CN104478830B - 一组叔胺类拟肽衍生物及其在抑制hiv-1蛋白酶中的应用 - Google Patents

一组叔胺类拟肽衍生物及其在抑制hiv-1蛋白酶中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示叔胺类衍生物及其药学上可接受的盐或前药，实验研究结果表明，所述叔胺类衍生物具有较强抑制HIV-1蛋白酶的活性，有望研发成为抗艾滋病的有效药物。

Description

一组叔胺类拟肽衍生物及其在抑制HIV-1蛋白酶中的应用
技术领域：
本发明属于制药领域，具体来讲，涉及一组叔胺类衍生物的制备和在抑制HIV-1蛋白酶中的应用。
背景技术：
艾滋病是人类因感染免疫缺陷病毒(HIV)而导致免疫缺陷，并引发一系列机会性感染及肿瘤的综合症。我国整体上属于HIV-1低流行国家，但局部地区呈高发流行。目前，由于病毒耐药及生物利用度低等原因，有很大一部分艾滋病患者不能得到有效治疗，出现严重的并发症或死亡。
HIV-1蛋白酶抑制剂通过阻止蛋白酶对病毒gag或者gag-pol基因的剪切，使被感染的细胞只能产生不成熟、不具有感染性的病毒。
自沙奎那韦上市以来，已有10个HIV-1蛋白酶抑制剂被应用于临床。按照其抗病毒效果可以分为两代：第一代HIV-1蛋白酶抑制剂虽然在治疗艾滋病中取得了一定的效果，但由于病毒的耐药性和药物本身生物利用度低等缺陷，已经逐渐退出市场；第二代HIV-1蛋白酶抑制对临床上已经发现的绝大部分耐药性突变毒株有很好的抑制活性，其抗耐药性和生物利用度较第一代抑制剂有明显的改善。但随着第二代HIV-1蛋白酶抑制剂在临床上的应用，人们发现新一代抗HIV药物也出现了较多缺陷和不足，可概括为以下几点：1)耐药性，由于HIV病毒的高复制速率和缺少纠错系统的特点，第二代HIV-1蛋白酶抑制剂已经出现耐药性。2)代谢疾病：①脂肪代谢异常，通常表现为血脂异常和形态异常，如：高甘油三酯血症、脂营养不良和乳房局部脂肪沉积等；②糖代谢异常，表现为高血糖、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量异常等。此外，研究发现，他汀类药物与HIV-1蛋白酶抑制剂同时服用，可能会使他汀类药物的血药浓度增高，增加包括横纹肌溶解在内的严重不良反应的发生风险。3)生物利用度低，上市的HIV-1蛋白酶抑制剂大部分是拟肽类结构，在体内易被代谢失活。目前，我国国内还没有自主研发上市的HIV-1蛋白酶抑制剂。因此，研究开发具有自主知识产权的新型蛋白酶抑制剂是治疗艾滋病患者的强烈需求。
目前临床使用的HIV-1蛋白酶抑制剂大多以羟乙基氨基磺酰胺为基本骨架，以此骨架为基础进行的研究也有很多，例如WO94/05639，WO/9404492，WO9506030和WO9628464。虽然本发明所涉及的一些化合物类似于上述专利的通用描述，但是后者并没有特别的公开申明和保护要求。
本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的叔胺类衍生物，经初步药理活性测试发现，该类化合物具有抑制HIV-1蛋白酶的作用。迄今为止，尚未见有所述衍生物及其在抑制HIV-1蛋白酶活性和治疗艾滋病中应用的相关报道。
发明内容：
本发明提供了通式(I)所示叔胺类化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体物，
式中：
R1选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-4烷基、5-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元饱和或部分饱和杂环基C1-4烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R1任选1-3个R11取代；
R11为1-3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲氧基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基甲基的取代基；
R2选自：H、-COCH2NR21R22、-CH2CONR21R22、-COOR21、-CONHR21、-CONR21R22、-CH2CH2OR21、-S(O)2R21；
R21、R22相同或不同，独立选自H、C1-4烷基，或R21和R22成3-6元杂环，所述杂环含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R3为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3；
R4为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3，或与R3形成-OCH2O-或-CH2CH2O-环状结构；
R31、R32相同或不同，独立选自：-H、C1-4烷基。
本发明优选提供定义如下的通式I化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体物，
其中：
R1选自：
R11为1-3个相同或不同的选自氢、羟基、巯基、氨基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基甲基的取代基；
R2选自：H、-COCH2NR21R22、-CH2CONR21R22、-COOR21、-CONHR21、-CONR21R22、-CH2CH2OR21、-S(O)2R21；
R21、R22相同或不同，独立选自H、C1-4烷基，或R21和R22成3-6元杂环，所述杂环含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R3为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3；
R4为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3，或与R3形成-OCH2O-或-CH2CH2O-环状结构；
R31、R32相同或不同，独立选自：-H、C1-4烷基。
本发明优选提供定义如下的通式I化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体物，
其中：
R1选自：
R2选自：H、-COCH2NR21R22、-CH2CONR21R22、-CH2CH2OR21、-S(O)2R21；
R21、R22相同或不同，独立选自H、C1-4烷基，或R21和R22成3-6元杂环，所述杂环含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R3为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3；
R4为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3，或与R3形成-OCH2O-或-CH2CH2O-环状结构；
R31、R32相同或不同，独立选自：-H、C1-4烷基。
本发明优选提供定义如下的通式I化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体物，
其中：
R2选自：H、-COCH2NH2、-CH2CONHCH3、-CH2CH2OCH3、-S(O)2CH3、
R3为：-H、或与R4形成-OCH2O-或-CH2CH2O-环状结构。
