JP5632379B2 - ヒトピルビン酸キナーゼ活性化剤 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第61/104,091号(出願日:2008年10月9日)の利益を主張し、該仮特許出願の開示は、参照することにより組み込まれる。
Lは、アミノ基を含むリンカーである。)
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
R11は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、OR17、SR17、SOR17、SO2R17、NR17R18、NCOR17、SCOR17、COR17、OCOR17、B(OH)2、NO2、NHCOR17、CN、CHO、ヒドロキシC1−C10アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
R12は、H、C1−C2アルキル、C3−C10シクロアルキル、NCOR14、およびSO2R14からなる群から選択され、
R13〜R16は、H、C1−C10アルキル、ハロC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、ヘテロアリール、OR17、SR17、NR17R18、NCOR17、OCOR17、SCOR17、SOR17、SO2R17、SO2NR17R18、CF3、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
R17およびR18は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、およびC6−C10アリールからなる群から独立して選択される。)
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
Lは、アミノ基を含むリンカーである。)
の化合物(但し、R1およびR2はジメトキシフェニルではなく、かつ、R1およびR2は、両方が同時に4−メチルフェニルではない。)、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
R3およびR4は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、COR6、F、およびCF3からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3およびR4は一緒になってC=Oを形成し、
R5およびR7〜R10は、独立してH、C1−C10アルキル、またはFであり、
R6は、C1−C10アルキルまたはC3−C10シクロアルキルであり、あるいは、
R7およびR8の各々は、ならびにR9およびR10の各々は、一緒になってC=Oを形成し、かつ、
XはCHまたはNである。)
の化合物、または医薬的に許容されるその塩である。
R1およびR2はフェニルであり、該フェニルは、C1−C10アルキル、C1−C10トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキレンジオキシ、OR4、SR4、NR4R5、NCOR4、OCOR4、SCOR4、SOR4、SO2R4、SO2NR4R5、CN、およびハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R3およびR4は、H、C1−C10アルキル、およびFからなる群から独立して選択されるか、あるいは、一緒になってC=Oを形成し、かつ、
R5およびR7〜R10は、独立してH、C1−C10アルキル、またはFである、
化合物である。
R1が4−メトキシフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1およびR2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1およびR2が4−メトキシフェニルである;
R1が4−シアノフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が4−クロロフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が4−フルオロフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が3−フルオロフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2−フルオロフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2,4,5−トリフルオロフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2,5−ジフルオロ−3−プロピルフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2,4−ジフルオロフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1がフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が3−(トリフルオロメチルフェニル)であり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が3−メトキシフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が4−メトキシフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2−ピリジルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2−ピリジル−1−オキシドであり、R2が6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である;
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が2,6−ジフルオロフェニルである;
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が7−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル)である;
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が5−ベンゾ[d][1,4]ジオキシニルである;
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が7−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル)である;
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が2−ナフタレニルである;
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が6−(2,2−ジメチルクロマニル)である;
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が5−(1−メチル−1H−インドリル)である;
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が6−(2−メチルベンゾ[d]チアゾリル)である;あるいは、
R1が2,6−ジフルオロフェニルであり、R2が6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル)である。
R11は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、OR17、SR17、SOR17、SO2R17、NR17R18、NCOR17、SCOR17、COR17、OCOR17、B(OH)2、NO2、NHCOR17、CN、CHO、ヒドロキシC1−C10アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
R12は、H、C1−C2アルキル、C3−C10シクロアルキル、NCOR14、およびSO2R14からなる群から選択され、
R13〜R16は、H、C1−C10アルキル、ハロC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、ヘテロアリール、OR17、SR17、NR17R18、NCOR17、OCOR17、SCOR17、SOR17、SO2R17、SO2NR17R18、CF3、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
R17およびR18は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、およびC6−C10アリールからなる群から独立して選択される。)
の化合物(但し、R11がメチルであり、R12がメチルまたはアリルであり、かつR14〜R16がHである場合、R13はメトキシおよびフルオロではない。)、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
R12は、H、メチル、NCOR14、およびSO2R14からなる群から選択され、
R13〜R16は、H、C1−C10アルキル、OR17、SR17、NR17R18、NCOR17、OCOR17、SCOR17、SOR17、SO2R17、SO2NR17R18、CF3、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
R17およびR18は、HおよびC1−C10アルキルからなる群から独立して選択される。
R13〜R16は、H、メチル、CF3、メトキシ、およびハロゲンからなる群から選択される。
Lは、アミノ基を含むリンカーである。)
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
R3およびR4は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、COR6、F、およびCF3からなる群から独立して選択されるか、あるいは、R3およびR4は一緒になってC=Oを形成し、
R5およびR7〜R10は、独立してH、C1−C10アルキル、またはFであり、
R6はC1−C10アルキルまたはC3−C10シクロアルキルであり、あるいは
R7およびR8の各々は、ならびにR9およびR10の各々は、一緒になってC=Oを形成し、かつ、
XはCHまたはNである。)
の化合物である。
R11は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、OR17、SR17、SOR17、SO2R17、NR17R18、NCOR17、SCOR17、COR17、OCOR17、B(OH)2、NO2、NHCOR17、CN、CHO、ヒドロキシC1−C10アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
R12は、H、C1−C2アルキル、C3−C10シクロアルキル、NCOR14、およびSO2R14からなる群から選択され、
R13〜R16は、H、C1−C10アルキル、ハロC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、ヘテロアリール、OR17、SR17、NR17R18、NCOR17、OCOR17、SCOR17、SOR17、SO2R17、SO2NR17R18、CF3、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
R17およびR18は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、およびC6−C10アリールからなる群から独立して選択される。)
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
Lはアミノ基を含むリンカーである。)
の化合物であるか、
式Ia:
R3およびR4は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、COR6、F、およびCF3からなる群から独立して選択されるか、あるいはR3およびR4は一緒になってC=Oを形成し、
R5およびR7〜R10は、独立してH、C1−C10アルキル、またはFであり、
R6はC1−C10アルキルまたはC3−C10シクロアルキルであり、あるいは、
R7およびR8の各々は、ならびにR9およびR10の各々は、一緒になってC=Oを形成し、かつ、
XはCHまたはNである。)
の化合物であるか、あるいは、
式II:
R12は、H、C1−C2アルキル、C3−C10シクロアルキル、NCOR14、およびSO2R14からなる群から選択され、
R13〜R16は、H、C1−C10アルキル、ハロC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、ヘテロアリール、OR17、SR17、NR17R18、NCOR17、OCOR17、SCOR17、SOR17、SO2R17、SO2NR17R18、CF3、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
R17およびR18は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、およびC6−C10アリールからなる群から独立して選択される。)
の化合物である、
使用を提供する。
R3およびR4は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、COR6、F、およびCF3からなる群から独立して選択されるか、あるいは一緒になってC=Oを形成し、
R5はH、C1−C10アルキル、またはFであり、
R6はC1−C10アルキルまたはC3−C10シクロアルキルであり、かつ、
XはCHまたはNである。)
によって表される化合物(但し、(1)XがNであり、n=1であり、かつR3、R4、およびR5がHである場合、または、XがNであり、n=1であり、かつR3、R4、およびR5のうちの一つがアルキルである場合、R1はジメトキシフェニルではなく、かつ、(2)R1およびR2の両方が4−メチルフェニルではない。)、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
R7は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、OR10、SR10、SOR10、SO2R10、NR10R11、NCOR10、SCOR10、OCOR10、B(OH)2、およびハロゲンからなる群から選択され、
R8は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、NCOR10、およびSO2R10からなる群から選択され、
R9は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、ヘテロアリール、OR10、SR10、NR10R11、NCOR10、OCOR10、SCOR10、SOR10、SO2R10、SO2NR10R11、CF3、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
R10およびR11は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、およびC6−C10アリールからなる群から独立して選択される。)
により表される化合物(但し、R7がメチルであり、かつR8がメチルまたはアリルである場合、R9はメトキシまたはフルオロではない。)、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
Lはアミノ基を含むリンカーである。)
の化合物であるか、
式Ia:
R3およびR4は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、COR6、F、およびCF3からなる群から独立して選択されるか、あるいは、R3およびR4は一緒になってC=Oを形成し、
R5およびR7〜R10は、独立してH、C1−C10アルキル、またはFであり、
R6はC1−C10アルキルまたはC3−C10シクロアルキルであり、あるいは、
R7およびR8の各々は、ならびにR9およびR10の各々は、一緒になってC=Oを形成し、かつ、
XはCHまたはNである。)
の化合物であるか、あるいは、
式II:
R11は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、OR17、SR17、SOR17、SO2R17、NR17R18、NCOR17、SCOR17、COR17、OCOR17、B(OH)2、NO2、NHCOR17、CN、CHO、ヒドロキシC1−C10アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
R12は、H、C1−C2アルキル、C3−C10シクロアルキル、NCOR14、およびSO2R14からなる群から選択され、
R13〜R16は、H、C1−C10アルキル、ハロC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、ヘテロアリール、OR17、SR17、NR17R18、NCOR17、OCOR17、SCOR17、SOR17、SO2R17、SO2NR17R18、CF3、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
R17およびR18は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、およびC6−C10アリールからなる群から独立して選択される。)
の化合物である、
該化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R23およびR24は、独立してH、C1−C10アルキル、F、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、COR6、およびCF3である。)
の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
R3およびR4は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、COR6、F、およびCF3からなる群から独立して選択されるか、あるいは、一緒になってC=Oを形成し、
R5はH、C1−C10アルキル、またはFであり、
R6〜R10はHであり、かつ、
XはCHまたはNである。)
によって表される化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
R11は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、OR17、SR17、SOR17、SO2R17、NR17R18、NCOR17、SCOR17、OCOR17、B(OH)2、およびハロゲンからなる群から選択され、
R12は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、NCOR17、およびSO2R17からなる群から選択され、
R13は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、ヘテロアリール、OR17、SR17、NR17R18、NCOR17、OCOR17、SCOR17、SOR17、SO2R17、SO2NR17R18、CF3、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
R17およびR18は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、およびC6−C10アリールからなる群から独立して選択される。)
によって表される化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
49による例示
ピルビン酸キナーゼによるATPの生成に基づく発光シグナルの生成は、ATP依存性酵素ホタルルシフェラーゼを用いることにより測定した。アッセイバッファー(50mM イミダゾール pH7.2、50mM KCl、7mM MgCl2、0.01% tween 20、0.05% BSA)中の基質混合物(室温)(3μL)を、ボトル−バルブソレノイドベースのディスペンサー(Kalypsys)を用いて、Kalypsys製白色ソリッドボトムの1536ウェルマイクロタイタープレートに分注した。アッセイにおける基質の最終濃度は、0.1mM ADPおよび0.5mM PEPであった。23nLの化合物を1536ピンのアレイツールを用いて供給し、アッセイバッファー中の酵素ミックス(最終濃度、0.1nM ピルビン酸キナーゼ、50mM イミダゾール pH7.2、0.05% BSA、4℃)1μLを加えた。マイクロタイタープレートを室温で1時間インキュベートし、2uLのルシフェラーゼ検出ミックス(Kinase−Glo、Promega、4℃、光から保護されている)を加え、プレートあたり5秒の照射を用いてViewLux(Perkin Elmer)で蛍光を読み取った。データは、AC50値について、非阻害の酵素を含有するコントロールカラム(n)、およびAC100阻害(i)に対して、以下の式:活性化(%)=[(c−n)/(n−i)]*100(式中、c=化合物、n=DMSO 中性、i=酵素無しのコントロールである)に従って正規化した。100%の活性%は、ベースとなる(basel)アッセイシグナルに対しておおよそ2倍の増加である(FBPによる活性化%は変動したが、平均で100%であった。)。活性化のモニタリングは、3x最終濃度で酵素を用いて達成した。主要なqHTSデータおよび確認データはPubChem(AID:1631、1634、および1751)で入手できる。合成されたアナログのフォローアップは、アイソフォームPKM1、L、およびRについて酵素濃度がそれぞれ1nM、0.1nM、および0.1nMであること以外は同様のプロトコルを用いて決定した(M1、L、およびRの生物発光アッセイについてのPubChem AIDは1780、1781、および1782である。)
ピルビン酸キナーゼによるピルビン酸の生成を乳酸脱水素酵素によるNADHの枯渇にカップリングさせることにより、全ての化合物をキネティクス様式で試験した。PKM2について、3μLの基質ミックス(最終濃度、50mM Tris−Cl pH8.0、200mM KCl、15mM MgCl2、0.1mM PEP、4.0mM ADP、および0.2mM NADH)をAurora DiscoveryのBioRAPTR Flying Reagent Dispenser(FRD;Beckton−Dickenson、Franklin Lakes、NJ)を用いてKalypsys製黒色ソリッドの1536ウェルプレートに分注し、23nLの化合物をKalypsysのピンツールで供給した後、1μLの酵素ミックス(最終濃度、10nM hPK−M2および1μM LDH)を加えた。プレートを直ちにViewLux(Perkin Elmer)内に配置し、NADHの蛍光を3分間から6分間、30秒の照射間隔で決定した。フルクトース−1,6−ビス−ホスフェートなどの公知の活性化剤を用い、非阻害およびEC100活性化に対して、データを正規化した。データはPubChem(AID:1540)に寄託されている。合成されたアナログのフォローアップは、同様のプロトコルを用いて決定した(L、M1、およびRの生物発光アッセイについてのPubChem AIDは1541、1542、および1543である)。このアッセイは、活性化剤の存在下および非存在下でのPEPおよびADPのKMを決定するためにも用いた。ピコモルのNADHへの蛍光単位の変換は、既知のNADH濃度の標準曲線を用いて行った。データの収集はPerkin Elmer Viewlux上で行った。
これらのリードケモタイプの各々についての作用の様式の調査を、該活性化剤について、該酵素によるPEPおよびADP利用のキネティクスを解析することにより行った。論じたように、FBPは、PEPに対して高い親和性を有する酵素状態を誘導することによりアロステリックにPKM2を活性化することが知られている。活性化剤の非存在下では、hPKはPEPに対して低い親和性(KM〜1.5mM)を示す。1またはFBPの存在下では、PEPに対するKMは、それぞれ0.26±0.08mMまたは0.1±0.02mMに減小する。活性化剤の存在下と非存在下とにおけるADPの滴定の比較は、これらのキネティクスは大きな影響は受けないことを示している(いずれの条件においても、ADPに対するKMは〜0.1mM;Vmaxの値は互いの20%以内)。すなわち、主要なリードNCGC00030335(置換されたN,N’−ジアリールスルホンアミド 1)はPKM2のPEPに対する親和性を増加させたが(図1A)、ADPキネティクスに対する影響は小さかった(図1B)。
初期スクリーニングから同定されたリード構造1はそれぞれ、0.063±0.02μMおよび0.111±0.03μMのPKM2に対するAC50値、ならびに、122.1%および92.2%の(FBPによる活性化に関する)PKM2に対する最大の反応を有することが分かった(表1)。高い飽和ADPレベルおよび低い(0.1mM)PEPのレベルを用いたLDHアッセイでは、化合物1について、平均のエフィカシーはより大きいが、ポテンシーはより低いことが分かり、化合物1は、0.3±0.1μMのAC50値を示したが、最大の反応は224%であった。最初の関心は、N,N’−ジアリールスルホンアミドの対称的なバージョンに関係していた。そのため、6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン)ヘテロ環(アナログ2)および4−メトキシベンゼン環(アナログ3)を用いて対称性を試験した。各アナログは、わずかに減少したAC50値(それぞれ270nMおよび171nM)を有していた。ここから、一つのアリールスルホンアミド単位を一定に保ちつつ、他のアリールスルホンアミドのSARを調査した。化合物6〜18は、6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン)ヘテロ環は一定のままであり、かつ標準的なフェニル環アナログを用いて4−メトキシベンゼン環を改変したこのストラテジーからの代表的な例である。電子求引性の置換基および電子供与性の置換基と関連する選択的な傾向があったが、全体としては、いずれのストラテジーにも、関連する識別可能な傾向はなかった。小さいサイズおよび中程度のサイズの置換はオルト位、メタ位、およびパラ位において許容された。しかしながら、中程度から大きな置換基はパラ位では許容されなかった。これはアナログ11とアナログ12との比較によって示される。該比較では、11のパラ−メトキシ置換基を12ではパラ−n−プロピル基に交換していることにより、活性の減小を示している(この一般的な傾向は多くのアナログについて見られた。データは示さず。)。最も効果的な置換基は、フェニル環の2位および6位における電子求引基に関係していた[例えば、2,6−ジフルオロベンゼン(アナログ9、AC50=65±25nM、最大の反応=94.4%)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンゼン(アナログ11、AC50=28±9nM、最大の反応=91.8%)、および2,6−ジフルオロ−3−フェノール(アナログ13、AC50=52±14nM、最大の反応=95.3%)]。このフェニル環のオルト位にさらなる電子密度を入れることを試みて、ピリジンアナログを合成して芳香環の2位に窒素を入れ(アナログ18)、さらにN−オキシド19に酸化した。19はポテンシーの減小および最大の反応の減小の両方を示したため(両アッセイにおいてAC50>10μM)、この設計は成功しなかった。ジフルオロアナログの確立された利点を考慮して、我々は次に、2,6−ジフルオロベンゼン環を一定に保ち、その反対側を、置換されたフェニル環および様々なヘテロ環の両方で改変することにした。このクラスの多くのアナログを合成および試験した。化合物21〜29は、これらのアナログのSARの良い代表例である。様々な置換されたフェニル環は、一般に、21(AC50=90±16nM、最大の反応=102.0%)および22(AC50=66±nM、最大の反応=74.3%)で表される活性化合物を生じた。化合物21および22の両方共、LDH共役アッセイにおいて同等の活性を示し、それぞれ、AC50=211±50nM(最大の反応=124±30)および172±29nM(最大の反応=85±8%)であった。しかしながら、ポテンシーまたは最大の反応における有意な向上を与えたものはなかった。6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン)部分からのヘテロ環の改変の結果は異なるものであった。7−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン)部分(アナログ23、AC50=103±30nM、最大の反応=100.4%)および6−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール)部分(アナログ29、AC50=86±6nM、最大の反応=103.6%)を含むいくつかのヘテロ環は許容された。また同様に、LDHアッセイにおいて、23および29は、109±11%および156±11%の最大の反応と共に、〜0.5μMのポテンシーを示した。2−ナフチル(napthyl)および6−(2,2−ジメチルクロマン)誘導体は、最大の反応の点で著しい改善を与えた(アナログ26および27。それぞれ、AC50=66±4nMおよび93±12nM、最大の反応=138.0%および119.3%)。化合物26はまたLDHアッセイにおいて良好な反応を示し、AC50=220±53nMおよび161±29%の最大の反応であった。調査したスルホン誘導体はポテンシーの減小を示した。興味深いことに、アナログ19および30(それぞれ、AC50=254±47nMおよび863±56nM、最大の反応=104.3%および110.0%。同様の値はLDHアッセイにおいても観察された)によって示されるように、置換されたフェニル環(すなわち、2,6−ジフルオロフェニル)に関連して、スルホン部分がピペリジン環系を6−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン)系に連結しているときに、この減小はより著しかった。
このケモタイプに対するSARをより理解すると共に、我々は次に、PKM1、PKR、およびPKLに対するPKM2の選択的活性化に関心を持った。ワールブルグ効果において重要な寄与を果たすものとしてのPKM2の役割をさらに説明する目的の、適当なツール化合物に必要とされるのは、PKM1を特に考慮した、他のPKターゲットに関連したPKM2の高度の選択的な活性化である。各ケモタイプの一部をPKM1、PKR、およびPKLに対してアッセイした。N,N’−ジアリールスルホンアミドのクラス中の全てのアナログはPKM1に対して不活性であることが分かった。これは、PKM1アイソフォームについてアロステリックな調節がないことと合致している。データは化合物毎に異なっていたが、全ての化合物はPKRに対する弱い反応を示したか、または反応を示さず(両方のアッセイ形式において<32%)、また、PKLについて類似の選択性が観察された(最大の反応<30%、両方のアッセイ形式)。NCGC00030335(1)についての選択性を図2に示している;PKM2(白丸)、PKM1(黒い四角)、PKL(白い四角)、およびPKR(黒丸)。
標準的なプラクティスとして、リードとなる置換されたチエノ[3,2−b]ピロール[3,2−d]ピリダジノンNCGC00031955(66)を再合成したところ、ルシフェラーゼ共役アッセイにおいて63±20nMのAC50値、122.1%の最大の反応を有することが分かり、また、LDH共役反応において良好なポテンシーおよびエフィカシーを示した(AC50値326±90nM、最大の反応224±64%)。一般に、このシリーズは、1のアナログよりも強い活性化を示した。ルシフェラーゼ共役アッセイおよび言及している(mention)LDH共役アッセイからのSARは特定の例についてのものであるが、両アッセイについてのデータセット全体はPubChemで入手できる。我々の最初のSARの評価は、ピリダジノン環アミドからの標準的な2−フルオロベンジル置換を保持しながらのヘテロ環コア構造に対する直接の改変に関係していた(表4)。チオフェン環の2位におけるメチル基の立体構造的な拡大は、典型的には良く許容された[例えば、エチルおよびイソプロピルアナログ68(AC50=100±33nM、最大の反応=105.3%および69(AC50=142±16nM、最大の反応=100%)]。化合物69はLDHアッセイにおいてより弱いポテンシーを示したが(1.8±16μM)、目覚ましい最大の反応を維持した(302%)。一般には、これらの化合物について同等のポテンシーがLDHアッセイにおいて観察されたが、エフィカシーは典型的には2〜3倍高かった。メチル基の除去は、ポテンシーおよびエフィカシーの損失を生じた[70(AC50=605nM、最大の反応=93.2)を参照]。SMe[7(AC50=24±8nM、最大の反応=96.3%;LDHアッセイはAC50=110±10nMおよび最大の反応=259%を示した)を参照]およびS(O)Me[73(AC50=25±6nM、最大の反応=97.9%;LDHアッセイはAC50=190±10nMおよび最大の反応=211%を示した)を参照]を含むヘテロ原子の挿入は、典型的には、ポテンシーの向上をもたらした。興味深いことに、スルホキシドを通り越したスルホンへの酸化は、完全に不活性なアナログを生じた。カルボニルおよびアルコールを調べたところ、良好なポテンシーおよび最大の反応を保持することが分かった[例えば84(AC50=16±6nM、最大の反応=99.8%;LDHアッセイ、AC50=100±10nMおよび最大の反応=239%)、85(AC50=48±14nM、最大の反応=103.4%;LDHアッセイ、AC50=220±30nMおよび最大の反応=155%)、および87(AC50=11±3nM、最大の反応=107.6%;LDHアッセイ、AC50=150±30nMおよび最大の反応=200%)]。チオフェン環の2位での置換とは明らかに対照的に、ピロール環の窒素におけるメチル基は絶対的に必要であることが分かった。メチルからエチルおよびイソプロピル基への改変は効果がなく、置換の欠如も同様に不活性なアナログを生じることが分かった。さらに、アミドおよびスルホンアミドをこの部分において調べたところ、許容されなかった(データは示さず)。ピリダジノン環の6位へのメチル基の付加も許されなかった[92(両アッセイにおいて、AC50>30μM、最大の反応<80%)を参照]。ピリダジノンからピリミジノン環系への改変は、さらに問題があるものであった[100(両アッセイにおいて、AC50>35μM、最大の反応<80%)を参照]。ベンジル置換基が必要であることが、対応するフェニルアナログ101およびn−ペンチルアナログ102(これらの両方共、ポテンシーが著しく損失した。)の検討から分かった。
これらの剤がPKM2のネイティブな基質と協調する性質を確立する必要があった。FBPによるPKM2のアロステリックな活性化を考慮すると、該化合物がどのようにPEPおよびADPのキネティクスに影響するかを調べることが望ましかった。活性化剤の非存在下では、hPKはPEPに対して低親和性を示した(KM〜1.5mM)。66またはFBPの存在下では、PEPに対するKMは、2つの活性化剤についてそれぞれ、0.13±0.04mMまたは0.1±0.02mMまで減小した。活性化剤の存在下と非存在下とにおけるADP滴定の比較により、これらのキネティクスは有意には影響されないことが示された(いずれの条件でも、ADPに対するKMは〜0.1mMであり、Vmax値は互いの20%以内である)。したがって、NCGC00031955(置換されたチエノ[3,2−b]ピロール[3,2−d]ピリダジノン66)は、PEPに対する酵素の親和性を上昇させることによりPKM2を活性化し(図4A)、ADPのキネティクスに対する影響はほとんどない(図4B)。
このケモタイプにまつわるSARの確立と共に、PKM1、PKR、およびPKLに対するこれらの化合物の選択性を考慮することが必要であった。添付の原稿で表されるN,N’−ジアリールスルホンアミドのケモタイプは、PKM2の活性化について高い程度の選択性を有していた。十分なことに、ここで表された置換チエノ[3,2−b]ピロール[3,2−d]ピリダジノンは、PKM1に対するPKM2の活性化について同程度に選択的であった。さらには、調べた全てのアナログはPKLおよびPKRに対して不活性であった(方法に挙げたPubChemのAIDを参照)。図6は、PKM2、PKM1、PKR、およびPKLに対するNCGC00031955(66)の選択性を詳述している。
Claims (8)
- 式II:
(式中、
R11は、H、C1−C10アルキル、OR17、SR17、SOR17、SO2R17、NR17R18、NCOR17、SCOR17、COR17、OCOR17、B(OH)2、NO2、NHCOR17、CN、CHO、ヒドロキシC1−C10アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
R12は、H、メチル、NCOR14、およびSO2R14からなる群から選択され、
R13〜R16は、H、C1−C10アルキル、ハロC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C6−C10アリール、ヘテロアリール、OR17、SR17、NR17R18、NCOR17、OCOR17、SCOR17、SOR17、SO2R17、SO2NR17R18、CF3、およびハロゲンからなる群から選択され、かつ、
R17およびR18は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、およびC6−C10アリールからなる群から独立して選択される。
但し、R 11 がメチルであり、R 12 がメチルまたはアリルであり、かつR 14 〜R 16 がHである場合、R 13 はメトキシおよびフルオロではない。)
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。 - R11が、H、メチル、エチル、イソプロピル、OCH3、SCH3、S(O)CH3、NO2、NHCOCH3、CN、COOCH3、CHO、CH2OH、B(OH)2、およびCH(OH)CH3からなる群から選択され、
R12がメチルであり、R13が2−フルオロまたはクロロであり、かつR14〜R16がHである、
請求項1記載の化合物または塩。 - R11およびR12がメチルであり、R13がH、2−フルオロ、3−フルオロ、4−フルオロ、2−クロロ、3−クロロ、4−クロロ、4−CF3、4−メチル、または4−メトキシであり、かつR14〜R16がHである、請求項1記載の化合物または塩。
- R11およびR12がメチルであり、R13およびR14が、2−フルオロおよび4−フルオロ、2−フルオロおよび6−フルオロ、2−フルオロおよび3−フルオロ、2−クロロ(choro)および6−フルオロ、2−フルオロおよび3−メチル、2−フルオロおよび4−メチル、2−フルオロおよび4−CF3、ならびに2−フルオロおよび4−メトキシであり、かつR15およびR16がHである、請求項1記載の化合物または塩。
- R11およびR12がメチルであり、R13〜R15が2−フルオロ、3−フルオロ、および4−フルオロであり、かつR16がHである、請求項1記載の化合物または塩。
- R11およびR12がメチルであり、R13〜R16が2−フルオロ、3−フルオロ、5−フルオロ、および6−フルオロである、請求項1記載の化合物または塩。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物または塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- ヒトPKM2の活性化に反応する疾患を治療するための、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物を含む医薬製剤であって、該疾患が癌または貧血であり、該癌が、腎癌、卵巣癌、乳癌、CNS癌、白血病、前立腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌および黒色腫からなる群より選ばれる、医薬製剤。
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