EA000578B1 - Гидроксиэтиламиносульфонамиды бисаминокислот в качестве ингибиторов протеаз ретровирусов - Google Patents
Гидроксиэтиламиносульфонамиды бисаминокислот в качестве ингибиторов протеаз ретровирусов Download PDFInfo
- Publication number
- EA000578B1 EA000578B1 EA199700220A EA199700220A EA000578B1 EA 000578 B1 EA000578 B1 EA 000578B1 EA 199700220 A EA199700220 A EA 199700220A EA 199700220 A EA199700220 A EA 199700220A EA 000578 B1 EA000578 B1 EA 000578B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- propyl
- phenylmethyl
- sulfonyl
- methylpropyl
- Prior art date
Links
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 title description 13
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title description 5
- JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-(sulfamoylamino)ethane Chemical compound NS(=O)(=O)NCCO JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 imidazolylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 838
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 772
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 414
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 400
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 372
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 340
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 320
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 146
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 121
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 89
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 49
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 30
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims abstract description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 24
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims abstract description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 4
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 99
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 21
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 11
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LINZZISWCNKFEM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(N)=O LINZZISWCNKFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N isovaleramide Chemical compound CC(C)CC(N)=O SANOUVWGPVYVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NTLKAXQBFYZMAH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanamide Chemical compound CCCC(C)C(N)=O NTLKAXQBFYZMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YKAWOJYVXDCFDP-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanamide Chemical compound NC(=O)CCC#N YKAWOJYVXDCFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 25
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract description 6
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 abstract description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 7
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 abstract 6
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 abstract 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 278
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 135
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000047 product Substances 0.000 description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 14
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Chemical group O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 4
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical class OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQOLJTWXFUSVOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 XQOLJTWXFUSVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2-benzodithiole Chemical compound C1=CC=C2CSSC2=C1 WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 3
- 101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- UGDMYHVETQRVGB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 UGDMYHVETQRVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N diazathiane Chemical compound NSN QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N lithium;chloromethane Chemical compound [Li+].Cl[CH2-] VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PIVJVCRQCUYKNZ-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIVJVCRQCUYKNZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZXNVOFMPUPOZDF-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-(dibenzylamino)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C([C@@H](CO)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZXNVOFMPUPOZDF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- CQIUZHAQYHXKRY-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanal Chemical compound O=C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CQIUZHAQYHXKRY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 1,3-dichloropropan-2-one;(2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound ClCC(=O)CCl.C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHQBMWFBVRROEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroacetyl)amino]-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(NC(=O)CCl)C(N)=O IHQBMWFBVRROEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASYJICSSLWYAG-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopropanamide Chemical group N#CC(C)C(N)=O DASYJICSSLWYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJSARUCMYJHNV-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylsilylethyl(dimethyl)silane Chemical group C[SiH](C)CC[SiH](C)C YZJSARUCMYJHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCO BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylurea Chemical compound NC(=O)NCCO CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanamide Chemical group CCC(C)C(N)=O XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPDNTRHVNHBJCM-UHFFFAOYSA-N 79482-06-7 Chemical compound C1CC2=CC=C3C(=O)C(Cl)(Cl)C(=O)C4=CC=C1C2=C43 VPDNTRHVNHBJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(3-carbazol-9-ylphenyl)phenyl]carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C=2C=CC=C(C=2)N2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=CC=C1 NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGVCPLVTXEDTB-UHFFFAOYSA-N ClCC(=O)NC(C(=O)N)C(C)(C)C Chemical compound ClCC(=O)NC(C(=O)N)C(C)(C)C OWGVCPLVTXEDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical class FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N N,N-dimethyl-L-alanine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)C(O)=O QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MUUXBTFQEXVEEI-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethyl-$l^{3}-silanyl)phenyl]-dimethylsilicon Chemical group C[Si](C)C1=CC=CC=C1[Si](C)C MUUXBTFQEXVEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M [keto(dimethyl)sulfuraniumyl]methane;tosylate Chemical compound C[S+](C)(C)=O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XNKSZOUDECZPNR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-amino-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)C(C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XNKSZOUDECZPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJJPNOGMLLUCER-KUTQPOQPSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3r,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-[[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]butanoyl]amino]-1,6-diphenylhexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BJJPNOGMLLUCER-KUTQPOQPSA-N 0.000 description 1
- WOJNFJKMWMGFHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-benzyl-n-propylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CCC)CC1=CC=CC=C1 WOJNFJKMWMGFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOLJDWYEPDGKF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-propylcarbamate Chemical compound CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CSOLJDWYEPDGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical class 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N heptane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC(C)(C)C.CCCCCCC YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCCCCC.COC(C)(C)C IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031575 hydroxyethyl urea Drugs 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYHUZAVWSARCO-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfonylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)NS(C)(=O)=O GLYHUZAVWSARCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N o-quinodimethane Chemical compound C=C1C=CC=CC1=C XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical class [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N propylcarbamic acid Chemical compound CCCNC(O)=O KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical compound C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеаз ретровирусов, в частности к новым соединениям, к композиции и способу ингибирования протеаз ретровирусов, таких, как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Изобретение, в частности, относится к соединениям из класса гидроксиэтиламинсульфонамидов бисаминокислот, обладающих способностью ингибировать протеазы ретровирусов, к композиции и к способу ингибирования протеаз ретровирусов, профилактическому предотвращению ретровирусной инфекции или распространению ретровируса и к лечению ретровирусной инфекции, например ВИЧинфекции. Изобретение также относится к способам получения таких соединений, а также к промежуточным продуктам, используемым в этих способах.
Во время цикла репликации или транскрипции гена продукты транслируются в виде протеинов. Эти протеины далее подвергаются воздействию (процессингу) кодируемой вирусом протеазы (или протеиназы), что приводит к образованию ферментов вируса и структурных протеинов ядра вируса. В основном протеиныпредшественники гена gag процессируются в протеины ядра, а протеины-предшественники гена ро1 процессируются в ферменты вируса, например, в обратную транскриптазу и протеазу ретровируса. Было установлено, что правильный процессинг протеазой ретровируса протеинов-предшественников необходим для сборки инфекционных вирионов. Например, было подтверждено, что мутации сдвига рамки в протеазной области гена ро1 ВИЧ препятствуют процессингу протеина-предшественника гена gag. Также было подтверждено, что сайтнаправленный мутагенез остатка аспарагиновой кислоты в активном сайте протеазы ВИЧ предотвращает процессинг протеина-предшественника гена gag. Таким образом, были предприняты попытки ингибировать репликацию вируса путем ингибирования действия протеаз ретровирусов.
Ингибирование протеазы ретровируса обычно включает использование переходной миметической фазы, при этом протеаза ретровируса подвергается действию миметического соединения, которое конкурентно по отношению к протеинам gag и gag-pol связывается (обычно обратимым образом) с ферментом, тем самым ингибируя специфический процессинг структурных протеинов и высвобождение самой протеазы ретровируса. Таким образом может быть эффективно осуществлено ингибирование репликационных протеаз ретровируса.
Специально для ингибирования протеаз, в частности для ингибирования протеазы ВИЧ, было предложено несколько классов соединений. Такие соединения включают изостеры гидроксиэтиламина и изостеры восстановленного амида. См., например, ЕР 0346847; ЕР 0342541;
Roberts и др., Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors, Science 248, 358 (1990); и Erickson и др., Design Activity, and 2,8 A Crystal Structure of C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease, Science, 249, 527 (1990). Например, в патенте США №5157041, международных заявках WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 (каждый документ полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки) описаны ингибиторы протеазы ретровируса, содержащие изостеры гидроксиэтиламина, гидроксиэтилмочевины или гидроксиэтилсульфонамида.
Известно несколько классов соединений, используемых в качестве ингибиторов протеолитического фермента ренина. См., например, патент США № 4599198; патент Великобритании № 2184730; патент Великобритании № 2209752; ЕР № 0264795; патент Великобритании № 2200115 и U.S. Sir H725. Среди этих публикаций в патенте Великобритании № 2200115, патенте Великобритании № 2209752, в ЕР № 0264795, U.S. Sir H725 и в патенте США № 4599198 описаны содержащие мочевину ингибиторы ренина из класса гидроксиэтиламинов. В ЕР № 468641 описаны ингибиторы ренина и промежуточные продукты для получения ингибиторов, которые включают сульфонамидсодержащие соединения из класса гидроксиэтиламинов, такие как 3-(трет-бутоксикарбонил) аминоциклогексил-1-(фенилсульфонил)амино-2(5)бутанол. В патенте Великобритании № 2200115 описаны сульфамоилсодержащие ингибиторы ренина из класса гидроксиэтиламинов, а в ЕР 0264795 описаны некоторые сульфонамидсодержащие ингибиторы ренина из класса гидроксиэтиламинов. Однако известно, что хотя протеазы ренина и ВИЧ обе и классифицируются как аспартильные протеазы, обычно нельзя предсказать, что соединения, эффективные в качестве ингибиторов ренина, будут эффективными ингибиторами и для протеазы ВИЧ.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к определенным соединениям-ингибиторам протеазы ретровируса, их аналогам и фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам. Соединения по изобретению характеризуются как ингибирующие соединения, представляющие собой гидроксиэтиламиносульфонамиды бисаминокислот. Соединения по изобретению преимущественно ингибируют протеазы ретровирусов, такие, как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Таким образом, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, способы ингибирования протеаз ретровирусов и способы лечения или профилактики ингибирования протеаз ретровирусов и способы лечения или профилактики ретровирусной инфекции, такой, как ВИЧ-инфекция. Изобретение далее относится к способам получения таких соединений, а также к промежуточным продуктам, используемых в таких способах.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибирующему протеазу ретровируса соединению формулы
или к его фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сложному эфиру, где
R1 обозначает алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианалкил, имидазолилметил, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -СШЗСНз, -СН28(О)СНз, -СН28(О)2СНз, -С(СНз^СНз, -С(СНз^(О)СНз или -C(CH3)2S(O)2CH3; предпочтительно R1 обозначает алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с
2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1 -з атомами углерода, алкоксиалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода и алкоксил с 1 -з атомами углерода, цианалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, имидазолилметил, -CH2CONH2, -СН2СН2СОКН2, -CH2S(O)2NH2, -CT2SCT3, -CH2S(O)CH3, -СН^(О)2СНз, -C(CH3)2SCH3,
-C(CH3)2S(O)CH3 или -С(СНз)^(О)2СНз; более предпочтительно R1 обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-з атомами углерода, алкинил с з-4 атомами углерода, цианметил, имидазолилметил, -CH2CONH2,
-CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -C^SCTs, -CH2SOCH3, -CH2SO2CH3, -С(СНз^СНз,
-С(СНз^(О)СНз или -С(СНз^(ОЬСНз; и наиболее предпочтительно R1 обозначает вторбутил, трет-бутил, изопропил, з-пропинил, цианметил или -С(СНз)^(О)2СНз;
R2 обозначает алкил, аралкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил или циклоалкилалкил; предпочтительно R2 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, алкилтиоалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, арилтиоалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, или циклоалкилалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода и 3-6-членное углеводородное кольцо; более предпочтительно R2 обозначает алкил с з-5 атомами углерода, арилметил, алкилтиоалкил, включающий алкил с 1 -з атомами углерода, арилтиометил или циклоалкилметил, включающий 5-6-членное углеводородное кольцо; еще более предпочтительно R2 обозначает изобутил, н-бутил, CH3SCH2CH2-, бензил, фенилтиометил, (2-нафтилтио) метил, 4метоксифенилметил, 4-гидроксифенилметил, 4фторфенилметил или циклогексилметил; и еще более предпочтительно R2 обозначает бензил, 4фторфенилметил или циклогексилметил; наиболее предпочтительно R2 обозначает бензил;
R3 обозначает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; предпочтительно R3 обозначает алкил с 1-5 атомами углерода, 5-8-членный циклоалкил или з-6-членный циклоалкилметил; более предпочтительно R3 обозначает пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил или циклогептил; наиболее предпочтительно R3 обозначает изобутил или циклопентилметил;
R4 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил, когда R11 отличен от водорода, а когда R11 является водородом, то R4 обозначает гетероциклил или сконденсированный с бензольным ядром гетероарил; предпочтительно R4 обозначает арил, сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероарил или сконденсированный с бензольным ядром 5-6членный гетероциклил, когда R11 не является водородом, а когда R11 обозначает водород, то R4 обозначает сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероарил или сконденсированный с бензольным ядром 5-6членный гетероциклил; или
R4 обозначает группу формулы
где
А и В каждый независимо друг от друга обозначает О, S, SO или SO2; предпочтительно А и В каждый обозначает О;
R6 обозначает дейтерий, алкил или галоген; предпочтительно R6 обозначает дейтерий, алкил с 1 -5 атомами углерода, фтор или хлор; более предпочтительно R6 обозначает дейтерий, метил, этил, пропил, изопропил или фтор;
R7 обозначает водород, дейтерий, алкил или галоген; предпочтительно R7 обозначает водород, дейтерий, алкил с 1 -з атомами углерода, фтор или хлор; более предпочтительно R7 обозначает водород, дейтерий, метил или фтор; или
R6 и R7 каждый независимо друг от друга обозначает фтор или хлор; и предпочтительно R6 и R7 каждый обозначает фтор; или R4 обозначает группу формулы
где
Z обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы
где
Y обозначает О, S или NH;
Х обозначает связь, О или NR21;
R20 обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, гетероаралкил, гетеропиклоалкил, аминоалкил, N-монозамещенный или Н^дизамещенный аминоалкил, где указанные заместители представляют собой алкил или аралкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, цианалкил или гидроксиалкил; предпочтительно R20 обозначает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1-5 атомами углерода, гетероаралкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1 -5 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1-5 атомами углерода, аминоалкил с 2-5 атомами углерода, N-монозамещенный или Ν,Νдизамещенный аминоалкил, состоящий из алкила с 2-5 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1-3 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1-3 атомами углерода, карбоксиалкил с 1 -5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкил, включающий алкил с 1 -5 атомами углерода, цианалкил с 1 -5 атомами углерода или гидроксиалкил с 2-5 атомами углерода; более предпочтительно R20 обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, фенилалкил, включающий алкил с 1-3 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6членного кольца и алкила с 1 -3 атомами углерода, или N-монозамещенный или Ν,Νдизамещенный аминоалкил с 2-3 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1 -3 атомами углерода; и наиболее предпочтительно R20 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бензил,
2-( 1 -пирролидинил)этил, 2-( 1 -пиперидинил) этил, 2-(1-пиперазинил)этил, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил, 2-(1 -морфолинил)этил, 2-(1 -тиаморфолинил)этил или 2-ЩХ-диметиламино) этил;
R21 обозначает водород или алкил; предпочтительно R21 обозначает водород или алкил с 1 -3 атомами углерода; более предпочтительно R21 обозначает водород или метил; и наиболее предпочтительно R21 обозначает водород;
или группа формулы -NR20R21 обозначает гетероциклил; предпочтительно группа формулы -NR20R21 обозначает 5-6-членный гетероцикл; более предпочтительно группа формулы -NR20R21 обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4бензилпиперазинил, морфолинил или тиаморфолинил; и R обозначает алкил или R R Nалкил; предпочтительно R22 обозначает алкил или R20R21N-алкил, где алкил имеет 1-3 атома углерода; и более предпочтительно R22 обозначает алкил с 1 -3 атомами углерода; и предпочтительно R4 обозначает фенил, 2-нафтил, 4метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-аминофенил или 4-аминофенил, когда R11 отличен от водорода, или R4 обозначает бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 2аминобензотиазол-5-ил, 2-(метоксикарбониламино) бензотиазол-5-ил, 2-аминобензотиазол-6ил, 2-(метоксикарбониламино) бензотиазол-6ил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 6бензопиранил, 3,4-дигидробензопиран-6-ил, 7бензопиранил, 3,4-дигидробензопиран-7-ил, 2,3дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил,
5-бензимидазолил, 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5-ил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 6-изохинолинил или 7-изохинолинил; более предпочтительно R4 обозначает фенил, 2нафтил, 4-метоксифенил или 4-гидроксифенил, когда R11 отличен от водорода, или R4 обозначает бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4бензодиоксан-6-ил, 2- (метоксикарбониламино) бензотиазол-5-ил, 2-(метоксикарбониламино) бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5-ил; и наиболее предпочтительно R4 обозначает фенил, 4-метоксифенил или 4-гидроксифенил, когда R11 отличен отличен от водорода, или R4 обозначает бензотиазол5-ил, бензотиазол-6-ил, 2,3-дигидробензофуран5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дидейтерий-1,3бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5-ил;
R1 0 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил; предпочтительно R обозначает водород, алкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, где алкил и алкоксил каждый имеет 1 -3 атома углерода; более предпочтительно R1 0 обозначает водород, метил, этил, пропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксиметил или метоксиэтил; наиболее предпочтительно R1 0 обозначает водород, метил или этил;
R11 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аралкил, гетероаралкил, алкилтиоалкил или его сульфоновые или сульфоксидные производные, -CH2CH2CONH2 или -CH2CONH2; или предпочтительно R11 обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1 -4 атомами углерода, алкоксиалкил с 1 -4 атомами углерода, бензил, имидазолилметил, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -СЩСН^СЩ или -СН2БСНз или их сульфоновые или сульфоксидные производные; более предпочтительно R11 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксиметил или метоксиэтил; наиболее предпочтительно R11 обозначает водород, метил или этил; и
R1 2 и R1 3 каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидро7
Семейством соединений, представляющих особенный интерес среди соединений формулы
I, являются соединения формулы ксиалкил, алкоксиалкил, арил или гетероарил; предпочтительно R12 и R13 каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, арил или гетероарил, где алкил имеет 1-5 атомов углерода, циклоалкил представляет собой 3-6-членный циклоалкил, необязательно сконденсированный с бензольным ядром, и гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно сконденсированный с бензольным ядром; более предпочтительно R12 и R13 каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, фенилалкил, включающий алкил с 1-3 атомами углерода, 5-6-членный гетероаралкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, 3-6-членный циклоалкил, 3-6-членный циклоалкилметил, гидроксиалкил с 1 -3 атомами углерода, метоксиалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, или фенил; еще более предпочтительно R12 и R13 каждый независимо друг от друга обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, фенилэтил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(2-пиридил)этил, 2(3-пиридил)этил, 2-(4-пиридил)этил, фурилметил, 2-фурилэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил или фенил; наиболее предпочтительно R12 обозначает водород или метил; и наиболее предпочтительно R13 обозначает водород, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, бензил, 2-фенилэтил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(2-пиридил)этил, 2-(3пиридил)этил, 2-(4-пиридил)этил, фурилметил,
2-фурилэтил или 2-метоксиэтил.
Другое семейство представляющих интерес соединений описывается формулой I, как определено выше, где R4 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил, когда R11 отличен от водорода или алкила, а когда R11 обозначает водород или алкил, то R4 обозначает гетероциклил или сконденсированный с бензольным ядром гетероарил; предпочтительно R4 обозначает арил, сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероарил или сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероциклил, когда R отличен от водорода или алкила, а когда R обозначает водород или алкил, то R4 обозначает сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероарил или сконденсированный с бензольным ядром 5-6членный гетероциклил.
Абсолютная стереохимическая конфигурация атома углерода -СН(ОН)-группы предпочтительно является ^-конфигурацией. Абсолютная стереохимическая конфигурация атома углерода -CH(R')-ι руппы предпочтительно является (З)-конфигурацией. Абсолютная стереохимическая конфигурация атома углерода CH(R2) -группы предпочтительно является (S)конфигурацией.
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где n, R1, R2, R3, R4, R10, R11 и R13 имеют значения, указанные выше.
Семейством соединений, представляющих дополнительный интерес среди соединений формулы II, являются соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где R1, R2, R3, R4, R10, R11 и R13 имеют значения, указанные выше.
Наиболее предпочтительное семейство соединений формулы III образуют соединения или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где
R1 обозначает втор-бутил, трет-бутил, изопропил, 3-пропинил, цианметил или
-С(СН3^(О)2СН3;
R2 обозначает бензил;
R3 обозначает пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил или циклогексилметил;
R4 имеет значения, указанные выше;
R10 обозначает водород, метил, этил, пропил, гидроксиметил или гидроксиэтил;
R11 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксиметил или метоксиэтил;
R13 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, фенилэтил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(2-пиридил)этил, 2(3-пиридил)этил, 2-(4-пиридил)этил, фурилметил, 2-фурилэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил или фенил. Представляющие интерес соединения включают следующие:
2S-[[(N-метиламино)ацетил]амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-метиламино)ацетил]амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3-метилбутанамид;
2S-[[(N-метиламино)ацетил]амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3-цианпропанамид;
28-[[(Ы-метиламино )ацетил] амино |-N-|2Rгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфо нил](2-метилпропил)амино]-1З-(фснилмстил) пропил |-3S -мстилпснтанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино |-N42Rгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфо нил](2-метилпропил)амино]-1З-(фснилмстил) пропил]-4 -пентинамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-^[2Игидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-18-(фснилмстил)пропил] 3,3-диметилбутанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]^-[2Игидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-18-(фснилмстил)пропил]3-метилбутанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-^[2Игидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-18-(фенилметил)ироиил]3- цианпропанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]^-[2Игидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]38-метилпентанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]^-[2Игидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]4- пентинамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино ]-N42Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фснилмстил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фснилмстил)пропил]-3 -метилбутанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1Б-(фенилметил)пропил]-3 -цианпропанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фснилмстил) пропил ]-3S -метилпентанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фснилмстил)пропил]-4 -пентинамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-3 -цианпропанамид;
28-[[(№метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил)пропил]-38-метилпентанамид;
28-[[^-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;
2S-[[(N-метиламино)ацетил]амино]-N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]3,3-диметилбутанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 Б-(фс нилмстил) пропил ]3-метилбутанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 Б-(фс нилмстил) пропил ]3- цианпропанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]38-метилпентанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 Б-(фс нилмстил) пропил ]4- пентинамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фснилмстил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-метиламино)ацетил]амино]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-3 -цианпропанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил) пропил ]-3S -метилпентанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-4 -пентинамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил R3 -метилбутанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил R3 -цианпропанамид;
2S-H(N-метиламино )ацетил ] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) ироиил]-3S-метилиентанамид;
28-[[(Ы-метиламино )ацетил] aMUHo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-4 -пентинамид;
2Б-[[^^-диметиламино)ацетил] амино |-N [2R-гидрoкси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-3 -цианпропанамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-3Б -метилпентанамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-4 -пентинамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]-3 -цианпропанамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]-3Б -метилпентанамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]-4 -пентинамид;
2Б-[[Щ^-диметиламино)ацетил] амино]^[2R-гидрoкси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил] -3 -цианпропанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил] -3S-метилпентaнaмид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил] амино ]-N [2R-гидрoкси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(2,3-дигидрoбензoфурaн-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(2,3-дигидрoбензoфурaн-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(2,3-дигидрoбензoфурaн-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 -цианпропанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(2,3-дигидрoбензoфурaн-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(2,3-дигидрoбензoфурaн-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(бензoтиaзoл-6-ил)сульфoнил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)прoпил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(бензoтиaзoл-6-ил)сульфoнил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)прoпил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(бензoтиaзoл-6-ил)сульфoнил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)прoпил]-3 -цианпропанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(бензoтиaзoл-6-ил)сульфoнил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)прoпил]-3S-метилпентaнaмид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3-[[(бензoтиaзoл-6-ил)сульфoнил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)прoпил]-4-пентинамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N,N-димeтилaминo)aцeтил]aминo]-NДО-гидрокси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 -цианпропанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамид;
2S-[[(N,N-диметилaминo)aцетил]aминo]-N[2R-гидрoкси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;
28-[[(К,М-диметиламино )ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
28-[[^^-диметиламино)ацетил] амино |-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-((|ic нилмстил) пропил]-3 -метилбутанамид;
28-[[^^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 БЧфенилметил) пропил]-3 -цианпропанамид;
28-[[^^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 БЧфенилметил) пропил ]-3S -метилпентанамид;
28-[[^^-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 БЧфенилметил) пропил]-4 -пентинамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 БЧфенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 БЧфенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 БЧфенилметил) пропил ]-3S -метилпентанамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[ [фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[ [фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[ [фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-38-мстилпснтанамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3-метилбутанамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино][2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил ]-3S -метилпентанамид;
28-[[^-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фснилмстил)пропил] -3 S-мстилпснтанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил)пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил)пропил]-3S-метилпентанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил)пропил]3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3метилбутанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил)пропил]-3Sметилпентанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3S-метилпентанамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[ [фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]пент-4инамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил] пент-4-инамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино][2И-гидрокси-3 -[[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] пент-4-инамид;
28-[[(Ы-бензиламино )ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 - [[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил] пент-4-инамид;
28-[[Щ-бензиламино)ацетил] амино |-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-13-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;
28-[[Щ-бензиламино)ацетил] амино pN [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-13-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;
28-[[Щ-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
28-[[Щ-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
28-[[Щ-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил) пропил T3S -метилпентанамид;
28-[[Щ-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-3,3диметилбутанамид;
28-[[Щ-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -18-(фенилметил)пропил]-3 метилбутанамид;
28-[[Щ-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -13-(фенилметил) пропил']-3Sметилпентанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3S -метилпентанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -3S-метилпентанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3S-метилпентанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пропил]3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]3-метилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]3S-метилпентанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[ [фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]пент-4инамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фе нилметил)пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;
28-[[(М-циклопропиламино )ацетил] амино]N-[2R-rngpoKcn-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил) пропил |-3S -метилпентанамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[фенилcульфoнил](2метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил)пропил]3,3-диметилбутанамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[фенилcульфoнил](2метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил)пропил]3-метилбутанамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[фенилcульфoнил](2метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил)пропил]3Б-метилпентанамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(4-метoкcифенил)cульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(4-метoкcифенил)cульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(4-метoкcифенил)cульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил) пропил]-3Б -метилпентанамид;
2Б-[[Щ-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(2,3-дигидpoбензoфуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(2,3-дигидpoбензoфуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(2,3-дигидpoбензoфуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пpoпил]-ЗS-метилпентанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(бензoтиазoл-6-ил)cульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(бензoтиазoл-6-ил)cульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(бензoтиазoл-6-ил)cульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пpoпил]-3S-метилпентанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 - [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 - [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пpoпил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 - [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пpoпил]-3S-метилпентанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил] аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^eнилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^eнилмeтил)пpoпил]-3S -метилпентанамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Щ-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 -[ [фенилсульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 - [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;
2S-[[N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(бензoтиазoл-6-ил)cульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3-[[(2,3-дигидpoбензoфуран-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 - [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Щ-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;
2S-[[(N-2-метoкcиэтиламинo)ацетил]аминo]-N-[2R-гидpoкcи-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Щ-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид.