本发明通式I的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体物优选以下化合物，但所述化合物并不意味着对本发明的任何限制：
2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-氨基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式I的叔胺类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐特别优选的是：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的单环或多环的环状芳香体系；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系。
本发明提供了所述叔胺类衍生物的药理活性实验，检测了其对HIV-1蛋白酶活性抑制率，结果表明，所测化合物的抑制率为60％—99.9％，为进一步研发成为治疗艾滋病药物奠定了良好基础。
本发明还提供了以所述叔胺类衍生物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前体物为有效成份与药学上可接收的一种或多种载体组成的药物组合物。
本发明还提供了所述组合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用。
以下实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法，但不以任何方式限制本发明的范围。
以下合成路线1提供了本发明通式I衍生物的制备，所用原料都是通过这些示意式中描述的方式、采用本领域技术人员熟知的方法制备或者可商购的。
本发明通式I的衍生物，可按照路线1方法合成。该路线方法采用汇聚式合成方式，先分别合成片段A和B，再经缩合得到目标化合物。以下实施例在合成方法上具有代表性，本发明中的化合物均可参照实施例的制备方法合成得到。
具体实施方式：
《实施例1》化合物1的制备
2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
步骤A中间体2-(2,6-二甲基苯基)氨基乙酸酯的制备
将2,6-二甲基苯胺(9.9g,81.30mmol)、氯乙酸乙酯(10.39mL,97.56mmol)、乙酸钠(8.0g,97.56mmol)加入含有30mL乙醇的茄形瓶中，回流3小时。TLC检测反应完毕，减压浓缩除去乙醇，残留物乙酸乙酯(50×3mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(1:8)得棕色油状目标产物(11.7g，69.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.92(d,J＝7.4Hz,2H),6.74–6.69(m,1H),4.31(s,1H),4.09(qd,J＝7.0,2.1Hz,2H),3.82(s,2H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),1.17(td,J＝7.0,2.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z208.16.
步骤B2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯的制备
将2-(2,6-二甲基苯基)氨基乙酸酯(1.4g,6.68mmol)、溴乙酰胺(1.4g,6.68mmol)、K2CO3(1.8g,13.36mmol)加入含有DMF(10mL)的25mL茄形瓶中，100℃下反应1小时，TLC显示反应完毕，减压浓缩除去溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩得粗品。粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(1:10)得淡黄色油状目标产物(1.6g，72.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝7.1Hz,2H),6.96–6.92(m,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(s,2H),3.98(s,2H),3.64–3.54(m,2H),3.53–3.50(m,2H),3.47–3.21(m,2H),3.24(s,2H),2.44(s,6H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z335.03.
步骤C2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸的制备
将2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯(1.0g,2.97mmol)加入50mL茄形瓶中，随后加入CH2Cl2/MeOH(3:1)(12mL)、氢氧化钠(0.48g,11.89mmol)，室温搅拌1小时。反应完毕后减压浓缩除去溶剂，乙醚(5×3mL)萃取，水相用2NHCl调PH＝3，水相用乙酸乙酯(5×3mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥。浓缩蒸干得目标物粗品，白色固体(0.58，63.3％)，熔点185–187℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.04(s,3H),4.01(s,2H),3.81(s,2H),3.72–3.68(m,4H),3.65–3.63(m,2H),3.35–3.34(m,2H),2.35(s,6H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z305.2.
步骤D((2S,3R))-1-苄基-2-羟基-3-(异丁胺)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯乙氨基甲酸叔丁酯(20.0g,75.94mmol)、乙腈80mL和异丁胺(19.02mL,189.46mmol)加入200mL茄形瓶中，混合物80℃搅拌5小时。反应完毕后反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。粗品用乙酸乙酯/正己烷(1:9)重结晶后得白色目标产物(21.2g,83％)，熔点108–110℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.19(m,5H),4.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.87–3.75(m,1H),3.48(dd,J＝10.8,6.3Hz,1H),3.02(d,J＝4.7Hz,1H),2.99(d,J＝4.7Hz,1H),2.87(dd,J＝13.7,7.9Hz,1H),2.75–2.68(m,2H),2.49–2.38(m,2H),1.83–1.66(m,1H),1.35(s,9H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).LC-MS(ESI,M+H+)m/z337.63.
