOLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDAAMXUAQPHQAY-QZFMMFOQSA-N C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CN(CC1=CC=CC=C1)[C@@H](C[C@H](CNCC(C)C)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CN(CC1=CC=CC=C1)[C@@H](C[C@H](CNCC(C)C)O)C1=CC=CC=C1 VDAAMXUAQPHQAY-QZFMMFOQSA-N 0.000 description 1
- JDMGGIJTXZMSNS-YFYMUDDPSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C([C@@](C(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)(N)C1CCCCC1)(O)N)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C([C@@](C(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)(N)C1CCCCC1)(O)N)C JDMGGIJTXZMSNS-YFYMUDDPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLHVAXBYFLREK-IMCKJZAHSA-N Cl.Cl.C1(=CC=CC=C1)CN(CC1=CC=CC=C1)[C@@H](C[C@H](CNCC(C)C)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.C1(=CC=CC=C1)CN(CC1=CC=CC=C1)[C@@H](C[C@H](CNCC(C)C)O)C1=CC=CC=C1 PZLHVAXBYFLREK-IMCKJZAHSA-N 0.000 description 1
- OWGVCPLVTXEDTB-UHFFFAOYSA-N ClCC(=O)NC(C(=O)N)C(C)(C)C Chemical compound ClCC(=O)NC(C(=O)N)C(C)(C)C OWGVCPLVTXEDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCSNHUFLQAXDY-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-tert-butylpentanamide Chemical compound C(CC)C(C(=O)NCC1=CC=CC=C1)C(C)(C)C SXCSNHUFLQAXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M [keto(dimethyl)sulfuraniumyl]methane;tosylate Chemical compound C[S+](C)(C)=O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- LWAHIZLDUQONHV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)C(C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LWAHIZLDUQONHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHRJDIHLVUNQCK-LEWJYISDSA-N benzyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-(2-methylpropylamino)-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CNCC(C)C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QHRJDIHLVUNQCK-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N bromoiodomethane Chemical compound BrCI TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- FGVNCNTVSHHPTI-UHFFFAOYSA-N butoxyaluminum Chemical compound CCCCO[Al] FGVNCNTVSHHPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methane Chemical compound C.ClCCl YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCWYOFZQRFCIIE-UHFFFAOYSA-N ethylsilane Chemical compound CC[SiH3] KCWYOFZQRFCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical class 0.000 description 1
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150047047 gag-pol gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N heptane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC(C)(C)C.CCCCCCC YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCCCCC.COC(C)(C)C IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031575 hydroxyethyl urea Drugs 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical class [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical class NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMBFMLKPJUWDQ-UHFFFAOYSA-N n-benzylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC1=CC=CC=C1 OUMBFMLKPJUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYMLBYHQBFWAW-UHFFFAOYSA-N n-chloro-2-methylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCl GMYMLBYHQBFWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWHKNYYZUOOWAW-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfanylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NSC NWHKNYYZUOOWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNYVIDEPLOZSL-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxyformamide Chemical compound O=CNOCC1=CC=CC=C1 MXNYVIDEPLOZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N o-quinodimethane Chemical compound C=C1C=CC=CC1=C XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N propylcarbamic acid Chemical class CCCNC(O)=O KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHSLPIRVIZUBJ-VQTJNVASSA-N tert-butyl n-benzyl-n-[(1s)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-phenylethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OC1)CC1=CC=CC=C1 MQHSLPIRVIZUBJ-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical group 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Bís-aminokyselína- hydroxyethylamínosulfonamidové inhibitory retrovirové-'^^ proteázy
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů retrovirové proteázy a podrobněji se týká nových sloučenin, směsí a postupů pro inhibici retrovirových proteáz, například proteáza viru lidské imunodeficience (HIV). Tento vynález se zvláště týká bisamÍnokyselína-hydroxyethylamínosulfonamidových inhibítorních sloučenin, směsi a postupu inhibice retrovirové proteázy, profylaktieky zabraňujícím retrovirové infekci nebo šíření retroviru a pro léčení retrovirové infekce, například HIV infekce. Předmět tohoto vynálezu se též týká postupů výroby takových sloučenin jakož i meziproduktů užitečných v těchto postupech.
Dosavadní stav techniky
Během replikačního cyklu retrovirů gag a gag-pol genové produkty se přeloží jako proteiny. Tyto proteiny se posléze zpracují virově kódovanou proteázou (nebo proíeinázou) na virové enzymy a strukturní proteiny jádra viru. Nejčastěji gag prekursomí proteiny se zpracují na proteiny jádra a pol prekursorní proteiny se zpracují na virové enzymy, například na reversní transkriptázu a retrovirovou proteázu. Ukázalo se, že správné zpracování prekursorních proteinů retrovirovou proteázou je nutné pro uspořádání infekčních vironů. Například se ukázalo, že mutace přesunů rámce v oblasti pol genu proteázy HIV brání zpracování gag prekursorního proteinu. Rovněž se ukázalo pomocí na místo řízené mutageneze zbytku aspartové kyseliny v aktvním místě HIV proteázy, že je blokováno zpracování gag prekursorního proteinu. Byly tedy podniknuty pokusy inhibovat replikaci virů inhibici retrovirových proteáz.
Inhibice retrovirové proteázy typicky vyžaduje kopírování přechodového stavu, čímž se retrovirové proteáza vystaví kopírující sloučenině, která se váže (zpravidla reversibilním způsobem) na enzym v soutěži s gag a gag-pol proteiny, čímž se inhibuje specifické zpracování strukturních proteinů a uvolnění samotné retrovirové proteázy. Tímto způsobem se mohou efektivně inhibovat replikace retrovirových proteáz.
·<* ·
• ♦ • · « · • ·
Navrhovala se řada skupin sloučenin, zejména pro inhibici proteáz, jako pro inhibici HIV proteázy. Tyto sloučeniny zahrnují isostery hydroxyethylaminu a redukované amidové isostery. Viz například EP 0346847, EP 0342541, Roberts aj.: Racionální návrh inhibitorů proteinázy na bázi peptidů, Science, 248, 358 (1990) a Erickson aj.: Aktivita vzoru a 2.8 A krystalová struktura C2 symetrického inhibitoru HIV-1 proteázy, Science,249, 527 (1990). US 5,157,041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 a US patentová přihláška pořadové číslo 08/294,4688, podaná 23. srpna 1994, (které jsou sem všechny úplně zahrnuty odkazem) například popisují inhibitory retrovirové proteázy obsahující hydroxyeíhylaminové, hydroxyethylmočovinové nebo hydroxyethylsulfonamídové isostery.
Jako inhibitory proteolytického enzymu renin je známo více tříd sloučenin. Viz například US patent 4,599,198, UK 2,184,730, GB 2,209,752, EP 0 264 795, GB 2,200,115 a US SIR H725. Z nich GB 2,200,115, GB 2,209,752, EP 0 264 795, US SIR H725 a US 4,599,198 popisují močovinové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. EP 468641 popisuje inhibitory reninu a meziprodukty pro přípravu inhibitorů, které zahrnují sulfonamidové sloučeniny obsahující hydroxyethylamin, například 3- (t-butoxykarbonyl)aminocyklohexyl-1- (fenylsulfonyl) amíno-2(5)-butanol. GB 2,200,115 také popisuje suifamoylové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin a EP 0 264 795 popisuje jisté sulfonamidové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. Avšak je známo, že ačkoliv renin a HIV proteázy jsou obě klasifikovány jako aspartylové proteázy, o sloučeninách, které jsou účinné jako inhibitory reninu, nelze zpravidla předvídat, že budou též účinné inhibitory HIV proteázy. Podstata vynálezu
Tento vynález se týká vybraných inhibitorů retrovirové proteázy, analogů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proteinových léků. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou charakterizovány jako bis-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitorní sloučeniny. Sloučeniny tohoto vynálezu výhodně inhibují retrovirové proteázy, například proteáza viru lidské imunodeficience (HIV). Tedy tento vynález také zahrnuje farmaceutické směsi, způsoby pro inhibici retrovirových proteáz a způsoby léčení retrovirové infekce, například HIV infekce. Předmět tohoto vynálezu se též týká způsobů výroby takových sloučenin jakož i meziproduktů užitečných v těchto způsobech.
V souladu s tímto vynálezem je zabezpečena sloučenina inhibující retrovírovou proteázu vzorce
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
R1 představuje alkylové, alkenylové, alkynylové, hydroxyalkylové, alkoxyaikylové, kyartoalkyiové, imídazolyfmethylové, -CH2CONH2, CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, ~CH2S(O)CH3i CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3i -C(CH3)2S(O)CH3 nebo C(CH3)2S(O)2CH3 skupiny, s výhodou R1 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aikynyí s 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými a 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ímidazolylmethyl, -CH2CONH2, ~CH2CH2- CONH2, -CH2S(O)2NH2, CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3>
C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3, výhodněji R1 představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, aikynyí s 3 až 4 uhlíkovými atomy, kyanomethyl, Ímidazolylmethyl, -CH2CONH2> -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3i -CH2S(O)2CH3, C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3 a nejvýhodněji
R1 představuje sek.butyl, terc.butyl, ísopropyl, 3-propynyl, kyanomethyl nebo
-C(CH3)2S(O)2CH3,
R2 představuje alkylové, aralkylové, alkylthioalkylové, arylthioalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, s výhodou R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthioaikyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu, výhodnějiji R2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, arylmethyl, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthiomethyl nebo cykloalkyimethyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu a rovněž výhodněji R2 představuje isobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, benzyl, fenylthiomethyl, (2-naftylthio)methyl, 4-methoxyfenylmethyl, 4- hydroxyfenylmethyl,
4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a rovněž výhodněji R2 představuje benzyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a nejvýhodněji R2 představuje benzyl,
R2 představuje alkylové, cykloalkyíové nebo cykloalkylalkylové skupiny, s výhodou R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkyimethyl s 3 až 6 členy kruhu, výhodněji R2 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cykfopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, výhodněji R2 představuje isobutyl nebo cyklopentylmethyl,
R4 představuje arylové, heteroarylové nebo heterocyklové skupiny s výhradou, že R^ je jiné než vodík, a R^ představuje heterocyklo nebo benzo spojenou s heteroarylovou skupinou s výhradou, že R1 je vodík, s výhodou R4 představuje aryl, benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heteroaryl nebo benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heterocyklů s výhradou, že R11 je vodík, nebo R^ představuje skupinu vzorce «44 · • · · · • · * « • Í> ·»· 4 • 4 4 «· ·· 4 kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo SC>2, s výhodou každé A a B představuje O, r6 představuje vodík, deuterium, alkylovou skupinu nebo halogen, s výhodou R6 představuje deuterium, alky! s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, výhodněji R6 představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo fluor,
R7 představuje vodík, deuterium, alkylovou skupinu nebo halogen, s výhodou r6 představuje vodík, deuterium, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, výhodněji R^ představuje vodík, deuterium, methyl nebo fluor, nebo obě R6 a R^ nezávisle představují fluor nebo chlor, a výhodněji obě R® a R^ představují fluor, nebo
R4 představuje skupinu vzorce
kde Z představuje O, S nebo NH a R9 představuje skupinu vzorce γ
H
R
X'
| 0 0 | 0 0 | |
| \\ // | ||
| R20 | \\// | |
| z' | ||
| \ T, R“ - | N Rz-- u |
nebo kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR2 1, r20 představuje vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl, aminoalkyl, N- monosubstituované či N,N-disubstituované aminoalkyly, jejichž substituenty jsou alkylové nebo aralkylové skupiny, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, kyanoalkylnebo hydroxyalkyl, s výhodou R20 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 5 alkylovými
uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykíoalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, Nmonosubstituované či N,N- disubstituovane aminoalkyfy s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substítuenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, výhodněji R20 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykíoalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy nebo N- monosubstituované či Ν,Ν-disubstiíuované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substítuenty jsou alky! s 1 až 3 uhlíkovými atomy a nejvýhodněji r20 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl isobutyl, benzyl, 2-(1 -pyrrolidinyl) ethyl, 2-(1 -piperidinyl)ethyl, 2-(1piperazinyl)~eíhyl, 2- (4-methylpiperazin~1-yl)ethyl, 2-(1-morfo(inyl)ethyl, 2-(1thiamorfolinyl)ethyl nebo N,N-dimethylamino)ethyl, r21 představuje vodík nebo alkylové skupiny, s výhodou R21 představuje vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodněji r21 představuje vodík nebo methyl a nejvýhodněji R21 představuje vodík, nebo skupina -NR20r21 představuje heterocyklickou skupinu, s výhodou skupina NR20r21 představuje heterocyklickou skupinu s 5 až 6 členy kruhu a výhodněji skupina -NR20R21 představuje pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a r22 představuje alkylovou nebo r20r21 N~alkylovou skupinu, s výhodou R22 představuje alkylovou nebo r20r21n_ alkylovou skupinu kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy a výhodněji R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a s výhodou R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4- methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3- aminofenyl nebo 4-aminofenyl s výhradou, že R^ je jiné než vodík, nebo R4 představuje benzothiazol-5-yl, benzothiazol- 6-yl, 2-aminobenzothiazol-5-yl, 2-(methoxykarbonylamino)
benzothiazol-5-yl, 2-amínobenzothiazoi-6-yl, 2- (methoxykarbonylamino) benzothiazol-6-yl, 5-benzoazolyl, 6- benzoazolyl, 6-benzopyranyl, 3,4dihydrobenzopyran-6-yl, 7- benzopyranyl, 3,4-dihydrobenzopyran-7-yl, 2,3dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyi-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2- dideutero-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-difluor-1,3- benzodiioxol- 5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 5benzimidazolyl, 2- (methoxykarbonylamino) benzothiazol-5-yl, 6-chínolinyl, 7chinolinyl, 6-isochinolinyl nebo 7-isochinolinyl, výhodněji FH představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl nebo 4- hydroxyfenyl s výhradou, že R11 je jiné než vodík, nebo R^ představuje benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yi, 2,3- dihydrobenzofuran- 5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3- benzodioxol- 5-yl, 2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2- difluor-1,3-benzodiioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2(methoxykarbonylamino)benzothiazol-6-yl nebo 2- (methoxykarbonylamino) benzothiazol-5-yl a nejvýhodněji R^ představuje fenyl, 4-methoxyfenyl nebo
4-hydroxyfenyl s výhradou, že R’1'1 je jiné než vodík, nebo R^ představuje benzothiazol- 5-yl, benzothiazol-6-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran- 5-yi, 1,3-benzodioxo!~5~yl, 2-meíhyl-1,3- benzodioxol- 5-yl, 2,2dimethyl-1,3-benzodíoxol-5-yl, 2,2- dideutero- 1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2difluor-1,3-benzodiioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6~yl, 2-(methoxy karbonylamino)benzothiazol- 6-yl nebo 2-(methoxykarbonylamino)benzothiazol-5-yl, r10 představuje vodík, alkylové, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, s výhodou představuje vodík, alkylové, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, kde alky! a alkoxyl mají 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodněji fT° představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl nebo methoxymethyl, a výhodněji R10 představuje vodík, methyl nebo ethyl,
R11 představuje vodík, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové, alkoxyalkylové, aralkylové, heteroaralkylové, alkylthioalkylové skupiny nebo jejich sulfonové či sulfoxídové deriváty, -CH2CH2CONH2 nebo -CH2CONH2 skupiny, a s výhodou R11 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, • · ··· · hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 4 alkylovými uhlíkovými atomy, benzyl, imidazofyímethyl, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, CH2CH2SCH3, -CH2SCH3 nebo jejich sulfonové či sulfoxidové deriváty, výhodněji představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, sek. butyl, isobutyl, terc.buíyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl nebo methoxymethyl, a výhodněji R^ představuje vodík, methyl nebo ethyl, a každé R12 a R^3 nezávisle představuje vodík, alkylové, aralkylové, heteroaralkylové, cykloalkylové, cykloalkylalkylové, hydroxyalkylové, alkoxyaIkylové, arylové nebo heteroarylové skupiny, s výhodou každé R^3 a R^3 nezávisle představuje vodík, alkylové, aralkylové, heteroaralkylové, cykloalkylové, cykloalkylalkylové, hydroxyalkylové, alkoxyalkylové, arylové nebo heteroarylové skupiny, kde alkyl má 1 až 5 uhlíkové atomy, cykloalkyl je cykloalkyl s 3 až 6 atomy kruhu případně benzo spojený a heteroaryl je heteroaryl s 5 až 6 atomy kruhu případně benzo spojený, výhodněji každé R^3 a
R13 nezávisle představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 atomy kruhu a s 1 až 3 uhlíkovými alkylovými atomy, cykloalkyl s 3 až 6 atomy kruhu, cykloalkylmethyl s 3 až 6 atomy kruhu, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, methoxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenyl, a ještě výhodněji každé R^3 a r13 nezávisle představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, fenylethyl, 2pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4- pyrídylmethyl, 2-(2-pyrídyl)ethyl, 2-(3pyridyl)ethyl, 2-(4-pyridyl) ethyl, furylmethyl, 2-furylethyl, 2-hydroxyethyl, 2methoxyethyl nebo fenyl, a výhodněji R^3 představuje vodík nebo methyl, a výhodněji R^3 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, isopropyl, benzyl, 2- fenylethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridyImethyl, 2- (2pyridyl)ethyl, 2-(3-pyridyl)ethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, furylmethyl, 2-furylethyl nebo 2-methoxyethyl.
U jiné třídy sloučenin zvláštního zájmu v rámci vzorce I, jak byl definováno shora, R^ představuje arylové, heteroarylové nebo heterocyklové skupiny s výhradou, že R^ je jiné než vodík, a R4 představuje heterocyklo nebo benzo spojenou s heteroarylovou skupinou s výhradou, že R1 1 je vodík nebo alkyl, s výhodou R4 představuje aryl, benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heteroaryl nebo benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heterocyklu s výhradou, že R11 je jiné než vodík nebo alkyl, a R4 představuje heterocyklo s 5 až 6 členy kruhu nebo benzo spojenou s heteroarylovou skupinous 5 až 6 členy kruhu s výhradou, že R^ 1 je vodík nebo alkyl.
Absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupiny -CH(OH)- je s výhodou (R). Absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupiny -CH(R^)- je s výhodou (S). Absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupiny -CH(R2)~ je s výhodou (S).
Třída sloučenin zvláštního zájmu v rámci vzorce I jsou sloučeniny zahrnuté vzorcem
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék. či ester kde R1, R2, r3, R4, r10, r11, R12 a r13 byly definovány shora.
Třída sloučenin dalšího zájmu v rámci vzorce II jsou sloučeniny zahrnuté vzorcem
(III) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester kde R1, R2,
R3, R4, R10, R11, R^aR13 byly definovány shora.
«· ···· • ·· • · ·« ·
Výhodnější třída sloučenin vzorce lil se skládá ze sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proteinového léku či esteru, kde
R1 představuje sek.butyl, terc.butyl, isopropyl, 3-propynyl, kyanomethyl nebo -C(CH3)2S(O)2CH3,
R2 představuje benzyl,
R3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
R^ jak bylo definováno shora, r10 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl nebo hydroxyethyl,
R11 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, sek.butyl, ísobutyl, terc.butyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl nebo methoxymethyl, a
R13 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, fenylethyl, 2pyridylmethyl, 3- pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl, 2-(3- pyridyl) ethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, furylmethyl, 2-furylethyl, 2-hydroxyethyl, 2methoxyethyl nebo fenyl.
Zajímavé sloučeniny zahrnují následující:
2S-[[(N-methylamino)acetyljamino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5~ yl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyl]propylj-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyljamino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyljpropyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino)-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol~5~ yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]~1S~(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1J3-benzodioxoI-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amíno]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-peníynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5y[)sulfonyi](2-methylpropyl)amino]-1S-(feny!methyÍ]propyÍ3-3)3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzo furan-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2“methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran“5yl)sulfonyl](2-methyfpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amÍno]-1S-(fenyímethyl]propy!]-4-pentynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-y!)sulfonyl](2-methyÍpropyÍ)amino]-1S-(fenylmethyl3propyl]-3l3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-meíhyl-1,3benzo dioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
·* ««·· • · · • · · ·· 9 9
9
2δ-[[(Ν^©ίΚγΐ3Γηΐηο)3θθίγΙ]3Γηΐηο]-Ν-[2Ρ-ΚγύΓθχγ-3-[[(2-Γηβ1ΗγΙ-113benzodioxol-5-yÍ)suÍfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S--(fenyímethyl]propyí]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3Smethyl-pentanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodíoxol-5-yl)sulfonyl](2~methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4“ pentynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran~5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminoJ-1S(fenylmethyl]propyl]~3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amíno]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methy!propyl)amino]-1S(fenylrnethyl]propyl]-3-kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-díhydro benzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3Smethyl-pentanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(feny!methyl]propyl]-3,3-dimethyíbutanamid,
2S-[[(N-methylarnino)acetyl]amino]-N~[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-methylamíno)acetyl]amino]-N~[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazo!-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid, ·· ·♦··
2S-[[(N-methy!amino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyf]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol--6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propylH-pentynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N~[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenyImeíhyl]propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamÍno)acetyl]amÍno]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodíoxol-5-yl)suifonyl](2-methyf-propyl)amino]-1S-(fenylmeíhyl]propy!]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amÍno]-1S~(fenylrnethyl]prc>pyl]~3kyanopropanamid,
2S-[[(N-meíhylamíno)acetyl]amino]-N“[2Rhydroxy-3-[[(2>2-difluor-1,3benzodioxo[-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S~ methyl-pentanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2l2-difluor-1,3“ benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(feny(me{hyl]propyí]-4pentynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl3(2-methylpropyl)amíno]~1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amíno]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan~6yl)sulfonyl](2-methyIpropyl)amino]-1S~(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan~6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid, ·· ····
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyImethyl]propyl}-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2~methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyf]-4-pentynamid,
2S-[[(NlN-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2~methylpropyi)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3~ dimethylbutanamid,
2S-[[(N,N-dÍmethylamino)acetyl]amino]-N~[2R-hydroxy-3-[[(1,3-berizodioxol5~yl)su!fonyl](2-methy!propyl)amino3-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyibutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino3-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)suifonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(feny!methyl]propyl]~3S-methylpentanamid,
2S-[[(N,N-dimethy!amino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl3(2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2”methylpropyl)amino]-1S-(fenyfmethyl]propyl]-3kyanopropanamid, ·♦ ·*··
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyf]-3S~methylpentanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]~1S~(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N,N-dimethylairiino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-iTiethyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]~1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(NlN-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy~3-[[(2-rnethyl-1l3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyljpropylj-3kyanopropanamid,
2S-[[(NlN-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2~methyl-1,3benzodioxol-5“yl)sulfonyl](2-meíhylptOpyl)annino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3Smethyl-pentanamid,
2S-[[(NJN-dimethyÍamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3~[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4pentynamíd,
2S-[[(N,N-dimethyfamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydro benzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl3propyl]-3,3dimethyl-butanamíd,
2S-[[(N1N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydro benzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmeíhyl]propyl]-3meíhyl-butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydro benzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid, ·· ····
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydro benzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methy[propyl)amino]-1S~(fenytmethyl]propyl]-3Smethyl-pentanamid,
2S-[[(NIN-dimethylamino)acetyi]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydro benzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylrnethyl]propyl]-4pentynamid,
2S-[[(N,N-dimethy!amino)acefyí]amino]-N-[2R~hydroxy-3-[[(benzothiazoÍ-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethy[butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yi)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamÍno)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N,N--dimethy!amino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl3-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N>N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(NlN-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3~[[(2l2-difluor-1)3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R~hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1l3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2~methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino3-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid, ·· ·♦··
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2l2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3Smethyl-pentanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2)2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4pentynamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyf]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(NlN-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1l4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methy!propyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2”methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(NlN-dimethyfamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan~
6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3~[[(1,4-benzodioxan~
6-yl)sulfonyi](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyt)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamíno)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2~methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3~methylbutanamid,
2S-[[(N-benzy!amino)aceíyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1I3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamid, ·· 44··
2S-[[(N-benzylamíno)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amíno]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butariamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]~N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S~(fenyimethyl]propyl]-3-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethyi-butanamíd,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-meíhylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamíno)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-pentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl] (2~methy!propyl)amino]-1 S(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2I3dihydrobenzofuran-5-yl)suifonyl] (2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1S(fenyímethyl]propyl]-3-methyl-peníanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methyIpropyl)amino]-1S~(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazo!-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid, •4 ····
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyOamino]-1S-(fenylmethyl]propyl]~3-methylpentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-nafíyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino3-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]~1S-(fenylmethyl]propyl]-3-rnethyl-pentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amÍno]-1S-(fenylmethyl]propyl]~3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S“[[(N-benzylamino)aceíyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1!4-benzodioxan--6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl~ pentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2~meíhylpropyl)amino]-1S-(fenylmethylJpropyí]-4pentynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyi]~4-pentynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran~5~yl)sulfonylj(2-methylpropyl)arnino]-1S(fenyImethyl]propyl]-4-pentynamid, ·· «·99
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl]propyl]-4~pentynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxari-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyímethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3'[[(1l3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2~methylpropyl)amino]~1S-(feny!methyl]propy!]-4-pentynaiTiid,
2S-[[(N-cyklopropyIamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1l3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]--1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1l3-benzodíoxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N-cykfopropy!amino)acetyl]amíno]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-cyklopropyíamíno)acety!]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[feny!sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-cyklopropy!amíno)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[feny!sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3í3dimethyl-buíanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amíno]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S~[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(feny!methyl]propyl]-3methyl-pentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acety[]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)suífonyl](2-methyÍpropyl)amíno]-1 S(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S~[[(N~cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy~3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methyipropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3-meíhyl-butanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]~N~[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-cyklopropy!amino)acetyljamino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazoí-6y[)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]~3l3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfony!](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmeíhyl]propyl]3-methylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl3propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyimethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropyfamino)aceíyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropy!amino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy~3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methyfpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3~[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyímethyl]propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-peníynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4pentynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]~N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino3-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]“N~[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1)4-benzo dioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4pentynamid,
2S-[[(N~cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3~[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(feny!methyl3propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethyl-butanamid, ·· ····
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(1,3benzodÍoxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyi)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3Smethyl-pentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propylj-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-pentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran~5~yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propylj-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-f[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethy!amino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2!3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methyipropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyi]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol6-yi)sulfonyl](2-methylpropyi)amino]-1S-(fenylmethyl]propy!]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol6-yl)sulfonyl](2-methyIpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2.S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothíazol6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyímethyI]propyl]-3-methy!pentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]~1S~(fenylmethyl]propyl]~3,3-dirnethyl· butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyi]propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl3propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethyiamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyi](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyImethyl]propyl]-3methyl-pentanamid, * · ··· ·
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propylj-4pentynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyljaminoj-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyljpropylj-4-pentynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyljamino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxy fenyl)sulfonyl](2-methy!propyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)aceíyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyljpropyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5~yl)sulfonylj(2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyljamino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzo dioxan-6-yl)sulfonylj(2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethylj propyl]-4pentynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyljamino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonylj(2-methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyljpropyl]-4pentynamid.
