JP2005527607A - 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドhivプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR8はそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルであり;
R1はまた式
R9、R10aおよびR10bはそれぞれ独立に水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、あるいはアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、または場合によっては一若しくは二置換されているアミノ(ここで置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;それによりR9、R10aおよびそれらが結合されている炭素原子はまたC3−7シクロアルキル基を形成してもよく;Lが−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−若しくは−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−である場合には、R9はまたオキソであってもよく;
R11aは水素、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1−4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルオキシカルボニルオキシ、またはアリール、アリールオキシ、Het2、ハロゲン若しくはヒドロキシで場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;ここで、アミノ基上の置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択され;
R11bは水素、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、Het1、Het2、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルS(=O)t、アリール、C3−7シクロアルキル、Het1、Het2、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ(ここで、置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
それによりR11bは1個のスルホニル基を介して分子の残部に連結されていてもよく;
tはそれぞれ独立に0、1若しくは2である]
の基であってもよく;
R2は水素若しくはC1−6アルキルであり;
Lは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、それによりC(=O)基若しくはS(=O)2基のいずれかがNR2部分に結合され;それによりC1−6アルカンジイル部分は、ヒドロキシ、アリール、Het1およびHet2から選択される1置換基で場合によっては置換され;
R3はC1−6アルキル、アリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル若しくはアリールC1−4アルキルであり;
R4は、水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび場合によっては一若しくは二置換されているアミノ(ここで置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R12は−NH2若しくは−N(R5)(A−R6)であり、式中
AはC1−6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1−6アルカンジイル−C(=O)−、C1−6アルカンジイル−C(=S)−若しくはC1−6アルカンジイル−S(=O)2−であり;それにより、それが置換されているアミノ官能基(amino function)へのAの結合点は、C1−6アルカンジイル基を含有するAの意味するところにおいて前記C1−6アルカンジイル基であり;
R5は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アミノC1−6アルキルであり、それによりアミノ基は場合によってはC1−4アルキルで一若しくは二置換されていてもよく;
R6は水素、C1−6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシ、Het2、Het2オキシ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシアリール、C1−4アルキルオキシHet1、C1−4アルキルオキシHet2、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノC1−4アルキルアミノ、アミノ若しくはアミノC1−4アルキルオキシであり、かつ、AがC1−6アルカンジイル以外である場合には、R6はまたC1−6アルキル、Het1C1−4アルキル、Het1オキシC1−4アルキル、Het2C1−4アルキル、Het2オキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキル若しくはアミノC1−4アルキルであってもよく;それにより各アミノ基は場合によってはC1−4アルキルで一若しくは可能な場合は二置換されていてもよく;
−A−R6はまたヒドロキシC1−6アルキルであってもよく;
R5および−A−R6は、それらが結合される窒素原子と一緒になってHet1若しくはHet2を形成してもまたよい。
[発明の詳細な記述]
本化合物中に存在する塩基窒素は、例えば低級アルキルハロゲン化物、ジアルキル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物およびアラルキルハロゲン化物を包含する当業者に既知のいずれかの作用物質で四級化され得る。
(i)R2が水素であり、R3がアリールC1−4アルキルでありかつR4がC3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、若しくはC3−7シクロアルキルで場合によっては置換されているC1−6アルキルである式(I)の化合物の一群、あるいは
(ii)R2が水素であり、R3がアリールC1−4アルキルでありかつR4がC3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、若しくはC3−7シクロアルキルで場合によっては置換されているC1−6アルキルであり、かつ、スルホンアミド基が5位でベンズイソキサゾール基に結合されている式(I)の化合物の一群;あるいは
(iii)R1がアリールC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルでありかつLがそれが結合されている窒素原子と一緒になって−O−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−を形成する式(I)の化合物の一群;あるいは
(iv)R1がアリールC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルでありかつLがそれが結合されている窒素原子と一緒になって−O−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−を形成し、かつ、スルホンアミド基が5位でベンズイソキサゾール基に結合されている式(I)の化合物の一群;あるいは
(v)R12が−NH2、あるいはR5が水素若しくはC1−6アルキルであり、AがC1−6アルカンジイルでありかつR6が水素若しくはHet1であるか、またはR5およびA−R6がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってHet1を形成する−N(R5)(A−R6)である式(I)の化合物の一群;あるいは、
(vi)R12が−NH2、あるいはR5が水素若しくはC1−6アルキルであり、AがC1−6アルカンジイルでありかつR6が水素若しくはHet1であるか、またはR5およびA−R6がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってHet1を形成する−N(R5)(A−R6)であり、かつ、スルホンアミド基が5位でベンズイソキサゾール基に結合されている(I)の化合物の一群;あるいは、
(vii)R1がアリールC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルでありかつLがそれが結合されている窒素原子と一緒になって−O−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−を形成し;R2が水素であり、R3がアリールC1−4アルキルでありかつR4がC3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、若しくはC3−7シクロアルキルで場合によっては置換されているC1−6アルキルである式(I)の化合物の一群;あるいは
(viii)R1がアリールC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルでありかつLがそれが結合されている窒素原子と一緒になって−O−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−を形成し;R2が水素であり、R3がアリールC1−4アルキルでありかつR4がC3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、若しくはC3−7シクロアルキルで場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;R12が−NH2、あるいはR5が水素若しくはC1−6アルキルであり、AがC1−6アルカンジイルでありかつR6が水素若しくはHet1であるか、またはR5およびA−R6がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってHet1を形成する−N(R5)(A−R6)であり、かつ、スルホンアミド基が5位でベンズイソキサゾール基に結合されている式(I)の化合物の一群;あるいは
(ix)いずれかの他の可能な組合せ
のように組合せられている式(I)の化合物がとりわけ興味深い。
{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
3−アミノ−N−{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
5−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−アミド;
{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸チアゾル−5−イルメチルエステル;
N−{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェニルアミノ)−アセトアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(3−メチルアミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{1−ベンジル−3−[(3−ジメチルアミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(3−ピロリジン−1−イル−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
それらのN−オキシド、塩および立体異性体
である。
R1が水素、Het1、Het2、アリール、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルであり、より具体的には、R1が水素、それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される1個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する5ないし8個の環メンバーを有する単環若しくは二環性のHet1、フェニル、それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される1個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する5ないし6個の環メンバーを有する単環性Het2、またはHet2がそれぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される1個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有する5ないし6個の環メンバーを有する単環であるHet2C1−6アルキルであり;
R2が水素であり;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−であり、より具体的にはLが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、それにより各場合でC(=O)基がNR2部分に結合されており;
R3がアリールC1−4アルキル、とりわけアリールメチル、より具体的にはフェニルメチルであり;
R4が場合によっては置換されているC1−6アルキル、とりわけ、アリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、若しくは場合によっては一若しくは二置換されているアミノ(ここで置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、Het1およびHet2から選択される)で場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R12が−NH2である
式(I)の化合物である。
R2が水素であり;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、それにより各場合でC(=O)基がNR2部分に結合されており;
R3がフェニルメチルであり;
R4がC1−6アルキルであり;かつ
R12が−NH2である
式(I)の化合物である。
R2が水素であり;
Lが−C(=O)−、−O−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−であり、それにより各場合でC(=O)基がNR2部分に結合されており;
R3がフェニルメチルであり;かつ
R4がC1−6アルキルであり
R5が水素であり;かつ
−A−R6がC1−6アルキルである
式(I)の化合物である。
本発明の化合物を細胞アッセイで抗ウイルス活性について検査した。該アッセイは、これらの化合物が野性型の実験室HIV株(HIV−1株LAI)に対し強力な抗HIV活性を表したことを示した。該細胞アッセイは以下の手順に従って実施した。
細胞アッセイの実験方法:
HIV若しくは疑似感染MT4細胞を多様な濃度の阻害剤の存在下で5日間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時において、阻害剤の非存在下の対照培養物中では、複製したウイルスによって全てのHIV感染細胞が殺されていた。細胞生存率を、生存細胞のミトコンドリア中でのみ紫色の水不溶性のホルマザンに転化される黄色の水溶解性テトラゾリウム色素MTTの濃度を測定することにより測定する。イソプロパノールでの生じるホルマザン結晶の可溶化に際して、溶液の吸光度を540nmでモニターする。該値は、5日のインキュベーションの完了時に培養物中に残存する生存細胞数と直接相関する。化合物の阻害活性をウイルスに感染した細胞でモニターし、そしてEC50およびEC90として表した。これらの値はウイルスの細胞病理学的影響から細胞のそれぞれ50%および90%を保護するのに必要とされる化合物の量を表す。化合物の毒性を疑似感染細胞で測定し、そして細胞の増殖を50%阻害するのに必要とされる化合物の濃度を表すCC50として表した。選択性指数(SI)(比CC50/EC50)は阻害剤の抗HIV活性の選択性の指標である。結果を例えばpEC50若しくはpCC50値として報告する場合は常に、該結果はそれぞれEC50若しくはCC50として表される結果の負の対数として表される。
抗ウイルススペクトル:
薬剤耐性HIV株の増大する出現のため、本化合物を、いくつかの突然変異をもつ臨床で単離されたHIV株(表2および3)に対するそれらの効力について試験した。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性と関連し、そして例えばサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビルおよびアンプレナビルのような現在商業的に入手可能な薬物に対する多様な程度の表現型の交差耐性を示すウイルスをもたらす。
本化合物の広域スペクトル活性の尺度として、FR=EC50(変異体株)/EC50(HIV−1株LAI)として定義したフォールドレジスタンス(FR)を決定した。表3は耐性倍数に関しての抗ウイルス試験の結果を示す。この表でみられ得るとおり、本化合物は広範な変異体株の阻害において有効である。すなわち、欄Aは変異体Aに対するFR値、欄B:変異体Bに対するFR、欄C:変異体Cに対するFR、欄D:変異体Dに対するFR、欄E:変異体Eに対するFR、欄F:変異体Fに対するFR。毒性(Tox)は疑似トランスフェクト細胞で測定されたところのpCC50値として表す。欄WTは野性型HIV−LAI株に対するpEC50値を表す。
多様な化合物の浸透性を、それにより細胞継代数32と45との間のCaco−2細胞を24ウェルのトランスウェル(transwell)細胞培養プレート中で21ないし25日間増殖させる、Augustijnsら(Augustijnsら(1998).Int.J.of Pharm、166、45−54)により記述されたところのCaco−2試験プロトコルに従って評価する。細胞単層の完全性を、経上皮電気抵抗(TEER)を測定することにより確認する。該試験はpH7.4および100μMのドナー化合物濃度で実施する。
多様なpHレベルでの水溶解性
熱力学的条件下の模擬胃腸溶液中での平衡溶解性は胃および腸の多様な部分での化合物の溶解性プロファイルの良好な指標である。模擬胃液(SGF)(ペプシンを含まない)を1.5のpHに設定する。模擬腸液(SIF)(胆汁塩を含まない)はpH5、pH6.5、pH7およびpH7.5に設定する。実験プロトコルは96ウェル平底マイクロプレートを使用し、その中で1mgの化合物をウェルあたりに添加し(メタノール中のストック溶液)かつ乾固まで蒸発させる。化合物をSIGおよびSIFに再溶解しそして水平振とう装置上37℃で一夜インキュベートする。濾過後に化合物濃度をUV分光測光法により測定する。
ラットおよびイヌにおける経口利用率
選択した化合物の経口利用率を、第一に雄性および雌性ラットで、ならびに第二に雄性および雌性イヌでの標準の一組の動的(kinetic)実験で評価した。化合物はDMSO、PEG400若しくは水中40%シクロデキストリン(CD40%)中20mg/mlの溶液若しくは懸濁液として処方した。ラットにおける大部分の実験について、3投与群、すなわち1/DMSO製剤を使用する20mg/kgの単回腹腔内投与;2/PEG400製剤を使用する20mg/kgの単回経口投与、および3/シクロデキストリン製剤を使用する20mg/kgの単回経口投与、を形成した。イヌにおいては経口投与経路のみを使用した。投与後定期的な時間間隔で血液をサンプリングし、そしてLC−MS生物分析法を使用して血清中の薬物濃度を測定した。血清濃度は10mg/kgに正規化後にng/mgで表した。下で、30分および3時間の血清濃度が吸収の程度(30分)および排泄の速度(180分)を反映しているために、これらの値を列挙する。ラットにおける経口の生物学的利用率はDMSOおよびPEF製剤(上を参照されたい)を使用して検査した。10mg/kgの化合物1の投与後の血清濃度は、30分で10.2ng/ml(DMSO)および22.2ng/ml(PEG)であった。10mg/kgの用量(DMSO製剤)の腹腔内吸収は、投与後30分で2076ng/mlおよび投与後180分で208ng/mlであった。
全身の生物学的利用率の促進(boosting)
記述された型の化合物(プロテアーゼ阻害剤)で、代謝分解過程の阻害が、肝における初回通過代謝および血漿からの代謝的消失を低下させることにより全身の利用率を顕著に増大させ得ることが知られている。この「促進」原理は臨床の設定で薬物の薬理学的作用に適用し得る。この原理はまた、Cyt−p450代謝酵素を阻害する化合物の同時投与によりラット若しくはイヌの双方でも探究し得る。既知の阻害剤は例えばリトナビルおよびケトコナゾールである。
タンパク質結合分析:
アルブミン(HSA)若しくはα−1酸性糖タンパク質(AAG)のようなヒト血清タンパク質が多くの薬物を結合してそれらの化合物の有効性の可能な低下をもたらすことが知られている。本化合物がこの結合により有害に影響を及ぼされるかどうかを決定するために、該化合物の抗HIV活性をヒト血清の存在下で測定し、かようにプロテアーゼ阻害剤のそれらのタンパク質への結合の影響を評価した。
製剤
有効成分(式(I)の化合物の場合)をエタノール、メタノール若しくはジクロロメタンのような有機溶媒、好ましくはエタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶解した。ビニルアセテートとのポリビニルピロリドンコポリマー(PVP−VA)若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなポリマー、典型的には5mPa.sをエタノール、メタノール ジクロロメタンのような有機溶媒に溶解した。適してはポリマーはエタノールに溶解した。ポリマーおよび化合物の溶液を混合しそしてその後噴霧乾燥した。化合物/ポリマーの比は1/1ないし1/6から選択した。中間範囲は1/1.5および1/3であった。適する比は1/6であった。噴霧乾燥した粉末(固体分散体)をその後投与のためカプセルに充填する。1カプセル中の薬物負荷量は使用されるカプセルの大きさに依存して50と100mgとの間の範囲にわたる。
フィルムコーティング錠剤
錠剤核の製造
100gの有効成分(式(I)の化合物の場合)、570gの乳糖および200gのデンプンの混合物をよく混合し、そしてその後約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせた。湿潤粉末混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過した。その後、100gの微晶質セルロースおよび15gの硬化植物油を添加した。全体をよく混合しかつ錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を生じ、それぞれは10mgの有効成分を含んでなった。
コーティング
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を添加した。その後、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加した。10gのポリエチレングリコールを溶融しそして75mlのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮着色懸濁液を添加し、そして全体を均質化した。コーティング装置中で、かように得られた混合物で錠剤核を被覆した。
Claims (23)
- 式
R1およびR8はそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルであり;
R1はまた式
R9、R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、あるいは場合によってはアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンまたは場合によっては一若しくは二置換されているアミノ(ここで置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)で置換されているC1−4アルキルであり;ここでR9、R10aおよびそれらが結合されている炭素原子はまたC3−7シクロアルキル基を形成してもよく;Lが−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−若しくは−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−である場合には、R9はまたオキソであってもよく;
R11aは水素、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、場合によっては一若しくは二置換されているアミノカルボニル、場合によっては一若しくは二置換されているアミノC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Het1オキシカルボニル、Het2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルC1−4アルキルカルボニルオキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールC1−4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Het1カルボニル、Het1カルボニルオキシ、Het1C1−4アルキルオキシカルボニル、Het2カルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルカルボニルオキシ、Het2C1−4アルキルオキシカルボニルオキシ、または場合によってはアリール、アリールオキシ、Het2、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されているC1−4アルキルであり;ここで、アミノ基上の置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択され;
R11bは水素、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、Het1、Het2、または場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキルS(=O)t、アリール、C3−7シクロアルキル、Het1、Het2、場合によっては一若しくは二置換されているアミノ(ここで、置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)で置換されているC1−4アルキルであり;
ここでR11bは1個のスルホニル基を介して分子の残部に連結されていてもよく;
tはそれぞれ独立に0、1若しくは2である]
の基であってもよく;
R2は水素若しくはC1−6アルキルであり;
Lは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NR8−C(=O)−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−、−S(=O)2−、−O−S(=O)2−、−NR8−S(=O)2であり、ここでC(=O)基若しくはS(=O)2基のいずれかがNR2部分に結合され;C1−6アルカンジイル部分が場合によってはヒドロキシ、アリール、Het1およびHet2から選択される1置換基で置換され;
R3はC1−6アルキル、アリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル若しくはアリールC1−4アルキルであり;
R4は水素、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、または場合によってはアリール、Het1、Het2、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ若しくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−4アルキルS(=O)t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよび場合によっては一若しくは二置換されているアミノ(ここで置換基はそれぞれ独立にC1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル、Het1、Het2、Het1C1−4アルキルおよびHet2C1−4アルキルから選択される)からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されているC1−6アルキルであり;
R12は−NH2若しくは−N(R5)(−AR6)であり、式中
AはC1−6アルカンジイル、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、C1−6アルカンジイル−C(=O)−、C1−6アルカンジイル−C(=S)−若しくはC1−6アルカンジイル−S(=O)2−であり;ここで、それが置換されているアミノ官能基へのAの結合点はC1−6アルカンジイル基を含有するAの意味するところにおいて前記C1−6アルカンジイル基であり;
R5は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、Het1C1−6アルキル、Het2C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル(ここでアミノ基が場合によってはC1−4アルキルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
R6は水素、C1−6アルキルオキシ、Het1、Het1オキシ、Het2、Het2オキシ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシアリール、C1−4アルキルオキシHet1、C1−4アルキルオキシHet2、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノC1−4アルキルアミノ、アミノ若しくはアミノC1−4アルキルオキシであり、かつ、AがC1−6アルカンジイル以外である場合には、R6はまたC1−6アルキル、Het1C1−4アルキル、Het1オキシC1−4アルキル、Het2C1−4アルキル、Het2オキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキル若しくはアミノC1−4アルキルであってもよく;ここで各アミノ基は場合によってはC1−4アルキルで一若しくは可能な場合は二置換されていてもよく;
−A−R6はまたヒドロキシC1−6アルキルであってもよく;
R5および−A−R6は、それらが結合されている窒素原子と一緒になってHet1若しくはHet2を形成してもまたよい}を有する化合物、そのN−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル若しくは代謝物。 - R1がアリールC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルである、請求項1若しくは2の記載の化合物。
- R1がアリール、Het1、Het2、Het2C1−6アルキルである、請求項1ないし3のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が、(i)その1若しくは2個が酸素原子である5ないし8個の環メンバーを有する飽和の単環若しくは二環性複素環、(ii)場合によってはC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ポリハロC1−6アルキルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニル環、(iii)それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択される1若しくは2個のヘテロ原子環メンバーを含有しかつ場合によってはC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノにより1個若しくはそれ以上の炭素原子上で置換されている、5ないし6個の環メンバーを有する芳香族単環性複素環、(iv)C1−6アルキル基を介して変動可能なLに連結されている(iii)で定義されるところの芳香族単環性複素環である、請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。
- Lが、それが結合されている窒素原子と一緒になって−O−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−、−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−、−NR8−C1−6アルカンジイル−C(=O)−NH−を形成する、請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物。
- Lが−O−C1−6アルカンジイル−C(=O)−である、請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物。
- R3がアリールC1−4アルキルである、請求項1ないし8のいずれか1つに記載の化合物。
- R4がC3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、若しくは場合によってはC3−7シクロアルキルで置換されているC1−6アルキルである、請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物。
- R12の定義における−N(R5)(A−R6)が、R5が水素若しくはC1−6アルキルであり、AがC1−6アルカンジイルでありかつR6が水素若しくはHet1であるか、または、R5およびA−R6が、それらが結合されている窒素原子と一緒になってHet1を形成する、請求項1ないし10のいずれか1つに記載の化合物。
- R12がNH2である、請求項1ないし11のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、Het1、Het1C1−6アルキル、Het2、Het2C1−6アルキルであり;ここでHet1が、それぞれ独立に窒素、酸素若しくはイオウから選択された1個若しくはそれ以上のヘテロ原子環メンバーを含有しかつ1個若しくはそれ以上の炭素原子上で場合によっては置換されている、5若しくは6個の環メンバーを有する飽和若しくは部分的に不飽和の単環性複素環である、請求項1ないし12のいずれか1つに記載の化合物。
- 化合物が
{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
3−アミノ−N−{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−メチル−ベンズアミド;
N−{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセトアミド;
{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
5−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−アミド;
{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸チアゾル−5−イルメチルエステル;
N−{3−[(3−アミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−(2,6−ジメチル−フェニルアミノ)−アセトアミド;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(3−メチルアミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{1−ベンジル−3−[(3−ジメチルアミノ−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−イソブチル−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
{1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[イソブチル−(3−ピロリジン−1−イル−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;
(1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{イソブチル−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−スルホニル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;それらのN−オキシド、塩若しくは立体異性体
である、請求項1に記載の化合物。 - 有効量の請求項1ないし14のいずれか1つに記載の最低1種の化合物および製薬学的に耐えられる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
- (a)請求項1ないし14のいずれか1つに記載の最低1種の化合物、および(b)別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる組合せ。
- 医薬としての使用のための請求項1ないし14のいずれか1つに記載の化合物。
- HIVおよび他の病原性レトロウイルスに関連する状態を治療するための医薬の製造における請求項1ないし14のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 状態が多剤耐性レトロウイルス感染症に関連する、請求項18に記載の使用。
- レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項1ないし14のいずれか1つに記載の化合物を、前記レトロウイルスに感染した哺乳動物へ全身投与することを含んでなる、前記哺乳動物における前記レトロウイルスのプロテアーゼの阻害方法。
- レトロウイルスが多剤耐性である、請求項20に記載の方法。
- HIV若しくは他の病原性レトロウイルスに関連する状態と闘うのに有効な量の請求項1ないし14のいずれか1つに記載の化合物を哺乳動物へ全身投与することを含んでなる、前記哺乳動物におけるHIV若しくは他の病原性レトロウイルスに関連する状態の治療若しくはそれと闘う方法。
- レトロウイルスが多剤耐性である、請求項22に記載の方法。
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