步骤E(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺-4-甲氧基磺酰胺)氨基甲酸叔丁酯的制备
将((2S,3R))-1-苄基-2-羟基-3-(异丁胺)氨基甲酸叔丁酯(5.0g,14.86mmol)、THF(40mL)加入250mL茄形瓶中，冰浴下缓慢加入DIEA(3.68mL,16.34mmol)和DMAP(0.18g,1.49mmol)，随后加入4-甲氧基苯磺酰氯(3.38g,16.34mmol)(溶解在10mLTHF中)。冰浴下搅拌0.5小时候移至室温。TLC检测反应完毕后减压浓缩除去THF，乙酸乙酯萃取(30×3mL)，有机相浓缩。粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(1:5)得目标产物为白色固体(6.14g,82％)，熔点122–124℃。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.25–7.12(m,5H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),6.67(d,J＝9.2Hz,1H),4.95(d,J＝6.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.65–3.56(m,1H),3.53–3.46(m,1H),3.32(dd,J＝14.8,2.9Hz,1H),3.01–2.96(m,2H),2.83(dd,J＝14.8,8.5Hz,1H),2.77(dd,J＝13.6,6.5Hz,1H),2.02–1.92(m,1H),1.25(s,9H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z507.0.
步骤FN-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺的制备
将(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺-4-甲氧基磺酰胺)氨基甲酸叔丁酯(5.0g,9.87mmol)加入100mL茄形瓶中，室温下加入CH2Cl2(10mL)和三氟乙酸(10mL)。加比，室温反应2.5小时。反应完毕后浓缩反应液，并加入200mL饱和碳酸氢钠溶液超声、搅拌，有固体析出，抽滤得粗品，柱层析CH2Cl2-MeOH(10:1)得白色目标产物(2.71g,68％)，熔点125–126℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,2H),7.67(d,J＝8.9Hz,2H),7.29–7.20(m,5H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),4.22–4.15(m,1H),3.85(s,3H),3.81–3.78(m,1H),3.20(dd,J＝14.9,8.3Hz,1H),3.13–3.00(m,3H),2.81–2.70(m,2H),1.69–1.59(m,1H),0.75(d,J＝3.0Hz,3H),0.73(d,J＝3.0Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z407.3.
步骤G化合物1的制备
将N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.1g,0.25mmol)、2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸(0.077g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(4:1)得目标化合物1(0.096g，55.2％)，白色固体，熔点73–75℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.27–7.14(m,5H),7.03–6.98(m,3H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),4.45(s,1H),4.38–4.32(m,1H),4.00–3.98(m,1H),3.85(s,3H),3.78(d,J＝15.8Hz,1H),3.74(d,J＝17.7Hz,1H),3.63–3.58(m,3H),3.57–3.52(m,2H),3.51–3.46(m,1H),3.40–3.37(m,1H),3.31(dd,J＝14.9,3.7Hz,1H),3.21–3.01(m,4H),3.04(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),2.99(dd,J＝13.4,7.6Hz,1H),2.87(dd,J＝13.6,7.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),2.00–1.92(m,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS(ESI,M+H+)m/z695.5.
《实施例2》化合物5的制备
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
中间体2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯的制备
按照实施例1中步骤B的合成方法，将2-(2,6-二甲基苯基)氨基乙酸酯和N,N-二甲基溴乙酰胺在碳酸钾存在的条件下100℃反应1.5h制备得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(dd,J＝3.8,3.2Hz,3H),6.95(dd,J＝8.5,6.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,2H),4.01(s,2H),3.86(s,1H),3.03(s,1H),2.94(s,1H),2.91(s,3H),2.85(s,3H),2.46(s,6H),2.39(s,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z315.2.
中间体2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)乙酸的制备
按照实施例1中步骤C的合成方法，将2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯在甲醇和二氯甲烷为溶剂，氢氧化钠为碱的条件下，室温搅拌1.5h制备得到。
熔点147–149℃.1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.03–6.95(m,3H),4.04(s,2H),3.76(s,2H),2.89(s,3H),2.88(s,3H),2.32(s,6H).LC-MS(ESI,M+H+)m/z265.2.
化合物5的制备
将中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.1g,0.25mmol)、2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)乙酸(0.066g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(6:1)得化合物5。
熔点71–73℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.75–7.73(m,2H),7.25–7.13(m,5H),6.98(s,3H),6.96–6.92(m,2H),4.53(s,1H),4.34–4.27(m,1H),3.99–3.97(m,1H),3.85(s,3H),3.71(dd,J＝17.1,3.6Hz,2H),3.61–3.54(m,2H),3.32(dd,J＝14.9,3.8Hz,1H),3.16–2.97(m,3H),2.99(dd,J＝13.4,7.7Hz,1H),2.90–2.85(m,1H),2.87(s,3H),2.74(s,3H),2.31(s,6H),2.03–1.90(m,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI,M+H+)m/z653.3.
《实施例3》化合物6的制备
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
中间体(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺-4-硝基磺酰胺)氨基甲酸叔丁酯的制备
按照实施例1中步骤E的制备方法，将((2S,3R))-1-苄基-2-羟基-3-(异丁胺)氨基甲酸叔丁酯和4-硝基苯磺酰氯在DIEA的催化下室温搅拌3.5h制备得到。
熔点113–115℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝8.8Hz,2H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.25–7.12(m,5H),6.69(d,J＝8.9Hz,1H),4.96(d,J＝6.5Hz,1H),3.51–3.43(m,2H),3.38–3.35(m,1H),3.15(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),3.08(dd,J＝14.9,8.8Hz,1H),2.96–2.92(m,2H),2.03–1.93(m,1H),1.25(s,9H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z521.9.
中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺的制备
按照实施例1中步骤F的合成方法，将(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺-4-硝基磺酰胺)氨基甲酸叔丁酯加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂中脱保护，室温搅拌1.5h制备得到。
熔点177–178℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.38(d,J＝8.3Hz,2H),8.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.82(s,2H),7.38–7.27(m,5H),5.64(s,1H),3.91(s,1H),3.49–3.37(m,2H),3.07(dd,J＝13.8,8.6Hz,2H),2.99(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),2.87(dd,J＝13.8,6.5Hz,1H),2.83–2.72(m,1H),1.93–1.84(m,1H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z422.3.
化合物6的制备
将中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺(0.1g,0.25mmol)、2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)乙酸(0.066g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(6:1)得化合物6。
熔点79–81℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.29–8.26(m,2H),7.99–7.97(m,2H),7.25–7.16(m,5H),7.00(s,3H),4.60(s,1H),4.34–4.28(m,1H),3.89–3.82(m,2H),3.76(d,J＝17.7Hz,1H),3.63(d,J＝16.4Hz,1H),3.58(d,J＝17.7Hz,1H),3.38(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),3.26(dd,J＝15.0,9.4Hz,1H),3.14(dd,J＝13.7,8.3Hz,1H),3.09–3.01(m,2H),2.96(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.88(s,3H),2.75(s,3H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),2.02–1.89(m,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS(ESI,M+Na+)m/z690.3.
《实施例4》化合物9的制备
2-((2-甲基-3-羟基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
中间体2-(2-甲基-3-羟基苯基)氨基乙酸酯的制备
按照实施例1中步骤A的合成方法，将2-甲基-3-羟基苯胺和溴乙酸乙酯，室温搅拌1.5h制备得到。
熔点51–53℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(t,J＝8.2Hz,1H),6.45(d,J＝8.2Hz,1H),6.21(d,J＝8.2Hz,1H),5.05(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(s,2H),2.15(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z300.2.
中间体2-((2-甲基-3-羟基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯的制备
按照实施例1中步骤B的合成方法，将2-(2-甲基-3-羟基苯基)氨基乙酸酯和2-溴-1-(4-吗啉)乙酮在碳酸钾的催化下，100℃反应1.5h制备得到。
熔点86–88℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.90(t,J＝8.2Hz,1H),6.25(d,J＝8.2Hz,1H),6.05(d,J＝8.1Hz,1H),5.30(t,J＝6.1Hz,1H),4.72(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(d,J＝6.0Hz,2H),3.57–3.56(m,4H),3.47–3.46(m,4H),2.00(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z359.2.
中间体2-((2-甲基-3-羟基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸的制备
按照实施例1中步骤C的合成方法，将2-((2-甲基-3-羟基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯在甲醇和二氯甲烷为溶剂，氢氧化钠为碱的条件下，室温搅拌1.5h制备得到。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.91(t,J＝8.2Hz,1H),6.25(d,J＝8.2Hz,1H),6.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.72(s,2H),3.82(s,2H),3.62–3.52(m,4H),3.52–3.43(m,5H),1.99(s,3H)；LC-MS(ESI,M-H+)m/z307.1.
化合物9的制备
将中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(0.1g,0.25mmol)、2-((2-甲基-3-羟基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸(0.077g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(6:1)得化合物9。
熔点97–99℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.20–7.12(m,5H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(d,J＝7.9Hz,1H),5.91(s,1H),4.25–4.17(m,1H),4.13(s,1H),3.85(s,3H),3.90–3.80(m,1H),3.67–3.61(m,5H),3.55–3.52(m,3H),3.49–3.42(m,1H),3.30–3.16(m,2H),3.11–3.04(m,3H),2.90–2.81(m,3H),2.06(s,3H),1.88–1.83(m,1H),0.86–0.84(m,6H).LC-MS(ESI,M+H+)m/z697.7.
《实施例5》化合物20的制备
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
中间体2-(4-甲氧基苯基)氨基乙酸酯的制备
按照实施例1中步骤A的合成方法，将4-甲氧基苯胺和溴乙酸乙酯，室温搅拌1.5h制备得到。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.73–6.71(m,1H),6.70–6.69(m,1H),6.52–6.51(m,1H),6.49–6.48(m,1H),5.55(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(d,J＝4.2Hz,2H),3.63(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z210.0
中间体2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯的制备
按照实施例1中步骤B的合成方法，将2-(4-甲氧基苯基)氨基乙酸酯和2-溴-1-(4-吗啉)乙酮在碳酸钾的催化下，100℃反应1.5h制备得到。
熔点105–107℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.81–6.78(m,2H),6.68–6.65(m,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),4.14(s,2H),4.05(s,2H),3.73(s,3H),3.68–3.63(m,4H),3.62–3.60(m,2H),3.52–3.49(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z359.2.
中间体2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸的制备
按照实施例1中步骤C的合成方法，将2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯在甲醇和二氯甲烷为溶剂，氢氧化钠为碱的条件下，室温搅拌1.5h制备得到。
熔点144–146℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.85–6.82(m,2H),6.46–6.43(m,2H),4.27(s,2H),4.11(s,2H),3.80–3.78(m,2H),3.76–3.74(m,2H),3.73(s,3H),3.72–3.70(m,2H),3.58–3.56(m,2H)；LC-MS(ESI,M-H+)m/z307.1.
化合物18的制备
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
将中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺(0.1g,0.25mmol)、2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸(0.077g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(6:1)得化合物18。
淡黄色固体，产率47.6％，熔点84–85℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.41(d,J＝7.7Hz,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.17–7.06(m,5H),6.71(d,J＝9.0Hz,2H),6.29(d,J＝9.0Hz,2H),4.32–4.29(m,1H),4.12(s,3H),3.91–3.85(m,2H),3.81–3.77(m,2H),3.76–3.73(m,2H),3.71(s,3H),3.68–3.65(m,1H),3.64–3.61(m,2H),3.54–3.52(m,2H),3.14–3.12(m,2H),2.90–2.86(m,3H),2.79(dd,J＝14.1,8.8Hz,1H),1.85–1.79(m,1H),0.81(d,J＝3.5Hz,3H),0.80(d,J＝3.5Hz,3H).LC-MS(ESI,M+H+)m/z712.5.
化合物20的制备
将化合物182-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺加入甲醇中，Pd/C和氢气存在下室温40psi反应2.0h制备得到化合物20。
白色固体，产率63.2％，熔点71–72℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.14–7.13(m,3H),7.08–7.07(m,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,4H),6.27(d,J＝8.6Hz,2H),4.09–4.06(m,3H),3.82–3.74(m,8H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),3.49(s,2H),3.05–2.95(m,3H),2.83–2.75(m,2H),2.63(dd,J＝13.5,7.1Hz,1H),1.77–1.70(m,1H),0.80(d,J＝6.5Hz,3H),0.76(d,J＝6.5Hz,3H).LC-MS(ESI,M+Na+)m/z704.3.
《实施例6》化合物24的制备
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
中间体2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯的制备
按照实施例1中步骤B的合成方法，将2-(4-甲氧基苯基)氨基乙酸酯和N,N-二甲基溴乙酰胺在碳酸钾的催化下，100℃反应2.0h制备得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.81–6.76(m,2H),6.64–6.59(m,2H),4.21–4.17(m,2H),4.15(s,2H),4.09(s,2H),3.71(s,3H),3.01(s,3H),2.95(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+Na+)m/z317.1.
化合物22的制备
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
将中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺(0.1g,0.25mmol)、2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)乙酸(0.067g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(6:1)得化合物22。
淡黄色固体，产率65.7％，熔点80–82℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,2H),7.92–7.90(m,2H),7.20–7.06(m,5H),6.71–6.67(m,2H),6.30–6.26(m,2H),4.15–4.06(m,3H),3.87(s,2H),3.77–3.72(m,1H),3.70(s,3H),3.14(d,J＝6.0Hz,2H),3.10(s,3H),2.98(s,3H),2.90–2.87(m,3H),2.85–2.77(m,2H),1.87–1.80(m,1H),0.82(d,J＝2.9Hz,3H),0.80(d,J＝2.9Hz,3H).LC-MS(ESI,M+Na+)m/z692.3.