Tak jak je zde používán, termín alkyl, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající s výhodou od 1 do 8 uhlíkových atomů, výhodněji od 1 do 5 uhlíkových atomů, nejvýhodněji od 1 do 3 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč. butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, oktyl a podobně. Termín hydroxyalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které je alespoň jeden vodíkový atom nahrazen hydroxylovou skupinou, nikoliv však více než jeden vodíkový atom na jeden uhlíkový atom, výhodně jsou 1 až 4 vodíkové atomy nahrazeny hydroxylovou skupinou, výhodněji jsou 1 až 2 vodíkové atomy nahrazeny hydroxylovou skupinou, a nejvýhodněji je jeden vodíkový atom na·· ····
hrazen hydroxylovou skupinou. Termín alkenyl, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více dvojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 8 uhlíkových atomů, nejvýhodněji od 2 do 5 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, 2methylpropenyl, 1,4-butadienyl a podobně. Termín alkynyl, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více trojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 5 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkynylových skupin zahrnují ethynyl, propynyl (propargyl), butynyl a podobně. Termín alkoxy, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou etherickou skupinu, kde termín alkyl byl definován shora. Příklady vhodných alkylových etherických skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-buíoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy a podobně. Termín alkoxyalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které je alespoň jeden vodíkový atom nahrazen alkoxylovou skupinou, nikoliv však více než jeden vodíkový atom na jeden uhlíkový atom, výhodně jsou 1 až 4 vodíkové atomy nahrazeny alkoxylovou skupinou, výhodněji jsou 1 až 2 vodíkové atomy nahrazeny Ikoxylovou skupinou, a nejvýhodněji je jeden vodíkový atom nahrazen alkoxylovou skupinou. Termín cykloalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená nasycenou nebo částečně nasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou alkylovou skupinu, kde každá cyklická skupina má s výhodou od 3 do 8 uhlíkových atomů jako členy kruhu, výhodněji od 3 do 7 uhlíkových atomů jako členy kruhu, nejvýhodněji od 5 do 6 uhlíkových atomů jako členy kruhu, a s kterou může případně být spojena benzo soustava, která je případně substituovaná, jak je zde definováno s ohledem na definici arylu. Příklady takových cykloalkýlových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, 2,3-dihydro-1 H-indenyl, adamantyl a podobně. Bicyklický a tricyklický, jak jsou zde používány, mají zahrnovat jak spojené cyklo soustavy, například naftyl a D-karbolinyl, a substituované cyklo soustavy, například bifenyl, fenylpyridyl, naftyl a difenylpiperazinyl. Termín cykloalkylalkyl znamená alkylovou skupinu, jak byla definován shora, která je substituována cykloalkylovým radikálem, jak byl definován • · · · · · shora. Příklady takových cykloalkylalkylových skupin zahrnují cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 1- cyklopentyíethyl, 1-cyklohexylethyl, 2-cyklopentylethyl, 2- cykiohexyiethyl, cyklobuíylpropyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylbutyl a podobně. Termín benzo, sám nebo v kombinaci, znamená dvojmocnou skupinu CgH4= odvozenou od benzenu. Termín aryl, sám nebo v kombinaci, znamená fenyiovou nebo naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z alkylů, alkoxylů, halogenů, hydroxylu, amino, nitro, kyano, haloaikylů, karboxy, alkoxykarbonylů, cykloalkylů, heíerocyklů, alkanoylamino, amido, amidino, alkoxykarbonylamino, N-aikylamidino, alkylamino, dialkylamino, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamidino, aralkoxykarbonylamino, alkylthio, alkylsuífinyi, alkylsulfonyl a podobně. Příklady arylových skupin jsou fenyl, ptolyl, 4- methoxyfenyl, 4-(ferc.butoxy)fenyl, 3-methyl-4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 4-CF3-fenyl, 3acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 2-methyl- 3-acetamidofenyl, 2-methyl-3aminofenyl, 3-methyl-4- aminofenyl, 2-amino-3-methylfenyl, 2,4-dimethyl-3aminofenyl, 4- hydroxyfenyl, 3-methyl-4-hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3amíno-1-naftyl, 2-methyl-3-amino-1-naftyl, 6-amino-2- naftyl, 4,6-dimethoxy-2naftyl, piperazinylfenyl a podobně. Termíny aralkyl a aralkoxy, samotné nebo v kombinaci, znamenají alkylové nebo alkoxylové skupiny, jak byly definovány shora, ve kterých je alespoň jeden vodíkový atom nahrazen arylovou skupinou, jak byla definována shora, takovou například benzyl, benzyloxy, 2fenylethyl, dibenzylmethyl, hydroxyfenylmethyl, methylfenylmethyl, difenylmethyl, difenylmethoxy, 4-methoxyfenylmethoxy a podobně. Termín aralkoxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aralkyl-C(O)-O, ve kterém výraz aralkyl má shora uvedený význam. Příklady aralkoxykarbonylových skupin jsou benzyloxykarbonyl a 4methoxyfenylmethoxyykarbonyl. Termín aryioxy znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz aryl má shora uvedený význam. Termín alkanoyl, sám nebo v kombinaci, znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny, jejichž příklady zahrnují acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně. Výraz cykloalkylkarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce cykloalkyl- C(O)-, ve kterém výraz cykloalkyl má shora uve·· ····
děný význam, například cyklopropyíkarbonyl, cyklohexyíkarbonyl, adamantylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido-1,2,3, 4-tetrahydro-2naftoyl, 1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6- naftoyl a podobně. Termín aralkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované arylem, například fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4- fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-chlorhydrocinnamoyl, 4aminohydrocinnamoyl, 4-methoxyhydrocinnamoy! a podobně. Termín aroyi znamená acylovou skupinu odvozenou od arylkarboxylové kyseliny, kde aryl má shora daný význam. Příklady takových aroylových skupin zahrnují substituované a nesubstituované benzoyly nebo naftoyly, například benzoyl, 4chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 1- naftoyl, 2naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6- (benzyloxykarbonyl)- 2-naftoyl, 3-benzyloxy-2naftoyl, 3-hydroxy-2- naftoyl, 3-(benzyloxyformamid)-2~naftoyl a podobně. Výraz heterocyklo, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou či částečné nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom dusíku, kyslíku či síry jako části kruhu a mající výhodně 3 až 8 členů kruhu v každém kruhu, výhodněji 3 až 7 členů kruhu v každém kruhu a nejvýhodněji 5 až 6 členů kruhu v každém kruhu. Heterocyklo má zahrnovat sulfony, sulfoxidy, N-oxidy terciárních dusíkových členů kruhu a karboxylové spojené a benzo spojené cyklické soustavy. Takové heterocyklické skupiny mohou být případně substituovány na jednom či více atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, oxo skupinou, arylem, aralkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidinem, Nalkylamidinem, alkoxykarbonylaminem, alkylsulfonylaminem a podobně, a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (to je -NH-) hydroxylem, alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, heteroaralkylem, fenylem či fenylalkylem, a nebo na terciárním dusíkovém atomu (to je =N-) oxido skupinou. Heterocykloalkyl znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které alespoň jeden vodíkový atom je nahrazen heterocyklickou skupinou, jak byla definována shora, například pyrolidinylmethyl, tetrahydrothienylmethyl, pyridylmethyl a podobné. Výraz heteroaryl, samotný nebo v kombinaci, znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, jak byla definována shora při definici arylů heterocyklů, která je případně substituována, jak bylo definová29 na shora s ohledem na definici arylu a heterocyklů. Příklady takových heterocyklických a heteroarylových skupin jsou pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (například imidazol-4-yl, 1- benzyloxykarbonylimidazol- 4-yl, atd.), pyrazolyl, pyridyl (například 2-(1- piperidinyl)pyridyl a 2-(4-benzyl)piperazin-1-yí-1- pyridinyl, atd.), pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl a jeho sulfoxidové a sulfonové deriváty, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl (například 2-indolyl, atd.), chinolinyl (například 2-chinolinyl, 3- chinolinyl, 1-oxido-2-chinolinyl, atd.), isochinolinyl (například 1 -isochinolinyl, 3-isochinolinyl, atd.), tetrahydrochinolinyl (např. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl, atd.), 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl (například 1,2,3,4- tetrahydro- 1-oxo-isochinolinyl, atd.), chinoxalinyl, D- karbolinyl, 2-benzofurankarbonyl, 1-, 2-, 4- či 5-benzimidazolyl, methyíendioxyfen-4-yl, methylendioxyfen-5-yl, ethylendioxyfenyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, benzofuryl, 2,3- dihydrobenzofuryl, benzoxazolyl, thiofenyl a podobně. Výraz cykloalkylalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od cykloaíkylalkoxykarbonyíové kyseliny vzorce cykloalkylalkyl- O-COOH, kde cykloalkylalkyl má shora uvedený význam. Termín aryloxyalkanoyl znamená acylovou skupinu vzorce aryl- O-alkanoyl, kde aryl i alkanoyl mají shora daný význam. Výraz heterocykloalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykloaíkyí-O-COOH, kde heterocyklo byl definován shora. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny představované heteroaryl-O-COOH, kde heteroaryl má shora uvedený význam. Termín aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu substituovanou aminem, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Termín aminoalkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkylkarboxylové kyseliny substituované aminem, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz haloalkyl znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný shora, kde jeden či více vodíkových atomů je nahrazeno halogenem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1 -trifluorethyl a podobně. Výraz opouštějící skupina (L nebo W) se zpravidla týká skupin, které se snadno nahradí nukleofilem, například aminový, thiolový či alkoholický nukleofil. Takové opouštějící skupiny jsou dobře známé. Příklady takových opouštějících skupin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, N-hydroxysukcinimid, N- hydroxybenzotriazol, halogenidy, trifláty, tosyláty, a podobně. Výhodné opouštějící skupiny jsou ukázány tam, kde je to vhodné.
Postupy přípravy sloučenin vzorce I jsou uvedeny níže. Mělo by se podotknout, že je ukázán obecný postup, jak se vztahuje na přípravu sloučenin majících specifikovanou stereochemii, například když absolutní stereochemie okolo hydroxylové skupiny je označena jako (R). Avšak takové postupy jsou obecně použitelné na sloučeniny s opačnou konfigurací, například když stereochemie okolo hydroxylové skupiny je (S). Mimo to se sloučeniny se stereochemií (R) mohou použít k přípravě sloučenin majících stereochemii (S). Například se sloučenina mající stereochemii (R) může přeměnit na stereochemii (S) s použitím dobře známých postupů.
Příprava sloučenin vzorce I
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, představované vzorcem I shora, lze připravit pomocí obecných procedur schematicky ukázaných na schématech I a II.
• · • 4 • · · ·
Schéma I
a) odstranění chránící skupiny, X - Cl nebo Br
Schéma II
a) odstranění chránící skupiny, X = Cl nebo Br, L = opouštějící skupina N-chráněný chlorketonový derivát aminokyseliny mající vzorec:
H
O
kde P znamená skupinu chránící amin a R2 byl definován shora, se redukuje na odpovídající alkohol vhodným redukčním činidlem. Vhodné skupiny chránící amin jsou v literatuře velmi dobře známé a zahrnují karbobenzoxy, terč. butoxykarbonyl a podobně. Výhodnouerovanou skupinou chránící amin je karbobenzoxy. Výhodným N-chráněným chlorketonem je N- benzyloxykarbonyi- L-fenylalanín chíormethylketon. Výhodným redukčním činidlem je borohydrid sodný. Redukční reakce se provádí při teplotě od -10°θ do asi 25°C , s výhodou při asi 0°C , ve vhodné soustavě rozpouštědel, jako jsou například tetrahydrofuran a podobně. N-chráněné chlorketony jsou komerčně dostupné, tak například od Bachem, lne., Torrance, Kalifornie. Případně lze chlorketony připravit postupem uvedeným v S. J. Fittkau: J. Pract. Chem., 315, 1037 (1973) a následovně N-chránit dobře známými postupy.
Haloalkohol se může použít přímo, jak je popsáno níže, nebo výhodně reaguje, s výhodou za pokojové teploty, s vhodnou baží ve vhodné soustavě rozpouštědel na N-chráněný aminoepoxid vzorce:
kde P a R2 byly definovány shora. Vhodná soustava rozpouštědel pro přípravu aminoepoxidů zahrnuje ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan a podobně, včetně jejich směsí. Vhodné baze pro přípravu epoxidu z redukovaného chlorketonu zahrnují hydroxid draselný, hydroxid sodný, tbutoxid draselný, DBU a podobně. Výhodnou baží je hydroxid draselný.
Alternativně lze připravit chráněný aminoepoxid podle společně vlastněné a spolu podané PCT patentové přihlášky pořadové číslo PCT/US/93/04804 (WO 93/23388) a PCT/US/94/ 12201 a seznamu US patentového zástupce číslo C-2860, které jsou sem všechny ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Popisují postupy přípravy chirálního epoxidu, chirálního kyanohydrinu, chirálního aminu a jiných chirálních meziproduktů užitečných při přípravě inhibitorů retrovirové proteázy vycházeje z DL-, D- či Laminokyseliny, která reaguje s vhodnou skupinou chránící amin ve vhodném ·· ···· rozpouštědle na ester aminochráněné aminokyseliny. Pro ilustraci chráněná L- aminokyselina s následujícím vzorcem se použije k přípravě inhibitorů tohoto vynálezu:
P1
P2
OP3 kde p3 představuje skupinu chránící karboxyl, například methyl, ethyl, benzyl, terc.butyl, 4-methoxyfenyl methyl a podobně, R2 byl definován shora a P1 a P2 a nebo P° jsou nezávisle vybrány ze skupin chránících amin včetně, ale ne omezeně, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl, a substituovaný cykloalkenylalkyl, alyl, substituovaný alyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a silyl. Příklady aralkyl zahrnují, ale nejsou omezeny na benzyl, ortomethylbenzyl, trityl a benzhydryl, které mohou být případně substituované halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, aikoxy, hydroxy, nitro, alkylen, amino, alkylamino, acylamino, a acyi, nebo jejich soli, například fosfoniové a amoniové soli. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftalenyl, indanyl, antracenyl, durenyl, 9-(9- fenylfluorenyl) a fenanthrenyl, cykloalkylenylalkyi nebo substituovaný cykloalkylenyíaikyl obsahující cykloalkyly s 6 až 10 uhlíkovými atomy. Vhodné acylové skupiny zahrnují karbobenzoxy, terč.butoxykarbonyl, íso-butoxykarbonyl, benzoyl, substituovaný benzoyi, butyryl, acetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftaloyl a podobně. S výhodou P^ a P2 jsou nezávisle vybrány z aralkyl a substituovaný aralkyl. Výhodněji každé P”1 a P2 je benzyl.
Mimoto a nebo P2 a nebo P° chránící skupiny mohou tvořit heterocyklický kruh s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, například 1,2bis(methylen)benzen, ftalimidyl, sukcínimidyl, maleimidyl a podobně, kde tyto heterocyklické skupiny mohou dále zahrnovat připojené arylové a cykioalkylové kruhy. Mimo to heterocyklické skupiny mohou být mono-, di- nebo trisubstituované, například nitroftaiimidyl. Výraz silyl se týká atomu křemíku případně substituovaného jedním nebo více alkyly, aryly nebo aralkyly.
··
I · » · ··· ·· ·· ·
Vhodné silylové chránící skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, trimethylsilyl, triethylsilyl, tri- isopropylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, dímethylfenylsilyl, 1,2- bis(dimethyl)sílylbenzen, 1,2~bis(dimeíhyl)silylethan a difenylmethylsilyl. Sílyiace aminových funkcí, která dá mono- nebo bisdisiiylamin, může dát deriváty aminoalkohol, aminokyselinu, estery aminokyseliny a amid aminokyseliny. V případě aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin dá redukce karbonylové funkce žádaný mono- nebo bissilylaminoalkohol. Silylace aminoalkoholu může vést k Ν,Ν,Ο- trisilylového derivátu. Odstranění silylové funkce z silylové etherové funkce se snadno dosáhne například reakcí s hydroxidem kovu, nebo reagentem fluoridem amonným, buď jako samostatný reakční krok, nebo in sítu během přípravy reagentu aminoaldehydu. Vhodná silylační činidla jsou například trimethylsilylchlorid, terc.butyldimethylsilylchlorid, dimethylfenylsilylchlorid a difenylmethylsilylchlorid nebo jejich kombinační produkty s imidazolem nebo DMF. Postupy silylace aminů a odstranění silylových chránících skupin jsou odborníkům velmi dobře známé. Postupy přípravy těchto aminových derivátů z odpovídajících aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin jsou rovněž velmi dobře známé odborníkům v oboru organické chemie včetně chemie aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin.
Amino chráněný ester L-aminokyseliny se pak redukuje na odpovídající aminoalkohol. Například se amino chráněný ester L-aminokyseliny může redukovat diisobutylaluminium hydridem při -78°C ve vhodném rozpouštědle, například toluen. Výhodná redukční činidla zahrnují lithiumaluminium hydrid, lithiumborohydrid, borohydrid sodný, boran, lithium tri-terc. butoxyaluminium hydrid, boran/THF komplex. Nejpreferovějším redukčním činidlem je diisobutylaluminium hydrid (DIBAL-H) v toluenu. Výsledný alkohol se pak převede například Swernovou oxidací na odpovídající aldehyd vzorce:
P1
P2
H
O ··· kde ρΊ, P2 a R2 byly definovány shora. Tak se dichlormethanový roztok alkoholu přidá k ochlazenému (-75 až -68 0(3 ) roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu a DMSO v dichlormethanu a míchá se po 35 minut.
Přijatelná oxidační činidla zahrnují například komplex oxid sírovýpyridin a DMSO, oxalylchlorid a DMSO, acetylchlorid nebo anhydrid a DMSO, trifluoracetylchlorid nebo anhydrid a DMSO, methansulfonylchlorid nebo anhydrid a DMSO nebo tetrahydrothiafen-S-oxid, toluensulfonylbromid a DMSO, trifluormethansulfonyl anhydrid (anhydrid triflátu) a DMSO, chlorid fosforečný a DMSO, dimethylfosforylchlorid a DMSO, a isobutylchlormravenčan a DMSO. Oxidační podmínky, které uvedli Reetz aj. (Angew. Chem., 99, s. 1186 (1987), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, s. 1141 (1987)), používaly oxalylchlorid a DMSO při -78°C .
Výhodným oxidačním postupem tohoto vynálezu je komplex oxid sírovýpyridin, triethylamin a DMSO při pokojové teplotě. Tato soustava dává výtečné výtěžky žádaného chirálně chráněného aminoaldehydu, který je použitelný bez potřeby dalšího čistění, například je odstraněna potřeba čistit kilogramy meziproduktů chromatograficky a operace ve velkém měřítku jsou pak méně riskantní. Reakce při pokojové teplotě také odstraňuje potřebu použití nízkoteplotního reaktoru, což činí proces vhodnější pro komerční produkci.
Reakci lze provádět v inertní atmosféře, například dusík nebo argon, nebo v normálním či suchém vzduchu, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené reakční nádobě při positivním tlaku. Dává se přednost atmosféře dusíku. Alternativní aminové báze zahrnují například tributylamin, triiisopropylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorfolin, azabicyklononan, diisopropylethylamin, 2,2,6,6-tetra methylpiperidin, N,N- dimethylaminopyridin nebo směsi těchto baží. Výhodnou baží je triethylamin. Alternativami k čistému DMSO jako rozpouštědlu jsou směsi DMSO s neprotickými nebo halogenovanými rozpouštědly, například tetrahydrofuran, ethylacetát, toluen, xylen, dichlormethan, ethylendichlorid a podobně. Dipolární aprotická korozpouštědla zahrnují acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, acetamid, tetramethylmočovinu a její cyklické analogy, N-methylpyrrolidon, sulfolan a podobně. Spíše než Ν,Ν-dibenzylfenylalaninolu jako prekursoru aldehydu lze použít fenyla• · · · · ·
laninové deriváty diskutované shora, aby se dostal odpovídající Nmonosubstituovaný (buď nebo P2 = H) nebo Ν,Ν-disubstituovaný aldehyd.
Mimoto lze provádět, aby se získaly aldehydy, hydridovou redukci amidového nebo esterového derivátu odpovídajícího benzylem (nebo jinou vhodnou chránící skupinou) na dusíku chráněného fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu nebo cykloalkylového derivátu fenylalaninu. Přenos hydridu je dalším postupem syntézy aldehydů za podmínek, kdy se zabrání aldehydovým kondenzacím, srovnej Oppenauerova oxidace.
Aldehydy při tomto postupu lze rovněž připravit postupy redukce chráněného fenylananinu a analogů fenylananinu nebo jejich amidových nebo esterových derivátů například amalgamem sodíku s HCI v ethanolu nebo lithiem či sodíkem či draslíkem či vápníkem v amoniaku. Reakční teplota může být od asi -20°C do asi 45 as výhodou od asi 5 do asi 25 . Další dva postupy pro získání aldehydu chráněného na dusíku zahrnují oxidaci odpovídajícího alkoholu chlornanem v přítomnosti katalytického množství volného radikálu 2,2,6,6-tetramethyl-1-pyridyloxy. Při druhém postupu se oxidace alkoholu na aldehyd dosáhne katalytickým množstvím tetrapropylamonium perruthenátu v přítomnosti N- methylmorfolin- N-oxidu.
Alternativně lze redukovat kyselý chloridový derivát chráněného fenylananinu, jak se popisovalo shora, vodíkem a katalyzátorem, například Pd na uhličitanu barnatém nebo síranu barnatém s dalším činidlem moderujícím katalyzátor, například síra či thiol nebo bez něj (Rosemundova redukce).
Aldehyd získaný Swernovou oxidací pak reaguje s halomethyllithiovým činidlem, kteréžto činidlo se generuje in sítu reakcí alkyllithiové nebo aryllithiové sloučeniny s dihalomethanem představovaným vzorcem XICH2X2 kde χ1 a X2 nezávisle představují I, Br nebo Cl. Například roztok aldehydu a chlorjodmethanu v THF se ochladí na -78 a přidá se roztok n-butyllithia v hexanu. Vzniklý produkt je směs diastereomerů amino chráněných aminoepoxidů vzorců
Diastereomery lze rozdělit například chromatografií nebo alternativně, jakmile zreagují v následujících krocích, lze rozdělit diastereomerní produkty. Místo L-aminokyseliny se může použít D-aminokyselina, aby se připravily sloučeniny mající stereochemii (S) okolo uhlíku vázaného k R2.
Adice chlormethyllithia nebo brommethyllithia na chirální aminoaldehyd je vysoce diastereoselektivní. Chlormethyllithium nebo brommethyllithium se s výhodou generuje in sítu reakcí díhalomethanu a n-butyllithia. Přijatelné methylenující halomethany zahrnují chlorjodmethan, bromjodmeíhan, dibrommethan, díjodmethan, bromfluormethan a podobně. Sulfonátový ester adičního produktu například bromovodíku na formaldehyd je také methylenující činidlo. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran, avšak lze použít alternativní rozpouštědla, například toluen, dimethoxyethan, ethylendichlorid, methylendichlorid, jako čistá rozpouštědla nebo jako směsi. Dipolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, DMF, N-methylpyrrolidon, jsou užitečná jako část směsi rozpouštědel. Reakci lze provádět v inertní atmosféře, například dusík nebo argon. N-butyllithium lze nahradit jinými organokovovými reagenty, například terc.butyllithium, sek. butyllithium, fenyllithium, fenylsodium a podobně. Reakci lze provádět při teplotách mezi asi -80 do 0 , ale s výhodou mezi asi -80 °θ do -20 . Nejvýhodnější reakční teploty jsou mezi -40 °c do -15 °c . Reagenty lze přidávat jednotlivě, avšak za jistých podmínek se preferují mnohonásobné přidávání. Výhodným reakčním tlakem je atmosférický, avšak za jistých podmínek je cenný positivní tlak, jako ve velmi vlhkém okolí.
Alternativní postupy konverze na epoxidy tohoto vynálezu zahrnují substituci jiných methylenujících prekursorových druhů následovanou jejich • · · · · · reakcí s baží, aby vznikl analogický anion. Příklady těchto látek zahrnují trimethyfsulfoxonium tosylát nebo triflát, tetramethylamoniumhalogenid, methyldifenylsulfoxoniumhalogenid, kde halogenid je chlor, brom nebo jod.
Konverze aldehydů tohoto vynálezu na jejich epoxidové deriváty se rovněž může provádět v řadě kroků. Například adice aniontu thioanisolu, připraveného například z butyl nebo aryllithiového reagentu, na chráněný aminoaldehyd, oxidace vzniklého chráněného amidosuífidového alkoholu dobře známými oxidačními činidly, například peroxid vodíku, chlornan terc.butylu, chlornan vápenatý nebo jodičnan sodný, dá sulfoxid. Alkylace sulfoxidu například methyljodidem nebo bromidem, methyltosylátem, methyltriflátem, ethylbromidem, isopropylbromidem, benzylchloridem a podobně, v přítomnosti organické nebo anorganické báze. Alternativně lze chráněný amidosulfidový alkohol alkylovat například alkylačními činidly shora, aby vznikly sulfoniové soli, které se potom převedou na dané epoxidy terciárními aminy nebo minerálními bázemi.
Žádané epoxidy vznikají při výhodných podmínkách v poměru diastereoselektivy alespoň 85:15 (S:R). Produkt lze čistit chromatograficky, což dá diastereomerně a enatiomerně čistý produkt, aleje pohodlněji použít jej přímo bez dalšího čistění k-přípravě inhibitorů retrovirové proteázy. Předcházející postup je použitelný jak na směsi optických isomerů, tak na rozdělené sloučeniny. Pokud se žádá zvláštní optický isomer, může být vybrán výběrem výchozího materiálu, například L-fenylalaninu, D-feny!alaninu, L-fenylalaninolu, D-fenylalaninolu, D-hexahydrofenylalaninolu a podobně, nebo k rozdělení může dojít při mezikrocích či v závěrečném kroku. Chirální pomocné látky, například jeden nebo dva ekvivalenty kamforsulfonové kyseliny, citrónové kyseliny, kamforové kyseliny, 2-methoxyfenyloctové kyseliny a podobně, se mohou použít k tvorbě solí, esterů nebo amidů sloučenin tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny nebo deriváty se mohou krystalovat nebo dělit chromatograficky s použitím buď chirální nebo achirální kolony, jak je dobře známé odborníkům.
Aminoepoxid pak reaguje ve vhodné soustavě rozpouštědel se stejným množstvím nebo výhodně s přebytkem žádaného aminu vzorce R3NH2, kde
R3 je vodík nebo jak bylo definováno shora. Reakci lze provádět v širokém rozmezí teplot, například od asi 10 do asi 100 , ale s výhodou, nikoliv však nutně, při teplotě, za níž rozpouštědlo začíná refluxovat. Vhodné soustavy rozpouštědel zahrnují protická, neprotická a dipolární aprotická organická rozpouštědla, jako je například takové, kde je rozpouštědlo alkohol, například methanol, ethanol, isopropanol a podobně, ethery jako tetrahydrofuran, dioxan a podobně, a toluen, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi. Výhodné rozpouštědlo je isopropanol. Výsledný produkt je derivát 3-(N-chráněný- amino)- 3-(R2)~1-(NHR3)-propan-2-olu (dále uváděný jako aminoalkohol, který může být představen vzorci:
kde P, p1, P2, R2 a R3 jsou jak byly popsány shora. Alternativně se může použít haloalkohol místo aminoepoxidu.
Aminoalkohol definovaný shora pak reaguje ve vhodném rozpouštědle se sulfonylchloridem R4SO2CI, sulfonylbromidem R4SO2Br nebo s odpovídajícím sulfonylanhydridem s výhodou v přítomnosti neutraíizátoru kyseliny. Vhodná rozpouštědla, ve kterých lze reakci provádět zahrnují methylenchlorid, tetrahydrofuran a podobně. Vhodné neutraiizátory kyseliny zahrnují triethylamin, pyridin a podobně. Výsledný suifonamidový derivát může být představen v závislosti na použitém epoxidu vzorci:
kde P, P1, P2, R2, R3 a R4 jsou jak byly popsány shora. Tyto meziprodukty jsou užitečné pro přípravu inhibičních sloučenin tohoto vynálezu.
Sulfonylhalogenidy vzorce R4SO2X lze připravit reakcí vhodných aryl, heteroaryl a benzo spojený s heterocyklo Grignardových nebo lithiových re41 agentů se sulfurylchloridem nebo oxidem siřičitým s následující oxidací halogenem, s výhodou chlorem. Ary!, heteroaryl a benzo spojený s heterocyklo Grignardovy nebo lithiové reagenty lze připravit z jejich odpovídajících halogenidových Qako chlor a brom) sloučenin, které jsou komerčně dostupné nebo snadno přípravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí postupů, které jsou v literatuře známé. Rovněž se mohou oxidovat thioly na sulfonylchloridy pomocí chloru v přítomnosti vody za pečlivě kontrolovaných podmínek. Mimo to se mohou sulfonové kyseliny, například arylsulfonové kyseliny, převést na sulfonylhalogenidy pomocí reagentů, například PCI5, SOCI2, CIC(O)C(O)CI a podobně, a také na anhydridy pomocí vhodných dehydračních činidel. Sulfonové kyseliny lze zase připravit pomocí postupů, které jsou v literatuře dobře známé. Některé sulfonové kyseliny jsou komerčně dostupné. Místo sulfonylhalogenidů se mohou použít sulfinylhalogenidy (R^SOX) nebo sulfenylhalogenidy (R^SX) pro přípravu sloučenin, kde skupina -SO2- je nahrazena skupinou -SO- nebo -S-. Arylsulfonové kyseliny, a benzo spojený s heterocyklo sulfonové kyseliny nebo heteroarylsulfonové kyseliny lze připravit sulfonací aromatického kruhu dobře známými postupy, například reakce s kyselinou sírovou, SO3, SO3 komplexy, například DMF(SC>3), pyrídin(SO3), N,N- dimethylacetamid(SO3) a podobně. Arylsulfonylhalogenidy se výhodně připraví z aromatických sloučenin reakcí s DMF(SC>3) a SOCI2 nebo CIC(O)C(O)CI. Reakce lze provádět postupně nebo v jedné nádobě.
Arylsulfonové kyseliny, benzo spojený s heterocyklo sulfonové kyseliny, heteroarylsulfonové kyseliny, arylmerkaptany, benzo spojený s heterocyklo merkaptany, heteroarylmerkaptany, aryihalogenidy, benzo spojený s heterocyklo halogenidy, heteroarylhalogenidy a podobně jsou komerčně dostupné nebo snadno přípravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních postupů, které jsou v literatuře dobře známé. Například řada sulfonových kyselin (R^SC^H) představovaných vzorci:
.*·*ίΛJ«\í.
• · · · · « » · · » · · • · · ·
HO3S
HO<S
kde A, B, Z, R6, R? a R3 jsou, jak byly definovány shora, byly připraveny z 1,2-benzendithiolu, 2- merkaptanfenolu, 1,2-benzendiolu, 2-aminobenzo thiazolu, 2- amínobenzímidazolu, benzimidazolu a podobně, které jsou komerčně dostupné, podle Carter, US patent 4,595,407, Ehrenfreund aj., US patent 4,634,465, Yoder aj., J. Heterocycl. Chem., 4: 166-167 (1967), Coile aj., Aust. J. Chem., 33: 675-680 (1980), Cabiddu aj., Synthesis, 797-798 (1976), Ncube aj., Tet. Letters 2345-2348 (1978), Ncube aj., Tet. Letters 255256 (1977), Ansink a Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 108:395-403 (1989) a Kajihara a Tsuchiya EP 638564 A1, které jsou sem všechny ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Například 1,2-benzendithiol, 2-merkaptanfenol nebo 1,2-benzendiol mohou reagovat s R3r7c(L°)2> kde L° je definován níže, Br nebo J, výhodně v přítomnosti báze, například hydroxid, nebo R3r7c=O v přítomnosti kyseliny, například kyselina toluensulfonová, nebo P2O5, aby se připravil substituovaný benzo spojený heterocykl vzorce
který se pak může sulfonovat na sulfonovou kyselinu shora. Například CF2Br2 nebo CD2Br2 mohou reagovat s 1,2- benzendithiolem, 2merkaptanfenolem nebo 1,2-benzendiolem v přítomnosti báze na sloučeniny • · · · · ·
kde A a B jsou O nebo S a D je atom deuteria. Když A a nebo B představují S, síra se může oxidovat postupy popsanými níže na sulfonové nebo sulfoxidové deriváty.
Po přípravě sulfonamidového derivátu se amin chránící skupina P nebo amin chránící skupiny P nebo p1 a P2 odstraní za podmínek, které neovlivní zbývající část molekuly. Takové postupy jsou v literatuře velmi dobře známé a zahrnují kyselou hydrolýzu, hydrogenolýzu, a podobně. Výhodný postup zahrnuje odstranění chránící skupiny, například odstranění karbobenzoxy skupiny, hydrogenolýzou pomocí paládia na uhlíku ve vhodné soustavě rozpouštědel, například alkohol, kyselin octová a podobně či jejich směsi. Pokud chránící skupinou je terc.butoxykarbonylová skupina, lze ji odstranit pomocí anorganické či organické kyseliny, například HCI nebo kyselinou trifluoroctovou, ve vhodné soustavě rozpouštědel, jako jsou například dioxan nebo methylenchlorid. Výsledný produkt je derivát aminosoli.
Po neutralizaci soli amin reaguje s DL-, D- nebo L- aminokyselinou odpovídající vzorci: PNHCH(R1)COOH, kde P a R1 byly definovány shora. Následuje odstranění chránící skupiny aminu popsané shora a připojení k R10 R11
kde R10 a R11byly definovány shora a W je opouštějící skupina, například mesylát, chlor nebo brom, a L je opouštějící skupina, například halogeníd, • · · • · · · anhydrid, aktivní ester a podobně. Například když r10 a R^jsou oba vodík, lze použít bromacetylhalogenid, chloracetylhalogenid nebo odpovídající anhydrid. Nakonec reakce meziproduktu shora s aminem vzorce R12R13NH může dát antivirové sloučeniny tohoto vynálezu, které mají vzorec
kde R1, R2, r3. r4 rIO, rH, r12 a r13 jS0Uj jaR byly definovány shora. Aminy vzorce R12R13NH jsou komerčně dostupné, například dimethylamin, isobutylamin, isopropylamin, benzylamin a podobně, nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních postupů, které jsou v literatuře dobře známé.
Alternativně po neutralizaci soli amin vzorce
reaguje s DL-, D- nebo L-aminokyselinou odpovídající vzorci PNHCHÍR^COOH, kde Pa R^ byly definovány shora s následujícím připojením aminu zbaveného ochrany k aminokyselině vzorce
kde r10 a R^, R^2 a R^3 jsou, jak byly definovány shora, například Nmethylalanin, Ν,Ν-dimethylalanin, N,N,2,2- tetramethylglycin, N-benzylserin a podobně, což dá antivirové sloučeniny tohoto vynálezu. Aminokyseliny jsou komerčně dostupné, nebo snadno připravitelné z chráněných karboxylových kyselin s opouštějící skupinou W (definovánou shora) W- (R^)(R^)CCOOP3, rekcí s aminem vzorce R^R^NH, jak je ukázáno na schématu III, kde P3, R1 θ, R11, R^2 a R^3 jsou, jak byly definovány shora.
