RU2702648C1 - 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью - Google Patents

5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2702648C1
RU2702648C1 RU2019121680A RU2019121680A RU2702648C1 RU 2702648 C1 RU2702648 C1 RU 2702648C1 RU 2019121680 A RU2019121680 A RU 2019121680A RU 2019121680 A RU2019121680 A RU 2019121680A RU 2702648 C1 RU2702648 C1 RU 2702648C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tropolone
tert
butyl
dichloro
cancer
Prior art date
Application number
RU2019121680A
Other languages
English (en)
Inventor
Юрий Анатольевич Саяпин
Евгений Александрович Гусаков
Александра Маратовна Мазитова
Юлия Алексеевна Топчу
Игорь Викторович Дороган
Янис Алексеевич Бумбер
Владимир Исаакович Минкин
Original Assignee
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет»
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет» filed Critical федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет»
Priority to RU2019121680A priority Critical patent/RU2702648C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2702648C1 publication Critical patent/RU2702648C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 5,7-ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополону формулы 1. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее цитотоксической активностью на клеточные линии рака яичника, рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.1

Description

5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью.
Изобретение относится к новым соединениям в ряду 2-хинолин-2-ил-производных 1,3-трополона, а именно, к неописанному ранее 5,7-ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополону формулы 1:
Figure 00000001
1
обладающему цитотоксической активностью (проявляющую торможение или угнетение процессов патологического клеточного деления и роста соединительных тканей) на клеточные линии рака яичника OVCAR8, OVCAR3, рака легкого H441, A549, рака толстой кишки HCT116, рака поджелудочной железы Panc1, и может быть использовано при производстве противоопухолевых лекарственных средств.
В ряду 2-хинолин-2-ил-производных 1,3-трополона известен 2-(4h-1,3-бензоксазин-4-он-2-ил)-4,5,6-трихлор-1,3-трополон, обладающий антибактериальной активностью против госпитальных штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий [1].
Известны также 2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, обладающие антимикробным действием [2].
Наиболее близким по достигаемому результату является 2-[7-ацетил-9,11-ди(трет-бутил)-4-метил-5-хлорбензо[b][1,4]оксазепино[7,6,5-de]-хинолин-2-ил]-5,6,7-трихлор-1,3-трополон, ингибирующий рост раковых клеток молочной железы MCF-7 (Human breast carcinoma) в концентрации IC50 12.96 μг/мл, а также раковых эпителиальных клеток KB, раковых клеток легких Lu и раковых клеток печени Hep-G2 в концентрациях IC50 > 128 μг/мл [3].
В ряду 2-хинолин-2-ил-производных 1,3-трополона не известны соединения, ингибирующие рост раковых клеток яичника, толстой кишки, поджелудочной железы.
Техническим результатом является новые соединения в ряду 2-хинолин-2-ил-производных 1,3-трополона, обладающих новой для данного ряда активностью ингибировать рост раковых клеток яичника, толстой кишки, поджелудочной железы, в концентрации IC50 меньшей, чем используемые в данном ряду концентрации известных соединений, обладающих цитотоксической активностью.
Технический результат достигается соединением 1.
Синтез соединения 1 заключается в реакции расширения о-хинонового цикла, протекающей между 2,8-диметил-4,7-дихлор-5-нитрохинолином 2 и 4,6-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном 3 в условиях уксуснокислого катализа:
Figure 00000002
Механизм образования трополоновой системы 1 включает стадию альдольной конденсации с образованием интермедиата А, циклизацию А в норкарадиеновое производное B и перегруппировку B в дигидротрополон С. Окисление C избытком исходного 1,2-бензохинона 3 ведет к соединению 1.
Строение соединения 1 установлено данными ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии.
Ниже приведен пример синтеза 5,7-ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополона 1.
Пример. 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон (1). Раствор 3,71 г (14 ммоль) 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона (3), 1,90 г (7 ммоль) 2,8-диметил-4,7-дихлор-5-нитрохинолина (2) в 10 мл AcOH нагревали при 60-65°С 10 ч. Охлаждали и разбавляли водой. Водный раствор экстрагировали хлороформом. Хлороформенный раствор упаривали и пропускали через хроматографическую колонку с Al2O3 (элюент - петролеиный эфир-CHCl3, 1:1). Собирали ярко-желтую фракцию с Rƒ 0.4. Отгоняли растворитель и остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выход 2,90 г (78 %), желтые кристаллы, т.пл. 183-185°С.
Спектр ЯМР 1Н, (600 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 1.27 c (18Н, 5,7-С(СН3)3); 2.77 с (3Н, 8-CH3); 6.47 c (1Н, 6-Н); 7.67 c (1Н, Hаром.); 8.29 с (1Н, Hаром.); 18.35 уш. с. (1Н, 3-ОН). ИК-спектр,ν/см-1: 1664, 1602, 1547, 1490, 1464, 1366, 1281, 1244, 1096, 1053, 1020, 944, 869, 813, 735, 695. HRMS (ESI): m/z [M - H] вычислено для С25Н24Cl2N3О6: 532.1048; найдено: 532.1042.
Исследование фармакологической активности.
Материалы и методы.
Эксперименты проведены на устойчивых опухолевых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (A549, H441), эпителиального рака яичников (OVCAR-3, OVCAR-8), колоректального рака (HCT-116), рака поджелудочной железы (Panc1).
На первом этапе проводился поиск концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) в выбраных клеточных линиях. Субстанции, проявившие цитотоксические свойства при низких концентрациях отбираются для дальнейшего исследования механизма действия на (опухолевую) клетку.
Метод исследования жизнеспособности клеток при окрашивании Aламара синего (alamarBlue®Cell Viability Reagent, Invitrogen, Великобритания) основан на преобразовании нетоксичного водорастворимого резазурина во флуоресцентное вещество резоруфин. Нефлуоресцирующий резазурин имеет синюю окраску, проникает через клеточные мембраны, превращаясь под воздействием редуктаз в резоруфин, обладающий яркой флуоресценцией в красном спектре. Процесс преобразования резазурина в резоруфин в жизнеспособных клетках протекает непрерывно, не вызывает гибели клеток, в результате чего формируется сигнал, регистрацию которого можно проводить как количественно (колориметрическим и флуориметрическим методом), так и качественно по видимому изменению синей окраски на розовую.
Клетки рассаживают в 96-луночный планшет и культивируют в стандартных стерильных условиях: питательная среда RPMI-1640 (для OVCAR-3, OVCAR-8, Panc1, HCT-116, H441) или DMEM (для A549), 10 % ЭТС, 5 % CO2, температура плюс 37°C
Вещество добавляли в концентрации от 1 до 5 мкМ, далее инкубировали в тех же стандартных стерильных условиях в течение 72 ч. По истечении срока инкубации к клетками добавляется краситель Аламар синий (alamarBlue®Cell Viability Reagent, Invitrogen, Великобритания) и проводили измерение флуоресценции (длины волн: возбуждение/эмиссия 540нм/590нм).
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием теста Вилкоксона, критерия Краскела-Уолиса с постобработкой тестом Данна, либо с использованием однофакторного дисперсионного анализа и теста Ньюмана-Кеулса, в случае нормального распределения данных. Обсчет реализован в программе GraphPad Prism 5.0.
Результаты исследований
Об уровне цитотоксической активности судили по изменению степени флуоресценции в лунках, обработанных веществом по сравнению с контрольными лунками.
В таблице 1 представлены концентрации IC50 для соединения 1 и для широко используемого в терапии рака Циспластина [4] в отношении исследованных клеточных линий.
Таблица 1. Влияние вещества 1 на жизнеспособность клеток, M±m.
Клеточная линия Соединение 1
IC50 мкM		 Соединение 1
IC50 мкг/мл		 Циспластин
IC50 мкM
A549 3.89±0.6927 2.07±0.3686 4.16±2
H441 0.96±0.0356 0.51±0.0189 3.74±1.11
OVCAR-3 3.96±0.5559 2.11±0.2958 5.10±3
OVCAR-8 1.74±0.3711 0.93±0.1975 3.75±1.25
HCT-116 2.57±0.7581 1.37+0.4034 4.22±2.5
Panc-1 0.93±0.0037 0.49±0.0020 3.25±1.6
*Примечание: отличия статистически достоверны по отношению к группе контроля (р≤0,05, по критерию Краскела-Уолиса).
Как видно, соединение 1 проявляет высокую цитотоксическую активность в отношении клеточных линий рака яичника OVCAR8, OVCAR3, рака легкого H441, A549, рака толстой кишки HCT116, рака поджелудочной железы Panc1. При этом его активность выше, чем у широко используемого циспластина.
Таким образом, предлагаемое соединение проявляет цитотоксическую активность в отношении клеточных линий рака яичника OVCAR8, OVCAR3, рака толстой кишки HCT116, рака поджелудочной железы Panc1, не неизвестную в ряду 2-хинолин-2-ил-производных 1,3-трополона, а также рака легкого H441, A549, при этом концентрация IC50 соединения ниже, чем концентрация соединений ряда 2-хинолин-2-ил-производных 1,3-трополона, проявляющих цитостатическую активность.
Литература
[1] Ю.А. Саяпин, Е.А. Гусаков, И.В. Дороган, И.О. Тупаева, М.Г. Теймуразов, Н.К. Фурсова, К.В. Овчинников, В.И. Минкин. Новый 2-(4h-1,3-бензоксазин-4-он-2-ил)-1,3-трополон: синтез, структура и антибактериальные свойства // Биоорганическая химия, 2016, том 42, № 2, с. 247-2522.
[2] Патент на изобретение РФ № 2314295, МПК C07D215/14, 2008г.
[3] Зыонг Нгиа Банг, Ю.А. Саяпин, Хоанг Лам, Нгуен Данг Дык, В.Н. Комиссаров. Синтез и цитотоксическая активность производных [бензо[b][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолин-2-ил]-1,3-трополонов // Химия гетероциклических соединений 2015, 51(3), 291-294.
[4] Cheff D.M., Hall M.D. A drug of such damned nature.1 Challenges and opportunities in translational platinum drug research // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60. - P. 4517-4532. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01351.

Claims (3)

1. 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, формулы 1:
Figure 00000003
1
2. 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон по п.1, обладающий цитотоксической активностью на клеточные линии рака яичника, рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы.
RU2019121680A 2019-07-11 2019-07-11 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью RU2702648C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019121680A RU2702648C1 (ru) 2019-07-11 2019-07-11 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019121680A RU2702648C1 (ru) 2019-07-11 2019-07-11 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2702648C1 true RU2702648C1 (ru) 2019-10-09

Family

ID=68170743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121680A RU2702648C1 (ru) 2019-07-11 2019-07-11 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2702648C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2741311C1 (ru) * 2020-07-17 2021-01-25 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет» Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких А 549
RU2810581C1 (ru) * 2023-11-08 2023-12-27 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" 2-(1,1-Диметил-1H-бензо[e]индолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью по отношению к культуре клеток рака кожи А431 и рака легкого Н1299

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6696467B2 (en) * 2002-02-04 2004-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
RU2314295C2 (ru) * 2006-03-01 2008-01-10 Федеральное Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Южный Федеральный Университет" 2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6696467B2 (en) * 2002-02-04 2004-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
RU2314295C2 (ru) * 2006-03-01 2008-01-10 Федеральное Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Южный Федеральный Университет" 2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бородкин Г.С. и др. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ 5,7(4,6)-ДИ(ТРЕТ-БУТИЛ)-2-(6,8-ДИМЕТИЛ-4-ХЛОРХИНОЛИН-2-ИЛ)-1,3-ТРОПОЛОНОВ МЕТОДАМИ КВАНТОВОЙ ХИМИИ И ДВУМЕРНОЙ КОРРЕЛЯЦИОННОЙ СПЕКТРОСКОПИИ ЯМР. Доклады Академии Наук, 2017, 472(3), стр.286-291. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2741311C1 (ru) * 2020-07-17 2021-01-25 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет» Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких А 549
RU2810581C1 (ru) * 2023-11-08 2023-12-27 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" 2-(1,1-Диметил-1H-бензо[e]индолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью по отношению к культуре клеток рака кожи А431 и рака легкого Н1299

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Thangamani Regiospecific synthesis and biological evaluation of spirooxindolopyrrolizidines via [3+ 2] cycloaddition of azomethine ylide
Meng et al. Antimicrobial alkaloids produced by the mangrove endophyte Penicillium brocae MA-231 using the OSMAC approach
Kusumi et al. Structure of the novel antibiotics boxazomycins A, B, and C
Kernan et al. Chemistry of sponges, VII. 11, 19-Dideoxyfistularin 3 and 11-hydroxyaerothionin, bromotyrosine derivatives from Pseudoceratina durissima
Carta et al. Quinoxalin-2-ones: Part 5. Synthesis and antimicrobial evaluation of 3-alkyl-, 3-halomethyl-and 3-carboxyethylquinoxaline-2-ones variously substituted on the benzo-moiety
Zukić et al. Antioxidant, Antimicrobial and Antiproliferative Activities of Synthesized 2, 2, 5, 5-Tetramethyl-9-aryl-3, 4, 5, 6, 7, 9-hexahydro-1H-xanthene-1, 8 (2H)-dione Derivatives
Liu et al. A rapid and efficient access to renieramycin-type alkaloids featuring a temperature-dependent stereoselective cyclization
Roopan et al. Synthesis, antioxidant, hemolytic and cytotoxicity activity of AB ring core of mappicine
Grabchev et al. A novel benzofurazan-cyclam conjugate and its Cu (II) complex: Synthesis, characterization and in vitro cytotoxicity and antimicrobial activity
RU2702648C1 (ru) 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью
El Azab et al. Syntheses of enaminone-based heterocyclic compounds and study their biological activity
Georgieva et al. Synthesis and properties of several Betti bases as potential drugs
RU2383550C1 (ru) Промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов; метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2, 9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью
Kanagaraju et al. Design and synthesis of spiro derivatives containing a thiophene ring and evaluation of their anti-microbial activity
Chi et al. Cytotoxic and antibacterial aspidofractinine alkaloids from Kopsia hainanensis
Ishibashi Isolation of bioactive natural products from myxomycetes
US9085574B2 (en) Method for producing benzazoloquinolium (BQs) salts, using the composition as cellular markers, and using the biological activity of the composition
Abdelwahab et al. Synthesis and cytotoxicity studies of some new amino isoquinolin-5, 8-dione and quinolin-5, 8-dione derivatives
Vekariya et al. Synthesis of pyrazolo [4ʹ, 3ʹ: 5, 6] pyrano [2, 3-d] pyrimidine derivatives and their antimicrobial, antimalarial and antituberculosis evaluation
Faricha et al. Two isospongian diterpenes from the sponge Luffariella sp
Kudryavtsev et al. Synthesis and antibacterial evaluation of alkaloid-like phenylfuroacridones
RU2741311C1 (ru) Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких А 549
Chen et al. G-Quadruplex DNA-binding quaternary alkaloids from Tylophora atrofolliculata
Faize Beg et al. Biological activity of modified chrysin
Yamuna et al. Synthesis of quinolino [2′, 3′: 7, 6] cyclohept [b] indoles and their antimicrobial activities