TWI691493B - 治療化合物及組成物 - Google Patents

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Abstract

本文中描述調節丙酮酸激酶M2(PKM2)之化合物及包含該等化合物之組成物。本文中亦描述使用該等調節PKM2之化合物治療癌症的方法。

Description

治療化合物及組成物 優先權聲明
本申請案主張2009年6月29日申請之U.S.S.N.61/221,430及2010年1月5日申請之U.S.S.N.61/292,360的優先權，各案以全文引用的方式併入本文中。
本文中描述調節丙酮酸激酶M2(PKM2)之化合物及包含該等化合物之組成物。本文中亦描述使用該等調節PKM2之化合物治療癌症的方法。
癌細胞主要依賴於醣解作用而產生細胞能量以及用於生物合成脂質及核苷酸之生物化學中間物，而成體組織中之大多數「正常」細胞利用有氧呼吸作用。癌細胞與正常細胞之間細胞代謝的此基本差異(稱為瓦氏效應(Warburg Effect))已被開發用於診斷目的，但尚未開發用於達成治療效益。
丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)為一種在醣解期間將磷酸烯醇丙酮酸轉化成丙酮酸之代謝酶。哺乳動物中存在四種PK同功異構物：L及R同功異構物於肝及紅血球中表現，M1同功異構物於大多數成體組織中表現，且M2同功異構物為在胚胎發育期間表現之M1的剪接變異體。所有腫瘤細胞 專門地表現胚胎M2同功異構物。PK之M1與M2同功異構物之間眾所周知的差異在於M2為依賴於藉由上游醣解中間物果糖-1,6-雙磷酸(FBP)異位活化之低活性酶，而M1為持續活性(constitutively active)之酶。
所有腫瘤細胞專門地表現丙酮酸激酶之胚胎M2同功異構物，表明PKM2為癌症療法之潛在目標。PKM2亦於脂肪組織及活化之T細胞中表現。因此，調節(例如抑制或活化)PKM2可有效治療例如肥胖症、糖尿病、自體免疫病狀，及增殖依賴性疾病(proliferation-dependent disease)，例如良性前列腺增生(BPH)。丙酮酸激酶之目前抑制劑不具選擇性，使其難以治療與丙酮酸激酶功能相關之疾病。
此外，磷酸酪胺酸肽結合於PKM2導致FBP自PKM2解離且使PKM2自活性四聚體形式變為非活性形式之構形改變。結合於PKM2且將該酶鎖定於活性構形之化合物將導致喪失對PKM2之異位控制，而該異位控制為將來自醣解作用之生物化學中間物轉向生物合成核苷酸及脂質所必需的。因此，活化PKM2(亦即，PKM2之活化劑)亦可抑制癌細胞、活化之免疫細胞以及脂肪細胞之生長及增殖。
持續需要針對以下疾病之新穎治療：諸如癌症、糖尿病、肥胖症、自體免疫病狀、增殖依賴性疾病(例如BPH)，及與丙酮酸激酶(PKM2)之功能相關之其他疾病。
本文中描述調節丙酮酸激酶M2(PKM2)之化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及水合物，例如活化PKM2之化合物。亦提供包含本文所提供之化合物的醫藥組成物，以及該等組成物於治療與丙酮酸激酶功能(例 如PKM2功能)相關之疾病及病狀之方法中的用途，該等疾病及病狀包括例如癌症、糖尿病、肥胖症、自體免疫病症及良性前列腺增生(BPH)。
在一具體實例中，提供醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 107138088-A0202-12-0003-1345
其中：W、X、Y及Z各獨立地選自CH或N；D及D1獨立地選自鍵或NRb；A為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；L為鍵、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-或-NRbC(O)-(其中與R1之連接點在左邊)；R1為選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，其各經0至5個Rd出現取代；各R3獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基及-ORa，或兩個相鄰R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；各Ra獨立地選自烷基、醯基、羥烷基及鹵烷基；各Rb獨立地選自氫及烷基；各Rc獨立地選自氫、鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基，或兩個Rc與其 所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環烷基；各Rd獨立地選自鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羥基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb及-ORa，或兩個Rd與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；n為0、1或2；m為1、2或3；h為0、1、2；且g為0、1或2。
在另一具體實例中，提供治療或預防如本文所述(例如治療)之疾病、病狀或病症的方法，其包含投予本文所提供之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其醫藥組成物。
在其他具體實例中，提供調節(例如提高或降低)有需要之患者體內之PKM2活性量及/或醣解作用程度(例如調節患者體內之細胞下調控PKM2之內源能力)的方法。該方法包含如下步驟：將有效量之本文所述化合物投予至有需要之患者，從而調節(例如提高或降低)患者體內之PKM2活性量及/或醣解作用程度。在一些具體實例中，使用本文所述之化合物或組成物以維持PKM2之活性構形或活化增殖細胞中丙酮酸激酶之活性，作為使患者體內之葡萄糖代謝物轉向分解代謝過程而非合成代謝過程之手段。
在另一具體實例中，提供抑制有需要之患者體內細胞增殖的方法。該方法包含如下步驟：將有效量之本文所述化合物投予至有需要之患者，從而抑制患者體內之細胞增殖。舉例而言，此方法可抑制經轉形細胞(例如癌細胞)的生長，或一般抑制經歷有氧醣解作用之PKM2依賴性細胞的生 長。
在另一具體實例中，提供在有需要之患者體內治療罹患或易患與PKM2之功能相關的疾病或病症之患者的方法。該方法包含如下步驟：將有效量之本文所述化合物投予有需要之患者，從而治療、預防或改善患者之疾病或病症。在某一具體實例中，調節劑是以醫藥組成物提供。在某一具體實例中，該方法包括鑑別或選擇將自調節(例如活化)PKM2獲益的患者。舉例而言，可基於治療與PKM2功能相關之癌症之患者的細胞中PKM2活性量來鑑別患者。在另一具體實例中，所選患者為罹患或易患本文所鑑別之病症或疾病的患者，例如病症為以不當細胞生長或增殖為特徵，例如癌症、肥胖症、糖尿病、動脈粥樣硬化、再狹窄及自體免疫疾病。
在另一具體實例中，以足以增加乳酸產量或增強氧化磷酸化之劑量及頻率投予本文所述之化合物。
圖1代表例示性化合物及相應化合物活性之表格。
以下描述中所陳述或圖式中所說明之組分之構造及排列細節不欲為限制性的。各具體實例可以各種方式實施或執行。又，本文所用之措詞及術語是出於描述之目的且不應視為限制。本文中使用「包括(include)」、「包含(comprise)」或「具有(have)」、「含有(contain)」、「涉及(involve)」及其變化形式欲涵蓋其後所列之項目及其等效物，以及其他項目。
化合物
本文中描述調節PKM2(例如活化PKM2)之化合物及組成物。調節 PKM2(例如活化PKM2)之化合物可用於治療如下病症：諸如贅生性病症(例如癌症)或脂肪相關性病症(例如肥胖症)。
在一具體實例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，
Figure 107138088-A0202-12-0006-1346
其中：W、X、Y及Z各獨立地選自CH或N；D及D1獨立地選自鍵或NRb；A為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；L為鍵、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-或-NRbC(O)-(其中與R1之連接點在左邊)；R1選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，其各經0至5個Rd出現取代；各R3獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基及-ORa，或兩個相鄰R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；各Ra獨立地選自烷基、醯基、羥烷基及鹵烷基；各Rb獨立地選自氫及烷基；各Rc獨立地選自氫、鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基，或兩個Rc與其 所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環烷基；各Rd獨立地選自鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羥基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb及-ORa，或兩個Rd與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；n為0、1或2；m為1、2或3；h為0、1、2；且g為0、1或2。在某些具體實例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 107138088-A0202-12-0007-1347
其中：W、X、Y及Z各獨立地選自CH或N；D及D1獨立地選自鍵或NRb；A為視情況經取代之雙環雜芳基；L為鍵、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-或-NRbC(O)-；R1選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，其各經0至5個Rd出現取代； 各R3獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基及-ORa，或兩個相鄰R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環基；各Ra獨立地選自烷基、醯基、羥烷基及鹵烷基；各Rb獨立地選自氫及烷基；各Rc獨立地選自氫、鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基，或兩個Rc與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環烷基；各Rd獨立地選自鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羥基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb及-ORa，或兩個Rd與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；n為0、1或2；m為1、2或3；h為0、1、2；且g為0、1或2。在一些具體實例中，h為1。在一些具體實例中，h為2。
在一些具體實例中，g為1。在一些具體實例中，g為2。
在一些具體實例中，h與g均為1。在一些具體實例中，h為1且g為2。在一些具體實例中，g為1且h為2。
在一些具體實例中，W、X、Y及Z為CH。在一些具體實例中，W、X、Y及Z中至少一者為N。在一些具體實例中，W、X、Y及Z中至少兩者為N。在一些具體實例中，W、X、Y及Z中至少三者為N。
在一些具體實例中，W、X、Y、Z及其所連接之碳形成吡啶基環。在一些具體實例中，W、X、Y、Z及其所連接之碳原子形成嘧啶基環。在一些具體實例中，W、X、Y、Z及其所連接之碳原子形成嗒
Figure 107138088-A0202-12-0008-173
基環。
在一些具體實例中，W、X及Y為CH且Z為N。
在一些具體實例中，X、Y及Z為CH且W為N。
在一些具體實例中，D為NRb且D1為鍵。在一些具體實例中，D為鍵且D1為NRb。在一些具體實例中，D與D1均為NRb。在一些具體實例中，Rb為烷基(例如甲基或乙基)。在一些具體實例中，Rb為氫(H)。
在一些具體實例中，A為9至10員雙環雜芳基(例如喹唑啉基、喹喏啉基、噌啉基(cinnolinyl)、異喹啉基、吲哚基、苯并
Figure 107138088-A0202-12-0009-174
唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并
Figure 107138088-A0202-12-0009-175
唑基)。在一些具體實例中，A為含N之9至10員雙環雜芳基。在一些具體實例中，A為視情況經取代之喹唑啉基(例如8-喹唑啉基或4-喹唑啉基)、視情況經取代之喹喏啉基(例如5-喹喏啉基)、視情況經取代之喹啉基(例如4-喹啉基或8-喹啉基)、視情況經取代之噌啉基(例如8-噌啉基)、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之吲哚基(7-吲哚基)、視情況經取代之苯并
Figure 107138088-A0202-12-0009-176
唑基(例如7-苯并
Figure 107138088-A0202-12-0009-177
唑基)、視情況經取代之吡咯并吡啶基(例如4-吡咯并吡啶基)、視情況經取代之吡咯并嘧啶基(例如4-吡咯并嘧啶基)、視情況經取代之苯并咪唑基(例如7-苯并咪唑基)、視情況經取代之苯并噻唑基(例如4-苯并噻唑基、2-甲基-4-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基)，或視情況經取代之苯并
Figure 107138088-A0202-12-0009-178
唑基(例如4-苯并
Figure 107138088-A0202-12-0009-179
唑基)。在一些具體實例中，A視情況經鹵基取代。在 一些具體實例中，A為
Figure 107138088-A0202-12-0009-1348
。在一些具體實例中，A為
Figure 107138088-A0202-12-0009-1349
。在一些 具體實例中，A為視情況經取代之
Figure 107138088-A0202-12-0009-1350
。在一些具體實例中，A為
Figure 107138088-A0202-12-0010-1351
在一些具體實例中，L為鍵。
在一些具體實例中，L為-(CRcRc)m-且m為1。在此等具體實例之一些態樣中，各Rc為氫。在此等具體實例之一些態樣中，一個Rc為烷基(例如甲基或乙基)且另一個Rc為氫。在此等具體實例之一些態樣中，一個Rc為鹵基(例如氟)且一個Rc為氫。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rc均為鹵基(例如氟)。在此等具體實例之一些態樣中，一個Rc為烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)且一個Rc為氫。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rc均為烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rc與其所連接之碳一起形成環烷基(例如環丙基)。
在一些具體實例中，L為-(CRcRc)m-且m為2。在此等具體實例之一些態樣中，各Rc為氫。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rc為烷基(例如甲基或乙基)且其他Rc各為氫。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rc與其所連接之碳一起形成環烷基(例如環丙基)且其他兩個Rc各為氫。
在一些具體實例中，L為-(CRcRc)m-且m為3。在此等具體實例之一些態樣中，各Rc為氫。
在一些具體實例中，L為-C(O)-。
在一些具體實例中，L為-O-C(O)-。
在一些具體實例中，L為NRbC(O)-且Rb為H。在一些具體實例中，L為NRbC(S)-且Rb為H。
在一些具體實例中，L為-(CRcRc)m-C(O)-且m為1。在此等具體實例之 一些態樣中，各Rc為氫。在此等具體實例之一些態樣中，一個Rc為烷基(例如甲基或乙基)且一個Rc為氫。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rc均為烷基(例如甲基或乙基)。
在一些具體實例中，L為-(CRcRc)m-C(O)-且m為2。在此等具體實例之一些態樣中，各Rc為氫。
在一些具體實例中，L為-(CRcRc)m-C(O)-且m為3。在此等具體實例之一些態樣中，各Rc為氫。
在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)。在一些具體實例中，R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基。在一些具體實例中，R1為乙基或丙基(正丙基或異丙基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵、-CH2-、-C(O)-或-O(CO)-。在此等具體實例之一些態樣中，L為-O(CO)-。
在一些具體實例中，R1為經1個Rd出現取代之烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)。在一些具體實例中，R1為經1個Rd出現取代之甲基、乙基或正丙基。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為鹵基(例如氟或氯)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-C(O)ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為-NHC(O)-。
在一些具體實例中，R1為經2個Rd出現取代之烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)。在一些具體實例中，R1為經2個Rd出現取代之甲基、乙基或正丙基。在一些具體實例中，R1為經2個Rd出現取代之正丙基。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為氰基且另一個Rd為-NRaRb。在 此等具體實例之一些態樣中，Ra及Rb為氫。在此等具體實例之一些態樣中，L為-CH2-。
在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之雜芳基(例如含S之單環雜芳基、含N之單環雜芳基或含N之雙環雜芳基)。在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之5至8員單環雜芳基(例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 107138088-A0202-12-0012-180
基(pyrazyl))。在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、經0至5個Rd出現取代之嘧啶基(例如2-嘧啶基或5-嘧啶基)或經0至5個Rd出現取代之吡
Figure 107138088-A0202-12-0012-181
基(例如2-吡
Figure 107138088-A0202-12-0012-183
基)。在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之噻唑基(例如2-噻唑基或5-噻唑基)。在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之嘧啶基(例如2-嘧啶基)。在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之噻二唑基(例如4-噻二唑基)。在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之吡咯基(例如2-吡咯基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵、-CH2-、-C(O)-或-O(CO)-。在一些具體實例中，R1為吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在一些具體實例中，R1為經1個Rd出現取代之吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-OC(O)Ra。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-C(O)ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為鹵烷基(例如三氟甲基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為鹵基(例如氟或氯)。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中， L為-CH2-。在一些具體實例中，R1為經2個Rd出現取代之吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在此等具體實例之一些態樣中，一個Rd為-C(O)ORa且另一個Rd為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rd均為鹵基(例如氟或氯)。在此等具體實例之一些態樣中，L為-CH2-。
在一些具體實例中，R1為嘧啶基(例如2-嘧啶基或5-嘧啶基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵。
在一些具體實例中，R1為經1個Rd取代之嘧啶基(例如2-嘧啶基或5-嘧啶基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為鹵基(例如氟或氯)。
在一些具體實例中，R1為吡
Figure 107138088-A0202-12-0013-184
基(例如2-吡
Figure 107138088-A0202-12-0013-186
基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵。
在一些具體實例中，R1為噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為-C(O)-。
在一些具體實例中，R1為經1個Rd出現取代之噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為-C(O)-。
在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之噻吩基(例如2-噻吩基)。在一些具體實例中，R1為噻吩基。
在一些具體實例中，R1為噻二唑基(例如4-噻二唑基)。
在一些具體實例中，R1為吡咯基(例如2-吡咯基)。
在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之環烷基(例如環丙基、環戊基或環己基)。在一些具體實例中，R1為環丙基。在一些具體實例 中，R1為環己基。在一些具體實例中，R1為環戊基。在此等具體實例之某一態樣中，L為-CH2-C(O)-。在某一具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之芳基。在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵、-CH2-、-C(O)-或-O(CO)-。
在一些具體實例中，R1為芳基(例如苯基)。在一些具體實例中，R1為苯基。在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵、-CH2-、-C(O)-或-O(CO)-。
在一些具體實例中，R1為經1個Rd出現取代之苯基。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為鄰位取代。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為間位取代。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為對位取代。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為鹵基(例如氟、溴或氯)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為烷基(例如甲基、乙基、異丙基、第三丁基、正丁基或正戊基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為鹵烷基(例如三氟甲基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-C(O)Ra。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-SRa。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-C(O)ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為氰基。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-NRaRb。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為鹵烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為羥基。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為-OC(O)Ra。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為炔基(例如1-己炔基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為鹵烷基(例如三氟甲基)。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或正戊基)。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為羥烷基(例如2-羥乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，Ra及Rb為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣 中，Ra為醯基(例如乙醯基)且Rb為氫。在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵、-CH2-、-C(O)-或-O(CO)-。
在一些具體實例中，R1為經2個Rd出現取代之苯基。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rd均為鹵基(例如氟或氯)。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rd均為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為烷基(例如甲基或乙基)且另一個Rd為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為鹵基(例如氟或氯)且另一個Rd為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rd均為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為鹵基(例如氟或氯)且另一個Rd為羥基。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為鹵基(例如氟或氯)且另一個Rd為鹵烷基(例如三氟甲基)。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為-ORa且另一個Rd為-C(O)ORa。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為-ORa且另一個Rd為羥基。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為烷基(例如甲基或乙基)且另一個Rd為羥基。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rd均為羥基。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為鹵基(例如氟)且另一個Rd為鹵烷基(例如三氟甲基)。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rd均為羥基。在此等具體實例之一些態樣中，一個Rd為鹵烷基(例如三氟甲基)且另一個Rd為烷基(例如甲基)。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rd與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rd與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之5至7員雜環基。在此等具體實例之一些態樣中，兩個Rd與其所連接之苯環一起形成以下結構：
Figure 107138088-A0202-12-0016-1352
在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵、-CH2-、-C(O)-或-O(CO)-。
在一些具體實例中，R1為經3個Rd出現取代之苯基。在此等具體實例之一些態樣中，3個Rd為鹵基(例如氟或氯)。在此等具體實例之一些態樣中，2個Rd為鹵基(例如氟或氯)且1個Rd為羥基。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為鹵基(例如氟或氯)，1個Rd為烷基(例如甲基)且1個Rd為羥基。在此等具體實例之一些態樣中，3個Rd為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，2個Rd為烷基(例如甲基或乙基)且1個Rd為羥基。在此等具體實例之一些態樣中，2個Rd為鹵基(例如氟或氯)且1個Rd為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為羥基且2個Rd為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，3個Rd為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，3個Rd為鹵基(例如氟或氯)。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵、-CH2-、-C(O)-或-O(CO)-。
在一些具體實例中，R1為經4個Rd出現取代之苯基。在此等具體實例之一些態樣中，1個Rd為羥基，1個Rd為烷基(例如甲基或乙基)且2個Rd為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。 在此等具體實例之一些態樣中，L為鍵、-CH2-、-C(O)-或-O(CO)-。
在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之雜環基。
在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之四氫呋喃基(例如2-四氫呋喃基或3-四氫呋喃基)。在此等具體實例之一些態樣中，R1為四氫呋喃基(例如2-四氫呋喃基或3-四氫呋喃基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為-C(O)-。
在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之氮雜環丁烷基(例如3-氮雜環丁烷基)。在一些具體實例中，R1為氮雜環丁烷基(例如3-氮雜環丁烷基)。在一些具體實例中，R1為經1個Rd出現取代之氮雜環丁烷基(例如3-氮雜環丁烷基)。在此等具體實例之一些態樣中，Rd為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，L為-C(O)-。
在一些具體實例中，R1為經0至5個Rd出現取代之10至14員雙環芳基。在一些具體實例中，Rd為經0至5個Rd出現取代之萘基。在一些具體實例中，Rd為萘基。
在一些具體實例中，L為鍵、-(CRcRc)m-、-NRbC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-C(O)-或-O(CO)-。
在一些具體實例中，L為鍵且R1為經0至5個Rd出現取代之烷基、芳基或雜芳基。在此等具體實例之一些態樣中，R1之烷基、芳基或雜芳基如上述任一具體實例及態樣中所述。
在一些具體實例中，L為-(CRcRc)m-且R1為經0至5個Rd出現取代之環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。在此等具體實例之一些態樣中，R1之環烷基、芳基、雜芳基或雜環基如上述任一具體實例及態樣中所述。
在一些具體實例中，L為-NRbC(O)-且Rb為氫；且R1為經0至5個Rd出現取代之芳基。在此等具體實例之一些態樣中，R1之芳基如上述任一具體實例及態樣中所述。
在一些具體實例中，L為-(CRcRc)m-C(O)-且R1為經0至5個Rd出現取代之環烷基、芳基或雜芳基。在此等具體實例之一些態樣中，R1之環烷基、芳基或雜芳基如上述任一具體實例及態樣中所述。
在一些具體實例中，L為-C(O)-且R1為經0至5個Rd出現取代之芳基、烷基或雜芳基。在此等具體實例之一些態樣中，R1之芳基、烷基或雜芳基如上述任一具體實例及態樣中所述。
在一些具體實例中，L為-OC(O)-且R1為經0至5個Rd出現取代之烷基、芳基或雜環基。在此等具體實例之一些態樣中，R1之烷基、芳基或雜環基如上述任一具體實例及態樣中所述。
在一些具體實例中，L為-(CRcRc)m-OC(O)-且R1為經0至5個Rd出現取代之雜環基或環烷基。在此等具體實例之一些態樣中，R1之雜環基或環烷基如上述任一具體實例及態樣中所述。
在一些具體實例中，n為0。在一些具體實例中，n為1。
在一些具體實例中，R3為烷基(例如甲基或乙基)。在一些具體實例中，R3為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。在一些具體實例中，R3為鹵基(例如氟或氯)。在一些具體實例中，R3為羥基。在一些具體實例中，R3為鹵烷基(例如三氟甲基)。
在一些具體實例中，n為2。
在一些具體實例中，兩個相鄰R3與其所連接之碳原子一起形成雜環基 環。在一些具體實例中，兩個R3均為-ORa。在一些具體實例中，兩個相鄰 R3與其所連接之碳原子一起形成
Figure 107138088-A0202-12-0019-1354
。
在某些具體實例中，化合物為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 107138088-A0202-12-0019-1353
其中L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Y、Z、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。
在某些具體實例中，A為視情況經1或2個R2出現取代之芳基(例如苯基或萘基)，其中各R2獨立地選自鹵基、鹵烷基、芳基、雜芳基、烷基、-ORa、-COORc或-CONRcRc；且D、D1、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、Z、W、n、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。在此等具體實例之某一態樣中，D及D1為N。在此等具體實例之某一態樣中，W、X、Y及Z中至少一者為N。在此等具體實例之某一態樣中，W、Y及Z中之一者為N；h為1且g為1。
在某些具體實例中，A為雜芳基(例如含N之單環雜芳基或含N之雙環雜芳基)；且D、D1、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、Z、W、n、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。在一些具體實例中，A為5至8員單環雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 107138088-A0202-12-0019-187
基 (pyrazyl))；且D、D1、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、Z、W、n、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。在一些具體實例中，A為5至8員含N之單環雜芳基；且D、D1、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、Z、W、n、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。在一些具體實例中，A為視情況經取代之吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、視情況經取代之嘧啶基(例如2-嘧啶基或5-嘧啶基)或視情況經取代之吡
Figure 107138088-A0202-12-0020-188
基(pyrazyl)(例如2-吡唑基)；且L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Y、Z、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。
在一些具體實例中，A經1個R2出現取代；且D、D1、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、Z、W、n、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。在此等具體實例之一些態樣中，R2為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，R2為鹵基。在此等具體實例之一些態樣中，R2為氟(F)。在此等具體實例之一些態樣中，R2為溴(Br)。在此等具體實例之一些態樣中，R2為氯(Cl)。在此等具體實例之一些態樣中，R2為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基)。
在一些具體實例中，A經2個R2出現取代；且D、D1、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、Z、W、n、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。在此等具體實例之一些態樣中，兩個R2均為鹵基(例如均為氟或為氟與氯)。在此等具體實例之一些態樣中，兩個R2均為烷基(例如甲基)。在此等具體實例之一些態樣中，兩個R2均為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，一個R2為鹵基且另一個R2為-ORa。在此等 具體實例之一些態樣中，一個R2為溴(Br)且另一個R2為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，一個R2為氯(Cl)且另一個R2為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，一個R2為氟(F)且另一個R2為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，Ra為烷基(例如甲基或乙基)。在此等具體實例之一些態樣中，兩個R2均為-ORa。在此等具體實例之一些態樣中，兩個-ORa與其所連 接之碳原子一起形成雜環基。在一些具體實例中，A為
Figure 107138088-A0202-12-0021-1356
；且D、 D1、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、Z、W、n、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。
在另一具體實例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或者包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，
Figure 107138088-A0202-12-0021-1355
其中：W、X、Y及Z各獨立地選自CH或N；D及D1獨立地選自鍵或NRb；A為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；L為鍵、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-或-C(O)NRb-；R1獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，其各經0至3個Rd出現取代； 各R3獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基及-ORa，或兩個相鄰R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環基；各Ra獨立地選自烷基及鹵烷基；各Rb獨立地選自氫及烷基；各Rc獨立地選自氫、鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基，或兩個Rc與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環烷基；各Rd獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、硝基、氰基及-ORa，或兩個Rd與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；n為0、1或2；m為1、2或3；h為0、1、2；且g為0、1或2。在此具體實例之一些態樣中，A、D、D1、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、Z、W、n、m、h及g如本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。
在另一具體實例中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或者包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，
Figure 107138088-A0202-12-0022-1357
其中： W、X、Y及Z各獨立地選自CH或N；D及D1獨立地選自鍵或NRc；A為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R1獨立地選自烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；各R3獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基及-ORa；各Ra獨立地選自烷基、鹵烷基及視情況經取代之雜芳基；各Rb獨立地為烷基；各Rc獨立地選自氫或烷基；n為0、1或2；h為0、1、2；且g為0、1或2。在此具體實例之一些態樣中，A、D、D1、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、Z、W、n、m、h及g如本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。
在另一具體實例中，提供式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或者包含式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，
Figure 107138088-A0202-12-0023-1358
 其中A、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、W、X、Z、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。
在一些具體實例中，X、W及Z為CH。在一些具體實例中，X、W及Z中之一者為N且X、W及Z中之其他兩者為CH。
在另一具體實例中，提供包含式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，或包含式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，
Figure 107138088-A0202-12-0024-1359
 其中A、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、W、X、Y、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。
在一些具體實例中，X、Y及W為CH。在一些具體實例中，X、Y及W中之一者為N且X、Y及W中之其他兩者為CH。
在另一具體實例中，提供式(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或者包含式(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，
Figure 107138088-A0202-12-0024-1360
 其中A、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Y、Z、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。
在一些具體實例中，Y及Z為CH。在一些具體實例中，Y及Z中之一 者為N且Y及Z中之一者為CH。
在另一具體實例中，提供式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或者包含式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，
Figure 107138088-A0202-12-0025-1361
 其中A、L、R1、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、W、X、Y、Z、m、h及g如上文式(I)中或本文所述之任一具體實例或態樣中所定義。
在某些具體實例中，例示性式I化合物包括圖1中及實施例中所述之化合物。在一些具體實例中，本文所述之化合物藉由與FBP結合袋(binding pocket)相互作用(例如結合)來調節PKM2。舉例而言，本文所述之化合物可與FBP競爭結合PKM2。
在一些具體實例中，本文所述之化合物具有一或多種本文所述之特性，例如以下一或多種特性：其為異位調節劑(例如活化劑)；其調節(例如促進)FBP之釋放；其為FBP之調節劑(例如促效劑)，例如以比FBP低、與其大致相同或比其高之親和力結合之促效劑；其調節(例如促進)PKM2四聚體之分解；其調節(例如促進)PKM2四聚體之組裝；其對PKM2之選擇性調節(例如活化)勝過至少一種其他PK同功異構物，例如其對PKM2之選擇性勝過PKR、PKM1或PKL；其對PKM2之親和力高於其對至少一種其他PK同功異構物(例如PKR、PKM1或PKL)之親和力。
在另一具體實例中，本文所述之方法及組成物中所用之PKM2活化劑經由以下一或多種機制或特性起作用，或具有以下一或多種機制或特性：a.其為PKM2之異位活化劑；b.其調節(例如穩定)PKM2之結合袋中FBP之結合；c.其調節(例如促進)FBP自PKM2之結合袋釋放；d.其為FBP之調節劑(例如促效劑)，例如FBP類似物，例如以比FBP低、與其大致相同或比其高之親和力結合PKM2之促效劑；e.其調節(例如促進)PKM2四聚體之分解；f.其調節(例如促進)PKM2四聚體之組裝；g.其調節(例如穩定)PKM2之四聚體構形；h.其調節(例如促進)含磷酸酪胺酸之多肽結合於PKM2；i.其調節(例如促進)含磷酸酪胺酸之多肽誘導FBP自PKM2釋放之能力，例如藉由誘導PKM2之構形(例如Lys 433位置)發生變化，從而阻止FBP釋放；k.其結合於與FBP結合袋相關之Lys 433位置或使該位置發生變化；l.其對PKM2之選擇性調節(例如活化)勝過至少一種其他PK同功異構物，例如其對PKM2之選擇性勝過PKR、PKM1或PKL中之一或多者；m.其對PKM2之親和力高於其對至少一種其他PK同功異構物(例如PKR、PKM1或PKL)之親和力。
可測試本文所述之化合物活化PKM2的能力。為簡單起見，在圖1中及申請案通篇皆以AC50表示此等化合物之活化活性。例示性化合物展示於圖1中。如圖1所示，「A」係指具EC50<100nM之PKM2活化劑。「B」係 指具EC50值介於100nM與500nM之間之PKM2活化劑。「C」係指具EC50值介於500nM與1000nM之間之PKM2活化劑。「D」係指具EC50值介於1μM與10μM之間之PKM2活化劑。「E」係指不可得之數據。
本文所述之化合物可使用多種合成技術來製備。
Figure 107138088-A0202-12-0027-1362
上述流程1為描述本文所述之某些化合物之代表性合成方法的例示性流程。在標準偶合條件下，磺醯氯1與胺2反應，得到酯3。使用氫氧化鋰水解3產生羧酸4。在標準鈀偶合條件下，哌
Figure 107138088-A0202-12-0027-192
(5)與適當溴化物反應，得到7。接著用哌
Figure 107138088-A0202-12-0027-191
衍生物7處理羧酸4，得到最終化合物8。
如熟習技術者可瞭解到的，合成本文各式之化合物的方法將為一般技術者顯而易知。另外，可按變換之順序或次序進行各種合成步驟來得到所要化合物。適用於合成本文所述化合物之合成化學轉化及保護基團方法(保護及保護基脫除)在此項技術中為已知的且包括例如以下文獻中所述者：諸如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers (1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser及M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，及其後續版本。
本文所提供之化合物可含有一或多個不對稱中心，且由此以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、個別非對映異構體及非對映異構體混合物存在。此等化合物之所有該等異構形式皆明確地包括在本發明範疇內。除非另作指示，否則當在未指明立體化學之情況下，由結構命名或描繪化合物且該化合物具有一或多個手性中心時，該結構應理解為代表該化合物之所有可能的立體異構體。本文所提供之化合物亦可含有可限制鍵旋轉之鍵聯(例如碳碳鍵)或取代基，例如因環或雙鍵之存在而產生之限制。相應地，明確地包括所有順式/反式(cis/trans)及E/Z異構體。
本文所提供之化合物(例如式I化合物)亦可包含一或多個同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)及3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O可呈任何同位素形式，包括16O及18O；及其類似情況。本文所提供之化合物亦可以多種互變異構形式表示，在該等情況下，明確包括本文所述化合物之所有互變異構形式，即使可能僅描繪單一互變異構形式時亦如此(例如，環系統之烷基化可能在多個位點發生烷基化；所有該等反應產物皆明確包括在內)。該等化合物之所有該等異構形式皆明確包括在內。本文所述化合物之所有晶體形式皆明確包括在內。
本文所提供之化合物包括該等化合物本身，以及其鹽及其前藥(若適 用)。鹽例如可由陰離子與本文所述化合物上帶正電之取代基(例如胺基)形成。適合之陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根及乙酸根。同樣地，亦可由陽離子與本文所述化合物上帶負電之取代基(例如羧酸根)形成鹽。適合之陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子(諸如四甲基銨離子)。前藥之實例包括酯及其他醫藥上可接受之衍生物，其在投予至個體後能夠立即提供活性化合物。
本文所提供之化合物可藉由附接適當官能基來進行修飾以增強所選生物特性，例如靶向特定組織之特性。該等修飾在此項技術中為已知的且包括達成以下目的之修飾：增加穿透至既定生物區(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)中的生物穿透、增加口服可用率、增加溶解度以允許注射投藥、改變代謝，及改變排泄速率。
在一替代性具體實例中，本文所述之化合物可用作供製備化合物之衍生物及/或化學庫之組合化學技術中可利用的平台或架構。化合物之該等衍生物及化合物庫均具有生物活性且適用於鑑別及設計具有特定活性之化合物。適於利用本文所述化合物之組合技術在此項技術中為已知的，如Obrecht,D.及Villalgrodo,J.M.,Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries,Pergamon-Elsevier Science Limited(1998)所例示，且包括諸如「裂解及匯合(split and pool)」或「平行(parallel)」合成技術、固相及溶液相技術，及編碼技術(參見例如Czarnik,A.W.,Curr.Opin.Chem.Bio.,(1997)1,60)。因此，一個具體實例係關於使用本文所述化合物產生衍生物或化學庫之方法，其包含：1)提供包含多個孔之物體；2) 在各孔中提供一或多種經本文所述之方法鑑別之化合物；3)在各孔中提供一或多種其他化學品；4)自各孔分離所得一或多種產物。一替代性具體實例係關於使用本文所述之化合物產生衍生物或化學庫之方法，其包含：1)提供一或多種連接至固體支撐物之本文所述化合物；2)用一或多種其他化學品處理該一或多種連接至固體支撐物的經本文所述方法鑑別之化合物；3)自該固體支撐物分離所得一或多種產物。在上述方法中，可將「標籤(tag)」或標識物(identifier)或標記部分連接至本文所述化合物或其衍生物，及/或將其自本文所述化合物或其衍生物分離，以便於協助追蹤、鑑別或分離所要產物或其中間物。該等部分在此項技術中為已知的。前述方法中所用之化學品可包括例如溶劑、試劑、催化劑、保護基及脫除保護基之試劑，及其類似物。該等化學品之實例為各種合成及保護基化學教科書及其中所參考之論文中出現的化學品。
定義
術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟、氯、溴或碘中任一基團。
術語「烷基(alkyl)」係指可為直鏈或分支鏈且含有指定數目之碳原子的烴鏈。舉例而言，C1-C12烷基表示該基團中可具有1至12(包括1及12)個碳原子。術語「鹵烷基(haloalkyl)」係指一或多個氫原子經鹵基置換之烷基，且包括所有氫均已經鹵基置換之烷基部分(例如全氟烷基)。術語「芳基烷基(arylalkyl)」或「芳烷基(aralkyl)」係指烷基之氫原子經芳基置換之烷基部分。芳烷基包括一個以上氫原子已經芳基置換之基團。「芳基烷基」或「芳烷基」之實例包括苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基、9-茀基、二苯甲基 (benzhydryl)及三苯甲基。
術語「伸烷基(alkylene)」係指二價烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-。
術語「烯基(alkenyl)」係指含有2至12個碳原子且具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴。烯基之實例包括(但不限於)烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。雙鍵之一個碳可視情況為烯基取代基之連接點。術語「炔基(alkynyl)」係指含有2至12個碳原子且以具有一或多個參鍵為特徵之直鏈或分支鏈烴。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、炔丙基及3-己炔基。參鍵之一個碳可視情況為炔基取代基之連接點。
術語「烷基胺基(alkylamino)」及「二烷基胺基(dialkylamino)」分別指-NH(烷基)及-NH(烷基)2基團。術語「芳烷基胺基(aralkylamino)」係指-NH(芳烷基)基團。術語烷基胺基烷基(alkylaminoalkyl)係指(烷基)NH-烷基-基團；術語二烷基胺基烷基(dialkylaminoalkyl)係指(烷基)2N-烷基-基團。術語「烷氧基(alkoxy)」係指-O-烷基。術語「巰基(mercapto)」係指SH基團。術語「硫烷氧基(thioalkoxy)」係指-S-烷基。術語硫芳氧基(thioaryloxy)係指-S-芳基。
術語「芳基(aryl)」係指單環、雙環或三環芳族烴環系統，其中任何能夠取代之環原子均可經取代(例如經一或多個取代基取代)。芳基部分之實例包括(但不限於)苯基、萘基及蒽基。
本文所採用之術語「環烷基(cycloalkyl)」包括具有3至12個碳之環狀、雙環、三環或多環非芳族烴基。任何可取代之環原子均可經取代(例如經一或多個取代基取代)。環烷基可含有稠環或螺環。稠環為共用一個共同碳 原子之環。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環己基、甲基環己基、金剛烷基及降
Figure 107138088-A0202-12-0032-193
基。
術語「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環基團(heterocyclic group)」係指3至14員非芳族環結構(例如3至14員環，更佳為3至7員環)，其環結構包括一至四個獨立地選自O、N及S之雜原子。雜環基或雜環基團可含有稠環或螺環。雜環亦可為多環，其中各基團具有例如5至7個環成員。術語「雜環基」或「雜環基團」包括飽和及部分飽和雜環基結構。術語「雜芳基(heteroaryl)」係指5至14員(亦即，5至8員單環、8至12員雙環或11至14員三環)芳族環系統，其具有1至3個環雜原子(若為單環)、1至6個環雜原子(若為雙環)或1至9個環雜原子(若為三環)，該等環雜原子獨立地選自O、N及S(例如，若為單環、雙環或三環，則分別具有1至3個、1至6個或1至9個N、O或S環雜原子)。任何可取代之環原子均可經取代(例如經一或多個取代基取代)。雜環基及雜芳基包括例如噻吩、噻嗯、呋喃、哌喃、異苯并呋喃、
Figure 107138088-A0202-12-0032-194
烯、二苯并哌喃、啡
Figure 107138088-A0202-12-0032-381
噻、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異
Figure 107138088-A0202-12-0032-196
唑、吡啶、吡
Figure 107138088-A0202-12-0032-197
、嘧啶、嗒
Figure 107138088-A0202-12-0032-198
、吲哚
Figure 107138088-A0202-12-0032-199
、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹
Figure 107138088-A0202-12-0032-200
、異喹啉、喹啉、酞
Figure 107138088-A0202-12-0032-201
、
Figure 107138088-A0202-12-0032-202
啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩
Figure 107138088-A0202-12-0032-203
、啡砷
Figure 107138088-A0202-12-0032-204
、啡噻
Figure 107138088-A0202-12-0032-205
、呋呫、啡
Figure 107138088-A0202-12-0032-206
、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、
Figure 107138088-A0202-12-0032-207
唑、哌啶、哌
Figure 107138088-A0202-12-0032-208
、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮)、磺內醯胺(sultam)、磺內酯及其類似物。雜環或雜芳基環之一或多個位置可經本文所述之取代基取代，該等取代基為例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞 膦酸酯基、羰基、羧基、矽烷基、醚基、烷硫基、磺醯基、酮基、醛基、酯基、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN或其類似基團。
本文所用之術語「雜環基烷基(heterocyclylalkyl)」係指經雜環基團取代之烷基。
術語「環烯基(cycloalkenyl)」係指具有5至12個碳、較佳5至8個碳之部分不飽和之非芳族單環、雙環或三環烴基。不飽和碳可視情況為環烯基取代基之連接點。任何可取代之環原子均可經取代(例如經一或多個取代基取代)。環烯基可含有稠環或螺環。稠環為共用一個共同碳原子之環。環烯基部分之實例包括(但不限於)環己烯基、環己二烯基或降
Figure 107138088-A0202-12-0033-209
烯基。
術語「雜環烯基(heterocycloalkenyl)」係指部分飽和之非芳族5至10員單環、8至12員雙環或11至14員三環環系統，其具有1至3個雜原子(若為單環)、1至6個雜原子(若為雙環)或1至9個雜原子(若為三環)，該等雜原子獨立地選自O、N及S(例如，若為單環、雙環或三環，則分別具有1至3個、1至6個或1至9個N、O或S環雜原子)。不飽和碳或雜原子可視情況為雜環烯基取代基之連接點。任何可取代之環原子均可經取代(例如經一或多個取代基取代)。雜環烯基可含有稠環。稠環為共用一個共同碳原子之環。雜環烯基之實例包括(但不限於)四氫吡啶基及二氫哌喃基。
本文所用之術語「雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。本文所提供之化合物的環雜原子包括N-O、S(O)及S(O)2。
術語「側氧基(oxo)」係指當連接於碳時形成羰基、當連接於氮時形成N-氧化物，及當連接於硫時形成亞碸或碸的氧原子。
術語「醯基(acyl)」係指烷基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜環基羰基或雜芳基羰基取代基，其中任一者可經進一步取代(例如經一或多個取代基取代)。
術語「取代基(substituent)」係指「取代」烷基、環烷基、烯基、炔基、雜環基、雜環烯基、環烯基、芳基或雜芳基上任何可取代之原子的基團。任何可取代原子均可經取代。除非另作規定，否則該等取代基包括(但不限於)烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直鏈或分支鏈烷基)、環烷基、鹵烷基(例如全氟烷基，諸如CF3)、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基、烯基、炔基、環烯基、雜環烯基、烷氧基、鹵烷氧基(例如全氟烷氧基，諸如OCF3)、鹵基、羥基、羧基、羧酸酯基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、SO3H、硫酸酯基、磷酸酯基、亞甲二氧基(-O-CH2-O-，其中氧連接至鄰位原子)、伸乙二氧基、側氧基(不是雜芳基上之取代基)、硫酮基(例如C=S)(不是雜芳基上之取代基)、亞胺基(烷基亞胺基、芳基亞胺基、芳烷基亞胺基)、S(O)n烷基(其中n為0至2)、S(O)n芳基(其中n為0至2)、S(O)n雜芳基(其中n為0至2)、S(O)n雜環基(其中n為0至2)、胺(單-/二-烷基胺、環烷基胺、芳烷基胺、雜芳烷基胺、芳基胺、雜芳基胺及其組合)、酯(烷基酯、芳烷基酯、雜芳烷基酯、芳基酯、雜芳基酯)、醯胺(單-、二-烷基醯胺、芳烷基醯胺、雜芳烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺及其組合)、磺醯胺(單-、二-烷基磺醯胺、芳烷基磺醯胺、雜芳烷基磺醯胺及其組合)。在一態樣中，基團上之取代基獨立地為任一單一前述取代基，或前述取代基之任何子組。在另一態樣中，取代基自身可經任一上述取代基取代。
術語「選擇性(selective)」意謂對PKM2之調節(例如活化)為PKM1的至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍或10倍。
本文所用之術語「活化劑(activator)」意謂(顯著地)增強丙酮酸激酶(例如PKM2)之活性或使丙酮酸激酶(例如PKM2)之活性增強至程度高於PKM2之基礎活性程度的藥劑。舉例而言，活化劑可模擬天然配位體(例如FBP)所產生之效應。本文所提供之化合物所產生之活化劑效應程度可與天然配位體所產生之活化效應程度相同，或比其高或比其低，但所產生之效應為相同類型。可評估本文所提供之化合物，藉由直接或間接量測受到該化合物作用時丙酮酸激酶的活性來判定該化合物是否為活化劑。可例如相對於對照物質來量測本文所提供之化合物的活性。在一些情況下，針對PKM2之活化來量測測試化合物之活性。可例如藉由監測諸如ATP或NADH之受質的濃度來量測PKM2之活性。
縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分別表示甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺醯基、九氟丁烷磺醯基、對甲苯磺醯基及甲烷磺醯基。一般熟習此項技術之有機化學工作者所利用之縮寫的更詳盡清單見於第一期有機化學期刊(Journal of Organic Chemistry)各卷中；此清單典型地以題為縮寫標準清單(Standard List of Abbreviations)之表格形式呈現。該清單中所含之縮寫及一般熟習此項技術之有機化學工作者所利用之所有縮寫均以引用的方式併入本文中。
評估化合物之方法
可由此項技術中已知之方法評估本文所述之化合物調節PKM2(例如活化PKM2)的能力。例示性方法包括使化合物與以細胞為主之分析接觸，該 分析可對調節(例如活化)PKM2之能力進行評估。舉例而言，可使候選化合物與細胞接觸且量測氧消耗量或乳酸產量。亦可使用細胞磷酸烯醇丙酮酸之變化、磷酸甘油之變化、核糖或去氧核糖之變化、脂質合成之變化，或葡萄糖轉化成脂質或核酸或胺基酸或蛋白質之變化，評估化合物調節PKM2(例如活化PKM2)之能力。評估亦可包括量測丙酮酸之變化，或測定粒線體膜電位之改變，例如，如藉由螢光電位測定染料(fluorescent potentiometric dye)量測。
用於篩選/測試方法中之PKM1及PKM2可由此項技術中已知用於表現重組蛋白之任何方法產生。舉例而言，可將編碼所要多肽之核酸引入各種細胞類型或無細胞系統中以進行表現。可產生真核(例如COS、HEK293T、CHO及NIH細胞株)及原核(例如大腸桿菌)表現系統，其中將PKM序列引入質體或其他載體中，接著使用該質體或載體轉形活細胞。將PKM cDNA含有完整開放閱讀框架或其生物活性片段之構築體以正確定向方式插入表現質體中，且可用於蛋白質表現。原核及真核表現系統使得能表現及回收PKM蛋白共價鍵聯至胺基端或羧基端側上之標籤分子(此有助於鑑別及/或純化)的融合蛋白。可使用之標籤的實例包括六組胺酸、HA、FLAG及c-myc抗原決定基標籤。可對在PKM蛋白質與標籤分子之間的酶促裂解或化學裂解位點進行工程改造以便能在純化之後移除該標籤。
可藉由例如監測反應混合物中所存在之受質(例如ATP或NADH)的濃度來量測篩選/測試分析中所量測之PKM酶的活性。由丙酮酸激酶之酶促活性產生之丙酮酸經乳酸去氫酶轉化成乳酸，此需要消耗NADH(NADH→NAD+)。因此，可經由例如螢光分析監測NADH之消耗，間接量測PKM2 之活性。另外，由於在磷酸烯醇丙酮酸轉化成丙酮酸時會產生ATP，故可藉由量測ATP之產生，直接監測PKM2酶之活性。監測反應混合物中受質之量的方法包括例如吸光度、螢光、拉曼散射(Raman scattering)、磷光、冷光、螢光素酶分析及放射性。
篩選程序需要反應混合物中存在特定組分。分析中所利用之組分包括例如二磷酸核苷(例如ADP)、磷酸烯醇丙酮酸、NADH、乳酸去氫酶、FBP、還原劑(例如二硫蘇糖醇)、清潔劑(例如Brij 35)、甘油及溶劑(例如DMSO)。例示性反應條件見表1。
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適用作PKM2活化劑之化合物為使在FBP不存在時所展示的PKM2酶之特異性及活化程度比在FBP存在時高10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%的化合物。此外，可在磷酸酪胺酸肽存在或不存在下評估化合物。磷酸酪胺酸肽結合於PKM2將導致FBP自PKM2解離且使PKM2自活性四聚體形式變成非活性形式之構形改變。結合於PKM2且將該酶鎖定於 活性構形(甚至在磷酸酪胺酸肽存在下)之化合物會導致喪失對PKM2之異位控制，而該異位控制為將來自醣解作用之生物化學中間物轉向生物合成其他中間物所必需的。此舉繼而將抑制癌細胞、活化之免疫細胞以及脂肪細胞之生長。
治療方法
在一具體實例中，提供治療或預防本文所述(例如治療)之疾病、病狀或病症的方法，其包含投予本文所述化合物(例如式(I)、(I-a)、(II)或圖1之化合物)、本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽或包含本文所述化合物之醫藥組成物。
可將本文所述之化合物及組成物投予至例如試管內或活體外培養之細胞，或例如活體內投予至個體，以治療、預防及/或診斷多種病症，包括下文所述之病症。
本文所用之術語「治療(treat/treatment)」定義為將化合物單獨或與第二化合物組合施用於或投予至個體(例如患者)，或將化合物施用於或投予至自個體(例如患者)分離之組織或細胞(例如細胞株)，該個體患有病症(例如本文所述之病症)、具有病症之症狀或有患病傾向，且施用或投予化合物之目的在於治癒、醫治、減輕、緩解、改變、補救、改善、改良或影響病症、病症之一或多種症狀或患病傾向(例如預防病症之至少一種症狀，或延緩病症之至少一種症狀之發作)。
本文所用之化合物有效治療病症之量或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指化合物在以單次或多次劑量投予至個體後對於治療細胞，或治癒、減輕、緩解或改良患有病症之個體的有效性超過未進行該治 療時所預期之結果的量。
本文所用之化合物有效預防病症之量或化合物之「預防有效量(prophylactically effective amount)」係指在以單次或多次劑量投予至個體後，有效預防或延緩病症或該病症之症狀發作或復發情況出現的量。
本文所用之術語「個體(subject)」欲包括人類及非人類動物。例示性人類個體包括患有病症(例如本文所述病症)之人類患者，或正常個體。術語「非人類動物(non-human animal)」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬行動物)，及哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、家養動物及/或適用於農業之動物，例如綿羊、狗、貓、乳牛、豬等。
贅生性病症
本文所述之化合物或組成物可用於治療贅生性病症。「贅生性病症(neoplastic disorder)」是以細胞具有自主生長或複製能力為特徵之疾病或病症，例如增殖性細胞生長為特徵之異常病況或病狀。例示性贅生性病症包括：癌瘤、肉瘤、轉移性病症(例如起源於前列腺、結腸、肺、乳房及肝之腫瘤)、造血贅生性病症(例如白血病)、轉移性腫瘤。常見癌症包括：乳癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌及胰腺癌。利用化合物治療可以有效改善贅生性病症之至少一種症狀(例如細胞增殖減少、腫瘤質量減小等)的量進行。
所揭示之方法適用於預防及治療癌症，包括例如固態腫瘤、軟組織腫瘤及其轉移。所揭示之方法亦適用於治療非固態癌症。例示性固態腫瘤包括各種器官系統之惡性腫瘤(例如肉瘤、腺癌及癌瘤)，諸如肺、乳房、淋巴、胃腸道(例如結腸)及泌尿生殖道(例如腎、尿道上皮或睪丸腫瘤)、 咽、前列腺及卵巢之惡性腫瘤。例示性腺癌包括結腸直腸癌、腎細胞癌、肝癌、非小細胞肺癌及小腸癌。
其他例示性癌症包括：成人急性淋巴母細胞白血病；兒童急性淋巴母細胞白血病；成人急性骨髓白血病；腎上腺皮質癌；兒童腎上腺皮質癌；AIDS相關性淋巴瘤；AIDS相關性惡性腫瘤；肛門癌；兒童小腦星形細胞瘤；兒童大腦星形細胞瘤；肝外膽管癌；膀胱癌；兒童膀胱癌；骨癌，骨肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤；兒童腦幹神經膠質瘤；成人腦腫瘤；腦腫瘤，兒童腦幹神經膠質瘤；腦腫瘤，兒童小腦星形細胞瘤；腦腫瘤，兒童大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤；腦腫瘤，兒童室管膜瘤；腦腫瘤，兒童神經管母細胞瘤；腦腫瘤，兒童幕上原始神經外胚層瘤；腦腫瘤，兒童視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤；兒童(其他)腦腫瘤；乳癌；乳癌伴有妊娠；兒童乳癌；男性乳癌；兒童支氣管腺瘤/類癌；兒童類癌瘤；胃腸類癌瘤；腎上腺皮質癌；胰島細胞癌；原發灶不明癌瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；兒童小腦星形細胞瘤；兒童大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤；子宮頸癌；兒童癌症；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；慢性骨髓增生病症；腱鞘透明細胞肉瘤；結腸癌；兒童結腸直腸癌；皮膚T細胞淋巴瘤；子宮內膜癌；兒童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食道癌；兒童食道癌；尤文氏家族腫瘤(Ewing's Family of Tumor)；兒童顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；肝外膽管癌；眼癌，眼內黑色素瘤；眼癌，視網膜母細胞瘤；膽囊癌；胃癌；兒童胃癌；胃腸類癌瘤；兒童顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；卵巢生殖細胞腫瘤；妊娠滋養細胞腫瘤；兒童腦幹神經膠質瘤；兒童視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤；毛細胞白血病；頭頸癌；成人(原發 性)肝細胞(肝)癌；兒童(原發性)肝細胞(肝)癌；成人霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)；兒童霍奇金氏淋巴瘤；妊娠期霍奇金氏淋巴瘤；下嚥癌；兒童下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤；眼內黑色素瘤；胰島細胞癌(內分泌胰腺癌)；卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma)；腎癌；喉癌；兒童喉癌；成人急性淋巴母細胞白血病；兒童急性淋巴母細胞白血病；成人急性骨髓白血病；兒童急性骨髓白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；毛細胞白血病；唇及口腔癌；成人(原發性)肝癌；兒童(原發性)肝癌；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；成人急性淋巴母細胞白血病；兒童急性淋巴母細胞白血病；慢性淋巴球性白血病；AIDS相關性淋巴瘤；中樞神經系統(原發性)淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；成人霍奇金氏淋巴瘤；兒童霍奇金氏淋巴瘤；妊娠期霍奇金氏淋巴瘤；成人非霍奇金氏淋巴瘤；兒童非霍奇金氏淋巴瘤；妊娠期非霍奇金氏淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)；男性乳癌；成人惡性間皮瘤；兒童惡性間皮瘤；惡性胸腺瘤；兒童神經管母細胞瘤；黑色素瘤；眼內黑色素瘤；梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)；惡性間皮瘤；原發灶不明轉移性頸部鱗狀細胞癌；兒童多發性內分泌贅瘤症候群；多發性骨髓瘤/漿細胞瘤形成；蕈樣真菌病；骨髓發育不良症候群；慢性骨髓性白血病；兒童急性骨髓白血病；多發性骨髓瘤；慢性骨髓增生病症；鼻腔及副鼻竇癌；鼻咽癌；兒童鼻咽癌；神經母細胞瘤；成人非霍奇金氏淋巴瘤；兒童非霍奇金氏淋巴瘤；妊娠期非霍奇金氏淋巴瘤；非小細胞肺癌；兒童口癌；口腔及唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨骼惡性纖維組織細胞瘤；兒童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖細 胞腫瘤；卵巢低度惡性潛能腫瘤；胰腺癌；兒童胰腺癌；胰島細胞胰腺癌；副鼻竇及鼻腔癌；副甲狀腺癌；陰莖癌；嗜鉻細胞瘤；兒童松果體及幕上原始神經外胚層瘤；垂體腫瘤；漿細胞瘤形成/多發性骨髓瘤；胸膜肺母細胞瘤；妊娠伴有乳癌；妊娠伴有霍奇金氏淋巴瘤；妊娠伴有非霍奇金氏淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；成人原發性肝癌；兒童原發性肝癌；前列腺癌；直腸癌；腎細胞(腎)癌；兒童腎細胞癌；腎盂及輸尿管移行細胞癌；視網膜母細胞瘤；兒童橫紋肌肉瘤；唾液腺癌；兒童唾液腺癌；肉瘤，尤文氏家族腫瘤；卡波西氏肉瘤；肉瘤(骨肉瘤)/骨骼惡性纖維組織細胞瘤；肉瘤，兒童橫紋肌肉瘤；成人軟組織肉瘤；兒童軟組織肉瘤；塞澤裏症候群(Sezary Syndrome)；皮膚癌；兒童皮膚癌；皮膚癌(黑色素瘤)；梅克爾細胞皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；成人軟組織肉瘤；兒童軟組織肉瘤；原發灶不明轉移性頸部鱗狀細胞癌；胃癌；兒童胃癌；兒童幕上原始神經外胚層瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；睪丸癌；兒童胸腺瘤；惡性胸腺瘤；甲狀腺癌；兒童甲狀腺癌；腎盂及輸尿管移行細胞癌；妊娠滋養細胞腫瘤；兒童原發部位不明癌症；罕見兒童癌症；輸尿管及腎盂移行細胞癌；尿道癌；子宮肉瘤；陰道癌；兒童視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤；陰門癌；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；及威爾姆氏腫瘤(Wilms' Tumor)。前述癌症之轉移亦可根據本文所述之方法進行治療或預防。
癌症組合療法
在一些具體實例中，將本文所述之化合物與一或多種其他癌症治療法一起投予。例示性癌症治療法包括例如：化學療法、靶向療法(諸如抗體療法)、免疫療法及激素療法。此等治療法各自之實例提供如下。
化學療法
在一些具體實例中，將本文所述之化合物與一或多種化學療法一起投予。化學療法是用可破壞癌細胞之藥物治療癌症。「化學療法(chemotherapy)」通常係指一般會影響快速分裂之細胞之細胞毒性藥物，與靶向療法形成對比。化學療法藥物以各種可能的方式干擾細胞分裂，例如干擾DNA複製或新形成之染色體之分離。大多數化學療法形式靶向所有快速分裂之細胞且對癌細胞不具特異性，不過一定程度之特異性可能源於許多癌細胞不能修復DNA損傷，而正常細胞一般可以。
癌症療法中所用之化學治療劑的實例包括例如抗代謝物(例如葉酸、嘌呤及嘧啶衍生物)及烷基化劑(例如氮芥(nitrogen mustard)、亞硝基脲、鉑、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、紡綞體抑制劑(spindle poison)、細胞毒性劑、拓撲異構酶抑制劑等)。例示性藥劑包括阿克拉黴素(Aclarubicin)、放射菌素(Actinomycin)、阿利維甲酸(Alitretinon)、六甲蜜胺(Altretamine)、胺基喋呤(Aminopterin)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿曲生坦(Atrasentan)、貝洛替康(Belotecan)、貝瑟羅汀(Bexarotene)、苯達莫司汀(endamustine)、博萊黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜樹鹼(Camptothecin)、卡培他濱(Capecitabine)、卡鉑(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司汀(Carmustine)、塞內昔布(Celecoxib)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、恩比興(Chlormethine)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、克羅拉濱(Clofarabine)、克裏沙坦帕(Crisantaspase)、環磷 醯胺、阿糖胞苷(Cytarabine)、氮烯唑胺(Dacarbazine)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、地西他濱(Decitabine)、秋水仙胺(Demecolcine)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、乙丙昔羅(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依託格魯(Etoglucid)、依託泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他濱(Gemcitabine)、格立得植入劑(Gliadel implant)、胺甲醯基脲(Hydroxycarbamide)、羥基脲(Hydroxyurea)、黃膽素(Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉洛他賽(Larotaxel)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、脂質體阿黴素(Liposomal doxorubicin)、脂質體道諾黴素(Liposomal daunorubicin)、氯尼達明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、硫蒽酮(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、馬索羅酚(Masoprocol)、美法侖(Melphalan)、頸基嘌呤、美司鈉(Mesna)、甲胺喋呤(Methotrexate)、胺基乙醯丙酸甲酯、二溴甘露醇(Mitobronitol)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、絲裂黴素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈達鉑(Nedaplatin)、尼莫司汀(Nimustine)、奧利默森(Oblimersen)、奧馬他星(Omacetaxine)、歐塔紫杉醇(Ortataxel)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、培門冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、噴妥司汀(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹杉群(Pixantrone)、普卡黴素(Plicamycin)、卟吩姆鈉(Porfimer sodium)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、丙卡巴肼 (Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、魯比替康(Rubitecan)、沙帕他濱(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、腺病毒載體定位碼基因注射劑(Sitimagene ceradenovec)、沙鉑(Satraplatin)、鏈脲佐菌素(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、喃氟啶-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫卟吩(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊甙(Teniposide)、特賽紫杉醇(Tesetaxel)、睪內酯(Testolactone)、四硝酸酯、噻替哌(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurin)、硫鳥嘌呤(Tioguanine)、替比伐尼(Tipifarnib)、拓朴替康(Topotecan)、曲貝替定(Trabectedin)、三亞胺醌(Triaziquone)、三伸乙基三聚氰胺、曲鉑(Triplatin)、維甲酸(Tretinoin)、曲奧舒凡(Treosulfan)、曲洛磷胺(Trofosfamide)、烏拉莫司汀(Uramustine)、戊柔比星(Valrubicin)、維替泊芬(Verteporfin)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春氟寧(Vinflunine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、伏立諾他(Vorinostat)、佐柔比星(Zorubicin)，及本文所述之其他細胞抑制劑或細胞毒性劑。
由於一些藥物一起投予之作用比單獨投予高，故常常同時給予兩種或兩種以上藥物。兩種或兩種以上化學治療劑常以組合化學療法之形式使用。在一些具體實例中，化學治療劑(包括組合化學療法)可與本文所述之化合物組合使用。
靶向療法
在一些具體實例中，將本文所述之化合物與一或多種靶向療法一起投予。靶向療法等同於使用對癌細胞之失調蛋白質具特異性的藥劑。小分子靶向治療藥物一般為癌細胞內發生突變、過度表現或在其他方面較為關鍵 之蛋白質上之酶結構域的抑制劑。主要實例為酪胺酸激酶抑制劑，諸如阿西替尼(Axitinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、司馬沙尼(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)及凡德他尼(Vandetanib)；以及週期素依賴性激酶抑制劑，諸如阿沃西貝(Alvocidib)及賽利西貝(Seliciclib)。單株抗體療法為另一策略，其中治療劑為特異性結合癌細胞表面上之蛋白質的抗體。實例包括典型地用於乳癌中之抗HER2/neu抗體曲妥珠單抗(trastuzumab，HERCEPTIN®)，及典型地用於多種B細胞惡性腫瘤中之抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)及托西莫單抗(Tositumomab)。其他例示性抗體包括西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、曲妥珠單抗、阿侖單抗(Alemtuzumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、依決洛單抗(Edrecolomab)及吉妥珠單抗(Gemtuzumab)。例示性融合蛋白包括阿柏西普(Aflibercept)及地尼介白素(Denileukin diftitox)。在一些具體實例中，靶向療法可與本文所述之化合物組合使用。
靶向療法亦可涉及作為「導歸器(homing device)」之小肽，其可結合於細胞表面受體，或結合於腫瘤周圍受影響之細胞外基質。若連接至此等肽(例如RGD)之放射性核種在癌細胞附近衰變，則該核種最終將殺死該細胞。該療法之實例包括BEXXAR®。
免疫療法
在一些具體實例中，將本文所述之化合物與一或多種免疫療法一起投予。癌症之免疫療法係指一大組設計用以誘導患者之自身免疫系統對抗腫 瘤的治療策略。當前用於產生針對腫瘤之免疫反應的方法包括針對淺表性膀胱癌之膀胱內BCG免疫療法，及使用干擾素及其他細胞激素在腎細胞癌及黑色素瘤患者體內誘導免疫反應。
同種異體造血幹細胞移植可視為免疫療法之一種形式，因為供體之免疫細胞常常會以移植物抗腫瘤效應(graft-versus-tumor effect)攻擊腫瘤。在一些具體實例中，免疫治療劑可與本文所述之化合物組合使用。
激素療法
在一些具體實例中，將本文所述之化合物與一或多種激素療法一起投予。一些癌症之生長可藉由提供或阻斷某些激素來進行抑制。常見的激素敏感性腫瘤之實例包括某些類型之乳癌及前列腺癌。移除或阻斷雌激素或睪固酮常為一種重要的附加治療法。在某些癌症中，投予激素促效劑(諸如助孕素)可具有治療益處。在一些具體實例中，激素治療劑可與本文所述之化合物組合使用。
肥胖症及脂肪病症
本文所述之化合物或組成物可用於治療或預防例如人類個體(例如兒童或成人個體)之肥胖症。「肥胖症(obesity)」係指個體之身體質量指數大於或等於30之病狀。本文所述之許多化合物可用於治療或預防體重過重之病狀。「體重過重(over-weight)」係指個體之身體質量指數大於或等於25.0之病狀。身體質量指數(BMI)及其他定義係根據「NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults」(1998)所述。利用化合物治療可以有效地使個體體重改變例如至少2%、5%、7%、10%、12%、15%、20%、25%、30%、25%、40%、45%、50% 或55%之量進行。利用化合物治療可以將個體之身體質量指數有效降至例如小於30、28、27、25、22、20或18之量進行。化合物可用於治療或預防異常或不當體重增加、代謝率或脂肪沈積，例如厭食症、貪食症、肥胖症、糖尿病或高脂血症(例如三酸甘油酯較高及/或膽固醇較高)，以及脂肪或脂質代謝病症。
可投予本文所述之化合物或組成物以治療與普-威二氏症候群(Prader-Willi Syndrome，PWS)相關之肥胖症。PWS為與肥胖症(例如病態肥胖症)相關之遺傳病症。
本文所述之化合物或組成物可用於減少體脂肪、防止體脂肪增多、降低膽固醇(例如總膽固醇，及/或總膽固醇與HDL膽固醇之比率)，及/或減低患有PWS相關性肥胖症之個體的食慾，及/或減輕諸如糖尿病、心血管疾病及中風之共存疾病(comorbidity)。
組成物及投藥途徑
本文所敍述之組成物包括本文所敍述之化合物(例如本文所述之化合物)以及其他治療劑(若存在)，該等化合物及其他治療劑之量有效達成對疾病或疾病症狀(包括本文所述者)之調節。
術語「醫藥上可接受之載劑或佐劑(pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant)」係指可與本文所提供之化合物一起投予至患者且不會破壞該化合物之藥理活性且當以足以傳遞該化合物之治療量的劑量投予時無毒的載劑或佐劑。
可用於本文所提供之醫藥組成物中的醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥 物傳遞系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；醫藥劑型中所用之界面活性劑，諸如Tween或其他類似的聚合傳遞基質；血清蛋白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素基物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；及羊毛脂。亦宜使用環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學修飾之衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他經增溶之衍生物)增強本文所述各式之化合物的傳遞。
本文所提供之醫藥組成物可經口、非經腸胃、經由吸入型噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式儲集器投予，較佳經口投予或經注射投予。本文所提供之醫藥組成物可含有任何習知無毒的醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些狀況下，可用醫藥上可接受之酸、鹼或緩衝液調整調配物之pH值，以增強所調配之化合物或其傳遞形式的穩定性。本文所用之術語非經腸胃包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
醫藥組成物可呈無菌可注射製劑之形式，例如呈無菌可注射水性或油性懸浮液。可根據此項技術中已知之技術，使用適合之分散劑或濕潤劑(諸如Tween 80)及懸浮劑來調配此懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸胃可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3- 丁二醇中之溶液。可採用之可接受的媒劑及溶劑中有甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油類慣常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備注射劑，醫藥上可接受之天然油類，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化型式亦適用。此等油溶液或懸浮液亦可含有調配醫藥上可接受之劑型(諸如乳液及或懸浮液)時常用之長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似分散劑。製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型時常用之其他常用界面活性劑(諸如Tween或Span)及/或其他類似的乳化劑或生體可用率增強劑亦可用於達成調配目的。
本文所提供之醫藥組成物可以任何口服可接受之劑型經口投予，該劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。在口服錠劑之情況下，常用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於經口投予膠囊形式，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口投予水性懸浮液及/或乳液時，可將活性成分懸浮或溶解於油相中，與乳化劑及/或懸浮劑組合。必要時，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
本文所提供之醫藥組成物亦可以供直腸投藥之栓劑形式投予。此等組成物可藉由將本文所提供之化合物與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，而在直腸溫度下為液體且由此會在直腸中熔融，釋放出活性組分。該等物質包括(但不限於)可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
當所要治療涉及局部施用易於到達之區域或器官時，局部投予本文所提供之醫藥組成物將適用。對於局部施用於皮膚，醫藥組成物應以含有懸浮或溶解於載劑中之活性成分的適合軟膏調配而成。供局部投予本文所提供之化合物用的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化臘及水。或者，可用含有懸浮或溶解於載劑中之活性化合物的適合洗劑或乳膏與適合乳化劑調配醫藥組成物。適合之載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、十六十八醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本文所提供之醫藥組成物亦可經由直腸栓劑調配物或以適合之灌腸調配物形式局部施用於下腸道。亦包括局部經皮貼片。
本文所提供之醫藥組成物可經鼻用氣霧劑或吸入投予。該等組成物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備而成，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生體可用率之吸收促進劑、氟碳化合物及/或此項技術中已知之其他增溶劑或分散劑，於鹽水中製備成溶液。
當本文所提供之組成物包含本文所述各式之化合物與一或多種其他治療劑或預防劑之組合時，化合物與其他藥劑之劑量均應為單藥療法方案中通常投予之劑量的約1%至100%，且更佳為約5%至95%。該等其他藥劑可作為多劑量方案之一部分，與本文所提供之化合物分別投予。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本文所提供之化合物一起混合於單一組成物中。
本文所述之化合物可例如經靜脈內、動脈內、真皮下、腹膜內、肌肉內或皮下注射投予；或經口、經頰、經鼻、經黏膜、局部、以眼用製劑形 式或經吸入投予，其劑量在每公斤體重約0.5毫克至約100毫克之範圍內，或者，劑量介於1毫克/劑與1000毫克/劑之間，每4小時至120小時投予，或根據特定藥物之要求投藥。本文中之方法涵蓋投予有效量之化合物或化合物組成物以達成所要或規定的作用。典型地，本文所提供之醫藥組成物將每天投予約1次至約6次，或者，以連續輸注形式投予。該投藥可用作長期或短期療法。可與載劑物質組合製成單一劑型之活性成分的量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。典型製劑將含有約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，該等製劑含有約20%至約80%活性化合物。
可能需要低於或高於上文所列之劑量。針對任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性；年齡；體重；一般健康狀況；性別；飲食；投藥時間；排泄速率；藥物組合；疾病、病狀或症狀之嚴重程度及病程；患者患上疾病、病狀或症狀之傾向，及治療醫師之判斷。
一旦患者之病狀得到改良，必要時，即可投予本文所提供之化合物、組成物或組合的維持劑量。隨後，可依症狀酌情減少投藥劑量或頻率或兩者，達到當症狀已減輕至所要程度時保持得到改良之病狀之程度。然而，當疾病症狀出現任何復發時，患者可能需要長期間歇性治療。
患者選擇與監測
本文所述之化合物可調節PKM2。因此，可由以下方式選擇使用本文所述之化合物進行治療之患者及/或個體：首先評估患者及/或個體以判定個體是否需要調節PKM2，且若判定個體需要調節PKM2，則向該個體投予本文所述之化合物。
可使用此項技術中已知之方法，例如藉由量測患者體內PKM2之存在及/或活性，將個體評估為需要調節PKM2。在一些具體實例中，在癌症中評估PKM2之活性及/或含量。
可監測接受本文所述化合物之患者的例如病狀之改良及/或不良作用。可例如藉由監測癌症(例如腫瘤)之生長、不生長或消退來評估患者病狀之改良。在一些具體實例中，使用放射分析或評估溶血參數來評估患者。
實施例
實施例1. PKM2分析
程序：
˙以反應緩衝液稀釋PKM2儲備酶溶液。
˙首先將2μL化合物添加至各孔中，且接著添加180μL反應混合物。
˙在4℃下將反應混合物與化合物(無ADP)一起培育30分鐘。
˙將培養盤再平衡至室溫，隨後添加20μL ADP以引發反應。
˙以在室溫(25℃)及340nm波長下吸光度之變化來量測反應進程。
反應混合物：於反應緩衝液中之PKM2(50奈克/孔)、ADP(0.7mM)、PEP(0.15mM)、NADH(180μM)、LDH(2個單位)。
反應緩衝液：100mM KCl、50mM Tris(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.03% BSA。
實施例2：化合物及其製備
流程2：
Figure 107138088-A0202-12-0054-1364
化合物1之一般程序：向4-溴酚(5.0，0.0289mol，1當量)於DMF(50mL))中之溶液中添加碳酸鉀(9.970g，0.0722mol，2.5當量)，接著添加碘乙烷(4.70ml，0.0578mol，2當量)，且攪拌隔夜。藉由TLC監測反應進程。起始物質完全反應後，用水(25mL)中止反應混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(40ml)溶液洗滌合併之有機層。將乙酸乙酯層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(9：1，乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，獲得化合物1(5.0g，86.2%)。MS(201.06)202.1(M+1)。
化合物2之一般程序：將化合物1(2.00g，0.0099mol，1當量)饋入兩頸燒瓶中。在-10℃下，經10分鐘緩慢添加氯磺酸(25mL，0.358mol，36當量)。在相同溫度下攪拌所得混合物10分鐘。起始物質完全反應後，將反應混合物倒入冰冷的水(100mL)中且用乙酸乙酯萃取。用H2O洗滌 有機層，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由管柱純化(60-120目矽膠，5%乙酸乙酯-己烷)獲得呈固體之所要產物2(3g，43.3%)。
化合物3之一般程序：在0℃下，向4-胺基苯甲酸乙酯(300mg，1.81mmol，1當量)於1：1之DCM/吡啶(5mL/5mL)混合物中之溶液中添加5-溴-2-乙氧基苯-1-磺醯氯(化合物2，654mg，2.17mmol，1.2當量)於DCM(5mL/5mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應完成後，用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。接著依序用二乙醚及正己烷洗滌粗產物且乾燥，得到呈灰白色(off white)固體狀之化合物3(0.600g，77%)。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6)1.30(t,3H),1.58(t,3H),4.20-4.40(m,4H),6.82(d,1H),7.10-7.20(m,2H),7.56-7.60(dd,1H),7.90-8.00(m,3H)。
化合物4之一般程序：將4-(5-溴-2-乙氧基苯磺醯胺基)苯甲酸乙酯(化合物3，600mg，0.0014mol，1當量)饋入THF-H2O(1：1，30mL/30mL)中。接著將LiOH‧H2O(0.293g，0.007mol，5當量)添加至上述反應混合物中且在回流下攪拌隔夜。起始物質完全反應後，減壓移除溶劑，獲得粗產物。用乙酸乙酯洗滌粗產物。用檸檬酸酸化水層(pH=4)且再用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。用己烷進一步洗滌所得酸，得到純化合物4(0.500g，89%)。
MS(400.24)397.9(M-2峰，負離子模式)；1H NMR(200MHz,DMSO-d6)1.20(t,3H),4.18(q,2H),7.10(d,1H),7.10-7.20(d,3H),7.60-8.0(m,4H),10.6(s,1H),12.6(bs,1H)。
化合物7之一般程序：在0℃下，向4-(5-溴-2-乙氧基苯磺醯胺基)苯甲 酸(化合物4，0.300g，0.00074mol，1當量)於DMF(25mL)中之溶液中添加EDCI(0.157g，0.00082mol，1.1當量)、HOBt(0.126g，0.00082mol，1.1當量)及DIPEA(0.48mL，0.0026mol，3.5當量)，且攪拌15分鐘。接著在0℃下添加1-2-(甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0056-210
(化合物6，0.171g，0.00074mol，1當量)之溶液，且隨後在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，添加水(30mL)且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。將粗產物溶解於EtOAc中且向其中添加戊烷，得到經過濾並乾燥呈白色固體之化合物7(200mg，產率46.5%)。
Figure 107138088-A0202-12-0056-1365
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1.30(t,3H),2.80-3.0(bs,4H),3.30-3.60(bm,4H),3.78(s,3H),4.20(q,2H),6.80-7.00(m,4H),7.10-7.20(m,3H),7.30-7.34(d,2H),7.70-7.75(dd,1H),7.80(d,1H),10.35(s,1H)；MS 574.0；MS基峰在574.0處；HPLC純度97.80%。
合成化合物6：
流程3：
Figure 107138088-A0202-12-0057-1366
化合物5之一般程序：在兩頸圓底燒瓶中，在N2氛圍下，將哌
Figure 107138088-A0202-12-0057-211
-1-羧酸第三丁酯(4.97g，0.0267mol，1當量)、2-溴苯甲醚(5.0g，0.0267mol，1當量)及CS2CO3(21.7g，0.0668mol，2.5當量)裝入經過脫氣之1,4-二
Figure 107138088-A0202-12-0057-212
烷(100mL)中。接著在N2氛圍下，將BINAP(1.49g，0.00240mol，0.09當量)及Pd(OAc)2(0.96g，0.00042mol，0.016當量)添加至反應混合物中，且在80℃下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應進程。起始物質完全反應後，減壓蒸餾掉過量的溶劑，且用水稀釋殘餘物並用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5-6%，乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到呈黏性油狀物之所要產物5(2.8g，36%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：1.42(s,9H),3.0(m,4H),3.60(m,4H),3.84(s,3H),6.80-7.00(m,4H)；MS 293.1(M+1峰)。
化合物6之一般程序：在兩頸RB燒瓶中，用醚-鹽酸(10mL)處理4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0057-382
-1-羧酸第三丁酯(化合物5，0.600g，0.00205mol，1當量)。攪拌所得混合物隔夜。在如TLC指示起始物質完全反應後，減壓移除醚且獲得固體物質。用乙酸乙酯洗滌固體物質且乾燥，獲得呈白色固體之胺化合物6(0.425g，90.08%)。
以各種磺醯氯替代化合物2，利用上述程序製備以下類似物。
5-氯-2-甲氧基-N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0058-214
-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(8)
Figure 107138088-A0202-12-0058-1367
如流程2所示，由市售2-甲氧基-5-氯苯磺醯氯製備化合物8。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.8-3.0(bm,4H),3.40-3.78(m,4H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),6.80-7.00(m,4H),7.12(d,2H),7.21(d,1H),7.30(d,2H),7.65(dd,1H),7.74(d,1H)；MS基峰在m/z 516處；HPLC純度：94.33%。
5-溴-2-甲氧基-N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0058-215
-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(9)
Figure 107138088-A0202-12-0058-1368
由4-溴酚製備相應磺醯氯。對4-溴酚進行O-甲基化，接著氯磺酸反應得到2-甲氧基-5-溴苯磺醯氯，如流程2所提供，利用該物質製備化合物9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.90-3.00(bm,4H),3.40-3.78(m,4H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),6.80-7.00(m,4H),7.10-7.18(m,3H),7.30(d,2H),7.70(dd,1H),7.74(d,1H)；MS基峰在562.0處；HPLC純度：94.36%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0058-218
-1-羰基)苯基)萘-2-磺醯胺(10)
Figure 107138088-A0202-12-0059-1369
利用市售萘-2-磺醯氯替代所用化合物2，得到10。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.80-3.00(bm,4H),3.40-3.78(m,4H),3.80(s,3H),6.80-7.00(m,4H),7.10-7.30(m,4H),7.60-7.80(m,3H),8.00-8.20(m,3H),8.50(s,1H),10.7(s,1H)；MS基峰在504.2處；HPLC純度：93.65%(UPLC)。
5-氯-2-乙氧基-N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0059-219
-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(11)
Figure 107138088-A0202-12-0059-1370
由4-氯酚製備相應磺醯氯。在適當條件下，對4-氯酚進行O-乙基化，接著氯磺酸反應，得到2-乙氧基-5-氯苯磺醯氯，如流程2所示，利用該物質製備化合物11。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1.30(t,3H),2.80-3.0(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),4.20(q,2H),6.80-7.00(m,4H),7.16(d,2H),7.20(d,1H),7.38(d,2H),7.60(d,1H),7.80(s,1H),10.20(s,1H)；MS基峰在530.1處；HPLC純度97.48%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0059-221
-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(12)
Figure 107138088-A0202-12-0060-1371
遵循流程2，使用苯磺醯氯製備化合物12。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.90-3.00(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),6.84-6.98(m,4H),7.15(d,2H),7.30(d,2H),7.56-7.64(m,3H),7.80(d,2H),10.6(s,1H)；MS基峰在452.6處；HPLC純度96.90%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0060-224
-1-羰基)苯基)萘-1-磺醯胺(13)
Figure 107138088-A0202-12-0060-1372
遵循流程2，使用市售萘-1-磺醯氯製備化合物13。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.90-3.00(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),6.84-6.98(m,4H),7.10(d,2H),7.24(d,2H),7.62-7.78(m,3H),8.08(d,1H),8.23(d,1H),8.28(d,1H),8.72(d,1H),10.98(s,1H)；MS基峰在502.1處；HPLC純度96.59%。
2,6-二氟-N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0060-225
-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(14)
Figure 107138088-A0202-12-0061-1373
遵循流程2，使用市售2,6-二氟苯磺醯氯製備化合物14。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.90-3.00(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),6.84-7.00(m,4H),7.20(d,2H),7.30(t,2H),7.38(d,2H),7.68-7.74(m,1H),11.2(s,1H)；MS基峰在488.1處；HPLC純度97.16%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0061-226
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(15)
Figure 107138088-A0202-12-0061-1374
遵循流程2，使用市售喹啉-8-磺醯氯製備化合物15。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.90-3.00(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),6.82(d,2H),6.90-7.00(m,2H),7.15-7.20(2個雙重峰，4H),7.70-7.78(m,2H),8.24(d,1H),8.40(d,1H),8.50(d,1H),9.15(bs,1H),10.42(s,1H)；MS基峰在503.2處；HPLC純度97.11%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0061-227
-1-羰基)苯基)苯并[d]噻唑-5-磺醯胺(17)
Figure 107138088-A0202-12-0062-1375
遵循流程2之方案，由市售苯并噻唑-6-磺醯氯製備化合物17。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.90-3.00(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),6.82-7.00(m,4H),7.20(d,2H),7.38(d,2H),7.90(d,1H),8.22(d,1H),8.78(s,1H),9.60(s,1H),10.70(s,1H)；MS基峰在509.1處；HPLC純度97.29%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0062-383
-1-羰基)苯基)-3,5-二甲基苯-磺醯胺(18)
Figure 107138088-A0202-12-0062-1376
遵循流程2所提供之方案，由市售3,5-二甲基苯磺醯氯製備化合物18。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.35(s,6H),2.80-2.90(m,4H),3.42-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),6.88(bs,2H),6.92-7.00(m,2H),7.15(d,2H),7.26(s,1H),7.33(d,2H),7.42(s,2H),10.5(s,1H)；MS基峰在480.3處；HPLC純度98.56%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0062-230
-1-羰基)苯基)2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-6-磺醯胺(19)
Figure 107138088-A0202-12-0063-1377
遵循流程2所提供之方案，由市售2,3-二氫苯并二氧雜環戊烯-6-磺醯氯製備化合物19。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.80-3.00(m,4H),3.42-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),4.25(m,4H),6.86-6.88(m,2H),6.92-6.98(m,2H),7.00(d,1H),7.15(d,2H),7.24(s,1H),7.26-7.30(dd,1H),7.34(d,2H),10.5(s,1H)；MS基峰在510.3處；HPLC純度97.02%。
5-氯-2-甲氧基-N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(19a)
Figure 107138088-A0202-12-0063-1378
根據流程2製備化合物19a。利用N-boc-高哌
Figure 107138088-A0202-12-0063-231
替代N-Boc-哌
Figure 107138088-A0202-12-0063-384
，經由流程3所提供之柏奇渥反應(Buchwald reaction)製備N-2-甲氧基苯基-高哌
Figure 107138088-A0202-12-0063-234
中間物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1.70(s,1H),1.90(s,1H),3.10-3.40(m,9H),3.60-3.80(m,2H),3.82(s,3H),6.70-6.82(m,4H),6.96-7.30(m,5H),7.66(t,1H),7.74(s,1H),10.40(d,1H)；MS基峰在530.1處；HPLC純度95.89%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(19b)
Figure 107138088-A0202-12-0064-1379
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1.70(s,1H),1.90(s,1H),3.10-3.40(m,8H),3.58-3.80(m,3H),6.58(d,1H),6.70-7.20(m,7H),7.80(m,2H),8.30(t,1H),8.40(d,1H),8.56(t,1H),9.18(s,1H),10.40(d,1H)；MS基峰在517.2處；HPLC純度97.60%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0064-235
-1-羰基)苯基)2-甲基苯并[d]噻唑-4-磺醯胺(35)
Figure 107138088-A0202-12-0064-1380
根據美國專利案4,643,759製備2-甲基苯并噻唑-4-磺醯氯。遵循流程2所述之一般程序製備化合物35。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.80(s,3H),3.00(bs,4H),3.40-3.78(m,4H),3.80(s,3H),6.90(s,2H),6.90-7.0(m,2H),7.18(d,2H),7.30(d,2H),7.82(d,1H), 8.04(d,1H),8.60(s,1H),10.6(1H)；MS基峰在523.4處；LCMS純度97.38%。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0065-236
-1-羰基)苯基)噻吩-2-磺醯胺(36)
Figure 107138088-A0202-12-0065-1381
根據流程2所述之一般程序，由市售噻吩-2-磺醯氯製備化合物36。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.90-3.00(bs,4H),3.30-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),6.80-6.90(m,2H),6.90-7.0(m,2H),7.18(d,1H),7.20(d,2H),7.40(d,2H),7.60(s,1H),7.94(d,1H),10.70(s,1H)；MS基峰在458.2處；HPLC純度95.02%。
合成苯基類似物：
流程4
Figure 107138088-A0202-12-0066-1382
合成化合物20之程序：0℃下，在氮氣氛圍下，向2-甲氧基-5-氯苯磺醯氯(878mg，0.00362mol，1.5當量)之二氯甲烷溶液中添加4-胺基苯甲酸乙酯(400mg，0.00242mol，1當量)於1：1比率之吡啶與DCM(5mL/5mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應進程。一旦反應完成，即用DCM稀釋反應混合物，用水洗滌兩次，且用無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機層，乾燥，依序用醚及正己烷洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體之20(0.8g，產率89%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)1.34(t,3H),4.0(s,3H),4.22-4.32(q,2H),6.90(d,1H),7.16(d,2H),7.20(s,1H),7.84(s,1H),7.92(d,2H)。
合成化合物21之程序：將LiOH(226mg，0.0049mol，4當量)添加至經攪拌之化合物20(500mg，0.0013mol，1當量)於THF-H2O混合物(1：1比率，30ml/30ml)中之溶液中且在回流下加熱隔夜。藉由TLC監測反應 進程。一旦反應完成，即用檸檬酸將反應混合物酸化至pH 4且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥且蒸餾。乾燥所得固體21且其未經純化即用於下一步驟中(400mg，產率87%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.82(s,3H),7.10-7.22(m,3H),7.62(d,1H),7.88-7.92(m,3H),10.64(s,1H),12.70(s,1H)。
合成化合物22之程序：利用溴苯替代2-溴苯甲醚，遵循類似於化合物5之程序合成化合物22。MS 263(M+1峰)。
合成化合物23之程序：將化合物22(500mg)溶解於30ml醚/HCl中，且在室溫下，於氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓蒸餾反應混合物以移除醚，用戊烷洗滌且經硫酸鈉乾燥，獲得化合物23(300mg，產率97%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.10-3.20(m,4H),3.40-3.42(m,4H),6.80(t,1H),7.00(d,2H),7.22(t,2H),9.0(bs,1H),9.40(bs,2H)。
合成化合物24之程序：0℃下，、在氮氣氛圍下，向經攪拌之化合物21(100mg，0.00029mol，1當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加EDCI(62mg，0.00032mol，1.1當量)、HOBt(50mg，0.00032mol，1.1當量)及DIPEA(0.16ml，0.00088mol，3當量)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘，且接著在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下，將化合物23(59mg，0.00029mol，1當量)溶解於DMF及0.5當量DIPEA中得到之溶液緩慢添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應。一旦反應完成，即用水洗滌反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由以乙酸乙酯/己烷溶劑混合物結晶來純化粗產物，獲得化合物24，產率24.6%(35mg)。
Figure 107138088-A0202-12-0068-1383
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.10-3.20(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),3.82(s,3H),6.80(t,1H),6.90(d,2H),7.14(d,2H),7.20(t,3H),7.30(d,2H),7.62-7.66(dd,1H),7.74(d,1H),10.40(s,1H)；MS基峰在486.0處；HPLC純度97.34%。
**遵循類似於流程4所述之方案製備化合物25至30。
N-(4-(4-苯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0068-237
-1-羰基)苯基)苯磺醯胺(25)
Figure 107138088-A0202-12-0068-1384
遵循類似於流程4所示之方案，使用苯磺醯氯製備化合物25。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.10-3.20(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),6.80(t,1H),6.92(d,2H),7.10-7.35(m,6H),7.50-7.70(m,3H),7.80(d,2H),10.60(s,1H)；MS基峰在422.0處；HPLC純度97.92%。
4-氟-N-(4-(4-苯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0068-238
-1-羰基)苯基)苯磺醯胺(26)
Figure 107138088-A0202-12-0069-1385
遵循與流程4所提供類似之程序，使用4-氟苯磺醯氯製備化合物26。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.10-3.20(bs,4H),3.40-3.80(bm,4H),6.80(t,1H),6.94(d,2H),7.14(d,2H),7.20(t,2H),7.32(d,2H),7.35(t,2H),7.80-7.90(m,2H),10.6(s,1H)；MS基峰在440.1處；HPLC純度96.72%。
3-氯-N-(4-(4-苯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0069-239
-1-羰基)苯基)苯磺醯胺(27)
Figure 107138088-A0202-12-0069-1386
遵循與流程4所提供類似之程序，使用市售3-氯苯磺醯氯製備化合物27。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.10-3.20(bs,4H),3.40-3.80(bm,4H),6.80(t,1H),7.00(d,2H),7.18-7.22(m,4H),7.38(d,2H),7.60(t,1H),7.70-7.80(m,3H),10.6(s,1H)；MS基峰在456.2處；HPLC純度97.25%。
3-甲氧基-N-(4-(4-苯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0069-240
-1-羰基)苯基)苯磺醯胺(28)
Figure 107138088-A0202-12-0070-1387
根據流程4所提供之一般程序，使用3-甲氧基苯磺醯氯製備化合物28。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.10-3.20(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),6.80(t,1H),6.95(d,2H),7.14-7.24(m,5H),7.28(bs,1H),7.32-7.40(m,3H),7.50(t,1H),10.6(s,1H)；MS基峰在452.2處；HPLC純度93.60%。
2-氯-N-(4-(4-苯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0070-241
-1-羰基)苯基)苯磺醯胺(29)
Figure 107138088-A0202-12-0070-1388
根據流程4所提供之一般程序，使用市售2-氯苯磺醯氯製備化合物29。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.10-3.20(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),6.80(t,1H),6.95(d,2H),7.16-7.38(m,6H),7.58(t,1H),7.64(d,2H),8.10(d,1H),10.90(s,1H)；MS基峰在456.2處；HPLC純度99.21%。
N-(4-(4-苯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0070-242
-1-羰基)苯基)萘-1-磺醯胺(30)
Figure 107138088-A0202-12-0070-1389
根據流程4所提供之一般程序，使用市售萘-1-磺醯氯製備化合物30。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.10-3.20(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),6.80(t,1H),6.95(d,2H),7.08(d,2H),7.10-7.30(m,4H),7.70-7.80(m,3H),8.10(d,1H),8.20-8.30(m,2H),8.76(d,1H),11.0(s,1H)；MS基峰在472.3處；HPLC純度99.14%。
N-(4-(4-苯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0071-243
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(30a)
Figure 107138088-A0202-12-0071-1390
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.00-3.20(bm,4H),3.30-3.70(bs,4H),6.80(t,1H),6.90(d,2H),7.10-7.22(m,6H),7.70-7.80(m,2H),8.30(d,1H),8.44(d,1H),8.56(d,1H),9.18(d,1H),10.42(s,1H)；MS基峰在473.2處；HPLC純度98.50%。
合成4-甲氧基苯基類似物
流程5：
Figure 107138088-A0202-12-0072-1391
合成化合物31：在室溫下，用氮氣吹洗4-溴苯甲醚(2.0g，0.0106mol，1當量)於1,4-二
Figure 107138088-A0202-12-0072-244
烷(30mL)中之溶液，持續30分鐘，接著添加Cs2CO3(7.64g，0.023mol，2.2當量)、BINAP(598mg，0.00096mol，0.09當量)、Pd(OAc)2(38mg，0.00017mol，0.016當量)及碘化四丁基銨(15mg)。再用氮氣吹洗反應混合物15分鐘，接著添加N-Boc-哌
Figure 107138088-A0202-12-0072-245
(2.38g，0.0128mol，1.2當量)。在80℃下加熱反應混合物隔夜且藉由TLC監測。減壓蒸餾掉過量溶劑，且用水稀釋殘餘物並用乙酸乙酯萃取。分離有機層，再用水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由使用60-120目矽膠(15%乙酸乙酯/己烷)進行管柱層析來純化粗物質，得到1.5g(產率48.3%)化合物31。
合成化合物32：在室溫下，於60ml醚/HCl中攪拌化合物31持續2小時。減壓移除過量溶劑，且用正己烷洗滌所得固體並乾燥，獲得780mg(產率99.7%)化合物32。
5-氯-2-甲氧基-N-(4-(4-(4-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0072-246
-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(33)
Figure 107138088-A0202-12-0073-1392
遵循流程4中針對化合物24所述之方案製備化合物33。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.00(bs,4H),3.40-3.70(m,7H),3.80(s,3H),6.80-6.90(dd,4H),7.14(d,2H),7.22(d,1H),7.30(d,2H),7.62-7.66(dd,1H),7.74(d,1H),10.4(s,1H)；MS基峰在557.1處；HPLC純度94.14%。
5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4-(4-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0073-385
-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(34)
Figure 107138088-A0202-12-0073-1393
遵循流程4所提供之一般方案，以2-甲氧基-4-氟苯磺醯氯起始來製備化合物34。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.00(bs,4H),3.40-3.70(m,7H),3.82(s,3H),6.80-6.90(dd,4H),7.14(d,2H),7.20(dd,1H),7.30(d,2H),7.46-7.49(m,1H),7.60(dd,1H),10.4(s,1H)；MS基峰在500.2處；HPLC純度95.48%。
合成4-氯嘧啶類似物：
流程6：
Figure 107138088-A0202-12-0074-1394
製備化合物37：將2,4-二氯嘧啶(801mg，0.0053mol，1當量)、N-Boc-哌
Figure 107138088-A0202-12-0074-250
(1.0g，0.0053mol，1當量)及碳酸氫鈉(903mg，0.0107mol，2當量)溶解於乙醇(50ml)中且在回流下攪拌1小時。藉由TLC監測反應進程。移除過量溶劑，將殘餘物溶解於水中且用DCM萃取。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。於矽膠(60-120目)上使用15%乙酸乙酯-己烷純化粗產物，得到偶合產物化合物37(230mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)1.5(s,9H),3.5(m,4H),3.80(m,4H),6.80(d,1H),8.20(d,1H)。
製備化合物38：室溫下，在氮氣氛圍下將化合物37於20ml醚/HCl中之溶液攪拌1小時。減壓蒸餾掉過量溶劑，且用正戊烷洗滌粗物質並乾燥，得到180mg化合物38，定量產率。
製備化合物39：0℃下，在氮氣氛圍下，向經攪拌之化合物21(109mg，0.31mmol，1.0當量)於DMF(15mL)中之溶液中添加EDCI(67mg，0.35 mmol，1.1當量)、HOBt(53.7mg，0.35，1.1當量)及DIPEA(2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在0℃下將化合物38(75mg，0.319mmol，1當量)於5ml DMF及1.5當量DIPEA中之溶液緩慢添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測反應。反應完成後，用水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。於矽膠管柱(60-120目)上使用2% MeOH-DCM純化粗產物，得到30mg化合物39，產率18%。
5-氯-N-(4-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0075-253
-1-羰基)苯基)-2-甲氧基苯磺醯胺(39)
Figure 107138088-A0202-12-0075-1395
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.35-3.60(bs,4H),3.70-3.78(bm,4H),3.80(s,3H),6.78(d,1H),7.16(d,2H),7.22(d,1H),7.36(d,2H),7.66(d,1H),7.80(s,1H),8.18(s,1H),10.50(s,1H)；MS基峰在522.1處；HPLC純度96.50%。
N-(4-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0075-254
-1-羰基)苯基)-4-氟苯磺醯胺(40)
Figure 107138088-A0202-12-0075-1396
部分遵循如流程6所提供之針對嘧啶偶合得到化合物38所制定之方 案，且隨後遵循流程4所述之一般程序，以4-氟苯磺醯氯起始來製備化合物40。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.35-3.60(bs,4H),3.70-3.78(bm,4H),6.78(d,1H),7.18(d,2H),7.38(d,2H),7.42(d,2H),7.82(d,2H),8.38(d,1H),10.60(s,1H)；MS基峰在476.2處；HPLC純度97.89%。
合成2-嘧啶類似物
Figure 107138088-A0202-12-0076-1397
製備化合物41：向2-溴嘧啶(500mg，0.003144mol，1當量)於乙醇(50ml)中之溶液中依序添加碳酸氫鈉(528mg，0.0062mol，2當量)及N-Boc-哌
Figure 107138088-A0202-12-0076-386
(585mg，0.0031mol，1.0當量)。在回流下攪拌反應混合物1小時且藉由TLC監測。一旦反應完成，即減壓移除過量溶劑。用水稀釋粗物質且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。用己烷洗滌粗物 質且乾燥，獲得400mg化合物41(產率48%)。
製備化合物42：在室溫下將化合物41(400mg)於醚/HCl(30ml)中之溶液攪拌2小時且藉由TLC監測。2小時後，減壓濃縮反應混合物，得到化合物42(300mg，產率98%)，隨後用己烷洗滌且未經純化即使用。
製備化合物43：在0℃下，向化合物21(100mg，0.00029mol，1當量)於DMF(15mL)中之溶液中添加EDCI(61.5mg，0.00032mol，1.1)、HOBt(49.28mg，0.00032mol，1.1當量)及1.5當量DIPEA，且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下向其中添加化合物42於DMF(5ml)及2當量DIPEA中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。用水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。於矽膠(230-400目)管柱上以3% MeOH/DCM純化粗物質，得到化合物43，產率31.6%(45mg)。
5-氯-2-甲氧基-N-(4-(4-(嘧啶-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0077-257
-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(43)
Figure 107138088-A0202-12-0077-1398
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.35-3.70(bm,4H),3.70-3.80(bm,4H),3.82(s,3H),6.62(d,1H),7.15(d,2H),7.22(d,1H),7.34(d,2H),7.62-7.66(dd,1H),7.75(d,1H),8.40(s,2H),10.5(s,1H)；MS基峰在488.3處；HPLC純度97.47%。
4-氯-N-(4-(4-(嘧啶-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0077-387
-1-羰基)苯基)苯磺醯胺(44)
Figure 107138088-A0202-12-0078-1399
遵循流程7所述之方案且利用流程4所述之一般程序，由4-氯苯磺醯氯製備化合物44。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.35-3.70(bm,4H),3.70-3.80(bm,4H),6.62(t,1H),7.18(d,2H),7.38(d,2H),7.62(d,2H),7.80(d,2H),8.40(d,2H),10.62(s,1H)；MS基峰在458.2處；HPLC純度98.41%。
N-(4-(4-(嘧啶-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0078-260
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(45)
Figure 107138088-A0202-12-0078-1400
遵循流程7所述之方案，使用流程4所提供之一般程序，由4-氯苯磺醯氯製備化合物45。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.30-3.80(bm,8H),6.62(t,1H),7.18(d,2H),7.22(d,2H),7.64-7.80(m,2H),8.30(d,1H),8.38(d,2H),8.42(d,1H),8.58(d,1H),9.18(d,1H),10.42(s,1H)；MS基峰在475.2處；HPLC純度99.52%。
合成吡
Figure 107138088-A0202-12-0078-261
類似物：
流程8：
Figure 107138088-A0202-12-0079-1401
製備化合物46：向2-氯吡
Figure 107138088-A0202-12-0079-262
(500mg，0.0027mol，1當量)於DMF(20ml)中之溶液中依序添加碳酸銫(1.7g，0.0052mol，2當量)及N-Boc-哌
Figure 107138088-A0202-12-0079-263
(506.8mg，0.0027mol，1.0當量)。在100℃下加熱反應混合物12小時且藉由TLC監測。一旦反應完成，即減壓移除過量溶劑，且用水稀釋粗物質並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。洗滌粗物質，於矽膠(60-120目)上使用30%乙酸乙酯-己烷純化，得到400mg化合物46(產率44.1%)。
製備化合物47：在室溫下將化合物46(250mg)於醚/HCl(30ml)中之溶液攪拌1小時且藉由TLC監測。1小時後，減壓濃縮反應混合物，得到化合物47(200mg，產率98%)，用己烷洗滌且未經進一步純化即使用。
製備化合物48：在0℃下，向化合物21(100mg，0.00029mol，1當量)於DMF(15mL)中之溶液中添加EDCI(61.5mg，0.00032mol，1.1)、HOBt (49.28mg，0.00032mol，1.1當量)及1.5當量DIPEA，且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下向其中添加化合物47(58.7mg，0.00029mol，1當量)於DMF(5ml)及3當量DIPEA中之溶液，且在室溫下攪拌12小時。用水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。隨後於矽膠(60-120目)上以乙酸乙酯純化粗物質，得到化合物48，產率31.6%(45mg)。
5-氯-2-甲氧基-N-(4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0080-388
-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0080-390
-1-羰基)苯基)苯-磺醯胺(48)
Figure 107138088-A0202-12-0080-1402
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.35-3.70(bm,8H),3.82(s,3H),7.14(d,2H),7.22(d,1H),7.33(d,2H),7.62-7.68(dd,1H),7.74(d,1H),7.86(d,1H),8.10(bs,1H),8.30(s,1H),10.56(s,1H)；MS基峰在488.2處；HPLC純度92.55%。
N-(4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0080-266
-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0080-267
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(49)
Figure 107138088-A0202-12-0080-1403
使用流程4所提供之一般程序，如流程8所述由喹啉-8-磺醯氯製備化合物49。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.35-3.70(bm,8H),7.12(d,2H),7.22(d,2H),7.68-7.78(m,2H),7.84(s,1H),8.08(s,1H),8.24(d,2H),8.42(d,1H),8.52(d,1H),9.19(s,1H),10.50(s,1H)；MS基峰在475.2處；HPLC純度98.10%。
合成吡啶類似物
Figure 107138088-A0202-12-0081-1404
製備化合物50：向NaH(94mg，3.94mmol，2當量)於DMF(20mL)中之懸浮液中添加2-胺基-吡啶-5-羧酸甲酯(300mg，1.97mmol，1當量)且在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下緩慢添加5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(570mg，2.36mmol，1.2當量)之溶液且再攪拌2小時。藉由TLC監測反應，其顯示有50%起始物質剩餘且繼續反應未能顯示有所改良。用水中止反應混合物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。含有50%起始酯之粗產物50未經進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物51：向化合物50(270mg)於THF/H2O中之溶液中添加氫氧化鋰(0.160g，5當量，3.786mmol)。將所得反應混合物加熱至回流且攪 拌4小時。一旦反應完成，即用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用檸檬酸酸化水層且用乙酸乙酯萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。粗酸51(90mg，產率36%)未經進一步純化即使用。
製備化合物52：在0℃下，向化合物51(90mg，0.263mmol，1當量)於DMF(15mL)中之溶液中添加PyBOP(205mg，0.395mmol，1.5當量)且攪拌5分鐘。在0℃下向其中添加化合物6(60.2mg，0.2635mmol，1當量)於5ml DMF及3當量DIPEA中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。一旦反應完成，即於真空中移除過量溶劑，且用水稀釋殘餘物並用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗滌且經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。藉由使用1-2% MeOH/DCM進行矽膠管柱層析(60-120目)來純化粗產物，得到化合物52，產率33%(45mg)。
5-氯-2-甲氧基-N-(5-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0082-268
-1-羰基)吡啶-2-基)苯磺醯胺(52)
Figure 107138088-A0202-12-0082-1405
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)3.00(bs,4H),3.40-3.78(bm,4H),3.9(s,6H),6.90(s,2H),6.92-7.00(m,2H),7.20(d,1H),7.60-7.62(m,1H),7.80-7.82(m,2H),8.18(s,1H),11.4(bs,1H)；MS基峰在517.2處；HPLC純度97.65%。
N-(5-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0082-271
-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-磺醯胺(53)
Figure 107138088-A0202-12-0083-1407
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.90(bs,4H),3.40-3.70(bm,4H),3.80(s,3H),6.80-7.20(m,5H),7.60-7.80(m,3H),8.10(s,1H),8.30(d,1H),8.50(d,2H),9.0(s,1H)；MS基峰在504.2處；HPLC純度98.92%。
合成苯甲基類似物
Figure 107138088-A0202-12-0083-1406
流程11
Figure 107138088-A0202-12-0084-1408
Figure 107138088-A0202-12-0084-1409
Figure 107138088-A0202-12-0085-1410
製備化合物55：
Figure 107138088-A0202-12-0085-1411
室溫下，在N2氛圍下，向4-胺基苯甲酸乙酯(16g，96.85mmol)於DCM與吡啶之混合物(1：1)中之溶液中添加磺醯氯54(27.56g，121.07mmol)。攪拌所得混合物16小時。一旦反應完成，即用DCM稀釋粗混合物，依序用水及1N HCl洗滌。接著將所得有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到產物55，產率98%(34g)。
製備化合物56：
Figure 107138088-A0202-12-0086-1412
向磺醯胺55(34g，95.5mmol)於THF與水(1：1)中之溶液中添加LiOH(20g，47.66mmol)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，用EtOAc洗滌粗混合物。用檸檬酸酸化水層且過濾。接著用Et2O洗滌所得固體且於減壓下與甲苯共沸，得到酸產物56(30g，產率95.8%)。
製備化合物57b-57f之一般程序(流程11)：向N-Boc哌
Figure 107138088-A0202-12-0086-272
之DMF溶液中添加相應溴化物R-Br(R=20-23，見表1)，接著添加K2CO3。在80℃下攪拌所得混合物3天。反應完成後，減壓移除DMF，用水稀釋所得殘餘物且用ErOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到產物57b-57f，產率較優。
製備化合物57g(流程2)：遵循與流程10中針對製備化合物58所述類似之程序，使用胺N-Boc哌
Figure 107138088-A0202-12-0086-273
，由2-吡啶甲酸(1.0g，8.12mmol)合成化合物57g，得到產物57g，產率76.10%(1.80g)。
製備化合物58：
Figure 107138088-A0202-12-0086-1413
在0℃下，向酸56(2.0g，6.09mmol)之DMF溶液中添加PyBoP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-參-(二甲基胺基)-鏻)(4.75g，9.14mmol)，且攪拌5分鐘。接著在0℃下，於N2氛圍下向其中添加胺57a(1.13g，6.09mmol)， 且在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋所得混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且減壓蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2：8)純化殘餘物，得到產物58，產率66%(2.0g)。
製備化合物6：
Figure 107138088-A0202-12-0087-1414
向MeOH．HCl溶液中添加經Boc保護之胺5(2g，4.03mmol)且攪拌所得混合物1小時。反應完成後，減壓移除溶劑，用水洗滌，接著添加NaHCO3且用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發，得到產物6(1.5g，產率94.30%)。
製備化合物60：
Figure 107138088-A0202-12-0087-1415
在室溫下，向胺59(0.1g，0.25mmol)及醛60a(0.04g，0.27mmol)之DCM溶液中添加乙酸(0.2mL)且攪拌所得混合物30分鐘。接著添加STAB(0.26g，1.26mmol)且在50℃下攪拌所得混合物1小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2：8)純化殘餘物，得到產物60(0.05 g，產率38.40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.40(br d,4H),3.38(br s,2H),3.48(s,2H),3.68(br s,2H),3.80(s,3H),6.79(d,1H),6.84(s,2H),7.04(d,2H),7.18(d,2H),7.20-7.28(m,2H),7.59-7.64(m,2H),8.03(d,1H),8.28(d,1H),8.36(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：517(M+1峰)。
製備化合物61：
Figure 107138088-A0202-12-0088-1416
使用化合物59(0.10g，0.25mmol)，且遵循與針對化合物60所述類似之程序使用醛61a進行合成化合物61，得到產物61，產率30.40%(0.040g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.40(br d,4H),3.38(br s,2H),3.56(s,2H),3.68(br s,2H),7.06(d,2H),7.18(d,3H),7.25(d,4H),7.42(d,2H),7.59-7.66(m,2H),8.03(d,1H),8.27(d,1H),8.35(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：521(M+1峰)。
製備化合物62：
Figure 107138088-A0202-12-0088-1417
利用化合物59(0.08g，0.20mmol)，遵循與針對化合物60所述類似之程序，藉由使用醛62a進行合成化合物62，得到產物62，產率35.00%(0.040g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.40(br d,4H),3.39(br s,2H),3.43(s,2H), 3.67(br s,2H),7.02(d,2H),7.15-7.21(m,2H),7.48-7.63(m,2H),8.03(d,1H),8.31(d,2H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：567(M+2峰)。
製備化合物63：
Figure 107138088-A0202-12-0089-1418
遵循與針對化合物60所述類似之程序，使用醛63a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)進行合成化合物63，得到產物63，產率59.00%(0.06g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.40(br d,4H),3.39(br s,2H),3.43(s,2H),3.67(br s,2H),7.02(t,2H),7.05(d,2H),7.19(d,2H),7.21(s,2H),7.49-7.63(m,2H),7.51-7.66(m,5H),8.03(d,1H),8.31(d,2H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：505(M+1峰)。
製備化合物64：
Figure 107138088-A0202-12-0089-1419
遵循與針對化合物60所述類似之程序，使用醛64a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)進行合成化合物64，得到產物64，產率48.54%(0.05g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.40(br s,4H),3.39(br s,2H),3.58(s,2H),3.71(br s,2H),7.08(d,2H),7.16(d,2H),7.43(d,1H),7.51(d,1H),7.59-7.68(m,4H),8.04(d, 1H),8.31(d,2H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：512(M+1峰)。
製備化合物65：
Figure 107138088-A0202-12-0090-1420
遵循與針對化合物60所述類似之程序，使用醛65a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)進行合成化合物65，得到產物65，產率28.00%(0.03g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.39(br d,4H),2.58(s,3H),3.29(br s,2H),3.59(s,2H),3.76(br s,2H),7.06(d,2H),7.21(d,2H),7.51-7.68(m,2H),7.80(d,2H),8.03(d,1H),8.31(d,2H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：529(M+1峰)。
製備化合物66：
Figure 107138088-A0202-12-0090-1421
遵循與針對化合物60所述類似之程序，使用醛66a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)完成合成化合物66，得到產物，產率38.80%(0.04g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.40(br s,4H),3.39(br s,2H),3.53(s,2H),3.71(br s,2H),7.06(d,2H),7.15(d,2H),7.43(t,1H),7.51-7.66(m,5H),8.03(d,1H),8.31(d,2H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：512(M+1峰)。
製備化合物67：
Figure 107138088-A0202-12-0091-1422
遵循與針對化合物60所述類似之程序，使用醛67a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)進行合成化合物67，得到產物，產率38%(0.04g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.42(br d,4H),3.38(br s,2H),3.56(s,2H),3.68(br s,2H),7.06(d,2H),7.18(D,2H),7.42(d,2H),7.49(d,1H),7.59-7.68(m,4H),8.03(d,1H),8.27(d,1H),8.35(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：521(M+1峰)。
製備化合物68：
Figure 107138088-A0202-12-0091-1423
遵循與針對化合物60所述類似之程序，使用醛68a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)進行合成化合物68，得到所要產物，產率38%(0.04g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.43(br d,4H),3.41(br s,2H),3.68(br s,4H),7.06(d,2H),7.15(d,2H),7.35-7.42(m,1H),7.50-7.69(m,5H),8.03(d,1H),8.31(d,2H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：512(M+1峰)。
製備化合物69：
Figure 107138088-A0202-12-0092-1424
遵循與針對化合物60所述類似之程序，使用醛69a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)完成合成化合物69，得到所要產物，產率37.70%(0.04g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.39(br s,4H),2.52(s,3H),3.26(br s,2H),3.61(br s,2H),3.65(s,2H),7.06(d,2H),7.15(d,2H),7.29-7.39(m,3H),7.58-7.63(m,2H),7.80(d,1H),8.03(d,1H),8.31(d,2H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：529(M+1峰)。
製備化合物70：
Figure 107138088-A0202-12-0092-1425
遵循與針對化合物60所述類似之程序，使用醛70a，由化合物6(0.08g，0.20mmol)進行合成化合物70，得到產物，產率28.50%(0.03g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.42(br d,4H),3.35(br s,2H),3.60(s,2H),3.68(br s,2H),7.03(d,2H),7.08-7.26(m,4H),7.32(d,1H),7.39(d,1H),7.54-7.60(m,2H),8.03(d,1H),8.28(d,1H),8.37(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：521(M+1峰)。
製備化合物71：
Figure 107138088-A0202-12-0093-1426
遵循與針對化合物60所述類似之程序，使用醛71a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)進行合成化合物71，得到所要產物，產率57.00%(0.06g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.39(br d,4H),3.38(br s,2H),3.43(s,2H),3.63(br s,2H),7.06(d,2H),7.17(d,2H),7.21-7.29(m,2H),7.58-7.63(m,3H),8.03(d,1H),8.31(d,2H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：522(M+峰)。
合成化合物72：
Figure 107138088-A0202-12-0093-1427
遵循與針對化合物7a所述類似之程序，使用醛72a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)進行合成化合物72，得到產物，產率38.80%(0.04g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.45(br s,4H),3.41(br s,2H),3.60(s,2H),3.68(br s,2H),7.06(d,2H),7.15(d,2H),7.21-7.29(m,1H),7.58-7.63(m,2H),7.80(d,1H),8.03(d,1H),8.31(d,2H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：522(M+峰)。
製備化合物73：
Figure 107138088-A0202-12-0093-1428
遵循與流程10中針對化合物58所述類似之程序，使用胺57b，由化合物56(0.08g，0.24mmol)進行合成化合物73，得到產物73，產率73.27%(0.08g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.44(br s,4H),3.62(s,2H),3.76(br s,4H),6.84(d,1H),7.12(d,2H),7.21(d,2H),7.37(d,1H),7.60-7.66(m,2H),8.04(d,1H),8.32(d,1H),8.39(d,1H),9.18(d,1H)；MS：480(M+1峰)。
製備化合物74：
Figure 107138088-A0202-12-0094-1429
遵循與流程10中針對化合物58所述類似之程序，使用胺57c，由化合物56(0.18g，0.54mmol)進行合成化合物74，得到產物74，產率33.45%(0.09g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.45(s,3H),2.99(br s,4H),3.55(br s,4H),6.78(s,1H),7.14(dd,4H),7.66-7.75(m,2H),8.26(d,1H),8.41(d,1H),8.50(d,1H),9.16(d,1H)；MS：480(M+1峰)。
製備化合物75：
Figure 107138088-A0202-12-0094-1430
藉由與遵循流程10中針對化合物58所述類似之程序，使用胺57d，由 化合物56(0.15g，0.47mmol)合成化合物75，得到產物75，產率43.85%(0.10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.40(br d,4H),3.38(br s,2H),3.52(s,2H),3.73(br s,2H),7.07(d,2H),7.18(d,2H),7.22-7.38(m,8H),7.59-7.63(m,2H),8.02(d,1H),8.32(d,1H),8.39(d,1H),9.18(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；MS：487(M+1峰)。
製備化合物76：
Figure 107138088-A0202-12-0095-1431
遵循與流程10中針對化合物58所述類似之程序，使用胺57e，由化合物56(0.23g，0.70mmol)進行合成化合物76，得到產物76，產率26.31%(0.06g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.15(br s,4H),3.82(br s,4H),4.21(s,2H),7.12(dd,4H),7.41(t,1H),7.52-7.67(m,3H),7.82(t,1H),8.04(d,1H),8.31(d,1H),8.39(d,1H),8.63(d,2H),9.16(d,1H)；MS：480(M+1峰)；MS：488(M+1峰)。
製備化合物77：
Figure 107138088-A0202-12-0095-1432
遵循與流程10中針對化合物58所述類似之程序，使用胺57f，由化合 物56(0.17g，0.51mmol)進行合成化合物77，得到產物77，產率21.14%(0.07g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.71(br s,1H),1.80(br s,1H),2.53(br d,2H),2.71(br d,2H),3.38(br s,2H),3.57-3.69(m,4H),7.02(t,2H),7.16(t,2H),7.59-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.31(d,1H),8.39(d,1H),8.48(s,1H),9.16(d,1H)；MS：480(M+1峰)；MS：501(M+1峰)。
製備化合物78：
Figure 107138088-A0202-12-0096-1433
遵循與流程10中針對化合物60所述類似之程序，使用醛24，由化合物59(0.07g，0.16mmol)進行合成化合物78，得到所要產物，產率48.61%(0.035g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.04(d,2H),0.54(d,2H),0.80-0.90(m1H),2.24(d,2H),2.48(br d,4H),3.39(br s,2H),3.78(br s,2H),7.12(dd,4H),7.49-7.64(m,2H),8.04(d,1H),8.31(d,1H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.16(d,1H)；MS：480(M+1峰)；MS：451(M+1峰)。
製備化合物81：
Figure 107138088-A0202-12-0096-1434
遵循與流程10中針對化合物60所述類似之程序，使用醛81a，由化合 物6(0.1g，0.23mmol)進行合成化合物81，得到產物81，產率43.26%(0.045g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.91(t,3H),1.25-1.39(m,2H),1.40-1.49(m,2H),2.30(t,2H),2.42(br s,4H),3.39(br s,2H),3.70(br s,2H),7.05(d,2H),7.16(d,2H),7.59-7.64(m,2H),8.02(d,1H),8.32(d,1H),8.38(d,1H),8.58(br s,1H),9.16(d,1H)；MS：480(M+1峰)；MS：453(M+1峰)。
製備化合物82：
Figure 107138088-A0202-12-0097-1435
遵循與流程10中針對化合物60所述類似之程序，使用醛82a，由化合物59(0.08g，0.20mmol)進行合成化合物82，得到產物，產率48.73%(0.06g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.39(br s,2H),2.56(br s,2H),3.39(br s,2H),3.59(s,2H),3.75(br s,2H),3.81(s,3H),6.85(d,1H),6.92(t,1H),7.08(d,2H),7.17(d,2H),7.24-7.31(m,2H),8.02(d,1H),8.32(d,1H),8.38(d,1H),8.58(br s,1H),9.17(d,1H)；MS：480(M+1峰)；MS：517(M+1峰)。
製備化合物83：
Figure 107138088-A0202-12-0097-1436
遵循與流程10中針對化合物58所述類似之程序，使用胺57g，由化合 物56(0.14g，0.43mmol)進行合成化合物83，得到產物，產率22.72%(0.05g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.62(br s,8H),7.05(d,2H),7.19(d,2H),7.38(t,1H),7.59-7.64(m,2H),7.69(d,1H),7.80(t,1H),8.02(d,1H),8.32(d,1H),8.38(d,1H),8.58(br s,1H),9.17(d,1H)；MS：480(M+1峰)；MS：502(M+1峰)。
製備鈉鹽76：
在室溫下，向磺醯胺75(0.05g，0.10mmol)之甲醇溶液中添加NaOH(0.04g，0.10mmol)且攪拌所得混合物2小時。反應完成後，減壓移除相應溶劑。接著添加Et2O(5mL)且隨後將其移除。進行數次添加及移除Et2O，得到呈固體之所要產物，產率84.61%(0.04g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 3.40(br s,2H),3.59(br s,8H),6.77(d,1H),6.89(d,1H),7.18-7.29(m,2H),7.50-7.60(m,2H),7.99(d,1H),8.25-8.32(m,2H),8.98(d,1H)；MS：509(M+1峰)。
製備甲磺酸鹽77：
在室溫下，向磺醯胺75(0.05g，0.10mmol)之DCM溶液中添加CH3SO3H(0.10g，0.10mmol)且攪拌所得混合物2小時。反應完成後，減壓移除相應溶劑，接著添加Et2O(5mL)且隨後將其移除。進行數次添加及移除Et2O(3×5mL)，得到所要產物，產率59.32%(0.035g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.02(br s,3H),3.25(br s,3H),4.23(s,2H),7.17(dd,4H),7.62-7.69(m,2H),8.22(d,1H),8.32(d,1H),8.38(d,1H),9.10(d,1H)；MS：487(M+峰)。
合成N 1 -芳基/雜芳基哌
Figure 107138088-A0202-12-0098-274
類似物
流程12
Figure 107138088-A0202-12-0099-1437
化合物86之一般程序：在室溫下，用氮氣吹洗通過經攪拌之芳基溴化物(84，2.15mmol)於1,4-二
Figure 107138088-A0202-12-0099-391
烷(20ml)中之溶液，持續30分鐘。將BINAP(0.134g，0.215mmol)、乙酸鈀(0.0096g，0.043mmol)及碳酸銫(1.40g，4.3mmol)添加至反應混合物中，且再持續氮氣吹洗20分鐘，最後添加N-Boc哌
Figure 107138088-A0202-12-0099-392
(85，0.4g，2.15mmol)，且在100℃下，於氮氣氛圍下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用鹽水(20ml)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。接著藉由使用10%乙酸乙酯-己烷進行管柱層析(60-120目矽膠)來純化粗產物，得到化合物86(40-60%)。
化合物87之一般程序：將N 1-Boc-N 4-芳基哌
Figure 107138088-A0202-12-0099-278
(86，1.075mmol)饋入圓底燒瓶中且添加HCl甲醇溶液(20ml，20%)，從而形成均質溶液且在室溫下攪拌1小時。反應完成(藉由TLC監測)後，真空移除溶劑。用乙酸乙酯反覆洗滌粗產物且接著充分乾燥，獲得呈白色固體之化合物87(90%)。
製備4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸乙酯90之程序：在氮氣氛圍下，向4-胺基苯甲酸乙酯(88，5.0g，30.16mmol)於1：1之DCM-吡啶(50：50ml)混合物中之溶液中添加喹啉-8-磺醯氯(89，8.24g，36.19mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。一旦反應完成(藉由TLC監測)，即用二氯甲烷(150ml)稀釋反應混合物，用水(3×50ml)、1N HCl溶液(3×50ml)及鹽水(50ml)洗滌。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物與甲苯共蒸餾以移除殘留吡啶且乾燥，得到呈灰白色固體之磺醯胺90(11.58g，90%)且其未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。
化合物90之分析資料：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：1.20(3H,t),4.19(2H,q),7.20(2H,m),7.60-7.80(4H,m),8.30(1H,m),8.40-8.50(2H,m),9.10(1H,m),10.8(1H,s)；MS：m/z 357.4(M+1)+。
製備4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸91之程序：將4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸乙酯(90，10g，28.08mmol)溶解於THF-水(100：100ml)之混合物中且維持於室溫下。向此溶液中添加LiOH(5.89g，14.0mmol)且使所得溶液回流隔夜。接著用乙酸乙酯(3×50ml)洗滌反應混合物，且隨後用稀鹽酸酸化。過濾所得懸浮液且將殘餘物與甲苯共蒸餾。接著真空乾燥此產物，得到呈灰白色固體之羧酸91(8.28g，90%)。
化合物91之分析資料： 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.10(2H,m),7.60-7.80(4H,m),8.25(1H,m),8.40-8.60(2H,m),9.10(1H,m),10.7(1H,bs),12.6(1H,bs)；MS：m/z 329.3(M+1)+。
化合物92之一般程序：0℃下，在氮氣氛圍下向經攪拌之羧酸(91，0.61mmol)之DMF溶液中添加EDCI(0.129g，0.671mmol)、HOBt(0.91g，0.671 mmol)及DIPEA(0.31ml，1.83mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。接著在0℃下添加胺鹽酸鹽(87，0.61mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物倒入1.0M HCl中且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，經NaSO4乾燥且過濾。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且藉由矽膠層析(60-120目矽膠，2% MeOH-DCM)或製備型HPLC分離產物，得到呈灰白色固體之醯胺(92a-as)(40-60%)。
化合物(92at、92au及92av)之一般程序：向N 4-芳基哌
Figure 107138088-A0202-12-0101-279
類似物(0.39mmol)於甲醇-DCM混合物(對於鈉鹽)或DCM(對於甲磺酸鹽)中之溶液中添加氫氧化鈉之甲醇溶液(0.39mmol)或甲烷磺醯氯(0.39mmol)。攪拌反應混合物隔夜且減壓蒸發溶劑。接著依序用醚及正戊烷洗滌粗殘餘物，得到呈白色固體之所要鹽。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0101-280
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92a)：
Figure 107138088-A0202-12-0101-1438
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.42(s,1H),9.15(bs,1H),8.50(d,1H),8.40(d,1H),8.24(d,1H),7.70-7.80(m,2H),7.15-7.20(dd,4H),6.90-7.00(m,2H),6.82(d,2H),3.80(s,3H),3.40-3.78(bm,4H),2.80-3.00(bs,4H)；HPLC純度：97.11%；MS,m/z實驗值503.2(M+1) + 。
N-(4-(4-苯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0101-282
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92b)：
Figure 107138088-A0202-12-0102-1439
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.42(s,1H),9.18(d,1H),8.56(d,1H),8.44(d,1H),8.30(d,1H),7.70-7.80(m,2H),7.10-7.22(m,6H),6.90(d,2H),6.80(t,1H),3.30-3.70(bs,4H),3.00-3.20(bm,4H)；HPLC純度98.50%；MS,m/z實驗值473.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-乙氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0102-283
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92c)：
Figure 107138088-A0202-12-0102-1440
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(d,1H),8.60(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.10(d,1H),7.65(m,2H),7.05-7.20(m,5H),6.50(m,3H),4.00(q,2H),3.40-3.90(bs,4H),3.00-3.20(bm,4H),1.40(t,3H)；HPLC純度99.74%；MS,m/z實驗值517.40(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-乙氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0102-284
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92d)：
Figure 107138088-A0202-12-0102-1441
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(d,1H),8.60(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),6.85(m,4H),4.00(q,2H),3.40-3.90(bm,4H),3.00(bm,4H),1.4(t,3H)；HPLC純度99.36%；MS,m/z實驗值517.40(M+1) + 。
3-(4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0103-395
-1-基)苯甲酸乙酯(92e)：
Figure 107138088-A0202-12-0103-1442
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.20(d,1H),8.60(s,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,4H),7.30(m,1H),7.20(d,2H),7.10(m,3H),4.40(q,2H),3.40-3.90(bm,4H),3.20(bm,4H),1.4(t,3H)；HPLC純度99.65%；MS,m/z實驗值545.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-氟苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0103-394
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92f)：
Figure 107138088-A0202-12-0103-1443
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.60(s,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(m,3H),7.10(d,2H),6.65(d,1H),6.55(m,2H),3.40-3.80(bm,4H),3.15(bm,4H)；HPLC純度99.16%；MS,m/z實驗值 491.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-異丙氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0104-288
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92g)：
Figure 107138088-A0202-12-0104-1444
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.60(s,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(m,2H),7.15(m,1H),7.10(d,2H),6.45(m,3H),3.40-3.80(bm,4H),3.15(bm,4H)；HPLC純度99.45%；MS,m/z實驗值531.40(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,5-二氟苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0104-289
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92h)：
Figure 107138088-A0202-12-0104-1445
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.60(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(m,2H),7.10(d,2H),6.95(m,1H),6.60(m,2H),3.45-3.90(bm,4H),3.00(bm,4H)；HPLC純度99.94%；MS,m/z實驗值509.30(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(甲硫基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0104-290
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92i)：
Figure 107138088-A0202-12-0105-1446
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.60(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(m,3H),7.10(d,2H),6.80(m,2H),6.65(d,1H),3.45-3.90(bm,4H),3.10(bm,4H),2.45(s,3H)；HPLC純度99.98%；MS,m/z實驗值519.30(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0105-293
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92j)：
Figure 107138088-A0202-12-0105-1447
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.60(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.50(d,2H),7.20(m,2H),7.10(d,2H),6.90(d,2H),3.45-3.90(bm,4H),3.10(bm,4H)；HPLC純度99.63%；MS,m/z實驗值541.25(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0105-294
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92k)：
Figure 107138088-A0202-12-0105-1448
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d, 1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(m,4H),6.95-7.15(m,4H),3.45-3.90(bm,4H),3.10(bm,4H)；HPLC純度99.89%；MS,m/z實驗值557.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-(乙硫基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0106-295
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92l)：
Figure 107138088-A0202-12-0106-1449
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.3(d,2H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),6.80(d,2H),3.45-3.90(bm,4H),3.10(bm,4H),2.90(q,2H),1.15(t,3H)；HPLC純度98.53%；MS,m/z實驗值533.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-(甲硫基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0106-297
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92m)：
Figure 107138088-A0202-12-0106-1450
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.40(s,1H),9.15(s,1H),8.50(d,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),7.70(m,2H),7.20(m,6H),6.85(d,2H),3.20-3.70(bm,4H),3.05(bm,4H),2.35(s,3H)；HPLC純度91.00%；MS,m/z實驗值518.50(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(甲氧基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0106-298
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92n)：
Figure 107138088-A0202-12-0107-1451
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.45(s,1H),9.05(d,1H),8.50(d,1H),8.45(d,1H),8.30(d,1H),7.70(m,2H),7.00-7.20(m,5H),6.50(d,1H),6.40(s,1H),6.35(d,1H),3.65(s,3H),3.20-3.70(bm,4H),3.05(bm,4H)；LCMS純度100.00%；MS,m/z實驗值503.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(氯)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0107-299
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92o)：
Figure 107138088-A0202-12-0107-1452
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(s,1H),8.60(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.10-7.20(m,5H),6.85(m,2H),6.75(d,1H),3.40-3.85(bm,4H),3.10(bm,4H)；LCMS純度97.15%；MS,m/z實驗值507.30(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0107-300
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92p)：
Figure 107138088-A0202-12-0108-1453
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20-7.30(m,4H),7.15(s,1H),7.10(d,2H),3.40-3.85(bm,4H),2.85(bm,4H),2.35(s,3H)；LCMS純度99.65%；MS,m/z實驗值555.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(3,4-(二氯)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0108-301
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92q)：
Figure 107138088-A0202-12-0108-1454
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.45(s,1H),9.15(s,1H),8.50(d,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),7.75(m,2H),7.4(d,1H),7.10-7.20(m,5H),6.90(d,1H),3.20-3.65(bm,4H),3.10(bs,4H)；HPLC純度93.48%；MS,m/z實驗值542.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0108-302
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92r)：
Figure 107138088-A0202-12-0108-1455
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(d,2H),7.10(m,4H),6.85(d,2H),3.40-3.90(bm,4H),3.10(bs,4H)；HPLC純度90.37%；MS,m/z實驗值557.50(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-(N,N-二乙基胺基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0109-303
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92s)：
Figure 107138088-A0202-12-0109-1456
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),6.85(d,2H),6.65(d,2H),3.40-3.90(bm,4H),3.3(q,4H),2.80-3.10(bm,4H),1.1(t,6H)；HPLC純度97.59%；MS,m/z實驗值544.50(M+1) + 。
N-(4-(4-(3,4-(二氟)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0109-304
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92t)：
Figure 107138088-A0202-12-0109-1457
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),7.05(m,1H),6.65(m,1H),6.55(d,1H),3.40-3.90(bm,4H),3.00(bs,4H)；HPLC純度99.73%；MS,m/z 實驗值509.55(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-(氟)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0110-396
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92u)：
Figure 107138088-A0202-12-0110-1458
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),6.95(m,2H),6.85(m,2H),3.40-3.90(bm,4H),3.00(bs,4H)；HPLC純度97.39%；MS,m/z實驗值491.25(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-(乙基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0110-306
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92v)：
Figure 107138088-A0202-12-0110-1459
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.05-7.30(m,7H),7.00(d,1H),3.40-3.90(bm,4H),2.80(bm,4H),2.7(q,2H),1.20(t,3H)；HPLC純度98.85%；MS,m/z實驗值501.05(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-(氯)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0110-307
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92w)：
Figure 107138088-A0202-12-0111-1460
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(m,4H),7.10(d,2H),6.80(d,2H),3.40-3.90(bm,4H),3.10(bm,4H)；LCMS純度99.88%；MS,m/z實驗值507.25(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(乙基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0111-308
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92x)：
Figure 107138088-A0202-12-0111-1461
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.20(m,3H),7.10(d,2H),6.75(m,3H),3.40-3.90(bm,4H),3.10(bm,4H),2.6(q,2H),1.2(t,3H)；LCMS純度96.79%；MS,m/z實驗值501.30(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0111-309
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92y)：
Figure 107138088-A0202-12-0111-1462
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.55(s,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.50(m,2H),7.25(m,2H),7.20(m,2H),7.10(d, 2H),3.40-3.90(bm,4H),2.90(bm,4H)；HPLC純度99.65%；MS,m/z實驗值541.15(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0112-310
-1-羰基)苯基)-N-甲基喹啉-8-磺醯胺(92z)：
Figure 107138088-A0202-12-0112-1463
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.05(s,1H),8.55(m,1H),8.3(m,2H),7.7(m,2H),7.25(m,4H),6.95(m,2H),6.85(m,2H),3.78(s,3H),3.6(s,3H),3.30-3.80(bm,4H),2.80-3.00(bm,4H)；HPLC純度97.68%；MS,m/z實驗值517.3(M+1) + 。
2-(4-(4-(N-甲基喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0112-311
-1-基)苯甲酸乙酯(92aa)：
Figure 107138088-A0202-12-0112-1464
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.43(s,1H),9.18(s,1H),8.55(d,1H),8.41(d,1H),8.23(d,1H),7.7(m,2H),7.55(m,1H),7.41(m,1H),7.25(m,6H),4.22(q,2H),3.30-3.80(bm,4H),2.80-3.00(bm,4H),1.25(t,3H)；LCMS純度97.43%；MS,m/z實驗值545.1(M+1) + ,567.1(M+23)。
N-(4-(4-(3-(二甲基胺基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0112-312
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ab)：
Figure 107138088-A0202-12-0113-1465
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.11-9.16(d,1H),8.54(bs,1H),8.22-8.55(d,2H),8.02-8.06(d,1H),7.55-7.64(m,2H),7.02-7.32(m,6H),6.20-6.54(m,2H),3.20-3.94(m,4H),3.00-3.22(bs,4H),2.84-2.94(s,6H)；LCMS純度98.33%；MS,m/z實驗值516.3(M+1) + ,538.3(M+23)。
N-(4-(4-(3-氟苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0113-313
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ac)：
Figure 107138088-A0202-12-0113-1466
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.10-9.15(d,1H),8.22-8.40(m,2H),7.98-8.11(d,1H),7.52-7.66(m,2H),7.02-7.28(m,6H),6.42-6.64(m,3H),3.42-3.84(bd,4H),3.00-3.22(m,4H)；LCMS純度93.74%；MS,m/z實驗值491.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-異丙基-2-甲基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0113-314
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ad)：
Figure 107138088-A0202-12-0113-1467
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.18(d,1H),8.54(bs,1H),8.24-8.38(dd,2H),8.00-8.15(d,1H),7.54-7.66(m,2H),7.18-7.26(m,2H),7.02-7.14(m,3H),6.86-6.94(m,2H),3.42-3.92(bd,4H),2.80-2.98(m,2H),2.22(s,3H),1.14-1.24(d,6H),0.80-0..92(m,1H)；HPLC純度98.76%。
N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0114-315
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ae)：
Figure 107138088-A0202-12-0114-1468
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.18(d,1H),8.58(bs,1H),8.23-8.38(dd,2H),8.00-8.15(d,1H),7.52-7.68(m,2H),7.14-7.24(m,6H),6.80-6.89(d,2H),3.42-3.92(bd,4H),3.00-3.18(bs,4H)；HPLC純度98.77%。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0114-317
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92af)：
Figure 107138088-A0202-12-0114-1469
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.41(s,1H),9.17(s,1H),8.21-8.45(ddd,3H),7.63-7.78(m,2H),7.12.7.24(m,4H),6.78-6.94(d,4H),3.82(s,3H),3.22-3.54(m,4H),2.84-3.08(m,4H)；LCMS純度=93.70%；MS,m/z實驗值503.1(M+1) + 。
丙酸5-(4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0114-318
-1-基)吡啶-3-基酯(92ag)：
Figure 107138088-A0202-12-0115-1470
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.42(s,1H),9.15(s,1H),8.40-8.54(dt,2H),8.24-8.28(d,1H),7.60-7.72(m,3H),7.05-7.22(m,4H),4.21-4.38(q,2H),3.3-3.8(m,8H),1.25(t,3H)；LCMS純度：98.85%；MS,m/z實驗值546.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(噻唑-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0115-319
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ah)：
Figure 107138088-A0202-12-0115-1471
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.60(m,2H),7.35(d,1H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),6.7(d,1H),3.3-3.8(m,8H)；HPLC純度：99.79%；MS,m/z實驗值480.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲基噻唑-5-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0115-320
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ai)：
Figure 107138088-A0202-12-0115-1472
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.42(s,1H),9.15(d,1H),8.45(d,1H),8.40 (d,1H),8.15(d,1H),7.70(m,2H),7.20(d,2H),7.15(d,2H),6.8(s,1H),3.5(bm,4H),2.95(bm,4H),2.4(s,3H)；HPLC純度：95.78%；MS,m/z實驗值494.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0116-321
-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0116-322
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92aj)：
Figure 107138088-A0202-12-0116-1473
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.42(s,1H),9.15(s,1H),8.52(d,1H),8.44(d,1H),8.3(m,2H),8.1(s,1H),7.86(s,1H),7.74(m,2H),7.23(d,2H),7.14(d,2H),3.3-3.7(m,8H)；HPLC純度：98.10%；MS,m/z實驗值475.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(嘧啶-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0116-324
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ak)：
Figure 107138088-A0202-12-0116-1474
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.42(s,1H),9.15(s,1H),8.52(d,1H),8.45(d,1H),8.35(d,2H),8.30(d,1H),7.75(m,2H),7.20(d,2H),7.15(d,2H),7.80(t,1H),3.3-3.8(m,8H)；HPLC純度：99.52%；MS,m/z實驗值475.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0116-325
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92al)：
Figure 107138088-A0202-12-0117-1475
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)2.80-3.00(4H,m),3.40-3.85(4H,m),3.85(3H,s),6.91(1H,m),7.11-7.20(5H,m),7.70-7.75(3H,m),8.27-8.29(1H,m),8.41-8.53(2H,m),9.12(1H,m),10.44(1H,s)；MS 504.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0117-326
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92am)：
Figure 107138088-A0202-12-0117-1476
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(d,1H),8.60(bs,1H),8.25-8.40(m,3H),8.05(d,1H),7.65(m,2H),7.20(d,2H),7.15(d,2H),7.10(d,1H),4.10(s,3H),3.40-3.80(bm,4H),3.10(bm,4H)；HPLC純度：97.14%；LCMS,m/z實驗值504.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-(乙氧羰基)吡啶-3-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0117-327
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92an)：
Figure 107138088-A0202-12-0117-1477
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.45(s,1H),9.15(d,1H),8.55(m,3H),8.45(d,1H),8.30(d,1H),7.70(m,2H),7.65(s,1H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),4.30(q,2H),3.4-3.8(bm,4H),3.1(bm,4H),1.3(t,3H)；LCMS純度：98.85%；MS,m/z實驗值546.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-(甲氧羰基)-6-甲氧基)吡啶-3-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0118-328
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ao)：
Figure 107138088-A0202-12-0118-1478
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(d,1H),8.60(bs,1H),8.35(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.95(d,1H),7.80(d,1H),7.60(m,2H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),4.00(s,3H),3.9(s,3H),3.4-3.8(bm,4H),3.1(bm,4H)；HPLC純度：94.72%；MS,m/z實驗值562.18(M+1) + 。
N-(4-(4-(吡啶-4-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0118-397
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ap)：
Figure 107138088-A0202-12-0118-1479
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.2(s,1H),8.22-8.40(m,4H),8.00-8.04(m,1H),7.54-7.62(m,2H),7.05-7.22(dd,4H),6.60-6.68(d,1H),3.2-3.8(m,8H)； LCMS純度：97.37%；LCMS,m/z實驗值474.05(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0119-398
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92aq)：
Figure 107138088-A0202-12-0119-1480
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.22(s,1H),9.14(d,1H),8.22-8.50(ddd,3H),7.62-7.78(m,3H),7.11-7.22(m,5H),6.82-6.86(d,1H),3.7(s,3H),3.2-3.8(m,8H)；LCMS純度：97.96%；LCMS,m/z實驗值504.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0119-333
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92ar)：
Figure 107138088-A0202-12-0119-1481
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.21(s,1H),9.12-9.13(d,1H),8.27-8.53(ddd,3H),7.70-7.75(m,3H),7.13-7.20(m,5H),6.87-6.90(dd,1H),3.85(s,3H),3.29-3.50(m,4H),2.92(bm,4H)；LCMS純度97.11%；LCMS,m/z實驗值504.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(異喹啉-4-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0119-334
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(92as)：
Figure 107138088-A0202-12-0120-1482
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.18(d,1H),9.01(s,1H),8.52-8.58(s,1H),8.25-8.41(dd,2H),7.98-8.18(m,4H),7.54-7.78(m,4H),7.22-7.28(d,2H),7.02-7.16(d,2H),3.82-3.98(m,4H),2.94-3.22(bs,4H)；HPLC純度94.23%；MS m/z實驗值524.25(M+1) + 。
(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0120-335
-1-羰基)苯基)(喹啉-8-基磺醯基)胺化鈉(92at)：
Figure 107138088-A0202-12-0120-1483
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.00(s,1H),8.40(m,2H),8.00(d,1H),7.60(m,2H),6.90-7.00(m,4H),6.80(m,4H),3.75(s,3H),3.55(bs,4H),2.90(bs,4H)；LCMS純度：95.17%；MS,m/z實驗值503.25(M-Na+1) + 。
(4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0120-399
-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0120-400
-1-羰基)苯基)(喹啉-8-基磺醯基)胺化鈉(92au)：
Figure 107138088-A0202-12-0120-1484
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.05(s,1H),8.40(m,2H),8.30(s,1H), 8.10(m,2H),7.85(s,1H),7.60(m,2H),7.05(d,2H),6.85(d,2H),3.50(bs,8H)；LCMS純度：98.60%；MS,m/z實驗值475.15(M-Na+1) + 。
N-(4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0121-338
-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0121-339
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺甲烷磺酸鹽(92av)：
Figure 107138088-A0202-12-0121-1485
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.45(s,1H),9.05(d,1H),8.52(d,1H),8.40(d,1H),8.30(m,2H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.70(m,2H),7.20(d,2H),7.10(d,2H),3.50(bm,8H),2.4(s,3H)；LCMS純度：98.41%；MS,m/z實驗值475.15(M-MsSO 3 H+1) + 。
合成具有經取代之苯基中心環的N4-芳基/雜芳基哌
Figure 107138088-A0202-12-0121-402
類似物
Figure 107138088-A0202-12-0121-1486
化合物94之一般程序：在室溫下，用氮氣吹洗通過經攪拌之芳基溴化物(93，2.15mmol)於1,4-二
Figure 107138088-A0202-12-0121-343
烷(20ml)中之溶液持續30分鐘。將BINAP (0.134g，0.215mmol)、乙酸鈀(0.0096g，0.043mmol)及碳酸銫(1.40g，4.3mmol)添加至反應混合物中，且再持續氮氣吹洗20分鐘，最後添加N-Boc哌
Figure 107138088-A0202-12-0122-344
(85，0.4g，2.15mmol)，且在100℃下，於氮氣氛圍下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用鹽水(20ml)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。接著藉由使用10%乙酸乙酯-己烷進行管柱層析(60-120矽膠)來純化粗產物，得到化合物(94)(40-60%)。
化合物(95)之一般程序：將N 1-Boc-N 4-芳基哌
Figure 107138088-A0202-12-0122-347
(94，1.075mmol)饋入圓底燒瓶中且添加HCl甲醇溶液(20ml，20%)，從而形成均質溶液且在室溫下攪拌1小時。反應完成(藉由TLC監測)後，於真空下移除溶劑。用乙酸乙酯反覆洗滌粗產物且接著充分乾燥，獲得呈白色固體之鹽酸鹽(95)(90%)。
化合物97之一般程序：在氮氣氛圍下，向胺(96，30.16mmol)於1：1之DCM-吡啶(50：50ml)混合物中之溶液中添加喹啉-8-磺醯氯(89，8.24g，36.19mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。一旦反應完成(藉由TLC監測)，即用二氯甲烷(150ml)稀釋反應混合物，用水(3×50ml)、1N HCl溶液(3×50ml)及鹽水(50ml)洗滌。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物與甲苯共蒸餾以移除殘留吡啶且乾燥，得到呈灰白色固體之磺醯胺(97)(70-90%)且其未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。
化合物98a-1之一般程序：0℃下，在氮氣氛圍下向經攪拌之羧酸(97，0.61mmol)之DMF溶液中添加EDCI(0.129g，0.671mmol)、HOBt(0.91g， 0.671mmol)及DIPEA(0.31ml，1.83mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。接著在0℃下添加胺鹽酸鹽(95，0.61mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物倒入1.0M HCl中且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，經NaSO4乾燥且過濾。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且藉由矽膠層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)或製備型HPLC分離產物，得到呈灰白色固體之醯胺(98a-1)(40-60%)。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0123-350
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(98a)：
Figure 107138088-A0202-12-0123-1487
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.30(s,1H),9.10(d,1H),8.52(d,1H),8.45(d,1H),8.30(d,1H),7.72(m,2H),6.95(m,5H),6.80(s,1H),6.65(d,1H),3.80(s,3H),3.65(bs,2H),3.60(s,3H),3.10(bs,2H),2.95(bs,2H),2.80(bs,2H)；HPLC純度99.73%；MS,m/z實驗值533.30(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0123-351
-1-羰基)-3-氯苯基)喹啉-8-磺醯胺(98b)：
Figure 107138088-A0202-12-0123-1488
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.60(s,1H),9.10(d,1H),8.55(d,1H), 8.45(d,1H),8.30(d,1H),7.75(m,2H),7.20(m,3H),6.95(m,4H),3.80(s,3H),3.70(bs,2H),3.10(bs,2H),2.95(bs,2H),2.80(bs,2H)；HPLC純度94.42%；MS,m/z實驗值537.25(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0124-352
-1-羰基)-2-氯苯基)喹啉-8-磺醯胺(98c)：
Figure 107138088-A0202-12-0124-1489
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.50(bs,1H),9.10(d,1H),8.58(d,1H),8.35(m,2H),7.75(m,2H),7.50(d,1H),7.40(s,1H),7.30(d,1H),6.95(m,3H),6.85(m,1H),3.80(s,3H),3.30-3.75(bm,4H),2.95(bm,4H)；LCMS純度97.99%；MS,m/z實驗值537.20(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0124-353
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(98d)：
Figure 107138088-A0202-12-0124-1490
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.40(s,1H),9.14(d,1H),8.56(d,1H),8.30(d,1H),8.25(d,1H),7.70(m,2H),7.15(s,1H),6.90-7.10(m,4H),6.83(m,2H),3.75(s,3H),3.30-3.75(bm,4H),2.95(bm,4H),2.05(s,3H)；HPLC純度99.11%；MS,m/z實驗值517.14(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0124-355
-1-羰基)-2-羥苯基)喹啉-8-磺醯胺(98e)：
Figure 107138088-A0202-12-0125-1491
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.2(s,1H),9.98(s,1H),9.15(d,1H),8.52(d,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),7.70(m,2H),6.80-6.98(m,5H),6.70(s,1H),6.55(d,1H),3.75(s,3H),3.30-3.60(bm,4H),2.85(bm,4H)；HPLC純度95.25%；MS,m/z實驗值519.14(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0125-358
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(98f)：
Figure 107138088-A0202-12-0125-1492
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.15(d,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.80(t,1H),7.60(m,2H),7.13-7.25(m,3H),7.10(d,1H),6.95(m,3H),3.90(s,3H),3.65-4.05(bm,4H),3.30(bm,4H)；LCMS純度99.50%；MS,m/z實驗值521.10(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0125-359
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(98g)：
Figure 107138088-A0202-12-0126-1493
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.16(s,1H),8.40-8.51(d,1H),8.20-8.38(m,2H),8.02-8.11(d,1H),7.82-8.88(d,1H),7.56-7.66(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.02-7.18(d,2H),6.84-6.88(d,1H),4.02(s,3H),3.78-3.96(bs,2H),3.58-3.62(bs,2H),2.84-3.12(bs,4H),2.22(s,3H)；HPLC純度90.41%；MS,m/z實驗值518.20(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0126-360
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(98h)：
Figure 107138088-A0202-12-0126-1494
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.16(d,1H),8.40-8.51(d,1H),8.23-8.31(d,1H),8.19(s,1H),8.02-8.11(d,1H),7.82-8.84(m,1H),7.52-7.64(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.11-7.18(s,1H),6.98-7.02(t,1H),6.82-6.88(m,1H),3.88(s,3H),3.78-3.84(bs,2H),3.26-3.64(bs,6H),2.24(s,3H)；LCMS純度96.68%；LCMS,m/z實驗值518.2(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0126-361
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(98i)：
Figure 107138088-A0202-12-0127-1495
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.18(d,1H),8.88(s,1H),8.38-8.42(d,1H),8.20-8.28(m,2H),8.02-8.13(d,2H),7.72-7.80(t,1H),7.56-7.62(m,2H),6.84-2.12(dd,2H),6.70-6.78(d,1H),3.92(s,3H),3.48-3.82(bs,4H),3.00-3.18(bs,4H)；LCMS純度96.76%；LCMS,m/z實驗值522.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(吡啶-4-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0127-362
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(98j)：
Figure 107138088-A0202-12-0127-1496
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.10(d,1H),8.45(d,1H),8.30(m,4H),8.15(d,1H),7.60(m,2H),7.35(d,1H),7.15(d,1H),7.05(d,1H),6.65(d,2H),3.45-3.90(bm,4H),3.30(bm,4H),2.22(s,3H)；LCMS純度100.00%；MS,m/z實驗值488.30(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0127-363
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(98k)：
Figure 107138088-A0202-12-0127-1497
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.10(d,1H),8.40(d,1H),8.30(m,3H),8.05(d,1H),7.80(m,1H),7.60(m,2H),7.05(d,1H),6.95(d,1H),6.80(d,2H),3.45-3.90(bm,4H),3.30(bm,4H)；LCMS純度99.81%；MS,m/z實驗值492.30(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0128-364
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(98l)：
Figure 107138088-A0202-12-0128-1498
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.18(d,1H),8.90(bs,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.85(m,1H),7.75(m,1H),7.60(m,2H),7.05(m,1H),6.95(d,1H),6.80(m,1H),4.00(s,3H),3.45-3.90(bm,4H),3.00(bm,4H)；HPLC純度96.60%；MS,m/z實驗值522.25(M+1) + 。
合成N4-芳基/雜芳基高哌
Figure 107138088-A0202-12-0128-365
類似物
流程14
Figure 107138088-A0202-12-0129-1499
化合物(100)之一般程序：在室溫下，用氮氣吹洗通過經攪拌之芳基溴化物(84，2.15mmol)於1,4-二
Figure 107138088-A0202-12-0129-403
烷(20ml)中之溶液持續30分鐘。將BINAP(0.134g，0.215mmol)、乙酸鈀(0.0096g，0.043mmol)及碳酸銫(1.40g，4.3mmol)添加至反應混合物中，且再持續氮氣吹洗20分鐘，最後添加N-Boc高哌
Figure 107138088-A0202-12-0129-367
(99，0.428g，2.15mmol)，且在100℃下，於氮氣氛圍下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用鹽水(20ml)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。接著藉由使用10%乙酸乙酯-己烷進行管柱層析(60-120矽膠)來純化粗產物，得到化合物(100)(40-50%)。
化合物(101)之一般程序：將N 1-Boc-N 4-芳基高哌
Figure 107138088-A0202-12-0129-368
(100，1.070mmol)饋入圓底燒瓶中且添加HCl甲醇溶液(20ml，20%)，從而形成均質溶液且在室溫下攪拌1小時。反應完成(藉由TLC監測)後，於真空下移除溶劑。 用乙酸乙酯反覆洗滌粗產物且接著充分乾燥，獲得呈白色固體之化合物(101)(90%)。
化合物103之一般程序：在氮氣氛圍下，向胺(102，30.16mmol)於1：1之DCM-吡啶(50：50ml)混合物中之溶液中添加喹啉-8-磺醯氯(89，8.24g，36.19mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。一旦反應完成(藉由TLC監測)，即用二氯甲烷(150ml)稀釋反應混合物，用水(3×50ml)、1N HCl溶液(3×50ml)及鹽水(50ml)洗滌。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物與甲苯共蒸餾以移除殘留吡啶且乾燥，得到呈灰白色固體之磺醯胺(103)(70-90%)且其未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。
製備4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸(104)之程序：將酯(103，5g，14.04mmol)溶解於THF-水(100：100ml)之混合物中且維持於室溫下。向此溶液中添加LiOH(3.0g，7.0mmol)且使所得溶液回流隔夜。接著用乙酸乙酯(3×50ml)洗滌反應混合物，隨後用稀鹽酸酸化。過濾所得懸浮液且將殘餘物與甲苯共蒸餾。接著真空乾燥此產物，得到呈灰白色固體之羧酸(104)(80-90%)。
化合物105a-g之一般程序：0℃下，在氮氣氛圍下向經攪拌之羧酸(104，0.61mmol)之DMF溶液中添加EDCI(0.129g，0.671mmol)、HOBt(0.91g，0.671mmol)及DIPEA(0.31ml，1.83mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。接著在0℃下添加胺鹽酸鹽(101，0.61mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物倒入1.0M HCl中且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，經NaSO4乾燥且過濾。藉由旋轉蒸 發移除溶劑，且藉由矽膠層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)或製備型HPLC分離產物，得到呈灰白色固體之醯胺(105a-g)(40-60%)。
N-(4-(4-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(105a)：
Figure 107138088-A0202-12-0131-1500
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.52(d,1H),8.40(d,1H),8.30(d,1H),7.70(m,2H),6.85-7.20(m,5H),6.40-6.75(m,4H),3.10-3.70(m,8H),1.82(bm,2H)；HPLC純度：95.19%；MS,m/z實驗值487.30(M+1) + 。
N-(6-(4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-磺醯胺(105b)：
Figure 107138088-A0202-12-0131-1501
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15-9.19(m,1H),8.32-8.42(m,2H),8.20-8.26(d,1H),8.10-8.16(m,1H),7.58-7.74(m,5H),7.20-7.28(m,1H),6.92-7.18(m,2H),4.15-4.20(m,4H),3.81-3.88(m,4H),3.82(s,3H),2.42-2.58(m,2H)；LCMS純度99.92%；MS,m/z實驗值518.5(M+1) + 。
N-(2-氯-4-(4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(105c)：
Figure 107138088-A0202-12-0132-1502
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15(d,1H),8.80-8.92(m,1H),8.40-8.52(m,1H),8.20-8.26(d,1H),8.02-8.06(d,1H),7.68-7.82(dd,1H),7.54-7.62(m,2H),6.84-7.05(m,5H),6.66-6.68(d,1H),3.82(s,3H),3.74-3.78(m,2H),3.41-3.54(m,2H),3.21-3.36(m,3H),3.16-3.19(bs,3H),2.00-2.11(bs,1H),1.82-1.98(bs,1H)；LCMS純度97.10%；LCMS,m/z實驗值551.4(M+1) + 。
N-(3-氯-4-(4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(105d)：
Figure 107138088-A0202-12-0132-1503
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15(s,1H),8.32-8.44(m,3H),8.05-8.10(m,1H),7.60-7.72(m,2H),7.22-7.32(m,2H),7.12(s,1H),6.88-7.05(m,3H),6.80-6.84(m,1H),3.74-3.91(m,2H),3.41(s,3H),3.14-3.42(m,6H),1.82-1.86(m,2H)；LCMS純度99.47%；MS,m/z實驗值551.4(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(105e)：
Figure 107138088-A0202-12-0133-1504
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15(s,1H),8.32-8.44(d,2H),8.02-8.07(t,1H),7.70-7.84(m,1H),7.51-7.62(m,3H),7.37-7-40(m,2H),6.82-7.10(m,4H),3.91-4.15(m,2H),3.78-3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.62-3.70(m,2H),3.52-3.58(m,2H),2.35-42(m,2H)；LCMS純度99.01%；MS,m/z實驗值535.5(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(105f)：
Figure 107138088-A0202-12-0133-1505
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.25(s,1H),9.10(d,1H),8.54-8.58(d,1H),8.22-8.30(dd,2H),7.68-7.76(m,2H),6.78-7.18(m,7H),3.81(s,3H),3.20-3.64(m,8H),2.15(s,3H),1.82(bm,2H)；LCMS純度：99.67%；MS,m/z實驗值531.4(M+1) + 。
N-(2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8- 磺醯胺(105g)：
Figure 107138088-A0202-12-0134-1506
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.17(d,1H),8.44(s,1H),8.34-8.58(dd,2H),8.02-8.10(d,1H),7.56-7.64(t,2H),6.82-6.94(m,4H),6.66-6.68(m,1H),6.24-6.38(m,1H),3.81(s,3H),3.64(s,3H),3.58-3.60(m,2H),3.24-3.40(m,4H),3.04-3.22(m,2H),1.82(bm,2H)；LCMS純度：94.21%；MS,m/z實驗值547.3(M+1) + 。
合成N4-芳基/雜芳基哌
Figure 107138088-A0202-12-0134-369
/高哌
Figure 107138088-A0202-12-0134-371
反向磺醯胺類似物
Figure 107138088-A0202-12-0134-1507
化合物(108)之一般程序：在室溫下，用氮氣吹洗通過經攪拌之芳基溴化物(106，0.4g，2.15mmol)於1,4-二
Figure 107138088-A0202-12-0134-372
烷(20ml)中之溶液持續30分鐘。將BINAP(0.134g，0.215mmol)、乙酸鈀(0.0096g，0.043mmol)及 碳酸銫(1.40g，4.3mmol)添加至反應混合物中，且再持續氮氣吹洗20分鐘，最後添加N-Boc胺(107，2.15mmol)，且在100℃下，於氮氣氛圍下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用鹽水(20ml)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。接著藉由使用10%乙酸乙酯-己烷進行管柱層析(60-120矽膠)來純化粗產物，得到化合物(108)(40-60%)。
化合物(109)之一般程序：將化合物108(1.075mmol)饋入圓底燒瓶中且添加HCl甲醇溶液(20ml，20%)，從而形成均質溶液且在室溫下攪拌1小時。反應完成(藉由TLC監測)後，於真空下移除溶劑。用乙酸乙酯反覆洗滌粗產物且接著充分乾燥，獲得呈白色固體之化合物(109)(90%)。
化合物112之一般程序：在氮氣氛圍下，向(4-氯磺醯基)苯甲酸(110，1.6g，7.27mmol)於1：1之DCM-吡啶(50：50ml)混合物中之溶液中添加8-胺基喹啉(111，1.15g，8.0mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。一旦反應完成(藉由TLC監測)，即用二氯甲烷(150ml)稀釋反應混合物，用水(3×50ml)、1N HCl溶液(3×50ml)及鹽水(50ml)洗滌。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物與甲苯共蒸餾以移除殘留吡啶且乾燥，得到呈灰白色固體之磺醯胺(112)(1.9g，80%)且其未經進一步純化即按原樣用於下一步驟。
化合物113/114之一般程序：0℃下，在氮氣氛圍下向經攪拌之羧酸(112，0.61mmol)之DMF溶液中添加EDCI(0.129g，0.671mmol)、HOBt(0.91g，0.671mmol)及DIPEA(0.31ml，1.83mmol)，且在室溫下攪拌所 得溶液30分鐘。接著在0℃下添加胺鹽酸鹽(109，0.61mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物倒入1.0M HCl中且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，經NaSO4乾燥且過濾。藉由旋轉蒸發移除溶劑，且藉由矽膠層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)或製備型HPLC分離產物，得到呈灰白色固體之醯胺(113/114)(50-60%)。
4-(4-(2-甲氧基苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0136-373
-1-羰基)-N-(喹啉-8-基)苯磺醯胺(113)：
Figure 107138088-A0202-12-0136-1508
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.18(s,1H),8.92(s,1H),8.54-8.56(d,1H),7.89-7.93(d,2H),7.66-7.94(m,2H),7.44-7.57(m,4H),6.94-6.98(m,2H),6.83-6.86(m,2H),3.78(s,3H),3.61-3.69(m,2H),3.20-3.54(m,2H),2.91-2.94(bs,2H),1.82-1.86(bs,2H)；HPLC純度99.01%；MS,m/z實驗值503.3(M+1) + 。
4-(4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-N-(喹啉-8-基)苯磺醯胺(114)：
Figure 107138088-A0202-12-0136-1509
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.25(s,1H),8.78(s,1H),8.15(d,1H), 7.80-7.99(m,3H),7.38-7.59(m,4H),7.15-7.27(m,2H),6.80-7.00(m,3H),3.74-3.91(m,2H),3.41(s,3H),3.14-3.42(m,6H),1.82-1.86(m,2H)；LCMS純度99.97%；MS,m/z實驗值517.3(M+1) + 。
合成具有經取代之苯基環的哌
Figure 107138088-A0202-12-0137-374
系化合物
Figure 107138088-A0202-12-0137-1510
4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸乙酯(90)：0℃下，在氮氣氛圍下，向經攪拌之4-胺基苯甲酸乙酯(5g，30.3mmol)之溶液中添加吡啶(50ml)且攪拌10分鐘。接著在相同溫度下將喹啉-8-磺醯氯89(8.94g，39.4mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應完成後，於低壓下移除溶劑。藉由與甲苯共蒸餾來移除微量吡啶。將二乙醚添加至所得殘餘物中，且濾出固體產物並經空氣乾燥。所得粗產物(8.0g，74%)未經進一步純化即用於下一步驟。
4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸(91)：室溫下，在氮氣氛圍下，向經攪拌之4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸乙酯90(8g，22.4mmol)於THF：H2O(1：1) 中之溶液中添加固體LiOH(9.4g，224mmol)。接著使溶液回流6小時。反應完成後，用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌反應混合物以移除非極性雜質。用檸檬酸溶液酸化水層(pH 4)。濾出所得沈澱物且經空氣乾燥。藉由與甲苯共蒸餾來移除微量水。所得灰白色固體(5.9g，80%)未經進一步純化即用於下一步驟。
N-(4-(哌
Figure 107138088-A0202-12-0138-375
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(115)：將EDCI(3.8g，19.8mmol)及HOBT(2.67g，19.8mmol)添加至經攪拌之酸91(6.5g，19.8mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(11ml，59.45mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加Boc-哌
Figure 107138088-A0202-12-0138-378
(3.68g，19.8mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。用水(3×50ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之純產物Boc-115(8.0g，82%)，在室溫下用HCl甲醇溶液(100ml)處理2小時。Boc基團完全斷裂後，於低壓下移除溶劑，得到呈鹽酸鹽之粗產物。用二乙醚洗滌該鹽之水溶液且用NaHCO3鹼化(pH 10)。接著使所要產物分配於乙酸乙酯中，經無水Na2SO4乾燥且於低壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體之游離胺115(6.0g，95%)。
合成醯胺116a-bg之一般程序：將EDCI(48mg，0.2525mmol)及HOBT(34mg，0.2525mmol)添加至經攪拌之Ar-COOH(0.2525mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(139μl，0.7575mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃ 下添加胺115(100mg，0.2525mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。用水(3×10ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由二氧化矽管柱層析或製備型HPLC純化粗產物，獲得純產物，產率55-69%。
N-(4-(4-甲基吡啶醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0139-379
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116a)：
Figure 107138088-A0202-12-0139-1511
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.4-7.6(m,2H),7.7(m,2H),7.9(m,1H),8.3(m,1H),8.4-8.6(m,3H),9.1(d,1H),10.2-10.4(s,1H)；HPLC純度：95.7%；LCMS,m/z實驗值502.1(M+1) + 。
N-(4-(4-菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0139-380
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116b)：
Figure 107138088-A0202-12-0139-1512
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.4(m,1H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.3(m,2H),8.4-8.6(m,3H),9.1(d,1H),10.2-10.4(s,1H)；HPLC純度：96.7%；LCMS,m/z實驗值502.2(M+1) + 。
N-(4-(4-異菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0140-647
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116c)：
Figure 107138088-A0202-12-0140-1044
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6(m,3H),9.1(m,2H),10.2-10.4(s,1H)；HPLC純度：98.8%；LCMS,m/z實驗值502.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲基菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0140-478
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116d)：
Figure 107138088-A0202-12-0140-1045
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2(s,3H),3.3-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.4(m,1H),7.6-7.9(m,3H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.2%；LCMS,m/z實驗值516.4(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,6-二氯菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0140-648
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116e)：
Figure 107138088-A0202-12-0140-1046
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2(s,3H),3.3-3.8(m,8H),7.0-7.4(m, 4H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.2(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.8%；LCMS,m/z實驗值570.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(6-甲基-甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0141-479
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116f)：
Figure 107138088-A0202-12-0141-1047
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.5(s,3H),3.3-3.8(m,8H),7.0-7.3(m,5H),7.4(m,1H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,1H),8.6(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.9%；LCMS,m/z實驗值516.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0141-480
-2-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0141-481
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116g)：
Figure 107138088-A0202-12-0141-1048
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.3-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.2-8.4(m,1H),8.6(m,2H),9.0(s,1H),9.2(m,1H)；HPLC純度：97.5%；LCMS,m/z實驗值503.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-甲氧基苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0141-482
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116h)：
Figure 107138088-A0202-12-0142-1049
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.3-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9-7.0(m,3H),7.2(m,4H),7.4(m,1H),7.9(m,2H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(s,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：97.3%；LCMS,m/z實驗值531.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0142-649
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116i)：
Figure 107138088-A0202-12-0142-1050
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2(m,4H),3.4(m,2H),3.6(m,2H),7.0-7.5(m,8H),7.7(m,2H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：97.3%；LCMS,m/z實驗值519.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0142-650
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116j)：
Figure 107138088-A0202-12-0142-1051
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,6H),7.4(m,2H),7.8(m,2H),8.2-8.5(m,3H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：97.3%； LCMS,m/z實驗值519.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0143-483
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116k)：
Figure 107138088-A0202-12-0143-1052
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,6H),7.4(m,2H),7.8(m,2H),8.2-8.5(m,3H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：97.3%；LCMS,m/z實驗值519.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0143-485
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116l)：
Figure 107138088-A0202-12-0143-1053
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2(m,4H),3.6(m,4H),7.0-7.4(m,6H),7.5-7.8(m,3H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：94.3%；LCMS,m/z實驗值537.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,3-二甲氧基苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0143-486
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116m)：
Figure 107138088-A0202-12-0143-1054
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2(m,4H),3.6(m,4H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),6.8(m,1H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：97.2%；LCMS,m/z實驗值561.1(M+1) + 。
N-(4-(4-苯甲醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0144-487
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116n)：
Figure 107138088-A0202-12-0144-1055
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(s,8H),6.8(m,1H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.2(m,2H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：98.2%；LCMS,m/z實驗值501.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-氯苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0144-651
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116o)：
Figure 107138088-A0202-12-0144-1056
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.2-7.6(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.7%；LCMS,m/z實驗值535.0(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-氯-2,5-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0144-652
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116p)：
Figure 107138088-A0202-12-0145-1057
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,4H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.7%；LCMS,m/z實驗值555.4(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-萘甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0145-488
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116r)：
Figure 107138088-A0202-12-0145-1058
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.4-7.6(m,5H),7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：98.4%；LCMS,m/z實驗值551.4(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0145-653
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116s)：
Figure 107138088-A0202-12-0145-1059
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.2(s,6H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,8H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：98.4%；LCMS,m/z實驗值561.4(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲基-2-苯基丙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0146-489
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116t)：
Figure 107138088-A0202-12-0146-1060
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,2H),7.2-7.4(m,9H),7.6-7.8(m,2H),8.2(m,1H),8.4(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.4%；LCMS,m/z實驗值515.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(噻吩-2-基)丙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0146-490
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116u)：
Figure 107138088-A0202-12-0146-1061
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.4-2.6(m,3H),2.7(m,2H),3.0(m,2H),3.2-3.6(m,5H),6.9(m,2H),7.0-7.2(m,4H),7.4(m,1H),7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：98.0%；LCMS,m/z實驗值535.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-環丙基乙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0146-654
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116v)：
Figure 107138088-A0202-12-0147-1062
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.2(m,2H),0.6(m,2H),1.0(m,1H),3.3-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.9%；LCMS,m/z實驗值479.4(M+1) + 。
N-(4-(4-(噻唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0147-491
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116w)：
Figure 107138088-A0202-12-0147-1063
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.3-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.2(m,2H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,2H),10.5(s,1H)；HPLC純度：98.2%；LCMS,m/z實驗值508.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0147-492
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116x)：
Figure 107138088-A0202-12-0147-1064
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.3-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H),9.6(s,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：98.2%；LCMS,m/z實驗值508.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(1H-吡咯-2-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0148-493
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116y)：
Figure 107138088-A0202-12-0148-1065
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),6.0(m,1H),6.4(m,1H),6.8(m,1H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H),11.4(s,1H)；HPLC純度：99.2%；LCMS,m/z實驗值490.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲基噻唑-5-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0148-494
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116z)：
Figure 107138088-A0202-12-0148-1066
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.3(s,3H),3.6-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,5H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.7%；LCMS,m/z實驗值521.6(M+1) + 。
N-(4-(4-(環丙烷羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0148-495
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116aa)：
Figure 107138088-A0202-12-0149-1067
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.6-0.8(m,2H),2.0(m,1H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.0%；LCMS,m/z實驗值465.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(環己烷羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0149-496
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116ab)：
Figure 107138088-A0202-12-0149-1068
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.0-1.2(m,5H),1.6-1.8(m,5H),2.5(m,1H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：93.0%；LCMS,m/z實驗值507.15(M+1) + 。
N-苯基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0149-655
-1-甲醯胺(116ac)：
Figure 107138088-A0202-12-0149-1069
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,6H),7.4(m,2H),7.6(m,2H),8.2(m,2H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.4%；LCMS,m/z實驗值516.4(M+1) + 。
N-(3-甲氧基苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0150-497
-1-甲醯胺(116ad)：
Figure 107138088-A0202-12-0150-1070
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.48(s,1H),7.23(m,7H),7.9(m,2H),8.3(s,1H),8.4-8.6(d,2H),8.72(s,1H),9.24(s,1H),10.53(s,1H)；HPLC純度：95.27%；MS,m/z實驗值546.16(M+1) + 。
N-(2-甲氧基苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0150-656
-1-甲醯胺(116ae)：
Figure 107138088-A0202-12-0150-1071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.8(d,2H),6.98(d,2H),7.23(m,4H),7.9(m,4H),8.42(d,1H),8.6(d,1H),8.72(d,1H),9.24(s,1H),10.53(s,1H)；HPLC純度：97.73%；MS,m/z實驗值546.14(M+1) + 。
N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0151-498
-1-甲醯胺(116af)：
Figure 107138088-A0202-12-0151-1072
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.8(m,8H),3.9(s,3H),5.9(S,1H),6.8(d,2H),6.98(d,2H),7.23(m,6H),7.9(m,2H),8.2-8.6(m,4H),9.24(s,1H),10.53(s,1H)；HPLC純度：98.22%；MS,m/z實驗值546.17(M+1) + 。
N-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0151-657
-1-甲醯胺(116ag)：
Figure 107138088-A0202-12-0151-1073
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.4(m,8H),7.9(m,7H),7.5(m,2H),8.2-8.5(d,3H),9.24(s,1H)；HPLC純度：95.79%；MS,m/z實驗值552.19(M+1) + 。
N-(2-氟苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0151-499
-1-甲醯胺(116ah)：
Figure 107138088-A0202-12-0152-1074
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.8(m,8H),7.2(m,7H),7.6(S,1H),7.9(d,2H),8.2-8.6(d,4H),9.24(s,1H),10.53(s,1H)；HPLC純度：95.38%；MS,m/z實驗值534.22(M+1) + 。
N-(4-氟苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0152-500
-1-甲醯胺(116ai)：
Figure 107138088-A0202-12-0152-1075
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.8(m,8H),7.2(m,5H),7.42(d,2H),7.6(d,2H),8.2-8.6(d,4H),10.53(s,1H),9.24(s,1H)；HPLC純度：98.92%；MS,m/z實驗值532.42(M+1) + 。
N-(4-氰基苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0152-501
-1-甲醯胺(116aj)：
Figure 107138088-A0202-12-0152-1076
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.8(m,8H),7.23(d,4H),7.9(m,6H),8.42 (d,1H),8.2(d,1H),8.15(d,1H),9.23(S1H),9.1(s,1H),10.53(s,1H)；HPLC純度：97.97%；MS,m/z實驗值541.30(M+1) + 。
N-(2-氯苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0153-502
-1-甲醯胺(116ak)：
Figure 107138088-A0202-12-0153-1077
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.3(m,8H),7.2(m,6H),7.3(d,4H),7.9(m,2H),8.42(d,2H),8.5(d,1H),8.52(d,1H),9.24(s,1H),10.53(s,1H)；HPLC純度：97.73%；MS,m/z實驗值546.14(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)-N-(對甲苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0153-503
-1-甲醯胺(116al)：
Figure 107138088-A0202-12-0153-1078
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.2(S,3H),3.8(m,8H),7.1-7.3(m,7H),7.9(m,2H),8.23-8.4(d,4H),9.1(s,1H),10.53(s,1H)；HPLC純度：98.27%；MS,m/z實驗值530.19(M+1) + 。
N-(4-氯苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0153-504
-1-甲醯胺(116am)：
Figure 107138088-A0202-12-0154-1079
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.3(m,8H),7.2(m,6H),7.4(d,2H),7.9(m,2H),8.42(d,2H),8.5(d,1H),8.62(d,1H),9.24(s,1H),10.43(s,1H)；HPLC純度：97.92%；MS,m/z實驗值550.14(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0154-505
-1-甲醯胺(116an)：
Figure 107138088-A0202-12-0154-1080
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.3(m,8H),7.4(m,6H),7.5(d,2H),8.0(m,2H),8.6(d,2H),8.7(d,1H),8.8(d,1H),9.24(s,1H),10.43(s,1H)；HPLC純度：97.90%；MS,m/z實驗值584.05(M+1) + 。
N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0154-506
-1-硫代甲醯胺(116ao)：
Figure 107138088-A0202-12-0154-1081
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,5H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),9.4(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：96.1%；LCMS,m/z實驗值634.17(1M+1) + 。
4-(4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0155-658
-1-甲醯胺基)丁酸乙酯(116ap)：
Figure 107138088-A0202-12-0155-1082
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.2(t,3H),1.8(q,2H),2.4(t,2H),3.2-3.8(m,8H),3.6(m,2H),4.1(m,2H),5.0(m,1H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.7%；LCMS,m/z實驗值554.19(M+1) + 。
3-(4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0155-507
-1-甲醯胺基)丙酸乙酯(116aq)：
Figure 107138088-A0202-12-0155-1083
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.2(t,3H),2.5(t,2H),3.2-3.8(m,8H),3.6(m,2H),4.1(m,2H),7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.2(m,1H),8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.3%；LCMS,m/z實驗值540.1(M+1) + 。
N-(3-氯丙基)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0156-660
-1-甲醯胺(116ar)：
Figure 107138088-A0202-12-0156-1084
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.5(m,2H),3.6(t,2H),3.8(t,3H),3.2-3.8(m,8H),7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.2(m,1H),8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.3%；LCMS,m/z實驗值517.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0156-661
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(116as)：
Figure 107138088-A0202-12-0156-1085
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.7(t,2H),2.9(t,2H),3.2-3.8(m,8H),7.2(m,4H),7.5(m,2H),7.6-7.8(m,4H),8.3(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.0%；LCMS,m/z實驗值597.45(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0156-508
-1-羧酸異丁酯(116at)：
Figure 107138088-A0202-12-0157-1086
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.8-0.91(t,6H),1.90(m,1H),3.4-3.6(m,8H),3.8(d,2H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.91%；LCMS,m/z實驗值497.18(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0157-662
-1-羧酸乙酯(116au)：
Figure 107138088-A0202-12-0157-1087
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.3(t,3H),3.4-3.6(m,8H),4.1(q,2H),7.2(m,4H),7.7-7.8(m,2H),8.2(m,1H),8.5-8.6(m,2H),9.2(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.65%；LCMS,m/z實驗值469.10(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0157-663
-1-羧酸異丙酯(116av)：
Figure 107138088-A0202-12-0157-1088
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.02-1.21(m,6H),4.81-4.9(m,1H), 7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2(m,1H),8.4-8,6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：94.12%；LCMS,m/z實驗值481.51(M-1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0158-509
-1-羧酸苯酯(116aw)：
Figure 107138088-A0202-12-0158-1089
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.4-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,7H),7.4-7.6(m,2H),7.8-7.85(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.71%；LCMS,m/z實驗值517.25(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0158-510
-1-羧酸3-氟苯酯(116ax)：
Figure 107138088-A0202-12-0158-1090
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.4-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,7H),7.4-7.6(m,1H),7.8-7.85(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：95.75%；LCMS,m/z實驗值535.25(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0158-511
-1-羧酸4-氟苯酯(116ay)：
Figure 107138088-A0202-12-0159-1091
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.4-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,8H),7.8-7.85(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：95.05%；LCMS,m/z實驗值535.27(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0159-512
-1-羧酸4-氯苯酯(116az)：
Figure 107138088-A0202-12-0159-1092
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.4-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,6H),7.4(d,2H),7.7(m,2H),8.3-8.5(m,3H),9.2(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.41%；LCMS,m/z實驗值549.56(M) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0159-513
-1-羧酸對甲苯酯(116ba)：
Figure 107138088-A0202-12-0159-1093
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.2(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,2H), 7.2(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.3(m,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.5%；LCMS,m/z實驗值531.58(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0160-664
-1-羧酸3-氯苯酯(116bb)：
Figure 107138088-A0202-12-0160-1094
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.4-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,8H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.79%；LCMS,m/z實驗值549.58(M) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0160-514
-1-羧酸間甲苯酯(116bc)：
Figure 107138088-A0202-12-0160-1095
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.23-2.4(t,3H),3.4-3.8(t,8H),6.82-6.98(m,6H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.26%；LCMS,m/z實驗值531.16(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0160-665
-1-羧酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(116bd)：
Figure 107138088-A0202-12-0161-1096
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.23-2.4(m,2H),2.6-2.98(m,4H),3.4-3.8(t,8H),3.8-3.95(m,4H),5.23-5.35(m,1H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.1(d,2H),8.32-8.45(dd,2H),9.1(m,H)；HPLC純度：96.89%；LCMS,m/z實驗值533.05(M+23) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0161-666
-1-羧酸(四氫呋喃-2-基)甲酯(116be)：
Figure 107138088-A0202-12-0161-1097
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.23-2.4(m,3H),3.4-3.8(t,8H),3.8-3.95(m,4H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.1(d,2H),8.32-8.45(dd,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.84%；LCMS,m/z實驗值525.10(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0161-667
-1-羧酸2-環戊基乙酯(116bf)：
Figure 107138088-A0202-12-0161-1098
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.2-1.32(d,4H),2.0-2.12(m,8H),3.4-3.8(t,8H),4.62-4.72(m,1H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.1(d,2H),8.32-8.45(dd,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.89%；LCMS,m/z實驗值537.10(M+1) + 。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0162-668
-1-羧酸2-環己基乙酯(116bg)：
Figure 107138088-A0202-12-0162-1099
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.0(m,2H),1.2(m,7H),1.5(m,1H),1.6(m,5H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.6%；LCMS,m/z實驗值551.45(M+1) + 。
合成具有經3-甲基、2-甲基、3-氟、3-氯、3-羥基或3-甲氧基取代之苯基環的哌
Figure 107138088-A0202-12-0162-669
衍生物
流程17
Figure 107138088-A0202-12-0163-1100
合成磺醯胺118之一般程序：0℃下，在氮氣氛圍下，向經攪拌之胺7(30.3mmol)之溶液中添加吡啶(50ml)且攪拌10分鐘。接著在相同溫度下將喹啉-8-磺醯氯89(8.94g，39.4mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應完成後，於低壓下移除溶劑。藉由與甲苯共蒸餾來移除微量吡啶。將二乙醚添加至所得殘餘物中，且濾出固體產物並經空氣乾燥。接著所得粗產物(8.0g，74%)未經進一步純化即用於下一步驟。
合成磺醯胺119之一般程序：將EDCI(3.8g，19.8mmol)及HOBT(2.67g，19.8mmol)添加至經攪拌之酸118(19.8mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(11ml，59.45mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加Boc-哌
Figure 107138088-A0202-12-0163-670
(3.68g，19.8mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。用水(3×50ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(60-120目矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗產物，得到呈 灰白色固體之純產物Boc-119(81%)，在室溫下用HCl甲醇溶液(100ml)處理2小時。Boc基團完全斷裂後，於低壓下移除溶劑，得到呈鹽酸鹽之粗產物。用二乙醚洗滌該鹽之水溶液且用NaHCO3鹼化(pH 10)。接著將所要產物分配於乙酸乙酯中，經無水Na2SO4乾燥且於低壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體之游離胺119(95%)。
合成醯胺120a-cu之一般程序：將EDCI(48mg，0.2525mmol)及HOBT(34mg，0.2525mmol)添加至經攪拌之Ar-COOH(0.2525mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(139μl，0.7575mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加胺119(100mg，0.2525mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。用水(3×10ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由二氧化矽管柱層析或製備型HPLC純化粗產物，獲得純產物，產率52-68%。
N-(2-甲基-4-(4-甲基吡啶醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0164-671
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120a)：
Figure 107138088-A0202-12-0164-1101
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純 度：97.9%；LCMS,m/z實驗值516.1(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0165-515
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120b)：
Figure 107138088-A0202-12-0165-1102
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,4H),8.2(m,1H),8.6(m,2H),8.9(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.3%；LCMS,m/z實驗值516.1(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-(6-甲基甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0165-516
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120c)：
Figure 107138088-A0202-12-0165-1103
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),2.3(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,4H),8.2(m,1H),8.6(m,1H),8.9(m,2H),9.1(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：95.50%；LCMS,m/z實驗值530.2(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0165-517
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120d)：
Figure 107138088-A0202-12-0166-1104
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,2H),7.4-7.6(m,4H),8.2(m,2H),8.4(m,2H),8.6-8.8(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.20%；LCMS,m/z實驗值584.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氟甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0166-518
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120e)：
Figure 107138088-A0202-12-0166-1105
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,2H),7.4-7.6(m,5H),8.2(m,1H),8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.60%；LCMS,m/z實驗值534.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-氯甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0166-672
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120f)：
Figure 107138088-A0202-12-0166-1106
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,2H),7.4(m,1H),7.5-7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.2(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：93.4%；LCMS,m/z實驗值550.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-氟甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0167-519
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120g)：
Figure 107138088-A0202-12-0167-1107
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,2H),7.4(m,1H),7.5-7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.2%；LCMS,m/z實驗值534.1(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0167-520
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120h)：
Figure 107138088-A0202-12-0167-1108
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,2H),7.4(m,1H),7.5-7.6(m,3H),8.4(m,3H),8.7(s,1H),8.8(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC 純度：95.0%；LCMS,m/z實驗值584.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氯菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0168-521
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120i)：
Figure 107138088-A0202-12-0168-1109
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,3H),7.4(m,1H),7.6-7.8(m,2H),8.1(m,1H),8.2(m,2H),8.8(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.1%；LCMS,m/z實驗值550.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氟菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0168-522
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120j)：
Figure 107138088-A0202-12-0168-1110
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,2H),7.2-7.4(m,2H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,5H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.1%；LCMS,m/z實驗值534.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氟異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0168-523
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120k)：
Figure 107138088-A0202-12-0169-1111
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,2H),7.2-7.4(m,2H),7.6-7.8(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.6(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：95.3%；LCMS,m/z實驗值534.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氯異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0169-524
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120l)：
Figure 107138088-A0202-12-0169-1112
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,1H),7.2-7.4(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.8%；LCMS,m/z實驗值550.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0169-525
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120m)：
Figure 107138088-A0202-12-0169-1113
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.2-7.4(m,4H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.3%；LCMS,m/z實驗值546.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-甲氧基異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0170-673
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120n)：
Figure 107138088-A0202-12-0170-1114
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),6.7-7.0(m,4H),7.2(m,1H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.6(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.8%；LCMS,m/z實驗值546.3(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0170-526
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120o)：
Figure 107138088-A0202-12-0170-1115
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,2H),7.2(m,1H),7.6(m,2H),7.8(m,1H),8.0(m,2H),8.3-8.5(m,2H),8.8(s,1H),9.1(m, 1H)；HPLC純度：91.8%；LCMS,m/z實驗值584.4(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-(2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0171-527
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120p)：
Figure 107138088-A0202-12-0171-1116
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,3H),7.4(m,1H),7.6(m,4H),8.0(m,1H),8.3-8.5(m,1H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.2%；LCMS,m/z實驗值584.3(M+1) + 。
N-(4-(4-異菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0171-528
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120q)：
Figure 107138088-A0202-12-0171-1117
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,3H),7.4(m,2H),7.6(m,2H),8.3(m,2H),8.5(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：94.5%；LCMS,m/z實驗值516.34(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0171-529
-2-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0171-530
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120r)：
Figure 107138088-A0202-12-0172-1118
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,2H),7.4(m,1H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),8.8(m,1H),9.0(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.4%；LCMS,m/z實驗值517.15(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0172-531
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120s)：
Figure 107138088-A0202-12-0172-1119
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,1H),7.2(m,4H),7.4(m,1H),8.7(m,2H),8.2-8.5(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.6%；LCMS,m/z實驗值551.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0172-532
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120t)：
Figure 107138088-A0202-12-0172-1120
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,5H),7.5(m,2H),7.7(m,2H),8.2-8.5(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：96.4%；LCMS,m/z實驗值551.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(3,4-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0173-533
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120u)：
Figure 107138088-A0202-12-0173-1121
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0(m,2H),7.2-7.5(m,5H),7.7(m,2H),8.2-8.5(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.9%；LCMS,m/z實驗值551.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0173-674
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120v)：
Figure 107138088-A0202-12-0173-1122
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.2-7.5(m,3H),7.7(m,2H),8.0-8.5(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：93.6%；LCMS,m/z實驗值533.27(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-(2-苯基乙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0174-534
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120w)：
Figure 107138088-A0202-12-0174-1123
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),3.9(m,2H),7.0(m,1H),7.2-7.5(m,7H),7.7(m,2H),8.2-8.5(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：94.6%；LCMS,m/z實驗值529.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-(4-氟苯基)乙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0174-535
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120x)：
Figure 107138088-A0202-12-0174-1124
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.5(m,7H),7.7(m,2H),8.2-8.5(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：95.1%；LCMS,m/z實驗值547.0(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0174-536
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120y)：
Figure 107138088-A0202-12-0175-1125
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.6(s,6H),2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),6.9-7.0(m,3H),7.2-7.5(m,3H),7.7(m,2H),8.2-8.5(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.1%；LCMS,m/z實驗值575.1(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-(噻唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0175-675
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120z)：
Figure 107138088-A0202-12-0175-1126
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.1-8.5(m,4H),9.1(m,2H)；HPLC純度：98.6%；LCMS,m/z實驗值522.05(M+1) + 。
N-(4-(4-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0175-537
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120aa)：
Figure 107138088-A0202-12-0175-1127
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.4-7.6(m,2H),7.7(m,2H),8.2-8.5(m,3H),9.1(m,1H),9.4(s,1H),9.6(s,1H)；HPLC純度：99.1%；LCMS,m/z實驗值523.15(M+1) + 。
4-(3-甲基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0176-538
-1-羧酸環戊酯(120ab)：
Figure 107138088-A0202-12-0176-1128
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.4-1.9(m,8H),2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),5.1(s,1H),7.0-7.2(m,1H),7.4(m,3H),7.7(m,1H),8.2(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.4%；LCMS,m/z實驗值523.30(M+1) + 。
4-(3-甲基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0176-539
-1-羧酸環己酯(120ac)：
Figure 107138088-A0202-12-0176-1129
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.9(m,1H),1.2-1.7(m,10H),2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),5.1(s,1H),7.0-7.4(m,3H),7.6(m,2H),8.1(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.0%；LCMS,m/z實驗值537.19(M+1) + 。
4-(3-甲基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0176-676
-1-羧酸氮雜環丁烷-3-基酯(120ad)：
Figure 107138088-A0202-12-0177-1130
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.9(m,1H),1.2-1.7(m,4H),2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),5.1(s,1H),7.0-7.4(m,3H),7.6(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：92.9%；LCMS,m/z實驗值510.31(M+1) + 。
4-(3-甲基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0177-677
-1-羧酸1-甲基氮雜環丁烷-3-基酯(120ae)：
Figure 107138088-A0202-12-0177-1131
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.0(s,3H),2.1(s,3H),2.9(m,4H),3.2-3.8(m,8H),5.1(s,1H),7.0-7.4(m,3H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H),9.4(s,1H)；HPLC純度：92.0%；LCMS,m/z實驗值524.05(M+1) + 。
4-(3-甲基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0177-678
-1-羧酸(四氫呋喃-2-基)甲酯(120af)：
Figure 107138088-A0202-12-0178-1132
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.1(m,2H),1.8-2.0(m,4H),2.1(s,3H),2.9(m,4H),3.2-3.8(m,8H),5.1(s,1H),7.0-7.2(m,2H),7.2-7.4(m,1H),7.6(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.40%；LCMS,m/z實驗值539.15(M+1) + 。
4-(3-甲基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0178-540
-1-羧酸2-環戊基乙酯(120ag)：
Figure 107138088-A0202-12-0178-1133
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.2(m,4H),1.4-1.6(m,8H),2.0(m,1H),2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),5.1(s,1H),7.0-7.2(m,2H),7.2-7.4(m,1H),7.6(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.50%；LCMS,m/z實驗值551.1(M+1) + 。
4-(3-甲基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0178-679
-1-羧酸四氫呋喃-3-基酯(120ah)：
Figure 107138088-A0202-12-0179-1134
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.0(m,2H),2.2(s,3H),2.5(s,1H),3.2-3.8(m,8H),4.0(m,4H),5.1(s,1H),7.0-7.2(m,1H),7.2-7.4(m,2H),7.6(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.50%；LCMS,m/z實驗值525.05(M+1) + 。
4-(3-甲基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0179-541
-1-羧酸2-環己基乙酯(120ai)：
Figure 107138088-A0202-12-0179-1135
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.0(m,2H),2.2(s,3H),2.5(s,1H),3.2-3.8(m,8H),4.0(m,4H),5.1(s,1H),7.0-7.2(m,1H),7.2-7.4(m,2H),7.6(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.50%；LCMS,m/z實驗值525.05(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-甲基吡啶醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0179-680
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120aj)：
Figure 107138088-A0202-12-0180-1136
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.1(m,7H),1.6-1.8(m,5H),2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),4.7(m,1H),7.0-7.2(m,2H),7.4-7.6(m,3H),8.0-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.60%；LCMS,m/z實驗值565.45(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0180-542
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ak)：
Figure 107138088-A0202-12-0180-1137
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,2H),7.4-7.6(m,3H),8.0-8.4(m,3H),8.7(m,3H),8.9(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：94.6%；LCMS,m/z實驗值520.25(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-異菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0180-543
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120al)：
Figure 107138088-A0202-12-0180-1138
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,2H),7.4-7.6 (m,3H),8.0-8.4(m,3H),8.7(m,3H),8.9(m,1H),9.1(m,1H),10.5(s 1H)；HPLC純度：93.8%；LCMS,m/z實驗值518.46(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0181-544
-2-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0181-545
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120am)：
Figure 107138088-A0202-12-0181-1139
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.4(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.4(m,2H),8.7(m,3H),9.1(m,1H),10.0(s 1H)；HPLC純度：99.8%；LCMS,m/z實驗值521.24(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0181-681
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(120an)：
Figure 107138088-A0202-12-0181-1140
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.4(m,3H),7.6-7.8(m,5H),8.0-8.4(m,3H),9.1(m,1H),10.0(s,1H)；HPLC純度：99.8%；LCMS,m/z實驗值555.21(M+1) + 。
N-(4-(4-(3,4-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0181-546
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ao)：
Figure 107138088-A0202-12-0182-1141
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.4(m,4H),7.6-7.8(m,4H),8.0-8.4(m,2H),8.7(m,1H),9.1(m,1H),10.0(s 1H)；HPLC純度：97.9%；LCMS,m/z實驗值555.14(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-(2-氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0182-682
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ap)：108
Figure 107138088-A0202-12-0182-1142
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.2-7.4(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.4(m,2H),8.9(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.8%；LCMS,m/z實驗值537.21(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-(2-苯基乙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0182-547
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120aq)：
Figure 107138088-A0202-12-0182-1143
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.4(s,2H),7.0-7.2(m,3H),7.2-7.4(m,4H),7.6-7.8(m,4H),8.0-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.4%；LCMS,m/z實驗值533.26(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-(2-(4-氟苯基)乙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0183-548
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ar)：
Figure 107138088-A0202-12-0183-1144
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,2H),7.0-7.2(m,4H),7.2-7.4(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.2(m,1H),8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：93.1%；LCMS,m/z實驗值551.23(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0183-683
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120as)：
Figure 107138088-A0202-12-0183-1145
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.3(s,6H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.2-7.4(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.2(m,1H),8.4(m,2H),8.9(s,1H),9.1(m, 1H)；HPLC純度：98.3%；LCMS,m/z實驗值579.22(M+1) + 。
N-(2-氟-4-(4-(噻唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0184-549
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120at)：
Figure 107138088-A0202-12-0184-1146
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.2-7.4(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.2(m,1H),8.9(m,2H),9.0(s,1H),9.5(d,1H)；HPLC純度：91.6%；LCMS,m/z實驗值526.19(M+1) + 。
N-(4-(4-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0184-550
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(120au)：
Figure 107138088-A0202-12-0184-1147
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.0(m,1H),9.5(s,1H)；HPLC純度：91.6%；LCMS,m/z實驗值526.19(M+1) + 。
4-(3-氟-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0184-551
-1-羧酸環己酯(120av)：
Figure 107138088-A0202-12-0185-1148
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.2-1.8(m,10H),3.2-3.8(m,8H),4.8(m,1H),7.0-7.2(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.2(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.9(m,1H),9.0(s,1H),9.5(d,1H)；HPLC純度：91.6%；LCMS,m/z實驗值526.19(M+1) + 。
N-(2-氯-4-(4-甲基吡啶醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0185-552
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120aw)：
Figure 107138088-A0202-12-0185-1149
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.2(m,3H),8.2-8.4(m,2H),8.9(m,1H),9.0(s,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.1%；LCMS,m/z實驗值537.1(1M+1) + 。
N-(2-羥基-4-(4-甲基吡啶醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0185-684
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ax)：
Figure 107138088-A0202-12-0185-1150
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),4.8(s,1H),7.0-7.2(m, 2H),7.6-7.8(m,3H),8.2(m,3H),8.2-8.4(m,2H),8.9(m,1H),9.0(s,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：98.1%；LCMS,m/z實驗值518.2(M+1) + 。
N-(4-(4-異菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0186-553
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ay)：
Figure 107138088-A0202-12-0186-1151
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),6.4(m,1H),7.0-7.2(m,2H),7.6-7.8(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,3H),8.8(s,1H),8.9(s,1H),9.0(s,1H)；HPLC純度：95.0%；LCMS,m/z實驗值532.2(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(6-甲基-甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0186-554
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120az)：
Figure 107138088-A0202-12-0186-1152
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.2(s,3H),3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.7(m,3H),7.2(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.0(s,1H)；HPLC純度：98.8%；LCMS,m/z實驗值546.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氟甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0186-685
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ba)：
Figure 107138088-A0202-12-0187-1153
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.7-7.0(m,3H),7.2(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.1(s,1H),8.4(m,2H),9.0(s,1H)；HPLC純度：98.8%；LCMS,m/z實驗值550.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氟甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0187-555
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bb)：
Figure 107138088-A0202-12-0187-1154
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.7-7.0(m,3H),7.2(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.1(s,1H),8.4(m,1H),9.0(s,1H),9.3(s,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：98.9%；LCMS,m/z實驗值550.2(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0187-556
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bc)：
Figure 107138088-A0202-12-0188-1155
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.6-6.9(m,3H),7.2(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.2-8.4(m,2H),8.9(m,1H),9.0(s,1H)；HPLC純度：99.2%；LCMS,m/z實驗值600.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氟菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0188-557
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bd)：
Figure 107138088-A0202-12-0188-1156
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.6(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.5%；LCMS,m/z實驗值550.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氯異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0188-686
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120be)：
Figure 107138088-A0202-12-0189-1157
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6-8.8(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.2%；LCMS,m/z實驗值566.25(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氟異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0189-687
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bf)：
Figure 107138088-A0202-12-0189-1158
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6-8.8(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.9%；LCMS,m/z實驗值550.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氯菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0189-688
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bg)：
Figure 107138088-A0202-12-0190-1159
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.3(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6-8.8(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.5%；LCMS,m/z實驗值566.3(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0190-558
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bh)：
Figure 107138088-A0202-12-0190-1160
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.4-8.6(m,2H),8.9(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：90.6%；LCMS,m/z實驗值600.35(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0190-559
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bi)：
Figure 107138088-A0202-12-0190-1161
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.2-7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6-8.6(m,2H),8.9(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：96.5%；LCMS,m/z實驗值532.35(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氯甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0191-560
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bj)：
Figure 107138088-A0202-12-0191-1162
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.6-7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度；92.08%；LCMS,m/z實驗值566.3(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0191-561
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bk)：
Figure 107138088-A0202-12-0191-1163
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0 (m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.8(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：92.08%；LCMS,m/z實驗值566.3(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0192-562
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bl)：
Figure 107138088-A0202-12-0192-1164
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.6-7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.8(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：96.5%；LCMS,m/z實驗值600.3(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(3-甲氧基異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0192-689
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bm)：
Figure 107138088-A0202-12-0192-1165
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,3H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.8(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：93.2%；LCMS,m/z實驗值562.3(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0193-563
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bn)：
Figure 107138088-A0202-12-0193-1166
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,3H),8.8(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.5%；LCMS,m/z實驗值562.4(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0193-690
-2-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0193-691
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bo)：
Figure 107138088-A0202-12-0193-1167
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.6-7.8(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,4H),9.1(s,1H),9.2(s,1H)；HPLC純度：98.9%；LCMS,m/z實驗值533.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-氟-3-甲氧基苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0193-692
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bp)：
Figure 107138088-A0202-12-0194-1168
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,3H),7.2(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),9.1(s,1H)；HPLC純度：99.3%；LCMS,m/z實驗值579.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0194-564
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bq)：
Figure 107138088-A0202-12-0194-1169
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.2-7.4(m,6H),8.8(m,1H),8.0(m,3H),8.6(s,1H),9.1(s,1H)；HPLC純度：99.5%；LCMS,m/z實驗值549.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0194-693
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120br)：
Figure 107138088-A0202-12-0195-1170
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0-7.4(m,5H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),8.6(s,1H),9.1(s,1H)；HPLC純度：96.1%；LCMS,m/z實驗值567.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(3,4-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0195-565
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bs)：
Figure 107138088-A0202-12-0195-1171
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0-7.4(m,5H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),8.6(s,1H),9.1(s,1H)；HPLC純度：98.9%；LCMS,m/z實驗值567.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0195-694
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bt)：
Figure 107138088-A0202-12-0196-1172
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0-7.4(m,4H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),9.1(s,1H)；HPLC純度：98.4%；LCMS,m/z實驗值567.0(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(2-苯基乙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0196-695
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bu)：
Figure 107138088-A0202-12-0196-1173
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,2H),7.2-7.4(m,5H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),9.1(s,1H)；HPLC純度：99.7%；LCMS,m/z實驗值545.2(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0196-566
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bv)：
Figure 107138088-A0202-12-0196-1174
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),7.0(m,3H),7.2-7.4(m,2H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),8.6(s,1H),9.1(s,1H)；HPLC純度：99.1%；LCMS,m/z實驗值613.1(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(2-甲基-2-苯基丙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0197-696
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bw)：
Figure 107138088-A0202-12-0197-1175
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),6.9-7.0(m,2H),7.2-7.4(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),8.6(s,1H),9.1(s,1H)；HPLC純度：95.3%；LCMS,m/z實驗值573.45(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0197-567
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bx)：
Figure 107138088-A0202-12-0197-1176
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),6.9-7.2(m,5H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),8.6(s,1H),9.1(s,1H)； HPLC純度：99.1%；LCMS,m/z實驗值591.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0198-697
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120by)：
Figure 107138088-A0202-12-0198-1177
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),6.9-7.2(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,2H),8.6(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.0%；LCMS,m/z實驗值539.3(M+1) + 。
N-(3-甲氧基-4-(4-(噻唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0198-568
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120bz)：
Figure 107138088-A0202-12-0198-1178
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.4(m,1H),6.9-7.2(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,1H),8.6(s,1H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.6%；LCMS,m/z實驗值538.3(M+1) + 。
4-(2-甲氧基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0198-569
-1-羧酸2-環戊基乙酯 (120ca)：
Figure 107138088-A0202-12-0199-1179
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.2(m,4H),1.6(m,8H),3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),4.7(m,1H),6.4(m,1H),6.9-7.2(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,1H),8.6(s,1H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.8%；LCMS,m/z實驗值567.1(M+1) + 。
4-(2-甲氧基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0199-698
-1-羧酸四氫呋喃-3-基酯(120cb)：
Figure 107138088-A0202-12-0199-1180
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.0(m,2H),2.2(m,1H),3.0-3.6(m,4H),3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),5.2(s,1H),6.4(m,1H),6.9-7.2(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,1H),8.6(s,1H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：96.2%；LCMS,m/z實驗值541.05(M+1) + 。
4-(2-甲氧基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0199-570
-1-羧酸2-環己基乙酯 (120cc)：
Figure 107138088-A0202-12-0200-1181
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.2(m,10H),1.6-1.8(m,4H),3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),4.7(s,1H),6.4(m,1H),6.9-7.0(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.7%；LCMS,m/z實驗值581.4(M+1) + 。
N-(2-甲氧基-4-(4-(6-甲基-甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0200-571
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120cd)：
Figure 107138088-A0202-12-0200-1182
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.1(s,3H),3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.7(s,1H),6.9(m,1H),7.2(m,1H),7.4-7.8(m,5H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.6%；LCMS,m/z實驗值546.3(M+1) + 。
N-(2-甲氧基-4-(4-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0200-572
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ce)：
Figure 107138088-A0202-12-0201-1183
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.7(s,1H),6.9(m,1H),7.4-7.7(m,4H),8.0(m,2H),8.2-8.4(m,2H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.9%；LCMS,m/z實驗值600.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氟甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0201-699
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120cf)：
Figure 107138088-A0202-12-0201-1184
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9(m,2H),7.4-7.7(m,5H),8.0(m,2H),8.2-8.4(m,2H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.8%；LCMS,m/z實驗值550.3(M+1) + 。
N-(2-甲氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0201-573
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120cg)：
Figure 107138088-A0202-12-0202-1185
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9(m,2H),7.6-7.8(m,4H),8.0(m,2H),8.2-8.4(m,2H),8.8(s,1H),8.9(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.6%；LCMS,m/z實驗值600.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氯甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0202-700
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ch)：
Figure 107138088-A0202-12-0202-1186
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9(m,2H),7.6-7.8(m,5H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.8(s,1H),8.9(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.3%；LCMS,m/z實驗值566.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氟甲基吡啶醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0202-574
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ci)：
Figure 107138088-A0202-12-0203-1187
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9(m,2H),7.6-7.8(m,5H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,3H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.4%；LCMS,m/z實驗值550.3(M+1) + 。
N-(2-甲氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0203-701
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120cj)：
Figure 107138088-A0202-12-0203-1188
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9(m,2H),7.6-7.8(m,4H),8.2-8.4(m,2H),8.6(s,1H),8.8(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.9%；LCMS,m/z實驗值600.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氯菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0203-575
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120ck)：
Figure 107138088-A0202-12-0204-1189
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9(m,2H),7.6-7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.4-8.6(m,2H),8.7(s,1H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：95.7%；LCMS,m/z實驗值566.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(5-氟菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0204-702
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120cl)：
Figure 107138088-A0202-12-0204-1190
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9(m,2H),7.6-7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.4-8.6(m,2H),8.7(s,1H),8.8(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：89.4%；LCMS,m/z實驗值550.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氯異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0204-703
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120cm)：
Figure 107138088-A0202-12-0205-1191
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.4-8.6(m,4H),8.9(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.5%；LCMS,m/z實驗值566.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(3-氟異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0205-576
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(120cn)：
Figure 107138088-A0202-12-0205-1192
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9(m,2H),7.6-7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.4-8.6(m,3H),8.9(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：94.9%；LCMS,m/z實驗值550.3(M+1) + 。
N-(2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基異菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0205-577
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120co)：
Figure 107138088-A0202-12-0206-1193
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.8(s,3H),3.9(s,3H),6.6-6.9(m,4H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,3H),8.9(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.3%；LCMS,m/z實驗值562.3(M+1) + 。
N-(2-甲氧基-4-(4-(2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0206-578
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120cp)：
Figure 107138088-A0202-12-0206-1194
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.6(s,1H),6.9(m,1H),7.6-7.8(m,5H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.9(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.7%；LCMS,m/z實驗值600.3(M+1) + 。
N-(2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基菸鹼醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0206-579
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(120cq)：
Figure 107138088-A0202-12-0207-1195
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.8(s,3H),3.9(s,3H),6.6(s,1H),6.9(m,1H),7.6-7.8(m,4H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,3H),8.9(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.8%；LCMS,m/z實驗值562.4(M+1) + 。
4-(3-甲氧基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0207-580
-1-羧酸四氫呋喃-3-基酯(120cr)：
Figure 107138088-A0202-12-0207-1196
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.2(m,2H),3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),4.0(m,2H),5.0(m,1H),6.9(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.1%；LCMS,m/z實驗值541.0(M+1) + 。
4-(3-甲氧基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0207-704
-1-羧酸(四氫呋喃-2-基)甲酯(120cs)：
Figure 107138088-A0202-12-0208-1197
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.2(m,2H),1.2(m,2H),1.6(m,1H),2.0(m,2H),3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),4.0(m,2H),6.9-7.0(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.0%；LCMS,m/z實驗值555.1(M+1) + 。
4-(3-甲氧基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0208-581
-1-羧酸2-環戊基乙酯(120ct)：
Figure 107138088-A0202-12-0208-1198
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.2(m,6H),1.6(m,12H),2.0(m,2H),3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),4.0(m,2H),6.9-7.0(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.0%；LCMS,m/z實驗值589.1(M+1) + 。
4-(3-甲氧基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0208-705
-1-羧酸2-環己基乙酯(120cu)：
Figure 107138088-A0202-12-0209-1199
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.0(m,2H),1.2(m,6H),1.6(m,6H),3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),4.6(m,1H),6.9-7.0(m,2H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.3%；LCMS,m/z實驗值581.4(M+1) + 。
合成具有經3-三氟甲基或3-三氟甲氧基取代之苯基環的哌
Figure 107138088-A0202-12-0209-706
衍生物
Figure 107138088-A0202-12-0209-1200
合成磺醯胺122之一般程序：0℃下，在氮氣氛圍下向經攪拌之胺121(30.3mmol)於DMF(每公克20ml)中之溶液中逐份添加氫化鈉(90.9mmol)，且在室溫下攪拌10分鐘。接著在0℃下將喹啉-8-磺醯氯89(8.94g，39.4mmol)添加至反應混合物中。在室溫下再攪拌所得混合物30分鐘。反 應完成後，於低壓下移除大部分溶劑。用冰水-EtOAc混合物稀釋殘餘物且使用NaH2PO4飽和溶液使pH值達到7.0。接著將產物萃取至EtOAc中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於低壓下移除溶劑。接著所得粗產物(80%)未經進一步純化即用於下一步驟。
合成水解產物123之一般程序：室溫下，在氮氣氛圍下，向經攪拌之磺醯胺122(22.4mmol)於THF：H2O(1：1)中之溶液中添加固體LiOH(9.4g，224mmol)。接著使溶液回流6小時。反應完成後，用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌反應混合物以移除非極性雜質。用檸檬酸溶液酸化水層(pH 4)。濾出所得沈澱物且經空氣乾燥。藉由與甲苯共蒸餾來移除微量水。所得灰白色固體(80%)未經進一步純化即用於下一步驟。
合成磺醯胺124之一般程序：將EDCI(3.8g，19.8mmol)及HOBT(2.67g，19.8mmol)添加至經攪拌之酸123(19.8mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(11ml，59.45mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加Boc-哌
Figure 107138088-A0202-12-0210-707
(3.68g，19.8mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。用水(3×50ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之純產物Boc-125(8.0g，82%)，在室溫下用HCl甲醇溶液(100ml)處理2小時。Boc基團完全斷裂後，於低壓下移除溶劑，得到呈鹽酸鹽之粗產物。用二乙醚洗滌該鹽之水溶液且用NaHCO3鹼化(pH 10)。接著將所要產物分配於乙酸乙酯中，經無水Na2SO4乾燥且於低壓下移除溶劑，得到呈 灰白色固體之游離胺125(6.0g，95%)。
合成醯胺125a-g之一般程序：將EDCI(48mg，0.2525mmol)及HOBT(34mg，0.2525mmol)添加至經攪拌之Ar-COOH(0.2525mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(139μl，0.7575mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加胺124(100mg，0.2525mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。用水(3×10ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由二氧化矽管柱層析或製備型HPLC純化粗產物，獲得純產物，產率52-70%。
N-(4-(4-異菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0211-582
-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(125a)：
Figure 107138088-A0202-12-0211-1201
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.2(m,2H),7.4-7.7(m,4H),8.0(m,2H),8.4-8.8(m,4H),9.1(m,1H)：HPLC純度：99.0%；LCMS,m/z實驗值570.1(M+1) + 。
N-(4-(4-菸鹼醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0211-583
-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(125b)：
Figure 107138088-A0202-12-0212-1202
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.2(m,2H),7.4-7.9(m,5H),8.0-8.4(m,2H),8.4-8.8(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.4%；LCMS,m/z實驗值570.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(吡
Figure 107138088-A0202-12-0212-708
-2-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0212-709
-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(125c)：
Figure 107138088-A0202-12-0212-1203
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.4-7.9(m,5H),8.0-8.4(m,2H),8.4-8.8(m,3H),9.1(m,2H)；HPLC純度：90.0%；LCMS,m/z實驗值571.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0212-584
-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(125d)：
Figure 107138088-A0202-12-0213-1204
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.0(m,1H),7.2-7.9(m,6H),8.2-8.8(m,3H),9.1(m,2H)；HPLC純度：90.0%；LCMS,m/z實驗值571.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-氟-3-甲氧基苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0213-710
-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(125e)：
Figure 107138088-A0202-12-0213-1205
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),3.9(s,3H),6.9-7.2(m,2H),7.4-7.9(m,5H),8.0-8.6(m,3H),9.1(m,2H)；HPLC純度：99.0%；LCMS,m/z實驗值617.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0213-585
-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(125f)：
Figure 107138088-A0202-12-0214-1206
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.4-7.9(m,4H),8.1-8.6(m,3H),9.0(m,2H),9.2(s,1H)；HPLC純度：99.0%；LCMS,m/z實驗值557.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(噻唑-4-羰基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0214-711
-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(125g)：
Figure 107138088-A0202-12-0214-1207
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.2-3.8(m,8H),7.4-7.9(m,3H),8.1-8.6(m,4H),8.8(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.3%；LCMS,m/z實驗值576.1(M+1) + 。
合成高哌
Figure 107138088-A0202-12-0214-712
化合物
流程19
Figure 107138088-A0202-12-0215-1208
合成磺醯胺127之一般程序：0℃下，在氮氣氛圍下，向經攪拌之胺126(30.3mmol)之溶液中添加吡啶(50ml)且攪拌10分鐘。接著在相同溫度下將喹啉-8-磺醯氯89(8.94g，39.4mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應完成後，於低壓下移除溶劑。藉由與甲苯共蒸餾來移除微量吡啶。將二乙醚添加至所得殘餘物中，且濾出固體產物並經空氣乾燥。所得粗產物(8.0g，74%)未經進一步純化即用於下一步驟。
合成酸128之一般程序：室溫下，在氮氣氛圍下，向經攪拌之磺醯胺127(22.4mmol)於THF：H2O(1：1)中之溶液中添加固體LiOH(9.4g，224mmol)。接著使溶液回流6小時。反應完成後，用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌反應混合物以移除非極性雜質。用檸檬酸溶液酸化水層(pH 4)。濾出所得沈澱物且經空氣乾燥。藉由與甲苯共蒸餾來移除微量水。所得灰白色固體(80%)未經進一步純化即用於下一步驟。
合成胺129之一般程序：將EDCI(3.8g，19.8mmol)及HOBT(2.67g，19.8mmol)添加至經攪拌之酸128(19.8mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(11ml，59.45mmol) 且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加Boc-高哌
Figure 107138088-A0202-12-0216-713
(19.8mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。用水(3×50ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之純產物Boc-129(85%)，在室溫下用HCl甲醇溶液(100ml)處理2小時。Boc基團完全斷裂後，於低壓下移除溶劑，得到呈鹽酸鹽之粗產物。用二乙醚洗滌該鹽之水溶液且用NaHCO3鹼化(pH 10)。接著將所要產物分配於乙酸乙酯中，經無水Na2SO4乾燥且於低壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體之游離胺129(92%)。
合成醯胺130a-r之一般程序：將EDCI(48mg，0.2525mmol)及HOBT(34mg，0.2525mmol)添加至經攪拌之Ar-COOH(0.2525mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(139μl，0.7575mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加胺129(0.2525mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。用水(3×10ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由二氧化矽管柱層析或製備型HPLC純化粗產物，獲得純產物，產率54-72%。
N-(4-(4-(2-(2-氟苯基)乙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130a)：
Figure 107138088-A0202-12-0217-1209
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：3.0-3.8(m,10H),7.0-7.4(m,8H),7.5-7.8(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.1%；LCMS,m/z實驗值547.4(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130b)：
Figure 107138088-A0202-12-0217-1210
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.4(s,6H),3.0-3.8(m,10H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.6%；LCMS,m/z實驗值575.4(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-氟-3-甲氧基苯甲醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130c)：
Figure 107138088-A0202-12-0217-1211
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：3.0-3.8(m,10H),3.9(s,3H),6.9-7.2(m,7H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.2%；LCMS,m/z實驗值561.5(M+1) + 。
N-(4-(4-甲基吡啶醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130d)：
Figure 107138088-A0202-12-0218-1212
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.4-1.6(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,5H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.4%；LCMS,m/z實驗值516.0(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130e)：
Figure 107138088-A0202-12-0218-1213
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.4-1.6(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.7%；LCMS,m/z實驗值551.3 (M+1) + 。
N-(4-(4-(2-(4-氟苯基)乙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130f)：
Figure 107138088-A0202-12-0219-1214
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.4-1.6(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,5H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.6%；LCMS,m/z實驗值547.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(4-氯苯甲醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130g)：
Figure 107138088-A0202-12-0219-1215
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.4-1.6(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,5H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.4%；LCMS,m/z實驗值549.3(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130h)：
Figure 107138088-A0202-12-0220-1216
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.4-1.6(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,5H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.2%；LCMS,m/z實驗值597.2(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,4-二氯苯甲醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(130i)：
Figure 107138088-A0202-12-0220-1217
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.4-1.6(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,3H),8.5(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：94.4%；LCMS,m/z實驗值582.47(M+1) + 。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130j)：
Figure 107138088-A0202-12-0221-1218
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.4-1.6(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.6%；LCMS,m/z實驗值549.5(M-1) + 。
N-(4-(4-(3,4-二氟苯甲醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(130k)：
Figure 107138088-A0202-12-0221-1219
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.4-1.6(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.4%；LCMS,m/z實驗值549.3(M-1) + 。
N-(4-(4-(2-甲基菸鹼醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130l)：
Figure 107138088-A0202-12-0221-1220
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.4-1.6(m,2H),2.1(s,3H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.0%；LCMS,m/z實驗值530.4(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-苯基乙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(130m)：
Figure 107138088-A0202-12-0222-1221
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.4-1.6(m,2H),1.6-2.0(s,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,6H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.8%；LCMS,m/z實驗值529.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(130n)：
Figure 107138088-A0202-12-0222-1222
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.4-1.6(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,6H),8.2-8.4(m,4H),9.1(s,1H)；HPLC純度：98.5%；LCMS,m/z實驗值523.1 (M+1) + 。
N-(4-(4-(3-苯基丙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130o)：
Figure 107138088-A0202-12-0223-1223
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.4-1.6(m,2H),1.7(t,2H),1.8(t,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,6H),9.1(s,1H)；HPLC純度：98.2%；LCMS,m/z實驗值543.1(M+1) + 。
N-(4-(4-(2-苯基丙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130p)：
Figure 107138088-A0202-12-0223-1224
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.2(s,3H),1.3(m,2H),3.0-3.8(m,8H),4.0(m,1H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,6H),9.1(s,1H)；HPLC純度：97.1%；LCMS,m/z實驗值543.1(M+1) + 。
N-(2-甲基-4-(4-甲基吡啶醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130q)：
Figure 107138088-A0202-12-0224-1225
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.2(s,3H),1.3(m,2H),3.0-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,4H),9.1(s,1H)；HPLC純度：96.3%；LCMS,m/z實驗值530.1(M+1) + 。
N-(2-羥基-4-(4-甲基吡啶醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(130r)：
Figure 107138088-A0202-12-0224-1226
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.3-1.8(m,2H),3.0-3.8(m,8H),5.8(s,1H),7.0-8.0(m,8H),8.2-8.4(m,4H),9.1(s,1H)；10.2(s,1H)；HPLC純度：98.0%；LCMS,m/z實驗值532.2(M+1) + 。
合成哌
Figure 107138088-A0202-12-0224-714
系反向磺醯胺
流程20
Figure 107138088-A0202-12-0225-1227
合成磺醯胺133之一般程序：0℃下，在氮氣氛圍下，向經攪拌之喹啉-8-胺131(30.3mmol)之溶液中添加吡啶(50ml)且攪拌10分鐘。接著在相同溫度下將4-(氯磺醯基)苯甲酸(132，30.3mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應完成後，於低壓下移除溶劑。藉由與甲苯共蒸餾來移除微量吡啶。將二乙醚添加至所得殘餘物中，且濾出固體產物並經空氣乾燥。接著所得粗產物(74%)未經進一步純化即用於下一步驟。
合成磺醯胺135之一般程序：將EDCI(3.8g，19.8mmol)及HOBT(2.67g，19.8mmol)添加至經攪拌之酸133(19.8mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(11ml，59.45mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加二級胺134(19.8mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。用水(3×50ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗產物，得到呈灰白色 固體之純產物Boc-135(83%)，在室溫下用HCl甲醇溶液(100ml)處理2小時。Boc基團完全斷裂後，於低壓下移除溶劑，得到呈鹽酸鹽之粗產物。用二乙醚洗滌該鹽之水溶液且用NaHCO3鹼化(pH 10)。接著將所要產物分配於乙酸乙酯中，經無水Na2SO4乾燥且於低壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體之游離胺135(95%)。
合成醯胺136a-c之一般程序：將EDCI(48mg，0.2525mmol)及HOBT(34mg，0.2525mmol)添加至經攪拌之吡啶甲酸(0.2525mmol)之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，屆時在氮氣氛圍下添加DIPEA(139μl，0.7575mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加胺135(100mg，0.2525mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。用水(3×10ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由二氧化矽管柱層析或製備型HPLC純化粗產物，獲得純產物，產率55-76%。
4-(4-甲基吡啶醯基哌
Figure 107138088-A0202-12-0226-715
-1-羰基)-N-(喹啉-8-基)苯磺醯胺(136a)：
Figure 107138088-A0202-12-0226-1228
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.4-1.6(m,2H),3.2-3.8(m,8H),7.0-8.0(m,10H),8.2(m,1H),8.5(d,2H),8.8(d,2H),10.2(s,1H)；HPLC純度：99.4%；LCMS,m/z實驗值502.1(M+1) + 。
4-(4-甲基吡啶醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-N-(喹啉-8-基)苯磺醯胺(136b)：
Figure 107138088-A0202-12-0227-1229
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：3.2(m,2H),3.5(m,2H),3.8(m,6H),7.0-7.4(m,6H),7.6-8.0(m,4H),8.2-9.0(m,4H),10.2(s,1H)；HPLC純度：97.8%；LCMS,m/z實驗值516.2(M+1) + 。
合成苯甲基系列-具有經取代之苯基環的哌
Figure 107138088-A0202-12-0227-716
系化合物
流程21
Figure 107138088-A0202-12-0228-1231
合成4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸乙酯(90)：
Figure 107138088-A0202-12-0228-1230
室溫下，在N2氛圍下，向胺88(16g，96.85mmol)於DCM與吡啶之混合物(1：1)中之溶液中添加磺醯氯89(27.56g，121.07mmol)。攪拌所得混合物16小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，依序用水及1N HCl洗滌。接著將有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到產物90，產率98%(34g)。
合成4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸(91)：
Figure 107138088-A0202-12-0229-1232
向磺醯胺90(34g，95.5mmol)於THF與水(1：1)中之溶液中添加LiOH(20g，47.66mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，用EtOAc洗滌粗混合物。用檸檬酸酸化水層且過濾。用Et2O洗滌由此獲得之固體且於減壓下與甲苯共沸，得到酸91(30g，產率95.8%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
合成4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0229-717
-1-羧酸第三丁酯(138)：
Figure 107138088-A0202-12-0229-1233
在0℃下，向酸91(2g，6.09mmol)之DMF溶液中添加PyBoP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-參(二甲基胺基)-鏻)(4.75g，9.14mmol)且攪拌5分鐘。接著在相同溫度下，於N2氛圍下將經Boc保護之哌
Figure 107138088-A0202-12-0229-586
/高哌
Figure 107138088-A0202-12-0229-587
137(1.13g，6.09mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且減 壓蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2：8)純化殘餘物，得到產物138，產率66%(2g)。
合成N-(4-(哌
Figure 107138088-A0202-12-0230-718
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(139)：
Figure 107138088-A0202-12-0230-1234
向MeOH．HCl溶液中添加經Boc保護之胺138(2g，4.03mmol)且攪拌所得混合物1小時。反應完成後，減壓移除溶劑，用水洗滌，接著添加NaHCO3且用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥且減壓蒸發，得到產物139(1.5g，產率94.30%)。
合成化合物(VIII-1)-(VIII-216)之一般程序：在室溫下，向胺139(0.25mmol)及適當醛(0.27mmol)之DCM溶液中添加乙酸(0.2mL)且攪拌所得混合物30分鐘。接著將STAB(0.26g，1.26mmol)添加至反應混合物中且在50℃下攪拌所得混合物1小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2：8)純化殘餘物，得到產物(VIII-1)-(VIII-216)，產率32-45%。
N-(4-(4-苯甲基哌
Figure 107138088-A0202-12-0230-719
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-1)：
Figure 107138088-A0202-12-0231-1235
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),6.79-7.04(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.59-7.64(m,2H),8.03-8.28(m,2H),9.18(s,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.7%；LCMS：487(M+1)。
N-(4-(4-(2-氰基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0231-588
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-2)：
Figure 107138088-A0202-12-0231-1236
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),6.79-7.04(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.59-8.1(m,4H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.2%；LCMS：512.3(M+1)。
N-(4-(4-(4-乙醯基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0231-589
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-3)：
Figure 107138088-A0202-12-0231-1237
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.6(s,3H),2.40(br d,4H),3.38 (br d,2H),3.48(d,2H),6.79-7.04(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.60-7.71(m,2H),8.01-8.28(m,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.8%；LCMS：529.2(M+1)。
N-(4-(4-(4-氰基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0232-720
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-4)：
Figure 107138088-A0202-12-0232-1238
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),6.79-7.04(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.59-7.64(m,2H),8.03-8.28(m,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.8%；LCMS：512.3(M+1)。
N-(4-(4-(4-溴苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0232-590
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-5)：
Figure 107138088-A0202-12-0232-1239
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),6.79-7.04(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.59-7.64(m,2H),8.03-8.28(m,2H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.3%；LCMS：566.1(M+1)。
N-(4-(4-(3-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0232-721
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-6)：
Figure 107138088-A0202-12-0233-1240
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),6.8-7.04(m,4H),7.1-7.2(m,3H),7.59-7.64(m,4H),8.0-8.6(m,3H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.5%；LCMS：522.1(M+1)。
N-(4-(4-(3-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0233-592
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-7)：
Figure 107138088-A0202-12-0233-1241
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.40(s,2H),3.9(s,3H),3.68(br s,4H),3.4-3.6(m,4H),7.06(m,4H),7.18(m,3H),7.25(m,2H),7.42(m,2H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.8%；LCMS：517.1(M+1)。
N-(4-(4-(環丙基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0233-593
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-8)：
Figure 107138088-A0202-12-0233-1242
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.2(t,2H),1.3(t,2H),1.31-1.35(m,1H),2.40(s,2H),3.68(br s,4H),3.4-3.6(m,4H),7.06(m,6H),7.25-7.42(m,3H),9.18(s,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：97.81%；LCMS：451.3(M+1)。
N-(4-(4-丁基哌
Figure 107138088-A0202-12-0234-722
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-9)：
Figure 107138088-A0202-12-0234-1243
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.25-1.3(m,2H),1.38-1.35(m,2H),1.5(t,3H),2.40(s,2H),3.68(br s,4H),3.4-3.6(m,4H),7.06(m,6H),7.25-7.42(m,3H),9.18(s,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.7%；LCMS：453.2(M+1)。
N-(4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0234-594
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-10)：
Figure 107138088-A0202-12-0234-1244
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.5(s,2H),3.68(br s,4H),3.4-3.6(m,4H),7.0-7.4(m,8H),7.3-7.4(m,3H),9.18(s,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：95.8%；LCMS：488.1(M+1)。
N-(4-(4-(2-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0234-595
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-11)：
Figure 107138088-A0202-12-0235-1245
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.5(s,2H),3.68(br s,4H),3.4-3.6(m,4H),7.0-7.4(m,6H),7.3-7.4(m,4H),8.0-8.35(m,3H),9.18(s,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.8%；LCMS：522.1(M+1)。
N-(4-(4-(2-乙醯基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0235-596
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-12)：
Figure 107138088-A0202-12-0235-1246
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.6(s,3H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),7.0-7.4(m,6H),7.45-7.7(m,4H),8.0-8.4(m,3H),9.18(s,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.3%；LCMS：529.2(M+1)。
N-(4-(4-(3-氰基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0235-597
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-13)：
Figure 107138088-A0202-12-0235-1247
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),6.79-7.04(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.59-8.1(m,4H),10.35(s,1H)；HPLC純度：99.2%；MS：512.3(M+1)。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0236-598
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-14)：
Figure 107138088-A0202-12-0236-1248
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),6.79-7.04(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.59-7.64(m,2H),8.03-8.28(m,2H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.3%；LCMS：522.3(M+1)。
N-(4-(4-(2-氰基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0236-723
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-15)：
Figure 107138088-A0202-12-0236-1249
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：2.5(s,2H),3.68(br s,4H),3.4-3.6(m,4H),7.0-7.4(m,6H),7.3-7.4(m,4H),8.0-8.35(m,3H),9.18(s,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.1%；LCMS：512.3(M+1)。
N-(4-(4-(4-乙醯基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0237-599
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-16)：
Figure 107138088-A0202-12-0237-1250
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.6(s,3H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),6.79-7.04(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.6-7.7(m,2H),8.0-8.28(m,2H),10.3(s,1H)；HPLC純度：97.8%；LCMS：529.2(M+1)。
N-(4-(4-(4-氰基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0237-724
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-17)：
Figure 107138088-A0202-12-0237-1251
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.8(s,2H),2.40(br d,4H),3.38(br d,2H),3.48(d,2H),6.79-7.04(m,6H),7.1-7.2(m,4H),7.59-7.64(m,2H),8.03-8.28(m,2H),10.3(s,1H)；HPLC純度：97.8%；LCMS：512.3(M+1)。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0237-600
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-18)：
Figure 107138088-A0202-12-0237-1252
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),3.31(br s,2H),3.41(s,2H),3.64(br s,2H),6.94(t,2H),7.02(d,2H),7.17(d,2H),7.20-7.26(m,2H),7.56-7.64(m,2H),8.03(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.62%；LCMS：505(M + +1)。
N-(4-(4-(4-溴苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0238-601
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-19)：
Figure 107138088-A0202-12-0238-1253
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),3.31(br s,2H),3.41(s,2H),3.64(br s,2H),6.94(d,2H),7.06(t,4H),7.40(d,2H),7.56-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：94.21%；LCMS：567(M + )。
N-(4-(4-(3-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0238-602
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-20)：
Figure 107138088-A0202-12-0238-1254
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),3.31(br s,2H),3.41(s,2H), 3.64(br s,2H),7.01(d,2H),7.16(t,3H),7.21-7.28(m,5H),7.56-7.62(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.41%；LCMS：567(M + +2)。
N-(4-(4-(3-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0239-725
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-21)：
Figure 107138088-A0202-12-0239-1255
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),3.38(br s,2H),3.46(s,2H),3.72(br s,2H),3.82(s,3H),6.79(d,1H),6.82(s,2H),7.10(q,4H),7.21-7.29(m,2H),7.59-7.66(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.26%；LCMS：539(M + +23)。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0239-726
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-22)：
Figure 107138088-A0202-12-0239-1256
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.10(br s,4H),3.84(br s,4H),4.19(s,2H),7.16(d,2H),7.21(d,2H),7.28-7.34(m,1H),7.44(d,1H),7.60-7.68(m,2H),8.10(d,1H),8.36(d,1H),8.41(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：96.82%；LCMS：539 (M + )。
N-(4-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0240-727
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-23)：
Figure 107138088-A0202-12-0240-1257
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(s,3H),2.80(br s,4H),3.80(s,3H),3.88(br s,4H),4.20(s,2H),6.78(d,2H),7.10(d,2H),7.20(d,2H),7.25(d,2H),7.60-7.65(m,2H),8.03(d,1H),8.32(d,1H),8.38(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：96.98%；LCMS：531(M + +1)。
N-(4-(4-(2-氯-3-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0240-603
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-24)：
Figure 107138088-A0202-12-0240-1258
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.41(br s,4H),3.18(br s,4H),3.81(br s,3H),3.98(s,2H),7.02(d,1H),7.13(d,2H),7.18-7.22(m,2H),7.30(t,1H),7.60-7.67(m,2H),8.04(d,1H),8.36(d,1H),8.38(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.46%； LCMS：551(M + )。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0241-728
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-25)：
Figure 107138088-A0202-12-0241-1259
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.15(br s,4H),3.84(br s,4H),4.19(s,2H),7.13-7.24(m,6H),7.48(t,1H),7.61-7.68(m,2H),8.10(d,1H),8.34(d,1H),8.41(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.24%；LCMS：539(M + )。
N-(4-(4-(2-氯-4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0241-729
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-26)：
Figure 107138088-A0202-12-0241-1260
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.37(s,4H),3.21(br s,2H),3.78(br s,2H),4.39(s,2H),7.18(d,2H),7.21(d,2H),7.61-7.65(m,2H),8.05(d,1H),8.36(d,1H),8.41(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.56%；LCMS：539(M + )。
N-(4-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0241-730
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-27)：
Figure 107138088-A0202-12-0242-1261
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.07(br s,4H),3.81(s,4H),4.38(s,2H),7.06(t,2H),7.12(d,2H),7.18(d,2H),7.54(s,1H),7.60-7.64(m,2H),8.01(d,1H),8.36(d,1H),8.38(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：98.26%；LCMS：523(M + +1)。
N-(4-(4-(2,3-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0242-731
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-28)：
Figure 107138088-A0202-12-0242-1262
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.63(br s,4H),3.57(br s,4H),3.90(d,6H),4.18(s,2H),6.98(d,2H),7.00(d,1H),7.14-7.19(m,6H),7.58-7.64(m,2H),8.06(d,1H),8.38(d,1H),8.40(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.41%；LCMS：547(M + +1)。
N-(4-(4-(3,4-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0242-732
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-29)：
Figure 107138088-A0202-12-0243-1263
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.63(br s,4H),3.57(br s,4H),3.90(d,6H),4.18(s,2H),6.83(s,2H),7.00(s,1H),7.14(d,2H),7.21(d,2H),7.62-7.68(m,2H),8.04(d,1H),8.38(d,1H),8.40(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：92.46%；LCMS：547(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0243-733
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-30)：
Figure 107138088-A0202-12-0243-1264
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.09(br s,4H),3.85(s,4H),4.19(s,2H),6.94(d,2H),7.06-7.21(m,6H),7.40-7.44(m,1H),7.62-7.68(m,2H),8.08(d,1H),8.38(d,1H),8.40(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：98.92%；LCMS：505(M + +1)。
N-(4-(4-(2-乙基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0243-604
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-31)：
Figure 107138088-A0202-12-0243-1265
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22(t,3H),2.41(br s,4H),2.68(q,2H),3.64(br s,4H),7.06(d,2H),7.20(d,2H),7.22-7.26(m,2H),7.40(d,2H),7.61-7.68(m,2H),8.01(d,1H),8.32(d,1H),8.41(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.22%；LCMS：515(M + +1)。
N-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0244-605
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-32)：
Figure 107138088-A0202-12-0244-1266
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.18(br s,4H),3.83(br s,4H),4.25(s,2H),7.06(d,2H),7.22(d,2H),7.56(d,2H),7.60-7.78(m,4H),8.07(d,1H),8.36(d,1H),8.40(d,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：96.72%；LCMS：555(M + +1)。
N-(4-(4-(吡啶-4-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0244-606
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-33)：
Figure 107138088-A0202-12-0244-1267
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.40(br s,4H),3.33(br s,2H),3.41(s,2H), 3.64(br s,2H),7.06(d,2H),7.18(d,2H),7.26(d,3H),7.58-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.79(br s,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.4%；LCMS：488.3(M + +1)。
N-(4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0245-607
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-34)：
Figure 107138088-A0202-12-0245-1268
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.40(br s,4H),3.33(br s,2H),3.41(s,2H),3.64(br s,2H),7.06(d,2H),7.18(d,2H),7.26(d,3H),7.58-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.51-8.59(m,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.50%；LCMS：488.0(M + +1)。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0245-608
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-35)：
Figure 107138088-A0202-12-0245-1269
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.42(br d,4H),3.38(br s,2H),3.58(s,2H),3.70(br s,2H),3.80(s,3H),6.83-6.93(m,2H),7.06(d,2H),7.18(d,2H),7.20-7.26(m,2H),7.58-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.51-8.59(m, 2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.9%；LCMS：517.1(M + +1)。
N-(4-(4-((2-氯吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0246-609
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-36)：
Figure 107138088-A0202-12-0246-1270
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.44(br s,4H),3.41(br s,2H),3.60(s,2H),3.74(br s,2H),7.06(d,2H),7.20(d,2H),7.22-7.28(m,2H),7.59-7.66(m,2H),7.81(d,1H),8.01(d,1H),8.35(d,2H),8.39(d,1H),8.59(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.6%；LCMS：522(M + )。
N-(4-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0246-734
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-37)：
Figure 107138088-A0202-12-0246-1271
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.44(br s,4H),3.41(br s,2H),3.54(s,2H),3.74(br s,2H),7.06(d,2H),7.20(d,2H),7.22-7.28(m,2H),7.59-7.66(m,3H),8.01(d,1H),8.35(d,2H),8.39(d,1H),8.59(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度： 99.22%；LCMS：522(M + )。
N-(4-(4-(2-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0247-735
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-38)：
Figure 107138088-A0202-12-0247-1272
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.44(br d,4H),3.41(br s,2H),3.61(s,2H),3.74(br s,2H),7.06(d,2H),7.08-7.24(m,4H),7.32(d,1H),7.39(d,1H),7.59-7.65(m,2H),8.01(d,1H),8.35(d,1H),8.39(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：94.42%；LCMS：521(M + )。
N-(4-(4-(2-乙醯基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0247-610
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-39)：
Figure 107138088-A0202-12-0247-1273
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),2.58(s,3H),3.31(br s,2H),3.60(s,2H),3.64(br s,2H),7.03(d,2H),7.15(d,2H),7.30-7.41(m,3H),7.43(d,1H),7.59-7.64(m,2H),8.01(d,1H),8.30(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：96.32%；LCMS：529(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氰基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0247-611
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-40)：
Figure 107138088-A0202-12-0248-1274
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.43(br d,4H),3.38(br s,2H),3.68(s,4H),7.08(d,2H),7.18(d,2H),7.40(t,1H),7.45-7.70(m,5H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC：98.2%；LCMS：512(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0248-612
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-41)：
Figure 107138088-A0202-12-0248-1275
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.39(br d,4H),3.39(br s,2H),3.50(s,2H),3.64(br s,2H),7.06(d,2H),7.17(d,2H),7.40(d,2H),7.44(d,1H),7.56-7.63(m,4H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：96.9%；LCMS：521(M + +1)。
N-(4-(4-(2-氰基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0248-736
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-42)：
Figure 107138088-A0202-12-0249-1276
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.39(br s,4H),3.38(br s,2H),3.50(s,2H),3.68(br s,2H),7.03(d,2H),7.18(d,2H),7.40(t,1H),7.51-7.64(m,4H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.70%；ESMS：512(M + +1)。
N-(4-(4-(4-乙醯基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0249-737
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-43)：
Figure 107138088-A0202-12-0249-1277
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),2.58(s,3H),3.34(br s,2H),3.58(s,2H),3.68(br s,2H),7.03(d,2H),7.15(d,2H),7.40(d,2H),7.43(d,1H),7.59-7.64(m,2H),7.91(d,2H),8.01(d,1H),8.30(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：92.23%；ESMS：529(M++1)。
N-(4-(4-(4-氰基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0249-738
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-44)：
Figure 107138088-A0202-12-0250-1278
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.39(br s,4H),3.38(br s,2H),3.52(s,2H),3.68(br s,2H),7.03(d,2H),7.18(d,2H),7.40(d,1H),7.59-7.64(m,4H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.71%；LCMS：512(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0250-613
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-45)：
Figure 107138088-A0202-12-0250-1279
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),3.35(br s,2H),3.46(s,2H),3.64(br s,2H),6.94(t,2H),7.06(t,2H),7.18(d,2H),7.24-7.28(m,2H),7.56-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：94.7%；LCMS：505(M + +1)。
N-(4-(4-(4-溴苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0250-614
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-46)：
Figure 107138088-A0202-12-0251-1280
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),3.31(br s,2H),3.41(s,2H),3.64(br s,2H),7.06(d,2H),7.18(t,3H),7.40(d,2H),7.56-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.7%；LCMS：567(M + +2)。
N-(4-(4-(3-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0251-615
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-47)：
Figure 107138088-A0202-12-0251-1281
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.39(br d,4H),3.39(br s,2H),3.48(s,2H),3.64(br s,2H),7.06(d,2H),7.17(d,2H),7.40(d,2H),7.44(d,1H),7.58-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.98%；ESMS：521(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4-二氯-5-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0251-739
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-49)：
Figure 107138088-A0202-12-0252-1282
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.39(br s,4H),3.48(br s,4H),3.70(s,2H),6.98(s,1H),7.01(s,1H),7.10-7.20(m,4H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),8.55(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：95.42%；LCMS：571(M + )。
N-(4-(4-(2-氟-6-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0252-616
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-50)：
Figure 107138088-A0202-12-0252-1283
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.39(s,4H),3.42(br s,4H),3.63(s,3H),6.56-6.62(m,2H),7.10-7.19(m,4H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),8.55(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：99.89%；LCMS：521(M + +1)。
N-(4-(4-(2-(甲硫基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0252-617
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-51)：
Figure 107138088-A0202-12-0252-1284
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.35(br s,4H),2.39(s,3H),3.43(s,4H),3.61(s,2H),7.10-7.19(m,4H),7.26(s,3H),7.30(q,1H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),8.55(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：91.14%；LCMS：533(M + +1)。
N-(4-(4-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0253-740
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-52)：
Figure 107138088-A0202-12-0253-1285
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.32(br s,4H),3.55(s,3H),3.62(br s,4H),3.80(s,2H),6.78(t,1H),6.84(d,1H),7.13(s,4H),7.30(q,1H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),8.55(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：98.18%；LCMS：535(M + +1)。
N-(4-(4-(2-(第三丁硫基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0253-741
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-53)：
Figure 107138088-A0202-12-0254-1286
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.24(s,9H),2.37(br s,4H),3.30(br s,4H),3.78(s,2H),7.08-7.18(m,4H),7.25(t,1H),7.41(t,1H),7.50-7.59(m,2H),7.70-7.79(m,2H),8.29(d,1H),8.43(d,1H),8.48(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：97.92%；LCMS：575(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0254-618
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-54)：
Figure 107138088-A0202-12-0254-1287
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.29(br s,4H),3.43(s,4H),3.62(s,2H),7.06-7.18(m,4H),7.25-7.39(m,2H),7.46(d,1H),7.70-7.79(m,2H),8.29(d,1H),8.43(d,1H),8.48(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：96.47%；LCMS：539(M + )。
N-(4-(4-(2,6-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0254-742
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-55)：
Figure 107138088-A0202-12-0255-1288
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.32(br s,4H),3.50(br s,4H),3.76(s,6H),3.81(s,2H),6.60(d,2H),7.10(s,3H),7.22(t,1H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),8.54(d,1H),9.18(s,1H),10.41(br s,1H)；HPLC純度：94.09%；LCMS：547(M + +1)。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0255-619
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-56)：
Figure 107138088-A0202-12-0255-1289
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.30(br s,4H),3.45(s,3H),7.01(d,2H),7.10-7.21(m,4H),7.70-7.79(m,2H),8.29(d,1H),8.43(d,1H),8.48(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：96.47%；LCMS：523(M++1)。
N-(4-(4-(3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0255-743
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-57)：
Figure 107138088-A0202-12-0255-1290
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.36(br s,4H),3.41(br s,2H),3.59(s,2H),7.10-7.21(m,6H),7.37-7.40(m,1H),7.70-7.79(m,2H),8.31(d,1H),8.43(d,1H),8.48(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：94.31%；LCMS：505(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0256-744
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-58)：
Figure 107138088-A0202-12-0256-1291
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.36(br s,4H),3.42(br s,4H),3.59(s,3H),7.10-7.21(m,4H),7.39(d,1H),7.42(d,1H),7.70-7.79(m,2H),8.32(d,1H),8.43(d,1H),8.48(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：96.69%；LCMS：595(M + +23)。
4-((4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0256-745
-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(VIII-59)：
Figure 107138088-A0202-12-0256-1292
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.36(br s,4H),3.43(br s,4H),3.59(s,2H),3.83(s,3H),7.10-7.21(m,4H),7.46(d,2H),7.70-7.79(m,2H),7.95(d,2H),8.32(d,1H),8.43(d,1H),8.48(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：97.92%；LCMS：545(M + +1)。
N-(4-(4-(2,5-二甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0257-620
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-60)：
Figure 107138088-A0202-12-0257-1293
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(s,6H),2.41(br s,4H),3.41(br s,4H),6.97-7.02(m,2H),7.10-7.21(m,3H),7.31(s,1H),7.70-7.79(m,2H),8.29(d,1H),8.43(d,1H),8.56(d,1H),9.18(s,1H),10.41(br s,1H)；HPLC純度：99.73%；LCMS：515(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0257-621
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-61)：
Figure 107138088-A0202-12-0257-1294
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.38(br s,4H),3.41(br s,4H),3.59(s,2H),7.10(q,4H),7.39(d,1H),7.43(d,1H),7.59(s,1H),7.70-7.79(m,2H),8.29(d,1H), 8.43(d,1H),8.56(d,1H),9.18(s,1H),10.41(br s,1H)；HPLC純度：99.34%；LCMS：555(M + )。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0258-623
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-62)：
Figure 107138088-A0202-12-0258-1295
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.32(br s,4H),3.52(br s,4H),3.79(s,2H),6.81(d,2H),7.10-7.21(m,5H),7.31(s,1H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),8.56(d,1H),9.18(s,1H),10.41(br s,1H)；HPLC純度：96.49%；LCMS：539(M + +23)。
N-(4-(4-(5-氯-2-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0258-624
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-63)：
Figure 107138088-A0202-12-0258-1296
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.59(s,4H),3.62(s,2H),6.79(d,2H),7.06-7.21(m,6H),7.70-7.81(m,2H),8.31(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：97.02%；LCMS：537(M + )。
N-(4-(4-(4-甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0259-785
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-64)：
Figure 107138088-A0202-12-0259-1297
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.30(s,4H),3.42(s,4H),3.46(s,2H),7.06-7.20(m,8H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),8.56(d,1H),9.18(s,1H),10.41(br s,1H)；HPLC純度：98.59%；LCMS：501(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0259-625
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-65)：
Figure 107138088-A0202-12-0259-1298
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.30(br s,4H),3.45(br s,6H),3.81(s,3H),7.04-7.21(m,6H),7.31(s,1H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),8.56(d,1H),9.18(s,1H),10.41(br s,1H)；HPLC純度：99.70%；LCMS：551(M + )。
乙酸2-甲氧基-4-((4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0259-747
-1-基)甲基)苯酯(VIII-66)：
Figure 107138088-A0202-12-0260-1299
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.22(s,3H),2.38(br s,4H),3.31(br s,2H),3.51(s,4H),3.80(s,3H),6.89(d,1H),7.04(d,2H),7.10-7.23(m,4H),7.71-7.79(m,2H),8.31(d,1H),8.45(d,1H),8.56(d,1H),9.18(d,1H),10.42(s,1H)；HPLC純度：91.90%；LCMS：575(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氰基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0260-748
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-67)：
Figure 107138088-A0202-12-0260-1300
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.23(br s,4H),3.41(br s,2H),3.54(s,2H),7.06(q,4H),7.22(s,2H),7.62-7.76(m,4H),8.22(d,1H),8.38(d,1H),8.44(d,1H),9.08(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.87%；MS：512(M + +1)。
N-(4-(4-(3,5-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0260-749
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-68)：
Figure 107138088-A0202-12-0260-1301
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.24(br s,4H),3.41(br s,4H),3.44(s,2H),7.08(q,3H),7.30(2H),7.41(s,1H),7.60-7.66(m,2H),8.21(d,1H),8.38(d,1H),8.44(d,1H),9.08(s,1H),10.38(s,1H)；HPLC純度：99.83%；LCMS：555(M+)。
N-(4-(4-(2,5-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0261-750
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-69)：
Figure 107138088-A0202-12-0261-1302
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.23(br s,4H),3.40(s,4H),3,61(d,6H),3.72(s,2H),6.82(d,3H),7.02-7.10(m,4H),7.60-7.68(m,2H),8.22(d,1H),8.38(d,1H),8.44(d,1H),9.08(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：98.63%；LCMS：547(M + +1)。
N-(4-(4-(2-羥基-6-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0261-751
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-70)：
Figure 107138088-A0202-12-0261-1303
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.36(br s,4H),3.54(s,4H),3.61(s,2H),3,64(s,3H),6.36(d,1H),7.00-7.10(m,5H),7.60-7.68(m,2H),8.20(d,1H),8.38(d,1H),8.44(d,1H),9.08(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：98.03%；LCMS：533(M + +1)。
N-(4-(4-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0262-752
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-71)：
Figure 107138088-A0202-12-0262-1304
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.18(s,3H),2.30(br s,4H),3.41(s,4H),3.46(s,2H),6.68(s,1H),7.10-7.19(m,4H),7.65-7.78(m,2H),8.24(d,1H),8.41(d,1H),8.51(d,1H),9.12(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：96.25%；LCMS：551(M + )。
N-(4-(4-(4-(己-1-炔基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0262-753
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-72)：
Figure 107138088-A0202-12-0262-1305
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.93(t,3H),1.38-1.41(m,4H),2.22(br s,6H),2.38(t,2H),2.80(s,3H),3.44(s,2H),6.22(d,1H),7.00-7.12(m,4H),7.22(dd,2H),7.62-7.70(m,2H),8.24(d,1H),8.38(d,1H),8.44(d,1H),9.08(s,1H),9.60(br s,1H),10.36(s,1H)；HPLC純度：99.84%；LCMS：567(M + +1)。
N-(4-(4-(2-乙基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0263-754
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-73)：
Figure 107138088-A0202-12-0263-1306
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.12(t,3H),2.23(br s,4H),2.62(q,2H),3.40(s,2H),3.43(br s,4H),7.04-7.20(m,5H),7.65-7.70(m,2H),8.25(d,1H),8.41(d,1H),8.50(d,1H),9.10(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：98.83%；LCMS：515(M + +1)。
N-(4-(4-(4-(二甲基胺基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0263-626
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-74)：
Figure 107138088-A0202-12-0263-1307
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.21(br s,4H),2.81(s,6H),3.41(br s,6H),6.61(d,2H),7.01-7.11(m,6H),7.48(d,2H),7.63-7.70(m,2H),8.22(d,1H),8.38(d,1H),8.45(d,1H),9.08(s,1H),10.40(br s,1H)；HPLC純度：96.86%；LCMS：552(M + +23)。
N-(4-(4-(2-羥基-3-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0264-627
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-75)：
Figure 107138088-A0202-12-0264-1308
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.30(br s,4H),3.41(br s,4H),3.54(s,2H),3.75(s,3H),6.66(s,2H),6.80(d,1H),7.20(q,4H),7.48(d,2H),7.62-7.70(m,2H),8.24(d,1H),8.38(d,1H),8.48(d,1H),9.10(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.76%；LCMS：555(M + +23)。
N-(4-(4-(3,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0264-755
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-76)：
Figure 107138088-A0202-12-0264-1309
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.24(br s,4H),3.41(s,4H),3.45(s,2H), 7.05(q,4H),7.24(d,1H),7.52-7.58(m,2H),7.66-7.74(m,4H),8.24(d,1H),8.38(d,1H),8.48(d,1H),9.10(s,1H),10.40(br s,1H)；HPLC純度：97.35%；LCMS：555(M + )。
N-(4-(4-(3-(2-羥基乙氧基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0265-756
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-77)：
Figure 107138088-A0202-12-0265-1310
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.23(br s,4H),3.40(s,4H),3.69(q,2H),3.98(t,2H),4.78(s,2H),6.79-7.01(m,3H),7.12(q,4H),7.18(t,1H),7.62-7.70(m,2H),8.26(d,1H),8.38(d,1H),8.46(s,1H),9.10(s,1H),10.38(s,1H)；HPLC純度：97.11%；LCMS：547(M + +1)。
N-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0265-628
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-78)：
Figure 107138088-A0202-12-0265-1311
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.24(br s,4H),3.46(br s,4H),3.55(s,2H), 7.08(q,4H),7.48(d,2H),7.60-7.70(m,4H),8.24(d,1H),8.38(d,1H),8.48(d,1H),9.10(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.28%；LCMS：555(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4,5-三甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0266-757
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-79)：
Figure 107138088-A0202-12-0266-1312
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.12(s,6H),2.20(s,3H),2.23(br s,4H),3.41(br s,4H),3.46(s,2H),6.88(d,2H),7.08(q,4H),7.62-7.70(m,2H),8.28(d,1H),8.40(d,1H),8.48(d,1H),9.10(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.58%；LCMS：529(M + +1)。
N-(4-(4-(4-(戊氧基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0266-629
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-80)：
Figure 107138088-A0202-12-0266-1313
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.85(t,3H),1.25-1.39(m,4H),1.65(五重峰，2H),2.22(br s,4H),3.38(s,4H),3.41(s,2H),3.90(t,2H),6.80(d,2H),7.08-7.14(m,6H),7.68-7.75(m,2H),8.28(d,1H),8.40(d,1H),8.50(s,1H),9.10 (s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.80%；LCMS：573(M + +1)。
N-(4-(4-(2-甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0267-630
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-81)：
Figure 107138088-A0202-12-0267-1314
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.24(s,3H),2.36(br s,4H),3.38(s,4H),3.40(s,2H),7.05-7.20(m,6H),7.65-7.74(m,2H),8.26(d,1H),8.39(d,1H),8.46(s,1H),9.10(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：98.75%；LCMS：501(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0267-631
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-82)：
Figure 107138088-A0202-12-0267-1315
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),3.31(br s,2H),3.41(s,2H),3.64(br s,2H),6.94(d,2H),7.06(t,4H),7.40(d,2H),7.56-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(m,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.61%；LCMS：522.0(M + )。
N-(4-(4-(3-丙氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0267-632
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-83)：
Figure 107138088-A0202-12-0268-1316
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.97(t,3H),1.70(q,2H),2.32(s,4H),3.41(br s,4H),3.90(t,2H),4.22(br s,2H),6.99(d,2H),7.17(dd,4H),7.36(t,1H),7.68-7.74(m,2H),8.28(d,1H),8.39(d,1H),8.50(d,1H),9.16(s,1H),10.50(s,1H)；HPLC純度：99.57%；LCMS：545(M + +1)。
N-(4-(4-(2-丙氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0268-633
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-84)：
Figure 107138088-A0202-12-0268-1317
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.97(t,3H),1.70(q,2H),2.36(br s,4H),3.42(br s,4H),3.90(t,2H),4.22(br s,2H),6.99(d,2H),7.17(dd,4H),7.40(br s,1H),7.68-7.74(m,2H),8.28(d,1H),8.39(d,1H),8.50(d,1H),9.16(s,1H),10.50(s,1H)；HPLC純度：99.12%；LCMS：545(M + +1)。
N-(4-(4-(2-異丙氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0268-634
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-85)：
Figure 107138088-A0202-12-0269-1318
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.37(d,6H),3.12(br s,3H),4.25(br s,2H),4.71-4.75(m,1H),7.01(t,2H),7.17(d,2H),7.22(d,2H),7.42(br s,2H),7.70-7.79(m,2H),8.30(d,1H),8.42(d,1H),8.51(d,1H),9.14(s,1H),9.50(br s,1H),10.55(s,1H)；HPLC純度：99.17%；LCMS：545(M + +1)。
N-(4-(4-(3-異丙氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0269-635
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-86)：
Figure 107138088-A0202-12-0269-1319
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.29(d,6H),2.36(br s,4H),3.02(br s,4H),4.25(s,2H),4.62(六重峰，1H),6.99-7.09(m,3H),7.20(dd,4H),7.39(t,1H),7.70-7.79(m,2H),8.30(d,1H),8.42(d,1H),8.51(d,1H),9.14(s,1H),9.79(br s,1H),10.57(s,1H)；HPLC純度：99.11%；LCMS：545(M + +1)。
N-(4-(4-(3-丁氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0269-758
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-87)：
Figure 107138088-A0202-12-0270-1320
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.90(t,3H),1.21(六重峰，2H),1.64(五重峰，2H),2.31(br s,4H),3.36(br s,4H),3.92(t,2H),4.23(s,2H),6.93-7.01(m,2H),7.17(q,4H),7.31(s,2H),7.63-7.74(m,2H),8.28(d,1H),8.40(d,1H),8.51(d,1H),9.10(s,1H),9.50(br s,1H),10.55(s,1H)；HPLC純度：99.06%；LCMS：559(M + +1)。
N-(4-(4-(2-異丙基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0270-636
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-88)：
Figure 107138088-A0202-12-0270-1321
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.17(d,6H),3.10(br s,4H),3.21(br s,4H),4.35(s,2H),4.62(六重峰，1H),7.18(dd,4H),7.17(d,2H),7.21(br s,1H),7.20(s,2H),7.68-7.74(m,2H),8.28(d,1H),8.40(d,1H),8.51(d,1H),9.14(s,1H),9.50(br s,1H),10.55(s,1H)；HPLC純度：99.16%；LCMS：529(M + +1)。
N-(4-(4-(4-異丁氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0270-759
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-89)：
Figure 107138088-A0202-12-0271-1322
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.96(d,6H),2.00(七重峰，1H),2.99(br s,2H),3.18(br s,2H),3.22(br s,2H),3.70(d,2H),4.20(s,2H),6.99(d,2H),7.18(dd,4H),7.35(d,2H),7.65-7.73(m,2H),8.28(d,1H),8.40(d,1H)8.51(d,1H),9.10(s,1H),9.50(br s,1H),10.55(s,1H)；HPLC純度：99.06%；LCMS：559(M + +1)。
N-(4-(4-(2-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0271-637
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-90)：
Figure 107138088-A0202-12-0271-1323
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.21(d,3H),2.99(br s,3H),3.21(br s,2H),7.17(d,4H),7.21-7.35(m,4H),7.63-7.74(m,2H),8.28(d,1H),8.40(d,1H),8.51(d,1H),9.10(s,1H),9.24(br s,1H),10.55(s,1H)；HPLC純度：99.88%；LCMS：515(M + +1)。
N-(4-(4-(4-甲氧基-3-甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0271-638
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-91)：
Figure 107138088-A0202-12-0272-1324
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.19(s,3H),3.02(br s,2H),3.20(br s,2H),3.30(br s,4H),3.80(s,3H),4.21(s,2H),7.01(d,1H),7.16-7.29(m,4H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.44(d,1H),8.57(d,1H),9.14(s,1H),9.78(br s,1H),10.55(s,1H)；HPLC純度：99.86%；LCMS：531(M + +1)。
N-(4-(4-(4-異丙基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0272-639
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-92)：
Figure 107138088-A0202-12-0272-1325
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.20(d,6H),2.31(br s,4H),2.95(五重峰，1H),3.42(br s,4H),4.22(br s,2H),7.20(dd,4H),7.39(q,4H),7.70-7.78(m,2H),8.28(d,1H),8.46(d,1H),8.53(d,1H),9.14(s,1H),9.60(br s,1H),10.58(s,1H)；HPLC純度：97.92%；LCMS：529(M + +1)。
N-(4-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0272-760
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺化合物(VIII-93)：
Figure 107138088-A0202-12-0273-1326
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.31(br s,4H),3.44(br s,4H),3.61(s,2H),7.02-7.26(m,5H),7.56(br s,1H),7.70-7.78(m,2H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),8.50(d,1H),9.14(s,1H),10.42(s,1H)；HPLC純度：99.64%；LCMS：523(M + +1)。
N-(4-(4-(4-丁基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0273-640
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-94)：
Figure 107138088-A0202-12-0273-1327
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.85(t,3H),1.25(六重峰，2H),1.32(五重峰，2H),2.59(t,2H),3.01(br s,4H),3.12(br s,2H),3.22(br s,2H),4.21(s,2H),7.11(d,2H),7.21(d,2H),7.25(d,2H),7.30(d,2H),7.63-7.71(m,2H),8.28(d,1H),8.40(d,1H),8.51(d,1H),9.10(s,1H),9.78(br s,1H),10.50(s,1H)；HPLC純度：99.98%；LCMS：543(M + +1)。
N-(4-(4-(2,6-二甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0273-641
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-95)：
Figure 107138088-A0202-12-0274-1328
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.25(s,6H),2.41(br s,4H),3.02(br s,2H),3.20(br s,2H),4.21(br s,2H),7.05(d,3H),7.17(d,2H),7.24(d,2H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.44(d,1H),8.57(d,1H),9.14(s,1H),9.78(br s,1H),10.55(s,1H)；HPLC純度：98.76%；LCMS：515(M + +1)。
N-(4-(4-(3,5-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0274-761
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-96)：
Figure 107138088-A0202-12-0274-1329
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.32(br s,4H),3.44(br s,4H),3.72(d,6H),4.19(s,2H),6.59(d,1H),7.18(dd,4H),7.69-7.75(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,1H),8.50(d,1H),9.14(s,1H),9.78(br s,1H),10.51(s,1H)；HPLC純度：93.00%；LCMS：547(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0274-762
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-97)：
Figure 107138088-A0202-12-0275-1330
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.46(br s,4H),3.77(s,3H),4.40(s,2H),7.22(q,4H),7.34-7.44(m,2H),7.55(t,1H),7.63-7.70(m,2H),8.20(d,1H),8.42(d,2H),9.14(s,1H)；HPLC純度：98.85%；LCMS：539(M + )。
N-(4-(4-(4-乙氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0275-763
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-98)：
Figure 107138088-A0202-12-0275-1331
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.23(t,2H),4.00(q,2H),4.20(s,2H),6.97(d,2H),7.17(dd,4H),7.36(d,1H),7.69-7.75(m,2H),8.28(d,1H),8.41(d,1H),8.51(d,1H),9.10(s,1H),9.50(br s,1H),10.50(s,1H)；HPLC純度：96.83%；LCMS：531(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0275-764
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-99)：
Figure 107138088-A0202-12-0275-1332
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.34(br s,4H),3.23(br s,2H),3.62(br s,2H),4.30(s,2H),7.16-7.20(m,4H),7.37-7.57(m,4H),7.79-7.84(m,2H),8.15(d,1H),8.40(d,1H),9.10(s,1H),9.50(br s,1H)；HPLC純度：99.75%；LCMS：521(M + )。
N-(4-(4-(2,3-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0276-765
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-100)：
Figure 107138088-A0202-12-0276-1333
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.32(br s,4H),3.62(br s,4H),3.81(s,2H),7.21(q,4H),7.42(t,2H),7.58(d,2H),7.61-7.72(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.15%；LCMS：555(M + +1)。
N-(4-(4-(2-羥基-5-甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0276-642
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-101)：
Figure 107138088-A0202-12-0276-1334
1H NMR(400MHz,CD3OD-d 6 )δ：2.08(s,3H),2.22(s,4H),3.32(s,4H),3.72(s,2H),4.21(s,1H),6.80(d,1H),7.10(s,2H),7.18-7.25(m,3H),7.61-7.68(m, 2H),8.18(d,1H),8.40(d,2H),9.14(s,1H)；HPLC純度：98.02%；LCMS：517(M + +1)。
N-(4-(4-(5-氟-2-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0277-784
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-102)：
Figure 107138088-A0202-12-0277-1335
1H NMR(400MHz,DMSOd 6 )δ：2.30(br s,4H),3.31(br s,4H),3.72(s,2H),6.90-6.95(m,3H),7.04-7.18(m,2H),7.20-7.25(m,3H),7.60-7.65(m,2H),8.41(d,2H),9.10(s,1H)；HPLC純度：98.95%；LCMS：521(M++1)。
N-(4-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0277-766
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(103)：
Figure 107138088-A0202-12-0277-1336
1H NMR(400MHz,DMSOd 6 )δ：2.36(br s,4H),3.3(br s,4H),3.7(s,2H),7.05-7.22(m,5H),7.55(d,2H),7.60-7.65(m,2H),8.18(d,1H),8.40(d,2H),9.10(s,1H)；HPLC純度：99.24%；LCMS：523.1(M++1)。
N-(4-(4-(3,5-二氯-2-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0277-767
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-104)：
Figure 107138088-A0202-12-0278-1337
1H NMR(400MHz,DMSOd 6 )δ：2.37(br s,4H),3.32(br s,4H),3.71(s,2H),4.2(s,1H),7.19-7.23(m,4H),7.39(s,1H),7.56(s,1H),7.62-7.68(m,2H),8.18(d,2H),8.40(d,1H),9.13(s,1H)；HPLC純度：99.95%；LCMS：572.3(M+ +1)。
N-(4-(4-(2,3-二羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0278-768
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-105)：
Figure 107138088-A0202-12-0278-1338
1H NMR(400MHz,DMSOd 6 )δ：2.30(br s,4H),3.32(br s,4H),3.76(s,2H),4.2(br s,2H),7.19-7.23(m,4H),7.39(s,1H),7.56(s,1H),7.62-7.68(m,3H),8.18(d,2H),8.40(d,1H),9.13(s,1H)；HPLC純度：91.9%；LCMS：519.1(M++1)。
N-(4-(4-(3-羥基-4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0278-769
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-106)：
Figure 107138088-A0202-12-0279-1339
1H NMR(400MHz,DMSOd 6 )δ：3.19(br s,4H),3.3-3.6(m,4H),3.7(s,2H),3.81(s,3H),6.85(d,2H),6.97(d,1H),7.18-7.24(m,5H),7.60-7.66(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,1H),9.13(s,1H)；HPLC純度：97.5%；LCMS：533.1(M + +1)。
N-(4-(4-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0279-644
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-107)：
Figure 107138088-A0202-12-0279-1340
1H NMR(400MHz,DMSOd 6 )δ：2.7(s,1H),3.19(br s,4H),3.3-3.6(m,4H),3.7(s,2H),6.97-7.0(m,4H),7.18-7.24(m,5H),7.60-7.66(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,1H),9.13(s,1H)；HPLC純度：99.4%；LCMS：553.1(M++1)。
N-(4-(4-(2-乙氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0279-770
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-108)：
Figure 107138088-A0202-12-0279-1341
1H NMR(400MHz,DMSOd 6 )δ：1.89(t,3H),3.19(br s,4H),3.3-3.6(m,4H),3.7(s,2H),3.91(q,2H),6.97-7.0(m,4H),7.18-7.24(m,5H),7.60-7.66(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,1H),9.13(s,1H)；HPLC純度：96.2%；LCMS：553.1(M++1)。
N-(4-(4-(4-羥基-3,5-二甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0280-645
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-109)：
Figure 107138088-A0202-12-0280-1342
1H NMR(400MHz,DMSOd 6 )δ：2.2(s,6H),3.19(br s,4H),3.3-3.6(m,4H),3.7(s,2H),6.97-7.0(m,4H),7.18-7.24(m,3H),7.60-7.66(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,1H),9.13(s,1H)；HPLC純度：98.4%；LCMS：531.1(M++1)。
N-(4-(4-(3-乙氧基-4-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0280-646
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-110)：
Figure 107138088-A0202-12-0280-1343
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.41(t,3H),2.42(br s,4H),3.25-3.95(m,4H), 3.42(q,2H),3.60(br s,2H),4.21(s,1H),6.75(s,2H),6.90(s,1H),7.19(s,4H),7.62-7.67(m,2H),8.18(d,1H),8.40(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.29%；LCMS：546.1(M++1)。
N-(4-(4-(4-(第三丁基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0281-828
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-111)：
Figure 107138088-A0202-12-0281-476
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.30(s,9H),2.56(br s,4H),3.30(br s,4H),3.68(s,2H),7.20(dd,4H),7.45(dd,4H),7.70-7.80(m,2H),8.45(d,2H),8.55(d,1H),9.18(s,1H),10.54(s,1H)；HPLC純度；98.47%；LCMS：543.0(M + +1)。
N-(4-(4-(5-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0281-829
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-112)：
Figure 107138088-A0202-12-0281-477
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.45(br s,4H),3.2-3.6(m,4H),3.70(s,2H),7.20(s,4H),7.59-7.74(m,4H),8.18(d,2H),8.40(m,2H),9.16(s,1H)；HPLC純 度：99.35%；LCMS：573.1(M++1)。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0282-830
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-113)：
Figure 107138088-A0202-12-0282-478
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.91(br s,4H),3.77(br s,4H),3.92(s,2H),4.01(s,3H),7.20-7.25(m,4H),7.40(d,1H),7.62-7.68(m,3H),8.18(d,1H),8.41(d,2H),9.13(s,1H)；HPLC純度：99.42%；LCMS：569(M+ +1)。
N-(4-((4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0282-831
-1-基)甲基)苯基)乙醯胺(VIII-114)：
Figure 107138088-A0202-12-0282-479
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),3.01(br s,4H),3.20(br s,2H),3.30(br s,2H),4.24(s,2H),7.20(dd,4H),7.40(d,2H),7.65(d,2H),7.70-7.80(m,2H),8.30(d,1H),8.45(d,1H),8.52(d,1H),9.18(s,1H),10.60(s,1H)；HPLC純度：95.84%；LCMS：544.1(M++1)。
N-(4-(4-(2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0283-832
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-115)：
Figure 107138088-A0202-12-0283-480
1H NMR(400MHz,CD3OD-d 6 )δ：3.01(br s,4H),3.20(br s,2H),3.30(br s,2H),3.82(s,2H),7.02-7.20(m,5H),7.24-7.41(m,2H),7.61-7.67(m,2H),8.18(d,1H),8.41(t,2H),9.12(s,1H)；HPLC純度：99.03%；LCMS：505(M + +1)。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0283-833
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-116)：
Figure 107138088-A0202-12-0283-481
1H NMR(400MHz,CD3OD-d 6 )δ：3.01(br s,4H),3.20(br s,2H),3.30(br s,2H),4.24(s,2H),7.16-7.34(m,6H),7.39-7.47(m,2H),7.61-7.67(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,1H),9.12(s,1H)；HPLC純度：97.11%；LCMS：523.2(M + +1)。
N-(4-(4-(2-羥基-4,6-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0283-834
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-117)：
Figure 107138088-A0202-12-0284-482
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.15(br s,2H),3.2-3.6(br s,6H),3.39(br s,2H),3.78(s,3H),3.81(s,3H),6.17(d,2H),7.22(q,4H),7.62-7.68(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,1H),9.17(s,1H)；HPLC純度：97.92%；LCMS：563(M + )。
N-(4-(4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0284-835
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-118)：
Figure 107138088-A0202-12-0284-483
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：3.04(br s,2H),3.30(br s,4H),4.12(s,4H),4.2(s,1H),7.21(dd,4H),7.27(s,1H),7.50(s,2H),7.69-7.78(m,2H),8.30(d,1H),8.50(d,2H),10.59(s,1H)；HPLC純度：93.26%；LCMS：571.3(M + )。
N-(4-(4-(2,6-二甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0284-836
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-119)：
Figure 107138088-A0202-12-0284-484
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.44(s,6H),3.34(s,6H),3.39(br s,2H),4.45(s,2H),7.19-7.30(m,6H),7.63-7.70(m,3H),8.20(d,1H),8.42(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.10%；LCMS：515(M++1)。
N-(4-(4-(3,4-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0285-837
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-120)：
Figure 107138088-A0202-12-0285-485
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：3.4-3.6(br s,2H),3.85(d,6H),4.1(s,6H),4.29(s,2H),7.02(d,3H),7.21-7.27(m,4H),7.63-7.72(m,2H),8.20(d,1H),8.42(d,1H),9.14(s,1H)；HPLC純度：99.44%；LCMS：547(M++1)。
N-(4-(4-(3-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0285-838
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-121)：
Figure 107138088-A0202-12-0285-486
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.81(br s,4H),3.20(br s,4H),3.78(s,3H),4.25(s,2H),7.01(t,2H),7.20(t,3H),7.39(t,1H),7.61-7.67(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,2H),9.14(s,1H)；HPLC純度：97.82%；LCMS：517(M + +1)。
N-(4-(4-(4-丙氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0285-839
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-122)：
Figure 107138088-A0202-12-0286-487
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.01(t,3H),1.78(六重峰，2H),3.2-3.85(br s,4H),3.9-4.0(br s,4H),3.92(t,2H),4.22(s,2H),6.97(d,2H),7.21(q,4H),7.38(d,2H),7.61-7.67(m,2H),8.18(d,1H),8.40(d,2H),9.10(s,1H)；HPLC純度：98.67%；LCMS：545(M++1)。
N-(4-(4-苯乙基哌
Figure 107138088-A0202-12-0286-840
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-123)：
Figure 107138088-A0202-12-0286-488
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(t,2H),2.20(t,2H),2.8(br s,2H),3.2-3.89(m,6H),7.04-7.32(m,4H),7.59-7.63(m,6H),8.01(d,1H),8.25(dd,2H),8.41(d,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.43%；LCMS：501(M++1)。
N-(4-(4-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0286-841
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-124)：
Figure 107138088-A0202-12-0287-489
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：3.01(br s,2H),3.32-3.71(m,6H),3.78(s,3H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),4.22(br s,2H),6.89(d,1H),7.18(d,3H),7.25(d,2H),7.72-7.80(m,2H),8.30(d,1H),8.45(d,1H),8.55(d,1H),9.18(d,1H),10.59(s,1H)；HPLC純度：99.84%；LCMS：577(M + +1)。
N-(4-(4-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0287-842
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-125)：
Figure 107138088-A0202-12-0287-490
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：3.01(br s,2H),3.21(br s,2H),3.3-3.7(m,6H),3.79(s,6H),6.75(s,2H),7.20(dd,4H),7.70-7.80(m,2H),8.31(d,1H),8.46(d,2H),8.55(d,1H),10.59(s,1H)；HPLC純度：99.21%；LCMS：563(M + +1)。
N-(4-(4-(2-羥基-3,4-二甲氧基-6-甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0287-843
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-126)：
Figure 107138088-A0202-12-0288-491
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.11(s,3H),3.18(br s,4H),3.30(br s,4H),3.66(s,3H),3.75(s,3H),4.18(s,2H),6.48(s,1H),7.20(dd,4H),7.70-7.80(m,2H),8.31(d,1H),8.44(d,2H),8.52(d,1H),8.78(br s,1H),9.10(br s,1H),9.19(s,1H),9.60(br s,1H),10.53(s,1H)；HPLC純度：97.01%；LCMS：577(M + +1)。
N-(4-(4-(4-丁氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0288-844
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-127)：
Figure 107138088-A0202-12-0288-492
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.92(t,3H),1.41(六重峰，2H),1.68(五重峰，2H),3.00(br s,2H),3.15(br s,2H),3.25(br s,4H),3.92(t,2H),4.22(s,2H),6.97(d,2H),7.20(dd,4H),7.38(d,2H),7.70-7.79(m,2H),8.44(d,1H),8.50(d,1H),9.12(s,1H),9.64(br s,1H),10.50(s,1H)；HPLC純度：98.86%；LCMS：559(M++1)。
N-(4-(4-(3-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0288-845
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-128)：
Figure 107138088-A0202-12-0289-493
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.81(br s,2H),3.00(br s,6H),4.20(br s,2H),6.80(s,2H),7.20(dd,4H),7.70-7.80(m,2H),8.31(d,1H),8.46(d,2H),8.55(d,1H),9.17(s,1H),9.70(br s,1H),10.56(s,1H)；HPLC純度：99.28%；LCMS：503(M + +1)。
丁酸4-((4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0289-846
-1-基)甲基)苯酯(VIII-129)：
Figure 107138088-A0202-12-0289-494
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.99(t,3H),1.61(六重峰，2H),2.56(t,2H),3.03(br s,4H),3.61(br s,4H),4.24(br s,2H),7.10-7.20(m,5H),7.45(d,2H),7.65-7.72(m,2H),8.23(d,1H),8.41(d,2H),8.51(d,1H),9.10(s,1H),9.78(br s,1H),10.50(s,1H)；HPLC純度：99.17%；LCMS：573(M + +1)。
乙酸4-((4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0289-847
-1-基)甲基)苯酯(VIII-130)：
Figure 107138088-A0202-12-0290-495
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ2.24(s,3H),2.38(br s,4H),3.42(br s,4H),3.78(s,2H),7.10(d,2H),7.20(d,2H),7.44(d,2H),7.63-7.71(m,2H),8.25(d,1H),8.41(d,2H),8.45(d,1H),9.10(s,1H),9.70(br s,1H),10.50(s,1H)；HPLC純度：95.24%；LCMS：545(M + +1)。
N-(4-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0290-848
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-131)：
Figure 107138088-A0202-12-0290-496
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：3.75(s,3H),3.81(s,6H),4.22(s,2H),6.78(s,2H),7.21(q,4H),7.63-7.68(m,2H),8.16(d,1H),8.40(d,2H),9.10(s,1H)；HPLC純度：98.81%；LCMS：577(M + +1)。
N-(4-(4-(3-異丁氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0290-849
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-132)：
Figure 107138088-A0202-12-0290-497
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.00(d,6H),2.02(七重峰，1H),3.05(br s,4H),3.30(br s,4H),3.80(d,2H),3.91(d,2H),7.00-7.08(m,2H),7.20(dd,4H),7.39(t,1H),7.71-7.80(m,2H),8.30(d,1H),8.45(d,1H),8.58(d,1H),9.15(s,1H),9.90(br s,1H),10.58(s,1H)；HPLC純度：99.17%；LCMS：559(M + +1)。
N-(4-(4-(2,3-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0291-850
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-133)：
Figure 107138088-A0202-12-0291-498
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.25(br s,4H),3.41(br s,4H),3.64(s,3H),3.72(s,2H),3.78(s,3H),6.80-7.05(m,6H),7.21(q,1H),7.59-7.70(m,2H),8.14(d,1H),8.38-8.42(m,2H),9.01(s,1H)；HPLC純度：98.50%；LCMS：547(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0291-851
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-134)：
Figure 107138088-A0202-12-0291-499
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.81(br s,2H),3.01(br s,2H),3.25(br s, 4H),3.82(s,2H),3.90(s,3H),7.17(d,2H),7.21(d,3H),7.35(1H),7.70-7.78(m,2H),8.30(d,1H),8.43(d,2H),8.55(d,1H),9.12(br s,1H),10.58(s,1H)；HPLC純度：95.38%；LCMS：535(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氟-2-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0292-852
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-135)：
Figure 107138088-A0202-12-0292-500
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.43(br s,4H),3.62(s,2H),4.38(s,1H),6.90(q,1H),7.10-7.28(m,6H),7.62(d,2H),8.18(d,1H),8.40(d,2H),9.10(s,1H)；HPLC純度：98.81%；LC1S：521(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0292-853
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-136)：
Figure 107138088-A0202-12-0292-501
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.52(br s,4H),3.30(br s,4H),3.70-3.98(m,8H),6.58-6.64(m,2H),7.16(d,2H),7.22(d,2H),7.33(d,1H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.44(d,2H),8.55(d,1H),9.10(s,1H),9.50(br s,1H),10.51(s,1H)；HPLC純度：92.62%；LCMS：547(M + +1)。
N-(4-(4-(3,4-二甲基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0293-854
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-137)：
Figure 107138088-A0202-12-0293-502
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.20(s,3H),2.25(br s,4H),2.50(s,3H),3.42(br s,4H),3.81(s,2H),6.96-7.20(m,7H),7.68-7.76(m,2H),8.26(d,1H),8.40(d,2H),8.54(d,1H),9.13(s,1H),10.40(br s,1H)；HPLC純度：96.74%；LCMS：515(M + +1)。
N-(4-(4-(3-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0293-855
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-138)：
Figure 107138088-A0202-12-0293-503
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.70(t,2H),2.24(br s,4H),2.48-2.60(m,4H),3.44(br s,4H),7.18-7.24(m,8H),7.70-7.79(m,2H),8.30(d,1H),8.42(d,1H),8.58(d,1H),9.16(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：93.22%；LCMS：515(M + +1)。
乙酸3-((4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0293-856
-1-基)甲基)苯酯(VIII-139)：
Figure 107138088-A0202-12-0294-504
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.24(s,4H),2.30(br s,2H),3.40(br s,4H),3.52(s,2H),7.01-7.21(m,6H),7.38(t,1H),7.70-7.79(m,2H),8.29(d,1H),8.42(d,1H),8.58(d,1H),9.15(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：93.39%；LCMS：545(M++1)。
N-(4-(4-(1-苯基乙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0294-857
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-140)：
Figure 107138088-A0202-12-0294-505
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ1.22(d,3H),2.20(br s,2H),2.24(br s,2H),3.42(br s,4H),3.68(s,2H),7.04(s,3H),7.17-7.26(m,4H),7.66-7.74(m,2H),8.24(d,1H),8.39(d,1H),8.50(d,1H),9.16(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.27%；LCMS：501(M + +1)。
N-(4-(4-((1-苯基環丙基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0294-858
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-141)：
Figure 107138088-A0202-12-0295-506
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.03(d,4H),2.38(br s,2H),2.61(s,2H),3.50(br s,4H),7.19(s,4H),7.25(t,1H),7.36(t,2H),7.42(d,2H),7.60-7.65(m,2H),8.18(d,1H),8.40(d,1H),9.12(s,1H)；HPLC純度；94.05%；LCMS：527(M + +1)。
N-(4-(4-(2-羥基-3,4-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0295-859
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-142)：
Figure 107138088-A0202-12-0295-507
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(brs,4H),3.06(br s,4H),3.65(s,2H),3.70(s,3H),3.80(s,3H),4.18(s,1H),6.59(d,1H),7.00(d,1H),7.18(dd,4H),7.68-7.77(m,2H),8.26(d,1H),8.48(d,3H),8.53(d,1H),9.18(s,1H),9.42(br s,1H),9.61(s,1H),10.51(s,1H)；HPLC純度：93.10%；LCMS：563(M + +1)。
N-(4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0295-860
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-143)：
Figure 107138088-A0202-12-0296-508
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.39(br s,4H),3.20(br s,4H),3.72(s,2H),3.80(s,3H),6.79(s,1H),6.90-7.01(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.44(br s,1H),7.71-7.80(m,2H),8.30(d,1H),8.49(d,1H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.82(br s,1H),10.48(s,1H)；HPLC純度：96.28%；LCMS：435(M + +1)。
N-(4-(4-(4-羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0296-861
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-144)：
Figure 107138088-A0202-12-0296-509
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.42(br s,4H),3.20(br s,4H),3.71(s,2H),6.77(d,1H),6.84(d,2H),7.18-7.24(m,5H),7.61-7.67(m,2H),8.17(d,1H),8.40(d,2H),9.10(s,1H)；HPLC純度：92.29%；LCMS：503(M + +1)。
N-(4-(4-(2,5-二羥基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0296-862
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-145)：
Figure 107138088-A0202-12-0296-510
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.38(br s,4H),3.50(s,2H),6.45-6.59(m,3H),7.04-7.18(m,4H),7.65-7.77(m,2H),8.24(d,1H),8.40(d,1H),8.50(d,1H),8.61(s,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：98.19%；LCMS：519(M + +1)。
N-(4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0297-863
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-146)：
Figure 107138088-A0202-12-0297-511
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.25(br s,4H),3.30(br s,4H),3.59(s,2H),7.06-7.18(s,3H),7.35-7.40(m,1H),7.65-7.77(m,2H),8.26(d,1H),8.40-8.56(m,3H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：99.48%；LCMS：488(M + +1)。
N-(4-(4-(環丙基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0297-864
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-147)：
Figure 107138088-A0202-12-0297-512
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.03(s,2H),0.43(s,2H),0.78-0.84(m,1H),2.18(d,2H),2.39(br s,4H),3.25(br s,2H),3.46(br s,2H),7.10-7.19(m,3H),7.76-7.80(m,2H),8.26(d,1H),8.43(d,1H),8.58(d,1H),9.17(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：98.98%；LCMS：451(M + +1)。
N-(4-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0298-865
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-148)：
Figure 107138088-A0202-12-0298-513
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.21(br s,2H),3.46(br s,4H),3.62(s,2H),7.06-7.11(m,3H),7.40(t,1H),7.62-7.77(m,2H),8.21(d,1H),8.25(dd,2H),8.50(d,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：98.83%；LCMS：506(M + +1)。
N-(4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0298-866
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-149)：
Figure 107138088-A0202-12-0298-514
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.31(br s,4H),3.62(s,2H),7.06-7.17(m,3H),7.62-7.77(m,2H),8.21(d,1H),8.38(d,1H),8.50(d,1H),8.72(s,1H),8.90(s,1H),9.10(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.86%；LCMS：556(M++1)。
N-(4-(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0299-867
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-150)：
Figure 107138088-A0202-12-0299-515
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.21(br s,2H),3.46(br s,2H),3.70(s,2H),7.06-7.11(m,4H),7.50(t,1H),7.68-7.77(m,2H),8.15(d,1H),8.25(d,1H),8.40(d,1H),8.50(d,1H),8.76(s,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：98.67%；LCMS：556(M++1)。
N-(4-(4-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0299-868
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-151)：
Figure 107138088-A0202-12-0299-516
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：2.31(br s,4H),δ 3.38(br s,4H),3.72(s,2H),6.91-7.06(m,4H),7.40(d,2H),7.56-7.63(m,2H),8.0-8.3(m,4H),9.18(s,1H)；HPLC：98.2%；LCMS：523.2(M + +1)。
N-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0299-869
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺 (VIII-152)：
Figure 107138088-A0202-12-0300-517
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：2.38(br s,4H),3.51(br s,4H),3.61(s,2H),7.21-7.81(m,6H),7.40(m,2H),7.56-7.63(m,2H),8.01(m,1H),8.56(m,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.2%；LCMS：518.1(M+ +1)。
N-(4-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0300-870
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-153)：
Figure 107138088-A0202-12-0300-518
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(s,4H),3.31(br s,4H),3.64(m,2H),7.0-7.6(m,6H),7.40(m,2H),7.0-7.6(m,2H),8.56(m,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：96.5%；LCMS：506.1(M+ +1)。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0300-871
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-154)：
Figure 107138088-A0202-12-0301-519
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：2.38(s,2H),3.31(m,2H),3.41(m,2H),3.64(m,2H),7.0-7.6(m,6H),7.40(m,2H),7.0-7.6(d,2H),8.56(d,2H),9.18(m,1H),10.3(m,1H)；HPLC純度：98.5%；LCMS：506.1(M+ +1)。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0301-872
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-155)：
Figure 107138088-A0202-12-0301-520
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：2.38(s,4H),3.32(br s,2H),3.52(br s,2H),3.8(s,2H),7.0-7.6(m,6H),7.40(m,2H),7.0-7.6(d,2H),8.56(d,2H),9.18(m,1H)；HPLC純度：99.3%；LCMS：506.1(M+ +1)。
N-(4-(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0301-873
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-156)：
Figure 107138088-A0202-12-0301-521
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.38(s,4H),3.41(m,4H),3.8(m,2H),3.91(s,3H),7.0-7.7(m,8H),8.0-8.51(m,4H),9.12(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：97.3%；LCMS：518.3(M+ +1)。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0302-874
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-157)：
Figure 107138088-A0202-12-0302-522
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.41(br s,4H),3.21(m,4H),3.3-3.8(m,2H),7.05-7.71(m,8H),8.22-8.62(m,5H),9.12(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.3%；LCMS：505.2(M+ +1)。
N-(4-(4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0302-875
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-158)：
Figure 107138088-A0202-12-0302-523
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.41(br s,4H),3.21(s,4H),3.3-3.8(br s,2H),7.05-7.72(m,10H),8.22-8.61(m,3H),9.12(m,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：98.6%；LCMS：505.2(M+ +1)。
N-(4-(4-(環丙基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0303-876
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-159)：
Figure 107138088-A0202-12-0303-524
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.04-0.45(m,2H),0.61-0.66(m,2H),1.4-1.6(m,1H),2.21-2.38(m,4H),2.61(d,2H),3.31-3.61(br s,4H),6.94-7.06(m,4H),7.40(d,2H),7.56-7.63(m,2H),8.28(d,1H),9.18(s,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.6%；LCMS：451.3(M+ +1)。
N-(4-(4-(環己基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0303-877
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-160)：
Figure 107138088-A0202-12-0303-525
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.8(m,2H),1.2(m,4H),1.4(s,1H),1.7(m,4H),2.32(m,4H),2.62(br s,2H),3.42(br s,4H),7.0-7.4(m,4H),7.5-7.7(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.1(d,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.3%；MS：493.3(M+ +1)。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0303-878
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-161)：
Figure 107138088-A0202-12-0304-526
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.22-2.41(m,4H),3.21-3.81(m,6H),7.02-7.51(m,7H),7.61-7.72(m,2H),8.31-8.62(m,3H),9.12(d,1H),10.4(s,1H；HPLC純度：96.8%；LCMS：539.0(M+ +1)。
N-(4-(4-(環戊基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0304-879
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-162)：
Figure 107138088-A0202-12-0304-527
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.10(六重峰，2H),1.40-1.53(m,4H),1.60br s,2H),1.99(五重峰，1H),2.20(d,4H),2.43(br s,2H),3.32(br s,4H),7.10(t,4H),7.62-7.69(m,5H),8.25(d,1H),8.40(d,1H),8.47(d,1H),9.10(d,1H),10.28(s,1H)；HPLC純度：98.26%；LCMS：479(M++1)。
N-(4-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0304-880
--1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-163)：
Figure 107138088-A0202-12-0304-528
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.42(六重峰，1H),1.6-1.8(m,2H),2.20-2.40(m,4H),3.42-3.52(m,4H),3.61-3.75(m,4H),3.80-4.05(m,2H),7.04-7.14(m,4H),7.62-7.69(m,2H),8.25(d,1H),8.40(d,1H),8.47(d,1H),9.10(d,1H)；HPLC純度：98.26%；LCMS：479(M++1)。
N-(4-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0305-881
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-164)：
Figure 107138088-A0202-12-0305-529
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.37(br s,4H),3.42(br s,4H),3.59(s,2H),7.10(q,4H),7.50(s,1H),7.62-7.69(m,2H),8.25(d,1H),8.42(d,1H),8.46-8.52(m,2H),8.58(s,1H),9.10(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：96.59%；LCMS：522(M + )。
N-(4-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0305-882
--1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-165)：
Figure 107138088-A0202-12-0305-530
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.62(六重峰，1H),1.72-1.92(m,2H),2.20-2.40(m,4H),3.41-3.52(m,4H),3.62-3.75(m,4H),3.82-4.05(m,2H),7.04-7.14(m,4H),7.62-7.69(m,2H),8.25(d,1H),8.40(d,1H),8.47(d,1H),9.10(d,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.2%；LCMS：479(M++1)。
N-(4-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0306-883
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-166)：
Figure 107138088-A0202-12-0306-531
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.5-3.7(m,4H),3.7-4.0(m,2H),7.1-7.3(m,6H),7.50-7.62(m,4H),8.0-8.3(m,2H),9.10(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：96.59%；LCMS：522(M + )。
N-(4-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-167)：
Figure 107138088-A0202-12-0306-532
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.72(dd,2H),2.41-2.72(m,2H),3.22-3.42 (m,4H),3.5-3.7(m,4H),7.0-7.4(m,5H),7.5-7.8(m,4H),8.0-8.6(m,3H),9.1(d,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.59%；LCMS：501.2(M+ +1)。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-168)：
Figure 107138088-A0202-12-0307-533
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.06(br s,2H),2.42(br s,4H),3.62(s,4H),3.72(br s,3H),3.80(d,2H),6.82-6.97(m,2H),7.06(t,2H),7.18(t,2H),7.22-7.39(m,2H),7.58-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(m,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：98.10%；LCMS：531(M + +1)。
N-(4-(4-(4-丙氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-169)：
Figure 107138088-A0202-12-0307-534
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.04(t,3H),1.80(q,2H),2.06(br s,2H), 3.55(br s,4H),3.99(t,4H),4.35(s,2H),7.00-7.10(m,2H),7.19-7.28(m,3H),7.66-7.70(m,2H),8.19(d,1H),8.42(d,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：98.74%；LCMS：559(M + +1)。
N-(4-(4-(2-丙氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-170)：
Figure 107138088-A0202-12-0308-535
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.04(t,3H),1.84(br s,2H),2.16(br s,2H),3.58(br s,4H),4.08(br s,2H),4.25(br d,1H),4.40(s,2H),7.04(t,1H),7.19(d,1H),7.20-7.28(m,4H),7.44(d,1H),7.53(t,1H),7.68-7.72(m,2H),8.21(d,1H),8.42(d,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：97.74%；LCMS：559(M + +1)。
N-(4-(4-(2-異丙氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-171)：
Figure 107138088-A0202-12-0308-536
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.38(s,6H),2.16(br s,2H),3.55(br s,3H),4.18(br d,1H),4.38(s,2H),4.79(s,1H),7.04(t,1H),7.19(d,1H),7.21-7.34(m, 4H),7.40-7.52(m,2H),7.53(t,1H),7.67-7.72(m,2H),8.21(d,1H),8.44(d,2H),9.18(s,1H)；LCMS：559(M++1)；HPLC純度：98.99%。
N-(4-(4-(3-異丙氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-172)：
Figure 107138088-A0202-12-0309-537
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.38(d,6H),1.4(m,1H),2.08(br s,2H),3.18(br s,2H),3.56(br s,4H),4.38(s,2H),4.68(m,2H),6.99-7.10(m,2H),7.20-7.30(m,5H),7.40(t,1H),7.65-7.70(m,2H),8.20(d,1H),8.43(d,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.68%；LCMS：559(M + +1)。
N-(4-(4-(3-丁氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-173)：
Figure 107138088-A0202-12-0309-538
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.01(t,3H),1.50(六重峰，2H),1.79(五重峰，2H),2.06(br s,2H),3.58(br s,4H),3.6-3.9(m,4H),4.03(t,2H),4.38(s,2H), 7.00-7.08(m,3H),7.19-7.26(m,4H),7.41(t,1H),7.63-7.69(m,2H),8.19(d,1H),8.42(d,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.75%；LCMS：573(M++1)。
N-(4-(4-(2-羥基-3,4-二甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-174)：
Figure 107138088-A0202-12-0310-539
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.18(br s,2H),3.18(br s,2H),3.56(br s,4H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),4.18(br s,2H),4.30(s,2H),6.61(d,2H),7.03(d,2H),7.19-7.27(m,2H),7.61-7.66(m,2H),8.19(d,1H),8.42(d,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：97.61%；LCMS：577(M++1)。
N-(4-(4-(2-異丙基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-175)：
Figure 107138088-A0202-12-0310-540
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.22(d,6H),2.05(br s,1H),3.56(br s,8H),4.50(s,4H),7.20-7.39(m,5H),7.40-7.56(m,3H),7.64-7.69(m,2H),8.20(d,1H), 8.42(d,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：98.73%；LCMS：543(M++1)。
N-(4-(4-(4-異丁氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-176)：
Figure 107138088-A0202-12-0311-541
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.04(d,6H),2.02-2.17(m,3H),3.15(br d,2H),3.56(br d,4H),3.79(d,2H),4.20(br d,2H),4.35(s,2H),7.02(d,2H),7.24(t,3H),7.41(d,2H),7.68-7.74(m,2H),8.21(d,2H),8.42(d,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：98.56%；LCMS：573(M++1)。
N-(4-(4-(2-羥基-3-甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-177)：
Figure 107138088-A0202-12-0311-542
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.60(br s,4H),2.70(br s,2H),3.58(br s,2H),3.78(s,2H),3.9(s,3H),6.63(d,3H),6.80(br s,1H),7.12(d,2H),7.77(br s,2H),8.28(s,1H),8.42(d,2H),8.58(s,1H),9.18(s, 1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：98.72%；LCMS：547(M++1)。
N-(4-(4-(2-(第三丁硫基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-178)：
Figure 107138088-A0202-12-0312-543
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.20(d,9H),1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.60(br s,1H),2.70(br s,1H),3.25(br s,2H),3.58(br s,4H),3.83(d,2H),7.10(d,3H),7.20(br s,2H),7.49(br s,1H),7.77(br s,4H),8.28(s,1H),8.42(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：91.52%；LCMS：589(M + +1)。
N-(4-(4-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-179)：
Figure 107138088-A0202-12-0312-544
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.60(br s,2H),3.10(br s,2H),3.45-3.55(m,4H),3.64(s,3H),3.81(s,2H),6.77-6.87(m,2H), 7.08-7.20(m,4H),7.30(br s,1H),7.77-7.80(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,1H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.88%；LCMS：549(M++1)。
N-(4-(4-(2-(甲硫基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-180)：
Figure 107138088-A0202-12-0313-545
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.38(d,4H),2.60(br s,2H),3.25(br s,2H),3.58(s,2H),3.6(s,3H),7.00-7.18(m,5H),7.24(d,2H),7.77-7.80(d,2H),8.28(d,1H),8.42(d,2H),8.58(s,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.77%；LCMS：547(M++1)。
N-(4-(4-(5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-181)：
Figure 107138088-A0202-12-0313-546
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.25(s,4H),2.78(br s,2H),3.50-3.78(m,4H),6.78(d,1H),7.10-7.20(m,4H),7.77-7.80(m, 2H),8.28(s,1H),8.42(d,2H),8.58(s,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.85%；LCMS：565(M++1)。
N-(4-(4-(3-苯基丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-182)：
Figure 107138088-A0202-12-0314-547
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.32(m,2H),1.61(br s,2H),1.77(br s,2H),2.1(t,2H),2.38(d,2H),2.60(br s,1H),3.28(br s,3H),3.58(br s,2H),7.05-7.31(m,7H),7.77-7.80(m,3H),8.28(d,1H),8.42(d,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.73%；LCMS：529(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-183)：
Figure 107138088-A0202-12-0314-548
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.60(br s, 2H),3.22(br s,2H),3.57(s,4H),3.82(s,2H),7.01-7.38(m,6H),7.77(br s,2H),8.28(s,1H),8.42(d,1H),8.58(s,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.50%；LCMS：565(M++1)。
乙酸3-((4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)苯酯(VIII-184)：
Figure 107138088-A0202-12-0315-549
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.60(br s,4H),2.70(br s,2H),3.58(br s,2H),3.78(s,2H),6.63(d,2H),6.80(br s,2H),7.12(d,2H),7.77(br s,2H),8.28(s,1H),8.42(d,2H),8.58(s,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：98.72%；LCMS：547(M++1)。
N-(4-(4-(4-甲基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-185)：
Figure 107138088-A0202-12-0315-550
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.26(s,3H), 2.39-2.62(m,4H),3.10(br s,2H),3.50(br s,4H),7.01-7.20(m,7H),7.77-7.80(m,2H),8.28(br s,1H),8.42(d,1H),8.58(d,2H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：97.70%；LCMS：515(M++1)。
N-(4-(4-(2,4-二氯苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-186)：
Figure 107138088-A0202-12-0316-551
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.50-2.76(m,2H),3.45-3.70(m,4H),3.7-3.9(m,4H),7.05-7.20(m,2H),7.36-7.60(m,4H),7.77-7.80(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,1H),8.58(d,2H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：99.76%；LCMS：569(M++1)。
N-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-187)：
Figure 107138088-A0202-12-0316-552
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.50-2.60(m,2H),3.10(br s,2H),3.50(br s,4H),3.55-3.9(m,2H),7.10(s,4H),7.20-7.38(m,3H),7.77-7.80(m,2H),8.28(br s,1H),8.42(d,1H),8.58(d,2H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；MS：569(M++1)；HPLC純度：99.47%；LCMS：569(M++1)。
N-(4-(4-(2-苯基丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-188)：
Figure 107138088-A0202-12-0317-553
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.0(q,1H),1.36(d,3H),2.04(br s,2H),3.10(br s,2H),3.44(br s,4H),3.56(br s,2H),4.09(br s,2H),7.10(s,4H),7.24-7.40(m,4H),7.62-7.68(m,3H),8.18(d,1H),8.42(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.86%；LCMS：529(M++1)。
N-(4-(4-苯乙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-189)：
Figure 107138088-A0202-12-0317-554
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.10(br s,2H),3.06(br s,2H),3.40(br s, 4H),3.62(br s,2H),3.79(t,2H),4.09(br s,2H),7.20-7.39(m,8H),7.62-7.68(m,2H),8.18(d,1H),8.42(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.56%；LCMS：515(M++1)。
N-(4-(4-(4-丁基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-190)：
Figure 107138088-A0202-12-0318-555
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.92(t,3H),1.37(六重峰，2H),1.58(六重峰，2H),2.03(br s,2H),2.62(t,2H),3.16(br s,2H),3.50(br s,4H),4.19(br s,2H),4.24(s,2H),7.17-7.23(m,4H),7.25-7.38(m,4H),7.61-7.65(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,2H),9.16(s,1H)；HPLC純度：99.72%；LCMS：557(M + +1)。
N-(4-(4-(3,5-二甲基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-191)：
Figure 107138088-A0202-12-0318-556
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.01(br s,2H),2.28(s,6H),3.10(br s,2H),3.44(br s,4H),3.18(br s,1H),4.12(s,2H),7.02(s,2H),7.10(s,1H),7.14-7.22(m,4H),7.60-7.65(m,2H),8.18(d,1H),8.42(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.81%；LCMS：529(M + +1)。
N-(4-(4-(2-羥基-3,4-二甲氧基-6-甲基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-192)：
Figure 107138088-A0202-12-0319-557
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.12(br s,2H),2.38(s,3H),3.58(br s,5H),3.79(s,3H),3.83(s,3H),3.85-3.9(m,2H),4.21(br s,1H),4.38(s,2H),6.50(s,1H),7.20-7.30(m,4H),7.62-7.68(m,2H),8.18(d,1H),8.42(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.77%；LCMS：591(M + +1)。
N-(4-(4-(3,5-二甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-193)：
Figure 107138088-A0202-12-0319-558
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.02(br s,2H),3.51(br s,3H),3.2-3.7(m,3H),3.79(s,2H),3.81(s,6H),4.28(s,2H),6.63(d,2H),7.20-7.27(m,5H),7.62-7.68(m,2H),8.18(d,1H),8.42(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：94.85%；LCMS：561(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-193)：
Figure 107138088-A0202-12-0320-559
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.03(br s,2H),3.40(br s,4H),3.61(br s,2H),4.38(s,2H),6.63(d,2H),7.15-7.27(m,4H),7.32-7.38(m,2H),7.52(t,1H),7.60-7.65(m,2H),8.18(d,1H),8.41(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.99%；LCMS：553(M + )。
N-(4-(4-(4-乙氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-194)：
Figure 107138088-A0202-12-0321-560
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.39(t,3H),2.03(br s,2H),3.10(br s,1H),3.57(br s,5H),3.71(br s,2H),4.06(q,2H),4.19(br s,1H),4.30(s,1H),6.63(d,2H),7.00(d,2H),7.18-7.27(m,2H),7.38(d,2H),7.62-7.68(m,2H),8.18(d,1H),8.42(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.87%；LCMS：545.0(M++1)。
N-(4-(4-(3-羥基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-195)：
Figure 107138088-A0202-12-0321-561
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.02(br s,2H),3.18(br s,2H),3.59(s,4H),4.20(br s,2H),4.31(s,2H),6.90(d,3H),7.19-7.32(m,5H),7.62-7.68(m,2H),8.18(d,1H),8.42(d,2H),9.18(s,1H)；HPLC純度：96.26%；LCMS：517.2(M++1)。
N-(4-(4-(2,3-二氯苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-196)：
Figure 107138088-A0202-12-0322-562
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.12(br s,2H),3.53(br s,6H),3.73(br s,2H),4.59(s,2H),6.63(d,2H),7.20-7.30(m,3H),7.44(t,1H),7.59(s,1H),7.63-7.68(m,2H),7.78(d,1H),8.18(d,1H),8.42(d,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.29%；LCMS：569(M + 1)。
N-(4-(4-(3,4-二氯苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-197)：
Figure 107138088-A0202-12-0322-563
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.60(br s,1H),1.78(br s,1H),2.60(br s,2H),2.62(br s,2H),3.23(br s,2H),3.58(br s,2H),3.50-3.62(m,2H),7.07-7.18(m,3H),7.24(dd,1H),7.43-7.60(m,2H),7.70-7.79(m,2H),8.24(d,1H),8.42(d,2H),8.55(d,1H),9.18(s,1H),10.42(s,1H)；HPLC純度：99.76%；LCMS：569.1(M+ +1)。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-198)：
Figure 107138088-A0202-12-0323-564
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ：1.60(br s,1H),1.78(br s,1H),2.60(br s,2H),2.62(br s,2H),3.23(br s,4H),3.50-3.62(m,2H),6.95-7.20(m,6H),7.74(s,2H),8.24(d,1H),8.42(d,2H),8.55(d,1H),9.18(s,1H),10.42(s,1H)；HPLC純度：98.49%；LCMS：559.1(M + +23)。
N-(4-(4-(2,6-二甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-199)：
Figure 107138088-A0202-12-0323-565
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.60(br s,1H),1.71(br s,1H),2.62(br s,3H),3.21(br s,2H),3.50(s,3H),3.59(s,3H),3.79(s,2H),6.58(d,1H),6.61(d,2H),7.02-7.21(m,4H),7.62-7.68(m,2H),8.18(d,1H),8.42(d,2H),9.18(s,1H),10.39(s,1H)；HPLC純度：99.26%；LCMS：561(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-200)：
Figure 107138088-A0202-12-0324-566
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.80(br s,1H),3.42(dd,6H),7.08-7.18(m,3H),7.20-7.55(m,3H),7.70-7.80(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.54%；LCMS：561(M + )。
N-(4-(4-(4-(1-胺基-2-氰基丙基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-201)：
Figure 107138088-A0202-12-0324-567
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.7(s,1H),1.80(br s,1H),2.70(t,2H),2.93(s,3H),3.23(br s,2H),3.40-3.59(m,4H),3.64(t,1H),6.68(t,2H),7.01-7.18(m,5H),7.70(br s,2H),8.28(t,1H),8.42(d,2H),8.58(t,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：96.64%；LCMS：605(M + +23)。
N-(4-(4-(2-乙基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺 (VIII-202)：
Figure 107138088-A0202-12-0325-568
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.0-1.17(m,2H),1.2(t,3H),1.59(br s,1H),1.74(br s,1H),2.1(m,2H),2.42-2.75(m,5H),3.2-3.6(m,3H),7.01-7.22(m,7H),7.75(s,2H),8.28(d,1H),8.42(d,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.16%；LCMS：529(M + +1)。
N-(4-(4-(4-(己-1-炔-1-基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-203)：
Figure 107138088-A0202-12-0325-569
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.92(t,3H),1.40-1.60(m,5H),1.77(br s,2H),3.20(br s,4H),3.50(br s,6H),7.03-7.38(m,7H),7.78(br s,2H),8.28(br s,1H),8.42(d,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.77%；LCMS：581(M++1)。
N-(4-(4-(2-氟-6-羥基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-204)：
Figure 107138088-A0202-12-0326-570
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.60(br s,2H)2.78(br s,1H),3.20-3.42(m,3H),3.58(d,2H),3.79(d,2H),4.1(s,1H),6.59(br s,2H),7.10-7.20(m,4H),7.71-7.80(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,1H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.78%；LCMS：535(M++1)。
N-(4-(4-(2,4-二氯-6-羥基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-205)：
Figure 107138088-A0202-12-0326-571
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.58-2.80(m,3H),3.20-3.68(m,5H),3.79(d,2H),6.78(d,1H),6.99(d,1H),7.09-7.20(m,4H),7.71-7.80(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,1H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.58%。LCMS：585(M + +1)。
N-(4-(4-(2-羥基-6-申氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-206)：
Figure 107138088-A0202-12-0327-572
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.60(br s,2H),3.21(br s,2H),3.42-3.58(m,2H),3.53(s,2H),3.68(d,2H),6.26-6.45(m,2H),7.03-7.20(m,3H),7.71-7.80(m,2H),8.28(s,2H),8.42(d,2H),8.58(s,1H),9.18(s,1H),10.41(s,1H)；HPLC純度：99.89%；LCMS：547(M++1)。
N-(4-(4-(4-氰基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-207)：
Figure 107138088-A0202-12-0327-573
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.60(br s,2H),3.21(br s,2H),3.42-3.58(m,2H),3.53(s,2H),3.68(d,2H),7.10-7.20(m,3H),7.41-7.58(m,2H),7.71-7.81(m,3H),8.28(d,1H),8.42(d,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：97.75%；LCMS：526.2(M + +1)。
N-(4-(4-(5-氯-2-羥基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-208)：
Figure 107138088-A0202-12-0328-574
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.60-2.78(m,2H),3.21(br.s,2H),3.42-3.58(m,2H),3.50-3.71(m,4H),6.74-6.80(m,1H),7.08-7.20(m,5H),7.71-7.80(m,2H),8.28(br s,1H),8.42(d,2H),8.58(br s,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.40%；LCMS：551.1(M + )。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-208)：
Figure 107138088-A0202-12-0328-575
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.40(br s,1H),2.60(br s,1H),3.21(br s,2H),3.42-3.58(m,4H),3.77(s,2H),6.80-6.91(m,2H),7.06-7.20(m,4H),7.71-7.79(m,2H),8.28(br s,1H),8.42(d,2H),8.58(br s, 1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.04%；LCMS：531(M++1)。
N-(4-(4-(2,5-二甲基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-209)：
Figure 107138088-A0202-12-0329-576
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.10-2.25(m,2H),2.24(s,2H),2.60-2.67(m,2H),2.60(br s,2H),3.20-3.60(m,2H),6.90-7.20(m,5H),7.71-7.80(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：98.86%；LCMS：529(M++1)。
N-(4-(4-(3,5-二氯苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-210)：
Figure 107138088-A0202-12-0329-577
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.24(s,2H),2.60-2.67(m,2H),3.20-3.60(br s,2H),3.8-3.9(m,4H),7.09-7.20(m,3H),7.25-7.50(m,3H),7.71-7.80(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,1H),8.58(d,1H),9.18 (s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.29%；LCMS：569(M + -1)。
N-(4-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-211)：
Figure 107138088-A0202-12-0330-578
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.61(br s,1H),1.77(br s,1H),2.24(s,2H),2.40-2.60(m,2H),3.20(br s,2H),3.59(br s,2H),3.58(d,2H),7.10-7.20(m,3H),7.25-7.42(m,2H),7.71-7.80(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.71%；LCMS：587(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4,5-三甲基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-212)：
Figure 107138088-A0202-12-0330-579
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.10(s,3H),2.18(s,6H),2.24(s,2H),2.40-2.60(m,4H),3.20(br s,2H),3.59(br s,2H),3.58(d,2H),6.80-6.99(m,2H), 7.04-7.18(m,2H),7.71-7.80(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.80%；LCMS：543(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-213)：
Figure 107138088-A0202-12-0331-580
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.59(s,1H),1.78(s,1H),2.41(s,1H),2.52-2.64(m,2H),3.25(br s,2H),3.55(s,2H),3.59(s,2H),7.08-7.17(m,3H),7.20-7.40(m,4H),7.68-7.75(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,1H),8.53(d,1H),9.18(s,1H),10.39(s,1H)；HPLC純度：97.45%；LCMS：535.1(M + )。
N-(4-(4-(2,5-二甲氧基苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VIII-214)：
Figure 107138088-A0202-12-0331-581
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.63(br s,1H),1.78(br s,1H),2.2(br s,2H),2.62(br s,2H),3.24(br s,2H),3.48-3.66(m,4H),3.7-3.86(s,6H),6.71-6.81 (m,1H),6.82-6.99(m,2H),7.05-7.17(m,3H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.42(d,1H),8.56(d,1H),9.18(s,1H),10.39(s,1H)；HPLC純度：98.43%；LCMS：561(M++1)。
合成相應鹽：
製備鹽之一般程序：
向N-(4-(4-苯甲基哌
Figure 107138088-A0202-12-0332-884
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(0.25mmol)於甲醇(5ml)中之溶液中添加氫氧化鈉/甲烷磺酸(0.25mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。減壓移除溶劑且與戊烷共沸，得到呈淺黃色固體之鹽。
(4-(4-苯甲基哌
Figure 107138088-A0202-12-0332-885
-1-羰基)苯基)(喹啉-8-基磺醯基)胺化鈉(VIII-215)：
Figure 107138088-A0202-12-0332-582
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),3.31(br s,2H),3.41(s,2H),3.64(br s,2H),6.94(d,2H),7.06(t,4H),7.40(d,2H),7.56-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；LCMS：508.5(M + +23)。
8-(N-(4-(4-苯甲基哌
Figure 107138088-A0202-12-0332-886
-1-羰基)苯基)胺磺醯基)喹啉-1-鎓甲烷磺酸鹽(VIII-216)：
Figure 107138088-A0202-12-0333-583
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.38(br d,4H),3.31(br s,2H),3.41(s,2H),3.64(br s,2H),6.94(d,2H),7.06(t,4H),7.40(d,2H),7.56-7.63(m,2H),8.01(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),8.56(s,1H),9.18(s,1H)；LCMS：487.0(M + +1)。
合成具有經3-甲基、2-甲基、3-氟、3-氯、3-甲氧基及2-甲氧基取代之苯基環的哌
Figure 107138088-A0202-12-0333-887
系苯甲基衍生物
Figure 107138088-A0202-12-0333-584
遵循與流程21中針對式(VIII)化合物所述類似之程序，以苯胺140(0.25mmol)起始，按個別關鍵步驟，諸如磺醯胺形成、酯水解、醯胺鍵形成及還原胺化，來合成化合物140-145及式(XIV)化合物。
N-(4-(4-苯甲基哌
Figure 107138088-A0202-12-0334-888
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-1)：
Figure 107138088-A0202-12-0334-585
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.22(s,3H),2.65(br s,4H),3.50(br s,4H),4.20(s,2H),7.01(d,1H),7.12(s,1H),7.39(t,2H),7.48(q,2H),7.60-7.68(m,2H),8.18(d,1H),8.28(d,1H),8.43(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：98.75%；LCMS：501(M + +1)。
N-(4-(4-苯甲基哌
Figure 107138088-A0202-12-0334-889
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-2)：
Figure 107138088-A0202-12-0334-586
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.62(br s,4H),3.80(br s,4H),4.20(s,2H),6.99(d,1H),7.03(d,1H),7.39(d,2H),7.40-7.48(m,3H),7.60-7.68(m,2H),7.80(t,1H),8.18(d,1H),8.26(d,1H),8.43(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：97.86%； LCMS：505(M + +1)。
N-(4-(4-苯甲基哌
Figure 107138088-A0202-12-0335-890
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-3)：
Figure 107138088-A0202-12-0335-587
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.46(br s,4H),3.50(br s,4H),3.66(s,3H),4.20(br s,2H),6.40(br s,1H),6.94(br s,1H),7.39(d,2H),7.42-7.48(m,3H),7.61-7.66(m,2H),8.18(d,1H),8.36(d,1H),8.41(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.99%；LCMS：517(M + +1)。
N-(4-(4-苯甲基哌
Figure 107138088-A0202-12-0335-891
-1-羰基)-3-氯苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-4)：
Figure 107138088-A0202-12-0335-588
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.32(br s,4H),3.42(br s,4H),4.38(s,2H),7.16(q,2H),7.30(s,1H),7.49(s,4H),7.64-7.73(m,2H),8.21(d,1H),8.42(t,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：96.62%；LCMS：521(M + )。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0335-892
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-5)：
Figure 107138088-A0202-12-0336-589
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.41(br s,4H),3.50(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.39(dd,2H),7.54(s,1H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,3H),8.52(d,1H),9.18(s,1H),9.34(s,1H)；HPLC純度：97.97%；LCMS：535(M + )。
N-(4-(4-(2,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0336-893
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-6)：
Figure 107138088-A0202-12-0336-590
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.42(br s,4H),3.50(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.39(dd,2H),7.54(s,1H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.52(d,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.97%；LCMS：569(M + )。
N-(2-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0336-894
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-7)：
Figure 107138088-A0202-12-0337-591
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.41(br s,4H),3.53(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.46(d,2H),7.62-7.77(m,4H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(br s,1H)；HPLC純度：96.00%；LCMS：569(M + +1)。
N-(4-(4-(3,5-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0337-895
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-8)：
Figure 107138088-A0202-12-0337-592
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.46(s,4H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.31(s,2H),7.46(s,1H),7.62-7.77(m,3H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.45%；LCMS：569(M + )。
N-(4-(4-(3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0337-896
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-9)：
Figure 107138088-A0202-12-0338-593
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.30(br s,4H),3.41(br s,4H),3.47(s,2H),6.97(s,2H),6.99-7.16(m,4H),7.25-7.34(m,1H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：97.71%；LCMS：519(M + +1)。
N-(4-(4-(3,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0338-897
--1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-10)：
Figure 107138088-A0202-12-0338-594
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.01(s,3H),2.25(br s,4H),3.45(s,4H),6.97(s,2H),7.06(m,1H),7.25(d,1H),7.58(t,2H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：94.90%；LCMS：569(M+)。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0338-898
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-11)：
Figure 107138088-A0202-12-0339-595
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.25(br s,4H),3.45(s,4H),3.52(s,2H),6.97-7.10(m,5H),7.62-7.77(m,3H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：97.84%；LCMS：536(M + +23)。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0339-899
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-12)：
Figure 107138088-A0202-12-0339-596
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.25(br s,4H),3.43(s,4H),3.46(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.21-7.35(m,2H),7.42(d,1H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.53(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：94.61%；LCMS：553(M + )。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0339-900
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-13)：
Figure 107138088-A0202-12-0340-597
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.25(br s,4H),3.20(br s,2H),3.45(s,4H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.21(d,1H),7.31-7.39(m,2H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：96.23%；LCMS：553(M + )。
N-(4-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0340-901
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-14)：
Figure 107138088-A0202-12-0340-598
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.25(br s,4H),3.20(br s,2H),3.45(s,4H),6.97-7.06(m,4H),7.20(t,1H),7.31-7.39(m,1H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：99.12%；LCMS：537(M + +1)。
N-(4-(4-(2,3-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0340-902
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-15)：
Figure 107138088-A0202-12-0341-599
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.25(br s,4H),3.37(s,4H),3.45(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.25(t,1H),7.42(d,1H),7.50(d,1H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：98.43%；LCMS：569(M + )。
N-(4-(4-(2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0341-903
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-16)：
Figure 107138088-A0202-12-0341-600
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.30(br s,4H),3.25(s,4H),3.47(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.10-7.20(m,2H),7.24-7.38(m,2H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：98.71%；LCMS：519(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0341-904
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-17)：
Figure 107138088-A0202-12-0342-601
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.37(br s,4H),3.44(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.20-7.29(m,4H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.56(d,1H),9.18(s,1H),9.34(s,1H)；HPLC純度：99.25%；LCMS：535(M + )。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0342-905
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-18)：
Figure 107138088-A0202-12-0342-602
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.01(s,3H),2.25(br s,4H),3.46(br s,4H),3.59(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.25-7.36(m,2H),7.63-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：96.79%；LCMS：537(M++1)。
N-(4-(4-(環丙基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0342-906
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-19)：
Figure 107138088-A0202-12-0343-603
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.03-0.05(m,2H),0.30-0.31(m,2H),0.45-0.47(m,1H),2.01(s,3H),2.17(d,2H),2.25(br s,4H),3.22(br s,4H),3.59(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.63-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：98.31%；LCMS：465(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-(吡啶-4-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0343-907
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-20)：
Figure 107138088-A0202-12-0343-604
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.25(br s,4H),3.46(br s,4H),3.50(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.31(m,2H),7.63-7.77(m,3H),8.21-8.30(m,2H),8.54(d,1H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),9.21(br s,1H)；HPLC純度：94.88%；LCMS：502(M + +1)。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0343-908
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-21)：
Figure 107138088-A0202-12-0344-605
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.52(br s,4H),3.58(s,2H),7.01-7.18(m,4H),7.38(t,1H),7.71-7.82(m,3H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.12(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：98.93%；LCMS：541(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0344-909
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-22)：
Figure 107138088-A0202-12-0344-606
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.28(br s,4H),3.55(br s,2H),7.08(t,2H),7.35-7.40(m,4H),7.71-7.80(m,3H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：98.58%；LCMS：539(M + )。
N-(4-(4-(2,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0344-910
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-23)：
Figure 107138088-A0202-12-0344-607
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,3H),3.46(br s,4H),3.58(s,2H),7.08(t,2H),7.35(t,1H),7.40(d,1H),7.50(d,1H),7.60(s,1H),7.71-7.79(m,2H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：98.58%；LCMS：573(M + )。
N-(4-(4-(3,5-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0345-911
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-24)：
Figure 107138088-A0202-12-0345-608
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.28(br s,4H),3.55(br s,2H),7.10(t,2H),7.30-7.38(m,3H),7.50(s,1H),7.71-7.80(m,2H),8.32(t,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：97.63%；LCMS：573(M + )。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0345-912
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-25)：
Figure 107138088-A0202-12-0345-609
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,3H),3.28(br s,4H),3.55(s,2H),7.10(t,2H),7.29-7.40(m,3H),7.50(d,1H),7.71-7.80(m,2H),8.30(t,2H),8.60(d,1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：96.66%；LCMS：557(M+)。
N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0346-913
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-26)：
Figure 107138088-A0202-12-0346-610
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.46(br s,4H),3.60(s,2H),7.10(t,2H),7.35(t,1H),7.59(d,2H),7.63-7.78(m,4H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：99.96%；LCMS：573(M++1)。
N-(4-(4-(3,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0346-914
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-27)：
Figure 107138088-A0202-12-0346-611
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,3H),3.28(br s,4H),3.55(s,2H),7.10(t,2H),7.28-7.40(m,2H),7.58(t,2H),7.70-7.79(m,2H),8.32(t,2H),8.60(d, 1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：98.23%；LCMS：573(M + )。
N-(2-氟-4-(4-(2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0347-915
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-28)：
Figure 107138088-A0202-12-0347-612
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.48(br s,4H),3.58(s,2H),7.05-7.20(m,3H),7.28-7.40(m,2H),7.70-7.79(m,2H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：96.54%；LCMS：523(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0347-916
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-29)：
Figure 107138088-A0202-12-0347-613
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.22(br s,4H),3.58(s,2H),7.03-7.20(m,3H),7.20(t,1H),7.38(t,1H),7.44(q,1H),7.70-7.79(m,2H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：99.52%；LCMS：541(M + +1)。
N-(4-(4-(2,3-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0347-917
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-30)：
Figure 107138088-A0202-12-0348-614
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2,38(br s,4H),3.22(br s,4H),3.58(s,2H),7.12(m,3H),7.31-7.40(m,1H),7.44(d,1H),7.60(d,1H),7.70-7.79(m,2H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.12(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：97.43%；LCMS：573(M + )。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0348-918
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-31)：
Figure 107138088-A0202-12-0348-615
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,3H),3.22(br s,4H),3.58(s,2H),7.10(t,2H),7.23-7.46(m,4H),7.70-7.79(m,2H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：99.89%；LCMS：557(M + )。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0348-919
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-32)：
Figure 107138088-A0202-12-0349-616
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,3H),3.26(br s,4H),3.58(s,2H),7.03-7.25(m,4H),7.38(t,2H),7.70-7.79(m,2H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.12(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：99.04%；LCMS：541(M + +1)。
N-(4-(4-(環丙基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0349-920
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-33)：
Figure 107138088-A0202-12-0349-617
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.03-0.035(m,2H),0.64-0.66(m,2H),0.81-0.83(m,1H),2.20(s,2H),2.38(br s,4H),3.52(br s,4H),7.10(m,2H),7.38(t,1H),7.70-7.79(m,2H),8.32(t,2H),8.60(d,1H),9.12(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：97.67%；LCMS：469(M + +1)。
N-(2-氟-4-(4-(吡啶-4-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0349-921
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-34)：
Figure 107138088-A0202-12-0350-618
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.48(br s,4H),3.59(s,2H),7.12(t,2H),7.38(s,3H),7.70-7.79(m,2H),8.32(t,2H),8.57(d,2H),8.60(d,1H),9.10(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：97.70%；LCMS：506(M + +1)。
N-(2-氟-4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0350-922
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-35)：
Figure 107138088-A0202-12-0350-619
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.38(br s,4H),3.22(br s,4H),3.62(s,2H),7.13(t,2H),7.22-7.38(m,2H),7.42(d,1H),7.70-7.79(m,3H),8.32(t,2H),8.50(s,1H),8.60(d,1H),9.18(s,1H),9.98(s,1H)；HPLC純度：99.74%；LCMS：506(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0350-923
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-36)：
Figure 107138088-A0202-12-0351-620
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.38(br s,4H),3.52(br s,4H),3.60(s,2H),6.97(s,2H),7.03(s,1H),7.23(t,1H),7.40(d,1H),7.64-7.78(m,4H),8.25(dd,2H),8.46(d,1H),8.58(d,1H),9.08(s,1H)；HPLC純度：98.36%；LCMS：502(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-(1-苯基乙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0351-924
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-37)：
Figure 107138088-A0202-12-0351-621
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.21(d,3H),2.01(s,3H),2.18-2.40(m,4H),3.42(br s,4H),3.46(q,1H),6.90(s,2H),7.01(s,1H),7.18-7.34(m,5H),7.64-7.78(m,2H),8.25(dd,2H),8.38(d,1H),9.18(s,1H),9.31(s,1H)；HPLC純度：99.85%；LCMS：515(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-(2-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0351-925
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-38)：
Figure 107138088-A0202-12-0352-622
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.15(d,3H),2.01(s,3H),2.20-2.38(m,6H),3.48(br s,4H),3.85(q,1H),6.97(s,2H),7.01(s,1H),7.05-7.30(m,5H),7.62-7.76(m,2H),8.25(dd,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),9.31(br s,1H)；HPLC純度：95.95%；LCMS：529(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-(3-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0352-926
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-39)：
Figure 107138088-A0202-12-0352-623
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.62(m,2H),2.01(s,3H),2.18-2.40(m,6H),2.56(br s,2H),3.43-3.56(m,4H),6.97(s,2H),7.01(s,1H),7.13-7.28(m,5H),7.64-7.78(m,2H),8.25(dd,2H),8.56(d,1H),9.10(s,1H),9.31(s,1H)；HPLC純度：98.98%；LCMS：529(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-苯乙基哌
Figure 107138088-A0202-12-0352-927
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-40)：
Figure 107138088-A0202-12-0353-624
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.01(s,3H),2.38(br s,4H),2.58(t,2H),2.65(t,2H),3.50(br s,4H),6.97(s,2H),7.01(s,1H),7.15-7.28(m,5H),7.62-7.78(m,2H),8.25(dd,2H),8.38(d,1H),9.18(s,1H),9.31(br s,1H)；LCMS：515(M++1)；HPLC純度：97.07%。
N-(3-甲氧基-4-(4-苯乙基哌
Figure 107138088-A0202-12-0353-928
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-41)：
Figure 107138088-A0202-12-0353-625
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.21-2.58(m,6H),2.73-2.79(m,2H),3.18(d,2H),3.66(s,3H),6.38(d,1H),6.87(d,2H),7.19-7.30(m,4H),7.59-7.62(m,2H),8.02(d,1H),8.25(d,2H),8.35(d,1H),8.42(s,2H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.42%；LCMS：531(M + +1)。
N-(3-甲氧基-4-(4-(1-苯基乙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0353-929
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-42)：
Figure 107138088-A0202-12-0354-626
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.34(d,3H),2.15-2.40(m,4H),3.20(br s,4H),3.35(q,1H),3.62(s,3H),6.35(d,1H),6.82(d,2H),7.18-7.28(m,3H),7.58-7.62(m,2H),8.02(d,1H),8.28(d,1H),8.35(d,1H),8.41(s,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：97.00%；LCMS：531(M + +1)。
N-(3-甲氧基-4-(4-(2-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0354-930
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-43)：
Figure 107138088-A0202-12-0354-627
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,3H),2.12-2.45(m,6H),2.84-2.93(m,1H),3.10(br s,4H),3.62(s,3H),6.37(d,1H),6.82(d,2H),7.18(d,2H),7.28(d,2H),7.58-7.62(m,2H),8.02(d,1H),8.28(d,1H),8.35(d,1H),8.41(s,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.00%；LCMS：545(M + +1)。
N-(3-甲氧基-4-(4-(3-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0354-931
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-44)：
Figure 107138088-A0202-12-0355-628
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.78(五重峰，2H),2.20(br s,2H),2.35(t,4H),2.60(t,2H),3.15(m,4H),3.62(s,3H),6.35(d,1H),6.84(d,2H),7.10-7.28(m,4H),7.58-7.62(m,2H),8.02(d,1H),8.28(d,1H),8.35(d,1H),8.41(s,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.00%；LCMS：545(M + +1)。
N-(2-氟-4-(4-苯乙基哌
Figure 107138088-A0202-12-0355-932
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-45)：
Figure 107138088-A0202-12-0355-629
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.44(m,4H),2.59(br s,2H),2.76(d,2H),3.40(br s,2H),3.62(br s,2H),6.90(d,1H),7.01(d,1H),7.12-7.30(m,4H),7.58-7.62(m,2H),7.70(t,1H),8.02(d,1H),8.28(d,1H),8.37(d,1H),8.81(br s,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：96.00%；LCMS：519(M + +1)。
N-(2-氟-4-(4-(1-苯基乙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0355-933
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-46)：
Figure 107138088-A0202-12-0356-630
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.31(d,3H),2.38(br s,4H),3.36(q,3H),3.58(br s,2H),6.82(d,1H),7.00(d,1H),7.18-7.30(d,5H),7.58-7.62(m,2H),7.70(t,1H),8.02(d,1H),8.28(d,1H),8.35(d,1H),8.41(s,1H),8.80(br s,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.00%；LCMS：519(M + +)。
N-(2-氟-4-(4-(2-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0356-934
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-47)：
Figure 107138088-A0202-12-0356-631
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(d,3H),2.20-2.55(m,6H),2.84(m,1H),3.35(br s,2H),3.58(br s,2H),6.82(d,1H),7.01(d,1H),7.12-7.28(m,4H),7.58-7.62(m,3H),7.70(t,1H),8.02(d,1H),8.28(d,1H),8.35(d,1H),8.80(br s,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：97.00%；LCMS：533(M + +1)。
N-(2-氟-4-(4-(3-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0356-935
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-48)：
Figure 107138088-A0202-12-0357-632
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.77(五重峰，2H),2.20-2.42(m,6H),2.62(t,2H),3.40(br s,2H),3.60(br s,2H),6.90(d,1H),7.01(d,1H),7.12-7.30(m,4H),7.58-7.62(m,2H),7.70(t,1H),8.02(d,1H),8.28(d,1H),8.37(d,1H),8.81(br s,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：98.00%；LCMS：533(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0357-936
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-49)：
Figure 107138088-A0202-12-0357-633
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.14(br s,2H),3.46(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.51(t,1H),7.62-7.77(m,2H),8.17(d,1H),8.25(dd,2H),8.58(d,1H),8.78(s,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：97.97%；LCMS：592(M + +23)。
N-(2-甲基-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0357-937
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-50)：
Figure 107138088-A0202-12-0358-634
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.46(br s,4H),3.64(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.62-7.77(m,3H),8.20-8.30(m,2H),8.56(d,1H),8.78(s,1H),8.90(s,1H),9.18(s,1H),9.39(br s,1H)；HPLC純度：98.71%；LCMS：570(M + +1)。
N-(4-(4-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0358-938
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-51)：
Figure 107138088-A0202-12-0358-635
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.26(br s,4H),3.51(s,2H),6.98(s,2H),7.06(s,1H),7.62-7.77(m,2H),7.81(s,1H),8.25(dd,2H),8.41(s,1H),8.50(s,1H),8.58(d,1H),9.11(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.11%；LCMS：536(M + )。
N-(4-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0358-939
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-52)：
Figure 107138088-A0202-12-0359-636
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.21(br s,2H),3.46(br s,2H),3.64(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.37-7.41(m,1H),7.62-7.77(m,3H),8.22(d,1H),8.27(d,1H),8.36(s,1H),8.58(d,1H),9.10(s,1H),9.38(s,1H)；HPLC純度：99.15%；LCMS：520(M + +1)。
N-(4-(4-(環己基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0359-940
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-53)：
Figure 107138088-A0202-12-0359-637
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.72-0.90(m,2H),1.05-1.21(m,4H),1.41(br s,1H),1.56-1.74(m,4H),2.01(s,3H),2.25(br s,5H),3.20(br s,2H),3.46(br s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.62-7.77(m,2H),8.25(dd,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),9.39(br s,1H)；HPLC純度：94.98%；LCMS：507(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0359-941
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-54)：
Figure 107138088-A0202-12-0360-638
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.30(br s,4H),3.41(br s,4H),3.46(s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.31(t,1H),7.62-7.77(m,2H),8.25(dd,2H),8.42(s,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：96.73%；LCMS：502(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-((1-苯基環丙基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0360-942
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-55)：
Figure 107138088-A0202-12-0360-639
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.65(s,2H),0.78(s,2H),2.01(s,3H),2.36(br s,4H),2.63(br s,2H),3.41(br s,4H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.12(t,1H),7.20-7.28(m,4H),7.62-7.77(m,2H),8.25(dd,2H),8.58(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：96.19%；LCMS：541(M + +1)。
N-(2-氟-4-(4-(3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0360-943
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-56)：
Figure 107138088-A0202-12-0361-640
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.45(s,4H),3.56(br s,4H),3.66(s,2H),7.06-7.26(m,4H),7.28-7.39(m,2H),7.62-7.79(m,3H),8.21-8.36(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9..85(s,1H)；HPLC純度：93.25%；LCMS：522.57(M + )。
N-(4-(4-(3-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0361-944
-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-57)：
Figure 107138088-A0202-12-0361-641
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.25(s,4H),3.41(br s,4H),3.47(s,2H),7.01-7.09(m,2H),7.22-7.36(m,5H),7.61-7.78(m,2H),8.21-8.38(m,2H),8.55-8.60(m,1H),9.01(s,1H),9.9(s,1H)；HPLC純度：97.30%；LCMS：539(M + )。
N-(4-(4-(2,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0361-945
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-58)：
Figure 107138088-A0202-12-0361-642
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.20-2.39(m,4H),3.41(br s,4H),3.46(s,2H),3.56(s,3H),6.61-6.81(m,3H),7.36-7.60(m,3H),7.62-7.67(m,2H),8.25(d,1H),8.41-8.58(m,2H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：98.16%；LCMS：585.50(M + )。
N-(4-(4-(3,5-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0362-946
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-59)：
Figure 107138088-A0202-12-0362-643
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.20-2.39(m,4H),3.26(br s,4H),3.46(s,2H),3.56(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.26(s,2H),7.45(s,1H),7.63-7.78(m,2H),8.20-8.60(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：97.92%；LCMS：584.1(M + )。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0362-947
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-60)：
Figure 107138088-A0202-12-0362-644
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.20-2.39(m,4H),3.26(br s,4H),3.46(s,2H),3.56(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.21-7.55(m,3H),7.62-7.75(m,2H),8.21-8.60(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：98.4%；LCMS：569(M + )。
N-(3-甲氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0363-948
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-61)：
Figure 107138088-A0202-12-0363-645
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.20-2.39(m,4H),2.97(br s,4H),3.46(s,2H),3.56(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.42-7.58(m,2H),7.61-7.78(m,4H),8.21-8.60(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：99.24%；LCMS：584.6(M + )。
N-(4-(4-(3,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0363-949
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-62)：
Figure 107138088-A0202-12-0363-646
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.08-2.39(m,4H),2.97(br s,4H),3.46(s,2H),3.56(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.25(d,1H),7.45-7.60(m,2H),7.63-7.80(m,2H),7.62-7.77(m,3H),8.21-8.60(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：98.45%；LCMS：585.50(M + )。
N-(4-(4-(2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0364-950
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-63)：
Figure 107138088-A0202-12-0364-647
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.08-2.39(m,4H),2.97(br s,4H),3.46(s,2H),3.56(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.06-7.45(m,4H),7.71(s,2H),8.21-8.60(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：98.29%；LCMS：534.8(M + )。
N-(4-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0364-951
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-64)：
Figure 107138088-A0202-12-0364-648
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.08-2.39(m,4H),2.97(br s,4H),3.46(s,2H),3.56(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.01-7.21(m,2H),7.35-7.42(m,1H),7.62-7.78(m,2H),8.21-8.60(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：99.00%；LCMS：552.59(M + )。
N-(4-(4-(2,3-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0365-952
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-65)：
Figure 107138088-A0202-12-0365-649
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.08-2.39(m,4H),3.21(br s,4H),3.46(s,2H),3.61(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.35-7.59(m,3H),7.63-7.75(m,2H),8.21-8.60(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：99.17%；LCMS：585.50(M + )。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0365-953
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-66)：
Figure 107138088-A0202-12-0365-650
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.08-2.39(m,4H),3.25(br s,4H),3.46(s,2H),3.61(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.22-7.42(m,3H),7.65-7.75(m,2H),8.21-8.60(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：91.3%；LCMS：569(M + )。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0366-954
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-67)：
Figure 107138088-A0202-12-0366-651
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.08-2.39(m,4H),3.21(br s,4H),3.46(s,2H),3.61(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.12-7.40(m,3H),7.65-7.75(m,2H),8.21-8.62(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：98.39%；LCMS：552.5(M + )。
N-(4-(4-(環丙基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0366-955
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-68)：
Figure 107138088-A0202-12-0366-652
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.10-0.15(m,2H),0.70-0.82(m,1H),1.20-1.30(m,2H),2.02-2.42(m,6H),2.90-3.05(m,4H),3.63(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.65-7.75(m,2H),8.21-8.60(m,3H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：98%；LCMS：480.5(M + )。
N-(4-(4-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0367-956
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-69)：
Figure 107138088-A0202-12-0367-653
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.08-2.39(m,4H),3.21(br s,4H),3.46(s,2H),3.61(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.62-7.83(m,3H),8.21-8.60(m,5H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：96.1%；LCMS：551(M + )。
N-(4-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0367-957
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-70)：
Figure 107138088-A0202-12-0367-654
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.08-2.39(m,4H),3.21(br s,4H),3.46(s, 2H),3.61(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.38-4.42(m,1H),7.61-7.78(m,3H),8.21-8.60(m,4H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：99.54%；LCMS：535.5(M + )。
N-(3-甲氧基-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0368-958
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-71)：
Figure 107138088-A0202-12-0368-655
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.08-2.39(m,4H),3.15(br s,4H),3.46(s,2H),3.61(s,3H),6.61-6.85(m,3H),7.62-7.77(m,3H),8.21-8.60(m,3H),8.70-8.90(m,2H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：98.48%；LCMS：585.6(M + )。
N-(3-甲氧基-4-(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0368-959
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-72)：
Figure 107138088-A0202-12-0368-656
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.25(br s,4H),2.85(br s,2H),3.42(br s,2H),3.58(s,3H),3.76(br s,2H),6.60(d,1H),6.78(s,1H),6.92(d,1H),7.46(t,1H),7.63-7.70(m,2H),8.18(d,1H),8.22(d,1H),8.37-8.45(dd,2H),8.78(d,1H),9.18(s,1H),10.29(s,1H)；HPLC純度：95.85%；LCMS：586.1(M + +1)。
N-(4-(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0369-960
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-73)：
Figure 107138088-A0202-12-0369-657
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.39(br s,4H),3.46(s,4H),3.61(s,2H),3.79(s,3H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.22-7.32(s,1H),7.39(d,1H),7.64-7.81(m,2H),8.12(d,1H),8.21-8.36(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.29%；LCMS：532(M + )。
N-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0369-961
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-74)：
Figure 107138088-A0202-12-0369-658
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.46(br s,6H),3.79(s,3H),6.97-7.06(m,3H),7.10(s,1H),7.66-7.79(m,2H),8.21-8.38(m,4H),8.57(d,1H),9.16(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：98.22%；LCMS：532(M++1)。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0370-962
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-75)：
Figure 107138088-A0202-12-0370-659
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.25(s,4H),3.58(s,2H),6.96(s,2H),7.06(s,1H),7.60-7.79(m,3H),8.21-8.30(m,3H),8.43(s,1H),8.57(d,1H),9.16(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：94.48%；LCMS：520.3(M + +1)。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0370-963
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-76)：
Figure 107138088-A0202-12-0370-660
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.25(s,4H),3.58(s,2H),6.96(s,2H),7.06(s,1H),7.42(t,1H),7.60-7.79(m,2H),8.21-8.30(m, 3H),8.46(s,1H),8.57(d,1H),9.16(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.87%；LCMS：520.3(M++1)。
N-(4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0371-964
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-77)：
Figure 107138088-A0202-12-0371-661
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.25(br s,4H),3.58(s,2H),3.76(s,3H),6.65-6.78(m,2H),6.96(s,2H),7.06(s,1H),7.21(t,1H),7.61-7.79(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.16(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.37%；LCMS：549.3(M + +1)。
N-(4-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0371-965
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-78)：
Figure 107138088-A0202-12-0371-662
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.24(br s,4H),3.59(br s,2H),6.97(s,2H),7.06(s,1H),7.46(d,1H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30 (m,2H),8.44(d,1H),8.52-8.60(m,2H),9.16(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.46%；LCMS：536(M + )。
N-(4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0372-966
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-79)：
Figure 107138088-A0202-12-0372-663
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.25(s,4H),3.58(s,2H),3.79(s,3H),6.96-7.18(m,6H),7.60-7.78(m,2H),8.21-8.36(m,2H),8.57(d,1H),9.16(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.01%；LCMS：549.3(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0372-967
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-80)：
Figure 107138088-A0202-12-0372-664
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.31(s,6H),3.56(s,3H),6.75(s,1H),6.81(d,1H),7.05(t,1H),7.20(t,1H),7.37-7.42(m,2H),7.66-7.79(m,2H),8.25(d,2H),8.57(d,1H),9.13(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：99.51%；LCMS：553(M + )。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0373-968
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-81)：
Figure 107138088-A0202-12-0373-665
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.31(br s,6H),3.58(s,3H),6.75(s,1H),6.81(d,1H),7.05-7.12(m,1H),7.22-7.38(m,1H),7.41(d,1H),7.66-7.79(m,2H),8.25(d,2H),8.57(d,1H),9.13(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：96.99%；LCMS：553(M + )。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0373-969
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-82)：
Figure 107138088-A0202-12-0373-666
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.31(s,6H),3.58(s,3H),6.75(s,1H),6.81(d,1H),7.21(d,1H),7.33-7.44(m,3H),7.66-7.79(m,2H),8.25(d,2H),8.57(d,1H),9.13(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：97.45%；LCMS：553(M + )。
N-(4-(4-(3,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0374-970
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-83)：
Figure 107138088-A0202-12-0374-667
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.31(br s,6H),3.55(s,3H),6.75(s,1H),6.81(d,1H),7.23(d,1H),7.42(d,1H),7.55-7.61(m,2H),7.66-7.79(m,2H),8.25(d,2H),8.57(d,1H),9.13(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：99.49%；LCMS：585(M + )。
N-(4-(4-(3,5-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0374-971
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-84)：
Figure 107138088-A0202-12-0374-668
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.37(br s,4H),3.31(br s,6H),3.55(s,3H),6.75(s,1H),6.81(d,1H),7.38(s,1H),7.42-7.50(m,3H),7.66-7.79(m,2H),8.25(d,2H),8.59(d,1H),9.13(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：99.43%；LCMS：585(M + )。
N-(4-(4-(2,4-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0375-972
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-85)：
Figure 107138088-A0202-12-0375-669
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.37(br s,4H),3.31(br s,4H),3.41(s,2H),3.57(s,3H),6.75(s,1H),6.81(d,1H),7.38-7.59(m,4H),7.64-7.79(m,2H),8.25(d,2H),8.59(d,1H),9.13(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：99.87%；LCMS：585(M+)。
N-(2-甲氧基-4-(4-(2-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0375-973
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-86)：
Figure 107138088-A0202-12-0375-670
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.18(d,3H),2.37(br s,4H),2.41(m,1H),2.46(br s,4H),3.36(br s,2H),3.41(s,3H),6.75(s,1H),6.81(d,1H),7.16-7.36(m,5H),7.41(d,1H),7.62-7.77(m,2H),8.24(d,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.41%；LCMS：545(M + )。
N-(2-甲氧基-4-(4-(3-苯基丙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0376-974
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-87)：
Figure 107138088-A0202-12-0376-671
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.65(t,2H),2.27-2.38(m,6H),2.52-2.58(m,2H),3.36(br s,6H),3.41(br s,5H),6.75(s,1H),6.81(d,1H),7.16-7.32(m,5H),7.41(d,1H),7.62-7.77(m,2H),8.24(d,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.69%；LCMS：545(M + )。
N-(2-甲氧基-4-(4-苯乙基哌
Figure 107138088-A0202-12-0376-975
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-88)：
Figure 107138088-A0202-12-0376-672
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.39(s,4H),2.61-2.72(m,2H),3.36(br s,6H),3.41(s,3H),6.75(s,1H),6.81(d,1H),7.16-7.32(m,5H),7.41(d,1H),7.62-7.77(m,2H),8.24(d,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.41%；LCMS：545(M + +1)。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0376-976
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-89)：
Figure 107138088-A0202-12-0377-673
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.39(br s,4H),3.31(br s,4H),3.61(s,2H),6.98-7.08(m,3H),7.44-7.56(m,2H),7.62-7.79(m,3H),8.21-8.32(m,2H),8.41(s,1H),8.56-8.60(m,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H)；HPLC純度：99.82%；LCMS：520(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0377-977
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-90)：
Figure 107138088-A0202-12-0377-674
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.31(br s,4H),3.42(s,2H),3.76(s,6H),6.42(d,1H),6.52(s,1H),6.97-7.18(m,4H),7.64-7.79(m,2H),8.21-8.36(m,2H),8.59(d,1H),9.16(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：94.33%；LCMS：561(M + +1)。
N-(4-(4-(2-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0377-978
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-91)：
Figure 107138088-A0202-12-0378-675
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.42(s,2H),3.56(s,3H),6.79(s,1H),6.82(d,1H),7.15-7.19(m,4H),7.21-7.44(m,3H),8.24(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：97.44%；LCMS：535(M + )。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0378-979
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-92)：
Figure 107138088-A0202-12-0378-676
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.42(s,2H),3.56(s,3H),6.79(s,1H),6.82(d,1H),7.21-7.45(m,4H),7.62-7.78(m,2H),8.24(d,2H),8.57(d,1H),9.16(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：99.19%；LCMS：569(M + )。
N-(4-(4-(2,3-二氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0378-980
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-93)：
Figure 107138088-A0202-12-0379-679
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.42(s,2H),3.59(s,3H),6.79(s,1H),6.82(d,1H),7.24-7.58(m,4H),7.62-7.78(m,2H),8.24(d,2H),8.57(d,1H),9.16(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：99.80%；LCMS：585(M + )。
N-(2-甲氧基-4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0379-981
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-94)：
Figure 107138088-A0202-12-0379-680
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.32(s,4H),3.42(s,3H),3.56(s,2H),6.79(s,1H),6.82(d,1H),7.30-7.46(m,2H),7.62-7.79(m,3H),8.24(d,2H),8.40-8.59(m,2H),9.10(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：98.45%；LCMS：518(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0379-982
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-95)：
Figure 107138088-A0202-12-0380-681
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.42(s,3H),3.59(s,2H),6.79(s,1H),6.82(d,1H),7.21-7.44(m,5H),7.62-7.78(m,2H),8.24(d,2H),8.57(d,1H),9.16(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：98.92%；LCMS：551(M+)。
N-(4-(4-(環戊基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0380-983
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-96)：
Figure 107138088-A0202-12-0380-682
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.15-1.19(m,2H),1.40-1.71(m,6H),2.01-2.05(m,1H),2.30-2.37(br s,6H),3.36(s,4H),3.42(s,3H),6.79(s,1H),6.82(d,1H),7.41(d,1H),7.62-7.78(m,2H),8.24(d,2H),8.57(d,1H),9.12(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：99.58%；LCMS：509(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0380-984
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-97)：
Figure 107138088-A0202-12-0381-683
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(br s,6H),3.42(s,3H),3.78(s,6H),6.42-6.51(m,2H),6.79(s,1H),6.82(d,1H),7.41(d,1H),7.62-7.78(m,2H),8.24(d,2H),8.57(d,1H),9.12(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：96.10%；LCMS：577(M + +1)。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0381-985
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-98)：
Figure 107138088-A0202-12-0381-684
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),3.52(s,2H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),6.97-7.16(m,3H),7.41(d,1H),7.62-7.80(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.08(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.30%；LCMS：553(M + +1)。
N-(2-甲氧基-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0381-986
-1-羰基)苯基)喹啉 -8-磺醯胺(XIV-99)：
Figure 107138088-A0202-12-0382-685
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),3.62(s,2H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),6.97-7.16(m,3H),7.41(d,1H),7.64-7.80(m,3H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),8.76(d,1H),8.84(s,1H),9.08(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：96.90%；LCMS：586(M + +1)。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0382-987
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-100)：
Figure 107138088-A0202-12-0382-686
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),3.59(s,2H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.41-7.52(m,2H),7.64-7.80(m,3H),8.21-8.30(m,2H),8.41(s,2H),8.57(d,2H),9.08(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.81%；LCMS：536(M + +1)。
N-(2-甲氧基-4-(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0382-988
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺 醯胺(XIV-101)：
Figure 107138088-A0202-12-0383-687
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.39(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),3.59(s,2H),3.79(s,3H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.21-7.43(m,3H),7.64-7.80(m,2H),8.05(s,1H),8.24-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.08(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.08%；LCMS：548(M + +1)。
N-(2-甲氧基-4-(4-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0383-989
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-102)：
Figure 107138088-A0202-12-0383-688
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.39(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),3.55(s,2H),3.81(s,3H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.01(s,1H),7.41(s,1H),7.64-7.80(m,2H),8.24-8.39(m,4H),8.59(d,1H),9.08(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.31%；LCMS：548(M + +1)。
N-(4-(4-(環戊基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0383-990
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-103)：
Figure 107138088-A0202-12-0384-689
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.81-0.84(m,1H),1.1-1.32(m,3H),1.4-1.75(m,5H),2.1(s,3H),2.12-2.4(br s,6H),3.18-3.62(br s,4H),6.9-7.14(s,3H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.35(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.55%；LCMS：493.3(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0384-991
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-104)：
Figure 107138088-A0202-12-0384-690
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.2-2.37(br s,4H),3.18-3.34(br s,2H),3.42-3.59(br s,4H),6.96(s,2H),7.06-7.16(m,3H),7.31(t,2H),7.61-7.79(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.16(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：99.31%；LCMS：519.3(M + +1)。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0384-992
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-105)：
Figure 107138088-A0202-12-0385-693
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.18-3.28(br s,4H),3.46(s,2H),3.71(s,3H),6.82(d,2H),6.96(d,2H),7.06(s,1H),7.19(d,2H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：94.41%。LCMS：531.15(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0385-993
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-106)：
Figure 107138088-A0202-12-0385-692
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.34(br s,4H),2.39(s,3H),3.21(br s,4H),3.58(s,2H),6.97-7.16(m,4H),7.21(d,2H),7.62-7.77(m,3H),8.21-8.34(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：95.18%；LCMS：516.35(M + +1)。
N-(2-甲基-4-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0385-994
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-107)：
Figure 107138088-A0202-12-0386-694
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.82-0.84(m,1H),1.22(s,2H),1.42-1.58(br s,1H),1.82-1.96(m,1H),2.04(s,3H),2.21-2.31(m,5H),3.16-3.51(br s,5H),3.72-3.85(m,2H),6.97-7.04(m,3H),7.62-7.77(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.18(s,1H),9.39(s,1H)；HPLC純度：98.714%；LCMS：495.35(M + +1)。
N-(4-(4-(環丙基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0386-995
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-108)：
Figure 107138088-A0202-12-0386-695
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.21(s,2H),0.41(s,2H),0.91(br s,1H),2.12(s,2H),2.39(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.41(d,1H),7.62-7.82(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.08(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：99.74%；LCMS：481(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0386-996
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-109)：
Figure 107138088-A0202-12-0387-696
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.31(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),3.44(s,2H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.21-7.43(m,5H),7.62-7.78(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.55(d,1H),9.08(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：94.85%；LCMS：551(M + )。
N-(2-甲氧基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0387-997
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-110)：
Figure 107138088-A0202-12-0387-697
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),3.59(s,2H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.41-7.56(m,3H),7.62-7.78(m,4H),8.21-8.30(m,2H),8.58(d,1H),9.08(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：98.62%；LCMS：585(M + +1)。
N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0387-998
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-111)：
Figure 107138088-A0202-12-0388-698
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.35(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),3.43(s,2H),3.66(s,3H),6.76-6.90(m,4H),7.19(d,2H),7.41(s,1H),7.62-7.78(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.58(d,1H),9.05(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：97.73%；LCMS：547(M + +1)。
N-(4-(4-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0388-999
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-112)：
Figure 107138088-A0202-12-0388-699
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.31(br s,4H),3.37(s,4H),3.41(s,3H),3.55(s,2H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.41(d,1H),7.62-7.82(m,3H),8.21-8.30(m,2H),8.41-8.61(m,3H),9.05(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：99.46%；LCMS：553(M + +1)。
N-(4-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0388-1000
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-113)：
Figure 107138088-A0202-12-0389-700
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.39(br s,4H),3.37(s,4H),3.41(s,3H),3.61(s,2H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.41-7.45(m,2H),7.62-7.80(m,4H),8.21-8.39(m,3H),8.59(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：96.15%；LCMS：536(M + )。
N-(2-甲氧基-4-(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0389-1001
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-114)：
Figure 107138088-A0202-12-0389-701
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.39(br s,4H),3.37(s,4H),3.43(s,3H),3.70(s,2H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.41-7.59(m,2H),7.64-7.80(m,2H),8.18(d,1H),8.24-8.29(m,2H),8.59(d,1H),8.79(d,1H),9.08(s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：99.41%；LCMS：586(M + +1)。
N-(4-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0389-1002
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-115)：
Figure 107138088-A0202-12-0390-702
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.45(s,4H),3.47(s,4H),3.56(s,3H),3.61(s,2H),6.72-6.85(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.62-7.81(m,2H),8.21-8.40(m,3H),8.57(d,2H),9.08(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：99.2%；LCMS：535(M + )。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0390-1003
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-116)：
Figure 107138088-A0202-12-0390-703
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.45(s,4H),3.47(s,4H),3.56(s,3H),3.61(s,2H),6.72-6.85(m,2H),7.42(d,1H),7.58-7.81(m,3H),8.21-8.40(m,3H),8.57(d,2H),9.08(s,1H),9.21(s,1H)；HPLC純度：99.8%；LCMS：535(M + )。
N-(4-(4-(環己基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0390-1004
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-117)：
Figure 107138088-A0202-12-0391-704
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.70-0.84(m,2H),1.01-1.21(m,3H),1.35-1.42(m,1H),1.61-1.74(m,5H),2.02(d,2H),2.25(br s,4H),3.47(s,2H),3.56(s,3H),3.61(s,2H),6.65-6.82(m,2H),7.42(d,1H),7.65-7.80(m,2H),8.35(d,2H),8.60(d,1H),9.08(s,1H),9.19(d,1H)；HPLC純度：99.7%；LCMS：522(M + )。
N-(4-(4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0391-1005
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-118)：
Figure 107138088-A0202-12-0391-705
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.37(br s,4H),3.46(s,4H),3.56(s,2H),3.86(s,3H),6.96-7.02(m,3H),7.61-7.79(m,3H),8.0(d,1H),8.22-8.35(m,2H),8.58(d,1H),9.15(s,1H),9.35(s,1H)；HPLC純度：97.2%；LCMS：531(M + )。
N-(3-甲氧基-4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0391-1006
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-119)：
Figure 107138088-A0202-12-0392-706
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01-2.38(s,4H),2.97(br s,2H),3.46(s,4H),3.56(s,3H),6.65-6.97(m,3H),7.36(m,1H),7.61-7.78(m,3H),8.20-8.58(m,5H),9.18(s,1H),10.25(s,1H)；HPLC純度：99.09%；LCMS：517.6(M + )。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0392-1007
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-120)：
Figure 107138088-A0202-12-0392-707
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.31(br s,4H),3.02(br s,2H),3.46(br s,4H),3.59(s,3H),6.81(d,1H),6.78(s,1H),6.85(d,1H),7.06-7.18(m,3H),7.71-7.76(m,2H),8.24(d,1H),8.42-8.58(m,2H),9.18(s,1H),10.28(s,1H)；HPLC純度：99.20%；LCMS：553(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0392-1008
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-121)：
Figure 107138088-A0202-12-0393-708
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.36(br s,4H),3.37(s,4H),3.42(s,3H),3.46(s,2H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),7.24-7.43(m,5H),7.62-7.78(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.08(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：95.65%；LCMS：551(M + )。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0393-1009
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-122)：
Figure 107138088-A0202-12-0393-709
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.19(s,2H),2.25(br s,2H),2.95(br s,2H),3.52(d,5H),6.61(d,1H),6.78(s,1H),6.83(d,1H),7.60(d,1H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.34(s,1H),8.39-8.48(m,3H),9.16(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：99.58%；LCMS：536(M + +1)。
N-(4-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0393-1010
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-123)：
Figure 107138088-A0202-12-0394-710
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.21(br s,2H),2.30(br s,2H),3.00(br s,2H),3.58(d,5H),6.61(d,1H),6.78(s,1H),6.84(d,1H),7.44(t,1H),7.70-7.79(m,2H),8.28(d,1H),8.40(d,1H),8.44(d,2H),8.51(s,2H),9.16(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：90.34%；LCMS：536(M + +1)。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0394-1011
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-124)：
Figure 107138088-A0202-12-0394-711
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.19(br s,2H),2.25(br s,2H),2.95(br s,2H),3.41(br s,2H),3.58(s,3H),6.61(d,1H),6.78(s,1H),6.83(d,1H),7.47(t,1H),7.60-7.78(m,2H),8.24(d,1H),8.39-8.48(m,3H),9.16(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：99.57%；LCMS：536(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0394-1012
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-125)：
Figure 107138088-A0202-12-0395-712
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.19(br s,2H),2.25(br s,2H),2.95(br s,2H),3.42(s,2H),3.52(s,3H),6.60(d,1H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),7.00-7.16(m,3H),7.30(q,1H),7.64-7.71(m,2H),8.28(d,1H),8.34(s,1H),8.38(d,1H),9.16(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：99.82%；LCMS：535(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氯苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0395-1013
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-126)：
Figure 107138088-A0202-12-0395-713
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.19(br s,2H),2.25(br s,2H),2.97(br s,2H),3.42(s,2H),3.52(s,3H),6.61(d,1H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),7.24(d,1H),7.28-7.37(m,2H),8.28(d,1H),8.39(s,1H),8.50(d,1H),9.16(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：99.53%；LCMS：551(M + )。
N-(3-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0395-1014
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-127)：
Figure 107138088-A0202-12-0396-714
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.19(br s,2H),2.25(br s,2H),2.97(br s,2H),3.31(br s,2H),3.59(s,2H),3.63(s,3H),6.61(d,1H),6.78(s,1H),6.82(d,3H),7.12-7.21(m,2H),7.62-7.70(m,2H),8.28(d,1H),8.39(s,1H),8.50(d,1H),9.16(d,1H),10.26(s,1H)；HPLC純度：90.80%；LCMS：546(M + +1)。
N-(4-(4-(2,4-二甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0396-1015
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-128)：
Figure 107138088-A0202-12-0396-715
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.25(br s,2H),2.97(br s,2H),3.42(br s,4H),3.59(s,2H),3.63(s,3H),3.73(s,6H),6.45(d,1H),6.50(s,1H),6.64(d,1H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),7.12(d,1H),7.65-7.72(m,2H),8.28(d,1H),8.40(s,1H),8.50(d,1H),9.16(d,1H),10.26(s,1H)；HPLC純度：99.78%；LCMS：577(M + +1)。
N-(4-(4-(環己基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0396-1016
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-129)：
Figure 107138088-A0202-12-0397-716
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.78(q,2H),1.11(d,2H),1.40(br s,1H),1.54-1.71(m,2H),1.99-2.30(m,8H),2.90(br s,4H),3.45(d,1H),3.59(s,3H),3.70(s,1H),6.61(d,1H),6.76(s,1H),6.82(d,3H),7.62-7.70(m,2H),8.28(d,1H),8.40(s,1H),8.47(m,1H),9.10(d,1H),10.26(s,1H)；HPLC純度：98.50%；LCMS：546(M + +1)。
N-(3-甲氧基-4-(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0397-1017
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-130)：
Figure 107138088-A0202-12-0397-717
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.22(br s,2H),2.38(br s,2H),2.87(br s,4H),3.41(s,3H),3.59(br s,5H),3.73(s,2H),6.76(s,1H),6.82(d,1H),7.21(s,1H),7.40(d,1H),7.62-7.69(m,2H),8.03(s,1H),8.27(d,1H),8.39(s,1H),8.50(m,1H),9.10(d,1H),10.23(s,1H)；HPLC純度：99.86%；LCMS：548(M + +1)。
N-(3-甲氧基-4-(4-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0397-1018
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-131)：
Figure 107138088-A0202-12-0398-718
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.22(br s,2H),2.38(br s,2H),2.90(br s,4H),3.41(s,3H),3.55(s,3H),3.80(s,2H),6.60(d,1H),6.72(s,1H),6.82(d,1H),7.00(d,1H),7.62-7.69(m,2H),8.29(s,2H),8.35(d,1H),8.39(s,1H),8.50(m,1H),9.10(d,1H)；HPLC純度：92.10%；LCMS：548(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0398-1019
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-132)：
Figure 107138088-A0202-12-0398-719
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.19(br s,2H),2.25(br s,2H),2.95(br s,4H),3.42(s,2H),3.52(s,3H),6.60(d,1H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),7.10(t,2H),7.23(t,2H),7.63-7.71(m,2H),8.25(d,1H),8.40(d,1H),8.48(d,1H),9.16(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：99.62%；LCMS：535(M + +1)。
N-(4-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0398-1020
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-133)：
Figure 107138088-A0202-12-0399-720
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.24(br s,2H),2.25(br s,2H),2.95(br s,4H),3.58(s,5H),6.61(d,1H),6.74(s,1H),6.83(d,1H),7.47(d,1H),7.63-7.72(m,2H),8.23(d,1H),8.39-8.49(m,3H),8.54(s,1H),9.16(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：98.63%；LCMS：552(M + )。
N-(3-甲氧基-4-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0399-1021
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-134)：
Figure 107138088-A0202-12-0399-721
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.42(m,2H),1.83(m,2H),2.19(d,2H),2.24-2.39(m,4H),2.95(br s,4H),3.48(d,1H),3.56(s,3H),3.63(q,2H),6.60(d,1H),6.76(s,1H),6.81(d,1H),7.63-7.70(m,2H),8.24(d,1H),8.40(d,1H),8.50(d,1H),9.10(d,1H),10.26(s,1H)；HPLC純度：98.40%；LCMS：511(M + +1)。
N-(3-甲氧基-4-(4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0399-1022
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-135)：
Figure 107138088-A0202-12-0400-722
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.22(br s,2H),2.38(br s,4H),2.90(br s,4H),3.41(s,3H),3.55(s,3H),3.80(s,2H),6.61(d,1H),6.75(s,1H),6.82(d,1H),6.97(t,1H),7.60-7.73(m,3H),8.02(s,1H),8.27(d,1H),8.39(s,1H),8.50(m,1H),9.10(d,1H),10.28(s,1H)；HPLC純度：99.85%；LCMS：548(M + +1)。
N-(3-甲氧基-4-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0400-1023
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-136)：
Figure 107138088-A0202-12-0400-723
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ2.22(br s,2H),2.38(br s,2H),2.99(br s,4H),3.58(s,3H),3.67(s,2H),6.61(d,1H),6.74(s,1H),6.82(d,1H),7.62-7.73(m,3H),8.19(d,1H),8.26(d,1H),8.d,1H),8.50(m,1H),8.82(s,1H),9.10(d,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：94.67%；LCMS：586(M + +1)。
N-(4-(4-(環戊基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0400-1024
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-137)：
Figure 107138088-A0202-12-0401-724
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.10(六重峰，2H),1.38-1.50(m,3H),1.55-1.61(m,3H),1.99(五重峰，1H),2.07(d,2H),2.30(br s,4H),2.90(br s,4H),3.59(s,3H),6.60(d,1H),6.72(s,1H),6.82(d,1H),7.62-7.69(m,2H),8.25(s,1H),8.40(d,1H),8.47(d,1H),9.10(d,1H),10.24(s,1H)；HPLC純度：99.86%；LCMS：509(M + +1)。
N-(4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0401-1025
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-138)：
Figure 107138088-A0202-12-0401-725
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.20(br s,2H),2.35(br s,2H),2.90(br s,4H),3.41(s,3H),3.60(s,3H),3.78(s,2H),6.61(d,1H),6.70-6.80(m,2H),6.84(d,1H),7.22(t,1H),7.70-7.80(m,2H),8.26(d,1H),8.42(d,1H),8.50(d,1H),9.16(s,1H),10.28(s,1H)；HPLC純度：90.48%；LCMS：565(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0401-1026
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯 胺(XIV-139)：
Figure 107138088-A0202-12-0402-726
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.20(br s,2H),2.35(br s,2H),2.97(br s,4H),3.42(s,3H),3.59(s,3H),3.82(s,2H),6.61(d,1H),6.80(s,1H),6.84(d,1H),7.02-7.18(m,3H),7.70-7.80(m,2H),8.26(d,1H),8.42(d,1H),8.50(d,1H),9.16(s,1H),10.28(s,1H)；HPLC純度：99.65%；LCMS：565(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0402-1027
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-140)：
Figure 107138088-A0202-12-0402-727
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.24(br s,4H),3.20-3.45(m,6H),3.61(s,3H),6.77(s,1H),6.82(d,1H),7.21(t,2H),7.28(t,2H),7.40(d,1H),7.65-7.77(m,2H),8.26(d,2H),8.56(d,1H),9.07(s,1H),9.20(s,1H)；HPLC純度：95.43%；LCMS：535(M + +1)。
N-(2-甲氧基-4-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0402-1028
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯 胺(XIV-141)：
Figure 107138088-A0202-12-0403-728
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.45(m,2H),1.86(m,2H),2.20(d,2H),2.24-2.39(m,4H),2.95(br s,4H),3.48(d,1H),3.56(s,3H),3.63(q,2H),6.79(s,1H),6.83(d,1H),7.42(d,1H),7.70-7.80(m,2H),8.42(d,2H),8.59(d,1H),9.04(br s,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：98.88%；LCMS：511(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0403-1029
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-142)：
Figure 107138088-A0202-12-0403-729
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.42(s,3H),3.56(s,2H),6.78(s,1H),6.84(d,1H),7.18(s,1H),7.31-7.56(m,3H),7.63-7.81(m,2H),8.24-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.08(s,1H),9.19(d,1H)；HPLC純度：97.47%；LCMS：569(M + )。
N-(4-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0403-1030
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-143)：
Figure 107138088-A0202-12-0404-730
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.41(br s,4H),3.36(s,4H),3.44(s,3H),3.60(s,2H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),7.41-7.51(m,2H),7.65-7.80(m,2H),8.22-8.30(m,2H),8.42-8.58(m,3H),9.08(s,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.17%；LCMS：552(M + )。
N-(4-(4-(3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0404-1031
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-144)：
Figure 107138088-A0202-12-0404-731
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.42(s,3H),3.56(s,2H),6.78(s,1H),6.84(d,1H),7.18(s,1H),7.31-7.56(m,3H),7.63-7.81(m,2H),8.24-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.08(s,1H),9.19(d,1H)；HPLC純度：97.47%；LCMS：535(M + )。
N-(2-甲氧基-4-(4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0404-1032
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-145)：
Figure 107138088-A0202-12-0405-732
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.37(br s,4H),3.36(s,4H),3.41(s,3H),3.46(s,2H),3.81(s,3H),6.78(s,1H),6.81(d,1H),6.97-7.01(m,1H),7.41(d,1H),7.62-7.78(m,3H),8.01(d,1H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.08(s,1H),9.19(d,1H)；HPLC純度：99.95%；LCMS：548(M + )。
N-(2-甲氧基-4-(4-(1-苯基乙基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0405-1033
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-146)：
Figure 107138088-A0202-12-0405-733
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.21(d,3H),2.37(br s,4H),3.36-3.41(m,8H),6.71(s,1H),6.78(d,1H),7.11-7.29(m,5H),7.36(d,1H),7.60-7.76(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.48(d,1H),9.01(s,1H),9.12(s,1H)；HPLC純度：95.62%；LCMS：531(M + +1)。
N-(2-甲氧基-4-(4-((1-苯基環丙基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0405-1034
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-147)：
Figure 107138088-A0202-12-0406-734
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.06(s,2H),0.08(s,2H),2.37(br s,4H),3.16(s,4H),3.41(br s,5H),6.78(s,1H),6.81(s,1H),7.12(s,2H),7.19-7.26(m,4H),7.42(d,1H),7.65-7.80(m,2H),8.25-8.31(m,2H),8.58(d,1H),9.10(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：99.97%；LCMS：557(M + +1)。
N-(4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0406-1035
-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-148)：
Figure 107138088-A0202-12-0406-735
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.31(br s,4H),3.32(s,4H),3.41(s,2H),3.43(s,3H),3.80(s,3H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),6.98-7.18(m,3H),7.21(d,1H),7.31(s,2H),7.64-7.80(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.57(d,1H),9.08(s,1H),9.19(s,1H)；HPLC純度：92.22%；LCMS：565(M + +1)。
N-(2-甲氧基-4-(4-(吡啶-4-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0406-1036
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-149)：
Figure 107138088-A0202-12-0407-736
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.32(br s,4H),3.41(s,3H),3.50(s,4H),3.62(s,2H),6.75(s,1H),6.82(d,1H),7.28(d,2H),7.41(d,1H),7.66-7.80(d,2H),8.30(s,2H),8.50(d,2H),8.59(d,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：97.52%；LCMS：518(M + +1)。
N-(2-甲氧基-4-(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0407-1037
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-150)：
Figure 107138088-A0202-12-0407-737
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.45(五重峰，2H),1.78(五重峰，2H),1.90(六重峰，1H),2.30-2.41(m,7H),3.41(s,3H),3.60(q,2H),3.70(q,2H),3.95(五重峰，1H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),7.42(d,1H),7.70-7.81(m,2H),8.30(d,1H),8.60(d,1H),9.10(s,1H),9.20(s,1H)；HPLC純度：99.24%；LCMS：511(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0407-1038
-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-151)：
Figure 107138088-A0202-12-0408-738
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.19(br s,2H),2.28(br s,2H),2.97(br s,4H),3.44(s,3H),3.58(s,2H),6.61(d,1H),6.78(s,1H),6.83(d,1H),7.15(1H),7.30(d,1H),7.49(d,1H),7.70-7.78(m,2H),8.24(d,1H),8.42(d,1H),8.50(d,1H),9.10(s,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：98.63%；LCMS：569(M + )。
N-(3-甲氧基-4-(4-((1-苯基環丙基)甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0408-1039
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-152)：
Figure 107138088-A0202-12-0408-739
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.64(s,2H),0.78(s,2H),2.18(br s,4H),2.39(s,2H),2.81(br s,4H),3.41(s,3H),6.61(d,1H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),7.10(q,1H),7.12(t,1H),7.20-7.28(m,4H),7.70-7.80(m,2H),8.23(d,1H),8.41(d,1H),8.50(d,1H),9.13(s,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：99.99%；LCMS：557(M + +1)。
N-(3-甲氧基-4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0409-1040
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-153)：
Figure 107138088-A0202-12-0409-740
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.22(br s,2H),2.39(br s,2H),2.98(br s,2H),3.57(br s,2H),3.60(s,5H),6.62(d,1H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),7.20(s,1H),7.40(d,1H),7.66-7.79(m,3H),8.21-8.30(m,2H),8.40-8.50(m,2H),9.16(s,1H),10.30(s,1H)；HPLC純度：98.14%；LCMS：518(M + +1)。
N-(3-甲氧基-4-(4-(吡啶-4-基甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0409-1041
-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-154)：
Figure 107138088-A0202-12-0409-741
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.20(br s,2H),2.30(br s,2H),2.98(br s,4H),3.50(s,3H),3.58(s,2H),6.62(d,1H),6.78(s,1H),6.82(d,1H),7.24(s,2H),7.65-7.73(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.40(d,1H),8.43-8.50(m,2H),9.10(s,1H),10.23(br s,1H)；HPLC純度：99.69%；LCMS：518(M + +1)。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌
Figure 107138088-A0202-12-0409-1042
-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺 (XIV-155)：
Figure 107138088-A0202-12-0410-742
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.01(s,3H),2.38(br s,4H),3.50(s,4H),3.56(s,2H),7.00(s,2H),7.06(s,1H),7.18(d,1H),7.35(d,1H),7.52(t,1H),7.70-7.80(m,2H),8.29(q,2H),8.59(d,1H),9.15(s,1H),9.38(s,1H)；HPLC純度：99.25%；LCMS：553(M + )。
N-(4-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-156)：
Figure 107138088-A0202-12-0410-743
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.22(br s,2H),3.01(br s,2H),3.52-3.58(m,9H),4.39(br s,2H),6.66(d,1H),6.80(s,1H),7.50(br s,4H),7.74-7.79(m,2H),8.30(d,1H),8.47(d,2H),8.59(d,1H),9.18(d,1H),10.40(s,1H)；HPLC純度：99.00%；LCMS：531(M + +1)。
N-(4-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-2-甲基苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-157)：
Figure 107138088-A0202-12-0411-744
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.06(s,3H),2.14(br s,2H),2.22(s,4H),3.58(br s,4H),4.40(s,2H),7.10(br s,1H),7.22(d,2H),7.50(s,4H),7.68-7.77(m,2H),8.21(d,1H),8.38(d,1H),8.51(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：99.04%；LCMS：515(M + +1)。
N-(4-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-2-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-158)：
Figure 107138088-A0202-12-0411-745
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.21(br s,6H),3.43(br s,4H),4.21(s,2H),6.97(d,1H),7.08(br s,1H),7.42(t,4H),7.63-7.68(m,2H),7.79(t,1H),8.09(d,1H),8.28(d,1H),8.38(d,1H),9.18(d,1H)；HPLC純度：96.67%；LCMS：519(M + +1)。
N-(4-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-3-氯苯基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-159)：
Figure 107138088-A0202-12-0412-746
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.12(br s,1H),2.50(br s,1H),3.09(br s,2H),3.29(br s,1H),3.58(br s,2H),3.67(br s,2H),4.20(s,2H),4.41(br s,1H),6.99(d,2H),7.28-7.39(m,4H),7.66(t,2H),8.21(d,1H),8.38(d,1H),8.42(d,1H),9.18(s,1H)；HPLC純度：95.33%；LCMS：535(M + )。
合成反向磺醯胺苯甲基及烷基衍生物
Figure 107138088-A0202-12-0412-747
遵循與流程21中針對式(VIII)化合物所述類似之程序，由苯胺131(0.25mmol)按個別關鍵步驟，諸如酯水解、在PyBop存在下形成醯胺鍵，接著在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下進行還原胺化，合成化合物151。
4-(4-苯甲基哌
Figure 107138088-A0202-12-0413-1043
-1-羰基)-N-(喹啉-8-基)苯磺醯胺(151a)：
Figure 107138088-A0202-12-0413-748
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.24(br s,2H),2.40(br s,2H),3.10(br s,2H),3.55(s,2H),3.59(s,2H),7.21-7.39(m,4H),7.42(d,2H),7.58(d,2H),7.91(d,2H),8.37(d,1H),8.81(s,1H),10.15(br s,1H)；HPLC：99.26%；LCMS：487(M + +1)。
4-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-N-(喹啉-8-基)苯磺醯胺(151b)：
Figure 107138088-A0202-12-0413-749
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.55(s,1H),1.75(s,1H),2.41(s,2H),2.52-2.64(m,2H),3.05(d,2H),3.58-3.62(m,4H),7.19-7.32(m,3H),7.36-7.47(m,2H),7.58(d,1H),7.63-7.77(m,2H),7.81-7.89(m,2H),8.30(dd,1H),8.78(dd,1H), 10.05(s,1H)；HPLC純度：99.89%；LCMS：501(M + +1)。
上文已經描述了若干具體實例之若干態樣，應瞭解，各種變更、修改及改良將易於為熟習此項技術者所想到。該等變更、修改及改良欲為本發明之一部分，且欲為處於本發明之精神及範疇內。因此，以上描述及圖式僅作為舉例。
Figure 107138088-A0202-11-0002-1344

Claims (10)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 107138088-A0305-02-0417-1
     其中W、X、Y及Z各獨立地選自CH或N；D及D1獨立地選自鍵及NRb；A為
    Figure 107138088-A0305-02-0417-3
    L為鍵、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-或-NRbC(O)-；R1選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，其各經0至5個Rd出現取代；各R3獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基及-ORa，或兩個相鄰R3與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環基；各Ra獨立地選自烷基、醯基、羥烷基及鹵烷基；各Rb獨立地選自氫及烷基；各Rc獨立地選自氫、鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基，或兩個Rc與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環烷基；各Rd獨立地選自鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羥基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb及-ORa，或兩個Rd 與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；n為0、1或2；m為1、2或3；以及h為0、1或2且g為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W、X、Y及Z為CH。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中D為NRb且D1為鍵。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rb為H、甲基或乙基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L為鍵、-(CRcRc)m-、-NRbC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-C(O)-或-O(CO)-。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L為鍵，且R1為經0至5個Rd出現取代之烷基、芳基或雜芳基。
  7. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L為-(CRcRc)m-，且R1為經0至5個Rd出現取代之環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure 107138088-A0305-02-0418-4
  9. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之賦形劑。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項9之醫藥組成物用於製造醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於治療與PKM2活性相關之癌症。
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