В контексте данного описания понятие алкил индивидуально или в комбинации обозначает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий предпочтитель19 но от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и т.п. Понятие гидроксиалкил индивидуально или в комбинации обозначает алкильный радикал, как определено выше, в котором по крайней мере один атом водорода замещен гидроксильной группой, но не более одного атома водорода на каждый атом углерода; предпочтительно 1-4 атома водорода замещены гидроксильными группами; более предпочтительно 1-2 атома водорода замещены гидроксильными группами; и наиболее предпочтительно один атом водорода замещен гидроксильной группой. Понятие алкенил индивидуально или в комбинации обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или более двойных связей и содержащий предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода. Примеры соответствующих алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, 2метилпропенил, 1,4-бутадиенил и т.п. Понятие алкинил индивидуально или в комбинации обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или более тройных связей и содержащий предпочтительно от 2 до 1 0 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил (пропаргил), бутинил и т.п. Понятие алкокси индивидуально или в комбинации обозначает алкилэфирный радикал, где понятие алкил имеет значения, указанные выше. Примеры соответствующих алкилэфирных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси и т.п. Понятие алкоксиалкил индивидуально или в комбинации обозначает алкильный радикал, как определено выше, в котором по крайней мере один атом водорода замещен алкоксигруппой, но не более одного атома водорода на каждый атом углерода; предпочтительно 1 -4 атома водорода замещены алкоксигруппами; более предпочтительно 1 -2 атома водорода замещены алкоксигруппами; и наиболее предпочтительно один атом водорода замещен алкоксигруппой. Понятие циклоалкил индивидуально или в комбинации обозначает насыщенный или частично насыщенный моно-, би- или трициклический алкильный радикал, где каждый циклический фрагмент предпочтительно содержит в кольце от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода и наиболее предпочтительно кольце от 5 до 6 атомов углерода, и который необязательно может представлять собой сконденсированную с бензогруппой кольцевую систему, которая необязательно замещена согласно тому, как это определено в данном описании по отношению к арилу. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1Нинденил, адамантил и т. п. Предполагается, что понятия бициклический и трициклический в контексте данного описания включают как конденсированные кольцевые системы, такие, как нафтил и β-карболинил, так и замещенные кольцевые системы, такие, как бифенил, фенилпиридил, нафтил и дифенилпиперазинил. Понятие циклоалкилалкил обозначает алкильный радикал, как определено выше, который замещен циклоалкильным радикалом, как определено выше. Примеры таких циклоалкилалкильных радикалов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1 -циклопентилэтил, 1 -циклогексилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, циклогексилбутил и т.п. Понятие бензо индивидуально или в комбинации обозначает двухвалентный радикал С6Н4 =, производный от бензола. Понятие арил индивидуально или в комбинации обозначает фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, галоидалкил, карбокси, алкоксикарбонил, циклоалкил, гетероциклил, алканоиламино, амидо, амидино, алкоксикарбониламино, N-алкиламидино, алкиламино, диалкиламино, N-алкиламидо, N,Nдиалкиламидо, аралкоксикарбониламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил и т. п. Примерами арильных радикалов являются фенил, пара-толил, 4-метоксифенил, 4-(третбутокси)фенил, 3-метил-4-метоксифенил, 4фторфенил, 4-хлорфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 4-СТ3,-фенил, 3-ацетамидофенил, 4ацетамидофенил, 2-метил-3-ацетамидофенил, 2метил-3-аминофенил, 3-метил-4-аминофенил, 2амино-3-метилфенил, 2,4-диметил-3-аминофенил, 4-гидроксифенил, 3-метил-4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-амино-1-нафтил, 2метил-3 -амино-1 -нафтил, 6-амино-2-нафтил, 4,6-диметокси-2-нафтил, пиперазинилфенил и т. п. Понятия аралкил и аралкокси индивидуально или в комбинации обозначают алкильный или алкоксильный радикал, как определено выше, в котором, по крайней мере, один атом водорода замещен арильным радикалом, как определено выше, например, бензил, бензилокси, 2фенилэтил, дибензилметил, гидроксифенилметил, метилфенилметил, дифенилметил, дифенилметокси, 4-метоксифенилметокси и т. п. Понятие аралкоксикарбонил индивидуально или в комбинации обозначает группу формулы аралкил-О-С(О)-, в которой понятие аралкил имеет указанное выше значение. Примерами аралкоксикарбонильного радикала являются бензилоксикарбонил и 4-метоксифенилметоксикарбонил. Понятие арилокси обозначает группу формулы арил-O-, в которой понятие арил имеет указанное выше значение. Понятие алканоил индивидуально или в комбинации обозначает ацильный радикал, производный от алканкарбоновой кислоты, примеры которого включают ацетил, пропионил, бутирил, валерил,
4-метилвалерил и т.п. Понятие циклоалкилкарбонил обозначает ацильный радикал формулы циклоалкил-С(О)-, в котором понятие циклоалкил имеет указанное выше значение, например, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, адамантилкарбонил, 1,2,3,4-тетрагидро -2 -нафто ил, 2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил,
1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-6-нафтоил и т.п. Понятие аралканоил обозначает ацильный радикал, производный от замещенной арилом алканкарбоновой кислоты, например, фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил), 4фенилбутирил (2-нафтил) ацетил, 4хлоргидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и т.п. Понятие ароил обозначает ацильный радикал, прозводный от арилкарбоновой кислоты, где арил имеет указанные выше значения. Примеры таких ароильных радикалов включают замещенный и незамещенный бензоил или нафтоил, такие как бензоил, 4-хлорбензоил, 4-карбоксибензоил, 4(бензилоксикарбонил)бензоил, 1 -нафтоил, 2нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-(бензилоксикарбонил)-2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3 -(бензилоксиформамидо)-2-нафтоил и т.п. Понятие гетероциклил индивидуально или в комбинации обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероциклический радикал, содержащий в кольце по крайней мере один атом азота, кислорода или серы и имеющий предпочтительно 3-8 членов в каждом кольце, более предпочтительно 3-7 и наиболее предпочтильно 5-6 членов в каждом кольце. Подразумевается, что понятие гетероциклил включает в качестве членов кольца сульфоны, сульфоксиды, N-оксиды третичного азота и конденсированные с карбоциклическим и бензольным ядром кольцевые системы. В таких гетероциклических радикалах один или более атомов углерода необязательно могут быть замещены галогеном, алкилом, алкокси-, гидрокси-, оксогруппой, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, амидино-, Nалкиламидино-, алкоксикарбони-ламино-, алкилсульфониламиногруппой и т.п., и/или вторичный атом азота (т.е. -NH-) может быть замещен гидроксигруппой, алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, гетероаралкилом, фенилом или фенилалкилом, и/или третичный атом азота (т.е. =N-) может быть замещен оксидогруппой. Гетероциклоалкил обозначает алкильный радикал, как определено выше, в котором по крайней мере один атом водорода замещен гетероциклическим радикалом, как определено выше, например, пирролидинилметил, тетрагидротиенилметил, пиридилметил и т. п. Понятие гетероарил индивидуально или в комбинации обозначает ароматический гетероциклический радикал, как определено выше, который необязательно замещен согласно тому, как это определено выше по отношению к определениям арила и гетероциклила. Примерами таких гетероциклических и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол-4-ил, 1бензилоксикарбонилимидазол-4-ил и т.д.), пиразолил, пиридил (например, 2-(1-пиперидинил) пиридил и 2-(4-бензилпиперазин-1-ил-1-пиридинил и т. д.), пиразинил, пиримидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, тетрагидротиенил и его сульфоксидные и сульфоновые производные, триазолил, оксазолил, тиазолил, индолил (например, 2-индолил и т.д.), хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2хинолинил и т.д.), изохинолинил (например, 1изохинолинил, 3-изохинолинил и т.д.), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро2-хинолил и т.д.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолинил и т.д.), хиноксалинил, βкарболинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-, 2-, 4или 5-бензимидазолил, метилендиоксифен-4-ил, метилендиоксифен-5-ил, этилендиоксифенил, бензотиазолил, бензопиранил, бензофурил, 2,3дигидробензофурил, бензоксазолил, тиофенил и т.п. Понятие циклоалкилал-коксикарбонил обозначает ацильную группу, производную от циклоалкилал-коксикарбоновой кислоты формулы циклоалкилалкил-О-СООН, где циклоалкилалкил имеет указанное выше значение. Понятие арилоксиалканоил обозначает ацильный радикал формулы арил-О-алканоил, где арил и алканоил имеют указанные выше значения. Понятие гетероциклоалкоксикарбонил обозначает ацильную группу, производную от гетероциклоалкил-О-СООН, где гетероциклоалкил имеет указанное выше значение. Понятие гетероциклоалканоил обозначает ацильный радикал, производный от гетероциклоалкилкарбоновой кислоты, где гетероцикл имеет указанные выше значения. Понятие гетероциклоалкоксикарбонил обозначает ацильный радикал, производный от гетероциклоалкил-О-СООН, где гетероцикл имеет указанные выше значения. Понятие гетероарилоксикарбонил обозначает ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты и представленный формулой гетероарил-О-СООН, где гетероарил имеет указанные выше значения. Понятие аминокарбонил индивидуально или в комбинации обозначает замещенную аминогруппой карбонильную (карбамоильную) группу, где аминогруппа может представлять собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу, содержащую заместители, выбранные из группы, включающей, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и т.п. Понятие аминоалканоил обозначает ацильную группу, производную от алкилкарбоновой кислоты, замещенной аминогруппой, где аминогруппа может представлять собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу, содержащую заместители, выбранные из группы, включающей алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и т.п. Понятие галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. Понятие галоидалкил обозначает алкильный радикал, имеющий указанные выше значения, где один или более атомов водорода замещены галогеном. Примеры таких галоидалкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1трифторэтил и т.п. Понятие уходящая группа (L или W) обычно обозначает группы, легко замещаемые нуклеофильной группой, такой, как амин, тиол или спиртовая нуклеофильная группа. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области техники. Примеры таких уходящих групп включают, но не ограничены ими, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галогениды, трифталаты, тозилаты и т.п. Предпочтительные уходящие группы при необходимости указаны в настоящем описании.
Способы получения соединений формулы I описаны ниже. Следует отметить, что общая методика относится к получению соединений, имеющих определенную стереохимическую конфигурацию, например, в которых абсолютная стереохимическая конфигурация относительно гидроксильной группы обозначена как (R), однако такая методика в целом применима и к соединениям противоположной конфигурации, например, у которых стереохимическая конфигурация относительно гидроксильной группы обозначена как (S). Кроме того, соединения, имеющие ^)-стереохимическую конфигурацию, могут использоваться для получения соединений с ^)-стереохимической конфигурацией. Например, соединение, имеющее (R)конфигурацию, может быть преобразовано хорошо известными способами в соединение с (S)конфигурацией.
Получение соединений формулы I
Соединения по настоящему изобретению, представленные выше формулой I, могут быть получены с использованием следующих общих способов, схематически показанных на схемах I и II.
а) удаление защитной группы; Х обозначает С1 или Вг.
а) удаление защитной группы; Х обозначает С1 или Вг; L обозначает уходящую группу.
N-защищенное хлоркетоновое производное аминокислоты, имеющее формулу
R2
где Р обозначает аминозащитную группу и R2 имеет указанные выше значения, восстанавливают до соответствующего спирта, используя соответствующий восстановитель. Пригодные аминозащитные группы хорошо известны в биторов по настоящему изобретению может быть использована защищенная L-аминокислота следующей формулы данной области техники и включают карбобензоксигруппу, трет-бутоксикарбонил и т.п. Предпочтительной аминозащитной группой является карбобензоксигруппа. Предпочтительным Nзащищенным хлоркетоном является Nбензилоксикарбонил-Ь-фенилаланилхлорметилкетон. Предпочтительным восстановителем является борогидрид натрия. Реакцию восстановления проводят при температуре от -10°С до приблизительно 25°С, предпочтительно приблизительно при 0°С, в пригодной системе растворителей, такой, как, например, тетрагидрофуран, и т.п. N-защищенные хлоркетоны являются коммерчески доступными, например, поставляются фирмой Bachem, Inc. Torrance, California. В альтернативном варианте хлоркетоны могут быть получены способом, описанным у S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), с последующим получением N-защищенных производных с использованием методов, хорошо известных в данной области техники.
Галоидспирт может применяться непосредственно, как описано ниже, или предпочтительно его подвергают взаимодействию предпочтительно при комнатной температуре с пригодным основанием и в соответствующей системе растворителей с получением Nзащищенного аминоэпоксида формулы
R2
где Р и R2 имеют указанные выше значения. Пригодные системы растворителей для получения аминоэпоксида включают этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., в том числе их смеси. Приемлемыми основаниями для получения эпоксида из восстановленного хлоркетона являются гидроксид калия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, ДБУ и т.п. Предпочтительным основанием является гидроксид калия.
В альтернативном варианте защищенный аминоэпоксид может быть получен по методу, описанному в находящихся в процессе одновременного рассмотрения международных заявках на имя настоящего заявителя PCT/US 93/04804 (WO 93/23388) и PCT/US 94/12201 и заявке на патент США, находящейся у патентного поверенного с номером № С-2860 (каждая из которых полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки), в которых представлены методы получения хирального эпоксида, хирального циангидрина, хирального амина и других хиральных промежуточных продуктов, используемых для получения ингибиторов протеазы ретровируса, при этом процесс начинают с DL-, D- или L-аминокислот, которые подвергают взаимодействию с соответствующей аминозащитной группой в соответствующем растворителе, получая аминозащищенный эфир аминокислоты. Например, для получения ингиR2
где Р3- обозначает карбоксизащитную группу, например, метил, этил, бензил, трет-бутил, 4метоксифенилметил и т.п.; R2 имеет указанные выше значения; и Р1 и Р2 и/или Р' независимо друг от друга выбирают из аминозащитных групп, которые включают, но не ограничены ими, аралкил, замещенный аралкил, циклоалкенилалкил и замещенный циклоалкенилалкил, аллил, замещенный аллил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил и силил. Примеры аралкила включают, но не ограничены ими, бензил, орто-метилбензил, тритил и бензгидрил, который необязательно может быть замещен галогеном, ^-С8алкилом, алкокси-, гидрокси-, нитрогруппой, алкиленом, амино-, алкиламино-, ациламиногруппой и ацилом, или их соли, такие, как соли фосфония и аммония. Примеры арильных групп включают фенил, нафталинил, инданил, антраценил, дуренил, 9-(9-фенилфлуоренил) и фенантренил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, содержащий ^-Сщциклоалкил. Пригодные ацильные группы включают карбобензоксигруппу, третбутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бензоил, замещенный бензоил, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоил и т.п. Предпочтительно Р1 и Р2 независимо друг от друга выбирают из аралкила и замещенного аралкила. Более предпочтительно Р1 и Р2 каждый обозначает бензил.
Кроме того, защитные группы Р1 и/или Р2 и/или Р' могут образовывать гетероциклическое кольцо с азотом, к которому они присоединены, например, 1 ,2-бис(метилен)бензол, фталимидил, сукцинимидил, малеимидил и т.п., и эти гетероциклические группы дополнительно могут включать примыкающие арильные и циклоалкильные кольца. Кроме того, гетероциклические группы могут быть моно-, ди- или тризамещенными, например, нитрофталимидил. Понятие силил относится к атому кремния, необязательно замещенному одной или несколькими алкильной, арильной или аралкильной группами.
Соответствующие силильные защитные группы включают, но не ограничены ими, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, диметилфенилсилил, 1 ,2-бис(диметилсилил)бензол, 1 ,2-бис(диметилсилил)этан и дифенилметилсилил. Путем силилирования аминных функций с получением моно- или бисдисилиламина можно получать производные аминоспирта, аминокислоты, эфиров аминокислоты и амида аминокислоты. В случае аминокислот, эфиров аминокислот и амидов аминокислот восстановление карбо27 нильной функции позволяет получить требуемый моно- или биссилиловый аминоспирт. Силилирование аминоспирта может приводить к получению Ν,Ν,ϋ-трисилильного производного. Удаление силильной функции из функции силилового эфира легко осуществляют обработкой, например, таким реагентом, как гидроксид металла или фторид аммония, или на отдельной стадии реакции либо in situ в процессе получения аминоальдегидного реагента. Пригодными силилирующими агентами являются, например, триметилсилилхлорид, трет-бутилдиметилсилил хлорид, фенилдиметилсилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид или продукты их сочетания с имидазолом или ДМФ. Способы силилирования аминов и удаления силильных защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. Способы получения этих аминовых производных из соответствующих аминокислот, амидов аминокислот или эфиров аминокислот хорошо известны специалистам в области органической химии, включающей химию аминокислот/эфиров аминокислот или аминоспиртов.
Затем аминозащищенный эфир Lаминокислоты восстанавливают до соответствующего спирта. Например, аминозащищенный эфир L-аминокислоты может быть восстановлен гидридом диизобутилалюминия при -78°С в приемлемом растворителе, таком, как толуол. Предпочтительные восстановители включают алюмогидрид лития, борогидрид лития, борогидрид натрия, боран, три-трет-бутоксиалюмогидрид лития, комплекс боран/ТГФ. Наиболее предпочтительным восстановителем является гидрид диизобутилалюминия (ДИБАЛ-Г) в толуоле. Образовавшийся спирт затем превращают, например, путем окисления по Сверну в соответствующий альдегид формулы:
R2
где Р1, Р2 и R2 имеют указанные выше значения. Например, раствор спирта в дихлорметане добавляют к охлажденному (от -75°С до -68°С) раствору оксалилхлорида в дихлорметане и ДМСО в дихлорметане и перемешивают в течение 35 мин.
Приемлемые окислители включают, например, комплекс триоксид серы-пиридин и ДМСО, оксалилхлорид и ДМСО, ацетилхлорид или ангидрид и ДМСО, трифторацетилхлорид или ангидрид и ДМСО, метансульфонилхлорид и ДМСО или тетрагидротиафен-8-оксид, толуолсульфонилбромид и ДМСО, трифторметансульфониловый ангидрид (трифлиновый ангидрид) и ДМСО, пентахлорид фосфора и ДМСО, диметилфосфорилхлорид и ДМСО и изобутилхлорформиат и ДМСО. Условия окисления описаны у Reetz и др., [Angew. Chem., 99, стр. 1186, (1987), Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 26, стр.
1141, (1987)], в которых применяли оксалилхлорид и ДМСО при -78°С.
Предпочтительный способ окисления, описанный в настоящем изобретении, основан на использовании комплекса триоксид серыпиридин, триэтиламина и ДМСО при комнатной температуре. Эта система позволяет получить очень высокий выход требуемого хирального защищенного аминоальдегида, который не нуждается в очистке для дальнейшего применения, т.е. не требует очистки килограммовых количеств промежуточных продуктов с помощью хроматографии, что делает менее опасными крупномасштабные процессы. Проведение реакции при комнатной температуре также устраняет необходимость использования низкотемпературного реактора, что делает процесс более пригодным для промышленного производства.
Реакцию можно проводить в атмосфере инертного газа, такого, как азот или аргон, или нормального либо сухого воздуха при атмосферном давлении или в закрытом реакционном сосуде при избыточном давлении. Предпочтительной является атмосфера азота. Альтернативные аминные основания включают, например, трибутиламин, триизопропиламин, Νметилпиперидин, N-метилморфолин, азабициклононан, диизопропилэтиламин, 2,2,6,6тетраметилпиперидин, N,N-диметиламинопиридин или смеси этих оснований. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Альтернативами чистому ДМСО в качестве растворителя являются смеси ДМСО с непротонными или галогенированными растворителями, такими, как тетрагидрофуран, этилацетат, толуол, ксилол, дихлорметан, этилендихлорид и т.п. Биполярные апротонные сорастворители включают ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, ацетамид, тетраметилмочевину и ее циклический аналог, N-метилпирролидон, сульфолан и т.п. Вместо Н^дибензилфенилаланинола в качестве предшественника альдегидов для получения соответствующих Nмонозамещенного [либо Р1, либо Р2 обозначает Н] или МЖдизамещепиого альдегида могут применяться указанные выше производные фенилаланинола.
Кроме того, для получения альдегидов может быть осуществлено гидридное восстановление амида или эфирного производного соответствующего защищенного по атому азота с помощью бензильной (или другой пригодной) защитной группы фенилаланина, замещенного фенилаланина или циклоалкильного аналога производного фенилаланина. Гидридный перенос представляет собой дополнительный метод синтеза альдегидов в условиях, при которых исключены конденсации альдегида, ср. с окислением по Оппенауэру.
В этом процессе альдегиды также могут быть получены методами восстановления защищенного фенилаланина и аналогов фенила29 ланина или их амидных или эфирных производных, например, с помощью амальгамы натрия с НС1 в этаноле или лития, натрия, калия или кальция в аммиаке. Температура реакции может составлять от приблизительно -20°С до приблизительно 45°С и предпочтительно от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С. Два дополнительных способа получения защищенного у азота альдегида включают окисление соответствующего спирта хлорной известью в присутствии каталитического количества свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиридилокси. Во втором способе окисление спирта до альдегида осуществляют с помощью каталитического количества перрутената тетрапропиламмония в присутствии Ы-метилморфолин-Ы-оксида.
В альтернативном варианте хлорангидридное производное защищенного фенилаланина или производного фенилаланина, как описано выше, может быть восстановлено с помощью водорода и катализатора, такого, как Pd на карбонате или сульфате бария, с или без добавления смягчающего катализатор агента, такого, как сера или тиол (восстановление по Роземунду)·
Полученный в результате окисления по Сверну альдегид затем подвергают взаимодействию с таким реагентом, как галоидметиллитий, который получают in situ при взаимодействии алкиллитиевого или ариллитиевого соединения с дигалоидметаном, представленным формулой Х1СН2Х2, где X1 и X2 независимо друг от друга обозначают I, Вг или d. Например, раствор альдегида и хлорйодметана в ТГФ охлаждают до -78°С и добавляют раствор нбутиллития в гексане. Образовавшийся продукт представляет собой смесь диастереомеров соответствующих аминозащищенных эпоксидов формул
R2 R2
Диастереомеры могут быть разделены, например, хроматографией или же в альтернативном варианте диастереомерные продукты могут быть разделены после взаимодействия на последующих стадиях. Вместо L-аминокислоты может быть использована D-аминокислота для получения соединения с ^)-стереохимической конфигурацией относительно атома углерода, связанного с радикалом R2.
Добавление хлорметиллития или бромметиллития к хиральному аминоальдегиду является высоко селективным по отношению к диастереомерам. Предпочтительно хлорметиллитий или бромметиллитий получают in situ при взаимодействии дигалоидметана и н-бутиллития. Пригодные метиленирующие галоидметаны включают хлорйодметан, бромхлорметан, дибромметан, дийодметан, бромфторметан и т.п.
Сложный эфир сульфокислоты и продукта присоединения, например, хлористого бромида к формальдегиду, также представляет собой метиленирующий агент. Тетрагидрофуран является предпочтительным растворителем, однако могут использоваться другие растворители, такие, как толуол, диметоксиэтан, этилендихлорид, метиленхлорид, как в виде чистых растворителей, так и в виде их смесей. Биполярные апротонные растворители, такие, как ацетонитрил, ДМФ, N-метилпирролидон, пригодны в качестве растворителей или в качестве компонента смеси растворителей. Реакцию можно проводить в атмосфере инертного газа, такого, как азот или аргон. н-Бутиллитий может быть заменен на другие металлорганические реагенты, такие как метиллитий, трет-бутилитий, вторбутиллитий, фениллитий, фенилнатрий и т.п. Реакцию можно проводить при температурах от приблизительно -80°С до 0°С, предпочтительно от приблизительно -80°С до -20°С. Наиболее предпочтительные температуры реакции составляют от -40°С до -15°С. Реагенты могут быть добавлены по отдельности, но в определенных условиях предпочтительны совместные добавления. Предпочтительным давлением при проведении реакции является атмосферное, однако в определенных условиях, таких, как повышенная влажность окружающей среды, целесообразно повышенное давление.
Альтернативные способы превращения в эпоксиды по настоящему изобретению включают замену на другие виды несущих заряд предшественников метиленирования с последующей их обработкой основанием с получением аналогичного аниона. Примеры этих соединений включают тозилат или трифталат триметилсульфоксония, галогенид тетраметиламмония, галогенид метилдифенилсульфоксония, где галогенид представляет собой хлорид, бромид или йодид.
Превращение альдегидов по настоящему изобретению в их эпоксидное производное можно также осуществлять в несколько стадий. Например, добавление аниона тиоанизола, полученного, например, из бутил- или ариллитиевого реагента, к защищенному аминоальдегиду и окисление полученного защищенного аминосульфидного спирта хорошо известными окислителями, такими, как перикись водорода, третбутилгипохлорит, хлорная известь или перйодат натрия, приводит к получению сульфоксида. Алкилирование сульфоксида, например, метилйодидом или бромидом, метилтозилатом, метилмезилатом, метилтрифлатом, этилбромидом, изопропилбромидом, бензилхлоридом или т.п., осуществляют, например, в присутствии органического или неорганического основания. В альтернативном варианте защищенный аминосульфидный спирт может быть алкилирован, например, с помощью указанных выше алкилирующих агентов с получением солей сульфония, которые затем превращают в требуемые эпоксиды с помощью трет-амина или неорганических оснований.
С использованием наиболее предпочтительных условий требуемые эпоксиды образуются избирательно по отношению к диастереомерам в соотношении по крайней мере приблизительно 85:15 (соотношение S:R). Продукт может быть очищен хроматографией с получением диастереомерно и энантиомерно чистого продукта, но обычно он может быть использован непосредственно без очистки для получения ингибиторов протеаз ретровирусов. Описанный выше способ применим как для смесей оптических изомеров, так и для разделенных соединений. Если требуется конкретный оптический изомер, то он может быть выделен путем выбора исходных продуктов, например, Lфенилаланина, D-фенилаланина, L-фенилаланинола, D-фенилаланинола, D-гексагидрофенилаланинола и т.п., или же разделение можно осуществлять на промежуточных или конечной стадиях. Для образования солей, сложных эфиров или амидов соединений по настоящему изобретению могут быть использованы хиральные вспомогательные вещества, такие, как один или два эквивалента камфорсульфокислоты, лимонной кислоты, камфорной кислоты, 2-метоксифенилуксусной кислоты и т.п. Эти соединения или производные могут быть подвергнуты кристаллизации или выделены хроматографическим путем с использованием либо хиральной, либо нехиральной колонки, как это известно специалистам в данной области техники.
Затем аминоэпоксиды подвергают взаимодействию в соответствующей системе растворителей с равным количеством или предпочтительно с избытком соответствующего амина формулы R3NH2, где R3 обозначает водород или имеет указанные выше значения. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур, например, от приблизительно 10°С до приблизительно 100°С, но предпочтительно, хотя это не является необходимым, проводить ее при температуре, при которой начинается кипение с обратным холодильником растворителя. Пригодные системы растворителей включают протонные, апротонные и биполярные органические растворители, например, в которых растворителем является спирт, такой, как метанол, этанол, изопропанол и т.п., простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., а также толуол, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Предпочтительным растворителем является изопропанол. Полученный продукт является производным 3-(N- защищенный амин)-3-(R2)-1-(NHR3)-пропан-2-ола (в настоящем описании названный аминоспиртом), которое может быть представлено формулами
R2 R2
где Р, Р1, Р2, R2 и R3 имеют указанные выше значения. В альтернативном варианте вместо аминоэпоксида может быть использован галоидспирт.
Затем указанный выше спирт подвергают взаимодействию в соответствующем растворителе с сульфонилхлоридом R4SO2Cl, сульфонилбромидом R4SO2Br или с соответствующим сульфонилангидридом, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты. Пригодные растворители, в которых может быть осуществлена реакция, включают метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.д. Пригодные для этой цели акцепторы кислоты включают триэтиламин, пиридин и т.п. Образовавшееся сульфонамидное производное в зависимости от используемого эпоксида может быть представлено формулами
где Р, Р1, Р2, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения. Эти промежуточные продукты пригодны для получения соединений-ингибиторов по настоящему изобретению.
Сульфонилгалогениды формулы R4SO2X могут быть получены взаимодействием соответствующего арила, гетероарила и сконденсированного с бензогруппой гетероциклического реагента Гриньяра или литиевого реагента с сульфурилхлоридом или диоксидом серы с последующим окислением галогеном, предпочтительно хлором. Арил, гетероарил и сконденсированный с бензогруппой гетероциклический реагент Гриньяра или литиевый реагент могут быть получены из соответствующих им галогенидов (таких как хлор- или бромсодержащие соединения), которые являются коммерчески доступными или легко могут быть получены из коммерчески доступных исходных продуктов с использованием методов, известных в данной области техники. Кроме того, тиолы могут быть окислены до сульфонилхлоридов с использованием хлора в присутствии воды в тщательно контролируемых условиях.
Кроме того, сульфоновые кислоты, такие как арилсульфоновые кислоты, могут быть превращены в сульфонилгалогениды с использованием реагентов, таких как PCl5, SOCl2, ClC(O)C(O)Cl и т.п., а также в ангидриды с использованием дегидратирующих реагентов. Сульфоновые кислоты могут в свою очередь быть получены по методам, хорошо известным в данной области техники. Некоторые сульфоновые кислоты являются коммерчески доступными. Вместо сульфонилгалогенидов для получения соединений, в которых фрагмент -SO233 заменен фрагментом -SO- или -S- соответственно, могут использоваться сульфинилгалогениды (R4SOX) или сульфенилгалогенды (R4SX). Арилсульфоновые кислоты, конденсированные с бензогруппой гетероциклические сульфоновые кислоты или гетероарилсульфоновые кислоты могут быть получены сульфированием ароматического кольца по методам, хорошо известным в данной области техники, такими, как взаимодействие с серной кислотой, SO3, комплексами на основе SO3, такими, как ДМФ^О3), пиридин^О3), N,N-диметилацетамид(SO3) и т.п. Предпочтительно арилсульфонилгалогениды получают из ароматических соединений взаимодействием с ДМФ(SO3) и SOCl2 или ОС^С^СЙ Реакции можно осуществлять постадийно или в одном сосуде.
Арилсульфоновые кислоты, конденсированные с бензогруппой гетероциклосульфоновые кислоты, гетероарилсульфоновые кислоты, арилмеркаптаны, конденсированные с бензогруппой гетероциклические меркаптаны, гетероарилмеркаптаны, арилгалогениды, конденсированные с бензогруппой гетероциклические галогениды, гетероарилгалогениды и т.п. являются коммерчески доступными или легко могут быть получены из коммерчески доступных исходных продуктов с использованием стандартных методов, хорошо известных в данной области техники. Например, ряд сульфоновых кислот (R4SO34), представленных формулами
где А, В, Z, R6, R7 и R9 имеют указанные выше значения, получали из 1,2-бензодитиола, 2меркаптофенола, 1,2-бензодиола, 2-аминобензотиазола, бензотиазола, 2-аминобензимидазола, бензимидазола и т.п., которые являются коммерчески доступными, см. патент США № 4595407 на имя Carter; патент США № 4634465 на имя Ehrenfreund и др.; Yoder и др., J. Heterocycl. Chem. 4: 166-167 (1967); Cole и др., Aust. J. Chem. 33: 675-680 (1980); Cabiddu и др. Synthesis 797-798 (1976); Ncube и др., Tet. Letters 23452348, (1978); Ncube и др., Tet. Letters 255-256 (1 977); Ansink и Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 108: 395-403 (1989); и Kajihara и Tsuchiya, EP 638564 А1 (каждый документ полностью включен в описание в качестве ссылки). Например, 1 ,2-бензодитиол, 2-меркаптофенол или 1 ,2-бензодиол могут быть подвергнуты взаимодействию с R6R7C(L')2, где L' имеет определенные выше значения и обозначает предпочтительно Вг или I, в присутствии основания, такого, как гидроксид, или с R6R7C=O в присутствии кислоты, такой, как толуолсульфоновая кислота, или с РЛ, c получением замещенного конденсированного с бензогруппой гетероцикла формулы
который затем может быть сульфонилирован до указанной выше сульфоновой кислоты. Например, CF2Br2 или CD2Br2 может быть подвергнут взаимодействию с 1 ,2-бензодитиолом, 2меркаптофенолом или 1 ,2-бензодиолом в присутствии основания с получением соответственно соединений
где А и В обозначают О или S и D обозначают атом дейтерия. Когда А и/или В обозначают S, сера может быть также окислена с использованием способов, описанных ниже применительно к сульфоновым или сульфоксидным производным.
