JP2000515488A - 置換スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

置換スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤

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JP2000515488A JP09518913A JP51891397A JP2000515488A JP 2000515488 A JP2000515488 A JP 2000515488A JP 09518913 A JP09518913 A JP 09518913A JP 51891397 A JP51891397 A JP 51891397A JP 2000515488 A JP2000515488 A JP 2000515488A
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ゲットマン，ダニエル，ピー．
デクレセンゾ，ゲリー，エイ．
デバダス，バレクドル
フレスコス，ジョン，エヌ．
ルー，フワン−フン
マクドナルド，ジョセフ，ジェイ．
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ジー．ディー．サール アンド カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 選ばれたスルホニルアルカノイルアミノ ヒドロキシエチルアミノ スルホンアミド化合物は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として、特にＨＩＶプロテアーゼの阻害剤として有効である。本発明は、このようなレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に関し、更に詳しく言えば、本発明はレトロウイルスプロテアーゼ、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ、を阻害するための、レトロウイルス感染あるいはレトロウイルスの拡散を予防的に防止するための、そしてレトロウイルス感染症を治療するための選び抜かれた新規化合物、組成物、および方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 置換スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホン アミド レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 発明の背景 本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に関し、更に詳しく言えば、レ トロウイルスプロテアーゼ、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアー ゼ、を阻害する新規化合物、組成物および方法に関するものである。特に本発明 はレトロウイルスプロテアーゼを阻害するための、レトロウイルス感染症を予防 的に阻止するための、あるいはレトロウイルスの蔓延を防止するための、そして レトロウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症を治療するための、スルホニルアル カノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミドプロテアーゼ阻害剤化合 物に関する。本発明はまたこのような化合物の製造法ならびにかかる方法に有用 な中間体に関する。 レトロウイルスの複製サイクルの間に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子転 写生成物がタンパク質として翻訳される。これらタンパク質は、その後ウイルス でコード化されたプロテアーゼ（あるいはプロテイナーゼ）によりプロセシング されてウイルス酵素とウイルス コアーの構造タンパク質を生ずる。最も普通の 場合には、ｇａｇ前駆体タンパク質はコアータンパク質にプロセシングされ、ｐ ｏｌ前駆体タンパク質はプロセシングを受けてウイルス酵素、例えば逆転写酵素 およびレトロウイルスプロテアーゼとなる。感染性ビリオンの組み立てのために は、レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体タンパク質の正しいプロセシング が必要であることが示された。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプロテアーゼ領 域におけるフレームシフト変異はｇａｇ前駆体タンパク質のプロセシングを妨げ ることが示された。また、ＨＩＶプロテアーゼ活性部位中のアスパラギン酸残基 の部位特異的変異誘発により、ｇａｇ前駆体タンパク質のプロセシングが妨げら れることも示された。従ってレトロウイルスプロテアーゼの作用を阻害すること によって、ウイルスの複製を阻害する試みがなされた。 レトロウイルスプロテアーゼ阻害は、典型的には遷移状態模倣であり、それに よるとレトロウイルスプロテアーゼが、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌタンパク質 と競合して酵素に結合する（一般に可逆的に）擬態化合物に暴露されることによ り、構造タンパク質の特異的プロセシングを阻害し、かつレトロウイルスプロテ アーゼそのものの放出を妨げる。この仕方でレトロウイルス複製プロテアーゼを 効果的に阻害することができる。 特に、プロテアーゼ、例えばＨＩＶプロテアーゼを阻害する数群の化合物が提 唱された。例えば、ＷＯ９２／０８７０１、ＷＯ９３／２３３６８、ＷＯ９３／ ２３３７９、ＷＯ９４／０４４９３、ＷＯ９４／１０１３６およびＷＯ９４／１ ４７９３（これらの各々は、全体的に参考としてここに取り入れられている）は 、スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミン、スルホニルアルカノ イルアミノヒドロキシエチル尿素、スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエ チルスルホンアミドおよびスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミ ノスルホンアミド等配電子体含有レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤を記載して いる。他のこのような化合物の例として、ヒドロキシエチルアミン等配電子体お よび還元アミド等配電子体が挙げられる。例えば、ＥＰ ０ ３４６ ８４７； ＥＰ ０ ３４２，５４１；Ｒｏｂｅｒｔｓ等、“Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉ ｇｎ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂ ｉｔｏｒｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８，３５８（１９９０）；およびＥｒｉｃ ｋｓｏｎ等、“Ｄｅｓｉｇｎ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ ２，８Å Ｃｒｙｓ ｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ Ｃ2Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｉｎｈｉｂ ｉｔｏｒ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｔｏ ＨＩＶ−１ Ｐｒｏｔｅａｓｅ，”Ｓｃ ｉｅｎｃｅ，２４９，５２７（１９９０）参照。例えばＵＳ５，１５７，０４１ ，ＷＯ９４／０４４９１，ＷＯ９４／０４４９２，ＷＯ９４／０５６３９ およ び米国特許願連続第０８／２９4，４６８号、１９９４年８月２３日提出（これ らの各々は、全体的に参考としてここに取り入れている）は、ヒドロキシエチル アミン、ヒドロキシエチル尿素あるいはヒドロキシエチルスルホンアミド等配電 子体含有レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤を記載している。 数群の化合物は、タンパク質分解酵素レニンの阻害剤として有用であることが 知られている。例えば、ＵＳ Ｎｏ．４，５９９，１９８；Ｕ．Ｋ．２，１８４ ，７３０；Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２；ＥＰ ０ ２６４ ７９５；．Ｇ．Ｂ ．２，２００，１１５およびＵ．Ｓ．ＳＩＲ Ｈ７２５参照。これらのうち、Ｇ ．Ｂ．２，２００，１１５、Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２、ＥＰ ０ ２６４， ７９５、Ｕ．Ｓ．ＳＩＲ Ｈ７２５およびＵ．Ｓ．４，５９９，１９８は尿素含 有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示している。ＥＰ ４６８ ６４１ はレニン阻害剤およびそれら阻害剤の製造中間体を開示しており、それらにはス ルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミン化合物、例えば３−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）アミノ−シクロヘキシル−１−（フエニルスルホニル）アミノ−２（ ５）−ブタノールが包含される。またＧ．Ｂ．２，２００，１１５はスルフアモ イル−含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示し、ＥＰ ０ ２６４７ ９５は、ある種のスルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開 示している。しかし、レニンおよびＨＩＶプロテアーゼは両者ともアスパルチル プロテアーゼとして分類されるが、有効なレニン阻害剤である化合物は、一般に 効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害の予想はできないことは公知である。 発明の簡単な記述 本発明は選ばれたレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤化合物、類縁体、および その製薬上容認しうる塩、エステルおよびプロドラッグに関する。本発明化合物 はスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド阻害剤 化合物として特徴づけられる。本発明化合物はレトロウイルスプロテアーゼ、例 えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ、を有利に阻害する。従って 、本発明はレトロウイルスプロテアーゼを阻害するための医薬品組成物、方法お よびレトロウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症、の治療または予防法をも包含 する。本発明はまたこのような化合物の製造法ならびにこのような方法に有用な 中間体にも関するものである。発明の詳細な説明 本発明は、式；を有するレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物、あるいはその製薬上容認しう る塩、プロドラッグまたはエステルを提供するものであり、式中、ｎおよびｔは 各々独立的に０．１または２を表わし、なるべくはｎは１を表わし、そしてｔは １か２を表わすのがよく； ＷはＯまたはＳを表わすが、なるべくは、ＷはＯを表わすのがよく； Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコ キシアルキル、シアノアルキル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、 または−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わし；なるべくは、Ｒ1は水素、１〜５炭素 原子のアルキル、２〜５炭素原子のアルケニル、２〜５炭素原子のアルキニル、 １〜３炭素原子のヒドロキシアルキル、１〜３アルキル炭素原子および１〜３の アルコキシ炭素原子のアルコキシアルキル、１〜３アルキル炭素原子のシアノア ルキル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、 または−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ1は水素 、１〜３炭素原子のアルキル、２〜３炭素原子のアルケニル、２〜３炭素原子の アルキニルあるいはシアノメチル基を表わし；尚一層好ましくは、Ｒ1は水素、 メチル、エチル、またはシアノメチル基を表わし；尚一層好ましくは、Ｒ1はメ チルまたはエチル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ1はメチル基を表わし； Ｒ2はアルキル、アルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル 、 またはシクロアルキルアルキル基を表わし；なるべくは、Ｒ2は１〜５炭素原子 のアルキル、１〜３のアルキル炭素原子のアルアルキル、１〜３アルキル炭素原 子のアルキルチオアルキル、１〜３アルキル炭素原子のアリールチオアルキルま たは１〜３アルキル炭素原子および３〜６環員炭素原子シクロアルキルアルキル を表わすのがよく：更に好ましくは、Ｒ2は３〜５炭素原子のアルキル、アリー ルメチル、１〜３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、アリールチオメチ ルまたは５〜６環員炭素原子のシクロアルキルメチル基を表わし；尚一層好まし くは、Ｒ2はイソブチル、ｎ−ブチル、ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2−、ベンジル、フェニ ルチオメチル、（２−ナフチルチオ）メチル、４−メトキシフェニルメチル、４ −ヒドロキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、またはシクロヘキ シルメチル基を表わし；尚一層好ましくは、Ｒ2はベンジル、４−フルオロフェ ニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ2はベ ンジル基を表わし； Ｒ3はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし；な るべくは、Ｒ3は１〜5炭素原子のアルキル基、５〜８環員のシクロアルキルまた は３〜６環員のンクロアルキルメチル基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ3 はプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロペンチルメチル、シク ロヘキシルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし；更に好ま しくは、Ｒ3はイソブチルまたはシクロペンチルメチル基を表わし； Ｒ4はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ基を表わし；なるべくは、 Ｒ4はアリール、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールあるいはベンゾ縮合5か ら６環員ヘテロシクロ基を表わすのがよく；あるいは Ｒ4は式： （式中、各ＡおよびＢはそれぞれＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表わすが、なるべ くはＡおよびＢは各々Ｏを表わすのがよく； Ｒ6は重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わし；なるべくは、Ｒ6は重水素、 １〜５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わすのがよく；更に好 ましくは、Ｒ6は重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはフル オロ基を表わし； Ｒ7は水素、重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わし；なるべくはＲ7は水素 、重水素、１〜３炭素原子のアルキル、フルオロ、またはクロロ基を表わすのが よく；更に好ましくは、Ｒ7は水素、重水素、メチルまたはフルオロ基を表わし ；あるいはＲ6およびＲ7はそれぞれフルオロまたはクロロ基を表わし；そしてな るべくは、Ｒ6とＲ7は各々フルオロ基を表わすのがよい）有する基を表わし；あ るいは Ｒ4は式： 〔式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ9は式： （式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯはまたはＮＲ21を表わし ； Ｒ20は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、ヘテロアル アルキル、ヘテロンクロアルキル、アミノアルキル、Ｎ−モノ−置換またはＮ， Ｎ−ニ置換アミノアルキル（前記置換基はアルキル、アルアルキル、カルボキシ アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキルまたはヒドロキシア ルキルである）の基を表わし；なるべくは、Ｒ20は水素、１から５炭素原子のア ルキル、２から５炭素原子のアルケニル、２から５炭素原子のアルキニル、１か ら５アルキル炭素原子のアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭 素原子のヘテロアルアルキル、５から６環員および１から５アルキル炭素原子の ヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子のアミノアルキル、Ｎ−モノ置換また はＮ，Ｎ−ニ置換２から５アルキル炭素原子のアミノアルキル（前記置換基は、 １から３炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル基、１ から５炭素原子のカルボキシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシ カルボニルアルキル、１から５炭素原子のシアノアルキルまたは２から５炭素原 子のヒドロキシアルキル基である）の基を表わすのがよく；更に好ましくは、 Ｒ20は水素、１から５炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のフェニ ルアルキル、５から６環員そして１から３アルキル炭素原子のヘテロシクロアル キル、あるいはＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ニ置換２から３炭素原子のアミノア ルキル（前記置換基は１から３炭素原子のアルキル基である）を表わし；そして 最も好ましくは、Ｒ20は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソ ブチル、ベンジル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−ピペリジニル ）エチル、２−（１−ピペラジニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−チオモルホリニ ル）エチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基を表わし；あるいは ＸＲ20は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ニ置 換アミノメチル（前記置換基はアルキル、アルアルキル、カルボキシアルキル、 アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、またはヒドロキシアルキル基 である）を表わし；なるべくはＸＲ20はヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ− モノ置換またはＮ，Ｎ−ニ置換アミノメチル（前記置換基は１から３炭素原子の アルキル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子カルボ キシアルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１ から５炭素原子のシアノアルキルまたは２から５炭素原子のヒドロキシアルキル の基である）の基を表わし；更に好ましくは、ＸＲ20はヒドロキシメチル、アミ ノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ニ置換アミノメチル（前記置換基は、１ から３炭素原子のアルキル基である）の基を表わし；最も好ましくは、ＸＲ20は ヒドロキシメチルまたはアミノメチル基を表わし； Ｒ21は水素またはアルキル基を表わし；なるべくは、Ｒ21は水素基または１から ３炭素原子のアルキル基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ21は水素または メチル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ21は水素基を表わし；あるいは 式−ＮＲ20Ｒ21の基はヘテロシクロ基を表わし；なるべくは、式−ＮＲ20Ｒ21の 基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わすのがよく；更に好ましくは、式−ＮＲ20 Ｒ21基はピロリジニル、ピペリジニル、、ピペラジニル、４−メチルピペラジ ニル、４−ベンジルピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を表 わし；そして Ｒ22はアルキルまたはＲ20Ｒ21Ｎ−アルキル基を表わし；なるべくは、Ｒ22はア ルキルまたはＲ20Ｒ21Ｎ−アルキル基（式中、アルキルは１から３炭素原子であ る）を表わすのがよく；そして更に好ましくは、Ｒ22は１から３炭素原子のアル キル基を表わす）を有する基を表わす〕を有する基を表わし；またなるべくは、 Ｒ4はフエニル、２−ナフチル、４−メトキシフエニル、４−ヒドロキシフェニ ル、３，４−ジメトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、 べンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２−アミノ−ベン ゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール −５−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル、２−（メトキシカルボ ニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベン ゾオキサゾリル、６−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−イ ル、７−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−７−イル、２，３− ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、 ２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュー テロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３− ベンゾジオキソール−５−イル、ｌ，４−ベンゾジオキサン−６−イル、５−ベ ンゾイミダゾリル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５ −イル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニルまたは７−イソ キノリニル基を表わすのがよく；更に好ましくは、Ｒ4はフェニル、２−ナフテ ル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンゾチアゾール−５− イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３− ジヒドロベンゾフラン−５＝イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、 ２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュー テロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３− ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−べンゾジオキサン−６−イル、２−（ メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカル ボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２−（メトキシカルボニルア ミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ4はフェ ニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンゾチアゾール−５ −イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メ チル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル 、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベ ンゾチアゾール−６−イル、または２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイ ミダゾール−５−イル基を表わし； Ｒ5は、各々が環炭素原子を経て結合したヘテロアリールまたはヘテロシクロ基 を表わすか、あるいはＲ10、シクロアルキルアミノ、アルアルキルアミノ、アミ ノアルコキシカルボニル、（アルキルアミノ）アルコキシカルボニル、（ジアル キルアミノ）アルコキシカルボニル、（アミノカルボニル）（アルコキシカルボ ニル）メチルまたはビス（アミノカルボニル）メチル基、あるいは１個以上のア ミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、あるいは２個以上のヒドロキ シまたはアルコキシ基でで置換されたアルキル基を表わし； なるべくは、Ｒ5は５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、 ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシ クロ基（その各々は環炭素原子を経て結合される）；あるいは２から５個のヒド ロキシまたはアルコキシ（１〜３炭素原子）または２〜３個のアミノ、１〜３炭 素原子のアルキルアミノまたは１〜３アルキル炭素原子のジアルキルアミノで置 換された３〜８炭素原子のアルキル基；あるいはＲ10で置換された１〜５炭素原 子のアルキル基;あるいはアミノ、１〜３炭素原子のアルキルアミノ、１〜３ア ルキル炭素原子のジアルキルアミノ、３−６環炭素原子のシクロアルキルアミノ 、１〜３アルキル炭素原子のアルアルキルアミノ、２−５アルコキシ炭素原子の アミノアルコキシカルボニル、１〜３アルキル炭素原子および２〜５アルコキシ 炭素原子を有する（アルキルアミノ）アルコキシカルボニル、１−３アルキル炭 素原子および２〜５アルコキシ炭素原子の（ジアルキルアミノ）アルコキシカル ボニル、１〜３アルコキシ炭素原子の（アミノカルボニル）（アルコキシカルボ ニル）メチルあるいはビス（アミノカルボニル）メチル基の基で置換された２〜 ４炭素原子のアルキル基を表わし； 更に好ましくは、Ｒ5は環炭素原子を経て結合した５から６環員ヘテロアリール 基、またはＲ10で置換された１−５炭素原子のアルキル基、または２〜５ヒドロ キシ基で置換された３〜８炭素原子のアルキル基を表わし； Ｒ10はヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシカルボニル、アリールカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシク ロカルボニル基を表わし； なるべくは、Ｒ10は１−５アルコキシ炭素原子のアルコキシカルボニル、アリー ルカルボニル、３−６環員シクロアルキルカルボニル、ベンゾ縮合３−６環員シ クロアルキルカルボニル、５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシ クロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロ シクロ、５から６環員ヘテロアリールカルボニル、５から６環員ヘテロシクロカ ルボニル、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールカルボニルまたはベンゾ縮合 ５から６環員ヘテロシクロカルボニル基を表わすのがよく； 更に好ましくは、Ｒ10は１〜４アルコキシ炭素原子のアルコキシカルボニル、ア リールカルボニル、５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、 ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロアリールカルボニ ルまたは５から６環員ヘテロシクロカルボニル基を表わし； 最も好ましくは、Ｒ10はエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、 ベンゾイル、ナフトイル、アミノフェニルカルボニル、アミジノフェニルカルボ ニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、 ピラゾリルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベン ゾイミダゾリルカルボニル、、インドリルカルボニル、ピロリルカルボニル、キ ノリニルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、１−（ベ ンジルオキシカルボニル）ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、 １−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカル ボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、４−ベンジルピペラジニルカルボ ニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニル、モルホ リニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキソチオモルホ リニルカルボニル、ピロリジニル、１−オキソピロリジン−１−イル、１−（ベ ンジルオキシカルボニル）ピロリジニル、ピペリジニル、１−オキソピペリジン −１−イル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニ ル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル、モルホリニル、４− オキソモルホリン−４−イル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホ リニル、１，１，４−トリオキソチオモルホリン−４−イル、チアゾリル、オキ サゾリル、ピロリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、 チエニル、ピリミジリル、ピラジリル、ピリジル、キノリニル、キノロニル、Ｎ −メチルキノロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル 、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イ ル、トリヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、２−メトキシジヒドロキシ テトラヒドロフラン−５−イル、トリヒドロキシテトラヒドロフラニル、２−（ ヒドロキシメチル）ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、２−メトキシ トリヒドロキシテトラヒドロピラン−６−イルまたはテトラヒドロキシテトラヒ ドロピラン−６−イル基を表わし；あるいは Ｒ10はＲ11Ｒ12Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基を表わし、そして式中、 Ｒ11はヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルアルキル、ヘテロシクロアル キル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、 シクロアルキルアミノアルキル、アルアルキルアミノアルキルまたはジアミノア ルキル基を表わし；なるべくはＲ11は５から６環員ヘテロアリール、５から６環 員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５か ら６環員ヘテロシクロ基、または次の基、即ち５から６環員ヘテロアリール、５ から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ 縮合５から６環員ヘテロシクロ基で置換された１〜５炭素原子のアルキル基、あ るいは次の基、即ちアミノ、１〜３炭素原子のアルキルアミノ、１〜３アルキル 炭素原子のジアルキルアミノ、３〜６環炭素原子のシクロアルキルアミノまたは １〜３アルキル炭素原子のアルアルキルアミノ、または３〜５炭素原子のジアミ ノアルキル基で置換された２〜４炭素原子のアルキル基を表わし；更に好ましく は、ＲＮは５から６環員ヘテロアリールまたは５から６環員ヘテロシクロ基で置 換された１〜３炭素原子のアルキル基を表わし；尚一層好ましくは、Ｒ11は次の 基、即ちピロリジニル、１−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジニル、１− オキソピペリジン−１−イル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベ ンジルピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル、モ ルホリニル、４−オキソモルホリン−４−イル、チオモルホリニル、１，１−ジ オキソチオモルホリニルまたは１，１，４−トリオキソチオモルホリン−４−イ ル基で置換された１〜３炭素原子のアルキル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ11 は２−ピロリジニルメチル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−オキ ソピロリジン−１−イル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（１ −オキソピペリジン−１−イル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２ −（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル、２−（４−チオモルホリニル） エチル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチル、２−（１ ，１，４−トリオキソチオモルホリニン−４−イル）エチルまたは１，３−ジア ミノプロプ−２−イル基を表わし； Ｒ12は水素またはアルキル基を表わすが；なるべくは Ｒ12は水素または１〜３炭素原子のアルキル基を表わすのがよく；更に好ましく は、Ｒ12は水素かメチル基を表わし；最も好ましくは、Ｒ12は水素基を表わし； 更に好ましくは、Ｒ5は２−ピリジル、エトキシカルボニルプロピル、ベンゾイ ルメチル、モルホリニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）ピペラジニルカルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチル、４− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニルエチル、ピペラジニ ルカルボニルエチル、チオモルホリニルカルボニルメチル、１，１−ジオキソチ オモルホリニルカルボニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルカルボニ ルメチル、ピラゾリルエチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピラゾ リルメチル、チアゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ピリジルエチル、 ピリジルカルボニルメチル、ピロリジニルメチル、１−（ベンゾルオキシカルボ ニル）ピロリジニルメチル、５−メトキシ−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒド ロフラニルメチル、Ｎ−［２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル］ア ミノカルボニルメチル、Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノカルボ ニルメチル、Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノカルボニルエチル 、Ｎ−［２−（１−オキソピロリジン−１−イル）エチル］アミノカルボニルメ チル、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２，２，２−トリス（ヒドロ キシメチル）エチル、２−［（２−アミノエチル）アミノカルボニル］エチルま たは２−［（２−メチルアミノ）エチル）アミノカルボニル］エチル基を表わし ；そして最も好ましくは、Ｒ5はベンゾイルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）ピペラジニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペラジニルカルボニルエチル、ピペラジニルカルボニルエチル、イミダ ゾリルエチル、ピラゾリルエチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピ ラゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリジルカルボニルメチ ル、ピロリジニルメチルまたは１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニル メチル基を表わす。 −ＣＨ（ＯＨ）−基の炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）がよく、−ＣＨ（Ｒ1 ）−および−ＣＨ（Ｒ2）−基の炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）であるのがよ い。 式Ｉの範囲内にあって特に興味がもたれる一群の化合物は、 式： 式中、ｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上で定義した通りである、 により包含される化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまた はエステルである。 式IIの範囲内にあって更に関心をもたれる一群の化合物は、 式： 式中、ｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上で定義した通りである、より包 含される化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたエステル である。 関心をもたれている化合物の例として下記のものが挙げられる： Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［１，３−ベンゾジオ キソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［１，４−ベンゾジオ キサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル ］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロ パンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル ］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル ］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル ］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパン アミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパ ンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド ； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−ＩＳ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパン アミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパ ンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロ パンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロ パンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロ パンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン− ２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２ Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イル メチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イル メチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン −２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル-３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル） スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）ス ルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）スルホニル ］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）スルホニル ］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル ）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エ チル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチ ル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチル）スル ホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチル）スル ホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル） エチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプ ロピル］スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロ ピル］スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］ス ルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］ス ルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ プロピル］スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンア ミド；および Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル ］プロパンアミド． 本明細書中で用いた用語「アルキル」は、単独あるいは複合語として、なるべ くは１から８炭素原子、更に好ましくは１から５炭素原子、最も好ましくは１か ら３炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。このような基の例 として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソーアミル、ヘキシル、 オクチルなどが挙げられる。用語「ヒドロキシアルキル」は、単独または複合語 として、少なくとも１個の水素基をヒドロキシル基で置換した前記アルキル基を 意味する。この場合、なるべくは１−３個の水素基をヒドロキシル基で置換する のがよく、更に好ましくは、１−２個の水素基をヒドロキシル基により置換し、 最も好ましくは、１個の水素基をヒドロキシル基により置換する。用語「アルケ ニル」は、単独または複合語として、１個以上の二重結合を有し、かつなるべく は２から８炭素原子を、更に好ましくは２から５炭素原子、最も好ましくは２か ら３炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。適当なアルケニル 基の例として、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジ エニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、単独または複合語として、１ 個以上の三重結合を有し、かつなるべくは２から８炭素原子を、更に好ましくは ２から５炭素原子、最も好ましくは２から３炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭 化水素基を意味する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル（プロパ ルギル）、ブチニルなどが挙げられる。用語「アルコキシ」は、単独または複合 語として、アルキルエーテル基（用語アルキルは前に定義した通り）を意味する 。適当なアルキルエーテル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ 、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソーブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒ ｔ−ブトキシなどが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、単独または複合語 として、飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基を意 味し、この場合各環状部分は、なるべくは３から８炭素原子環員、更に好ましく は ３から７炭素原子環員、最も好ましくは５から６炭素原子環員を含み、そして任 意にベンゾ縮合環系となることがあり、そしてこれはアリールの定義に関して本 明細書中で定義されたように任意に置換される。このようなシクロアルキル基の 例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル 、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書中で用いた「二環式」および「三環 式」とは、縮合環系、例えばナフチルおよびβ−カルボリニル、および置換環系 、例えばビフェニル、フェニルピリジル、ナフチルおよびジフェニルピペラジニ ル、の両者を含むものとする。用語「シクロアルキルアルキル」は、上で定義し たシクロアルキル基によって置換された前記アルキル基を意味する。このような シクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメ チル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチ ル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシ ルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブ チルなどが挙げられる。用語「ベンゾ」は、単独または複合語として、ベンゼン から誘導された２価の基Ｃ6Ｈ4＝を意味する。用語「アリール」は、単独または 複合語として、フェニルまたはナフチル基を意味し、そしてこれは任意にアルキ ル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキ ル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アル カノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキ ルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ −ジアルキルアミド、アルアルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキ ルスルフィニル、アルキルスルホニルなどから選ばれる１個以上の置換基で置換 される。アリール基の例として、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル 、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、 ４−ＣＦ3−フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ニト ロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミ ドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アミノ フェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル 、２， ４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４ −ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−アミノ−１−ナフチ ル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ−２−ナフチル、４， ６−ジメトキシ−２−ナフチル、ピペラジニルフェニルなどがある。用語「アル アルキル」および「アルアルコキシ」は、単独または複合語として、少なくとも １個の水素原子を上で定義したアリール基により置換した前記アルキルまたはア ルコキシ基、例えばベンジル、ベンジルオキシ、２−フェニルエチル、ジベンジ ルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニルメチ ル、ジフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシなどを意味する。用語 「アルアルコキシカルボニル」は、単独または複合語として、式アルアルキル− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、「アルアルキル」の語は前記の意味をもつ）を有する基 を意味する。アルアルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルおよ び４−メトキシフェニルメトキシカルボニルである。用語「アリールオキシ」は 式アリール−Ｏ−（式中、アリールの語は前記の意味をもつ）を有する基を意味 する。用語「アルカノイル」は、単独または複合語として、アルカンカルボン酸 から誘導されるアシル基を意味し、その例としてアセチル、プロピオニル、ブチ リル、バレリル、４−メチルバレリルなどが挙げられる。用語「シクロアルキル カルボニル」は式シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（式中、「シクロアルキル」の語 は前記の意味をもつ）を有するアシル基、例えばシクロプロピルカルボニル、シ クロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ −ナフトイル、１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトイ ルなど、を意味する。用語「アルアルカノイル」は、アリール置換アルカンカル ボン酸から誘導されるアシル基、例えば、フェニルアセチル、３−フェニルプロ ピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）ア セチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４− メトキシヒドロシンナモイル、などを意味する。用語「アロイル」はアリールカ ルボン酸（「アリール」は前記の意味をもつ）から誘導されるアシル基を意味す る。このようなアロイル基の例として置換および非置換ベンゾイルまたはナフト イル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、 ４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイ ル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２ −ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナ フトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル、などが挙げ られる。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素および硫黄ヘテロ原子を意味する。用 語「ヘテロシクロ」は、単独または複合語として、飽和または部分的に不飽和な 単環式、二環式または三環式の複素環基を意味し、そして該基は少なくとも１個 、なるべくは１から４個、更に好ましくは１から２個の窒素、酸素または硫黄原 子環員を含み、各環になるべくは３から８個の環員を、更に好ましくは、各環に ３から７個の環員を、最も好ましくは各環に５から６個の環員を有する。「ヘテ ロシクロ」はスルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のＮ−オキシド、および 炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むものとする。このようなヘテロシクロ基 は、少なくとも１個、なるべくは１から４個、更に好ましくは１から３個、最も 好ましくは１から２個の炭素原子上を、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、オキソ、アリール、アルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキ ル、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキル スルホニルアミノなどによって、そして（または）第二級窒素原子（即ち、−Ｎ Ｈ−）上を、ヒドロキシ、アルキル、アルアルコキシカルボニル、アルカノイル 、アルコキシカルボニル、ヘテロアルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキ ルによって、そして（または）第三級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）上をオキシドに よって任意に置換されることがある。「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも １個の水素原子を上で定義したヘテロシクロ基により置換した前記のアルキル基 、例えばピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチル、 などを意味する。用語「ヘテロアリール」は、単独または複合語として、前に定 義された芳香族ヘテロシクロ基を意味し、そしてこのものはアリールおよびヘテ ロシクロの定義に関して前に定義したように任意に置換される。このようなヘテ ロシクロおよびヘテロアリール基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、 イミダゾ ール−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イルなど） 、ピラゾリル、ピリジル（例えば、２−（１−ピペリジニル）ピリジルおよび２ −（４−ベンジルピペラジン−１−イル−１−ピリジニル、など）、ピラジニル 、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニ ル、およびそのスルホキシドとスルホン誘導体、トリアゾリル、オキサゾリル、 チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリルなど）、キノリニル（例えば 、２−キノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリニル、キノリン −２−オニル、など）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イ ソキノリニル、など）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４−テト ラヒドロ−２−キノリル、など）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ ル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、な ど）、キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、１− 、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェン−４−イ ル、メチレンジオキシフェン−５−イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチ アゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベ ンゾオキサゾリルなどである。用語「ヘテロアルアルキル」は、単独または複合 語として、少なくとも１個の水素原子を上で定義したヘテロアリール基により置 換した前記アルキル基、例えばベンゾフリルメチル、２−フリルプロピル、キノ リニルメチル、２−チエニルエチル、ピリジルメチル、２−ピロリルプロピル、 １−イミダゾリルエチルなどを意味する。用語「シクロアルキルアルコキシカル ボニル」は、式シクロアルキルアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、シクロアルキル アルキルは前記の意味をもつ）を有するシクロアルキルアルコキシカルボン酸か ら誘導されるアシル基を意味する。用語「アリールオキシアルカノイル」は、式 アリール−Ｏ−アルカノイル（式中、アリールおよびアルカノイルは前記の意味 をもつ）を有するアシル基を意味する。用語「ヘテロシクロアルコキシカルボニ ル」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクロアルキルは 上で定義した意味をもつ）から誘導されるアシル基を意味する。用語「ヘテロシ クロアルカノイル」は、ヘテロシクロアルキルカルボン酸（このヘテロシクロは 前記の意味をもつ）から誘導されるアシル基である。用語「ヘテロシクロアルコ キシ カルボニル」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクロは 前記の意味をもつ）から誘導されるアシル基を意味する。用語「ヘテロアリール オキシカルボニル」は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロアリール は前記の意味をもつ）により表わされるカルボン酸から誘導されるアシル基を意 味する。用語「アミノカルボニル」は、単独または複合語として、アミノ−置換 カルボニル（カルバモイル）基を意味し、そしてこのアミノ基は第一級、第二級 または第三級アミノ基のいずれでもよく、そしてアルキル、アリール、アルアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などを含有する。用語「アミ ノアルカノイル」はアミノ−置換アルキルカルボン酸（このアミノ基は第一級、 第二級または第三級アミノ基のいずれでもよく、そしてアルキル、アリール、ア ルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選ばれる置換 基を含有する）から誘導されるアシル基を意味する。用語「ハロゲン」は、フッ 素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語「ハロアルキル」は、１個以上の 水素をハロゲンで置換した上で定義した意味をもつアルキル基を意味する。この ようなハロアルキル基の例として、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロ メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエ チルなどが挙げられる。用語「脱離基」（ＬまたはＷは）一般に求核試薬、例え ばアミン、チオールまたはアルコール求核試薬、により容易に置換される基を指 す。このような脱離基はこの分野でよく知られている。このような脱離基の例に は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロ ゲン化物、トリフレート、トシレートなどが含まれるが、これらに限定されない 。特に適当な脱離基については必要に応じ本明細書中に示すことにする。 式Ｉの化合物の製造手順を下に述べる。一般手順は、明記された立体化学（例 えば、ヒドロキシル基周りの絶対立体化学（Ｒ）と表示）を有する化合物の製造 に関するものとして示してあることに注目すべきである。しかし、このような手 順は一般に反対の立体配置を有する化合物、例えばヒドロキシル基周りの立体化 学が（Ｓ）である化合物にも適用できる。更にまた、（Ｒ）立体化学を有する化 合物は（Ｓ）立体化学をもつ化合物の調整に利用できる。例えば、（Ｒ）立体化 学を有する化合物を、公知の方法を用いて（Ｓ）立体化学に反転できる。式Ｉの化合物の製造 前記式により表わされる本発明化合物は、スキームＩおよびスキームIIに概略 的に示した下記の一般手順を用いることにより製造できる。 スキームＩａ）脱保護；Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ； ｂ）ＡｃＳ（ＣＨ2）ｎＣＨ（Ｒ1）ＣＯＯＨカップリング；ｃ）加水分解、Ｒ5 Ｌ置換、酸化。 スキームIIａ）保護；ｂ）選択的脱保護；c）ＡｃＳ（ＣＨ2）nＣＨ（Ｒ1）ＣＯ2Ｈカップ リング；ｄ）加水分解、Ｒ5Ｌ置換、酸化；ｅ）脱保護、Ｒ4ＳＯ2Ｘカップリン グ（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）。 式： 式中、Ｐはアミノ保護基を表わし、Ｒ2は上で定義した通りである、 を有するアミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体を、適当な還元剤の使用により 対応するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基はこの分野で公知であり、 カルボベンズオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルなどがある。特に適当なアミノ保 護基はカルボベンズオキシである。特に適当なＮ−保護クロロケトンは、Ｎ−ベ ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。特 に適当な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。還元反応は−１０℃から約２ ５℃の温度で、なるべくは約０℃で、適当な溶媒系の中で、例えばテトラヒドロ フラン、などの中で行なわれる。Ｎ−保護クロロケトンは、例えばBachem、Inc. ,トルランス，カリホルニア州から市販されている。他方、クロロケトンはS．J. Fittkau，J ．Prakt．Chem., ３１５，１０３７（１９７３）に記載の手順により 調整でき、その後この分野で公知の手順を用いてＮ−保護する。 ハロアルコールは、後述するように直接使用することができるが、なるべくは 、適当な溶媒系の中で、なるべくは室温で適当な塩基と反応させることにより、 式： 式中、ＰおよびＲ2は定義に示した通りである、 を有するＮ−保護アミノエポキシドをつくるのがよい。アミノエポキシドの製造 に適した溶媒系の例として、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テト ラヒドロフラン、ジオキサンなど（これらの混合物を含む）が挙げられる。還元 されたクロロケトンがエポキシドをつくる目的に適した塩基の例として、水素化 カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどが挙げられ る。特に適当な塩基は水酸化カリウムである。 別法として、保護アミノエポキシドは、共同所有かつ同時出願中のＰＣＴ特許 願連続第ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８０４（ＷＤ９３／２３３８８）号およびＰＣ Ｔ／ＵＳ９４／１２２０１、ならびに米国特許願Attorney Docket Ｎｏ．Ｃ−２ ８６０（これらは参考として全体的にここに取り入れている）に記載のようにし て製造することができる。これら特許文献は、ＤＬ−、Ｄ−またはＬ−アミノ酸 から出発して、適当な溶媒中で、適当なアミノ保護基と反応させてアミノ保護ア ミノ酸エステルをつくることによる、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の製造 に有用なキラルエポキシド、キラルシアノヒドリン、キラルアミンおよび他のキ ラル中間体の製造法を開示している。例示を目的として、下記の式を有する保護 Ｌ−アミノ酸を用いて本発明に係る阻害剤を調整することにする。 式中、Ｐ3はカルボキシル保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、４−メトキシフェニル、などを表わし、Ｒ2は前に定義した通りで あり；Ｐ1およびＰ2はそれぞれアミン保護基、例えばこれに制限されるものでは ないが、アルアルキル、置換アルアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置 換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボ ニル、アルアルコキシカルボニルおよびシリルを表わす。アルアルキルの例とし てベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル（これらは ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキレン、 アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルで、あるいはこれらの塩、 例えばホスホニウム塩およびアンモニウム塩で任意に置換されることができ る）が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としてフェニル、 ナフタレニル、インダニル、アントラセニル、ズレニル、９−（９−フェニルフ ルオレニル）およびフェナントレニル、シクロアルケニルアルキルまたは置換シ クロアルキレニルアルキル基（Ｃ6−Ｃ10のシクロアルキル含有）が挙げられる 。適当なアシル基にはカルボベンズオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブ トキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフ ルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどがある。Ｐ1およびＰ2は それぞれアルアルキルおよび置換アルアルキルから選ぶのがよい。Ｐ1およびＰ2 の各々がベンジルであるのが一層好ましい。 更にまた、Ｐ1および（または）Ｐ2保護基は、それらが付いている窒素と共に 複素環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシン イミジル、マレイミジルなどを形成することができ、そしてこの場合これら複素 環基は隣接するアリール環およびシクロアルキル環を更に含むことができる。更 にまた、複素環基は一、二または三置換、例えばニトロフタルイミジル、される ことがある。用語シリルは、１個以上のアルキル、アリールおよびアルアルキル 基により任意に置換されたケイ素原子を指す。 適当なシリル保護基の例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ −イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシ リル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリ ル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されな い。モノ−またはビス−ジシリルアミンを得るためのアミン官能基のシリル化は 、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの誘導 体を提供できる。アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合には 、カルボニル基の還元は求めるモノ−またはビス−シリルアミノアルコールを与 える。アミノアルコールのシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体に導く ことができる。シリルエーテル官能基からのシリル基の除去は、例えば金属水酸 化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いる処理により、別個の反応工程として 、あるいはアミノアルデヒド試薬の調整中にその場で、容易に成し遂げられる。 適当なシリル化剤は、例えばトリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチル−ジ メ チルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリ ルクロリド、あるいはそれらとイミダゾールまたはＤＭＦとのコンビネーション 生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は当業者にと って公知である。これらアミン誘導体を、対応するアミノ酸、アミノ酸アミドま たはアミノ酸エステルから調整する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたは アミノアルコール化学を含めて有機化学の当業者にとって公知である。 次に、アミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルを還元して対応するアルコールとする 。例えば、アミノ保護Ｌ−アミノ酸エステルを、トルエンのような適当な溶媒中 −７８℃において、水素化ジイソブチルアルミニウムにより還元できる。特に適 当な還元剤の例として、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウ ムリチウム、ボラン／ＴＨＦ複合体が挙げられる。最も好ましい還元剤はトルエ ン中水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）である。次に、生じた アルコールを、例えばSwern酸化により、式： 式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ2は上で定義した通りである、 を有する対応アルデヒドへ変換する。従って、アルコールのジクロロメタン溶液 をジクロロメタン中塩化オキサリルおよびジクロロメタン中ＤＭＳＯの冷却（− ７５から−６８℃）溶液へ加え、３５分かきまぜる。 容認しうる酸化剤の例として、例えば三酸化硫黄−ピリジン複合体とＤＭＳＯ 、塩化オキサリルとＤＭＳＯ、塩化アセチルまたは無水酢酸とＤＭＳＯ、トリフ ルオロアセチルクロリドまたは無水物とＤＭＳＯ、メタンスルホニルクロリドと ＤＭＳＯ、あるいはテトラヒドロチオフェン−Ｓ−オキシド、トルエンスルホニ ルブロミドとＤＭＳＯ、トリフルオロメタンスルホニル無水物（トリフリックア ンヒドリド）とＤＭＳＯ、五塩化リンとＤＭＳＯ、ジメチルホスホリルクロリド と ＤＭＳＯ、およびイソブチルクロロホルメートとＤＭＳＯが挙げられる。Reetz 等［Angew Chem., ９９，１１８６頁，（１９８７）］Angew Chem ．Int Ed．En gl. ,２６，１１４１頁，１９８７）により報告された酸化条件は、塩化オキサリ ルとＤＭＳＯを−７８℃で使用している。 本発明に記述された特に適当な酸化法は、室温において、三酸化硫黄ピリジン 複合体、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯである。この方法は求めるキラル保護 アミノアルデヒドを勝れた収率で与え、そしてこのアルデヒドは精製の必要なく 使用可能である、即ちクロマトグラフィーによる中間体数キログラムを精製する 必要が無く、大規模操作を安全に行なえる。室温での還元はまた低温反応器の使 用の必要性を除き、それにより本法が商業的製造に一層適したものとなる。 反応は不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン、あるいは通常のまたは乾 燥した空気下で、大気圧下あるいは陽圧下での密封反応器中で実施できる。窒素 雰囲気が特に適当である。他のアミン塩基の例として、例えばトリ−ブチルアミ ン、トリ−イソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン 、アザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラ メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、またはこれら塩基の混合 物が挙げられる。トリエチルアミンが特に適当な塩基である。溶媒として純粋な ＤＭＳＯに代るものにＤＭＳＯと非プロトン性またはハロゲン化溶媒、例えばテ トラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、エキレン、ジクロロメタン、二塩化 エチレンなどがある。双極性非プロトン性補助溶媒の例としてアセトニトリル、 ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿 素およびその環状類縁体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランなどが挙げられる 。アルデヒド前駆物質としてＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールではなく 上記フェニルアラニノール誘導体を使用すると、対応するＮ−モノ置換［Ｐ1ま たはＰ2のいずれかがＨ］またはＮ，Ｎ−二置換アルデヒドを得ることができる 。 更にまた、対応するベンジル（または他の適当な保護基）窒素保護フェニルア ラニン、置換フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体のアミドまたはエ ステル誘導体のヒドリド還元を行なってアルデヒドを得ることもできる。水素化 物転位はアルデヒド縮合を避ける条件下でのアルデヒド合成のもう一つの方法で ある、Oppenauer酸化参照。 本法に係るアルデヒドは、保護フェニルアラニンおよびフェニルアラニン類縁 体またはそれらのアミドまたはエステル誘導体を、例えばエタノール中ＨＣｌと 共にナトリウムアマルガムあるいはアンモニア中リチウムまたはナトリウムまた はカリウムまたはカルシウムにより還元する方法によっても調整できる。反応温 度は約−２０℃から約４５℃、なるべくは約５℃から約２５℃でよい。窒素保護 アルデヒドを得る更に二つの方法は、対応するアルコールを触媒量の２，２，６ ，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシ遊離基の存在下にブリーチで酸化する 方法である。第二の方法は、アルコールからアルデヒドへの酸化をＮ−メチルモ ルホリン−Ｎ−オキシドの存在下に触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルル テネートにより成し遂げるものである。 別法として、上に開示したような保護フェニルアラニンまたはフェニルアラニ ン誘導体の酸塩化物誘導体を、水素と触媒、例えば炭酸バリウムまたは硫酸バリ ウム上Ｐｄを用いて、また追加の触媒緩和剤、例えば硫黄またはチオールを用い て(Rosenmund還元)あるいは後者無しで還元できる。 次にSwern酸化から得られたアルデヒドをハロメチルリチウム試薬と反応させ る。この試薬はアルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物を、式Ｘ1ＣＨ2 Ｘ2（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれＩ、ＢｒまたはＣｌを表わす）により表わ されるジハロメタンと反応させることによりその場で発生させる。例えば、ＴＨ Ｆ中アルデヒドおよびクロロヨードメタンの溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン 中ｎ−ブチルリチウムの溶液を加える。この結果得られた生成物は式： を有する対応するアミノ保護エポキシドのジアステレオマーの混合物である。こ れらジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーにより分けることができる が、別法としていったん後の段階で反応させ、そのジアステレオマー生成物を分 離することができる。Ｒ2に結合した炭素のところの（Ｓ）立体化学を有する化 合物をつくるためＬ−アミノ酸の代りにＤ−アミノ酸を利用することができる。 キラルなアミノアルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチ ウムの付加はきわめてジアステレオ選択的である。クロロメチルリチウムまたは ブロモメチルリチウムは、ジハロメタンとｎ−ブチルリチウムとの反応からその 場で発生させるのがよい。容認できるメチレン化用ハロメタンの例として、クロ ロヨードメタン、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタン、ブロ モフルオロメタンなどが挙げられる。例えば、ホルムアルデヒドへ臭化水素を付 加させた生成物のスルホネートエステルもメチレン化剤である。テトラヒドロフ ランは特に適当な溶媒であるが、別の溶媒、例えばトルエン、ジメトキシエタン 、二塩化エチレン、塩化メチレンも純溶媒として、あるいは混合物として使用で きる。双極性非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロ リドンは、溶媒としてまたは溶媒混合物の一部として有用である。反応は不活性 雰囲気、例えば窒素またはアルゴン下で実施できる。ｎ−ブチルリチウムの代り に他の有機金属試薬、例えばメチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅ ｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウムなど、を使用でき る。反応は約−８０℃から０℃の温度で実施できるが、なるべくは約−８０℃か ら−２０℃がよい。最も好ましい反応温度は−４０℃から−１５℃である。試薬 は一度に加えてもよいが、条件によっては多数回に分けて加える方が好ましい。 特に適当な反応圧は大気圧であるが、例えば高湿度環境のようなある条件下では 陽圧が貴重である。 本発明エポキシドへの他の変換法は、電荷をもつ他のメチレン化前駆物質種を 代りに用い、その後塩基で処理して同様な陰イオンを形成させる方法である。こ れら種の例としてトリメチルスルホオキソニウムトシレートまたはトリフレート 、テトラメチルアンモニウムハライド、メチルジフェニルスルホオキソニウムハ ライド（ハライドはクロリド、ブロミドまたはヨーダイドである）が挙げられる 。 本発明に係るアルデヒドをそのエポキシドヘ変換する方法も多段階で実施でき る。例えば、ブチルまたはアリールリチウム試薬からつくられたチオアニソール の陰イオンを、保護したアミノアルデヒドへ付加し、その結果生じた保護アミノ スルフィドアルコールを公知の酸化剤、例えば過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルハ イポクロライト、ブリーチまたは過ヨウ素酸ナトリウム、で酸化してスルホキシ ドを得る。このスルホキシドを、有機塩基または無機塩基の存在下に、例えばヨ ウ化メチルまたは臭化メチル、メチルトシレート、メチルメシレート、メチルト リフレート、エチルブロミド、イソプロピルブロミド、ベンジルクロリドなどで アルキル化する。別法として、保護アミノスルフィドアルコールを、例えば上記 のアルキル化剤でアルキル化してスルホニウム塩を得、その後これをｔｅｒｔ− アミンまたは無機塩基によって主題のエポキシドに変換する。 最も好ましい条件を用いると、望むエポキシドは少なくとも約８５：１５の比 （Ｓ：Ｒ）の量でジアステレオ選択的に生ずる。この生成物はクロマトグラフィ ーにより精製してジアステレオマー的にまた鏡像体的に純粋は生成物を得ること ができるが、これを精製せずに直接使用してレトロウィルスプロテアーゼ阻害剤 の調整に使用する方が便利である。上記方法は光学異性体の混合物ならびに分割 された化合物に対しても適用できる。もし個々の光学異性体を望むならば、それ は出発原料、例えばＬ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニ ルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニ ノールなど、の選択により選ぶことができ、あるいは中間段階また最終段階で分 割を行なうことができる。キラルな補助物質、例えば１当量か２当量のショウノ ウスルホン酸、クエン酸、ショウノウ酸、２−メトキシフェニル酢酸などを使用 して本発明化合物の塩、エステルまたはアミドをつくることができる。これら化 合物または誘導体は結晶化させるか、または当業者にとって公知のようにキラル またはアキラルなカラムを用いてクロマトグラフィー的に分離できる。 次にアミドエポキシドを適当に溶媒系中で、当量の、なるべくは過剰の式Ｒ3 ＮＨ2（式中、Ｒ3は水素、あるいは前に定義した通りである）を有する望むアミ ンと反応させる。反応は広い温度範囲、例えば約１０℃から約１００℃、にわた って進めることができるが、なるべくは、しかし必ずしもそうではないが、溶媒 が環流し始める温度で行なうのがよい。適当な溶媒系の例としてプロトン性、非 プロトン性、および双極性非プロトン性有機溶媒、例えば溶媒がアルコール、例 えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、など、エーテル類、例えば テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、およびトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物であるものが挙げられ る。特に適当な溶媒はイソプロパノールである。得られる化合物は３−（Ｎ−保 護アミノ）−３−（Ｒ2）−１−（ＮＨＲ3）−プロパン−２−オール誘導体（以 後、アミノアルコールと呼ぶ）であり、次式により表わすことができる： 式中、Ｐ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ2およびＲ3は前記の通りである、 別法として、アミノエポキシドの代りに、ハロアルコールを用いることもできる 。 上で定義したアミノアルコールを次に適当な溶媒中で、なるべくは酸捕捉剤の 存在下に、スルホニルクロリドＲ4ＳＯ2Ｃｌ、スルホニルブロミドＲ4ＳＯ2Ｂr あるいは対応するスルホニル無水物と反応させる。反応を進めるために適した溶 媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどである。適当な酸捕捉剤はトリエ チルアミン、ピリジンなどである。得られたスルホンアミド誘導体は用いたエポ キシドにより式： 式中、Ｐ、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上で定義した通りである、 により表わすことができる。これら中間体は本発明に係る阻害剤化合物の製造に 役立つ。 式Ｒ4ＳＯ2Ｘを有するスルホニルハライドは、適当なアリール、ヘテロアリー ルおよびベンゾ縮合ヘテロシクロGrignard試薬またはリチウム試薬を塩化スルフ リル、あるいは二酸化硫黄と反応させ、続いてハロゲン、なるべくは塩素で酸 化することにより製造できる。アリール、ヘテロアリール、およびベンゾ縮合ヘ テロシクロGrignard試薬またはリチウム試薬は、それらの対応するハロゲン化物 （例えば、クロロまたはブロモ）化合物から製造でき、そして後者の化合物は市 販されているか、またはこの分野で公知の方法を用いて市販原料から容易につく られる。また、チオール類は、慎重に制御された条件下で、水の存在下に塩素を 用いて塩化スルホニルに酸化できる。更にまた、スルホン酸、例えばアリールス ルホン酸、はＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌなどといった試薬 を用いてスルホニルハライドへ、また適当な脱水剤を用いて無水物へ変換できる 。他方、スルホン酸類はこの分野で公知の手順を用いることにより調整できる。 若干のスルホン酸は市販されている。スルホニルハライドの代りに、スルフィニ ルハライド（Ｒ4ＳＯＸ）またはスルフェニルハライド（Ｒ4ＳＸ）を用いて−Ｓ Ｏ2一部分をそれぞれ−ＳＯ−または−Ｓ−部分により置き換えた化合物をつく ることができる。アリールスルホン酸、ベンゾ縮合ヘテロシクロスルホン酸また はヘテロアリールスルホン酸は、この分野で公知の方法により、例えば硫酸、Ｓ Ｏ3、ＳＯ3複合体、例えばＤＭＦ（ＳＯ3）、ピリジン（ＳＯ3）、Ｎ，Ｎ−ジメ チルアセトアミド（ＳＯ3）などとの反応により、芳香環のスルホン化によって 製造できる。アリールスルホニルハライドは、芳香族化合物からＤＭＦ（ＳＯ3 ）およびＳＯＣｌ2またはＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌとの反応によりつくるのが よい。これら反応は段階的に、または単ポンドで実行できる。 アリールスルホン酸、ベンゾ縮合ヘテロシクロスルホン酸、ヘテロアリールス ルホン酸、アリールメルカプタン、ベンゾ縮合ヘテロシクロメルカプタン、ヘテ ロアリールメルカプタン、アリールハライド、ベンゾ縮合ヘテロシクロハライド 、ヘテロアリールハライドなど、は市販されているか、または市販出発原料から この分野で公知の標準法を用いて容易に製造できる。例えば、 式： 式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は前に定義した通りである、 により表わされる幾かのスルホン酸（Ｒ4ＳＯ3Ｈ）は、１，２−ベンゼンジチオ ール、２−メルカプトフェノール、１，２−ベンゼンジオール、２−アミノベン ゾチアゾール、ベンゾチアゾール、２−アミノベンゾイミダゾール、など（これ らは市販されている）から、Carter、米国特許第４，５９５，４０７号、Ehrenf reuna等、米国特許第４，６３４，４６５号、Yoder等、J．Heterocycl．Chem． ４：１６６−１６７（１９６７）、Cole等、Aust．J．Chem．３３：６７５−６ ８０（１９８０）、Cabiddu等、Synthesis７９７−７９８（１９７６）、Ncube 等、Tet．Letters ２３４５−２３４８（１９７８）、Ncube等、Tet．Letters ２５５−２５６（１９７７）、Ansink ＆ Cerfontain，Rec．Trav．Chim．Pay s-Bas１０８：３９５−４０３（１９８９）、およびKajihara ＆ Tsuchiya， ＥＰ ６３８５６４Ａ１（これらの各々は全体的に参考としてここに取り入れて いる）により調整された。例えば、１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプ トフェノールまたは１，２−ベンゼンジオールを、塩基、例えば水酸化物の存在 下、Ｒ6Ｒ7Ｃ（Ｌ’）2（式中、Ｌ’は後に定義する通りであり、なるべくはＢn またはＩがよい）と反応させるか、あるいは酸、例えばトルエンスルホン酸、ま たはＰ2Ｏ5の存在下、Ｒ6Ｒ7Ｃ＝Ｏと反応させて、式： を有する置換ベンゾ縮合複素環化合物をつくり、次にこれをスルホン化して上記 スルホン酸とすることができる。例えば、ＣＦ2Ｂr2またはＣＤ2ＢＲ2を塩基存 在下１，２−ベンゼンジチオール、２−メルカプトフェノールまたは１，２− ベンゼンジオールと反応させて、それぞれ化合物： 式中、ＡおよびＢはＯまたはＳであり、Ｄは重水素原子である、 をつくることができる。またＡおよび（または）ＢがＳを表わす場合には、後述 の方法を用いて硫黄を酸化しスルホンまたはスルホキシド誘導体とすることがで きる。 スルホンアミド誘導体の製造後、アミノ保護基ＰまたはＰ1およびＰ2アミノ保 護基を、分子の残りの部分に影響しない条件下で除去する。これらの方法はこの 分野で公知であり、酸加水分解、水素化分解などがある。特に適当な方法は、適 当な溶媒系、例えばアルコール、酢酸など、またはこれらの混合物、の中で、炭 素上パラジウムを使用する水素化分解により、保護基、例えばカルボベンズオキ シ基を除去するものである。保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には 、適当な溶媒系の中で、例えばジオキサンまたは塩化メチレンの中で、無機酸ま たは有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて該基を除去できる。 得られた生成物はアミン塩誘導体である。 塩の中和後、アミンを式： 式中、ｎ、ｔおよびＲ5は前に定義した通りであり、Ｌは脱離基、例えばハロ ゲン化物、無水物、活性エステルなどである、に相当するスルホン／スルホキシ ドアルカノイル化合物あるいはその光学異性体（例えば、基−ＣＨ（Ｒ1）−が ＲまたはＳである場合）に結合させる。別法として、スルホン／スルホキシドア ルカノイル化合物あるいはその光学異性体を保護されたアミン： 式中、Ｐ1、Ｒ2、およびＲ3は上記の通りである、 に結合させ、その後脱保護し、Ｒ4ＳＯ2Ｘ（ＸはＣｌまたはＢrであり、Ｒ4は上 記の通りである）にカップリングさせる。 このようなスルホン／スルホキシドアルカノイル化合物（ｎは１）は、式Ｒ5 ＳＨのメルカプタンを式： の置換メタクリレートとMichael付加を通して反応させることにより調整できる 。このような置換メタクリレートは市販されているか、あるいは市販出発原料か らこの分野で公知の標準法を用いて容易につくられる。Michael付加は適当な溶 媒中で適当な塩基の存在下に行なわれ、式： 式中、Ｐ3、Ｒ1およびＲ5は上で定義した通りである、 により表わされる対応チオエーテル誘導体が得られる。Michael付加を行なうこ とのできる適当な溶媒の例として、アルコール類、例えばメタノール、エタノー ル、ブタノールなど、ならびにエーテル類、例えばＴＨＦ、およびアセトニトリ ル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、など、およびこれらの混合物が挙げられる。適当な塩基 には、第Ｉ族金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエト キシド、ナトリウムブトキシドなど、ならびに第Ｉ族金属水素化物、例えば、混 合物を含めて水素化ナトリウムがある。チオエーテル誘導体は、それを適当な溶 媒中で適当な酸化剤で酸化することにより、式： を有する対応スルホンまたはスルホキシドに変換される。適当な酸化剤の例とし て、例えば過酸化水素、メタ−過ホウ酸ナトリウム、オキソン（ペルオキシモノ 硫酸カリウム）、メタ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸など（これらの混合物を 含めて）が挙げられる。適当な溶媒として酢酸（メタ−過ホウ酸ナトリウムに対 して）があり、また他の過酸に対しては、エーテル類、例えばＴＨＦおよびジオ キサン、およびアセトニトリル、ＤＭＦなど（それらの混合物を含めて）がある 。 次にスルホン／スルホキシドを、適当な塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化 ナトリウムなど（その混合物を含めて）を用いることにより、適当な溶媒、例え ばＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンなど（その混合物 を含めて）の中で、式： を有する対応する遊離酸に変える。次にこの遊離酸をスルホン／スルホキシドア ルカノイル化合物： 式中、ｎ、ｔ、およびＲ5は前に定義した通りであり、Ｌは脱離基、例えばハ ライド、アンヒドリド、活性エステルなどである、 へ変換できる。別法として、この分野でよく知られた方法を用いることにより、 例えばジアステレオマー塩またはエステルを形成せいの結晶化またはクロマトグ ラフ処理にかけ、次いでスルホン／スルホキシドアルカノイル化合物に変えるこ とにより、遊離酸をその光学異性体（例えば、−ＣＨ（Ｒ1）−がＲまたはＳで ある場合）に分割できる。 別法として、式： を有するそれぞれチオエーテルまたは対応する保護チオール（式中、ｎ、Ｌ、Ｒ1 およびＲ5は上で定義した通りである）を、式： を有するアミン類の一つへカップリングさせ、次いで本発明に係るプロテアーゼ 阻害剤に変換することができる。 Ｐ4は硫黄保護基、例えばアセチル、ベンゾイルなど、である。このアセチル およびベンゾイル基は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロ パノール、トルエンまたはテトラヒドロフラン、中無機塩基またはアミン、なる べくはアンモニアで処理することにより除去できる。特に適当な溶媒はメタノー ルである。 例えば、市販の酸： を、アミン： の一つに結合させ、硫黄基を、例えば適当な塩基、例えば水酸化物、またはアミ ン、例えばアンモニア、で加水分解することにより硫黄基を脱アセチルし、次に 得られたチオールをＲ5Ｌ’剤（式中、Ｒ5およびＬ’は上で定義した通りである ）と反応させて次の構造： のいずれかを有する化合物あるいはその特別なジアステレオマー異性体を得るこ とができる。次に硫黄を、前記のような適当な酸化剤を用いて対応するスルホン またはスルホキシドに酸化して求める中間体を得、次いで更に反応を行なってス ルホンアミド阻害剤をつくるか、あるいは直接スルホンアミド阻害剤にする。別 法として、酸またはＰ3保護酸を脱アセチルし、Ｒ5Ｌ’剤と反応させ、脱保護し 、前記のような適当な酸化剤を用いて対応するスルホンまたはスルホキシドに酸 化することにより式： 式中、ｔおよびＲ5は前記の通りである、 を有する化合物を得る。このスルホン／スルホキシドカルボン酸を次に前記のア ミン中間体へ結合させ、次いで更に反応を行なってスルホンアミド阻害剤をつく るか、あるいはスルホンアミドアミン化合物へ結合させて直接スルホンアミド阻 害剤をつくる。Ｒ5Ｌ’剤のＬ’基は脱離基、例えばハライド（クロリド、ブロ ミド、ヨーダイド）、メシレート、トシレートまたはトリフレートである。メル カプタンとＲ5Ｌ’との反応は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソ プロピルエテルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ ン（ＤＢＵ）など、の存在下、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラ ン、塩化メチレンまたはジメチルアセトアミドの中で行なわれる。特に適当な塩 基はＤＢＵであり、特に適当な溶媒はトルエンまたはジメチルアセトアミドであ る。Ｒ5がメチル基である場合には、Ｒ5Ｌ’は塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化 メチル、あるいは硫酸ジメチルでよく、なるべくはヨウ化メチルがよい。 別法として、式 式中、Ｌ’は前に定義した脱離基を表わし、Ｐ3は前に定義した通りであり、 Ｒ8は二重結合を還元したときＲ1基を生ずる基を表わす、 を有する置換メタクリレートを、Ｒ5ＳＭと反応させ、次いで前記のように酸化 するか、あるいは適当なスルホン化剤、例えば式Ｒ5ＳＯ2Ｍ（式中、Ｒ5は上で 定義した通りであり、Ｍは酸の塩を生成するのに適合する金属、例えばナトリウ ム、を表わす）と反応させて式： 式中、Ｐ3、Ｒ5およびＲ8は上で定義した通りである、 により表わされる対応スルホンをつくる。次にこのスルホンを脱保護して対応す るカルボン酸をつくる。例えば、Ｐ3がｔｅｒｔ−ブチル基であるならば、酸、 例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理により除去できる。特に適当な方 法はジオキサン中４Ｎ塩酸を使用するものである。 得られたカルボン酸を次に不斉水素化触媒、例えばルテニウム−ＢＩＮＡＰ錯 体、を用いて不斉水素化を行ない、一層望ましい異性体を実質的に多く含んだ式 ： 式中、Ｒ1およびＲ5は上で定義した通りである、 の一つにより表わされる還元生成物をつくる。より活性な異性体がＲ立体化学を もつ場合には、Ｒu（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）不斉水素化触媒を利用できる。反対に、 より活性な異性体がＳ−立体化学をもつ場合には、Ｒu（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）触媒 を利用できる。両方の異性体が活性である場合、あるいは二つのジアステレオマ ーの混合物を手に入れたい場合には、炭素上白金またはパラジウムといった水素 化触媒を用いて上記化合物を還元することができる。還元された化合物を、次に 上記のようにアミンへ結合する。 上記の化学反応は、一般に本発明化合物の製造に対して最も広く適用できるよ うに開示している。場合によっては、ここに開示された範囲内に包含される各化 合物に対して記載通りに適用できないことがある。そのような化合物は当業者に より容易に認識されるであろう。このような場合は、すべて当業者にとって公知 の通常の修飾によって、例えば妨害する基の適当な保護により、別の通常試薬に 変えることにより、反応条件の日常的修飾により、などを行なうことにより反応 を順調に実行できるようにするか、あるいはここに開示された他の反応、さもな ければ通常の反応を、対応する本発明化合物の製造に適用できるであろう。すべ ての製造法において、すべての出発原料は公知であり、あるいは公知の出発原料 から容易に調製できる。 これ以上工夫を凝らさなくとも、当業者は前記の説明を用いることにより、本 発明を最大限に利用できると考えられる。従って、下記の特に適当な特定の具体 例は単なる例示と見做すべきであり、如何なることがあっても、本開示の残りの 部分の制限と見做すべきでない。 すべての試薬は、受け取ったままで、精製せずに使用した。すべてのプロトン および炭素ＮＭＲスペクトルはVarian ＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４００核 磁気共鳴分光計のいずれかにより得た。 下記の実施例は、本発明阻害剤化合物、ならびに本発明阻害剤化合物の製造に 有用な中間体の製造法を説明するものである。例１ ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールの製造 方法１：Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチ ルエステルのＤＩＢＡＬ還元から得られる２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミ ノ］ベンゼンプロパノール 工程１： 水（５００ｍｌ）中Ｌ−フェニルアラニン（５０．０ｇ、０．３０２モル）、 水酸化ナトリウム（２４．２ｇ、０．６０５モル）および炭酸カリウム（８３． ６ｇ、０．６０５モル）の溶液を、９７℃に加熱した。次に臭化ベンジル（１０ ８．５ｍｌ、０．６０５モル）を徐々に加えた（添加時間−２５分）。混合物を 窒素雰囲気下に９７℃で３０分かきまぜた。溶液を室温まで冷却し、トルエン（ ２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。この生成物の本性は 下記のように確認した。分析用ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲ ル）は、Ｒｆ値＝０．３２に主要成分を示し、求めるトリベンジル化化合物、Ｎ ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステル であることが判った。この化合物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１ ５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製できる。通常この生成物は、それ以上精 製しなくとも次の工程で直接使用するのに十分純粋である。1Ｈ ＮＭＲスペ クトルは発行された文献値と一致した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ、３．００ および３．１４（ＡＢＸ−系、２Ｈ、ＪAB＝１４．１Ｈｚ、ＪAX＝７．３Ｈｚお よびＪBX＝５．９Ｈｚ）、３．５４および３．９２（ＡＢ−系、４Ｈ、ＪAB＝１ ３．９Ｈｚ）、３．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．１１および５．２ ３（ＡＢ−系、２Ｈ、ＪAB＝１２．３Ｈｚ）、および７．１８（ｍ、２０Ｈ）。 ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ−１）。 工程２： 前の反応から得たベンジル化フェニルアラニンフェニルメチルエステル（０． ３０２モル）をトルエン（７５０ｍｌ）に溶かし、−５５℃に冷却した。トルエ ン中ＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（４４３．９ｍｌ、０．６６６モル）を、温度が −５５から−５０℃に保たれる速さで加えた（添加時間１時間）。混合物を窒素 雰囲気下で２０分かきまぜ、次に−５５℃でメタノール（３７ｍｌ）をゆっくり 加えることにより失活させた。次にこの冷溶液を冷（５℃）１．５Ｎ ＨＣｌ溶 液（１．８ｌ）中に注いだ。沈殿した固体（約１３８ｇ）を濾別し、トルエンで 洗浄した。固体物質をトルエン（４００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合物に 懸濁させた。混合物を５℃に冷却し、２．５Ｎ ＮａＯＨ（１８６ｍｌ）で処理 し、次に固体が溶けるまで室温でかきまぜた。トルエン層を水相から分離し、水 および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、７５ｍｌ（８９ ｇ）の体積に濃縮した。この残留物へ酢酸エチル（２５ｍｌ）とヘキサン（２５ ｍｌ）を加えると、求めるアルコール生成物が結晶化し始めた。３０分後、更に ５０ｍｌのヘキサンを加えて更に結晶化を促進させた。固体を濾別し、５０ｍｌ のヘキサンで洗浄して３４．９ｇの第一生成物を得た。母液を再濾過することに より第二生成物（５．６ｇ）が単離された。これら二生成物を合わせ、酢酸エチ ル（２０ｍｌ）とヘキサン（３０ｍｌ）から再結晶することにより４０ｇ（Ｌ− フェニルアラニンから収率４０％）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミ ノ］ベンゼンプロパノールを得た。濃縮した母液の再結晶から更に７ｇ（７％） の生成物を得ることができた。生成物のＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（１０％酢酸エ チル／ヘキサン、シリカゲル）；1ＨＮＭＲδ２．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０９ （ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４８と３．９２（ＡＢ系、４Ｈ、 ＪAB＝１３．３Ｈｚ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）および７．２３（ｍ、１５Ｈ）； ［α］D 25＋４２．４（ｃ１．４５、ＣＨ2Ｃｌ2；ＤＳＣ ７７．６７℃；分析 ：Ｃ23Ｈ25ＯＮに対する計算値：Ｃ、８３．３４；Ｈ、７．６０；Ｎ、４．２３ 。実測値：Ｃ、８３．４３；Ｈ、７．５９：Ｎ、４．２２。キラル固定相上での ＨＰＬＣ：Cyclobond Ｉ ＳＰカラム（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）、移動 相：メタノール／トリエチルアンモニウムアセテート緩衝液ｐＨ４．２（５８： ４２，ｖ／ｖ）、流速０．５ｍｌ／分、２３０ｎｍ、温度０℃において検知器に より検出。保持時間：１１．２５分、求める生成物の鏡像体の保持時間：１２． ５分。 方法２：Ｌ−フェニルアラニノールのＮ，Ｎ−ジベンジル化からのβＳ−２−［ ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノールの製造 水７１０ｍｌ中炭酸カリウム（４８４．６ｇ、３．５０６モル）のかきまぜた 溶液へ、Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ、１．１６８モル）を加えた 。混合物を窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５ｍｌ）中 臭化ベンジル（４００ｇ、２．３３９モル）の溶液を、温度が６６〜６８℃に保 たれる速度で加えた。二相溶液を６５℃で５５分かきまぜ、次に激しくかきまぜ ながら１０℃に冷却した。油状生成物は小さい顆粒に凝固した。生成物を２．０ ｌの水道水で希釈し、５分かきまぜて無機副生成物を溶かした。生成物を減圧下 で濾別し、ｐＨが７となるまで水洗した。得られた粗製生成物を一晩風乾して半 乾きの固体（４０７ｇ）を得、これを酢酸エチル／ヘプタン（体積で１：１０） １．１ｌから再結晶した。生成物を濾別し（−８℃で）、１．６ｌの冷（−１０ ℃）酢酸エチル／ヘプタン（体積で１：１０）で洗浄し、風乾することにより３ ３９ｇ（収率８８％）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン −プロパノール、Ｍｐ＝７１．５−７３．０℃を得た。必要に応じ、母液から更 に生成物を得ることができる。 他の分析的特徴づけは、方法１に記載のように調整された化合物と同一であっ た。例２ ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドの製造 方法１： ２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（２００ｇ 、０．６０４モル）をトリエチルアミン（３００ｍｌ、２．１５モル）に溶かし た。混合物を１２℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１．６ｌ）中三酸化硫黄／ピリジン複 合体（３８０ｇ、２．３９モル）の溶液を、８〜１７℃の温度を保つ速度で加え た（添加時間１．０時間）。溶液を窒素雰囲気下に室温で１．５時間かきまぜた 。この時間で反応はＴＬＣ分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）に よると完全であった。反応混合物を氷水で冷却し、４５分にわたり１．６ｌの冷 水（１０〜１５℃）で失活させた。得られた溶液を酢酸エチル（２．０ｌ）で抽 出し、５％のクエン酸（２．０ｌ）、および食塩水（２．２ｌ）で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4（２８０ｇ）上で乾燥し、濾過した。溶媒を３５−４０℃において回転蒸 発器で除去し、次に真空下で乾燥して１９８．８ｇの２Ｓ−［ビス（フェニルメ チル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを淡黄色油状物（９９．９％）とし て得た。得られた粗精製物は、精製しなくとも直接次の工程で使用するのに十分 純粋であった。この化合物の分析データは刊行文献と一致した。 ［α］D 25＝−９２．９°（ｃ １．８７、ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ、２．９４および３．１５（ＡＢＸ−系、２Ｈ、ＪAB ＝１３．９Ｈｚ、ＪAX＝７．３ＨｚおよびＪBX＝６．２Ｈｚ）、３．５６（ｔ、 １Ｈ、７．１Ｈｚ）、３．６９および３．８２（ＡＢ−系、４Ｈ、ＪAB＝１３． ７Ｈｚ）、７．２５（ｍ、１５Ｈ）および９．７２（ｓ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ Ｃ23 Ｈ24ＮＯ（Ｍ＋１）に対する計算値：３３０．４５０、実測値：３３０． １８３６。Ｃ23Ｈ23ＯＮに対する分析計算値：Ｃ、８３．８６；Ｈ、７．０４； Ｎ、４．２５。実測値：Ｃ、８３．６４；Ｈ、７．４２；Ｎ、４．１９。キラル 固定相上のＨＰＬＣ：（Ｓ，Ｓ）Pirkle-Whelk−O １カラム（２５０×４．６ｍ ｍ Ｉ．Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５、ｖ ／ｖ）、流速：１．５ｍｌ／分、ＵＶ検出器による２１０ｎｍで検出。求めるＳ −異性体の保持時間：８．７５分。Ｒ−鏡像体の保持時間：１０．６２分。 方法２： ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中塩化オキサリル（８．４ｍｌ、０．０９６モ ル）の溶液を−７４℃に冷却した。次に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中ＤＭＳ Ｏ（１２．０ｍｌ、０．１５５モル）の溶液を、温度を−７４℃に保つ速度でゆ っくり加えた（添加時間〜１．２５時間）。混合物を５分でかきまぜ、次いでジ クロロメタン１００ｍｌ中βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼ ン−プロパノール（０．０７４モル）の溶液を加えた（添加時間２０分、温度− ７５℃から−６８℃）。溶液を窒素雰囲気下−７８℃で３５分かきまぜた。次に トリエチルアミン（４１．２ｍｌ、０．２９５モル）を１０分にわたり加えた（ 温度−７８から−６８℃）。このときアンモニウム塩が沈澱した。冷混合物を３ ０分かきまぜ、次に水（２２５ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン層を水相から分 離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。 残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで希釈し、次に濾過して更にアンモニウム塩 を除いた。濾液を濃縮してαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプ ロパンアルデヒドを得た。このアルデヒドは精製せずに次の工程に進めた。 方法３： βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール１．０ｇ （３．０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン０．５３１ｇ（４．５３ミリモル） 、モレキュラーシーブ（４Å）２．２７ｇおよびアセトニトリル９．１ｍｌから なる混合物へ、５３ｍｇ（０．１５ミリモル）のテトラプロピルアンモニウムペ ルルテネート（ＴＰＡＰ）を加えた。混合物を室温で４０分かきまぜ、減圧下で 濃縮した。残留物を１５ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、シリカゲルの詰め物に通し て濾過した。濾液を減圧下で濃縮しておよそ５０％のαＳ−２−［ビス（フェニ ル メチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含む生成物を淡黄色油状物とし て得た。 方法４： トルエン９．０ｍｌ中βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン プロパノール１．０ｇ（３．０２ミリモル）の溶液へ、４．６９ｍｇ（０．０３ ミリモル）の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基 （ＴＥＭＯ）、０．３２ｇ（３．１１ミリモル）の臭化ナトリウム、酢酸エチル ９．０ｍｌおよび１．５ｍｌの水を加えた。混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナト リウム０．７３５ｇ（８．７５ミリモル）および水８．５３ｍｌを含む５％家庭 用ブリーチ２．８７ｍｌの水溶液を２５分にわたりゆっくり加えた。混合物を０ ℃で６０分かきまぜた。ブリーチを更に２回追加し（各回１．４４ｍｌ）、次い で１０分かきまぜた。二相混合物を分かれるままとした。水層を２０ｍｌの酢酸 エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ヨウ化カリウム２５ｍｇと水（４． ０ｍｌ）を含む溶液４．０ｍｌ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ、次 に食塩溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧 下で濃縮することにより少量の望む生成物アルデヒド、αＳ−［ビス（フェニル メチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する粗製油状物１．３４ｇ を得た。 方法５： ３当量の三酸化硫黄ピリジン複合体を用いた点を除いて、本例の方法１で述べ た方法と同じ手順に従い、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプ ロパンアルデヒドを比較しうる収量で単離した。例３ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェ ニルブタンの製造 方法１： テトラヒドロフラン（１．８ｌ）中αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ ベンゼンプロパンアルデヒド（１９１．７ｇ、０．５８モル）およびクロロヨー ドメタン（５６．４ｍｌ、０．７７モル）の溶液を、ステンレス銅反応器中窒素 雰囲気下で−３０から−３５℃に冷却した（−７０℃のようなもっと冷たい温度 でもよく反応するが、大規模操作においてはより温い温度の方が一層容易に達成 される）。次にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３６５ｍｌ、 ０．５８モル）を、温度が−２５℃より低く保たれる速度さで加えた。添加後、 混合物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。更に試薬の添加を次の仕方で 行なった、即ち（１）更に追加のクロロヨードメタン（１７ｍｌ）を加え、次い でｎ−ブチルリチウム（１１０ｍｌ）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合物を −３０から−３５℃で１０分かきまぜた。これを一回繰り返した。（２）更に追 加のクロロヨードメタン（８．５ｍｌ、０．１１モル）を加え、次いでｎ−ブチ ルリチウム（５５ｍｌ、０．０８８モル）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合 物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。これを５回繰り返した。（３）追 加のクロロヨードメタン（８．５ｍｌ、０．１１モル）を加え、次いでｎ−ブチ ルリチウム（３７ｍｌ、０．０５９モル）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合 物を−３０から−３５℃で１０分かきまぜた。これを一回繰り返した。外部冷却 を止め、混合物を４から１６時間にわたり室温まで温めた。このときＴＬＣ（シ リカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は反応が完了したことを示した。反応 混合物を１０℃に冷却し、温度を２３℃より低く保ちつつ、１４５２ｇの１６％ 塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム２３２ｇを水１２２０ｍｌに溶かして 調整）で失活させた。混合物を１０分間かきまぜ、有機層と水層を分けた。水相 を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラ ン層と合わせた。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥し、濾 過し、回転蒸発器が６５℃において濃縮した。かっ色の油状残留物を真空（０． ８バール）で７０℃において１時間乾燥することにより２２２．８ｇの粗製物質 を得た。（この粗製品の重量は＞１００％であった。この生成物はシリカゲル上 で比較的不安定なため、この粗製品は通常精製せずに直接次の工程で用いた）。 粗製混合物のジアステレオマー比をプロトンＮＭＲにより測定した：（２Ｓ）／ （２Ｒ）＝８６：１４。エポキシドの少量ジアステレオマーと主要ジアステレオ マーとは、この混合物でｔｌｃ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン ）により、それぞれＲｆ＝０．２９ ＆ ０．３２であると同定された。これら ジアステレオマーの各々の分析試料はシリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸 エチル／ヘキサン）での精製により得られ、下記のように特徴づけられた： Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ２．４９と２．５１（ＡＢ−系 、１Ｈ、ＪAB＝２．８２）、２．７６と２．７７（ＡＢ−系、１Ｈ、ＪAB＝４． ０３）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９９ ＆ ３．０３（ＡＢ−系、１Ｈ、ＪAB ＝１０．１Ｈｚ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７３ ＆ ３．８４（ＡＢ− 系、４Ｈ、ＪAB＝１４．００）、７．２１（ｍ、１５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１３９．５５、１２９．４５、１２８．４２、１２８ ．１４、１２８．０９、１２６．８４、１２５．９７、６０．３２、５４．２３ 、５２．１３、４５．９９、３３．７６；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ24 Ｈ26ＮＯ（Ｍ＋１）に対する計算値３４４．４７７、実測値３４４．２００３。 Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５ ９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ 、１Ｈ）、３．８５（ＡＢ−系、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１５Ｈ）．ＨＰＬＣキ ラル固定相上：Ｐｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ １カラム（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５ｖ／ｖ ）、流速：１．５ｍｌ／分、ＵＶデテクターにより２１０ｎｍで検出。（８）の 保持時間：９．３８分、（４）の鏡像体の保持時間：１３．７５分。 方法２： テトラヒドロフラン（２８５ｍｌ）中粗製アルデヒド０．０７４モルとクロロ ヨードメタン（７．０ｍｌ、０．０９６モル）との溶液を、窒素雰囲気下で−７ ８℃に冷却した。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２５ｍｌ、０ ．０４０モル）を、次に温度を−７５℃に保つ速さで加えた（添加時間１５分） 。最初の添加後、再び追加のクロロヨードメタン（１．６ｍｌ、０．０２２モル ）を加え、次いで温度を−７５℃に保ちつつｎ−ブチルリチウム（２３ｍｌ、０ ．０３７モル）を加えた。混合物を１５分かきまぜた。試薬の各々、即ちクロロ ヨードメタン（０．７０ｍｌ、０．０１０モル）とｎ−ブチルリチウム（５ｍｌ 、０．００８モル）を−７５℃で４５分にわたり更に４回加えた。次に冷却浴を 除き、溶液を１．５時間にわたり２２℃に温めた。混合物を飽和塩化アンモニウ ム水溶液３００ｍｌ中に注いだ。テトラヒドロフラン層を分離した。水相を酢酸 エチル（１×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してかつ色油状物（２７．４ｇ）を得た 。この生成物は精製せずに次の工程で使用できた。求めるジアステレオマーは、 後の工程で再結晶により精製することができる。生成物はクロマトグラフィーに よっても精製できるであろう。 方法３： テトラヒドロフラン（１．８ｌ）中αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ ベンゼンプロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ、０．５４モル）およびブロモク ロロメタン（４６ｍｌ、０．７１モル）の溶液を、ステンレス鋼反応器中窒素雰 囲気下で、−３０から−３５℃に冷却した（もっと冷い温度、例えば−７０℃で もよく反応するが、大規模操作においては温い温度の方が一層容易に成遂げられ る）。次に、温度を−２５℃に保つ速さで、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶 液（１．０Ｍ、３４０ｍｌ、０．５４モル）加えた。添加後混合物を−３０から −３５℃で１０分かきまぜた。更に試薬の追加を次の仕方で行なった、即ち、（ １）追加のブロモクロロメタン（１４ｍｌ）を加え、次いでｎ−ブチルリチウム （１０２ｍｌ）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合物を−３０から−３５℃で １０分かきまぜた。これを一回繰り返した。（２）更に追加のブロモクロロメタ ン（７ｍｌ、０．１１モル）を加え、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ｍｌ、０ ．０８２モル）を＜−２５℃で加えた。添加後、混合物を−３０から−３５ ℃で１０分かきまぜた。これを５回繰り返した。（３）更に追加のブロモクロロ メタン（７ｍｌ、０．１１モル）を加え、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ｍｌ 、０．０８２モル）を＜−２５℃で加えた。添加後混合物を−３０から−３５℃ で１０分かきまぜた。これを一回繰り返した。外部冷却を止め、混合物を４から １６時間にわたり室温まで温めた。このときＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エ チル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を１０℃に冷却 し、温度を２３℃以下に保ちつつ、１４５２ｇの１６％塩化アンモニウム溶液（ ２３２ｇの塩化アンモニウムを水１２２０ｍｌに溶かすことにより調整）で失活 させた。混合物を１０分間かきまぜ、有機層と水層を分けた。水相を酢酸エチル （２×５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と合わせ た。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥し、濾過し、回転蒸 発器が６５℃において濃縮した。かっ色油状残留物を７０℃において真空で（０ ．８バール）１時間乾燥することにより２２２．８ｇの粗製物質を得た。 方法４： 反応温度を−２０℃にした点を除き、本例の方法３に記載の方法と同じ手順に 従った。得られたＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシラン メタンアミンは、方法３のそれよりも純度の低いジアステレオマー混合物であっ た。 方法５： 反応温度を−７０〜７８℃にした点を除き、本例の方法３で述べた方法と同じ 手順に従った。得られたＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキ シランメタンアミンはジアステレオマー混合物であり、これを精製せずに後の工 程で直接用いた。 方法６： ブロモクロロメタンとｎ−ブチルリチウムとを−３０から−３５℃で連続添加 を用いた点を除き、本例の方法３で述べた方法と同じ手順に従った。本例の方法 ３で述べたように反応と仕上げ処理の手順を行なった後、求めるＮ，Ｎ，αＳ− トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンと同等の収量と純度 で単離した。 方法７： クロロヨードメタンの代りにジブロモメタンを用いた点を除き、本例の方法２ で述べた方法と同じ手順に従った。本例の方法２に記載のように反応と仕上げ処 理の手順を行なった後、求めるＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ −オキシラン−メタンアミンを単離した。例４ Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミンの製造 イソプロパノール（２．７ｌ）（あるいは酢酸エチル）中粗製Ｎ，Ｎ−ジベン ジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（３８ ８．５ｇ、１．１３モル）の溶液へ、イソブチルアミン（１．７ｋｇ、２３．１ モル）を２分にわたり加えた。温度は２５℃から３０℃に上昇した。溶液を８２ ℃に加熱し、この温度で１．５時間かきまぜた。温溶液を６５℃で減圧下に濃縮 した。かつ色油状残留物を３ｌフラスコに移し、真空で（０．８ｍｍＨｇ）１６ 時間乾燥し、４５０ｇの３Ｓ［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ−４−フ ェニルブタン−２Ｒ−オールを粗製油として得た。 求める主要なジアステレオマー生成物の分析試料は、粗製生成物の少量試料を シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製する ことにより得た。ＴＬＣ分析：シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン：Ｒｆ ＝０．２８；ＨＰＬＣ分析：超球状ＯＤＳカラム、２５％トリエチルアミノ−／ ホスフェート緩衝液、ｐＨ３−アセトニトリル、流速１ｍｌ／分、ＵＶデテクタ ー；保持時間７．４９分；ＨＲＭＳ Ｃ28Ｈ27Ｎ2Ｏ（Ｍ＋１）に対する計算値 ４１７．６１６、実測値４１７．２８８７。少量成分のジアステレオマー生成物 、 ３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１（２−メチルプロピル） アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールの分析試料も、粗製生成物の少量の 試料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精 製することによって得た。例５ Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩の製造 メタノール（７６ｍｌ）中シュウ酸（８．０８ｇ、８９．７２ミリモル）の溶 液へ、酢酸エチル（９０ｍｌ）中粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチ ル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニブタン−２（Ｒ ）−オール｛３９．６８ｇ、このものは約２５．４４ｇ（６１．０６ミリモル） の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と約４．４９ｇ（１０．７８ミリモル）の３（Ｓ） 、２（Ｓ）異性体を含む｝の溶液を１５分にわたり加えた。混合物を室温で約２ 時間かきまぜた。固体を濾別し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空で 約１時間乾燥して９７％ジアステレオマー純度の塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づ く）２１．８６ｇ（異性体回収率７０．７％）を得た。ＨＰＬＣ分析：Vydec− ペプチド／タンパク質Ｃ１８カラム、ＵＶデテクター２５４ｎｍ、流速２ｍｌ／ 分、匂配｛Ａ＝水中０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル中０．０ ５％トリフルオロ酢酸、０分、７５％Ａ／２５％Ｂ、３０分１０％Ａ／９０％Ｂ 、３５分１０％Ａ／９０％Ｂ、３７分７５％Ａ／２５％Ｂ｝；保持時間１０．６ ８分、（３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体）および９．７３分、（３（Ｓ）、２（Ｓ） 異性体）。Ｍｐ＝１７４．９９℃；微量分析：計算値：Ｃ ７１．０５％、Ｈ ７． ５０％、Ｎ ５．５３％；実測値：Ｃ ７１．７１％、Ｈ ７．７５％、Ｎ ５ ．３９％。 別法として、機械かきまぜ機と滴下ロートを具えた５０００ｍｌ丸底フラスコ へ、シュウ酸二水和物（１１９ｇ、０．９４モル）を加えた。メタノール（１０ ００ｍｌ）を加え、混合物を完全に溶解するまでかきまぜた。酢酸エチル中粗製 ３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロ ピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（１８００ｍｌ、 アミノアルコール異性体０．２１２ｇ／ｍｌ、０．９１６０モル）を２０分にわ たり加えた。混合物を１８時間かきまぜ、固体生成物を６回に分けて４００Ｇで 遠心することにより単離した。各部分を１２５ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。次 に塩を集め、１トルで一晩乾燥して３３６．３ｇの生成物（全アミノアルコール に基づき７１％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）は望む生成物 と一致した（ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］+）。 別法として、粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１ −（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（５ ｇ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ｍｌ）に溶かし、 メタノール（４ｍｌ）中シュウ酸（１ｇ）を加えた。混合物を約２時間かきまぜ た。生じた固体を濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥して約９８．９％ジアステ レオマー純度（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）の白色固体２．１ｇを得た。例６ Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・酢酸塩の製造 メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ− ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フ ェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（４５ｍｌ、アミノアルコール異性体１ ．１ｇ／ｍｌ）へ、酢酸（６．９ｍｌ）を滴加した。混合物を室温で約１時間か きまぜた。溶媒を真空で除去することにより約８５％ジアステレオマー純度の生 成物（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）をかっ色油状物として得た。このかっ色油 状物を次のように結晶化させた：油状物０．２ｇを第一の溶媒中に加熱して溶か し 透明な溶液を得た。第二の溶媒を溶液が混濁するまで加えた。混合物を再び加熱 して透明にし、約９９％ジアステレオマー純度の生成物で接種し、室温まで冷却 し、次に冷蔵庫に一晩貯えた。結晶を濾過し、第二の溶媒で洗浄し、乾燥した。 結晶のジアステレオマー純度をＨＰＬＣピーク面積から計算した。結果を表１に 示す。 表１ 別法として、粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１ −（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール｛５ ０．０ｇＮこのものは約３０．０６ｇ（７６．９５ミリモル）の３（Ｓ）、２（ Ｒ）異性体と約５．６６ｇ（１３．５８ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体 を含む｝をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５．０ｍｌ）に溶かした。こ の溶液へ酢酸（６．９０ｍｌ、１２０．６ミリモル）を約１０分間にわたり加え た。混合物を室温で約１時間かきまぜ、減圧下で濃縮した。油状残留物をメチル −ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３２ｍｌ）とヘプタン（３２０ｍｌ）からの再結 晶により精製した。固体を濾別し、冷ヘプタンで洗浄し、真空で約１時間乾燥し て２１．３４ｇ（異性体回収率５８．２％）の９６％ジアステレオマー純度の一 酢酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。Ｍｐ＝１０５〜１０６℃；微量 分析：計算値Ｃ、７５．５３％；Ｈ、８．３９％；Ｎ、５．８７％。実測値：Ｃ 、７５．０５％：Ｈ ８．７５％、Ｎ ５．７１％。例７ Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・Ｌ・酒石酸塩の製造 粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチ ルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール［１０．４８ｇ、 このものは約６．７２ｇ（１６．１３ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と 約１．１９ｇ（２．８５ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む］をテト ラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶かした。この溶液へメタノール（５．０ｍ ｌ）中Ｌ−酒石酸（２．８５ｇ、１９ミリモル）の溶液を約５分にわたり加えた 。混合物を室温で約１０分かきまぜ、減圧下で濃縮した。油状残留物へメチル− ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で約１時間か きまぜた。固体を濾別して７．５０ｇの粗製塩を得た。この粗製塩を室温で酢酸 エチルとヘプタンからの再結晶により精製し、４．１３ｇ（異性体回収率４５． ２％）の９５％ジアステレオマー純度のＬ−酒石酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基 づく）を得た。微量分析：計算値：Ｃ ６７．７６％、Ｈ ７．４１％、Ｎ ４ ．９４％。実測値：Ｃ ７０．０６％、Ｈ ７．４７％、Ｎ ５．０７％。例８ Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・二塩酸塩の製造 粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチ ルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール［１０．０ｇ、こ のものは約６．４１ｇ（１５．３９ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と約 １．１３ｇ（２．７２ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む］をテトラ ヒドロフラン（２０．０ｍｌ）に溶かした。この溶液へ塩酸（２０ｍｌ、６．０ Ｎ）を約５分にわたり加えた。混合物を室温で約１時間かきまぜ、減圧下で濃縮 した。残留物を０℃でエタノールから再結晶して３．２０ｇ（異性体回収率４２ ．７％）の９８％ジアステレオマー純度の二塩酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づ く）を得た。微量分析：計算値：Ｃ ６８．６４％、Ｈ ７．７６％、Ｎ ５． ７２％。実測値：Ｃ ６８．７９％、Ｈ ８．０７％、Ｎ ５．５５％。例９ Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・トルエンスルホン酸塩 の製造 粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチ ルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール［５．０ｇ、この ものは約３．１８ｇ（７．６３ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と約０． ５６ｇ（１．３５ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む］をメチル−ｔ ｅｒｔ−ブチルエーテル（１０．０ｍｌ）に溶かした。この溶液へ、メチル−ｔ ｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍｌ）とメタノール（２．０ｍｌ）中トルエン スルホン酸（２．２８ｇ、１２ミリモル）の溶液を約５分にわたり加えた。混合 物を室温で約２時間かきまぜ、減圧下で濃縮した。残留物をメチル−ｔｅｒｔ− ブチルエーテルおよびヘプタンから０℃で再結晶し、濾過し、冷ヘプタンで洗浄 し、真空で乾燥して１．８５ｇ（異性体回収率４０．０％）の９７％ジアステレ オマー純度の一トルエンスルホン酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。例１０ Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・メタンスルホン酸塩の 製造 粗製３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチ ルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール［１０．６８ｇ、 このものは約６．８５ｇ（１６．４４ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｒ）異性体と 約１．２１ｇ（２．９０ミリモル）の３（Ｓ）、２（Ｓ）異性体を含む］をテト ラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶かした。この溶液へメタンスルホン酸（１ ．２５ｍｌ、１９．２６ミリモル）を加えた。混合物を室温で約２時間かきまぜ 、減圧下で濃縮した。油状残留物をメタノールおよび水から０℃で再結晶し、濾 過し、冷メタノール／水（１：４）で洗浄し、真空で乾燥して２．４０ｇ（異性 体回収率２８．５％）の９８％ジアステレオマー純度の一メタンスルホン酸塩（ ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。例１１ Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造 方法１： Ｌ−フェニルアラニノール（８９．５１ｇ、０．５９２モル）を不活性雰囲気 下でメタノール３７５ｍｌに溶かし、３５．５２ｇ（０．５９２モル）の氷酢酸 および５０ｍｌのメタノールを加え、続いてメタノール１００ｍｌ中ベンズアル デヒド６２．８３ｇ（０．５９２モル）の溶液を加えた。混合物を約１５℃に冷 却し、メタノール７００ｍｌ中水素化シアノホウ素ナトリウム１３４．６ｇ（２ ．１４モル）の溶液を、温度を１５℃から２５℃に保ちつつ約４０分で加えた。 混合物を室温で１８時間かきまぜた。混合物を減圧下で濃縮し、２Ｍ水酸化アン モニウム溶液１ｌとエーテル２ｌとの間に分配した。エーテル層を１ｌの１M水 酸化アンモニウム溶液、水５００ｍｌで２回、食塩水５００ｍｌで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で１時間乾燥した。エーテル層を濾過し、減圧下で濃縮し、粗製 固体生成物を１１０ｍｌの酢酸エチルおよび１．３ｌのヘキサンから再結晶して １１５ｇ（収率８１％）のＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールを白色固体 として得た。 方法２： Ｌ−フェニルアラニノール（５ｇ、３３ミリモル）およびベンズアルデヒド３ ．５９ｇ（３３．８３ミリモル）をＰａｒｒ振盪機中不活性雰囲気下で３Ａエタ ノール５５ｍｌに溶かし、混合物を６０℃に２．７時間加温した。混合物を約２ ５℃に冷却し、０．９９ｇの炭素上５％白金を加え、混合物を６０ポンド／平方 インチの水素で４０℃において１０時間水素化した。触媒を濾別し、生成物を減 圧下に濃縮し、粗製固体生成物を１５０ｍｌのヘプタンから再結晶することによ り３．８３ｇ（収率４８％）のＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールを白色 固体として得た。例１２ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの 製造 Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール（２．９ｇ、１２ミリモル）をトリ エチルアミン３ｍｌおよびメタノール２７ｍｌに溶かし、５．２５ｇ（２４．１ ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートを加えた。混合物を６０℃に３ ５分加温し、減圧下で濃縮した。残留物を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、１ ０ｍｌの冷（０〜５℃）、希塩酸（ｐＨ２．５から３）、水１５ｍｌ、食塩水１ ０ｍｌで二回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した 。粗製生成物の油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒として、酢酸エチ ル：ヘキサン １２：３）により精製し、３．９８ｇ（収率９７％）の無色油状 物を得た。例１３ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールの 製造 方法１： トルエン２．８ｍｌ中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ− フェニルアラニノール０．３２ｇ（０．９４ミリモル）の溶液へ、２，２，６， ６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基（ＴＥＭＰＯ）２．４ｍｇ （０．０１５ミリモル）、臭化ナトリウム０．１ｇ（０．９７ミリモル）、酢酸 エチル２．８ｍｌおよび水０．３４ｍｌを加えた。混合物を０℃に冷却し、重炭 酸ナトリウム０．２３ｇ（３．０ｍｌ、２．７３８ミリモル）を含む５％家庭用 ブリーチ４．２ｍｌ水溶液を３０分にわたりゆっくり加えた。混合物を０℃で１ ０分かきまぜた。ブリーチを更に３回加え（各回０．４ｍｌ）、各添加後１０分 かきまぜて出発原料をすべて消費させた。二相混合物を分かれるままとした。水 層を８ｍｌのトリエンで二回抽出した。合わせた有機層を、ヨウ化カリウム０． ０７５ｇ、重硫酸ナトリウム（０．１２５ｇ）および水（１．１ｍｌ）を含む溶 液１．２５ｍｌ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１．２５ｍｌ、ｐＨ７リン酸 塩緩衝液１．２５ｍｌおよび食塩溶液１．５ｍｌで洗浄した。有機溶液を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して０．３２ｇ（収率１００％） のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール を得た。 方法２： トリエチルアミン３．８ｍｌ（２７．２ミリモル）中Ｎ−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール２．３８ｇ（６．９８ミリ モル）の溶液へ、ジメチルスルホキシド１７ｍｌ中三酸化硫黄複合体４．３３ｇ （２７．２ミリモル）の溶液を１０℃で加えた。混合物を室温まで温め、１時間 かきまぜた。水（１６ｍｌ）を加え、混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで抽出した 。有機層を５％クエン酸２０ｍｌ、水２０ｍｌ、食塩水２０ｍｌで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２．３７ｇ（収率 １００％）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルア ラニナールを得た。例１４ ３（Ｓ）−［Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−１，２− （Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの製造 方法１： ＴＨＦ３５ｍｌ中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェ ニルアラニナール２．５ｇ（７．３７ミリモル）およびクロロヨードメタン０． ７２ｍｌの溶液を−７８℃に冷却した。温度を−７０℃以下に保ちながら、ｎ− ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、７．４２ミリモル）４．６４ｍｌ を徐々に加えた。混合物を−７０から−７５℃で1０分かきまぜた。クロルヨー ドメタン０．２２ｍｌとｎ−ブチルリチウム１．４ｍｌの二つの追加部分を順次 に加え、各添加後に混合物を−７０から−７５℃で１０分かきまぜた。クロロヨ ードメタン０．１１ｍｌとｎ−ブチルリチウム０．７ｍｌを更に４回順次追加し 、混合物を各添加後−７０から−７５℃で１０分かきまぜた。混合物を３．５時 間 室温まで加温した。生成物を氷冷水２４ｍｌで５℃以下で失活させた。二相の層 を分け、水層を３０ｍｌの酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を水１０ ｍｌで、次に食塩水１０ｍｌで三回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し 、減圧下で濃縮して２．８ｇの粗製黄色油状物を得た。この粗製油（収率＞１０ ０％）はジアステレオマーのエポキシドＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ −（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビ ス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメ タンアミンの混合物である。この粗製混合物は、精製せずに直接次の工程で使用 する。 方法２： アセトニトリル４５ｍｌ中ヨウ化トリメチルスルホニウム２．９２ｇ（１３． ２８ミリモル）の懸濁液へ、カリウムｔ−ブトキシド１．４９ｇ（１３．２８ミ リモル）を加えた。アセトニトリル１８ｍｌ中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル） −Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール３．０ｇ（８．８５ミリモル）の溶 液を加え、混合物を室温で１時間かきまぜた。混合物を水１５０ｍｌで希釈し、 酢酸エチル２００ｍｌで二回抽出した。有機層を合わせ、水１００ｍｌ、食塩水 ５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色 粗製油状物３．０ｇを得た。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸エチル／ヘキサン：１：８、溶離溶媒）により精製し、１．０２ｇ（収率 ３２．７％）の二ジアステレオマー混合物Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）− Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンおよびＮ，α Ｓ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシ ランメタンアミンを得た。 方法３： アセトニトリル１８ｍｌ中ヨウ化トリメチルスルホニウム０．９０ｇ（４．４ ２ミリモル）の懸濁液へ、カリウムｔ−ブトキシド０．４９５ｇ（４．４２ミリ モル）を加えた。アセトニトリル７ｍｌ中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ −ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール１．０ｇ（２．９５ミリモル）の溶液を 加え、混合物を室温で１時間かきまぜた。混合物を水８０ｍｌで希釈し、酢酸エ チル８０ｍｌで二回抽出した。有機層を合わせ、水１００ｍｌ、食塩水３０ｍｌ で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０４ｇ の粗製黄色油状物を得た。この粗製品は二つのジアステレオマーの混合物Ｎ，α Ｓ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシ ランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ（ｔ−ブトキシカル ボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンであった。例１５ ３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］− １−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール イソプロパノール０．９８ｍｌ中粗製エポキシド［ニジアステレオマーの混合 物、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２ Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ− ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン］５００ｍｇ（１．４２ ミリモル）の溶液へ、インブチルアミン０．７１ｍｌ（７．１４ミリモル）を加 えた。混合物を８５℃から９０℃で還流するまで１．５時間加温した。混合物を 減圧下で濃縮し、生成物の油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒として クロロホルム：メタノール １００：６）により精製し、３３０ｍｇの３Ｓ［Ｎ −（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２− メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを、無色油状物（ 収率５４．５％）として得た。３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ− （フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニ ルブタン−２Ｓ−オールも単離された。精製Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル） −Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを出発原料 として使用した場合には、３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フ ェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブ タン−２Ｒ−オールが、クロマトグラフィーによる精製後、８６％の収率で単離 された。例１６ ３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ −ジオールの製造 ＴＨＦ５０ｍｌ中２Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１Ｓ−ヒド ロキシ−３−フェニルブタン酸（日本化薬、日本から市販）１ｇ（３．３９ミリ モル）の溶液（０℃）へ、温度を５℃以下に保ちつつ５０ｍｌのボラン−ＴＨＦ 複合体（液体、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１６ 時間かきまぜた。混合物を０℃に冷却し、２０ｍｌの水をゆっくり加えて過剰の ＢＨ3を破壊し、生成物混合物を失活させた（温度を１２℃以下に保つ）。失活 混合物を２０分かきまぜ、減圧で濃縮した。生成物混合物を６０ｍｌの酢酸エチ ルで三回抽出した。有機層を合わせ、水２０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム溶液２５ ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮して１．１ｇの粗製油を得た。粗製生成物をシリカ ゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール、１０：６ ）により精製して９００ｍｇ（収率９４．４％）の３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ ルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオールを白色固体として 得た。例１７ ３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニ ルブト−１−イル トルエンスルホネートの製造 ０℃のピリジン１３ｍｌ中３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４ −フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオール７４４．８ｍｇ（２．６５ミリモル）の 溶液へ、９１４ｍｇのトルエンスルホニルクロリドを一度に加えた。混合物を０ ℃から５℃で５時間かきまぜた。反応混合物へ酢酸エチル６．５ｍｌと５％重炭 酸ナトリウム水溶液１５ｍｌとの混合物を加え、５分かきまぜた。生成物混合物 を５０ｍｌの酢酸エチルで三回抽出した。有機層を合わせ、水１５ｍｌ、飽和塩 化ナトリウム溶液１０ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮して約１．１ｇの黄色の固ま った固体を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒として 酢酸エチル／ヘキサン １：３）により精製して８５０ｍｇ（収率７４％）の３ Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル ブト−１−イルトルエンスルホネートを白色固体として得た。例１８ ３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル ）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの製造 イソプロパノール０．１４３ｍｌとトルエン０．５ｍｌ中、３Ｓ−（Ｎ−ｔ− ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イル トルエンスルホネート９０ｍｇ（０．２０７ミリモル）の溶液へ、イソブチルア ミン０．１０３ｍｌ（１．０３４ミリモル）を加えた。混合物を８０℃から８５ ℃に加温し、１．５時間かきまぜた。生成物混合物を減圧下に４０から５０℃で 濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒としてクロロホルム／メタノ ール、１０：１）により精製し、５４．９ｍｇ（収率７６．８％）の３Ｓ［Ｎ− （ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４ −フェニルブタン−２Ｒ−オールを白色固体として得た。例１９ Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４ −フェニルブチル］−Ｎ−イソアミルアミンの製造 Ａの部： メタノール８０７ｍｌとテトラヒドロフラン８０７ｍｌ中との−２℃における 混合物中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケ トン７５．０ｇ（０．２２６モル）の溶液へ、固体水素化ホウ素ナトリウム１３ ．１７ｇ（０．３４８モル、１．５４当量）を１００分にわたり加えた。溶媒を 減圧下に４０℃で除き、残留物を酢酸エチル（約１ｌ）に溶かした。溶液を１Ｍ 硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次に飽和塩化ナトリウム溶液で順次 洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で除い た。得られた油へヘキサン（約１ｌ）を加え、混合物を回しながら６０℃に加温 した。室温まで冷却後、固体を集め、ヘキサン２ｌで洗浄した。生じた固体を熱 酢酸エチルとヘキサンから再結晶して３２．２ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジル オキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）− ブタノ ール、ｍｐ１５０−１５１℃、Ｍ＋Ｌｉ+＝３４０、を得た。 Ｂの部： 室温で無水エタノール９６８ｍｌ中水酸化カリウム６．５２ｇ（０．１１６モ ル、１，２当量）の溶液へ、３２．３ｇ（０．０９７モル）のＮ−ＣＢＺ−３（ Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−１（Ｓ）−ブタノールを加えた。１ ５分かきまぜた後、溶媒を真空で除いた。残留物を塩化メチレンに溶かし、水で 洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ストリッピンク化て白色固体２ ７．９ｇを得た。熱酢酸エチルとヘキサンから再結晶し２２．３ｇ（収率７７％ ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキ シ−４−フェニルブタン、ｍｐ１０２−１０３℃、ＭＨ+２９８を得た。 Ｃの部： イソプロピルアルコール１０ｍｌ中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）− アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．００ｇ、３．３６ ミリモル）およびイソアミルアミン（４．９０ｇ、６７．２ミリモル、２０当量 ）の溶液を１．５時間加熱環流した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、次 にかきまぜているヘキサン１００ｍｌ中に注ぐと生成物が溶液から晶出した。生 成物を濾別し、風乾して１．１８ｇ、９５％のＮ−［［３（Ｓ）−フェニルメチ ルカルバモイル］アミノ−２（Ｒ）−ヒロドキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ− ［（３−メチルブチル）］アミン、ｍｐ１０８．０−１０９．５℃、ＭＨ+ｍ／ ｚ＝３７１を得た。例２０ フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルス ルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートの製造 Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４ −フェニルブチル］イソアミルアミン（１．４７ｇ、３．８ミリモル）、トリエ チルアミン（５２８μｌ、３．８ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロリド （４８３μｌ、３．８ミリモル）の反応から、ベンジル［２Ｒ−ヒドロキシ−３ −［（３−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル］カルバメートを得る。エタノール１％を含むクロロホルムで 溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。 分析：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓに対する計算値：Ｃ、６６．３９；Ｈ、６．９２；Ｎ、 ５．３４。実測値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６.９３；Ｎ、５.２６。例２１ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチル プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造 Ａの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２ −メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸 、フェニルメチルエステルの製造 無水塩化メチレン５０ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２ Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン４．０ｇ（１０．８ミ リモル）の溶液へ、トリエチルアミン４．５ｍｌ（３．２７ｇ、３２．４ミリモ ル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド２ ．６３ｇ（１１．９ミリモル）を加え、０℃で３０分、次に室温で１時間かきま ぜ た。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し 、乾燥し、濃縮して５．９ｇの粗製物質を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンか ら再結晶することにより４．７ｇの純粋な［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４− ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェ ニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル、ｍ／ｅ＝５５６ （Ｍ＋Ｈ）を得た。 Ｂの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２ −メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造 酢酸エチル２０ｍｌ中２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スル ホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル カルバミン酸、フェニルメチルエステル３．０ｇ（５．４ミリモル）の溶液を、 １０％炭素上パラジウム触媒１．５ｇ上で、３５ポンド／平方インチゲージ圧の 水素の下に３．５時間水素化した。触媒を濾別し、溶液を濃縮して２．０５ｇの 求める２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２− メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン、ｍ／ｅ ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）を得た。例２２ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチル プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造 Ａの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２− メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、 フェニルメチルエステルの製造 無水塩化メチレン１５ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２ Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１ｇ（３．０ミリ モル）の溶液へ、トリエチルアミン１．３ｍｌ（０．９４ｇ、９．３ミリモル） を加えた。溶液を０℃に冷却し、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド０．６ ７ｇ（３．０ミリモル）を加え、０℃で３０分、次いで室温で１時間かきまぜた 。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、 乾燥し、濃縮して１．７４ｇの粗製物質を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンか ら再結晶して１．４０ｇの純粋な［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［３−ニトロフェニ ルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル、ｍ／ｅ−５６２（Ｍ＋Ｌｉ）を 得た。 Ｂの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（ ２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製 造 １：１メタノール／テトラヒドロフラン４０ｍｌ中１．３３ｇ（２．５ミリモル ）の［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチ ルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェ ニルメチルエステルの溶液を、１０％炭素上パラジウム触媒０．７０ｇ上で４０ ポンド／平方インチゲージ圧の水素下に１．５時間水素化した。触媒を濾別し、 溶液を濃縮して０．８７ｇの求める［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノ フェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメ チル）プロピルアミンを得た。例２３ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スル ホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル アミンの製造 Ａの部：５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロリドの製造 ０℃において窒素下に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．３５ｇの溶液へ６ ．１８ｇの塩化スルフリルを加えると、固体が生じた。１５分かきまぜた後、４ ．６９ｇの２，３−ジヒドロベンゾフランを加え、混合物を１００℃で２時間加 熱した。反応物を冷却し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物質を得た。これを酢酸エチルから再結 晶して２．４５ｇの５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロリ ドを得た。 Ｂの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステルの製造 無水塩化メチレン２０ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２ Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１１ｇ（３．０ミ リモル）の溶液へ、１．３ｍｌ（０．９４ｇ、９．３ミリモル）のトリエチルア ミンを加えた。溶液を０℃に冷却し、０．６６ｇの５−（２，３−ジヒドロベン ゾフラニル）スルホニルクロリドを加え、０℃で１５分、次いで室温で２時間か きまぜた。酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で 洗浄し、乾燥し、濃縮して１．６２ｇの粗製物質を得た。ジエチルエーテルから 再結晶することにより１．１７ｇの純粋な［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２， ３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）ア ミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエス テルを得た。 Ｃの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５− イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル ）プロピルアミンの製造 テトラヒドロフラン３０ｍｌ中、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒ ドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］− １Ｓ−（フェニル．メチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル２ ．８６ｇの溶液を、１０％炭素上パラジウム０．９９ｇ上で５０ポンド／平方イ ンチゲージ圧の水素下に１６時間水素化した。触媒を濾別し、溶液を濃縮して１ ．９９ｇの求める［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラ ン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピルアミンを得た。例２４ Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［２−メチルプロピル ］−３Ｓ−［Ｎ1−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキ シ−４−フェニルブチルアミンの製造 無水テトラヒドロフラン６７ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボ ニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−２−メチルプロピ ルアミン７．５１ｇ（２０．３ミリモル）の溶液へ２．２５ｇ（２２．３ミリモ ル）のトリエチルアミンを加えた。０℃に冷却後、４．４ｇ（２０．３ミリモル ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え、かきまぜを室温で２１時間続 けた。揮発性物質を真空で除き、酢酸エチルを加え、次に５％クエン酸、飽和重 炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮 して９．６ｇの粗製品を得た。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル 上のクロマトグラフィーにより、８．２ｇの純粋なＮ−［［３Ｓ−（フェニルメ チルカルバモイル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４＝フェニル］−１−［（２ −メチルプロピル）アミノ−２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ブ タン、質量スペクトルｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。例２５ ２−メチル−３−［（２−フェニルエチル）スルホニル］プロピオン酸Ｎ−ヒド ロキシベンゾトリアゾールエステルの製造 Ａの部：メタノール１００ｍｌ中メタクリル酸メチル（７．２５ｇ、７２．５ミ リモル）およびフェネチルメルカプタン（１０．０ｇ、７２．５ミリモル）の溶 媒を氷浴で冷却し、ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ、１．８５ミリモル）で 処理した。溶液を窒素下で３時間かきまぜ、次に真空で濃縮して油状物を得た。 これをエーテルにとり、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１６．８３ｇ （９７．５％）のメチル２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキ サノエートを油として得た。２０：１ ヘキサン：酢酸エチル（ｖ：ｖ）で溶離 するＳ：Ｏ2上のＴＬＣ、Ｒｆ＝０．４１。別法として、メタクリル酸メチルの 代りにメチル−３−ブロモ−２−メチルプロピオネートを使用することもできる 。 Ｂの部：ジクロロメタン１００ｍｌ中メチル（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６ −フェニルヘキサノエート（４．００ｇ、１６．８ミリモル）の溶液を室温でか きまぜ、メタ−クロロ過安息香酸（７．３８ｇ、３９．２ミリモル）で約４０分 にわたり少しずつ処理した。溶液を室温で１６時間かきまぜ、次に濾過し、濾液 を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して４．５０ｇ 、９９％の求めるスルホンを得た。未精製スルホンを１００ｍｌのテトラヒドロ フランに溶かし、水４０ｍｌ中水酸化リチウム（１．０４ｇ、２４．５ミリモル ）の溶液で処理した。この溶液を室温で２分かきまぜ、次に真空で濃縮した。次 に残留物を１Ｎ硫酸水素カリウムでｐＨ＝１まで酸性にし、次に酢酸エチルで三 回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無 水 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。この固体を沸 騰酢酸エチル／ヘキサンにとり、静置しておくと白色針状晶が生じた。これを濾 別し、風乾して３．３８ｇ、７９％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−（β−フェ ネチルスルホニル）−プロピオン酸、ｍｐ９１〜９３℃を得た。 Ｃの部：無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍｌ中２−（Ｒ，Ｓ）−メチル −３−（β−フェネチルスルホニン）プロピオン酸（１６６．１ｍｇ、０．６５ ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１４６．９ｍｇ 、０．９７ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４５．８ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶 液を０℃に冷却し、窒素下に０．５時間かきまぜた。次にこの溶液を求める保護 アミノまたはスルホンアミドイソスター中間体で処理し、室温で１６時間かきま ぜた。溶液を３０ｍｌの６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。次に水 溶液を有機残留物からデカンテーションした。有機残留物をジクロロメタンにと り、１０％クエン酸水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、濃縮した。１：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で 、混合物のフラッシュクロマトグラフィーを利用すれば分離されたジアステレオ マーが得られるであろう。例２６ ２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ アゾールエステルの製造 Ａの部：メタノール１００ｍｌ中メチル２−（ブロモメチル）−アクリレート（ ２６．４ｇ、０．１４８モル）の溶液を、メタンスルフィン酸ナトリウム（１５ ．１ｇ、０．１４８モル）で１０分間にわたり室温において少しずつ処理した。 次に溶液を室温で１．２５時間かきまぜ、溶液を真空で濃縮した。次に残留物を 水にとり、酢酸エチルで四回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和塩化ナト リウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体 を得た。２０．７ｇを煮沸アセトン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにとり、 放置すると純粋なメチル２−（メチルスルホニルメチル）アクリレートの結晶１ ８．０ｇ、６８％、ｍｐ６５〜６８℃を生じた。 Ｂの部：テトラヒドロフラン１５ｍｌ中メチル２−（メチルスルホニルメチル） アクリレート（９７０ｍｇ、５．４４ミリモル）の溶液を、水７ｍｌ中水酸化リ チウム（２７０ｍｇ、６．４ミリモル）の溶液で処理した。溶液を室温で５分処 理し、次に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝１まで酸性にし、溶液を酢酸エ チルで三回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、濃縮して７９３ｍｇ、８９％の２−（メチルスルホニルメチル）ア クリル酸、ｍｐ１４７〜１４９℃を得た。 Ｃの部：メタノール２０ｍｌ中２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸（７ ００ｍｇ、４．２６ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で炭素上１０％パラジウ ムと共にFisher-Porterびんに入れた。反応容器を封じ、窒素で五回掃気し、次 に水素で五回掃気した。圧力を５０ポンド／平方インチゲージ圧に１６時間保ち 、次に水素を窒素で置換し、セライト詰め物に通して溶液を濾過して触媒を除き 、濾液を真空で濃縮して６８２ｍｇ、９６％の２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３−メ チルスルホニルプロピオン酸を得た。 Ｄの部：無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍｌ中、２−（Ｒ，Ｓ）−メチ ル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸（２６３．５ｍｇ、１．５８５ミリ モル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３２２．２ｍｇ、２ ．１３ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９．１ｍｇ、１．７４ミリモル）の溶液を ０℃に冷却し、窒素下で０．５時間かきまぜた。次にこの溶液を求める保護アミ ノまたはスルホンアミド等配電子体中間体で処理し、室温で１６時間かきまぜた 。 溶液を６０ｍｌの６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。次に水溶液を 有機残留物からデカンテーションした。有機残留物をジクロロメタンにとり、１ ０％クエン酸水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過 し、濃縮して求める生成物を得た。例２７ Ｌ−（＋）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソ酪酸からスルホン阻害剤の製造 Ａの部：丸底フラスコに求める保護アミノまたはスルホンアミド等配電子体中間 体（２．５７５ミリモル）を入れ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（３３９．１ｍｇ、１．７４ミリモル、 ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌ中）の存在下Ｌ−（＋）−Ｓ−アセチル−β−メルカプト酪 酸にカップリングさせ、室温で１６時間かきまぜた。溶液を真空で濃縮し、残留 物を酢酸エチルにとり、１Ｎ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗 浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得、これを酢酸エ チルで溶離するＳｉＯ2上のラジアル クロマトグラフィーにより精製して純粋 な生成物を得ることができた。 Ｂの部：メタノール１０ｍｌ中Ａの部の生成物（０．８５ミリモル）の溶液を無 水アンモニアで０℃において約１分処理した。溶液をこの温度で１６時間かきま ぜ、次いで真空で濃縮して望む生成物を得た。このものはそれ以上精製すること なく次の工程に直接使用できる。 Ｃの部：乾燥トルエン１０ｍｌ中Ｂの部の生成物（０．８４１ミリモル）の溶液 を、窒素下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ ）（１２８．１ｍｇ、０．８４１ミリモル）およびヨードメタン（１１９．０ｍ ｇ、０．８４１ミリモル）により迅速に連続して処理した。室温で０．５時間後 、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食 塩水で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した後 求める生成物を得た。このものは次の工程に直接使用できる。 Ｄの部：氷酢酸３０ｍｌ中Ｃの部の生成物（０．７３ミリモル）および過ホウ酸 ナトリウム（５００ｍｇ、３．２５ミリモル）の溶液を５５℃に１６時間加温し た。溶液を真空で濃縮し、次に残留物を酢酸エチルにとり、水、飽和ＮａＨＣＯ3 の水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して求める 生成物を得た。スルホニル化合物をスルホンアミドにカップリングさせる一般手順 スルホニルアルカノイル化合物（約１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ アゾール（１．５ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２ミリモル）の混合物を、ＤＭ Ｆのような適当な溶媒に溶かし、約３０分０℃で反応させた。望む保護アミノま たはスルホンアミド等配電子体中間体（１．０５ミリモル）をＤＭＦに溶かし、 上記混合物へ加え、反応を起こす十分な時間にわたり室温でかきまぜた。次の溶 液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、例えば酢酸エチルで抽出した。抽出液を 洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、得られた物質を適当な溶媒または溶 媒混合物、例えばヘキサン類および酢酸エチル、から結晶化させて生成物を得た 。例２８ ２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸の製造 Ａの部：メタノール２０ｍｌ中Ｄ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプチオ イソ酪酸ｔ−ブチルエステル１０ｇの溶液へ、アンモニアガスを０℃で通じた。 次に反応物を室温まで温め、一晩かきまぜ、減圧下で濃縮した。生じた固体（ベ ンズアミド）と液体との混合物を濾過して５．２１ｇのうすい色をした油状物を 得た。このものはそれから凝固した。この物質は２（Ｓ）−メチル−３−メルカ プトプロピオン酸ｔ−ブチルエステルであると同定された。 Ｂの部：トルエン７５ｍｌ中２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ −ブチルエステル５．２１ｇの溶液へ、０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４ ０］−７−ウンデセン４．５０ｇとヨウ化メチル１．９４ｍｌを加えた。室温で ２．５時間かきまぜた後、揮発性物質を除き、酢酸エチルを加え、希塩酸、水、 食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して２．８２ｇの淡色油状物を得た。このものは ２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルである と同定された。 Ｃの部：酢酸５０ｍｌ中２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ −ブチルエステル２．８２ｇの溶液へ、過ホウ酸ナトリウム５．５８ｇを加え、 混合物を５５℃に１７時間加熱した。反応物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し 、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して２（Ｓ）−メチル−３− （メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル２．６８ｇを白色固体と して得た。 Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチル エステル２．６８ｇ、２０ｍｌの４Ｎ−塩酸／ジオキサンを加え、混合物を室温 で１９時間かきまぜた。溶媒を減圧下で除いて２．１８ｇの粗製生成物を得、こ れを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより１．４４ｇの２（Ｓ）−メ チル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸を白色結晶として得た。例２９ ［１Ｓ−［１Ｒ*（Ｒ*），２Ｓ*］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−メ チルプロピル）（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フ ェニルメチル）プロピル］−２−メチル-３−（メチルスルホニル）プロパンア ミドの製造 Ａの部：イソプロピルアルコール６５０ｍｌ中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− ３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ 、０．１６８モル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４モル、２０当 量）の溶液を１．２５時間加熱環流した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し 、次にかきまぜているヘキサン１ｌ中に注ぐと、溶液から生成物が晶出した。生 成物を濾別し、風乾して５７．５６ｇ、９２％のＮ−［３（Ｓ）−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］Ｎ−イソブチルア ミン、 ｍｐ１０８．０〜１０９．５℃、ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３７１を得た。 Ｂの部：ジクロロメタン１５ｍｌ中Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］Ｎ−イソブチルアミン（１．５ ３５６ｇ、４．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（５２２ｍｇ、５．１７ ミリモル）の溶液を、室温において３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロ リド（１．００８７ｇ、４．２６ミリモル）で１４時間処理した。溶媒を真空で 除き、残留物を酢酸エチルにとり、次いで１ＮＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3水溶 液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して２．１４７ ｇ、９０．５％の白色固体、ｍｐ１２４−１２７℃、ＨＲＦＡＢ ＭＳ；Ｍ＋Ｌ ｉ；Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ7Ｓ＋Ｌｉに対する計算値：５７７．２５６０。実測値：５７ ７．２６０４。 Ｃの部：メタノール３０ｍｌ中カルバミン酸、Ｂの部からの生成物（５１３ｍｇ 、０．９０ミリモル）、の溶液を、パラジウム黒触媒２０ｍｇおよびギ酸１０ｍ ｌと室温で１５時間かきまぜた。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を真空 で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとった。酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水 溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮するこ とにより白色固体、３８６ｍｇ、９８％、融点１２３〜１３０℃、ＦＡＢ ＭＳ ；Ｍ＋Ｌｉ+＝４４３を得た。このものはそれ以上精製せずに次の段階で直接使 用した。 Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１２８ｍｇ、 ０．７７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７９．９ｍｇ、１ ．１７ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１７７．３ｍｇ、０．９２ミリモル）からなる混合 物を１．５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、０℃で３０分反応 させた。Ｃの部からのアミン（３５９ｍｇ、０．８２ミリモル）を１ｍｌのＤＭ Ｆに溶かして上記混合物へ加え、室温で４８時間かきまぜた。次に溶液を飽和Ｎ ａＨＣＯ3水溶液７５ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液 を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳ Ｏ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明油状物２２０ｍｇを得た。この物 質をヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化させることにより１７８ｍｇ、４０％ の純粋な生成物、融点１３０〜１３３℃を得た。ＨＲＦＡＢ ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ+ ；Ｃ27Ｈ40Ｎ2Ｏ8Ｓ2Ｌｉに対する計算値：５９１．２３８６。実測値：５９１ ．２３９６。例３０ ［１Ｓ−［１Ｒ*（Ｒ*），２Ｓ*］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（３−メ チルブチル）（４−アミノフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチ ル）プロピル］−２−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造 Ａの部：イソプロピルアルコール９０ｍｌ中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３ （Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）エポキシ−４−フェニルブタン（１１．５４ｇ、 ３８．８１ミリモル）およびイソアミルアミン（６６．９０ｇ、０．７６７モル 、１９．９当量）の溶液を３．１時間加熱環流した。溶液を室温まで冷却し、真 空で部分的に濃縮し、残留する溶液を２００ｍｌのかきまぜたヘキサン中に注ぐ と溶液から生成物が晶出した。生成物を濾別し、風乾して１１．７６ｇ、７９％ のＮ−［［３（Ｓ）−フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ−２（Ｒ）−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン、ｍｐ １ １８−１２２℃、ＦＡＢ ＭＳ：ＭＨ+＝３８５を得た。 Ｂの部：Ｎ−［［３（Ｓ）−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−２（Ｒ） −ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ−［（３−メチルブチル）］アミン（１ ．１８１２ｇ、３．０７ミリモル）およびトリエチルアミン（３２５．７ｍｇ） ３．２２ミリモル）のジクロロメタン２０ｍｌの溶液を、４−ニトロベンゼンス ルホ ニルクロリド（７６７ｍｇ、純度９０％、３．１１ミリモル）で室温において１ ０分処理した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルにとり、次に１ＮＫＨ ＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、 濾過し、濃縮して２．３２３０ｇの黄かっ色固体を得た。これを酢酸エチルと石 油エーテルから結晶化させることにより８７０ｍｇ、５０％、ｍｐ１３０−１３ ２℃の純粋な生成物、ＨＲＦＡＢ ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ； Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ7ＳＬｉに対する計算値：５７６．２３１６。実測値：５７６．２ ３５０。 Ｃの部：メタノール４０ｍｌ中Ｂの部からの生成物（５７４ｍｇ、１．０１ミリ モル）の溶液（この溶液は完全に均一ではなかった）を炭素上１０％パラジウム 触媒７０ｍｇで処理し、４２ポンド／平方インチゲージ圧で室温において１５時 間水素化した。ケイソウ土に通して触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮して白色固 体を得、これをクロロホルムから結晶化させた、ｍｐ１２３−１２７℃、ＦＡＢ ＭＳ；Ｍ＋Ｌｉ+＝４１２、４００ｍｇ、９１％。このものはそれ以上精製せ ずに次の段階で直接用いた。 Ｄの部：２（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニルプロピオン酸（１１２．３ｍ ｇ、０．６７５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５９．１ｍ ｇ、１．０４ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４７．８ｍｇ、０．７７ミリモル）の 混合物を１．０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、０℃で３０分 反応させた。Ｃの部からのアミン（２６１．９ｍｇ、０．６４６ミリモル）をＤ ＭＦ０．５ｍｌに溶かして上記混合物へ加え、室温で１６．５時間かきまぜた。 次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液７５ｍｌ中に注入し、酢酸エチルで抽出した 。酢酸エチル抽出液を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で 洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色フォーム３２６．３ ｍｇを得た。この物質を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーにより精製して２１３．６ｍｇ、６４％の純粋な生成物を白色フォ ーム、ＦＡＢ ＭＳ；ＭＨ+＝５５４、として得た。例３１ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホ ニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカ ルバミン酸、フェニルメチルエステルの製造 ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチ ルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェ ニルメチルエステル０．３０ｇ（０．５７１ミリモル）を、無水硫酸銅（１．２ ０ｇ）とチオシアン酸カリウム（１．５０ｇ）とのよく混合した粉末へ加え、次 いで乾燥メタノール（６ｍｌ）を加え、生じた黒かっ色懸濁系を２時間環流加熱 した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５ｍｌ）で希釈し、加熱環流した。反応 混合物へエタノールを加え、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得、こ れをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ８０：２０）にかけて求める 化合物０．２６ｇ（７８％）を固体として得た。例３２ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（２ −メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸 フェニルメチルエステルの製造 方法１： ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スル ホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル カルバミン酸、フェニルメチルエステル（０．２５ｇ、０．４２９ミリモル）を 、ジオキサン（５ｍｌ）中亜硝酸イソアミル（０．１１６ｍｌ、０．８５８ミリ モル）の溶液へ加え、混合物を８５℃で加熱した。窒素放出の停止後、反応混合 物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ５：３）に より精製し、０．１３０ｇ（５３％）の求める生成物を固体として得た。 方法２： 酢酸エチル（１００ｍｌ）中粗製べンゾチアゾール−６−スルホニルクロリド を、Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フ ェニル］−Ｎ−イソブチルアミン（１．０３ｇ、２．７８ミリモル）へ加え、次 いでＮ−メチルモルホリン（４ｍｌ）を加えた。室温で１８時間かきまぜた後、 反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、クエン酸（５％、１００ｍｌ ）、重炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シ リカゲル、酢酸エチル：ヘキサン １：１）にかけて０．３４０ｇ（２３％）の 求める生成物を得た。例３３ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−５−イル）スルホ ニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカ ルバミン酸、フェニルメチルエステルおよび２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２− アミノベンゾチアゾール−７−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミ ノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニルメチルエステ ルの製造 ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプ ロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニル メチルエステル０．３６ｇ（０．６８５ミリモル）を、無水硫酸銅（１．４４ｇ ）とチオシアン酸カリウム（１．８０ｇ）とのよく混合した粉末へ加え、次いで 乾燥メタノール（１０ｍｌ）を加え、生じた黒かっ色懸濁系を２時間環流加熱し た。反応混合物を濾過し、濾液を水（５ｍｌ）で希釈し、環流加熱した。反応混 合物へエタノールを加え、冷却し、濾過した。濾液を濃縮したときに生じた残留 物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）にかけて０．１８ｇ（ ４５％）の７−異性体を固体として得た。カラムを（酢酸エチル：ヘキサン３： ２）で更に溶離することにより０．８０ｇ（２０％）の５−異性体を固体として 得た。例３４ ３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニ ルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノールの製造 Ａの部：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４− フェニル−２（Ｓ）−ブタノール メタノール８００ｍｌとテトラヒドロフラン８００ｍｌとの混合物中Ｎ−ベンジ ルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（７５ｇ、０． ２モル）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１３．１７ｇ、０．３４８モル、 １．５４当量）を１００分にわたり加えた。溶液を室温で２時間かきまぜてから 真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル１０００ｍｌに溶かし、１Ｎ ＫＨＳＯ4 、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾 燥し、濾過し、真空で濃縮して油状物を得た。粗製生成物をヘキサン１０００ｍ ｌ中に６０℃で溶かし、室温まで放冷すると結晶を生じた。これを濾別し、多量 のヘキサンで洗浄した。次にこの固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶 して３２．３ｇ、４３％、のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ −１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール、ｍｐ１５０−１５１℃、 ＦＡＢ ＭＳ：ＭＬｉ+＝３４０。 Ｂの部：３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ ）−エポキシ−４−フェニルブタン 無水エタノール９７０ｍｌ中水酸化カリウム（６．５２ｇ、０．１１６モル、１ ，２当量）の溶液を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１− クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール（３２．３ｇ、０．０９７モル） で処理した。この溶液を室温で１５分かきまぜ、次に真空で濃縮して白色固体を 得 た。この固体をジクロロメタンに溶かし、水洗し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、 濾過し、真空で濃縮して白色固体を得た。固体をヘキサンおよび酢酸エチルから 結晶化させることにより２２．３ｇ、７７％の３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキ シカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン、ｍｐ １０２−１０３℃、ＦＡＢ ＭＳ：ＭＨ+＝２９８。 Ｃの部：Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロ キシ−４−フェニル］Ｎ−イソブチルアミン イソプロピルアルコール６５０ｍｌ中Ｎ−ベンジルカルボニル−３（Ｓ）−アミ ノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ、０．１６８モ ル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４モル、２０当量）の溶液を１ ．２５時間加熱還元した。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、次に１ｌのか きまぜたヘキサン中に注ぐと生成物が溶液から晶出した。生成物を濾過し、風乾 して５７．５６ｇ、９２％のＮ［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン、ｍｐ１０８． ０−１０９．５℃、ＭＨ+ｍ／ｚ＝３７１。 Ｄの部：フェニルメチル［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロ ピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル］カルバメート Ｃの部から得たアミン（９３６．５ｍｇ、２．５３ミリモル）とトリエチルアミ ン（２．８８．５ｍｇ、２．８５ミリモル）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶か し、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４６１ｍｇ、２．６１ミリモル ）で処理した。溶液を室温で１６時間かきまぜ、次いで真空で濃縮した。残留物 を酢酸エチルに溶かし、この溶液を１Ｎ ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3食塩水で 洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、透明油状物１．２３４ｇ を得た。この油状物をエーテルとヘキサンから結晶化させた。７２９．３ｍｇ、 ５６．５％、ｍｐ９５〜９９℃、ＦＡＢ ＭＳ：ＭＨ+＝５１１。 Ｅの部：３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキ シフェニルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノール メタノール１０ｍｌ中Ｄの部から得たフェニルメチル［２（Ｒ）−ヒドロキシ− ３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル） アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバメート（６７１．１ｍｇ、 １．３１ミリモル）の溶液を、炭素上１０％パラジウム５０ｍｇを用い、４０ポ ンド／平方インチゲージ圧において、室温で１５時間水素化した。ケイソウ土に 通して触媒を濾別し、濾液を濃縮して白色フォーム、４７４．５ｍｇ、９６％、 ＦＡＢ ＭＳ：ＭＨ+＝３７７。例３５ １，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリドの製造 方法１： 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．２５ｇの溶液へ０℃において窒素下に 塩化スルフリル７．８４ｇを加えると固体が生成した。１５分かきまぜた後、６ ．４５ｇの１，３−ベンゾジオキソールを加え、混合物を１００℃で２時間加熱 した。反応物を冷却し、氷水中に溶ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、濾過し、濃縮して７．３２ｇの粗製物質を黒色油状物として得た 。これを２０％塩化メチレン／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけ、１．９ｇの（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル クロリドを得た。 方法２： 機械かきまぜ機、冷却コンデンサー、加熱マントルおよび圧力平衡滴下ロート を取り付けた２２１丸底フラスコへ、三酸化硫黄ＤＭＦ複合体（２７７８ｇ、１ ８．１モル）を加えた。次にジクロロエタン（４ｌ）を加え、かきまぜを開始し た。次に１，３−ベンゾジオキソール（１９０５ｇ、１５．６モル）を滴下ロー トから５分にわたり加えた。次に温度を７５℃に上げ２２時間保持した（ＮＭＲ は、反応が９時間後に終ったことを示した）。反応物を２６°に冷却し、温度を ４０℃以下に保つような速度で塩化オキサリル（２２９０ｇ、１８．１モル）を 加えた（１．５時間）。混合物を６７℃に５時間加熱し、次いで氷浴で１６℃に 冷却した。反応物を、温度が２０℃以下に保たれる速度で水（５ｌ）で失活させ た。水の添加終了後、混合物を１０分かきまぜた。層を分け、有機層を再び水（ ５ｌ）で二回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（５００ｇ）で乾燥し、濾過 して乾燥剤を除去した。溶媒を真空下で５０℃で除いた。得られた温液体を放冷 すると、固体が生じ始めた。１時間後、固体をヘキサン（４００ｍｌ）で洗浄し 、濾過し、乾燥して求める塩化スルホニル（２８２３ｇ）を得た。ヘキサン洗液 を濃縮し、生じた固体を４００ｍｌのヘキサンで洗浄し、更に塩化スルホニル（ ４６４ｇ）を得た。合計収量は３２８７ｇ（１，３−ベンゾジオキソールに基づ き９５．５％）であった。 方法３： １，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリドをＥＰ５８３９６０に開 示された手順に従って調整した（参考としてここに取り入れた）。例３６ １−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（ ２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ −４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールの製造 方法１： 機械かきまぜ機を取り付けた５０００ｍｌ三頚フラスコに、Ｎ−［３（Ｓ）− ［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ ニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩（３５４．７ｇ、０．７モル ）および１，４−ジオキサン（２０００ｍｌ）を加えた。次の炭酸カリウム（２ ４ １．９ｇ、１．７５モル）の水（２５０ｍｌ）溶液を加えた。得られた不均一混 合物を室温で２時間かきまぜ、次いで１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）に溶か した１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド（１６２．２ｇ、０ ．７３５モル）を１５分にわたり加えた。反応混合物を室温で１８時間かきまぜ た。反応器へ酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）を入れ、かきまぜ を更に１時間続けた。水層を分離し、更に酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した 。合わせた酢酸エチル層を２５％食塩溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マ グネシウム上で乾燥した。濾過し、硫酸マグネシウムを酢酸エチル（２００ｍｌ ）で洗浄した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去して求めるスルホンアミドを粘稠 な黄色の泡立つ油状物（４４０．２ｇ、収率１０５％）として得た。ＨＰＬＣ／ ＭＳ（エレクトロスプレー）（ｍ／ｚ６０１［Ｍ＋Ｈ］+）。例３７ １−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（ ２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル-２（Ｒ）− ブタノール・メタンスルホン酸塩の製造 方法１： 粗製１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］− Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）ア ミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール（６．２ｇ、０．０１０モル）を メタノール（４０ｍｌ）に溶かした。次にこの溶液へメタンスルホン酸（０．９ ６９ｇ、０．０１０モル）と水（５ｍｌ）を加えた。この混合物を、炭素上２０ ％Ｐｄ（ＯＨ）2（２５５ｍｇ、含水量５０％）を入れた５００ｍｌのＰａｒｒ 水素化ボトルに入れた。ボトルを水素化器に置き、窒素で５回、水素で５回掃気 した。反応を３５℃で６３ポンド／平方インチ水素圧で１８時間進行させた。更 に触媒（１２５ｍｇ）を追加し、掃気後、更に２０時間水素化を続けた。セライ トに通して混合物を濾過し、セライトをメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した 。メタノールの約三分の一を減圧下で除いた。残存するメタノールを８０トルで トルエンとの共沸蒸留により除いた。トルエンを１５、１０、１０そして１０ｍ ｌずつ加えた。生成物が混合物から晶出した。これを濾過し、１０ｍｌずつのト ルエンで二回洗浄した。固体を室温において１トルで６時間乾燥してアミン塩（ ４．５ｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）は望む生成 物と一致した（ｍ／ｚ４２、［Ｍ＋Ｈ］+）。 方法２： Ａの部：Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（ Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩 （２８００ｇ、５．５３モル）およびＴＨＦ（４ｌ）を、機械かきまぜ機を具え た２２ｌ丸底フラスコに加えた。炭酸カリウム（１９２１ｇ、１３．９モル）を 水（２．８ｌ）に溶かしてＴＨＦスラリーへ加えた。次に混合物を１時間かきま ぜた。１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド（１２８１ｇ、５ ．８モル）をＴＨＦ（１．４ｌ）に溶かし、２５分にわたり反応混合物へ加えた 。更に２００ｍｌのＴＨＦを用いて滴下ロートをすすいだ。反応物を１４時間か きまぜ、次に水（４ｌ）を加えた。この混合物を３０分かきまぜ、層を分けた。 層を取り出し、水層をＴＨＦ（５００ｍｌ）で二回洗浄した。合わせたＴＨＦ層 を硫酸マグネシウム（５００ｇ）で１時間乾燥した。次にこの溶液を濾過して乾 燥剤を除き、その後の反応に用いた。 Ｂの部：粗製１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホ ニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメ チル）アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールのＴＨＦ溶液へ水（５０ ０ｍｌ）次いでメタンスルホン酸（５３１ｇ、５．５モル）を加えた。溶液をか きまぜて完全に混合し、５ガロンオートクレーブへ加えた。Pearlman触媒（Ｃ上 ２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／水５０％２００ｇ）をこのオートクレーブへＴＨＦ（５ ００ｍｌ）の助けを借りて加えた。反応器を窒素で４回また水素で４回掃気した 。 反応器に６０ポンド／平方インチゲージ圧の水素を入れ、毎分４５０回転のかき まぜを開示した。１６時間後のＨＰＬＣ分析は少量のモノ−ベンジル中間体が依 然存在することを示した。更に触媒（５０ｇ）を追加し、反応一晩進めた。次に 溶液をセライト（５００ｇ）に通して濾過することにより触媒を除き、五回に分 けて真空下で濃縮した。各部分へトルエン（５００ｍｌ）を加え、真空下で除い て残留水を共沸により除去した。残った固体を三部分に分割し、各々をメチルｔ −ブチルエーテル（２ｌ）で洗浄し、濾過した。残存する溶媒は、室温において １トル未満の真空オーブン中で除去することにより２７１４ｇの予期した塩を得 た。 必要に応じ、生成物を下記の手順で更に精製できる。計５００ｍｌのメタノー ルおよび上記方法から得た物質１７０ｇを加熱して環流させすべてを溶解させた 。溶液を冷却し、２００ｍｌのイソプロパノールを加え、次に１０００〜１３０ ０ｍｌのヘキサンを加えると白色固体が沈澱した。０℃まで冷却し、この沈澱を 集め、ヘキサンで洗浄して求める物質１２３ｇを得た。この手順により、アルコ ールジアステレオマーの９５：５混合物であった元の物質は、求めるジアステレ オマー９９：１より大となった。例３８ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホ ニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルア ミンの製造 Ａの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロ ピルカルバミン酸、フェニルメチルエステル 無水塩化メチレン４０ｍｌ中Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２ Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン３．１９ｇ（８．６ミ リモル）の溶液へ０．８７ｇのトリエチルアミンを加えた。溶液を０℃に冷却し 、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロリド１．９０ｇを 加え、０℃で１５分、次に室温で１７時間かきまぜた。酢酸エチルを加え、５％ クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物質 を得た。これをジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶することにより４．７７ ｇの純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ ル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピルカルバン酸フェニルメチルエステルを得た。 Ｂの部：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピルアミンの製造 テトラヒドロフラン４５ｍｌおよびメタノール２５ｍｌ中２Ｒ−ヒドロキシ− ３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチル プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸、フェニ ルメチルエステル４．１１ｇの溶液を、１０％パラジウム／炭素１．１ｇ上で、 ５０ポンド／平方インチゲージ圧の水素下に１６時間水素化した。触媒を濾別し 、濾液を濃縮して１．８２ｇの求める２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］− １Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンを得た。例３９ ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリドの製造 Ａの部：Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）チオ尿素の製造 スルファニルアミド（８６ｇ、０．５モル）、チオシアン酸アンモニウム（７６ ．０ｇ、０．５モル）および希塩酸（１．５Ｎ、１ｆ）からなる混合物を機械撹 拌し、２時間加熱環流した。約２００ｍｌの水を留去して反応混合物を濃縮し固 体を得た。固体を濾過し、冷水で洗浄し、風乾することにより求める生成物６７ ．５ｇ（５９％）を白色粉末として得た。 Ｂの部：２−アミノ−６−スルホンアミドベンゾチアゾールの製造 クロロホルム（２００ｍｌ）中臭素（４３．２０ｇ、０．２７モル）を、クロロ ホルム（８００ｍｌ）中Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）チオ尿素（２７． ７２ｇ、０．１２０モル）の懸濁液へ１時間にわたり加えた。添加後、反応混合 物を４．５時間加熱環流した。クロロホルムを真空で除去し、更にクロロホルム を追加して繰り返し残留物を蒸留した。得られた固体を水（６００ｍｌ）次いで 水酸化アンモニウム（塩基性にするまで）で処理し、次に１時間環流加熱した。 冷却した反応混合物を濾過し、水洗し、風乾して２２．０ｇ（８０％）の望む生 成物を白色粉末として得た。 Ｃの部：ベンゾチアゾール−６−スルホン酸の製造 ジオキサン（３００ｍｌ）中２−アミノ−６−スルホンアミド−ベンゾチアゾー ル（１０．０ｇ、４３．６７ミリモル）の懸濁液を加熱環流した。反応混合物へ イソアミルナイトライト（２４ｍｌ）を二回に分けて加えた。激しいガス放出が 観察され（この反応は予防措置として防御物のうしろで行なった）、そして２時 間後、反応容器内に赤い沈澱が析出した。反応混合物を熱時濾過し、固体をジオ キサンで洗浄し、乾燥させた。固体をメタノール−水から再結晶した。２日後に 少量の沈澱を生じた。この沈澱を濾別し、母液を真空で濃縮して純粋な生成物の 淡赤−橙色固体（８．０ｇ、８５％）を得た。 Ｄの部：６−クロロスルホニルベンゾチアゾールの製造 ジクロロエタン（１５ｍｌ）中ベンゾチアゾール−６−スルホン酸（０．６０ｇ 、２．７９ミリモル）の懸濁液へ塩化チオニル（４ｍｌ）を加え、反応混合物を 加熱環流させ、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を反応混合物へ加えて透明な溶 液とした。１．５時間の環流後、溶媒を真空で除き、過剰のＨＣｌと塩化チオニ ルをジクロロエタンと共に蒸発させることにより追い出した。例４０ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スルホニ ル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカル ミバン酸フェニルメチルエステルの製造 Ｅt3Ｎ（０．３５ｍｌ、２．５ミリモル）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中Ｎ −［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４ −フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（０．５ｇ、１．３５ ミリモル）の溶液へ、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリド（０ ．３４ｇ、１．４５ミリモル）を加え、０℃で３０分かきまぜた。室温で１時間 かきまぜた後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈し、冷１ＮＨＣｌ（ ３×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）およ び水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得 られた残留物を、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して求める生成物を白色無定形固体として得た。この固体をＭ ｅＯＨから結晶化させ白色粉末（０．６５ｇ、収率８４％）として得た。ｍｐ８ ２−８４℃、ＨＲＭＳ−ＦＡＢ：Ｃ30Ｈ37Ｎ2Ｏ7Ｓに対する計算値５６９．２３ ２１（ＭＨ+）、実測値５６９．２３２３。例４１ ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）（２−メチ ルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン塩酸塩の製造 Ａの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２− メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ −ブチルエステルの製造 テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフ ェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピルアミン３．７ｇ（９．４５ミリモル）とＢＯＣ−ＯＮ（２．３３ｇ 、９．４５ミリモル）とトリエチルアミン（０．９５４ｇ、９．４５ミリモル） の混合物を１６時間かきまぜ、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ ０ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍｌ）およびクエン酸（５ ％、１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して１．１８ｇ（９４ ％）の求める生成物を白色固体として得た。 Ｂの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イ ル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造 ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプ ロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル エステル（１．１２ｇ、２．２７９ミリモル）を、無水硫酸銅（４．４８ｇ）と チオシアン酸カリウム（５．６０ｇ）とのよく混合した粉末へ加え、次に乾燥メ タノール（３５ｍｌ）へ加え、生じた黒かっ色懸濁系を２時間加熱環流した。得 られた混合物は灰色に変った。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍｌ）で希 釈し、環流加熱した。反応混合物へエタノールを加え、冷却し、濾過した。濾液 を濃縮したとき得られる残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール ９０：１０）にかけて０．８０ｇ（７８％）の脱保護された化合物を固体とし て得た。これを下記の手順により直接再保護した：（２．２５ｇ、５．００５ミ リモル）ＢＯＣ−ＯＮ（１．２４ｇ）、およびトリエチルアミン（０．５０５ｇ 、５．００５ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中室温で１８時間か きまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶か し、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍｌ）およびクエン酸（５％、１００ｍｌ ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して残留物を得、これをクロマトグラ フィー（酢酸エチル：ヘキサン ３：１）にかけて１．８ｇ（６５％）の求める 生成物を固体として得た。 Ｃの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホ ニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカ ルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造 ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スル ホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、３．２７５５ミリモル）を、ジ オキサン（２０ｍｌ）中イソアミルナイトライト（０．８８ｍｌ）の溶液へ加え 、混合物を８５℃で加熱した。窒素放出が停止した後、反応混合物を濃縮し、残 留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）により精製するこ とによって１．２５ｇ（７８％）の求める生成物を固体として得た。 Ｄの部：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホ ニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルア ミン・塩酸塩の製造 ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］（ ２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン 酸ｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、２．３３８５ミリモル）をジオキサン／Ｈ Ｃｌ（４Ｎ、１０ｍｌ）に加え、室温で２時間かきまぜ、濃縮した。過剰のＨＣ ｌをトルエンで追い出し、１．０ｇ（定量的収量）の求める生成物を得た。例４２ ２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸の製造 Ａの部：メタノール１．０ｌ中Ｄ−（−）−３−アセチル−β−メルカプトイソ 酪酸２００ｇ（１．２３モル）の溶液へ、氷浴で冷却しつつ温度を１０℃以下に 保ちながら、メタノール５００ｍｌに溶かした水酸化カリウム１６１．０ｇ（２ ．４７モル）を加えた。更に２０分かきまぜた後、温度を２０℃以下に保ちなが ら硫酸ジメチル１１７ｍｌ（１５６ｇ、１．２３モル）を加えた。氷浴を除き、 混合物を更に６０分かきまぜた。塩を濾別し、溶媒を減圧下で除き、酢酸エチル を加えた。水層を分離後、これを濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、無水 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１６４ｇ（９９％）の求める２ Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロピオン酸、ｍ／ｅ＝１３３（Ｍ−Ｈ）を得 た。 Ｂの部：氷浴で１８℃に冷却したアセトン１５０ｍｌおよび水３０ｍｌ中２Ｓ− メチル−３−（メチルチオ）プロピオン酸１０．０ｇ（７４．６ミリモル）の溶 液へ、オキソン１６１．８ｇ（２６３ミリモル）を加えた。物質のおよそ半分が 加わった後に温度が２４℃に上昇したので添加を中止した。温度が１８℃に下が ってから添加を続けた。１５〜２０℃で１５分かきまぜた後、浴を除き、反応物 を室温で１時間かきまぜた。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を約４０ｍ ｌに濃縮し、残留物を２００ｍｌの酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１１．４ｇの油状物を得た。これ を最少量の酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えて沈澱を生成させた。この沈澱 を集め６．９５ｇの求める生成物、ｍ／ｅ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）を得た。例４３ １−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）スル ホニル］アミノ］−３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−４−フ ェニルブタン−２Ｒ−オールの製造 Ｅt3Ｎ（０．３５ｍｌ、２．５ミリモル）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中 Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミン（０．５ｇ、１．３ ５ミリモル）の溶液へ、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリド（ ０．３４ｇ、１．４５ミリモル）（ＥＰ５８３９６０ Ａ２、１９９４の文献手 順に従って調製）を加え、０℃で３０分かきまぜた。室温で１時間かきまぜた後 、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈し、冷１Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍ ｌ）、水（２×２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）、水（３×２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。生じた残留物をヘ キサン中３５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し て求める１，４−ベンゾジオキサン−スルホンアミドを白色無定形固体として得 た。これをＭｅＯＨから結晶化させ白色粉末（０．６５ｇ、８４％）として得た ：ｍｐ８２−８４℃、ＨＲＭＳ−ＦＡＢ：Ｃ30Ｈ37Ｎ2Ｏ7Ｓに対する計算値５６ ９．２３２１（ＭＨ+）、実測値５６９．２３２３。例４４ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（アセチルチオ）プロパンアミドの製造 Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７９ｇ、１１．６ミリモル）を、乾燥 ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中Ｄ−（−）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイ ソ酪酸（１．２６ｇ、７．８ミリモル）の溶液へ加え、氷浴で冷却した。冷却し た溶液へＥＤＣ（１．６４ｇ、８．５ミリモル）を加え、３０分かきまぜた。こ れへ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ス ルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ルアミンを加え、これを室温まで温めながら１６時間かきまぜた。溶媒を除き、 残留物を酢酸エチルと５％硫酸水素カリウム水溶液との間に分配した。有機層を 飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濾過し、濃縮して４．４ｇの粗製油、質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５７１．８（Ｍ ＋Ｌｉ）；ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ7Ｓ2に対する計算値５６５．２０４２、実 測値５６５．２０２８。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミドの製造Ａの部から得られたＳ−アセチル化合物４．２９ｇ（７．８ミリモル）を乾燥メ タノール１００ｍｌに溶かした溶液を氷浴で冷却した。この溶液中に無水アンモ ニアを１分間通じた。溶液に栓を施し、室温まで５時間にわたりかきまぜた。内 容物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機溶液を水洗し 、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して遊離メルカ プタン３．９ｇを得、これを精製せずに使用した。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５ ２９．８（Ｍ＋Ｌｉ）；ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ6Ｓ2に対する計算値５２３． １９３７、実測値５２３．１９４２。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造 テトラヒドロフラン２５ｍｌ中、Ｂの部から得たメルカプタン１．６５ｇ（３． １５ミリモル）の溶液を氷浴で冷却した。この冷却溶液へ０．５２ｇ（３．５２ ミリモル）のＤＢＵを加え、次いで０．２２ｍｌ（３．５ミリモル）のヨウ化メ チルを加え、５分後氷浴を除いた。室温で数時間の後、内容物を回転蒸発器で濃 縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機物を硫酸水素カリウム、重炭酸ナト リウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して １．４８ｇの粗製白色フォームを得た。 Ｄの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製 造 上記Ｃの部から得たチオメチルエーテル４４０ｍｌ（０．８ミリモル）をメタノ ール１０ｍｌに溶かした溶液へ、オキソン１．５２ｇ（２４．０ミリモル）次い で水１０ｍｌを加えた。懸濁液を室温で４時間かきまぜた。混合物を回転蒸発器 で濃縮し、水５０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリ ウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製スルフォン ３９０ｍｇを得た。溶離剤として１：１酢酸エチル：ヘキサンを使用するフラッ シュクロマトグラフィーによる精製を行ない、３３０ｍｇの求める化合物、質量 スペクトル、ｍ／ｚ＝５７５．４（Ｍ＋Ｌｉ）を得た。例４５ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルフィニル）プロパンアミドの製造 氷酢酸１０ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［ （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フ ェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミド １．０４ｇ（１．９４ミリモル）の溶液へ、３０％の過酸化水素２２０ｍｇ（１ ．９４ミリモル）をかきまぜながら加えた。１時間後、水で希釈しそして飽和重 炭酸ナトリウムを注意深く加えて中和することにより反応を停止させた。得られ た水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液で洗 浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してジアス テレオマーのスルホキシドの混合物を得た。注意深いフラッシュクロマトグラフ ィーにより二つのジアステレオマーを分離したところ、２５０ｍｇの速く移動す る異性体１と２５０ｍｇの遅く移動する異性体２、および混合物４００ｍｇが得 られた。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝５５９．３（Ｍ＋Ｌｉ）異性体１、およびｍ ／ｚ＝５５９．３異性体２。例４６ ５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾールの製造 クロロスルホン酸（３５．００ｍｌ）中２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミ ダゾール（５．０ｇ、０．０２６モル）の溶液を０℃で３０分、室温で３時間か きまぜた。この結果生じた黒ずんだ反応混合物を氷−水混合物（２００ｍｌ）中 に注ぎ、室温で３０分かきまぜた。生じた沈殿を濾過し、冷水（５００ｍｌ）で 洗浄した。固体をデシケータ中ＮａＯＨペレット上で、高真空下に一晩乾燥させ 、５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール（５ ．９ｇ、７８％）を灰色粉末として得た。 （独特許ＤＥ３８２６０３６）。例４７ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ1−［（２−カルボメトキシアミノベンゾイ ミダゾール−５−イル）スルホニル］−Ｎ1−（２−メチルプロピル）アミノ］ −１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステルの 製造 ジクロロメタン（７０ｍｌ）中Ｎ−［３Ｓ−［（フェニルメトキシカルボニル） アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチルプロピ ル）アミン（５．０ｇ、１３．５ミリモル）の冷溶液へトリエチルアミン（５． ９５ｇ、５４．０ミリモル）を加え、次いで５−クロロスルホニル−２−カルボ メトキシアミノベンゾイミダゾール（４．２９ｇ、１４．８５ミリモル）を固体 のまま少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分、室温で２．５時間かきまぜ ると、この時間でアミノアルコールの反応は完了した。混合物を冷却し、濾過し 、濾液を濃縮した。生じた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶かし、冷５％ クエン酸（３×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０ｍｌ）およ び水（３×１００ｍｌ）で順次洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、真 空で乾燥した。残留物をメタノールとすりまぜ、冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ−Ｅ ｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、デシケータ中で乾燥して純粋なＮ−［２ Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベンゾイミダゾール− ５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（６．０２ｇ、７２％ ）を淡かっ色粉末として得た。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｌｉ）；ＨＲ ＭＳ：Ｃ31Ｈ38Ｎ5Ｏ7Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：６２４．２４９２、実測値 ６２４．２４８８。例４８ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ス ルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ルアミン ２，５Ｎメタノール性ＫＯＨ（２．００ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３− ［［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］ （２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバ ミン酸フェニルメチルエステル（０．３６ｇ、０．５８ミリモル）の溶液を、窒 素雰囲気下に７０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、 ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し 、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生じた残留物を１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／ Ｈ2Ｏ勾配を使用し（３０分）、流速７０ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣにより精製し た。適当なフラクションを合わせ、凍結乾燥して純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３− ［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチル プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニル−メチル）プロピルアミン（０．２２ｇ 、５８％）を白色粉末として得た。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）； ＨＲＭＳ＝Ｃ21Ｈ30Ｎ5Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４３２．２０６９、実 測値４３２．２０７１。例４９ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−５−イ ル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル ）プロピル］カルバミン酸フェニルメチルエステル ＴＨＦ（３．００ｍｌ）中２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノ−ベンゾイ ミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチル−プロピル）アミノ］−１Ｓ −（フェニルメチル）プロピルアミン（０．２２ｇ、０．３３ミリモル）の溶液 へ、トリエチルアミン（０．１１ｇ、１．１ミリモル）とベンジルオキシカルボ ニルスクシンイミド（０．０９ｇ、０．３６ミリモル）を加え、反応混合物を室 温で１６時間かきまぜた。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と飽 和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し （Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生じた残留物を１０−９０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾 配を使用し（３０分）、流速７０ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当 なフラクションを合わせ、凍結乾燥して純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ −３−［［（２−アミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メ チルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニル−メチル）プロピル］カルバミン酸 フェニルメチルエステル（０．１２ｇ、６１％）を白色粉末として得た。ＦＡＢ −ＭＳ ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ＝Ｃ29Ｈ36Ｎ5Ｏ5Ｓに対する計算 値５６６．２４３７（Ｍ＋Ｈ）、実測値５６６．２４３４。例５０ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール− ５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメ チル）プロピルアミンの製造 メタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ− ３−［［（２−カルボメトキシアミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニ ル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ カルバミン酸フェニルメチルエステル（２．５ｇ、０．４ミリモル）の溶液を１ ０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の存在下室温で６０ポンド／平方インチにおいて１６ 時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエ ーテルとすりまぜ、濾過した。このようにして得られた固体物質をエーテルで洗 浄し、真空で乾燥して純粋な２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシ アミノベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）ア ミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン（１．５ｇ、７７％）を灰色 粉末として得た。Ｒｔ＝１２．８分；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ） ；ＨＲＭＳ＝Ｃ23Ｈ32Ｎ5Ｏ5Ｓに対する計算値：４９０．２１２４（Ｍ＋Ｈ）、 実測値：４９０．２１４２。例５１ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２−アミノベンゾ チアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造 乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ中２−（Ｓ）−メチル−３−メチルスルホニル プロピオン酸（０．２４９ｇ、１．５ミリモル）の溶液へ、１．５当量のＮ−ヒ ドロキシ−ベンゾトリアゾールを加え、溶液を氷浴で冷却した。この冷却した溶 液へＥＤＣ（０．２００ｇ、１．５ミリモル）を加え、溶液を３０分かきまぜた 。これへ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル ）スルホニル］（２−メチル−プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピルアミン（０．６７３ｇ、１．５ミリモル）を加え、反応物を１６時間か きまぜた。内容物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、５％硫酸水素 カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製油を得た。酢酸エチル：ヘキサン：メタノール １：１：０．１の溶離剤を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ ラフィーにより精製して、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチル プロピル）［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）スルホニル］アミノ］ −１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（メチル−スルホ ニル）プロパンアミド；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．６（Ｍ＋Ｈ）。例５２ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−（２−ピリジル）エチルスルホニル）プロパ ンアミドの製造 Ａの部：２−（２−クロロエチル）ピリジン・塩酸塩の製造 ２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（５ｇ、４１ミリモル）を１，２−ジク ロロエタン１０ｍｌに溶かし、塩化チオニル（９．６７ｇ、８１ミリモル）を室 温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間かきまぜてから、減圧下で濃縮 した。濃縮残留物へ塩化メチレン（２０ｍｌ）を二回加え、次に減圧下で除いた 。得られた濃縮残留物を真空で乾燥し、７．１７ｇ（９８．５％）の２−（２− クロロエチル）ピリジン・塩酸塩を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ7Ｈ8Ｎ1 Ｃｌ1に対する計算値１４２．０４２４、実測値１４２．０４００。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−（２−ピリジル）エチルチオ）プロ パンアミドの製造 ２−（２−クロロエチル）ピリジン・塩酸塩（０．２０ｇ、１．１５ミリモル） 、臭化カリウム（０．２８ｇ、２．３９ミリモル）および触媒量の１８クラウン −６を２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶かし、室温で ２時間かきまぜた。Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［ （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フ ェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０ ．５ｇ、０．９６ミリモル）と１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウ ンデセン（ＤＢＵ、０．４４ｇ、２．８７ミリモル）をＤＭＡ２．５ｍｌに溶か し、この溶液へ加えた。反応混合物を室温で２４時間かきまぜ、次いでＤＭＡを 真空で除いた。、残留物をジクロロメタン１５０ｍｌにとり、有機溶液を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、 ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製品を５０：５０（ｖ／ｖ）酢酸 エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ り精製して０．３１ｇ（５１．７％）の求めるスルフィド生成物を黄色ガムとし て得た。ＨＲＭＳ：Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ6Ｓ2に対する計算値：６２８．２５１５、実 測値６２８．２５２５。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−（２−ピリジル）エチルスルホニル ）プロパンアミドの製造 Ｂの部から得たスルフィド生成物（０．２５ｇ、０．４０ミリモル）をメタノー ル９ｍｌに溶かした。次にこのメタノール溶液へオキソン（０．７４ｇ、１．２ ０ミリモル）と水１．５ｍｌを加えた。反応混合物を室温で４．５時間かきまぜ た。反応混合物を氷浴で冷却し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加えた 。メタノールを真空で除き、残留物をジクロロメタン１００ｍｌにとった。この ジクロロメタン溶液を５％ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）、食塩水（２×５０ｍ ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶液を濃縮し、真空で乾燥して ０．１２ｇ（４５．６％）の求めるスルホンを白色固体として得た。ＨＲＭＳ： Ｃ32Ｈ41Ｎ3Ｏ8Ｓ2に対する計算値６６０．２４１３、実測値６６０．２４２１ 。例５３ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［Ｎ−（２−（１−オキソピロリジン−１−イ ル）エチル）アミノカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）エ チル）アミノカルボニル］メチル］チオ］プロパンアミドの製造 ２５ｍｌ丸底フラスコ中で、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．１１ｇ 、０．９５ミリモル）、クロロ酢酸無水物（０．１６ｇ、０．９５ミリモル）お よびトリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９５ミリモル）を、塩化メチレン５ｍｌ と５℃で合わせる。反応混合物を室温まで温め、次に室温で１時間かきまぜた。 次に反応混合物を氷−水浴中で５℃に冷却した。Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３− ［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホ ニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メ ルカプトプロパンアミド（０．５０ｇ、０．９５ミリモル）およびトリエチルア ミン（９６ｍｇ、０．９５ミリモル）を５ｍｌの塩化メチレンに溶かし、上記溶 液へ温度が５℃より上に上らないように加えた。反応混合物を室温まで温め、室 温で２時間かきまぜた。トリエチルアミン（０．２０ｇ、１．９０ミリモル）を 加え、反応混合物を室温で一晩かきまぜた。反応混合物を１００ｍｌの塩化メチ レンで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍｌ）、食塩水 （２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。 生じた残留物を、塩化メチレン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２８ｇ（４３．５％）の求め るスルフィド生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ33Ｈ48Ｎ4Ｏ7Ｓ2に 対する計算値６７７．３０４３、実測値６７７．３０５１。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［Ｎ−（２−（１−オキソピロリジン −１−イル）エチル）アミノカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミド の製造 Ｂの部から得たスルフィド生成物（０．２６ｇ、０．３８ミリモル）をメタノー ル１０ｍｌに溶かした。次にオキソン（０．７１ｇ、１．１５ミリモル）と水２ ｍｌをこのメタノール溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間かきまぜ、メ タノールを減圧下で除いた。濃縮した残留物を塩化メチレン１００ｍｌにとった 。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）、食塩水（２×５０ｍｌ）で洗 浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮した残留物を、塩 化メチレン中１５％から２５％メタノール勾配で溶離するシリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィーにより精製して求めるスルホン０．１ｇを淡黄色固体と して得た。粗製生成物を調製用逆相ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸０．１％を含む 水中３０〜９０％アセトニトリル）により精製して３５ｍｇ（１２．６％）の求 める純粋なスルホン生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ33Ｈ48Ｎ4Ｏ1 0 Ｓ2に対する計算値７２５．２８９０、実測値７２５．２９０２。例５４ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラ ジン−１−イルカルボニル）エチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：１−（３−クロロプロピオニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペラジンの製造 ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（３ｇ、１６ミリモル）を塩化メチ レン１０ｍｌに懸濁し、氷／水浴で冷却した。３−クロロプロピオニルクロリド （２．０４ｇ、１６ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、内部温度を５ ℃以下に保ちつつゆっくり加えた。次にこの冷（５℃）溶液へトリエチルアミン （１．６３ｇ、１６ミリモル）を加えた。溶液を室温までゆっくり加温し、次に 室温で一晩かきまぜた。反応混合物を塩化メチレン１５０ｍｌで希釈し、５％Ｎ ａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下に乾燥して３．７１ｇの粗製生成物を得た 。粗製物質を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して１．８５ｇ（４１．８％）の１−（３−クロロプロピオニル） −４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを淡黄色固体として得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｌｉ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳＣ12 Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｃｌ1２７６．１２４０（Ｍ+）、実測値２７６．１２２７。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル ）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル］チオ］プロパンアミドの製造 １−（３−クロロプロピオニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン （０．３８ｇ、１．３８ミリモル）、臭化カリウム（０．２ｇ、１．７２ミリモ ル）および触媒量の１８−クラウン−６を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ ド（ＤＭＡ）に溶かし、室温で２．５時間かきまぜた。Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ −３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル） スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル− ３−メルカプトプロパンアミド（０．６ｇ、１．１５ミリモル）と１，８−ジア ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．１９ｇ、１．２６ミリモル） を５ｍｌのＤＭＡに溶かしてから、反応混合物へ加えた。反応混合物を室温で１ ８時間かきまぜ、次にＤＭＡを真空下で除いた。残留物を１５０ｍｌのジクロロ メタンにとり、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１０ ０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を５０ ：５０（ｖ／ｖ）酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、０．３４ｇ（３８．７％）の求めるスルフィド を白色発泡性固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ37Ｈ54Ｎ4Ｏ9Ｓ2に対する計算値７ ６３．３４１０、実測値７６３．３４３７。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル ）ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル］スルホニル］プロパンアミドの製 造 Ｂの部から得たスルフィド生成物（０．３ｇ、０．３９ミリモル）を１５ｍｌの メタノールに溶かした。次にこのメタノール溶液へオキソン（０．７２ｇ、１． １８ミリモル）と水３ｍｌを加えた。反応混合物を室温で５時間かきまぜ、メタ ノールを真空下で除いた。得られた残留物をジクロロメタン１００ｍｌにとった 。ジクロロメタン溶液を水（２×５０ｍｌ）、食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し 、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して０．２６ｇ（８３．９％）の 求めるスルホンを白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ37Ｈ54Ｎ4Ｏ11Ｓ2に対する 計算値７９５．３３０９、実測値７９５．３３１２。例５５ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ピペラジン−１−カルボニル）エチル］ スルホニル］プロパンアミド・塩酸塩の製造 Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジ ン−１−イルカルボニル）エチル］スルホニル］プロパンアミド（０．２ｇ、０ ．２５ミリモル）を、ジオキサン中４ＮＨＣｌ５ｍｌで窒素下に処理した。反応 混合物を室温で３時間かきまぜ、次に混合物を減圧下で濃縮した。濃縮残留物へ 塩化メチレン（数ｍｌ）を加え、次に減圧下で除いた。得られた残留物を真空で 乾燥することにより０．２１ｇの求める脱保護ピペラジンスルホンを白色固体と して得た。この固体を酢酸エチルとエーテルから再結晶して８０ｍｇ（４４．４ ％）の純粋な生成物を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ32Ｈ46Ｎ4Ｏ9Ｓ2に対 する計算値６９５．２７８４、実測値６９５．２８１２。例５６ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［（２−（４−オキソモルホリン−４−イル） エチル）アミノカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−（２−クロロアセチル）−２−（４−モルホリニル）エチルアミン の製造 クロロアセチルクロリド（１．７３ｇ、１５ミリモル）を４ｍｌのジクロロメタ ンに溶かし、氷−水浴で５℃に冷却した。トリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ ミリモル）を含むジクロロメタン４ｍｌに、４−（２−アミノエチル）モルホリ ン（２ｇ、１５ミリモル）を溶かし、次にこの５℃の冷溶液へ加えた。トリエチ ルアミンの添加後直ちに固体沈殿が生じた。反応混合物を室温で３時間かきまぜ た。反応混合物をジクロロメタン１００ｍｌと水２０ｍｌで希釈した。有機溶液 を５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍｌ）、食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し 、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残留物を真空で乾 燥して２．５７ｇ（８３．７％）のＮ−（２−クロロアセチル）−２−（４−モ ルホリニル）エチルアミンを黄色固体として得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ15Ｎ2Ｏ2Ｃ ｌ1に対する計算値２０６．０８２２、実測値２０６．０８１４。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［（２−（４−オキソモルホリン−４ −イル）エチル）アミノカルボニル］メチル］チオ］プロパンアミドの製造 ジクロロメタン８ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル ）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ− （フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド （０．５ｇ、０．９６ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（０．１４ｇ 、１．４３ミリモル）を含むジクロロメタン８ｍｌ中Ｎ−（２−クロロアセチル ）−２−（４−モルホリニル）エチルアミン（０．２ｇ、０．９６ミリモル）を 加えた。反応混合物を５℃で１時間かきまぜてから、室温まで温め、室温で６０ 時間かきまぜた。反応混合物を１５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機溶 液を５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩 水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮 した。生じた残留物を、ジクロロメタン中０−６％メタノール勾配で溶離するシ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．３３ｇ（４９． ８ ％）の求めるスルフィド生成物を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ33Ｈ48Ｎ4 Ｏ8Ｓ2に対する計算値６９３．２９９２、実測値６９３．２９９７。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［（２−（４−オキソモルホリン−４ −イル）エチル）アミノカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミド メタノール（１０ｍｌ）中Ｂの部から得たスルフィド生成物（０．２５ｇ、０． ３６ミリモル）の溶液へ、オキソン（０．６６ｇ、１．０８ミリモル）と水（２ ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間かきまぜ、次にメタノールを減圧 で除いた。濃縮残留物を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶かした。有機溶液を飽和Ｎ ａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１ ００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。濃縮残 留物を真空で乾燥して０．１５ｇ（５６．１％）の求めるスルホン生成物を黄色 固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ33Ｈ48Ｎ4Ｏ11Ｓ2に対する計算値７４１．２８３ ９（Ｍ＋Ｈ）、実測値７４１．２８０３。例５７ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（４−モルホリニルカルボニル）メチル］スル ホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：４−（２−クロロアセチル）モルホリンの製造 塩化メチレン１０ｍｌ中クロロアセチルクロリド（１．２９ｇ、１１ミリモル） の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（２．３２ｇ、２３ミリモル）を含む塩化メチ レン１０ｍｌ中モルホリン（１ｇ、１１ミリモル）を加えた。反応混合物を５℃ で３０分かきまぜ、次に室温まで温め、１８時間かきまぜた。５℃で水（２０ｍ ｌ）により失活後、更に塩化メチレン（１００ｍｌ）を追加した。有機層を分離 し、１ＮＨＣｌ（１×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×５０ｍｌ）、 食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮 した。濃縮残留物を真空で乾燥して０．５２ｇ（２８．８％）の４−（２−クロ ロアセチル）モルホリンをかっ色油状物として得た。 Ｃ6Ｈ10Ｎ1Ｏ2Ｃｌ1に対する計算値１６４．０４７８、実測値１６４．０４９８ 。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（４−モルホリニルカルボニル）メチ ル］チオ］プロパンアミドの製造 ジクロロメタン１０ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピ ル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ −（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミ ド（１．６０ｇ、３．０７ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（０．３ １ｇ、３．０７ミリモル）を含むジクロロメタン５ｍｌ中４−（２−クロロアセ チル）モルホリニル（０．５０ｇ、３．０７ミリモル）を加えた。氷浴を除き、 反応混合物を室温で２４時間かきまぜた。次に反応混合物を２００ｍｌのジクロ ロメタンで希釈した。有機溶液を１ＮＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣ Ｏ3水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中８０％酢酸エチ ルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し て、１．６１ｇ（８０．８％）の求めるスルフィド生成物を淡黄色固体として得 た。ＨＲＭＳ：Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ8Ｓ2に対する計算値６５０．２５７ ０、実測値６５０．２５８３。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（４−モルホリニルカルボニル）メチ ル］スルホニル］プロパンアミドの製造 メタノール（１３ｍｌ）中Ｂの部から得たスルフィド化合物（０．５０ｇ、０． ７７ミリモル）の溶液へ、オキソン（１．６６ｇ、２．７ミリモル）と水（１． ５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かきまぜ、次に氷水浴中で冷却 し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍｌ）を加えた。メタノールを減圧下に除き、 残留物を塩化メチレン１５０ｍｌに溶かした。有機溶液を５％ＮａＨＣＯ3水溶 液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗 浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物を真 空で乾燥して０．４７ｇ（８９．５％）の求めるスルホンを白色固体として得た 。ＨＲＭＳ：Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ10Ｓ2に対する計算値６８２．２４６８。実測値６８ ２．２４５４。例５８ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン −１−イルカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：１−（２−クロロアセチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） ピペラジンの製造 塩化メチレン１５ｍｌ中クロロアセチルクロリド（１．２７ｇ、１０ミリモル） の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（２．１７ｇ、２０ミリモル）を含む塩化メチ レン１０ｍｌ中Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．２７ｇ、１ １ミリモル）を加えた。反応混合物を５℃で３０分かきまぜ、次に室温まで温め 、２４時間かきまぜた。水（２０ｍｌ）を５℃で加え、反応混合物を塩化メチレ ン（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２× １００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾 過し、減圧で濃縮した。濃縮残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．２０ｇ（８４．０％）の１−（ クロロアセチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを黄色液 体として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ ）、３．４１−３．６０（ｍ、８Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ11 Ｈ19Ｎ2Ｏ3Ｃｌ1に対する計算値２６２．１０８４、実測値２６２．１０７９。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペラジン−１−イルカルボニル］メチル］チオ］プロパンアミドの製造 ジクロロメタン１０ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピ ル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ −（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミ ド（０．６０ｇ、０．９６ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（０．１ ７ｇ、１．４３ミリモル）を含むジクロロメタン５ｍｌ中１−（２−クロロアセ チル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．３０ｇ、０．９６ミ リモル）を加えた。反応混合物を室温で７２時間かきまぜた。次に反応混合物を １５０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（ ２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し 、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中６０％酢酸 エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して 、０．５７ｇ（７９．７％）の求めるスルフィド白色固体として得た。ＨＲＭ Ｓ：Ｃ36Ｈ52Ｎ4Ｏ9Ｓ2に対する計算値７４９．３２５４、実測値７４９．３２ ６６。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペラジン−１−イルカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 Ｂの部からのスルフィド生成物（０．３０ｇ、０．３８ミリモル）のメタノール （１０ｍｌ）中の溶液へ、オキソン（０．８３ｇ、１．３５ミリモル）と水（１ ．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間かきまぜた。反応混合物を氷 −水浴中で冷却し、水（１０ｍｌ）を加えた。次にメタノールを減圧で除いた。 濃縮残留物を塩化メチレン１５０ｍｌに溶かした。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ） で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物 を真空で乾燥して０．２４ｇ（７６．７％）の求めるスルホンを生成物を淡黄色 固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ36Ｈ52Ｎ4Ｏ11Ｓ2に対する計算値７８１．３１５ ２、実測値７８１．３１４１。例５９ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（ピペラジン−１−イルカルボニル）メチル］ スルホニル］プロパンアミド・塩酸塩の製造 Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン −１−イルカルボニル］メチル］スルホニル］プロパンアミド（０．１５ｇ、０ ．１９ミリモル）を、ジオキサン中４ＮＨＣｌ５ｍｌで窒素下に処理した。反応 混合物を室温で３時間かきまぜ、次に混合物を減圧下で濃縮した。濃縮残留物へ トルエン（数ｍｌ）を加え、次いで減圧下で除去した。生じた残留物を真空で乾 燥して０．１２ｇ（８７．２％）の求める生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲ ＭＳ：Ｃ31Ｈ44Ｎ4Ｏ9Ｓ2に対する計算値６８１．２６２８、実測値６８１．２ ６１４。例６０ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−（フェナシルスルホニル）−プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（フェナシルチオ）−プロパンアミドの製 造 無水ＴＨＦ１ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［ （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フ ェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０ ．１ｇ、０．１９ミリモル）およびＤＢＵ（０．０３２ｇ、０．２１ミリモル） の氷冷溶液へ、フェナシルクロリド（Aldric、０．０４ｇ、０．２１ミリモル） を無水ＴＨＦ１ｍｌに溶かして加えた。次に氷浴を除き、反応混合物を室温で２ ０分かきまぜた。ＴＨＦを減圧で除去し、濃縮残留物を酢酸エチル１０ ｍｌで希釈した。有機溶液を３％ＫＨＳＯ4水溶液（２×５０ｍｌ）、食塩水（ ２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮 した。得られた残留物を真空で乾燥して０．１２ｇ（９８．２％）の求めるスル フィド生成物を固休として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ33Ｈ40Ｎ2Ｏ7Ｓ2に対する計算値 ６４１．２３５５、実測値６４１．２３４０。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（フェナシルスルホニル）プロパンアミド の製造 メタノール（２ｍｌ）中Ａの部から得たスルフィド生成物（０．０５ｇ、０．０ ８ミリモル）の溶液へ、オキソン（０．１７ｇ、０．２７ミリモル）と水（０． ２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かきまぜた。メタノールを減圧 で除去し、残留物を酢酸エチル３０ｍｌに溶かした。有機溶液を５％ＮａＨＣＯ3 水溶液（１×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）、食塩水（１×２０ｍｌ）で洗 浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物をヘ キサン中５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマト グラフィーにより精製して０．０６ｇ（２８．５％）の求めるスルホンを白色固 体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ33Ｈ40Ｎ2Ｏ9Ｓ2に対する計算値６７３．２２５４ 、実測値６７３．２２５９。例６１ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，１−ジオキソチオモルホリン−１−イル カルボニル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：４−（２−クロロアセチル）チオモルホリンの製造 塩化メチレン１５ｍｌ中クロロアセチルクロリド（２．８７ｇ、２５ミリモル） の氷冷溶液へ、チオモルホリン（２．５０ｇ、２４ミリモル）およびトリエチル アミン（４．９ｇ、４８ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物を５℃で３０ 分かきまぜてから、室温まで温め、１８時間かきまぜた。水（２０ｍｌ）で失活 後、更に塩化メチレン（２００ｍｌ）を加えた。有機層を分け、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上 で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残留物を真空で乾燥して１．８ ３ｇ（４２．０％）の４−（２−クロロアセチル）チオモルホリンをかっ色の液 体として得た。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１．１−ジオキソチオモルホリン− １−イルカルボニル）メチル］チオ］プロパンアミドの製造 ジクロロメタン５ｍｌ中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル ）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ− （フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド （０．３ｇ、０．５７ミリモル）の氷冷溶液へ、トリエチルアミン（０．０９ｇ 、０．８６ミリモル）を含むジクロロメタン５ｍｌ中４−（２−クロロアセチル ）チオモルホリン（０．１０ｇ、０．５７ミリモル）を加えた。添加後、氷浴を 除き、反応混合物を室温で１８時間かきまぜた。次に反応混合物を１５０ｍｌの ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を１ＮＨＣｌ（１×１００ｍｌ）、飽和Ｎ ａＨＣＯ3水溶液（１×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、真空で乾燥した。生じた残留物 を、 ヘキサン中酢酸エチルの４０−６０％勾配で溶離するシリカゲル上のフラッシュ カラムクロマトグラフィーにより精製して、０．４ｇ（９９％）の求めるスルフ ィド生成物を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ7Ｓ3に対する計 算値６６６．２３４１、実測値６６６．２３７０。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１．１−ジオキソチオモルホリン− １−イルカルボニル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 メタノール（１０ｍｌ）中Ｂの部から得たスルフィド化合物（０．２８ｇ、０． ４２ミリモル）の溶液へ、オキソン（１．５５ｇ、２．５２ミリモル）と水（２ ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かきまぜ、メタノールを減圧で除 いた。濃縮残留物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶かした。有機溶液を飽和ＮａＨＣ Ｏ3水溶液（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍ ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。濃縮残 留物を真空で乾燥して０．０４ｇ（１３．０％）の求める生成物を白色固体とし て得た。ＨＲＭＳ：Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ11Ｓ3に対する計算値７３０．２１３８、実測 値７３０．２１５１。例６２ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［３−（エトキシカルボニル）プロピルチオ］プロ パンアミドの製造 Ａの部：エチル４−ブロモブチレートの製造 エタノール（３０ｍｌ）中４−ブロモ酪酸（３ｇ、１８ミリモル）の溶液へ、ジ オキサン中４ＮＨＣｌ５ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１６時間かきまぜて から、揮発性化合物を真空下で除いた。濃縮残留物を塩化メチレン１５０ｍｌに 溶かした。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×１５０ｍｌ）、食塩水（１ ×１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮し た。濃縮残留物を真空で乾燥して３ｇ（８５．５％）の公知生成物を黄色油状物 として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）：δ１．２２（ｔ，３Ｈ 、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、２．１３（重なり合ったｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ） 、２．４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４ ４Ｈｚ）、４．１０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ）。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［３−エトキシカルボニル）プロピルチオ ］プロパンアミドの製造 ＴＨＦ５ｍｌ中４−ブロモ酪酸エチル（０．１１ｇ、０．５７４ミリモル）とＤ ＢＵ（０．０８７ｇ、０．５７４ミリモル）の氷冷溶液へ、ＴＨＦ５ｍｌ中Ｎ− ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル ］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．３ｇ、０．５７４ミリ モル）を加えた。冷反応混合物を室温まで温め、２時間かきまぜた。次にＴＨＦ を真空下で除き、残留物を塩化メチレン１５０ｍｌに溶かした。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×１００ｍｌ）、食塩 水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮 した。粗製残留物を、ジエチルエーテルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１６ｇ（４３．８％）の求める生成 物を白色ガム様固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ8Ｓ2に対する計算値 ６３７．２６１７、実測値６３７．２６３２。例６３ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）スルホ ニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル ）チオ］プロパンアミドの製造 乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロ ピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１ Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンア ミド（０．２５ｇ、０．４８ミリモル）の溶液へＤＢＵ（０．１６３ｇ、１．０ ７ミリモル）を加え、反応混合物をアルゴン下でかきまぜた。１５分後、４−ク ロロメチルイミダゾール塩酸塩（０．０８ｇ、０．５２ミリモル）（Tsung-Ying Shen、米国特許第３，４３８，９９２号に従って調整）を加え、混合物を室温 で４時間かきまぜた。ＤＭＦを真空で除き、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と 水（１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１０ ｍｌ）、食塩水（３×１０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒 を除去後、残留物をエーテルで洗浄し、濾過して求めるスルフィドを白色粉末（ ０．１９ｇ）として得た、ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル ）スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部で得たスルフィドをメタノール（４．０ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）との混 合物に溶かし、オキソン（０．１８ｇ、０．２９ミリモル）を加え、反応混合物 を室温で１時間かきまぜた。水（１０ｍｌ）を加え、反応物を冷却し、ＮａＨＣ Ｏ3５％水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有 機抽出液を水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮 した。得られた物質を、流速７０ｍｌ／分で１０−９０％ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（３ ０分勾配）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して求めるイミダゾールスルホンを 白色粉末（０．０７８ｇ、２２％）として得た。Ｒｔ１４．８分（１ｍｌ／分で １０−９０％ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ＝Ｃ29Ｈ39Ｎ4Ｏ8Ｓ2 に対する計算値６３５．２２０９、実測値６３５．２１９６。例６４ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）スルホニ ル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル） チオ］プロパンアミドの製造 乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中３−クロロメチルピラゾール塩酸塩（０．１ｇ、０．６ ５ミリモル）（Tsung-Ying Shen、米国特許第３，４３８，９９２号に従い調整 ）、臭化カリウム（０．１ｇ、０．８４ミリモル）および１８−クラウン−６ （０．０２５ｇ）からなる混合物を窒素雰囲気下に７０℃で２時間加熱した。反 応混合物を冷却し、次いでＤＢＵ（０．２ｇ、１．３ミリモル）を含むＤＭＦ（ ２ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメ チル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．２５ｇ 、０．４８ミリモル）の溶液を加え、室温で４時間かきまぜた。ＤＭＦを真空で 留去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配した。 有機相を食塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃 縮した。得られた物質を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラ ムクロマトグラフィーにより精製して求めるピラゾールスルフィドを白色無定形 物質（０．０７５ｇ、２６％）として得た。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ ＋Ｈ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ29Ｈ39Ｎ4Ｏ6Ｓ2に対する計算値６０３．２ ３１１、実測値６０３．２３２１。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル） スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部で得たスルフィド生成物を、水（０．５ｍｌ）を含むＭｅＯＨ（２．０ｍ ｌ）に溶かした。オキソン（０．１８ｇ、０．３ミリモル）を加え、反応混合物 を０℃で３０分、次に室温で３０分かきまぜた。反応混合物を減圧下で濃縮し、 得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ ｍｌ）との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃 縮した。得られた物質を、流速７０ｍｌ／分で５−７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配 （３０分）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを集め、 凍結乾燥して求めるスルホン生成物（０．０５ｇ、５７％）を白色粉末として得 た。Ｒｔ＝１６．７分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ29Ｈ39Ｎ4Ｏ8Ｓ2に対する計 算値６３５．２２０９、実測値６３５．２２０１。例６５ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）スルホニ ル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル） チオ］プロパンアミドの製造 ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中、４−クロロメチルピラゾール塩酸塩（０． １７ｇ、１．１ミリモル）（Tsung-Ying Shen、米国特許第３，４３８，９９２ 号に従い調整）、ＫＢｒ（０．２８ｇ、２．４ミリモル）および１８−クラウン −６（０．０３ｇ、０．１１ミリモル）の混合物を室温で４時間かきまぜてから 、ＤＢＵ（０．２３５ｇ、１．５ミリモル）を含むジメチルアセトアミド中、Ｎ −［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオ キソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．３８ｇ、０．７３ミ リモル）の溶液を加えた。反応物を室温で一晩かきまぜ、ジメチルアセトアミド を真空で留去し、残留物を５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２５ ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル抽出液を水洗し（３×１５ｍｌ）、乾燥し （Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、酢酸エチルで溶離するシ リカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるスルフ ィドを無定形白色物質（０．２ｇ）として得た。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０ ３（Ｍ＋Ｈ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ29Ｈ39Ｎ4Ｏ6Ｓ2に対する計算値：６ ０３．２３１１、実測値：６０３．２３１７。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル） スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部で調整したスルフィドをＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）と水（２．０ｍｌ）に溶 かし、オキソン（０．５ｇ、０．８ミリモル）を加えた。室温で３０分かきまぜ た後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を飽和重炭酸ナト リウム水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）との間に分配した。有機相 を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。得られた固体を７ ０ｍｌ／分の流速で１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配（３０分）を用いる逆相 ＨＰＬＣにより精製して求めるスルホンを白色粉末として得た。Ｒｔ＝１７．４ 分、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ29Ｈ29Ｎ4Ｏ8Ｓ2に対する計算値６３５．２２０ ９、実測値６３５．２２０９。例６６ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル） スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル メチル）チオ］プロパンアミドの製造 ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾル （０．２４ｇ、１．４４ミリモル）ＫＢｒ（０．３ｇ、２．５ミリモル）および １８−クラウン−６（０．０５ｇ、０．１９ミリモル）からなる混合物を、室温 で２時間かきまぜ、次にＤＢＵ（０．２６ｇ、１．７ミリモル）を含むジメチル アセトアミド（２．５ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプ ロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］− １Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパン アミド（０．５ｇ、１ミリモル）の溶液を加えた。反応物を室温で２時間かきま ぜた後、真空で濃縮し、残留物を５％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル （２５ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル抽出液を５％クエン酸（２×１０ｍ ｌ）、水（３×１５ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した 。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ フィーにより精製し、求めるスルフィドを淡黄色無定形物質として得た。 Ｒｔ＝１８．８分、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）、高分解能ＦＡＢ −ＭＳ：Ｃ33Ｈ41Ｎ4Ｏ6Ｓ2に対する計算値６５３．２４６８、実測値６５３． ２４５９。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル メチル）スルホニル］プロパンアミドの製造 ＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）および水（２．００ｍｌ）中Ａの部で得られたスルフィ ド（０．２２ｇ、０．３４ミリモル）の溶液へ、オキソン（０．５ｇ、０．８ミ リモル）を加えた。反応混合物を１０℃で１時間かきまぜた後、濾過した。濾液 を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水 溶液（２０ｍｌ）どの間に分配した。酢酸エチル抽出液を水洗し（２×１５ｍｌ ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。得られた物質を酢酸エチルで溶離す るシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な フラクションを合わせ、蒸発させて白色無定形固体を得た。この物質をエ ーテル中５％酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥して求めるスルホンを白色粉末（ ０．１５ｇ、６５％）として得た。Ｒｔ＝１８．１分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、 Ｃ33Ｈ41Ｎ4Ｏ8Ｓ2に対する計算値６８５．２３６６、実測値６８５．２３７６ 。例６７ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（チアゾール−５−イルメチル）スルホニル］プ ロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（チアゾール−５−イルメチル）チオ］ プロパンアミドの製造 ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中、５−クロロメチルチアゾール塩酸塩（ ０．２２ｇ、１．２９ミリモル）（Bruneau,Ｐ．Ａ．Ｒ．等，ＥＰ２８４ｌ７４ ；ＣＡ１１０：１９２８１１に従い調整）、ＫＢｒ（０．３４ｇ、２．８５ミリ モル）、１８−クラウン−６（０．０５ｇ、０．１９ミリモル）からなる混合物 を室温で２時間かきまぜた。次にジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中Ｎ−［ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ −２Ｓ−メチル−３−メルカプトプロパンアミド（０．５２ｇ、１ミリモル）お よびＤＢＵ（０．３６ｇ、２．３７ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物 を室温で更に２時間かきまぜ、次に真空で濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル （３０ｍｌ）と５％クエン酸水溶液（１０ｍＰ）との間に分配した。有機相を水 洗し（３×１０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固し、残留物をヘキサン 中５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにより精製して求めるチアゾールスルフィドを淡黄色無定形物質（０．４３ ｇ、７２％）として得た。Ｒｔ＝１８．６分、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ29Ｈ38 Ｎ3Ｏ6Ｓ3に対する計算値６２０．１９２３、実測値６２０．１９１３。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（チアゾール−５−イルメチル）スルホ ニル］プロパンアミドの製造 Ａの部でつくられたスルフィド（０．１５ｇ、０．２４ミリモル）、ＭｅＯＨ（ ４．００ｍｌ）中オキソン（０．３３ｇ、０．５４ミリモル）および水（１．０ ０ｍｌ）からなる混合物を、１０℃で４５分かきまぜ、濾過した。濾液を濃縮し 、残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ） との間に分配した。有機相を水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮乾固した 。得られた固体を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製した。主生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、 真空下で乾燥して求めるスルホン生成物を無定形物質として得た（０．１２ｇ、 ７６％）。Ｒｔ＝１６．５分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ29Ｈ38Ｎ3Ｏ8Ｓ3に対 する計算値６５２．１８２１、実測値６５２．１８２２。例６８ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）スルホ ニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール-５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（ベンジルオキシカルボニル）ピロリ ジン−２Ｓ−イルメチル］チオ］プロパンアミドの製造 ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中Ｌ−Ｎ−Ｃｅｚ−２−ブロモメチルピロリ ジン（０．３２ｇ、１．０７ミリモル）（J．Org．Chem．４８（２２）、４０５ ８−６７、１９８３に従い調整）およびＤＢＵ（０．２ｇ、１．３ミリモル）の 溶液へ、ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ ２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル ］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカ プトプロパンアミド（０．５ｇ、０．９６ミリモル）の溶液を加え、反応混合物 をアルゴン雰囲気下に室温で２時間かきまぜた。ジメチルアセトアミドを真空で 留去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と５％クエン酸水溶液（１５ｍｌ）と の間に分配した。有機相を水洗し（２×１５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃 縮した。生じた物質を、ヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で溶離するシ リカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、求めるピロリ ジンー置換スルフィド（０．４ｇ、５７％）を白色無定形物質として得た。ＦＡ Ｂ−ＭＳ ｍ／ｚ ７４６（Ｍ＋Ｌｉ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ38Ｈ50Ｎ3 Ｏ8Ｓ2に対する計算値７４０．３０３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値：７４０．３０２２ 。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［ベンジルオキシカルボニル）ピロリジ ン−２Ｓ−イルメチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 メタノール（８．００ｍｌ）および水（２．００ｍｌ）中、Ａの部で述べたよう にしてつくられたスルフィド（０．３３ｇ、０．４５ミリモル）とオキソン（０ ．６９ｇ、１．１ミリモル）の混合物を１０℃で３０分かきまぜた。室温で１． ５ 時間かきまぜた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生じた残留物を飽和重炭 酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）と酢酸エチル（３５ｍｌ）との間に分配した。 有機相を水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生じた残 留物をヘキサン中６０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製して、求めるＮ−カルボベンジルオキシピロリジ ンー置換スルホン（０．２５ｇ、７４％）を無定形白色固体として得た。Ｒｔ＝ ２４．７分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ38Ｈ60Ｎ3Ｏ10Ｓ2に対する計算値７７２ ．２９３８、実測値７７２．２９３１。 Ｃの部：Ｎ−［2Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル ）スルホニル］プロパンアミドの製造 メタノール中Ｂの部から得られたスルホン生成物（０．１２ｇ、０．１６ミリモ ル）の溶液を１０％Ｐａ／Ｃ（０．１５ｇ）の存在下室温において５０ポンド／ 平方インチで４時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。 生じた残留物を、流速７０ｍｌ／分で１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配（３０ 分）を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して求める脱保護ピロリジン−置換スル ホン（０．０７g、６０％）を、白色粉末として得た。Ｒｔ＝１７．２分；高分 解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ30Ｈ44Ｎ3Ｏ8Ｓ2に対する計算値６３８．２５７０、実測 値６３８．２５７３。例６９ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホ ニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピ ロリジン−２Ｒ−イルメチル］チオ］プロパンアミドの製造 例６８、Ａの部に記載の手順に従い、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メ チルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミ ノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１−（ ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）チオ］プロパンア ミドを（Ｄ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２−ブロモメチル−ピロリジン［Agric．Biol．Che m．５５（１）、３７−４３（１９９１）により調整］から収率７０％でつくっ た：Ｒｔ＝２７．２分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ，Ｃ38Ｈ50Ｎ3Ｏ8Ｓ2に対する計 算値７４０．３０３９、実測値７４０．３０３８。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル-３−［［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピ ロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドの製造 例６８、Ｂの部に記載の手順に従い、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メ チルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミ ノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル-３−［［１−（ベ ンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパ ンアミドを、上記Ａの部の（Ｄ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２−ピロリジンスルフィドから 収率７２％で調整した。Ｒｔ＝２４．９分；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝７７８（Ｍ ＋Ｌｉ）；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ38Ｈ50Ｎ3Ｏ10Ｓ2に対する計算値７７２． ２９３８（Ｍ＋Ｈ）、実測値７７２．２９４０。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル ） スルホニル］プロパンアミドの製造 例６８、Ｃの部記載の手順に従い、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メ チルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミ ノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１Ｈ−ピ ロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミドを、上記Ｂの部の（ Ｄ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２−ピロリジンスルホンから収率８５％で調整した：Ｒｔ＝ １７．４分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ30Ｈ44Ｎ3Ｏ8Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）に対する計 算値６３８．２５７０、実測値６３８．２５８４。 例７０ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−ピリジニルスルホニル］プロパンアミドの製 造 Ａの部：メチル３−（２−ピリジルチオ）−２Ｓ−メチルプロピオネートの製造 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中２−メルカプトピリジン（１．４ｇ）１２．６ミリモ ル）の溶液へＤＢＵ（１．９４ｇ、１２．７５ミリモル）を加え、反応混合物を ０℃でかきまぜた。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中メチル３−ブロモ−２Ｓ− メチルプロピオネート（２．０ｇ、１１．０５ミリモル）の溶液を滴加し、混合 物をアルゴン雰囲気下に０℃で３時間かきまぜた。次の溶液を減圧下で濃縮した 。生じた残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、食塩水（２×２０ｍｌ）で 洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮した。生じた物質を、ヘキサン中２０ ％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに より精製し、メチル３−（２−ピリジルチオ）−２Ｓ−メチルプロピオネート （０．７５ｇ、３２％）を無色液体として得た。 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ10Ｈ14ＮＯ2Ｓに対する計算値２１２．０７４５（Ｍ ＋Ｈ）、実測値２１２．０７３１。 Ｂの部：３−（２−ピリジルチオ）−２Ｓ−メチルプロピオン酸の製造 メタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中メチル３−（２−（ピリジルチオ） −２Ｓ−メチルプロピオネート（０．６ｇ、２．８ミリモル）およびＬｉＯＨ（ ０．２１ｇ、５ミリモル）の混合物を、室温で２．５時間かきまぜた。溶媒を減 圧下で除いた後、水（２０ｍｌ）を加えた。次に混合物を冷却し、５％クエン酸 水溶液で酸性にし、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた 有機抽出液を食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下 で濃縮して酸（０．４８ｇ、８６％）を淡黄色粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤ3ＯＤ）ｄ：８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２ ．７８（セクステット、１Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＦＡ Ｂ−ＭＳ ｍ／ｚ １９８（Ｍ＋Ｈ）； 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ9Ｈ12Ｏ2ＮＳに対する計算値１９８．０５８９、実測 値１９８．０５７３。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−ピリジニルチオ）プロパンアミドの 製造 ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中３−（２−ピリジルチオ）−２Ｓ−メチルプ ロピオン酸（０．５ｇ、２．５４ミリモル）およびＨＯＢｔ（０．６ｇ、４ミリ モル）の溶液へ、ＥＤＣ（０．５ｇ、３．１ミリモル）を加え、反応混合物を０ ℃で１時間かきまぜた。次にＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中１−［Ｎ−［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ア ミノ］−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール（０．９７ｇ 、２．３ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で４時間かきまぜた。溶媒を真 空で留去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と酢酸エチル（ ４５ｍｌ）との間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ ｍｌ）および水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生じた残留物 を、ヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラッ シュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるスルフィド（１．２ｇ、８ ７％）を無定形１：４ジアステレオマー混合物として得た。高分解能ＦＡＢ−Ｍ Ｓ、Ｃ30Ｈ38Ｎ3Ｏ6Ｓ2に対する計算値６００．２２０２、実測値６００．２２ ００。 Ｄの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−（２−ピリジニルスルホニル）プロパンア ミドの製造 メタノール（８ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）中、Ｃの部のスルフィド（０．５ ｇ、０．８３ミリモル）の溶液へ、オキソン（１．３ｇ）２．１ミリモル）を加 え、反応混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液を冷重 炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理し、次に酢酸エチル（２×２５ｍｌ) で抽出した。合わせた有機抽出液を水洗し（２×２０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）濃縮した。生じた残留物を、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶離するシリ カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して求めるスルホン （０．３８ｇ、７２％）を白色無定形生成物として得た。Ｒｔ＝２０．４分；高 分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ30Ｈ38Ｎ3Ｏ8Ｓ2に対する計算値６３２．２１００、実 測値６３２．２１２７。例７１ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）メチ ル］スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−（ヒロドキシメチル）プロパンの製造 ＣＨ2Ｃｌ2（５．００ｍｌ）中２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジ オール（０．５ｇ、４．７ミリモル）およびベンズアルデヒド（１．０４ｇ、９ ．８ミリモル）溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、反応混合 物を室温で３時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液へＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍ ｌ）を加えた。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）、水（２× ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮乾固した。生じた残留物 を、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製して、求める１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−（ヒ ロドキシメチル）プロパンを白色固体として得た。 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ11Ｈ15Ｏ3に対する計算値１９５．１０２１（Ｍ＋Ｈ ）、実測値１９５．１０２７。 Ｂの部：１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−（ヨードメチル）プロパンの製造 アセトニトリン（４ｍｌ）中１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−（ヒロドキシメチ ル）プロパン（０．４５ｇ、２．３２ミリモル）の冷溶液（０℃）へ、メチルト リフェノルホスホニウムヨージド（１．２ｇ、２．６５ミリモル）の溶液を加え 、反応混合物を０℃でかきまぜた。３０分後、反応混合物を室温で３時間かきま ぜてから、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、冷０．２５Ｎ Ｎ ａＯＨ（２×２０ｍｌ）、水（３×２０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、濃縮乾固した。生じた物質をヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ） で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して 求めるヨード誘導体を淡黄色液体として得た。 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ11Ｈ14ＩＯ2に対する計算値３０５．００３８（Ｍ＋ Ｈ）、実測値３０５．００４３。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−プ ロピル）メチル］チオ］プロパンアミドの製造 ジメチルアセトアミド（５．０ｍｌ）中、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ ２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル ］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカ プトプロパンアミド（０．６４ｇ、１．２ミリモル）の溶液へ、ＤＢＵ（０．２ ｇ、１．３ミリモル）を加え、続いてＢの部から得たヨード誘導体（０．４５ｇ 、１．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間かきまぜ、真空で濃 縮した。生じた残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と５％クエン酸水溶液（２０ｍ ｌ）との間に分配した。有機相を分離し、水洗し（２×２０ｍｌ）、乾燥し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、濃縮した。生じた残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製 し、求めるスルフィド（０．５３ｇ、６２％）を白色無定形固体として得た。 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ36Ｈ47Ｎ2Ｏ8Ｓ2に対する計算値６９９．２７４４、 実測値６９９．２８００。 Ｄの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，３−Ｏ−ベンジリデン−２−プ ロピル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 メタノール（８．００ｍｌ）および水（２．００ｍｌ）中、Ｃの部から得たスル フィド（０．５ｇ、０．７２ミリモル）およびオキソン（１．１ｇ、１．７８ミ リモル）の混合物を１０℃で１時間かきまぜ、濾過した。濾液を濃縮し、１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍ ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4） 、濃縮した。生じた残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより精製して求めるスルホン（０．２５ｇ、４８％） を白色粉末として得た。Ｒｔ＝２０．７分、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ36Ｈ47Ｎ2 Ｏ10Ｓ2に対する計算値７３１．２６７２、実測値７３１．２６８７。 Ｅの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピ ル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 ｐ−トルエンスルホン酸（０．０６ｇ、０．３ミリモル）を含むエタノール（５ ．０ｍｌ）中、Ｄの部から得たスルホン（０．２ｇ、０．２７ミリモル）の溶液 を窒素雰囲気下で加熱環流した。１．５時間後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エ チル（２５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との間に分配した 。有機相を水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。生じた物質を、移動 相として７０ｍｌ／分の速度で流れる１０−９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３０分勾 配）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを合わせ、凍結 乾燥して白色粉末を得た。この物質を０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）とメタノ ール（３ｍｌ）に溶かし、次いで室温で４５分かきまぜ、濃縮した。残留物を 酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間に分配した。有機相を食塩水で 洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、残留物を真空で乾燥して求める生成物 （０．０６ｇ、３４％）を白色粉末として得た。Ｒｔ＝１７．８５分；高分解能 ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ29Ｈ43Ｎ2Ｏ10Ｓ2に対する計算値６４３．２３５９、実測値６ ４３．２３８６。例７２ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル− ５−イル）スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−メチル−２．３−Ｏ−イソプロピ リデン−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル−５−イル）チオ］プロパンアミド の製造 ジメチルアセトアミド（３．００ｍｌ）中、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ ２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル ］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メルカ プトプロパンアミド（１．００ｇ、１．９ミリモル）の溶液へ、ＤＢＵ（０．３ ５ｇ、２．３ミリモル）およびメチル−２，３−Ｏ−イソ−プロピリデン−５− Ｏ−（ｐ−トリルスルホニル）−Ｄ−リボシド（０．７５ｇ、２．１ミリモル） を加え、反応混合物を室温で２時間かきまぜた。ＤＭＡを真空で留去し、残留物 を５％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）との間に分配した 。 有機相を水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生じた残 留物を、ヘキサン中３５％酢酸エチル（ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製し、求めるスルフィド（０．９ｇ、６６％ ）を白色無定形固体として得た。Ｒｔ＝２４．４分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ34 Ｈ49Ｎ2Ｏ10Ｓ2に対する計算値７０９．２８２９、実測値７０９．２８１３。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−メチル−２．３−Ｏ−イソプロピ リデン−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノシル−５−イル）スルホニル］プロパン アミドの製造 メタノール（８．００ｍｌ）および水（２．００ｍｌ）中、Ａの部から得たス ルフィド（０．４５ｇ、０．６４ミリモル）とオキソン（０．９ｇ、１．４６ミ リモル）との混合物を１０℃で１．５時間かきまぜ、濾過した。濾液を減圧下で 濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ ｍｌ）との間に分配した。有機相を分け、水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、濃縮した。生じた残留物を、ヘキサン中酢酸エチル（１：１、ｖ／ ｖ）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して求 めるスルホン（０．３ｇ、６４％）を白色無定形粉末として得た。Ｒｔ＝２３． ３分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ34Ｈ49Ｎ2Ｏ12Ｓ2に対する計算値７４１．２７ ２７、実測値７４１．２７２３。 Ｃの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−メチル−５−デオキシ−Ｄ−リボ フラノシル−５−イル）スルホニル］プロパンアミドの製造 メタノール（４．００ｍｌ）および水（１．００ｍｌ）中、Ｂの部から得たス ルホン（０．２ｇ、０．２７ミリモル）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸（０ ．０２５ｇ、０．１３ミリモル）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で４時間加 熱環流した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和重 炭 酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。有機相を分け、水洗し（２ ×１０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮した。生じた残留物を酢酸エチ ルで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し て、求める生成物（０．１２ｇ、６３％）を無定形粉末として得た。Ｒｔ＝１６ ．６分；高分解能ＦＡＢ−ＭＳ、Ｃ31Ｈ45Ｎ2Ｏ12Ｓ2に対する計算値７０１．２ ４１４、実測値７０１．２４１０。例７３ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキ シ−２−プロピル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 Ａの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（２−ヒドロキシメチル−１，３−ジ ヒドロキシ−２−プロピル）メチル］チオ］プロパンアミドの製造 ジメチルアセトアミド（３．００ｍｌ）中、Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［ （２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニ ル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−メル カプトプロパンアミド（０．４ｇ、０．７７ミリモル）の溶液へ、ＤＢＵ（０． ２０４ｇ、１．３ミリモル）および２−（ブロモメチル）−２−（ヒドロキシメ チル）−１，３−プロパンジオール（０．１９ｇ、０．９５ミリモル）を加えた 。生じた反応混合物を室温で１．５時間、７０℃で３０分かきまぜた。ＤＭＡを 真 空で留去し、残留物を５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ ）との間に分配した。有機相を水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4） 、濃縮した。生じた残留物を、酢酸エチル中４％メタノールで溶離するシリカゲ ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、求めるスルフィド （０．２２ｇ、４５％）を白色無定形固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝ ６４１（Ｍ＋Ｈ）、高分解能ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ30Ｈ45Ｎ2Ｏ9Ｓ2に対す る計算値６４１．２５６７（Ｍ＋Ｈ）、実測値６４１．２５６８。 Ｂの部：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３− ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［（２−ヒドロキシメチル−１，３−ジ ヒドロキシ−２−プロピル）メチル］スルホニル］プロパンアミドの製造 メタノール（４．００ｍｌ）および水（１．００ｍｌ）中、Ａの部から得たス ルフィド（０．２０ｇ、０．３１ミリモル）およびオキソン（０．４５ｇ、０． ７３ミリモル）との混合物を１０℃で１．５時間かきまぜ、次いで濾過した。濾 液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム 水溶液（２０ｍｌ）との間に分配した。有機相を水洗し（２×２５ｍｌ）、乾燥 し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生じた残留物を、酢酸エチル中４％メタノールで 溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、求 めるスルホン生成物（０．１２ｇ、５７％）を白色無定形粉末として得た。Ｒｔ ＝１８．４分；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ−６７３（Ｍ＋Ｈ）、高分解能ＦＡＢ−Ｍ Ｓ ｍ／ｚ Ｃ30Ｈ45Ｎ2Ｏ11Ｓ2に対する計算値６７３．２４６５、実測値６７ ３．２４８１。例７４ 上記諸例の手順に従い、表２から表１３に述べる化合物を調整することができる 。 例７５ 本発明化合物は、効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。後述の酵素検定 法を用いたとき、本明細書中に開示された実施例中に述べられた化合物はＨＩＶ 酵素を阻害した。本発明に係る特に適当な化合物およびこれらの計算されたＩＣ50 （５０％阻害濃度、即ち阻害剤化合物が酵素活性を５０％だけ減少させる濃度 ）の値を表１４に示す。酵素法を下に説明する。基質は２−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−Ｐ ｈｅ（ｐ−ＮＯ2）−Ｇｌｎ−ＡｒｇＮＨ2であり、正の対照はＭＶＴ−１０１［ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６，１１４９（１９８９）］であ る。検定条件は次の通りである： 検定用緩衝液：２０ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ６．４ ２０％グリセリン １ｍＭ ＥＤＴＡ １ｍＭ ＤＴＴ ０．１％ ＣＨＡＰＳ 上記基質をＤＭＳＯに溶かし、次に検定用緩衝液で１０倍に希釈する。検定に おける最終基質濃度は８０μＭである。ＨＩＶプロテアーゼは、分子量１０，７ ８０に基づいて、１２．３ナノモルの最終酵素濃度まで検定緩衝液中に希釈した 。 ＤＭＳＯの最終濃度は１４％であり、グリセリンの最終濃度は１８％である。 試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、ＤＭＳＯで試験濃度の１０×に希釈した。酵素 調整剤１０μｌを加え、材料を混合し、次に混合物を室温で１５分インキュベー トする。基質４０μｌの添加により酵素反応を開始させる。蛍光の増加を室温に おいて四つの時間点（０、８、１６および２４分）でモニターする。各検定は二 重のウェルで行なう。 前述の例に用いた条件の代りに、包括的にあるいは特定的に記述した本発明反 応体および（または）操作条件を用いることにより前記の例を繰り返し同様な成 功を収めることができた。例７６ 種々な化合物の有効性を上記酵素検定法でまたＣＥＭ細胞検定法で決定した。 急激に感染させた細胞のＨＩＶ阻害検定法は、Ｐａｗｗｌｅｓ等、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ 、２０、３０９−３２１（１９８８）により本質的 に報告された自動化したテトラゾリウム基本比色検定法である。検定は９６−ウ ェル組織培養プレートで行なった。ＣＥＭ細胞、ＣＤ４+細胞系、を１０％ウシ 胎児血清で補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）で増殖させ、ポリブレ ン（２μｇ／ml)で処理した。１×１０4個の細胞を含む培地８０μｌ容を組織培 養プレートの各ウェルに分配した。各ウェルへ組織培養培地（あるいは対照とし て試験化合物を含まない培地）に溶かした試験化合物１００μｌ容を加えて望む 最終濃度とし、細胞を３７℃で１時間インキュベートした。ＨＩＶ−１の冷凍培 地を培養液で５×１０4ＴＣＩＤ50／ml（ＴＣＩＤ50＝組織培養において細胞の ５０％に感染するウイルス用量）の濃度に希釈し、２０μｌ容のウイルス試料（ １０００ＴＣＩＤ50のウイルスを含む）を、試験化合物を含むウェルへ、また培 地だけを含むウェル（感染対照細胞）へ加えた。幾つかのウェルにはウイルスを 含まない培地（非感染対照細胞）を入れた。同様にして、試験化合物を含む幾つ かのウェルへウイルスを含まない培地を加えることにより試験化合物の固有の毒 性を決定した。要約すると、組織培養プレートは次の実験を含んでいる： 実験２と４においては、試験化合物の最終濃度は１、１０、１００および５０ ０μｇ／mlであった。正の薬物対照としてアジドチミジン（ＡＺＴ）あるいはジ デオキシイノシン（ｄｄＩ）のいずれかを含めた。試験化合物をＤＭＳＯに溶か し、組織培養液中に希釈して最終ＤＭＳＯ濃度がいずれの場合にも１．５％を越 えないようにした。，ＤＭＳＯは全ウェルへ適切な濃度で加えた。 ウイルスの添加後、加湿した５％ＣＯ2雰囲気中３７℃において、細胞を７日 間インキュベートした。試験化合物は必要に応じ０日目、２日目および５日目に 加えることができる。感染後７日目に、各ウェルの細胞を再浮遊させ、各細胞浮 遊液の１００μｌ試料を検定のため移した。３−（４，５−ジメチルチアゾール −２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の５mg／ ml溶液の２０μｌ容を各１００μｌ細胞浮遊液へ加え、細胞を５％ＣＯ2環境中 ２７℃において４時間インキュベートした。このインキュベーション中に、ＭＴ Ｔは生存する細胞により代謝的に還元されて細胞中に有色ホルマザン生成物の産 生を起こした。各試料へ０．０１ＮＨＣｌ中１０％ドデシル硫酸ナトリウム１０ ０μｌを加えて細胞を溶解し、試料を一晩インキュベートした。 Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓマイクロプレートリーダーを用いて各試料 に対し５９０ｎｍにおける吸光度を測定した。ウェルの各組に対する吸光度値を 比較してウイルス対照感染、非感染対照細胞応答ならびに細胞毒性および抗ウイ ルス効力からみた試験化合物を評価する。 本発明化合物は、効果的な抗ウイルス化合物であり、とりわけ上記のように効 果的なレトロウイルス抑制剤である。従って、本発明化合物は効果的なＨＩＶプ ロテアーゼ阻害剤である。本発明化合物はまた他のレトロウイルス類、例えば他 のレンチウイルス（ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）、とりわけ他のＨＩＶ株、例えばＨ ＩＶ−２、ヒトＴ−細胞白血病ウイルス、呼吸器シンシチウムウイルス、サル免 疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ヘパドナウイル ス（ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）、サイトメガロウイルスおよびピコルナウイル スも抑制することが企図されている。従って、本発明化合物は、レトロウイルス 感染症の治療、予防および（または）レトロウイルス感染症の拡散の防止に有効 である。 本発明化合物は、溶液中のレトロウイルスの増殖の防止にも有効である。ヒト および動物両方の細胞培養、例えばＴ−リンパ球培養、が種々な公知の目的のた めに、例えばキャリブレーターや対照を含めて研究および診断手順に利用されて いる。細胞培養の増殖および貯蔵に先立ち、また貯蔵の間に、細胞培養の中に不 注意に、あるいは知らずに、あるいは故意に存在するかもしれないレトロウイル スの予想外の、または望まない複製を防止するために、本発明化合物を有効な濃 度で細胞の培地へ添加することができる。ウイルスは細胞培養の中に最初から存 在することがある。例えば、ＨＩＶは血液中にそれが検出されるずっと前からヒ トのＴ−リンパ球中に存在することが知られており、あるいはウイルスに対する 暴露によって入ることもある。本発明化合物のこの使用法は、研究者または臨床 医にとって潜在的に致命的なレトロウイルスに対して知らないうちに、あるいは 不注意に暴露されることを防止する。 本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができるので、光学異性 体の形で、またラセミ混合物または非ラセミ混合物の形で存在することができる 。光学異性体は、従来からの方法に従って、例えば光学活性な酸または塩基によ る処理によってジアステレオマー塩を形成させることにより、ラセミ混合物の分 割で得ることができる。適当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイ ル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸であり、次にジアス テレオ異性体の混合物を結晶化により分離し、次いでこれら塩から光学活性塩基 を遊離させる。光学異性体を分離するための一つの異なる方法は、鏡像体の分離 を最大限にするよう最適に選ばれたキラルクロマトグラフィーカラムの使用であ る。更にもう一つの有効な方法は、式Ｉの化合物を活性化された形の光学的に純 粋な酸と反応させるか、光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによっ て、共有結合したジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成されたジ アステレオ異性体は、通常の手段により、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結 晶化または昇華により分離でき、次に加水分解して鏡像体的に純粋な化合物を得 ることができる。同様に式Ｉの光学活性化合物は、光学活性出発原料を利用する ことにより得ることができる。これら異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルま たは塩のいずれの形もとることができる。 本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導された塩の形で使用できる。こ れら塩の例として次のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ア ジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸 塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン スルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン 酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２ −ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩 、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペ クチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクレート、ピバリン酸 塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート、メ シレートおよびウンデカン酸塩。または塩基性窒素を含む基は、例えば低級アル キルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミ ド、およびヨーダイド；ジアルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチル、 ジブチル、およびジアミルサルフェート、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリ ル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミド、およびヨーダイド、アル アルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルブロミド、などといった試 剤で第四級化できる。これによって水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成 物が得られる。 製薬上容認しうる酸付加塩をつくるために使用できる酸の例には、無機酸、例 えば塩酸、硫酸およびリン酸ならびに有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、コ ハク酸およびクエン酸がある。他の例としてアルカリ金属またはアルカリ土類金 属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩、ある いは有機塩基との塩が挙げられる。 単一用量または分割用量として患者に投与される１日分全量は、例えば１日体 重１kg当り0．００１から１０mgの量でよく、更に普通には０．０１から１mgで ある。投与単位組成物は一日分量を構成するこのような約量の量を含む。 担体材料と合わせて単一剤形をつくることのできる活性成分の量は治療を受け る患者により、また個々の投与様式により変化するであろう。 本発明化合物および（または）組成物を用いて病気の状態を治療するための投 与計画は、種々な因子、例えば患者のタイプ、年令、体重、性別、食餌、および 医学的状態、病気の重さ、投与経路、薬理学的に考慮すべき事項、例えば用いる 個々の化合物の活性、効力、薬物動態学的および毒物学的プロフィール、薬物投 与システムを利用するかどうか、また化合物を薬物コンビネーションの一部とし て投与するのかどうかに従って選ばれる。従って、実際に用いられる投与計画は 広く変わることがあり、前述した特に適当な投与計画からはずれることがある。 本発明化合物は、希望に応じて通常の無毒性、製薬上容認しうる担体、補助剤 およびビヒクルを含有する投与単位製剤として、経口的に、非経口的に、吸入ス プレーにより、直腸内に、または局所的に投与できる。局所投与は、経皮パッチ またはイオン導入装置といった経皮投与法を使用することもできる。本明細書中 で用いた非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、また は点滴技術を包含する。 注射用製剤、例えば無菌の注射用水性または油性懸濁系は、適当な分散剤また は湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術により処方できる。無菌注射用製 剤も、非経口的に容認しうる無毒性希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または 懸濁系、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でよい。使用することのある容 認しうるビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶 液がある。更にまた、無菌固定油は溶媒としてあるいは懸濁媒質として従来から 使われている。この目的に対し、合成モノ−またはジグリセリドを含めて無刺激 の固定油が使われる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸は注射剤の製造に使用さ れる。 薬剤の直腸内投与に向けられる坐剤は、薬剤を適当な無刺激性付形薬、例えば カカオ脂およびポリエチレングリコールと混合することにより調製できる。この 付形薬は常温で固形であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融け て薬物を放出する。 経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含み うる。このような固体剤形においては、活性化合物を少なくとも一種の不活性稀 釈剤、例えばショ糖、ラクトースまたはデンプンと混合する。このような剤形は 通常の実施法として、不活性希釈剤の外の追加的物質、例えば滑沢剤、例えばス テアリン酸マグネシウム、を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の 場合、これら剤形は緩衝剤も含むことがある。錠剤と丸剤は、更に腸溶性被覆物 を用いて調製できる。 経口投与用の液体剤形は、この分野で常用される不活性希釈剤、例えば水、を 含む製薬上容認しうるエマルジョン、溶液、懸濁系、シロップ、およびエリキシ ル剤を包含しうる。このような組成物はまた補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤およ び懸濁剤、および甘味剤、フレーバ剤、および着香剤も含むことができる。 本発明化合物は、唯一の活性医薬剤として投与することができるが、これらは 一種以上の免疫調節剤、抗ウイルス剤、または他の感染防止剤とのコンビネーシ ョンとしても使用できる。例えば、本発明化合物は、エイズの予防および（また は）治療のため、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣと、あるいはグルコシダーゼ阻害剤、 例えばＮ−ブチル−１−デオキシノジリマイシンあるいはそのプロドラッグとの コンビネーションとして投与できる。コンビネーションとして投与するとき、本 療法剤は同時にあるいは異なる時間に与える別々の組成物として処方できるが、 またはこの療法剤を単一組成物として与えることもできる。 上記の説明は、本発明の単なる例示に過ぎないのであって、本発明を開示され た化合物に制限する意図はない。当業者にとって明白な変更および変化は、請求 の範囲に定義された本発明の範囲と本質内に含まれるものとする。 上記の説明から当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、 そして本発明の主旨と範囲から離れることなく本発明を種々な使用法および条件 に適合させるように、本発明の種々な変化および修飾を行なうことができる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成９年１０月２４日（１９９７．１０．２４） 【補正内容】 20．請求項２記載の化合物において、Ｒ4はベンゾ縮合５から６環員ヘテロア リールあるいはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロを表わし；あるいはＲ4は 式： 式中、ＡおよびＢはそれぞれＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし； Ｒ6は重水素、１−５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロを表わし； Ｒ7は水素、重水素、メチル、フルオロまたはクロロを表わし；あるいは Ｒ4は式： 式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ9は式： （式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは結合、ＯまたはＮＲ21を表わし； Ｒ20は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、 ２から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５ から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、５から６環 員および１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子 のアミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から５アルキル炭素原 子のアミノアルキルを表わし、前記置換基は１から３炭素原子のアルキル、１か ら３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシアルキル 、 １から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原子 のシアノアルキルおよび２から５炭素原子のヒドロキシアルキルの基から選ばれ ； Ｒ21は水素または１から３炭素原子のアルキルを表わし； あるいは式−ＮＲ20Ｒ21の基は５から６環員へテロシクロ基を表わし； Ｒ22は１から３炭素原子のアルキルまたは１から３アルキル炭素原子のＲ20Ｒ21 Ｎ−アルキルを表わす）を有する基を表わす、 を有する基を表わす化合物。 21．請求項３記載の化合物において、Ｒ4はベンゾ縮合５から６環員ヘテロア リール、またはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロを表わし；あるいはＲ4は 式： 式中、ＡおよびＢはそれぞれＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし； Ｒ6は重水素、１−５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロを表わし； Ｒ7は水素、重水素、メチル、フルオロまたはクロロを表わし；あるいは Ｒ4は式： 式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ9は式：（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは１本の結合、ＯまたはＮＲ21を表 わし； Ｒ20は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、 ２から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５ から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、５から６環 員および１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子 のアミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から５アルキル炭素原 子のアミノアルキルを表わし、前記置換基は１から３炭素原子のアルキル、１か ら３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシアルキル 、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭素原 子のシアノアルキルおよび２から５炭素原子のヒドロキシアルキルの基から選ば れ； Ｒ21は水素、１から３炭素原子のアルキルを表わし；あるいは式−ＮＲ20Ｒ21 の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わし； Ｒ22は１から３炭素原子のアルキルまたは１から３アルキル炭素原子のＲ20Ｒ21 Ｎ−アルキルを表わす）を有する基を表わす、 を有する化合物。 22．請求項４記載の化合物において、Ｒ4はベンゾ縮合５から６環員ヘテロア リールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロを表わし；あるいはＲ4は式 ： 式中、ＡおよびＢはそれぞれＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし； Ｒ6は重水素、１−５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロを表わし； Ｒ7は水素、重水素、メチル、フルオロまたはクロロを表わし；あるいは Ｒ4は式： 式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ9は式： （式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｘは１本の結合、ＯまたはＮＲ21を表 わし； Ｒ20は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、 ２から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５ から６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５ 炭素原子のアミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から５アルキ ル炭素原子のアミノアルキルを表わし、前記置換基は１から３炭素原子のアルキ ル、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシ アルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から ５炭素原子のシアノアルキルおよび２から５炭素原子のヒドロキシアルキルの基 から選ばれ； Ｒ21は水素または１から３炭素原子のアルキルを表わし；あるいは式 −ＮＲ20Ｒ21の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わし； Ｒ22は１から３炭素原子のアルキルまたは１から３アルキル炭素原子のＲ20Ｒ21 Ｎ−アルキルを表わす）を有する基を表わす、 を有する基を表わす化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/4025 31/4025 31/407 31/407 31/415 ６１３ 31/415 ６１３ 31/4155 31/4155 31/4178 31/4178 31/4192 31/4192 31/4196 31/4196 31/428 31/428 31/443 31/443 31/497 31/497 31/501 31/501 31/506 31/506 31/7024 31/7024 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 Ｃ０７Ｄ 235/12 Ｃ０７Ｄ 235/12 249/18 ５０３ 249/18 ５０３ 277/64 277/64 277/82 277/82 303/36 303/36 307/79 307/79 317/62 317/62 319/18 319/18 407/12 407/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 491/056 491/056 Ｃ０７Ｈ 13/00 Ｃ０７Ｈ 13/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ゲットマン，ダニエル，ピー. アメリカ合衆国63017 ミズーリ州チェス ターフィールド，サニー ヒル コート 66 (72)発明者 デクレセンゾ，ゲリー，エイ. アメリカ合衆国63376 ミズーリ州セント ピーターズ，シュレーダー ファーム ドライブ 536 (72)発明者 デバダス，バレクドル アメリカ合衆国63017 ミズーリ州チェス ターフィールド，パラソル ドライブ 2175 (72)発明者 フレスコス，ジョン，エヌ. アメリカ合衆国63015 ミズーリ州クレイ トン，ヨーク 7572 (72)発明者 ルー，フワン−フン アメリカ合衆国63021 ミズーリ州ボール ウィン，ロスレアー コート 1723 (72)発明者 マクドナルド，ジョセフ，ジェイ. アメリカ合衆国63021 ミズーリ州ボール ウィン，ジョハンナ ドライブ 1036

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中、ｎおよびｔは、それぞれ０、１または２を表わし、ＷはＯまたはＳを表 わし； Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコ キシアルキル、シアノアルキル、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、 −ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＣＨ3、 −ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ＣＨ3または−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3を表わし； Ｒ2はアルキル、アルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル またはシクロアルキルアルキル基を表わし； Ｒ3はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし； Ｒ4はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ基を表わし； またはＲ4は式： （式中、ＡおよびＢは、それぞれＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし； Ｒ6は重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わし；そして Ｒ7は水素、重水素、アルキルまたはハロゲン基を表わす）の基を表わし；ある いは Ｒ4は式： ［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｒ9は式：（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｘは結合、ＯまたはＮＲ21を表わし； Ｒ20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルアルキル、ヘテロアルア ルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、Ｎ−モノ置換またはＮ、Ｎ− 二置換アミノアルキルを表わし、前記置換基は、アルキル、アルアルキル、カル ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキルまたはヒドロ キシアルキル基であり； あるいはＸＲ20はヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ、Ｎ −二置換アミノメチルを表わし、前記置換基はアルキル、アルアルキル、カルボ キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキルまたはヒドロキ シアルキル基であり； Ｒ21は水素またはアルキル基を表わすか、または式−ＮＲ20Ｒ21の基はヘテロシ クロ基を表わし；そして Ｒ22はアルキルまたはＲ20Ｒ21Ｎ−アルキル基を表わす）の基を表わす］ を有する基を表わし； Ｒ5はヘテロアリールまたはヘテロシクル基を表わし、そしてこれらの各々は環 炭素原子を経て結合され、あるいはＲ10、シクロアルキルアミノ、アルアルキル アミノ、アミノアルコキシカルボニル、（アルキルアミノ）アルコキシカルボニ ル、（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニル、（アミノカルボニル）（アル コキシカルボニル）メチルまたはビス（アミノカルボニル）メチル基または１個 以上のアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、あるいは２個以上の ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されたアルキル基を表わし； Ｒ10はヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシカルボニル、アリールカルボ ニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシク ロカルボニル基を表わし、あるいはＲ10はＲ11Ｒ12Ｎ−Ｃ（Ｏ）基（式中、Ｒ11 はヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルアルキル、ヘテロシクロアルキル 、 アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロ アルキルアミノアルキル、アルアルキルアミノアルキルまたはジアミノアルキル 基を表わし、そして Ｒ10は水素またはアルキル基を表わす）を表わす、 により表わされる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたは エステル。 ２．請求項１記載の化合物において、 Ｒ1は水素、１−５炭素原子のアルキル、２−５炭素原子のアルケニル、２−５ 炭素原子のアルキニル、１−３炭素原子のヒドロキシアルキル、１−３アルキル および１−３アルコキシ炭素原子のアルコキシアルキル、１−３アルキル炭素原 子のシアノアルキル、 −ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 −ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ(Ｏ)ＣＨ3または−ＣＨ2Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3基 を表わし； Ｒ2は１−５炭素原子のアルキル、１−３アルキル炭素原子のアルアルキル、１ −３アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、１−３アルキル炭素原子のアリ ールチオアルキルあるいは１〜３アルキル炭素原子および３−６環員炭素原子の シクロアルキルアルキルの基を表わし； Ｒ3は１−５炭素原子のアルキル、５−８環員のシクロアルキルまたは３−６環 員のシクロアルキルメチルの基を表わし； Ｒ4はアリール、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５か ら６環員ヘテロシクロ基を表わし；あるいはＲ4は式： （式中、ＡおよびＢは、それぞれＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表わし、Ｒ6は重水 素、１−５炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし、そしてＲ7 は水素、重水素、１−３炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わす ） を有する基を表わし；あるいは Ｒ4は式： ［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｒ9は式： （式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｘは１本の結合、ＯまたはＮＲ21を表 わし； Ｒ20は水素、１から５炭素原子のアルキル、２から５炭素原子のアルケニル、２ から５炭素原子のアルキニル、１から５アルキル炭素原子のアルアルキル、５か ら６環員および１から５アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、５から６環員 および１から５アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、２から５炭素原子の アミノアルキル、２から５アルキル炭素原子のＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置 換アミノアルキルの基を表わし、前記置換基は、１から３炭素原子のアルキル、 １から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシアル キル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５炭 素原子のシアノアルキルまたは２から５炭素原子のヒドロキシアルキルであり； あるいはＸＲ20はヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ −二置換アミノメチルの基を表わし、前記置換基は１から３炭素原子のアルキル 、１から３アルキル炭素原子のアルアルキル、１から５炭素原子のカルボキシア ルキル、１から５アルキル炭素原子のアルコキシカルボニルアルキル、１から５ 炭素原子のシアノアルキルまたは２から５炭素原子のヒドロキシアルキルの基で あり； Ｒ21は水素または１から３炭素原子のアルキル基を表わし；あるいは式−ＮＲ20 Ｒ21の基は５から６環員ヘテロシクロ基を表わし； Ｒ22はアルキルまたはＲ20Ｒ21Ｎ−アルキル基（このアルキルは１から３炭素原 子である）を表わす］を有する基を表わし； Ｒ5は５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５ から６環員ヘテロアリールあるいはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基（こ れらの各々は環炭素原子を経て結合される）、あるいは置換アルキル基、即ち２ −５個のヒドロキシ基または１−３炭素原子のアルコキシで、または２〜３個の アミノ、１−３炭素原子のアルキルアミノで、または１−３アルキル炭素原子の ジアルキルアミノで置換された３−８炭素原子のアルキル基、あるいはＲ10で置 換された１−５炭素原子のアルキル基、あるいは置換アルキル基、即ちアミノ、 １−３炭素原子のアルキルアミノ、１−３アルキル炭素原子のジアルキルアミノ 、３−６環炭素原子のシクロアルキルアミノ、１−３アルキル炭素原子のアルア ルキルアミノ、２−５アルコキシ炭素原子のアミノアルコキシカルボニル、１− ３アルキル炭素原子および２−５アルコキシ炭素原子の（アルキルアミノ）アル コキシカルボニル、１−３アルキル炭素原子および２−５アルコキシ炭素原子の （ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニル、１−３アルコキシ炭素原子の（ア ミノカルボニル）（アルコキシカルボニル）メチルまたはビス（アミノカルボニ ル）メチル基の基で置換された２〜４炭素原子のアルキル基を表わし； Ｒ10は１−５アルコキシ炭素原子のアルコキシカルボニル、アリールカルボニル 、３−６環員シクロアルキルカルボニル、ベンゾ縮合３−６環員シクロアルキル カルボニル、５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ 縮合５から６環員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ、５か ら６環員ヘテロアリールカルボニル、５から６環員ヘテロシクロカルボニル、ベ ンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールカルボニルまたはベンゾ縮合５から６環員 ヘテロシクロカルボニル基を表わし； あるいはＲ10はＲ11Ｒ12Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基（式中、 Ｒ11は５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５ から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘテロシクロ基を表わ し、あるいは次の基、即ち５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシ クロ、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５から６環員ヘ テロシクロ基、または３−５炭素原子のジアミノアルキル基で置換された１−５ 炭素原子のアルキル基、あるいは次の基、即ちアミノ、１−３炭素原子のアルキ ルアミノ、１−３アルキル炭素原子のジアルキルアミノ、３−６環炭素原子のシ クロアルキルアミノまたは１−３アルキル炭素原子のアルアルキルアミノの基で 置換された２−４炭素原子のアルキル基を表わし； Ｒ12は水素または１−３炭素原子のアルキル基を表わす）を表わす、 上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。 ３．請求項２記載の化合物において、ｎは１を表わし； ｔは１または２を表わし；ＷはＯを表わし； Ｒ1は水素、１−３炭素原子のアルキル、２−３炭素原子のアルケニル、２−３ 炭素原子のアルキニルまたはシアノメチル基を表わし； Ｒ2は３−５炭素原子のアルキル、アリールメチル、１−３アルキル炭素原子の アルキルチオアルキル、アリールチオメチル、または５−６環員炭素原子のシク ロアルキルメチルの基を表わし； Ｒ4はアリール、ベンゾ縮合５から６環員ヘテロアリールまたはベンゾ縮合５か ら６環員ヘテロシクロ基を表わし；あるいはＲ4は式： 式中、各ＡおよびＢはＯを表わし； Ｒ6は重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはフルオロ基を表 わし； Ｒ7は水素、重水素、メチルまたはフルオロ基を表わす、 を有する基を表わし；あるいは Ｒ4は式： ［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表わし；Ｒ9は式： （式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、Ｘは１本の結合、ＯまたはＮＲ21を表 わし； Ｒ20は水素、１から５炭素原子のアルキル、１から３アルキル炭素原子のフェニ ルアルキル、５から６環員および１から３アルキル炭素原子のヘテロシクロアル キル、またはＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置換２から３炭素原子のアミノアル キル（前記置換基は、１から３炭素原子のアルキル基である）を表わし；あるい はＸＲ20はヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｎ−モノ置換またはＮ，Ｎ−二置 換アミノメチル（前記置換基は１から３炭素原子のアルキル基である）を表わし ； Ｒ21は水素またはメチル基を表わし；あるいは式−ＮＲ20Ｒ21の基はピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペ ラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を表わし； Ｒ22は１から３炭素原子のアルキル基を表わす）を有する基を表わす］ を有する基を表わし； Ｒ5は環炭素原子を経て結合した５から６環員ヘテロアリール基、あるいはＲ10 で置換された１−５炭素原子のアルキル基、あるいは２−５個のヒドロキシ基で 置換された３−８炭素原子のアルキル基を表わし； Ｒ10は１−４アルコキシ炭素原子のアルコキシカルボニル、アリールカルボニル 、５から６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロシクロ、ベンゾ縮合５から ６環員ヘテロアリール、５から６環員ヘテロアリールカルボニルまたは５から６ 環員ヘテロシクロカルボニル基を表わし；あるいはＲ10はＲ11Ｒ12Ｎ−Ｃ（Ｏ） −基（式中、 Ｒ11は５から６環員ヘテロアリールまたは５から６環員ヘテロシクロ基で置換さ れた１−３炭素原子のアルキル基を表わし、 Ｒ12は水素またはメチル基を表わす）を表わす、 上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。 ４．請求項３記載の化合物において、 Ｒ1は水素、メチル、エチルまたはシアノメチル基を表わし； Ｒ2はイソブチル、ｎ−ブチル、ＣＨ3、ＳＣＨ2ＣＨ2−、ベンジル、フェニルチ オメチル、（２−ナフチルチオ）メチル、４−メトキシフェニルメチル、４−ヒ ドロキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメ チル基を表わし； Ｒ3はプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロペンチルメチル、シ クロヘキシルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし； Ｒ20は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル 、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２−（ １−ピペラジニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、 ２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−チオモルホリニル）エチルまたは ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基を表わし；あるいはＸＲ20はヒドロキ シメチルまたはアミノメチル基を表わし； Ｒ21は水素基を表わし； Ｒ10はエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ナフ トイル、アミノフェニルカルボニル、アミジノフェニルカルボニル、ピリジルカ ルボニル、チアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリル、カル ボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾイミダゾリル カルボニル、インドリルカルボニル、ピロリルカルボニル、キノリニルカルボニ ル、ピロリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、１−（ベンジルオキシカル ボニル）、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、１−（ベンジル オキシカルボニル）ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、４−メ チルピペラジニルカルボニル、４−ベンジルピペラジニルカルボニル、４−（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニ ル、チオモルホリニルカルボニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルカルボニ ル、ピロリジニル、１−オキソピロリジン−１−イル、１−（ベンジルオキシカ ルボニル）ピロリジニル、ピペリジニル、１−オキソピペリジン−１−イル、ピ ペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、４−（ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル、モルホリニル、４−オキソモルホリ ン−４−イル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１，１ ，４−トリオキソチオモルホリン−４−イル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロ リル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピク ミジニル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、キノロニル、Ｎ−メチルキノロ ニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダ ゾリル、インドリル、ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、トリヒドロ キシテトラヒドロフラン−５−イル、２−メトキシジヒドロキシテトラヒドロフ ラン−５−イル、トリヒドロキシテトラヒドロフラニル、２−（ヒドロキシメチ ル）ジヒドロキシテトラヒドロフラン−５−イル、２−メトキシトリヒドロキシ テトラヒドロピラン−６−イルまたはテトラヒドロキシテトラヒドロピラン−６ −イル基を表わし；あるいはＲ10はＲ11Ｒ12Ｎ−Ｃ（Ｏ）−基を表わし、式中、 Ｒ11は２−ピロリジニルメチル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−（１− オキソピロリジン−１−イル）エチル、２−（１−ピペリジニル）エチル、２− （１−オキソピペリジン−１−イル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル 、２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル、２−（４−チオモルホリニ ル）エチル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）エチルまたは ２−（１，１，４−トリオキソチオモルホリン−４−イル）エチル基を表わし； Ｒ12は水素基を表わす、 上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。 ５．請求項４記載の化合物において、 Ｒ1はメチルまたはエチル基を表わし； Ｒ2はベンジル、４−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を 表わし； Ｒ4はフェニル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ ル、３，４−ジメトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、 ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、２−アミノ−ベン ゾチアゾール−５−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール −５−イル、２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル、２−（メトキシカルボ ニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベン ゾオキサゾリル、６−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−イ ル、７−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロベンゾピラン−７−イル、２，３− ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、 ２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジジュー テロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−１，３− ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、５−ベ ンゾイミダゾリル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５ −イル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニルまたは７−イソ キノリニル基を表わし； Ｒ5は２−ピリジル、エトキシカルボニルプロピル、ベンゾイルメチル、モルホ リニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル カルボニルメチル、ピペラジニルカルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）ピペラジニルカルボニルエチル、ピペラジニルカルボニルエチル、 チオモルホリニルカルボニルメチル、１，１−ジオキソチオモルホリニルカルボ ニルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルカルボニルメチル、ピラゾリル エチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリ ルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリジルカルボニルメ チル、ピロリジニルメチル、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニルメ チル、５−メトキシ−３，４−ジヒドロキシーテトラヒドロフラニルメチル、Ｎ −［２−（４−オキソモルホリン−４−イル）エチル］アミノカルボニルメチル 、Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノカルボニルメチル、Ｎ−［２ −（１−ピロリジニル）エチル］アミノカルボニルエチル、Ｎ−［２−（１−オ キソピロリジン−１−イル）エチル］アミノカルボニルメチル、２，２−ビス（ ヒドロキシメチル）エチル、２，２，２−トリス（ヒドロキシメチル）エチル、 ２−［Ｃ２−アミノエチル）アミノカルボニル］エチルまたは２−［（２−（メ チルアミノ）エチル）アミノカルボニル］エチル基を表わす。 上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。 ６．請求項５記載の化合物において、 Ｒ1はメチル基を表わし； Ｒ2はベンジルを表わし； Ｒ3はイソブチルまたはシクロペンチルメチル基を表わし； Ｒ4はフエニル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ ル、ベンゾチアゾール−５−イル、べンゾチアゾール−６−イル、ベンゾオキサ ゾール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン− ５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル、２，２−ジジューテロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２ ，２−ジフルオロ１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオ キサン−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）べンゾチアゾール−５− イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチアゾール−６−イルまたは２ −（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル基を表わし； Ｒ5はベンゾイルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル カルボニルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルカルボ ニルエチル、ピペラジニルカルボニルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリル エチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、チアゾリ ルメチル、ピリジルエチル、ピリジルカルボニルメチル、ピロリジニルメチルま たは１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニルメチル基を表わす、 上記化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。 ７．製薬上容認しうる塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイ ン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１記 載の化合物。 ８．製薬上容認しうる塩は、塩酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩またはメタンス ルホン酸塩である、請求項７記載の化合物。 ９．化合物は、 Ｎ−［２Ｒ−ヒトドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾ ジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル ］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル ］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−べンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−ＩＳ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−ＩＳ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（４−ピリジルカルボニルメチル）スルホニル ］ プロパンアミド： Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパン アミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（３−ピラゾリルメチル）スルホニル］プロパ ンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−ＩＳ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド ； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−ＩＳ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ベンゾイルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−ＩＳ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパン アミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（５−チアゾリルメチル）スルホニル］プロパ ンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロ パンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−２−イルエチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロ パンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−３−イルエチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ンゾジオ キサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル ］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロパ ンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］プロパンアミ ド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フエニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−ピリド−４−イルエチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン− ２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２ Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イル メチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２Ｓ−イル メチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジ ン−２Ｓ−イルメチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル） スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）ス ルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）スルホニル ］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル）スルホニル ］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（１−ピペラジニルカルボニル）エチル ）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エ チル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチ ル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチル）スル ホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル）エチル）スル ホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（２−（２−アミノエチルアミノカルボニル） エチル）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプ ロピル］スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロ ピル］スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピレン］ スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル］ス ルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ プロピル］スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，３−ベンゾジ オキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］ プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（１，４−ベンゾジ オキサン−６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プ ロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −６−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（ベンゾチアゾール −５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２ Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル］プロパンア ミド；または Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）［（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−５−イル）スルホニル］アミノ］−ＩＳ−（フェニルメチル）プ ロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）スルホニル ］プロパンアミド である、請求項１記載の化合物。 １０．請求項１記載の化合物および製薬上容認しうる担体を含有してなる組成 物。 １１．有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、レトロウイル スプロテアーゼの阻害法。 １２．レトロウイルスプロテアーゼは、ＨＩＶプロテアーゼである、請求項１ １記載の方法。 １３．請求項１０記載の組成物の有効量を投与することからなる、レトロウイ ルス感染症の治療法。 １４．レトロウイルス感染症はＨＩＶ感染症である、請求項１３記載の方法。 １５．請求項１記載の化合物の有効量を投与することからなる、レトロウイル スの複製の防止法。 １６．レトロウイルスはＨＩＶである、請求項１５記載の方法。 １７．インビトロでレトロウイルスの複製を防止する方法において、請求項１ 記載の化合物の有効量を投与することからなる上記方法。 １８．レトロウイルスはＨＩＶである、請求項１７記載の方法。 １９．請求項１０記載の組成物の有効量を投与することからなるエイズの治療 法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002536430A (ja) * 1999-02-12 2002-10-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼのインヒビター
JP2004518767A (ja) * 2001-02-14 2004-06-24 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広域スペクトルの２−（置換−アミノ）−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼインヒビター
JP2005527607A (ja) * 2002-05-17 2005-09-15 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JP2006503815A (ja) * 2002-08-02 2006-02-02 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広スペクトルの２−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JP2007507468A (ja) * 2003-09-30 2007-03-29 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド ベンゾオキサゾールスルホンアミド化合物およびその中間体の製造方法
JP2007513944A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 アボット・ラボラトリーズ Ｈｉｖプロテアーゼ阻害性スルホンアミド類

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6022994A (en) * 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CA2336160C (en) 1998-06-23 2015-02-17 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of compounds for treating hiv
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
US6538006B1 (en) * 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
OA12464A (en) * 2001-04-09 2006-05-24 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors.
DK1387842T3 (da) * 2001-05-11 2009-08-10 Tibotec Pharm Ltd Bredspektrede 2-amino-benzoxazolsulfonamid-HIV-protease-inhibitorer
MY138657A (en) 2001-12-21 2009-07-31 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
NZ538714A (en) 2002-08-14 2007-03-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
US8153829B2 (en) 2006-11-09 2012-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for the preparation of hexahydrofuro[2,3-B]furan-3-ol
AU2008244306A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Methods for the preparation of N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives
CA2707161C (en) * 2007-11-28 2016-08-16 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450 2d6
CN104387299B (zh) * 2014-10-23 2016-08-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
CN106467732B (zh) * 2015-08-14 2020-04-03 中国石油化工股份有限公司 耐高温高盐的低渗油藏降压增注活性体系及制备方法
JP6992976B2 (ja) * 2018-02-27 2022-02-15 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 トリメチレンカーボネート誘導体の製造方法
CN113121484A (zh) 2019-12-31 2021-07-16 复星弘创(苏州)医药科技有限公司 一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0114993B1 (en) * 1982-12-27 1990-05-16 Merck & Co. Inc. Renin inhibitory tripeptides
AU573735B2 (en) * 1983-02-07 1988-06-23 Aktiebolaget Hassle Peptide analogue enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
US4983530A (en) * 1988-01-29 1991-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sandwich immunoassay for determination of total monoclonal IGG
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (ja) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
ATE136888T1 (de) * 1990-11-19 1996-05-15 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
DK0885881T3 (da) * 1992-10-30 2003-07-14 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsyrer, der er anvendelige som retrovirale proteaseinhibitorer
AU7669794A (en) * 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US6143747A (en) * 1995-01-20 2000-11-07 G. D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002536430A (ja) * 1999-02-12 2002-10-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼのインヒビター
JP2004518767A (ja) * 2001-02-14 2004-06-24 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広域スペクトルの２−（置換−アミノ）−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼインヒビター
JP2005527607A (ja) * 2002-05-17 2005-09-15 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JP2011051999A (ja) * 2002-05-17 2011-03-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JP2006503815A (ja) * 2002-08-02 2006-02-02 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広スペクトルの２−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JP4879484B2 (ja) * 2002-08-02 2012-02-22 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広スペクトルの２−アミノ−ベンゾチアゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JP2007507468A (ja) * 2003-09-30 2007-03-29 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド ベンゾオキサゾールスルホンアミド化合物およびその中間体の製造方法
JP4919802B2 (ja) * 2003-09-30 2012-04-18 テイボテク・フアーマシユーチカルズ ベンゾオキサゾールスルホンアミド化合物およびその中間体の製造方法
JP2007513944A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 アボット・ラボラトリーズ Ｈｉｖプロテアーゼ阻害性スルホンアミド類
JP2012021006A (ja) * 2003-12-11 2012-02-02 Abbott Lab Ｈｉｖプロテアーゼ阻害性スルホンアミド類

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