·· ····
Schéma III
R13 \
zNH + R12 r'jOrU
O
R10Rn
Alternativně po neutralizaci soli amin vzorce
reaguje s DL-, D- nebo L-aminokyselinou odpovídající vzorci
kde R1, r1°, R11, R*2 a R^3 byly definovány shora, které lze připravit postupem podobným spojovacím metodám popsaným shora z DL-, D- nebo Laminokyselin odpovídajícím vzorci NH2CH(R1)COOP3, kde P3 a R1 byly definovány shora.
DL-, D- nebo L-aminokyseliny odpovídající vzorci PNHCH(R1)COOH nebo NH2CH(R1)COOP3, kde P, P3 a R1 byly definovány shora jsou komerčně dostupné (Sigma Chemical Co.), nebo snadno připravitelné pomocí standardních postupů, které jsou v literatuře dobře známé, ze snadno dostupných výchozích materiálů. S výhodou je P benzyloxykarbonyl nebo tbutoxykarbonyl a P3 je benzyl nebo terc.butyl. Standardní spojovací postupy lze použít k spojení aminokyselin a aminů. Karboxylová skupina karboxylové kyseliny reaguje za vzniku anhydridu, smíšeného anhydridu, halogenidu ky46 • · · ·· · seliny, například chlorid či bromid, nebo aktivního ester,u například estery Nhydroxysukcinamídu, HOBT a podobně, pomocí dobře známých postupů a podmínek. Vhodné soustavy rozpouštědel zahrnují tetrahydrofuran ethylether, methyl-terc.butylether, methylenchlorid, Ν,Ν-dimethylformamid a podobně, včetně jejich směsí.
Alternativně se chráněný aminoalkohol z otevření epoxidu může dále chránit na nově zavedené aminoskupině chránící skupinou P°, která se neodstraní při odstranění chránících aminoskupin P nebo p1 a P2, například P° je selektivně odstranitelná. Odborník může vybrat vhodné kombinace P°, P, p1 a P2. Například vhodné kombinace jsou P = Cbz a P° = Boc, P° = Cbz a P= Boc, p1 =Cbz, P2 = benzyl a P° = Boc, a P^ = P2 = benzyl a P° = Boc. Vzniklou sloučeninu představovanou vzorcem
lze provést zbytkem syntézy, což dá sloučeninu vzorce
kde P°, R1, R2, R3, R^°, R11, R^2 a R13 byly definovány shora. Zbytek syntézy shora lze provádět, jak je žádoucí, buď adicí žádaných zbytků nebo skupin po jedné, nebo v předem formované molekule udělané z jednoho zbytku nebo skupiny v jediném kroku. Prvý postup je sekvenční syntézní postup a druhý postup je konvergentní syntézní postup. Syntézní transformace jsou v tomto kroku také možné. Chránící skupina P° se pak selektivně odstraní a vzniklý amin reaguje se sulfonylchloridem R4SO2CI, sulfonylbromidem R^SO2Br nebo s odpovídajícím sulfonylanhydridem s výhodou v přítomnosti zhášedla kyseliny za vzniku sloučenin tohoto vynálezu ά,Ί ·· ···
kde R1, R2, R3j r4 rIO. r1 1 > r12 a r13 byly definovány shora. Toto selektivní odstranění ochrany a konverzi na sulfonamid lze dosáhnout buď na konci syntézy nebo v jakémkoliv mezilehlém kroku, jak je žádoucí.
Shora popsané chemické reakce jsou obecné popsány ve smyslu jejich nejširšího uplatnění pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu. Někdy tyto reakce nemusí být použitelné pro každou sloučeninu zahrnutou do rozsahu nároků. Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze buď provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou v literatuře velmi dobře známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních činidel, rutinní modifikací reakčních podmínek a podobně, nebo jinými zde popsanými reakcemi či jinak konvenčními reakcemi, které budou použitelné pro přípravu odpovídajících sloučenin podle tohoto vynálezu. Ve všech preparativních metodách jsou všechny výchozí materiály známé nebo snadno připravitelné ze známých výchozích materiálů.
Věříme, že odborníci mohou s využitím předcházejícího popisu bez dalších podrobností využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující, nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv postupem.
Příklady provedení vynálezu
Všechny reagenty se používaly ve stavu, ve kterém byly získány, bez čistění. Všechna protonová a uhlíková NMR spektra se získala buď na spektrometru nukleární magnetické resonance Varian VXR-300 nebo VXR-400.
• ··
Příklad 1
Příprava 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu
Postup 1: 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanol redukcí fenylmethylesteru 2S-[bis(fenylmethyl)-L-fenylalaninu DIBALem
Krok 1:
Roztok L-fenylalaninu (50,0 g, 0,302 mmol), hydroxidu sodného (24,2 g, 605 mmol) a uhličitanu draselného (83,6 g,.6O5 mmol) v 500 ml vody se zahříval na 97 °C . Pak se pomalu přidal benzylbromid (108,5 ml, 605 mmol) (doba přidávání - 25 minut). Směs se míchala při 97 °C 30 minut v dusíkkové atmosféře. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a extrahoval se toluenem. Spojené organické vrstvy se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a koncentrovaly se na olej. Identita produktu se potvrdila následovně. Analytická TCL (10% ethylacetát/hexan, silikagel) ukázala, že hlavní složka u Rf hodnoty = 0,32 je žádaná tribenzylovaná sloučenina fenylmethylester Ν,Ν-bis (fenylmethyl)-L-fenylalaninu. Tuto sloučeninu lze čistit kolonovou chromatografií (silikagel, 15% ethylacetát/hexan). Obvykle je produkt dosti čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. NMR spektrum bylo v souladu s publikovanou literaturou. 1h NMR (CDCI3) delta 3,00 a 3,14 (ABX- systém, 2H, JAB = 14,1 Hz, Jy\x = 7,3 Hz a JBX = 5,9 Hz), 3,54 a 3,92 (AB- systém, 4H, JAB = 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 a 5,23 (AB- systém, 2H, JAB = 12,3 Hz) a 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M-1).
Krok 2:
Benzylovaný fenylmethylester (302 mmol) z předchozí reakce se rozpustil v 750 mi toluenu a ochladil se na -55 °C . přidával se 1,5 M roztok Dl ·· ···· ·· · · «· ·· · · ··· · · · · · • ··· · · · · *·· * • · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· · BALu v toluenu (443,9 ml, 666 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi -55 až -50 (doba přidávání - 1 hodina). Směs se míchala 20 minut v dusíkové atmosféře a pak se reakce ukončila pomalým přidáváním při -55 37 ml methanolu. Studený roztok se pak vlil do 1,8 I studeného (5 0(2 )
1,5N roztoku HCI. Sraženina (asi 138 g) se odfiltrovala a promyla se toluenem. Pevný materiál se suspendoval ve směsi 400 ml toluenu a 100 ml vody). Směs se ochladila na 5 a reagovala 186 ml s 2,5N NaOH a pak se míchala při pokojové teplotě, dokud se pevná látka nerozpustila. Toluenová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na objem 75 ml (89 g). Ke zbytku se přidalo 25 ml ethylacetátu a 25 ml hexanu, kdy žádaný alkohol počal krystalovat. Po 30 minutách se přidalo dalších 50 ml hexanu, aby se vyvolala další krystalízace. Pevná látka se zfiltrovala a promyla se 50 , ml hexanu, což dalo 34,9 g produktu prvé várky. Produkt druhé várky (5,6 g) se isoloval novou filtrací matečného louhu. Obě várky se spojily a rekrystalovaly z 20 ml ethylacetátu a 30 ml hexanu, což dalo 40 g DS-2[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanolu, 40% výtěžek z L-fenylalaninu. Dalších 7 g (7 %) produktu lze získat rekrystalizaci koncentrovaného matečného louhu. TCL produktu Rf = 0,23 (10% ethylacetát/ hexan, silikagel). 1H NMR (CDCI3) delta 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 a 3,92 (ABsystém, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) a 7,23 (m, 15H), [ď|D25 = +42,4 0 (c 1,45, CH2CI2), DSC 77,67 °c . Analýza: Vypočteno pro C23H25ON: C 83,34, H 7,60, N 4,23. Nalezeno: C 83,43, H 7,59, N 4,22. HPLC na chirální stabilní fázi: Cyclobond I SP kolona ( 250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: methanol/ triethylamoniumacetátový ústoj pH 4,2 (58:42, objemově), průtok 0,5 ml/min., detekce detektorem 230 nm a teplota 0 0(2 . Doba retence 11,25 min., doba retence enantiomerů žádaného produktu 12,5 min..
Postup 2: Příprava 2S-[bís(fenylmethyl)amino] benzenpropanolu N,Ndibenzylací L-fenylalaninolu
L-fenylalaninol (176,6 g, 1,168 mol) se přidal k míchanému roztoku uhličitanu draselného (484,6 g, 3,506 mol) v 710 ml vody. Směs se zahřívala na
*4 4 4 4 4 v dusíkové atmosféře. Přidal se roztok benzylbromidu (100 g, 2,339 mol) v 305 ml 3A ethanolu takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 60 až 68 °C . Dvojfázový roztok se míchal při 65 55 minut a pak se nechal ochladit na 10 0(2 za energického míchání. Olejovitý produkt ztuhl na malé granule. Produkt se rozpustil v 2,0 I vodovodní vody a míchal se 5 minut, aby se rozpustily anorganické vedlejší produkty. Produkt se izoloval filtrací za sníženého tlaku a promýval se vodou, až pH bylo 7. Získaný surový produkt se sušil na vzduchu přes noc, což dalo 407 g polosuché pevné látky, která se překrystalovala z 1,1 I ethylacetát/heptanu (1:10 objemově). Produkt se izoloval filtrací (při -8 ) promyl se studeným (-10 ) ethylacetát/heptanem (1:10 objemově), sušil se na vzduchu, což dalo 339 g (88% výtěžek) βδ-2[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanolu, teplota tání 71,5-73,0 0(2 . Více produktu podle potřeby lze získat z matečného louhu. Jiné analytické charakteristiky byly shodné se sloučeninou připravenou, jak je popsáno u postupu 1.
Příklad 2
Příprava 2S-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanaldehydu
Postup 1:
2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanol (200 g, 604 mmol) se rozpustil v triethylaminu (300 ml, 2,15 mol). Směs se ochladila na 12 a přidával se roztok komplexu oxid sírový- pyridin (380 g, 2,39 mol) v 1,6 I DMSO takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 8 až 17 0(2 (doba přidávání 1 hodina). Roztok se míchal za pokojové teploty.1,5 hodiny, kdy reakce podle TCL analýzy (33% ethylacetát/ hexan, silikagel) skončila. Reakční směs se ochladila ledovou vodou a pak se reakce ukončila 1,6 I studené vody (10-15 ) během 45 minut. Vzniklý roztok se extrahoval 2,0 I ethylacetátu, promyl ·· ····
se 2,0 I 5% kyseliny citrónové a 2,2 I solanky, sušil se nad 280 g MgSC>4 a zfíltroval. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce při 35-40 a pak se sušilo ve vakuu, aby se získalo 198,8 g 2S-[bis(fenylmethyl) aminojbenzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej (99,9). Získaný surový produkt byl dosti čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. Analytické údaje sloučeniny byly v souladu s publikovanou literaturou. [cc]d25 = -92,9 °(c 1,87, CH2CI2), 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) delta 2,94 a 3,15 (ABX-systém, 2H, JAB = 13,9 Hz, JAX = 7,3 Hz a JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,69 a 3,82 (AB-systém, 4H, JAB = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15
H) a 9,72 (m, 1 H). HRMS: Vypočteno pro C23H23ON: 330,450. Nalezeno: 330, 1836. Analýza: Vypočteno pro C23H25ON: C 83,86, H 7,04, N 4,25. Nalezeno: O 83,64, H 7,42, N 4,19. HPLC-na chirální stabilní fázi: (S,S) Pirkle-Whelk-O-1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/isopropanol (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce detektorem 210 nm. Doba retence žádaného S-isomeru 8,75 min., doba retence R- enantiomerů 10,62 min..
Postup 2:
Roztok oxalylchloridu (8,4 ml, 96 mmol) v 240 ml dichlormethanu se ochladil na -74 °c . Roztok DMSO (12,0 ml, 155 mmol) v 50 ml dichlormethanu se pomalu přidal takovou rychlostí, aby se teplota udržovala při -74 °c (doba přidávání -1,25 hodiny). Směs se míchala 5 minut a pak se přidal roztok pS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (74 mmol) v 100 ml dichlormethanu (doba přidávání - 20 minut, teplota -75 až -68 °C . Roztok se míchal 35 minut při -78 v dusíkové atmosféře. Pak se během 10 minut (teplota 78 až -68 ) přidával triethylamin (41,2 ml, 295 mmol), kdy se srážela amonná sůl. Chladná směs se míchala 30 minut a pak se přidalo 225 ml vody. Dichlormethanová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se. Zbytek se zředil ethylacetátem a hexanem a pak se zfíltroval, aby se dále odstranila amonná sůl. Filtrát se koncentroval, což dalo aS52 • * « · · ·
444 · > 4 * ··· 4 • 4 4 4 4 4
44« 44 444 444 «4 · [bis(fenylmethyi)amino]benzenpropanaldehyd. Aldehyd se přenesl do následujícího kroku bez dalšího čištění.
Postup 3:
K směsi BS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,0 mmol), N-methylmorfolinu (531 mg, 4,53 mmol) 2,27 g molekulárních sít (4A) a 9,1 ml acetonitrilu se přidal tetrapropylamonium perruthenát (TPAP) (53 mg, 0,15 mmol). Směs se míchala za pokojové teploty po 40 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se suspendoval v 15 ml ethylacetátu, zfiltroval se vrstvou silikagelu. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo produkt obsahující asi 50 % aS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej.
Postup 4:
K roztoku 3S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,02 mmol) v 9,0 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,6,6-tetramethyl-l-pyridoxy (TEMPO) (4,69 mg, 0,03 mmol), bromid sodný (0,32 g, 3,11 mmol), 9,0 ml ethylacetátu a 1,5 ml vody. Směs se ochladila na 0 °C a pomalu se přidal vodný roztok 2,87 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (735 mg, 8,75 mmol) a 8,53 ml vody během 25 minut.
Směs se míchaia při 0 °C po 60 minut. Přidaly se dvě další dávky (po 1,44 ml) bělidla a následovalo míchání po 10 minut. Dvojfázová směs se nechala oddělit. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 20 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla 4,0 ml roztoku obsahujícího 25 mg jodidu draselného a 4 ml vody, 20 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného a pak roztokem solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 1,34 g surového oleje obsahujícího malé množství aS-[bis (fenylmethyl)amino] benzenpropanaldehydu.
Postup 5:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 1 tohoto příkladu, se použily 3,0 ekvivalenty komplexu oxid sírový- pyridin a aS53 • ·· · [bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanaidehyd výtěžcích.
se dostal ve srovnatelných
Příklad 3
Příprava N,N-dibenzyl-3(S)-amíno-1,2-(S)-epoxy-4- fenylbutanu Postup 1:
Roztok aS-[bis(fenylmethyl)aminojbenzenpropanaldehydu (191,7 g, 0,58 mol) a chlorjodmethanu (56,4 ml, 0,77 mol) v 1,8 I tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 (chladnější teploty jako -70 0(3 také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok nbutyllithia v hexanu (1,6 M, 365 ml, 0,58 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -25 0(3 . Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až 35 . Další přídavky reagentů se provedly následujícím postupem: 1) Přidal se další chlorjodmethan (17 ml), pak n-butyllithium (110 ml) pod -25 . Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C . To se opakovalo jednou.
2) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (55 ml, 88 mmol) pod -25 0(3 . Po přidání se směs míchala 10 minut pří -30 až -35 . To se opakovalo pětkrát. 3) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (37 ml, 59 mmol) pod -25 °C . Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 . To se opakovalo jednou. Vnější chlazení se zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin na pokojovou teplotu, kdy TCL (20% ethylacetát /hexan, silikagel) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila na 10 0(3 a pak se reakce končila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v
• · · ·
1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 °C . Směs míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná fáze se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se spojila s tetrahydrofuranovou vrstvou. Spojený roztok se sušil nad síranem horečnatým (220 g), zfiltroval se a koncentroval se na rotační odparce při 65 °C po 1 hodinu. Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 °C ve vakuu (0,08 MPa), aby se získalo
222,8 g surového materiálu. (Hmotnost surového produktu byla přes 100 %). Pro relativní nestabilitu produktu na silikagelu se produkt obvykle použil přímo v následujícím kroku bez čištění). Diastereomerní poměr surové směsi se stanovil protonovou NMR: (2S)/(2R): 86:14. Menší a větší diastereomery epoxidu byly charakterizovány v této směsi TCL analýzou (10% ethylacetát/hexan, silikagel) Rf = 0,29 a 0,32. Analytické vzorky obou diaštereomerů se získaly čistěním silikagelovou chromatografii (3% ethylacetát/hexan) a jsou charakterizovány takto:
N,NaS-tris(fenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin
1H NMR (400 Mhz, CDCI3) delta 2,49 a 2,51 (AB-systém, 1H, JAB = 2,82
Hz), 2,76 a 2,77 (AB-systém, 1H, JAB = 4,03 Hz), 2,83 (m, 2 H), 2,99 a 3,3 (AB-systém, 1H, JAB = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1 H), 3,73 a 3,84 (AB-systém, 4H, JAB = 14,00 Hz), 7,21 (m, 15 H), 13C NMR (400 Mhz, CDCI3) delta 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76. HRMS: Vypočteno pro C24H26ON (M+1): 344,477. Nalezeno: 344,2003.
N,NaS-tris(fenylmethyl)-2R-oxiranmethanamin
1H NMR (400 Mhz, CDCI3) delta 2,20 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,85 (ABsystém, 4H), 7,25 (m, 15 H). HPLC na chirální stabilní fázi: Pirkle-Whelk-O-1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/isopropanol (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce UV detektorem při 210 nm. Doba retence (8) 9,38 min., doba retence enantiomeru (4) 13,75 min..
Postup 2:
Roztok surového aldehydu (74 mmol) a chlorjodmethanu (7,0 ml, 96 mmol) v 285 ml tetrahydrofuranu se ochladil na -78 v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n- butyllithia v hexanu (1,6M, 25 ml, 40 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -75 (doba přidávání - 25 minut). Po prvém přidání se přidal další chlorjodmethan (1,6 ml, 22 mmol), pak nbutyllithium (23 ml, 37 mmol), aby se teplota udržovala pod -75 °θ. Směs se míchala 15 minut. Každý reagent, chlorjodmethan (0,70 ml, 10 mmol) a nbutyllithium (5 ml, 8 mmol) se přidaly ještě čtyřikrát během 45 minut při -75 °θ. Chladicí lázeň se odstavila a roztok se ohřál během 1,5 hodinyna 22 °θ. Směs se vlila do 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Tetrahydrofuranová vrstva se oddělila. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátu (1 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, filtrovaly á koncentrovaly se na hnědý olej (27,4 g). Produkt by se mohl použít v následujícím kroku bez čištění. Žádaný diastereomer lze čistit rekrystalizací v následujícím kroku. Produkt by se mohl také čistit chromatografií.
Postup 3:
Roztok S-[bis(fenylmethyl)aminojbenzenpropanaldehydu (178,84 g, 0,54 mol) a bromchlormethanu (46 ml, 0,71 mol) v 1,8 I tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 °C (chladnější teploty jako -70 °C také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok nbutyllithia v hexanu (1,6M, 340 ml, 0,54 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -25 °θ. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až 35 Další přídavky reagentů se provedly následujícím postupem: 1) Přidal se další bromchlormethan (14 ml), pak n-butyllithium (102 ml) pod -25 °θ. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °θ. To se opakovalo jednou. 2) Přidal se další bromchlormethan (7 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (51 ml, 82 mmol) pod -25 °θ. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo pětkrát. 3) Přidal se další bromchlormethan (7 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (71 ml, 82 mmol) pod -25 °θ. Po přidání se směs «I 9 9·· míchala 10 minut při -30 až -35 °C To se opakovalo jednou. Vnější chlazení se zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin na pokojovou teplotu, kdy TCL (20% ethylacetát/hexan, silíkagel) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila na 10 0(3 a pak se reakce ukončila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v 1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 °θ Směs míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná fáze se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se kombinovala s tetrahydrofuranovou vrstvou. Kombinovaný roztok se sušil nad síranem hořečnatým (220 g), zfiltroval se a koncentroval se na rotační odparce při 65 °C. Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 ve vakuu (0,08 MPa) po 1 hodinu, aby se získalo 222,8 g surového materiálu.
Postup 4:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byly při -20 °θ. Vzniklý N,N S-tris(fenylmethyl)-2Roxiranmethanamin byl diastereomerní směs menší čistoty než u postupu 3. Postup 5:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byly při -70 až -78 °θ. Vzniklý N,N S-tris(fenylmethyl)2R-oxiranmethanamin byl diastereomerní směs, která se použila v následujících krocích bez čištění.
Postup 6:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze se použilo kontinuální přidávání bromchlormethanu a n-butyllithia při 30 až -35 °θ. Po reakci a zpracování, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, se isoloval žádaný N,N S-tris(fenylmethyl)-2R- oxiranmethanamin ve srovnatelných výtěžcích a čistotách.
Postup 7:
·· · ·
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 2 tohoto příkladu, pouze se použil dibrommethanu místo chlorjodmethanu. Po reakci a zpracování, jak jsou popsané ve postupu 2 tohoto příkladu, se isoloval žádaný N,N S-tris (fenylmethyl)- 2R-oxiranmethanamin.
Příprava N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu
K roztoku surového N,N-dibenzyl-3(S)-amino-1,2(S)- epoxy- 4fenylbutanu (388,5 g, 1,13 mol) v 2,7 I isopropanolu (nebo ethylacetátu) se přidal isobutylamin (1,7 kg, 23,1 mol) během 2 minut. Teplota se zvýšila z 25 °C na 30 °θ. Roztok se zahříval na 82 a míchal se při této teplotě po 1,5 hodiny. Teplý roztok se koncentroval za sníženého tlaku při 65 O(< Hnědý olejovitý zbytek se přenesl do 3I baňky a sušil se ve vakuu (0,08 MPa) 16 hodin, aby se dostalo 450 g 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-4-fenylbutan-2(R)-olu jako surový olej.
Analytický vzorek žádaného hlavního diastereomerního produktu se získal čistěním malého vzorku silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát/hexan). Analýza TCL Rf = 0,28 (40% ethylacetát/hexan, silikagel). Analýza HPLC: ODS ultrasférová kolona, 25% triethylamino/fosfátový ústoj pH 3 acetonitril, průtok 1 ml/min., UV detektor. Doba retence 7,49 min., HRMS: Vypočteno pro C28H27N2O (M+1): 417,616. Nalezeno: 417,2887. Analytický vzorek vedlejšího diastereomerního produktu 3(S)- [N,N-bis(fenylmethyl) amino]-4- fenylbutan- 2-(S)-olu se také získal čistěním malého vzorku silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát /hexan).
Příprava šťavelová soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylaminu
K roztoku kyseliny šťavelová (8,08 g, 89,72 mmol) v 76 ml methanolu se přidal roztok surového 3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino]-4-fenylbutan-2(R)-olu (39,68 g, obsahujícího asi 25,44 g, 61,06 mmol) 3(S),2(R) isomerů a asi 4,49 g (10,78, mmol) 3(S),2(S) isomerů v 90 ml ethylacetátu během 15 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny. Pevná látka se isolovala filtrací, promyla se ethylacetátem (2 x 20 ml), sušila se ve vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,86 g (70,7% výtěžek isomerů) 97% diastereomerně čisté soli (podle ploch píkú HPLC). Analýza HPLC: Vydec-peptid/ proteinová C18 kolona, UV detektor 254 nm, průtok 2 ml/min., gradient (A = 0,05% trifluoroctová kyselina ve vodě, B = 0,05% trifluoroctová kyselina v acetonitrilu, 0 min. 75% A/ 25% B, 30 min. 10% A/90% B, 35 min. 10% A/90% B, 37 min. 75% A/25% B). Doba retence 10,68 min. 3(S),2(R) isomer a 9,73 min. 3(S),2(S) isomer. Teplota tání 174,99 °θ. Mikronalýza: Vypočteno: C 71,05 %, H 7,50 %, N 5,53 %. Nalezeno: C 71,71 %, H 7,75 %, N 5,39 %.
Alternativně se do 5000 ml baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a kapací nálevkou dal dihydrát kyseliny šťavelová (119 g, 0,94 mol). Přidalo se 1000 ml methanolu a směs se míchala dokud rozpouštění nebylo úplné. Přidal se roztok surového 3(S)-[N,Nbis(fenylmethyl)amino]-4- fenylbutan- 2-(R)-olu v ethylacetátu (1800 ml, 212 mg isomerů aminoalkoholu /ml, 916,0 mmol) během 20 minutového období. Směs se míchala 18 hodin a pevný produkt se isoloval centrifugací při 400 G v šesti dávkách. Každá dávka se promyla 125 ml ethylacetátu. Sůl se pak ·· ···· shromáždila a sušila se přes noc při 133 Pa, což dalo 336,3 g produktu (71 % na celkový aminoalkohol). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konsistentní s žádaným produktem (m/z 417 (M+H+).
Alternativně se surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino] -4-fenylbuían2-(R)-ol (5 g) rozpustil v 10 ml methyl-terc. butyletheru (MTBE) a přidala se kyselina šťavelová (1 g) v 4 ml methanolu. Směs se míchala asi 2 hodiny. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se studeným MTBE a sušila se, aby se získalo 2,1 g bílé pevné látky, asi 98,9% diastereomerně čisté (podle ploch píku HPLC).
Příklad 6
Příprava octové soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino- 2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylamínu
K roztoku surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino -4- fenylbutan-2(R)-olu v methyl-terc.butyletheru (MTBE) (45 ml, 1,1 g isomerů aminoalkoholu/ml) se přidala po kapkách octová kyselina (6,9 ml). Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, aby se získal hnědý olej, asi 85% diastereomerně čistý produkt (podle ploch píků HPLC). Hnědý olej se krystaloval následovně: 0,2 g oleje se rozpustilo v prvém rozpouštědle za zahřívání, aby se získal čirý roztok, přidávalo se druhé rozpouštědlo, až se roztok zkalil, směs se znovu zahřívala do jasnosti, očkovala se asi 99% diastereomerně čistým produktem, ochladila se na pokojovou teplotu a pak se uskladnila přes noc v lednici. Krystaly se zfiltrovaly, promyly se druhým rozpouštědlem a sušily. Diastereomerní čistota krystalů se vypočetla podle ploch píků HPLC. Výsledky jsou ukázané v Tabulce 1.
• 4 · · · · • 4
Tabulka 1
| Prvé rozpouštědlo | Druhé rozpouštědlo | Poměr rozpouštědel | Výtěžek (g) | Diastereomerní čistota % |
| MTBE | heptan | 1:10 | 0,13 | 98,3 |
| MTBE | hexan | 1:10 | 0,03 | 99,6 |
| methanol | voda | 1:1,5 | 0,05 | 99,5 |
| toluen | heptan | 1:10 | 0,14 | 98,7 |
| toluen | hexan | 1:10 | 0,10 | 99,7 |
Alternativně se surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino- 4-fenylbutan-2(R)-ol (50 g, obsahující asi 30,06 g (76,95 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 5,66 g (13,58 mmol) 3(S),2(S)isomeru, se rozpustil v methyl-íerc.buty[etheru (45,0 ml). K tomuto roztoku se přidala octová kyselina (6,90 ml, 120,6 mmol) během asi 10 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se čistil krystalizací z 32 ml methyl- terc.butyletheru a 320 ml heptanu. Pevná látka se isolovala filtrací, promyla se studeným heptanem a sušila se ve vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,34 g (58,2% výtěžek isomeru) 96% diastereomerně čisté monooctové soli (podle ploch píků HPLC). Teplota tání 105-106 °C. Mikronalýza: Vypočteno: C 75,53 %, H 8,39 %, N 5,87 %. Nalezeno: C 75,05 %, H 8,75 %, N 5,71 %.
Příklad 7
Příprava L-vinné soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino- 2-(R)-hydroxy-4fenylbutylj-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-4-fenylbutan-2- (R)-ol (10,48 g, obsahující asi 6,72 g (16,13 mmol) 3(S), 2(R) isomeru a asi 1,19 g (2,85 mmol) 3(S),2(S) isomeru) se rozpustil v tetrahydrofuranu (10,0 ml). K tomuto roztoku se přidal roztok L-vinné kyseliny (2,85 g, 19 mmol) v 5,0 ml methano-
lu během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 10 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidalo 20 ml methyl-terc. butyletheru a směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu. Pevná látka se isolovala filtrací, což dalo 7,50 g surové soli. Surová sůl se čistila rekrystal izaci z ethylacetátu a heptanu za pokojové teploty, což dalo 4,13 g (45,2% výtěžek isomeru) 95% diastereomemě čisté soli L-vinné kyseliny (podle ploch píků HPLC). Mikronalýza: Vypočteno: C 67,76 %, H 7,41 %, N 4,94 %. Nalezeno: C 70,06 %, H 7,47 %, N 5,07 %.
Příklad 8
Příprava dihydrochloridové soli N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)hydroxy-4-fenylbutylj-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-4-fenylbutan-2- (R)-ol (10,0 g, obsahující asi 6,41 g (15,39 mmol) 3(S), 2(R) isomeru a asi 1,13 g (2,72 mmol) 3(S),2(S) isomeru) se rozpustil v tetrahydrofuranu (20,0 ml). K tomuto roztoku se přidalo kapkách 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z ethanolu při 0 což dalo 3,20 g (42,7% výtěžek isomeru) 98% diastereomemě čisté dihydrochloridové soli (podle ploch píků HPLC). Mikronalýza: Vypočteno: C 68,64 %, H 7,76 %, N 5,72 %. Nalezeno: C 68,79 %, H 8,07 %, N 5,55 %.