После получения сульфонамидного производного аминозащитную группу Р или аминозащитные группы Р1 и Р2 удаляют в условиях, которые не оказывают воздействия на оставшуюся часть молекулы. Эти способы хорошо известны в данной области техники и включают кислотный гидролиз, гидрогенолиз и т.п. В предпочтительном способе используется удаление защитной группы, например, удаление карбобензоксигруппы, путем гидрогенолиза в присутствии палладия на угле в пригодной системе растворителей, такой, как спирт, уксусная кислота и т.п. или их смеси. Когда защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, она может быть удалена с использованием неорганической или органической кислоты, например, НШ или трифторуксусной кислоты, в соответствующей системе растворителей, например, в диоксане или метиленхлориде. Полученный продукт представляет собой производное соли амина.
После нейтрализации соли амин подвергают сочетанию с DL-, D- или L-аминокислотой, соответствующей формуле PNHCH(R1)COOH, где Р и R1 имеют указанные выше значения, с последующим удалением защитных групп амина, как описано выше, и сочетанию с соединением формулы
о где R10 и R11 имеют указанные выше значения, W обозначает уходящую группу, такую как мезилат, бром или хлор, и L обозначает уходящую группу, такую, как галогенид, ангидрид, активный сложный эфир и т.п. Например, когда R10 и R11 оба обозначают атом водорода, то может быть использован бромацетилгалогенид, хлорацетилгалогенид или соответствующий ангидрид. В заключение путем взаимодействия указанного выше промежуточного продукта с амином формулы R12R13NH можно получить анти35 вирусные соединения по настоящему изобретению, имеющие формулу
где R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения. Амины формулы R12R13NH являются коммерчески доступными, например, диметиламин, изобутиламин, изопропиламин, бензиламин и т.п.; или могут быть легко получены из коммерчески доступных исходных продуктов с использованием стандартных способов, хорошо известных в данной области техники.
В альтернативном варианте после нейтрализации соли амин формулы
ОН R3 подвергают сочетанию с DL-, D- или Lаминокислотой, соответствующей формуле PNHCH(R1)СООН, где Р и R1 имеют указанные выше значения, с последующим удалением защитных групп амина, как описано выше, и затем путем сочетания амина с удаленными защитными группами с аминокислотой формулы
R10 R11
или с ее определенным стереоизомером, где R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения, такой как N-метилаланин, ^^диметилаланин, ^^2,2-тетраметилглицин, N-бензилсерин и т.п., с получением антивирусных соединений по настоящему изобретению. Аминокислоты являются коммерчески доступными или легко могут быть получены из защищенной карбоновой кислоты с уходящей группой W (как определено выше) формулы W-(R10)(R11)C-CO2P3 путем взаимодействия с амином формулы R12R13NH,
О 1 Л 11 1 Ί как это показано на схеме III, где Р , R , R , R и R13 имеют указанные выше значения.
Схема III
В альтернативном варианте после нейтрализации соли амин формулы
ОН R3 подвергают сочетанию с DL-, D- или Lаминокислотой формулы
R10 Ru о
R12 О R1 где R1, R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения, которая может быть получена способом, аналогичным описанным выше способам сочетания, из DL-, D- или L-аминокислоты формулы NH2CH(R1)СООР3, где Р3 и R1 имеют указанные выше значения.
DL-, D- или L-аминокислота формулы PNHCH(R1)COOH или NH2CH(R1)COOP3, где Р, Р3 и R1 имеют указанные выше значения, являются коммерчески доступными (фирма Sigma Chemical Co.) или легко могут быть получены стандартными способами, хорошо известными в данной области техники из легко доступных исходных продуктов. Предпочтительно Р обозначает бензилоксикарбонил или третбутоксикарбонил и Р3 обозначает бензил или трет-бутил. Для сочетания аминокислот и аминов могут быть использованы стандартные методы сочетания. Группу карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с образованием ангидрида, смешанного ангидрида, галоидангидрида, такого, как хлорид или бромид, или активного сложного эфира, такого, как сложные эфиры N-гидроксисукцинимид, ГОБТ и т.п., с использованием хорошо известных методов и условий. Соответствующие системы растворителей включают тетрагидрофуран, этиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метиленхлорид, ^^диметилформамид и т.п., в том числе их смеси.
В альтернативном варианте защищенный аминоспирт из эпоксида с разомкнутым кольцом может быть затем защищен на новой введенной аминогруппе защитной группой Р', которая не удаляется при удалении аминозащитных групп Р или Р1 и Р2, т.е. Р' является избирательно удаляемой группой. Специалист в данной области техники может выбрать соответствующую комбинации Р', Р, Р1 и Р2. Например, пригодными комбинациями являются таковые, где Р обозначает Cbz и Р' обозначает Вощ Р' обозначает Cbz и Р обозначает Вощ Р1 обозначает Cbz, Р2 обозначает бензил и Р' обозначает Вощ и Р1 и Р2 оба обозначают бензил и Р' обозначает Во^ Полученное соединение формулы
может быть использовано на остальных стадиях синтеза с получением соединения формулы
где Р', R1, R2, R3, R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения. Остальная часть описанного выше синтеза может быть выполнена при необходимости либо путем добавления требуемых остатков или групп по отдельности, либо в предварительно сформированную молекулу на одной стадии включают более чем по одному остатку или группе. Первый подход представляет собой метод последовательного синтеза, а последний является методом конвергентного синтеза. На этой стадии также возможны трансформации синтеза. Защитную группу Р' затем избирательно удаляют и полученный амин подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом R4SO2Cl, сульфонилбромидом R4SO2Br или с соответствующим сульфонилангидридом, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты, с получением соединений по настоящему изо-
где R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения. Это избирательное удаление защитной группы и превращение в сульфонамид можно осуществлять либо в конце синтеза, либо при необходимости на любой соответствующей промежуточной стадии.
Описанные выше химические реакции в целом приведены в форме, соответствующей их наиболее широкому применению для получения соединений по настоящему изобретению. Может оказаться, что реакции не применимы в том виде, как они описаны, к каждому из соединений, включенных в объем настоящего изобретения. Соединения, для которых это имеет место, легко могут быть определены специалистами в данной области техники. Во всех таких случаях либо реакции могут быть успешно осуществлены с помощью общепринятых модификаций, известных специалистам в данной области техники, например, путем соответствующей защиты взаимодействующих групп, путем замены на альтернативные обычные реагенты, путем обычной модификации условия реакции и т.п., либо для получения соответствующих соединений по настоящему изобретению могут использоваться другие реакции, представленные в данном описании, или иные традиционные реакции. Во всех способах получения все исходные продукты являются известными или могут быть легко получены из известных исходных продуктов.
Предполагается, что специалист в данной области техники может без дальнейших исследований, используя предшествующее описание, применить настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Поэтому представленные ниже предпочтительные конкретные варианты осуществления должны рассматриваться исключительно как иллюстративные и не ограничивающие каким-либо образом остальной объем изобретения.
Все реагенты использовали в том виде, как они были получены, без очистки. Все протонные и углеродные ЯМР-спектры получали с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса типа либо Varian VXR-300, либо VXR-400.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений-ингибиторов по настоящему изобретению и промежуточных продуктов, пригодных для получения соединений-ингибиторов по настоящему изобретению.
Получение 2S-[бис(фенилметил)амино] бензопропанола.
Способ 1. Получение 2S-[бис(фенилметил) амино] бензопропанола путем восстановления фенилметилового эфира НХ-бис(фенилметил)L-фенилаланина с помощью ДИБАЛ.
Стадия 1. раствор, содержащий Lфенилаланин (50,0 г, 0,302 моля), гидроксид натрия (24,2 г, 0,605 моля) и карбонат калия (83,6 г, 0,605 моля) в воде (500 мл), нагревали до 97°С. Затем медленно добавляли (время добавления 25 мин) бензилбромид (108,5 мл, 0,605 моля). Смесь перемешивали при 97°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали толуолом (2х250 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая масло. Идентичность продукта подтверждали следующим образом. Аналитическая ТСХ (смесь 10% этилацетата/гексан, силикагель) показала, что основной компонент со значением Rf 0,32 является требуемым трибензилированным соединением, а именно, фенилметиловым эфиром N,Nбис(фенилметил)Ж-фенилаланина. Это соединение может быть очищено с помощью хроматографии на колонках (силикагель, смесь 15% этилацетата/гексан). Обычно продукт является достаточно чистым для его использования непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР спектр соответствовал таковому, известному по опубликованным литературным данным.
‘Н-ЯМР (CDCl3) δ, 3,00 и 3,14 (АВХсистема, 2Н, JAb=I4, 1Гц, Jax =7,3 Гц и Jbx=5,9 Гц), 3,54 и 3,92 (АВ-система, 4Н, JAb=13,9 Гц),
3,71 (t, 1Н, J=7,6 Гц), 5,11 и 5,23 (АВ-система, 2Н, JAb=12,3 Гц), и 7,18 (m, 20Н). MC-EI: m/z 434 (M-1).
Стадия 2. Фенилметиловый эфир бензилированного фенилаланина (0,302 моля), полученный с помощью предыдущей реакции, растворяли в толуоле (750 мл) и охлаждали до -55°С.
Добавляли 1,5М раствор ДИБАЛ в толуоле (443,9 мл, 0,666 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру между -55 и -50°С (время добавления 1 ч). Смесь перемешивали в течение 20 мин в атмосфере азота и затем реакцию прекращали при -55°С путем медленного добавления метанола (37 мл). Затем холодный раствор сливали на холодный (5°С) 1,5н. раствор НС1 (1,8 л). Выпавший в осадок твердый продукт (приблизительно 138 г) отфильтровывали и промывали толуолом. Твердый продукт суспендировали в смеси толуола (400 мл) и воды (1 00 мл). Смесь охлаждали до 5°С и обрабатывали 2,5н. NaOH (186 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре до растворения твердого продукта. Толуоловый слой отделяли от водной фазы и промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до объема 75 мл (89 г). К остатку добавляли этилацетат (25 мл) и гексан (25 мл), после чего начинал кристаллизоваться требуемый спиртовой продукт. Через 30 мин для усиления дальнейшей кристаллизации добавляли еще 50 мл гексана. Твердый продукт отфильтровывали и промывали 50 мл гексана, получая 34,9 г продукта в первом выходе. Второй выход продукта (5,6 г) выделяли повторной фильтрацией маточного раствора. Оба выхода объединяли и перекристаллизовывали из этилацетата (20 мл) и гексана (30 мл), получая 40 г βS-2-[бис(фенилметил)амино] бензопропанола, 40%-ный выход из Lфенилаланина. Дополнительные 7 г (7%) продукта могут быть получены в результате перекристаллизации концентрированного маточного раствора. ТСХ продукта с Rf = 0,23 (смесь 10% этилацетата/гексан, силикагель);
‘H-ЯМР (CDCl3) δ 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 и 3,92 (АВ-система, 4Н, Jab=13,3 Гц), 3,52 (m, 1H) и 7,23 (m, 15H); [a]D 25 +42,4 (с 1,45, CH2Cl2); ДСК 77,67°С. Анализ: рассчитано для C23H25ON: С 83,34; Н 7,60; N 4,23; обнаружено: С 83,43; Н 7,59; N 4,22. ЖХВР на хиральной стационарной фазе: колонка Cyclobond I SP (250 х 4,6 мм внутренний диаметр (В.Д.)), подвижная фаза: метанол/триэтиламмонийацетатный буфер с рН 4,2 (58:42, по объему), скорость потока 0,5 мл/мин, определение детектором при 230 нм и температуре 0°С. Время удержания: 11 ,25 мин, время удержания требуемого энантиомера продукта: 1 2,5 мин.
Способ 2. Получение βS-2-[бис(фенилметил)амино] бензопропанола путем N.N-дибепзилирования L-фенилаланинола.
L-фенилаланинол (176,6 г, 1,168 моля) добавляли к перемешиваемому раствору карбоната калия (484,6 г, 3,506 моля) в 710 мл воды. Смесь нагревали до 65°С в атмосфере азота. Добавляли раствор бензилбромида (400 г, 2,339 моля) в 3А этаноле (305 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру между 60 и 68°С. Двухфазный раствор перемешивали при 65°С в течение 55 мин и затем давали охладиться до 1 0°С при интенсивном перемешивании. Маслянистый продукт затвердевал в виде небольших гранул. Продукт разбавляли 2,0 л водопроводной воды и перемешивали в течение 5 мин до растворения неорганических побочных продуктов. Продукт выделяли фильтрацией при пониженном давлении и промывали водой до получения значения рН 7. Полученный неочищенный продукт сушили на воздухе в течение ночи, получая полусухой твердый продукт (407 г), который перекристаллизовывали из 1 ,1 л этилацетата/гептана (1:10, по объему). Продукт выделяли фильтрацией (при -8°С), промывали 1 ,6 л холодной смеси (-1 0°С) этилацетат/гептан (1:10, по объему) и сушили на воздухе, получая 339 г (выход 88%) βS-2-[бис(фенилметил)амино]бензолпропанола, = 71,5-73,0°С. При необходимости дополнительное количество продукта может быть получено из маточного раствора. Другие аналитические характеристики идентичны таковым соединения, полученного по способу 1 .
Получение 2S-[бис(фенилметил)амино] бензопропанальдегида.
Способ 1. 2S-[бис(фенилметил)амино]бензопропанол (200 г, 0,604 моля) растворяли в триэтиламине (300 мл, 2,15 моля). Смесь охлаждали до 1 2°С и добавляли раствор комплекса триоксид серы/пиридин (380 г, 2,39 моля) в ДМСО (1,6 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру от 8 до 1 7°С (время добавления 1 ,0 ч). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 1 ,5 ч, и к этому времени по данным ТСХ-анализа (33% этилацетат/гексан, силикагель) реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали ледяной водой и реакцию прекращали добавлением 1 ,6 л холодной воды (1 0-1 5°С) в течение 45 мин. Образовавшийся раствор экстрагировали этилацетатом (2,0 л), промывали 5%-ной лимонной кислотой (2,0 л) и соляным раствором (2,2 л), сушили над MgSO4 (280 г) и фильтровали. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя при 35-40°С и затем сушили под вакуумом, получая 1 98,8 г 2S[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегида в виде масла светло-желтого цвета (99,9%). Полученный неочищенный продукт был достаточно чистым для его использования непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитические характеристики соединения соответствовали таковым, извест41 ным по опубликованным литературным данным. [a]D 25 -92,9° (с 1,87, CH2Cl2);
‘H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,94 и 3,15 (АВХ-система, 2Н, ЛАВ=13,9Гц, JAX=7,3 Гц и ДВХ=6,2Гц), 3,56 (t, 1Н, J=7,1 Гц), 3,69 и 3,82 (АВ-система, 4Н, JAB=1 3,7 Гц), 7,25 (m, 1 5Н) и
9,72 (s, 1H); MCBP: рассчитано для (М+1) C23H24NO 330,450, обнаружено: 330,1836. Анализ: рассчитано для C23H23ON: С 83,86; Н 7,04; N 4,25; обнаружено С 83,64; Н 7,42; N 4,19. ЖХВР на хиральной стационарной фазе (S,S): колонка Pirkle-Whelk-O1 (250 х 4,6 мм внутренний диаметр (В.Д.)), подвижная фаза: гексан/изопропанол (99,5:0,5, об/об), скорость потока 1,5 мл/мин, определение УФ-детектором при 210 нм. Время удержания требуемого Sизомера: 8,75 мин, время удержания Rэнантиомера: 10,62 мин.
Способ 2.
Раствор оксалилхлорида (8,4 мл, 0,096 моля) в дихлорметане (240 мл) охлаждали до 74°С. Затем медленно добавляли раствор ДМСО (1 2,0 мл, 0,1 55 моля) в дихлорметане (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру на уровне -74°С (время добавления -1,25 ч). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли раствор βS-2-[бис(фенилметил)амино]бензопропанола (0,074 моля) в 1 00 мл дихлорметана (время добавления ~20 мин, температура от -75°С до -68°С). Раствор перемешивали при -78°С в течение 35 мин в атмосфере азота. Затем в течение 10 мин (температура от -78°С до -68°С) добавляли триэтиламин (41 ,2 мл, 0,295 моля), после чего осаждалась аммониевая соль. Холодный раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли воду (225 мл). Дихлорметановый слой отделяли от водной фазы и промывали водой, соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и гексаном и затем фильтровали для последующего удаления аммониевой соли. Фильтрат концентрировали, получая ^-[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид. Альдегид использовали на следующей стадии без очистки.
Способ 3.
К смеси, содержащей 1,0 г (3,0 ммоля) PS2-[бис(фенилметил)амино]бензопропанола,
0,531 г (4,53 ммоля) N-метилморфолина, 2,27 г молекулярных сит (4 А) и 9,1 мл ацетонитрила, добавляли 53 мг (0,1 5 ммоля) тетрапропиламмонийперрутената (ТПАП). Смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 1 5 мл этилацетата и фильтровали через подушку из силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая продукт, содержащий приблизительно 50% ^-2-[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегида в виде масла светложелтого цвета.
Способ 4.
К раствору, содержащему 1 ,0 г (3,02 ммоля)βS-2-[бис(фенилметил)амино]бензопропанола в 9,0 мл толуола, добавляли 4,69 мг (0,03 ммоля) 2,2,6,6-тетраметил-1 -пиперидинилокси (ТЕМПО) в качестве свободного радикала, 0,32 г (3,11 ммоля) бромида натрия, 9,0 мл этилацетата и 1 ,5 мл воды. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли в течение 25 мин водный раствор, содержащий 2,87 мл 5%-ной бытовой хлорной извести, содержащей 0,735 г (8,75 ммоля) бикарбоната натрия и 8,53 мл воды. Смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин. При перемешивании в течение 1 0 мин добавляли еще две порции (по 1,44 мл каждая) хлорной извести. Двухфазной смеси давали разделиться. Водный слой экстрагировали дважды 20 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали 4,0 мл раствора, содержащего 25 мг йодида калия и воду (4,0 мл), 20 мл 1 0%-ного водного раствора тиосульфата натрия и затем соляным раствором. Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1 ,34 г неочищенного масла, содержащего небольшое количество требуемого альдегида, а именно, ^-[бис(фенилметил)амино] бензопропанальдегида.
Способ 5.
По методам, аналогичным описанным в способе 1 данного примера, за исключением того, что использовали 3,0 эквивалента комплекса триоксид серы/пиридин, выделяли aS[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид с сопоставимыми выходами.
Получение Н^дибензил-3^)-амино-1,2^)-эпокси-4-фенилбутана.
Способ 1 .
Раствор, содержащий ^-[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид (191,7 г, 0,58 моля) и хлорйодметан (56,4 мл, 0,77 моля) в тетрагидрофуране (1,8 л), охлаждали до температуры от -30 до -35°С в реакторе из нержавеющей стали в атмосфере азота (также можно работать при более низкой температуре, например, при -70°С, однако более высокие температуры легче получать при крупномасштабных процессах). Затем добавляли раствор нбутиллития в гексане (1 ,6М, 365 мл, 0,58 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 1 0 мин. Дополнительные добавления реагентов осуществляли следующим образом. (1 ) Добавляли дополнительную порцию хлорйодметана (17 мл), а затем н-бутиллитий (110 мл) при температуре не выше -25°C. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°C в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. (2) Добавляли дополнительную порцию хлорйодметана (8,5 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (55 мл, 0,088 моля) при температуре не выше -25°C. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°C в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли пять раз. (з) Добавляли дополнительную порцию хлорйодметана (8,5 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (37 мл, 0,059 моля) при температуре не выше -25°C. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°C в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. Прекращали внешнее охлаждение и смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 4-16 ч, после чего ТСХ (силикагель, смесь 20% этилацетата/гексан) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до 10°C и реакцию прекращали добавлением 1452 г 16%-ного раствора хлорида аммония (полученного растворением 232 г хлорида аммония в 1 220 мл воды), поддерживая температуру ниже 23°C. Смесь перемешивали в течение 10 мин и разделяли органический и водный слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х500 мл). Этилацетатный слой объединяли с тетрагидрофурановым слоем. Объединенный раствор сушили над сульфатом магния (220 г), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе при 65°C. Остаток в виде коричневого масла сушили при 70° C в вакууме (0,8 бар) в течение 1 ч, получая 222,8 г неочищенного продукта. (Масса неочищенного продукта составляла >1 00%. Вследствие относительной нестабильности продукта на силикагеле неочищенный продукт обычно использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки). Соотношение диастереомеров неочищенной смеси определяли протонным ЯМР: (2S)/(2R): 86:14. Минорные и основные эпоксидные диастереомеры в этой смеси определяли с помощью ТСХ-анализа (силикагель, смесь 10% этилацетата/гексан), Rf=0,29 и 0,32 сответственно. Аналитический образец каждого из этих диастереомеров получали очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (смесь 3% этилацетат/гексан), и были получены следующие характеристики.
N, N,aS -трис (фенилметил) - 2S - оксиранметанамин:
'Н-Я\1Р (400 МГц, CDCl3) δ 2,49 и 2,51 (АВ-система, 1Н, JAB=2,82 Гц), 2,76 и 2,77 (АВсистема, 1Н, JAB=4,03 Гц), 2,83 (m, 2H), 2,99 и 3,03 (АВ-система, 1Н, JAB=10,l Гц), 3,15 (m, 1Н),
3,73 и 3,84 (АВ-система, 4Н, JAB= 14,00 Гц), 7,21 (m, 15H); 13С-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76: МСВР: рассчитано для C24H26NO (M+1) 344,477, обнаружено:
344,2003;
N, N,aS -трис (фенилметил)-2R-оксиранметанамин:
’И-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (АВ-система, 4Н), 7,25 (m, 15H). ЖХВР на хиральной стационарной фазе: колонка Pirkle-Whelk-O 1 (250 х 4,6 мм В.Д.), подвижная фаза: гексан/изопропанол (99,5:0,5, по объему), скорость потока 1,5 мл/мин, определение УФ-детектором при 210 нм. Время удержания продукта (8): 9,38 мин, время удержания энантиомера (4): 13,75 мин.
Способ 2.
Раствор, содержащий 0,704 моля неочищенного альдегида и хлорйодметан (7,0 мл, 0,096 моля) в тетрагидрофуране (285 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере азота. Затем добавляли 1,6М раствор н-бутиллития в гексане (25 мл, 0,040 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру на уровне -75°C (время добавления 1 5 мин). После первого добавления вновь добавляли хлорйодметан (1,6 мл, 0,022 моля), а затем н-бутиллитий (23 мл, 0,037 моля), поддерживая температуру на уровне -75°C. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Каждый из реагентов, хлорйодметан (0,70 мл, 0,010 моля) и н-бутиллитий (5 мл, 0,008 моля), добавляли еще четыре раза в течение 45 мин при -75°C. Охлаждающую баню затем удаляли и раствор нагревали до 22°C в течение 1,5 ч. Смесь выливали в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Отделяли тетрагидрофурановый слой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (1х300 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая масло коричневого цвета (27,4 г). Продукт может использоваться на следующей стадии без дальнейшей очистки. Требуемый диастереомер может быть очищен перекристаллизацией на следующей стадии. Продукт также может быть очищен хроматографией.
Способ 3.
Раствор, содержащий aS-[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид (178,84 г, 0,54 моля) и бромхлорметан (46 мл, 0,71 моля) в тетрагидрофуране (1,8 л), охлаждали до температуры от -30 до -35°C в реакторе из нержавеющей стали в атмосфере азота (также можно работать при более низкой температуре, например, -70°C, однако более высокие температуры легче получать при крупномасштабных процессах). Раствор н-бутиллития в гексане (1,6М, 340 мл, 0,54 моля) добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -25°C. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°C в течение 10 мин. Дополнительные добавления реагентов осуществляли сле45 дующим образом. (1) Добавляли дополнительную порцию бромхлорметана (14 мл), а затем нбутиллитий (102 мл) при температуре не выше 25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. (2) Добавляли дополнительную порцию бромхлорметана (7 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (51 мл, 0,082 моля) при температуре не выше -25° С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35° С в течение 1 0 мин. Эту процедуру повторяли пять раз. (3) Добавляли дополнительную порцию бромхлорметана (7 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (51 мл, 0,082 моля) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. Прекращали внешнее охлаждение и смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 4-16 ч, после чего ТСХ (силикагель, смесь 20% этилацетата/гексан) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и реакцию прекращали добавлением 1452 г 16%-ного раствора хлорида аммония (полученного растворением 232 г хлорида аммония в 1 220 мл воды), поддерживая температуру ниже 23°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и разделяли органический и водный слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х500 мл). Этилацетатный слой объединяли с тетрагидрофурановым слоем. Объединенный раствор сушили над сульфатом магния (220 г), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе при 65°С. Остаток в виде коричневого масла сушили при 70°С в вакууме (0,8 бар) в течение 1 ч, получая 222,8 г неочищенного продукта.
Способ 4.
Работали по методике, описанной в способе 3 данного примера, за исключением того, что температуры реакции составляли -20°С. Полученный Х,Х,а8-трис(фенилметил)-2Я-оксиранметанамин представлял собой смесь диастереомеров меньшей чистоты, чем таковая, полученная по способу 3.
Способ 5.
Работали по методике, описанной в способе 3 данного примера, за исключением того, что температура реакции составляла от -70 до -78°С. Полученный Х,Х,а8-трис(фенилметил)-2Яоксиранметанамин представлял собой смесь диастереомеров, которую непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Способ 6.
Работали по методике, описанной в способе 3 данного примера, за исключением того, что непрерывное добавление бромхлорметана и нбутиллития осуществляли при температуре от -30 до -35°С. После осуществления реакции и обработки согласно способу 3 данного примера выделяли требуемый ^Н^-трис(фенилметил)28-оксиранметанамин с сопоставимым выходом и чистотой.
Способ 7.
Работали по методике, описанной в способе 2 данного примера, за исключением того, что вместо хлорйодметана применяли дибромметан. После осуществления реакции и обработки согласно способу 2 данного примера выделяли требуемый ^Н^-трис(фенилметил)^-оксиранметанамин.
Получение N-[3(S)-[N,N-бис(фенилметил) амино]-2-(Я)-гидрокси-4-фенилбутил]-Х-изобутиламина.
К раствору, содержащему Ν,Ν-дибензил3^)-амино-1,2^)-эпокси-4-фенилбутан (388,5 г, 1 ,1 3 моля) в изопропаноле (2,7 л) (или в этилацетате), в течение 2 мин добавляли изобутиламин (1,7 кг, 23,1 моля). Температура повышалась от 25°С до 30°С. Раствор нагревали до 82°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ,5 ч. Теплый раствор концентрировали при пониженном давлении и при 65°С. Остаток в виде масла коричневого цвета переносили в колбу объемом 3 л и сушили в вакууме (0,8 мм рт.ст.) в течение 16 ч, получая 450 г 3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-4-фенилбутан-2Я-ола в виде неочищенного масла.
Аналитический образец требуемого основного диастереомерного продукта получали очисткой небольшого образца неочищенного продукта с помощью хроматографии на силикагеле (смесь 40% этилацетата/гексан). ТСХ-анализ: силикагель, смесь 40% этилацетата/гексан; Rf = 0,28; ЖХВР-анализ: ультрасферная колонка типа ODS, 25% триэтиламино/фосфатный буфер рН 3 -ацетонитрил, скорость потока 1 мл/мин, УФ-детектор; время удержания 7,49 мин; МСВР: рассчитано для C28H27N2O (M+1): 417,61 6, обнаружено: 41 7,2887. Аналитический образец минорного диастереомерного продукта, а именно, 3^)-[Н№бис(фенилметил)амино]-1(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2S-ола, получали очисткой небольшого образца неочищенного продукта с помощью хроматографии на силикагеле (смесь 40% этилацетата/гексан).
Получение оксалата ^[3(Б)-|Х^бис(фенилметил)амино]-2-(И)-гидрокси-4-фенилбутил |-N -изобутиламина.
К раствору щавелевой кислоты (8,08 г, 89,72 ммоля) в метаноле (76 мл) в течение 15 мин добавляли раствор неочищенного 3(S)[VN-бис (фенилметил) амино] -1 -(2 -метилпро пил)амино-4-фенилбутан-2И-ола {39,68 г, который содержал приблизительно 25,44 г (61,06 ммоля) 3^),2(И)-изомера и приблизительно 4,49 г (10,78 ммоля) 3^),2^)-изомера} в этилацетате (90 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. Твердый продукт выделяли фильтрацией, промывали этилацетатом (2х20 мл) и сушили в вакууме в течение приблизительно 1 ч, получая 21,86 г (выход изомера 70,7%) соли с 97%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). ЖХВР-анализ: колонка типа Vydec-пептид/протеин С18, УФдетектор, 254 нм, скорость потока 2 мл/мин, градиент {А = 0,05% трифторуксусная кислота в воде, Б = 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле, 0 мин 75% А/25% Б, 30 мин 10% А/90% Б, 35 мин 10% А/90% Б, 37 мин 75% А/25% Б}; время удержания 10,68 мин для 3^),2(И)-изомера и 9,73 мин для 3(S), 2(S)изомера), Цл 174,99°С; микроанализ: рассчитано: С 71,05%, Н 7,50%, N 5,53%; обнаружено: С 71,71%, Н 7,75%, N5,39%.
В альтернативном варианте дигидрат щавелевой кислоты (119 г, 0,94 моля) добавляли в круглодонную колбу объемом 5000 мл, снабженную механической мешалкой и капельной воронкой. Добавляли метанол (1000 мл) и смесь перемешивали до полного растворения. В течение 20 мин добавляли раствор неочищенного 3^)-[У^бис(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2(И)-ола в этилацетате (1800 мл, 0,212 г изомеров аминоспирта/мл, 0,9160 моля). Смесь перемешивали в течение 1 8 ч и твердый продукт выделяли центрифугированием при 400xg в виде шести порций. Каждую порцию промывали 1 25 мл этилацетата. Затем соль собирали и сушили в течение ночи при давлении 1 торр, получая 336,3 г продукта (71 % по отношению к общему содержанию аминоспирта). Данные ЖХВР/МС (электроспрей) соответствовали требуемому продукту (m/z 417 [М+Н] +).
В альтернативном варианте неочищенный 3^)-Ш^-бис(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2(И)-ол (5 г) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) (10 мл) и добавляли щавелевую кислоту (1 г) в метаноле (4 мл). Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Образовавшийся твердый продукт фильтровали, промывали холодным МТБЭ и сушили, получая 2,1 г (98,9%) диастереомерно чистого белого твердого продукта (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе).
Пример 6.
Получение ацетата ^[3^)-ШУ-бис(фенилметил)амино]-2-(И)-гидрокси-4-фенилбутил]-Ы-изобутиламина.
К раствору неочищенного 3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2(И)-ола в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) (45 мл, 1,1 г изомеров аминоспирта/мл) по каплям добавляли уксусную кислоту (6,9 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая масло коричневого цвета в виде продукта с приблизительно 85%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВРанализе). Коричневое масло кристаллизовали следующим образом: 0,2 г масла растворяли при нагревании в первом растворителе, получая прозрачный раствор, добавляли второй растворитель до тех пор, пока раствор не становился мутным, смесь вновь нагревали до получения прозрачного раствора, вносили затравку в виде продукта с приблизительно 99%-ной диастереомерной чистотой, охлаждали до комнатной температуры и затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Кристаллы фильтровали и промывали вторым растворителем и сушили. Диастереомерную чистоту кристаллов оценивали по площади пиков при ЖХВР-анализе. Результаты приведены в таблице 1 .
Таблица 1
| Первый раствори- тель | Второй раствори- тель | Соотно- шение раствори- телей | Выход по массе (г) | Диастере- омерная чистота (%) |
| МТБЭ | гептан | 1:10 | 0,13 | 98,3 |
| МТБЭ | гексан | 1:10 | 0,03 | 99,6 |
| метанол | вода | 1:1,5 | 0,05 | 99,5 |
| толуол | гептан | 1:10 | 0,14 | 98,7 |
| толуол | гексан | 1:10 | 0,10 | 99,7 |
В альтернативном варианте неочищенный 3^)-[^К-бис(фенилметил)амино]-1 -(2метилпропил)амино-4-фенилбутан-2(И)-ол (50,0 г, содержащий приблизительно 30,06 г (76,95 ммоля) 3(S), 2(И)-изомера и приблизительно 5,66 г (13,58 ммоля) 3^),2^)-изомера) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (45,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 1 0 мин добавляли уксусную кислоту (6,90 мл, 120,6 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали перекристаллизацией из метил-трет-бутилового эфира (32 мл) и гептана (320 мл). Твердый продукт выделяли фильтрацией, промывали холодным гептаном и сушили в вакууме в течение приблизительно 1 ч, получая 21,34 г (выход изомера 58,2%) моноацетатной соли с 96%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). Цл 105-106°С; микроанализ:
рассчитано: С 75,53%, Н 8,39%, N 5,87%; обнаружено: С 75,05%, Н 8,75%, N 5,71%.
Пример 7.
Получение L-тартрата N-[3(S)-[N,N-6u; (фенилметил)амино]-2-Щ)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-изобутиламина.
Неочищенный 3 (S)-| N, ^бис(фенилметил) амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2(П)-ол (10,48 г, содержащий приблизительно 6,72 г (16,13 ммоля) 3(Б),2Щ)-изомера и приблизительно 1,19 г (2,85 ммоля) 3(S),2(S)изомера) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 5 мин добавляли раствор L-винной кислоты (2,85 г, 19 ммолей) в метаноле (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 10 мин и концентрировали при пониженном давлении. К маслянистому остатку добавляли метил-трет-бутиловый эфир (20,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Твердый продукт выделяли фильтрацией, получая 7,50 г неочищенной соли. Неочищенную соль очищали перекристаллизацией из этилацетата и гептана при комнатной температуре, получая 4,13 г (выход изомера 45,2%) соли L-винной кислоты с 95%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). Микроанализ: рассчитано: С 67,76%, Н 7,41%, N 4,94%; обнаружено: С 70,06%, Н 7,47%, N 5,07%.
Пример 8.
Получение дигидрохлорида N-[3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-2Щ)-гидрокси-4-фенилбутил |-N -изобутиламина.
Неочищенный 3 (S)-| N, ^бис(фенилметил) амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2Щ)-ол (10,0 г, содержащий приблизительно 6,41 г (15,39 ммоля) 3^),2Щ)-изомера и приблизительно 1,13 г (2,72 ммоля) 3(S),2(S)изомера) растворяли в тетрагидрофуране (20,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 5 мин добавляли соляную кислоту (20 мл, 6,0н.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола при 0°С, получая 3,20 г (выход изомера 42,7%) дигидрохлорида с 98%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВРанализе). Микроанализ: рассчитано: С 68,64%, Н 7,76%, N 5,72%; обнаружено: С 68,79%, Н 8,07%, N 5,55%.
Пример 9.
Получение толуолсульфоната N-[3(S)[У^бис(фенилметил)амино]-2Щ)-гидрокси-4фенилбутил] -N-изобутиламина.
Неочищенный 3 (S)-| N, ^бис(фенилметил) амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2Щ)-ол (5,0 г, содержащий приблизительно 3,18 г (7,63 ммоля) 3(S), 2 Щ)-изомера и приблизительно 0,56 г (1,35 ммоля) 3(S), 2^)-изомера) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (10,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 5 мин добавляли раствор толуолсульфоновой кислоты (2,28 г, 12 ммолей) в метил-третбутиловом эфире (2,0 мл) и метанол (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метил-трет-бутилового эфира и гептана при 0°С, фильтровали, промывали холодным гептаном и сушили в вакууме, получая 1,85 г (выход изомера 40,0%) соли монотолуолсульфоновой кислоты с 97%-ной диастереомерной чистотой (по данным площади пиков при ЖХВР-анализе).
Пример 1 0.
Получение метансульфоната N-[3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-2Щ)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-изобутиламина.
Неочищенный З^)-^Х-бис(фенилметил) амино] -1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2Щ)-ол (10,68г, содержащий приблизительно 6,85 г (16,44 ммоля) 3^),2Щ)-изомера и приблизительно 1,21 г (2,90 ммоля) 3(S),2(S)изомера) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл). К этому раствору добавляли метансульфоновую кислоту (1,25 мл, 19,26 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток перекристаллизовывали из метанола и воды при 0°С, фильтровали, промывали холодным метанолом/водой (1:4) и сушили в вакууме, получая 2,40 г (выход изомера 28,5%) соли монометансульфоновой кислоты с 98%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе).
Пример 11.
Получение N-бензил-В-фенилаланинола.
Способ 1 .
L-фенилаланинол (89,51 г, 0,592 моля) растворяли в 375 мл метанола в атмосфере инертного газа, добавляли 35,52 г (0,592 моля) ледяной уксусной кислоты и 50 мл метанола, а затем добавляли раствор, содержащий 62,83 г (0,592 моля) бензальдегида в 1 00 мл метанола. Смесь охлаждали до приблизительно 15°С и примерно в течение 40 мин добавляли раствор, содержащий 134,6 г (2,14 моля) цианборогидрида натрия в 700 мл метанола, поддерживая температуру между 15°С и 25°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между 1 л 2М раствора гидроксида аммония и 2 л простого эфира. Эфирный слой промывали 1 л 1М раствора гидроксида аммония, дважды 500 мл воды, 500 мл соляного раствора и сушили над сульфатом магния в течение 1 ч. Эфирный слой фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и неочищенный твердый продукт перекристаллизовывали из 110 мл этилацетата 1,3 л гексана, получая 115 г (выход 81%) N-бензил-Ефенилаланинола в виде белого твердого вещества.
Способ 2.
L-фенилаланинол (5 г, 33 ммоля) и 3,59 г (33,83 ммоля) бензальдегида растворяли в 55 мл 3А этанола в атмосфере инертного газа в вибраторе Парра и смесь нагревали до 60°С в течение 2,7 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, добавляли 0,99 г 5%-ной платины на угле и смесь гидрировали при давлении водорода 60 фунтов/кв.дюйм и 40°С в течение 10 ч. Катализатор отфильтровывали, продукт концентрировали при пониженном давлении и неочищенный твердый продукт перекристаллизовывали из 1 50 мл гептана, получая 3,83 г (выход 48%) Nбензил^-фенилаланинола в виде белого твердого вещества.
Пример 1 2.
Получение ^(трет-бутоксикарбонил)^бензил^-фенилаланинола.
^бензил^-фенилаланинол (2,9 г, 12 ммолей) растворяли в 3 мл триэтиламина и 27 мл метанола и добавляли 5,25 г (24,1 ммоля) дитрет-бутилдикарбоната. Смесь нагревали до 60°С в течение 35 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1 50 мл этилацетата и дважды промывали 1 0 мл холодной (0-5°С) разбавленной соляной кислоты (рН от 2,5 до 3), 15 мл воды, 10 мл соляного раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан в качестве растворителя для элюирования, 12:3), получая 3,98 г (выход 97%) бесцветного масла.
Пример 13.
Получение ^(трет-бутоксикарбонил)^бензил^-фенилаланиналя.
Способ 1 .
К раствору, содержащему 0,32 г (0,94 ммоля^-(трет-бутоксикарбонил)^-бензил-Е-фенилаланинола в 2,8 мл толуола, добавляли 2,4 мг (0,01 5 ммоля) 2,2,6,6-тетраметил-1 пиперидинилоксида (ТЕМПО) в качестве свободного радикала, 0,1 г (0,97 ммоля) бромида натрия, 2,8 мл этилацетата и 0,34 мл воды. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли в течение 30 мин 4,2 мл водного раствора 5%ной бытовой хлорной извести, содержащего 0,23 г (3,0 мл, 2,738 ммоля) бикарбоната натрия. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 0 мин. Добавляли еще три порции (по 0,4 мл каждая) хлорной извести с последующим перемешиванием в течение 1 0 мин после каждого добавления для поглощения всего исходного продукта. Двухфазной смеси давали разделиться. Водный слой дважды экстрагировали 8 мл толуола. Объединенный органический слой промывали 1 ,25 мл раствора, содержащего 0,075 г йодида калия, бисульфат натрия (0,1 25 г) и воду (1 ,1 мл), 1 ,25 мл 1 0%-ного водного раствора тиосульфата натрия, 1 ,25 мл фосфатного буфера с рН 7 и 1 ,5 мл соляного раствора. Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 0,32 г (выход 100%) ^(трет-бутоксикарбонил)^-бензил^-фенилаланиналя.
Способ 2.
К раствору, содержащему 2,38 г (6,98 ммоля) ^(трет-бутоксикарбонил)^-бензил-Е-фенилаланинола в 3,8 мл (27,2 ммоля) триэтиламина при 1 0°С добавляли раствор, содержащий 4,33 г (27,2 ммоля) комплекса триоксид серы/пиридин в 1 7 мл диметилсульфоксида. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (1 6 мл) и смесь экстрагировали 20 мл этилацетата. Органический слой промывали 20 мл 5%ной лимонной кислоты, 20 мл воды, 20 мл соляного раствора, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 2,37 г (выход 100%) ^(трет-бутоксикарбонил)^-бензил-Ефенилаланиналя.
Получение 3 ^)-^-(трет-бутоксикарбонил)^-бензиламино]-1,2-^)-эпокси-4-фенилбутана.
Способ 1 .
Раствор, содержащий 2,5 г (7,37 ммоля) N(трет-бутоксикарбонил)^-бензил-Е-фенилаланиналя и 0,72 мл хлорйодметана в 35 мл ТГФ, охлаждали до -78°С. Медленно добавляли, поддерживая температуру ниже -70°С, 4,64 мл раствора н-бутиллития (1,6М в гексане, 7,42 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 0 мин при температуре между -70°С и -75°С. Последовательно добавляли еще две порции по 0,22 мл хлорйодметана и 1 ,4 мл н-бутиллития и после каждого добавления смесь перемешивали в течение 1 0 мин при температуре между -70°С и 75°С. Последовательно добавляли еще четыре порции по 0,11 мл хлорйодметана и 0,7 мл нбутиллития и после каждого добавления смесь перемешивали в течение 1 0 мин при температуре между -70°С и -75°С. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 3,5 ч. Реакцию прекращали при температуре ниже 5°С добавлением 24 мл ледяной воды. Двухфазные слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои трижды промывали 1 0 мл воды, а затем 1 0 мл соляного раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2,8 г неочищенного масла желтого цвета. Это неочищенное масло (выход >1 00%) представля53 ет собой смесь диастереомерных эпоксидов N, ^-бис(фенилметил)-К-(трет-бутоксикарбонил)2S-оксиранметанамина и ^^-бис(фенилметил) -N-(трет-бутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина. Неочищенную смесь использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
Способ 2.
К суспензии, содержащей 2,92 г (13,28 ммоля) йодида триметилсульфоксония в 45 мл ацетонитрила, добавляли 1,49 г (13,28 ммоля) трет-бутоксида калия. Добавляли раствор, содержащий 3,0 г (8,85 ммоля) N-Сгретбутоксикарбонил)-^бензил^-фенилаланиналя в 18 мл ацетонитрила и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 1 50 мл воды и экстрагировали дважды 200 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 100 мл воды, 50 мл соляного раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3,0 г неочищенного масла желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан в качестве растворителя для элюирования, 1:8), получая 1,02 г (выход 32,7%) смеси двух диастереомеров: N,oSбис(фенилметил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2Sоксиранметанамина и ^^-бис(фенилметил)-М(трет-бутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина.
Способ 3.
К суспензии, содержащей 0,90 г (4,42 ммоля) йодида триметилсульфония в 1 8 мл ацетонитрила, добавляли 0,495 г (4,42 ммоля) третбутоксида калия. Добавляли раствор, содержащий 1,0 г (2,95 ммоля) N-Сгретбутоксикарбонил)-М-бензил^-фенилаланиналя в 7 мл ацетонитрила и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 80 мл воды и экстрагировали дважды 80 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 100 мл воды, 30 мл соляного раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1 ,04 г неочищенного масла желтого цвета. Неочищенный продукт представлял собой смесь двух диастереомеров: ^^-бис(фенилметил)-М-(трет-бутоксикарбонил)-2S-оксиранметанамина и N,oSбис(фенилметил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2Rоксиранметанамина.
Получение 3S-[N-(трет-бутоксикарбонил)^(фенилметил) амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2R-ола.
К раствору, содержащему 500 мг (1,42 ммоля) неочищенного эпоксида (смесь двух диастереомеров: ^^-бис(фенилметил)-М(трет-бутоксикарбонил)-2S-оксиранметанамина и ^^-бис(фенилметил)-М-(трет-бутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина) в 0,98 мл изопропанола, добавляли 0,71 мл (7,14 ммоля) изобутиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником при 85-90°С в течение 1 ,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол в качестве растворителя для элюирования, 100:6), получая 330 мг 3S-[N-(трет-бутоксикарбонил)-М-(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2R-ола в виде бесцветного масла (выход 54,5%). Также выделяли 3S-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(фенилметил) амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2S-ол. Когда в качестве исходного материала использовали очищенный МоЯ-бис(фепил\1етил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2S-оксиранметанамин, то после очистки с помощью хроматографии выделяли 3S-[N-(трет-бутоксикарбонил)-№ -(фенилметил) амино] -1 -(2 -метилпропил) амино-4-фенилбутан-2R-ол с выходом 86%.
Получение 3 S-(N-трет-бутоксикарбонил) амино-4-фенилбутан-1,2R-диола.
К раствору, содержащему 1 г (3,39 ммоля) 2S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1S-гидрокси-3-фенилбутановой кислоты (поставляемой фирмой Nippon Kayaku, Япония) в 50 мл ТГФ, при 0°С добавляли 50 мл комплекса боран-ТГФ (жидкий, 1,0М в ТГФ), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 6 ч. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли 20 мл воды с целью разложить избыток ВН3 и прекратить образование продукта в смеси, поддерживая температуру ниже 1 2°С. После прекращения реакции смесь перемешивали в течение 20 мин и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали трижды 60 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 20 мл воды, 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,1 г неочищенного масла. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол в качестве растворителя для элюирования, 10:6), получая 900 мг (выход 94,4%) 3S-(N-третбутоксикарбо-нил)амино-4-фенилбутан- 1 ,2Rдиола в виде белого твердого вещества.
Получение 3 S-(N-трет-бутоксикарбонил) амино-2R-гидрокси-4-фенилбут-1 -илтолуолсульфоната.
К раствору, содержащему 744,8 мг (2,65 ммоля) 3 S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-4фенилбутан-1,2R-диола в 13 мл пиридина, при 0°С в виде одной порции добавляли 914 мг толуолсульфонилхлорида. Смесь перемешивали при температуре от 0°С до 5°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли смесь, содержащую 6,5 мл этилацетата и 15 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь экстрагировали трижды 50 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 15 мл воды, 1 0 мл насыщенного раствора хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая приблизительно 1,1 г плотного твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетатггексан в качестве растворителя для элюирования, 1 :3), получая 850 мл (выход 74%) 3S-(N-трет-бутоксикарбонил) амино-2R-гидрокси-4-фенилбут-1 -илтолуолсульфоната в виде белого твердого вещества.
Получение 3 S-[N-(трет-бутоксикарбонил) амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2R-ола.
К раствору, содержащему 90 мг (0,207 ммоля) 3 S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-2Rгидрокси-4-фенилбут-1 -илтолуолсульфоната в 0,1 43 мл изопропанола и 0,5 мл толуола, добавляли 0,103 мл (1,034 ммоля) изобутиламина. Смесь нагревали до 80-85°С и перемешивали в течение 1 ,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и при 40-50°С и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ :метанол в качестве растворителя для элюирования, 10:1), получая 54,9 мл (выход 76,8%) 3S-[N-(трет-бутоксикарбонил) амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2R-ола в виде белого твердого вещества.
Получение N - [3 ^)-бензилоксикарбониламино-2^)-гидрокси-4-фенилбутил]^-изобутиламина.
Раздел А.
К раствору, содержащему 75,0 г (0,226 моля) ^бензилоксикарбонилШ-фенилаланилхлорметилкетона в смеси с 807 мл метанола и 807 мл тетрагидрофурана, при -2°С в течение 1 00 мин добавляли 13,17 г (0,348 моля, 1,54 экв.) твердого борогидрида натрия. Растворители удаляли при пониженном давлении при 40°С и остаток растворяли в этилацетате (приблизительно 1 л). Раствор промывали последовательно 1М бисульфатом калия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния и фильтрации раствор отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся маслу добавляли гексан (приблизительно 1 л) и смесь нагревали при перемешивании до 60°С. После охлаждения до комнатной температуры собирали твердый продукт и промывали 2 л гексана. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, получая 32,3 г (выход 43%) ^бензилоксикарбонил-3 ^)-амино-1 -хлор4-фенил-2^)-бутанола, tra 150-151°С и М+Li+ = 340.
Раздел Б.
К раствору, содержащему 6,52 г (0,116 моля, 1 ,2 экв.) гидроксида калия в 968 мл абсолютного этанола, при комнатной температуре добавляли 32,3 г (0,097 моля) N-Сbz-3(S)-амино1-хлор-4-фенил-2^)-бутанола. После перемешивания в течение 1 5 мин растворитель удаляли при пониженном давлении и твердый продукт растворяли в метиленхлориде. После промывки водой, сушки над сульфатом магния, фильтрации и упаривания получали 27,9 г белого твердого вещества. После перекристаллизации из горячего этилацетата и гексана получали 22,3 г (выход 77%) ^бензилоксикарбонил-3^)-амино-1,2^)-эпокси-4-фенилбутана, tra 102-103°С и МН+ 298.
Раздел В.
Раствор ^бензилоксикарбонил-3^)-амино-1,2^)-эпокси-4-фенилбутана (1,00 г, 3,36 ммоля) и изобутиламина (4,90 г, 67,2 ммоля, 20 экв.) в 1 0 мл изопропилового спирта нагревали с обратным холодильником в течение 1 ,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и затем выливали при перемешивании в 1 00 мл гексана, после чего продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 1,18 г (выход 95%) N-[[3(S)фенилметилкарбамоил)амино-2^)-гидрокси-4фенилбутил] -N- [(2-метилпропил)] амина,
СЛ I;:N2();. tnjI 108,0-109,5° С, МН+ m/z = 371.
Получение N-[(1,1 - диметилэтокси)карбоI ihj |-N - [2-метилпропил] -3S-[N! -(ф енилметоксикарбонил)амино]-2R-гидрокси-4-фенилбутиламина.
К раствору, содержащему 7,51 г (20,3 ммоля) N-[3S-[(фенилметоксикарбонил)амино]-2Rгидрокси-4-фенилбутил] -2-метилпропиламина в 67 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли 2,25 г (22,3 ммоля) триэтиламина. После охлаждения до 0°С добавляли 4,4 г (20,3 ммоля) дитрет-бутилдикарбоната и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 21 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, затем промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 9,6 г неочищенного продукта. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси 30% этилацетата/гексан получали 8,2 г чистого ^[^-(фенилметилкарбамоил) амино]-2R-гидрокси-4-фенил]-1 -[(2-метилпропил)амино-2-(1 ,1 -диметилэтокси)карбонил | бутана, масс-спектр m/е = 477 (M+Li).
Получение 2S- [[бромацетил] ами ю |-N - [2Rгидрокси-3 - [N1 -(3 -метилбутил)-^ -(фенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3,3диметилбутанамида.
Раздел А.
К раствору, содержащему N-Cbz-Lизолейцин (450 мг, 1,7 ммоля) и N-гидроксибензотриазол (260 мг, 1,7 ммоля) в ДМФ (10 мл), добавляли ЭДК (307 мг, 1,6 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и затем добавляли 2Rгидрокси-3-[Л-(3-метилбутил)-№(фенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил) пропиламин (585 мг, 1,5 ммоля) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 6 ч при комнатной температуре, а затем сливали на 50%-ный насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл). Водную смесь трижды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором NaC1 (50 мл), а затем сушили над сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования получали масло, которое хроматографировали на силикагеле (50 г), элюируя 20%-ным этилацетатом в гексане. Таким путем получали фенилметил [IS-[[[2Rгидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил] амино] карбонил|-2,2-диметилпропил| карбамат в виде твердого вещества. Анализ: рассчитано для
C35H47N3O6S: С 65,91; Н 7,47; N 6,59; обнаружено: С 65,42; Н 7,24; N 6,55.
Раздел Б.
Раствор фенилметил [1S-[[[2R-гидрокси-3[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино]-1S(фенилметил)пропил]амино]карбонил]-2,2-диметилпропил]карбамата (200 мг, 0,31 ммоля) в метаноле (15 мл) гидрировали в присутствии 1 0%-ного палладия на угле в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до масла.
Раздел В.
Полученный в разделе Б свободный амин (1 50 мг, 0,3 ммоля) объединяли с диизопропилэтиламином (11 4 мкл, 0,33 ммоля) в дихлорметане (5 мл). К этой смеси по каплям добавляли бромацетилхлорид (27 мкл, 0,33 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем разбавляли дихлорметаном (30 мл) и экстрагировали 1н. НС1 , водой и затем насыщенным раствором NaC1 (по 25 мл каждого). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали до твердого вещества. 2S-[[бромацетил]амино]-N-[2Rгидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид был достаточно чистым для использования на следующей стадии. Этот продукт также может быть получен при замене бромацетилхлорида на бромуксусный ангидрид или для этого может быть использован хлорацетилхлорид или хлоруксусный ангидрид.
Получение 2 S - [хлорацетиламино]^ - [2Rгидрокси-3-[Л1-(2-метилпропил)-^-(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамида.
Раздел А.
К раствору, содержащему 2R-гидрокси-3[(2-метилпропил)-(4-метоксифенилсульфонил) амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина (1,70 г, 4,1 8 ммоля) в 40 мл дихлорметана, добавляли эфир №карбобензилокси-Ь-изолейцин^-гидроксисукцинамида (1,51 г, 4,18 ммоля) и раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 1 6 ч. Содержимое реакционной смеси концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Этилацетатный слой промывали водным раствором 5%-ного KHSO4, насыщенным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 2,47 г неочищенного продукта. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента гексана/этилацетата (2:1), получая 2,3 г (выход 84%) 2S-[(карбобензилокси)амино]-N-[2R-гидрокси3-[(3-метилпропил)(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1Б-(фенилметил)пропил]-3 -метилпентанамида.
Раздел Б.
Полученный в разделе А продукт (1,18 г, 1 ,8 ммоля) растворяли в 50 мл метанола и к нему в токе азота добавляли 250 мг 10%-ного палладия на угле. Суспензию гидрировали при избыточном давлении водорода 50 фунтов/ кв.дюйм в течение 20 ч. Содержимое продували азотом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая 935 мг 2S-(амино)-N[2R-гидрокси-3 - [(3 -метилпропил)(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]3Б-метилпентанамида, который использовали без дополнительной очистки.
Раздел В.
Полученный в разделе Б амин (0,935 г, 1,8 ммоля) растворяли в 50 мл диоксана и к этой смеси добавляли 4-метилморфолин (1 90 мг, 1 ,85 ммоля), а затем хлоруксусный ангидрид (0,31 5 г, 1,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 3 ч, концентрировали в вакууме и повторно растворяли в этилацетате. Этилацетатный раствор промывали 50 мл 5%-ного водного KHSO4, насыщенным NаНСО3 и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая после очистки хроматографией на силикагеле с использованием гексана :этилацетата (1:1) 613 мг (выход 68%) 2Б-[(хлорацетил)амино]-N-[2R-гидрокси-3-[(3 -метилбутил)(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1Б-(фенилметил) пропил]-3Б-метилпентанамида.
Пример 23.
Получение 2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1Б-(фенилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение 5-(2,3-дигидробензофуранил)сульфонилхлорида.
К раствору, содержащему 3,35 г безводного N,N-диметилформамида, при 0°С в атмосфере азота добавляли 6,1 8 г сульфурилхлорида, после чего образовывался твердый продукт. После перемешивания в течение 1 5 мин добавляли 4,69 г 2,3-дигидробензофурана и смесь выдерживали при 1 00°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, сливали на ледяную воду, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали неочищенный продукт. Этот продукт перекристаллизовывали из этилацетата, получая
2,45 г 5-(2,3-дигидробензофуранил)сульфонилхлорида.
Раздел Б. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 1,11 г (3,0 ммоля) N-[2S-бензилоксикарбониламино-2R-гидрокси-4-фенил]-№изобутиламина в 20 мл безводного метиленхлорида, добавляли 1 ,3 мл (0,94 г, 9,3 ммоля) триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 0,66 г 5-(2,3-дигидробензофуранил)сульфонилхлорида, перемешивали в течение 1 5 мин при 0°С, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая 1 ,62 г неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая 1 ,1 7 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Раздел В. Получение [2R-гидрокси-3[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 2,86 г фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]1 Б-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана, гидрировали в присутствии 0,99 г 1 0%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм в течение 1 6 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали, получая 1,99 г требуемого [2R-гидрокси-3[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропиламина.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3-[[(2-аминобензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты
Фенилметиловый эфир 2R-гидрокси-3-[[(4аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 Б-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (0,30 г, 0,571 ммоля) добавляли к тщательно перемешанному порошку безводного сульфата меди (1 ,20 г) и тиоцианата калия (1 ,50 г), а затем добавляли безводный метанол (6 мл) и образовавшуюся суспензию темно-корич61 невого цвета кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (5 мл) и кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол, охлаждали и фильтровали. После концентрирования фильтрата получали остаток, который хроматографировали (этилацетат/гексан, 80:20) с получением 0,26 г (78%) требуемого соединения в виде твердого вещества.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Способ 1.
Фенилметиловый эфир 2Я-гидрокси-3-[[(2аминобензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (0,25 г, 0,429 ммоля) добавляли к раствору изоамилнитрита (0,116 мл, 0,858 ммоля) в диоксане (5 мл) и смесь выдерживали при 85°С. После прекращения выделения азота реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (гексан:этилацетат, 5:3), получая 0,130 г (53%) требуемого продукта в виде твердого вещества.
Способ 2.
Неочищенный бензотиазол-6-сульфонилхлорид в этилацетате (100 мл) добавляли к N^-бензилоксикарбониламино-2Я-гидрокси-4фенил]-№изобутиламину (1,03 г, 2,78 ммоля), а затем добавляли N-метилморфолин (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 8 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали лимонной кислотой (5%-ная, 100 мл), бикарбонатом натрия (насыщенный, 100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме.
Остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат:гексан, 1:1), получая 0,340 г (23%) требуемого продукта.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3 -[[(2-аминобензотиазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты и фенилметилового эфира 2Я-гидрокси-3-[[(2-аминобензотиазол-7-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Фенилметиловый эфир 2Я-гидрокси-3-[(3аминофенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (0,36 г, 0,685 ммоля) добавляли к тщательно перемешанному порошку безводного сульфата меди (1,44 г) и тиоцианата калия (1,80 г), а затем добавляли безводный метанол (1 0 мл) и образовавшуюся суспензию темно-коричневого цвета кипятили с обратным холодильником в течение
ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (5 мл) и кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол, охлаждали и фильтровали. После концентрирования фильтрата получали остаток, который хроматографировали (этилацетат:гексан, 1:1) с получением 0,18 г (45%) 7изомера в виде твердого вещества. После дополнительной очистки на колонках (этилацетат:гексан, 3:2) получали 0,80 г (20%) 5-изомера в виде твердого вещества.
Получение N-[3 ^)-бензилоксикарбониламино-2(Я)-гидрокси-4-фенил]-№изобутиламина.
Раздел А. №бензилоксикарбонил-3^)амино-1 -хлор-4-фенил-2^)-бутанол.
К раствору хлорметилкетона N-бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина (75 г, 0,2 моля) в смеси с 800 мл метанола и 800 мл тетрагидрофурана в течение 1 00 мин добавляли борогидрид натрия (13,17 г, 0,348 моля, 1,54 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 000 мл этилацетата и промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным NaHCO3, насыщенным водным NaCl, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Неочищенный продукт растворяли в 1 000 мл гексана при 60°С и давали охладиться до комнатной температуры, после чего образовывались кристаллы, которые выделяли фильтрацией и промывали равным количеством гексана. Затем этот твердый продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, получая 32,3 г (выход 43%) №бензилоксикарбонил-3^)амино-1-хлор-4-фенил-2^)-бутанола, tM 150151°С, МС (FAB): M+Li+ = 340.
Раздел Б. 3^)-^-(бензилоксикарбонил) амино] -1,2^)-эпокси-4-фенилбутан.
Раствор гидроксида калия (6,52 г, 0,116 моля, 1,2 экв.) в 970 мл абсолютного этанола обрабатывали ^бензилоксикарбонил-3^)амино-1-хлор-4-фенил-2^)-бутанолом (32,3 г, 0,097 моля). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в дихлорметане и промывали водой, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая белое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывали из гексана и этилацетата, получая 22,3 г (выход 77%) 3(S)-[N(бензилоксикарбонил)амино]-1,2^)-эпокси-4фенилбутана, tra 102-103°С, МС (FAB): MH+ 298.
Раздел В. ^[3^)-бензилоксикарбониламино-2Щ)-гидрокси-4-фенил]-^изобутиламин.
Раствор ^бензилкарбонил-3^)-амино1,2^)-эпокси-4-фенилбутана (50,0 г, 0,168 моля) и изобутиламина (246 г, 3,24 моля, 20 экв.) в 650 мл изопропилового спирта кипятили с обратным холодильником в течение 1,25 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и затем выливали при перемешивании в 1 л гексана, после чего продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 57,56 г (выход 92%) Щ3^)-бензилоксикарбониламино-2Щ)-гидрокси-4-фенил]изобутиламина, tra 108,0-109,5°С, МН+ m/z = 371.
Пример 28.
Получение 1 ,3 -бензодиоксол-5 -сульфонилхлорида.
Способ 1 .
К раствору, содержащему 4,25 г безводного Н^диметилформамида, при 0°С в атмосфере азота добавляли 7,84 г сульфурилхлорида, после чего образовывался твердый продукт. После перемешивания в течение 1 5 мин добавляли 6,45 г 1,3-бензодиоксола и смесь выдерживали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, сливали на ледяную воду, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 7,32 г неочищенного продукта в виде масла черного цвета. Этот продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 20% метиленхлорида/гексан, получая 1,9 г (1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонилхлорида.
Способ 2.
В круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой, охлаждающим конденсатором, кожухом с подогревом, капельной воронкой с уравновешенным давлением, добавляли комплекс триоксид серы/ДМФ (2778 г, 18,1 моля). Затем добавляли дихлорэтан (4 л) и начинали перемешивание. После этого через капельную воронку в течение 5 мин добавляли 1,3-бензодиоксол (1905 г, 15,6 моля). Затем температуру повышали до 75°С и поддерживали на этом уровне в течение 22 ч (ЯМР показал, что реакция завершена через 9 ч). Реакционную смесь охлаждали до 26°С и добавляли оксалилхлорид (2290 г, 18,1 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 40°С (1,5 ч). Смесь нагревали до 67°С в течение 5 ч, после чего охлаждали до 16°С в ледяной бане. Реакцию прекращали добавлением воды (5 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. По завершении добавления смесь перемешивали в течение 1 0 мин. Слои разделяли и органический слой вновь дважды промывали водой (5 л). Органический слой сушили над сульфатом магния (500 г) и фильтровали для удаления осушителя. Растворитель удаляли под вакуумом при 50°С. Образовавшейся теплой жидкости давали охладиться и в это время начинал образовываться твердый продукт. Через 1 ч твердый продукт промывали гексаном (400 мл), фильтровали и сушили, получая требуемый сульфонилхлорид (2823 г). Гексановый смыв концентрировали и образовавшийся твердый продукт промывали 400 мл гексана, получая дополнительную порцию сульфонилхлорида (464 г). Общий выход составил 3287 г (95,5% по отношению к 1,3бензодиоксолу).
Способ 3.
,4-бензодиоксан-6-сульфонилхлорид получали в соответствии с методом, описанным в ЕР 583960, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Получение 1 -[N-[( 1,3-бензо диоксол-5 ил)сульфонил]-^(2-метилпропил)амино]-3^)[бис(фенилметил)амино]-4-фенил-2Щ)бутанола.
Способ 1 .
В трехгорлую колбу объемом 5000 мл, снабженную механической мешалкой, добавляли оксалат ^[3^)-[Н^бис(фенилметил)амино]-2Щ)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-изобутиламина (354,7 г, 0,7 моля) и 1,4-диоксан (2000 мл). Затем добавляли раствор карбоната калия (241,9 г, 1,75 моля) в воде (250 мл). Образовавшуюся гетерогенную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре с последующим добавлением в течение 15 мин 1,3бензодиоксол-5-сульфонилхлорида (162,2 г, 0,735 моля), растворенного в 1,4-диоксане (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. В реактор загружали этилацетат (1000 мл) и воду (500 мл) и перемешивание продолжали еще в течение 1 ч. Водный слой отделяли и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали 25%-ным соляным раствором (500 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации и промывки сульфата магния этилацетатом (200 мл) растворитель в фильтрате удаляли при пониженном давлении, получая требуемый сульфонамид в виде вязкого желтого пенистого масла (440,2 г, выход 105%). ЖХВР/МС (электроспрей) [m/z 601 (М+Н) +].
Получение метансульфоната ‘-[N-[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-№-(2-метилпропил)амино]-3(8)-амино-4-фенил-2(К)-бутанола.
Способ 1 .
Неочищенный 1 -[N-[( 1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил]-М-(2-метилпропил)амино]-3(8)[бис(фенилметил)амино]-4-фенил-2(К)-бутанол (6,2 г, 0,010 моля) растворяли в метаноле (40 мл). Затем к раствору добавляли метансульфоновую кислоту (0,969 г, 0,010 моля) и воду (5 мл). Смесь помещали в сосуд Парра для гидрирования объемом 500 мл, содержащий 20%-ный Pd(OH)2 на угле (255 мг, содержание воды 50%). Сосуд помещали в гидрогенизатор и продували 5 раз азотом и 5 раз водородом. Реакции давали протекать при 35°С и давлении водорода 63 фунтов/кв. дюйм в течение 18 ч. Добавляли дополнительную порцию катализатора (125 мг) и после продувки продолжали гидрирование еще в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит, который промывали метанолом (2х1 0 мл). Приблизительно одну треть метанола удаляли при пониженном давлении. Оставшийся метанол удаляли путем азеотропной перегонки с толуолом при давлении 800 торр. Толуол добавляли порциями по 15, 10, 10 и 10 мл. Продукт кристаллизовали из смеси, фильтровали и дважды промывали толуолом порциями по 1 0 мл каждая. Твердый продукт сушили при комнатной температуре и давлении 1 торр в течение б ч, получая соль амина (4,5 г, 84%). Данные
ЖХВР/МС (электроспрей) соответствовали таковым требуемого продукта [m/z 421 (М + Н) +].
Способ 2.
Раздел А. Оксалат Х-[3(8)-[МХ-бис(фенилметил)амино]-2(Я)-гидрокси-4-фенилбутил]N-изобутиламина (2800 г, 5,53 моля) и ТГФ (4 л) добавляли в круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой. Карбонат калия (1921 г, 13,9 моля) растворяли в воде (2,8 л) и добавляли к эмульсии ТГФ. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч. 1,3-бензодиоксол5-сульфонилхлорид (1281 г, 5,8 моля) растворяли в ТГФ (1 ,4 л) и в течение 25 мин добавляли к реакционной смеси. Дополнительно использовали 200 мл ТГФ для промывки капельной воронки. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч и затем добавляли воду (4 л). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин и давали слоям разделиться. Слои удаляли и водный слой промывали дважды ТГФ (500 мл). Объединенные тетрагидрофурановые слои сушили с использованием сульфата магния (500 г) в течение 1 ч. Затем этот раствор фильтровали для удаления осушителя и применяли в последующих реакциях.
Раздел Б. К тетрагидрофурановому раствору неочищенного 1-[Щ(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил]-М-(2-метилпропил)амино]-3(8)[бис(фенилметил)амино]-4-фенил-2(К)-бутанола добавляли воду (500 мл), а затем метансульфоновую кислоту (531 г, 5,5 моля). Раствор перемешивали для обеспечения полного смешения и загружали в автоклав объемом 5 галлонов. В автоклав с помощью ТГФ (500 мл) добавляли катализатор Перлмана (200 г 20%-ного Рd(ОН)2 на угле/50% воды). Реактор продували четыре раза азотом и четыре раза водородом. Реактор загружали водородом под избыточным давлением 60 фунтов/кв. дюйм и начинали перемешивание со скоростью 450 об/мин. Через 16 ч ЖХВРанализ показал, что еще присутствует небольшое количество монобензильного промежуточного продукта. Добавляли дополнительную порцию катализатора (50 г) и реакции давали протекать в течение ночи. Затем раствор фильтровали через целит (500 г) для удаления катализатора и концентрировали в вакууме в виде пяти порций. К каждой порции добавляли толуол (500 мл) и отгоняли в вакууме для азеотропного удаления остаточной воды. Образовавшийся твердый продукт разделяли на три порции, каждую из которых промывали метил-третбутиловым эфиром (2 л) и фильтровали. Оставшийся растворитель удаляли при комнатной температуре в вакуумной печи при давлении ниже 1 торр, получая 271 4 г требуемой соли.
При необходимости продукт может быть дополнительно очищен по следующей методике. В общей сложности 500 мл метанола и 170 г полученного выше продукта нагревали до температуры дефлегмации до полного растворения. Раствор охлаждали, добавляли 200 мл изопро67 панола и затем 1000-1300 мл гексана, после чего осаждалось белое твердое вещество. После охлаждения до 0°С этот осадок собирали и промывали гексаном, получая 123 г требуемого продукта. При использовании этой методики из исходного материала, который представлял собой смесь из спиртовых диастереомеров в соотношении 95:5, получали смесь с содержанием требуемого диастереомера выше 99:1.
Пример 31.
Получение 2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 3,19 г (8,6 ммоля) N-[3 S-бензилоксикарбониламино-2R-гидрокси-4-фенил]-Хизобутиламина в 40 мл безводного метиленхлорида, добавляли 0,87 г триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 1,90 г (1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонилхлорида, перемешивали в течение 1 5 мин при 0°С, а затем в течение 1 7 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая неочищенный продукт. Этот продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана, получая 4,77 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-^-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Раздел Б. Получение 2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-^-(фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 4,11 г фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^енилметил)пропилкарбаминовой кислоты в 45 мл тетрагидрофурана и 25 мл метанола, гидрировали в присутствии 1 ,1 г 1 0%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали, получая 1,82 г требуемого 2R-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Пример 32.
Получение бензотиазол-6-сульфонилхлорида.
Раздел А. Получение ^(4-сульфонамидофенил)тиомочевины.
Смесь, содержащую сульфаниламид (86 г, 0,5 моля), тоцианат аммония (76,0 г, 0,5 моля) и разбавленную соляную кислоту (1,5н., 1 л), перемешивали механической мешалкой и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Отгоняли приблизительно 200 мл воды и после концентрирования реакционной смеси получали твердый продукт. Твердый продукт фильтровали, промывали холодной водой и сушили на воздухе, получая 67,5 г (59%) требуемого продукта в виде порошка белого цвета.
Раздел Б. Получение 2-амино-6-сульфонамидобензотиазола.
В течение 1 ч к суспензии №(4-сульфонамидофенил)тиомочевины (27,72 г, 0,120 моля) в хлороформе (800 мл) добавляли бром (43,20 г, 0,27 моля) в хлороформе (200 мл). После добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Хлороформ удаляли в вакууме и остаток повторно перегоняли с дополнительными количествами хлороформа. Полученный твердый продукт обрабатывали водой (600 мл), далее гидроксидом аммония (для его подщелачивания), а затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе, получая 22,0 г (80%) требуемого продукта в виде порошка белого цвета.
Раздел В. Получение бензотиазол-6сульфоновой кислоты.
Суспензию 2-амино-6-сульфонамидобензотиазола (10,0 г, 43,67 моля) в диоксане (300 мл) кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси в виде двух порций добавляли изоамилнитрит (24 мл). Наблюдалось интенсивное выделение газа (в качестве меры предосторожности реакцию проводили с использованием экрана) и через 2 ч в реакционном сосуде выпадал осадок красного цвета. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии и твердый продукт промывали диоксаном и сушили. Твердый продукт перекристаллизовывали из метанола/воды. Через 2 дня образовывалось небольшое количество осадка. Осадок отфильтровывали и маточный раствор концентрировали в вакууме, получая чистый продукт (8,0 г, 85%) в виде красновато-оранжевого твердого вещества.
Раздел Г. Получение 6-хлорсульфонилбензотиазола.
К суспензии бензотиазол-6-сульфоновой кислоты (0,60 г, 2,79 ммоля) в дихлорэтане (15 мл) добавляли тионилхлорид (4 мл), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и к реакционной смеси добавляли диметилформамид (5 мл), получая прозрачный раствор. После кипячения в течение 1 ,5 ч с обратным холодильником растворитель удаляли в вакууме и
избыток НС! и тионилхлорида удаляли путем упаривания с дихлорэтаном.
Пример 33.
0 н
Получение N-[2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил) амино]-3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение N-PR-гидрокси-З[[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S[(фенилметоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 118,8 г (0,776 моля) N-гидроксибензотриазола и 137,1 г (0,52 моля) Х-карбобензилоксикарбонил-Ь-трет-лейцина в 750 мл безводного ДМФ, при 0°C в атмосфере азота добавляли 109,1 г (0,57 моля) ЭДК. После перемешивания при 0°C в течение 2 ч добавляли раствор, содержащий 273 г (0,53 моля) метансульфоната 2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина, предварительно нейтрализованного 228 мл (21 0 г, 2,08 моля) 4-метилморфолина, в 250 мл безводного ДМФ. После перемешивания при 0°C в течение 30 мин смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и при 45°C, добавляли 1 ,5 л этилацетата, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 400 г неочищенного продукта. Этот продукт хроматографировали в виде трех порций на хроматографе типа Prep 2000 на силикагеле с использованием смеси 2050% этилацетата/гексан в качестве элюента, получая 320 г очищенного продукта, m/е = 674 (M+Li), 98% по данным ЖХВР.
Раздел Б. Получение N-PR-гидрокси-З[[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]2S-амино-3,3-диметилбутанамида.
Раствор 312 г полученного выше соединения, содержащего карбобензилокси (Cbz), в 1 л тетрагидрофурана гидрировали в присутствии 1 00 г 4%-ного палладия на угле в качестве катализатора при избыточном давлении водорода 60 фунтов/кв.дюйм в течение 6 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией и растворители удаляли при пониженном давлении, получая 240 г требуемого соединения.
Раздел В. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S[(хлорацетил)амино]-3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 234,3 г (0,439 моля) полученного выше амина в 1 л метиленхлорида, добавляли 80 мл (59,5 г, 0,46 моля) диизопропилэтиламина, а затем при комнатной температуре медленно добавляли 78,8 г (0,46 моля) хлоруксусного ангидрида, поддерживая температуру ниже 35°C. После перемешивания в течение еще 1 ч анализ с помощью ЖХВР показал, что еще присутствует небольшое количество исходного продукта, после чего добавляли 1,5 г хлоруксусного ангидрида. Через 10 мин растворители удаляли при пониженном давлении, добавляли 1 л этилацетата, промывали 5%ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 314 г неочищенного продукта. Этот продукт хроматографировали в виде трех порций на хроматографе типа Prep 2000 на силикагеле с использованием смеси 2050% этилацетата/гексан, получая 1 65 г требуемого соединения, m/е = 616 (M+Li), 98% по данным ЖХВР.
Пример 34.
Получение N- pR-гидрокси-З -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]^-[(хлорацетил) амино]-3S-метилпентанамида.
Раздел А. Получение N-PR-гидрокси-З[[(1 ,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил] аши ю ]-3Sметилпентанамида.
К охлажденному раствору, содержащему 2,02 г (8,74 ммоля) ^трет-Вос-Ь-изолейцина и 2,00 г (13,11 ммоля) N-гидроксибензотриазола в 17 мл Х'Х-диметилформамида, добавляли 1,84 г (9,61 ммоля) ЭДК и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К этой смеси добавляли раствор, содержащий 3,67 г (8,74 ммоля) 2R-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропиламина в 6 мл Х'Х-диметилформамида, и раствор перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, заменяли на этилацетат и промывали насыщенным бикарбонатом натрия, 5%-ной лимонной кислотой и соляным раствором. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 6,1 г неочищенного продукта, который хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата: гексана (1:1), получая 4,3 г (выход 78%) N-[2R-гидрокси-3[[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S[[( 1 , 1 - диметилэтокси ) карбонил] амино ]-3Sметилпентанамида.
Раздел Б. Получение гидрохлорида N-[2Rгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-2S-амино-3S-метилпентанамида.
N-[2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил]^-[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил] амино]^-метилпентанамид (4,29 г, 6,77 ммоля) растворяли в 20 мл 4н. НС1 в диоксане и перемешивали в течение 20 мин. Осажденный продукт выпаривали дважды из диэтилового эфира и неочищенный гидрохлорид использовали в последующих реакциях.
Раздел В. Получение N-[2R-гидрокси-3[[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S[(хлорацетил)амино]-3S-метилпентанамида.
Г идрохлорид N - [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил] ^-амино^метилпентанамида (3,62 г, 6,77 ммоля) растворяли в 45 мл метиленхлорида и к этой смеси для нейтрализации соли добавляли 1,3 г (10,15 ммоля) ^^диизопропилэтиламина, а затем добавляли еще 0,923 г (7,1 0 ммоля) диизопропилэтиламина, после чего добавляли 1,22 г (7,11 ммоля) хлоруксусного ангидрида. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Содержимое концентрировали на роторном испарителе и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 5%-ной лимонной кислотой, а затем насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4,1 2 г неочищенного продукта. После перекристаллизации из этилацетата/гексана получали 3,5 г (выход 85%) N-[2Rгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксо л-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-2S-[(хлорацетил)амино]-3S-метилпентанамида в виде белого твердого вещества; масс-спектр m/z = 616 (M+Li).
Получение N- [[2R-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]^-[(хлорацетил) амино]-3 -метилбутанамида.
Раздел А. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S[(фенилметоксикарбонил)амино]-3-метилбута-
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали N-Cbz-L-валин (4,22 г, 16,8 ммоля) в 20 мл ДМФ. Раствор охлаждали до 0°С, добавляли ГОБТ (2,96 г, 21,9 ммоля) и ЭДК (3,22 г, 16,8 ммоля) и перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь затем добавляли Nметилморфолин (1,7 г, 16,8 ммоля), 2Rгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропиламин (7,55 г, 14,6 ммоля) в 30 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и 5%-ной лимонной кислотой. Объединенные органические слои промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получали 1 0 г неочищенного продукта. После очистки с помощью Ргер-ЖХВР (смесь 20-40% этилацета73 та/гексан) получали 5,8 г (61%) требуемого соединения.
Раздел Б. Получение Х-[[2И-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1 S-(фенилметил) пропил]-2Sамино-3 -метилбутанамида.
В сосуд Фишера-Портера объемом 300 мл, снабженный магнитной мешалкой, загружали Х-[[2И-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[(фенилметоксикарбонил) амино]-3-метилбутанамид (5,8 г) и 2,3 г 10%ного Pd/C в 75 мл тетрагидрофурана. В реакционную смесь вводили Н2 под давлением 50 фунтов/кв.дюйм и гидрировали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая 4,4 г пены белого цвета, которую использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Раздел В. Получение Х-[[2И-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1 S-(фенилметил) пропил]-2S[(хлорацетил) амино] -3 -метилбутанамида.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали неочищенный N - [[2И-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S-амино-3-метилбутанамид (4,35 г) в 60 мл СН2С12. В реакционную смесь добавляли 1 ,1 9 г диизопропиламина, а затем 1,5 г хлоруксусного ангидрида и перемешивали до тех пор, пока ТСХ не показала отсутствие непрореагировавшего исходного продукта (приблизительно в течение 1,5 ч). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Объединенные органические слои промывали соляным раствором и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получали 5,17 г требуемого продукта, который использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Получение N - [[2И-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]^-[(хлорапетил) амино]-3-(метилсульфонил)пропанамида.
Раздел А. Получение N-[[2И-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]^[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино]-3 (метилтио)пропанамида.
№трет-Вос^-метил-(Ь)-цистеин (2,80 г, 11,9 ммоля), гидрат 1 -гидроксибензотриазола (1,92 г, 12,5 ммоля) и гидрохлорид 1-(3диметилами-нопропил)-3-этилкарбодиимида (2,27 г, 11,9 ммоля) смешивали в N,Nдиметилформамиде (30,0 мл) при 0°С в течение 10 мин. Добавляли N-метилморфолин (3,03 г, 33,0 ммоля) и раствор перемешивали еще 1 0 мин при 0°С. Добавляли 2И-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил)(2-метилпропил) амино]-^-(фенилметил)пропиламин (5,00 г, 11,9 ммоля), раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь сливали на этилацетат (500 мл) и промывали 1 0%-ной водной соляной кислотой (3х100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (3х100 мл) и соляным раствором (2х1 00 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и перколировали через подушку из силикагеля (50 г). После удаления растворителя при пониженном давлении получали требуемый продукт (7,1 3 г, 11,1 9 ммоля, выход 93%) в виде белого твердого вещества; m/е: рассчитано 637; обнаружено (M+Li) 644.
Раздел Б. Получение N-[ [2И-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]^[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-3-(метилсульфонил) пропанамида.
N-[[2R-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-2S-[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил] амино]-3-(метилтио)пропанамид (7,10 г, 11,1 ммоля) растворяли в метаноле (150 мл). К раствору при комнатной температуре в течение 1,5 ч по каплям добавляли раствор оксона® (20,8 г, 33,9 ммоля) в воде (150 мл). Раствор становился мутным и в процессе добавления образовывался осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч и добавляли тетрагидрофуран (200 мл). После перемешивания в течение еще 1 ч раствор сливали на этилацетат (1000 мл) и промывали водой (3х200 мл), а затем соляным раствором (2х300 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Таким путем получали требуемый продукт (5,75 г, 8,86 ммоля, выход 79%) в виде беловатого твердого вещества; m/е: рассчитано 669; обнаружено (М+Н) 670.
Раздел В. Получение гидрохлорида соли N-[[2R-гидрокси-3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-2S-амино-3-(метилсульфонил)
N-[[2R-гидрокси-3-[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил )амино] -1S(фенилметил)пропил] -2S-[[( 1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино]-3-(метилсульфонил)пропанамид (5,5 г, 8,20 ммоля) растворяли при комнатной температуре в дихлорметане (100 мл). Раствор барботировали в течение 1 5 мин безводной соляной кислотой. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Таким путем получали требуемый продукт (4,91 г, 8,1 0 ммоля, выход 99%) в виде белого твердого вещества; m/е: рассчитано 569; обнаружено (M+Li) 576.
Раздел Г. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S[(хлорацетил)амино]-3-(метилсульфонил) пропанамида.
Гидрохлорид N-[[2R-гидрокси-3-[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S-амино-3(метилсульфонил)пропанамида (4,00 г, 6,59 ммоля) смешивали при комнатной температуре с ацетонитрилом (40 мл). Добавляли триэтиламин (2,1 0 г, 21 ,0 ммоль) и хлоруксусный ангидрид (1 ,1 2 г, 6,59 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч и сливали на этилацетат (250 мл). Раствор промывали 1 0%-ной водной уксусной кислотой (2х1 00 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х1 00 мл) и соляным раствором (2х1 00 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. После перекристаллизации из этилацетата и гексана получали требуемый продукт (1 ,20 г, 1 ,85 ммоля, выход 28%) в виде белого твердого вещества; т/е: рассчитано 645; обнаружено (M+Li) 652.
Получение N-[[2R-гидрокси-3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]^-[(хлорацетил) амино]-3-метил-3-(метилсульфонил)бутанамида.
Раздел А. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил] амино]-3-метил3-(метилтио)бутанамида.
Дициклогексиламиновую соль N-трет-ВосS-метил-L-пеницилламина (4,00 г, 9,00 ммолей), гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,69 г, 11,00 ммолей) и гидрохлорид 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,71 г, 9,00 ммолей) смешивали в диметилформамиде (60,0 мл) при комнатной температуре. Гетерогенную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли 2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил)(2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропиламин (3,78 г, 9,00 ммолей) и гетерогенную смесь перемешивали в течение 1 6 ч. Раствор сливали на этилацетат (600 мл) и промывали 1 0%-ной водной уксусной кислотой (2х300 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х300 мл) и соляным раствором (300 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме.
Требуемый продукт очищали с помощью быстрой хроматографии (смесь 0-80% этилацетата/гексан на силикагеле). Таким путем полу77 чали требуемый продукт (5,21 г, 7,83 ммоля, выход 87%) в виде пены белого цвета; m/е: рассчитано 665; обнаружено (M+Li) 672.
Раздел Б. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]^[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил] амино]-3-метил3 -(метилсульфонил)бутанамида.
N-[[2R-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -2S-[[( 1,1 - диметилэтокси) карбонил] амино]-3-метил-3 -(метилтио)бутанамид (5,01 г, 7,53 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (250 мл). К раствору при комнатной температуре в течение 2 ч по каплям добавляли раствор оксона® (13,8 г, 22,6 ммоля) в воде (250 мл). Раствор становился мутным и в процессе добавления образовывался осадок. Раствор сливали на этилацетат (500 мл), промывали водой (3х200 мл), а затем соляным раствором (2х300 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Таким путем получали требуемый продукт (4,72 г, 6,77 ммоля, выход 89%) в виде пены белого цвета; т/е: рассчитано 697; обнаружено (М + Li) 704.
Раздел В. Получение гидрохлорида N-[[2Rгидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-амино-3 -метил-3 -(метилсульфонил)
N-[[2R-гидрокси-3 -[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил] -2S-[[( 1,1 - диметилэтокси) карбонил] амино]-3-метил-3 -(метилсульфонил) бутанамид (4,51 г, 6,46 ммоля) растворяли при комнатной температуре в дихлорметане (200 мл). Раствор барботировали в течение 30 мин безводной соляной кислотой. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли в вакууме. Таким путем получали требуемый продукт (4,02 г, 6,35 ммоля, выход 99%) в виде белого твердого вещества; m/е: рассчитано 697; обнаружено (M+Li) 704.
Раздел Г. Получение N-[[2R-гидрокси-3[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S[(хлорацетил)амино]-3 -метил-3-(метилсульфо-
Г идрохлорид N - [ [2R-гидрокси-3 -[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -2S-амино-3 метил-3-(метилсульфонил)бутанамида (3,90 г, 6,1 5 ммоля) смешивали при комнатной температуре с ацетонитрилом (40 мл). Добавляли триэтиламин (1,86 г, 18,45 ммоля) и хлоруксусный ангидрид (1,05 г, 6,15 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и сливали на этилацетат (250 мл).
Раствор промывали 1 0%-ной водной уксусной кислотой (2х1 00 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х1 00 мл) и соляным раствором (2х1 00 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Получали масло желтого цвета (4,3 г), которое очищали с помощью быстрой хроматографии (силикагель, 5075%-ный этилацетат в гексане). Таким путем получали требуемый продукт (2,15 г, 3,18 ммоля, выход 52%) в виде пены белого цвета; m/е: рассчитано 674; обнаружено (M+Li) 681
ацил] амино] -N-[2R-гидрокси-3 -[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение №[(1,1-диметилэтоксил)карбонил]-№[2-метилпропил]-3 S- [N1(фенилметоксикарбонил)амино]-2R-гидрокси-4-
Раствор, содержащий N-[3S-[NX(бензилоксикарбонил)амино]-2R-гидрокси-4фенилбутил]-№(2-метилпропил)амин (18,5 г, 50 ммолей), Boc-ON (12,35 г, 50 ммолей) и триэтиламин (7 мл) в тетрагидрофуране (400 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (1 л) и промывали гидроксидом натрия (5%-ный, 2х200 мл) и соляным раствором, сушили (MgSO4) и затем концентрировали в вакууме, получая 23,5 г (количественный выход) чистого требуемого продукта.
Раздел Б. Получение ^[2К-гидрокси-3[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]2S- [(фенилметоксикарбонил] амино]-3,3-
N-[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]^-[2метилпропил]^-[^-(фенилметоксикарбонил) амино]-2К-гидрокси-4-фенилбутиламин в этаноле гидрировали при избыточном давлении водорода 45 фунтов/кв.дюйм в присутствии 5%ного Pd/C в качестве катализатора, получая N[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]^-[2-метилпропил]^-[М1-(фенилметоксикарбонил)амино]2К-гидрокси-4-фенилбутиламин в дополнение к №[(1,1-диметилэтокси)карбонил]^-[2-метилпропил]-3S -амино-2К-гидрокси-4-фенилбутил-
Используя стандартную методику обработки, неочищенный амин (12,24 г, 36,42 ммоля) добавляли к смеси, содержащий NкарбобензилоксикарбонилШ-трет-лейцин (9,67 г, 36,42 ммоля), ГОБТ (4,92 г, 36,42 ммоля) и ЭДК (6,98 г, 36,42 ммоля) в ДМФ (300 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь дополнительно перемешивали в течение 1 8 ч. ДМФ удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (500 мл), промывали гидроксидом натрия (5%ный, 2х200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили и концентрировали, получая 21 г (количественный выход) требуемого продукта.
Раздел В. Получение №[2К-гидрокси-3[[(1 ,1 -диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил) амино]-Ш-(фенилметил)пропил]^-амино-3,3диметилбутанамида.
№[2К-гидрокси-3-[[( 1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -2S-[(фенилметоксикарбонил] амино]-3,3-диметилбутанамид (20 г, 34,29 ммоля) в метаноле (250 мл) гидрировали при комнатной температуре в присутствии Pd/C (1 0%, 5 г). Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая 1 3,8 г (90%) чистого требуемого продукта.
Раздел Г. Получение ^[2К-гидрокси-3[[(1 ,1 -диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил) амино]-Ш-(фенилметил)пропил]^-[(хлорацетил)]амино]-3,3-диметилбутанамида.
К №[2К-гидрокси-3-[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-1S -(фенилметил)пропил]-2S-амино-3,3-диметилбутанамиду (1 2,45 г, 27,70 ммоля) в дихлорметане (200 мл) добавляли хлоруксусный ангидрид (5,21 г, 30,48 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 8 ч. Реакционную смесь промывали лимонной кислотой (5%-ная, 1 00 мл), бикарбонатом натрия (насыщенный, 1 00 мл) и соляным раствором, сушили (MgSО4) и концентрировали, получая 1 2,0 г (82%) чистого требуемого продукта.
Раздел Д. Получение 2S-[[N-(фенилметил) аминоацил ] амино]^- [2К-гидрокси-3 [[(1 ,1 -диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил) амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида.
Продукт, полученный в разделе Г, добавляли при перемешивании и примерно при комнатной температуре к бензиламину. Растворитель удаляли при пониженном давлении с использованием роторного испарителя и остаток промывали разбавленной НИ, насыщенным №11СО3. водой, соляным раствором и сушили, получая требуемый продукт в виде амина.
При необходимости продукт может быть подвергнут хроматографированию.
Пример 39.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]карбаминовой кислоты.
К раствору ^^-[(фенилметоксикарбонил)амино-2К-гидрокси-4-фенилбутил]^-(2метилпропил) амина (0,5 г, 1,35 ммоля) в CH2Cl2 диметилэтокси) карбонил] ами ю ]-N - [2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамида.
Раздел Б. Получение 2S-амино-N-[2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамида.
1,35 ммоля) в CH2Cl2 (5,0 мл), содержащему Ft3N (0,35 мл, 2,5 ммоля), добавляли 1,4бензодиоксан-6-сульфонилхлорид (0,34 г, 1,45 ммоля) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл), промывали холодной 1н. НШ (3х20 мл), водой (2х20 мл), насыщенным №НСО3 (2х20 мл) и водой (3х20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали с помощью быстрой хроматографии с использованием 35%-ного EtOAc в гексане, получая требуемый продукт в виде аморфного твердого вещества белого цвета, которое кристаллизовалось из МеОН в виде белого порошка (0,65 г, выход 84%): 82-84°С; МСВР (FAB): рассчитано для Q0H37N2O7S 569,2321 (МН+), обнаружено: 569,2323.
Получение 2 S - [(хлорацетил) ами ю ]-N - [2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]метилпент-4-инамида.
Раздел А. Получение 2S-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] амино] -N-[2R-гидрокси-3 [[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]пент-4-
К охлажденному раствору, содержащему N-трет-Boc-L-пропаргилглицин (5,0 г, 23,4 ммоля) и 4,7 г (1,5 экв.) N-гидроксибензотриазола в 40 мл Н^диметилформамида, добавляли 4,6 г (23,4 ммоля) ЭДК и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. К этому раствору добавляли раствор, содержащий 12,10 г (23,4 ммоля) 2R-гидрокси3-[[( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропиламина в 6 мл N/N-диметилформамида, и раствор перемешивали в течение 1 6 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе, заменяли на этилацетат и промывали насыщенным бикарбонатом натрия, 5%-ной лимонной кислотой и соляным раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 13,3 г неочищенного продукта, который кристаллизовали из диэтилового эфира:этилацетата, получая 6,9 г 2S-[[(1,1-
5,0 г (8,1 2 ммоля) полученного в разделе А продукта растворяли в 20 мл 4н. НШ в диоксане и перемешивали в течение 30 мин. Осадившийся продукт упаривали дважды из диэтилового эфира и эту неочищенную гидрохлоридную соль использовали в разделе В.
Раздел В. Получение 2S-[(хлорацетил )ами1 ю ]-N-[2R-гидрокси-3- [ [(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]пент-4-инамида.
4,4 г (8,12 ммоля) гидрохлорида амина, полученного в разделе Б, растворяли в 60 мл метиленхлорида и к этому раствору добавляли 3,0 г (24 ммоля) МУ-диизопропилэтиламина, а затем 1,38 г (8,1 ммоля) хлоруксусного ангидрида. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Содержимое концентрировали на роторном испарителе и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 5%-ной лимонной кислотой, а затем насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4,3 г неочищенного продукта. Путем перекристаллизации из этилацетата/гексана получали 3,6 г (выход 75%) 2S[(хлорацетил )ами1 ю ]-N - [2R-гидрокси-3- [[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1S -(фенилметил) пропил] пент-4-инамида в виде твердого вещества белого цвета.
Получение 2R-гидрокси-3-[[(4-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^енилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(4-нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 4,0 г (10,8 ммоля) N-[3 S-бензилоксикарбонил-амино-2Rгидрокси-4-фенил]-М-изобутиламина в 50 мл безводного метиленхлорида, добавляли 4,5 мл (3,27 г, 32,4 ммоля) триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 2,63 г (11,9 ммоля) 4-нитробензолсульфонил-хлорида, перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая 5,9 г неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 4,7 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(4-нитрофенил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Раздел Б. Получение 2R-гидрокси-3-[[(4аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 3,0 г (5,4 ммоля) фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(4нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты в 20 мл этилацетата, гидрировали в присутствии 1 ,5 г 1 0%-ного палладия на угле в качестве катализатора при избыточном давлении водорода 35 фунтов/кв.дюйм в течение 3,5 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали, получая 2,05 г требуемого 2R-гидрокси-3 - [[(4-аминофенил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропиламина, т/е= 392 (М+Н).
амино]-М - [2R-гидрокси-3 - [[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-( фе нилметил)пропил]-3,3 -диметилбутанамида.
К 6,55 г (10,7 ммоля) N-[2R-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S[(хлорацетил)амино]-3,3-диметилбутанамида добавляли 25 мл тетрагидрофурана, растворитель удаляли при пониженном давлении, полностью удаляя этилацетат, и затем добавляли 25 мл тетрагидрофурана. К этому раствору при 10°С добавляли 19 мл (214 ммолей) 40%-ного безводного метиламина. Через 2 ч растворители удаляли при пониженном давлении, добавляли 1 л этилацетата, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 6,0 г неочищенного продукта, чистота которого по данным ЖХВР составляла 98%.
Пример 43.
Получение N - [2R-гидрокси-3 -[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S-((фенилметил)пропил]-2S-[[(N-метиламино)ацетил]амино]^-метилпентанамида.
К 3,47 г (5,7 ммоля) N-[2R-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S[(хлорацетил)амино]^-метилпентанамида добавляли 50 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляли 12 мл (135 ммолей) 40%-ного водного метиламина. Через 6 ч растворители удаляли при пониженном давлении, добавляли этилацетат, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3,5 г неочищенного продукта, чистота которого по данным ЖХВР составляла 96%. Продукт очищали с помощью хроматографии на основном алюминии с использованием метанола и этилацетата в качестве элюентов, получая 2,88 г (85%) чистого требуемого продукта (100% по данным ЖХВР); m/е для C30H44N4O7S рассчитано 604,77; обнаружено (M+Li) 611.
Получение гидрохлорида 2S-[[N-(2гидроксиэтил)аминоацетил] амино]-М - pR-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]3,3-диметилбутанамида.
Раствор, содержащий 2,0 г 2S-[(хлорацетил)амино]-М- [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида и 4,0 г 2-гидроксиэтиламина (20 экв.) в 8 мл тетрагидрофурана, перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Объединенные органиче85 растворяли в 25 мл ацетонитрила и добавляли
2,0 экв. водной НС1. Через 1 0 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме, прогоняли 30 мл воды и сушили в вакууме над P2O5, получая
1,5 г белого твердого вещества.
Пример 47.
Получение 5-хлорсульфонил-2-карбометоксиаминобензимидазола ские слои промывали соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме, получая неочищенное свободное основание. Продукт растворяли в 25 мл ацетонитрила и добавляли 2,0 экв. водной НС1. Через 10 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме, прогоняли 30 мл воды и сушили в вакууме над P2O5.
Пример 45.
Получение гидрохлорида 2S-[[N-(2метоксиэтил) аминоацетил] ами ю ]-N -pR-гидрокси-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1S -(фенилметил) пропил] 3,3-диметилбутанамида.
Раствор, содержащий 2,0 г 2S-[(хлoрaцетил )ами1 ю ]-N-[2R-гидрoкси-3- [[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамида и 4,8 мл 2-метоксиэтиламина (20 экв.) в 8 мл тетрагидрофурана, перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме, получая неочищенное свободное основание. Продукт растворяли в 25 мл ацетонитрила и добавляли 2,0 экв. водной НС1. Через 1 0 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме, прогоняли 30 мл воды и сушили в вакууме над Р2О5.
циклопропиламино)ацетил] ами ю ]-N - pR-гидрокси-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1S -(фенилметил) пропил] 3,3-диметилбутанамида.
Раствор, содержащий 2,0 г 2S- [(хлорацетил)aминo]-N-[2R-гидрoкси-3-[[(1,3-бензoдиoксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида и
4,5 мл циклопропиламина (20 экв.) в 8 мл тетрагидрофурана, перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме, получая неочищенное свободное основание. Продукт
н
Раствор 2-карбометоксиаминобензимидазола (5,0 г, 0,026 моля) в хлоросульфоновой кислоте (35,00 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь темного цвета сливали на смесь лед/вода (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали холодной водой (500 мл). Твердое вещество сушили в течение ночи в глубоком вакууме в эксикаторе над гранулами NaOH, получая 5-хлорсульфонил-2-карбометоксиаминобензимидазол (5,9 г, 78%) в виде серого порошка. ‘H-ЯМР (ДМСОД6) δ 3,89 (s, 3Н), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H). (Патент Германии DE 3826036).
Пример 48.
Получение фенилметилового эфира N-[2Rгидрокси-3 -[N1 -[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил]-^ -(2-метилпропил) амино] -1 S-(фенилметил)прoпил]кaрбaминoвoй
К холодному раствору N-PS-Ефенилметoксикaрбoнил)aминo-2R-гидрoкси-4-фенилбутил]^-(2-метилпропил)амина (5,0 г, 13,5 ммоля) в дихлорметане (70 мл) добавляли триэтиламин (5,95 г, 54,0 ммоля), а затем небольшими порциями добавляли 5-хлорсульфонил-2-карбометоксиаминобензимидазол (4,29 г, 14,85 ммоля) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение
2,5 ч, после чего реакция с аминоспиртом была завершена. Смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в EtOAc (200 мл), промывали последовательно холодной 5%-ной лимонной кислотой (3х50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (3х50 мл) и водой (3х100 мл), а затем сушили (Na2SO4), концентрировали и сушили в вакууме. Остаток растирали с метанолом, охлаждали, фильтровали, промывали МеОН-EtOAc (1:1, по объему) и сушили в экси87 каторе, получая чистый фенилметиловый эфир N- pR-гидрокси-З - [[(2-карбометоксиамино бензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1S -(фенилметил)пропил]кар баминовой кислоты (6,02 г, 72%) в виде порошка светлокоричневого цвета:
МС (FAB): m/z = 630 (M+Li); MCBP: рассчитано для C3iH38N5O7S (M+H) 624,2492, обнаружено: 624,2488.
Пример 49.
Получение 2R-гидрокси-3 - [[(2-амино бензимидазол-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил) амино]-1S -(фенилметил)пропиламина.
Раствор фенилметилового эфира N-[2Rгидрокси-3-[[(карбометоксиаминобензимидазол-5 -ил) суль фонил](2-метилпропил) амино ]-1S(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (0,36 г, 0,58 ммоля) в 2,5н. метанольном растворе КОН (2,00 мл) выдерживали при температуре 70°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (Зх15 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили (Na2SO24) и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя градиент от 10 до 90% CH3CN/H2O (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и высушивали путем замораживания, получая чистый 2R-гидрокси-3-[[(2аминобензимидазол-5 -ил)сульфонил] (2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропиламин (0,22 г, 58%) в виде порошка белого цвета: МС (FAB): m/z = 432 (М+Н); МСВР: рассчитано для XX^NsO^ (М+Н) 432,2069, обнаружено: 432,2071.
Пример 50.
Получение фенилметилового эфира N-[2Rгидрокси-3-[[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]карбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 2R-гидрокси-3[[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропиламин (0,22 г, 0,33 ммоля) в ТГФ (3,00 мл), добавляли триэтиламин (0,11 г, 1,1 ммоля) и бензилоксикарбонилсукцинимид (0,09 г, 0,36 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Раствор концентрировали и остаток распределяли между
EtOAc (15 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (Na2SO24) и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя градиент от 10 до 90% CH3CN/H2O (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и высушивали путем замораживания, получая чистый фенилметиловый эфир N-[2R-гидрокси-3-[[(2-аминобензимидазол-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил) амино]-1S -(фенилметил)пропил]кар баминовой кислоты (0,12 г, 61 %) в виде порошка белого цвета: МС (FAB): m/z = 566 (М+Н); МСВР: рассчитано для С291 136NsOsS 566,2437 (М+Н), обнаружено: 566,2434.
Пример 51 .
Получение 2R-гидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S -(фенилметил)пропиламина.
Раствор фенилметилового эфира N-[2Rгидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (2,5 г, 0,4 ммоля) в МеОН (10 мл) и ТГФ (50 мл) гидрировали в присутствии 10%-ного Pd/C (1,2 г) при комнатной температуре и давлении 60 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч. Катализатор удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растирали с простым эфиром и фильтровали. Полученное таким образом твердое вещество промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая чистый 2Rгидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропиламин (1 ,5 г, 77%) в виде не совсем белого порошка: Rt =12,8 мин; МС (FAB): m/z = 490 (М+Н); МСВР: рассчитано для C23H32N5O5S 490,2124 (М+Н), обнаружено:
490,2142.
Пример 52.
Получение N-[2R-гидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1S -(фенилметил)пропил] 2S-амино-3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение N-[2R-гидрокси-3[^-[(2-карбометоксиаминобензимидазол-589 ил)сульфонил]^-(2-метилпропил)амино]-^(фенилметил)пpoпил-2S-[(фенилметoкcикаpбoнил)амино-3,3-диметилбутанамида.
К раствору ^карбобензилоксикарбонил-Ьтрет-лейцина (0,65 г, 2,45 ммоля) в ДМФ (10 мл) добавляли ГОБТ (0,5 г, 3,22 ммоля) и ЭДК (0,49 г, 2,55 ммоля) и образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем добавляли раствор 2R-гидpoкcи-3-[[(2-каpбoметoкcиаминoбензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1 S-(фенилметил)пpoпиламина (1,2 г, 2,45 ммоля) в ДМФ (4 мл) и N-метилморфолин (0,74 г, 7,3 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Затем ДМФ отгоняли в вакууме и остаток распределяли между холодной 1н. водной Ed (100 мл) и EtOAc (200 мл). Органическую фазу промывали последовательно холодной 1н. HCl (2х50 мл), соляным раствором (2х50 мл), 0,25н. NaOH (3х50 мл), соляным раствором, сушили (№2SO4) и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на колонках с силикагелем с использованием EtOAc в качестве элюента, получая 1,5 г (83%) чистого N-[2R-гидpoкcи-3-[[(2-каpбoметоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил2S-[(фенилметoкcикаpбoнил)аминo-3,3диметилбутанамида: Rt=21 ,2 мин; МС (FAB): m/z = 737 (М+Н); МСВР: рассчитано для C37H49N6O8S 737,3333 (М+Н), обнаружено:
737,3334.
Раздел Б. Получение N-[2R-гидpoкcи-3[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пpoпил-2S-аминo-3,3-диметилбутанамида.
Раствор N - [2R-гидpoкcи-3 - [[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил2S-[(фенилметoкcикаpбoнил)аминo-3,3диметилбутанамида (4,0 г, 5,4 ммоля) в МеОН (1 5 мл) и ТГФ (65 мл) гидрировали в присутствии 1 0%-ного Pd/C (2,0 г) при комнатной температуре и давлении 50 фунтов/кв.дюйм в течение 1 6 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растирали с простым эфиром и фильтровали. Твердый остаток промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая N-[2R-гидpoкcи-3-[[(2-каpбoметоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил2S-аминo-3,3-диметилбутанамид (2,9 г, 88%) в виде светло-желтого порошка. Часть продукта очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя градиент от 1 0 до 90% CH3CN/H2O (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и сушили путем замораживания, получая чистый N - [2R-гидpoкcи-3- [[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) аминo]-1S-(фенилметил)пpoпил-2S-аминo-3,3диметилбутанамид в виде порошка белого цвета: Rt=13,9 мин; МС (FAB): m/z = 609 (M+Li), 603 (М+Н); МСВР: рассчитано для Q9H43N6O6S 603,2965 (М+Н), обнаружено: 603,2972.
Пример 53.
Получение N - [2R-гидpoкcи-3 - [[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]2S- [(хлорацетил)амино]-3,3-диметилбутанамида.
Смесь, состоящую из хлоруксусной кислоты (0,32 г, 3,39 ммоля), ГОБТ (0,78 г, 5,0 ммоля) и ЭДК (0,65 г, 3,39 ммоля) в ДМФ (5 мл), перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли к раствору N-[2R-гидpoкcи-3-[[(2-каpбoметоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]2S-аминo-3,3-диметилбутанамида (2,0 г, 3,3 ммоля) в ДМФ (5 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакция была завершена. ДМФ удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия (3х25 мл), соляным раствором, сушили (Na2SO24) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество кристаллизовали из EtOAc, получая 1 ,2 г (53%) чистого N-[2Rгидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -2S-[(хлopацетил)аминo]3,3-диметилбутанамида в виде порошка белого цвета: tra 253°С (разл.); Rt =18,1 мин; МС (FAB): m/z = 679 (М+Н); МСВР: рассчитано для C31H44N6O7SCl 679,2681 (М+Н), обнаружено:
679,2690.
Пример 54.
Получение N - [2R-гидpoкcи-3 - [[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]2S-[(N-метиламинoацетил)аминo]-3,3-диметилбутанамида.
фонил)(2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
N-[2R-гидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-[(хлорацетил)амино]-3,3-диметилбутанамид (0,7 г, 1,03 ммоля) растворяли в ТГФ (3,00 мл). Добавляли метиламин (0,08 мл, 40%-ный раствор в воде) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя градиент от 5 до 70% CH3CN/H2O (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и сушили путем замораживания, получая чистый N-[2R-гидрокси-3[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-[^-метиламино ацетил) амино]-3,3-диметилбутанамид в виде порошка белого цвета: Rt=14,1 мин; МС (FAB): m/z = 674 (М+Н); МСВР: для C32H48N7O7S рассчитано 674,3336 (М+Н), обнаружено: 674,3361.
Пример 55.
Получение N-[2R-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]^-[(хлорацетил)амино]3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение трет-бутилового эфира [2R-гидрокси-3-[(4-аминофенилсульфонил) (2-метилпропил)амино]-1S -(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Смесь, состоящую из 3,7 г (9,45 ммоля) [2R-гидрокси-3-[(4-аминофенилсульфонил)(2метилпропил)амино]-1S -(фенилметил)пропиламина, Boc-ON (2,33 г, 9,45 ммоля) и триэтиламина (0,945 г, 9,45 ммоля) в тетрагидрофуране (60 мл), перемешивали в течение 1 6 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл), промывали гидроксидом натрия (1н., 100 мл), лимонной кислотой (5%ная, 100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали, получая 1 ,1 8 г (94%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Раздел Б. Получение трет-бутилового эфира [2R-гидрокси-3-[(2-аминобензотиазол-6-суль-
трет-Бутиловый эфир [2R-гидрокси-3-[(4аминофенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (1 ,12 г, 2,279 ммоля) добавляли к тщательно смешанному порошку безводного сульфата меди (4,48 г) и тиоцианата калия (5,60 г), а затем добавляли безводный метанол (35 мл) и образовавшуюся темно-коричневую суспензию выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась серой. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (50 мл) и кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол, охлаждали и фильтровали. После концентрации фильтрата получали остаток, который хроматографировали (этилацетат: метанол, 90:10) с получением 0,80 г (78%) соединения с удаленной защитной группой в виде твердого вещества. В этом соединении вновь восстанавливали защитную группу по следующей методике: при комнатной температуре перемешивали в течение 1 8 ч BocON (2,25 г, 5,005 ммоля) (1 ,24 г) и триэтиламин (0,505 г, 5,005 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и промывали гидроксидом натрия (1н., 100 мл), лимонной кислотой (5%-ная, 100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением в результате остатка, который хроматографировали (этилацетат: гексан, 3:1), получая 1,8 г (65%) требуемого продукта в виде твердого вещества.
Раздел В. Получение трет-бутилового эфира [2R-гидрокси-3-[(бензотиазол-6-сульфонил) (2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Полученный в разделе Б продукт (1,80 г, 3,2755 ммоля) добавляли к раствору изоамилнитрита (0,88 мл) в диоксане (20 мл) и смесь выдерживали при 85°С. После прекращения выделения азота реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (гексан:этилацетат, 1:1), получая 1,25 г (78%) требуемого продукта в виде твердого вещества.
Раздел Г. Получение гидрохлорида [2Rгидрокси-3-[(бензотиазол-6-сульфонил)(2-ме93 тилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил-
У продукта, полученного выше в разделе В, удаляли защитную группу по следующей методике: к продукту (1,25 г, 2,3385 ммоля) добавляли диоксан/НС1 (4н., 10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Избыток НС1 удаляли с помощью толуола, получая 1,0 г (количественный выход) требуемого продукта в виде его соли соляной кислоты.
Раздел Д. Получение \-[21<-гидрокси-3[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 ЗДфенилметил^ропил^ЗД^-бензилокси)карбонил]амино]-3,3-диметилбутана-
Смесь, содержащую N-бензилоксикарбонил-трет-бутилглицин (2,0 г, 7,538 ммоля), ГОБТ (1,02 г, 7,55 ммоля) и ЭДК (1,45 г, 7,55 ммоля) в ДМФ (20 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли гидрохлорид [2Я-гидрокси-3-[(бензотиазол-6-сульфонил)(2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропиламина (3,825 г, 7,54 ммоля) и N-метилморфолин (3,80 г) и перемешивание продолжали в течение 1 8 ч. ДМФ удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (500 мл), промывали лимонной кислотой (1н., 100 мл), бикарбонатом натрия (100 мл), соляным раствором (200 мл), сушили, фильтровали и концентрировали, получая 4,69 г чистого N-[2Rгидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]2S-[(N-фенилметоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутанамида.
Раздел Е. Получение дигидробромида N[2Я-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-амино-3,3-диметилбутанамида.
Раствор N- [2Я-гидрокси-3 -[[(бензотиазол6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -2S-[(N-фенилметоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутанамида (4,69 г, 6,89 ммоля) в дихлорэтане (200 мл) обрабатывали НВг (48%-ый раствор в уксусной кислоте, 7,1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь концентрировали и остаток несколько раз промывали диэтиловым эфиром, получая 4,88 г требуемого продукта, дигидробромида, в виде порошка; FAB-MC с высокой разрешающей способностью (МСВР (FAB)): рассчитано для C27H38N4O4S2: 547,2413, обнаружено: 547,2429 (М+Н).
Раздел Ж. Получение ^рЯ-гидрокси^[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-[(хлорацетил)амино] -3 ,3 -диметилбутанамида.
Смесь, содержащую дигидробромид N[2Я-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-амино-3,3-диметилбутанамида (3,5 г, 4,9388 ммоля), хлоруксусный ангидрид (0,929 г, 5,44 ммоля) и триэтиламин (1,097 г, 10,86 ммоля) в дихлорметане (35 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Реакционную смесь промывали лимонной кислотой (1н., 30 мл), бикарбонатом натрия (30 мл), соляным раствором (30 мл), сушили, фильтровали и концентрировали, получая 3,0 г требуемого продукта.
Пример 56.
Получение гидрохлорида 2S-[[N-((фенилметил)аминоацетил] амино^^^Я-гидрокси^[[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-
К раствору, содержащему 2,0 г (3,3 ммоля) 2S- [(хлорацетил^мино]^ - [2Я-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3диметилбутанамида в 1 0 мл тетрагидрофурана, добавляли 2,2 мл бензиламина. Через 1 ч дополнительно добавляли 2,0 мл бензиламина. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли гексан и гексан сливали с масла. Масло растворяли в этилацетате, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали неочищенный продукт. Этот продукт растворяли в диэтиловом эфире и добавляли гексан, что приводило к получению нерастворимого масла. Растворители сливали с масла и маслянистый остаток концентрировали при пониженном давлении, получая 1,85 г продукта. Полученный продукт растворяли в этилацетате и сливали на гексан, что при95 водило к получению нерастворимого масла. Растворители сливали и остаток концентрировали, получая 1,56 г требуемого продукта, m/е = 687 (M+Li).
ацил] амино] -N - [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]18-(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. 28-[^-(фенилметил)аминоапил] ами ю ]-N - [2R-гидрокси-3 -[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамида, полученный в примере 38, растворяли в тетрагидрофуране и при перемешивании и охлаждении приблизительно до 0°С добавляли триэтиламин. К охлажденному раствору добавляли карбобензилоксихлорид (Cbz-хлорид) и перемешивание продолжали в течение приблизительно 24 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении с помощью роторного испарителя и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с помощью роторного испарителя, получая соединение
Раздел Б. Защищенное соединение, полученное в разделе А, растворяли в диоксане/НО и смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме, полу-
который при необходимости можно хроматографировать. Полученный амин перемешивали в этилацетате, добавляли 1,3-бензодиоксол-5ил-сульфонилхлорид, полученный в примере 28, а затем триэтиламин и смесь перемешивали примерно при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали, получая соединение формулы
При необходимости остаток хроматографируют.
Раздел В. Соединение, полученное в разделе Б, растворяли в этаноле и гидрировали при давлении водорода 45 фунтов/кв.дюйм в присутствии 5%-ного Pd/C в качестве катализатора. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя, получая амин формулы
Пример 56Б.
Получение 2S-[ [№(фенилметил)^-метиламиноацил] ами ю ]-N - [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]- ^-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида.
N-[2R-гидрокси-3 -[[(1,1 - диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] ^-[(хлорацетил)амино]-3,3- диметилбутанамид, полученный в примере 38, добавляли при перемешивании и примерно при комнатной температуре к ^метил^-бензиламину в тетрагидрофуране. Растворитель удаляли при пониженном давлении с помощью роторного испарителя и остаток промывали разбавленной НС1, насыщенным №НСО3 водой, соляным раствором, сушили, получая соедине-
^метил^-бензиламинсодержащее соединение растворяли в диоксане/НО и смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме, получая вторичный
Вторичный амин перемешивали в этилацетате, добавляли 1,3-бензодиоксол-5-ил-сульфонилхлорид, полученный в примере 28, а затем триэтиламин и смесь перемешивали примерно при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали, получая соединение формулы
При необходимости дальнейшей очистки остаток подвергают хроматографии.
Пример 57.
Получение гидрохлорида 2S-[[N,N-(диметил)аминоацетил] амино]^ - [2Я-гидрокси-3 [[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-
К раствору, содержащему 2,0 г (3,3 ммоля) 2S-[(хлорацетил)амино]-N-[2R-гидрокси-3[[(1,3 -бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] 3,3-диметилбутанамида в 8 мл тетрагидрофурана, добавляли 8,2 мл 40%-ного водного диметиламина. Через 2 ч растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1,97 г требуемого продукта, m/е = 619 (М+Н).
Пример 58.
Получение гидрохлорида 2S-[[2R-(Nметиламино)пропионил] амино]-№[2Я-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -
Раздел А. Раствор, содержащий 1,0 г (4,9 ммоля) Х-трет-Вос-Х-метил-О-аланина в 5 мл безводного ДМФ, охлаждали до 0°С, добавляли 0,9 г (6,4 ммоля) ГОБТ и 0,9 г (4,9 ммоля) ЭДК и перемешивали в течение 4 ч. Затем в реакционный раствор добавляли раствор, содержащий
2,3 г (4,3 ммоля) 2S-амино-N- [2Я-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3диметилбутанамида и 1,3 г (12,8 ммоля) 4метилморфолина в 5 мл безводного ДМФ и перемешивали в течение 1 5 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 1 50 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 2,9 г требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/е = 725 (М + Li).
Раздел Б. Раствор, содержащий 2,5 г полученного в разделе А соединения в 20 мл 4н. HCl/диоксана, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме с последующим растиранием с Et2O получали 2,2 г белого твердого вещества. Продукт сушили в вакууме над Р2О5, получая 2,1 г окончательного продукта.
Пример 59.
Получение 2S-[[2R-аминопропионил] амино]-N-[2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-^енилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида.
Раздел А. Получение 2S-[[2R[(фенилметоксикарбонил)амино]пропионил] амино]-N-[2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 1,0 г (4,5 ммоля) N-карбобензилоксикарбонил-О-аланина и 1,03 г ГОБТ в 9 мл безводного N,N-диметилформамида, при 0°С добавляли 0,95 г ЭДК в качестве связующего вещества. Через 2 ч при 0°С добавляли 2,39 г (4,5 ммоля) 2S-амино-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамида. После перемешивания в течение ночи растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 5%-ным бисульфатом калия, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 3,2 г
100 неочищенного продукта. Этот продукт хроматографировали на 150 г силикагеля с использованием смеси 50-80% этилацетата/гексан в качестве элюента, получая 2,3 г требуемого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Раздел Б. Получение 2S-[[2R-аминопропионил] амино] -N - pR-гидрокси-З -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида.
Раствор, содержащий 2,3 г полученного в разделе А продукта в 20 мл метанола, гидрировали в течение 1 ч в присутствии 1 ,0 г 4%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией. Растворители удаляли в вакууме, получая 1,5 г требуемого продукта, m/е =611 (M+Li).
Получение N - pR-гидрокси-З -[[(2,3дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]2S-амино-3 S-метилпентанамида.
Раздел А. Получение N-pR-гидрокси-З[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]2S-[(фенилметоксикарбонил)амино]-3S-метилпентанамида.
Раствор, содержащий 5,8 г (22,0 ммоля) NCbz-L-изолейцина в 45 мл безводного N,Nдиметилформамида (ДМФ), охлаждали до 0°C и добавляли 3,9 г (28,7 ммоля) N-гидроксибензотриазола (ГОБТ) и 4,2 г (22,0 ммоля) гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (ЭДК). Через 20 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение еще 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляли раствор, содержащий 8,0 г (19,1 ммоля) 2R-гидрокси-3 -[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропиламина и 2,2 г (22,0 ммоля) 4метилморфолина в 25 мл безводного ДМФ и перемешивали в течение 1 5 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 300 мл этилацетата и 120 мл 5%-ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 1 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 1 6,7 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали из этанола, выделяли твердое вещество путем фильтрации, однократно промывали 50 мл гексана и сушили на воздухе, получая 1 2,0 г (94%) требуемого продукта, m/е = 672 (M+Li).
Раздел Б. Получение N-pR-гидрокси-З[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] 2S-амино-3 S-метилпентанамида.
В сосуд Фишера-Портера, снабженный магнитной мешалкой, загружали 11,9 г (17,9 ммоля) полученного в разделе А продукта и 75 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор гидрировали в течение 4 ч при комнатной температуре в присутствии 5 г 1 0%-ного палладия на угле (50 мас.% воды) в качестве катализатора при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата, промывали, используя по 1 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 8,8 г требуемого продукта, m/е = 532 (M+Li).
Пример 61 .
Получение N - pR-гидрокси-З - [(фенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]-2S-амино-3S-метилпентанамида.
Раздел А. Получение N-pR-гидрокси-З[(фенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]^-[(фенилметоксикарбонил)амино] -3 S-метилпентанамида.
Раствор, содержащий 6,0 г (22,6 ммоля) NCbz-L-изолейцина в 45 мл безводного N,Nдиметилформамида (ДМФ), охлаждали до 0°C и добавляли 4,0 г (29,5 ммоля) ГОБТ и 4,3 г (22,6 ммоля) ЭДК. Через 20 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение еще 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляли раствор, содержащий 7,4 г (19,7 ммоля) 2R-гидрокси-3-[(фенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропиламина и 2,3 г (22,6 ммоля) 4-метилморфолина в 25 мл безводного ДМФ, и перемешивали в течение 1 8 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 300 мл этилацетата и 120 мл 5%-ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 1 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 1 3 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали из этанола, выделяли твердое вещество путем фильтрации, однократно про101
102 мывали 50 мл гексана и сушили на воздухе, получая 10,3 г (84%) требуемого продукта, m/е = 630 (M+Li).
Раздел Б. Получение N-[2R-гидрокси-3[(фенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]-^(фенилметил)пропил]^-амино^-метилпентанамида.
В сосуд Фишера-Портера, снабженный магнитной мешалкой, загружали 10,2 г (16,4 ммоля) полученного в разделе А продукта и 75 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор гидрировали в течение 3 ч при комнатной температуре в присутствии 5 г 10%-ного палладия на угле (50 мас.% воды) в качестве катализатора при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата, промывали, используя по 120 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 7,4 г требуемого продукта, m/е = 490 (М+Н).
Пример 62.
Получение гидрохлорида 2S-[[2S-(N-метиламино)пропионил] амт ю ]-N - [2R-гидрокси-3 [[(1,3 -бензодиоксол-5 -ил)сульфонил-3 (2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-
Раздел А. Получение гидрохлорида 2S[[2S-[N-трет-бутоксикарбонил)-N-(метил)амино]пропионил] амино]-^ [2R-гидрокси-3 -[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S -(фенилметил)пропил]-3,3 -диметилбутанамида.
Раствор, содержащий 1,0 г (4,9 ммоля) Nтрет-Вос-^метилЖ-аланина в 5 мл безводного ДМФ, охлаждали до 0°С, добавляли 0,9 г (6,4 ммоля) ГОБТ и 0,9 г (4,9 ммоля) ЭДК и перемешивали в течение 4 ч. Затем к реакционной смеси добавляли раствор, содержащий 2,3 г (4,3 ммоля) 2S-амино-N-[2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S -(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамида и 1 ,3 г (1 2,8 ммоля) 4-метилморфолина в 5 мл безводного ДМФ и перемешивали в течение 1 5 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 3,1 г (100%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/е = 725 (M+Li).
Раздел Б. Получение гидрохлорида 2S[[2S-(N-метиламино)пропионил] ами ю ]-N - [2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 3,1 г (4,3 ммоля) полученного в разделе А соединения в 1 0 мл
1,4-диоксана, добавляли 20 мл (40 ммоля) 4н. раствора НС1 в диоксане и перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и выделяли фильтрацией. Полученный твердый продукт растирали со смесью 35% ацетонитрила/65% воды (каждый компонент смеси содержал 1% НС1) и вновь выделяли фильтрацией. Этот твердый продукт сушили, последовательно добавляя, а затем удаляя при пониженном давлении три объема этанола, а затем три объема воды. Окончательно сушили над пятиокисью фосфора (Р2О5) при пониженном давлении и при комнатной температуре, получая 1 ,3 г (46%) требуемого продукта в виде соли соляной кислоты, m/е = 625 (M+Li).
Пример 63.
Получение 2 S - [ [2 S -аминопропионил] амиI ю ]-N- [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида.
токсикарбонил)амино]пропионил] амино^-PRгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамида.
Раствор, содержащий 1 ,1 г (4,9 ммоля) Nтрет-Вос-^метилЖ-аланина в 5 мл безводного ДМФ, охлаждали до 0°С, добавляли 0,9 г (6,4 ммоля) ГОБТ и 1 ,0 г (4,9 ммоля) ЭДК и перемешивали в течение 2 ч. Затем в реакционный раствор добавляли раствор, содержащий 2,3 г (4,3 ммоля) 2S-амино-N-[2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S -(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамида и 1,3 г (12,8 ммоля) 4-метилморфолина в 5 мл безводного ДМФ и перемешивали в течение 1 8 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3,0 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали из эта103
104 нола, твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали одной порцией объемом 40 мл гексана и сушили на воздухе, получая 3,0 г (84%) требуемого продукта, m/с = 745 (M+Li).
Раздел Б. Получение 28-[[28-аминопропионил] амино] -N - pR-гидрокси-Э -[[(1,3-бензо диоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1S -(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида.
В сосуд Фишера-Портера, снабженный магнитной мешалкой, загружали 2,9 г (3,9 ммоля) полученного в разделе А продукта и 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор гидрировали в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии 1,3 г 10%-ного палладия на угле (50 мас.% воды) в качестве катализатора при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 150 мл этилацетата, промывали, используя по 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,1 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 2 до 6% метанола/метиленхлорид, и получали 1,9 г (83%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/с = 605 (М+Н).
Пример 64.
Получение гидрохлорида 28-[[2R-(Nметиламино)пропионил] амино]^ - pR-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1S -(фенилметил)пропил] 2S -амино-3 S -метилпентанамида.
Раздел А. Получение 2S-[[2R-[N-третбутоксикарбонил)-^(метил)амино]пропионил] амино]^ - [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил^ропил]^ -амино-3 S -метилпентанамида.
Раствор, содержащий 0,7 г (3,3 ммоля) Nтрет-Вос-^метил-О-аланина в 5 мл безводного ДМФ, охлаждали до 0°С, добавляли 0,7 г (5,0 ммоля) ГОБТ и 0,7 г (3,8 ммоля) ЭДК и перемешивали в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли раствор, содержащий 1,8 г (3,3 ммоля) 2S-амино-N-[2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S -(фенилметил)пропил] -3S -метилпентанамида и 1 ,0 г (9,9 ммоля) 4-метилморфолина в 5 мл безводного ДМФ, и перемешивали в течение 1 6 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного раствора бисульфата калия.
Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 30 до 50% этилацетата/метиленхлорид, с получением 1 ,9 г (79%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/с = 725 (M+Li).
Раздел Б. Получение гидрохлорида 2S[[2R-(N-метиламино)пропионил] амино]^ - [2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил) пропил]-2S -амино-3 S -метилпентанамида.
К раствору, содержащему 1,9 г (4,3 ммоля) полученного в разделе А продукта в 10 мл 1,4диоксана, добавляли 20 мл (40 ммоля) 4н. раствора НС1 в диоксане и перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество сушили, последовательно добавляя, а затем удаляя при пониженном давлении три объема этанола, а затем три объема воды. Окончательно сушили над пятиокисью фосфора (Р2О5) при пониженном давлении при комнатной температуре, получая 1,5 г (88%) требуемого продукта в виде соли соляной кислоты, m/с = 625 (М + Li).
Пример 65.
Получение 2 S - [ [(N-фенилметил)аминоацетил] амино]^ - [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S -(фенилметил^ропил]^ -метилпентана-
К раствору, содержащему 1,5 г (2,5 ммоля) 2S-[ [хлорацетил] амино]^ - [2R-гидрокси-3 [[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамида в 1 0 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 0,5 мл воды, добавляли 5,3 г (49,2 ммоля) бензиламина и перемешивали в течение 1 7 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного раствора бисульфата калия, слои разделяли и органический слой промывали 50 мл соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,5 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 0 до 6% метанола/метиленхлорид, с получением 1 ,6 г (96%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/с = 687 (M+Li).
105
106
Пример 66.
Получение N - [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензо диоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S -(фенилметил)пропил]^-[[^-циклопро пиламино) ацетил] амино]-3S -метилпентанамида.
2S-[[хлорацетил] амино]-М - [2И-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамида в 10 мл ТГФ и 0,5 мл воды, добавляли 2,8 г (49,2 ммоля) циклопропиламина и перемешивали в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного раствора бисульфата калия, слои разделяли и органический слой промывали 50 мл соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1 ,5 г требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/с = 637 (M+Li) (98% по данным ЖХВР).
Пример 67.
Получение 2S-[[N-(2-метоксиэтил)аминоацетил] ами ι ю ]-N - [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензо диоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентана-
К раствору, содержащему 1,5 г (2,5 ммоля) 2S-[[хлорацетил] амино]-М - [2И-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3Sметилпентанамида в 10 мл ТГФ и 0,5 мл воды, добавляли 3,7 г (49,2 ммоля) 2-метоксиэтиламина и перемешивали в течение 1 8 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного раствора бисульфата калия, слои разделяли и органический слой промывали 50 мл соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 0 до 6% метанола/метиленхлорид, с получением
1,3 г (81%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/с = 655 (М + Li).
Пример 68.
Получение гидрохлорида 2S-[[2R-(Nметиламино)пропионил] амино]-М - [2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-
бутоксикарбонил)-М-(метил)амино]пропионил] ами ю ]-N - [2И-гидрокси-3 - [[(4-метоксифенил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида.
Раствор, содержащий 0,7 г (3,3 ммоля) Nтрет-Вос-№-метил-О-аланина в 5 мл безводного ДМФ, охлаждали до 0°С, добавляли 0,7 г (5,0 ммоля) ГОБТ и 0,7 г (3,8 ммоля) ЭДК и перемешивали в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли раствор, содержащий 1,7 г (3,3 ммоля) 2 S -амино -N - [2И-гидрокси-3 - [[(4-мето ксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида и 1 ,0 г (9,9 ммоля) 4-метилморфолина в 5 мл безводного ДМФ и перемешивали в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,3 г (100%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/с = 711 (M+Li).
Раздел Б. Получение гидрохлорида 2S[[2К-(^метиламино)пропионил]амино]-№-[2Кгидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 2,3 г (3,2 ммоля) полученного в разделе А продукта в 10 мл 1,4диоксана, добавляли 20 мл (40 ммоля) 4н. раствора HCl в диоксане и перемешивали в течение
ч. Растворители удаляли в вакууме, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество сушили, последовательно добавляя, а затем удаляя в вакууме три объема этанола, а затем три объема воды. Окончательно сушили над пятиокисью фосфора (Р2О5) при пониженном давлении и при комнатной температуре, получая 1 ,9 г (90%) требуемого продукта в виде соли соляной кислоты, m/с =611 (M+Li).
Пример 69.
Получение 2S-[[N-(фенилметил)аминоацетил] амино]-№- [2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида.
107
108
Раздел А. Получение N-pR-гидрокси-Э[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1S -(фенилметил)пропил]-2 S -[(хлорацетил)амино] -3,3-диметилбутанамида.
Раствор, содержащий 4,4 г (8,4 ммоля) 2Sамино-N-[2R-гидрокси-3-[[(4-метоксибензол) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^енилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида и 1,3 г (10,1 ммоля) диизопропилэтиламина в 30 мл безводного метиленхлорида, охлаждали в ледяной бане, добавляли 1,2 г (7,1 ммоля) хлоруксусного ангидрида и перемешивали в течение 0,5 ч. В это время ЖХВР-анализ показал, что реакция завершена на 83%. К раствору дополнительно добавляли 0,2 г (1,2 ммоля) хлоруксусного ангидрида и перемешивали в течение 1 5 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 300 мл этилацетата и 1 00 мл 5%-ного раствора лимонной кислоты, слои разделяли и органический слой промывали, используя по 1 00 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 5,1 г неочищенного продукта. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 30 до 50% этилацетата/гексан, с получением 4,1 г (82%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 602 (M+Li).
Раздел Б. Получение 2S-[[N-(фенилметил) аминоацетил] амино ]-N - [2R-гидрокси-3 [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1S -(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 1,3 г (2,2 ммоля) полученного в разделе А продукта в 12 мл ТГФ и 0,5 мл воды, добавляли 4,8 г (44,6 ммоля) бензиламина и перемешивали в течение 1 6 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, слои разделяли и органический слой промывали 50 мл соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде масла. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 0 до 4% метанола/метиленхлорид, с получением 1 ,3 г (87%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 673 (M+Li).
Получение 2 S - [ [(N-циклопропиламино) ацетил] ами ι ю ]-N - [2R-гидрокси-3 - [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил) пропил] -3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 1,3 г (2,2 ммоля) 2S-[ [хлорацетил] амии ю ]-N - [2R-гидрокси-3 -[[(4метоксибензол)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S -(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамида в 1 2 мл ТГФ и 0,5 мл воды, добавляли 2,6 г (44,6 ммоля) циклопропиламина и перемешивали в течение 1 8 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 1 50 мл этилацетата и 50 мл насыщенного раствора бисульфата натрия, слои разделяли и органический слой промывали 50 мл соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1,3 г (93%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 623 (M+Li).
Получение 2S-[[N-(2-метоксиэтил)аминоацетил] ами ι ю ]-N - [2R-гидрокси-3 - [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил) пропил] -3,3-диметилбутанамида.
К раствору, содержащему 1,3 г (2,2 ммоля) 2S-[[хлорацетил]амино]-N-[2R-гидрокси-3-[[(4метоксибензол)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S -(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамида в 1 2 мл ТГФ и 0,5 мл воды, добавляли
3,4 г (44,6 ммоля) 2-метоксиэтиламина и перемешивали в течение 1 7 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл насыщенного раствора бисульфата натрия, слои разделяли и органический слой промывали 50 мл соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 0 до 6% метанола/метиленхлорид, с получением 1 ,1 г (77%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 641 (М + Li).
Пример 72.
Получение гидрохлорида 2S-[[2R-(N-метиламино)пропионил] амии ю ]-N - [2R-гидрокси-3 [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил) амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S-амино-3 Sметилпентанамида.
109
110
Раздел А. Получение 2S-[[2R-[N-третбутоксикарбонил)-N-(метил)амино]пропионил] амино]^ - [2R-гидрокси-3 - [[(4-метоксифенил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропил]-28-амино-3Б-метилпентанамида.
Раствор, содержащий 0,7 г (3,3 ммоля) Nтрет-Вос-№метил^-аланина в 5 мл безводного ДМФ, охлаждали до 0°С, добавляли 0,7 г (5,0 ммоля) ГОБТ и 0,7 г (3,8 ммоля) ЭДК и перемешивали в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли раствор, содержащий 1,7 г (3,3 ммоля) 2S-амино-N-[2R-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1Б(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамида и 1,0 г (9,9 ммоля) 4-метилморфолина в 5 мл безводного ДМФ, и перемешивали в течение 1 6 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного раствора бисульфата калия. Слои разделяли и органический слой промывали, используя по 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 30 до 50% этилацетата/гексан, с получением 1 ,6 г (70%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 711 (M+Li).
Раздел Б. Получение гидрохлорида 2S[[2R-(N-метиламино)пропионил] амино ]-N - [2Rгидрокси-3 -1 [(4-метоксифенил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]3 S-метилпентанамида.
К раствору, содержащему 1,6 г (2,2 ммоля) полученного в разделе А продукта в 1 0 мл 1 ,4диоксана, добавляли 20 мл (40 ммоля) 4н. раствора НС1 в диоксане и перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме, получая белое твердое вещество. Твердое вещество сушили, последовательно добавляя, а затем удаляя при пониженном давлении три объема этанола, а затем три объема воды. Окончательную сушку осуществляли над пятиокисью фосфора (IEO.) при пониженном давлении и при комнатной температуре с получением 1,2 г (86%) требуемого продукта в виде соли соляной кислоты, m/e = 611 (M+Li).
Пример 73.
Получение 2 S - [ [N-(фенилметил)аминоацетил] амино |-\-[2R-гидрокси-3 - [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамида.
Раздел А. Получение 2S-[(хлорацетил) ами ю ]-N - [2R-гидрокси-3 - [[(4-метоксифенил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^енилмети'Опропил ]-3S - метилпентанамида.
Раствор, содержащий 5,5 г (10,6 ммоля) 2S-амино-N - [2R-гидрокси-3 - [[(4-метоксибензол) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^енилметил)пропил]-3S-метилпентанамида и 1,6 г (1 2,7 ммоля) диизопропилэтиламина в 30 мл безводного метиленхлорида, охлаждали в ледяной бане, добавляли 1 ,5 г (9,0 ммолей) хлоруксусного ангидрида и перемешивали в течение 0,5 ч. ЖХВР-анализ показал, что в это время реакция завершена на 82%. К раствору дополнительно добавляли 0,3 г (1,8 ммоля) хлоруксусного ангидрида и перемешивали в течение 1 6 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 300 мл этилацетата и 100 мл 5%-ного раствора лимонной кислоты, слои разделяли и органический слой промывали, используя по 1 00 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 6,2 г требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 602 (M+Li).
Раздел Б. Получение 2S-[[N-(фенилметил) аминоацетил] амино] -N - [2R-гидрокси-3 - [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропил]-3 S-метилпентанамида.
К раствору, содержащему 2,0 г (2,2 ммоля) хлорацетильного продукта, полученного в разделе А, в 1 2 мл ТГФ и 0,5 мл воды, добавляли 7,2 г (67,1 ммоля) бензиламина и перемешивали в течение 64 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 150 мл этилацетата и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, слои разделяли и органический слой промывали, используя по 50 мл воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде масла. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 0 до 4% метанола/метиленхлорид, с получением 1,8 г (80%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 673 (M+Li).
Пример 74.
Получение N - [2R-гидрокси-3 - [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S111
112 (фенилметил)пропил]^-[[^-циклопропиламино)ацетил] амино]-3S -метилпентанамида.
К раствору, содержащему 2,0 г (3,4 ммоля) 2S-[(хлорацетил)амино] -N - [2R-гидрокси-3 -[[(4метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3S -метилпентанамида в 12 мл ТГФ и 0,5 мл воды, добавляли 3,8 г (67,1 ммоля) циклопропиламина и перемешивали в течение 64 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 1 50 мл этилацетата и 50 мл насыщенного раствора бисульфата натрия, слои разделяли и органический слой промывали, используя по 50 мл воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 1 до 4% метанола/метиленхлорид, с получением 1 ,8 г (81 %) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 623 (М + Li).
Таблица 2
о
| №№ | R3 | R4 |
| 1 | изобутил | 2 - метил -1,3- бензодиоксол - 5 - ил |
| 2 | изобутил | 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил |
| 3 | циклопентилметил | 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил |
| 4 | циклогексилметил | 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил |
| 5 | циклопентилметил | 1,3- бензодиоксол- 5 - ил |
| 6 | циклогексилметил | 1,3- бензодиоксол - 5 - ил |
| 7 | циклопентилметил | бензофуран - 5 - ил |
| 8 | циклогексилметил | бензофуран-5-ил |
| 9 | циклопентилметил | 2,3 - дигидробензофу ран - 5 - ил |
| 10 | циклогексилметил | 2,3 - дигидробензофуран - 5 - ил |
| 11 | изобутил | 1,3-бензодиоксол-5- ил |
| 12 | изобутил | бензофуран-5-ил |
| 13 | изобутил | 2,3 - дигидробензофуран - 5 - ил |
| 14 | изобутил | 1,4- бензодиоксан - 6 - ил |
| 15 | изоамил | 1,3- бензодиоксол - 5 - ил |
| 16 | изоамил | 2,3 -дигидробензофуран-5-ил |
| 17 | изоамил | 1,4- бензодиоксан - 6 - ил |
| 18 | изобутил | бензотиазол-6-ил |
| 19 | изобутил | 2-аминобензотиазол-6-ил |
| 20 | изобутил | бензоксазол-5-ил |
| 21 | циклопентилметил | 2,2 - дифтор -1,3- бензодиоксол - 5 - ил |
| 22 | циклогексилметил | 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил |
Получение 2S-[[N-(2-метоксиэтил)аминоацетил] амино] -N-[2R-гидрокси-3 - [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3S-метилпентанамида.
К раствору, содержащему 2,0 г (3,4 ммоля) 2S-[(хлорацетил)амино] -N - [2R-гидрокси-3 -[[(4метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамида в 1 2 мл ТГФ и 0,5 мл воды, добавляли 5,0 г (67,1 ммоля) 2-метоксиэтиламина и перемешивали в течение 64 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 1 50 мл этилацетата и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, слои разделяли и органический слой промывали, используя по 50 мл воды и соляного раствора, а затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, используя смесь от 0 до 6% метанола/метиленхлорид, с получением 1 ,6 г (76%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества, m/e = 641 (M+Li).
Пример 76.
По способам, описанным в предыдущих примерах, могут быть получены соединения, представленные в таблицах 2-1 5.
113
114
Таблица 3Г
115
116
117
118
Таблица 4Б Таблица 4Г
119
120
Таблица 4З
Η №№ , А
121
122
123
124
Таблица 5Е Таблица 5З
125
126
127
128
129
130
131
132
Т аблица 7Е Т аблица 7З
Таблица 7Ж
Таблица 8 А
Таблица 8Б
133
134
Таблица 8В
Таблица 9В
Таблица 8Г
Таблица 9Г
135
136
Таблица 10Е
137
138
Таблица 11Б
Таблица 11Г
№№ R4
Таблица 11В
Таблица 11Д
139
140
141
142
143
144
145
146
Таблица 13Е
Таблица 14Б
Таблица 14А Таблица 14В
147
148
149
150
Таблица 15Б
151
152
Пример 77.
Соединения по настоящему изобретению эффективны в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ. На основе данных, полученных с использованием ферментативного анализа, как описано ниже, соединения, указанные в примерах в настоящем описании, проявили способность ингибировать фермент ВИЧ. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению и рассчитанные для них значения IC50 (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование, т.е. концентрации, при которой соединение-ингибитор снижает ферментативную активность на 50%) приведены в таблице 16. Ниже описан метод ферментативного анализа. В качестве субстрата использовали 2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2. В качестве положительного контроля использовали MVT-101 [Miller, М. и др., Science, 246, 1149 (1989)].
Условия анализа были следующими: буфер для анализа: 20мМ фосфат натрия, рН 6,4
20% глицерин 1мМ ЭДТК 1мМ ДТТ 0,1% CHAPS
Вышеуказанный субстрат растворяли в
ДМСО, а затем 10-кратно разбавляли буфером для анализа. Конечная концентрация субстрата при анализе составляла 80 мкМ. Протеазу ВИЧ разбавляли буфером для анализа до получения конечной концентрации фермента 1 2,3 нМ, исходя из молекулярной массы 1 0780.
Конечная концентрация ДМСО составляли 1 4%, а конечная концентрация глицерина составляла 1 8%. Тестируемое соединение растворяли в ДМСО и разбавляли в ДМСО до получения 1 0-кратной тестируемой концентрации; добавляли 1 0 мкл препарата фермента, продукты смешивали и затем смесь инкубировали при температуре окружающей среды в течение 1 5 мин. Ферментативная реакция начиналась при добавлении 40 мкл субстрата. Увеличение флуоресценции определяли в 4 момента времени (0, 8, 1 6 и 24 мин) при температуре окружающей среды. Каждый анализ проводили в двух лунках.
Предыдущие примеры могут быть повторены с таким же успехом при замене всех или конкретных описанных реагентов и/или условий проведения операций по настоящему изобретению по сравнению с таковыми, приведенными в предыдущих примерах.
Пример 78.
Эффективность различных соединений определяли вышеуказанным методом ферментативного анализа и методом СЕМ-клеточного анализа.
Метод определения ингибирования ВИЧ сильно зараженных клеток представляет собой колориметрический метод, основанный на автоматическом определении тетразолия и соответствует таковому, описанному у Pauwles и др. в J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988). Опыты проводили в 96-луночных планшетах для культуры ткани. СЕM-клетки, клетки линии CD4+ , выращивали в среде RPMI-1 640 (фирма Gibco), дополненной 1 0%-ной фетальной телячьей сывороткой, и затем обрабатывали полибреном (2 мкг/мл). В каждую лунку планшета для культуры ткани помещали по 80 мкл среды, содержащей 1х1 04 клеток. В каждую лунку добавляли по 1 00 мкл тестируемого соединения, растворенного в среде для культуры ткани для достижения требуемой конечной концентрации (или добавляли среду без тестируемого соединения в качестве контроля) и клетки инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Замороженную культуру ВИЧ-1 разбавляли питательной средой до концентрации 5х104 TCID50 на мл (ТСГО50 обозначает дозу вируса, при которой происходит заражение 50% клеток в культуре ткани) и в лунки, содержащие тестируемое соединение, а также в лунки, содержащие только среду (зараженную контрольными клетками) добавляли по 20 мкл образца вирусного препарата (содержащего 1000 ТСГО50 вируса). В несколько лунок добавляли питательную среду без вируса (незараженные контрольные клетки). Кроме того, присущую тестируемому соединению токсичность определяли путем добавления среды без вируса в несколько лунок, содержащих тестируемое
153
154 соединение. В целом планшеты для культуры ткани содержали следующие экспериментальные добавки:
| Клетки | Лекарство | Вирус | |
| 1 | + | - | - |
| 2 | + | + | - |
| 3 | + | - | + |
| 4 | + | + | + |
В экспериментах 2 и 4 конечные концентрации тестируемых соединений составляли 1 , 10, 100 и 500 мкг/мл. В качестве положительного лекарственного контроля включали либо азидотимидин (АЗТ), либо дидезоксиинозин (ДДИ). Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли питательной средой для культуры ткани таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО в каждом варианте не превышала 1,5%. ДМСО добавляли во все контрольные лунки в соответствующей концентрации.
После добавления вируса клетки инкубировали в течение 7 дней при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2. Тестируемые соединения при необходимости могли быть добавлены в 0, 2 и 5 день. На 7-й день после заражения клетки в каждой лунке ресуспендировали и брали для анализа в качестве образца по 1 00 мкл суспензии каждой лунки. К каждым 1 00 мкл клеточной суспензии добавляли по 20 мкл раствора (5 мг/мл) бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ) и клетки инкубировали в течение 4 ч при 27°С в атмосфере, содержащей 5% СО2. Во время этой инкубации МТТ метаболически восстанавливается живыми клетками, что приводит к образованию в клетке окрашенного формазанового продукта. Для лизиса клеток к каждому образцу добавляли 1 00 мкл 1 0%-ного додецилсульфата натрия в 0,01н. НО и образцы инкубировали в течение ночи. Абсорбцию при длине волны 590 нм определяли для каждого образца, используя микропланшетный ридер типа Molecular Devices. Данные об абсорбции для каждого набора лунок сравнивали для оценки контрольного вирусного заражения, реакции незараженных контрольных клеток, а также цитотоксичности и противовирусной активности тестируемого соединения.
Таблица 1 6
| №№ | Соединение | <'„CS | ЕС50 (нМ) |
| 1 | О Н О \ О | II 1 W ° /fs « он к | 2 | 18 |
| 2 | о v М V ΎΎ°> н 0 Η он | 2 | 35 |
| 3 | Q HC1 Η О 'к Оч/О | 2 | |
| 4 | О HC1 ά Η °^//0 r~iTr ΆΧνγνλ ОН 0 Η ОН 1 | 2 | 85 |
| №№ | Соединение | а | ес50 (нМ) |
| 5 | О НС1 „ \ N ϊ X V/° ОСНз 0 н он 1 ζΛ / | 2 | 10 |
| 6 | HOI Η о“\ % / 0 н он \_VC | 3 | 24 |
| 7 | HC1 · π Ά «VrSV0. н ° °н кДА? | 2 | 8 |
| 8 | О | 2 | |
| 9 | о 2Из Н о \ О 0 '· tVtW, „„ 1 - . ' | 3 | 17 |
155
156
| №№ | Соединение | IC50 (нМ) | EC5q (нМ) |
| 10 | О о н он 1 ЧЛ-о7 | 2 | 22 |
| 11 | о ,CHi ν ν н I н i U7 | 1 | |
| 12 | О Р £ 2 1 °w° H2N if i Υ'ΥΥΎΎ°> 0 /рх H он 1 ЧАо7 | 2 | |
| 13 | 0 к ОН 1 | 3 | |
| 14 | О Η ο~Λ °w° U Η 0 “ он крДосн, | 2 |
| №№ | Соединение | 1С50 (нМ) | ЕС5о (нМ) |
| 15 | О =Нз ν θΛ V снз - ν4! К ΐ /р он уМосн, | 2 | |
| 16 | о - π %//° 0 (Лх и он у>хА0СНз | 2 | |
| 17 | О 1 0 \ О /О °СН3 О р „ ОН yLA0CHj | 2 | |
| 18 | О Н о \ 0 0 О о |А. „ он убДосн. | 2 | |
| 19 | О О >tx н ОН < Έ^χ /р4 \_^^осн- | 3 |
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными антивирусными соединениями, в частности, как показано выше, эффективными ингибиторами ретровирусов. Так, соединения по изобретению эффективны в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ. Можно предположить, что соединения по изобретению также будут ингибировать и другие ретровирусы, такие, как другие вирусы подсемейства Lentivirinae, в частности другие штаммы ВИЧ, например ВИЧ-2, вирус лейкемии Т-клетки человека, респираторно-синцитиальный вирус, обезьяний вирус иммунодефицита, вирус кошачьей лейкемии, кошачий вирус иммунодефицита, гепандавирус, цитомегаловирус и пикорнавирус. Таким образом, предлагаемые соединения эффективны для лечения, профилактики ретровирусных инфекций и/или для предотвращения распространения ретровирусных инфекций.
Соединения по изобретению также эффективны для предотвращения роста ретровирусов в растворе. Культуры клеток как человека, так и животных, таких, как, культуры Т-лимфоцитов, используют для различных хорошо известных целей, например, в исследованиях и для диагностики, включая калибрование и контроль. Соединения по изобретению до или во время роста и хранения культуры клеток могут быть добавлены в питательную среду для клеток в эффективной концентрации для предотвращения неожидаемой или ненужной репликации ретровируса, который из-за небрежности, ненамеренно или намеренно может присутствовать в клеточной культуре. Вирус может исходно присутствовать в клеточной культуре, например, известно, что ВИЧ присутствует в Т-лимфоцитах человека задолго до его обнаружения в крови или до выделения вируса. Такое применение предлагаемых соединений предотвращает ненамеренное или происходящее вследствие небрежности воздействие потенциально летального ретровируса на исследователя или врача.
Соединения по настоящему изобретению могут нести один или несколько асимметричных атомов углерода и вследствие этого могут существовать в форме оптических изомеров, а также в форме их рацемических или нерацемических смесей. Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с общепринятыми способами, например, путем образования диастереоизомерных солей при обработке оптическим активной кислотой или основанием (примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота) и последующего разделения смеси диастереоизомеров кристаллизацией с высвобождением из этих солей оптически активных оснований. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматогра157
158 фии на колонках, оптимизированных для максимизации разделения энантиомеров. Другой метод включает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул путем взаимодействия соединений формулы I с оптически чистой кислотой в активированной форме или с оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереоизомеры могут быть разделены общепринятыми способами, такими, как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация, с последующим гидролизом для высвобождения энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения формулы I также могут быть получены при использовании оптически активных исходных продуктов. Эти изомеры могут присутствовать в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в форме солей, производных неорганических или органических кислот. Эти соли включают, но не ограничены ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, мезилат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы при помощи таких агентов, как (низший) алкилгалогениды, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты типа диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатов, галогениды с длинной цепью, например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалогениды типа бензил- и фенэтилбромидов и т. д. При этом получают водо- или маслорастворимые или -диспергируемые продукты.
Примеры кислот, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Другие примеры включают соли с щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими, как натрий, калий, кальций или магний, или с органическими основаниями.
Общая суточная доза, вводимая пациенту в виде разовой или разделенной доз может количественно составлять, например, от 0,001 до 10 мг/кг веса тела в день, обычно от 0,01 до 1 мг.
Композиции унифицированных доз могут содержать такие количества ее частей, чтобы они составляли суточную дозу.
Количество действующего вещества, которое может быть объединено с носителями для получения формы суточной дозы, может варьироваться в зависимости от подлежащего лечению пациента и конкретного пути введения.
Схему приема лекарственного средства для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по изобретению выбирают в зависимости от различных факторов, включающих тип, возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние пациента, серьезность заболевания, путь введения, от фармакологических факторов, таких как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические особенности конкретного применяемого соединения, используется ли система доставки лекарства или соединение вводят в виде части лечебной композиции. Таким образом, фактически применяемая схема приема лекарственного средства может существенно изменяться и, следовательно, может отклоняться от приведенной выше предпочтительной схемы его приема.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться орально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, ректально или местно в виде композиций суточных доз, при необходимости содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Местное применение также может включать использование трансдермального нанесения, например, с помощью трансдермальных повязок или приспособлений для ионофореза. В контексте данного описания понятие парентеральный включает такие способы, как подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузия. Препараты, предназначенные для инъекций, например, стерильные водные растворы для инъекций или липофильные суспензии, могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди пригодных для применения наполнителей и растворителей можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно-или диглицериды. Кроме того, для приготовления инъецируемых
159
160 препаратов находят применение жирные кислоты, такие, как олеиновая кислота.
Суппозитории для ректального введения лекарства могут быть получены смешением лекарства с пригодным не вызывающим раздражения эксципиентом, таким, как кокосовое масло и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре прямой кишки и, следовательно, должны расплавляться в прямой кишке и высвобождать лекарство.
Твердые дозируемые формы для орального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозируемых формах действующее вещество может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозируемые формы могут также включать в соответствии с обычной практикой дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, замасливатели, такие, как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозируемые формы могут также включать агенты, обладающие буферным действием. Таблетки и пилюли, кроме того, могут быть изготовлены с энтеросолюбильным покрытием.
Жидкие дозируемые формы для орального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, например, воду. Такие композиции также могут включать адъюванты, такие, как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки.
Наряду с тем, что соединения по изобретению могут вводиться в виде единственного фармацевтически активного агента, они также могут применяться в сочетании с одним или несколькими иммуномодуляторами, антивирусными агентами или другими противоинфекционными средствами. Например, соединения по изобретению могут вводиться в сочетании с АЗТ, ДДИ, ДДЦ или с ингибиторами глюкозидазы, такими как ^бутил-1-дезоксинойримицин или его пролекарства, для профилактики и/или лечения СПИДа. При введении в сочетании с другими препаратами терапевтические агенты могут быть изготовлены в виде отдельных композиций, которые принимаются в одно и то же или в разное время, или же терапевтические агенты могут применяться в виде одной композиции.
Вышеприведенные данные служат исключительно для иллюстрации изобретения и не направлены на ограничение изобретения приведенными соединениями. Предполагается, что модификации и изменения, которые являются очевидными специалисту в данной области техники, подпадают под сущность и объем изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения. Из вышеприведенного описания специалист в данной области техники легко может установить основные особенности изобретения и без отклонения от его сущности может вносить различные изменения и модификации для его адаптации к различным случаям применения и условиям.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир, где R1 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, алкенил с 25 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1 -3 атомами углерода, алкоксиалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами и алкоксил с 1 -3 атомами углерода, цианалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, имидазолилметил, -CH2CONH2,-CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -СН^СН3, -d2S(O)d3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, или -С(СНз)2S(O)2СНз;R2 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, алкилтиоалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, арилтиоалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, или циклоалкилалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода и 3-6-членное углеводородное кольцо;R3 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, 5-8-членный циклоалкил или 3-6-членный циклоалкилметил;R10 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, где алкил и алкоксил каждый имеет 1 -3 атома углерода;R11 обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1 -4 атомами углерода, алкоксиалкил с 1 -4 атомами углерода, бензил, имидазолилметил, -СH2СH2СОNH2,-CH2CONH2, -CH2CH2SCH3 или -СН^СН3 или их сульфоновые или сульфоксидные производные;R4 обозначает арил, когда R11 отличен от водорода, или же R4 обозначает сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероарил или сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероциклил; или группу формулы где А и В, каждый независимо друг от друга, обозначает О, S, SO или SO2;R6 обозначает дейтерий, алкил с 1 -5 атомами углерода, фтор или хлор и R7 обозначает водород, дейтерий, метил, фтор или хлор;161162 или группу формулы гдеZ обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы гдеY обозначает О, S или NH;Х обозначает связь, О или NR21;R20 обозначает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1-5 атомами углерода, гетероаралкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1-5 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1 -5 атомами углерода, аминоалкил с 2-5 атомами углерода, N-монозамещенный или N,Nдизамещенный аминоалкил, содержащий алкил с 2-5 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1 -3 атомами углерода, аралкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, карбоксиалкил с 1 -5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкил, включающий алкил с 1 -5 атомами углерода, цианалкил с 1 -5 атомами углерода или гидроксиалкил с 2-5 атомами углерода;R21 обозначает водород или алкил с 1 -3 атомами углерода;или группа формулы -NR20R21 представляет собой 5-6-членный гетероцикл; иR22 обозначает алкил с 1 -3 атомами углерода или -К20к21№алкильный радикал, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода; иR12 и R13, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, алкил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, арил или гетероарил, где алкил имеет 1 -5 атомов углерода, циклоалкил представляет собой 3-6-членный циклоалкил, необязательно сконденсированный с бензольным ядром, и гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно сконденсированный с бензольным ядром.
- 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир, где R1 обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-3 атомами углерода, алкинил с 3-4 атомами углерода, цианметил, имидазолилметил, -СН2СОХН2,-CH2CH2CONH2, -ch2s(o)2nh2, -ch2sch3, -OizSTO, -CH2SO2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 или -C(CH3)2S(O)2CH3;R2 обозначает алкил с 3-5 атомами углерода, арилметил, алкилтиоалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, арилтиометил или 5-6-членный циклоалкилметил;R3 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, 3-6-членный циклоалкилметил, циклогексил или циклогептил;R4 обозначает фенил, 2-нафтил, 4метоксифенил, 4-гидроксифенил, 3,4диметоксифенил, 3-аминофенил или 4аминофенил, когда R11 отличен от водорода; или же R4 обозначает 2-аминобензотиазол-5-ил, 2аминобензотиазол-6-ил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензоксазол-5-ил, 2,3дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3бензодиоксол-5-ил или 1 ,4-бензодиоксан-6-ил; или группу формулы гдеА и В каждый обозначает О;R6 обозначает дейтерий, метил, этил, пропил, изопропил или фтор; иR7 обозначает водород, дейтерий, метил или фтор;или группу формулы гдеZ обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы гдеY обозначает О, S или NH;Х обозначает связь, О или NR21;R20 обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, фенилалкил, включающий алкил с1-3 атомами углерода, 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, или N-монозамещенный или N,Nдизамещенный аминоалкил с 2-3 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1 -3 атомами углерода; иR21 обозначает водород или метил;или группа формулы -NR20R21 обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4метилпиперазинил, 4-бензилпиперазинил, морфолинил или тиаморфолинил; иR22 обозначает алкил с 1 -3 атомами углерода; и12 13R12 и R13, каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, фенилалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, 5-6-членный гетероаралкил, включающий алкил с 1-3 атомами углерода, 3-6членный циклоалкил, 3-6-членный циклоалкилметил, гидроксиалкил с 1 -3 атомами углерода, метоксиалкил, включающий алкил с 1 -3 атомами углерода, или фенил.163164
- 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир, где R1 обозначает изопропил, втор-бутил, трет-бутил, 3-пропинил, цианметил, имидазолилметил, -CH2CONH2, -C^SCH^-СН^(О)СНз, -СН^(О)2СНз, -С(СНз)^Нз,-C(CH3)2S(O)CH3 или -С(СНз^(О^СНз;R2 обозначает изобутил, н-бутил, СН^СН2СН2-, фенилтиометил, (2-нафтилтио) метил, бензил, 4-метоксифенилметил, 4гидроксифенилметил, 4-фторфенилметил или циклогексилметил;R3 обозначает пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил или циклогексилметил;R1 0 обозначает водород, метил, этил, пропил, метоксиметил, метоксиэтил, гидроксиметил или гидроксиэтил;R11 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксиметил или метоксиэтил;R4 обозначает фенил, 2-нафтил, 4метоксифенил или 4-гидроксифенил, когда R11 отличен от водорода, или же R4 обозначает бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензоксазол-5ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил,2,2-дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил или 1,4-бензодиоксан-6-ил; или группу формулы гдеZ обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы гдеY обозначает О, S или NH;Х обозначает связь, О или NR21;R20 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бензил, 2-(1 пирролидинил)этил, 2-(1 -пиперидинил)этил, 2(1 -пиперазинил)этил, 2-(4-метилпиперазин-1 ил)этил, 2-(1 -морфолинил)этил, 2-(1 тиаморфолинил)этил или 2-(К,К-диметиламино) этил;R21 обозначает водород и R22 обозначает метил; иR1 2 и R1 3, каждый независимо друг от друга, обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, фенилэтил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(2-пиридил)этил, 2(3-пиридил)этил, 2-(4-пиридил)этил, фурилметил, 2-фурилэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил или фенил.
- 4. Соединение по п.З или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир, где n равно 1;R1 обозначает втор-бутил, трет-бутил, изопропил, 3-пропинил, цианметил или-С(СНзЖОЬСНз;R2 обозначает бензил, 4-фторфенилметил или циклогексилметил;R10 и R11 каждый независимо друг от друга обозначает водород, метил или этил;R4 обозначает фенил, 4-метоксифенил или 4-гидроксифенил, когда R11 отличен от водорода; или же R4 обозначает бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2метил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1,3бензодиоксол-5-ил, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5ил, 1 ,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5-ил;R12 обозначает водород или метил; иR13 обозначает водород, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, бензил, 2фенилэтил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(2-пиридил)этил, 2-(3пиридил)этил, 2-(4-пиридил)этил, фурилметил,2-фурилэтил или 2-метоксиэтил.
- 5. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль лимонной кислоты или соль метансульфоновой кислоты.
- 6. Соединение по п.5, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль лимонной кислоты или соль метансульфоновой кислоты.
- 7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:2S-[[(N-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]-3-метилбутанамид;2S-[[(N-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]-3-цианпропанамид;2S-[[(N-метиламино)ацетил] амино]-N-[2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропил]^ -метилпентанамид;1651662S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфо нил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-4 -пентинамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил] 3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил] 3-метилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил] 3- цианпропанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил] 3S-метилпентанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(бензофуран-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил] 4- пентинамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фeнилмeтил)пpoпил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3 -цианпропанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пpoпил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-4 -пентинамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3 -цианпропанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пpoпил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Щ-(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)су льфонил](2метилпpoпил)аминo]-lS-(фeнилмeтил)пpoпил]3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] амино1 -N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил] 3-метилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил] 3- цианпропанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пpoпил] 3S-метилпентанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пpoпил] 4- пентинамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фeнилмeтил)пpoпил] -3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фeнилмeтил)пpoпил] -3 -цианпропанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фeнилмeтил)пpoпил] -3 S-метилпентанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фeнилмeтил)пpoпил]-4-пентинамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -цианпропанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пpoпил]-3S-метилпентанамид;2S-[[(N-метиламинo)ацетил] аминo]-N-[2Rгидрокси-3-[[( 1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-4-пентинамид;1671682S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино |-N [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -цианпропанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-4 -пентинамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3 -цианпропанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил p3S -метилпентанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 -[ [(бензофуран-5 -ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-4 -пентинамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-( фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-( фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-^е нилметил)пропил]-3 -цианпропанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-^е нилметил)пропил]-3S-мeтилпeнтaнaмид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-^е нилметил)пропил]-4-пентинамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино PN [2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^енилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3 -цианпропанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пропил]-3 -цианпропанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пропил]-3S-метилпентанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пропил]-4-пентинамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино ]-N[2R-гидрокси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино ]-N[2R-гидрокси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 -цианпропанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3 -[[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]-4-пентинамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил]амино]-N[2R-гидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;1691702S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил) пропил]-3 -цианпропанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N,N-диметиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-4 -пентинамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[ [фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[ [фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[ [фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил) пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино]-Ы[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] 3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил)пропил] 3-метилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино]-Ы[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] 3S-метилпентанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино]-Ы[2И-гидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3S-метилпентанамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фcнилмcтил) пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]пент-4инамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] пент-4-инамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил]амино]-N[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] пент-4-инамид;1711722S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-бензиламино)ацетил] амино ]-N [2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[( 1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3диметилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3 метилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3Sметилпентанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-^е нилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-^е нилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-^е нилметил)пропил]-3S-метилпентанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил] амино]^[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3S-метилпентанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] 3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] 3-метилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил)пропил] 3S-метилпентанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[ [фенилсульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] пент-4-инамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3-[[(2-нафтил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] пент-4-инамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-циклопропиламино)ацетил]амино]^[2И-гидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;1731742S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино^^рЯ-гидрокси^-Щ 1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино^^рЯ-гидрокси^-Щ 1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] аминоГ^^Я-гидрокси^-Щ 1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3,3диметилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3 метилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[фенилсульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3Sметилпентанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил] -3S-метилпентанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фeнилмeтил) пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил] амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]-3S -метилпентанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]амино^-ЦЯ-гидроксиЛ - [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]амино^-ЦЯ-гидроксиЛ - [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3 -метилбутанамид;2S-[[(Н-2-метоксиэтиламино)ацетил]амино^-ЦЯ-гидроксиЛ - [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-3S-метилпентанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]аминоГ^^Я-гидроксиЛ -[[(1,4-бензодиоксан-6ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]-3,3-диметилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]аминоГ^^Я-гидроксиЛ -[[(1,4-бензодиоксан-6ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -3 -метилбутанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]аминоГ^^Я-гидроксиЛ -[[(1,4-бензодиоксан-6ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил] -3 S-метилпентанамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]аминоГ^^Я-гидроксиЛ -[[(1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]амино^-ЦЯ-гидроксиЛ -[ [фенилсульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]амино^^рЯ-гидроксиЛ - [[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]амино^^рЯ-гидроксиЛ -[ [(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]амино]-N-[2Я-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5 -ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]амино^-ЦЯ-гидроксиЛ - [[(2-нафтил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]аминоГ^^Я-гидроксиЛ -[[(1,4-бензодиоксан-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид;2S-[[(N-2-метоксиэтиламино)ацетил]аминоГ^^Я-гидроксиЛ -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил)пропил]пент-4-инамид.
- 8. Композиция, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 9. Способ ингибирования протеазы ретровируса, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.1751761 2. Способ предотвращения репликации ретровируса in vitro, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.13. Способ лечения СПИДа, включающий введение эффективного количества композиции по п.8.
- 10. Способ лечения ретровирусной инфекции, включающий введение эффективного количества композиции по п.8.
- 11. Способ предотвращения репликации ретровируса, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40245095A | 1995-03-10 | 1995-03-10 | |
| US08/479,071 US6150556A (en) | 1995-03-10 | 1995-06-07 | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| PCT/US1996/002685 WO1996028464A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199700220A1 EA199700220A1 (ru) | 1998-02-26 |
| EA000578B1 true EA000578B1 (ru) | 1999-12-29 |
Family
ID=27017890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199700220A EA000578B1 (ru) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Гидроксиэтиламиносульфонамиды бисаминокислот в качестве ингибиторов протеаз ретровирусов |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6150556A (ru) |
| EP (2) | EP1076062A1 (ru) |
| JP (1) | JPH11501921A (ru) |
| KR (1) | KR100428499B1 (ru) |
| CN (1) | CN1178954C (ru) |
| AT (1) | ATE304550T1 (ru) |
| AU (1) | AU704360B2 (ru) |
| BR (1) | BR9607543A (ru) |
| CA (1) | CA2215025A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ294966B6 (ru) |
| DE (1) | DE69635183T2 (ru) |
| DK (1) | DK0813543T3 (ru) |
| EA (1) | EA000578B1 (ru) |
| EE (1) | EE04376B1 (ru) |
| ES (1) | ES2249779T3 (ru) |
| HU (1) | HUP9802647A3 (ru) |
| MX (1) | MX9706913A (ru) |
| NO (3) | NO325230B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ305544A (ru) |
| PL (2) | PL185543B1 (ru) |
| SK (2) | SK285958B6 (ru) |
| UA (1) | UA55384C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996028464A1 (ru) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| EP1188766A1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6861539B1 (en) * | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US7339078B2 (en) * | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| WO2000002862A1 (en) | 1998-07-08 | 2000-01-20 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| AU2725700A (en) * | 1999-01-13 | 2000-08-01 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Bis-amino acid sulfonamides containing n-terminally a substituted benzyl group as hiv protease inhibitors |
| AR031520A1 (es) * | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
| US6391919B1 (en) | 2000-01-12 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors |
| US20020022742A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Salt forms of an HIV protease inhibitor |
| US20020022659A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Crystalline and salt forms of an HIV protease inhibitor |
| US6617310B2 (en) * | 2000-07-19 | 2003-09-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines |
| ES2275866T3 (es) * | 2001-02-14 | 2007-06-16 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih. |
| PL367084A1 (en) * | 2001-04-09 | 2005-02-21 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| CN100549007C (zh) * | 2001-05-11 | 2009-10-14 | 泰博特克药品有限公司 | 广谱2-氨基-苯并唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂 |
| WO2003024932A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Bis-amino acid sulfonamides as hiv protease inhibitors |
| MY138657A (en) | 2001-12-21 | 2009-07-31 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors |
| MY142238A (en) * | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| WO2003097616A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| AU2003262574B2 (en) | 2002-08-14 | 2009-07-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| US6943170B2 (en) * | 2002-11-14 | 2005-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors |
| US20060128634A1 (en) * | 2002-11-14 | 2006-06-15 | Carini David J | Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors |
| CN1845725A (zh) * | 2003-08-06 | 2006-10-11 | 尼马尔·穆利耶 | 包含水溶性药物的药物组合物 |
| US8193227B2 (en) | 2003-12-11 | 2012-06-05 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
| US20050131042A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Flentge Charles A. | HIV protease inhibiting compounds |
| ME01059B (me) | 2003-12-23 | 2012-10-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata |
| EP1725566B1 (en) | 2003-12-23 | 2009-06-17 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate |
| KR101192127B1 (ko) | 2006-11-03 | 2012-10-17 | 쉐링-프라우 리미티드 | 개 라임병 백신 |
| AU2008329677B2 (en) * | 2007-11-28 | 2015-02-19 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450 2D6 |
| WO2013009923A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Creighton University | Methods of promoting neuron growth |
| US20150113867A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Basf Se | Use of an alkoxylated polytetrahydrofuran to reduce fuel consumption |
| CN104478830B (zh) * | 2014-12-31 | 2016-06-22 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组叔胺类拟肽衍生物及其在抑制hiv-1蛋白酶中的应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004492A1 (en) * | 1992-08-25 | 1994-03-03 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO1994004493A1 (en) * | 1992-08-25 | 1994-03-03 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO1994005639A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease |
| WO1994010134A1 (en) * | 1992-10-30 | 1994-05-11 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| WO1995006030A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO1995033464A2 (en) * | 1994-06-03 | 1995-12-14 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitor combinations |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
| DE3377497D1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-09-01 | Haessle Ab | Enzyme inhibitors |
| US4595407A (en) * | 1982-11-01 | 1986-06-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides |
| US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| EP0114993B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-05-16 | Merck & Co. Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| EP0118223A1 (en) * | 1983-02-07 | 1984-09-12 | Aktiebolaget Hässle | Enzyme inhibitors |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
| US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
| US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
| US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
| CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
| US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
| CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
| US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
| DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
| NL8800100A (nl) * | 1987-01-21 | 1988-08-16 | Sandoz Ag | Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
| USH725H (en) * | 1987-02-26 | 1990-01-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use |
| GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
| DE3830825A1 (de) * | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Sandoz Ag | Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| US4977277A (en) * | 1988-05-09 | 1990-12-11 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof |
| IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
| CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
| JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
| DE3912829A1 (de) * | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
| TW225540B (ru) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
| DE69118907T2 (de) * | 1990-11-19 | 1996-11-14 | Monsanto Co | Retrovirale proteaseinhibitoren |
| AU3278293A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,071 patent/US6150556A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-07 PL PL96352508A patent/PL185543B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 JP JP8527649A patent/JPH11501921A/ja not_active Ceased
- 1996-03-07 CA CA002215025A patent/CA2215025A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-07 BR BR9607543A patent/BR9607543A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-07 DK DK96910337T patent/DK0813543T3/da active
- 1996-03-07 SK SK5091-2006A patent/SK285958B6/sk unknown
- 1996-03-07 WO PCT/US1996/002685 patent/WO1996028464A1/en active Application Filing
- 1996-03-07 NZ NZ305544A patent/NZ305544A/en unknown
- 1996-03-07 HU HU9802647A patent/HUP9802647A3/hu unknown
- 1996-03-07 EP EP00114911A patent/EP1076062A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-07 PL PL96322163A patent/PL185108B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 CZ CZ19972825A patent/CZ294966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 DE DE69635183T patent/DE69635183T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 MX MX9706913A patent/MX9706913A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 CN CNB961936185A patent/CN1178954C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 ES ES96910337T patent/ES2249779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 AU AU53561/96A patent/AU704360B2/en not_active Ceased
- 1996-03-07 EA EA199700220A patent/EA000578B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 SK SK1222-97A patent/SK285930B6/sk unknown
- 1996-03-07 EE EE9700200A patent/EE04376B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 AT AT96910337T patent/ATE304550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 KR KR1019970706316A patent/KR100428499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 EP EP96910337A patent/EP0813543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-03 UA UA97104994A patent/UA55384C2/ru unknown
-
1997
- 1997-09-09 NO NO19974149A patent/NO325230B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-01 US US09/495,334 patent/US6316496B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-12 NO NO20075806A patent/NO20075806L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-12 NO NO20075810A patent/NO20075810L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004492A1 (en) * | 1992-08-25 | 1994-03-03 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO1994004493A1 (en) * | 1992-08-25 | 1994-03-03 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO1994005639A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease |
| WO1994010134A1 (en) * | 1992-10-30 | 1994-05-11 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| WO1995006030A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO1995033464A2 (en) * | 1994-06-03 | 1995-12-14 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitor combinations |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6316496B1 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| EP0813542B1 (en) | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| JP4124818B2 (ja) | ヘテロシクロカルボニルアミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼインヒビター | |
| EA000533B1 (ru) | Сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламиносульфонамид в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы | |
| US6172101B1 (en) | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6310080B1 (en) | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US7161033B2 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6683210B2 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US20080118969A1 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6673822B2 (en) | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |