KR19980702907A - 헤테로고리카르보닐 아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해제 - Google Patents

Abstract

화학식(I)의 선택된 헤테로고리카르보닐 아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 화합물은 레트로바이러스 프로테아제 저해제, 및 특히 HIV 프로테아제의 저해제로서 효과적이다. 본 발명은 이런 레트로바이러스 프로테아제 저해제에 관한 것이며, 더욱 특히 인체 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 같은 레트로바이러스 프로테아제를 저해, 예방적으로 레트로바이러스 감염 또는 레트로바이러스의 확산을 방지, 및 레트로바이러스 감염의 치료를 위한 선택된 새로운 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

헤테로고리카르보닐 아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해제

[관련출원]

이 출원은 1995년 3월 10일에 출원된 공동소유의 계류중인 출원 일련번호 08/401,838의 일부 계속 출원이며 전체가 참고문헌으로 여기에 포함되어 있다.

레트로바이러스의 복제주기 동안 개그 및 개그-폴(gag-pol)유전자 전사 산물은 단백질로서 번역된다. 계속해서 이들 단백질은 바이러스에 의해 암호화된 프로테아제(또는 프로테이나제)에 의해 처리되어 바이러스 코어의 구조 단백질과 바이러스 효소를 생성한다. 가장 일반적으로 개그 전구체 단백질은 코어 단백질로 처리되고, 폴 전구체 단백질은 바이러스 효소, 예컨대 역전사효소 및 레트로바이러스 프로테아제로 처리된다. 레트로바이러스 프로테아제에 의한 전구체 단백질의 정확한 처리가 감염성 바이런의 어셈블리에 필요함이 증명되었다. 예를들면, HIV이 폴유전자의 프로테아제 영역에서의 구조이동 돌연변이는 개그 전구체 단백질의 처리를 방지함이 증명되었다. 또한 HIV 프로테아제 활성부위내 아스파르트산 잔기의 부위특이적 돌연변이 유발을 통하여 개그 전구체 단백질의 처리가 방지됨도 증명되었다. 따라서, 레트로바이러스 프로테아제의 작용을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해하고자 하는 시도가 행해져 왔다.

레트로바이러스 프로테아제 저해는 전형적으로 개그 및 개그-폴 단백질과 경쟁하면서 효소에 (전형적으로는 가역적인 방법으로) 결합하는 의사 화합물에 레트로바이러스 프로테아제가 노출되게 하는 트랜지션상태의 의사를 수반하여 구조 단백질의 특정 처리와 레트로바이러스 프로테아제 자체의 방출을 저해한다. 이런 식으로 레트로바이러스 복제 프로테아제는 효과적으로 저해될 수 있다.

HIV 프로테아제의 저해와 같은 특히 프로테아제의 저해를 위한 몇가지 화합물류가 제안되었다. 그러한 화합물로는 히드록시에틸아민 등배전자체(isostere)와 환원된 아미드 등배전자체를 들 수 있다. 예를들면 EP 0 346,847; EP 0 342,541; Roberts et al, Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors, Science, 248, 358 (1990); 및 Erickson et al, Design Activity, and 2.8Å Crystal Structure of a C₂Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease, Science, 249, 527 (1990)참조. 예를들면 US 5,157,041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 및 1994년 8월 23일에 출원된 US 특허출원일련번호 08/294,468(이들 각각은 그 전체가 여기에 참고로 포함되어 있다)은 히드록시에틸아민, 히드록시에틸우레아 또는 히드록시에틸 술폰아미드 등 배전자체 함유 레트로바이러스 프로테아제 저해제를 기재하고 있다.

몇가지 화합물류는 단백질 분해효소 레닌의 저해제로서 유용한 것으로 알려져 있다. 예를들면 U.S. No. 4,599,198: U.K. 2,184,730; G.B. 2,209,752; EP 0 264 795; G.B. 2,200,115 및 U.S. SIR H725 참조. 이들중 G.B. 2,200,115, GB 2,209,752, EP 0 264,795, U.S. SIR H725 및 U.S. 4,599,198은 요소함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시하고 있다. EP 468 641은 레닌 저해제와 이 저해제의 제조중간체를 개시하고 있는데, 이것은 3-(t-부톡시카르보닐)아미노-시클로헥실-1-(페닐술포닐)아미노-2(5)-부탄올과 같은 술폰아미드 함유 히드록시에틸아민 화합물을 포함한다. G.B. 2,200,115는 또한 술파모일 함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시하고 있으며, EP 0 264 795는 일정한 술폰아미드 함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시하고 있다. 그러나, 레닌 프로테아제와 HIV 프로테아제가 둘다 아스파르틸 프로테아제로 분류되긴 하지만, 일반적으로 유효한 레닌 저해제인 화합물이 HIV프로테아제 저해에 유효하다고 예견할 수는 없다는 것이 알려져 있다.

[발명의 간단한 설명]

본 발명은 선택된 레트로바이러스 프로테아제 저해제 화합물, 유사체, 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그에 관한 것이다. 본 화합물은 헤테로고리카르보닐 아미노산 히드록시에틸아민 술폰아미드 저해제 화합물임을 특징으로 한다. 본 발명 화합물은 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제와 같은 레트로바이러스 프로테아제를 유리하게 저해한다. 따라서 본 발명은 약학적 조성물, 레트로바이러스 프로테아제의 저해방법 및 HIV 감염과 같은 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방방법도 포함한다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.

본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 저해제에 관한 것이며, 보다 상세하게는 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제와 같은 레트로바이러스 프로테아제를 저해하는 신규 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 레트로바이러스 프로테아제를 저해하고 레트로바이러스 감염 또는 레트로바이러스 확산을 예방하고 레트로바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염을 치료하는 헤테로고리카르보닐 아미노산 히드록시에틸 술폰아미드 프로테아제 저해제 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.

본 발명에 따라서, 다음 화학식 Ⅰ의 레트로바이러스 프로테아제 저해 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르가 제공된다;

상기 식에서 n은 0 또는 2를 나타내고;

R¹은 알킬, 알켄일, 알킨일, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 이미다졸일메틸, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂S(O)₂NH₂, -CH₂SCH₃, -CH₂S(O)CH₃, -CH₂S(O)₂CH₃, -C(CH₃)₂SCH₃, -C(CH₃)₂S(O)CH₃또는 -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃라디칼을 나타내고; 바람직하게, R¹은 1-5 탄소원자의 알킬, 2-5 탄소원자의 알켄일, 2-5 탄소원자의 알킨일, 1-3 탄소원자의 히드록시알킬, 1-3 알킬 및 1-3 알콕시 탄소원자의 알콕시알킬, 1-3 알킬탄소원자의 시아노알킬, 이미다졸일메틸, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂S(O)₂NH₂, -CH₂SCH₃, -CH₂S(O)CH₃, -CH₂S(O)₂CH₃, -C(CH₃)₂SCH₃, -C(CH₃)₂S(O)CH₃또는 -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R¹은 1-4 탄소원자의 알킬, 2-3 탄소원자의 알켄일, 3-4 탄소원자의 알킨일, 시아노메틸, 이미다졸일메틸, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂S(O)₂NH₂, -CH₂SCH₃, -CH₂S(O)CH₃, -CH₂S(O)₂CH₃, -C(CH₃)₂SCH₃, -C(CH₃)₂S(O)CH₃또는 -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃라디칼을 나타내고; 가장 바람직하게, R¹은 sec-부틸, tert-부틸, iso-프로필, 3-프로핀일 또는 -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃라디칼을 나타내고;

R²는 알킬, 아랄킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R²는 1-5 탄소원자의 알킬, 1-3 알킬탄소원자의 아랄킬, 1-3 알킬탄소원자의 알킬티오알킬, 1-3 알킬탄소원자의 아릴티오알킬 또는 1-3 알킬탄소원자 및 3-6 고리원 탄소원자의 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R²는 3-5 탄소원자의 알킬, 아릴메틸, 1-3 알킬탄소원자의 알킬티오알킬, 아릴티오메틸 또는 5-6 고리원 탄소원자의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내고; 보다 더욱 바람직하게, R²는 이소부틸, n-부틸, CH₃SCH₂CH₂-, 벤질, 페닐티오메틸, (2-나프틸티오)메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고; 보다 더욱 바람직하게, R²는 벤질, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고; 가장 바람직하게, R²는 벤질을 나타내고;

R³는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R³는 1-5 탄소원자의 알킬라디칼, 5-8 고리원의 시클로알킬 라디칼 또는 3-6 고리원의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R³은 프로필, 이소아밀, 이소부틸, 부틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R³은 이소부틸 또는 시클로펜틸메틸 라디칼을 나타내고;

R⁴는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R⁴는 아릴, 벤조 축합된 5 내지 6고리원 헤테로아릴 또는 벤조 축합된 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타내거나; 또는

R⁴는 다음 식의 라디칼을 나타내고

상기 식에서 A 및 B는 각각 독립적으로 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내고; 바람직하게, A 및 B는 각각 O를 나타내고;

R⁶은 중수소, 알킬 또는 할로겐 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R⁶은 중수소, 1-5 탄소원자의 알킬, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R⁶은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 플루오로 라디칼을 나타내고;

R⁷은 수소, 중수소, 알킬 또는 할로겐 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R⁷은 수소, 중수소, 1-3 탄소원자의 알킬, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R⁷은 수소, 중수소, 메틸 또는 플루오로 라디칼을 나타내거나; 또는 R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R⁶및 R⁷는 각각 플루오로 라디칼을 나타내거나; 또는

R⁴는 다음 식의 라디칼을 나타내고

상기 식에서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내고; R⁹는 다음 식의 라디칼을 나타내고

상기 식에서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내고; X는 결합, O 또는 NR²¹을 나타내고;

R²⁰은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알킬, N-일치환된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬(이때 상기 치환기는 알킬 또는 아랄킬 라디칼이다), 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬 또는 히드록시알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R²⁰은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 2 내지 5 탄소원자의 알켄일, 2 내지 5 탄소원자의 알킨일, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬 탄소원자의 헤테로아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬탄소원자의 헤테로시클로알킬, 2 내지 5 탄소원자의 아미노알킬, 2 내지 5 알킬탄소원자의 N-일치환된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬을 나타내고, 이때 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬탄소원자 라디칼의 아랄킬, 1 내지 5 탄소원자의 카르복시알킬, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 알콕시카르보닐알킬, 1 내지 5 탄소원자의 시아노알킬 또는 2 내지 5 탄소원자의 히드록시알킬 라디칼이고; 보다 바람직하게, R²⁰은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 페닐알킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 3 알킬탄소원자의 헤테로시클로알킬, 또는 2 내지 3 탄소원자의 N-일치화된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬을 나타내고, 이때 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬라디칼이고; 가장 바람직하게, R²⁰은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 2-(1-피롤리딘일)에틸, 2-(1-피페리딘일)에틸, 2-(1-피페라진일)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 2-(1-모르폴린일)에틸, 2-(1-티아모르폴린일)에틸 또는 2-(N, N-디메틸아미노)에틸 라디칼을 나타내고;

R²¹은 수소 또는 알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R²¹은 수소 라디칼 또는 1 내지 3탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R²¹은 수소 또는 메틸 라디칼을 나타내고; 가장 바람직하게, R²¹은 수소 라디칼을 나타내거나; 또는

식 -NR²⁰R²¹의 라디칼은 헤테로시클로 라디칼을 나타내고; 바람직하게, 식 -NR²⁰R²¹의 라디칼은 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, 식 -NR²⁰R²¹의 라디칼은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-메틸피페라진일, 4-벤질피페라진일, 모르폴린일 또는 티아모르폴린일 라디칼을 나타내고; 그리고

R²²는 알킬 또는 R²⁰R²¹N- 알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R²²는 알킬이 1 내지 3 탄소원자인 알킬 또는 R²⁰R²¹N- 알킬 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R²²는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내고;

바람직하게 R⁴는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 3, 4-디메톡시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 2-아미노-벤조티아졸-5-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-5-일, 2-아미노-벤조티아졸-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일, 5-벤조옥사졸일, 6-벤조옥사졸일, 6-벤조피란일, 3, 4-디히드로벤조피란-6-일, 7-벤조피란일, 3, 4-디히드로벤조피란-7-일, 2, 3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디듀테로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 1, 4-벤조디옥산-6-일, 5-벤즈이미다졸일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일, 6-퀴놀린일, 7-퀴놀린일, 6-이소퀴놀린일 또는 7-이소퀴놀린일 라디칼을 나타내고; 보다 바람직하게, R⁴는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조옥사졸-5-일, 2, 3-디히드록벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디듀테로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-대플루오로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 1, 4-벤조디옥산-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-5-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6 -일, 또는 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일 라디칼을 나타내고; 그리고 가장 바람직하게, R⁴는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 2, 3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디메틸-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디듀테로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 2, 2-디플루오로-1, 3-벤조디옥솔-5-일, 1, 4-벤조디옥산-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 또는 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일 라디칼을 나타내며;

R¹⁰은 1-3 탄소원자의 알킬, 벤질, 페닐메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 4-메톡시페닐메톡시카르보닐 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R¹⁰은 수소, 메틸 또는 벤질 라디칼을 나타내고; 더욱 바람직하게 R¹⁰은 수소 라디칼을 나타내고;

R¹¹은 수소, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고; 바람직하게 R¹¹은 수소 라디칼을 나타내고;

R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 2-히드록시알콕시, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게, R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 2-히드록시에톡시, 히드록시알킬 또는 알콕시 알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고; 보다 바람직하게, R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 또는 에톡시 라디칼을 나타내거나;

또는

R¹¹및 R¹²또는 R¹²및 R¹³은 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 벤조 라디칼을 나타내고, 이것은 1-3 탄소원자의 알콕시 라디칼 또는 적어도 한 히드록시로 임의로 치환되고; 바람직하게 R¹¹및 R¹²은 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 벤조 라디칼을 나타내고, 이것은 적어도 한 히드록시 또는 메톡시 라디칼로 임의로 치환된다.

-CH(OH)-기중 탄소원자의 절대 입체화학은 바람직하게 (R)이다. -CH(R¹)- 기중 탄소원자의 절대 입체화학은 바람직하게 (S)이다. -CH(R²)- 기중 탄소원자의 절대 입체화학은 바람직하게 (S)이다.

화학식 Ⅰ내의 특히 관심 있는 화합물군은 다음 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르이다.

상기 식에서, n, R¹, R², R³, R⁴및 R¹⁰은 상기한 바와 같다.

화학식 Ⅱ내의 특히 관심 있는 화합물군은 다음 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르이다.

상기 식에서, n, R¹, R², R³, R⁴및 R¹⁰은 상기한 바와 같다.

화학식 Ⅲ내의 보다 바람직한 화합물군은 n이 0을 나타내고;

R¹은 sec-부틸, tert-부틸, iso-프로필, 3-프로핀일 또는 -C(CH₃)₂S(O)₂CH₃라디칼을 나타내고;

R²는 벤질라디칼을 나타내고;

R³는 프로필, 이소아밀, 이소부틸, 부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고;

R⁴는 상기한 바와 같고; 그리고 R¹⁰은 수소, 메틸 또는 벤질 라디칼을 나타내는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르로 이루어진다.

관심 있는 화합물들은 다음을 포함한다:

본문에서 사용할 때, 용어 알킬은 단독으로 또는 결합하여 바람직하게 1내지 8 탄소원자, 보다 바람직하게 1 내지 5 탄소원자, 가장 바람직하게 1 내지 3 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, iso-아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다. 용어 알켄일은 단독으로 또는 결합하여 하나 이상의 이중결합을 갖고 바람직하게 2 내지 10 탄소원자, 보다 바람직하게 2 내지 8 탄소원자, 가장 바람직하게 2 내지 5 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소수소 라디칼을 의미한다. 적당한 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 2-메틸프로펜일, 1, 4-부타디엔일 등을 포함한다. 용어 알킨일은 단독으로 또는 결합하여 하나 이상의 삼중결합을 갖고 바람직하게 2 내지 10 탄소원자, 보다 바람직하게 2 내지 5 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소원자 라디칼을 의미한다. 알킨일 라디칼의 예는 에틴일, 프로핀일(프로파르길), 부틴일 등을 포함한다. 용어 알콕시는 단독으로 또는 결합하여 용어 알킬이 상기한 바와 같은 알킬에테르 라디칼을 의미한다. 적당한 알킬에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시등을 포함한다. 용어 시클로알킬은 단독으로 또는 결합하여 포화된 또는 부분적으로 포화된 일환, 이환 또는 삼환 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 각 고리부분은 바람직하게 3 내지 8 탄소원자 고리원, 보다 바람직하게 3 내지 7 탄소원자 고리원, 가장 바람직하게 5 내지 6 탄소원자 고리원을 함유하고, 이것은 아릴의 정의와 관련하여 본문에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 임의의 벤조 축합된 고리 시스템일 수 있다. 그러한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 2, 3-디히드로-1H-인덴일, 아다만틸 등을 포함한다. 본문에서 사용된 이환 및 삼환은 나프틸 및 β-카르볼린일 같은 축합된 고리시스템 및 비페닐, 페닐피리딜, 나프틸 및 디페닐피페라진일 같은 치환된 고리 시스템 둘다를 포함하도록 의도된다. 용어 시클로알킬알킬은 상기한 시클로알킬 라디칼로 치환되는 상기한 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알킬 알킬 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실부틸 등을 포함한다. 용어 벤조는 단독으로 또는 결합하여 벤젠에서 유도된 2가 라디칼 C₆H₄= 를 의미한다. 용어 아릴은 단독으로 또는 결합하여 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미하고, 이것은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 알칸오일아미노, 아미도, 아미디노, 알콕시카르보닐아미노, N-알킬아미디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬아미도, N, N-디알킬아미도, 아랄콕시카르보닐아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 등에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메틸-3-아세트아미도페닐, 4-CF₃-페닐, 2-메틸-3-아미노페닐, 3-메틸-4-아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 2, 4-디메틸-3-아미노페닐, 4-히드록시페닐, 3-메틸-4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-아미노-1-나프틸, 2-메틸-3-아미노-1-나프틸, 6-아미노-2-나프틸, 4, 6-디메톡시-2-나프틸, 피페라진일페닐 등이다. 용어 아랄킬 및 아랄콕시는 단독으로 또는 결합하여 적어도 한 수소원자가 상기한 아릴 라디칼, 즉 벤질, 벤질옥시, 2-페닐에틸, 디벤질메틸, 히드록시페닐메틸, 메틸페닐메틸, 디페닐메틸, 디페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시 등으로 치환되는 상기한 알킬 또는 알콕시 라디칼을 의미한다. 용어 아랄콕시카르보닐은 단독으로 또는 결합하여 식 아랄킬-O-C(O)-의 라디칼을 의미하고, 식중의 용어 아랄킬은 상기한 의미를 갖는다. 아랄콕시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐 및 4-메톡시페닐메톡시카르보닐이다. 용어 아릴옥시는 식 아릴-O-의 라디칼을 의미하고 식중의 용어 아릴은 상기한 의미를 갖는다. 용어 알칸오일은 단독으로 또는 결합하여 알칸카르복실산에서 유도된 아실라디칼을 의미하고 그 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등을 포함한다. 용어 시클로알킬카르보닐은 식 시클로알킬-C(O)-의 아실 라디칼을 의미하고 식중의 용어 시클로알킬은 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 아다만틸카르보닐, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-나프토일, 1-히드록시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-6-나프토일등 같은 상기한 의미는 갖는다. 용어 아랄칸오일은 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(히드로신남오일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신남오일, 4-아미노히드로신남오일, 4-메톡시히드로신남오일 등 같은 아릴-치환된 알칸카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 용어 아로일은 상기한 의미를 갖는 아릴인 아릴카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 그러한 아로일 라디칼의 예는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일등 같은 치환되고 비치환된 벤조일 또는 나프토일을 포함한다. 용어 헤테로시클로는 단독으로 또는 결합하여 적어도 하나, 바람직하게 1 내지 4, 보다 바람지가게 1 내지 2 질소, 산소 또는 황원자 고리원을 함유하고 바람직하게 각 고리에 3 내지 8 고리원, 보다 바람직하게 각 고리에 3 내지 7 고리원, 가장 바람직하게 각 고리에 5 내지 6 고리원을 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환, 이환 또는 삼환 헤테로고리 라디칼을 의미한다. 헤테로시클로는 술폰, 술폭시드, 3차 질소 고리원의 N-옥시드, 및 탄소환 축합된 그리고 벤조 축합된 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 그러한 헤테로시클로 라디칼은 적어도 하나, 바람직하게 1 내지 4, 보다 바람직하게 1 내지 2 탄소원자를 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아미디노, N-알킬아미디노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노등으로, 및/또는 2차 질소원자(즉, -NH-)를 히드록시, 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알칸오일, 헤테로아랄킬, 페닐 또는 페닐알킬로, 및/또는 3차 질소원자 (즉, =N-)를 옥시도로 임의로 치환할 수 있다. 헤테로시클로알킬은 상기한 알킬 라디칼을 의미하고 이때 적어도 한 수소원자는 상기한 헤테로시클로 라디칼, 즉 피롤리딘일메틸, 테트라히드로티에닐메틸, 피리딜메틸 등으로 치환된다. 용어 헤테로아릴은 단독으로 또는 결합하여 상기한 방향족 헤테로시클로 라디칼을 의미하고, 이것은 아릴 및 헤테로시클로의 정의와 관련하여 상기한 바와같이 임의로 치환된다. 그러한 헤테로시클로 및 헤테로아릴기의 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 피롤일, 이미다졸일(예, 이미다졸 4-일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일 등), 피라졸일, 피리딜, (예, 2-(1-피페리딘일)피리딜 및 2-(4-벤질피페라진-1-일-1-피리딘일등), 피라진일, 피리미딘일, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 테트라히드로티에닐 및 그것의 술폭시드 및 술폰유도체, 트리아졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 인돌일(예, 2-인돌일등), 퀴놀린일, (예, 2-퀴놀린일 및 3-퀴놀린일, 1-옥시도-2-퀴놀린일등), 이소퀴놀린일(예, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일등), 테트라히드로퀴놀린일(예, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-퀴놀릴등) 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린일(예, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린일 등), 퀴녹살린일, β-카르볼린일, 2-벤조푸란카르보닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시펜-4-일, 메틸렌디옥시펜-5-일, 에틸렌디옥시페닐, 벤조티아졸일, 벤조피란일, 벤조푸릴, 2, 3-디히드로벤조푸릴, 벤조옥사졸일, 티오페닐 등이다. 용어 시클로알킬알콕시카르보닐은 시클로알킬알킬이 상기한 의미를 갖는 식 시클로알킬알킬-O-COOH의 시클로알킬알콕시카르복실산에서 유도된 아실기를 의미한다. 용어 아릴옥시알칸오일은 아릴 및 알칸오일이 상기한 의미를 갖는 식 아릴-O-알칸오일의 아실라디칼을 의미한다. 용어 헤테로시클로알콕시카르보닐은 헤테로시클로알킬이 상기한 바와 같은 헤테로시클로알킬-O-COOH에서 유도된 아실기를 의미한다. 용어 헤테로시클로알칸오일은 헤테로시클로가 상기한 의미를 갖는 헤테로시클로알킬카르복실산에서 유도된 아실 라디칼이다. 용어 헤테로시클로알콕시카르보닐 은 헤테로시클로가 상기한 의미를 갖는 헤테로시클로알킬-O-COOH에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 용어 헤테로아릴옥시카르보닐은 헤테로아릴이 상기한 의미를 갖는 헤테로아릴-O-COOH로 나타낸 카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 용어 아미노카르보닐은 단독으로 또는 결합하여 아미노치환된 카르보닐(카르바모일)기를 의미하고 식중의 아미노기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼등에서 선택된 치환기를 함유하는 1차, 2차 또는 3차 아미노기일 수 있다. 용어 아미노알칸오일은 아미노 치환된 알킬카르복실산에서 유도된 아실기를 의미하고, 식중의 아미노기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼등에서 선택된 치환기를 함유하는 1차, 2차 또는 3차 아미노기일 수 있다. 용어 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 할로알킬은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환되는, 상기한 의미를 갖는 알킬라디칼을 의미한다. 그러한 할로알킬 라디칼의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1, 1, 1-트리플루오로에틸 등을 포함한다. 일반적으로 용어 이탈기 (L 또는 W)는 아민, 티올 또는 알코올 친핵체 같은 친핵체로 쉽게 치환될 수 있는 기로 언급된다. 그러한 이탈기는 본 기술분야에서 공지되어 있다. 그러한 이탈기의 예는 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할라이드, 트리플레이트, 토실레이트 등을 포함하지만 여기에 한정되지 않는다. 바람직한 이탈기는 적당한 곳에서 본문에 나타낸다.

화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법은 하기하는 바와 같다. 일반 방법은, 예를들면, 히드록실기에 대한 절대 입체화학이 (R)로서 나타나는 특정 입체화학을 갖는 화합물의 제조에 관한 것을 나타내는 것에 주의해야 한다. 그러나, 일반적으로, 예를들면 히드록실기에 대한 입체화학이 (S)인 반대 배치의 그런 화합물에 그러한 방법을 적용할 수 있다. 게다가, (R) 입체화학을 갖는 화합물은 (S) 입체화학을 갖는 것들을 제조하는데 사용할 수 있다. 예를들면, (R) 입체화학을 갖는 화합물은 공지된 방법을 사용하여 (S) 입체화학으로 전환될 수 있다.

[화학식 Ⅰ의 화합물의 제조]

상기 화학식 Ⅰ로 나타낸 본 발명의 화합물은 다음의 반응식 Ⅰ 및 반응식 Ⅱ에 개략적으로 나타낸 일반 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

[반응식 Ⅰ]

a) 탈보호; X=C1 또는 Br.

[반응식 Ⅱ]

a) 탈보호; X=C1 또는 Br.

다음 화학식

(상기식에서, P는 아미노 보호기를 나타내고, R²는 상기와 같다)을 가지는 아미노산의 N-보호된 클로로케톤 유도체는 적당한 환원제를 사용하여 대응하는 알코올로 환원된다. 적당한 아미노 보호기는 본 분야에 잘 공지되어 있으며 카르보벤즈옥시, t-부톡시카르보닐 등을 포함한다. 바람직한 아미노 보호기는 카르보벤즈옥시이다. 바람직한 N-보호된 클로로케톤은 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤이다. 바람직한 환원제는 수소화붕소나트륨이다. 환원반응은 예를 들어 테트라히드로푸란 등 같은 적당한 용매 시스템중에서, -10℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 0℃ 온도에서 수행된다. N-보호된 클로로케톤은 예를 들어 캘리포니아, 토란스, Bachem, Inc. 같은 곳으로부터 시중구입할 수 있다. 선택적으로 클로로케톤은 S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973)에 제시된 방법에 의해 제조되며 후속적으로 본 분야에서 잘 공지된 방법을 사용하여 N-부호될 수 있다.

할로 알코올은 아래 기재된 것처럼 직접적으로 사용될 수 있거나 또는 적당한 용매 시스템에서 적당한 염기와 바람직하게는 실온에서 반응하여 다음 화학식

(상기식에서, P와 R²는 상기와 같다)의 N-보호된 아미노 에폭시드를 생성한다. 아미노 에폭시드를 제조하기 위한 적당한 용매 시스템은 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 이들의 혼합물 등등을 포함한다. 환원된 클로로케톤으로부터 에폭시드를 생성하기 위한 적당한 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, t-부톡시화칼륨, DBU 등등을 포함한다. 바람직한 염기는 수산화칼륨이다.

선택적으로, 보호된 아미노 에폭시드는 공동-소유의, 계류중인 PCT 특허출원 일련번호 PCT/US93/04804(WO 93/23388)와 PCT/US94/12201, 및 US 특허출원 변리사 예정처리사항 일람번호 C-2860에서처럼 제조될 수 있으며, 각각 이것은 전체적으로 참고문헌으로 여기에 통합되어 있으며 적당한 용매에서 적당한 아미노-보호기와 반응하여 아미노-보호된 아미노산 에스테르를 생성하는 DL-, D-, 또는 L-아미노산으로 시작하는, 레트로바이러스 프로테아제 저해제의 제조에 유용한 키랄 에폭시드, 키랄 시아노히드린, 키랄 아민 및 다른 키랄 중간산물의 제조방법을 개시한다. 예시화의 목적을 위해, 다음 화학식을 가지는 보호된 L-아미노산이 본 발명의 저해제를 제조하기 위해 사용될 것이다.

상기식에서, P³는 카르복실-보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, 벤질, 3차-부틸, 4-메톡시페닐메틸 등을 나타내며; R²는 상기와 같고; P¹과 P²및/또는 P'는 아랄킬, 치환된 아랄킬, 시클로알켄일알킬 및 치환된 시클로알켄일알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐 및 실릴에 제한없이 포함하는 아민 보호기로부터 독립적으로 선택된다. 아랄킬의 예는 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤즈히드릴에 제한없이 포함하며 이것은 선택적으로 할로겐, C₁-C₈의 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 아실 또는 포스포늄 및 암모늄 염같은 이들의 염으로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 인다닐, 안트라세닐, 듀레닐, 9-(9-페닐플루오레닐) 및 페난트레닐, C₆-C₁₀의 시클로알킬을 함유하는 시클로알켄일알킬 또는 치환된 시클로아킬레닐알킬 라디칼을 포함한다. 적당한 아실기는 카르보벤즈옥시, t-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리-플루오로아세틸, 트리-클로로아세틸, 프탈로일 등을 포함한다. 바람직하게 P¹와 P²는 아랄킬과 치환된 알랄킬로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각 P¹과 P²는 벤질이다.

추가적으로, P¹및/또는 P²및/또는 P' 보호기는 이들이 부착되는 질소를 가지는 헤테로고리 환, 예를 들어, 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈이미딜, 숙신이미딜, 말레이미딜 등을 형성할 수 있으며 이런 헤테로고리기는 더욱 인접하는 아릴 및 시클로알킬 고리를 포함할 수 있다. 더욱이, 헤테로고리기는 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된, 예를 들어, 니트로프탈이미딜일 수 있다. 실릴이라는 용어는 하나이상의 알킬, 아릴 및 아랄킬기에 의해 선택적으로 치환된 실리콘 원자를 나타낸다.

적당한 실릴 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스(디메틸실릴)벤젤, 1,2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴에 제한없이 포함한다. 모노- 또는 비스-디실릴아민을 제공하기 위해서 아민 기능의 실릴화는 아미노알코올, 아미노산, 아미노산에 스테르 및 아미노산 아미드의 유도체를 제공할 수 있다. 아미노산, 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드의 경우에, 카르보닐 기능의 환원은 요구되는 모노- 또는 비스-실릴 아미노알코올을 제공한다. 아미노알코올의 실릴화는 N,N,O-트리-실릴유도체를 유도할 수 있다. 실릴 에테르 기능으로부터 실릴 기능의 제거는 아미노알데히드 시약의 제조동안 분리된 반응단계로서 또는 원위치로 예를 들어 수산화금속 또는 플루오르화 암모늄 시약으로 처리함으로써 쉽게 달성된다. 적당한 실릴화제제는 예를 들어 염화 트리메틸실릴, 염화 tert-부티-디메틸실릴, 염화 페닐디메틸실릴, 염화 디페닐메틸실릴 또는 이미다졸 또는 DMF와 이들의 조합 생성물이 있다. 아민의 실릴화와 실릴 보호기의 제거방법은 본 분야에 숙련된 사람에게 잘 공지되어 있다. 대응하는 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이런 아민 유도체의 제조방법은 또한 아미노산/아미노산 에스테르를 포함하여 유기화학 또는 아미노알코올 화학의 분야에 숙련된 사람에게 잘 공지되어 있다.

아미노-보호된 L-아미노산 에스테르는 그후 대응하는 알코올로 환원된다. 예를 들어, 아미노-보호된 L-아미노산 에스테르는 톨루엔같은 적당한 용매에서 -78℃에서 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원될 수 있다. 바람직한 환원제는 수소화 알루미늄 리튬, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소 나트륨, 보란, 수소화 리튬 트리-ter-부톡시알루미늄, 보란/THF 착체를 포함한다. 가장 바람직하게 환원제는 톨루엔중에 수소화 디이소부틸알루미늄(DiBAL-H)이다. 결과의 알코올은 그후 예를 들어 Swern 산화에 의해 다음 화학식의 대응하는 알데히드로 전환된다.

상기식에서 P¹, P²및 R²는 상기와 같다. 따라서, 알코올의 디클로로메탄 용액은 디클로메탄중에 염화옥살일과 디클로로메탄중에 DMSO의 냉각된(-75에서 -68℃) 용액에 첨가되고 35분동안 교반된다.

허용되는 산화제는 예를 들어 삼산화 황-피리딘 착체와 DMSO, 염화 옥살일과 DMSO, 염화 또는 무수 아세틸과 DMSO, 염화 또는 무수 트리플루오로아세틸과 DMSO, 염화 메탄술포닐과 DMSO 또는 테트라히드로 티오펜-S-옥시드, 브롬화 톨루엔술포닐과 DMSO, 무수 트리플루오로메탄술포닐(트리플릭 안히드리드)와 DMSO, 오염화 인과 DMSO, 염화 디메틸포스포릴과 DMSO 및 이소부틸 클로로포르메이트와 DMSO를 포함한다. Reetz et al [Angew Chem., 99, p. 1186, (1987), Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, p. 1141, (1987)]에 의해 기록된 산화조건은 -78℃에서 염화 옥살일과 DMSO를 사용했다.

본 발명에 기재된 바람직한 산화방법은 실온에서 삼산화 황 피리딘 착체, 트리에틸아민 및 DMSO이다. 이 시스템은 정제할 필요없이 사용할 수 있는 원하는 키랄 보호된 아미노 알데히드의 탁월할 수율을 제공하며, 다시 말하면, 크로마토그래피에 의한 중간산물의 킬로그램을 정제할 필요가 제거되고 대규모 조작이 덜 위험하게 된다. 실온에서의 반응은 또한 저온 반응기의 사용에 대한 필요를 제거하여 이 방법이 상업적 생산을 위해 더욱 적당하게 만든다.

반응은 질소 또는 아르곤같은 비활성 분위기하, 또는 보통 또는 건조공기, 대기압하 또는 양 압력하의 봉합된 반응용기에서 수행될 수 있다. 질소 분위기가 바람직하다. 선택적인 아민 염기는 예를 들어 트리-부틸 아민, 트리-이소프로필아민, N-메틸피페리딘, N-메틸 모르폴린, 아자비시클로노난, 디이소프로필에틸아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 또는 이들 염기의 혼합물을 포함한다. 트리에틸아민이 바람직한 염기이다. 용매로서 순수 DMSO에 대한 대체는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 이염화에틸렌 등같은 비-양성자성 또는 할로겐화 용매와 DMSO의 혼합물을 포함한다. 이극성 비양성자성 공-용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세트아미드, 테트라메틸 우레아와 이것의 고리 유사체, N-메틸피롤리돈, 술폴란 등을 포함한다. 알데히드 전구체로서 N,N-디벤질페닐알라니놀보다는, 상기 논의된 페닐알라니놀 유도체가 대응하는 N-단일치환된 [P¹또는 P²=H] 또는 N,N-이중치환된 알데히드를 제공하기 위해서 사용될 수 있다.

더욱이, 대응하는 벤질(또는 다른 적당한 보호기) 질소 보호된 페닐알라닌, 치환된 페닐알라닌의 아미드 또는 에스테르 유도체, 또는 페닐알라닌 유도체의 시클로알킬 유사체의 수소화 환원은 알데히드를 제공하기 위해서 수행될 수 있다. 수소화 전이는 알데히드 축합이 제거되는 조건, 예를 들어 Oppenauer 산화하에서 알데히드 합성의 추가적 방법이다.

본 방법의 알데히드는 또한 예를 들어 에탄올중 HCl과 나트륨 아말감 또는 암모니아중에 리튬 또는 나트륨 또는 칼륨 또는 칼슘에 의해 보호된 페닐알라닌과 페닐알라닌 유사체 또는 이들의 아미드 또는 에스테르 유도체를 환원하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응온도는 약 -20℃에서 45℃, 바람직하게는 약 5℃에서 약 25℃일 수 있다. 질소 보호된 알데히드를 얻는 두가지 추가적 방법은 2,2,6,6-테트라메틸-1-피리딜옥시 자유 라디칼의 촉매적 양의 존재에서 표백제로 대응하는 알코올의 산화를 포함한다. 두 번째 방법으로, 알데히드로 알코올의 산화는 N-메틸모르폴린-N-옥시드의 존재에서 테트라프로필암모늄 페루테네이트의 촉매적 양에 의해 달성된다.

선택적으로, 상기 개시된 것처럼 보호된 페닐알라닌 또는 페닐알라닌 유도체의 염화산 유도체는 황 또는 티올(Resenmund 환원)같은 추가의 촉매 조절제 있거나 또는 없이 탄산바륨 또는 황산바륨상에서 Pb같은 촉매와 수소를 가지고 환원될 수 있다.

Swern 산화로부터 결과적인 알데히드는 그후 할로메틸리튬 시약과 반응하는데, 이 시약은 화학식 X¹-CH₂X²(여기에서 X¹과 X²는 독립적으로 I, Br 또는 Cl를 나타냄)로 표시되는 디할로메탄과 알킬리튬 또는 아릴리튬 화합물을 반응시킴으로써 원위치로 발생된다. 예를 들어, THF중에 알데히드와 클로로요오도메탄의 용액은 -78℃로 냉각되고 헥산중에 n-부틸리튬의 용액이 첨가된다. 결과적인 생성물은 다음 화학식의 대응하는 아미노-보호된 에폭시드의 부분입체 이성체의 혼합물이다.

부분입체 이성체는 예를 들어 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있거나 또는 선택적으로 후속단계에서 반응때마다 부분입체 이성질체 생성물은 분리될 수 있다. D-아미노산은 R²에 커플링된 탄소에서 (S) 입체화학을 가지는 화합물을 제조하기 위해 L-아미노산 대신에 사용될 수 있다.

키랄 아미노 알데히드에 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬의 첨가는 매우 부분입체 이성질체 선택적이다. 바람직하게, 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬은 디할로메탄과 n-부틸리튬의 반응으로부터 원위치 생성된다. 허용가능한 메틸렌화 할로메탄은 클로로요오도메탄, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 디요오도메탄, 브로모플루오로메탄 등을 포함한다. 포름알데히드에 예를 들어 브롬화수소의 추가 생성물의 술폰에이트 에스테르는 또한 메틸렌화 제제이다. 테트라히드로푸란이 바람직한 용매이지만, 톨루엔, 디메톡시에탈, 이염화에틸렌, 염화메틸렌같은 선택적 용매가 순수 용매 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 아세토니트릴, DMF, N-메틸피롤리돈같은 이극성 비양성자성 용매가 용매로서 또는 용매 혼합물의 부분으로서 유용하다. 반응은 질소 또는 아르곤같은 비활성 분위기하에서 수행될 수 있다. n-부틸 리튬에 대해 메틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬, 페닐소디움등같은 다른 유기금속 시약으로 치환될 수 있다. 반응은 약 -80℃ 내지 0℃ 그러나 바람직하게는 약 -80℃ 내지 -20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 가장 바람직한 반응온도는 -40℃ 내지 -15℃이다. 시약은 일회로 첨가될 수 있으나 다회 첨가가 어떤 조건에서는 바람직하다. 바람직한 반응압력은 대기압이나 가압이 고습도 환경같은 어떤 조건하에서 유용하다.

본 발명의 에폭시드로 전환의 선택적 방법은 다른 전하를 띈 메틸렌화 전구체 종류의 치환후 염기로 처리하여 유사 음이온을 형성하는 것을 포함한다. 이런 종류의 예는 트리메틸술폭소늄 토실레이트 또는 트리플레이트, 테트라메틸암모늄 할라이드, 메틸디페닐술폭소늄 할라이드를 포함하며 여기에서 할라이드는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드이다.

이들의 에폭시드 유도체로 본 발명의 알데히드의 전환은 또한 다단계로 수행될 수 있다. 예를 들어, 보호된 아미노알데히드에 예를 들어 부틸 또는 아릴 리튬시약으로부터 제조된 음이온의 티오안니솔의 첨가, 과산화수소, 치아염소산 tert-부틸, 표백제 또는 과요오드산 나트륨같은 잘 공지된 산화제로 결과적인 보호된 아미노설피드 알코올의 산화된 술폭시드를 얻는다. 유기 또는 무기염기, 선택적으로 보호된 아미노설피드 알코올의 존재에서 예를 들어 요오드화 또는 브롬화 메틸, 메틸 토실레이트, 메틸 메실레이트, 메틸 트리플레이트, 브롬화에틸, 브롬화 이소프로필, 염화벤질 등과 술폭시드의 알킬화는 예를 들어 상기 알킬화제로 알킬화될 수 있어 술포늄 염을 제공하며 이것은 결과적으로 tert-아민 또는 미네랄 염기를 가진 목적 에폭시드로 전환된다.

원하는 에폭시드는 부분입체선택적으로 적어도 약 85:15비(S:R)의 양으로 가장 바람직한 조건을 사용하여 형성된다. 생성물은 크로마토그래피로 정제되어 부분입체 이성질체로 그리고 거울상이성질체로 순수 생성물을 얻을 수 있으나 이것은 레트로바이러스 프로테아제 저해제를 제조하기 위해 정제없이 직접적으로 더욱 편리하게 사용된다. 앞의 방법은 용해된 화합물뿐만 아니라 광학 이성질체의 혼합물에도 이용할 수 있다. 특별한 광학 이성질체를 원한다면, 이것은 예를 들어 L-페닐아라닌, D-페닐알라닌, L-페닐알라니놀, D-페닐알라니놀, D-헥사히드로페닐알라니놀 등같은 출발물질의 선택에 의해 선택될 수 있거나 또는 분리는 중간단계 또는 최종단계에서 일어날 수 있다. 캄퍼 술폰산, 시트르산, 캄포르산, 2-메톡시페닐아세트산 등의 하나 또는 두 개의 동량체같은 키랄 보조제가 본 발명의 화합물의 염, 에스테르 또는 아미드를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 이런 화합물 또는 유도체는 본 분야에 숙련된 사람들에게 잘 공지되어 있는 것처럼 키랄 또는 아키랄 칼럼을 사용하여 결정화될 수 있거나 또는 크로마토그래피로 분리될 수 있다.

아미노 에폭시드는 그후 적당한 용매 시스템에서 R³가 수소 또는 상기와 같은 화학식 R³NH₂의 원하는 아민의 동량과 또는 바람직하게는 과량과 반응한다. 반응은 넓은 범위의 온도, 예를 들어, 약 10℃에서 100℃상에서 수행될 수 있으나, 필수적이지는 않지만 바람직하게는 용매가 환류하기 시작하는 온도에서 수행된다. 적당한 용매 시스템은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등같은 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등같은 에테르, 및 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물같은 양성자성, 비양성자성 및 이극성 비양성자성 유기용매를 포함한다. 바람직한 용매는 이소프로판올이다. 결과적인 생성물은 3-(N-보호된 아미노)-3-(R²)-1-(NMR³)-프로판-2-올 유도체(이하 아미노 알코올로 언급됨)이며 다음 화학식으로 표시될 수 있다:

상기식에서, P, P¹, P², R²및 R³는 상기 기재된 것과 같다. 선택적으로 할로알코올은 아미노 에폭시드 대신에 사용될 수 있다.

상기 정의된 아미노 알코올은 그후 적당한 용매에서 술포닐 클로라이드 R⁴SO₂Cl, 브롬화 술포닐 R⁴SO₂Br 또는 대응하는 무수 술포닐과 바람직하게는 산 스캐빈저의 존재하에서 반응한다. 반응이 수행될 수 있는 적당한 용매는 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 적당한 산 스캐빈저는 트리에틸아민, 피리딘 등을 포함한다. 결과적인 술폰아미드 유도체는 사용되는 에폭시드에 따라 다음 화학식으로 표시될 수 있다.

상기식에서, P, P¹P²R², R³및 R⁴는 상기와 같다. 이런 중간산물은 본 발명의 저해 화합물을 제조하기 위해 유용하다.

화학식 R⁴SO₂X의 술포닐 할라이드는 염화 술푸릴 또는 이산화황과 적당한 아릴, 헤테로아릴 및 벤조 축합된 헤테로시클로 그리나드 또는 리튬 시약의 반응후 할로겐, 바람직하게 염소로 산화에 의해 제조될 수 있다. 아릴, 헤테로아릴 및 벤조 축합된 헤테로시클로 그리나드 또는 리튬 시약은 시중 구입할 수 있거나 또는 본 분야에 공지된 방법은 사용하여 시중 구입할 수 있는 출발물질로부터 쉽게 제조되는 대응하는 할라이드(클로로 또는 브로모 등) 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한 티올은 조심스럽게 조절된 조건하에서 물의 존재에서 염소를 사용하여 술포닐 클로라이드로 산화될 수 있다. 추가로, 아릴술폰산같은 술폰산이 PCl₅, SOCl₂, ClC(O)C(O)Cl 등같은 시약을 사용하여 술포닐 할라이드로 전환될 수 있으며, 또한 적당한 탈수제를 사용하여 무수화물로 전환될 수 있다. 술폰산은 번갈아 본 분야에서 잘 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 몇몇 술폰산은 시중 구입할 수 있다. 술포닐 할라이드 대신에, 술피닐 할라이드(R⁴SOX) 또는 술페닐 할라이드(R⁴SX)가 -SO₂- 반이 각각 -SO- 또는 -S- 반으로 치환된 화합물을 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 아릴술폰산, 벤조축합된 헤테로시클로 술폰산 또는 헤테로아릴 술폰산은 황산, SO₃, DMF(SO₃), 피리딘(SO₃), N,N-디메틸아세트아미드(SO₃) 같은 SO₃착체 등과 반응에 의한 것처럼 본 분야에 잘 공지된 방법에 의해 방향족 고리의 술폰화에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 아릴술포닐 할라이드는 DMF(SO₃)와 SOCl₂또는 CLC(O)C(O)Cl과 반응에 의해 방향족 화합물로부터 제조된다. 반응은 단계적으로 또는 단일 용기에서 수행될 수 있다.

아릴술폰산, 벤조 축합된 헤테로시클로술폰산, 헤테로아릴술폰산, 아릴머르캡탄, 벤조 축합된 헤테로시클로머르캡탄, 헤테로아릴머르캡탄, 아릴할라이드, 벤조 축합된 헤테로시클로 할라이드, 헤테로아릴할라이드 등은 시중 구입할 수 있거나 또는 본 분야에 잘 공지된 표준방법을 사용하여 시중 구입할 수 있는 출발물질로부터 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다음 화학식

(상기식에서 A, B, Z, R⁶, R⁷및 R⁹는 상기와 같다)으로 표시되는 많은 술폰산(R⁴SO₃H)은 1, 2-벤젤디티올, 2-머르캡탄페놀, 1,2-벤젠디올, 2-아미노벤조티아졸, 벤조티아졸, 2-아미노벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸 등으로부터 제조되었으며, 이것은 Carter, US 특허 4,959,407; Ehrenfreund et al., US 특허 4,634,465; Yoder et al., J. Heterocycl. Chem. 4:166-167 (1967); Cole et al., Aust. J. Chem. 33:675-680 (1980); Cabiddu et al., Synthesis 797-798 (1976); Ncube et al., Tet. Letters 2345-2348 (1978); Ncube et al., Tet. Letters 255-256 (1977); Ansink Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 108:395-403 (1989); 및 Kajihara Tsuchiya, Ep 638564 A1에 의해 시중 구입할 수 있고 전체로 참고문헌으로 여기에 통합되어 있다. 예를 들어, 1,2-벤젠디티올, 2-머르캡탄페놀 또는 1,2-벤젠디올은 다음 화학식의 치환된 벤조축합된 헤테로고리를 제조하기 위해 수산화물같은 염기의 존재에서 L'이 하기 정의된 것과 같으나 바람직하게는 Br 또는 I인 R⁶R⁷C(L')₂, 또는 톨루엔술폰산 또는 P₂O₅같은 산의 존재에서 R⁶R⁷C=O와 반응할 수 있으며,

이것은 그후 상기 술폰산으로 술폰화될 수 있다. 예를 들어, CF₂Br₂또는 CD₂Br₂는 염기의 존재에서 1,2-벤젠디티올, 2-머르캡탄페놀 또는 1,2-벤젠디올과 반응하여 각각의 다음 화합물을 생성할 수 있다.

상기식에서, A와 B는 O 또는 S이고 D는 중수소원자이다. 또한, A 및/또는 B가 S를 나타낼 때, 황은 아래 기재된 방법을 사용하여 술폰 또는 술폭시드 유도체로 산화될 수 있다.

술폰아미드 유도체의 제조에 따라, 아미노 보호기 P 또는 P¹및 P²아미노 보호기는 분자의 남아 있는 부분에 영향을 미치지 않는 조건하에서 제거된다. 이런 방법이 본 분야에 잘 공지되어 있으며, 산 가수분해, 가수소분해 등을 포함한다. 바람직한 방법은 알코올, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물같은 적당한 용매 시스템에서 탄소상 팔라듐을 사용한 가수소분해에 의해 보호기의 제거, 예를 들어, 카르보벤즈옥시기의 제거를 포함한다. 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우에, 이것은 예를 들어, 디옥산 또는 염화메틸렌같은 적당한 용매 시스템에서 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산같은 무기 또는 유기산을 사용하여 제거될 수 있다. 결과적인 생성물은 아민염 유도체이다.

염의 중화후에, 아민은 P와 R¹이 상기와 같은 화학식 PNHCH(R¹)COOH에 대응하는 DL-, D-, 또는 L-아미노산에 커플링된 후 상기 기재된 것처럼 아민의 탈보호에 이어 다음 화학식의 고리-아미노산에 커플링된다.

상기식에서, n, P, R¹⁰, R¹¹, R¹²및 R¹³은 상기와 같고, L은 할라이드, 안히드리드, 활성 에스테르 등같은 이탈기이다. 예를 들어 R¹¹, R¹²및 R¹³이 각각 수소라디칼일때, N-보호된 또는 N-치환된 프롤린 HOBT 활성 에스테르, N-보호된 또는 N-치환된 피페콜린산 N-히드록시숙신아미드 활성 에스테르 등이 사용될 수 있다.

선택적으로, 중간체는

R¹⁰이 알킬 또는 벤질인 R¹⁰L, 또는 대응하는 알데히드 또는 케톤과 반응하여 탈보호된 후 수소화시아노붕소 나트륨 등 같은 것으로 환원에 의해 다음 화합물을 얻을 수 있다.

상기 식에서, n, R¹, R², R³, R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹², 및 R¹³은 상기와 같다.

다음 화학식의 고리-아미노산은,

프롤린, 4-히드록시프롤린, N-메틸프롤린, 인돌린-2-카르복실산 등처럼 시중구입할 수 있거나 또는 본 분야에 잘 공지된 표준방법을 사용하여 프롤린, 4-히드록시프롤린, 4-히드록시퀴놀린-2-카르복실산, 3-히드록시피콜린산, 인돌린-2-카르복실산, 5-메톡시인돌-2-카르복실산, 카인산, 4-메톡시-2-퀴놀린카르복실산 등같은 시중 구입할 수 있는 출발물질로부터 쉽게 제조될 수 있다.

선택적으로, 고리-아미노산은 반응식 Ⅲ에 제시된 것처럼 알파-케톤 카르복실산 또는 에스테르를 함유하는 아민의 고리 이민으로 고리화 후 수소화시아노붕소나트륨 등 같은 것으로 환원에 의해 고리 아민으로 쉽게 제조될 수 있거나 또는 선택적으로 반응식 Ⅳ에 제시된 것처럼 클로로, 브로모, 토실레이트, 메실레이트 등 같은 적당한 이탈기 L을 가지는 아미노산의 고리화에 의해 쉽게 제조될 수 있으며, 상기식에서, n, P³, R¹⁰, R¹¹, R¹²및 R¹³은 상기 정의된 것과 같다. 알파-케톤 카르복실산 또는 에스테르와 아미노산 출발물질은 시중 구입할 수 있거나 또는 본 분야에 잘 공지된 방법 및 과정을 사용하여 시중 구입할 수 있는 물질로부터 쉽게 제조된다.

[반응식 Ⅲ]

[반응식Ⅳ]

선택적으로, 염의 중화후에, 아민은 그후 다음 화학식에 대응하는 DL-, D-, 또는 L- 아미노산에 커플링된다.

상기식에서, n, P, R¹, R¹⁰, R¹¹, R¹², 및 R¹³은 상기와 같으며, 이것은 P³와 R¹이 상기와 같은 화학식 NH₂CH(R¹)COOP³에 대응하는 DL-, D-, 또는 L-아미노산으로부터 상기 기재된 커플링방법과 비슷한 유형으로 제조될 수 있다.

P, P³및 R¹이 상기와 같은 화학식 PNHCH(R¹)COOH 또는 NH₂CH(R¹)COOP³에 대응하는 DL, D- 또는 L-아미노산은 시중구입가능하거나(시그마 케미칼 Co.), 또는 쉽게 구입할 수 있는 출발물질로부터 본 분야에 잘 공지된 표준방법을 사용하여 쉽게 제조된다. 바람직하게, P는 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 라디칼이고 P³는 벤질 또는 tert-부틸 라디칼이다. 표준커플링방법은 아미노산 및 아민을 커플링시키기 위해서 사용될 수 있다. 카르복실산기는 잘 공지된 방법 및 조건을 사용하여, 무수물, 혼합된 무수물, 클로라이드 또는 브로마이드같은 산 할라이드, 또는 N-히드록시숙신이미드의 에스테르, HOBT같은 활성 에스테르 등을 형성하기 위해 반응한다. 적당한 용매 시스템은 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물 등을 포함한다.

선택적으로, 개방된 에폭시드로부터 보호된 아미노 알코올은 새롭게 도입된 아미노기에서 아미노 보호기 P 또는 P¹및 P²의 제거로 제거되지 않는 즉, P'가 선택적으로 제거될 수 있는 보호기 P'로 더욱 보호될 수 있다. 본 분야에 숙련된 사람은 P', P, P¹및 P₂의 적당한 조합을 선택할 수 있다. 예를 들어, 적당한 조합은 P = Cbz와 P' = Boc; P' = Cbz와 P = Boc; P¹= Cbz, P²= 벤질 및 P' = Boc; 및 P¹= P²= 벤질과 P' = Boc이다. 다음 화학식으로 표시되는 결과 화합물은

다음 화학식의 화합물을 제공하기 위해 합성의 나머지를 통하여 이동될 수 있다.

상기식에서, n, P, P', R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, R¹²및 R¹³은 상기와 같다. 상기 합성의 나머지는 동시에 원하는 잔기 또는 기의 첨가에 의해 또는 한 단계에서 하나 이상의 잔기 또는 기로 만들어진 미리 형성된 분자에서 원하는 것처럼 수행될 수 있다. 합성적 변형이 또한 이 단계에서 가능하다. 보호기 P'는 그후 선택적으로 제거되고 결과의 아민은 바람직하게 산 스캐빈저의 존재하에서 술포닐 클로라이드 R⁴SO₂Cl, 브롬화술포닐 R⁴SO₂Br 또는 대응하는 무수 술포닐과 반응하여 본 발명의 화합물을 형성한다.

상기식에서, n, R¹, R², R³, R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹²및 R¹³은 상기와 같다. 이런 선택적인 탈보호와 술폰아미드로 전환은 합성의 마지막에 또는 원하는 것처럼 어떤 적당한 중간단계에서 달성될 수 있다.

상기 기재된 화학반응은 본 발명의 화합물의 제조에 대한 이들의 넓은 이용의 점에서 일반적으로 개시된다. 경우에 따라, 반응은 개시된 영역안에 포함되는 각각의 화합물에 대해 기재된 것처럼 이용할 수 없다. 이것이 발생하는 화합물은 본 분야에 숙련된 사람들에 의해 쉽게 인지될 것이다. 모든 이런 경우에, 반응은 예를 들어 방해기의 적당한 보호에 의해, 선택적 종래 시약으로 교체에 의해, 반응조건의 일반적 변형 등에 의한 것처럼, 본 분야에 숙련된 사람에게 공지된 종래 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있거나, 또는 여기 개시된 다른 반응 그렇지 않으면 종래 방법이 본 발명의 대응하는 화합물의 제조에 이용할 수 있다. 모든 제조방법에서, 모든 출발물질은 공지되어 있거나 또는 공지된 출발물질로부터 쉽게 제조된다.

추가의 설명없이, 본 분야에 숙련된 사람은 앞의 설명을 사용하여 충분한 정도로 본 발명을 사용할 수 있다. 따라서, 다음 바람직한 특히 구체예는 단지 예시적이며 어떤 식으로든지 명세서의 나머지를 제한하지 않는 것으로 해석되어야만 한다.

모든 시약은 정제없이 받은 채로 사용하였다. 모든 프로톤과 탄소 NMR 스펙트럼은 Varian VXR-300 또는 VXR-400 핵자기공명 스펙트로미터상에서 얻었다.

다음 실시예는 본 발명의 저해화합물과 본 발명의 저해화합물을 제조하는데에 유용한 중간산물의 제조를 예시화하고 있다.

다음 실시예들은 본 발명의 저해제 화합물 및 본 발명의 저해제 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 제조를 예시한다.

[실시예 1]

2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올의 제조

방법 1: N,N-비스(페닐메틸)-L-페닐알라닌 페닐메틸 에스테르의 DIBAL 환원으로부터의 2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올

단계 1:

물(500mL)중의 L-페닐알라닌(50.0g, 0.302mol), 수산화나트륨(24.2g, 0605mol) 및 탄산칼륨(83.6g, 0.605mol)의 용액을 97℃로 가열하여다. 다음에 브롬화벤질(108.5mL, 0.605mol)을 서서히 가하였다(첨가시간 ∼25분). 혼합물을 질소분 위기하에서 30분동안 97℃에서 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 톨루엔(2×250mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시켰다. 생성물의 동일성을 다음과 같이 확인하였다. 분석용 TLC(10% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔)로 Rf값=0.32에서 주성분이 원하는 트리벤질화 화합물, N,N-비스(페닐메틸)-L-페닐알라닌 페닐메틸 에스테르임을 알았다. 이 화합물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 15% 에틸아세테이트/헥산)로 정제할 수 있다. 통상 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하기에 충분한 정도로 순수하다.¹H NMR스펙트럼은 공개된 문헌과 일치하였다.¹H NMR (CDCL₃) ∂, 3.00 및 3.14 (ABX-시스템, 2H, J_AB=14.1 Hz, J_AX=7.3 Hz 및 J_BX=5.9 Hz), 3.54 및 3.92 (AB-시스템, 4 H, J_AB=13.9 Hz), 3.71 (t, 1H, J=7.6 Hz), 5.11 및 5.23 (AB-시스템, 2H, J_AB=12.3 Hz), 및 7.18 (m, 20H). EIMS: m/z 434(M-1).

단계 2:

앞의 반응으로 부터의 벤질화 페닐알라닌 페닐메틸 에스테르(0.302mol)를 톨루엔(750mL)에 용해시키고 -55℃로 냉각시켰다. 톨루엔(443.9mL, 0.666mol)중의 DIBAL의 1.5M 용액을 -55 내지 -50℃의 온도를 유지하는 속도로 가하였다(첨가시간∼1시간). 혼합물을 질소분위기하에서 20분동안 교반시킨 다음 메탈올(37mL)을 서서히 첨가하여 -55℃에서 퀀칭시켰다. 다음에 냉용액을 냉(5℃) 1.5N HCl용액(1.8L)에 부었다. 침전된 고체(약 138g)를 여과제거하고 톨루엔으로 세척하였다. 고체물질을 톨루엔(400mL) 및 물(100mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고 2.5N NaOH(186mL)로 처리한 다음 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반시켰다. 톨루엔 층을 수상으로부터 분리하고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 75mL(89g)의 부피로 농축시켰다. 에틸아세테이트(25mL)및 헥산(25mL)을 잔사에 가하자 원하는 알코올 생성물이 결정화되기 시작하였다. 30분후에 추가의 헥산 50mL를 가하여 결정화를 더 촉진시켰다. 고체를 여과제거하고 헥산 50mL로 세척하여 34.9g의 제 1수확생성물을 얻었다. 제 2수확생성물(5.6g)을 모액을 재여과시켜 분리하였다. 두가지 수확물을 합하고 에틸아세테이트(20mL) 및 헥산(30mL)으로부터 재결정시켜 L-페닐알라닌으로부터 40% 수율로 40g의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올을 얻었다. 추가 7g(7%)의 생성물을 농축시킨 모액을 재결정시켜 얻었다. 생성물의 TLC Rf=0.23(10% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔);¹H NMR (CDCl₃) ∂ 2.44 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.48 및 3.92 (AB-시스템, 4 H, J_AB=13.3 Hz), 3.52 (m, 1H) 및 7.23 (m, 15H); [α]_D ²⁵+42.4 (c 1.45, CH₂Cl₂); DSC 77.67℃; C₂₃H₂₅ON에 대한 분석이론치: C 83.34; H, 7.60; N, 4.23. 실측치: C, 83.43; H, 7.59; N, 4.22, HPLC에서 키랄 고정상: 시클로본드 I SP 컬럼(250×4.6㎜ I.D.), 이동상:메탄올/트리에틸암모늄 아세테이트 완충액 pH 4.2(58:42, v/v), 유량 0.5mL/분, 230nm에서 검출기로 검출, 온도 0℃. 체류시간: 11.25분, 원하는 생성물 거울상이성질체의 체류시간: 12.5분.

방법 2: L-페닐알라닌올의 N,N-디벤질화로부터 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올의 제조

L-페닐알라닌올(176.6g, 1.168mol)을 710mL의 물중의 탄산칼륨(484.6g, 3.506mol)의 교반용액에 가하였다. 혼합물을 질소분위기하에서 65℃로 가열하였다. 3A 에탄올(305mL)중의 브롬화벤질(400g, 2.339mol)의 용액을 60-68℃사이의 온도를 유지하는 속도로 가하였다. 2상용액을 55분간 65℃에서 교반시킨 다음 격렬하게 교반시키면서 10℃로 냉각시켰다. 오일성 생성물을 작은 과립으로 응고시켰다. 생성물을 2.0L의 수돗물로 희석하고 5분간 교반시켜 무기 부산물을 용해시켰다. 생성물을 감압하에서 여과로 분리하고 pH가 7이 될때까지 물로 세척하였다. 얻은 미정제 생성물을 밤새 공기건조시켜 반-건조고체(407g)를 얻었고 이것을 1.1L의 에틸아세테이트/헵탄(부피로 1:10)에서 재결정시켰다. 생성물을 여과로 분리하고(-8℃에서), 1.6L의 냉(-10℃)에틸아세테이트/헵탄(부피로 1:10)으로 세척하고 공기건조시켜 339g(수율 88%)의 βS-2[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올을 얻었다. 융점=71.5-73.0℃. 필요하면 더 많은 생성물을 모액으로부터 얻을 수 있다. 다른 분석특성치는 방법 1에 기술된대로 제조된 화합물과 동일하였다.

[실시예 2]

2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드의 제조

방법 1:

2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올(200g, 0.604mol)을 트리에틸아민(300mL, 2.15mol)에 용해시켰다. 혼합물을 12℃로 냉각시키고 DMSO(1.6L)중의 삼산화황/피리딘 착체(380g, 2.39mol)의 용액을 8-17℃사이의 온도를 유지하는 속도로 가하였다(첨가시간 ∼1.0시간). 용액을 1.5시간 동안 질소분위기하에서 주위온도에서 교반시키고 그 시간에 반응은 TLC분석(33% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔)으로 완결시켰다. 반응혼합물을 빙수로 냉각시키고, 1.6L의 냉수(10-15℃)로 45분에 걸쳐 퀀칭시켰다. 결과용액을 에틸아세테이트(2.0L)로 추출하고, 5% 시트르산(2.0L), 염수(2.2L)로 세척하고 MgSO₄(280g)상에서 건조시키고 여과시켰다. 35-40℃에서 회전증발기상에서 용매를 제거한 다음 진공하에서 건조시켜 담황색 오일로서 198.8g의 2S-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드(99.9%)를 얻었다. 얻은 미정제 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다. 화합물의 분석 데이타는 공개 문헌과 일치하였다.

[α]_D ²⁵=-92.9°(c 1.87, CH₂Cl₂);¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) ∂, 2.94 및 3.15(ABX-시스템, 2H, J_AB=13.9 Hz, J_AX=7.3 Hz 및 J_BX=6.2 Hz), 3.56 (t, 1H, 7.1 Hz), 3.69 및 3.82 (AB-시스템, 4H, J_AB=13.7 Hz), 7.25(m, 15 H) 및 9.72 (s, 1H); (M+1) C₂₃H₂₄NO에 대한 HRMS 이론치: 330.450, 실측치: 330.1836. C₂₃H₂₃ON에 대한 분석이론치: C, 83.86; H, 7.04; N, 4.25. 싱측치: C, 83.64; H, 7.42; N, 4.19. HPLC에서 키랄고정상: (S,S)Pirkle-Whelk-O 1 컬럼(250×4.6 ㎜ I.D.), 이동상: 헥산/이소프로판올(99.5:0.5, v/v), 유량:1.5mL/분, 210nm에서 UV검출기로 검출. 원하는 S-이성질체의 체류시간:8.75분, R-거울상이성질체의 체류시간: 10.62분.

방법 2:

디클로로메탄(240mL)중의 염화옥살릴(8.4mL, 0.096mol)의 용액을 -74℃로 냉각시켰다. 다음에 디클로로메탄(50mL)중의 DMSO(12.0mL, 0.155mol)의 용액을 온도를 -74℃로 유지하는 속도로 서서히 가하였다(첨가시간 ∼1.25시간). 혼합물을 5분간 교반한 다음 디클로로메탄 100mL중의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠-프로판올(0.074mol)의 용액을 가하였다(첨가시간 ∼20분, 온도 -75℃ 내지 -68℃). 용액을 질소분위기하에 35분간 -78℃에서 교반하였다. 다음에 트리에틸아민(41.2mL, 0.295mol)dmf 10분(온도 -78℃ 내지 -68℃)에 걸쳐 가하자 암모늄염이 침전되었다. 냉혼합물을 30분간 교반한 다음 물(225mL)을 가하였다. 디클로로메탄층을 수상으로부터 분리하고 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 헥산으로 희석한 다음 여과하여 암모늄염을 더 제거하였다. 여액을 농축시켜 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 얻었다. 이 알데히드를 정제하지 않고 다음 단계로 가져갔다.

방법 3:

βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올 1.0g(3.0mmol), N-메틸모르폴린 0.531g(4.53mmol), 분자시브(4A) 2.27g 및 아세토니트릴 9.1mL의 혼합물에 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트(TPAP) 53mg(0.15mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 15mL에 현탁시키고 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 약 50%의 αS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠 프로판알데히드를 담황색 오일로서 함유하는 생성물을 얻었다.

방법 4:

톨루엔 9.0mL중의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올 1.0g(3.02mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 자유라디칼(TEMPO) 4.69mg(0.03mmol), 브롬화나트륨 0.32g(3.11mmol), 에틸아세테이트 9.0mL 및 물 1.5mL를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 중탄산나트륨 0.735g(8.75mmol)을 함유하는 5% 가정용 표백제 2.87mL 및 물 8.53mL의 수용액을 25분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 60분간 0℃에서 교반하였다. 표백제를 두번 더(각각 1.44mL씩) 가한 다음 10분간 교반하였다. 2상 혼합물을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트 20mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 요도드화칼륨 25mg과 물(4.0mL)을 함유하는 용액 4.0mL, 10% 티오황산나트륨수용액 20mL에 이어서 염수용액으로 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 소량의 원하는 생성물 알데히드, αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 함유하는 미정제 오일 1.34g을 얻었다.

방법 5:

삼산화황 피리딘 착체 3.0 당량을 사용한 것외에는 이 실시예의 방법 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 필적하는 수율로 분리하였다.

[실시예 3]

N,N-디벤질-3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄의 제조

방법 1:

테트라히드로푸란(1.8L)중의 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드(191.7g, 0.58mol) 및 클로로요오도메탄(56.4mL, 0.77mol)의 용액을 질소분위기하에 스테인레스강 반응기에서 -30 내지 -35℃(-70℃와 같은 차가운 온도로 잘 얻어 졌으나 대규모 조작에서는 보다 따뜻한 온도가 더 쉽게 얻어진다)로 냉각시켰다. 다음에 헥산(1.6M, 365mL, 0.58mol)중의 n-부틸리튬의 용액을 온도를 -25℃미만으로 유지하는 속도로 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 다음 방법으로 시약을 더 첨가하였다. 즉 (1) 추가의 클로로요오도메탄(17mL)에 이어서 -25℃에서 n-부틸리튬(110mL)을 가하였다. 첨가후 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. (2) 추가의 클로로요오도메탄(8.5mL, 0.11mol)에 이어서 -25℃에서 n-부틸리튬(55mL, 0.088mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 5회 반복하였다. (3) 추가의 클로로요오도메탄(8.5mL, 0.11mol)에 이어서 -25℃에서 n-부틸리튬(37mL, 0.059mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/헥산)가 반응이 완료되었음을 나타내었을때 외부냉각을 중지하고 혼합물을 4 내지 16ㅅ간에 걸쳐 주위온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 온도를 23℃ 이하로 유지하면서 16% 염화암모늄용액(물 1220mL에 염화암모늄 232g을 용해시켜 제조함) 1452g으로 퀀칭하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 유기층과 수층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×500mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 테트라히드로푸란층과 합하였다. 합한 용액을 황산마그네슘(220g)상에서 건조시키고 여과하고 65℃에서 회전증발기상에서 농축시켰다. 갈색 오일 잔사를 1시간 동안 진공(0.8bar)에서 70℃에서 건조시켜 미정제 물질 222.8g을 얻었다(미정제 생성물의 중량은 100%였다. 이 미정제 생성물은 실리카겔상에서 상대적으로 불안정하기 때문에 통상 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용된다). 미정제 혼합물의 부분입체이성질체비를 양성자 NMR로 측정하였다:(2S)/(2R):86:14. TLC분석(실리카겔 10% 에틸아세테이트/헥산)으로 이 혼합물중의 소 및 주 에폭시드 부분입체이성질체를 특성화하였다. 각각 Rf=0.29 및 0.32. 부분입체이성질체 각각의 분석용 시료를 실리카겔 크로마토그래피(3% 에틸아세테이트/헥산)상에서 정제하여 얻고 다음과 같이 특성화하였다.

N,N, αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민

¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) ∂ 2.49 및 2.51 (AB-시스템, 1H, J_AB=2.82), 2.76 및 2.77(AB-시스템, 1H, J_AB=4.03), 2.83 (m, 2H), 2.99 및 3.03 (AB-시스템, 1H, J_AB=10.1 Hz), 3.15 (m, 1H), 3.73 및 3.84 (AB-시스템, 4H, J_AB=14.00), 7.21 (m, 15H);¹³C NMR (400 ㎒, CDCl₃) ∂ 139.55, 129.45, 128.42, 128.14, 128.09, 126.84, 125.97, 60.32, 54.23, 52.13, 45.99, 33.76; C₂₄H₂₆NO (M+1)에 대한 HRMS이론치 344.477, 실측치 344.2003.

N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2R-옥시란메탄아민

¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) ∂ 2.20(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.97(m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.85 (AB-시스템, 4H), 7.25 (m, 15H).

HPLC에서 키랄고정상: Pirkle-Whelk-O 1 컬럼(250×4.6㎜ I.D.), 이동상: 헥산/이소프로판올(99.5:0.5 v/v), 유량 1.5mL/분, 210nm에서 UV검출기로 검출. (8)의 체류시간: 9.38분, (4)의 체류시간: 13.75분.

방법 2:

테트라히드로푸란(285mL)중의 미정제 알데히드(0.075mol) 및 클로로요오도메탄(7.0mL, 0.096mol)의 용액을 질소분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 다음에 헥산(25mL, 0.040mol)중의 n-부틸리튬 1.6M 용액을 온도를 -75℃로 유지하는 속도로 가하였다(첨가시간 ∼15분). 최초의 첨가후 추가의 클로로요오도메탄(1.6mL, 0.022mol)을 다시 가한 다음 온도를 -75℃로 유지하면서 n-부틸리튬(23mL, 0.037mol)을 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하였다. 시약 클로로요오도메탄(0.70mL, 0.010mol) 및 n-부틸리튬(5mL, 0.008mol) 각각을 -75℃에서 45분에 걸쳐 4회 더 가하였다. 다음에 냉각욕을 제거하고 용액을 1.5시간에 걸쳐 22℃로 가온하였다. 혼합물을 포화염화암모늄 수용액 300mL에 부었다. 테트라히드로푸란층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(1×300mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 갈색오일(27.4g)을 얻었다. 이 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에 사용될 수 있었다. 원하는 부분입체이성질체는 후속 단계에서 재결정에 의해 정제될 수 있다. 생성물은 또한 크로마토그래피로 정제될 수도 있었다.

방법 3:

테트라히드로푸란(1.8L)중의 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드(178.84g, 0.54mol) 및 브로모클로로메탄(46mL, 0.71mol)의 용액을 질소분위기하에 스테인레스강 반응기에서 -30 내지 -35℃(-70℃와 같은 차가운 온도도 잘 얻어졌으나 대규모 조작에서는 보다 따뜻한 온도가 더 쉽게 얻어진다)로 냉각시켰다. 다음에 헥산(1.6M, 340mL, 0.54mol)중의 n-부틸리튬의 용액을 온도를 -25℃미만으로 유지하는 속도로 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 다음 방법으로 시약을 더 첨가하였다. 즉 (1) 추가의 브로모클로로메탄(14mL)에 이어서 -25℃에서 n-부틸리튬(102mL)을 가하였다. 첨가후 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. (2) 추가의 브로모클로로메탄(7mL, 0.11mol)에 이어서 -25℃에서 n-부틸리튬(51mL, 0.082mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 5회 반복하였다. (3) 추가의 브로모클로로메탄(7mL, 0.11mol)에 이어서 -25℃에서 n-부틸리튬(51mL, 0.082mol)을 가하였다. 첨가후 혼합물을 10분간 -30 내지 -35℃에서 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/헥산)가 반응이 완료되었음을 나타내었을때 외부냉각을 중지하고 혼합물을 4 내지 16시간에 걸쳐 주위온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 온도를 23℃ 이하로 유지하면서 16% 염화암모늄용액(물 1220mL에 염화암모늄 232g을 용해시켜 제조함) 1452g으로 퀀칭하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 유기층과 수층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×500mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 테트라히드로푸란층과 합하였다. 합한 용액을 황산마그네슘(220g)상에서 건조시키고 여과하고 65℃에서 회전증발기상에서 농축시켰다. 갈색 오일 잔사를 1시간 동안 진공(0.8bar)에서 70℃에서 건조시켜 미정제 물질 222.8g을 얻었다.

방법 4:

반응온도가 -20℃였던 것 외에는 이 실시예의 방법 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 얻어지는 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민은 방법 3의 것보다 순도가 낮은 부분입체이성질체 혼합물이었다.

방법 5:

반응온도가 -20 - -78℃였던 것 외에는 이 실시예의 방법 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 얻어지는 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민은 부분입체이성질체 혼합물이었으며, 이것은 정제하지 않고 후속 단계에 바로 사용되었다.

방법 6:

브로모클로로메탄과 n-부틸리튬의 연속첨가를 -30 내지 -35℃에서 사용한 것외에는 이 실시예의 방법 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 이 실시예의 방법 3에 기재된 바와 같은 반응 및 조작 과정후 원하는 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민을 필적하는 수율 및 순도로 분리하였다.

방법 7:

클로로요오도메탄 대신 디브로모메탄을 사용한 것외에는 이 실시예의 방법 2에 기재된 것과 동일한 방법에 따랐다. 이 실시예의 방법 2에 기재된 바와 같은 반응 및 조작과정 후 원하는 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민이 분리되었다.

[실시예 4]

N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민의 제조

이소프로판올(2.7L)(또는 에틸아세테이트)중의 미정제 N,N-디벤질-3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄(388.5g, 1.13mol)의 용액에 2분에 걸쳐 이소부틸아민(1.7kgm, 23.1mol)을 가하였다. 온도가 25℃에서 30℃로 상승되었다. 용액을 82℃로 가열하고 이 온도에서 1.5시간 교반하였다. 이 가온용액을 65℃에서 감압하에 농축시켰다. 갈색 오일 잔사를 3L 플라스크로 옮기고 16시간 진공(0.8㎜Hg)에서 건조시켜 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노-4-페닐부탄-2R-올 450g을 미정제 오일로서 얻었다.

실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/헥산)로 미정제 생성물의 소량의 시료를 정제하여 원하는 주 부분입체이성질체 생성물의 분석용 시료를 얻었다. TLC분석: 실라카겔, 40% 에틸아세테이트/헥산; Rf=0.28; HPLC분석: 울트라스피어 ODS 컬럼, 25% 트리에틸아미노-/인산완충액 pH3-아세토니트릴, 유량 1mL/분, UV검출기; 체류시간 7.49분; C₂₈H₂₇N₂O(M+1)에 대한 HRMS 이론치 417.616, 실측치 417,2887. 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/헥산)로 미정제 생성물의 소량의 시료를 정제하여 소 부분입체이성질체 생성물 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2S-올의 분석용 시료도 또한 얻었다.

[실시예 5]

제조

메탄올(76mL)중의 옥살산(8.08g, 89.72mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 에틸아세테이트(90mL)중의 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {39.68g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 25.44g(61.06mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 4.49g(10.78mmol)을 함유한다}의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고 에틸아세테이트(2×20mL)로 세척하고 약 1시간 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체 순도 97%의 염21.86g(70.7% 이성질체 회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). HPLC분석: Vydec-펩티드/단백질 C18컬럼, UV검출기 254nm, 유량 2mL/분, 구배{A=물중의 0.05% 트리플루오로아세트산, B=아세토니트릴중의 0.05% 트리플루오로아세트산, 0분 75% A/25% B, 30분 10% A/90% B, 35분 10% A/90% B, 37분 75% A/25% B}; 체류시간 10.68분(3(S),2(R) 이성질체) 및 9.73분(3(S),2(S) 이성질체). 융점=174.99℃; 미량분석: 이론치: C 71.05%, H 7.50%, N 5.53%; 실측치: C 71.71%, H 7.75%, N5.39%.

대안으로, 옥살산 2수화물(119g, 0.94mol)을 기계 교반기 및 적하 깔때기가 설치된 5000mL 둥근바닥 플라스크에 가하였다. 메탄올(1000mL)을 가하고 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다. 에틸아세테이트중의 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올의 용액(1800mL, 아미노 알코올 이성질체 0.212g/mL, 0.9160mol)을 20분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 18시간 교반하고 고체 생성물을 400G에서 6개로 나누어 원심분리기로 분리하였다. 각 부분을 에틸아세테이트 125mL로 세척하였다. 다음에 염을 수집하고 1토르에서 하룻밤 건조시켜 생성물 336.3g을 얻었다(총 아미노 알코올을 기준으로71%). HPLC/MS(일렉트로스프레이)는 원하는 생성물과 일치하였다(m/z 417 [M+H]⁺).

대안으로, 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐에틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 (5g)을 메틸-tert-부틸에테르(MTBE)(10mL)에 용해시키고 메탄올(4mL)중의 옥살산(1g)을 가하였다. 얻어진 고체를 여과하고 냉 MTBE로 세척하고 건조시켜 부분입체이성질체 순도 약 98.9%의 백색고체 2.1g을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로).

[실시예 6]

제조

메틸-tert-부틸에테르(MTBE)중의 미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올의 용액(45mL, 아미노 알코올 이성질체 1.1g/mL)에 아세트산(6.9mL)을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 부분입체이성질체 순도 약 85%의 갈색 오일생성물을 얻었다(HPLC 피크 면적을 기준으로). 이 갈색 오일을 다음과 같이 결정화하였다. 즉 오일 0.2g을 열로 제 1용매에 용해시켜 맑은 용액을 얻고 제 2용매를 용액이 혼탁해질 때까지 가하고 혼합물을 다시 가열하여 맑게 하고 부분입체이성질체 순도 약 99%의 생성물로 시딩하고 실온으로 냉각시킨 다음 냉장고에 하룻밤 저장하였다. 결정을 여과하고 제 2용매로 세척하고 건조시켰다. 결정의 부분입체 이성질체 순도를 HPLC 피크면적으로부터 계산하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

대안으로, 미정제 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 30.06g(76.95mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 5.66g(13.58mmol)을 함유한다}을 메틸-tert-부틸에테르(45.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 10분의 기간에 걸쳐 아세트산(6.90mL, 120.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 오일상 잔사를 메틸-tert-부틸에테르(32mL) 및 헵탄(320mL)으로부터 재결정하여 정제하였다. 고체를 여과로 분리하고 냉헵탄으로 세척하고 약 1시간 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체 순도 96%의 모노아세트산염 21.34g(58.2% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로), 융점=105-106%; 미량분석: 이론치: C 75.53%, H 8.39%, N 5.87%; 실측치: C 75.05%, H 8.75%, N 5.79%.

[실시예 7]

제조

미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {10.48g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 6.72g(16.13mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 1.19g(2.85mmol)을 함유한다}을 테트라히드로푸란(10.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 5분의 기간에 걸쳐 메탄올(5.0mL)중의 L-타르타르산(2.85g, 19mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 약 10분간 실온에서 교반하고 감압하에 농축시켰다. 메틸-tert-부틸에테르(20.0mL)를 오일상 잔사에 가하고 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하였다. 고체를 여과로 분리하여 미정제 염 7.50g을 얻었다. 미정제 염을 실온에서 에틸아세테이트 및 헵탄으로 부터의 재결정으로 정제하여 부분입체이성질체순도 95%의 L-타르타르산염 4.13g(45.2% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). 미량분석: 이론치: C 67.76%, H 7.41%, N 4.94%; 실측치: 70.06%, H 7.47%, N 5.07%.

[실시예 8]

제조

미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {10.0g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 6.41g(15.39mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 1.13g(2.72mmol)을 함유한다}을 테트라히드로푸란(20.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 5분의 기간에 걸쳐 염산(20mL, 6.0N)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 0℃에서 에탄올로 부터 재결정하여 부분입체이성질체순도 98%의 2염산염 3.20g(42.7% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로). 미량분석: 이론치: C 68.64%, H 7.76%, N 5.72%; 실측치: 68.79%, H 8.07%, N 5.55%.

[실시예 9]

제조

미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {5.0g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 3.18g(7.63mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 0.56g(1.35mmol)을 함유한다}을 메틸-tert-부틸에테르(10.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 약 5분의 기간에 걸쳐 메틸-tert-부틸에테르(2.0mL) 및 메탄올(2.0mL)중의 톨루엔술폰산(2.28g, 12mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 약 2시간 실온에서 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 0℃에서 메틸-tert-부틸에테르 및 헵탄으로부터 재결정하고 여과하고 냉헵탄으로 세척하고 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체순도 97%의 모노톨루엔술폰산염 1.85g(40.0% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로).

[실시예 10]

제조

미정제 3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2(R)-올 {10.68g, 이것은 3(S),2(R) 이성질체 약 6.85g(16.44mmol) 및 3(S),2(S) 이성질체 약 1.21g(2.90mmol)을 함유한다}을 테트라히드로푸란(10.0mL)에 용해시켰다. 이 용액에 메탄술폰산(1.25mL, 19.26mmol)을 가하였다. 혼합물을 약 2시간 실온에서 교반하고 감압하에 농축시켰다. 오일상 잔사를 0℃에서 메탄올 및 물로부터 재결정하고 여과하고 냉메탄올/물(1:4)로 세척하고 진공에서 건조시켜 부분입체이성질체순도 98%의 모노메탄술폰산염 2.40g(28.5% 이성질체회수)을 얻었다(HPLC 피크면적을 기준으로).

[실시예 11]

N-벤질-L-페닐알라닌올의 제조

방법 1:

L-페닐알라닌올(89.51g, 0.592mol)을 비활성 분위기하에 메탄올 375mL에 용해시키고 빙초산 35.52g(0.592mol) 및 메탄올 50mL에 이어서 메탄올 100mL중의 벤즈알데히드 62.83g(0.592mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 약 15℃로 냉각시키고 메탄올 700mL중의 수소화시아노붕소나트륨 134.6g(2.14mol)의 용액을 온도를 15℃ 내지 25℃로 유지하면서 약 40분내에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 2M 수산화암모늄 용액 1L와 에테르 2L사이에 분배하였다. 에테르층을 1M 수산화암모늄 용액 1L, 물 500mL(2회), 염수 500mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 1시간 건조시켰다. 에테르층을 여과하고 감압하에 농축시키고 미정제 고체 생성물을 에틸아세테이트 110mL 및 헥산 1.3L로부터 재결정하여 N-벤질-L-페닐알라닌올 115g(수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다.

방법 2:

L-페닐알라닌올(5g, 33mmol) 및 벤즈알데히드 3.59g(33.83mmol)을 파르 셰이커에서 비활성 분위기하에 3A에탄올 55mL에 용해시키고 혼합물을 60℃로 2.7시간 가온하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고 탄소상 5% 백금 0.99g을 가하고 혼합물을 60psi의 수소 및 40℃에서 10시간 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고 생성물을 감압하에 농축시키고 미정제 고체 생성물을 헵탄 150mL로부터 재결정하여 N-벤질-L-페닐알라닌올 3.83g(수율 48%)을 백색 고체로서 얻었다.

[실시예 12]

N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올의 제조

N-벤질-L-페닐알라닌올(2.9g, 12mmol)을 트리에틸아민 3mL 및 메탄올 27mL에 용해시키고 중탄산 디-tert-부틸 5.25g(24.1mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 35분 가온하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 150mL에 용해시키고 냉(0-5℃) 묽은 염산(pH 2.5 내지 3) 10mL, 물 15mL, 염수 10mL로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성 오일을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산, 용출용매로서 12:3)로 정제하여 무색 오일 3.98g(수율 97%)을 얻었다.

[실시예 13]

N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올의 제조

방법 1:

톨루엔 2.8mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올 0.32g 0.94mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-페페리딘일옥시 자유라디칼(TEMPO) 2.4㎎(0.015mmol), 브롬화나트륨 0.1g(0.97mmol), 에탈아세테이트 2.8mL 및 물 0.34mL를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 중탄산나트륨 0.23g(3.0mL, 2.738mmol)을 함유하는 5% 가정용 표백제 4.2mL의 수용액을 30분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 교반하였다. 표백제를 3번 더 (각각 0.4mL씩) 가한 다음 각 첨가후 10분간 교반시켜 출발물질을 모두 소모시켰다. 2상 혼합물을 분리시켰다. 수층을 톨루엔 8mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 요오드화칼륨 0.075g, 중황산나트륨(0.125g) 및 물(1.1mL)을 함유하는 용액 1.25mL, 10% 티오황산나트륨 수용액 1.25mL, pH 7 인산완충액 1.25mL 및 염수용액 1.5mL로 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 0.32g(수율 100%)을 얻었다.

방법 2:

10℃에서 트리에틸아민 3.8mL(27.2mmol)중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올 2.38g(6.98mmol)의 용액에 디메틸술폭시드 17mL중의 삼산화황 피리딘 착체 4.33g(27.2mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 교반하였다. 물(16mL)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트 20mL로 추출하였다. 유기층을 5% 시트르산 20mL, 물 20mL, 염수 20mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 2.37g(수율 100%)을 얻었다.

[실시예 14]

3(S)-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질아미노]-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄의 제조

방법 1:

THF 35mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 2.5g(7.37mmol) 및 클로로요오도메탄 0.72mL의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산중 1.6M, 7.42mmol)의 용액 4.64mL를 온도를 -70℃미만으로 유지하면서 서서히 가하였다. 혼합물을 -70 내지 -75℃에서 10분간 교반하였다. 클로로요오도메탄 0.22mL 및 n-부틸리튬 1.4mL를 두번씩 더 순차적으로 가하고 각 첨가후 혼합물을 -70 내지 -75℃에서 10분간 교반하였다. 클로로요오도메탄 0.11mL 및 n-부틸리튬 0.7mL를 네번씩 더 순차적으로 가하고 혼합물을 각 첨가후 -70 내지 -75℃에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 3.5시간 가온하였다. 생성물을 빙냉수 24mL로 5℃미만으로 퀀칭시켰다. 2상 층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트 30mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 10mL에 이어서 염수 10mL로 3회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 미정제 오일 2.8g을 얻었다. 이 미정제 오일(수율 100%)은 부분입체이성질체 에폭시드 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥실란메탄아민 및 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물이다. 이 미정제 혼합물은 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용된다.

방법 2:

아세토니트릴 45mL중의 요오드화 트리메틸술폭소늄 2.92g(13.28mmol)의 현탁액에 t-부톡시화칼륨 1.49g(13.28mmol)을 가하였다. 아세토니트릴 18mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 3.0g(8.85mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 한시간 교반하였다. 혼합물을 물 150mL로 희석하고 에틸아세테이트 200mL로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 100mL, 염수 30mL로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 미정제 오일 3.0g을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산: 용출 용매로서 1:8)로 정제하여 2가지 부분입체이성질체 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물 1.02g(수율 32.7%)을 얻었다.

방법 3:

아세토니트릴 18mL중의 요오드화 트리메틸술포늄 0.90g(4.42mmol)의 현탁액에 t-부톡시화칼륨 0.495g(4.42mmol)을 가하였다. 아세토니트릴 7mL중의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 1.0g(2.95mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 한시간 교반하였다. 혼합물을 물 80mL로 희석하고 에틸아세테이트 80mL로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 100mL, 염수 30mL로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 미정제 오일 1.04g을 얻었다. 이 미정제 생성물은 2가지 부분입체이성질체 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물이었다.

[실시예 15]

제조

이소프로판올 0.98mL중의 미정제 에폭시드(2가지 부분입체이성질체 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2-R-옥시란메탄아민의 혼합물) 500㎎(1.42mmol)의 용액에 이소부탈아민 0.71mL(7.14mmol)를 가하였다. 혼합물을 85℃ 내지 90℃에서 1.5시간 가온하여 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성오일을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올, 용출용매로서 100:6)로 정제하여 330㎎을 무색 오일로서 얻었다(수율 54.5%). 또한 분리되었다. 정제된 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민을 출발물질로서 사용하였을 때, 크로마토그래피로 정제 후 86%의 수율로 분리되었다.

[실시예 16]

3S-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올의 제조

0℃에서 THF 50mL중의 2S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-1S-히드록시-3-페닐부탄산(일본의 닛폰 가야쿠로부터 시중입수가능) 1g(3.39mmol)의 용액에 보란-THF 착체(액체, THF중 1.0M) 50mL를 온도를 5℃미만으로 유지하면서 가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 16기간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 20mL를 서서히 가하여 과잉의 BH₃를 소멸시키고 생성혼합물을 온도를 12℃ 이하로 유지하면서 퀀칭시켰다. 퀀칭된 혼합물을 20분 교반하고 감압하에 농축시켰다. 생성혼합물을 에틸아세테이트 60mL로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 물 20mL, 포화 염화나트륨용액 25mL로 세척하고 감압하에 농축시켜 미정제 오일 1.1g을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올, 용출용매로서 10:6)로 정제하여 3S(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올 900㎎(수율 94.4%)을 백색 고체로서 얻었다.

[실시예 17]

3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술폰에이트의 제조

0℃에서 피리딘 13mL중의 3S(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올 744.8㎎(2.65mmol)의 용액에 염화톨루엔술포닐 914㎎을 한번에 가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 5시간 교반하였다. 에틸아세테이트 6.5mL 및 5% 중탄산나트륨 수용액 15mL의 혼합물을 반응혼합물에 가하고 5분간 교반하였다. 생성혼합물을 에틸아세테이트 50mL로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 물 15mL, 포화염화나트륨 용액 10mL로 세척하고 감압하에 농축시켜 황색의 덩어진 고체 약 1.1g을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산, 용출용매로서 1:3)로 정제하여 3S(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술폰에이트 850㎎(수율 74%)을 백색 고체로서 얻었다.

[실시예 18]

3S-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올의 제조

이소프로판올 0.143mL 및 툴루엔 0.5mL중의 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술폰에이트 90㎎(0.207mmol)의 용액에 이소부탈아민 0.103mL(1.034mmol)를 가하였다. 혼합물을 80 내지 85℃로 가온하고 1.5시간 교반하였다. 생성혼합물을 40 내지 50℃에서 감압하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올, 용출용매로서 10:1)로 정제하여 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올 54.9㎎(수율 76.8%)을 얻었다.

[실시예 19]

N-[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민의 제조

파트 A:

-2℃에서 메탄올 807mL 및 테트라히드로푸란 807mL의 혼합물중의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤 75.0g(0.226mol)의 용액에 100분에 걸쳐 고체 수소화붕소나트륨 13.17g(0.348mol, 1.54당량)을 얻었다. 용매를 40℃에서 감압하에 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(약 1L)에 용해시켰다. 용액을 1M 황산수소칼륨, 포화중탄산나트륨에 이어서 포화염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 용액을 감압하에 제거하였다. 얻어진 오일에 헥산(약 1L)을 가하고 혼합물을 회전시키면서 60℃로 가온하였다. 실온으로 냉각 후 고체를 수집하여 헥산 2L로 세척하였다. 얻어진 고체를 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 32.3g(수율 43%)을 얻었다. 융점 150-151℃, M+Li⁺=340.

파트 B:

실온에서 무수에탄올 968mL중의 수산화칼륨 6.52g(0.116mol, 1.2당량)의 용액에 N-CBZ-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올 32.3g(0.097mol)을 가하였다. 15분간 교반 후 용매를 감압하에 제거하고 고체를 염화메틸렌에 용해시켰다. 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 스트리핑한 후 백색고체 27.9g을 얻는다. 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄 22.3g(수율 77%)을 얻었다. 융점 102-103℃, MH⁺298.

파트 C:

이소프로필 알코올 10mL중의 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄(1.00g, 3.36mmol)의 용액을 1.5시간 가열환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시킨 다음 교반 헥산 100mL에 부은 바 용액으로부터 생성물이 결정화되었다. 이 생성물을 여과로 분리하고 공기건조시켜 C₂₂H₃₀N₂O₃1.18g, 95%를 얻었다. 융점 108.0-109.5℃, MH⁺m/z=371.

[실시예 20]

페닐메틸 제조

N-[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소아밀아민(1.47gm, 3.8mmol), 트리에틸아민(528uL, 3.8mmol) 및 염화벤젠술포닐(48uL, 3.8mmol)의 반응으로부터 페닐메틸 얻는다. 1% 에탄올을 함유한 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 순수한 생성물을 얻었다. C₂₉H₃₆N₂O₅S에 대한 분석이론치: C, 66.39; H, 6.92; N, 5.34. 실측치: C, 66.37; H, 6.93; N, 5.26.

[실시예 21]

제조

파트 A: 카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 제조

무수 염화메틸렌 50mL중의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-4-페닐]-N-이소부틸아민 4.0g(10.8mmol)의 용액에 트리에틸아민 4.5mL(3.27g, 32.4mmol)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 4-니트로벤젠 술포닐 클로라이드 2.63g(11.9mmol)을 가하고 0℃에서 30분, 그 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가하고 5% 시트르산, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조시키고 농축시켜 미정제 물질 5.9g을 얻었다. 이것을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 순수한 카르밤산, 페닐메틸 에스테르 4.7g을 얻었다. m/e=556(M+H).

파트 B: 제조

에틸아세테이트 20mL중의 카르밤산, 페닐메틸 에스테르 3.0g(5.4mmol)의 용액을 3.5시간 동안 35psig의 수소하에 탄소상 10% 팔라듐 촉매 1.5g상에서 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고 용액을 농축시켜 원하는 2.05g을 얻었다. m/e=392(M+H).

[실시예 22]

제조

파트 A: 카르밤산, 2R-히드록시-3-[(3-니트로페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르의 제조

무수 염화메틸렌 15mL중의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민 1.1g(3.0mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.3mL(0.94g, 9.3mmol)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 0.67g(3.0mmol)을 가하고 0℃에서 30분, 그 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가하고 5% 시트르산, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조시키고 농축시켜 미정제 물질 1.74g을 얻었다. 이것을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 순수한 카르밤산, 2R-히드록시-3-[(3-니트로페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르 1.40g을 얻었다. m/e=562(M+Li).

파트 B: 제조

1:1 메탄올/테트라히드로푸란 40mL중의 카르밤산, 2R-히드록시-3-[(3-니트로페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르 1.33g(2.5mmol)의 용액을 1.5시간 동안 40psig의 수소하에 탄소상 10% 팔라듐 촉매 0.70g상에서 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고 용액을 농축시켜 원하는 0.87g을 얻었다.

[실시예 23]

제조

파트 A: 5-(2,3-디히드로벤조푸라닐)술포닐 클로라이드의 제조

질소하에서 0℃에서 3.35g의 무수 N,N-디메틸포름아미드의 용액에 6.18g의 염화술푸릴을 첨가하여 고체를 형성하였다. 15분동안 교반후에, 4.69g의 2,3-디히드로벤조푸란을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간동안 100℃에서 가열하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출, 황산마그네슘상에서 건조, 여과 및 농축하여 미정제물질을 얻었다. 이것을 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 2.45g의 5-(2,3-디히드로벤조푸라닐)술포닐 클로라이드를 얻었다.

파트 B: 카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 제조

무수 염화메틸렌 20mL중의 1.11g(3.0mmol)의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민의 용액에 1.3mL(0.94g, 9.3mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고 0.66g의 5-(2,3-디히드로벤조푸라닐)술포닐 클로라이드를 첨가하고, 0℃에서 15분동안 교반한후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가, 5% 시트르산, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척, 건조 및 농축하여 1.62g의 미정제 물질을 얻었다. 이것을 디에틸에테르로 재결정화하여 1.17g의 순수한 카르밤산, 페닐메틸 에스테르를 얻었다.

파트 C: 제조

테트라히드로푸란 30mL중의 2.86g의 카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 용액을 16시간동안 50psig의 수소하에서 탄소상 10% 팔라듐 0.99g으로 수소화했다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 그 여과액을 농축하여 1.99g의 원하는 얻었다.

[실시예 24]

N-[(1,1-디메틸에톡실)카르보닐]-N-[2-메틸프로필]-3S-[N¹-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부탈아민의 제조

무수 테트라히드로푸란 67mL중의 7.51g(20.3mmol)의 N-[3S-[(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-2-메틸프로필아민의 용액에 2.25g(22.3mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 0℃까지 냉각한후에, 4.4g(20.3mmol)의 디-tert-부틸디카르보네이트를 첨가하고 21시간동안 실온에서 교반을 계속하였다. 휘발성물질을 진공으로 제거하고, 에틸아세테이트를 첨가한후 5% 시트르산, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척, 황산마그네슘에서 건조, 여과 및 농축하여 9.6g의 미정제 생성물을 얻었다. 30% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 8.2g의 순수한 질량 스펙트럼 m/e = 477 (M+ Li)을 얻었다.

[실시예 25]

N¹-[2R-히드록시-3-[N²-(3-메틸-부틸)-N²-(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3,3-디메틸부탄아미드의 제조

파트 A:

DMF(10mL)중의 N-CBZ-L-tert-루신(450㎎, 1.7mmol)과 N-히드록시벤조트리아졸(260㎎, 1.7mmol)의 용액에 EDC(307㎎, 1.6mmol)을 첨가하였다. 용액은 실온에서 60분동안 교반한 후 DMF(2mL)중의 1.5mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16시간동안 교반한 후 50% 포화된 중탄산나트륨(200mL) 용액에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 세 번 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층은 물(50mL)과 포화된 NaCl 용액(50mL)으로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 여과와 농축으로 생성된 오일은 헥산중의 20% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔(50gm)상에서 크로마토그래피하였다. 페닐메틸 고체분석으로 얻었다. C₃₅H₄₇N₃O₆S에 대한 이론치: C, 65.91; H, 7.43; N, 6.59. 실측치: C, 65.42; H, 7.24; N, 6.55.

파트 B:

메탄올(15mL)중의 페닐메틸 0.31mmol)의 용액을 2시간동안 탄소상 10% 팔라듐상에서 수소화하였다. 반응액은 규조토를 통하여 여과하였고 오일로 농축하였다.

[실시예 26]

N¹-[2R-히드록시-3-[N²-(2-메틸부틸)-N²염의 제조

파트 A:

디옥산 25mL중의 7.1mmol)의 용액에 N-t-부틸카르보닐-L-이소루신-N-히드록시숙신아미드 에스테르(2.3g, 7.1mmol)을 첨가하고 반응액을 16시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응액의 내용물을 진공으로 농축하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해, 황산수소칼륨(5% 수성), 포화된 중탄산나트륨, 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층은 황산마그네슘상에서 건조, 여과 및 농축하여 4.3그램의 미정제 물질을 얻었고 이것을 3:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 3.05g, 72% 수율의 펜탄아미드, 얻었다.

파트 B:

파트 A로부터의 생성물(3.05g, 5.0mmol)을 디옥산중의 4N HCl의 20mL에 용해하고 1.5시간동안 질소분위기하에서 교반하엿다. 내용물을 진공으로 농축하였고, 디에틸에테르로 체이싱(chasing)하였다. 미정제 히드로클로라이드 염은 건조될 때까지 1mmHg에서 펌프하여 히드로클로라이드 염으로써 2.54g의 생성물을 얻었다.

[실시예 27]

N¹-[2R-히드록시-3-[N²-(2-메틸프로필)-N²-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-아미노-3S-메틸펜탄아미드의 제조

파트 A:

디클로로메탄 40mL중의 4.18mmol)의 용액에 N-카르보벤질옥시-L-이소루신-N-히드록시숙신아미드 에스테르(1.51g, 4.18mmol)을 첨가하고 그 요액을 16시간동안 질소분위기하에서 교반하였다. 내용물을 진공으로 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해하였다. 에틸 아세테이트 용액은 5% KHSO₄의 수용액, 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척, 황산 마그네슘상에서 건조, 여과 및 농축하여 2.47g의 미정제 생성물을 얻었다. 생성물을 12:1 헥산:에틸 아세테이트 용출액을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.3g(84% 수율)의 얻었다.

파트 B:

파트 A로부터의 생성물(1.18g, 1.8mmol)을 메탄올 50mL에 용해하고 여기에 질소기류하에서 탄소상의 10% 팔라듐 250㎎을 첨가하였다. 현탁액은 20시간동안 50psig의 수소를 사용하여 수소화하였다. 내용물을 질소로 퍼지하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공으로 농축하여 935㎎의 얻었고, 이것은 더욱 정제없이 사용하였다.

[실시예 28]

카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 제조

카르밤산, 페닐메틸 에스테르 0.30g(0.571mmol)을 무수 황산구리(1.20g)와 티오시안산 칼륨(1.50g)의 잘 혼합된 분말에 첨가한 후 건조 메탄올(6mL)에 첨가하고 결과의 흑갈색 현탁액을 2시간동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 물(5mL)로 희석하고 가열환류하였다. 에탄올을 반응 혼합물에 첨가, 냉각하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었으며 이것을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 80:20)하여 고체로서 0.26g(78%)의 원하는 화합물을 얻었다.

[실시예 29]

카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 제조

방법 1:

카르밤산, 페닐메틸 에스테르(0.25g, 0.429mmol)을 디옥산(5mL)중의 이소아밀니트라이트(0.116mL, 0.858mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 질소 방출의 중단후에, 반응 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 5:3)로 정제하여 고체로서 0.130g(53%)의 원하는 생성물을 얻었다.

방법 2:

에틸 아세테이트(100mL)중의 미정제 벤조티아졸-6-술포닐 클로라이드를 N-[3S-벤질옥시카르보닐 아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민(1.03g, 2.78mmol)에 첨가한후 N-메틸모르폴린(4mL)에 첨가하였다. 18시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석, 시트르산(5%, 100mL), 중탄산나트륨(포화된, 100mL) 및 염수(100mL)로 세척, 건조(MgSO₄) 및 진공으로 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산 1:1)하여 0.340g(23%)의 원하는 생성물을 얻었다.

[실시예 30]

카르밤산, 페닐메틸 에스테르; 및 카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 제조

카르밤산, 2R-히드록시-3-[(3-아미노페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필-, 페닐메틸 에스테르 0.36g(0.685mmol)을 무수황산구리(1.44g)와 티오시안산칼륨(1.80g)의 잘 혼합된 분말에 첨가한 후 건조 메탄올(10mL)에 첨가하고 결과의 흑갈색 현탁액을 2시간동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고 그 여과액을 물(5mL)로 희석한 후 가열환류하였다. 에탄올을 반응 혼합물에 첨가, 냉각 및 여과하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었고 이것을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 1:1)하여 고체로서 0.18g(45%)의 7-이소머를 얻었다. 더욱 칼럼(에틸 아세테이트:헥산 3:2)의 용출로 고체로서 0.80g(20%)의 5-이소머를 얻었다.

[실시예 31]

3S-아미노-1-[N-(2-메틸프로필)-N-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-4-페닐-2R-부탄올의 제조

파트 A: N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올

메탄올 800mL과 테트라히드로푸란 800mL의 혼합물중의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤(75g, 0.2mol)의 용액에 100분상으로 수소화붕소 나트륨(13.17g, 0.348mol, 1.54당량)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공으로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 1000mL에 용해하고 INKHSO₄, 포화된 수성 NaHCO₃,포화된 수성 NaCl로 세척, 무수 MgSO₄상에서 건조, 여과하고 진공으로 농축하여 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 60℃에서 1000mL의 헥산에 용해하고 결정이 형성되는 실온으로 냉각하고 이것을 여과에 의해 분리하고 과량의 헥산으로 세척하였다. 이런 고체를 그후 뜨거운 에틸아세테이트와 헥산으로 부터 재결정하여 32.3g, 43%의 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올을 얻었다. 융점 150-151℃, FAB MS: MLi⁺= 340.

파트 B: 3(S)-[N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄

무수에탄올 970mL중의 수산화칼륨(6.52g, 0116mol, 1.2당량)의 용액을 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올(32,3g, 0.097mol)로 처리하였다. 이 용액을 15분간 실온에서 교반한 후 진공으로 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 디클로로메탄에 용해하고 물로 세척, 무수 MgSO₄상에서 건조, 여과하고 진공으로 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 헥산과 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 22.3g, 77%의 3(S)-[N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄을 얻었다. 융점 102-103℃, FAB MS; MH⁺= 298.

파트 C: N-[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐]N-이소부틸아민

이소프로필알코올 650mL중의 N-벤질카르보닐-3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐 부탄(50.0g, 0.168mol)과 이소부틸아민(246g, 3.24mol, 20당량)의 용액을 1.25시간동안 가열환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 진공으로 농축한 후 교반하는 헥산 1L에 부음으로써 생성물이 용액으로부터 결정화되었다. 생성물을 여과로 분리하고 공기건조하여 57.56g, 92%의 N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민을 얻었다. 융점 108.0-109.5℃, MH⁺m/z = 371.

파트 D:

파트 C로부터의 아민(936.5㎎, 2.53mmol)과 트리에틸아민(288.5㎎, 2.85mmol)을 디클로로메탄 20mL중에 용해하고 염화 4-메톡시벤젤술포닐(461㎎, 2.61mmol)로 처리하였다. 용액을 16시간동안 실온에서 교반한 후 진공으로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 이 용액을 1N KHSO₄, 포화된 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 무수 MaSO₄상에서 건조, 여과하고 농축하여 깨끗한 오일 1.234g을 얻었다. 이 오일을 에테르와 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 729.3㎎, 56.5%, 융점 95-99℃, FAB MS: MH⁺= 511을 얻었다.

파트 E: 3S-아미노-1-[N-(2-메틸프로필)-N-(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-4-페닐-2R-부탄올

메탄올 10mL중의 파트 D로부터의 페닐메틸 카르바메이트(671.1㎎, 1.31mmol)의 용액을 15시간동안 실온에서 40psig로 탄소상 10% 팔라듐 50㎎상에서 수소화하였다. 촉매를 규조토를 통하여 여과하고 여과액을 농축하여 백색 거품, 474.5㎎, 96%, FAB MS: MH⁺= 377을 얻었다.

[실시예 32]

1,3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로라이드의 제조

방법 1:

질소하에서 0℃에서 4.25g의 무수 N,N-디메틸포름아미드의 용액에 7.84g의 염화 술푸릴을 첨가하여 고체를 형성하였다. 15분동안 교반후에, 6.45g의 1,3-벤조디옥솔을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간동안 100℃에서 가열하였다. 반응액을 냉각하고, 찬물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조, 여과하고 농축하여 검은 오일로서 7.32g의 미정제 물질을 얻었다. 이것을 20% 염화메틸렌/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.9g의 (1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐 클로라이드를 얻었다.

방법 2:

기계적 교반기, 쿨링 콘덴서, 히팅 덮개 및 압력 평형 점적 깔대기로 장치된 22리터 둥근바닥 플라스트에 삼산화 황 DMF 착체(2778g, 18.1mmol)를 첨가하였다. 그후 디클로로에탄(4리터)을 첨가하고 교반을 시작하였다. 그후 1,3-벤조디옥솔(1905g, 15.6moles)을 5분기간상으로 점적 깔때기를 통하여 첨가하였다. 그후 온도를 75℃까지 상승하고 22시간동안 유지하였다(NMR이 반응이 9시간후에 일어남을 나타냈다). 반응액을 26℃로 냉각하고 염화옥살일(2290g, 18.1moles)을 40℃ 이하로 온도를 유지하기 위한 속도에서 첨가하였다(1.5시간). 혼합물을 5시간동안 67℃로 가열한 후 냉각욕으로 16℃까지 냉각하였다. 반응액을 20℃ 이하로 온도가 유지되는 속도에서 물(5ℓ)로 퀀칭하였다. 물의 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 10분동안 교반하였다. 층이 분리되었고 유기층은 다시 물(5ℓ)로 두 번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘(500g)으로 건조하고 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 용매는 50℃에서 진공하에서 제거하였다. 결과의 따뜻한 액체를 고체가 형성되기 시작하는 시간에서 냉각하였다. 한 시간후에, 고체를 헥산(400mL)으로 세척, 여과하고 건조하여 원하는 술포닐 클로라이드(2823g)을 제공하였다. 헥산 세척액을 농축하고 결과의 고체를 400mL 헥산으로 세척하여 추가의 술포닐 클로라이드(464g)을 제공하였다. 총 수율은 3287g (1,3-벤조디옥솔을 기초로 하여 95.5%)이었다.

방법 3:

1.4-벤조디옥산-6-술포닐 클로라이드를 참고문헌으로 여기에 통합된 EP 583960에 개시된 방법에 따라 제조하였다.

[실시예 33]

제조

방법 1:

기계적 교반기로 장치된 5000mL, 3구 플라스크에 0.7mole)과 1,4-디옥산(2000mL)을 첨가하였다. 그후 물(250mL)중의 탄산칼륨(241.9g, 1.75 moles)의 용액을 첨가하였다. 결과의 이질적인 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 15분상으로 1,4-디옥산(250mL)중에 용해한 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로라이드(162.2g, 0.735mole)를 첨가하엿다. 반응혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다 에틸아세테이트(1000mL)와 물(500mL)을 반응기에 채우고 다시 1시간 동안 교반을 계속하였다. 수성층이 분리되었고 더욱 에틸아세테이트(200mL)로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트층을 25% 염수용액(500mL)으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 여과와 에틸아세테이트(200mL)로 황산마그네슘을 세척한 후에, 여과액중의 용매는 감압하에서 제거하여 점성의 노란 거품 오일로서 원하는 술폰아미드(440.2g, 105% 수율)를 얻었다. HPLC/MS (일렉트로스프레이) (m/z 601 [M+H]⁺).

[실시예 34]

염의 제조

방법 1:

미정제 0.010moles)을 메탄올(40mL)에 용해하였다. 그후 메탄술폰산(0.969g, 0.010moles)과 물(5mL)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탄소상 20% Pd(OH)₂(255㎎, 50% 물 함유)를 함유하는 500mL Parr 수소화 병에 넣었다. 병을 수소발생기에 넣고 질소로 5번, 수소로 5번 퍼지하였다. 반응을 18시간동안 63PSI 수소압으로 35℃에서 진행하였다. 추가의 촉매(125㎎)를 첨가하고, 퍼징후에, 추가의 20시간동안 수소화를 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 이것을 메탄올(2×10mL)로 세척하였다. 약 1/3의 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 남아 있는 메탄올은 80torr에서 톨루엔으로 공비증류로 제거하였다. 톨루엔을 15, 10, 10 및 10mL씩 첨가하였다. 생성물을 혼합물로부터 결정화하였고 여과하고 10mL씩의 톨루엔으로 두 번 세척하였다. 고체를 6시간동안 1torr로 실온에서 건조하여 아민염(4.5g, 84%)을 얻었다. HPLC/MS (일렉트로스프레이)가 원하는 생성물(m/z 421 [M+H]⁺)과 일치했다.

방법 2:

파트 A: 5.53moles)과 THF(4L)를 기계적 교반기로 장치된 22L 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 탄산칼륨(1921g, 13.9moles)을 물(2.8L)에 용해하고 THF 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 그후 1시간동안 교반하였다. 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐클로라이드(1281g, 5.8moles)를 THF(1.4L)에 용해하고 25분상으로 반응혼합물에 첨가하였다. 추가의 200mL의 THF를 추가 깔대기를 세척하기 위해서 사용하였다. 반응액을 14시간동안 교반시키게 한 후 물(4L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분동안 교반하고 층이 분리되게 하였다. 층을 제거하고 수성층은 THF(500mL)로 두 번 세척하였다. 합한 THF층을 한시간동안 황산마그네슘(500g)으로 건조하였다. 이 용액을 그후 건조제를 제거하기 위해 여과하였고 후속반응에 사용하였다.

파트 B: 미정제 THF 용액에 물(500mL)을 첨가한 후 메탄술폰산(531g, 5.5moles)을 첨가하였다. 용액을 완전한 혼합을 보장하기 위하여 교반하고 5 갤런 오토클레이브에 첨가하였다. Pearlman의 촉매(200g의 C상의 20% Pd(OH)₂/50% 물)를 THF(500mL)의 도움으로 오토클레이브에 첨가하였다. 반응기를 질소로 네 번 그리고 수소로 네 번 퍼지하였다. 반응기는 60psig의 수소로 채우고 450rpm에서 교반을 시작하였다. 16시간후에, HPLC 분석은 소량의 모노-벤질 중간산물이 여전히 존재함을 나타냈다. 추가의 촉매(50g)를 첨가하고 반응을 하룻밤동안 작동하게 하였다. 용액은 그후 촉매를 제거하기 위해 셀라이트(500g)를 통해 여과하고 다섯 부분으로 진공하에서 농축하였다. 각 부분에, 톨루엔(500mL)을 첨가하고 공비적으로 제거된 잔류의 물을 진공하에서 제거하였다. 결과의 고체를 세부분으로 나누고 각각을 메틸 t-부틸에테르(2L)로 세척하고 여과하였다. 잔류 용매는 1torr 이하에서 진공오븐에서 실온에서 제거하여 2714g의 기대되는 염을 얻었다.

원한다면, 새엉물은 더욱 다음 방법에 의해 정제할 수 있다. 총 500mL의 메탄올과 상기로부터 170g의 물질을 이것 모두가 용해될 때까지 가열환류하였다. 용액을 냉각하고, 200mL의 이소프로판올을 첨가한 후 1000-1300mL의 헥산의 첨가로 백색 고체가 침전되었다. 0℃로 냉각후에, 이 침전물을 수집하고 헥산으로 세척하여 123g의 원하는 물질을 얻었다. 이 방법을 통하여 알코올 부분입체 이성질체의 95:5 혼합물인 오리지날 물질은 원하는 부분입체 이성질체의 99:1보다 더 많았다.

[실시예 35]

제조

파트 A: 페닐메틸 에스테르의 제조

무수 염화메틸렌의 40mL중의 3.19g(8.6mmol)의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민의 용액에 0.87g의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고 1.90g의 (1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐 크로라이드를 첨가하고 0℃에서 15분간 교반한 후 실온에서 17시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 5% 시트르산, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 미정제 물질을 얻었다. 이것을 디에틸에테르/헥산으로부터 재결정화하여 4.77g의 순수 페닐메틸 에스테를 얻었다.

파트 B: 제조]

테트라히드로푸란 45mL과 메탄올 25mL중의 4.11g의 카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 용액을 16시간동안 50psig의 수소하에서 1.1g의 탄소상 10% 팔라듐상에서 수소화하였다. 촉매는 여과에 의해 제거하였고 여과액을 농축하여 1.82g의 원하는 얻었다.

[실시예 36]

벤조티아졸-6-술포닐 클로라이드의 제조

파트 A: N-(4-술폰아미도페닐)티오우레아의 제조

술파닐아미드(86g, 0.5mole), 티오시안사 암모늄(76.0g, 0.5mole) 및 묽은 염산(1.5N. 1L)의 혼합물을 기계적으로 교반하고 2시간동안 가열환류하였다. 약 200mL의 물을 증류제거하고 반응혼합물의 농축으로 고체를 얻었다. 고체를 여과하고 찬물로 세척하고 공기건조하여 백색 분말로서 67.5g(59%)의 원하는 생성물을 얻었다.

파트 B: 2-아미노-6-술폰아미도벤조티아졸의 제조

클로로포름(200mL)중의 브롬(43.20g, 0.27mol)을 클로로포름(800mL)중의 N-(4-술폰아미도페닐)-티오우레아(27.72g, 0.120mol)의 현탁액에 1시간상으로 첨가하였다. 첨가후에, 반응 혼합물은 4.5시간동안 가열환류하였다. 클로로포름을 진공으로 제거하였고 잔류물은 반복적으로 추가량의 클로로프롬으로 증류하였다. 얻어진 고체를 물(600mL)로 처리한 후 수산화암모늄(염기성으로 만들기 위해)으로 처리한 후 1시간동안 가열환류하였다. 냉각된 반응혼합물을 여과하고, 물로 세척하고 공기건조하여 백색 분말로서 22.0g(80%)의 원하는 생성물을 얻었다.

파트 C: 벤조티아졸-6-술폰산의 제조

디옥산(300mL)중의 2-아미노-6-술폰아미드-벤조티아졸(10.0g, 43.67mmol)의 현탁액을 가열환류하였다. 이소아밀니트라이트(24mL)를 반응혼합물에 두 부분으로 첨가하였다. 격렬한 가스방출이 관찰되었고(반응은 예방조치로서 실드뒤에서 수행하였다) 2시간후에, 붉은 침전물이 반응용기에 침전되었다. 반응혼합물을 뜨겁게 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척하고 건조하였다. 고체를 메탄올-물로부터 재결정화하였다. 소량의 침전물이 2일후에 형성되었다. 침전물을 여과시켰고 모액을 진공으로 농축하여 밝은 붉은-오렌지 고체(8.0g, 85%)의 순수 생성물을 얻었다.

파트 D: 6-클로로술포닐벤조티아졸의 제조

염화 티오닐(4mL)을 디클로로에탄(15mL)중의 벤조티아졸-6-술폰산(0.60g, 2.79mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응혼합물을 가열환류하고 디메틸포름아미드(5mL)를 반응혼합물에 첨가하여 깨끗한 용액을 얻었다. 1.5시간의 환류후에, 용매를 진공으로 제거시켰고 과량의 HCl과 염화티오닐은 디클로로에탄으로 증발에 의해 체이싱하였다.

[실시예 37]

염의 제조]

파트 A: 제조]

질소 분위기하의 0℃에서 750mL의 무수 DMF중의 118.8g(0.776mol)의 N-히드록시벤조트리아졸과 137.1g(0.52mol)의 N-카르보벤질옥시카르보닐-L-tert-루신의 용액에 109.1g(0.57mol)의 EDC를 첨가하였다. 2시간동안 0℃에서 교반후에, 250mL의 무수 DMF중의, 미리 228mL(210g 2.08mol)의 4-메틸모르폴린으로 중화된, 273g(053mol)의 메탄술포네이트의 용액을 첨가하였다. 30분동안 0℃에서 교반후에, 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 45℃에서 감압하에서 제거시켰고, 1.5L의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 5% 시트르산, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 400g의 미정제 물질을 얻었다. 이것을 용출액으로서 20%-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 Prep 2000크로마토그램상에서 3 배치로 크로마토그래피하여 320g의 정제된 물질, m/e = 674(M+Li), HPLC에 의해 98%를 얻었다.

파트 B: 제조

1L의 테트라히드로푸란중에 상기로부터의 312g의 Cbz 화합물의 용액을 실온에서 6시간동안 60psig의 수소하에서 탄소상 4% 팔라듐 촉매 100g의 존재하에서 수소화하였다. 촉매는 여과에 의해 제거시켰고 용매는 감압하에서 제거하여 원하는 화합물 240g을 얻었다.

파트 C: 제조

자석교반 막대와 N₂유입구로 장치된 250mL 둥근바닥 플라스크에 40mL DMF중의 1.6g Cbz-L-프롤린(1.15당량)으로 채웠다. 반응혼합물을 0℃ 까지 냉각하고 0.88g HoBt(1.5당량)와 1.25g EDC(1.15당량)로 채웠다. 반응액을 실온에서 40분간 교반한 후 40mL DMF중의 3.0g의 아민과 1.85mL의 N-메틸모르폴린(3.0당량)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 하룻밤동안 교반하였다. 반응액을 진공으로 농축시켰고 잔류물은 에틸아세테이트와 포화된 수성중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층은 5% 수성황산수소칼륨과 염수로 세척하였고, Na₂SO₄상에서 건조하고 진공으로 농축하여 백색 거품 4.25g(95%): RP HPLC97% 순도를 얻었다.

파트 D: 염의 제조]

자석교반막대로 장치한 300mL 피셔-포르터(Fisher-Porter) 용기를 150mL MeOH중의 10% Pd-C(wet)로 채웠다. 반응액을 6시간동안 50psi에서 수소화한후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공으로 농축하여 백색 거품 3.36g을 얻었다. 잔류물을 50mL CH₃CN에 녹이고 농축된 HCl 0.96mL (2당량)으로 처리하였다. 반응을 진공으로 농축하여 고체를 얻었고, 에테르로 분쇄하고 여과하여 순수한 원하는 생성물 3.1g을 얻었다.

[실시예 37A]

염의 제조

파트 A: 제조

실시예 43으로부터 비스 보호된 화합물을

디옥산/HCl에 용해하고 이것을 실온에서 약 2시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공으로 건조하여 아민을 생성시켰다.

파트 B: 파트 A로부터의 아민 잔류물을 에틸 아세테이트에서 교반하고 실시예 32로부터의 1,3-벤조디옥솔-5-일 술포닐 클로라이드를 첨가한 후 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포하된 중탄산나트륨과 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)하고 농축하여 생성물을 제공하였다. 더욱 정제를 원한다면 잔류물을 크로마토그래피하엿다.

파트 C: 자석교반막대로 장치한 300mL 피셔-포르터 용기에 150mL MeOH중의 10% Pd-C(wet)로 채웠다.

반응액을 6시간동안 50psi에서 수소화한후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공으로 농축하여 백색 거품 3.36g을 얻었다. 잔류물을 50mL CH₃CN에 녹이고 농축된 HCl 0.96mL(2당량)으로 처리하였다. 반응액을 진공으로 농축하여 고체를 얻었고, 이것을 에테르로 분쇄하고 여과하여 순수한 원하는 생성물 3.1g을 얻었다.

[실시예 38]

염의 제조

파트 A: 제조

N,N-디메틸포름아미드 17mL중의 N-t-Boc-L-이소루신 2.02g(8.74mmol)과 2.00g(13.11mmol)의 N-히드록시벤조트리아졸의 냉각된 용액에 EDC 1.84g(9.61mmol)을 첨가하고 한시간동안 0℃에서 교반하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 6mL중의 3.67g(8.74mmol)의 아민 용액을 첨가하고 그 용액을 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하고 에틸 아세테이트로 교환하고 포화된 중탄산나트륨, 5% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물 6.1그램을 얻었으며, 이것을 1:1 에틸 아세테이트:헥산 용출액을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 4.3g (78% 수율)의 얻었다.

파트 B: 염의 제조

6.77mmol)를 디옥산중의 4N HCl 20mL에 용해하고 20분동안 교반하였다. 침전된 생성물을 디에틸에테르로부터 두 번 제거하고 미정제 히드로클로라이드 염을 후속 반응에 사용하였다.

[실시예 39]

펜탄아미드의 제조

파트 A: 제조

무수 DMF 10mL중의 0.5그램(2.2mM)의 N-CBZ-L-프롤린의 용액을 HOBT 0.4그램(2.8mM)과 EDC 0.4그램(2.2mM)으로 채웠다. 냉각욕을 20분후에 제거하고 추가의 40분동안 교반을 계속하엿다. 무수 DMF 15mL중의 1.0그램(1.9mM)의 염과 0.6그램(5.6mM)의 4-메틸모르폴린의 용액을 첨가하고 그 혼합물을 15시간동안 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하고 그 잔류물을 에틸 아세테이트 150mL과 5% 황산수소칼륨 용액 50mL 사이에 분배하였다. 층이 분리되었고 유기층을 포함된 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수 각 50mL로 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공으로 농축하여 미정제 물질 1.5그램을 얻었다. 70-80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제를 완성하여 백색 고체로서 원하는 생성물 1.3그램(90%), m/e = 771(M+Li)을 얻었다.

파트 B: 제조

자석교반막대로 장치한 피셔-포르터 용기에 파트 A로부터의 생성물 1.2그램(1.5mM)과 THF 25mL로 채웠다. 용액을 실온에서 16시간동안 50psig의 수소하에서 탄소상 10% 팔라듐 촉매(중량당 50% 물) 1그램의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매는 감압하에서 제거하여 미정제 물질 0.9그램을 얻었다. 1-4% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제를 완성하여 원하는 생성물 0.8그램(80%), m/e = 637 (M+H)을 얻었다.

[실시예 40]

제조

파트 A: 제조

자석교반막대로 장치한 250mL 둥근바닥 플라스크를 20mL DMF중의 N-Cbz-L-발린(4.22g, 16.8mmol)으로 채웠다. 용액을 0℃까지 냉각하고 HOBT(2.96g, 21.9mmol)와 EDC(3.22g, 16.8mmol)로 채우고 1시간 교반하였다. 반응액에 DMF 30mL중의 N-메틸모르폴린(1.7g, 16.8mmol), 14.6mmol)으로 채웠다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반한후 진공으로 농축하고 에틸 아세테이트와 5% 시트르산 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 포화된 중탄산나트륨과 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 진공으로 농축하여 미정제 생성물 10g을 얻었다. Prep HPLC(20-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제로 원하는 생성물 5.8g(61%)을 얻었다.

파트 B: 제조

자석교반막대로 장치한 300mL 피셔-포르터 용기를 75mL 테트라히드로푸란중의 2.3g의 10% Pd-C로 채웠다. 반응액을 50psi H₂로 채우고 하룻밤 수소화하였다. 반응혼합액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공으로 농축하여 백색 거품 4.4g을 얻었고 이것을 더욱 정제없이 후속 반응에 사용하였다.

[실시예 41]

염의 제조

파트 A: 제조

N-t-Boc-S-메틸-(L)-시스테인(2.80g, 11.9mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.92g, 12.5mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.27g, 11.9mmol)를 10분동안 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(30.0mL)중에서 혼합하였다. N-메틸모르폴린(3.03g, 33.0mmol)을 첨가하고 그 용액을 0℃에서 추가의 10분간 교반하였다. 11.9mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온까지 덥히고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(500mL)에 붓고 10% 수성 염산, (3×100mL), 포화된 수성 중탄산나트륨(3×100mL) 및 염수(2×100mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 실리카겔(50g)의 층을 통하여 여과하였다. 원하는 생성물(7.13g, 11.19mmol, 93% 수율)을 감압하에서 용매의 제거에 의해 백색 고체로서 얻었다; m/e 이론치 637; 실측치 (M+Li) 644.

파트 B: 제조

11.1mmol)를 메탄올(150mL)에 용해하였다. 물(150mL)중의 oxone(20.8g, 33.9mmol)의 용액을 1.5시간상으로 실온에서 용액에 적가하였다. 용액이 혼탁하게 되었고 침전물이 첨가동안 형성되었다. 반응액을 추가의 1시간동안 교반하고 테트라히드로푸란(200mL)을 첨가하였다. 추가의 1시간의 혼합후에 용액을 에틸 아세테이트(1000mL)에 붓고 물(3×200mL)로 세척후에 염수(2×300mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 원하는 생성물(5.75g, 8.86mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; m/e 이론치 669; 실측치 (M+H) 670.

파트 C: 염의 제조

8.20mmol)을 실온에서 디클로로메탄(100mL)에 용해하였다. 무수염산을 15분간 용액을 통해 기포발생하였다. 용액을 2시간동안 실온에서 교반하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 원하는 생성물(4.91g, 8.10mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; m/e 이론치 569; 실측치 (M+Li) 576.

[실시예 42]

염의 제조

파트 A: 제조

N-t-boc-S-메틸-L-페니실라민 디시클로헥실아민 염(4.00g, 9.00mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.69g, 11.00mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.71g, 9.00mmol)를 실온에서 디메틸포름아미드(60.0mL)중에서 혼합하였다. 이질성 혼합물을 1시간동안 교반하고 9.00mmol)을 첨가하고 이질성 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(600mL)에 붓고 10% 수성 아세트산(2×300mL), 포화된 수성 중탄산나트륨(2×300mL) 및 염수(300mL)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공으로 제거하였다. 원하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상에서 0-80% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 생성물(5.21g, 7.83mmol, 87% 수율)을 백색 거품으로서 얻었다; m/e 이론치 665; 실측치 (M+Li) 672.

파트 B: 제조

7.53mmol)를 테트라히드로푸란(250mL)에 용해하였다. 물(250mL)중의 oxone(13.8g, 22.6mmol)의 용액을 2시간상으로 실온에서 용액에 적가하였다. 용액이 혼탁하게 되었고 첨가동안 침전물이 형성되었다. 용액을 에틸 아세테이트(500mL)에 붓고 물(3×200mL)로 세척한후 염수(2×300mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 진공으로 제거하였다. 생성물(4.72g, 6.77mmol, 89% 수율)을 백색 거품으로서 얻었다; m/e 이론치 697; 실측치 (M+Li) 704.

파트 C: 염의 제조

6.46mmol)를 실온에서 디클로로메탄(200mL)에 용해하였다. 무수 염산을 30분동안 용액을 통해 기포발생하였다. 용액을 1시간동안 실온에서 교반하고 용매를 진공으로 제거하였다. 생성물(4.02g, 6.35mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; m/e 이론치 697; 실측치 (M+Li) 704.

[실시예 43]

제조

파트 A: N-[(1,1-디메틸에톡실)카르보닐]-N-[2-메틸프로필]-3S-[N¹-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸아민의 제조

테트라히드로푸란(400mL)중의 N-[3S-[N¹-(벤질옥시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N-(2-메틸프로필)아민(18.5g, 50mmol), BOC-ON(12.35g, 50mmol) 및 트리에틸아민(7mL)의 용액을 18시간동안 실온에서 교반한후 진공으로 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(1L)에 용해하고 수산화나트륨(5%, 2×200mL) 및 염수로 세척, 건조(MgSO₄)후 진공으로 농축하여 순수한 원하는 생성물 23.5g(정량적 수율)을 얻었다.

파트 B: 제조

에탄올중의 N-[(1,1-디메틸에톡실)카르보닐]-N-[2-메틸프로필]-3S-[N¹-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸아민을 5% Pd(C) 촉매의 존재하에서 45psig의 수소에서 수소화하여 N-[(1,1-디메틸에톡실)카르보닐]-N-[2-메틸프로필]-3S-[N¹-(페닐메톡시카르보닐)아미노]-2R-히록시-4-페닐부틸아민을 얻었다. 표준 워크업에 따라, 미정제 아민(12.24g, 36.42mmol)을 DMF중의 N-카르보벤질옥시카르보닐-L-tert-루신(9.67g, 36.42mmol), HOBT(4.92g, 36.42mmol) 및 EDC(6.98g, 36.42mmol)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한후에 첨가하였다. 혼합물을 추가의 18시간동안 교반하였다. DMF를 진공으로 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(500mL)에 용해하고, 수산화나트륨(5%, 2×200mL) 및 염수(200mL)로 세척, 건조 및 농축하여 원하는 생성물 21g(정량적)을 얻었다.

파트 C: 제조

메탄올(250mL)중의 34.29mmol)를 Pd/C(10%, 5g)의 존재하에서 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고 여과액을 농축하여 순수한 원하는 생성물 13.8g(90%)을 얻었다.

파트 D: 제조

Cbz-L-프롤린을 약 0℃에서 교반하면서 질소하에서 DMF에 용해하였다. 히드록시벤조트리아졸(HBT)을 첨가한후 EDC를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 교반하고, 파트 C로부터의 아민을 첨가하고 N-메틸-모르폴린을 참가하였다. 반응혼합물을 약 하루동안 교반하였다. 반응액을 진공으로 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 5% 수성 황산수소칼륨 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조 및 진공으로 농축하여 다음 화합물을 제공하였다.

[실시예 44]

카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조

Et₃N(0.35mL, 2.4mmol)을 함유하는 CH₂Cl₂(5.0mL)중의 1.35mmol)의 용액에 1,4-벤조디옥산-6-술포닐 클로라이드(0.34g, 1.45mmol)을 첨가하고 30분동안 0℃에서 교반하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응혼합물을 CH₂Cl₂(20mL)로 희석하고, 냉각한 1N HCl(3×20mL), 물(2×20mL), 포화된 NaHCO₃(2×20mL) 및 물(3×20mL)로 세척, 건조(Na₂SO₄) 및 감압하에서 농축하였다. 결과의 잔류물을 헥산중의 35% EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 비결정질의 고체로서 원하는 생성물을 얻었고 이것을 MeOH로부터 백색 분말(0.65g, 84% 수율)로 결정화하였다; 융점 82-84℃, HRMS-FAB: C₃₀H₃₇N₂O₇S에 대한 이론치 569.2321(MH⁺), 실측치 569.2323.

[실시예 45]

히드로클라이드의 제조

파트 A: t-부틸 에스테르의 제조

테트라히드로푸란(60mL)중의 3.7g(9.45mmol)과 BOC-ON(2.33g, 9.45mmol) 및 트리에틸아민(0.954g, 9.45mmol)의 혼합물을 16시간동안 교반하고 진공으로 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(200mL)에 용해, 수산화나트륨(1N, 100mL) 및 시트르산(5%, 100mL)으로 세척, 건조(MgSO₄), 및 농축하여 백색 고체로서 원하는 생성물 1.18g(94%)을 얻었다.

파트 B: t-부틸 에스테르의 제조

t-부틸 에스테르(1.12g, 2.279mmol)를 무수황산구리(4.48g)와 티오시안산칼륨(5.60g)의 잘 혼합된 분말에 첨가한후 건조 메탄올(35mL)에 첨가하고 그 결과의 흑갈색 현탁액을 2시간동안 가열환류하였다. 반응혼합물이 회색으로 변했다. 반응혼합물을 여과하고 여과액을 물(50mL)로 희석하고 가열환류하였다. 에탄올을 반응혼합물에 첨가, 냉각 및 여과하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었고 이것을 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올 90:10)하여 고체로서 탈보호된 화합물 0.80g(78%)을 얻었다. 이것을 즉시 다음 방법; 테트라히드로푸란(20mL)중의 (2.25g, 5.005mmol) BOC-ON(1.24g), 및 트리에틸아민(0.505g, 5.005 mmol)을 18시간동안 실온에서 교반하는 방법을 거쳐 재보호하였다. 반응혼합물을 농축하고 그 잔류물을 디클로로메탄(200mL)에 용해하고 수산화나트륨(1N, 100mL) 및 시트르산(5%, 100mL)으로 세척하고 건조(MgSO₄) 및 농축하여 잔류물을 얻었고 이것을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 3:1)하여 고체로서 원하는 생성물 1.8g(65%)을 얻었다.

파트 C: t-부틸 에스테르의 제조

t-부틸 에스테르(1.80g, 3.2755mmol)를 디옥산(20mL)중의 이소아밀니트라이트(0.88mL)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 질소방출의 중단후에, 반응혼합물을 농축하고 그 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 고체로서 원하는 생성물 1.25g(78%)을 얻었다.

파트 D: 제조

t-부틸 에스테르(1.25g, 2.3385mmol)를 디옥산/HCl(4N, 10mL)에 첨가하고 2시간동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 과량의 HCl은 톨루엔으로 체이싱하여 원하는 생성물 1.0g(정량적 수율)을 얻었다.

[실시예 46]

제조

파트 A: 제조

N,N-디메틸포름아미드 40mL중의 N-t-Boc-L-프로파르길글리신(5.0g, 23.4mmol)과 4.7g(1.5당량)의 N-히드록시벤조트리아졸의 냉각한 용액에 4.6g(23.4mmol)의 EDC를 첨가하고 한시간동안 0℃에서 교반하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드6mL중의 12.10g(23.4mmol)의 용액을 첨가하고 그 용액을 16시간동안 교반하였다. 용매를 회전증발로 제거, 에틸아세테이트로 교환하고, 포화된 중탄산나트륨, 5% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조, 여과 및 농축하여 13.3그램의 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 디에틸 에테르: 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 6.9g의 얻었다.

파트 B: 제조

파트 A로부터의 생성물 5.0g(8.12mmol)을 디옥산중의 4N HCl 20mL에 용해하고 30분동안 교반하였다. 침전된 생성물을 디에틸 에테르로부터 두 번 스트립핑하고 이 미정제 히드로클로라이드 염을 계속되는 반응에 사용하였다.

[실시예 47]

제조

파트 A: 제조

DMF(20mL)중의 N-벤질옥시카르보닐-t-부틸클리신(2.0g, 7.538mmol), HOBT(1.02g, 7.55mmol), 및 EDC(1.45g, 7.55mmol)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 그후 히드로클로라이드(3.825g, 7.54mmol)와 N-메틸모르폴린(3.80g)을 첨가하고 교반을 18시간동안 계속하였다. DMF를 진공으로 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(500mL)에 용해하고, 시트르산(1N, 100mL), 중탄산나트륨(100mL), 염수(200mL)로 세척, 건조, 여과 및 농축하여 4.69g(91%)의 순수한 얻었다.

파트 B: 제조

디클로로에탄(200mL)중의 6.89mmol)의 용액을 HBr(아세트산중에 48%, 7.1mL)로 처리하고, 그 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고 그 잔류물을 디에틸에테르로 여러번 세척하여 분말로서 4.88g의 원하는 디히드로브로마이드 생성물을 얻었다. 높은 해상도 FAB-MS C₂₇H₃₈N₄O₄S₂에 대한 이론치: 547.2413, 실측치: 547.2429 (M+H).

[실시예 48]

5-클로로술포닐-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸의 제조

클로로술폰산(35.00mL)중의 2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸(5.0g, 0.026mole)의 용액을 30분동안 0℃ 및 3시간동안 실온에서 교반하였다. 결과의 어두운 색 반응혼합물을 빙수혼합물(200mL)에 붓고, 30분동안 실온에서 교반하였다. 결과의 침전물을 여과 및 냉각수(500mL)로 세척하였다. 고체를 NaOH 팰릿상의 건조기에서 높은 진공하에서 하룻밤 건조하여 회색 분말로서 5-클로로술포닐-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸(5.9g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (DSMO-d₆) d: 3.89 (s, 3H), 7.55(d, J-8.4㎐, 1H), 7.65 (d, J-8.4㎐, 1H), 7.88(s, 1H). (독일 특허 DE 3826036)

[실시예 49]

N-[2R-히드록시-3-[N¹-[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐]-N¹-(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 페닐메틸 에스테르의 제조

디클로로메탄(70mL)중의 13.5mmol)의 냉각한 용액에 트리에틸아민(5.95g, 54.0mmol)을 첨가한후 고체로서 소량씩 5-클로로술포닐-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸(4.29g, 14.85mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하고 아미노 알코올의 반응이 완료되었을 때 2.5시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고, 그 여과액을 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 EtOAc(200mL)에 용해, 후속적으로 냉각한 5% 시트르산(3×50mL), 포화된 수성중탄산나트륨(3×50mL) 및 물(3×100mL)로 세척후, 건조(Na₂SO₄), 농축하고 진공하에서 건조하였다. 그 잔류물을 메탄올로 분쇄, 냉각, 여과, MeOH-EtOAc (1:1 v/v)로 세척 및 건조기에서 건조하여 담갈색 분말로서 순수한 페닐메틸 에스테르(6.02g, 72%)를 얻었다: FABMS: m/z = 630(M+Li); HRMS: C₃₁H₃₈N₅O₇S (M+H)에 대한 이론치 624.2492, 실측치 624.2488.

[실시예 50]

제조

2.5N 메탄올성 KOH(2.00mL)중의 페닐메틸 에스테르(0.36g, 0.58mmol)의 용액을 3시간동안 질소분위기하에서 70℃에서 가열하였다. 반응혼합물을 물(10mL)로 희석하고 EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수로 세척, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하였다. 결과의 잔류물을 70mL/분의 유속으로 10-90% CH₃CN/H₂O 구배(30분)를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 동결건조하여 백색 분말로서 순수한 58%)을 얻었다: FAB-MS m/z = 432 (M+H); HRMS: C₂₁H₃₀N₅O₃S (M+H)에 대한 이론치 432.2069, 실측치 432.2071.

[실시예 51]

페닐메틸 에스테르의 제조

THF(3.00mL)중의 0.33mmol)의 용액에, 트리에틸아민(0.11g, 1.1mmol)과 벤질옥시카르보닐 숙신이미드(0.09g, 0.36mmol)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 그 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc(15mL)와 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조(Na₂SO₄) 및 농축하였다. 결과의 잔류물을 70mL/분의 유속으로 10-90% CH₃CN/H₂O 구배(30분)를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 동결건조하여 백색 분말로서 순수한 페닐메틸 에스테르(0.12g, 61%)을 얻었다: FAB-MS m/z = 566 (M+H); HRMS: C₂₉H₃₆N₅O₅S에 대한 이론치 566.2437(M+H), 실측치 566.2434.

[실시예 52]

제조

MeOH(10mL)와 THF(50mL)중의 카르밤산 페닐메틸 에스테르(2.5g, 0.4mmol)의 용액을 16시간동안 60psi에서 실온에서 10% Pd/C(1.2g)의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 그 여과액을 감압하에서 농축하였다. 결과의 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하였다. 이렇게 얻어진 고체 물질을 에테르로 세척 및 진공건조하여 회백색 분말로서 순수한 77%)을 얻었다: R_t= 12.8분; FAB-MS m/z = 490 (M+H); HRMS: C₂₃H₃₂N₅O₅S에 대한 이론치 490.2124 (M+H), 실측치 490.2142.

[실시예 53]

제조

파트 A: N-[2R-히드록시-3-[N¹[(2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸-5-일)술포닐]-N¹제조

DMF(10mL)중의 N-카르보벤질옥시카르보닐-L-tert-루신(0.65g, 2.45mmol)의 용액에 HOBT(0.5g, 3.22mmol)와 EDC(0.49g, 2.55mmol)를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 그후 DMF(4mL)중의 2.45mmol)과 N-메틸모르폴린(0.74g, 7.3mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 그후 DMF를 진공으로 증류하고, 그 남아있는 잔류물을 냉각한 1N 수성 HCl(100mL)과 EtOAc(200mL) 사이에 분배하였다. 유기상은 후속으로 냉각한 1N HCl(2×50mL), 염수(2×50mL), 0.25N NaOH(3×50mL), 염수로 세척, 건조(Na₂SO₄) 및 진공으로 농축하였다. 결과의 잔류물을 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5g(85%)의 순수한 부탄아미드를 얻었다: R_t= 21.2분; FAB-MS m/z = 737 (M+H); HRMS: C₃₇H₄₇N₆O₈S에 대한 이론치 737.3333 (M+H), 실측치 737.3334.

파트 B: 제조

MeOH(15mL)와 THF(65mL)중의 5.4mmol)의 용액을 16시간동안 50psi에서 실온에서 10% Pd/C(2.0g)의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 그 여과액을 감압하에서 농축하였다. 결과의 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하였다. 고체 잔류물을 에테르로 세척 및 진공으로 건조하여 담황색 분말로서 88%)를 얻었다. 물질부분을 70mL/분의 유속으로 10-90% CH₃CN/H₂O 구배(30분)를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 동결건조하여 백색 분말로서 순수한 얻었다: R_t= 13.9분; FAB-MS m/z = 609 (M+Li), 603 (M+H); HRMS: C₂₉H₄₃N₆O₆S에 대한 이론치 603.2965 (M+H), 실측치 603.2972.

[실시예 54]

앞의 실시예의 방법에 따라, 표 2부터 9에 제시된 화합물들을 제조할 수 있다.

[표 2]

[표 3a]

[표 3b]

[표 3c]

[표 3d]

[표 3e]

[표 4a]

[표 4b]

[표 4c]

[표 4d]

[표 5a]

[표 5b]

[표 5c]

[표 5d]

[표 6a]

[표 6b]

[표 6c]

[표 6d]

[표 6e]

[표 7a]

[표 7b]

[표 7c]

[표 7d]

[표 7e]

[표 7f]

[표 8a]

[표 8b]

[표 8c]

[표 8d]

[표 8e]

[표 8f]

[표 9a]

[표 9b]

[표 9c]

[표 9d]

[표 9e]

[표 9f]

[실시예 55]

본 발명의 화합물은 유효한 HIV 프로테아제 저해제이다. 후술하는 바와 같은 효소분석을 이용하여, 본 명세서중의 실시예에 기재된 화합물은 HIV 효소를 저해했음을 밝혔다. 본 발명의 바람직한 화합물과 그거의 IC₅₀(50% 저해 농도, 즉 저해제 화합물이 효소활성을 50% 만큼 감소시키는 농도) 계산치를 표 10에 나타낸다. 이하에 효소법을 설명한다. 기질은 2-Ile-Nle-Phe(p-NO₂)-Gln-ArgNH₂이다. 양성 콘트롤은 NVT-101 이다[(Miller, M. et al, Science, 246, 1149 (1989)]. 분석 조건은 다음과 같다.

분석완충제 : 20mM 인산나트륨, pH 6.4

20% 글리세롤

1mM EDTA

1mM DTT

0.1% CHAPS

상기 기질을 DMSO에 용해시킨 다음, 분석완충제로 10배 희석한다. 분석시의 최종 기질농도는 80μM 이다. HIV 프로테아제를 분자량 10,780을 기준으로 하여 최종효소농도 12.3 나노몰로 분석완충제로 희석한다.

DMSO의 최종농도는 14%이며 글리세롤의 최종농도는 18% 이다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 DMSO로 시험 농도의 10배로 희석한다. 효소제제 10μl를 가하고, 이 물질을 혼합한 다음 혼합물을 주위온도에서 15분간 배양한다. 기질 40μl를 가함으로써 효소반응을 개시한다. 형광성의 증가를 주위온도에서 4개의 시점 (0, 8, 16 및 24분) 에서 모니터한다. 각 분석은 듀플리케이트 웰에서 수행된다.

선행 실시예에 사용된 것을 본 발명의 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 반응물질 및/또는 조작 조건을 치환함으로써 선행 실시예를 유사하게 성공리에 반복할 수 있다.

[실시예 56]

여러가지 화합물의 유효성을 상기 효소분석 및 CEM 세포 분석으로 측정하였다.

급성감염된 세포의 HIV 저해분석법은 본질적으로 Pauwles et al, J. Virol. Methods, 20, 309-321(1988)에 보고도니 자동화 테트라졸륨 의거 비색 분석법이다. 분석은 96웰 조직배양 플레이트에서 수행되었다. CEM 세포, CD4⁺세포주를 10% 우태아 혈청dm로 보충된 RPMI-1640배지(Gibco)에서 성장시킨 다음 폴리브렌(2μg/mL)으로 처리하였다. 1×10⁴개의 세포를 함유하는 부피 80μl의 배지를 조직배양 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 각 웰에, 조직배양배지에 용해시킨 부피 100μl의 시험 화합물(또는 콘트롤로서 시험화합물이 없는 배지)를 가하여 원하는 최종 농도를 얻고 세포를 37℃에서 1시간 배양하였다. HIV-1의 동결 배양물을, ml당 5×10⁴TCID₅₀(TCID₅₀=조직배양물내 세포의 50%를 감염시키는 바이러스의 양)의 농도로 배양배지로 희석하고, 부피 20μL의 바이러스 샘플(1000 TCID₅₀의 바이러스를 함유하는)을 시험화합물을 수용한 웰과 배지(감염된 콘트롤 세포)만을 수용한 웰에 가하였다. 몇개의 웰을 바이러스가 없는 배양 배지(비감염된 콘트롤 세포)를 수용하였다. 또한, 시험화합물의 고유 독성을 바이러스가 없는 배지를 시험화합물을 수용한 몇개의 웰에 가함으로써 측정하였다. 요약하면, 조직배양 플레이트는 다음 실험물을 수용하였다.

실험물 2 및 4에서 시험화합물의 최종 농도는 1, 10, 100 및 500μg/ml 였다. 아지도티미딘(AZT) 또는 디데옥시이노신(ddI)을 양성 약제 콘트롤로서 포함시켰다. 시험화합물을 DMSO에 용해시키고 어떻나 경우에도 최종 DMSO 농도가 1.5%를 초과하지 않도록 조직 배양 배지로 희석하였다. DMSO를 적당한 농도로 모든 콘트롤 웰에 가하였다.

바이러스의 첨가후, 세포를 7일간 습기가 부여도니 5% CO₂분위기에서 37℃에서 배양하였다. 시험화합물은 원한다면 0, 2 및 5일째에 가해질 수 있다. 감염 후 7일째에 rkr 웰내의 세포를 재현탁하고 각 세포 현탁액 샘플 100μl를 분석을 위해 떼어 놓았다. 부피 20μL의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 5mg/ml 용액을 각 세포 현탁액 100μL에 가하고, 세포를 5% CO₂분위기에서 27℃에서 4시간 배양하였다. 이 배양 동안 MTT는 착색 포르마잔 산물의 세포내 생산을 초래하는 생세포에 의한 물질대사에 의해 감소된다. 각 샘플에 0.01N HCI중의 10% 도데실황산나트륨 100μl를 가하여 세포를 용해시키고, 샘플을 하룻밤 배양하였다. 분자장치(Molecular Devices)마이크로플레이트 리더를 사용하여 각 샘플에 대해 590nm에서의 흡광도를 측정하였다. 각 웰 세트에 대한 흡광도 값을 비교하여 바이러스 콘트롤 감염, 비감염 콘트롤 세포 응답 및 시험화합물을 세포독성 및 항바이러스 효능에 의해 평가한다.

[표 10]

본 발명의 화합물은 유효한 항바이러스 화합물이며, 특히 위에서 밝힌 바와 같이 유효한 레트로바이러스 저해제이다. 따라서 본 화합물은 유효한 HIV 프로테아제 저해제이다. 본 화합물은 또한 다른 렌티바이러스와 같은 다른 레트로바이러스, 특히 HIV의 다른 균주, 예컨대 HIV-2, 사람 T 세포 백혈병 바이러스, 호흡기 신시셜 바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 헤파드나바이러스, 시토메갈로바이러스 및 피코로나바이러스를 저해할 것으로 기대된다. 따라서 본 화합물은 레트로바이러스 감염의 치료, 예방 및/또는 레트로바이러스 감염 확산의 예방에 유효하다.

본 발명의 화합물은 또한 용액에서 레트로바이러스의 성장을 예방하는 데에도 효과적이다. T-임파구 배양물과 같은 사람과 동물 세포 배양물 둘다 보정 및 제어를 포함하는 연구 및 진단 절차와 같은 여러가지 잘 알려진 용도에 사용된다. 세포 배양물의 성장 및 저장전 및 동안에 본 화합물은 세포배양물에 우연히, 모르게 또는 고의로 존재할 수 있는 레트로바이러스의 예기치 않은 또는 원하지 않은 복제를 예방하기에 효과적인 농도로 세포배양 배지에 가해질 수 있다. 바이러스는 세포배양물에 처음부터 존재할 수 있으며, 예를 들어 HIV는 혈액에서 또는 바이러스에의 노출을 통해 그것을 검출할 수 있기 휠씬 전에 사람 T-임파구에 존재하는 것으로 알려져 있다. 본 화합물의 이러한 사용은 잠재적으로 치명적인 레트로바이러스가 연구자 또는 임상의에게 모르게 또는 우연히 노출되는 것을 예방한다.

본 발명의 화합물은 한개 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 따라서 광학 이성질체의 형태뿐 아니라 그것의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학이성질체는 종래 방법에 따라 라세미 혼합물을 분해함으로써, 예컨대 광학 활성산 또는 염기에 의한 처리로 부분입체 이성질체 염을 형성함으로써 얻을 수 있다. 적당한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이며, 결정화에 의해 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리하고 이어서 이들 염으로부터 광학 활성염기를 유리시킨다. 광학 이성질체의 다른 분리방법은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 수반한다. 또 다른 이용가능한 방법은 식 1의 화합물과 활성화 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트를 반응시킴으로써 공유 부분입체 이성질체 분자를 합성하는 것을 수반한다. 합성된 부분입체 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상의 수단에 의해 분리된 다음 가수분해되어 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 산출할 수 있다. 식 1의 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발물질을 사용함으로써 얻어질 수 있다. 이들 이성질체는 유리산, 유리염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염으로는 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 디글루콘산염, 시클로펜탄프로피온산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시-에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌술폰산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염, 메실산염 및 운데칸산염을 들수 있고 이들에 한정되지 않는다. 또한 염기성 질소함유 기는 염화, 브롬화 및 요오드화메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 저급 할로겐화알킬, 황산디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀과 같은 황산디알킬, 염화데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴과 같은 긴사슬 할로겐화물, 그리고 브롬화벤질 및 펜에틸과 같은 할로겐화아랄킬등과 같은 에이전트로 4원화될 수 있다. 이것에 의해 수용성 또는 유용성이거나 분산 가능한 생성물이 얻어진다.

약학적으로 허용되는 산부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 들수 있다. 다른 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염 또는 유기염기와의 염을 들 수 있다.

단일 또는 분할된 투여량으로 숙주에 투여되는 총 일일 투여량은 예컨대 일일 체중 kg당 0.001 내지 10mg, 보다 일반적으로는 0.01 내지 1mg의 양일 수 있다. 투여단위 조성물은 상기 일일 투여량을 만들기 위해 그것의 약수량을 함유할 수 있다.

단일 제형(齊形)을 제조하기 위해 담체물질과 조합될 수 있는 활성성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여방식에 따라 변한다.

본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환상태를 치료하기 위한 투여 섭생은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 건강 상태, 질환의 심도, 투여의 경로, 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약물동력학 및 독물학 프로필과 같은 약리학적 고려사항, 약제 전달 시스템이 사용되는지의 여부 그리고 상기 화합물이 약제 조합물의 일부로서 투여되는지의 여부를 포함한 여러가지 인자에 따라 선택된다. 따라서 실제 사용되는 투여 섭생은 크게 변할 수 있으며 따라서 상기한 바람직한 투여 섭생에서 벗어날 수도 있다.

본 발명의 화합물은 원하는데로 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 단위 제제로 경구, 비경구, 흡입분무, 직장 또는 국부 투여될 수 있다. 국부 투여는 또한 경피패치 또는 이온도입장치와 같은 경피투여물의 사용을 수반한다. 여기서 사용된 비경구란 용어는 피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입법을 포함한다.

주사제제, 예컨대 수성 또는 유성의 멸균 주사 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지기술에 따라 제제될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 예컨대 1,3-부탄디올중의 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용 부형제 및 용매에는 물, 링게르액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 용매 또는 현탁매질로서는 멸균 고정유가 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함한 어떤 배합 고정유든지 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조시 사용된다.

약제의 직장 투여용 좌약은 상온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장에서 녹아 약제를 방출시키는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될 수 있다.

경구투여용 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 들 수 있다. 그러한 고체 제형에 있어서 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 한가지의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 그러한 제형은 또한 통상적인 실시에서와 같이 비활성 희석제 이외의 추가물질, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 함유할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 게다가 정제 및 환제는 장용 피복에 의해 제조될 수 있다.

경구투여용 액체 제형으로는 물과 같은 본 기술분야에서 통상 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들수 있다. 그러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독의 활성 약제로서 투여될 수 있으나, 한가지 이상의 면역조절제, 항바이러스제 또는 기타 항감염제와 조합하여 사용될 수도 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 AZT, DDI, DDC와 조합하여 혹은 AIDS의 예방 및/또는 치료를 위해 N-부틸-1-데옥시노지리미신과 조합하여 투여될 수 있다. 조합물로서 투여될 경우, 치료제는 동시에 또는 다른 시기에 제공되는 독립된 조성물로서 조제될 수도 있고, 단일 조성물로서 제공될 수도 있다.

앞의 내용은 단지 본 발명의 예시일 뿐이며 본 발명을 개시된 화합물에 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 기술분야에 숙련된 자에게 자명한 변화 및 변경은 첨부된 특허청구범위에 규정되어 있는 본 발명의 범주 및 성질내에 있는 것으로 한다.

앞의 설명으로, 본 기술분야에 숙련된 자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있고, 그 사상 및 범주에서 벗어남이 없이 본 발명을 각종 용도와 조건에 적합시키기 위해 여러가지로 변경 및 변형시킬 수 있다.

Claims (13)

1. 다음 식으로 나타낸 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.

   상기 식에서 n은 0 또는 1을 나타내고;

   R¹은 1-5 탄소원자의 알킬, 2-5 탄소원자의 알켄일, 2-5 탄소원자의 알킨일, 1-3 탄소원자의 히드록시알킬, 1-3 알킬 및 1-3 알콕시 탄소원자의 알콕시알킬, 1-3 알킬탄소원자의 시아노알킬, 이미다졸일메틸,

   -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂S(0)₂NH₂, -CH₂SCH₃, -CH₂S(0)CH₃, -CH₂S(0)₂CH₃, -C(CH₃)₂SCH₃, -C(CH₃)₂S(0)CH₃, 또는 -C(CH₃)₂S(0)₂CH₃라디칼을 나타내고;

   R²는 1-5 탄소원자의 알킬, 1-3 알킬탄소원자의 아랄킬, 1-3 알킬탄소원자의 알킬티오알킬, 1-3 알킬탄소원자의 아릴티오알킬 또는 1-3 알킬탄소원자 및 3-6 고리원 탄소원자의 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고;

   R³는 1-5 탄소원자의 알킬 라디칼, 508 고리원의 시클로알킬 라디칼 또는 3-6 고리원의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내고;

   R⁴는 아릴, 벤조 축합된 5 내지 6 고리원 헤테로아릴 또는 벤조 축합된 5 내지 6 고리원 헤테로시클로 라디칼을 나타내고; 또는 다음 식의 라디칼을 나타내고

   상기 식에서 A 및 B는 각각 독립적으로 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내고;

   R⁶은 중수소, 1-5 탄소원자의 알킬, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고;

   R⁷은 수소, 중수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로 라디칼을 나타내고; 또는 다음 식의 라디칼을 나타내고

   상기 식에서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내고; R⁹는 다음 식의 라디칼을 나타내고

   상기 식에서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내고; X는 결합, O 또는 NR²¹을 나타내고;

   R²⁰을 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 2 내지 5 탄소원자의 알켄일, 2 내지 5 탄소원자의 알킨일, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬 탄소원자의 레테로아랄킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 5 알킬탄소원자의 헤테로시클로알킬, 2 내지 5 탄소원자의 아미노알킬, 2 내지 5 알킬탄소원자의 N-일치환된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬(이때 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬탄소원자의 아랄킬 라디칼이다), 1 내지 5 탄소원자의 카르복시알킬, 1 내지 5 알킬 탄소원자의 알콕시카르보닐알킬, 1 내지 5 탄소원자의 시아노알킬 또는 2 내지 5 탄소원자의 히드록시알킬 라디칼을 나타내고;

   R²¹은 수소 라디칼 또는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내고; 또는 식 -NR²⁰R²¹의 라디칼은 5 내지 6 고리원 헤티로시클로 라디칼을 나타내고; 그리고

   R²²는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼 또는 1 내지 3 알킬탄소원자의 R²⁰R²¹N-알킬 라디칼을 나타내며;

   R¹⁰은 수소, 1-3탄소원자의 알킬, 벤질, 페닐메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 (4-메톡시페닐메톡시)카르보닐 라디칼을 나타내고;

   R¹¹은 수소, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고; 그리고

   R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 2-히드록시에톡시, 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 라디칼을 나타내고, 이때 알킬은 1-3 탄소원자이고; 또는 R¹¹및 R¹²또는 R¹²및 R¹³은 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 벤조 라디칼을 나타내고, 이것은 1-3 탄소원자의 알콕시 라디칼 적어도 한 히드록시로 임의로 치환된다.
2. 제 1 항에 있어서, R¹은 1-4 탄소원자의 알킬, 2-3 탄소원자의 알켄일, 3-4 탄소원자의 알킨일, 시아노메틸, 이미다졸일메틸, -CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂S(0)₂NH₂, -CH₂SCH₃, -CH₂S(0)CH₃, -CH₂S(0)₂CH₃, -C(CH₃)₂SCH₃, -C(CH₃)₂S(0)CH₃, 또는 -C(CH₃)₂S(0)₂CH₃라디칼을 나타내고;

   R²는 3-5 탄소원자의 알킬, 아릴메틸, 1-3 알킬탄소원자의 알킬티오알킬, 아릴티오메틸 또는 5-6 고리원 탄소원자의 시클로알킬메틸 라디칼을 나타내고;

   R³는 1-5 탄소원자의 알킬, 3-6 고리원의 시클로알킬메틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 라디칼을 나타내고;

   R⁴는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-아미노-벤조티아졸-5-일, 2-아미노-벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조옥사졸-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 1,4-벤조디옥산-6-일 라디칼을 나타내고; 도는 다음 식의 라디칼을 나타내고

   상기 식에서, A 및 B는 각각 0를 나타내고; R⁶은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 플루오로 라디칼을 나타내고; 그리고 R⁷은 수소, 중수소, 메틸 또는 플루오로 라디칼을 나타내고; 또는 다음 식의 라디칼을 나타내고

   상기식에서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내고; R⁹는 다음식의 라디칼을 나타내고

   상기 식에서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내고; X는 결합, O 또는 NR²¹을 나타내고;

   R²⁰은 수소, 1 내지 5 탄소원자의 알킬, 1 내지 3 알킬 탄소원자의 페닐알킬, 5 내지 6 고리원 및 1 내지 3 알킬탄소원자의 헤테로시클로알킬, 또는 2 내지 3 알킬탄소원자의 N-일치환된 또는 N, N-이치환된 아미노알킬을 나타내고, 이때 상기 치환기는 1 내지 3 탄소원자의 알킬라디칼이고; 그리고

   R²¹은 수소 또는 메틸 라디칼을 나타내고; 또는 식 -NR²⁰R²¹의 라디칼은 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-메틸피페라진일, 4-벤질피페라진일, 모르폴린일 또는 티아모르폴린일 라디칼을 나타내고; 그리고

   R²²는 1 내지 3 탄소원자의 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.
3. 제 2 항에 있어서, R¹은 iso-프로필, sec- 부틸, tert-부틸, 3-프로핀일, 이미다졸일메틸, -CH₂CONH₂, -CH₂SCH₃, -CH₂S(0)CH₃, -CH₂S(0)₂CH₃, -C(CH₃)₂SCH₃,

   -C(CH₃)₂S(0)CH₃, 또는 -C(CH₃)₂S(0)₂CH₃라디칼을 나타내고;

   R²는 이소부틸, n-부틸, CH₃SCH₂CH₂-, 페닐티오메틸, (2-나프틸티오)메틸, 벤질, 4-메톡시페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고;

   R³은 프로필, 이소아밀, 이소부부틸 부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고;

   R⁴는 프로필, 이소아밀, 이소부틸, 부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고;

   R⁴는 페닐, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조옥사졸-5-일, 2,3-디하드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디듀테로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 1,4-벤조디옥산-6-일 라디칼을 나타내고; 또는 다음 식의 라디칼을 나타내고

   상기 식에서 Z는 O, S 또는 NH를 나타내고; R⁹는 다음 식의 라디칼을 나타내고

   상기 식에서 Y는 O, S 또는 NH를 나타내고; X는 결합, O 또는 NR²¹을 나타내고;

   R²⁰은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 2-(1-피롤리딘일)에틸, 2-(1-피페리딘일)에틸, 2-(1-피페라진일)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 2-(1-모르폴린일)에틸, 2-(1-티아모르폴린일)에틸 또는 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 라디칼을 나타내고;

   R²¹은 수소 라디칼을 나타내고; 그리고

   R²²는 메틸 라디칼을 나타내며;

   R¹⁰은 수소, 메틸 또는 벤질 라디칼을 나타내고;

   R¹¹은 수소 라디칼을 나타내고; 그리고

   R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 또는 메톡시 라디칼을 나타내고; 또는 R¹¹및 R¹²는 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 벤조 라디칼을 나타내고, 이것은 적어도 한 히드록시 또는 메톡시 라디칼로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.
4. 제 3 항에 있어서, R¹은 sec-부틸, tert-부틸, iso-프로필, 3-프로핀일 또는 -C(CH₃)₂S(0)₂CH₃라디칼을 나타내고;

   R²는 벤질, 4-플루오로페닐메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내고;

   R⁴는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 벤조푸란-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디듀테로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-6-일 또는 2-(메톡시카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일 라디칼을 나타내고;

   R¹⁰은 수소 또는 메틸 라디칼을 나타내고;

   R¹²는 수소 또는 히드록시 라디칼을 나타내고; 그리고

   R¹³은 수소 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염, 시트르산염 또는 메탄술폰산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
6. 제 5 항에 있어서, 상기 약학적을 허용가능한 염은 염산염, 옥살산염, 시트르산염 또는 메탄술폰산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이

   2S-[[(피롤리딘-2-일)카르보닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3[[(페닐술포닐] (2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-부탄아미드;

   2S-[[(피롤리딘-2-일)카르보닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3[[(페닐술포닐] (2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-펜탄아미드;

   2S-[[(피롤리딘-2-일)카르보닐]아미노]-N-[2R-히드록시-3[[(페닐술포닐] (2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-4-펜틴아미드;

   또는

   것을 특징으로 하는 화합물.
8. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 조성물.
9. 제 1 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 레트로바이러스 프로테아제의 저해 방법.
10. 제 8 항의 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 레트로바이러스 감염의 치료방법.
11. 제 1 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 레트로바이러스의 복제 예방 방법.
12. 제 1 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 시험관내 레트로 바이러스의 복제 예방 방법.
13. 제 8 항의 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 AIDS 치료방법.