Příklad 9
Příprava toluensulfonové soli N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-4-fenylbutan-2- (R)-ol (5,0 g, obsahující asi 3,18 g (7,63 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 0,56 g (1,35 mmol) 3(S),2(S) isomeru) se rozpustil v 10,0 ml methyl-terc.butyletheru. K tomuto roztoku se přidal roztok toluensulfonové kyseliny (2,28 g, 12 mmol) v 2,0 ml methyl-terc.butyletheru a 2,0 ml methanolu během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z methyl-terc.butyletheru a heptanu při 0 °C, zfiltroval se, promyl se studeným heptanem a sušil se ve vakuu, což dalo • · · ·
1,85 g (40,0% výtěžek isomeru) 97% diastereomerně čisté monotoluensulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
Příklad 10
Příprava methansulfonové soli N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-4-fenylbutan-2- (R)-ol (10,68 g, obsahující asi 6,85 g (16,44 mmol) 3(S), 2(R) isomeru a asi 1,21 g (2,90 mmol) 3(S),2(S) isomeru) se rozpustil v 10,0 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidala methansulfonová kyselina (1,25 ml, 19,26 mmol). Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rekrystalizoval z methanolu a vody při 0 °θ, zfiltroval se, promyl se studeným methanolem/vodou (1:4) a sušil se ve vakuu, což dalo 2,40 g (28,5% výtěžek isomeru) 98% diastereomerně čisté monomethansulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
Příklad 11
Příprava N-benzyl-L-fenylalaninolu
Postup 1:
L-fenylalaninol (89,51 g, 592 mmol) se rozpustil v 375 ml methanolu v inertní atmosféře a přidala se ledová octová kyselina (35,52 g, 592 mmol) a 50 ml methanolu a pak roztok benzaldehydu (62,83 g, 592 mmol) v 100 ml methanolu. Směs se ochladila asi na 15 0(3 a přidal se roztok kyanoborohydridu (134, 6 g, 2,14 mol) v 700 ml methanolu během asi 40 minut, aby se teplota udržovala mezi 15 a 25 °θ. Směs se míchala za pokojové teploty 18 hodin. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a dělila se mezi 1 I 2M roztoku hydroxidu amonného a 2 I etheru. Etherová vrstva se promyla 1 I roztoku hydroxidu amonného, dvakrát 500 ml vody, 500 ml solanky, sušila se nad síranem hořečnatým 1 hodinu. Etherová vrstva se zfiltrovala a koncentrovala se za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 110 ml ethylacetátu a 1,3 I hexanu, což dalo 115 g (81% výtěžek) N-benzyl-L- fenylalaninolu jako bílá pevná látka.
·· ····
• · · ··
Postup 2:
L-fenylalaninol (5 g, 33 mmol) a benzaldehyd (3,59 g, 33,83 mmol) se rozpustily v 55 ml 3A ethanolu v inertní atmosféře v Parrově třepačce a směs se zahřívala na 60°C po 2,7 hodiny. Směs se ochladila asi na 25 °£, přidalo se 0,99 g 5% platiny na uhlíku a směs se hydrogenovala při 413 kPa vodíku a 0(2 10 hodin. Katalyzátor se odfiltroval a produkt se koncentroval za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 150 ml heptanu, což dalo 3,83 g (48% výtěžek) N-benzyl-L-fenylalanino!u jako bílá pevná látka.
Příklad 12
Příprava N-(t-butoxykarbonyi)-N-benzyl-L-feny(aianínolu
N-benzyl-L-fenyialaninol (2,9 g, 12 mmol) se rozpustil v 3 mi triethylaminu a 27 ml methanolu a přidal se di-terc. butyldikarbonát (5,25 g, 24,1 mmol). Směs se zahřívala na 60°C po 35 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 150 ml ethylacetátu, promyl se dvakrát 10 ml studené zředěné kyseliny chlorovodíkové (pH 2,5 až 3), 15 ml vody, 10 ml solanky, sušil se nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku. Surový olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 12:3 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 3,98 g (97% výtěžek) bezbarvého oleje.
Příklad 13
Příprava N-(t-butoxykarbonyi)-N-benzyl-L-fenyialaninalu
Postup 1:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L- fenylalaninolu (0,32 g, 0,94 mmol) v 2,8 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,6,6-tetramethyl-1-pyridoxy (TEMPO) (2,4 mg, 0,015 mmol), bromid sodný (0,1 g, 0,97 mmol) 2,8 ml ethylacetátu a 0,34 ml vody. Směs se ochladila na 0 a pomalu se přidal vodný roztok 4,2 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (0,23 g, 3,0 ml, 2,738 mmol) během 30 minut. Směs se míchala při 0 0(2 po 10 minut. Přidaly se tři další dávky (po 0,4 ml) bělidla a po každém přidání následovalo míchání po 10 minut, aby se spotřeboval všechen vý• · ···· ·· · · ·· ·· · · · • · · · · ··· • ··· · · · · ···· • · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· · chozí materiál. Dvojfázová směs se nechala oddělit. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 8 ml toluenu. Spojenáovaná organická vrstva se promyla 1,25 ml roztoku obsahujícího 75 mg jodidu draselného, 125 mg hydrogensíranu sodného a 1,1 ml vody, 1,25 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného,
1,25 ml fosfátového ústoje pH 7 a 1,5 ml roztoku solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 0,32 g (100% výtěžek) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-Lfenylalaninalu.
Postup 2:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L- fenylalaninolu (2,38 g, 6,98 mmol) v 3,8 ml triethylaminu (27,2 mmol) se přidal při 10 °C roztok komplexu oxid sírový-pyridin (4,33 g, 27,2 mol) v 17 ml dimethylsulfoxidu. Směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala se 1 hodinu. Přidalo se 16 ml vody a směs se extrahovale 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyla 20 ml 5% kyseliny citrónové, 20 ml vody a 20 ml solanky, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo 2,37 g (100% výtěžek) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu.
Příklad 14
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzylamino]-1,2- (S)-epoxy-4-fenyl butanu
Postup 1:
Roztok N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu (2,5 g, 7,37 mmol) a 0,72 ml chlorjodmethanu v 35 ml tetrahydrofuranu se ochladil na -78 °θ. Pak se pomalu přidával roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 4,64 ml, 7,42 mmol), aby se teplota udržovala pod -70 °θ. Směs se míchala 10 minut mezi
• ·· ·· · · • · · • · · · • · ·· · · ·
-70 až -75 °θ. Dvě další přídavky 0,22 ml chlorjodmethanu a 1,4 ml nbutyllithia se postupně přidaly a směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 ·· · ··· ·
po každém přidání. Čtyři další přídavky 0,11 ml chlorjodmethanu a 0,7 ml n- butyllithia se postupně přidaly a směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 °C po každém přidání. Směs se ohřála na pokojovou teplotu na 3,5 hodiny.
Produkt se uhasil pod 5 °c 24 ml ledově chladné vody. Dvojfázové vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát 30 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla třikrát 10 ml vody, pak 10 ml solanky, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za sníženého tlaku, což dalo 2,8 g surového žlutého oleje. Tento surový olej (přes 100 % výtěžek) je směs diastereomerních epoxidů N, S-bis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)-2S-oxiranmethanaminu a N, S-bis (fenylmethyl)- N-(t-butoxykarbonyl)2R-oxiranmethanaminu. Surová směs se použila přímo v následujícím kroku bez čištění.
Postup 2:
K suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu (2,92 g, 13,28 mmol) v 45 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (1,49 g, 13,28 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)-N- benzyl-L-fenylalaninalu (3,0 g, 8,85 mmol) v 18 ml acetonitrilu a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 150 ml vody a extrahovala se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 100 ml vody, 50 ml solanky, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaiy se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 3,0 g surového žlutého oleje. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 1:8 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 1,02 g (32,7% výtěžek) směsi dvou diastereomerů N, S-bis(fenylmethyl)-N-(t-butoxy karbonyl)-2S oxiranmethanaminu a N,S-bis(fenyl methyl) -N-(t- butoxykarbonyl)2R-oxiranmethanaminu.
Postup 3:
K suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu (0,90 g, 4,42 mmol) v 18 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (495 mg, 4,42 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)-N- benzyl-L-fenylalaninalu (1,0 g, 2,95 mmol) v 7 ml ·· ···· acetonitrilu a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 80 ml vody a extrahovala se 80 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 100 ml vody, 30 ml solanky, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,04 g surového žlutého oleje. Surový produkt byl směs dvou diastereomerů N, Sbis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2S- oxiranmethanaminu a N, Sbis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)- 2R-oxiran methanaminu.
Příklad 15
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl) amino]- (2methylpropyl)amíno-4-fenylbutan-2R-oíu
K roztoku surového epoxidu (500 mg, 1,42 mmol) (směs dvou diastereomerú N, S-bis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2S-oxiranmethanaminu a N, S-bís(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2R-oxiranmethanaminu) v 0,98 ml isopropanolu se přidal isobutylamin (0,71 ml, 7,14 mmol). Směs se zahřívala na reflux při 85 až 90 1,5 hodiny. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol 100:6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 330 mg 3(S)[N-(t- butoxykarbonyl)- N-(fenylmethyl)amino]-(2-methylpropyl)amino-4- fenylbutan-2R-olu jako bezbarvý olej (54,5% výtěžek). Rovněž se isoloval 3(S)-[N(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl) amino]- (2-methylpropyl)amino-4fenylbutan-2S-ol. Když se použil čištěný N, S-bis(fenylmethyl)-N-(tbutoxykarbonyl)-2S- oxiranmethanamin jako výchozí materiál, isoloval se 3(S)-[N (t-butoxykarbonyl)-N-(fenyimethyl)amino]-(2-methylpropyl) amino-4fenylbutan-2S-ol po čistění chromatografií v 86% výtěžku.
• 44 4
Příklad 16
Příprava 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbutan-1,2R-diolu
K roztoku 2S-N-(t-butoxykarbonyl)1S-hydroxy-amino-4- fenylbutanové kyseliny (komerčně dostupné od Nippon Kayaku, Japonsko) (1 g, 3,39 mmol) v 50 ml THF se při 0 přidalo 50 ml boran/THF komplexu (kapalný, 1,0M v THF), aby se teplota udržovala pod 5 °θ. Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchaia se 16 hodin. Směs se ochladila na 0 °C a pomalu se přidalo 20 ml vody, aby se rozložil přebytek BH3 a uhasila se směs produktů.
Teplota se při tom udržovala pod 12 X Neutralizovaná směs se míchala 20 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Směs produktů se extrahovala třikrát 60 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 20 ml vody, 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,1 g surového oleje. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol 10:6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 900 mg (94,4% výtěžek) 3(S)-[N-(t- butoxykarbonyl) amino]-4-fenylbutan2R-olu jako pevná bílá látka.
Příklad 17
Příprava 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- fenylbut- 1-yl toluensulfonátu ·· ····
K roztoku 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-4- fenylbutan- 1,2R-diolu (744,8 mg, 2,65 mmol) v 13 ml pyridinu se přidalo při 0 °C 914 mg toluensulfonylchloridu v jedné dávce. Směs se míchala při 0 až 5 5 hodin. K reakční směsi se přidala směs 6,5 ml ethylacetátu a 15 ml vodného roztoku hydrogenuhličitan sodného a míchalo se 5 minut. Směs produktů se extrahovala třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 15 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,1 g žluté sklovité látky. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:3 jako eluující rozpouštědla), což dalo 850 mg (74% výtěžek) 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4fenylbut 1 -yl toluensulfonátu jako pevná bílá látka.
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-1-(2- methylpropyl) amino-4fenylbutan-2R-olu
K roztoku 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- fenylbut- 1-yl toluensulfonátu (90 mg, 0,207 mmol) v 0,143 ml isopropanolu a 0,5 ml toluenu se přidal isobutylamin (0,103 ml, 1,034 mmol). Směs se zahřívala na 80 až 85 °C a míchala se 1,5 hodiny. Směs produktů se koncentrovala za sníženého tlaku při 40 až 50 a čistila se chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol 10:1 jako eluující rozpouštědla), což dalo 54,9 mg (76,8% výtěžek) 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl) amino]-1-(2-methylpropyl)amino4-fenylbutan-2R-olu jako pevná bílá látka.
• · ··· · • *· ·· · »
·· · ♦»
Příklad 19
Příprava N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu Část A:
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-L- fenyíalaninchlormethylketonu (75,0 g, 226 mmol) ve směsi 807 ml methanolu a 807 ml tetrahydrofuranu se při -2 °C přidával pevný borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku při 40 °C a zbytek se rozpustil v ethylacetátu (asi 1 I). Roztok se promyl postupně 1M roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se roztok odstranil za sníženého tlaku. Ke vzniklému oleji se přidal hexan (asi 1 I) a směs se zahřála za víření na °θ Po ochlazení na pokojovou teplotu se pevné látky sebraly a promyly se 2 I hexanu. Vzniklá pevná látka se rekrystalovala z horkého ethylacetátu a hexanu, což dalo 23,3 g (43% výtěžek) N- benzyloxykarbonyl- 3(S)-amino-1chlor-4-fenyl-2(S)-butanolu, teplota tání 150-151 a M+Li+ = 340.
Část B:
K roztoku hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentu) v
968 ml absolutního ethanolu se při pokojové teplotě přidal N-CBZ-3(S)~ amino-1-chlor-4-fenyl-2(S)- butanol (32,3 g, 97 mmol). Po 15 minutách míchání se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a pevné látky se roz70 • ·· · • ·· pustily v dichlormethylu. Po promytí vodou, sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a stripování se získá 27,9 g pevné bílé látky. Rekrystalizace z horkého ethylacetátu a hexanu dala 22,3 g (77% výtěžek) N-benzyloxykarbonyl-3(S)amino-1,2(S)- epoxy-4-fenylbutanu, teplota tání 102-103 a MH+ 298.
Část C:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy~4- fenylbutanu (1,00 g, 3,36 mmol) a isobutylaminu (4,90 g, 67,2 mmol, 20 ekvivalentů) v 10 ml isopropanolu se zahříval na reflux 1,5 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 100 ml míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 1,18 g, 95 %, N-[(3(S)-fenylmethyl karbamoyl) amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-(2-methyl propyl)aminu, C22H30N2O3, teplota tání 108,0-109,5 0(3 a MH+ m/z = 371.
Příklad 20
Příprava N-[1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-[-2- methylpropyl]- 3S-[N^fenylmethoxykarbonyl)amino]-2-(R)-hydroxy- 4-fenylbutylaminu
K roztoku N-[3(S)-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2-(R)- hydroxy-4fenylbutyl]-2-methylpropylaminu (7,51 g, 20,3 mmol) v 67 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidal triethylamin (2,25 g, 22,3 mmol). Po ochlazení na 0 °C se přidal di-terc.butyldikarbonát (4,4 g, 20,3 mmol) a míchání pokračovalo 21 hodin při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily ve vakuu. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se nad síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 9,6 g surového produktu. Chromatografie na silikagelu pomocí 30% ethyiacetát/hexanu dala 8,2 g čistého N[[3(S)-(fenylmethylkarbamoyl)amino]- 2-(R)-hydroxy-4-fenyl]-1 -(2-methyl pro pyl)amin-2-(1,1 - dimethylethoxyl) karbonyl]butanu, hmotnostní spektrum m/e = 477 (M+Li).
Příklad 21
O
N
H
Příprava 2S-[(bromacetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[N1- (3-methylbutyl)-N1(fenylsulfonyl]amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]- 3,3-dimethylbutanamidu Část A:
K roztoku N-CBZ-L-terc.leucinu (450 mg, 1,7 mmol) a N- hydroxybenzotriazolu (230 mg, 1,7 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidal EDC (307 mg, 1,6 mmol). Roztok se míchal 60 minut při pokojové teplotě a pak se přidal 2R-hydroxy-3- [N-(3-methylbutyl)- N-(fenylsulfonyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl amin (585 mg, 1,5 mmol) v 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě, pak se vlila do 200 ml 50% nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (50 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly vodou (50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), pak se sušily nad síranem hořečnatým. Filtrace a koncentrace dala olej, který se chromatografoval na silikagelu (50 g) s elucí 20% ethylacetátem v hexanu. Fenylmethyl [1-[[[2Rhydroxy-3- [(3-methylbutyl) (fenylsulfonyl] amino]-1S-(fenylmethyl) propylamino] karbonyl]]-2,2-dimethylpropyl karbamát se získal jako pevná látka. Analýza: Vypočteno pro C35H47N3O5S: C 65,91, H 7,43, N 6,59. Nalezeno: C 65,42, H 7,24, N 6,55.
Část B:
Roztok fenylmethyl [1-[[[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (fenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyi)propylaminojkarbonyl]-2,2-dimethylpropyljkarbamátu
Μ *··· (200 mg, 0,31 mmol) v 15 ml methanolu se hydrogenoval nad 10% paladiem na uhlíku 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala křemelinou a koncentrovala se na olej.
Část C:
Vzniklý volný amin z části B (150 mg, 0,3 mmol) se spoji! s diisopropylethylaminem (114 I, 0,33 mol) v 5 ml dichlormethanu. K tomu se přidal po kapkách bromacetylchlorid (27 I, 0,33 mol). Reakční směs se míchala 30 minut při pokojové teplotě, pak se zředila 30 ml dichlormethanu a extrahovala se 1N HCI, vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného (po 25 ml). Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval se na pevnou látku. 2S- [(bromacetyl] amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (fenylsulfonyl] amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku. Tento materiál lze též připravit náhradou bromacetyl anhydridu za bromacetyl chlorid, nebo se může použít chloracetyl chlorid nebo chloracetyl anhydrid.
Příklad 22
Příprava 2S-[chloracetylamino]-N-[2R-hydroxy-3-[ N1-(2- methylpropyl)-N1(4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]- 3S-methylpentanamidu
Část A:
K roztoku 2R-hydroxy-3-[(2-methyípropyl) (4- methoxyfenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propylamidu (1,70 g, 4,18 mmol) v 40 ml dichlormethanu se přidal ester N- karbobenzyloxy- L-isoleucin-N-hydroxysukcinamidu (1,51 g, 4,18 mmol) a roztok se míchal 16 hodin při pokojové teplotě v dusíkové atmosféře. Obsah se koncentroval ve vakuu a zbytek se znovu rozpustil v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyl 5% vodným roztokem
• φ ···φ hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad síranem hořečnatým, zfíltroval se a koncentroval se, což dalo 2,47 g surového produktu. Produkt se čistil chromatografií na silikagelu s použitím jako eluentu hexan:ethylacetát 2:1. To dalo 2,3 g (výtěžek 84 %) 2S-[(chloracetyl]amino]-N[2R-hydroxy-3-[Nl- (2-methylpropyl)-N1 -(4-methoxyfenyl sulfonyl] amino]-1S(fenylmethyl) propyl]-3S-methylpentanamidu
Část B:
Produkt z části A (1,18 g, 1,8 mmol) se rozpustil v 50 ml methanolu. K tomu se přidalo v proudu dusíku 250 mg 10% paladia na uhlíku. Suspenze se hydrogenovala s použitím 344 kPa vodíku 20 hodin. Obsah se propláchl dusíkem, zfíltroval se celitem a koncentroval se ve vakuu, aby se získalo 935 mg 2S-amino-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(4- methoxyfenylsulfonyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]-3S-methylpentanamidu, který se použil bez dalšího čištění.
Část C:
Amin z části B (935 mg, 1,8 mmol) se se rozpustil v 15 ml dioxanu. K tomu se přidal N-methylmorfolin (190 mg, 1,85 mmol) a pak anhydrid chloroctové kyseliny (315 mg, 1,8 mmol). Reakční směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě v dusíkové atmosféře, koncentrovala se ve vakuu a zbytek se znovu rozpustil v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyl 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného (50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad síranem hořečnatým, zfíltroval se a koncentroval se, což dalo 613 mg (výtěžek 68 %) 2S-[chloracetylamino]-N-[2R-hydroxy-3-[ N1-(2- methyl propyl)-N1- (4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl]- 3Smethylpentanamidu po čistění chromatografií na silikagelu s použitím hexan:ethylacetát 1:1.
·· ····
Příklad 23
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl)]-(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylamínu
Část A: Příprava 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl) sulfonylchloridu
K roztoku 3,35 g bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 0(3 pod dusíkem přidalo 6,18 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuranu a směs se zahřívala na 100 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, vlila se do ledové vody a extrahovala se dichlormethylem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na surový materiál. Ten se rekrystaloval z ethylacetátu, což dalo 2.45 g 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl) sulfonylchloridu.
Část B: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [[(2,3-dihydrobenzofuran5-yl)sulfonyl)]-(2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenyl]-Nisobutylaminu (1,11 g, 3,0 mmol) v 20 ml bezvodého dichlormethylu se přidalo 1,3 ml triethylaminu (0,94 g, 9,3 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a přidalo se 0,66 g 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu, míchalo se při 0 °C 15 minut, pak 2 hodiny při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 1,62 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z diethyletheru, což dalo 1,17 g čistého fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(2,3- dihydrobenzofuran- 5-yl)sulfonyl)]-(2methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propylkarbamové kyseliny.
.s ·,:»ι ........z z.m.. . ... ,i
Část C: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran- 5-yl)sulfonyl)]-(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propylaminu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2,3- dihydro benzofuran- 5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl)- propyQkarbamové kyseliny (2,86 g) v 30 ml tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin na 0,99 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 1,99 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]-(2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) propylaminu.
Příklad 24
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2- aminobenzothiazol- 6yl)suIfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyQkarbamové kyseliny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methyl propyQamino]- 1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,30 g, 0,571 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 1,20 g bezvodého síranu měďnatého a 1,50 g thiokyanátu draselného a pak 6 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (5 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 80:20), což dalo 0,26 g (78 %) žádané sloučeniny jako pevná látka.
* *> · · · ·
Příklad 25
s />
N
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny Postup 1:
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol- 6-yl) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny (0,25 g, 0,429 mmol) se přidal k roztoku isoamylnitritu (0,116 ml, 0,858 mmol) v 5 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 0(< Po skončení uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografií (hexan:ethylacetát 5:3), což dalo 130 mg (53 %) žádaného produktu jako pevná látka.
Postup 2:
Surový benzothiazol-6-sulfonylchlorid v 100 ml ethylacetátu se přidal k N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2(R)- hydroxy- 4-fenyl]-N-isobutylaminu (1,03 g, 2,78 mmol) a pak se přidaly 4 ml N-methylmorfolinu. Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 100 ml 5% kyseliny citrónové, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml solanky, sušila se (MgSOxQ a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se chromatografoval (silikagel, ethylacetáthexan 1:1), což dalo 340 mg (23 %) žádaného produktu.
Příklad 26
•4 4444
444 4
4 «
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2- aminobenzothiazol- 5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny a fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-7-yl)sulfonyl](2methyl propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[(3-aminofenylsulfonyl) (2methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,36 g, 0,685 mmol) se přidal k dobřě promíchanému prášku 1,44 g bezvodého síranu měďnatého a 1,80 g thiokyanátu draselného a pak se přidalo 10 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (5 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 1:1), což dalo 0,18 g (45 %) 7-isomeru jako pevná látka. Další eluce kolony (ethylacetát:hexan 3:2) dala 0,80 g (20 %) 5-isomeru jako pevná látka.
Příklad 27
Příprava N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenyl]-Nisobutylaminu
Část A: N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-fenyl-2(S)-butanol ·· ····
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-L- fenylalaninchlormethylketonu (75,0 g, 0,2 mol) ve směsi 800 ml methanolu a 800 ml tetrahydrofuranu se při -2 přidával pevný borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Roztok se míchal 2 hodiny pří pokojové teplotě a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 1000 ml ethylacetátu a promyl se 1M roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu na olej. Surový produkt se rozpustil v 1000 ml hexanu při 60 a směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu, kdy se tvořily krystaly, které se isolovaly filtrací, promyly se hojnými množstvími hexanů. Tato pevná látka se rekrystalovala z horkého ethylacetátu a hexanu, což dalo 23,3 g (43% výtěžek) Nbenzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1 -chlor-4-fenyl-2(S)-butanolu, teplota tání 150-151 °C a M+LÍ+= 340.
Část B: N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutan
K roztoku hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 970 ml absolutního ethanolu se při pokojové teplotě přidal Nbenzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4- fenyl- 2(S)-butanol (32,3 g, 97 mmol). Tento roztok se 15 minut míchal při pokojové teplotě a pak se koncentroval ve vakuu na pevnou bílou látku. Pevná látka se rozpustila v dichlormethanu, promyla se vodou, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se krystalizovala z hexanů a ethylacetátu, což dalo 22,3 g (77% výtěžek) N- benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-fenylbutanu, teplota tání 102-103 °c a MH+ 298.
Část C: N-[(3(S)-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenyl]-N-isobutyl amin
Roztok. N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutanu (50,0 g, 168 mmol) a isobutylaminu (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalentů) v 650 ml isoproparíolu se zahříval na reflux 1,5 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou
'.Ά teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 1 I míchaného hexanu, při • · · čemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 57,56 g, 92% N-[(3(S)-benzyloxykarbonylamino-2-(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-isobutylaminu, teplota tání 108,0-109,5 a MH+ m/z = 371.
Příklad 28
Příprava 1,3-benzodioxol-5-sulfonylchloridu Postup 1:
K roztoku 4,25 g bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 °C pod dusíkem přidalo 7,84 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 6,45 g 1,3-benzodioxolu a směs se zahřívala na
100 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, vlila se do ledové vody a extrahovala se dichlormethylem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 7,32 g surového materiálu jako černý olej. Ten se chromatografoval na silikagelu pomocí 20% dichlormethyl/hexanu, což dalo 1,9 g 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylchloridu.
Postup 2:
litrová baňka s kulatým dnem, vybavená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, zahřívacím pláštěm a nálevkou pro přidávání za stálého tlaku se naplnila komplexem oxid sírový-DMF (2778 g, 18,1 mol). Přidaly se 4 I dichlorethanu a začalo se s mícháním. Kapací nálevkou se pak přidal 1,3benzodioxol (1905 g, 15,6 mol) během 5 minut. Teplota se pak zvýšila na 75 a udržovala se 22 hodin (NMR ukázala, že reakce ukončila po 9 hodinách). Reakční směs se ochladila na 26 °C a přidával se chlorid kyseliny jťavelové (2290 g, 18,1 mol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod *40 (1,5 hodiny). Směs se zahřívala na 67 5 hodin a pak se ochladila na ledovou lázní. Reakce se ukončila 5 I vody takovou rychlostí, aby se
444 4
4 4 4
4 4 4 • · ··4 ♦
4 4
444 44 4 teplota udržovala pod 20 °θ. Po skončení přidávání vody se směs míchala 10 minut. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla dvakrát 5 I vody. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým (500 g) a zfiltrovala se, aby se odstranilo sušicí činidlo. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu při 50 Vzniklá teplá kapalina se nechala ochladit, kdy se počala tvořit pevná látka. Po 1 hodině se pevná látka promyla hexanem (400 ml) zfiltrovala se a sušila, což dalo 2823 g žádaného sulfonylchloridu. Hexanová promývka se koncentrovala a vzniklá pevná látka se promyla hexanem (400 ml), což dalo 464 g dalšího sulfonylchloridu. Celkový výtěžek byl 3287 g (95,5 % na 1,3benzodioxol).
Postup 3:
1,4-benzodioxan-6-sulfonylchlorid se připravil podle postupu popsaného v EP 583960, který je sem zahrnut odkazem.
Příprava 1-[N-[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2- methylpropyl)amino]-3(S)[bis(fenylmethyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanolu
Postup 1:
5000 mililitrová trojhrdlá baňka vybavená mechanickým míchadlem se naplnila šťavelovou solí N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N- isobutylaminu (354,7 g, 0,7 mol) a 2000 ml 1,4-dioxanu. Pak se přidal roztok uhličitanu draselného (241,9 g, 1,75 mol) v 250 ml vody. Vzniklá heterogenní směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a pak následovalo během 15 minut přidání 1,3- benzodioxol-5-sulfonylchloridu (162,2 g, 735 mmol) rozpuštěného v 250 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Do reaktoru se dalo 1000 ml ethylacetátu a 500 ml vody a míchání pokračovalo další hodinu. Vodná vrstva se oddělila a dále se *44 «4 »· 4444 »4 4 » 4 4 • 4 4 ·
4
4 4 extrahovala 200 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly 500 ml 25% roztoku solanky a sušily se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a promytí síranu hořečnatého ethylacetátem (200 ml) se rozpouštědlo ve filtrátu odstranilo za sníženého tlaku, což dalo žádaný sulfonamid jako viskozní žlutý pěnovitý olej (440,2 g, 105% výtěžek). HPLC/MS (elektrorozprašování) (m/z 601 (M+H+).
Příklad 30
Příprava methansulfonové soli 1-[N-[1,3-benzodioxoi-5- yl)sulfonyl)-N(2-methylpropyl)amino]-3(S)-amino-4-fenyl- 2(R)-butanolu Postup 1:
Surový 1-[N-[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2- methylpropyl) amino]3(S)-[bis(fenylmethyl)amino]-4-fenyl-2(R) butanol (6,2 g, 10 mmol) se rozpustil v 40 ml methanolu. K roztoku se přidaly methansulfonové kyselina (969 mg, 10 mmol) a voda (5 ml). Směs se dala do 500 ml Parrovy hydrogenační láhve obsahující 20% Pd(OH)2 na uhlíku (255 mg, obsah vody 50 %). Láhev se dala do hydrogenátoru a propláchla se pětkrát dusíkem a pětkrát vodíkem.
Reakce se nechala probíhat při 35 °C při tlaku 434 kPa vodíku 18 hodin. Přidal se další katalyzátor (125 mg) a po propláchnutí hydrogenace pokračovala dalších 20 hodin. Směs se zfiltrovala celitem, který se promyl methanolem (2 x 10 ml). Asi jedna třetina methanolu se odstranila za sníženého tlaku. Zbylý methanol se odstranil azeotropní destilací s toluenem při 10,66 kPa. Toluen se přidal po dávkách 15, 10, 10 a 10 ml. Produkt se krystaloval ze směsi, zfiltroval se a promyl se dvakrát 10 ml dávkami toluenu. Pevná látka se sušila při pokojové teplotě a 133 Pa 6 hodin, což dalo sůl aminu (4,5 g, 84 %). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konsistentní s žádaným produktem (m/z 421 (M+H+).
·· ···· ·· · • ·
Postup 2: Část A:
Šťavelová sůl N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylaminu (2800 g, 5,53 mol) a 4 I THF se daly do 22 litrové baňky s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem. Uhličitan draselný (1921 g, 13,9 mol) se rozpustil v 2,8 I vody a přidal se k suspenzi v THF. Směs se pak míchala 1 hodinu. 1,3-benzodioxol-5- sulfonylchlorid (1281 g,
5,8 mol) se rozpustil v 1,4 I THF a přidával se k reakční směsi během 25 minut. Dalších 200 ml THF se použilo k opláchnutí kapací nálevky. Reakční směs se nechala míchat 14 hodin a pak se přidaly 4 I vody. Tato směs se míchala 30 minut a vrstvy se nechaly rozdělit. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se promyla dvakrát 500 ml THF. Spojené THF vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým (500 g)-1 hodinu. Tento roztok se pak zfiltroval, aby se odstranilo sušicí činidlo a použil se v následujících reakcích.
Část B:
K THF roztoku surového 1-[N-[1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)- N-(2methylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmethyl) amino]- 4-fenyl-2(R)- butanolu se přidalo 500 ml vody a pak methansulfonová kyselina (531 g, 5,5 mol). Roztok se míchal, aby se zajistilo úplné smíchání a dal se do dvaadvaceti litrového autoklávu. Do autoklávu se přidal Pearlmanův katalyzátor (200 g Pd(OH)2 na C/ 50 % vody) pomocí 500 ml THF. Reaktor se propláchl čtyřikrát dusíkem a čtyřikrát vodíkem. Reaktor se natlakoval 413 kPa vodíku a začalo se míchat při 450 otáčkách za minutu. Po 16 hodinách HPLC analýza ukázala, že ještě bylo přítomné malé množství monobenzylového meziproduktu. Přidal se další katalyzátor (50 g) a reakce se nechala běžet přes noc. Roztok se pak zfiltroval celitem (500 g), aby se odstranil katalyzátor, a koncentroval se ve vakuu v pěti dávkách. Ke každé dávce se přidal toluen (500 ml) a odstranil se ve vakuu, aby se azeotropně odstranila zbytková voda. Vzniklá pevná látka se rozdělila na tři dávky a každá se promyla 2 I methyl t-butyletheru a zfiltrovala se. Zbytkové rozpouštědlo se odstranilo při pokojové teplotě ve vakuu menším než 133 Pa, což dalo 2714 g očekávané soli.
··· • ···
Pokud je to žádoucí, lze produkt dále čistit následujícím postupem: Celkem 500 ml methanolu a 170 g materiálu shora se zahřívalo na reflux, dokud se vše nerozpustilo. Roztok se ochladil, přidalo se 200 ml isopropanolu a pak 1000-1300 ml hexanu, přičemž se srážela bílá pevná látka. Po ochlazení na se tato sraženina sebrala a promyla se hexanem, což dalo 123 g žádaného materiálu. Tímto postupem se z původního materiálu, který byl diastereomerní směsí alkoholů 95:5 dostal žádaný diastereomer s poměrem větším než 99:1.
Příprava 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)- N-(2-methylpropyl) amTho]-1S-(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[1,3- benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl)- propylkarbamové kyše-, líny
K roztoku N-(3(S)-benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy- 4-fenyl]-Nisobutylaminu (3,19 g, 8,6 mmol) v 40 ml bezvodého dichlormethylu se přidalo 0,87 g triethylaminu. Roztok se ochladil na 0 °C a přidalo se 1,90 g 1,3benzodioxol-5- yl)sulfonylchloridu, míchalo se při 0 15 minut a pak při pokojové teplotě 17 hodin. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo surový materiál. Ten se rekrystaloval z diethylether/hexanu, což dalo 4,77 g čistého fenylmethyl esteru 2R- hydroxy3-[[1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) propylkarbamové kyseliny.
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)- propylaminu ·· ··· ·
Roztok 4,11 g fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [[1,3- benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amíno]-1S- (fenylmethyl)- propylkarbamové kyseliny v 45 ml tetrahydrofuranu a 25 ml methanolu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin nad 1,1 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 1,82 g žádaného 2R-hydroxy-3[[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl) aminoj-1 S-(fenylmethyl) propylamínu.
Příklad 32 o ,o
Cl
Příprava benzothiazol-6-sulfonylchloridu
Část A: Příprava N-(4-sulfonamidofenyl)thiomočoviny
Směs sulfanilamidu (86 g, 0,5 mol), thiokyanátu amonného (76,0 g, 0,5 mol) a zředěné chlorovodíkové kyseliny (1,5N, 1 I) se mechanicky míchala a zahřívala se na reflux 2 hodiny. Oddestilovalo se asi 200 ml vody a koncentrování reakční směsi dalo pevnou látku. Pevná látka se odfiltrovala, promyla se studenou vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 67,5 g (59 %) žádaného produktu jako bílý prášek.
Část B: Příprava 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu
Brom (43,20 g, 0,27 mol) v 200 ml chloroformu se přidával během 1 hodiny k suspenzi N-(4-sulfonamidofenyl) thiomočoviny (27,72 g, 120 mmol) v 800 ml chloroformu. Po přidání se reakční směs zahřívala na reflux 4,5 hodiny. Chloroform se odstranil ve vakuu a zbytek se opakovaně destiloval s dalšími množstvími chloroformu. Získaná pevná látka se zpracovala 600 ml vody a pak hydroxidem amonným (aby se stala bazickou), pak se zahřívala na reflux 1 hodinu. Ochlazená reakční směs se zfiltrovala a promyla se vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 22,0 g (80 %) žádaného produktu jako bílý prášek.
• · 0·· · • 0 • · ·· ·· · · 0 • · · · · · 0 ··· · · ······ • · · · 0 • · · ··· » 0 · 00 0
Část C: Příprava benzothiazol-6-sulfonové kyseliny
Suspenze 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu (10,0 g, 43,67 mmol) v 300 ml dioxanu se zahřívala na reflux. K reakční směsi se ve dvou dávkách přidal isoamylnitrit (24 ml). Pozorovalo silné uvolňování plynu (reakce se prováděla z opatrnosti za štítem) a po 2 hodinách se v reakční nádobě uložila červená sraženina. Reakční směs se zfiltrovala za horka a pevná látka se promyla dioxanem a sušila se. Pevná látka se rekrystalovala z methanoluvody. Malé množství sraženiny vzniklo po dvou dnech. Sraženina se odfiltrovala a matečný louh se koncentroval za vakua, což dalo světle červěně oranžovou pevnou látku (8,0 g, 85 %) čistého produktu.
Část D: Příprava 6-chlorsulfonylbenzothiazolu
Thionylchlorid (4 ml) se přidal k suspenzi benzothiazol- 6-sulfonové kyseliny (0,60 g, 2,79 mmol) v 15 ml dichlorethanu a reakční směs se zahřívala na reflux a k reakční směsi se přidal dimethylformamid (5 ml), aby se dostal čirý roztok. Po 1,5 hodině refluxování se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a přebytek HCI a thionylchloridu se odehnal odpařováním s dichlorethanem.
Přiklad 33
methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S [(chloracetyl)amino]-3,3dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl) propyl]- 2S-
• ·· ·· · · • · · • ··· · • · ··· ·· ·· ···· ··· ·· · · · • · · · • · *·· » • · · ··· ·· 9
K roztoku N-hydroxybenztriazolu (118,8 g, 776 mmol) a Nkarbobenzyloxykarbonyl-L-terc.íeucinu (137,1 g, 0,52 mol v 750 ml bezvodého dimethylformamidu se při 0 0(3 v dusíkové atmosféře přidal EDC (109,1 g, 0,57 mol). Po 2 hodinách míchání při 0 0(3 se přidal roztok 2R-hydroxy-3[[(1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amíno]-1(S)- (fenylmethyl) propýlamin methansulfonátu (273 g, 0,53 mol), předem neutralizovaného 228 ml 4-methylmorfolinu (210 g, 2,08 mol) v 250 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 30 minutách míchání při 0 0(3 se směs míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku při 45 °θ. Přidalo se
1,5 I ethylacetátu, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo surový materiál (400 g). Ten se chromatografoval ve ve třech dávkách na Prep 2000 Chromatogramu na silikagelu pomocí 20-50% ethylacetát/hexanu, což dalo 320 g čištěného materiálu, m/e = 674 (M+Li), 98% podle HPCL.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl) propyl]- 2S-amino-3,3-
Roztok 312 g Cbz sloučeniny shora v 1 I tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 413 kPa vodíku při pokojové teplotě 6 hodin v přítomnosti 100 g • · ΦΦΦ»
Φ K ·· φφ · φ • * φ φ · φ • ΦΦΦ · φ · φφφφ • φ Φ Φ Λ ••Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ «φ φ katalyzátoru 4% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku, což dalo 240 g žádané sloučeniny.
Část C: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[(chloracetyl)amino]-3,3dimethylbutanamidu
dal diisopropylethylamin (80 ml, 59,5 g, 0,46 mol) a pak pomalu při pokojové teplotě anhydrid chloroctové kyseliny (78,8 g, 0,46 mol), aby se teplota udržovala pod 35 °θ. Po další hodině míchání HPLC analýza ukázala, že je ještě přítomné malé množství výchozího materiálu. Přidalo se 1,5 g anhydridu chloroctové kyseliny. Po 10 minutách se rozpouštědla odstranila za sníženého tlaku. Přidalo se 1 I ethylacetátu, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se ve vakuu, což dalo 314 g surového materiálu. Ten se chromatografoval ve třech dávkách na Prep 2000 Chromatogramu na silikagelu pomocí 20-50% ethylacetát/hexanu, což dalo 165 g žádané sloučeniny, m/e = 616 (M+Li), 98% podle HPCL.
Příklad 34
• ·· ♦ « ······ ·· · · ·· ·· · « « ··* ♦ · ··» * ··♦· · · · ···· * · · * · · ··· ·* ··· ··« ·· ·
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl) (2methylpropyl)amino]--1(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S- [(chloracetyl)amino]-3Smethylpentanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]
2S-[[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl)amino]-3S-methylpentanamidu
K ochlazenému roztoku N-t-Boc-L-leucinu (2,02 g, 8,74 mmol) a Nhydroxybenztriazolu (2,00 g, 13,11 mmol) v 17 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal EDC (1,84 g, 9,61 mmol) a míchalo se při 0 °C 1 hodinu. K tomu se přidal roztok 2R- hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1(S)-(fenylmethyl)propylaminu (3,67 g, 8,74 mmol) v 6 ml Ν,Νdimethylformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua, nahradilo se ethylacetátem, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo surový produkt (6,1 g). Ten se chromatografoval na silikagelu pomocí eluentu 1:1 ethylacetát: hexan, což dalo 4,3 g (78% výtěžek) N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-1 (S)- (fenylmethyl) propyl]-2S-[[(1,1-dimethylethoxykarbonyl]amino]- 3S- methylpentanamidu.
Část B: Příprava hydrochloridovové soli N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3Smethylpentanamidu
·· Φ··· • Φ φ φ
4.· 1
N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl)-1 (S)(fenyl methyl)propyl]-2S-[[(1,1 - dimethylethoxykarbonyl] amino]-3S-methyl pentanamid (4,29 g, 6,77 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HCI v dioxanu a míchalo se 20 minut. Vysrážený produkt se dvakrát vyhnal z diethyletheru. Surová hydrochloridovová sůl se použila v následujících reakcích.
Část C: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)aminoj-1 (S)-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[(chloracetyl)amino]-3Smethylpentanamidu
Hydrochlorid N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodíoxol-5-yl) sulfonyl) (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylj-2S- amino-3S-methylpentan amidu (3,62 g, 6,77 mmol) se rozpustil v 45 ml dichlormethylu a k tomu se přidal N,N- diisopropylethylamin (1,3 g, 10,15 mmol), aby se neutralizovala sůl, a další diisopropylethylamin (923 mg, 7,10 mmol) a pak anhydrid chloroctové kyseliny (1,22 g, 7,11 mmol). Roztok se míchal 30 minut při pokojové teplotě. Obsah reakční směsi se koncentroval na rotační odparce. Zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo surový produkt (4,12 g). Rekrystalizace z ethylacetátu a hexanu dala 3,5 g (výtěžek 85 %) N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol5-yl)sulfonyl) (2-methyl propyl)amino]-1 (S)- (fenylmethyl) propyl]-2S90
4 *444 [(chloracetyl)amino]-3S- methylpentanamidu, jako bílá pevná látka, (m/z 616 (M+Li).
Příklad 35
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S- [(chloracetyl)amino]-3methylbutanamidu
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]- 2S[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3-methylbutanamidu
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila N-Cbz-L-valinem (4,22 g, 16,8 mmol) v 20 ml DMF. Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se HoBt (2,96 g, 21,9 mmol) a EDC (3,22 g, 16,8 mmol) a míchalo se 1 hodinu. K reakční směsi se pak přidal N-methylmorfolin (1,7 g, 16,8 mmol) a 2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenyl methyl) propylamin (7,55 g, 14,6 mmol) v 30 ml DMF. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě, pak se koncentrovala za vakua a dělila se mezi ethylacetát a 5% kyselinu citrónovou. Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se nad síranem sodným. Koncentrace za vakua dala 10 g surového produktu. Čistění preparativní HPLC (20-40% ethylacetát/hexan) dalo 5,8 g (61 %) žádané sloučeniny.
.1 « · *
C*« • · · 9·· >
• · • · 9
Část Β: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]2S-amino-3S-methylbutanamidu
300 ml Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila 5,8 g N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl]-2S-[(fenylmethoxy karbonyl)amino]-3S- methylbutanamidu, 2,3 g 10% paladia na uhlíku v 75 ml tetrahydrofuranu. Reakce se natlakovala 345 kPa vodíku a hydrogenovalo se přes noc. Reakční směs se zfiltrovala celitem a koncentrovala se za vakua, což dalo 4,4 g bílé pěny, která se použila v následujících reakcích bez dalšího čištění.
Část C: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S- [(chloracetyl)amino]-3Smethylbutanamidu
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickou míchací tyčinkou se naplnila 4,35 g surového N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3Smethylbutan amidu v 60 ml dichlormethylu a k reakční směsi se přidalo 1,19 g diisopropylaminu a pak anhydrid chloroctové kyseliny (1,5 g). Míchalo se dokud TLC neukázala, že nezbývá žádný výchozí materiál (asi 1,5 hodiny). Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a nasyce92 ·· ···· ♦ · * · * · • ·* «♦ ··· ··· «φ · ný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu dala 5,17 g žádaného produktu, který se použil v následujících reakcích bez dalšího čištění.
Příklad 36
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S- [(chloracetyl)amino]-3(methylsulfonyl)propanamidu
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[[( 1,1 dimethyIethoxykarbonyl]amino]-3S-(methylthío) propanamidu
N-t-Boc-S-methyl-(L)-cystein (2,80 g, 11,9 mmol), hydrát 1hydroxybenzotriazolu (1,92 g, 12,5 mmol) a hydrochlorid 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,27 g, 11,9 mmol) se míchaly v 30,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 0 °θ 10 minut. Přidal se N-methylmorfolin (3,03 g, 33,0 mmol) a roztok se míchal při 0 dalších 10 minut. Přidal se N[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzo dioxol-5-yl) sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1S(fenyl methyl)propylamin (5,00 g, 11,9 mmol) a roztok se ohřál na pokojovou teplotu a míchal se 2 hodiny. Reakční směs se vlila do 500 ml ethylacetátu, promyla se třikrát 100 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, třikrát 100 ml nasyce93
| • 4» | 4 | |
| 4 4 | 4 4 | |
| »44 | 4 | |
| * · · · · | 4 | |
| 4 4 | 4 | |
| *4 4 4 | 44 4 | 4 4 |
♦ · 4444
4 4
4 4
444 4 :
něho roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a prolila se ložem 50 g silikagelu. Žádaný produkt (7,13 g, 11,19 mmol, 93% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, m/e vypočteno 627, nalezeno (M+Li) 644.
Část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[[(1,1 dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3- methylsulfonyl) propanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl) amino] -1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1- dimethyl ethoxykarbonyl] amino]-3S(methylthio) propanamid (7,10 g, 11,1 mmol) se rozpustil v 150 ml methanolu. K roztoku se přidal po kapkách roztok oxonu(R) (20,8 g, 33,9 mmol) v 150 ml vody za pokojové teploty během 1,5 hodiny. Roztok se zakalil a během přidávání tvořila sraženina. Reakční směs se míchala další hodinu a přidalo se 200 ml tetrahydrofuranu. Po další hodině míchání se roztok vlil do 1000 ml ethylacetátu, promyl se třikrát 200 ml vody, pak dvakrát 300 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Žádaný produkt (5,75 g, 8,86 mmol, 79% výtěžek) se dostal jako pevná bělavá látka, m/e vypočteno 669, nalezeno (M+H) 670.
Část C: Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy-3- [(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3(methylsulfonyl)propanamidu ·*·
O
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]-2S-[[(1,1 - dimethylethoxy karbonyl]amino-3(methylsulfonyl) propanamid (5,5 g, 8,20 mmol) se rozpustil v 100 ml dichlormethanu za pokojové teploty. Roztokem se probublávala bezvodá kyselina chlorovodíková 15 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Žádaný produkt (4,91 g, 8,10 mmol, 99% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka, m/z vypočteno 569, nalezeno (M+Li) 576.
Část D: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[(chloracetyl)amino]-3(methylsulfonyl)propanamidu
Hydrochlorid N-[[2R-hyclroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-(methylsulfonyl) propanamidu (4,00 g, 6,59 mmol) se míchal při pokojové teplotě v 40 ml acetonitrilu. Přidaly se triethylamin (2,10 g, 21,0 mol) a anhydrid chloroctové kyseliny (1,12 g, 6,59 mol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a vlil se do 250 ml ethylacetátu. Roztok se promyl 10% kyselinou octovou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem ··· · · ·4 4 4 • 4 sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Produkt (1,20 g, 1,85 mmol, 28% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka krystalizací z ethylacetátu, m/e vypočteno 645, nalezeno (M+Li) 652.
Příklad 37 ,
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl](2methylpropyl)amino] -1 S-(fenylmethyl]propyl]-2S- [(chloracetyl)amino]-3- methyl -3-(methyl sulfonyl) butanamidu
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propylj- 2S-[[(1,1-dimethylethoxy karbonyl]amino-3-methyl-3- (methylthio) butanamidu
>
Dicyklohexylaminová sůl N-t-Boc-S-methyl-(L)- penicilinaminu (4,00 g, 9,00 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (1,69 g, 11,00 mmol) a hydrochlorid 1-(3- dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu (1,71 g, 9,00 mmol) se míchaly v 60,0 ml dimethylformamidu při pokojové teplotě. Heterogenní směs se míchala 1 hodinu a přidal se 2R-hydroxy-3- [(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1S- (fenylmethyl)propylamin (3,78 g, 9,00 mmol) a heterogenní směs se míchala 16 hodin. Roztok se vlil do 600 ml ethylacetátu, promyl se dvakrát 300 ml 10% vodné kyseliny octové, dvakrát 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml
4» ···· • * solanky. Roztok se sušil nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Žádaný produkt se čistil mžikovou chromatografií (0-80% ethylacetát/hexany na silikagelu). Produkt (5,21 g, 7,83 mmol, 87% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/e vypočteno 665, nalezeno (M+Li) 672.
Část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyi)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[[( 1,1 -dimethyl ethoxykarbonyl] amino-3-methyl-3- (methylsulfonyl) butanamidu
0 7vH
O
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 - dimethylethoxykarbonyl] amino-3methyl-3-(methylthio) butanamid (5,01 g, 7,53 mmol) se rozpustil v 250 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidal po kapkách roztok oxonu(R) (13,8 g, 22,6 mmol) v 250 ml vody za pokojové teploty během 2 hodin. Roztok se zakalil a během přidávání tvořila sraženina. Roztok se vlil do 500 ml ethylacetátu, promyl se třikrát 200 ml vody, pak dvakrát 300 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Produkt (4,72 g, 6,77 mmol, 89% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/e vypočteno 697, nalezeno (M+Li) 704.
Část C: Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy- 3-[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]- 1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3methyl-3- (methyl sulfonyl) butanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropy l)am ino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]3-methyl-3-(methyl sulfonyl) butanamid (4,51 g, 6,46 mmol) se rozpustil při pokojové teplotě v 200 ml dichlormethanu. Bezvodý chlorovodík se probublával roztokem 30 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Produkt (4,02 g, 6,35 mmol, 99% výtěžek) se dostal jako bílá pevná látka, m/e vypočteno 697, nalezeno (M+Li) 704.
Část D: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl](2methylpropyi)amino]-1(S)-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[(chloracetyl)amino]-3-
Hydrochlorid N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-(methylsulfonyl) butanamidu (3,90 g, 6,15 mmol) se míchal při pokojové teplotě v 40 ml ace98
| 4 · · | ||
| 4 4 4 | 4 4 | 4 4 |
| 4 4 4 | ||
| 4 ··· * | ||
| 4 4 | ||
| 4 · 4 4 | «4 4 | • 4 |
»44 ·
4 tonitrilu. Přidaly se triethylamin (1,89 g, 18,45 mmol) a anhydrid chloroctové kyseliny (1,05 g, 6,15 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a vlil se do 250 ml ethylacetátu. Roztok se promyl 10% vodnou kyselinou octovou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Získal se žlutý olej (4,3 g). Ten se čistil mžikovou chřomatografií (50-75% ethylacetátem v hexanech na silikagelu). Produkt (2,15 g, 3,18 mmol, 52% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/e vypočteno 674, nalezeno (M+Li) 681.
Příprava 2S-[[N-(fenylmethyl)aminoacyl]amino]-N-[[2R- hydroxy-3-[[(1,1 dimethylethoxy)karbonyl]-(2-methylpropyl] amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]3,3-dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[(1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-(2-methylpropyl]-3S[N^-(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R- hydroxy-4-fenylbutylaminu
Roztok N-[3S-[N1 -(benzyloxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4- fenyIbutyI]N-(2-methylpropyl)aminu (18,5 g, 50 mmol), BOC- ON (12,35 g, 50 mmol) a 7 ml triethylaminu v 400 ml tetrahydrofuranu se míchal při pokojové teplotě 18 hodin a pak se koncentroval za vakua. Zbytek se rozpustil v 1 I dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (5%, 2 x 200 ml) a solankou, sušil se síranem hořečnatým, a koncentroval se ve vakuu, což dalo 23,5 g (kvantitativní výtěžek) čistého žádaného produktu.
Část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1 - dimethylethoxy) karbonyl]-(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3,3- dimethylbutanamidu
N-[(1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-[2-methylpropyl]- 3S-[N”·(fenylmethoxy karbonyl)amÍno]-2R-hydroxy-4- fenylbutylamin v ethanolu se hydrogenoval při 310 kPa vodíku v přítomnosti katalyzátoru 5% Pd/C, což dalo N-[(1,1- dimethylethoxyl) karbonyl]-N-(2-methylpropyl]-3S-[Nl- (fenyl methoxy karbonyl) amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutylamin
H,
Po standardním zpracování se surový amin (12,24 g, 36,42 mmol) přidal ke směsi N-karbobenzyloxykarbonyl-L- terc.leucinu (9,67 g, 36,42 mmol), HOBT (4,92 g, 36,42 mmol) a EDC (6,98 g, 36,42 mmol) v 300 ml dimethylformamidu a směs se pak míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se míchala dalších 18 hodin. DMF se odstranil za vakua, zbytek se rozpustil v 500 ml dichlormethanu, promyl se hydroxidem sodným (5%, 2 x 200 ml) a solankou (200 ml), sušil se a koncentroval, což dalo 21 g (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
100 ♦ <
9 • 9
99 9 •99 • 9 9 9
9
9 ·
Část C: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1- dimethylethoxy) karbonyl]-(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl]- 2S-amino-3,3-dimethyl butanamidu
k^
N 0
N-[2R-hydroxy-3-[[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]-(2- methylpropyl) amino] -1 S-(fenylmethyl)propyl]-2S- [(fenylmethoxykarbonyl) amino]-3,3-dimethyl butanamid (20 g, 34,29 mmol) v 250 ml methanolu se hydrogenoval při pokojové teplotě v přítomnosti Pd/C (10%, 5 g). Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se koncentroval, což dalo'13,8 g (90 %) čistého žádaného produktu.
Část D: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,1 -dimethylethoxy) karbonyl]-(2methylpropyl]amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3dimethyl butanamidu
K N-[2R-hydroxy-3-[[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl](2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3- dimethylbutanamidu (12,45 g,
27,70 mmol) v 200 ml dichlormethanu se přidal anhydrid chloroctové kyseliny (5,21 g, 30,48 mmol) a reakční směs se míchala 18 hodin. Reakční směs se promyla 5% kyselinu citrónovou (100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 12,0 gramů (82 %) čistého žádaného produktu.
•4 «444
101
Část E: Příprava 2S-[[N-(fenylmethyl)aminoacyl]amino]-N- [2R-hydroxy-3[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-(2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenyl methyl)propyl]-3,3- dimethylbutanamidu
K produktu z části D se přidal za míchání při pokojové teplotě benzylamin v tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku na rotační odparce. Zbytek se promyl se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vodou, solankou a sušil
Tento materiál lze čistit chromatografií, pokud je to žádoucí.
Příklad 39
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(1,4- benzodioxan- 6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[3S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R- hydroxy- 4fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)aminu (0,5 g, 1,35 mmol) v 5 ml dichlormethanu obsahujícím triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) se přidal 1,4-benzodioxan-6sulfonylchlorid (0,34 g, 1,45 mmol) a míchalo se při 0 30 minut. Po 1 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 20 ml dichlor102 methanu, promyla se studenou 1N HCI (3 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 20 ml) a vodou (3 x 20 ml), sušila se (Na2SO4) a koncentrovala se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistil mžikovou chromatografií pomocí 35% ethylacetátu v hexanu, což dalo žádaný produkt jako bílá amorfní látka, která se krystalovala z MeOH jako bílý prášek (0,65 g, 84% výtěžek), teplota tání 82-84 °c, HRMS-FAB: Vypočteno pro C30H37N2O7S: 569,2321 (MH+). Nalezeno: 569,2323.
Příklad 40
o >
Příprava 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]pent-4-ynamidu
Část A: Příprava 2S-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]- N-[2R-hydroxy-3[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl)propyl]pent-4-ynamidu )
K ochlazenému roztoku N-t-Boc-L-propargylglycinu (5,0 g, 23,4 mmol) a N-hydroxybenztriazolu (4,7 g, 1,5 ekvivalentu) v 40 ml N,Ndimethylformamidu se přidal EDC (4,6 g, 23,4 mmol) a míchalo se při 0 0(3 1 hodinu. K tomu se přidal roztok 2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propylaminu (12,10 g,
23,4 mmol) v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce, nahradilo se ethylacetátem, pro•ΐ<ήϊ*Λ· Ju+íí&xÍVř.ái mylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organické vrstvy se sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaiy se a koncentrovaly se, což dalo 13,3 g surového produktu, který se rekrystaloval z diethyletheru: ethylacetátu, což dalo 6,9 g 2S-[[(1,1dimethylethoxy) karbonyl]- amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl sulfonyl) (2- methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]pent-4-ynamidu.
Část B: Příprava 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol- 5yl)sulfonyl]-(2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl]pent-4-ynamidu
Produkt z části A (5,0 g, 8,12 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HCI v dioxanu a míchal se 30 minut. Vysrážený produkt se dvakrát stripoval z diethyletheru a tento surový hydrochlorid se použil v části C.
Část C: Příprava 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1(S)-(fenylmethyl)propyl]pent-4-ynamidu
Hydrochlorid aminu z části B (4,4 g, 8,12 mmol) se rozpustil v 60 ml dichlormethylu a k tomu se přidal N,N- diisopropylethylamin (3,0 g, 24 mmol) a pak anhydrid chloroctové kyseliny (1,38 g, 8,1 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě přes noc. Obsah se koncentroval na rotační odparce a zbytek se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou a pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a
104 • ♦ ··♦· • · · * · · ··· ··· ··· «· « solankou. Organické látky se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo 4,13 g surového produktu. Rekrystalizace z ethylacetátu a hexanu dala 3,6 g (výtěžek 75 %) 2S- [(chloracetyl)amino]-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenyl methyl) propyl] pent-4-ynamidu jako pevná bílá látka.
Příklad 41
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2- methylpropyl) aminoj1 (S)-(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(4- nitrofenyl) sulfonyl]suifonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylkarbamové kyseliny
K roztoku N-[3S-[(benzyloxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy- 4-fenylj-Nisobutylaminu (4,0 g, 10,8 mmol) v 50 ml bezvodého dichlormethanu se přidalo 4,5 ml triethylaminu (3,27 g, 32,4 mmol). Roztok se ochladil na 0 °3 a pak se přidal 4- nitrosulfonylchlorid (2,63 g, 11,9 mmol), míchalo se při 0 0(3 30 minut a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 5,9 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z ethylacetátu/hexanu, což dalo 4,7 g čistého fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(4-nitrofenyl) sulfonylj (2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, m/e = 556 (M+H).
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1 (S)-(fenylmethyl)propylaminu
105
444
44
4« 4
4 4
444 4
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(4-nitrofenyl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny (3,0 g, 5,4 mmol) v 20 ml ethylacetátu se hydrogenoval při 241 kPa vodíku 3,5 hodiny nad 1,5 g katalyzátoru 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 2,05 g žádaného 2R- hydroxy-3-[[(4aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]- 1S-(fenylmethyl)propylaminu, m/e = 392 (M+H).
- Příklad 42
Příprava 2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R- hydroxy- 3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl]propyl]3,3-dimethylbutanamidu
K N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl)amino]1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S- [(chloracetyl) amino]-3,3-dimethylbutanamidu (6,55 g, 10,7 mmol) se přidalo 25 ml tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, aby se odstranil jakýkoliv ethylacetát. Pak se přidalo 25 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidalo 19 ml 40% vodného methylaminu. Po 2 hodinách se rozpouštědla odstranila za sníženého tlaku, přidal se 1 I ethylacetátu, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 6,0 g surového materiálu, který podle analýzy HPLC měl čistotu 98 %.
Příklad 43
106 • ·· ·· · · • » · • ··· • · ·· ♦ ·»·
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] (2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(N methylamino)acetyl]amino]-3S-methylpentanamidu
K N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl)propylj-2S- [(chloracetyl) amino]-3S-methyl pentan amidu (3,47 g, 5,7 mmol) se přidalo 50 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidalo 19 ml 40% vodného methylaminu. Po 6 hodinách se rozpouštědla odstranila za sníženého tlaku, přidal se ethylacetát, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo
3,5 g surového materiálu, který podle analýzy HPLC měl čistotu 96 %. Produkt se čistil chromatografií na bazické alumině s použitím jako eluentu methanolu a ethylacetátu, což dalo 2,88 g ( 85 %) čistého žádaného produktu (100% podle HPLC), m/e Vypočteno pro C31H44N4O7S: 604,77. Nalezeno: 611 (M+Li).
Příklad 44
Příprava hydrochloridu 2S-[[(N-(2-hydroxyethylamino)-acetyl]aminoj-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-methylpropyl)aminoj-1S-(fenyl methyl) propyl]-3,3-dimethylbutanamidu
Roztok 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl]-3,3-dimethyl bu107 tanamidu (2,0 g) a 2- hydroxyethylaminu (4,0 g, 20 ekvivalentů) v 8 ml tetrahydrofuranu se míchal 6 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické látky se promyly solankou, sušily se a koncentrovaly se ve vakuu na surovou volnou bázi. Produkt se rozpustil v 25 ml acetonitrilu a přidaly se 2,0 ekvivalenty vodné kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se reakční směs koncentrovala ve vakuu, prohnala se s 30 ml vody a sušila se ve vakuu nad P2O5.
Příklad 45
Příprava hydrochloridu 2S-[[(N-(2-methoxyethyi)amino-acetyl]amino]-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyl methyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamidu
Roztok 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methy!propyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl3-3,3-dimethyl butanamidu (2,0 g) a 2- methoxyethylaminu (4,8 ml, 20 ekvivalentů) v 8 ml tetrahydrofuranu se míchal 4 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické látky se promyly solankou, sušily se a koncentrovaly se ve vakuu na surovou volnou bázi. Produkt se rozpustil v 25 ml acetonitrilu a přidaly se 2,0 ekvivalenty vodné kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se reakční směs koncentrovala ve vakuu, prohnala se s 30 ml vody a sušila se ve vakuu nad P2O5.
Příprava hydrochloridu 2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamidu
Roztok 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl]-3,3-dimethylbutan amidu (2,0 g) a cyklopropylaminu (4,5 ml, 20 ekvivalentů) v 8 ml tetrahydrofuranu se míchal 24 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a dělila se mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické látky se promyly solankou, sušily se a koncentrovaly se ve vakuu na surovou volnou bázi. Produkt se převedl do 25 ml acetonitrilu a přidaly se 2,0 ekvivalenty vodné kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se reakční směs koncentrovala ve vakuu, prohnala se s 30 ml vody a sušila se ve vakuu nad P2O5, což dalo 1,5 g bílé pevné látky.
Příklad 47
Příprava 5-chlorsulfonyl-2- karbomethoxyaminobenzimidazolu o o Cr f
H
Roztok 2-karbomethoxyaminobenzimidazolu (5,0 g, 26 mmol) v 35,00 ml chlorsulfonové kyseliny se míchal při 0 °C 30 minut, pak 3 hodiny při poko109 ·· ···· jové teplotě. Vzniklá tmavě zbarvená reakční směs se vlila do 200 ml směsi ledu a vody a míchala se 30 minut při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se 500 ml studené vody. Pevná látka se sušila přes noc ve vysokém vakuu v desikátoru nad peletami NaOH, což dalo 5,9 g (78 %) 5chlorsulfonyl-2- karbomethoxyamino- benzimidazolu jako šedý prášek. ^H NMR (DMSO-D6) delta 3,89 (s, 3 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H). (Německý patent DE 3826036).
Příklad 48
Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[N1-[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-N1-(2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) pro-
N y NHCO2CH3
N
H
K chladnému roztoku N-[3S-[(fenylmethoxykarbonyl) amino]- 2Rhydroxy-4-fenyíbutyl]-N-(2-methylpropyl)aminu (5,0 g, 13,5 mmol) v 70 ml dichlormethanu se přidal triethylamin (5,95 g, 54,0 mmol) a pak se přidal v malých dávkách 5- chlorsulfonyl-2-karbomethoxyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mmol) jako pevná látka. Reakční směs se míchala při 0 °θ 30 minut a
2,5 hodiny při pokojové teplotě, kdy reakce aminoalkoholu byla úplná. Směs se ochladila a zfiltrovala a filtrát se koncentroval. Vzniklý zbytek se rozpustil v 200 ml ethylacetátu, promyl se postupně studenou 5% kyselinou citrónovou (3 x 50 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 50 ml) a vodou (3 x 100 ml), pak se sušil (Na2SC>4), koncentroval se a sušil ve vakuu.
Zbytek se třel s methanolem, ochladil se, zfiltroval a promyl se methanolem ethylacetátem (1:1, objemově) a sušil se v desikátoru, což dalo 6,02 g (72 %) čistého fenylmethyl esteru N- [2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl)-amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl) ·· ··<*·
110 karbamové kyseliny jako světle hnědý prášek. FABMS: m/z = 630, HRMS: Vypočteno pro C31H3QN5O7S: (M+H) 624,2492. Nalezeno: 624,2488.
Příklad 49
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl) sulfonyl] (2methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyi)propyl)aminu
Roztok fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbo methoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]- 1 S-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny (0,36 g, 0,58 mmol) v 2,5N methanolickém KOH (2,00 ml) se zahříval na 70 3 hodiny v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zředila vodou (10 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3x15 ml). Spojené organické extrakty se promyly solankou, sušily se (Na2SO4) a koncentrovaly se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reversní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,22 g (58 %) čistého 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl) propylaminu jako bílý prášek. FAB-MS: m/z = 432 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C21H30N5O3S: (M+H) 432,2069. Nalezeno: 432,2071.
Příklad 50
Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2-amino- benzimidazol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenyl methyl)propyl)karbamové kyseliny
·· ····
K roztoku 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylaminu (0,22 g, 0,33 mmol) v 3,00 ml THF se přidaly triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a benzyloxykarbonylsukcinimid (0,09 g, 0,36 mmol). Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Roztok se koncentroval a zbytek se dělil mezi 15 ml ethylacetátu a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se promyla solankou, sušila se (Na2SO4) a koncentrovala se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reversní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,12 g (61 %) čistého fenylmethyl esteru N-[2R- hydroxy-3-[[(2-amínobenzimidazol5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny jako bílý prášek. FAB-MS: m/z = 566 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C2gH36N5O5S: (M+H) 566,2437. Nalezeno: 566,2434.
Příklad 51
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5-yl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl)aminu
Roztok fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbo methoxy aminobenzimidazol-5-yl) sulfonyl](2-methylpropyl)- amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny (2,5 g, 0,4 mmol) v 10 ml MeOH a 50 ml THF se hydro• · · · · · genoval v přítomnosti Pd/C (10%, 1,2 g) při 413 kPa po 16 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s etherem a zfiltroval se. Takto získaná pevná látka se promyla etherem a sušila se ve vakuu, což dalo 1,5 g (77 %) čistého 2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl) sulfonyl] (2-methyl propyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propylaminu jako bělavý prášek. Rf = 12,8 min., FAB-MS: m/z = 490 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C23H32N5O5S: (M+H) 490,2124. Nalezeno:
490,2142.
Příklad 52
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl)-2S-amino-3,3dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[N^-[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol5-yl)sulfonyl]-N1 -(2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl)propyl)-2S-[(fenyl methoxy karbonyl)amino-3,3- dimethylbutanamidu
K roztoku N-karbobenzyloxykarbonyl-L-terc.leucinu (0,65 g, 2,45 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidal HOBT (0,5 g, 3,22 mmol) a EDC
113 ·4 • · • 4 • · · · • ·· (0,49 g, 2,55 mmol) a vzniklá směs se míchala 2 hodiny při 0 Pak se přidal roztok 2R-hydroxy- 3-[[(2-karbomethoxyamino-benzimidazol-5-yl) sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propylaminu (1,2 g, 2,45 mmol) v 4 ml dimethylformamidu a N-methylmorfolin (0,74 g, 7,3 mmol). Směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. DMF se pak oddestiloval ve vakuu a zbytek se dělil mezi 100 ml studené 1N vodné HCI a 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyla postupně studenou 1N HCI (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml), 0,25N hydroxidem sodným (3 x 50 ml) a solankou, sušila se (Na2SC>4) a koncentrovala se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistil mžikovou chromatografií na koloně silikagelu pomocí ethylacetátu jako eiuentu, což dalo 1,5 g (83 %) čistého N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5- yl)sulfonyl]-N1 -(2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propyl)- 2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino-3,3- dimethylbutanamidu. Rf = 21,2 minut, FAB-MS: m/z = 737 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C37H49N6O8S: (M+H) 737,3333. Nalezeno: 737,3334.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino- benzimidazol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl)-2S-amino-3,3dimethylbutanamidu
Roztok N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino- benzimidazol- 5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl)-2S-[(fenylmethoxy karbonyl)amino]-3,3- dimethylbutanamidu (4,0 g, 5,4 mmol) v 15 ml MeOH a 65 ml THF se hydrogenoval v přítomnosti Pd/C (10%, 2,0 g) při 345 kPa po 16 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s etherem a zfiltroval se. Pevný zbytek se promyl etherem a sušil se ve vakuu, což dalo N-[2Rhydroxy- 3-[[(2-karbomethoxyamino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenyl methyl) propyl)-2S-amino-3,3- dimethylbutanamid (2,9 g, 88 %) jako světle žlutý prášek. Část materiálu se čistila HPLC s reversní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo čistý N[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino-benzimidazol-5-yl) sulfonyl] (2,1*. 11 .ni 1 -iw-j. i i Μ ι·^·ι. ·ιιι·ι iΓ
114
9 · · · · ♦ · · W Φ · ··· 9 ·
·· Φ methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl)-2S- amino-3,3-dimethyl butanamid jako bílý prášek. Rt = 13,9 min., FAB-MS: m/z = 609 (M+Li), HRMS: Vypočteno pro C29H43N6O6S: (M+H) 603,2965. Nalezeno: 603,2972.
Příklad 53
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino- benzimidazol- 5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-1 S-(fenyImethyl] propyl]- 2S-[(chloracetyl)amino]3,3-dimethylbutanamidu
Směs chloroctové kyseliny (0,32 g, 3,39 mmol), HOBt (0,78 g, 5,0 mmol) a EDC (0,65 g, 3,39 mmol) v 5 ml DMF se míchala při 0 °C 1 hodinu a pak se k roztoku přidal N-[2R- hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)-1S-(fenylmethyl]propyl]-2Samino-3,3- dimethyl butanamid (2,0 g, 3,3 mmol) v 5 ml DMF. Výsledná směs se míchala při 0 2 hodiny a při pokojové teplotě 1 hodinu, kdy reakce byla úplná. DMF se odstranil ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustil v 50 ml ethylacetátu, promyl se postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 25 ml), solankou, sušil se (Na2SO4) a koncentroval se za sníženého tlaku. Vzniklý materiál se krystalizoval z ethylacetátu, což dalo 1,2 g (53 %) čistého N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyamino- benzimidazol-5yl)sulfonyl](2- methylpropyl)- 1 S-(fenylmethyl]propyl]-2S-[[(chloracetyl)amino]3,3- dimethylbutanamidu jako bílý prášek, teplota tání 253 (rozklad) °θ. Rt = 18,1 min., FAB-MS: m/z = 679 (M+Li), HRMS: Vypočteno pro
C31H44N5O7SCI: (M+H) 679,2681. Nalezeno: 679,2690.
115
A ·· • · · · 9
9 9 • 9 9 9 9
999 99 9
Příklad 54
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino- benzimidazol- 5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl-2S-[(Nmethylaminoacetyl)amino]-3,3- dimethylbutanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino-benzimidazol-5- yl)sulfonyl](2methylpropyl)-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S- [[(chloracetyl)amino]-3,3-dimethyl butanamid (0,7 g, 1,03 mmol) se rozpustil v 3 ml tetrahydrofuranu. Přidalo se 0,8 ml 40% vodného methylaminu a reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředila vodou (10 ml) a extrahovala se ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyly solankou, sušily se (Na2SO4) a koncentrovaly se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reversní fází pomocí 5-70% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo čistý N-[2Rhydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino- benzimidazol- 5-yl)sulfonyl](2-methyf propyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl-2S-[(N-methylamino acetyl)amino]-3,3dimethylbutanamid jako bílý prášek. Rt 14,1 min., FAB-MS: m/z = 674 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C32HZI8N7O7S: (M+H) 674,3336. Nalezeno: 674,3361.
Příklad 55
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S-[(chlor-acetyl)amino]-3,3dimethylbutanamidu
Část A: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4- aminofenylsulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
Směs [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2- methylpropyl) amino]1S-(fenylmethyl) propylaminu (3,7 g, 9,45 mmol), BOC-ON (2,33 g, 9,45 mmol) a triethylaminu (954 mg, 9,45 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu se míchala 16 hodin a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (1N, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSC>4) a koncentroval se, což dalo žádaný produkt (1,18 g, 94 %) jako bílá pevná látka.
Část B: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(2- aminobenzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylkarbamové kyseliny
T-butyl ester [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2- methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylkarbamové kyseliny (1,12 g, 2,279 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 4,48 g bezvodého síranu měďnatého a 5,60 g thiokyanátu draselného a pak se přidalo 35 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs zšedla. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (50 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směsi se přidal ethanol a směs se ochladila a filtrovala se. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát :hexan 90:10), což dalo 0,80 g, (78 %) sloučeniny zbavené ochrany jako pevná látka. Ta se přímo znovu chránila následujícím postupem: (2,25 g, 5,005 mmol), BOC-ON (1,24 g) a triethylamin (505 mg, 5,005 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu se míchaly 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (1N, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSC>4) a koncentroval, což dalo zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 3:1), což dalo žádaný produkt (1,8 g, 65 %) jako pevná látka.
Část C: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propylkarbamové kyseliny
Produkt z části B shora (1,80 g, 3,2755 mmol) se přidal k roztoku isoamylnitritu (0,88 mi) v 20 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 °θ. Po skončení uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografií (hexan: ethylacetát 1:1), což dalo 1,25 g (78 %) žádaného produktu jako pevná látka.
Část D: Příprava hydrochloridu 2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propylaminu
g, 2,3385 mmol) se přidalo k dioxan/HCI (4N, 10 ml) a míchalo se při pokojové teplotě 2 hodiny a koncentrovalo se. Přebytek HCI se vyhnal s toluenem, což dalo 1,0 g (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
Část E: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl) sulfonyl) (2methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S- [[(N-benzyloxy) karbonyl] amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Směs N-benzyloxykarbonyl-t-butylglycinu (2,0 g, 7,538 mmol), HOBT (1,02 g, 7,55 mmol) a EDC (1,45 g, 7,55 mmol) v 20 ml dimethylformamidu se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Pak se přidal hydrochlorid N-[2Rhydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1 (S)- (fenylmethyl) propylaminu (3,825 g, 7,54 mmol) a N- methylmorfolin (3,80 g) a míchání pokračovalo 18 hodin. DMF se odstranil ve vakuu a zbytek se rozpustil v 100 ml dichlormethanu a promyl se kyselinou citrónovou (1N, 100 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (200 ml), sušil se, zfiltroval a koncentroval se, což dalo 4,69 g (91 %) čistého N-[2R-hydroxy-3119
99 9 • 9 9 9 · • · · 9
9 999 9
9 9
999 99 9 [[(benzothiazol-6-yl)suIfonyl](2- methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl) propyl]-2S-[[(N- fenylmethoxy) karbonyl]amino]-3,3-dimethylbutanamidu.
Část F: Příprava dihydrobromidu N-[2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1 (S)- (fenylmethyl) propyl]-2S-amino-3,3-
Roztok 4,69 g (91 %) N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6- yl)sulfonylj(2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[[(N-fenylmethoxy) karbonyl)amino]-3,3- dimethylbutanamidu (6,89 mmol) v 200 ml dichlormethanu reagoval s HBr (48 % v kyselině octové, 7,1 ml) a reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se promyl vícekrát diethyletherem, což dalo 4,88 g žádaného dihydrobromidového produktu jako prášek. FAB-MS s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C27H38N4O4S2: 547,2413. Nalezeno: 547,2429 (M+H).
Část G: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl) sulfonyl] (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S- [(chloracetyl)amino]-3,3dimethyl butanamidu
Směs dihydrobromidu N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl) propyl]- 2S-amino-3,3-dimethyl butanamidu (3,5 g, 4,9388 mmol), anhydridu chloroctové kyseliny (929 mg, 5,44 mmol) a triethylaminu (1,097 g, 10,86 mmol) v 35 ml dichlormethanu se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se promyla kyselinou citrónovou (1N, 30 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a solankou (30 ml), sušila se, zfiltrovala a koncentrovala se, což dalo 3,0 g žádaného produktu.
/<! rT 7ϊ·τ<Τ;/;Τ • · ·· ··· ·
120
Příklad 56
Příprava hydrochloridu 2S-[[(N-fenylmethyl)aminoacetyl]amino]-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamidu
K roztoku 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl butan amidu (2,0 g, 3,3 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se přidalo 2,2 ml benzylaminu. Po 1 hodině se přidalo dalších 2,0 ml benzylaminu. Po 30 minutách se reakční směs koncentrovala ve vakuu přidal se hexan. Hexan se dekantoval od oleje. Olej se rozpustil v ethylacetátu, promyl se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, sušil se síranem hořečnatým, filtroval a koncentroval se na surový produkt. Ten se rozpustil v diethyletheru a přidal se hexan, což vedlo k nerozpustému oleji. Rozpouštědla se dekantovala od oleje a olejovitý zbytek se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo 1,85 g. To se rozpustilo v ethylacetátu a vlilo se do hexanu, což vedlo k nerozpustému oleji. Rozpouštědla se dekantovala od oleje a zbytek se koncentroval, což dalo 1,56 g žádaného produktu, m/e = 687 (M+Li).
Příklad 56A
• ·
121
444 44 444 444 44 4
Příprava 2S-[[(N-fenylmethyl)aminoacyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzodíoxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethyl-butanamidu
Část A: 2S-[[N-(fenylmethyl)aminoacyl]amino]-N-[2R- hydroxy-3-[[(1,1dimethylethoxy) karbonyl]-(2-methylpropyl) aminoj-1 S-(fenylmethyl)propylj3,3-dimethylbutanamid z příkladu 38 se rozpustil v tetrahydrofuranu a přidal se triethylamin za míchání a chlazení na 0 °θ. K ochlazenému roztoku se přidal karbobenzyloxychlorid (CBZ chlorid) a míchání pokračovalo při pokojové teplotě 24 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku na rotační odparce a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organická vrstva se promyla 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a-zfiltrovala se. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce, což dalo
Část B: Chráněná sloučenina z části A se rozpustila v dioxanu/HCI a míchala se při pokojové teplotě asi 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo amin
který se chromatografoval, pokud to bylo žádoucí. Aminový zbytek se míchal v ethylacetátu, přidal se 1,3-benzodioxol- 5-yl sulfonylchlorid z příkladu 28 a pak triethylamin a směs se míchala asi při pokojové teplotě. Reakční směs se
122
·· ···· zředila ethylacetátem, promyla se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, sušil se síranem hořečnatým a koncentrovala se, což dalo
Zbytek se chromatografoval, pokud to bylo žádoucí.
Část C: Sloučenina z části B shora se rozpustila v ethanolu a hydrogenovala se v přítomnosti 5% Pd(C) katalyzátoru při 310 kPa vodíku. Roztok se filtroval, aby se odstranil 5% Pd(C) katalyzátor. Filtrát se odpařil za sníženého tlaku na rotační odparce , což dalo amin
Příprava 2S-[[(N-fenylmethyl)-N-methylaminoacyl] amino]- N-[2R-hydroxy-3[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamidu
N-[2R-hydroxy-3-[[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]-(2- methylpropyl]amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S- [(chloracetyl) amino]-3,3-dimethyl butanamid z příkladu 38 část D se přidal k N-methyl-N-benzylaminu v tetrahydrofuranu za míchání asi při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku na rotační odparce a zbytek se promyl zředěnou kyselinou
123
·♦
chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou a sušil se, což dalo
NH
CH3 o
N T
I A
H OH
N-methyl-N-benzylaminová sloučenina se rozpustila v dioxanu/HCI a míchala se při pokojové teplotě asi 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo sekundární amin
Zbytek sekundárního aminu se se míchal v ethylacetátu, přidal se 1,3benzodioxol- 5-yl sulfonylchlorid z příkladu 28 a pak triethylamin a směs se míchala asi při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, sušil se síranem hořečnatým a koncentrovala se, což dalo
Zbytek se chromatografoval, pokud to čistění bylo žádoucí.
124
• · · · · ·
Příklad 57
Příprava hydrochloridu 2S-[[(N, N-dimethylamino)acetyl]-amino]-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyIpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamidu
K roztoku 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl butan amidu (2,0 g, 3,3 mmol) v 8 ml tetrahydrofuranu se přidalo se 8,2 ml 40% vodného dimethylaminu. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se solankou, sušil se síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu, což dalo 1,97 g žádaného produktu, m/e = 619 (M+H).
Příklad 58
Příprava hydrochloridu 2S-[[2R-(N-methylamino) propionyl] amino]-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenyl methyl) propyIj-3,3- dimethylbutanamidu
Část A: Roztok N-t-BOC-L-methyl-D-alaninu (1,0 g, 4,9 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0 °2 a k tomu se přidal HOBT (0,9 g,
6,4 mmol) a EDC (0,9 g, 4,9 mmol) a míchalo se 4 hodiny. K reakčnímu roz125
4«
4 • · 4 4 4 4
toku se pak přidal roztok 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol- 5-yl) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl] propyl]- 3,3-dimethylbutan amidu (2,3 g, 4,3 mmol) a N- methy.lmorfolinu (1,3 g, 12,8 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 15 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 2,9 g žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 725 (M+Li).
Část B: Roztok 2,5 g sloučeniny z části A v 20 ml 4N HCI - dioxanu se míchal při pokojové teplotě 1- hodinu. Koncentrace ve vakuu následovaná třením s diethyletherem dala 2,2 g pevné bílé látky. Produkt se sušil ve vakuu nad P2O5, což dalo 2,1 g konečného produktu.
Příklad 59
Příprava 2(S)-[[2R-aminopropionyl]amino]-N-[2R- hydroxy- 3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl]propyl]3,3-dimethylbutanamídu
Příprava 2(S)-[[2R-[(fenylmethoxykarbonyl)amino] propionyl] amino]-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl] sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl]propyl]-3,3- dimethylbutanamidu
K roztoku N-karbobenzylmethoxykarbonyl-D-alaninu (1,0 g, 4,5 mmol)
HOBT (1,03 g) v 9 ml bezvodého N,N- dimethylformamidu se při 0 °θ přidalo
EDC spojovací činidlo (0,95 g) Po 2 hodinách při 0 °C se přidal 2S-amino-N[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S·· ····
• · · · · * · • · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· ·· · (fenyl methyl) propyl]-3,3-dimethylbutanamid (2,39 g, 4,5 mmol). Po míchání přes noc se rozpouštědla odstranila ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu, což dalo 3,2 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na 150 g silikagelu s použitím 50-80% ethylacetát/hexanu jako eluentu, což dalo 2,3 g žádaného produktu, který se použil přímo v následujícím kroku.
Část B: Příprava 2(S)-[[2R-aminopropionyl]amino]-N-[2R- hydroxy- 3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) propylj3,3-dimethyi butanamidu
Roztok 2,3 g produktu z části A v 20 mí methanolu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 1 hodinu nad 1,0 g 4% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu, což dalo 1,5 g žádaného produktu, m/e 611 (M+Li).
Příklad 60
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5- yl)sulfonyl](2methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl]propylj- 2S-amino-3Smethylpentanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2,3-dihydrobenzofuran- 5yl)sulfonyl]aminoj(2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl]2S[(fenylmethoxykarbonyl)aminoj-3S-methylpentanamidu
Roztok N-CBZ-L-isoleucinu (5,8 g, 22,0 mmol) v 45 ml bezvodého Ν,Νdimethylformamidu (DMF) se ochladil na 0 °θ a k tomu se přidal Nhydroxybenzotriazol (3,9 g, 28,7 mmol) a hydrochlorid 1-(3·« ·*·· ♦ · · • · · ··· · • · ·· ·
127 dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimidu (EDC, 4,2 g, 22,0 mmol). Ledová lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut.
K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok 2R-hydroxy-3-[[(2,3- dihydrobenzofuran- 5-yl)sulfonyl](2-methyl propyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propylaminu (8,0 g, 19,1 mmol) a N- methylmorfolinu (2,2 g, 22,0 mmol) v 25 ml bezvodého DMF a míchalo se 15 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 120 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 16,7 g surového materiálu. Surový materiál se krystaloval z ethanolu, což dalo 12,0 gramů (94 %) žádaného produktu, m/e 672 (M+Li).
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(3-methylpropyl)(2,3- dihydrobenzofuran5-yl)sulfonyl]amino]-1 S-(fenylmethyl] propyl]- 2S-amino-3Smethylpentanamidu
Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickým míchací tyčinkou se naplnila produktem z části A (11,9 g, 17,9 mmol) a 75 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztok se hydrogenoval v přítomnosti 5 g katalyzátoru 10% paladia na uhlíku (vlhkost 50 % hmotnostně) při 345 kPa vodíku 4 hodiny při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se rozpustil v 300 ml ethylacetátu a promyl se vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 8,8 g žádaného produktu, m/e = 532 (M+H).
Příklad 61
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-2S-amino-3S-methylpentanamidu
• ·
128 • · · · • · · ·· φ
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(fenylsulfonylj(2-methyl-propyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-2S-amino-3S- methylpentanamidu
Roztok N-CBZ-L-isoleucinu (6,0 g, 22,6 mmol) v 45 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0 °c a k tomu se přidal HOBT (4,0 g, 29,5 mmol) a EDC (4,3 g, 22,6 mmol). Ledová lázeň se odstranila po 20 minutách a míchání pokračovalo dalších 40 minut. K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok 2R-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propylaminu (7,4 g, 19,7 mmol) a 4- methylmorfolinu (2,3 g, 22,6 mmol) v 25 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 120 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 13 g surového materiálu. Surový materiál se krystaloval z ethanolu, pevná látka se isolovala filtrací, promyla se jednou 50 ml dávkou hexanu a sušila se na vzduchu, což dalo 10,3 gramů (84 %) žádaného produktu, m/e 630 (M+Li).
Část B: Příprava N-[2R-hyd.roxy-3-[(fenylsulfonyl](2- methylpropyl) aminoj-1 S(fenylmethyljpropyl]-2S-amino-3S- methylpentanamidu
Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickým míchací tyčinkou se naplnila produktem z části A (10,2 g, 16,4 mmol) a 75 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztok se hydrogenoval v přítomnosti 4 g katalyzátoru 10% paladia na uhlíku (vlhkost 50 % hmotnostně) při 345 kPa vodíku 3 hodiny při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se rozpustil v 300 ml ethylacetátu a promyl se vždy 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 7,4 g žádaného produktu, m/e = 490 (M+H).
• · ·
129
Příklad 62
Příprava hydrochloridu 2S-[[(N-methyIamino)propionylj-aminoj-N-[2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamidu
Část A: Příprava hydrochloridu 2S-[[2S-[N-(terc. butoxykarbonyl)- N(methyl)amino]propionyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyljpropylj-3,3dimethylbutanamidu
Roztok N-t-BOC-L-methyl-D-alaninu (1,0 g, 4,9 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0°3ak tomu se přidal HOBT (0,9 g, 6,4 mmol) a EDC (0,9 g, 4,9 mmol) a míchalo se 4 hodiny. K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol- 5-yl) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl] propyl]- 3,3-dimethyl butanamidu (2,3 g, 4,3 mmol) a N- methylmorfolinu (1,3 g, 12,9 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 3,2 g surového materiálu. Surový materiál se krystaloval z ethanolu, pevná látka se isolovala filtrací, promyla se jednou 40 ml dávkou hexanu a sušila se na vzduchu, což dalo 3,0 gramů (84 %) žádaného produktu, m/e 745 (M+Li).
130 • · · ·
Část B: Příprava hydrochloridu 2S-[[(N-methylamino) propionyl] amino]-N[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1 S(fenyl methyl]propyl]-3,3- dimethylbutanamidu
Roztok produktu z části A (3,1 g, 4,3 mmol) v 10 ml 1,4-dioxanu se doplnil 20 ml 4N roztoku HCI v dioxanu (40 mmol) a míchalo se 2 hodiny. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se třela s diethyletherem a isolovala se filtrací. Tato pevná látka se třela s 35% acetonitril/65% voda (v obou 1% HCI) a opět se isolovala filtrací. Pevná látka se sušila za sníženého tlaku střídavým přidáváním a odstraňováním tří objemů ethanolu a pak tří objemů vody. Konečné sušení se provedlo nad oxidem fosforečným (P2O5) za sníženého tlaku při pokojové teplotě, což dalo 1,3 g žádaného produktu jako HCI sůl, m/e = 625 (M+Li).
Příklad 63
Příprava 2S-[[2S-aminopropionyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonylj(2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propylj-3,3-dimethyl butanamidu
Část A: Příprava 2S-[[2S-[(fenylmethoxykarbonyl) aminopropionyl]amino]-N[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenyl methyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamidu
Roztok N-CBZ-L-alaninu (1,1 g, 4,9 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0 0(3 a k tomu se přidal HOBT (0,9 g, 6,4 mmol) a EDC (0,9 g, 4,9 mmol) a míchalo se 2 hodiny. K reakční směsi se pak přidal roztok 2S-amino- N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylj(2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3- dimethylbutanamidu (2,3 g, 4,3 mmol) a 4-methylmorfolinu (1,3 g, 12,9 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 15 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zby-
····
131 tek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 3,0 g (84 %) žádaného produktu, m/e 725 (M+Li).
Část B: Příprava 2S-[[2S-aminopropionyl]amino]-N-[2R- hydroxy- 3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl) amino]-1 S-(fenylmethyl]propyl]3,3-dimethylbutanamidu
Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickým míchací tyčinkou se naplnila produktem z části A (2,9 g, 3,9 mmol) a 20 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztok se hydrogenoval v přítomnosti 1,3 g katalyzátoru 10% paladia na uhlíku (vlhkost 50 % hmotnostně) při 345 kPa vodíku 2 hodiny při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 150 ml ethylacetátu a promyl se vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 2,1 g surového materiálu. Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 2-6% methanol/dichlormethylu a dalo 1,9 g (83 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 605 (M+H).
Příklad 64
Příprava hydrochloridu 2S-[[2R-(N-methylamino)propionyl]amino]-N-[2R~ hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-2S-amino-3S-methylbutanamídu
Část A: Příprava 2S-[[2R-(N-(terc.butoxykarbonyl)-N- methylamino) propionyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1S-(fenyImethyl] propyl]-2S-amino-3S-methylbutanamidu ·· • · «
132
Roztok N-t-BOC-L-methyl-D-alaninu (0,7 g, 3,3 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0 °C a k tomu se přidal HOBT (0,7 g, 5,0 mmol) a EDC (0,7 g, 3,8 mmol) a míchalo se 3 hodiny. K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol- 5-yI) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl] propyl]- 3S-methylpentanamidu (1,8 g, 3,3 mmol) a 4- methylmorfolinu (1,0 g, 9,9 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový materiál. Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 30-50% ethylacetát/ dichlormethylu a dalo 1,9 g (79 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 725 (M+Li).
Část B: Příprava hydrochloridu 2S-[[2R-(N-methylamino)propionyljamino]-N[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylj(2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-2S-amino-3S-methylbutanamidu
Roztok produktu z části A (1,9 g, 4,3 mmol) v 10 ml 1,4-dioxanu se doplnil 20 ml 4N roztoku HCI v dioxanu (40 mmol) a míchalo se 2 hodiny. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se sušila za vakua střídavým přidáváním a odstraňováním tří objemů ethanolu a pak tří objemů vody. Konečné sušení se provedlo nad oxidem fosforečným (P2O5) za sníženého tlaku při pokojové teplotě, což dalo 1,5 g žádaného produktu jako HCI sůl, m/e = 625 (M+Li).
Příklad 65
Příprava 2S-[[N-(fenylmethylamino)acetyl]aminoj-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2Samino-3S-methylbutanamidu • · · · · ·
K roztoku 2S-[[chloracetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1 S- (fenylmethyl]propyl]-3S-methyl pentan amidu (1,5 g, 2,5 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu (THF) a 0,5 ml vody se přidal benzylamin (5,3 g, 49,2 mmol) a míchalo se 17 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 50 ml solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 2,5 g surového materiálu. Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 0-6% methanol/ dichlormethylu a dalo 1,6 g (96 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 687 (M+Li).
Příklad 66
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S- [[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-3Smethyl-pentanamidu
K roztoku 2S-[[chloracetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl]propyl]-3S-methyl pentanamidu (1,5 g, 2,5 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu (THF) a 0,5 ml vody se přidal cyklopropylamin (2,8 g, 49,2 mmol) a míchalo se 16 hodin. Roz-
·· ··· ·
134 pouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 50 ml solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 1,5 g žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 637 (M+Li), 98% podle HPLC.
Příklad 67
CH^O.
>
Příprava 2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N- [2R-hydroxy-3[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamidu
K roztoku 2S-[[chloracetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl]propyl]-3S-methyl pentanamidu (1,5 g, 2,5 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu (THF) a 0,5 ml vody se přidal 2- methoxyethylamin (3,7 g, 49,2 mmol) a míchalo se 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 50 ml solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 2 g surového materiálu. Čistění se provedlo mžikovou chromatografii na silikagelu pomocí 0-6% methanol/ dichlormethylu a dalo 1,3 g (81 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 655 (M+Li).
Příklad 68
Příprava hydrochloridu 2S-[[2R-(N-methylamino)propionyl]amino]-N-[2Rhydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl3-3,3-dimethyl-butanamidu
Μ · ·· ·
135
Část A: Příprava 2S-[[2R-[N-(terc.butoxykarbonyí)-N- methyl) amino)propionyl] amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methylbutanamidu
Roztok N-t-BOC-L-methyl-D-alaninu (0,7 g, 3,3 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0 Ά k tomu se přidal HOBT (0,7 g, 5,0 mmol) a EDC (0,7 g, 3,8 mmol) a míchalo se 3 hodiny. K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl]propyl]-3,3- dimethylbutanamidu (1,7 g, 3,3 mmol) a 4-methylmorfolinu (1,0 g, 9,9 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 2,3 g (100 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 711 (M+Li).
Část B: Příprava hydrochloridu 2S-[[2R-(N-methylamino)propionyl]amino]-N[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3S-methylbutanamidu
Roztok produktu z části A (2,3 g, 3,2 mmol) v 10 ml 1,4-dioxanu se doplnil 20 ml 4N roztoku HCI v dioxanu (40 mmol) a míchalo se 2 hodiny. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se sušila za vakua střídavým přidáváním a odstraňováním tří objemů ethanolu a pak tří objemů vody. Konečné sušení se provedlo nad oxidem fosforečným (P2O5) za sníženého tlaku při pokojové teplotě, což dalo 1,9 g žádaného produktu jako HCI sůl, m/e = 611 (M+Li).
• ·· ·
136 • · ··· · • · φ • ··· ·· ·
Příklad 69
Příprava 2S-[[N-(fenylmethyl)aminoacetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S-[(chloracetyl)amino]-3,3dimethylbutanamidu
Roztok 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxybenzen) sulfonyl](2methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamidu (4,4 g, 8,4 mmol) a diisopropylethylaminu (-1,3 g, 10,1 mmol) v 30 ml bezvodého dichlormethylu se ochladil ledovou lázní, přidal se anhydrid chloroctové kyseliny (1,2 g, 7,1 mmol) a míchalo se půl hodiny. V této době HPLC analýza ukázala, že reakce je úplná z 83 %. K roztoku se přidalo dalších 0,2 g anhydridu chloroctové kyseliny (1,2 mmol) a míchalo se 15 hodin. Rozpouštědla se odstranila za vakua. Zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 100 ml 5% kyseliny citrónové. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, pak se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 5,1 g surového materiálu. Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 30-50% ethylacetát/ dichlormethylu a dalo 4,1 g (82 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 602 (M+Li).
Část B: Příprava 2S-[[N-(fenylmethyl)aminoacetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethylbutanamidu
K roztoku produktu z části A (1,3 g, 2,2 mmol) v 12 ml THF a 0,5 ml vody se přidal benzylamin (4,8 g, 44,6 mmol) a míchalo se 16 hodin. Rozpouš·· ···· • · · · » · · • ···· · · · ···· • · · · · · «·· ·· «·· ··· ·· ·
137 tědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 50 ml solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový materiál jako olej. Čistění se provedlo mžikovou chřomatografií na silikagelu pomocí 0-4% methanol/dichlormethylu a dalo 1,3 g (87 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 673 (M+Li).
Příklad 70
Příprava 2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R- hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethylbutanamidu
K roztoku 2S-[[chloracetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxy benzen)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1 S- (fenylmethyl] propyl]-3S-methyl pentanamidu (1,3 g, 2,2 mmol) v 12 ml THF a 0,5 ml vody se přidal cyklopropylamin (2,6 g, 44,6 mmol) a míchalo se 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 50 ml solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 1,3 g (93 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 623 (M+Li).
Příprava 2S-[[N-2-methoxyethyl)aminoacetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethylbutanamidu
K roztoku 2S-[[chloracetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxy benzen) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl] propyl]-3,3-dimethyl butanamidu (1,3 g, 2,2 mmol) v 12 ml THF a 0,5 ml vody se přidal 2methoxyethylamin (3,4 g, 44,6 mmol) a míchalo se 17 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 50 ml solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový materiál. Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 0-6% methanol/dichlormethylu a dalo 1,1 g (77 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 641 (M+Li).
Příklad 72
Příprava hydrochloridu 2S-[[(N-methylamino)propionyl]amÍno]-N-[2Rhydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-methylpentanamidu
• ·· ·
139 • · ·· ·· · · · • · · · · · · ··· · · · · ··· · • · · · · • · ··· ··· ·· · Část A: Příprava 2S-[[2S-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N- methylamino) propionyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S-amino-3Smethylpentanamidu
Roztok N-t-BOC-L-methyl-D-alaninu (0,7 g, 3,3 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0 0(2 a k tomu se přidal HOBT (0,7 g,
5,0 mmol) a EDC (0,7 g, 3,8 mmol) a míchalo se 3 hodiny. K reakčnímu roztoku se pak přidal roztok 2S-amino-N-[2R- hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl) sulfonyl](2-methyl propyl) amino]-1 S-(fenylrnethyl]propyl]-3S-methylpentanamidu (1,7 g, 3,3 mmol) a 4-methylmorfolinu (1,0 g, 9,9 mmol) v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a míchalo se 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, pak se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový materiál. Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 30-50% ethylacetát/ hexanu a dalo 1,6 g (70 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 711 (M+Li).
Část B: Příprava hydrochloridu 2S-[[2R-(N-methylamino)propionyl]amino]-N[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfony!](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl) propyl]-2S-amino-3S-methylbutanamidu
Roztok produktu z části A (1,6 g, 2,2 mmol) v 10 ml 1,4-dioxanu se doplnil 20 ml 4N roztoku HCI v dioxanu (40 mmol) a míchalo se 2 hodiny. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se sušila za vakua střídavým přidáváním a odstraňováním tří objemů ethanolu a pak tří objemů vody. Konečné sušení se provedlo nad oxidem fosforečným (P2O5) za sníženého tlaku při pokojové teplotě, což dalo 1,2 g (86 %) žádaného produktu jako HCI sůl, m/e = 611 (M+Li).
• · ··· ·
140 ··· · • ·
Příklad 73
Příprava 2S-[[(N-fenylmethyl)aminoacetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methylpentanamidu
Část A: Příprava 2S-[(chloracetyl)amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl pentanamidu
Roztok 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxybenzen)sulfonyl](2methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylpentanamidu (5,5 g, 10,6 mmol) a diisopropylethylaminu (1,6 g, 12,7 mmol) v 30 ml bezvodého dichlormethylu se ochladil ledovou lázní, přidal se anhydrid chloroctové kyseliny (1,5 g, 9,0 mmol) a míchalo se půl hodiny. V této době HPLC analýza ukázala, že reakce je úplná z 82 %. K roztoku se přidalo dalších 0,3 g anhydridu chloroctové kyseliny (1,8 mmol) a míchalo se 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila za vakua. Zbytek se dělil mezi 300 ml ethylacetátu a 100 ml 5% kyseliny citrónové. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a solanky, pak se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo 6,2 g žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 602 (M+Li).
Část B: Příprava 2S-[[(N-fenylmethyl)aminoacetyljamino]-N-[2R-hydroxy-3[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl pentanamidu
K roztoku chloracetylového produktu z části A (2,0 g, 3,4 mmol) v 12 ml
THF a 0,5 ml vody se přidal benzylamin (7,2 g, 67,1 mmol) a míchalo se 16 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml • ····
141 • ·· · · · ·· · · ·· ·· · · · • · · · · ··· • ··· · » · · ··· · • · · · · · ··· 9· ··· ··· ·· · ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 50 ml vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový materiál jako olej. Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 0-4% methanol/dichlormethylu a dalo 1,8 g (80 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 673 (M+Li).
Příklad 74
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]IS-(fenylmethyl) propyl]-2S-[[(N- cyklopropylamino) acetyl]amino]-3-methyl pentanamidu
K roztoku 2S-[[chioracetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3- [[(4-methoxy benzen) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl]-3Smethylpentanamidu (2,0 g, 3,4 mmol) v 12 ml THF a 0,5 ml vody se přidal cyklopropylamin (3,8 g, 67,1 mmol) a míchalo se 64 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vždy 50 ml vody a solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo g surový materiál. Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 0-4% methanol/dichlormethylu a dalo 1,8 g (81 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 623 (M+Li).
Příklad 75
Příprava 2S-[[(N-2-methoxyethyl)aminoacetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl pentanamidu
K roztoku 2S-[[chloracetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4- methoxybenzen)sulfonyl](2-methylpropyl)amíno]-1S- (fenylmethyl] propyl]-3S-methyl pentan amidu (2,0 g, 3,4 mmol) v 12 ml THF a 0,5 ml vody se přidal 2methoxyethylamin (5,0 g, 67,1 mmol) a míchalo se 64 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 50 ml solanky, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo surový mate, riál. Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 0-6% methanol/dichlormethylu a dalo 1,6 g (76 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e 641 (M+Li).
Přiklad 76
Podle postupů, popsaných v předcházejících příkladech lze připravit sloučeniny uvedené v Tabulkách 2 až 15. .................
143
Tabulka 2
Vstup r
9
R3 isobutyl isobutyl cyclopencylmethy1 cyc1ohexyIme thy1 cyclopentylmethyl cyclohexylmethyl cyclopentylmethyl cyclohexylmethy1 cyclopentylmethyl cyclohexylmethyl isobutyl
R4
2-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl 2-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl 2-methyl-l,3-beňzodioxol-5-yl 2-methy1-1,3-benzodioxol-5-yl
1,3-benzodioxol-5-yl
1.3- benzodioxol-5-yl benzofuran-5-yl benzofuran-5-yl
2.3- dihydrobenzofuran-5-yl
2.3- dihydrobenzofuran-5-yl
1.3- benzodioxol-5-yl
| Vstup | R3 | R4 |
| 12 | isobutyl | benzofuran-5 -y 1 |
| 13 | isobutyl | 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl |
| 14 | isobutyl | 1,4-benzodioxan-6-yl |
| 15 | isoamyl | 1,3-benzodioxol-5-yl |
| 16 | isoamyl | 2,3-dihydrobenzo f uran-5-yl |
| 17 | isoamyl | 1,4-benzodioxan-6-yl |
| 18 | isobutyl | benzothiazol-6-yl |
| 19 | isobutyl | 2-amino-benzothiazol-6-yl |
| 20 | isobutyl | benzoxazol-5-yl |
| 21 | cyclopentylmethyl | 2,2-di fluoro-1,3-benzodioxo1-5-y1 |
| 22 | Cyclohexylmethyl | 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl |
4444
145 • · · . 4 4 4..
4 • 4 4«
4.
«.
Tabulka 3Á
146
| * ·· | • | 4 | ·· ' | • 1 · · |
| · · · • ' ···;·' • · • · · '· · * ' / | ··'· | « ♦ ' » ·· » ; | • · ·»· Λ · • · | • • • · • |
Tabulka 3B
Vstup a
N'
ΥΆ
H 0
ΥΆ
-o H o
ΎΆ'
H 0
čh3 ch3
Λ,
Ν I
Η Ο ch3 ο
149 ·· ···· » · · » '.· · .···' ' « ·
Tabulka 3E
Vstup a
150
| '•.44 | 4 4 | ||
| '4 4 · · | • 4 - | • 4 - | • 4 |
| • · · | 4 4 | ||
| 4 «444 | 4 · | 4 4 4 | |
| • '4. | • | 4 | |
| • 4 4 .44 | * 4 4 | 4 4 4 | ·· |
4 4 4
Tabulka 3F
152 .4 ' ·· ·· · · • ·4 .---.4 • 444
-4 .· ··♦ ·«4444 . 4
Tabulka 3H
Vstup a
O
153 • ·· '· • 4' • 4 ΜΗ • · · • 4 · • · · '· ' · .4.·· · '
Tabulka 4A
| Vstup | '.χ· / ' | |
| H 0 | ||
| ch3 o | H 0 < | |
| H 0 | CH3 h | 1 O H 0 |
156 ·· .. • · • · ··« · · ·· ·· ··*· » · · » ♦ · ·.<·- '· ·
·. · ·· ·
Tabulka 4D
Vstup
• · · · · ·
159 « ' ·.· : ··' ·· · · ·» · • · · · • · * · · · « · · · ··· ·· ·«· · ·· ···· • · ·. ·«· ·
·. · • · ·
Tabulka 4G
160 • ·. a ·
9 · 9 9 9 99 9 9 9 • 9 ' 9 ···' . 9 · 9 9 9 . .9 -♦·!.·'.· - · '9 - 9 · 9' ' · 999 '9 ' . . '9 . 9 . Λ- 9- 9.-9
9 99 999 999 99 9
161 • · · r
9 9 9 ' ·'.« • · '· . '· · · ·'· ' - ·· · .9. ·’·
9-.: ; ·· 99 9 9 · ' ···
9- -9-.--9 ·
9. -9 a 9
.. * · .-9 9 9 ·'·. « · · ' . · · · · <ϊ .
Tabulka 5 A
Vstup A
162 ♦ · · 1 · • · · · a · a a • · '·' · · ·'· '·· ” 9 . « -«·· ·♦.·' ·* · .-9-. ·' ;
♦ ·' -'···*».«·· »·».
*· 9999
9 • . 9
9 * • · ·» «
Tabulka 5B
N,
o o
Vstup A
O
164 • 4 · 4 ' a
4 4
5444 4 4 • 4.
·· 4*4 4 •4 4444
Tabulka 5D
VstUP &
166 • <4 • 4 4 *
4 4 '· 4 .4 4/ » • 4
444 ··
- . 4 · ' 4 · · 4 4.4 4 ·· 4» 4 4 4 · · · '4 ' 4 ’ .4 .4 4 4 4
4 4 4
444 444 4· 4
Tabulka 5F
Vstup- a
171
| » | «· | ' ·· | ||
| ♦ · . | • · | 99 - | 99 ' | ♦ · |
| • | • · '9- | . 9 9 | ||
| • | 9 99 · | • | • 999 | |
| • | 9 | |||
| 99 9 | ·· | 99 9 | ··· | '99 |
···· ' '9
Tabulka 6C
4 44 4
4 4
4 4
4 4 ' -9-.
' 9‘9 - 9
Tabulka 6E
175 ··· ·· ······ • · · • · · ' · , . · · ' ·· ♦
Tabulka 6G
Tabulka 6H 176
-·· 44 4 *· · · 44 • » * · • »44 « 4 • : '4 • •4 .'4.4 ' '44 4 · -··· - ' 4 44 4 ·· .4 4 4
4 4 4 · '4 44' 4 • 4 4
444 4 4: 4
·· <··«
Tabulka 78
| • e ,. | • 4 44 4444 | |||
| • 4 ' | -« ' · | 4 4' ' | 4'4 | 4'. 4 .4 |
| 4 . · ' · | ||||
| 4.. | •4 4 4 4 | 4 | 4 . 4 44 '4 . | |
| 4 | . '•4 4 ' · | |||
| • · 4 | 4 4. ' | 4 4 4 | 4 4 4 | 4.4 4 |
181 ' · ' · ··.-· · · ' ·' '♦- ··· · ' :-9-..
·· · ' · · ’ · · · · · · ······
Tabulka 7E
·· ··«
183
Tabulka 7G
• · • · ··· ·
185
Tabulka 8A
Vstup
R2 (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2c6h5ch24-CH3OC6H5)CH2(4-FC6H5)CH2 (naphth-2-yl)CH2 C6HnCH2 c6h5sch2 (naphth-2-yl)SCH2
(CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2c6h5ch24-CH3OC6H5)CH2(4-FC6H5)CH2 (naphth-2-yl)CH2 C6H11CH2 C6H5SCH2 (naphth-2-yl)SCH2 .u.-’
186
Tabulka 8C ί Vstup φ φ φφφφ
R2 (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2“
CH3SCH2CH2c6h5ch2(4-CH3OC6H5)ch2(4-FC6H5)CH2 (naphth-2-yl)CH2 C6HnCH2 C6H5SCH2 (naphth-2-yl)SCH2
Tabulka 8D
) Vstup —-(CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2C6H5CH2(4-CH3OC6H5)CH2“ __-__ (4-FC6H5)CH2(naphth-2-y1)CH2C6HiiCH2C6H5SCH2(naphth-2-yl)SCH2I
187 ·· ····
Tabulka 9A ··· · • ·
Tabulka 9B
CHr
N
O O
W//
Ν'3
RJ
O
Vstup
-ch2ch2ch3
-CH2CH2CH2CH3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
-Ό
188
444 4
44 ·· ···»
444 4
4
4 4
Tabulka 9C
-Ό '-Ό
-ch2ch2ch3 -ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3) 2
-CH2CH2CH(CH3)2
Tabulka 9D
Vstup__
-ch2ck2ch3 -ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3) 2
-CH2CH2CH(CH3)2
R-Ό ‘-O
• · ·
189
Tabulka 10A ctí
H
N.
O
Vstup r!
H
CH3 CIÍ3 V ch3^ o o lln·-
h2n h2n h2n Sv // * o o
H7N, 's o o
191 ♦ 9 9 · 9
9 9 - ' *' . - 9 9 9 9' 9 ' 9 ' · 9 9 ' 9 -. 9 9 ·9 · ♦ .9 ' 9 · ' '9 9 . 9 · ť·· 999' 999
9999 : 9 Λ
9 9
9 '9. ' ' '9 9.
9 9
Tabulka 10C
. Vstup R1
Η Η ο'ο
CH3.
ch3 · η2ν
Η21Χ
Λ ο ο
Η2Ν^ X ο ο
η2ν.
η2ν
ο
ο
S ♦ *.
ο ο η2ν ο ο • ·
193 ·· ···· r · · » · ·
Tabulka 10Ε
ch3 ch3 s:
// ❖ o o ch3 ’S ch3^sÁ h2n>
h2n h2n Sv //* o o h2n.
// ❖ o o ·· ···«
194 • · · · ·' · · · ·
- .·. · · · · · '· . · ·· · ·· ·· . · · . · » · ♦ · · . · ·. ·' < · · »· · < · • « · · ·' ··· ·· * .·- ··. Tabulka 10F
VstUP A ....... .. R
h2n
ch3o o ch3 s;
o o ch3:
h2n,
H,N.
S.
// ❖
O 0
C //❖
0
195
Tabulka 11A · · » . ' • β '·4 : · . « · · · .· · · ' ·V · · · 4 :
• · · · 44 ' · * • •4 ''4 • » 4 · :
Tabulka 11B
196
:· ♦ ' 99 99 9 9
9'9 ' · • · · · '· ’ · · · · · ♦ · » ·'·:* .... 9'·. 9. '
A—nhco2ch3
nhco2ch3
Tabulka 11C
Í97 • · · ♦ 9 ' 9 9 9 9 9 9
99.9-9 «« «· « :> ' »
9 ,9 9 ' 9 -9. 9 '9
9 99 · · · 9--999.9:
' -9 9 -- 9 9 9. 9
999-.9.9 > '99.9 9-99’ ·· «
Tabulka 11D
198 aa r ♦ » . . a .· »·
« aa aaaa •aa .·.·>-♦·. ·· a 9 · · ····· » • · a · ' · · ' ♦ · ♦* '··.'*·'
Vstup , . .; . .. j? r4
nh2
NHCO2CH3
NHCCbCHi
Tabulka 11E ·· ····
199
R4
nhco2ch3
nhco2ch3
Tabulka 11F
Vstup ? ' - · << r4
201 · .
·· ♦♦ ·· '> -·.·· '· · ·
9' ' ·♦* · 9
9- - --.9 . · · · ' ·♦· -99 -. 9 9 9' . · 99 9999
9 9 « : · · . 9 99 9 • . ' · ·' • · · 9 9 .9
Tabulka12A
Vstup R4
NHCOCH;.
•NHCÓCH2CH3
ÚHCOCH2
NHCQČH2
NHCONH2
COňhcónhch2ch3
NHCOCH2CH2N(CH3) 2
NHCO-N ”*1 ] NHCO3CH2CÍÍ2N(CÍÍ3)2
Nw_.
θ
- -NH H NH
NHCO2CH2CH2-N-^\ ; ' — H
N ^-NHCQ2CH2CH2-N •nhco2ch2ch2-n ch3
N
^-nhso2-n >-NHSO2CH3
| • 44 | 4 | ♦ | 4 4 4 4 · · |
| • · 4 4 | 4 4 · | 4 4 | 4 4 4 |
| 4. 4 · | 4 - - 4 ' 4 ' | ||
| .4 4 44'' 4. | ' 4 | 4 | 4 44 4 4 |
| 4 4 | ' »· 4 - | ||
| 44 4 44 '. | 44 4 | 444 | 44 .4 .. |
Tabulka 12B
Vstup »4
•NHCO-N
NHCOCH3
NHCOCH2CH3
NHCONH2
Λ— NHCOCH,· %
NHCOCH2 n <1J
N
NHCONHCH2CH3 >-NHCO2CH2CH2N{CH3) 2 nhcoch2ch2n <CH3) 2
MHSO,-N
A—nhso2ch3
R·
Λ—NHCOCH3
>-NHCOCHs
o
NH
NH H
NHC92CH2CH2 ·Ν
NHcocHj
Λ '3ST ^NHCOŇHCH2CH3
A— NHCO2CH2CH2N (CK3): z>—NH H ň— NHSO2-N
J—nhso2cb3
Tabulka 12D
| • ·· | '· · | •· 9 99 9 | |
| 9 9 .9 | |||
| • · · · · | • · | ' 99 9 9 | |
| 9 9 | 9-.9. | ||
| ··.· ·· | - .· 9 9 . | ··· | 99 · |
NHCO2CH2CH2N (CH3) 2 >-NHSO2CH3
205 » · » · ··♦ ·' ·
NHCOCH2CH3
)— NHCOCH2-|j^Xj
N
NHCONH2
NHCONHCH2CH3
rJ^KHCO-Q
//
N
x· nhco2ch2ch2NHCO2CH2CH2N<CH3) 2
N >
NHCOCH2CH2N ( ch3 )
z>— NH CH3
NH
JL
/>— nhco2ch2ch2.n
>
)- NHCO2CH2CH2 •N^Xj kA
N ch3
N
>-nhso2-n nhso2-n
nhso2ch3
206 ·· · *
9 9 9
99 • ·
Tahnlka 12F
NHCOCH3
^“NHCOCHsXS
nhconh2 y NHCOCH2CH3 || | z>—nhcoch2· %
nhconhch2ch3
ΧνΗΟΟ-Ν^Χ ¥ <A.1
X nhcoch2ch2n (ch3 ) 2
X- nhco2ch2ch2n (ch3 ;
N
>-nhco2ch2ch2-n
NH
X /-nh^ch3
s.
N 'N
NH z>—NH^H
nhco2ch2ch2
N >
^-NHCp2CH2ČH2'N>^S| kx
Ό CcV-so,
Ν'
N nhso2-n
/—NHSO2CH3
Tabulka 13A
| • - · - -··- | ·· 9 999 | ||
| ·· · · | 9 9 | 99 | 9 9 · |
| • · · | « '9 9. - | ||
| • 999 9 | • »·· « . | ||
| 9 9 | 9 | • · | |
| 99 9 9 9 | 99 9 | ·♦· | «· · |
R4
NHCOCH3
NHCOCH2-jíZ^j * H /—NHCOCH2CH3 Η | \_ NHCONHCH2CH3 * „ • H N\ 'vX^s^-Ň >-hhcpnh2 <-γ ^hcoch,/^
L J ,N \ B N
NHCO- NHC°2C«2CH2N (CH3) ^-NHCOCH2CH2N(CH3)2 TÍjT V-nh-^h
- ‘OV %r-^ ' K NH t>-NHCC2CH2CH:-K-^ 'O^VnH^H
H N
NHCO2CH2CH2· « N « 1 ' | 2 ^-nhco2ch2ch2-n^S 'iř^rV.
-Ň CH3 % _
NHSO2'N'
NHSOp-N^^ CHí ’ X Ϊ.;
'CC >-'·“
Vstup r4
λ— NHCO2CH2CH2N (CH3) 2 nhsó2ch3 ý— nhso2
4
4 4 4 4 4
Tabulka 13C
VStUp r4
NHCOCHs-A^I
NHCO2CH2CH2N < ch3 ) 2
210 ·· ····
Tabulka 13D
Vstup • · ·-· · ·' ·- ··«'·· • · ' • · · * • · ·«« ·· · · ·
r4
^-nhsq2-n^|
NHCO2CHsCHo ·
U
Λ— nhso2ch3
NHCOCH2-Y^%
NHCO2C%CH2N(CH3) 'fYy
NHCO2CH2CH2-lX^ r, · NHCCCH2CH2N ( ch3 ) 2 z H %-'N, i />—nhco2ch2ch2-n· *
H .Ň
NH' ^CH3 •Ň ' Η
NHCO2CH2CH2 wL [I 1 X-NHSO--N
nhconhch2ch3
H
CH3
N„
>0 /-NHSO2· n M
NHS0~,CH3
212
Tabulka 13F '· · ·
.. · • ·
• · · · · · • · · • · · ··· · · ·
NHCONHCH-.CHnhcoch2
|j | NHCOCHoCH-.
H
NHCO2CH2CH2N(CH3) 2
NHCO2CH2CH2 · Α'Α 'Q-v
AJJř 1
NHSO2ČH3
213
Tabulka 14A ·· ···
··· * .
.· · ·
NHCO2CH3
nhco2ch3
Tabulka 14B • · • · · · · ·
NHCO2CH3 „N.
•s
ňhco2ch3
Tabulka 14C
215 • « · · a ·· '· ·
Vstup r4
9999
216
Tabulka 14D • 9 9 9 ···.: '
ív
nhco2čh3
217 ··· · ·· .
• · · · · · · · ··· · • · • · ·
Tabulka 14E
Vstup r4
'··
2Í8 ' 4. · · • · 4 . ' · • Μ
Tabulka 14F
NHCO2CH
219 ·· ···· • ·· · • · · . · ·· ..··:· ' · ··· ·· ·
Tabulka 15A
Vstup R 4
NHC0CH3
• nhcoch2ch3
NHCOCH2 />— NHCOCH-
rj
NHCONHCH2CH3
NHCO2CH?CH2N (CK3) 2
^-+NHSO2CH3
Vstup ; . ' ' : χ ./ . : r4
nhcoch3 •nhcoch2ch3
NHCONH •NHCO-N
nhco2ch2ch2n í ch3 j 2
•NHCCXHAHo-N
•nhcoch2ch2n (CH3)2
nhco2ch2ch2-n
NH
NH^CHi o
/221 • ·· • · · · « · · ' • ··· ··· · • · .·' · · · · • · •» ...··· ··· ··· ·· ···· • · ·
·. · · • 99 9 9 .9
9
Tabulka 15C
Vstup nhcoch3
nhcoch2
nhcoch2ch3
NHCO-N nhconh2
N /-NHCOCH2-|f
NHCONHCH2CH3
N>.
NHCO2CH2CH2N (CH3) 2 •NHCOCHoCHoNÍCH,) •nhco2ch2ch2'Ό í
NH
X •NH CH3
nhco2ch2ch2 -N •NHCO2CH2CH2-n nhso2-n
/— NHSOyN
4>—NHSCHCH-.
Tabulka 15D
| • ·· | • ' | |
| • · * | . * ·. . | ·'· |
| • · · | ||
| • ··· · | ||
| • · · · | • · · | ·· |
ň— nhco2ch2ch2n í ch3 ) 2 >-nhso2ch3
123 • · 4
4 4 4 4 '' -.4 ·-.·-·♦ ' · .· 444 ' ·4 '·
4 4' 4·4 4 • 4 4 4 4 .4 4
4 » 4 4 . 4 · · 4 ····-.
- 4 · 4 . · 4 4 4 4· . 4'. 4 4'
444 ·· 44 .... 4·
Tabulka 15Ε
Vstup· nhcoch3 •NHCOCH2CH3 •NHCONH2
NHCONHCH2CH3
J—nhcoch2·
NHCO-N^^j « £ . NHC02CH,CHoN ( CH3) , . . .
''/’ν-Ξ 0
NHCOCH2CH2N(CH3)2
NH H
NH
X
NH CH·,
NHCÓoCH^CH--Ú
^^CÓ2ČH2CÉ2>N'>*Ss|
NHCO-, CHtCH·, •N·^^ 'ΐι'ν'5’ “ Τ^,Ν ' ' NHSO2-N •NHSO-N z>—nhso2ch-.
.224 • ♦· · • · » · '· 9 9 : 9 9 9 ·9
.. 99 9 9 . .·' · ·. '
9 9 -.9 9 . · · · • . '··.···· >♦'-·♦.··# 9 · ’· ' 9 : ---9 .
« ' 9 9 9 '9 • ' · ' ·' ··· - .' ·· ·
Tabulka 15F
Vstup R4
ŇHCO2CH2CH2’N'
Λ·ί ·,ViAuZi ΰίί . Λ.'
ÍJT.717TÍ:Z.-ŽÍÁÍ
225
Příklad 77
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory HIV proteázy. Při použití níže popsaných enzymatických zkoušek, sloučeniny charakterizované v příkladech zde popsaných inhibovaly HIV enzym. Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu a hodnoty jejich vypočtené IC50 (50% inhibiční koncentrace, to je koncentrace, při které inhibiční sloučenina zredukuje aktivitu enzymu o 50 %) jsou uvedeny v Tabulce 16. Enzymatická zkouška je popsána níže. Substrátem je 2-lle-Nle-Phe(p- NO2)-Gln-ArgNH2- Pozitivní kontrolou je MVT-101 (Miller, M. aj., Science, 246. 1149 (1989)). Podmínky zkoušky jsou následující:
Zkušební ústojný roztok: 20 mmol fosforečnanu sodného, pH 6,4
20% glyceroiu mmol kys. ethylendiamintetraoctové mmol DTT
0,1%CHAPS
Výše popsaný substrát se rozpustí v dimethylsulfoxidu, pak se zředí 10křát zkušebním ústojným roztokem. Konečná koncentrace substrátu při zkoušce je 80 μΜ. HIV proteáza se zředí ve zkušebním ústojném roztoku na výslednou nanomolární koncentraci enzymu 12,3, založenou na molekulární hmotnosti 10,780.
Výsledná koncentrace dimethylsulfoxidu je 14 % a výsledná koncentrace glyceroiu je 18 %. Testovaná sloučenina se rozpustí v DMSO a zředí v DMSO na desetinásobek zkušební koncentrace; přidá se 10 μΙ enzymového preparátu, materiály se promíchají a pak se směs při teplotě okolního prostředí inkubuje po dobu 15 minut. Enzymatická reakce se vyvolá přidáním 40 zvi substrátu. Zvýšení fluorescence se sleduje ve čtyřech časových momentech (O, 4, 16 a 24 minut) při teplotě okolního prostředí. Každá zkouška se provádí v duplicitních jamkách.
