SK285958B6 - Inhibítory retrovírusovej proteázy na báze bis-aminokyselinahydroxyetylaminosulfónamidu - Google Patents
Inhibítory retrovírusovej proteázy na báze bis-aminokyselinahydroxyetylaminosulfónamidu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285958B6 SK285958B6 SK5091-2006A SK50912006A SK285958B6 SK 285958 B6 SK285958 B6 SK 285958B6 SK 50912006 A SK50912006 A SK 50912006A SK 285958 B6 SK285958 B6 SK 285958B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- phenylmethyl
- propyl
- hydroxy
- methylpropyl
- Prior art date
Links
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 8
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title abstract description 7
- JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-(sulfamoylamino)ethane Chemical compound NS(=O)(=O)NCCO JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 21
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims abstract description 6
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 711
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 641
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 399
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 377
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 365
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 345
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 128
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 52
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- KNEPBZMJMJUNQX-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynamide Chemical compound NC(=O)CCC#C KNEPBZMJMJUNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 113
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 1
- SXCSNHUFLQAXDY-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-tert-butylpentanamide Chemical compound C(CC)C(C(=O)NCC1=CC=CC=C1)C(C)(C)C SXCSNHUFLQAXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HXCKCCRKGXHOBK-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound [CH]1CCCCCC1 HXCKCCRKGXHOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 381
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 198
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 116
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000047 product Substances 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 65
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 57
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 56
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 37
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 25
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 12
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 9
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 7
- LHXDBXYWIPUULZ-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(benzylamino)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C([C@@H](CO)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LHXDBXYWIPUULZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical class OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVQLOKVMWBFR-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzenedithiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1S JRNVQLOKVMWBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQOLJTWXFUSVOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 XQOLJTWXFUSVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPAKSOQSBLHGDU-UHFFFAOYSA-N methyl n-(6-chlorosulfonyl-1h-benzimidazol-2-yl)carbamate Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 FPAKSOQSBLHGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DAPTZZDNKDTBAQ-IZLXSDGUSA-N (3r,4s)-4-amino-4-(dibenzylamino)-6-methyl-1-phenylheptan-3-ol Chemical compound C([C@@H](O)[C@](N)(CC(C)C)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DAPTZZDNKDTBAQ-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 2
- UGDMYHVETQRVGB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 UGDMYHVETQRVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWHSRWUHRLYAPM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-sulfonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 JWHSRWUHRLYAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QQYXIKHYLDIOIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-benzylphenyl)propan-1-ol Chemical compound NC1=C(CCCO)C=CC=C1CC1=CC=CC=C1 QQYXIKHYLDIOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N benzyl n-[(1s)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-phenylethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N diazathiane Chemical compound NSN QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N lithium;chloromethane Chemical compound [Li+].Cl[CH2-] VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- JMHFCIQNEVUWAE-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-benzyl-n-[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)CC1=CC=CC=C1 JMHFCIQNEVUWAE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- OJMTUDXGQPAVEH-BJKOFHAPSA-N (1s)-n,n-dibenzyl-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-phenylethanamine Chemical compound C([C@@H]1[C@H](CC=2C=CC=CC=2)N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)O1 OJMTUDXGQPAVEH-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCKGIDEVSRAPH-SZNYZOFMSA-N (2S)-2-(benzylamino)-1-phenylpropan-1-ol tert-butyl N-benzyl-N-[(2S)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N[C@@H](C)C(O)C1=CC=CC=C1.C(C)(C)(C)OC(=O)N([C@@H](C)C(O)C1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 AYCKGIDEVSRAPH-SZNYZOFMSA-N 0.000 description 1
- IYYHSBBKHPYTIX-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-[(2-oxo-2-phenylmethoxyacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IYYHSBBKHPYTIX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VLHQXRIIQSTJCQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZXNVOFMPUPOZDF-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-(dibenzylamino)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C([C@@H](CO)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZXNVOFMPUPOZDF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 1,3-dichloropropan-2-one;(2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical group ClCC(=O)CCl.C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKYMVBQWWZVHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)CCl JEKYMVBQWWZVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononylazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1CCCCCCCC1 ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OJOKXEKUIUSANG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(CC)CC1=CC=CC=C1 OJOKXEKUIUSANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJSARUCMYJHNV-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylsilylethyl(dimethyl)silane Chemical group C[SiH](C)CC[SiH](C)C YZJSARUCMYJHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBCDAHASFSLMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=CC2=NN(O)N=C21 PHBCDAHASFSLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)CCO BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylurea Chemical compound NC(=O)NCCO CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBANFHQXGXLQJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(C)C(N)=O IWBANFHQXGXLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004892 2-methylpropylamino group Chemical group CC(CN*)C 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NSVNKQLSGGKNKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSVNKQLSGGKNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JDMGGIJTXZMSNS-YFYMUDDPSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C([C@@](C(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)(N)C1CCCCC1)(O)N)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C([C@@](C(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)(N)C1CCCCC1)(O)N)C JDMGGIJTXZMSNS-YFYMUDDPSA-N 0.000 description 1
- HEASEMUVJWNXNP-UHFFFAOYSA-N C(CC)=O.C1(=CC=CC=C1)CC1=C(C=CC=C1)N Chemical compound C(CC)=O.C1(=CC=CC=C1)CC1=C(C=CC=C1)N HEASEMUVJWNXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQMXRMMAMOPDFR-ZYMOGRSISA-N C1=CC=C(C=C1)CCC(C[C@@](C2=CC=CC=C2)(N)S(=O)(=O)O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCC(C[C@@](C2=CC=CC=C2)(N)S(=O)(=O)O)O DQMXRMMAMOPDFR-ZYMOGRSISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N N,N-dimethyl-L-alanine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)C(O)=O QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MLNNISMBVNIBBL-UHFFFAOYSA-N N,N-disilylhydroxylamine Chemical compound ON([SiH3])[SiH3] MLNNISMBVNIBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014288 N-N Inorganic materials 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014320 N—N Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUXBTFQEXVEEI-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethyl-$l^{3}-silanyl)phenyl]-dimethylsilicon Chemical group C[Si](C)C1=CC=CC=C1[Si](C)C MUUXBTFQEXVEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M [keto(dimethyl)sulfuraniumyl]methane;tosylate Chemical compound C[S+](C)(C)=O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- VTUQIYAEGKOHMR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(=O)NC(=O)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VTUQIYAEGKOHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- YNJAOKKAXVGEIH-DLBZAZTESA-N benzyl n-[(2s,3s)-4-chloro-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CCl)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNJAOKKAXVGEIH-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- CSOLJDWYEPDGKF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-propylcarbamate Chemical compound CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CSOLJDWYEPDGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical class 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N heptane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC(C)(C)C.CCCCCCC YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031575 hydroxyethyl urea Drugs 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- MLACQEBQGUBHKX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CCCCC1 MLACQEBQGUBHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WISBTQFQQVVPFL-UHFFFAOYSA-N n-bromo-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)Br WISBTQFQQVVPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CC)CCC XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N o-quinodimethane Chemical compound C=C1C=CC=CC1=C XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089520 pol Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- GCURTHSTCVITJK-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-benzyl-n-[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@H](CO)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GCURTHSTCVITJK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical class 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical class 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- KYWVDGFGRYJLPE-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;acetate Chemical compound CN(C)C.CC(O)=O KYWVDGFGRYJLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
bis-Aminokyselinahydroxyetylaminosulfónamidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinné ako inhibítory retrovírusovej proteázy a zvlášť ako inhibítory HIV proteázy. Opisujú sa inhibítory retrovírusovej proteázy, konkrétnejšie vybrané zlúčeniny, kompozícia a spôsob inhibície retrovírusových proteáz, ako je proteáza vírusu ľudskej imunodeficiencie(HIV), profylaktické zabránenie retrovírusovej infekcii alebo rozšíreniu retrovírusu a liečenie retrovírusovej infekcie.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka inhibítorov retrovirusovej proteázy a zvlášť sa týka nových zlúčenín, zmesí a metód na inhibíciu retrovírusových proteáz, ako je proteáza vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV). Tento vynález sa zvlášť týka zlúčenín inhibujúcich proteázu na báze bis-amínokyselinahydroxyetylamínsulfonamidu, kompozície a metódy na inhibíciu retrovírusových proteáz, profylaktickú prevenciu retrovirusovej infekcie alebo šírenia retrovírusu a liečby retrovirusovej infekcie, napríklad infekcie HIV. Predmetný vynález sa tiež týka postupov prípravy týchto zlúčenín, ako aj medziproduktov dôležitých pre tieto postupy.
Doterajší stav techniky
V priebehu replikačného cyklu alebo transkripcie génu dochádza k translácii produktov ako proteínov. Tieto proteíny sa následne transformujú proteázou zakódovanou vírusom (alebo proteinázou) za vzniku vírusových enzýmov a štruktúrnych proteínov jadra vírusu. Všeobecnejšie, prekurzorové gag proteíny sa transformujú do proteínov jadra a prekurzorové pol proteíny sa transformujú do vírusových enzýmov, napr. na reverznú transkriptázu a retrovírusovú proteázu. Ukázalo sa, že na vytvorenie infekčných virónov je potrebná správna transformácia prekurzorových proteínov retrovírusovou proteázou. Napríklad sa ukázalo, že mutácia posunom štruktúry v oblasti proteázy pol génu HIV zabraňuje transformácii prekurzorového gag proteínu. Ukázalo sa tiež, že pomocou lokálne riadenej mutagenézy zvyšku kyseliny asparágovej v aktívnom mieste HIV proteázy sa zabránilo transformácii prekurzorového gag proteínu. Urobili sa preto pokusy s cieľom inhibovať replikáciu vírusu inhibíciou účinku retrovírusových proteáz.
Inhibícia retrovirusovej proteázy obyčajne zahŕňa mímetiku prechodného stavu, v ktorom sa na retrovírusovú proteázu pôsobí mimetickou zlúčeninou, ktorá sa viaže (obyčajne reverzibilným spôsobom) na enzým v konkurencii s gag a gag-pol proteínmi, čím inhibuje špecifickú transformáciu štruktúrnych proteínov a vývoj samotnej retrovirusovej proteázy. Týmto spôsobom sa môže replikácia retrovírusovej proteázy účinne potlačiť.
Navrhlo sa niekoľko skupín zlúčenín, zvlášť na inhibíciu proteáz, ktoré by inhibovali HIV proteázu. K takýmto zlúčeninám patria hydroxyetylamin izostéry a redukované amid izostéry. Pozri napríklad EP O 346 847; EP O 342,541; Roberts a kol., „Racionálny návrh inhibítorov proteinázy na báze peptidov“, Science, 248, 358 (1990); a Erickson a kol., „Konštrukcia, aktivita a 2,8A kryštálová štruktúra C2 symetrického inhibítora pôsobiaceho na proteázu HIV“, Science, 249, 527 (1990). Patenty US 5,157,041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 a US patentová prihláška č. 08/294,468 podaná 23. augusta 1994 (všetky sú tu zaradené ako odkazy vo svojej celosti) napríklad opisujú inhibítory retrovirusovej proteázy obsahujúce izostér hydroxyetylamínu, hydroxyetylmočoviny alebo hydroxyetylsulfónamidu.
Je známych niekoľko skupín zlúčenín, ktoré sú využiteľné ako inhibítory proteolytického enzýmu renínu. Pozri napríklad US č. 4,599,198; UK 2,184,730; GB 2,209,752; EP O 264 795; GB 2,200,115 a US SIR H725. Spomedzi týchto opisujú GB 2,200,115, GB 2,209,752, EP O 264,795, US SIR H725 a US 4,599,198 hydroxyetylamínové inhibítory reninu obsahujúce močovinu. EP 468 641 opisuje inhibítory renínu a medziprodukty na prípravu in hibítorov, ktoré zahŕňajú zlúčeniny hydroxyetylamínu obsahujúce sulfónamid, ako je 3-(ŕ-butyloxykarbonyl)aminocyklohexyl-l-(fenylsulfonyl)amino-2(5)-butanol. GB 2,200,115 tiež opisuje hydroxylamínové inhibítory reninu obsahujúce sulfamoyl a EP 0264 795 opisuje určité hydroxyetylaminové inhibítory renínu obsahujúce sulfónamid. Je však známe, že hoci proteázy reninu aj HIV sa zaraďujú k aspartylovým proteázam, o zlúčeninách účinných ako inhibítory renínu sa vo všeobecnosti nepredpokladá, že sú účinné na inhibíciu HIV proteázy.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka vybraných zlúčenín inhibujúcich retrovírusovú proteázu, analógov a farmaceutický prijateľných solí, esterov a prcdlickových foriem. Predmetné zlúčeniny sa charakterizujú ako inhibítorové zlúčeniny na báze bis-aminokyselinahydroxyetylamínsulfónamidu. Zlúčeniny tohto vynálezu výhodne inhibujú proteázy retrovirusov, ako je proteáza vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV). Preto tento vynález tiež smeruje k farmaceutickým prípravkom, spôsobom na inhibíciu retrovírusových proteáz a k spôsobom liečby alebo profylaxie infekcie retrovírusom, ako je infekcia HIV. Predmetný vynález sa tiež týka postupov na prípravu takýchto zlúčenín, ako aj medziproduktov využiteľných v týchto postupoch.
Podrobný opis vynálezu
V súlade s týmto vynálezom sa uvádza zlúčenina všeobecného vzorca:
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, predlieková forma alebo ester, kde
R1 znamená alkylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylový radikál s 2 až 5 atómami uhlíka, alkinylový radikál s 2 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyalkylový radikál s I až 3 alkylovými a 1 až 3 alkoxylovými atómami uhlíka, kyanoalkylový radikál s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, imidazolylmetylový radikál, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O')CH3, -CH2S(O)2CHj, -C(CHj)2SCH3, -C(CHj)2S(O)CHj alebo -C(CH3)2S(O)2CH3 radikál;
R2 znamená radikál alkylu s 1 až 5 atómami uhlíka, aralkylu s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, alkyltioalkylu s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, aryltioalkylu s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylu s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka a s 3 až 6-členným uhlíkovým kruhom;
R3 znamená radikál alkylu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylu s 5 až 8-členným kruhom alebo cykloalkylmetylu s 3 až 6-členným kruhom;
R10 znamená vodíkový, alkylový, hydroxyalkylový alebo alkoxyalkylový radikál, v ktorom alkyl aj alkoxy skupina majú každý 1 až 3 atómy uhlíka;
R11 znamená vodíkový radikál, alkylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylový radikál s 1 až 4 alkylovými atómami uhlíka, benzylový radikál, imidazolmetylový radikál, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3 alebo
-CH2SCH3 radikál, alebo ich sulfonové, alebo sulfoxidové deriváty;
R4 znamená 5 až 6-členný heteroarylový radikál s prikondenzovaným benzénom alebo 5 až 6-členný heterocyklický radikál s prikondenzovaným benzénom; alebo radikál so vzorcom
v ktorom A a B každý nezávisle znamenajú O, S, SO alebo SO2; R6 znamená deutériový radikál, alkylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka, fluórový alebo chlórový radikál; R7 znamená vodíkový, deutériový, metylový, fluórový alebo chlórový radikál; alebo radikál so vzorcom
kde Z znamená O, S alebo NH; a R9 znamená radikál so vzorcom až 6-členný heteroarylový kruh s prípadným prikondenzovaným benzénovým jadrom.
V ďalšej skupine zaujímavých zlúčenín v rámci vzorca (I), ako bol definovaný skôr, R4 znamená arylový radikál, 5 až 6-členný heteroarylový radikál kondenzovaný s benzénom alebo 5 až 6-členný heterocyklický radikál kondenzovaný s benzénom za predpokladu, že R je iné ako vodíkový alebo alkylový radikál, a R4 znamená 5 až 6-členný heteroarylový radikál kondenzovaný s benzénom alebo 5 až 6-členný heterocyklický radikál kondenzovaný s benzénom za predpokladu, že R11 je vodíkový alebo alkylový radikál.
Absolútna stereochémia atómu uhlíka -CH(OH)- skupiny je výhodne (Ä). Absolútna stereochémia atómu uhlíka -CH(R‘)- skupiny je výhodne (5). Absolútna stereochémia atómu uhlíka-CH(R2)- skupiny je výhodne (S).
Skupina zvlášť zaujímavých zlúčenín v rámci vzorca (I) sú zlúčeniny vymedzené vzorcom
R10 R“ O R1 O O
OR1 OH R3 (m alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, predlieková forma alebo ester, kde n, R1, R2, R3, R4, R10, R a R13 sú definované skôr.
Skupina zlúčenín ďalšieho záujmu v rámci vzorca (II) sú zlúčeniny vymedzené vzorcom
v ktorých Y znamená O, S alebo NH; X znamená väzbu, O alebo NR21;
R20 znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 5 atómami uhlíka, aralkyl s 1 až 5 alkylovými atómami uhlíka, heteroaralkyl s 5 až 6-členným kruhom a s 1 až 5 alkylovými atómami uhlíka, heterocykloalkyl s 5 až 6-členným kruhom a s 1 až 5 alkylovými atómami uhlíka, aminoalkyl s 2 až 5 atómami uhlíka, /V-monosubstituovaný alebo Λ',Λ’-disubslituovaný aminoalkyl s 2 až 5 alkylovými atómami uhlíka, v ktorom uvedené substituenty sú radikály alkylu s 1 až 3 atómami uhlíka, aralkylové radikály s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, karboxyalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, kyanoalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo hydroxyalkyl s 2 až 5 atómami uhlíka;
R21 znamená vodíkový radikál alebo alkylový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo radikál so vzorcom -NR20R21 znamená heterocyklický radikál s 5 až 6-členným kruhom; a R22 znamená alkylový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka alebo R20R21 ŕV-al kýlový radikál s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka; a
R12 a R13 každý nezávisle znamenajú vodíkový, alkylový, aralkylový, heteroaralkylový, cykloalkylový, cykloalkylalkylový, hydroxyalkylový, alkoxyalkylový, arylový alebo heteroarylový radikál, v ktorých alkyl má 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl je 3 až 6-členný cykloalkyl s prípadným prikondenzovaným benzénovým jadrom a heteroaryl je 5 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, predlieková forma alebo ester, kde R1, R2, R3, R4, R10, R11 a R13 sú definované skôr.
Výhodnejšia skupina zlúčenín v rámci vzorca (II) pozostáva zo zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, predliekovej formy alebo esteru, kde
R1 znamená sek-butylový, /erc-butylový, izobutylový, 3-propinylový, kyanometylový alebo -C(CH3)2S(O)2CH3 radikál;
R2 znamená benzylový radikál;
R3 znamená propylový, izoamylový, izobutylový, butylový, cyklohexylový, cykloheptylový, cyklopentylmetylový alebo cyklohexylmetylový radikál; a
R4 je definované;
R10 znamená vodíkový, metylový, etylový, propylový, hydroxymetylový alebo hydroxyetylový radikál;
R11 znamená vodíkový, metylový, etylový, propylový, izopropylový, butylový, sek-butylový, izobutylový, terc-butylový, hydroxymetylový, hydroxyetylový, metoxymetylový alebo metoxyetylový radikál; a
R13 znamená vodíkový, metylový, etylový, propylový, izopropylový, cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, cyklohexylmetylový, benzylový, fenyletylový, 2-pyridylmetylový, 3-pyridylmetylový, 4-pyridylmetylový, 2-(2-pyridyl)etylový, 2-(3-pyridyl)-etylový, 2-(4-pyridyl)etylový, furylmetylový, 2-furyletylový, 2-hydroxyetylový, 2-metoxy-etylový alebo fenylový radikál.
K zaujímavým zlúčeninám patria nasledujúce:
2.S,-[[(A,-metylamino)acetyl]amino]-,V-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-bcnzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino)-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid; 2S-[[(7V-metylamino)acetyl]amino]-7V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid; 25-[[(/V-metylamino)acetyl]amino]-iV-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid; 2S-[[(Ň-metylamino)acetyl]amino]-JV-[2K-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-I.S'-ŕfcnylmetyl)propyl]-3.S'-metylpentánamid; 2S-[[(Ä/-metylarnino)acetYl]amino]-A'-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid; 25’-[[(lV-metylamino)acetyl]amino]-A/-[2J?-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid; 2S-[[(7V-metylamino)acetyl]amino]-7V-[27?-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS·-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid; 2\-[[(A'-melylamino)acctylJamino]-/V-[2/?-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid; 2S-[[(A'-rnetylarnino)acetyl]amino]-7V-[2/?-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35'-metylpentánamid; 2S-[(/V-metylamino)acetyl]amino]-7V-[2A-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid; 2S-[[(7V-metylamino)acetyljamino]-jV-[2/?-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid; 2S-[[(/7-metylamino)acetyl]amino]-7V-[27?-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid; 2S-[[(A,-metylamino)acetyl]amino]-Ä/-[27?-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1 .S'-fferiyl metyljpropyl | -3 -kyanopropánamid; 2S-[[(A/-metylamino)acetyl]amino]-jV-[27?-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid; 2S-[[(//-metylamino)acetyl)amino]-?/-[2/?-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid; 2S-[[(A(-metylarnirio)acetyl]amino]4V-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid; 25-[[(ŤV-metyiamino)acetyl]amino]-JV-[27?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyljamino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid: 2S-[[(/V-rnetylamino)acetyl]amino]-ŤV-[2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid; 2S-[[(A,-metylamino)acetyl]amino]-jV-[27?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropylJamino]-l.Wtenylmetyl)propyl]-3.S'-mctylpentánamid; 2S-[[(A,-metylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)ammo]-lS-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid; 2S-[[(_/V-metylamino)acetyl]amino]-Ä/-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25’-[[(W-metylamino)acetyl]amino]-AA-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
2S-[[(/V-metylammo)acetyl]amino]-/7-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;
2S-[[(/V-metylamino)acetyl]amino]-?/-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3S'-metylpentánamid;
2.5, -[[(l'V-metylamino)acetyl]amino]-V-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propyľ|-4-pentínamid;
25-[[(/d-metylamino)acetyl]amino]-A,-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-mctylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
2.S'-[[(Af-metylamino)acetyl]amino]-.V-[2/?-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25’-[[(jV-metylamino)acetyl]amino]-/V-[27?-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;
2.V-[[(,V-mctylamino)acctyl]amino]-/V-[2/<'-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;
25,-[[(A/-metylamino)acetyl]amino]-A,-[27?-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metyIpropyl)amino]-LS'-(fcnylmctyl)propyl]-4-pentinamid;
2S-[[(W-metylammo)acetyl]amino]-.V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyI](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
2S-[[(W-metylammo)acetyl]amino]-A/-[27?-hydroxy-3-[[ 1,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-3-metyľbutánamid;
2S-[[(A/-metylamino)acetyl]amino]-Af-[2/?-hydroxy-3-[[(l,4-bcnzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;
2.5, -[[(,V.metylamino)acetyI]amino]-ŕV-[2/?-hydroxy-3-[[íl,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenyl metyl)propyl]-35'-metylpentánamid;
25-[[(A'-metylammo)acetyl]arnino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-ben/odioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1S’-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;
2.S'-[[(,V, 7V-dimetylamino)acetyl]amino]-ŤV-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoJ-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
2.S'-[[(/V, jV-dimetylamino)acetyl]amino]-N-[2/? -hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l5-(fenylmetyi)propyl]-3-metylbutánamid;
25-(((77 A/-dimetylamino)acetyl]amino]-jV-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l5-(fcnyImetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;
25-(((/7,7V-dimetylamino)acetyl]amino]-jV-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;
2b-[[(,v,,V-dimetylaminoiacetyl]amino]-Ä',-[2/<'-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;
2lS'-[[('V,iV-dimetylaminoiacetyl]aminoj-.V-|2/?-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fcnylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25-(((/7 7V-dimetylamino)acetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metyIpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
2.S'-[[('V,,'V-dimctylamino)acetyl]amino]-A,'-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;
25’-[[(A/Wdimetylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;
2lS’-[[(/V,A,-dimetylamino)acetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l£-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;
2.S'-[[('V,/V-dimetylamino)acetyl]amino]-A/-[2/?-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-merylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25-[[(N,jV-dimetylamino)acetyl]amino]-Al-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S'-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25-[[(7V',7V'-dimetylamino)acetyl]amino]-A'-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 .S'-(fcnylmetyl)propvl]-3-kyanopropánamid;
25-(((7/, 7V-dimetylamino)acetyl]amino]-jV-[2A-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l.S'-(fcnylmetyl)propyl]-35-metylpentanamid,
25-(((/½ Aí-dimetylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 5-( fenyl metyl )propyl]-4-pentínamid;
2V[[(/V,,'V-dimetylamino)acetyl]amino]-,'V-[2A'-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25-[[(Ň,A-dimetylamino)acetyl]amino]-N-[27?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25-[[(;V, 7V-dimetylamino)acetyl]amino]-jV-[2Ä-hydiOxy-3-[((2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;
25-[[(/V, Aí-dimetylamino)acetyl]amino]-Ä/-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;
25-[[(A/A,-dimetylamino)acetyl]amino]-A'-[2/í-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;
25-(((/½A,-dimetylamino)acetyl]amino]-A'-[27J-liydiOxy-3-[((benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25-[[(A',A''-dimetylamino)acetyl]amino]-A''-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25-[[(A/AAdimetylamino)acetyl]amino]-AA[2/č-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;
25-[[(Ar,A'-dimetylamino)acetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;
25-[[(7/,/V-dimetylamino)acetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;
25-[[(AjA,,-dimetylamino)acctyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25-[[6VlA'-dimetylamino)acctyl]amino]-A,'-[25-hydrOxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25-(((7½ N-dimetylamino)acetyl]amino]-7V-[2/?-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;
25-[[(A'/V-dimetylamino)acetyl]amino]-A'-[25-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 5-(fenylmetyl)propyl]-35-mctylpcntánamid; 25-(((7½ 7V-dimetylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-4-pentmamid;
25-(((7½ 7Y-dimetylamino)acetyl]amino]-7V-[27?-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
2.S'-[[('.'V,A,’-dimetylaminojacetyl]amino]-.V-[2/?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 5-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25-(((/½ 7V-dimety]amino)acetyl]amino]-/V-[25-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-y1)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 5-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;
2.S-[[('A',A'-dimetylaminojacetyl]amino]-.'V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;
25-(((.5,,V-dimetylammo)acctyl]amino]-Ar-[25-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 5-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;
25-[[(7V-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2JÍ-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 5-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25-[[(7V-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[2J?-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25-[[(A'-benzylamino)acetyl]amino]-A'-[25-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 5-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid; 25-[[(/V-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid; 25-[[(7V-benzylamino)acetyl]amino]-A,-[2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid; 25-[[(7V-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid; 25-[[(A,-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25-[[(N-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1S-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25-[[(7V-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1S-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;
25-[[(/V-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[27?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25-[[(7V-benzylatnmo)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25-[[(7V-benzylamino)acetyl]amino]-N-[2/?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl}(2-metylpropyl)amino)-l.S'-(fenylmetyl)propyl]-3.S'-metylpentánamid;
25-[[(A'-benzylamino)acetyl]amino]-?v'-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;
25-[[(75-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenybnetyl)propyl]pent-4-ínamid;
2.5, -f[(,'V-bcnzyJamino)acctyl]amjno|-<V-|2/?-hydro.xy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]pcnt-4-ínamid;
2S-[[(jV-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[27?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyI)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;
25-[[(Aľ-benzylamino)acetyl]amino]-V-[27?-hydroxy-3-[[(I,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lú'-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;
2S,-[[(jV-cyklopropylamino)acetyl]amino]-7V-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
2S,-[[(A/-cyklopropylamino)acetyl]amino]-V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
2S'-[[(7V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-7V-[2P-hydroxy-3-[[(l,3-bcnzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyi)amino]-l.S'-(fenylmetyl)prOpyľ|-3.S'-metylpentánamid;
25'-[[(Aí-cyklopropylamino)acetyl]amino]-jV-[2P-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyljamino]-lS'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25-[[(Ä-cyklopropylamino)acetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metyipropyl)amino] -1 .S'-ŕfen ylmetyljpropyl] -3 -metylbutánamid;
25-[[(/V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-Ä,-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló'-(fenylmetyl)propyl]-35'-metylpentánamid;
25-[[(/V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-Aľ-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1S-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
2.S'-[[(.'V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(ben/otiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25'-[[(Ä/-cyklopropylamino)acetyl]amino]-A,-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3ó'-metylpentánamid;
2S'-[[(7V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-/V-[27?-hydroxy-3-[[(l,4-bcnzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-IS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
25’-[[(A,-cyk]opropylamino)acetyl]amino]-A/-[27?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
2S'-[[(A'-cyklopropylamino)acetyl]amino]-V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-IS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;
2S-[[(A-cyklopropylamino)acetyl]amino]-N-[2K-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyll(2-metylpropyl)amino]- i 3'-('fcnylmctyl)propyl]pent-4-ínamid;
25'-[[(A'-cyklopropyIamino)acetyl]amino]-A'-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;
2.5, -[[(A'-cyklopropylamino)acetyl]amino]-A-[2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínarnid;
2S’-[[(V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-V-[2/?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-IS-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;
2S-[[(A'-cyklopropylamino)acetyl]amino]-/V-[27?-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfony 1] (2-metylpíopy l)ami no]-lS-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;
2S-[[(A-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS’-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
2ó’-[[(A'-2-metoxyetylamino)acetyl]amir)o]-jV-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoJ-l.S'-(fcnylmctyljpropyl]-3-mctylbutánamid;
25’-[[(/V-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-jV-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-y1)sulfonyl](2-metylpropyl)animo]-ló'-(fenylmetyl)propyl]-3S'-metylpentánamid;
2S'-[[(A,-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid; 2S-[[(JV-2-rnetoxyetylamino)acetyl]amino]-./V-[2Ä-(-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25- [[(A,-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A'-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-IS-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid; 25'-[[(.V-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A'-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló’-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
2S,-[[(,V-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A'-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1S-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
26- [[(Af-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lŠ-(fenylmetyl)propyl]-3S'-metylpentánamid;
2S'-[[(Aľ-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[f(I,4-benzodioxán-6-yl)sulfonylJ(2-metylpropyl)amino]-lY-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;
2ó,-[[(jV-2-mctoxyctylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[( 1,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;
25'-[[(7V-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A/-[2Ä-hydroxy-3-(((1,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-3ó'-metylpentánamid;
2.S'-[[(/V-2-mctoxyetylamino)acetyl]amino]-/V-[2/?-hydroxy-3-(((1,3-bcnzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1Λ'-{ fcny l mety 1) propy I] pe n t-4-í nam i d;
2.S'-[[('V-2-mctoxyetylamino)acetyl]amino]-,'V-[2A’-hydtOxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1.S’-(fenyl metyljpropyl] pent-4-ínamid;
2ó'-[[(A/-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-/V-[27?-hydroxy-3-(((2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;
2S-[[(A,-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A/-[2Ä-hydroxy-3-((( 1,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-inamid;
25-[[(/V-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l.\'-(fcnylmetyl)propyl]pcnt-4-ínamid.
