ES2304498T3 - Derivados de quinolina como antagonistas de npy. - Google Patents

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Werner Neidhart
Matthias Heinrich Nettekoven
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Abstract

Compuestos de la fórmula (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalquicarbonilo, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, amino, alquilo-SO2-, arilo-SO2-, heterociclilo-SO2- o amino-SO2- o bien R 1 y R 2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones, que contiene eventualmente un segundo heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno; el anillo heterocíclico está eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo y alcoxi; R 3 es hidrógeno, alquilo, amino o halógeno; R 4 es hidrógeno, halógeno, heterociclilo, amino o alquilo; A es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno que está unido al anillo quinolina y eventualmente tiene un segundo heteroátomo, elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y el anillo A está eventualmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi y cicloalquilalcoxialquilo; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de quinolina como antagonistas de NPY.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolina, útiles como ligandos receptores de neuropéptidos Y (NPY), en especial como antagonistas de neuropéptidos Y (NPY).
La invención se refiere en especial a compuestos de la fórmula
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1 
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en la que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalquicarbonilo, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, amino, alquil-SO_{2}-, aril-SO_{2}-, heterociclil-SO_{2}- o amino-SO_{2}- o bien R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones, que contiene eventualmente un segundo heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno; el anillo heterocíclico está eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo y alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, amino o halógeno;
R^{4} es hidrógeno, halógeno, heterociclilo, amino o alquilo;
A es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno que está unido al anillo quinolina y eventualmente tiene un segundo heteroátomo, elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y el anillo A está eventualmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi y cicloalquilalcoxial-
quilo;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades farmacológicas valiosas. Son ligandos de neuropéptidos, por ejemplo antagonistas de receptores de neuropéptidos y en especial son antagonistas selectivos de receptores Y5 de neuropéptidos Y.
El neuropéptido Y es un péptido de 36 aminoácidos que está ampliamente repartido en el sistema nervioso central y periférico. Este péptido interviene en un gran número de efectos fisiológicos a través de sus numerosos subtipos de receptores. Los estudios realizados en animales han puesto de manifiesto que los neuropéptidos Y son un potente estímulo de la absorción de comida y se ha demostrado que la activación de los antagonistas de receptores Y5 de neuropéptidos Y se traduce en una hiperfagia y en una disminución de la termogénesis. Por lo tanto, los compuestos que despliegan una acción antagonista de los neuropéptidos Y en el subtipo receptor Y5 constituyen un intento de tratamiento de los trastornos de comida, por ejemplo la obesidad y la hiperfagia.
\newpage
El presente intento tiene por objetivo la intervención médica para inducir una pérdida de peso o una prevención del aumento de peso. Se logra actuando sobre el control del apetito, mediado por el hipotálamo, una región cerebral importante en cuanto al control de la ingestión de la comida. Se ha demostrado que los neuropéptidos Y (NPY) son uno de los mediadores centrales más potentes de la ingestión de comida en varias especies animales. Los niveles elevados de NPY se traducen en una gran ingestión de comida. Se ha descrito que varios receptores de neuropéptidos Y (NPY) desempeñan un papel importante en el control del apetito y en el aumento de peso. La reducción y el mantenimiento a largo plazo del peso corporal pueden tener consecuencias beneficiosas sobre los factores de riesgo asociados, por ejemplo la artritis, los trastornos cardiovasculares, la diabetes y el fallo renal.
Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I, sus sales y sus ésteres pueden utilizarse en la profilaxis y tratamiento de la artritis, trastornos cardiovasculares, diabetes, fallo renal y en especial de los trastornos de comida y la obesidad.
Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres ya mencionados como tales y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la fabricación de dichos compuestos, productos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos con arreglo a dichos compuestos, sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos, sales y ésteres en la profilaxis y/o terapia de enfermedades, en especial el tratamiento y la profilaxis de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal y en especial trastornos de comida, tales como la hiperfagia y sobre todo la obesidad, y el uso de dichos compuestos, sales y ésteres en la fabricación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la artritis, trastornos cardiovasculares, diabetes, fallo renal y en especial trastornos de comida y obesidad.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el metilo.
El término "cicloalquilo", solo o combinado, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de cicloalquilo C_{3}-C_{8} el ciclopropilo, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con preferencia el ciclopropilo y en especial el
ciclopentilo.
El término "alcoxi", solo o combinado, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en el que el término "alquilo" tiene el significado definido previamente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, con preferencia el metoxi y el etoxi y con preferencia especial el metoxi.
El término "arilo", solo o combinado, significa un grupo fenilo o naftilo, con preferencia un grupo fenilo que eventualmente lleva uno o varios, en especial de uno a tres sustituyentes, elegidos con independencia entre sí entre halógeno, trifluormetilo, amino, alquilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoílo, alcoxicarbamoílo, metilendioxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi, nitro, etcétera. Los sustituyentes preferidos del arilo, con preferencia del fenilo, se eligen con independencia entre sí entre halógeno, trifluormetilo, alquilo, alcoxi, ciano y nitro. Son ejemplos de arilo el fenilo, cianofenilo, metoxifenilo, fluorfenilo y metilfenilo.
El término "aralquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo o cicloalquilo, ya definidos previamente, que está sustituido por uno o varios, con preferencia uno o dos, con preferencia especial por un grupo arilo y el término arilo tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de ello el bencilo, el bencilo sustituido por hidroxi, alcoxi o halógeno, con preferencia por flúor.
El término "heterociclilo", solo o combinado, significa un heterociclo de 4 a 10 eslabones, insaturado o aromático, que contiene uno o varios, con preferencia uno o dos heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo preferido el oxígeno y en especial el nitrógeno. Si se desea puede estar sustituido en uno o en varios átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, etc. y/o en un átomo de nitrógeno secundario (es decir -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo o en un átomo de nitrógeno terciario (es decir =N-) por óxido, siendo preferidos el halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo el piridinilo, furilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, tiofenilo y azepanilo, en los que cada uno de estos anillos puede estar eventualmente sustituido por uno o varios, con preferencia por un sustituyente, elegido con independencia entre alquilo y halógeno. Son especialmente preferidos el pirrolidinilo, piridinilo, furilo, tiofenilo y cloropiridinilo.
El término "carbociclilo", solo o combinado, significa un anillo carbocíclico de 4 a 10 eslabones, parcialmente insaturado, en el que uno o varios átomos de carbono están sustituidos por halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, siendo preferido el alquilo. Un ejemplo de carbociclilo es el indanilo.
El término "amino", solo o combinado, significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido mediante un átomo de nitrógeno con un grupo amino secundario que lleva un sustituyente alquilo o cicloalquilo o bien los dos sustituyentes nitrógeno forman, juntos, un anillo, por ejemplo -NH_{2}, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidinilo y piperidino. Es preferido en especial el amino primario.
El término "cicloalquilalquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo que está sustituido por uno o varios, con preferencia por un grupo cicloalquilo y en el que los términos alquilo y cicloalquilo tienen los significados definidos anteriormente.
El término "cicloalquilalquilcarbonilo", solo o combinado, significa un grupo cicloalquilalquilo-C(O)-, en el que cicloalquilalquilo tiene el significado definido antes.
El término "cicloalquilalcoxi", solo o combinado, significa un grupo alcoxi que está sustituido por uno o varios, con preferencia por un grupo cicloalquilo y, en el que los términos alcoxi y cicloalquilo tienen los significados definidos anteriormente.
El término "cicloalquilalcoxialquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo que está sustituido por uno o varios, con preferencia por un grupo cicloalquilalcoxi y, en el que los términos alquilo y cicloalquilalcoxi tienen los significados definidos antes.
El término "heterociclilalquilcarbonilo", solo o combinado, significa un grupo heterociclilalquilo-C(O)- en el que heterociclilalquilo tiene el significado definido antes.
El término "aralquilcarbonilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo-C(O)- en el que aralquilo tiene el significado definido anteriormente.
El término "alquilcarbonilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo-C(O)- en el que el término alquilo tiene el significado definido anteriormente.
El término "cicloalquilcarbonilo", solo o combinado, significa un grupo cicloalquilo-C(O)-, en el que el término cicloalquilo tiene el significado definido anteriormente.
El término "arilcarbonilo", solo o combinado, significa un grupo arilo-C(O)-, en el que el término arilo tiene el significado definido anteriormente.
El término "alcoxialquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo que está sustituido por uno o varios, con preferencia por un grupo alcoxi y en el que los términos alquilo y alcoxi tienen los significados definidos antes.
El término "hidroxialquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo que está sustituido una o varias veces, con preferencia una vez por un grupo hidroxi y en el que el término alquilo e hidroxi tienen los significados definidos anteriormente.
El término "heterociclilalquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo que está sustituido por uno o varios, con preferencia por un grupo heterociclilo y en el que los términos alquilo y heterociclilo tienen los significados definidos anteriormente.
El término "heterociclilcarbonilo", solo o combinado, significa un grupo heterociclilo-C(O)-, en el que el término heterociclilo tiene el significado definido anteriormente.
El término "carbociclilalquilo", solo o combinado, significa un grupo alquilo que está sin sustituir o sustituido por uno o varios, con preferencia por un grupo carbociclilo y en el que los términos alquilo y carbociclilo tienen los significados definidos anteriormente.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y con preferencia flúor, cloro o bromo y en especial cloro.
El término "ciano", solo o combinado, significa un grupo -CN.
El término "nitro", solo o combinado, significa un grupo -NO_{2}.
El término "hidroxi", solo o combinado, significa un grupo -OH.
El término "carbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(O)-.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I son sales resultantes de la reacción con ácidos inorgánicos compatibles, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido salicílico y ácido oxálico. Son preferidas las sales clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I con grupos carboxi libres pueden formar también sales por reacción con sales fisiológicamente compatibles. Son ejemplo de tales sales las obtenidas a partir de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, las sales amónicas y las sales alquilamónicas, por ejemplo la sal Na, K, Ca o de tetrametilamonio. El compuesto de la fórmula I puede estar presente también en forma de zwitterión.
Los compuestos de la fórmula I puede estar también solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse durante el proceso de fabricación o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación). El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye por tanto los solvatos farmacéuticamente útiles.
El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de la fórmula I significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para generar derivados capaces de volver a convertirse "in vivo" en los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, por ejemplo los ésteres de metoximetilo, los ésteres de metiltiometilo y los ésteres de pivaloiloximetilo. Se encuentran también dentro del alcance de esta invención los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, capaces de generar "in vivo" los compuestos originales de la fórmula general (I).
Más en concreto pueden esterificarse por ejemplo los grupos COOH de los compuestos de la fórmula I. Son ejemplos de ésteres idóneos los ésteres de alquilo y de aralquilo. Los ésteres preferidos son el éster metílico, etílico, propílico, butílico y bencílico. Son especialmente preferidos el éster metílico y el etílico. Otros ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables son los compuestos de la fórmula I, en la que pueden esterificarse los grupos hidroxi. Son ejemplos de tales ésteres el formiato, el acetato, el propionato, el butirato, el isobutirato, el valerato, el 2-metilbutirato, el isovalerato y el N,N-dimetilaminoacetato. Son ésteres preferidos el acetato y el N,N-dimetilaminoacetato.
El término "inhibidor de lipasa" designa compuestos que son capaces de inhibir la acción de lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo, el orlistato y la lipstatina, descritos en la patente US-4 598 089, son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa incluyen el grupo de compuestos conocidos normalmente como panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistato (Mutoh y col., 1994). El término "inhibidor de lipasa" designa también a inhibidores de lipasa fijados sobre un polímero, descritos por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque se han sustituido por uno o varios grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa" abarca también a las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" significa con preferencia el orlistato.
El orlistato es un compuesto conocido que es útil para el control o prevención de la obesidad y de la hiperlipidemia, ver la patente US-4 598 089, publicada el día 1 de julio de 1986, que describe también procedimiento de obtención del orlistato y la patente US-6 004 996, que describe las composiciones farmacéuticas idóneas. Otras composiciones farmacéuticas idóneas se describen por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Otros procesos de obtención del orlistato se describen en las publicaciones de solicitud de patente europea EP-185 359, EP-189 577, EP-443 449 y EP-524 495.
El orlistato se administra con preferencia por vía oral en una cantidad de 60 a 720 mg por día, dividida en dosis que se toman de dos a tres veces por día. Con preferencia se administran a un sujeto de 180 a 360 mg, con mayor preferencia 360 mg de inhibidor de lipasa por día, divididos con preferencia en dosis que se toman en dos o, con preferencia, en tres veces por día. El sujeto es con preferencia una persona humana obesa o que presenta sobrepeso, es decir, una persona humana que tiene un índice de masa corporal de 25 o mayor. Por lo general se prefiere administrar el inhibidor de lipasa en un período de tiempo de una a dos horas después de la ingestión de una comida que contiene grasa. Por lo general, la administración de un inhibidor de lipasa ya definido antes es un tratamiento que se aplica con preferencia a una persona humana que tiene muchos antecedentes familiares de obesidad y que ha alcanzado un índice de masa corporal de 25 o más.
El orlistato puede administrarse a pacientes humanos en composiciones orales convencionales, por ejemplo tabletas, tabletas laqueadas, cápsulas de gelatina dura o blanda, emulsiones o suspensiones. Son ejemplos de soportes o vehículos que pueden utilizarse para las tabletas, tabletas laqueadas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar, por ejemplo la sorbita, la manita, la maltodextrina y otras cargas de relleno; los tensioactivos, por ejemplo el laurilsulfato sódico, el Brij 96 o el Tween 80; los desintegrantes, por ejemplo el almidón-glicolato sódico, el almidón de maíz y sus derivados; los polímeros, por ejemplo la povidona, crospovidona; el talco; el ácido esteárico y sus sales, etcétera. Los soportes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y semilíquidos, etcétera. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en forma de dosis unitarias y pueden fabricarse por métodos ya conocidos en la técnica farmacéutica. El orlistato se administra con preferencia con arreglo a la formulación presentada en los ejemplos de la patente US-6 004 996.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisóme-
ros.
En la nomenclatura empleada en la presente invención, los átomos de la quinolina se numeran del modo siguiente:
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2 
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en la que R^{3} está unido a la posición 2 y R^{4} está unido a la posición 6.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Son preferidos en especial los compuestos de la fórmula I.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I en la que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, amino, alquilo-SO_{2}-, arilo-SO_{2}-, heterociclilo-SO_{2}- o amino-SO_{2}- o bien R_{1} y R_{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones, que contiene eventualmente un segundo heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno y el anillo heterocíclico está eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos con independencia entre sí entre alquilo y alcoxi y A es un anillo heterocíclico saturado, de 5 a 7 eslabones, que tiene un átomo de nitrógeno unido al anillo quinolina y eventualmente un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo A está eventualmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciano, hidroxialquilo y alcoxialquilo.
Son compuestos preferidos de la fórmula I aquellos en los que R^{3} es hidrógeno o alquilo. Son compuestos preferidos de la fórmula I aquellos en los que R^{3} es hidrógeno. Son también preferidos los compuestos en los que R^{3} es alquilo. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es metilo.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que R^{4} es hidrógeno o metilo. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{4} es hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la presente invención es el constituido por los compuestos de la fórmula I, en la que R^{4} es amino, en especial pirrolidinilo.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que A es pirrolidina o azepano eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo. Son preferidos en especial los compuestos de la fórmula I, en los que A es pirrolidina eventualmente sustituida por hidroximetilo o metoximetilo.
Son compuestos preferidos de la fórmula I aquellos en los que A es pirrolidina o azepano eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo o alcoxi.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que A es pirrolidina o azepano eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I aquellos en los que A es pirrolidina eventualmente sustituida por hidroximetilo, metoximetilo, metoxi o etoxi.
Otro aspecto preferido de la presente invención está constituido por compuestos de la fórmula I en la que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo y el otro con independencia de su aparición se elige entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, fenilo, naftilo, fenilalquilo, naftilalquilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, tiofenilo, piridinilo, furilo, tiofenilalquilo, piridinilalquilo, furilalquilo, tiofenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, furilalquilo, indanilo, carbociclilalquilo, amino, alquilo-SO_{2}-, arilo-SO_{2}-, tiofenilo-SO_{2}-, piridinilo-SO_{2}-, furilo-SO_{2}- o amino-SO_{2}- y en los que los grupos fenilo y naftilo están eventualmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, ciano, halógeno, alcoxi y trifluor-
metilo,
o bien R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo azepano, 3,4-dihidro-1H-isoquinolina, piperidina, pirrolidina o morfolina que puede estar eventualmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo y alcoxi.
Son compuestos preferidos de la fórmula I en los que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o metilo y el otro se elige con independencia entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cianofenilo, alcoxifenilo, cianofenilcarbonilo, fluorfenilcarbonilo, tiofenilalquilo, piridinilcarbonilo, furilcarbonilo, alquilo-SO_{2}-, piridilo-SO_{2}-, piridinilo y cicloalquil-
carbonilo.
Un aspecto especialmente preferido de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en los que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o metilo y el otro se elige con independencia entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cianofenilo, alcoxifenilo, cianofenilcarbonilo, fluorfenilcarbonilo, tiofenilalquilo, piridinilcarbonilo, furilcarbonilo, alquil-SO_{2}- y piridil-SO_{2}-.
Son compuestos preferidos de la fórmula I aquellos en los que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno. Son especialmente preferidos aquellos en los que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro no es hidrógeno.
Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I los siguientes:
1. (R)-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida;
2. (2-metoxi-etil)-metil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
3. (R)-ciclopropilmetil-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amina;
4. (R,S)-ciclopropilmetil-[2-metil-4-(2-metil-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
5. (S)-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-propionamida;
6. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;
7. ciclopropilmetil-(4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
8. 2,2-dimetil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida;
9. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico;
10. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-3-il-amina;
11. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-fenil-amina;
12. 4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilamino)-benzonitrilo;
13. N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida;
14. 3-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-butiramida;
15. (2-metoxi-etil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
16. isobutil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
17. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido furano-2-carboxílico;
18. N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-nicotinamida;
19. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-(2-trifluormetil-bencil)-amina;
20. (2,3-dimetil-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
21. [2-(2-cloro-fenil)-etil]-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
22. ciclopropilmetil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
23. (2,2-dimetil-propil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
24. indan-1-il-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
25. metil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-fenil-amina;
26. 4-[(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-metil]-benzonitrilo;
27. (4-fluor-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
28. 4-ciano-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida;
29. (2-metoxi-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
30. (2,6-difluor-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
31. benzhidril-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
32. etil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-4-ilmetil-amina;
33. furan-2-ilmetil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
34. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-tiofen-2-ilmetil-amina;
35. 7-azepan-1-il-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
36. 2-fluor-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida;
37. 4-metoxi-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida;
38. 4-fluor-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida;
39. N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-isonicotinamida;
40. (4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-il)-(4-trifluormetil-benzil)-amina;
41. (2-metil-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
42. (3,5-dimetil-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
43. (4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-il)-piridin-3-ilmetil-amina;
44. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-naftalen-1-ilmetil-amina;
45. [1-(4-cloro-fenil)-etil]-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
46. clorhidrato de N-(2-metil-4,6-dipirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-acetamida;
47. clorhidrato de 2-metil-4,6-di-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilamina;
48. (4-metil-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
49. metil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-3-ilmetil-amina;
50. (3-metoxi-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
51. (2,4-difluor-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
52. (4-metoxi-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
53. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-4-ilmetil-amina;
54. 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
55. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-(4-trifluormetil-bencil)-amina;
56. (2-cloro-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
57. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-3-ilmetil-amina;
58. (4-cloro-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
59. 2-metil-7-piperidin-1-il-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
60. 2-metil-4,7-di-pirrolidin-1-il-quinolina;
61. 2-metil-7-morfolin-4-il-4-pirrolidin-1-il-quinolina;
62. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amina;
63. (S)-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida;
64. N-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-nicotinamida;
65. [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico;
66. N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-metanosulfonamida;
67. 4-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-bencenosulfonamida;
68. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido piridina-3-sulfónico;
69. (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico y
70. N-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-bencenosulfonamida;
71. (2-cloro-piridin-3-il)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
72. (R)-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
73. (R)-4-ciano-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida;
74. (R)-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-acetamida;
75. (R)-4-fluor-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida;
76. (S)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
77. (S)-{1-[2-metil-7-(piridin-3-ilamino)-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol;
78. [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico;
79. (S)-{1-[7-(2-cloro-piridin-3-ilamino)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol;
80. [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico;
81. (S)-4-ciano-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida;
82. (S)-4-fluor-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida;
83. (S)-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-ilamina;
84. (S)-N-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida;
85. (S)-N-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida;
86. (S)-4-ciano-N-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida;
87. [4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico;
88. [4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico;
89. (S)-4-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
90. (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida;
91. (S)-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina;
92. (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida;
93. (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-4-fluor-benzamida;
94. (S)-4-ciano-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida;
95. (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-propionamida;
96. (S)-2-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-acetamida;
97. (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2-piridin-2-il-acetamida;
98. (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida;
99. (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2-(3-trifluormetil-fenil)-acetamida;
100. (S)-4-[4-(2-metoxi-metil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
101. (S)-(4-fluor-fenil)-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amina;
102. (S)-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina;
103. [4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico;
104. (S)-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-propionamida;
105. (S)-ciclopropilmetil-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amina;
106. (S)-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida;
107. (S)-4-ciano-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida;
108. (S)-[4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-(4-fluor-fenil)-amina;
109. (S)-[4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina;
110. [4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico;
111. (R/S)-4-[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
112. (S)-4-[4-(2-ciclopropilmetoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
113. (S)-[4-(2-ciclopropilmetoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina;
114. (R)-4-ciano-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida;
115. (S)-N-[4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida;
116. (2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido furano-2-carboxílico y
117. N-(2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida.
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Son ejemplos de compuestos especialmente preferidos de la fórmula I los siguientes:
(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;
2,2-dimetil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida;
4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilamino)-benzonitrilo;
3-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-butiramida;
isobutil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-nicotinamida;
(2,2-dimetil-propil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
4-ciano-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida;
(2-metoxi-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-tiofen-2-ilmetil-amina;
4-fluor-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida;
N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-isonicotinamida;
(S)-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida;
N-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-nicotinamida;
[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico;
N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-metanosulfonamida;
(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido piridina-3-sulfónico;
(R)-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
(S)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
(S)-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina;
[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico;
(S)-4-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
(S)-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina;
(S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida;
[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico;
(2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido furano-2-carboxílico y
N-(2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida.
Los procesos de fabricación de los compuestos de la fórmula I son un objeto de la invención.
Los sustituyentes e índices empleados en la descripción siguiente de los procesos tienen el significado definido anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse con arreglo al esquema 1 partiendo de compuestos de la fórmula Ia (Hal significa Cl, Br o I), que llevan los sustituyentes R^{3} y R^{4} y A según la definición anterior mediante una reacción de adición catalizada con Pd en las condiciones definidas por Buchwald partiendo de las aminas, amidas o sulfonamidas correspondientes, por ejemplo con Pd(OAc)_{2} como catalizador; BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo) o Xanthphos como ligando quelante de fosfina; o con otros catalizadores de paladio, por ejemplo el SK-CC01-A (producto comercial suministrado por la empresa Solvias) y con NaOtBu o carbonato de cesio como base, en un disolvente como el tolueno o el dioxano y a una temperatura elevada (S.L. Buchwald, en: J. Am. Chem. Soc. 1996, p. 10333; Acc. Chem. Res. 1998, p. 805; Org. Lett. 2000, 2, 1104).
Como alternativa, la adición puede efectuarse mediante una reacción del tipo Ullman, por ejemplo empleando cloruro de Cu (I) o yoduro de Cu (I) en un disolvente, por ejemplo dioxano o DMF, de modo similar al descrito por J.A. Ragan (Synthesis 1998, p. 1599) y últimamente por S.L. Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 2001, 7727).
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Esquema 1
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3 
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Como alternativa se pueden obtener los compuestos de la fórmula I partiendo de Ib, con arreglo al esquema 2, mediante una sucesión adecuada de reacciones de alquilación con los correspondientes halogenuros de alquilo en presencia de una base, por ejemplo el hidruro sódico, en THF o DMSO, empleando reacciones de formación de enlace C-N catalizadas por Pd del tipo de Buchwald, o bien empleando una adición del tipo Ullman con aril- y heteroaril-aminas, ya debatido anteriormente (para los casos en los que R^{1} y R^{2} son iguales a arilo y heteroarilo). Pueden obtenerse los compuestos en los que R^{1} y R^{2} son iguales a alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aril-, heteroaril- o alquil-sulfonilo, partiendo de Ib mediante una reacción de acilación (o de sulfonación) y de los correspondientes haluros de acilo o cloruros de sulfonilo en presencia de una base, por ejemplo la DMAP-trietilamina, y en un disolvente, por ejemplo THF o DMF o cloruro de metileno. En el esquema 2, Hal significa cloro, bromo o yodo.
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Esquema 2
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4 
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Otra alternativa consiste en que los sustituyentes ya se hayan incorporado ya al esqueleto durante la obtención los compuestos de la fórmula I según los esquemas siguientes.
Los compuestos en los que R^{4} tiene los significados definidos antes pueden obtenerse a partir de 1c (esquema 3) en una adición de Buchwald catalizada con Pd (partiendo de las aminas o de los N-heterociclos correspondientes), o bien partiendo de R^{4}-M (M significa Sn(Bu)_{3} o B(OH)_{2} o sales de Li o de Mg) en adiciones cruzadas del tipo Stille, Suzuki o Negishi, ya conocidas por la bibliografía técnica, o bien R^{4} está ya incorporado al esqueleto o andamio según las secuencias de reacción que se indican seguidamente.
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Esquema 3
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5 
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Como alternativa, los sustituyentes del tipo R^{4} (heterociclilo, amino) pueden introducirse con arreglo al esquema 4 mediante la reacción de compuestos de la fórmula 1d con la amina o N-heterociclo correspondiente y en un disolvente apropiado, p.ej. THF o DMSO (Hal significa F, Cl, Br o I), o bien mediante reacciones formadoras de enlace catalizadas con Pd, como las indicadas antes, para obtener Ie (Hal significa Cl, Br o I). La conversión de Ie en Ib se lleva a cabo por reducción por ejemplo con SNCl_{2} como reductor, por métodos ya conocidos de la bibliografía técnica. Una secuencia alternativa consiste en la transformación de Id en If por reducción por ejemplo con SnCl_{2}, seguida por una reacción de adición cruzada catalizada con paladio, ya debatidas anteriormente.
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Esquema 4
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6 
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Los compuestos de la fórmula general Ia-f pueden obtenerse por el método siguiente.
La obtención de compuestos de la fórmula Ia1, en la que R^{3} es hidrógeno o alquilo, se efectúa con arreglo al esquema 5 partiendo de anilinas adecuadas IIIa, que ya son conocidas por la bibliografía técnica o bien que pueden obtenerse con arreglo a procedimientos estándar ya conocidos por los expertos en la materia. Por condensación con las correspondientes alcoxicarbonil-cetonas o -aldehídos en presencia de ácido p-toluenosulfónico en ebullición a reflujo con ciclohexano y eliminando el agua producida durante la reacción se obtienen los derivados enamina de la fórmula general IV. El posterior cierre del anillo se efectúa calentando a 250ºC en un disolvente de alto punto de ebullición, por ejemplo el Dowtherm A, de este modo se obtienen los compuestos de la fórmula general V. La transformación para obtener los correspondientes derivados de cloroquinolina de la fórmula VI se lleva a cabo por tratamiento con POCl_{3} a reflujo, un método estándar ya conocido por la bibliografía técnica. La posterior reacción con las aminas correspondientes, ya definida antes, se efectúa con un gran exceso de amina sin disolvente o bien por reacción con un exceso doble en un disolvente idóneo, por ejemplo N-metilpirrolidona, xileno, etanol o THF, eventualmente en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de NaI y con piridina como base, y permite obtener los compuestos de la fórmula Ia1.
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Esquema 5
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7 
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R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R' es metilo o etilo.
Los compuestos de Ib1 a If1 pueden obtenerse también con arreglo al esquema 6 partiendo de las anilinas sustituidas adecuadas de la fórmula IIIb-f, aplicando las transformaciones correspondientes que se indican en el esquema 5.
Esquema 6
8
IIIb: R' significa NH_{2}; R^{4} tiene el significado definido antes;
IIIc: R' significa NR^{1}R^{2}; R^{4} significa Hal;
IIId: R' significa NO_{2}; R^{4} significa Hal;
IIIe: R' significa NO_{2}; R^{4} tiene el significado definido antes;
IIIf: R' significa NH_{2}; R^{4} significa Hal.
Los compuestos de la fórmula Ia2, en la que R^{3} significa NH_{2}, alquilamino, dialquilamino o cloro, pueden obtenerse con arreglo al esquema 7 partiendo de anilinas de la fórmula IIIa, por condensación con cianoacetatos de alquilo, cierre de anillo y posteriores transformaciones de los grupos funcionales, ya descritas antes. Los compuestos correspondientes, en los que R^{3} significa alquilamino o dialquilamino, pueden obtenerse partiendo por ejemplo del producto intermedio VIII o Ia2 (R^{3} significa NH_{2}) por alquilación selectiva sobre N. Los compuestos, en los que R^{3} significa Cl pueden obtenerse a partir de Ia2 (R^{3} significa NH_{2}) por desazoniación y reacción de Sandmeyer con CuCl_{2}.
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Esquema 7
9
R^{3} es NH_{2}, alquilamino o dialquilamino;
R' es metilo o etilo.
De modo similar a la secuencia descrita en el esquema 7 y partiendo de las anilinas apropiadas de la fórmula IIIb-f se pueden obtener los compuestos de la fórmula Ib2-If2 (R^{3} significa NH_{2} o alquilamino o dialquilamino o cloro).
Otro método de obtención de compuestos de la fórmula general Ia2 consiste en condensar anilinas de la fórmula IIIa con ésteres malónicos para obtener compuestos de la fórmula IX. El posterior cierre del anillo proporciona 2,4-dihidroxiquinolinas de la fórmula general X. La posterior cloración con POCl_{3} proporciona 2,4-dicloro-quinolinas de la fórmula XI que pueden transformarse selectivamente en compuestos del tipo Ia2 por una serie de reacciones de sustitución ya conocidas en la bibliografía técnica con las aminas correspondientes. Los compuestos Ib2-If2 pueden obtenerse partiendo de IIIb-f, tal como se ha descrito antes.
Esquema 8
10
R^{3} es NH_{2}, alquilamino, dialquilamino o cloro;
R' y R'' son metilo o etilo.
Los procedimientos preferidos se ajustan a los esquemas 1, 2, 3 y 5.
La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo por tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido halohídrico, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc. o con un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico.
La conversión de compuestos de la fórmula I en ésteres o amidas farmacéuticamente utilizables puede llevarse a cabo p.ej. por tratamiento de los correspondientes grupos amino o hidroxilo de las moléculas con un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético, con un agente de condensación, por ejemplo el hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) para obtener el éster o la amida de dicho ácido carboxílico.
Los productos intermedios preferidos son:
a) 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina
b) (R)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina
c) 7-yodo-4-pirrolidin-1-il-quinolina
d) 4-azepan-1-il-7-yodo-2-metil-quinolina
e) (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol
f) clorhidrato de (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina
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g) (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina
h) clorhidrato de (S)-4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina
i) clorhidrato de (S)-4-(2-ciclopropilmetoximetil-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina
j) (R)-1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol
k) clorhidrato de (R)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina
l) (S)-1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol
m) (S)-4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina
n) 7-yodo-2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolina.
Son también objeto de la invención los compuestos de la fórmula I descritos antes, utilizados como sustancias terapéuticamente activas.
Son también objeto de la invención los compuestos descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y la terapia de enfermedades provocadas por trastornos asociados con el receptor NPY, en particular para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y terapia de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal y en especial los trastornos de comida y la obesidad.
Son también objeto de la invención las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I descrito antes y un excipiente terapéuticamente inerte.
Es también objeto de la invención el uso de los compuestos descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados en especial al tratamiento y profilaxis de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal y sobre todo trastornos de comida y obesidad.
Otro objeto de la invención consiste en los compuestos que se fabrican con arreglo a uno de los procesos descritos.
En un método de tratamiento y profilaxis de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal y sobre todo trastornos de comida y obesidad se administra una cantidad efectiva de un compuesto descrito antes.
En un método de tratamiento de la obesidad en un paciente humano que necesite tal tratamiento se administra al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, con preferencia especial en el que el inhibidor de lipasa es el orlistato. La administración es simultánea, separada o secuencial.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que esté recibiendo simultáneamente tratamiento con un inhibidor de lipasa, con preferencia especial cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato.
Un procedimiento preferido de obtención de un compuesto de la fórmula I consiste en una de las reacciones siguientes:
a) Reacción de un compuesto de la fórmula Ia en presencia de un compuesto de la fórmula XII con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
11
en la que de R^{1} a R^{4} y A tienen los significados definidos antes y Hal significa cloro, bromo o yodo. En un aspecto preferido, esta reacción se lleva a cabo mediante una reacción de adición catalizada con Pd en las condiciones de Buchwald. Como alternativa, es preferida la reacción anterior en presencia de sales de Cu (I), con preferencia el cloruro de Cu (I) o el yoduro de Cu (I).
b) Reacción de un compuesto de la fórmula Ib en presencia de uno o dos compuestos de las fórmulas R^{1}-Hal y R^{2}-Hal con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
12
en la que de R^{1} a R^{4} y A tienen los significados definidos antes y Hal significa cloro, bromo o yodo.
c) Reacción de un compuesto de la fórmula Ic en presencia por lo menos de uno de los siguientes compuestos, elegidos entre R^{4}-Hal, R^{4}Sn(Bu)_{3}, R^{4}B(OH)_{2}, LiR^{4} y HalMgR^{4}, con preferencia R^{4}-Hal, R^{4}Sn(Bu)_{3}, R^{4}B(OH)_{2}, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
13
en la que de R^{1} a R^{4} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Hal significa cloro, bromo o yodo.
Son también objeto de la invención los compuestos de la fórmula I descritos anteriormente, destinados al uso de sustancias terapéuticamente activas.
Son también objeto de la invención los compuestos descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con el receptor NPY, en especial para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y terapia de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal y sobre todo trastornos de comida y obesidad.
Es también objeto de la invención una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la fórmula I descrito antes y un excipiente terapéuticamente inerte. Es preferida la composición que contiene además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa. Es especialmente preferida la composición anterior, en la que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
Es también objeto de la invención el uso de los compuestos descritos antes para la fabricación de medicamentos, en especial los destinados al tratamiento y profilaxis de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal y sobre todo trastornos de comida y obesidad.
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Procedimientos de ensayo Clonación de cDNAs de receptor NPY5 de ratón
El cDNA completo que codifica el receptor NPY5 de ratón (mNPY5) se amplifica partiendo de cDNA de cerebro de ratón empleando cebadores específicos, designados, basados en la secuencia publicada, y polimerasa de DNA Pfu (Stratagene). Se subclona el producto amplificado en el vector de expresión de mamífero pcDNA3 empleando sitios de restricción EcoRI y XhoI. Se secuencian los clones positivos y se elige un clon que codifica la secuencia publicada para generar clones de células estables.
Transfección estable
Se someten a transfección células de riñón embrionario humano 293 (HEK293) (ATCC nº CRL-1573) con 10 \mug de DNA de mNPY5 empleando el reactivo de lipofectamina (Gibco BRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Dos días después de la transfección se inicia la selección con geneticina (1 mg/ml) y se aíslan varios clones estables. Uno de los clones se utiliza también para la caracterización farmacológica.
Fijación competidora con radioligando
Se rompen células renales embrionarias humanas 293 (HEK293), que se expresan en el receptor NPY5 de ratón (mNPY5) recombinante mediante tres ciclos de congelación/descongelación en tampón Tris hipotónico (5 mM, pH 7,4, 1 mM de MgCl_{2}), se homogeneizan y se centrifugan a 72.000 rpm durante 15 min. Se lava el perdigón dos veces con 75 mM de tampón Tris, pH 7,4, que contiene 25 mM de MgCl_{2} y 250 mM de sucrosa, 0,1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo y 0,1 mM de 1,10-fenantrolina, se vuelve a suspender en el mismo tampón y se almacenan partes alícuotas a -80ºC. Se determina la proteína con arreglo al método de Lowry empleando albúmina de suero bovino (BSA) como patrón.
Los ensayos de fijación competidora con radioligando se llevan a cabo en 250 \mul de tampón Hepes 25 mM (pH 7,4, 2,5 mM de CaCl_{2}, 1 mM de MgCl_{2}, 1% de albúmina de suero bovino y 0,01% de NaN_{3} que contienen 5 \mug de proteína, 100 pM de péptido YY (PYY) marcado con [I^{125}] y 10 \mul de DMSO que contienen cantidades crecientes de compuestos a ensayar sin marcar. Después de la incubación a 22ºC durante 1 h se separan por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio el ligando fijado y el suelto. Se evalúan las fijaciones no específicas en presencia de 1 \muM de PYY no marcado. Se define la fijación específica como la diferencia entre la fijación total y la fijación no específica. Los valores IC_{50} se definen como la concentración de antagonista que desplaza el 50% de la fijación de neuropéptido Y marcado con [I^{125}]. Se determina por análisis de regresión lineal después de la transformación logit/log de los datos de fijación.
Los resultados obtenidos en el ensayo anterior empleando en el mismo compuestos representativos de la invención se recogen en la tabla siguiente.
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14 
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Los compuestos preferidos descritos anteriormente tienen valores IC_{50} inferiores a 1000 nM; los compuestos más preferidos tienen valores IC_{50} inferiores a 100 nM, sobre todo inferiores a 10 nM. Los compuestos especialmente preferidos tienen valores IC_{50} inferiores a 1 nM. Estos resultados se han obtenido aplicando el ensayo anterior.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos (p.ej. en forma de preparados farmacéuticos). Los preparados farmacéuticos pueden administrarse internamente, por ejemplo por vía oral (p.ej. en forma de tabletas, tabletas lacadas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (p.ej. en forma de nebulizadores nasales) o por vía rectal (p.ej. en forma de supositorios). También es posible la administración parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (p.ej. en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente utilizables pueden procesarse junto con adyuvantes inorgánico u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas lacadas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales, etc. como adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Son adyuvantes idóneos para cápsulas de gelatina blanda por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas y los polioles líquidos, etc.
Son adyuvantes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes por ejemplo el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
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Son adyuvantes idóneos para soluciones inyectables por ejemplo el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Son adyuvantes idóneos para supositorios por ejemplo los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, sustancias que aumenten la viscosidad, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Según la invención, los compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente utilizables pueden destinarse a la profilaxis y tratamiento de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal y sobre todo trastornos de comida y obesidad. La dosis puede variar dentro de amplios límites y en cada caso dependerá obviamente de las peculiaridades del individuo. En general, en el caso de administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, con preferencia de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (p.ej. 300 mg por persona), dividida con preferencia en 1-3 dosis individuales que pueden tener por ejemplo el mismo contenido cada una. Sin embargo es también obvio que el límite superior podrá sobrepasarse a criterio del facultativo.
La invención se ilustra seguidamente con los ejemplos.
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Ejemplos
Ejemplo 1
a) Se trata a temperatura ambiente una suspensión de 1,01 g (3 mmoles) de 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina, 0,186 g (0,3 mmoles) de BINAP rac, 33,7 mg (0,15 mmoles) de acetato de paladio (II) y 0,87 g (9 mmoles) de tert-butilato sódico en tolueno (25 ml) con 0,427 g (6 mmoles) de aminometilciclopropano y después se calienta a reflujo durante 20 h en atmósfera de argón. A continuación se filtra la mezcla reaccionante con succión a través de un papel de filtro de fibra de vidrio y el líquido filtrado se reparte entre EtOAc y agua. Se separan las fases, se seca la capa orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se cromatografía el residuo en columna de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (15/1/0,2). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 253 mg (30%) de la ciclopropilmetil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de espuma ligeramente amarilla. Espectro de masas ISP, m/e: 282,2 (M+1 calculado para el C_{18}H_{23}N_{3}O: 282).
Obtención del material de partida
b) Se trata una suspensión de 2 g (6,59 mmoles) de 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina (EP-497 371) en etanol (20 ml) sucesivamente con 1,28 g (18,0 mmoles) de pirrolidina, piridina (0,2 ml) y 50 mg (0,3 mmoles) de yoduro potásico y se mantiene la mezcla resultante en ebullición a reflujo durante 24 h. Se concentra con vacío, se recoge el residuo en agua (50 ml) y se basifica a pH 12 por adición de una solución acuosa 2M de hidróxido sódico. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua (20 ml) y éter (20 ml) y se seca con alto vacío, obteniéndose 1,95 g (87%) de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido blanco mate, p.f. 99-102ºC.
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Ejemplo 2
De modo similar al ejemplo 1 por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con isobutilamina se obtiene la isobutil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 284,2 (M+1 calculado para el C_{18}H_{25}N_{3}: 284).
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Ejemplo 3
De modo similar al ejemplo 1 por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 2,2-dimetilpropilamina se obtiene la (2,2-dimetilpropil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de espuma parda. Espectro de masas ISP, m/e: 298,4 (M+1 calculado para el C_{19}H_{27}N_{3}: 298).
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Ejemplo 4
De modo similar al ejemplo 1 por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 2-metoxietilamina se obtiene la (2-metoxi-etil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de espuma parda. Espectro de masas ISP, m/e: 286,2 (M+1 calculado para el C_{17}H_{23}N_{3}: 286).
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Ejemplo 5
De modo similar al ejemplo 1 por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con N-(2-metoxietil)metilamina se obtiene la (2-metoxi-etil)-metil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido pardo amorfo. Espectro de masas ISP, m/e: 300,4 (M+1 calculado para el C_{18}H_{25}N_{3}O: 300).
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Ejemplo 6
De modo similar al ejemplo 1 por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con piperidina se obtiene la 2-metil-7-piperidin-1-il-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de aceite viscoso de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 296,4 (M+1 calculado para el C_{19}H_{25}N_{3}: 296).
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Ejemplo 7
De modo similar al ejemplo 1 por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con pirrolidina se obtiene la 2-metil-4,7-di-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de aceite viscoso de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 282,2 (M+1 calculado para el C_{18}H_{23}N_{3}: 282).
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Ejemplo 8
De modo similar al ejemplo 1 por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con morfolina se obtiene la 2-metil-7-morfolin-4-il-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de aceite viscoso de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 298,4 (M+1 calculado para el C_{18}H_{23}N_{3}O: 298).
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Ejemplo 9
De modo similar al ejemplo 1 por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con hexametilenimina se obtiene la 7-azepan-1-il-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de aceite viscoso de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 310,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{27}N_{3}: 310).
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Ejemplo 10
a) De modo similar al ejemplo 1a), por reacción de la (R)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina con ciclopropilmetilamina se obtiene la (R)-ciclopropilmetil-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amina en forma de sólido pardo amorfo. Espectro de masas ISP, m/e: 326,4 (M+1 calculado para el C_{20}H_{27}N_{3}O: 326).
Obtención del material de partida
b) De modo similar al ejemplo 1b) por reacción de la 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina con (R)-2-(metoximetil)pirrolidina (producto comercial) se obtiene la (R)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de sólido blanco mate, p.f. 61-64ºC.
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Ejemplo 11
a) De modo similar al ejemplo 1a), por reacción de la (R,S)-7-yodo-2-metil-4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-quinolina con ciclopropilmetilamina se obtiene la (R,S)-ciclopropilmetil-[2-metil-4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-il]-amina en forma de sólido pardo amorfo. Espectro de masas ISP, m/e: 396,4 (M+1 calculado para el C_{19}H_{25}N_{3}: 296).
Obtención del material de partida
b) De modo similar al ejemplo 1b) por reacción de la 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina con (R,S)-(2-metil)-pirrolidina (producto comercial) se obtiene la (R,S)-7-yodo-2-metil-4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-quinolina en forma de sólido ligeramente pardo, p.f. 36-40ºC.
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Ejemplo 12
a) De modo similar al ejemplo 1a), por reacción de la 7-yodo-4-pirrolidin-1-il-quinolina con ciclopropilmetilamina se obtiene la ciclopropilmetil-(4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de aceite viscoso. Espectro de masas ISP, m/e: 268,4 (M+1 calculado para el C_{17}H_{21}N_{3}: 268).
Obtención del material de partida
b) De modo similar al ejemplo 1b) por reacción de la 4-cloro-7-yodo-quinolina (obtención con arreglo a Surrey y col., JACS, 68, p. 113, 1946) con pirrolidina se obtiene la 7-yodo-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 325,2 (M+1 calculado para el C_{13}H_{13}N_{2}: 325).
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Ejemplo 13
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 3-aminopiridina se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-3-il-amina en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 305,3 (M+1 calculado para el C_{19}H_{20}N_{4}: 305).
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Ejemplo 14
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con anilina se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-fenil-3-il-amina en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 304,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{21}N_{3}: 304).
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Ejemplo 15
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 4-aminobenzonitrilo se obtiene el 4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilamino)-benzonitrilo en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 329,4 (M+1 calculado para el C_{21}H_{20}N_{4}: 329).
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Ejemplo 16
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 2-trifluormetil-bencilamina se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-(2-trifluormetil-bencil)-amina en forma de espuma de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 386,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{22}F_{3}N_{3}: 386).
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Ejemplo 17
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 2,3-dimetil-bencilamina se obtiene la (2,3-dimetil-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de espuma de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 346,4 (M+1 calculado para el C_{23}H_{27}F_{3}N_{3}: 346).
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Ejemplo 18
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 4-ciano-bencilamina se obtiene el 4-[(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilamino)-metil]-benzonitrilo en forma de sólido amorfo de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 343,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{22}N_{4}: 343).
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Ejemplo 19
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 4-fluor-bencilamina se obtiene la (4-fluor-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 336,2 (M+1 calculado para el C_{21}H_{22}F_{4}N_{3}: 335).
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Ejemplo 20
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 2-metoxi-bencilamina se obtiene la (2-metoxi-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 348,5 (M+1 calculado para el C_{25}H_{25}N_{3}O: 348).
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Ejemplo 21
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 2,2-difluor-bencilamina se obtiene la (2,6-difluor-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 354,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{21}F_{2}N_{3}: 354).
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Ejemplo 22
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con benzhidrilamina se obtiene la benzhidril-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de aceite amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 394,4 (M+1 calculado para el C_{27}H_{27}N_{3}: 394).
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Ejemplo 23
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con furfurilamina se obtiene la furan-2-ilmetil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de aceite pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 308,3 (M+1 calculado para el C_{19}H_{21}N_{3}O: 308).
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Ejemplo 24
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 2-tiofenometilamina se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-tiofen-2-ilmetil-amina en forma de aceite pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 324,3 (M+1 calculado para el C_{19}H_{21}N_{3}S: 324).
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Ejemplo 25
a) De modo similar al ejemplo 1a), por reacción de la 4-azepan-1-il-7-yodo-2-metil-quinolina con 4-trifluormetilbencilamina se obtiene la (4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-il)-(4-trifluormetil-bencil)-amina en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 414,3 (M+1 calculado para el C_{24}H_{26}F_{3}N_{3}: 414).
Obtención del material de partida
b) De modo similar al ejemplo 1b) por reacción de la 4-cloro-7-yodo-metil-quinolina con hexametilenimina se obtiene la 4-azepan-1-il-7-yodo-2-metil-quinolina en forma de sólido blanco mate, de p.f. 90-93ºC.
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Ejemplo 26
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 2-metilbencilamina se obtiene la (2-metil-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 332,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{25}N_{3}: 332).
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Ejemplo 27
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 3,5-dimetilbencilamina se obtiene la (3,5-dimetil-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 346,4 (M+1 calculado para el C_{23}H_{27}N_{3}: 346).
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Ejemplo 28
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 4-azepan-1-il-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 25b), con 3-(aminometil)piridina se obtiene la (4-azepan-1-il-2-metil-quinolin-7-il)-piridin-3-ilmetil-amina en forma de aceite viscoso de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 347,5 (M+1 calculado para el C_{22}H_{26}N_{4}: 347).
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Ejemplo 29
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 1-naftalenometilamina se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-naftalen-1-ilmetil-amina en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 368,3 (M+1 calculado para el C_{25}H_{25}N_{3}: 368).
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Ejemplo 30
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la (R,S)-1-(4-clorofenil)-etilamina se obtiene la (R,S)-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 366,2 (M+1 calculado para el C_{22}H_{24}ClN_{3}: 366).
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Ejemplo 31
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 4-metilbencilamina se obtiene la (4-metil-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 332,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{25}N_{3}: 332).
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Ejemplo 32
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 3-metoxibencilamina se obtiene la (3-metoxi-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 348,4 (M+1 calculado para el C_{22}H_{25}N_{3}O: 348).
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Ejemplo 33
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 2,4-difluorbencilamina se obtiene la (2,4-difluor-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 354,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{21}F_{2}N_{3}: 354
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Ejemplo 34
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 4-metoxibencilamina se obtiene la (4-metoxi-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 348,4 (M+1 calculado para el C_{22}H_{25}N_{3}O: 348).
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Ejemplo 35
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 4-(aminometil)-piridina se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-4-ilmetil-amina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 319,4 (M+1 calculado para el C_{20}H_{22}N_{4}: 319).
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Ejemplo 36
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 4-(trifluormetil)bencilamina se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-(4-trifluormetil-bencil)-amina en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 386,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{22}F_{3}N_{3}: 386).
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Ejemplo 37
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 2-clorobencilamina se obtiene la (2-cloro-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 352,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{22}ClN_{3}: 352).
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Ejemplo 38
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 3-(aminometil)-piridina se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-3-ilmetil-amina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 319,4 (M+1 calculado para el C_{20}H_{22}N_{4}: 319).
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Ejemplo 39
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 4-clorobencilamina se obtiene la (4-cloro-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 352,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{22}ClN_{3}: 352).
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Ejemplo 40
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con el 1-aminoindano se obtiene la indan-1-il-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de espuma parda. Espectro de masas ISP, m/e: 344,4 (M+1 calculado para el C_{23}H_{25}N_{3}: 344).
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Ejemplo 41
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la N-metilanilina se obtiene la metil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-fenil-amina en forma de espuma parda. Espectro de masas ISP, m/e: 318,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{23}N_{3}: 318).
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Ejemplo 42
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 4-(etilaminome-
til)-piridina se obtiene la etil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-4-ilmetil-amina en forma de aceite viscoso de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 347,4 (M+1 calculado para el C_{22}H_{26}N_{4}: 347).
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Ejemplo 43
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 3-(metilamino-
metil)-piridina se obtiene la metil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-piridin-3-ilmetil-amina en forma de aceite viscoso de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 333,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{24}N_{4}: 333).
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Ejemplo 44
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se obtiene la 7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina en forma de aceite viscoso de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 344,4 (M+1 calculado para el C_{23}H_{25}N_{3}: 344).
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Ejemplo 45
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 2-(2-clorofenil)-etilamina se obtiene la [2-(2-cloro-fenil)-etil]-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de espuma ligeramente parda. Espectro de masas ISP, m/e: 366,2 (M+1 calculado para el C_{22}H_{24}ClN_{3}: 366).
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Ejemplo 46
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 3-metiltiofeno-2-metilamina se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amina en forma de espuma amarilla. Espectro de masas ISP, m/e: 338,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{23}N_{3}S: 338).
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Ejemplo 47
Se calienta a 150ºC (temperatura del baño de aceite) en atmósfera de argón durante 20 h una suspensión de 0,338 mg (1 mmol) de 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina, 0,81 g (8 mmoles) de trimetilacetamida, 0,414 g (3 mmoles) de carbonato potásico (anhidro) y 20 mg (0,1 mmol) de yoduro de cobre (I) en DMF (10 ml). Se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc y agua, se separan las capas, se lava la fase orgánica dos veces con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en columna de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (20/1/0,2). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 175 mg (50,4%) de la 2,2-dimetil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida deseada en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 312,3 (M+1 calculado para el C_{19}H_{25}N_{3}O: 312).
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Ejemplo 48
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la ciclobutanocarboxamida se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 310,3 (M+1 calculado para el C_{19}H_{23}N_{3}O: 310).
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Ejemplo 49
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la ciclopropanocarboxamida se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 296,4 (M+1 calculado para el C_{18}H_{21}N_{3}O: 296).
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Ejemplo 50
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la (R)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 10b), con la propionamida se obtiene la (R)-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 328,4 (M+1 calculado para el C_{19}H_{25}N_{3}O_{2}: 328).
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Ejemplo 51
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la propionamida se obtiene la N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida en forma de aceite viscoso de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 284,2 (M+1 calculado para el C_{17}H_{21}N_{3}O: 284).
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Ejemplo 52
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la isovaleramida se obtiene la 3-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-butiramida en forma de sólido cristalino de color blanco-amarillento. Espectro de masas ISP, m/e: 312,3 (M+1 calculado para el C_{19}H_{25}N_{3}O: 312).
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Ejemplo 53
a) De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol con la trimetilacetamida se obtiene la (S)-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-propionamida en forma de sólido amorfo de color blanco-amarillento. Espectro de masas ISP, m/e: 342,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{27}N_{3}O_{2}: 342).
Obtención del material de partida
b) Se calienta a 100ºC (temperatura del baño de aceite) en atmósfera de argón durante 24 h una solución de 3,5 g (11,5 mmoles) de 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina y 2,92 g (28,8 mmoles) de (S)-2-(hidroximetil)pirrolidina en 1-metil-2-pirrolidona (50 ml). Para completar la reacción se añaden 2,2 ml de (S)-2-(hidroximetil)pirrolidina y se calienta la solución a 100ºC en atmósfera de argón durante 24 h más. A continuación se concentra la solución con vacío (4 mbar) a 100ºC. Se purifica el residuo en columna de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (95/5/0,2). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 2,7 g (64%) del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol deseado, en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 369,1 (M+1 calculado para el C_{15}H_{17}IN_{2}O: 369).
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Ejemplo 54
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 2-furamida se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido furano-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 322,3 (M+1 calculado para el C_{19}H_{19}N_{3}O_{2}: 322).
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Ejemplo 55
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la nicotinamida se obtiene la N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-nicotinamida en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 333,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{20}N_{4}O: 333).
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Ejemplo 56
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 4-cianobenzamida se obtiene la 4-ciano-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 357,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{20}N_{4}O: 357).
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Ejemplo 57
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 2-fluorbenzamida se obtiene la 2-fluor-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 350,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{20}FN_{3}O: 350).
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Ejemplo 58
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 4-metoxibenzamida se obtiene la 4-metoxi-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 362,4 (M+1 calculado para el C_{22}H_{23}N_{3}O_{2}: 362).
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Ejemplo 59
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 4-fluorbenzamida se obtiene la 4-fluor-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 350,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{20}FN_{3}O: 350).
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Ejemplo 60
De modo similar al ejemplo 47, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la isonicotinamida se obtiene la N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-isonicotinamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 333,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{20}N_{4}O: 333).
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Ejemplo 61
De modo similar al ejemplo 47, por reacción del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-1-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), con la nicotinamida se obtiene la (S)-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida en forma de sólido de color blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 363,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}: 363).
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Ejemplo 62
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la N-metilnicotinamida, con Xantphos como fosfina (en lugar del BINAP rac), carbonato de cesio como base (en lugar del tert-butilato sódico), en 1,4-dioxano como disolvente (procedimiento general: ver Buchwald y col. en Org. Lett., 2000, 2, 1104), se obtiene la N-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-nicotinamida en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 347,4 (M+1 calculado para el C_{21}H_{22}N_{4}O: 347).
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Ejemplo 63
De modo similar al ejemplo 47, por reacción del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-1-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), con la furilamida se obtiene la [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 352,4 (M+1 calculado para el C_{20}H_{21}N_{3}O_{3}: 352).
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Ejemplo 64
En un reactor seco, en el que se ha realizado un barrido con argón, se trata a temperatura ambiente una suspensión de 169 mg (0,5 mmoles) de 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina y 57 mg (0,6 mmoles) de metanosulfonamida, 325 mg (1 mmol) de carbonato de cesio, 1,9 mg (0,01 mmol) de yoduro de cobre (I) en 1,4 dioxano con 5,7 mg (0,05 mmoles) de trans-diaminociclohexano y se calienta la mezcla a 110ºC (temperatura del baño de aceite) en atmósfera de argón durante 48 h (sobre el método general ver: Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, p. 7727). Después se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío, se purifica el residuo en columna de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (9/1/0,5). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentra con vacío, obteniéndose 29 mg (25,5%) de la N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-metanosulfonamida deseada, que se recristaliza en cloruro de metileno para obtener un sólido de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 306,3 (M+1 calculado para el C_{15}H_{19}IN_{3}O_{2}S: 306).
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Ejemplo 65
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con (4-metilfenil)-sulfonamida se obtiene la 4-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-bencenosulfonamida en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 382,4 (M+1 calculado para el C_{21}H_{23}N_{3}O_{3}S: 382).
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Ejemplo 66
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con piridil-3-sulfonamida se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido piridina-3-sulfónico en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISN, m/e: 367,1 (M-1 calculado para el C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S: 367).
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Ejemplo 67
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con 2-cloro-tiofeno-2-sulfonamida se obtiene la (2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISN, m/e: 406,3 (M-1 calculado para el C_{18}H_{18}ClN_{3}O_{2}S_{2}: 406).
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Ejemplo 68
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con N-metilbencenosulfonamida se obtiene la N-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-bencenosulfonamida en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 382,4 (M+1 calculado para el C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}S: 382).
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Ejemplo 69
Se trata una solución de 0,1 g (0,27 mmoles) de clorhidrato de 2-metil-4,6-di-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilamina (x 1,58 HCl), producto del ejemplo 70, en ácido acético (0,22 ml) con 0,1 ml (1,08 mmoles) de anhídrido acético y se agita a temperatura ambiente durante 19 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se ajusta el pH a 9 por adición de amoníaco concentrado y después se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase orgánica con agua saturada de salmuera y se seca con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente con vacío, se tritura el residuo con éter (10 ml) y se trata por goteo con 0,3 ml de HCl 3 N en MeOH. Se filtra con succión el sólido cristalino resultante de color pardo y se seca con alto vacío, obteniéndose 58,7 mg (89%) del clorhidrato de N-(2-metil-4,6-di-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-acetamida en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 339,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{27}N_{4}O:
339).
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Ejemplo 70
a) Se trata una suspensión de 0,28 g (0,86 mmoles) de 2-metil-7-nitro-4,6-di-pirrolidin-1-il-quinolina en MeOH (10 ml) con 60 mg de Pd al 10% sobre carbón y después se hidrogena en atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante 2 h hasta que finaliza la reacción. Se separa el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado con vacío. Se tritura el residuo con éter (15 ml) y se trata por goteo con 1 ml de HCl 3 N en MeOH, obteniéndose 209 mg (97,4%) de clorhidrato de 2-metil-4,6-di-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilamina (x 1,58 HCl) en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 297,4 (M+1 calculado para el C_{18}H_{24}N_{4}: 297).
Obtención del material de partida
b) Se tratan 20 g (156 mmoles) de 4-fluor-3-nitro-anilina, 18,9 ml (134 mmoles) de acetoacetato de etilo en ciclohexeno (35 ml) con ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,24 g) y se calienta a ebullición con reflujo durante 9 h con un embudo de separación de agua. Se elimina el disolvente con vacío, se purifica el residuo en columna con gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de AcOEt/n-hexano (1:1). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 4,3 g (12,5%) del 3-(4-fluor-3-nitro-fenilamino)-but-2-enoato de etilo en forma de cristales amarillos. Espectro de masas ISN, m/e: 267,2 (M-1 calculado para el C_{12}H_{13}FN_{2}O_{4}: 267).
c) Se añade por goteo una solución de 3,6 g (13,42 mmoles) de 3-(4-fluor-3-nitro-fenilamino)-but-2-enoato de etilo en Dowtherm A (10 ml) sobre 56 ml de Dowtherm A calentado a 250ºC. Se prosigue el calentamiento durante 15 minutos, después se enfría la suspensión a temperatura ambiente, se añade heptano y se recoge el precipitado por filtración, se lava con heptano y éter y seguidamente se seca con alto vacío, obteniéndose 1,9 g de sólido de color ligeramente pardo, constituido por material de anillo cerrado, en forma de una mezcla de dos regioisómeros que contiene 1,26 g del 6-fluor-2-metil-7-nitro-quinolin-4-ol deseado. Espectro de masas EI, m/e: 222,2 (M calculado para C_{10}H_{7}N_{2}O_{3}: 222). Este material se utiliza en la etapa siguiente sin purificar.
d) Se calienta el material anterior (2,05 g) en 9,1 ml de POCl_{3} durante 1,5 h. Se elimina el disolvente, se purifica el residuo en columna con gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de AcOEt/n-hexano (3/7). Se reúnen las fracciones purificadas y se concentran con vacío, obteniéndose 0,31 g (13,8%) de la 4-cloro-6-fluor-2-metil-7-nitro-quinolina en forma de sólido pardo. Espectro de masas EI, m/e: 240,1 (M calculado para C_{10}H_{6}FN_{2}O_{2}: 240).
e) Se calienta a 80ºC (temperatura de baño) durante 18 h una solución de 0,29 g (1,21 mmoles) de 4-cloro-6-fluor-2-metil-7-nitro-quinolina en pirrolidina (2 ml, 24 mmoles). Se elimina el exceso de pirrolidina con vacío, se recoge el residuo en cloruro de metileno, se lava con agua y con salmuera y después se seca con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 0,34 g (79%) de la 2-metil-7-nitro-4,6-di-pirrolidin-1-il-quinolina deseada en forma de sólido de color rojo oscuro. Espectro de masas ISP, m/e: 327,3 (M+1 calculado para el C_{18}H_{22}N_{4}O_{2}: 327).
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Ejemplo 71
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la 7-yodo-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la 3-amino-2-cloropiridina se obtiene la (2-cloro-piridin-3-il)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina en forma de espuma parda. Espectro de masas ISP, m/e: 339,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{24}ClN_{3}: 339).
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Ejemplo 72
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la (R)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 10b), con el 4-aminobenzonitrilo se obtiene la (R)-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 373,4 (M+1 calculado para el C_{23}H_{24}N_{4}O: 373).
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Ejemplo 73
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la (R)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 10b), con la 4-cianobenzamida se obtiene la (R)-4-ciano-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 401,5 (M+1 calculado para el C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}: 401).
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Ejemplo 74
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la (R)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 10b), con la acetamida se obtiene la (R)-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-acetamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 314,4 (M+1 calculado para el C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}: 314).
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Ejemplo 75
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la (R)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 10b), con la 4-fluorbenzamida y conversión de la base libre en clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (R)-4-fluor-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 394,4 (M+1 calculado para el C_{23}H_{24}FN_{3}O_{2}: 394).
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Ejemplo 76
De modo similar al ejemplo 1, por reacción del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), con el 4-aminobenzonitrilo se obtiene la (S)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 359,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{22}N_{4}O: 359).
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Ejemplo 77
De modo similar al ejemplo 1, por reacción del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), con la 3-aminopiridina se obtiene el (S)-{1-[2-metil-7-(piridin-3-ilamino)-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 335,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{22}N_{4}O: 335).
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Ejemplo 78
De modo similar al ejemplo 47, por reacción del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), con la 2-furamida se obtiene la [4-(2-(hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 352,4 (M+1 calculado para el C_{20}H_{21}N_{3}O_{3}: 352).
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Ejemplo 79
De modo similar al ejemplo 1, por reacción del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), con la 3-amino-2-cloropiridina se obtiene el (S)-{1-[7-(2-cloro-piridin-3-ilamino)-2-metil-quinolin-4-il]-pirrolidin-2-il}-metanol en forma de sólido amorfo de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 369,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{21}ClN_{4}O: 369).
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Ejemplo 80
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), con la ciclopropilcarboxamida se obtiene la [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico en forma de sólido amorfo de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 326,3 (M+1 calculado para el C_{19}H_{23}N_{3}O_{2}: 326).
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Ejemplo 81
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), con la 4-cianobenzamida se obtiene la (S)-4-ciano-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 387,3 (M+1 calculado para el C_{23}H_{22}N_{4}O_{2}: 387).
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Ejemplo 82
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), con la 4-fluorbenzamida se obtiene la (S)-4-fluor-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 380,4 (M+1 calculado para el C_{22}H_{22}FN_{3}O_{2}: 380).
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Ejemplo 83
a) De modo similar al ejemplo 1, por reacción del clorhidrato de la (S)-7-yodo-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metilquinolina con la 3-aminopiridina se obtiene la (S)-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina en forma de espuma parda. Espectro de masas ISP, m/e: 335,4 (M+1 calculado para el C_{29}H_{22}N_{4}O: 335).
b) De modo similar al ejemplo 1b), por reacción a 140ºC de la 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina con la (S)-3-metoxi-pirrolidina (2 equivalentes molares) en 1-metil-2-pirrolidona como disolvente y por conversión de la base libre en la sal clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (S)-7-yodo-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 369,2 (M+1 calculado para el C_{15}H_{17}IN_{2}O: 369).
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Ejemplo 84
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-7-yodo-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 83b), con nicotinamida se obtiene la (S)-N-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 365,2 (M+1 calculado para el C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}: 365).
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Ejemplo 85
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-7-yodo-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 83b), con propionamida se obtiene la (S)-N-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 314,4 (M+1 calculado para el C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}: 314).
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Ejemplo 86
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-7-yodo-4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 83b), con la 4-cianobenzamida se obtiene la (S)-4-ciano-N-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 387,3 (M+1 calculado para el C_{23}H_{22}N_{4}O_{2}: 387).
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Ejemplo 87
a) De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina con ciclopropilcarboxamida se obtiene la [4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 340,4 (M+1 calculado para el C_{20}H_{25}N_{3}O_{2}: 340).
Obtención del material de partida
b) De modo similar al ejemplo 1b), por reacción a 140ºC de la 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina con la (S)-3-etoxi-pirrolidina (2 equivalentes molares) en 1-metil-2-pirrolidona como disolvente y conversión de la base libre en la sal clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 383,2 (M+1 calculado para el C_{16}H_{19}IN_{2}O: 383).
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Ejemplo 88
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con 2-furilamida se obtiene la [4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico en forma de sólido blanco. Espectro de masas ISP, m/e: 366,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}: 366).
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Ejemplo 89
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con el 4-aminobenzonitrilo se obtiene el (S)-4-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 373,5 (M+1 calculado para el C_{23}H_{24}N_{4}O: 373).
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Ejemplo 90
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la nicotinamida se obtiene la (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 377,4 (M+1 calculado para el C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}: 377).
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Ejemplo 91
De modo similar al ejemplo 1, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la 4-aminopiridina se obtiene la (S)-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 349,5 (M+1 calculado para el C_{21}H_{24}N_{4}O: 349).
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Ejemplo 92
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la propionamida se obtiene la (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 328,4 (M+1 calculado para el C_{19}H_{25}N_{3}O_{2}: 328).
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Ejemplo 93
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la 2-fluorbenzamida se obtiene la (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-4-fluor-benzamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 394,4 (M+1 calculado para el C_{23}H_{24}FN_{3}O_{2}: 394).
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Ejemplo 94
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la 4-cianobenzamida y conversión de la base libre en la sal clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (S)-4-ciano-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 401,5 (M+1 calculado para el C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}: 401).
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Ejemplo 95
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la 4-trimetilacetamida y conversión de la base libre en la sal clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-propionamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 356,4 (M+1 calculado para el C_{21}H_{29}N_{3}O_{2}:
356).
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Ejemplo 96
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la (4-clorofenil)-acetamida se obtiene la (S)-2-(4-cloro-fenil)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-acetamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 424,5 (M+1 calculado para el C_{24}H_{26}N_{3}O_{2}Cl: 424).
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Ejemplo 97
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la (3-piridil)acetamida se obtiene la (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2-piridin-2-il-acetamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 391,2 (M+1 calculado para el C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}: 391).
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Ejemplo 98
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la (4-metoxifenil)acetamida se obtiene la (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 420,4 (M+1 calculado para el C_{25}H_{29}N_{3}O_{3}: 420).
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Ejemplo 99
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 87b), con la (3-trifluormetil-fenil)acetamida se obtiene la (S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2-(3-trifluormetil-fenil)-acetamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 458,5 (M+1 calculado para el C_{25}H_{26}F_{3}N_{3}O_{2}: 458).
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Ejemplo 100
a) De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina con el 4-aminobenzonitrilo se obtiene el (S)-4-[4-(2-metoxi-metil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo en forma de sólido pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 373,4 (M+1 calculado para el C_{23}H_{24}N_{4}O:
373).
Obtención del material de partida
b) De modo similar al ejemplo 1b), por reacción de la 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina con la (S)-2-(metoximetil)pirrolidina se obtiene la (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina en forma de sólido de color beige. Espectro de masas ISP, m/e: 383,1 (M+1 calculado para el C_{16}H_{19}IN_{2}O: 383).
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Ejemplo 101
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 100b), con la 4-fluoranilina se obtiene la (S)-(4-fluor-fenil)-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amina en forma de sólido amorfo de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 366,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{24}FN_{3}O: 366).
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Ejemplo 102
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 100b), con la 3-aminopiridina se obtiene la (S)-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 349,5 (M+1 calculado para el C_{21}H_{24}N_{4}O: 349).
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Ejemplo 103
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 100b), con la ciclopropilcarboxamida se obtiene la [4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico en forma de sólido amorfo de color pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 340,3 (M+1 calculado para el C_{20}H_{25}N_{3}O_{2}: 340).
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Ejemplo 104
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 100b), con la trimetilacetamida se obtiene la (S)-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-propionamida en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 356,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{29}N_{3}O_{2}: 356).
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Ejemplo 105
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 100b), con la ciclopropilmetilamina se obtiene la (S)-ciclopropilmetil-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amina en forma de espuma amarilla. Espectro de masas ISP, m/e: 326,5 (M+1 calculado para el C_{20}H_{27}N_{3}O: 326).
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Ejemplo 106
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 100b), con la propionamida se obtiene la (S)-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 328,4 (M+1 calculado para el C_{19}H_{25}N_{3}O_{2}: 328).
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Ejemplo 107
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la (S)-7-yodo-4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 100b), con la 4-cianobenzamida se obtiene la (S)-4-ciano-N-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida en forma de sólido amorfo de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 401,5 (M+1 calculado para el C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}: 401).
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Ejemplo 108
a) De modo similar al ejemplo 1, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina con la 4-fluoranilina y conversión de la base libre en el clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (S)-[4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-(4-fluor-fenil)-amina en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 380,3 (M+1 calculado para el C_{23}H_{26}FN_{3}O: 380).
Obtención del material de partida
b) Se trata a temperatura ambiente una solución de 1,29 g (3,5 mmoles) de (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 53b), en THF (40 ml) con 0,89 g (7,88 mmoles) de t-butilato potásico, se agita durante 30 minutos y se añaden por goteo 0,636 ml (7,88 mmoles) de yoduro de etilo. Pasadas 2,5 h se añaden 0,25 ml de yoduro de metilo y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h. Se reparte la mezcla entre EtOAc y agua, se separan las capas, se seca la ase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash en columna con relleno de gel de sílice, empleando como eluyente MeOH al 3-5% en CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fracciones purificadas, se concentran con vacío y se convierte la base libre en la sal clorhidrato (mediante tratamiento con HCl 1,25 M en MeOH), obteniéndose 910 mg (60%) del clorhidrato de la (S)-4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina deseado en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 397,3 (M+1 calculado para el C_{17}H_{21}IN_{2}O: 397).
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Ejemplo 109
De modo similar al ejemplo 1, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 108b), con 3-aminopiridina y preparación de la sal clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (S)-[4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina en forma de espuma amorfa de color ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 363,1 (M+1 calculado para el C_{22}H_{26}N_{4}O:
363).
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Ejemplo 110
De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 108b), con 2-furilamida y preparación de la sal clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la [4-(2-etoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 380,3 (M+1 calculado para el C_{22}H_{25}N_{3}O_{3}: 380).
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Ejemplo 111
De modo similar al ejemplo 1, por reacción de la (R/S)-7-cloro-4-(2-metil-1-pirrolidinil)-quinolina (Synthesis 1995, p. 147) con el 4-aminobenzonitrilo y con el complejo de paladio SK-CC01-A (Solvias AG, Basilea, Suiza) en lugar del sistema Pd(OAc)_{2}/BINAP se obtiene el (R/S)-4-[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 329,3 (M+1 calculado para el C_{21}H_{20}N_{4}:
329).
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Ejemplo 112
a) De modo similar al ejemplo 1, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(2-ciclopropilmetoximetil-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina con el 4-aminobenzonitrilo y conversión de la base libre en el clorhidrato se obtiene el clorhidrato del (S)-4-[4-(2-ciclopropilmetoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 413,5 (M+1 calculado para el C_{26}H_{28}N_{4}O: 413).
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Obtención del material de partida
b) De modo similar al ejemplo 108b), por alquilación del (S)-[1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-il]-metanol, producto del ejemplo 53b) con (bromometil)-ciclopropano y conversión de la base libre en el clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (S)-4-(2-ciclopropilmetoximetil-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 323,3 (M+1 calculado para el C_{19}H_{23}IN_{2}O: 423).
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Ejemplo 113
De modo similar al ejemplo 1, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(2-ciclopropilmetoximetil-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina, producto del ejemplo 112b), con la 3-aminopiridina y conversión de la base libre en el clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (S)-[4-(2-ciclopropilmetoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina en forma de espuma parda. Espectro de masas ISP, m/e: 389,2 (M+1 calculado para el C_{24}H_{28}N_{4}O: 389).
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Ejemplo 114
a) De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (R)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina con la 4-cianobenzamida se obtiene la (R)-4-ciano-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-benzamida en forma de sólido amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 401,4 (M+1 calculado para el C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}: 401).
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Obtención del material de partida
b) De modo similar al ejemplo 1b), por reacción a 140ºC de la 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina con la (R)-3-hidroxi-pirrolidina (2,5 equivalentes molares) en 1-metil-2-pirrolidona como disolvente se obtiene el (R)-1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol en forma de sólido blanco mate. Espectro de masas ISP, m/e: 355,2 (M+1 calculado para el C_{14}H_{15}IN_{2}O: 355).
c) De modo similar al ejemplo 108b), por alquilación del (R)-1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol con yoduro de etilo y conversión de la base libre en el clorhidrato se obtiene el clorhidrato de la (R)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 383,2 (M+1 calculado para el C_{16}H_{19}IN_{2}O: 383).
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Ejemplo 115
a) De modo similar al ejemplo 64, por reacción del clorhidrato de la (S)-4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina con la nicotinamida se obtiene la (S)-N-[4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida en forma de sólido ligeramente amarillo. Espectro de masas ISP, m/e: 403,5 (M+1 calculado para el C_{24}H_{26}N_{4}O_{2}: 403).
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Obtención del material de partida
b) De modo similar al ejemplo 1b), por reacción a 140ºC de la 4-cloro-7-yodo-2-metilquinolina con la (S)-3-hidroxi-pirrolidina (2,5 equivalentes molares) en 1-metil-2-pirrolidona como disolvente se obtiene el (S)-1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol en forma de sólido ligeramente pardo. Espectro de masas ISP, m/e: 355,2 (M+1 calculado para el C_{14}H_{15}IN_{2}O: 355).
c) De modo similar al ejemplo 108b), por alquilación del (S)-1-(7-yodo-2-metil-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ol con (bromometil)ciclopropano se obtiene la (S)-4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-7-yodo-2-metil-quinolina en forma de aceite anaranjado. Espectro de masas ISP, m/e: 409,2 (M+1 calculado para el C_{18}H_{21}IN_{2}O: 409).
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Ejemplo 116
a) De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la 7-yodo-2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con la furano-2-carboxamida se obtiene la (2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido furano-2-carboxílico en forma de espuma blanca. EM-ISP, m/e = 336,3 ([M+H]^{+}).
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Productos intermedios
b) 4-cloro-7-yodo-2,6-dimetil-quinolina
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h una suspensión de 3-yodo-4-metilanilina (50,0 g, 215 mmoles), acetoacetato de etilo (30,7 g, 236 mmoles) y ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado (430 mg, 2,15 mmoles) en ciclohexano (100 ml), recogiendo el agua que se va formando en una trampa Dean-Stark, después de enfriar se elimina el material insoluble por filtración y se concentra el líquido filtrado por evaporación. Se disuelve el residuo en Dowtherm® A (25 ml) y se añade por goteo sobre Dowtherm® A caliente (250ºC). Pasados 15 min se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, seguidamente se añade heptano (150 ml) y se recoge el precipitado por filtración. Se tritura este material en acetato de etilo, obteniéndose una mezcla 1:1 de 7-yodo-2,6-dimetil-1H-quinolin-4-ona y 5-yodo-2,6-dimetil-1H-quinolin-4-ona (46,4 g), que se trata con oxicloruro de fósforo (130 ml) y N,N-dimetilformamida (0,6 ml). Se agita la solución resultante a 50ºC durante 20 min, después se vierte con mucho cuidado sobre hielo y se ajusta el pH a 7 por adición de una solución de hidróxido amónico al 25% en agua. Se extrae con acetato de etilo, se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se recristaliza la mezcla de productos (4-cloro-7-yodo-2,6-dimetil-quinolina y 4-cloro-5-yodo-2,6-dimetil-quinolina) en hexano/acetato de etilo 9/1 (150 ml), obteniéndose el compuesto epigrafiado (7,55 g, 11%) en forma de sólido ligeramente pardo, EM-ISP, m/e = 318,1 ([M+H]^{+}).
c) 7-yodo-2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolina
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 h una solución de 4-cloro-7-yodo-2,6-dimetil-quinolina (200 mg, 0,63 mmoles) en pirrolidina (1,5 ml). Se evapora el exceso de pirrolidina, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con una solución 2 M de hidróxido sódico en agua. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,25), obteniéndose el compuesto epigrafiado (193 mg, 87%) en forma de sólido ligeramente pardo. EM-ISP, m/e = 353,2 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
De modo similar al ejemplo 64, por reacción de la 7-yodo-2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolina con propionamida se obtiene la N-(2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida en forma de espuma ligeramente amarilla. EM-ISP, m/e = 298,4 ([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo A
Puede utilizarse un compuesto de la fórmula I de modo de por sí conocido como principio activo para la fabricación de tabletas de la composición siguiente:
15
Ejemplo B
Puede utilizarse un compuesto de la fórmula I de modo de por sí conocido como principio activo para la fabricación de cápsulas de la composición siguiente:
16
Ejemplo C
Pueden fabricarse de modo convencional tabletas que contengan los ingredientes siguientes:
17 
\newpage
Ejemplo D
Pueden fabricarse de modo convencional cápsulas que contengan los ingredientes siguientes:
18
Ejemplo E
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
19

Claims (26)

1. Compuestos de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
20 
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalquicarbonilo, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, amino, alquilo-SO_{2}-, arilo-SO_{2}-, heterociclilo-SO_{2}- o amino-SO_{2}- o bien R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones, que contiene eventualmente un segundo heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno; el anillo heterocíclico está eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo y alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, amino o halógeno;
R^{4} es hidrógeno, halógeno, heterociclilo, amino o alquilo;
A es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno que está unido al anillo quinolina y eventualmente tiene un segundo heteroátomo, elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y el anillo A está eventualmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi y cicloalquilalcoxialquilo; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, amino, alquilo-SO_{2}-, arilo-SO_{2}-, heterociclilo-SO_{2}- o amino-SO_{2}- o bien R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 10 eslabones, que contiene eventualmente un segundo heteroátomo elegido entre nitrógeno y oxígeno y el anillo heterocíclico está eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos con independencia entre sí entre alquilo y alcoxi y A es un anillo heterocíclico saturado, de 5 a 7 eslabones, que tiene un átomo de nitrógeno unido al anillo quinolina y eventualmente un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo A está eventualmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acetilamino, ciano, hidroxialquilo y alcoxialquilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{3} es hidrógeno o alquilo.
4. Compuestos según la reivindicación 3, en los que R^{3} es metilo.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{4} es hidrógeno.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{4} es amino.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{4} es pirrolidinilo.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que A es pirrolidina o azepano eventualmente sustituidos por alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo o alcoxi.
9. Compuestos según la reivindicación 8, en los que A es pirrolidina eventualmente sustituida por hidroximetilo o metoximetilo.
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo y el otro se elige con independencia entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, fenilo, naftilo, fenilalquilo, naftilalquilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, tiofenilo, piridinilo, furilo, tiofenilalquilo, piridinilalquilo, furilalquilo, tiofenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, furilalquilo, indanilo, carbociclilalquilo, amino, alquilo-SO_{2}-, arilo-SO_{2}-, tiofenilo-SO_{2}-, piridinilo-SO_{2}-, furilo-SO_{2}- o amino-SO_{2}- y en los que los grupos fenilo y naftilo están eventualmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, ciano, halógeno, alcoxi y trifluormetilo,
o bien R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo azepano, 3,4-dihidro-1H-isoquinolina, piperidina, pirrolidina o morfolina que puede estar eventualmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo y alcoxi.
11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en los que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o metilo y el otro se elige con independencia entre alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cianofenilo, alcoxifenilo, cianofenilcarbonilo, fluorfenilcarbonilo, tiofenilalquilo, piridinilcarbonilo, furilcarbonilo, alquilo-SO_{2}-, piridilo-SO_{2}-, piridinilo y cicloalquilcarbonilo.
12. Compuestos según una cualquiera de las reinvidicaciones de 1 a 11, en los que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, elegidos entre:
(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;
2,2-dimetil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida;
4-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-ilamino)-benzonitrilo;
3-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-butiramida;
isobutil-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-nicotinamida;
(2,2-dimetil-propil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
4-ciano-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida;
(2-metoxi-bencil)-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amina;
(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-tiofen-2-ilmetil-amina;
4-fluor-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-benzamida;
N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-isonicotinamida;
(S)-N-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-nicotinamida;
N-metil-N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-nicotinamida;
[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-furano-2-carboxílico;
N-(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-metanosulfonamida;
(2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido piridina-3-sulfónico;
(R)-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
(S)-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
(S)-[4-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina;
[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico;
(S)-4-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-ilamino]-benzonitrilo;
(S)-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-piridin-3-il-amina;
(S)-N-[4-(3-etoxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-propionamida;
[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-7-il]-amida del ácido (S)-ciclopropanocarboxílico;
(2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-amida del ácido furano-2-carboxílico y
N-(2,6-dimetil-4-pirrolidin-1-il-quinolin-7-il)-propionamida.
14. Un proceso de obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, que consta de una de las reacciones siguientes:
a) reacción de un compuesto de la fórmula Ia en presencia de un compuesto de la fórmula XII con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
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21 
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en la que de R^{1} a R^{4} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Hal significa cloro, bromo o yodo;
b) reacción de un compuesto de la fórmula Ib en presencia de uno o ambos compuestos de las fórmulas R^{1}-Hal y R^{2}-Hal con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
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22 
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en la que de R^{1} a R^{4} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Hal significa cloro, bromo o yodo;
\newpage
c) reacción de un compuesto de la fórmula Ic en presencia por lo menos de uno de los siguientes compuestos, elegidos entre R^{4}-Hal, R^{4}Sn(Bu)_{3}, R^{4}B(OH)_{2}, LiR^{4} y HalMgR^{4}, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I
23
en la que de R^{1} a R^{4} y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Hal significa cloro, bromo o yodo.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para el uso en sustancias terapéuticamente activas.
16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y la terapia de enfermedades provocadas por trastornos asociados con el receptor NPY.
17. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y un excipiente terapéuticamente inerte.
18. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de la artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal, trastornos de comida y obesidad.
19. El uso de conformidad c on la reivindicación 18, en donde se administra una cantidad efectiva de un compuesto con de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde para el tratamiento de la obesidad en un paciente humano que necesite dicho tratamiento se administra al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
22. El uso según las reivindicaciones 20 ó 21 para la administración simultánea, separada o secuencial.
23. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que esté recibiendo simultáneamente un tratamiento con un inhibidor de lipasa.
24. El uso según la reivindicación 23 en el que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
25. La composición farmacéutica según la reivindicación 17 que contiene además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa.
26. La composición farmacéutica según la reivindicación 25, en la que el inhibidor de lipasa es el orlistato.
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