UA55384C2 - Гідроксіетиламіносульфонаміди бісамінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду - Google Patents
Гідроксіетиламіносульфонаміди бісамінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду Download PDFInfo
- Publication number
- UA55384C2 UA55384C2 UA97104994A UA97104994A UA55384C2 UA 55384 C2 UA55384 C2 UA 55384C2 UA 97104994 A UA97104994 A UA 97104994A UA 97104994 A UA97104994 A UA 97104994A UA 55384 C2 UA55384 C2 UA 55384C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- phenylmethyl
- hydroxy
- methylpropyl
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 103
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 title claims abstract description 23
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 title claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 title claims 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 title abstract description 10
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 149
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims abstract description 13
- -1 imidazolylmethyl Chemical group 0.000 claims description 724
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 571
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 277
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 272
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 270
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 181
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 110
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 79
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- KNEPBZMJMJUNQX-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynamide Chemical compound NC(=O)CCC#C KNEPBZMJMJUNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-(sulfamoylamino)ethane Chemical class NS(=O)(=O)NCCO JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100029469 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710097421 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 7
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 abstract description 6
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 416
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 218
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 211
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 140
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 135
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000047 product Substances 0.000 description 132
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 75
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 73
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 46
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 22
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 20
- KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N propylcarbamic acid Chemical compound CCCNC(O)=O KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 11
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 10
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 6
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHVARKPOLXIAQL-HKALDPMFSA-N (2S)-2-amino-1-(3-benzylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC1)C([C@@H](N)C)O CHVARKPOLXIAQL-HKALDPMFSA-N 0.000 description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2-benzodithiole Chemical compound C1=CC=C2CSSC2=C1 WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CC[CH]C(N)=O HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N diazathiane Chemical compound NSN QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N lithium;chloromethane Chemical compound [Li+].Cl[CH2-] VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononylazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1CCCCCCCC1 ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVFYIHRKXUWDA-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxypiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1ON1C(C)(C)CCCC1(C)C RPVFYIHRKXUWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDEUUKYNTHHAQH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanamide Chemical compound CCC(C)(C)C(N)=O JDEUUKYNTHHAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVCCWSPZIUXEA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(N)=O QCVCCWSPZIUXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJSARUCMYJHNV-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylsilylethyl(dimethyl)silane Chemical group C[SiH](C)CC[SiH](C)C YZJSARUCMYJHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCO BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylurea Chemical compound NC(=O)NCCO CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWOKPLWNCRQGI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-4-ynamide Chemical compound NC(=O)C(C)CC#C GMWOKPLWNCRQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LINZZISWCNKFEM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(N)=O LINZZISWCNKFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical class OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUXBTFQEXVEEI-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethyl-$l^{3}-silanyl)phenyl]-dimethylsilicon Chemical group C[Si](C)C1=CC=CC=C1[Si](C)C MUUXBTFQEXVEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M [keto(dimethyl)sulfuraniumyl]methane;tosylate Chemical compound C[S+](C)(C)=O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- VTUQIYAEGKOHMR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(=O)NC(=O)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VTUQIYAEGKOHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031575 hydroxyethyl urea Drugs 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 229940103105 mapap Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DMEKUKDWAIXWSL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-7-nitro-9h-fluoren-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(N(C)C)C=C3CC2=C1 DMEKUKDWAIXWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMBFMLKPJUWDQ-UHFFFAOYSA-N n-benzylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC1=CC=CC=C1 OUMBFMLKPJUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDDGUKGTOOEDJF-UHFFFAOYSA-N n-propylpent-4-ynamide Chemical compound CCCNC(=O)CCC#C NDDGUKGTOOEDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N o-quinodimethane Chemical compound C=C1C=CC=CC1=C XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 101150114322 ro gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N sulfonmethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)(C)S(=O)(=O)CC CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
У заявці описані певні сполуки з класу гідроксіетиламінсульфонамідів бісамінокислот, які спроможні інгібувати протеази ретровірусів, передусім інгібувати ВІЛ-протеазу. Даний винахід стосується таких інгібіторів протеаз ретровірусів, зокрема певних нових сполук, композиції та способу інгібування протеаз ретровірусів, таких як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), профілактичному запобіганню ретровірусної інфекції або розповсюдження ретровірусу та лікування ретровірусної інфекції.
Description
Дана заявка є частковим продовженням заявки на патент США 08/402450, що знаходиться у процесі одночасного розгляду, поданої на ім'я заявника на дану заявку 10 березня 1995 року та повністю включеної до даного опису як посилання.
Даний винахід стосується інгібіторів протеаз ретровірусів, зокрема нових сполук, композиції та способу інгібування протеаз ретровірусів, таких, як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Винахід, зокрема, стосується сполук з класу гідроксіетиламінсульфонамідів бісамінокислот, які спроможні інгібувати протеази ретровірусів, композиції і способу інгібування протеаз ретровірусів, профілактичного запобіганню ретровірусної інфекції або розповсюдженню ретровірусу та лікування ретровірусної інфекції, наприклад, ВІЛ- інфекції. Винахід також стосується способів отримання таких сполук, а також проміжних продуктів, які використовуються в цих способах.
Під час циклу реплікації або транскрипції гену продукти транслюються у вигляді протеїнів. Ці протеїни далі піддаються впливу (процесингу) кодуємої вірусом протеази (або протеїнази), що призводить до утворення ферментів вірусу та структурних протеїнів ядра вірусу. В основному протеїни-попередники гену дад процесуються до протеїни ядра, а протеїни-попередники гену ро! процесуються до ферментів вірусу, наприклад, до зворотньої транскриптази та протеази ретровірусу. Було встановлено, що правильний процесинг протеазою ретровірусу протеїнів-попередників необходнийдля збирання інфекційних віріонів.
Наприклад, було підтверджено, що мутації "зрушення рамки" у протеазній області гену рої ВІЛ перешкоджають процесингу протеїну-попередника гену дад. Також було підтверджено, що сайтнаправленний мутагенез залишку аспарагінової кислоти в активному сайті протеази ВІЛ запобігає процесинг протеїну- попередника гену дад. Таким чином, були вжиті спроби інгібувати реплікацію вірусу шляхом інгібування дії протеаз ретровірусів.
Інгібування протеази ретровірусу звичайно включає використання перехідної миметичної фази, при цьому протеаза ретровірусу піддається дії миметичної сполуки, яка конкурентна у відношенні до протеїнів дад і дад- рої пов'язується (звичайно зворотним чином) з ферментом, завдяки цьому інгібуючи специфічний процесинг структурних протеїнів та вивільнення самої протеази ретровірусу. Таким чином може бути ефективно здійснено інгібування реплікаційних протеаз ретровірусу.
Спеціально для інгібування протеаз, зокрема для інгібування протеази ВІЛ, було запропоновано декілька класів сполук. Такі сполуки включають ізотери гідроксіетиламіну та ізостери відновленого аміду. Див., наприклад, ЕР 0346847; ЕР 0342341; Норбетів та ін., "Найопа! Оезідп ої Рерііїде-Вазей Ргоїеїпазе Іппіріктгв",
Зсієпсе 248, 358 (1990); та Егпіскгоп з ін., "Оезідп Асіїміу, апа 2,8 А Сгувіа! бігисішге ої Со Зуттейіс Іппіріюг
Сотрієхеа ю НІМ-І Ргоїєазе", Зсієпсе, 249, 527 (1990). Наприклад, у патенті США 5157041, міжнародних заявках МО 94/04491, МО 94/04492, МО 94/04493, МО 94/05639, МО 92/08701 та у заявці на патент США 08/294468, поданої 23 серпня 1994 року (кожний документ повністю включений до даного опису як посилання) описані інгібітори протеази ретровірусу, які містять ізостери гідроксіетиламіну, гідроксіетилсечевини або гідроксіетилсульфонаміду.
Відомо декілька класів сполук, які використовуються як інгібітори протеолітичного ферменту реніну. Див., наприклад, патент США 4599198; патент Великобританії 2184730; патент Великобританії 2209752; ЕР 0264795; патент Великобританії 2200115 та ЦШ. 5. біг Н725, Серед цих публікацій у патенті Великобританії 2200115, патенті Великобританії 2209752, в ЕР 0264795, Ш. 5. біг Н725 та у патенті США 4599198 описані інгібітори реніну з класу гідроксіетиламінів, які містять сечевину. У ЕР 468641 описані інгібітори реніну та проміжні продукти для отримання інгібіторів, які включають сульфонамідвмісткі сполуки з класу гідроксіетиламінів, такі, як 3-(трет-бутоксикарбоніл) аміноциклогексил-1-(фенілсульфоніл) аміно-2 (5)-бутанол.
У патенті Великобританії 2200115 описані сульфамоїлвмісткі інгібітори реніну з класу гідроксіетиламінів, а в
ЕР 0264795 описані деякі сульфонамідвмісткі інгібітори реніну з класу гідроксіетиламінів. Однак відомо, що хоча протеази реніну та ВІЛ обидві і класифікуються як аспартильні протеази, звичайно не можна передбачити, що сполуки, ефективні як інгібітори реніну, будуть ефективними інгібіторами і для протеази ВІЛ.
Даний винахід стосується певних сполук-інгібіторів протеази ретровірусу, їх аналогів і фармацевтичне прийнятних солей, складних ефірів та проліків. Сполуки за винаходом характеризуються як інгібуючі сполуки, що є гідроксіетиламіносульфонаміди бісамінокислот. Сполуки за винаходом здебільшого інгібують протеази ретровірусів, такі, як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Таким чином, даний винахід також включає фармацевтичні композиції, способи інгібування протеаз ретровірусів і способи лікування або профілактики ретровірусної інфекції, такої, як ВІЛ-інфекція. Винахід стосується способів отримання таких сполук, а також проміжних продуктів, які використовуються в таких способах.
Даний винахід стосується інгібуючого протеазу ретровірусу сполуки за формулою
Віз ви в: о Го)
Н и
ВН М ре
М М М ві
ВК Н І. о В! онов або до його фармацевтичне прийнятної солі, пролінів або складного ефіру, де В! означає алкіл, алкеніл, алкиніл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ціаналкіл, імідазолілметил, -«СНа2СОМН», -«СН2СНа.СОМН» -СНг(О2МН 5, -
СНнезСН», -СНав(О)СНз, -СНав(О)2»СНз, -С(СНз)»ЗОНз, -С(СНз)25(0)СНз або -С(СНз)»5(О)2СНз; переважно, коли В! означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксіалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю та алкоксил з 1-3 атомами вуглецю, ціаналкіл, який включаючий алкіл з 1-3 атомами вуглецю, імідазолілметил, -«СНа2СОМН» -
Сн. нНОМН», -СНа(О)2МН», -СНгЗСНз, -СНаЗ(О)СНз, -СНгВ(О)2СНз, -С(СНз)»ЗСНз, -С(СНз)»5(О)СНз або -
С(СНз)255(0)2СНз; більша перевага, коли В! означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-3 атомами вуглецю, алкініл з 3-4 атомами вуглецю, ціанметил, імідазолілметил, -СНа.СОМН»:, -СНаСНаСОМН», -
СНнг(О)2»МН», -СНагЗСНз, -СН»В(О)СНз, -СНг5(О)2СНз, -С(СНз)2ЗСНз, -С(СНз)»655(0)СНз або -С(СНз)»5(О)2СН»; і найбільш переважно, коли В! означає фтор-бутил, трет-бутил, ізопропіл, З-пропініл, ціанметил або -
С(СНз)»6-5(0)2СНз; В: означає алкіл, аралкіл, алкілтіоалкіл, арилтіоалкіл або циклоалкілалкіл; переважно, коли
В? означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, аралкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкілтіоалкіл, який включаює алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтіоалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або циклоалкілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю і 3-6--ленне вуглеводневе кільце; білш переважно, коли В2 означає алкіл з 3-5 атомами вуглецю, арилметил, алкілтиоалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтіометил або циклоалкілметил, який включає 5-б--ленне вуглеводневе кільце; найбільш переважно, коли В: означає ізобутил, н-бутил, СНЗЗСНеСН» -, бензил, фенілтіометил, (2-нафтилтіо) метил, 4- метоксифенілметил, 4-гідроксифенілметил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; та найбільша перевага надається випадку, коли В? означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; і ще найпереважніше, коли В? означає бензил; ВЗ означає алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; переважно, коли ВЗ означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, 5-8-членний циклоалкіл або 3-6--ленний циклоалкілметил; більш переважно, коли. ВЗ означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил або циклогептил; найбільш переважно, коли ВЗ означає ізобутил або циклопентилметил;
В" означає арил, гетероарил або гетероциклил, коли В"! відрізняється від водню, а коли В!!! є воденем, то
В? означає гетероцикліл або сконденсований з бензольним ядром гетероарил; перевага надається, коли
В'означає арил, сконденсований з бензольним ядром 5-б--ленний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6--ленний гетероциклил, коли В'Ї не є воденем, а коли В'! означає водень, те В" означає сконденсований з бензольним ядром 5-б6-ч-ленний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6б-членний гетероцикліл; або
ВЗ означає групу за формулою м фа в В де А і В кожний незалежно один від одного означає О, 5, 50 або 5052; краще, коли А і В кожний означає 0;
А? означає дейтерій, алкіл або галоген; переважно НВ? означає дейтерій, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фтор або хлор; більша перевага, коли В? означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор;
В' означає водень, дейтерій, алкіл або галоген; краще, коли В' означає водень, дейтерій, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, фтор або хлор; більша перевага, коли В" означає водень, дейтерій, метил або фтор; або
Вб ї В" кожний незалежно один від одного означає фтор або хлор; і переважно, коли ВУ ії В" кожний означає фтор; або
В" означає групу за формулою -. ча 7
Фо;
М де 7 означає 0, 5 або МН; і В? означає групу за формулою о 0
У Х й 20 К ри 00 вот ибнци чу и5 ча «В "М М ли 22
М хх Н -021 М Кк
Н , В оох і де У означає О, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або МВ2!;
ВО означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, гетероаралкіл, гетероциклоалкіл, аміноалкіл, М- монозаміщений або М,М-дизаміщений аміноалкіл, де означені замісники є алкілом або аралкілом, карбоксиалкілом, алкоксикарбонілалкілом, ціаналкілом або гідроксиалкілом; перевага надається, коли Во означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, 5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, який складається з 5-6- членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, який складається з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2-5 атомами вуглецю, М-монозаміщений або М,М-дизаміщений аміноалкіл, який складається з алкілу з 2-5 атомами вуглецю, де визначені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, аралкілом, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбоксіалкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкіл, який включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ціаналкілом з 1-5 атомами вуглецю або гідроксіалкіл з 2-5 атомами вуглецю; більша перевага надається, коли В? означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5-6- членного кільця та алкілу з 1-3 атомами вуглецю, або М-монозаміщений або М,М-дизаміщений аміноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, де визначені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю; і найбільша перевага, коли ВО означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, бензил, 2-(1-піролідиніл) етил, 2-(1-піперидиніл) етил, 2-(1-піперазиніл) етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл) етил, 2-(1-морфолініл) етил, 2-(1-тіаморфолініл) етил або 2- (М,М-диметиламіно) етил;
В?! означає водень або алкіл; перевага надається, коли В?! означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю; більша перевага надається, коли В"! означає водень або метил; та найбільша перевага надається, коли В?! означає водень; або група за формулою -МВ2ОВ?! означає гетероцикліл; перевага надається групі за формулою -МА2В?! означає 5-6-членний гетероцикл; більша перевага надається групі за формулою -МА2ОД?! означає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4-бензилпіперазиніл, морфолініл. або тіаморфолініл; та
В? означає алкіл або В2ОВ2М-алкіл; переважно В? означає алкіл або В2ОВ?М-алкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю; і більша перевага, коли В? означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю; та перевага надається варіанту, коли В' означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4-гідроксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3- амінофеніл або 4-амінофеніл, коли В"! відрізняється від водню, або В" означає бензотіазол-5-іл, бензотіазол- б-іл, 2-амінобензотіазол-5-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-5-іл, 2-амінобензотіазол-б-іл, 2- (метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл, 5-бензоксазоліл, б-бензоксазоліл, б-бензопіраніл, 3,4- дигідробензопіран-б-іл, 7-бензопіраніл, 3,4-дигідробензопіран-7-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5- іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерий-1,
З-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 5-бензімідазоліл, 2- (метоксикарбоніламіно) бензимідазол-5-іл, 6-хінолініл, 7-хінолініл, 6-ізохінолініл або 7-ізохінолініл; перевага надається випадку, коли В? означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл або 4-гідроксифеніл, коли В" відрізняється від водню, або В? означає бензотіазол-б5-іл, бензотіазол-б-іл, бензоксазол-5-іл, 2,3- дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил- 1,3-бензодіоксол-б-іл, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодіоксол-б-іл, 2,2-дифтор- 1,3-бензодіоксол-б-іл, 1 64- бензодіоксан-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-5-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл або 2 - (метоксикарбоніламіно) бензимідазол-5-іл; і у найбільш переважному варіанті В? означає феніл, 4- метоксифеніл або 4-гідроксифеніл, коли В'! відрізняється від водню, або В? означає бензотіазол-5-іл, бензотіазол-б-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3- бензодіоксол-б5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл або 2- (метоксикарбоніламіно) бензимідазол-5-іл;
В!? означає водень, алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; перевага надається, коли В!О означає водень, алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл і алкоксил кожний має по 1-3 атоми вуглецю; більша перевага надається, коли В'Є означає водень, метил, етил, пропіл, гідроксиметил, гідроксіеєтил, метоксиметил або метоксіетил; найбільша більш прийняти В! означає водень, метил або етил;
В! означає водень, алкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аралкіл, гетероаралкіл, алкілтіоалкіл або його сульфонові або сульфоксиди! похідні, -«СНаСНа.СОМН» або СН2СОМН»; або перевага надається варіанту, коли
В! означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, гідроксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкоксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, бензил, імідазолілметил, -«СНаСнНаСОМН», -СНаСОМН»г: -СНаСНогЗСОН» або -СНо5СН»з або їх сульфонові або сульфоксидні похідні; більша перевага, коли В!! означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, фтор-бутил, ізобутил, трет- бутил, гідроксиметил, гідроксіетил, метоксиметил або метоксіетил; найбільша перевага, коли В"! означає водень, метил або етил; і
В!2 ї ВЗ кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл, аралкіл, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил або гетероарил; перевага надається варіанту, коли В"? і В'З кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл, аралкіл, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил або гетероарил, де алкіл має 1-5 атомів вуглецю, циклоалкіл представляє собою 3-б-ч-ленний циклоалкіл, необов'язково сконденсований з бензольним ядром, та гетероарил є 5-6- членним гетероарилом, необов'язково сконденсованого з бензольним ядром; більша перевага надається варіанту, коли В!2 ї ВЗ кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 5-6--ленний гетероаралкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 3-6-членний циклоалкіл, 3-6--ленний циклоалкілметил, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, метоксіалкіл, включаючий алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або феніл; ще більша перевага, коли В": ії В'З кожний незалежно один від одного означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, феніл етил, 2-піридилметил,З-піридилметил, 4- піридилметил, 2-(2-піридил) етил, 2-(З-піридил) етил, 2-(4-піридил) етил, фурилметил, 2-фурилетил, 2- гідроксіетил, 2-метоксіеєтил або феніл; більша перевага надається В": означає водень або метил; і найбільша перевага надається, коли В'З означає водень, метил, етил, пропіл, циклопропіл, ізопропіл, бензил, 2- фенілетил, 2-піридилметил, З-піридилметил, 4-піридилметил, 2-(2-піридил) етил, 2-(З-піридил) етил, 2-(4- піридил) етил, фурилметил, 2-фурилетил або 2-метоксіетил.
Інший ряд сполук, які становлять певний інтерес, описуються формулою І, як визначено вище, де В" означає арил, гетероарил або гетероцикліл, коли В"! відрізняється від водню або алкілу, а коли В" означає водень або алкіли, то В" означає гетероцикліл або сконденсований з бензольним ядром гетероарил; перевага надається варіанту, коли В? означає арил, сконденсований з бензольним ядром 5-6-ч-ленний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6б-членний гетероциклил, коли В! відрізняється від водню або алкілу, а коли В"! означає водень або алкіл, то В" означає сконденсований з бензольним ядром 5-б-членний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6--ленний гетероцикліл.
Абсолютна стереохімічна конфігурація атому вуглецю -СН(ОН)- групи краще, коли має (А) конфігурацію.
Абсолютна стереохіміческая конфігурація атому вуглецю -СН(В')-групи переважно є (5) конфігурацією.
Абсолютна стереохімічна конфігурація атому вуглецю -СН(В2)- групи переважно є (5) конфігурацією.
Ряд сполук, які становлять особливий інтерес серед сполук за формулою І, є сполуки за формулою вів: (є) в2 оо
ЕВ М М и М Мт и Н І в: о в! онов або їх фармацевтичне прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де п, В, В2, ВЗ, ВУ, В'Є, В" ї ВАЗ мають значення, що визначені вище.
Ряд сполук, які становлять додатковий інтерес серед сполук за формулою ЇЇ, є сполуки за формулою
ВІбви в? о о
Н и в М 5
М у М мств
Н 2 з і о в! оно або їх фармацевтичне прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де В", В2, ВЗ, ВУ, ВО, В! ії Д!З мають значення, що визначені вище.
Ряд сполук за формулою ПШ, яким надається перевага, утворюють сполуки або їх фармацевтичне прийнятні соли, проліки або складні ефіри, де
В' означає фтор-бутил, трет- бутил, ізопропіл, З-пропініл, ціаанметил або -С(СНз)»255(О0)2СНз;
В2 означає бензил;
ВЗ означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил або циклогексилметил;
В" має значення, які визначені вище;
В!? означає водень, метил, етил, пропіл, гідроксиметил або гідроксіетил;
ВА" означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, фтор-бутил, ізобутил, трет-бутил, гідроксиметил, гідроксіетил, метоксиметил або метоксіетил;
В!З означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, фенілетил, 2-піридилметил, З-піридилметил, 4-піридилметил, 2-(2-піридил) етил, 2-(З-піридил) етил, 2-(4-піридил) етил, фурилметил, 2-фурилетил, 2-гідроксіетил, 2-метоксіетил або феніл.
Сполуки, які становлять певний інтерес, включають наступні сполуки: - | (М-метиламіно) ацетилі| аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-Ї(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетилі| аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-Ї(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетилі аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-Ї(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетилі аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-Ї(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М- (2А-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2А-гідрокси-3-І(бензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2А-гідрокси-3-((бензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2А-гідрокси-3-((бензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-1І-«фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((бензофуран-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((бензофуран-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| ам5уо|-М-(2А-гідрокси-3-|Ї(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВАВ-гідрокси-3-І|(2,3-Дигідробензофуран-б-іл) сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід;
- |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетилі| аміно|-м-(2В-гідрокси-3-|(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетилі аміно|-м-(2В-гідрокси-3-|(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетилі| аміно!-М-(2В-гідрокси-3-|(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетилі| аміно|--(2В-гідрокси-3-|(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетилі| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-І(2,2-дифтор-ї,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід;
25 - | (М-метиламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М-метиламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - | (М-метиламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід;
25 - | (М-метиламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - | (М-метиламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2АВ-гідрокси-3-ІЇ(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-ІЇ(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно)|-М-(2ВА-гідрокси-3-Ї(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-ІЇ(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-ІЇ(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил)| аміно|--(2В-гідрокси-3-((бензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил)| аміно)-ч-(2В-гідрокси-3-((бензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил)| аміно|--(2В-гідрокси-3-((бензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил)| аміно)-ч-(2В-гідрокси-3-((бензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил)| аміно)-ч-(2В-гідрокси-3-((бензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно!І-15-(фенілметил) поопіл1-4-пентинаміл:
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі| аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-І(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-І(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)і (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід;
25 - І(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - І(М,М-диметиламіно) ацетилі аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - І(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід;
- І(М,М-диметиламіно) ацетилі аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - І(М,М-диметиламіно) ацетилі аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-|(2,.2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі аміно|-М-(2ВАВ-гідрокси-3-|(2,.2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-З-метилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-|(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3З-ціанпропанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-|(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-38-метилпентанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетилі| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-|(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-З-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід;
25 - |(М.М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,4-бензодіоксан-б-іл)у сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М.М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,4-бензодіоксан-б-іл)у сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-ціанпропанамід;
25 - |(М.М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,4-бензодіоксан-б-іл)у сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((І,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-4-пентинамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВАВ-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВАВ-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВАВ-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2АВ-гідрокси-3-(фенілсульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2АВ-гідрокси-3-(фенілсульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2АВ-гідрокси-3-(фенілсульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетилі аїіно|-М-(2В-гідрокси-3-І(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|- 15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетилі аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-І(2-нафтил) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетилі аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-І(2-нафтил) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетилі аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-І(2-нафтил) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетилі аміно|-м-(2В-гідрокси-3-І(((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил)| аміно)|-М-(2 В-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетилі аміно|--(2В-гідрокси-3-І(((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2АВ-гідрокси-3-(Пфенілсульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
- |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2ВА-гідрокси-3-І(2-нафтил) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил)| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - |(М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-38-метилпентанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2А-гідрокси-3-(Пфенілсульфонілі (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2А-гідрокси-3-(Пфенілсульфонілі (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2А-гідрокси-3-(Пфенілсульфонілі (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(4-метоксифеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(4-метоксифеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(4-метоксифеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-38-метилпентанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл)і (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл)і (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл)і (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - | (М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2ВАВ-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміноІ-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - | (М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2 В-гідрокси-3-((2-нафтил) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2 В-гідрокси-3-((2-нафтил) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2 В-гідрокси-3-((2-нафтил) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2 В-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-38-метилпентанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - | (М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-(фенілсульфонілі| (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - | (М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - | (М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-|(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М-(2 В-гідрокси-3-((2-нафтил) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі пент-4-інамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-Мм-(2 В-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
- |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно)|-Мм-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно)|-Мм-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-38-метилпентанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-м-(2ВА-гідрокси-3-(фенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил)| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-(фенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил)| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-(фенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-(|(4-метоксифеніл) сульфоніл| /(2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-(|(4-метоксифеніл) сульфоніл| /(2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - | (М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - | (М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - | (М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2-нафтил) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2-нафтил) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(2-нафтил) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-ІЇ(1,4-бензодіоксан-б-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-ІЇ(1,4-бензодіоксан-б-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3-метилбутанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетилі| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-ІЇ(1,4-бензодіоксан-б-іл)у сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетилі| аміно)|-м-(2В-гідрокси-3-(фенілсульфоніл| (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропілі пент-4-інамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-(|(4-метоксифеніл) сульфоніл| /(2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід; 25 - | (М-2-метоксіетиламіно) ацетилі аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетилі| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-І(2-нафтил) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі пент-4-інамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М-І(2В-гідрокси-3-|(1,4-бензодіоксан-б-ілу сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід; 25 - |(М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно)|-Мм-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інамід.
У контексті даного опису поняття "алкіл" індивідуально або у комбінації означає алкільний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить переважно від 1 до 8 атомів вуглецю, більш переважно від 1 до 5 атомів вуглецю, найбільш переважно від 1 до З атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, фтор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил, октил, тощо. Поняття "гідроксіалкіл" індивідуально або у комбінації означає алкільний радикал, як визначено вище, в якому принаймні один атом водню заміщений гідроксильной групою, але не більше ніж один атом водню на кожний атом вуглецю; переважно 1-4 атому водню заміщені гідроксильними групами; більш переважно 1-2 атому водню заміщені гідроксильними групами; і найбільш переважно один атом водню заміщений гідроксильною групою. Поняття "алкеніл" індивідуально або у комбінації означає вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має один або більше ніж один подвійний зв'язків та містить переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, більша перевага, коли від 2 до 8 атомів вуглецю, найбільша перевага, коли від 2 до 5 атомів вуглецю. Приклади відповідних алкенільних радикалів включають етеніл, пропеніл, 2-
метилпропеніл, 1,4-бутадієеніл, тощо. Поняття "алкініл" індивідуально або у комбінації означає вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має один або більше потрійних зв'язків та містить переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, більш переважно від 2 до 5 атомів вуглецю. Приклади алкінільних радикалів включають етиніл, пропініл (пропаргил), бутиніл, тощо. Поняття "алкокси" індивідуально або в комбінації означає алкілефірний радикал, де поняття алкіл має значення, які визначені вище. Приклади відповідних алкілефірних радикалів включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, фтор-бутокси, трет-бутокси, тощо. Поняття "алкоксіалкіл" індивідуально або в комбінації означає алкільний радикал, як це визначено вище, в якому принаймні один атом водню заміщений алкоксигрупою, але не більш одного атому водню на кожний атом вуглецю; переважно 1-4 атому водню заміщені алкоксигрупами; більш переважно 1-2 атоми водню заміщені алкоксигрупами; та найбільш переважно, коли один атом водню заміщений алкоксигрупою. Поняття "циклоалкіл" індивідуально або у комбінації означає насичений або частково насичений моно -, би - або трициклічний алкільний радикал, де кожний циклічний фрагмент переважно містить у кільці від З до 8 атомів вуглецю, краще, коли від З до 7 атомів вуглецю та найкраще, коли у кільці від 5 до 6 атомів вуглецю, і який необов'язково може бути сконденсованою з бензогрупою кільцеву систему, яка необов'язково заміщена згідно до того, як це визначено у даному описі відносно арилу. Приклади таких циклоалкільних радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагідронафтил, 2,3-дигідро-1Н-інденіл, адамантил, тощо. Припускають, що поняття "біциклічний" і "трициклічний" у контексті даного опису включають як конденсованні кільцеві системи, такі, як нафтил і б- карболиніл, так і заміщені кільцеві системи, такі, як біфеніл, фенілпіридил, нафтилта дифенілпіперазиніл.
Поняття "циклоалкілалкіл" означає алкільний радикал, як це визначено вище, який заміщений циклоалкільним радикалом, як визначене вище. Приклади таких циклоалкілалкільних радикалів включають циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилетил, 1-циклогексилетил, 2- циклопентилетил, 2-циклогексилетил, циклобутилпропіл, циклопентилпропіл, циклогексилбутил, тощо.
Поняття "бензо" індивідуально або у комбінації означає двовалентний радикал СеНа-, похідний від бензолу.
Поняття "арил" індивідуально або в комбінації означає фенільний або нафтильний радикал, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка включає алкіл, алкокси, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, галоїдалкіл, карбокси, алкоксикарбоніл, циклоалкіл, гетероцикліл, алканоїламіно, амідо, амідино, алкоксикарбоніламіно, М-алкіламідино, алкіламіно, діалкіламіно, М-алкіламідо, М, М- діалкіламідо, аралкоксикарбоніламіно, алкілтіо, алкілсульфиніл, алкілсульфоніл, тощо. Прикладами арильних радикалів є феніл, пара-толіл, 4-метоксифеніл, 4 - (трет-бутокси) феніл, З-метил-4-метоксифеніл, 4- фторфеніл, 4-хлорфеніл, З-нітрофеніл, З-амінофеніл, 4-СЕз-феніл, 3-ацетамідофеніл, 4-ацетамідофеніл, 2- метил-З-ацетамідофеніл, 2-метил-3-амінофеніл, З-метил-4-амінофеніл, 2-аміно-3-метилфеніл, 2,4-диметил-3- амінофеніл, 4-гідроксифеніл, З-метил-4-гідроксифеніл, 1-нафтил, 2-нафтил, З-аміно-1-нафтил, 2-метил-3- аміно-1-нафтил, б-аміно-2-нафтил, 4,6б-диметокси-2-нафтил, піперазинілфеніл, тощо. Поняття "аралкіл" і "аралкокси" індивідуально або у комбінації означає алкільний або алкоксильний радикал, як це визначено вище, в якому принаймні один атом водню заміщений арильним радикалом, як вищевизначено, наприклад, бензил, бензилокси, 2-фенілетил, дибензилметил, гідроксифенілметил, метилфенілметил, дифенілметил, дифенілметокси, 4-метоксифенілметокси, тощо. Поняття "аралкоксикарбоніл" індивідуально або у комбінації означає групу за формулою аралкіл -0О-С(0)-, в якій поняття "аралкіл" має визначене вище значення.
Прикладами аралкоксикарбонільного радикалу є бензилоксикарбоніл і 4-метоксифенілметоксикарбоніл.
Поняття "арилокси" означає групу за формулою арил-о-, в якій поняття "арил" має визначене вище значення.
Поняття "алканоїл" індивідуально або в комбінації означає ацильний радикал, похідний від алканкарбоновой кислоти, приклади якого включають ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, тощо. Поняття "циклоалкілкарбоніл" означає ацильний радикал за формулою циклоалкіл -С(0)-, в якому поняття "циклоалкіл" має визначене вище значення, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклогексилкарбоніл, адамантилкарбоніл, 1,2, 3,4-тетрагідро-2-нафтоїл, 2-ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтоїл, 1-гідрокси-1,2, 3,4-тетрагідро-6- нафтоїл, тощо. Поняття "аралканоїл" означає ацильний радикал, похідний від заміщеної арилом алканкарбонової кислоти, наприклад, фенілацетил, З-фенілпропіоніл (гідроцинамоїл), 4-фенілбутирил (2- нафтил) ацетил, 4-хлоргідроцинамоїл, 4-аміногідроцинамоїл, 4-метоксигідроцинамоїл, тощо. Поняття "ароїл" означає ацильний радикал, похідний від арилкарбонової кислоти, де "арил" має означені вище значення.
Приклади таких ароїльних радикалів включають заміщений і незаміщений бензоїл або нафтоїл, такі, як бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4-карбоксибензоїл, 4-(бензилоксикарбоніл) бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл, б-карбокси- 2г-нафтоїл, 6-(бензилоксикарбоніл)-2-нафтоїл, З-бензилокси-2-нафтоїл, З-гідрокси-г-нафтоїл, З Б- (бензилоксиформамідо)-2-нафтоїл, тощо. Поняття "гетероцикліл" індивідуально або в комбінації означає насичений або частково ненасичений моно -, бі- або трициклічний гетероциклічний радикал, який містить в кільці принаймні один атом азоту, кисню або сірки і який має переважно 3-8 членів у кожному кільці, краще 3-7 і найкраще, коли є 5-6 членів у кожному кільці. Мається на увазі, що поняття "гетероцикліл" включає як члени кільця сульфони, сульфоксиди, М-оксиди третичного азоту та сконденсованні з карбоциклічним та бензольним ядром кільцеві системи. У таких гетероциклічних радикалах один або більше атомів вуглецю необов'язково можуть бути заміщені галогеном, алкілом, алкокси-, гідрокси-, оксогрупою, арилом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, амідино-, М-алкіламідино-, алкоксикарбоніламіно-, алкілсульфоніламіногрупою, тощо, і/або вторинний атом азоту (тобто -МН-) може бути заміщений гідроксигрупой, алкілом, аралкоксикарбонілом, алканоїлом, гетероаралкілом, фенілом або фенілалкілом, і/або третинний атом азоту (тобто -М-) може бути заміщений оксидогрупою. "Гетероциклоалкіл" означає алкільний радикал, як це визначено вище, в якому принаймні один атом водню заміщений гетероциклічним радикалом, як це визначено вище, наприклад, піролідинілметил, тетрагідротіенілметил, піридилметил, тощо. Поняття "гетероарил" індивідуально або у комбінації означає ароматичний гетероциклічний радикал, який визначено вище, що необов'язково заміщений згідно до того, як це визначалось вище відносно визначення арилу і гетероциклілу. Прикладами таких гетероциклічних і гетероарильних груп є піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіаморфолініл, піролил, імідазоліл (наприклад, імідазол-4-іл, 1-бензилоксикарбонілімідазол-4-іл, тощо), піразолил, піридил
(наприклад, 2-(1-піперидиніл) піридил і 2-(4-бензилпіперазин-І-іл-1-піридиніл, тощо), піразиніл, пірімідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тіеніл, тетрагідротіеніл та його сульфоксидні та сульфонові похідні, триазоліл, оксазоліл, тіазоліл, індоліл (наприклад, 2-індоліл, тощо), хінолиніл (наприклад, 2-хинолініл, З-хинолініл, 1- оксидо-2-хинолініл, тощо), ізохінолиніл (наприклад, 1-ізохінолініл, З-ізохінолініл, тощо), тетрагідрохінолініл (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідро-2-хіноліл, тощо), 1,2, 3,4-тетрагідроізохінолініл (наприклад, 1,2, 3,4-тетрагідро-1- оксоізохінолініл, тощо), хіноксалініл, р-карболініл, 2-бензофуранкарбоніл, 1-, 2-, 4- або 5-бензімідазоліл, метилендіоксифен-4-іл, метилендіоксифен-5-іл, етилендіоксифеніл, бензотіазоліл, бензопіраніл, бензофурил, 2,3-дигідробензофурил, бензоксазоліл, тіофеніл, тощо. Поняття "циклоалкілалкоксикарбоніл" означає ацильную групу, похідну від циклоалкілалкоксикарбонової кислоти за формулою циклоалкілалкіл-О-СООН, де циклоалкілалкіл має визначене вище значення. Поняття "арилоксіалканоїл" означає ацильний радикал за формулою арил-О-алканоїл, де арил і оалканоїл мають визначені вище значення. Поняття "гетероциклоалкоксикарбоніл" означає ацильную групу, похідну від гетероциклоалкіл- О-СООН, де гетероциклоалкіл має означені вище значення. Поняття "гетероциклоалканоїл" означає ацильний радикал, похідний від гетероциклоалкілкарбонової кислоти, де гетероцикл має вище означені значення. Поняття "гетероциклоалкоксикарбоніл" означає ацильний радикал, похідний від гетероциклоалкіл- О-СООН, де гетероцикл має означені вище значення. Поняття "гетероарилоксикарбоніл" означає ацильний радикал, похідний від карбонової кислоти таподаний формулою гетероарил- О-СООН, де гетероарил має значення, які визначені раніше. Поняття "амінокарбоніл" індивідуально або у комбінації означає заміщену аміногрупою карбонільную (карбамоїльную) групу, де аміногрупа може бути первинною, вторинною або третинною аміногрупою, яка містить замісники, вибрані з групи, яка включає, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, тощо. Поняття "аміноалканоїл" означає ацильную групу, похідну від алкілкарбонової кислоти, заміщеної аміногрупою, де аміногрупа може бути первинною, вторинною або третинною аміногрупою, яка містить замісники, вибрані з групи, що включає алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, тощо.
Поняття "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Поняття "галоїдалкіл" означає алкільний радикал, який має означені вище значення, де один або більше атомів водню заміщені галогеном. Приклади таких галоїдалкільних радикалів включають хлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторетил, тощо. Поняття "група, що виходить" (ЇЇ або М/) звичайно означає групи, які легко заміщуються нуклеофільною групою, такою, як амін, тіол або спиртова нуклеофільна група. Такі групи, що виходять добре відомі у даній області техніки. Приклади таких груп, що відходять, включають, але не обмежені ними, М-гідроксисукцинімід, М-гідроксибензотріазол, галогеніди, трифталати, тозилати, тощо. Групи, що відходять, при необхідності указані в нинішньому описі.
Способи отримання сполук за формулою | описані нижче. Слід відзначити, що загальна методика стосується отримання сполук, які мають певну стереохімічну конфігурацію, наприклад, в яких абсолютна стереохімічна конфігурація відносно гідроксильної групи позначена як (В), однак така методика в основому може бути застосована і до сполук протилежної конфігурації, наприклад, у яких стереохімічна конфігурація відносно гідроксильної групи позначена як (5). Крім того, сполуки, які мають (К)-стереохімічну конфігурацію, можуть використовуватися для отримання сполук з (5)-стереохімічною конфігурацією. Наприклад, сполука, яка має (К)-конфігурацію, може бути перетворена добре відомими способами до сполуки з (5)-конфігурацією.
Отримання сполук за формулою
Сполуки за даним винаходом,що подані вище формулою І, можуть бути отримані з використанням наступних загальних способів, схематично показаних на схемах | і ІІ.
Схема Ї во
ВМ рР-М ---- РМ Ми
ОН 54 х в5ОХ ве: в
Іо) (6) х Е а Хе в' 5--Е р с ном я Зо ше Ії й
ОН І; онов
Ї сочріїпа о в" о
Н бг.. в:
М Х р" М мото в! ОН і. 8 8) В" о
За ві вки кута й Б ня ві ОН і, мови ов 1; Ху в ре ві
Е М ще
Зм М мо ' . Е Кк в-- Тв); ЕЕ: го) ві а) видалення захисної групи; Х означає СІ або Вг.
Схема П в: в2
ВМО рі-М ---- Рі-М МН о І. ро Р онов 4 ; Х КЕ 5ОХ
Іза 2 о Кк о
Зе- В а Те В
М ї т- я - рі- ї 2 Зо
ОН ЕЇ р: (о) і в!
Ї соцріїпа о в
М : р в
Р М мо В Оу вон | вич ДЕ
В а її Мото
В он Ц во ві! о в: ож сопрііпа
М ва в! ов ОБ Ї, вч
Во Ви в2 о
ВЗ Н Жар х М - у КЕ
М М Ї о ві: о 1 4
В ОН в а) видалення захисної групи; Х означає Сі або Вг; І, означає групу, що відходить.
М-захищене хлоркетонове похідне амінокислоти, яке має формулу дг
Е. де ря
Нн о де Р означає амінозахисну групу та В: має означені вище значення, відновлюють до відповідного спирту, використовуючи відповідний відновлювагодини. Відповідні амінозахисні групи добре відомі у даній галузі техніки та включають карбобензоксигрупу, трет-бутоксикарбоніл, тощо. Амінозахисною групою, якій надається перевага, є карбобензоксигрупа. М-захищеним хлоркетоном, якому надається перевага, є М- бензилоксикарбоніл-І -ренілаланілхлорметилкетон. Перевага надається випадку, коли відновлювачем є борогідрид натрію. Реакцію відновлення проводять при температурі від 107С до приблизно 25"С, переважно приблизно при 0"С, у придатній системі розчинників, такий, як, наприклад, тетрагідрофуран,, тощо М-захищені хлоркетони є комерційне доступними, наприклад, постачаються фірмою Васпепт, Іпс. Тоітапсе, Саїйюогпіа. В альтернативному варіанті хлоркетони можуть бути отримані способом, описаним у 5. У. Рінкацм, 9. Ргакі.
Спет., 315, 1037 (1973), з наступним отриманням М-захищених похідних з використанням способів, добре відомих у даній галузі техніки.
Галоїдспірт може застосовуватися безпосередньо, як описано нижче, або краще, коли його піддають взаємодії переважно при кімнатній температурі з придатною основою та у відповідній системі розчинників з отриманням М-захищеного аміноепоксиду за формулою вг
ЕР. о н де Р і В? мають значення, які визначені вище. Придатні системи розчинників для отримання аміноепоксиду включають етанол, метанол, ізопропанол, тетрагідрофуран, діоксан, тощо, в тому числі їхні суміші.
Прийдатними основами для отримання епоксиду з відновленого хлоркетону є гідроксид калію, гідроксид натрію, трет-бутоксид калію, ДБУ. тощо. Основою, якій надається перевага, є гідроксид калію.
В альтернативному варіанті захищений аміноепоксид може бути отриманий за способом, який описано в міжнародних заявках на ім'я данного заявника, що знаходяться у процесі одночасного розгляду,
РСТ/О593/04804 (УМО 93/23388) і РСТ/О594/12201 та у заявці на патент США, що знаходиться у патентного повіреного за номером МеС-2860 (кожна з яких повністю включена до даного опису як посилання), в яких подані способи отримання хірального епоксиду, хірального ціангідрину, хірального аміну та інших хіральних проміжних продуктів, які використовують для отримання інгібіторів протеази ретровірусу, при цьому процес починають з ОІ-, О0- або І-амінокислот, які піддають взаємодії з відповідною амінозахищеною групою м відповідному розчиннику, одержуючи амінозащищенний ефір амінокислоти. Наприклад, для отримання інгібіторов за нинішнім винаходом може бути використана захищена І -амінокислота за наступною формулою д2г о Але ре в! де РУ означає карбоксизахисну групу, наприклад, метил, етил, бензил, трет-бутил, 4-метоксифенілметил, тощо; В? має визначені вище значення; та Р! і Р? і/або Р' незалежно один від одного вибирають з амінозахисних груп, які включають, але не обмежені ними, аралкіл, заміщений аралкіл, циклоалкенілалкіл і заміщений циклоалкенілалкіл, аліл, заміщений аліл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл та силіл.
Приклади аралкілу включають, але не обмежені ними, бензил, орто-метилбензил, тритил та бензгідрил, який необов'язково може бути заміщений галогеном, С1-Св алкілом, алкокси-, гідрокси-, нітрогрупою, алкіленом, аміно-, алкіламіно-, ациламіногрупою та ацилом, або їх солями, такі, як солі фосфонію та амонію. Приклади арильних груп включають феніл, нафталініл, інданіл, антраценіл, дуреніл, 9-(9-фенілфлуореніл) і фенантреніл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, що містить Сев-Сіо циклоалкіл. Придатні ацильні групи включають карбобензоксигрупу, трет-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, бензоїл, заміщений бензоїл, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоїл, тощо. Перевага надається, коли Р! і р? незалежно один від одного вибирають з аралкілу та заміщеного аралкілу. Краще, коли Р' і Рг кожний означає бензил.
Крім того, захисні групи Р' і/або Р і/або Р' можуть утворювати гетероциклічне кільце з азотом, до якого вони приєднані, наприклад, 1,2-біс (метилен) бензол, фталімідил, сукцинімідил, малеїмідил, тощо, та ці гетероциклічні групи додатково можуть включати арильні і циклоалкільні кільця, які приєднуються. Крім того, гетероциклічні групи можуть бути моно-, ди- або тризаміщенними, наприклад, нітрофталімідил. Поняття силіл відноситься до атому кремнію, необов'язково заміщеного однією або декількома алкільною, арильною або аралкільною групами.
Відповідні силільні захисні групи включають, але не обмежені ними, триметипсшші, тріетилсиліл, триіїзопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, диметилфенілсиліл, 1,2-біс (диметилсиліл) бензол, 1,2-біс (диметилсиліл) етан і дифенілметилсиліл. Шляхом силілування амінних функцій з отриманням моно - або бісдисиліламіну можна одержувати похідні аміноспирту, амінокислоти, ефірів амінокислоти та аміду амінокислоти. У випадку амінокислот, ефірів амінокислот і амідов амінокислот відновлення карбонільної функції дозволяє отримати необхідний моно - або бісиліловий аміноспирт. Силілування аміноспирту може призвести до отримання М, М, О-трисилільної похідної. Вилучення силільної функції з функції силілового ефіру легко здійснюють обробкою, наприклад, таким реагентом, як гідроксид металу або фторид амонію, або на окремій стадії реакції або іп зіш у процесі отримання аміноальдегідного реагенту. Придатними силілувальними агентами є, наприклад, триметилсилілхлорид, трет-бутилди метил сил ілхлорид, фенілдиметилсилілхлорид, дифенілметилсилиілхлорид або продукти їх сполучення з імідазолом або ДМФ. Способи силілування амінов і вилучення силільних захисних груп добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Способи отримання цих амінових похідних з відповідних амінокислот, амідів амінокислот або ефірів амінокислот добре відомі фахівцям в області органічної хімії, яка включає хімію амінокислот/ефірів амінокислот або аміноспиртів.
Після цього амінозахищенний ефір І-амінокислоти відновлюють до відповідного спирту. Наприклад, амінозахищенний ефір І-амінокислоти може бути відновлений гідридом диізобутилалюмінію при -78С в відповідному розчиннику, такому, як толуол. Перевага надається випадку, коли відновлювачі включають алюмогідрид літію, борогидрид літію, борогідрид натрію, боран, три-трет-бутоксиалюмогидрид літію, комплекс боран/тГФ. Кращим відновлювачем є гідрид диізобутилалюмінію (ДІБАЛ-Г) у толуолі. Спирт, що утворився, після цього перетворюють, наприклад, окисленням за Сверном до відповідного альдегіду за формулою: дг " -о ьо Н
М реє 0 де Р", Ре ї В? мають зазначені вище значення. Наприклад, розчин спирту в дихлорметані додають до охолодженого (від -757"С до -68"С) розчину оксалілхлориду в дихлорметані та ДМСО в дихлорметані та змішують протягом 35 хв.
Відповідні окислювачі включають, наприклад, комплекс тріоксид сірки-піридин і ДМСО, оксалілхлорид і
ДМСО, ацетилхлорид або ангідрид і ДМСО, трифторацетилхлорид або ангідрид і ДМСО, метансульфонілхлорид і ДМСО або тетрагідротіафен-8-оксид, толуолсульфонілбромід і ДМСО, трифторметансульфоніловий ангідрид (трифлиновий ангідрид) і ДМСО, пентахлорид фосфору і ДМСО, диметилфосфорилхлорид і ДМСО і ізобутилхлорформіат і ДМСО. Умови окислення описані у Вевї? та ін.,
ІАпдем. Спет., 99, стор. 1186, (1987), Апдем. Спет., Іпі. Ед. Епаі., 26, сгор. 1141, (1987))|, в яких застосовували оксалілхлорид і ДМСО при -78270.
Спосіб окиснення, який описаний у даному винаході та якому надається перевага, заснований на використанні комплексу триоксид сірки-піридин, триетиламіну та ДМСО при кімнатній температурі. Ця система дозволяє отримати дуже високий вихід необхідного хірального захищеного аміноальдегіду, який не потребує очищення для подальшого застосування, тобто не вимагає очищення великої кількості проміжних продуктів за допомогою хроматографії, що робить небезпечнішими крупномасштабні процеси. Проведення реакції при кімнатній температурі також усуває необхідність використання низкотемпературного реактора, що робить процес придатнішим для промислового виробництва.
Реакцію можна проводити в атмосфері інертного газу, такого, як азот або аргон, або нормального або сухого повітря при атмосферному тиску або в закритій реакційній судині при надлишковому тиску. Перевага надається атмосфері азоту. Альтернативні амінні основи включають, наприклад, трибутиламін, триіїзопропіламін, М-метилпіперидин, М-метилморфолін, азабіциклононан, диізопропілетиламін, 2,2,6,6- тетраметилпіперидин, М,М-диметиламінопіридин або суміші цих основ. Перевага надається основі такій як триетиламін. Альтернативами чистому ДМСО як розчинникові є суміші ДМСО з непротонними або галогенованими розчинниками, такими, як тетрагідрофуран, етилацетат, толуол, ксилол, дихлорметан, етилендихлорид, тощо. Біполярні апротонні сорозчинники включають ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, ацетамід, тетраметилсечевину та її циклічний аналог, М-мети л пірол і дон, сульфолан, тощо. Замість М,М-дибензилфенілаланінолу як попередника альдегідів для отримання відповідних М- монозаміщеного (або Р', або Ре означає Н| або М,М-дизаміщеного альдегіду можуть застосовуватися визначені вище похідні фенілаланінолу.
Крім того, для отримання альдегідів може бути здійснене гідридне відновлення аміду або ефірного похідного відповідного захищеного за атомом азоту за допомогою бензильної (або іншої відповідної) захисної групи фенілаланину, заміщеного фенілаланіну або циклоалкільного аналогу похідного фенілаланіну.
Гідридний перенос є додатковим способом синтезу альдегідів в умовах, при яких виключені конденсації альдегіду, для порівняння окиснення за Оппенауером.
У цьому процесі альдегіди також можуть бути отримані способами відновлення захищеного фенілаланину та аналогів фенілаланіну або їх амідних або ефірних похідних, наприклад, за допомогою амальгами натрію з
НС в етанолі або литію, натрію, калію або кальцію в аміаку. Температура реакції може бути від приблизно - 20"С до приблизно 45"С і перевага надається,коли від приблизно 5"С до приблизно 25"С. Два додаткових засоби отримання захищеного в азоті альдегіду включають окиснення відповідного спирту хлорним вапном у присутності каталітичної кількості вільного радикалу 2,2,6,6-тетраметил-І-піридилокси. У другому засобі окиснення спирту до альдегіду здійснюють за допомогою каталітичної кількості перутената тетрапропіламонію при наявності Н-метилморфолін-М-оксиду.
В альтернативному варіанті хлорангідридне похідне захищеного фенілаланіну або похідного фенілаланіну, як це описано вище, може бути відновлене за допомогою водню та каталізатору, такого, як Ра на карбонаті або сульфаті барію, з або без додавання пом'якшуючого каталізатор агенту, такого, як сірка або тіол (відновлення за Роземундом).
Отриманий у результаті окиснення за Сверном альдегід після цього піддають взаємодії з таким реагентом, як галоїдметиллітий, який одержують іп вій при взаємодії алкіллітієвої або ариллітієвої сполуки з дигалоїдметаном, який подано формулою Х'СНеХ?, де Х! і Х? незалежно один від одного означають І, Вг або
СІ. Наприклад, розчин альдегіду та хлорйодметану в ТГФ охолоджують до -78"С та додають розчин н- бутиллітію в гексані. Продукт, що утворився, представляє собою суміш діастереомерів відповідних амінозахищених епоксидів за формулами в де в! Г-у -я о апа о ЖА м о р що
Р ре о
Діастереомери можуть бути поділлені, наприклад, хроматографією або ж в альтернативному варіанті діастереомерні продукти можуть бути поділлені після взаємодії на наступних стадіях. Замість І-амінокислоти може бути використана ЮО-амінокислота для отримання сполуки з (5)-стереохімічною конфігурацією відносно атому вуглецю, пов'язаного з радикалом В.
Додавання хлорметиллітію або бромметиллітію до хирального аміноальдегіду є високо селективним у відношенні до діастереомерів. Хлорметиллітій або бромметиллітій, яким надається перевага, одержують іп віш при взаємодії дигалоїдметану та н-бутиллітію. Придатні метиленуючі галоїдметани включають хлорйодметан, бромхлорметан, дибромметан, дийодметан, бромфторметан, тощо. Складний ефір сульфокислоти і продукту приєднання, наприклад, хлористого броміду до формальдегіду, також є метиленуючим агентом. Тетрагідрофурану надається перевага як розчинникові, однак можуть використовуватися інші розчинники, такі, як толуол, диметоксіетан, етилендихлорид, метиленхлорид, як у вигляді чистих розчинників, так і у вигляді їх сумішей. Біполярні апротонні розчинники, такі, як ацетонітрил,
ДМФ, М-метилпіролидон, придатні як розчинники або як компоненти суміші розчинників. Реакцію можна проводити в атмосфері інертного газу, такого, як азот або аргон. Н-бутиллітій може бути замінений на інші металорганічні реагенти, такі, як метиллітій, трет-бутиллітій, фтор-бутиллітій, феніллітій, фенілнатрій, тощо.
Реакцію можна проводити при температурах від приблизно -807С до 0"С, краще, коли від приблизно -807С до - 20"С. Переважніші температури реакції складають від -407С до -157С. Реагенти можуть бути додані окремо, але при певних умовах краще спільне додавання. Перевага віддається тиску при проведенні реакції атмосферному, однак при певних умовах, таких, як підвищена вологість навколишнього середовища, доцільним буде підвищений тиск.
Альтернативні способи перетворення до епоксидів за даним винаходом включають заміну на інші види попередників метиленирования, що несуть заряд, з наступною їх обробкою основою з отриманням аналогічного аніону. Приклади цих сполук включають тозилат або трифталат триметилсульфоксонію, галогенід тетраметиламонію, галогенід метилдифенілсульфоксонію, де галогенід є хлоридом, бромідом або йодидом.
Перетворення альдегідів за даним винаходом до їх епоксидного похідного можна також здійснювати в декілька стадій. Наприклад, додавання аніону тіоанізолу, отриманого, наприклад, з бутил- або ариллітієвого реагенту, до захищеного аміноальдегіду та окиснення отриманого захищеного аміносульфідного спирту добре відомими окиснювачами, такими, як пероксидом водню, трет-бутилгіпохлорит, хлорне вапно або перйодат натрію, призводить до отримання сульфоксиду. Алкілуванння сульфоксиду, наприклад, метилиодидом або бромідом, метилтозилатом, метилмезилатом, метилтрифлатом, етилбромідом, ізопропілбромідом, бензилхлоридом, тощо, здійснюють, наприклад, у присутності органічної або неорганічної основи. В альтернативному варіанті захищений аміносульфідний спирт може бути алкілований, наприклад, за допомогою визначених вище алкілуючих агентів з отриманням солей сульфонію, які після цього перетворюють до необхідних епоксидів за допомогою трет-аміну або неорганічних основ.
З використанням умов, яким надається особлива перевага, необхідні епоксиди утворюються вибірково у відношенні до діастереомерів у співвідношенні принаймні приблизно 85:15 (співвідношення 5: В). Продукт може бути очищений хроматографією з отриманням діастереомерно та енантіомерно чистого продукту, але звичайно він може бути використаний безпосередньо без очищення для отримання інгібіторов протеаз ретровірусів. Описаний вище спосіб застосовують як для сумішей оптичних ізомеров, так і для розподіллених сполук. Якщо вимагається конкретний оптичний ізомер, то він може бути виділений шляхом вибору вхідних продуктів, наприклад, І-фенілаланіну, Ю-фенілаланіну, І-фенілаланінолу, ЮО-фенілаланінолу, -Ю- гексагідрофенілаланінолу, тощо, або ж розподіл можна здійснювати на проміжних або кінцевій стадіях. Для утворення солей, складних ефірів або амідів сполук заданим винаходом можуть бути використані хіральні допоміжні речовини, такі, як один або два еквіваленти камфорсульфокислоти, лимонної кислоти, камфорної кислоти, 2-метоксифенілоцтової кислоти, тощо. Ці сполуки або похідні можуть бути кристалізовані або виділені хроматографічне з використанням або хіральної, або нехіральної колонки, як це відомо фахівцям у даній області техніки.
Після цього аміноепоксиди піддають взаємодії у відповідній системі розчинників з рівною кількістю або краще з надлишком відповідного за амін формулою ВЗМН», де ВЗ означає водень або має визначені вище значення. Реакцію можна проводити в широкому діапазоні температур, наприклад, від приблизно 107С до приблизно 100"С, але перевага надається, хоча це не є необхідним, коли проводять її при температурі, при якій починається кипіння зі зворотним холодильником розчинника. Придатні системи розчинників включають протонні, апротонні і біполярні органічні розчинники, наприклад, в яких розчинником є спирт, такий, як метанол, етанол, ізопропанол, тощо, прості ефіри, такі, як тетрагідрофуран, діоксан, тощо, а також толуол, М,
М-диметилформамід, диметилсульфоксид і їхні суміші. Перевага надається розчиннику, який є ізопропанол.
Отриманий продукт є похідним 3-(М-захищений амін)-3 - (82)-1 - (КНКЗ)-пропан-2-олу (у даному описі названий аміноспиртом), який може бути поданим формулами
В? Во
Рі ке МН х МН й ов 2
Он ві Он Вз де Р, Р! Ре, В? ї ВЗ мають значення, що визначені вище. В альтернативному варіанті замість аміноепоксиду може бути використаний галоїдспирт.
Після цього згаданий вище спирт піддають взаємодії у відповідному розчиннику з сульфонілхлоридом
В2502СІ, сульфонілбромідом В"5О»2Вг або з відповідним сульфонілангідридом, краще, коли в присутності акцептору кислоти. Відповідні розчинники, в яких може бути здійснена реакція, включають метиленхлорид, тетрагідрофуран, тощо. Придатні для цієї мети акцептори кислоти включають триетиламін, піридин, тощо.
Сульфонамідне похідне, що утворилося, в залежності від епоксиду, що використовується, може бути подано наступними формулами в Во и т в
РК АХ х их
М М ві рай М Ві й | Рі он В он В де Р, Р', Рг, В2, ВЗ і В? мають значення, що визначені вище. Ці проміжні продукти придатні для отримання сполук-інгібіторов за даним винаходом.
Сульфонілгалогеніди за формулою В"50О2Х можуть бути отримані взаємодією відповідного арилу, гетероарилу та сконденсованого з бензогрупой гетероциклічного реагенту Гриньяра або літієвого реагенту з сульфурилхлоридом або діоксидом сірки з наступним окисненням галогеном, краще хлором. Арил, гетероарил і сконденсований з бензогрупою гетероциклічний реагент Гриньяра або літієвий реагент можуть бути отримані з відповідних їм галогенідів (таких, як хлор - або бромвмісткі сполуки), які є комерційно доступними або легко можуть бути отримані з комерційно доступних вхідних продуктів з використанням способів, які відомі в даній галузі техніки. Крім того, тіоли можуть бути окиснені до сульфонілхлоридів з використанням хлору в присутності води в ретельно контрольованих умовах.
Крім того, сульфонові кислоти, такі, як арилсульфонові кислоти, можуть бути перетворені до сульфонілгалогенідів з використанням реагентів, таких, як РСі5, ОСІ, СІС(О)С(О)СІ, тощо, а також в ангідриди з використанням дегідративних реагентів. Сульфонові кислоти можуть у свою чергу бути отримані способами, що добре відомі в даній області техніки. Деякі сульфонові кислоти є комерційно доступними.
Замість сульфонілгалогенідів для отримання сполук, в яких фрагмент-502- замінений фрагментом -50- або - 5- відповідно, можуть використовуватися сульфінілгалогеніди (В'5ОХ) або сульфенілгалогеніди (В75Х).
Арилсульфонові кислоти, сконденсованні з бензогрупою гетероциклічні сульфонові кислоти або гетероарилсульфонові кислоти можуть бути отримані сульфуванням ароматичного кільця засобами, що добре відомі у даній галузі техніки, такими, як взаємодія з сірчаною кислотою, 803, комплексами на основі 803, такими, як ДМФ (505), піридин (503), М, М-диметилацетамід (503), тощо. Переважно арилсульфонілгалогеніди одержують з ароматичнох сполук взаємодією з ДМФ (503) і 5ОСІ»2 або СІС(О)С(О)СІ. Реакції можна здійснювати стадіями або в одній судині.
Арилсульфонові кислоти, сконденсовані з бензогрупою гетероциклосульфонові кислоти, гетероарилсульфонові кислоти, арилмеркаптани, сконденсовані з бензогрупою гетероциклічні меркаптани, гетероарилмеркаптани, арилгалогеніди, сконденсовані з бензогрупою гетероциклічні галогеніди, гетероарилгалогеніди, тощо є комерційно доступними або легко можуть бути отримані з комерційно доступних вхідних продуктів з використанням стандартних способів, добре відомих у даній області техніки. Наприклад, ряд сульфонових кислот (В"5ОЗН), які подані формулами ноз Кв ноз я 9
Ж в! Фе д- й
В апа М де А, В, 7, Вб, В" Її В? мають значення, що визначені вище, одержували з 1,2-бензодитіолу, 2- меркаптофенолу, 1,2-бензодіолу, 2-амінобензотіазолу, бензотіазолу, 2-амінобензімідазолу, бензімідазолу, тощо, які є комерційне доступними, див. Патент США 4595407 на ім'я Сапег; патент США 4634465 на ім'я
Епгепітешпа та ін.; Модег та ін., У. Неїегосусі. Спет. 4: 166-167 (1967); Соїе та ін., Аивї. У. Спет. 33: 675-680 (1980); Саріади та ін. Зупіневів 797-798 (1976); Месибре та ін., Теї. І ецеге 2345-2348, (1978); Меибре та ін., Теї.
Ї ецеге 255-256 (1977); Апвіпк і Сепопіаїп, Вес. Тгам. Спіт. Рауз-Вав 108: 395-403 (1989); і КаїїНага і Теиспіуа,
ЕР 638564 АЇ (кожний документ повністю включений до опису як посилання). Наприклад, 1,2-бензодитіол, 2- меркаптофенол або 1,2-бензодіол можуть бути піддані взаємодії з ВВС (І 2, де І" має визначені вище значення та означає переважно Вг або І, у присутності основи, такої, як гідроксид, або з ВеВ'"С-О у присутності кислоти, такої як толуолсульфонова кислота, або з Р7О5, з отриманням заміщеного сконденсованого з бензогрупою гетероцикла за формулою
С, й
Ж в Кк який після цього може бути сульфонованим до вказаної вище сульфонової кислоти. Наприклад, СЕ2Ві» або СО2Ві» може бути підданий взаємодії з 1,2-бензодитіолом, 2-меркаптофенолом або 1,2-бензодіолом у присутності основи з отриманням відповідних сполук
Е в 0
В ог де А і В означають С або 5 і О означають атом дейтерію. Коли А і/або В означає 5, сірка може бути також окислена з використанням способів, описаних нижче стосовно сульфонових або сульфоксидних похідних.
Після отримання сульфонамідного похідного амінозахисну групу Р або амінозащитні групи Р! і Р? видаляють в умовах, які не впливають на частину молекули, що залишилася. Ці способи добре відомі у даній області техніки та включають кислотний гідроліз, гідрогеноліз, тощо. У способі, якому надається перевага, використовується вилучення захисної групи, наприклад, вилучення карбобензоксигрупи, гідрогенолізом у присутності паладію на вугіллі у відповідній системі розчинників, такий, як спирт, оцтова кислота, тощо або їх суміші. Коли захисна група є трет-бутоксикарбонільною групою, то вона може бути усунена з використанням неорганічної або органічної кислоти, наприклад, НСІ або трифтороцтової кислоти, у відповідній системі розчинників, наприклад, у діоксані або метиленхлориді. Отриманий продукт представляє собою похідні солі аміну.
Після нейтралізації солі аміну піддають сполученню з Пі -, О- або І -амінокислотою, що відповідає формулі
РМНСН(А)СООН, де Р і В! мають визначені вище значення, з наступним вилученням захисних груп аміну, як це описано вище, та сполученню зі сполукою за формулою 8Іо В! і
М
(9) де В! ї В!! мають визначені вище значення, Му означає групу, що відходить, таку, як мезилат, бром або хлор, та І означає групу, що відходить, таку, як галогенід, ангідрид, активний складний ефір, тощо. Наприклад, коли В? ї В' обидва означають атом водню, то можна використовувати бромацетилгалогенід, хлорацетилгалогенід або відповідний ангідрид. На кінець взаємодією означеного вище проміжного продукту з аміном за формулою В'2ВЗМН можна отримати антивірусні сполуки за даним винаходом, які подаються формулою віз Вії в: о о віз Н У - ри
М У М Ми ві ,. ї Н Ї ви 0 в онов дев", 82, ВЗ, ВУ, В'Я, ВИ, В! ї ВІЗ мають означені вище значення. Аміни за формулою В':В'ЗМН є комерційне доступними, наприклад, диметиламін, ізобутиламін, ізопропіламін, бензиламін, тощо; або можуть бути легко отримані з комерційне доступних вхідних продуктів з використанням стандартних способів, добре відомих у даній галузі техніки. В альтернативному варіанті після нейтралізації солі аміну за формулою
Ко о з
ВМ я 2 М Ві
Ї он Ез піддають сполученню з СІ. -, О - або І -амінокислотою, що відповідає формулі РІМНСН(В)СООН, де Р і В! мають визначені вище значення, з наступним вилученням захисних груп аміну, як описане вище, і після цього сполученням аміну з усуненими захисними групами з амінокислотою за формулою
ВІ дії 13
Кк - он
М
/
В? в) або з її певним стереоіїзмером, де ВО, В! В! ї ДВ'ї мають значення, які визначені вище, такі, як М- метилаланін, М, М-диметилаланін, М, М, 2,2-тетраметилгліцин, М-бензилсерин, тощо, з отриманням антивірусних сполук за даним винаходом. Амінокислоти є комерційне доступними або легко можуть бути отримані з захищеної карбонової кислоти з групою МУ, що відходить, (як визначене вище) за формулою Му- (ВВ )С-СО»РЗ взаємодією з аміном за формулою В'2ВМН, як це показано на схемі І, де РУ, Б'Є, В", В": ї
В! мають визначені вище значення.
Схема ПІ віз вібрії від: 3 х Ов! В в Ов
Ля Ж ій ---»- М '
Ви е в2 о
В альтернативному варіанті після нейтрализації солі аміну за формулою 55 ду ; (9); ре
БМ Її Ка
ОН 0 Ез піддають сполученню з Сі -, О - або І -амінокислотою за формулою 611
КВ о віз Н - М М / т он
ВІ: о ві де В, ВО, В", В? ї ВЗ мають значення, що визначені вище, яка може бути отримана способом, аналогічним до описаного вище способу сполучення, з 0І-, О0- або І-, з амінокислоти за формулою
МНгСН(АВ)СООРУ, де РЗ | В! мають означені вище значення. 0І-, 0- або І амінокислота за формулою РІНСН(В)СООН або МНгСН(В)СООРУ, де Р, РЗ ї В! мають означені вище значення, є комерційно доступними (фірма бідта СПетіса! Со.) або легко можуть бути отримані стандартними способами, добре відомими у даній галузі техніки з легко доступних вхідних продуктів.
Переважно Р означає бензилоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл та РЗ означає бензил або трет-бутил. Для сполучення амінокислот і амінів можуть бути використані стандартні способи сполучення. Групу карбонової кислоти піддають взаємодії з утворенням ангідриду, змішаного ангідриду, галоїдангідриду, такого, як хлорид або бромід, або активного складного ефіру, такого, як складні ефіри М-гідроксисукцинімід, ГОБТ, тощо, з використанням добре відомих способів та умов. Відповідні системи розчинників включають тетрагідрофуран, етиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, метиленхлорид, М.М-диметилформамід, тощо, у тому числі їх суміші.
В альтернативному варіанті захищений аміноспирт з епоксиду з розінкнутим кільцем може бути після цього захищений на новою введеною аміногрупою захисною групою Р", що не видаляється при вилученні амінозахитних груп Р або Р" і Р", тобто Р' є вибірко видаляеєемой групою. Фахівець в даній області техніки може вибрати відповідну комбінації Р", Р, Р' і Р", Наприклад, придатними комбінаціями є такі, де Р означає Ср Р' означає Вос; Р' означає Сь? і Р означає Вос; Р' означає Сб, Р? означає бензил і Р' означає Вос; і Р' ї ре обидва означає бензил і Р' означає Вос. Отримано сполуку за формулою в: в
Р Р ' рі р - й - -
М М М М н | з Ї І.
І: ША ог ро око в може бути використана на інших стадіях синтезу з отриманням сполуки за формулою
В'о д!! Н 8; де дз М Ж р" х
М М М іо п Ї з
А о в! Н он де Р, В", В2, ВУ, ВО, Ви", ВД": | Д'З мають означені вище значення. Інша частина описаного вище синтезу може бути виконана при необхідності або шляхом додавання необхідних залишків або груп окремо, або до молекули, що заздалегідь сформувалася, на одній стадії включають більш ніж по одному залишку або групі.
Перший підхід представляє собою спосіб послідовного синтезу, а останній є способом конвергентного синтезу.
На цій стадії також можливі трансформації синтезу. Захисну групу Р після цього вибірково видаляють і отриманий амін піддають взаємодії з сульфонілхлоридом В50О2СІ, сульфонілбромідом В'5СО»ВІ або з відповідним сульфонілангідридом, краще, коли у присутності акцептору кислоти, з отриманням сполук за даним винаходу вр1:
КЕ Е І о в2 о о
В Е М р х 7 зді 12
Кк я онов де В", В2, ВУ, ВУ, В'Є, В, д/г Її ВЗ мають означені вище значення. Це вибіркове вилучення захисної групи та перетворення до сульфонаміду можна здійснювати або в кінці синтезу, або при необхідності на будь-якій відповідній проміжній стадії.
Описані вище хімічні реакції в цілому наведені у формі, що відповідає їх найбільш широкому застосуванню для отримання сполук за даним винаходом. Може виявитися, що реакції не можуть бути застосовані в тому вигляді, як вони описані, до кожної з сполук, включених в обсяг даного винаходу. Сполуки, для яких це має місце, легко можуть бути визначені фахівцями у даній області техніки. В усіх таких випадках реакції можуть бути успішно здійснені за допомогою загальноприйнятих, відомих фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, відповідним захистом взаємодіючих груп, заміною на альтернативні звичайних реагентів, звичайною зміни умов реакції, тощо, або для отримання відповідних сполук за даним винаход можуть використовуватися інші реакції, які наведені у даному описі, або інші традиційні реакції. В усіх способах одержувані всі вхідні продукти є відомими або можуть бути легко отримані з відомих вхідних продуктів.
Припускаєть, що фахівець у даній області техніки може без подальших досліджень, використовуючи попередній опис, застосувати даний винахід у його найбільшому повному обсязі. Тому наведені нижче конкретні варіанти здійснення, яким надається перевага, повинні розглядатися винятково як ілюстративні та й що не обмежують будь-яким чином обсяг винаходу, що залишився.
Всі реагенти використовували у тому вигляді, як вони були отримані, без очищення. Всі протонні і вуглецеві ЯМР-спектри одержували з використанням спектрометра ядерного магнітного резонансу типу або
Мапап УХА-300, або УХА-400.
Наступні приклади ілюструють отримання сполук-інгібіторів за даним винаходом і проміжних продуктів, придатних для отримання сполук-інгібіторів за даним винаходом.
Приклад 1 о с он
Отримання 25 - (біс (фенілметил) аміно| бензопропанолу
Спосіб 1: Отримання 25 - (біс (фенілметил) аміно| бензопропанолу шляхом відновлення фенілметилового ефіру М, М-біс (фенілметил)-Ь-фенілаланіну за допомогою ДІБАЛ.
Стадія 1: Розчин, що містить І-фенілаланін (50,0г, 0,302 моля), гідроксид натрію (24,2г, 0,605 моля) і карбонат калію (83,6г, 0,605 моля) у воді (500мл), нагрівали до 97"С. Після цього поступово додавали (час додавання 25хв) бензилбромід (108,5мл, 0,605 моля). Суміш змішували при 97"С протягом ЗОхв в атмосфері азоту. Розчин охолоджували до кімнатної температури та екстрагували толуолом (2х250мл). Об'єднані органічні шари промивали водою та соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи мастило. Ідентичність продукту підтверджували снаступним чином. Аналітична
ТОСХ (суміш 1095 етилацетат/гексану, силікагель) показала, що основний компонент зі значенням НІО,32 є необхідним трибензилированною сполукою, а саме, фенілметиловим ефіром М,М-біс(фенілметил)-ї - фенілаланіну. Ця сполука може бути очищена за допомогою хроматографії на колонках (силікагель, суміш 1595 етилацетата/гексан). Звичайно продукт є достатньо чистим для його використання безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР спекто відповідав такому, відомому по опублікованим даним з літератури. "Н-ЯМР (СОСІЗз) 56, 3,00 і 3,14 (АВХ-система, 2Н, дав-14,1ГЦ, Уах-:7,3Гц і УВХ-5,9 Гу), 3,54 і 3,92 (АВ-система, 4Н, Оав-13,9Гц), 3,71 ( 1Н, 0-7,6Гц), 5,11 ї 5,23 (АВ-система, 2Н, Оалв-12, ЗГЦ), і 7,18 (т, 2ОН). МО-Е!: т/2 434 (М-1).
Стадія 2: Фенілметиловий ефір бензилірованого фенілаланіну (0,302 моля), отриманий за допомогою попередньої реакції, розчиняли у толуолі (/50О0мл) та охолоджували до -557С. Додавали 1,5М розчин ДІБАЛ у толуолі (443,9мл, 0,666 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру між -55 і -5072 (час додавання 1ч). Суміш змішували протягом 20хв в атмосфері азоту і після цього реакцію припиняли при -5570 шляхом повільного додавання метанолу (З37мл). Після цього холодний розчин зливали на холодний (57С) 1,5н. розчин НСІ (1,8л). Осівший твердий продукт (приблизно 138г) відфільтровували та промивали толуолом.
Твердий продукт суспендували в суміші толуолу (400мл) і води (100мл). Суміш охолоджували до 5"7С і піддавали обробці 2,5н. МаонН (18бмл) і після цього змішували при кімнатній температурі до розчинення твердого продукту. Толуоловий шар відокремлювали від водної фази та промивали водою і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до об'єму 75мл (89г). До залишку додавали етилацетат (25мл) і гексан (25мл), після чого починав кристалізуватися необхідний спиртовий продукт. Через ЗОхв для підсилення подальшої кристалізації додавали ще 50мл гексану. Твердий продукт відфільтровували та промивали 50мл гексану, одержуючи 34,9г продукту в першому виході. Другий вихід продукту (5,6г) виділяли повторною фильтрацією маточного розчину. Обидва виходу об'єднували і перекристалізовували з етилацетату (20мл) і гексану (ЗОмл), одержуючи 40г ро-2 - (бус (фенілметил) аміно) бензопропанолу, 4090-ний вихід з І-фенілаланіну. Додаткові 7г (795) продукту можуть бути отримані в результаті перекристалузації маточного розчину, що концентрувався. ТОХ продукту з НІГ-0,23 (суміш 1095 етилацетату/гексан, силікагель); "Н-'ЯМР(СОСІв) 5 2,44 (т, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 3,33 (т, 1Н), 3,48 і 3,92 (АВ- система, 4Н, Одв-13,3Гц), 3,52 (т, 1Н) і 7,23 (т, 15Н); (оЩо-? 42,4 (с 1,45, СНесСіІг); ДСК 77,67 "С. Аналіз: розраховано для С2зНо5ОМ: С 83,34; Н 7,60; М 4,23; виявлено С 83,43; Н 7,59; М 4,22, ЖХВР на хіральній стаціонарній фазі: колонка Сусіоропа | 5Р (250х4,6мм внутрішній діаметр (В.Д.)), рухома фаза: метанол/гтріетиламонійацетатний буфер з рН4і,2 (58:42, за об'єму), швидкість потоку 0,5мл/хв, визначене детектором при 23Онм і температурі 0"С. Час утримання: 11,25хв, час утримання необхідного енантіомеру продукту: 12,5х8.
Спосіб 2: Отримання р5-2-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанолу М, М-дибензилюванням (І- фенілаланінолу
І-фенілаланінол (176,6г, 1,168 моля) додавали до розчину карбоната калію (484,6г, 3,506 моля), що змішується, в 710 мл води. Суміш нагрівали до 65"7С в атмосфері азоту.
Додавали розчин бензилброміду (400г, 2,339 моля) в ЗА станолі (305мл) з такою швидкістю щоб підтримувати температуру між 60 і 68"С. Двофазний розчин змішували при 657С протягом 55хв і після цього давали охолодитися до 10"С при інтенсивному змішуванні. Маслянистий продукт твердів у вигляді невеликих гранул. Продукт розбавляли 2,0л води з-під крану і змішували протягом 5хв до розчинення неорганічних неосновних продуктів. Продукт видаляли фільтрацією при зниженому тиску і промивали водою до отримання значення рН7, Отриманий неочищений продукт сушили на повітрі протягом ночі, одержуючи напівсухий твердий продукт (407г), який перекристалізовували з 1,1л етилацетату/гептану (1:10, за об'ємом). Продукт видаляли фільтрацією (при -8"С), промивали 1 бл холодної суміші (-107С) етилацетат/гептан (1:10, за об'ємом) і сушили на повітрі, одержуючи 339г (вихід 8895). ре-2-Ібіс (фенілметил) аміно| бензолпропанолу, Іпл--71,5- 73,0"С. При необхідності додаткову кількість продукту можна отримати з маточного розчину. Інші аналітичні характеристики ідентичні таким же сполукам, які отримані по засобу 1.
Приклад 2
М
(8)
Е
Отримання 25-(біс (фенілметил) аміно) бензопропанальдегіду
Спосіб 1: 25-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанол (200г, 0,604 моля) розчиняли у триетиламіні (З0Омл, 2,15 моля). Суміш охолоджували до 12"С і додавали розчин комплексу триоксид сірки/піридин (З380г, 2,39 моля) у
ДМСО (1,бл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру від 8 до 17"С (час додавання 1,0ч). Розчин змішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 1,5 години, і до цього часу за даними ТСХ-аналізу (3395 етилацетат/гексан, силікагель) реакція була завершена. Реакційну суміш охолоджували крижаною водою і реакцію припиняли додаванням 1 бл холодної води (10-157С) протягом 45 хв.
Розчин, що утворився екстрагували етилацетатом (2,0л), промивали 596-ной лимонною кислотою (2,0л) і соляним розчином (2,2л), сушили над Ма504 (280г) і фільтрували. Розчинник видаляли за допомогою роторного випарювача при 35-402С і після цього сушили під вакуумом, одержуючи 198,8г 25-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропан-альдегіду у вигляді мастила світло-жовтого кольору (99,990). Отриманий неочищений продукт був достатньо чистим для його використання безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. Аналітичні характеристики сполуки відповідали таким, які відомі по опублікованим даним з літератури, ІоЦо-? -92,92 (с 1,87, СНесСіг); "Н-ЯМР (400МГЦц, СОС») 5 2,94 і 3,15 (АВХ-система, 2Н, удв-13,9Гц,
Удх--7,3Гц і Увх-6,2Гц), 3,56 (Б 1Н, 9У-7,1Гц), 3,69 і 3,82 (АВ-система, 4Н, Одв-13,7 Гц), 7,25 (т, 15Н) і 9,72 (5, 1Н);
МСОВР: розраховано для (Ма-1) СгозНгаМО 330,450, виявлено: 330,1836, Аналіз: розраховано для СгзНозОМ: С 83,86; Н 7,04; М 4,25; виявлено С 83,64; Н 7,42; М 4,19, ЖХВР на хиральній стаціонарній фазі (5,5): колонка
РіїкКІве-М/пеїКк-О І (250х4,6мм внутрішній діаметр (В.Д.)), рухома фаза: гексан/зопропанол (99,5:0,5, про/об), швидкість потоку 1,5мл/хв, визначення УФ-детектором при 210нм. Час утримання необхідного 5-ізомера: 8,75хв, час утримання Н-енантиомеру: 10,62х8в.
Спосіб 2:
Розчин оксалілхлориду (8,4мл, 0,096 моля) в дихлорметане (240мл) охолоджували до -74"7С. Після цього поволі додавали розчин ДМСО (12,0мл, 0,155 моля) в дихлорметане (5бмл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні -747С (час додання -1,25ч4). Суміш змішували протягом 5хвл, після цього додавали розчин р5-2-|біс (фенілметил) аміно| бензопропанола (0,074 моля) в 100мл дихлорметану (час додання -20хвл, температура від -757С до -68"С). Розчин змішували при -78"С протягом 35хв в атмосфері азоту. Після цього протягом 10 хв (температура від -78"С до -68"С) додавали триетиламін (41,2мл, 0,295 моля), після чого осаджувалася амонієва сіль. Холодний розчин змішували протягом ЗОхв і після цього додавали воду (225мл). Дихлорметановий шар відділяли від водної фази і промивали водою, соляним розчином, сушили над сульфатом магнія, фільтрували і концентрували. Залишок розбавляли етилацетатом і гексаном і після цього фільтрували для наступного вилучення амонієвої соли. Фильтрат концентрували, одержуючи со-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегід. Альдегід використали на наступній стадії без очищення.
Спосіб 3:
До суміші, що містить 1,0г (3,0 моля) Б5-2-|біс (фенілметил) аміно| бензопропанола, 0,531г (4,53 моля) М- метилморфолина, 2,27г молекулярних сит (4А) і 9 мл ацетонитрила, додавали 5Змг (0,15 моля) тетрапропіламмонийперрутената (ТПАП). Суміш змішували протягом 40хв при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску. Залишок суспендирували в 15мл етилацетату і фільтрували через подушку з силикагеля. Фильтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи продукт, що містить приблизно 5095 «5-2-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегіда у вигляді мастила світло-жовтого кольору.
Спосіб 4:
До розчину, що містить 1,0г (3,02 моля) р5-2-І|біс (фенілметил) аміно| бензопропанола в 9,Омл толуола, додавали 4,69мг (0,03 моля) 2,2, 6,6-тетраметил-1-піперидинілокси (ТЕМПО) як вільного радикала, 0,32г (3,11 моля) броміда натрія, 9,Омл етилацетата і 1,5мл води, суміш охолоджували до 0"С і поволі додавали протягом 25хв водний розчин, що містить 2,87мл 590-ного побутового хлорного вапна, що містить 0,735г (8,75 моля) бікарбонату натрію і 8,53мл води. Суміш змішували при 0"С протягом б0хв. При перемешиваний протягом 10 хв додавали ще дві порції (по 1,44мл кожна) хлорной вапну. Двухфазной суміші давали поділитися. Водний шар екстрагирували двічі 20мл етилацетата. Об'єднаний органічний шар промивали 4,0мл розчину, що містить 25мг йодиду калію і воду (4,О0мл), 20мл 1095-ного водного розчину тиосульфата натрію і після цього соляним розчином. Органічний розчин сушили над сульфатом магнія, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи 1,34г неочищеного мастила, що містить невелика кількість необхідного альдегіда, а саме, «5-|біс (фенілметил) аміно) бензопропанальдегіда.
Спосіб 5:
По способам, аналогічним описаним в способі 1 даного прикладу, за винятком того, що використали 3,0 еквіваленти комплексу триоксид сірки/піридин, виділяли «5-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегід з порівняльними виходами.
Приклад З -щ-
Со ;
Отримання М,М-дибензил-З (5)-аміно-1,2-(8)-епокси-4-фенілбутана
Спосіб 1:
Розчин, що містить с95-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегід (191,7г, 0,58 моля) і хлорйодметан (5б,4мл, 0,77 моля) в тетрагідрофурані (1,8л), охолоджували до температури від-30 до-35"С в реакторі з нержавіючої сталі в атмосфері азоту (також можна працювати при більш низькій температурі, наприклад, при - 70"С, однак більш високі температури легше одержувати при великомасштабних процесах). Після цього додавали розчин н-бутиллитію у гексані (1,6М, Зб5мл, 0,58 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -25"С. Після додання суміш змішували при температурі від -30 до -35"С протягом 10хв.
Додаткові додання реагентів здійснювали слідуючим чином. (1) Додавали додаткову порцію хлорйиодметану (17мл), а після цього н-бутиллитій (11Омл) при температурі не вище -25"С. Після додання суміш змішували при температурі від -30 до -35"С протягом 10хв. Цю процедуру повторювали ще один раз. (2) Додавали додаткову порцію хлорйодметану (8,5мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллитий (55мл, 0,088 моля) при температурі не вище -25"С. Після додання суміш змішували пои температурі не вище -2520. Після додання суміш змішували при температурі від -30 до -352С протягом 10хв. Цю процедуру повторювали п'ять раз. (3)
Додавали додаткову порцію хлорйодметана (8,5мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллитий (37мл, 0,059 моля) при температурі не вище-25"С. Після додання суміш змішували при температурі від -30 до -357С протягом 10 хв. Цю процедуру повторювали ще один раз. Припиняли зовнішнє охолоджування і суміш нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 4-16ч, після чого ТСХ (силикагель, суміш 2095 етилацетат/гексану) показала, що реакція завершена. Реакційну суміш охолоджували до 10"С і реакцію припиняли доданням 1452г 1695-ного розчину хлорида амонію (отриманого розчиненням 232г хлориду амонію в 1220мл води), підтримуючи температуру нижче 23"С. Суміш змішували протягом 10хв і розподіляли органічний і водний шари. Водну фазу екстрагирували етилацетатом (2х500мл). Зтилацетатний шар об'єднували з тетрагідрофурановим шаром. Об'єднаний розчин сушили над сульфатом магнію (220Гг), фільтрували і концентрували за допомогою роторного випарювача при 65"С. Залишок у вигляді коричневого мастила сушили при 70"С в вакуумі (0,6бар) протягом 1ч, одержуючи 222,8г неочищеного продукту. (Маса неочищеного продукту складала »10095. Внаслідок відносної нестабильности продукту на силікагелі неочищений продукт звичайно використали безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення).
Співвідношення диастереомерів неочищеної суміші визначали протонним ЯМР: (25)/2Н): 86:14, Минорні і основні епоксидні диастереомери в цій суміші визначали за допомогою ТСХ-аналізу (силикагель, суміш 1090 етилацетата/гексан), Н-0,29 і 0,32 сответственно. Аналітичний зразок кожного з цих диастереомерів одержували очисткою за допомогою хроматографії на силікагелі (суміш 395 етилацетаат/гексан), і були отримані наступні характеристики:
М,М,5-трис (фенілметил)-28-оксиранметанамін:
ІН-ЯМРІ(4ОО МГц, СОСЬ) а 2,49 і 2,51 (АВ-система, 1Н, Оддв-2,82Гц), 2,76 і 2,77 (АВ-система, 1Н,
Удв-4,03Гц), 2,83 (т, 2Н), 2,99 і 3,03 (АВ-система, 1Н, Одв-10,1Гц), 3,15 (т, 1Н), 3,73 і 3,84 (АВ-система, АН,
Удв-14,00Гц), 7,21 (т, 15Н); "С-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97,60,32, 54,23, 52,13,45,99, 33,76: МСВР: розраховане для СгаНоеМО (М--1) 344,477, виявлене: 344,2003;
М,М,с5-трис (фенілметил)-2К-оксиранметанамін:
ІН-ЯМР (ЗООМГЦ, СОСІз) а 2,20 (т, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 2,97 (т, 1ТН), 3,14 (т, 1Н), 3,85 (АВ- система, 4Н), 7,25 (т, 15Н). ЖХВР на хиральній стаціонарній фазі: колонка РігкІе-М/пеїк-О 1 (250х4,6мм В.Д.), рухома фаза: гексан/зопропанол (99,5:0,5, за об'ємом), швидкість потоку 1,5мл/хвл, визначення УФф- детектором при 210нм. Час утримання продукту (8): 9,38хвл, час утримання енантиомера (4): 13,75х8в.
Спосіб 2:
Розчин, що містить 0,704 моля неочищеного альдегіда і хлорйодметан (7, О0мл, 0,096 моля) в тетрагідрофуране (285мл) охолоджували до -78"С в атмосфері азоту. Після цього додавали 1,6М розчин н- бутиллитію у гексані (25мл, 0,040 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні-75"С (час додання 15хвл). Після першого додання знов додавали хлорйодметан (1,бмл, 0,022 моля), а після цього н- бутиллитий (23мл, 0,037 моля), підтримуючи температуру на рівні -75"С. Суміш змішували протягом 15хв.
Кожний з реагентів, хлорйодметан (0,7Омл, 0,010 моля) і н-бутиллитий (5мл, 0,008 моля), додавали ще черире разу протягом 45хв при -75"С. Лазню, шо охолоджує, після цього видаляли і розчин нагрівали до 22"С протягом 1,5 годин. Суміш виливали в З0Омл насиченого водного розчину хлориду амонію. Відділяли тетрагідрофурановий шар. Водну фазу екстрагирували етилацетатом (1х30Омл). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над сульфатом магнія, фільтрували і концентрували, одержуючи мастило коричневого кольору (27,4г). Продукт може використовуватися на наступній стадії без подальшого очищення. Необхідний диастереомер може бути очищений перекристаллизацией на наступній стадії. Продукт також може бути очищений хроматографією.
Спосіб 3:
Розчин, що містить аз-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегід (178,84г, 0,54 моля) і бромхлорметан (4бмл, 0,71 моля) в тетрагідрофурані (1,8л), охолоджували до температури від-30 до-35"С в реакторе з нержавіючої стали в атмосфері азоту (також можна працювати при більш низькій температурі, наприклад, - 70"С, однак більш високі температури легше одержувати при великомасштабних процесах). Розчин н- бутиллитію в гексані (1,6М, 340мл, 0,54 моля) додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -25"С. Після додання суміш змішували при температурі від-30 до-35"С протягом 10хв. Додаткові додання реагентів здійснювали слідуючим чином. (1) Додавали додаткову порцію бромхлорметана (14мл), а після цього н-бутиллитий (102мл) при температурі не вище -25"С. Після додання суміш змішували при температурі від -30 до -35"С протягом 10 хв. Цю процедуру повторювали ще один раз. (2) Додавали додаткову порцію бромхлорметану (7мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллитий (51мл, 0,082 моля) при температурі не вище -25"С. Після додання суміш змішували при температурі від -30 до -357"С протягом 10хв. Цю процедуру повторювали п'ять раз. (3) Додавали додаткову порцію бромхлорметану (7мл, 0,11 моля), а після цього н- бутиллитий (5імл, 0,082 моля) при температурі не вище -25"С. Після додання суміш змішували при температурі від -30 до -35"С протягом 10хв. Цю процедуру повторювали ще один раз. Припиняли зовнішнє охолоджування і суміш нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 4-16 годин, після чого
ТСХ (силикагель, суміш 2095 етилацетат/гексану) показала, що реакція завершена. Реакційну суміш охолоджували до 10"С і реакцію припиняли доданням 1452г 1695-ного розчину хлориду амонію (отриманого растворением 232г хлорида амонію в 1220мл води), підтримуючи температуру нижче 23"С. Суміш змішували протягом 10хв і розподіляли органічний і водний шари. Водну фазу екстрагирували етилацетатом (2х500мл).
Зтилацетатний шар об'єднували з тетрагідрофурановим шаром. Об'єднаний розчин сушили над сульфатом магнію (220г), фільтрували і концентрували на роторном випарюване при 65"С. Залишок у вигляді коричневого мастила сушили при 70"С в вакуумі (0,8бар) протягом 1 години, одержуючи 222,8г неочищеного продукту.
Спосіб 4:
Працювали по методиці, описаної в способії З даного прикладу, за винятком того, що температури реакції складали-20"С. Отриманий М,М.аб-трис (фенілметил)-2А-оксиранметанамін являв собою суміш диастереомерів меншої чистоти, ніж така, отримана за способом 3,
Спосіб 5:
Працювали по методиці, описаної в засобі З даного прикладу, за винятком того, що температура реакції складала від -70 до -78"С. Отриманий М,М,.азб-трис (фенілметил)-2А-оксиранметанамін є сумішшю диастереомерів, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Спосіб 6:
Працювали за методикою, описаною в способі З даного прикладу, за винятком того, що безперервне додання бромхлорметану і н-бутиллитію здійснювали при температурі від -30 до -35"С. Після здійснення реакції і обробки згідно способу З даного прикладу виділяли необхідний М,М,азб-трис (фенілметил)-25- оксиранметанамін з порівнядбним виходом і чистотою.
Спосіб 7:
Працювали за методикою, описаною в способі 2 даного прикладу, за винятком того, що замість хлорйодметану застосовували дибромметан, після здійснення реакції і обробки згідно способу 2 даного прикладу виділяли необхідний М,М,аб-трис (фенілметил)-25-оксиранметанамін.