Ako sa tu používa, výraz „alkyl“, samotný alebo v kombinácii, znamená alkylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci od 1 do 8 atómov uhlíka, výhodnejšie od 1 do 5 atómov uhlíka, výhodne 1 až 3 atómy uhlíka. Príkladmi takýchto radikálov sú metyl, etyl, «-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, seá-butyl, /erc-butyl, pentyl, izoamyl, hexyl, oktyl a podobne. Výraz „hydroxyalkyl“, samotný alebo v kombinácii, znamená alkylový radikál, ako je definovaný, v ktorom aspoň jeden atóm vodíka je nahradený hydroxylovou skupinou, ale nie viac ako jeden atóm vodíka na jednom atóme uhlíka; výhodne sú hydroxylovou skupinou nahradené 1 až 4 atómy vodíka; výhodnejšie sú hydroxylovou skupinou nahradené 1 až 2 atómy uhlíka; a najvýhodnejšie je nahradený hydroxylovou skupinou jeden atóm vodíka. Výraz „alkenyl“, samotný alebo v kombinácii, znamená uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má jednu alebo viac dvojitých väzieb a obsahuje výhodne od 2 do 10 atómov uhlíka, výhodnejšie od 2 do 8 atómov uhlíka, najvýhodnejšie od 2 do 5 atómov uhlíka. Príkladmi vhodných alkenylových radikálov sú etenyl, propenyl, 2-metylpropenyl, 1,4-butadienyl a podobne. Výraz „alkinyl“, samotný alebo v kombinácii, znamená uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má jednu alebo viac trojitých väzieb a obsahuje výhodne od 2 do 10 atómov uhlíka, výhodnejšie od 2 do 5 atómov uhlíka. Príkladmi alkinylových radikálov sú etinyl, propinyl (propargyl), butinyl a podobne. Výraz „alkoxy“, samotný alebo v kombinácii, znamená alkyléterový radikál, v ktorom výraz alkyl je definovaný. Príkladmi vhodných alkyléterových radikálov sú metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, «-butoxy, izobutoxy, se^-butoxy, terc-butoxy radikály a podobne. Výraz „alkoxyalkyl“, samotný alebo v kombinácii, znamená alkylový radikál, ako je definovaný, v ktorom aspoň jeden atóm vodíka je nahradený alkoxy skupinou, ale nie viac ako jeden atóm vodíka na jeden atóm uhlíka; výhodne 1 až 4 atómy uhlíka sú nahradené alkoxy skupinami; výhodnejšie 1 až 2 atómy vodíka sú nahradené alkoxy skupinami; a najvýhodnejšie jeden atóm vodíka je nahradený alkoxy skupinou. Výraz „cykloalkyl“, samotný alebo v kombinácii, znamená nasýtený alebo čiastočne nasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický alkylový radikál, v ktorom každá cyklická zložka obsahuje výhodne 3 až 8-členný kruh atómov uhlíka, výhodnejšie 3 až 7-členný kruh atómov uhlíka, najvýhodnejšie 5 až 6-členný kruh atómov uhlíka a ktorý môže prípadne byť systémom s prikondenzovaným benzénovým jadrom, ktorý je pripadne substituovaný tak, ako sa tu uvádza v súvislosti s definíciou arylu. Príkladmi takýchto cykloalkylových radikálov sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohcptyl, oktahydronaftyl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, adamantyl a podobne. „Bicyklický“ a „tricyklický“, ako sa tu používa, zahŕňa kondenzované kruhové systémy, ako sú naftyl a β-karbolinyl, a substituované kruhové systémy, ako bifenyl, fenylpyridyl, naftyl a difenylpiperazinyl. Výraz „cykloalkylalkyl“ znamená alkylový radikál, ako je definovaný skôr, ktorý je substituovaný cykloalkylovým radikálom, ako je definovaný skôr. Príkladmi takých cykloalkylalkylových radikálov sú cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, 1 -cyklopentylmetyl, 1-cyklohexyletyl, 2-cyklopentyletyl, 2-cyklohexyletyl, cyklobutylpropyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylbutyl a podobne. Výraz „benzo“, samotný alebo v kombinácii, znamená bivalentný radikál C6H4 = odvodený od benzénu. Výraz „aryl“, samotný alebo v kombinácii, znamená fenylový alebo naftylový radikál, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými môžu byť alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, nitro, kyano, halogénalkyl, karboxy, alkoxykarbonyl, cykloalkyl, heterocyklo, alkanoylamino, amido, amidíno, alkoxykarbonylamino, V-alkylamidíno, alkylamino, dialkylamino, N-alkylamido, V,.'V-dialkylamido, aralkoxykarbonylamino, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl skupina a podobne. Príkladmi arylových radikálov sú fenyl, p-toluyl, 4-metoxyfenyl, 4-(terc-butoxy)fenyl, 3-metyl-4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 4-chlórfenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 4-CF3-fenyl, 3-acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 2-metyl-3-acetamidofenyl, 2-metyl-3-amino-fenyl, 3-metyl-4-aminofenyl, 2-amino-3-metylfenyl, 2,4-dimetyl-3-aminofenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-metyl-4-hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-amino-l-naftyl, 2-metyl-3-amino-l-naftyl, 6-amino-2-naftyl,
4,6-dimetoxy-2-naftyl, piperazinylfenyl a podobne. Výraz „aralkyl“ alebo „aralkoxy“, samotný alebo v kombinácii, znamená alkylový alebo alkoxylový radikál, ako je definovaný, v ktorom aspoň jeden atóm vodíka je nahradený arylovým radikálom, ako je definovaný skôr, ako je benzyl, benzyloxy, 2-fenyletyl, dibenzylmetyl, hydroxyfenylmetyl, metylfenylmetyl, difenylmetyl, difenylmetoxy, 4-metoxyfenylmetoxy a podobne. Výraz „aralkoxykarbonyl“, samotný alebo v kombinácii, znamená radikál so vzorcom aralkyl-O-C(O)-, v ktorom výraz „aralkyl“ má uvedený význam. Príkladmi aralkoxykarbonylového radikálu sú benzoyloxykarbonyl a 4-metoxyfenyl-metoxykarbonyl. Výraz „aryloxy“ znamená radikál so vzorcom aryl-Ο-, v ktorom výraz aryl má uvedený význam. Výraz „alkanoyľ, samotný alebo v kombinácii, znamená acylový radikál odvodený od alkánkarboxylovej kyseliny, príkladmi ktorého sú acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl a podobne. Výraz „cykloalkylkarbonyl“ znamená acylový radikál so vzorcom cykloalkyl-C(O)-, v ktorom výraz „cykloalkyl“ má význam uvedený skôr, ako je cyklopropylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, adamantylkarbonyl, l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftoyl a podobne. Výraz „aralkanoyl“ znamená acylový radikál odvodený od arylsubstituovanej alkánkarboxylovej kyseliny, ako je fenylacetyl, 3-fenyl-propionyl (hydrocinamoyl), 4-fenylbutyryl, (2naftyl)acetyl, 4-chlórhydrocinamoyl, 4-amino-hydrocinamoyl, 4-metoxyhydrocinamoyl a podobne. Výraz „aroyl“ znamená acylový radikál odvodený od arylkarboxylovej kyseliny, pričom „aryl“ má uvedený význam. Príkladmi takýchto aroylových radikálov sú substituovaný a nesubstituovaný benzoyl alebo naftoyl, ako sú benzoyl, 4-chlórbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyl oxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3-(benzyloxyfbrmamido)-2-naftoyl a podobne. Výraz „heterocyklo“, samotný alebo v kombinácii, znamená nasýtený alebo čiastočne nenasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický radikál, ktorý obsahuje aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry v kruhu a ktorého každý kruh je 3 až 8-člcnný, výhodnejšie je každý kruh 3 až 7-členný a najvýhodnejšie je každý kruh 5 až 6-členný. „Heterocyklo“ by mal zahŕňať sulfóny, sulfoxidy, .V-oxidy terciámych dusíkov v kruhoch a kruhové systémy kondenzované s benzénom. Takéto heterocyklo radikály môžu byť prípadne substituované na jednom alebo na viacerých atómoch uhlíka halogénom, alkylom, alkoxy, hydroxy, oxo skupinami, arylom, aralkylom, heteroarylom, heteroaralkylom, amidino, A'-alkylamidino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino skupinami a podobne, a/alebo na sekundárnom atóme dusíka (t. j. na -NH-) hydroxy skupinou, alkylom, aralkoxykarbonylom, alkanoylom, heteroaralkylom, fenylom alebo fenylalkylom, a/alebo na terciámom atóme dusíka (t. j. na =V-) oxido skupinou. „Heterocykloalkyl“ znamená alkylový radikál, ako jc definovaný, v ktorom aspoň jeden atóm vodíka je nahradený heterocyklo radikálom, ako je definovaný skôr, ako sú pyrolidinylmetyl, tetrahydrotienyl-metyl, pyridylmetyl a podobne. Výraz „heteroaryl“, samotný alebo v kombinácii, znamená aromatický heterocyklo radikál, ako je definovaný skôr, ktorý je prípadne substituovaný, ako je definované skôr vo vzťahu k definíciám arylu a heterocyklo radikálu. Príkladmi takých heterocyklo a heteroarylových skupín sú pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, pyrolyl, imidazolyl (napr. imidazol-4-yl, l-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl atď.), py7 razoiyl, pyridyl (napr. 2-(l-piperidinyljpyridyl) a 2-(4-benzylpiperazin-l-yl-l-pyridinyl atď.), pyrazinyl, pirimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, tetrahydrotienyl a jeho sulfoxidový a sulfónový derivát, triazolyl, oxazolyl, tiazolyl, indolyl (napr. 2-indolyl atď.), chinolyl (napr. 2-chinolyl, 3-chínolyl, l-oxido-2-chinolyI atď.), izochinolyl (napr. 1-izochinolyl, 3-izochinolyl atď.), tetrahydrochinolyl (napr. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolyl atď.), i ,2,3,4-tetrahydroizochinolyl (napr. 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-izochinolyl atď.), chinoxalinyl, p-karbolinyl, 2-benzofurán-karbonyl, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 5-benzimidazolyl, metyléndioxyfen-4-yl, metyléndioxyfen-5-yl, etyléndioxyfenyl, benzotiazolyl, benzopyranyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzoxazolyl, tiofenyl a podobne. Výraz „cykloalkylalkoxykarbonyľ znamená acylovú skupinu odvodenú od cykloalkylalkoxykarboxylovej kyseliny so vzorcom cykloalkylalkyl-O-COOH, v ktorom cykloalkylalkyl má uvedený význam. Výraz „aryloxyalkanoyl“ znamená acylový radikál so vzorcom aryl-O-alkanoyl, v ktorom aryl a alkanoyl majú význam uvedený skôr. Výraz „heterocykloalkoxykarbonyl“ znamená acylovú skupinu odvodenú od heterocykloalkyl-O-COOH, kde heterocykloalkyl je definovaný skôr. Výraz „heterocykloalkanoyl“ je acylový radikál odvodený od heterocykloalkylkarboxylovej kyseliny, v ktorej heterocyklo skupina má význam uvedený skôr. Výraz „heterocykIoalkoxykarbonyl“ znamená acylový radikál odvodený od heterocykloalkyl-O-COOH, kde heterocyklo skupina má uvedený význam. Výraz „hcteroaryloxykarbonyl“ znamená acylový radikál odvodený od karboxylovej kyseliny vyjadrenej ako heteroaryl-O-COOH, v ktorom heteroaryl má uvedený význam. Výraz „aminokarbonyl“, samotný alebo v kombinácii, znamená amino substituovanú karbonylovú (karbamoylovú) skupinu, v ktorej amino skupina môže byť primárna, sekundárna alebo terciáma amino skupina obsahujúca substituenty, ktorými môžu byť alkylový, arylový, aralkylový, cykloalkylový, cykloalkylalkylový radikál a podobne. Výraz „aminoalkanoyl“ znamená acylovú skupinu odvodenú od aminosubstituovanej alkylkarboxylovej kyseliny, v ktorej amino skupina môže byť primárna, sekundárna alebo terciáma amino skupina obsahujúca substituenty, ktorými môžu byť alkylový, arylový, aralkylový, cykloalkylový, cykloalkylalkylový radikál a podobne. Výraz „halogén“ znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Výraz „haloalkyl“ znamená alkylový radikál v definovanom význame, v ktorom jeden alebo viac vodíkov je nahradených halogénom. Príkladmi takýchto haloalkylových radikálov sú chlórmetyl, 1-brómetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, 1,1,1-trifluóretyl a podobne. Výraz „vymeniteľná skupina“ vo všeobecnosti označuje skupiny, ktoré sú ľahko nahraditeľné nukleofilom, ako je amínový, tiolový alebo alkoholový nukleofil. Takéto vymeniteľné skupiny sú v odbore dobre známe. Príkladmi takýchto vymeniteľných skupín sú, ale nie sú obmedzené len na tieto, jV-hydroxysukcínimid, V-hydroxybenzotriazol. halidy, trifláty, tosyláty a podobne. Výhodné vymeniteľné skupiny sú uvedené tam, kde je to vhodné.
V ďalšom sú uvedené postupy na prípravu zlúčenín so vzorcom (I). Treba si všimnúť, že sa uvádza všeobecný postup prípravy zlúčenín s určitou stereochémiou, napríklad tam, kde absolútna stcreochémia hydroxylovej skupiny je označená (R). Takéto postupy sú však vo všeobecnosti použiteľné na rovnaké zlúčeniny s opačnou konfiguráciou, napr. tam, kde stereochémia hydroxylovej skupiny je (5). Okrem toho zlúčeniny so stereochémiou (R) sa dajú využiť na výrobu zlúčenín so stereochémiou (5). Napríklad zlúčenina so stereochémiou (R) sa môže invertovať na stereochémiu (S) použitím známych metód.
Príprava zlúčenín so vzorcom (1)
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vyjadrené vzorcom (I) sa môžu pripraviť nasledujúcim všeobecným postupom, ako je schematicky znázornené na schémach 1 a II.
Schéma I
I
a) zrušenie ochrany; X = Cl alebo Br.
Schéma II
a) zrušenie ochrany; X = Cl alebo Br; L = vymeniteľná skupina.
V-Chránený chlórketónový derivát aminokyseliny so vzorcom:
R*
v ktorom P znamená amino-chrániacu skupinu, a R2 je definované, sa redukuje príslušným alkoholom pomocou vhodného redukčného činidla. Vhodné amino-chrániace skupiny sú v odbore známe a zahŕňajú karbobenzoxy skupinu, t-butoxykarbonyl a podobne. Výhodnou aminochrániacou skupinou je karbobenzoxy skupina. Výhodným /V-chráneným chlórketónom je IV-benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninchlórmetylketón. Výhodným redukčným činidlom je hydridoboritan sodný. Redukčná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od -10 °C do asi 25 °C, výhodne asi pri 0 °C, vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad v tetrahydrofuráne a podobne, Λ'-chráncné chlórketóny sú komerčne dostupné, napr. od firmy Bachem, Inc, Torrance, California. Inou možnosťou je príprava chlórketónov postupom uvedeným v S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973) s nasledujúcou N-ochranou pomocou postupov známych v odbore.
Halogénalkohol sa môže použiť priamo, ako sa opisuje ďalej, alebo sa výhodne nechá reagovať, výhodne pri izbovej teplote, s vhodnou zásadou vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku Λ'-chráneného aminoepoxidu so vzorcom:
Rí
I
H kde P a R2 sú definované skôr. K vhodným rozpúšťadlám na prípravu aminoepoxidu patrí etanol, metanol, izopropanol, tetrahydrofurán, dioxán a podobne, a tiež zmesi uvedených rozpúšťadiel. Vhodnými zásadami na výrobu epoxidu z redukovaného chlórketónu sú hydroxid draselný, hydroxid sodný, t-butoxid draselný, DBU a podobne. Výhodnou zásadou je hydroxid draselný.
Alternatívne sa tiež môže pripraviť chránený aminocpoxid, ako sa v spoločne prejednávaných PCT prihláškach vynálezov v konaní rovnakých prihlasovateľov PCT/US93/04804 (WO 93/23388) a PCT/US94/12201, a v č. C-2860 zoznamu zástupcu pre patentové prihlášky USA (z ktorých každá sa tu uvádza ako odkaz v jej celosti) opisujú metódy prípravy chirálnych epoxidov, chirálnych kyanohydrínov, chirálnych amínov a iných chirálnych medziproduktov využiteľných pri príprave inhibítorov retrovírusovej proteázy, vychádzajúc z DL-, D- alebo L-aminokyseliny, ktorá sa nechá reagovať s vhodnou aminochrániacou skupinou vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku amino-chráneného esteru aminokyseliny. Na ilustračné účely sa na prípravu inhibítorov podľa tohto vynálezu použije chránená L-aminokyscIina s nasledujúcim vzorcom:
kde P3 znamená karboxyl-chrániacu skupinu, napr. metyl, etyl, benzyl, terciámy butyl, 4-metoxyfenylmetyl a podobne; R2 je definované skôr; a P1 a P2 a/alebo P1 sú nezávisle niektorou z amino-chrániacich skupín, ku ktorým patria, ale nie sú obmedzené iba na tieto, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl a substituovaný cykloalkenylalkyl, alyl, substituovaný alyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a silyl. Príkladmi aralkylu sú, ale nie sú obmedze né iba na tieto, benzyl, orto-metylbenzyl, trityl a benzhydryl, ktoré môžu byť prípadne substituované halogénom, alkylom Cj-Cg, alkoxy, hydroxy, nitro skupinami, alkylénom, amino, alkylamino, acylamino skupinami a acylom, alebo ich soľami, ako sú fosfóniová a amóniová soľ. Príkladmi arylových skupín sú fenyl, naftalenyl, indanyl, antracenyl, durenyl, 9-(9-fenylfluorenyl) a fenantrenyl, cykloalkenylalkylový alebo substituovaný cykloalkylenylalkylový radikál, ktoré obsahujú cykloalkyly Cô-Cio- K vhodným acylovým skupinám patrí karbobenzoxy skupina, t-butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, butyryl, acetyl, trifluóracetyl, trichlóracetyl, ftaloyl a podobne. Výhodne P1 a P2 sú nezávisle aralkyl alebo substituovaný aralkyl. Výhodnejšie každý z P1 a P2 je benzyl.
Okrem toho ochranné skupiny P1 a/alebo P2, a/alebo P' môžu tvoriť heterocyklický kruh s dusíkom, ku ktorému sú pripojené napríklad l,2-bis(metylén)benzén, ftalimidyl, sukcinimidyl, maleimidyl a podobne, a kde tieto heterocyklické skupiny môžu ďalej obsahovať pripojený arylový alebo cykloalkylový kruh. Navyše heterocyklické skupiny môžu byť mono-, di- alebo trisubstituované, napr. nitroffalimidyl. Výraz silyl označuje atóm kremíka s možnou substitúciou jedným alebo dvomi alkylovými, arylovými alebo aralkylovými skupinami.
K vhodnými silylovým ochranným skupinám patria, ale nie sú obmedzené iba na tieto, trimctylsilyl, trietylsilyl, triizopropylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, dimetylfenylsilyl, 1,2-bis(dimetylsilyl)benzén, 1,2-bis(dimetylsilyl)etán a difenylmetylsilyl. Silyláciou funkčných amino skupín za vzniku mono- alebo disilylamínu sa môžu získať deriváty aminoalkoholu, aminokyseliny, esterov aminokyseliny a amidu aminokyseliny. V prípade aminokyselín, esterov aminokyselín a amidov aminokyselín, redukciou karbonylovej funkčnej skupiny sa získa požadovaný mono- alebo bis-silylaminoalkohol. Silylácia aminoalkoholu môže viesť k N,/V,0-trisilyl derivátom. Odstránenie silylovej funkčnej skupiny zo silyléterovej funkčnej skupiny sa ľahko uskutoční pôsobením činidlami, ako napríklad kovovým hydroxidom alebo fluoridom amónnym, buď ako samostatný reakčný krok, alebo in situ v priebehu prípravy aminoaldehydového činidla. Vhodnými silylačnými činidlami sú napríklad trimetylsilylchlorid, terc-butyldimetylsilylchlorid, fenyldimetylsilylchlorid, difenylmetylsilylchlorid alebo produkty ich kombinácie s imidazolom alebo DMF. Metódy silylácie amínov a odstránenia silylových chrániacich skupín sú odborníkom známe. Metódy prípravy týchto amino derivátov z príslušných aminokyselín, amidov aminokyselín alebo esterov aminokyselín sú tiež známe odborníkom v organickej chémii so zameraním na chémiu aminokyselín/esterov aminokyselín a aminoalkoholov.
Ester amino-chránenej L-aminokyseliny sa potom redukuje na príslušný alkohol. Napríklad amino-chránený ester L-aminokyseliny sa môže redukovať diizobutylalumíniumhydridom pri -78 °C vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén. Výhodnými redukčnými činidlami sú lítiumalumíniumhydrid, lítiumbórhydrid, nátriumbórhydrid, borán, lítiumtri-/erc-butoxy-alumíniumhydrid, komplex borán/THF. Najvýhodnejšie je redukčným činidlom diizobutyl-alumíniumhydrid (DiBAL-H) v toluéne. Vzniknutý alkohol sa potom prevedie napríklad pomocou Swemovej oxidácie na zodpovedajúci aldehyd so vzorcom:
kde P1, P2 a R2 sú definované skôr. Dichlórmetánový roztok alkoholu sa teda pridá ku chladenému (-75 až -68 °C) roztoku oxalylchlorídu v dichlórmetáne a DMSO v dichlórmetáne a mieša sa 35 minút.
K prijateľným oxidačným činidlám patria napríklad komplex oxid sírový/pyridin a DMSO, oxalylchlorid a DMSO, acetylchlorid alebo anhydrid a DMSO, trifluóracetylchlorid alebo anhydrid a DMSO, metánsulfonylchlorid a DMSO alebo tetrahydrotiafén-S-oxid, toluén-sulfonylbromid a DMSO, trifluórmetánsulfonylanhydrid (triflananhydrid) a DMSO, chlorid fosforečný a DMSO, dimetylfosforylchlorid a DMSO a izobutylchlórformiát a DMSO. V podmienkach oxidácie zverejnených Reetzom a kol. (Angew. Chem., 99, s. 1186 (1987), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, s. 1141 (1987) sa používa oxalylchlond a DMSO pri -78 °C.
Výhodnou oxidačnou metódou opísanou v tomto vynáleze je komplex oxid sírový s pyridínom, trietylamín a DMSO pri izbovej teplote. Táto sústava dáva výborné výťažky požadovaného chirálneho chráneného aminoaldehydu, ktorýje použiteľný bez potreby cítenia, t. j. odstráni sa potreba čistiť kilogramy medziproduktu chromatografiou a operácie s veľkými množstvami sa stávajú menej nebezpečnými. Reakcia pri izbovej teplote tiež eliminuje potrebu použiť nízkoteplotný reaktor, čo robí tento postup vhodnejším pre komerčnú výrobu.
Reakcia sa môže vykonať pod inertnou atmosférou, ako je dusíková alebo argónová, alebo na normálnom, alebo suchom vzduchu, pri atmosférickom tlaku alebo v uzatvorenej reakčnej nádobe pod pretlakom. Výhodná je dusíková atmosféra. Inými amínovými zásadami sú napríklad tributylamín, triizopropylamín, .V-metylpipcridín, jV-metylmorfolin, azabicyklononán, diizopropyletylamin, 2,2,6,6-tetrametylpiperidín, AjV-dimctylaminopiperidín alebo zmesi týchto zásad. Trimetylamín je výhodnou zásadou. Alternatívou k čistému DMSO ako rozpúšťadlu sú zmesi DMSO s aprotickými alebo halogénovanými rozpúšťadlami, ako sú tetrahydrofurán, etylacetát, toluén, xylén, dichlórmetán, etyléndichlorid a podobne. Dipoláme aprotické prídavné rozpúšťadlá zahŕňajú acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, acetamid, tetrametylmočovinu a jej cyklický analóg, 7V-metylpyrolidón, sulfolán a podobne. Namiesto Λ',/V-dibenzylfenylalaninolu ako aldehydického prekurzora sa môžu na získanie zodpovedajúceho N-substituovaného [buď P1 alebo P2 = H] alebo N,N-disubstituovaného aldehydu použiť deriváty fenylalaninolu, o ktorých sa hovorí.
Okrem toho sa na získanie aldehydov môže urobiť hydridová redukcia amidového alebo cstcrovcho derivátu príslušného benzyl (alebo iná vhodná chrániaca skupina) fenylalanínu s chráneným dusíkom, substituovaného fenylalanínu alebo cykloalkylového analógu derivátu fenylalanínu. Hydridový prenos je ďalšou metódou syntézy aldehydu za podmienok, kedy aldehydové kondenzácie sú vylúčené, porovnaj s Oppenauerovou oxidáciou.
Aldehydy pre tento proces sa môžu pripraviť aj metódami redukcie chráneného fenylalanínu a fenylalanínových analógov alebo ich amidických, alebo esterových derivátov napr. sodíkovým amalgámom s HCI v etanole alebo lítiom, alebo sodíkom, alebo draslíkom v amoniaku. Reakčná teplota môže byť od asi -20 °C do asi 45 °C a výhodne od asi 5 °C do asi 25 °C. Ďalšie dve metódy získania aldehydu s chráneným dusíkom zahŕňajú oxidáciu príslušného alkoholu s bielidlom v prítomnosti katalytického množstva
2,2,6,6-tetrametyl-l-pyridyloxylových voľných radikálov. V druhej metóde sa oxidácia alkoholu na aldehyd uskutoční katalytickým množstvom rutenistanu tetrapropylamónia v prítomnosti /V-metylmorfolín-jV-oxidu.
Alternatívne, chloridokysclinový derivát chráneného fenylalanínu alebo opísaný derivát fenylalanínu opísaný sa môže tiež redukovať vodíkom a katalyzátorom, ako je Pd na uhličitane bámatom alebo sírane bámatom, s prídavkom alebo bez prídavku činidla na zmiernenie katalytického účinku, ako je síra alebo tiol (Rosenmundova redukcia).
Aldehyd, ktorý sa získa Swemovou oxidáciou, sa potom nechá reagovať s halogénmetyllítiovým činidlom, ktoré sa vytvára in situ reakciou alkyllítiovej alebo aryllítiovej zlúčeniny s dihalogénmetánom opísaným vzorcom X’CH2X2, kde X1 a X2 nezávisle znamenajú I, Br alebo Cl. Napríklad roztok aldehydu a chlórjódmetánu v THF sa ochladí na -78 °C a pridá sa roztok n-butyllítia v hexáne. Výsledný produkt je zmesou diastereoizomérov príslušných amino-chránených epoxidov so vzorcami:
Tieto diastereoizoméry sa môžu rozdeliť napr. chromatografiou alebo tiež sa diastereo-izomerické produkty môžu oddeliť po reakciách v nasledujúcich krokoch. Na prípravu zlúčenín s (5) stereochémiou na uhlíku viazanom na R2 sa namiesto L-aminokyseliny môže použiť D-aminokyselina.
Pridanie chlórmetyllítia alebo brómmetyllítia k chirálnemu aminoaldehydu je vysoko diastereoselektívne. Chlórmetyllítium alebo brómmetyllítium sa výhodne vytvára in situ reakciou dihalogénmetánu a n-butyllítia. K prijateľným metylénovaným halogénmetánom patria chlórjódmetán, brómehlórmetán, dibrómmetán, dijódmetán, brómfluórmetán a podobne. Sulfonátový ester adičného produktu napríklad bromovodíka s formaldehydom je tiež metylenačné činidlo. Výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán, môžu sa však použiť aj iné rozpúšťadlá, ako sú toluén, dimetoxyetán,etyléndichlorid, metylénchlorid, ako čisté rozpúšťadlá alebo ako zmesi. Dipoláme aprotické rozpúšťadlá, ako je acetonitril, DMF, .V-rnctvIpyrolidón, sú použiteľné ako rozpúšťadlá alebo ako súčasť zmesi rozpúšťadiel. Reakcia sa môže uskutočniť pod inertnou atmosférou, ako jc dusíková alebo argónová. n-Butyllitium je možné nahradiť inými organokovovými činidlami, ako sú metyllítium, lerc-butyllítium, aet-butyllitium, fenyllítium, fenylnátrium a podobne. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote medzi asi -80 °C až 0 °C, ale výhodne medzi asi -80 °C až -20 °C. Najvýhodnejšie reakčné teploty sú medzi -40 °C až -15 °C. Činidlá možno pridať naraz, ale pri určitých podmienkach sú výhodné viacnásobné prídavky. Výhodný tlak pri reakcii je atmosférický, za určitých podmienok, ako je prostredie s vysokou vlhkosťou, je však výhodný pretlak.
Alternatívne metódy premeny na epoxidy podľa tohto vynálezu zahŕňajú substitúciu iných nabitých metylénačných prekurzorov, za čím nasleduje ich reakcia so zásadou za vzniku analogického aniónu. Príkladmi týchto látok sú trimetylsulfoxóniumtosylát alebo triflát, tetrametylamóniumhalogenid, metyldifenylsulfoxóniumhalogenid, kde halogenidje chlorid, bromíd alebo jodid.
Premena aldehydov podľa tohto vynálezu na ich epoxidové deriváty sa môže uskutočniť aj v niekoľkých krokoch. Napríklad adícia aniónu tioanisolu pripraveného napríklad reakciou butyl- alebo aryllítiového činidla s chráneným aminoaldehydom, oxidácia výsledného chráneného amino sulfidalkoholu so známym oxidačným činidlom, ako je peroxid vodíka, íerc-butylchlóman, bielidlo alebo jodistan sodný, za vzniku sulfoxidu. Alkylácia sulfoxidu napríklad metyljodidom alebo bromidom, metyltosylátom, metylmesylátom, metyltrifiatom, etylbromidom, izopropylbromidom, benzylchloridom a podobne, v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady. Chránený aminosulfidalkohol sa môže tiež alkylovať napríklad uvedenými alkylačnými činidlami za vzniku sulfóniových solí, ktoré sa potom prevedú na príslušné epoxidy Zerc-amínom alebo anorganickými zásadami.
Pri použití najvýhodnejších podmienok vznikali požadované epoxidy diastereoselektívne v pomere množstiev najmenej asi 85 : 15 (S : R). Produkt sa môže čistiť chromatografiou, čím sa získa diastereoméme a enantioméme čistý produkt, aleje pohodlnejšie použiť ho priamo bez čistenia na prípravu inhibitorov retrovírusovej proteázy. Uvedený proces je použiteľný na zmesi optických izomérov, ako aj na rozdelené zlúčeniny. Ak sa požaduje určitý optický izomér, môže sa to uskutočniť výberom východiskového materiálu, napr. L-fenylalanínu, D-fenylalanínu, L-fenylalaninolu, D-fenylalaninolu, D-hexahydrofenylalaninolu a podobne, alebo môže k rozdeleniu dôjsť pri medzistupňoch alebo v poslednom kroku. Na prípravu solí, esterov alebo amidov zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu použiť chirálne pomocné látky, ako sú jeden alebo dva ekvivalenty kyseliny gáfrosulfonovej, kyselina citrónová, kyselina gáfrová, kyselina 2-metoxyfenyloctová a podobne. Tieto zlúčeniny alebo deriváty sa môžu nechať vykryštalizovať alebo sa môžu deliť chromatograficky, buď na chirálnom, alebo achirálnom stĺpci, ako je známe odborníkom v problematike.
Aminocpoxid sa potom nechá reagovať vo vhodnom rozpúšťadle s rovnakým množstvom alebo výhodne s prebytkom požadovaného amínu so vzorcom R3NH2, v ktorom R3 je vodík alebo ako je definované. Reakciu možno vykonať v širokom rozsahu teplôt, napr. od asi 10 °C do asi 100 °C, ale výhodne, ale nie nevyhnutne, pri teplote, pri ktorej rozpúšťadlo začína refluxovať. Vhodnými rozpúšťacími systémami sú protické, neprotické a dipoláme aprotické organické rozpúšťadlá, ako sú napríklad tie, v ktorých rozpúšťadlom je alkohol, ako je metanol, etanol, izopropanol a podobne, étery, ako je tetrahydrofurán, dioxán a podobne, a toluén, jV./V-dimctylformamid, dimetylsulfoxid a ich zmesi. Výhodným rozpúšťadlom je izopropanol. Výsledný produkt je derivát 3-(7V-chránená amino)-3-(R2)-l-(NHR3)-propán-2-olu (tu označovaný ako aminoalkohol), ktorý možno opísať vzorcami:
môže znázorniť, v závislosti od použitého epoxidu, vzorcami
v ktorých P, P1, P2, R2, R3 a R4 sú definované skôr. Tieto medziprodukty sa môžu využiť na prípravu inhibítorových zlúčenín tohto vynálezu.
Sulfonylhalogenidy so vzorcom R4SO2X sa môžu pripraviť reakciou vhodných arylových, heteroarylových a benzo prikondenzovaných heterocyklických Grignardových alebo lítiových činidiel so sulfonylchloridom alebo oxidom siričitým s nasledujúcou oxidáciou halogénom, výhodne chlórom. Arylové, heteroarylové a benzo prikondenzované heterocyklická Grignardove alebo lítiové činidlá sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich halogenidových (ako je chlór a bróm) zlúčenín, ktoré sú komerčne dostupné alebo sa dajú jednoducho pripraviť z komerčne dostupných východiskových materiálov použitím metód známych v tomto odbore. Aj tioly sa môžu oxidovať na sulfonylchloridy pôsobením chlóru v prítomnosti vody pri starostlivo kontrolovaných podmienkach. Okrem toho sa sulfónové kyseliny, ako sú arylsulfónové kyseliny, môžu previesť na sulfonylhalogenidy s použitím činidiel, ako sú PC15, SOC12, C1C(O)C(O)C1 a podobne, a na anhydridy s použitím vhodných dehydratačných činidiel. Rovnako sulfónové kyseliny sa môžu pripraviť postupmi známymi v tomto odbore. Niektoré sulfónové kyseliny sú komerčne dostupné. Namiesto sulfonylhalogenidov sa môžu použiť sulfinylhalogenidy (R4SOX) alebo sulfenylhalogenidy (R4SX) na prípravu zlúčenín, v ktorých štruktúra -SO2- je nahradená štruktúrami -SO-, resp. -5'-. Arylsulfónové kyseliny, benzo prikondenzované heterocyklická sulfónové kyseliny alebo heteroarylsulfónové kyseliny sa môžu pripraviť sulfonáciou aromatického kruhu metódami známymi v odbore, ako je reakcia s kyselinou sírovou, SO3, komplexami SO3, ako je DMF(SO3), pyridin(SO3), Ar,N-dimetyl-acetamid(SO3) a podobne. Výhodne sa arylsulfonylhalogenidy pripravujú z aromatických zlúčenín reakciou s DMF(SO3) a SOC12 alebo C1C(O)C(O)C1. Tieto reakcie sa môžu uskutočniť v niekoľkých krokoch alebo v jednej nádobe.
Arylsulfónové kyseliny, benzo prikondenzované heterocyklické sulfónové kyseliny, heteroarylsulfónové kyseliny, arylmerkaptány, benzo prikondenzované heterocyklické merkaptány, heteroarylmerkaptány, arylhalogenidy, benzo prikondenzované heterocyklické halogenidy, heteroarylhalogenidy a podobne sú komerčne dostupné alebo sa dajú jednoducho pripraviť z komerčne dostupných východiskových materiálov s použitím štandardných metód známych v tomto odbore. Napríklad rad sulfónových kyselín (R4SO3H) znázornených vzorcami kde P, P1, P2, R2 a R3 sú opísané skôr. Namiesto aminoepoxidu sa môže tiež použiť halogénalkohol.
Aminoalkohol definovaný skôr sa potom nechá zreagovať vo vhodnom rozpúšťadle so sulfonylchloridom R4SO2C1, sulfonylbromidom R4SO2Br alebo príslušným sulfonylanhydridom, výhodne v prítomnosti neutralizačného činidla. Vhodnými rozpúšťadlami, v ktorých je možné reakciu uskutočniť, sú metylénchlorid, tetrahydrofurán a podobne. Vhodnými neutralizačnými činidlami sú trietylamín, pyridín a podobne. Výsledný derivát sulfonamidu sa
kde A, B, Z, R6, R7 a R9 sú definované skôr, sa pripravili z 1,2-benzénditiolu, 2-merkaptofenolu, 1,2-benzéndiolu, 2-aminobenzotiazolu, benzotiazolu, 2-aminobenzimidazolu, benzimidazolu a podobne, ktoré sú komerčne dostupné podľa prameňov Carter, US Patent 4,595,407; Ehrenfreund a kol., US Patent 4,634,465; Yoder a kol., J. Heterocycl.
Chem. 4: 166 - 167 (1967); Cóle a kol., Aust. J. Chem. 33: 675 - 680 (1980); Cabiddu a kol., Synthesis 797 - 798 (1976); Ncube a kol., Tet. Letters 2345 - 2348 (1978); Ncube a kol., Tet. Letters 255 - 256 (1977); Ansink a Cerfontain, Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas 108: 395 - 403 (1989); a Kajihara a Tsuchiya, EP 638564 Al, ktoré všetky sú tu zaradené ako odkazy vo svojej celosti. Napríklad 1,2-benzénditiol, 2-merkaptofenol alebo 1,2-benzéndiol sa môžu nechať reagovať s R6R7C(Ľ)2, kde Ľ je definované, výhodne Br alebo I, v prítomnosti zásady, ako je hydroxid, alebo RôR7C-0 v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina toluénsulfónová, alebo P2O5, za vzniku substituovaného heterocyklu s prikondenzovaným benzénom so vzorcom
ktorý sa potom môže sulfonylovať uvedenou sulfónovou kyselinou. Napríklad CF2Br2 alebo CD2Br2 sa môže nechať reagovať s 1,2-benzénditiolom, 2-merkaptofenolom alebo 1,2-benzéndiolom v prítomnosti zásady za vzniku zlúčenín
v ktorých A a B sú O alebo S a D je atóm deutéria. Keď A a/alebo B znamená S, síra sa môže oxidovať podľa opísaných metód na sulfónové alebo sulfoxidové deriváty.
Po príprave sulfónamidového derivátu sa aminochrániaca skupina P alebo P1 a amino-chrániace skupiny P2 odstránia za podmienok, ktoré neovplyvnia zvyšnú časť molekuly. Tieto metódy sú v odbore známe a patrí k nim kyslá hydrolýza, hydrogenolýza a podobne. Výhodná metóda zahŕňa odstránenie ochrannej skupiny, napr. odstránenie karbobenzoxy skupiny hydrogenolýzou s použitím paládia na uhlíku vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, kyselina octová a podobne, alebo ich zmesi. Keď je ochrannou skupinou t-butoxykarbonylová skupina, môže sa odstrániť použitím anorganickej alebo organickej kyseliny, napr. HCI alebo trifluóroctovej kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v dioxáne alebo v metylénchloride. Výsledným produktom je soľ amínu príslušného derivátu.
Po neutralizácii soli sa amín pripojí k DL-, D- alebo L-aminokyseline zodpovedajúcej vzorcu PNMCH(R’)COOH, kde P a R1 sú definované skôr, po čom nasleduje zrušenie chránenia amínu, ako sa opisuje, a pripojenie k
Napríklad, keď R10 aj R11 sú vodíkové radikály, môže sa použiť brómacetylhalogenid, chlóracetylhalogenid alebo príslušné anhydridy. Nakoniec reakciou uvedených medziproduktov s amínom R12R13NH sa môže pripraviť antivírusová zlúčenina podľa tohto vynálezu so vzorcom
kde R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 a R13 sú definované skôr. Amíny so vzorcom R12R13NH sú komerčne dostupne, ako je dimetylamín, izobutylamín, izopropylamín, benzylamín a podobne, alebo sa môžu jednoducho pripraviť z komerčne dostupných východiskových materiálov s použitím štandardných metód známych v odbore.
Alternatívne, po neutralizácii soli, sa amín so vzorcom
spojí s DL-, D- alebo L-aminokyselinou zodpovedajúcou vzorcu PNHCH(R')COOH, v ktorom P a R1 sú definované skôr, za čím nasleduje zrušenie chránenia amínu, ako je opísané, a potom pripojenie nechráneného amínu k aminokyseline so vzorcom
R10 R11
R12 O alebo kjej určitému stereoizoméru, kde R10, R11, R12 a R13 sú definované skôr, ako je A-metylalanín, A,A-dimetylalanin, A,A,2,2-tetrametylglycín, .V-benzylserin a podobne, za vzniku antivirusových zlúčenín tohto vynálezu. Aminokyseliny sú komerčne dostupné alebo sa dajú jednoducho pripraviť z chránenej karboxylovej kyseliny s vymeniteľnou skupinou W (definovanou), W-(R'°)(RI1)C-CO2P3, reakciou s amínom R12R13NH, ako je uvedené v schéme III, v ktorej P3, R10, R11, R12 a R13 sú definované skôr.
Schéma III
R10 R11 V o kde R10 a R11 sú opísané skôr, W je vymeniteľná skupina, ako je mesylát, bróm alebo chlór, a L je vymeniteľná skupina, ako je halogenid, anhydrid, aktívny ester a podobne.
Ria R10 R11
- N“’
R12 O
R10 R11
Alternatívne, po neutralizácii soli, sa amín so vzorcom
OH R3 pripojí k DL-, D- alebo L-aminokyseline zodpovedajúcej vzorcu
R10 R11 O Z N |í^ 0H
R12 O R1 v ktorom R1, R10, R11, R12 a R13 sú definované skôr, ktorá sa môže pripraviť spôsobom podobným metódam pripájania opísaným skôr z DL-, D- alebo L-aminokyseliny zodpovedajúcej vzorcu NH2CH(R’)COOP3, v ktorom P3 a R1 sú definované skôr.
DL-, D- alebo L-aminokyseliny zodpovedajúce vzorcu PNHCH(R')COOH alebo NH2CH(R')COOP3, v ktorých P, P3 a R1 sú definované skôr, sú komerčne dostupné (Sigma Chemical Co.) alebo sa dajú jednoducho pripraviť pri použití štandardných metód známych v odbore z ľahko dostupných východiskových materiálov. Výhodne P je benzyloxykarbonylový alebo t-butoxykarbonylový radikál a P3 je benzylový alebo /erc-butylový radikál. Na spojenie aminokyselín a aminov sa môžu použiť štandardné postupy pripojenia. Skupina karboxylovej kyseliny zreaguje za vzniku anhydridu, zmiešaného anhydridu, halogenidu kyseliny, ako je chlorid alebo bromid, alebo aktívneho esteru, ako sú estery 7V-hydroxysukcínimidu, HOBT a podobne, pri použití známych postupov a podmienok. Vhodnými rozpúšťadlami sú tetrahydrofurán, etyléter, metyl-Zerobutyléter, metylénchlorid, 'V.A'-dimetylformamid a podobne, vrátane ich zmesi.
Alternatívne, chránený aminoalkohol vzniknutý otvorením epoxidového kruhu sa môže tiež ďalej chrániť na novo zavedenej amino skupine ochrannou skupinou P', ktorá sa neodstráni pri odstránení amino-chrániacich skupín P alebo P1 a P2, t. j. P'je selektívne odstrániteľná. Odborník v problematike môže ľahko zvoliť vhodné kombinácie P', P, P1 a P2. Napríklad vhodné kombinácie sú P = Cbz a P1 = = Boe; P' = Cbz a P = Boe; Pl = Cbz, P2 = benzyl a P' = = Boe; a P1 = P2 = benzyl a P' = Boe. S výslednou zlúčeninou vyjadrenou vzorcom
je možné urobiť zvyšok syntézy, čím sa získa zlúčenina so vzorcom
R10rhH O R2
Ŕ12 O Ŕ' Í OH R3 kde P', R1, R2, R3, R10, R11, R12 a R13 sú definované skôr. Zvyšnú časť uvedenej syntézy je možné uskutočniť podľa potreby buď ako adíciu požadovaných zvyškov, alebo skupín jednu po druhej, alebo vo vopred vytvorenej molekule pripravenej z viac ako jedného zvyšku alebo skupiny v jednom kroku. Prvý prístup je metódou sekvenčnej syntézy a druhý je metódou konvergentnej syntézy. V tomto štádiu sú možné transformácie syntézy. Ochranná skupina P' sa potom selektívne odstráni a výsledný amín sa nechá reagovať so sulfonylchloridom R4SO2C1, sulfonylbromidom R4SO2Br alebo s príslušným sulfonylanhydridom, výhodne v prítomnosti neutralizačného činidla, za vzniku zlúčenín podľa tohto vynálezu
kde R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 a R13 sú definované skôr. Toto selektívne zrušenie ochrany a premena na sulfonamid sa môže uskutočniť buď na konci syntézy, alebo podľa želania pri niektorom vhodnom medziprodukte.
Opísané chemické reakcie sú vo všeobecnosti opísané z hľadiska najširšej aplikácie pri príprave zlúčenín tohto vynálezu. Niekedy tieto reakcie nemusia byť použiteľné tak, ako sú opísané, pre každú zlúčeninu zahrnutú do opisovanej oblasti. Zlúčeniny, pre ktoré toto platí, odborník v tejto oblasti ľahko identifikuje. Vo všetkých týchto prípadoch je možné buď tieto reakcie úspešne vykonať ich bežným upravením, ktoré je známe odborníkom v problematike, napr. vhodným chránením interferujúcich skupín, zmenou za bežne alternatívne činidlo, bežnou úpravou reakčných podmienok a podobne, alebo sú na prípravu príslušných zlúčenín podľa tohto vynálezu použiteľné iné, tu opísané alebo ináč bežné reakcie. Vo všetkých preparatívnych metódach sú všetky východiskové materiály známe alebo sa dajú jednoducho pripraviť zo známych východiskových materiálov.
Bez ďalšieho zachádzania do podrobnosti sa predpokladá, že odborník v problematike s použitím predchádzajúceho opisu môže v plnom rozsahu tento vynález využiť. Nasledujúce výhodné konkrétne praktické uskutočnenia vynálezu sa preto chápu len ako ilustratívne a neobmedzujúce v nijakom ohľade vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky činidlá sa použili tak, ako boli dodané, bez čistenia. Všetky protónové a uhlíkové NMR spektrá sa namerali na spektrometri jadrovej magnetickej rezonancie Varian KVÄ-300 alebo KXÄ-400.
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenin-inhibítorov podľa tohto vynálezu a medziproduktov využiteľných pri príprave týchto zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Príklad 1
Príprava 2S-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropanolu Metóda 1: 25-[bis(Fenylmetyl)amino]benzénpropanol z DIBAL redukciou fenylmetylesteru ,V;IV-bis('ľcnylmetyl)-L-fenylmetylalanínu
Krok 1:
Roztok L-fenylmetylalanínu (50,0 g, 0,302 mol), hydroxidu sodného (24,2 g, 0,605 mol) a uhličitanu draselného (83,6 g, 0,605 mol) vo vode (500 ml) sa zohrial na 97 °C. Potom sa pomaly pridal (čas pridávania - 25 min.) benzylbromid (108,5 ml, 0,605 mol). Zmes sa 30 minút miešala pri 97 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ochladil na izbovú teplotu a extrahoval sa toluénom (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa preprali vodou a soľným roztokom, vysušili sa nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zakoncentrovali do olej ovitej konzistencie. Identita produktu sa potvrdila nasledujúcim spôsobom. Analytická TLC (10 % etylacetát/hexán, silikagél) ukázala, že hlavná zložka s Rf hodnotou = 0,32 je požadovaná tribenzylovaná zlúčenina, fenylmetylester bis(fenylmetyl)-L-fenylalanínu. Táto zlúčenina sa prečistila stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 15 % etylacetát/hexán). Produkt je obyčajne dosť čistý, aby sa mohol priamo použiť v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum sa zhodovalo s publikovanými údajmi. ‘H NMR (CDC13) δ: 3,00 a 3,14 (ABX systém, 2H, J/a =14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz a JBX = = 5,9 Hz), 3,54 a 3,92 (AB systém, 4H, JAB; = 13,9 Hz), 3,71 (t, IH, J = 7,6 Hz), 5,11 a 5,23 (AB systém, 2H, JAB = 12,3 Hz) a 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M-1).
Krok 2:
Fenylmetylester benzylovaného fenylalanínu (0,302 mol) z predošlej reakcie sa rozpustil v toluéne (750 ml) a ochladil na -55 °C. Pridal sa 1,5 M roztok DIBAL v toluéne (443,9 ml, 0,666 mol) takou rýchlosťou, aby sa udržala teplota medzi -55 až -50 °C (čas pridávania - 1 hod.). Zmes sa 20 minút miešala pod dusíkovou atmosférou a potom sa rozriedila pomalým pridávaním metanolu (37 ml) pri -55 °C. Chladný roztok sa potom nalial do chladného (5 °C) 1,5 N roztoku HC1 (1,8 1). Vyzrážaná tuhá látka (približne 138 g) sa odfiltrovala a premyla toluénom. Tuhý materiál sa suspendoval v zmesi toluénu (400 ml) a vody (100 ml). Zmes sa ochladila na 5 “C, pridalo sa 2,5 N NaOH (186 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote, kým sa tuhá látka nerozpustila. Toluénová vrstva sa oddelila od vodnej fázy a preprala sa vodou a soľným roztokom, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala sa na objem 75 ml (89 g). K zvyšku sa pridal etylacetát (25 ml) a hexán (25ml), čím začal kryštalizovať požadovaný alkoholový produkt. Po 30 minútach sa pridalo ďalších 50 ml hexánu, aby sa podporila kryštalizácia. Tuhá látka sa odfiltrovala a premyla 50 ml hexánu, čím sa získalo 34,9 g prvého výťažku produktu. Druhý výťažok produktu (5,6 g) sa izoloval opakovanou filtráciou materského lúhu. Tieto dva výťažky sa spojili a prekryštalizovali sa z etylacetátu (20 ml) a hexánu (30 ml), čím sa získalo 40 g /35-2
-[bis(fenylmetyl)amino]-benzénpropanolu, 40 %-ný výťažok vztiahnutý na L-fenylalanín. Ďalších 7 g (7 %) produktu sa dá získať rekryštalizáciou zakoncentrovaného materského lúhu. TLC produktu: Rf = 0,23 (10 % etylacetát/hexán, silikagél); ’H NMR (CDClj) δ: 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1 H), 3,48 a 3,92 (AB systém, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) a 7,23 (m, 15H); [a]D25: +42,4 (c 1,45, CH2CI2); DSC: 77,67 °C; Vypočítané anal. pre C23H25ON: C: 83,34; H: 7,60; N: 4,23. Nájdené: C: 83,43; H: 7,59; N: 4,22. HPLC na chirálnej stacionárnej fáze: Cyclobond I SP kolóna (250 x 4,6 mm vnút. pr.), mobilná fáza: metanol/trimetylamóniumacetátový tlmivý roztok pH 4,2 (58 : : 42, v/v), rýchlosť prúdenia 0,5 ml/min., detekcia s detektorom pri 230 nm a teplote 0 °C. Retenčný čas: 11,25 min., retenčný čas požadovaného enantiomémeho produktu: 12,5 min.
Metóda 2: Príprava (3.V-2-[bis(fčnylmetyľ)amino]bcnzénpropanolu A^V-dibenzyláciou L-fenylalaninolu
K miešanému roztoku uhličitanu draselného (484,6 g, 3,506 mol) v 710 ml vody sa pridal L-fenylalaninol (176,6 g, 1,168 mol). Zmes sa zohriala pod dusíkovou atmosférou na 65 °C. Pridal sa roztok benzylbromidu (400 g, 2,339 mol) v 3A etanole (305 ml) takou rýchlosťou, aby sa udržala teplota medzi 60 - 68 CC. Dvojfázový roztok sa miešal 55 minút pri 65 °C a potom sa nechal vychladnúť na 10 “C pri intenzívnom miešaní. Olejovitý produkt stuhol na malé granuly. Produkt sa zriedil 2,0 1 vodovodnej vody a miešal sa 5 minút, aby sa rozpustili anorganické vedľajšie produkty. Produkt sa izoloval filtráciou pri zníženom tlaku a premýval sa vodou, až kým sa nedosiahlo pH 7. Získaný surový produkt sa vysušil na vzduchu cez noc, čim sa získala polosuchá tuhá látka (407 g), ktorá sa prekryštalizovala z 1,1 1 etylacetátu/heptánu (1 : 10 podľa objemu). Produkt sa oddelil filtráciou (pri -8 °C), premyl sa 1,6 1 chladného (-10 °C) etylacetátu/heptánu (1 : 10 podľa objemu) a vysušil sa na vzduchu, čim sa získalo 339 g (88 %-ný výťažok) /35-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropanolu, b. t. = 71,5 - 73,0 °C. Ak je treba, ďalší produkt sa môže získať z materského lúhu. Ďalšia analytická charakterizácia bola identická so zlúčeninou pripravenou podľa opisu v metóde I.
Príklad 2
Príprava 25-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu
Metóda 1:
2S-[bis(Fenylmetyl)amino]benzénpropanol (200 g, 0,604 mol) sa rozpustil v trietylamíne (300 ml, 2,15 mol). Zmes sa ochladila na 12 °C a pridal sa roztok komplexu oxid sírový/pyridín (380 g, 2,39 mol) v DMSO (1,6 1) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala medzi 8 - 17 °C (čas pridávania - 1,0 h). Roztok sa 1,5 hodiny miešal pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou a po tomto čase reakcia podľa TLC analýzy (33 % etylacetát/hexán, silikagél) bola skončená.
Reakčná zmes sa ochladila ľadovou vodou a zaliala sa prídavkom 1,6 1 studenej vody (10 - 15 °C) počas 45 mi nút. Výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom (2,0 1), prepral sa 5 % kyselinou citrónovou (2,0 1) a soľným roztokom (2,2 1), vysušil sa nad MgSO4 (280 g) a prefiltroval sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnom odpaľovači pri 35 - 40 °C a produkt sa vysušil pod vákuom, čím sa získalo 198,8 g 2S'-[bis-(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu vo forme svetložltého oleja (99,9 %). Získaný surový produkt bol dostatočne čistý na to, aby sa mohol priamo bez čistenia použiť v ďalšom kroku. Analytické parametre zlúčeniny boli konzistentné s údajmi publikovanými v literatúre, [a]D 25 = -92,9° (c 1,87, CH2Cl2); 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ: 2,94 a 3,15 (ABX systém, 2H, JAB, = 13,9 Hz, JAX = 7,3 Hz a JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, IH, 7,1 Hz), 3,69 a 3,82 (AB systém, 4H, JAB = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15H) a 9,72 (s, IH); HRMS Vypoč. pre (M+l) C23H24NO: 330,450, nájdené: 330,1836. Anál, počítaná pre C^HyON: C: 83,86; H: 7,04; N: 4,25. Nájdené: C: 83,64; H: 7,42; N: 4,19. HPLC na chirálnej stacionárnej fáze: kolóna (S,S) Pirkle-Whelk-0 1 (250 x 4,6 mm vnút. priemer), mobilná fáza: hexán/izopopanol (99,5 : 0,5 v/v), rýchlosť prúdenia: 1,5 ml/min., detekcia UV detektorom pri 210 nm. Retenčný čas požadovaného ó'-izoméru: 8,75 min., retenčný čas R-enantioméru bol 10,62 min.
Metóda 2:
Roztok oxalylchloridu (8,4 ml, 0,096 mol) v dichlórmetáne (240 ml) sa ochladil na -74 °C. Pridal sa pomaly roztok DMSO (12,0 ml, 0,155 mol) v dichlórmetáne (50 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pri -74 °C (čas pridávania ~ 1,25 hod.). Zmes sa miešala 5 minút a potom sa pridal 05'-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropanol (0,074 mol) v 100 ml dichlórmetánu (čas pridávania - 20 min., teplota -75 CC až -68 °C). Roztok sa 35 minút miešal pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom sa v priebehu 10 minút pridal trietylamín (41,2 ml, 0,295 mol) (teplota -78 °C až -68 °C), čím sa vyzrážala amóniová soľ. Chladná zmes sa miešala 30 minút a potom sa pridala voda (225 ml). Dichlórmetánová vrstva sa oddelila od vodnej fázy a preprala sa vodou, soľným roztokom, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala sa. Zvyšok sa zriedil etylacetátom a hexánom a potom sa prefiltroval, aby sa odstránila ďalšia amóniová soľ. Filtrát sa zakoncentroval, čím sa získal có’-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehyd. S týmto aldehydom sa bez čistenia pokračovalo v nasledujúcom kroku.
Metóda 3:
K zmesi 1,0 g (3,0 mmoly) ;3S-2-[bis(fenylmetyl)aminojbenzénpropanolu, 0,531 g (4,53 mmol) ,V-metylmorfolinu, 2,27 g molekulového sita (4A) a 9,1 ml acetonitrilu sa pridalo 53 mg (0,15 mmol) tetrapropylamóniumperrutenátu (TPAP). Zmes sa 40 minút miešala pri izbovej teplote a zakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspendoval v 15 ml etylacetátu a prefdtroval sa cez vrstvu silikagélu. Filtrát sa zakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získal produkt obsahujúci asi 50 % aS2-[bis(fenylmetyl)aminojbenzénpropánaldehydu vo forme svetložltého oleja.
Metóda 4:
Do roztoku 1,0 g (3,02 mmol) b5-2-[bis(fenylmetyl)aminojbenzénpropanolu v 9,0 ml toluénu sa pridalo 4,69 mg (0,03 mmol) 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxy voľných radikálov (TEMPO), 0,32 g (3,11 mmol) bromidu sodného, 9,0 ml etylacetátu a 1,5 ml vody. Zmes sa ochladila na 0 °C a pomaly v priebehu 25 minút sa pridával vodný roztok 2,87 ml 5 % domáceho bielidla obsahujúceho 0,735 g (8,75 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 8,53 ml vody. Zmes sa 60 minút miešala pri 0 °C. Pridali sa ďalšie dva prídavky (po 1,44 ml) bielidla, po čom nasledovalo 10 minút miešania. Dvojfázová zmes sa nechala rozdeliť. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala 20 ml etylacetátu. Spojene organické vrstvy sa preprali 4,0 ml roztoku obsahujúceho 25 mg jodidu draselného a vodu (4,0 ml), 20 ml 10 % vodného roztoku tiosíranu sodného a potom soľným roztokom. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,34 g surového oleja obsahujúceho malé množstvo požadovaného výsledného aldehydu, tó'-[bis(fenylmetyl)amino]-benzénpropánaldehydu.
Metóda 5:
Postupujúc podľa toho istého postupu, ako je opísaný v metóde 1 tohto príkladu, s výnimkou, že sa použili 3,0 ekvivalenty komplexu oxid sírový/pyridín, sa izoloval aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehyd v porovnateľnom výťažku.
Príklad 3
Cť v
Príprava A'.A,-dibenzyl-3(,S)-ammo-I,2-f.S')-epoxy-4-fenylbutánu
Metóda 1:
Roztok cA-[b>s(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu (191,7 g, 0,58 mol) a chlórjódmetánu (56,4 ml, 0,77 mol) v tetrahydrofuráne (1,8 1) sa ochladil na -30 až -35 °C (nižšia teplota, ako napríklad -70 °C, je tiež dobrá, ale pri operáciách v prevádzkovom meradle sa vyššie teploty ľahšie dosahujú) v nerezovom reaktore pod dusíkovou atmosférou. Potom sa pridal roztok n-butyllítia v hexáne (1,6 M, 365 ml, 0,58 mol) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod -25 °C. Po pridaní sa zmes miešala 10 minút pri -30 až -35 °C . Ďalšie prídavky činidiel sa urobili nasledujúcim spôsobom: (1) pridal sa ďalší chlórjódmetán (17 ml) a po ňom n-butyllítium (110 ml) pri menej ako -25 °C. Po pridaní sa zmes miešala 10 minút pri -30 až -35 °C. Toto sa jedenkrát zopakovalo. (2) Pridal sa ďalší chlórjódmetán (8,5 ml, 0,11 mol) a po ňom n-butyllítium (55 ml, 0,088 mol) pri menej ako -25 °C. Po prídavku sa zmes 10 minút miešala pri -30 až -35 °C. Toto sa opakovalo 5-krát. (3) Pridal sa ďalší chlórjódmetán (8,5 ml, 0,11 mol) a po ňom n-butyllítium (37 ml, 0,059 mol) pri menej ako -25 °C. Po prídavku sa zmes 10 minút miešala pri -30 až -35 °C. Toto sa jedenkrát opakovalo. Vonkajšie chladenie sa odstavilo a zmes sa v priebehu 4 až 16 hodín ohriala na teplotu okolia, kedy TLC (silikagél, 20 % etylacetát/hexán) ukázala, že reakcia je skončená. Reakčná zmes sa ochladila na 10 °C a zaliala sa 1452 g 16 % roztoku chloridu amónneho (pripraveného rozpustením 232 g chloridu amónneho v 1220 ml vody), pričom sa teplota udržiavala pod 23 °C. Zmes sa miešala 10 minút a organická vrstva sa oddelila od vodnej. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom ( 2 x 500 ml). Etylacetátová vrstva sa spojila s tetrahydrofuránovou vrstvou. Spojený roztok sa vysušil nad síranom horečnatým (220 g), prefiltroval sa a zakoncentroval na rotačnom odpaľovači pri °C. Hnedý olejovitý zvyšok sa sušil 1 hodinu pri 70 °C vo vákuu (0,8 bar), čím sa získalo 222,8 g surového produktu. (Hmotnosť surového produktu bola >100 %. Kvôli pomernej nestabilite produktu na silikagéli sa surový produkt obyčajne používa priamo v ďalšom kroku bez čistenia). Pomer diastereoizomérov v surovom produkte sa určil protónovou NMR: (2S)/(2R) = 86 : 14. Minoritný a majoritný epoxidový diastereoizomér sa v tejto zmesi charakterizovali TLC analýzou (silikagél, 10 % eylacetát/hexán): Rf = 0,29, resp. 0,32. Analytické vzorky každého z diastereoizomérov sa získali čistením na silikagélovej chromatografii (3 % etylacetát/hexán) a charakterizovali sa takto:
.V,.V,CiS'-trislľcnylmctyl)-2.S'-oxiránmetánamín 'H NMR (400 MHz, CDClj) ô: 2,49 a 2,51 (AB systém, 1H, JAB = 2,82), 2,76 a 2,77 (AB systém, 1H, JAB = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 a 3,03 (AB systém, 1H, JAB = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 a 3,84 (AB systém, 4H, JAB = 14,00), 7,21 (m, 15H); 13C NMR (400 MHz, CDClj) ô: 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS vypoč. pre C24H26NO (M+1): 344,477, nájdené: 344,2003.
/V, .V.aó'-trisf fenyl metyl j-S/f-oxiránmetánamín 'H NMR (300 MHz, CDClj) S: 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H),
2.75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB systém, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC na chirálnej stacionárnej fáze: kolóna Pirkle-Whelk-0 1 (250 x 4,6 mm vnút. priemer), mobilná fáza: hexán/izopropanol (99,5 : 0,5 v/v), rýchlosť prúdenia: 1,5 ml/min., detekcia UV detektorom pri 210 nm. Retenčný čas (8): 9,38 min., retenčný čas enantioméru (4):
13.75 min.
Metóda 2:
Roztok surového aldehydu (0,074 mol) a chlórjódmetánu (7,0 ml, 0,096 mol) v tetrahydrofuráne (285 ml) sa ochladil na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom sa pridal 1,6 M roztok n-butyllítia v hexáne (25 ml, 0,040 mol) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pri -75 °C (čas pridávania - 15 min.). Po prvom prídavku sa znovu pridal ďalší chlórjódmetán (1,6 ml, 0,022 mol), potom n-butyllítium (23 ml, 0,037 mol), pričom sa teplota udržiavala pri -75 °C. Zmes sa 15 minút miešala. Každé z činidiel, chlórjódmetán (0,70 ml, 0,010 mol) a n-butyllítium (5 ml, 0,008 mol) sa pridalo v priebehu 45 minút pri -75 °C ešte 4- krát. Chladiaci kúpeľ sa potom odstránil a roztok sa ohrial počas 1,5-hodiny na 22 °C. Zmes sa vliala do 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Tetrahydrofuránová vrstva sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (1 x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa preprali soľným roztokom, vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zakoncentrovali za vzniku hnedého oleja (27,4 g). Produkt sa mohol použiť v nasledujúcom kroku bez čistenia. Požadovaný diastereoizomér sa môže vyčistiť rekryštalizáciou v nasledujúcom kroku. Produkt je tiež možné čistiť chromatografiou.
Metóda 3:
Roztok aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzénpropánaldehydu (178,84 g, 0,54 mol) a brómchlórmetánu (46 ml, 0,71 mol) v tetrahydrofuráne (1,8 1) sa ochladil na -30 až -35 °C (nižšia teplota, ako napríklad -70 °C, je tiež dobrá, ale pri operáciách v prevádzkovom meradle sa vyššie teploty ľahšie dosahujú) v nerezovom reaktore pod dusíkovou atmosférou. Potom sa pridal roztok n-butyllítia v hexáne (1,6 M, 340 ml, 0,54 mol) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod -25 °C. Po pridaní sa zmes miešala 10 minút pri -30 až
-35 °C . Ďalšie prídavky činidiel sa urobili nasledujúcim spôsobom: (1) pridal sa ďalší brómchlórmetán (14 ml) a po ňom n-butyllítium (102 ml) pri menej ako -25 °C. Po pridaní sa zmes miešala 10 minút pri -30 až -35 °C. Toto sa jedenkrát zopakovalo. (2) Pridal sa ďalší brómchlórmetán (7 ml, 0,11 mol) a po ňom n-butyllítium (51 ml, 0,082 mol) pri menej ako -25 °C. Po prídavku sa zmes 10 minút miešala pri -30 až -35 °C. Toto sa opakovalo 5-krát. (3) Pridal sa ďalší brómchlórmetán (7 ml, 0,11 mol) a po ňom n-butyllítium (51 ml, 0,082 mol) pri menej ako -25 °C. Po prídavku sa zmes 10 minút miešala pri -30 až -35 °C. Toto sa jedenkrát opakovalo. Vonkajšie chladenie sa odstavilo a zmes sa v priebehu 4 až 16 hodín ohriala na teplotu okolia, kedy TLC (silikagél, 20 % etylacetát/hexán) ukázala, žc reakcia je skončená. Reakčná zmes sa ochladila na 10 °C a zaliala sa 1452 g 16 % roztoku chloridu amónneho (pripraveného rozpustením 232 g chloridu amónneho v 1220 ml vody), pričom sa teplota udržiavala pod 23 °C. Zmes sa miešala 10 minút a organická vrstva sa oddelila od vodnej. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom ( 2 x 500 ml). Etylacetátová vrstva sa spojila s tetrahydrofuránovou vrstvou. Spojený roztok sa vysušil nad síranom horečnatým (220 g), prefiltroval sa a zakoncentroval na rotačnom odparovači pri 65 °C. Hnedý olejovitý zvyšok sa sušil 1 hodinu pri 70 °C vo vákuu (0,8 bar), čim sa získalo 222,8 g surového produktu.
Metóda 4:
Použil sa ten istý postup ako je opísaný v metóde 3 tohto príkladu s výnimkou, že reakčná teplota bola -20 °C. Výsledný A,A,aS-tris(fenylmetyl)-2S'-oxiránmetánamín bol diastcrcomcrnou zmesou nižšej čistoty ako produkt metódy 3.
Metóda 5:
Použil sa ten istý postup ako je opísaný v metóde 3 tohto príkladu s výnimkou, že reakčná teplota bola -70 až -78 °C. Výsledný A'.-V.aS'-tris(fenylmetyl)-2.S'-oxiránmetánamín bol diastereoizomémou zmesou, ktorá sa priamo použila v nasledujúcich krokoch bez čistenia.
Metóda 6:
Použil sa ten istý postup ako je opísaný v metóde 3 tohto príkladu s výnimkou, že sa použilo kontinuálne pridávanie brómchlórmetánu a π-butyllítia pri -30 až -35 °C. Po reakcii a po úpravách, ako sú opísané v metóde 3 tohto príkladu, sa izoloval požadovaný ΛΛ,.Nýtó'-tris-ffcnylmctyl)-25-oxiránmetánamín v porovnateľnom výťažku a čistote.
Metóda 7:
Použil sa ten istý postup ako je opísaný v metóde 2 tohto príkladu s výnimkou, že miesto chlórjódmetánu sa použil dibrómmetán. Po reakcii a úpravách, ako sú opísané v metóde 2 tohto príkladu, sa izoloval požadovaný N,N,aS-trisffcnylmetyl)-2.S--oxiránmetánarnín.
Príklad 4
Príprava .V-[3(5)-[A',.'V-bis(fcnylmetyl)amino]-2(/?)-hydroxy-4-fenylbutylj-A-izobutylamínu
K roztoku surového A//V-dibenzyl-3(5)-ammo-l,2(5)-epoxy-4-fenylbutánu (388,5 g, 1,13 mol) v izopropanole (2,7 1) (alebo v etylacetáte) sa počas 2 minút pridal izobutylamin (1,7 kg, 23,1 mol). Teplota sa zvýšila z 25 °C na 30 “C. Roztok sa zohrial na 82 °C a pri tejto teplote sa miešal 1,5-hodiny. Teplý roztok sa zakoncentroval pri zníženom tlaku pri 65 °C. Hnedý olejovitý zvyšok sa preniesol do 3-litrovej banky a sušil sa 16 hodín vo vákuu (0,8 mm Hg), čím sa získalo 450 g 35-(.5,/v'-bisifcnylmetyljamino]-4-fenylbután-2Ä-ol ako surový olej.
Analytická vzorka požadovaného majoritného diastereomémeho produktu sa získala čistením malej vzorky surového produktu silikagélovou chromatografiou (40 % etylacetát/hexán). TLC analýza: silikagél, 40 % etylacetát/hexán; Rf = 0,28; Analýza HPLC: ultrasphere ODS kolóna, 25 % trietylamino-/fosfátový tlmivý roztok pH 3-acetonitril, rýchlosť prúdenia 1 ml/min., UV detektor; retenčný čas 7,49 min.; HRMS Vypoč. pre C2SH27N2O (M+1): 417,616, nájdené: 417,2887. Analytická vzorka minoritného diastereoizomémeho produktu, 3S-[N,Nbis(fenylmetyl)-amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4fenylbután-25-olu sa získala čistením malej vzorky surového produktu silikagélovou chromatografiou (40 % etylacetát/hexán).
Príklad 5
Príprava V-[3(.S')-|AfA-bis(fenylmetyl)amino]-2(Ä)-hydroxy-4-fcnylbutyl]-.V-izobutylamínu, soli kyseliny oxálovej
K roztoku kyseliny oxálovej (8,08 g, 89,72 mmol) v metanole (76 ml) sa pridal počas 15 minút roztok surového 35-[.'V, ,V-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(7?)-olu (39,68 g, ktorý obsahuje okolo 25,44 g (61,06 mmol) izoméru 3(5),2(Ä) a okolo 4,49 g (10,78 mmol) izoméru 3(5),2(5)) v etylacetáte (90 ml). Zmes sa miešala okolo 2 hodín pri izbovej teplote. Tuhá zložka sa oddelila filtráciou, premyla sa etylacetátom (2 x 20 ml) a sušila sa okolo 1 hodiny vo vákuu, čím sa získalo 21,86 g (70,7 % výťažok izoméru) 97 % diastereoméme čistej soli (podľa plôch HPLC píkov). HPLC analýza: Vydecpeptid/proteínová Cl8 kolóna, UV detektor 254 nm, rýchlosť prúdenia 2 ml/min., gradient (A = 0,05 % kyselina trifluóroctová vo vode, B = 0,05 % kyselina trifluóroctová v acetonitrile, 0 min.: 75 % A/25 % B, 30 min.: 10 % A/90 % B, 35 min.: 10 % A/90 % B, 37 min.: 75 % A/25 % Bj; Retenčný čas 10,68 min. (izomér 3(5),2(7?)) a 9,73 min. (izomér 3(5),2(5)). Bod topenia = 174,99 °C; Mikroanalýza: Vypoč.: C: 71,05 %; H: 7,50 %; N: 5,53 %; Nájdené C: 71,71 %; H: 7,75 %; N: 5,39 %.
Alebo sa dihydrát kyseliny oxálovej (119 g, 0,94 molu) pridal do 5000 ml banky s okrúhlym dnom s upevneným mechanickým miešadlom a oddeľovacím lievikom. Pridal sa metanol (100 ml) a zmes sa miešala, kým sa rozpúšťanie neskončilo. V priebehu 20 minút sa pridal roztok surového
3(5)-[7V,A-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(R)-olu v etylacetáte (1800 ml, 0,212 g izomérov aminoalkoholu/ml, 0,9160 mol). Zmes sa miešala 18 hodín a tuhý produkt sa oddelil odstredením v šiestich podieloch pri 400G. Každý podiel sa premyl 125 ml etylacetátu. Soľ sa potom zhromaždila a sušila sa cez noc pri 1 torr, čím sa získalo 336,3 g produktu (71 % vzhľadom na celkové množstvo aminoalkoholu). HPLC/MS (elektrosprej) odpovedala požadovanému produktu (m/z 417 [M+H]+).
Alebo sa surový 3(5)-7V,7V-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(7?)-ol (5 g) rozpustil v metyl-ŕerc-butyléteri (MTBE) (10 ml) a pridala sa kyselina oxálová (1 g) v metanole (4 ml). Zmes sa asi 2 hodiny miešala. Výsledná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla chladným MTBE a vysušila sa, čím sa získalo 2,1 g bielej tuhej látky s asi 98,9 % diastereoméme čistotou (z plôch HPLC píkov).
Príklad 6
Príprava ./V-[3(5)-[.V,7V-bis(fenylmetyl)amino]-2(Ä)-hydroxy-4-fenylbutyl]-7V-izobutylamínu, soli kyseliny octovej
K roztoku surového 3(S)-[A/,A/-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenyl-bután-2(Ä)-olu v metyl-terc-butyléteri (MTBE) (45 ml, 1,1 g izomérov aminoalkoholu/ml) sa po kvapkách pridala kyselina octová (6,9 ml). Zmes sa miešala asi 1 hodinu pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čim sa získal hnedý olej asi 85 % stereoméme čistého produktu (podľa plôch HPLC píkov). Hnedý olej sa kryštalizoval nasledujúcim spôsobom: 0,2 g oleja sa rozpustilo v prvom rozpúšťadle pri zohrievaní za vzniku číreho roztoku, pridalo sa druhé rozpúšťadlo, až sa roztok zakalil, zmes sa opäť ohriala až do vyčírenia, zaočkovala sa asi 99 % diastereoméme čistým produktom, ochladila sa na izbovú teplotu a nechala sa v chladničke cez noc. Kryštály sa odfiltrovali, premyli druhým rozpúšťadlom a vysušili sa. Diastereoméma čistota kryštálov sa vypočítala z plôch HPLC píkov. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Prvé | Druhé | Pomer | Hmotnosť | Diastereoméma |
| rozpúšťadlo | rozpúšťadlo | rozpúšťadiel | výťažku (g) | čistota (“/») |
| MTBE | heptán | 1:10 | 0,13 | 98.3 |
| M1BE | hexán | 1:10 | 0,03 | 99.6 |
| metanol | voda | 1:1,5 | 0,05 | 99,5 |
| toluén | heptán | 1:10 | 0,14 | 98,7 |
| toluén | hexán | 1:10 | 0,10 | 99,7 |
Alebo sa surový 3(5)-[A,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(Ä)-ol (50,0 g, ktorý obsahuje asi 30,06 g (76,95 mmol) izoméru 3(5),2(7?) a asi 5,66 g (13,58 mmol) izoméru 3(5),2(5)) rozpustil v metyl-Zerc-butyléteri (45,0 ml). K tomuto roztoku sa v priebehu asi 10 minút pridala kyselina octová (6,90 ml, 120,6 mmol). Zmes sa miešala asi 1 hodinu pri izbovej teplote a zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistil rekryštalizáciou z metyl-íerc-butyléteru (32 ml) a heptánu (320 ml). Tuhá látka sa oddelila filtráciou, premyla sa chladným heptánom a sušila sa asi 1 hodinu vo vákuu, čo poskytlo 21,34 g (58,2 % výťažok izoméru) 96 % diaslereoméme čistej jednoduchej soli kyseliny octovej (podľa plôch HPLC píkov). Bod topenia = 105 - 106 °C; Mikroanalýza: Vypoč. C: 75,53 %; H: 8,39 %; N: 5,87 %. Nájdené: C: 75,05 %; H: 8,75 %; N: 5,71 %.
Príklad Ί
Príprava A-[3(5)-[MA-bis(fenylmetyl)amino]-2(7?)-hydroxy-4-fcnylbutyl]-;V-izobutylaminu, soli kyseliny vínnej
Surový 3(5)-(77, A-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(7?)-ol (10,48 g, ktorý obsahuje okolo 6,72 g (16,13 mmol) izoméru 3(5),2(7?) a okolo 1,19 g (2,85 mmol) izoméru 3(5),2(5)) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10,0 ml). K tomuto roztoku sa v priebehu asi 5 minút pridal roztok kyseliny L-vínnej (2,85 g, 19 mmol) v metanole (5,0 ml). Zmes sa miešala asi 10 min. pri izbovej teplote a zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku. K olejovitému zvyšku sa pridal metyl-ŕerc-butyléter (20,0 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote asi 1 hodinu. Tuhá látka sa oddelila filtráciou, čím sa získalo 7,50 g surovej soli. Surová soľ sa čistila rekryštalizáciou z etylacetátu a heptánu pri izbovej teplote, čím sa získalo 4,13 g (45,2 % výťažok izoméru) 95 % diastereoméme čistej soli kyseliny L-vínnej (podľa plôch HPLC píkov). Mikroanalýza: Vypoč. C: 67,76 %; H: 7,41 %; N: 4,94 %. Nájdené: C: 70,06 %; H: 7,47 %; N: 5,07%.
Príklad 8
Príprava A-[3(5)-[77,7V-bis(fenylmetyl)amino]-2(7?)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamínu, soli kyseliny chlorovodíkovej
Surový 3(S)-[.V,/V-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(7?)-ol (10,0 g, ktorý obsahuje okolo 6,41 g (15,39 mmol) izoméru 3(5),2(7?) a okolo 1,13 g (2,72 mmol) izoméru 3(5),2(5)) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20,0 ml). K tomuto roztoku sa v priebehu asi 5 minút pridala kyselina chlorovodíková (20 ml, 6,0 N). Zmes sa miešala asi 1 hodinu pri izbovej teplote a zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval z etanolu pri 0 °C, pričom sa získalo 3,20 g (42,7 % výťažok izoméru) 98 % diastereoméme čistej soli kyseliny chlorovodíkovej (podľa plôch HPLC píkov). Mikroanalýza: Vypoč. C: 68,64 %; H: 7,76 %; N: 5,72 %. Nájdené: C: 68,79 %; H: 8,07 %; N: 5,55 %.
Príklad 9
Príprava 7V-[3(5)-[7V,A'-bis(fenylmetyl)amino]-2(7?)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamínu, soli kyseliny toluénsulfónovej
Surový 3(5)-[N,7V-bis(fenylmetyl)amino]-l -(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(7?)-ol (5,0 g, ktorý obsahuje okolo 3,18 g (7,63 mmol) izoméru 3(5),2(7?) a okolo 0,56 g (1,35 mmol) izoméru 3(5),2(5)) sa rozpustil v metyl-terc-butyléteri (10,0 ml). K tomuto roztoku sa v priebehu asi 5 minút pridal roztok kyseliny toluénsulfónovej (2,28 g, 12 mmol) v metyl-terc-butyléteri (2,0 ml) a metanole (2,0 ml). Zmes sa miešala asi 2 hodiny pri izbovej teplote a zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval z metyl-terc-butyléteru a heptánu pri 0 °C, odfiltroval sa, premyl chladným heptánom a vysušil vo vákuu, pričom sa získalo 1,85 g (40,0 % výťažok izoméru) 97 % diastereoméme čistej jednoduchej soli kyseliny toluénsulfónovej (podľa plôch IIPLC píkov).
Príklad 10
Príprava N-[3(5)-[/V,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(7?)-hydroxy-4-fenylbutyl]-/V-izobutylamínu, soli kyseliny mctánsulfónovej
Surový 3(S)-[N,jV-bis(fenylmetyl)amíno]-l -(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2(7?)-ol (10,68 g, ktorý obsahuje okolo 6,85 g (16,44 mmol) izoméru 3(5),2(7?) a okolo 1,21 g (2,90 mmol) izoméru 3(5), 2(5)) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10,0 ml). K tomuto roztoku sa pridala kyseli na metánsulfónová (1,25 ml, 19,26 mmol). Zmes sa miešala asi 2 hodiny pri izbovej teplote a zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prekryštalizoval z metanolu a vody pri 0 °C, odfiltroval sa, premyl chladným metanolom s vodou (1 : 4) a vysušil vo vákuu, pričom sa získalo 2,40 g (28,5 % výťažok izoméru) 98 % diastereoméme čistej jednoduchej soli kyseliny mctánsulfónovej (podľa plôch HPLC píkov).
Príklad 11
Príprava /V-bcnzyl-L-fenylalaninolu
Metóda 1:
L-Fenylalaninol (89,51 g, 0,592 molu) sa rozpustil v 375 ml metanolu pod inertnou atmosférou, pridalo sa 35,52 g (0,592 molu) ľadovej kyseliny octovej a 50 ml metanolu a za tým roztok 62,83 g (0,592 mol) benzaldehydu v 100 ml metanolu. Zmes sa ochladila na približne 15 °C a v priebehu asi 40 minút sa pridal roztok 134,6 g (2,14 mol) kyanobórhydridu sodného v 700 ml metanolu, pričom sa teplota udržiavala medzi 15 °C a 25 °C. Zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku, rozdelila sa medzi 1 1 2M roztoku hydroxidu amónneho a 2 1 éteru. Éterová vrstva sa preprala 1 1 1M roztoku hydroxidu amónneho, dvakrát 500 ml vody, 500 ml soľného roztoku a sušila sa 1 hodinu nad síranom horečnatým. Éterová vrstva sa prefiltrovala, zakoncentrovala pri zníženom tlaku a surový tuhý produkt sa prekryštalizoval z 110 ml etylacetátu a 1,3 1 hexánu, čím sa získalo 115 g (81 % výťažok) .V-benzyl-L-fenylalaninolu vo forme bielej tuhej látky.
Metóda 2:
L-Fenylalaninol (5 g, 33 mmol) a 3,59 g (33,83 mmol) benzaldehydu sa rozpustilo v 55 ml 3A etanolu pod inertnou atmosférou v Parrovej trepačke a zmes sa zohrievala 2,7 hodiny pri 60 °C. Zmes sa ochladila na približne 25 °C, pridalo sa 0,99 g 5 % platiny na uhlíku a zmes sa hydrogenovala 10 hodín pri 60 psi vodíka a 40 °C. Katalyzátor sa odfiltroval, produkt sa zakoncentroval pri zníženom tlaku a surový tuhý produkt sa prekryštalizoval zo 150 ml heptánnu, čím sa získalo 3,83 g (48 % výťažok) A-benzyl-L-fenylalaninolu vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 12
Príprava /V-(t-butoxykarbonyl)-7V-benzyl-L-fenylalaninolu tV-Benzyl-L-fenylalaninol (2,9 g, 12 mmol) sa rozpustil v 3 ml trietylamínu a 27 ml metanolu a pridalo sa 5,25 g (24,1 mmol) di-terc-butyldikarbonátu. Zmes sa zohrievala 35 minút na 60 °C a zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 150 ml etylacetátu a prepral sa dvakrát 10 ml studenej (0 - 5 °C) zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (pH 2,5 až 3), 15 ml vody, 10 ml soľného roztoku, vysušil sa nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a zakoncentroval pri zníženom tlaku. Získaný surový olej sa prečistil silikagélovou chromatografiou (ako elučné rozpúšťadlo etylacetát : hexán v pomere 12 : 3), čím sa získalo 3,98 g (97 % výťažok) bezfarebného oleja.
Príklad 13
Príprava iV-(r-butoxykarbonyl)-A-benzyl-L-fenylalaninolu
Metóda 1:
K roztoku 0,32 g (0,94 mmol) /V-(/-butoxykarhonyl i-,V-bcnzyl-L-fcnylalaninolu v 2,8 ml toluénu sa pridalo 2,4 mg (0,015 mmol) 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxy voľných radikálov (TEMPO), 0,1 g (0,97 mmol) bromidu sodSK 28S958 B6 ného, 2,8 ml etylacetátu a 0,34 ml vody. Zmes sa ochladila na 0 °C a pomaly počas 30 minút sa pridal vodný roztok 4,2 ml 5 % domáceho bielidla obsahujúceho 0,23 g (3,0 ml, 2,738 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa miešala 10 minút pri 0 °C. Pridali sa ďalšie tri prídavky (po 0,4 ml) bielidla a po každom prídavku bolo 10 minútové miešanie, aby sa všetok východiskový materiál spotreboval. Dvojfázová zmes sa nechala rozdeliť. Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát 8 ml toluénu. Spojené organické vrstvy sa preprali 1,25 ml roztoku obsahujúceho 0,075 g jodidu draselného, hydrogensíran sodný (0,125 g) a vodu (1,1 ml), 1,25 ml 10 % vodného roztoku tiosiranu sodného, 1,25 ml tlmivého fosfátového roztoku s pH 7 a 1,5 ml soľného roztoku. Organický roztok sa vysušil nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a zakoncentroval pri zníženom tlaku, čím sa získalo 0,32 g (100 % výťažok) A-(í-butoxykarbonyl)-A'-benzyl-L-fenylalaninalu.
Metóda 2:
K roztoku 2,38 g (6,98 mmol) .'V-í/-butoxykarbonyi)-.'V-benzyl-L-fenylalaninolu v 3,8 ml (27,2 mmol) trietylamínu sa pri 10 °C pridal roztok 4,33 g (27,2 mmol) komplexu oxid sirový-pyridín v 17 ml dimetylsulfoxidu. Zmes sa ohriala na izbovú teplotu a miešala sa 1 hodinu. Pridala sa voda (16 ml) a zmes sa extrahovala 20 ml etylacetátu. Organická vrstva sa prcprala 20 ml 5 % kyseliny citrónovej, 20 ml vody, 20 ml soľného roztoku, vysušila sa nad síranom horečnatým a prefiltrovala sa. Filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čím sa získalo 2,37 g (100 % výťažok) A'-(/-butoxykarbonyl)-V-benzyl-L-fenylalaninalu.
Príklad 14
Príprava 3(.S’)-[A'-(ŕ-butoxykarbonyl)-.'V-benzylamino]-l,2-(.S')-epoxy-4-Fenylbutánu
Metóda 1:
Roztok 2,5 g (7,37 mmol) A'’-(t-butoxykarbonyl)-.'V-benzyl-L-fenylalaninalu a 0,72 ml chlórjódmetánu v 35 ml THF sa ochladil na -78 °C. Pomaly sa pridalo 4,64 ml roztoku n-butyllitia (1,6 M v hexáne, 7,42 mmol), pričom sa teplota udržiavala pod -70 °C. Zmes sa 10 minút miešala pri -70 až -75 °C. Ďalej sa pridali postupne dva 0,22 ml podiely chlórjódmetánu a 1,4 ml n-butyllítia a zmes sa po každom prídavku miešala 10 minút pri -70 až -75 °C. Pridali sa postupne ďalšie štyri 0,11 ml diely chlórjódmetánu a 0,7 ml n-butyllítia a zmes sa po každom prídavku miešala 10 minút pri -70 až -75 °C. Zmes sa za 3,5-hodiny zohriala na izbovú teplotu. Produkt sa zalial pri teplote pod 5 °C 24 ml ľadovej vody. Vrstvy dvojfázového systému sa rozdelili a vodná vrstva sa extrahovala dvakrát 30 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa preprali trikrát 10 ml vody, potom 10 ml soľného roztoku, vysušili sa nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a zakoncentrovali pri zníženom tlaku, čím sa získalo 2,8 g žltého surového oleja. Tento surový olej (>100 % výťažok) je zmesou diastereomémych epoxidov N,oS-bis(fenylmetyl)-7V-(Z-butoxykarbonyl)-2ó'-oxiránmetánamínu a N,aS-bis(fcnylmctyl)-A'-(z-butoxykarbonyl)-2R-oxiránmetánamínu. Surová zmes sa použila priamo v ďalšom kroku bez čistenia.
Metóda 2:
K suspenzii 2,92 g (13,28 mmol) trimetylsulfóniumjodidu v 45 ml acetonitrilu sa pridalo 1,49 g (13,28 mmol) Z-butoxidu draselného. Pridal sa roztok 3,0 g (8,85 mmol) N-ŕz-butoxykarbony])-A'-bcnzyl-L-fcnyIalaninalu v 18 ml acetonitrilu a zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Zmes sa rozriedila 150 ml vody a extrahovala dvakrát 200 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spojili a preprali 100 ml vody, 50 ml soľného roztoku, vysušili sa nad síranom sodným, prefiltrovali a zakoncentrovali za zníženého tlaku, čim sa získalo 3,0 g žltého surového oleja. Surový produkt sa čistil silikagélovou chromatografiou (ako elučné rozpúšťadlo etylacetát/hexán 1 : 8), čím sa získalo 1,02 g (32,7 % výťažok) zmesi dvoch diastereoizomérov N,aS’-bis(fenylmetyl)-A,-(Z-butoxykarbonyl)-25-oxiránmetánamínu a N,Cťbis('fcnylmctyl)-.V-(/-butoxykarbonyl)-2/?-oxiránmetánamínu.
Metóda 3:
K suspenzii 0,90 g (4,42 mmol) trimetylsulfóniumjodidu v 18 ml acetonitrilu sa pridalo 0,495 g (4,42 mmol) Z-butoxidu draselného. Pridal sa roztok 1,0 g (2,95 mmol) N-(Z-butoxykarbonyl)-A-benzyl-L-fenylalaninalu v 7 ml acetonitrilu a zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Zmes sa zriedila 80 ml vody a extrahovala sa dvakrát 80 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spojili a preprali sa 100 ml vody, 30 ml soľného roztoku, vysušili sa nad síranom sodným, prefiltrovali sa a zakoncentrovali sa pri zníženom tlaku, čím sa získalo 1,04 g žltého surového oleja. Surový produkt bol zmesou dvoch diastereoizomérov N,có-bisffenylmetyl)-.'V-(Z-butoxykarbonyl)-2.S’-oxiránmetánamínu a N,aS-bis(fenylmetyl)-Aľ-(Z-butoxykarbonyl)-2R-oxiránmetánamínu.
Príklad 15
Príprava 3 (X)-[A,-(/-butoxykarbonyl)-Ar-(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2Ä-olu
K roztoku 500 mg (1,42 mmol) surového epoxidu (zmes dvoch diastereoizomérov N,aS'-bis(fenylmetyľ)-A'-(z-butoxykarbonyl)-2S,-oxiránmetánamínu a N,CŕS'-bis(fenylmetyl )-/V-(Z-butoxykarbonyl)-2Ä-oxiránmetánamínu) v 0,98 ml izopropanolu sa pridalo 0,71 ml (7,14 mmol) izobutylamínu. Zmes sa 1,5-hodiny zohrievala pod spätným chladičom pri 85 °C až 90 °C. Zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku a získaný olej sa prečistil silikagélovou chromatografiou (ako elučné rozpúšťadlo chloroform/metanol 100 : 6), čím sa získalo 330 mg 3(S)-[A,-(Z-butoxykarbonyl)-A'-(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2/?-olu vo forme bezfarebného oleja (54,5 % výťažok). Izoloval sa tiež 3(,S’)-[A-(1'-butoxykarbonyl)-,V-(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután19
-25-ol. Keď sa použil ako východiskový materiál vyčistený N,aS’-bis(fenylmetyl)-A,-(7-butoxykarbonyl)-2S'-oxiránmetánamín, po vyčistení chromatografiou sa izoloval 3(5)-[.V-(/-butoxykarbonyl)-A'-(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2Ä-ol v 86 % výťažku.
Príklad 16
Príprava 3(.S')-(/V-/-butoxykarbonyl)amino-4-fcnylbután-l,2R-diolu
K roztoku 1 g (3,39 mmol) kyseliny 2.S'-(7v-ŕ-butoxykarbonyl)amino-l S-hydroxy-3-fenylbutánovej (komerčne dostupná od Nippon Kayaku, Japonsko) v 50 ml THF sa pri 0 °C pridalo 50 ml komplexu borán-THF (kvapalina, 1,0 M v THF), pričom sa teplota udržiavala pod 5 °C. Reakčná zmes sa ohriala na izbovú teplotu a miešala sa 16 hodín. Zmes sa ochladila na 0 °C a pomaly sa pridalo 20 ml vody, aby sa odstránil prebytok BH3 a zastavila sa reakcia, pričom sa teplota udržiavala pod 12 °C. Získaná zmes sa miešala 20 minút a zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Výsledná zmes sa extrahovala trikrát 60 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spojili a preprali 20 ml vody, 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zakoncentrovali sa pri zníženom tlaku, čím sa získalo 1,1 g surového oleja. Surový produkt sa čistil silikagélovou chromatografiou (ako elučné rozpúšťadlá chloroform/metanol 1 : 6), pričom sa získalo 900 mg (94,4 % výťažok) 3(8)-(A-t-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbután-l,27?-diolu vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 17
OH
Príprava 3(S)-(A-t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-fenylbut-1 -yltoluénsulfonátu
K roztoku 744,8 mg (2,65 mmol) 3(5)-(V-ŕ-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbután-l,2R-diolu v 13 ml pyridínu sa pri 0 °C pridalo naraz 914 mg toluénsulfonylchloridu. Zmes sa miešala 5 hodín pri 0 °C až 5 °C. K reakčnej zmesi sa pridala zmes 6,5 ml etylacetátu a 15 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a miešala sa 5 minút. Výsledná zmes sa extrahovala trikrát 50 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spojili a preprali 15 ml vody, 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zakoncentrovali sa pri zníženom tlaku, čím sa získalo okolo 1,1 g žltej hrudkovitej tuhej látky. Surový produkt sa čistil silikagélovou chromatografiou (ako elučné rozpúštadlá etylacetát/hexán 1 : 3), čím sa získalo 850 mg (74 % výťažok) 3(S)-(N-t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-fenylbut-l-yItoluénsuIfonátu vo forme tuhej bielej látky.
Príklad 18
Príprava 3.S'-[/V-(7-butoxykarbonyl)amino]-l -(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-2R-olu
K roztoku 90 mg (0,207 mmol) 3(8)-(/V-ŕ-butoxykarbonyl)amino-27?-hydroxy-4-fenylbut-l-yltoluénsulfonátu v 0,143 ml izopropanolu a 0,5 ml toluénu sa pridalo 0,103 ml (1,034 mmol) izobutylamínu. Zmes sa ohriala na 80 až 85 °C a miešala sa 1,5-hodinu. Výsledná zmes sa zakoncentrovala pri zníženom tlaku pri 40 až 50 °C a vyčistila sa silikagélovou chromatografiou (elučné rozpúšťadlá chloroform/metanol 10:1), čím sa získalo 54,9 mg (76,8 % výťažok) 3.S'-[.V-ú-butoxykarbonyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbután-27?-olu vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 19
Príprava N- [3 (y)-bcnzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fcnylbutyl]-.V-izobutylamínu
Časť A:
K roztoku 75,0 g (0,226 mol) A'-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanínchlórmetylketónu v zmesi 807 ml metanolu a 807 ml tetrahydrofuránu sa pri -2 °C pridalo počas 100 minút 13,17 g (9,348 mol, 1,54 ekvival.) tuhého bórhydridu sodného. Rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku pri 40 °C a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (približne 1 1). Roztok sa postupne prepral IM roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým a prefíltrovaní sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. K výslednému oleju sa pridal hexán (približne 1 1) a zmes sa zohriala za vírenia na 60 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa tuhý podiel oddelil a premyl 2 1 hexánu. Výsledná tuhá látka sa prekryštalizovala z horúceho etylacetátu a hexánu, čo poskytlo 32,3 g (43 % výťažok) A-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l-chlór-4-fenyl-2(S)-butanolu, bod topenia 150 - 151 °C a M + Li+= 340.
Časť B:
K roztoku 6,52 g (0,116 mol, 1,2 ekvival.) hydroxidu draselného v 968 ml absolútneho etanolu pri izbovej teplote sa pridalo 32,3 g (0,097 mol) A'-CBZ-3(.S')-amino-l-chlór-4-fenyl-2(5')-butanolu. Po 15 minútovom miešaní sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku a tuhý podiel sa rozpustil v metylénchloride. Po prepratí vodou, vysušení nad síra20 nom horečnatým, odfiltrovaní a odtiahnutí rozpúšťadla sa získalo 27,9 g bielej tuhej látky. Prekryštalizovaním z horúceho etylacetátu a hexánu sa dostalo 22,3 g (77 % výťažok) 7V-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutánu, bod topenia 102 - 103 °C a MH+ =298.
Časť C:
Roztok jV-benzyIoxykarbonyl-3(S)-amino-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutánu (1,00 g, 3,36 mmol) a izobutylamínu (4,90 g, 67,2 mmol, 20 ekvival.) v 10 ml izopropylalkoholu sa zohrieval pod spätným chladičom 1,5 hodiny. Roztok sa ochladil na izbovú teplotu, zakoncentroval sa vo vákuu a vlial sa do 100 ml benzénu za miešania, čím produkt z roztoku vykryštalizoval. Produkt sa oddelil filtráciou a vysušil sa na vzduchu, čím sa získalo 1,18 g, 95 % 7V-[[3(S)-fenylmetylkarbamoyl)amino-2(Ä)-hydroxy-4-fenylbutyl]-/V-(2-metylpropyl)]amínu, C22H30N2O3, bod topenia 108,0 - 109,5 °C, MH+m/z = 371.
Príklad 20
Príprava TV- [(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-Aí-[2-metylpropyl]-3.S'-[Nl-(fcnylmetoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutylamínu
K roztoku 7,51 g (20,3 mmol) ,V-[3.S'-[(fcnylmetoxykarbamoyl)amino-2R-hydroxy-4-fenylbutyl]-2-metylpropylamínu v 67 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridalo 2,25 g (22,3 mmol) trietylamínu. Po ochladení na 0 °C sa pridalo 4,4 g (20,3 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a pokračovalo sa v miešaní 21 hodín pri izbovej teplote. Prchavé zložky sa odstránili vo vákuu, pridal sa etylacetát, roztok sa prepral 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľným roztokom, vysušil sa nad síranom horečnatým, prcfiltroval sa a zakoncentroval, čím sa získalo 9,6 g surového produktu. Chromatografia na silikagéli s použitím 30 % etylacetátu v hexáne poskytla 8,2 g čistého /V-[[3 ,S-(fenylmetylkarbamoyl)-amino]-2R-hydroxy-4-fenyl]-1 -[(2-metylpropyl)amino-2-( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]butánu, m/e v hmotnostnom spektre = 477 (M+Li).
Príklad 21
Príprava 25,-[(brómacetyl)amino]-/V-[2R-hydroxy-3-[N1 -(3-metylbutyl)-N ’-(fenylsulfonyl)amino]- 15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu
Časť A:
K roztoku 7V-CBZ-L-torc-leucínu (450 mg, 1,7 mmol) a A-hydroxybenzotriazolu (260 mg, 1,7 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal EDC (307 mg, 1,6 mmol). Roztok sa 60 minút miešal pri izbovej teplote a potom sa pridal 2R-hydroxy-3-[A-(3-metylbutyl)-A-(fenylsulfonyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propylamín (585 mg, 1,5 mmol) v DMF (2 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín miešala pri izbovej teplote, potom sa vyliala do roztoku hydrogenuhličitanu vápenatého nasýteného na 50 % (200 ml). Vodná zmes sa extrahovala trikrát etylacetátom (50 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa preprali vodou (50 ml) a nasýteným roztokom
NaCl (50 ml) a potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Filtrácia a zakoncentrovanie poskytlo olej, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (50 gm) premývanom 20 % etylacetátom v hexáne. Získal sa fenylmetyl[lS,-[[[2Ä-hydroxy-3 -[(3 -metylbutyl)(fenylsulfonyl)amino] -1Ä’-(fen y 1 metyl)propyl]amino]karbonyl]-2,2-dimetylpropyl]karbamát ako tuhá látka. Anál, vypoč. pre CiíHj-NjOsS: C: 65,91; H: 7,43; N: 6,59. Nájdené: C: 65,42; H: 7,24; N: 6,55.
Časť B:
Roztok fenyl metyl [I .S'-[[[2/?-hydroxy-3-[(3-metylbiityl)(fenylsulfonyl)amino]-lS-(fenylmetyl)-propyl]amino]karbonyl]-2,2-dimetylpropyl]karbamátu (200 mg, 0,31 mmol) v metanole (15 ml) sa hydrogenoval 2 hodiny na 10 % paládiu na uhlíku. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez kremelinu a zakoncentrovala sa na olej.
Časť C:
Výsledný voľný amín z časti B (150 mg, 0,3 mmol) sa zmiešal s diizopropyletylamínom (114 pl, 0,33 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). K tomuto sa po kvapkách pridal brómacetylchlorid (27 pl, 0,33 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút miešala pri izbovej teplote, potom sa zriedila dichlórmetánom (30 ml) a extrahovala sa IN HCI, vodou apotom nasýteným roztokom NaCl (po 25 ml). Organický roztok sa vysušil nad MgSO4 a zakoncentroval sa až na tuhú látku. Tento 25-[(brómacetyl)amino]-Af-[2R-hydroxy-3-[(3-metylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid bol dostatočne čistý na použitie v ďalšom kroku. Tento materiál sa tiež môže pripraviť s brómacetanhydndom namiesto brómacetylchloridu alebo sa môže použiť chlóracetylchlorid alebo chlóracetanhydrid.
Príklad 22
Príprava 2S-[chlóracetylamino]-A-[2R-hydroxy-3-[N1-(2-metylpropyl)-N1 -(4-metoxyfenylsulfonyl)amino]- 1 S-(fenylmetyl)propylj-35-metylpentánamidu
Časť A:
K roztoku 2Ä-hydroxy-3-[(2-metylpropyl)(4-metoxyfenylsulfbnybamino]-15-(fenylmetyl)-propylamínu (1,70 g, 4,18 mmol) v 40 ml dichlórmetánu sa pridal ester N-karbobenzyloxy-L-izoleucín-A'-hydroxysukcínamidu (1,51 g, 4,18 mmol) a roztok sa miešal 16 hodín pod dusíkovou atmosférou. Obsah sa zakoncentroval vo vákuu a zvyšok sa znovu rozpustil v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa prepral vodným roztokom 5 % KHSO4, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a nasýteným chloridom sodným, vysušil sa nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a zakoncentroval za vzniku 2,47 g surového produktu. Produkt sa čistil silikagélovou chromatografiou s použitím eluantu hexán : etylacetát 12:1, pričom sa získalo 2,3 g (84 % výťažok) 2S'-[(karbobenzyloxy)amino]-/V-[2/?-hydroxy-3-[(3-metylpropyl)(4-metoxyfcnylsulfonyl)amino]-1 .S'-ífcnylmctyl)propyl]-3S-metylpentánamidu.
Časť B:
(1,18 g, 1,8 mmol) produktu z časti A sa rozpustilo v 50 ml metanolu a k tomuto roztoku sa pridalo pod prúdom dusíka 250 mg 10 % paládia na uhlíku. Suspenzia sa hydrogenovala 20 hodín s použitím 50 psig vodíka. Obsah sa prepláchol dusíkom, sfiltroval cez celit a zakoncentroval vo vákuu, čím sa získalo 935 mg 2S'-(amino)-A-[2R-hydroxy-3-[(3-metyl-propyl)(4-metoxyfenylsulfonyl)aminoj-l>S'-(fenylmetyl)propyl]-3.S'-metylpentánamidu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Časť C:
(0,935 g, 1,8 mmol) amínu z časti B sa rozpustilo v 15 ml dioxánu a k tomuto roztoku sa pridalo (190 mg, 1,85 mmol) 4-metylmorfolínu a potom (0,315 g, 1,8 mmol) chlóracet-anhydridu. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pod dusíkovou atmosťérou, zakoncentrovala sa vo vákuu a znovu sa rozpustila v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa prepral 50 ml 5 % vodného roztoku KHSO4, nasýteného NaHCO3 a nasýteného roztoku NaCl, vysušil sa nad MgSO4, prefiltroval sa a zakoncentroval, čím sa po prečistení silikagélovou chromatografiou s použitím hexánu : etylacetátu 1 : 1 získalo 613 mg (68 % výťažok) 2S-[(chlóracetyl)amino)-A-[2Ä-hydroxy-3-[(3-metylpropyl)(4-metoxyfenylsulfonyl)amino]-15’-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamidu.
Príklad 23
Príprava 2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS’-(fenylmetyl)propylamínu
Časť A: Príprava 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu
K roztoku 3,35 g bezvodého Aj/V-dimetylíbrmamidu sa pri 0 °C pridalo pod dusíkom 6,18 g sulfurylchloridu, čím sa vytvorila zrazenina. Po 15 minútovom miešaní sa pridalo 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuránu a zmes sa 2 hodiny zohrievala pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladila, vliala do ľadovej vody, extrahovala sa metylénchloridom, vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala sa na surový materiál. Tento sa prekryštalizoval z etylacetátu, čo poskytlo 2,45 g 5-(2,3-dihydrobenzoťuranyl)sulfonylchloridu.
Časť B: Príprava fenylmetylesteru kyseliny 27?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-LS'-(fenylmetyl)propylkarbamovej
K roztoku 1,11 g (3,0 mmol) A^S-benzyloxykarbonylamino-2Ä-hydroxy-4-fenyl]-A-izobutylamínu v 20 ml bezvodého metylénchloridu sa pridalo 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mmol) trietylamínu. Roztok sa ochladil na 0 CC a pridalo sa 0,66 g 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-sulfonylchloridu, 15 minút sa miešalo pri 0 °C a potom 2 hodiny pri izbovej teplote. Pridal sa etylacetát, roztok sa prepral 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soľným roztokom, vysušil sa a zakoncentroval sa, čím sa získalo 1,62 g surového materiálu. Tento sa prekryštalizoval z dietyléteru, čo poskytlo 1,17 g čistého fenylmetylesteru kyseliny 27?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propylkarbamovcj.
Časť C: Príprava [2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínu
Roztok 2,86 g ťenylmetylesteru kyseliny 2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylkarbamovej v 30 ml tetrahydroťuránu sa hydrogenoval 16 hodín 0,99 g 10 % paládia na uhlíku pod tlakom 50 psig vodíka. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zakoncentroval, čo poskytlo 1,99 g požadovaného [2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)-propylamínu.
Príklad 24
Príprava fenylmetylesteru 27?-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyljpropylkarbamovej kyseliny
Fenylmetylester 27?-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propylkarbamovej kyseliny (0,30 g, 0,571 mmol) sa pridal k dôkladne premiešanému práškovému bezvodému síranu meďnatému (1,20 g) a tiokyanátu draselnému (1,50 g), potom sa pridal suchý metanol (6 ml) a výsledná čiernohnedá suspenzia sa zohrievala 2 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zriedil vodou (5 ml) a zahrieval sa ďalej pod spätným chladičom. Do reakčnej zmesi sa pridal etanol, zmes sa ochladila a prefiltrovala. Po zakoncentrovaní poskytol filtrát zvyšok, ktorý sa chromatografoval (etylacetát : hexán 80 : 20), čím sa získalo 0,26 g (78 %) požadovanej zlúčeniny vo forme tuhej látky.
Príklad 25
Príprava fenylmetylesteru kyseliny 2R-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propylkarbamovej
Metóda 1:
Fenyl metylester kyseliny 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylkarbamovej (0,25 g, 0,429 mmol) sa pridal do roztoku izoamylnitritu (0,116 ml, 0,858 mmol) v dioxáne (5 ml) a zmes sa zohrievala pri 85 °C. Po ukončení vývoja dusíka sa reakčná zmes zakoncentrovala a zvyšok sa prečistil chromatografiou (hexán : etylacetát 5 : 3), čo poskytlo 0,130 g (53 %) požadovaného produktu vo forme tuhej látky.
Metóda 2:
K jV-[35-benzyloxykarbonylamino-2Ä-hydroxy-4-fenyl]-A'-izobutylamínu (1,03 g, 2,78 mmol) sa pridal surový benzotiazol-6-sulfonylchlorid v etylacetáte (100 ml) a potom <V-mctylmorfolín (4 ml). Po 18 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes zriedila etylacetátom (100 ml), preprala sa kyselinou citrónovou (5 %, 100 ml), hydrogenuhličitanom sodným (nasýtený, 100 ml) a soľným roztokom (100 ml), vysušila sa (MgSO4) a zakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval (silikagél, etylacetát : hexán 1 : 1), čo poskytlo 0,340 g (23 %) požadovaného produktu.
Príklad 26
a
Príprava fenylmetylesteru kyseliny 2Ä-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propylkarbamovej a fenylmetylesteru kyseliny 27?-hydroxy-3-[[(2-aminobenzotiazol-7-yl)sulfonyl](2-metylpropyljamino] -1 S-(fenylmetyl)propylkarbamovej
K dôkladne zmiešanému práškovému bezvodému síranu meďnatému (1,44 g) a tiokyanátu draselnému (1,80 g) sa pridal fenylmetylester kyseliny 2Ä-hvdroxy-3-[(3-aminofenyl-sulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-1 ó’-(fenylmetyl)propylkarbamovej (0,36 g, 0,685 mmol) a potom suchý metanol (10 ml) a získaná čiernohnedá suspenzia sa zohrievala 2 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zriedil vodou (5 ml) a opäť sa zohrieval pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridal etanol, zmes sa ochladila a prefiltrovala. Skoncentrovaním filtrátu sa získal zvyšok, ktorý sa chromatografbval (etylacetát : : hexán 1 : 1), čo poskytlo 0,18 g (45 %) 7-izoméru vo forme tuhej látky. Ďalšie vymývanie kolóny (etylacetát : he xán 3 : 2) poskytlo 0,80 g (20 %) 5-izoméru vo forme tuhej látky.
Príklad 27
Príprava A-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenyl]-A-izobutylamínu
Časť A: A-benzyloxykarbonyl-3(Sj-amino-l-chlór-4-fenyl-2(.S’)-butanol
K roztoku A-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanín-chlórmetylketónu (75 g, 0,2 mol) v zmesi 800 ml rnetanolu a 800 ml tetrahydrofuránu sa v priebehu 100 minút pridal bórhydrid sodný (13,17 g, 0,348 mol, 1,54 ekvival.). Roztok sa miešal 2 hodiny pri izbovej teplote a potom sa zakoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 1000 ml etylacetátu a prepral sa IN KHSO4, nasýteným vodným roztokom NaHCO3, nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušil sa nad bezvodým MgSO4, prefíltroval sa a zakoncentroval vo vákuu, čím vznikol olej. Surový produkt sa rozpustil v 1000 ml hexánu pri 60 °C a nechal sa ochladnúť na izbovú teplotu, čím sa vytvorili kryštály, ktoré sa oddelili filtráciou a premyli sa značným množstvom hexánov. Táto tuhá látka sa potom prekryštalizovala z horúceho etylacetátu a hexánov, čím sa získalo 32,3 g (43 %) A-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l-chlór-4-fenyl-2(Sj-butanol, bod topenia 150 - 151 °C, FAB MS: MLČ = 340.
Časť B: 3(S)-[A-(benzyloxykarbonyl)amino-l,2(S)-epoxy-4-fenylbután
Roztok hydroxidu draselného (6,52 g, 0,116 mol, 1,2 ekvival.) v 970 ml absolútneho etanolu sa zmiešal s N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-l-chlór-4-fenyl-2(5)-butanolom (32,3 g, 0,097 mol). Tento roztok sa 15 minút miešal pri izbovej teplote a potom sa zakoncentroval vo vákuu za vzniku bielej tuhej látky. Tuhá látka sa rozpustila v dichlórmetáne a roztok sa prepral vodou, vysušil nad bezvodým MgSO4, prefíltroval sa a zakoncentroval vo vákuu, čím vznikla biela tuhá látka. Táto sa prekryštalizovala z hexánov a etylacetátu, čím sa získalo 22,3 g, 77 % 3(.S')-[/V-(benzyloxykarbonyl)amino-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutánu, bod topenia 102- 103 °C, FAB MS: MH+ = 298.
Časť C: A-[3(Sj-benzyloxykarbonylamino-2(7?)-hydroxy-4-fenyl]-/V-izobutylamín
Roztok A-benzylkarbonyl-3(S)-amino-l,2(Sj-epoxy-4-fenylbutánu (50,0 g, 0,168 mol) a izobutylamínu (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalentov) v 650 ml izopropylalkoholu sa zohrieval pod spätným chladičom 1,25 hodiny. Roztok sa ochladil na izbovú teplotu, zakoncentroval sa vo vákuu a potom sa vlial za miešania do 1 1 hexánu, čím produkt vykryštalizoval z roztoku. Produkt sa oddelil filtráciou a vysušil sa na vzduchu, čim sa získalo 57,56 g, 92 % ;V-[3(5’)-benzyloxykarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-fenyl]-A-izobutylamínu, bod topenia 108,0 - 109,5 °C, MH+m/z = 371.
Príklad 28
Príprava 1,3-benzodioxol-5-sulfonylchloridu
Metóda 1:
K roztoku 4,25 g bezvodého .V,;V-dimetylformamidu sa pridalo pri 0 °C pod dusíkom 7,84 g sulfurylchloridu, čim sa vyzrážala tuhá látka. Po 15 minútovom miešaní sa pridalo 6,45 g 1,3-benzodioxolu a zmes sa zohrievala 2 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladila, vliala do ľadovej vody, extrahovala sa metylénchloridom, vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala, čím sa získalo 7,32 g surového materiálu vo forme čierneho oleja. Tento sa chromatografoval na silikagéli s použitím 20 % metylénchloridu v hexáne, čo poskytlo 1,9 g (1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylchloridu.
Metóda 2:
Do 22-litrovej banky s okrúhlym dnom vybavenej mechanickým miešadlom, chladiacim kondenzátorom, ohrievacím plášťom a oddeľovacím lievikom s vyrovnávaním tlaku sa pridal komplex oxid sírový - DMF (2778 g, 18,1 molu). Potom sa pridal dichlóretán (4 litre) a začalo sa miešanie. Potom sa v priebehu 5 minút pridal z oddeľovacieho lievika 1,3-benzodioxol (1905 g, 15,6 mol). Teplota sa zvýšila na 75 °C a udržiavala sa 22 hodín (NMR ukázala, že reakcia bola skončená po 9 hodinách). Reakčná zmes sa ochladila na 26 °C a pridal sa oxalylchlorid (2290 g, 18,1 molu) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod 40 °C (1,5 hodiny). Zmes sa zohrievala 5 hodín na 67 “C a potom sa ochladila na 16 °C v ľadovom kúpeli. Do reakčnej zmesi sa pridala voda (5 1) takou rýchlosťou, pri ktorej sa teplota udržala pod 20 °C. Po pridaní vody sa zmes 10 minút miešala. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa opäť preprala dvakrát vodou (5 1). Organická vrstva sa vysušila síranom horečnatým (500 g) a prefiltrovala sa, aby sa odstránilo sušiace činidlo. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod vákuom pri 50 °C. Získaná teplá kvapalina sa nechala vychladnúť, pričom sa začala tvoriť tuhá látka. Po jednej hodine sa tuhá látka premyla hexánom (400 ml), odfiltrovala sa a vysušila, čím sa získal požadovaný sulfonylchlorid (2823 g). Hexánový kúpeľ sa zakoncentroval a získaná tuhá látka sa premyla 400 ml hexánu, čim sa získal ďalší sulfonylchlorid (464 g). Celkový výťažok bol 3287 g (95,5 % vzhľadom na 1,3-benzodioxol).
Metóda 3:
l,4-Benzodioxán-6-sulfonylchlorid sa pripravil podľa postupu opísaného v EP 583960, ktorý sa tu uvádza ako odkaz.
Príklad 29
Príprava 1 -|7V-[ 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-7V-(2-metylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmetyl) amino]-4-fenyl-2(7?)-butanolu
Metóda 1:
Do 5000-mililitrovej 3-hrdlej banky vybavenej mechanickým miešadlom sa pridala 7V-[3(5)-[A',.'V-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-izobutylamínová soľ kyseliny oxálovej (354,7 g, 0,7 molu) a 1,4-dioxán (2000 ml). Potom sa pridal roztok uhličitanu draselného (241,9 g, 1,75 molu) vo vode (250 ml). Získaná heterogénna zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote, po čom sa v priebehu 15 minút pridal l,3-benzodioxol-5-sulfonylchlorid (162,2 g, 0,735 molu) rozpustený v 1,4-dioxáne (250 ml). Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Do reaktora sa pridal etylacetát (1000 ml) a voda (500 ml) a miešanie pokračovalo ďalšiu 1 hodinu. Vodná vrstva sa oddelila a ďalej sa extrahovala etylacetátom (200 ml). Spojené vrstvy etylacetátu sa preprali 25 % soľným roztokom (500 ml) a vysušili sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po odfiltrovaní a premytí síranu horečnatého etylacetátom (200 ml) sa rozpúšťadlo z filtrátu odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získal požadovaný sulfónamid ako viskózny žltý penivý olej (440,2 g, 105 % výťažok). HPLC/MS(elektrosprej)m/z=601 [M+H]+.
Príklad 30
Príprava 1 -|7V-[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-/V-(2-metylpropyl)amino]-3(5)-amino-4-fenyl-2(Ä)-butanolu, soli kyseliny metánsulfónovej
Metóda 1:
Surový 1 -[N-[l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-?v'-(2-metylpropyl)aminoJ-3(5)-[bis(fenylmetyl)amino]-4-fenyl-2(Ä)-butanol (6,2 g, 0,010 mol) sa rozpustil v metanole (40 ml). K tomuto roztoku sa pridala kyselina metánsulfónová (0,969 g, 0,010 mol) a voda (5 ml). Zmes sa preniesla do 500 ml Parrovej hydrogenačnej nádoby obsahujúcej 20 % Pd(OH)2 na uhlíku (255 mg, obsah vody 50 %). Nádoba sa vložila do hydrogenátora a prcpláchla sa 5-krát dusíkom a 5-krát vodíkom. Reakcia sa nechala bežať 18 hodín pri 35 °C s tlakom vodíka 63 psi. Pridal sa ďalší katalyzátor (125 mg) a po prepláchnutí pokračovala hydrogenácia ďalších 20 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez celit, ktorý sa premyl metanolom (2 x 10 ml). Približne jedna tretina metanolu sa odstránila pri zníženom tlaku. Zvyšný metanol sa odstránil azeotropickou destiláciou s toluénom pri 80 torr. Toluén sa pridal v 15, 10, 10 a 10 ml podieloch. Produkt vykryštalizoval zo zmesi, prefiltroval sa a premyl sa dvakrát 10 ml podielmi toluénu. Tuhá látka sa sušila 6 hodín pri 1 torr a pri izbovej teplote, čim sa získala amínová soľ (4,5 g, 84 %). HPLC/MS (elektrosprej) zodpovedala požadovanému produktu (m/z = 421 [M+H]+).
Metóda 2:
Časť A: Do 22-litrovej banky s okrúhlym dnom vybavenej mechanickým miešadlom sa pridala N-[3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-7V-izobutylamínová soľ kyseliny oxálovej (2800 g, 5,53 mol) a THF (4 1). Uhličitan draselný (1921 g, 13,9 molu) sa rozpustil vo vode 2,8 1) a pridal sa k THF suspenzii. Zmes sa jednu hodinu miešala. 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid (1281 g, 5,8 molu) sa rozpustil v THF (1,4 1) a pridal sa v priebehu 25 minút do reakčnej zmesi. Ďalších 200 ml THF sa použilo na vypláchnutie lievika na pridávanie. Reakčná zmes sa nechala miešať 14 hodín a potom sa pridala voda (4 1). Táto zmes sa miešala 30 minút a potom sa nechala rozdeliť na dve vrstvy. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa preprala dvakrát THF (500 ml). Spojené THF vrstvy sa sušili jednu hodinu síranom horečnatým (500 g). Tento roztok sa potom prefiltroval, aby sa odstránilo sušiace činidlo, a použil sa v nasledujúcich reakciách.
Časť B: K THF roztoku surového l-[/V-[l,3-bcnzodioxol-5-yl)sulfonyl]-M-(2-metylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmetyl)amino]-4-fenyl-2(Ä)-butanolu sa pridala voda (500 ml) a za tým kyselina metánsulfónová (531 g, 5,5 molu). Roztok sa miešal, aby sa zabezpečilo dôkladné zhomogenizovanie, a preniesol sa do 5-galónového autoklávu. Do autoklávu sa pridal Pearlmanov katalyzátor (200 g 20 % Pd(OH)2 na uhlíku/50 % vody) pomocou THF (500 ml). Reaktor sa prepláchol štyrikrát dusíkom a štyrikrát vodíkom. Reaktor sa natlakoval 60 psig vodíka a začalo sa miešanie s 450 ot/min. Po 16 hodinách ukázala analýza HPLC, že ešte je stále prítomné malé množstvo monobenzylového medziproduktu. Pridal sa ďalší katalyzátor (50 g) a reakcia sa nechala bežať cez noc. Roztok sa potom prefiltroval cez celit (500 g), aby sa odstránil katalyzátor, a zakoncentroval sa vo vákuu na päť podielov. Ku každému podielu sa pridal toluén (500 ml) a odtiahol sa vo vákuu, aby sa azeotropicky odstránila zvyšná voda. Výsledná tuhá látka sa rozdelila na tri diely a každý sa premyl metyl-ŕ-butyléterom (2 1) a odfiltroval sa. Zvyšné rozpúšťadlo sa odstránilo pri izbovej teplote vo vákuovej peci pri tlaku pod 1 torr, čím sa získalo 2714 g očakávanej soli.
Ak sa to požaduje, produkt sa môže ďalej čistiť nasledujúcim postupom. Celkove 500 ml metanolu a 170 g skôr uvedeného materiálu sa zohrievalo pod spätným chladičom do úplného rozpustenia. Roztok sa ochladil, pridalo sa 200 ml izopropanolu a potom 1000 - 1300 ml hexánu, čím sa vyzrážala biela tuhá látka. Po ochladení na 0 °C sa táto zrazenina oddelila a premyla hexánom, čo poskytlo 123 g požadovaného materiálu. Týmto postupom sa z pôvodného materiálu, ktorý bol zmesou alkoholových diastereoizomérov 95 : 5, získal požadovaný diastereoizomér v pomere väčšom ako 99 : L
Príklad 31
Príprava 2A-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylaminu
Časť A: Príprava fenylmetylesteru kyseliny 2Ä-(-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylkarbamovej
K roztoku 3,19 g (8,6 mmol) A-[3.S'-benzyloxykarbonylamino-2Ä-hydroxy-4-fcnyl]-Ar-izobutylamínu v 40 ml bezvodého metylénchloridu sa pridalo 0,87 g trietylaminu. Roztok sa ochladil na 0 °C a pridalo sa 1,90 g (1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylchloridu, 15 minút sa miešal pri 0 °C a potom 17 hodín pri izbovej teplote. Pridal sa etylacetát, prepral sa 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľným roztokom, vysušil sa a zakoncentroval, čím sa získal surový materiál. Tento sa prekryštalizoval z dietyléteru/hexánu, čo poskytlo 4,77 g čistého fenylmetylesteru kyseliny 2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)aminoJ -lS-(fenylmetyl)propylkarbamovej.
Časť B: Príprava 27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propylamínu
Roztok 4,11 g fenylmetylesteru kyseliny 2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]- LS'-Ífenylmetyljpropylkarbamovej v 45 ml tetrahydrofuránu a 25 ml metanolu sa hydrogenovalo 16 hodín nad 1,1 g 10 % paládia na uhlíku pri tlaku vodíka 50 psig. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zakoncentroval, čo poskytlo 1,82 g požadovaného 27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamínu.
Príklad 32
A?
Príprava benzotiazol-6-sulfonylchloridu
Časť A: Príprava A-(4-sulfónamidofenyl)tiomočoviny
Zmes sulfanilamidu (86 g, 0,5 molu), tiokyanátu amónneho (76,0 g, 0,5 molu) a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (1,5N, 1 1) sa mechanicky miešala a zohrievala pod spätným chladičom 2 hodiny. Asi 200 ml vody sa oddestilovalo a zakoncentrovanie reakčnej zmesi spôsobilo vylúčenie tuhej látky. Tuhá látka sa odfiltrovala a premyla sa chladnou vodou a nechala vysušiť na vzduchu, čo poskytlo 67,5 g (59 %) požadovaného produktu vo forme bieleho prášku.
Časť B: Príprava 2-amino-6-sulfónamidobenzotiazolu
K suspenzii M-(4-sulfonamidofenyl)tiomočoviny (27,72 g, 0,120 mol) v chloroforme (800 ml) sa v priebehu 1 hodiny pridal bróm (43,20 g, 0,27 mol) v chloroforme (200 ml). Po pridaní sa reakčná zmes zohrievala 4,5 hodiny pod spätným chladičom. Chloroform sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa opakovane destiloval s ďalšími prídavkami chloroformu. Na získanú tuhú látku sa pôsobilo vodou (600 ml), ďalej hydroxidom amónnym (aby sa zalkalizovala) a potom sa zohrievala 1 hodinu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa odfiltrovala, premyla vodou a vysušila na vzduchu, čo poskytlo 22,0 g (80 %) požadovaného produktu vo forme bieleho prášku.
Časť C: Príprava kyseliny benzotiazol-6-sulfónovej
Suspenzia 2-amino-6-sulfónamidobenzotiazolu (10,0 g, 43,67 mmol) v dioxáne (300 ml) sa zohrievala pod spätnými chladičom. K reakčnej zmesi sa pridal izoamylnitrit (24 ml) v dvoch podieloch. Pozoroval sa búrlivý vývoj plynu (reakcia sa z opatrnosti nechala prebehnúť za ochranným štítom) a po 2 hodinách sa v reakčnej nádobe usadila červená zrazenina. Horúca reakčná zmes sa prefiltrovala, tuhý podiel sa premyl dioxánom a vysušil. Tuhá látka sa prekryštalizovala zo zmesi metanol-voda. Po dvoch dňoch sa vytvorilo malé množstvo zrazeniny. Zrazenina sa odfiltrovala a materský lúh sa zakoncentroval vo vákuu za vzniku svetločervenooranžovej tuhej látky (8,0 g, 85 %) čistého produktu.
Časť D: Príprava 6-chlórsulfonylbenzotiazolu
K suspenzii kyseliny benzotiazol-6-sulfonovej (0,60 g, 2,79 mmol) v dichlóretáne (15 ml) sa pridal tionylchlorid (4 ml), reakčná zmes sa zohriala pod spätným chladičom a pridal sa do nej dimetylformamid (5 ml), čím sa získal číry roztok. Po 1,5 hodinách zohrievania pod spätným chladičom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a prebytok HC1 a tionylchloridu sa odohnal odparením s dichlóretánom.
sodným, soľným roztokom, vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a zakoncentrovala, čím sa získalo 400 g surového materiálu. Tento sa chromatografoval v troch podieloch na Prep 2000 Chromatograme na silikagéli s použitím 20 % - 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získalo 320 g čisteného materiálu, m/e = 674 (M+Li), 98 % podľa HPLC.
Časť B: Príprava ,V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propyl]-2.S'-amino-3,3-dimetylbutánamidu
W
Príklad 33
Roztok 312 g uvedenej zlúčeniny Cbz v 1 1 tetrahydrofuránu sa hydrogenoval 6 hodín pri izbovej teplote v prítomnosti 100 g 4 % katalyzátora paládia na uhlíku pod tlakom 60 psig vodíka. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku, čo poskytlo 240 g požadovanej zlúčeniny.
Časť C: Príprava Ar-[2./?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-l*S'-(fenylmetyl)propyl]-2S-[(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
Príprava A-[2R-Hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylJíŽ-mctylpropyliaminoJ-l.S'-nenyl-metyljpropylj-Ž.S'-[(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
Časť A: Príprava A/-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 .S'-(fenylmetyl )propyl]-28'-[(fenylmctoxykarbonyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
K roztoku 118,8 g (0,776 mol) /V-hydroxybenzotriazolu a 137,1 g (0,52 mol) /V-karbobenzyloxykarbonyl-L-terc-leucínu v 750 ml bezvodého DMF sa pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridalo 109,1 g (0,57 mol) EDC. Po 2-hodinovom miešaní pri 0 °C sa pridal roztok 273 g (0,53 mol) 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propylamínmetánsulfonátu, ktorý sa predtým zneutralizoval 228 ml (210 g, 2,08 mol) 4-metylmorfolínu, v 250 ml bezvodého DMF. Po 30 minútovom miešaní pri 0 °C sa zmes miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku pri 45 °C, pridalo sa 1,5 1 etylacetátu, zmes sa preprala 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným hydrogenuhličitanom
K roztoku 234,3 g (0,439 mol) uvedeného amínu v 1 1 metylénchloridu sa pridalo 80 ml (59,5 g, 0,46 mol) diizopropyletylamínu, po čom nasledovalo pomalé pridávanie 78,8 g (0,46 mol) chlóracetanhydridu pri izbovej teplote, pričom sa teplota zmesi udržiavala pod 35 °C. Po ďalšom 1 hodinovom miešaní analýza HPLC ukázala, že v zmesi je stále prítomné malé množstvo východiskového materiálu, a pridalo sa 1,5 g chlóracetanhydridu. Po 10 minútach sa rozpúšťadlá odstránili pri zníženom tlaku, pridal sa 1 1 etylacetátu, zmes sa preprala 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľným roztokom, vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala, čím sa získalo 314 g surového materiálu. Tento sa chromatografoval v troch podieloch na Prep 2000 Chromatograme na silikagéli s použitím 20 - 50 % etylacetátu v hexáne, čo poskytlo 165 g požadovaného produktu, m/e = 616 (M+Li), 98 % podľa HPLC.
Príklad 34
V-[2R-Hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)] (2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)-propyl]-25-[[( 1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3S-metylpentánamid (4,29 g, 6,77 mmol) sa rozpustil v 20 ml 4N HC1 v dioxáne a miešal sa 20 minút. Vyzrážaný produkt sa premyl dvakrát dietyléterom a surová hydrochloridová soľ sa použila v následných reakciách.
Časť C: Príprava .V-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-2.S'-[[(chlóracetyl)amino]-3.S'-metylpentánamidu
Príprava iV-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenyl-metyl)propyl]-2S-[(chlóracetyl)amino]-35-metylpentánamidu
Časť A: Príprava /V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2.S'-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3.S-mctylpcntánamidu
K chladnému roztoku N-í-boc-L-izoleucinu, 2,02 g (8,74 mmol) a 2,00 g (13,11 mmol) Λ'-hydroxybenzotriazolu v 17 ml /V.A'-dimctylfonnamidu sa pridal 1,84 g (9,61 mmol) EDC a zmes sa jednu hodinu miešala pri 0 °C. K tomuto sa pridal roztok 3,67 g (8,74 mmol) 2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fcnylmetyl)propylamínu v 6 ml /V,/V-dinietylformamidu a roztok sa 16 hodín miešal. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, nahradilo sa etylacetátom a nasledovalo prepranie nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, 5 % kyselinou citrónovou a soľným roztokom. Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a zakoncentrovali, čím sa získalo 6,1 gramu surového produktu, ktorý sa chromatografoval na silikagéli s použitím elučného činidla etylacetát : hexán 1:1, čím sa získalo 4,3 g (78 % výťažok) A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-2S-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3S-metylpentánamidu.
Časť B: Príprava hydrochloridovej soli /V-[2ff-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S'-amino-3S-metylpentánamidu
Hydrochloridová soľ 7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)-amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-25-amino-3S-metylpentánamidu (3,62 g, 6,77 mmol) sa rozpustila v 45 ml metylénchloridu a k tomuto sa pridalo 1,3 g (10,15 mmol) /V,.'V-diizopropyletylamínu, aby sa soľ zneutralizovala, a ďalších 0,923 g (7,11 mmol) chlóracetanhydridu. Roztok sa miešal 30 minút pri izbovej teplote. Obsah sa zakoncentroval na rotačnom odparovači a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa preprala 5 % kyselinou citrónovou a potom nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľným roztokom. Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a zakoncentrovali sa, čím sa získalo 4,12 g surového produktu. Prekryštalizovaním z etylacetátu s hexánom sa získalo
3,5 g (85 % výťažok) 7V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-25-[[(chlóracetyl)amino]-35-metylpentánamidu vo forme bielej tuhej látky; m/z hmotnostného spektra = 616 (M+Li).
Príklad 35
Príprava jV-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fen y I - mety l)pro py 1 ]-25'-[(chlóracetyl)amino]-3-metylbutánamidu
Časť A: Príprava /V-[2A-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl(sulfonyl)](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-25-[(fenylmetoxykarbonyl)amíno]-3-metylbutánamidu
250 ml banka s okrúhlym dnom vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila A'-Cbz-L-valinom (4,22 g, 16,8 mmol) v 20 ml DMF. Roztok sa ochladil na 0 °C, pridal sa HoBt (2,96 g, 21,9 mmol) a EDC (3,22 g, 16,8 mmol) a miešal sa 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa potom pridal N-metylmorfolin (1,7 g, 16,8 mmol) a 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propylamín (7,55 g, 14,6 mmol) v 30 ml DMF. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, potom sa zakoncentrovala vo vákuu a rozdelila sa medzi etylacetát a 5 % kyselinu citrónovú. Spojené organické vrstvy sa preprali nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľným roztokom a vysušili sa nad síranom sodným. Zakoncentrovaním vo vákuu sa získalo 10 g surového produktu. Čistením preparatívnou HPLC (20 - 40 % etylacetát/hexán) sa získalo 5,8 g (61 %) požadovanej zlúčeniny.
Časť B: Príprava ÍV-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2.S-amino-3-mctylbutánamidu
Do 300 ml Fishcr-Porterovej nádoby vybavenej magnetickým miešadlom sa pridal <V-[[27?-hydroxy-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylj(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S'-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-3-metylbutánamid (5,8 g) a 2,3 g 10 % Pd-C v 75 ml tetrahydrofuránu. Do reakčnej zmesi sa privádzal H2 pod tlakom 50 psi a hydrogenovala sa cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala ccz cclit a zakoncentrovala vo vákuu, čím sa získalo
4,4 g bielej peny, ktorá sa použila v následných reakciách bez ďalšieho čistenia.
Časť C: Príprava A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-[(chlóracetyl)amino]-3-metylbutánamidu
Do 250 ml banky s okrúhlym dnom vybavenej magnetickým miešadlom sa pridal surový A'-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fe nylmetyl)propyl]-2ó'-amino-3-metylbutánamid (4,35 g) v 60 ml CH2CI2. K reakčnej zmesi sa pridalo 1,19 g diizopropylamínu a potom 1,5 g chlóracetanhydridu a miešala sa, kým TLC potvrdila neprítomnosť východiskového materiálu (okolo 1,5 hodiny). Zmes sa zakoncentrovala vo vákuu a rozdelila sa medzi etylacetát a nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Spojené organické vrstvy sa preprali soľným roztokom a vysušili sa nad síranom sodným. Zakoncentrovaním vo vákuu sa získalo 5,17 g požadovaného produktu, ktorý sa použil v následných reakciách bez ďalšieho čistenia.
Príklad 36
O
Príprava 7V-[2R-hydroxy-3-[[(l ,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoj-lS-(fenyl-metyl)propyl]-25-[(chlóracetyl)amino]-3-(metylsulfonyl)propánamidu
Časť A: Príprava A'-[[2R-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylj-25'-[[(l,l-dimctylctoxy)karbonyl]amino]-3-(metyltio)propánamidu
A'-/-Boc-.S'-metyl-(L)-cysteín (2,80 g, 11,9 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (1,92 g, 12,5 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (2,27 g, 11,9 mmol) sa miešali v A./V-dimetylformamide (30,0 ml) 10 minút pri 0 °C. Pridal sa /V-metylmorfolín (3,03 g, 33,0 mmol) a roztok sa miešal ďalších 10 minút pri 0 °C. Pridal sa 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamín (5,00 g, 11,9 mmol) a tento roztok sa ohrial na izbovú teplotu a 2 hodiny sa miešal. Reakčná zmes sa vliala do etylacetátu (500 ml) a preprala sa 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml) a soľným roztokom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a nechala sa pretiecť vrstvou silikagélu (50 g). Požadovaný produkt (7,13 g, 11,19 mmol, 93 % výťažok) sa získal vo forme bielej tuhej látky odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku; m/e vypoč. = 637; nájdené (M+Li) = 644.
Časť B: Príprava A-[[2Ä-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-25'-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(metylsulfonyl)propánamidu
A-[[2Ä-Hydroxy-3-[(l,3-bcnzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1S'-(fenylmetyl)-propyl]-2ó'-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl] amino] -3 -(metyltio)propánamid (7,10 g, 11,1 mmol) sa rozpustil v metanole (150 ml). K tomuto roztoku sa pri izbovej teplote počas 1,5 hodiny pridával po kvapkách roztok oxonu® (20,8 g, 33,9 mmol) vo vode (150 ml). Roztok sa zakalil a počas pridávania sa vytvorila zrazenina. Reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1 hodinu a pridal sa tetrahydrofurán (200 ml). Po ďalšej 1 hodine miešania sa roztok vlial do etylacetátu (1000 ml) a prepral sa vodou (3 x 200 ml) a potom soľným roztokom (2 x 300 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Požadovaný produkt (5,75 g, 8,86 mmol, 79 % výťažok) sa získal vo forme belavej tuhej látky; m/e vypoč. = 669; nájdené (M+H) = 670.
Časť C: Príprava /V-[[2Ä-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-amino-3-(metylsulfonyl)propánamidu, hydrochloridovej soli
/V-[[2/?-Hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)-propyl]-25-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(metylsulfonyl)propánamid (5,5 g, 8,20 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) pri izbovej teplote. Cez roztok sa 15 minút nechal prebublávať bezvodý chlorovodík. Roztok sa 2 hodiny miešal pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Požadovaný produkt (4,91 g, 8,10 mmol, 99 % výťažok) sa získal vo forme bielej látky; m/e vypoč. = 569; nájdené (M+Li) = 576.
Časť D: Príprava X-[[27?-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propyl]-2S-[(chlóracetyl)amino]-3-(metylsulfonyl)propánamidu
O
Hydrochloridová soľ ŤV-[[2Ä-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5 -y 1) s u 1 fony I] (2-metylpropyl)-amino] -1 S-(feny lmetyl)propyl]-2S-amino-3-(metylsulfonyl)propánamidu (4,00 g, 6,59 mmol) sa miešala pri izbovej teplote v acetonitrile (40 ml). Pridal sa trietylamín (2,10 g, 21,0 mmol) achlóracetanhydrid (1,12 g, 6,59 mmol). Roztok sa miešal 16 hodín pri izbovej teplote a vlial sa do etylacetátu (250 ml). Roztok sa prepral 10 % vodným roztokom kyseliny octovej (2 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a soľným roztokom (2 x x 100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Produkt (1,20 g, 1,85 mmol, 28 % výťažok) sa získal vo forme bielej tuhej látky kryštalizáciou z etylacetátu s hexánmi; m/e vypoč. = 645; nájdené (M+Li) = 652.
Príklad 37
Príprava Ar-[[2Ä-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenyl-metyl)propyl]-2S'-[(chlóracetyl)amino]-3-metyl-3-(metylsulfonyl)butánamidu
Časť A: Príprava 7V-[[2Ä-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)ammo]-15'-(fenylmetyl)propyl]-2S-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-metyl-3-(metyltio)butánamidu
Dicyklohexylamínová soľ A-t-boc-S-metyl-L-penicilamínu (4,00 g, 9,00 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (1,69 g, 11,00 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (1,71 g, 9,00 mmol) sa roz29 miešali v dimetylformamide (60,0 ml) pri izbovej teplote. Heterogénna zmes sa miešala 1 hodinu a pridal sa 27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamín (3,78 g, 9,00 mmol) a heterogénna zmes sa 16 hodín miešala. Roztok sa vlial do etylacetátu (600 ml) a prepral 10 % vodným roztokom kyseliny octovej (2 x 300 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 300 ml) a soľným roztokom (300 ml). Roztok sa vysušil nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Požadovaný produkt sa prečistil flash chromatografiou (0 - 80 % etylacetátu v hexánoch na silikagéli). Produkt (5,21 g, 7,83 mmol, 87 % výťažok) sa získal vo forme bielej peny; m/e vypoč, = 665; nájdené (M+Li) = 672.
Časť B: Príprava 7V-[[27?-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl] -25'-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-metyl-3-(metylsulfonyljbutánamidu
Aí-[[27?-Hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yľ)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15’-(fenylmetyl)-propyl]-2S-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-metyl-3-(metyltio)butánamid (5,01 g, 7,53 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (250 ml). K tomuto roztoku sa pri izbovej teplote počas 2 hodín pridával po kvapkách roztok oxonu® (13,8 g, 22,6 mmol) vo vode (250 ml). Roztok sa zakalil a počas pridávania sa vytvorila zrazenina. Roztok sa vlial do etylacetátu (500 ml) a prepral sa vodou (3 x 200 ml) a potom soľným roztokom (2 x 300 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Produkt (4,72 g, 6,77 mmol, 89 % výťažok) sa získal v forme bielej peny; m/e vypoč. = 697; nájdené (M+Li) = 704.
Časť C: Príprava 7V-[[27?-hydroxy-3-[(l,3-bcnzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-2S’-amino-3-metyl-3-(metylsulfonyl)butánamidu, hydrochloridovej soli tánamid (4,51 g, 6,46 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml) pri izbovej teplote. Cez roztok sa nechal prebublávať 30 minút bezvodý chlorovodík. Roztok sa miešal 1 hodinu pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Produkt (4,02 g, 6,35 mmol, 99 % výťažok) sa získal vo forme bielej tuhej látky; m/e vypoč. = 697; nájdené (M+Li) = 704.
Časť D: Príprava 7V-[[27?-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl] -25-[(chlóracetyl)amino]-3-metyl-3-(metylsulfonyl)butánamidu
O
Hydrochlondová soľ 7V-[[27?-hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-2S-amino-3-metyl-3-(metylsulfonyl)butánamidu (3,90 g, 6,15 mmol) sa miešala pri izbovej teplote v acetonitrile (40 ml). Pridal sa trietylamín (1,86 g, 18,45 mmol) a chlóracetanhydrid (1,05 g, 6,15 mmol). Roztok sa miešal 16 hodín pri izbovej teplote a vlial sa do etylacetátu (250 ml). Roztok sa prepral 10 % vodným roztokom kyseliny octovej (2 x 100 ml), nasýteným vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a soľným roztokom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Získal sa žltý olej (4,3 g) a prečistil sa flash chromatografiou (silikagél, 50 - 75 % etylacetátu v hexánoch). Produkt (2,15 g, 3,18 mmol, 52 % výťažok) sa získal vo forme bielej peny; m/e vypoč. = 674; nájdené (M+Li) = 681.
Príklad 38
ŤV-[[2/?-Hydroxy-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)-propyl]-2S’-[[(l ,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-metyl-3-(metylsulfonyl)bu
Príprava 2.S’-[[.'V-(f’cnylnictyl)aminoacyl]amino]-'V-[2/?-hydroxy-3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu
Časť A: Príprava 7V-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-N-[2-metylpropyl]-3 S- [N 1 -(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2/?-hydroxy-4-fenylbutylamínu
Roztok _íV-[3S-[Nl-(benzyloxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutyl]-JV-(2-metylpropyl)amínu (18,5 g, 50 mmol), BOC-ON (12,35 g, 50 mmol) a trietylamínu (7 ml) v tetrahydrofuráne (400 ml) sa miešal 18 hodín pri izbovej teplote a potom sa zakoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (1 1) a prepral sa hydroxidom sodným (5 %, 2 x 200 ml) a soľným roztokom, vysušil sa (MgSO4) a potom sa zakoncentroval vo vákuu, čo poskytlo
23,5 g (kvantitatívny výťažok) čistého požadovaného produktu.
Časť B: Príprava A-[2R-hydroxy-3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
iV-[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-A-[2-metylpropyl]-3S-[N'-jfenylmetoxykarbonyljaminoj-ŽÄ-hydroxy^-fenylbutylamín v etanole sa hydrogenoval pri tlaku 45 psig vodíka v prítomnosti katalyzátora 5 % Pd(C), čím sa previedol N-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-Aí-[2-metylpropyl]-3>S’-[N1-(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2Ä-hydroxy-4-fenylbutylamín na A-[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl]-W-[2-metylpropyl]-35'-amino-2Ä-hydroxy-4-fenylbutylamín.
A-[2R-Hydroxy-3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-25-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-3,3-dimetylbutánamid (20 g, 34,29 mmol) v metanole (250 ml) sa hydrogenoval pri izbovej teplote v prítomnosti Pd/C (10 %, 5g). Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zakoncentroval, čo poskytlo 13,8 g (90 %) čistého požadovaného produktu.
Časť D: Príprava A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl jpropyl J-2,8-[(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
K A-[2Ä-hydroxy-3-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl](2-metylpropyljamino] -1 S-(fenylmetyl)-propyl]-2S-ami no-3,3-dimetylbutánamidu (12,45 g, 27,70 mmol) v dichlórmetáne (2Ó0 ml) sa pridal chlóracetanhydrid (5,21 g, 30,48 mmol) a a reakčná zmes sa 18 hodín miešala. Reakčná zmes sa preprala kyselinou citrónovou (5 %, 100 ml), hydrogenuhličitanom sodným (nasýteným, 100 ml) a soľným roztokom, vysušila sa (MgSO4) a zakoncentrovala sa, čím vzniklo 12,0 g (82 %) čistého požadovaného produktu.
Časť E: Príprava 2.S-[[.V-(ľenylmetyl)aminoacyl]amino]-.'V-[2/Thydroxy-3-[[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl](2-metylpropyljamino] -1 S-( fenyl metyljpropyl ] -3,3 -dimetylbutánamidu
Produkt z časti D sa pridal k benzylamínu v tetrahydrofuráne za miešania pri približne izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku s použitím rotačného odparovača a zvyšok sa premyl zriedenou HCI, nasýteným NaHCO3, vodou, soľným roztokom a vysušil sa, čím sa získal výsledný amín
Postupujúc štandardným spôsobom sa k zmesi N-karbobenzyloxykarbonyl-L-/erc-leucínu (9,67 g, 36,42 mmol), HOBT (4,92 g, 36,42 mmol) a EDC (6,98 g, 36,42 mmol) v DMF (300 ml) potom, čo sa zmes 1 hodinu miešala pri izbovej teplote, pridal surový amín (12,24 g, 36,42 mmol). Zmes sa miešala ďalších 18 hodín. DMF sa odstránil vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (500 ml), prepral sa hydroxidom sodným (5 %, 2 x 200 ml) a soľným roztokom (200 ml), vysušil sa a zakoncentroval, čím sa získalo 21 g (kvantitatívne) požadovaného produktu.
Tento materiál sa môže chromatografovať, ak sa to požaduje.
Časť C: Príprava ;V-[2R-hydroxy-3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimetylbutánamidu
Príklad 39
Príprava fenylmetylesteru kyseliny 2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)siilfonyl](2-metyl-propyl)amino]-1 S-(fenylmetyljpropylkarbamovej
K roztoku A-[35-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2/?-hydroxy-4-fenylbutyl]-A-(2-metylpropyl)amínu (0,5 g, 1,35 mmol) v CH2CI2 (5,0 ml) obsahujúcemu Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) sa pridal l,4-benzodioxán-6-sulfonylchlorid (0,34 g, 1,45 mmol) a zmes sa 30 minút miešala pri 0 °C. Po 1 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes zriedila CH2C12 (20 ml), preprala chladnou IN HCI (3 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasýteným NaHCO3 (2 x x 20 ml) a vodou (3 x 20 ml), vysušila sa (Na2SO4) a zakoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil flash chromatografiou s použitím 35 % EtOAc v hexáne, čím sa získal požadovaný produkt vo forme bielej amorfnej látky, ktorá kryštalizovala z MeOH ako biely prášok (0,65 g, 84 % výťažok). Bod topenia 82 - 84 °C, HRMS-FAB: vypoč. pre C30H37N2O7S: 569,2321 (MH+), nájdené 569,2323.
Príklad 40
-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoj-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamidu.
Časť B: Príprava 25-amino-A/-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamidu
H
Príprava 25-[(chlóracetyl)amino]-.V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l ,3-benzodioxol-5-yl)sulíonyl]í2-metyl-propyl)annno]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamidu
Časť A: Príprava 25-(((1,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodi-oxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamidu
Ku chladnému roztoku /V-/-boc-L-propargylglycínu (5,0 g, 23,4 mmol) a 4,7 g (1,5 ekvival.) ;V-hydroxybenzotriazolu v 40 ml ,V;V-dimety]formamidu sa pridalo 4,6 g (23,4 mmol) EDC a zmes sa miešala jednu hodinu pri 0 °C. K tomuto sa pridal roztok 12,10 g (23,4 mmol) 2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl-amínu v 6 ml A/A-dimetylformamidu a tento roztok sa 16 hodín miešal. Rozpúšťadlo sa odstránilo rotačným odparovaním, nahradilo sa etylacetátom, roztok sa prepral nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, 5 % kyselinou citrónovou a soľným roztokom. Organika sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala, čím sa získalo 13,3 gramu surového produktu, ktorý sa prekryštalizoval z dietyléteru s etylacetátom, čim sa získalo 6,9 g 25-(((1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-55,0 g (8,12 mmol) produktu z časti A sa rozpustilo v 20 ml 4N HCI v dioxáne a miešalo sa 30 minút. Vyzrážaný produkt sa premyl dvakrát dietyléterom a táto surová hydrochloridová soľ sa použila v časti C.
Časť C: Príprava 25-[(chlóracetyl)amino]-N-[2/?-hydroxy-3-(((1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]pent-4-inamidu
H
4,4 g (8,12 mmol) amínhydrochloridu z časti B sa rozpustilo v 60 ml metylénchloridu a k tomuto sa pridali 3,0 g (24 mmol) V./V-dii/opropyletylamínij a za tým 1,38 g (8,1 mmol) chlóracetanhydridu. Roztok sa miešal cez noc pri izbovej teplote. Obsah sa zakoncentroval na rotačnom odparovači a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa preprala 5 % kyselinou citrónovou a potom nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľným roztokom. Organika sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala, čím sa získalo 4,3 g surového produktu. Prekryštalizovaním z etylacetátu s hexánom sa získalo 3,6 g (75 % výťažok) 25-[(chlóracetyl)amino]-A-[2A-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamidu vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 41
O
Príprava 2Ä-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 .S’-ffcnylmctyljpropylamínu
Časť A: Príprava fenylmetylesteru kyseliny 2R-hydroxy-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](2-metyl-propyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propylkarbamovej
K roztoku 4,0 g (10,8 mmol) ;V-[3.S'-benzyloxykarbonylamino-2R-hydroxy-4-fenyl]-/V-izobutylamínu v 50 ml bezvodého metylénchloridu sa pridalo 4,5 ml (3,27 g,
32,4 mmol) trietylamínu. Roztok sa ochladil na 0 °C a pridalo sa 2,63 g (11,9 mmol) 4-nitrobenzénsulfonylchloridu, zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri izbovej teplote. Pridal sa etylacetát, roztok sa premyl 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľným roztokom, vysušil sa a zakoncentroval sa, čim sa získalo 5,9 g surového materiálu. Tento sa prekryštalizoval z etylacetátu/hexánu, čo poskytlo 4,7 g čistého fenylmetylesteru kyseliny [2Ä-hydroxy-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-1 S-(fenylmetyl)propylkarbamovej, m/e = 556 (M+H).
Časť B: Príprava 27?-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínu
Roztok 3,0 g (5,4 mmol) fenylmetylesteru kyseliny 2R-hydroxy-3-[[(4-nitrofenyl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylkarbamovej v 20 ml etylacetátu sa hydrogenoval 3,5 hodiny nad 1,5 g katalyzátora 10 % paládia na uhlíku pri tlaku vodíka 35 psig. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a roztok sa zakoncentroval, čo poskytlo 2,05 g požadovaného 2Ä-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló'-(fenylmetyl)propylamínu, m/e = 392 (M+H).
Príklad 42
Q
H 0 \ O
H O H OH Í
Príprava 25’-[[(W-metylamino)acetyl]amino]-A/-[2Ä-hydroxy-3-[[(l ,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1 ,S’-(fcnyl metyl Jpropyl] -3,3 -dimetylbutánamidu
K roztoku 6,55 g (10,7 mmol) A-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5 -y ljsulfon y 1J (2-metylpropyl)aminoJ -1 ,S'-(fenylmetyl)propyl]-2.S'-[(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu sa pridalo 25 ml tetrahydrofuránu, rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, aby sa odstránil všetok etylacetát, a potom sa pridalo 25 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pri 10 °C pridalo 19 ml (214 mmol) 40 % vodného roztoku metylamínu. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku, pridal sa 1 1 etylacetátu, roztok sa prepral nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľným roztokom, vysušil sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a zakoncentroval, čím sa získalo 6,0 g surového materiálu, ktorému sa analýzou HPLC stanovila čistota 98 %.
Príklad 43
Príprava (V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenyl-metyl)propyl]-25'-[[(A-metylamino)acetyl] amino] -35-metylpentánamidu
K 3,47 g (5,7 mmol) /V-[2A-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-LS'-(fenylmctyl)propyl]-2.S'-[(chlóracetyl)amino]-3S-mctylpcntánamidu sa pridalo 50 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridalo 12 ml (135 mmol) 40 % vodného roztoku metylamínu. Po 6 hodinách sa rozpúšťadlá odstránili pri zníženom tlaku, pridal sa etylacetát, roztok sa prepral nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľným roztokom, vysušil sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a zakoncentroval, čím sa získalo 3,5 g surového materiálu, ktorého čistota zistená HPLC bola 96 %. Produkt sa chromatograficky prečistil na zásaditom oxide hlinitom s použitím metanolu a etylacetátu ako elučných činidiel, čím sa získalo 2,88 g (85 %) čistého požadovaného produktu (100 % podľa HPLC); m/e C30H44N4O7S vypoč. = 604,77; nájdené (M+Li) = 611.
Príklad 44
Príprava 2,S-[[;V-(2-hydroxyetyl)aminoacetyl]amino]-.'V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)ammo]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidhydrochloridu
Roztok 2,0 g 25,-[(chlóracetyl)amino]-/V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu a 4,0 g 2-hydroxyetylamínu (20 ekvival.) v 8 ml tetrahydrofuránu sa 6 hodín miešal pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zakoncentrovala vo vákuu a rozdelila sa medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa preprali soľným roztokom, vysušili a zakoncentrovali vo vákuu, čím sa získala surová voľná báza. Produkt sa rozpustil v 25 ml acetonitrilu a pridali sa 2,0 ekvival. vodného roztoku HCI. Po 10 minútach sa reakčná zmes zakoncentrovala vo vákuu, spláchla sa 30 ml vody a vákuovo sa vysušila nad P2O5.
Príklad 45
Príprava 2ó'-[[A-(2-metoxyetyl)aminoacetyl]amino]-JV-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidhydrochloridu
Roztok 2,0 g 2S'-[(chlóracetyl)amino]-/V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu a 4,8 ml 2-metoxy-etylamínu (20 ekvival.) v 8 ml tetrahydrofuránu sa 4 hodiny miešal pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zakoncentrovala vo vákuu a rozdelila sa medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa preprali soľným roztokom, vysušili a zakoncentroval i vo vákuu, čím sa získala surová voľná báza. Produkt sa rozpustil v 25 ml acetonitrilu a pridali sa 2,0 ekvival. vodného roztoku IIC1. Po 10 minútach sa reakčná zmes zakoncentrovala vo vákuu, spláchla sa 30 ml vody a vákuovo sa vysušila nad P2O5.
Roztok 2-karbometoxyaminobenzimídazolu (5,0 g, 0,026 molu) v kyseline chlórsulfónovej (35,00 ml) sa miešal 30 minút pri 0 °C a 3 hodiny pri izbovej teplote. Výsledná tmavo sfarbená reakčná zmes sa vliala do zmesi vody s ľadom (200 ml) a miešala sa 30 minút pri izbovej teplote. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala a premyla studenou vodou (500 ml). Tuhá látka sa nechala sušiť cez noc vo vysokom vákuu v exsikátore nad granulami NaOH, čím sa získal 5-chlórsulfonyl-2-karbometoxyaminobenzimidazol (5,9 g, 78 %) vo forme šedého prášku. ’H NMR (DMSO-d6) ô: 3,89 (s, 3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,65 (d, J = = 8,4 Hz, IH), 7,88 (s, IH). (Nemecký patent DE 3826036)
Príklad 48
Príprava fenylmetylesteru kyseliny 7V-[2Ä-hydroxy-3-[N'-[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-Nl-(2-metylpropyljamino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]karbamovej
Príprava 2S'-[[(A'-cyklopropylamino)acetyl]amino]-A-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dímetylbutánamidhydrochloridu
Roztok 2,0 g 2S-[(chlóracetyl)amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodíoxol-5-yl)sulfonylJ(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyI)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu a 4,5 ml cyklopropylamínu (20 ekvival.) v 8 ml tetrahydrofuránu sa 24 hodín miešal pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zakoncentrovala vo vákuu a rozdelila medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa preprali soľným roztokom, vysušili sa a zakoncentrovali vo vákuu, čím sa dostala surová voľná báza. Produkt sa rozpustil v 25 ml acetonitrilu a pridali sa 2,0 ekvival. vodného roztoku HCI. Po 10 minútach sa reakčná zmes zakoncentrovala a spláchla sa 30 ml vody a vákuovo sa vysušila nad P2O5, čím sa získalo 1,5 g bielej tuhej látky.
Priklad 47
Príprava 5-chlórsulfonyl-2-karbometoxyaminobenzimidazolu
NHCO2CH3
K chladnému roztoku N-[3S-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-2Ä-hydroxy-4-fenylbutyl]-.V-(2-metylpropyl)amínu (5,0 g, 13,5 mmol) v dichlórmetáne (70 ml) sa pridal trietylamín (5,95 g, 54,0 mmol), za čím nasledoval prídavok 5-chlórsulfonyl-2-karbometoxyaminobenzimidazolu (4,29 g, 14,85 mmol) po malých množstvách v tuhom stave. Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a 2,5 hodiny pri izbovej teplote, až bola reakcia aminoalkoholu skončená. Zmes sa ochladila a prefiltrovala a filtrát sa zakoncentroval. Výsledný zvyšok sa rozpustil v EtOAC (200 ml), prepral postupne studenou 5 % kyselinou citrónovou (3 x 50 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml) a vodou (3 x 100 ml), potom sa vysušil (Na2SO4), zakoncentroval sa a vysušil pod vákuom. Zvyšok sa rozotrel s metanolom, ochladil sa, odfiltroval, premyl MeOH-EtOAC (1:1, v/v) a vysušil sa v exsikátore, čím sa získal čistý fenylmetylester kyseliny jV-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomctoxyaminobenzimídazol-5-yl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]karbamovej (6,02 g, 72 %) ako svetlohnedý prášok, FABMS: m/z = 630 (M+Li); HRMS: vypoč. pre C31H38N5O7S (M+H) = = 624,2492, nájdené 624,2488.
Príklad 49
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propylamínu
Roztok fenylmetylesteru kyseliny /V-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]karbamovej (0,36 g, 0,58 mmol) v 2,5 N metanolickom KOH (2,00 ml) sa zohrieval 3 hodiny pri 70 °C v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa zriedila vodou (10 ml) a extrahovala sa EtOAc (3 x x 15 ml). Spojené extrakty sa preprali soľným roztokom, vysušili sa (Na2SO4) a zakoncentrovali sa. Výsledný zvyšok sa prečistil HPLC s obrátenou fázou s použitím 10 - 90 % CH3CN/H2O gradientu (30 minút) pri rýchlosti prietoku 70 ml/min. Príslušné frakcie sa spojili a vysušili vymrazenim, čim sa získal čistý 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenyl-metyl)propvlamín (0,22 g, 58 %) ako biely prášok. FAB-MS m'z = 432 (M+H); HRMS: vypoč. pre C2|H30N5O3S (M+H) = 432,2069, nájdené 432,2071.
Príklad 50
Príprava fenylmetylesteru kyseliny ÍV-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]karbamovej
K roztoku 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propylamínu (0,22 g, 0,33 mmol) v THF (3,00 ml) sa pridal trietylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a benzyloxykarbonylsukcínimid (0,09 g, 0,36 mmol) a reakčná zmes sa 16 hodín miešala pri izbovej teplote. Roztok sa zakoncentroval a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc (15 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa preprala soľným roztokom, vysušila (Na2SO4) a zakoncentrovala sa. Získaný zvyšok sa prečistil HPLC s obrátenou fázou s použitím 10 - 90 % CH3CN/H2O gradientu (30 minút) pri rýchlosti prúdenia 70 ml/min. Príslušné frakcie sa spojili a vysušili vymrazenim, čím sa získal čistý fenylmetylester kyseliny N-[2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5 -yljsulfonyl] (2-metyl-propyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]- karbamovej ako biely prášok. FAB-MS m/z = 566 (M+H); HRMS: vypoč. pre C29H36N5O5S = 566,2437 (M+H), nájdené 566,2434.
Príklad 51
Príprava 2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyljpropylamínu
Roztok fenylmetylesteru kyseliny A'-[2/?-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]karbamovej (2,5 g, 0,4 mmol) v MeOH (10 ml) a THF (50 ml) sa hydrogenoval 16 hodín v prítomnosti 10 % Pd/C (1,2 g) pri izbovej teplote a tlaku 60 psi. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa rozotrel s éterom a odfiltroval. Takto získaná tuhá látka sa premyla éterom a vysušila vo vákuu, čím sa získal čistý 2R-hydroxy-3-[[(2-karbo-metoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamin (1,5 g, 77 %) ako belavý prášok: R. = = 12,8 min.; FAB-MS m/z = 490 (M+H); HRMS: vypoč. pre C23H32N5O5S = 490,2124 (M+H), nájdené 490,2142.
Príklad 52
Príprava A'-[2 A-hydroxy-3 - [[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-25-amino-3,3-dimetylbutánamidu
nhco2ch3
Časť A: Príprava A'-[2R-hydroxy-3-[N1-[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-Nl-(2-metylpropyl)amino] -1 S-(fenylmetyl)propyl] -2S-[(fenylmetoxykarbonyl)amino] -3,3 -dimetylbutánamidu
K roztoku .V-karbobenzyloxykarbonyl-L-Zerc-leucínu (0,65 g, 2,45 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal HOBt (0,5 g, 3,22 mmol) a EDC (0,49 g, 2,55 mmol) a výsledná zmes sa 2 hodiny miešala pri 0 °C. Potom sa pridal roztok 2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propylamínu (1,2 g, 2,45 mmol) v DMF (4 ml) a A'-metylmorfoline (0,74 g, 7,3 mmol) a zmes sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote. Potom sa DMF oddestiloval vo vákuu a zvyšok, ktorý zostal, sa rozdelil medzi chladný IN vodný roztok HCI (100 ml) a EtOAc (200 ml). Organická fáza sa preprala postupne chladným IN HCI (2 x 50 ml), soľným roztokom (2 x 50 ml), 0,25 N NaOH (3 x 50 ml), soľným roztokom, vysušila sa (Na2SO4) a zakoncentrovala sa vo vákuu. Výsledný zvyšok sa prečistil silikagélovou flash chromatografiou s použitím EtOAc ako elučného činidla, čo poskytlo
1,5 g (83 %) čistého .¥-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yI)sulfonyl](2-metyl-propyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-25’-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-3,3-dimetylbután-amidu: Rt = 21,2 min.; FAB-MS m/z = 737 (M+H), HRMS: vypoč. pre C37H49N6O8S = 737,3333 (M+H), nájdené 737,3334.
Časť B: Príprava A'-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-25-amino-3,3-dimetylbutánamidu
Roztok /V-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-25-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu (4,0 g, 5,4 mmol) v MeOH (15 ml) a THF (65 ml) sa hydrogenoval 16 hodín v prítomnosti 10 % Pd/C (2,0 g) pri izbovej teplote a pri tlaku 50 psi. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zakoncentroval pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa rozotrel s éterom a odfiltroval sa. Tuhý zvyšok sa premyl éterom a vysušil vo vákuu, čo poskytlo 7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2ó’-amino-3,3-dimetylbutánamid (2,9 g, 88 %) ako svetložltý prášok. Časť materiálu sa čistila HPLC s obrátenou fázou s použitím 10 - 90 % gradientu CH3CN/H2O (30 min.) pri rýchlosti prúdenia 70 ml/min. Príslušné podiely sa spojili a vysušili sa vymrazením, čím sa získal čistý ,V-[2/?-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-25'-amino-3,3-dimetylbutánamid ako biely prášok: Rt = 13,9 min.; FAB-MS m/z = 609 (M+Li), 603 (M+H); HRMS: vypoč. pre C29H43N6O6S = 603,2965 (M+H), nájdené 603,2972.
Príklad 53
Príprava ,'V-[2A'-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobcnzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S’-[(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
Zmes kyseliny chlóroctovej (0,32 g, 3,39 mmol), HOBt (0,78 g, 5,0 mmol) a EDC (0,65 g, 3,39 mmol) v DMF (5 ml) sa 1 hodinu miešala pri 0 °C a potom sa pridala k roztoku /V-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-amino-3,3-dimetylbutánamidu (2,0 g, 3,3 mmol) v DMF (5 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny miešala pri 0 °C a 1 hodinu pri izbovej teplote, kedy bola reakcia skončená. DMF sa odstránil vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v EtOAc (50 ml) a prepral postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 25 ml), soľným roztokom, vysušil sa (Na2SO4) a zakoncentroval pri zníženom tlaku. Výsledný materiál sa prekryštalizoval z EtOAc, čím sa získalo 1,2 g (53 %) čistého .V-[2/?-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmctyl)propyl]-2S'-[(chlóracetyl)amíno]-3,3-dimetylbutánamidu vo forme bieleho prášku: bod topenia 253 °C (za rozkladu); Rt= 18,1 min.; FAB-MS m/z = 679 (M+H), HRMS: vypoč. pre C31H44N6O7SC1 = 679,2681 (M+H), nájdené 679,2690.
Príklad 54
Príprava ,V-[2A-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminoben/imidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl) amino]- l.S'-(fcnylmetyl)propyl]-25-[(N-metylaminoacetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
^-NHCO2CHj n
I
7V-[2Ä-Hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-1 S'-(fenylmctyll· propyl]-25'-[(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamid (0,7 g, 1,03 mmol) sa rozpustil v THF (3,00 ml). Pridal sa metylamín (0,8 ml, 40 % roztok vo vode) a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri izbovej teplote. Zmes sa zriedila vodou (10 ml) a extrahovala sa etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa preprali soľným roztokom, vysušili sa (Na2SO4) a zakoncentrovali vo vákuu. Výsledný zvyšok sa prečistil HPLC s obrátenou fázou s použitím 5 - 70 % gradientu CH3CN/H2O (30 min.) pri rýchlosti prúdenia 70 ml/min. Príslušné frakcie sa spojili a vysušili sa vymrazením, čím sa získal čistý 7V-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbometoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-H>-(fenylmetyl)propyl]-25’-[(A-metylaminoacetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamid vo forme bieleho prášku: R, = 14,1 min.; FAB-MS m/z = 674 (M+H); HRMS: C32H48N7O7S vypoč. = 674,3336 (M+H), nájdené 674,3361.
Príklad 55
Príprava A-[2R-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-LS'-(fenylmetyl)-propyl]-25- [(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
Časť A: Príprava í-butylesteru kyseliny 2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyljpropylkarbamovej
Zmes 2/?-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-amínu (3,7 g, 9,45 mmol), BOC-ON (2,33 g, 9,45 mmol) a trietylamínu (0,954 g, 9,45 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa 16 hodín miešala a zakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml), prepral sa hydroxidom sodným (IN, 100 ml), kyselinou citrónovou (5 %, 100 ml), vysušil sa (MgSO4) a zakoncentroval sa, čo poskytlo 1,18 g (94 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky.
Časť B: Príprava /-butylesteru kyseliny 2Ä-hydroxy-3-[(2-aminobenzotiazol-6-sulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylkarbamovej
/-Butylester kyseliny [2Ä-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2-metylpropyl)]amino]-15-(fenylmetyl)propylkarbamovej (1,12 g, 2,279 mmol) sa pridal k dobre premiešanej práškovej zmesi bezvodého síranu meďnatého (4,48 g) a tiokyanátu draselného (5,60 g), potom sa pridal suchý metanol (35 ml) a výsledná čiemohnedá suspenzia sa 2 hodiny zohrievala pod spätným chladičom. Reakčná zmes zošedla. Reakčná zmes sa prcfdtrovala a filtrát sa zriedil vodou (50 ml) a zohrieval sa pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridal etanol, ochladila sa a prefiltrovala. Filtrát po zakoncentrovaní poskytol zvyšok, ktroý sa chromatografoval (etylacetát : metanol 90 : 10), čím sa získalo 0,80 g (78 %) nechránenej zlúčeniny vo forme tuhej látky. Táto sa hneď previedla na chránenú nasledujúcim postupom: (2,25 g, 5,005 mmol) zlúčeniny, BOC-ON (1,24 g) a trietylamín (0,505 g, 5,005 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa miešali 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml) a prepral sa hydroxidom sodným (IN, 100 ml), kyselinou citrónovou (5 %, 100 ml), vysušil sa (MgSO4) a zakoncentroval sa, čím sa získal zvyšok, ktorý sa chromatografoval (etylacetát : hexán 3 : 1), čo poskytlo 1,8 g (65 %) požadovaného produktu vo forme tuhej látky.
Časť C: Príprava í-butylesteru kyseliny 2R-hydroxy-3-[(benzotiazol-6-sulfonyl)(2-metylpropyl)-amino]-15’-(fenylmetyľjpropylkarbamovej
Produkt z uvedenej časti B (1,80 g, 3,2755 mmol) sa pridal k roztoku izoamylnitritu (0,88 ml) v dioxáne (20 ml) a zmes sa zohriala na 85 °C. Po skončení vývoja dusíka sa reakčná zmes zakoncentrovala a zvyšok sa prečistil chromatografiou (hexán : etylacetát 1 : I), čo poskytlo 1,25 g (78 %) požadovaného produktu vo forme tuhej látky.
Časť D: Príprava 2R-hydroxy-3-[(benzotiazol-6-sulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylaminhydrochloridu
Produkt z uvedenej časti C sa zbavil chránenia nasledujúcim postupom: K (1,25 g, 2,3385 mmol) produktu sa pridal dioxán /HCl (4N, 10 ml), zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny a zakoncentrovala sa. Prebytok HCl sa odstránil toluénom, čim sa získal 1,0 g (kvantitatívny výťažok) požadovaného produktu vo forme jeho HCl soli.
Časť E: Príprava ŤV-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló-(fenylmetyl)propyl]-2.S'-[[(.'V-benzy loxy) karbonyl] amino] -3,3 -dimetylbutánamidu
Zmes 7V-benzyloxykarbonyl-/-butylglycínu (2,0 g, 7,538 mmol), HOBT (1,02 g, 7,55 mmol) a EDC (1,45 g, 7,55 mmol) v DMF (20 ml) sa 1 hodinu miešala pri izbovej teplote. Potom sa pridal 2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamínhydrochlorid (3,825 g, 7,54 mmol) a N-metylmorfolín (3,80 g) a miešanie pokračovalo 18 hodín. DMF sa odstránil vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (500 ml) a prepral sa kyselinou citrónovou (IN, 100 ml), hydrogenuhličitanom sodným (100 ml), soľným roztokom (200 ml), vysušil sa, prefiltroval a zakoncentroval, čo poskytlo 4,69 g (91 %) čistého A'-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-25’-[jV-(fenyloxykarbonyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu.
Časť F: Príprava jV-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-(amino)-3,3-dimetylbutánamiddihydrobromidu
Roztok Λ'-[2 Tí-hyd rox y-3-| [ (benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-[jV-(fenylmetoxykarbonyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu (4,69 g, 6,89 mmol) v dichlóretáne (200 ml) sa zmiešalo s HBr (48 % v kyseline octovej) a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a zvyšok sa premyl niekoľkokrát dietyléterom, čo poskytlo 4,88 g požadovaného dihydrobromidového produktu vo forme prášku: vysoko rozlíšená FAB-MS: vypoč. pre C27H38N4O4S2: 547,2413, nájdené: 547,2429 (M+H).
Časť G: Príprava A-[2R-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropy1)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-[(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
Zmes A-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyljamino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S’-(amino)-3,3-dimetylbutánamiddihydrobromidu (3,5 g, 4,9388 mmol), chlór-acetanhydridu (0,929 g, 5,44 mmol) a trietylamínu (1,097 g, 10,86 mmol) v dichlórmetáne (35 ml) sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa preprala kyselinou citrónovou (IN, 30 ml), hydrogenuhličitanom sodným (30 ml), soľným roztokom (30 ml), vysušila sa, prefiltrovala a zakoncentrovala, čo poskytlo 3,0 g požadovaného produktu.
Príklad 56 Príprava 25-[[A-(fenylmetyl)aminoacetyl]amino]-A-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-mctylpropyl)amino]-l5-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidhydrochloridu
K roztoku 2,0 g (3,3 mmol) 2S-[[chlóracetyl]amino]-AL -[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló'-(fenylmetyl)propy!]-3,3-dimetylbutánamidu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 2,2 ml benzylamínu. Po 1 hodine sa pridali ďalšie 2,0 ml benzylamínu. Po 30 minútach sa reakčná zmes zakoncentrovala vo vákuu, pridal sa hexán a tento hexán sa oddelil dekantáciou od oleja. Olej sa rozpustil v etylacetáte, prepral sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soľným roztokom, vysušil sa síranom horečnatým, prefíltroval sa a zakoncentroval sa, čím vznikol surový produkt. Ten sa rozpustil v dietyléteri a pridal sa hexán, čo spôsobilo vylúčenie nerozpustného oleja. Rozpúšťadlá sa dekantovali od oleja a olejovitý zvyšok sa zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo 1,85 g produktu. Tento sa rozpustil v etylacetáte a vlial sa do hexánu, čo viedlo k vylúčeniu nerozpustného oleja. Rozpúšťadlá sa dekantovali a zvyšok sa zakoncentroval, čím sa získalo 1,56 g požadovaného produktu, m/e = = 687 (M+Li).
Príklad 56A
Príprava 2S-[[/V-(fenylmetyl)aminoacyl]amino]-/V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropy l)amino] -1 .S'-(fenyl metyl jpropyl] -3,3 -dimetylbutánamidu
Časť A: 25'-[[ľV-(fenylmetyl)aminoacyl]amino]-A-[2R-hydroxy-3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl](2-metylpropyl)amino]-16-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid z príkladu 38 sa rozpustí v tetrahydrofuráne a za miešania a chladenia asi na 0 °C sa pridá trietylamín. K ochladenému roztoku sa pridá karbobenzyloxychlorid (CBZ chlorid) a miešanie pokračuje 24 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku na rotačnom odparovací a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organická fáza sa preperie 5 % kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soľným roztokom, vysuší sa nad síranom sodným a prefiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku na rotačnom odparovači, čím sa získa
Časť B: Chránená zlúčenina z časti A sa rozpustí v dioxáne/HCl a asi 2 hodiny sa mieša pri izbovej teplote. Rozpúš-
ktorý sa podľa potreby môže chromatografovať. Aminový zvyšok sa mieša v etylacetáte, pridá sa l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylchlorid z príkladu 28 a potom trietylamín a zmes sa mieša pri približne izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, preperie sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zakonccntruje, čím sa získa
Časť C: Zlúčenina z časti C sa rozpustí v etanole a hydrogenuje sa pri 45 psi vodíka v prítomnosti katalyzátora 5 % Pd(C). Roztok sa prefiltruje, aby sa odstránil katalyzátor 5 % Pd(C). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku s použitím rotačného odpaľovača, čím sa získa amín
Príklad 56B
Príprava 25'-[['V-(f'enylmctyl)-iV-metylaminoacyl]amino]-.'V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetyIbutánamidu /V-[2Ä-Hydroxy-3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-[(chlóracetyl)arninoj-33-dimetylbutánamid z príkladu 38, časť D sa pri približne izbovej teplote za miešania pridá k /V-metyl-W-benzylamínu v tetrahydrofuráne. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku s použitím rotačného odpaľovača a zvyšok sa premyje zriedenou HC1, nasýteným NaHCO3, vodou, soľným roztokom a vysuší sa, čím sa získa
;V-Metyl-,'V-bcnzylamínová zlúčenina sa rozpustí v dioxáne/HCl a mieša sa asi 2 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vysuší vo vákuu, čím sa získa sekundárny amín
Zvyšok sekundárneho amínu sa rozmieša v etylacetáte, pridá sa l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylchlorid z príkladu 28 a potom trietylamín a zmes sa mieša pri približne izbovej teplote. Reakčná zmes sa rozriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zakoncentruje sa, čím sa získa
Zvyšok sa chromatografuje, ak je potrebné ďalšie čistenie.
Príklad 57
Príprava ŽÁ-ff/V.A'-fdimetyljaminoacetyljaminoJ-A'-fžÄ-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidhydrochloridu
K roztoku 2,0 g (3,3 mmol) 2.S’-[[chlóracetyl]amino]-;V-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1 S-(fenylmetyl)propyl] -3,3 -dimetylbutánamidu v 8 ml tetahydrofuránu sa pridalo 8,2 ml 40 % vodného roztoku dimetylamínu. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl sa soľným roztokom, vysušil síranom horečnatým, prefiltroval sa a zákoncentroval vo vákuu, čím sa získalo 1,97 g požadovaného produktu, m/e = 619 (M+H).
Príklad 58
Príprava 2.S'-[[2/?-(.V-mctylamino)propionyl]amino]-.'V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidhydrochloridu
Časť A: Roztok 1,0 gramu (4,9 mmol) N-í-BOC-N-metyl-D-alanínu v 5 ml bezvodého DMF sa ochladil na 0 °C, pridalo sa 0,9 gramu (6,4 mmol) HOBT a 0,9 gramu (4,9 mmol) EDC a zmes sa miešala 4 hodiny. K reakčnému roztoku sa potom pridal roztok 2,3 g (4,3 mmol) ŽS-amino-/V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-18'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu a 1,3 gramu (12,8 mmol) 4-metylmorfolínu v 5 ml bezvodého DMF a zmes sa miešala 15 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml 5 % roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala, čim sa získalo 2,9 gramu požadovaného produktu vo forme bielej látky, m/e = 725 (M+Li).
Časť B: Roztok 2,5 g zlúčeniny z časti A v 20 ml 4N HCI v dioxáne sa miešal 1 hodinu pri izbovej teplote. Po zakoncentrovaní vo vákuu nasledovalo rozotretie s Et2O, čím sa získalo 2,2 g bielej tuhej látky. Produkt sa vákuovo vysušil nad P2O5, čím sa získalo 2,1 g konečného produktu.
Príklad 59
Príprava 2S-[[2/i-aminopropionyl]amino]-A-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-l.S'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu
Časť A: Príprava 25-[[27il-[(fenylmetoxykarbonYl)amino]propiony]]amino]-A-[27í-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl] -3,3 -dimetylbutánamidu
K roztoku 1,0 g (4,5 mmol) A-karbobenzyloxykarbonyl-D-alanínu a 1,03 g HOBt v 9 ml bezvodého Ν,Λ'-dimetylformamidu pri 0 °C sa pridalo 0,95 g spojovacieho činidla EDC. Po 2 hodinách sa pri 0 °C pridalo 2,39 g (4,5 mmol) 25-amino-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu. Po miešaní cez noc sa rozpúšťadlá odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, prepral sa 5 % hydrogensíranom draselným, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľným roztokom, vysušil sa síranom horečnatým, prefiltroval sa a zakoncentroval vo vákuu, čím sa získalo 3,2 g surového materiálu. Tento sa chromatografoval na 150 g silikagélu s použitím 50 - 80 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čim sa získalo
2,3 g požadovaného produktu, ktorý sa použil priamo v ďalšom kroku.
Časť B: Príprava 25’-[[2R-aminopropionyl]amino]-tV-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu
Roztok 2,3 g produktu z časti A v 20 ml metanolu sa hydrogenoval 1 hodinu na 1,0 g 4 % paládia na uhlíku pri tlaku 50 psig vodíka. Katalyzátor sa odstránil filtráciou. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čo poskytlo 1,5 g požadovaného produktu, m/e 61i (M+Li).
Príklad 60
Príprava A-[27?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylj-ŽY-amino-SS-metylpentánamidu
Časť A: Príprava A-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-3S-metylpentánamidu
Roztok 5,8 gramu (22,0 mmol) A-CBZ-L-izoleucínu v 45 ml bezvodého Aj//-dimetylformamidu (DMF) sa ochladil na 0 °C a k nemu sa pridalo 3,9 gramu (28,7 mmol) N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a 4,2 gramu (22,0 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC). Ľadový kúpeľ sa po 20 minútach odstránil a miešanie pokračovalo ďalších 40 minút. K reakčnému roztoku sa potom pridal roztok 8,0 gramov (19,1 mmol) 2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoj-lS-lfenyl-metyljpropylamínu a 2,2 gramu (22,0 mmol) 4-metylmorfolinu v 25 ml bezvodého DMF a miešal sa 15 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 300 ml etylacetátu a 120 ml 5 % roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 120 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala, čo poskytlo 16,7 gramu surového materiálu. Surový materiál sa prekryštalizoval z etanolu, tuhá látka sa oddelila filtráciou, opláchla sa 50 ml podielom hexánu a vysušila sa na vzduchu, čím sa získalo 12,0 gramov (94 %) požadovaného produktu, m/e = 672 (M+Li).
Časť B: Príprava A'-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)sulťonyl](2-metyIpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-amino-35'-metylpentánamidu
Fischer-Porterova nádoba vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila 11,9 gramami (17,9 mmol) produktu z časti A a 75 ml tetrahydrofuránu (THF). Roztok sa hydrogenoval 4 hodiny v prítomnosti 5 gramov katalyzátora 10 % paládia na uhlíku (50 hmotnostných % vody) pri tlaku vodíka 50 psig pri izbovej teplote. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 300 ml etylacetátu, prepral sa 120 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a soľného roztoku, potom sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo 8,8 gramu požadovaného produktu, m/e = 532 (M+H).
Príklad 61
Príprava A-[2Ä-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propy!]-25-amino-3S-metylpentánamidu
Časť A: Príprava M-[2A-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-25'-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]-3.S'-metylpentán amidu
Roztok 6,0 gramov (22,6 mmol) A-CBZ-L-izoleucínu v 45 ml bezvodého DMF sa ochladil na 0 °C a pridali sa 4,0 gramy (29,5 mmol) HOBT a 4,3 gramu (22,6 mmol) EDC. Ľadový kúpeľ sa odstránil po 20 minútach a miešanie pokračovalo ďalších 40 minút. Reakčný roztok sa potom pridal k roztoku 7,4 gramu (19,7 mmol) 2/?-hydroxv-3-[(fenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propylamínu a 2,3 gramu (22,6 mmol) 4-metylmorfolínu v 25 ml bezvodého DMF a zmes sa 18 hodín miešala. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 300 ml etylacetátu a 120 ml 5 % roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 120 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala, čím sa získalo 13 gramov surového materiálu. Surový materiál sa prekryštalizoval z etanolu, tuhá látka sa oddelila filtráciou, opláchla 50 ml podielom hexánu a vysušila sa na vzduchu, čím sa získalo 10,3 gramu (84 %) požadovaného produktu, m/e = 630 (M+Li).
Časť B: Príprava M-[27?-hydroxy-3-[(fenylsulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-l.$'-(fcnylmetyl)propyl]-2.S'-amino-3.S’-metylpentánamidu
Fischer-Porterova nádoba vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila 10,2 gramami (16,4 mmol) produktu z časti A a 75 ml tetrahydrofuránu (THF). Roztok sa hydrogenoval 3 hodiny v prítomnosti 4 gramov katalyzátora 10 % paládia na uhlíku (50 hmotnostných % vody) pri tlaku vodíka 50 psig pri izbovej teplote. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 300 ml etylacetátu, prepral sa 120 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a soľného roztoku, potom sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo 7,4 gramu požadovaného produktu, m/e = 490 (M+H).
Príklad 62
Príprava 2.S'-[[2.S’-(.V-metylamino)propionyl]am:no]-/V-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidhydrochloridu
Časť A: Príprava 2S-[[2S-[7V-(/erc-butoxykarbonyl)-7V-(metyl)amino]propionyl]amino]-W-[2/(-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidhydrochloridu
Roztok 1,0 gramu (4,9 mmol) A’-/-BOC-A'-metyl-L-alanínu v 5 ml bezvodého DMF sa ochladil na 0 °C, pridalo sa 0,9 gramu (6,4 mmol) HOBT a 0,9 gramu (4,9 mmol) EDC a zmes sa miešala 4 hodiny. K reakčnému roztoku sa potom pridal roztok 2,3 g (4,3 mmol) 25-amino-M-[2R-hydroxy-3-[[(l ,3-ben7.odiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl) amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu a
1,3 gramu (12,8 mmol) 4-metylmorfolínu v 5 ml bezvodého DMF a zmes sa miešala 15 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml 5 % roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čím sa získalo 3,1 gramu (100 %) požadovaného produktu vo forme bielej látky, m/e = 725 (M+Li).
Časť B: Príprava 2.S-[[2.S-(.V-metylaminojpropionyl]amino]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidhydrochloridu
K roztoku 3,1 gramu (4,3 mmol) produktu z časti A v 10 ml 1,4 dioxánu sa pridalo 20 ml (40 mmol) 4N HCI v dioxánovom roztoku a zmes sa miešala 2 hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získala biela tuhá látka. Tuhá látka sa rozotrela s dietyléterom a oddelila sa filtráciou. Táto tuhá látka sa rozotrela s 35 % acetonitrilom/65 % vody (obidve zložky s 1 % HCI) a opäť sa oddelila filtráciou. Tuhá látka sa vysušila postupným pridávaním a následným odstraňovaním za zníženého tlaku troch objemov etanolu a potom troch objemov vody. Konečné sušenie sa uskutočnilo nad oxidom fosforečným (P2O5) pri zníženom tlaku a pri izbovej teplote a získalo sa 1,3 gramu (46 %) požadovaného produktu vo forme HCI soli, m/e = 625 (M+Li).
Príklad 63
Príprava 25'-[[25'-aminopropionyl]amino]-M-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-1 S-( fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu
Časť A: Príprava 2S'-[[2S'-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]propionyl]amino]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoj-1 S-(fenylmetyl)propyl] -3,3 -dimetylbutánamidu
Roztok 1,1 gramu (4,9 mmol) M-CBZ-L-alanínu v 5 ml bezvodého DMF sa ochladil na 0 °C a pridalo sa 0,9 gramu (6,4 mmol) HOBT a 1,0 gram (4,9 mmol) EDC a zmes sa miešala 2 hodiny. K reakčnej zmesi sa potom pridal roztok
2,3 gramu (4,3 mmol) 2ó’-amino-.V-[27?-hydroxy-3-[[( l ,3-benzodiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu a 1,3 gramu (12,9 mmol) 4-metylmorfolínu v 5 ml bezvodého DMF a zmes sa 18 hodín miešala. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml 5 % roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, pre filtrovala sa a zakoncentrovala, čím sa získalo 3,2 gramu surového materiálu. Surový materiál sa prekryštalizoval z etanolu, tuhá látka sa oddelila filtráciou, opláchla 40 ml podielom hexánu a vysušila sa na vzduchu, čím sa získali 3,0 gramy (84 %) požadovaného produktu, m/e = 745 (M+Li).
Časť B: Príprava 25-[[25-aminopropionyl]amino]-Az-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu
Fischer-Porterova nádoba vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila 2,9 gramami (3,9 mmol) produktu z časti A a 20 ml tetrahydrofuránu (THF). Roztok sa hydrogenoval 2 hodiny v prítomnosti 1,3 gramu katalyzátora 10 % paládia na uhlíku (50 hmotnostných % vody) pri tlaku vodíka 50 psig pri izbovej teplote. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 150 ml etylacetátu, prepral sa 50 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a soľného roztoku, potom sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a zakoncentroval pri zníženom tlaku, čo poskytlo 2,1 gramu surového materiálu. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatografiou na silikagéli s použitím 2-6 % metánom v metylénchloride a získalo sa 1,9 gramu (83 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 605 (M+H).
Príklad 64
Príprava 2S-[[2R-(/V-metylamino)propionyl]amino]-A,-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-I.S'-(fenylmetyl)propyl]-2.S'-amino-3.S'-rnctylpcntánamidu, hydrochloridovej soli chromatografiou na silikagéli s použitím 30 - 50 % etylacetátu v metylénchloride a získalo sa 1,9 gramu (79 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 725 (M+Li).
Časť B: Príprava 2,S'-[[27?-(Aí-metylamino)propionyl]amino]-A'-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-25'-amino-3S-metylpentánamidu, hydrochloridovej soli
K roztoku 1,9 gramu (4,3 mmol) produktu z časti A v 10 ml 1,4-dioxánu sa pridalo 20 ml (40 mmol) 4N HCI v dioxánovom roztoku a zmes sa miešala 2 hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získala biela tuhá látka. Tuhá látka sa sušila postupným pridávaním a odstraňovaním vo vákuu troch objemov etanolu a potom troch objemov vody. Konečné sušenie sa uskutočnilo nad oxidom fosforečným (P2O5) pri zníženom tlaku a pri izbovej teplote a získalo sa 1,5 gramu (88 %) požadovaného produktu vo forme HCI soli, m/e = 625 (M+Li).
Príklad 65
Príprava 2S-[[A-(fenylmetyl)aminoacetyl]amino]-Ar-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l.S'-(fenylmetyl)propyl]-35'-metylpentánamidu
Časť A: Príprava 25,-[[2R-[A'-/erc-butoxykarbonyl)-Aľ-(metyl)amino]propionyl]amino]-A'-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-25'-amino-35'-metylpentánamidu
Roztok 0,7 gramu (3,3 mmol) A'-/-BOC-A’-mctyl-D-alanínu v 5 ml bezvodého DMF sa ochladil na 0 °C, pridalo sa 0,7 gramu (5,0 mmol) HOBT a 0,7 gramu (3,8 mmol) EDC a zmes sa miešala tri hodiny. K reakčnému roztoku sa potom pridal roztok 1,8 g (3,3 mmol) 2\-amino-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamidu a 1,0 gram (9,9 mmol) 4-metylmorfolmu v 5 ml bezvodého DMF a zmes sa miešala 16 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml 5 % roztoku hydrogensiranu draselného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čím sa získal surový materiál. Čistenie sa uskutočnilo flash
K roztoku 1,5 gramu (2,5 mmol) 2S-[[chlóracetyl]amino]-A'-[2A-hydroxy-3-[[(l,3-bcnzodiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-35’-metylpentánamidu v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a 0,5 ml vody sa pridalo 5,3 gramu (49,2 mmol) benzylamínu a zmes sa miešala 17 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čo poskytlo 2,5 gramu surového materiálu. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatografiou na silikagéli s použitím 0 - 6 % metanolu v metylénchloride a získalo sa 1,6 gramu (96 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 687 (M+Li).
Príprava 7V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl] (2-mety lpropyl)amino] -1 S-(fenylmetyl)propy l]-2S-[[(7V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-3S-metylpentánamidu
K roztoku 1,5 gramu (2,5 mmol) 2S-[[chlóracctyl]amino]-/V-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 .S'-(fenylmctyl)propyl]-3.S'-metylpentánamidu v 10 ml THF a 0,5 ml vody sa pridalo 2,8 gramu (49,2 mmol) cyklopropylamínu a zmes sa miešala 16 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čo poskytlo 1,5 gramu požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 637 (M+Li), 98 % podľa HPLC.
Príklad 67
O (ZK H OH l
Príprava 2.S’-[[,V-(2-metoxyety])aminoacetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentán amidu
K roztoku 1,5 gramu (2,5 mmol) 2S-[[chlóracetyl]amino]-jV-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodiox-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamidu v 10 ml THF a 0,5 ml vody sa pridalo 3,7 gramu (49,2 mmol) 2-metoxyetylamínu a zmes sa miešala 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čo poskytlo 2 gramy surového materiálu. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatogafiou na silikagéli s použitím 0 - 6 % metanolu v metylénchloride a získalo sa 1,3 gramu (81 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 655 (M+Li).
Príklad 68
Príprava 2S-[ [2/?-(.-V-metylamino)propionyl] amino]-.V-[2R-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidhydrochloridu
Časť A: Príprava 25,-[[2R-[A'-(/crc-butoxykarbony])-(A'-(metyl)amino]propionyl]amino]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyljpropyl] -3,3 -dimetylbután amidu
Roztok 0,7 gramu (3,3 mmol) A'-z-BOC-iV-metyl-D-alanínu v 5 ml bezvodého DMF sa ochladil na 0 °C, pridalo sa 0,7 gramu (5,0 mmol) HOBT a 0,7 gramu (3,8 mmol) EDC a zmes sa miešala tri hodiny. K reakčnému roztoku sa potom pridal roztok 1,7 g (3,3 mmol) 2ó’-amino-íV-[2/?-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-L>-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu a 1,0 gramu (9,9 mmol) 4-metylmorfolínu v 5 ml bezvodého DMF a zmes sa miešala 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml 5 % roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čím sa získalo 2,3 gramu (100 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 711 (M—Li).
Časť B: Príprava 2.S'-[[2/?-('A;-mctylamino)propionyl]amino]-/V-[2R-hydroxy-3-[[(4-metoxy-fenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1 .S'-( fe n y 1 metyl jpropyl] -3,3 -dimetylbutánamidhydrochloridu
K roztoku 2,3 gramu (3,2 mmol) produktu z časti A v 10 ml 1,4-dioxánu sa pridalo 20 ml (40 mmol) 4N HCI v dioxánovom roztoku a zmes sa miešala 2 hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získala bicia tuhá látka. Tuhá látka sa sušila postupným pridávaním a odstraňovaním vo vákuu troch objemov etanolu a potom troch objemov vody. Konečné sušenie sa uskutočnilo nad oxidom fosforečným (P-O5) pri zníženom tlaku a pri izbovej teplote a získalo sa 1,9 gramu (90 %) požadovaného produktu vo forme HCI soli, m/e = 611 (M+Li).
Príklad 69
Príprava 2.S'-[[A'-(fenylmetyl)aminoacetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-l.S'-(fenylirietyl)propYl]-3,3-dimetylbutánarnidu
Časť A: Príprava 7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló'-(fenylmetyl)propyl]-2S'-[(chlóracetyl)amino]-3,3-dimetylbutánamidu
Roztok 4,4 gramu (8,4 mmol) 2.S'-amino-'V-[2R-hydroxy-3-[[(4-metoxybenzén)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu a 1,3 gramu (10,1 mmol) diizopropylctylamínu v 30 ml bezvodého metylénchloridu sa ochladilo v ľadovom kúpeli a pridalo sa 1,2 gramu (7,1 mmol) chlóracetanhydridu a zmes sa miešala jeden a pol hodiny. HPLC analýza v tomto čase ukázala, že reakcia prebehla na 83 %. K roztoku sa pridalo ďalších 0,2 gramu (1,2 mmol) chlóracetanhydridu a zmes sa 15 hodín miešala. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 300 ml etylacetátu a 100 ml 5 % roztoku kyseliny citrónovej, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 100 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefíltrovala sa a zakoncentrovala, čo poskytlo 5,1 gramu surového materiálu. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatografiou na silikagéli s použitím 30 -50 % etylacetátu v hexáne a získalo sa 4,1 gramu (82 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 602 (M+Li).
Časť B: Príprava 25'-[[/V-(fenylmetyl)aminoacetyl]amino]-iV-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxy-fenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu
K roztoku 1,3 gramu (2,2 mmol) produktu z časti A v 12 ml THF a 0,5 ml vody sa pridalo 4,8 gramu (44,6 mmol) benzylamínu a zmes sa miešala 16 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala sa, čím sa získal surový materiál vo forme oleja. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatografiou na silikagéli s použitím 0 - 4 % metanolu v metylénchloride a získalo sa 1,3 gramu (87 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 673 (M+Li).
Príprava 25-[[/V-(2-metoxyetyl)aminoacetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1 .S'-(fen yl metyl jpropyl] -3,3 -dimetylbutánamidu
K roztoku 1,3 gramu (2,2 mmol) 25'-[[chlóracetyl]amino|-.V-|2/?-hydroxy-3-[[(4-mctoxybenzén)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmety)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu v 12 ml THF a 0,5 ml vody sa pridalo 3,4 gramu (44,6 mmol) 2-metoxyetylamínu a zmes sa miešala 17 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čim sa získal surový materiál. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatografiou na silikagéli s použitím 0 - 6 % metanolu v metylénchloride a získalo sa 1,1 gramu (77 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 641 (M l Li).
Príklad 72
Príprava 25’-[[2Ä-(/V-metyiamino)propionyl]amino]-A'-[27?-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-amino-35-metylpentánamidu, hydrochloridovej soli
Príklad 70
Príprava 2.S’-[[/.V-cyklopiOpylaininoJacctyl]amino]-.V-[2/’-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyI]-3,3-dimetylbután amidu
K roztoku 1,3 gramu (2,2 mmol) 2S,-[[chlóracetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxybenzén)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamidu v 12 ml THF a 0,5 ml vody sa pridalo 2,6 gramu (44,6 mmol) cyklopropylamínu a zmes sa miešala 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čim sa získalo 1,3 gramu (93 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = = 623 (M+Li).
Príklad 71
Časť A: Príprava 2.S'-[[2/?-['V-(zerc-butoxykarbonyl |-/V-(mctyl)amino]propionyl]amino]-/V-[27?-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amimo]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-amino-3S’-metylpentánamidu
Roztok 0,7 gramu (3,3 mmol) iV-/-BOC-/V-metyl-D-alanínu v 5 ml bezvodého DMF sa ochladil na 0 °C, pridalo sa 0,7 gramu (5,0 mmol) HOBT a 0,7 gramu (3,8 mmol) EDC a zmes sa miešala tri hodiny. K reakčnému roztoku sa potom pridal roztok 1,7 g (3,3 mmol) 2S-amino-/V-[2/?-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoj-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamidu a 1,0 gram (9,9 mmol) 4-metylmorfolinu v 5 ml bezvodého DMF a zmes sa miešala 16 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml 5 % roztoku hydrogensíranu draselného. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čím sa získal surový materiál. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatografiou na silikagéli s použitím 30 - 50 % etylacetátu v hexáne a získalo sa 1,6 gramu (70 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 711 (M+Li).
Časť B: Príprava 2.S’-[[2/?-(.-V-mctylamino)propionyl]arnino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxy-fenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-25-amino-35,-metylpentánamidu, hydrochloridovej soli
K roztoku 1,6 gramu (2,2 mmol) produktu z časti A v 10 ml 1,4-dioxánu sa pridalo 20 ml (40 mmol) 4N HCI v dioxánovom roztoku a zmes sa miešala 2 hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získala biela tuhá látka. Tuhá látka sa sušila postupným pridávaním a odstraňovaním vo vákuu troch objemov etanolu a potom troch objemov vody. Konečné sušenie sa uskutočnilo nad oxidom fosforečným (P2O5) pri zníženom tlaku a pri izbovej teplote a získalo sa 1,2 gramu (86 %) požadovaného produktu vo forme HCI soli, m/e = 611 (M+Li).
Príklad 73
Príprava 2S-[[A-(fenylmetyl)aminoacetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-3S'-metylpentánamidu
Časť A: Príprava 2S-[(chlóracetyl)amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyľ)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamidu
Roztok 5,5 gramu (10,6 mmol) 2S-amino-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxybenzén)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propyl]-3.S'-metylpentánamidu a 1,6 gramu (12,7 mmol) diizopropyletylamínu v 30 ml bezvodého metylénchloridu sa ochladilo v ľadovom kúpeli a pridalo sa 1,5 gramu (9,0 mmol) chlóracetanhydridu a zmes sa miešala jeden a pol hodiny. HPLC analýza v tomto čase ukázala, že reakcia prebehla na 82 %. K roztoku sa pridalo ďalších 0,3 gramu (1,8 mmol) chlóracetanhydridu a zmes sa 16 hodín miešala. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 300 ml etylacetátu a 100 ml 5 % roztoku kyseliny citrónovej, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 100 ml objemami nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala, čo poskytlo 6,2 gramu požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 602 (M+Li).
Časť B: Príprava 2S'-[[/V-(fenylmetyl)aminoacetyl]amino]Aľ-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl) sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l.S-(fenylmetyl)propyl]-3.S’-metylpentánamidu
K roztoku 2,0 gramu (3,4 mmol) chlóracetylovaného produktu z časti A v 12 ml THF a 0,5 ml vody sa pridalo 7,2 gramu (67,1 mmol) benzylamínu a zmes sa miešala 64 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml objemami vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čím sa získal surový materiál vo forme oleja. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatografiou na silikagéli s použitím 0 - 4 % metanolu v metylénchloride a získalo sa 1,8 gramu (80 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 673 (M+Li).
Príklad 74
Δ,
och3
Príprava /V-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl) propyl]-2ó'-[[(-V-cvklopropylamino)acetyl]amino]-35'-metylpentánamidu
Roztok 2,0 gramu (3,4 mmol) 25'-[[chlóracetyl]amino]-/V-[2/?-hydroxy-3-[[(4-metoxybcnzén)sulfonyl]('2-metylpropyl)amino]-lS-(fenyhnetyl)propyl]-35’-metylpentánamidu v 12 ml THF a 0,5 ml vody. K roztoku sa pridalo 3,8 gramu (67,1 mmol) cyklopropylamínu a zmes sa miešala 64 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml objemami vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čím sa získal surový materiál ako biela tuhá látka. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatografiou na silikagéli s použitím 1 - 4 % metanolu v metylénchloride a získalo sa 1,8 gramu (81 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/c = 623 (M+Li).
Príklad 75
Príprava 2ó'-[[7V-(2-metoxyetyl)aminoacetyl]amino]-.V-[2Ä-hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamidu
K roztoku 2,0 gramu (3,4 mmol) ŽS-flchlóracetyljamino]-A/-[27?-hydroxy-3-[[(4-metoxybenzén)sulfonyl](2-metylpropyljamino] -1 S-(fenylmctyl)propyl] -35-metyl pentánamidu v 12 ml THF a 0,5 ml vody sa pridalo 5,0 gramov (67,1 mmol) 2-metoxyetylamínu a zmes sa miešala 64 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa preprala 50 ml objemami vody a soľného roztoku, potom sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovala vo vákuu, čím sa získal surový’ materiál. Čistenie sa uskutočnilo flash chromatografiou na silikagéli s použitím 0 - 6 % metanolu v metylénchloride a získalo sa 1,6 gramu (76 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky, m/e = 641 (M+Li).
Príklad 76
Podľa postupov uvedených v predchádzajúcich príkladoch sa dajú pripraviť zlúčeniny uvedené v tabuľkách 2 až 15.
Tabuľka 3B
Symbol R3
R4
| 1 izobutyl | 2-metyl-l ,3-benzodioxol-5-yl | |
| 2 | izobutyl | 2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl |
| 3 | cyklopentylmetyl | 2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl |
| 4 | cyklohexylmetyl | 2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl |
| 5 | cyklopentylmetyl | l,3-benzodioxol-5-yl |
| 6 | cyklohexylmetyl | t ,3-benzodioxol-5-yl |
| 7 | cyklopentylmetyl | benzofurán-5-yl |
| 8 | cyklohexylmetyl | benzofuián-5-yl |
| 9 | cyklopentylmetyl | 2,3-dihydrobenzofurán-5-yl |
| 10 | cyklohexylmetyl | 2,3-dihydrobenzolurán-5-yl |
| 11 | izobutyl | l,3-benzodioxol-5-yl |
| 12 | izobutyl | benzofurán-5-yl |
| 13 | izobutyl | 2,3 -dihydrobenzofiiTán-5 -y 1 |
| 14 | izobutyl | 1,4-benzodioxán-6-yl |
| 15 | izoamyl | l,3-benzodioxol-5-yl |
| 16 | izoamyl | 2,3-dihydrobenzofurán-5-yl |
| 17 | izoamyl | 1,4-benzodioxán-6-yl |
| 18 | izobutyl | benzotiazol-6-yl |
| 19 | izobutyl | 2-aminobenzotiazol-6-yi |
| 20 | izobutyl | benzoxazol-5-yl |
| 21 | cyklopentylmetyl | 2,2-diftuór-1 J-bcnzodioxol-5-yl |
| 22 | cyklohexylmetyl | 2,2-difluór-1,3-benzodioxol-5-yl |
Tabuľka 3C
Tabuľka 3A
Symbol ____________A_________________________ ch’-o'' “-'γύ'
CH) 0 HO HO
Tabuľka 3D
Tabuľka 3F
Tabuľka 3E
CH,O'' “‘’-f'V
CHy o H o H O
O
H 0
CHi 0
CH, 0
CH, 0
T CH,xX'nz^]['
H O
H 0
SK 28S958 B6
Tabuľka 3H
Tabuľka 4B
Tabuľka 4 A
Tabuľka 4C
Symbol
CH) O
Symbol
CH3 o
A
HO H 0 CHl
H 0
H 0
CK1^O
H 0
H 0 “Ά·Ύ H0^ rv
CH, 0 CH) θ «Αχ·· Q«xH o J II
H 0
CH} 0
CH} θ
Á’ CH3-Z^'hX^·'
H 0
H 0
Tabuľka 4D
Tabuľka 4F
Tabuľka 4E
Tabuľka 4G
Symbol CH’ ν^Ίί’
CH] 0 CK1—<Y H 0 CK,°^N^''
H 0
CH, C
Γ CH- N^'j'
H 0
Symbol _______λ______________ CK^o ck’O''
CH, □ HO HO ,νΥϊ· A-v-y
H 0 CH> H 0 H
O''
H 0
CHto^^·
CH, O
CH, O
H O ľ ch’ O'
H O
Tabuľka 4H
Tabuľka 5B
Symbol λ
Tabuľka 5A
Tabuľka 5C
Symbol
CH’YY ΥΎ
CHj O HO HO
Symbol ch3 o
HO HO
H 0 HO I J
εΗ,ο^/χ
H O
T vYí'
H 0
CH] O
H O
CH, O
Γ H O
Yť'
CH, O
H O
Tabuľka 5D
Tabuľka 5F
Symbol λ
Tabuľka 5 E
Tabuľka 5G
Symbol
CH} O
Symbol
CH, O c^rY'
HO HO
H O
--O
CH, O
Á’ H O
CH, O
C·, “χΎγ
CH, 0
CH, O
CHj
H 0
Tabuľka 5H
Tabuľka 6B
Symbol· λ
Symbol A
Tabuľka 6C
Tabuľka 6A
Symbol
CH, O CH’O «ΑΎ
HO HO
Symbol_____________*_________________________ “’ΎΥ CH’O
CH) O HO HO cai^O'
CH!x/S
H O
αννγγ
CH, O
CH, O
H O
CH, 0
CH, O
Γ CH,^^'
H O
H 0
Tabuľka 6D
Tabuľka 6F
Tabuľka 6G
Tabuľka 6E
nhco2ch3
Symbol
CH, O λ
HO HO
Symbol_________________________* “’Ό'’ CH^H-γ'
CH, 0 HO HO
CHjO
O'”
H 0
H O
O''
H 0
CH, 0
CHj 0
ch’0^^n^Y
CH] 0
CH] 0
H 0
CH,
CH]A^Y
H 0
H 0
Tabuľka 6 H
Tabuľka 7B
Tabuľka 7C
Symbol________________ A__________________________ “ΎΥ ch,ch^n-^
CH, 0 HO HO
Symbol
CH) O
ch^n^''
H O
| H 0 | ΗΟ^χ- | Ί'Υ Ovy HO 1 II H 0 |
| CHí0-^is<Y' CHj 0 | ΗΟ,^ζ- | ΛΛ ch> 0 H 0 |
| ch3 ch,A-~Y' H 0 | Q. 1 1 | n í 0 |
CH,O^---
CH, C
fY
CH, O
Γ
H O
H O
Tabuľka 7D
Tabuľka 7F
Symbol*
Tabuľka 7G
Tabuľka 7E
CHsO'' cH)'rY
CH, O HOHO
Symbolλ CH=O'' CH,^fY
CH3 O HOHO
CH!—or'
H O
CH; θ
CH, O
Tabuľka 7H
Tabuľka 8C
Symbol (CH3>2CHCH2CH3CH2CH2CH2 CH3SCH2CH2C6H5CH2(4-CH3OC6Hs)CH2Tabuľka 8D
Symbol ich3) 2chch2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2c6H5CH2(4-CH3OC6H5)ch2R2 (4-FC6Hs)CH2 (naft-2-yl)cH2
C6HuCH2
C6H5SCH2 (naft-2-yl) SCH2 (4-FC6H5)CH2(naft-2-yl)CH2 CSHhCH2c6h5sch2tnafi-2-yl)SCH2Tabuľka 8A
Tabuľka 9 A
Symbol (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2c6h5ch2(4-CH3OC6Hs)CH2R2 (4-FC6H5)CH2(naft-2-yl) CH2C6HnCH2c6h5sch2(naft-2-y/)scH2-
Symbol
R2
Tabuľka 8B
-CH2CH2CH3
-ch2ch2ch2ch2
-CH2CH(CH3)2
Tabuľka 9 B
Ό -Ό
(CH3)2CHCH2
CH3CH2CH2CH2 ch3sch2ch2 c6h5ch2 í 4-CH3OC6H5)CH2 {4-FCfiHs)CH2(naft-2-yl) CH2CťHnCHr c6h5sch2(raft-2-yl)scH2Symbol
-CH2CHjČHj
-CH2CH2CH3CHj
-CHjCH(CH3)2
-CHzCH2CH(CH3) 2 _______r3 ____________________
Ό ...o
-Ό '~O
Tabuľka 9C
Tabuľka 10B
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CHj)2 -CH2CH2CH(CH3)2 •Ό ''“Ο
-Ό 'O °
Tabuľka 9D
Symbol + ŕ -r r
JL CH3^cxV* CH3^^ rHi
Λ x Ä 013CH3. / oo o o HlHV n^sAľh n I „»*„Ä
Tabuľka 10C
R1
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3)2
-ch2ch2chích3)2
-Ό ''-O -Ό O
Symbol y'
H CH3^sx~
Tabuľka 10A H1V= HíNY^ H2N>Á 0 0 □ *0 η2ν^/ o* o
Symbol
H
Symbol
H
O o
Symbol
R1
Tabuľka 1 IB ch^e^-
Tabuľka UC
Tabuľka 11D
NHCONH, nhcohhch2chi
ANHC°2CHiCH2N(CHll2 >>n'h N θ
QYNHCO,CH,CH2-Q ''-Q^-nAh ^£Ηι ^00-rac°2CHjcHrH^i ’03™“ O, θ^^ΝΗΒΟ,Νθ I^A-NHSO,™,
CH,
Tabuľka 12D
NHCOCHj N
NHCOClhCHj a^—NHCONHj
N
NHCOCH2 N
NHCONHCHjCH}
N
a'/— NHCOCH2CH2N (CH, I 2
N
Tabuľka 12C
NHCOCHjCH]
NHCONH2
S nhcoch2 N
NHCONHCH2CH3
a^—NHCO-N'^A NHCOjCHjCH^N (CHj l 2
N L N Aí^N
H ]T^ y~NHCOCH,CH2N(CH,)2
Tabuľka 12F
Tabuľka 13B
¢¢- ŕJHCOCHj
NHCOCHj
N
NHCOCHjCHj N )-NHCONH,
H
nhconhj
NHCO!CH!CH!N(CH,);
NHCOCH,CH;N (CH, 1 2
H
Tabuľka BA
Tabuľka BC
H
H
- HHCOCK, HHCOCH2— ? HO
NHCOCHjCH, | j) —NHCONHCH2CH,
Ní
NHCONHj ANHCOCH3—
H >>n'h” ,- o
-NHCOCH2CH2M(CH,)2 < , HNH ^-nh^ch^-Q Q y™·*“»
NHH
-NH CH, VY ^-NHCOjCHjCHj-^S
H
AKKC0CH’ y~ HHCOCHjCa,
cK>
NHSO2ĽH,
Tabuľka 13D
Tabuľka 13F
Symbol
R*
.O ch3
ΧΛ””··Ο CX·’·'
CHi “ \/ αν ý— NHSOjCHj
Tabuľka 13E
Tabuľka 14A
Symbol
R*
Symbol
R<
^-NHCOjCH,
Tabuľka 14B
Tabuľka 14D
Symbol
R<
Tabuľka 14E
NHCOjCH,
Tabuľka 15B
S ^—NHCO;CH2CH,
NHCOCHj
N neckhich’
NHCONH2
NHCO-N
N
NHCO2CH2CH2N(CHj)
NtíCOCH2CH2N(CHj)
N
O>™·· Q, 'C0--'O V CH, x/ ’’CQto
nhcock2ch3
Tabuľka 15C
S
NHCOCHj
N
J-NHCOCH;
NHCONH;
S
MHCOCH2
N y~HHCOHHCH2CH3
nhcoch2ch3 N ]T^ ^“NHCONK;
^00- “K**31201’141 CH] 12
Az-N'h N
y~ NHCOCH2CHľN(CH)) ;
Tabuľka 15D
Symbol F4
Symbol
^-NHCOCH, aY- NHCOCHzCHj
N
NHCONH2
N
0Λ- NHCOCHj
S ^-NHCOCHj-ŕ^S
NHCONHCH2CH)
N
CO-^-q
Tabuľka 15E
Symbol
^-NHCOCH) N
NHCOCHjCH,
Q NHCONHj
NHCO2CH2CH2N(CH)
)2
Q^ymco2cH?cH2->Q '-θ-y^x,
NH ]f^|^)-NHCO2CH2CH2 'OA“C°“ 0 Q:E>-NHSO2.p
Príklad 77
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinné inhibítory HIV proteázy. V opísaných enzýmových skúškach zlúčeniny uvedené v tu opísaných príkladoch inhibovali enzým HIV. Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu a ich vypočítané hodnoty IC50 (50 % inhibujúca koncentrácia, t. j. koncentrácia, pri ktorej inhibítorová zlúčenina zníži aktivitu enzýmu o 50 %) sú uvedené v tabuľke 16. Enzýmová metóda je opísaná. Substrátom je 2-lle-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2. Pozitívnou kontrolou je MVT-101 (Miller, M. a kol., Science, 246, 1149 (1989)). Podmienky skúšky sú takéto:
Skúšobný tlmivý roztok:
mM fosforečnan sodný, pH 6,4 % glycerol mM EDTA mM DTT
0,1 % CHAPS
Uvedený substrát sa rozpustí v DMSO, potom sa zriedi v desaťnásobku skúšobného tlmivého roztoku. Výsledná koncentrácia substrátu v skúške je 80 uM. HIV proteáza sa zriedi v skúšobnom tlmivom roztoku na výslednú 12,3 nanomolámu koncentráciu enzýmu, vztiahnutú na molekulovú hmotnosť 10 780.
Výsledná koncentrácia DMSO je 14 % a výsledná koncentrácia glycerolu je 18 %. Skúšaná látka sa rozpustí v DMSO a zriedi sa v DMSO na desaťnásobok skúšobnej koncentrácie; pridá sa 10 pi preparátu enzýmu, materiály sa zmiešajú a zmes sa udržuje 15 minút pri teplote okolia. Reakcia enzýmu sa vyvolá prídavkom 40 pi substrátu. Zvýšenie fluorescencie sa sleduje v 4 časových bodoch (0, 8, 16 a minút) pri teplote okolia. Každá skúška sa vykoná v dvoch miskách.
Predchádzajúce príklady sa môžu zopakovať rovnako úspešne generickým alebo špecifickým nahradením opísaných reaktantov a/alebo pracovných podmienok tohto vynálezu, ktoré sa použili v predchádzajúcich príkladoch.
Príklad 78
Účinnosť rôznych zlúčenín sa určila pomocou opísanej cnzýmovcj skúšky a bunkovou skúškou CEM.
Metóda skúšky inhibície HIV akútne infikovaných buniek je automatizovanou kolorimetrickou metódou založenou na tetrazóliu, ktorú v podstate publikovali Pauwles a kol., J. Virol. Metods, 20, 309 - 321 (1988). Skúšky sa vykonali na 96-jamkových tkanivových kultivačných doskách. Bunky CEM bunkového kmeňa CD4+ sa pestovali na médiu RPM1-1640 (Gibco) s prídavkom 10 % fetálneho teľacieho séra a potom sa pridal polybrén (2 pg/ml). Do každej z jamiek tkanivovej kultivačnej dosky sa naniesol objem 80 pl média obsahujúceho 1 x 104 buniek. Do každej jamky sa pridal objem 100 pl skúšanej zlúčeniny rozpustenej v tkanivovom kultivačnom médiu (alebo médium bez skúšanej zlúčeniny ako kontrola) tak, aby sa dosiahla požadovaná výsledná koncentrácia, a bunky sa udržiavali 1 hodinu pri 37 °C. V kultivačnom médiu sa rozriedila zmrazená kultúra HIV-1 na koncentráciu 5 x 104 TCID50 na ml (TCID5o = dávka vírusu, ktorá infikuje 50 % buniek tkanivovej kultúry) a do každej jamky obsahujúcej skúšanú zlúčeninu a do jamiek obsahujúcich len médium (infikované kontrolné bunky) sa pridal objem 20 pl vírusovej vzorky. Podobne sa určila skutočná toxicita skúšanej zlúčeniny pridaním média bez vírusu do niekoľkých jamiek obsahujúcich skúšanú zlúčeninu. V súhrne, tkanivové kultivačné dosky obsahovali nasledujúce experimenty:
pre každú súpravu jamiek sa porovnali a vyhodnotila sa vírusová kontrolná infekcia, odozva neinfikovaných kontrolných buniek, ako aj cytotoxicita a antivírusová účinnosť skúšanej zlúčeniny.
Tabuľka 16
ICvi (nM) Γ·Χ51>(ηΜ)
Číslo Zlúčenina
| Bunky | Liečivo | Vírus | |
| 1. | + | - | - |
| 2. | + | + | - |
| 3. | + | - | + |
| 4. | + | + |
Tabuľka 16 (pokračovanie)
Číslo Zlúčenina lCío(nM) EC5(,(nM)
V experimentoch 2 a 4 boli výsledné koncentrácie skúšaných látok 1, 10, 100 a 500 pg/ml. Ako pozitívna liečivová kontrola sa použil buď azidotymidín (AZT), alebo dideoxyinozín (ddl). Skúšané zlúčeniny sa rozpustili v DMSO a zriedili sa v tkanivovom kultivačnom médiu tak, že výsledná koncentrácia DMSO nepresiahla v žiadnom prípade 1,5 %. DMSO sa pridal v príslušnej koncentrácii ku všetkým kontrolným jamkám.
Po pridaní vírusu sa bunky udržiavali 7 dní pri 37 °C vo zvlhčenej atmosfére s 5 % CO2. Skúšané zlúčeniny sa mohli pridať podľa želania v nultom, 2. a 5. dni. Na 7. deň po infikovaní sa bunky v každej jamke resuspendovali a z každej jamky sa odobrala 100 pl vzorka na skúšku. Ku každej 100 pl bunkovej suspenzii sa pridal objem 20 pl roztoku 3-(4,5-dimetyltiazol-2yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) v koncentrácii 5 mg/ml a bunky sa udržiavali 4 hodiny pri 27 °C v prostredí 5 % CO2. Počas tejto inkubácie sa MTT metabolický redukoval živými bunkami, čoho dôsledkom bola tvorba sfarbeného formazánového produktu v bunkách. Ku každej vzorke sa pridalo 100 pl 10 % dodecylsulfátu sodného v 0,01 N HCI, aby bunky popraskali, a vzorky sa inkubovali cez noc. Pre každú vzorku sa určila absorbancia pri 590 nm s použitím mikrodoskového čitača Molecular Devices. Hodnoty absorbancie
Tabuľka 16 (pokračovanie)
Tabuľka 16(pokračovanie)
Číslo Zlúčenina
1C}(( (nM) EC,U (nM)
Tabuľka 16 (pokračovanie) lC5ň (nM) EC!0 (nM)
Číslo Zlúčenina
Zlúčeniny tohto vynálezu sú účinnými antivirusovými zlúčeninami a menovite sú účinnými retrovírusovými inhibitormi, ako sa uviedlo. Predmetné zlúčeniny sú teda účinnými inhibítormi HIV proteázy. Predpokladá sa, že predmetné zlúčeniny budú tiež inhibovať iné retrovírusy, ako sú lentivírusy, menovite iné kmene HIV, napr. HIV-2, vírus leukémie ľudských T-buniek, respiračný syncitiálny vírus, vírus opičej imunodeficiencie, vírus mačacej leukémie, vírus mačacej imunodeficiencie, hepadnavírus, cytomegalovirus a pikomavírus. Predmetné zlúčeniny sú teda účinné pri liečbe a prevencii retrovírusových infekcií a/alebo pri zabránení šírenia retrovírusových infekcií.
Predmetné zlúčeniny sú tiež účinné pri zabránení rastu retrovirusov v roztoku. Ľudské aj zvieracie bunkové kultúry, ako sú T-lymfocytové kultúry, sa používajú na rozličné známe účely, ako sú výskumné a diagnostické postupy zahŕňajúce kalibrácie a kontroly. Pred a počas pestovania a uchovávania bunkových kultúr sa môžu predmetné zlúčeniny pridať k bunkovému kultivačnému médiu v účinnej koncentrácii, aby sa zabránilo neočakávanej a nežiaducej replikách retrovírusu, ktorý môže byť neúmyselne, z neznámych alebo zo známych dôvodov prítomný v bunkovej kultúre. Vírus môže byť prítomný v pôvodnej bunkovej kultúre, napríklad je známe, že HIV je prítomný v ľudských T-lymfocytoch dlho predtým, než je detegovateľný v krvi, alebo počas vystavenia pôsobeniu vírusu. Toto využitie predmetných zlúčenín zabraňuje neuvedomelému alebo neúmyselnému vystaveniu výskumníka alebo lekára účinkom potenciálne letálneho retrovírusu.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu mať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a sú preto schopné existencie vo forme optických izomérov, ako aj vo forme ich racemických alebo neracemických zmesí. Optické izoméry sa môžu získať rozdelením racemických zmesí bežnými postupmi, napríklad vytvorením diastereoizomémych solí pôsobením opticky aktívnej kyseliny alebo zásady. Príkladmi vhodných kyselín sú kyselina vínna, diacetylvínna, dibenzoylvínna, ditoluoylvínna a gáfrosulfónová; a potom separáciou zmesi diastereoizomérov kryštalizáciou, za čím nasleduje uvoľnenie opticky aktívnej zásady z týchto solí. Iný proces separácie optických izomérov využíva chirálnu chromatografickú kolónu optimálne zvolenú tak, aby sa maximalizovalo rozdelenie enantiomérov. Ešte ďalšou dostupnou metódou je syntéza kovalentných diastereoizomérnych molekúl reakciou zlúčeniny so vzorcom (I) s opticky čistou kyselinou v aktivovanej forme alebo s opticky čistým izokyanátom. Syntetizované diastereoizoméry sa môžu rozdeliť bežnými spôsobmi, ako je chromatografia, destilácia, kryštalizácia alebo sublimácia, a potom hydrolyzovať, čím sa dosiahne enantioméme čistá zlúčenina. Opticky aktívne zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu tiež získať použitím opticky aktívnych východiskových materiálov. Tieto izoméry môžu byť vo forme voľnej kyseliny, voľnej zásady, esteru alebo soli.
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu použiť vo forme solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. K týmto soliam patrí, ale nie sú obmedzené iba na tieto: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, kamforát, gáfrosulfonát, diglukonát, cyklopentánpropionát, dodecylsulfát, etánsulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid. hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalcnsulfonát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartarát, tiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát. Taktiež zo zásaditých skupín obsahujúcich dusík je možné pripraviť kvartéme soli takými činidlami, ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako je metylchlorid, etylchlorid, propylchlorid a butylchlorid, príslušné bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, ako sú dimetylsulfát, dietylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfát, halogenidy s dlhým reťazcom, ako je decylchlorid, laurylchlorid, myristylchlorid a stearylchlorid a príslušné bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, ako je benzylbromid, a fenyletylbromid a ďalšie. Takto sa získajú produkty rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo v oleji.
Príkladmi kyselín, ktoré sa môžu využiť na vytvorenie farmaceutický prijateľných kyslých prídavných solí sú také anorganické kyseliny, ako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a také organické kyseliny, ako kyselina štaveľová, maleínová, jantárová a citrónová. Ďalšími príkladmi sú soli alkalických kovov alebo alkalických zemín, ako je sodná, draselná, vápenatá alebo horečnatá soľ, alebo soli organických zásad.
Celková denná dávka podaná hostiteľovi naraz alebo v rozdelených dávkach môže byť napríklad od 0,001 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, bežnejšie 0,01 až 1 mg. Jednotková dávka preparátu môže obsahovať toto množstvo v menších podieloch, ktoré tvoria spolu dennú dávku. Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa môže miešať s nosičmi, aby sa pripravila jednoduchá dávková forma, sa mení v závislosti od liečeného hostiteľa a od konkrétneho spôsobu podávania.
Dávkovací režim na liečenie chorobného stavu zlúčeninami alebo preparátmi tohto vynálezu sa volí podľa mnohých faktorov, ako sú typ osoby, vek, hmotnosť, pohlavie, spôsob stravovania a zdravotný stav pacienta, vážnosť ochorenia, spôsob podávania, farmakologické hľadiská, ako je aktivita, účinnosť, farmakokinetické a toxikologické vlastnosti konkrétnej použitej zlúčeniny, v akej forme sa liečivo podáva a či sa zlúčenina podáva ako súčasť kombinácie liečiv. Použitý dávkovací režim sa teda môže značne meniť, a preto sa môže líšiť od uvedeného výhodného dávkovacieho režimu.
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, v inhalačných sprejoch, rektálne alebo povrchovo v dávkových jednotkách preparátov obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvanty a vehikuly podľa potreby. Podávanie zvonka môže tiež zahŕňať transdcrmálne podávanie, ako sú transdermálne náplasti alebo ionoforézne prípravky. Výraz parenterálny, ako sa tu používa, zahŕňa podkožné injekcie, intravenózne, intramuskuláme a intrastemálne injekcie alebo infúzne techniky. Môžu sa pripraviť vstrekovateľné preparáty, napríklad sterilné vstrekovateľné vodné alebo olejnaté suspenzie, podľa známych postupov s použitím vhodných dispergujúcich alebo zmáčavých činidiel alebo suspenzných činidiel. Sterilným vstrekovateľným preparátom môže tiež byť sterilný vstrekovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickej parenterálne prijateľnej riediacej látke alebo rozpúšťadle, napríklad ako je roztok v 1,3-butándiole. K prijateľným nosičom a rozpúšťadlám, ktoré sa môžu použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťacie alebo suspenzné prostredia bežne používajú sterilné stabilizované oleje. Na tento účel sa môže použiť nedráždivý stabilizovaný olej, ktorým môžu byť syntetické mono- a diglyceridy. Okrem toho pri príprave preparátov do injekcii nachádzajú použitie aj mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.
Čapíky na rektálne podávanie liečiva sa môžu pripraviť zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ako je kakaové maslo alebo polyetylénglykol, ktoré sú tuhé pri bežných teplotách, ale kvapalné pri rektálnej teplote, a preto sa v rekte topia a uvoľňujú liečivo.
K tuhým dávkovacím formám na orálne podávanie patria kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V týchto tuhých dávkovacích formách sa aktívna zlúčenina môže miešať aspoň s jednou inertnou riediacou látkou, ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Takéto dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, ako je bežné, prídavné látky, ako sú inertné zried’ovacie látky, napr. mazivá, ako je stearát horečnatý. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávkovacie formy tiež obsahovať tlmivé činidlá. Tablety a pilulky sa okrem toho môžu pripraviť s črevným povlakom.
Kvapalné dávkovacie formy na orálne podávanie môžu obsahovať farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné zrieďovadlá bežne používané v praxi, ako je voda. Takéto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans, ako sú zmáčacie činidlá, emulgujúce a suspenzné činidlá, sladidlá, chuťové a vonné prísady.
Okrem toho, že sa zlúčeniny tohto vynálezu podávajú ako jediná farmaceutický účinná zložka, môžu sa tiež použiť v kombinácii s jednou alebo viacerými imunomodulátormi, antivírusovými prostriedkami alebo inými protiinfekčnými prostriedkami. Napríklad zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu podávať v kombinácii s AZT, DDI, DDC alebo s inhibítormi glukozidázy, ako je A-butyl-l-deoxynojinmycin alebo jeho predlieková forma, na prevenciu a liečbu AIDS. Keď sa podáva v kombinácii, môžu sa terapeuticky účinné látky pripraviť ako oddelené prípravky, ktoré sa berú v tom istom čase alebo v rozdielnych časoch, alebo sa terapeuticky účinné látky užívajú vo forme jedného prípravku.
To, čo sa tu uviedlo, je len ilustráciou vynálezu a neznamená ohraničenie vynálezu iba na opísané zlúčeniny. Odchýlky a zmeny, ktoré sú zrejmé pre odborníka v problematike, sa pokladajú za súčasť a podstatu tohto vynálezu, ktorá je vymedzená v nasledujúcich patentových nárokoch. Z predošlého opisu môže odborník v problematike ľahko zistiť základné charakteristiky tohto vynálezu a bez odchýlenia sa od jeho podstaty a rámca môže urobiť rozličné zmeny a modifikácie tohto vynálezu, aby ho prispôsobil rozličným spôsobom využitia a rozličným podmienkam.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca:R10 Ru Q R2 O OR12 OR1 OH RJ alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, kdeR1 znamená alkylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylový radikál s 2 až 5 atómami uhlíka, alkinylový radikál s 2 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyalkylový radikál s 1 až 3 alkylovými a 1 až 3 alkoxylovými atómami uhlíka, kyanoalkylový radikál s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, imidazolylmetylový radikál, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH))2SCHj, -C(CH3)2S(O)CH3 alebo -C(CH3)2S(O)2CH3 radikál;znamená radikál alkylu s 1 až 5 atómami uhlíka, aralkylu s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, alkyltioalkylu s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, aryltioalkylu s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylu s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka a s 3 až 6-členným uhlíkovým kruhom;R3 znamená radikál alkylu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylu s 5 až 8-členným kruhom alebo cykloalkylmetylu s 3 až 6-členným kruhom;R10 znamená vodíkový, alkylový, hydroxyalkylový alebo alkoxyalkylový radikál, v ktorom alkyl aj alkoxy skupina majú každý 1 až 3 atómy uhlíka;R11 znamená vodíkový radikál, alkylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylalkylový radikál s 1 až 4 alkylovými atómami uhlíka, benzylový radikál, imidazolylmetylový radikál, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3 alebo -CH2SCH3 radikál alebo ich sulfónové alebo sulfoxidové deriváty;R4 znamená 5 až 6-členný heteroarylový radikál s prikondenzovaným benzénom, kde aspoň jeden člen kruhu je atóm kyslíka, dusíka alebo síry, alebo jeho korešpondujúci sulfoxidový, sulfónový alebo N-oxidový derivát alebo 5 až 6-členný heterocyklický radikál s prikondenzovaným benzénom, kde aspoň jeden člen kruhu je atóm kyslíka, dusíka alebo síry, alebo jeho korešpondujúci sulfoxidový, sulfónový alebo N-oxidový derivát; alebo radikál so vzorcom v ktorom A a B každý nezávisle znamenajú O, S, SO alebo SO2; R6 znamená deutériový radikál, alkylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka, fluórový alebo chlórový radikál; R7 znamená vodíkový, deutériový, metylový, fluórový alebo chlórový radikál; alebo radikál so vzorcom kde Z znamená O, S alebo NH; a R9 znamená radikál so vzorcom v ktorých Y znamená O, S alebo NH; X znamená väzbu, O alebo NR21;R20 znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 5 atómami uhlíka, aralkyl s 1 až 5 alkylovými atómami uhlíka, heteroaralkyl s 5 až 6-členným kruhom a s 1 až 5 alkylovými atómami uhlíka, kde aspoň jeden člen kruhu je atóm kyslíka, dusíka alebo síry, alebo jeho korešpondujúci sulfoxidový, sulfónový alebo N-oxidový derivát, heterocykloalkyl s 5 až 6-členným kruhom a s 1 až 5 alkylovými atómami uhlíka, kde aspoň jeden člen kruhu je atóm kyslíka, dusíka alebo síry, alebo jeho korešpondujúci sulfoxidový, sulfónový alebo N-oxidový derivát, aminoalkyl s 2 až 5 atómami uhlíka, A'-monosubstituovaný alebo ;V,A''-disubstituovaný aminoalkyl s 2 až 5 alkylovými atómami uhlíka, v ktorom uvedené substituenty sú radikály alkylu s 1 až 3 atómami uhlíka, aralkylové radikály s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, karboxyalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, kyanoalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo hydroxyalkyl s 2 až 5 atómami uhlíka;R21 znamená vodíkový radikál alebo alkylový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo radikál so vzorcom -NR20R21 znamená heterocyklický radikál s 5 až 6-členným kruhom, kde aspoň jeden člen kruhu je atóm kyslíka, dusíka alebo síry, alebo jeho korešpondujúci sulfoxidový, sulfónový alebo N-oxidový derivát; aR22 znamená alkylový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka alebo R2OR21/V-alkýlový radikál s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka; aR12 a R13 každý nezávisle znamenajú vodíkový, alkylový, aralkylový, heteroaralkylový, cykloalkylový, cykloalkylalkylový, hydroxyalkylový, alkoxyalkylový, arylový alebo heteroarylový radikál, v ktorých alkyl má 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl je 3 až 6-členný cykloalkyl s prípadným prikondenzovaným benzénovým jadrom a heteroaryl je 5 až 6-členný heteroarylový kruh s prípadným prikondenzovaným benzénovým jadrom, kde aspoň jeden člen kruhu je atóm kyslíka, dusíka alebo síry, alebo jeho korešpondujúci sulfoxidový, sulfónový alebo N-oxidový derivát.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, v ktorejR1 znamená alkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylový radikál s 2 až 3 atómami uhlíka, alkinylový radikál s 3 až 4 atómami uhlíka, kyanometylový, imidazolylmetylový, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH,SCH3, -CH2S(O)CH3) -CH2S(O)2CH3, -C(ČH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 alebo -C(CH3)2S(O)2CH3 radikál;R2 znamená radikál alkylu s 3 až 5 atómami uhlíka, arylmetylu, alkyltioalkylu s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, aryltiometylu alebo cykloalkylmetylu s 5 až 6-členným uhlíkovým kruhom;R3 znamená alkylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylmetylový radikál s 3 až 6-členným kruhom, cyklohexylový alebo cykloheptylový radikál;R4 znamená 2-aminobenzotiazol-5-ylový, 2-aminobenzotiazol-6-ylový, benzotíazol-5-ylový, benzotiazol-6-ylový, benzoxazol-5-ylový, 2,3-dihydrobenzofurán-5-ylový, benzofurán-5-ylový, l,3-benzodioxol-5-ylový alebo 1,4-benzodioxán-6-ylový radikál; alebo radikál vzorcaR20R« v ktorom A a B každý znamenajú O; R6 znamená deutériový, metylový, etylový, propylový, izopropylový alebo fluórový radikál; R7 znamená vodíkový, deutériový, metylový alebo fluórový radikál; alebo radikál so vzorcom furán-5-ylový, l,3-benzodioxol-5-ylový, 2-metyl-l,3-benzodioxol-5-ylový, 2,2-dimetyl-l,3-benzodioxol-5-ylový, 2,2-dideutero-l,3-benzodioxol-5-ylový, 2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-ylový alebo l,4-benzodioxán-6-ylový radikál; alebo radikál so vzorcom kde Z znamená O, S alebo NH; a R9 znamená radikál so vzorcom kde Z znamená O, S alebo NH; a R9 znamená radikál so vzorcom v ktorých Y znamená O, S alebo NH; X znamená väzbu, O alebo NR21;R‘° znamená vodík, alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, heterocykloalkyl s 5 až 6-člennými kruhmi a s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka alebo A-monosubstituovaný, alebo N,Ndisubstituovaný aminoalkyl s 2 až 3 alkylovými atómami uhlíka, v ktorom uvedené substituenty sú alkylové radikály s 1 až 3 atómami uhlíka; aR*1 znamená vodíkový alebo metylový radikál; alebo radikál so vzorcom -NR20R21 znamená pyrolidinylový, piperidinylový, piperazinylový, 4-metylpiperazinylový, 4-benzylpiperazinylový, morfolinylový alebo tiamorfolinylový radikál; aR22 znamená alkylový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka; aR12 a R13 každý nezávisle znamenajú vodíkový radikál, alkylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka, 5 až 6-členný heteroaralkylový radikál s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka, cykloalkylový radikál s 3 až 6-členným kruhom, cykloalkylmetylový radikál s 3 až 6-členným kruhom, hydroxyalkylový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka, metoxyalkylový radikál s 1 až 3 alkylovými atómami uhlíka alebo fenylový radikál.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, v ktorejR1 znamená izopropylový, .wA-butylový, /erc-butylový, 3-propinylový, kvanometylový, imidazolylmetylový, -CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 alebo -C(CH3)2S(O)2CH3 radikál;R2 znamená izobutylový, n-butylový, CH3SCH2CH2-, fenyltiomctylový, (2-naftyltio)metylový, benzylový, 4-metoxyfenylmetylový, 4-hydroxyfenylmetylový, 4-fluórfenylmetylový alebo cyklohexylmetylový radikál;R3 znamená propylový, izoamylový, izobutylový, butylový, cyklohexylový, cykloheptylový, cyklopentylmctylový alebo cyklohexylmetylový radikál;R10 znamená vodíkový, metylový, etylový, propylový, metoxymetylový, metoxyetylový, hydroxymetylový alebo hydroxyetylový radikál;R11 znamená vodíkový, metylový, etylový, propylový, izopropylový, butylový, se^-butylový, izobutylový, terc-butylový, hydroxymetylový, hydroxyetylový, metoxymetylový alebo metoxyetylový radikál,R4 znamená benzotiazol-5-ylový, benzotiazol-6-ylový, benzoxazol-5-ylový, 2,3-dihydrobenzo-furán-5-ylový, benzo v ktorých Y znamená O, S alebo NH; X znamená väzbu, O alebo NR21;R20 znamená vodíkový, metylový, etylový, propylový, izopropylový, izobutylový, benzylový, 2-( 1 -pyrolidinyljetylový, 2-(l-piperidinyljetylový, 2-(l-piperazinyl)etylový, 2-(4-metylpiperazin-l -yljetylový, 2-(l-morfolinyl)etylový, 2(l-tiamorfolinyl)etylový alebo 2-(A,A-dimetylamino)-ctylový radikál;R21 znamená vodíkový radikál; aR22 znamená metylový radikál; aR12 a R13 každý nezávisle znamenajú vodíkový, metylový, etylový, propylový, izopropylový, cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, cyklohexylmetylový, benzylový, fenyletylový, 2-pyridylmetylový, 3-pyridylmetylový, 4-pyridylmetylový, 2-(2-pyridyl)etylový, 2-(3-pyridyl)etylový, 2-(4-pyridyl)etylový, ľurylmetylový, 2-furyletylový, 2-hydroxyetylový, 2-metoxyetylový alebo fenylový radikál.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 3 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, kde n znamená 1;R1 znamená Jďi-butylový, terc-butylový, izopropylový, 3-propinylový, kyanometylový alebo -C(CH3)2S(O)2CH3 radikál;R2 znamená benzylový, 4-fluórfenylmetylový alebo cyklohexylmetylový radikál;R10 a R11 nezávisle znamenajú vodíkový, metylový alebo etylový radikál;R4 znamená benzotiazol-5-ylový, benzotiazol-6-ylový, 2,3-dihydrobenzofurán-5-ylový, benzofurán-5-ylový, 1,3-benzodioxol-5-ylový, 2-metyl-l,3-benzodioxol-5-ylový, 2,2-dimetyl-l,3-benzodioxol-5-ylový, 2,2-dideutero-l,3-benzodioxol-5-ylový, 2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-ylový, 1,4-benzodioxán-6-ylový, 2-(metoxykarbonylamino)benzotiazol-6-ylový alebo 2-(metoxykarbonylamino)benzimidazol-5-ylový radikál;R12 znamená vodíkový alebo metylový radikál; aR13 znamená vodíkový, metylový, etylový, propylový, cyklopropylový, izopropylový, benzylový, 2-fenyletylový, 2-pyridylmetylový, 3-pyridylmetylový, 4-pyridylmetylový, 2-(2-pyridyl)etylový, 2-(3-pyridyl)etylový, 2-(4-pyridyl)etylový, furylmetylový, 2-furyIetylový alebo 2-metoxyetylový radikál.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená farmaceutický prijateľná soľ je soľou kyseliny chlorovodíkovej, soľou kyseliny sírovej, soľou kyseliny fosforečnej, soľou kyseliny oxálovej, soľou kyseliny maleínovej, soľou kyseliny jantá rovej, soľou kyseliny citrónovej alebo soľou kyseliny metánsulfónovej.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde uvedená farmaceutický prijateľná soľ je soľou kyseliny chlorovodíkovej, soľou kyseliny oxálovej, soľou kyseliny citrónovej alebo soľou kyseliny metánsulfónovej.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je2S-[[(Ar-metylamino)acetyl]amino]-Ar-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2,S'-[[ŕA’-metylamino)acetyl]amino]-A-[2/?-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2S-[[(jV-metylamino)acetyl]amino]-ÍV-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;2S'-[[(A'-metylamino)acetyl]amino]-ÍV-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenyl metyl jpropy 1]-3.S’-mctylpen tán amid;2S’-[[(A-metylamino)acetyl]amino]-JV-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;2S,-[[(W-metylamino)acetyl]amino]-Af-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló’-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2S’-[[(/V-metylamino)acetyl]amino]-JV-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2.S'-[[áV-metylamino)acetyi]amino]-A'’-[2/?-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;2S-[[(Aľ-metylamino)acetyl]amino]-iV-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;25-[[(Aľ-metylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;2S-[[(A'-metylamino)acetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2S-[[(7V-metylamino)acetyl]amino]-/\ľ-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-( fenyl metyljpropyl] -3 -metylbutánamid;2S-[ [ÍA-mctylamino)acetyl]amino]-A- [2/?-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;25-[[(7V-metylamino)acetyl]amino]-A,-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;2S-[[(AF-metylamino)acetyl]amino]-ÍV-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxoI-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;25-[[(Af-metylamino)acetyl]amino]-7V-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl] (2-metylpropyl)amino] -lS'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid, 2ó'-[[(JV-metylamino)acetyl]amino]-/V-[27?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmctyl)propyl]-3-mctylbutánamid;25-[[(JV-metylamino)acetyl]amino]-Aľ-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;25'-[[(iV-metylamino)acetyl]amino]-jV-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló'-(fenylmetyl)propyl]-3S'-metylpentánamid;2S,-[[(_/V-metylamino)acetyl]amino]-jV-[2./?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l.V-(fenylmctyl)propyl]-4-pentinamid;2S-[[(7V-metylamino)acetyl]amino]-JV-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1S-(fenylmetyl)propyl] -3,3 -dimetylbutánamid;2,S-[[ĹV-metylamino)acctyl]amino]-A’-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15’-(fenylmetyl)propyl]-3 -metylbutánamid;2S-[[ôV-metylamino)acetyl]amino]-.'V-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoJ-1S-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;2S-[|í,'V-metylamino)acctyľ|amino]-'V-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)aminoj-1S-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;2S-[[úV-metylamino)acetyl]amino]-'V-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1S-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;2S-[[(jV-metylamino)acetyl]amino]-TV-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2S-[[í;V-mctylamino)acetyl]amino]-.'V-[2/?-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2S’-[[(JV-metylamino)acetyl]amino]-jV-[2/?-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló'-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;2.S'-[[(,V-metylamino)acetyl]amino]-lV-[2/?-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-bcnzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;2S’-[[(N-metylamino)acetyl]amino]-A-[27?-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;2ó-[[(Aľ-metylamino)acetyl]amino]-jV-[2S-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-( fenylmetyl)propyl]-3,3 -dimetylbutánamid;2S-[[(7V-metyl aminojacetyl] amino] -N-[2Ä-hydroxy-3 -[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2ó'-[[(7V-metylamino)acetyl]amino]-Af-[27í-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;2.S'-[[(A''-metyÍamino)acetyl]amino]-Ar-[2Ä’-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lŠ-(fenylmetyljpropyl] -33'-metylpentánamid;25-[[(Aľ-metylamino)acetyl]amino]-Aí-[27í-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;2S-[[(.V,Af-dimetylamino)acetyl]amino]-iV-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2A’-[[(A\ A'-dimetylamino)acetyl]amino]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló'-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2.S'-[[(A',A'-dimetylamino)acetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló’-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;2.S'-[[(.'V,JV-dimetylamino)acetyl]ariiino]-A/-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)suIfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 ó-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;2S-[[(.V,jV-dimctylamino)acetyl]amino]-Ar-[2R-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;2.S,-[[('.'V,;V-dimctylamino)acetyl]amino]-A/-[2/<'-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2S-[[(jV,/V-dimetylamino)acetyl]amino]-A427?-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;25-[[(/V,7V-dimetylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-rnetylpropyl)arnino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;2.S'-[[(/V, TV-dimetylamino)acetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1S-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;2.S'-[[(,'V,1V-dimctylamino)acetyl]amino]-.'V-[2/?-hydroxy-3-[[(benzofurán-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;2.S'-[[(,V,/V-dimetylaminojacetyl]amino]-,'V-[2/<,-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid; 2,S’-[[(/V,7V-dimetylamino)acetyl]amino]-7V-[27?-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid; 25-1((/9, .'V-dimetylamino)acetyľ|amino]-/V-[2/?-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;25-[[(X 7V-dimetylamino)acety1]amino]-7V-[2Ä-hydiOxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;2S-[[(X79-dimetylamino)acetyl]amino]-Är-[2Ä-hydroxy-3-[[(2-metyl-l,3-benzodioxoJ-5-yl)-sulfonyl](2-mety]propyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;25-[[(/V,A'-dimetylamino)acctyl]amino]-7V-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(Tenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;25-[[(JV,A,-dimetylamino)acetyl]amino]-A,-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2.S,-[[(,V,A'-dimetylamino)acetyl]amino]-/V-[2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -15-(fenylmetyl)propy 1] -3 -kyanopropánamid; 25-[[/V,A-dimetylamino)acetyl]amino]-A/-[2A-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-rrietylpentánamid;25-[[(/Y,79-dimetylamino)acetyl]amino]-7V-[27í-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;25-[[(A/7V-dimetylamino)acetyl]amino]-jV-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2S-[[(A',/V-dimetylamino)acetyl]amino]-/V-[2R-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2S-[[(/V,N-dimctylamino)acetyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropanamid;2S-[[(A(7V-dimetylamino)acetyI]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fen yl metyl (propyl J -35-metyl pentánamid;2.S'-[[(/V,/V-dimetylaminoiacctyl]amino]-A'-[2/M’iydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;2S-[[(/V,A/-dimetylamino)acetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid; 25-[[(/V,79-dimetylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -15-(fenyl metyl )propyl]-3 -metylbutánamid;25-[[(X7V-dirnetylamino)acetyl]amino]-/V-[2fi-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropy])amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;25-[[(íV,A'-dimetylamino)acetyl]amino]-A/-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyi]-35-metylpentánamid;25-[[úV,A,-dimetylamino)acetyl]amino]-Äí-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,2-difluór-l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-4-pentínamid;2S-[[(JV, V-dimetylamino)acctyi]amino]-.V-[2//-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fen ylmetyl (propyl] -3,3 -dimetylbutánamid;2S-[[(jV,7V-dimetylamino)acetyl]amino]-7'/-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2.S'-[[í;V,A'-dimetylamino)acctyl]amino]-.V-[2/?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-mctylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-kyanopropánamid;25-[[GV,V-dimctylamino)acctyl]amino]-.V-[2/Ahydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;2.S'-[[(.'V,A'-dimctylamino)acctyl]amino]-Y-[2/?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-mety1propyl)amino]-1 S-(fcnylmctyl)propyl]-4-pentínamid;25-[[(A’-benzylamino)acetyl]amino]-TV-[27?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenyl metyl jpropyl]-3,3-dimetylbutánamid: 25-[[(A'-benzylamino)acetyl]amino]-A,-[27?-hydroxy-3-[](l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)ammo]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2S-[[(/V-benzylamino)acetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(!,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid; 2S-[[(/V-benzylamino)acetyl]amino]-A'-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -15-(fenylmetyl)propy 1] -3,3 -dimetylbutánamid; 25-[[GV-benzylamino)acetyl]amino]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid; 25-[[(Ä-benzylamino)acetyl]amino]-JV-[2Á-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-35-mctylpentánamid; 2S-[[(A'-benzylamino)acetyl]amino]-7V-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2S-[[(A-benzylamino)acetyl]amino]-A'-[27í-hydroxY-3-[](benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;25-[[(Ar-benzylamino)acetyl]amino]-A'-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;2S'-[[(jV-benzylamino)acetyl]amino]-iV-[2R-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-3,3 -dimetylbutánamid;25-[[(A'-benzylamino)acetyI]amino]-.iV-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-bcnzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;25-[[(A-benzylamino)acetyl]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;25-[[(A-benzylamino)acetyl]amino]-/V-[2Ä-hydroxy-3-[[(!,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;2S-[[(;V-benzylamino)acetyl]amino]-/V-[27J-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;25-[[(/V-benzylamino)acetyl]amino]-A'-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;25-[[(/V-benzylamino)acetyl]amino]-A'-[27Mtydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;2S'-[[(V-benzylamino)acetyl]amino]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;2.S’-[[(.'V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-,V-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yI)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2.S'-[[GV-cyklopropylamino)acetyl]amino]-A'’-[2/?-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1 ,S'-(fcny I metyl)propyl] -3-metylbutánamid;2.S'-[[(A'-cyklopropylamino)acety,l]aminoJ-/V-[2A,-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;2,S'-[[(A'-cyklopropylamino)acetyl] amino]-<V-[2/?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid; 2.S’-[[(A'-cyklopropylamino)acetyl]amino]-/V-[2A-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-Ľ?-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2S-[[(7V-cyklopropylamino)acetyl] amino]-Ar-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-metylpentánamid;2.S'-[[(7V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-.'V-[2W-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl] -3,3 -dimetylbutánamid;2S-[[(A,-cyklopropylamino)acetyl]amino]-AA-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2S-[[(ŤV-cyklopropylamino)acetyl]amino]-?/-[2Ä-hydroxy-3 -[ [(benzotiazol-6-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino] -1S-(fenylmetyl)propyl]-3S'-metylpentánamid;2.S-[[í/V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-jV-[2/?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-ló'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetyl-butánamid;2S-[[(A-cyklopropylamino)acetyl]amino]-Aľ-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3-metyl-butánamid;2S-[[(A-cyklopropylamino)acetyl]amino]-/V-[27?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15’-(fenylmetyl)propyl]-35'-metyl-pentánamid;2S’-[[(A-cyklopropylamino)acetyl]amino]-Af-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;2.S'-[[(.V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-A,--[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenyl metyl)propyl] pent-4-ínamid;25-[[(A,-cyklopropylamino)acetyl]amino]-Af-[2A-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;25-[[(/V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-A-[2/í-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15’-(fcnylmctyl)propyl]pcnt-4-ínamid;2S-[[(.'V-cyklopropylamino)acetyl]amino]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;25-[[(7V-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-/V-[27Miydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l.S'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;25,-[[(IV-2-mctoxyctylamino)acetyl]amino]-Af-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l.S'-(fcnylmetyľ)propyl]-3-metylbutánamid;25-[[(7V-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfbnyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-35-metylpentánamid;25-[[(A'-2-metoxyetylamino)acetyl]amíno]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2.S'-[[(/V-2-mctoxyctylarmno)acetyl]amino]-A'-[2A-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15’-(fenylmetyl)propyl]-3-rnetylbutánamid;21S’-[[(/V-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-Aí-[27?-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobcnzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-mctylpropyl)amino]-15-(fenylmetyl)propyl]-35'-metylpentánamid;2S'-[[(A-2-metoxyetylamino)acety]]amino]-A,-[27?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-l.S'-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;25'-[[(Al-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-l.S'-(fenylmetyl)propyl] -3-metylbutánamid;2.S'-[[(A''-2-metoxyetylaminojacetyI]amino]-A'-[2/?-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl] -3.S'-metylpentánamid;2S-[[(A'-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-7V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3,3-dimetylbutánamid;2S,-[[(Ar-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-?V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS'-(fenylmetyl)propyl]-3-metylbutánamid;2S-[[(A-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A/-[27?-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-IS-(fenylmetyl)propyl]-3.S'-metylpentánamid;2,S'-[[(Aí-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A',-[2A-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino] -1 S-jfenylmetyljpropyl] pent-4-ínamid;2S-[[(A-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-jV-[2Ä-hydroxy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fcnylmctyl)propyl]pent-4-ínamid;2,S-[[ŕA’-2-metoxyetylamino)acctyl]amino]-'V-[2Ä-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid;2S-[[(W-2-metoxyetylamino)acetyl]amino]-A'-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,4-benzodioxán-6-yl)-sulfonyl](2-metylpropyI)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid; alebo 2S'-[[(Ar-2-mctoxyctylamino)acetyl]amino]-2V-[2Ä-hydroxy-3-[[(l,3-benzodioxol-5-yl)-sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-15'-(fenylmetyl)propyl]pent-4-ínamid alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 8. Kompozícia, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
- 9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na inhibíciu retrovírusovej proteázy.
- 10. Použitie kompozície podľa nároku 8 na prípravu liečiva na liečenie retrovírusovej infekcie.
- 11. Použitie zlúčeniny podľa nároku I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na pripraví liečiva na zabránenie replikácie retrovírusu.
- 12. Spôsob zabránenia replikácie retrovírusu in vitro, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
- 13. Použitie kompozície podľa nároku 8 na prípravu liečiva na liečenie AIDS.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40245095A | 1995-03-10 | 1995-03-10 | |
| US08/479,071 US6150556A (en) | 1995-03-10 | 1995-06-07 | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| PCT/US1996/002685 WO1996028464A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK285958B6 true SK285958B6 (sk) | 2007-12-06 |
Family
ID=27017890
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1222-97A SK285930B6 (sk) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Inhibítory retrovírusovej proteázy na báze bis-aminokyselinahydroxyetylaminosulfónamidu |
| SK5091-2006A SK285958B6 (sk) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Inhibítory retrovírusovej proteázy na báze bis-aminokyselinahydroxyetylaminosulfónamidu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1222-97A SK285930B6 (sk) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Inhibítory retrovírusovej proteázy na báze bis-aminokyselinahydroxyetylaminosulfónamidu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6150556A (sk) |
| EP (2) | EP1076062A1 (sk) |
| JP (1) | JPH11501921A (sk) |
| KR (1) | KR100428499B1 (sk) |
| CN (1) | CN1178954C (sk) |
| AT (1) | ATE304550T1 (sk) |
| AU (1) | AU704360B2 (sk) |
| BR (1) | BR9607543A (sk) |
| CA (1) | CA2215025A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ294966B6 (sk) |
| DE (1) | DE69635183T2 (sk) |
| DK (1) | DK0813543T3 (sk) |
| EA (1) | EA000578B1 (sk) |
| EE (1) | EE04376B1 (sk) |
| ES (1) | ES2249779T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9802647A3 (sk) |
| MX (1) | MX9706913A (sk) |
| NO (3) | NO325230B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ305544A (sk) |
| PL (2) | PL185543B1 (sk) |
| SK (2) | SK285930B6 (sk) |
| UA (1) | UA55384C2 (sk) |
| WO (1) | WO1996028464A1 (sk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| US7339078B2 (en) * | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1188766A1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| WO2000002862A1 (en) | 1998-07-08 | 2000-01-20 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| HUP0105235A3 (en) * | 1999-01-13 | 2002-08-28 | Pont Pharmaceuticals Company W | Bis-amino acid sulfonamides containing n-terminally a substituted benzyl group as hiv protease inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| AR031520A1 (es) * | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
| US6391919B1 (en) | 2000-01-12 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors |
| US20020022742A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Salt forms of an HIV protease inhibitor |
| US6617310B2 (en) * | 2000-07-19 | 2003-09-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines |
| US20020022659A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Crystalline and salt forms of an HIV protease inhibitor |
| ES2275866T3 (es) | 2001-02-14 | 2007-06-16 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih. |
| AP1544A (en) * | 2001-04-09 | 2006-01-12 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2- (substituted-amino) -benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors. |
| EA009590B1 (ru) * | 2001-05-11 | 2008-02-28 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 2-аминобензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра |
| US6562848B1 (en) | 2001-09-18 | 2003-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bis-amino acid sulfonamides as HIV protease inhibitors |
| JP4578101B2 (ja) | 2001-12-21 | 2010-11-10 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 幅広いスペクトルのｈｉｖプロテアーゼ阻害剤である複素環置換フェニル含有スルホンアミド |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| ATE371652T1 (de) * | 2002-05-17 | 2007-09-15 | Tibotec Pharm Ltd | Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung |
| JP4681296B2 (ja) | 2002-08-14 | 2011-05-11 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 |
| US20060128634A1 (en) * | 2002-11-14 | 2006-06-15 | Carini David J | Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors |
| US6943170B2 (en) * | 2002-11-14 | 2005-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors |
| EP1651192A1 (en) * | 2003-08-06 | 2006-05-03 | Nirmal Mulye | Pharmaceutical composition containing water soluble drug |
| US8193227B2 (en) | 2003-12-11 | 2012-06-05 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
| US20050131042A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Flentge Charles A. | HIV protease inhibiting compounds |
| DK1725566T3 (da) | 2003-12-23 | 2009-10-05 | Tibotec Pharm Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af (3R,3AS, 6AR)-hexahydrofuro [2,3.B] furan-3-yl (1S,2R)-3-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat |
| US7772411B2 (en) | 2003-12-23 | 2010-08-10 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate |
| KR101192127B1 (ko) | 2006-11-03 | 2012-10-17 | 쉐링-프라우 리미티드 | 개 라임병 백신 |
| BRPI0819883A2 (pt) | 2007-11-28 | 2017-05-23 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | composições e métodos para inibir citocromo p450 2d6 |
| WO2013009923A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Creighton University | Methods of promoting neuron growth |
| US20150113867A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Basf Se | Use of an alkoxylated polytetrahydrofuran to reduce fuel consumption |
| CN104478830B (zh) * | 2014-12-31 | 2016-06-22 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组叔胺类拟肽衍生物及其在抑制hiv-1蛋白酶中的应用 |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
| DE3377497D1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-09-01 | Haessle Ab | Enzyme inhibitors |
| US4595407A (en) * | 1982-11-01 | 1986-06-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides |
| EP0114993B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-05-16 | Merck & Co. Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
| US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
| US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
| US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
| CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
| US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
| CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
| US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
| DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
| CH676988A5 (sk) * | 1987-01-21 | 1991-03-28 | Sandoz Ag | |
| USH725H (en) * | 1987-02-26 | 1990-01-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use |
| GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
| DE3830825A1 (de) * | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Sandoz Ag | Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| US4977277A (en) * | 1988-05-09 | 1990-12-11 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof |
| IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
| CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
| JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
| DE3912829A1 (de) * | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
| TW225540B (sk) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
| DE69118907T2 (de) * | 1990-11-19 | 1996-11-14 | Monsanto Co | Retrovirale proteaseinhibitoren |
| WO1993013066A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors |
| US5843946A (en) * | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| JP4091654B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2008-05-28 | ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| DE69319351T2 (de) * | 1992-10-30 | 1998-11-19 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen |
| ES2127938T3 (es) * | 1993-08-24 | 1999-05-01 | Searle & Co | Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,071 patent/US6150556A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-07 EP EP00114911A patent/EP1076062A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-07 DK DK96910337T patent/DK0813543T3/da active
- 1996-03-07 NZ NZ305544A patent/NZ305544A/en unknown
- 1996-03-07 WO PCT/US1996/002685 patent/WO1996028464A1/en active Application Filing
- 1996-03-07 JP JP8527649A patent/JPH11501921A/ja not_active Ceased
- 1996-03-07 BR BR9607543A patent/BR9607543A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-07 MX MX9706913A patent/MX9706913A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 HU HU9802647A patent/HUP9802647A3/hu unknown
- 1996-03-07 ES ES96910337T patent/ES2249779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 AT AT96910337T patent/ATE304550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 PL PL96352508A patent/PL185543B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 CZ CZ19972825A patent/CZ294966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 SK SK1222-97A patent/SK285930B6/sk unknown
- 1996-03-07 AU AU53561/96A patent/AU704360B2/en not_active Ceased
- 1996-03-07 EA EA199700220A patent/EA000578B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 PL PL96322163A patent/PL185108B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 DE DE69635183T patent/DE69635183T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 CN CNB961936185A patent/CN1178954C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 EP EP96910337A patent/EP0813543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 EE EE9700200A patent/EE04376B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 CA CA002215025A patent/CA2215025A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-07 KR KR1019970706316A patent/KR100428499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 SK SK5091-2006A patent/SK285958B6/sk unknown
- 1996-07-03 UA UA97104994A patent/UA55384C2/uk unknown
-
1997
- 1997-09-09 NO NO19974149A patent/NO325230B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-01 US US09/495,334 patent/US6316496B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-12 NO NO20075806A patent/NO20075806L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-12 NO NO20075810A patent/NO20075810L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6316496B1 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| EP0813542B1 (en) | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| DE69632926T2 (de) | Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamid-Inhibitoren gegen retrovirale Proteasen | |
| US6214861B1 (en) | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US20060189611A1 (en) | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6172101B1 (en) | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US7161033B2 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US20070004646A1 (en) | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6683210B2 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US20080118969A1 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6380188B1 (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |