BRPI1011587B1 - Compostos de quinolina sulfonamida com atividade moduladora de pmk2 e uso dos mesmos - Google Patents

Compostos de quinolina sulfonamida com atividade moduladora de pmk2 e uso dos mesmos Download PDF

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Shunqi Yan
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Abstract

compostos de quinolina sulfonamida com atividade moduladora de pmk2 e uso dos mesmos os compostos e composições compreendendo compostos que modulam a piruvato-cinase m2 (pkm2) são aqui descritos. também aqui descritos são utilização destes compostos que modulam pkm2 no tratamento de câncer.

Description

Compostos de quinolina sulfonamida com atividade moduladora de PMK2 e uso dos mesmos
Este Pedido reivindica prioridade de U.S.S.N. 61/221.430, depositado em 29 de Junho de 2009 e U.S.S.N. 61/292.360, depositado em 5 de Janeiro de 2010, cada um dos quais sendo incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As células cancerosas dependem principalmente da glicólise para gerar energia celular e intermediários bioquímicos para a biossíntese de lipídios e nucleotídeos, enquanto a maioria das células normais em tecidos adultos utiliza a respiração aeróbica. Esta diferença fundamental no metabolismo celular entre as células cancerosas e as células normais, denominada efeito de Warburg, tem sido explorada para fins de diagnóstico, mas ainda não foi explorada para benefício terapêutico.
A piruvato quinase (PK) é uma enzima metabólica que converte fosfoenolpiruvato a piruvato durante a glicólise. Quatro isoformas de PK existem em mamíferos: as isoformas L e R são expressas no fígado e glóbulos vermelhos, a isoforma M1 é expressa na maioria dos tecidos adultos, e a isoforma M2 é uma variante de splice M1 expressa durante o desenvolvimento embrionário. Todas as células de tumor expressam exclusivamente a isoforma embrionária M2. Uma diferença bem conhecida entre as isoformas M1 e M2 de PK é que M2 é uma enzima de baixa atividade que depende da ativação alostérica pelo intermediário glicolítico à montante, a frutose-1,6-bisfosfato (FBP), enquanto M1 é uma enzima constitutivamente ativa.
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Todas as células do tumor expressam exclusivamente a isoforma embrionária M2 de piruvato quinase, sugerindo PKM2 como um alvo potencial para terapia de câncer. A PKM2 é também expressa no tecido adiposo e células T ativadas. Assim, a modulação (por exemplo, a inibição ou ativação) de PKM2 pode ser eficaz no tratamento de, por exemplo, obesidade, diabetes, condições autoimunes, e doenças dependentes de proliferação, por exemplo, a hiperplasia prostática benigna (BPH). Os innibidores atuais de piruvato quinase não são seletivos, o que torna difícil tratar a doença relacionada com a função de piruvato quinase.
Além disso, a ligação de peptídeo fosfotirosina a PKM2 leva a uma dissociação de FBP a partir de PKM2 e mudanças conformacionais de PKM2 de uma forma tetramérica ativa para uma forma inativa. Os compostos que se ligam a PKM2 e bloqueiam a enzima na confirmação ativa levarão à perda de controle alostérico de PKM2 necessário para manobras de intermediários bioquímicos da glicólise para a biossíntese de nucleotídeos e lipídios. Assim, a ativação de PKM2 (ou seja, ativadores de PKM2) também pode inibir o crescimento e proliferação das células cancerosas, células imunes ativadas, e as células de gordura.
Existe uma necessidade contínua de novos tratamentos de doenças como câncer, diabetes, obesidade, condições autoimunes, doenças dependentes de proliferação (por exemplo, BPH), e outras doenças relacionadas com a função de piruvato quinase (por exemplo, PKM2).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
São descritos neste documento compostos que modulam a piruvato quinase M2 (PKM2) e sais farmaceuticamente
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3/368 aceitáveis, solvates, e hidratos da mesma, por exemplo, compostos que ativam PKM2 . Também são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto fornecido neste documento e o uso de tais composições em métodos de tratamento de doenças e condições que estão relacionadas com a função de piruvato quinase (por exemplo, função de PKM2), incluindo, por exemplo, câncer, diabetes, obesidade, distúrbios autoimunes, e hiperplasia prostática benigna (BPH).
Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (I):
Figure BRPI1011587B1_D0001
em que:
W, X, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados de CH ou N;
D e D1 são independentemente selecionados de uma ligação ou NRb;
A é opcionalmente aril substituído ou opcionalmente heteroaril substituído;
L é uma ligação, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)mOC(O)-, - (CRCRC) m-C (O)-, -NRbC(S)-, ou -NRbC(O)- (em que o ponto de fixação a R1 está do lado da mão esquerda);
R1 é selecionado de alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterociclil; cada um dos quais sendo substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd;
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4/368 cada R3 é independentemente selecionado de halo, haloalquil, alquil, hidroxil e -ORa, ou dois R3adjacentes tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um heterociclil opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente selecionado de alquil, acil, hidroxialquil e haloalquil;
cada Rb é independentemente selecionado de hidrogênio e alquil;
cada Rc é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquil, alcóxi e halo alcóxi ou dois Rc tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;
cada Rd é independentemente selecionado de halo, haloalquil, haloalcóxi, alquil, alquinil, nitro, ciano, hidroxil, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb e -ORa, ou dois Rd tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um heterociclil opcionalmente substituído;
n é 0, 1, ou 2;
m é 1, 2 ou 3;
h é 0, 1, 2; e
g é 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio como descrito (por exemplo, tratamento) neste documento compreendendo a administração de um composto fornecido neste documento, um sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica dos mesmos.
Em outra modalidade, é fornecido um método para modulação (por exemplo, aumento ou diminuição) do nível de
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5/368 atividade de PKM2 e/ou glicólise (por exemplo, modulação da capacidade endógena de uma célula no paciente infrarregular PKM2) em um paciente que necessita do mesmo. O método compreende a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento para o paciente que necessita do mesmo, assim, modulando (por exemplo, aumentando ou diminuindo) o nível de atividade de PKM2 e/ou glicólise no paciente. Em algumas modalidades, um composto ou uma composição descrita neste docuemnto é usada para manter PKM2 em sua conformação ativa ou ativar a atividade de piruvato quinase nas células em proliferação como um meio de desviar metabólitos de glicose em catabólicos em vez de processos anabólicos no paciente.
Em outra modalidade, é fornecido um método para inibir a proliferação celular em um paciente em necessidade do mesmo. O método compreende a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento para o paciente em necessidade do mesmo, inibindo assim a proliferação de celular no paciente. Por exemplo, este método pode inibir o crescimento de uma célula transformada, por exemplo, uma célula cancerosa, ou geralmente inibir o crescimento em uma célula dependente de PKM2 que sofre a glicólise aeróbica.
Em outra modalidade, é fornecido um método para tratamento de um paciente que sofre ou é suscetível a uma doença ou distúrbio associado com a função de PKM2 em um paciente em necessidade do mesmo. O método compreende a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento ao paciente que necessita do mesmo, assim, tratando, prevenindo ou amenizando a doença ou distúrbio no
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6/368 paciente. Em certas modalidades, o modulador é fornecido em uma composição farmacêutica. Em certas modalidades, o método inclui a identificação ou seleção de um paciente que se beneficiaria da modulação (por exemplo, ativação) de PKM2. Por exemplo, o paciente pode ser identificado com base no nível de atividade de PKM2 em uma célula do paciente para o tratamento de câncer associado com a função de PKM2. Em outra modalidade, o paciente selecionado é um paciente que sofre ou é suscetível a um distúrbio ou doença identificada neste documento, por exemplo, um distúrbio caracterizado pelo crescimento ou proliferação de células indesejadas, por exemplo, câncer, obesidade, diabetes, aterosclerose, restenose e doenças autoimunes.
Em outra modalidade, o composto descrito neste documento é administrado em uma dosagem e frequência suficientes para aumentar a produção de lactato ou fosforilação oxidativa.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 representa uma tabela de compostos exemplares e a atividade correspondente do composto.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os detalhes de construção e o arranjo dos componentes estabelecidos na seguinte descrição ou ilustrados nos desenhos não pretendem ser um fator limitante. As modalidades podem ser praticadas ou realizadas de várias maneiras. Além disso, a fraseologia e terminologia usadas neste documento são com o propósito de descrição e não devem ser consideradas como limitantes. O uso de incluindo, compreendendo, ou tendo, contendo, envolvendo, e variações dos mesmos neste documento, se destina a abranger os itens listados a
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7/368 seguir e equivalentes dos mesmos, bem como itens adicionais.
Compostos
São descritos neste documento compostos e composições que modulam PKM2, por exemplo, ativam PKM2. Os compostos que modulam PKM2, por exemplo, ativam PKM2, podem ser usados para tratar distúrbios, tais como distúrbios neoplásicos (por exemplo, câncer) ou distúrbios relacionados à gordura (por exemplo, obesidade) .
Em uma modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BRPI1011587B1_D0002
em que:
W, X, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados de CH ou N;
D e D1 são independentemente selecionados de uma ligação ou NRb;
A é opcionalmente aril substituído ou opcionalmente heteroaril substituído;
L é uma ligação, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)mOC(O)-, - (CRCRC) m-C (O)-, -NRbC(S)-, ou -NRbC(O)- (em que o ponto de fixação a R1 está do lado da mão esquerda);
R1 é selecionado de alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterociclil; cada um dos quais sendo substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd;
cada R3 é independentemente selecionado de halo,
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8/368 haloalquil, alquil, hidroxil e -ORa, ou dois R3adjacentes tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um heterociclil opcionalmente substituído;
cada Ra é independentemente selecionado de alquil, acil, hidroxialquil e haloalquil;
cada Rb é independentemente selecionado de hidrogênio e alquil;
cada Rc é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquil, alcóxi e halo alcóxi ou dois Rc tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;
cada Rd é independentemente selecionado de halo, haloalquil, haloalcóxi, alquil, alquinil, nitro, ciano, hidroxil, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb e -ORa, ou dois Rd tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um heterociclil opcionalmente substituído;
n é 0, 1, ou 2;
m é 1, 2 ou 3;
h é 0, 1, 2; e g é 0, 1 ou 2. Em certas modalidades, é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BRPI1011587B1_D0003
em que:
W, X, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados de CH ou N;
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D e D1 são independentemente selecionados de uma ligação ou NRb;
A é heteroaril bicíclico opcionalmente substituído;
L é uma ligação, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)mOC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, ou -NRbC(O)-;
R1 é selecionado de alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterociclil; cada um dos quais sendo substituído por 0-5 ocorrências de Rd;
cada R3 é independentemente selecionado de halo, haloalquil, alquil, hidroxil e -ORa ou dois R3 adjacentes tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um ciclil opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente selecionado de alquil, acil, hidroxialquil e haloalquil;
cada Rb é independentemente selecionado de hidrogênio e alquil;
cada Rc é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquil, alcóxi e halo alcóxi ou dois Rc tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;
cada Rd é independentemente selecionado de halo, haloalquil, haloalcóxi, alquil, alquinil, nitro, ciano, hidroxil, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb e -ORa, ou dois Rd tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um heterociclil opcionalmente substituído;
n é 0, 1, ou 2;
m é 1, 2 ou 3;
h é 0, 1, 2; e
g é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, h é 1. Em
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10/368 algumas modalidades, h é 2.
Em algumas modalidades, g é 1. Em algumas modalidades, g é 2.
Em algumas modalidades, ambos h e g são 1. Em algumas modalidades, h é 1 e g é 2. Em algumas modalidades, g é 1 e h é 2.
Em algumas modalidades, W, X, Y e Z são CH. Em algumas modalidades, pelo menos um de W, X, Y e Z é N. Em algumas modalidades, pelo menos dois de W, X, Y e Z são N. Em algumas modalidades, pelo menos três de W, X, Y e Z são N.
Em algumas modalidades, W, X, Y, Z e os carbonos aos quais eles são fixos formam um anel piridil. Em algumas modalidades, W, X, Y, Z e os átomos de carbono aos quais eles são fixos formam a anel pirimidil. Em algumas modalidades, W, X, Y, Z e os átomos de carbono aos quais eles são fixos formam um anel piridazilnil.
Em algumas modalidades, W, X e Y são CH e Z é N.
Em algumas modalidades, X, Y e Z são CH e W é N.
Em algumas modalidades, D é NRb e D1 é uma ligação. Em algumas modalidades, D é uma ligação e D1 é NRb. Em algumas modalidades, ambos D e D1 são NRb. Em algumas modalidades, Rb é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em algumas modalidades, Rb é hidrogênio (H).
Em algumas modalidades, A é um heteroaril bicíclico com 9 a 10 membros (por exemplo, quinazolinil, quinoxalinil, cinolinil, isoquinolil, indolil, benzoxazolil, pirrolopiridil, pirrolopirimidil, benzimidazolil, benztiazolil, ou benzoxazolil). Em algumas modalidades, A é um heteroaril bicíclico contendo N com 9 a 10 membros. Em algumas modalidades, A é quinazolinil opcionalmente
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11/368 substituído (por exemplo, 8-quinazolinil ou 4-quinazolinil), quinoxalinil opcionalmente substituído (por exemplo, 5quinoxalinil), quinolinil opcionalmente substituído (por exemplo, 4-quinolinil ou 8-quinolinil), cinolinil opcionalmente substituído (por exemplo, 8-cinolinil), isoquinolinil opcionalmente substituído, indolil opcionalmente substituído (7-indolil), benzoxazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 7-benzoxazolil), pirrolopiridil opcionalmente substituído (por exemplo, 4pirrolopiridil), pirrolopirimidil opcionalmente substituído
Figure BRPI1011587B1_D0004
(por exemplo, 4-pirrolopirimidil), benzimidazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 7-benzimidazolil), benztiazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 4benztiazolil, 2-metil-4-benztiazolil ou 7-benztiazolil), ou benzoxazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 4benzoxazolil). Em algumas modalidades, A é opcionalmente substituído por halo. Em algumas p»
Em algumas modalidades, A é v—z A é opcionalmente substituído por
X N
Em algumas modalidades, A é y
Em algumas modalidades, L é
Em algumas modalidades, L é alguns aspectos dessas modalidades, cada Rc é hidrogênio.
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12/368
Em alguns aspectos dessas modalidades, um Rc é alquil (por exemplo, metil ou etil) e o outro Rc é hidrogênio. Em alguns aspectos dessas modalidades, um Rc é halo (por exemplo, fluor) e um Rc é hidrogênio. Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos Rc são halo (por exemplo, fluor). Em alguns aspectos dessas modalidades, um Rc é alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi) e um Rc é hidrogênio. Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos Rc são alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi). Em alguns aspectos dessas modalidades, dois Rc tomados juntos com o carbono ao qual eles são fixos formam um cicloalquil (por exemplo, ciclopropil).
Em algumas modalidades, L é -(CRcRc)m- e m é 2. Em alguns aspectos dessas modalidades, cada Rc é hidrogênio. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rc é alquil (por exemplo, metil ou etil) e cada um dos outros Rc é hidrogênio. Em alguns aspectos dessas modalidades, dois Rcs tomados juntos com o carbono ao qual eles são fixos formam um cicloalquil (por exemplo, ciclopropil) e cada um dos outros dois Rcs é hidrogênio.
Em algumas modalidades, L é -(CRcRc)m- e m é 3. Em alguns aspectos dessas modalidades cada Rc é hidrogênio.
Em algumas modalidades, L é -C(O)-.
Em algumas modalidades, L é -O-C(O)-.
Em algumas modalidades, L é NRbC(O)- e Rb é H. Em algumas modalidades, L é NRbC(S)- e Rb é H.
Em algumas modalidades, L é - (CRcRc)m-C(O)- e m é 1. Em alguns aspectos dessas modalidades, cada Rc é hidrogênio. Em alguns aspectos dessas modalidades, um Rc é alquil (por exemplo, metil ou etil) e um Rc é hidrogênio. Em alguns
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13/368 aspectos dessas modalidades, ambos Rc são alquil (por exemplo, metil ou etil).
Em algumas modalidades, L é - (CRcRc)m-C(O)- e m é 2.Em alguns aspectos dessas modalidades, cada Rc é hidrogênio.
Em algumas modalidades, L é - (CRcRc)m-C(O)- e m é 3.Em alguns aspectos dessas modalidades, cada Rc é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R1 é alquil substituído por0 a ocorrências de Rd (por exemplo, metil, etil, n-propil, ipropil, ou n-butil). Em algumas modalidades, R1 é metil, etil, n-propil, i-propil, ou n-butil. Em algumas modalidades, R1 é etil ou propil (n-propil ou i-propil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é uma ligação, -CH2-, -C(O)-, ou -O(CO)-. Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -O(CO) - .
Em algumas modalidades, R1 é alquil substituído por 1 ocorrência de Rd (por exemplo, metil, etil, n-propil, ipropil, ou n-butil). Em algumas modalidades, R1 é metil, etil, ou n-propil substituído por 1 ocorrência de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é halo (por exemplo, flúor ou cloro). Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é -C(O)ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -NHC(O)-.
Em algumas modalidades, R1 é alquil substituído por 2 ocorrências de Rd (por exemplo, metil, etil, n-propil, ipropil, ou n-butil). Em algumas modalidades, R1 é metil, etil, ou n-propil substituído por 2 ocorrências de Rd. Em algumas modalidades, R1 é n-propil substituído por 2 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é ciano e o outro Rd é -NRaRb. Em alguns aspectos dessas
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14/368 modalidades, Ra e Rb são hidrogênios. Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -CH2-.
Em algumas modalidades, R1 é heteroaril substituído por 0-5 ocorrências de Rd (por exemplo, Heteroaril monocíclico contendo S, heteroaril monocíclico contendo N ou heteroaril bicíclico contendo N). Em algumas modalidades, R1 é um heteroaril monocíclico com 5 a 8 membros substituído por 05 ocorrências de Rd (por exemplo, tiofenil, piridil, pirimidil ou pirazil). Em algumas modalidades, R1 é piridil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, 2piridil, 3-piridil ou 4-piridil), pirimidil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, 2-pirimidil ou 5pirimidil) ou pirazinil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, 2-pirazinil). Em algumas modalidades, R1 é tiazolil substituído por 0-5 ocorrências de Rd (por exemplo,
2- tiazolil ou 5- tiazolil). Em algumas modalidades, R1 é pirimidil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, 2-pirimidil). Em algumas modalidades, R1 é tiadiazolil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, 4-tiadiazolil). Em algumas modalidades, R1 é pirrolil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, 2-pirrolil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é uma ligação, -CH2-, -C(O)-, ou -O(CO)-.Em algumas modalidades, R1 é piridil (por exemplo, 2-piridil,
3- piridil ou 4-piridil).
Em algumas modalidades, R1 é piridil (por exemplo, 2piridil, 3-piridil ou 4-piridil) substituído por 1 ocorrência de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é -OC(O)Ra. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é -C(O)ORa.
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15/368
Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é haloalquil (por exemplo, trifluormetil).
Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é halo (por exemplo, flúor ou cloro). Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -CH2-. Em algumas modalidades, R1 é piridil (por exemplo, 2-piridil, 3-piridil ou 4-piridil) substituído por 2 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, um Rd é -C(O)ORa e o outro Rd é -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos Rd são halo (por exemplo, fluor ou cloro).
Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -CH2-.
Em algumas modalidades, R1 é pirimidil (por exemplo, 2pirimidil ou 5-pirimidil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é uma ligação.
Em algumas modalidades, R1 é pirimidil (por exemplo, 2pirimidil ou 5-pirimidil) substituído por 1 ocorrência de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é halo (por exemplo, fluor ou cloro).
Em algumas modalidades, R1 é pirazinil (por exemplo, 2pirazinil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é uma ligação.
Em algumas modalidades, R1 é tiazolil (por exemplo, 2tiazolil, 4-tiazolil, ou 5-tiazolil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -C(O)-.
Em algumas modalidades, R1 é tiazolil (por exemplo, 2tiazolil, 4-tiazolil, ou 5-tiazolil) substituído por 1 ocorrência de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd
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16/368 é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -C(O)-.
Em algumas modalidades, R1 é tiofenil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, 2-tiofenil). Em algumas modalidades, R1 é tiofenil.
Em algumas modalidades, R1 é tiadiazolil (por exemplo,
4-tiadiazolil).
Em algumas modalidades, R1 é pirrolil (por exemplo, 2pirrolil).
Em algumas modalidades, R1 é cicloalquil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, ciclopropil, ciclopentil ou ciclohexil). Em algumas modalidades, R1 é ciclopropil. Em algumas modalidades, R1 é ciclohexil. Em algumas modalidades, R1 é ciclopentil. Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -CH2-C(O)-. Em algumas modalidades, R1 é aril substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, L é uma ligação, -CH2-, -C(O), ou -O(CO)-.
Em algumas modalidades R1 é aril (por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, R1 é fenil. Em alguns aspectos dessas modalidades, L é uma ligação, -CH2-, -C(O)-, ou O(CO)-.
Em algumas modalidades, R1 é fenil substituído por 1 ocorrência de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é orto substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é meta substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é para substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é halo (por exemplo, flúor, bromo ou cloro). Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é alquil (por exemplo, metil, etil, isopropil, t-butil, n-butil ou
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17/368 n-pentil). Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é haloalquil (por exemplo, trifluormetil). Em alguns aspectos
dessas modalidades, Rd é -ORa. Em alguns aspectos dessas
modalidades, Rd é -C(O)Ra. Em alguns aspectos dessas
modalidades, Rd é -SRa. Em alguns aspectos dessas
modalidades, Rd é -C(O)ORa. Em alguns aspectos dessas
modalidades, Rd é ciano. Em alguns aspectos dessas
modalidades, Rd é -NRaRb. Em alguns aspectos dessas
modalidades, Rd é haloalcóxi (por exemplo, difluorometóxi ou
trifluorometóxi). Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é hidroxil. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é OC(O)Ra. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é alquinil (por exemplo, 1-hexinil). Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é haloalquil (por exemplo, trifluormetil).
Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil ou n-pentil). Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é hidroxialquil (por exemplo, 2hidroxiletil). Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra e
Rb são alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é acil (por exemplo, acetil) e Rb é hidrogênio. Em alguns aspectos dessas modalidades, L é uma ligação, -CH2-, -C(O)-, ou -O(CO)-.
Em algumas modalidades, R1 é fenil substituído por 2 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos Rd são halo (por exemplo, flúor ou cloro). Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos Rd são alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é alquil (por exemplo, metil ou etil) e o outro é -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é
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18/368 halo (por exemplo, flúor ou cloro) e o outro Rd é -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos Rd são -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é halo (por exemplo, flúor ou cloro) e o outro Rd é hidroxil. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é halo (por exemplo, flúor ou cloro) e o outro é haloalquil (por exemplo, trifluormetil). Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é -ORa e o outro Rd é -C(O)ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é ORa e o outro Rd é hidroxil. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é alquil (por exemplo, metil ou etil) e o outro Rd é hidroxil. Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos Rd são hidroxil. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é halo (por exemplo, flúor) e o outro Rd é haloalquil (por exemplo, trifluormetil). Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos Rd são hidroxil. Em alguns aspectos dessas modalidades, um Rd é haloalquil (por exemplo, trifluormetil) e o outro Rd é alquil (por exemplo, metil). Em alguns aspectos dessas modalidades, dois Rd, junto com os átomos de carbono aos quais eles são fixos formam um heterociclil opcionalmente substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, dois Rd, junto com os átomos de carbono aos quais eles são fixos formam um heterociclil com 5 a 7 membros opcionalmente substituídos. Em alguns aspectos dessas modalidades, dois Rd, juntos com o anel fenil ao qual eles são fixos, formam a seguinte estrutura:
Figure BRPI1011587B1_D0005
Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas
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19/368 modalidades, L é uma ligação, -CH2-, -C(O)-, ou -O(CO)-.
Em algumas modalidades, R1 é fenil substituído por 3 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, 3 Rd são halo (por exemplo, flúor ou cloro). Em alguns aspectos dessas modalidades, 2 Rd são halo (por exemplo, flúor ou cloro) e 1 Rd é hidroxil. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é halo (por exemplo, flúor ou cloro), 1 Rd é alquil (por exemplo, metil) e 1 Rd é hidroxil. Em alguns aspectos dessas modalidades, 3 Rd são alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, 2 Rd são alquil (por exemplo, metil ou etil) e 1 Rd é hidroxil. Em alguns aspectos dessas modalidades, 2 Rd são halo (por exemplo, flúor ou cloro) e 1 Rd é -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil).
Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é hidroxil e 2 Rd são -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, 3 Rd são -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, 3 Rd são halo (por exemplo, flúor ou cloro). Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é uma ligação, -CH2-, -C(O)-, ou -O(CO)-.
Em algumas modalidades, R1 é fenil substituído por 4 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, 1 Rd é hidroxil, 1 Rd é alquil (por exemplo, metil ou etil) e 2 Rd são -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é uma ligação, -CH2-, -C(O)-, ou O(CO)-.
Em algumas modalidades, R1 é heterociclil substituído
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20/368 por 0 a 5 ocorrências de Rd.
Em algumas modalidades, R1 é tetrahidrofuranil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, 2tetrahidrofuranil ou 3-tetrahidrofuranil). Em alguns aspectos dessas modalidades, R1 é tetrahidrofuranil (por exemplo, 2-tetrahidrofuranil ou 3-tetrahidrofuranil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -C(O)-.
Em algumas modalidades, R1 é azetidinil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd (por exemplo, 3-azetidinil). Em algumas modalidades, R1 é azetidinil (por exemplo, 3azetidinil). Em algumas modalidades, R1 é azetidinil (por exemplo, 3-azetidinil) substituído por 1 ocorrência de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rd é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, L é -C(O)-.
Em algumas modalidades, R1 é aril bicíclico comn 10-14 membros substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd. Em algumas modalidades, Rd é naftil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd. Em algumas modalidades, Rd é naftil.
Em algumas modalidades, L é uma ligação, -(CRcRc)m-, NRbC(O)-,-(CRcRc)m-C(O)-, -C(O)-, ou -O(CO)-.
Em algumas modalidades, L é uma ligação e R1 é alquil, aril ou heteroaril substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, alquil, aril ou heteroaril de R1 é como descrito em qualquer uma das modalidades e aspectos acima.
Em algumas modalidades, L é -(CRcRc)m- e R1 é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil substituído por 0-5 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil
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21/368 de R1 é como descrito em qualquer uma das modalidades e aspectos acima.
Em algumas modalidades, L é -NRbC(O)- e Rb é hidrogênio; e R1 é aril substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, aril de R1 é como descrito em qualquer uma das modalidades e aspectos acima.
Em algumas modalidades, L é -(CRcRc)m-C(O)- e R1 é cicloalquil, aril ou heteroaril substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, cicloalquil, aril, ou heteroaril de R1 é como descrito em qualquer uma das modalidades e aspectos acima.
Em algumas modalidades, L é -C(O)- e R1 é aril, alquil, ou heteroaril substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, aril, alquil, ou heteroaril de R1 é como descrito em qualquer uma das modalidades e aspectos acima.
Em algumas modalidades, L é -OC(O)- e R1 é alquil, aril ou heterociclil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, alquil, aril, ou heterociclil de R1 é como descrito em qualquer uma das modalidades e aspectos acima.
Em algumas modalidades, L é -(CRcRc)m-OC(O)- e R1 é heterociclil ou cicloalquil substituído por 0 a 5 ocorrências de Rd. Em alguns aspectos dessas modalidades, heterociclil ou cicloalquil de R1 é como descrito em qualquer uma das modalidades e aspectos acima.
Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1.
Em algumas modalidades, R3 é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em algumas modalidades, R3 é -ORa. Em alguns
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22/368 aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em algumas modalidades, R3 é halo (por exemplo, flúor ou cloro) . Em algumas modalidades, R3 é hidroxil. Em algumas modalidades, R3 é haloalquil (por exemplo, trifluormetil).
Em algumas modalidades, n é 2.
Em algumas modalidades, dois R3 adjacentes tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um anel heterociclil. Em algumas modalidades, ambos R3 são -ORa. Em algumas modalidades, dois R3adjacentes tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam
Em certas modalidades, um composto é da fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BRPI1011587B1_D0006
em que L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
Em certas modalidades, A é aril (por exemplo, fenil ou naftil) opcionalmente substituído por 1 ou 2 ocorrências de R2, em que cada R2 é independentemente selecionado de halo, haloalquil, aril, heteroaril, alquil, -ORa, -COORC, ou CONRCRC; e D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
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Em alguns aspectos dessas modalidades, D e D1 são N. Em alguns aspectos dessas modalidades, pelo menos um de W, X,
Y e Z é N. Em alguns aspectos dessas modalidades, um de W,
Y e Z é N; h é 1 e g é 1.
Em certas modalidades, A é heteroaril (por exemplo, heteroaril monocíclico contendo N ou heteroaril bicíclico contendo N); e D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento. Em algumas modalidades, A é um heteroaril monocíclico com 5 a 8 membros (por exemplo, piridil, pirimidil, ou pirazil); e D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento. Em algumas modalidades, A é um heteroaril monocíclico com 5-8 membros contendo N; e D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento. Em algumas modalidades, A é piridil opcionalmente substituído (por exemplo, 2piridil, 3-piridil ou 4-piridil), pirimidil opcionalmente substituído (por exemplo, 2-pirimidil ou 5-pirimidil), ou pirazil opcionalmente substituído (por exemplo, 2-pirazil); e L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
Em algumas modalidades, A é substituído por 1 ocorrência de R2; e D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento. Em
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24/368 alguns aspectos dessas modalidades, R2 é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é halo. Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é flúor (F). Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é bromo (Br). Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é cloro (Cl) . Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, Ra é alquil (por exemplo, metil).
Em algumas modalidades, A é substituído por 2 ocorrências de R2; e D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento. Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos R2 são halo (por exemplo, flúor ou flúor e cloro). Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos R2 são alquil (por exemplo, metil). Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos R2 são -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, um R2 é halo e o outro é -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, um R2 é bromo (BR) e o outro é -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, um R2 é cloro (Cl) e o outro é -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, um R2 é flúor (F) e o outro é -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades,
Ra é alquil (por exemplo, metil ou etil). Em alguns aspectos dessas modalidades, ambos R2 são -ORa. Em alguns aspectos dessas modalidades, dois -ORa tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam a heterociclil. Em algumas modalidades, A é
Figure BRPI1011587B1_D0007
n, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou
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25/368 qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BRPI1011587B1_D0008
em que:
W, X, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados de CH ou N;
D e D1 são independentemente selecionados de uma ligação ou NRb;
A é opcionalmente aril substituído ou opcionalmente heteroaril substituído;
L é uma ligação, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, ou C(O)NRb-;
R1 é independentemente selecionado de alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, e heterociclil; cada um dos quais sendo substituídos com 0-3 ocorrências de Rd;
cada R3 é independentemente selecionado de halo, haloalquil, alquil, hidroxil e -ORa ou dois adjacentes R3 tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um ciclil opcionalmente substituído;
cada Ra é independentemente selecionado de alquil e haloalquil;
cada Rb é independentemente selecionado de hidrogênio e
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26/368 alquil;
cada Rc é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquil, alcóxi e halo alcóxi ou dois Rc tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;
cada Rd é independentemente selecionado de halo, haloalquil, alquil, nitro, ciano e -ORa, ou dois Rd tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um heterociclil opcionalmente substituído;
n é 0, 1, ou 2; m é 1, 2 ou 3;
h é 0, 1, 2; e g é 0, 1 ou 2. Em alguns aspectos desta modalidade, A,
D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h e g são como definidos em qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BRPI1011587B1_D0009
em que:
W, X, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados de CH ou N;
D e D1 são independentemente selecionados de uma ligação ou
NRC;
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A é opcionalmente aril substituído ou opcionalmente heteroaril substituído;
R1 é independentemente selecionado de alquil, aril opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído;
cada R3 é independentemente selecionado de halo, haloalquil, alquil, e -ORa;
cada Ra é independentemente selecionado de alquil, haloalquil e heteroaril opcionalmente substituído;
cada Rb é independentemente alquil;
cada Rc é independentemente selecionado de hidrogênio ou alquil;
n é 0, 1, ou 2;
h é 0, 1, 2; e g é 0, 1 ou 2. Em alguns aspectos desta modalidade, A, D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h e g são como definidos em qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
Em outra modalidade, é fornecido um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (Ib) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (Ib):
Figure BRPI1011587B1_D0010
Rb
I
Nk (Ib);
em que A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Z, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
Em algumas modalidades, X, W e Z são CH. Em algumas
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28/368 modalidades, um de X, W e Z é N os outros dois de X, W e Z são CH.
Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (Ic) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (Ic) :
Figure BRPI1011587B1_D0011
em que A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Y, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
Em algumas modalidades, X, Y e W são CH. Em algumas modalidades, um de X, Y e W é N os outros dois de X, Y e W são CH.
Em uma outra modalidade, é fornecido um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (Id) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (Id):
Figure BRPI1011587B1_D0012
em que A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
Em algumas modalidades, Y e Z são CH. Em algumas modalidades, um de Y e Z é N e um de Y e Z é CH.
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Em uma outra modalidade, é fornecido um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (íe) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (íe):
Figure BRPI1011587B1_D0013
em que A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Y, Z, m, h e g são como definidos acima na fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades ou aspectos descritos neste documento.
Em certas modalidades, compostos exemplares da fórmula I incluem os compostos descritos na Figura 1 e nos Exemplos. Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento modula PKM2 pela interação (por exemplo, ligação) com a bolsa de ligação FBP. Por exemplo, um composto descrito neste documento pode competir com ligação de FBP em PKM2.
Em algumas modalidades um composto descrito neste documento tem uma ou mais propriedades descritas aqui, por exemplo, uma ou mais das seguintes propriedades: o mesmo é um modulador alostérico (por exemplo, ativador), o mesmo modula a liberação de FBP (por exemplo, promove), é um modulador (por exemplo, agonista) de FBP, por exemplo, um agonista que se liga com uma afinidade mais baixa, quase a mesma, ou maior do que a FBP, o mesmo modula (por exemplo, promove) a dissolução de PKM2 tetramérica, que modula (por exemplo, promove) o conjunto de PKM2 tetramérica, o mesmo modula seletivamente (por exemplo, ativa) PKM2 em pelo menos a outra isoforma de PK, por exemplo, o mesmo é seletivo para PKM2 sobre PKR, PKM1, ou PKL; o mesmo é tem uma afinidade
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30/368 para PKM2 que é maior que sua afinidade para pelo menos outra isoforma de PK, por exemplo, PKR, PKM1, ou PKL.
Em outra modalidade, o ativador de PKM2 utilizado nos métodos e composições descritos neste documento opera por, ou tem, um ou mais dos seguintes mecanismos ou propriedades:
a. o mesmo é um ativador alostérico de PKM2;
b. o mesmo modula (por exemplo, estabiliza) a ligação de FBP em uma bolsa de ligação de PKM2;
c. o mesmo modula (por exemplo, promove) a liberação de
FBP de uma bolsa de ligação de PKM2;
d. o mesmo é um modulador (por exemplo, um agonista), por exemplo, um análogo, de FBP, por exemplo, um agonista que liga PKM2 com um afinidade mais baixa, quase a mesma, ou maior do que a FBP;
e. o mesmo modula (por exemplo, promove) a dissolução de PKM2 tetramérico;
f. o mesmo modula (por exemplo, promove) o conjunto de PKM2 tetramérica;
g. o mesmo modula (por exemplo, estabiliza) a conformação tetramérica de PKM2;
h. o mesmo modula (por exemplo, promove) a ligação de um polipeptídeo contendo fosfotirosina para PKM2;
i. o mesmo modula (por exemplo, promove) a capacidade de um polipeptídeo contendo fosfotirosina para induzir a liberação de FBP de PKM2, por exemplo, pela indução de uma mudança na conformação de PKM2, por exemplo, na posição de Lys 433, impedindo assim a liberação de FBP;
k. o mesmo se liga ou muda a posição de Lys 433 relativa à bolsa de ligação FBP;
l. o mesmo modula seletivamente (por exemplo, ativa)
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PKM2 sobre pelo menos uma outra isoforma de PK, por exemplo, que é seletiva para PKM2 sobre um ou vários dos PKR, PKM1 ou PKL;
m. o mesmo tem uma afinidade para PKM2 que é maior do que a sua afinidade para pelo menos uma outra isoforma PK, por exemplo, PKR, PKM1, ou PKL.
Um composto descrito neste documento pode ser testado por sua capacidade de ativar PKM2. Para simplificar, a atividade de ativação destes compostos é representada como uma ACso na Figura 1 e em todo o pedido. Compostos exemplares são mostrados na Figura 1. Como mostrado na Figura 1, A refere-se a um ativador de PKM2 com uma ECso < 100 nM. B refere-se a um ativador de PKM2 com uma ECso entre 100 nm e 500 nm. C refere-se a um ativador de PKM2 com uma ECso entre 500 nM e 1000 nM. D refere-se a um ativador de PKM2 com uma ECso entre 1 μΜ e 10 μΜ. E refere-se a dados que não estão disponíveis.
Os compostos descritos neste documento podem ser feitos usando uma variedade de técnicas sintéticas.
Esquema 1.
o
Figure BRPI1011587B1_D0014
(Rí)m / o R,-Bf 7---\/ H\ ,NH FUpAcp'BI N AP HN ,Ν-Rtd . CsjCQs, T l-ATU, NMM /—\ dioxano DMF.rt.i2h Rj-N R Á
R1, R1, R’ m e n = como defindia neste
O Esquema 1 acima é um esquema exemplar, que mostra uma síntese representativa de certos compostos descritos neste
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32/368 documento. O cloreto de sulfonila 1 é reagido com uma amina 2 sob condições padrões de acoplamento para produzir éster 3. A hidrólise de 3 usando hidróxido de lítio gera ácido carboxílico 4. Piperazina (5) está com o brometo apropriado em condições padrões de acoplamento de paládio para fornecer
7. Ácido carboxílico 4 é então tratado com um derivado da piperazina 7 para produzir composto final 8.
Como pode ser apreciado pelo técnico no assunto, métodos de síntese dos compostos das fórmulas deste documento serão evidentes para aqueles versados na técnica. Além disso, as várias etapas sintéticas podem ser realizadas em uma sequência ou ordem alternada para gerar os compostos desejados. Transformações químicas sintéticas e metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos descritas neste documento são conhecidas no estado da técnica e incluem, por exemplo, aqueles que, como descrito em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups em Organic Synthesis, 2°d.
Ed., John Wiley e Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopedia de Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995), e edições subsequentes dos mesmos.
Os compostos fornecidos neste docuemnto podem conter um ou mais centros assimétricos e, portanto, ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros simples, diastereoisômeros individuais e misturas diastereoméricas. Todas as formas isoméricas desses compostos são expressamente incluídas dentro do escopo. Salvo indicação em
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33/368 contrário, quando um composto é nomeado ou representado por uma estrutura sem especificar a estereoquímica e possui um ou mais centros quirais, o mesmo é considerado para representar todos os possíveis estereoisômeros do composto. Os compostos fornecidos neste documento também podem conter ligações (por exemplo, ligações de carbono-carbono) ou substituintes que podem restringir a rotação da ligação, por exemplo, restrição resultante da presença de um anel ou ligação dupla. Assim, todos os isômeros cís/trans e E/Z são expressamente incluídos.
Os compostos fornecidos neste documento (por exemplo, da fórmula I) também podem incluir uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode ser de qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D ou deutério) e 3H (T ou trítio); C pode ser de qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode ser de qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O, e semelhantes. Os compostos fornecidos neste documento também podem ser representados em várias formas tautoméricas, em tais casos, estão expressamente incluídas todas as formas tautoméricas dos compostos descritos neste documento, apesar de apenas uma forma tautomérica simples pode ser representada (por exemplo, alquilação de um sistema de anéis pode resultar na alquilação em vários sítios, todos os produtos de tal reação são expressamente incluídos). Todas essas as formas isoméricas desses compostos são expressamente incluídas. Todas as formas de cristais dos compostos descritos neste documento são expressamente incluídas.
Os compostos fornecidos neste documento incluem os compostos em si, bem como seus sais e seus pró-fármacos, se
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34/368 aplicáveis. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um substituinte carregado positivamente (por exemplo, aminoácidos) em um composto descrito neste documento. Ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato e acetato. Da mesma forma, um sal também pode ser formado entre um cátion e um substituinte carregado negativamente (por exemplo, carboxilato) em um composto descrito neste documento. Cátions adequados incluem íons sódio, íons potássio, íons de magnésio, íons de cálcio, e um cátion de amônio, tal como íons de tetrametilamônio. Exemplos de pró-fármacos incluem os ésteres e outros derivados farmaceuticamente aceitáveis, que, mediante a administração a um sujeito, são capazes de fornecer compostos ativos.
Os compostos fornecidos neste documento podem ser modificados por funcionalidades acrescentadas adequadas para intensificar as propriedades biológicas selecionadas, por exemplo, tendo como alvo um tecido particular. Tais modificações são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um determinado compartimento biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.
Em uma modalidade alternativa, os compostos descritos neste documento podem ser usados como plataformas ou suportes que podem ser utilizados em técnicas de química combinatória para a preparação de derivados e/ou bibliotecas químicas de
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35/368 compostos. Eessaes bibliotecas de compostos e derivados têm atividade biológica e são úteis para identificar e designar os compostos que possuem uma atividade particular. Tas técnicas combinatórias adequadas para utilização dos compostos descritos neste documento são conhecidas na arte técnica como exemplificado por Obrecht, D. e Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial e Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, PergamonElsevier Science Limited (1998), e e incluem aquelas como as técnicas de síntese por divisão e agrupamento ou paralela, técnicas de sólido-fase e solução-fase, e técnicas de codificação (ver, por exemplo, Czarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60. Assim, uma modalidade diz respeito a um método para uso dos compostos descritos neste documento para a geração de derivados ou bibliotecas químicas que compreende: 1) fornecer um corpo compreendendo uma pluralidade de poços; 2) fornecer um ou mais compostos identificados por métodos descritos neste documento em cada poço; 3) fornecer um ou mais produtos químicos adicionais em cada poço, 4) isolar o um ou mais produtos resultantes de cada poço. Uma modalidade alternativa refere-se a um método para uso dos compostos descritos neste documento para a geração de derivatidos ou bibliotecas químicas que compreende: 1) fornecer um ou mais compostos descritos neste documento fixos a um suporte sólido, 2) tratar um ou mais compostos identificados por métodos descritos neste documento fixos a um suporte sólido com um ou mais produtos químicos adicionais, 3) isolar o um ou mais produtos resultantes a partir do suporte sólido. Nos métodos descritos acima, tags ou identificador ou frações de marcação podem
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36/368 ser fixas e/ou separadas dos compostos descritos neste documento ou seus derivados, para facilitar o rastreamento, a identificação ou o isolamento dos produtos desejados ou seus intermediários. Tais frações são conhecidas na técnica. Os produtos químicos usados nos métodos acima mencionados podem incluir, por exemplo, solventes, reagentes, catalisadores, reagentes grupo de proteção e de grupo de desproteção e semelhantes. Exemplos de tais produtos químicos são aqueles que aparecem nos vários tratados e textos químicos do grupo de proteção e sintéticos referenciados aqui.
Definições
O termo halo ou halogênio se refere a qualquer radical de cloro, flúor, bromo ou iodo.
O termo alquil se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, C1-C12 alquil indica que o grupo pode ter de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono no mesmo. O termo haloalquil se refere a um alquil em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halo, e inclui frações de alquil em que todos os hidrogênios foram substituídos por halo (por exemplo, perfluoroalquil). Os termos arilalquil ou aralquil referem-se a uma fração de alquil na qual um átomo de hidrogênio alquil é substituído por um grupo de aril. Aralquil inclui grupos nos quais mais de um átomo de hidrogênio foi substituído por um grupo de aril. Exemplos de arilalquil ou aralquil incluem benzil, 2-feniletil, 3fenilpropil, 9-fluorenil, benzidril, e grupos de tritil.
O termo alquileno se refere a um alquil divalente,
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37/368 por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, e -CH2CH2CH2-.
O termo alquenil se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificado contendo 2-12 átomos de carbono, e tendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, grupos alil, propenil, 2-butenil, 3-hexenil e 3-octenil. Um dos carbonos da ligação dupla pode, opcionalmente, ser o ponto de fixação do substituinte alquenil. O termo alquinil se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos reta ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono e caracteriza-se por ter uma ou mais ligações triplas. Exemplos de grupos de alquinil incluem, mas não estão limitados a, etinil, propargil e 3hexinil. Um dos carbonos da ligação tripla pode opcionalmente ser o ponto de fixação do substituinte de alquinil.
Os termos alquilamino e dialquilamino se referem aos radicais -NH (alquil) e NH-(alquil) 2, respectivamente. O termo aralquilamino se refere a um radical NH-(aralquil). O termo alquilaminoalquil refere-se um radical (alquil) NHalquil-, o termo dialquilaminoalquil refere-se um radical (alquil)2N-alquil-. O termo alcóxi se refere a um radical -O-alquil. O termo mercapto se refere a um radical SH. O termo tioalcóxi se refere a um radical -S-alquil. O termo tioarilóxi se refere a um radical -S-aril.
O termo aril se refere a um sistema de anéis de hidrocarboneto aromáticos monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos, em que qualquer átomo do anel capaz de substituição pode ser substituído (por exemplo, por um ou mais substituintes). Exemplos de frações de aril incluem, mas não estão limitadas a, fenil, naftil e antracenil.
O termo cicloalquil como empregado neste documento
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38/368 inclui grupos de hidrocarboneto não aromáticos cíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou policíclicos, tendo 3 a 12 carbonos. Qualquer átomo do anel substituível pode ser substituído (por exemplo, por um ou mais substituintes). Os grupos de cicloalquil podem conter anéis espiro ou fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono comum. Exemplos de frações de cicloalquil incluem, mas não estão limitadas a, ciclopropil, ciclohexil, metilciclohexil, adamantil e norbornil.
Os termos heterociclil ou grupo heterocíclico se referem a estruturas de anel não aromáticas com 3 a 14 membros (por exemplo, anéis com 3 e 14 membros, mais preferencialmente, anéis com 3 a 7 membros), cujas estruturas do anel incluem um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S. Os grupos de heterociclil ou heterocíclicos podem conter anéis espiro ou fundidos. Os heterociclos também pode ser polyiciclos, com cada grupo tendo, por exemplo, 5 a 7membros de anel. O termo heterociclil ou grupo heterocíclico inclui estruturas de heterociclil saturadas e parcialmente saturadas. O termo heteroaril se refere a um sistema de anéis aromáticos com 5 a 14 membros (ou seja, um monocíclico com 5 a 8 membros, bicíclico com 8 a 12 membros ou tricíclico com 11 a 14 membros) tendo 1 a 3 heteroátomos do anel se monocíclicos, a 6 heteroátomos do anel se bicíclicos, ou 1 a 9 heteroátomos do anel se tricíclicos, ditos heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, N e S (por exemplo, 1 a 3, 1 a 6, 1 a 9 heteroátomos ou anel de N, O, ou S se monocíclico, bicíclico ou tricíclico, respectivamente). Qualquer átomo de anel substituível pode ser substituído
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39/368 (por exemplo, por um ou mais substituintes). Grupos de Hheterociclil e heteroaril incluem, por exemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiin, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purinas, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolinea, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas, como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas, sultonas, e semelhantes. O anel heterocíclico ou de heteroaril pode ser substituído em uma ou mais posições com substituintes tais como descritos neste documento, como, por exemplo, halogênio, alquil, aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hidroxil, amino, nitro, sulfidril, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil, cetona, aldeído, éster, um heterociclil, ou fração aromáticosa ou heteroaromática, -CF3, CN, ou semelhantes.
O termo heterociclilalquil, como usado neste documento, refere-se a um grupo alquil substituído por um grupo heterocíclico.
O termo cicloalquenil se refere grupos de hidrocarbonetos parcialmente insaturados, não aromáticos, monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos tendo 5 a 12 carbonos, preferencialmente 5 a 8 carbonos. Os carbonos insaturados podem opcionalmente ser o ponto de fixação do substituinte de cicloalquenil. Qualquer átomo do anel
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40/368 substituível pode ser substituído (por exemplo, por um ou mais substituintes). Os grupos de cicloalquenil podem conter anéis espiro ou fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono em comum. Exemplos de frações de cicloalquenil incluem, mas não estão limitados a, ciclohexenil, ciclohexadienil, ou norbornenil.
O termo heterocicloalquenil se refere a um sistema de anel parcialmente saturado, não aromático, monocíclico com 5 a 10 membros, bicíclico com 8 a 12 membros, ou tricíclico com 11 a 14 membros tendo 1 a 3 heteroátomos se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, ditos heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S (por exemplo, 1 a 3, 1 a 6, 1 a 9 heteroátomos de anel ou N, O, ou S se monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, respectivamente). O carbono ou heteroátomo insaturado podem opcionalmente ser o ponto de fixação do substituinte de heterocicloalquenil. Qualquer átomo do anel substituível pode ser substituído (por exemplo, por um ou mais substituintes). Os grupos de heterocicloalquenil podem conter anéis fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono em comum. Exemplos de heterocicloalquenil incluem, mas não estão limitados a, tetrahidropiridil e dihidropiranil.
Os termos heteroalquil e heteroaralquil, como usados neste documento, se referem a um grupo alquil substituído por um grupo heteroaril. Os heteroátomos do anel dos compostos fornecidos neste documento incluem NO, S(O) e S(O)2.
O termo oxo se refere a um átomo de oxigênio, que forma um carbonil quando fixo ao carbono, um N-óxido quando
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41/368 fixo ao nitrogênio, e um sulfóxido ou sulfona, quando fixos ao enxofre.
O termo acil se refere a um substituinte de alquilcarbonil, cicloalquilcarbonil, arilcarbonil, heterociclilcarbonil, ou heteroarilcarbonil, qualquer um que pode ser ainda substituído (por exemplo, por um ou mais substituintes).
O termo substituintes se refere a um grupo substituído em um grupo de alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, heterociclil, heterocicloalquenil, cicloalquenil, aril, ou heteroaril em qualquer átomo substituível desse grupo. Qualquer átomo substituível pode ser substituído. Salvo disposição em contrário, tais substituintes incluem, sem limitação, alquil (por exemplo, C1, C2, C3, C4, C5, C6,
C7, C8, C9, C10, C11, C12 alquil de cadeia linear ou ramificada), cicloalquil, haloalquil (por exemplo, perfluoroalquil tal como CF3), aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, heterociclil, alquenil, alquinil, cicloalquenil, heterocicloalquenil, alcóxi, haloalcóxi (por exemplo, perfluoroalcóxi tal como OCF3), halo, hidróxi, carbóxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino, SO3H, sulfato, fosfato, metilenodioxi (-O-CH2-O- em que os oxigênios são fixos aos átomos da vizinhança), etilenodioxi, oxo (não um substituinte no heteroaril), tioxo (por exemplo, C=S) (não um substituinte no heteroaril), imino (alquil, aril, aralquil), S(O)n alquil (onde n é 0-2), S(O)n aril (onde n é 0-2), S(O)n heteroaril (onde n é 0-2), S(O)n heterociclil (onde n é 0-2), amina (mono-, di-, alquil, cicloalquil, aralquil, heteroaralquil, aril, heteroaril, e combinações dos mesmos), éster (alquil, aralquil, heteroaralquil, aril,
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42/368 heteroaril), amida (mono-, di-, alquil, aralquil, heteroaralquil, aril, heteroaril, e combinações dos mesmos), sulfonamida (mono-, di-, alquil, aralquil, heteroaralquil, e combinações dos mesmos). Em um aspecto, os substituintes em um grupo único são independentemente de qualquer um, ou qualquer subconjunto dos substituintes mencionados acima. Em outro aspecto, um substituinte pode ser substituído por qualquer um dos substituintes acima.
O termo seletivo quer dizer uma modulação pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, ou 10 vezes maior (por exemplo, a ativação) de PKM2 que PKM1.
O termo ativador como usado neste documento significa um agente que (mensurável) aumenta a atividade de uma piruvato quinase (por exemplo, PKM2) ou faz com que a atividade de piruvato quinase (por exemplo, PKM2) aumente a um nível que é maior do que os níveis de atividade basais de PKM2. Por exemplo, o ativador pode mimetizar o efeito causado por um ligante natural (por exemplo, FBP). O efeito ativador causado por um composto fornecido neste documento pode ser o mesmo, ou em uma maior ou em menor grauextensão do que o efeito de ativação causado por um ligante natural, mas o mesmo tipo de efeito é causado. Um composto fornecido neste documento pode ser avaliado para determinar se ele é um ativador por medição direta ou indiretamente da atividade da piruvato quinase quando submetida a esse composto. A atividade de um composto fornecido neste documento pode ser medida, por exemplo, contra uma substância de controle. Em alguns casos, a atividade medida do composto de teste é para a ativação de PKM2. A atividade de PKM2 pode ser medida, por exemplo, através do monitoramento da concentração de um
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43/368 substrato, tal como ATP ou NADH.
As abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representam metil, etil, fenil, trifluorometanosulfonil, nonafluorobutanosulfonil, p-toluenosulfonil e metanosulfonil, respectivamente. Uma lista mais abrangente das abreviaturas usadas pelos químicos orgânicos versados na técnica aparece na primeira edição de cada volume do Journal of Organic Chemistry; esta lista é tipicamente apresentada na tabela intitulada Lista Padrão de Abreviações. As abreviaturas contidas na referida lista e todas as abreviaturas usadas pelos químicos orgânicos versados na técnica são incorporadas por referência.
Métodos para Avaliação dos Compostos
Os compostos descritos neste documento podem ser avaliados para a capacidade de modular PKM2 (por exemplo, ativar PKM2) por métodos conhecidos no estado da técnica. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são avaliados para a capacidade de modular PKM2 (por exemplo, ativar PKM2) em condições deficientes de serina. Em algumas modalidades, os métodos exemplares incluem o contato do composto com um ensaio baseado em células que permite a avaliação da capacidade para modular (por exemplo, ativar) PKM2. Por exemplo, o composto candidato pode ser contatado com uma célula e a medição do consumo de oxigênio ou da produção de lactato. Uma mudança no fosfoenolpiruvato celular, uma mudança no glicerol-fosfato, uma mudança na ribose ou desoxirribose, uma mudança na síntese de lipídios, ou uma mudança na conversão de glicose para lipídios ou ácidos nucléicos ou aminoácidos ou proteína também pode ser usada para avaliar um composto pela sua capacidade de modular
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44/368 a PKM2 (por exemplo, ativar PKM2). A avaliação também pode incluir a medição de uma mudança em piruvato ou uma determinação de uma alteração no potencial de membrana mitocondrial, por exemplo, como medido por corantes potenciométricos fluorescentes.
A atividade da enzima PKM medida no ensaio de triagem/teste pode ser medida, por exemplo, pelo monitoramento da concentração de um substrato (por exemplo, ATP ou NADH) presente na mistura reacional. Piruvato, produzido pela atividade enzimática de piruvato quinase, é convertido em lactato pela lactato dehidrogenase, o que exige o consumo de NADH (NADH NAD +). Assim, a atividade de PKM2 pode ser medida indiretamente através do monitoramento do consumo de NADH, por exemplo, através de ensaios de fluorescência. Além disso, a atividade da enzima PKM2 pode ser diretamente monitorada através da medição da produção de ATP, na medida em que a ATP é produzida quando fosfoenolpiruvato é convertido em piruvato. Os métodos para o monitoramento da quantidade de substrato em uma mistura reacional incluem, por exemplo, absorvância, fluorescência, espalhamento de Raman, fosforescência, luminescência, ensaios de luciferase e radioatividade.
O procedimento de triagem exige a presença de componentes específicos na mistura reacional. Componentes utilizados no ensaio incluem, por exemplo, um nucleosídeo difosfato (por exemplo, ADP), fosfoenolpiruvato, NADH, lactato dehidrogenase, FBP, um agente redutor (por exemplo, ditiotreitol), detergente (por exemplo, Brij 35), glicerol, e um solvente (por exemplo, DMSO). As condições de reação exemplares são encontradas na Tabela 1.
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Tabela 1
Componente da Condição de Reação Quantidade no Ensaio de Ativação
ADP 0,1 a 5,0 mM
Fosfoenolpiruvato 0,1 a 5,0 mM
NADH 10 a 1000 DM
Lactato dehidrogenase 0,1 a 10 unidades
Fructose-1,6-bisfosfato 0
DTT 0,1 a 50 mM
Brij 35 0,01 a 1%
Glicerol 0,1 a 10%
Piruvato Quinase M2 (usada para triagem) 1 a 100 pg
DMSO 1 a 10%
Em algumas modalidades, um composto como um composto descrito neste documento pode ser avaliado em um ensaio de celular / ex vivo. Por exemplo, uma célula é tratada com um 5 composto descrito neste documento (ou seja, um ativador de
PKM2), e o composto é avaliado, por exemplo, pela sua capacidade de entrar na célula e se ligar a PKM2, induzindo uma conformação ativada de PKM2. O composto não ligado em excesso pode então ser lavados com PBS, e as células lisadas, 10 por exemplo, por congelamento em gelo seco, seguido por adição de um tampão de lise contendo detergente. O lisado, no qual a PKM2 ativada permanece intacta, pode então ser removido e adicionado a um coquetel químico, incluindo os produtos químicos necessários para medir a atividade de 15 piruvato quinase. O ensaio pode ser acoplado a outro ensaio,
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46/368 tal como um ensaio que é acoplado à enzima LDHa. A quantidade de atividade da piruvato quinase que é medida pode então ser normalizada para o teor de proteína total no lisado, e relacionada com a concentração de ativador de PKM2 que foi adicionado à célula. Isso pode permitir que um valor AC50 (concentração na qual PKM2 é ativado 50%) seja derivado. O aumento total de vezes na atividade sobre células tratadas com mock também pode ser calculado, e o nível máximo de activação pode ser usado para distinguir entre os compostos que ativam completamente PKM2 e compostos que ativam apenas parcialmente PKM2. No caso da medição de atividade de PKM2 a partir de tecido (por exemplo, em um tumor de células), os animais que abrigam o tecido / tumor de interesse podem ser dosados com um composto. Após um determinado período de tempo em que a exposição tenha sido alcançada no tecido/tumor alvo de interesse, o tecido/tumor de pode então ser colhido do animal, congelados, e, em seguida, lisado e homogeneizado. A quantidade de atividade de piruvato quinase neste lisado pode ser quantificada como descrito acima.
PKM1 e PKM2 para uso nos métodos de triagem / testes descritos neste documento podem ser produzidas por qualquer método conhecido na técnica de expressão de proteínas recombinantes. Por exemplo, ácidos nucléicos que codificam os polipeptídeos desejados podem ser introduzidos vários sistemas de células livres ou tipos de células para expressão. Os sistemas de expressão de Eucarióticos (por exemplo, linhagens celulales de COS, HEK293T, CHO, e NIH) e Procarióticos (por exemplo, E. coli) podem ser gerados nos quais uma sequência PKM é introduzida em um vetor de plasmídeo ou outros, que é então usada para transformar
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47/368 células vivas. Os construtos em que o PKM cDNA contém toda a estrutura de leitura aberta, ou fragmento biologicamente ativo do mesmo, são inseridos na orientação correta em uma plasmídeo de expressão e podem ser usados para a expressão da proteína. Sistemas de expressão procariótaicos e eucarióticos permitem a expressão e recuperação de proteínas de fusão em que a proteína PKM é covalentemente ligada a uma molécula tag seja no lado do terminal amino ou do terminal carbóxi, o que facilita a identificação e/ou purificação. Exemplos de tags que podem ser usados incluem hexahistidina, HA, FLAG, e tags de epítopos c-myc. Um sítio de clivagem enzimática ou química pode ser projetado entre a proteína PKM e a molécula de tag para que o tag possa ser removido após purificação.
Os compostos úteis como ativadores de PKM2 são aqueles que demonstram especificidade e ativação da enzima PKM2 na
ausência de FBP a um nível maior do que de 10, 15, 20, 25,
30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 7 0, 75, 80, 85, 90, 95, 99,
ou 100% na presença de FBP. Além disso, os compostos podem
ser avaliados na presença ou ausência de um peptídeo
fosfotirosina. O peptídeo fosfotirosina que se liga ao PKM2 leva a uma dissociação de FBP a partir de PKM2 e mudanças conformacionais de PKM2 a partir de uma forma ativa, tetramérica para uma forma inativa. Os compostos que se ligam a PKM2 e bloqueiam a enzima na conformação ativa mesmo na presença de um peptídeo fosfotirosina levarão à perda de controle alostérico de PKM2 necessária para as manobras de intermediários bioquímicos da glicólise na biossíntese de outros intermediários. Este, por sua vez, vão levar à inibição do crescimento das células cancerosas, células
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48/368 imunes ativadas e células de gordura.
Métodos de Tratamento
Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio, como descrito neste documento (por exemplo, tratamento) compreendendo a administração de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto ou composição farmacêutica compreendendo um composto descrito neste documento (por exemplo, um composto da fórmula (I), (Ia), (II) ou na Figura
1).
Os compostos e composições descritos neste documento podem ser administrados a células em cultura, por exemplo, em vitro ou ex vivo, ou a um sujeito, por exemplo, em vivo, para tratar, prevenir e/ou diagnosticar uma variedade de distúrbios, incluindo aqueles descritos neste documento abaixo.
Como usado neste documento, o termo tratar ou tratamento é definido como a aplicação ou a administração de um composto, individualmente ou em combinação com, um segundo composto a um sujeito, por exemplo, um paciente, ou a aplicação ou a administração do composto para um tecido ou célula isolada, por exemplo, linhagem celular, de um sujeito, por exemplo, um paciente, que tenha um distúrbio (por exemplo, um distúrbio como descrito neste documento), um sintoma de um distúrbio ou uma predisposição para um distúrbio, com o objetivo dea curar, sarar, aliviar, abrandar, alterar, remediar, amenizar, melhorar ou afetar o distúrbio, um ou mais sintomas do distúrbio ou a predisposição para o distúrbio (por exemplo, para prevenir pelo menos um sintoma do distúrbio ou retardar o início de
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49/368 pelo menos um sintoma do distúrbio).
Como usado neste documento, uma quantidade de um composto eficaz para tratar um distúrbio, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere a uma quantidade do composto que é eficaz, mediante administração de dose única ou múltipla a um sujeito, no tratamento de uma célula, ou na cura, alívio, abrandamento ou melhora de um sujeito com um
distúrbio para além do esperado na ausência de tal
tratamento .
Como usado neste documento, uma quantidade de um
composto eficaz para prevenir um distúrbio, ou uma
quantidade profilaticamente eficaz do composto refere-se a uma quantidade eficaz, com a administração de doses únicas ou múltiplas para o sujeito, para prevenir ou retardar a ocorrência do início ou recorrência de um distúrbio ou um sintoma da doença.
Como usado neste documento, o termo sujeito se destina a incluir animais humanos e não humanos. Sujeitos humanos exemplares incluem um paciente humano tendo um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito neste documento ou um assuntosujeito normal. O termo animais não humanos inclui todos os vertebrados, por exemplo, não mamíferos (como galinhas, anfíbios, répteis) e mamíferos, como primatas não humanos, animais domésticos e/ou úteis à agricultura, por exemplo, ovelhas, cães, gato, vaca, porco, etc..
Distúrbios neoplásicos
Um composto ou composição descrito neste documento pode ser usado para tratar uma doença neoplásica. O distúrbio neoplásico é uma doença ou distúrbio caracterizado por células que têm a capacidade de crescimento ou replicação
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50/368 autônoma, por exemplo, um estado anormal ou condição caracterizada por um crescimento de proliferação celular. Distúrbios neoplásicos exemplares incluem: carcinoma, sarcoma, distúrbios metastático (por exemplo, os tumores resultantes da próstata, cólon, pulmão, mama e de origem do fígado), distúrbios neoplásicos hematopoiéticos, por exemplo, leucemias, tumores metastáticos. Cânceres prevalentes incluem: câncer de mama, próstata, cólon, pulmão, fígado e pancreático. Tratamento com o composto pode ser em uma quantidade eficaz para melhoraramenizar pelo menos um sintoma do distúrbio neoplásico, por exemplo, a proliferação celular, redução da massa tumoral, etc.
Os métodos divulgados são úteis na prevenção e no tratamento de câncer, incluindo, por exemplo, tumores sólidos, os tumores dos tecidos moles e metástases dos mesmos. Os métodos divulgados também são úteis no tratamento de cânceres não sólidos. Tumores sólidos exemplares incluem malignidades (por exemplo, sarcomas, adenocarcinomas e carcinomas) dos sistemas de órgãos diversos, tais como os de pulmão, mama, linfóides, gastrointestinal (por exemplo, cólon) e vias geniturinárias (por exemplo, tumores renais, uroteliais ou testiculares), faringe, próstata e ovário. Adenocarcinomas exemplares incluem câncer colorretal, carcinoma de células renais, câncer de fígado, carcinoma do pulmão de não pequenas células e câncer do intestino delgado.
Outros cânceres exemplares incluem: leucemia linfoblástica aguda, Adulto; leucemia linfoblástica aguda, Infância; Leucemia Mielóide Aguda, Adulto; Carcinoma Adrenocortical; Carcinoma Adrenocortical, Infância; linfoma relacionado com a AIDS; Malignidades relacionadas com a AIDS;
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51/368 câncer anal; Astrocitoma, Infância Cerebral; Câncer do duto biliar, extra-hepático; câncer de bexiga, câncer da bexiga, Infância, câncer ósseo, osteossarcoma / histiocitoma fibroso maligno; Glioma de Tronco Encefálico, Infância, tumor cerebral, Adulto, tumor cerebral, Glioma d tronco encefálico, Infância, tumor cerebral, Astrocitoma cerebelar, Infância; tumor cerebral, Astrocitoma Cerebral / glioma maligno, Infância; tumor cerebral, ependimoma, Infância; tumor cerebral, meduloblastoma, Infância; Tumor Cerebral, Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriais, Infância; tumor cerebral, Caminho Visual e Glioma hipotálamo, Infância; tumor cerebral, Infância (Outros); Câncer de Mama; Câncer de Mama e Gravidez; Câncer de Mama, Infância; câncer da mama, do sexo masculino; adenomas brônquicos / carcinóides, Infância; Tumor Carcinóide, Infância; tumor carcinóide, gastrointestinais; Carcinoma Adrenocortical; Carcinoma, Ilhotas celulares; Carcinoma de Início desconhecido; Linfoma do Sistema Nervoso Central, Primary; Astrocitoma Cerebelar, Infância; Astrocitoma Cerebral / glioma maligno, Infância; Câncer Cervical; Cânceres na Infância; leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica; distúrbios mieloproliferativos crônicos; Sarcoma de Células Claras de bainhas dos tendões; câncer do cólon; Câncer Colorretal, Infância; Linfoma de células T cutâneas; câncer Endometrial; Ependimoma, Infância; câncer epitelial, ovário; câncer esofágico, câncer esofágico, Infância, Tumores da família de Ewing; Tumores de células germinativas extracranianas, Infância; Tumores de células germinativas extragonadais; câncer do duto biliar extrahepático; câncer de olhos, melanoma intraocular; câncer de
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52/368 olhos, Retinoblastoma; Câncer da Vesícula Biliar; câncer gástrico (estômago); câncer gástrico (estômago), infância; Tumor Carcinóide Gastrointestinal; tumor de células germinativas, extracranianas, Infância; tumor de células germinativas, Extragonadal; Tumor de células germinativas, ovário; Tumor trofoblástico gestacional; Glioma, Tronco Encefálico na Infância; Glioma, hipotalâmico e caminho visual na Infância; leucemia de células pilosas; Câncer de Cabeça e Pescoço; Câncer hepatocelular (do fígado), Adulto (primário); Câncer hepatocelular (Fígado), Infância (primário); Linfoma de Hodgkin, Adulto, Linfoma de Hodgkin, Infância; Linfoma de Hodgkin Durante a Gravidez; Câncer da hipofaringe; Glioma do caminhovisual e hipotalâmico, Infância; Melanoma intraocular; Carcinoma de células das ilhotas (Pâncreas Endócrino); Sarcoma de Kaposi; câncer do rim; câncer de laringe, câncer de laringe, Infância; Leucemia linfoblástica aguda, Adulto; leucemia, leucemia
Linfoblástica aguda, infância; Leucemia Mielóide Aguda, Adulto; leucemia mielóide aguda, Infância; Leucemia Linfocítica Crônica; Leucemia Mielóide Crônica , leucemia, células pilosas; Câncer de Cavidade Oral e lábios; câncer do fígado, Adulto (primário); câncer do fígado, Infância (primária); câncer de pulmão de não pequenas células; Câncer de Pulmão de pequenas Células; leucemia linfoblástica aguda, adultos; leucemia linfoblástica aguda, Infância; leucemia linfocítica crônica; linfoma relacionado com a AIDS; Linfoma do Sistema Nervoso Central (primário); Linfoma e célula T cutâneas; Linfoma de Hodgkin, Adulto; Linfoma de Hodgkin, Infância; Linfoma de Hodgkin durante a gravidez; Linfoma não Hodgkin, Adulto, Linfoma não Hodgkin, Infância; Linfoma não
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Hodgkin durante a gravidez; Linfoma do Sistema Nervoso Central Primário; Macroglobulinemia, de Waldenstrom; câncer da mama masculino; mesotelioma maligno, Adulto; mesotelioma maligno, Infância; Timoma maligno; Meduloblastoma , Infância; Melanoma; Melanoma, intraocular; carcinoma de células de Merkel; mesotelioma, maligno; Câncer de pescoço escamosas metastático com primário oculto; Síndrome Neoplasia Endócrina Múltipla, Infância; neoplasia de células do Plasma/mieloma múltiplo; Micose fungóide; Síndromes mielodisplásicas; Leucemia Mielóide Crônica; Leucemia Mielóide aguda, Infância; Mieloma Múltiplo; Distúrbios mieloproliferativos, crônicos; Câncer dos seios paranasais e Cavidade nasal; Câncer nasofaríngeo; Câncer nasofaríngeo, Infância; Neuroblastoma; Linfoma não-Hodgkin, Adulto; linfoma não-Hodgkin, Infância; Linfoma não-Hodgkin durante a gravidez; Câncer de Pulmão não pequenas Células; Câncer Oral, Infância, câncer de lábio e da cavidade oral, câncer orofaríngeo; Osteosarcoma / histiocitoma fibroso maligno do osso, câncer do ovário, Infância; câncer epitelial de ovário; tumor de células germinativas do ovário; tumor de baixo potencial maligno do ovário, câncer do pâncreas; câncer do pâncreas, Infância; câncer do pâncreas, Células da ilhota; Câncer dos Seios Paranasais e Cavidade Nasal, Câncer da paratireóide; câncer de pênis; Feocromocitoma; Tumores Neuroectodérmicos Primitivos da Pineal e Supratentoriais, Infância; tumor da hipófise; Neoplasia de células do Plasma / Mieloma Múltiplo; Blastoma pleuropulmonar; Gravidez e Câncer de Mama; Gravidez e linfoma de Hodgkin; Gravidez e Linfoma não-Hodgkin; Linfoma primário do sistema nervoso central; câncer primário de fígado, Adulto; câncer primário
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54/368 do fígado, Infância; câncer de próstata, câncer retal; Câncer de células renais (rins) ; Câncer de células renais, Infância; Pelve Renal e Ureter, Câncer de células transicionais; Retinoblastoma; Rabdomiossarcoma, Infância; Câncer das Glândulas Salivares; Câncer das Glândulas Salivares, Infância; Sarcoma, Tumores da Família de Ewing; Sarcoma, Sarcoma de Kaposi, (osteossarcoma) / histiocitoma fibroso maligno do osso; Sarcoma, Rabdomiossarcoma, Infância; Sarcoma de tecidos moles, Adulto; Sarcoma de Tecidos Moles, Infância; Síndrome de Sézary; Câncer de Pele; Câncer de Pele, Infância; câncer de pele (melanoma); câncer de pele, células de Merkel; câncer de Pulmão de Pequenas Células; Câncer do Intestino Delgado; sarcoma de tecido mole, Adulto; sarcoma de tecido mole, Infância; câncer do pescoço escamoso com primário oculto, metastático; câncer de estômago (gástrico); estômago (gástrico), infância; Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriais, Infância; Linfoma de células T, Cutâneo; Câncer Testicular; Timoma, Infância; Timoma Maligno; Câncer de Tireóide, Infância; Câncer de células transicionais da pelve renal e ureter; Tumor trofoblástico Gestacional; sítio primário desconhecido, Câncer de, Infância; Cânceres não usuais da Infância; Ureter e Pelve Renal, Câncer de células transicionais; Câncer uretral; Sarcoma Uterino; Câncer Vaginal; Glioma do caminho Visual e hipotálamo, Infância; câncer vulvar; globulinemia Macro de Waldenstrom, e tumor de Wilms. As metástases dos cânceres acima mencionados também podem ser tratadas ou prevenidas, em conformidade com os métodos descritos neste documento.
Terapias de Combinação para Câncer
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Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado em conjunto com um ou mais tratamentos de câncer adicionais. Os tratamentos de câncer incluem, por exemplo: quimioterapia, terapias alvos, como terapias de anticorpos, imunoterapia e terapia hormonal. Exemplos de cada um destes tratamentos são fornecidos abaixo.
Quimioterapia
Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado com um ou mais quimioterapias. A quimioterapia é o tratamento do câncer com fármacos que podem destruir as células cancerosas. A quimioterapia geralmente se refere a fármacos citotóxicos que afetam as células que se dividem rapidamente, em geral, em contraste com a terapia alvo. Os fármacos quimioterápicos interferem na divisão celular, em diversas formas possíveis, por exemplo, com a duplicação de DNA ou separação dos cromossomos recémformados. A maioria das formas de quimioterapia tem como alvo todas as células que se dividem rapidamente e não são específicas para as células cancerosas, embora algum grau de especificidade possa vir da incapacidade de muitas células cancerosas para reparar danos no DNA, enquanto as células normais geralmente podem se reparar.
Exemplos de agentes quimioterápicos usados no tratamento do câncer incluem, por exemplo, antimetabólitos (por exemplo, derivados de ácido fólico, purinas, e da pirimidina) e agentes alquilantes (por exemplo, mostardas de nitrogênio, nitrosuréias, platina, sulfonatos de alquila, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno do fuso, agentes citotóxicos, inibidores toposimerase e outros). Agentes exemplares incluem Aclarubicina, Actinomicina, Alitretinona,
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Altretamina, aminopterina, ácido aminolevulínico, Anrubicina, Ansacrina, anagrelida, trióxido de arsênico, asparaginase, atrasentan, Belotecan, Bexaroteno, endamustina, bleomicina, Bortezomib, busulfan, Camptotecina, capecitabina, Carboplatina, Carboquona, Carmofur, carmustina, Celecoxib, clorambucil, Clormetina, Cisplatina, cladribina, clofarabina, Crisantaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, Dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, Demecolcina, docetaxel, doxorrubicina, efaproxiral, Elesclomol, Elsamitrucina, Enocitabina, epirrubicina, estramustina, Etoglucid, Etoposida, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracil (5FU), Fotemustina, gencitabina, implantes de Gliadel, Hidroxicarbamida, Hidroxiuréia, idarrubicina, ifosfamida, Irinotecano, Irofulven, ixabepilona, Larotaxel, Leucovorin, doxorrubicina lipossomal, Lonidamina lipossomal, daunorrubicina, Lomustina, Lucantona, Manosulfan, Masoprocol, melfalano, mercaptopurina, Mesna, metotrexato, aminolevulinato de metilo, Mitobronitol, Mitoguazonea, mitotano, Mitomicina, Mitoxantrono, Nedaplatina, Nimustinea, oblimersen, Omacetaxina, Ortataxel, oxaliplatina, Paclitaxel, Pegaspargase, Pentostatina, Pemetrexed, Pirarubicina, Pixantrona, plicamicina, sódio porfímero, Prednimustina, procarbazina, raltitrexed, Ranimustina, Rubitecan, Sapacitabinae, Semustina, Sitimagene ceradenovec, Satraplatina, Estreptozocina, Talaporfina, Tegafur-uracil, temoporfina, Temozolomida, Teniposídeo, Tesetaxel, testolactona, Tetranitrato, Tiotepa, Tiazofurina, Tioguanina, Tipifarnib, topotecano, trabectedina, Triaziquona, Trietilenomelamina, Triplatina, Tretinoina,
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Treosulfano, Trofosfamida, Uramustina, Valrubicin, verteporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, Vorinostat, Zorubicina, e outros agentes citostáticos ou citotóxicos descritos neste documento.
Devido a alguns fármacos funcionarem melhor juntos do que individualmente, dois ou mais fármacos muitas vezes são dados ao mesmo tempo. Muitas vezes, dois ou mais agentes quimioterápicos são usados como quimioterapia de combinação. Em algumas modalidades, os agentes quimioterápicos (incluindo a quimioterapia de combinação) podem ser usados em combinação com um composto descrito neste documento.
Terapia alvo
Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado com uma ou mais terapias alvos. A terapia alvo constitui o uso de agentes específicos para as proteínas desreguladas das células cancerosas. Os fármacos para terapia alvo de pequena molécula são geralmente inibidores de domínios enzimáticos em proteínas mutantes, superexpressas, ou de outra forma críticas dentro da célula do câncer. Exemplos proeminentes são os inibidores da tirosina quinase, como Axitinibe, Bosutinib, Cediranib, Ddasatinib, Erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib e Vandetanib, e também inibidores da quinase dependente da ciclina, como Alvocidib e Seliciclib. A terapia com anticorpo monoclonal é outra estratégia em que o agente terapêutico é um anticorpo que se liga especificamente a uma proteína na superfície das células cancerosas. Exemplos incluem o anticorpo anti-HER2/neu trastuzumab (Herceptin®) normalmente
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58/368 usados em câncer de mama, e o anticorpo anti-CD20 rituximab e Tositumomab tipicamente usado em uma variedade de células B malignas. Outros anbibodies exemplares incluem Cetuximab,
Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Edrecolomab,
Bevacizumab e Ozogamicina. Proteínas de fusão exemplares incluem aflibercept e denileucina diftitox. Em algumas modalidades, a terapia alvo pode ser usada em combinação com um composto descrito neste documento.
Terapia alvo também pode envolver pequenos peptídeos como dispositivos de homing, que podem se ligar aos receptores de superfície celular ou matriz extracelular afetada em torno do tumor. Radionuclídeos que são fixos a esses peptídeos (por exemplo, RGDs), eventualmente, matam as células cancerígenas se o nuclídeo decai na vizinhança da célula. Um exemplo de tal terapia inclui BEXXAR®.
Imunoterapía
Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado com uma ou mais imunoterapias. A imunoterapia de câncer refere-se a um conjunto de diversas estratégias terapêuticas designadas para a indução de próprio sistema imune do paciente para combater o tumor. Os métodos contemporâneos para gerar uma resposta imune contra tumores incluem imunoterapia de BCG intravesicular para o câncer superficial da bexiga, e uso de interferons e outras citocinas para induzir uma resposta imune em carcinoma de células renais e pacientes com melanoma.
O transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico pode ser considerado uma forma de imunoterapia, uma vez que as células imunes doadoras do sistema, muitas vezes, atacam o tumor em um efeito enxerto-versus-tumor. Em
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59/368 algumas modalidades, os agentes de imunoterapia podem ser usados em combinação com um composto descrito neste documento.
Terapia hormonal
Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado com uma ou mais terapias hormonais. O crescimento de alguns cânceres pode ser inibido pelo fornecimento ou bloqueio de certos hormônios. Exemplos comuns de tumores sensíveis a hormônio incluem certos tipos de cânceres de mama e próstata. A remoção ou bloqueio de estrogênio ou testosterona é frequentemente um tratamento adicional importante. Em certos tipos de câncer, a administração de agonistas hormonais, como progestágenos pode ser terapeuticamente benéfica. Em algumas modalidades, os agentes de terapia hormonal podem ser usados em combinação com um composto descrito neste documento.
Obesidade e distúrbios de gordura
Um composto ou composição descrita neste documento pode ser usado para tratar ou prevenir a obesidade, por exemplo, em um sujeito humano, por exemplo, uma criança ou sujeito adulto. A obesidade refere-se a uma condição em que um sujeito tem um índice de massa corporal maior ou igual a 30. Muitos compostos descritos neste documento podem ser usados para tratar ou prevenir uma condição de excesso de peso. O excesso de peso refere-se a uma condição em que um sujeito tem um índice de massa corporal maior ou igual a 25,0. O índice de massa corporal (IMC) e outras definições estão de acordo com as Diretrizes Clínicas de NIH relativas à identificação e avaliação e tratamento do sobrepeso e obesidade em adultos (1998). O tratamento com o composto
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60/368 pode ser em uma quantidade eficaz para alterar o peso do
sujeito, por exemplo, por pelo menos 2, 5, 7, 10, 12, 15,
20, 25, 30, 25, 40, 45, 50 ou 55%. O tratamento com um
composto pode ser em uma quantidade eficaz para reduzir o
índice de massa corporal do sujeito, por exemplo, para menos de 30, 28, 27, 25, 22, 20 ou 18. Os compostos podem ser usados para tratar ou prevenir ganho de peso anormal ou inadequado, taxa metabólica, ou deposição de gordura, por exemplo, anorexia, bulimia, obesidade, diabetes, ou hiperlipidemia (por exemplo, triglicerídeos elevados e/ou colesterol elevado), assim como distúrbios do metabolismo das gorduras ou lipídios.
Um composto ou composição aqui descrita pode ser administrado para tratar a obesidade associada à Síndrome de Prader-Willi (PWS). PWS é uma doença genética associada à obesidade (por exemplo, a obesidade mórbida).
Um composto ou composição descrita neste documento pode ser usado para reduzir a gordura corporal, prevenir o aumento da gordura corporal, reduzir o colesterol (por exemplo, colesterol total e/ou razão de colesterol total para colesterol HDL), e/ou reduzir o apetite em indivíduos com obesidade associada a PWS, e/ou reduzir as comorbidades, como diabetes, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral.
Composições e Rotas de Administração
As composições delineadas neste documento incluem os compostos delineados aqui (por exemplo, um composto descrito neste documento), bem como agentes terapêuticos adicionais se presentes, em quantidades eficazes para alcançar uma modulação da doença ou sintomas da doença, incluindo aquelas
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61/368 descritas aqui.
O termo carreador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável refere-se a um carreador ou adjuvante que pode ser administrado a um paciente, juntamente com um composto fornecido em neste documento, e que não destrói a atividade farmacológica do mesmo e é não tóxico quando administrado em doses suficientes para fornecer uma quantidade terapêutica do composto.
Os carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser usados nas composições farmacêuticas fornecidas neste documento incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de distribuição de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), tais como succinato de d-atocoferol polietilenoglicol 1000, surfactantes usados em formas farmacêuticas, tais como Tweens ou outras matrizes de distribuição poliméricas semelhantes, proteínas séricas, como a albumina sérica humana substâncias tamponantes, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como o sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. Ciclodextrinas, como a, β e γ-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil
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62/368 β-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser vantajosamente usados para intensificar a prestação de compostos das fórmulas descritas neste documento.
As composições farmacêuticas fornecidas neste documento podem ser administradas por via oral, parenteral, por inalação de spray, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado, preferencialmente por administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas fornecidas em anexo podem conter quaisquer carreadores, adjuvantes ou veículos convencionais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis, para aumentar a estabilidade do composto formulado ou sua forma de distribuição. O termo parenteral como usado neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intradérmica, endovenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas no estado da técnica por meio de agentes de dispersão ou umectantes adequados (como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um solvente ou diluente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol.
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Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um meio de solvente ou suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis no preparo de injetáveis, como são os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como o óleo de oliva ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados nas formulações de formas de dosagens farmaceuticamente aceitáveis, tais como emulsões e ou suspensões. Outros surfactantes comumente usados, tais como Tweens ou dispersantes e/ou outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade similares que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas, ou outras formas farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usadoss para os propósitos da formulação.
As composições farmacêuticas fornecidas neste documento podem ser administradas por qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo mas não limitada a, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões aquosas, dispersões e soluções. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são normalmente adicionados. Para
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64/368 administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas e/ou emulsões são administradas por via oral, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa e ser combinado com agentes emulsionantes e/ou suspensão. Se desejado, alguns edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes podem ser adicionados.
As composições farmacêuticas fornecidas neste docuemnto também podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas pela mistura de um composto fornecido neste documento com um excipiente não irritante adequado, que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, vai derreter no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, cera e polietileno glicóis.
A administração tópica de composições farmacêuticas fornecidas neste documento é útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica. Para aplicação tópica à pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com uma pomada adequada contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um carreador. Os carreadores para a administração tópica dos compostos fornecidos neste documento incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequado contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em um carreador com agentes
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65/368 emulsificantes adequados. Os carreadores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílico, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas fornecidas neste documento também podem ser aplicadas topicamente para o trato intestinal inferior pela formulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. Os adesivos transdérmicos para administração tópica também são incluídos.
As composições farmacêuticas fornecidas neste documento podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas no estado da técnica das formulações farmacêuticas e podem ser preparadas como soluções salinas, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos no estado da técnica.
Quando as composições fornecidas neste documento incluem uma combinação de um composto das fórmulas descritas neste documento e um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos adicionais, tanto o composto quanto o agente adicional devem estar presentes em níveis de dosagem de entre cerca de 1 a 100%, e mais preferencialmente entre cerca de 5 a 95% da dosagem normalmente administrada em regime de monoterapia. Os agentes adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de doses múltiplas a partir dos compostos fornecidos neste documento. Alternativamente, esses agentes podem ser parte de uma forma
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66/368 de dosagem única, misturada com os compostos fornecidos neste documento, em uma composição única.
Os compostos descritos neste documento podem, por exemplo, ser administrados por injeção, por via intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular ou subcutânea, ou por via oral, bucal, nasal, transmucosal, topica, em uma preparação oftálmica, ou por inalação, com uma dosagem variando de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosagens entre 1 mg e 1000 mg/dose, a cada 4 a 120 horas, ou de acordo com os requisitos do fármaco particular. Os métodos deste documento contemplarm a administração de uma quantidade eficaz de um composto ou composição do composto para alcançar o efeito desejado, ou estabelecido. Normalmente, as composições farmacêuticas fornecidas neste documento serão administradas a partir de cerca de 1 a cerca de 6 vezes por dia ou, alternativamente, como uma infusão contínua. Essa administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única vai variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. A preparação típica irá conter de cerca de 5% a cerca de 95% do composto ativo (p/p). Alternativamente, essas preparações contêm de cerca de 20% a cerca de 80% do composto ativo.
Doses maiores ou menores do que aquelas recitadas acima podem ser necessárias. Regimes específicos de dosagem e de tratamento para cada paciente em particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico usado, a idade, o peso corporal, estado geral de
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67/368 saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, gravidade e a evolução da doença, condição ou sintomas, a disposição do paciente para a doença, condição ou sintomas, e do julgamento do médico que trata.
Após a melhoria da condição de um paciente, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação fornecida neste documento pode ser administrada, se necessário. Posteriormente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambos, pode ser reduzida, em função dos sintomas, para um nível em que a condição de melhora é mantida quando os sintomas foram aliviados para o nível desejado. Os pacientes podem, no entanto, necessitar de tratamento intermitente em longo prazo em qualquer recorrência dos sintomas da doença.
Monitoramento e Seleção dos Pacientes
Os compostos descritos neste documento são capazes de modular PKM2. Assim, um paciente e/ou sujeito pode ser selecionado para tratamento usando um composto descrito neste documento, por primeiro avaliar o paciente e/ou sujeito para determinar se o sujeito está com necessidade de modulação de PKM2, e se o sujeito é determinado para a necessidade de modulação de PKM2, então administrar ao sujeito um composto descrito neste documento.
Um sujeito pode ser avaliado como estando em necessidade de modulação de PKM2 usando métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, pela medição da presença e/ou atividade de PKM2 no paciente. Em algumas modalidades, a atividade e/ou nível de PKM2 é avaliado no câncer.
Um paciente que recebe um composto descrito neste documento pode ser monitorado, por exemplo, para melhoria do estado e/ou efeitos adversos. A melhoria da condição de um paciente pode ser avaliada, por exemplo, pelo monitoramento do crescimento, ausência de crescimento ou regressão do câncer (por exemplo, um tumor). Em algumas modalidades, o paciente é avaliado usando um ensaio radiológico ou
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68/368 avaliação de parâmetros hemolíticos.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Ensaio PKM2.
Procedimento:
• Solução de estoque de enzima PKM2 foi diluída em Tampão de Reação • 2 ÜL do composto foram adicionados em cada poço primeiro, e em seguida 180 pL da Mistura de Reação foram adicionados.
• A mistura de reação com o composto (sem ADP) foi incubada por 30 minutos a 4°C.
• As placas foram reequilibradas em temperatura ambiente antes da adição de 20 DL ADP para iniciar a reação.
• O progresso da reação foi medido conforme as alterações na absorbância em 340 nm de comprimento de onda em temperatura ambiente (25°C)
Mistura de Reação: PKM2 (50 ng/poço), ADP (0,7 mM), PEP (0,15 mM), NADH (180 μΜ), LDH (2 unidades) em Tampão de
Reação
Tampão de Reação: 100 mM KCl, 50 mM Tris pH 7,5, 5 mM
MgCl2, 1 mM DTT, 0,03% BSA.
Exemplo 2: Compostos e Suas Preparações
Esquema 2:
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Figure BRPI1011587B1_D0015
Composto β:
BINAP. Pd(OAch
BocN NH
MeO
Br
Figure BRPI1011587B1_D0016
CsjCOj, 1,4 aO°C,12hrs
Figure BRPI1011587B1_D0017
ri. 2 h
MeO
CIH.HN
Figure BRPI1011587B1_D0018
Procedimento geral para o Composto 1: AA uma solução de 4-bromo fenol (5, 0, 0, 0289 mole, 1 eq) em DMF (50 mL) , carbonato de potássio (9,970 g, 0,0722 mole, 2,5 eq) foi adicionado seguido pela adição de iodeto de etila (4,70 ml, 0,0578 moles, 2 eq) e agitada durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após consumo do material inicial, a mistura de reação foi extinta com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salmoura (40 ml) . A camada de acetato de etila foi seca em Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (9:1, acetato de etila/hexano) para obter o composto 1 (5,0 g, 86,2%) . MS (201,06) 202,1 (M+l).
Procedimento Geral para o Composto 2: O composto 1 foi colocado em um frasco de dois gargalos (2,00 g, 0,0099 mole, 1 eq). Ácido clorosulfônico (25 mL, 0,358 mole, 36 eq) foi adicionado lentamente por um período de 10 min a -10°C. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 10 min. Após consumo do material inicial, a mistura de reação
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70/368 foi vertida em água fria e gelo (100 mL) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto desejado 2 foi obtido por purificação em coluna (malha 60 a 120 sílica gel, 5% acetato de etila-hexano) como um sólido (3 g, 43,3%).
Procedimento Geral para o Composto 3: AA uma solução de etil-4-aminobenzoato (300 mg, 1,81 mmoles, 1 eq) em mistura 1:1 de DCM/piridina (5 mL/5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 5-bromo-2-etoxibenzeno-1-sulfonil (composto 2, 654 mg, 2,17 mmoles, 1,2 eq) em DCM (5 mL/5 mL) a 0oC. A mistura de reação foi, então, deixada em agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água, seca em fosfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi em seguida lavado com éter dietílico seguido por n-hexano e seco para gerar o composto 3 como um sólido esbranquiçado (0,600 g, 77%).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) 1,30 (t, 3H), 1,58 (t, 3H), 4,20-4,40 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,567,60 (dd, 1H), 7,90-8, 00 (m, 3H).
Procedimento geral para o Composto 4: Etil 4-(5-bromo2-etoxifenilsulfonamido) benzoato (composto 3, 600 mg, 0,0014 mole, 1 eq) foi colocado em THF-H2O (1:1, 30 mL/30 mL). LiOH.H2O (0,293 g, 0,007 mole, 5 eq) foi então adicionado à mistura de reação acima e agitada sob refluxo durante a noite. Após consumo do material inicial, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada com ácido cítrico (pH = 4) e extraída
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71/368 novamente com acetato de etila (2 χ 25 mL) . A camada orgânica combinada foi seca em Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O ácido resultante foi ainda lavado com hexano para obter o composto 4 (0,500 g, 89%).
MS (400,24) 397,9 (M-2 pico, modo negativo); 1H NMR (200 MHz, DMSO-de) 1,20 (t, 3H) , 4,18 (q, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 7,107,20 (d, 3H) , 7,60-8,0 (m, 4H) , 10,6 (s, 1H) , 12,6 (bs, 1H) .
Procedimento geral para o Composto 7: A uma solução de ácido 4-(5-bromo-2-etoxifenilsulfonamido)benzoico (composto 4, 0,300 g, 0,00074 mole, 1 eq) em DMF (25 mL), EDCI (0,157 g, 0,00082 mole, 1,1 eq), HOBt (0,126 g, 0,00082 mole, 1,1 eq) e DIPEA (0,48 mL, 0,0026 mole, 3,5 eq) foram adicionados a 0°C e agitados por 15 minutos. Uma solução de 1-2(metoxifenil) piperazina (Composto 6, 0,171 g, 0,00074 mole, 1 eq) foi então adicionado a 0°C e em seguida a mistura resultante foi deixada em agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, água (30 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (2x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em EtOAc e a pentano foi adicionado a este para gerar o composto 7 como um sólido branco que foi filtrado e seco (200 mg, 46,5% de rendimento).
Figure BRPI1011587B1_D0019
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 1,30 (t, 3H) , 2,80-3,0 (bs,
4H) , 3,30-3, 60 (bm, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 4,20 (q, 2H) , 6,80Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 81/432
72/368
7, 00 (m, 4H) , 7,10-7,20 (m, 3H), 7,30-7,34 (d, 2H), 7,SO-
7,75 (dd, 1H ), 7,80 (d, 1H), 10,35 (s, 1H); MS SO 4,0; MS
pico base em 574,0; HPLC pureza 97,80%.
Síntese do Composto 6:
Esquema 3:
WeO
Figure BRPI1011587B1_D0020
Figure BRPI1011587B1_D0021
êterHCi r[, 2 h
Procedimento geral para o Composto 5: Em um frasco de fundo redondo de dois gargalos, tert-butil piperazina-1carboxilato (4,97 g, 0,0267 mole, 1 eq), 2-bromo anisol (5,0 g, 0, 0267 mole, 1 eq) e CS2CO3 (21,7 g, 0, 0668 mole, 2,5 eq) foram carregados em 1,4-dioxano desgaseifiçado (100 mL) sob atmosfera de N2. BINAP (1,49 g, 0, 00240 mole, 0,09 eq) e Pd (0Ac)2 (0,96 g, 0,00042 mole, 0,016 eq) foram então adicionados à mistura de reação sob atmosfera de N2 e agitados a 80°C durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após consumo do material inicial, o excesso de solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel 60 a 120, 5 a 6%, acetato de etila/hexano) para gerar o produto desejado 5 como um óleo viscoso (2,8 g, 36%).
!H NMR (500 MHz, CDCI3): 1,42 (s, 9H) , 3,0 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 6, 80-7, 00 (m, 4H) ; MS 293, 1 (M+l
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73/368 pico).
Procedimento geral para o Composto 6: Em um frasco de fundo redondo de dois gargalos, tert-butil- 4- (2metoxifenil) piperazina-l-carboxilato (composto 5, 0,600 g, 0, 00205 mole, 1 eq) foi tratado com éter-HCl (10 mL) . A mistura resultante foi agitada durante a noite. Após consumo do material inicial conforme indicado por TLC, o éter foi removido sob pressão reduzida e um material sólido foi obtido. O material sólido foi lavado com acetato de etila e seco para obter o composto amina 6 como um sólido branco (0,425 g, 90, 08%) .
Os seguintes análogos foram preparados utilizando o procedimento acima com vários cloretos de sulfonila no lugar do composto 2.
5-Cloro-2-metóxi-N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1 carbonil)fenil)benzeno-sulfonamida (8)
Figure BRPI1011587B1_D0022
O Composto 8 foi preparado a partir do cloreto de 2Metóxi-5-clorobenzenosulfonil comercialmente disponível conforme mostrado no Esquema 2.
íH NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,8-3,0 (bm, 4H) , 3,40-3,78 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6, 80-7, 00 (m, 4H) , 7,12 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H) ; MS pico base em m/z 516; HPLC pureza: 94,33%
5-Bromo-2-metóxi-N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)benzeno-sulfonamida (9)
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Figure BRPI1011587B1_D0023
O cloreto de sulfonila correspondente foi preparado a partir de 4-bromofenol. O-metilação de 4-bromofenol seguido por reação de ácido clorosulfônico gerou cloreto de 2-metóxi5-bromobenzenosulfonil que foi utilizado para produzir o composto 9 conforme fornecido no Esquema 2.
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,90-3, 00 (bm, 4H) , 3,40-3,78 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,80-7,00 (m, 4H), 7,107,18 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H); MS pico base em 562,0; HPLC pureza: 94,36%
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)naftaleno-2-sulfonamida (10)
Figure BRPI1011587B1_D0024
1ü
Cloreto de naftaleno-2-sulfonil comercialmente disponível foi utilizado no lugar do composto 2 usado para fornecer 10.
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,80-3, 00 (bm, 4H) , 3,40-3,78 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,80-7,00 (m, 4H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,60-7,80 (m, 3H), 8,00-8,20 (m, 3H), 8,50 (s, 1H), 10,7 (s, 1H); MS pico base em 504,2; HPLC pureza: 93,65% (UPLC)
5-Cloro-2-etóxi-N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)benzeno-sulfonamida (11)
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Figure BRPI1011587B1_D0025
O cloreto de sulfonila correspondente foi preparado a partir de 4-clorofenol. O-etilação de 4-clorofenol seguido por uma reação de ácido clorosulfônico sob as condições apropriadas forneceram clorobenzenosulfonil que foi composto 11 conforme mostra no íH NMR (500 MHz, DMSO-de) 4H), 3,40-3,78 (bm, 4H), 3,80 7,00 (m, 4H) , 7,16 (d, 2H) , 7,2 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 10,20 530,1; HPLC pureza 97,48% cloreto de 2-etoxi-5utilizado para preparar o
Esquema 2.
1,30 (t, 3H) , 2,80-3,0 (bs, (s, 3H) , 4,20 (q, 2H) , 6,800 (d, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,60 (s, 1H); MS pico base em
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)benzeno-sulfonamida (12)
Figure BRPI1011587B1_D0026
Composto 12 foi preparado seguindo o Esquema 2 usando cloreto de benzenosulfonil.
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,90-3, 00 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6, 84-6, 98 (m, 4H) , 7,15 (d, 2H) ,
7,30 (d, 2H) , 7,56-7, 64 (m, 3H) , 7,80 (d, 2H) , 10,6 (s, 1H) ; MS pico base em 452,6; HPLC pureza 96,90%.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)naftaleno-l-sulfonamida (13)
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Figure BRPI1011587B1_D0027
Composto 13 foi preparado seguindo Esquema 2 usando o cloreto de naftaleno-l-sulfonil comercialmente disponível.
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,90-3, 00 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6, 84-6, 98 (m, 4H) , 7,10 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H), 7,62-7,78 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 10,98 (s, 1H); MS pico base em 502,1; HPLC pureza 96,59%.
2,6-Difluor-N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)benzeno-sulfonamida (14)
Figure BRPI1011587B1_D0028
Composto 14 foi preparado seguindo Esquema 2 usando o
2,6-difluorcloreto de benzenosulfonil comercialmente disponível.
íH NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,90-3, 00 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6, 84-7, 00 (m, 4H) , 7,20 (d, 2H) ,
7,30 (t, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,68-7,74 (m, 1H), 11,2 (s, 1H) ; MS pico base em 488,1; HPLC pureza 97,16%.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (15)
Figure BRPI1011587B1_D0029
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77/368
Composto 15 foi preparado seguindo Esquema 2 usando o cloreto de quinolina-8-sulfonil comercialmente disponível.
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,90-3, 00 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6,82 (d, 2H) , 6, 90-7, 00 (m, 2H) , 7,15-7,20 (2 dubletos, 4H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,15 (bs, 1H), 10,42 (s, 1H); MS pico base em 503,2; HPLC pureza 97,11%.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)benzo[d]tiazol-5-sulfonamida (17)
Figure BRPI1011587B1_D0030
Composto 17 foi preparado a partir de cloreto de benztiazol-6-sulfonil comercialmente disponível seguindo o protocolo do Esquema 2.
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,90-3, 00 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6, 82-7, 00 (m, 4H) , 7,20 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,90 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 9,60 (s, 1H), 10,70 (s, 1H); MS pico base em 509,1; HPLC pureza 97,29%
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)fenil)-
3,5-dimetilbenzeno- sulfonamida (18)
Figure BRPI1011587B1_D0031
Composto 18 foi preparado a partir de 3,5 dimetilcloreto de benzenosulfonil comercialmente disponível
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78/368 seguindo o protocolo fornecido no Esquema 2.
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,35 (s, 6H) , 2,80-2,90 (m, 4H) , 3,42-3,78 (bm, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6,88 (bs, 2H) , 6,927,00 (m, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 7,33 (d, 2H) , 7,42 (s, 2H) , 10,5 (s, 1H) ; MS pico base em 480,3; HPLC pureza 98,56%.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6sulfonamida (19)
Figure BRPI1011587B1_D0032
Composto 19 foi preparado a partir de cloreto de 2,3dihidrobenzodioxo-6-sulfonil comercialmente disponível seguindo o protocolo fornecido no Esquema 2.
íH NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,80-3, 00 (m, 4H) , 3,42-3,78
(bm, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 4,25 (m, 4H) , 6, 86-6, 88 (m, 2H) ,
6, 92-6, 98 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,24 (s, 1H) ,
7,26-7,30 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H),10,5 (s, 1H) ; MS pico base
em 510,3; HPLC pureza 97 , 02% .
5-Cloro-2-metóxi-N-(4-(4-(2-metoxifenil)-1,4diazepano-l-carbonil)fenil)benzeno-sulfonamida (19a)
Figure BRPI1011587B1_D0033
Composto 19a foi preparado de acordo com Esquema 2. Nboc-homopiperazina foi utilizado no lugar de N-Bocpiperazina para preparar o intermediário N-2-metoxifenil
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79/368 homopiperazina por uma reação de Buchwald conforme fornecido no Esquema 3.
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 1,70 (s, 1H) , 1,90 (s, 1H) , 3,10-3,40 (m, 9H) , 3, 60-3, 80 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 6,706,82 (m, 4H) , 6, 96-7,30 (m, 5H) , 7,66 (t, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 10,40 (d, 1H); MS pico base em 530,1; HPLC pureza 95,89%.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (19b) 2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 1,70 (s, 1H) , 1,90 (s, 1H) , 3,10-3,40 (m, 8H) , 3,58-3, 80 (m, 3H) , 6,58 (d, 1H) , 6, ΙΟΙ,20 (m, 7H), 7,80 (m, 2H), 8,30 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,56 (t, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (d, 1H) ; MS pico base em 517,2; HPLC pureza 97,60%.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)fenil)2metilbenzo[d]tiazol-4-sulfonamida (35)
Cloreto de 2-metilbenzotiazol-4-sulfonil foi preparado de acordo com a Patente US 4.643.759. Composto 35 foi preparado seguindo o procedimento geral descrito no Esquema 2 .
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,80 (s, 3H) , 3,00 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6,90 (s, 2H) , 6,90-7,0 (m,
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2H), 7,18 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H)
8,60 (s, 1H), 10,6 (1H); MS pico base em 523,4;
LCMS pureza
97,38%
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)tiofeno-2-sulfonamida (36)
Figure BRPI1011587B1_D0034
Composto 36 foi preparado a partir de cloreto de tiofeno-2-sulfonil comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral descrito no Esquema 2.
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,90-3, 00 (bs, 4H) , 3,30-3,78 (bm, 4H) , 3,80 (s
3H) , 6, 80-6, 90 (m, 2H) , 6,90-7,0 (m, 2H)
7,18 (d, 1H) , 7,20
2H)
7,40 (d, 2H) , 7,60 (s, 1H) , 7,94
1H), 10,70 (s
1H); MS pico base em 458,2; HPLC pureza
95,02%.
Síntese de Análogos de
Fenil:
Esquema 4
OMe sOjO
Figure BRPI1011587B1_D0035
Cl
h.n
Figure BRPI1011587B1_D0036
COOE1
Pindma . DCM, 12 h rt
Figure BRPI1011587B1_D0037
Cl %
H
Figure BRPI1011587B1_D0038
COOEt
LiOH
THF-HjO (9:1)
OM* Oí SN
H
Figure BRPI1011587B1_D0039
Figure BRPI1011587B1_D0040
refliBO
COOU VJ4
Figure BRPI1011587B1_D0041
(23)
EDCi HOBI OIPEA DMF.
h, rl
Figure BRPI1011587B1_D0042
HN —
S'=O
-C-N IM ΰ
Figure BRPI1011587B1_D0043
CcmpostoíZ:
Br
BocN ,NH
Figure BRPI1011587B1_D0044
BINAP, Pd(OAc)a,
Cs^COj 1.4-tüoxano eo'j C. 12 h
Figure BRPI1011587B1_D0045
êterJHCI l \ ______CIH UN N rt. 2 n '—'
Figure BRPI1011587B1_D0046
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 90/432
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Procedimento para a síntese do composto 20: AA uma solução de 2-metóxi-5-clorocloreto de benzenosulfonil (878 mg, 0,00362 mole, 1,5 eq) em diclorometano foi adicionada uma solução de etil 4-aminobenzoato (400 mg, 0,00242 mole, 1 eq) em 1:1 de proporção de piridina e DCM (5 mL/5 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada duas vezes com água, e seca com fosfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada, seca, lavada com éter seguido por n-hexano e seca para gerar 20 como um sólido esbranquiçado (0,8 g, 89% de rendimento).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1,34 (t, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,22-
4,32 (q, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,84
(s, 1H), 7,92 (d, 2H).
Procedimento para a síntese do composto 21: LiOH (226
mg, 0,0049 mole, 4 eq) foi adicionado à uma solução em agitação do composto 20 (500 mg, 0,0013 mole, 1 eq) em mistura de THF-H2O (1:1 proporção, 30ml/30ml) e aquecida em refluxo durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Na conclusão, a mistura de reação foi acidificada com ácido cítrico até pH 4 e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e destilada. O sólido resultante 21 foi seco e usado sem purificação na etapa seguinte (400 mg, 87% de rendimento).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3,82 (s, 3H), 7,10-7,22 (m,
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3H), 7,62 (d, 1H), 7, 88-7,92 (m, 3H), 10,64 (s, 1H), 12,70 (s, 1H).
Procedimento para a síntese do composto 22: A síntese do composto 22 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante ao composto 5 utilizando bromobenzeno no lugar de 2-bromoanisol. MS 263 (M+1 pico).
Procedimento para a síntese do composto 23: Composto 22 (500 mg) foi dissolvido em 30 ml de éter/HCl e agitada por 2 hrs em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida para remover o éter, lavada com pentano e seca em sulfato de sódio para obter o composto 23 (300 mg, 97% de rendimento).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3,10-3,20 (m, 4H), 3,40-3,42 (m, 4H), 6,80 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,0 (bs, 1H), 9,40 (bs, 2H).
Procedimento para a síntese do composto 24: AA uma solução em agitação do composto 21 (100 mg, 0,00029 mole, 1 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado EDCI (62 mg, 0,00032 mole, 1,1 eq), HOBt (50 mg, 0,00032 mole, 1,1 eq) e DIPEA (0,16 ml, 0,00088 mole, 3 eq) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos a 0oC e em seguida em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de composto 23 (59 mg, 0,00029 mole, 1 eq) dissolvido em DMF e meio equivalente de DIPEA foi adicionado lentamente à mistura de reação acima a 0°C e deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi monitorada por TLC. Na conclusão, a mistura de reação foi lavada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto
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83/368 bruto foi purificado por cristalização com uma mistura de solvente de acetato de etila/hexano para obter o composto 24 em 24,6% de rendimento (35 mg).
Figure BRPI1011587B1_D0047
Cl 24 !H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,10-3,20 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 3,82 (s, 3H) , 6,80 (t, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 7,20 (t, 3H) , 7,30 (d, 2H) , 7, 62-7, 66 (dd, 1H) , 7,74 (d, 1H), 10,40 (s, 1H); MS pico base em 486,0; HPLC pureza 97,34%.
**Os compostos 25 a 30 foram preparados seguindo um protocolo semelhante ao descrito no Esquema 4.
N- (4-(4-fenilpiperazina-lcarbonil)fenil)benzenosulfonamida (25)
Figure BRPI1011587B1_D0048
Composto 25 foi preparado usando cloreto de benzenosulfonil seguindo um protocolo semelhante ao mostrado no Esquema 4.
íH NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,10-3,20 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 6,80 (t, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 7,10-7,35 (m, 6H) , 7,50-7,70 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 10,60 (s, 1H); MS pico base em 422,0; HPLC pureza 97,92%.
4-Fluro-N-(4-(4-fenilpiperazina-lcarbonil)fenil)benzenosulfonamida (26)
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0,,.0
Figure BRPI1011587B1_D0049
N
Figure BRPI1011587B1_D0050
Composto 26 foi preparado usando cloreto de 4fluorbenzenosulfonil seguindo um procedimento semelhante conforme fornecido no Esquema 4.
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,10-3,20 (bs, 4H) , 3,40-3,80 (bm, 4H) , 6,80 (t, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 7,20 (t, 2H) , 7,32 (d, 2H) , 7,35 (t, 2H) , 7, 80-7,90 (m, 2H) , 10,6 (s, 1H); MS pico base em 440,1; HPLC pureza 96,72%.
3-Cloro-N-(4-(4-fenilpiperazina-lcarbonil)fenil)benzenosulfonamida (27)
Cl
Composto 27 foi preparado usando cloreto de 3clorobenzenosulfonil comercial seguindo um procedimento semelhante procedure conforme fornecido no Esquema 4.
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,10-3,20 (bs, 4H) , 3,40-3,80 (bm, 4H) , 6,80 (t, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 7,18-7,22 (m, 4H) , 7,38 (d, 2H) , 7,60 (t, 1H) , 7,70-7, 80 (m, 3H) , 10,6 (s, 1H) ; MS pico base em 456,2; HPLC pureza 97,25%.
3-Metóxi-N-(4-(4-fenilpiperazina-l- carbonil)fenil)benzenosulfonamida (28)
Composto 28 foi preparado usando cloreto de 3metoxibenzenosulfonil de acordo com o procedimento geral fornecido no Esquema 4.
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85/368 !H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,10-3,20 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6,80 (t, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 7,147,24 (m, 5H) , 7,28 (bs, 1H) , 7,32-7,40 (m, 3H) , 7,50 (t, 1H), 10,6 (s, 1H); MS pico base em 4 52,2; HPLC pureza 93, 60% .
2-Cloro-N-(4-(4-fenilpiperazina-l- carbonil)fenil)benzenosulfonamida (29)
Composto 29 foi preparado usando cloreto de 2clorobenzenosulfonil comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral fornecido no Esquema 4.
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,10-3,20 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 6,80 (t, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 7,16-7,38 (m, 6H) , 7,58 (t, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 8,10 (d, 1H) , 10,90 (s, 1H) ; MS pico base em 456,2; HPLC pureza 99,21%.
N-(4-(4-fenilpiperazina-l-carbonil)fenil)naftaleno-1sulfonamida (30)
Figure BRPI1011587B1_D0051
Composto 30 foi preparado usando cloreto de naftaleno1-sulfonil comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral fornecido no Esquema 4.
3H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,10-3,20 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 6,80 (t, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 7,107,30 (m, 4H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,20-8,30 (m, 2H), 8,76 (d, 1H), 11,0 (s, 1H); MS pico base em 472,3; HPLC
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86/368 pureza 99,14%.
N-(4-(4-fenilpiperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (30a)
Figure BRPI1011587B1_D0052
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3, 00-3,20 (bm, 4H) , 3,30-3,70
(bs, 4H) , 6,80 (t, 1H) , 6, 90 (d, 2H) , 7,10-7,22 ( m, 6H) ,
7,70-7,80 (m, 2H) , 8,30 1 (d, 1H) , 8,44 ( d, 1H) , 8,56 (d, 1H) ,
9, 18 (d, 1H) , 10,42 (s, 1H ) ; MS pico base em 473, 2; HPLC
pureza 98,50%.
Síntese de Análogos de 4-Metóxi fenil
Esquema 5:
Figure BRPI1011587B1_D0053
Figure BRPI1011587B1_D0054
(32)
EDCI HOBt
DlPEA. OMF
b. -t
Figure BRPI1011587B1_D0055
Ccmpesto 33
Figure BRPI1011587B1_D0056
Figure BRPI1011587B1_D0057
Síntese do composto 31:
AA uma solução de 4-bromoanisol (2,0 g, 0,0106 mole, 1 eq) em 1,4-dioxano (30 mL) , gás Ne foi purgado por 30 minutos em temperatura ambiente seguido pela adição de CS2CO3 (7,64 g, 0,023 mole, 2,2 eq), BINAP (598 mg, 0,00096 mole, 0,09 eq) , Pd(OAc)2 (38 mg, 0, 00017 mole, 0,016 eq) e iodeto de tetrabutilamônio (15 mg) . A mistura de reação foi purgada
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87/368 com nitrogênio novamente por outros 15 minutos seguido por adição de N-Boc-piperazina (2,38 g, 0,0128 mole, 1,2 eq). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite e monitorada por TLC. O excesso de solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada mais uma vez com água, seca em sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando malha 60 a 120 de silica gel (15% Acetato de etila/hexano) para obter 1,5 g (48,3% de rendimento) do composto 31.
Síntese do composto 32: Composto 31 foi agitada em temperatura ambiente por 2 h em 60 ml de éter/HCl. O excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com n-hexano e seco para obter 780 mg (99,7% de rendimento) do composto 32.
5-Cloro-2-metóxi-N-(4-(4-(4-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)benzeno-sulfonamida (33)
Figure BRPI1011587B1_D0058
Composto 33 foi preparado para o composto 24 no Esquema !H NMR (500 MHz, DMSO-de) 7H) , 3,80 (s, 3H) , 6,80-6,90 (d, 1H) , 7,30 (d, 2H) , 7,6210,4 (s, 1H); MS pico base em seguindo o protocolo descrito 4 .
3,00 (bs, 4H), 3,40-3,70 (m, (dd, 4H) , 7,14 (d, 2H) , 7,22 7,66 (dd, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 557,1; HPLC pureza 94,14%.
5-Fluor-2-metóxi-N-(4-(4-(4-metoxifenil)piperazina-1 carbonil)fenil)benzeno- sulfonamida (34)
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Figure BRPI1011587B1_D0059
Composto 34 foi preparado
Esquema 4 iniciando de fluorbenzenosulfonil.
!H NMR (500 MHz, DMSO-de)
7H) , 3,82 (s, 3H) , 6,80-6,90 (dd, 1H) , 7,30 (d, 2H) , 7,46seguindo o protocolo geral no cloreto de 2-metóxi-43,00 (bs, 4H), 3,40-3,70 (m, (dd, 4H) , 7,14 (d, 2H) , 7,20
7,49 (m, 1H) , 7,60 (dd, 1H) ,
10,4 (s, 1H); MS pico base em 500,2; HPLC pureza 95,48%.
Síntese de análogos de 4-Cloro pirimidina:
Esquema 6:
Figure BRPI1011587B1_D0060
Figure BRPI1011587B1_D0061
Figure BRPI1011587B1_D0062
IMaHCO». EtOH rcfluxjc i
Figure BRPI1011587B1_D0063
é-er.HCI ri, 2 h
Figure BRPI1011587B1_D0064
Preparação do composto 37: 2,4-dicloropirimidina (801 mg, 0, 0053 mole, 1 eq) , N-Boc-piperazina (1,0 gm, 0, 0053 mole, 1 eq) e bicarbonato de sódio (903 mg, 0,0107 mole, 2 eq) foram dissolvidos em etanol (50 ml) e agitados sob refluxo por 1 h. o progresso da reação foi monitorado por TLC. O excesso de solvente foi removido, dissolvido em água
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89/368 e extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em sílica gel (malha 60 a
120) usando 15% acetato de etila-hexano para obter produto
acoplado do composto 37 (230 mg).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1,5 (s, 9H), 3,5 (m , 4H), 3,80
(m, 4H), 6, 80 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparação do composto 38: Uma solução de composto 37
em 2 0 ml de éter/HCl foi deixada em agitação em temperatura
ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 1 h. O excesso de solvente foi destilado sob pressão reduzida e o material bruto foi lavado com n-pentano e seco para gerar 180 mg do composto 38 em rendimento quantitativo.
Preparação do composto 39: A uma solução em agitação do composto 21 (109 mg, 0,31 mmole, 1,0 eq) em DMF (15 mL), foi adicionado EDCI (67 mg, 0,35 mmole, 1,1 eq), HOBt (53,7 mg, 0,35, 1,1 eq) e DIPEA (2,0 eq) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de composto 38 (75 mg, 0,319 mmole, 1 eq) em 5 ml de DMF e 1,5 eq de DIPEA foi adicionada lentamente à mistura de reação a 0°C e agitada em temperatura ambiente por 12 h. A reação foi monitorado por TLC. Após conclusão, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica gel (malha 60 a 120) usando 2% MeOH-DCM para obter 30 mg do composto 39 em 18% de rendimento.
5-Cloro-N-(4-(4-(4-Cloropirimidin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)-2-metóxi benzenosulfonamida (39)
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Figure BRPI1011587B1_D0065
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,35-3, 60 (bs, 4H) , 3,70-3,78 (bm, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,22 (d, 1H) , 7,36 (d, 2H) , 7,66 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 10,50 (s, 1H); MS pico base em 522,1; HPLC pureza 96,50%.
N-(4-(4-(4-Cloropirimidin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)-4-fluor benzenosulfonamida (40)
Figure BRPI1011587B1_D0066
Cl
Composto 40 foi preparado em parte seguindo os protocolos estabelecidos para o composto 38 acoplando da pirimidina conforme fornecido no Esquema 6 e subsequentemente seguindo os procedimentos gerais conforme descritos no Esquema 4 iniciado a partir de 4-cloreto de fluorbenzenosulfonil.
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,35-3, 60 (bs, 4H) , 3,70-3,78 (bm, 4H), 6,78 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 10,60 (s, 1H); MS pico base em 476,2; HPLC pureza 97,89%.
Síntese de análogos de 2-pirimidina
Esquema 7:
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Figure BRPI1011587B1_D0067
Figure BRPI1011587B1_D0068
C-om posto 42:
Br
Figure BRPI1011587B1_D0069
Preparação do composto 41: AA uma solução de 2bromopirimidina (500 mg, 0,003144 mole, 1 eq) em etanol (50 ml) foi adicionado bicarbonate de sódio (528 mg, 0,0062 mole, 2 eq) seguido por N-Boc-piperazina (585 mg, 0,0031 mole, 1,0 eq). A mistura de reação foi deixada em agitação sob refluxo por lhe monitorada por TLC. Na conclusão, o excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi diluído com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em fosfato de sódio e concentrada. O material bruto foi lavado com hexano e seco para obter 400 mg do composto 41 (48% de rendimento).
Preparação do composto 42: Uma solução de composto 41 (400 mg) em éter/HCl (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 hrs e monitorada por TLC. Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto 42 (300 mg, 98% de rendimento) que foi subsequentemente lavado com hexano e usado sem purificação.
Preparação do composto 43: A uma solução de composto 21 (100 mg, 0,00029 mole, 1 eq) em DMF (15 mL) foi adicionado EDCI (61,5 mg, 0,00032 mole, 1,1), HOBt (49,28 mg, 0,00032 mole, 1,1 eq) e 1,5 equivalentes de DIPEA a 0°C e agitada em
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92/368 temperatura ambiente por 30 minutos. A esta, uma solução do composto 42 em DMF (5 ml) e 2 eq de DIPEA foi adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O material bruto foi purificado em uma coluna de silica gel (malha 230 a 400) com 3% MeOH/DCM para gerar o composto 43 em 31,6% de rendimento (45 mg)
5-Cloro-2-metóxi-N-(4-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)benzeno- sulfonamida (43)
Figure BRPI1011587B1_D0070
Cl 42 !H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,35-3,70 (bm, 4H) , 3,70-3,80 (bm, 4H) , 3,82 (s, 3H) , 6,62 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 7,34 (d, 2H) , 7, 62-7, 66 (dd, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 8,40 (s, 2H) , 10,5 (s, 1H) ; MS pico base em 488,3; HPLC pureza 97,47%.
4-Cloro-N-(4-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)benzenosulfonamida (44)
Figure BRPI1011587B1_D0071
Composto 44 foi preparado a partir de cloreto de 4clorobenzenosulfonil seguindo o protocolo descrito no Esquema 7 e utilizando o procedimento geral descrito no Esquema 4.
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,35-3,70 (bm, 4H) , 3,70-3,80 (bm, 4H) , 6,62 (t, 1H) , 7,18 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,62 (d,
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2H), 7,80 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 10,62 (s, 1H); MS pico base em 458,2; HPLC pureza 98,41%.
N-(4-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (45)
Figure BRPI1011587B1_D0072
Figure BRPI1011587B1_D0073
Composto 45 foi preparado a partir de cloreto de 4clorobenzenosulfonil seguindo o protocolo descrito no Esquema 7 usando o procedimento geral fornecido no Esquema 4 .
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,30-3, 80 (bm, 8H) , 6,62 (t,
1H) , 7,18 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 7, 64-7, 80 (m, 2H) , 8,30 (d,
1H), 8,38 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); MS pico base em 475,2; HPLC pureza 99,52%.
Síntese de análogos de pirazina:
Esquema 8:
Figure BRPI1011587B1_D0074
Figure BRPI1011587B1_D0075
COOEt
Pirüma i, DChl, 12 tl
Figure BRPI1011587B1_D0076
Figure BRPI1011587B1_D0077
HN
Figure BRPI1011587B1_D0078
(47)
EDCI, HCei
ΠΙΡΕΑ., t)MF, h rt
Figure BRPI1011587B1_D0079
Figure BRPI1011587B1_D0080
Figure BRPI1011587B1_D0081
GSEDO3, dmf
1OD’C. 12 h
Figure BRPI1011587B1_D0082
Figure BRPI1011587B1_D0083
Preparação do composto 46: AA uma solução de 2Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 103/432
94/368 cloropirazina (500 mg, 0,0027 mole, 1 eq) em DMF (20 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,7 g, 0,0052 mole, 2 eq) seguido por N-Boc-piperazina (506,8 mg, 0,0027 mole, 1,0 eq). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 12 hrs e monitorada por TLC. Na conclusão, o excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi diluído com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi lavada, purificado em sílica gel (malha 60 a 120) usando
30% acetato de etila-hexano para fornecer 400 mg do composto (44,1% de rendimento).
Preparação do composto 47: Uma solução de composto 46 (250 mg) em éter/HCl (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e monitorada por TLC. Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto 47 (200 mg, 98% de rendimento) que foi lavado com hexano e usado sem outra purificação.
Preparação do composto 48: A uma solução de composto (100 mg, 0, 00029 mole, 1 eq) em DMF (15 mL) foi adicionado
EDCI (61,5 mg, 0,00032 mole, 1,1), HOBt (49,28 mg, 0,00032 mole, 1,1 eq) e 1,5 equivalentes de DIPEA a 0°C e agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. A este, uma solução de composto 47 (58,7 mg, 0,00029 mole, 1 eq) em DMF (5 ml) e 3 eq. de DIPEA foi adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O material bruto foi subsequentemente purificado em sílica gel (malha 60 a 120) com acetato de etila para gerar o composto 48 em 31,6% de
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95/368 rendimento (45 mg).
5-Cloro-2-metóxi-N-(4-(4-(pirazin-2-il)piperazina-1- carbonil)fenil)benzeno- sulfonamida (48) ° O. ,o
Cl 2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,35-3,70 (bm, 8H) , 3,82 (s, 3H) , 7,14 (d, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 7,33 (d, 2H) , 7,62-7,68 (dd, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 8,10 (bs, 1H) , 8,30 (s, 1H), 10,56 (s, 1H); MS pico base em 488,2; HPLC pureza 92,55%.
N-(4-(4-(pirazin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (49)
Figure BRPI1011587B1_D0084
Composto 49 foi preparado a partir de cloreto de quinolina-8-sulfonil conforme descrito no Esquema 8 usando o procedimento geral fornecido no Esquema 4.
2H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,35-3,70 (bm, 8H) , 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,19 (s, 1H), 10,50 (s, 1H); MS pico base em 475,2; HPLC pureza 98,10%.
Síntese de análogos de piridina
Esquema 9:
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96/368
Figure BRPI1011587B1_D0085
Cl
OMe
SOjCI
HjN—COOlife
COOEi
M3H, Cí/F ft
2.5 hrs
Figure BRPI1011587B1_D0086
Cl li Oh
Figure BRPI1011587B1_D0087
H
Cl 51
Preparação do mg, 3,94 mmoles, 2 .COOH
Figure BRPI1011587B1_D0088
composto 50:
A uma suspensão de NaH (94 eq) em DMF (20 mL) foi adicionado metil2-amino-piridina-5-carboxilato (300 e agitada em temperatura ambiente solução de 5-cloro-2-metoxicloreto mg, 1,97 mmoles, 1 eq) por 30 minutos. Uma de benzenosulfonil (570 mg, 2,36 mmoles, 1,2 eq) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente e agitada por 2 hrs adicionais. A reação foi monitorado por TLC que mostrou 50% do material inicial remanescente e a continuação da reação falhou em mostrar uma melhoria. A com acetato em sulfato mistura de de etila.
de sódio e reação foi extinta com água e extraída
A camada orgânica foi separada, seca concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto 50 contendo 50% do éster inicial foi usado sem outra purificação para a etapa seguinte.
Preparação do composto 51: A uma solução de composto 50 (27 0 mg) g, 5 eq, aquecida em THF/H2O foi adicionado hidróxido de lítio (0,160
3,786 mmoles). A mistura de reação resultante foi sob refluxo e agitada por 4 hrs. Na conclusão, a mistura de reação foi diluído com água e extraída com etil.
A camada aquosa foi acidificada com ácido cítrico e extraída com acetato de em sulfato de ácido bruto 51 purificação.
etila. A camada orgânica foi separada e seca sódio e concentrada sob pressão reduzida. O (90 mg, 36% de rendimento) usado sem outra
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97/368
Preparação do composto 52: AA uma solução de composto 51 (90 mg, 0,263 mmoles, 1 eg) em DMF (15 mL) foi adicionado PyBOP (205 mg, 0,395 mmoles, 1,5 eg) a 0°C e agitada por 5 minutos. A este, uma solução de composto 6 (60,2 mg, 0,2635 mmoles, 1 eg) em 5 ml de DMF e 3 eq de DIPEA foi adicionado a 0°C e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Na conclusão, o excesso de solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi diluído com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por silica gel cromatografia em coluna (malha 60 a 120) usando 1 a 2% de MeOH/DCM para gerar o composto 52 em 33% de rendimento (45 mg).
5-Cloro-2-metóxi-N-(5-(4-(2-metoxifenil)piperazina-lcarbonil)piridin-2-il)benzenosulfonamida (52)
Figure BRPI1011587B1_D0089
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3,00 (bs, 4H) , 3,40-3,78 (bm, 4H) , 3,9 (s, 6H) , 6,90 (s, 2H) , 6, 92-7, 00 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7, 60-7, 62 (m, 1H) , 7, 80-7,82 (m, 2H) , 8,18 (s, 1H) , 11,4 (bs, 1H); MS pico base em 517,2; HPLC pureza 97,65%.
N-(5-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)piridin-
2-il)quinolina-8-sulfonamida (53)
Figure BRPI1011587B1_D0090
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,90 (bs, 4H) , 3,40-3,70 (bm,
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4H) , 3,80 (s, 3H) , 6, 80-7,20 (m, 5H) , 7, 60-7, 80 (m, 3H) , 8,10 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,50 (d, 2H) , 9,0 (s, 1H) ; MS pico base em 504,2; HPLC pureza 98,92%.
Síntese de análogos de benzil
Esquema 10
Figure BRPI1011587B1_D0091
I) Μί<)Η.μ<.Ί,
ICT]·,
Figure BRPI1011587B1_D0092
Figure BRPI1011587B1_D0093
Wh72. flíl-SO
STAE- irka^ddfcbaiOhiireto sódio
Esquema 11
Figure BRPI1011587B1_D0094
?7<J-ll-I X-CIH ?ί-ιι-2ΊΧ-<’H?
5Tc=n= I.JÍ = (ΉBJ=n-l.X= C'=t>
Í7f= n= 1X = CH>
5Tn-íi- I. X -C-O
Tabela 2
S. No. R R’ n S. No. R R’ u
¢0 JO MeO 60a H 1 72 O Cl 72a H 1
€1 JU 61a H 1 73 73 a H 1
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62 Br -: 62a H 1 74 N—( 74a H 1
63 xy F'<;: 63a H 1 75 cy 75a H 1
64 fY NC·^^ 64a H 1 76 o* 75a Na” 1
65 ry l[ o 65a H 1 77 ox 75a CHjSOf 1
66 ÍO NC ·^ 66a H 1 78 (X 78a H 1
67 iy 67a H 1 79 Q* 75a H 2
68 1 NC'^^ 68a H 1 80 D>^ 80a H 1
69 ft 69a H 1 81 81a H 1
70 fi Cl 70a H 1 82 --OCH;; 82a H 1
71 71a H 1 83 cy 83a H 1
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Preparação do composto 55:
Figure BRPI1011587B1_D0095
AA uma solução de etil 4-aminobenzoato (16 g, 96,85 mmoles) em uma mistura (1:1) de DCM e piridina, cloreto de sulfonila 54 (27,56 g, 121,07 mmoles) foi adicionado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de Ne. A mistura resultante foi deixada em agitação por 16 h. Na conclusão da reação, a mistura bruta foi diluída com DCM, lavada com água seguido por HC1 IN IN. A camada orgânica resultante foi então seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto 55 em 98% de rendimento (34 g).
Preparação do composto 56:
HO·
A uma solução de sulfonamida 55 (34 g, 95,5 mmoles) em THF e água (1:1) foi adicionado LiOH (20 g, 47,66 mmoles). A mistura resultante foi deixada em agitação a 80°C durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura bruta foi lavado com EtOAc. A camada aquosa foi acidifiçada com ácido cítrico e filtrada. O sólido obtido foi em seguida lavado com Et2O e azeotropado com tolueno sob pressão reduzida para obter o produto ácido 56 (30 g, 95,8% de rendimento).
Procedimento geral para o Composto 57b - 57f (Esquema 11): AA uma solução de N-Boc piperazina em DMF, brometo correspondente, R-Br (R = 20 a 23, vide Tabela 1) foi adicionado seguido por adição de K2CO3. A mistura resultante foi deixada em agitação a 80 °C por 3 dias. Após conclusão
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101/368 da reação, DMF foi removido sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi diluído com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca em NaeSCç e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter os produtos 57b - 57f em bons rendimentos.
Preparação do composto 57g (Esquema 2) : A síntese do composto 57g foi realizada a partir do ácido 2-picolínico (1,0 g, 8,12 mmoles) seguindo um procedimento semelhante ao descrito para a preparação do composto 58 no esquema 10 usando amina N-Boc piperazina para obter o produto 57g em 76,10% de rendimento (1,80 g) .
Preparação do composto 58:
Figure BRPI1011587B1_D0096
AA uma solução de ácido 56 (2,0 g, 6,09 mmoles) em DMF, PyBoP (Benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio hexafluorfosfato) (4,75 g, 9,14 mmol) foi adicionado a 0 °C e deixada agitar por 5 minutos. Este foi seguido por adição de amina 57a (1,13 g, 6,09 mmoles) a 0°C sob atmosfera de N2 e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão de reação, a mistura resultante foi diluído com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca em Na2SO4, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, malha 60 a 120; MeOH-DCM, 2:8) para obter o produto 58 em 66% de rendimento (2,0 g).
Preparação do composto 6:
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Figure BRPI1011587B1_D0097
AA uma solução de MeOH-HCl, amina 5 protegida com Boc (2 gm, 4,03 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 1 h. Após conclusão da reação, solvente foi removido sob pressão reduzida, lavada com água seguido por adição de NaHCOa e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SCg e evaporado sob pressão reduzida para obter o produto 6 (1,5 gm, 94,30% de rendimento).
Preparação do composto 60:
Figure BRPI1011587B1_D0098
A uma solução de amina 59 (0,1 g, 0,25 mmole) e aldeído 60a (0,04 g, 0,27 mmol) em DCM, ácido acético (0,2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura resultante foi deixada em agitação por 30 min. Em seguida STAB (0,26 g, 1,26 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada em agitação a 50 °C por 1 hr. Após conclusão da reação, a mistura bruta foi diluída com DCM, lavada com água, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, malha 60 a 120; MeOH-DCM, 2:8) para obter o produto 60 (0,05 g, 38,40% de rendimento) . 3H NMR (400 MHz, CDCla) δ 2,40 (br d, 4H) , 3,38 (br s, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 6,79 (d, 1H) , 6,84 (s, 2H) , 7,04 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,20-7,28 (m, 2H) , 7,59-7, 64 (m, 2H) , 8,03 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 517 (M+ 1 pico).
Preparação do composto 61:
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103/368
Figure BRPI1011587B1_D0099
Figure BRPI1011587B1_D0100
A síntese do composto 61 foi conduzida usando composto 59 (0,10 g, 0,25 mmole) e seguindo um procedimento semelhante conforme descrito pelo composto 60 usando aldeído 61a para obter o produto 61 em 30,40% de rendimento (0,040 g). 3H NMR (400 MHz, CDCla) δ 2,40 (br d, 4H) , 3,38 (br s, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,18 (d, 3H) , 7,25 (d, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; MS: 521 (M+ 1 pico).
Preparação do composto 62:
Br
A síntese do composto 62 foi conduzida utilizando o composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole) seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60 usando aldeído 62a para obter o produto 62 em 35, 00% de rendimento (0, 040 g) . !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,40 (br d, 4H) , 3,39 (br s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,67 (br s, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 7,15-7,21 (m, 2H), 7,48-7,63 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H) , 8,39 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; MS: 567 (M+ 2 pico).
Preparação do composto 63:
F o
A síntese do composto 63 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60
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104/368 usando aldeído 63a para obter produto 63 em 59,00% de rendimento (0,06 g) a partir do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 3Η NMR (400 MHz, CDCla) δ 2,40 (br d, 4H) , 3,39 (br s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,67 (br s, 2H) , 7,02 (t, 2H) , 7,05 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,49-7,63 (m, 2H), 7,517,66 (m, 5H) , 8,03 (d, 1H) , 8,31 (d, 2H) , 8,39 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 505 (M+ 1 pico).
Preparação do composto 64:
o
A síntese do composto 64 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60 usando aldeído 64a para obter o produto 64 em 48,54% de rendimento (0,05 g) a partir do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 3H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,40 (br s, 4H) , 3,39 (br s, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 3,71 (br s, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59-7,68 (m, 4H), 8,04 (d, 1H) , 8,31 (d, 2H) , 8,39 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H); MS: 512 (M+ 1 pico).
Preparação do composto 65:
A síntese do composto 65 foi conduzida usando o seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60 usando aldeído 65a para obter o produto 65 em 28,00% de rendimento (0,03 g) a partir do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,39 (br d, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 3,29 (br s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,76 (br s, 2H) , 7,06
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 114/432
105/368 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,51-7,68 (m, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 529 (M+ 1 pico).
Preparação do composto 66:
A síntese do composto 66 foi preparada seguindo o procedimento semelhante conforme mencionado para o composto 60 usando aldeído 66a para obter o produto em 38,80% de rendimento (0,04 g) do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 3H NMR (400 MHz, CDCla) δ 2,40 (br s, 4H) , 3,39 (br s, 2H) , 3,53 (s, 2H), 3,71 (br s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,51-7,66 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; MS: 512 (M+ 1 pico).
Preparação do composto 67:
o
A síntese do composto 67 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60 usando aldeído 67a para obter o produto 38% de rendimento (0,04 g) a partir do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 3H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,42 (br d, 4H) , 3,38 (br s, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,18 (D, 2H) , 7,42 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,59-7,68 (m, 4H), 8,03 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; MS: 521 (M+ 1 pico).
Preparação do composto 68:
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 115/432
Figure BRPI1011587B1_D0101
A síntese do composto 68 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante descrito para o composto 60 usando aldeído 68a para obter o produto requerido em 38% de rendimento (0,04 g) a partir do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 2H NMR (400 MHz, CDCla) δ 2,43 (br d, 4H) , 3,41 (br s, 2H) , 3,68 (br s, 4H) , 7,06 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,357,42 (m, 1H) , 7,50-7, 69 (m, 5H) , 8,03 (d, 1H) , 8,31 (d, 2H) ,
8,39 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; MS: 512 (M+ 1 pico).
Preparação do composto 69:
Figure BRPI1011587B1_D0102
A síntese do composto 69 foi preparada seguindo o procedimento semelhante conforme mencionado para o composto 60 usando aldeído 69a para obter o produto requerido em
37,70% de rendimento (0,04 g) a partir do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,39 (br s, 4H) ,
2,52 (s, 3H) , 3,26 (br s, 2H) , 3,61 (br s, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,29-7,39 (m, 3H) , 7,587,63 (m, 2H) , 7,80 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 8,31 (d, 2H) , 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 529 (M+ Ipico).
Preparação do composto 70:
Figure BRPI1011587B1_D0103
A síntese do composto 70 foi conduzida seguindo um
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107/368 procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60 usando aldeído 70a para obter o produto em 28,50% de rendimento (0,03 g) a partir do composto 6 (0,08 gm, 0,20 mmole). 3H NMR (400 MHz, CDCla) δ 2,42 (br d, 4H) , 3,35 (br s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 7,087,26 (m, 4H) , 7,32 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,54-7, 60 (m, 2H) ,
8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 521 (M+ 1 pico).
Preparação do composto 71:
A síntese do composto 71 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60 usando aldeído 71a para obter o produto requerido em 57,00% de rendimento (0,06 g) a partir do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 3H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,39 (br d, 4H) , 3,38 (br s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,63 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 3H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H) , 8,39 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; MS: 522 (M+ pico).
Síntese do composto 72:
o
A síntese do composto 72 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 7a usando aldeído 72a para obter o produto em 38,80% de rendimento (0,04 g) a partir do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 3H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,45 (brs, 4H) , 3,41 (br
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108/368 s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H) , 8,31 (d, 2H) , 8,39 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H); MS: 522 (M+ pico).
Preparação do composto 73:
A síntese do composto 73 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 58 no esquema 10 usando a amina 57b para obter o produto 73 em 73,27% de rendimento (0,08 g) a partir do composto 56 (0,08 g, 0,24 mmole). NMR (400 MHz, CDCla): δ 3,44 (br s, 4H) , 3,62 (s, 2H) , 3,76 (br s, 4H) , 6,84 (d, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,37 (d, 1H) , 7, 60-7, 66 (m, 2H) , 8,04 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,18 (d, 1H);MS: 480 (M+lpico).
Preparação do composto 74:
o
A síntese do composto 74 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para composto 58 no esquema 10 usando a amina 57c para obter o produto 74 em 33,45% de rendimento (0,09 g) a partir do composto 56 (0,18 g, 0,54 mmole). NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 2,45 (s, 3H) , 2,99 (br s, 4H) , 3,55 (br s, 4H) , 6,78 (s, 1H) , 7,14 (dd, 4H), 7,66-7,75 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,50 (d, 1H) , 9,16 (d, 1H) ; MS: 480 (M+l pico).
Preparação do composto 75:
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109/368
Figure BRPI1011587B1_D0104
A síntese do composto 75 foi preparada seguindo o procedimento semelhante conforme mencionado para o composto 58 no esquema 10 usando amina 57d para obter o produto 75 em
43,85% de rendimento (0,10 g) a partir do composto 56 (0,15 g, 0,47 mmole). 3Η NMR (400 MHz, CD13): δ 2,40 (br d, 4H) , 3,38 (br s, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,73 (br s, 2H) , 7,07 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,22-7,38 (m, 8H) , 7,59-7, 63 (m, 2H) ,
8,02 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 9,18 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 487 (M+l pico).
Preparação do composto 76:
Figure BRPI1011587B1_D0105
A síntese do composto 76 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 58 no esquema 10 usando a amina 57e para obter o produto 76 em 26,31% de rendimento (0,06 g) a partir do composto 56 (0,23 g, 0,70 mmole). 3Η NMR (400 MHz, CDCla): δ 3,15 (br s, 4H) ,
3,82 (br s, 4H), 4,21 (s, 2H), 7,12 (dd, 4H), 7,41 (t, 1H),
7,52-7, 67 (m, 3 H) , 7,82 (t, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,31 (d,
1H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (d, 2H), 9,16 (d, 1H); MS: 480 (M+l pico); MS: 488 (M+l pico).
Preparação do composto 77:
Figure BRPI1011587B1_D0106
A síntese do composto 77 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 58 no esquema 10 usando a amina 57f para obter o produto 77 em
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110/368
21,14% de rendimento (0,07 g) a partir do composto 56 (0,17 g, 0,51 mmole). 3Η NMR (400 MHz, CDCla): δ 1,71 (br s, 1H) ,
1,80 (br s, 1H) , 2,53 (br d, 2H) , 2,71 (br d, 2H) , 3,38 (br s, 2H) , 3,57-3, 69 (m, 4H) , 7,02 (t, 2H) , 7,16 (t, 2H) , 7,597,63 (m, 2H) , 8,01 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 9,16 (d, 1H) ; MS: 480 (M+l pico); MS: 501 (M+l pico).
Preparação do composto 78:
A síntese do composto 78 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60 no esquema 10 usando aldeído 24 para obter o produto requerido em 48,61 % de rendimento (0, 035 g) a partir do composto 59 (0, 07 g, 0,16 mmole) . 3H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,04 (d, 2H) , 0,54 (d, 2H) , 0, 80-0, 90 (m 1H) , 2,24 (d, 2H) , 2,48 (br d, 4H) , 3,39 (br s, 2H) , 3,78 (br s, 2H) , 7,12 (dd, 4H) , 7,49-7, 64 (m, 2H) , 8,04 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,16 (d, 1H); MS: 480 (M+l pico); MS: 451 (M+l pico).
Preparação do composto 81:
A síntese do composto 81 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60 no esquema 10 usando aldeído 81a para obter o produto 81 em 43,26 % de rendimento (0,045 g) a partir do composto 6 (0,1 g, 0,23 mmole). 3Η NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0,91 (t, 3H) ,
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111/368
1,25-1,39 (m, 2H), 1,40-1,49 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,42 (br s, 4H) , 3,39 (br s, 2H) , 3,70 (br s, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (br s, 1H), 9,16 (d, 1H); MS: 480 (M+l pico);
MS: 453 (M+l pico).
Preparação do composto 82:
A síntese do composto 82 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 60 no esquema 10 usando aldeído 82a para obter o produto em 48,73% de rendimento (0,06 g) a partir do composto 59 (0,08 g, 0,20 mmole). 2H NMR (400 MHz, CDCla): δ 2,39 (br s, 2H) , 2,56 (br s, 2H) , 3,39 (br s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,75 (br s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 6,85 (d, 1H) , 6,92 (t, 1H) , 7,08 (d, 2H) ,
7,17 (d, 2H) , 7,24-7,31 (m, 2H) , 8,02(d, 1H) , 8,32 (d, 1H) ,
8,38 (d, 1H) , 8,58 (br s, 1H) , 9,17 (d, 1H) ; MS: 480 (M+l pico); MS: 517 (M+l pico).
Preparação do composto 83:
A síntese do composto 83 foi conduzida seguindo um procedimento semelhante conforme descrito para o composto 58 no esquema 10 usando a amina 57g para obter o produto em 22,72% de rendimento (0,05 g) a partir do composto 56 (0,14 gm, 0,43 mmole) . 2H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 3, 62 (br s, 8H) , 7,05 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 7,38 (t, 1H) , 7,59-7, 64 (m, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 7,80 (t, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,38
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112/368 (d, 1H), 8,58 (br s, 1H), 9,17 (d, 1H); MS: 480 (M+1 pico);
MS: 502 (M+1 pico).
Preparação de um sal de sódio 76:
A uma solução de sulfonamida 75 (0,05 g, 0,10 mmole) em Metanol, NaOH (0,04 g, 0,10 mmole) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura resultante foi deixada em agitação por 2 hrs. Após conclusão da reação, o solvente correspondente foi removido sob pressão reduzida. Este foi seguido pela adição de Et2O (5 mL) e sua remoção subsequente. A adição e remoção de Et2O foram conduzidas várias vezes para obter o produto desejado como um sólido em 84,61% de rendimento (0,04 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 3,40 (br s, 2H), 3,59 (br s, 8H), 6,77 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,18-
7,29 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,25-8,32 (m,
2H), 8,98 (d, 1H); MS: 509 (M+1 pico). Preparação de sal mesilato77: A uma solução de sulfonamida 75 (0,05 g, 0,10 mmole) em
DCM, CH3SO3H (0,10 g, 0,10 mmole) foi adicionado em
temperatura ambiente e a mistura resultante foi deixada em
agitação por 2 hrs. Após conclusão da reação, o solvente correspondente foi removido sob pressão reduzida seguido pela adição de Et2O foi adicionado (5 mL) e sua remoção subsequente. A adição e remoção de Et2O foi conduzida várias vezes (3 x 5 mL) para obter o produto desejado em 59,32% de rendimento (0, 035 g). 1H NMR (400 MHz, CDCU): δ 3,02 (br s,
3H), 3,25 (br s, 3H), 4,23 (s, 2H), 7,17 (dd, 4H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,10 (d,
1H); MS: 487 (M+ pico).
Síntese de análogos N4-aril/heteroaril piperazina
Esquema 12
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113/368
Figure BRPI1011587B1_D0107
Dide Ar = Aril Sjtslitufcfo ou Hffieruari
Procedimento Geral para o Composto 86: O nitrogênio foi purgado por uma solução de arilbrometo (84, 2,15 mmoles) em 1,4-dioxano (20 ml) em temperatura ambiente por 30 min. BINAP (0,134 g, 0,215 mmole), acetato de paládio (0,0096 g, 0,043 mmole) e carbonato de césio (1,40 g, 4,3 mmoles) foram adicionados à mistura de reação e o nitrogênio purgando foi continuado por outros 20 min. e finalmente N-Boc piperazina (85, 0,4 g, 2,15 mmoles) foi adicionado e agitada a 100 °C durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após conclusão da reação (monitorado por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, extraído com acetato de etila (3 x 50 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna (60 a 120 silica gel) usando 10 % acetato de etila-hexano para gerar o composto 86 (40 a 60%) .
Procedimento Geral para o Composto 87: Af-Boc-N4Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 123/432
114/368 arilpiperazina (86, 1,075 mmole) foi colocado em um frasco de fundo redondo e foi adicionado HCl metanólico (20 ml, 20 %) que resultou na formação de uma solução homogênea e foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi lavado com acetato de etila repetidamente e em seguida bem seca para obter o composto 87 (90%) como um sólido branco.
Procedimento para preparação de etil 4-(quinolina-8sulfonamido)benzoato 90: A uma solução de etil-4-amino benzoato (88, 5,0 g, 30,16 mmole) em uma mistura 1:1 de DCMpiridina (50:50 ml) foi adicionado quinolina-8-cloreto de sulfonila (89, 8,24 g, 36,19 mmole) sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Na conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com diclorometano (150 ml), lavada com água (3 x 50 ml), solução de HCl 1N (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml). Os extratos orgânicos foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi co-destilado com tolueno para remover o restante de piridina e seco para obter a sulfonamida 90 (11,58 g, 90%) como um sólido esbranquiçado e foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
Dados analíticos para o composto 90: 1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ: 1,20 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,20 (2H, m), 7,60-
7,80 (4H, m), 8,30 (1H, m), 8,40-8,50 (2H, m), 9,10 (1H, m),
10,8 (1H, s); MS: m/z 357,4 (M+1)+.
Procedimento para preparação de ácido 4-(quinolina-8sulfonamido)benzoico 91: Etil 4-(quinolina-8Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 124/432
115/368 sulfonamido)benzoato (90, 10 g, 28,08 mmoles) foi dissolvido em uma mistura de THF-água (100:100 ml) e mantida em temperatura ambiente. À esta solução foi adicionado LiOH (5,89 g, 14,0 mmoles) e a solução resultante foi refluxada durante a noite. A mistura de reação foi em seguida lavado com acetato de etila (3 x 50 ml) e em seguida acidificada com HCl diluído. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo foi co-destilado com tolueno. Este produto foi então seco sob vácuo para gerar o ácido carboxílico 91 (8,28 g,
90%) como um sólido esbranquiçado.
Dados analíticos para o composto 91: 1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ: 7,10 (2H, m), 7, 60-7, 80 (4H, m), 8,25 (1H,m),
8,40-8,60 (2H, m), 9,10 (1H, m), 10,7 (1H, bs), 12,6(1H, bs); MS: m/z 329,3 (M+1)+.
Procedimento Geral para o Composto 92: A uma soluçãoem agitação do ácido carboxílico (91, 0,61 mmole) em DMF a 0°C sob atmosfera de nitrogênio, EDCI (0,129 gm, 0,671 mmole), HOBt (0,91 gm, 0,671 mmole) e DIPEA (0,31 ml, 1,83 mmoles) foram adicionados e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Cloridrato de amina (87, 0,61 mmole) foi então adicionado a 0 °C e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi vertida em HCl
1,0 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturado, seca em NaSO4 e filtrada. O solvente foi removido por evaporação rotatória e o produto foi isolado por cromatografia em sílica gel (60 a 120 sílica gel, 2% MeOH-DCM) ou HPLC preparativo para gerar a amida (92a-as) (40 a 60%) como um sólido esbranquiçado.
Procedimento geral para o Composto (92at, 92au & 92av):
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A uma solução de análogo de N4-aril piperazina (0,39 mmole) em mistura de metanol-DCM (para sal de sódio) ou DCM (para sal mesilato) foi adicionado hidróxido de sódio em metanol (0,39 mmole) ou metanosulfonilcloreto (0,39 mmole). A mistura de reação foi agitada durante a noite e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi em seguida lavado sequencialmente com éter e n-pentano para obter o sal desejado como um sólido branco.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92a):
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ: 10,42 (s, 1H) , 9,15 (bs,
1H), 8,50 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H) , 7,15-7,20 (dd, 4H) , 6, 90-7, 00 (m, 2H) , 6, 82 (d, 2H) ,
3,80 (s, 3H), 3,40-3,78 (bm, 4H), 2,80-3,00 (bs, 4H); HPLC pureza: 97,11%; MS, m/z encontrado 503,2 (M+l)+.
N-(4-(4-fenilpiperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (92b):
íH NMR (500 MHz, DMSO-de) δ: 10,42 (s, 1H) , 9,18 (d,
1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H) , 7,10-7,22 (m, 6H) , 6,90 (d, 2H) , 6,80 (t, 1H) , 3,303,70 (bs, 4H), 3,00-3,20 (bm, 4H); HPLC pureza 98,50%: MS, m/z encontrado 473,2 (M+l) + .
N- (4-(4-(3-etoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92c):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 126/432
117/368
Figure BRPI1011587B1_D0108
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,18 (d, 1Η) , 8,60 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,057,20 (m, 5H) , 6,50 (m, 3H) , 4,00 (q, 2H) , 3,40-3, 90 (bs, 4H), 3,00-3,20 (bm, 4H), 1,40 (t, 3H); HPLC pureza 99,74%: MS, m/z encontrado 517,40 (M+l) + .
N-(4-(4-(4-etoxifenil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92d):
Figure BRPI1011587B1_D0109
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,18 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 6,85 (m, 4H) , 4,00 (q, 2H) , 3,40-3,90 (bm, 4H) , 3,00 (bm, 4H) , 1,4 (t, 3H) ; HPLC pureza 99, 36%: MS, m/z encontrado 517,40 (M+l)+.
Etil 3-(4-(4-(quinolina-8 sulfonamido)benzoil)piperazin-l-il)benzoato (92e):
Figure BRPI1011587B1_D0110
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,20 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) ,
8,40 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 4H) , 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,40 (q, 2H), 3,40-3,90 (bm, 4H) , 3,20 (bm, 4H) , 1,4 (t, 3H) ; HPLC pureza 99, 65%:
MS, m/z encontrado 545,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-fluorfenil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92f):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 127/432
118/368
Figure BRPI1011587B1_D0111
Figure BRPI1011587B1_D0112
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) ,
8,40 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (m, 3H) , 7,10 (d, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 6,55 (m, 2H) , 3,40-3,80 (bm, 4H), 3,15 (bm, 4H); HPLC pureza 99,16%: MS, m/z encontrado 491,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-isopropoxifenil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92g):
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) ,
8,40 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,45 (m, 3H), 3,40-3,80 (bm, 4H), 3,15 (bm, 4H); HPLC pureza 99,45%: MS, m/z encontrado 531,40 (M+l)+.
N- (4-(4-(2,5-difluorfenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92h):
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 6,60 (m, 2H) , 3,45-3,90 (bm, 4H), 3,00 (bm, 4H); HPLC pureza 99,94%: MS, m/z encontrado 509,30 (M+l)+.
N-(4-(4-(3-(metiltio)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92i):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 128/432
119/368
Figure BRPI1011587B1_D0113
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1Η) , 8,60 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (m, 3H) , 7,10 (d, 2H) , 6,80 (m, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 3,45-3,90 (bm, 4H), 3,10 (bm, 4H), 2,45 (s, 3H); HPLC pureza 99,98%:
MS, m/z encontrado 519,30 (M+l) + .
N- (4-(4-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92j):
Figure BRPI1011587B1_D0114
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8, 60 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H ), 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H), 7, 60 (m, 2H) , 7,50
(d, 2H), 7, 20 (m, 2H), 7, 10 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H), 3,45- -3, 90
(bm, 4H), 3,10 (bm, 4H) ; HPLC pureza 99,63%: MS, m/ z
encontrado 541,25 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-(trifluormetóxi)fenil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92k):
Figure BRPI1011587B1_D0115
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (m, 4H) , 6,95-7,15 (m, 4H) , 3,45-3, 90 (bm, 4H) , 3,10 (bm, 4H); HPLC pureza 99,89%: MS, m/z encontrado 557,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(4-(etiltio)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (921):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 129/432
120/368
Figure BRPI1011587B1_D0116
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 3,45-3,90 (bm, 4H) , 3,10 (bm, 4H) , 2,90 (q, 2H) , 1,15 (t, 3H) ; HPLC pureza 98,53%: MS, m/z encontrado 533,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92m):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,40 (s, 1H) , 9,15 (s,
1H), 8,50 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70 (m, 2H),
7,20 (m, 6H) , 6,85 (d, 2H) , 3,20-3,70 (bm, 4H) , 3,05 (bm, 4H) , 2,35 (s, 3H) ; HPLC pureza 91,00%: MS, m/z encontrado 518,50 (M+l) + .
N- (4-(4-(3-(metóxi)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92n):
íH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,45 (s, 1H) , 9,05 (d,
1H), 8,50 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70 (m, 2H),
7, 00 - 7,20 (m, 5H) , 6,50 (d, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 6,35 (d,
1H), 3,65 (s, 3H), 3,20-3,70 (bm, 4H), 3,05 (bm, 4H); LCMS pureza 100,00%: MS, m/z encontrado 503,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-(cloro)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92o):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 130/432
121/368
Figure BRPI1011587B1_D0117
!H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 9, 15 (s, 1H), 8 ,60 (s, 1H) ,
8,35 (d , 1H ), 8,30 (d, 1H) , 8 , 05 (d, 1H) , 7,60 ( (m, 2H) , 7,10
- 7,20 (m, 5H) , 6,85 (m, 2H) , 6, 75 (d, 1H) , 3, 40-3,85 (bm,
4H) , 3,10 (bm, 4H) ; LCMS pureza 97,15%: MS, m/z encontrado 507,30 (M+l) + .
N-(4-(4-(3-(metil)-5-(trifluormetil)fenil)piperazina-
1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92p):
Figure BRPI1011587B1_D0118
iH NMR (400 MHz, CDCla) δ : 9, 15 (d, 1H), 8 ,55 (s, 1H) ,
8,35 (d , 1H ) , 8, 30 (d, 1H), 8, 05 (d, 1H) , 7,60 ( m, 2H), 7,20
- 7, 30 (m, 4H) , 7,15 (s, 1H) , 7,10 (d, 2H), 3, 40-3,85 (bm,
4H) , 2, 85 (bm, 4H), 2,35 (s, 3H) ; I jCMS pureza 99,65%: MS,
m/z encontrado 555,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(3,4-(dicloro)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92q):
Figure BRPI1011587B1_D0119
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,45 (s, 1H) , 9,15 (s,
1H) , 8,50 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,75 (m, 2H) ,
7,4 (d, 1H) , 7, 1 0 - 7,20 (m, 5H) , 6,90 (d, 1H), 3,lo- 3, 65
(bm, 4H) , 3 , 10 (bs, 4H); HPLC pureza gs,48%: MS, m/ z
encontrado 542,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-(trifluormetóxi)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92r):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 131/432
122/368
Figure BRPI1011587B1_D0120
Figure BRPI1011587B1_D0121
Figure BRPI1011587B1_D0122
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,10 (m, 4H) , 6,85 (d, 2H) , 3,40-3, 90 (bm, 4H) ,
3,10 (bs, 4H); HPLC pureza 90,37%: MS, m/z encontrado 557,50 (M+l)+.
N-(4-(4-(4-(Ν,Ν-dietilamino)fenil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92s):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 6,65 (d, 2H) , 3,40-3,90 (bm, 4H) , 3,3 (q, 4H) , 2,80 - 3,10 (bm, 4H) , 1,1 (t, 6H) ;
HPLC pureza 97,59%: MS, m/z encontrado 544,50 (M+l)+.
N- (4-(4-(3,4-(difluor)fenil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92t):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H), 3,40-3,90 (bm, 4H), 3,00 (bs, 4H); HPLC pureza 99,73%: MS, m/z encontrado 509,55 (M+l)+.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 132/432
123/368 £7-(4-(4-(4- (fluor) fenil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92u):
Figure BRPI1011587B1_D0123
íH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 3,40-3,90 (bm, 4H), 3,00 (bs, 4H); HPLC pureza 97,39%: MS, m/z encontrado 491,25 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-(etil)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92v):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,05 - 7,30 (m, 7H) , 7,00 (d, 1H) , 3,40-3, 90 (bm, 4H) , 2,80 (bm, 4H), 2,7 (q, 2H), 1,20 (t, 3H); HPLC pureza 98,85%: MS, m/z encontrado 501,05 (M+l)+.
£7-(4-(4-(4- (cloro) fenil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92w):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (m, 4H) , 7,10 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 3,40-3, 90 (bm, 4H) ,
3,10 (bm, 4H); LCMS pureza 99,88%: MS, m/z encontrado 507,25 (M+l)+.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 133/432
124/368
Figure BRPI1011587B1_D0124
N-(4-(4-(3-(etil)fenil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92x):
Figure BRPI1011587B1_D0125
íH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (m, 3H) , 7,10 (d, 2H) , 6,75 (m, 3H) , 3,40-3, 90 (bm, 4H) ,
3,10 (bm, 4H), 2,6 (q, 2H), 1,2 (t, 3H); LCMS pureza 96,79%: MS, m/z encontrado 501,30 (M+l)+.
N-(4-(4-(3-(trifluormetil)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92y):
3H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, 2H) 3,40-3,90 (bm, 4H), 2,90 (bm, 4H); HPLC pureza 99,65%: MS, m/z encontrado 541,15 (M+l)+.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)fenil)-Nmetilquinolina-8-sulfonamida (92z):
3H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ: 9,05 (s, 1H) , 8,55 (m, 1H) , 8,3 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 7,25 (m, 4H) , 6,95 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 3,30-3, 80 (bm, 4H) , 2,803,00 (bm, 4H) ; HPLC pureza 97, 68%: MS, m/z encontrado 517,3
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 134/432
125/368 (M+l)+.
Etil
2-(4-(4-(N-metilquinolina-8- sulfonamido)benzoil)piperazin-l-il)benzoato (92aa):
Figure BRPI1011587B1_D0126
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,43 (s, 1H) , 9,18 (s,
1H), 8,55 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (m, 6H), 4,22 (q, 2H), 3,303,80 (bm, 4H), 2,80-3,00 (bm, 4H), 1,25 (t, 3H); LCMS pureza 97,43%: MS, m/z encontrado 545, 1 (M+l)+, 567,1 (M+23) .
N-(4-(4-(3-(dimetilamino)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92ab):
Figure BRPI1011587B1_D0127
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,11-9,16 (d, 1H) , 8,54 (bs, 1H) , 8,22-8,55 (d, 2H) , 8,02-8, 06 (d, 1H) , 7,55-7,64 (m, 2H) , 7,02-7,32 (m, 6H) , 6, 20-6, 54 (m, 2H) , 3,20-3, 94 (m, 4H) , 3, 00-3,22 (bs, 4H) , 2,84-2, 94 (s, 6H) ; LCMS pureza
98,33%: MS, m/z encontrado 516,3 (M+l)+, 538,3 (M+23).
N- (4-(4-(3-fluorfenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92ac):
Figure BRPI1011587B1_D0128
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,10-9,15 (d, 1H) , 8, 22-
8,40 (m, 2H) , 7,98-8,11 (d, 1H), 7,52-7,66 (m, 2H) , 7, 02-
7,28 (m, 6H) , 6, 42-6, 64 (m, 3H) , 3,42-3,84 (bd, 4H) , 3, 00-
3,22 (m, 4H); LCMS pureza 93,74%: MS, m/z encontrado 491,3
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 135/432
126/368
N-(4-(4-(5-isopropil-2-metilfenil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92ad):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,18 (d, 1H) , 8,54(bs,
1H), 8,24-8,38 (dd, 2H), 8,00-8,15 (d, 1H), 7,54-7,66(m,
2H) , 7,18-7,26 (m, 2H) , 7,02-7,14 (m, 3H) , 6, 86-6, 94(m,
2H) , 3,42-3, 92 (bd, 4H) , 2,80-2,98 (m, 2H) , 2,22 (s,3H) ,
1,14-1,24 (d, 6H), 0,80-0.,92 (m, 1H); HPLC pureza 98,76%:
N- (4-(4-(4-(trifluormetóxi)fenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92ae):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,18 (d, 1H) , 8,58 (bs,
1H) , 8,23-8,38 (dd, 2H) , 8,00-8,15 (d, 1H) , 7,52-7, 68 (m,
2H) , 7,14-7,24 (m, 6H) , 6, 80-6, 89 (d, 2H) , 3,42-3, 92 (bd, 4H) , 3,00-3,18 (bs, 4H) ; HPLC pureza 98,77%:
N- (4-(4-(4-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92af):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,41 (s, 1H) , 9,17 (s,
1H), 8,21-8,45 (ddd, 3H), 7,63-7,78 (m, 2H), 7,12-7,24 (m,
4H) , 6, 78-6, 94 (d, 4H) , 3,82 (s, 3H) , 3,22-3,54 (m, 4H) , 2,84-3,08 (m, 4H); LCMS pureza = 93,70%: MS, m/z encontrado 503, 1 (M+l) + .
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 136/432
127/368
5-(4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1il)piridin-3-il propionato (92ag):
íH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 10,42 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) ,
8,40-8,54 (dt, 2H) , 8,24-8,28 (d, 1H) , 7, 60-7,72 (m, 3H) , 7,05-7,22 (m, 4H) , 4,21-4,38 (q, 2H) , 3,3 - 3,8 (m, 8H) , 1,25 (t, 3H); LCMS pureza: 98,85%; MS, m/z encontrado 546,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(tiazol-2-il)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92ah):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,15 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,7 (d, 1H), 3,3 - 3,8 (m, 8H); HPLC pureza: 99,79%; MS, m/z encontrado 480,2 (M+l)+.
N-(4-(4-(2-metiltiazol-5-il)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92ai):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 10,42 (s, 1H) , 9,15 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,20 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 6,8 (s, 1H) , 3,5 (bm, 4H) , 2,95 (bm, 4H) , 2,4 (s, 3H) ; HPLC pureza: 95, 78%; MS, m/z encontrado 4 94,3 (M+l) + .
N- (4-(4-(pirazin-2-il)piperazina-1Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 137/432
128/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92aj):
Figure BRPI1011587B1_D0129
íH NMR (500 MHz, DMSO-de) δ: 10,42 (s, 1H) , 9,15 (s,
1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,3 (m, 2H) , 8,1 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 3,3 -3,7 (m, 8H); HPLC pureza: 98,10%; MS, m/z encontrado 475,2 (M+l)+.
N-(4-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92ak):
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ: 10,42 (s, 1H) , 9,15 (s,
1H), 8,52 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 7,75 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,80 (t, 1H) , 3,3 -3,8 (m, 8H); HPLC pureza: 99,52%; MS, m/z encontrado 475,2 (M+l)+.
N-(4-(4-(2-metoxipiridin-3-il)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92al):
!H NMR (500 MHz, DMSO-de) 2,80-3, 00 (4H, m) , 3,40-3,85 (4H, m) , 3,85 (3H, s), 6,91 (1H, m) , 7,11-7,20 (5H, m) , 7,707,75 (3H, m) , 8,27-8,29 (1H, m) , 8,41-8,53 (2H, m) , 9,12 (lH,m), 10,44 (1H, s). MS 504,1 (M+l)+.
N-(4-(4-(4-metoxipiridin-3-il)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92am):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 138/432
129/368
Figure BRPI1011587B1_D0130
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,18 (d, 1H) , 8,60 (bs, 1H) , 8,25-8,40 (m, 3H) , 8,05 (d, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 4,10 (s, 3H) , 3,40 - 3,80 (bm, 4H) , 3,10 (bm, 4H) ; HPLC pureza: 97,14%; LCMS, m/z encontrado 504,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(5-(etoxicarbonil)piridin-3-il)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92an):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,45 (s, 1H) , 9,15 (d,
1H) , 8,55 (m, 3H) , 8,45 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,70 (m,
2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 4,30 (q, 2H) ,
3,4 - 3,8 (bm, 4H), 3,1 (bm, 4H), 1,3 (t, 3H); LCMS pureza: 98,85%; MS, m/z encontrado 546,35 (M+l)+.
N-(4-(4-(5-(metoxicarbonil)-6-metóxi)piridin-3il)piperazina-l-carbonil)fenil) quinolina-8- sulfonamida (92ao):
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,18 (d, 1H) , 8,60 (bs,1H) ,
8,35 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,95 (d,1H) ,
7,80 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) ,4,00 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 3,4 - 3,8 (bm, 4H) , 3,1 (bm, 4H) ; HPLC pureza: 94,72%; MS, m/z encontrado 562,18 (M+l)+.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 139/432
130/368
N- (4- (4-(piridin-4-il)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92ap):
Figure BRPI1011587B1_D0131
O !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,2 (s, 1H) , 8,22-8,40 (m,
4H) , 8, 00-8, 04 (m, 1H) , 7,54-7, 62 (m, 2H) , 7,05-7,22 (dd, 4H), 6,60-6,68 (d, 1H), 3,2-3,8 (m, 8H); LCMS pureza: 97,37%; LCMS, m/z encontrado 474,05 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-metoxipiridin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92aq):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 10,22 (s, 1H) , 9,14 (d, 1H) ,
8,22-8,50 (ddd, 3H) , 7, 62-7,78 (m, 3H) , 7,11-7,22 (m, 5H) ,
6,82-6,86 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H); LCMS pureza: 97,96%; LCMS, m/z encontrado 504,3 (M+l) + .
N-(4-(4-(2-metoxipiridin-3-il)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92ar):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 10,21 (s, 1H) , 9,12-9,13 (d,
1H), 8,27-8,53 (ddd, 3H), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,13-7,20 (m,
5H) , 6, 87-6, 90 (dd, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,29-3,50 (m, 4H) , 2,92 (bm, 4H) ; LCMS pureza 97,11%; LCMS, m/z encontrado 504,3 (M+l) + .
N- (4-(4-(isoquinolin-4-i1)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (92as):
hl
Figure BRPI1011587B1_D0132
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág>í40/432
131/368 4H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,18 (d, 1H) , 9,01 (s, 1H) ,
8,52-8,58 (s, 1H), 8,25-8,41 (dd, 2H), 7,98-8,18 (m, 4H),
7,54-7,78 (m, 4H) , 7,22-7,28 (d, 2H) , 7,02-7,16 (d, 2H) , 3,82-3,98 (m, 4H), 2,94-3,22 (bs, 4H); HPLC pureza 94,23%; MS m/z encontrado 524,25 (M+l) + .
(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1carbonil)fenil)(quinolin-8-ilsulfonil) amida de sódio (92at):
4H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,00 (s, 1H) , 8,40 (m, 2H) ,
8,00 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 6, 90 - 7, 00 (m, 4H) , 6,80 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (bs, 4H), 2,90 (bs, 4H); LCMS pureza: 95,17%; MS, m/z encontrado 503,25 (M-Na+1) + .
(4-(4-(pirazin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)(quinolin-8-ilsulfonil)amida de sódio (92au):
4H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,05 (s, 1H) , 8,40 (m, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 8,10 (m, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,05 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,50 (bs, 8H); LCMS pureza: 98,60%; MS, m/z encontrado 475, 15 (M-Na+1) + .
N- (4-(4-(pirazin-2-il)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida metano-sulfonato
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 141/432
132/368 (92av):
Figure BRPI1011587B1_D0133
Figure BRPI1011587B1_D0134
iH NMR (4 00 MHz, DMSO- -d6) δ: 10,45 (s, 1H) , 9, 05 (d,
1H) , 8,52 (d, 1H), 8,40 (d, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 8, 10 (s, 1H) ,
7, 85 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7, 10 (d, 2H) , 3,50
(bm, 8H) , 2,4 (s, 3H) ; LCMS pureza: 98, 41%; MS, m/ z
encontrado 4 7 5, 15 (M-MsSOsH+l) +.
Síntese de análogos de N4-aril/heteroaril piperazina com anel central fenil substituído.
Esquema 13
Al & ai
Figure BRPI1011587B1_D0135
CsjCOj, 1 íJ-dkraano 1DÍ 't.dLramt i nahe «I-Ίϊϊΐ
Figure BRPI1011587B1_D0136
klfiDH.MCI
RT. 111.-90¾ ¢4
Figure BRPI1011587B1_D0137
HHCI
Figure BRPI1011587B1_D0138
Figure BRPI1011587B1_D0139
SE «9 w
Figure BRPI1011587B1_D0140
EnCI.HCI.HOar
LHPÉA,CAr Q%-rt IZh, <1 60*:
Figure BRPI1011587B1_D0141
cnte.Ai - AriiSutsiiiuíto ± Heieraa-ii R=Ms. ÜH. ΟΜξ Cl. F
Procedimento geral para o Composto 94: O nitrogênio foi purgado por uma solução em agitação de arilbrometo (93, 2,15 mmole) em 1,4-dioxano (20 ml) em temperatura ambiente por 30 min. BINAP (0,134 g, 0,215 mmole), acetato de paládio (0,0096 g, 0,043 mmole) e carbonato de césio (1,40 g, 4,3 mmoles) foram adicionados à mistura de reação e o nitrogênio purgando foi continuado por outros 20 min. e finalmente N-Boc piperazina (85, 0,4 g, 2,15 mmoles) foi adicionado e agitada a 100 °C durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 142/432
133/368 foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna (60 a 120 sílica gel) usando 10 % acetato de etila-hexano para gerar o composto (94) (40 a
60%).
Procedimento geral para o Composto (95): N1-Boc-N4arilpiperazina (94, 1,075 mmole) foi colocado em um frasco de fundo redondo e adicionado HCl metanólico (20 ml, 20 %) que resultou na formação de uma solução homogênea e foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi lavado com acetato de etila repetidamente e em seguida bem seco para obter sal cloridrato (95) (90%) como um sólido branco.
Procedimento geral para o Composto 97: A uma solução de amina (96, 30,16 mmole) em uma mistura de 1:1 DCM-piridina (50:50 ml) foi adicionado cloreto de quinolina-8-sulfonila (89, 8,24 g, 36,19 mmoles) sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Na conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com diclorometano (150 ml), lavada com água (3 x 50 ml), solução de HCl 1N (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml. Os extratos orgânicos foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi co-destilado com tolueno para remover o restante de piridina e seco para gerar a sulfonamida (97) (70 a 90%) como um sólido esbranquiçado e foi usada como tal
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 143/432
134/368 para a etapa seguinte sem outra purificação.
Procedimento Geral para os Compostos 98a-l: A uma solução em agitação do ácido carboxilico (97, 0,61 mmole) em DMF a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio, EDCI (0,129 gm, 0,671 mmole), HOBt (0,91 gm, 0,671 mmole) e DIPEA (0,31 ml, 1,83 mmoles) foram adicionados e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Cloridrato de amina (95, 0,61 mmole) foi então adicionado a 0 °C e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi vertida em HC1 1,0 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCOa, seca em NaSCg e filtrada. O solvente foi removido por evaporação rotatória e o produto foi isolado por cromatografia em silica gel (60 a 120 silica gel, 2% MeOH-DCM) ou HPLC preparativa para gerar a amida (98a-l) (40-60%) como um sólido esbranquiçado.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (98a):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,30 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,72(m,
2H) , 6,95 (m, 5H) , 6,80 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 3,80(s,
3H) , 3,65 (bs, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 3,10 (bs, 2H) , 2,95(bs,
2H), 2,80 (bs, 2H); HPLC pureza 99,73%; MS, m/z encontrado
533,30 (M+l) + .
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)-3clorofenil)quinolina-8-sulfonamida (98b):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 144/432
135/368
Figure BRPI1011587B1_D0142
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,60 (s, 1H) , 9,10 (d,
1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,75 (m,
2H) , 7,20 (m, 3H) , 6,95 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 3,70 (bs,
2H), 3,10 (bs, 2H), 2,95 (bs, 2H), 2,80 (bs, 2H); HPLC pureza 94,42%; MS, m/z encontrado 537,25 (M+l) + .
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)-2clorofenil)quinolina-8-sulfonamida (98c):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,50 (bs, 1H) , 9,10 (d,
1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,35 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H) , 7,50 (d,
1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 6,95 (m, 3H) , 6,85 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,30 - 3,75 (bm, 4H) , 2,95 (bm, 4H) ; LCMS pureza 97,99%; MS, m/z encontrado 537,20 (M+l)+.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (98d):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,40 (s, 1H) , 9,14 (d, 1H) ,
8,56 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,70 (m, 2H) ,
7,15 (s, 1H) , 6,90 - 7,10 (m, 4H) , 6,83 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H), 3,30 - 3,75 (bm, 4H), 2,95 (bm, 4H), 2,05 (s, 3H); HPLC pureza 99,11%; MS, m/z encontrado 517,14 (M+l) + .
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)-2hidroxifenil)quinolina-8-sulfonamida (98e):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 145/432
136/368
Figure BRPI1011587B1_D0143
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,2 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) ,
9,15 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70 (m, 2H) , 6, 80 - 6, 98 (m, 5H) , 6,70 (s, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,30 - 3, 60 (bm, 4H) , 2,85 (bm, 4H) ; HPLC pureza 95,25%; MS, m/z encontrado 519,14 (M+l)+.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (98f):
Figure BRPI1011587B1_D0144
!H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 9, 15 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) ,
8,30 (d, 1H) , 8, 05 (d, 1H), 7,80 i (t, 1H) , 7, 60 (m, 2H) , 7, 13
- 7, 25 (m, 3H) , 7, 10 (d, 1H) , 6, 95 (m, 3H) , 3, 90 (s, 3H) ,
3, 65 -4,05 (bm, 4H) , 3,30 (bm, 4H) ; LCMS pureza 99 , 50% ; MS,
m/z encontrado 521,10 (M+l)+.
N-(4-(4-(2-metoxipiridin-3-il)piperazina-l-carbonil)-
2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (98g):
Figure BRPI1011587B1_D0145
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,16 (s, 1H) , 8,40-8,51 (d,
1H), 8,20-8,38 (m, 2H), 8,02-8,11 (d, 1H) , 7,82-8,88 (d,
1H), 7,56-7,66 (m, 2H) , 7,34-7,38 (m, 2H) , 7,02-7,18 (d,
2H) , 6,84-6,88 (d, 1H) , 4,02 (s, 3H), 3,78-3 ,96 (bs, 2H) ,
3,58-3, 62 (bs, 2H) , 2,84-3,12 (bs, 4H), 2,22 (s, 3H); HPLC
pureza 90,41%; MS, m/z encontrado 518,20 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-metoxipiridin-2-il)piperazina-l-carbonil)-
Figure BRPI1011587B1_D0146
Petição 870200009255, de 20/01/202 ),
137/368
2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (98h):
4H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,16 (d, 1H) , 8,40-8,51 (d, 1H) , 8,23-8,31 (d, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,02-8,11 (d,1H) ,
7,82-8, 84 (m, 1H) , 7,52-7, 64 (m, 2H) , 7,28-7,32 (m,1H) ,
7,11-7,18 (s, 1H) , 6, 98-7,02 (t, 1H) , 6, 82-6, 88 (m,1H) ,
3,88 (s, 3H), 3,78-3,84 (bs, 2H), 3,26-3,64 (bs, 6H),2,24 (s, 3H) ; LCMS pureza 96, 68%, LCMS, m/z encontrado 518,2 (M+l)+.
N- (2-fluor-4-(4-(3-metoxipiridin-2-il)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (98i):
4H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,18 (d, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,38-8,42 (d, 1H) , 8,20-8,28 (m, 2H) , 8,02-8,13 (d,2H) ,
7,72-7,80 (t, 1H), 7,56-7,62 (m, 2H), 6,84-2,12 (dd,2H),
6, 70-6, 78 (d, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,48-3, 82 (bs, 4H) ,3,003,18 (bs, 4H); LCMS pureza 96,76%, LCMS, m/z encontrado522,2 (M+l)+.
N- (4-(4-(piridin-4-il)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (98j):
!H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 9,10 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) ,
8,30 (m, 4H) , 8,15 (d, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) ,
7,15 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,65 (d, 2H) , 3,45 - 3, 90 (bm,
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138/368
4H), 3,30 (bm, 4H), 2,22 (s, 3H); LCMS pureza 100,00%; MS, m/z encontrado 488,30 (M+l) + .
N-(4-(4-(2-metoxipiridin-3-il)piperazina-l-carbonil)2-fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (98k):
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 9,10 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) ,
8,30 (m, 3H) , 8,05 (d, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,60 (m, 2H) ,
7,05 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 3,45 - 3, 90 (bm, 4H), 3,30 (bm, 4H) ; LCMS pureza 99,81%; MS, m/z encontrado 4 92,3 0 (M+l) + .
N-(4-(4-(2-metoxipiridin-3-il)piperazina-l-carbonil)2-fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (981):
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,18 (d, 1H) , 8,90 (bs,1H) ,
8,40 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,85 (m,1H) ,
7,75 (m, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H) ,6,80 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,45 - 3, 90 (bm, 4H) , 3,00 (bm,4H) ;
HPLC pureza 96,60%; MS, m/z encontrado 522,25 (M+l)+.
Síntese de análogos de N4-aril/heteroaril homopiperazina.
Esquema 14
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139/368
Figure BRPI1011587B1_D0147
Figure BRPI1011587B1_D0148
MaÔI-LI-Cl
RJ, 1 l>,SM
Figure BRPI1011587B1_D0149
1D1
C&jCGj. 1,< dkXXdDO j 'ROt <fj r-inle ·ϊ πογΓε
4Ü-6CH- 1D0
Figure BRPI1011587B1_D0150
1D2 B9 103 1(U
Figure BRPI1011587B1_D0151
1D1
Figure BRPI1011587B1_D0152
EDCI.HGI.l-lOBT
ΠΡΕΛ DIP QnC-r. Uh.
JO ¢0¾
Figure BRPI1011587B1_D0153
OMe Ár = ί,πΐ Substruífc e Meceoari R- H.CL. F.Me OMe
Procedimento geral para o Composto (100): O nitrogênio foi purgado para uma solução em agitação de arilbrometo (84,
2,15 mmoles) em 1,4-dioxano (20 ml) em temperatura ambiente por 30 min. BINAP (0,134 g, 0,215 mmole), acetato de paládio (0,0096 g, 0,043 mmole) e carbonato de césio (1,40 g, 4,3 mmoles) foram adicionados à mistura de reação e o nitrogênio purgando foi continuado por outros 20 min e finalmente N-Boc homopiperazina (99, 0,428 g, 2,15 mmoles) foi adicionado e agitado a 100 °C durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, extraído com acetato de etila (3 x 50 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna (60 a 120 silica gel) usando 10 % acetato de etila-hexano para gerar o composto (100) (40 a 50%) .
Procedimento geral para o Composto (101) : ΛΡ-Boc-N4arilhomopiperazina (100, 1,070 mmole) foi colocado em um frasco de fundo redondo e foi adicionado HC1 metanólico (20 ml, 20 %) que resultou na formação de uma solução homogênea foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Após conclusão
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140/368 da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi lavado com acetato de etila repetidamente e em seguida bem seco para obter o composto (101) (90%) como um sólido branco.
Procedimento geral para o Composto 103: A uma solução de amina (102, 30, 16 mmoles) em uma mistura 1:1 de DCMpiridina (50:50 ml) foi adicionado quinolina-8-cloreto de sulfonila (89, 8,24 g, 36,19 mmoles) sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Na conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com diclorometano (150 ml), lavada com água (3 x 50 ml), solução de HCl 1N (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml. Os extratos orgânicos foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi co-destilado com tolueno para remover o restante de piridina e seco para gerar a sulfonamida (103) (70 a 90%) como um sólido esbranquiçado e foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
Procedimento para preparação de ácido 4-(quinolina-8sulfonamido)benzoico (104): Éster (103, 5 g, 14,04 mmole) foi dissolvido em uma mistura de THF-água (100:100 ml) e mantida em temperatura ambiente. À esta solução foi adicionado LiOH (3,0 g, 7,0 mmoles) e a solução resultante foi refluxada durante a noite. A mistura de reação foi em seguida lavado com acetato de etila (3 x 50 ml) e em seguida acidificada com HCl diluído. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo foi co-destilado com tolueno. Este produto foi seco sob vácuo para gerar o ácido carboxílico (104) (80 a 90%) como um sólido esbranquiçado.
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141/368
Procedimento geral para o Composto 105a-g: A uma solução em agitação do ácido carboxilico (104, 0,61 mmole) em DMF a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio, EDCI (0,129 gm, 0,671 mmole), HOBt (0,91 gm, 0,671 mmole) e DIPEA (0,31 ml, 1,83 mmoles) foram adicionados e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Cloridrato de amina (101, 0,61 mmole) foi então adicionado a 0 °C e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi vertida em HC1 1,0 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCOa, seca em NaSCg e filtrada. O solvente foi removido por evaporação rotatória e o produto foi isolado por cromatografia em silica gel (60 a 120 silica gel, 2% MeOH-DCM) ou HPLC preparativo para gerar a amida (105a-g) (40 -60%) como um sólido esbranquiçado.
N- (4-(4-fenil-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (105a):
Figure BRPI1011587B1_D0154
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,20 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 6, 85 - 7,20 (m, 5H) , 6, 40 - 6, 75 (m, 4H) , 3,10 - 3,70 (m, 8H), 1,82 (bm, 2H); HPLC pureza: 95,19%; MS, m/z encontrado 4 8 7,30 (M+l) + .
N-(6-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-lcarbonil)piridin-3-il)quinolina-8-sulfonamida (105b):
Figure BRPI1011587B1_D0155
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142/368 !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,15-9,19 (m, 1H) ,8,328,42 (m, 2H), 8,20-8,26 (d, 1H), 8,10-8,16 (m, 1H),7,587,74 (m, 5H) , 7,20-7,28 (m, 1H) , 6,92-7-18 (m, 2H) ,4,154,20 (m, 4H), 3,81-3,88 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,42-2,58 (m,
2H); LCMS pureza 99,92%; MS, m/z encontrado 518,5 (M+l)+.
N- (2-cloro-4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (105c):
NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,15 (d, 1H) , 8080-8,92 (m,
1H) , 8,40-8,52 (m, 1H) , 8,20-8,26 (d, 1H) , 8,02-8, 06 (d,
1H) , 7, 68-7,82 (dd, 1H) , 7,54-7, 62 (m, 2H) , 6, 84-7,05 (m,
5H) , 6, 66-6, 68 (d, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,74-3,78 (m, 2H) ,
3,41-3,54 (m, 2H), 3,21-3,36 (m, 3H), 3,16-3,19 (bs, 3H), 2,00-2,11 (bs, 1H), 1,82-1,98 (bs, 1H); LCMS pureza 97,10%; LCMS, m/z encontrado 551,4 (M+l)+.
N- (3-cloro-4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (105d):
NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,15 (s, 1H) , 8,32-8,44 (m, 3H) , 8,05-8,10 (m, 1H) , 7, 60-7,72 (m, 2H) , 7,22-7,32 (m, 2H) , 7,12(s, 1H) , 6, 88-7,05 (m, 3H) , 6, 80-6, 84 (m, 1H) , 3,743,91(m, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 3,14-3,42 (m, 6H) , 1,82-1, 86 (m, 2H); LCMS pureza 99,47%; MS, m/z encontrado 551,4 (M+l)+.
N- (2-fluor-4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (105e):
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143/368
Figure BRPI1011587B1_D0156
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,15 (s, 1H) , 8,32-8,44 (d, 2H) , 8,02-8, 07 (t, 1H) , 7,70-7, 84 (m, 1H) , 7,51-7,62 (m, 3H) , 7,37-7-40(m, 2H) , 6,82-7,10 (m, 4H) , 3,91-4,15(m, 2H) , 3,78-3, 88 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3, 62-3,70 (m, 2H) , 3,523,58 (m, 2H), 2,35-42 (m, 2H); LCMS pureza 99,01%; MS, m/z encontrado 535,5 (M+l)+.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (105f):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,25 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) ,
8,54-8,58 (d, 1H) , 8,22-8,30 (dd, 2H) , 7, 68-7,76 (m, 2H) , 6,78-7,18 (m, 7H), 3,81 (s, 3H), 3,20-3,64 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 1,82 (bm, 2H); LCMS pureza: 99,67%; MS, m/z encontrado 531,4 (M+l)+.
N-(2-metóxi-4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (105g):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,17 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,34-8,58 (dd, 2H) , 8,02-8,10(d, 1H) , 7,56-7, 64 (t, 2H) ,
6, 82-6, 94 (m, 4H) , 6, 66-6, 68 (m, 1H) , 6, 24-6, 38 (m, 1H) ,
3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 2H), 3,24-3,40 (m, 4H), 3,04-3,22 (m, 2H), 1,82 (bm, 2H); LCMS pureza: 94,21%; MS, m/z encontrado 547,3 (M+l)+.
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144/368
Síntese de análogos de N4-aril/heteroaril piperazina/homopiperazina de sulfonamida reversa.
Esquema 15
Figure BRPI1011587B1_D0157
ÜVXÃi, i^-cnxino lÍJj^.dLir.ín-e 3 nflte
Figure BRPI1011587B1_D0158
Figure BRPI1011587B1_D0159
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HT. 1 11.91]¾
Figure BRPI1011587B1_D0160
Figure BRPI1011587B1_D0161
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Figure BRPI1011587B1_D0162
11ΓΙ 111
Figure BRPI1011587B1_D0163
Procedimento geral para o Composto (108): 0 nitrogênio foi purgado em uma solução em agitação de arilbrometo (106, 0,4 g, 2,15 mmoles) em 1,4-dioxano (20 ml) em temperatura ambiente por 30 min. BINAP (0,134 g, 0,215 mmole), acetato de paládio (0,0096 g, 0,043 mmole) e carbonato de césio (1,40 g, 4,3 mmoles) foram adicionados à mistura de reação e o nitrogênio purgando foi continuado por outros 20 min. e finalmente amina N-Boc (107, 2,15 mmoles) foi adicionado e agitada a 100 °C durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, extraído com acetato de etila (3 x 50 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna (60 a 120 silica gel) usando 10 % acetato de etila-hexano para gerar o composto (108) (40 a 60%) .
Procedimento geral para o Composto (109): Composto 108 (1,075 mmoles) foi colocado em um frasco de fundo redondo e
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145/368 foi adicionado HCl metanólico (20 ml, 20 %) que resultou na formação de uma solução homogênea foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi lavado com acetato de etila repetidamente e em seguida bem seco para obter o composto (109) (90%) como um sólido branco.
Procedimento geral para o Composto 112: A uma solução de ácido (4-clorosulfonil)benzoico (110, 1,6 g, 7,27 mmoles) em uma mistura 1:1 de DCM-piridina (50:50 ml) foi adicionado 8-aminoquinolina (111, 1,15 g, 8,0 mmole) sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Na conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com diclorometano (150 ml), lavada com água (3 x 50 ml), solução de HCl 1N (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml). Os extratos orgânicos foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. Produto bruto foi co-destilado com tolueno para remover o restante de piridina e seco para gerar a sulfonamida (112) (1,9 g, 80%) como um sólido esbranquiçado e foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
Procedimento geral para o Composto 113/114: A uma solução em agitação do ácido carboxílico (112, 0,61 mmole) em DMF a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio, EDCI (0,129 gm, 0,671 mmole), HOBt (0,91 gm, 0,671 mmole) e DIPEA (0,31 ml, 1,83 mmoles) foram adicionados e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Cloridrato de amina (109, 0,61 mmole) foi então adicionado a 0 °C e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão da
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146/368 reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi vertida em HC1 1,0 M e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCOa, seca em NaSCç e filtrada. O solvente foi removido por evaporação rotatória e o produto foi isolado por cromatografia em silica gel (60 a 120 silica gel, 2% MeOH-DCM) ou HPLC preparativo para gerar a amida (113/114) (50 a 60%) como um sólido esbranquiçado.
4-(4-(2-metoxifenil)piperazina-l-carbonil)-N(quinolin-8-il)benzenosulfonamida (113):
NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,18(s, 1H) , 8,92 (s, 1H) ,
8,54-8,56 (d, 1H) , 7,89-7,93 (d, 2H) , 7, 66-7,94 (m, 2H) ,
7,44-7,57 (m, 4H) , 6, 94-6, 98 (m, 2H) , 6, 83-6, 86 (m, 2H) ,
3,78 (s, 3H), 3,61-3,69 (m, 2H), 3,20-3,54 (m, 2H), 2,912,94 (bs, 2H), 1,82-1,86 (bs, 2H); HPLC pureza 99,01%; MS, m/z encontrado 503,3 (M+l)+.
4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-l-carbonil)-N(quinolin-8-il)benzenosulfonamida (114):
3H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,25 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H), 7,80-7,99 (m, 3H), 7,38-7,59(m, 4H), 7,15-7,27 (m, 2H) , 6, 80-7, 00 (m, 3H) , 3,74-3,91(m, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 3,14-3,42 (m, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H); LCMS pureza 99,97%; MS, m/z encontrado 517,3 (M+l)+.
Síntese de Compostos Baseados em Piperazina com Anéis Fenil Substituídos
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147/368
Esquema 16
Figure BRPI1011587B1_D0164
Pirdna
RT.IMr
Figure BRPI1011587B1_D0165
LiOH.
THF-Η,β rcfluxo12 hr
Figure BRPI1011587B1_D0166
Í9 BS 3 D 31
Figure BRPI1011587B1_D0167
EDCl. HDB1, □ PEA, DMF
FtT, 15
MtQHÍHGI
Figure BRPI1011587B1_D0168
s
Figure BRPI1011587B1_D0169
EDCl, HOBt,
C4PEA. DMF
Figure BRPI1011587B1_D0170
Etil 4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoato (90): A uma solução em agitação do etil 4-aminobenzoato (5 gm, 30,3 mmoles) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado piridina (50 ml) a 0 °C e agitada por 10 min. Cloreto de quinolina-8sulfonila 89 (8,94 g, 39,4 mmoles) foi então adicionado à mistura de reação na mesma temperatura. A mistura resultante foi agitada por 16 hr em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Os traços de piridina foram removidos por co-destilação com tolueno. Dietiléter foi adicionado ao resíduo resultante, e o produto sólido foi filtrado e seco a ar. O produto bruto resultante (8,0 g, 74 %) foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Ácido 4-(Quinolina-8-sulfonamido)benzoico (91): A uma solução em agitação do etil 4-(quinolina-8sulfonamido)benzoato 90 (8 g, 22,4 mmoles) em THF:H2O (1:1) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiOH sólido (9,4 gm, 224 mmoles) em temperatura ambiente. A solução foi então refluxada por 6 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi lavado com acetato de etila (2x 100 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi
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148/368 acidificada (pH 4) com solução de ácido cítrico. O precipitado resultante foi filtrado e seco a ar. Os traços de água foram removidos por co-destilação com tolueno. O sólido esbranquiçado resultante (5,9 gm, 80 %) foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
N-(4-(Piperazina-1-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (115): EDCI (3,8 g, 19,8 mmoles) e HOBT (2,67 g, 19,8 mmoles) foram adicionados à uma solução em agitação do ácido 91 (6,5 g, 19,8 mmoles) em DMF anidro. A temperatura da mistura foi reduzida a 0 oC, enquanto DIPEA (11 ml, 59,45 mmoles) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Boc-piperazina (3,68 g, 19,8 mmoles) foi então adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluído com água e extraída com acetato de etila (3 x 70 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sobre o evaporador rotatório para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (60 a 120 sílica gel, 2% MeOH-DCM) para obter o produto puro, Boc-115 (8,0 g, 82%) como um sólido esbranquiçado, que foi submetido ao tratamento com HCl metanólico (100 ml) por 2 hr em temperatura ambiente. Após a clivagem completa do grupo Boc, o solvente foi removido sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto como um sal de HCl. A solução aquosa do sal foi lavada com dietiléter e basificada com NaHCO3 (pH 10). O produto desejado foi então particionado em acetato de etila, seco com Na2SO4 anidro e o solvente removido sob pressão
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 158/432
149/368 reduzida para obter a amina livre 115 como um sólido esbranquiçado (6,0 g, 95 %).
Procedimento geral para a síntese das amidas 116a-bg:
EDCI (48 mg, 0,2525 mmole) e HOBT (34 mg, 0,2525 mmole) foram adicionados à uma solução em agitação do Ar-COOH (0,2525 mmole) em DMF anidro. A temperatura da reação foi reduzida até 0 °C, enquanto DIPEA (139 μΐ, 0,7575 mmole) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A amina 115 (100 mg, 0,2525 mmole) foi então adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluído com água e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (3 x 10 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada no evaporador rotatório para obter o produto bruto. Produto bruto foi purificado por cromatografia de silica em coluna ou HPLC preparativo para obter os produtos puros em 55-69% de rendimentos.
N- (4-(4-Picolinoilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116a):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,4-7,6 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 7,9 (m, 1H) , 8,3 (m,
1H) , 8,4-8,6 (m, 3H) , 9,1 (d, 1H) , 10,2-10,4 (s, 1H) ; HPLC
Pureza: 95,7%; LCMS, m/z encontrado 502,1 (M+l)+.
N- (4-(4-Nicotinoilpiperazina-lPetição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 159/432
150/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116b):
Figure BRPI1011587B1_D0171
íH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,04H) , 7,4 (m, 1H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,3 8,4-8,6 (m, 3H), 9,1 (d, 1H), 10,2-10,4 (s, 1H); HPLC 96,7%; LCMS, m/z encontrado 502,2 (M+l) + .
N- (4- (4-Isonicotinoilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116c):
-7,2 (m, (m, 2H),
Pureza:
Figure BRPI1011587B1_D0172
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,04H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8,6 9,1 (m, 2H) , 10,2-10,4 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,8% m/z encontrado 502,1 (M+l)+.
-7,2 (m, (m, 3H), ; LCMS,
N-(4-(4-(2-Metilnicotinoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116d):
Figure BRPI1011587B1_D0173
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2 (s, 3H) , 3,3-
8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 1H) , 7,6-7,9 (m, 3H) ,
1H), 8,4-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H) ; HPLC
99,2%; LCMS, m/ z encontrado 516,4
3,8 (m,
8,2 (m,
Pureza:
N- (4-(4-(2,6-Dicloronicotinoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116e):
Figure BRPI1011587B1_D0174
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 160/432
151/368 2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2 (s, 3H) , 3,3-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,4 (m, 4H) , 7,6 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2 (m, 2H) ,
8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,8%; LCMS, m/z encontrado 570,3 (M+l)+.
N-(4-(4-(6-Metilpicolinoil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (116f):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,5 (s,3H), 3,3-3,8 (m,
8H) , 7,0-7,3 (m, 5H) , 7,4 (m, 1H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m,
1H), 8,2-8,4 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,9%; LCMS, m/z encontrado 516,1 (M+l) + .
N- (4-(4-(Pirazina-2-carbonil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (116g):
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,3-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m,
4H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8,2-8,4 (m,
1H) , 8,6 (m, 2H) , 9,0 (s, 1H) , 9,2(m, 1H) ; HPLC Pureza: 97,5%; LCMS, m/z encontrado 503,2 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-Metoxibenzoil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (116h):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,3-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s,
3H) , 6,9-7,0 (m, 3H) , 7,2(m, 4H) , 7,4 (m, 1H) , 7,9 (m, 2H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 161/432
152/368
8,2 (m, 1H) , 8,4-8,6 (m, 2H) , 9,1 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,3%; LCMS, m/z encontrado 531,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-Fluorbenzoil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116i):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2 (m, 4H) , 3,4 (m, 2H) ,
3.6 (m, 2H) 7,0-7,5 (m, 8H) , 7,7 (m, 2H) , 8,2 (m, 1H) , 8,4-
8.6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,3%; LCMS, m/z encontrado 519,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-Fluorbenzoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116j):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 6H) , 7,4(m, 2H) , 7,8 (m, 2H) , 8,2-8,5 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,3%; LCMS, m/z encontrado 519,3 (M+l) + .
N- (4-(4-(4-Fluorbenzoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116k):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,2-8,5 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,3%; LCMS, m/z encontrado 519,3 (M+l) + .
N- (4-(4-(2,3-Difluorbenzoil)piperazina-1Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 162/432
153/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (1161):
Figure BRPI1011587B1_D0175
íH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2 (m, 4H) , 3,6 (m, 4H) , 7,0-7,4 (m, 6H) , 7,5-7,8 (m, 3H) , 8,2 (m, 1H) , 8,4-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 94,3%; LCMS, m/z encontrado 537,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116m):
Figure BRPI1011587B1_D0176
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2 (m, 4H) , 3,6 (m, 4H) ,
3,7 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 6,8 (m, 1H), 7, 0· -7,2 (m, 6H) , 7, β-
7, 8 (m, 2H) , 8,2 (m, 1H), 8,4- 8, 6 (m, 2H) 9, 1 (m, 1H), 10, 5
(s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,2%; LCMS, m/ z encontrado 561,1
(M+l)+.
N- (4-(4-Benzoilpiperazina-l-carbonil)fenil)quinolina8-sulfonamida (116n):
Figure BRPI1011587B1_D0177
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (s, 8H) , 6,8 (m, 1H) , 7,0-7,2 (m, 6H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,2 (m, 2H) , 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,2%; LCMS, m/z encontrado 501,2 (M+l)+.
N- (4-(4-(4-Clorobenzoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116o):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 163/432
154/368
Figure BRPI1011587B1_D0178
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,2-7,6 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,2-8,6 (m, 3H) ,
9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,7%; LCMS, m/z encontrado 535,0 (M+l)+.
N- (4-(4-(4-Cloro-2,5-difluorbenzoil)piperazina-lcarbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (116p):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,2-8,6 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,7%; LCMS, m/z encontrado 555,4 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-Naftoil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (116r):
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m,
4H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,4%; LCMS, m/z encontrado 551,4 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-(4-Fluorfenil)-2-metilpropanoil)piperazina- l-carbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (116s):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 164/432
155/368
Figure BRPI1011587B1_D0179
!H NMR (4 00 MHz, DMSO-de)
8H) , 7,0-7,2 (m, 8H) , 7,6-7,8 ( (m, 1H), 10,5 (s, 1H); HPLC : 1,2 (s, 6H), 3,2-3,8 (m, , 2H) , 8,2-8,6 (m, 3H) , 9,1
Pureza: 98,4%; LCMS, m/z encontrado 561,4 (M+l)+.
N-(4-(4-(2-Metil-2-fenilpropanoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116t):
Figure BRPI1011587B1_D0180
4H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 2H) ,
7,2-7,4 (m, 9H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 2H),
9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,4%; LCMS, m/z encontrado 515,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-(Tiofen-2-il)propanoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116u):
Figure BRPI1011587B1_D0181
!H NMR (4 00 MHz, DMSO-de)
2H) , 3,0 (m, 2H) , 3,2-3,6 (m,
4H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), δ: 2,4-2,6 (m, 3H), 2,7 (m,
5H) , 6,9 (m, 2H) , 7,0-7,2 (m,
8,2-8,6 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) ,
10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,0%; LCMS, m/z encontrado 535,1
N- (4-(4-(2-Ciclopropilacetil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116v):
Figure BRPI1011587B1_D0182
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 165/432
156/368 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,2 (m,2H), 0,6 (m, 2H) , 1,0 (m,lH), 3,3-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0(m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,9%; LCMS, m/z encontrado 479, 4 (M+l) + .
N- (4-(4-(Tiazol-4-carbonil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (116w):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,3-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0-8,2 (m, 2H) , 8,4-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 2H), 10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,2%; LCMS, m/z encontrado 508,1 (M+l)+.
N-(4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carbonil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (116x):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,3-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,2-8,6 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) , 9,6 (s,lH), 10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,2%; LCMS, m/z encontrado 508,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(lH-Pirrol-2-carbonil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (116y):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 6,0 (m, 1H) ,
6,4 (m,lH), 6,8 (m, 1H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 166/432
157/368
8,2 (m, 1H) , 8,4-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) , 11,4 (s,lH); HPLC Pureza: 99,2%; LCMS, m/z encontrado 490,3
N-(4-(4-(2-Metiltiazol-5-carbonil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116z):
3H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,3 (s, 3H) , 3,6-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m,5H), 7,6 (m,2H), 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,7%; LCMS, m/z encontrado 521,6 (M+l)+.
N- (4-(4-(Ciclopropanecarbonil)piperazina-lcarbonil) fenil) cruinolina-8-sulfonamida (116aa) :
O !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 0,6-0,8 (m, 2H) , 2,0 (m, 1H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,2 (m,lH), 8,4-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,0%; LCMS, m/z encontrado 465,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(Ciclohexanocarbonil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (116ab):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 1,0-1,2 (m, 5H) , 1,6-1,8 (m,5H), 2,5 (m, 1H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 167/432
158/368
7,8 (m, 2H) , 8,2 (m, 1H) , 8,4-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) , (s, 1H) ; HPLC Pureza: 93,0%; LCMS, m/z encontrado 5 (M+l)+.
N-Fenil-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116ac):
4H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,í
6H),7,4 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 8,2 (m, 2H) , 8,4-8,6 (m,
9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,4%; LCMS, encontrado 516,4 (M+l)+.
N-(3-Metoxifenil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116ad):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,8 (m 8H) , 3,9 (s,
6,48 (s, 1H) , 7,23 (m, 7H) , 7,9 (m, 2H) , 8,3 (s, 1H) ,
8,6 (d, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Pureza: 95,27%; MS, m/z encontrado 546,16 (M+l)+.
N-(2-Metoxifenil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116ae):
3H) ,
8,4HPLC 2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,8 (m 8H) , 3,9 (s,
3H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 168/432
159/368
6,8 (d 2H) , 6,98 (d, 2H) , 7,23 (m, 4H) , 7,9 (m, 4H) , 8,42 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,72 (d, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 10,53 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,73%; MS, m/z encontrado 546, 14 (M+l) + .
N- (4-Metoxifenil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116af):
3H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,8 (m 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
5,9 (S 1H ), 6,8 (d 2H) , 6,98 (d, 2H) , 7,23 (m, 6H) , 7,9 (m, 2H) , 8,2-8,6 (m, 4H) , 9,24 (s, 1H) , 10,53 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,22%; MS, m/z encontrado 546,17 (M+l)+.
N- (2,4-Difluorfenil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116ag):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,4 (m 8H) , 7,9 (m 7H) , 7,5 (m, 2H), 8,2-8,5 (d, 3H), 9,24 (s, 1H); HPLC Pureza: 95,79%; MS, m/z encontrado 552,19 (M+l)+.
N-(2-Fluorfenil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116ah):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,8 (m 8H) , 7,2 (m, 7H) ,
7,6 (S, 1H) , 7,9 (d, 2H) , 8,2 -8,6 (d, 4H) , 9,24 (s, 1H) ,
10,53 (s, 1H); HPLC Pureza: 95,38%; MS, m/z encontrado 534,22 (M+l) +.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 169/432
160/368
N- (4-Fluorfenil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116ai):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,8 (m 8H) , 7,2 (m, 5H) ,
7,42 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 8. 2-8,6 (d, 4H) , 10,53 (s, 1H) ,
9,24 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,92%; MS, m/z encontrado 532,42 (M+l)+.
N- (4-Cianofenil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116aj):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,8 (m 8H) , 7,23 (d, 4H) ,
7,9 (m, 6H) , 8,42 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9,23 (S 1H), ), 9,1 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,97%; MS, m/z encontrado 541,30 (M+l)+.
N- (2-Clorofenil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116ak):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,3 (m 8H) , 7,2 (m, 6H) ,
7,3 (d, 4H) , 7,9 (m, 2H) , 8,42 (d, 2H) , 8,5 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,73%; MS, m/z encontrado 546,14 (M+l)+.
4-(4-(Quinolina-8-sulfonamido)benzoil)-N-(pPetição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 170/432
161/368 tolil)piperazina-l-carboxamida (116al):
Figure BRPI1011587B1_D0183
íH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,2 (S 3H) , 3,8 (m 8H) ,
7,1-7,3 (m, 7H) , 7,9 (m, 2H) , 8,23-8,4 (d, 4H) , 9,1 (s, 1H) , 10,53 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,27 %; MS, m/z encontrado 53 0, 19 (M+l) + .
N- (4-Clorofenil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116am):
Figure BRPI1011587B1_D0184
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,3 (m 8H) , 7,2 (m, 6H) ,
7,4 (d, 2H) , 7,9 (m, 2H) , 8,42 (d, 2H) , 8,5 (d, 1H) , 8,62
(d, 1H) , 9, 24 (s, 1H), 10, 43 (s, 1H) ; HPLC Pureza: : 97,92 %;
MS, m/ z encontrado 550,14
4-(4-(Quinolina-8-sulfonamido)benzoil)-N-(4(trifluormetil)fenil)piperazina-l-carboxamida (116an):
Figure BRPI1011587B1_D0185
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,3 (m 8H) , 7,4 (m, 6H) ,
7,5 (d, 2H) , 8,0 (m, 2H) , 8,6 (d, 2H) , 8,7 (d, 1H) , 8,8 (d,
1H), 9,24 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,90 %; MS, m/z encontrado 584,05 (M+l)+.
N- (2-Cloro-5-(trifluormetil)fenil)-4-(4-(quinolina-8Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 171/432
162/368 sulfonamido)benzoil)piperazina-1-carbotioamida (llbao):
Figure BRPI1011587B1_D0186
4H) , 7,6-7,8
3,2-3,8 (m
8H), 7,0-7,2
1H) , 9,4 (m
5H), 8,2 (m
1H) , 8,4-8,6
2H) , 9,1
1H), 10,5 (s, 1H);
HPLC Pureza:
96,1%; LCMS m/ z encontrado 634,17 (M+l)+.
Etil
4-(4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamido)butanoato (116ap):
Figure BRPI1011587B1_D0187
2H NMR ( 400 MHz, CDCla ) δ: 1,2 (t, 3H) , 1, 8 (q, 2H), 2,4
(t, 2H) , 3,2 -3, 8 (m, 8H), 3, 6 (m, 2H) , 4, 1 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H) , 7, 0-7,2 (m, 4H) , 7,6 (m, 2H), 8, 0 (m, 1H) , 8,4 (m, 2H),
8, 6 (m, 1H) , % 1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 98,7' %; LCMS, m/ z
encontrado 554,19 (M+l)+.
Etil
3-(4-(4-(quinolina-8 sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamido)propanoato (116aq):
Figure BRPI1011587B1_D0188
2H NMR
MHz, CDaOD) δ: 1,2 (t, 3H) , 2,5 (t, 2H)
3,2-3,8 (m
8H)
3,6 (m, 2H) , 4,1 (m, 2H) , 7,2 (m, 4H) , 7,6
2H) , 8,2
1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza:
99,3%; LCMS m/ z encontrado 540,1 (M+l)+.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 172/432
163/368
N- (3-Cloropropil)-4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxamida (116ar):
Figure BRPI1011587B1_D0189
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:
(t, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,2
1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H);
2,5 (m, 2H) , 3,6 (t, 2H) , 3,8 (m, 4H),7,6 (m, 2H) , 8,2 (m,
HPLC Pureza: 98,3%; LCMS, m/z encontrado 517,1 (M+l)+.
N- (4- (4- (3- (4 (Trifluormetil)fenil)propanoil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (116as):
Figure BRPI1011587B1_D0190
3,2-3,8 (m, 8H) , 7,2 (m, 4H) , 7,5 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 4H) ,
8,3 (m, 1H) , 8,4-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,0%; LCMS, m/z encontrado 597,45 (M+l)+.
Isobutil 4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116at):
Figure BRPI1011587B1_D0191
(m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 8H) , 3,8 (d, 2H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,67,8 (m, 2H) , 8,2 (m, 1H) , 8,4-8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,91%; LCMS, m/z encontrado 497,18
Etil 4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazinaPetição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 173/432
164/368
1-carboxilato (116au):
Figure BRPI1011587B1_D0192
N
Figure BRPI1011587B1_D0193
3H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 1,3 (t, 3H) i, 3,4-3,6 (m,
8H) , 4,1 (q, 2H) , 7,2 (m, 4H), 7,7-7 , 8 (m, 2H) , 8,2 (m, 1H),
8,5-8,6 (m, 2H) , 9, 2 (m, 1H) , 10, 4 ( s, 1H) ; HPLC Pureza:
99,65%; LCMS , m/ z encontrado 469,10
Isopropil
4- (4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116av):
Figure BRPI1011587B1_D0194
1,02-1-21.
6H), 4,814,9 (m,1H)
7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,2 (m, 1H)
2H) , 9,1
1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
94,12%; LCMS, m/z encontrado 481,51 (M-l)+.
Fenil
4- (4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116aw):
Figure BRPI1011587B1_D0195
7H) , 7,4-7,6 δ: 3,4-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2
2H), 7,8.-7,85
2H) , 8,2-8,6
3H)
9, 1 (m, 1H) , 10,5
1H) ; HPLC Pureza: 99,71%; LCMS m/ z encontrado 517,25
3-Fluorfenil
4-(4-(quinolina-8 sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116ax):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 174/432
165/368
Figure BRPI1011587B1_D0196
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,4-3,8. (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 7H) , 7,4-7,6 (m, 1H) , 7,8.-7,85 (m, 2H) , 8,2-8,6 (m, 3H) , 9, 1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 95, 75%; LCMS, m/z encontrado 535,25 (M+l)+.
4-Fluorfenil 4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116ay):
Figure BRPI1011587B1_D0197
(m, 8H) , 7,8-7,85 (m, 2H) , 8,2-8,6 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) ,
10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 95, 05%; LCMS, m/z encontrado 535, 27 (M+1)+.
4-Clorofenil
4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116az):
Figure BRPI1011587B1_D0198
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,4-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H),
7,7 (m, 2H) , 8,3-8,5 (m, 3H) , 9,2 (m,
1H), 10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,41%; LCMS, m/z encontrado
9, 5 6 (M) +.
p-Tolil
4-(4-(quinolina-8 sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116ba):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 175/432
Figure BRPI1011587B1_D0199
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,2 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m,
8H) , 7,0 (m, 2H) , 7,2 (m, 6H) , 7,6- -7 ,8 (m, 2H), 8,3 (m, 1H),
8,4-8,6 (m, 2H) , 9, 1 (m, 1H) , 10, 5 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
99,5%; LCMS, m/ z encontrado 531,58
3-Clorofenil
4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116bb):
Figure BRPI1011587B1_D0200
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,4-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 8H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,2-8,6 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) , HPLC Pureza: 99,79%; LCMS, m/z encontrado 549,58 (M)+.
m-Tolil 4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116bc):
Figure BRPI1011587B1_D0201
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,23-2,4 (t, 3H) , 3,4-3,8.
(t, 8H) , 6, 82-6, 98 (m, 6H) , 7,0-7,2 (m, 6H) , 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,26%; LCMS, m/z encontrado 531,16 (M+l)+.
(Sj-Tetrahidrofuran-3-il
4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116bd):
Figure BRPI1011587B1_D0202
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 176/432
167/368 !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,23-2,4 (m, 2H) , 2,6-2,98 (m, 4H) , 3,4-3,8 (t, 8H) , 3,8-3,95 (m, 4H) , 5, 23-5, 35 (m, 1H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0-8,1 (d, 2H) , 8,328,45 (dd, 2H) , 9,1 (m, H) ; HPLC Pureza: 96, 89%; LCMS, m/z encontrado 533,05 (M+23)+.
(Tetrahidrofuran-2-il)metil 4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116be):
íH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,23-2,4 (m, 3H) , 3,4-3,8 (t, 8H) , 3,8-3,95 (m, 4H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m,2H), 8,0-8,1 (d, 2H) , 8,32-8,45 (dd, 3H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,84%; LCMS, m/z encontrado 525,10 (M+l)+.
2-Ciclopentiletil
4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116bf):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 1,2-1,32 (d, 4H) , 2,0-2,12 (m, 8H) , 3,4-3,8 (t, 8H) , 4, 62-4,72 (m, 1H) , 7,0-7,2 (m, 6H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0-8,l(d, 2H) , 8,32-8,45 (dd, 3H) ,
9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,89%; LCMS, m/z encontrado 537,10 (M+l)+.
2-Ciclohexiletil 4-(4-(quinolina-8- sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (116bg):
o
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 177/432
168/368 4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,0 (m, 2H) , 1,2 (m, 7H) , 1,5 (m, 1H) , 1,6 (m, 5H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 4H) , 7,6-
7,8 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8,6 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,6%; LCMS, m/z encontrado 551,45 (M+l)+.
Síntese de Derivados de Piperazina com Anéis de Fenil
Substituídos com 3-metil, 2-metil, 3-fluor, 3-cloro, 3 hidróxi ou 3-metóxi
Esquema 17
Figure BRPI1011587B1_D0203
Figure BRPI1011587B1_D0204
Frdina
RT, -1 E hr
Figure BRPI1011587B1_D0205
Figure BRPI1011587B1_D0206
EDCI, HUHf,
DIFE4. LWF
RT, 16 nr
í. McÜM I HCI
Figure BRPI1011587B1_D0207
Figure BRPI1011587B1_D0208
EDCI HOBf, DIPCA, DVr í
Figure BRPI1011587B1_D0209
Procedimento geral para a síntese da sulfonamida 118:
A uma solução em agitação da amina 7 (30,3 mmole) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado piridina (50 ml) a 0 °C e agitada por 10 min. Quinolina-8-cloreto de sulfonila 89 (8,94 gm, 39,4 mmoles) foi então adicionado à mistura de reação na mesma temperatura. A mistura resultante foi agitada por 16 hr em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Os traços de piridina foram removidos por co-destilação com tolueno. Dietiléter foi adicionado ao resíduo resultante, e o produto sólido foi filtrado e seco a ar. O produto bruto resultante (8,0 g, 74 %) foi então usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 178/432
169/368
General procedimento para a síntese do sulfonamida 119:
EDCI (3,8 g, 19,8 mmoles) e HOBT (2,67 g, 19,8 mmoles) foram adicionados à uma solução em agitação do ácido 118 (19,8 mmole) em DMF anidro. A temperatura da reação foi reduzida até 0 oC, enquanto DIPEA (11 ml, 59,45 mmoles) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Boc-piperazina (3,68 g, 19,8 mmoles) foi então adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluído com água e extraída com acetato de etila (3 x 70 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada no evaporador rotatório para obter o produto bruto. Produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (60 a 120 sílica gel, 2% MeOH-DCM) para obter o produto puro, Boc-119 (81%) como um sólido esbranquiçado, que foi submetido ao tratamento com HCl metanólico (100 ml) por 2 hr em temperatura ambiente. Após a clivagem completa do grupo Boc, o solvente foi removido sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto como um sal de HCl. A solução aquosa do sal foi lavado com dietiléter e basificado com NaHCO3 (pH 10). O produto desejado foi então particionado em acetato de etila, seco com Na2SO4 anidro e o solvente removido sob pressão reduzida para obter a amina livre 119 como um sólido esbranquiçado (95 %).
Procedimento geral para a síntese de amidas 120a-cu:
EDCI (48 mg, 0,2525 mmole) e HOBT (34 mg, 0,2525 mmole) foram adicionados à uma solução em agitação do Ar-COOH (0,2525 mmole) em DMF anidro. A temperatura da reação foi reduzida
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 179/432
170/368 até 0°C, enquanto DIPEA (139 μΐ, 0,7575 mmole) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Amina 119 (100 mg, 0,2525 mmole) foi então adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluído com água e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (3 x 10 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada no evaporador rotatório para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de silica em coluna ou HPLC preparativo para obter os produtos puros em 52-68% de rendimentos.
N-(2-Metil-4-(4-picolinoilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120a):
NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0-7,2 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 97,9%; LCMS, m/z encontrado 516,1 (M+l)+.
N-(2-Metil-4-(4-nicotinoilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120b):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 180/432
171/368
7,0-7,2 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,2 (m, 1H) , 8,6 (m, 2H) ,
8,9 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,3%; LCMS, m/z encontrado 516,1 (M+l)+.
N- (2-Metil-4-(4-(6-metilpicolinoil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120c):
Figure BRPI1011587B1_D0210
!H NMR ( Ϊ400 MHz, CDCla) δ: 2,l(s, 3H) , 2,3(s, 3H) , 3,2-
3, 8 (m, 8H) , 7,0- -7,2 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8, 2 (m, 1H) ,
8, 6 (m, 1H) , 8,9 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC
Pureza: 95,5,0%; LCMS , m/z encontrado 530,2 (M+l) +
N- (2-Metil-4-(4-(3(trifluormetil)picolinoil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120d):
Figure BRPI1011587B1_D0211
1H NMR (400 MHz, CDCla ) δ : 2,1 (s, 3H), 3 ,2-3,8 1 >, 8H) ,
7, 0-7,2 (m, 2H) , 7,4- 7,6 ( m, 4H), 8,2 (m, 2H ) , 8,4 ( m, 2H),
8, 6-8, 8 (m, 2H) , 9, 1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 97,2,0% ; LCMS,
m/z encontrado 584,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-Fluoropicolinoil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120e):
Figure BRPI1011587B1_D0212
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 181/432
172/368
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 3H),
9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,6,0%; LCMS, m/z encontrado 534,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(4-Cloropicolinoil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120f):
Figure BRPI1011587B1_D0213
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,5-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m, 2H) , 8,6 (m, 1H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 93,4%; LCMS, m/z encontrado 550,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(4-Fluoropicolinoil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120g):
Figure BRPI1011587B1_D0214
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0 (m, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7,5-7,8 (m, 4H) , 8,0 (m, 1H) , 8,28,4 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,2%; LCMS, m/z encontrado 534,1 (M+l)+.
N- (2-Metil-4- (4- (4(trifluormetil)nicotinoil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120h):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 182/432
Figure BRPI1011587B1_D0215
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0 (m, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7,5-7,6 (m, 3H) , 8,4 (m, 3H) , 8,7 (s, 1H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 95,0%; LCMS, m/z encontrado 584,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(5-Cloronicotinoil)piperazina-l-carbonil)-2 metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120i):
Figure BRPI1011587B1_D0216
2H NMR (4 00 MHz
CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H)
7, 0
3H), 7,4 (m
1H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,1 (m, 1H) , 8,2
2H) , 8,8 (m, 2H)
9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 98,1%; LCMS m/ z encontrado 550,1
N- (4-(4-(5-Fluoronicotinoil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120j):
Figure BRPI1011587B1_D0217
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0-8,6 (m, 5H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,1%; LCMS, m/z encontrado 534,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-Fluoroisonicotinoil)piperazina-l-carbonil)2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120k):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 183/432
Figure BRPI1011587B1_D0218
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) ,
8,2-8,6 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 95,3%; LCMS, m/z encontrado 534,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-Cloroisonicotinoil)piperazina-l-carbonil)2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (1201):
Figure BRPI1011587B1_D0219
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0 (m, 1H) , 7,2-7,4 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) ,
8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,8%; LCMS, m/z encontrado 550,3 (M+l)+.
N-(4-(4-(2-Metoxinicotinoil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120m):
Figure BRPI1011587B1_D0220
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,2-7,4 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,6 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,3%; LCMS, m/z encontrado 54 6, 3 (M+l) + .
N-(4-(4-(2-Metoxiisonicotinoil)piperazina-l-carbonil)2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120n):
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Figure BRPI1011587B1_D0221
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
6,7-7,0 (m, 4H) , 7,2 (m, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,28,6 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 98,8%; LCMS, m/z encontrado 546,3 (M+l)+.
N- (2-Metil-4-(4-(5 (trifluormetil)picolinoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120o):
Figure BRPI1011587B1_D0222
!H NMR ( 400 MHz, CDCI3 ) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2 -3, 8 (m, 8H),
7, 0 (m, 2H), 7,2 (m, 1H) , 7, 6 (m, 2H) , 7, 8 (m, 1H) , 8,0 (m,
2H) , 8,3-8,5 (m, 2H) , 8, 8 (s, 1H) , 9, 1 (m, 1H) ; HPLC Pureza:
91,8%; LCMS, m/z encontrado 584,4 (M+l)+.
N- (2-Metil-4- (4- (2 (trifluormetil)nicotinoil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120p):
7, 0 m/ z
Figure BRPI1011587B1_D0223
3H NMR (4 00 MHz
3H), 7,4 (m
1H)
1H) encontrado 584,3
CDCI3) δ: 2,1
1H) , 7,6 (m
9,1 (m, 1H) ;
(M+l)+.
4H)
3H), 3,2-3,8
8,0 (m, 1H)
8H)
8,3-8,5
HPLC Pureza: 99,2%; LCMS
N- (4-(4-Isonicotinoilpiperazina-l-carbonil)-2 metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120q):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 185/432
176/368
Figure BRPI1011587B1_D0224
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0 (m, 3H) , 7,4 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 8,3 (m, 2H) , 8,5 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 94,5%; LCMS, m/z encontrado 516,34 (M+l)+.
N-(2-Metil-4-(4-(pirazina-2-carbonil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120r):
Figure BRPI1011587B1_D0225
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,3 (m, 2H) , 8,6 (m, 1H) , 8,8 (m, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,4%; LCMS, m/z encontrado 517,15 (M+l) +.
N- (4-(4-(2,3-Difluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120s):
Figure BRPI1011587B1_D0226
3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,l(s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 8,7 (m, 2H), 8,2-8,5 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 98,6%; LCMS, m/z encontrado 551,35 (M+l) +.
N- (4-(4-(2,6-Difluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120t):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 186/432
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Figure BRPI1011587B1_D0227
4H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 5H) , 7,5 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 8,2-8,5 (m, 3H) , 9,1 (m,1H); HPLC Pureza: 96,4%; LCMS, m/z encontrado 551,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(3,4-Difluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-2 metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120u):
Figure BRPI1011587B1_D0228
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 ( m, 8H),
7,0 ( m, 2H) , 7,2-7,5 (m, 5H ), 7,7 (m, 2H), 8,2-8,5 ( m, 3H),
9, 1 ( m, 1H) ; HPLC Pureza: 97 ,9%; LCMS, m/ z encontrado 551,35
(M+l) +
N- (4-(4-(2-Fluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120v):
Figure BRPI1011587B1_D0229
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0-7,2 (m, 4H), 7,2-7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 8,0-8,5 (m, 3H) , 9,1 (m,1H) ; HPLC Pureza: 93,6%; LCMS, m/z encontrado 533,27 (M+l)+.
N-(2-Metil-4-(4-(2-fenilacetil)piperazina-lcarbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (120w):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 187/432
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Figure BRPI1011587B1_D0230
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (m, 2H) , 7,0 (m, 1H) , 7,2-7,5 (m, 7H) , 7,7 (m, 2H) , 8,28,5 (m, 4H) , 9,1 (m,1H); HPLC Pureza: 94,6%; LCMS, m/z encontrado 529,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-(4-Fluorfenil)acetil)piperazina-1carbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120x):
Figure BRPI1011587B1_D0231
4H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,5 (m, 7H) , 7,7 (m, 2H) , 8,2-8,5 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 95,1%; LCMS, m/z encontrado 54Ί,0 (M+l) +.
N- (4-(4-(2-(4-Fluorfenil)-2-metilpropanoil)piperazina1-carbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120y):
Figure BRPI1011587B1_D0232
íH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,6 (s, 6H) , 2,1 (s, 3H) ,
3,2-3,8 (m, 8H) , 6,9-7,0 (m, 3H) , 7,2-7,5 (m, 3H) , 7,7 (m, 2H) , 8,2-8,5 (m, 4H), 9,1 (m,1H) ; HPLC Pureza: 99,1%; LCMS, m/z encontrado 575,1 (M+l)+.
N-(2-Metil-4-(4-(tiazol-4-carbonil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120z):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 188/432
179/368
Figure BRPI1011587B1_D0233
3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
7,0-7,2 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,1-8,5 (m, 4H) , 9,1 (m,2H); HPLC Pureza: 98,6%; LCMS, m/z encontrado 522,05
N-(4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carbonil)piperazina-1carbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (120aa):
Figure BRPI1011587B1_D0234
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,4-7,6 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 8,2-8,5 (m, 3H), 9,1 (m,lH), 9,4 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,1%; LCMS, m/z encontrado 523,15 (M+l)+.
Ciclopentil
4-(3-metil-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120ab):
Figure BRPI1011587B1_D0235
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,4-1,9 (m, 8H) , 2,1 (s, 3H) ,
3, 2-3, 8 (m, 8H) , 5, 1 (s, 1H ), 7,0-7,2 (m, 1H) , 7,4 (m, 3H) ,
7, 7 (m, 1H) , 8,2 (m, 1H) , 8 ,2-8,4 (m, 2H) , 9, 1 (m,1H); HPLC
Pureza: 97,4%; LCMS, m/z encontrado 523,30 (M+l)+.
Ciclohexil 4-(3-metil-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120ac):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 189/432
Figure BRPI1011587B1_D0236
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,9 (m, 1H) , 1,2-1,7 (m,
10H), 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 5,1 (s, 1H), 7,0-7,4 (m,
3H) , 7,6 (m, 2H) , 8,1 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 9,1 (m,1H);
HPLC Pureza: 99,0%; LCMS, m/z encontrado 537,19 (M+l) +.
Azetidin-3-il
4-(3-metil-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120ad):
4H) , 2,1 (s
3H) , 7,6 (m 2H NMR
Figure BRPI1011587B1_D0237
3H), 3,2-3,8 (m
2H) , 8,3 (m, 2H)
8H) , 5,1
1H)
1H), 1,2-1,7 (m
1H), 7,0-7,4 (m
9,1 (m,1H); HPLC
Pureza: 92,9%; LCMS, m/z encontrado 510,31 (M+l) +.
l-Metilazetidin-3-il
4-(3-metil-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120ae):
Figure BRPI1011587B1_D0238
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,0 (s, 3H ) , 2, 1 (S, 3H)
2, 9 (m, 4H), 3,2-3,8 (m, 8H), 5,1 (s, 1H) , 7 , 0-7, 4 (m, 3H)
7, 8 (m, 2H) , 8,3 (m, 2H) , 8,6 (m, 1H) , />, 1 (m, 1H ) 9, 4 (s
1H) ; HPLC Pureza: 92,0%; LCMS, m/z encontrado 524,05 (M+l)+.
(Tetrahidrofuran-2-il)metil 4-(3-metil-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120af):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 190/432 /368
Figure BRPI1011587B1_D0239
iH NMR ( (400 MHz, CDCla) δ: 1,1 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 4H) ,
, 1 (s, 3H) , 2,9 (m, 4H) , 3, 2-3,8 (m, 8H) , 5,1 (s, 1H) , 7, 0-
(m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 1H) , 7,6 (m, 2 Η) , 8,0-8,4 (m, 3H) ,
, 1 (m , 1H) ; HPLC Pureza: 99,40%; LCMS, m/ z encontrado
9, 15 (M+l) + .
2-Ciclopentiletil
4-(3-metil-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120ag):
iH
Figure BRPI1011587B1_D0240
,m, 4H), 1,4-1,6 (m, 8H)
2,0 (m, 1H) , 2,1 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 5,1 (s, 1H) ,
7,0-7,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2 Η), 8,0-8,4 (m,
3H) , 9,1 (m,1H) ; HPLC Pureza: 99, 50%; LCMS, m/z encontrado
Tetrahidrofuran-3-il
4-(3-metil-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120ah):
Figure BRPI1011587B1_D0241
3Η NMR (4 00 MHz, CDCla ) δ : 2,0 (m, 2H) 1 , 2,2 (s, 3H), 2,5
(s, 1H), 3,2-3,8 (m, 8H) , 4, 0 (m, 4H), 5, 1 (s, 1H), 7,0-7,2
(m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H) , 7, 6 (m, 2H), 8, 0-8,4 (m, 3H) , 9,1
(m, 1H); HPLC Pureza: 99, 50%; LCMS, m/ z encontrado
525 , 05 (M+l) + .
2-Ciclohexiletil 4 -(3-metil-4- (quinolina-8-
sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120ai):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 191/432
182/368
Figure BRPI1011587B1_D0242
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ:
(s, 1H), 3,2-3,8 (m, 8H), 4,0 (m, 1H) , 7,2-7,4 (m, 2H) , 7,6 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,50%;
(M+l)+.
2,0 (m, 2H) , 2,2 (s, 3H) , 2,5 (m, 4H), 5,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H) , 8,0-8,4 (m, 3H) , 9,1 LCMS, m/z encontrado 525,05
N- (2-Fluor-4-(4-picolinoilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120aj):
Figure BRPI1011587B1_D0243
íH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,1 (m, 7H) , 1,6-1,8 (m,
5H), 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 4,7 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 3H) , 8,0-8,4 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC
Pureza: 99, 60%; LCMS, m/z encontrado 565, 45 (M+l) +.
N- (2-Fluor-4-(4-nicotinoilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120ak):
Figure BRPI1011587B1_D0244
íH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 3H) , 8,0-8,4 (m, 3H) , 8,7 (m, 3H) , 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 94,6%; LCMS, m/z encontrado 520,25 (M+l)+.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 192/432
183/368
N- (2-Fluor-4-(4-isonicotinoilpiperazina-l carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120al):
Figure BRPI1011587B1_D0245
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 3H) , 8,0-8,4 (m, 3H) , 8,7 (m, 3H) , 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s 1H); HPLC Pureza: 93,8%; LCMS, m/z encontrado 518,46 (M+l)+.
N- (2-Fluor-4-(4-(pirazina-2-carbonil)piperazina-l carbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (120am):
Figure BRPI1011587B1_D0246
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,4 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0-8,4 (m, 2H) , 8,7 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H), 10,0 (s 1H); HPLC Pureza: 99,8%; LCMS, m/z encontrado 521,24 (M+l)+.
N- (4-(4-(2,6-Difluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (120an):
Õ '
Figure BRPI1011587B1_D0247
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,4 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 5H) , 8,0-8,4 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) , 10,0 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,8%; LCMS, m/z encontrado 555, 21 (M+l)+.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 193/432
184/368
N- (4-(4-(3,4-Difluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (120ao):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,4 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,0-8,4 (m, 2H) , 8,7 (m, 1H) , 9,1 (m, 1H), 10,0 (s 1H); HPLC Pureza: 97,9%; LCMS, m/z encontrado 555,14 (M+l)+.
N- (2-Fluor-4-(4-(2-fluorbenzoil)piperazina-1carbo '~~ ____2 sulfonamida (120ap) :108 2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,2-7,4 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0-8,4 (m, 2H) , 8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 97,8%; LCMS, m/z encontrado 537,21 (M+l)+.
N- (2-Fluor-4-(4-(2-fenilacetil)piperazina-lcarbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (120aq):
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,4 (s, 2H) , 7,0-7,2 (m, 3H) ,
7,2-7,4 (m, 4H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,0-8,4 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 98,4%; LCMS, m/z encontrado 533,26 (M+l)+.
N-(2-Fluor-4-(4-(2-(4-fluorfenil) aceti1)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120ar):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 194/432
Figure BRPI1011587B1_D0248
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 2H) , 7,0-7,2(m, 4H) , 7,2-7,4(m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 93,1%; LCMS, m/z encontrado 551,23 (M+l)+.
N- (2-Fluor-4-(4-(2-(4-fluorfenil)-2metilpropanoil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (120as):
Figure BRPI1011587B1_D0249
7,0-7,2 (m, 3H) , 7,2-7,4 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,2 (m, 1H) , 8,4 (m, 2H) , 8,9 (s, 1H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 98,3%; LCMS, m/z encontrado 579,22 (M+l)+.
N- (2-Fluor-4-(4-(Tiazol-4-carbonil)piperazina-lcarbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (120at):
Figure BRPI1011587B1_D0250
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,2-7,4 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,2 (m, 1H) , 8,9 (m, 2H), 9,0 (s,lH), 9,5 (d,1H); HPLC Pureza: 91,6%; LCMS, m/z encontrado 526,19 (M+l)+.
N- (4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carbonil)piperazina-1Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 195/432
186/368 carbonil)-2-fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (120au):
íH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,2-8,4 (m, 3H) , 9,0 (m, 1H) , 9,5 (s,lH); HPLC Pureza: 91,6%; LCMS, m/z encontrado 526, 19
Ciclohexil
4-(3-fluor-4-(quinolina-8sulfo~—~ -J-x 1------ Ί x - --------- 1-carboxilato (120av) :
o !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 1,2-1,8 (m, 10H), 3,2-3,8 (m, 8H) , 4,8 (m, 1H) , 7,0-7,2 (m,2H), 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,2 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8,9 (m, 1H) , 9,0 (s,lH), 9,5(d,lH); HPLC Pureza: 91,6%; LCMS, m/z encontrado 526,19 (M+l)+.
N- (2-Cloro-4-(4-picolinoilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120aw):
í 3 ’ !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0-7,2 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,2 (m, 3H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8,9 (m, 1H), 9,0 (s,lH), 10,5 (s,lH); HPLC Pureza: 99,1%; LCMS, m/z encontrado 537,1 (M+l)+.
N- (2-Hidróxi-4-(4-picolinoilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120ax):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 196/432
187/368
Figure BRPI1011587B1_D0251
+H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2- 3, 8 (m, 8H) , 4,8 (s,
1H) ,7,0-7,2 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,2 (m, 3H) , 8,2-8,4
(m, 2H) , 8,9 (m, 1H) , 9,0 (s,lH), 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
98,1%; LCMS, m/z encontrado 518,2 (M+l)+.
N- (4-(4-Isonicotinoilpiperazina-l-carbonil)-3 metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120ay):
Figure BRPI1011587B1_D0252
+H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 6, 4 (m,
1H) , 7, 0-7,2 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4
(m, 3H) , 8,8 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) , 9,0 (s,lH); HPLC Pureza:
95,0%; LCMS, m/z encontrado 532,2 (M+l) + .
N- (3-Metóxi-4-(4-(6-metilpicolinoil)piperazina-l carbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120az):
Figure BRPI1011587B1_D0253
NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,2 (s, 3H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) , 6,7 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 9,0 (s,lH); HPLC Pureza: 98,8%; LCMS, m/z encontrado 54 6, 2(74+1) + .
N- (4-(4-(3-Fluoropicolinoil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120ba):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 197/432
Figure BRPI1011587B1_D0254
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de)) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9(s,
3H) , 6,7-7,0 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,1(s,
1H), 8,4 (m, 2H), 9,0 (s,lH); HPLC Pureza: 98,8%; LCMS,m/z encontrado 550,2 (M+l)+.
N- (4-(4-(5-Fluoropicolinoil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120bb):
G> OCHj !H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s,
3H) , 6,7-7,0 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,1 (s,
1H) , 8,4 (m, 1H) , 9,0 (s,lH), 9,3 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,9%; LCMS, m/z encontrado 550,2 (M+l)+.
N- (3-Metóxi-4-(4-(5(trifluormetil)picolinoil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120bc):
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,6-6,9 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,2-8,4 (m, 2H), 8,9 (m,1H), 9,0 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,2% ; LCMS, m/z encontrado 600,3 (M+l) + .
N- (4-(4-(5-Fluornicotinoil)piperazina-l-carbonil)-3Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 198/432
189/368 metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120bd):
Figure BRPI1011587B1_D0255
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,6 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,6 (m, 4H), 9, 1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,5%; LCMS, m/z encontrado 550,3 (M+l) + .
N- (4-(4-(3-Cloroisonicotinoil)piperazina-l-carbonil)-
3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120be):
Figure BRPI1011587B1_D0256
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s,
3H) , 6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,6 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) ,
8,2-8,4 (m, 2H), 8,6-8,8 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 98,2%; LCMS, m/z encontrado 566,25 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-Fluorisonicotinoil)piperazina-l-carbonil)-
3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120bf):
Figure BRPI1011587B1_D0257
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s,
3H) , 6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,6 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) ,
8,2-8,4 (m, 2H), 8,6-8,8 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 98,9%; LCMS, m/z encontrado 550,35 (M+l)+.
N- (4-(4-(5-Cloronicotinoil)piperazina-l-carbonil)-3Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 199/432
190/368 metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120bg):
O QCH3
Cl
Figure BRPI1011587B1_D0258
4H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8,6-8,8 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 98,5%; LCMS, m/z encontrado 566,3 (M+l)+.
N- (3-Metóxi-4-(4-(4(trifluormetil)nicotinoil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120bh):
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8,4-8,6 (m, 2H) , 8,9 (m, 1H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 90,6%; LCMS, m/z encontrado 600,35 (M+l)+.
N- (3-Metóxi-4-(4-nicotinoilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120bi):
3Η NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s,
3H) , 6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,2-7,6 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) ,
8,2-8,4 (m, 2H) , 8,6-8,6 (m, 2H) , 8,9 (m, 1H) , 9,1 (m, 1H) ;
HPLC Pureza:96,5%; LCMS, m/z encontrado 532,35 (M+l)+.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 200/432
191/368
N- (4-(4-(5-Cloropicolinoil)piperazina-l-carbonil)-3 metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120bj):
Figure BRPI1011587B1_D0259
NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6.4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-
8.4 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 92,08%; LCMS, m/z encontrado 566,3 (M+l)+.
N- (3-Metóxi-4-(4-(3(trifluormetil)picolinoil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (120bk):
Figure BRPI1011587B1_D0260
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6.4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-
8.4 (m, 2H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 92,08%; LCMS, m/z encontrado 566,3 (M+l)+.
N- (3-Metóxi-4-(4-(2 (trifluormetil)nicotinoil)piperazina-l carbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120bl):
Figure BRPI1011587B1_D0261
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 201/432
192/368
8,4 (m, 2H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 96,5%; LCMS, m/z encontrado 600,3 (M+l)+.
N-(3-Metóxi-4-(4-(3-metoxiisonicotinoil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120bm):
4H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6.4 (m, 1H) , 7,0 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-
8.4 (m, 2H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 93,2%; LCMS, m/z encontrado 562,3 (M+l)+.
N- (3-Metóxi-4-(4-(2-metoxiisonicotinoil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (120bn):
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6.4 (m, 1H) , 7,0 (m, 3H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-
8.4 (m, 3H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 98,5%; LCMS, m/z encontrado 562,4 (M+l)+.
N-(3-Metóxi-4-(4-(pirazina-2-carbonil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120bo):
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 202/432
193/368
8,4 (m, 4H), 9,1 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,9%; LCMS, m/z encontrado 533,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-Fluor-3-metoxibenzoil)piperazina-lcarbonil) -3-metoxifenil) quinolina-8-sulfonamida (120bp):
4H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
4,0 (s, 3H) , 6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,4 (m, 2H) , 9,1 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,3%; LCMS, m/z encontrado 579,2 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-Fluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120bq):
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,4 (m, 1H) , 7,2-7,4 (m, 6H) , 8,8 (m, 1H) , 8,0 (m, 3H) , 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,5%; LCMS, m/z encontrado 549,2 (M+l)+.
N- (4-(4-(2,3-Difluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120br):
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,4 (m, 1H) , 7,0-7,4 (m, 5H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,4
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 203/432
194/368 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,1%; LCMS, m/z encontrado 567,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(3,4-Difluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120bs):
Figure BRPI1011587B1_D0262
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,4 (m, 1H) , 7,0-7,4 (m, 5H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,9% ; LCMS, m/z encontrado 567,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(2,6-Difluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil) cruinolina-8-sulfonamida (120bt) :
O OCH
Figure BRPI1011587B1_D0263
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,4 (m, 1H) , 7,0-7,4 (m, 4H) , 7,6 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,4 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,4%; LCMS, m/z encontrado 567,0 (M+l)+.
N-(3-Metóxi-4-(4-(2-fenilacetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120bu):
Figure BRPI1011587B1_D0264
δ: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s
3H)
6,4 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 5H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 204/432
195/368 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,7%; LCMS, m/z encontrado 545,2 (M+l)+.
N-(3-Metóxi-4-(4-(2-(4(trifluormetil)fenil)acetil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120bv):
Figure BRPI1011587B1_D0265
!H NMR ( 400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6, 4 (m, 1H) , 7, 0 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7, 6 (m, 3H) , 8,0
(m, 1H) , 8,4 (m, 2H) , 8,6 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
99, 1%; LCMS, m/ z encontrado 613,1
N-(3-Metóxi-4-(4-(2-metil-2-fenilpropanoil)piperazina1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120bw):
Figure BRPI1011587B1_D0266
iH NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6, 4 (m, 1H) , 6,9-7,0 (m, 2H), 7,2-7,4 ( m, 4H) , 7,6 (m, 2H) ,
8, 0 (m, ih: ) , 8,4 (m, 2H) , 8,6 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) ; HPLC
Pureza: 95, 3%; LCMS, m/ z encontrado 573 ,45 (M+l) + .
N- (4-(4-(2-(4-Fluorfenil)-2-metilpropanoil)piperazina1-carbonil)-3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120bx):
Figure BRPI1011587B1_D0267
NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 205/432
196/368
6,4 (m, 1H) , 6,9-7,2 (m, 5H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,1%; LCMS, m/z encontrado 591,3 (M+l) + .
N- (4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carbonil)piperazina-lcarbonil)-3-metoxifenil) quinolina-8-sulfonamida (120by):
Figure BRPI1011587B1_D0268
3H NMR (4 00 MHz, CDCla) δ : 3,2 -3, 8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H)
6, 4 (m, 1H) , 6,9-7,2 (m, 2H), 7, 6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,
(m, 2H) , 8,6(s, 1H) , 9, 1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,0%; LCMS
m/ z encontrado 539,3
N-(3-Metóxi-4-(4-(tiazol-4-carbonil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (120bz):
Figure BRPI1011587B1_D0269
1H NMR ( 400 MHz, CDCI3) δ: 3 ,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6, 4 (m, 1H) , 6,9-7,2 (m, 2H) , 7, 6 (m, 2H), 8, 0 (m, 1H) , 8,4
(m, 1H) , 8,6 (s, 1H), 8,8 (s , ih: ) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza:
99, 6%; LCMS, m/z encontrado 538, 3 (M+l) + .
2-Ciclopentiletil 4-(2-metóxi-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120ca):
Figure BRPI1011587B1_D0270
1,2 (m, 4H) , 1,6 (m, 8 H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 206/432
197/368
3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) , 4,7 (m, 1H) , 6,4 (m, 1H) , 6,9-
7,2 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,4 (m, 1H) , 8,6 (s,
1H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,8%; LCMS, m/z encontrado 567,1 (M+l)+.
Tetrahidrofuran-3-il
4-(2-metóxi-4-(quinolina-8- sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120cb):
Figure BRPI1011587B1_D0271
Figure BRPI1011587B1_D0272
4l NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,0 (m, 2H) , 2,2 (m, 1H) , 3,0-
3,6 (m, 4 Η) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) , 5,2 (s, 1H) , 6,4 (m, 1H) , 6,9-7,2 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,4 (m, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 96,2%; LCMS, m/z encontrado 541,05 (M+l)+.
2-Ciclohexiletil 4-(2-metóxi-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120cc):
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,2 (m, 10H), l,6-l,8(m, 4H) ,
3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) , 4,7 (s, 1H) , 6,4 (m, 1H) , 6,97,0 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8,6 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 97,7%; LCMS, m/z encontrado 581,4 (M+l)+.
N- (2-Metóxi-4-(4-(6-metilpicolinoil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (120cd):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 207/432
98/368
Figure BRPI1011587B1_D0273
2Η NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,1 (s, 3Η) , 3,2-3,8 (m, 8Η) ,
3,9 (s, 3Η) , 6,7 (s, 1Η) , 6,9 (m, 1H) , 7,2(m, 1H) , 7,4-7,8 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m,
1H); HPLC Pureza: 99,6%; LCMS, m/z encontrado 546,3 (M+l)+.
N- (2-Metóxi-4-(4-(3(trifluormetil)picolinoil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (120ce):
' õ 2H NMR (4 00 MHz
CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H)
6,7 (s, 1H) , 6,9 (m, 1H) , 7,4-7,7 (m, 4H) , 8,0 (m, 2H) , 8,2-
8,4 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,9%; LCMS, m/z encontrado 600,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-Fluoropicolinoil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120cf):
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s
3H)
6, 9 (m, 2H) , 7,4-7,7 (m, 5H) , 8,0 (m, 2H) , 8,2-8,4 (m, 2H) ,
8,8 (s, 1H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,8%; LCMS, m/z encontrado 550,3 (M+l)+.
N- (2-Metóxi-4-(4-(5(trifluormetil)picolinoil)piperazina-130 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120cg):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 208/432
Figure BRPI1011587B1_D0274
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,9 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,0 (m, 2H) , 8,2-8,4 (m, 2H) ,
8,8 (s, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,6%; LCMS, m/z encontrado 600,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(5-Cloropicolinoil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120ch):
Figure BRPI1011587B1_D0275
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,9 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 5H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) ,
8,8 (s, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,3%; LCMS, m/z encontrado 566,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(5-Fluoropicolinoil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120ci):
Figure BRPI1011587B1_D0276
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,9 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 5H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 3H) ,
8,8 (s, 1H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,4%; LCMS, m/z encontrado 550,3 (M+l)+.
N- (2-Metóxi-4-(4-(4(trifluormetil)nicotinoil)piperazina-1Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 209/432
200/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (120cj):
Figure BRPI1011587B1_D0277
NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,9 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 8,6 (s, 1H) ,
8,8 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,9%; LCMS, m/z encontrado 600,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(5-Cloronicotinoil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120ck):
Figure BRPI1011587B1_D0278
NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,9 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,0 (m, 1H) , 8,4-8,6 (m, 2H) ,
8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 95,7%; LCMS, m/z encontrado 566,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(5-Fluoronicotinoil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120cl):
Figure BRPI1011587B1_D0279
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ:
6,9 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 4H) ,
8,7 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,1
3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
8,0 (m, 1H) , 8,4-8,6 (m, 2H) , (m, 1H); HPLC Pureza: 89,4%;
LCMS, m/z encontrado 550,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-Cloroisonicotinoil)piperazina-l-carbonil)Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 210/432
201/368
2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120cm):
Figure BRPI1011587B1_D0280
3Η NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H), 3, 9 (s, 3H) ,
6, 9 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H: ), 8,0 (m, IH), 8,4- 8, 6 (m, 4H) ,
8, 9 (s, ih: ), 9,1 (m, IH) ; HPLC Pureza: 98,5% ; LCMS, m/ z
encontrado 566,3 (M+l)+.
N- (4-(4-(3-Fluorisonicotinoil)piperazina-l-carbonil)
2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (120cn):
Figure BRPI1011587B1_D0281
!H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H), 3, 9 (s, 3H) ,
6, 9 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 4H: ), 8,0 (m, IH), 8,4- 8, 6 (m, 3H) ,
8, 9 (s, ih: ), 9,1 (m, IH) ; HPLC Pureza: 94,9% ; LCMS, m/ z
encontrado 550,3 (M+l)+.
N- (2-Metóxi-4-(4-(2-metoxiisonicotinoil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (120co):
QCHh Õ
Figure BRPI1011587B1_D0282
1H NMR ( :4 00 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H), 3, 8 (s, 3H),
3, 9 (s, 3H) , 6,6-6,9 (m, 4H), 7,6-7, 8 (m, 3H), 8, 0 (m, IH),
8, 2- 8,4 (m, 3H), 8, 9 (s, IH) ,9,1( m, IH) ; HPLC Pureza :
97,3%; LCMS, m/z encontrado 562,3 (M+l)+.
N- (2-Metóxi-4-(4-(2Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 211/432
202/368 (trifluormetil)nicotinoil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (120cp):
Figure BRPI1011587B1_D0283
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) , 6,6 (s, 1H) , 6,9 (m, 1H) , 7,6-7,8 (m, 5H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-
8,4 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,7%; LCMS, m/z encontrado 600,3 (M+l)+.
N- (2-Metóxi-4-(4-(2-metoxinicotinoil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (120cq):
Figure BRPI1011587B1_D0284
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,8 (s, 3H) ,
3,9 (s, 3H) , 6,6 (s, 1H) , 6,9 (m, 1H) , 7,6-7,8 (m, 4H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 3H) , 8,9 (s, 1H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,8%; LCMS, m/z encontrado 562,4 (M+l)+.
Tetrahidrofuran-3-il 4-(3-metóxi-4-(quinolina-8 sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120cr):
Figure BRPI1011587B1_D0285
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,2 (m, 2H) , 3,2-3,8 (m, 8H) ,
3,9 (s, 3H) , 4,0(m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 98,1%; LCMS, m/z encontrado 541,0 (M+l)+.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 212/432
203/368 (Tetrahidrofuran-2-il)metil 4-(3-metóxi-4-(quinolina8-sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120cs):
õ 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,2 (m, 2H) , 1,2 (m, 2H) , 1,6 (m, 1H) , 2,0 (m, 2H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) , 4,0(m, 2H) , 6,9-7,0 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,0%; LCMS, m/z encontrado 555,1 (M+l)+.
2-Ciclopentiletil 4-(3-metóxi-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120ct):
O 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,2 (m, 6H) , 1,6 (m, 12H) , 2,0 (m, 2H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) , 4,0(m, 2H) , 6,97,0 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) ,
9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,0%; LCMS, m/z encontrado 589,1 (M+l)+.
2-Ciclohexiletil 4-(3-metóxi-4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (120cu):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 213/432
204/368
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,0 (m, 2H) , 1,2 (m, 6H) , 1,6 (m, 6H) , 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) , 4,6(m, 1H) , 6,9-7,0 (m, 2H) , 7,6-7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2-8,4 (m, 2H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 98,3%; LCMS, m/z encontrado 581,4 (M+1)+.
Síntese de Derivados de piperazina com Anéis Fenil Substituídos com 3-trifluormetil ou 3-trifluormetóxi
Esquema 18
Figure BRPI1011587B1_D0286
S9 121
Figure BRPI1011587B1_D0287
refugo , 12 hr
R=CF„ OCFa
122
LIOH.
THF-HjO (1 Ί)
Figure BRPI1011587B1_D0288
12!
Figure BRPI1011587B1_D0289
EDCI, HÜBt, DPEA. DMF
RT, IS hr bkCtVHtl
Figure BRPI1011587B1_D0290
124 &
Figure BRPI1011587B1_D0291
Id
EDCI, NÚE.t. niPFA DMF
RT; It hr
Figure BRPI1011587B1_D0292
Procedimento geral para a síntese de sulfonamida 122:
A uma solução em agitação de amina 121 (30,3 mmoles) em DMF (20 ml por grama) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (90,9 mmoles) em porções a 0 °C e agitado por 10 min em temperatura ambiente. Cloreto de quinolina-8sulfonil 89 (8,94 gm, 39,4 mmoles) foi em seguida adicionado à mistura de reação a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por outros 30 min em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com mistura água geladaEtOAc e o pH foi trazido para 7,0 usando uma solução saturada de NaH2PÜ4. O produto foi então extraído em EtOAc, lavado com
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205/368 água e salmoura, seco em sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto resultante (80 %) foi então para a etapa seguinte sem outra purificação.
Procedimento geral para a síntese de produto de hidrólise 123: A uma solução em agitação de sulfonamida 122 (22,4 mmole) em THF:H2O (1:1) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiOH sólido (9,4 gm, 224 mmole) em temperatura ambiente. A solução foi então refluxada por 6 hr. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi lavada com acetato de etila (2x 100 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi acidificada (pH 4) com solução de ácido cítrico. O precipitado resultante foi filtrado e seco a ar. Os traços de água foram removidos por codestilação com tolueno. O sólido esbranquiçado resultante (80 %) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Procedimento geral para a síntese de sulfonamida 124:
EDCI (3,8 g, 19,8 mmoles) e HOBT (2,67 g, 19,8 mmoles) foram adicionados à uma solução em agitação do ácido 123 (19,8 mmoles) em DMF anidro. A temperatura da mistura foi reduzida para 0 oC, enquanto DIPEA (11 ml, 59,45 mmoles) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Boc-piperazina (3,68 g, 19,8 mmoles) foi em seguida adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 70 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotatório para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 215/432
206/368 por cromatografia em coluna (60 a 120 sílica gel, 2% MeOHDCM) para obter o produto puro, Boc-125 (8,0 g, 82%) como um sólido esbranquiçado, que foi submetido ao tratamento com HCl metanólico (100 ml) por 2 hr em temperatura ambiente. Após a clivagem completa do grupo Boc, o solvente foi removido sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto como um sal de HCl. A solução aquosa do sal foi lavada com dietiléter e basificada com NaHCO3 (pH 10). O produto desejado foi então particionado em acetato de etila, seco com Na2SO4 anidro e o solvente removido sob pressão reduzida para obter a amina livre 125 como um sólido esbranquiçado (6,0 g, 95 %).
Procedimento geral para a síntese de amidas 125a-g:
EDCI (48 mg, 0,2525 mmole) e HOBT (34 mg, 0,2525 mmole) foram adicionados à uma solução em agitação de Ar-COOH (0,2525 mmole) em DMF anidro. A temperatura da mistura foi reduzida para 0 oC, enquanto DIPEA (139 pl, 0,7575 mmole) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Amina 124 (100 mg, 0,2525 mmole) foi em seguida adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 10 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotatório para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica ou HPLC preparativo para obter os produtos brutos em 52 a 70% de rendimentos.
N- (4-(4-Isonicotinoilpiperazina-1-carbonil)-2Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 216/432
207/368 (trifluormetil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (125a):
Figure BRPI1011587B1_D0293
7,4-7,7 (m, 4H), 8,0 (m, 2H), 8,4-8,8 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,0%; LCMS, m/z encontrado 570,1 (M+l)+.
N- (4-(4-Nicotinoilpiperazina-l-carbonil)-2(trifluormetil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (125b):
Figure BRPI1011587B1_D0294
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,2 (m, 2H) , 7,4-7,9 (m, 5H) , 8,0-8,4 (m, 2H) , 8,4-8,8 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 98,4%; LCMS, m/z encontrado 570,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(Pirazina-2-carbonil)piperazina-l-carbonil)-2(trifluormetil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (125c):
Figure BRPI1011587B1_D0295
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,4-7,9 (m, 5H) , 8,0-8,4 (m, 2H) , 8,4-8,8 (m, 3H) , 9,1 (m, 2H) ; HPLC Pureza: 90,0%; LCMS, m/z encontrado 571,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(2,6-Difluorbenzoil)piperazina-l-carbonil)-2(trifluormetil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (125d):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 217/432
208/368
Figure BRPI1011587B1_D0296
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,0 (m, 1H) , 7,2-7,9 (m, 6H), 8,2-8,8 (m, 3H), 9,1 (m, 2H); HPLC Pureza: 90,0%; LCMS, m/z encontrado 571,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-Fluor-3-metoxibenzoil)piperazina-lcarbonil) -2-(trifluormetil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (125e):
Figure BRPI1011587B1_D0297
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 3,9 (s, 3H) ,
6,9-7,2 (m, 2H) , 7,4-7,9 (m, 5H) , 8,0-8,6 (m, 3H) , 9,1 (m,
2H); HPLC Pureza: 99,0%; LCMS, m/z encontrado 617,1 (M+l)+.
N- (4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carbonil)piperazina-l carbonil) -2-(trifluormetil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (125f):
Figure BRPI1011587B1_D0298
íH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,4-7,9 (m, 4H), 8,1-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 2H), 9,2 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,0%; LCMS, m/z encontrado 557,1 (M+l)+.
N-(4-(4-(Tiazol-4-carbonil)piperazina-l-carbonil)-2(trifluormetil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (125g):
Figure BRPI1011587B1_D0299
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 218/432
209/368 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,2-3,8 (m, 8H) , 7,4-7,9 (m, 3H), 8,1-8,6 (m, 4H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (m, 1H); HPLC Pureza: 99,3%; LCMS, m/z encontrado 576,1 (M+l)+.
Síntese de Compostos Homopiperazina
Esquema 19
Figure BRPI1011587B1_D0300
Figure BRPI1011587B1_D0301
Figure BRPI1011587B1_D0302
LIOH, TH=-H;Cr
Figure BRPI1011587B1_D0303
*9 126 127 12E
Figure BRPI1011587B1_D0304
EDCI HOBL DIPEA, DMF
RTh14hr
WaOH/HCI
Figure BRPI1011587B1_D0305
Figure BRPI1011587B1_D0306
EDCI.HOBi. DIP EA DMF «7, ΊΟΠΓ
Figure BRPI1011587B1_D0307
Procedimento geral para a síntese de sulfonamida 127: A uma solução em agitação de amina 126 (30,3 mmole) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado piridina (50 ml) a 0 °C e agitada por 10 min. Cloreto de quinolina-8-sulfonil 89 (8,94 gm, 39,4 mmole) foi em seguida adicionado à mistura de reação à mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada por 16 hr em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Os traços de piridina foram removidos por co-destilação com tolueno. Dietiléter foi adicionado ao resíduo resultante, e o produto sólido foi filtrado e seco a ar. O produto bruto resultante (8,0 gm, 74 %) foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Procedimento geral para a síntese de ácido 128: A uma solução em agitação de sulfonamida 127 (22,4 mmole) em THF:H2O (1:1) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiOH
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 219/432
210/368 sólido(9,4 gm, 224 mmole) em temperatura ambiente. A solução foi então refluxada por 6 hr. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi lavada com acetato de etila (2x 100 ml) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi acidificada (pH 4) com solução de ácido cítrico. O precipitado resultante foi filtrado e seco a ar. Os traços de água foram removidos por co-destilação com tolueno. O sólido resultante esbranquiçado (80 %) foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Procedimento geral para a síntese de amina 129: EDCI (3,8 g, 19,8 mmoles) e HOBT (2,67 g, 19,8 mmole) foram adicionados à uma solução em agitação do ácido 128 (19,8 mmoles) em DMF anidro. A temperatura da mistura foi reduzida para 0 oC, enquanto DIPEA (11 ml, 59,45 mmoles) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Boc-homopiperazina (19,8 mmoles) foi em seguida adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 70 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotatório para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (60 a 120 sílica gel, 2% MeOHDCM) para obter o produto puro, Boc-129 (85%) como um sólido esbranquiçado, que foi submetido ao tratamento com HCl metanólico (100 ml) por 2 hr em temperatura ambiente. Após a clivagem completa do grupo Boc, o solvente foi removido sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto como um sal
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 220/432
211/368 de HC1. A solução aquosa do sal foi lavada com dietiléter e basificada com NaHCOa (pH 10) . O produto desejado foi então particionado em acetato de etila, seco com NaeSCA anidro e o solvente removido sob pressão reduzida para obter a aminha livre amina 129 como um sólido esbranquiçado (92 %) .
Procedimento geral para a síntese de amidas 130a-r:
EDCI (48 mg, 0,2525 mmole) e HOBT (34 mg, 0,2525 mmole) foram adicionados à uma solução em agitação de Ar-COOH (0,2525 mmole) em DMF anidro. A temperatura da mistura foi reduzida para 0 °C, enquanto DIPEA (139 μΐ, 0,7575 mmole) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Amina 129 (0,2525 mmole) foi em seguida adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (3 x 10 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotatório para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica ou HPLC preparativo para obter os produtos brutos em 54 a 72% de rendimentos.
N- (4-(4-(2-(2-Fluorfenil)acetil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130a):
Figure BRPI1011587B1_D0308
!H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 3,0-3,8 (m, 10H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,5-7,8 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); HPLC
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212/368
Pureza: 98,1%; LCMS, m/z encontrado 547,4 (M+l )+.
N- (4-(4-(2-(5-Fluorpiridin-2-il)-2-metilpropanoil)1,4-diazepano-l-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130b):
o !H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,4 (s, 6H) , 3,0-3,8 (m, 10H), 7,0-7,2 (m, 6H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,0-8,4 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 98,6%; LCMS, m/z encontrado 575,4 (M+l ) + .
N-(4-(4-(2-Fluor-3-metoxibenzoil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (130c):
!H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 3,0-3,8 (m, 10H), 3,9 (s, 3H) , 6,9-7,2 (m, 7H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 8,2-8,4 (m, 3H) , 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 98,2%; LCMS, m/z encontrado 561,5 (M+l ) + .
N- (4-(4-Picolinoil-l,4-diazepano-lcarbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (130d):
r Λ
NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m,
8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 5H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC
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213/368
Pureza: 99,4%; LCMS, m/z encontrado 516,0 (M+l )+.
N- (4-(4-(2,6-Difluorbenzoil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130e):
Figure BRPI1011587B1_D0309
NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m,
8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 4H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC
Pureza: 98,7%; LCMS, m/z encontrado 551,3 (M+l )+.
N- (4-(4-(2-(4-Fluorfenil)acetil)-1,4-diazepano-l carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130f):
Figure BRPI1011587B1_D0310
3Η NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m, 8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 5H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,6%; LCMS, m/z encontrado 547,2 (M+l )+.
N- (4-(4-(4-Clorobenzoil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130g):
Figure BRPI1011587B1_D0311
3Η NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m,
8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 5H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC
Pureza: 99,4%; LCMS, m/z encontrado 549,3 (M+l )+.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 223/432
214/368
N- (4-(4-(2-(4-(Trifluormetil)fenil)acetil)-1,4diazepano-l-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130h): 0
NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m, 8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 5H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,2%; LCMS, m/z encontrado 597,2 (M+l )+.
N- (4-(4-(2,4-Diclorobenzoil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida
2,2,2trifluoroacetato (130i):
O 3Η NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m,
8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 3H), 8,5 (s, 1H), 9,1 (m,
1H) ; HPLC Pureza: 94,4%; LCMS, m/z encontrado 582,47 (M+l ) + .
N- (4-(4-(2,3-Difluorbenzoil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130j):
' õ 1 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m, 8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 4H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 98,6%; LCMS, m/z encontrado 549,5 (M-l )+.
N- (4-(4-(3,4-Difluorbenzoil)-1,4-diazepano-lPetição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 224/432
215/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida
2,2,2trifluoroacetato (130k):
o
N
Figure BRPI1011587B1_D0312
Figure BRPI1011587B1_D0313
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m, 8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 4H) , 9,1 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,4%; LCMS, m/z encontrado 549,3 (M-l )+.
N-(4-(4-(2-Metilnicotinoil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (1301):
' õ ' 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 2,1 (s, 3H) ,
3,0-3,8 (m, 8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 4H) , 9,1 (m,
1H); HPLC Pureza: 98,0%; LCMS, m/z encontrado 530,4 (M+l)+.
N- (4-(4-(2-Fenilacetil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida
2,2,2trifluoroacetato (130m):
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 1,6-2,0 (s, 2H) , 3,0-3,8 (m, 8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 6H) , 9,1 (m, 1H); HPLC Pureza: 98,8%; LCMS, m/z encontrado 529,1 (M+l ) + .
N- (4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carbonil)-1,4-diazepano-lPetição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 225/432
216/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida
2,2,2trifluoroacetato (130n):
Figure BRPI1011587B1_D0314
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m, 8H) , 7,0-8,0 (m, 6H) , 8,2-8,4 (m, 4H) , 9,1 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,5%; LCMS, m/z encontrado 523,1 (M+l )+.
N- (4-(4-(3-Fenilpropanoil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130o):
Figure BRPI1011587B1_D0315
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 1,7 (t, 2H) ,
1,8 (t, 2H) , 3,0-3,8 (m, 8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 6H), 9,1 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,2%; LCMS, m/z encontrado 54 3, 1 (M+l ) + .
N-(4-(4-(2-Fenilpropanoil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130p):
Figure BRPI1011587B1_D0316
2H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,2 (s, 3H) , 1,3 (m, 2H) ,
3,0-3,8 (m, 8H) , 4,0 (m, 1H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 6H), 9,1 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,1%; LCMS, m/z encontrado 54 3, 1 (M+l ) + .
N-(2-Metil-4-(4-picolinoil-l,4-diazepano-lPetição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 226/432
217/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130q):
Figure BRPI1011587B1_D0317
íH NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,2 (s, 3H) , 1,3 (m, 2H) ,
3,0-3,8 (m, 8H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 4H) , 9,1 (s,
1H); HPLC Pureza: 96,3%; LCMS, m/z encontrado 530,1 (M+l )+.
N- (2-Hidróxi-4-(4-picolinoil-l,4-diazepano-l carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (130r):
Figure BRPI1011587B1_D0318
4H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,3-1,8 (m, 2H) , 3,0-3,8 (m,
8H) , 5,8 (s, 1H) , 7,0-8,0 (m, 8H) , 8,2-8,4 (m, 4H) , 9,1 (s,
1H); 10,2 (s, 1H), HPLC Pureza: 98,0%; LCMS, m/z encontrado
532,2 (M+l )+.
Síntese de Piperazina Baseada em Sulfonamidas Reversas
Figure BRPI1011587B1_D0319
13S1-C.
Procedimento geral para a síntese de sulfonamida 133:
A uma solução em agitação de Quinolina-8-amina 131 (30,3 mmoles) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado piridina
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218/368 (50 ml) a 0 oC e agitada por 10 min. Ácido 4(Clorosulfonil)benzoico (132, 30,3 mmoles) foi em seguida adicionado à mistura de reação à mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada por 16 hr em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Os traços de piridina foram removidos por codestilação com tolueno. Dietiléter foi adicionado ao resíduo resultante, e o produto sólido foi filtrado e seco a ar. O produto bruto resultante (74 %) foi em seguida usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Procedimento geral para a síntese de sulfonamida 135:
EDCI (3,8 g, 19,8 mmoles) e HOBT (2,67 g, 19,8 mmoles) foram adicionados à uma solução em agitação do ácido 133 (19,8 mmoles) em DMF anidro. A temperatura da mistura foi reduzida para 0 oC, enquanto DIPEA (11 ml, 59,45 mmoles) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Amina secundária 134 (19,8 mmoles) foi em seguida adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 70 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotatório para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (60 a 120 sílica gel, 2% MeOHDCM) para obter o produto puro, Boc-135 (83%) como um sólido esbranquiçado, que foi submetido ao tratamento com HCl metanólico (100 ml) por 2 h em temperatura ambiente. Após a clivagem completa do grupo Boc, o solvente foi removido sob
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219/368 pressão reduzida, para gerar o produto bruto como um sal de HC1. A solução aquosa do sal foi lavada com dietiléter basificada com NaHCOa (pH 10) . O produto desejado foi então particionado em acetato de etila, seco com Na2SÜ4 anidro e o solvente removido sob pressão reduzida para obter a amina livre amina 135 como um sólido esbranquiçado (95 %) .
Procedimento geral para a síntese de amidas 136a-c:
EDCI (48 mg, 0,2525 mmole) e HOBT (34 mg, 0,2525 mmole) foram adicionados à uma solução em agitação de ácido picolínico (0,2525 mmole) em DMF anidro. A temperatura da mistura foi reduzida para 0 °C, enquanto DIPEA (139 μΐ, 0,7575 mmole) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a solução resultante (ou suspensão) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Amina 135 (100 mg, 0,2525 mmole) foi em seguida adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi então trazida até temperatura ambiente e agitada durante a noite.
Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (3 x 10 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em evaporador rotatório para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica ou HPLC preparativo para obter os produtos brutos em 55-76% de rendimentos.
4-(4-Picolinoilpiperazina-l-carbonil)-N-(quinolin-8- il)benzenosulfonamida (136a):
Figure BRPI1011587B1_D0320
H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,4-1,6 (m, 2H) , 3,2-3,8 (m,
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8H) , 7,0-8,0 (m, 10H), 8,2 (m, 1H) , 8,5 (d, 2H) , 8,8 (d, 2H), 10,2 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,4%; LCMS, m/z encontrado 502,1 (M+l ) + .
4-(4-Picolinoil-l,4-diazepano-l-carbonil)-N-(quinolin8-il)benzenosulfonamida (136b):
Figure BRPI1011587B1_D0321
!H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 3,2 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H) ,
3,8 (m, 6H) , 7,0-7,4 (m, 6H) , 7,6-8,0 (m, 4H) , 8,2-9,0 (m, 4H), 10,2 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,8%; LCMS, m/z encontrado 516,2 (M+l ) + .
Síntese da Série Benzil- Compostos Baseados em Piperazina com Anéis Fenil Substituídos
Esquema 21
Figure BRPI1011587B1_D0322
LiOH THF-H^Ci
Rs-fluxo 12 h 90¾
HOOC
Figure BRPI1011587B1_D0323
Figure BRPI1011587B1_D0324
tUfEA.OMF ' Οΐ-Π. 1ΖΠ.
ίο
Figure BRPI1011587B1_D0325
n - 1 Pperazrí n = 2, Homopperíiira
Figure BRPI1011587B1_D0326
Π = 1, Fiperiínt n - 2. Homopiperazna
STAB
Figure BRPI1011587B1_D0327
ΞΓΑΕ- - ifr-jMKi.íibcrctidrêiü dtsiklo
Síntese de etil 4-(quínolína-8-sulfonamido)benzoato (90) :
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221/368
Figure BRPI1011587B1_D0328
A uma solução de amina 88 (16 gm, 96,85 mmoles) em uma mistura (1:1) de DCM e piridina, cloreto de sulfonila 89 (27,56 g, 121,07 mmoles) foi adicionado em temperatura ambiente sob atmosfera de Na. A mistura resultante foi deixada em agitação por 16 h. Após conclusão da reação, a mistura bruta foi diluída com DCM, lavada com água seguida por HC1 IN. A camada orgânica foi então seca em NaaSOa e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto 90 em 98% de rendimentos (34 gm).
Síntese de ácido 4-(quinolina-8-sulfonamido)benzóico (91) :
Figure BRPI1011587B1_D0329
A uma solução de sulfonamida 90 (34 gm, 95,5 mmoles) em THF e água (1:1), LiOH (20 gm, 47,66 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada em agitação a 80°C durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura bruta foi lavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidifiçada com ácido cítrico e filtrada. O sólido obtido foi lavado com Et2Ü e azeotropado por tolueno, sob pressão reduzida para obter o ácido 91 (30 gm, 95,8% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Síntese de tert-butil 4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazina-l-carboxilato (138):
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BocM
N
Figure BRPI1011587B1_D0330
A uma solução de ácido 91 (2 gramas, 6,09 mmoles) em DMF, PyBoP (Benzotriazol-l-il-oxy-tris-(dimetilamino)fosfônio hexafluorfosfato) (4,75 g, 9,14 mmoles) foi adicionado a 0 °C e deixada em agitação por 5 minutos. Em seguida piperizina/homopiperizina protegida por Boc 137 (1,13 gm, 6,09 mmoles) foi adicionado à mistura de reação na mesma temperatura sob atmosfera de Na e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após conclusão da reação, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca em NaaSCç, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, malha 60 a 120; MeOH-DCM, 2:8) para obter o produto 138 em 66% de rendimento (2 gramas).
Síntese de N-(4-(piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (139) :
HN
A uma solução de MeOH-HCl, amina 138 protegida por Boc (2 gramas, 4,03 mmole) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hr. Após conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, lavada com água seguido pela adição de NaHCOa e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto 139 (1,5 gm, 94,30% de rendimento).
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Procedimento geral para a síntese de composto (VIII-1)(VIII-216):
A uma solução de amina 139 (0,25 mmole) e aldeído apropriado (0,27 mmole) em DCM, ácido acético (0,2 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura resultante foi deixada em agitação por 30 min. Em seguida STAB (0,26 g, 1,26 mmole) foi adicionado à mistura de reação e a mistura resultante foi deixada em agitação a 50 °C por 1 hr. Após conclusão da reação, a mistura bruta foi diluída com DCM lavada com água, seca em Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, malha 60 a 120; MeOH-DCM, 2:8) para obter o produto (VIII-1)-(VIII-216) em 32-45% de rendimento.
N-(4-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (VIII-1):
Figure BRPI1011587B1_D0331
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,40 (br d, 4H) ,
3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6, 79-7, 04 (m, 6H) , 7,1-7,2 (m, 4H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,03-8,28 (m, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,7%; LCMS: 487 (M+ 1).
N-(4-(4-(2-cianobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-2) :
Figure BRPI1011587B1_D0332
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224/368 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,40 (br d, 4H) ,
3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6,79-7, 04 (m, 6H) , 7,1-7,2 (m, 4H), 7,59-8,1 (m, 4H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,2%; LCMS : 512,3 (M+ 1) .
N-(4-(4-(4-acetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-3):
O, !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,6 (s, 3H) ,
2,40 (br d, 4H) , 3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6,79-7,04 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,60-7,71 (m, 2H), 8,01-8,28 (m, 2H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,8%; LCMS: 529, 2 (M+ 1).
N-(4-(4-(4-cianobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-4) :
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,40 (br d, 4H) ,
3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6, 79-7, 04 (m, 6H) , 7,1-7,2 (m, 4H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,03-8,28 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,8%; LCMS: 512,3 (M+ 1).
N-(4-(4-(4-bromobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-5):
Br
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225/368 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,40 (br d, 4H) ,
3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6, 79-7, 04 (m, 6H) , 7,1-7,2 (m, 4H) , 7,59-7, 64 (m, 2H) , 8,03-8,28 (m, 2H) , 10,4 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,3%; LCMS: 566,1 (M+ 1).
N-(4-(4-(3-clorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-6):
Cl !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,40 (br d, 4H) ,
3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6,8-7,04 (m, 4H) , 7,1-7,2 (m, 3H) , 7,59-7, 64 (m, 4H) , 8,0-8,6 (m, 3H) , 10,4 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 96,5%; LCMS: 522,1 (M+ 1).
N-(4-(4-(3-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-7):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,40 (s, 2H) , 3,9 (s, 3H) ,
3,68 (br s, 4H) , 3,4-3,6 (m, 4H) , 7,06 (m, 4H) , 7,18 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H);
HPLC Pureza: 97,8%; LCMS: 517,1 (M+ 1).
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-8):
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226/368 !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 1,2 (t, 2H) , 1,3 (t, 2H) , 1,31-1,35 (m, 1H) , 2,40 (s, 2H) , 3,68 (br s, 4H) , 3,4-3,6 (m, 4H), 7,06 (m, 6H), 7,25-7,42 (m, 3H), 9,18 (s, 1H) 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,81%; LCMS: 451,3 (M+ 1).
N-(4-(4-butilpiperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (VIII-9):
4H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 1,25-1,3 (m, 2H) , 1,38-1,35 (m, 2H) , 1,5 (t, 3H) , 2,40 (s, 2H) , 3,68 (br s, 4H) , 3,43,6 (m, 4H), 7,06 (m, 6H), 7,25-7,42 (m, 3H), 9,18 (s, 1H) 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,7%; LCMS: 453,2 (M+ 1).
N-(4-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-10) :
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,5 (s, 2H) , 3,68 (br s, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,3-7,4 (m, 3H), 9,18 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 95,8%; LCMS: 488, 1 (M+ D .
N-(4-(4-(2-clorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-11):
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227/368 2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,5 (s, 2H) , 3,68 (br s, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 4H), 8,08,35 (m, 3H) , 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,8%; LCMS: 522,1 (M+ 1).
N-(4-(4-(2-acetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-12) :
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,6 (s, 3H) ,
2,40 (br d, 4H), 3,38 (br d, 2H), 3,48 (d, 2H), 7,0-7,4 (m,
6H) , 7,45-7,7(m, 4H) , 8,0-8,4 (m, 3H) , 9,18 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,3%; LCMS: 529,2 (M+ 1).
N-(4-(4-(3-cianobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-13):
CN 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,40 (br d, 4H) ,
3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6,79-7, 04 (m, 6H) , 7,1-7,2 (m, 4H), 7,59-8,1 (m, 4H), 10,35 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,2%; MS: 512,3 (M+ 1) .
N-(4-(4-(4-clorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-14) :
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 237/432
228/368 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,40 (br d, 4H) ,
3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6, 79-7, 04 (m, 6H) , 7,1-7,2 (m, 4H) , 7,59-7, 64 (m, 2H) , 8,03-8,28 (m, 2H) , 10,4 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,3%; LCMS: 522,3 (M+ 1).
N-(4-(4-(2-cianobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-15):
2H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 2,5 (s, 2H) , 3,68 (br s,
4H), 3,4-3,6(m, 4H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 4H), 8,08,35 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,1%; LCMS: 512,3 (M+l).
N- (4-(4-(4-acetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-16):
O, 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,6 (s, 3H) ,
2,40 (br d, 4H) , 3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6,79-7,04 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0-8,28 (m, 2H), 10,3 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,8%; LCMS: 529,2 (M+ 1).
N-(4-(4-(4-cianobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-17) :
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 238/432
229/368 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,8 (s, 2H) , 2,40 (br d, 4H) ,
3,38 (br d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 6, 79-7, 04 (m, 6H) , 7,1-7,2 (m, 4H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,03-8,28 (m, 2H), 10,3 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,8%; LCMS: 512,3 (M+ 1).
N-(4-(4-(4-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-18):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,38 (br d, 4H) , 3,31 (br s,
2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 6,94 (t, 2H) , 7,02 (d,
2H) , 7,17 (d, 2H) , 7,20-7,26 (m, 2H) , 7,56-7, 64 (m, 2H) , 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,62%; LCMS: 505 (M++ 1).
N-(4-(4-(4-bromobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-19):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,38 (br d, 4H) , 3,31 (br s,
2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 7,06 (t,
4H), 7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d,
1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 94,21%; LCMS: 5 67 (M+ } .
N-(4-(4-(3-clorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-20):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 239/432
230/368
Figure BRPI1011587B1_D0333
3Η NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,38 (br d, 4H) , 3,31 (br s,
2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 7,01 (d, 2H) , 7,16 (t,
3H) , 7,21-7,28 (m, 5H) , 7,56-7, 62 (m, 2H) , 8,01 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,41%; LCMS: 567 (M++2 }.
N-(4-(4-(3-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-21):
Figure BRPI1011587B1_D0334
2H) , 3,46 (s, 2H) , 3,72 (br s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 6,79 (d,
1H) , 6,82 (s, 2H) , 7,10 (q, 4H) , 7,21-7,29 (m, 2H) , 7,597,66 (m, 2H) , 8,01 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,26%; LCMS: 539 (M+ + ) .
N-(4-(4-(3-cloro-4-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-22):
Figure BRPI1011587B1_D0335
Cl O !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,10 (br s, 4H) , 3,84 ( br s, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,28-7,34 (m, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7, 60-7, 68 (m, 2H) , 8,10 (d, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 9,18 (d, 1H) ; HPLC Pureza: 96, 82%;
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 240/432
231/368
LCMS: 53 9 (M+ ) .
N-(4-(4-(4-metóxi-2-metilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-23):
Figure BRPI1011587B1_D0336
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,38 (s, 3H) , 2,80 (br s,
4H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 88 (br s, 4H), 4,20 (s, 2H ), 6,78 (d,
2H) , 7, 10 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H), 7,25 (d, 2H) , 7, 60-7,65 (m,
2H) , 8, 03 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H) , 9, 18 (d, 1H);
HPLC Pureza: 96, 98%; LCMS: 531 (1Ψ+1).
N-(4-(4-(2-cloro-3-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-24):
Figure BRPI1011587B1_D0337
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,41 (br s, 4H) , 3,18 (br s,
4H) , 3,81 (br s, 3H) , 3,98 (s, 2H) , 7,02 (d, 1H) , 7,13 (d,
2H) , 7,18-7,22 (m, 2H) , 7,30 (t, 1H) , 7, 60-7, 67 (m, 2H) , 8,04 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99, 46%; LCMS: 551 (M+) .
N-(4-(4-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-25):
Figure BRPI1011587B1_D0338
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 241/432
232/368 !H NMR (400 MHz, CDCla) 5:3,15 (br s, 4H) , 3,84 ( br s, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 7,13-7,24 (m, 6H) , 7,48 (t, 1H) , 7,617,68 (m, 2H) , 8,10 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,24%; LCMS: 539 (M+
N-(4-(4-(2-cloro-4-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-26):
O 3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,37 (s, 4H) , 3,21 (br s,
2H) , 3,78 ( br s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,21 (d,
2H) , 7,61-7,65 (m, 2H) , 8,05 (d, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,41 (d,
1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,56%; LCMS: 539 (M+
N-(4-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-27):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,07 (br s, 4H) , 3,81 (s,
4H) , 4,38 (s, 2H) , 7,06 (t, 2H) , 7,12 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) ,
7,54 (s, 1H) , 7, 60-7, 64 (m, 2H) , 8,01 (d, 1H) , 8,36 (d, 1H) ,
8,38 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 98,26%; LCMS: 523 (M++1) .
N-(4-(4-(2,3-dimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-28):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 242/432
233/368
Figure BRPI1011587B1_D0339
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,63 (br s, 4H) , 3,57 (br s,
4H) , 3,90 (d, 6H) , 4, 18 (s, 2H) , 6,98 (d, 2H), 7, 00 (d, 1H),
7, 14 -7, 19 (m, 6H) , 7,58- 7,64 (m, 2H) , 8,06 (d, 1H) , 8,38 (d,
1H) , 8,40 (d, 1H) , 9, 18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,41 %; LCMS:
547 (M++1)
N-(4-(4-(3,4-dimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-29):
4H)
7, 14
8,38
Figure BRPI1011587B1_D0340
3,57 (br s
2H)
2H) , 6,83
3,90 (d, 6H), 4,18 (s (d, 2H), 7,21 (d, 2H)
7,62-7,68 (m
2H)
7, 00
8, 04
1H) (d, 1H) (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 9,18 (d
HPLC
Pureza:
92,46%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(3-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-30):
Figure BRPI1011587B1_D0341
4H) , 4,19 (s, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 7,06-7,21 (m, 6H) , 7, ΙΟΙ,44 (m, 1H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H) , 8,08 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) ,
8,40 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 98,92%; LCMS: 505
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 243/432
234/368 (M+ + 1) .
N-(4-(4-(2-etilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-31):
Figure BRPI1011587B1_D0342
4H) , 2,68 (q, 2H) , 3,64 (br s, 4H) , 7,06 (d, 2H) , 7,20 (d,
2H) , 7,22-7,26 (m, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,61-7,68 (m, 2H) , 8,01 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,22%; LCMS: 515 (M++1).
N-(4-(4-(4-(trifluormeti1)benzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-32):
Figure BRPI1011587B1_D0343
4H), 4,25 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,56 (d, 2H),
7,60-7,78 (m, 4H), 8,07 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,40 (d, 1H),
9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 96, 72%; LCMS: 555 (M++1).
N-(4-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-33):
Figure BRPI1011587B1_D0344
4H) , 3,33 (br s
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 244/432
235/368
2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,18 (d,
2H), 7,26 (d, 3H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,79 (br s, 2H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,4%; LCMS: 488,3 (M+ +1).
N-(4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-34):
3H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,40 (br s, 4H) , 3,33 (br s,
2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,18 (d,
2H), 7,26 (d, 3H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,51-8,59 (m, 2H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,50%; LCMS: 488,0 (M+ + 1).
N-(4-(4-(2-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-35):
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,42 (br d, 4H) , 3,38 (br s, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 3,70 (br s, 2H) , 3,80 ( s, 3H) , 6,83-6,93 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,587,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,518,59 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,9%; LCMS: 517,1 (M+ + 1) .
N-(4-(4-((2-cloropiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-36):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 245/432
236/368
Figure BRPI1011587B1_D0345
3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,44 (br s, 4H) , 3,41 (br s,
2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,74 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,20 (d,
2H) , 7,22-7,28 (m, 2H) , 7,59-7, 66 (m, 2H) , 7,81 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,35 (d, 2H) , 8,39 (d, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,6%; LCMS: 522 (M+
N-(4-(4-((6-cloropiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-37):
Cl
Figure BRPI1011587B1_D0346
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,44 (br s, 4H), 3,41 (br s,
2H) ,
3,54 (s, 2H),
3,74 (br s, 2H) ,
7,06 (d, 2H) ,
7,20 (d,
2H) ,
7,22-7,28 (m,
2H) , 7,59-7,66 (m, 3H) , 8,01 (d, 1H) ,
8,35 (d, 2H) , 8,39 (d, 1H), 8,59 (s,
1H) , 9,18 (s,
1H); HPLC
Pureza: 99,22%; LCMS: 522 (M+ ).
N-(4-(4-(2-clorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-38):
Figure BRPI1011587B1_D0347
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,44 (br d, 4H) , 3,41 (br s,
2H) , 3,61 (s, 2H) , 3,74 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,08-7,24 (m, 4H) , 7,32 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,59-7,7, 65 (m, 2H) ,
8,01 (d, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 94,42%; LCMS: 521 (M+ ).
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 246/432
237/368
N-(4-(4-(2-acetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-39):
Figure BRPI1011587B1_D0348
2H)
3,60 (s s
4H), 2,58
3H) , 3,31 (br
2H) , 3,64 (br s
2H) , 7,03
2H)
7, 15
2H)
7,30-7,41
3H), 7,43 (d
1H), 7,597,64 (m
2H)
1H), 8,30
1H) , 8,56
1H)
9, 18
HPLC Pureza: 96,32%; LCMS: 529 (M++l).
N-(4-(4-(3-cianobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-40):
Figure BRPI1011587B1_D0349
4H) , 3,38 (br s
2H) , 3,68 (s, 4H) , 7, 08 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,40 (t, 1H
7,45-7,70 (m, 5H) , 8, 01 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H
8,56 (s, 1H) , 9, 18 (s, 1H) ; HPLC: 98,2%; LCMS: 512 (M++l) .
N-(4-(4-(4-clorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-41):
Cl
Figure BRPI1011587B1_D0350
Figure BRPI1011587B1_D0351
2,39 2H NMR (400 MHz, CDCla) δ:
(br d, 4H) , 3,39 (br s
2H), 3,50 (s, 2H), 3,64 (br s
2H)
7,06 (d, 2H) , 7,17 (d
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 247/432
238/368
2H), 7,40 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,56-7,63 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,9%; LCMS: 521 (M++1).
N-(4-(4-(2-cianobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-42):
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,39 (br s, 4H) , 3,38 (br s,
2H) , 3,50(s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 7,18 (d,
2H), 7,40 (t, 1H), 7,51-7,64 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d,
1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,70%; ESMS: 512 (M++1).
N-(4-(4-(4-acetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-43):
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,38 (br d, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 3,34 (br s, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 7,03 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,38 (d,
1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 92,23%; ESMS:
529 (M++1J.
N-(4-(4-(4-cianobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-44):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 248/432
239/368
Figure BRPI1011587B1_D0352
3Η NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,39 (br s, 4H) , 3,38 (br s, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,68 (br s, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,59-7,64 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,71%; LCMS: 512 (M++1).
N-(4-(4-(4-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) cruinolina-8-sulfonamida (VIII-45):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,38 (br d, 4H) , 3,35 (br s,
2H) , 3,46 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 6,94 (t, 2H) , 7,06 (t,
2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,24-7,28 (m, 2H) , 7,56-7, 63 (m, 2H) , 8,01 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 94,7%; LCMS: 505 (M++1).
N-(4-(4-(4-bromobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-46):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,38 (br d, 4H) , 3,31 (br s,
2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,18 (t,
3H), 7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d,
1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,7%; LCMS: 567 (M++2 } .
N-(4-(4-(3-clorobenzil)piperazina-1Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 249/432
240/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-47) :
Figure BRPI1011587B1_D0353
3H NMR (400 MHz, CDCls) δ: 2,39 (br d, 4H) 1, 3,39 (br s,
2H) , 3,48 i (s, 2H ) , 3 , 64 (br s, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,17 ( d,
2H) , 7,40 ( d, 2H( 1 , 7, 44 (d, 1H) , 7,58-7, 63 (m, 2H) , 8,01 ( d,
1H) , 8,28 ( d, ih: 1 , 8, 38 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 9, 18 (s, 1H :);
HPLC Pureza l: 98, 98%; ESMS : 521 (M+ +1) .
N-(4-(4-(2,4-dicloro-5-hidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-49):
Figure BRPI1011587B1_D0354
s, 4H) , 3,70 (s, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 7,10- 7,20 (m, 4H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 95,42%; LCMS: 571 (M+ ) .
N-(4-(4-(2-fluor-6-hidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-50):
Figure BRPI1011587B1_D0355
4H) , 3,63 (s, 3H) , 6, 56-6, 62 ( m, 2H) , 7,10-7,19 (m, 4H) ,
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241/368
7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,55 (d, 1H),
9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,89%; LCMS: 521 (M++1) .
N-(4-(4-(2-(metiltio)benzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-51):
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,35 (br s, 4H) , 2,39 (s,
3H), 3,43 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 7,10-7,19 (m, 4H), 7,26 (s,
3H), 7,30 (q, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d,
1H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza:
91,14%; LCMS: 533 (M++1).
N-(4-(4-(2-fluor-6-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-52):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,32 (br s, 4H) , 3,55 (s, 3H) , 3,62 (br s, 4H) , 3,80 (s, 2H) , 6,78 (t, 1H) , 6,84 (d, 1H), 7,13 (s, 4H), 7,30 (q, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,18%; LCMS: 535 (M++1).
N-(4-(4-(2-(tert-butiltio)benzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-53):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 251/432
242/368
Figure BRPI1011587B1_D0356
3Η NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 1,24 (s, 9H) , 2,37 (br s, 4H), 3,30 (br s, 4H), 3,78 (s, 2H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,25 (t, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7,50-7,59 (m, 2H) , 7,70-7,79 (m, 2H) ,
8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,92%; LCMS: 575 (M++1).
N-(4-(4-(3-cloro-4-fluorobenzil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-54):
Figure BRPI1011587B1_D0357
O 3H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,29 (br s, 4H) , 3,43 (s,
4H) , 3,62 (s, 2H) , 7,06-7,18 (m, 4H) , 7,25-7,39 (m, 2H) ,
7,46 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H),
8,48 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,41 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
96,47%; LCMS: 539 (M+ ).
N-(4-(4-(2,6-dimetoxibenzil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-55):
Figure BRPI1011587B1_D0358
s, 4H) , 3,76 (s, 6H) , 3,81 (s, 2H) , 6,60 (d, 2H) , 7,10 (s,
3H), 7,22 (t, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d,
1H) , 8,54 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,41 (br s, 1H) ; HPLC
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 252/432
243/368
Pureza: 94,09%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(3,5-difluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-56):
Figure BRPI1011587B1_D0359
3H) , 7,01 (d, 2H) , 7,10-7,21 (m, 4H) , 7,70-7,79 (m, 2H) , 8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,47%; LCMS: 523 (M++1).
N-(4-(4-(3-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-57):
Figure BRPI1011587B1_D0360
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,36 (br s, 4H) , 3,41 (br s, 2H), 3,59 (s, 2H), 7,10-7,21 (m, 6H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 94,31%; LCMS: 505 (M++l) .
N-(4-(4-(3-fluor-4-(trifluormetil)benzil)piperazina-l carbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-58):
Figure BRPI1011587B1_D0361
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 253/432
244/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,36 (br s, 4H) , 3,42 (br s, 4H) , 3,59 (s, 3H) , 7,10-7,21 (m, 4H) , 7,39(d, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, IH), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 96, 69%; LCMS: 595 (M++23 ).
Metil 4-((4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazin-l-il)metil)benzoato (VIII!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,36 (br s, 4H) , 3,43 (br s, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 7,10-7,21 (m, 4H) , 7,46(d, 2H) , 7,70-7,79 (m, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 8,32 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 9,18 (s, IH) , 10,41 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,92%; LCMS: 545 (M++1 )
N-(4-(4-(2,5-dimetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-60):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (s, 6H) , 2,41 (br s, 4H), 3,41 (br s, 4H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 3H), 7,31(s, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,41 (br s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,73%; LCMS: 515
N-(4-(4-(2,4-diclorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-61) :
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 254/432
245/368
Figure BRPI1011587B1_D0362
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2, 38 (br s, 4H) , 3,41 (br
s , 4H) , 3,59 (s, 2H) , 7,10 (q, 4H) , 7,39(d, 1H) , 7,43 (d,
1H) , 7,59 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H) , 8,29 (d, 1H), 8,43 (d,
1H) , 8,56 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,41 (br s, 1H) ; HPLC
Pureza: 99,34%; LCMS: 555 (M+ ).
N-(4-(4-(4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-62):
Figure BRPI1011587B1_D0363
íH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,32
3,52 (br (br s, 4H)
s, 4H) , 3,79 (s, 2H) , 6,81 (d, 2H) , 7,10-7,21 (m, 5H) ,
7, 31 (s, 1H) , 7 ,70-7,79 (m, 2H), 8, 28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H) ,
8, 56 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,41 (br s, 1H); HPLC Pureza:
96 ,49%; LCMS : 539 (M+ + 23 )
N-(4-(4-(5-cloro-2-hidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-63):
Figure BRPI1011587B1_D0364
3,59 (s
4H) , 3,62 (s
2H) , 6,79 (d, 2H) , 7,06-7,21 (m, 6H) , 7,707,81 (m, 2H)
8,31 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,56
1H) , 9,18
1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,02%;
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 255/432
246/368
LCMS: 537 (M+ ) .
N- (4- (4-(4-metilbenzil)piperazina-l carbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-64):
Figure BRPI1011587B1_D0365
3,46 (s, 2H), 7,06-7,20 (m, 8H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d,
1H), 8,43 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (br s,
1H); HPLC Pureza: 98,59%; LCMS: 501
N-(4-(4-(3-cloro-4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-65):
Figure BRPI1011587B1_D0366
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,30 (br s, 4H) , 3,45 (br s, 6H), 3,81 (s, 3H), 7,04-7,21 (m, 6H), 7,31(s, 1H), 7,707,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (br s, 1H); HPLC Pureza: 99,70%; LCMS: 551 (M+ ) .
2-metóxi-4-((4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazin-1-il)metil)fenil acetato (VIII-66):
Figure BRPI1011587B1_D0367
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 256/432
247/368 2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,22 (s, 3H) , 2,38 (br s,
4H) , 3,31 (br s, 2H) , 3,51 (s, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 6,89 (d,
1H) , 7,04 (d, 2H) , 7,10-7,23 (m, 4H) , 7,71-7,79 (m, 2H) , 8,31 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); HPLC Pureza: 91,90%; LCMS: 575 (M++1).
N-(4-(4-(4-cianobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-67):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,23 (br s, 4H) , 3,41 (br s, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 7,06 (q, 4H) , 7,22 (s, 2H) , 7,62-7,76 (m, 4H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 87%; MS: 512 (M++1).
N-(4-(4-(3,5-diclorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-68):
Cl
Cl 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,24 (br s, 4H) , 3,41 (br s, 4H), 3,44 (s, 2H), 7,08 (q, 3H), 7,30 (2H), 7,41 (s, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 83%; LCMS: 555 (M+ ) .
N-(4-(4-(2,5-dimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-69) :
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 257/432
248/368 2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,23 (br s, 4H) , 3,40 (s, 4H) , 3,61 (d, 6H) , 3,72 (s, 2H) , 6,82 (d, 3H) , 7,02-7,10 (m, 4H), 7,60-7,68 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,63%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidróxi-6-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-70):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,36 (br s, 4H) , 3,54 (s, 4H) , 3,61 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 6,36 (d, 1H) , 7,00-7,10 (m, 5H), 7,60-7,68 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,03%; LCMS: 533 (M++1).
N-(4-(4-(5-cloro-2-hidróxi-4-metilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-71):
Cl 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,18 (s, 3H) , 2,30 (br s,
4H) , 3,41 (s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 7,10-7,19 (m,
4H), 7,65-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,51 (d,
1H), 9,12 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,25%; LCMS: 551 (M+ ) .
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 258/432
249/368
N-(4-(4-(4-(hex-l-inil)benzil)piperazina-l carbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-72):
Figure BRPI1011587B1_D0368
(m, 4H) , 2,22 (br s, 6H) , 2,38 (t, 2H) , 2,80 (s, 3H) , 3,44 (s, 2H) , 6,22 (d, 1H) , 7,00-7,12 (m, 4H) , 7,22 (dd, 2H) , 7,62-7,70 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 10,36 (s, 1H); HPLC Pureza:
99,84%; LCMS: 567 (M++l).
N-(4-(4-(2-etilbenzil)piperazina-l carbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-73):
Figure BRPI1011587B1_D0369
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, 3H) , 2,23 (br s, 4H), 2,62 (q, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,43 (br s, 4H), 7,04-7,20 (m, 5H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,83%; LCMS: 515 (M++1).
N-(4-(4-(4-(dimetilamino)benzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-74):
Figure BRPI1011587B1_D0370
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 259/432
250/368
iH NMR (4 00 MHz, DMSO- d6) δ: 2,21 (br s, 4H) , 2,81 ( s,
6H) , 3,41 (br s, 6H) , 6, 61 (d, 2H: ), 7,01-7,11 (m, 6H) , 7, 48
(d, 2H), 7,63-7, 70 (m, 2H) , 8,22 ( d, ih: l , 8,38 (d, 1H) , 8, 45
(d, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 10,40 (br s, 1H) ; HPLC Pureza : 96, 86 %;
LCMS : 552 (M++23 )
N-(4-(4-(2-hidróxi-3-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-75):
Figure BRPI1011587B1_D0371
s, 4H) , 3,54 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 6,66 (s, 2H) , 6,80 (d,
1H), 7,20 (q, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,24 (d,
1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 10,40 (s,
1H); HPLC Pureza: 99,76%; LCMS: 555 (M++23 ).
N-(4-(4-(3,4-diclorobenzil)piperazina-l carbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-76):
Figure BRPI1011587B1_D0372
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,24 (br s, 4H) , 3,41 (s,
4H), 3,45 (s, 2H), 7,05 (q, 4H), 7,24 (d, 1H), 7,52-7,58 (m,
2H) , 7, 66-7,74 (m, 4H) , 8,24 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,48 (d,
1H) , 9,10 (s, 1H) , 10,40 (br s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,35%; LCMS: 555 (M+ ) .
N-(4-(4-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-77):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 260/432
251/368
Figure BRPI1011587B1_D0373
!H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,23 (br s, 4H) , 3,40(s,
4H) , 3,69 (q, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 6,79-7,01(m,
3H) , 7,12 (q, 4H) , 7,18 (t, 1H) , 7, 62-7,70 (m, 2H) , 8,26(d,
1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 10,38(s,
1H); HPLC Pureza: 97,11%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-78):
Figure BRPI1011587B1_D0374
s, 4H) , 3,55 (s, 2H) , 7,08 (q, 4H) , 7,48 (d, 2H) , 7,60-7,70 (m, 4H), 8,24 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,10 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 28%; LCMS: 555 (M++1).
N-(4-(4-(2,4,5-trimetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-79):
Figure BRPI1011587B1_D0375
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,12 (s, 6H) , 2,20 (s,
3H) , 2,23 (br s, 4H) , 3,41 (br s, 4H), 3,46 (s, 2H) , 6, 88
(d, 2H) , 7,08 (q, 4H) , 7,62-7,70 (m, 2H), 8,28 (d, 1H) , 8,40
(d, 1H), 8,48 (d, 1H) , 9,10 (s , 1H), 10,40 (s, 1H) ; HPLC
Pureza: 99,58%; LCMS: 529 (M++1).
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 261/432
252/368
N-(4-(4-(4-(pentiloxi)benzil)piperazina-lcarbonil) fenil) Quinolina-8-sulfonamida (VIII-80):
Figure BRPI1011587B1_D0376
(m, 4H) , 1,65 (pentet, 2H) , 2,22 (br s, 4H), 3,38 (s, 4H),
3,41 (s, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 7,08-7,14 (m, 6H) ,
7,68-7,75 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (s, 1H),
9,10 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 80%; LCMS: 573 (M++l) .
N-(4-(4-(2-metilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-81):
Figure BRPI1011587B1_D0377
!H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,24 (s, 3H) , 2,36 (br s, 4H) , 3,38 (s, 4H) , 3,40 (s, 2H) , 7,05-7,20 (m, 6H) , 7,65-
7,74 (m, 2H) , 8,26 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,75%; LCMS: 501 {M++1) .
carbo
N-(4-(4-(4-clorobenzil)piperazina-1-
Figure BRPI1011587B1_D0378
ΊΙΙ-82) :
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 262/432
253/368 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,38 (br d, 4H) , 3,31 (br s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 7,06 (t, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,61%; LCMS: 522,0 (M+
N-(4-(4-(3-propoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-83):
NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 0,97 (t, 3H) , 1,70 (q, 2H) , 2,32 (s, 4H) , 3,41 (br s, 4H) , 3,90 (t, 2H) , 4,22 (br s, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 7,17 (dd, 4H) , 7,36 (t, 1H) , 7,68-7,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,16 (s, 1H) , 10,50 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 57%; LCMS: 545 (M++1).
N-(4-(4-(2-propoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-84) :
!H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 0,97 (t, 3H) , 1,70 (q,
2H) , 2,36 (br s, 4H) , 3,42 (br s, 4H) , 3,90 (t, 2H) ,4,22 (br s, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 7,17 (dd, 4H) , 7,40 (br s,1H) ,
7,68-7,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,50 (d,1H),
9,16 (s, 1H) , 10,50 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,12%; LCMS: 545 (M++1) .
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 263/432
254/368
N-(4-(4-(2-isopropoxibenzil)piperazina-1 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-85):
Figure BRPI1011587B1_D0379
!H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 1,37 (d, 6H) , 3,12 (br s, 3H), 4,25 (br s, 2H), 4,71-4,75 (m, 1H), 7,01 (t, 2H),7,17 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 7,42 (br s, 2H) , 7,70-7,79 (m,2H) ,
8,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,14 (s, 1H),9,50 (br s, 1H) , 10,55 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,17%; LCMS: 545 (M++1) .
N-(4-(4-(3-isopropoxibenzil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-86):
!H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 1,29 (d, 6H) , 2,36 (br s,
4H) , 3,02 (br s, 4H) , 4,25 (s, 2H) , 4,62 (sextet, 1H) , 6,997,09 (m, 3H) , 7,20 (dd, 4H) , 7,39 (t, 1H) , 7,70-7,79 (m,
2H), 8,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,14 (s, 1H),
9,79 (br s, 1H), 10,57 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,11%; LCMS:
545 (M++1) .
N-(4-(4-(3-butoxibenzil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-87):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 264/432
255/368 2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 0,90 (t, 3H) , 1,21 (sextet, 2H), 1,64 (pentet, 2H), 2,31 (br s, 4H), 3,36 (br s, 4H) , 3,92 (t, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 6,93-7,01 (m, 2H) , 7,17 (q, 4H), 7,31 (s, 2H), 7,63-7,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,50 (br s, 1H) , 10,55 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,06%; LCMS: 559 (M++1).
N-(4-(4-(2-isopropilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-88):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,17 (d, 6H) , 3,10 (br s, 4H), 3,21 (br s, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,62 (sexteto, 1H), 7,18 (dd, 4H), 7,17 (d, 2H), 7,21 (br s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,68-
7,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 10,55 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,16%; LCMS: 529 (M++1).
N-(4-(4-(4-isobutoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-89):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,96 (d, 6H) , 2,00 (septet,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 265/432
256/368
1H) , 2,99 (br s, 2H) , 3,18 (br s, 2H) , 3,22 (br s, 2H) , 3,70 (d, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 7,18 (dd, 4H) , 7,35 (d, 2H), 7,65-7,73 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 (d, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,50 (br s, 1H) , 10,55 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,06%; LCMS: 559 (M++1).
N- (4-(4-(2-fenilpropil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-90):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,21 (d, 3H) , 2,99 (br s, 3H), 3,21 (br s, 2H), 7,17 (d, 4H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,63-
7,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,24 (br s, 1H), 10,55 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,88%; LCMS: 515 (M++1).
N-(4-(4-(4-metóxi-3-metilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-91) :
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,19 (s, 3H) , 3,02 (br s, 2H) , 3,20 (br s, 2H) , 3,30 (br s, 4H) , 3,80 (s, 3H) ,4,21 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,16-7,29 (m, 4H), 7,70-7,79 (m,2H),
8,28 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,14 (s, 1H),9,78 (br s, 1H) , 10,55 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 86%; LCMS: 531 (M++1) .
N-(4-(4-(4-isopropilbenzil)piperazina-1Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 266/432
257/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-92):
Figure BRPI1011587B1_D0380
6H) , 2,31 (br s
4H) , 2,95 (pentet, 1H), 3,42 (br s, 4H), 4,22 (br s, 2H) ,
7,20 (dd, 4H) , 7,39 (q, 4H) , 7, 70-7,78 (m, 2H) , 8,28 (d,
1H) , 8,46 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9, 60 (br s,
1H) , 10,58 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,92%; LCMS: 529 (M++l) .
N-(4-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamidacomposto (VIII-93):
Figure BRPI1011587B1_D0381
íH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,31 (br s, 4H) , 3,44 (br s, 4H) , 3,61 (s, 2H) , 7,02-7,26 (m, 5H) , 7,56 (br s, 1H) , 7,70-7,78 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,64%; LCMS: 523 (M++l) .
N-(4-(4-(4-butilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-94):
Figure BRPI1011587B1_D0382
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 267/432
258/368 (sextet, 2H), 1,32 (pentet, 2Η) , 2,59 (t, 2Η) , 3,01 (br s,
4H) , 3,12 (br s, 2H) , 3,22 (br s, 2H) , 4,21 (s, (2H), 7,11 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,10 (s,
1H) , 9,78 (br s, 1H) , 10,50 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,98%; LCMS: 543 (M++1).
N-(4-(4-(2,6-dimetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-95):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,25 (s, 6H) , 2,41 (br s, 4H) , 3,02 (br s, 2H) , 3,20 (br s, 2H) , 4,21 (br s, 2H) , 7,05 (d, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,57 (d, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 9,78 (br s, 1H), 10,55 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,76%; LCMS: 515 (M++1).
N-(4-(4-(3,5-dimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-96) :
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,32 (br s, 4H) , 3,44 (br s, 4H), 3,72 (d, 6H), 4,19 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,18 (dd, 4H), 7,69-7,75 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,50 (d, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 9,78 (br s, 1H) , 10,51 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 93,00%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(4-cloro-2-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-97):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 268/432
259/368
Figure BRPI1011587B1_D0383
3Η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,46 (br s, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,22 (q, 4H), 7,34-7,44 (m, 2H) , 7,55 (t, IH) , 7, 63-7,70 (m, 2H) , 8,20 (d, IH) , 8,42 (d, 2H), 9,14 (s, IH); HPLC Pureza: 98,85%; LCMS: 539 (M+
N-(4-(4-(4-etoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-98):
4H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,23 (t, 2H) , 4,00 (q, 2H) ,
4,20 (s, 2H) , 6,97 (d, 2H) , 7,17 (dd, 4H) , 7,36 (d, IH) , 7,69-7,75 (m, 2H), 8,28 (d, IH), 8,41 (d, IH), 8,51 (d, IH),
9,10 (s, IH), 9,50 (br s, IH), 10,50 (s, IH); HPLC Pureza: 96,83%; LCMS: 531 (M++1).
N-(4-(4-(4-clorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-99):
3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,34 (br s, 4H) , 3,23 (br s, 2H) , 3,62 (br s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 7,16-7,20 (m, 4H) , 7,377,57 (m, 4H), 7,79-7,84 (m, 2H), 8,15 (d, IH), 8,40 (d, IH),
9,10 (s, IH), 9,50 (br s, IH); HPLC Pureza: 99,75%; LCMS:
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 269/432
260/368
521 (M+ ) .
N-(4-(4-(2,3-diclorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-100):
Figure BRPI1011587B1_D0384
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,32 (br s, 4H) , 3,62 (br s,
4H), 3,81 (s, 2H), 7,21 (q, 4H), 7,42 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,61-7,72 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,15%; LCMS: 555
N-(4-(4-(2-hidróxi-5-metilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-101) :
Figure BRPI1011587B1_D0385
2H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ: 2,08 (s, 3H) , 2,22 (s, 4H), 3,32 (s, 4H), 3,72 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 6,80 (d, 1H),
7,10 (s, 2H) , 7,18-7,25 (m, 3H) , 7,61-7,68 (m, 2H) , 8,18 (d,
1H), 8,40 (d, 2H), 9,14 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,02%; LCMS:
517 (M++l).
N-(4-(4-(5-fluor-2-hidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-102):
Figure BRPI1011587B1_D0386
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 270/432
261/368 !H NMR (400 MHz, DMSOde) δ : 2,30 (br s, 4H) , 3,31 (br s, 4H) , 3,72 (s, 2H) , 6, 90-6, 95 (m, 3H) , 7,04-7,18 (m, 2H) , 7,20-7,25 (m, 3H) , 7, 60-7, 65 (m, 2H) , 8,41 (d, 2H) , 9,10 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,95%; LCMS: 521 (M++1).
N-(4-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (103) :
Figure BRPI1011587B1_D0387
4H) , 3,7 (s, 2H) , 7,05-7,22 (m, 5H) , 7,55 (d, 2H) , 7,60-7,65 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,40 (d, 2H) , 9,10 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,24%; LCMS: 523,1 (M++1).
N-(4-(4-(3,5-dicloro-2-hidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-104):
Figure BRPI1011587B1_D0388
4H)
3,71 (s
2H)
4,2 (s, 1H)
3,32 (br
4H)
7,19-7,23
4H) , 7,39
1H)
7,56 (s
1H)
7, 62-7, 68 (m
2H) , 8,18
2H), 8,40
1H)
HPLC Pureza:
99,95%; LCMS:
572,3 (M + 1) .
N-(4-(4-(2,3-dihidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-105):
Figure BRPI1011587B1_D0389
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 271/432
262/368 !H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 2,30 (br s, 4H) , 3,32 (br s, 4H) , 3,76 (s, 2H) , 4,2 (br s, 2H) , 7,19-7,23 (m, 4H) ,
7.39 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7, 62-7, 68 (m, 3H) , 8,18 (d, 2H) ,
8.40 (d, 1H), 9,13 (s, 1H); HPLC Pureza: 91,9%; LCMS: 519,1 (M++1) .
N-(4-(4-(3-hidróxi-4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-106):
Jd !H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 3,19 (br s, 4H) , 3,3-3,6 (m,
4H) , 3,7 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 6,85 (d, 2H) , 6,97 (d, 1H) , 7,18-7,24 (m, 5H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d,
1H) , 9,13 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,5%; LCMS: 533, 1 (M++1).
N-(4-(4-(2-(difluorometoxi)benzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-107):
íH NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 2,7 (s, 1H) , 3,19 (br s,
4H) , 3,3-3,6 (m, 4H) , 3,7 (s, 2H) , 6,97-7,0 (m, 4H) , 7,187,24 (m, 5H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 1H),
9,13 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,4%; LCMS: 553,1 (M++1).
N-(4-(4-(2-etoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-108):
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263/368
Figure BRPI1011587B1_D0390
3Η NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,89 (t, 3H) , 3,19 (br s, 4H) , 3,3-3,6 (m, 4H) , 3,7 (s, 2H) , 3,91 (q, 2H) , 6,97-7,0 (m, 4H), 7,18-7,24 (m, 5H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,18 (d, 1H),
8,41 (d, 1H) , 9,13 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 96,2%; LCMS: 553,1 (M++1) .
N-(4-(4-(4-hidróxi-3,5-dimetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-109):
!H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 2,2 (s, 6H) , 3,19 (br s, 4H) , 3,3-3,6 (m, 4H) , 3,7 (s, 2H) , 6,97-7,0 (m, 4H) , 7,187,24 (m, 3H) , 7, 60-7, 66 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 9,13 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,4%; LCMS: 531,1 (M++1).
N-(4-(4-(3-etóxi-4-hidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-110):
3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,41 (t, 3H) , 2,42 (br s, 4H) , 3,25-3, 95 (m, 4H) , 3,42 (q, 2H) , 3,60 (br s, 2H) , 4,21 (s, 1H) , 6,75 (s, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 7,19 (s, 4H) , 7,62-7,67 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,40 (d, 2H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,29%; LCMS: 546,1 (M++1).
N-(4-(4-(4-(tert-butil)benzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-111):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 273/432
264/368
Figure BRPI1011587B1_D0391
4H) , 3,30 (br s, 4H) , 3,68 (s, 2H) , 7,20 (dd, 4H) , 7,45 (dd, 4H) , 7,70-7, 80 (m, 2H) , 8,45 (d, 2H) , 8,55 (d, 1H) ,
9,18 (s, 1H), 10,54 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,47%; LCMS:
543, 0 (M++1) .
N-(4-(4-(5-fluor-2-(trifluormetil)benzil)piperazina-l carbonil ) fenil ) quinolina-8-sulfonamida (VIII-112):
Figure BRPI1011587B1_D0392
!H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,45 (br s, 4H) , 3,2-3,6 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 7,20 (s, 4H), 7,59-7,74 (m, 4H), 8,18 (d, 2H) , 8,40 (m, 2H) , 9,16 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 35%; LCMS: 573, 1 (M++1).
N-(4-(4-(4-cloro-2-fluor-5-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-113):
Figure BRPI1011587B1_D0393
4H) , 3,92 (s, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 7,20-7,25 (m, 4H) , 7,40 (d,
1H) , 7, 62-7, 68 (m, 3H) , 8,18 (d, 1H) , 8,41 (d, 2H) , 9,13 (s,
1H); HPLC Pureza: 99,42%; LCMS: 569 (M+ +1).
N-(4-((4-(4-(quinolina-8sulfonamido)benzoil)piperazin-1-il)metil)fenil)acetamida (VIII-114):
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265/368
Figure BRPI1011587B1_D0394
4H) , 3,20 (br s, 2H) , 3,30 (br s, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 7,20 (dd, 4H) , 7,40 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,70-7, 80 (m, 2H) , 8,30 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,60 (s, 1H); HPLC Pureza: 95,84%; LCMS: 544,1 (M++1J.
N-(4-(4-(2-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-115):
Figure BRPI1011587B1_D0395
3H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ: 3,01 (br s, 4H) , 3,20 (br s, 2H) , 3,30 (br s, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 7,02-7,20 (m, 5H) , 7,24-7,41 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (t, 2H), 9,12 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,03%; LCMS: 505 (M++1).
N-(4-(4-(2,3-difluorobenzil)piperazina-l carbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-116) :
Figure BRPI1011587B1_D0396
3Η NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ: 3,01 (br s, 4H) , 3,20 (br s, 2H) , 3,30 (br s, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 7,16-7,34 (m, 6H) , 7,39-7,47 (m, 2H) , 7,61-7,67 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,41 (d, 1H), 9,12 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,11%; LCMS: 523,2 (M++1).
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266/368
N-(4-(4-(2-hidróxi-4,6-dimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-117):
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3,15 (br s, 2H) , 3,2-3,6 (br s, 6H) , 3,39 (br s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6,17 (d, 2H) , 7,22 (q, 4H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,41 (d, 1H), 9,17 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,92%; LCMS: 563 (M+
N-(4-(4-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-118):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,04 (br s, 2H) , 3,30 (br s, 4H) , 4,12 (s, 4H) , 4,2 (s, 1H) , 7,21 (dd, 4H) , 7,27 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,69-7,78 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,50 (d, 2H), 10,59 (s, 1H) , ; HPLC Pureza: 93,26%; LCMS: 571,3 (M+
N-(4-(4-(2,6-dimetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-119) :
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,44 (s, 6H) , 3,34 (s, 6H) ,
3,39 (br s, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 7,19-7,30 (m, 6H) , 7,63-7,70 (m, 3H) , 8,20 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC
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267/368
Pureza: 98,10%; LCMS: 515 (M++1/.
N-(4-(4-(3,4-dimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-120):
Figure BRPI1011587B1_D0397
6H) , 4,1 1 :s, 6H), 4,29 (s, 2H), 7, 02 (d, 3H), 7,21-7,27 (m
4H) , 7, 63- 7,72 (m, 2H) , 8,20 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 9,14 (s
1H) ; HPLC Pureza: 99, 44 %; LCMS: 547 (M++1/ .
N-(4-(4-(3-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-121):
Figure BRPI1011587B1_D0398
iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,81 (br s, 4H ) , 3,20 (br
4H ) , 3,78 (s, 3H), 4,25 (s, 2h: ), 7,01 (t, 2H) , 7,20 ( t, 3H
7, 39 (t, 1H) , 7,61-7,67 (m, 2H ), 8,18 (d, 1H) , 8,41 ( d, 2H
9, 14 (s, 1H); HPLC Pureza: 97, 82%; LCMS: 517 (M++1) .
N- (4-(4-(4-propoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-122):
2H)
Figure BRPI1011587B1_D0399
3H)
4H)
6, 97
2H) , 7,21 (q
1,78 (sextet
3,92 (t, 2H)
4,22 (s, 2H)
4H)
7,38
2H)
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 277/432
268/368
7,61-7,67 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,40 (d, 2H) , 9,10 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,67%; LCMS: 545 (M++1).
N-(4-(4-fenetilpiperazina-l-carbonil)fenil)quinolina8-sulfonamida (VIII-123):
Figure BRPI1011587B1_D0400
2,8 (br s, 2H), 3,2-3,89 (m, 6H), 7,04-7,32 (m, 4H), 7,597,63 (m, 6H) , 8,01 (d, 1H) , 8,25 (dd, 2H) , 8,41 (d, 1H) ,
9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,43%; LCMS: 501 (M++1).
N-(4-(4-(2,3,4-trimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-124):
Figure BRPI1011587B1_D0401
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,01 (br s, 2H) , 3,32-3,71 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (br s, 2H) , 6,89 (d, 1H) , 7,18 (d, 3H) , 7,25 (d, 2H) , 7,72-7,80 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (d,
1H) , 10,59 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 84%; LCMS: 577 (M++1).
N-(4-(4-(4-hidróxi-3,5-dimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-125):
Figure BRPI1011587B1_D0402
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 278/432
269/368 s, 2H) , 3,3-3,7 (m, 6H) , 3,79 (s, 6H) , 6,75 (s, 2H) , 7,20 (dd, 4H) , 7,70-7, 80 (m, 2H) , 8,31 (d, 1H) , 8,46 (d, 2H) , 8,55 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,21%; LCMS: 563 (M++l) .
N-(4-(4-(2-hidróxi-3,4-dimetoxi-6metilbenzil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (VIII-126):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,11 (s, 3H) , 3,18 (br s,
4H) , 3,30 (br s, 4H) , 3,66 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 4,18 (s, 2H) , 6,48 (s, 1H) , 7,20 (dd, 4H) , 7,70-7, 80 (m, 2H) , 8,31 (d, 1H) , 8,44 (d, 2H) , 8,52 (d, 1H) , 8,78 (br s, 1H) , 9,10 (br s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 9,60 (br s, 1H) , 10,53 (s, 1H) ;
HPLC Pureza: 97,01%; LCMS: 577 (M++1).
N-(4-(4-(4-butoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-127):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,92 (t, 3H) , 1,41 (sextet, 2H) , 1,68 (penteto, 2H) , 3,00 (br s, 2H) , 3,15 (br s, 2H) ,
3,25 (br s, 4H) , 3,92 (t, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 6,97 (d, 2H) ,
7,20 (dd, 4H) , 7,38 (d, 2H) , 7,70-7,79 (m, 2H) , 8,44 (d,
1H) , 8,50 (d, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 9,64 (br s, 1H) , 10,50 (s,
1H); HPLC Pureza: 98,86%; LCMS: 559 (M++1J.
N-(4-(4-(3-hidroxibenzil)piperazina-1Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 279/432
270/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-128):
Figure BRPI1011587B1_D0403
íH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,81 (br s, 2H) , 3,00 (br s, 6H) , 4,20 (br s, 2H) , 6,80 (s, 2H) , 7,20 (dd, 4H) , 7,707,80 (m, 2H) , 8,31 (d, 1H) , 8,46 (d, 2H) , 8,55 (d, 1H) , 9,17 (s, 1H), 9,70 (br s, IH), 10,56 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,28%; LCMS: 503 (M++1).
4-((4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1il)metil)fenil butirato (VIII-129):
Figure BRPI1011587B1_D0404
4H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (t, 3H) , 1,61 (sextet, 2H) , 2,56 (t, 2H) , 3,03 (br s, 4H) , 3,61 (br s, 4H) , 4,24 (br s, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,78 (br s, IH), 10,50 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,17%; LCMS: 573 (M++l) .
4-((4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1il)metil)fenil acetato (VIII-130):
Figure BRPI1011587B1_D0405
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H) , 2,38 (br s,
4H) , 3,42 (br s, 4H) , 3,78 (s, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,20 (d,
2H), 7,44 (d, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,41 (d,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 280/432
271/368
2H), 8,45 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 10,50 (s,
1H); HPLC Pureza: 95,24%; LCMS: 545 (M++1).
N-(4-(4-(3,4,5-trimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-131):
4H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,75 (s, 3H) , 3,81 (s, 6H) ,
4,22 (s, 2H) , 6,78 (s, 2H) , 7,21 (q, 4H) , 7, 63-7, 68 (m, 2H) ,
8,16 (d, 1H) , 8,40 (d, 2H) , 9,10 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
98,81%; LCMS: 577 (M++1).
N-(4-(4-(3-isobutoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) cruinolina-8-sulfonamida (VIII-132):
4H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (d, 6H) , 2,02 (septet, 1H) , 3,05 (br s, 4H) , 3,30 (br s, 4H) , 3,80 (d, 2H) , 3,91 (d, 2H) , 7, 00-7, 08 (m, 2H) , 7,20 (dd, 4H) , 7,39 (t, 1H) , 7,71-7,80 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 10,58 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,17%; LCMS: 559 (M++1).
N-(4-(4-(2,3-dimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-133):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 281/432
272/368 !H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,25 (br s, 4H) , 3,41 (br s, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,80-7,05 (m, 6H), 7,21 (q, 1H), 7,59-7,70 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,388,42 (m, 2H), 9,01 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,50%; LCMS: 547 (M++l) .
N-(4-(4-(3-fluor-4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-134):
!H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,81 (br s, 2H) , 3,01 (br s, 2H) , 3,25 (br s, 4H) , 3,82 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 7,17 (d, 2H) , 7,21 (d, 3H) , 7,35 (1H), 7,70-7,78 (m, 2H) , 8,30 (d, 1H) , 8,43 (d, 2H) , 8,55 (d, 1H) , 9,12 (br s, 1H) , 10,58 (s, 1H); HPLC Pureza: 95,38%; LCMS: 535 (M++1).
N-(4-(4-(3-fluor-2-hidroxibenzil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-135) :
3H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,43 (br s, 4H) , 3,62 (s, 2H) , 4,38 (s, 1H) , 6,90 (q, 1H) , 7,10-7,28 (m, 6H) , 7,62 (d, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,40 (d, 2H) , 9,10 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,81%; LCMS: 521 (M++1).
N-(4-(4-(2,4-dimetoxibenzil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-136) :
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273/368
Figure BRPI1011587B1_D0406
!H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,52 (br s, 4H) , 3,30 (br s, 4H) , 3,70-3, 98 (m, 8H) , 6, 58-6, 64 (m, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,44 (d, 2H) , 8,55 (d, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,50 (br s, 1H) , 10,51 (s, 1H); HPLC Pureza: 92,62%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(3,4-dimetilbenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-137):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20 (s, 3H) , 2,25 (br s, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 3,42 (br s, 4H) , 3,81 (s, 2H) , 6,96-7,20 (m, 7H) , 7, 68-7,76 (m, 2H) , 8,26 (d, 1H) , 8,40 (d, 2H) , 8,54 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H); HPLC Pureza: 96,74%; LCMS: 515 (M++1).
N-(4-(4-(3-fenilpropil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-138):
íH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,70 (t, 2H) , 2,24 (br s,
4H), 2,48-2,60 (m, 4H), 3,44 (br s, 4H), 7,18-7,24 (m, 8H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,16 (s, 1H) , 10,41 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 93,22%; LCMS: 515 (M++l) .
3-((4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1il)metil)fenil acetato (VIII-139):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 283/432
274/368
Figure BRPI1011587B1_D0407
3Η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,24 (s, 4H) , 2,30 (br s, 2H), 3,40 (br s, 4H), 3,52 (s, 2H), 7,01-7,21 (m, 6H), 7,38 (t, 1H) , 7,70-7,79 (m, 2H) , 8,29 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 8,58 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 93,39%; LCMS: 54 5 (M++1) .
N-(4-(4-(1-feniletil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-140):
Figure BRPI1011587B1_D0408
3Η NMR (4 00 MHz
DMSO-d6) δ 1,22 (d, 3H) , 2,20 (br s
2H) , 2,24 (br s, 2H)
3,42 (br s, 4H) , 3,68 (
3H), 7,17-7,26 (m
8,39 (d, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 10
4H), 7,66-7,74 (m, 2H)
(s, 2H) , 7,04
8,24 (d, 1H) ,
1,40 (s, 1H) ;
HPLC Pureza: 99,27%; LCMS: 501 (M++1).
N-(4-(4-((l-fenilciclopropil)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-141):
Figure BRPI1011587B1_D0409
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,03 (d, 4H) , 2,38 (br s,
2H) , 2,61 (s, 2H) , 3,50 (br s, 4H) , 7,19 (s, 4H), 7,25 (t,
1H) , 7,36 (t, 2H), 7,42 (d, 2H) , 7,60-7,65 (m, 2H) , 8,18 (d,
1H), 8,40 (d, 1H), 9,12 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 94,05%; LCMS:
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275/368
527 (M++l) .
N-(4-(4-(2-hidróxi-3,4-dimetoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-142):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (brs, 4H) , 3,06 (br s, 4H) , 3,65 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,18 (s,
1H) , 6,59 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,18 (dd, 4H) , 7,68-7,77 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,48 (d, 3H), 8,53 (d, 1H), 9,18 (s, 1H) , 9,42 (br S,1H), 9,61 (s, 1H) , 10,51 (s, 1H) ; HPLC
Pureza: 93,10%; LCMS: 563 (M++1).
N-(4-(4-(2-fluor-4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-143):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,39 (br s, 4H) , 3,20 (br s, 4H) , 3,72 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 6,79 (s, 1H) , 6,90-7,01 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,44 (br s, 1H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 10,48 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,28%; LCMS: 435 (M++1).
N-(4-(4-(4-hidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-144):
HO
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276/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,42 (br s, 4H) , s, 4H), 3,71 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), (m, 5H) , 7,61-7,67 (m, 2H) , 8,17 (d, 1H) , 8,40 (d, (s, 1H); HPLC Pureza: 92,29%; LCMS: 503 (M++1).
N-(4-(4-(2,5-dihidroxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-145):
!H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,38 (br s, 4H) , s, 4H) , 3,50 (s, 2H) , 6, 45-6, 59 (m, 3H) , 7,04-7,18 7,65-7,77 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 8,61 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,41 (s, 1H) ; HPLC 98,19%; LCMS: 519 (M++1).
N-(4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-146):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,25 (br s, 4H) , s, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,06-7,18 (s, 3H), 7,35-7,40 7,65-7,77 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,40-8,56 (m, 3H), 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,48%; LCMS: 488
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-147):
3,30 (br (m, 1H),
9,18 (s, (M++l) .
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277/368
Figure BRPI1011587B1_D0410
2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 0,03 (s, 2H) , 0,43 (s, 2H) ,
0,78-0, 84 (m, 1H) , 2,18 (d, 2H) , 2,39 (br s, 4H) , 3,25 (br s, 2H) , 3,46 (br s, 2H) , 7,10-7,19 (m, 3H) , 7,76-7, 80 (m, 2H) , 8,26 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 9,17 (s, 1H) ,
10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,98%; LCMS: 451 (M++1).
N-(4-(4-((3-fluorpiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-148):
Figure BRPI1011587B1_D0411
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,21 (br s, 2H) , 3,46 (br s, 4H) , 3,62 (s, 2H) , 7,06-7,11 (m, 3H) , 7,40 (t, 1H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 8,21 (d, 1H) , 8,25 (dd, 2H), 8,50 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,83%; LCMS: 506 (M++1).
N-(4-(4-((4-(trifluormetil)piridin-3il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (VIII-149):
Figure BRPI1011587B1_D0412
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,31 (br s, 4H) , 3,62 (s, 2H) , 7,06-7,17 (m, 3H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) ,
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278/368
8,21 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,86%; LCMS: 556 (M++1).
N-(4-(4-((3-(trifluormetil)piridin-2il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (VIII-150) :
3H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,21 (br s, 2H) , 3,46 (br s, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 7,06-7,11 (m, 4H) ,
7,50 (t, 1H), 7,68-7,77 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (d, 1H),
8,40 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,67%; LCMS: 556 (M++1).
N-(4-(4-((5-cloropiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-151):
3Η NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 2,31 (br s, 4H) , δ 3,38 (br s, 4H) , 3,72 (s, 2H) , 6,91-7,06 (m, 4H) , 7,40 (d, 2H) , 7,567,63 (m, 2H) , 8,0-8,3 (m, 4H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC: 98,2%; LCMS: 523,2 (M++ 1) .
N-(4-(4-((4-metoxipiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-152):
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279/368 '0
Figure BRPI1011587B1_D0413
2H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,51 (br s, 4H), 3,61 (s, 2H), 7,21-7,81 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,567,63 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,2%; LCMS: 518,1 (M++1J.
N-(4-(4-((3-fluoropiridin-4-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-153) :
2H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,38 (s, 4H) , 3,31 (br s, 4H) , 3,64 (m, 2H) , 7,0-7,6 (m, 6H) , 7,40 (m, 2H) , 7,0 -7,6 (m, 2H), 8,56 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,5% LCMS: 506, 1 (M++- 1) .
N-(4-(4-((5-fluoropiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-154):
2H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 2,38 (s, 2H) , 3,31 (m,2H) ,
3,41 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 7,0-7,6 (m, 6H) , 7,40 (m,2H) ,
7,0 -7,6 (d, 2H) , 8,56 (d, 2H) , 9,18 (m, 1H) , 10,3 (m,1H) ;
HPLC Pureza: 98,5%; LCMS: 506,1 (M++- 1).
N-(4-(4-((5-fluoropiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-155):
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280/368
Figure BRPI1011587B1_D0414
2H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 2,38 (s, 4H) , 3,32 (br s,
2H) , 3,52 (br s, 2H) , 3,8 (s, 2H) , 7,0-7,6 (m, 6H) , 7,40 (m, 2H) , 7,0 -7,6 (d, 2H) , 8,56 (d, 2H) , 9,18 (m, 1H) ; HPLC Pureza: 99,3%; LCMS: 506,1 (M++1/.
N-(4-(4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-156):
Figure BRPI1011587B1_D0415
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,38 (s, 4H) , 3,41 (m, 4H) ,
3,8 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 7,0-7,7 (m, 8H) , 8,0-8,51 (m, 4H), 9,12 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,3%; LCMS: 518,3 (M++1).
N-(4-(4-(4-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-157):
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,41 (br s, 4H) , 3,21 (m,
4H) , 3,3-3,8 (m, 2H) , 7,05-7,71 (m, 8H) , 8,22-8, 62 (m, 5H) , 9,12 (m, 1H) , 10,4 (s,lH); HPLC Pureza: 99,3%; LCMS: 505,2 (M+ + 1) .
N-(4-(4-((2-metoxipiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-158):
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281/368
Figure BRPI1011587B1_D0416
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,41 (br s, 4H) , 3,21 (s, 4H), 3,3-3,8 (br s, 2H), 7,05-7,72 (m, 10H), 8,22-8,61 (m, 3H) , 9,12 (m, 1H) , 10,41 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,6%; LCMS: 505, 2(Μ++1) .
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-159):
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 0, 04-0,45 (m, 2H) , 0,610,66 (m, 2H) , 1,4-1,6 (m, 1H) , 2,21-2,38 (m, 4H) , 2,61 (d, 2H) , 3,31-3,61 (br s, 4H) , 6, 94-7, 06 (m, 4H) , 7,40 (d, 2H) , 7,56-7,63 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,6%; LCMS: 451,3 (M++1/.
N-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-160):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 0,8 (m, 2H) , 1,2 (m, 4H) ,
1,4 (s, 1H) , 1,7 (m, 4H) , 2,32 (m, 4H) , 2,62 (br s, 2H) ,
3,42 (br s, 4H) , 7,0-7,4 (m, 4H) , 7,5-7,7 (m, 2H) , 8,3-8,6 (m, 3 Η), 9,1 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,3%; MS: 493,3 (W+l) .
N-(4-(4-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-161):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 291/432
282/368
Figure BRPI1011587B1_D0417
3Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,22-2,41 (m, 4H) , 3,213,81 (m, 6H) , 7,02-7,51 (m, 7H) , 7,61-7,72 (m, 2H) , 8,318,62 (m, 3H), 9,12 (d, IH), 10,4 (s, IH); HPLC Pureza: 96,8%; LCMS: 539,0 (M++- 1).
N-(4-(4-(ciclopentilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-162):
Figure BRPI1011587B1_D0418
Ώ.
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10 (sextet, 2H) , 1, ΙΟΙ,53 (m, 4H), 1,60 (br s, 2H), 1,99 (penteto, IH), 2,20 (d, 4H) , 2,43 (br s, 2H) , 3,32 (br s, 4H) , 7,10 (t, 4H) , 7,627,69 (m, 5H), 8,25 (d, IH), 8,40 (d, IH), 8,47 (d, IH), 9,10 (d, IH) , 10,28 (s, IH) ; HPLC Pureza: 98,26%; LCMS: 479 (M++1) .
N-(4-(4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-163):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (sextet, IH) , 1,6-1,8 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 4H), 3,42-3,52 (m, 4H), 3,61-3,75 (m, 4H) , 3, 80-4,05 (m, 2H) , 7,04-7,14 (m, 4H) , 7, 62-7, 69 (m, 2H), 8,25 (d, IH), 8,40 (d, IH), 8,47 (d, IH), 9,10 (d, IH);
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283/368
HPLC Pureza: 98,26%; LCMS: 479 (M++1).
N-(4-(4-((3-cloropiridin-4-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-164):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (br s, 4H) , 3,42 (br s, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 7,10 (q, 4H) , 7,50 (s, 1H) , 7,62-7,69 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,46-8,52 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,59%.; LCMS: 522 (M+ ) .
N-(4-(4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-165):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (sextet, 1H) , 1,721,92 (m, 2H) , 2,20-2,40 (m, 4H) , 3,41-3,52 (m, 4H) , 3,623,75 (m, 4H), 3,82-4,05 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 4H), 7,627,69 (m, 2H) , 8,25 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 9,10 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,2%; LCMS: 479 (M++1).
N-(4-(4-((5-(trifluormetil)piridin-2il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (VIII-166) :
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 293/432
284/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 3,7-4,0 (m, 2H) , 7,1-7,3 (m, 6H) , 7,50-7, 62 (m, 4H) , 8,0-8,3 (m, 2H) , 9,10 (d, 1H) , 10,30 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 96, 59%; LCMS: 522 (M+ } .
N-(4-(4-benzil-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-167):
íH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,72 (dd, 2H) , 2,41-2,72 (m, 2H) , 3,22-3,42 (m, 4H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 7,0-7,4 (m, 5H) , 7,5-7,8 (m, 4H) , 8,0-8,6 (m, 3H) , 9,1 (d, 1H) , 10,4 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,59%; LCMS: 501,2 (M++1).
N-(4-(4-(2-metoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-168):
íH NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,06 (br s, 2H) , 2,42 (br s, 4H) , 3,62 (s, 4H) , 3,72 (br s, 3H) , 3,80 (d, 2H) , 6,826,97 (m, 2H) , 7,06 (t, 2H) , 7,18 (t, 2H) , 7,22-7,39 (m, 2H) , 7,58-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (m, 2H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 98,10%; LCMS: 531 (M++l) .
N-(4-(4-(4-propoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-169):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 294/432
285/368
Figure BRPI1011587B1_D0419
3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,04 (t, 3Η) , 1,80 (q, 2Η) , 2,06 (br s, 2H) , 3,55 (br s, 4H) , 3,99 (t, 4H) , 4,35 (s, 2H) , 7,00-7,10 (m, 2H) , 7,19-7,28 (m, 3H) , 7, 66-7,70 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 98,74%; LCMS: 559 (M++1).
N-(4-(4-(2-propoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-170):
Figure BRPI1011587B1_D0420
3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,04 (t, 3H) , 1,84 (br s,
2H) , 2,16 (br s, 2H) , 3,58 (br s, 4H) , 4,08 (br s, 2H) , 4,25 (br d, 1H), 4,40 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,ΙΟΙ,28 (m, 4H) , 7,44 (d, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7, 68-7,72 (m, 2H) , 8,21 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 9,18 (d, 1H) ; HPLC Pureza: 97,74%; LCMS: 559 (M++1).
N-(4-(4-(2-isopropoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-171):
Figure BRPI1011587B1_D0421
!H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,38 (s, 6H) , 2,16 (br s,
2H) , 3,55 (br s, 3H) , 4,18 (br d, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 4,79 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,21-7,34 (m, 4H), 7,40
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 295/432
286/368
7,52 (m, 2H) , 7,53 (t, 1H) , 7, 67-7,72 (m, 2H) , 8,21 (d, 1H) ,
8,44 (d, 2H) , 9,18 (s, 1H) ; LCMS: 559 (M++1 ); HPLC Pureza: 98,99% .
N-(4-(4-(3-isopropoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-172):
3H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,38 (d, 6H) , 1,4 (m, 1H) , 2,08 (br s, 2H) , 3,18 (br s, 2H) , 3,56 (br s, 4H) , 4,38 (s, 2H) , 4,68 (m, 2H) , 6,99-7,10 (m, 2H) , 7,20-7,30 (m, 5H) ,
7,40 (t, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,43 (d, 2H),
9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,68%; LCMS: 559 (M++1).
N-(4-(4-(3-butoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-173):
3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (t, 3H), 1,50 (sextet, 2H), 1,79 (penteto, 2H) , 2,06 (br s, 2H), 3,58 (br s, 4H),
3,6-3,9 (m, 4H) , 4,03 (t, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 7, 00-7, 08 (m, 3H) , 7,19-7,26 (m, 4H) , 7,41 (t, 1H) , 7, 63-7, 69 (m, 2H) ,
8,19 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 9,18 (d, 1H) ; HPLC Pureza: 99,75%; LCMS: 573 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidróxi-3,4-dimetoxibenzil)-1,4-diazepano1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-174):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 296/432
287/368
Figure BRPI1011587B1_D0422
3Η NMR (400 MHz, CD30D) δ: 2,18 (br s, 2H) , 3,18 (br s,
2H) , 3,56 (br s, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 4,18 (br s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 6,61 (d, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 7,19-7,27 (m, 2H) , 7,61-7,66 (m, 2H) , 8,19 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 97,61%; LCMS: 577 (M++1).
N-(4-(4-(2-isopropilbenzil)-1,4-diazepano-l carbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-175):
Figure BRPI1011587B1_D0423
3H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,22 (d, 6H) , 2,05 (br s, 1H), 3,56 (br s, 8H), 4,50 (s, 4H), 7,20-7,39 (m, 5H), 7,407,56 (m, 3H) , 7, 64-7, 69 (m, 2H) , 8,20 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) ,
9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 98,73%; LCMS: 543 (M++1).
N-(4-(4-(4-isobutoxibenzil)-1,4-diazepano-l carbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-176):
Figure BRPI1011587B1_D0424
!H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,04 (d, 6H), 2,02-2,17 (m,
3H) , 3,15 (br d, 2H) , 3,56 (br d, 4H) , 3,79 (d, 2H) , 4,20 (br d, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 7,24 (t, 3H) , 7,41(d,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 297/432
288/368
2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (d,
1H) ; HPLC Pureza: 98,56%; LCMS: 573 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidróxi-3-metoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-177) :
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 4H) , 2,70 (br s, 2H) , 3,58 (br s,2H) ,
3,78 (s, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 6,63 (d, 3H) , 6,80 (br s,1H) ,
7,12 (d, 2H), 7,77 (br s. 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d,2H),
8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
98,72%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(2-(tert-butiltio)benzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-178):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,20 (d, 9H) , 1,61 (br s,
1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 1H) , 2,70 (br s, 1H) , 3,25 (br s, 2H) , 3,58 (br s, 4H) , 3,83 (d, 2H) , 7,10 (d, 3H) ,
7,20 (br s, 2H), 7,49 ( br s, 1H), 7,77 (br s. 4H), 8,28 (s,
1H) , 8,42 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 91,52%; LCMS: 589 (M++1).
N-(4-(4-(2-fluor-6-metoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-179):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 298/432
289/368
Figure BRPI1011587B1_D0425
3Η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 2H) , 3,10 (br s, 2H) , 3,45-3,55 (m, 4H) , 3,64 (s, 3H) , 3,81 (s, 2H) , 6, 77-6, 87 (m, 2H) , 7, 08-7,20 (m, 4H), 7,30 (br s, 1H), 7,77-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,88%; LCMS: 549 (M++1).
N-(4-(4-(2-(meti1tio)benzil)-1,4-diazepano-l carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-180):
Figure BRPI1011587B1_D0426
3Η NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,38 (d, 4H) , 2,60 (br s, 2H) , 3,25 (br s, 2H) , 3,58 (s, 2H), 3,6(s, 3H), 7,00-7,18 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,777,80 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 77%; LCMS: 547 (M++1) .
N-(4-(4-(5-cloro-2-hidróxi-4-metilbenzil)-1,4diazepano-l-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII181) :
Figure BRPI1011587B1_D0427
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 299/432
290/368 s, 1H) , 2,25 (s, 4H) , 2,78 (br s, 2H) , 3,50-3,78 (m, 4H) ,
6,78 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,77-7,80 (m. 2H), 8,28 (s,
1H) , 8,42 (d, 2H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s,
1H); HPLC Pureza: 99,85%; LCMS: 565 (M++ 1).
N-(4-(4-(3-fenilpropil)-1,4-diazepano-l carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-182):
Figure BRPI1011587B1_D0428
2H) , 1,77 (br s, 2H),2,1 (t, 2H) , 2,38 (d, 2H) , 2,60 (br s,
1H) , 3,28 (br s, 3H) , 3,58 (br s, 2H) , 7,05-7,31 (m, 7H) , 7,77-7,80 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H),
9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 73%; LCMS: 529 (M++l) .
N-(4-(4-(3-cloro-4-metoxibenzil)-1,4-diazepano-l carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-183):
Figure BRPI1011587B1_D0429
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 2H) , 3,22 (br s, 2H) , 3,57 (s, 4H) , 3,82 (s, 2H), 7,01-7,38 (m, 6H), 7,77 (br s. 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,50%; LCMS: 565 (M++1/.
3-((4-(4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoil)-1,4diazepan-l-il)metil)fenil acetato (VIII-184):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 300/432
291/368
Figure BRPI1011587B1_D0430
1,77 (br
2H)
2H) , 3,58 (br s s, 1H) , 2,60 (br s, 4H) , 2,70 (br s
3,78 (s, 2H) , 6, 63 (d, 2H) , 6, 80 (br s, 2H) , 7, 12 (d, 2H) ,
7,77 (br s . 2H), 8, 28 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s, 1H) ,
9, 18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,72%; LCMS : : 547
(m++i;
N-(4-(4-(4-metilbenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-185):
Figure BRPI1011587B1_D0431
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H), 2,26 (s
3H) , 2,39-2, 62 (m, 4H) , 3,10 (br s, 2H)
3,50 (br s, 4H)
7,01-7,20 (m, 7H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,28 (br s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,41
1H); HPLC Pureza: 97,70%; LCMS: 515 (M++1J.
N-(4-(4-(2,4-diclorobenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-186):
Figure BRPI1011587B1_D0432
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H), 2,50-2,76 (m, 2H), 3,45-3,70 (m, 4H), 3,7-3,9 (m,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 301/432
292/368
4H) , 7,05-7,20 (m, 2H) , 7,36-7, 60 (m, 4H) , 7,77-7, 80 (m,
2H) , 8,28 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 8,58 (d, 2H) , 9,18 (s, 1H) , 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,76%; LCMS: 569 (M++1).
N-(4-(4-(4-(trifluormetil)benzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-187):
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,50-2, 60 (m, 2H) , 3,10 (br s, 2H) , 3,50 (br s, 4H) , 3,55-3,9 (m, 2H) , 7,10 (s, 4H) , 7,20-7,38 (m, 3H) , 7,777,80 (m, 2H), 8,28 (br s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 2H),
9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); MS: 569 (M++1 ); HPLC Pureza: 99, 47%; LCMS: 569 (M++1).
N-(4-(4-(2-fenilpropil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-188):
3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,0 (q, 1H) , 1,36 (d, 3H) , 2,04 (br s, 2H) , 3,10 (br s, 2H) , 3,44 (br s, 4H) , 3,56 (br s, 2H) , 4,09 (br s, 2H) , 7,10 (s, 4H) , 7,24-7,40 (m, 4H) , 7, 62-7, 68 (m, 3H) , 8,18 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,86%; LCMS: 529 (M++1).
N-(4-(4-fenetil-l,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-189):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 302/432
293/368
Figure BRPI1011587B1_D0433
2H NMR (400 MHz, CD30D) δ: 2,10 (br s, 2H) , 3,06 (br s, 2H) , 3,40 (br s, 4H) , 3,62 (br s, 2H) , 3,79 (t, 2H) , 4,09 (br s, 2H) , 7,20-7,39 (m, 8H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,56%; LCMS: 515 (M++1J.
N-(4-(4-(4-butilbenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-190):
Figure BRPI1011587B1_D0434
2H), 1,58 (sextet, 2H), 2,03 (br s, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,16 (br s, 2H) , 3,50 (br s, 4H) , 4,19 (br s, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 7,17-7,23 (m, 4H) , 7,25-7,38 (m, 4H) , 7,61-7,65 (m, 2H) ,
8,18 (d, 1H) , 8,41 (d, 2H) , 9,16 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
99,72%; LCMS: 557 (M++1).
N-(4-(4-(3,5-dimetilbenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-191):
Figure BRPI1011587B1_D0435
2H)
2H), 2,28
6H), 3,10 (br s
3,44 (br s, 4H) , 3,18 (br s, 1H) , 4,12 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,14-7,22 (m, 4H), 7,60Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 303/432
294/368
7,65 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,81%; LCMS: 529 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidróxi-3,4-dimetoxi-6-metilbenzil)-1,4diazepano-l-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII192): .
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,12 (br s, 2H) , 2,38 (s,
3H) , 3,58 (br s, 5H) , 3,79 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,85-3,9 (m, 2H) , 4,21 (br s, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 7,207,30 (m, 4H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) ,
9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,77%; LCMS: 591 (M++1).
N-(4-(4-(3,5-dimetoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-193):
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,02 (br s, 2H) , 3,51 (br s, 3H), 3,2-3,7 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 4,28 (s, 2H) , 6,63 (d, 2H) , 7,20-7,27 (m, 5H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H) ,
8,18 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 94,85%; LCMS: 561 (M++1).
N-(4-(4-(4-cloro-2-fluorbenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-193):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 304/432
295/368
Figure BRPI1011587B1_D0436
3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,03 (br s, 2H) , 3,40 (br s, 4H) , 3,61 (br s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 6,63 (d, 2H) , 7,15-7,27 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,52 (t, IH), 7,60-7,65 (m, 2H),
8,18 (d, IH) , 8,41 (d, 2H) , 9,18 (s, IH) ; HPLC Pureza:
99, 99%; LCMS: 553 (M+) .
N-(4-(4-(4-etoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-194):
Figure BRPI1011587B1_D0437
Figure BRPI1011587B1_D0438
3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,39 (t, 3H) , 2,03 (br s,
2H) , 3,10 (br s, IH) , 3,57 (br s, 5H) , 3,71 (br s, 2H) , 4,06
(q, 2H) , 4,19 (br s, IH) , 4,30 (s, IH) , 6, 63 (d, 2H) , 7,00
(d, 2H) , 7,18-7,27 (m, , 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7, 62· -7,68 (m, 2H) ,
8, 18 (d, IH) , 8,42 (d, 2H) , 9, 18 (s, IH) ; HPLC Pureza:
98,87%; LCMS: 545,0 (M++1).
N-(4-(4-(3-hidroxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-195):
Figure BRPI1011587B1_D0439
!H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,02 (br s, 2H) , 3,18 (br s,
2H) , 3,59 (s, 4H) , 4,20 (br s, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 6,90 (d,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 305/432
296/368
3H) , 7,19-7,32 (m, 5H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,26%; LCMS: 517,2 (M++1) .
N-(4-(4-(2,3-diclorobenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-196):
3H NMR (400 MHz, CD30D) δ: 2,12 (br s, 2H) , 3,53 (br s, 6H) , 3,73 (br s, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 6,63 (d, 2H) , 7,20-7,30 (m, 3H), 7,44 (t, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,78 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,29%; LCMS: 569 (M+ 1).
N-(4-(4-(3,4-diclorobenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-197):
3H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,60 (br s, 1H) , 1,78 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 2H) , 2,62 (br s, 2H) , 3,23 (br s, 2H) ,
3,58 (br s, 2H) , 3,50-3, 62 (m, 2H) , 7,07-7,18 (m, 3H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,43-7, 60 (m, 2H) , 7,70-7,79 (m, 2H) , 8,24 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 8,55 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,42 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,76%; LCMS: 569,1 (M++1).
N-(4-(4-(3,5-difluorbenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-198):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 306/432
297/368
Figure BRPI1011587B1_D0440
!H NMR (400 MHz, DMSOde) δ: 1,60 (br s, 1H) , 1,78 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 2H) , 2,62 (br s, 2H) , 3,23 (br s, 4H) , 3,50-3, 62 (m, 2H) , 6, 95-7,20 (m, 6H) , 7,74 (s, 2H) , 8,24 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 8,55 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,42 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,49%; LCMS: 559,1 (M++23 }.
N-(4-(4-(2,6-dimetoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-199):
Figure BRPI1011587B1_D0441
s, 1H) , 2,62 (br s, 3H) , 3,21 (br s, 2H) , 3,50 (s, 3H) , 3,59 (s, 3H) , 3,79 (s, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 6,61 (d, 2H) , 7,02-7,21 (m, 4H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 9,18 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 26%; LCMS: 561 (M++1) .
N-(4-(4-(3-cloro-4-fluorbenzil)-1,4-diazepano-l carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-200):
Figure BRPI1011587B1_D0442
s, 1H), 3,42 (dd, 6H), 7,08-7,18 (m, 3H), 7,20-7,55 (m, 3H),
7,70-7,80 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H),
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 307/432
298/368
9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,54%; LCMS: 561
N-(4-(4-(4-(l-amino-2-cianopropil)benzil)-1,4diazepano-l-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII
201) :
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,7 (s,
1H) , 1,80 (br s, 1H) , 2,70 (t, 2H) , 2,93 (s, 3H) , 3,23 (br s, 2H) , 3,40-3,59 (m, 4H) , 3,64 (t, 1H) , 6,68 (t, 2H) , 7,01-
7,18 (m, 5H), 7,70 (br s, 2H), 8,28 (t, 1H), 8,42 (d, 2H),
8,58 (t, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 96,64%; LCMS: 605 (M++23 ).
N-(4-(4-(2-etilbenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-202) :
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0-1,17 (m, 2H) , 1,2 (t,
3H) , 1,59 (br s, 1H) , 1,74 (br s, 1H) , 2,1 (m, 2H) , 2,422,75 (m, 5H), 3,2-3,6 (m, 3H), 7,01-7,22 (m, 7H), 7,75 (s, 2H) , 8,28 (d, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 8,58 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,16%; LCMS: 529
N-(4-(4-(4-(hex-1-γη-1-il)benzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-203):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 308/432
299/368
Figure BRPI1011587B1_D0443
3H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 0,92 (t, 3H) , 1,40-1,60 (m, 5H), 1,77 (br s, 2H) , 3,20 (br s, 4H), 3,50 (br s, 6H)
7,03-7,38 (m
7H) , 7,78 (br s
2H) , 8,28 (br s, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 8,58 (d, 1H) , 9,18
1H), 10,40
1H); HPLC
Pureza: 99,77%; LCMS: 581 (M++1).
N-(4-(4-(2-fluor-6-hidroxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-204):
Figure BRPI1011587B1_D0444
3Η NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 2H) , 2,78 (br s, 1H) , 3,20-3,42 (m, 3H) ,
3,58 (d, 2H) , 3,79 (d, 2H) , 4,1 (s, 1H) , 6,59 (br s, 2H) , 7,10-7,20 (m, 4H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza:
99,78%; LCMS: 535 (M++1).
N-(4-(4-(2,4-dicloro-6-hidroxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-205):
Figure BRPI1011587B1_D0445
s, 1H), 2,58-2,80 (m, 3H), 3,20-3,68 (m, 5H), 3,79 (d, 2H),
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 309/432
300/368
6,78 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,09-7,20 (m, 4H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,58%. LCMS: 585 (M+ + 1).
N-(4-(4-(2-hidróxi-6-metoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-206):
2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 2H) , 3,21 (br s, 2H) , 3,42-3,58 (m, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 3,68 (d, 2H) , 6, 26-6, 45 (m, 2H) , 7,03-7,20 (m, 3H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,28 (s, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,89%; LCMS: 547 (M++1J.
N-(4-(4-(4-cianobenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-207):
NC 2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 2H) , 3,21 (br s, 2H) , 3,42-3,58 (m, 2H) , 3,53 (s, 2H), 3,68 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,41-7,58 (m, 2H), 7,71-7,81 (m. 3H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,75%; LCMS: 526, 2 (M++1) .
N-(4-(4-(5-cloro-2-hidroxibenzil)-1,4-diazepano-lPetição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 310/432
301/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-208):
Figure BRPI1011587B1_D0446
!H NMR (4 00 MHz, DMSO-dú) δ: 1, 61 (br s, 1H), 1,77 (br
s , 1H), 2,60-2, 78 (m, 2H), 3,21 (br s , 2H) , 3,42-3,58 (m,
2H) , 3,50-3,71 (m, 4H) , 6,74-6, 80 (m, 1H) , 7,08-7,20 (m,
5H) , 7,71-7,80 i (m. 2H) , 8,28 (br s, 1H) , 8,42 (d, 2H), 8,58
(br s, 1H), 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s , 1H) ; HPLC Pureza: 99, 4 0%;
LCMS: 551,1 (M+ ) .
N-(4-(4-(4-metoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-208):
Figure BRPI1011587B1_D0447
s, 1H) , 2,40 (br s, 1H) , 2,60 (br s, 1H) , 3,21 (br s, 2H) ,
3,42-3,58 (m, 4H), 3,77 (s,
7,20 (m, 4H), 7,71-7,79 (m.
2H) , 8,58 (br s, 1H) , 9,18
2H) , 6,80-6,91 (m, 2H) , 7,062H) , 8,28 (br s, 1H) , 8,42 (d, (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC
Pureza: 99,04%; LCMS: 531 (M++1).
N-(4-(4-(2,5-dimetilbenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-209):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 311/432
Figure BRPI1011587B1_D0448
!H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 2,60 (br s, 2H) , 3,20-3, 60 (m, 2H) , 6, 90-7,20 (m, 5H) , 7,717,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,86%; LCMS: 529 (M++i; .
N-(4-(4-(3,5-diclorobenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-210):
Figure BRPI1011587B1_D0449
Cl 3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,61 (br s, 1H) , 1,77 (br s, 1H) , 2,24 (s, 2H) , 2, 60-2, 67 (m, 2H) , 3,20-3, 60 (br s, 2H), 3,8-3,9 (m, 4H), 7,09-7,20 (m, 3H), 7,25-7,50 (m, 3H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H),
9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,29%; LCMS: 569 (M+-1) .
N-(4-(4-(3-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-1,4diazepano-l-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (VIII-
Figure BRPI1011587B1_D0450
s, 1H) , 2,24 (s, 2H) , 2,40-2, 60 (m, 2H) , 3,20 (br s, 2H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 312/432
303/368
3,59 (br s, 2H), 3,58 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 2H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,71%; LCMS: 587 (M++1).
N-(4-(4-(2,4,5-trimetilbenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-212):
3H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,10 (s, 3H) , 2,18 (s, 6H) ,
2,24 (s, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H), 3,20 (br s, 2H), 3,59 (br s, 2H) , 3,58 (d, 2H) , 6, 80-6, 99 (m, 2H) , 7,04-7,18 (m, 2H) ,
7,71-7,80 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H),
9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,80%; LCMS: 543 (M++l) .
N-(4-(4-(4-clorobenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-213):
3H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 1,59 (s, 1H) , 1,78 (s, 1H) , 2,41 (s, 1H) , 2,52-2, 64 (m, 2H) , 3,25 (br s, 2H), 3,55 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 7,08-7,17 (m, 3H) , 7,20-7,40 (m, 4H) , 7,68-7,75 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,53 (d, 1H),
9,18 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,45%; LCMS: 535, 1 (M+ ) .
N-(4-(4-(2,5-dimetoxibenzil)-1,4-diazepano-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (VIII-214):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 313/432
304/368
Figure BRPI1011587B1_D0451
íH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,63 (br s, 1H) , 1,78 (br s, 1H) , 2,2 (br s, 2H) , 2,62 (br s, 2H) , 3,24 (br s, 2H) , 3,48-3, 66 (m, 4H) , 3,7-3,86 (s, 6H) , 6,71- 6,81 (m, 1H) ,
6, 82-6, 99 (m, 2H) , 7,05-7,17 (m, 3H) , 7,70-7,79 (m, 2H) ,
8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,43%; LCMS: 561 (M++1/.
Síntese de Sais correspondentes:
Procedimento geral para produzir sais:
A uma solução de N-(4-(4-benzilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (0,25 mmole) em metanol (5 ml) adicionou-se hidróxido de sódio /ácido metanosulfônico (0,25 mmole, 1,0 eq) e a mistura de reação foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e azeotropado com pentano para obter os sais como sólido amarelo pálido.
(4-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)fenil)(quinolin-8ilsulfonil)amida de sódio (VIII-215):
!H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,38 (br d, 4H) , 3,31 (br s,
2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 7,06 (t,
4H), 7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d,
1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); LCMS: 508,5 (M+ + 23 ) .
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 314/432
305/368
8- (N- (4-(4-benzilpiperazina-lcarbonil)fenil)sulfamoyl)quinolin-l-ium metanossulfonato (VIII-216):
Figure BRPI1011587B1_D0452
s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,64 (br s, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 7,06 (t, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; LCMS: 4 8 7, 0 (M+ +1) .
Síntese de Derivados de Benzil Baseados em Piperazina com Anéis Fenil Substituídos com 3-metil, 2-metil, 3-fluor, 3-cloro, 3-metóxi e 2-metóxi
Esquema 22
Figure BRPI1011587B1_D0453
R-Ua. F, 2-OMc, 3-OM*
Figure BRPI1011587B1_D0454
li ~ 1.Fp=razi-a π = ê-Horncpneciziri
Figure BRPI1011587B1_D0455
PyBep □ IPEA, DMT 0lC--l.12n.4D
Figure BRPI1011587B1_D0456
π ” 1 Fipsriir-i
Π - 2 ΗθΉ0ΡΡβ15ΖΠ5
R : Me, F.?í>,1r, 34»
HCI.mcbiwlioaVCAr
Figure BRPI1011587B1_D0457
Π — 1. Pipergzing
Π = Hemo piper-ad η a
R = MB. F. 2-CWB. J-UMa
STAB
AcOH-DCL·
Figure BRPI1011587B1_D0458
Kiv n 3 HomGDipe^zina -tiFacetm terah diet® :e sõdo
R = Me, F. 2-DP/E· 3-OWe
R| = Drf-sr-srla; var=^ce= od Ano A
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 315/432
306/368
A síntese dos compostos 140-145 e compostos de fórmula (XIV) foi conduzida iniciando em anilina 140 (0,25 mmole) seguindo o mesmo procedimento semelhante que o mencionado no Esquema 21 para os compostos de fórmula (VIII) com as respectivas etapas chaves como formação de sulfonamida, hidrólise de éster, formação de ligação amida e aminação redutora.
N-(4-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-1):
!H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,22 (s, 3H) , 2,65 (br s, 4H), 3,50 (br s, 4H), 4,20 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (s, 1H) , 7,39 (t, 2H) , 7,48 (q, 2H) , 7, 60-7, 68 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 98,75%; LCMS: 501 (M++1).
N-(4-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-2):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,62 (br s, 4H) , 3,80 (br s, 4H) , 4,20 (s, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,39 (d, 2H) , 7,40-7,48 (m, 3H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 97,86%; LCMS: 505 (M++1).
N-(4-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-2Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 316/432
307/368 metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-3):
Figure BRPI1011587B1_D0459
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,46 (br s, 4H) , 3,50 (br s, 4H) , 3,66 (s, 3H) , 4,20 (br s, 2H) , 6,40 (br s, 1H) , 6,94 (br s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,61-7,66 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99, 99%; LCMS: 517 (M++1) .
N-(4-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-3clorofenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-4):
2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,32 (br s, 4H) , 3,42 (br s, 4H) , 4,38 (s, 2H) , 7,16 (q, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,49 (s, 4H) , 7,64-7,73 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,42 (t, 2H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 96, 62% LCMS: 521 (M+) .
N-(4-(4-(4-clorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-5):
Cl 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 3,41 (br s, 4H) , 3,50 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,39 (dd, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 8,21-
8,30 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,97%; LCMS: 535 (M+) .
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 317/432
N-(4-(4-(2,4-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-6):
Figure BRPI1011587B1_D0460
2,37 (br s
4H) , 3,42 (br s, 4H) , 3,50 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s,
1H) , 7,39 (dd, 2H ) , 7,54 (s, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H) , 8,21-
8,30 (m, 2H) , 8, 52 (d, 1H) , 9, 18 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
97,97%; LCMS: 569 (M+) .
N-(2-metil-4-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperazina-l carbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-7):
Figure BRPI1011587B1_D0461
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s
4H)
3,41 (br s, 4H), 3,53 (s
2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s
1H)
7,46
2H), 7,62-7,77
4H), 8,21-8,30
2H)
8,57
1H)
9,18 (s, 1H) , 9,21 (br s, 1H) ; HPLC Pureza:
96,00%; LCMS:
569 (M++1) .
N-(4-(4-(3,5-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-8):
ci
Figure BRPI1011587B1_D0462
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 318/432
309/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 3,46 (s, 4H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,31 (s, 2H) ,
7,46 (s, 1H), 7,62-7,77 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d,
1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,45%; LCMS:
569 (M+)
N-(4-(4-(3-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-9):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,30 (br s, 4H) , 3,41 (br s, 4H) , 3,47 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 6,99-7,16 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 1H) 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,71%; LCMS: 519 (M++l).
N-(4-(4-(3,4-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-10):
Cl
Cl !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 (s, 3H) , 2,25 (br s, 4H) , 3,45 (s, 4H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H)
7,58 (t, 2H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d,
1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza: 94,90%; LCMS:
69 (M+ ) .
N-(4-(4-(3,5-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-11):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 319/432
310/368
Figure BRPI1011587B1_D0463
3Η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,25 (br s, 4H) , 3,45 (s, 4H) , 3,52 (s, 2H) , 6,97-7,10 (m, 5H) , 7,627,77 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,84%; LCMS: 536 (M++23).
N-(4-(4-(3-cloro-4-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-12):
Figure BRPI1011587B1_D0464
Cl O !H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,25 (br s,
4H) , 3,43 (s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,21-7,35 (m, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 8,21-
8,30 (m, 2H), 8,53 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza: 94,61%; LCMS: 553 (M+) .
N-(4-(4-(4-cloro-2-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-13):
Figure BRPI1011587B1_D0465
3Η NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,25 (br s,
4H) , 3,20 (br s, 2H), 3,45 (s, 4H) , 6,97 (s, 2H) , 7, 06 (s,
1H) , 7,21 (d, 1H), 7,31-7, 39 (m, 2H), 7,62-7,77 (m, 2H) ,
8,21· -8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H) , % 18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H) ;
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 320/432
311/368
HPLC Pureza: 96, 23%; LCMS: 553 (M+) .
N-(4-(4-(2,4-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-14):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,25 (br s, 4H) , 3,20 (br s, 2H) , 3,45 (s, 4H) , 6, 97-7, 06 (m, 4H) , 7,20 (t, 1H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,12%; LCMS: 537 (M++1).
N-(4-(4-(2,3-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-15):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,25 (br s, 4H) , 3,37 (s, 4H) , 3,45 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s,1H) ,
7,25 (t, 1H) 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62-7,77 (m,2H),
8,21-8,30 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,21 (s,1H) ;
HPLC Pureza: 98,43%; LCMS: 569 (M+) .
N-(4-(4-(2-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-16):
O
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 321/432
312/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,30 (br s, 4H) , 3,25 (s, 4H) , 3,47 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,10-7,20 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 2H) 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-
8,30 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,71%; LCMS: 519 (M++1).
N-(4-(4-(3-clorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-17):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 3,37 (br s, 4H) , 3,44 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s,
1H) , 7,20-7,29 (m, 4H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m,
2H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); HPLC Pureza:
99, 25%; LCMS: 535 (M+) .
N-(4-(4-(2,3-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-18):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 (s, 3H) , 2,25 (br s, 4H) , 3,46 (br s, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,25-7,36 (m, 2H) , 7, 63-7,77 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,79%; LCMS: 537 (M++1).
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 322/432
313/368
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-19):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0, 03-0, 05 (m, 2H) , 0,300,31 (m, 2H), 0,45-0,47 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (d, 2H), 2,25 (br s, 4H) , 3,22 (br s, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7, 63-7,77 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
98,31%; LCMS: 465 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-20):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,25 (br s, 4H) , 3,46 (br s, 4H) , 3,50 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7, 63-7,77 (m, 3H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,54 (d, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,21 (br s, 1H) ; HPLC Pureza: 94,88%; LCMS: 502 (M++1).
N-(4-(4-(3,5-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-21):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 323/432
314/368 2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,52 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,01-7,18 (m, 4H), 7,38 (t, 1H), 7,717,82 (m, 3H) , 8,32 (t, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,93%; LCMS: 541 (M++1).
N-(4-(4-(4-clorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-22):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,28 (br s, 4H) , 3,55 (br s, 2H) , 7,08 (t, 2H) , 7,35-7,40 (m, 4H) , 7,71-7,80 (m, 3H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H),
9,98 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,58%; LCMS: 539 (M+) .
N-(4-(4-(2,4-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-23):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (br s, 3H) , 3,46 (br s, 4H) , 3,58 (s, 2H) , 7,08 (t, 2H) , 7,35 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,58%; LCMS: 573 (M+) .
N-(4-(4-(3,5-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-24):
ci
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 324/432
315/368 !H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,28 (br s, 4H) , 3,55 (br s, 2H) , 7,10 (t, 2H) , 7,30-7,38 (m, 3H) , 7,50 (s, 1H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97, 63%; LCMS: 573 (M+) .
N-(4-(4-(3-cloro-4-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)2-fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-25):
!H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,38 (br s, 3H) , 3,28 (br s, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,50 (d, 1H) , 7,71-7,80 (m, 2H) , 8,30 (t, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 96, 66%; LCMS: 557 (M+) .
N-(2-fluor-4-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperazina-lcarbonil ) fenil ) quinolina-8-sulfonamida (XIV-26):
3H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,46 (br s, 4H) , 3,60 (s, 2H) , 7,10 (t, 2H) , 7,35 (t, 1H) , 7,59 (d, 2H) , 7, 63-7,78 (m, 4H) , 8,32 (t, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,96%; LCMS: 573 (M++1).
N-(4-(4-(3,4-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-27):
Cl
O
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 325/432
316/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,38 (br s, 3H) , 3,28 (br s, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,58 (t, 2H) , 7,70-7,79 (m, 2H) , 8,32 (t, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,23%; LCMS: 573 (M+) .
N-(2-fluor-4-(4-(2-fluorbenzil)piperazina-lcarbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-28):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,48 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H),
9,98 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,54%; LCMS: 523 (M++1).
N-(4-(4-(2,4-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-29):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,22 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,38 (t, 1H) , 7,44 (q, 1H) , 7,70-7,79 (m, 2H) , 8,32 (t, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 52%; LCMS: 541 (M++1).
N-(4-(4-(2,3-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-30):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 326/432
317/368
Figure BRPI1011587B1_D0466
Cl 2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,38 (br s, 4H) , 3,22 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,44 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,70-7,79 (m, 2H) , 8,32 (t, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,43%; LCMS: 573 (M+) .
N-(4-(4-(4-cloro-2-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)2-fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-31):
Cl
O 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (br s, 3H) , 3,22 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,23-7,46 (m, 4H), 7,707,79 (m, 2H) , 8,32 (t, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 89%; LCMS: 557 (M+) .
N-(4-(4-(2,3-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-32):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (br s, 3H) , 3,26 (br s, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,03-7,25 (m, 4H), 7,38 (t, 2H), 7,707,79 (m, 2H) , 8,32 (t, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,04%; LCMS: 541 (M++1).
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-l-carbonil)-2Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 327/432
318/368 fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-33):
Figure BRPI1011587B1_D0467
0, 66 (m, 2H) , 0, 81-0, 83 (m, 1H), 2, 20 (s, 2H ) , 2,38 (br s,
4H) , 3,52 (br s, 4H) , 7, 10 (m, 2H), 7,38 1 :t, 1H), 7,70-7,79
(m, 2H) , 8,32 (t , 2H) , 8 , 60 (d, 1H) , 9, 12 (S, 1H) , 9,98 (s,
1H) ; HPLC Pureza : 97, 67% ; LCMS: 469 (M+ + l)
N-(2-fluor-4-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazina-lcarbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-34):
Figure BRPI1011587B1_D0468
s, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 7,12 (t, 2H) , 7,38 (s, 3H) , 7,70-7,79 (m, 2H) , 8,32 (t, 2H) , 8,57 (d, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,10 (s,
1H), 9,98 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,70%; LCMS: 506 (M++1).
N-(2-fluor-4-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazina-l carbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-35):
Figure BRPI1011587B1_D0469
4H)
7,13 (t, 2H), 7,22-7,38
4H) , 3,62 (s, 2H)
3,22 (br
2H), 7,42
1H), 7,70-7,79 (m
3H) , 8,32 (t, 2H) , 8,50
1H) , 8,60 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) ,
9,98 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,74%;
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 328/432
319/368
LCMS: 506 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-36):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,38 (br s,
4H) , 3,52 (br s, 4H) , 3,60 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,03 (s,
1H) , 7,23 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7, 64-7,78 (m, 4H) , 8,25 (dd, 2H) , 8,46 (d, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 9,08 (s, 1H) ; HPLC
Pureza: 98,36%; LCMS: 502 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-(1-feniletil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-37):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,21 (d, 3H) , 2,01 (s, 3H) ,
2,18-2,40 (m, 4H), 3,42 (br s, 4H), 3,46 (q, 1H), 6,90 (s, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 7,18-7,34 (m, 5H) , 7, 64-7,78 (m, 2H) ,
8,25 (dd, 2H) , 8,38 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,85%; LCMS: 515 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-(2-fenilpropil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-38):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (d, 3H) , 2,01 (s, 3H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 329/432
320/368
2,20-2,38 (m, 6H), 3,48 (br s, 4H), 3,85 (q, 1H), 6,97 (s, 2H) , 7,01 (s, 1H) , 7,05-7,30 (m, 5H) , 7, 62-7,76 (m, 2H) ,
8,25 (dd, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,31 (br s, 1H); HPLC Pureza: 95,95%; LCMS: 529 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-(3-fenilpropil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-39):
Figure BRPI1011587B1_D0470
2,18-2,40 (m, 6H) , 2,56 (br s, 2H) , 3,43-3,56 (m, 4H) , 6,97 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,13-7,28 (m, 5H), 7,64-7,78 (m, 2H),
8,25 (dd, 2H) , 8,56 (d, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,98%; LCMS: 529 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-fenetilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-40):
Figure BRPI1011587B1_D0471
3H NMR (400 MHz, CDCla) δ 2,01 (s, 3H) , 2,38 (br s, 4H) ,
2,58 (t, 2H) , 2,65 (t, 2H ) r 3,50 (br s, 4H), 6,97 (s, 2H) ,
7, 01 (s, 1H ), 7,15-7,28 (m, 5H), 7, 62-7,78 (m, 2H) , 8,25
(dd, 2H) , 8, 38 (d, 1H), 9, 18 (s, 1H), 9,31 (br s, 1H); LCMS:
515 (M++1 ) ; HPLC Pureza: 97, 07% .
N-(3-metóxi-4-(4-fenetilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-41):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 330/432
321/368
Figure BRPI1011587B1_D0472
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,21-2,58 (m, 6H), 2,73-
2, 79 (m, 2H) , 3,18 (d, 2H), 3, 66 (s, 3H), 6, 38 (d, 1H), 6, 87
(d , 2H) , 7,19-7,30 (m, 4H), 7,59· -7,62 (m, 2H) , 8,02 (d, 1H) ,
8, 25 (d, 2H) , 8,35 (d, 1H), 8,42 (s, 2H), 9, 18 (d, 1H); HPLC
Pureza: 99,42%; LCMS: 531 (M++l).
N-(3-metóxi-4-(4-(1-feniletil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-42):
Figure BRPI1011587B1_D0473
íH NMR (400 MHz, CDCla) δ: 1,34 (d, 3H) , 2,15-2,40 (m,
4H) , 3,20 (br s, 4H) , 3,35 (q, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 6,35 (d,
1H) , 6,82 (d, 2H) , 7,18-7,28 (m, 3H) , 7,58-7, 62 (m, 2H) ,
8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,18 (d, 1H) ; HPLC Pureza: 97,00%; LCMS: 531 (M++1} .
N-(3-metóxi-4-(4-(2-fenilpropil)piperazina-l carbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-43):
Figure BRPI1011587B1_D0474
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,21 (d, 3H) , 2,12-2,45 (m,
6H) , 2,84-2,93 (m, 1H) , 3,10 (br s, 4H) , 3,62 (s, 3H) , 6,37 (d, 1H) , 6,82 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 7,58-7,62
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 331/432
322/368 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,41 (s,
1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,00%; LCMS: 545 (M++1).
N-(3-metóxi-4-(4-(3-fenilpropil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-44):
!H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 1,78 (penteto, 2H) , 2,20 (br s, 2H) , 2,35 (t, 4H) , 2,60 (t, 2H) , 3,15 (m, 4H) , 3,62 (s, 3H) , 6,35 (d, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 7,10-7,28 (m, 4H) , 7,587,62 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,00%; LCMS: 545 (M++1) .
N-(2-fluor-4-(4-fenetilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-45):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,44 (m, 4H) , 2,59 (br s,
2H) , 2,76 (d, 2H) , 3,40 (br s, 2H) , 3,62 (br s, 2H) , 6,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12-7,30 (m, 4H), 7,58-7,62 (m,2H),
7,70 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,37 (d, 1H),8,81 (br s, 1H) , 9,18 (d, 1H) ; HPLC Pureza: 96, 00%; LCMS:519 (M++1) .
N-(2-fluor-4-(4-(1-feniletil)piperazina-lcarbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-46):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 332/432
323/368
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,31 (d, 3H) , 2,38 (br s, 4H) , 3,36 (q, 3H) , 3,58 (br s, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,18-7,30 (d, 5H) , 7,58-7, 62 (m, 2H) , 7,70 (t, 1H) , 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,00%; LCMS: 519 (M++ ) .
N-(2-fluor-4-(4-(2-fenilpropil)piperazina-lcarbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-47):
Figure BRPI1011587B1_D0475
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,21 (d, 3H) , 2,20-2,55 (m, 6H) , 2,84 (m, 1H) , 3,35 (br s, 2H) , 3,58 (br s, 2H) , 6,82 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H), 7,58-7,62 (m,3H),
7,70 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H),8,80 (br s, 1H) , 9,18 (d, 1H) ; HPLC Pureza: 97,00%; LCMS:533 (M++1) .
N-(2-fluor-4-(4-(3-fenilpropil)piperazina-l carbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-48):
Figure BRPI1011587B1_D0476
4H NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,77 (penteto, 2H), 2,20-2,42
(m, 6H) , 2,62 (t, 2H) , 3,40 (br s, 2H) , 3,60 (br s, 2H),
6, 90 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H), 7,12-7,30 (m, 4H) , 7,58- 7,62 (m,
2H) , 7,70 (t , 1H) , 8, 02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 8,37 (d, 1H),
8, 81 (br s, 1H) , 9 , 18 (d, 1H); HPLC Pureza: 98,00% ; LCMS:
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 333/432
324/368
N-(2-metil-4-(4-((3-(trifluormetil)piridin-2 il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-49):
Figure BRPI1011587B1_D0477
F
Figure BRPI1011587B1_D0478
Figure BRPI1011587B1_D0479
íH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s, 4H) , 3,14 (br s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,51 (t, 1H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 8,17 (d, 1H) , 8,25 (dd, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,97%; LCMS: 592 (M++23).
N-(2-metil-4-(4-((4-(trifluormetil)piridin-3il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-50):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s, 4H) , 3,46 (br s, 4H) , 3,64 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7, 62-7,77 (m, 3H) , 8,20-8,30 (m, 2H) , 8,56 (d, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,39 (br s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,71%; LCMS: 570 (M++1).
N-(4-(4-((5-cloropiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-51):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 334/432
325/368 !H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 3,26 (br s, 4H) , 3,51 (s, 2H) , 6,98 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 8,25 (dd, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,11%; LCMS: 536 (M+) .
N-(4-(4-((3-fluorpiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-52):
!H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s, 4H) , 3,21 (br s, 2H) , 3,46 (br s, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,62-7,77 (m, 3H), 8,22 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,10 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,15%; LCMS: 520 (M++1) .
N-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-53):
3H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 0,72-0, 90 (m, 2H) , 1,051,21 (m, 4H) , 1,41 (br s, 1H) , 1,56-1,74 (m, 4H) , 2,01 (s, 3H) , 2,25 (br s, 5H) , 3,20 (br s, 2H) , 3,46 (br s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 8,25 (dd, 2H) , 8,58 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,39 (br s, 1H) ; HPLC Pureza: 94,98%; LCMS: 507 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazina-1Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 335/432
326/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-54):
Figure BRPI1011587B1_D0480
4H) , 3,41 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,31 (t, 1H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 8,25 (dd, 2H) , 8,42 (s, 2H) , 8,58 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 96,73%; LCMS: 502 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-((l-fenilciclopropil)metil)piperazina
1-carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-55):
Figure BRPI1011587B1_D0481
2,01 (s, 3H) , 2,36 (br s, 4H) , 2,63 (br s, 2H) , 3,41 (br s,
4H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 7,20-7,28 (m,
4H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 8,25 (dd, 2H) , 8,58 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,19%; LCMS: 541 (M++l) .
N-(2-fluor-4-(4-(3-fluorbenzil)piperazina-l carbonil )fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-56):
Figure BRPI1011587B1_D0482
4H) , 3,56 (br s
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 336/432
327/368
4H) , 3,66 (s, 2H) , 7, 06-7,26 (m, 4H) , 7,28-7,39 (m, 2H) , 7, 62-7,79 (m, 3H) , 8,21-8,36 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H), 9.,85 (s, 1H); HPLC Pureza: 93,25%; LCMS: 522,57 (M+) .
N-(4-(4-(3-clorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-57):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,25 (s, 4H) , 3,41 (br s,
4H), 3,47 ( s, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,22-7,36 (m, 5H),
7,61-7,78 (m, 2H) , 8,21-8,38 (m, 2H) , 8,55-8, 60 (m, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) HPLC Pureza: 97,30%; LCMS: 539 (M+) .
N-(4-(4-(2,4-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-58):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20-2,39 (m, 4H) , 3,41 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 6,61-6,81 (m, 3H) , 7,36-7, 60 (m, 3H) , 7, 62-7, 67 (m, 2H) , 8,25 (d, 1H) , 8,418,58 (m, 2H) , 9,18 (s, lH),10,25(s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,16%; LCMS: 585, 50 (M+) .
N-(4-(4-(3,5-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-59):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 337/432
328/368
Cl
Figure BRPI1011587B1_D0483
Cl 2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,20-2,39 (m, 4H) , 3,26 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) 6,61-6,85 (m, 3H) , 7,26 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,63-7,78 (m, 2H), 8,20-8,60 (m, 3H) , 9,18 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,92%; LCMS: 584,1 (M+) .
N-(4-(4-(3-cloro-4-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-60):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20-2,39 (m, 4H) ,3,26 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m,3H) ,
7,21-7,55 (m, 3H) , 7, 62-7,75 (m, 2H) , 8,21-8,60(m, 3H) ,9,18 (s, 1H),1O,25 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,4%; LCMS: 569 (M+) .
N-(3-metóxi-4-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperazinal-carbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-61):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20-2,39 (m, 4H) , 2,97 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) , 7,42-7,58 (m, 2H) , 7,61-7,78 (m, 4H) , 8,21-8,60 (m, 3H) ,
9,18 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 24%; LCMS: 584, 6 (M+) .
N-(4-(4-(3,4-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-3Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 338/432
329/368 metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-62):
Figure BRPI1011587B1_D0484
Cl O 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2, 08-2,39 (m, 4H) , 2,97
(br s, 4H), 3,46 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) ,
7,25 (d, ih: ), 7,45-7,60 ( ;m, 2H) , 7,63-7,80 (m, 2H) , 7,62-
7,77 (m, 3H) , 8,21-8,60(m, 3H), 9, 18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H),
HPLC Pureza: 98,45%; LCMS: : 585,50 (AL) .
N-(4-(4-(2-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-63):
Figure BRPI1011587B1_D0485
(br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) , 7,06-7,45 (m, 4H), 7,71 (s, 2H), 8,21-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) HPLC Pureza: 98,29%; LCMS: 534,8 (M+) .
N-(4-(4-(2,4-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-64):
Figure BRPI1011587B1_D0486
iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,08-2,39 (m, 4H), 2,97
(br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) ,
7,01-7, 21 ( m, 2H ), 7,35-7,42 (m, 1H) , 7, 62-7,78 (m, 2H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 339/432
330/368
8,21-8,60 (m, 3H) , 9,18 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H)
HPLC
Pureza: 99, 00%; LCMS: 552,59 (M+) .
N-(4-(4-(2,3-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-65):
Cl !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2, 08-2,39 (m, 4H) , 3,21 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) , 7,35-7,59 (m, 3H) , 7, 63-7,75 (m, 2H) , 8,21-8,60 (m, 3H) ,
9,18 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,17%; LCMS: 585, 50 (M+) .
N-(4-(4-(4-cloro-2-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-
3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-66):
Cl
O 0 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2, 08-2,39 (m, 4H) , 3,25 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) ,
7,22-7,42 (m, 3H) , 7, 65-7,75 (m, 2H) , 8,21-8,60 (m, 3H) ,
9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); HPLC Pureza: 91,3%; LCMS: 569 (M+) .
N-(4-(4-(2,3-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-67):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 340/432
331/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2, 08-2,39 (m, 4H) , 3,21 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) , 7,12-7,40 (m, 3H) , 7, 65-7,75 (m, 2H) , 8,21-8,62 (m, 3H) ,
9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,39%; LCMS: 552,5 (M+) .
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-68):
O 3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,10-0,15 (m, 2H) , 0,700,82 (m, 1H) , 1,20-1,30 (m, 2H) , 2,02-2,42 (m, 6H) , 2,903,05 (m, 4H) , 3,63 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) , 7, 65-7,75 (m, 2H) , 8,21-8,60 (m, 3H) , 9,18 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , HPLC Pureza: 98%; LCMS: 480,5 (M+) .
N-(4-(4-((5-cloropiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)-3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-69):
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2, 08-2,39 (m, 4H) , 3,21 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) ,
7, 62-7,83 (m, 3H) , 8,21-8,60 (m, 5H) , 9,18 (s, 1H) , 10,25 (s,lH); HPLC Pureza: 96,1%; LCMS: 551 (M+) .
N-(4-(4-((3-fluorpiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)-3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-70):
o o.
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 341/432
332/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2, 08-2,39 (m, 4H) , 3,21 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) , 7,38-4,42 (m, 1H) , 7,61-7,78 (m, 3H) , 8,21-8,60 (m, 4H) ,
9,18 (s, 1H),1O,25 (s,lH); HPLC Pureza: 99,54%; LCMS: 535,5 (M+) .
N-(3-metóxi-4-(4-((4-(trifluormetil)piridin-3il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-71):
O O, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2, 08-2,39 (m, 4H) , 3,15 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 6,61-6,85 (m, 3H) , 7, 62-7,77 (m, 3H) , 8,21-8,60 (m, 3H) , 8,70-8,90 (m, 2H),9,18 (s, lH),10,25(s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,48%; LCMS: 585, 6 (M+) .
N-(3-metóxi-4-(4-((3-(trifluormetil)piridin-2il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-72):
O
O.
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,25 (br s, 4H) , 2,85 (br s, 2H) , 3,42 (br s, 2H) , 3,58 (s, 3H) , 3,76 (br s, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,63-7,70 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,37-8,45 (dd, 2H) ,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 342/432
8,78 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 10,29 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 95, 85%; LCMS: 586, 1 (M+ + 1).
N-(4-(4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-73):
!H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,39 (br s, 4H) , 3,46 (s, 4H) , 3,61 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 6,97 (s, 2H) ,
7,06 (s, 1H), 7,22-7,32 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,64-7,81 (m,
2H), 8,12 (d, 1H), 8,21-8,36 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s,
1H) , 9,39 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 29%; LCMS: 532 (M+) .
N-(4-(4-((4-metoxipiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-74):
O !H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s, 4H) , 3,46 (br s, 6H) , 3,79 (s, 3H) , 6, 97-7, 06 (m, 3H) , 7,10 (s, 1H), 7,66-7,79 (m, 2H), 8,21-8,38 (m, 4H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,22%; LCMS: 532 (M++1) .
N-(4-(4-((5-fluorpiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-75):
O
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 343/432
334/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 3,25 (s, 4H) , 3,58 (s, 2H) , 6,96 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) ,
7,60-7,79 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (d,
1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 94,48%; LCMS:
0,3 (M+ + 1) .
N-(4-(4-((5-fluorpiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-76):
O 3Η NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s, 4H) , 3,25 (s, 4H) , 3,58 (s, 2H) , 6,96 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) ,
7,42 (t, 1H) , 7, 60-7,79 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 3H) , 8,46 (s,
1H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza:
99,87%; LCMS: 520,3 (M+ + 1).
N-(4-(4-(2-fluor-4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) -2-metilfenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-77):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s, 4H) , 3,25 (br s, 4H) , 3,58 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 6,65-6,78 (m, 2H) , 6,96 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 7,61-7,79 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,37%; LCMS: 549,3 (M+ + 1).
N-(4-(4-((3-cloropiridin-4-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-78):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 344/432
335/368
Figure BRPI1011587B1_D0487
!H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 3,24 (br s, 4H) , 3,59 (br s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,44 (d, 1H) , 8,52-8, 60 (m, 2H) , 9,16 (s, 1H) , 9,39 (s,
1H) ; HPLC Pureza: 99, 46%; LCMS: 536 (M+) .
N-(4-(4-(3-fluor-4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) -2-metilfenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-79):
íH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 3,25 (s, 4H) , 3,58 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 6,96-7,18 (m,
6H) , 7, 60-7,78 (m, 2H) , 8,21-8,36 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,01%; LCMS: 549,3 (M+ + 1) .
N-(4-(4-(2,4-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-80):
íH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,31 (s,
6H) , 3,56 (s, 3H) , 6,75 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,05 (t, 1H) ,
7,20 (t, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,66-7,79 (m, 2H), 8,25 (d,
2H), 8,57 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza:
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 345/432
336/368
99,51%; LCMS: 553 (M+) .
N-(4-(4-(2,3-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2 metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-81):
Figure BRPI1011587B1_D0488
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,31 (br
s, 6H), 3,58 (s, 3H 6, 75 (s, 1H ) , 6, 81 (d, 1H) , 7,05- -7, 12
(m, 1H), 7,22-7,38 1 (m, 1H) , 7,41 ( d, 1H) , 7,66-7,79 (m, 2H) ,
8,25 (d, 2H) , 8,57 ( :a, 1H) , 9, 13 ( s, 1H) , 9,21 (s, 1H); HPLC
Pureza: 96, 99%; LCMS: 553 (M+) .
N-(4-(4-(4-cloro-2-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)
2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-82):
Figure BRPI1011587B1_D0489
6H) , 3, 58 (S, 3H) , 6,75 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H), 7,21 (d, 1H),
7,33 -7, 44 (m, 3H) , 7, 66-7,79 (m, 2H) , 8,25 (d, 2H), 8,57 (d,
1H) , 9, 13 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,45%; LCMS:
553 (M+ )
N-(4-(4-(3,4-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-83):
Figure BRPI1011587B1_D0490
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 346/432
337/368 s, 6H) , 3,55 (s, 3H) , 6,75 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,23 (d,
1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,55-7,61 (m, 2H) , 7, 66-7,79 (m, 2H) , 8,25 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza: 99, 49%; LCMS: 585 (M+ } .
N-(4-(4-(3,5-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-84):
3H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ 2,37 (br s, 4H) , 3,31 (br s, 6H) , 3,55 (s, 3H) , 6,75 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,42-7,50 (m, 3H) , 7, 66-7,79 (m, 2H) , 8,25 (d, 2H) ,
8,59 (d, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
99, 43%; LCMS: 585 (M+) .
N-(4-(4-(2,4-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-85):
Cl 3H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ 2,37 (br s, 4H) , 3,31 (br s, 4H) , 3,41 (s, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 6,75 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,38-7,59 (m, 4H) , 7, 64-7,79 (m, 2H) , 8,25 (d, 2H) ,
8,59 (d, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
99, 87%; LCMS: 585 (M+) .
N-(2-metóxi-4-(4-(2-fenilpropil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-86):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 347/432
338/368
Figure BRPI1011587B1_D0491
2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,18 (d, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 2,41 (m, 1H) , 2,46 (br s, 4H) , 3,36 (br s, 2H) , 3,41
(s, 3H) , 6, 75 (s, 1H), 6, 81 (d, 1H), 7,16-7, 36 (m, 5H), 7,41
(d, 1H) , 7, 62- 7,77 (m, 2H) , 8,24 (d, 2H), 8, 57 (d, 1H) , 9,18
(s, 1H) , 9, 39 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,41%; LCMS : 545 (M+) .
N-(2-metóxi-4-(4-(3-fenilpropil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-87):
Figure BRPI1011587B1_D0492
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,65 (t, 2H) , 2,27-2,38
(m, 6H) , 2,52-2,58 (m, 2H) , 3,36 (br s, 6H) , 3,41 (br s
5H), 6, 75 (s, 1H), 6, 81 (d, 1H), 7,16-7,32 (m, 5H) , 7,41 (d
1H), 7, 62- -7,77 (m, 2H) , 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H) , 9, 18 (s
1H), 9, 39 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,69%; LCMS: 545 (M+) .
N-(2-metóxi-4-(4-fenetilpiperazina-lcarbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-88):
(m (d
Figure BRPI1011587B1_D0493
3H)
2H) , 3,36 (br s, 6H) , 3,41
1H) , 7,16-7,32 (m, 5H) , 7,41 (d, 1H)
4H), 2,61-2,72
6,75 (s, 1H) , 6,81
7,62-7,77 (m, 2H)
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 348/432
339/368
8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,41%; LCMS: 545 (M+ + 1).
N-(4-(4-((5-fluorpiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-89):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,39 (br s, 4H) , 3,31 (br s, 4H) , 3,61 (s, 2H) , 6, 98-7, 08 (m, 3H) , 7,447,56 (m, 2H), 7,62-7,79 (m, 3H), 8,21-8,32 (m, 2H), 8,41 (s, 1H) , 8,56-8, 60 (m, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,82%; LCMS: 520 (M+ + 1).
N-(4-(4-(2,4-dimetoxibenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-90):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s, 4H) , 3,31 (br s, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 3,76 (s, 6H) , 6,42 (d, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,97-7,18 (m, 4H) , 7, 64-7,79 (m, 2H) ,
8,21-8,36 (m, 2H) , 8,59 (d, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 94,33%; LCMS: 561 (M+ + 1).
N-(4-(4-(2-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-91):
Figure BRPI1011587B1_D0494
Figure BRPI1011587B1_D0495
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 349/432
340/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H), 3,42 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H),
7,15-7,19 (m, 4H), 7,21-7,44 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 8,57 (d,
1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,44%; LCMS:
535 (M+) .
N-(4-(4-(3-cloro-4-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-92):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H), 3,42 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H),
7,21-7,45 (m, 4H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d,
1H), 9,16 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,19%; LCMS:
569 (M+) .
N-(4-(4-(2,3-diclorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-93):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H), 3,42 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H),
7,24-7,58 (m, 4H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d,
1H), 9,16 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,80%; LCMS:
5 (M+) .
N-(2-metóxi-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazina-1Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 350/432
341/368 carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-94):
Figure BRPI1011587B1_D0496
O 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,32 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 2H) , 7, 62-7,79 (m, 3H) , 8,24 (d, 2H) , 8,40-
8,59 (m, 2H) , 9,10 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
98,45%; LCMS: 518 (M+ + 1).
N-(4-(4-(3-clorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-95):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H),
7,21-7,44 (m, 5H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d,
1H), 9,16 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,92%; LCMS:
551 (M+) .
N-(4-(4-(ciclopentilmetil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-96):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15-1,19 (m, 2H) , 1, ΙΟΙ,71 (m, 6H) , 2,01-2,05 (m, 1H) , 2,30-2,37 (br s, 6H) , 3,36 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,41 (d,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 351/432
342/368
1H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,12 (s,
1H) , 9,19 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 58%; LCMS: 509 (M+ +1) .
N-(4-(4-(2,4-dimetoxibenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-97):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (br s, 6H), 3,42 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 6,42-6,51 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 96,10%; LCMS: 577 (M+ +1) .
N-(4-(4-(3,5-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-98):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H), 3,41 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97-7,16 (m, 3H) , 7,41 (d, 1H) , 7, 62-7, 80 (m, 2H) , 8,21-
8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 99, 30%; LCMS: 553 (M+ +1) .
N-(2-metóxi-4-(4-((4-(trifluormetil)piridin-3il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-99):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 352/432
343/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H) , 3,41 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 6,97-7,16 (m, 3H) , 7,41 (d, 1H) , 7, 64-7, 80 (m, 3H) , 8,21-
8,30 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 8,76 (d, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 96, 90%; LCMS: 586 (M+ +1} .
N-(4-(4-((5-fluorpiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-100):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,41-7,52 (m, 2H) , 7, 64-7, 80 (m, 3H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,41 (s, 2H), 8,57 (d, 2H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,81%; LCMS: 536 (M+ +1}.
N-(2-metóxi-4-(4-((3-metoxipiridin-2il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-101):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,39 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,78 (s, 1H),
6,81 (d, 1H) , 7,21-7,43 (m, 3H) , 7, 64-7, 80 (m, 2H) , 8,05 (s, 1H), 8,24-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,18
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 353/432
344/368 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 08%; LCMS: 548 (M+ +1) .
N-(2-metóxi-4-(4-((4-metoxipiridin-3 il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8 sulfonamida (XIV-102):
O
Figure BRPI1011587B1_D0497
O !H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,39 (br s, 4H) , 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7, 64-7, 80 (m,
2H), 8,24-8,39 (m, 4H), 8,59 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,31%; LCMS: 548 (M+ +1).
N-(4-(4-(ciclopentilmetil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-103):
à NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 0,81-,84 (m, 1H) , 1,1-1,32 (m, 3H), 1,4-1,75 (m, 5H), 2,1 (s, 3H), 2,12-2,4 (br s, 6H), 3,18-3,62 (br s, 4H) , 6,9-7,14 (s, 3H) , 7, 62-7,77 (m, 2H) ,
8,21-8,35 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,55%; LCMS: 493,3 (M+ +1).
N-(4-(4-(4-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-104):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 354/432
345/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,2-2,37 (br s, 4H) , 3,18-3,34 (br s, 2H) , 3,42-3,59 (br s, 4H) , 6,96 (s, 2H) , 7,06-7,16 (m, 3H) , 7,31 (t, 2H) , 7,61-7,79 (m, 2H) ,
8,21-8,30 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,31%; LCMS: 519,3 (M+ +1).
N-(4-(4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil)-2metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-105):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s, 4H) , 3,18-3,28 (br s, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 6,82 (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,19 (d, 2H) , 7,62-7,77 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H); HPLC Pureza: 94,41%. LCMS: 531,15 (M+ +1).
N-(2-metil-4-(4-((6-metilpiridin-2il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-106):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,34 (br s, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 3,21(br s, 4H) , 3,58 (s, 2H) , 6,97-7,16 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,62-7,77 (m, 3H), 8,21-8,34 (m, 2H),
8,57 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 95,18%; LCMS: 516, 35 (M+ +1) .
N-(2-metil-4-(4-((tetrahidrofuran-3Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 355/432
346/368 il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-107):
Figure BRPI1011587B1_D0498
!H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 0, 82-, 84 (m, 1H) , 1,22 (s,
2H), 1,42-1,58 (br s, 1H), 1, 82-1, 96 (m, 1H), 2,04 (s, 3H) ,
2,21-2,31 (m, 5H), 3, 16-3,51 (br s, 5H), 3,72-3,85 (m, 2H) ,
6,97-7,04 (m, 3H) , 7 ,62-7,77 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 2H) ,
8,57 (d, 1H) , 9, 18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
98,714%; LCMS : 495,35 (M+ +1) .
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-108):
Figure BRPI1011587B1_D0499
2H)
0,41
2H)
0, 91 (br s, 1H) , 2,12 (s, 2H) , 2,39 (br s, 4H) , 3,36 (s
4H) , 3,41 (s, 3H) , 6,78 (s, 1H). 6,81 (d, 1H), 7,41 (d, 1H)
7, 62- -7, 82 (m, 2H) , 8,21- 8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H) , 9,08 (s
1H) , 9, 19 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,74 %; LCMS: 481 (M+ + 1)
N-(4-(4-(4-clorobenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-109):
Figure BRPI1011587B1_D0500
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 356/432
347/368
4H), 3,41 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,21-7,43 (m, 5H) , 7, 62-7,78 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,55 (d, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
94,85%; LCMS: 551 (M+) .
N-(2-metóxi-4-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperazinal-carbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-110):
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,41-7,56 (m, 3H) , 7, 62-7,78 (m, 4H) , 8,21-8,30 (m, 2H) ,
8,58 (d, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
98,62%; LCMS: 585 (M+ +1).
N-(2-metóxi-4-(4-(4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-111):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,35 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H) , 3,41 (s, 3H) , 3,43 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 6, 76-6, 90 (m, 4H) , 7,19 (d, 2H) , 7,41 (s, 1H) , 7, 62-7,78 (m, 2H) , 8,21-
8,30 (m, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); HPLC Pureza: 97,73%; LCMS: 547 (M+ +1).
N-(4-(4-((5-cloropiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-112):
Cl
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 357/432
348/368 2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,31 (br s, 4H) , 3,37 (s,
4H), 3,41 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,41 (d, 1H) , 7, 62-7,82 (m, 3H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,418,61 (m, 3H) , 9,05 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,46%; LCMS: 553 (M+ + 1).
N-(4-(4-((3-fluorpiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-113):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (br s, 4H) , 3,37 (s,
4H) , 3,41 (s, 3H) , 3,61 (s, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H) ,
7,41-7,45 (m, 2H) , 7, 62-7, 80 (m, 4H) , 8,21-8,39 (m, 3H) ,
8,59 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 96,15%; LCMS: 536 (AL) .
N-(2-metóxi-4-(4-((3-(trifluormetil)piridin-2il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-114):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,39 (br s, 4H) , 3,37 (s,
4H), 3,43 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,41-7,59 (m, 2H) , 7, 64-7, 80 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) , 8,24-
8,29 (m, 2H) , 8,59 (d, 1H) , 8,79 (d, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,41%; LCMS: 586 (M+ + 1).
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 358/432
349/368
N- (4- (4-((3-fluorpiridin-4-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-115):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 4H) , 3,47 ( s, 4H) , 3,56 (s, 3H) , 3,61 (s, 2H) , 6, 72-6, 85 (m, 2H) , 7,387,42 (m, 2H), 7,62-7,81 (m, 2H), 8,21-8,40 (m, 3H), 8,57 (d, 2H) , 9,08 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,2%; LCMS: 535 (M+) .
N-(4-(4-((5-fluorpiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-116):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 4H) , 3,47 ( s,
4H) , 3,56 (s, 3H) , 3,61 (s, 2H) , 6, 72-6, 85 (m, 2H) , 7,42 (d,
1H) , 7,58-7,81 (m, 3H) , 8,21-8,40 (m, 3H) , 8,57 (d, 2H) , 9,08 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,8%; LCMS: 535 (M+) .
N-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-117):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,70-0, 84 (m, 2H) , 1,011,21 (m, 3H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,61-1,74 (m, 5H), 2,02 (d,
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 359/432
350/368
2H) , 2,25 (br s, 4H) , 3,47 ( s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3,61 (s,
2H) , 6, 65-6, 82 (m, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7, 65-7, 80 (m, 2H) , 8,35 (d, 2H) , 8,60 (d, 1H) , 9,08(s, 1H),9,19 (d, 1H) ; HPLC Pureza: 99,7%; LCMS: 522 (M+) .
N-(4-(4-((2-metoxipiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-118):
íH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01 (s, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 3,46 (s, 4H) , 3,56 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 6, 96-7,02 (m, 3H), 7,61-7,79 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,22-8,35 (m, 2H), 8,58 (d, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,2%; LCMS: 531 (M+) .
N-(3-metóxi-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-119):
O íH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,01-2,38 (s, 4H) , 2,97 (br s, 2H) , 3,46 (s, 4H) , 3,56 (s, 3H) , 6, 65-6, 97 (m, 3H) , 7,36 (m, 1H), 7,61-7,78 (m, 3H), 8,20-8,58 (m, 5H), 9,18 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 09%; LCMS: 517,6 (M+) .
N-(4-(4-(3,5-difluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-120):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 360/432
F
Figure BRPI1011587B1_D0501
O A !H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,31 (br s, 4H) , 3,02 (br s, 2H) , 3,46 (br s, 4H) , 3,59 (s, 3H) , 6,81 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,06-7,18 (m, 3H) , 7,71-7,76 (m,
2H) , 8,24 (d, 1H) , 8,42-8,58 (m, 2H) , 9,18 (s, 1H) , 10,28 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 20%; LCMS: 553 (M+ +1) .
N-(4-(4-(4-clorobenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-121):
O ,0 !H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,36 (br s, 4H) , 3,37 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,24-7,43 (m, 5H) , 7, 62-7,78 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
95, 65%; LCMS: 551 (M+) .
N-(4-(4-((5-fluorpiridin-3-il)metil)piperazina-lcarbonil)-3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-122):
3H NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,19 (s, 2H) , 2,25 (br s,
2H) , 2,95 (br s, 2H) , 3,52 (d, 5H) , 6,61 (d, 1H) , 6,78 (s,
1H), 6,83 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d,
1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,39-8,48 (m, 3H) , 9,16 (d, 1H) , 10,30 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,58%; LCMS: 536 (M++1).
N-(4-(4-((3-fluorpiridin-4-il)metil)piperazina-lcarbonil)-3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-123):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 361/432
352/368
Figure BRPI1011587B1_D0502
2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,21 (br s, 2H) , 2,30 (br s, 2H) , 3,00 (br s, 2H) , 3,58 (d, 5H) , 6,61 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,44 (d, 2H) , 8,51 (s, 2H) , 9,16 (d, 1H) , 10,30 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 90,34%; LCMS: 536 (M++1) .
N-(4-(4-((5-fluorpiridin-2-il)metil)piperazina-lcarbonil)-3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-124):
Figure BRPI1011587B1_D0503
s, 2H) , 2,95 (br s, 2H) , 3,41 (br s, 2H) , 3,58 (s, 3H) , 6,61 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,60-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,39-8,48 (m, 3H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,57%; LCMS: 536 (M++1).
N-(4-(4-(3-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-3 metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-125):
Figure BRPI1011587B1_D0504
s, 2H) , 2,95 (br s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,52 (s, 3H) , 6,60 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,00-7,16 (m, 3H) , 7,30 (q, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,38
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 362/432
353/368 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,82%; LCMS: 535 (M++1).
N-(4-(4-(3-clorobenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-126):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,19 (br s, 2H) , 2,25 (br s, 2H) , 2,97 (br s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,52 (s, 3H) , 6,61 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,16 (d, 1H) , 10,30 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 53%; LCMS: 551 (M+) .
N-(3-metóxi-4-(4-(4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-127):
„.0 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,19 (br s, 2H) , 2,25 (br s, 2H) , 2,97 (br s, 2H) , 3,31 (br s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 6,61 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,82 (d, 3H) , 7,12-7,21 (m, 2H) , 7, 62-7,70 (m, 2H) , 8,28 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,26 (s, 1H); HPLC Pureza: 90,80%; LCMS: 546 (M++1).
N-(4-(4-(2,4-dimetoxibenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-128):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 363/432
354/368 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,25 (br s, 2H) , 2,97 (br s, 2H) , 3,42 (br s, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 3,73 (s, 6H) , 6,45 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,64 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 8,28 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 9,16 (d, 1H) , 10,26 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,78%; LCMS: 577 (M++1}.
N-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-129):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,78 (q, 2H) , 1,11 (d, 2H) , 1,40 (br s, 1H), 1,54-1,71 (m, 2H), 1,99-2,30 (m, 8H),2,90 (br s, 4H) , 3,45 (d, 1H) , 3,59 (s, 3H) , 3,70 (s, 1H) ,6,61 (d, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,82 (d, 3H) , 7, 62-7,70 (m, 2H) ,8,28 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,47 (m, IH), 9,10(d, 1H), 10,26 (s,
1H); HPLC Pureza: 98,50%; LCMS: 546 (M++1}.
N-(3-metóxi-4-(4-((3-metoxipiridin-2il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-130):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,22 (br s, 2H) , 2,38 (br s, 2H), 2,87 (br s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (br s, 5H), 3,73 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (d,
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355/368
1H) , 7, 62-7, 69 (m, 2H) , 8,03 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,39 (s,
1H), 8,50 (m, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,23 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,86%; LCMS: 548 (M++1) .
N-(3-metóxi-4-(4-((4-metoxipiridin-3il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-131):
3H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,22 (br s, 2H) , 2,38 (br s, 2H) , 2,90 (br s, 4H) , 3,41 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,80 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7, 62-7, 69 (m, 2H) , 8,29 (s, 2H) , 8,35 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 9,10 (d, 1H); HPLC Pureza: 92,10%; LCMS: 548 (M++l) .
N-(4-(4-(4-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-132):
!H NMR (400 MHz, DMSO-dú) δ: 2,19 (br s, 2H) , 2,25 (br s, 2H) , 2,95 (br s, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 3,52 (s, 3H) , 6,60 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,23 (t, 2H) , 7,63-7,71 (m, 2H) , 8,25 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,48 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,62%; LCMS: 535 (M++1) .
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356/368
N-(4-(4-((3-cloropiridin-4-il)metil)piperazina-lcarbonil)-3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-133):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,24 (br s, 2H) , 2,25 (br s, 2H) , 2,95 (br s, 4H) , 3,58 (s, 5H) , 6,61 (d, 1H) , 6,74 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,39-8,49 (m, 3H), 8,54 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98, 63%; LCMS: 552 (M+) .
N-(3-metóxi-4-(4-((tetrahidrofuran-3il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-134):
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) ,
2,19 (d, 2H), 2,24-2,39 (m, 4H), 2,95 (br s, 4H), 3,48 (d, 1H) , 3,56 (s, 3H) , 3,63 (q, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,40 (d, 1H),
8,50 (d, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 10,26 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 98,40%; LCMS: 511 (M++1).
N-(3-metóxi-4-(4-((2-metoxipiridin-3il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-135):
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357/368 2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,22 (br s, 2H) , 2,38 (br s, 4H) , 2,90 (br s, 4H) , 3,41 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,80 (s, 2H) , 6,61 (d, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,97 (t, 1H), 7,60-7,73 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,28 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,85%; LCMS: 548 (M++1) .
N-(3-metóxi-4-(4-((5-(trifluormetil)piridin-2il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-136):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (br s, 2H) , 2,38 (br s, 2H) , 2,99 (br s, 4H) , 3,58 (s, 3H) , 3,67 (s, 2H) ,6,61 (d, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7, 62-7,73 (m, 3H) ,8,19 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8.d, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,82 (s,1H),
9,10 (d, 1H) , 10,30 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 94, 67%; LCMS: 586 (M++1) .
N-(4-(4-(ciclopentilmetil)piperazina-l-carbonil)-3metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-137):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10 (sextet, 2H) , 1,38-
1,50 (m, 3H), 1,55-1,61 (m, 3H), 1,99 (pentet, 1H), 2,07 (d,
2H) , 2,30 (br s, 4H) , 2,90 (br s, 4H) , 3,59 (s, 3H) , 6,60
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358/368 (d, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7, 62-7, 69 (m, 2H) , 8,25 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,24 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,86%; LCMS: 509 (M++1).
N-(4-(4-(2-fluor-4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) -3-metoxifenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-138):
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20 (br s, 2H) , 2,35 (br s, 2H) , 2,90 (br s, 4H) , 3,41 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H) , 3,78 (s, 2H) , 6,61 (d, 1H) , 6, 70-6, 80 (m, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 7,22 (t, 1H) , 7,70-7, 80 (m, 2H) , 8,26 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) ,
8,50 (d, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 10, 28 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 90,48%; LCMS: 565 (M++1).
N-(4-(4-(3-fluor-4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) -3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-139):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20 (br s, 2H) , 2,35 (br s, 2H) , 2,97 (br s, 4H) , 3,42 (s, 3H) , 3,59 (s, 3H) , 3,82 (s, 2H) , 6,61 (d, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 7,02-7,18 (m, 3H) , 7,70-7, 80 (m, 2H) , 8,26 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) ,
8,50 (d, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 10, 28 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99,65%; LCMS: 565 (M++1).
N-(4-(4-(4-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-140):
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359/368
Figure BRPI1011587B1_D0505
!H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,24 (br s, 4H) , 3,20-3,45 (m, 6H), 3,61 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,21 (t, 2H) , 7,28 (t, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7, 65-7,77 (m, 2H) , 8,26 (d, 2H) , 8,56 (d, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 9. 20 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 95,43%; LCMS: 535 (M++1).
N-(2-metóxi-4-(4-((tetrahidrofuran-3il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-141):
4H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,45 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) ,
2,20 (d, 2H), 2,24-2,39 (m, 4H), 2,95 (br s, 4H), 3,48 (d,
1H) , 3,56 (s, 3H) , 3,63 (q, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H) ,
7,42 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,59 (d, 1H), 9,04 (br s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 98,88%; LCMS: 511 (M++1) .
N-(4-(4-(4-cloro-3-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-142):
Cl !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H), 3,42 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H),
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7,18 (s, 1H) , 7,31-7,56 (m, 3H) , 7,63-7,81 (m, 2H) , 8,24-
8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (d, 1H); HPLC Pureza: 97,47%; LCMS: 569 (M+) .
N-(4-(4-((3-cloropiridin-4-il)metil)piperazina-lcarbonil)-2-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-143):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,41 (br s, 4H) , 3,36 (s, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H),
7.41- 7,51 (m, 2H) , 7, 65-7, 80 (m, 2H) , 8,22-8,30 (m, 2H) ,
8.42- 8,58 (m, 3H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,17%; LCMS: 552 (M+) .
N-(4-(4-(3-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-2metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-144):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H), 3,42 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,31-7,56 (m, 3H), 7,63-7,81 (m, 2H), 8,248,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (d, 1H); HPLC Pureza: 97,47%; LCMS: 535 (M+) .
N-(2-metóxi-4-(4-((2-metoxipiridin-3il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-145):
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361/368
Figure BRPI1011587B1_D0506
2H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 2,37 (br s, 4H) , 3,36 (s,
4H) , 3,41 (s, 3H), 3,46 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H), 6,78 (s, 1H),
6, 81 (d, 1H) , 6,97-7,01 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7, 62- 7,78 (m,
3H) , 8, 01 (d, 1H), 8,21- 8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H) , 9,08 (s,
1H) , 9, 19 (d, 1H); HPLC Pureza: 99,95 %; LCMS: 548 (M+) .
N-(2-metóxi-4-(4-(1-feniletil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-146):
Figure BRPI1011587B1_D0507
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,21 (d, 3H) , 2,37 (br s,
4H) , 3,36-3,41 (m, 8H) , 6, 71 (s, 1H) , 6,78 (d, 1H), 7,11-
7,29 (m, 5H) , 7,36 (d, 1H), 7,60-7,76 (m, 2H), 8,21-8,30 (m,
2H) , 8,48 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,12 (s, 1H) ; HPLC Pureza:
95, 62 %; LCMS: 531 (M+ +1) .
N-(2-metóxi-4-(4-((1fenilciclopropil)metil)piperazina-1carbonil)fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-147):
Figure BRPI1011587B1_D0508
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:
2,37 (br s, 4H) , 3,16 (s, 4H) ,
1H) , 6,81 (s, 1H) , 7,12 (s, 2H) ,
0, 06 (s, 2H) , 0,08 (s, 2H) ,
3,41 (br s, 5H) , 6,78 (s,
7,19-7,26 (m, 4H), 7,42 (d,
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362/368
1H) , 7, 65-7, 80 (m, 2H) , 8,25-8,31 (m, 2H) , 8,58 (d, 1H) ,
9,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,97%; LCMS: 557 (M+ +1) .
N-(4-(4-(3-fluor-4-metoxibenzil)piperazina-lcarbonil) -2-metoxifenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-148):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,31 (br s, 4H) , 3,32 (s, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (s, 1H),
6,82 (d, 1H) , 6,98-7,18 (m, 3H) , 7,21 (d, 1H) , 7,31 (s, 2H) ,
7, 64-7, 80 (m, 2H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,08 (s,
1H), 9,19 (s, 1H); HPLC Pureza: 92,22%; LCMS: 565 (M+ + 1).
N-(2-metóxi-4-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-149):
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,32 (br s, 4H) , 3,41 (s, 3H) , 3,50 (s, 4H) , 3,62 (s, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,28 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,66-7,80 (d, 2H), 8,30 (s, 2H),
8,50 (d, 2H) , 8,59 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 97,52%; LCMS: 518 (M++1).
N-(2-metóxi-4-(4-((tetrahidrofuran-2il)metil)piperazina-l-carbonil)fenil)quinolina-8sulfonamida (XIV-150):
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363/368
Figure BRPI1011587B1_D0509
3Η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,45 (pentet, 2H) , 1,78 (pentet, 2H), 1,90 (sextet, 1H), 2,30-2,41 (m, 7H), 3,41(s,
3H) , 3,60 (q, 2H) , 3,70 (q, 2H) , 3,95 (pentet, 1H) , 6,78(s,
1H), 6,82 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70-7,81 (m, 2H), 8,30(d,
1H), 8,60 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,20 (s, 1H); HPLC Pureza:
99, 24%; LCMS: 511 (M++1) .
N-(4-(4-(4-cloro-3-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)-
3-metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-151):
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,19 (br s, 2H) , 2,28 (br s, 2H) , 2,97 (br s, 4H) , 3,44 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H) , 6,61 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 7,15 (1H), 7,30 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); HPLC Pureza: 98, 63%; LCMS: 569 (M+) .
N-(3-metóxi-4-(4-((1fenilciclopropil)metil)piperazina-lcarbonil) fenil)auinolina-8-sulfonamida (XIV-152):
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,64 (s, 2H) , 0,78 (s, 2H) ,
2,18 (br s, 4H) , 2,39 (s, 2H) , 2,81 (br s, 4H) , 3,41 (s,
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364/368
3H) , 6,61 (d, IH) , 6,78 (s, IH) , 6,82 (d, IH) , 7,10 (q, IH) ,
7,12 (t, IH), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,23 (d,
IH) , 8,41 (d, IH) , 8,50 (d, IH) , 9,13 (s, IH) , 10,30 (s, IH); HPLC Pureza: 99,99%; LCMS: 557 (M++1}.
N-(3-metóxi-4-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-153):
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,22 (br s, 2H) , 2,39 (br s, 2H) , 2,98 (br s, 2H) , 3,57 (br s, 2H) , 3,60 (s, 5H) , 6,62 (d, IH) , 6,78 (s, IH) , 6,82 (d, IH) , 7,20 (s, IH) , 7,40 (d, IH) , 7, 66-7,79 (m, 3H) , 8,21-8,30 (m, 2H) , 8,40-8,50 (m, 2H) , 9,16 (s, IH) , 10,30 (s, IH) ; HPLC Pureza: 98,14%; LCMS: 518 (M++1}.
N-(3-metóxi-4-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazina-lcarbonil) fenil) quinolina-8-sulfonamida (XIV-154):
3Η Nl
2H) , 2,30 (br s, 2H) , 2,98 (br s, 4H) , 3,50 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H) , 6,62 (d, IH), 6,78 (s, IH), 6,82 (d, IH), 7,24 (s, 2H), 7,65-7,73 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,40 (d, IH), 8,43-8,50 (m, 2H), 9,10 (s, IH), 10,23 (br s, IH); HPLC Pureza: 99,69%; LCMS: 518 (M++1) .
N-(4-(4-(4-cloro-3-fluorbenzil)piperazina-l-carbonil)2-metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-155):
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365/368
Figure BRPI1011587B1_D0510
4H) , 3,50 (s, 4H) , 3,56 (s, 2H) , 7,00 (s, 2H) , 7,06 (s,
1H), 7,18 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,70-7,80 (m,
2H) , 8,29 (q, 2H) , 8,59 (d, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 25%; LCMS: 553 (M+) .
N-(4-(4-benzil-l,4-diazepano-l-carbonil)-2 metoxifenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-156):
Figure BRPI1011587B1_D0511
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,22 (br s, 2H) , 3,01 (br s, 2H) , 3,52-3,58 (m, 9H) , 4,39 (br s, 2H) , 6,66 (d, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,50 (br s, 4H) , 7,74-7,79 (m, 2H) , 8,30 (d, 1H) , 8,47 (d, 2H) , 8,59 (d, 1H) , 9,18 (d, 1H) , 10,40 (s, 1H); HPLC Pureza: 99,00%; LCMS: 531 (M++1).
N-(4-(4-benzil-l,4-diazepano-l-carbonil)-2 metilfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-157):
Figure BRPI1011587B1_D0512
3H) , 2,14 (br
2H) , 2,22 (s, 4H) , 3,58 (br s, 4H) , 4,40 (s, 2H) , 7,10 (br s, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (s, 4H), 7,68-7,77 (m, 2H), 8,21 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 9,18 (d, 1H) ; HPLC
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 375/432
366/368
Pureza: 99,04%; LCMS: 515 (M++1).
N-(4-(4-benzil-l,4-diazepano-l-carbonil)-2 fluorfenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-158):
Figure BRPI1011587B1_D0513
!H NMR (400 MHz, CDCla) δ: 2,21 (br s, 6H) , 3,43 (br s,
4H) , 4,21 (s, 2H) , 6,97 (d, 1H) , 7,08 (br s, 1H) , 7,42 (t,
4H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,79 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,28 (d,
1H), 8,38 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); HPLC Pureza: 96,67%; LCMS: 519 (M++1) .
N-(4-(4-benzil-l,4-diazepano-l-carbonil)-3clorofenil)quinolina-8-sulfonamida (XIV-159):
!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,12 (br s, 1H) , 2,50 (br s,
1H) , 3,09 (br s, 2H) , 3,29 (br s, 1H) , 3,58 (br s, 2H) , 3,67 (br s, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 4,41 (br s, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 7,28-7,39 (m, 4H), 7,66 (t, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC Pureza: 95,33%; LCMS: 535 (M+) .
Síntese de Sulfonamida Benzil Reversa e Derivados Alquil
Esquema 23
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 376/432
367/368
SQ,Cl
Figure BRPI1011587B1_D0514
COCEI
146
Figure BRPI1011587B1_D0515
147
Figure BRPI1011587B1_D0516
ryBcp
DIPEA DMF
O'IC-ri 12 h, 40
113
Figure BRPI1011587B1_D0517
149
Figure BRPI1011587B1_D0518
A síntese do composto 151 foi conduzida a partir de anilina 131 (0,25 mmole) seguindo o procedimento semelhante ao mencionado no Esquema 21 para os compostos de fórmula (VIII) com respectivas etapas chaves como hidrólise de éster, formação de ligação amida na presença de PyBop seguindo aminação redutora na presença de tri-acetoxito borohidreto de sódio.
4-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-N-(quinolin-8- il)benzenosulfonamida (151a):
Figure BRPI1011587B1_D0519
íH NMR (400 MHz, DMSO-dõ) δ: 2,24 (br s, 2H) , 2,40 (br s, 2H) , 3,10 (br s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 7,217,39 (m, 4H) , 7,42 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,91 (d. 2H) , 8,37 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,15 (br s, 1H); HPLC: 99,26%; LCMS: 487 (M++1) .
4-(4-benzil-l,4-diazepano-l-carbonil)-N-(quinolin-8il)benzenosulfonamida (151b):
Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 377/432
368/368
Figure BRPI1011587B1_D0520
Figure BRPI1011587B1_D0521
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,55 (s, 1H) , 1,75 (s, 1H) ,
2,41 (s, 2H), 2,52-2,64 (m, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,58-3,62 (m,
4H) , 7,19-7,32 (m, 3H) , 7,36-7,47 (m, 2H) , 7,58 (d, 1H) ,
7, 63-7,77 (m, 2H) , 7,81-7,89 (m, 2H) , 8,30 (dd, 1H) , 8,78 (dd, 1H) , 10,05 (s, 1H) ; HPLC Pureza: 99, 89%; LCMS: 501 (M++1) .
Tendo assim descrito vários aspectos de várias modalidades, deve ser apreciado que várias alterações, modificações e melhorias prontamente ocorrerão aos especialistas na técnica. Ditas alterações, modificações e melhorias têm a intenção de ser parte desta revelação e têm 15 a intenção de estar dentro do espirito e escopo da invenção.
Assim, a descrição acima e desenhos são somente para fins exemplares.

Claims (53)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por possuir a fórmula (II)
    Figure BRPI1011587B1_C0001
    (II) em que:
    W, X, Y e Z são cada um independentemente selecionados de CH ou N;
    D e D1 são independentemente selecionados de uma ligação ou NRb;
    L é uma ligação, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)mOC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, ou -NRbC(O)R1 é selecionado de alquil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil; cada um dos quais é substituído com 0 a 5 ocorrências de Rd;
    cada R3 é independentemente selecionado de halo, haloalquil, alquil, hidroxil e -ORa;
    cada Ra é independentemente selecionado de alquil, acil, hidroxialquil e haloalquil;
    cada Rb é independentemente selecionado de hidrogênio e alquil;
    cada Rc é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil, ou dois Rc tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formando umciclopropil;
    cada Rd é independentemente selecionado de halo,
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 379/432
  2. 2/53 haloalquil, haloalcóxi, alquil, alquinil, nitro, ciano, hidroxil, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa,
    -NRaRb e ORa;
    n é0, m é1, h é1;
    g é1,
    1 ou 2
    2 ou 3 e
    em que alquil refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto monovalente em C1-C12 que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono;
    alcoxi refere-se a um radical -O-alquil;
    haloalquil refere-se a um alquil no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halo;
    cicloalquil refere-se a grupos de hidrocarbonetos não aromáticos C3-C12 cíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos;
    aril refere-se a fenil, naftil ou antracenil;
    heteroaril refere-se a um sistema de anel tricíclico aromático de 5-8 membros, 8-12 membros bicíclico ou 11 membros tricíclico com 1-3 heteroátomos se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico ou 1-9 heteroátomos se tricíclico, referidos heteroátomos selecionados de O, N ou S; e heterociclil refere-se a um sistema de anel tricíclico não-aromático de 3 membros com 10 membros, 8 membros com 2 membros ou 8 membros com 11 membros com 1-3 heteroátomos se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico ou 1-9 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N ou S.
    2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 380/432
  3. 3/53 fato de que W, X, Y e Z são CH.
    3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que D é NRb e D1 é uma ligação.
  4. 4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Rb é H, metil ou etil.
  5. 5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação e R1 é alquil, aril ou heteroaril substituído com 0 a 5 ocorrências de Rd.
  6. 6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L é -(CRcRc)m- e Ri é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil substituído com 0 a 5 ocorrências de Rd.
  7. 7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L é -C(O)- e R1 é aril, alquil ou heteroaril substituído com 0 a 5 ocorrências de Rd.
  8. 8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que n é 0.
  9. 9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OH, F, Cl ou CF3.
  10. 10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 381/432
    4/53 fato do composto ser de fórmula:
    Figure BRPI1011587B1_C0002
  11. 11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo em:
    fato do composto ser selecionado do grupo que consiste
    Figure BRPI1011587B1_C0003
    Figure BRPI1011587B1_C0004
    Figure BRPI1011587B1_C0005
    Figure BRPI1011587B1_C0006
    Figure BRPI1011587B1_C0007
    Figure BRPI1011587B1_C0008
    Figure BRPI1011587B1_C0009
    Figure BRPI1011587B1_C0010
    Figure BRPI1011587B1_C0011
    Figure BRPI1011587B1_C0012
    Figure BRPI1011587B1_C0013
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 382/432
    5/53
    Figure BRPI1011587B1_C0014
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 383/432
    6/53
    Figure BRPI1011587B1_C0015
    Figure BRPI1011587B1_C0016
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 384/432
    7/53
    Figure BRPI1011587B1_C0017
    Figure BRPI1011587B1_C0018
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 385/432
    8/53
    Figure BRPI1011587B1_C0019
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 386/432
    9/53
    Figure BRPI1011587B1_C0020
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 387/432
    10/53
    Figure BRPI1011587B1_C0021
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 388/432
    11/53
    Figure BRPI1011587B1_C0022
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 389/432
  12. 12/53
    Figure BRPI1011587B1_C0023
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 390/432
  13. 13/53
    Figure BRPI1011587B1_C0024
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 391/432
  14. 14/53
    Figure BRPI1011587B1_C0025
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 392/432
  15. 15/53
    Figure BRPI1011587B1_C0026
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 393/432
  16. 16/53
    Figure BRPI1011587B1_C0027
    Figure BRPI1011587B1_C0028
    Figure BRPI1011587B1_C0029
    Figure BRPI1011587B1_C0030
    Figure BRPI1011587B1_C0031
    Figure BRPI1011587B1_C0032
    Figure BRPI1011587B1_C0033
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 394/432
  17. 17/53
    Figure BRPI1011587B1_C0034
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 395/432
  18. 18/53
    Figure BRPI1011587B1_C0035
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 396/432
  19. 19/53
    Figure BRPI1011587B1_C0036
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 397/432
  20. 20/53
    Figure BRPI1011587B1_C0037
    Figure BRPI1011587B1_C0038
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0039
    Figure BRPI1011587B1_C0040
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0041
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0042
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0043
    F Ο
    Figure BRPI1011587B1_C0044
    CI ο
    Figure BRPI1011587B1_C0045
    F Ο
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 398/432
  21. 21/53
    Figure BRPI1011587B1_C0046
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 399/432
  22. 22/53
    Figure BRPI1011587B1_C0047
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 400/432
  23. 23/53
    Figure BRPI1011587B1_C0048
    Figure BRPI1011587B1_C0049
    Figure BRPI1011587B1_C0050
    Figure BRPI1011587B1_C0051
    Figure BRPI1011587B1_C0052
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 401/432
  24. 24/53
    Figure BRPI1011587B1_C0053
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 402/432
  25. 25/53
    Figure BRPI1011587B1_C0054
    Figure BRPI1011587B1_C0055
    Figure BRPI1011587B1_C0056
    Figure BRPI1011587B1_C0057
    Figure BRPI1011587B1_C0058
    Figure BRPI1011587B1_C0059
    Figure BRPI1011587B1_C0060
    Figure BRPI1011587B1_C0061
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 403/432
  26. 26/53
    Figure BRPI1011587B1_C0062
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 404/432
  27. 27/53
    Figure BRPI1011587B1_C0063
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 405/432
  28. 28/53
    Figure BRPI1011587B1_C0064
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 406/432
  29. 29/53
    Figure BRPI1011587B1_C0065
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 407/432
  30. 30/53
    Figure BRPI1011587B1_C0066
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 408/432
  31. 31/53
    Figure BRPI1011587B1_C0067
    Figure BRPI1011587B1_C0068
    Figure BRPI1011587B1_C0069
    Figure BRPI1011587B1_C0070
    Figure BRPI1011587B1_C0071
    Figure BRPI1011587B1_C0072
    Figure BRPI1011587B1_C0073
    Figure BRPI1011587B1_C0074
    Figure BRPI1011587B1_C0075
    Figure BRPI1011587B1_C0076
    ο
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 409/432
  32. 32/53
    Figure BRPI1011587B1_C0077
    Figure BRPI1011587B1_C0078
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0079
    Figure BRPI1011587B1_C0080
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0081
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0082
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0083
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0084
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0085
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0086
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0087
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0088
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 410/432
  33. 33/53
    Figure BRPI1011587B1_C0089
    Figure BRPI1011587B1_C0090
    Figure BRPI1011587B1_C0091
    Figure BRPI1011587B1_C0092
    Figure BRPI1011587B1_C0093
    Figure BRPI1011587B1_C0094
    Figure BRPI1011587B1_C0095
    O F Ο
    Figure BRPI1011587B1_C0096
    Figure BRPI1011587B1_C0097
    Ο F Ο
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 411/432
  34. 34/53
    Figure BRPI1011587B1_C0098
    Figure BRPI1011587B1_C0099
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 412/432
  35. 35/53
    Figure BRPI1011587B1_C0100
    Figure BRPI1011587B1_C0101
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 413/432
  36. 36/53
    Figure BRPI1011587B1_C0102
    I Ο Ό
    Figure BRPI1011587B1_C0103
    N.
    O o
    CÇO/ÃÍ)
    I η r>
    cro^Ã o tK
    Figure BRPI1011587B1_C0104
    o o
    H %
    Figure BRPI1011587B1_C0105
    12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em:
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 414/432
  37. 37/53
    Figure BRPI1011587B1_C0106
    Figure BRPI1011587B1_C0107
    ο ο
    Figure BRPI1011587B1_C0108
    Figure BRPI1011587B1_C0109
    Figure BRPI1011587B1_C0110
    ο ο
    Figure BRPI1011587B1_C0111
    ο ο
    Figure BRPI1011587B1_C0112
    Ο F Ο
    Figure BRPI1011587B1_C0113
    Ο CI ο
    Figure BRPI1011587B1_C0114
    Ο F Ο
    Figure BRPI1011587B1_C0115
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 415/432
  38. 38/53
    Figure BRPI1011587B1_C0116
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 416/432
  39. 39/53
    Figure BRPI1011587B1_C0117
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 417/432
  40. 40/53
    Figure BRPI1011587B1_C0118
    Figure BRPI1011587B1_C0119
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 418/432
  41. 41/53
    Figure BRPI1011587B1_C0120
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 419/432
  42. 42/53
    Figure BRPI1011587B1_C0121
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 420/432
  43. 43/53
    Figure BRPI1011587B1_C0122
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 421/432
  44. 44/53
    Figure BRPI1011587B1_C0123
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 422/432
  45. 45/53
    Figure BRPI1011587B1_C0124
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 423/432
  46. 46/53
    Figure BRPI1011587B1_C0125
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 424/432
  47. 47/53
    Figure BRPI1011587B1_C0126
    ci
    Figure BRPI1011587B1_C0127
    ο
    Figure BRPI1011587B1_C0128
    Figure BRPI1011587B1_C0129
    Figure BRPI1011587B1_C0130
    o e ο
    Figure BRPI1011587B1_C0131
    13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo:
    Figure BRPI1011587B1_C0132
    o
    Figure BRPI1011587B1_C0133
    o
    Figure BRPI1011587B1_C0134
    o
    Figure BRPI1011587B1_C0135
    o
    Figure BRPI1011587B1_C0136
    o
    Figure BRPI1011587B1_C0137
    F O
    Figure BRPI1011587B1_C0138
    Cl o
    Figure BRPI1011587B1_C0139
    F O
    Figure BRPI1011587B1_C0140
    o
    Figure BRPI1011587B1_C0141
    O
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 425/432
  48. 48/53
    Figure BRPI1011587B1_C0142
    Figure BRPI1011587B1_C0143
    Figure BRPI1011587B1_C0144
    Figure BRPI1011587B1_C0145
    Figure BRPI1011587B1_C0146
    Figure BRPI1011587B1_C0147
    Figure BRPI1011587B1_C0148
    Figure BRPI1011587B1_C0149
    ο e
    Figure BRPI1011587B1_C0150
    Figure BRPI1011587B1_C0151
    14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0152
    15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 426/432
  49. 49/53
    Figure BRPI1011587B1_C0153
    ο
    16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0154
    o
    17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0155
    18. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0156
    19. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0157
    20. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 427/432
  50. 50/53 possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0158
    ci n I
    Figure BRPI1011587B1_C0159
    o
    H N.
    £ O
    Figure BRPI1011587B1_C0160
    21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0161
    Figure BRPI1011587B1_C0162
    22. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0163
    23. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0164
    o
    24. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0165
    o
    25. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 428/432
  51. 51/53 mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0166
    o
    26. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0167
    Figure BRPI1011587B1_C0168
    27. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0169
    28. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0170
    ci o
    29. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0171
    o
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 429/432
  52. 52/53
    30. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0172
    31. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0173
    o
    32. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0174
    o
    33. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0175
    34. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Petição 870200009255, de 20/01/2020, pág. 430/432
  53. 53/53
    Figure BRPI1011587B1_C0176
    F Ο
    35. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0177
    36. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por possuir a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BRPI1011587B1_C0178
    37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
    38. Uso do composto conforme definido na reivindicação
    1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de câncer associado à atividade PKM2.
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