化合物24的制备
将化合物222-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺加入甲醇中，Pd/C和氢气存在下室温40psi反应2.0h制备得到化合物24。
熔点94–96℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.14–7.07(m,5H),6.66(t,J＝7.7Hz,4H),6.25(d,J＝9.0Hz,2H),4.12–4.08(m,3H),4.04(s,2H),3.82–3.74(m,4H),3.70(s,3H),3.06(s,3H),3.02–2.99(m,3H),2.97(s,3H),2.85–2.76(m,2H),2.61(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),1.80–1.68(m,1H),0.81(d,J＝6.5Hz,3H),0.76(d,J＝6.5Hz,3H).LC-MS(ESI,M+Na+)m/z662.3.
《实施例7》化合物29的制备
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
中间体2-((S)-四氢呋喃-3-基)氨基乙酸酯的制备
按照实施例1中步骤A的合成方法，将(S)-3-氨基四氢呋喃和溴乙酸苄酯，室温搅拌8.0h制备得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,5H),5.16(s,2H),3.91(dd,J＝15.4,7.6Hz,1H),3.81–3.73(m,2H),3.57(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),3.44(d,J＝1.3Hz,2H),3.39(t,J＝5.8,1H),2.04(dd,J＝15.0,12.8Hz,1H),1.80–1.66(m,2H).LC-MS(ESI,M+H+)m/z174.1.
中间体2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯的制备
按照实施例1中步骤B的合成方法，将2-((S)-四氢呋喃-3-基)氨基乙酸酯和2-溴-1-(4-吗啉)乙酮在碳酸钾的催化下，100℃反应1.0h制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z300.2.
中间体2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸的制备
按照实施例1中步骤C的合成方法，将2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸乙酯在甲醇和二氯甲烷为溶剂，氢氧化钠为碱的条件下，室温搅拌1.5h制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z273.0.
中间体(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺-4-三氟甲氧基磺酰胺)氨基甲酸叔丁酯的制备
按照实施例1中步骤E的制备方法，将((2S,3R))-1-苄基-2-羟基-3-(异丁胺)氨基甲酸叔丁酯和4-三氟甲氧基苯磺酰氯在DIEA的催化下室温搅拌3.0h制备得到。
熔点136–138℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.81(m,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.30–7.28(m,2H),7.25–7.21(m,3H),4.63(d,J＝6.8Hz,1H),3.82–3.76(m,2H),3.13–3.11(m,2H),3.03–2.86(m,4H),1.92–1.82(m,1H),1.35(s,9H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z561.0.
中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-三氟甲氧基苯磺酰胺的制备
按照实施例1中步骤F的合成方法，将(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺-4-三氟甲氧基磺酰胺)氨基甲酸叔丁酯加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂中脱保护，室温搅拌1.5h制备得到。
熔点151–152℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(s,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.39–7.27(m,5H),6.00–5.60(m,1H),3.95(s,1H),3.50–3.43(m,1H),3.04–3.93(dd,J＝14.8,4.6Hz,1H),3.04–2.93(m,3H),2.80–2.73(m,2H),1.93–1.86(m,1H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H),0.76(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z461.2.
化合物29的制备
将中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-三氟甲氧基苯磺酰胺(0.12g,0.25mmol)、2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸(0.068g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(1:1)得化合物29。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.29–7.20(m,5H),4.30–4.21(m,1H),3.94–3.87(m,2H),3.69–3.68(m,4H),3.59–3.53(m,5H),3.44–3.35(m,4H),3.29–3.15(m,4H),3.12–3.03(m,4H),2.96–2.88(m,2H),2.01–1.91(m,2H),1.65–1.58(m,1H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H).
《实施例8》化合物30的制备
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
中间体(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺-3,4-二甲氧基磺酰胺)氨基甲酸叔丁酯的制备
按照实施例1中步骤E的制备方法，将((2S,3R))-1-苄基-2-羟基-3-(异丁胺)氨基甲酸叔丁酯和3,4-二甲氧基苯磺酰氯在DIEA的催化下室温搅拌3.0h制备得到。
熔点125–126℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.31–7.20(m,6H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.60(d,J＝7.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.80–3.74(m,2H),3.18–3.07(m,2H),3.01(dd,J＝14.1,4.4Hz,1H),2.97–2.91(m,2H),2.85(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),1.91–1.81(m,1H),1.33(s,9H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z537.0.
中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-3,4-二甲氧基苯磺酰胺的制备
按照实施例1中步骤F的合成方法，将(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺3,4-二甲氧基磺酰胺)氨基甲酸叔丁酯加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂中脱保护，室温搅拌2.0h制备得到。
熔点94–95℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.17(m,6H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.49–3.45(m,2H),3.02–2.95(m,2H),2.87–2.80(m,3H),2.37(dd,J＝11.9,8.7Hz,1H),1.98–1.93(m,1H),0.85(d,J＝6.3Hz,3H),0.80(d,J＝6.3Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z437.3.
化合物30的制备
将中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-3,4-二甲氧基苯磺酰胺(0.11g,0.25mmol)、2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)乙酸(0.068g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(1:1)得化合物30。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.32–7.19(m,5H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.27–4.25(m,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.91–3.88(m,2H),3.69–3.67(m,4H),3.61–3.51(m,5H),3.40–3.27(m,5H),3.24–3.07(m,5H),3.02–2.88(m,4H),2.01–1.90(m,2H),1.62–1.59(m,1H),0.93–0.90(m,6H).
《实施例9》化合物82的制备
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
中间体2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)乙酸乙酯的制备
按照实施例1中步骤B的合成方法，将2-((R)-四氢呋喃-3-基)氨基乙酸酯和甲磺酰氯在碳酸钾的催化下，室温反应2.5h制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z252.6.
中间体2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)乙酸的制备
按照实施例1中步骤C的合成方法，将2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)乙酸乙酯在甲醇和二氯甲烷为溶剂，氢氧化钠为碱的条件下，室温搅拌1.5h制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z224.1.
化合物82的制备
将中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺(0.11g,0.25mmol)、2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)乙酸(0.056g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(1:2)得化合物82。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.8Hz,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.31–7.21(m,5H),6.39(d,J＝8.2Hz,1H),4.45–4.40(m,1H),4.24–4.18(m,1H),3.87(s,1H),3.79(td,J＝8.7,4.0Hz,1H),3.67(s,3H),3.64–3.58(m,2H),3.46(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),3.29(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),3.19–3.09(m,2H),2.99(d,J＝7.6Hz,2H),2.90–2.88(m,1H),2.85(s,3H),2.04–1.97(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.47–1.40(m,1H),0.89(d,J＝1.4Hz,3H),0.87(d,J＝1.4Hz,3H).
《实施例10》化合物94的制备
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺
中间体2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙酸乙酯的制备
按照实施例1中步骤B的合成方法，将2-((R)-四氢呋喃-3-基)氨基乙酸酯和溴乙基甲醚在碳酸钾的催化下，100℃反应2.5h制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z232.9.
中间体2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙酸的制备
按照实施例1中步骤C的合成方法，将2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙酸乙酯在甲醇和二氯甲烷为溶剂，氢氧化钠为碱的条件下，室温搅拌2.0h制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z204.7.
中间体(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)氨基甲酸叔丁酯的制备
按照实施例1中步骤E的制备方法，将((2S,3R))-1-苄基-2-羟基-3-(异丁胺)氨基甲酸叔丁酯和3,4-亚甲二氧基苯磺酰氯在DIEA的催化下室温搅拌3.0h制备得到。
熔点93–94℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),7.25–7.19(m,3H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(s,2H),4.65(d,J＝7.5Hz,1H),3.78–3.75(m,2H),3.08–3.06(m,2H),3.01(dd,J＝14.2,4.8Hz,1H),2.97–2.87(m,2H),2.82(dd,J＝13.3,6.8Hz,1H),1.90–1.80(m,1H),1.35(s,9H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z521.0.
中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-3,4-亚甲二甲氧基苯磺酰胺的制备
按照实施例1中步骤F的合成方法，将(2S,3R)-1-苄基-2-羟基-3-(N-异丁胺-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)氨基甲酸叔丁酯加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂中脱保护，室温搅拌2.0h制备得到。
熔点104–106℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.88(s,2H),7.38–7.26(m,7H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.19(s,2H),5.68(d,J＝2.4Hz,1H),3.98(s,1H),3.50–3.47(m,1H),3.36(dd,J＝14.6,5.0Hz,1H),3.04(dd,J＝14.2,5.7Hz,1H),2.94(dd,J＝13.7,8.6Hz,1H),2.87(dd,J＝14.6,7.4Hz,1H),2.82–2.70(m,2H),1.94–1.84(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS(ESI,M+H+)m/z421.3.
化合物94的制备
将中间体N-((2R,3S)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷)-N-异丁基-3,4-亚甲二甲氧基苯磺酰胺(0.11g,0.25mmol)、2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙酸(0.051g,0.25mmol)加入10mL茄形瓶中，加入DMF(5mL)，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.071g,0.37mmol)，HOBt(0.037g,0.27mmol)，和Et3N(0.067mL,0.49mmol)，加毕转移至室温并搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入冰水中，抽滤得粗品，粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(2:1)得化合物94。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.31–7.19(m,6H),6.90–6.88(m,1H),6.08(s,2H),4.47(d,J＝3.0Hz,1H),4.17–4.10(m,1H),3.91–3.84(m,2H),3.60–3.55(m,2H),3.47(dd,J＝9.4,4.6Hz,1H),3.40–3.35(m,1H),3.30–3.24(m,3H),3.29(s,3H),3.12–3.01(m,4H),2.98–2.89(m,3H),2.67–2.62(m,1H),2.542.49(m,1H),1.97–1.88(m,2H),1.57–1.50(m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).。
除以上实施例所列化合物外，通过与所述实施例类似的方法，还制备得到其它一系列相关化合物并进行了药理活性实验研究。
《实施例11》本发明通式I化合物的药理活性测试
本发明中所述化合物采用文献(JMedChem.2009February12；52(3):737–754)报道的方法进行HIV-1蛋白酶活性测试。底物为(Arg-Glu(EDANS)-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-Lys(DABCYL)-Arg)(AnaSpec)。阳性对照为Darunavir(DRV)。肽的两端被分别标记能量供体(EDANS)和能量受体(DACYL)。使用荧光光度计进行荧光测量，激发和发射波波长分别设为340nm和490nm。HIV-1蛋白酶在大肠杆菌中表达并纯化，蛋白酶使用PD-10柱脱盐。将本发明所述化合物分别溶解在DMSO中，并稀释成所需浓度。活性测定在PH4.7的缓冲溶液中进行，缓冲溶液用0.1M醋酸钠、1M氯化钠、1mMEDTA、1mMDTT，2％DMSO和1mg/mL牛血清白蛋白配置。
初步药理活性结果显示(表1)，0.1μM浓度下化合物有良好的HIV-1蛋白酶抑制活性。其中，化合物2，3，6，20，29，45，46，47和77的抑制率均优于阳性对照的抑制率。59个化合物的HIV-1蛋白酶的抑制率均在90％以上。因此通式I的化合物具有良好的研发前景。
表1化合物1-108对HIV-1蛋白酶活性测试结果

Claims (8)

1.一组叔胺类化合物及其立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐，其结构如通式(I)所示：
式中：
R1选自：C1-4烷基、C3-6环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-4烷基、5-10元饱和或部分饱和杂环基、5-10元饱和或部分饱和杂环基C1-4烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R1任选1-3个R11取代；
R11为1-3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲氧基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基甲基的取代基；
R2选自：-CH2CONR21R22、-CH2CH2OR21、-S(O)2R21；
R21、R22相同或不同，独立选自H、C1-4烷基，或R21和R22成3-6元杂环，所述杂环含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R3为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3；
R4为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3，或与R3形成-OCH2O-或-CH2CH2O-环状结构；
R31、R32相同或不同，独立选自：-H、C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的叔胺类化合物及其立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐，
其中：
R1选自：
R11为1-3个相同或不同的选自氢、羟基、巯基、氨基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基甲基的取代基；
R2选自：-CH2CONR21R22、-CH2CH2OR21、-S(O)2R21；
R21、R22相同或不同，独立选自H、C1-4烷基，或R21和R22成3-6元杂环，所述杂环含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R3为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3；
R4为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3，或与R3形成-OCH2O-或-CH2CH2O-环状结构；
R31、R32相同或不同，独立选自：-H、C1-4烷基。
3.如权利要求2所述的叔胺类化合物及其立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐，
其中：
R1选自：
R2选自：-CH2CONR21R22、-CH2CH2OR21、-S(O)2R21；
R21、R22相同或不同，独立选自H、C1-4烷基，或R21和R22成3-6元杂环，所述杂环含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R3为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3；
R4为：-H、-NR31R32、-OR31、-CH2OR31、-OCF3，或与R3形成-OCH2O-或-CH2CH2O-环状结构；
R31、R32相同或不同，独立选自：-H、C1-4烷基。
4.如权利要求1、2或3任一项所述的叔胺类化合物及其立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐，
其中：
R2选自：-CH2CONHCH3、-CH2CH2OCH3、-S(O)2CH3；
R3为：-H、或与R4形成-OCH2O-或-CH2CH2O-环状结构。
5.一组叔胺类化合物及其立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐：
2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((2,6-二甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-氨基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((2,6-二甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((3-羟基-2-甲基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((4-甲氧基苯基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-((4-甲氧基苯基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((S)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-吗啉-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-N,N-二甲基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲磺酰基氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-硝基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-羟甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-胺基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺；
2-(((R)-四氢呋喃-3-基)(2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-N-((2S,3R)-3-羟基-4-(N-异丁基-3,4-亚甲二氧基苯基磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)-乙酰胺。
6.权利要求1-5中任何一项的叔胺类化合物及其立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐在制备抗HIV-1病毒药物中的应用。
7.以权利要求1-5中任何一项所述叔胺类化合物及其立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐为有效成份与药学上可接收的一种或多种载体组成的药物组合物。
8.权利要求7所述组合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用。
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