«· ···»
Předcházející příklady lze opakovat s podobným úspěchem náhradou genericky nebo specificky popsaných reaktantů a nebo reakčních podmínek tohoto vynálezu za ty, které se použily v předcházejících příkladech.
Příklad 78
Účinnost různých sloučenin byla stanovena výše popsanou enzymatickou zkouškou a buněčnou zkouškou CEM.
Zkouška inhibice HIV na akutně infikovaných buňkách je automatickou kolorimetrickou zkouškou založenou na tetrazoliu, podstatě prováděnou tak, jak o ní referovali Pauwles aj. J.Virol, Methods 20, 309-321 (1988). Zkoušky byly provedeny na deskách s 96 prohlubněmi pro tkáňové kultury. Buňky CEM buněčné linie CD4+ byly kultivovány v médiu RPMI-1640 (Gibco) s 10% séra telecího plodu a následně ošetřeny polybrenem (2pg/ml). Do každé prohlubně desky pro kultivaci tkáňových kultur bylo nalito 80 μΙ média obsahujícího 1 x 104 buněk. Do každé prohlubně bylo přidáno 100 μΙ zkušební sloučeniny rozpuštěné v tkáňovém kultivačním médiu (nebo médium bez zkušební sloučeniny jako kontrola), aby se dosáhlo požadované výsledné koncentrace, a buňky byly inkubovány při 37°C po dobu 1 hodiny. Zamrazená kultura HIV-1 byla zředěna v kultivačním médiu na koncentraci 5 x 104 TCID50 na ml (TCID50 = dávka viru, která nakazí 50 % buněk v tkáňové kultuře), a objem 20 μΙ_ virového vzorku (obsahujícího 1000 TCID50 viru) se přidal do prohlubní obsahujících zkoušenou sloučeninu a do prohlubní obsahujících pouze médium (infikované kontrolní buňky). Několik prohlubní bylo naplněno pouze kultivačním médiem bez viru (neinfikované kontrolní buňky). Podobným postupem byla skutečná toxicita zkoušené sloučeniny stanovena přidáním média neobsahujícího virus do několika prohlubní obsahujících zkušební sloučeninu. Souhrnně lze obsah desek s tkáňovými kulturami znázornit následujícím experimentálním schématem:
227
| buňky | léčivo | virus | |
| 1. | + | - | - |
| 2. | + | + | - |
| 3. | + | - | + |
| 4. | + | + | + |
V experimentech 2 a 4 byly výsledné koncentrace zkoušených sloučenin 1, 10, 100 a 500 pg/ml. Jako pozitivní kontrola léčiva byl přidán buď azidothymidin (AZT) nebo dideoxyinosin (ddl). Zkoušená sloučenina byla rozpuštěna v DMSO a zředěna v tkáňovém kultivačním médiu tak, aby výsledná koncentrace DMSO v žádném případě nepřevýšila 1.5 %. DMSO byl v přiměřené koncentraci přidán do všech kontrolních prohlubní.
Po přidání viru byly buňky inkubovány při teplotě 37°C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5% CO2 po dobu 7 dnů. Zkoušené sloučeniny by se mohly přidat ve dnech 0, 2 a 5, pokud by to bylo žádáno. Sedmého dne po infekci byly buňky v každé prohlubni resuspendovány a ke zkoušce byl odebrán 100 μΙ vzorek každé buněčné suspenze. Ke každému vzorku 100 μΙ buněčné suspenze bylo přidáno 20 μΙ roztoku 5mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-difenyltetrazolium bromidu (MTT), a pak byly buňky inkubovány 4 hodiny při teplotě 27°^ v atmosféře obsahující 5 % CO2. Během této inkubační doby je MTT metabolicky redukován živými buňkami, čímž se v buňkách vytváří barevný produkt formazanu. Ke každému vzorku bylo přidáno 100 μΙ 10% dodecylsulfátu sodného v 0,01 N HCI, způsobujícího lýzu buněčných struktur, a vzorky byly inkubovány přes noc. Pro každý vzorek byla stanovena absorbance 590 nm za použití odečítacího zařízení mikrodesek firmy Molecular Devices. Hodnoty této absorbance se porovnají pro každou skupinu desek, aby se vyhodnotila kontrolní virová infekce, reakce neinfikovaných kontrolních buněk a také buněčná toxicita testované sloučeniny a její antivirální účinnost.
228 • · · · · * • ·
TABULKA 16
Sloučenina
IC50 EC50 (nanomolů) (nanomolů)
229 φ·φ φ · φφ • φ · φ φ ΦΦΦ·' φ φ . · · • φ · φ φ φφφ φ φφ φφφφ φ φ φ φ · • φ φ- φ • * φφφ · φ φ φ φφφ φ φ ·
TABULKA 16 (pokračování)
Sloučenina
Vstup
ÍCso EC50 (nanomolů) (nanomolů)
• · 9 ·
230 ···
TABULKA 16 (pokračování)
Sloučenina IC50 EC50 VstuP (nanomolů) (nanomolů)
231 . · »·· .·
TABULKA 16 {pokračování)
232 ··· ·444
- · · ' 4 4 · · · 4 ·.
·
4
TABULKA 16 (pokračovaní)
Sloučenina IC50 EČ50
Vstup .(nanomolů) (nanomolů)
233
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné antivirální látky a jsou zejména účinnými inhibitory retrovirů, jak je ukázáno výše. Předmětné sloučeniny jsou tedy účinnými inhibitory HIV proteázy. Předpokládá se, že předmětné sloučeniny budou rovněž inhibovat i jiné retroviry, jako jsou jiné lentiviry, zejména jiné kmeny HIV, například HIV-2, virus lidské leukémie T-buněk, respiratorní syncitiální virus, virus opičí imunodeficience, virus kočičí leukémie, virus kočičí imunodeficience, hepadnavirus, cytomegalovirus a picornavirus. Tedy předmětné sloučeniny jsou účinné při léčení a profylakci retrovirových infekcí a nebo při prevenci šíření retrovirých infekcí.
Předmětné sloučeniny jsou také účinné při prevenci růstu retrovirů v roztoku. Jak lidské tak zvířecí tkáňové kultury, jako jsou kultury T-lymfocytů, se užívají pro řadu dobře známých účelů, například výzkum a diagnostické postupy, včetně kalibrátorů a kontrol. Před růstem a skladováním buněčných kultur sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být přidány ke kultivačnímu médiu buněčné kultury v účinné koncentraci, aby se zabránilo neočekávané nebo nežádané replikaci retrovirů, který může být nepozorovatelně, nevědomě nebo vědomě přítomný v kultuře. Virus může být původně přítomný v buněčné kultuře, například je známo, že HIV je přítomný v lidských Tlymfocytech dlouho před tím, než je detekovatelný v krvi, nebo při vystavení viru. Toto použití sloučenin podle tohoto vynálezu zabraňuje nevědomému nebo nepozorovatelnému vystavení výzkumníka nebo klinického pracovníka potenciálně smrtícímu retrovirů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden či více asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy existovat ve formě optických isomerů jakož i ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické isomery se mohou získat rozdělením racemických směsí konvenčními postupy, například tvorbou diastereomerních solí reakcí s opticky aktivní kyselinou či baží. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina vinná, diacetylvinná, dibenzoylvinná, ditoluoylvinná a kafrsulfonová, a pak rozdělením směsi diastereomerů krystalizací s následujícím uvolněním opticky aktivních baží z těchto solí. Odlišný postup separace optických isomerů vyžaduje použití chirální chromatografi·· ····
234 cké kolony optimálně vybrané, aby se maximalizovalo rozdělení enantiomerů. Ještě dalším dostupným postupem je syntéza kovalentních diastereomerních molekul reakcí sloučenin vzorce I s opticky čistou kyselinou v aktivované formě nebo s opticky čistým isokyanátem. Syntetizované diastereomery lze rozdělit konvenčními postupy, jako je chromatografie, destilace, krystalizace nebo sublimace, a pak hydrolyzovat, aby se dostala enantiomerně čistá sloučenina. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I se také mohou získat použitím opticky aktivních výchozích materiálů. Tyto isomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze, esteru nebo soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, avšak nejsou omezeny na následující: acetát, alginát, adipát, citrát, aspartan, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dedocylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochloríd, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát. Rovněž je možno kvartemizovat bazické skupiny obsahující dusík pomocí takových činidel, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, arylalkylhalogenidy, jako jsou benzyl a fenyiethylbromidy a další. Získají se takto produkty rozpustné ve vodě nebo oleji nebo dispergovatelné.
Příklady kyselin, které jsou použitelné k vytvoření farmaceuticky akceptovatelných adičních solí kyselin, zahrnují takové anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná, a takové organické kyseliny, jako jsou kyselina šťavelová, maleová, jantarová a citrónová. Další příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodík, draslík, vápník nebo hořčík, nebo s organickými bázemi.
·· ····
235 • · ·· ·· · · • · · · · · ···· · · · ·«· · • · · · · »· ··· ··· ·· ·
Celková denní dávka podávaná hostiteli v jednorázové dávce nebo v rozdělených dávkách může být například od 0,001 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, běžněji od 0,0l do 1 mg. Jednotkové dávkovači přípravky mohou obsahovat taková množství subnásobků denní dávky, která v úhrnu budou rovné množství odpovídajícímu denní dávce. Množství aktivní přísady, kterou lze spojit s materiálem nosiče, aby se získala jednorázová dávková forma, bude kolísat v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním postupu podánu
Dávkový režim pro léčení chorobného stavu pomocí sloučenin anebo kompozic podle tohoto vynálezu se vybere v závislosti na řadě faktorů včetně typu, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, diety a zdravotního stavu pacienta, závažnosti nemoci, způsobu aplikace, farmakologických úvahách, například aktivita, účinnost, farmakokinetický a toxikologický profil konkrétní použité sloučeniny, zda se použije aplikační soustava léku a zda se sloučenina podává jako součást kombinace léků. Tedy dávkový režim skutečně použitý se může široce měnit a tedy odchylovat od výhodného dávkového režimu ukázaného shora.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, inhalováním sprejového rozstřiku, rektálně, nebo lokálně v recepturách dávkovačích jednotek obsahujících podle požadavků konvenční netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, podpůrná léčiva a potřebná média. Lokální aplikace může rovněž spočívat v použití transdermální aplikace formou náplastí nebo pomocí iontoforetických zařízení. Termín parenterálně, jak je zde použit, zahrnuje podkožní injekce a intravenální, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Injektovatelné přípravky, například sterilní injektovatelné vodné nebo olejovité suspenze mohou být formulovány v souladu se známou praxí za použití vhodných disperzních nebo smáčivých činidel a suspendujících látek. Sterilním injektovatelným přípravkem může rovněž být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně akceptovatelném ředidle nebo rozpouštědle, jakým je například roztok v
1,3-butandiolu. Mezi akceptovatelnými médii a rozpouštědly, které lze použít, jsou voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Mimoto se • ·· • · · · ·· ·· · · · • · · · · ··· • ··· · · · · ··· ·
736 · · · · · · konvenčně používají sterilní fixované oleje, ať už jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium. Pro tento účel lze použít jakýkoliv nedráždivý fixovaný olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se v injektovaných přípravcích používají mastně kyseliny, například kyselina olejová.
Čípky pro rektální aplikaci léčiva lze připravit smíchání účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, jakým je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou za normálních teplot tuhé, avšak při rektální teplotě kapalné, takže se čípek v konečníku rozpustí a uvolní účinnou substanci.
Pevné dávkové formy pro orální aplikaci mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je možno aktivní sloučeninu doplnit přimíšením alespoň jednoho inertního nastavovadla, jakým je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takové dávkové receptury mohou jako v běžné praxi zahrnovat další přídavné látky jiné než inertní nastavovadla, například lubrikační činidla, například stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou receptury dávek obsahovat i tlumivá činidla. Tablety a pilulky je navíc možno připravovat se obvyklými povlaky.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat farmaceuticky akceptovatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla běžně v praxi používaná, například voda. Takové směsi mohou rovněž obsahovat adjuvantní přípravky, například smáčedla, emulgační a suspendační činidla, sladidla, příchutě a vonné látky.
I když sloučeniny dle vynálezu mohou být podávány jako samostatná farmaceuticky aktivní látky, mohou se také použít v kombinaci s jedním nebo více imunomodulátory, protivirovými látkami nebo jinými látkami s protiinfekčním účinkem. Například lze sloučeniny dle vynálezu podávat v kombinaci s AZT, DDI, DDC nebo s inhibitory glukosidázy, jakým je N- butyl-1deoxynojirimycin nebo jeho proteinové analogy pro profylaxi nebo léčení AIDS. Když se aplikují v kombinaci, terapeutická činidla se mohou formulovat jako samostatné přípravky, které se podávají ve stejné době nebo v různých časech, nebo se terapeutická činidla mohou podávat v podobě jednoho přípravku.
·· ···*
237
Předcházející text je pouze ilustrací tohoto vynálezu a není zámyšlen jako omezení vynálezu na popsané sloučeniny. Modifikace a úpravy, které jsou pro odborníka v daném oboru nasnadě, spadají svou povahou a rozsahem rovněž do předmětu tohoto vynálezu, který je definován v připojených nárocích. Z předcházejícího popisu může odborník v oboru snadno postihnout podstatnou charakteristiku tohoto vynálezu a aniž by se odchýlil od jeho ducha a rozsahu, může provést různé obměny a úpravy vynálezu, aby jej přizpůsobil pro různé aplikace a podmínky využití.
Claims (12)
1. Sloučenina představovaná vzorcem:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
R1 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aikynyí s 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými a 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ímidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2CH2-CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)- CH3, CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo
C(CH3)2S(O)2CH3,
R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkyi s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu,
R10 představuje vodík, alkylové, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, kde alkyl a alkoxyl mají 1 až 3 uhlíkové atomy,
R^představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 4 alkylovými uhlíkovými atomy,
239 :12.:- 2: ..-ΆλΙ 2.·, ·« * benzyl, imidazolylmethyl, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3 nebo -CH2SCH3, nebo jejich sulfonové a sulfoxídové deriváty,
R4 představuje R4 představuje aryl s výhradou, že R11 je jiné než vodík, nebo R4 představuje benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heteroarylu nebo benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heterocyklů, nebo R4 představuje skupinu vzorce
R
R kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo SO2, R6 představuje deuterium, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, R7 představuje vodík, deuterium, methyl, fluor nebo chlor, nebo skupinu vzorce kde Z představuje O, S nebo NH a R9 představuje skupinu vzorce
JJ r2í
H
O O
W// n^n:
H
Rz nebo o o w//
R22
H kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR2\
R29 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, Nmonosubstituované či N,N- disubstituované aminoalkyly s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až • · · ·
240 · ··· . · · · • · · · ··· ·· ··· ···
3 uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, r21 představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupina -NR20r21 představuje heterocyklickou skupinu s 5 až 6 členy kruhu; a r22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo RŽORŽIrq.aikyiovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a každé R12 a R”*3 nezávisle představuje vodík, alkylové, aralkylové, heteroaralkylové, cykloalkylové, cykloalkylalkylové, hydroxyalkýlové, alkoxyaIkylové, arylové nebo heteroarylové skupiny, kde alkyl má 1 až 5 uhlíkové atomy, cykloalkyl je cykloalkyl s 3 až 6 atomy kruhu případně benzo spojený a heteroaryl je heteroaryl s 5 až 6 atomy kruhu případně benzo spojený.
2. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
R1 představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkynyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy, kyanomethyl, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2CH2- CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3í -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo C(CH3)2S(O)2CH3,
R2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, arylmethyl, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthiomethyl nebo cykloalkylmethyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu, cyklohexyl nebo cykloheptyl,
R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl, 4- hydroxyfenyl, 3,4dimethoxyfenyl, 3-aminofenyl nebo 4- aminofenyl s výhradou, že R^ 1 je jiné než vodík, nebo R4 představuje 2-aminobenzothiazol-5-yl, 2-
241 aminobenzothiazol-6-yl, benzothiazol- 5-yl, benzothiazol- 6-yl, 2,3- dihydrobenzofuran- 5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3- benzodioxol- 5-yl nebo 1,4benzodioxan-6-yl ;nebo skupinu vzorce
R
R
O kde každé A a B představuje O,
R3 představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo fluor, R? představuje vodík, deuterium, methyl nebo fluor, skupinu vzorce
R9
N kde Z představuje O, S nebo NH; a R3 představuje skupinu vzorce
X' o o \\// 'N !< H
R· nebo
O o w// in
N Rz2 H kde Y představuje O, S nebo NH; X představuje vazbu, O nebo NR2^, r20 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy nebo N-monosubstituované či N,Ndisubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
R21 představuje vodík nebo methyl nebo skupina -NR20R21 představuje pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-benzyl piperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a
R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými ·· ·· ····
242 atomy a každé R12aR13 nezávisle představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 atomy kruhu a s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 6 atomy kruhu, cykloalkylmethyl s 3 až 6 atomy kruhu, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, methoxyaikyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenyl.
3. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
R1 představuje isopropyl, sek.butyl, terc.butyl, 3- propynyl, kyanomethyl, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2- SCH3, -CH2S(O)CH3, CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2- S(O)CH3 nebo C(CH3)2S(O)2CH3,
R2 představuje isobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, fenylthiomethyl, 2naftylthiomethyl, benzyl, 4-methoxyfenylmethyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 4fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
R3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
RlO představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, methoxymethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl nebo hydroxyethyl,
R11 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl nebo methoxyethyl,
R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl nebo 4- hydroxyfenyl s výhradou, že R11 je jiné než vodík, nebo R4 představuje benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzoxazol- 5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2- dimethyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3- benzodioxol- 5-yl, 2,2-difluor-1,3benzodiioxol-5-yl nebo 1,4- benzodioxan-6-yl, nebo skupinu vzorce ·· ··· ·
243 kde Z představuje O, S nebo NH a R9 představuje skupinu vzorce
Y
H
N
H kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR2\
R20 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl isobutyl, benzyl, 2-(1-pyrrolidinyl)ethyl, 2-(1- piperidinyl) ethyl, 2-(1-piperazinyl)-ethyl, 2-(4methylpiperazin- 1-yl)ethyl, 2-(1-morfolinyl)ethyl, 2-(1-thiamorfolinyl) ethyl nebo N,N-dimethylamino)ethyl,
R2^ představuje vodík, a
R22 představuje methyl, každé R^2 a R^2 nezávisle představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, fenyl-ethyl, 2- pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-(2pyridyl) ethyl, 2-(3-pyridyl)ethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, furylmethyl, 2-furylethyl, 2hydroxyethyl, 2- methoxy-ethyl nebo fenyl.
4. Sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester
R1 představuje sek.butyl, terc.butyl, isopropyl, 3- propynyl nebo C(CH3)2S(O)2- CH3i
R2 představuje benzyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl, každé R10a R11 nezávisle představuje vodík, methyl nebo ethyl,
R4 představuje fenyl, 4-methoxyfenyl nebo 4- hydroxyfenyl, s výhradou, že R11 je jiné než vodík, nebo R4 představuje benzothiazol-5-yl, benzothia244 zol-6-yl, 2,3- díhydrobenzofuran- 5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2- methyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol- 5-yl, 2,2dideutero-1,3-benzo dioxol-5-yl, 2,2-difluor-1,3- benzodiioxol- 5-yl, 1,4benzódioxan-6-yl, 2- (methoxy karbonylamino) benzothiazol-6-yl nebo 2(methoxykarbonylamino) benzothiazol-5-yl,
R-*2 představuje vodík nebo methyl, a
R13 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, isopropyl, benzyl, 2-fenylethyl, 2-pyridylmethyl, 3- pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-(2pyridyl)ethyl, 2-(3- pyridyl)ethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, furylmethyl, 2- furylethyl nebo 2-methoxyethyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kdy farmaceuticky akceptovatelná sůl je sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny sírové, sůl kyseliny fosforečné, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny maleinové, sůl kyseliny jantarové, sůl kyseliny citrónové nebo sůl kyseliny methansulfonové.
6. Sloučenina podle nároku 5, kdy farmaceuticky akceptovatelná sůl je sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny citrónové nebo sůl kyseliny methansulfonové.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxo!-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
245
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyi)propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3Smethyl-pentanamid, ·· ····
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amíno]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1l3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propy(]-4pentynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2~methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-mefhylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-3-kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl]-3S-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl]-4-pentylamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyImethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methyfpentanamid, ·· ····
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamino)acétyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamíno)acetyl]aminó]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3Smethyl-pentanamid,
2S-[[(N-methylamÍno)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methyl-propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4pentynamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyi]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sLitfonyl3(2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid, ·· ··· ·
248 ·· · ·
2S-[[(N-methylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyfmethyl)propyl]-3,3dimethylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethylpropyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methy!propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid, • · · · · ·
249 :··:·: : · ··· ·· ··· ···
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1l3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3Smethyl-pentanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-rneíhyl-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4pentynamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyf]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-3-kyanopropanamid,
2S-[[(N>N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3díhydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid,
2S-[[(N1N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(213dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
44 4444 • 44
4 4 4 4 ·· ·· ·· · • · · · 4 4 · ·
250 J ·’ί * i ί ’ **ί · ··· 44 444 444 44 ·
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N!N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothíazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylJ-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyi]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1l3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2>2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethy)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3Smethyl-pentanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,2-difluor-1J3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4pentynamid, ·· ····
251 » · ·· ·
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamíd,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3kyanopropanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N,N-dimethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan6-yl)sulfonyl](2-methylpropy!)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amíno]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyOaminoj-IS-ífenylmethyljpropylj-S.S-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonylj(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-pentanamid,
252
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino3-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-pentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid, ·· ····
253 ; ..: .: : .
• · · · • · · · · ··· · ··
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-benzy!amíno)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amíno]-1 S-(fenylmethyi]propyl]-3-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonylj(2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methy!propyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenyisulfonyi](2methylpropyi)amlno3-1 S-(feny!methyl]propyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl] pent-4ynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyimethyl)propyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]aminoj-N“[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyi)amino]-1S(fenylmethyl)propyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-benzylamino)aceíyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyí)sulfonylj(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propylj pent-4-ynamid,
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1l4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methyIpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl] pent-4-ynamid, ·· ··· ·
254 *· · 9 9
2S-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3dimethylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methylpentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetýl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-pentanamid,
255 :··:·: : * ·· · ·· ·· · ···
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methy!propyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butariamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl3-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]3,3-dimethyl-butanamid, • · · · · ·
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3methyl-pentanamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyi]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl]propyl] pent-4yn amid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propy!] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyljpropyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4pentynamid,
2S-[[(N-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl]propyl]-4pentynamid,
00 0000
257 · ··· · · 0 <
• · 0 0 • · · · · 000 000
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propy!]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylámino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S4[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyt)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3l3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4methoxyfenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenyimethyl]propyl]-3methyl-pentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyllpropylJ-S.S-dimethyl-butanamid, ·· ····
258 : .: :, • · · · *· · · · · · · ···
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(213dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-pentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethy!amino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-pentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethylbutanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylbutanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methylpentanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3dimethyl-butanamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-butanamid, φφ φφφφ • φφ φφ φ · ·· ·· φ · · • 9 9 9 9 9
Φ·· · Φ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ·
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3methyl-pentanamid,
2S-[[(N-2-methóxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]pent4-ynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3[[fenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy3-[[(4methoxyfenyi)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]penty-4namid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetýl]amino]-N-[2R-hydroxy3[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl] penty-4-namid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyljamino]-N-[2R-hydroxy3-[[(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyljpropyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2naftyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4benzodioxan-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl] pent-4-ynamid,
2S-[[(N-2-methoxyethylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonylj(2-methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyl]propyl] pent-4-ynamid.
8. Kompozice vyznačenačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Způsob inhibice retrovirové proteázy vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
·· «
·· ····
260
10. Způsob léčení retrovirové infekce vyznačující se tím, že se podává účinné množství kompozice podle nároku 8.
11. Způsob prevence replikace retroviru vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
12. Způsob prevence replikace retroviru in vitro vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
13. Způsob léčení AIDS vyznačující se tím, že se podává účinné množství kompozice podle nároku 8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40245095A | 1995-03-10 | 1995-03-10 | |
| US08/479,071 US6150556A (en) | 1995-03-10 | 1995-06-07 | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ282597A3 true CZ282597A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ294966B6 CZ294966B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=27017890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972825A CZ294966B6 (cs) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Bis-aminokyselina-hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6150556A (cs) |
| EP (2) | EP1076062A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11501921A (cs) |
| KR (1) | KR100428499B1 (cs) |
| CN (1) | CN1178954C (cs) |
| AT (1) | ATE304550T1 (cs) |
| AU (1) | AU704360B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607543A (cs) |
| CA (1) | CA2215025A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294966B6 (cs) |
| DE (1) | DE69635183T2 (cs) |
| DK (1) | DK0813543T3 (cs) |
| EA (1) | EA000578B1 (cs) |
| EE (1) | EE04376B1 (cs) |
| ES (1) | ES2249779T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802647A3 (cs) |
| MX (1) | MX9706913A (cs) |
| NO (3) | NO325230B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ305544A (cs) |
| PL (2) | PL185543B1 (cs) |
| SK (2) | SK285930B6 (cs) |
| UA (1) | UA55384C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996028464A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| US7339078B2 (en) * | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1188766A1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| WO2000002862A1 (en) | 1998-07-08 | 2000-01-20 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| HUP0105235A3 (en) * | 1999-01-13 | 2002-08-28 | Pont Pharmaceuticals Company W | Bis-amino acid sulfonamides containing n-terminally a substituted benzyl group as hiv protease inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| AR031520A1 (es) * | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
| US6391919B1 (en) | 2000-01-12 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors |
| US20020022742A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Salt forms of an HIV protease inhibitor |
| US6617310B2 (en) * | 2000-07-19 | 2003-09-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines |
| US20020022659A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Crystalline and salt forms of an HIV protease inhibitor |
| ES2275866T3 (es) | 2001-02-14 | 2007-06-16 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih. |
| AP1544A (en) * | 2001-04-09 | 2006-01-12 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2- (substituted-amino) -benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors. |
| EA009590B1 (ru) * | 2001-05-11 | 2008-02-28 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 2-аминобензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра |
| US6562848B1 (en) | 2001-09-18 | 2003-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bis-amino acid sulfonamides as HIV protease inhibitors |
| JP4578101B2 (ja) | 2001-12-21 | 2010-11-10 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 幅広いスペクトルのｈｉｖプロテアーゼ阻害剤である複素環置換フェニル含有スルホンアミド |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| ATE371652T1 (de) * | 2002-05-17 | 2007-09-15 | Tibotec Pharm Ltd | Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung |
| JP4681296B2 (ja) | 2002-08-14 | 2011-05-11 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 |
| US20060128634A1 (en) * | 2002-11-14 | 2006-06-15 | Carini David J | Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors |
| US6943170B2 (en) * | 2002-11-14 | 2005-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors |
| EP1651192A1 (en) * | 2003-08-06 | 2006-05-03 | Nirmal Mulye | Pharmaceutical composition containing water soluble drug |
| US8193227B2 (en) | 2003-12-11 | 2012-06-05 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
| US20050131042A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Flentge Charles A. | HIV protease inhibiting compounds |
| DK1725566T3 (da) | 2003-12-23 | 2009-10-05 | Tibotec Pharm Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,3AS, 6AR)-hexahydrofuro [2,3.B] furan-3-yl (1S,2R)-3-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat |
| US7772411B2 (en) | 2003-12-23 | 2010-08-10 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate |
| KR101192127B1 (ko) | 2006-11-03 | 2012-10-17 | 쉐링-프라우 리미티드 | 개 라임병 백신 |
| BRPI0819883A2 (pt) | 2007-11-28 | 2017-05-23 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | composições e métodos para inibir citocromo p450 2d6 |
| WO2013009923A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Creighton University | Methods of promoting neuron growth |
| US20150113867A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Basf Se | Use of an alkoxylated polytetrahydrofuran to reduce fuel consumption |
| CN104478830B (zh) * | 2014-12-31 | 2016-06-22 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组叔胺类拟肽衍生物及其在抑制hiv-1蛋白酶中的应用 |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
| DE3377497D1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-09-01 | Haessle Ab | Enzyme inhibitors |
| US4595407A (en) * | 1982-11-01 | 1986-06-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides |
| EP0114993B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-05-16 | Merck & Co. Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
| US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
| US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
| US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
| CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
| US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
| CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
| US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
| DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
| CH676988A5 (cs) * | 1987-01-21 | 1991-03-28 | Sandoz Ag | |
| USH725H (en) * | 1987-02-26 | 1990-01-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use |
| GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
| DE3830825A1 (de) * | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Sandoz Ag | Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| US4977277A (en) * | 1988-05-09 | 1990-12-11 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof |
| IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
| CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
| JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
| DE3912829A1 (de) * | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
| TW225540B (cs) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
| DE69118907T2 (de) * | 1990-11-19 | 1996-11-14 | Monsanto Co | Retrovirale proteaseinhibitoren |
| WO1993013066A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors |
| US5843946A (en) * | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| JP4091654B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2008-05-28 | ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| DE69319351T2 (de) * | 1992-10-30 | 1998-11-19 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen |
| ES2127938T3 (es) * | 1993-08-24 | 1999-05-01 | Searle & Co | Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,071 patent/US6150556A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-07 EP EP00114911A patent/EP1076062A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-07 DK DK96910337T patent/DK0813543T3/da active
- 1996-03-07 NZ NZ305544A patent/NZ305544A/en unknown
- 1996-03-07 WO PCT/US1996/002685 patent/WO1996028464A1/en active Application Filing
- 1996-03-07 JP JP8527649A patent/JPH11501921A/ja not_active Ceased
- 1996-03-07 BR BR9607543A patent/BR9607543A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-07 MX MX9706913A patent/MX9706913A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 HU HU9802647A patent/HUP9802647A3/hu unknown
- 1996-03-07 ES ES96910337T patent/ES2249779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 AT AT96910337T patent/ATE304550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 PL PL96352508A patent/PL185543B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 CZ CZ19972825A patent/CZ294966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 SK SK1222-97A patent/SK285930B6/sk unknown
- 1996-03-07 AU AU53561/96A patent/AU704360B2/en not_active Ceased
- 1996-03-07 EA EA199700220A patent/EA000578B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 PL PL96322163A patent/PL185108B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 DE DE69635183T patent/DE69635183T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 CN CNB961936185A patent/CN1178954C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 EP EP96910337A patent/EP0813543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 EE EE9700200A patent/EE04376B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 CA CA002215025A patent/CA2215025A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-07 KR KR1019970706316A patent/KR100428499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 SK SK5091-2006A patent/SK285958B6/sk unknown
- 1996-07-03 UA UA97104994A patent/UA55384C2/uk unknown
-
1997
- 1997-09-09 NO NO19974149A patent/NO325230B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-01 US US09/495,334 patent/US6316496B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-12 NO NO20075806A patent/NO20075806L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-12 NO NO20075810A patent/NO20075810L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6316496B1 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| EP0813542B1 (en) | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| EP1052250B1 (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6214861B1 (en) | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| WO1997018205A1 (en) | Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6172101B1 (en) | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6310080B1 (en) | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US20070004646A1 (en) | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6683210B2 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6380188B1 (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6667307B2 (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090307 |