JPH11500105A - ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロウイルスプロテアーゼインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ化合物はレトロウイルスプロテアーゼのインヒビターとして、特にＨＩＶプロテアーゼのインヒビターとして有効である。本発明は下記式で表わされるレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物、あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルに関する：

Description

【発明の詳細な説明】 ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロウイルスプ ロテアーゼインヒビター関連出願 本出願は、１９９５年１月２０日付け米国特許出願Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．０８ ／３７６，３３７の継続出願である。発明の背景 １．発明の分野 本発明はレトロウイルスプロテアーゼインヒビターに関し、特にレトロウイル スプロテアーゼを阻害する新規化合物および組成物ならびに方法に関する。本発 明は特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼなどのレトロウイルス プロテアーゼを阻害するビス−スルホンアミド含有ヒドロキシエチルアミン プ ロテアーゼインヒビター化合物、組成物および方法、およびまたレトロウイルス 感染、例えばＨＩＶ感染を処置するための化合物、組成物および方法に関する。 本発明の主題はまた、このような化合物の製造方法、およびまたこの方法に有用 な中間体化合物に関する。２．関連技術 レトロウイルスの複製サイクル中に、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子転写 産物が蛋白質として翻訳される。これらの蛋白質は引続いて、ウイルスによりコ ードされるプロテアーゼ（またはプロテイナーゼ）による変化を受け、ウイルス 酵素およびウィルスコアの構造蛋白質を生成する。最も通常的に、ｇａｇ前駆蛋 白質はコア蛋白質に変化され、一方ｐｏｌ前駆蛋白質はウイルズ酵素、例えば逆 転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼに変換される。これら前駆蛋白質の レトロウイルスプロテアーゼによる正しい変換は感染性ビリオンの集合（ａｓｓ ｅｍｂｌｙ）に必要であることが証明されている。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝 子のプロテアーゼ領域におけるフレームシフト変異はｇａｇ前駆蛋白質の変換を 防止することが証明されている。ＨＩＶプロテアーゼ活性部位におけるアスパラ ギン酸残基の部位指向変異により、ｇａｇ前駆蛋白質の変換が防止されることも また証明されている。従って、レトロウイルスプロテアーゼの作用を抑制するこ とによってウイルス複製を阻止しようとする試みがなされている。 レトロウイルスプロテアーゼ阻害には代表的に、遷移状態擬似体（ｔｒａｎｓ ｉｔｉｏｎ−ｓｔａｔｅ ｍｉｍｅｔｉｃ）が包含される。この場合に、レトロ ウイルスプロテアーゼはｇａｇ蛋白質およびｇａｇ−ｐｏｌ蛋白質と競合して、 酵素に結合する（代表的には、可逆的様相で結合する）擬似化合物にさらされ、 これによって構造蛋白質の特異的変換およびレトロウイルスプロテアーゼそれ自 体の放出が抑制される。この方法で、レトロウイルス複製プロテアーゼを効果的 に阻害することができる。 特にプロテアーゼを阻害する、例えばＨＩＶプロテアーゼを阻害する数種の化 合物が提案されている。このような化合物には、ヒドロキシエチルアミンイソス テル化合物（ｅｓｏｓｔｅｒｅｓ）および還元アミドイソステル化合物が包含さ れる。例えばＥＰ０３４６８４７；ＥＰ０３４２５４１；ロバーツ（Ｒｏｂｅｒ ｔｓ）等による“Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂ ａｓｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”，Ｓｃｉｅｎｃｅ ，２４８，３５８（１９９０）；およびエリクソン（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ）等によ る“Ｄｅｓｉｇｎ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ ２．８Ａ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓ ｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ Ｃ２ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｔｏ ＨＩＶ−１ Ｐｒｏｔｅａｓｅ”，Ｓｃｉｅｎｃ ｅ，２４９，５２７（１９９０）参照。レトロウイルスプロテアーゼインヒビタ ーとして有用なスルホンアミド−含有、アミノスルホンアミド−含有および尿素 −含有ヒドロキシエチルアミン化合物および中間体は、ＷＯ９４／０５６３９， ＷＯ９４／１０１３４，ＷＯ９４／０４４９３，ＷＯ９４／０４４９２，ＷＯ９ ３／２３３６８およびＷＯ９３／２３３７９に記載されている。 数種の化合物が蛋白質分解酵素レニンのインヒビターとして有用であることが 知られている。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｎｏ．４，５９９，１９８；Ｕ．Ｋ．２，１８ ４，７３０；Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２；ＥＰ０２６４７９５；Ｇ．Ｂ．２， ２００，１１５およびＵ．Ｓ．ＳＩＲＨ７２５参照。これらの中で、Ｇ．Ｂ．２ ，２００，１１５、Ｇ．Ｂ．２，２０９，７５２；ＥＰ０２６４７９５；Ｕ．Ｓ ． ＳＩＲＨ７２５およびＵ．Ｓ．４，５９９，１９８は尿素−含有ヒドロキシエチ ルアミン レニンインヒビターを開示している。ＥＰ４６８６４１はレニンイン ヒビターおよびこのインヒビターを製造するための中間体を開示しており、これ らにはスルホンアミド−含有ヒドロキシエチルアミン化合物、例えば３−（ｔ− ブトキシカルボニル）アミノ−シクロヘキシル−１−（フェニルスルホニル）ア ミノ−２（５）−ブタノールが包含される。Ｇ．Ｂ．２，２００，１１５はまた 、スルファモイル−含有ヒドロキシエチルアミン レニンインヒビターを記載し ており、またＥＰ０２６４７９５は或る種のスルホンアミド−含有ヒドロキシエ チルアミン レニンインヒビターを記載している。しかしながら、レニンおよび ＨＩＶプロテアーゼは両方共にアスパルチルプロテアーゼとして分類されている けれども、有効なレニンインヒビターである化合物が一般に、効果的なＨＩＶプ ロテアーゼインヒビターであると予測することはできないことも知られている。発明の簡単な説明 本発明はウイルス抑制化合物および組成物に関する。さらに特に、本発明はレ トロウイルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物に、レトロウイルスプロテア ーゼの阻害方法に、これらの化合物の製造方法に、およびこのような方法に有用 な中間体に関する。本発明の主題化合物はビス−スルホンアミド−含有ヒドロキ シエチルアミンインヒビター化合物であることを特徴とする化合物である。発明の詳細な説明 本発明に従い、下記式で表わされるレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物あ るいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルが提供される ： 式中、 Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアル キル基を表わし、あるいはアスパラギン、Ｓ−メチルシステインまたはそのスル ホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、イソロイシン、アロ−イソ ロイシン、アラニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オル ニチン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、アロ−スレオニ ン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニンま たはバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは アラルキル基を表わし、これらの基は１個または２個以上のアルキル、ハロゲン 、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹または−ＳＲ⁹基により置換されていても よく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ ルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ³は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオア ルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアル キルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置 換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキ ル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるい はその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体であり； Ｒ⁴はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ アラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル 基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、あるいはアミノア ルキルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この 置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアル キル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基ある いはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体であり； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、Ｒ¹について定義されている基を表わし；あるいはＲ⁷ はＲ¹およびＲ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアル キルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して、Ｒ³について定義されているとおりの基 を表わし；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になっ て、ヘテロシクロまたはヘテロアリール基を表わし； ｘおよびｗはそれぞれ、０、１または２を表わし； ｔは０〜６を表わし：そして ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わす。 式Ｉ内の特に重要な化合物の一群は下記式ＩＩに包含される化合物である： 式中、 Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ ルまたはシクロアルキル基を表わし、あるいはアスパラギン、Ｓ−メチルシステ インまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、イソロ イシン、アロ−イソロイシン、アラニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン（ｔ− ブチルグリシン）、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、ノルロイシン 、グルタミン、スレオニン、アロ−スレオニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、 アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし ； Ｒ²はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは アラルキル基を表わし、これらの基は１個または２個以上のアルキル、ハロゲン 、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹または−ＳＲ⁹基により置換されていても よく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ ルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ³は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオア ルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアル キルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置 換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキ ル、チオアルキル、アルキルチオアルキル基あるいはその対応するスルホンまた はスルホキシド誘導体であり； Ｒ⁴はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ アラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル 基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルま たはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置換基は アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、チ オアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその 対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体であり； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、Ｒ¹について定義されている基を表わし；あるいはＲ⁷ はＲ¹およびＲ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアル キルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して、Ｒ³について定義されているとおりの基 を表わし；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になっ て、ヘテロシクロまたはヘテロアリール基を表わし； ｔは０〜４を表わし；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わす。 式ＩＩ内のさらに好ましい化合物の一群は下記の化合物からなる： Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わし、 あるいはアスパラギン、Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホキシド（ＳＯ） またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、イソロイシン、アロ−イソロイシン、アラニ ン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、ヒスチジン、ノルロイシン、スレオニン、 アロ−スレオニン、セリン、Ｏ−アルキルセリンまたはバリンのアミノ酸側鎖を 表わし； Ｒ²はアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表わし、これ らの基は１個または２個以上のアルキル、ハロゲン、−ＯＲ⁹または−ＳＲ⁹基に より置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリールまたはヘテ ロアリール基を表わし； Ｒ³は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、 アラルキルまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ⁴はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロ アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、− ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、アルキル、ハロアルキ ル、アルケニル、アルキニル基、あるいはアスパラギン、Ｓ−メチルシステイン またはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、イソロイシ ン、アロ−イソロイシン、アラニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、ヒスチジ ン、ノルロイシン、スレオニン、アロ−スレオニン、セリン、Ｏ−アルキルセリ ンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし；あるいはＲ⁷はＲ¹およびＲ¹およびＲ⁷ が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立しで、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル キル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオ アルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対応するスルホンまたはス ルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミ ノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテ ロシクロ、ヘテロシクロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル基ある いはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体を表わし；あるいはＲ¹⁰お よびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロまたはヘ テロアリール基を表わし； ｔは０〜２を表わし；そして ＹはＯまたはＳを表わす。 式ＩＩ内の最高に重要な化合物は下記の化合物である： Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＣＨ₃）、 −Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ＣＨ₃）、メチ ル、エチル、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル 、プロペニルまたはプロパルギル基、あるいはアスパラギン、Ｓ−メチルシステ イン、イソロイシン、アロ−イソロイシン、アラニン、ｔｅｒｔ−ロイシンまた はバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はＣＨ₃ＳＣＨ₂ＣＨ₂−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、フルオロ ベンジル、ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニルチオメチルまたは ナフチルチオメチル基を表わし； Ｒ³はイソアミル、イソ−ブチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピ ルメチル、ピリジルメチルまたはベンジル基を表わし； Ｒ⁴はメチル、フェニル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、メチレンジオキ シフェン−４−イル、メチレンジオキシフェン−５−イル、エチレンジオキシフ ェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリ ル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンズオキサゾリル、オキサゾリル、チア ゾリルまたはチオフェニル基を表わし、これらの基は１個または２個以上のメチ ル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはメトキシ カルボニルアミノ基により置換されていてもよく； Ｒ⁶は水素またはメチル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂またはメチル基を 表わし；あるいはＲ⁷はＲ¹およびＲ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒に なって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル 基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはメチル基を表わし； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピロリルエチル、ピペリジ ニルエチル、ピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、チオモルホリニルエチ ル、ピリジルメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、フェニル、 ベンジルまたはジフェニルメチル基を表わし；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これ らが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル ホリニルまたはそのスルホンまたはスルホキシド誘導体、ピペラジニル、ピロリ ジニルまたはピロリル基、あるいはＮ−（アルキル）ピペラジニル、Ｎ−（アラ ルキル）ピペラジニル、Ｎ−（ヘテロアラルキル）ピペラジニルまたはＮ−（ヘ テロシクロアルキル）ピペラジニル基、例えばＮ−メチルピペラジニル、Ｎ−エ チルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、Ｎ−（ピリジルメチル）ピペラ ジニル、Ｎ−（テトラヒドロチエニルメチル）ピペラジニル、Ｎ−（チアゾリル メチル）ピペラジニル、Ｎ−（フリルメチル）ピペラジニル、Ｎ−（ベンズオキ サゾリルメチル）ピペラジニル、Ｎ−（ピペリジニルエチル）ピペラジニル、Ｎ −（モルホリノエチル）ピペラジニル等を表わし； ｔは０または１を表わし；そして ＹはＯまたはＳを表わす。 −ＣＨ（ＯＨ）−基の炭素原子の絶対立体化学は好ましくは、（Ｒ）である。 −ＣＨ（Ｒ¹）−基の炭素原子の絶対立体化学は好ましくは、（Ｓ）である。− ＣＨ（Ｒ²）−基の炭素原子の絶対立体化学は好ましくは、（Ｓ）である。 本明細書で使用されているものとして、「アルキル」の用語は、単独でまたは 組合わされて、好ましくは炭素原子１〜１０個、さらに好ましくは炭素原子１〜 ８個、最も好ましくは炭素原子１〜５個を含有する、直鎖状または分枝鎖状アル キル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ ンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等が包含される。「チオアルキル」 の用語は、少なくとも１個の−ＳＨ基により置換されている上記定義のとおりの アルキル基を意味する。「アルキルチオアルキル」および「アリールチオアルキ ル」の用語は、少なくとも１個のアルキル−Ｓおよびアリール−Ｓ−によりそれ ぞれ置換されている上記定義のとおりのアルキル基を意味し、ここでアルキルお よびアリールは上記定義のとおりである。チオアルキル、アルキルチオアルキル およびアリールチオアルキルの例には、−ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ Ｈ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂ＳＣＨ₃、−Ｃ Ｈ₂Ｓ−フェニル等がある。このようなチオアルキルの対応するス ルホキシドおよびスルホンには、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₂ＣＨ₃、 −Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ −フェニル、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃等がある。「アルケニル」の用語 は、単独でまたは組合わされて、１個または２個以上の二重結合を有し、かつま た好ましくは炭素原子２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子２〜８個、最も好 ましくは炭素原子２〜５個を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味す る。適当なアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニ ル、１，４−ブタジエニル等が包含される。「アルキニル」の用語は、単独でま たは組合わされて、１個または２個以上の三重結合を有し、かつまた好ましくは 炭素原子２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子２〜５個を含有する直鎖状また は分枝鎖状炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニ ル、（プロパルギル）、ブチニル等が包含される。「アルコキシ」の用語は、単 独でまたは組合わされて、アルキルエーテル基を意味し、ここでアルキルの用語 は上記定義のとおりである。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エ トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓ ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が包含される。「シクロアルキル」の用 語は、単独でまたは組合わされて、飽和または部分的飽和の一環状、二環状また は三環状アルキル基を意味し、これらの基において、各環部分は、好ましくは３ 〜８個の炭素原子環員、さらに好ましくは３〜７個の炭素原子環員、最も好まし くは５〜６個の炭素原子環員を含有しており、かつまたこれらの基はベンゾ縮合 環系であることができ、この環系はアリールの定義に関してここで定義されてい るとおりに置換されていてもよい。このようなシクロアルキル基の例には、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル 、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル 等が包含される。本明細書で使用されているものとして、「二環状」および「三 環状」の用語は、ナフチルおよびβ−カルボニリルなどの縮合環系およびビフェ ニル、フェニルピリジル、ナフチルおよびジフェニルピペラジニルなどの置換環 系の両方を包含するものとする。「シクロアルキルアルキ ル」の用語は、上記定義のとおりのシクロアルキル基により置換されている上記 定義のとおりのアルキル基を意味する。このようなシクロアルキルアルキル基の 例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、 シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル 、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピ ル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル等が包含される。「アリー ル」の用語は、単独でまたは組合わされて、フェニルまたはナフチル基を意味し 、この基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ アノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘ テロシクロ、アルカノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルア ミノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキ ルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、アルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル等から選択される１個また は２個以上の置換基により置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニ ル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル 、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェ ニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、 ４−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、２−メチ ル−３−アミノフェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３− メチルフェニル、２，４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェ ニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３ −アミノ−１−ナフチル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ −２−ナフチル、４，６−ジメトキシ−２−ナフチル、ピペラジニルフェニルな どがある。「アラルキル」および「アラルコキシ」の用語は、単独でまたは組合 わされて、その水素原子の少なくとも１個が上記定義のとおりのアリール基によ り置き換えられている上記定義のとおりのアルキルまたはアルコキシ基を意味し 、例えばベンジル、ベンジルオキシ、２−フェニルエチル、ジベンジルメチル、 ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニルメチル、ジフェ ニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシなどを意味する。「アラルコキシ カルボニル」 の用語は、単独でまたは組合わされて、式アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表わさ れる基を意味し、ここで「アラルキル」の用語は上記の意味を有する。アラルコ キシカルボニル基の例には、ベンジルオキシカルボニルおよび４−メトキシフェ ニルメトキシカルボニルがある。「アリールオキシ」の用語は、式アリール−Ｏ −で表わされる基を意味し、アリールの用語は上記の意味を有する。「アルカノ イル」の用語は、単独でまたは組合わされて、アルカンカルボン酸から誘導され るアシル基を意味し、この基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ レリル、４−メチルバレリル等が包含される。「シクロアルキルカルボニル」の 用語は、式シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−で表わされるアシル基を意味し（式中、 「シクロアルキル」の用語は上記意味を有する）、例えばシクロプロピルカルボ ニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、１，２，３，４− テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２−ナフトイル、１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６− ナフトイルなどを意味する。「アラルカノイル」の用語は、アリール置換アルカ ンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えばフェニルアセチル、３−フェニル プロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル ）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、 ４−メトキシヒドロシンナモイルなどを意味する。「アロイル」の用語は、アリ ールカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、ここで「アリール」は上記の 意味を有する。このようなアロイル基の例には、置換および未置換のベンゾイル またはナフトイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシ ベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、 ２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカル ボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロ キシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル などが包含される。「ヘテロシクロ」の用語は、単独でまたは組合わされて、少 なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子環員を含有する、好ましくは１〜４個 の窒素、酸素または硫黄原子環員を含有する；さらに好ましくは０〜４個の窒素 、０〜２個の酸素および０〜２個の硫黄原子環員を含有しており、ただし少なく と も１個のこのようなヘテロ原子を含有し；好ましくは各環に３〜８個の環員を有 し、さらに好ましくは各環に３〜７個の環員を有し、最も好ましくは各環に５〜 ６個の環員を有する、飽和または部分的飽和の一環状、二環状または三環状ヘテ ロシクロ基を意味する。「ヘテロシクロ」は三級窒素環員のスルホン、スルホキ シド、Ｎ−オキサイド、およびまた炭素環縮合したおよびベンゾ縮合した環系を 包含するものとする。このようなヘテロシクロ基は１個または２個以上の炭素原 子がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アリール、アラル キル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、 アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどにより置換されて いてもよく、そして（または）二級窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）がヒドロキ シ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアラルキル、フ ェニルまたはフェニルアルキルにより置換されていてもよく、そして（または） 三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）がオキシドにより置換されていてもよい。「 ヘテロシクロアルキル」は、その水素原子の少なくとも１個が上記定義のとおり のヘテロシクロ基により置き換えられている上記定義のとおりのアルキル基、例 えばピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチル等を意 味する。「ヘテロアリール」の用語は、単独でまたは組合わされて、上記定義の とおりの芳香族ヘテロシクロ基を意味し、この基はアリールおよびヘテロシクロ の定義に関連して上記に定義されているとおりに置換されていてもよい。このよ うなヘテロシクロおよびヘテロアリール基の例には、ピロリジニル、ピペリジニ ル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル （例えば、イミダゾール−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾー ル−４−イルなど）、ピラゾリル、ピリジル（例えば、２−（１−ピペリジニル ）ピリジルおよび２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−１−ピリジニルな ど）、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テ トラヒドロチエニルおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、チアゾリル 、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリルなど）、キ ノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノ リニルなど）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノ リニルなど）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒド ロ−２−キノリニルなど）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（例 えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニルなど）、キ ノオキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、１−、２− 、４−または５−ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェン−４−イル、メ チレンジオキシフェン−５−イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチアゾリ ル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンズオ キサゾリル、チオフェニルなどがある。「ヘテロ原子」の用語は、窒素、酸素ま たは硫黄原子を意味する。「シクロアルキルアルコキシカルボニル」の用語は、 式シクロアルキルアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、シクロアルキルアルキルは上 記の意味を有する）で表わされるシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導 されるアシル基を意味する。「アリールオキシアルカノイル」の用語は、式アリ ール−Ｏ−アルカノイル（式中、アリールおよびアルカノイルは上記の意味を有 する）で表わされるアシル基を意味する。「ヘテロシクロアルコキシカルボニル 」の用語は、式ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクロアル キルは上記定義のとおりである）から誘導されるアシル基を意味する。「ヘテロ シクロアルカノイル」の用語は、ヘテロシクロアルキルカルボン酸から誘導され るアシル基であり、ここでヘテロシクロは上記の意味を有する。「ヘテロシクロ アルコキシカルボニル」の用語は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨ（式中 、ヘテロシクロは上記の意味を有する）から誘導されるアシル基を意味する。「 ヘテロアリールオキシカルボニル」の用語は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨ（ 式中、ヘテロアリールは上記の意味を有する）で表わされるカルボン酸から誘導 されるアシル基を意味する。 「アミノカルボニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、アミノ置換カルボ ニル（カルバモイル）基を意味し、このアミノ基は、アルキル、アリール、アラ ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選択される置換基 を含有する一級、二級または三級のアミノ基であることができる。「アミノアル カノイル」の用語は、アミノ置換アルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を 意味し、ここでアミノ基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル基などから選択される置換基を含有する一級、二級また は三級のアミノ基であることができる。「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、 臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」の用語は、その水素原子の１個 または２個以上がハロゲンにより置き換えられている、上記定義のとおりの意味 を有するアルキル基を意味する。このようなハロアルキル基の例には、クロロメ チル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ チル、１，１，１−トリフルオロエチルなどが包含される。「脱離性基」（Ｌ） の用語は一般に、アミノ、チオールまたはアルコール求核性基などの求核性基に より容易に置き換えられる基を意味する。このような脱離性基は当業者に周知で ある。このような脱離性基の例には、これらに制限されないものとして、Ｎ−ヒ ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリ フレート、トシレートなどが包含される。好適な脱離性基は本明細書に適当なも のとして挙げられている基である。「アミノ酸側鎖」の用語は、それが結合して いる炭素の立体化学を包含し、アミノ酸をグリシンから区別する天然産生アミノ 酸に結合している側鎖基を意味する。一例として、アラニンのアミノ酸側鎖はメ チルであり、ヒスチジンのアミノ酸側鎖はイミダゾリルメチルであり、そしてフ ェニルアラニンのアミノ酸側鎖はベンジルである。このような側鎖基の本発明に よる化合物への結合は、それが結合している炭素の天然産生立体化学を保有する 。下記の例は、この定義を説明するものである： 式Ｉで表わされる化合物の製造方法を以下で説明する。これは一般的製法を特 定の立体化学を有する化合物の製造に関して示すものであり、ここではヒドロキ シル基にかかわる絶対立体化学は、（Ｒ）として指定されていることに留意され るべきである。しかしながら、これらの方法は、反対の配置を有する化合物、例 えばヒドロキシル基にかかわる絶対立体化学が（Ｓ）である化合物にも一般に適 用することができる。さらに、ヒドロキシル基の（Ｒ）立体化学を有する化合物 を使用して、（Ｓ）立体化学を有する化合物を製造することもできる。ヒドロキ シル基の（Ｒ）立体化学を有する化合物は、周知の方法を使用して、（Ｓ）立体 化学に変換することができる。例えば、このヒドロキシ基は、メシレートまたは トシレートなどの脱離性基に変換し、次いでこの脱離性基を、ハイドロオキサイ ド、ベンジルオキサイド（この場合には、引き続き脱ベンジル化する）などのオ キサイドアニオンと反応させ、（Ｓ）立体化学を有するヒドロキシル基を生成さ せることができる。式Ｉで表わされる化合物の製造 上記式Ｉで表わされる本発明の化合物は、下記の一般方法を使用して製造する ことができる。この方法を下記反応経路Ｉ〜ＩＩＩにより図解式に示す： 式： 式中、Ｐはアミノ保護基であり、そしてＲ²は上記定義のとおりである、 を有するアミノ酸のＮ−保護したクロロケトン誘導体を、適当な還元剤を使用し て対応するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基は当業者に周知であり、 カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニルなどを包含する。好適アミノ保護基 はカルボベンゾキシである。好適Ｎ−保護クロロケトンは、Ｎ−ベンジルオキシ カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。好適還元剤はホ ウ水素化ナトリウムである。この還元反応は、−１０℃〜約２５℃の温度、好ま しくは約０℃において、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒系中で行う 。別法として、対応するＮ−保護したブロモケトンも使用することができ、これ は数種のキラルアルコールの生成に特に有用である。Ｎ−保護したクロロケトン 化合物は、例えばＢａｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒ ｎｉａなどから市販されている。別様には、このクロロケトン化合物は、Ｓ．Ｊ ．ＦｉｔｔｋａｕによるＪ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３１５，１０３７（１９ ７３）に記載の方法により製造することができ、次いで当業者に周知の方法を使 用してＮ−保護化する。 下記で説明するように、ハロアルコールを直接に使用することができ、あるい は好ましくは、次いで好ましくは室温において、適当な溶媒系中で適当な塩基と 反応させ、式： 式中、ＰおよびＲ²は上記定義のとおりである、 で表わされるＮ−保護アミノエポキシドを生成させる。このアミノエポキシドの 製造に適する溶媒系には、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラ ヒドロフラン、ジオキサンなどが包含され、その混合物も包含される。還元され たクロロケトンからのエポキシドの製造に適する塩基には、水酸化カリウム、水 酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどが包含される。好適塩基は水酸化 カリウムである。 別法として、保護したアミノエポキシドは、我々自身による審査中のＰＣＴ特 許出願Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８０４（これを引用してこ こに組み入れる）などにおけるようにして製造することもでき、この方法はＬ− アミノ酸から出発して、これを適当な溶媒中で適当なアミノ保護基と反応させ、 下記式で表わされるアミノ−保護したＬ−アミノ酸エステルを生成させる方法で ある： 式中、Ｐ³はカルボキシル−保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅ ｒｔ−ブチルなどを表わし；Ｒ²は上記定義のとおりであり；そしてＰ¹およびＰ² は独立して、これらに制限されないものとして、アリールアルキル、置換アリ ールアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル 、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ ルおよびシリルを包含するアミノ保護基から選択される。アリールアルキルの例 には、これらに制限されないものとして、ベンジル、オルト−メチルベンジル、 トリチルおよびベンズヒドリルが包含され、これらの基はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈の アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキレン、アミノ、アルキルア ミノ、アシルアミノおよびアシル、あるいはそれらの塩類、例えばホスホニウム およびアンモニウム塩により置換されていてもよい。アリール基の例には、フ ェニル、ナフタレニル、インダニル、アントラセニル、ドウレニル（ｄｕｒｅｎ ｙｌ）、９−（９−フェニルフルオレニル）およびフェナンスレニル、Ｃ₆〜Ｃ_{1 0} のシクロアルキルを含有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアル ケニルアルキル基が包含される。適当なアシル基には、カルボベンゾキシ、ｔ− ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル 、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイ ルなどが包含される。 さらに、Ｐ¹および（または）Ｐ²保護基は、これらが結合している窒素と一緒 になって、ヘテロシクロ環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタル イミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することができ、これら のヘテロシクロ基はまた、隣接するアリールおよびシクロアルキル環を包含する ことができる。さらに、このヘテロシクロ基は、モノ−、ジ−またはトリ−置換 されていてもよく、例えばニトロフタルイミジルであることができる。シリルの 用語は、１個または２個以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基により置 換されていてもよいケイ素原子を意味する。 適当なシリル保護基は、これらに制限されないものとして、トリメチルシリル 、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１ ，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを包含する 。アミノ官能基をシリル化してモノ−またはビス−ジシリルアミンを生成させる ことによって、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸 アミドの誘導体を得ることができる。アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ 酸アミドの場合に、そのカルボニル官能基の還元により所望のモノ−またはビス −シリルアミノアルコールが得られる。このアミノアルコールをシリル化すると 、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を導くことができる。このシリルエーテル官 能基からのシリル官能基の分離は、例えば分離した反応工程において、あるいは アミノアルデヒド反応剤の製造中にその場で、金属水酸化物またはフッ素化アン モニウム反応剤で処理することによって容易に達成することができる。適当なシ リル化剤には、例えばトリメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シ リルクロライド、フェニルジメチルシリルクロライド、ジフェニルメチルシリル クロライドまたはイミダゾールネまたはＤＭＦとのそれらの組合わせ生成物があ る。アミン化合物のシリル化方法およびシリル保護基の分離方法は当業者にとっ て周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステル化合 物からのこれらのアミン誘導体の製造方法はまた、アミノ酸／アミノ酸エステル を包含する有機化学あるいはアミノアルコール化学の当業者にとって周知である 。 好ましくは、Ｐ¹およびＰ²は独立して、アラルキルおよび置換アラルキルから 選択される。さらに好ましくは、Ｐ¹およびＰ²はそれぞれ、ベンジルである。以 下の例で説明するように、Ｐ、Ｐ¹およびＰ²は窒素保護基として作用することが でき、この基は後刻に、本発明の化合物の製造時点で分離することができ、ある いは最終インヒビター構造の一部を形成することもできる。一例として、ベンゾ イル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ピリジルメトキシ カルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロチオフェン− Ｓ，Ｓ−ジオキシデオキシカルボニル、ピリジルカルボニルなどは、望まれない 反応を受けることから窒素を保護し、かつまた活性酵素インヒビターの構造の一 部としての両方に使用することができる。 このアミノ−保護したＬ−アミノ酸エステル化合物を次いで、対応するアルコ ールに還元する。一例として、アミノ−保護したＬ−アミノ酸エステル化合物は 、トルエンなどの適当な溶媒中で−７８℃において水素化ジイソブチルアルミニ ウムにより還元することができる。好適還元剤は水素化リチウムアルミニウム、 ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ボラン、水素化リチウムトリ−ｔ ｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、ボラン／ＴＦＨ錯体を包含する。最も好適な還 元剤は、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）であ る。生成するアルコール化合物は次いで、例えばスヴァーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化 によって、式： 式中Ｐ¹、Ｐ²およびＲ²は上記定義のとおりである、 で表わされる対応するアルデヒド化合物に変換する。すなわち、このアルコール 化合物のジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン中のオキザリルクロライドおよ びジクロロメタン中のＤＭＳＯの冷却した（−７５〜−６８℃）溶液に添加し、 次いで３５分間撹拌する。 許容される酸化剤は、例えば三酸化硫黄−ピリジン錯体とＤＭＳＯ、オキザリ ルクロライドとＤＭＳＯ、アセチルクロライドまたは無水アセチルクロライドと ＤＭＳＯ、トリフルオロアセチルクロライドまたは無水トリフルオロアセチルク ロライドとＤＭＳＯ、メタンスルホニルクロライドとＤＭＳＯあるいはテトラヒ ドロチオフェン−Ｓ−オキサイド、トルエンスルホニルブロマイドとＤＭＳＯ、 無水トリフルオロメタンスルホニル［トリフリックアンハイドライド（ｔｒｉｆ ｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）］とＤＭＳＯ、五塩化リンとＤＭＳＯ、ジメチル ホスホリルクロライドとＤＭＳＯおよびイソブチルクロロホーメートとＤＭＳＯ を包含する。この酸化条件は、リーツ（Ｒｅｅｔｚ）等より報告されており［Ａ ｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． ，９９，１１８６頁（１９８７）］、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅ ｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ． ，２６，１１４１頁、１９８７）、−７８℃にお いてオキザリルクロライドとＤＭＳＯとを使用している。 本発明で説明されている好適酸化方法は、三酸化硫黄−ピリジン錯体とＤＭＳ Ｏとを室温において使用する方法である。この方法は、精製する必要もなく、す なわちクロマトクラフイによりキログラムの中間体を精製する必要なく、従って 大規模操作の危険を少なくして、使用することができる所望のキラル保護アミノ アルデヒドを優れた収率で提供する。室温における反応はまた、低温反応器を使 用する必要性を排除して、当該方法を商業的生産に対して適するものとする。 この反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下に、あるいは通常の空 気または乾燥空気中で、大気圧下にまたは正の圧力下に密封反応容器において行 うことができる。窒素雰囲気が好ましい。別種のアミン塩基には、例えばトリブ チルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル ホリン、アザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６− テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、あるいはこれらの 塩基の混合物が包含される。トリエチルアミンは好適塩基である。溶媒としては 、純粋ＤＭＳＯの代りに、ＤＭＳＯと非プロトン性溶剤またはハロゲン化溶剤、 例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン 、エチレンジクロライドなどとの混合物が包含される。双極性中性補助溶剤は、 アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド 、テトラメチル尿素およびその環状類縁体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン などを包含する。アルデヒド前駆化合物としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニル アラニノールよりはむしろ、上記フェニルアラニノール誘導体を使用して、対応 するＮ−モノ置換（Ｐ¹またはＰ²のどちらか＝Ｈ）またはＮ，Ｎ−ジ置換アルデ ヒド化合物を提供することができる。 さらに、対応するアルキル、ベンジルまたはシクロアルケニル窒素保護フェニ ルアラニン、置換フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体のシクロアル キル類縁体のアミドまたはエステル誘導体の水素化物還元を行い、アルデヒド化 合物を得ることができる。水素化物転移は、オッペンナウアー（Ｏｐｐｅｎａｕ ｅｒ）酸化に比較して、アルデヒド縮合が回避される条件におけるアルデヒド合 成のもう一つの方法である。 この方法のアルデヒド化合物はまた、保護フェニルアラニンおよびフェニルア ラニン類縁体あるいはそれらのアミドまたはエステル誘導体を、例えばエタノー ル中でＨＣｌとともにナトリウムアマルガムを使用するか、またはアンモニア中 でリチウムまたはナトリウムまたはカリウムまたはカルシウムを使用する還元方 法によって製造することもできる。この反応温度は、約−３５℃〜約４５℃、好 ましくは約５℃〜約２５℃であることができる。液状アンモニアの場合に、好適 温度は約−３３℃である。窒素保護したアルデヒド化合物を得るための２つの追 加の方法は、対応するアルコールを触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１ −ピリジルオキシ遊離基の存在下に漂白剤で酸化する方法を包含する。第二の方 法では、アルコールのアルデヒドへの酸化を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキ サイドの存在下における触媒量のテトラプロピルアンモニウム ペルルテネート により行う。 別法では、上記の保護したフェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体の 酸クロライド誘導体を、硫黄またはチオールなどの追加の触媒調整剤を使用して 、あるいは使用することなく、水素および触媒、例えば炭酸バリウムまたは硫酸 バリウム上のＰｄにより還元することができる［ローゼンムンド（Ｒｏｓｅｎｍ ｕｎｄ）還元］。 スヴァーン酸化から生成されるアルデヒド化合物を次いで、ハロメチルリチウ ム反応剤と反応させる。この反応剤はアリキルリチウムまたはアリールリチウム 化合物を式Ｘ¹ＣＨ₂Ｘ²（式中、Ｘ¹およびＸ²は独立して、Ｉ、ＢｒまたはＣｌ を表わす）により表わされるジハロメタンと反応させることによってその場で生 成させることができる。例えば、ＴＨＦ中のアルデヒド化合物およびクロロヨウ ドメタンの溶液を、−７８℃に冷却させ、次いでヘキサン中のｎ−ブチルリチウ ムの溶液を添加する。生成する生成物は下記式で表わされる対応するアミノ保護 エポキシドのジアステレオマーの混合物である： このジアステレオマーは、例えばクロマトグラフイにより分離することができ 、あるいは別法として、引続く工程で、このジアステレオマー生成物を一度反応 させてから分離することもできる。（Ｓ）立体化学を有する化合物の場合には、 Ｌ−アミノ酸の代わりにＤ−アミノ酸を使用することができる。 キラルアミノアルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウ ムの付加は、格別にジアステレオ選択性（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖ ｅ）である。好ましくは、クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムは 、ジハロメタンとｎ−ブチルリチウムとの反応からその場で生成させることがで きる。許容されるメチレン化性ハロメタン化合物には、クロロヨウドメタン、ブ ロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジヨウドメタン、ブロモフルオロメタンな どが包含される。例えばホルムアルデヒドへの臭化水素の付加生成物のスルホネ ー トエステルはまた、メチレン化剤である。好適溶媒はテトラヒドロフランである が、トルエン、ジメトキシエタン、エチレンジクロライド、メチレンクロライド などの別種の溶媒もまた、純粋溶媒としてまたは混合物として使用することがで きる。アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンなどの双極性中性溶剤も 溶媒としてまたは溶媒混合物の一部として有用である。この反応は、窒素または アルゴンなどの不活性雰囲気下に行うことができる。ｎ−ブチルリチウムの代わ りに、メチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、 フェニルリチウム、フェニルナトリウムなどの有機金属試薬を使用することもで きる。この反応は、約−８０℃〜０℃、しかし好ましくは約−８０℃〜−２０℃ の温度で行うことができる。最も好ましい反応温度は−４０℃〜−１５℃である 。この試薬は一回で添加することができるが、或る条件で多回添加すると好まし い。この反応の好適圧力は大気圧であるが、正の圧力も或る条件では、例えば高 湿度環境などの条件下で利用することができる。 本発明のエポキシド化合物への別の変換方法は、別種の帯電したメチレン化前 駆化合物（ｍｅｔｈｙｌｅｎａｔｉｏｎ ｐｒｅｃｕｒｓｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ ）の置換、引続くそれらの塩基による処置によって類縁アニオンを生成させるこ とを包含する。これらの前駆化合物には、トリメチルスルホオキソニウムトシレ ートまたはトリフレート、テトラメチルアンモニウムハライド、メチルジフェニ ルスルホオキソニウムハライドが包含され、ここでハライドはクロライド、ブロ マイドまたはヨウダイドである。 本発明のアルデヒド化合物のそれらのエポキシド誘導体への変換はまた、多工 程で行うこともできる。一例として、例えばブチルまたはアリールリチウム試薬 から生成されたチオアニソールのアニオンを保護したアミノアルデヒドに付加し 、生成する保護したアミノスルフィドアルコールを周知の酸化剤、例えば過酸化 水素、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、漂白剤または過ヨウ素酸ナトリウムにより 酸化して、スルホキシドを得る。このスルホキシドを、有機または無機塩基の存 在下に、例えばメチルヨウダイドまたはブロマイド、メチルトシレート、メチル メシレート、メチルトリフレート、エチルブロマイド、イソプロピルブロマイド 、ベンジルクロライドなどによりアルキル化する。別法として、保護したアミノ ス ルフィドアルコールを、例えば上記アルキル化剤によりアルキル化して、スルホ ニウム塩を生成させ、引続いてｔｅｒｔ−アミンまたは鉱物塩基により目的エポ キシドに変換することができる。 所望のエポキシド化合物は、最も好ましい条件を使用して、少なくとも約８５ ：１５比（Ｓ：Ｒ）の比率でジアステレオ選択的に生成された。この生成物はク ロマトグラフイにより精製して、ジアステレオマーとして、かつまたエナンチオ マーとして純粋な生成物を得ることができるが、精製することなく直接使用して 、レトロウイルスプロテアーゼインヒビターを生成させるとさらに好ましい。前 記方法は光学異性体の混合物およびまた分割された化合物に適用することができ る。特定の光学異性体が望まれる場合には、出発物質、例えばＬ−フェニルアラ ニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニ ノール、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニノールなどの選択によって、選別する ことができ、あるいは分割は中間時点でまたは最終段階で分割を行うこともでき る。１または２当量のカンファスルホン酸、クエン酸、樟脳酸、２−メトキシフ ェニル酢酸などのキラル助剤を使用して、本発明の化合物の塩、エステルまたは アミドを生成することができる。これらの化合物または誘導体は結晶化させるこ とができ、あるいは当業者に周知のキラルまたは非キラルのどちらかのカラムを 使用して、クロマトグラフイにより分離することができる。 このアミノエポキシドを次いで、適当な溶媒系中で、等量のまたは好ましくは 過剰量の式Ｒ³ＮＨ₂（式中、Ｒ³は水素であるか、または上記定義のとおりであ る）で表わされる所望のアミンと反応させる。この反応は広い温度範囲で、例え ば約１０℃〜約１００℃において行うことができる。しかしながら、必須ではな いが、溶媒が還流を始める温度において行うと好ましい。適当な溶媒系は、プロ トン放出性、プロトン非放出性および双極性の中性有機溶剤を包含し、例えばこ の溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、テトラ ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、およびトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびまたその混合物が包含される。好 適溶媒はイソプロパノールである。式Ｒ³ＮＨ₂に相当するアミンの例には、ベン ジルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソペンチルアミン、 イソアミルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミンなど が包含される。生成する生成物は３−（Ｎ−保護アミノ）−３−（Ｒ²）−１− （ＮＨＲ³）−プロパン−２−オール誘導体（この化合物を以下でアミノアルコ ールと称する）であり、この化合物は下記式で表わすことができる： 各式中、Ｐ、Ｐ¹、Ｐ²、Ｒ²およびＲ³は上記定義のとおりである。別法では、 アミノアルコールの代わりに、ハロアルコールを使用することができる。 上記定義のとおりのアミノアルコールを次いで、適当な溶媒中で酸捕獲剤の存 在下に、スルホニルクロライド（Ｒ⁴ＳＯ₂Ｃｌ）または無水スルホニルと反応さ せる。この反応を行うことができる適当な溶媒は、メチレンクロライド、テトラ ヒドロフランを包含する。適当な酸捕獲剤は、トリエチルアミン、ピリジンを包 含する。好適スルホニルクロライドは、メタンスルホニルクロライドおよびベン ゼンスルホニルクロライドである。生成するスルホンアミド誘導体は、使用され たエポキシドに応じて、下記式で表わすことができる： 各式中、Ｐ、Ｐ¹、Ｐ²、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記定義のとおりである。これ らの中間体は本発明のインヒビター化合物の製造に有用であり、またレトロウイ ルスプロテアーゼの活性インヒビターでもある。 式Ｒ⁴ＳＯ₂Ｘで表わされるスルホニルクロライドは、適当なグリニヤル試薬ま たはアルキルリチウム試薬とスルフリルクロライドまたは二酸化硫黄との反応、 および引続くハロゲン、好ましくは塩素による酸化によって製造することができ る。また、チオールを水の存在下に注意深く制御した条件において塩素を用いて スルホニルクロライドに酸化することもできる。さらにまた、スルホン酸化合物 を、ＰＣｌ₅などの試薬を用いてスルホニルハライド化合物に、およびまた適当 な脱水剤を用いて無水物に変換することができる。このスルホン酸化合物は、当 業者に周知の方法を用いて製造することができる。このようなスルホン酸化合物 はまた、市販されている。スルホニルクロライドの代わりに、スルフィニルハラ イド（Ｒ⁴ＳＯＸ）またはスルフェニルハライド（Ｒ⁴ＳＸ）を使用して、−ＳＯ₂ −基が−ＳＯ−または−Ｓ−基によりそれぞれ置き換えられている化合物を製 造することができる。 別法として、式Ｒ⁴ＳＯ₂Ｘで表わされるスルホニルハライドは、芳香族化合物 のクロロスルホン化について周知の方法、例えば適当な反応条件下にクロロスル ホン酸または三酸化硫黄／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体との反応によって 製造することができる。ウォルフ（Ｗｏｌｆ）等によるＺ．Ｃｈｅｍ．，７：２ ０，１９６７，８：１１１，１９６８；カルベルソン（Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ） 等によるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９２頁（１９６８）およびＥＰ２５４５７ ７参照。 スルホンアミド誘導体を製造した後に、そのアミノ保護基ＰまたはＰ¹および Ｐ²アミノ保護基を分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下に分離する。こ れらの方法は当業者に周知であり、酸加水分解、水素添加分解などを包含する。 好適方法は、適当な溶媒系、例えばアルコール、酢酸など、あるいはその混合物 中で炭素上パラジウムを使用する水素添加分解による保護基の分離、例えばカル ボベンゾキシ基の分離を包含する。保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場 合に、この基は適当な溶媒、例えばジオキサンまたはメチレンクロライド中で無 機または有機酸、例えばＨＣｌまたは三フッ化酢酸を使用して分離することがで きる。生成する生成物はアミン塩誘導体である。この塩を中性にした後に、この アミンを次いで、式： 式中、ｔ、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は上記定義のとおりである、 で表わされるカルボン酸、チオカルボン酸またはその対応する誘導体と反応させ 、式： 式中、ｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は上記定義 のとおりである、 を有する本発明の抗ウイルス化合物を生成させる。この場合に好適な保護基はベ ンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基である。 別法では、反応経路ＩＩＩに示されているように、カプリング順序を逆にする ことができる。エポキシド開環からの保護したアミノアルコールはさらに、新し く導入されたアミノ基の部位で、最初の保護基Ｐが分離される場合に、分離され ない保護基Ｐ′によりさらに保護することができる。ＰおよびＰ′の適当な組合 わせは、当業者が選択することができる。適当な選択の一つは、ＰがＣｂｚであ り、かつまたＰ′がＢｏｃである場合である。式： で表わされる生成する化合物を残りの合成方法に付し、式： で表わされる化合物を生成させ、次いで新しい保護基Ｐ′を選択的に分離し、次 いで脱保護化し、生成するアミンを反応させて、上記スルホンアミド誘導体を生 成させる。この選択的脱保護およびスルホンアミドへの変換は、所望により、合 成の終了時点で、または適当な中間段階で行うことができる。 保護したＳ−アセチルチオアルキルカルボン酸化合物を使用して、本発明のス ルホンアミドアルキルカルボン酸出発物質を製造することができる。この保護し たＳ−アセチルチオアルキルカルボン酸化合物は、塩素の存在下に酸化して、対 応するスルホニルクロライド化合物を生成させることができる。このスルホニル クロライド化合物を次いで、プロトン捕獲剤の存在下にＲ¹⁰Ｒ¹¹ＮＨと反応させ 、対応する保護したアミノスルホニルアルキルカルボン酸化合物を生成させる。 保護基の分離後に、このカルボン酸化合物を使用して、本発明の化合物を製造す ることができる。基Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹に存在する反応性基、例えばアル コール、チオール、一級アミン、二級アミンなどの基は保護されるべきであり、 また必要に応じて、脱保護基化しなければならない。この総合反応順序は下記の とおりに示すことができる： 式中、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＰ³は上記定義のとおりである。 この方法はまた、不斉中心を有する出発物質の不斉合成に使用することもでき る。 保護したＳ−アセチルチオアルキルカルボン酸化合物は、標準方法を用いて対 応する置換Ｓ−アセチルチオアルキルカルボン酸化合物から容易に製造すること ができ： あるいは対応する置換チオール化合物を標準条件下に無水酢酸、アセチルクロラ イドなどによりアセチル化することによって容易に製造することができる： このような置換チオール化合物は市販の出発物質から、当業者に周知の標準方法 および反応剤を用いて容易に製造することができる。一例として、カルボニルは チオカルボニルに容易に変換することができ、このチオカルボニルはチオールに 還元するか、または求核性基と反応させて置換チオールを生成させることができ る。別法として、脱離性基、例えば塩素原子、臭素原子、トシレート、メシレー トなどを有するカルボン酸またはエステルを、スルフィドアニオンと反応させる か、ベンジルチオールと反応させ、次いで脱ベンジル化するか、チオシアニドと 反応させ、次いで脱シアン化するかなどによって、チオールを生成させることが でき、あるいはチオアセテートアニオンと反応させて、アセチルチオ誘導体を生 成させることができる。さらに、このアセテート上のスルフィドアニオンを二重 結合含有カルボン酸または保護したカルボン酸にミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付 加することによって、所望のチオアルキルカルボン酸を得ることができる。キラ ル中心を有する置換チオアルキルカルボン酸は、標準合成方法を用いて糖から製 造することができ、あるいは当該カルボン酸を分割剤を使用して分割するか、ま たは分割用クロマトグラフイカラムにより製造することができる。 本発明のチオカルボニル化合物は当業者に周知の方法、例えばカルボニル化合 物を、市販物質であるローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）の試薬（２，４−ビス（４ −メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジ スルフィド）で処理することによって容易に製造することができる。五硫化リン もまた使用することができ、あるいは本発明のアミン化合物を塩基の存在下に、 予め生成したチオカルボニル反応剤、例えばチオカルボニルクロライドで処理す ることもできる。 スルホニルハライドの代わりに、スルフィニルハライド（ＲＳＯＣｌ）および スルフェニルハライド（ＲＳＣｌ）を使用して、−ＳＯ₂−部分の代わりに−Ｓ Ｏ−または−Ｓ−をそれぞれ有する化合物を製造することができる。 Ｒ⁶を有する式で表わされる化合物を製造しようとする場合に、この化合物は 前記方法に従い製造することができ、保護したアミンまたはスルホンアミドアミ ン： にスルホンアミド−カルボン酸誘導体 をカプリングする前に、アルキル化または還元的アミノ化する。一例として、こ のアミノ基は室温でシアノホウ水素化ナトリウムおよび相当するアルデヒドまた はケトンによりアルキル化することができる。アミノアルコール中間体化合物の Ｒ³が水素である場合には、Ｒ³がアルキルであるか、またはαＣが少なくとも１ 個の水素を含有するその他の置換基である本発明のインヒビター化合物は、アミ ノアルコールとアミンとの反応の最終生成物の還元的アミノ化によって、あるい は本発明のインヒビター化合物を製造するための合成法いずれか別の段階にお ける還元的アミノ化によって製造することができる。 抗ウイルス化合物および誘導体ならびに中間体について前記した一般式の意図 する均等物質は別段の点ではそれに対応し、同一の一般的性質を有する化合物、 例えばその互変異性体および各種Ｒ基の１個または２個が本明細書で規定されて いる置換基の単純な置き換えによる別の基である化合物、例えばＲが示されてい る基よりも高級のアルキル基である化合物である。さらに、置換基が水素である と指示されているか、または水素であることができる場合には、この位置に存在 する水素以外の置換基、例えばヒドロカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、 アミノなどの官能性基の正確な化学的性質は、総合的活性および（または）合成 方法に有害に作用しないかぎり制限はない。 前記化学反応は一般に、本発明の化合物の製造にそれらの最も広い適用範囲を もって説明されている。場合により、これらの反応は開示範囲内に包含される各 化合物に対して説明されているとおりに適用することができない。このようなこ とが生じる化合物は当業者により容易に確認することができるものと見做される 。このような場合はいずれも、当業者に周知の慣用の変法によって、例えば干渉 性基を適当に保護することにより、別の慣用の反応剤に変えることにより、反応 条件を慣用的に修正することによる等により順次行うことができ、あるいは本明 細書に記載されている反応以外の反応を本発明の対応する化合物の製造に適用す ることができる。全部の製造方法において、出発物質はいずれも公知であるか、 または公知の出発物質から容易に製造することができる。 追加の考案を必要とすることなく、当業者は前記説明を使用して、本発明を最 高に充分な程度まで利用することができるものと信じられる。従って、下記の好 適な特定の態様は単に説明しようとするものであって、本説明の残りの部分を如 何なる点でも制限しようとするものではない。 反応剤はいずれも、精製することなく手入したまま使用した。プロトンおよび 炭素ＮＭＲスペクトルはいずれも、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＶＸＲ−３００ま たはＶＸＲ−４００核磁気共鳴スペクトル分析装置で得た。 以下の例は、特にＨＩＶプロテアーゼを阻害する本発明のインヒビター化合物 およびこのインヒビター化合物の製造に有用な中間体の製造を例示するものであ る。さらに、これらの中間体はまた、レトロウイルスプロテアーゼを阻害するこ とができる。 例１ ３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェ ニルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノールの製造 工程Ａ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４− フェニル−２（Ｓ）−ブタノール メタノール８００ｍｌおよびテトラヒドロフラン８００ｍｌの混合物中のＮ− ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（７５ｇ 、０．２モル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１３．１７ｇ、０．３４８モ ル、１．５４当量）を１００分かけて添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し 、次いで減圧で濃縮した。この残留物を酢酸エチル１０００ｍｌ中に溶解し、次 いで１Ｎ ＫＨＳＯ₄、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、飽和水性ＮａＣｌにより洗浄し、 無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮して、油状物を得た。 この粗製生成物を６０℃でヘキサン１０００ｍｌ中に溶解し、室温まで冷却させ た。これにより生成された結晶を濾過により分離し、大量のヘキサンで洗浄した 。この固形物を次いで、熱い酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、Ｎ−ベ ンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（ Ｓ）−ブタノール３２．３ｇ，４３％を得た、融点：１５０〜１５１℃、ＦＡＢ ＭＳ：ＭＬｉ⁺＝３４０。 工程Ｂ：３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ ）−エポキシ−４−フェニルブタン 無水エタノール９７０ｍｌ中の水酸化カリウム（６．５２ｇ、０．１１６モル 、 １．２当量）の溶液を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１ −クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール（３２．３ｇ、０．０９７モル ）で処理した。この溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで減圧で濃縮し、白色固 形物を得た。この固形物をジクロロメタン中に溶解し、次いで水で洗浄し、無水 ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、白色固形物を得た。こ の固形物をヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化させ、３（Ｓ）−［Ｎ−（ベン ジルオキシカルボニル）アミノ］−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタ ン２２．３ｇ，７７％を得た、融点：１０２〜１０３℃、ＦＡＢ ＭＳ：ＭＨ⁺ ＝２９８。 工程Ｃ：Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロ キシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン イソプロピルアルコール６５０ｍｌ中のＮ−ベンジルカルボニル−３（Ｓ）− アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（５０．０ｇ、０．１６ ８モル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４モル、２０当量）の溶液 を、１．２５時間加熱還流させた。この溶液を室温まで冷却させ、減圧で濃縮し 、次いで撹拌されているヘキサン１リットル中に注ぎ入れると、溶液から生成物 が結晶化した。この生成物を濾過により分離し、次いで空気乾燥させ、Ｎ−［３ （Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ ル］−Ｎ−イソブチルアミン５７．５６ｇ，９２％を得た、融点：１０８．０〜 １０９．５℃、ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３７１。 工程Ｄ：フェニルメチル［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−メチルプロ ピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピル］カルバメート 工程Ｃからのアミン（９３６．５ｍｇ、２．５３ミリモル）およびトリエチル アミン（２．８８．５ｍｇ、２．８５ミリモル）をジクロロメタン２０ｍｌ中に 溶解し、次いで４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（４６１ｍｇ、２． ６１ミリモル）で処理した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧で濃 縮した。この残留物を酢酸エチル中に溶解し、この溶液を次いで、１Ｎ ＫＨＳ Ｏ₄、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、 濾過し、次いで濃縮し、清明な油状物１．２３４ｇを得た。この油状物をエーテ ルとヘキサンとの混合物から結晶化させた、７２９．３ｍｇ、５６．５％、融点 ：９５〜９９℃、ＦＡＢ ＭＳ：ＭＨ⁺＝５１１。 工程Ｅ：３Ｓ−アミノ−１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキ シフェニルスルホニル）アミノ］−４−フェニル−２Ｒ−ブタノール メタノール１０ｍｌ中の工程Ｄからのフェニルメチル［２（Ｒ）−ヒドロキシ −３−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル ）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（６７１．１ｍ ｇ、１．３１ミリモル）の溶液を、室温で４０ｐｓｉｇにおいて１５時間、炭素 上１０％パラジウム５０ｍｇ上で水素添加した。触媒を珪藻土に通す濾過により 分離し、濾液を濃縮し、白色泡状物を得た、４７４．５ｍｇ、９６％、ＦＡＢ ＭＳ：ＭＨ⁺＝３７７。 例２ ベンジルＤ−（−）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソブチレートの製造 Ｎ₂導入口、磁気撹拌棒および添加ロートを備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに 、Ｄ−（−）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソブチル酸１４ｇおよび乾燥ト ルエン１２５ｍｌを加え、次いで０℃に冷却させた。この撹拌溶液に、ＤＢＵ １３．６ｇ（１．０当量）を２０分間かけて滴下して添加し、次いでベンジルブ ロマイド１５．３ｇ（１．０５当量）を約５分間かけて添加した。この反応混合 物を一夜かけて室温に温めた。この反応混合物を減圧で濃縮し、次いで酢酸エチ ル／飽和水性重炭酸塩とに分配した。この有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ 、減圧で濃縮し、ベンジルＤ−（−）−Ｓ−アセチル−β−メルカプトイソブチ レート２０．６ｇ（９５％）を得た。この生成物は次の工程で使用するのに適し て いた。 例３ ベンジル ３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオネートの製造 ５００ｍｌ丸底フラスコに、１０％エタノール性四塩化炭素２００ｍｌ中の例 ２からの粗製生成物２０．６ｇを導入した。この溶液を０℃に冷却させ、次いで 塩素ガスを９０分間泡立てて通した。この反応混合物を減圧で濃縮し、淡黄色の ベンジル ３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオネート２２．５ｇ を得た。この生成物はさらに精製することなく使用するのに適していた。 例４ ３−（１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸の製造 工程Ａ：ベンジル ３−（１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロ ピオネート 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １０ｍｌ中の例３からのベンジル ３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチルプ ロピオネート１．１ｇを導入した。この溶液を０℃に冷却させ、次いでＣＨ₂Ｃ ｌ₂ １５ｍｌ中のＮＥｔ₃ ０．６７ｍｌ（１．２当量）およびモルホリン０． ３６ｍｌ（１．０５当量）と混合した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した 。 この反応混合物を減圧で濃縮し、この残留物を酢酸エチル／Ｈ₂Ｏに分配した。 この有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、ベンジル ３ −（１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオネートの白色結晶 固形物１０ｇ（７７％）を得た。 工程Ｂ：３−（１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸 １００ｍｌフィッシャー／ポーター（Ｆｉｓｈｅｒ／Ｐｏｒｔｅｒ）容器に、 ＭｅＯＨ １５ｍｌ中のベンジル ３−（１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ ）−メチルプロピオネート１．０ｇおよび触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを導入し、一 夜にわたり４０ｐｓｉで水素添加した。翌日に、この反応混合物をセライトに通 して濾過し、次いで減圧で濃縮し、３−（１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ ）−メチルプロピオン酸７５０ｍｇを得た。ＨＲＭＳ：Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₅Ｓについて 計算して、計算値：２３８．０７４８；実測値：２３８．０７６０。 例５ Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ −３−イル］−３−（１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオ ンアミドの製造 磁気撹拌棒を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ ５ｍｌ中の例４からの ３−（１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸１２５ｍｇ を導入した。この溶液を０℃に冷却させ、次いでＨＯＢＴ １０７ｍｇ（１．５ 当量）を、次いでＥＤＣ １１２ｍｇ（１．１当量）を添加した。３０分後に、 ＤＭＦ ２ｍｌ中の例１からのアミン２００ｍｇ（０．９３当量）を添加し、こ の反応混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、 この残留物を酢酸エチル中に取り、次いで飽和水性重炭酸塩、５％水性クエン酸 、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、次いで濃縮し、Ｎ¹−［１−［Ｎ −（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］ −２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］−３− （１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド２０７ｍｇ （６７％）を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフイ（酢酸エチル／ヘ キサン）によりさらに精製した。ＨＲＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₈Ｓ₂について計算し て、計算値：６２６．２５７０；実測値：６２６．２５８４。 例６ ３−（４−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロ ピオン酸の製造 工程Ａ：ベンジル３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２ （Ｒ）−メチルプロピオネート 磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、Ｎ−メチル−ピペラジン０． ４２ｍｌ（１．０５当量）、ＮＥｔ₃ １ｍｌおよびＣＨ₂Ｃｌ₂ ２０ｍｌを導 入した。この溶液を０℃に冷却させ、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂ ５ｍｌ中の例３からの ベンジル ３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオネート１．０ｇを 添加した。１時間後に、この反応混合物を減圧で濃縮した。この残留物をＥＡ／ Ｈ₂Ｏに分配し、この有機相を飽和水性重炭酸塩、ブラインで洗浄し、乾燥させ 、次いで減圧で濃縮し、ベンジル３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）ス ルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオネートを得た。この生成物はさらに精製 することなく使用した。 工程Ｂ：３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２（Ｒ）− メチルプロピオン酸 １００ｍｌフィッシャー／ポーター（Ｆｉｓｈｅｒ／Ｐｏｔｅｒ）容器に、Ｍ ｅＯＨ １５ｍｌ中のベンジル３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スル ホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオネートを触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃとともに 導入した。５０ｐｓｉで４８時間水素添加し、セライトに通して濾過し、次いで 減圧で濃縮した後に、３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］ −２（Ｒ）−メチルプロピオン酸を吸水性泡状物として得た。この生成物はさら に精製することなく使用するのに適していた。 例７ Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ −３−イル］−３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２（ Ｒ）−メチルプロピオンアミドの製造 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ ５ ｍｌ中の例６からの３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］− ２（Ｒ）−メチルプロピオン酸７９ｍｇを導入した。この溶液を０℃に冷却させ 、次いでＨＯＢｔ ５５ｍｇ（１．５当量）を添加し、次いでＥＤＣ ６１ｍｇ （１．１５当量）を添加した。３０分後に、ＤＭＦ １ｍｌ中の例１からのアミ ン化合物１１０ｍｇの溶液を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。この反 応混合物をＨ₂Ｏ中に注ぎ入れ、次いで生成物を酢酸エチルにより抽出した。こ の有機相を飽和水性重炭酸塩、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮 し、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフイ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ） により精製し、Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキ シフェニルスルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメ チル）プロプ−３−イル］−３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホ ニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド１００ｍｇ（５７％）を得た。 例８ ３−アミノスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸の製造 工程Ａ：ベンジル ３−アミノスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオネート 磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １５ｍｌ中のベ ンジル ３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオネート１．２２ｇを 導入し、次いで−７８℃に冷却させた。この溶液に、−７８℃で液体アンモニア １０ｍｌを添加した。２０分後に、この反応混合物を室温まで温め、減圧で濃縮 し、白色固形物を得た。この固形物を酢酸エチル中でスラリー形成し、次いで濾 過して無機塩を分離し、次いで減圧で濃縮し、ベンジル ３−アミノスルホニル −２（Ｒ）−メチルプロピオネート１．０８ｇを清明な黄色油状物として得た。 この粗製生成物はさらに精製することなく使用した。 工程Ｂ：３−アミノスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸 １００ｍｌフィッシャー／ポーター（Ｆｉｓｈｅｒ／Ｐｏｔｅｒ）容器に、Ｍ ｅＯＨ ３５ｍｌ中の粗製ベンジル３−アミノスルホニル−２（Ｒ）−メチルプ ロピオネート１．１ｇを触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃとともに導入した。この混合物 を５０ｐｓｉで２４時間水素添加し、セライトに通して濾過し、次いで減圧で濃 縮し、３−アミノスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸７００ｍｇを清明 な油状物として得た。この粗製酸生成物はさらに精製することなく使用した。 例９ Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ −３−イル］−３−アミノスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミドの製 造 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ ２ｍ ｌ中の例８からの３−アミノスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸７０ｍ ｇを導入した。この溶液を０℃に冷却させ、次いでＨＯＢｔ ７４ｍｇ（１．５ 当量）およびＥＤＣ ８０ｍｇ（１．１５当量）を添加した。１５分後に、ＤＭ Ｆ ２ｍｌ中の例１からのアミン１４７ｍｇの溶液を添加した。この反応混合物 を室温で２０時間撹拌し、次いで酢酸エチルと飽和水性重炭酸塩とに分配した。 この有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製油状物１ ６０ｍｇを得た。この粗製生成物を酢酸エチル中に溶解し、１０％水性ＫＨＳＯ₄ で洗浄し、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物８０ｍｇを得た。シリカゲル上で フラッシュクロマトグラフイ（ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、Ｎ¹−［ １−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル） アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル ］−３−アミノスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド３５ｍｇを得た 。ＨＲＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₇Ｓ₂に対して計算して、計算値：５５６．２１５１ ；実測値：５５６．２１９８。 例１０ ３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸の製 造 工程Ａ：ベンジル ３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチル プロピオネート 磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５ｍｌ中の例 ３からのベンジル ３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオネート１ ．７ｇを導入した。この溶液を−７８℃に冷却させ、無水ジメチルアミン１５ｍ ｌをゆっくり添加した。３０分後に、この反応混合物を減圧で濃縮し、この残留 物をＥＡ／Ｈ₂Ｏに分配した。この有機相を乾燥させ、減圧で濃縮し、ベンジル ３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオネート１ ．４ｇを清明なコハク色油状物として得た。この生成物は次の工程で直接に使用 した。 工程Ｂ：３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオン 酸 １００ｍｌフィッシャー／ポーター（Ｆｉｓｈｅｒ／Ｐｏｔｅｒ）容器に、酢 酸３０ｍｌ中のベンジル３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メ チルプロピオネート１．４ｇを触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃとともに導入した。この 反応混合物を、５０ｐｓｉで２４時間水素添加し、セライトに通して濾過し、次 いで減圧で濃縮し、３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチル プロピオン酸９００ｍｇを得た。この生成物はさらに精製することなく使用した 。 例１１ Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ −３−イル］−３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロ ピオンアミドの製造 磁気撹拌棒を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ ２ｍｌ中の例１０から の３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸１２ ６ｍｇを導入した。この溶液を０℃に冷却させ、次いでＨＯＢｔ １１０ｍｇ（ １．５当量）を添加し、次いでＥＤＣ １２４ｍｇ（１．１５当量）を添加した 。３０分後に、ＤＭＦ ３ｍｌ中の例１からのアミン２３６ｍｇを添加した。こ の反応混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽 和水性重炭酸塩とに分配した。この有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、次い で減圧で濃縮し、粗製生成物２２０ｍｇを得た。シリカゲルにおいてフラッシュ クロマトグラフイ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）に付し、Ｎ¹−［１−［Ｎ−（ ２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−２ Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（ ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド８４ｍｇ（ ２５％）を得た。ＨＰＬＣは９９．２％純粋を示した。ＨＲＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₄₁Ｎ₃ Ｏ₇Ｓ₂に対して計算して、計算値（Ｍ＋Ｌｉ）：５９０．２５４６；実測値（ｍ ＋Ｌｉ）：５９０．２５９９。 例１２ ３−［（１−ピペリジニル）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸の 製造 工程Ａ：ベンジル ３−［（１−ピペリジニル）スルホニル］−２（Ｒ）−メチ ルプロピオネート 磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５ｍｌ中の例 ３からのベンジル ３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオネート１ ｇを導入した。この溶液を０℃に冷却させ、次いでピペリジン４ｍｌをゆっくり 添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この残留物 を酢酸エチル／水に分配した。この有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、次い で減圧で濃縮し、ベンジル ３−（１−ピペリジニル）スルホニル−２（Ｒ）− メチルプロピオネート１ｇを得た。この生成物はさらに精製することなく使用す るのに適していた。 工程Ｂ：３−（１−ピペリジニル）スルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸 １００ｍｌフィッシャー／ポーター（Ｆｉｓｈｅｒ／Ｐｏｔｅｒ）容器に、Ｍ ｅＯＨ ３０ｍｌ中のベンジル３−（１−ピペリジニル）スルホニル−２（Ｒ） −メチルプロピオネート１ｇおよび触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを導入した。この反 応混合物を５０ｐｓｉで３時間水素添加した。セライトに通して濾過し、次いで 減圧で濃縮した後に、３−［（１−ピペリジニル）スルホニル−２（Ｒ）−メチ ルプロピオン酸を定量収率で分離した。 例１３ Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ −３−イル］−３−（１−ピペリジニル）スルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピ オンアミドの製造 磁気撹拌棒を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ ３ｍｌ中の３−（１− ピペリジニル）スルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸１００ｍｇを導入し た。この溶液を０℃に冷却させ、次いでＨＯＢｔ ７５ｍｇ（１．５当量）を添 加し、次いでＥＤＣ ８２ｍｇ（１．１５当量）を添加した。３０分後に、ＤＭ Ｆ ｍｌ中の例１からのアミン１７２ｍｇを添加した。この反応混合物を室温で ２０時間撹拌し、次いで酢酸エチルと飽和水性重炭酸塩とに分配した。この有機 相をブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物１８０ｍｇ を得た。フラッシュクロマトグラフイに付し、Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチル プロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロ キシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（１−ピペリ ジニル）スルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド６０ｍｇを得た。ＨＲ ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₇Ｓ₂Ｏに対して計算して、計算値：６２４．２７７７；実 測値：６２４．２７５３。 例１４ ３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２ （Ｒ）−メチルプロピオン酸の製造 工程Ａ：メチル ３−［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２（Ｒ ）−メチルプロピオネート 磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、アミドジフェニルメタン１ｇ 、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２０ｍｌ中のトリエチルアミン２ｍｌを導入した。この反応混合 物を０℃に冷却させ、次いでメチル ３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチル プロピオネート１ｇをゆっくり添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次い で減圧で濃縮した。この残留物を酢酸エチルと水とに分配した。この有機相をブ ラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮した。Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサンとすり 混ぜ、メチル ３−［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２（Ｒ） −メチルプロピオネート１．１５ｇを白色固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｌ ｉ）：計算値：３５４．１３５１；実測値：３５４．１５６９。 工程Ｂ：３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル ］−２（Ｒ）−メチルプロピオネート 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ ２ ０ｍｌ中のメチル ３−［Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２（ Ｒ）−メチルプロピオネート１．１１ｇ、Ｋ₂ＣＯ₃ ４４７ｍｇ、ベンジルブロ マイド３４７ｍｌを導入した。この反応混合物を一夜にわたり撹拌し、減圧で濃 縮し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。この有機相をブラインで洗浄し、 乾燥させ、次いで減圧で清明な油状物１．２ｇに濃縮した。シリカゲルにおける フラッシュクロマトグラフイに付し（３０％酢酸エチル／ヘキサン）、メチル３ −［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２（Ｒ ）−メチルプロピオネート７３０ｍｇを得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｌｉ）：計算値： ４４４．１８２１；実測値：４４４．１８６５。 工程Ｃ：３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル ］−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸 磁気撹拌棒を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、５０％水性ＴＨＦ中のメチル３ −［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２（Ｒ ）−メチルプロピオネート３２０ｍｇおよびＬｉＯＨ １２０ｍｇ（４当量）を 導入した。５分後に、ＭｅＯＨ ２ｍｌを添加し、均質溶液を得た。１時間後に 、この反応混合物を酢酸エチルと５％水性ＫＨＳＯ₄とに分配した。この有機相 をブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、３−［Ｎ−（ベンジル） −Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオン 酸２５０ｍｇを清明な半固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｌｉ）：計算値：４ ３０．１６６４；実測値：４３０．１６９８。 例１５ Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ −３−イル］−３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスル ホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミドの製造 磁気撹拌棒を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ ４ｍｌ中の３−［Ｎ− （ベンジル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２（Ｒ）−メチ ルプロピオン酸２４０ｍｇを導入した。この溶液を０℃に冷却させ、次いでＨＯ Ｂｔ １００ｍｇを添加し、次いでＥＤＣ １１０ｍｇを添加した。３０分後に 、ＤＭＦ ３０ｍｌ中の例１からのアミン２０５ｍｇを添加した。室温で２０時 間後に、この反応混合物を酢酸エチルと飽和水性重炭酸塩とに分配した。この有 機相を５％水性クエン酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、 泡状物４３０ｍｇを得た。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフイに付 し（４０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル ）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３ （Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ −（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミ ド３５０ｍｇを得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｌｉ）：計算値：８１８．３４８５；実測 値：８１８．３５５０。 例１６ Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ −３−イル］−３−［Ｎ−（ベンジル）アミノスルホニル］−２（Ｒ）−メチル プロピオンアミドの製造 １００ｍｌフィッシャー／ポーター（Ｆｉｓｈｅｒ／Ｐｏｔｅｒ）容器に、Ｍ ｅＯＨ ２５ｍｌ中のＮ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４− メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェ ニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ジフェニル メチル）アミノスルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド３４０ｍｇお よび触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを導入した。この反応混合物を５０ｐｓｉで２時間 水素添加した。セライトに通して濾過した後に、この残留物をシリカゲルにおい てフラッシュクロマトグラフイに付し（１００％Ｈ−＞１００％ＥＡ）、Ｎ¹− ［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル ）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イ ル］−３−［Ｎ−（ベンジル）アミノスルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオ ンアミド１７０ｍｇを得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｌｉ）：計算値：６５２．２７０３ ；実測値：６５２．２７４７。 例１７ Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル］−Ｎ−イソアミルアミンの製造 工程Ａ： メタノール８０７ｍｌとテトラヒドロフラン８０７ｍｌとの混合物中のＮ−ベ ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン７５．０ｇ （０．２２６モル）の溶液に、−２℃において１００分間かけて、固形ホウ水素 化ナトリウム１３．１７ｇ（０．３４８モル）を添加した。溶媒を４０℃におい て減圧で分離し、この残留物を酢酸エチル（約１リットル）中に溶解した。この 溶液を１Ｍ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウ ム溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過した後 に、この溶液を減圧で分離した。生成する油状物にヘキサン（約１リットル）を 添加し、この混合物を渦巻き状に撹拌しながら６０℃に温めた。室温まで冷却さ せた後に、この固形物を採取し、次いでヘキサン２リットルで洗浄した。生成す る固形物を熱い酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、Ｎ−ベンジルオキシ カルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノ ール３２．３ｇ（収率：４３％）を得た、融点：１５０〜１５１℃およびＭ＋Ｌ ｉ＝３４０。 工程Ｂ 無水エタノール９６８ｍｌ中の水酸化カリウム６．５２ｇ（０．１１６モル、 １．２当量）の溶液に、室温において、Ｎ−ＣＢＺ−３（Ｓ）−アミノ−１−ク ロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール３２．３ｇ（０．０９７モル）を添 加した。１５分間撹拌した後に、溶媒を減圧下に分離し、この固形物をメチレン クロライドに溶解した。水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、 次いで蒸留した後に、白色固形物２７．９ｇを得た。熱い酢酸エチルおよびヘキ サンから再結晶させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１， ２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン２２．３ｇ（収率：７７％）を得た、 融点：１０２〜１０３℃およびＭＨ⁺＝２９８。 工程Ｃ： イソプロピルアルコール１０ｍｌ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．００ｇ、３． ３６ミリモル）およびイソアミルアミン（４．９０ｇ、６７．２ミリモル、２０ 当量）の溶液を、１．５時間加熱還流させた。この溶液を室温まで冷却させ、減 圧で濃縮し、次いで撹拌されているヘキサン１００ｍｌ中に注ぎ入れると、溶液 から生成物が結晶化した。この生成物を濾過により分離し、空気乾燥させ、Ｎ＝ ［３（Ｓ）−フェニルメチルカルバモイル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４ −フェニルブチル］−Ｎ−［（３−メチルブチル）アミン１．１８ｇ（９５％） を得た、融点：１０８．０〜１０９．５℃、ＭＨ⁺ｍ／ｚ＝３７１。 例１８ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェ ニルブタンの製造 工程Ａ： 水（５００ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０ｇ、０．３０２モル） 、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ、０．６０５モル）および炭酸カリウム（８３ ．６ｇ、０．６０５モル）の溶液を９７℃に加熱した。次いでベンジルブロマイ ド（１０８．５ｍｌ、０．９１２モル）をゆっくり添加した（添加時間〜２５分 ）。この混合物を次いで、９７℃で３０分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却 させ、次いでトルエンにより抽出した（２×２５０ｍｌ）。有機層を集め、次い で水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮 し、油状生成物を得た。この粗製生成物は次いで、精製することなく次の工程で 使用した。 工程Ｂ： 上記工程の粗製ベンジル化生成物をトルエン（７５０ｍｌ）中に溶解し、−５ ５℃に冷却させた。トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．５Ｍ溶液（４４３．９ｍ ｌ、０．６６６モル）を、温度が−５５°〜−５０℃に維持されるような速度で 添加した（添加時間−１時間）。この混合物を−５５℃で２０分間撹拌した。こ の反応を−５５℃においてメタノール（３７ｍｌ）をゆっくり添加することによ って静止させた。この冷たい溶液を次いで、冷たい（５℃）１．５Ｎ ＨＣｌ溶 液（１．８リットル）中に注ぎ入れた。沈殿した固形物（約１３８ｇ）を濾別し 、トルエンで洗浄した。この固形物質をトルエン（４００ｍｌ）と水（１００ｍ ｌ） との混合物中に懸濁した。この混合物を５℃に冷却し、２．５Ｎ ＮａＯＨ（１ ８６ｍｌ）で処理し、次いで室温で固形物が溶解されるまで撹拌した。このトル エン層を水性相から分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濾過し、次いで７５ｍｌ（８９ｇ）の容積まで濃縮した。この残留物 に酢酸エチル（２５ｍｌ）およびヘキサン（２５ｍｌ）を添加すると、アルコー ル生成物が結晶化を始めた。３０分後に、追加のヘキサン５０ｍｌを添加して、 引続く結晶化を促進させた。この固形物を濾別し、ヘキサン５０ｍｌで洗浄し、 生成物約３５ｇを得た。この生成物の第二の収穫を母液の再濾過によって分離す ることができた。これらの固形物を集め、酢酸エチル（２０ｍｌ）およびヘキサ ン（３０ｍｌ）から再結晶させ、２回の収穫により、約４０ｇ（Ｌ−フェニルア ラニンから４０％）の分析的に純粋なアルコール生成物を得た。母液を集め、濃 縮した（３４ｇ）。この残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで処理し、僅かに不 純な固形生成物をさらに７ｇ（〜７％収率）得た。この母液からの回収はさらに 最適化することができるものと見做される。 別法として、このアルコール化合物をＬ−フェニルアラニノールから製造した 。Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ、１．１６８モル）を水７１０ｍｌ 中の炭酸カリウム（４８４．６ｇ、３．５０６モル）の撹拌溶液に添加した。こ の混合物を窒素雰囲気下に６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５ｍｌ）中 のベンジルブロマイド（４００ｇ、２．３３９モル）の溶液を、温度が６０〜６ ８℃に維持されるような速度で添加した。この二相溶液を６５℃で５５分間撹拌 し、次いで激しく撹拌しながら１０℃に冷却させた。油状生成物は小型粒状に固 化した。この生成物を水道水２．０リットルで稀釈し、次いで５分間撹拌して、 無機副生成物を溶解させた。この生成物を減圧における濾過によって分離し、ｐ Ｈが７になるまで、水で洗浄した。得られた粗製生成物を空気乾燥させ、半乾燥 した固形物（４０７ｇ）を得た。この生成物を酢酸エチル／ヘプタン（容積によ り１：１０）１．１リットルから再結晶させた。この生成物を濾過により採取し （−８℃において）、冷たい（−１０℃）酢酸エチル／ヘプタン（容積により１ ：１０）１．６リットルで洗浄し、次いで空気乾燥させ、β−Ｓ−２−［ビス（ フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール３３９ｇ（収率８８％）を得 た、融点： ７１．５〜７３．０℃。必要に応じて、母液から追加の生成物を得ることができ る。別の分析学的特徴は上記で製造された化合物と同一であった。 工程Ｃ： ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中のオキザリルクロライド（８．４ｍｌ、０． ０９６モル）の溶液を−７４℃に冷却させた。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の ＤＭＳＯ（１２．０ｍｌ、０．１５５モル）の溶液を次いで、温度が−７４℃に 維持されるような速度でゆっくり添加した（添加時間−１．２５時間）。この混 合物を５分間撹拌し、次いでジクロロメタン１００ｍｌ中のアルコール化合物（ ０．０７４モル）の溶液を添加した（添加時間〜２０分間、温度−７５℃〜−６ ８℃）。この溶液を−７８℃で３５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（ ４１．２ｍｌ、０．２９５モル）を１０分間かけて添加した（温度−７８〜−６ ８℃）。これによりアンモニウム塩が沈殿した。この冷たい混合物を３０分間撹 拌し、次いで水（２２５ｍｌ）を添加した。このジクロロメタン層を水性相から 分離し、次いで水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾 過し、次いで濃縮した。この残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで稀釈し、次い で濾過して、アンモニウム塩をさらに分離した。この濾液を濃縮し、所望のアル デヒド生成物を得た。このアルデヒドはさらに精製することなく次の工程に移し た。 スヴァーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化にかかわる刊行物には、−７０℃よりも高い温 度が報告されている。別のスヴァーン変法およびスヴァーン酸化の代わりの方法 を使用することもできる。 別法として、このアルデヒド化合物を下記のとおりにして製造した。 （２００ｇ、０．６０４モル）をトリエチルアミン（３００ｍｌ、２．１５モ ル）中に溶解した。この混合物を１２℃に冷却させ、ＤＭＳＯ（１．６リットル ９中の三酸化硫黄／ピリジン錯体（３８０ｇ、２．３９モル）の溶液を、温度が ８〜１７℃に維持されるような速度で添加した（添加時間〜１．０時間）。この 溶液を室温で窒素雰囲気下に１．５時間撹拌した。この時点で、反応はＴＬＣ分 析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）により完了していた。この反応 混合物を氷水で冷却させ、次いで冷水（１０〜１５℃）１．６リットルにより４ ５分間かけて冷却させた。生成した溶液を酢酸エチル（２．０リットル）により 抽出し、５％クエン酸（２．０リットル）およびブライン（２．２リットル）で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄（２８０ｇ）上で乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を３５〜 ４０℃で回転蒸発器において除去し、次いで減圧乾燥させ、αＳ−［ビス−（フ ェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド１９８．８ｇを淡黄色油状 物として得た（９９．９％）。得られた粗製生成物は、精製することなく次の工 程で直接に使用するにの充分に純粋であった。この化合物の分析データは刊行物 と一致した。［α］_D２５＝−９２．９°（ｃ １．８７、ＣＨ₂Ｃｌ₂）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ，２．９４および３．１５（ＡＢＸ−シ ステム、２Ｈ，Ｊ_AB＝１３．９Ｈｚ，Ｊ_AX＝７．３ＨｚおよびＪ_BX＝６．２Ｈｚ ）、３．５６（ｔ，１Ｈ，７．１Ｈｚ）、３．６９および３．８２（ＡＢ−シス テム、４Ｈ，Ｊ_AB＝１３．７Ｈｚ）、７．２５（ｍ，１５Ｈ）および９．７２（ ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋１）Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯに対する計算値：３３０．４５ ０、実測値：３３０．１８３６。分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＯＮに対する計算値：Ｃ，８ ３．８６；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５。実測値：Ｃ，８３．６４；Ｈ，７．４ ２；Ｎ，４．１９。ＨＰＬＣ：キラル固定相：（Ｓ，Ｓ）ピルクル−ヴェルク（ Ｐｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ）−Ｏ１カラム（２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．）、移 動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５，ｖ／ｖ）、流動速度： １．５ｍｌ／分、２１０ｎｍにおけるＵＶ検出器により検出。所望のＳ−異性体 の保有時間：８．７５分、Ｒ−異性体の保有時間：１０．６２分。 工程Ｄ： テトラヒドロフラン（１．８リットル）中のαＳ−［ビス−（フェニルメチル ）アミノ］ベンゼン−プロパンアルデヒド（１９１．７ｇ、０．５８モル）およ びクロロヨウドメタン（５６．４ｍｌ、０．７７モル）の溶液を、ステンレス鋼 反応器内で窒素雰囲気下に−３０〜−３５℃に冷却させた（−７０℃などのさら に低い温度でも良好に実施されるが、大規模操業では、温度が暖かいほど良好に 行うことができる）。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３６ ５ｍｌ、０．５８モル）を、温度が−２５℃以下に維持されるような速度で添加 した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。反応剤の 追 加添加は次のとおりに行った：（１）追加のクロロヨウドメタン（１７ｍｌ）を 添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（１１０ｍｌ）を＜−２５℃で添加した。添 加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操作をもう一 度反復した。（２）追加のクロロヨウドメタン（８．５ｍｌ、０．１１モル）を 添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５５ｍｌ、０．０８８モル）を＜−２５℃ で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。こ の操作は５回反復した。（３）追加のクロロヨウドメタン（８．５ｍｌ、０．１ １モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（３７ｍｌ、０．０５９モル）を ＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹 拌した。この操作はもう一度反復した。外部からの冷却を止め、この混合物を４ 〜１６時間かけて室温まで温めた。この時点で、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢 酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を１０ ℃に冷却させ、次いで２３℃以下の温度を維持しながら１６％塩化アンモニウム 溶液１４５２ｇ（この溶液は水１２２０ｍｌ中に塩化アンモニウム２３２ｇを溶 解することによって製造した）により冷却させた。この混合物を１０分間撹拌し 、有機層と水性層とを分離した。この水性相を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）に より抽出した。この酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と一緒に合わせた。こ の集められた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、次い で６５℃で回転蒸発器において濃縮した。この褐色油状残留物を減圧（０．８バ ール）で７０℃において１時間乾燥させ、粗製生成物２２２．８ｇを得た。（こ の粗製生成物の重量は＞１００％であった。この生成物はシリカゲル上で比較的 不安定であることから、この粗製生成物は通常、精製することなく次の工程に直 接に使用される）。この粗製混合物のジアステレオマー比をプロトンＮＭＲによ り測定した：（２Ｓ）／（２Ｒ）：８６：１４。少量および主要量のエポキシド ジアステレオマーの特徴を、この混合物においてｔｌｃ分析（シリカゲル、１０ ％酢酸エチル／ヘキサン）により測定した、それぞれＲｆ＝０．２９ ＆ ０． ３２。これらのジアステレオマーそれぞれの分析試料をシリカゲル クロマトグ ラフイ（３％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって得た。この試料の特徴 は下記のとおりであった： Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ，２．４９および２．５１（ＡＢ −システム、１Ｈ，Ｊ_AB＝２．８２）、２．７６および２．７７（ＡＢ−システ ム、１Ｈ，Ｊ_AB＝４．０３）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９９＆３．０３（Ａ Ｂ−システム、１Ｈ，Ｊ_AB＝１０．１）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７３＆３ ．８４（ＡＢ−システム、４Ｈ，Ｊ_AB＝１４．００）、７．２１（ｍ，１５Ｈ） ；¹³Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ，１３９．５５、１２９．４５ 、１２８．４２、１２８．１４、１２８．０９、１２６．８４、１２５．９７、 ６０．３２、５４．２３、５２．１３、４５．９９、３３．７６；ＨＲＭＳ：（ Ｍ＋１）Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＮＯ（Ｍ＋１）に対する計算値：３４４．４７７、実測値：３ ４４．２００３。 Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ，２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．５ ９（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ ，１Ｈ）、３．８５（ＡＢ−システム、４Ｈ）、７．２５（ｍ，１５Ｈ）。ＨＰ ＬＣ：キラル固定相：ピルクル−ヴェルク（Ｐｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ）−Ｏ１ カラム（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノー ル（９９．５：０．５，ｖ／ｖ）、流動速度：１．５ｍｌ／分、２１０ｎｍにお けるＵＶ検出器により検出。（８）の保有時間：９．３８分、（４）のエナンチ オマーの保有時間：１３．７５分。 別法として、テトラヒドロフラン（２８５ｍｌ）中の上記粗製アルデヒド０． ０７４モルおよびクロロヨウドメタン（７．０ｍｌ、０．０９６モル）の溶液を 、窒素雰囲気下に−７８℃に冷却させた。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１ ．６Ｍ溶液（２５ｍｌ、０．０４０モル）を次いで、温度が−７５℃に維持され るような速度で添加した（添加時間〜１５分間）。この１回目の添加後に、追加 のクロロヨウドメタン（１．６ｍｌ、０．０２２モル）を再び添加し、次いでｎ −ブチルリチウム（２３ｍｌ、０．０３７モル）を、温度を−７５℃に維持しな がら添加した。この混合物を１５分間撹拌した。反応剤、クロロヨウドメタン（ ０．７０ｍｌ、０．０１０モル）およびｎ−ブチルリチウム（５ｍｌ、０．００ ８モル）を＜−７５℃で４５分かけてさらに４回添加した。冷却浴を取り除き、 この溶液を１．５時間かけて２２℃に温めた。この混合物を飽和水性塩化アンモ ニウム溶液３００ｍｌ中に注ぎ入れた。このテトラヒドロフラン層は分離した。 この水性相を酢酸エチル（１×３００ｍｌ）により抽出した。有機層を集め、ブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、褐色 油状物（２７．４ｇ）を得た。この生成物は、精製することなく次の工程で使用 することができた。所望のジアステレオマーは引続く工程で再結晶により精製す ることができる。生成物はまた、クロマトグラフイにより精製することができる 。 別法として、テトラヒドロフラン（１．８リットル）中のαＳ−［ビス（フェ ニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ、０．５ ４モル）およびブロモクロロメタン（４６ｍｌ、０．７１モル）の溶液を、ステ ンレス鋼反応器内で窒素雰囲気下に−３０〜−３５℃に冷却させた（−７０℃な どのさらに低い温度でも良好に実施されるが、大規模操業では、温度が暖かいほ ど容易に達成される）。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３ ４０ｍｌ、０．５４モル）を次いで、温度が−２５℃以下に維持されるような速 度で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。 反応剤の追加添加は次のとおりに行った：（１）追加のブロモクロロメタン（１ ４ｍｌ）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（１０２ｍｌ）を＜−２５℃で添 加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。この操 作をもう一度反復した。（２）追加のブロモクロロメタン（７ｍｌ、０．１１モ ル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ｍｌ、０．０８２モル）を＜− ２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌し た。この操作は５回反復した。（３）追加のブロモクロロメタン（７ｍｌ、０． １１モル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（５１ｍｌ、０．０８２モル） を＜−２５℃で添加した。添加後に、この混合物を−３０〜−３５℃で１０分間 撹拌した。この操作はもう一度反復した。外部からの冷却を止め、この混合物を ４〜１６時間かけて室温まで温めた。この時点で、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を１ ０℃に冷却させ、次いで２３℃以下の温度を維持しながら１６％塩化アンモニウ ム溶液１４５２ｇ（この溶液は水１２２０ｍｌ中に塩化アンモニウム２３２ｇを 溶解することによって製造した）により冷却させた。この混合物を１０分間撹拌 し、有機層と水性層とを分離した。この水性相を酢酸エチル（２×５００ｍｌ） により抽出した。この酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と一緒に合わせた。 この集められた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、次 いで回転蒸発器において６５℃で濃縮した。この褐色油状残留物を減圧（０．８ バール）で７０℃において１時間乾燥させ、粗製生成物２２２．８ｇを得た。 例１９ Ｎ−［［３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ −４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）アミノ−２−（１，１−ジメ チルエトキシ］カルボニル］ブタンの製造 無水テトラヒドロフラン６７ｍｌ中のＮ−［［３Ｓ−（フェニルメチルカルバ モイル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（２−メチ ルプロピル）アミン７．５１ｇ（２０．３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミ ン２．２５ｇ（２２．３ミリモル）を添加した。０℃に冷却した後に、ジ−ｔｅ ｒｔ−ブチルジカーボネート４．４ｇ（２０．３ミリモル）を添加し、次いで室 温で２１時間撹拌を継続した。揮発性物質を減圧で除去し、酢酸エチルを添加し 、次いで５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物９．６ｇを得た。３０ ％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルにおいてクロマトグラフイに付し、 純粋なＮ−［［３Ｓ−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロ キシ−４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）アミノ−２−（１，１− ジメチルエトキシ］カルボニル］ブタン８．２ｇを得た、質量スペクトルｍ／ｅ ＝４７７（Ｍ＋Ｌｉ）。 例２０ フェニルメチル ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（メチル スルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートの製 造 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソアミルアミン （２．０ｇ、５．２ミリモル）およびトリエチルアミン（７２３μｌ、５．５ミ リモル）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（４００μｌ、５．２ミリモル ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでこのジクロロメタ ン溶液を約５ｍｌに濃縮し、次いでシリカゲルカラム（１００ｇｍ）に適用した 。このカラムを１％エタノールおよび１％メタノールを含有するクロロホルムに よ り溶離した。フェニルメチル ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル ）（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバ メートを白色固形物として得た、分析値：Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対する計算値：Ｃ ，６２．３１；Ｈ，７．４１；Ｎ，６．０６。実測値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，７ ．５５；Ｎ，５．９７。 例２１ フェニルメチル ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニ ルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートの 製造 Ｎ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル］−Ｎ−イソアミルアミン（１．４７ｇｍ、３．８ミリモル ）、トリエチルアミン（５２８μｌ、３．８ミリモル）およびベンゼンスルホニ ルクロライド（４８３μｌ、３．８ミリモル）を反応させることにより、フェニ ルメチル ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（フェニルスルホ ニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートが得られる 。シリカゲルにおいてカラムクロマトグラフイに付し、１％エタノールを含有す るクロロホルムにより溶離して、純粋な生成物を得た。分析値：Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₅ Ｓに対する計算値：Ｃ，６６．３９；Ｈ，６．９２；Ｎ，５．３４。実測値：Ｃ ，６６．３７；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．２６。 例２２ フェニルメチル ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（ｎ−プ ロパンスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメー トの製造 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソアミルアミン （１９２ｍｇ、０．５ミリモル）およびトリエチルアミン（１３９μｌ、１．０ ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルクロライド（６３μｌ、０．５ミリモル ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴で０℃に冷却させ、 次いでｎ−プロパンスルホニルクロライド（５６μｌ、０．５ミリモル）を滴下 して添加した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（ ５０ｍｌ）で稀釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およ び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄した（各２５ｍｌ）。この有機溶液を硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで油状物に濃縮した。この油状物をメ タノール（１０ｍｌ）とともに１６時間撹拌し、濃縮し、次いでこの残留物を、 シリカゲル（５０ｇｍ）においてクロマトグラフイに付し、ヘキサン中１０％酢 酸エチル（４５０ｍｌ）により、次いで１：１酢酸エチルル／ヘキサンにより溶 離した。フェニルメチル ［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（ ｎ−プロパンスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カル バメートを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、白色固形物を得た。分析値： Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対する計算値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，７．８１；Ｎ，５．７ １。実測値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，７．７４；Ｎ，５．６４。 例２３ フェニルメチル ［２Ｓ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（メチル スルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートの製 造 ジクロロメタン（８ｍｌ）中のＮ−［３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソアミルアミン（ １９２ｍｇ、０．５ミリモル）およびトリエチルアミン（１３９μｌ、０．５５ ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（３９μｌ、０．５５ミリモ ル）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでこの ジクロロメタン溶液をシリカゲルカラム（５０ｇｍ）に適用した。このカラムを ２．５％メタノール含有ジクロロメタンにより溶離した。フェニルメチル［２Ｓ −ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（メチルスルホニル）アミノ］−１ Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメートを白色固形物として得た。分析 値：Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓ ◇ ０．２Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６１．８３；Ｈ ，７．４４；Ｎ，６．０１。実測値：Ｃ，６１．６２；Ｈ，７．４０；Ｎ，５． ９９。 例２４ 前記例１〜２３の方法に従い、表１Ａに記載の化合物を製造した： 例２５ カルバミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ジメチルアミノフェニル ）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−，フェニルメチルエステルの製造 ピリジン１ｍｌ中のカルバミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−フル オロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル］−，フェニルメチルエステル１００ｍｇ（０．１９ミリモ ル）の溶液に、トリエチルアミン５３μｌおよび４０％水性ジメチルアミン１２ ０μｌ（ｐ．９５ミリモル）を添加した。１００℃で２４時間加熱した後に、こ の溶液を冷却させ、酢酸エチルを添加し、次いで５％クエン酸、飽和重炭酸ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した 。生成する固形物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、所望の生成物１０ｍ ｇを得た；質量スペクトルｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）。 例２６ １−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（フェニルスルホニル）（２−メチル プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロパンの製造 工程Ａ： イソプロピルアルコール６５０ｍｌ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｓ −アミノ−１，２−Ｓ−エポキシ−４−フェニルブタン（５０ｇ、０．１６８モ ル）およびイソブチルアミン（２４６ｇ、３．２４モル）の溶液を、１．２５時 間還流させた。この溶液を室温まで冷却させ、減圧で濃縮し、次いで撹拌されて いるヘキサン１リットル中に注ぎ入れた。これにより生成物が溶液から結晶化し た。この結晶を採取し、空気乾燥させ、Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン５７．６ｇ を得た、融点：１０８〜１０９．５Ｃ、質量スペクトルｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋Ｈ ）。 工程Ｂ： メチレンクロライド２０ｍｌ中の工程Ａからのアミン（０．９４ｇ、２．５ミ リモル）およびトリエチルアミン（２８８ｍｇ、２．８５ミリモル）を、ベンゼ ンスルホニルクロライド４６１ｍｇ（２．６１ミリモル）で処理した。この溶液 を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、次いで１Ｎ硫酸水素カ リウム、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、濾過し、次いで濃縮し、清明な油状物を得た。これをジエチルエーテルお よびヘキサンから再結晶させ、カルバミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［フ ェニルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル ）プロピル］−，フェニルメチルエステル０．７３ｇを得た、融点：９５〜９９ Ｃ、質量スペクトルｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）。 工程Ｃ： メタノール２０ｍｌ中のカルバミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（フェニ ルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル］−，フェニルメチルエステル５００ｍｇの溶液を、炭素上１０％パラジ ウム触媒２５０ｍｇの存在の下に４０ｐｓｉｇで３時間水素添加し、触媒を濾過 により除去し、次いでこの溶液を濃縮し、［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（フェニ ルスルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピルアミン３５２ｍｇを得た、質量スペクトルｍ／ｅ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）。こ の生成物は、精製することなく次の工程で直接に使用した。 例２７ １−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ヒドロキシフェニル）スルホ ニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロパンの 製造 工程Ａ： 無水ＤＭＦ３．８ｍｌ中のカルバミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４ −フルオロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（ フェニルメチル）プロピル］−フェニルメチルエステル０．９８ｇ（１．８５ミ リモル）の溶液を、ＤＭＦ２ｍｌ中の８０％水素化ナトリウム２２ｍｇ（７．４ ミリモル）に添加した。この混合物に、ベンジルアルコール０．４０ｇ（３．７ ミリモル）を添加した。２時間後に、この溶液を０ Ｃに冷却し、水を添加し、 次いで酢酸エチルを添加した。この有機層を５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウ ムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃 縮し、粗製生成物０．９０ｇを得た。これを、３％メタノール／メチレンクロラ イドを用いて塩基性アルミナにおいてクロマトグラフイに付し、２Ｒ−ヒドロキ シ−３−［（２−メチルプロピル）（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］ア ミノ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン、環状カルバメート０．７０ｇ を得た、質量スペクトルｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）。 工程Ｂ： エタノール１５ｍｌ中の工程Ａからの環状カルバメート０．６５ｇ（１．２８ ミリモル）の溶液に、２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．６ｍｌ（６．４ミリモ ル）を添加した。１時間還流させた後に、水４ｍｌを添加し、この溶液をさらに ８時間還流させた。揮発性物質を除去し、酢酸エチルを添加し、次いで水、ブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製２ Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−ヒドロキシフェニル）ス ルホニル］アミノ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン５５０ｍｇを得た 。 工程Ｃ： エタノール１０ｍｌ中の粗製２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル ）（４−ベンジルオキシフェニル）スルホニル］アミノ−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピルアミンの溶液を、炭素上１０％パラジウム触媒５００ｍｇの存在下 に水素の５０ｐｓｉｇにおいて２時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、 次いで溶媒を減圧で分離し、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル） （４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピルアミン３３０ｍｇを得た、質量スペクトルｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）。 例２８ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチ ルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造 工程Ａ：カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）ス ルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−，フェニルメチルエステルの製造 無水メチレンクロライド５０ｍｌ中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン４．０ｇ（ １０．８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン４．５ｍｌ（３．２７ｇ、３２ ．４ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却させ、次いで４−ニトロベン ゼンスルホニルクロライド２．６３ｇ（１１．９ミリモル）を添加し、０℃で３ ０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン 酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製 生成物５．９ｇを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、純 粋なカルバミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スル ホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル ］−，フェニルメチルエステル４．７ｇを得た、ｍ／ｅ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）。 工程Ｂ：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２ −メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造 酢酸エチル２０ｍｌ中のカルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニ トロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル］−，フェニルメチルエステル３．０ｇ（５．４ミリモル） の溶液を、炭素上１０％パラジウム触媒１．５ｇ上で水素の３５ｐｓｉｇの下に ３．５時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、この溶液を濃縮し、所望の ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチル プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン２．０５ｇを得 た、ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）。 例２９ カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニ ル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］− ，３−フラニルメチルエステルの製造 無水アセトニトリル２ｍｌ中の３−（ヒドロキシメチル）フラン１０４ｍｇ（ １．０６ミリモル）の溶液に、ピリジン０．２６ｍｌ（０．２５ｇ、３．１８ミ リモル）を、次いでＮ，Ｎ′−ジスクシンイミジルカーボネート２７７ｍｇ（１ ．０６ミリモル）を、窒素雰囲気下に室温で添加した。４５分後に、２Ｒ−ヒド ロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−アミノフェニル）スルホニル］ア ミノ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン４１５ｍｇ（１．０６ミリモル ）を添加した。室温で７２時間撹拌した後に、酢酸エチルを添加し、５％クエン 酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物５５０ｍｇを得た。この生成物をシリ カゲルにおいて５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するクロマトグ ラフイに付し、白色泡状物２３０ｍｇを得た。この生成物は所望の２Ｒ−ヒドロ キシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）ア ミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸 ３−フラニルメチル エステルであるものと同定された、ｍ／ｅ＝５２２（Ｍ＋Ｌｉ）。 例３０ ベンズアミド，Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）ス ルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−２−メチルの製造 無水メチレンクロライド３ｍｌ中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプ ロピル）（４−アミノフェニル）スルホニル］アミノ−１Ｓ−（フェニルメチル ）プロピルアミン３９１ｍｇ（１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン０．４ ２ｍｌ（３ミリモル）を添加し、次いで室温でオルト−トルオイルクロライド０ ．１２ｍｌ（０．９ミリモル）を添加した。室温で１５時間後に、酢酸エチルを 添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、 濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物４２０ｍｇを得た。この生成物をシリカゲル ４０ｇにおいて５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフイに付し 、純粋なベンズアミド，Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニ ル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピル］−２−メチル３６８ｍｇを得た、ｍ／ｅ＝５１６（Ｍ＋Ｌｉ）。 例３１ ベンズアミド，Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）ス ルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−３−ヒドロキシ−２−メチルの製造 工程Ａ：３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の製造 一ッ頚１００ｍｌ丸底フラスコ（磁気撹拌）に、３−アミノ−２−メチル安息 香酸１．０グラム（６．６ｍＭ）を導入した。このフラスコに、水４．３ｍｌ中 の濃硫酸２．３ｍｌの温かい混合物を添加し、生成するスラリーを氷浴中で１５ ℃以下に冷却させ、次いで氷６．６グラムを添加した。添加期間中、反応温度を ０〜５℃に維持しながら、この反応混合物の表面に氷水６．６リットル中の亜硝 酸ナトリウム０．６グラム（８．６ｍＭ）の溶液を添加して処理した。０〜５℃ で３０分間撹拌した後に、数個の尿素結晶を添加し、過剰の亜硝酸塩を分解させ た。この反応混合物を次いで、水２００ｍｌ中の硝酸銅（ＩＩ）２３．８ｇ（１ ０２．３ｍＭ）の室温溶液中に注ぎ入れ、激しく撹拌しながら、この反応混合物 を酸化銅（Ｉ）０．９ｇ（６．０ｍＭ）で処理した。この反応混合物は泡立ち、 次いでトルコ青色から濃緑色に色が変化した。反応混合物を３０分間撹拌した。 この反応混合物をジエチルエーテルで抽出し（３回）、有機抽出液を集めた。こ の有機抽出液を元の容積の約１／４まで濃縮し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶 液２５ｍｌにより抽出した。層を分離させ、濃赤色の水性層を１Ｎ塩酸溶液によ りｐＨ＝２に酸性にした。この酸性水性層を次いで、ジエチルエーテルにより抽 出し（３回）、このエーテル抽出液を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで濃 縮し、帯赤色油状物を得た。シリカゲルにおいて０〜７％メタノール／メチレン クロライド勾配を用いるフラッシュクロマトグラフイにより精製し、黄色固形物 ０．３９ｇ（３６％）を得た。 工程Ｂ：ベンズアミド，Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニ ル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル） プロピル］−３−ヒドロキシ−２−メチルの製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の３−ヒドロキシ−２−メチル安 息香酸１７５ｍｇ（１．１５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル２０３ｍｇ（１．５ミリモル）の溶液に、０℃において、ＥＤＣ ２００ｍｇ （１．１５ミリモル）を添加した。０℃で２０分間活性化し、次いで室温で１時 間後に、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−アミノフェニ ル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン３９２ｍ ｇ（１．０ミリモル）を添加した。室温で１５時間後に、酢酸エチルを添加し、 ５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、 次いで濃縮し、粗製生成物５９０ｍｇを得た。この生成物をシリカゲルにおいて ５０〜８０％酢酸エチル／メチレンクロライドを溶離剤として使用するクロマト グラフイに付し、純粋なベンズアミド，Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４ −アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フ ェニルメチル）プロピル］−３−ヒドロキシ−２−メチル２５５ｍｇを得た、ｍ ／ｅ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）。 例３２ カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベゾチアゾール−６ −イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチ ル）プロピル］−，フェニルメチルエステルの製造 カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニ ル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］− ，フェニルメチルエステル０．３０ｇ（０．５７１ミリモル）を、無水硫酸銅（ １．２０ｇ）およびチオシアン酸カリウム（１．５０ｇ）の充分に混合した粉末 に添加し、次いで乾燥メタノール（６ｍｌ）を加え、生成する黒−褐色懸濁液を ２時間加熱還流させた。この反応混合物を濾過し、この濾液を水（５ｍｌ）で稀 釈し、次いで加熱還流させた。この反応混合物にエタノールを添加し、冷却させ 、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフイに付 し（酢酸エチル：ヘキサン ８０：２０）、所望の化合物０．２６ｇ（７８％） を固形物として得た。 例３３ カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル） スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル］−，フェニルメチルエステルの製造 カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール− ６−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメ チル）プロピル−，フェニルメチルエステル（０．２５ｇ、０．４２９ミリモル ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の亜硝酸イソアミル（０．１１６ｍｌ、０．８５ ８ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を８５℃で加熱した。窒素の発生が止 った後に、この反応混合物を濃縮し、この残留物をクロマトグラフイ（ヘキサン ：酢酸エチル ５：３）により精製し、所望の生成物０．１３０ｇ（５３％）を 固形物として得た。 例３４ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチ ルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造 工程Ａ：カルバミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスル ホニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル −，フェニルメチルエステルの製造 無水メチレンクロライド１５ｍｌ中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１ｇ（ ３．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン１．３ｍｌ（０．９４ｇ、９．３ ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却させ、次いで３−ニトロベンゼン スルホニルクロライド０．６７ｇ（３．０ミリモル）を添加し、０℃で３０分 間、次いで室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和重 炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物１． ７４ｇを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、純粋なカル バミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２ −メチルプロピル）アミノ」−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニル メチルエステル１．４０ｇを得た、ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋Ｌｉ）。 工程Ｂ：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２ −メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミンの製造 １：１メタノール／テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のカルバミン酸，［２Ｒ− ヒドロキシ−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（２−メチルプロピル） アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステル１． ３３ｇ（２．５ミリモル）の溶液を、炭素上１０％パラジウム触媒上において水 素の４０ｐｓｉｇの下に１．５時間水素添加した。触媒を濾過により分離し、こ の溶液を濃縮し、所望の［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル） スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピルアミン０．８７ｇを得た。 例３５ ベンズアミド，Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３−アミノフェニル）ス ルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ル］−３−ヒドロキシ−２−メチルの製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の３−ヒドロキシ−２−メチル安 息香酸１３４ｍｇ（０．８８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル１５５ｍｇ（１．１５ミリモル）の溶液に、０℃においてＥＤＣ １６７ｍｇ （０．８８ミリモル）を添加した。０℃で２０分間活性化させ、次いで室温で１ 時間後に、２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（３−アミノフェ ニル）スルホニル］アミノ−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルアミン３００ｍ ｇ（１．０ミリモル）を添加した。室温で１５時間後に、酢酸エチルを添加し、 ５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、 次いで濃縮し、粗製生成物３３０ｍｇを得た。この生成物をシリカゲルにおいて ３０〜７０％酢酸エチル／メチレンクロライドを溶離剤として使用するクロマト グラフイに付し、純粋なベンズアミド，Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（３ −アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フ ェニルメチル）プロピル］−３−ヒドロキシ−２−メチル２３０ｍｇを得た。 例３６ カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール− ５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメ チル）プロピル］−，フェニルメチルエステル；およびカルバミン酸，２Ｒ−ヒ ドロキシ−３−［［（２−アミノベンゾチアゾール−７−イル）スルホニル］（ ２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル− ，フェニルメチルエステルの製造 ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−アミノフェニルスルホニル）（２−メチルプ ロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルカルバミン酸フェニルメ チルエステル０．３６ｇ（０．６８５ミリモル）を、無水硫酸銅（１．４４ｇ） およびチオシアン酸カリウム（１．８０ｇ）の充分に混合した粉末に添加し、次 いで乾燥メタノール（１０ｍｌ）を加え、生成する黒−褐色懸濁液を２時間加熱 還流させた。この反応混合物を濾過し、この濾液を水（５ｍｌ）で稀釈し、次い で加熱還流させた。この反応混合物にエタノールを添加し、冷却させ、次いで濾 過した。この濾液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフイに付し（酢酸エ チル：ヘキサン １：１）、７−異性体０．１８ｇ（４５％）を固形物として得 た。このカラムをさらに溶離し（酢酸エチル：ヘキサン ３：２）、５−異性体 ０．８０ｇ（２０％）を固形物として得た。 例３７ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ス ルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ルアミンの製造 工程Ａ：５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロライドの製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．３５ｇの溶液に、０℃において窒素雰 囲気下に、スルフリルクロライド６．１８ｇを添加すると、固形物が生成された 。１５分間撹拌した後に、２，３−ジヒドロベンゾフラン４．６９ｇを添加し、 この混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、氷水中に 注ぎ入れ、メチレンクロライドにより抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 濾 過し、次いで濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物を酢酸エテルから再結晶さ せ、５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロライド２．４５ｇ を得た。 工程Ｂ：カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾ フラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フ ェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステルの製造 無水メチレンクロライド２０ｍｌ中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン１．１１ｇ （３．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン１．３ｍｌ（０．９４ｇ、９． ３ミリモル）を添加した。この溶液を０℃に冷却させ、次いで５−（２，３−ジ ヒドロベンゾフラニル）スルホニルクロライド０．６６ｇを添加し、０℃で１５ 分間、次いで室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和 重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物１ ．６２ｇを得た。この生成物をジエチルエーテルから再結晶させ、純粋なカルバ ミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５− イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル ）プロピル−，フェニルメチルエステル１．１７ｇを得た。 工程Ｃ：［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５− イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル ）プロピルアミンの製造 テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のカルバミン酸，［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［ ［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロ ピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステ ル２．８６ｇの溶液を、炭素上１０％パラジウム０．９９ｇにおいて水素の５０ ｐｓｉｇの下に１６時間水素添加した。触媒を濾過により分離し、この濾液を濃 縮し、所望の［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメ チル）プロピルアミン１．９９ｇを得た。 例３８ ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スル ホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル アミンの製造 工程Ａ：５−クロロスルホニル−１，３−ベンゾジオキソールの製造 方法１： 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．２５ｇの溶液に、０℃において窒索雰 囲気下に、スルフリルクロライド７．８４ｇを添加すると、固形物が生成された 。１５分間撹拌した後に、１，３−ベゾジオキソール６．４５ｇを添加し、この 混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、氷水中に注ぎ 入れ、メチレンクロライドにより抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過 し、次いで濃縮し、粗製生成物７．３２ｇを黒色油状物として得た。この生成物 をシリカゲルにおいて２０％メチレンクロライド／ヘキサンを用いるクロマトグ ラフイに付し、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニルクロライ ド１．９ｇを得た。 方法２： 磁気撹拌機、冷却コンデンサー、加熱マントルおよび均圧滴下ロートを備えた ２２リットル丸底フラスコに、三酸化硫黄ＤＭＦ錯体（２７７８ｇ、１８．１モ ル）を導入した。ジクロロエタン（４リッシル）を次いで添加し、撹拌を開始し た。次いで１，３−ベンゾジオキソール（１９０５ｇ、１５．６モル）を５分間 かけて滴下ロートにより添加した。温度を次いで７５℃に高め、２２時間維持し た（ＮＭＲは、９時間後に反応がなされたことを示した）。この反応混合物を２ ６°に冷却させ、次いでオキザリルクロライド（２２９０ｇ、１８．１モル）を 、 温度が４０℃以下に維持されるような速度で添加した（１．５時間）。この混合 物を６７℃に５時間加熱し、次いで氷浴を用いて１６℃に冷却させた。この反応 を、温度が２０℃以下に維持されるような速度で水により停止させた。水の添加 が完了した後に、この混合物を１０分間撹拌した。層を分離させ、この有機層を 水（５リットル）で２回、再洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム（５００ ｇ）で乾燥させ、次いでこの乾燥剤を除去した。溶媒を５０℃で減圧下に分離し た。生成する温かい液体を冷却させると、固形物が生成し始めた。１時間後に、 この固形物をヘキサン（４００ｍｌ）で洗浄し、濾過し、次いで乾燥させ、所望 のスルホニルクロライド（２８２３ｇ）を得た。ヘキサン洗浄液を濃縮し、生成 する固形物をヘキサン４００ｍｌで洗浄し、追加のスルホニルクロライド（４６ ４ｇ）を得た。総収量は３２８７ｇであった（１，３−ベンゾジオキソールに基 づき９５．５％）。 方法３： １，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロライドをＥＰ５８３９６０（ 引用してここに組み入れる）に記載の方法に従い製造した。 工程Ｂ：カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェ ニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステルの製造 無水メチレンクロライド４０ｍｌ中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニル アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン３．１９ｇ （８．６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン０．８７ｇを添加した。この溶 液を０℃に冷却させ、次いで（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホ ニルクロライド１．９０ｇを添加し、０℃で１５分間、次いで室温で１７時間撹 拌した。酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をジエチル エーテル／ヘキサンから再結晶させ、純粋なカルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ− ３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチル プロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエ ステル４．７７ｇを得た。 工程Ｃ：２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピルアミンの製造 テトラヒドロフラン４５ｍｌ中のカルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［ （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル ）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステル４ ．１１ｇの溶液を、炭素上１０％パラジウム１．１ｇにおいて水素の５０ｐｓｉ ｇの下に１６時間水素添加した。触媒を濾過により分離し、この濾液を濃縮し、 所望の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベゾジオキソール−５−イル）ス ルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピ ルアミン１．８２ｇを得た。 例３９ ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロライドの製造 工程Ａ：Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）チオ尿素の製造 スルファニルアミド（８６ｇ、０．５モル）、チオシアン酸アンモニウム（７ ６．０ｇ、０．５モル）および稀塩酸（１．５Ｎ、１リットル）の混合物を、機 械的に撹拌し、２時間加熱還流させた。水約２００ｍｌを留去し、次いでこの反 応混合物を濃縮し、固形物を得た。この固形物を濾別し、冷水で洗浄し、次いで 空気乾燥させ、所望の生成物６７．５ｇ（５９％）を白色粉末として得た。 工程Ｂ：２−アミノ−６−スルホンアミドベンゾチアゾールの製造 クロロホルム（２００ｍｌ）中の臭素（４３．２０ｇ、０．２７モル）を、ク ロロホルム（８００ｍｌ）中のＮ−（４−スルホンアミドフェニル）−チオ尿素 （２７．７２、０．１２０モル）の懸濁液に１時間かけて添加した。添加後に、 この反応混合物を４．５時間加熱還流させた。クロロホルムを減圧で除去し、こ の残留物を追加量のクロロホルムを用いて繰り返し蒸留した。得られた固形物を 水（６００ｍｌ）で、次いで水酸化アンモニウムで（塩基性にする）処理し、次 いで１時間加熱還流した。この冷却した反応混合物を濾過し、水で洗浄し、次い で空気乾燥させ、所望の生成物２２．０ｇ（８０％）を白色粉末として得た。 工程Ｃ：ベンゾチアゾール−６−スルホン酸の製造 ジオキサン（３００ｍｌ）中の２−アミノ−６−スルホンアミド−ベンゾチア ゾール（１０．０ｇ、４３．６７ミリモル）の懸濁液を、加熱還流させた。この 反応混合物に、亜硝酸イソアミル（２４ｍｌ）を２回に分けて添加した。激しい ガスの発生が見られ（この反応は予防として背後を遮蔽して行った）、２時間後 に、赤色沈殿が反応容器に沈着した。この反応混合物を熱いまま濾過し、次いで この固形物をジオキサンで洗浄し、次いで乾燥させた。この固形物をメタノール −水から再結晶させた。少量の沈殿が２日後に生成された。この沈殿を濾別し、 この母液を減圧で濃縮し、純粋な生成物の淡赤−オレンジ色の固形物（８．０ｇ 、８５％）を得た。 工程Ｄ：６−クロロスルホニルベンゾチアゾールの製造 ジクロロエタン（１５ｍｌ）中のベンゾチアゾール−６−スルホン酸（０．６ ０ｇ、２．７９ミリモル）の懸濁液に、チオニルクロライド（４ｍｌ）を添加し 、この反応混合物を加熱還流させ、次いでこの反応混合物にジメチルホルムアミ ド（５ｍｌ）を添加し、清明な溶液を生成させた。１．５時間還流させた後に、 溶媒を減圧で除去し、次いで過剰量のＨＣｌおよびチオニルクロライドをジクロ ロエタンとともに蒸発させることによって除去した。 例４０ カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンゾチアゾール−６−イル） スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロ ピル−，フェニルメチルエステルの製造 酢酸エチル（１００ｍｌ）中の粗製ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロラ イドを、Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４ −フェニル］−Ｎ−イソブチルアミン（１．０３ｇ、２．７８ミリモル）に添加 し、次いでＮ−メチルモルホリン（４ｍｌ）に添加した。室温で１８時間撹拌し た後に、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、クエン酸（５％ 、１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（飽和、１００ｍｌ）およびブライン（１０ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで減圧で濃縮した。この残留 物をクロマトグラフイに付し（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン １：１）、 所望の生成物０．３４０ｇ（２３％）を得た。 例４１ ５−クロロスルホニル-２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾールの製造 クロロスルホン酸（３５．００ｍｌ）中の２−カルボメトキシアミノ−ベンズ イミダゾール（５．０ｇ、０．０２６モル）の溶液を、０℃で３０分間、次いで 室温で３時間撹拌した。生成する暗色の反応混合物を氷−水混合物（２００ｍｌ ）中に注意して注ぎ入れ、次いで室温で３０分間撹拌した。生成する沈殿を濾別 し、冷水（５００ｍｌ）で充分に洗浄した。この固形物を、デシケーター内にお いてＮａＯＨパレット上で高減圧下に一夜かけて乾燥させ、所望の化合物（５． ９ｇ、７８％）を灰色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８ ９（ｓ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。 例４２ カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（２−カルボメトキシアミノ−ベ ンズイミダゾール−５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］− １Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−，フェニルメチルエステルの製造 ジクロロメタン（７０ｍｌ）中のＮ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン（５．０ ｇ、１３．５ミリモル）の冷たい溶液に、トリエチルアミン（５．９５ｇ、５４ ．０ミリモル）を添加し、次いで５−クロロスルホニル−２−カルボメトキシア ミノベンズイミダゾール（４．２９ｇ、１４．８５ミリモル）を少しづつ添加し た。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２．５時間撹拌した。ＴＬ Ｃ（ＥｔＯＡｃ）がアミノアルコールの反応の完了を示した時点で、この混合物 を冷却させ、次いで濾過した。この濾液を濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（ ２００ｍｌ）中に溶解し、冷５％クエン酸（３×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリ ウム（３×５０ｍｌ）、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）。ＥｔＯＡｃを減圧で除去し、この残留物を減圧で乾燥させた。この ようにして得られた残留物をメタノールとすり混ぜ、冷却させ、濾過し、ＭｅＯ Ｈ−ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、次いでデシケーター内で乾燥させ 、所望のスルホンアミド（６．０２ｇ、７２％）を明るい褐色の粉末として得た 。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ６３０（Ｍ＋Ｌｉ）；ＨＲＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₅Ｏ₇Ｓ（Ｍ ＋Ｈ）に対する計算値：６２４．２４９２。実測値：６２４．２４８８。 例４３ ５−クロロスルホニルベンズイミダゾロンの製造 三酸化硫黄／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（１３．７ｇ、８９．５ミリ モル）および１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）を、窒素雰囲気下で２５０ｍ ｌ、三ッ頚フラスコに導入した。このスラリーを室温で撹拌し、次いで室温で、 ２−ヒドロキシベンズイミダゾール（１０ｇ、７４．６ミリモル）を固形物とし て少しづつ添加した。このスラリーを８５℃にゆっくし加熱し、次いで８５℃に １６時間維持した。この加熱期間中に、フラスコの底部に濃厚なガム状ペースト が生成された。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いでチオニルクロライド （１０．６５ｇ、８９．５ミリモル）を滴下して添加した。この反応混合物を８ ５℃にゆっくし加熱し、次いで８５℃に５時間維持した。この結果として、ガム 状ペーストは細かい粉末にゆっくり変化した。この不均質な反応混合物を次いで 、室温まで冷却させ、次いでジクロロメタン２００ｍｌで稀釈した。この有機溶 液に、水（１００ｍｌ）を添加し、この水性層に生成された固形物を濾過により 採取し、次いで過剰の水およびアセトニトリルにより洗浄し、固形物３．９ｇを 得た。この固形物は所望のスルホニルクロライド生成物と若干の対応するスルホ ン酸との両方を含有していた。この粗製生成物はさらに精製することなく使用し た。 例４４ カルバミン酸，２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（ベンズイミダゾロン−５−イル ）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プ ロピル−，フェニルメチルエステルの製造 Ｎ−［３Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェ ニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン（１ｇ、２．７ミリモル）をジクロロメタ ン１０ｍｌ中の溶解し、次いで５℃に冷却させた。この混合物にトリエチルアミ ン（１．０４ｇ、１０．８ミリモル）を添加した。この冷却した混合物に、例４ ３からの粗製５−クロロスルホニル−ベンズイミダゾロン（０．６ｇ、２．７ミ リモル）を固形物として少しづつ添加した。生成する不均質の反応混合物を５℃ で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタ ンを分離し、この残留物を酢酸エチル１００ｍｌ中に溶解した。この有機溶液を 、５％クエン酸（２×５０ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）およ びブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた 。この硫酸マグネンウムを濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧で除 去し、次いで濃縮残留物をシリカゲルにおいてフラッシュカラムクロマトグラフ イに付し、ジクロロメタン中３％メタノールにより溶離することによって精製し 、純粋な生成物の白色固形物０．４９ｇ（収率３３．５％）を生成した。 例４５ Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキ シフェニルスルホニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェ ニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミドの製造 工程Ａ：ベンジル ３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］− ２（Ｒ）−メチルプロピオネートの製造 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５ｍｌ中のベンジル３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオネート ２．５ｇを導入した。この溶液を０℃に冷却させ、次いで４−ベンジルピペラジ ン１．５７ｍｌ（１．０当量）を添加し、次いでＮＥｔ₃ １．２６ｍｌを添加し た。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮し、次いで酢酸エチルと 飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。この有機相を集め、ブラインで洗浄し 、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物３．４ｇを得た。 フラッシュクロマトグラフイ（８０：２０酢酸エチル／ヘキサン）に付し、純粋 な生成物３．０ｇを生成した。 工程Ｂ：ベンジル ３−（４−ベンジルピペリジン−１−イルスルホニル）−２ （Ｒ）−メチルプロピオン酸の製造 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、５０％水性 メタノール２０ｍｌ中のＬｉＯＨ １．２ｇ（４当量）をベンジル ３−（４− ベンジルピペリジン−１−イルスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオネート ３．０ｇとともに導入した。２時間後に、ＨＰＬＣ分析は、出発物質が存在しな いことを示した。この反応混合物を半分の容積に濃縮し、次いでＥｔ₂Ｏおよび Ｈ₂Ｏに分配した。この水性層をｐＨ５に酸性にし、次いで酢酸エチル２×７５ ｍｌにより抽出した。この有機層を集め、減圧で濃縮し、白色固形物５５０ｍｇ （２５％）を生成した。 工程Ｃ：Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（３，４−メチレン ジオキシフェニルスルホニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ フェニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（４−ベンジルピペリジン−１− イル）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロプリオン(proprion)アミド−ＨＣｌ の製造 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ ３ ｍｌ中の３−（４−ベンジルピペリジン−１−イルスルホニル）−２（Ｒ）−メ チルプロピオン酸３７５ｍｇ（１．１５当量）を導入した。この溶液を０℃に冷 却させ、次いでＨｏＢｔ ２００ｍｇ（１．５当量）を添加し、次いでＥＤＣ２ ２０ｍｇ（１．１５当量）を添加した。０℃で２０分後に、ＤＭＦ ５ｍｌ中の ２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホ ニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルア ミン５１２ｍｇの溶液を添加し、次いでこの反応混合物を室温で２０時間撹拌し た。この反応混合物を減圧で濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリ ウムとに分配した。この有機相を集め、乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物を 得た。フラッシュクロマトグラフイ（１００％酢酸エチル）に付し、純粋な生成 物３６０ｍｇを生成した。ｍ／ｅ＝７３５（Ｍ＋Ｌｉ）。この遊離アミンをアセ トニトリル１０ｍｌ中に取り、濃ＨＣｌ ２当量で処理した。１０分後に、この 溶液を減圧で濃縮し、ジエチルエーテルとすり混ぜ、純粋なＮ¹−［１−［Ｎ− （２−メチルプロピル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニル ）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３ −イル］−３−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２（Ｒ ）−メチルプロプリオンアミド−ＨＣｌ３２５ｍｇを得た。 例４６ Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒ ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩の製造 工程Ａ：Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミンの製造 イソプロパノール（２．７リットル）（または酢酸エチル）中の粗製Ｎ，Ｎ− ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン （３８８．５ｇ、１．１３モル）の溶液に、イソブチルアミン（１．７ｋｇｍ、 ２３．１モル）を２分かけて添加した。温度は２５℃から３０℃まで上昇した。 この溶液を８２℃に加熱し、次いでこの温度で１．５時間撹拌した。この温かい 溶液を減圧で６５℃において濃縮した。この褐色油状残留物を３リットルフラス コに移し、減圧（０．８ｍｍＨｇ）で１６時間乾燥させ、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス （フェニルメチル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール４５０ｇを粗製 油状物として得た。この生成物は精製することなく次の工程で直接に使用した。 所望の主要ジアステレオマー生成物の分析試料は、少量の粗製生成物をシリカゲ ルクロマトグラフイ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによっ て得た。Ｔｌｃ分析：シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン：Ｒｆ＝０．２ ８；ＨＰＬＣ分析：超球形（ｕｌｔｒａｓｈｅｒｅ）ＣＤＳカラム、２５％トリ エチルアミノ−／リン酸塩緩衝剤、ｐＨ３−アセトニトリル、流速：１ｍｌ／分 、ＵＶ検出計；保有時間：７．４９分；ＨＲＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ（Ｍ＋１）に 対する計算値：４１７．６１６、計算値：４１７．２８８７。 少量ジアステレオマー生成物、３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル） アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オ ールの分析試料をまた、少量の粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（４０ ％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することによって得た。 工程Ｂ：Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩の 製造 磁気撹拌機および滴下ロートを備えた５０００ｍｌ丸底フラスコにシュウ酸２ 水和物（１１９ｇ、０．９４モル）を導入した。メタノール（１０００ｍｌ）を 添加し、この混合物を、溶解が完了するまで撹拌した。酢酸エチル中の粗製３（ Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピ ル）アミノ−４−フェニルブタノ−２（Ｒ）−オールの溶液（１８００ｍｌ、０ ．２１２ｇアミノアルコール異性体／ｍｌ、０．９４２８モル）の溶液を、２０ 分間かけて添加した。この混合物を１８時間撹拌し、この固形生成物を４００Ｇ で６部づつ遠心分離することによって分離した。これら各部を酢酸エチル１２５ ｍｌで洗浄した。この塩を次いで、採取し、１トールにおいて一夜にわたり乾燥 させ、生成物３３６．３ｇを生成した（総アミノアルコールに基づき７１％）。 ＨＰＬＣ／ＭＳ［電気スプレイ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）］は、所望の生成 物と一致した（ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺）。 例４７ １−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ− （２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）アミノ ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノールの製造 磁気撹拌機を備えた５０００ｍｌ三ッ頚フラスコに、Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ， Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ チル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩（３５４．７ｇ、０．７モル）およ び１．４−ジオキサン（２０００ｍｌ）を導入した。次いで、水（２５０ｍｌ） 中の炭酸カリウム（２４１．９ｇ、１．７５モル）の溶液を添加した。生成した 不均質の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ ）中に溶解した１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロライド（１６ ２．２ｇ、０．７３５モル）を１５分かけて添加した。この反応混合物を室温で １８時間撹拌した。この反応器に、酢酸エチル（１０００ｍｌ）および水（５０ ０ｍｌ）を導入し、さらに１時間撹拌を継続した。この水性層を分離し、酢酸エ チル （２００ｍｌ）によりさらに抽出した。酢酸エチル層を集め、２５％ブライン溶 液（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過 し、この硫酸マグネシウムを酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した後に、濾液中 の溶剤を減圧で除去し、所望のスルホンアミド化合物を粘性の黄色泡状油状物と して得た（４４０．２ｇ、収率１０５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（電気スプレイ）（ ｍ／ｚ＝６０１［Ｍ＋Ｈ］⁺］。 例４８ １−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］−Ｎ− （２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−２（Ｒ） −ブタノール・メタンスルホン酸塩の製造 粗製１−［Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］− Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−３（Ｓ）−［ビス（フェニルメチル）ア ミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール（６．２ｇ、０．０１０モル）を メタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に次いで、メタンスルホン酸（ ０．９６９ｇ、０．０１０モル）および水（５ｍｌ）を添加した。この混合物を 、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂（２５５ｍｇ、５０％水含有量）を含有する５０ ０ｍｌパール（Ｐａｒｒ）水素添加ボトル内に入れた。このボトルを水素発生機 内に入れ、窒素で５回および水素で５回、浄化した。反応は３５℃で６３ＰＳＩ 水素圧の下に１８時間進行させた。追加の触媒（１２５ｍｇ）を添加し、浄化後 に、水素添加をさらに２０時間継続した。この混合物をセライトに通して濾過し 、メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。メタノールのほぼ１／３を減圧で除 去した。残留メタノールは８０トールにおけるトルエンとの共沸蒸留によって 除去した。トルエンを、１５ｍｌ、１０ｍｌ、１０ｍｌおよび１０ｍｌづつ添加 した。この混合物から生成物は晶出した。この結晶を濾別し、次いでトルエン各 １０ｍｌで２回洗浄した。この固形物を室温で１トールにおいて６時間乾燥させ 、アミン塩（４．５ｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（電気スプレイ）は所 望の生成物と一致した（ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺）。 例４９ Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキ シフェニルスルホニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（４−（３−ピリジルメチル）ピペリジ ン−１−イル）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロプリオンアミドの製造 工程Ａ：ベンジル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−１− イルスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオネートの製造 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５０ｍｌ中のベンジル３−クロロスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオネー ト５．２ｇを導入した。このフラスコを０℃に冷却させ、次いでＮ−Ｂｏｃ−ピ ペラジン３．５ｇおよびＮＥｔ₃ ２．９ｍｌ（１．１当量）を添加した。この 反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、減圧で濃縮し、次いで酢酸エチル／水に分 配した。有機相を集め、５％水性クエン酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、ブライ ンで洗浄し、次いで減圧で濃縮し、黄色液体を得た。シリカゲルにおけるフラッ シュクロマトグラフイ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことによって精 製し、生成物７．２ｇ（９０％）を清明な油状物として得た。 工程Ｂ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホ ニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸の製造 磁気撹拌棒を備えた３００ｍｌフィッシャー ポーター容器に、ベンジル ３ −（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−１−イルスルホニル）−２ （Ｒ）−メチルプロピオネート７．２ｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ ６００ｍｇおよびＭ ｅＯＨ １００ｍｌを導入した。この容器に、５０ｐｓｉＨ₂を吹き込み、室温 で２時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで減圧で濃 縮し、白色固形物５．２５ｇ（９３％）を得た。この遊離酸はさらに精製するこ となく使用した。 工程Ｃ：Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（３，４−メチレン ジオキシフェニルスルホニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−（ フェニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロプリオンアミ ドの製造 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ １ ００ｍｌ中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−１−イルス ルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸４．９ｇ（１．０当量）を導入した 。この溶液を０℃に冷却させ、次いでＨｏＢｔ ２．４ｇ（１．２当量）を添加 し、次いでＥＤＣ ２．８ｇ（１．０当量）を添加した。０℃で２０分後に、Ｄ ＭＦ ５０ｍｌ中の２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（１，３−ベンゾジオキソール −５−イル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニル メチル）プロピルアミン６．９ｇ（１．１当量）の溶液を添加し、次いでこの反 応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、次いで酢 酸エチルと飽和水性重炭酸塩とに分配した。有機相を集め、５％水性クエン酸、 ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物１２． ８ｇを得た。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフイ（５０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、純粋な生成物１０．６ｇ（９８％）を生成した 。 工程Ｄ：Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（３，４−メチレン ジオキシフェニルスルホニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−（ フェニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［１−ピペリジン−１−イルスルホ ニル］−２（Ｒ）−メチルプロプリオンアミドの製造 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、４Ｎ ＨＣ ｌ−ジオキサン１０ｍｌ中のＮ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ− （３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ キシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（４−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２（Ｒ）−メチ ルプロプリオンアミド１．０ｇを導入した。１時間撹拌した後に、この反応混合 物を減圧で濃縮し、次いで酢酸エチルと１０％水性炭酸カリウムとに分配した。 この有機相を集め、乾燥させ、次いで濃縮し、得られた粗製白色泡状物をジエチ ルエーテルとすり混ぜ、次いでさらに精製することなく使用した。 工程Ｅ：Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（３，４−メチレン ジオキシフェニルスルホニル）アミノ］−２−（Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ フェニルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（４−（３−ピリジルメチル）ピ ペリジン−１−イル）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロプリオンアミドの製 造 磁気撹拌棒およびＮ₂導入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ １ ００ｍｌ中の工程Ｄからの粗製アミン４５０ｍｇ、炭酸カリウム１００ｍｇ（〜 ３当量）および３−ピコイルクロライドＨＣｌ １１５ｍｇ（〜１当量）を導入 した。この反応混合物を、室温で一夜にわたり撹拌し、次いで酢酸エチルと飽和 水性重炭酸ナトリウムとに分配した。この有機相を集め、乾燥させ、濃縮し、粗 製生成物４８０ｍｇを得た。３％ＭｅＯＨ／ＥＡを用い、次いで１００％ＴＨＦ を用いるフラッシュクロマトグラフイに付し、純粋なＮ¹−［１−［Ｎ−（２− メチルプロピル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニル）アミ ノ］−２−（Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル ］−３−［（４−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル］ −２（Ｒ）−メチルプロプリオンアミド２００ｍｇを生成した、ｍ／ｅ＝７２９ （Ｍ＋Ｈ）。 例５０ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ¹−（２−メチルプロピル）−Ｎ¹−［（１ ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（Ｎ²−メチル−Ｎ²−フェニルア ミノ）スルホニル］プロパンアミドの製造 工程Ａ：ベンジル ３−（Ｓ−アセチル）−２Ｓ−メチルプロピオネートの製造 トルエン（２００ｍｌ）中の３−（Ｓ−アセチル）−２Ｓ−メチルプロピオン 酸（１３．６ｇ、１００ミリモル）およびＤＢＵ（１５．２ｇ、１００ミリモル ）の溶液に、ベンジルクロライド（１６．５ｇ、９６．５ミリモル）を添加した 。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、トルエン（２００ｍｌ）で稀釈し、 １Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）およびブライン （２００ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、ベンジル ３ −（Ｓ−アセチル）−２Ｓ−メチルプロピオネート２１ｇを得た。 工程Ｂ：ベンジル ３−（クロロスルホニル）−２Ｓ−メチルプロピオネートの 製造 エタノール−クロロホルム（１０：９０、１００ｍｌ）中のベンジル ３−（ Ｓ−アセチル）−２Ｓ−メチルプロピオネート（１０．０ｇ）の冷たい（氷水） 溶液中に、濃黄色が消失するまで、塩素を泡立てて通した。この反応混合物を３ ０分間撹拌し、次いで室温まで温め、濃縮し、次いで減圧で乾燥させ、ベンジル ３−（クロロスルホニル）−２Ｓ−メチルプロピオネート１０ｇ（９０％）を無 色油状物として得た。 工程Ｃ：ベンジル ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）スルホニル］− ２Ｓ−メチルプロピオネートの製造 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＮ−メチルアニリン（１．２９ｇ、１１．９ ８ミリモル）およびベンジル ３−（クロロスルホニル）−２Ｓ−メチルプロピ オネート（３．０ｇ、１０．８５ミリモル）の冷たい（氷水）溶液中に、トリエ チルアミン（１．７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、ジク ロロメタン（１００ｍｌ）で稀釈し、ＨＣｌ（１Ｎ １００ｍｌ）、重炭酸ナト リウム（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで濃縮し、ベンジル ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニルアミノ）スルホニル］−２Ｓ−メチルプロピオネート３．５ｇ（９３％） を得た。 工程Ｄ：３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）スルホニル］−２Ｓ−メチ ルプロピオン酸の製造 メタノール（２０ｍｌ）中のベンジル ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア ミノ）スルホニル］−２Ｓ−メチルプロピオネート（３．５０ｇ、１０．９０ミ リモル）およびパラジウム／カーボン触媒（３００ｍｇ）の混合物を、室温で１ ６時間、水素添加分解に付した。触媒を濾別し、この濾液を濃縮し、３−［（Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアミノ）スルホニル］−２Ｓ−メチルプロピオン酸２． ５ｇを得た。 工程Ｅ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ¹−（２−メチルプロピル）−Ｎ¹− ［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（ フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（Ｎ²−メチル−Ｎ²−フェ ニルアミノ）スルホニル］プロパンアミドの製造 ＤＭＦ中の３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）スルホニル］−２Ｓ− メチルプロピオン酸（０．７０１ｇ、２．７２７６ミリモル）、ＨＯＢＴ（０． ４１ｇ、３．０３７ミリモル）およびＥＤＣ（０．５８ｇ、３．０３７ミリモル ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いでこの反応混合物にＮ−［２Ｒ−ヒドロ キシ−３−［Ｎ¹−（２−メチルプロピル）−Ｎ¹−［（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルア ミン（１．５０ｇ、３．５７１４ミリモル）を添加し、次いで室温で１８時間撹 拌した。この反応混合物を濃縮した。生成する残留物をジクロロメタン（２００ ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（１Ｎ １００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１００ ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過 し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルにおいてフラッシュカラムク ロマトグラフイに付し、酢酸エチル：ヘキサン（３：１）により溶離することに よって精製し、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ¹−（２−メチルプロ ピル）−Ｎ¹−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミ ノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（Ｎ²−メ チル−Ｎ²−フェニルアミノ）スルホニル］プロパンアミド０．９０ｇ（５０％ ）を得た；Ｃ₃₂Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₈Ｓ₂に対するＦＡＢ−ＭＳ：実測値：ｍ／ｚ＝６５９ 。 例５１ Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ¹−（２−メチルプロピル）−Ｎ¹−［（１ ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（Ｎ²−メチル−Ｎ²−ベンジルア ミノ）スルホニル］プロパンアミドの製造 工程Ａ：ベンジル ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）スルホニル］− ２Ｓ−メチルプロピオネートの製造 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＮ−メチル−ベンジルアミン（１．４５ｇ、 １１．９８ミリモル）およびベンジル ３−（クロロスルホニル）−２Ｓ−メチ ルプロピオネート（３．０ｇ、１０．８５ミリモル）の冷たい（氷水）溶液中に 、トリエチルアミン（１．７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌 し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で稀釈し、ＨＣｌ（１Ｎ １００ｍｌ）、重 炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで濃縮し、ベンジル ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ − ベンジルアミノ）スルホニル］−２Ｓ−メチルプロピオネート３．８０ｇ（９７ ％）を得た。 工程Ｂ：３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）スルホニル］−２Ｓ−メチ ルプロピオン酸の製造 メタノール（２０ｍｌ）中のベンジル ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア ミノ）スルホニル］−２Ｓ−メチルプロピオネート（３．８０ｇ、１０．９０ミ リモル）およびパラジウム／カーボン（３００ｍｇ）触媒の混合物を、１６時間 、水素添加分解に付した。触媒を濾別し、この濾液を濃縮し、３−［（Ｎ−メチ ル−Ｎ−ベンジルアミノ）スルホニル］−２Ｓ−メチルプロピオン酸３．２ｇ（ 定量的収率）を得た。 工程Ｃ：Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ¹−（２−メチルプロピル）−Ｎ¹− ［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（ フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（Ｎ²−メチル−Ｎ²−ベン ジルアミノ）スルホニル］プロパンアミドの製造 ＤＭＦ中の３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）スルホニル］−２Ｓ− メチルプロピオン酸（０．７４４ｇ、２．７４５４ミリモル）、ＨＯＢＴ（０． ４１ｇ、３．０３７ミリモル）およびＥＤＣ（０．５８ｇ、３．０３７ミリモル ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いでこの反応混合物にＮ−［２Ｒ−ヒドロ キシ−３−［Ｎ¹−（２−メチルプロピル）−Ｎ¹−［（１，３−ベンゾジオキソ ール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピルア ミン（１．５０ｇ、３．５７１４ミリモル）を添加し、次いで室温で１８時間撹 拌した。この反応混合物を濃縮した。生成する残留物をジクロロメタン（２００ ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（１Ｎ １００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１００ ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、 濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルにおいてフラッシュカラ ムクロマトグラフイに付し、酢酸エチル：ヘキサン（３：１）により溶離するこ とによって精製し、純粋なＮ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ¹−（２−メチル プロピル）−Ｎ¹−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］ アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（Ｎ² −メチル−Ｎ²−ベンジルアミノ）スルホニル］プロパンアミド１．１ｇ（５９ ％）を得た；Ｃ₃₃Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₈Ｓ₂に対するＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７３。 例５２ 前記例の方法に従い、表２〜１５に記載の化合物を製造することができる。 例５３ 本発明の化合物は効果的なＨＩＶプロテアーゼインヒビターである。以下に記 載する酵素試験法を使用して、本明細書の例に記載の化合物はＨＩＶ酵素を阻害 した。本発明の好適化合物およびそれらのＩＣ₅₀計算値（５０％阻害濃度、すな わちインヒビター化合物が酵素活性を５０％減少させる濃度）を表１６に示す。 この酵素法を以下で説明する。基質は２−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ₂ ）−Ｇｌｎ−ＡｒｇＮＨ₂である。陽性対照はＭＶＴ−１０１である［ミラー（ Ｍｉｌｌｅｒ）等によるＳｃｉｅｎｃｅ，２４６，１１４９（１９８９）］。試 験条件は以下のとおりである： 試験緩衝剤：２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．４ ２０％グリセロール １ｍＭ ＥＤＴＡ １ｍＭ ＤＴＴ ０．１％ ＣＨＡＰＳ 上記基質をＤＭＳＯ中に溶解し、次いで試験緩衝剤により１０倍に稀釈する。 この試験の最終基質濃度は８０μＭである。 ＨＩＶプロテアーゼは、試験緩衝剤により、１０，７８０の分子量に基づき１ ２．３ノナモルの最終酵素濃度に稀釈する。 ＤＭＳＯの最終濃度は１４％であり、そしてグリセロールの最終濃度は１８％ である。試験化合物はＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｘ試験濃度にＤＭＳＯで稀釈す る：酵素調製物１０μｌを添加し、材料を混合し、次いでこの混合物を周辺温度 で１５分間インキュベートする。酵素反応は基質４０μｌの添加により開始させ る。蛍光の増加を室温で４時点（０分、８分、１６分および２４分）で測定する 。各試験は重複ウエル（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ ｗｅｌｌｓ）で行う。 前記例で使用されている反応剤および（または）操作の代わりに、一般的にま たは具体的に記載されている反応剤および（または）操作を用いて、前記例を反 復して同様の成果をあげることができる。 例５４ 種々の化合物の効果を、前記酵素試験法（ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ）および ＣＥＭ細胞試験法（ＣＥＭ ｃｌｌ ａｓｓａｙ）で測定した。 急性感染させた細胞のＨＩＶ抑制試験は、ポールス（Ｐａｕｗｌｅｓ）等によ り報告された［Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０，３０９〜３２１（１９ ８８）］、基本的に自動式のテトラゾリウム−ベース比色試験法（ａｕｔｏｍａ ｔｅｄ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂａｓｅｄ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａ ｓｓａｙ）である。試験は９６−ウエル組織培養プレートで行った。ＣＥＭ細胞 、ＣＤ４⁺セルラインを、１０％ウシ胎児血清が補給されているＲＰＭＩ−１６ ４０培地［ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）］で増殖させ、次いでポリブレン（２μｇ／ｍ ｌ）で処理した。１×１０⁴細胞を含有する培地８０μｌ容量を組織培養プレー トの各ウエルに分配した。各ウエルに、組織培養培地に溶解した試験化合物（ま たは対照として試験化合物を含有していない培地）１００μｌ容積を加え、所望 の最終濃度を得た。この細胞を次いで、３７℃で１時間インキュベートした。Ｈ ＩＶ−１の凍結培養物を培養培地により５×１０⁴ ＴＣＩＤ₅₀／ｍｌ（ＴＣＩＤ₅₀ ＝組織培養中の細胞の５０％を感染させるウイルスの用量）の濃度にまで稀釈 し、このウイルス試料（ウイルス１０００ＴＣＩＤ₅₀含有）２０μｌ容積を、試 験化合物を含有するウエルおよび培地のみを含有するウエル（感染した対照細胞 ）に加えた。数個のウエルにはウイルスを含有していない培養培地（未感染対照 細胞）を入れた。同様に、試験化合物の固有の毒性を、数個の試験化合物含有ウ エルにウイルスを含有していない培養培地を加えることによって測定した。要約 して、これらの組織培養プレートは下記の実験を包含していた： 実験２および４では、試験化合物の最終濃度は、１、１０、１００および５０ ０μｇ／ｍｌであった。陽性医薬対照としては、アジドチミジン（ＡＺＴ）また はジデオキシイノシン（ｄｄＩ）のどちらかを包含した。試験化合物はＤＭＳＯ 中に溶解し、次いでそれぞれの場合に、最終ＤＭＳＯ濃度が１．５％を越えない ようにして、組織培養培地で稀釈した。対照ウエルの全部にＤＭＳＯを対応する 濃度で加えた。 ウイルスを加えた後に、細胞を加湿した５％ＣＯ₂雰囲気において３７℃で７ 日間インキュベートした。試験化合物は、所望により、０日、２日および５日目 に添加することができる。７日目のインキュベーション後に、各ウエルの細胞を 再懸濁し、各細胞懸濁液の試料１００μｌを検定用に取り出した。３−（４，５ −ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマ イド（ＭＴＴ）の５ｍｇ／ｍｌ溶液２０μｌ容積を、各細胞懸濁液１００μｌに 添加し、細胞を５％ＣＯ₂雰囲気において２７℃で４時間インキュベートした。 このインキュベート期間中に、ＭＴＴは生きている細胞により代謝的に還元され 、細胞で着色したホルマザン生成物の生成をもたらす。各試料に０．０１Ｎ Ｈ Ｃｌ中の１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００μｌを添加して、細胞を溶解させ 、次いで試料を一夜にわたりインキュベートした。各試料について、モレキュラ ー デバイス マイクロプレート リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃ ｅｓ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いて、５９０ｎｍにおける吸 光値を測定した。各組のウエルにかかわる吸光値を、ウイルス感染対照、未感染 対照細胞応答および試験化合物を比較し、細胞毒性および抗ウイルス効力により 評価した。選択された化合物の結果を表１６に示す。 本発明の化合物は有効な抗ウイルス化合物であり、特に上記したようにレトロ ウイルスに対して有効である。従って、本発明の主題の化合物は効果的なＨＩＶ プロテアーゼ インヒビターである。本発明の主題の化合物はまた、その他のレ トロウイルス、例えば別種のＨＩＶ、例えばＨＩＶ−２、ヒトＴ−細胞白血病ウ イルス、呼吸器系シンシチアルウイルス（ｒａｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｉ ｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ）、サル免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ免 疫不全ウイルス、ヘパドナウイルス（ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）、サイトメガ ロウイルスおよびピコルナウイルス（ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ）を抑制するも のと見做される。従って、本発明の主題の化合物はレトロウイルス感染の処置お よび（または）予防に有効である。 本発明の主題の化合物はまた、溶液中におけるレトロウイルスの増殖の防止に 有効である。ヒトおよび動物の両方の細胞培養物、例えばＴ−白血球培養物は種 々の周知の目的に、例えばカリブレーターおよびコントロールを包含する研究お よび診断法に利用される。細胞培養物の増殖前および増殖中ならびに保存前およ び保存中に、本発明の主題の化合物を細胞培地に有効濃度で添加して、当該細胞 培養物中に不注意に、または知らぬ間に存在することがあるレトロウイルスの望 ましくない、または予想外の複製を防止することができる。ウイルスは細胞培養 物中に元から存在することがあり、例えばＨＩＶは、血液中で検出できる以前か ら、あるいはウイルスにさらされることによって、ヒトＴ−白血球に存在するこ とが知られている。本発明の主題の化合物のこの使用は、研究者または医師が知 らぬ間にまたは不注意の結果として、潜在的に致死性のレトロウイルスにさらさ れるのを防止する。 本発明の化合物は１個または２個以上の不斉炭素原子を有することができ、従 って光学異性体の形態で、またはそのラセミ体または非ラセミ体混合物の形態で 存在することができる。この光学異性体は、ラセミ体混合物を慣用の方法によっ て、例えば光学活性の酸または塩基で処理することによりジアステレオイソマー 塩を形成することにより分割することによって得ることができる。適当な酸の例 には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸お よびカンファースルホン酸があり、次いでこのジアステレオイソマーの混合物を 結晶化し、これらの塩から光学活性塩基を遊離させることによって分離すること ができる。光学異性体の別の分離方法は、エナンチオマーの分離が最大にされる ように最適に選択されたキラルクロマトグラフイカラムを使用することを包含す る。さらにもう一つの利用できる方法は、式Ｉで表わされる化合物を活性化した 形態で光学的に純粋な酸と、または光学的に純粋なイソシアネートと反応させる ことによって共有ジアステレオイソマー分子を合成することを包含する。この合 成されたジアステレオイソマーは、クロマトグラフイ、蒸留、結晶化または昇華 などの慣用の手段によって分離し、次いで加水分解してエナンチオマー的に純粋 な化合物を遊離させることができる。式Ｉで表わされる光学活性化合物はまた、 光学活性出発物質を使用して得ることもできる。これらの異性体は遊離の酸、遊 離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。 本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用するこ とができる。これらの塩には、これらに制限されないものとして、下記の塩が包 含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸 塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、樟脳酸塩、カ ンファスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシ ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ −硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩 、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸 塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ 酸塩、パルモ酸塩、ピクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピ クリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア ン酸塩、 トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低 級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチル クロラ イド、ブロマイドおよびヨウダイド；ジアルキル硫酸、例えばジメチル、ジエチ ル、ジブチル、およびジアミル硫酸；長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、 ミリスチルおよびステリル クロライド、ブロマイドおよびヨウダイド；アラル キルハライド、例えばベンジルおよびフェネチル ブロマイドなどの反応剤によ り四級化することができる。これによって、水溶性または油溶性あるいはまた分 散性の生成物が得られる。 医薬として許容される酸付加塩の形成に使用することができる酸の例には、塩 酸、硫酸およびリン酸などの無機酸およびまたシュウ酸、マレイン酸、コハク酸 およびクエン酸などの有機酸が包含される。その他の例には、アルカリ金属また はアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシ ウムとの塩あるいは有機塩基との塩が包含される。 本発明の化合物はまた、プロドラッグおよび式Ｉのエステルの形態で使用する こともできる。本明細書で使用するものとして、「プロドラッグ」の用語は、対 象に投与されると代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学的に変換されて、 式Ｉで表わされる化合物またはその塩を生成する式Ｉで表わされる誘導体を意味 する。バンドナード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇｎａｒｄ）による“Ｄｒｕｇｅ ｏｆ ｔ ｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ”，１６：４４３〜４５８（１９９１）；およびバンドナー ド（Ｈ．Ｂｕｎｄｇｎａｒｄ）による“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５参照（両刊行物を引用し てここに組み入れる）。 単次または分割用量でホストに投与される総一日薬用量は、例えば０．００１ 〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、さらに通常、０．０１〜１ｍｇである。用量 単位製剤は、一日薬用量を用意するために、多回投与の一部分に相当する量を含 有することができる。 単次用量を得るために担体材料と組合わせることができる活性成分の量は、処 置されるホストおよび特定の投与方法に応じて変わる。 病気の症状を処置するための本発明の化合物および（または）製剤による投与 量計画は、患者の種、年齢、体重、性別、食餌および医療状態、病気の重篤度、 投与経路、薬理学的考慮、例えば使用される特定の化合物の活性、効力、薬理学 的動態および毒学上の挙動、医薬放出系が利用されるか否か、およびまた化合物 が組合わせ医薬の一部として投与されるか否か、を包含する種々の因子に応じて 選択する。従って、実際に使用される投与量計画は広く変えることができ、従っ て上記の好適投与量計画から逸脱することもできる。 本発明の化合物は、用量単位製剤として経口投与、非経口投与、吸入による投 与、直腸投与または局所投与することができ、この用量単位製剤は所望により、 慣用の無毒性で医薬上で許容される担体、助剤およびベヒクルを含有する。局所 投与はまた、経皮貼布剤またはイオン泳動性用具などの経皮投与の使用を包含す る。本明細書で使用されているものとして、非経口の用語は、皮下注射、血管内 注射、筋肉内注射、胸骨内注射または潅流技術を包含する。 注射用製剤、例えば無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または 湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従い調合することができる。無菌注 射用製剤はまた、無毒性の非経口投与として許容される稀釈剤または溶剤中の無 菌注射溶液または懸濁液であることができ、例えば１，３−ブタンジオール溶液 であることができる。使用できる許容されるベヒクルおよび溶剤の例には水、リ ンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ）溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、 無菌の不揮発性油は溶剤または懸濁媒質として慣用である。この目的には、合成 モノ−またはジグリセライド類を包含する全ての温和な不揮発性油を使用するこ とができる。さらにまた、オレイン酸などの脂肪酸も注射製剤における使用が見 出される。 医薬の直腸投与用座薬は、医薬を適当な無刺激性賦形剤、例えば常温では固形 であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で融解して医薬を放出するカカ オ脂およびポリエチレングリコール類と混合することによって調製することがで きる。 経口投与用の固形剤型は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を包含す ることができる。これらの固形用量形態では、活性化合物が少なくとも１種の不 活性稀釈剤、例えばショ糖、乳糖または澱粉と混合される。このような剤型はま た、常用成分として、不活性稀釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグ ネシウムなどの滑剤を含有することができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の 場合に、この剤型はまた、緩衝剤を含有することができる。錠剤およびピルはま た、腸溶被膜を用いて調製することができる。 経口投与用の液状剤型は、医薬上で許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、 シロップ、およびエレキシルを包含することができ、これらは当技術で慣用の不 活性稀釈剤、例えば水を含有する。このような製剤はまた、助剤、例えば湿潤剤 、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味料、風味付与物質および香付与物質を含有 することができる。 本発明の化合物は単独の薬剤として投与することができるが、これらの化合物 はまた、１種または２種以上の免疫調節薬、抗ウイルス薬またはその他の抗感染 薬と組合わせて使用することもできる。例えば、本発明の化合物は、ＡＺＴ、Ｄ ＤＩ、ＤＯＣと組合わせて、またはＮ−ブチル−１−デオキシノジリマイシンま たはそのプロドラッグと組合わせて、ＡＩＤＳの予防および（または）処置用に 投与することができる。組合わせて投与する場合に、この治療剤は同時に、また は相違する時点で投与される分離した製剤として調合することができ、あるいは この治療剤は、単一の製剤として投与することもできる。 前記記載は本発明を説明するものであって、本発明を開示されている化合物に 制限するものと解釈されるべきではない。変更および修正は当業者にとって自明 であり、請求の範囲に規定されている発明の範囲および精神の範囲内にあるもの とする。 前記記載から、当業者は本発明の基本的特徴を容易に認識することができ、か つまたその範囲および精神から逸脱することなく、各種用途および条件に適合さ せるために、本発明の種々の変更および修正をなすことができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１２月３日 【補正内容】 本発明に従い、下記式で表わされるレトロウイルスプロテアーゼ阻害性化合物 あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルが提供され る： 式中、 Ｒ¹は、水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−Ｃ ＯＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アミノスル ホニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノスルホニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル アミノスルホニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテ ロアラルキル基、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチ ルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂ ）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスル ホン（ＳＯ₂）誘導体、イソロイシン、アロ−イソロイシン、アラニン、ロイシ ン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、ノルロ イシン、グルタミン、スレオニン、アロ−スレオニン、セリン、Ｏ−アルキルセ リン、ベータ−シアノアラニンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラ ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらの基は１個 または２個以上のアルキル、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹ または−ＳＲ⁹基により置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、ア リール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ³は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオア ルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアル キルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置 換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロア ルキル基であり； Ｒ⁴はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アラル ケニル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニルアミノヘテロアリール、チオ アルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対 応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはＮ−モノ−ま たはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリー ル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル基、チオアルキル 、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対応するス ルホンまたはスルホキシド誘導体であり； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、カルボキシ、アミジノまたはＮ−アルキルアミジノ 基であるか、あるいはＲ¹について定義されている基を表わすか；あるいはＲ⁷は Ｒ¹およびＲ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と−緒になって、シクロアルキ ルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ 、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ ルキル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、チ オアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその 対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはＮ−モノ− またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリ ール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル基であり；ある いはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロ 、ヘテロアリール、アラルキルヘテロアリール、アラルキルヘテロシクロ、ヘテ ロアラルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｘおよびｗはそれぞれ、０、１または２を表わし； ｔは０〜６を表わし；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わす。 式Ｉ内の特に重要な化合物の一群は下記式ＩＩで表わされる化合物である： 式中、 Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、アミノスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノス ルホニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニルア ルキルまたはヘテロアラルキル基、あるいはアスパラギン、リジン、アスパラギ ン酸、アスパラギン酸メチルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシド（Ｓ Ｏ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホ キシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、オルニチン、ロイシン、イソ ロイシン、ノルロイシン、アロ−イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、 ヒスチジン、ｔｅｒｔ−ロイシン、グルタミン、スレオニン、アロ−スレオニン 、セリン、Ｏ−アルキルセリン、ベータ−シアノアラニンまたはバリンのアミノ 酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらの基は１個 または２個以上のアルキル、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹ま たは−ＳＲ⁹基により置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリ ール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ³は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオア ルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアル キル、またはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この 置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロ アルキル基であり； Ｒ⁴はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ カルボニルアミノヘテロアリール、アリール、アラルキル、アラルケニル、チオ アルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対 応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはＮ−モノ−ま たはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリー ル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル基、チオアルキル 、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基またはそのスルホンまた はスルホキシド誘導体であり； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、− ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（Ｃ Ｈ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ＣＨ₃）、カルボキシ、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、ア ルキル、アリールまたはアラルキル基を表わし；あるいはＲ⁷はＲ¹およびＲ¹お よびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロ シクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノア ルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリ ール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールカルボ ニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、チオアルキル、アルキルチオアル キルまたはアリールチオアルキル基またはその対応するスルホンまたはスルホキ シド誘導体、アミノアルキルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアル キル基を表わし；この置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク ロまたはヘテロシクロアルキル基であり；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが 結合している窒素と一緒になってヘテロシクロ、ヘテロアリール、アラルキルヘ テロアリール、アラルキルヘテロシクロ、ヘテロアラルキルヘテロアリールまた はヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｔは０〜４を表わし；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わす。 式ＩＩ内のさらに好ましい化合物の一群は下記の化合物からなる： Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ（Ｏ）₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、アミノスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノス ルホニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニルアルキルまたはヘテロ アラルキル基、あるいはアスパラギン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン 酸メチルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホン （ＳＯ₂）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホキシド（ＳＯ）また はスルホン（ＳＯ₂）誘導体、オルニチン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイ シン、アロ−イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、ｔｅｒ ｔ−ロイシン、グルタミン、スレオニン、アロ−スレオニン、セリン、Ｏ−アル キルセリン、ベータ−シアノアラニンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ ルキルまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらの基は１個または２個以上の アルキル、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹または−ＳＲ⁹基によ り置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリ ール、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ³はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ， Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオア ルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体を表わし； Ｒ⁴はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ カルボニルアミノヘテロアリール、アリール、アラルキルまたはアラルケニル基 を表わし； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、カルボキシ、ア ミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わ し；あるいはＲ⁷はＲ¹およびＲ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になっ て、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノア ルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル 、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール カルボニルアルキルまたはアリールカルボニルアルキル基を表わし；あるいはＲ¹⁰ およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロ、ヘ テロアリール、アラルキルヘテロアリール、アラルキルヘテロシクロ、ヘテロア ラルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｔは０〜４を表わし；そして ＹはＯまたはＳを表わす。 １．下記式で表わされる化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラ ッグまたはエステル： 式中、 Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アミノスル ホニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノスルホニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル アミノスルホニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテ ロアラルキル基、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチ ルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂ ）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスル ホン（ＳＯ₂）誘導体、イソロイシン、アロ−イソロイシン、アラニン、ロイシ ン、ｔｅｒｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、ノルロ イシン、グルタミン、スレオニン、アロ−スレオニン、セリン、Ｏ−アルキルセ リン、ベータ−シアノアラニンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラ ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらの基は１個 または２個以上のアルキル、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹ま たは−ＳＲ⁹基により置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリ ール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ³は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオア ルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアル キルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置 換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロア ルキル基であり； Ｒ⁴はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アラル ケニル、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニルアミノヘテロアリール、チオ アルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対 応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはＮ−モノ−ま たはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリー ル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル基、チオアルキル 、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対応するス ルホンまたはスルホキシド誘導体であり； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、カルボキシ、アミジノまたはＮ−アルキルアミジノ 基を表わすか、あるいはＲ¹について定義されている基を表わすか；あるいはＲ⁷ はＲ¹およびＲ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアル キルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ 、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ ル キル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、チオ アルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対 応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはＮ−モノ−ま たはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリー ル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル基であり；あるい はＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロ 、ヘテロアリール、アラルキルヘテロアリール、アラルキルヘテロシクロ、ヘテ ロアラルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｘおよびｗはそれぞれ、０、１または２を表わし； ｔは０〜６を表わし； ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わし、そして 上記アルキルは、単独または組合わされて、炭素原子１〜１０個を有する直鎖 状または分枝鎖状炭化水素基であり、アルケニルは、単独または組合わされて、 １個または２個以上の二重結合を有し、かつまた炭素原子２〜１０個を有する直 鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し；アルキニルは、単独または組合わされ て、１個または２個以上の三重結合を有し、かつまた炭素原子２〜１０個を有す る直鎖状炭化水素基を意味し；シクロアルキルは、単独または組合わされて、飽 和または部分的不飽和の一環状、二環状または三環状の炭化水素環であり、この 環は炭素原子３〜８個を有するベンゾ縮合されていてもよく；アリールは、単独 または組合わされて、フェニルまたはナフチル基を意味し、この基はアルキル、 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、 カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルカノ イルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルア ミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ アルキルアミド、またはアラルコキシカルボニルアミノ基により置換されていて もよく；ヘテロシクロは、単独または組合わされて、飽和または部分的不飽和の 一環状、二環状または三環状のヘテロ環状基であり、この環は１個または２個以 上の窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子を含有しており、この環はその１個または ２個以上の炭素原子上に、置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒド ロキシ、オキソ アリール、アラルキル ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、 アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアルキル スルホニルアミノ基を有していてもよく、あるいは第二窒素原子上に、置換基と してヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロア ラルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基を有していてもよく、あるいは第 三窒素原子上に、置換基としてオキシド基を有していてもよく；そしてヘテロア リールは、単独または組合わされて、芳香族ヘテロ環状基を意味し、この基はヘ テロシクロの定義に関する上記定義のとおりの置換基を有していてもよい。 ２．下記式で表わされる化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラ ッグまたはエステルである、請求項１に記載の化合物： 式中、 Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、アミノスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノス ルホニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニルアルキルまたはヘテロ アラルキル基を表わし、あるいはアスパラギン、リジン、アスパラギン酸、アス パラギン酸メチルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシド（ＳＯ）または スルホン（ＳＯ₂）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホキシド（Ｓ Ｏ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、オルニチン、ロイシン、イソロイシン、 ノルロイシン、アロ−イソロイシン、アラニン、フェニルア ラニン、ヒスチジン、ｔｅｒｔ−ロイシン、グルタミン、スレオニン、アロ−ス レオニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、ベータ−シアノアラニンまたはバリン のアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらの基は１個 または２個以上のアルキル、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹ま たは−ＳＲ⁹基により置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリ ール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ³は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオア ルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアル キルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置 換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロア ルキル基であり； Ｒ⁴はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ カルボニルアミノヘテロアリール、アリール、アラルキル、アラルケニル、チオ アルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対 応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはＮ−モノ−ま たはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリー ル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル基、チオアルキル 、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基またはそのスルホンまた はスルホキシド誘導体であり； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、− ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（Ｃ Ｈ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ＣＨ₃）、カルボキシ、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、ア ルキル、アリールまたはアラルキル基を表わし；あるいはＲ⁷はＲ¹およびＲ¹お よびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロ シクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノア ルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリ ール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールカルボ ニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、チオアルキル、アルキルチオアル キルまたはアリールチオアルキル基またはその対応するスルホンまたはスルホキ シド誘導体、アミノアルキルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアル キル基を表わし、この置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク ロまたはヘテロシクロアルキル基であり；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが 結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アラルキル ヘテロアリール、アラルキルヘテロシクロ、ヘテロアラルキルヘテロアリールま たはヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｔは０〜４を表わし；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わす。 ３．Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−Ｃ Ｏ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂（ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ ］₂ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アミノスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノ スルホニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニルアルキルまたはヘテ ロアラルキル基、あるいはアスパラギン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギ ン酸メチルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホ ン（ＳＯ₂）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホキシド（ＳＯ）ま たはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、オルニチン、ロイシン、イソロイシン、ノルロ イシン、アロ−イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、ｔｅ ｒｔ−ロイシン、グルタミン、スレオニン、アロ−スレオニン、セリン、Ｏ−ア ルキルセリン、ベータ−シアノアラニンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ ルキルまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらの基は１個または２個以上の アルキル、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹または−ＳＲ⁹基によ り置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリ ール、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ³はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ， Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオア ルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体を表わし； Ｒ⁴はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ カルボニルアミノヘテロアリール、アリール、アラルキルまたはアラルケニル基 を表わし； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、カルボキシ、ア ミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わ し；あるいはＲ⁷はＲ¹およびＲ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になっ て、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノア ルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル 、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール カルボニルアルキルまたはアリールカルボニルアルキル基を表わし；あるいはＲ¹⁰ およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロ、ヘ テロアリール、アラルキルヘテロアリール、アラルキルヘテロシクロ、ヘテロア ラルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｔは０〜４を表わし；そして ＹはＯまたはＳを表わす。 である化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステ ルである、請求項２に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/38 31/38 31/40 31/40 31/415 31/415 31/42 ＡＥＤ 31/42 ＡＥＤ 31/425 31/425 31/445 31/445 31/495 ＡＤＹ 31/495 ＡＤＹ 31/535 ＡＧＢ 31/535 ＡＧＢ Ｃ０７Ｃ 311/38 Ｃ０７Ｃ 311/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 233/61 １０３ 233/61 １０３ 235/06 235/06 235/26 235/26 Ｂ 235/30 235/30 Ａ 235/32 235/32 Ｄ 263/54 263/54 277/66 277/66 277/82 277/82 295/08 295/08 Ａ 295/12 295/12 Ｚ 295/22 295/22 Ａ Ｚ 303/36 303/36 307/14 307/14 307/79 307/79 317/62 317/62 319/18 319/18 333/34 333/34 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ ２１３ ２１３ 417/12 ２７７ 417/12 ２７７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ， ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＮＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ゲットマン，ダニエル ピー. アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州チェ スターフィールド，サニー ヒル コート 66 (72)発明者 トーレイ，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 63144 ミズーリ州ブレ ントウッド，パイン アベニュー 8772 (72)発明者 シコースキー，ジェームズ エイ. アメリカ合衆国 63131 ミズーリ州デス ペレス，イースト ロイヤル コート 2313

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式で表わされる化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラ ッグまたはエステル： 式中、 Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アミノスル ホニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノスルホニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル アミノスルホニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテ ロアラルキル基、あるいはアスパラギン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギ ン酸メチルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホ ン（ＳＯ₂）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホキシド（ＳＯ）ま たはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、オルニチン、ロイシン、ノソロイシン、ノルロ イシン、アロ−イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、ｔｅ ｒｔ−ロイシン、グルタミン、スレオニン、アロ−スレオニン、セリン、Ｏ−ア ルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニンあるいはバリンのアミ ノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらの基は１個 または２個以上のアルキル、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹ま たは−ＳＲ⁹基により置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、 アリールまたはヘテロアリール基を表わし； Ｒ³はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ ル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオ アルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノア ルキルまたはモノ−またはジ−Ｎ−置換アミノアルキル基を表わし、この置換基 はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキ ル基であり； Ｒ⁴はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ カルボニルアミノヘテロアリール、アリール、アラルキル、アラルケニル、チオ アルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対 応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはモノ−または ジ−Ｎ−置換アミノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリール、ア ラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル基であり； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、カルボキシ、アミジノまたはＮ−アルキルアミジノ 基、あるいはＲ¹について定義されている基を表わし；あるいはＲ⁷はＲ¹および Ｒ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘ テロシクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ 、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ ル キル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、チオ アルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対 応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはモノ−または ジ−Ｎ−置換アミノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリール、ア ラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル基であり；あるいはＲ¹⁰ およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロ、ヘテ ロアリール、アラルキルヘテロアリール、アラルキルヘテロシクロ、ヘテロアラ ルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｘおよびｗはそれぞれ、０、１または２を表わし； ｔは０〜６を表わし；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わす。 ２．下記式で表わされる化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラ ッグまたはエステルである、請求項１に記載の化合物： 式中、 Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、アミノスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノス ルホニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニルアルキルまたはヘテロ アラルキル基であり、あるいはアスパラギン、リジン、アスパラギン酸、アスパ ラギン酸メチルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはス ルホン（ＳＯ₂）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはその スルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、オルニチン、ロイシン 、イソロイシン、ノルロイシン、アロ−イソロイシン、アラニン、フェニルアラ ニン、ヒスチジン、ｔｅｒｔ−ロイシン、グルタミン、スレオニン、アロ−スレ オニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニ ンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらの基は１個 または２個以上のアルキル、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹ま たは−ＳＲ⁹基により置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリ ールまたはヘテロアリール基を表わし； Ｒ³はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ ル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオ アルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノア ルキルまたはモノ−またはジ−Ｎ−置換アミノアルキル基を表わし、この置換基 はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキ ル基であり； Ｒ⁴はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ カルボニルアミノヘテロアリール、アリール、アラルキル、アラルケニル、チオ アルキル、アルキルチオアルキルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対 応するスルホンまたはスルホキシド誘導体、アミノアルキルまたはモノ−または ジ−Ｎ−置換アミノアルキル基を表わし、この置換基はアルキル、アリール、ア ラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アラルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキル基であり； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、− ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（Ｃ Ｈ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ＣＨ₃）、カルボキシ、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、ア ルキル、アリールまたはアラルキル基を表わし；あるいはＲ⁷はＲ¹およびＲ¹お よびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロ シクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリ ール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールカルボ ニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、チオアルキル、アルキルチオアル キルまたはアリールチオアルキル基あるいはその対応するスルホンまたはスルホ キシド誘導体、アミノアルキルまたはモノ−またはジ−Ｎ−置換アミノアルキル 基を表わし、この置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロま たはヘテロシクロアルキル基であり；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが結合 している窒素と一緒になって、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アラルキルヘテ ロアリール、アラルキルヘテロシクロ、ヘテロアラルキルヘテロアリールまたは ヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｔは０〜４を表わし；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＨを表わす。 ３．Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＯ₃、−Ｃ ＯＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ （ＳＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ ＣＨ₃）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ア ルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノスルホニルアルキ ル、Ｎ−アルキルアミノスルホニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホ ニルアルキルまたはヘテロアラルキル基、あるいはアスパラギン、リジン、アス パラギン酸、アスパラギン酸メチルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシ ド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはその スルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、オルニチン、ロイシン 、イソロイシン、ノルロイシン、アロ−イソロイシン、アラニン、フェニルアラ ニン、ヒスチジン、ｔｅｒｔ−ロイシン、グルタミン、スレオニン、アロ−スレ オニン、セリン、Ｏ−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニ ンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ ルキルまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらの基は１個または２個以上の アルキル、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ⁹または−ＳＲ⁹基によ り置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキル、アリールまたはヘテロ アリール基を表わし； Ｒ³はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ ル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキ ル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ⁴はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシ クロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ カルボニルアミノヘテロアリール、アリール、アラルキルまたはアラルケニル基 を表わし； Ｒ⁶は水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、カルボキシ、ア ミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表 わし；あるいはＲ⁷はＲ¹およびＲ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒にな って、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノア ルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル 、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール カルボニルアルキルまたはアリールカルボニルアルキル基を表わし；あるいはＲ¹⁰ およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロ、ヘ テロアリール、アラルキルヘテロアリール、アラルキルヘテロシクロ、ヘテロア ラルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｔは０〜４を表わし；そして ＹはＯまたはＳを表わす、 化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルであ る、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＣＨ₃）、−Ｃ （ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ＣＨ₃）、アルキル 、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、アミノスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノスルホニルアルキル、 Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニルアルキルまたはヘテロアラルキル基、ある いはアスパラギン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチルエステル、 メチオニンまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、 Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ₂ ）誘導体、イソロイシン、アロ−イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、 ヒスチジン、ｔｅｒｔ−ロイシンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキ ル基を表わし、これらの基は１個または２個以上のハロゲン、−ＯＲ⁹または− ＳＲ⁹基により置換されていてもよく、ここでＲ⁹は水素、アルキルまたはアリ ール基を表わし； Ｒ³はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ アルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、Ｎ−アルキル アミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ ールまたはヘテロアラルキル基を表わし； Ｒ⁴はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール 、アルコキシカルボニルアミノヘテロアリール、アリール、アラルキルまたはア ラルケニル基を表わし； Ｒ⁶は水素またはメチル基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、カルボキシ、ア ミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わ し；あるいはＲ⁷はＲ¹およびＲ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になっ て、シクロアルキル基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアラルキル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Ｎ，Ｎ− ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、 アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはアリールカル ボニルアルキル基を表わし；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが結合している 窒素と一緒になって、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルヘテロ アリールまたはヘテロアラルキルヘテロシクロ基を表わし； ｔは０〜２を表わし；そして ＹはＯまたはＳを表わす、 化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルであ る、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＣＨ₃）、−Ｃ （ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ＣＨ₃）、−ＣＦ₃、 メチル、エチル、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ ｅｒｔ−ブチル、プロペニル、プロパルギル、アミノスルホニルメチル、Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノスルホニルエチル、チアゾリルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ キシルメチル基、あるいはアスパラギン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギ ン酸メチルエステル、メチオニンまたはそのスルホキシド（ＳＯ）またはスルホ ン（ＳＯ₂）誘導体、Ｓ−メチルシステインまたはそのスルホキシド（ＳＯ）ま たはスルホン（ＳＯ₂）誘導体、イソロイシン、アロ−イソロイシン、アラニン 、フェニルアラニン、ヒスチジン、ｔｅｒｔ−ロイシンまたはバリンのアミノ酸 側鎖を表わし； Ｒ²はＣＨ₃ＳＣＨ₂ＣＨ₂−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、フルオロ ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、チアゾリルメチル、フェニ ルチオメチル、ナフチルチオメチル、ナフチルメチルまたはシクロヘキシルメチ ル基を表わし； Ｒ³はメチル、イソアミル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、プロピル、２−メチ ルブチル、プロペニル、プロパルギル、ヒドロキシブチル、メトキシブチル、メ チルチオプロピル、メチルスルホニルプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、 シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フルオロベンジル、 ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、フェニル、フェニルエチル、ピリジル 、ピリジルメチル、チアゾリルメチル、モルホリニルエチルまたはピペリジニル メチル基を表わし； Ｒ⁴はメチル、プロピル、エテニル、クロロメチル、−ＣＦ₃、ベンジル、フェ ニルエテニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ベンゾ チアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、（メトキシカルボニルアミノ）ベンゾチ アゾリル、イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジ オキソリル、フリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンズイミダゾリル、アミ ノベンズスミダゾリル、（メトキシカルボニルアミノ）ベンズイミダゾリル、ベ ンズイミダゾロニル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾ リルまたはピペリラジニルフェニル基、あるいは１個または２個以上のメチル、 メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、− ＣＦ₃、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アセトアミド、アミノカルボニル、ア ミジノ、Ｎ−メチルアミジノ、メトキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、ジメ チルアミノまたはニトロ基により置換されているフェニルまたはピリジル基を表 わし； Ｒ⁶は水素基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素、カルボキシ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、ア ミジノ、フェニル、ベンジルまたはメチル基を表わし；あるいはＲ⁷はＲ¹および Ｒ¹およびＲ⁷が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはメチル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、メチル、エチルまたはベンジル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチ ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノエチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、アミジノフェニル、ピリジル 、アミジノピリジル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、ジメ トキシベンジル、アミノベンジル、アミジノベンジル、フェニルカルボニルメチ ル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、（２，３−ジヒ ドロベンズオキサゾリル）メチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニル エチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピペラジニルエチル、Ｎ− メチルピペラジニルエチル、Ｎ−ベンジルピペラジニルエチル、（Ｎ−メチルア ミノチアゾリル）メチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノチアゾリル）メチル、チア ゾリルメチルまたは（イソプロピルチアゾリル）メチル基を表わし；あるいはＲ¹⁰ およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル、モ ルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、アミジノ ピロリジニル、（Ｎ−メチルアミジノ）ピロリジニル、ピロリル、アミジノピロ リル、（Ｎ−メチルアミジノ）ピロリル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、Ｎ−（ピ リジルメチル）ピペラジニル、Ｎ−［（Ｎ−メチルアミノチアゾリル）メチル］ ピペラジニル、Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノチアゾリル）メチル］ピペラジ ニル、 Ｎ−（チアゾリルメチル）ピペラジニルまたはＮ−［（イソプロピルチアゾリル ）メチル］ピペラジニル基を表わし； ｔは０または１を表わし；そして ＹはＯを表わす、 化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルであ る、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ¹は水素、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（ＳＣＨ₃）、−Ｃ （ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₃）₂（Ｓ［Ｏ］₂ＣＨ₃）、−ＣＦ₃、 メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノスルホニ ルメチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルメチル基、あるいはアスパラ ギン、イソロイシン、アロ−ロイシン、アラニン、ｔｅｒｔ−ロイシンまたはバ リンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はベンジル、フルオロベンジル、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチ ルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし； Ｒ³はイソアミル、イソ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ ヘキシルメチルまたはシクロペンチルメチル基を表わし； Ｒ⁴はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾ リル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、フリル 、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニルま たはベンズオキサゾリル基、あるいは１個または２個以上のメチル、メトキシ、 エトキシ、メチルチオ、フルオロ、クロロまたはアミノ基により置換されている フェニル基を表わし； Ｒ⁶は水素基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素またはメチル基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはメチル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、メチル、エチルまたはベンジル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル、 メトキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、ヒドロ キシベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、アミノベンジル、ピリ ジルメチル、イミダゾリルメチル、（２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル）メ チル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピペラ ジニルエチル、Ｎ−メチルピペラジニルエチル、Ｎ−ベンジルピペラジニルエチ ルまたはチアゾリルメチル基を表わし；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが結 合している窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、 Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−ベンジルピペラジニル 、 Ｎ−（ピリジルメチル）ピペラジニルまたはＮ−（チアゾリルメチル）ピペラジ ニル基を表わし； ｔは０または１を表わし；そして ＹはＯを表わす、 化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルであ る、請求項５に記載の化合物。 ７．Ｒ¹は水素またはアルキル基、あるいはロイシン、ノルロイシン、イソロイ シン、アロ−イソロイシン、アラニン、ｔｅｒｔ−ロイシンまたはバリンのアミ ノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はシクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表わし、これらの基は１ 個または２個以上のハロゲン、−ＯＲ⁹または−ＳＲ⁹基により置換されていても よく、ここでＲ⁹はアリール基を表わし； Ｒ³はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わし； Ｒ⁴はヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはアリール基を表わし、これらの基 は１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アミノま たはアルコキシカルボニルアミノ基により置換されていてもよく； Ｒ⁶は水素基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはアルキル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、アルキルまたはアラルキル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクロア ルキル基を表わし；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、これらが結合している窒素と一 緒になって、ヘテロシクロ基を表わし、この基はその第二窒素環原子がアルキル 、アラルキルまたはヘテロアラルキル基により置換されていてもよく； ｔは１〜２を表わし；そして ＹはＯまたはＳを表わす、 化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルであ る、請求項３に記載の化合物。 ８．Ｒ¹は水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピル基、あるいはア ラニンまたはバリンのアミノ酸側鎖を表わし； Ｒ²はベンジル、フルオロベンジル、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチ ルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし； Ｒ³はイソアミル、イソ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ ヘキシルメチルまたはシクロペンチルメチル基を表わし； Ｒ⁴はフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラ ニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンズイミ ダゾリル、ベンズイミダゾロニルまたはベンズオキサゾリル基、あるいは１個ま たは２個以上のメチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フルオロ、クロロ、 アミノまたはメトキシカルボニルアミノ基により置換されているフェニル基を表 わし； Ｒ⁶は水素基を表わし； Ｒ⁷はそれぞれ独立して、水素またはメチル基を表わし； Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素またはメチル基を表わし； Ｒ¹⁰は水素、メチル、エチルまたはベンジル基を表わし； Ｒ¹¹は水素、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ベンジル、ピリジルメ チル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピペラ ジニルエチルまたはチアゾリルメチル基を表わし；あるいはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、 これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペ ラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−ベンジルピ ペラジニル、Ｎ−（ピリジルメチル）ピペラジニルまたはＮ−（チアゾリルメチ ル）ピペラジニル基を表わし； ｔは１を表わし；そして ＹはＯを表わす、 化合物あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグまたはエステルであ る、請求項７に記載の化合物。 ９．Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（フェニルスルホニル） アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル ］−３−（１−モルホリノスルホニル）−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ア ミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］ −３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２（Ｒ）−メチル プロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ア ミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］ −３−アミノスルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ア ミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］ −３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド ； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ア ミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］ −３−（１−ピペリジニル）スルホニル−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ア ミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］ −３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノスルホニル］−２ （Ｒ）−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ア ミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（フェニルメチル）プロプ−３−イル］ −３−［Ｎ−（ベンジル）アミノスルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンア ミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ¹−（２−メチルプロピル）−Ｎ¹−［（１ ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（Ｎ²−メチル−Ｎ²−ベンジルア ミノ）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［Ｎ¹−（２−メチルプロピル）−Ｎ¹−［（１ ，３−ベンゾジオキソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｓ−（フェニ ルメチル）プロピル］−２Ｓ−メチル−３−［（Ｎ²−メチル−Ｎ²−フェニルア ミノ）スルホニル］プロパンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）ス ルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（ピペラジン−１−イル）スルホニル］ −２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル） スルホニル］−２（Ｒ）−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［［４−（３−ピリジルメチル）ピペラジ ン−１−イル］スルホニル］−２Ｒ−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジ ン−１−イル］スルホニル］−２Ｒ−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジ ン−１−イル］スルホニル］−２Ｒ−メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２Ｒ −メチルプロピオンアミド； Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（１−モルホリニル）スルホニル］−２ Ｒ−メチルプロピオンアミド; Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（１−ピロリジニル）スルホニル］−２ Ｒ−メチルプロピオンアミド；または Ｎ¹−［１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イル）スルホニル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（フェニ ルメチル）プロプ−３−イル］−３−［（１−ピペリジニル）スルホニル］−２ Ｒ−メチルプロピオンアミド； である、請求項１に記載の化合物。 １０．請求項１に記載の化合物および医薬上で許容される担体を含有する医薬製 剤。 １１．請求項１に記載の化合物の有効量を投与することからなるレトロウイルス プロテアーゼの阻害方法。 １２．上記レトロウイルスプロテアーゼがＨＩＶプロテアーゼである、請求項１ に記載の方法。 １３．請求項１０に記載の製剤の有効量を投与することからなるレトロウイルス 感染の処置方法。 １４．上記レトロウイルス感染がＨＩＶ感染である、請求項１３に記載の方法。 １５．請求項１に記載の化合物の有効量を投与することからなるレトロウイルス の複製を防止する方法。 １６．上記レトロウイルスがＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２である、請求項１５に 記載の方法。