Приклад 4
С що
М М
С
Отримання М-(3(5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-2-(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну
До розчину, що містить М,М-дибензил-3 (5)-аміно-1,2 (5)-епокси-4-фенілбутан (388,5г, 1,13 моля) в ізопропаноле (2,7л) (або в етилацетате), протягом 2хв додавали ізобутиламін (1,7кг, 23,1 моля). Температура підвищувалася від 257"С до 30"С. Розчин нагрівали до 82"С і змішували при цій температурі протягом 1,5 годин. Теплий розчин концентрували при зниженому тиску і при 65"С. Залишок у вигляді мастила коричневого кольору переносили в колбу обсягом Зл і сушили в вакуумі (0,вмм рт. ст.) протягом 16 годин, одержуючи 450г 3(5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-4-фенілбутан-2В-ола у вигляді неочищеного мастила.
Аналітичний зразок необхідного основного диастереомерного продукту одержували очисткою невеликого зразка неочищеного продукту за допомогою хроматографії на силикагелі (суміш 4095 етилацетат/гексану).
ТоХ-аналіз: силикагель, суміш 4095 етилацетата/гексан; НГ-0,28; ЖХВР-аналіз: ультрасферна колонка типу 005, 2595 триетиламін/фосфатний буфер рН З-ацетонитрил, швидкість потоку тТмл/хвл, УФ-детектор; час утримання 7,49хвл; МСВР: розрахований для СгвіН27М2О (Ма1) 417,616, виявлений: 417,2887, Аналітичний зразок хвлорного диастереомерного продукту, а саме, 3(5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-25-ола, одержували очисткою невеликого зразка неочищеного продукту за допомогою хроматографії на силикагелі (суміш 4095 етилацетат/гексану).
Приклад 5
К»сСоо,
Раю й
Я о
РЕ
Отримання оксалата М-І|3(5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно1|-2-(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-зобутиламіну
До розчину щавлевої кислоти (8,08г, 89,72 моля) у метанолі (/бмл) протягом 15хв додавали розчин неочищеного З3(5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2А-олу 439,68г, що містив приблизно 25,44г (61,06 моля) 3(5), 2(А)-ізомеру і приблизно 4,49г (10,78 моля) 3(5), 2(5)-ізомера) у етилацетаті (9ФОмл). Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 2 години. Твердий продукт виділяли фільтрацією, промивали етилацетатом (2х20мл) і сушили в вакуумі протягом приблизно 1 ч, одержуючи 21,86г (вихід ізомера 70,790) соли з 9796-ной диастереомерной чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі). ЖХВР-аналіз: колонка типу Мудес-пептид/протеин С18, УФф-детектор, 254нм, швидкість потоку 2мл/хвл, градієнт Х-А-0,0595 трифтороцтова кислота в воді, Б-0,0595 трифтороцтова кислота у ацетонитрилі, Охв 7595 А/2595 Б, З0хв 1095 А/9095 Б, З5хв 1090 А/9095 Б, 37хв 75905 А/2595 БУ; час утримання 10,68хв для 3(5), 2(В)-ізомера і 9,73хв для 3(5), 2(5)-ізомера). Тпл 174,997С; микроаналіз: розраховане: С 71,0595, Н 7,5095, М 5,5395; виявлене С 71,7195, Н 7,7595, М 5,3995.
В альтернативному варіанті дигидрат щавлевої кислоти (119г, 0,94 моля) додавали в круглодону колбу обсягом 5000 мл, постачену механічною мешалкою і капельною вирвою. Додавали метанол (100Омл) і суміш змішували до повного розчинення. Протягом 20хв додавали розчин неочищеного 3(5)-|М,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (А)-олу в етилацетаті (1800мл, 0,212г ізомеров аміноспирту/мл, 0,9160 моля). Суміш змішували протягом 18ч і твердий продукт виділяли центрифугированием при 400х9 у вигляді шести порцій. Кожну порцію промивали 125мл етилацетата. Після цього сіль збирали і сушили протягом ночі при тиску 1Іторр, одержуючи 336,3г продукту (7195 по відношенню до загального змісту аміноспирту). Дані ЖХВР/МС (електроспрей) відповідали необхідному продукту (т/2 417 (МАНІЗ
В альтернативному варіанті неочищений 3(5)-|М,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4- фенілбутан-2 (А)-ол (5г) розчиняли в метил-трет-бутиловом ефірі (МТБЗ) (10мл) і додавали щавелевую кислоту (1г) у метанолі (4мл). Суміш змішували протягом приблизно 2 години. Твердий продукт, що утворився, фільтрували, промивали холодним МТБЕ і сушили, одержуючи 2,1г (98,995) диастереомерно чистого білого твердого продукту (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі).
Приклад 6
Отримання ацетата М-|3(5)-ІМ, М-біс (фенілметил) аміно|-2-(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-зобутиламіну
До розчину неочищеного З3(5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (АВ)-олу в метил-трет-бутиловому ефірі (МТБЗ) (45мл, 1,1г ізомерів аміноспирту/мл)у по каплям додавали оцтову кислоту (6б,9мл). Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 71 години. Розчинник видаляли в вакуумі, одержуючи мастило коричневого кольору у вигляді продукту з приблизно 8595-ною диастереомірною чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі)й Коричневе мастило кристалізували слідуючим чином: 0,2г мастила розчиняли при нагріві в першому розчиннику, одержуючи прозорий розчин, додавали другий розчинник до тих пір, доки розчин не ставав мутним, суміш знов нагрівали до отримання прозорого розчину, вносили затравку у вигляді продукту з приблизно 9995-ною диастереомерною чистотою, охолоджували до кімнатній температури і після цього витримували в холодильникові протягом ночі. Кристали фільтрували і промивали другим розчинникум і сушили.
Диастереоміну чистоту кристалів оцінювали за площею пиків при ЖХВР аналізі. Результати наведені в таблиці 1,
Таблиця 1
ОМІБЕ | 0 Гекан// | 210 | 77777003 | ..ЮюЮюо99562424ь4ие м"
В альтернативному варіанті неочищений 3(5)-|М,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4- фенілбутан-2 (А)-ол (50,0г, що містить приблизно 30,06бг (76,95 моля) 3(5), 2(В)-ізомеру і приблизно 5,66бг (13,58 моля) 3(5), 2(5)-ізомера) розчиняли в метил-трет-бутиловому ефірі (45,Омл). До цього розчину протягом приблизно 10хв додавали оцтову кислоту (6,90мл, 120,6 моля). Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години і концентрували при зниженому тиску. Маслянистий залишок очищали перекристалізацією з метил-трет-бутилового ефіру (32мл) і гептану (320мл). Твердий продукт виділяли фильтрацією, промивали холодним гептаном і сушили в вакуумі протягом приблизно 1 години, одержуючи 21,34г (вихід ізомера 58,2905) моноацетатної солі з 9695-ною диастереомерною чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі). МУ 105-106"С; микроаналіз: розраховане: С 75,5395, Н 8,3995, М 5,8795; виявлене С 75,0595, Н 8,7590, М 5,719.
Приклад 7
Отримання І -тартрата М-(3(5)-(М, М-біс (фенілметил) аміно|-2-(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну
Неочищений 3(5)-ЇМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (В)-ол (10,48г, що містить приблизно 6,72г (16,13 моля) 3(5), 2(В)-ізомера і приблизно 1,19г (2,85 моля) 3(5), 2(5)-ізомера) розчиняли в тетрагідрофурані (10,Омл). До цього розчину протягом приблизно 5хв додавали розчин І -винної кислоти (2,85г, 19 молей) в метаноле (5,0мл). Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 10хв і концентрували при зниженому тиску. До маслянистого залишку додавали метил-трет-бутиловий ефір (20,Омл) і суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години. Твердий продукт виділяли фильтрацією, одержуючи 7,50г неочищеної соли. Неочищену сіль очищали перекристалізацією з етилацетату і гептану при кімнатній температурі, одержуючи 4,13г (вихід ізомера 45,295) соли І -винної кислоти з 9595-ною диастереомірною чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі). Микроаналіз: розраховане: С 67,76, Н 7,4195, М 4,9495; виявлене С 70,06, Н 7,4795, М 5,07905.
Приклад 8
Отримання дигідрохлориду /- М-|З(5)-|М,М-біс (фенілметил) аміноЇ-2 /(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М- ізобутиламіну
Неочищенний 3(5)-|(М,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (А)-ол (10,0г, що містить приблизно 6,41г (15,39 моля) 3(5), 2(В)-ізомеру і приблизно 1,13г (2,72 моля) З3(5), 2(5)-ізомера) розчиняли в тетрагідрофурані (20,О0мл). До цього розчину протягом приблизно 5хв додавали соляную кислоту (20мл, 6,Он.). Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години і концентрували при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з етанолу при 0"С, одержуючи 3,20г (вихід ізомера 42,7965) дигідрохлориду з 9896-ною диастереомерною чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі).
Микроанализ: розраховане: С 68,6495, Н 7,769, М 5,729; виявлене С 68,7995, Н 8,0795, М 5,559.
Приклад 9
Отримання толуолсульфонату /М-ІЗ(5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-2 (А)-гідрокси-4-фенілбутил|- ізобутиламіну
Неочищений 3(5)-|М,М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (А)-ол (5,0г, що містить приблизно 3,18г (7,63 моля) 3(5), 2(В)-ізомеруа і приблизно 0,56г (1,35 моля) З(5), 2(5)-ізомера) розчиняли в метил-трет-бутиловому ефірі (10, 0мл). До цього розчину протягом приблизно 5хв додавали розчин толуолсульфонової кислоти (2,28г, 12 молей) в метил-трет-бутиловом ефірі (2,Омл) і метанол (2,0мл).
Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 2ч і концентрували при зниженому тиску.
Залишок перекристаллізовивали з метил-трет-бутилового ефіру і гептану при 0"С, фільтрували, промивали холодним гептаном і сушили в вакуумі, одержуючи 1,85г (вихід ізомера 40,095) солі монотолуолсульфонової кислоти з 97906-ною диастереомерною чистотою (за даними площі пиков при ЖХВР-аналізі).
Приклад 10
Отримання метансульфонату /М-І3(5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміноЇ-2 (А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М- ізобутиламіну
Неочищенний 3(5)-|М, М-біс (фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (А)-ол (10,68г, що містить приблизно 6,85г (16,44 моля) 3(5), 2(В)-ізомера і приблизно 1,21г (2,90 моля) 3(5), 2(5)-ізомера) розчиняли в тетрагідрофурані (10,Омл). До цього розчину додавали метансульфоновую кислоту (1,25мл, 19,26 ммолей). Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 2ч і концентрували при зниженому тиску. Маслянистий залишок перекристалізовували з метанолу і води при 0"С, фільтрували, промивали холодним метанол/водою (1:14) і сушили у вакуумі, одержуючи 2,40г (вихід ізомеру 28,5905) солі монометансульфонової кислоти з 9895-ною діастереомерною чистотою (за даним про площі піків при ЖХВР- аналізі).
Приклад 11
Отримання М-бензил-Ї -фенілаланінолу
Спосіб 1:
І -фенілаланінол (89,51г, 0,592 моля) розчиняли в 375мл метанолу в атмосфері інертного газу, додавали 35,52г (0,592 моля) крижаної оцтової кислоти і 50 мл метанолу, а після цього додавали розчин, який містить 62,83г (0,592 моля) бензальдегіду в 100 мл метанолу. Суміш охолоджували до приблизно 15"С і приблизно протягом 40хв додавали розчин, що містить 134,6г (2,14 моля) ціанборогідриду натрію в 700 мл метанолу, підтримуючи температуру між 1570 і 2570. Суміш змішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Суміш концентрували при зниженому тиску та розподіляли між Тл 2М розчину гідроксиду амонію і 2л простого ефіру. Ефірний шар промивали їл 1М розчину гідроксиду амонію, двічі Х00мл води, 500мл соляного розчину та сушили над сульфатом магнію протягом 1 години. Ефірний шар фільтрували, концентрували при зниженому тиску і неочищений твердий продукт перекристаллізовували з 110мл етилацетату 1,3л гексану, одержуючи 115г (вихід 8195) М-бензил-іІ -фенілаланінолу у вигляді білої твердої речовини.
Спосіб 2:
ІЇ-фенілаланінол (5г, 33 моля) і 3,59г (33,83 моля) бензальдегіду розчиняли в 55мл ЗА етанолу в атмосфері інертного газу у вібраторі Парра і суміш нагрівали до 60"С протягом 2,7 годин. Суміш охолоджували до приблизно 25"С, додавали 0,99г 595-ної платини на вугіллі та суміш гідрували при тиску водню бофунтов/кв. дюйм і 40"С протягом 10 годин. Каталізатор відфільтровували, продукт концентрували при зниженому тиску і неочищений твердий продукт перекристалізовували з 150мл гептану, одержуючи 3,83г (вихід 4895) М-бензил-І -фенілаланінолу у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 12
Отримання М-(трет-бутоксикарбоніл) М-бензил-І -фенілаланінолу
М-бензил-і -фенілаланінол (2,9г, 12 ммолей) розчиняли у З мл триетиламіну і 27мл метанолу і додавали 5,25г (24,1 моля) ди-трет-бутилдикарбонату. Суміш нагрівали до 60"С протягом З5хв та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 150мл етилацетату та двічі промивали 1Омл холодної (0-57) розбавленої соляной кислоти (рН від 2,5 до 3), 15мл води, 10мл соляного розчину, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищенний продукт у вигляді мастила очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат: гексан як розчинники для елюїрування, 12:3), одержуючи 3,98г (вихід 97905) безбарвного мастила.
Приклад 13
Отримання М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -фенілаланіналю
Спосіб 1:
До розчину, що містить 0,32г (0,94 моля) М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -фенілаланінолу в 2,д8мл толуолу, додавали 2,4мг (0,015 моля) 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілоксиду (ТЕМПО) як вільний радикал,
О,1г (0,97 моля) броміду натрію, 2,9мл етилацетату і 0,34мл води. Суміш охолоджували до 0"С і поволі додавали протягом ЗОхв 4,2мл водного розчину 595-ного побутового хлорного вапна, що містить 0,23г (3,0мл, 2,138 моля) бікарбонату натрію. Суміш змішували при 0"С протягом 10хв. Додавали ще три порції (по 0,4мл кожна) хлорного вапна з наступним змішуванням протягом 10хв після кожного додавання для поглинання всього вхідного продукту. Двофазній суміші давали розподілитися. Водний шар двічі екстрагували Змл толуолу. Об'єднаний органічний шар промивали 1,25мл розчину, що містить 0,075г йодиду калію, бісульфат натрію (0,125г) і воду (1,1мл), 1,25мл 10956-ного водного розчину тіосульфату натрію, 1,25мл фосфатного буферу з рН? і 1,5мл соляного розчину. Органічний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 0,32г (вихід 10095) М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензилч-ї - фенілаланіналю.
Спосіб 2:
До розчину, що містить 2,38г (6,98 моля) М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -фенілаланінолу в 3, дмл (27,2 моля) триетиламіну при 10"С додавали розчин, що містить 4,33г (27,2 моля) комплексу триоксид сірки/піридин у 17мл диметилсульфоксиду. Суміш нагрівали до кімнатної температури і змішували протягом 1 години. Додавали воду (1бмл) та суміш екстрагували 20мл етилацетату. Органічний шар промивали 20мл 595- ної лимонної кислоти, 20мл води, 20мл соляного розчину, сушили над сульфатом магнію та фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи 2,37г (вихід 10095) М-(трет-бутоксикарбоніл)-М- бензил-! -фенілаланіналю.
Приклад 14 у
І
Отримання 3(5)-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензиламіно|-1.2-(5)-епокси-4-фенілбутану
Спосіб 1:
Розчин, що містить 2,5г (7,37 моля) М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -фенілаланіналю та 0,72мл хлорйодметану в З5мл ТГФ, охолоджували до -78"С. Поволі додавали, підтримуючи температуру нижче -70"С, 4,64мл розчину н-бутиллітію (1,6М у гексані, 7,42 моля). Суміш змішували протягом 10хв при температурі між - 7026 ї -757"С. Послідовно додавали ще дві порції по 0,22мл хлорйодметану і 1,4мл н - Бутиллітію і після кожного додання суміш змішували протягом 10хв при температурі між -707С і -75"С. Послідовно додавали ще чотири порції по 0,11мл хлорйодметану та 0,7мл н-бутиллітію та після кожного додавання суміш змішували протягом 10хв при температурі між -7070 і -757"С0. Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 3,5 години. Реакцію припиняли при температурі нижче 5"С додаванням 24мл крижаної води. Двофазні шари відокремлювали та водний шар двічі екстрагували ЗОмл етилацетату. Об'єднані органічні шари тричі промивали 10мл води, а після цього 10мл соляного розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 2,8г неочищеного мастила жовтого кольору. Це неочищенное масло (вихід 210095) представляє собою суміш діастереомерних епоксидів М, «5-біс (фенілметил)-М-(трет- бутоксикарбоніл)-25-оксиранметанаміну та М,о5-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-2В- оксиранметанаміну. Неочищену суміш використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення.
Спосіб 2:
До суспензії, що містить 2,92г (13,28 моля) йодиду триметилсульфоксонію в 45мл ацетонитрилу, додавали 1,497 (13,28 моля) трет-бутоксиду калію. Додавали розчин, що містить З,0г (8,85 моля) М-(трет- бутоксикарбоніл)-М-бензил-І -фенілаланіналю в 1дЗмл ацетонітрилу та суміш змішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляли 150мл води та екстрагували двічі 200мл етилацетату.
Органічні шари об'єднували та промивали 100мл води, 5О0мл соляного розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 3,0г неочищеного мастила жовтого кольору. Неочищенний продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат: гексан як розчинники для елюїрування, 1:68), одержуючи 1,02г (вихід 32,795) суміші двох діастереомерів: М,аб-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-25-оксиранметанаміну і М,аз-біс (фенілметил)-М-(трет- бутоксикарбоніл)-2В-оксиранметанаміну.
Спосіб 3:
До суспензії, що містить 0,90г (4,42 моля) йодиду триметилсульфонію в 18мл ацетонітрилу, додавали 0,495г (4,42 моля) трет-бутоксиду калію. Додавали розчин, що містить 1,0г (2,95 моля) М-(трет- бутоксикарбонш)-М-бензил-І -фенілаланіналю в 7мл ацетонітрилу та суміш змішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляли 8Омл води і екстрагували двічі ЗОмл етилацетату. Органічні шари об'єднували і промивали 1О0бмл води, ЗОмл соляного розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи 1,04г неочищеного мастила жовтого кольору.
Неочищенний продукт був сумішшю двох діастереомерів: М.аб-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-25- оксиранметанаміну і М, аб5-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-2А-оксиранметанаміну.
Приклад 15 не,
М МН
С
Отримання 35-|М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-(фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 В- олу
До розчину, що містить 500мг (1,42 моля) неочищеного епоксиду (суміш двох діастереомерів: М, аз-біс (фенілметил)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-25-оксиранметанаміну та М,аз-біс (фенілметил)-М-(трет- бутоксикарбоніл)-2В-оксиранметанаміну) в 0,98мл ізопропанолу, додавали 0,71мл (7,14 моля) ізобутиламіну.
Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 85-90" протягом 1,5 години. Суміш концентрували при зниженому тиску і продукт у вигляді мастила очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (хлороформ: метанол як розчинники для елюїрування, 100:6), одержуючи З3О0мг 35-ЇМ-(трет-бутоксикарбоніл)-
М-(фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2А-олу у вигляді безбарвного мастила (вихід 54,595). Також виділяли 35-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-(фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4- фенілбутан-25-ол. Коли як вхідний матеріал використовували очищений М,аб-біс (фенілметил)-М-(трет- бутоксикарбоніл)-25-оксиранметанамін, то після очищення за допомогою хроматографії виділяли 35-|М-(трет- бутоксикарбоніл)-М-(фенілметил) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2В-ол з виходом 8695.
Приклад 16
(о; М он
ОН
Отримання 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-4-фенілбутан-1 2В-діолу
До розчину, що містить 1г (3,39 моля) 25-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-11-гідрокси-3-фенілбутанової кислоти (яка постачаяється фірмою Мірроп Кауаки, Японія) в 5ХОмл ТГФ, при 0"С додавали 50мл комплексу боран-ТГФ (рідинний, 1,0М у ТГФ), підтримуючи температуру нижче 5"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатній температури та змішували протягом 16 години. Суміш охолоджували до 0"С та поволі додавали 20 мл води з метою розкладання надлишку ВНз та припинення утворення продукту в суміші, підтримуючи температуру нижче 12"С. Після припинення реакції суміш змішували протягом 20хв і концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш екстрагували тричі бОмл етилацетату. Органічні шари об'єднували та промивали 20мл води, 25мл насиченого розчину хлориду натрію і концентрували при зниженому тиску, одержуючи 1,1г неочищеного мастила. Неочищенний продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (хлороформ: метанол як розчинники для елюїровання, 10:6), одержуючи 90Омг (вихід 94495) 35-(М- трет-бутоксикарбоніл) аміно-4-фенілбутан-1,2В-діолу у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 17 в)
Ж оте
Е он
Отримання 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-2В-гідрокси-4-фенілбут-1-ілтолуолсульфонату
До розчину, що містить 744,вмг (2,65 моля) 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-4-фенілбутан-1, 2В-діолу в 1Змл піридина, при 0"С у вигляді однієї порції додавали 914мг толуолсульфонілхлориду. Суміш змішували при температурі від 0"С до 5"С протягом 5 годин. До реакційної суміші додавали суміш, що містить 6б,5мМл етилацетату таї5 мл 595-ного водного розчину бікарбонату натрія, і змішували протягом 5хв. Реакційну суміш екстрагували тричі 5О0мл етилацетату. Органічні шари об'єднували і промивали 15мл води, 10мл насиченого розчину хлорида натрію і концентрували при зниженому тиску, одержуючи приблизно 1,1г щільної твердої речовин и жовтого кольору. Неочищенний продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат: гексан як розчинники для елюїровання, 1:3), одержуючи 850мл (вихід 7495) 35-(М-трет- бутоксикарбоніл) аміно-2В-гідрокси-4-фенілбут-1-ілтолуолсульфонату у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 18 в | с
Е Н он
Отримання 35-|М-(трет-бутоксикарбоніл) аміно|-1-(2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2А-олу
До розчину, що містить 9Омг (0,207 моля) 35-(М-трет-бутоксикарбоніл) аміно-2В-гідрокси-4-фенілбут-1- ілтолуолсульфонату в 0,14Змл ізопропанолу та 0,5мл толуолу, додавали 0,10Змл (1,034 моля) ізобутиламіну.
Суміш нагрівали до 80-857С та змішували протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та при 40-50" і очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (хлороформ: метанол як розчинники для елюїрування, 101), одержуючи 54 ,9мл (вихід 76,895) 35-|ЇМ-(трет-бутоксикарбоніл) аміно|-1-(2- метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2В-олу у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 19 о,
Ж н (в) І
НН он я
Отримання М-(З(5)-бензилоксикарбоніламіно-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну
Розділ А:
До розчину, що містить 75,0г (0,226 моля) М-бензилоксикарбоніл-І -фенілаланілхлорметилкетону в суміші з 807мл метанолу та 807мл тетрагідрофурана, при -2"С протягом 100хв додавали 13,17г (0,348 моля, 1,54екв.) твердого борогідриду натрію. Розчинники видаляли при зниженому тиску при 40"С та Залишок розчиняли в етилацетаті (приблизно 1л). Розчин промивали послідовно 1М бісульфатом калію, насиченим розчином бікарбонату натрію та після цього насиченим розчином хлориду натрія. Після висушування над безводним сульфатом магнію та фільтрації розчин відганяли при зниженому тиску. До мастила, що утворилося, додавали гексан (приблизно 7л) та суміш нагрівали при змішуванні до 60"С. Після охолождення до кімнатної температури збирали твердий продукт та промивали 2л гексану. Твердий продукт, що утворився, перекристалізовували з гарячого етилацетату та гексану, одержуючи 32,3г (вихід 43905) М-бензилоксикарбоніл-
З3(5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2(5)-бутанолу, їлл 150-1517С і Мн ї"-340,
Розділ Б:
До розчину, що містить 6,52г (0,116 моля, 1,2екв.) гідроксиду калію в 96д8мл абсолютного етанолу, при кімнатній температурі додавали 32,3г (0,097 моля) М-Ср2-3(5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2(5)-бутанолу. Після змішування протягом 15хв розчинник видаляли при зниженому тиску та твердий продукт розчиняли в метиленхлориді. Після промивання водою, сушіння над сульфатом магнію, фільтрації та упаривання одержували 27,9г білої твердої речовини. Після перекристалізації з гарячого етилацетату та гексану одержували 22,3г (вихід 7795) М-бензилоксикарбоніл-3(5)-аміно-1,2(5)-епокси-4-фенілбутана, їлл 102-1037С і
МН" 298,
Розділ В:
Розчин М-бензилоксикарбоніл-3(5)-аміно-1,2(5)-епокси-4-фенілбутану (1,00г, 3,36 моля) та ізобутиламіну (4,90г, 67,2 моля, 20екв.) в 1О0мл ізопропілового спирту нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5 години. Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували в вакуумі та після цього виливали при змішуванні в 100мл гексану, після чого продукт кристалізувався з розчину. Продукт видаляли фільтрацією та сушили на повітрі, одержуючи 1,18г (вихід 9595) М-І|(3(5)-фенілметилкарбамоїл) аміно-2(А)-гідрокси-4- фенілбутил|-М-((2-метилпропіл)| аміну, Сг2НзоМ2Оз, Їлл 108,0-109,57С, МН. т/2-371.
Приклад 20
Х і ов ква
Н
ОН У.
Отримання М-(161-диметилетокси) карбоніл|-М-(2-метилпропіл|-35-(М!-(фенілметоксикарбоніл)аміно|-28- гідрокси-4-фенілбутиламіну
До розчину, що містить 7,51г (20,3 моля) М-ІЗ5-(фенілметоксикарбоніл) аміно|-2 В-гідрокси-4-фенілбутил|- 2-метилпропіламіну в 6б7мл безводного тетрагідрофурану, додавали 2,25г (22,3 моля) триетиламіну. Після охолодження до 0"С додавали 4,4г (20,3 моля) ди-трет-бутилдикарбонату та змішування продовжували при кімнатній температурі протягом 21 години. Летючі компоненти видаляли у вакуумі, додавали етилацетат, після цього промивали 5956-ною лимонною кислотой, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сумшили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 9,6г неочищеного продукту. Після хроматографії на силікагелі з використанням суміші 3095 етилацетату/гексан одержували 8,2г чистого М-|(35- (фенілметилкарбамоїл) аміно|-2В-гідрокси-4-феніл|-1-((2-метилпропіл) аміно-2-(1,1-диметилетокси) карбоніл) бутану, мас-спектр т/е-477 (М.І).
Приклад 21 о
Али в ОО чна й ж Ок У ж
Отримання 25-І((бромацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-ІМ!-(З3-метилбутил)-М'-(фенілсульфоніл). аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
Розділ А:
До розчину, що містить М-Ср2-І -ізолейцин (45О0мг, 1,7 моля) і М-гідроксибензотріазол (260мг, 1,7 моля) у
ДМФ (1Омл), додавали ЕДК (307мг, 1,6 моля). Розчин змішували при кімнатній температурі протягом бохв і після цього додавали 2Р-гідрокси-3-|М-(З-метилбутил)-М-(фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (585мг, 1,5 моля) у ДМФ (2мл). Реакційну суміш змішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, а після цього зливали на 5095-ний насичений розчин бікарбонату натрію (200 мл). Водну суміш тричі екстрагували етилацетатом (50мл). Об'єднані етилацетатні шари промивали воою (5бмл) та насиченим розчином Масі (5Омл), а після цього сушили над сульфатом магнію. Після фільтрації та концентрування одержували масло, яке хроматографували на силікагелі (50г), елюїруючи 20956-ним етилацетатом у гексані.
Таким чином одержували фенілметил (15-ЦЦ(2А-гідрокси-3-((З-метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл| аміно| карбоніл|-2,2-диметилпропіл| карбамат у вигляді твердої речовини. Аналіз: розраховано для Сз5На7МзОво: С 65,91; Н 7,47; М 6,59; виявлено С 65,42; Н 7,24; М 6,55,
Розділ Б:
Розчин фенілметил (|15-|(Ц2В-гідрокси-3-((З-метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл) аміно)! карбоніл|-2,2-диметилпропіл| карбамату (200мг, 0,31 моля) у метанолі (15мл) гідрували в присутності 1095-ного паладію на вугіллі протягом 2 години. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та концентрували до мастила.
Розділ В:
Отриманий у розділі Б вільний амін (15Омг, 0,3 моля) об'єднували з діізопропілетиламіном (114мкл, 0,33 моля) у дихлорметані (5мл). До цієї суміші краплями додавали бромацетилхлорид (27мкл, 0,33 моля).
Реакційну суміш змішували протягом З0хв при кімнатній температурі а після цього розбавляли дихлорметаном (ЗОмл) і екстрагували їн. НСІ, водою та після цього насиченим розчином Масі (по 25мл кожного). Органічний шар сушили над Мд5Ох та концентрували до твердої речовини. 25-(бромацетилі аміно|-
М-(2А-гідрокси-3-|(З-метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід був достатньо чистим для використання на наступній стадії. Цей продукт також може бути отриманий при заміні бромацетилхлориду на бромоцтовий ангідрид або для цього може бути використаний хлорацетилхлорид або хлороцтовий ангідрид.
Приклад 22 їй (9) к.Ж у стр ак м7
ОА но он г й ОСН,
Отримання 25-|хлорацетиламіно|-М-(2А-гідрокси-3-(М'-(2-метилпропіл)-М1-(4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
Розділ А:
До розчину, що містить 2К-гідрокси-3-((2-метилпропіл)-(4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну (1,70г, 4,18 моля) в 40мл дихлорметану, додавали ефір М-карбобензилокси-і -ізолейцин-М- гідроксисукцінаміду (1,51г, 4,18 моля) та розчин змішували в атмосфері азоту протягом 16 години. Вміст реакційної суміші концентрували у вакуумі та залишок розчиняли в етилацетаті. Етилацетатний шар промивали водним розчином 595-ного КНБЗО4, насиченим хлоридом натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 2,47г неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням як елюента гексан/етилацетату (21), одержуючи 2,3г (вихід 84965) 25-М(карбобензилокси) /аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((З-метилпропіл) (4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-З-метилпентанаміду.
Розділ Б:
Отриманий у розділі А продукт (1,18г, 1,8 моля) розчиняли в 50мл метанолу та до нього в потоку азоту додавали 250мг 1095-ного паладію на вугіллі. Суспензію гідрували при надлишковому тиску водню 50 фунтов/кв.дюйм протягом 20 годин. Вміст продували азотом, фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі, одержуючи 935мг 25-(аміно)-М-(2ВАВ-гідрокси-3-|(З-метилпропіл) (4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду, що використовували без додаткового очищення.
Розділ В:
Отриманий у розділі Б амін (0,935г, 1,8 моля) розчиняли в 50мл діоксану та до цієї суміші додавали 4- метилморфолін (190мг, 1,85 моля), а після цього хлороцтовий ангідрид (0,315г, 1,8 моля). Реакційну суміш змішували в атмосфері азоту протягом Зч, концентрували у вакуумі та повторно розчиняли в етилацетаті.
Етилацетатний розчин промивали 50мл 595-ного водного КНбЗО», насиченим Мансо»з і насиченим розчином
Масі, сушили над Мо5О4, фільтрували та концентрували, одержуючи після очищення хроматографією на силікагелі з використанням гексану: етилацетату (1:11) 61Змг (вихід 6895) 25-((хлорацетил) аміно|-М-(28- гідрокси-3-|(З-метилбутил) (4-метоксифенілсульфоніл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду.
Приклад 23 о о хи
На м"? пав, в)
Отримання 2вР-гідрокси-3-((2.3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіламіну
Розділ А:
Отримання 5-(2,3-дигідробензофураніл) сульфонілхлориду
До розчину, що містить 3,35г безводного М.М-диметилформаміду, при 0"С в атмосфері азоту додавали 6,18г сульфурилхлориду, після чого утворювався твердий продукт. Після змішування протягом 15хв додавали 4,69г 2,3З-дигідробензофурану і суміш витримували при 100"С протягом 2 години. Реакційну суміш охолоджували, зливали на крижану воду, екстрагували метиленхлоридом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували неочищений продукт. Цей продукт перекристалізовували з етилацетату, одержуючи 2,45г 5 - (2,3-дигідробензофураніл) сульфонілхлориду.
Розділ Б:
Отримання фенілметилового ефіру 2Е-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл| /(2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбаміновой кислоти
До розчину, що містить 1,11г (3,0 моля) М-І25-бензилоксикарбоніламіно-2В-гідрокси-4-феніл|-М- ізобутиламіну в 20мл безводного метиленхлориду, додавали 1,3мл (0,94г, 9,3 моля) триетиламіну. Розчин охолоджували до 0"С і додавали 0,66бг 5-(2,3-дигідробензофураніл) сульфонілхлориду, змішували протягом 15хв при 0"С, а після цього протягом 2 годин при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 5965- ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили та концентрували, одержуючи 1,62г неочищеного продукту. Цей продукт перекристалізовували з диетилового ефіру, одержуючи 1,17г чистого фенілметилового ефіру 2Е-гідрокси-3-|(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбаміновой кислоти.
Розділ В: Отримання (2К.-гідрокси-3 - |(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіламіну
Розчин, що містить 2,86г фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти в ЗОмл тетрагідрофурану, гідрували в присутності 0,99г 1095-ного паладію на вугіллі при надлишковому тиску водню 50фунтов/кв.дюйм протягом 16 годин. Каталізатор видаляли фільтрацією та фільтрат концентрували, одержуючи 1,99г необхідного (28- гідрокси-3-|(2,З-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну.
Приклад 24 оо
ОО
ССС» д-тн; н ОН М
Отримання феніл метилового ефіру 2К-гідрокси-3-(|(2-амінобензотіазол-б-іл)у сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
Фенілметиловий ефір 2Е-гідрокси-3-((4-амінофеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (0,30г, 0,571 моля) додавали до ретельно змішаного порошку безводного сульфату міді (1,20г) та тіоціанату калію (1,50г), а після цього додавали безводний метанол (бмл) і суспензію темно-коричневого кольору, що утворилася, кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 години.
Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли водою (5 мл) та кип'ятили зі зворотним холодильником.
До реакційної суміші додавали етанол, охолоджували та фільтрували. Після концентрування фільтрату одержували залишок, який хроматографували (етилацетат/гексан, 80:20) з отриманням 0,26бг (7895) необхідного з'єднання у вигляді твердої речовини.
Приклад 25 о о о
КА ша Іф ' : у; он М
Отримання фенілметилового ефіру 2Р-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|- 15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
Спосіб 1:
Фенілметиловий ефір 2В-гідрокси-3-(|(2-амінобензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (0,25г, 0,429 моля) додавали до розчину ізоамілнітриту (0,116бмл, 0,858 моля) у діоксані (5мл) і суміш витримували при 85"С. Після припинення виділення азоту реакційну суміш концентрували і залишок очищували за допомогою хроматографії (гексан: етилацетат, 5:3), одержуючи 0,130г (5395) необхідного продукту у вигляді твердої речовини.
Спосіб 2:
Неочищенний бензотіазол-бЄ-сульфонілхлорид в етилацетаті (100 мл) додавали до /М-ІЗ5- бензилоксикарбоніламіно-2В-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламіну (1,03г, 2,78 моля), а після цього додавали М- метилморфолін (4мл). Після змішування при кімнатній температурі протягом 18 годин реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100мл), промивали лимонною кислотою (595-ная, 100мл), бікарбонатом натрію (насичений, 100мл) та соляним розчином (100мл), сушили (Мо5О4) і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували (силікагель, етилацетат: гексан, 1:1), одержуючи 0,340г (23905) необхідного продукту.
Приклад 26 (0; о о
Ж іс ос М" Кк ' х М-
С о он що Х д- кн: 5
І о МН» о, ї хи 8-4 видача ! нов е-
Отримання фенілметилового ефіру 2В-гідрокси-3-|(2-амінобензотіазол-б5-ілу сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти та фенілметилового ефіру 2Р-гідрокси-3-ІЇ(2- амінобензотіазол-7-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
Фенілметиловий ефір 2-гідрокси-3-((З-амінофенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (0,3б6г, 0,685 моля) додавали до ретельно змішаному порошку безводного сульфату міді (1,44г) таї тіоціанату калію (1,80г), а після цього додавали безводний метанол (10 мл) і суспензію темно-коричневого кольору, що утворилася, кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 години. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли водою (5мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші додавали етанол, охолоджували та фільтрували. Після концентрування фільтрату одержували залишок, який хроматографували (етилацетат:гексан, 1:1) з отриманням 0,18г (4595) 7- ізомеру у вигляді твердої речовини. Після додаткового очищення на колонках (етилацетат:гексан, 3:2) одержували 0,80г (2095) 5-ізомеру у вигляді твердої речовини.
Приклад 27 і ва
В МН он У-
Отримання М-І(З(5)-бензилоксикарбоніламіно-2(А)-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламіну
Розділ А:
М-бензилоксикарбоніл-3(5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2(5)-бутанол До розчину хлорметилкетону /- М- бензилоксикарбоніл-І -фенілаланіну (75г, 0,2 моля) в суміші з 800мл метанолу та 800мл тетрагідрофурану протягом 100хв додавали борогідрид натрію (13,17г, 0,348 моля, 1,54екв.). Розчин змішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і після цього концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у 1000 мл етилацетату та промивали їн. КНбО»Х, насиченим водним МансСоОз, насиченим водним Масі, сушили над безводним Мо5Ох4, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи масло. Неочищенний продукт розчиняли в 1000О0мл гексану при 60"С і охолодджували до кімнатної температури, після чого утворювалися кристали, які видаляли фільтрацією та промивали рівною кількістю гексану. Після цього цей твердий продукт перекристалізовували з гарячого етилацетату та гексана, одержуючи 32,3г (вихід 4395) М-бензилоксикарбоніл-
З3(5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2(5)-бутанолу, їплл 150-1517С, МО (ЕАВ): М.І і--340,
Розділ Б: 3(5)-(М-(бензилоксикарбоніл). аміно|-1,2(5)-епокси-4-фенілбутан Розчин гідроксиду калію (6,52г, 0,116 моля, 1 ,2екв.) у 970мл абсолютного етанолу обробляли М-бензилоксикарбоніл-3(5)-аміно-1-хлор-4-феніл-2(5)- бутанолом (32,3г, 0,097 моля). Цей розчин змішували при кімнатній температурі протягом 15хв і після цього концентрували у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Ця тверда речовина розчиняли в дихлорметану та промивали водою, сушили над безводним Моа5О»4, фільтрували та концентрували в вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Тверда речовина перекристалізовували з гексану та етилацетату, одержуючи 22,3 г (вихід 7790) 3(5)-ІМ-(бензилоксикарбоніл) аміно|-1,2(5)-епокси-4-фенілбутану, їпл 102-1037С, МС (БАВ): МН.-298.
Розділ В:
М-(З3(5)-бензилоксикарбоніламіно-2(А)-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламін Розчин /М-бензилкарбоніл-3(5)- аміно-1,2(5)-епокси-4-фенілбутану (50,0г, 0,168 моля) та ізобутиламіну (246г, 3,24 моля, 20екв.) у 650мл ізопропілового спирту кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,25 години. Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі та після цього виливали при змішуванні в 1 л гексану, після чого продукт кристалізувався з розчину. Продукт виділяли фільтрацією і сушили на повітрі, одержуючи 57,56г (вихід 9295). М-(3(5)-бензилоксикарбоніламіно-2(А)-гідрокси-4-феніл|-М-ізобутиламіну, їплл 108,0-109,57С, МН т/2-371,
Приклад 28 о о
М що, (о)
Отримання 13-бензодіоксол-5-сульфонілхлорида
Спосіб 1:
До розчину, що містить 4,25г безводного М.М-диметилформаміду, при 0"С в атмосфері азоту додавали 7,84г сульфурилхлориду, після чого утворювався твердий продукт. Після змішування протягом 15хв додавали 6,45г 1,3-бензодіоксолу та суміш витримували при 100"С протягом 2 години. Реакційну суміш охолоджували, зливали на крижану воду, екстрагували метиленхлоридом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 7,32г неочищеного продукту у вигляді мастила чорного кольору. Цей продукт хроматографували на силікагелі з використанням суміші 2095 метиленхлорид/гексану, одержуючи 1,9г (1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфонілхлориду.
Спосіб 2:
До круглодонної колби об'ємом 22л, яка оснащена механічною мішалкою, конденсатором, що охолоджує, кожухом з підігріванням, крапельною лійкою з урівноваженим тиском, додавали комплекс триоксид сірки/ДМФ (2778г, 18,1 моля). Після цього додавали дихлоретан (4л) і починали змішування. Після цього через крапельну лійку протягом 5хв додавали 1,3-бензодіоксол (1905г, 15,6 моля). Після цього температуру підвищували до 7576 і підтримували на цьому рівні протягом 22 годин (ЯМР показав, що реакція завершена через 9 годин).
Реакційну суміш охолоджували до 26"С та додавали оксалілхлорид (2290г, 18,1 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче 40"С (1,54). Суміш нагрівали до 67"С протягом 5 годин, після чого охолоджували до 16"С в крижаній лазні. Реакцію припиняли додаванням води (5л) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче 20"С. Після завершення додання суміш змішували протягом 10хв. Шари розподіляли та органічний шар знов двічі промивали водою (5л). Органічний шар сушили над сульфатом магнію (500г) та фільтрували для вилучення осушушувач. Розчинник видаляли під вакуумом при 507С. Теплу рідину, що утворилася, охолоджували та в цей час починав утворюватися твердий продукт. Через 1 годину твердий продукт промивали гексаном (400мл), фільтрували та сушили, одержуючи необхідний сульфонілхлорид (2823г). Гексановий змив концентрували і твердий продукт, що утворився, промивали 400 мл гексану, одержуючи додаткову порцію сульфонілхлориду (464г). Загальний вихід склав 3287г (95,595 відносно до 1,3-бензодіоксолу).
Спосіб 3: 1,4-бензодіоксан-б-сульфонілхлорид одержували відповідно до способу, який описано у ЕР 583960, яка включена до даного опису як посилання.
Приклад 29 оо
Хв
М, о
АЛ он ,
РА о
Отримання 1-ІМ-(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл|-М-(2-метилпропіл) аміно|-3(5)-(біс (фенілметил) аміно|- 4-феніл-2(А)-бутанолу
Спосіб 1:
До тригорлову колбу об'ємом 5000мл, яка оснащена механічною мішалкою, додавали оксалат М-І(3(5)-
ІМ.М-біс (фенілметил) аміно|-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну (354,7г, 0,7 моля) і 1,4-діоксан (2000мл). Після цього додавали розчин карбонату калію (241, 9г, 1,75 моля) у воді (250 мл). Гетерогенну суміш, що утворилася змішували протягом 2 годин при кімнатній температурі з наступним додаванням протягом 15хв 1,3-бензодіоксол-5-сульфонілхлориду (162,2г, 0,735 моля), розчиненого в 1,4-діоксані (250мл). Реакційну суміш змішували при кімнатній температурі протягом 18 години. До реактору завантажували етилацетат (1000мл) і воду (500мл) та змішування продовжували ще протягом 1 години. Водний шар відокремлювали і після цього екстрагували етилацетатом (200мл). Об'єднані етилацетатні шари промивали 25956-ним соляним розчином (500мл) і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрації та промивання сульфату магнію етилацетатом (200мл) розчинник у фільтраті видаляли при зниженому тиску, одержуючи необхідний сульфонамід у вигляді в'язкого жовтого пінного мастила (440,2г, вихід 10595). ЖХВР/МС (електроспрей) |т/7 601 (МА-Н)Я.
Приклад 30
СНЗ5ОЗН го) /
Н тв.
КСО
Нн он -О
Отримання метансульфонату 1-ІМ-(1.3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл|-М-(2-метилпропіл) аміно|-3(5)-аміно- 4-феніл-2(А)-бутанолу
Спосіб 1:
Неочищенний 1--(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл|-М-(2-метилпропіл) аміно|-3(5)-(біс (фенілметил) аміно|-4-феніл-2(В)-бутанол (6,2г, 0,010 моля) розчиняли в метанолі (40мл). Після цього до розчину додавали метансульфонову кислоту (0,969г, 0,010 моля) і воду (5мл). Суміш розташовували до судини Парра для гідрування об'ємом 500мл, 20956-ний РаА(ОН)»: на вугіллі (255мг, вміст води 5095). Судину розташовували до гідрогенізатору і продували 5 раз азотом і 5 раз воденем. Реакції давали можливість протікати при 357С і тиску водню бЗфунтов/кв.дюйм протягом 18 години. Додавали ще каталізатору (125мг) і після продуванння продовжували гідрування ще протягом 20 години. Суміш фільтрували через целіт, який промивали метанолом (2х10мл). Приблизно одну третину метанолу видаляли при зниженому тиску. Метанол, який залишився, видаляли шляхом азеотропної перегонки з толуолом при тиску 800торр. Толуол додавали порціями по 15, 10, ї томл. Продукт кристалізовували з суміші, фільтрували та двічі промивали толуолом порціями по 1О0мл кожна. Твердий продукт сушили при кімнатній температурі та тиску 1 торр протягом 6 годин, одержуючи сіль аміну (4,5г, 8495). Дані ЖХВР/МС (електроспрей) відповідали даним необхідного продукту (т/2 421 (Ма-Н)Я.
Спосіб 2:
Розділ А: Оксалат М-ІЗ(5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну (2800г, 5,53 моля) і ТГФ (4л) додавали до круглодонної колби об'ємом 22л, яка споряджена механічною мішалкою. Карбонат калію (1921г, 13,9 моля) розчиняли у воді (2,8л) та додавали до емульсії ТГФ. Після цього суміш змішували протягом 1 години. 1,3-бензодіоксол-5-сульфонілхлорид (1281г, 5,8 моля) розчиняли у ТГФ (1,4л) і протягом 25хв додавали до реакційної суміші. Додатково використали 200мл ТГФ для промивання крапельної лійки. Реакційну суміш змішували протягом 14 годин і після цього додавали воду (4л). Цю суміш змішували протягом ЗО0хв і давали шарам поділитися. Шари видаляли і водний шар промивали двічі ТГФ (500мл). Об'єднані тетрагідрофуранові шари сушили з використанням сульфату магнію (500г) протягом 1 години. Після цього цей розчин фільтрували для вилучення осушувача та застосовували на наступних реакціях.
Розділ Б: До тетрагідрофуранового розчину неочищеного 1-|М-(1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл|-М-(2- метилпропіл) аміно|-3(5)-Ібіс (фенілметил) аміно|-4-феніл-2(А)-бутанолу додавали воду (500мл), а після цього метансульфонову кислоту (531г, 5,5 моля). Розчин змішували для забезпечення повного змішування та завантажували до автоклаву об'ємом 5 галонів. До автоклаву за допомогою ТГФ (500мл) додавали каталізатор Перлману (200г 2095-ного РА(ОН)» на вугіллі/5095 води). Реактор продували чотири рази азотом і чотири рази воднем. Реактор завантажували воднем під надлишковим тиском бофунтів/кв.дюйм і починали змішування зі швидкістю 450об/хв. Через 16 годин ЖХВР-аналіз показав, що ще присутня невелика кількість монобензильного проміжного продукту. Додавали ще порцію каталізатору (50г) і реакції давали можливість протікати протягом ночі. Після цього розчин фільтрували через целіт (500г) для вилучення каталізатору та концентрували у вакуумі у вигляді п'ятих порцій. До кожної порції додавали толуол (500мл) і відганяли у вакуумі для азеотропного видалення залишкової води. Твердий продукт, що утворився розподіляли на три порції, кожну з яких промивали метил-трет-бутиловим ефіром (2л) та фільтрували. Розчинник, що залишився, видаляли при кімнатній температурі в вакуумній печі при тиску нижче 1торр, одержуючи 2714г необхідної солі.
При необхідності продукт може бути додатково очищений за наступною методикою. Загалом, 500мл метанолу і 170г отриманого вище продукту нагрівали до температури дефлегмації до повного розчинення.
Розчин охолоджували, додавали 200мл ізопропанолу та після цього 1000-1300мл гексану, після чого осаджувалася біла тверда речовина. Після охолодження до 0"С цей осад збирали і промивали гексаном, одержуючи 123г необхідного продукту. При використанні цієї методики зі вхідного матеріалу, який був сумішшю спиртових діастереомерів у співвідношенні 95:5, одержували суміш зі змістом необхідного діастереомеру вище за 9971,
Приклад 31 оо
М
НеМ М У он | Ге!
Отримання 2-гідрокси-3-І|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну
Розділ А: Отримання фенілметилового ефіру 2В-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
До розчину, що містить 3,19г (8,6 моля) М-ІЗ5-бензилоксикарбоніламіно-2В-гідрокси-4-феніл|/|-М- ізобутиламіну в 40мл безводного метиленхлориду, додавали 0,87 г триетиламіну. Розчин охолоджували до
ОС і додавали 1,90г (1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілхлориду, змішували протягом 15хв при ОС, а після цього протягом 17 годин при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 5956-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили та концентрували, одержуючи неочищений продукт. Цей продукт перекристалізовували з діетилового ефір/гексану, одержуючи 4,77г чистого фенілметилового ефіру 2К-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропілкарбаміновой кислоти.
Розділ Б: Отримання 2Р-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіламіну
Розчин, що містить 4,11г фенілметилового ефіру 2Е-гідрокси-3-(((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти у 45мл тетрагідрофурану та 25мл метанолу, гідрували у присутності 1,1г 10956-ного паладію на вугіллі при надлишковому тиску водню 50фунтов/кв.дюйм протягом 16 годин. Каталізатор видаляли фільтрацією та фільтрат концентрували, одержуючи 1,82г необхідного 2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну.
Приклад 32 оо хі си? З » і
Отримання бензотіазол-б-сульфонілхлориду
Розділ А: Отримання М-(4-сульфонамідофеніл) тиосечевини
Суміш, що містить сульфаніламід (86г, 0,5 моля), тоціанат амонію (76,0г, 0,5 моля) і розбавлену соляну кислоту (1,5н., Тл), змішували механічною мішалкою та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Відганяли приблизно 200мл води і після концентрування реакційної суміші одержували твердий продукт. Твердий продукт фільтрували, промивали холодною водою та сушили на повітрі, одержуючи 67,5г (5995) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору.
Розділ Б: Отримання 2-аміно-6-сульфонамідобензотіазолу
Протягом 1 години до суспензії М-(4-сульфонамідофеніл) тіосечевини (27,72г, 0,120 моля) у хлороформі (800 мл) додавали бром (43 ,20г, 0,27 моля) у хлороформі (200мл). Після додання реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4,5 години. Хлороформ видаляли у вакуумі та залишок повторно переганяли з додатковою кількістю хлороформу. Отриманий твердий продукт піддавали обробці водою (б0Омл), далі гідроксидом амонію (для його підлуговування), а після цього кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Охолоджену реакційну суміш фільтрували, промивали водою та сушили на повітрі, одержуючи 22,0г (8095) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору.
Розділ В: Отримання бензотіазол-б6-сульфонової кислоти
Суспензію 2-аміно-б6-сульфонамідобензотіазолу (10,0г, 43,67 моля) в діоксане (300Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші у вигляді двох порцій додавали ізоамілнітрит (24мл).
Спостерігалося інтенсивне виділення газу (як запобіжний захід - реакцію проводили з використанням екрану) і через 2 години у реакційній судині випадав осад червоного кольору. Реакційну суміш фільтрували у гарячому стані та твердий продукт промивали діоксаном і сушили. Твердий продукт перекристалізовували з метанолу/води. Через 2 дня утворювалася невелика кількість осаду. Осад відфільтровували та маточний розчин концентрували у вакуумі, одержуючи чистий продукт (8,0г, 8595) у вигляді червонувато-оранжевої твердої речовини.
Розділ Г: Отримання б-хлорсульфонілбензотіазолу
До суспензії бензотіазол-б-сульфонової кислоти (0,60г, 2,79 моля) в дихлоретані (15мл) додавали тіонілхлорид (4мл), реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і до реакційної суміші додавали диметилформамід (5мл), одержуючи прозорий розчин. Після кип'ячіння протягом 1,5 години зі зворотним холодильником розчинник видаляли у вакуумі та надлишок НС! та тіонілхлориду видаляли шляхом упарювання з дихлоретаном.
Приклад 33
КЕ о о
І ХА
М и о
В Я; ) о Ж нон о
Отримання М-(2ВА-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3.3-диметилбутанаміду
Розділ А: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б5-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-Кфенілметоксикарбоніл) аміно|-3,3-диметил бутанаміду в оо
С, АД М
М 5 праг; о ЛУ Кк он о
До розчину, що містить 118,8г (0,776 моля) М-гідроксибензотріазолу і 137,1г (0,52 моля) М- карбобензилоксикарбоніл-І - грет-лейцину в 750мл безводного ДМФ, при 0"С в атмосфері азоту додавали 109,1г (0,57 моля) ЕДК. Після змішування при 0"С протягом 2 годин додавали розчин, що містить 273г (0,53 моля) метансульфонату 2Р-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-
(фенілметил) пропіламіну, заздалегідь нейтралізованного 228мл (210г, 2,08 моля) 4-метилморфоліну, в 250мл безводного ДМФ. Після змішування при 0"С протягом ЗОхв суміш змішували при кімнатній температурі протягом 18 години. Розчинники видаляли при зниженому тиску і при 45"С, додавали 1,5л етилацетату, промивали 5956-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 400г неочищеного продукту. Цей продукт хроматографували у вигляді трьох порцій на хроматографі типу Ргер 2000 на силікагелі з використанням суміші 20-5095 етилацетат/гексану як елюенту, одержуючи 320г очищеного продукту, т/е-674 (МА), 9895 за даними ЖХВР.
Розділ Б: Отримання М-(2ВА-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду о 090 вк Д М і їй М СО жо но ок
Ах у- х.
Розчин 312г отриманого вище об'єднання, що містить карбобензилокси (Сб2), в 1л тетрагідрофурану гідрували в присутності 100г 495-ного паладію на вугіллі як каталізатору при надликовому тиску водню бофунтов/кв.дюйм протягом б годин при кімнатній температурі. Каталізатор видаляли фільтрацією та розчинники видаляли при зниженому тиску, одержуючи 240г необхідної сполуки.
Розділ В: Отримання М-І(2ВА-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду
Е о о о к.Д М ситу : М ш о о А но ов ); п б
До розчину, що містить 234,3г (0,439 моля) отриманого вище аміну в 1л метиленхлориду, додавали 80 мл (59,5г, 0,46 моля) диізопропілетиламіну, а після цього при кімнатній температурі поступово додавали 78,8г (0,46 моля) хлороцтового ангідриду, підтримуючи температуру нижче 35"С. Після змішування протягом ще 1 години аналіз за допомогою ЖХВР показав, що ще присутня невелика кількість вхідного продукту, після чого додавали 1,5г хлороцтового ангідриду. Через 10хв розчиники видаляли при зниженому тиску, додавали 1 л етилацетату, промивали 596-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 314г неочищеного продукту. Цей продукт хроматографували у вигляді трьох порцій на хроматографі типу Ргер 2000 на силікагеле з використанням суміші 20-5095 етилацетат/гексану, одержуючи 165г необхідного об'єднання, т/е-616 (М--Ії), 9895 за даним ЖХВР.
Приклад 34
Н о 0
КМ ситу : М ССС 2 ! о ж Но ОН ); до -- о
Отримання М-(2ВА-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-35-метилпентанаміду
Розділ А: Отримання М-І(2ВА-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропілІ|-25-І(1,1-диметилетокси) карбонілі| аміно|-35-метилпентанаміду
Н оо і Я о о г но он | о
До охолодженого розчину, що містить 2,02г (8,74 моля) М-трет-Вос-І -ізолейцину та 2,00г (13,11 моля) М- гідроксибензотріазолу в 17мл М,М-диметилформаміда, додавали 1,84г (9,61 моля) ЕДК і змішували при 0" протягом 1 години. До цієї суміші додавали розчин, що містить 3,67г (8,74 моля) 2К-гідрокси-3-|(1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну в бмл М,М- диметилформаміду, та розчин змішували протягом 16 години. Розчинник видаляли у вакуумі, замінювали на етилацетат і промивали насиченим бікарбонатом натрію, 5906-ной лимонною кислотою і соляним розчином.
Органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 6,1г неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі з використанням як елюент етилацетат: гексан (11), одержуючи 4,3г (вихід 7895). М-І(2АВ-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-І(1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-35-метилпентанаміду.
Розділ Б: Отримання гідрохлориду М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду чої о о й Х М
З о іх . М М у ї ' (7 нов | (в)
М-2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25- (((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-35-метилпентанамід (4,29г, 6,77 моля) розчиняли в 20мл 4н. НСІ у діоксані та змішували протягом 20хв. Осаджений продукт випарювали двічі з діетилового ефіру та неочищений гідрохлорид використовували на наступних реакціях.
Розділ В: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б5-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-35-метилпентанаміду
Н оо о кХ М ситу : М м У
Е ' о Ан он
Щ і
Гідрохлорид М-(2А-гідрокси-3-І(1,9-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду (3,62г, 6,77 моля) розчиняли у 45мл метиленхлориду і до цієї суміші для нейтрализації солі додавали 1,3г (10,15 моля) М,М-діізопропілетиламіну, а після цього додавали ще 0,923г (7,10 моля) діізопропілетиламіну, після чого додавали 1,22г (7,11 моля) хлороцтового ангідриду. Розчин змішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Вміст концентрували на роторному випарювачі та залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали 5956-ною лимонною кислотою, а після цього насиченим бікарбонатом натрію і соляним розчином. Органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 4,12г неочищеного продукту. Після перекристалізації з етилацетат/гексану одержували 3,5г (вихід 8595). М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-35-метилпентанаміду у вигляді білої твердої речовини; мас-спектр т/2-616 (М--І ї).
Приклад 35 і оо ! Ми
М 5 о сур : М ш у
Е І о ре Н Он ( о
Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3-метилбутанаміду
Розділ А: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-Кфенілметоксикарбоніл) аміно|-3-метилбутанаміду
Н о о о
М
(8) М є
Я : М" СО - ' (0; ра Н Он у- о
До круглодонної колби об'ємом 250мл, яка оснащена магнітною мішалкою, завантажували М-Ср2-І -валін (4,22г, 16,8 моля) у 20мл ДМФ. Розчин охолоджували до 0"С, додавали ГОБТ (2,96г, 21,9 моля) і ЕДК (3,22Гг, 16,8 моля) та змішували протягом 1 години. До реакційної суміші після цього додавали М-метилморфолін (1,7г, 16,8 моля), 2Р-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (7,55г, 14,6 моля) у ЗОмл ДМФ. Реакційну суміш змішували протягом ночі при кімнатній температурі, після цього концентрували у вакуумі і розподіляли між етилацетатом і 5956-ною лимонною кислотою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином і сушили над сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі одержували 10г неочищеного продукту. Після очищення за допомогою Ргер-ЖХВР (суміш 20-4095 етилацетат/гексану) одержували 5,8г (61905) необхідної сполуки.
Розділ Б: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-аміно-3-метилбутанаміду (в) о о вм Ми 2 А и 5
ЕЕ М бо
АЛОЕ ов | ру у; о
До судини Фішера-Портера об'ємом З0б0мл, який оснащений магнітною мішалкою, завантажували М-|(2 В- гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-
Кфенілметоксикарбоніл) аміно|-3-метилбутанамід (5,8г) і 2,3г 1095-ного Ра/С у 75мл тетрагідрофурану. До реакційної суміші уводили Ні під тиском 50фунтов/кв.дюйм та гідрували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі, одержуючи 4,4г піни білого кольору, яку використовували на наступних реакціях без додаткового очищення.
Розділ В: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3-метилбутанаміду н 0 о ії М
М З о ситу гом М фе у па чн у о
До круглодонної колби об'ємом 250мл, в якій є магнітна мішалка, завантажували неочищений М-|(2В8- гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3- метилбутанамід (4,35г) в бОмл СНесі», До реакційної суміші додавали 1,19г діїізопропіламіну, а після цього 1,5г хлороцтового ангідриду та змішували до тих пір, доки ТСОХ не показала відсутність непрореагувавшого вхідного продукту (приблизно протягом 1,5 годин). Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом і насиченим бікарбонатом натрію. Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином та сушили над сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі одержували 5,17г необхідного продукту, який використовували у наступних реакціях без додаткового очищення.
Приклад 36
Н о о
М и стр 1 гу У о / нон о снз во (9)
Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3-(метилсульфоніл) пропанаміду
Розділ А: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-3-(метилтіо) пропанаміду
Е
: Го) о о о ко Ж їй
Ж вав: м о
ЕН) у; 9/7 но он сн;-о о
М-трет-Вос-5-метил-(І )-цистеїн (2,80г, 11,9 моля), гідрат 1-гідроксибензотріазолу (1,92г, 12,5 моля) та гідрохлорид /1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміда (2,27г, 11,9 моля) змішували в М,М- диметилформаміді (30,О0мл) при 0"С протягом 10хв. Додавали М-метилморфолін (3,03г, 33,0 моля) та розчин змішували ще 1Охв при 0"С. Додавали 2В-гідрокси-3-|Ї(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (5,00г, 11,9 моля), розчин нагрівали до кімнатної температури та змішували протягом 2 години. Реакційну суміш зливали на етилацетат (500мл) і промивали 1096-ною водною соляною кислотою (3х100мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (3х10О0мл) і соляним розчином (2х100мл).
Органічний шар сушили над сульфатом натрію та перколювали через подушку з силікагеля (50г). Після вилучення розчинника при зниженому тиску одержували необхідний продукт (7,13г, 11,19 моля, вихід 93905) у вигляді білої твердої речовини; т/е: розраховано 637; виявлено (М-- ї) 644.
Розділ Б: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-І((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-3-(метилсульфоніл) пропанаміду
Н о о о
КАМ
Я ЕХ м? о 97 но он у; с-5х в; (8)
М-ЦеВ-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25- (О,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-3-(метилтіо) пропанамід (7,10г, 11,1 моля) розчиняли в метанолі(15О0мл). До розчину при кімнатній температурі протягом 1,5 години краплями додавали розчин оксонуф (20, 8г, 33,9 моля) у воді (150мл). Розчин ставав мутним та у процесі додавання утворювався осадок.
Реакційну суміш змішували протягом ще 1 годину та додавали тетрагідрофуран (200мл). Після змішування протягом ще 1 години розчин зливали на етилацетат (1000мл) і промивали водою (З3х200мл), а після цього соляним розчином (2х300мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Таким чином одержували необхідний продукт (5,75г, 8,86 моля, вихід 7995) у вигляді білуватої твердої речовини; т/е: розраховано 669; виявлено (МН) 670.
Розділ В: Отримання сгідрохлорида солі М-(2В-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3-(метилсульфоніл) пропанаміду вм. й ї00ОМ М о / іі ок В; сю -йео о
М-Ц2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25- (01,1-диметилетокси) карбонілі аміноІ-3-(метилсульгіюніл) пропанамід (5,5г, 8,20 моля) розчиняли при кімнатній температурі в дихлорметані (100мл). Розчин барботували протягом 15хв безводною соляною кислотою. Розчин змішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і розчинник видаляли при зниженому тиску. Таким чином одержували необхідний продукт (4,91г, 8,10 моля, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини; т/е: розраховано 569; виявлено (М. ї) 576,
Розділ Г. Отримання М-(Ц2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3-(метилсульфоніл) пропанаміду
Е го бо шу ди: о у; б - ж о
СЯ. т ге о в)
Гідрохлорид М-(2 В-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3-(метилсульфоніл) пропанаміду (4,00г, 6,59 моля) змішували при кімнатній температурі з ацетонітрилом (40мл). Додавали триетиламін (2,10г, 21,0 ммоль) та хлороцтовий ангідрид (1,12г, 6,59 моля).
Розчин змішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і зливали на етилацетат (250мл). Розчин промивали 1095-ною водною оцтовою кислотою (2х100мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (2х100мл) і соляним розчином (2х100мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Після перекристалізації з етилацетату і гексану одержували необхідний продукт (1,20г, 1,85 моля, вихід 2895) у вигляді білої твердої речовини; т/е: розраховано 645; виявлено (М. ї) 652.
Приклад 37
НН о о о
КАМ су тм що? у ї І о т Іі ОБ
УМ о сно (8)
Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі-25-|(хлорацетил) аміноІ-3-метил-3-(метилсульфоніл) бутанаміду
Розділ А: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-І(1,1-диметилетокси) карбонілі| аміно|-3-метил-3-(метилтіо) бутанаміду
Е о (9; г М о М Ж 5 2 й Н М Кк СО
Е |! о уд Н ог 2 сві?
Дициклогексиламінову сіль М-трет-Вос-5-метил-І! -піницилламіну (4,00г, 9,00 ммолей), гідрат 1- гідроксибензотріазолу (1,69г, 11,00 ммолей) і гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (1,7 1г, 9,00 ммолей) змішували в диметилформаміді (60,О0мл) при кімнатній температурі. Гетерогенну суміш змішували протягом 1 години та додавали 2Р-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (3,78г, 9,00 ммолей) і гетерогенну суміш змішували протягом 16 годин.
Розчин зливали на етилацетат (б00мл) та промивали 10956-ною водною оцтовой кислотою (2х300мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (2х300мл) і соляним розчином (3З00мл). Розчин сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли у вакуумі. Необхідний продукт очищали за допомогою швидкої хроматографії (суміш 0-8095 етилацетат/гексану на силікагелі). Таким чином одержували необхідний продукт (5,21г, 7,83 моля, вихід 8795) у вигляді піни білого кольору; т/е: розраховано 665; виявлено (М-- Її) 672.
Розділ Б: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-3-метил-3-(метилсульфоніл) бутанаміду
Н о о (8) о «Ж Ми й п ГОМ М" о
ЕІ А у;
СНІ іо 8)
М-ЦеВ-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25- ((01,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-З-метил-З-(метилтіо) бутанамід (5,01г, 7,53 моля) розчиняли в тетрагідрофурані (250мл). До розчину при кімнатній температурі протягом 2 годин краплями додавали розчин оксонуф (13,8г, 22,6 моля) у воді (250мл). Розчин мутнів та у процесі додавання утворювався осадок. Розчин зливали на етилацетат (500 мл), промивали водою (3х200 мл), а після цього соляним розчином (2х300мл).
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник видаляли у вакуумі. Таким чином одержували необхідний продукт (4,72г, 6,77 моля, вихід 8995) у вигляді піни білого кольору; т/е: розраховано 697; виявлено (МА ї) 704.
Розділ В: Отримання гідрохлориду М-(2В-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3-метил-3-(метилсульфоніл) бутанаміду (А)
Н
(в) о о нс1 о У й с код М вж. ,В г) ту і М -5 рат АТС оЗ
Е 1 НН он у; о | ка К
СЕзі т пах сна 7 у5о Її, о (8) о (А)
М-Ц2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25- (((01,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-3-метил-3-(метилсульфоніл) бутанамід (4,51г, 6,46 моля) розчиняли при кімнатній температурі в дихлорметані (200мл). Розчин барботували протягом ЗОхв безводною соляною кислотою. Розчин змішували при кімнатній температурі протягом 1 години та розчинник видаляли у вакуумі.
Таким чином одержували необхідний продукт (4,02г, 6,35 моля, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини; т/е: розраховано 697; виявлено (М. ї) 704.
Розділ Г. Отримання М-(Ц2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3-метил-3-(метилсульфоніл) бутанаміду (В)
Гідрохлорид М-(2 В-гідрокси-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3-метил-3-(метилсульфоніл) бутанаміду (3,90г, 6,15 моля) змішували при кімнатній температурі з ацетонітрилом (40мл). Додавали триетиламін (1,86г, 18,45 моля) та хлороцтовий ангідрид
(1,05г, 6,15 моля). Розчин змішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і зливали на етилацетат (250мл). Розчин промивали 1095-ною водною оцтовою кислотою (2х100мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (2х100мл) та соляним розчином (2х100мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник видаляли у вакуумі. Одержували масло жовтого кольору (4,3г), яке очищували за допомогою швидкої хроматографії (силікагель, 50-7595-ний етилацетат у гексані). Таким чином одержували необхідний продукт (2,15г, 3,18 моля, вихід 5295) у вигляді піни білого кольору; т/е: розраховано 674; виявлено (М--/ ї) 681.
Приклад 38 6) (9) ми Ж Д-
С у ї «Ко нн о Й н он Ки
Отримання 25-((М-(фенілметил) аміноацил| аміно!І-М-(2В-гідрокси-3-((1,1-диметилетокси) карбоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі-3,3-диметилбутанаміду
Розділ А: Отримання М-((1,1-диметилетоксил) карбоніл|-М-(2-метилпропіл|-35-(М'-«(фенілметоксикарбоніл) аміно|-2В-гідрокси-4-фенілбутиламіну
Х т ом мо
Е ж о їй
Розчин, що містить М-ІЗ5-|М'-(бензилоксикарбоніл) аміно|-2В-гідрокси-4-фенілбутил|-М-(2-метилпропіл) амін (18,5г, 50 ммолей), Вос-ОМ (12,35г, 50 ммолей) та триетиламін (/мл) у тетрагідрофурані (400мл), змішували при кімнатній температурі протягом 18 годині після цього концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (1л) та промивали гідроксидом натрію (590-ний, 2х200мл) і соляним розчином, сушили (Мд5Оі) і після цього концентрували у вакуумі, одержуючи 23,5г (кількісний вихід) чистого необхідного продукту.
Розділ Б: Отримання М-І2В-гідрокси-3-ІЇ(1,1-диметилетокси) карбоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-Кфенілметоксикарбонілі| аміно|-3,3-диметил бутанаміду но о о ве Ї М м о
ЕК. шини
М-((1,1-диметилетокси) карбоніл|-М-(2-метилпропіл|-35-ІМ!-(фенілметоксикарбоніл) аміно|-2В-гідрокси-4- фенілбутиламін в етанолі гідрували при надлишковому тиску водню 45фунтов/кв.дюйм у присутності 5965-ного рас як катализатору, одержуючи М-(1,1-диметилетокси) карбоніл|-М-(2-метилпропіл|-35-|М'- (фенілметоксикарбоніл) аміно|-2В-гідрокси-4-фенілбутиламін у доповнення до М-((1,1-диметилетокси) карбоніл|-М-(2-метилпропіл|-35-аміно-2В-гідрокси-4-фенілбутиламіну. (Ф) і с А х
Ії ко
Ше
Використовуючи стандартну методику обробки, неочищений амін (12,24г, 36,42 моля) додавали до суміші, що містить М-карбобензилоксикарбоніл-іІ -трет-лейцин (9,67г, 36,42 моля), ГОБТ (4,92г, 36,42 моля) та ЕДК (6,98г, 36,42 моля) у ДМФ (З00Омл), а після цього суміш змішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш додатково змішували протягом 18 години. ДМФ видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в дихлорметані (500 мл), промивали гідроксидом натрію (595-ний, 2х200 мл) та соляним розчином (200 мл),
сушили і концентрували, одержуючи 21г (кількісний вихід) необхідного продукту.
Розділ В: Отримання М-І2В-гідрокси-3-ІЇ(1,1-диметилетокси) карбоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду о о ж АК Ж п ут,
Те Е ОБ
М-(2А-гідрокси-3-|(1,1-диметилетокси) карбоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-
Кфенілметоксикарбоніл| аміно|-3,3-диметилбутанамід (20г, 34,29 моля) у метанолі (250мл) гідрували при кімнатній температурі у присутності Ра/С (1095, 5г). Каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували, одержуючи 13,8г (9095) чистого необхідного продукту.
Розділ Г: Отримання М-І2В-гідрокси-3-ІЇ(1,1-диметилетокси) карбоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил)| аміно|-3,3-диметилбутанаміду їв о о Те кон
До М-(2В-гідрокси-3-Ї(1,1-диметилетокси) карбоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25- аміно-3,3-диметилбутанаміду (12,45г, 27,70 моля) у дихлорметані (200мл) додавали хлороцтовий ангідрид (5,21г, 30,48 моля) і реакційну суміш змішували протягом 18 години. Реакційну суміш промивали лимонною кислотою (595-на, 100мл), бікарбонатом натрію (насичений, 100мл) та соляним розчином, сушили (Ма5о») і концентрували, одержуючи 12,0г (82905) чистого необхідного продукту.
Розділ Д: Отримання 25-(М-(фенілметил) аміноацил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,1-диметилетокси) карбонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
Продукт, отриманий у розділі Г, додавали при змішуванні та приблизно при кімнатній температурі до бензиламіну. Розчинник видаляли при зниженому тиску з використанням роторного випарювана та залишок промивали розбавленою НСІ, насиченим МансСоОз, водою, соляним розчином та сушили, одержуючи необхідний продукт у вигляді аміну. о о
М ме Ж Х Х-
Су юри мину Ач м
При необхідності продукт може бути хроматографовано.
Приклад 39
З о, у;
ЖД , о
С М М СХ у
ОБ ( й
Отримання фенілметилового ефіру 2Р-гідрокси-3-((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти
До розчину М-І35-(фенілметоксикарбоніл) аміно-2В-гідрокси-4-фенілбутил|-М-(2-метилпропіл) аміну (0,5г, 1,35 моля) у СНоСІ» (5,0мл), що містить ЕїЇзМ (0,35мл, 2,5 моля), додавали 1,4-бензодіоксан-б6-сульфонілхлорид (0,34г, 1,45 моля) та змішували при 0"С протягом ЗОхв. Після змішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розбавляли СНосі» (20мл), промивали холодної 1н. НСІ (3х20мл), водою (2х20мл), насиченим МансСоОз (2х20мл) і водою (3х20мл), сушили (Ма»25О4) і концентрували при зниженому тиску.
Залишок, що утворився очищували за допомогою швидкої хроматографії з використанням 3595-ного ЕЮАс у гексані, одержуючи необхідний продукт у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору, що кристалізувалась з Меон у вигляді білого порошку (0,65г, вихід 8495): їлл 82-84"С; МОВР (ЕАВ): розраховано для СзоНз7НгО78 569,2321 (МНУ), виявлено: 569,2323.
Приклад 40
Н о бо о зе М сту - К ше У
А І о К Е он у у го)
Отримання 25-|((хлорацетил) аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| метилпент-4-інаміду
Розділ А: Отримання 25-((1,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-(((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі| пент-4-інаміду
Е о о о си ДЖ | й
М с
Ж Я : х бут Кк о 0 й во он ); / о
Е
До охолодженого розчину, що містить М-трет-Вос-І -пропаргілгліцин (5,0г, 23,4 моля) і 4,7г (1,5екв.). М- гідроксибензотріазолу в 40мл М,М-диметилформаміду, додавали 4,6бг (23,4 моля) ЕДК та змішували протягом 1 години при 0"С. До цього розчину додавали розчин, що містить 12,10г (23,4 моля) 2К-гідрокси-3-|(1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну в бмл М,М- диметилформаміду, і розчин змішували протягом 16 години. Розчинник видаляли на роторному випарювачі, замінювали на етилацетат і промивали насиченим бікарбонатом натрію, 595-ною лимонною кислотою та соляним розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням 13,3г неочищеного продукту, який кристалізували з діетилового ефіру: етилацетату, одержуючи бог 25-ЦЩ(01,1-диметилетокси) карбоніл| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інаміду.
Розділ Б: Отримання 25-аміно-М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі| пент-4-інаміду 1 о б, ко М 7 м М м? о
Е І
Я но он ); / о)
Н
5,Ог (8,12 моля) отриманого у розділі А продукту розчиняли в 20мл 4н. НСІ у діоксані та змішували протягом ЗОхв. Продукт, який осів, упарювали двічі з диетилового ефіру і цю неочищенну гідрохлоридну сіль використовували у розділі В.
Розділ В: Отримання 25-|(хлорацетил) аміно|-м-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інаміду -е о) тв)
Зоо: ситу и: І-й У о / Е он | о 4,4г (8,12 моля) гідрохлориду аміну, отриманого у розділі Б, розчиняли у ббОмл метиленхлориду та до цього розчину додавали 3,0г (24 моля) М, М-діїзопропілетиламіну, а після цього 1,38г (8,1 моля) хлороцтового ангідриду. Розчин змішували при кімнатній температурі протягом ночі. Вміст концентрували на роторному випарювачі та залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали 595-ной лимонною кислотой, а після цього насиченим бікарбонатом натрію і соляним розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 4,3г неочищеного продукту. Перекристалізації з етилацетат/гексану одержували 3,6г (вихід 7595) 25-|(хлорацетил) аміно|-М-(2В-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол- 5-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| пент-4-інаміду у вигляді твердої речовини білого кольору.
Приклад 41
Кк й «що ще МН.
Отримання 2К-гідрокси-3-((4-амінофеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну
Розділ А: Отримання фенілметилового ефіру 2Е-гідрокси-3-|(4-нітрофеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
До розчину, що містить 4,0г (10,8 моля) М-ІЗ5-бензилоксикарбоніламіно-2В-гідрокси-4-феніл|/|-М- ізобутиламіну в 5ХО0мл безводного метиленхлориду, додавали 4,5мл (3,27г, 32,4 моля) триетиламіну. Розчин охолоджували до 0"С і додавали 2,63г (11,9 моля) 4-нітробензолсульфонілхлориду, змішували протягом З0хв при ОС, а після цього протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 5956-ною лимонною кислотой, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили та концентрували, одержуючи 5,9г неочищеного продукту. Цей продукт перекристалізовували з етилацетат/гексану, одержуючи 4,7г чистого фенілметилового ефіру 2Р-гідрокси-3-((4-нітрофеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти.
Розділ Б: Отримання 2ЕК-гідрокси-3-((4-амінофеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну
Розчин, що містить З3,0г (5,4 моля) фенілметилового ефіру 2Е-гідрокси-3-||(4-нітрофеніл) сульфоніл)у (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти у 20мл етилацетату, гідрували у присутності 1,5г 1096-ного паладію на вугіллі, який використовували як каталізатор, при надлишковому тиску водню
З5фунтов/кв.дюйм протягом 3.5 години. Каталізатор видаляли фільтрацією та фільтрат концентрували, одержуючи 2,05г необхідного 2В-гідрокси-3-|(4-амінофенілу сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіламіну, т/е- 392 (МАН).
Приклад 42
Н о о - ДИ М
Са - М.Х 5 титртрси к СО
Е ! ко Ан | ); т гі Он с
Отримання 25-|(М-метиламіно) ацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
До 6,55г (10,7 моля) М-І2А-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду додавали 25мл тетрагідрофурану, розчинник видаляли при зниженому тиску, повністю видаляючи етилацетат, і після цього додавали 25мМл тетрагідрофурану. До цього розчину при 10"С додавали 19мл (214 ммолей) 4095-ного безводного метиламіну.
Через 2 години розчинники видаляли при зниженому тиску, додавали 1 л етилацетату, промивали насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 6,0г неочищеного продукту, чистота якого за даними ЖХВР складала 9895.
Приклад 43 : о о ред їш 5 ми и нан и а Со - Е " - г Ів) г і ов о
Отримання М-(2ВА-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілІ|-25-І(М-метиламіно) ацетилі аміно|-35-метилпентанаміду
До 3,47г (5,7 моля) М-(2В-гідрокси-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- фенілметил) пропіл|-25-((хлор ацетил) аміно|-35-метилпентанаміду додавали 50мл тетрагідрофурану. До цього розчину додавали 12мл (135 ммолей) 40906-ного водного метиламіну. Через б годин розчинники видаляли при зниженому тиску, додавали етилацетат, промивали насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 83,5г неочищеного продукту, чистота якого за даними ЖХВР складала 9695. Продукт очищували за допомогою хроматографії на лужному алюмінії з використанням метанолу та етилацетату як елюентів, одержуючи 2,88г (8595) чистого необхідного продукту (100795 за даними ЖХВР); т/«е для СзоНа«МаО25 розраховано 604,77; виявлено (М--ї) 611.
Приклад 44 нсі Н о о о но к. М зи й - К СС а
КЕ А, );
Те Коон у о
Отримання гідрохлориду 25-|(М-(2-гідроксіетил) аміноацетилі аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
Розчин, що містить 2,0г 25-|(хлорацетил) аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду та 4,0г 2-гідроксіетиламіну (20екв.) в вмл тетрагідрофурану, змішували протягом 6 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом та насиченим водним бікарбонатом натрію. Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищену вільну основу.
Продукт розчиняли в 25мл айетонітрилу та додавали 2,0екв. водної НСІ. Через 10хв реакційну суміш концентр)вали у вакуумі, проганяли ЗОмл води та сушили у вакуумі над РгО5.
Приклад 45
ЕсТ1 - сто ї р и 11 Ні 3 ва к. ДЖ , 5
Е ЕЕ т І: З о -Т» Е ОБ | В;
Б
Отримання гідрохлориду 25-їЇ(М-(2-метоксіетил) аміноацетилі аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((1.3-бензодіоксол- 5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3.3-диметилбутанаміду
Розчин, що містить 2,0г 25-|(хлорацетил) аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду та 4,6мл 2-метоксіетиламіну (20екв.) у
Змл тетрагідрофурану, змішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом та насиченим водним бікарбонатом натрію. Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищену вільну основу. Продукт розчиняли у 25мл ацетонітрилу та додавали 2,0екв. водної НСІ. Через 10хв реакційну суміш концентрували у вакуумі, прогоняли ЗОмл води та сушили у вакуумі над РзО5.
Приклад 46 нс1 Е о оо ! хи р. я кА . о о
Тер титт Со
ІФ) -Т- н ОБ - о
Отримання гідрохлориду 25-|(М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
Розчин, що містить 2,0г 25-|(хлорацетил) аміно|-М-(2М-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)у сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду і 4,5мл циклопропіламіну (20екв.) у вмл тетрагідрофурана, змішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом і насиченим водним бікарбонатом натрію. Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищену вільну основу.
Продукт розчиняли у 25мл ацетонітрилу та додавали 2,0екв. водної НСІ. Через 1Охв реакційну суміш концентрували у вакуумі, проганяли ЗОмл води та сушили у вакуумі над РгО5, одержуючи 1,5г білої твердої речовини.
Приклад 47 о о й сі? щі
У- МНСОснз
М
1
Н
Отримання 5-хлорсульфоніл-2-карбометоксіамінобензімідазо
Розчин 2-карбометоксіамінобензімідазо (5,0г, 0,026 моля) у хлоросульфоновій кислоті (35,00мл) змішували при 0"С протягом ЗОхв і при кімнатній температурі протягом З годин. Отриману реакційну суміш темного кольору зливали на суміш лід/вода (200мл) та змішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв.
Осад, що утворився, фільтрували та промивали холодною водою (500мл). Тверду речовину сушили протягом ночі у глибокому вакуумі в ексикаторі над гранулами МаОН, одержуючи 5-хлорсульфоніл-2- карбометоксіамінобензімідазо (5,9г, 7895) у вигляді сірого порошку "Н-ЯМР (ДМСО-адв) а 3,89 (5, ЗН), 7,55 (й, у-8,4Гц, 1), 7,65 (а, 9У-8,4Гу, 1), 7,88 (в, 1Н). (Патент Германію ОЕ 3826036).
Приклад 48
Отримання фенілметилового ефіру М-(2В-гідрокси-3-(М!-(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл|-М!-(2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти о о
Гі хи 7 М в? к
А. У-мносо-ся;
ЕЕ ОБ й т
М
Кк
До холодного розчину М-ІЗ5-(фенілметоксикарбоніл) аміно-2В-гідрокси-4-фенілбутил|-М-(2-метилпропіл) аміну (5,0г, 13,5 моля) у дихлорметані (/Омл) додавали триетиламін (5,95г, 54,0 моля), а після цього невеликими порціями додавали 5-хлорсульфоніл-2-карбометоксіамінобензімідазо (4,29г, 14,85 моля) у вигляді твердої речовини. Реакційну суміш змішували при 0"С протягом ЗОхвл, а після цього при кімнатній температурі протягом 2.5 годин, після чого реакція з аміноспиртом була завершена. Суміш охолоджували, фільтрували та фільтрат концентрували. Отриманий залишок розчиняли в ЕЇОАс (200мл), промивали послідовно холодною
Боус-ною лимонною кислотою (З3х50мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (З3х5Омл) та водою (З3х100мл), а після цього сушили (Ма»25О4) концентрували та сушили у вакуумі. Залишок розтирали з метанолом, охолоджували, фільтрували, промивали Меон-ЕЮАс (11, за об'ємом) і сушили в ексикаторі, одержуючи чистий фенілметиловий ефір /М-(2А-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл| /(2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (6,02г, 72905) у вигляді порошку світло- коричневого кольору: МС (БАВ): т/2-630 (М-Її); МОВР: розраховано для Сз1іНзваМ5О75 (МН) 6242492, виявлено: 624,2488.
Приклад 49
Отримання 2Е-гідрокси-3-|(2-амінобензімідазол-б5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну о 0
Н й ча 5 фе; но он МН»
М
Н
Розчин фенілметилового ефіру М-(2В-гідрокси-3-((карбометоксіамінобензімідазол-5-іл) сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (0,36г, 0,58 моля) у 2,5н. метанольному розчині КОН (2,00мл) витримували при температурі 70"С в атмосфері азоту протягом З години. Реакційну суміш розбавляли водою (1Омл) та екстрагували ЕЮАс (З3х1!5мл). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили (Маг25О24) та концентрували. Залишок, що утворився очищували за допомогою
ЖУХВР зі зворотньою фазою, використовуючи градієнт від 10 до 9095 СНзСМ/Нго (ЗОхвл) при швидкості потоку 7Омл/хв. Відповідні фракції об'єднували та висушивали заморожуванням, одержуючи чистий 2Е-гідрокси-3-
І(2-амінобензімідазол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (0,22г, 5895) у вигляді порошку білого кольору: МС (ЕБАВ): т/2-432 (МАН); МОВР: розраховано для Сг2гіНзоМ5Оз5 (МН) 432,2069, виявлено: 432,2071.
Приклад 50
Отримання фенілметилового ефіру /М-(2В-гідрокси-3-І(2-амінобензімідазол-5-іл) сульфоналі|(2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметіл) пропіл| карбомінової кислоти
Го! о 0
А М о; КУ но он КН
М
Н
До розчину, що містить 2ЕК-гідрокси-3-|(2-амінобензімідазол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно!|-15- (фенілметил) пропіламін (0,22г, 0,33 моля) у ТГФ (3,00мл), додавали триетиламін (0,11г, 1,1 моля) і бензилоксикарбонілсукцинімід (0,09г, 0,36 моля) та реакційну суміш змішували при кімнатній температурі протягом 16 години. Розчин концентрували та залишок розподіляли між ЕЮАс (15мл) і насиченим водним бікарбонатом натрію. Органічну фазу промивали соляним розчином, сушили (Маг25О24) і концентрували.
Залишок, що утворився очищували за допомогою ЖХВР зі зворотньою фазою, використовуючи градієнт від 10 до 9095 СНзСМ/НгО (ЗОхвл) при швидкості потоку 7Омл/хв. Відповідні фракції об'єднували та висушували заморожуванням, одержуючи чистий фенілметиловий ефір М-І2ВА-гідрокси-3-|(2-амінобензімідазол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (0,12г, 6195) у вигляді порошку білого кольору: МС (ЕБАВ): т/2-566 (МАН); МСОВР: розраховано для СгоНзеН5О55 566,2437 (МН), виявлено: 566,2434.
Приклад 51
Отримання 2-гідрокси-3-|(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіламіну о о хи
Н. 8
Я; у но Он У- МНСОоснз
М
Н
Розчин фенілметилового ефіру М-|2В-гідрокси-3-|(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (2,5г, 0,4 моля) у МеОН (1Омл) і ТГф (50мл) гідрували в присутності 10956-ного Ра/С 91,2г) при кімнатній температурі та тиску бОфунтов/кв.дюйм протягом 16 години. Каталізатор видаляли фільтрацією та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок, що утворився розтирали з простим ефіром та фільтрували. Отриману таким чином тверду речовину промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи чистий 2В-гідрокси-3-І(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламін (1,5г, 7790) у вигляді не зовсім білого порошку:
Ае12,вхв; МО (РАВ): т/2-490 (МАН); МОВР: розраховано для С2зНз2Н5ОБО 490,2124 (МН), виявлено: 490,2142.
Приклад 52
Отримання М-(2ВА-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензімшазо-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду
Е о о
СДМ а: М У т а но ОК МНСО СН їх у- М
І
Н
Розділ А: Отримання /М-(2В-гідрокси-3-ІМ'-(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл|-М1-(2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-((фенілметоксикарбоніл) аміно-3,3-диметилбутанаміду
К (0; ші КУ
АК -5 М її ЇЇ У. мнсожснз о Лк нон Є й
І
Е
До розчину М-карбобензилоксикарбоніл-Ї -трет-лейцину (0,65г, 2,45 моля) у ДМФ (10мл) додавали ГОБТ (0,5г, 3,22 моля) і ЕДК (0,49г, 2,55 моля) і суміш, що утворилася, змішували при 0"С протягом 2 години. Після цього додавали розчин 2К-гідрокси-3-((2-карбрметоксіамінобнзімілазо-5-іл) сульфонал| (2-метилпропіл) аміно|-15-(феніл метил) пропіламіну (1,2г, 2,45 моля) в ДМФ (4мл) і М-метилморфолін (0,74г, 7,3 моля) і суміш змішували при кімнатній температурі протягом 16 години. Після цього ДМФ відганяли у вакуумі та залишок розподіляли між холодною 1н. водної НСІ (100мл) та ЕІЮАс (200мл). Органічну фазу промивали послідовно холодною 1н. НСІ (2х50мл), соляним розчином (2х50мл), 0,25н. Маон (3х50 мл), соляним розчином, сушили (Ма2504) та концентрували у вакуумі. Залишок, що утворився очищували за допомогою швидкої хроматографії на колонках з силікагелем з використанням ЕЮАс як елюента, одержуючи 1,5г (8395) чистого М-
І2А-гідрокси-3-І(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метил пропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-(фенілметоксикарбоніл) аміно-3,3-диметилбутанаміду: Ні-21,2хв; МО (ЕАВ): т/2-737 (МН); МСВР: розраховано для Сз7НазМеОв5 737,3333 (МАН), виявлено: 737,3334.
Розділ Б: Отримання М-(2ВА-гідрокси-3-|(2-карбометоксиамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду
Розчин М-І(В-гідрокси-3-І(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл-25-((фенілметоксикарбоніл) аміно-3,3-диметилбутанаміду (4,0г, 5,4 моля) в МеОнН (15мл) і ТГФ (б5мл) гідрували у присутності 1095-ного Ра/С (2,0г) при кімнатній температурі та тиску 5Офунтов/кв.дюйм протягом 16 годин. Каталізатор видаляли фільтрацією та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок, що утворився, розтирали з простим ефіром і фільтрували. Твердий залишок промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи М-(2 В-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензімідазо- 5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-аміно-3,3-диметилбутанамід (2,9г, 8895) у вигляді світло-жовтого порошку. Частину продукту очищували за допомогою ЖХВР зі зворотньою фазою, використовуючи градієнт від 10 до 9095 СНзСМ/НгО (ЗОхв) при швидкості потоку 7Омл/хв. Відповідні фракції об'єднували та сушили заморожуванням, одержуючи чистий М-І(2А-гідрокси-3-|(2- карбометоксіамінобензімідазо-5-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл-25-аміно-3,3- диметилбутанамід у вигляді порошку білого кольору: В-13,9хв; МС (ЕАВ): т/2-609 (М--Ії), 603 (МАН); МОВР: розраховано для СгоНазНеОє5 603,2965 (МН), виявлено: 603,2972.
Приклад 53
Отримання М-(2В-гідрокси-3-(28-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду о о г Ми к.Ж 8 сиру 2 і . її У мносзсн о Ж но М їх
Кк
Суміш, яка складається з хлороцтової кислоти (0,32г, 3,39 моля), ГОБТ (0,78г, 5,0 моля) та ЕДК (0,65г, 3,39 моля) у ДМФ (5мл), змішували при 0"С протягом 1 години, а після цього додавали до розчину М -І2А-гідрокси- 3-І(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфонілі (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-
З3,З-диметилбутанаміду (2,0г, 3,3 моля) у ДМФ (5мл). Суміш, що утворилася змішували при 0"С протягом 2 годин і при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого реакція була завершена. ДМФ видаляли у вакуумі. Залишок, що утворився, розчиняли в ЕЮАс (5бмл) і промивали послідовно насиченим водним бікарбонатом натрію (Зх25мл), соляним розчином, сушили (Маг5О24) і концентрували при зниженому тиску.
Отриману речовина кристалізували з БЮАс, одержуючи 1,2г (5395) чистого М-(2В-гідрокси-3-|Ї(2- карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) / пропіл|-25- ((хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду у вигляді порошку білого кольору: Іїлл 2537С (різні); Р-18,1хв; МС (РАВ): т/2-679 (МН); МСВР: розраховано для СзіНа«МеО75СІ 679,2681 (МН), виявлено: 679,2690.
Приклад 54
Отримання М-(2ВА-гідрокси-3-((2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-|(М-метиламіноацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду
Е о о йо М сно к. м? М р рин я - мнеосн» о Лк нн оп М
Н
М-(2А-гідрокси-3-І(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-((хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанамід (0,7г, 1,03 моля) розчиняли у ТГФф (3,00мл). Додавали метиламін (0,08мл, 4095-ний розчин у воді) та реакційну суміш змішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розбавляли водою (1Омл) і екстрагировали етилацетатом (2х20мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили (Маг25О4) і концентрували у вакуумі.
Залишок, що утворився очищували за допомогою ЖХВР зі зворотньою фазою, використовуючи градієнт від 5 до 7095 СНазСМ/Н2гО (З3бхвл) при швидкості потоку 7Омл/хв. Відповідні фракції об'єднували та сушили заморожуванням, одержуючи чистий М-(2В-гідрокси-3-І(2-карбометоксіамінобензімідазо-5-іл) сульфонілі| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-((М-метиламіноацетил) аміно|-3,3-диметилбутанамід у вигляді порошку білого кольору: Н-14,1хв; МО (БАВ): т/2-674 (МАН); МСВР: для Сз2НавМ7075 розраховано 674,3336 (МАН), виявлено: 674,3361.
Приклад 55
Отримання /М-(2ВА-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду
: Де, н о хи кА ра: У о Ж НО ОБ М
Розділ А: Отримання трет-бутилового ефіру (2Е-гідрокси-3-(4-амінофенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (8; в ом м
Он
МН
Суміш, яка складається з 3,7г (9,45 моля) (2В-гідрокси-3-(4-амінофенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно!|- 15-(фенілметил) пропіламіну, Вос-ОМ (2,33г, 9,45 моля) і триетиламіну (0,945г, 9,45 моля) у тетрагідрофурані (бомл), змішували протягом 16 годин і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (200мл), промивали гідроксидом натрію (Ін., 10б0мл) лимонною кислотою (595-на, 100мл), сушили (Мд5О»4) та концентрували, одержуючи 1,18г (9495) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
Розділ Б: Отримання трет-бутилового ефіру (2В-гідрокси-3-((2-амінобензотіазол-б-сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти х Тай в
М 5
Он Є д- кн
М
Трет-бутиловий ефір (2Е-гідрокси-3-((4-амінофенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (1,12г, 2,279 моля) додавали до ретельно змішаного порошку безводного сульфату міді (4,48г) та тіоціанату калію (5,60г), а після цього додавали безводний метанол (З5мл) і темно- коричневу суспензію, що утворилася, витримували при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційна суміш ставала сірою. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли водою (5Омл) і кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші додавали етанол, охолоджували та фільтрували. Після концентрації фільтрату одержували залишок, який хроматографували (етилацетат: метанол, 90:10) з одержанням 0,80г (7895) сполуки з усуненою захисною групою у вигляді твердої речовини. У цій сполуці знов відновлювали захисну групу за наступною методикою: при кімнатній температурі змішували протягом 18 годин Вос-ОМ (2,25г, 5,005 моля) (1,24г) і триетиламін (0,505г, 5,005 моля) в тетрагідрофурані (20мл). Реакційну суміш концентрували, залишок розчиняли в дихлорметані (200мл) та промивали гідроксидом натрію (1н., 100мл), лимонною кислотою (595-на, 100мл), сушили (Мада5О4) і концентрували з одержанням у результаті залишку, який хроматографували (етилацетат: гексан, 3:1), одержуючи 1,8г (6595) необхідного продукту у вигляді твердої речовин й.
Розділ В: Отримання трет-бутилового ефіру (2Е-гідрокси-3-(бензотіазол-б-сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілкарбамінової кислоти ре Ж Б
М М У ги
ОН -- М
Отриманий у розділі Б продукт (1,80г, 3,2755 моля) додавали до розчину ізоамілнітриту (0,88 мл) в діоксані (20мл) і суміш витримували при 857С. Після припинення виділення азоту реакційну суміш концентрували та залишок очищували за допомогою хроматографії(гексан: етилацетат, 1:1), одержуючи 1,25г (7895) необхідного продукту у вигляді твердої речовини.
Розділ Г: Отримання гідрохлориду (2Е-гідрокси-3-(бензотіазол-б-сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіламіну оо ної сх с ши М Іф у
ОН у М
З продукту, який отримано вище в розділі В, видаляли захисну групу за наступною методикою: до продукту (1,25г, 2,3385 моля) додавали діоксан/нсі (4н., 1О0мл), змішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрували. Надлишок НСІ видаляли за допомогою толуолу, одержуючи 1,0г (кількісний вихід) необхідного продукту у вигляді його солі соляной кислоти.
Розділ Д: Отримання М-І2А-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-І((М-бензилокси) карбонілі| аміно|-3,3-диметилбутанаміду о о
С, : в т м. А й вок; ІФ; о ЛУ Н он ща М
Суміш, що містить М-бензилоксикарбоніл-трет-бутилгліцин (2,0г, 7,538 моля), ГОБТ (1,02г, 7,55 моля) і
ЕДК (1,45г, 7,55 моля) у ДМФ (20мл), змішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього додавали гідрохлорид (2Е-гідрокси-3-((бензотіазол-б-сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну (3,825г, 7,54 моля) і М-метилморфолін (3,80г) та змішування продовжували протягом 18 годин.
ДМФ видаляли у вакуумі, залишок розчиняли у дихлорметані (500мл), промивали лимонною кислотою (1н., 100мл), бікарбонатом натрію (100мл), соляним розчином (200мл), сушили, фільтрували і концентрували, одержуючи 4,69г чистого /М-(2В-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропілІ|-25-|(М-фенілметоксикарбоніл) аміно|-3,3-диметилбутанаміду.
Розділ Е: Отримання дигідроброміду М-|2В-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду 2 НВЕг о о о Ми
Н т М у; ї р не
Розчин М-(2ВА-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|- 25-(М-фенілметоксикарбоніл) аміно|-3,3-диметилбутанаміду (4,69г, 6,89 моля) у дихлоретані (200мл) піддавали обробці НВг (4895-ий розчин в оцтовій кислоті, 7,1мл) і реакційну суміш змішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і залишок декілька раз промивали диетиловим ефіром, одержуючи 4,88г необхідного продукту, дигідроброміду, у вигляді порошку; ЕАВ-МС з високою дозволяючою спроможністю (МСВР (РАВ)): розраховано для С27НзвНаОг52: 547,2413, виявлено: 547,2429 (МН).
Розділ Ж: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду
Суміш, що містить дигідробромід М-(2В-гідрокси-3-((бензотіазол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|- 15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-3,3-диметилбутанаміду (3,5г, 4,9388 моля), хлороцтовий ангідрид (0,929Г, 5,44 моля) і триетиламін (1,097г, 10,86 моля) в дихлорметані (З5мл), змішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш промивали лимонною кислотою (1н., ЗОмл), бікарбонатом натрію (ЗОмл), соляним розчином (ЗОмл), сушили, фільтрували та концентрували, одержуючи 3,0г необхідного продукту.
Приклад 56
Отримання гідрохлориду 25-|(М-(фенілметил) аміноацетилі| аміної-М-(2В-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду нжес1 : но о о
М М.А М
Н Ще Я НИ І-й о м ЧИ: ); -Т» о
До розчину, що містить 2,0г (3,3 моля) 25-|((хлорацетил) аміно|-Мм-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду в 10мл тетрагідрофурану, додавали 2,2мл бензиламіну. Через 1 години додатково додавали 2,0мл бензиламіну. Через ЗОхв реакційну суміш концентрували у вакуумі, додавали гексан, та гексан зливали з мастила. Мастило розчиняли в етилацетаті, промивали насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували неочищений продукт. Цей продукт розчиняли в диетиловому ефірі та додавали гексан, це призводило до одержання нерозчинного мастила. Розчинники зливали з мастила і маслянистий залишок концентрували при зниженому тиску, одержуючи 1,85г продукту. Отриманий продукт розчиняли в етилацетаті та зливали на гексан, це призводило до отримання нерастворимого мастила. Розчинники зливали та залишок концентрували, одержуючи 1,56 г необхідного продукту, т/е-687 (М.--1 1).
Приклад 56А о о
М ми Ж и рай
СУ | Щи : ї М
ОА ПН он КЕ о
Отримання 25-((М-(фенілметил) аміноайил)| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
Розділ А: 25-Ї(М-(фенілметил) аміноацил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(1,1-диметилетокси) карбоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду, отриманий у прикладі 38, розчиняли у тетрагідрофурані і при змішуванні та охолодженні приблизно до 0"С додавали триетиламін. До охолодженого розчину додавали карбобензилоксихлорид (Сб2-хлорид) і змішування продовжували протягом приблизно 24 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли при зниженому тиску за допомогою роторного випарювача та залишок розчиняли в етилацетаті. Органічну фазу промивали 5956-ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Розчинник видаляли при зниженому тиску за допомогою роторного випарювача, одержуючи сполуки за формулою 9 о : М М
Х о Е о о -7х н ок г -
Розділ Б: Захищену сполуки, отриману в розділі А, розчиняли в діоксані/НсСіІ і суміш змішували протягом приблизно 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли і залишок сушили у вакуумі, одержуючи амін за формулою
(в; ; МА Ж у ре І Її М і о ши й який при необхідності можна хроматографу вати. Отриманий амін змішували в етилацетаті, додавали 1,3- бензодіоксол-5-ілсульфонілхлорид, отриманий у прикладі 28, а після цього триетиламін і суміш змішували приблизно при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином, сушили (Мо5О4) і концентрували, одержуючи сполуки за формулою о о;
Ж ж Кк? в) и Мн р у : М М у; 2 | о
Як
При необхідності залишок хроматографують.
Розділ В: Сполуку, отриману в розділі Б, розчиняли в етанолі та гідрували при тиску водню 45 фунтов/кв.дюйм у присутності 595-ного Ра/С як каталізатора. Фільтрат упарювали при зниженому тиску за допомогою роторного випарювача, одержуючи амін за формулою о о) (9)
М 5 ря ту : х М У ко я й
Приклад 56Б - о (о) хи? о
МН
М ра: : М М
Е | о
Снз о Тх Н он
Отримання 25-((м-(фенілметил)-М-метиламіноацил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
М-(2А-гідрокси-3-І((1,1 -диметилетокси) карбоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25- ((хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанамід, отриманий у прикладі 38, додавали при змішуванні та приблизно при кімнатній температурі до М-метил-М-бензиламіну в тетрагідрофурані. Розчинник видаляли при зниженому тиску за допомогою роторного випарювана та залишок промивали розбавленою НСІ, насиченим Мансоз, водою, соляним розчином, сушили, одержуючи сполуки за формулою о (9) « Ж ХХ р вшавааах ск) о пк Н он я
М-метил-М-бензиламінвмісткі сполуки розчиняли в діоксані/НсСІІ та суміш змішували протягом приблизно 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли і залишок сушили у вакуумі, одержуючи вторинний амін о
МЕ Ж Е шах й сн: 0 п К он їх
Вторинний амін змішували в етилацетаті, додавали 1,3-бензодіоксол-5-іл-сульфонілхлорид, отриманий у прикладі 28, а після цього триетиламін і суміш змішували приблизно при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином, сушили (Мо505) і концентрували, одержуючи сполуки за формулою о о
КІ ри о го Х | х ту жк но Ю; ва о
СН Тк Он
При необхідності подальшого очищення залишок хроматографуть.
Приклад 57
Отримання гідрохлориду 25-|(М,М-(диметил) аміноацетилі аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-((1.3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду нсі нн о о ,0 и тр - х М ї сн 0 Ут- я он | о
До розчину, що містить 2,0г (3,3 моля) 25-|(хлорацетил) аміно|-М-І(2В-гідрокси-3-((І,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду в мл тетрагідрофурану, додавали 8,2мл 4095-ного водного диметиламіну. Через 2 години розчинники видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі, одержуючи 1,97г необхідного продукту, т/е-619 (М.Н).
Приклад 58
Отримання гідрохлориду 25-Ц2В8-(М-метиламіно) пропіонілі аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
СЕ НН о о
ЖІ М
СН м. Д 5 яр . М ще о
Н ЕЕ і у; о л- НН он о нс1 І
Розділ А: Розчин, що містить 1,0г (4,9 моля) М-трет-Вос-М-метил-О-аланіну в 5мл безводного ДМФ, охолоджували до 0"С, додавали 0,9г (6,4 моля) ГОБТ і 0,9г (4,9 моля) ЕДК та змішували протягом 4 години.
Після цього до реакційного розчину додавали розчин, що містить 2,3г (4,3 моля) 25-аміно-М-(2В-гідрокси-3- ((01,З-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду та 1,93г (12,8 моля) 4-метилморфоліну в 5мл безводного ДМФ і змішували протягом 15 годин. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 50 мл 595-ного розчину бісульфату калію.
Шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 50мл насиченого розчину бікарбонату натрія, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 2,9г необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-725 (М.І).
Розділ Б: Розчин, що містить 2,5г отриманої у розділі А сполуки в 20мл 4н. НСі/діоксану, змішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після концентрування у вакуумі з наступним растираниям з ЕПО одержували 2,2г білої твердої речовини. Продукт сушили у вакуумі над Рг2О5, одержуючи 2,1г остаточного продукту.
Приклад 59
Отримання 25-(2А-амінопропіоніл| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| /(2- метилпропіл) аміно!І-15-(фенілметил) пропілІі-3,3-диметилбутанаміду 1 /
СНіз Б о о ту М
М.А 5 тртсеесо (8) її» н ОН о
Розділ А: Отримання 25-(2В8-Кфенілметоксикарбоніл) аміно| пропіоніл| аміно|-М-(2А-пдрокси-3-|((1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
До розчину, що містить 1,0г (4,5 моля) М-карбобензилоксикарбоніл-О-аланіну і 1,03г ГОБТ у У9мл безводного М,М-диметилформаміду, при 0"С додавали 0,95г ЕДК як зв'язуючої речовини. Через 2 години при 0"С додавали 2,39г (4,5 моля) 25-аміно-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду. Після змішування протягом ночі розчинники видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали 595-ним бісульфатом калію, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 3,2г неочищеного продукту. Цей продукт хроматографували на 150г силікагеля з використанням суміші 50-8095 етилацетату/гексан як елюента, одержуючи 2,3г необхідного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії.
Розділ Б: Отримання 25-(Ц2А-амінопропіоніл| аміно|-В-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
Розчин, що містить 2,3г отриманого у розділі А продукту в 20мл метанолу, гідрували протягом 1 години у присутності 1,0г 4956-ного паладію на вугіллі при надлишковому тиску водню 50фунтов/кв.дюйм. Каталізатор видаляли фільтрацією. Розчинники видаляли у вакуумі, одержуючи 1,5г необхідного продукту, т/е-611 (М.І).
Приклад 60
Е н 7 он х- о
Отримання /- М-(2В-гідрокси-3-І(2.3-дигідробензофуран-5-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропілі-25-аміно-35-метилпентанаміду
Розділ А: Отримання М-(2В-гідрокси-3-((2,3-Дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|- 15-(фенілметил) пропіл|-25-Кфенілметоксикарбоніл) аміно|-35-метилпентанаміду
Розчин, що містить 5,8г (22,0 моля) М-Сбр2-І -ізолейцину в 45мл безводного М,М-диметилформаміду (ДМФ), охолоджували до 0"С і додавали 3,9г (28,7 моля) М-гідроксибензотріазолу (ГОБТ) і 4,2г (22,0 моля) гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (ЕДК). Через 20хв льодяну баню видаляли та змішування продовжували протягом ще 40 хв. Після цього до реакційної суміші додавали розчин, що містить 8,0г (19,1 моля) 2Р-гідрокси-3-|(2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіламіну та 2,2г (22,0 моля) 4-метилморфоліну в 25мл безводного ДМФф і змішували протягом годин. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між 300 мл етилацетату та 120мл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 120мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 16,7 г неочищеного продукту. Неочищенний продукт кристалізували з етанолу, виділяли тверду речовину фільтрацією, однократно промивали 50 мл гексану та сушили на повітрі, одержуючи 12,0г (9495) необхідного продукту, т/е-672 (М.І).
Розділ Б: Отримання М-І(2гЯ-гідрокси-3-((2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|- 15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду
До судину Фишера-Портера, яка оснащена магнітною мішалкою, завантажували 11,9г (17,9 моля) отриманого у розділі А продукту і 75мл тетрагідрофурану (ТГФ). Розчин гідрували протягом 4 годин при кімнатній температурі в присутності 5г 1095-ного паладію на вугіллі (ХОмас.буо води) як катализатора при надлишковому тиску водню 50фунтов/кв.дюйм. Каталізатор видаляли фільтрацією та розчинники видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у З00мл етилацетату, промивали, використовуючи по 120мл насиченого розчину бікарбонату натрію і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 8,8г необхідного продукту, т/е-532 (М--1 1).
Приклад 61
Отримання М-(2В-гідрокси-3-(фенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропілі-25-аміно-
З5-метилпентанаміду (8)
ОБ
НОМ
2 - М іч 7 но он
Розділ А: Отримання М-(2В-гідрокси-3-(фенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|- 25-(фенілметоксикарбоніл) аміно|-35-метилпентанаміда
Розчин, що містить 6,Ог (22,6 моля) М-Сбр2-І -ізолейцину в 45мл безводного М,М-диметилформаміду (ДМФ), охолоджували до 0"С і додавали 4,0г (29,5 моля) ГОБТ і 4,3г (22,6 моля) ЕДК. Через 20хв ледяную лазню видаляли і змішування продовжували протягом ще 40 хв. Після цього до реакційної суміші додавали розчин, що містить 7,4г (19,7 моля) 2В-гідрокси-3-(фенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіламіну і 2,3г (22,6 моля) 4-метилморфоліну в 25мл безводного ДМФ, і змішували протягом 18 годин.
Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між ЗО0мл етилацетату і 120мл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 120мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 13г неочищеного продукту. Неочищенний продукт кристалізували з етанолу, видаляли тверду речовину фільтрацією, однократно промивали 50 мл гексану та сушили на повітрі, одержуючи 10,3г (8495) необхідного продукту, т/е-630 (М--І 1).
Розділ Б: Отримання М-(2В-гідрокси-3-(фенілсульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|- 25-аміно-35-метилпентанаміду
До судини Фишера-Портера, оснащену магнітною мішалкою, завантажували 10,2г (16,4 моля) отриманого в розділі А продукту та 75мл тетрагідрофурану (ТГФ). Розчин гідрували протягом З годин при кімнатній температурі у присутності 5г 1095-ного паладію на вугіллі (5Омас.бо води), який використовували як каталізатор, при надлишковому тиску водню 5Офунтов/кв.дюйм. Каталізатор видаляли фільтрацією і розчинники видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в З00мл етилацетату, промивали, використовуючи по 120 мл насиченого розчину бікарбонату натрію і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи 7,4г необхідного продукту, т/е-490 (МАН).
Приклад 62
Отримання гідрохлориду 25-(Ц25-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1.3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду ! М
СНзх ко Ж 5 чав
Н Е | у; нс1
Розділ А: Отримання гідрохлориду 25-((25-(М-трет-бутоксикарбоніл)-М-(метил) аміно) пропіоніл| аміно|-М-
І2А-гідрокси-3-І(1,3-бензодіоксол-б5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3- диметилбутанаміду
Розчин, що містить 1,0г (4,9 моля) М-трет-Вос-М-метил-і -аланіну у Ззмл безводного ДМФ, охолоджували до
ОС, додавали 0,9г (6,4 моля) ГОБТ і 0,9г (4,9 моля) ЕДК і змішували протягом 4 годин. Після цього до реакційної суміші додавали розчин, що містить 2,3г (4,3 моля) 25-аміно-М-І(2В-гідрокси-3-|Ї(1,3-бензодіоксол-5- ілу сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду та 1,3г (12,8 моля) 4- метилморфоліну в 5мл безводного ДМФ і змішували протягом 15 годин. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 5ХО0мл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 50мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнія, фільтрували і концентрували в вакуумі, одержуючи 3,1г (10095) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-725 (М.І 1).
Розділ Б: Отримання гідрохлориду 25-|((25-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-|(1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
До розчину, що містить 3З,1г (4,3 моля) отриманої в розділі А сполуки в 1Омл 1,4-діоксану, додавали 20мл (40 моля) 4н. Розчину НСІ в діоксані та змішували протягом 2 годин. Розчинники видаляли у вакуумі, одержуючи білу тверду речовина. Цю тверду речовину розтирали з диетиловим ефіром і виділяли фільтрацією. Отриманий твердий продукт розтирали з сумішшю 3595 ацетонітрилу/б6595 води (кожний компонет суміші містив 195 НСЇ) і знов видаляли фільтрацією. Цей твердий продукт сушили, послідовно додаючи, а потім видаляючи при зниженому тиску три об'єми етанолу, а після цього три об'єми води.
Наостанок сушили над п'ятиоксидом фосфору (РгО5) при зниженому тиску та при кімнатній температурі, одержуючи 1,3г (4695) необхідного продукту у вигляді солі соляної кислоти, т/е-625 (М.--І ї).
Приклад 63
Отримання 25-(Ц25-амінопропіоніл| аміно|-ч-(2В-гідрокси-3-(((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| /(2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
СНз Н о о о
НОМ : М ССС ї (в) я- НН он ); т» - о
Розділ А: Отримання 25-Ц25-Кфенілметоксикарбоніл) аміно| пропіоніл| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметил бутанаміду
Розчин, що містить 1,1г (4,9 моля) М-трет-Вос-М-метил-і -аланіну в Ззмл безводного ДМФ, охолоджували до
ОС, додавали 0,9г (6,4 моля) ГОБТ і 1,0г (4,9 моля) ЕДК і змішували протягом 2 годин. Після цього до реакційного розчину додавали розчин, що містить 2,3г (4,3 моля) 25-аміно-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду і 1,3г (12,8 моля) 4-метилморфоліну в 5мл безводного ДМФ та змішували протягом 18 годин. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між 150мл етилацетату та 5О0мл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли та органічний шар промивали, використовуючи по 50мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 3,0г неочищеного продукту. Неочищенний продукт кристалізували з етанолу,
тверду речовину виділяли фільтрацією, промивали однією порцією об'ємом 40мл гексану і сушили на повітрі, одержуючи 3,0г (8495) необхідного продукту, т/е-745 (М.І).
Розділ Б: Отримання 25-((25-амінопропіоніл| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
До судини Фишера-Портера, яка оснащена магнітною мішалкою, завантажували 2,9г (3,9 моля) отриманого у розділі А продукту і 20мл тетрагідрофурану (ТГФ). Розчин гідрували протягом 2 годин при кімнатній температурі у присутності 1,3г 1095-ного паладію на вугіллі (5Омас.9о води), який використовували як каталізатор, при надлишковому тиску водню 5Офунтов/кв.дюйм. Каталізатор видаляли фільтрацією і розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 150мл етилацетату, промивали, використовуючи по 50 мл насиченого розчину бікарбонату натрію та соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи 2,1г неочищеного продукту. Очистку проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 2 до 695 метанолу/метиленхлорид, і одержували 1,9г (8395) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-605 (МАН).
Приклад 64
Отримання гідрохлориду 25-|((28-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду
СЕ КЕ о о (в; ті Ми
СНзу м. Ж 5 о) й ГОМ М" фе
Е Ел у; 8) Н он о нс1
Розділ А: Отримання 25-Г((2 В-|М-трет-бутоксикарбоніл)-М-(метил) аміної| пропіоніл| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3- (О1,З-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл)| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35- метилпентанаміду
Розчин, що містить 0,7г (3,3 моля) М-трет-Вос-М-метил-О-аланіну в Змл безводного ДМФ, охолоджували до 0"С, додавали 0,7г (5,0 моля) ГОБТ і 0,7г (3,8 моля) ЕДК і змішували протягом З годин. Після цього до реакційної суміші додавали розчин, що містить 1.8г (3,3 моля) 25-аміно-М-І(2В-гідрокси-3-|Ї(1,3-бензодіоксол-5- іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду і 1,0г (9,9 моля) 4- метилморфоліну в 5мл безводного ДМФ, і змішували протягом 16 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 5бмл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 50мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт. Очистку проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 30 до 5095 етилацетат/метиленхлориду, з отриманням 1.9г (7995) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-725 (М--1 1).
Розділ Б: Отримання гідрохлориду 25-Ц2В8-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-|(1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду.
До розчину, що містить 1,9г (4,3 моля) отриманого у розділі А продукту в 1Омл 1,4-діоксану, додавали 20мл (40 моля) 4н. Розчину НСЇІ у діоксані та змішували протягом 2 годин. Розчинники видаляли у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Цю тверду речовину сушили, послідовно додаючи, а після цього виддаляючи при зниженому тиску три об'єми етанолу, а після цього три об'єми води. Остаточно сушили над п'ятиоксидом фосфору (Рг2О5) при зниженому тиску при кімнатній температурі, одержуючи 1,5г (8895) необхідного продукту у вигляді солі соляної кислоти, т/е-625 (М. ї).
Приклад 65
Отримання 25-І(М-фенілметил) аміноацетил)| аміно|-ч-(2В-гідрокси-3-((1.3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропт)-35-метилпентанаміду в о о:
В. М
М 5 о кт - (о; г Е (ові 0
До розчину, що містить 1,5г (2,5 моля) 25-(хлорацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду в 1Омл тетрагідрофурану (ТГФ) і 0,5мл води, додавали 5,3г (49,2 моля) бензиламіну та змішували протягом 17 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату та 5бмл 595-ного розчину бісульфату калію, шари розподіляли та органічний шар промивали 5О0мл соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 2,5г неочищеного продукту. Очистку проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 0 до 695 метанолу/метиленхлорид, з одержанням 1,бг (96905) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-687 (М.І).
Приклад 66
Отримання М-(2ВА-гідрокси-3-((1,3-бензодіоксол-б-іл)у сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-І(М-циклопропіламіно) ацетилі аміно|-35-метилпентанаміду но ки ї М /.х кЖ -З о
ВЕ но 0 нон | о
До розчину, що містить 1,5г (2,5 моля) 25-(хлорацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду в їОмл ТГФ і 0,5мл води, додавали 2 8г (49,2 моля) циклопропіламіну та змішували протягом 16 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату та 50мл 595-ного розчину бісульфату калію, шари розподіляли і органічний шар промивали 50мл соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 1,5г необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-637 (М--І ї) (9895 за даними ЖХВР).
Приклад 67
Отримання 25-Ї(/М-(2-метоксиетил) аміноацетил)| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
Н о 0 о
І
СНО их С. М
М й - (о)
Н ЕТ Кк ла І: Ко: ще й
До розчину, що містить 1,5г (2,5 моля) 25-(хлорацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду в їОмл ТГФ і 0,5мл води, додавали 3,7г (49,2 моля) 2-метоксіетиламіну та змішували протягом 18 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату та 50мл 595-ного розчину бісульфату калію, шари розподіляли і органічний шар промивали 50мл соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі, одержуючи 2г неочищеного продукту. Очистку проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 0 до 695 метанолу/метиленхлорид, з одержанням 1,3г (8195) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-655 (М. ї).
Приклад 68
Отримання гідрохлориду 25-Ц2В8-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-ІЇ(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3.3-диметилбутанаміду
СН НН о о 0 ті М
Я ЕМ М о Н ОБ нсї -Т» ОС,
Розділ А: Отримання 25-Г((2 В-|М-трет-бутоксикарбоніл)-М-(метил) аміної| пропіоніл| аміно|-М-(2ВА-гідрокси-3-
І(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
Розчин, що містить 0,7г (3,3 моля) М-трет-Вос-М-метил-О-аланіну в Змл безводного ДМФ, охолоджували до 0"С, додавали 0,7г (5,0 моля) ГОБТ і 0,7г (3,8 моля) ЕДК і змішували протягом З годин. Після цього до реакційної суміші додавали розчин, що містить 1,7 г (3,3 моля) 25-аміно-М-І(2В-гідрокси-3-|(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду та 1,0г (9,9 моля) 4- метилморфоліну в 5мл безводного ДМФ і змішували протягом 16 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 5бмл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 50мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнія, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 2,3г (10095) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-711 (М. 1).
Розділ Б: Отримання гідрохлориду 25-Ц28-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-Мм-(2В-гідрокси-3-|(4- метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл)|-3,3-диметилбутанаміду
До розчину, що містить 2,3г (3,2 моля) отриманого у розділі А продукту в 10мл 1,4-діоксану, додавали 20мл (40 моля) 4н. Розчину НСЇІ у діоксані та змішували протягом 2 годин. Розчинники видаляли у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Цю тверду речовину сушили, послідовно додаючи, а після цього видаляючи у вакуумі три об'єми етанолу, а після цього три об'єми води. Остаточно сушили над п'ятиоксидом фосфору (Р2О5) при зниженому тиску та при кімнатній температурі, одержуючи 1,9г (9095) необхідного продукту у вигляді солі соляної кислоти, т/е-611 (М--4ї).
Приклад 69
Отримання 25-|Ї(М-(фенілметил) аміноацетил| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-((4-метоксифеніл) сульфонілі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
КЕ о о
С. М
М т 7 риття о лк НН Он -Т» Осн
Розділ А: Отримання М-І(2В-гідрокси-3-|(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-25-(хлорацетил) аміно|-3,3-диметилбутанаміду
Розчин, що містить 4,4г (8,4 моля) 25-аміно-М-(2В-гідрокси-3-І((4-метоксибензол) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду та 1,3г (10,1 моля) діізопропілетиламіну в
ЗОмл безводного метиленхлориду, охолоджували у крижаній бані, додавали 1,2г (7,1 моля) хлороцтового ангідриду та змішували протягом 0,5 години. У цей час ЖХВР-аналіз показав, що реакція завершена на 83905.
До розчину додатково додавали 0,2г (1,2 моля) хлороцтового ангідриду та змішували протягом 15 годин.
Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між ЗООмл етилацетату і 100мл 595-ного розчину лимонної кислоти, шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 100мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 5,1г неочищеного продукту. Очищення проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 30 до 5095 етилацетату/гексан, з отриманням 4, 1г (8295) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-602 (М. 1).
Розділ Б: Отримання 25-((М-(фенілметил) аміноацетил| аміно|-М-(2А-гідрокси-3-((4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
До розчину, що містить 1,3г (2,2 моля) отриманого в розділі А продукту в 12мл ТГФ і 0,5мл води, додавали 4. 8г (44,6 моля) бензиламіну та змішували протягом 16 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 5О0мл насиченого розчину бікарбонату натрію, шари розподіляли та органічний шар промивали 50мл соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи неочищений продукт у вигляді мастила. Очищення проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 0 до 495 метанол/метиленхлориду, з одержанням 1,3г (8795) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-673 (М. ї).
Приклад 70 ' Н о о о м вові
М и -
Ср о я- НН он -Т осн;
Отримання 25-|(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-М-(2АВ-гідрокси-3-|(4-метокеифеніл) сульфонілі| (2-
метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
До розчину, що містить 1,3г (2,2 моля) 25-хлорацетил| аміно|-М-(2М-гідрокси-3-І(4-метоксибензол) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду в 12мл ТГФф і 0,5 мл води, додавали 2,6бг (44,6 моля) циклопропіламіну та змішували протягом 18 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату та 5О0мл насиченого розчину бісульфату натрію, шари розподіляли і органічний шар промивали 50 мл соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 1,3г (93905) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-623 (М-- 1).
Приклад 71
Н дю
АХ М
"струс сго
Е Е ЩД К ів) Я Е (в) ь Осн
Отримання 25-|(М-(2-метоксіетил) аміноацетилі| аміно|-М-(2В-гідрокси-3-|(|(4-метоксифеніл) сульфоналі (2- метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
До розчину, що містить 1,3г (2,2 моля) 25-хлорацетил| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-І(4-метоксибензол) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду в 12мл ТГф і 0,5мл води, додавали 3,4г (44,6моля) 2-метоксіетиламіну та змішували протягом 17 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату та 5О0мл насиченого розчину бісульфату натрію, шари розподіляли та органічний шар промивали 50мл соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт. Очищення проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі використовуючи суміш від 0 до 695 метанол/метиленхлориду, з одержанням 1,1г (7790) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-641 (М--/ ї).
Приклад 72
Отримання гідрохлориду25-(Ц2В8-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-М- (2А-гідрокси-3 - І(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду с н о о о : ті М снзх з с рр сютути
Н І |! о ж Н он нс ще Осн)
Розділ А: Отримання 25-Ц2В-І(М-трет-бутоксикарбоніл)-М-(метил)аміно| пропионіл| аміно|-- (2В-гідрокси- 3- І(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35- метилпентанаміду
Розчин, що містить 0,7г (3,3моля) М-трет-Вос-М-метил-О-аланіну в змл безводного ДМФ, охолоджували до
ОС, додавали 0,7 г (5,0 моля) ГОБТ і 0,7г (3, дмоля) ЕДК і змішували протягом З годин. Після цього до реакційної суміші додавали розчин, що містить 1,7г (3,Змоля) 25-аміно-М- (2В-гідрокси-3-|(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду і 1,0г (9,9моля) 4- метилморфоліну в 5мл безводного ДМФ, та змішували протягом 16 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 5бмл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 50мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнія, фільтрували і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт. Очистку проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 30 до 50905 етилацетат/гексану, з отриманням 1,6г (7095) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-711 (М--1 1).
Розділ Б: Отримання гідрохлориду 25-(28-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-М- (2В-гідрокси-3-|(4- метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
До розчину, що містить 1,6г (2,2моля) отриманого у розділі А продукту в 1Омл 1,4-діоксану, додавали 20мл (4Омоля) 4н розчину НОСІ у діоксані та змішували протягом 2 годин. Розчинники видаляли у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Тверду речовину сушили, послідовно додаючи, а після цього видаляючи при зниженому тиску три об'єми етанолу, а після цього три об'єми води. Остаточне сушіння здійснювали над п'ятиоксидом фосфору (Р20О3) при зниженому тиску та при кімнатній температурі з одержанням 1,2г (8695) необхідного продукту у вигляді солі соляної кислоти, т/е-611 (М--/ ї).
Приклад 73
Отримання 25-|(М-(фенілметил) аміноацетилі| аміно|-М- (2В-гідрокси-3 - |(4-метоксифеніл) сульфоніл)у (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
Н о 0
Ам
М 5
Ст . М й Іф
Н ЕЕ в) С Н он ОСЕз
Розділ А: Отримання 25-((хлорацетил) аміно|-М- |2АВ-гідрокси-3 - |(4-метоксифеніл) сульфоніл)| (2- метилпропіл) аміно|-18 - (фенілметил) пропіл|-38-метилпентанаміду
Розчин, що містить 5,5г (10,бмоля) 25-аміно-М - (2А-гідрокси-3 - |(4-метоксибензол) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду та 1,6г (12,7моля) діїзопропілетиламіну в
ЗОмл безводного метиленхлориду, охолоджували у крижаній лазні, додавали 1,5г (9,0 ммолей) хлороцтового ангідриду та змішували протягом 0,5 години. ЖХВР-аналіз показав, що в цей час реакція була завершена на 8295. До розчину додатково додавали 0,3г (1,8моля) хлороцтового ангідриду та змішували протягом 16 годин.
Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між ЗООмл етилацетату і 100мл 595-ного розчину лимонної кислоти, шари розподіляли та органічний шар промивали, використовуючи по 100 мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 6,2г необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-602 (М--І Її).
Розділ Б: Отримання 25 - |(М - (фенілметил) аміноацетилі| аміно|-М - (2В-гідрокси-3 -(((4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
До розчину, що містить 2,0г (2,2моля) хлорацетильного продукту, отриманого в розділі А, в 12мл ТГ/ф і
О,5мл води, додавали 7,2г (67,1моля) бензиламіну і змішували протягом 64 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і ЗОмл насиченого розчину бікарбонату натрію, шари розподіляли та органічний шар промивали, використовуючи по 50мл води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи неочищений продукт у вигляді мастила. Очистку проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 0 до 495 метанолу/метиленхлорид, з одержанням 1,8г (8095) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-673 (М. Її).
Приклад 74
Е (8; о о
Доти Ж М й М 5
СС в ів) д К ОБ (7 СЕ.
Отримання М - (2В-гідрокси-3 - |(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15 -(фенілметил) пропіл|-25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-35-метилпентанаміду
До розчину, що містить 2,0г (З4моля) 25 - ((хлорацетил) аміно|-М-І(2А-гідрокси-3- |(4-метоксифеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду в 12мл ТГф і 0,5мл води, додавали 3,8г (67,1моля) циклопропіламіну та змішували протягом 64 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 50мл насиченого розчину бісульфату натрію, шари розподіляли та органічний шар промивали, використовуючи по 50мл води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт у вигляді білої твердої речовини. Очищення проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі використовуючи суміш від 1 до 495 метанолу/метиленхлорид, з одержанням 1,8г (8195) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-623 (М--І 1).
Приклад 75
Е о о о снзо мк. Х М 3 ож: 25 у УТ М
А яае ще он ОСЕз
Отримання 25 - |(М - (2-метоксіетил) аміноацетил| аміно|-М-(2К-гідрокси-3-ІЇ(4-метоксифеніл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
До розчину, що містить 2,0г (З, 4моля) 25 - |((хлорацетил) аміно|-М- (2ВА-гідрокси-3 -((4-метоксифеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду в 12мл ТГф і 0,5мл води, додавали 5,0г (67,1моля) 2-метоксіетиламіну та змішували протягом 64 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 5О0мл насиченого розчину бікарбонату натрію, шари розподіляли та органічний шар промивали, використовуючи по 50мл води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт. Очищення проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 0 до 695 метанолу/метиленхлорид, з одержанням 1,бг (7690) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-641 (М. ї).
Приклад 76
Використовуючи способи, які описані у попередніх прикладах, можна отримати сполуки, що наведені в таблицях 2-15.
Таблиця 2 в)
Ж 4 о; М г "ре й І он Ге я ШЗШ2020202020202020223416-------
СОНЯ НН с ссостстеаоВНННЙ о фпнююннннтяи 00000 ретитоелюкотя фпиююнннтнн 00000 фея оофнююнкнтнтю 00000 ев 0000
С сосНН соссосеННЙ поети 70000000 фОбееевия зовн 00010111 банний пори 2022 Дю оівятя 000 фіюжнюйнє
Таблиця ЗА 7 Ї К МТ фе У
Де он - о
ТТ ь нь ьн ьшьжяжялнлфнлнфля и жлйя я ех ччаивттнтттитшнтни
« .. стю
Е - светр ста х вк В 5 н о сті о 1 7 пт ше пити г і Її ; ї
Е в; в ';7 . ; пи екон о й Е о
Кк ЕВ; ит ту | і
І. т СЕ. / Хі с. - Ї Ї свиту ча т | Ї ї
Е - ї с
Таблиця ЗБ /Т» ок о зТнтїіиитлтлпччТТн нт тйтцж йнитннш
СОТ сет су
КЕ о ж |з: (в) Ї є К в)
С вишшааши сн о ро СЕ: о | сві 0 пох бут сус / В о Ми Е (9; М и сн: о
М 7 5 7 7 н в; М н о у М н о оо сек ре рос ау
Е
Таблиця ЗВ о о 9 М
ХХ лук ло ща ! ї Е т фе у; 7 р: Ов | о
МоМо А
СКз-,. .- ск и7 7 кр тт св. ст ст о но йо
СНУ "7 "її до . ва: стату ак сНнЗо «7 но 27 тт тт ух
Е (8) КЕ в; Ї
Е (8) ит бити
І ся: о св о С. й р 1. Е а;
Сл свитетр Фі и
КЕ С
Таблиця 3Г н о КУ и 7 9) р ок - ? знинтТТТТттТтиия ш"тлнлнтТтишиттшшши
Й М и7 М . 7 -
С сут ща: р М 7 «7
Її му З т щ й: щ утит 5 М -7 5 7 а ст
Оу стр дру те С дути й о є Е о
Таблиця ЗД бо лит м 9
А ЕЕ | у; лЛеМо А
СЕЗ титр СН тр Сну титр сні 0 н о ко с и й а е пити тат кр
СЕ но
Е (о) З Е о " ко "7 ї о оо ї о т 7 ко ри пити г мак: сн 0 сн) 9 Кт сн, сет Фі е х т щ
Таблиця ЗЕ ної КУЯ
Ж, м7? 9 г он х- о с читТчТтТнТчТтТтличтчтчтчтчтвнилмититттття кр Ки ша ав 7
С Су т
С С вдо ст о р стз 0 р ст о гриж одашодя - но о М. ж сн о
М . ; М , 5 . Є й 7
Оу сек де гос ат
Таблиця ЗЖ
Но Ми
І У я но он - о /
Н зЛЬМо А пиши: ши ви сн о нн о Н (в)
СН у -7 М -7 А 7 виз аниа сно и НО и и7 фе ; 3 Маки! кр ак
Н о гі (в) І 0 ниви а й биту сні о сну о С 7 щі
Али се М 7 І є
Таблиця 33 и о о о и
І м о
Я но он ІФ; /ї н
МеМо А
Ст рт ери хо - но Ф но й М М -7 м М . й М 6 й: М ОТ "хх М -7 а су сут
М . й М 7 5 -7 5 7
Оу ато «от ку да: бути
Н о) 5 Е о
Таблиця ЗА (8) око;
СКМ
! о г Е І
ОБ
/Тх у о
Долю А ни в век се битр ;
Си . 7 М "7 А и кр с Що ку
Е о З Н К о зер ли лу
І ей
І (в) Е о; Ї й Н о
СВО и 47 НО ит ;7
М ку су снз о сну 0 ту
Е о
СЕ; сети Фі -7
І - і Ї кр
Іі (Ф)
Таблиця 4Б чн КУ
АЖ, ССО
А Е Н и - о з чаИачоноШяиогттит тт ати ФЙ йчлн ЙфЯтиттлттНиннши в Мах М 7 М» М 7
СС сут
С С С сн: 0 р Снз 0 | р ст о тек сут су
Е о М а Е (о; Ми снз о
М р 5 7 .
Н о М Нн о М М Б в)
Оу сек ие
Сорт но | 5 З
Таблиця 4В оо
М 5 (0) нашь Я: М" ІФ З х ї ЕЕ жк ОБ ра х о моло А
СНз-,. -7 сні 7 р ;7Т кт тр СВУ кр сті о 3 Н (8; Н (0;
СН акме ситету ша
Тит биту фе 4 р
І М во ко Ж:
Б о;
СО ит 7 НО ит аи7
М
Ж кт
СЕ о СЕ, о ж її
Е ІФ) гОчо м. т
Е о; І
Е (о)
Таблиця 4Г но Ку аа ССО р ОК х- о доле А ку М М ;7 Мм' Є те сг р М М Що м Ще й й ЗУ М ит с
М гшашодашоша бути 5 пов . ст
М КЕ о);
В. СУ Су 1 БЕ 9)
Таблиця 4Д о о р М 7 В
А ЕЕ г Он о щМедо А
СН -7 СН - -7 ря «7
А: Леви сті о но о но о
СН) -7 -7 А ',7
СНО и "7 НО им и7 кр кі й . ї ще. шо) но о
Із о
СсНзо 7 НО 7 стр т сну о св 0 С и
Ж.
Е о
СН ку Фі 7
І т- у А кр но
Таблиця 4Е ії чи т ССО ок со
Момо А прут атутте
Н о - ні о | - о
С С С сСяз 9 р Сну 0 р стз 0 с С С но 00. Ми но Ми сні о
М 7 5 7 .
Н о М КЕ 9; ух М я о
Фі и вах шо - р сл ато й :
Таблиця 4Ж
Ко Зх в;
АЛом й но ов 3 / лини: н
Мом А роту тру
З но н о кити стату ша и о СЕ, Н о і, о . мира и Кот .- Фе щі щ т сто в и з м пити с
СН сні 0 к а щі рі св Тк | | . г ГТ
Таблиця 43
Но о о
ХМ,
ДІ м о х н он СО /
Н домо А и М . - - но - н о сто сто сот сну 0 - Стз 0 і я ст о й М 7 "У М -О7 ау М -7 о су сут
М . й М 7 З М 7 с , ;7 орати
Фі Й і: М що я . 7 а А ОД: Сутт но о но о
Таблиця ЗА оо
ЕХ 5.
М чить М" х й ех , у, лх он М М лоМо А потр спеку сн стату
К!
СВ им ,7 7 А т її -7 ку Сититу на но о Сн; но ї Ї сто -7 БО га мак тар Фе , й |! й
Е (о; Е о Ї
НН о пит НО им, и кр сні о сну 0 и ку
СНі Е о «Кит С,
І Ме й
К о
Е о
Таблиця 5Б ної Ку и ми 5 о;
МоМе А
СИ С С і 9); - н (9) -Е Н о
С С вда
СІ о дя ст о я! ст о
З
М - 5 , ,
Н в); М Н о Х М М о
КИ еру
Н 9)
Таблиця 58 о о і си
АТ : М МТ 5
ЕЕ Б Ок у;
Тк п М
МОоМо А
Сн3- 7 СЕз- осн т ку р з сну о Із. (8) Б (в)
Е 47 1 - до -7
С ит мая: ку ! СН) но !
Н (о) Б 1)
СНОМ им ОО и 7 фе ,
М М - - р ж ак
СНОМ ит . ;7 ша ах 7 ту ж і го о
Х Фі св а е й М ! Ї, ж
Е (в;
Таблиця 5Г
І КУ кто ІК тий й
Аз що чи Й чяФчт6иФиитнчл7ни тили "7 М 47 «7 - Н в; --- гі о
Сл рт ит
СН о; ж СН о | - СН. (в; бро сут ут
Н о Ми КЕ о Мих сні о
М - 5 и й н о М н 9; і М в о
Фі и Фк ми й роя ато
Таблиця 5Д (о о о
Ір Й р - 25
А ІН М 5 г | ох 2 х її лем А зеК с светр свбтюту
З сну 0 но 6
СН рим 7 - 47 до й но о Ся но !
Н в) сто 7 НО 47
Мак; Маки; Фе . но но "ж
НН (в) ит НО ит ;7 р ск 9 сн 0 чай
Ї
Е о св тт Фі й , пр -ф
Б о
Е о
Таблиця 5Е
Н о (9); (8; ! МИ 5
Я в ОН 2
І
Модо А секту секр ствбсюбтр сну о і, в) й в) шили щ М щ А Є виш аниа свои бити ФІ - г 7 й питну биту се, й сю, й Ся ше
Ж о
СЕЗ М що є г щ
Таблиця ЗЖ о, о о ие У
Е н 7 он що лодо А
С С о но р но р но сег тег гот снз 0 - снз о - сну 0 й 7 чх М "7 - М -«7 др Су т
М 7 5 7 5 7
Нн о М Н о М Е о
Фі и з М ша. І щ грог о
Таблиця 53 ко М
Мом 5 лі
Н
Дело А тр Ма ж м: ей н о і, в о Ї я Н о)
С С С й сн о р сн о р сну 0 й "7 ч М «7 З уч 7 гвашопвишощша
М 7 5 7 5 47
Н о М |з о М К (о)
Фі Є мк аа т Кг сао н
Таблиця 6А оо но? хи
ЖЖ 7 5
ЛЬ: Д-Мнсожк.
Де ок У М ледМе А
СН 47 го. -и7 2 кт ази сестру сну 0 но М о
Сни 7 7 А
М 7 кр ша н; ак но СН) но іа сто и КО - ваш тату Фе , й | ку
Е (о; Н (о; І
Е о пиву на ан ;7 ; су сні 0 сну 0 7 ку ін о ре хї М
СЕ) М щ Фі . ще -
Е 0 Ї
Е (о;
Таблиця 6Б . М
М «- с Ж. Н А. Се
М земе А
С | Ма й ме вий но - н о ! ро но сто слот ого сну 0 - снз 0 р сну 0 "ваша шошаї
Н (6) М Н 8) М и СН о;
М «7 5 7 с и її М М -
Ди шк див ик ЯК:
Фі ОТ и утиту ри сла
Таблиця 68 9) оо щі М
АТ н М МТ 5
Е Е Й- нкСОсн; ок : и М доле А нин й шле ж святу ст 0 і о 1 0
СН ит 7 ,"7 А «-
Е о 3 нн Е о золу лу ох
І І ту
Е 9) КЕ (в) Ї
Е о пит шо ольк К7
І тр
Сну о СЕ, (в) У 47
Е о);
І - но кт
Е о
Таблиця 6Г н (в) КУ рах ще є
А. Н ОН Се
МоМе А 47 М и . - Н о р н о ку "ав М 7 ку - "ваша шошаии
Н о М Н (в; Ми Сн о
М - й М 7 5 7 5 ;7
Ор дет
М Н (9) М Н о
Фі и зиску и вони сова ва
Н ІФ)
Таблиця 6Д оо)
АТО (Й У нисо се кон | йти (7 М
МеМо А
Сніш чи и ,- шк В СНІ титр св, Як! снз о н о н о сн -7 47 А е о СН но І.
Н но пит биту Фі , і 7
Ко і В о
СО и КО и ,.И7
М
Ж. т сн о сну 0 ку
Ї
Е (0; св тм Фі й ; пр -е
Е о но
Таблиця 6Е я ї КУ рах ти й че що Є Й- мнсосв (т М дело А бор ее
Н (0); і, М о це М о ор ауто сії о ро сні о | -8 сні о бтет ср со н (9) М н о М сні о
М ,7 с ;7 є 7
ОО дет
М но м но
Фі - й. М й 4 Ї 7 и С оутт но ;
Таблиця 6Ж
Н и о о о ! х т М
Е і М 5 у Е он | Д--мнсосв) уд М
Н домо А
Сі 7 ; І, р І
СЕ 7 -7 А ; маш: ша: кр ко СЕ. но і 5 п а
І І м й
Е о Е о ї 5
Е
СВО им Но - кр ваш
І І
СЕ. о СВУ о Ся і !
Е о
СЕУ свт о е і Ї т
Е
Таблиця 63
Н о о 0 хи
Мом 5
Е н Он Сорне»
І
Н
МоМо А 7 М й. и
С Ст сут
НН - Но р Е о 7 М й, - впашевашожа: сну 0 й св о | Я сто сут В! Ввш
Н (о) М 2 НЕ в) Мих с о
М .
Су ва 7 5 ач їз / й о є | й. ФІ
Фі и7 й: у 7 7
В. СУ Сут
Таблиця 7А оо хи н
А ЕЕ МНСОсК:
Де ов у ІФ; Що
МОМ А
СНз я тр сн - "
М пз - - р -
М се М
Ї з
С т п 3 Н 6) Н (0;
СВ и р 7 А - ак ва; К Й ; сн Ї от но но хе) -«7 но "7 аа: аа Фе .
І І м
КЕ о) Е (в) Ї н о
Сто "7 но - 3 аа тету сну 9 сту о Сич
І
Е (6)
СЕЗ М Щ Фі 47 р ск
Е о) Ї
Е (8)
Таблиця 7Б о оо м. Х Н
А А й і що Д- мнсосн;
М
Доло А ;7 М й. чо пишна шоша но ре но о - но сот сс соя з -Е Снз о й сні о
Фр С вище но Ми но о щи сто
М 7 5 Й -7 с 7
Ор дет
М Б о М Е о;
Фі нки НН асан
ОС арт но й
Таблиця 7В . (в) о о
К МИ
М ї- Із р т - М
АТО тТОО Й М Іф У - От -- МНСОС.
ОБ й 2-8 се х М
МоМо А
СЕ) . р Н.А ,7 7 сСяз 0 н о но о
СЕЗ 47 -7 А - ; СН. : ко з но ко сто 4-7 НО "7 ваш тату Фе й ! ! кр
Е о Е о Ї
Е (о; сну 7 БЕЗ ,;
СЕ о с о С
Ї
Е (в;
Св сети Фі й. кт
Е о
КЕ о
Таблиця 7Г 6) бо для К
А НА. Сун чит чТТТТнннш х7 М 7 7 г Ст ру - Н 9; р Н о 7 М и , ща ща вда сну о ра сн о Ж СНІ. о
Ор С С но о М. ж но о Мо ст О
М р
От стру (есе
Кут
Фі - уро ше. І щ
Таблиця 7Д о оо
Кк. в. її "М: й у мнсо СЕ 0 ов | кю Б
Моле А шили м й ее сети сну 0 но в о
СН) 7 м й А й р ака: а; Кк Як
І СВ но Ї пр а и шо
І ще.
Е 9) Б о; Ї З п «7 БО «7 питну ит
СЕ о снз 0 С и
Ї о
А ОО
СЕ) кр яр
Е і) но
Таблиця 7Е
А. М н
М ,
АТ і й М ЧО д-нсохсь, ге он х- Кк
Моме А 7 М ще и сг ст сг - Н в; ЕЕ н о
И7 М 7 й зпашонанод! з д- с о - сн 0 бууету серст буру но Май но Мих сні 0
М , опал «те а Кт
Фі и В а м Ше ковани рол ато
Таблиця 7Ж но оо
Ми
І НЕ
ПИ ИНН Ї Й--мнеосн; / Е ок | М
Е ьо А
СН - 47 сн ;7 ря И7
М ект св ско ср ! ст3з 0 н о но о
СН р -7 А ;7 ваш ша я. ку ; СК), но І.
Н о Е 9) сто -7 НО 7
Е Маки; тату Си но Б о І
Е в) пику бити
І І ск о сні о С
Е (8)
СН) кр Фі и - ! Й кр
Е о
Таблиця 73
Нн а (8; (6)
І У н й 25 М
А Демо / н лЛоЛо А тив я Мав в й М я о | - Н (9) | -ш Н (о; "7 М 47 -7 ши ою з - Сну 0 жд Сну 0 4 М щ -- и ТМ 7 й: М 7 гжашошишоща
М 7 5 7 5 ;7
Сол сист оре шнека:
Н
Таблиця ВА
Ов о,
Е Й серія о
Е і ко У он | В, щі (СНз):СНСН» - (4-КСеН5) СН» - щ СНСНСНЬСН», - (нафт-2-іл) СН; - щ СНІЗСНСН» - СеНиСН; - щи СеН5СИ»; - СНО - щи (4 СОС Н») СН. - (нафт-2-іл) БСН; -
Таблиця 8Б . є) Е7 х Й іє еру о ко о ов | ? щи (СНзі)»СНеН» - (4-ЕСоН5) СН» - щЩщ ССС: - (нафт-2-іл) СНІ - щи СНСНСН; - СеНи Сі; - щ СеНСН; - Сенс»; -
Щи (4-СВОСЬН»5) СН; - (нафт-2-іл) БСН»; -
Таблиця 88 2 оо
Св й ! Що Е : он | ІФ )
Те у о щи (СНзі)СНеСН» - (4-ЕСеН5) СН; - щи СсСНСНСНСН; - (нафт-2-іл) СНо- щи СНСН». - СеНеЗСН;»; - щи (4-СНЗОСЬН») СН - (нафт-2-іл) БСН;» -
Таблиця 8Г (о. В? о о
Із КИ : і еру 6) но о 7 он | о щи (СНЗЬСНеСН; - (4-КСоН») СН; - щи СН сН;, - (нафт-2-іл) СН; - осяє 00000000 |Бнвсн щи (4-СН5ОСьН») СН - (нафт-2-іл) ХСН: -
Таблиця 9А
Е о оо че х : М 5 зе юрис ко Уе ООН в я -СВСНСЕ»з М -сСвСВСНосСЕ, «1 « З -сІСН(СН)» б, -3 -СНоСНОСН (СЕ) з
Таблиця 9Б : о оо і М - М 5 ери, но 7 оон ЦЕ о -сСнНЖВвІсвІ С х -СВІСНІСНоСЕ, с 8 -снУсні(СЕ3): с -3 -СвоСВсСН(СЕ»)»
Таблиця 98 но о оо
АХ сек . М СО шу но о А нн он ве В! о -СНУСНоСН) х -СНСНОСНоСНу «7 8 с) -СНСН(СЕз)» о, -3 -СоСнсН (СВУ)
Таблиця 9Г ше; оо
АКА персвеног но оо А нон виш -СНоСНОСНу х -СІСВСюСН; -3 8 С -СвСН(СНз)- о, - -СНСВІСН(СЕ.) о
Таблиця ІА н (0) ГИ ач і М ту - ї и о
Н о в: Й он у; о
МОМ Е! ра - н КЕ Н не чо сві. Мол : я дО в СВ чек Ся ра оо оо 5 шк. А Е В : й БМ д А .. Е в 2 ж вик юки о м х Ех о 99 оо
Таблиця 10Б
З о «с Х М й шва
І Е Н
Н 6) ві он о
Ме КЕ я - й 4 Ен Х , ри
Н н Н хо сю сю - В й А Й Снз ще СН - во оо шо Е Е В ва ша Юди БМ о их цк о оо ро
Таблиця 108 о о о зе М : М те со
Н (8) в: он М
МоМо В! тт -
Е Нн К
Е ст. А 20 Е : ра а Скужає св. А | Е /х ях 5 Суд оо оо 5
М о, Е пе і т м о о Го) о оо
Таблиця І0Г о одде)
Ж 5. зер - М іч 5
Е Н »
Н (в) Е: он М
МоМе ЕЕ! пт Чу, жо - н Н Н хо св свт. Е і ве х 5 бю ост. во оо 5 нм.. Е Е З о щі та Гл о 0) оо
Таблиця 10Д о) о о
СМ
І М ше ме Я . М М 5 вк Й--МЕСОСН
МОМ К!
З г -т й ХЕ х , Ша
Н Е зі х СН х се Е Е і раль А- Зчудии . Е яд Я Сени сю. Я оо о о 5 шо Е Е :
НМ ном Е з 2 ЗК 2 4 ЮК и о их Гл о оо бо
Таблиця ІОЄ (6; о о
Е М Е сен М н м Е ! ЕЕ | --мисожсн
НО в: ОБ | Щі Ат в! леоло Кк -Т ще х Я Е
К Е Кк
Ес 5 с Е Е : ра ту АК СЕТ ; Е р й СЮ) 24 Ск оо оо 5 воно ше ; о Гл ри о оо бо
Таблиця ПА ; о о
Ж Ж
І 5 сек у ко пбтв но 0 0 Но ов ра с ттичтТтТтТтттнтнннтлпинчтТТтТтТтТннтнтнтиянн со сОоОСо со о о о о сн со сУСО СО у ж
М 5 4 ос - "М ч тя о сі . М За а Х
М р о сі - й М - 7 ЧЕ . -й 000» М фе х сОоОсОо со х о М ? 5. М тя З 7 Е.
Со бо оду
М М 5
Із і ". о р тя М х 4 У мнссосв, о оо М '
Е чК с ху М
С Й--мнсо:сн. С У емнсохсе: х 5
Таблиця Б с. М сНз-- ьо М МВ лок Кк «а ше бу «а Он
СУ ОО схо з. с че М з. с ь о сна х М з
С» СО Фо Сх «4 М З" а ІФ сі т. - пох М 7 ЧІ
СО со со Ох о М о 7. М т. 5 т. М
Со ооо»
М М 5 н а х. о хз
СО ОХ грн о о 9 М н щі с щ є
Со- МНООСН. С У мнеохсв»
Таблиця 11В о оо н й св - х -5. шва па но А он і
Св чинни тт ж мини
Се сСОСоО пФ о о о о 0ОсВ бо ОО Ос й
Кк Е ро о с тс со сое 7 гай чай ос й - вч с еЕ - т. 0 М І
Х
Ссосо со хх о М и тк М т. 5 т, М
СО одне у»
М М 5
БЕ х. т. Іо, ув 7. М
СО ее о або М
Е т. 5 Мо ц фннсохсв. У еМмнсосе,
Таблиця ТІГ о о о
СН годе що
І Н но о он 502СНУ - ме К у 0000 оди ч. О н
СО ОО хо т. вх МО Зм 9 сну
СО СО С С щ вх що" ще" м - С М «у Ов х. т б М сосо со й о М о т. М т 5 т М со оо»
М М 5
Н
СО пФ ТД нос о 05 й т. 5 що М фі ДЙ-ннеожсн, С У мнсосн,
М є
Таблиця ТІД о оо ке Х М тт тр но - он чин тин: нТТТиилтттттни о в о фо т. 5 щу 7 Зо о св у оф х
Кк Е о 0 св . «у т. тя Чі
СО ССУСО СХ д ж" М о . 007» О є и а о - М сОосо СО Сх ; Оу о М 9 «і М . є т. М
У д-м Ум;
М М 5
Е з. з. І) р ч.
УС нен о оо М
Н вич 5 за М
Д--кнсосе; У мнсожсв,
М с
Таблиця П1Е
Св о Мт шо Но он у- нити нТТТоништишти тя о 007. бут» тя О Кк
С СО ОО хо т» со МО се о
З М фе СН) се СО Око х. чих Зо й: пФ сі щі ці ох мо" О в сосо со о о М 9 «. М ча 5 т, М со сооес»
М 5 я «. - о "ж фе СО (У ксосн в) 05 М н т. Є з. М
СО- МНСОоСН; С У- МНСОСН»
Таблиця 12А шо, оо
СХ я.
СЕ; ша их МТВ
Ї В І н о р Е он
ЙО
Е з инттТнтТнТтТтттннчТТтвиниши ме 5 чу 5
Й-кнсосн» Й-мнсосно
М М ч. 5 ча 5
Й-мнСосЕХсН; Ж--мнсосн), | й:
М вч КУ тя 5 з- МЕСОМН. х- МНАСОМНСНоСНу
М М ч. с ь 5
С Й-кнесо- же СС Х-мнсохснсНМ (СНУ) а пак
Н ч"« 5 о 5 її
Х-мнсосностм (СН3) з й--мн Е
М М чх 5 - Мк . с
С дтнсоіснсют (У С у мк
М М
МЕ тя 5 А з. с
Й-кн СЕ Ж-- МнСоснасно М
М :
М М о пове тс и Мнсозсюсн ко З що ак
Є ЩЕ Й- НВО: хи М Ме
СН оч 56 «. с
МН5О М й
МО) ння
М
Таблиця 125Б о о
СХ М
М 5. шк мВ Ма и но 0 но он чинЕтьЕтьЕчьььчьчнннннтл їиитиллтиттттти ч. 5 ча 5
С Й--кнсОсн» Й-мнсосно
М М ча 5 МЕ: 5
Д-кнсосюсн» (Я -ноось, За
М М -
М
"а. 5 вч 5 - МНСОМН» - МНСОМНСНосНа
М М т. 5 т. 5
С д-мнсо-н Й-мнеоосюснм(СНЗ)2
ТО,
Н щ Е . с її й- МНОСОСНІСНІМ (СНІ) о Х- МН гі
М М щі с й с МЕ
С Й-мнсосюсн:- М У хи
М М
. Е ий - т. 5
С Й-тн СН (фі д--ннсохснаснини З
М
; ще - - 5
М--мнсозстсв: ше ето
М М лм Й- мно; Ще . М М в сні ча 5 з. є
МНБО- М
М ЛО
М
Таблиця 128 о о о
СХ х ще Ї -
СВУ тер - М М в: і ін
Е о А ок
І св. чити ТТН з. 5 - - 5 фе Й--мнсосн) СС шу
М М в с зу с
Й-мнсосюсн) Х--мнсосн»-к а
М є щ
М
- 5 т. 5
Се ДО У пнсожссь
М М
. 5
СО- кнсо-ки 7 СС Й--мнеохсносвж (СНІ) »
С жк М з. 5 - о; - 5 фе Й-кнсосюстм (Сну) о У ми
М М х. Е й МЕ - 5
А--мнсосюсв:-М ше й МЕ . ге я . Е
МО св где
Є, ; фе д-кнсосюскоки ; що а с . де ннсозсюснико І й Ам
М ; денно З, : зсв: М С в - 5 . (сні З- к Й- мнБОсн;
М
Таблиця 12Г о о
Н Й
Зк тр М мох ді
І Н
Н о он 50зсН с нинсчвТТТТтТТ нти егжгжчєчТТптвтииштти ча 5 че 5
С Й-мнсосну Й--мнсосн,
М М ч. 5 з. 5
Й-ннсосюсн СС и
М М -
М
І 5 ча б з- мисом» х- МНСОМНСВКОСНЗ
М Ми з. 5 м с
С ф-но С Х--мнсосюснм (СН3)»
М С М
Н
- Є з. 5 її
Й--мнсостсвм (Сну) з Й-мнтсн
М М т. 5 ". 5 у
Х--мнсоосюснІ- М Й-мвт тн
М М
. ї я й - що 5
С-» сн) С ф--ннсозснсно ки 7 х Со я. 5 . Е
Мнсосюсн ни " 5- з з ф-т кнво и 7
М М М ов сно
Мч 5 з. 5
МНеО» М
У ТО ння
М
Таблиця 12 о о й 5, се Ак: мВ
А зиТТтТТТТТлнн пиши "а 5 ж с 2- МНООСНз С Й--кнсосн;
М ч. с ча с
Й--мнсостсез Х-мисосн,-й З»
М М Й їй - 5 М - ча 5
С Й-мнсомн»; С Х-- ннсомнсносн»
М М т. 5 ок - 5
МнСо-М
СО- Фе СС Й--мнсозснасюжи сн)»
М М
- 5 - о . 5
Й--мнсосюсюж сну ) 2 А м
Фе дя тя 5 . МЕ
СС Й-мнсозсносв: -М У щи
М ура Е
МЕ й з". 5 М щ с
Й- мн СН) --мнсо свсвом їй Й мно, зснеко З
СА з. 5 . д- Ммноо-сносв. се 7 5 й С я диво
Ї й Меси " Св « їх Й
М Й--мнебосв
М
Таблиця 12Е о о
Сну титр М - у 7 - в: з чнТттТТтиижжтччььчТиниш и с а с фе Й--кнсосв Х--мнсосно
М М т. 5 7 5
Й--мнсосвсн) СС Д--мнсостю-ц з
М х й
М ьо се т". КУ (фе Й-мнсомн» СС Д--мнеомнсюся»
М М ьо с « . 5 фі д-мнсо-ки ТУ Й--мнсожстснм (СНз) 2 х М лк М "н хе 5 - о . 5
С Х--нНСоССНМ (СН) СС ун
М М т. 5 з. 5 МЕ дсхвсоннсвті 7 С ув» Ек й. р
М й Мн - 5 - а Ше а ї з Й-мнсоснсн ие
М Со о» сс
А Мнсооснісни Ки у
М Мк ф-мнвоин З к М Сов сві ч. У - є
Й МНЗО М
К 2- МНБО СН,
Таблиця ІЗА
Е шко)
АД М я - сен х М М" ! : но оо А но ОК ра
МОМ Кк
Б й
Ме У «а й
МНсСОсн 7 ; фе Й--ннсосн» « й М Н
Сен рр
Й-Мнсосюсн
М З Й--мнеомсюсн) . Н що
С. зр . М
Й--ннсомн;
М Й- ннсосн)о Зх
Н ; щу . М . Н М дексу їй
М С, Кк Й- МНСОСНСВМ (СН).
Нн "Кк М вч М а й Н о
А- МНСОСОСВМ(СНІ)Ю й ві й М Й-мк зі . Б М
І й « й Мн
Х- МНСОснося, -к т М в н М Й-кн Б - ' п М - М г Кк
Й-кн стос Кк
М Х- МНсОжтсн». же і о - М н 6)
Ді мнсозсвсни й. В,
М МБО:
Е чі 2- НО; КЗ м Ії СН « Б С. в званої - Кк фе Й-кнзо. ку
М Й-мнБОжсн
М
Таблиця ІЗБ н о о о
Ж я
М є.
СН зр - ц м7тв: но о 7 нооон звхюЕЙТНННННННИШУШЮ68ЮМИНІИНСНЧІ Є ТВ ИЙЙЙЦУЗШЄШС6ЦЧЮЄТЧТУЧТЧТУТННІІН.- -к й Н
С Й--мнсоск й ї
Мн ? Й-мнсосн; . ; М он - М - - фе Х--кнсосн сн І К й 2вз
М Й-мнсомнснсн) н М
Сб-ечоу р МНСОМН»
М Й-мнсост З
Н М р й. М . Н М ф- мс І й
М С. з- МмнСОзсНІсНМ (Снз)»
Е М Кн М і: М
Й-мнсостснм (Со) А
М Й-кмн Е ц Із М - М Н І
МнсО - 7» М НЕ
Й- "сНСН» М МІ
М Й--кн но.
М й М мч М ий й Н
Й-чн СН 7 ці
М ф--кнсозснісни
І з й ЩЕ - М К - МнСОснсн- . е й ч У
М МнбО а - Н С жк - ще ! мМ М Сну « Н 5
Й-кнеог и У
М Й МНН
М
Таблиця 11 3В но ГУя сет М Й
Ей па
К (8) КО он є і
ШИ СЕ; з итТттТтТтТтТтнтиичч'чтТтТТтнтининнш
ЧЕ ; з. М (фії Й--мноосн» С Мне
М
Н М
- ! Е . М и х --мнсосн с 7 й "СЕ Й- мнсомнсНосн» н я т, У - ї
Ї | И- МНСОМН)
М Й-мнсосн» вх
Н й щ . М й 5: М . М
Й-мнсо- ку пкІСк
И МНСОСНОСНМ (СЕ) о ї І 312 й М. М - й В Ї « М - о
Й--Мнсосюснм (Ск: У к :
Є р--Мктсн н М -к М Б ї і й МА фа Й-мнеостст- м 7 їй А
Є Й- не Е н М . Мн . М й ї
Собор
КЕ дхнсосностк
Кк . ; 5 - М Е фе де кнсоснісни " Кк в Дно З н М М у Кк СЕ. « н 5 ; Й-ннеОсну
М
Таблиця |ЗГ о о о зер М м" в:
І Н
Н о он
ОН с: нитииТтТттТтТтТтнил:нТТтТтТииншит - М Кк М
Й--мнсосн) С Й--мнсосн»;
М Н І ч ' й їх - М м М 2- МНСОСННЗ фе Й мнсомнсвсн н М з. ря - й
ИН МНСОМН»
Ї | ї Й--мнсосно Зх
Н г щ ча. М - н М -мнсо 7 І й й С. Х- МНСОзСНІСВ М (СНЗз) о
М. М
Н Н
«у М - г . М
ИЙ Мнсосвсм (СН) А (ССорсненсьнсь» Ср нй, ц М що М Н
Й Мн - М т МНСОНСНІ я М (о- дять й М ф--нн СНІ й м Х- МНСОхсНосн:. че
Н й що о . М Н
Х- МНСОсНІсно: же й й у Й-- мно»:
М
І н хе К С, . - ст. М ? р МНБО М
Ї | Е фу ннозсн,
Таблиця 13 я о о - М хв ши я - М Мт ві и шу ня
Акт х- нттТтТТтТттТтни чинни . М з. М
Й--мнсосн С Й--мнсосн»
М М й й с й ху М
С Д-кнсосюсн» С Й-мнсомнеюсн
Мн М щі м Е ь- М
МНСОМн
С 2 С Й-мнсосно ЗУ
Н й 4 -мнсо І " цсо- й ФІ з- МНСОСВСЕ (СНІ о
М. М
Б Б Н чу М - "т, ГО) й М
Й--мнсоснсюк (СНі)» в и Й- МНН ; х «і К й Н КН
Х- МНСОСЮсво- М І й в щ
Е Й- м К
В х ху М кн св
С фі дет кнсосюски Кк - І й Її щ - М Б фе фннсоссносн " й
Є Ф | Х- МБО: че
У і т. Я тс Т ще ще й М
МЕБО СМ
СО- : С фі Й--мнеОснІ х
Таблиця ІЗЕ оо
М «в секр : М 7 Е но й он у ззЗчи ьслюнннннявЬииии ннншисвчсч'ТчТиш
Н й - М т. М
Й-чннсосн; Й-мнсосн;
Мн Мн ча М ча М 2- МНСОСЮСНу С - МНСОМНСТоСНУ
М й Н н - М че М
С Х- МНСомн» Й-мнсосн; Зх
М М
-
Б н М . М -. М з- Мнсо- же Й--МнсожсюстМ(СНя)
КО Кут
І н у М щі й о
ВІ
Й--мнсосюсном (сн); Со» Н
М М
Е з. М - КН у
МНСОсюСНІ- М й
Ср ееее у (р-н я М з. М ІЙ є
Уч сн, 7 й й ; й- МНСОССе-: Ме
М
Н що щі М Н х. М
МНСосн-сн- М
К М оц Мн С в я. Кк СНІ у г . М фе Й-мнБОг М Й-МнБОСН)
М М
Таблиця 14А
ЄЮ по о о о
Снеки "Ж М пе шнак Ми де о но оон дО
К м в т
М. о т. о ча - ссср 9 в; 9; | о сн т. КУ з. М х. р -
Со СОУ Осо й 5 -4 бос ". М хз. т. зу оодооіооцовя --- М М о сі і» т. 0» мо" Ов х
СО ССО СО о М о о з. М з. с - .
Со ОО
Й КН Ум.
М М вд: й Е ча в о п - хм іх і о 09 їх шо о- ху М
АЙ-мнгосн. ЧИ
М ше (Я сов
Таблиця 145Б ' сн, в о Ку ши но о 7 но он - чин нчтлтилштитти з. 00 од - О в фо Фо С Фо т. 50 МО Зм осв х
С СО Фе С т. М : с Фа . та О в х. т. б М
СсОосОо со б о М о щ «. с 5. М
Се оду»
М М 5
Е т-
СО ня о "0 о М
Н
М. З т. М фе Уснюоюю ДО У внсоки,
М с
Таблиця 148
СН. о
Сн: о о
СН М Ж М ту го М ве но о ж а он і св. зччтТтТТтттттлтл:чТТТТтТтТвнтнин поОжо со Со о о (8) о 00 св т 50 МО Зм Чо сн у з у у х
М « - о св то сзесоесора р ре ща о сі - М В З - чу о - М Е фе
СОосОо СО й о М й т. М тя 5 7. к
СО оре осн
М М 5 й ху т дво к
СО СЮ С нн я со М
Е
М: 5 т. М 2- МНоОЗсЕ. фе М. ннсохсну
Таблиця І4Г
СНІ шос- (в) о о їн Й
СНІ є М
Й М р:
Н о Ок 50оСНУ домо в --6256-
Сб» СбОоСУСсох о о) о ПФ чт, 5 за М . с з. о
М сну
ОО ОО сх
М 5 й го) СН - М М о сі во - т (о) - о - М Е х сОососО'сх о М о) т. т з. с й М ло: нов:
М М с
Е в і о о -
Со фо (Ж У нноонн о о о М н
С. ". Мк
МНСОСсН. й й 7 (У сс
Таблиця 14
СЕ; о Кри ві сі
Сну - ту : и м7» в" 2 н
ЕЕ о -ї- он ( ех ИЙННЕИН6Ю6ЮЧНЧНЧ-- лок й . у т о з. О н о х о о о 0 сну з. вх МО Зм 9
М СН.
СО СОУ СО сх х 5 й осв з. КМ т, 7 й. З ооо - до ки ше - ч т 7 5 « ч о т Кк й
СО Со сх о о М й т. У т. У т. М
Ї Ї Ї Ї ф-т Мк
Кк М С-
Е
7. х й З х У нео,
З 3 то М
Е ч"К Є - -
С- МІС» фе У мно,
Таблиця 14Е
З «Д М мо м и 7 ві но и он - демо КЕ т. о 07. бу з. Он
СО» 2 СО ПФ 7 БО МО Заря о сн с М з фе; Со Фе Ск х. М : З Ус
СО сОоСсОо со з. з. 00007» М 7 З сОосОсО йх тя М т. 5 т. М
Се» де ун
М М 5 г ча т. о о ча
СО С ннсокн о о 5 М н «у с щ є (сок, ЇХ нноохсь,
Таблиця ІЗА я нН оо
СЕ Х М
. А Мк 5 .
БЕ 002 Б ОБ ра
Е чТТтТтТнТтТнин чсчсвснинннннинни ьо є «. с
Д--ннсосн СС Х- ши фу
М
М в є ь с
Ї С д-ннсоснсна Х--мноосн; З
М М
Е
- ч. 5 (фе Х- МНСОМно - МНСОМНСНоСН»У
М М т, 5 м - 5
МнСОо-М
СО- го, Ї Ж -знсохстенитсву
С М
К й У. т. 5 ге
ДЮ-МнСосюсвМ (СНІ) - що чі ік - дя н х
То- й є Ме
Й-мнсозсвсн- М Ж.
К Й-Мк Е щ М "Кк 5 дій - є
Й- мк СЕ; Х- М 7
М / Мксозсюсн: ко 73 8 з. є . д--кнсозснісно с 7 5
М и; дво св к М ов ьо І ц т
А--мнво» м 7 и
КМ Й-мнвосе;
М
Таблиця 155 0 о
СН, С. М
А М «з
СЕ - Ти Мк сфе ЕЕ
Н Ге) с н он знитТтТТт т нТтТтни:чтчТчТчТниниш т. 5 тк 5 фе Й--ннсосн) С Х--мнсосн;
М М і с че 5
Й--мнсостснз Й--ннсосн, | й:
М М 2
М з. с чт. 5 фе з- МНСОМН» Д-- ннсомненосн»
М М т. 5 тк 5 фе дно З С Й-- МнСосВсВМ (СН 2 чне що
Н
«. є . й о (фе Й-7мнсоснсюж (СН) 2 У мин
М М
. МН - 5 ча 5
Іф Й--мнсоосюсю м уж Б
М М
МН
7 У р пре 5 ф- мно св; ф-т мнсоосносни З " я щи. т. 5 ча 5
МНСОСв СЕ: М - 4 мопзовз че Й ннвои м св 5 т. 5 «. с 2 шу С х- МНеОСНу
М
Таблиця 158 , оо
Се; 0. 7 М 7 зв б. светр Кк . М уч во
Е Н й з 1
СЕ- пев КТ з. КУ за Є
Д--мнсоск» Й-мнсосн;
М М ча с а с
С Й--мисоснсн Д-мнсосе | й:
М М м2 вич 5 т, 5
Й-мнсомн; фе Й-- мнСоМНСюсЕ;
М М з. о и Ф
С Й-мнсоєк 73 С М-мнсосюсяжисН)»
М С ок, М й о
І є «а 4 (фе Й--мнсоснсюм (СЕ); С уч
М М
«. е Щі є те
С Й-кнсоссносні- й уже
М М
МЕ ча. 5 А й й С
Й- ме Сн ф--мнсоосносноно З ". У а с
Мнсосноск ми З що 27 й й т й т М "сну 7 5 з. 5 « - хто
Іф ф--мнвохк | Х-мнеОжЕ:
М /Е М
Таблиця 15Г сна (о) КУ
Ен . 5 я
Ко он
ОС з зчттТТтишни д ж зжчФТТнтТнииншши т. 5 з. в
С Д--мнсосну Й--мнеосн)
М М т, 5 т 5
С Й--мнсосносн» фе Х-мнсосн; | Бе
М М р
М з. Є мч 5
С Й--ннсомн» С Й-- ннсомненсн)
М М м є - « є (фе Х- мнсо-м 7 фе Й--мнсеожсюснм (СН) т С,
Н
"к б - о . 5 (фе Х--мнсосноснм СН)» У нин
М М тк 5 "У 5 МА
Х- МНСОСсюшСсно- М Х- МЕ А К
М щі й МН - 5 А ч. 5
МН і: 2- СЕ; С д--нсозсноснь м
М Со о Іва у МЕС Сн м 7
М См д-ннвоии "я 5 - 5
МНеО М
Мн) ОС ння
М
Таблиця ІЗД с і М п210ЙАВ 5 ві сечу и КТ ве ї ЕЕ КЕ Он нити нтчТТтитттититтт оч 5 ч. 5 - МНСОсн, С Й--мнсосн»
М ча 5 т. 5
Іф Й--кмнсосюсв)у Д-мнсосн й:
М М і, ч- 5 й - з. 5
С Й--мнсомн. Х-мисомнсюсну
М М т. 5 ч". 5
МнСо-к 2- но 75 фе Й мноожснснж сю).
Ї Мк М
Е
У Пс ня
МИТ МНСОСНІСБІМІСЕ), :
Е ; Й-мн Е
М у с щ є МЕ
Й-мнсосююсв-х Ж- ЩО
М у МЕ п щ М за У й « г
Мноотесв.
Є ! фе доніс
М Со ж 5 -
Й--мнІОНІсЕ: «773 7 й т- ев. к Св . є І
С Х-кнБоги І З
Є Х--мнБОсЕ;
М
Таблиця І5Е о о
Св фу р М
СНІ зр А, м в ! Е
Н о АК он ( -екйЙНМЙЙЙ6ЙЩ6ИЩИЛ.66«ШИЙИЙ й6кхк,,,97825252Ш2И6 2 Я- ЖЙ З Лтлт6ИРЬ 6 6 Я6ЄЯ 6 я зяя й "у УЗ - домо К ч. 5 ь- є
С Д--ннсосн, д--мнсосн;
М М мч 5 "У 5
Й--мнсостсні фа Й--мисосн, У
М М р
М з. с - с фе Й-кнсомн СС Д--мнеомневосн;
М М з. с з. с
С д-кнсо-ми С Й-- кнсохснснжи (сно ):
М М жк, М й о ч. г - (З
С Д- ннсостюснк (сні з У ни
М М чу 5 у М . 5
С Й--мнсозсюсні-й де Н
М М
. с їй - - 5
С
Ст Ор нон
М Со вч 5 й Е
МмнСО-свесн».
СО- нн Я С Й нивои кт
М. М С в
СВ ча 5 т. 5 о.-.-
СО Ос нн
М
Приклад 77
Сполуки за даним винаходом ефективні як інгібітори протеази ВІЛ. На основі даних, отриманих з використанням ферментативного аналізу, як це описано нижче, сполуки, якьї визначені у прикладах даного опису, виявили спроможність інгібувати фермент ВІЛ. Сполуки за даним винаходом, яким надається перевага, і розраховані для них значення ІС5О (концентрації, яка викликає 5095-не інгібуванння, тобто концентрації, при якій сполука-інгібітор знижує ферментативну активність на 5095) наведені в таблиці 16. Нижче описано спосіб ферментативного аналізу. Як субстрат використовували 2-Пе-Міе-Рпе (р-МО2)-сІп-АгоМН2. Як позитивний контроль використовували ММТ-101 |МіПег, М. та ін., Зсіепсе, 246, 1149(1989)).
Умови аналізу були наступними: буфер для аналізу: 20мМ фосфат натрію, рН 6,4 2095 гліцерин 1мММ ЕДТК 1ммМ ДтТТ 0,195 СНАР5
Вищезазначений субстрат розчиняли в ДМСО, а після цього 10-кратно розбавляли буфером для аналізу.
Кінцева концентрація субстрату при аналізі складала 80мкМ. Протеазу ВІЛ розбавляли буфером для аналізу до отримання кінцевої концентрації фермента 12,3нМ, виходячи з молекулярної маси 10780.
Кінцева концентрація ДМСО складала 1495, а кінцева концентрація гліцерину складала 1895. Тестуєму сполуку розчиняли в ДМСО і розбавляли в ДМСО до отримання 10-кратної тестуємої концентрації; додавали 10мкл препарату ферменту, продукти змішували та після цього суміш інкубували при температурі навколишньої середовища протягом 15хв. Ферментативна реакція починалася при додаванні 4Омкл субстрату. Збільшення флуоресценції визначали в 4 моменти часу (0, 8, 16 і 24хв) при температурі навколишньої середовища. Кожний аналіз проводили у двох ямках.
Попередні приклади можуть бути повторені з також при заміні всіх або конкретно описаних реагентів і/або умов проведення операцій за даним винаходу у порівнянні з тими, які наведені в попередніх прикладах.
Приклад 78
Ефективність різних сполук визначали вищезазначеним способом ферментативного аналізу і способом
СЕМ-клітинного аналізу.
Спосіб визначення інгібування ВІЛ сильно заражених кліток колориметричним способом, оснований на автоматичному визначенні тетразолію і відповідає такому, описаному у Рашмез та ін. В 9. Мігої. Меїпоазвз, 20, 309-321 (1988). Дослід проводили в 96-ямкових планшетах для культури тканини. СЕМ-клітини, клітини лінії
СбО4-, вирощували в середовищі АРМІ-1640 (фірма (С1рсо), доповненої 10956-ною фетальною телячою сироваткой, і після цього обробляли полибреном (2мкг/мл). До кожної комірки планшету для культури тканини вкладали по 80 мкл середовища, що містить 1х104 клітин. До кожної комірки додавали по 100мкл тестуємо! сполуки, розчиненої в середовищі для культури тканини для досягнення необхідної кінцевої концентрації (або додавали середовище без тестуємої сполуки як контроль) та клітки інкубували при 37"С протягом 1 години.
Заморожену культуру ВІЛ-1ї розбавляли живильним середовищем до концентрації 5х104 ТСІО50 на мл (ТСІО50 означає дозу вірусу, при якій відбувається зараження 5095 клітин у культурі тканини) і до комірок, які містять тестуєму сполуку, а також до комірок, які містять лише середовище (заражену контрольними клітинами) додавали по 20мкл зразку вірусного препарату (що містить 1000 ТСІО50 вірусу). До декількох комірок додавали живильне середовище без вірусу (незараженні контрольні клітки). Крім того, притаманну тестуємій сполуці токсичність визначали додаванням середовища без вірусу до декількох комірок, в яких знаходилась сполука, що тестувалася. Цілком планшети для культури тканини мали наступні експериментальні добавки:
Кліки/////////777777 | люки | Вірус
В ПО ПО НО
В: ПО ПО НО
НН
МО ПОН ОН КОН
В експериментах 2 і 4 кінцеві концентрації тестуємих сполук складали 1, 10, 100 і 50Омкг/мл. Як позитивний лікарський контроль включали або азидотімідин (АЗТ), або дидезоксіінозин (ДДІ). Тестуєм! сполуки розчиняли в ДМСО та розбавляли живильним середовищем для культури тканини таким чином, щоб кінцева концентрація ДМСО у кожному варіанті не перевищувала 1,595. ДМСО додавали до всіх контрольних комірок у відповідній концентрації.
Після додавання вірусу клітини інкубували протягом 7 днів при 37"С у вологій атмосфері, що містить 5905
СОЇ Тестуемі сполуки при необхідності могли бути додані на 0,2 і 5 день. На 7-й день після зараження клітини в кожній комірці ресуспендували та брали для аналізу як зразок по 100мкл суспензії з кожної комірки. До кожних 100 мкл клітинної суспензії додавали по 20мкл розчину (5мг/мл) броміду З - (4,5-диметилтіазол-2-іл)- 2,5-дифенілтетразолію (МТТ) та клітини інкубували протягом 4 годин при 27"С в атмосфері, що містить 595
СО2. Під Час цієї інкубації МТТ метаболично відновлюється живими клітинами, що призводить до утворення в клітині пофарбованого формазанового продукту. Для лізису клітин до кожного зразку додавали 100мкл 1095 - ного додецилсульфату натрію в 0,01н НОСІ та зразки інкубували протягом ночі. Абсорбцію при довжині хвилі 590нм визначали для кожного зразку, використовуючи мікропланшетний ридер типу Моїіесціаг Оемісев. Дані про абсорбцію для кожного набору комірок порівнювали для оцінення контрольного вірусного зараження, реакції незараженних контрольних клітин, а також цитотоксичності та противовірусної активності тестуємої сполуки.
Таблиця 16 домо Сполука ІСхоо(нМ) ЕС» (НМ)
І 2 ІВ но о о ! М но ж но он
ЖД о 2 2 3 н о о о і М шт при но о ге но ов В; 3 2 нсі во 9, ши ев ССО : р ; МНСОсН; о А но ок -- и з
К
4 2 85 неї Н оо
ЩІ М тт . ще о ї готи ІФ; он о А но ов т» о
Лель Сполука ІСе(нМ) ЕС5о (НМ) 2 ІО нсе1 : ом - ' . й о 6 3 24 нсі : оо р. С. М о шешижаво; в; У но ов х- о 7 2 8 сі ІН о о о ї Й
Су СО
Ів) Те їі он х- в! 8 2
А Ми . ц . 2 ; сло о 0 ОБ х- с 9 3 І7 - ЕЕ: і | КУ піч, г , и5 о
Со
ЕФ) -Т» м Ох - о вс1
Мем Сполука ІСеб(нМ) ЕС» (НМ) т о М н о соня 2 22
СВ Б Го) о; : о ! й св м. КД р о пиши; о А он он
Те о 11 1 сі В (0) Го)
М ее Ссо о У он о 12 2
ЕЕ в о о
І. Й ие о
Е ї |! Ї у; с ще но ов | 5 10.13 з
Е
ПІ (в; до , Ми й їх
ФІ в го о о
Лодо Сполука ІСю(нМ) ЕС» (НМ) и
СЕ Е о о т г М су м. Д 5
М и чи пиши ж Е ок
АТ» х- осн 15 2
Е оди, сг хи р . в р
Кк тої "и
Е І ' (в; ке Е ок ще Осн) 16 2
Е о о (о; ! хи
М
СТ до ії -ї- І
Осн, (0) ее зі о г ОСЕ 17 2
Е о с то і й коЖ 5
М 7 І "С
В а ! и о А Б ОБ ще ОСЕ- 18 2 и в |і КА -- хо т ку то фі
Щ - ЕЕ і ді нави ос: 16
Сполуки за даним винаходом є ефективними антивірусними сполуками, зокрема, як показано вище, ефективними інгібіторами ретровірусів. Так, сполуки за винаходом ефективні як інгібітори протеази ВІЛ.
Можна припустити, що сполуки за винаходом також будуть інгібувати і інші ретровіруси, такі, як інші віруси підродини Іепіїмігїіпає, зокрема інші штами ВІЛ, наприклад, ВІЛ-2, вірус лейкемії Т-клітини людини, респіраторно-синцітіальний вірус, мавп'ячий вірус імунодефіциту, вірус котячої лейкемії, котячий вірус імунодефіциту, гепандавірус, цитомегаловірус і пікорнавірус. Таким чином, сполуки, які пропонуються, ефективні для лікування, профілактики ретровірусних інфекцій і/або для запобігання розповсюдження ретровірусних інфекцій.
Сполуки за винаходом також ефективні для запобігання зростання ретровірусів у розчині. Культури клітин як людини, так і тварини, таких, як, культури Т-лімфоцитів, використовуюють для різноманітних добре відомихцілей, наприклад, у дослідженнях і для діагностики, включаючи калібрування та контроль. Сполуки за винаходом до або під час зростання та зберігання культури клітин можуть бути додані до живильного середовища для клітин в ефективній концентрації для запобігання неочикуванної або непотрібної реплікации ретровірусу, що через неохайність, без наміру або навмисне може бути присутньою в клітинній культурі. Вірус може спочатку бути присутнім у клітичнній культурі, наприклад, відомо, що ВІЛ присутній у Т-лімфоцитах людини задолго до його відкриття в крові або до виділення вірусу. Таке застосування сполук, які пропонуються, запобігає ненавмисний вплив або вплив, який відбувається внаслідок неохайності, потенційно летального ретровірусу на досліджувача або лікаря.
Сполуки за даним винаходом можуть нести один або декілька асиметричних атомів вуглецю і внаслідок цього можуть існувати у формі оптичних ізомерів, а також в формі їх рацемічних або нерацемічних сумішей.
Оптичні ізомери можуть бути отримані розподілом рацемічних сумішей відповідно до загальноприйнятих способів, наприклад, шляхом утворення діастереоіїзомерних солей при обробці оптично активною кислотой або основою (прикладами відповідних кислот є винна, діацетилвинна, дибензоїлвинна, дитолуолвинна та камфорсульфонова кислота) і наступного розподілу суміші діастереоізомерів кристализацією з вивільнянням з цих солей оптично активних основ. Різні способи розподілу оптичних ізомерів включають застосування хіральної хроматографії на колонках, оптимізованних для максимізації розподілу енантіомерів. Інший спосіб включає синтез ковалентних діастереоіїзомерних молекул взаємодією сполук за формулою І з оптичні чистою кислотой в активованій формі або з оптичні чистим ізоціанатом. Синтезовані діастереоізомери можуть бути поділлені загальноприйнятими способами, такими, як хроматографія, перегонка, кристалізація або сублімація, з наступним гідролізом для вивільнення енантіомерно чистої сполуки. Оптично активні сполуки за формулою також можуть бути отримані при використанні оптично активних вхідних продуктів. Ці ізомери можуть бути присутніми у формі вільної кислоти, вільної основи, складного ефіру або солі.
Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися у формі солей, похідних неорганических або органічних кислот. Ці соли включають, але не обмежені ними, наступні: ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3- фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилат, мезилат і ундеканоат. Крім того, основні азотвмісткі групи можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як (нижчий) алкілгалогеніди, наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -бромиди і-йодиди; діалкілсульфати типу диметил-, диетил -, дибутил - і діамілсульфатів, галогеніди з довгим ланцюгом, наприклад, децил-, лаурилч, миристил - і стеарилхлориди, -броміди та -йодиди, аралкілгалогеніди типу бензил- і фенетилбромідів, тощо.
При цьому одержують водо - або мастилорозчинні або -диспергуемі продукти.
Приклади кислот, що можуть застосовуватися для отримання фармацевтичне прийнятних кислотно- адитивних солей, включають такі неорганические кислоти, як соляна кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота та лимонна кислота. Інші приклади включають солі з лужними металами або лужно-земельними металами, такими, як натрій, калій, кальцій або магній, або з органічними основами.
Загальна добова доза, яка уводиться пациенту у вигляді разової або поділленої доз може кількісно складати, наприклад, від 0,001 до 1Омг/кг ваги тіла в день, звичайно від 0,01 до 1мг. Композиції уніфікованих доз можуть містити таку кількість її частин, щоб вони складали добову дозу.
Кількість діючої речовини, що може бути об'єднана з носіями для отримання форми добової дози, може варіюватися в залежності від пациента, що підлягає лікуванню, та конкретного шляху уведення.
Схему прийому лікарського засобу для лікування болісного стану за допомогою сполук і/або композиций за винаходом вибирають в залежності від різноманітних чинників, які включають тип, вік, вагу, стать, дієту та медичний стан пациента, на скільки захворювання серьйозне, шлях уведення, від фармакологічних чинників, таких, як активність, ефективність, фармакокінетичні та токсикологичні особливості конкретної сполуки, що застосовують, використовується чи система доставки ліків або сполуки уводять у вигляді частини лікувальної композиції. Таким чином, схема прийому лікарського засобу, що фактично застосовується, може істотно змінюватися і, отже, може відхилятися від наведеної вище схеми його прийому, якій надається перевага.
Сполуки за даним винаходом можуть уводитися орально, парентерально, за допомогою інгаляційного спрею, ректально або місцеве у вигляді композицій добових доз, при необхідності які містять загальновживані нетоксичні фармацевтичне прийнятні носії адьюванти та наповнювачі. Місцеве застосування також може включати використання трансдермального нанесення, наприклад, за допомогою трансдермальних пов'язок або пристроїв для іонофорезу. У контексті даного опису поняття "парентеральний" включає такі способи, як підшкіряні іньекції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, інтрастернальні іньекціи або інфузія. Препарати, призначені для іньекцій, наприклад, стерильні водні розчини для іньекций або ліпофільні суспензії, можуть бути отримані відповідно до методів, які добре відомі в даній області техніки, з використанням придатних диспергуючих або змочуючих агентів і суспендуючих агентів. Стерильний препарат для іньекцій також може бути стерильним розчином або суспензією для іньекцій в нетоксичном, придатному для парентерального уведення розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед придатних для застосування наповнювачів і розчинників можна назвати воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрія. Крім того, як розчинник або суспензійнне середовище звичайно застосовують стерильні нелетючі мастила. Для цієї мети можна застосовувати будь-яке м'яке нелетюче мастило, включаючи синтетичні моно - або дигліцериди. Крім того, для приготування препаратів, що іньєцируються, знаходять застосування жирні кислоти, такі, як олеїнова кислота.
Супозиторії для ректального уведення ліків можуть бути отримані змішуванням ліків з відповідним ексципієнтом, який не викликає подразнення, таким, як кокосове мастило та поліетиленгліколі, які є твердими при звичайних температурах, але рідкими при температурі прямої кишки і, отже, повинні розплавлятися у прямій кишці та вивільняти ліки.
Тверді форми для орального вступу, які дозуються, можуть включати капсули, таблетки, пілулки, порошки та гранули. У таких твердих дозуюємих формах діюча речовина може бути змішана принаймні з одним інертним розріджувачем, таким, як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми можуть також включати відповідно до звичайною практикою додаткові речовини, які відрізняються від інертних розріджувачів, наприклад, замаслювані, такі, як стеарат магнію. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозуємі форми можуть також включати агенти, які мають буферну дію. Таблетки та пігулки, крім того, можуть бути виготовлені з ентеросолюбильним покриттям.
Рідинні дозуємі форми для орального уведення можуть включати фармацевтичне прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, які містять інертні розріджувачі, які звичайно застосовують в даній галузі техніки, наприклад, воду. Такі композиції також можуть включати адьюванти, такі, як змочуючі агенти, емульгатори та суспендуючі агенти, підсолоджувані, коригенти та отдушки.
Поряд з тим, що сполуки за винаходом можуть уводитися у вигляді єдиного фармацевтичне активного агента, вони також можуть застосовуватися в поєднанні з одним або декількома імуномодуляторами, антивірусними агентами або іншими противоіїнфекційними засобами. Наприклад, сполуки за винаходом можуть уводитися в поєднанні з АЗТ, ДДІ, ДДЦ або з інгібіторами глюкозидази, такими, як М-бутил-1- дезоксинойриміцин або його проліки, для профілактики і/або лікування СНІДу. При уведенні в поєднанні з іншими препаратами терапевтичні агенти можуть бути виготовлені у вигляді окремих композицій, що приймаються в один і той же або в різний час, або ж терапевтичні агенти можуть застосовуватися у вигляді однієї композиції.
Наведені вище дані використовують винятково для ілюстрації винаходу і не направлені на обмеження винаходу наведеними сполуками. Припускається, що модифікації і зміни, які очевидні фахівцю в даній галузі техніки, стосуються до сутті та обсягу винаходу, які визначені у формулі винаходу, що додається. З наведеного вище опису фахівець даної галузі техніки легко може встановити основні особливості винаходу та без відхилення від його суті може вносити різні зміни і модифікації для його адаптації до різних випадків застосування і умов.
Приклад 71 г б,
АХ М о її» Е ок Оси:
Отримання 25-((М-(2-метоксіетил) аміноацетил)| аміно|-М - (2В-гідрокси-3-І(4-метоксифеніл) сульфоналі) (2- метилпропіл) аміно!|-15 - (фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду
До розчину, що містить 1,3г (2,2 моля) 25 - ((хлорацетил| аміно|-М-І(2ВАВ-гідрокси-3-І(4-метоксибензол) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанаміду в 12мл ТГф і 0,5мл води, додавали 3,4г (44,6моля) 2-метоксіетиламіну та змішували протягом 17 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату та 5О0мл насиченого розчину бісульфату натрію, шари розподіляли та органічний шар промивали 50мл соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт. Очищення проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 0 до 690 метанол/метиленхлориду, з одержанням 1,1г (7790) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-641 (М--/ ї).
Приклад 72
Отримання гідрохлориду25-(Ц2В8-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-М- (2А-гідрокси-3 - І(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-метилпентанаміду
СНІ Н о о (9) . ті Й
СНізу хр з с
ОО
(0; нт Н он нсі ще Осн
Розділ А: Отримання 25-Ц2В-І(М-трет-бутоксикарбоніл)-М-(метил)аміно| пропионіл| аміно|-- (2В-гідрокси- 3- І(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-аміно-35-
метилпентанаміду
Розчин, що містить 0,7г (3,3моля) М-трет-Вос-М-метил-О-аланіну в змл безводного ДМФ, охолоджували до
ОС, додавали 0,7 г (5,0 моля) ГОБТ і 0,7г (3, дмоля) ЕДК і змішували протягом З годин. Після цього до реакційної суміші додавали розчин, що містить 1,7г (3,Змоля) 25-аміно-М- (2В-гідрокси-3-|(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду і 1,0г (9,9моля) 4- метилморфоліну в 5мл безводного ДМФ, та змішували протягом 16 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 5О0мл 595-ного розчину бісульфату калію. Шари розподіляли і органічний шар промивали, використовуючи по 50мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнія, фільтрували і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт. Очистку проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 30 до 50905 етилацетат/гексану, з отриманням 1,6г (7095) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-711 (М--1 1).
Розділ Б: Отримання гідрохлориду 25-(28-(М-метиламіно) пропіоніл| аміно|-М- (2В-гідрокси-3-|(4- метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15- (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
До розчину, що містить 1,6г (2,2моля) отриманого у розділі А продукту в 10мл 1,4-діоксану, додавали 20мл (4Омоля) 4н розчину НОСІ у діоксані та змішували протягом 2 годин. Розчинники видаляли у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Тверду речовину сушили, послідовно додаючи, а після цього видаляючи при зниженому тиску три об'єми етанолу, а після цього три об'єми води. Остаточне сушіння здійснювали над п'ятиоксидом фосфору (Р20О3) при зниженому тиску та при кімнатній температурі з одержанням 1,2г (8695) необхідного продукту у вигляді солі соляної кислоти, т/е-611 (М--/ ї).
Приклад 73
Отримання 25-|(М-(фенілметил) аміноацетилі| аміно|-М- (2В-гідрокси-3 - |(4-метоксифеніл) сульфоніл)у (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
Н о 0
МАМ
М 5 сутстссго
Н 1 о с нок ща ОС
Розділ А: Отримання 25-((хлорацетил) аміно|-М- |2АВ-гідрокси-3 - |(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-18 - (фенілметил) пропіл|-38-метилпентанаміду
Розчин, що містить 5,5г (10,бмоля) 25-аміно-М - (2А-гідрокси-3 - |(4-метоксибензол) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду та 1,6г (12,7моля) діїзопропілетиламіну в
ЗОмл безводного метиленхлориду, охолоджували у крижаній лазні, додавали 1,5г (9,0 ммолей) хлороцтового ангідриду та змішували протягом 0,5 години. ЖХВР-аналіз показав, що в цей час реакція була завершена на 8295. До розчину додатково додавали 0,3г (1,8моля) хлороцтового ангідриду та змішували протягом 16 годин.
Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між ЗООмл етилацетату і 100мл 595-ного розчину лимонної кислоти, шари розподіляли та органічний шар промивали, використовуючи по 100 мл насиченого розчину бікарбонату натрію, води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 6,2г необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-602 (М--І Її).
Розділ Б: Отримання 25 - |(М - (фенілметил) аміноацетилі| аміно|-М - (2В-гідрокси-3 -(((4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
До розчину, що містить 2,0г (2,2моля) хлорацетильного продукту, отриманого в розділі А, в 12мл ТГФф і
О,5мл води, додавали 7,2г (67,1моля) бензиламіну і змішували протягом 64 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і ЗО0мл насиченого розчину бікарбонату натрію, шари розподіляли та органічний шар промивали, використовуючи по 50мл води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи неочищений продукт у вигляді мастила. Очистку проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 0 до 495 метанолу/метиленхлорид, з одержанням 1,8г (8095) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-673 (М. Її).
Приклад 74
Е (8; о о
А осяи Ж М й М 5
КС
ОА ВО
(7 СЕ.
Отримання М - (2В-гідрокси-3 - |(4-метоксифеніл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно|-15 -(фенілметил) пропіл|-25 - |(М-циклопропіламіно) ацетилі| аміно|-35-метилпентанаміду
До розчину, що містить 2,0г (З4моля) 25 - ((хлорацетил) аміно|-М-І(2А-гідрокси-3- |(4-метоксифеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду в 12мл ТГф і 0,5мл води, додавали 3,8г (67,1моля) циклопропіламіну та змішували протягом 64 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 5О0мл насиченого розчину бісульфату натрію, шари розподіляли та органічний шар промивали, використовуючи по 50мл води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт у вигляді білої твердої речовини. Очищення проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі використовуючи суміш від 1 до 495 метанолу/метиленхлорид, з одержанням 1,8г (8195) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-623 (М--І 1).
Приклад 75
БЕ о о о сто мк. Д М і зи «5
Я . М М ко А я бн г он ОСЕу
Отримання 25 - |(М - (2-метоксіетил) аміноацетилі аміно|-М-(2К-гідрокси-3-((4-метоксифеніл) сульфоніл) (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду
До розчину, що містить 2,0г (З, 4моля) 25 - |((хлорацетил) аміно|-М- (2ВА-гідрокси-3 -((4-метоксифеніл) сульфонілі| (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанаміду в 12мл ТГф і 0,5мл води, додавали 5,0г (67,1моля) 2-метоксіетиламіну та змішували протягом 64 годин. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок розподіляли між 150мл етилацетату і 5О0мл насиченого розчину бікарбонату натрію, шари розподіляли та органічний шар промивали, використовуючи по 50мл води і соляного розчину, а після цього сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт. Очищення проводили за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш від 0 до 695 метанолу/метиленхлорид, з одержанням 1,бг (7690) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини, т/е-641 (М. ї).
Приклад 76
Використовуючи способи, які описані у попередніх прикладах, можна отримати сполуки, що наведені в таблицях 2-15.
Таблиця 2 в)
Ж 4 о; М г "ре й І он Ге же 2 6 0 2 6263 60 62 .л
СОНЯ НН с состстеаоВНННЙ о фпнююнкнантя 00000 нетто 5офпиююткнянинх 00000 фея офеюютюкаюнтю 00000 ев 0000
Со соссоссеННЙ поети 20200000 ДОбееежия зовн 000011 банровнюбрняй пор 22270 Ден ів 0000 фіюжнюйнє
Таблиця ЗА 7 Ї К МТ фе У
Де он - о
ТТ ь нь ьн ьшьжяжялнлфнлнфля и жлйя я ех ччаивттнтттитшнтни
« .. стю
Е - светр ста х вк В 5 н о сті о 1 7 пт ше пити г і Її ; ї
Е в; в ';7 . ; пи екон о й Е о
Кк ЕВ; ит ту | і
І. т СЕ. / Хі с. - Ї Ї свиту ча т | Ї ї
Е - ї с
Таблиця ЗБ /Т» ок о зТнтїіиитлтлпччТТн нт тйтцж йнитннш
СОТ сет су
КЕ о ж |з: (в) Ї є К в)
С вишшааши сн о ро СЕ: о | сві 0 пох бут сус / В о Ми Е (9; М и сн: о
М 7 5 7 7 н в; М н о у М н о оо сек ре рос ау
Е
Таблиця ЗВ о о 9 М
ХХ лук ло ща ! ї Е т фе у; 7 р: Ов | о
МоМо А
СКз-,. .- ск и7 7 кр тт св. ст ст о но йо
СНУ "7 "її до . ва: стату ак сНнЗо «7 но 27 тт тт ух
Е (8) КЕ в; Ї
Е (8) ит бити
І ся: о св о С. й р 1. Е а;
Сл свитетр Фі и
КЕ С
Таблиця 3Г н о КУя и ж о ра о - ? с нТТТТт Ьнтип жд жечач'єчтииллллштттттттт
Й М и7 М . -7 -
С сут ща: р М 7 «7 ї м в: нь й й: й бути 5 М -7 5 - а сту з я ак Си бути н о й 9
Таблиця ЗД бо лит м 9
А ЕЕ | у; лЛеМо А
СЕЗ титр СН тр Сну титр сні 0 н о ко с и й а е пити тат кр
СЕ но
Е (о) З Е о " ко "7 ї о оо ї о т 7 ко ри пити г мак: сн 0 сн) 9 Кт сн, сет Фі е х т щ
Таблиця ЗЕ ної КУЯ
Ж, м7? 9 г он х- о с читТчТтТнТчТтТтличтчтчтчтчтвнилмититттття кр Ки ша ав 7
С Су т
С С вдо ст о р стз 0 р ст о гриж одашодя - но о М. ж сн о
М . ; М , 5 . Є й 7
Оу сек де гос ат
Таблиця ЗЖ
Но Ми
І У я но он - о /
Н зЛЬМо А пиши: ши ви сн о нн о Н (в)
СН у -7 М -7 А 7 виз аниа сно и НО и и7 фе ; 3 Маки! кр ак
Н о гі (в) І 0 ниви а й биту сні о сну о С 7 щі
Али се М 7 І є
Таблиця 33 и о о о и
І м о
Я но он ІФ; /ї н
МеМо А
Ст рт ери хо - но Ф но й М М -7 м М . й М 6 й: М ОТ "хх М -7 а су сут
М . й М 7 5 -7 5 7
Оу ато «от ку да: бути
Н о) 5 Е о
Таблиця ЗА (8) око;
СКМ
! о г Е І
ОБ
/Тх у о
Долю А ни в век се битр ;
Си . 7 М "7 А и кр с Що ку
Е о З Н К о зер ли лу
І ей
І (в) Е о; Ї й Н о
СВО и 47 НО ит ;7
М ку су снз о сну 0 ту
Е о
СЕ; сети Фі -7
І - і Ї кр
Іі (Ф)
Таблиця 4Б чн КУ
АЖ, ССО
А Е Н и - о з чаИачоноШяиогттит тт ати ФЙ йчлн ЙфЯтиттлттНиннши в Мах М 7 М» М 7
СС сут
С С С сн: 0 р Снз 0 | р ст о тек сут су
Е о М а Е (о; Ми снз о
М р 5 7 .
Н о М Нн о М М Б в)
Оу сек ие
Сорт но | 5 З
Таблиця 4В оо
М 5 (0) нашь Я: М" ІФ З х ї ЕЕ жк ОБ ра х о моло А
СНз-,. -7 сні 7 р ;7Т кт тр СВУ кр сті о 3 Н (8; Н (0;
СН акме ситету ша
Тит биту фе 4 р
І М во ко Ж:
Б о;
СО ит 7 НО ит аи7
М
Ж кт
СЕ о СЕ, о ж її
Е ІФ) гОчо м. т
Е о; І
Е (о)
Таблиця 4Г но Ку аа ССО р ОК х- о доле А ку М М ;7 Мм' Є те сг р М М Що м Ще й й ЗУ М ит с
М гшашодашоша бути 5 пов . ст
М КЕ о);
В. СУ Су 1 БЕ 9)
Таблиця 4Д о о р М 7 В
А ЕЕ г Он о щМедо А
СН -7 СН - -7 ря «7
А: Леви сті о но о но о
СН) -7 -7 А ',7
СНО и "7 НО им и7 кр кі й . ї ще. шо) но о
Із о
СсНзо 7 НО 7 стр т сну о св 0 С и
Ж.
Е о
СН ку Фі 7
І т- у А кр но
Таблиця 4Е ії чи т ССО ок со
Момо А прут атутте
Н о - ні о | - о
С С С сСяз 9 р Сну 0 р стз 0 с С С но 00. Ми но Ми сні о
М 7 5 7 .
Н о М КЕ 9; ух М я о
Фі и вах шо - р сл ато й :
Таблиця 4Ж
Ко Зх в;
АЛом й но ов 3 / лини: н
Мом А роту тру
З но н о кити стату ша и о СЕ, Н о і, о . мира и Кот .- Фе щі щ т сто в и з м пити с
СН сні 0 к а щі рі св Тк | | . г ГТ
Таблиця 43
Но о о
ХМ,
ДІ м о х н он СО /
Н домо А и М . - - но - н о сто сто сот сну 0 - Стз 0 і я ст о й М 7 "У М -О7 ау М -7 о су сут
М . й М 7 З М 7 с , ;7 орати
Фі Й і: М що я . 7 а А ОД: Сутт но о но о
Таблиця ЗА оо
ЕХ 5.
М чить М" х й ех , у, лх он М М лоМо А потр спеку сн стату
К!
СВ им ,7 7 А т її -7 ку Сититу на но о Сн; но ї Ї сто -7 БО га мак тар Фе , й |! й
Е (о; Е о Ї
НН о пит НО им, и кр сні о сну 0 и ку
СНі Е о «Кит С,
І Ме й
К о
Е о
Таблиця 5Б ної Ку и ми 5 о;
МоМе А
СИ С С і 9); - н (9) -Е Н о
С С вда
СІ о дя ст о я! ст о
З
М - 5 , ,
Н в); М Н о Х М М о
КИ еру
Н 9)
Таблиця 58 о о і си
АТ : М МТ 5
ЕЕ Б Ок у;
Тк п М
МОоМо А
Сн3- 7 СЕз- осн т ку р з сну о Із. (8) Б (в)
Е 47 1 - до -7
С ит мая: ку ! СН) но !
Н (о) Б 1)
СНОМ им ОО и 7 фе ,
М М - - р ж ак
СНОМ ит . ;7 ша ах 7 ту ж і го о
Х Фі св а е й М ! Ї, ж
Е (в;
Таблиця 5Г
І КУ кто ІК тий й
Аз що чи Й чяФчт6иФиитнчл7ни тили "7 М 47 «7 - Н в; --- гі о
Сл рт ит
СН о; ж СН о | - СН. (в; бро сут ут
Н о Ми КЕ о Мих сні о
М - 5 и й н о М н 9; і М в о
Фі и Фк ми й роя ато
Таблиця 5Д (о о о
Ір Й р - 25
А ІН М 5 г | ох 2 х її лем А зеК с светр свбтюту
З сну 0 но 6
СН рим 7 - 47 до й но о Ся но !
Н в) сто 7 НО 47
Мак; Маки; Фе . но но "ж
НН (в) ит НО ит ;7 р ск 9 сн 0 чай
Ї
Е о св тт Фі й , пр -ф
Б о
Е о
Таблиця 5Е
Н о (9); (8; ! МИ 5
Я в ОН 2
І
Модо А секту секр ствбсюбтр сну о і, в) й в) шили щ М щ А Є виш аниа свои бити ФІ - г 7 й питну биту се, й сю, й Ся ше
Ж о
СЕЗ М що є г щ
Таблиця ЗЖ о, о о ие У
Е н 7 он що лодо А
С С о но р но р но сег тег гот снз 0 - снз о - сну 0 й 7 чх М "7 - М -«7 др Су т
М 7 5 7 5 7
Нн о М Н о М Е о
Фі и з М ша. І щ грог о
Таблиця 53 ко М
Мом 5 лі
Н
Дело А тр Ма ж м: ей н о і, в о Ї я Н о)
С С С й сн о р сн о р сну 0 й "7 ч М «7 З уч 7 гвашопвишощша
М 7 5 7 5 47
Н о М |з о М К (о)
Фі Є мк аа т Кг сао н
Таблиця 6А оо но? хи
ЖЖ 7 5
ЛЬ: Д-Мнсожк.
Де ок У М ледМе А
СН 47 го. -и7 2 кт ази сестру сну 0 но М о
Сни 7 7 А
М 7 кр ша н; ак но СН) но іа сто и КО - ваш тату Фе , й | ку
Е (о; Н (о; І
Е о пиву на ан ;7 ; су сні 0 сну 0 7 ку ін о ре хї М
СЕ) М щ Фі . ще -
Е 0 Ї
Е (о;
Таблиця 6Б . М
М «- с Ж. Н А. Се
М земе А
С | Ма й ме вий но - н о ! ро но сто слот ого сну 0 - снз 0 р сну 0 "ваша шошаї
Н (6) М Н 8) М и СН о;
М «7 5 7 с и її М М -
Ди шк див ик ЯК:
Фі ОТ и утиту ри сла
Таблиця 68 9) оо щі М
АТ н М МТ 5
Е Е Й- нкСОсн; ок : и М доле А нин й шле ж святу ст 0 і о 1 0
СН ит 7 ,"7 А «-
Е о 3 нн Е о золу лу ох
І І ту
Е 9) КЕ (в) Ї
Е о пит шо ольк К7
І тр
Сну о СЕ, (в) У 47
Е о);
І - но кт
Е о
Таблиця 6Г н (в) КУ рах ще є
А. Н ОН Се
МоМе А 47 М и . - Н о р н о ку "ав М 7 ку - "ваша шошаии
Н о М Н (в; Ми Сн о
М - й М 7 5 7 5 ;7
Ор дет
М Н (9) М Н о
Фі и зиску и вони сова ва
Н ІФ)
Таблиця 6Д оо)
АТО (Й У нисо се кон | йти (7 М
МеМо А
Сніш чи и ,- шк В СНІ титр св, Як! снз о н о н о сн -7 47 А е о СН но І.
Н но пит биту Фі , і 7
Ко і В о
СО и КО и ,.И7
М
Ж. т сн о сну 0 ку
Ї
Е (0; св тм Фі й ; пр -е
Е о но
Таблиця 6Е я ї КУ рах ти й че що Є Й- мнсосв (т М дело А бор ее
Н (0); і, М о це М о ор ауто сії о ро сні о | -8 сні о бтет ср со н (9) М н о М сні о
М ,7 с ;7 є 7
ОО дет
М но м но
Фі - й. М й 4 Ї 7 и С оутт но ;
Таблиця 6Ж
Н и о о о ! х т М
Е і М 5 у Е он | Д--мнсосв) уд М
Н домо А
Сі 7 ; І, р І
СЕ 7 -7 А ; маш: ша: кр ко СЕ. но і 5 п а
І І м й
Е о Е о ї 5
Е
СВО им Но - кр ваш
І І
СЕ. о СВУ о Ся і !
Е о
СЕУ свт о е і Ї т
Е
Таблиця 63
Н о о 0 хи
Мом 5
Е н Он Сорне»
І
Н
МоМо А 7 М й. и
С Ст сут
НН - Но р Е о 7 М й, - впашевашожа: сну 0 й св о | Я сто сут В! Ввш
Н (о) М 2 НЕ в) Мих с о
М .
Су ва 7 5 ач їз / й о є | й. ФІ
Фі и7 й: у 7 7
В. СУ Сут
Таблиця 7А оо хи н
А ЕЕ МНСОсК:
Де ов у ІФ; Що
МОМ А
СНз я тр сн - "
М пз - - р -
М се М
Ї з
С т п 3 Н 6) Н (0;
СВ и р 7 А - ак ва; К Й ; сн Ї от но но хе) -«7 но "7 аа: аа Фе .
І І м
КЕ о) Е (в) Ї н о
Сто "7 но - 3 аа тету сну 9 сту о Сич
І
Е (6)
СЕЗ М Щ Фі 47 р ск
Е о) Ї
Е (8)
Таблиця 7Б о оо м. Х Н
А А й і що Д- мнсосн;
М
Доло А ;7 М й. чо пишна шоша но ре но о - но сот сс соя з -Е Снз о й сні о
Фр С вище но Ми но о щи сто
М 7 5 Й -7 с 7
Ор дет
М Б о М Е о;
Фі нки НН асан
ОС арт но й
Таблиця 7В . (в) о о
К МИ
М ї- Із р т - М
АТО тТОО Й М Іф У - От -- МНСОС.
ОБ й 2-8 се х М
МоМо А
СЕ) . р Н.А ,7 7 сСяз 0 н о но о
СЕЗ 47 -7 А - ; СН. : ко з но ко сто 4-7 НО "7 ваш тату Фе й ! ! кр
Е о Е о Ї
Е (о; сну 7 БЕЗ ,;
СЕ о с о С
Ї
Е (в;
Св сети Фі й. кт
Е о
КЕ о
Таблиця 7Г 6) бо для К
А НА. Сун чит чТТТТнннш х7 М 7 7 г Ст ру - Н 9; р Н о 7 М и , ща ща вда сну о ра сн о Ж СНІ. о
Ор С С но о М. ж но о Мо ст О
М р
От стру (есе
Кут
Фі - уро ше. І щ
Таблиця 7Д о оо
Кк. в. її "М: й у мнсо СЕ 0 ов | кю Б
Моле А шили м й ее сети сну 0 но в о
СН) 7 м й А й р ака: а; Кк Як
І СВ но Ї пр а и шо
І ще.
Е 9) Б о; Ї З п «7 БО «7 питну ит
СЕ о снз 0 С и
Ї о
А ОО
СЕ) кр яр
Е і) но
Таблиця 7Е
А. М н
М ,
АТ і й М ЧО д-нсохсь, ге он х- Кк
Моме А 7 М ще и сг ст сг - Н в; ЕЕ н о
И7 М 7 й зпашонанод! з д- с о - сн 0 бууету серст буру но Май но Мих сні 0
М , опал «те а Кт
Фі и В а м Ше ковани рол ато
Таблиця 7Ж но оо
Ми
І НЕ
ПИ ИНН Ї Й--мнеосн; / Е ок | М
Е ьо А
СН - 47 сн ;7 ря И7
М ект св ско ср ! ст3з 0 н о но о
СН р -7 А ;7 ваш ша я. ку ; СК), но І.
Н о Е 9) сто -7 НО 7
Е Маки; тату Си но Б о І
Е в) пику бити
І І ск о сні о С
Е (8)
СН) кр Фі и - ! Й кр
Е о
Таблиця 73
Нн а (8; (6)
І У н й 25 М
А Демо / н лЛоЛо А тив я Мав в й М я о | - Н (9) | -ш Н (о; "7 М 47 -7 ши ою з - Сну 0 жд Сну 0 4 М щ -- и ТМ 7 й: М 7 гжашошишоща
М 7 5 7 5 ;7
Сол сист оре шнека:
Н
Таблиця ВА
Ов о,
Е Й серія о
Е і ко У он | В, щі (СНз):СНСН» - (4-КСеН5) СН» - щ СНСНСНЬСН», - (нафт-2-іл) СН; - щ СНІЗСНСН» - СеНиСН; - щи СеН5СИ»; - СНО - щи (4 СОС Н») СН. - (нафт-2-іл) БСН; -
Таблиця 8Б . є) Е7 х Й іє еру о ко о ов | ? щи (СНзі)»СНеН» - (4-ЕСоН5) СН» - щЩщ ССС: - (нафт-2-іл) СНІ - щи СНСНСН; - СеНи Сі; - щ СеНСН; - Сенс»; -
Щи (4-СВОСЬН»5) СН; - (нафт-2-іл) БСН»; -
Таблиця 88 2 оо
Св й ! Що Е : он | ІФ )
Те у о щи (СНзі)СНеСН» - (4-ЕСеН5) СН; - щи СсСНСНСНСН; - (нафт-2-іл) СНо- щи СНСН». - СеНеЗСН;»; - щи (4-СНЗОСЬН») СН - (нафт-2-іл) БСН;» -
Таблиця 8Г (о. В? о о
Із КИ : і еру 6) но о 7 он | о щи (СНЗЬСНеСН; - (4-КСоН») СН; - щи СН сН;, - (нафт-2-іл) СН; - осяє 00000000 |Бнвсн щи (4-СН5ОСьН») СН - (нафт-2-іл) ХСН: -
Таблиця 9А
Е о оо че х : М 5 зе юрис ко Уе ООН в я -СВСНСЕ»з М -сСвСВСНосСЕ, «1 « З -сІСН(СН)» б, -3 -СНоСНОСН (СЕ) з
Таблиця 9Б : о оо і М - М 5 ери, но 7 оон ЦЕ о -сСнНЖВвІсвІ С х -СВІСНІСНоСЕ, с 8 -снУсні(СЕ3): с -3 -СвоСВсСН(СЕ»)»
Таблиця 98 но о оо
АХ сек . М СО шу но о А нн он ве В! о -СНУСНоСН) х -СНСНОСНоСНу «7 8 с) -СНСН(СЕз)» о, -3 -СоСнсН (СВУ)
Таблиця 9Г ше; оо
АКА персвеног но оо А нон виш -СНоСНОСНу х -СІСВСюСН; -3 8 С -СвСН(СНз)- о, - -СНСВІСН(СЕ.) о
Таблиця ІА н (0) ГИ ач і М ту - ї и о
Н о в: Й он у; о
МОМ Е! ра - н КЕ Н не чо сві. Мол : я дО в СВ чек Ся ра оо оо 5 шк. А Е В : й БМ д А .. Е в 2 ж вик юки о м х Ех о 99 оо
Таблиця 10Б
З о «с Х М й шва
І Е Н
Н 6) ві он о
Ме КЕ я - й 4 Ен Х , ри
Н н Н хо сю сю - В й А Й Снз ще СН - во оо шо Е Е В ва ша Юди БМ о их цк о оо ро
Таблиця 108 о о о зе М : М те со
Н (8) в: он М
МоМо В! тт -
Е Нн К
Е ст. А 20 Е : ра а Скужає св. А | Е /х ях 5 Суд оо оо 5
М о, Е пе і т м о о Го) о оо
Таблиця І0Г о одде)
Ж 5. зер - М іч 5
Е Н »
Н (в) Е: он М
МоМе ЕЕ! пт Чу, жо - н Н Н хо св свт. Е і ве х 5 бю ост. во оо 5 нм.. Е Е З о щі та Гл о 0) оо
Таблиця 10Д о) о о
СМ
І М ше ме Я . М М 5 вк Й--МЕСОСН
МОМ К!
З г -т й ХЕ х , Ша
Н Е зі х СН х се Е Е і раль А- Зчудии . Е яд Я Сени сю. Я оо о о 5 шо Е Е :
НМ ном Е з 2 ЗК 2 4 ЮК и о их Гл о оо бо
Таблиця ІОЄ (6; о о
Е М Е сен М н м Е ! ЕЕ | --мисожсн
НО в: ОБ | Щі Ат в! леоло Кк -Т ще х Я Е
К Е Кк
Ес 5 с Е Е : ра ту АК СЕТ ; Е р й СЮ) 24 Ск оо оо 5 воно ше ; о Гл ри о оо бо
Таблиця ПА ; о о
Ж Ж
І 5 сек у ко пбтв но 0 0 Но ов ра с ттичтТтТтТтттнтнннтлпинчтТТтТтТтТннтнтнтиянн со сОоОСо со о о о о сн со сУСО СО у ж
М 5 4 ос - "М ч тя о сі . М За а Х
М р о сі - й М - 7 ЧЕ . -й 000» М фе х сОоОсОо со х о М ? 5. М тя З 7 Е.
Со бо оду
М М 5
Із і ". о р тя М х 4 У мнссосв, о оо М '
Е чК с ху М
С Й--мнсо:сн. С У емнсохсе: х 5
Таблиця Б с. М сНз-- ьо М МВ лок Кк «а ше бу «а Он
СУ ОО схо з. с че М з. с ь о сна х М з
С» СО Фо Сх «4 М З" а ІФ сі т. - пох М 7 ЧІ
СО со со Ох о М о 7. М т. 5 т. М
Со ооо»
М М 5 н а х. о хз
СО ОХ грн о о 9 М н щі с щ є
Со- МНООСН. С У мнеохсв»
Таблиця 11В о оо н й св - х -5. шва па но А он і
Св чинни тт ж мини
Се сСОСоО пФ о о о о 0ОсВ бо ОО Ос й
Кк Е ро о с тс со сое 7 гай чай ос й - вч с еЕ - т. 0 М І
Х
Ссосо со хх о М и тк М т. 5 т, М
СО одне у»
М М 5
БЕ х. т. Іо, ув 7. М
СО ее о або М
Е т. 5 Мо ц фннсохсв. У еМмнсосе,
Таблиця ТІГ о о о
СН годе що
І Н но о он 502СНУ - ме К у 0000 оди ч. О н
СО ОО хо т. вх МО Зм 9 сну
СО СО С С щ вх що" ще" м - С М «у Ов х. т б М сосо со й о М о т. М т 5 т М со оо»
М М 5
Н
СО пФ ТД нос о 05 й т. 5 що М фі ДЙ-ннеожсн, С У мнсосн,
М є
Таблиця ТІД о оо ке Х М тт тр но - он чин тин: нТТТиилтттттни о в о фо т. 5 щу 7 Зо о св у оф х
Кк Е о 0 св . «у т. тя Чі
СО ССУСО СХ д ж" М о . 007» О є и а о - М сОосо СО Сх ; Оу о М 9 «і М . є т. М
У д-м Ум;
М М 5
Е з. з. І) р ч.
УС нен о оо М
Н вич 5 за М
Д--кнсосе; У мнсожсв,
М с
Таблиця П1Е
Св о Мт шо Но он у- нити нТТТоништишти тя о 007. бут» тя О Кк
С СО ОО хо т» со МО се о
З М фе СН) се СО Око х. чих Зо й: пФ сі щі ці ох мо" О в сосо со о о М 9 «. М ча 5 т, М со сооес»
М 5 я «. - о "ж фе СО (У ксосн в) 05 М н т. Є з. М
СО- МНСОоСН; С У- МНСОСН»
Таблиця 12А шо, оо
СХ я.
СЕ; ша их МТВ
Ї В І н о р Е он
ЙО
Е з инттТнтТнТтТтттннчТТтвиниши ме 5 чу 5
Й-кнсосн» Й-мнсосно
М М ч. 5 ча 5
Й-мнСосЕХсН; Ж--мнсосн), | й:
М вч КУ тя 5 з- МЕСОМН. х- МНАСОМНСНоСНу
М М ч. с ь 5
С Й-кнесо- же СС Х-мнсохснсНМ (СНУ) а пак
Н ч"« 5 о 5 її
Х-мнсосностм (СН3) з й--мн Е
М М чх 5 - Мк . с
С дтнсоіснсют (У С у мк
М М
МЕ тя 5 А з. с
Й-кн СЕ Ж-- МнСоснасно М
М :
М М о пове тс и Мнсозсюсн ко З що ак
Є ЩЕ Й- НВО: хи М Ме
СН оч 56 «. с
МН5О М й
МО) ння
М
Таблиця 125Б о о
СХ М
М 5. шк мВ Ма и но 0 но он чинЕтьЕтьЕчьььчьчнннннтл їиитиллтиттттти ч. 5 ча 5
С Й--кнсОсн» Й-мнсосно
М М ча 5 МЕ: 5
Д-кнсосюсн» (Я -ноось, За
М М -
М
"а. 5 вч 5 - МНСОМН» - МНСОМНСНосНа
М М т. 5 т. 5
С д-мнсо-н Й-мнеоосюснм(СНЗ)2
ТО,
Н щ Е . с її й- МНОСОСНІСНІМ (СНІ) о Х- МН гі
М М щі с й с МЕ
С Й-мнсосюсн:- М У хи
М М
. Е ий - т. 5
С Й-тн СН (фі д--ннсохснаснини З
М
; ще - - 5
М--мнсозстсв: ше ето
М М лм Й- мно; Ще . М М в сні ча 5 з. є
МНБО- М
М ЛО
М
Таблиця 128 о о о
СХ х ще Ї -
СВУ тер - М М в: і ін
Е о А ок
І св. чити ТТН з. 5 - - 5 фе Й--мнсосн) СС шу
М М в с зу с
Й-мнсосюсн) Х--мнсосн»-к а
М є щ
М
- 5 т. 5
Се ДО У пнсожссь
М М
. 5
СО- кнсо-ки 7 СС Й--мнеохсносвж (СНІ) »
С жк М з. 5 - о; - 5 фе Й-кнсосюстм (Сну) о У ми
М М х. Е й МЕ - 5
А--мнсосюсв:-М ше й МЕ . ге я . Е
МО св где
Є, ; фе д-кнсосюскоки ; що а с . де ннсозсюснико І й Ам
М ; денно З, : зсв: М С в - 5 . (сні З- к Й- мнБОсн;
М
Таблиця 12Г о о
Н Й
Зк тр М мох ді
І Н
Н о он 50зсН с нинсчвТТТТтТТ нти егжгжчєчТТптвтииштти ча 5 че 5
С Й-мнсосну Й--мнсосн,
М М ч. 5 з. 5
Й-ннсосюсн СС и
М М -
М
І 5 ча б з- мисом» х- МНСОМНСВКОСНЗ
М Ми з. 5 м с
С ф-но С Х--мнсосюснм (СН3)»
М С М
Н
- Є з. 5 її
Й--мнсостсвм (Сну) з Й-мнтсн
М М т. 5 ". 5 у
Х--мнсоосюснІ- М Й-мвт тн
М М
. ї я й - що 5
С-» сн) С ф--ннсозснсно ки 7 х Со я. 5 . Е
Мнсосюсн ни " 5- з з ф-т кнво и 7
М М М ов сно
Мч 5 з. 5
МНеО» М
У ТО ння
М
Таблиця 12 о о й 5, се Ак: мВ
А зиТТтТТТТТлнн пиши "а 5 ж с 2- МНООСНз С Й--кнсосн;
М ч. с ча с
Й--мнсостсез Х-мисосн,-й З»
М М Й їй - 5 М - ча 5
С Й-мнсомн»; С Х-- ннсомнсносн»
М М т. 5 ок - 5
МнСо-М
СО- Фе СС Й--мнсозснасюжи сн)»
М М
- 5 - о . 5
Й--мнсосюсюж сну ) 2 А м
Фе дя тя 5 . МЕ
СС Й-мнсозсносв: -М У щи
М ура Е
МЕ й з". 5 М щ с
Й- мн СН) --мнсо свсвом їй Й мно, зснеко З
СА з. 5 . д- Ммноо-сносв. се 7 5 й С я диво
Ї й Меси " Св « їх Й
М Й--мнебосв
М
Таблиця 12Е о о
Сну титр М - у 7 - в: з чнТттТТтиижжтччььчТиниш и с а с фе Й--кнсосв Х--мнсосно
М М т. 5 7 5
Й--мнсосвсн) СС Д--мнсостю-ц з
М х й
М ьо се т". КУ (фе Й-мнсомн» СС Д--мнеомнсюся»
М М ьо с « . 5 фі д-мнсо-ки ТУ Й--мнсожстснм (СНз) 2 х М лк М "н хе 5 - о . 5
С Х--нНСоССНМ (СН) СС ун
М М т. 5 з. 5 МЕ дсхвсоннсвті 7 С ув» Ек й. р
М й Мн - 5 - а Ше а ї з Й-мнсоснсн ие
М Со о» сс
А Мнсооснісни Ки у
М Мк ф-мнвоин З к М Сов сві ч. У - є
Й МНЗО М
К 2- МНБО СН,
Таблиця ІЗА
Е шко)
АД М я - сен х М М" ! : но оо А но ОК ра
МОМ Кк
Б й
Ме У «а й
МНсСОсн 7 ; фе Й--ннсосн» « й М Н
Сен рр
Й-Мнсосюсн
М З Й--мнеомсюсн) . Н що
С. зр . М
Й--ннсомн;
М Й- ннсосн)о Зх
Н ; щу . М . Н М дексу їй
М С, Кк Й- МНСОСНСВМ (СН).
Нн "Кк М вч М а й Н о
А- МНСОСОСВМ(СНІ)Ю й ві й М Й-мк зі . Б М
І й « й Мн
Х- МНСОснося, -к т М в н М Й-кн Б - ' п М - М г Кк
Й-кн стос Кк
М Х- МНсОжтсн». же і о - М н 6)
Ді мнсозсвсни й. В,
М МБО:
Е чі 2- НО; КЗ м Ії СН « Б С. в званої - Кк фе Й-кнзо. ку
М Й-мнБОжсн
М
Таблиця ІЗБ н о о о
Ж я
М є.
СН зр - ц м7тв: но о 7 нооон звхюЕЙТНННННННИШУШЮ68ЮМИНІИНСНЧІ Є ТВ ИЙЙЙЦУЗШЄШС6ЦЧЮЄТЧТУЧТЧТУТННІІН.- -к й Н
С Й--мнсоск й ї
Мн ? Й-мнсосн; . ; М он - М - - фе Х--кнсосн сн І К й 2вз
М Й-мнсомнснсн) н М
Сб-ечоу р МНСОМН»
М Й-мнсост З
Н М р й. М . Н М ф- мс І й
М С. з- МмнСОзсНІсНМ (Снз)»
Е М Кн М і: М
Й-мнсостснм (Со) А
М Й-кмн Е ц Із М - М Н І
МнсО - 7» М НЕ
Й- "сНСН» М МІ
М Й--кн но.
М й М мч М ий й Н
Й-чн СН 7 ці
М ф--кнсозснісни
І з й ЩЕ - М К - МнСОснсн- . е й ч У
М МнбО а - Н С жк - ще ! мМ М Сну « Н 5
Й-кнеог и У
М Й МНН
М
Таблиця 11 3В но ГУя сет М Й
Ей па
К (8) КО он є і
ШИ СЕ; з итТттТтТтТтТтнтиичч'чтТтТТтнтининнш
ЧЕ ; з. М (фії Й--мноосн» С Мне
М
Н М
- ! Е . М и х --мнсосн с 7 й "СЕ Й- мнсомнсНосн» н я т, У - ї
Ї | И- МНСОМН)
М Й-мнсосн» вх
Н й щ . М й 5: М . М
Й-мнсо- ку пкІСк
И МНСОСНОСНМ (СЕ) о ї І 312 й М. М - й В Ї « М - о
Й--Мнсосюснм (Ск: У к :
Є р--Мктсн н М -к М Б ї і й МА фа Й-мнеостст- м 7 їй А
Є Й- не Е н М . Мн . М й ї
Собор
КЕ дхнсосностк
Кк . ; 5 - М Е фе де кнсоснісни " Кк в Дно З н М М у Кк СЕ. « н 5 ; Й-ннеОсну
М
Таблиця |ЗГ о о о зер М м" в:
І Н
Н о он
ОН с: нитииТтТттТтТтТтнил:нТТтТтТииншит - М Кк М
Й--мнсосн) С Й--мнсосн»;
М Н І ч ' й їх - М м М 2- МНСОСННЗ фе Й мнсомнсвсн н М з. ря - й
ИН МНСОМН»
Ї | ї Й--мнсосно Зх
Н г щ ча. М - н М -мнсо 7 І й й С. Х- МНСОзСНІСВ М (СНЗз) о
М. М
Н Н
«у М - г . М
ИЙ Мнсосвсм (СН) А (ССорсненсьнсь» Ср нй, ц М що М Н
Й Мн - М т МНСОНСНІ я М (о- дять й М ф--нн СНІ й м Х- МНСОхсНосн:. че
Н й що о . М Н
Х- МНСОсНІсно: же й й у Й-- мно»:
М
І н хе К С, . - ст. М ? р МНБО М
Ї | Е фу ннозсн,
Таблиця 13 я о о - М хв ши я - М Мт ві и шу ня
Акт х- нттТтТТтТттТтни чинни . М з. М
Й--мнсосн С Й--мнсосн»
М М й й с й ху М
С Д-кнсосюсн» С Й-мнсомнеюсн
Мн М щі м Е ь- М
МНСОМн
С 2 С Й-мнсосно ЗУ
Н й 4 -мнсо І " цсо- й ФІ з- МНСОСВСЕ (СНІ о
М. М
Б Б Н чу М - "т, ГО) й М
Й--мнсоснсюк (СНі)» в и Й- МНН ; х «і К й Н КН
Х- МНСОСЮсво- М І й в щ
Е Й- м К
В х ху М кн св
С фі дет кнсосюски Кк - І й Її щ - М Б фе фннсоссносн " й
Є Ф | Х- МБО: че
У і т. Я тс Т ще ще й М
МЕБО СМ
СО- : С фі Й--мнеОснІ х
Таблиця ІЗЕ оо
М «в секр : М 7 Е но й он у ззЗчи ьслюнннннявЬииии ннншисвчсч'ТчТиш
Н й - М т. М
Й-чннсосн; Й-мнсосн;
Мн Мн ча М ча М 2- МНСОСЮСНу С - МНСОМНСТоСНУ
М й Н н - М че М
С Х- МНСомн» Й-мнсосн; Зх
М М
-
Б н М . М -. М з- Мнсо- же Й--МнсожсюстМ(СНя)
КО Кут
І н у М щі й о
ВІ
Й--мнсосюсном (сн); Со» Н
М М
Е з. М - КН у
МНСОсюСНІ- М й
Ср ееее у (р-н я М з. М ІЙ є
Уч сн, 7 й й ; й- МНСОССе-: Ме
М
Н що щі М Н х. М
МНСосн-сн- М
К М оц Мн С в я. Кк СНІ у г . М фе Й-мнБОг М Й-МнБОСН)
М М
Таблиця 14А
ЄЮ по о о о
Снеки "Ж М пе шнак Ми де о но оон дО
К м в т
М. о т. о ча - ссср 9 в; 9; | о сн т. КУ з. М х. р -
Со СОУ Осо й 5 -4 бос ". М хз. т. зу оодооіооцовя --- М М о сі і» т. 0» мо" Ов х
СО ССО СО о М о о з. М з. с - .
Со ОО
Й КН Ум.
М М вд: й Е ча в о п - хм іх і о 09 їх шо о- ху М
АЙ-мнгосн. ЧИ
М ше (Я сов
Таблиця 145Б ' сн, в о Ку ши но о 7 но он - чин нчтлтилштитти з. 00 од - О в фо Фо С Фо т. 50 МО Зм осв х
С СО Фе С т. М : с Фа . та О в х. т. б М
СсОосОо со б о М о щ «. с 5. М
Се оду»
М М 5
Е т-
СО ня о "0 о М
Н
М. З т. М фе Уснюоюю ДО У внсоки,
М с
Таблиця 148
СН. о
Сн: о о
СН М Ж М ту го М ве но о ж а он і св. зччтТтТТтттттлтл:чТТТТтТтТвнтнин поОжо со Со о о (8) о 00 св т 50 МО Зм Чо сн у з у у х
М « - о св то сзесоесора р ре ща о сі - М В З - чу о - М Е фе
СОосОо СО й о М й т. М тя 5 7. к
СО оре осн
М М 5 й ху т дво к
СО СЮ С нн я со М
Е
М: 5 т. М 2- МНоОЗсЕ. фе М. ннсохсну
Таблиця І4Г
СНІ шос- (в) о о їн Й
СНІ є М
Й М р:
Н о Ок 50оСНУ домо в --6256-
Сб» СбОоСУСсох о о) о ПФ чт, 5 за М . с з. о
М сну
ОО ОО сх
М 5 й го) СН - М М о сі во - т (о) - о - М Е х сОососО'сх о М о) т. т з. с й М ло: нов:
М М с
Е в і о о -
Со фо (Ж У нноонн о о о М н
С. ". Мк
МНСОСсН. й й 7 (У сс
Таблиця 14
СЕ; о Кри ві сі
Сну - ту : и м7» в" 2 н
ЕЕ о -ї- он ( ех ИЙННЕИН6Ю6ЮЧНЧНЧ-- лок й . у т о з. О н о х о о о 0 сну з. вх МО Зм 9
М СН.
СО СОУ СО сх х 5 й осв з. КМ т, 7 й. З ооо - до ки ше - ч т 7 5 « ч о т Кк й
СО Со сх о о М й т. У т. У т. М
Ї Ї Ї Ї ф-т Мк
Кк М С-
Е
7. х й З х У нео,
З 3 то М
Е ч"К Є - -
С- МІС» фе У мно,
Таблиця 14Е
З «Д М мо м и 7 ві но и он - демо КЕ т. о 07. бу з. Он
СО» 2 СО ПФ 7 БО МО Заря о сн с М з фе; Со Фе Ск х. М : З Ус
СО сОоСсОо со з. з. 00007» М 7 З сОосОсО йх тя М т. 5 т. М
Се» де ун
М М 5 г ча т. о о ча
СО С ннсокн о о 5 М н «у с щ є (сок, ЇХ нноохсь,
Таблиця ІЗА я нН оо
СЕ Х М
. А Мк 5 .
БЕ 002 Б ОБ ра
Е чТТтТтТнТтТнин чсчсвснинннннинни ьо є «. с
Д--ннсосн СС Х- ши фу
М
М в є ь с
Ї С д-ннсоснсна Х--мноосн; З
М М
Е
- ч. 5 (фе Х- МНСОМно - МНСОМНСНоСН»У
М М т, 5 м - 5
МнСОо-М
СО- го, Ї Ж -знсохстенитсву
С М
К й У. т. 5 ге
ДЮ-МнСосюсвМ (СНІ) - що чі ік - дя н х
То- й є Ме
Й-мнсозсвсн- М Ж.
К Й-Мк Е щ М "Кк 5 дій - є
Й- мк СЕ; Х- М 7
М / Мксозсюсн: ко 73 8 з. є . д--кнсозснісно с 7 5
М и; дво св к М ов ьо І ц т
А--мнво» м 7 и
КМ Й-мнвосе;
М
Таблиця 155 0 о
СН, С. М
А М «з
СЕ - Ти Мк сфе ЕЕ
Н Ге) с н он знитТтТТт т нТтТтни:чтчТчТчТниниш т. 5 тк 5 фе Й--ннсосн) С Х--мнсосн;
М М і с че 5
Й--мнсостснз Й--ннсосн, | й:
М М 2
М з. с чт. 5 фе з- МНСОМН» Д-- ннсомненосн»
М М т. 5 тк 5 фе дно З С Й-- МнСосВсВМ (СН 2 чне що
Н
«. є . й о (фе Й-7мнсоснсюж (СН) 2 У мин
М М
. МН - 5 ча 5
Іф Й--мнсоосюсю м уж Б
М М
МН
7 У р пре 5 ф- мно св; ф-т мнсоосносни З " я щи. т. 5 ча 5
МНСОСв СЕ: М - 4 мопзовз че Й ннвои м св 5 т. 5 «. с 2 шу С х- МНеОСНу
М
Таблиця 158 , оо
Се; 0. 7 М 7 зв б. светр Кк . М уч во
Е Н й з 1
СЕ- пев КТ з. КУ за Є
Д--мнсоск» Й-мнсосн;
М М ча с а с
С Й--мисоснсн Д-мнсосе | й:
М М м2 вич 5 т, 5
Й-мнсомн; фе Й-- мнСоМНСюсЕ;
М М з. о и Ф
С Й-мнсоєк 73 С М-мнсосюсяжисН)»
М С ок, М й о
І є «а 4 (фе Й--мнсоснсюм (СЕ); С уч
М М
«. е Щі є те
С Й-кнсоссносні- й уже
М М
МЕ ча. 5 А й й С
Й- ме Сн ф--мнсоосносноно З ". У а с
Мнсосноск ми З що 27 й й т й т М "сну 7 5 з. 5 « - хто
Іф ф--мнвохк | Х-мнеОжЕ:
М /Е М
Таблиця 15Г сна (о) КУ
Ен . 5 я
Ко он
ОС з зчттТТтишни д ж зжчФТТнтТнииншши т. 5 з. в
С Д--мнсосну Й--мнеосн)
М М т, 5 т 5
С Й--мнсосносн» фе Х-мнсосн; | Бе
М М р
М з. Є мч 5
С Й--ннсомн» С Й-- ннсомненсн)
М М м є - « є (фе Х- мнсо-м 7 фе Й--мнсеожсюснм (СН) т С,
Н
"к б - о . 5 (фе Х--мнсосноснм СН)» У нин
М М тк 5 "У 5 МА
Х- МНСОСсюшСсно- М Х- МЕ А К
М щі й МН - 5 А ч. 5
МН і: 2- СЕ; С д--нсозсноснь м
М Со о Іва у МЕС Сн м 7
М См д-ннвоии "я 5 - 5
МНеО М
Мн) ОС ння
М
Таблиця ІЗД с і М п210ЙАВ 5 ві сечу и КТ ве ї ЕЕ КЕ Он нити нтчТТтитттититтт оч 5 ч. 5 - МНСОсн, С Й--мнсосн»
М ча 5 т. 5
Іф Й--кмнсосюсв)у Д-мнсосн й:
М М і, ч- 5 й - з. 5
С Й--мнсомн. Х-мисомнсюсну
М М т. 5 ч". 5
МнСо-к 2- но 75 фе Й мноожснснж сю).
Ї Мк М
Е
У Пс ня
МИТ МНСОСНІСБІМІСЕ), :
Е ; Й-мн Е
М у с щ є МЕ
Й-мнсосююсв-х Ж- ЩО
М у МЕ п щ М за У й « г
Мноотесв.
Є ! фе доніс
М Со ж 5 -
Й--мнІОНІсЕ: «773 7 й т- ев. к Св . є І
С Х-кнБоги І З
Є Х--мнБОсЕ;
М
Таблиця І5Е о о
Св фу р М
СНІ зр А, м в ! Е
Н о АК он ( -екйЙНМЙЙЙ6ЙЩ6ИЩИЛ.66«ШИЙИЙ й6кхк,,,97825252Ш2И6 2 Я- ЖЙ З Лтлт6ИРЬ 6 6 Я6ЄЯ 6 я зяя й "у УЗ - домо К ч. 5 ь- є
С Д--ннсосн, д--мнсосн;
М М мч 5 "У 5
Й--мнсостсні фа Й--мисосн, У
М М р
М з. с - с фе Й-кнсомн СС Д--мнеомневосн;
М М з. с з. с
С д-кнсо-ми С Й-- кнсохснснжи (сно ):
М М жк, М й о ч. г - (З
С Д- ннсостюснк (сні з У ни
М М чу 5 у М . 5
С Й--мнсозсюсні-й де Н
М М
. с їй - - 5
С
Ст Ор нон
М Со вч 5 й Е
МмнСО-свесн».
СО- нн Я С Й нивои кт
М. М С в
СВ ча 5 т. 5 о.-.-
СО Ос нн
М
Приклад 77
Сполуки за даним винаходом ефективні як інгібітори протеази ВІЛ. На основі даних, отриманих з використанням ферментативного аналізу, як це описано нижче, сполуки, якьї визначені у прикладах даного опису, виявили спроможність інгібувати фермент ВІЛ. Сполуки за даним винаходом, яким надається перевага, і розраховані для них значення ІС5О (концентрації, яка викликає 5095-не інгібуванння, тобто концентрації, при якій сполука-інгібітор знижує ферментативну активність на 5095) наведені в таблиці 16. Нижче описано спосіб ферментативного аналізу. Як субстрат використовували 2-Пе-Міе-Рпе (р-МО2)-сІп-АгоМН2. Як позитивний контроль використовували ММТ-101 |МіПег, М. та ін., Зсіепсе, 246, 1149(1989)|.
Умови аналізу були наступними: буфер для аналізу: 20мМ фосфат натрію, рН 6,4 2095 гліцерин 1мММ ЕДТК 1ммМ ДтТТ 0,195 СНАР5
Вищезазначений субстрат розчиняли в ДМСО, а після цього 10-кратно розбавляли буфером для аналізу.
Кінцева концентрація субстрату при аналізі складала З0мкМ. Протеазу ВІЛ розбавляли буфером для аналізу до отримання кінцевої концентрації фермента 12,3нМ, виходячи з молекулярної маси 10780.
Кінцева концентрація ДМСО складала 1495, а кінцева концентрація гліцерину складала 1895. Тестуєму сполуку розчиняли в ДМСО і розбавляли в ДМСО до отримання 10-кратної тестуємої концентрації; додавали 10мкл препарату ферменту, продукти змішували та після цього суміш інкубували при температурі навколишньої середовища протягом 15хв. Ферментативна реакція починалася при додаванні 4Омкл субстрату. Збільшення флуоресценції визначали в 4 моменти часу (0, 8, 16 і 24хв) при температурі навколишньої середовища. Кожний аналіз проводили у двох ямках.
Попередні приклади можуть бути повторені з також при заміні всіх або конкретно описаних реагентів і/або умов проведення операцій за даним винаходу у порівнянні з тими, які наведені в попередніх прикладах.
Приклад 78
Ефективність різних сполук визначали вищезазначеним способом ферментативного аналізу і способом
СЕМ-клітинного аналізу.
Спосіб визначення інгібування ВІЛ сильно заражених кліток колориметричним способом, оснований на автоматичному визначенні тетразолію і відповідає такому, описаному у Рашмез та ін. В 9. Мігої. Меїпоазвз, 20, 309-321 (1988). Дослід проводили в 96-ямкових планшетах для культури тканини. СЕМ-клітини, клітини лінії
СбО4-, вирощували в середовищі АРМІ-1640 (фірма (С1рсо), доповненої 10956-ною фетальною телячою сироваткой, і після цього обробляли полибреном (2мкг/мл). До кожної комірки планшету для культури тканини вкладали по 80 мкл середовища, що містить 1х104 клітин. До кожної комірки додавали по 100мкл тестуємо! сполуки, розчиненої в середовищі для культури тканини для досягнення необхідної кінцевої концентрації (або додавали середовище без тестуємої сполуки як контроль) та клітки інкубували при 37"С протягом 1 години.
Заморожену культуру ВІЛ-1ї розбавляли живильним середовищем до концентрації 5х104 ТСІО50 на мл (ТСІО50 означає дозу вірусу, при якій відбувається зараження 5095 клітин у культурі тканини) і до комірок, які містять тестуєму сполуку, а також до комірок, які містять лише середовище (заражену контрольними клітинами) додавали по 20мкл зразку вірусного препарату (що містить 1000 ТСІО50 вірусу). До декількох комірок додавали живильне середовище без вірусу (незараженні контрольні клітки). Крім того, притаманну тестуємій сполуці токсичність визначали додаванням середовища без вірусу до декількох комірок, в яких знаходилась сполука, що тестувалася. Цілком планшети для культури тканини мали наступні експериментальні добавки: ши т ТТ ТЯ ПО ТУ я 91111111 28 | 11151111 нини
В експериментах 2 і 4 кінцеві концентрації тестуємих сполук складали 1, 10, 100 і 50Омкг/мл. Як позитивний лікарський контроль включали або азидотімідин (АЗТ), або дидезоксіїнозин (ДДІ). Тестуєм! сполуки розчиняли в ДМСО та розбавляли живильним середовищем для культури тканини таким чином, щоб кінцева концентрація ДМСО у кожному варіанті не перевищувала 1,595. ДМСО додавали до всіх контрольних комірок у відповідній концентрації.
Після додавання вірусу клітини інкубували протягом 7 днів при 37"С у вологій атмосфері, що містить 5905
СОЇ Тестуемі сполуки при необхідності могли бути додані на 0,2 і 5 день. На 7-й день після зараження клітини в кожній комірці ресуспендували та брали для аналізу як зразок по 100мкл суспензії з кожної комірки. До кожних 100 мкл клітинної суспензії додавали по 20мкл розчину (5мг/мл) броміду З - (4,5-диметилтіазол-2-іл)- 2,5-дифенілтетразолію (МТТ) та клітини інкубували протягом 4 годин при 27"С в атмосфері, що містить 595
СО2. Під Час цієї інкубації МТТ метаболично відновлюється живими клітинами, що призводить до утворення в клітині пофарбованого формазанового продукту. Для лізису клітин до кожного зразку додавали 100мкл 1095 - ного додецилсульфату натрію в 0,01н НС та зразки інкубували протягом ночі. Абсорбцію при довжині хвилі 590нм визначали для кожного зразку, використовуючи мікропланшетний ридер типу Моїіесціаг Оемісев. Дані про абсорбцію для кожного набору комірок порівнювали для оцінення контрольного вірусного зараження, реакції незараженних контрольних клітин, а також цитотоксичності та противовірусної активності тестуємої сполуки.
Таблиця 1б
ЛюМо Сполука ІСо(нМ) ЕС (НМ)
І 2 ІВ й м
Со ї хв ОН
Ах о 2 2 35 нн о оо ' М
СНучюу. й ре ГО) ше ша х у но о ге но ОБ | о 3 2 се нс1 СХ. У ло з. М ж кн Кк КС, внсоєсть очи м ах МН
Н
4 2 85 вЕСІ р
Із! о о о ! хи
М сет зу в; он о но оОов -Т» є о
Лель Сполука ІСе(нМ) ЕС5о (НМ) 2 ІО нсе1 : ом - ' . й о 6 3 24 нсі : оо р. С. М о шешижаво; в; У но ов х- о 7 2 8 сі ІН о о о ї Й
Су СО
Ів) Те їі он х- в! 8 2
А Ми . ц . 2 ; сло о 0 ОБ х- с 9 3 І7 - ЕЕ: і | КУ піч, г , и5 о
Со
ЕФ) -Т» м Ох - о вс1
Мем Сполука ІСеб(нМ) ЕС» (НМ) т о М н о соня 2 22
СВ Б Го) о; : о ! й св м. КД р о пиши; о А он он
Те о 11 1 сі В (0) Го)
М ее Ссо о У он о 12 2
ЕЕ в о о
І. Й ие о
Е ї |! Ї у; с ще но ов | 5 10.13 з
Е
ПІ (в; до , Ми й їх
ФІ в го о о
МоМо Сполука ІСо(нМ) ЕСе (НМ) и
ЕР к о чи
М и чи печити ж Е ок
АТ» х- оСну 15 2
Е ДК, сг хи
Гр . І р
Кк тої "и
Е І ' (в; я Е ок ще Осн) 16 2
Е ої (9) (6; ! хи
М
СО да ії - І
Осн, (о) г Е о ще ОСЕ 17 2
Е о с то і Ми
А. 5
М 7 І "С
В на ме а: о А Б он ще ОСБ- 18 2 и в їі КА я хо Ж т р Ех фі
Щ - ЕЕ ді нави ос: 19
Сполуки за даним винаходом є ефективними антивірусними сполуками, зокрема, як показано вище, ефективними інгібіторами ретровірусів. Так, сполуки за винаходом ефективні як інгібітори протеази ВІЛ.
Можна припустити, що сполуки за винаходом також будуть інгібувати і інші ретровіруси, такі, як інші віруси підродини Іепіїмігїіпає, зокрема інші штами ВІЛ, наприклад, ВІЛ-2, вірус лейкемії Т-клітини людини, респіраторно-синцітіальний вірус, мавп'ячий вірус імунодефіциту, вірус котячої лейкемії, котячий вірус імунодефіциту, гепандавірус, цитомегаловірус і пікорнавірус. Таким чином, сполуки, які пропонуються, ефективні для лікування, профілактики ретровірусних інфекцій і/або для запобігання розповсюдження ретровірусних інфекцій.
Сполуки за винаходом також ефективні для запобігання зростання ретровірусів у розчині. Культури клітин як людини, так і тварини, таких, як, культури Т-лімфоцитів, використовуюють для різноманітних добре відомихцілей, наприклад, у дослідженнях і для діагностики, включаючи калібрування та контроль. Сполуки за винаходом до або під час зростання та зберігання культури клітин можуть бути додані до живильного середовища для клітин в ефективній концентрації для запобігання неочикуванної або непотрібної реплікации ретровірусу, що через неохайність, без наміру або навмисне може бути присутньою в клітинній культурі. Вірус може спочатку бути присутнім у клітичнній культурі, наприклад, відомо, що ВІЛ присутній у Т-лімфоцитах людини задолго до його відкриття в крові або до виділення вірусу. Таке застосування сполук, які пропонуються, запобігає ненавмисний вплив або вплив, який відбувається внаслідок неохайності, потенційно летального ретровірусу на досліджувача або лікаря.
Сполуки за даним винаходом можуть нести один або декілька асиметричних атомів вуглецю і внаслідок цього можуть існувати у формі оптичних ізомерів, а також в формі їх рацемічних або нерацемічних сумішей.
Оптичні ізомери можуть бути отримані розподілом рацемічних сумішей відповідно до загальноприйнятих способів, наприклад, шляхом утворення діастереоіїзомерних солей при обробці оптично активною кислотой або основою (прикладами відповідних кислот є винна, діацетилвинна, дибензоїлвинна, дитолуолвинна та камфорсульфонова кислота) і наступного розподілу суміші діастереоізомерів кристализацією з вивільнянням з цих солей оптично активних основ. Різні способи розподілу оптичних ізомерів включають застосування хіральної хроматографії на колонках, оптимізованних для максимізації розподілу енантіомерів. Інший спосіб включає синтез ковалентних діастереоіїзомерних молекул взаємодією сполук за формулою І з оптичні чистою кислотой в активованій формі або з оптичні чистим ізоціанатом. Синтезовані діастереоіїзомери можуть бути поділлені загальноприйнятими способами, такими, як хроматографія, перегонка, кристалізація або сублімація, з наступним гідролізом для вивільнення енантіомерно чистої сполуки. Оптично активні сполуки за формулою також можуть бути отримані при використанні оптично активних вхідних продуктів. Ці ізомери можуть бути присутніми у формі вільної кислоти, вільної основи, складного ефіру або солі.
Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися у формі солей, похідних неорганических або органічних кислот. Ці соли включають, але не обмежені ними, наступні: ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3- фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилат, мезилат і ундеканоат. Крім того, основні азотвмісткі групи можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як (нижчий) алкілгалогеніди, наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -бромиди і-йодиди; діалкілсульфати типу диметил-, диетил -, дибутил - і діамілсульфатів, галогеніди з довгим ланцюгом, наприклад, децил-, лаурилч, миристил - і стеарилхлориди, -броміди та -йодиди, аралкілгалогеніди типу бензил- і фенетилбромідів, тощо.
При цьому одержують водо - або мастилорозчинні або -диспергуемі продукти.
Приклади кислот, що можуть застосовуватися для отримання фармацевтичне прийнятних кислотно- адитивних солей, включають такі неорганические кислоти, як соляна кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота та лимонна кислота. Інші приклади включають солі з лужними металами або лужно-земельними металами, такими, як натрій, калій, кальцій або магній, або з органічними основами.
Загальна добова доза, яка уводиться пациенту у вигляді разової або поділленої доз може кількісно складати, наприклад, від 0,001 до 1Омг/кг ваги тіла в день, звичайно від 0,01 до 1мг. Композиції уніфікованих доз можуть містити таку кількість її частин, щоб вони складали добову дозу.
Кількість діючої речовини, що може бути об'єднана з носіями для отримання форми добової дози, може варіюватися в залежності від пациента, що підлягає лікуванню, та конкретного шляху уведення.
Схему прийому лікарського засобу для лікування болісного стану за допомогою сполук і/або композиций за винаходом вибирають в залежності від різноманітних чинників, які включають тип, вік, вагу, стать, дієту та медичний стан пациента, на скільки захворювання серьйозне, шлях уведення, від фармакологічних чинників, таких, як активність, ефективність, фармакокінетичні та токсикологичні особливості конкретної сполуки, що застосовують, використовується чи система доставки ліків або сполуки уводять у вигляді частини лікувальної композиції. Таким чином, схема прийому лікарського засобу, що фактично застосовується, може істотно змінюватися і, отже, може відхилятися від наведеної вище схеми його прийому, якій надається перевага.
Сполуки за даним винаходом можуть уводитися орально, парентерально, за допомогою інгаляційного спрею, ректально або місцеве у вигляді композицій добових доз, при необхідності які містять загальновживані нетоксичні фармацевтичне прийнятні носії адьюванти та наповнювачі. Місцеве застосування також може включати використання трансдермального нанесення, наприклад, за допомогою трансдермальних пов'язок або пристроїв для іонофорезу. У контексті даного опису поняття "парентеральний" включає такі способи, як підшкіряні іньекції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, інтрастернальні іньекцім або інфузія. Препарати, призначені для іньекцій, наприклад, стерильні водні розчини для іньекций або ліпофільні суспензії, можуть бути отримані відповідно до методів, які добре відомі в даній області техніки, з використанням придатних диспергуючих або змочуючих агентів і суспендуючих агентів. Стерильний препарат для іньекцій також може бути стерильним розчином або суспензією для іньекцій в нетоксичном, придатному для парентерального уведення розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед придатних для застосування наповнювачів і розчинників можна назвати воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрія. Крім того, як розчинник або суспензійнне середовище звичайно застосовують стерильні нелетючі мастила. Для цієї мети можна застосовувати будь-яке м'яке нелетюче мастило, включаючи синтетичні моно - або дигліцериди. Крім того, для приготування препаратів, що іньєцируються, знаходять застосування жирні кислоти, такі, як олеїнова кислота.
Супозиторії для ректального уведення ліків можуть бути отримані змішуванням ліків з відповідним ексципієнтом, який не викликає подразнення, таким, як кокосове мастило та поліетиленгліколі, які є твердими при звичайних температурах, але рідкими при температурі прямої кишки і, отже, повинні розплавлятися у прямій кишці та вивільняти ліки.
Тверді форми для орального вступу, які дозуються, можуть включати капсули, таблетки, пілулки, порошки та гранули. У таких твердих дозуюємих формах діюча речовина може бути змішана принаймні з одним інертним розріджувачем, таким, як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми можуть також включати відповідно до звичайною практикою додаткові речовини, які відрізняються від інертних розріджувачів, наприклад, замаслювані, такі, як стеарат магнію. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозуємі форми можуть також включати агенти, які мають буферну дію. Таблетки та пігулки, крім того, можуть бути виготовлені з ентеросолюбильним покриттям.
Рідинні дозуємі форми для орального уведення можуть включати фармацевтичне прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, які містять інертні розріджувачі, які звичайно застосовують в даній галузі техніки, наприклад, воду. Такі композиції також можуть включати адьюванти, такі, як змочуючі агенти, емульгатори та суспендуючі агенти, підсолоджувані, коригенти та отдушки.
Поряд з тим, що сполуки за винаходом можуть уводитися у вигляді єдиного фармацевтичне активного агента, вони також можуть застосовуватися в поєднанні з одним або декількома імуномодуляторами, антивірусними агентами або іншими противоінфекційними засобами. Наприклад, сполуки за винаходом можуть уводитися в поєднанні з АЗТ, ДДІ, ДДЦ або з інгібіторами глюкозидази, такими, як М-бутил-1- дезоксинойриміцин або його проліки, для профілактики і/або лікування СНІДу. При уведенні в поєднанні з іншими препаратами терапевтичні агенти можуть бути виготовлені у вигляді окремих композицій, що приймаються в один і той же або в різний час, або ж терапевтичні агенти можуть застосовуватися у вигляді однієї композиції.
Наведені вище дані використовують винятково для ілюстрації винаходу і не направлені на обмеження винаходу наведеними сполуками. Припускається, що модифікації і зміни, які очевидні фахівцю в даній галузі техніки, стосуються до сутті та обсягу винаходу, які визначені у формулі винаходу, що додається. З наведеного вище опису фахівець даної галузі техніки легко може встановити основні особливості винаходу та без відхилення від його суті може вносити різні зміни і модифікації для його адаптації до різних випадків застосування і умов.
Claims (1)
1. Гідроксіетиламіносульфонаміди бісамінокислот за формулою д'о В" о 2 а ЧО шк й М М де ра | Н В О в Н вз або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де В! означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксіалкіл, який включає алкіл з 1- 3 атомами та алкоксил з 1-3 атомами вуглецю, ціаналкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, імідазолілметил, -СНОСОМН», -СНСНоСОМН», -«СНоБ(О МН», -СНоЗСН», - СтБ(О)СсСН», -СНО(О» СН», -СКСНз)»вСН», -СКСНз)»в(О)СН»з або -С(СНЗз)»б(О)2 СН; ВЕ" означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, аралкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкілтіоалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтіоалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю або циклоалкілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю та 3-6- членне вуглеводневе кільце; Е? означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, 5-8-членний циклоалкіл або 3-6-членний циклоалкілметил; ВО означає водень, алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл і алкоксил кожний має 1-3 атоми вуглецю; В! означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, гідроксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкоксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, бензил, імідазолілметил, -СНОСНо.СОМН», -СНСОМН», - СНоСН»5СН» або -СНОЗСН» або їх сульфонові або сульфоксидні похідні; ВЕ означає арил, коли В! відрізняється від водню або ж В" означає сконденсований з бензольним ядром 5-6-членний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6- членний гетероцикліл; або групу за формулою о А де Ся , де А і В кожний незалежно один від одного означає 0, 5, 50 або 502; ВЕ? означає дейтерій, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фтор або хлор та В означає водень, дейтерій, метил, фтор або хлор; або групу за формулою ще 7 щи М , де
7. означає 0, 5 або МНі Е? означає групу за формулою У о ря о о хр дго Б з-м Зх СН ЗОМ Ка -м- до Н НН В боН де У означає О, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або МЕ2!; 22? означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, який складається з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2-5 атомами вуглецю, М-монозаміщений або М,М-дизаміщений аміноалкіл, що містить алкіл з 2-5 атомами вуглецю, де визначені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, аралкілом, які включають алкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбоксіалкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкіл, що включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ціаналкіл з 1-5 атомами вуглецю або гідроксіалкіл з 2-5 атомами вуглецю; ВЕ"! означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю; або радикал за формулою -МЕ ВЕ"! являє собою 5-6-членний гетероцикл; і ВЕ означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю або -ВВ"М-алкільний радикал, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю; та В" В! кожний незалежно один від одного означають водень, алкіл, аралкіл, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил або гетероарил, де алкіл має 1- атомів вуглецю, циклоалкіл є 3-6-членним циклоалкілом, необов'язково сконденсованим з бензольним ядром, і гетероарил є 5-6-членним гетероарилом, необов'язково сконденсований з бензольним ядром.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де В! означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-3 атомами вуглецю, алкініл з 3-4 атомами вуглецю, ціанметил, імідазолілметил, -«СНАСОМН», -СНСНоСОМН», -СНоО(О» МН», - СНОВСН;», -СНо(О)СН», -«СНоВ(О» СН», -С(СНз)»вСН», -ССНзі)»в(О)СнН» або - С(СНзЗ»В(О»сСН; Е? означає алкіл з 3-5 атомами вуглецю, арилметил, алкілтіоалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтіометил або 5-б-членний циклоалкілметил; Е? означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, 3-б-членний циклоалкілметил, циклогексил або циклогептил; ВЕ" означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4-гідроксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3- амінофеніл або 4-амінофеніл, коли В" відрізняється від водню; або ж В" означає 2- амінобензотіазол-2-іл, 2-амінобензотіазол-б-іл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-б-іл, бензоксазол-2-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-2-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл або 1,4- бензодіоксан-б-іл; або групу за формулою ще А де Ся , де А і В кожний означає 0; ВЕ? означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор і В означає водень, дейтерій, метил або фтор; або групу за формулою ще 7 щи М , де
7. означає 0, 5 або МНі Е? означає групу за формулою у і; ря о оо Ї ТЕ дю 4 зом Зх Нм ЗМ Ка -м7 дог Н , Н де або Н , де У означає 0, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або МЕ2!; ЕХ означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 5-б6-членний гетероциклоалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або М-монозаміщений або М,М-дизаміщений аміноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, де означені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю; і1
Е"! означає водень або метил; або групу за формулою -МЕВ! означає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4- метилпіперазиніл, 4-бензилпіперазиніл, морфолініл або тіаморфолініл 1 ВЕ? означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю; та В" В" кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 5-6-членний гетероаралкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 3-б-членний циклоалкіл, 3-б-членний циклоалкілметил, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, метоксіалкіл, який включає алкіл з 1- 3 атомами вуглецю, або феніл.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де В! означає ізопропіл, фторбутил, трет-бутил, 3-пропініл, ціанметил, імідазолілметил, - СТСОМН», -СНозСНз, -«СНоВ(О)СН», -СНоВ(О р» СН», -СКСНз)»5 СН, -СКСНзЗ»в(О)СН» або - С(СНІЗ»В(О»сСН»; ВЕ? означає ізобутил, н-бутил, -«СНЗЗСНоСН»о-, фенілтіометил, (2-нафтилтіо) метил, бензил, 4- метоксифенілметил, 4-гідроксифенілметил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; Е? означає пропіл, ізоамил, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил або циклогексилметил; ВО означає водень, метил, етил, пропіл, метоксиметил, метоксіетил, гідроксиметил або гідроксіетил; В означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, фторбутил, ізобутил, трет-бутил, гідроксиметил, гідроксіетил, метоксиметил або метоксіетил; ВЕ" означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл або 4-гідроксифеніл, коли В, який відрізняється від водню, або ж В. означає бензотіазол-5-іл, бензотіазол-б-іл, бензоксазол-5- іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-з-і1л, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил- 1, 3- бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1, 3З-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерій- 1, 3З-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1, 3-бензодіоксол-5-1л або 1,4-бензодіоксан-б-іл; або групу за формулою ще 7 щи М , де
7. означає 0, 5 або МНі Е? означає групу за формулою в, У уд о о Ї Твою 54 зм В» м Ка моди Н Н В або Н де У означає 0, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або МЕ2!; ЕХ означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, бензил, 2 - (1-піролідиніл) етил, 2 - (І-піперидиніл) етил, 2 - (1-піперазиніл) етил, 2 - (А-метилпіперазин- 1-іл) етил, 2 - (1- морфолініл) етил, 2 - (1-тіаморфолініл) етил або 2 - (М, М-диметиламіно) етил; Е" означає водень і ВЕ означає метил; та В" В! кожний незалежно один від одного означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, фенілетил, 2-піридилметил, 3-піридилметил, 4-піридилметил, 2-(2-піридил) етил, 2-(3З-піридил) етил, 2- (4-піридил) етил, фурилметил, 2-фурилетил, 2-гідроксієетил, 2-метоксіетил або феніл.
4. Сполука за п. З або його фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, деп дорівнює 1; В! означає фторбутил, трет-бутил, ізопропіл, З-пропініл, ціанметил або -«С(СНіІ»б(О»СН»5; Е? означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; ВІЇ В! кожний незалежно один від одного означає водень, метил або етил;
ВЕ" означає феніл, 4-метоксифеніл або 4-гідроксифеніл, коли В."! відрізняється від водню; або ж В" означає бензотіазол-5-іл, бензотіазол-б-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран- 5-іл, 1,3-бензодіоксол-2-іл, 2-метил- 1, З-бензодіоксол-2-іл, 2,2-диметил-1, 3-бензодіоксол-3- іл, 2,2-дидейтерій-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан- б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно)бензотіазол-б-іл або 2-(метоксикарбоніламіно) бензимідазол- 5-іл; ВЕ" означає водень або метил; і ВЕ означає водень, метил, етил, пропіл, циклопропіл, ізопропіл, бензил, 2-фенілетил, 2- піридилметил, 3-піридилметил, 4-піридилметил, 2 - (2-піридил) етил, 2 - (З-піридил) етил, 2- (4-піридил) етил, фурилметил, 2-фурилетил або 2-метоксіетил.
5. Сполука за п. 1, де фармацевтично прийнятна сіль є сіллю соляної кислоти, сіллю сірчаної кислоти, сіллю фосфорної кислоти, сіллю щавлевої кислоти, сіллю малеїнової кислоти, сіллю бурштинової кислоти, сіллю лимонної кислоти або сіллю метансульфонової кислоти.
6. Сполука за п. 5, де фармацевтично прийнятна сіль є сіллю соляної кислоти, сіллю щавлевої кислоти, сіллю лимонної кислоти або сіллю метансульфонової кислоти.
7. Сполуки за п. 1, вибрано з групи, що включає: - |(М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - (ЖК-гідрокси-3 - ЦО,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід; 25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - (ЖК-гідрокси-3 - ЦО,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід; 25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М- |2ЖК-гідрокси-3 - ЦО,З-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15- (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід; 25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М- |2ЖК-гідрокси-3 - ЦО,З-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід; 25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М- |2ЖК-гідрокси-3 - ЦО,З-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензофуран-5-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензофуран-5-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензофуран-5-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензофуран-5-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензофуран-5-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |2ЖК-гідрокси-3 - |(2-метил- 1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |2ЖК-гідрокси-3 - |(2-метил- 1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |2ЖК-гідрокси-3 - |(2-метил- 1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |2ЖК-гідрокси-3 - |(2-метил- 1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентамід; 25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |2ЖК-гідрокси-3 - |(2-метил- 1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід; 25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦК(2,3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід; 25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦК(2,3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід; 25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦК(2,3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід; 25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦК(2,3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
- |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦК(2,3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід;
25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |2ЖК-гідрокси-3 - |(2,2-дифтор- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |2ЖК-гідрокси-3 - |(2,2-дифтор- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |2ЖК-гідрокси-3 - |(2,2-дифтор- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід;
25 - |((М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |2ЖК-гідрокси-3 - |(2,2-дифтор- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - | (М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦО.,2-дифтор- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦО1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦО1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦО1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ЦО1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - |(М-метиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - ЦО1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М- (ЖК-гідрокси-3 - |((1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М- (ЖК-гідрокси-3 - |((1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (оензофуран-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил | аміно |-М- |(ЖК-гідрокси-3- | (бензофуран-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (оензофуран-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензофуран-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (оензофуран-5-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно|-М - |2К-гідрокси-3 - | (2-метил- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
- | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (2-метил- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (2-метил- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (2-метил- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (2-метил- 1,3-бензодіоксол-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |(2.3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |(2.3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |(2.3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |(2.3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |(2.3-дигідробензофуран-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - |((2.,2-дифтор- 1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3- диметилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - |((2.,2-дифтор- 1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3- метилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - |((2.,2-дифтор- 1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3- ціанпропанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил | аміно|-М - |(2К-гідрокси-3 - |((2,2-дифтор- 1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35- метилпентанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - |((2.,2-дифтор- 1,3- бензодіоксол-5-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4- пентинамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил | аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-ціанпропанамід;
25 - | (М,М-диметиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - |(М,М-диметиламіно) ацетил | аміно|-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-4-пентинамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - КО1,3-бензодіоксол-5-іл)
сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
- | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - КО1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - КО1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - М(М-бензиламіно) ацетил | аміно|-М - (2К-гідрокси-3 - ((фенілсульфоніл | (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - М(М-бензиламіно) ацетил | аміно|-М - (2К-гідрокси-3 - ((фенілсульфоніл | (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - М(М-бензиламіно) ацетил | аміно|-М - (2К-гідрокси-3 - ((фенілсульфоніл | (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - К(М-бензиламіно) ацетил | аміно|-М - (2К-гідрокси-3 - | (А4-метоксифеніл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (4-метоксифеніл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (4-метоксифеніл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35- метилпентанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-6б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-6б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-6б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35- метилпентанамід;
25 - М(М-бензиламіно) ацетил | аміно|-М - (2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - М(М-бензиламіно) ацетил | аміно|-М - (2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - М(М-бензиламіно) ацетил | аміно|-М - (2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |(1,4-бензодіоксан-6-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |(1,4-бензодіоксан-6-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно|-М- |2К-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - КО1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
25 - М(М-бензиламіно) ацетил | аміно|-М - (2К-гідрокси-3 - ((фенілсульфоніл | (2-метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (4-метоксифеніл) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-6б-іл) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (2,3-дигідробензофуран-5-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
25 - М(М-бензиламіно) ацетил | аміно|-М - (2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл | (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |(1,4-бензодіоксан-6-і1л)
сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
- | (М-бензиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - КО1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
25 - |((М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - (ЗК-гідрокси-3 - ЦО,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл|-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М- |2К-гідрокси-3 - |((1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - |((М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - (ЗК-гідрокси-3 - ЦО,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ((фенілсульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - Ш(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - ||фенілсульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - ((фенілсульфоніл | (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл |-35- метилпентанамід;
25 - Ш(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (А4-метоксифеніл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - Щ(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (А4-метоксифеніл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - Ш(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М- |(2К-гідрокси-3 - |(4-метоксифеніл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М- |2К-гідрокси-3 - |(2.3-дигідробензофуран-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15- (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно |-М - (К-гідрокси-3 - ЦО.
З-дигідробензофуран-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно |-М - (К-гідрокси-3 - ЦО.
З-дигідробензофуран-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - |((М-циклопропіламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - |((М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М- |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - |((М-циклопропіламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - Ш(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - Ш(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - Ш(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно |-М - (ЗК-гідрокси-3 - Ц(1,4-бензодіоксан-б-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - (ЗК-гідрокси-3 - Ц(1,4-бензодіоксан-б-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - |((М-циклопропіламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК--гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - |((М-циклопропіламіно) ацетил| аміно |-М - (ЗК-гідрокси-3 - ЦО,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
25 - Ш(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - ||фенілсульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - Ш(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (А4-метоксифеніл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно|-М- |(2Е-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил| аміно |-М - (К-гідрокси-3 - ЦО.
З-дигідробензофуран-5-
іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл| пент-4-Іінамід;
- Ш(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - |(М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М- |2К-гідрокси-3 - | ((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
25 - |((М-циклопропіламіно) ацетил | аміно |-М - (ЗК-гідрокси-3 - ЦО,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
25 - ((0Щ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - О1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - (0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М- |(ЖК-гідрокси-3 - ((1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - ((0Щ-2-метоксиетиламіно) ацетил| аміно |-М- |(2К-гідрокси-3 - |((1,3-бензодіоксол-5-1/л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - || фенілсульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - || фенілсульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М- |(2К-гідрокси-3 - ||фенілсульфоніл | (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - (0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (4-метоксифеніл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - ((0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (4-метоксифеніл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - (0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (4-метоксифеніл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - ((0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М- |(ЖК-гідрокси-3 - Ц(О.З-дигідробензофуран-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2,3-дигідробензофуран- 5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - (ОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М- |(ЖК-гідрокси-3 - Ц(О.З-дигідробензофуран-5- іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - (0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - ((М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М- |ЖК-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-і1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - (0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35-метилпентанамід;
25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно|-15 - (фенілметил) пропіл|-35-метилпентанамід;
25 - (0Щ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3,3-диметилбутанамід;
25 - (0Щ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-3-метилбутанамід;
25 - (0Щ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно|-М - |ЖК-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл |-35- метилпентанамід;
25 - ((0Щ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - О1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід;
25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |(ЖК-гідрокси-3 - || фенілсульфоніл | (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл| пент-4-інамід;
25 - ((0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |ЖК-гідрокси-3 - | (4-метоксифеніл)
сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід; - (0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - | (бензотіазол-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід; 25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2,3-дигідробензофуран- 5-іл) сульфоніл| (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-інамід; 25 - ЦОМ-2-метоксіетиламіно) ацетил | аміно |-М - |(2К-гідрокси-3 - | (2-нафтил) сульфоніл| (2- метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл| пент-4-інамід; 25 - (0Щ-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М - |2К-гідрокси-3 - |((1,4-бензодіоксан-б-іл) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-Іінамід; 25 - (О0М-2-метоксіетиламіно) ацетил| аміно |-М- |(ЖК-гідрокси-3 - ((1,3-бензодіоксол-5-1л) сульфоніл | (2-метилпропіл) аміно |-15 - (фенілметил) пропіл | пент-4-інамід.
8. Композиція, що містить сполуку за п. 1 1 фармацевтично прийнятний носій.
9. Спосіб інгібування протеази ретровірусу, який включає введення ефективної кількості сполуки за пп. 1.
10. Спосіб лікування ретровірусної інфекції, який включає введення ефективної кількості композиції за п. 8.
11. Спосіб запобігання реплікації ретровірусу, який включає введення ефективної кількості сполуки за пп. 1.
12. Спосіб запобігання реплікації ретровірусу іп уїто, який включає уведення ефективної кількості сполуки за п. 1.
13. Спосіб лікування СНІДу, який включає введення ефективної кількості композиції за п. 8.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40245095A | 1995-03-10 | 1995-03-10 | |
| US08/479,071 US6150556A (en) | 1995-03-10 | 1995-06-07 | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| PCT/US1996/002685 WO1996028464A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55384C2 true UA55384C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=27017890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97104994A UA55384C2 (uk) | 1995-03-10 | 1996-07-03 | Гідроксіетиламіносульфонаміди бісамінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6150556A (uk) |
| EP (2) | EP0813543B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11501921A (uk) |
| KR (1) | KR100428499B1 (uk) |
| CN (1) | CN1178954C (uk) |
| AT (1) | ATE304550T1 (uk) |
| AU (1) | AU704360B2 (uk) |
| BR (1) | BR9607543A (uk) |
| CA (1) | CA2215025A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ294966B6 (uk) |
| DE (1) | DE69635183T2 (uk) |
| DK (1) | DK0813543T3 (uk) |
| EA (1) | EA000578B1 (uk) |
| EE (1) | EE04376B1 (uk) |
| ES (1) | ES2249779T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9802647A3 (uk) |
| MX (1) | MX9706913A (uk) |
| NO (3) | NO325230B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ305544A (uk) |
| PL (2) | PL185543B1 (uk) |
| SK (2) | SK285930B6 (uk) |
| UA (1) | UA55384C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996028464A1 (uk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| US7339078B2 (en) * | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1188766A1 (en) | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| AU4862799A (en) | 1998-07-08 | 2000-02-01 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| IL143763A0 (en) * | 1999-01-13 | 2002-04-21 | Du Pont Pharm Co | Bis-amino acid sulfonamides containing n-terminally a substituted benzyl group as hiv protease inhibitors |
| AR031520A1 (es) * | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
| US6391919B1 (en) | 2000-01-12 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors |
| US20020022659A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Crystalline and salt forms of an HIV protease inhibitor |
| US6617310B2 (en) | 2000-07-19 | 2003-09-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines |
| US20020022742A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Salt forms of an HIV protease inhibitor |
| HU229224B1 (en) * | 2001-02-14 | 2013-09-30 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd Little Island | 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide compounds having broadspectrum hiv protease inhibitor activity and medicaments containing them |
| EA007383B1 (ru) * | 2001-04-09 | 2006-10-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра |
| DK1387842T3 (da) * | 2001-05-11 | 2009-08-10 | Tibotec Pharm Ltd | Bredspektrede 2-amino-benzoxazolsulfonamid-HIV-protease-inhibitorer |
| US6562848B1 (en) | 2001-09-18 | 2003-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bis-amino acid sulfonamides as HIV protease inhibitors |
| JP4578101B2 (ja) | 2001-12-21 | 2010-11-10 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 幅広いスペクトルのｈｉｖプロテアーゼ阻害剤である複素環置換フェニル含有スルホンアミド |
| MY142238A (en) * | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| US7462636B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-12-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| PL375307A1 (en) | 2002-08-14 | 2005-11-28 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| US20060128634A1 (en) * | 2002-11-14 | 2006-06-15 | Carini David J | Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors |
| US6943170B2 (en) * | 2002-11-14 | 2005-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors |
| JP2007501256A (ja) * | 2003-08-06 | 2007-01-25 | ムルイェ、ニルマル | 水溶性薬物を含有する医薬組成物 |
| US20050131042A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Flentge Charles A. | HIV protease inhibiting compounds |
| US8193227B2 (en) | 2003-12-11 | 2012-06-05 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
| SI1725566T1 (sl) | 2003-12-23 | 2009-12-31 | Tibotec Pharm Ltd | Postopek za pripravo (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro(2,3-b)furan-3-il (1S,2R)-3-(((4-aminofenil)sulfonil)(izobutil)amino)-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata |
| JP4818124B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-11-16 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法 |
| KR101192127B1 (ko) | 2006-11-03 | 2012-10-17 | 쉐링-프라우 리미티드 | 개 라임병 백신 |
| EP2224923A4 (en) | 2007-11-28 | 2013-05-15 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHOD FOR INHIBITING ZYTOCHROM P450 2D6 |
| WO2013009923A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Creighton University | Methods of promoting neuron growth |
| US20150113867A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Basf Se | Use of an alkoxylated polytetrahydrofuran to reduce fuel consumption |
| CN104478830B (zh) * | 2014-12-31 | 2016-06-22 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组叔胺类拟肽衍生物及其在抑制hiv-1蛋白酶中的应用 |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
| DE3377497D1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-09-01 | Haessle Ab | Enzyme inhibitors |
| US4595407A (en) * | 1982-11-01 | 1986-06-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides |
| DE3381565D1 (de) * | 1982-12-27 | 1990-06-21 | Merck & Co Inc | Reninhemmende tripeptide. |
| US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
| US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
| US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
| US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
| CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
| US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
| CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
| US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
| DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
| CH676988A5 (uk) * | 1987-01-21 | 1991-03-28 | Sandoz Ag | |
| USH725H (en) * | 1987-02-26 | 1990-01-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use |
| GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
| DE3830825A1 (de) * | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Sandoz Ag | Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| US4977277A (en) * | 1988-05-09 | 1990-12-11 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof |
| IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
| CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
| JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
| DE3912829A1 (de) * | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
| TW225540B (uk) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
| ES2059296T3 (es) * | 1990-11-19 | 1996-07-16 | Monsanto Co | Inhibidores de proteasas retrovirales. |
| ZA929869B (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-20 | Syntex Inc | Hiv protease inhibitors |
| ATE172717T1 (de) * | 1992-08-25 | 1998-11-15 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen |
| US5521219A (en) * | 1992-08-25 | 1996-05-28 | G. D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US6156768A (en) * | 1992-10-30 | 2000-12-05 | G. D. Searle & Co. | Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| EP0715618B1 (en) * | 1993-08-24 | 1998-12-16 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,071 patent/US6150556A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-07 SK SK1222-97A patent/SK285930B6/sk unknown
- 1996-03-07 CN CNB961936185A patent/CN1178954C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 EE EE9700200A patent/EE04376B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 EP EP96910337A patent/EP0813543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 PL PL96352508A patent/PL185543B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 ES ES96910337T patent/ES2249779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 JP JP8527649A patent/JPH11501921A/ja not_active Ceased
- 1996-03-07 PL PL96322163A patent/PL185108B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 CA CA002215025A patent/CA2215025A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-07 WO PCT/US1996/002685 patent/WO1996028464A1/en active Application Filing
- 1996-03-07 DK DK96910337T patent/DK0813543T3/da active
- 1996-03-07 SK SK5091-2006A patent/SK285958B6/sk unknown
- 1996-03-07 EP EP00114911A patent/EP1076062A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-07 AT AT96910337T patent/ATE304550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 AU AU53561/96A patent/AU704360B2/en not_active Ceased
- 1996-03-07 EA EA199700220A patent/EA000578B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 MX MX9706913A patent/MX9706913A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 DE DE69635183T patent/DE69635183T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 BR BR9607543A patent/BR9607543A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-07 NZ NZ305544A patent/NZ305544A/en unknown
- 1996-03-07 CZ CZ19972825A patent/CZ294966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 HU HU9802647A patent/HUP9802647A3/hu unknown
- 1996-03-07 KR KR1019970706316A patent/KR100428499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-03 UA UA97104994A patent/UA55384C2/uk unknown
-
1997
- 1997-09-09 NO NO19974149A patent/NO325230B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-01 US US09/495,334 patent/US6316496B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-12 NO NO20075806A patent/NO20075806L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-12 NO NO20075810A patent/NO20075810L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA55384C2 (uk) | Гідроксіетиламіносульфонаміди бісамінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду | |
| AU705268B2 (en) | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| ES2303337T3 (es) | Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida. | |
| RU2174519C2 (ru) | Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу | |
| SK122397A3 (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| JP2000515488A (ja) | 置換スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 | |
| US20060189611A1 (en) | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| UA63879C2 (en) | Hydroxyethylamino sulfonamides of heterocyclocarbonyl amino acids, a pharmaceutical composition, methods for inhibiting retroviral proteases and preventing retroviral replication, and also methods for treatment of a retroviral infection | |
| US7161033B2 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| US6683210B2 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |